CN114456157A - 氮取代氨基碳酸酯噻吩类化合物及其用途 - Google Patents

氮取代氨基碳酸酯噻吩类化合物及其用途 Download PDF

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Abstract

本申请涉及氮取代氨基碳酸酯噻吩类化合物及其用途。本发明提出了一类有效拮抗LPAR的新化合物，其为下式I所示化合物，或者下式示化合物的立体异构体、水合物、溶剂化物、药学可接受的盐或前药：

Description

氮取代氨基碳酸酯噻吩类化合物及其用途
优先权信息
本申请请求2020年11月10日向中国国家知识产权局提交的、专利申请号为202011249976.4的专利申请的优先权和权益，并且通过参照将其全文并入此处。
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体地，本发明涉及氮取代氨基碳酸酯噻吩类化合物，更具体地，本发明涉及氮取代氨基碳酸酯噻吩类化合物及其在制备药物中的用途。
背景技术
溶血磷脂酸(LPA)是一类分子量为430-480Da的关键内源性脂质信号分子，其广泛存在于人体各组织中的胞内和胞外，如各种体液，唾液、尿液、脑脊液、血液、支气管肺泡灌洗液(BALF)等(Kaffe E等人，Cancers(Basel).2019；11(11):1626.)。LPA主要是以膜磷脂为原料通过以下两条途径产生的：(1)磷脂酶D(PLD)-磷脂酶A2(PLA2)途径；(2)PLA2-溶血磷脂酶D(LysoPLD)途径。Enpp2基因编码的自体趋化蛋白(ATX)是一种焦磷酸酶/磷酸二酯酶，其具有溶血磷脂酶D(LysoPLD)活性，能将胞外溶血磷脂酰胆碱(LPC)水解成相应的LPA和游离胆碱(ChoiJW等人，AnnuRevPharmacolToxicol.2010；50:157186.)，这一反应是LPA的主要来源，抑制ATX活性能抑制全身80％以上LPA的产生(Kaffe E等人，Cancers(Basel).2019；11(11):1626.)。
LPA通过与G蛋白偶联受体作用介导多种功能，包括细胞存活、细胞增殖、细胞粘附、细胞迁移、细胞骨架改变、钙动员、增加血管通透性和血管形成、免疫功能和髓鞘形成等。LPA可与六种溶血磷脂酸受体(LPAR)结合并发挥功能，分别为：LPAR1-LPAR6。LPA通过与6种LPAR结合调节多种生理/病理过程，包括血管和神经发育、毛囊发育、淋巴细胞转运、骨发育、纤维化、脂肪量调节、胆汁淤积性瘙痒、神经性疼痛、胚胎植入、肥胖和葡萄糖稳态、精子产生、慢性炎症、细胞增殖、细胞趋化、伤口愈合、肿瘤进展、胎儿脑积水等(FangYang等人，Worldjournal ofgastroenterology,2018,24(36):4132.)。
LPAR1是最早被鉴定和分布最广的LPA受体，其是一个41kDa的膜蛋白，由364个氨基酸组成，在人体各组织器官中广泛表达，其中脑、心、结肠、小肠和胎盘的mRNA水平较高，而在其他器官和组织中的mRNA水平相对较低。LPAR1通过与GαI/o、GαQ/11和Gα12/13偶联，激活Akt、Rho、丝裂原活化蛋白激酶和磷脂酶C等下游通路，虽然已证明LPA-LPAR1信号在神经系统的发育阶段有重要作用，但成年个体的全身抑制未发现明显毒性。但LPAR3信号被抑制会产生显著的生殖毒性，因此化合物需避免对LPAR3信号的抑制。
与LPAR1具有显著相关性的疾病主要是纤维化疾病、肿瘤、神经性疼痛、RA(类风湿性关节炎)、某些中枢性疾病等。
特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一种病因不明，以弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱为特征的慢性、进行性、纤维化性间质性肺炎，在影像学和病理组织学中主要表现为普通型间质性肺炎。IPF起源于肺泡组织的组织的反复损伤，而这种损伤会引发一系列生理病理事件，包括(I)破坏内稳态；(II)引起炎症反应；(III)细胞增殖、迁移和分化；(IV)基质和组织重建；以及(V)伤口挛缩和瘢痕形成，这些事件中的许多是由损伤部位及其周围的生化因子的协调释放控制的，而LPA在其中起重要作用。病理升高的LPA浓度可能会继续激活肺细胞上的LPAR1受体，从而增强组织炎症并刺激过度的细胞外基质(ECM)产生。LPA是受损肺组织BALF中的成纤维细胞迁移的主要介质之一(TagerAM等人，Proceedings oftheAmerican Thoracic Society,2008.)，IPF患者的BALF(肺泡灌洗液)LPA水平高于正常对照组，抑制LPA信号显著降低成纤维细胞对IPF BALF的趋化反应。
在临床前研究中，用博莱霉素处理LPAR1基因缺陷小鼠，结果发现LPAR1基因敲除对小鼠具有明显的保护作用，而且在LPAR1缺陷的小鼠中，博莱霉素处理后的成纤维细胞聚集明显减少。LPA诱导内皮细胞屏障功能障碍和血管渗漏，在组织损伤修复的早期阶段，血管通透性增加，能加快组织修复，但在IPF进程中，LPA-LPAR1介导的血管通透性增加促进纤维化发展。在另一项博来霉素诱导的IPF临床前模型中，博来霉素处理导致肺损伤后支气管肺泡灌洗液中LPA水平显著升高，并引起肺纤维化、血管渗漏和死亡，这些病理改变在LPAR1-/-小鼠中明显减轻；LPAR1拮抗剂AM966降低了博来霉素模型中肺泡灌洗液中总蛋白质含量和LDH活性，表明AM966减少了LPA介导的IPF和其他间质性肺疾病中血管渗漏和上皮细胞死亡。这些内容表明LPAR1是治疗IPF有前途的靶点，在一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验中，LPAR1拮抗剂BMS-986020的使用显著减缓了特发性肺纤维化患者肺活量的下降，并减轻了临床症状，其二代化合物BMS-986278正在开展治疗IPF的II期临床试验(Swaney JS等人，BrJPharmacol.2010；160(7):1699-1713.)。
放射性肺纤维化是肺癌放射治疗常见而严重的并发症。LPAR1/LPAR3拮抗剂VPC12249可在体内抑制促成纤维细胞因子转化生长因子β1和结缔组织生长因子的表达，导致小鼠成纤维细胞增殖减少，减慢放射性肺纤维化进展，这说明LPAR1拮抗剂也有治疗放射性肺纤维化的潜力(Xiang H等人，JCancer.2020；11(12):3519-3535.)。
LPAR1与肝纤维化的发生有密切关联。研究证明ATX-LPA信号轴激活PI3K并稳定缺氧诱导因子HIF-1的mRNA，从而促进丙型肝炎病毒的复制，抑制ATX-LPA信号则减少了丙型肝炎病毒的复制，这一过程可能与LPAR1和LPAR3有关，而肝炎是肝纤维化发生的关键因素，这表明拮抗LPAR1可能具有治疗肝纤维化的潜力(Farquhar MJ等人，JHepatol.2017；66(5):919-929.)；在另一项研究中，下调LPAR1信号，降低了α-SMA、CTGF和TGF-β1表达，从而显著改善硫代乙酰胺诱导的肝纤维化，这更证明了LPAR1拮抗剂可以用于治疗肝纤维化。
LPA通过LPAR1促进肾纤维化的进展。在单侧输尿管梗阻(UUO)诱导的肾间质纤维化(TIF)小鼠中，ATX和LPA浓度升高，LPAR1显著上调，而LPAR3显著下调(Sakai N等人，FASEB J.2013；27(5):1830-1846.)。ATX-LPA-LPAR1信号可刺激成纤维细胞迁移和增殖，在LPAR1-/-小鼠上或使用LPAR1/3拮抗剂Ki16425预处理后，UUO诱导的肾脏纤维化显著减轻，且当LPAR1信号被阻断时，促纤维化细胞因子的表达(结缔组织生长因子和转化生长因子-β)也显著下调。这表明LPAR1拮抗剂可能可以用于肾纤维化的治疗。
胎儿脑积水(FH)是新生儿常见的神经系统疾病，其发生与LPAR1信号密切相关。在临床前的小鼠颅内出血模型中，通过将小鼠胚胎脑暴露在血液或LPA中，神经前体细胞(NPC)表达的LPAR1被过度激活，导致皮层破坏和变薄，最终导致FH。(YungYC等人，SciTranslMed.2011；3(99):99ra87.)。在小鼠相关模型使用Ki16425(LPAR1/3拮抗剂)预处理，可降低出血性脑积水(PHH)产生的概率和严重程度，提示LPAR1拮抗剂可能用于治疗胎儿脑积水。
LPA-LPAR1信号具有显著的促肿瘤作用。LPA在体外促进肿瘤细胞存活、增殖、增加迁移和组织侵袭、激活血管内皮生长因子和激活金属基质蛋白酶，促进肿瘤细胞对顺铂耐药。LPAR1信号下调肝癌细胞中肿瘤抑制因子p53的表达；LPA通过LPAR1激活PI3K和P38MPAK信号通路，促进MMP-9的表达和HCC的侵袭；LPA-LPAR1也能通过GTPase RhoA和Rho相关蛋白激酶(ROCK)促进侵袭性；它还诱导蛋白激酶C(PKC)和核因子κB(NF-kB)促进上皮向间充质转化(EMT)；另外，LPA-LPAR1对血管生成的积极作用也能促进癌症的发展，因为新生血管对于实体肿瘤的发展是必不可少的。这些研究结果表明LPAR1拮抗剂在相关肿瘤的治疗方面具有巨大潜力(Xiang H等人，JCancer.2020；11(12):3519-3535.)。
人类周围神经损伤可导致一种称为神经病理性疼痛的疼痛状态，症状包括持续的烧灼性疼痛和异常感觉，如超敏和痛觉过敏，LPAR1信号与神经性疼痛的发生有关。神经系统受损导致损伤部位血清渗漏，使神经细胞大量暴露在LPA中可能是神经病理性疼痛的病因之一。Makoto Inoue等的研究表明神经损伤引起的行为异常和痛敏动物模型可通过LPAR1的拮抗剂预处理或靶向删除LPAR1来消除痛敏症状，并可通过鞘内注射LPA来模拟。另一项研究表明LPA可通过激活LPAR1，释放伤害性因子P物质而引起神经病理性疼痛，且LPAR1-/-小鼠对部分坐骨神经结扎引起的神经病理性疼痛具有抵抗力。这些结果表明，LPA-LPAR1信号在神经病理性疼痛的启动中起关键作用，LPAR1拮抗剂可能有希望作为止痛剂用于神经病理性疼痛的治疗(Inoue M等人，ERRATUM:Initiation of neuropathic painrequireslysophosphatidic acidreceptorsignaling[J].2004,10(7):755-755.)。
类风湿性关节炎(RA)是一种慢性自身免疫性的疾病，LPAR1信号与RA的发生有关。与骨关节炎患者相比，类风湿性关节炎患者滑膜中LPAR1和/或LPAR2表达水平升高，临床前研究表明LPAR1的基因敲除完全消除了RA症状，LPAR1的药理拮抗降低了疾病的严重程度，减轻了炎症和骨质侵蚀(Kaffe E等人，Cancers(Basel).2019；11(11):1626.Published2019 Oct 23.doi:10.3390/cancers11111626)。拮抗LPAR1信号还减少RA患者FLS(滑膜成纤维细胞)的增殖，并使其对肿瘤坏死因子(TNF)介导的凋亡敏感，另外LPA还参与了RAFLS中白细胞介素(IL)-6、IL-8和环氧合酶-2(COX-2)的产生。这些结果显示LPAR1是治疗类风湿性关节炎的一个很有前途的靶点(Orosa B等人，AnnalsoftheRheumaticDiseases,2014,73(1):298-305.)。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决上述技术问题之一或至少提供一种有用的商业选择。
本发明提供了一种如式(I)所示化合物，或者式(I)所示化合物的立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
Figure BDA0003348120170000041
其中，R1选自-H，-CN，卤素(例如氟、氯、溴或碘)，-Z-Ra，无取代或被Rb取代的C1-6烷基{所述的“C1-6烷基”例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基；所述的Rb的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个Rb时，所述的Rb相同或不同}，无取代或被Rb取代的C3-6环烷基(所述的“C3-6环烷基”例如环丙基、环丁基、环戊基)、无取代或被Rb取代的C1-6烷氨基(所述的“C1-6烷氨基”例如
Figure BDA0003348120170000051
其中m1和m2各自独立地选自0-6的整数，m1和m2的和不超过6，和/或m1和m2不同时为0)，无取代或被Rb取代的C1-6烷氧基(所述的“C1-6烷氧基”例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基)；
Z选自单键或-O-、-S-；
Ra选自C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基)，被卤素取代的C1-6烷基{所述的“卤素”例如氟、氯、溴或碘；所述的卤素的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个卤素时，所述的卤素相同或不同}；
Rb选自-CN，卤素(例如氟、氯、溴或碘)，C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基)，C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基)；
R2选自-H，-CN，卤素(例如氟、氯、溴或碘)，-Y-Rd，无取代或被Re取代的C1-6烷基{所述的“C1-6烷基”例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基；所述的Re的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个Re时，所述的Re相同或不同}、无取代或被Re取代的C3-6环烷基(所述的“C3-6环烷基”例如环丙基、环丁基、环戊基)、无取代或被Re取代的C1-6烷氨基(所述的“C1-6烷氨基”例如
Figure BDA0003348120170000052
其中n1和n2各自独立地选自0-6的整数，n1和n2的和不超过6，和/或n1和n2不同时为0)、无取代或被Re取代的C1-6烷氧基(所述的“C1-6烷氧基”例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基)；
Y选自单键、-O-或-S-；
Rd选自C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基)，被卤素取代的C1-6烷基{所述的“卤素”例如氟、氯、溴或碘；所述的卤素的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个卤素时，所述的卤素相同或不同}；
Re选自-CN，卤素(例如氟、氯、溴或碘)，C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基)，C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基)；
X1、X2、X3分别独立地为C或N，且X1、X2、X3不同时为N；
Figure BDA0003348120170000061
选自被R1取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基，例如
Figure BDA0003348120170000062
Figure BDA0003348120170000063
R3选自-H、C1-3烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基)、被卤素取代的C1-3烷基{所述的“卤素”例如氟、氯、溴或碘；所述的卤素的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个卤素时，所述的卤素相同或不同}；
R4选自-H、-CN、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、无取代或被Rg取代的C1-6烷基{所述的“C1-6烷基”例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基；所述的Rg的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个Rg时，所述的Rg相同或不同}、无取代或被Rg取代的C3-8环烷基(所述的“C3-6环烷基”例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基)、无取代或被Rg取代的4-8元杂环基{所述的“4-8元杂环基”中杂原子选自N、O和S；所述杂原子数为1-2个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准)，当存在多个杂原子时，所述的杂原子相同或不同}、无取代或被Rg取代的5-8元芳基(例如苯基、萘环)、无取代或被Rg取代的5-8元杂芳基(例如噻吩、呋喃、噁唑、噻唑、三氮唑、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基)；
Rg选自-H、卤素(例如氟、氯、溴、碘)、C1-6烷基(例如)、C1-6环烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基)、卤素取代的C1-6烷基(例如氟代烷基，又例如三氟甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基)、卤素取代的C1-6烷氧基(例如二氟甲氧基)；
L1选自-CO-O-或-SO2-；
L2选自单键、无取代或被C1-3烷基取代的C1-3亚烷基、无取代或被C1-3烷基取代的环丙基，例如
Figure BDA0003348120170000071
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：
Figure BDA0003348120170000072
选自
Figure BDA0003348120170000073
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：R1选自氟、氯或溴。
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：R1选自-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2、-O(CH2)2OCH3、-OCH2F、-OCH2CH2F、-O(CH2)2CH2F、-OCH(CH3)(CH2F)。
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：R1选自-SCH3、-SCH2CH3、-S(CH2)2CH3、-SCH(CH3)2、-SCH2F、-SCH2CH2F、-S(CH2)2CH2F、-SCH(CH3)(CH2F)。
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：R1选自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、
Figure BDA0003348120170000074
-NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-NH-CH2CH3、-NH-(CH2)2CH3、-NH-CH(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2。
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：R1选自-CH2CN、-CH2CH2CN、-(CH2)2CH2CN、-CH(CH3)(CH2CN)、
Figure BDA0003348120170000075
Figure BDA0003348120170000076
-NH-CH2CN、-N(CH3)(CH2CN)、-NH-CH2CH2CH2CN、-NH-(CH2)2CH2CN、-NH-CH(CH3)(CH2CN)、-OCH2CN、-OCH2CH2CN、-O(CH2)2CH2CN、-OCH(CH3)(CH2CN)、-CH2F、-CHF2、CF3、-CF2CH3、-CH2CF3、-CH2CH2F、-(CH2)2CH2F、-CH(CH3)(CH2F)、
Figure BDA0003348120170000077
-NH-CH2F、-N(CH3)(CH2F)、-NH-CH2CH2CH2F、-NH-(CH2)2CH2F、-NH-CH(CH3)(CH2F)、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CF3、-O(CH2)2CH2F、-OCH(CH3)(CH2F)、-CH2CH2Cl、-(CH2)2CH2Cl、-CH(CH3)(CH2Cl)、
Figure BDA0003348120170000081
-NH-CH2Cl、-N(CH3)(CH2Cl)、-NH-CH2CH2CH2Cl、-NH-(CH2)2CH2Cl、-NH-CH(CH3)(CH2Cl)、-OCH2Cl、-OCH2CH2Cl、-O(CH2)2CH2Cl、-OCH(CH3)(CH2Cl)、
Figure BDA0003348120170000082
Figure BDA0003348120170000083
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：R2选自氟、氯或溴。
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：R2选自-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2、-O(CH2)2OCH3、-OCH2F、-OCH2CH2F、-O(CH2)2CH2F、-OCH(CH3)(CH2F)。
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：R2选自-SCH3、-SCH2CH3、-S(CH2)2CH3、-SCH(CH3)2、-SCH2F、-SCH2CH2F、-S(CH2)2CH2F、-SCH(CH3)(CH2F)。
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：R2选自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、
Figure BDA0003348120170000084
-NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-NH-CH2CH3、-NH-(CH2)2CH3、-NH-CH(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2。
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：R2选自-CH2CN、-CH2CH2CN、-(CH2)2CH2CN、-CH(CH3)(CH2CN)、
Figure BDA0003348120170000085
Figure BDA0003348120170000086
-NH-CH2CN、-N(CH3)(CH2CN)、-NH-CH2CH2CH2CN、-NH-(CH2)2CH2CN、-NH-CH(CH3)(CH2CN)、-OCH2CN、-OCH2CH2CN、-O(CH2)2CH2CN、-OCH(CH3)(CH2CN)、-CH2F、-CHF2、CF3、-CF2CH3、-CH2CF3、-CH2CH2F、-(CH2)2CH2F、-CH(CH3)(CH2F)、
Figure BDA0003348120170000091
-NH-CH2F、-N(CH3)(CH2F)、-NH-CH2CH2CH2F、-NH-(CH2)2CH2F、-NH-CH(CH3)(CH2F)、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CF3、-O(CH2)2CH2F、-OCH(CH3)(CH2F)、-CH2CH2Cl、-(CH2)2CH2Cl、-CH(CH3)(CH2Cl)、
Figure BDA0003348120170000092
-NH-CH2Cl、-N(CH3)(CH2Cl)、-NH-CH2CH2CH2Cl、-NH-(CH2)2CH2Cl、-NH-CH(CH3)(CH2Cl)、-OCH2Cl、-OCH2CH2Cl、-O(CH2)2CH2Cl、-OCH(CH3)(CH2Cl)、
Figure BDA0003348120170000093
Figure BDA0003348120170000094
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：R3选自-H、甲基、乙基、-CF3、-CH2CH2F。
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：R4选自甲基、乙基、异丙基。
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：R4选自环丙基、环丁基、环戊基。
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：R4选自
Figure BDA0003348120170000095
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：R4选自苯基、萘环。
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：R4选自吡啶基。
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：R4选自-CH2F、-CHF2、-CF3、-CF2CH3、-CH2CF3、-CH2CH2F、-(CH2)2CH2F、-CH(CH3)(CH2F)、-CH2CH2Cl、-(CH2)2CH2Cl、-CH(CH3)(CH2Cl)。
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：R4选自
Figure BDA0003348120170000101
Figure BDA0003348120170000102
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：R4选自
Figure BDA0003348120170000103
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：R4选自
Figure BDA0003348120170000104
Figure BDA0003348120170000105
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：
R4选自
Figure BDA0003348120170000106
Figure BDA0003348120170000107
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：R1选自-H、-CN、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、
Figure BDA0003348120170000108
Figure BDA0003348120170000109
-NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-NH-CH2CH3-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CF3、-O(CH2)2CH2F、-OCH(CH3)(CH2F)、
Figure BDA0003348120170000111
Figure BDA0003348120170000112
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：R2选自-H、-CN、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、
Figure BDA0003348120170000113
Figure BDA0003348120170000114
-NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-NH-CH2CH3-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CF3、-O(CH2)2CH2F、-OCH(CH3)(CH2F)、
Figure BDA0003348120170000115
Figure BDA0003348120170000116
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：
Figure BDA0003348120170000117
选自
Figure BDA0003348120170000118
Figure BDA0003348120170000119
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：R1选自-H、-F、甲基、环丙基。
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：R2选自-H、-F、-Cl、-CH3。
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：R3选自甲基、乙基、正丙基、异丙基。
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：R4选自甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、苯基、-CH2F、-CH2CH2F。
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：L1选自-CO-O-或-SO2-。
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：L2选自
Figure BDA0003348120170000121
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：
Figure BDA0003348120170000122
选自
Figure BDA0003348120170000123
其中R1选自-F、C1-3烷基；R2选自-H、-CN、卤素、C1-3烷基；R3选自-H、C1-3烷基；R4选自C1-3烷基、C3-6环烷基、苯基、-CH2F、-CH2CH2F；L1选自-CO-O-或-SO2-；L2选自
Figure BDA0003348120170000124
Figure BDA0003348120170000125
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：
Figure BDA0003348120170000126
为
Figure BDA0003348120170000127
R1选自-F、C1-3烷基；R2选自-H、卤素、C1-3烷基；R3选自-H、C1-3烷基；R4选自甲基、乙基、环丁基、苯基、-CH2F、-CH2CH2F；L1选自-CO-O-；L2选自
Figure BDA0003348120170000128
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：
Figure BDA0003348120170000129
为
Figure BDA00033481201700001210
R1选自-F、C1-3烷基；R2选自-H、卤素、C1-3烷基；R3选自-H、C1-3烷基；R4选自甲基、乙基、环丁基、苯基、-CH2F、-CH2CH2F；L1选自-CO-O-或-SO2-；L2选自
Figure BDA0003348120170000131
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：
Figure BDA0003348120170000132
为
Figure BDA0003348120170000133
R1选自-F、C1-3烷基；R2选自-H、卤素、C1-3烷基；R3选自-H、C1-3烷基；R4选自甲基、乙基、环丁基、苯基、-CH2F、-CH2CH2F；L1选自-CO-O-或-SO2-；L2选自
Figure BDA0003348120170000134
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：
Figure BDA0003348120170000135
为
Figure BDA0003348120170000136
R1选自-F、C1-3烷基；R2选自-H、卤素、C1-3烷基；R3选自-H、C1-3烷基；R4选自甲基、乙基、环丁基、苯基、-CH2F、-CH2CH2F；L1选自-CO-O-或-SO2-；L2选自
Figure BDA0003348120170000137
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：
Figure BDA0003348120170000138
为
Figure BDA0003348120170000139
R1选自-F、C1-3烷基；R2选自-H、卤素、C1-3烷基；R3选自-H；R4选自无取代或被Rg取代的以下基团：C3-8环烷基、4-8元杂环基、5-8元芳基、5-8元杂芳基；L1选自-CO-O-；L2选自
Figure BDA00033481201700001310
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的进一步为式(I-0)所示化合物：
Figure BDA0003348120170000141
其中，R1选自-H、-CN、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、
Figure BDA0003348120170000142
Figure BDA0003348120170000143
-NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-NH-CH2CH3-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CF3、-O(CH2)2CH2F、-OCH(CH3)(CH2F)、
Figure BDA0003348120170000144
Figure BDA0003348120170000145
R2选自-H、-CN、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、
Figure BDA0003348120170000146
-NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-NH-CH2CH3-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CF3、-O(CH2)2CH2F、-OCH(CH3)(CH2F)、
Figure BDA0003348120170000147
Figure BDA0003348120170000148
X1、X2、X3分别独立地为C或N，且X1、X2、X3不同时为N；
R3选自-H、C1-3烷基、被卤素取代的C1-3烷基；
R4选自-H、-CN、-F、-Cl、-Br、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、
Figure BDA0003348120170000149
Figure BDA0003348120170000151
苯基、吡啶基、萘环、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CF2CH3、-CH2CF3、-CH2CH2F、-(CH2)2CH2F、-CH(CH3)(CH2F)、-CH2CH2Cl、-(CH2)2CH2Cl、-CH(CH3)(CH2Cl)、
Figure BDA0003348120170000152
L1选自-CO-O-或-SO2-；
L2选自单键、无取代的C1-3亚烷基(例如
Figure BDA0003348120170000153
)、被C1-3烷基取代的C1-3亚烷基(例如
Figure BDA0003348120170000154
)、无取代或被C1-3烷基取代的环丙基(例如
Figure BDA0003348120170000155
)。
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的进一步为式(I-0)所示化合物：
Figure BDA0003348120170000156
其中，R1选自-H、-CN、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、
Figure BDA0003348120170000157
Figure BDA0003348120170000161
-NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-NH-CH2CH3-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CF3、-O(CH2)2CH2F、-OCH(CH3)(CH2F)、
Figure BDA0003348120170000162
Figure BDA0003348120170000163
R2选自-H、-CN、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、
Figure BDA0003348120170000164
-NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-NH-CH2CH3-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CF3、-O(CH2)2CH2F、-OCH(CH3)(CH2F)、
Figure BDA0003348120170000165
Figure BDA0003348120170000166
X1、X2、X3分别独立地为C或N，且X1、X2、X3不同时为N；
R3选自-H、C1-3烷基、被卤素取代的C1-3烷基；
R4选自-H、-CN、-F、-Cl、-Br、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、
Figure BDA0003348120170000167
Figure BDA0003348120170000168
苯基、吡啶基、萘环、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CF2CH3、-CH2CF3、-CH2CH2F、-(CH2)2CH2F、-CH(CH3)(CH2F)、-CH2CH2Cl、-(CH2)2CH2Cl、-CH(CH3)(CH2Cl)、
Figure BDA0003348120170000169
Figure BDA0003348120170000171
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的进一步为式(I-1’)所示化合物：
Figure BDA0003348120170000172
其中，R1选自-H、C1-3烷基；R2选自-H、卤素；R3选自-H、C1-3烷基；R4选自-H、C1-6烷基、C3-8环烷基、苯基；L2选自单键、
Figure BDA0003348120170000173
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的进一步为式(I-2’)所示化合物：
Figure BDA0003348120170000181
其中，R1选自-H，-CN，卤素，-Z-Ra，无取代或被Rb取代的以下基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氨基或C1-6烷氧基；Z选自单键或-O-、-S-；
Ra选自C1-6烷基，被卤素取代的C1-6烷基；
Rb选自-CN，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基；
R2选自-H，-CN，卤素，-Y-Rd，无取代或被Re取代的以下基团：C3-6环烷基、C1-6烷氨基，C1-6烷氧基；
R3为-H；
环A为无取代或被Rg取代的以下基团：C3-8环烷基、4-8元杂环基、5-8元芳基、5-8元杂芳基；L2选自单键、无取代的C1-3亚烷基、无取代的环丙基。
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的进一步为式(I-2’)所示化合物：
Figure BDA0003348120170000182
其中，R1选自-H，-CN，卤素，-Z-Ra，无取代或被Rb取代的以下基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氨基或C1-6烷氧基；Z选自单键或-O-、-S-；
Ra选自C1-6烷基，被卤素取代的C1-6烷基；
Rb选自-CN，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基；
R2选自-H，-CN，卤素，-Y-Rd，无取代或被Re取代的以下基团：C3-6环烷基、C1-6烷氨基，C1-6烷氧基；
R3为-H；
环A为无取代或被Rg取代的以下基团：C3-8环烷基、4-8元杂环基、5-8元芳基、5-8元杂芳基；
L2选自被C1-3烷基取代的C1-3亚烷基或被C1-3烷基取代的环丙基。
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物可为如下任一化合物：
Figure BDA0003348120170000191
Figure BDA0003348120170000201
本发明还提供了一种药物组合物，其包含上述的式(I)所示化合物，或者式(I)所示化合物的立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药。
在所述的药物组合物中，所述的式(I)所示化合物，或者式(I)所示化合物的立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药的药物组合物可为治疗有效剂量。
本发明还提供了一种上述的式(I)所示化合物，或者式(I)所示化合物的立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药在制备治疗与LPAR相关疾病的药物中的用途。
在所述的用途中，所述的LPAR相关疾病选自纤维化疾病、肿瘤、神经性疼痛、类风湿性关节炎、胎儿脑积水。
在所述的用途中，所述的LPAR相关疾病选自特发性肺纤维化、放射性肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、肿瘤、神经性疼痛、类风湿性关节炎、胎儿脑积水。
术语定义和说明
除非另有说明，本申请说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当属于本申请说明书记载的范围内。
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。如果本文对术语有多个定义，以本章的定义为准。
除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、IR和UV/Vis光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本申请的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，CH2O等同于OCH2。
本申请说明书和权利要求书记载的数值范围，当该数值范围被理解为“整数”时，应当理解为记载了该范围的两个端点以及该范围内的每一个整数。例如，“1～6的整数”应当理解为记载了0、1、2、3、4、5和6的每一个整数。当该数值范围被理解为“数”时，应当理解为记载了该范围的两个端点以及该范围内的每一个整数以及该范围内的每一个小数。例如，“1～10的数”应当被理解为不仅记载了1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的每一个整数，还至少记载了其中每一个整数分别与0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9的和。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的无毒酸或碱的盐，包括无机酸和碱、有机酸和碱的盐。
除了药学可接受的盐外，本发明还考虑其他盐。它们可以在化合物纯化中或在制备其它药学上课接受的盐中充当中间体或可用于本发明化合物的鉴别、表征或纯化。
术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体、非对应异构体和构象异构体。本发明使用的立体化学定义和惯例大体上按照S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary ofChemical Terms(1984)McGraw-Hill BookCompany，New York；and Eliel，E.andWilen，S.，“StereochemistryofOrganic Compounds”，JohnWiley&Sons，Inc.，NewYork，1994来定义。
依据原料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物的形式存在，例如作为纯旋光异构体，或作为异构体混合物，如作为外消旋和非对映异构体混合物，这取决于不对称碳原子的数量。当描述具有光学活性的化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示就分子中的手性中心(或多个手性中心)而言分子的绝对构型。前缀D和L或(+)和(–)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(–)或L表示化合物是左旋的。前缀为(+)或D的化合物是右旋的。就给定的化学结构而言，除了这些立体异构体互为镜像外，这些立体异构体是相同的。具体的立体异构体也可称为对映异构体，并且所述异构体的混合物通常称作对映异构体的混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或方法中没有立体选择性或立体特异性时，可出现所述外消旋混合物或外消旋体。烯烃、C＝N双键等的许多几何异构体也可以存在于本文所述的化合物中，且所有这种稳定的异构体在本发明中均被考虑。当本文所描述化合物含有烯双键时，除非另外说明，否则，这种双键包括E和Z几何异构体。如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能为顺式或反式(cis-或trans-)构型。
当将本发明式中与手性碳的键描写直成线时，应当理解为，手性碳的(R)和(S)两种构型和由此产生的其对映体纯的化合物和混合物两者包括在该通式范围内。本文中消旋体或者对映体纯的化合物的图示法来自Maehr，J.Chem.Ed.1985，62:114-120。除非另有说明，用楔形键和虚线键表示一个立体中心的绝对构型。
旋光性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性制剂制备，或使用常规技术拆分。含有不对称取代的碳原子的本发明化合物能够以旋光活性形式或外消旋形式分离。化合物的外消旋混合物的拆分可以通过本领域已知的许多方法中的任一种来进行。示例性方法包括使用手性拆分酸的分级重结晶，该手性拆分酸是旋光活性的成盐有机酸。用于分级重结晶方法的适合的拆分剂例如是旋光活性酸，例如酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或各种旋光活性樟脑磺酸如β-樟脑磺酸的D和L形式。适合于分级结晶方法的其它的拆分剂包括立体异构纯形式的α-甲基-苄胺(例如，S和R形式或者非对映异构纯形式)、2-苯基甘氨醇、降麻黄碱、麻黄碱、N-甲基麻黄碱、环己基乙胺、1，2-二氨基环己烷等。外消旋混合物的拆分还可以通过在填充有旋光活性拆分剂(例如，二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱子上洗脱来进行。可以采用高效液相色谱(HPLC)法也可以采用超临界流体色谱法(SFC)进行。具体方法的选择以及洗脱条件、色谱柱的选择可以由本领域技术人员根据化合物的结构以及试验结果选择。进一步的，还可以使用已知构型的光学纯的起始原料或试剂，通过立体有机合成，获得本发明所描述化合物的任何对映体或非对映体。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。本发明化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的种类。质子移变互变异构体来自两个原子之间共价键合的氢原子的迁移。互变异构体一般以平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种混合物，其理化性质与化合物的混合物是一致的。平衡的位置取决于分子内的化学特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。本发明包含化合物的所有互变异构形式。
术语“药物组合物”表示一种或多种文本所述化合物或其生理学/药学上可接受的盐或前体药物与其它化学组分的混合物，其它组分例如生理学/药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效剂量”、“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”、“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
术语“溶剂化物”指本发明化合物或其盐包括以分子间非共价力结合的化学计量或非化学计量的溶剂，当溶剂为水时，则为水合物。
术语“前药”是指可以在生理条件下或者通过溶剂解转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰在该化合物中的功能基团来制备，该修饰可以按常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。前药包括本发明化合物中的一个羟基或者氨基连接到任何基团上所形成的化合物，当本发明化合物的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂而分别形成游离的羟基、游离的氨基。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氘(2H)，氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“辅料”是指可药用惰性成分。术语“赋形剂”的种类实例非限制性地包括粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂和稀释剂等。
术语“C1-6烷基”应理解为表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们的异构体。特别地，所述基团具有1、2或3个碳原子(“C1-C3烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
术语“C3-6环烷基”应理解为表示饱和的一价单环或双环烃环，其具有3～6个碳原子，包括稠合或桥接的多环系统。如环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
术语“烷氨基”或“烷基氨基”是指氨基中的一个或两个氢原子被烷基取代，包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。合适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，这样的实例包括，但并不限于，N-甲氨基(甲氨基)，N-乙氨基(乙氨基)，N,N-二甲氨基(二甲氨基)，N,N-二乙氨基(二乙氨基)等等。所述烷氨基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“C1-6烷氨基”是指具有1至6个碳原子的“烷氨基”或“烷基氨基”。
术语“C1-6烷氧基”应理解为-O-(C1-6烷基)，其中“C1-6烷基”具有上述定义。
术语“4-8元杂环基”应理解为表示具有4至8个原子的饱和、不饱和或部分饱和的单环、二环或三环，其中1、2、3、4或5个环原子选自N、O和S，除非另有说明，其可通过碳或氮连接，其中-CH2-基团任选被-C(O)-代替；及其中除非另有相反说明，环氮原子或环硫原子任选被氧化以形成N-氧化物或S-氧化物或环氮原子任选被季铵化；其中环中的-NH任选被乙酰基、甲酰基、甲基或甲磺酰基取代；及环任选被一个或多个卤素取代。应该理解的是，当杂环基中S原子和O原子的总数超过1时，这些杂原子不彼此相邻。若所述杂环基为二环或三环，则至少一个环可任选为杂芳族环或芳族环，条件是至少一个环是非杂芳族的。若所述杂环基为单环，则其一定不是芳族的。杂环基的实例包括但不限于哌啶基、N-乙酰基哌啶基、N-甲基哌啶基、N-甲酰基哌嗪基、N-甲磺酰基哌嗪基、高哌嗪基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吗啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、二氢吲哚基、四氢吡喃基、二氢-2H-吡喃基、四氢呋喃基、四氢噻喃基、四氢噻喃-1-氧化物、四氢噻喃-1,1-二氧化物、1H-吡啶-2-酮和2,5-二氧代咪唑烷基。
术语“5-8元芳基”应理解为具有5-8个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环，特别是具有6个碳原子的环(“C6芳基”)，例如苯基；当所述5-8元芳基被取代时，其可以为单取代或者多取代。并且，对其取代位点没有限制，例如可以为邻位、对位或间位取代。
术语“5-8元杂芳基”应理解为具有5-8个环原子——特别是5或6个碳原子——且包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子的一价单环、双环或三环芳族环基团。优选1-3个——独立选自N、O和S的杂原子的一价单环、双环或三环芳族环基团，并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。
术语“卤代基”或“卤素”为氟、氯、溴和碘。
“卤代烷基”指包括具有特定数目的碳原子、被一或多个卤素取代的支链和直链的饱和脂族烃基(如-CvFw，其中v＝1至3，w＝1至(2v+1))。卤代烷基的实例包括，但不限于三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。
有益效果
根据本发明的具体示例，本发明所述式(I)所示化合物，其立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药对LPAR1具有良好的拮抗作用。
根据本发明的具体示例，本发明化合物对LPAR1具有良好的拮抗作用，对LPAR3的拮抗作用很弱，亦即本发明化合物显示出优异的选择性；本发明化合物安全性更优，无胆汁淤积毒性风险；本发明化合物药代动力学性质优良，成药性好；本发明化合物能通过拮抗LPAR1显著抑制LPA诱导的组胺释，同时显著改善博来霉素诱导的小鼠肺纤维化症状。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
本发明的实施例提供了式(I)所示化合物，其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、共晶或前药，制备式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、共晶或前药的方法和中间体、药物组合物、以及本发明的化合物和药物组合物在制备药物中的用途。
本发明所述的各反应步骤所使用的反应溶剂没有特别限制，任何在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反应的溶剂均包含在本发明中。另外，本领域的许多类似改动，等同替换，或等同于本发明所描述的溶剂，溶剂组合，及溶剂组合的不同比例，均视为本发明的包含范围。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)和/或质谱(MS)来确定的。NMR位移的单位为10-6(ppm)。NMR测定的溶剂为氘代二甲基亚砜、氘代氯仿、氘代甲醇等，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用(LC-MS)由Waters Acquity H-class Uplc-QDA质谱仪测定，使用ACQUITYUPLC BEH C18，2.1*50mm，1.7μm色谱柱监测。梯度洗脱条件：以1.0mL/min流速，95—5％溶剂A1和5-95％溶剂B1，然后95％B1和5％A1保持0.5min，百分数为某一溶剂占总溶剂体积的体积百分数。其中溶剂A1：0.1％甲酸的水溶液；溶剂B1：0.1％甲酸的乙腈溶液。百分数为溶质占溶液的体积百分数。
本发明的缩写定义如下：
符号或单位：
IC50：半数抑制浓度，指达到最大抑制效果一半时的浓度
M：mol/L，例如正丁基锂(14.56mL，29.1mmol，2.5M的正己烷溶液)表示摩尔浓度为2.5mol/L的正丁基锂的正己烷溶液
N：当量浓度，例如2N盐酸表示2mol/L盐酸溶液
RT：保留时间
试剂：
DCM：二氯甲烷
DIPEA：也可写为DIEA，二异丙基乙胺，亦即N,N-二异丙基乙胺
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
EA：乙酸乙酯
Et3N：三乙胺
MeOH：甲醇
PE：石油醚
THF：四氢呋喃
试验或检测方法：
HPLC：高效液相色谱
SFC：超临界流体色谱
除非作出相反的指示，本文例举的化合物使用ChemBioDraw Ultra 13.0命名和编号。
对照例1：对照化合物1及其制备
Figure BDA0003348120170000271
对照化合物1参考专利申请WO2010141768A2合成。
对照例2：对照化合物2及其制备
Figure BDA0003348120170000272
对照化合物2参考专利申请WO2017223016A1合成。
对照例3：对照化合物3及其制备
Figure BDA0003348120170000273
对照化合物3参考专利申请WO2017223016A1合成。
对照例4：对照化合物4及其制备
Figure BDA0003348120170000281
对照化合物4参考专利申请WO2019126098A1合成。
对照例5：对照化合物5及其制备
Figure BDA0003348120170000282
对照化合物5参考专利申请WO2019126084A1合成。
制备例1：中间体A的制备
(1S,3R)-3-羟基环己烷-1-甲酸甲酯(中间体A)
methyl(1S,3R)-3-hydroxycyclohexane-1-carboxylate(中间体A)
Figure BDA0003348120170000283
中间体A的合成路线如下所示：
Figure BDA0003348120170000284
第一步：(1S,5S)-4-碘-6-氧杂环[3.2.1]辛烷-7-酮(A-2)的合成
(1S,5S)-4-iodo-6-oxabicyclo[3.2.1]octan-7-one(A-2)
Figure BDA0003348120170000285
将(S)-环己-3-烯-1-羧酸(8.1g)溶于DCM(135mL)和水(270mL)中，碳酸氢钠(10.79g，128.3mmol)，碘化钾(64.0g，385.5mmol)和碘(48.9g，192.6mmol)加入反应液。避光室温搅拌过夜。TLC监控反应完全，分液，水相用甲基叔丁基醚萃取(100mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到产品(1S,5S)-4-碘-6-氧杂环[3.2.1]辛烷-7-酮(A-2)(13.6g，产率84％)，直接用于下一步反应。
第二步：(1S,5R)-6-氧杂环[3.2.1]辛烷-7-酮(A-3)的合成
(1S,5R)-6-oxabicyclo[3.2.1]octan-7-one(A-3)
Figure BDA0003348120170000291
将(1S,5S)-4-碘-6-氧杂环[3.2.1]辛烷-7-酮(A-2)(13.2g，52.4mmol)溶于MeOH(150mL)中，加入乙酸钠(4.30g，52.4mmol)，氯化锂(2.22g，52.4mmol)和含量10％的干钯碳(1.115g)。氢气置换三次，氢气球室温搅拌反应过夜。反应液硅藻土过滤，浓缩，残余物加入甲基叔丁基醚(100mL)溶解，饱和碳酸氢钠洗涤一次，饱和亚硫酸钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝100:1～20:1)得到白色固体(1S,5R)-6-氧杂环[3.2.1]辛烷-7-酮(A-3)(3.88g，产率58.7％)。
第三步：(1S,3R)-3-羟基环己烷-1-羧酸甲酯(中间体A)的合成
methyl(1S,3R)-3-hydroxycyclohexane-1-carboxylate(中间体A)
Figure BDA0003348120170000292
将(1S,5R)-6-氧杂环[3.2.1]辛烷-7-酮(A-3)(4.2g，33.3mmol)溶于MeOH(150mL)，反应液冷却至0-5℃，乙酰氯(7.5mL)滴加入反应液中，滴加完毕，升温至室温反应3h。TLC监测反应完毕，加入水(150mL)，二氯甲烷萃取(100mL×3)。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到浅黄色油状物(1S,3R)-3-羟基环己烷-1-羧酸甲酯(中间体A)(4.63g，收率88％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.66(s,3H)，3.65-3.57(m,1H)，2.39-2.31(m,1H)，2.20-2.14(m,1H)，1.96-1.78(m,4H)，1.44-1.16(m,4H).
制备例2：中间体B的制备
(1S,3S)-3-((6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(中间体B)
methyl(1S,3S)-3-((6-bromo-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(中间体B)
Figure BDA0003348120170000301
中间体B的合成路线如下所示：
Figure BDA0003348120170000302
在0℃下，向(1S,3R)-3-羟基环己烷-1-甲酸甲酯(中间体A)(1.10g，6.95mmol)，6-溴-2-甲基-吡啶-3-醇(1.19g，6.31mmol)和三丁基膦(2.55g，12.6mmol)的甲苯(20.0mL)溶液中滴加偶氮二甲酰二哌啶(3.19g，10.7mmol)，然后将混合物在氮气下80℃搅拌反应10小时。反应完成后，将反应液浓缩得到粗品，用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝1:0-20:1)得到(1S,3S)-3-((6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(中间体B)(0.580g，产率30.3％)。
实施例1：目标化合物I-1的制备
(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((((环叔丁基甲氧基)羰基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-1)
(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-((((cyclobutylmethoxy)carbonyl)amino)methyl)thiophen-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-1)
Figure BDA0003348120170000303
目标化合物I-1的合成路线如下所示：
Figure BDA0003348120170000311
第一步：(2,5-二氧吡咯烷-1-基)甲酸环丁基甲酯(I-1C)的合成
cyclobutylmethyl(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)carbonate(I-1C)
Figure BDA0003348120170000312
室温下将原料环丁基甲醇(I-1A)(500mg，5.80mmol)加入到20mL乙腈中，加入双(2,5-二氧吡咯烷-1-基)碳酸酯(I-1B)(2.98g，11.61mmol)，三乙胺(1.17g，11.61mmol)，搅拌16h。加入水(400mL)，用乙酸乙酯(80mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝8:1)得白色固体(2,5-二氧吡咯烷-1-基)甲酸环丁基甲酯(I-1C)(800mg，收率60.6％)。
第二步：((5-氯-2-(5-(((环丁基甲氧基)羰基)氧)-6-甲基吡啶-2-基)噻吩-3-基)甲基)甲酸环丁基甲酯(I-1E)的合成
cyclobutylmethyl((5-chloro-2-(5-(((cyclobutylmethoxy)carbonyl)oxy)-6-methylpyridin-2-yl)thiophen-3-yl)methyl)carbamate(I-1E)
Figure BDA0003348120170000321
室温下将原料6-(3-(氨基甲基)-5-氯噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-醇(I-1D)(2.15g，8.44mmol)加入到60mLTHF中，加入碳酸钾(4.66g，33.76mmol)，(2,5-二氧吡咯烷-1-基)甲酸环丁基甲酯(4.22g，18.57mmol)。室温搅拌16h。加入水(500mL)，用乙酸乙酯(80mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝5:1)得无色液体((5-氯-2-(5-(((环丁基甲氧基)羰基)氧)-6-甲基吡啶-2-基)噻吩-3-基)甲基)甲酸环丁基甲酯(I-1E)(2.5g，收率61.8％)。
LC-MS,M/Z(ESI):479.4[M+H]+
第三步：((5-氯-2-(5-羟基-6-甲基吡啶-2-基)噻吩-3-基)基)甲酸环丁基甲酯(I-1F)的合成
cyclobutylmethyl((5-chloro-2-(5-hydroxy-6-methylpyridin-2-yl)thiophen-3-yl)methyl)carbamate(I-1F)
Figure BDA0003348120170000322
室温下将原料((5-氯-2-(5-(((环丁基甲氧基)羰基)氧)-6-甲基吡啶-2-基)噻吩-3-基)甲基)甲酸环丁基甲酯(I-1E)(2.5g，5.22mmol)加入到21mL甲醇和21mL THF中，加入1mol/L的氢氧化锂溶液(21mL，21mmol)，搅拌3h。加入水(25mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1)得白色固体((5-氯-2-(5-羟基-6-甲基吡啶-2-基)噻吩-3-基)基)甲酸环丁基甲酯(I-1F)(880mg，产率45.9％)。
第四步：(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((((环丁基甲氧基)羰基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧)环己烷-1-羧酸甲酯(I-1G)的合成
methyl(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-((((cyclobutylmethoxy)carbonyl)amino)methyl)thiophen-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-1G)
Figure BDA0003348120170000331
室温下将原料((5-氯-2-(5-羟基-6-甲基吡啶-2-基)噻吩-3-基)基)甲酸环丁基甲酯(I-1F)(780mg，1.62mmol)加入到10mLTHF中，氮气保护下加入(1S,3R)-3-环己烷-1-甲酸甲酯(606mg，3.26mmol)、三苯基膦(1.28g，4.88mmol)和偶氮二甲酸二叔丁酯(1.12g，4.88mmol)，微波加热至65℃，搅拌4h。将反应液浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1)得粗品白色固体(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((((环丁基甲氧基)羰基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧)环己烷-1-羧酸甲酯(I-1G)(1.7g)。
第五步：(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((((环叔丁基甲氧基)羰基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-1)的合成
(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-((((cyclobutylmethoxy)carbonyl)amino)methyl)thiophen-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-1)
Figure BDA0003348120170000332
室温下将原料(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((((环丁基甲氧基)羰基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧)环己烷-1-甲酸甲酯(I-1G)(1.7g，3.18mmol)加入到20mL甲醇和10mLTHF中，加入1M的氢氧化锂溶液(16mL，16mmol)，搅拌16h。将反应液浓缩，残留物用硅胶板纯化得标题化合物白色固体(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((((环叔丁基甲氧基)羰基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-1)(200mg，产率12.7％)。
LC-MS,M/Z(ESI):493.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.19(s,1H),7.72(t,1H),7.46-7.40(m,2H),6.96(s,1H),4.78(s,1H),4.33(d,2H),3.96(d,2H),2.53-2.49(m,2H),2.39(s,3H),2.0-1.94(m,3H),1.86-1.69(m,7H),1.63-1.51(m,4H).
实施例2：目标化合物I-2的制备
(1S,3S)-3-((6-(3-((((苄氧基)羰基)氨基)甲基)-5-氯噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-2)
(1S,3S)-3-((6-(3-((((benzyloxy)carbonyl)amino)methyl)-5-chlorothiophen-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-2)
Figure BDA0003348120170000341
目标化合物I-2的合成路线如下所示：
Figure BDA0003348120170000342
第一步：6-溴-2-甲基-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)吡啶(I-2B)的合成
6-bromo-2-methyl-3-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)pyridine(I-2B)
Figure BDA0003348120170000351
室温下将原料6-溴-2-甲基吡啶-3-醇(I-2A)(5.5g，29.3mmol)加入到20mL无水DCM中，加入吡啶盐酸盐(0.735g，2.93mmol)，加入3,4-二氢吡喃(3.69g，43.9mmol)，室温下搅拌16h。加入水(400mL)，用DCM(100mL×3)萃取，分液，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1)得无色液体6-溴-2-甲基-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)吡啶(I-2B)(6.2g，收率77.9％)
第二步：2-(6-甲基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)吡啶-2-基)噻吩-3-甲醛(I-2C)的合成
2-(6-methyl-5-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)pyridin-2-yl)thiophene-3-carbaldehyde(I-2C)
Figure BDA0003348120170000352
室温下将原料6-溴-2-甲基-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)吡啶(I-2B)(200mg，0.74mmol)加入到15mLDMF中，氮气保护下加入3-甲酰基-2-噻吩硼酸(149mg，0.96mmol)，二(三叔丁基膦)钯(38mg，0.074mmol)，无水碳酸钾(304mg，2.20mmol)，加热至90℃，搅拌16h。加入水(200mL)稀释，用乙酸乙酯(80mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝4:1)得无色液体2-(6-甲基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)吡啶-2-基)噻吩-3-甲醛(I-2C)(200mg，产率89.7％)。
第三步：5-氯-2-(6-甲基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)吡啶-2-基)噻吩-3-甲醛(I-2D)的合成
5-chloro-2-(6-methyl-5-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)pyridin-2-yl)thiophene-3-carbaldehyde(I-2D)
Figure BDA0003348120170000353
室温下将原料2-(6-甲基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)吡啶-2-基)噻吩-3-甲醛(I-2C)(635mg，2.09mmol)加入到12mL无水DMF中，加入N-氯代丁二酰亚胺(419mg，3.14mmol)，搅拌16h。加入水(200mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝4:1)得无色液体5-氯-2-(6-甲基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)吡啶-2-基)噻吩-3-甲醛(I-2D)(330mg，产率46.6％)。
第四步：5-氯-2-(6-甲基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)吡啶-2-基)噻吩-3-甲醛肟(I-2E)的合成
5-chloro-2-(6-methyl-5-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)pyridin-2-yl)thiophene-3-carbaldehyde oxime(I-2E)
Figure BDA0003348120170000361
室温下将原料5-氯-2-(6-甲基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)吡啶-2-基)噻吩-3-甲醛(I-2D)(110mg，0.33mmol)加入到8mL乙醇中，加入盐酸羟胺(67mg，0.98mmol)，醋酸钠(107mg，1.30mmol)，室温搅拌16h。加入水(200mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗品无色固体5-氯-2-(6-甲基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)吡啶-2-基)噻吩-3-甲醛肟(I-2E)(130mg，粗品)，直接用于下一步反应。
第五步：6-(3-(氨基甲基)-5-氯噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-醇(I-1D)的合成
6-(3-(aminomethyl)-5-chlorothiophen-2-yl)-2-methylpyridin-3-ol(I-1D)
Figure BDA0003348120170000362
室温下将原料5-氯-2-(6-甲基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)吡啶-2-基)噻吩-3-甲醛肟(I-2E)(1.8g，5.31mmol)加入到30mL乙酸中，然后加入锌粉(10.4g，159.36mmol)，加热至35℃，搅拌16h。冷却至室温，过滤，滤饼用THF(30mL×3)淋洗，合并有机相，浓缩得粗品无色液体6-(3-(氨基甲基)-5-氯噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-醇(I-1D)(2.3g，粗品)，直接用于下一步反应。
第六步：((2-(5-(((苄氧基)羰基)氧)-6-甲基吡啶-2-基)-5-氯噻吩-3-基)甲基)甲酸苄酯(I-2F)的合成
benzyl((2-(5-(((benzyloxy)carbonyl)oxy)-6-methylpyridin-2-yl)-5-chlorothiophen-3-yl)methyl)carbamate(I-2F)
Figure BDA0003348120170000371
室温下将原料6-(3-(氨基甲基)-5-氯噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-醇(I-1D)(1.0g，3.93mmol)加入到30mLTHF中，加入碳酸钾(2.17g，11.78mmol)，氯甲酸苄酯(2.0g，11.78mmol)。室温搅拌16h。加入水(300mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝5:1)得白色固体((2-(5-(((苄氧基)羰基)氧)-6-甲基吡啶-2-基)-5-氯噻吩-3-基)甲基)甲酸苄酯(I-2F)(1.8g，产率87.6％)。
第七步：((5-氯-2-(5-羟基-6-甲基吡啶-2-基)噻吩-3-基)基)甲酸苄酯(I-2G)的合成
benzyl((5-chloro-2-(5-hydroxy-6-methylpyridin-2-yl)thiophen-3-yl)methyl)carbamate(I-2G)
Figure BDA0003348120170000372
室温下将原料((2-(5-(((苄氧基)羰基)氧)-6-甲基吡啶-2-基)-5-氯噻吩-3-基)甲基)甲酸苄酯(I-2F)(1.8g，3.44mmol)加入到20mL甲醇和20mL THF中，加入1M的氢氧化锂溶液(17mL，17mmol)，搅拌3h。加入水(300mL)，用乙酸乙酯(80mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝2:1)得无色固体((5-氯-2-(5-羟基-6-甲基吡啶-2-基)噻吩-3-基)基)甲酸苄酯(I-2G)(500mg，产率37.4％)。
第八步：(1S,3S)-3-((6-(3-((((苄氧基)羰基)氨基)甲基)-5-氯噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧)环己烷-1-羧酸甲酯(I-2H)
methyl(1S,3S)-3-((6-(3-((((benzyloxy)carbonyl)amino)methyl)-5-chlorothiophen-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-2H)
Figure BDA0003348120170000381
室温下将原料((5-氯-2-(5-羟基-6-甲基吡啶-2-基)噻吩-3-基)基)甲酸苄酯(I-2G)(400mg，1.03mmol)加入到12mLTHF中，氮气保护下加入(1S,3R)-3-羟基环己烷-1-甲酸甲酯(中间体A)(421mg，2.26mmol)、三苯基膦(808mg，3.08mmol)和偶氮二甲酸二叔丁酯(730mg，3.17mmol)，微波加热至65℃，搅拌3h。将反应液浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1)得粗品无色液体(1S,3S)-3-((6-(3-((((苄氧基)羰基)氨基)甲基)-5-氯噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧)环己烷-1-羧酸甲酯(I-2H)(1.5g)。
第九步：(1S,3S)-3-((6-(3-((((苄氧基)羰基)氨基)甲基)-5-氯噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-2)的合成
(1S,3S)-3-((6-(3-((((benzyloxy)carbonyl)amino)methyl)-5-chlorothiophen-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-2)
Figure BDA0003348120170000382
室温下将原料(1S,3S)-3-((6-(3-((((苄氧基)羰基)氨基)甲基)-5-氯噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧)环己烷-1-羧酸甲酯(I-2H)(1.5g，2.69mmol)加入到11mL甲醇和11mL THF中，加入1M的氢氧化锂溶液(11mL，11mmol)，搅拌16h。将反应液浓缩，残留物用硅胶板分离得白色固体(1S,3S)-3-((6-(3-((((苄氧基)羰基)氨基)甲基)-5-氯噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-2)(110mg，产率7.94％)。
LC-MS,M/Z(ESI):515.6[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.20(s,1H),7.87(t,1H),7.45-7.30(m,7H),6.97(s,1H),5.05(s,2H),4.77(s,1H),4.36(d,2H),2.65-2.62(m,1H),2.39(s,3H),2.01(d,1H),1.86-1.74(m,3H),1.64-1.50(m,4H).
实施例3：目标化合物I-3的制备
(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((((R)-1-苯基乙氧基)羰基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-乙氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-3)
(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-(((((R)-1-phenylethoxy)carbonyl)amino)methyl)thiophen-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-3)
Figure BDA0003348120170000391
目标化合物I-3的合成路线如下所示：
Figure BDA0003348120170000392
第一步：(R)-4-硝基苯基(1-苯基乙基)碳酸酯(I-3B)的合成
(R)-4-nitrophenyl(1-phenylethyl)carbonate(I-3B)
Figure BDA0003348120170000401
室温下，往(R)-1-苯基乙-1-醇(I-3A)(0.5g，4.09mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，缓慢加入4-硝基苯基碳酰氯(0.99g，8.03mmol)和吡啶(0.647g，8.19mmol)，室温3h，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化得黄色固体(R)-4-硝基苯基(1-苯基乙基)碳酸酯(I-3B)(0.7g，产率59.5％)。
第二步：(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-甲酰基噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-3D)的合成
methyl(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-formylthiophen-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-3D)
Figure BDA0003348120170000402
室温下，向(1S,3S)-3-(((6-(3-甲酰基噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-3C)((9g，25.04mmol)的DMF(100mL)溶液中加入N-氯代丁二酰亚胺(6.69g，50.08mmol)，70℃下反应过夜，体系冷却至室温后，旋干溶剂后，加水(300mL)并用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，浓缩得到产物(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-甲酰基噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-3D)(3.8g，产率38.5％)。
第三步：(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((E)-(羟基亚氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-3E)的合成
methyl(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-((E)-(hydroxyimino)methyl)thiophen-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-3E)
Figure BDA0003348120170000403
室温下，向(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-甲酰基噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-3D)(1g，2.54mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入盐酸羟胺(0.529g，7.62mmol)和乙酸钠(0.833g，10.16mmol)，40℃下反应过夜，体系冷却至室温后，旋干溶剂后，加水(60mL)并用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，浓缩得到产物(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((E)-(羟基亚氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-3E)(1g，产率96％)。
第四步：(1S,3S)-3-((6-(3-(氨基甲基)-5-氯噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-3F)的合成
methyl(1S,3S)-3-((6-(3-(aminomethyl)-5-chlorothiophen-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-3F)
Figure BDA0003348120170000411
室温下，将(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((E)-(羟基亚氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲(I-3E)(1g，2.446mmol)的醋酸(20mL)溶液中加入锌粉(3.2g，48.9mmol)，随后室温下反应过夜。过滤，浓缩滤液得到黄色固体(1S,3S)-3-((6-(3-(氨基甲基)-5-氯噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-3F)(0.7g，产率72.5％)。
第五步：(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((((((R)-1-苯基乙氧基)羰基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-3G)的合成
methyl(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-(((((R)-1-phenylethoxy)carbonyl)amino)methyl)thiophen-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-3G)
Figure BDA0003348120170000412
将(1S,3S)-3-((6-(3-(氨基甲基)-5-氯噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-3F)(110mg，0.279mmol)、(R)-4-硝基苯基(1-苯基乙基)碳酸酯(96mg，0.334mmol)溶于四氢呋喃(6mL)中，再加入吡啶(33mg，0.418mmol)，室温搅拌过夜。将反应体系浓缩，残留物用硅胶板分离纯化黄色固体化合物(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((((((R)-1-苯基乙氧基)羰基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-3G)(70mg，产率46.3％)。
第六步：(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((((R)-1-苯基乙氧基)羰基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-乙氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-3)的合成
(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-(((((R)-1-phenylethoxy)carbonyl)amino)methyl)thiophen-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-3)
Figure BDA0003348120170000421
室温下，将(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((((((R)-1-苯基乙氧基)羰基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-3G)(70mg，0.129mmol)的四氢呋喃(3mL)、甲醇(1mL)和水(1mL)的混合溶液中，加入一水和氢氧化锂(10.8mg，0.258mmol)，室温反应过夜，后用1N盐酸溶液调节pH到3，浓缩，残留物用硅胶板分离纯化得白色固体化合物(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((((R)-1-苯基乙氧基)羰基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-乙氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-3)(27.8mg，产率40.8％)。
LC-MS,M/Z(ESI):529.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77(t,1H),7.38–7.26(m,6H),7.25–7.18(m,1H),6.85(s,1H),5.63(q,1H),4.70(s,1H),4.25(d,2H),2.60–2.50(m,1H),2.33(s,3H),1.93(d,1H),1.83–1.66(dt,H),1.60–1.43(m,4H),1.39(d,3H).
实施例4：目标化合物I-4的制备
(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((((S)-1-苯基乙氧基)羰基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-乙氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-4)
(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-(((((S)-1-phenylethoxy)carbonyl)amino)methyl)thiophen-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-4)
Figure BDA0003348120170000431
其合成方法参照实施例3目标化合物I-3的合成，将原料(R)-4-硝基苯基(1-苯基乙基)碳酸酯(I-3B)换成(S)-4-硝基苯基(1-苯基乙基)碳酸酯，其他步骤同实施例3。
LC-MS,M/Z(ESI):529.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.11(s,1H),7.77(t,1H),7.39–7.13(m,7H),6.85(s,1H),5.62(q,1H),4.70(s,1H),4.25(d,2H),2.60–2.50(m,1H),2.32(s,3H),1.92(d,,1H),1.82–1.66(m,3H),1.61–1.42(m,4H),1.39(d,3H).
实施例5：目标化合物I-5的制备
(1S,3S)-3-((6-(3-((((苄氧基)羰基)(甲基)氨基)甲基)-5-氯噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-5)
(1S,3S)-3-((6-(3-((((benzyloxy)carbonyl)(methyl)amino)methyl)-5-chlorothiophen-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-5)
Figure BDA0003348120170000432
目标化合物I-5的合成路线如下所示：
Figure BDA0003348120170000441
第一步：苄基(4-硝基苯基)碳酸酯(I-5B)的合成
benzyl(4-nitrophenyl)carbonate(I-5B)
Figure BDA0003348120170000442
室温下，往苄醇(I-5A)(0.3g，2.77mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，缓慢加入4-硝基苯基碳酰氯(0.671g，3.33mmol)和吡啶(0.329g，4.16mmol)，室温3h，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化得黄色固体苄基(4-硝基苯基)碳酸酯(I-5B)(0.4g，产率52.8％)。
第二步：(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((甲基氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯的(I-5C)合成
methyl(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-((methylamino)methyl)thiophen-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-5C)
Figure BDA0003348120170000451
0℃下，向(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-甲酰基噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(0.3g，0.762mmol)(I-3D)的甲醇(6mL)溶液中加入30％的甲胺的甲醇溶液(0.158g，1.523mmol)，0℃下反应20min，随后加入硼氢化钠(14.41mg，0.381mmol)，0℃下反应30min，减压旋蒸出去有机溶剂，残留物用硅胶板分离纯化黄色固体化合物(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((甲基氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯(I-5C)(0.3g，产率96％)。
第三步：(1S,3S)-3-((6-(3-((((苄氧基)羰基)(甲基)氨基)甲基)-5-氯噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-环己烷-1-羧酸甲酯(I-5D)的合成
methyl(1S,3S)-3-((6-(3-((((benzyloxy)carbonyl)(methyl)amino)methyl)-5-chlorothiophen-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-5D)
Figure BDA0003348120170000452
将(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((甲基氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯(120mg，0.293mmol)、苄基(4-硝基苯基)碳酸酯(96mg，0.352mmol)溶于四氢呋喃(6mL)中，再加入N,N-二异丙基乙基胺(76mg，0.587mmol)，室温搅拌过夜。将反应体系浓缩，残留物用硅胶板分离纯化黄色固体化合物(1S,3S)-3-((6-(3-((((苄氧基)羰基)(甲基)氨基)甲基)-5-氯噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-环己烷-1-羧酸甲酯(100mg，产率62.8％)。
第四步：(1S,3S)-3-((6-(3-((((苄氧基)羰基)(甲基)氨基)甲基)-5-氯噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-5)的合成
(1S,3S)-3-((6-(3-((((benzyloxy)carbonyl)(methyl)amino)methyl)-5-chlorothiophen-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-5)
Figure BDA0003348120170000461
室温下，将(1S,3S)-3-((6-(3-((((苄氧基)羰基)(甲基)氨基)甲基)-5-氯噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-环己烷-1-羧酸甲酯(I-5D)(100mg，0.184mmol)的四氢呋喃(3mL)、甲醇(1mL)和水(1mL)的混合溶液中，加入一水和氢氧化锂(23.18mg，0.552mmol)，室温反应过夜，后用1N盐酸溶液调节pH到3，浓缩，残留物用硅胶板分离纯化得白色固体化合物(1S,3S)-3-((6-(3-((((苄氧基)羰基)(甲基)氨基)甲基)-5-氯噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-5)(25.8mg，产率26.5％)。
LC-MS,M/Z(ESI):529.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.41–7.12(m,7H),6.77(s,1H),5.04(d,2H),4.69(s,1H),4.61(s,2H),2.79(s,3H),2.58–2.50(m,1H),2.33(s,3H),1.97–1.87(m,1H),1.83–1.67(m,3H),1.60–1.40(m,4H).
实施例6：目标化合物I-6的制备
(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-(((((R)-1-苯乙氧基)羰基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-6)
(1S,3S)-3-((2-(5-chloro-3-(((((R)-1-phenylethoxy)carbonyl)amino)methyl)thiophen-2-yl)-4-methylpyrimidin-5-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylicacid(目标化合物I-6)
Figure BDA0003348120170000462
目标化合物I-6的合成路线如下所示：
Figure BDA0003348120170000471
第一步：2-溴-4-甲基嘧啶-5-酚(I-6B)的合成
2-bromo-4-methylpyrimidin-5-ol(I-6B)
Figure BDA0003348120170000472
在室温下，将2-氯-4-甲基嘧啶-5-酚(I-6A)(7g，48.42mmol)加入到溴化氢(104.30g，386.72mmol，70.00mL)中，然后在100℃下搅拌1小时。待反应液冷却到室温后，将反应液倒入冰水(100mL)中，然后用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机层，旋干得到2-溴-4-甲基嘧啶-5-酚(I-6B)(8.5g，产率92.87％)。直接用于下一步。
第二步：(1S,3S)-3-((2-溴-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-6C)的合成
methyl(1S,3S)-3-((2-bromo-4-methylpyrimidin-5-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-6C)
Figure BDA0003348120170000481
在0℃氮气保护下，向2-溴-4-甲基嘧啶-5-酚(I-6B)(5g，26.45mmol)，(1S,3R)-甲基3-羟基环己羧酸基酯(8.37g，52.91mmol)和三苯基膦(13.88g，52.91mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中加入偶氮二羧酸二异丙酯(10.70g，52.91mmol)，然后反应液在室温下搅拌12小时。将反应液减压浓缩得到粗品。用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯V/V)＝5:1-1:1)得(1S,3S)-3-((2-溴-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-6C)(6g，产率68.90％)。
第三步：(1S,3S)-3-(((2-(3-甲酰基噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-6D)的合成
methyl(1S,3S)-3-((2-(3-formylthiophen-2-yl)-4-methylpyrimidin-5-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-6D)
Figure BDA0003348120170000482
在室温下，将(3-甲酰基噻吩-2-基)硼酸(2.13g,13.67mmol)，(1S,3S)-3-((2-溴-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-6C)(3g，9.11mmol)，三叔丁基磷烷钯(400mg,782.70umol)和氟化钾(3.18g,54.68mmol)加入到四氢呋喃(50mL)溶液中，置换氮气，然后在室温下搅拌10小时。将反应液减压浓缩得到粗品。用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯V/V)＝10:1-5:1)得(1S,3S)-3-(((2-(3-甲酰基噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-6D)(2.5g，产率76.11％)。
第四步：(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-甲酰基噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-6E)的合成
methyl(1S,3S)-3-((2-(5-chloro-3-formylthiophen-2-yl)-4-methylpyrimidin-5-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-6E)
Figure BDA0003348120170000491
在室温下，向(1S,3S)-3-(((2-(3-甲酰基噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-6D)(2.76g，7.66mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入N-氯代丁二酰亚胺(1.12g，8.42mmol)，然后反应液在40℃下搅拌1小时。反应液用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合并有机层，得到粗品。用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯V/V)＝15:1-1:1)得(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-甲酰基噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-6E)(2.3g，产率76.06％)。
第五步：(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-((E)-(羟亚胺)甲基)噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-6F)的合成
methyl(1S,3S)-3-((2-(5-chloro-3-((E)-(hydroxyimino)methyl)thiophen-2-yl)-4-methylpyrimidin-5-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-6F)
Figure BDA0003348120170000492
将(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-甲酰基噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-6E)(150mg，0.380mmol)，醋酸钠(79mg，1.519mmol)，盐酸羟胺(79mg，1.140mmol)加入到4mL乙醇中，40℃搅拌12小时。旋干，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得黄色固体(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-((E)-(羟亚胺)甲基)噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-6F)(150mg，产率96％)。
第六步：(1S,3S)-3-((2-(3-(氨基甲基)-5-氯噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-6G)的合成
methyl(1S,3S)-3-((2-(3-(aminomethyl)-5-chlorothiophen-2-yl)-4-methylpyrimidin-5-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-6G)
Figure BDA0003348120170000501
将(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-((E)-(羟亚胺)甲基)噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-6F)(150mg，0.366mmol)，加入到2mL醋酸中，35℃搅拌12小时。缓慢加入到饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品棕色油状物(1S,3S)-3-((2-(3-(氨基甲基)-5-氯噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-6G)(207mg)。
第七步：(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-(((R)-1-苯乙氧基)羰基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-6H)的合成
methyl(1S,3S)-3-((2-(5-chloro-3-(((((R)-1-phenylethoxy)carbonyl)amino)methyl)thiophen-2-yl)-4-methylpyrimidin-5-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-6H)
Figure BDA0003348120170000502
将(1S,3S)-3-((2-(3-(氨基甲基)-5-氯噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-6G)(207mg，0.522mmol)和(R)-4-硝基苯基(1-苯基乙基)碳酸酯(I-3B)(100mg，0.348mmol)加入到2mL二氯甲烷中，加入三乙胺(106mg，1.044mmol)，室温搅拌过夜，旋干，柱层析(石油醚：乙酸乙酯(V:V)＝3:1)分离得(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-(((R)-1-苯乙氧基)羰基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-6H)(50mg，产率26.4％)。
第八步：(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-(((((R)-1-苯乙氧基)羰基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-6)
(1S,3S)-3-((2-(5-chloro-3-(((((R)-1-phenylethoxy)carbonyl)amino)methyl)thiophen-2-yl)-4-methylpyrimidin-5-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylicacid(目标化合物I-6)
Figure BDA0003348120170000511
将(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-(((R)-1-苯乙氧基)羰基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-6H)(40mg，0.074mmol)加入到2mL四氢呋喃，2mL甲醇和0.5mL水的混合溶剂中，加入氢氧化锂(8.80mg，0.368mmol)，室温搅拌过夜。旋干，加入水(10mL)，用2M盐酸调pH至2，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩物经硅胶板(石油醚：乙酸乙酯(V:V)＝1:1)纯化得(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-(((((R)-1-苯乙氧基)羰基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-6)(22.2mg，产率57％)。
LC-MS,M/Z(ESI):530.1[M+H]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(s,1H),7.34-7.36(m,4H),6.92(s,1H),6.10-6.13(m,1H),5.80-5.82(m,1H),4.75(s,1H),4.53(dd,2H),2.86-2.88(m,1H),2.49(s,3H),2.11-2.14(m,1H),1.97-2.01(m,3H),1.70-1.74(m,4H),1.52(dd,3H).
实施例7：目标化合物I-7的制备
(1S,3S)-3-((5-(5-氯-3-(((((R)-1-苯乙氧基)羰基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-7)
(1S,3S)-3-((5-(5-chloro-3-(((((R)-1-phenylethoxy)carbonyl)amino)methyl)thiophen-2-yl)-3-methylpyrazin-2-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-7)
Figure BDA0003348120170000512
目标化合物I-7的合成路线如下所示：
Figure BDA0003348120170000521
第一步：(1S,3S)-3-((5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯(I-7B)的合成
methyl(1S,3S)-3-((5-bromo-3-methylpyrazin-2-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-7B)
Figure BDA0003348120170000522
在氮气保护下，将5-溴-3-甲基吡嗪-2-醇(I-7A)(1.5g，7.94mmol)，(1S,3R)-3-羟基环己烷-1-羧酸甲酯(中间体A)(2.51g，15.87mmol)和三苯基磷(4.16g，15.87mmol)的四氢呋喃(30mL)的混合物降温到0℃，缓慢加入偶氮二甲酸二异丙酯(3.21g，15.87mmol)，然后缓慢升到室温，在室温搅拌10小时，将反应混合物减压浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝100:1-10:1)得无色油状(1S,3S)-3-((5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯(I-7B)(2.5g，产率95.69％)。
第二步：(1S,3S)-3-((5-(3-甲酰基噻吩-2-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯(I-7C)的合成
methyl(1S,3S)-3-((5-(3-formylthiophen-2-yl)-3-methylpyrazin-2-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-7C)
Figure BDA0003348120170000531
在氮气保护下，将(1S,3S)-3-((5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯(I-7B)(2.2g，6.68mmol)，(3-甲酰基噻吩-2-基)硼酸(1.56g，10.02mmol)，氟化钾(2.33g,40.10mmol)，双(三叔丁基膦)钯(273.23mg，534.65umol)和四氢呋喃(50mL)的混合溶液，在室温搅拌10小时。冷却至室温，将反应混合物浓缩得到粗品，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝100:0-50:1)得(1S,3S)-3-((5-(3-甲酰基噻吩-2-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯(I-7C)(2g，收率83.03％)。
第三步：(1S,3S)-3-((5-(3-(羟甲基)噻吩-2-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯(I-7D)的合成
methyl(1S,3S)-3-((5-(3-(hydroxymethyl)thiophen-2-yl)-3-methylpyrazin-2-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-7D)
Figure BDA0003348120170000532
在0℃下，向(1S,3S)-3-((5-(3-甲酰基噻吩-2-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯(I-7C)(2g，5.55mmol)的甲醇(10mL)溶液中分批加入硼氢化钠(209.93mg，5.55mmol)，在0℃下搅拌0.5小时。反应完全后，将反应液用水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，浓缩得化合物(1S,3S)-3-((5-(3-(羟甲基)噻吩-2-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯(I-7D)(2.5g，粗品)。
第四步：(1S,3S)-3-((5-(5-氯-3-(羟甲基)噻吩-2-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯(I-7E)的合成
methyl(1S,3S)-3-((5-(5-chloro-3-(hydroxymethyl)thiophen-2-yl)-3-methylpyrazin-2-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-7E)
Figure BDA0003348120170000541
室温下，向(1S,3S)-3-((5-(3-(羟甲基)噻吩-2-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯(I-7D)(2g，5.52mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入N-氯代丁二酰亚胺(1.11g，8.28mmol)，在45℃搅拌10小时。反应完全后，将反应液用水(30mL)淬灭，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(30mL×2)洗，减压蒸馏得到粗品，粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝20:0-1:1)得白色固体(1S,3S)-3-((5-(5-氯-3-(羟甲基)噻吩-2-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯(I-7E)(1.8g，产率82.19％)。
第五步：(1S,3S)-3-((5-(5-氯-3-甲酰基噻吩-2-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-7F)的合成
methyl(1S,3S)-3-((5-(5-chloro-3-formylthiophen-2-yl)-3-methylpyrazin-2-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-7F)
Figure BDA0003348120170000542
将(1S,3S)-3-((5-(5-氯-3-(羟甲基)噻吩-2-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯(I-7E)(0.3g，0.756mmol)溶于15mL二氯甲烷中，冷却至0℃，再加入戴斯-马丁氧化剂(0.374g，0.907mmol)，反应2h，TLC(PE:EA＝3:1)显示原料反应完，加入饱和碳酸氢钠调节pH至碱性，分液，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1)得油状物(1S,3S)-3-((5-(5-氯-3-甲酰基噻吩-2-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-7F)(0.25g，产率84％)。
第六步：(1S,3S)-3-((5-(5-氯-3-((E)-(羟基亚胺基)甲基)噻吩-2-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-7G)的合成
methyl(1S,3S)-3-((5-(5-chloro-3-((E)-(hydroxyimino)methyl)thiophen-2-yl)-3-methylpyrazin-2-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-7G)
Figure BDA0003348120170000551
将(1S,3S)-3-((5-(5-氯-3-甲酰基噻吩-2-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-7F)(0.25g，0.633mmol)溶于5mL乙醇中，加入羟胺盐酸盐(0.132g，1.899mmol)、乙酸钠(0.208g，2.53mmol)，40℃搅拌反应过夜，TLC(PE:EA＝3:1)显示原料反应完，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1)得浅黄色油状化合物(1S,3S)-3-((5-(5-氯-3-((E)-(羟基亚胺基)甲基)噻吩-2-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-7G)(0.25g，产率96％)。
第七步：(1S,3S)-3-((5-(3-(氨基甲基)-5-氯噻吩-2-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-7H)的合成
methyl(1S,3S)-3-((5-(3-(aminomethyl)-5-chlorothiophen-2-yl)-3-methylpyrazin-2-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-7H)
Figure BDA0003348120170000552
将(1S,3S)-3-((5-(5-氯-3-((E)-(羟基亚胺基)甲基)噻吩-2-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-7G)(0.25g，0.610mmol)、溶于1mL冰醋酸中，再加入锌粉(0.798g，12.20mmol)，40℃反应1h，TLC(PE:EA＝1:1)显示原料反应完，加入饱和碳酸氢钠调节pH至碱性，二氯甲烷(20mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩干，得红色固体粗品(1S,3S)-3-((5-(3-(氨基甲基)-5-氯噻吩-2-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-7H)(200mg，产率83％)。
第八步：(1S,3S)-3-((5-(5-氯-3-((((((R)-1-苯基乙氧基)羰基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-7I)的合成
methyl(1S,3S)-3-((5-(5-chloro-3-(((((R)-1-phenylethoxy)carbonyl)amino)methyl)thiophen-2-yl)-3-methylpyrazin-2-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-7I)
Figure BDA0003348120170000561
将(1S,3S)-3-((5-(3-(氨基甲基)-5-氯噻吩-2-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-7H)(0.2g，0.505mmol)溶于4mL四氢呋喃中，再加入二异丙基乙胺(0.261g，2.021mmol)，(R)-4-硝基苯基(1-苯基乙基)碳酸酯(0.290g，1.010mmol)(I-3B)，30℃反应4h，TLC(PE:EA＝3:1)显示原料反应完，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝4:1)得无色油状物(1S,3S)-3-((5-(5-氯-3-((((((R)-1-苯基乙氧基)羰基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-7I)(40mg，产率14.6％)。
第九步：(1S,3S)-3-((5-(5-氯-3-(((((R)-1-苯乙氧基)羰基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)环己烷-1-羧酸(I-7)的合成
(1S,3S)-3-((5-(5-chloro-3-(((((R)-1-phenylethoxy)carbonyl)amino)methyl)thiophen-2-yl)-3-methylpyrazin-2-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(I-7)
Figure BDA0003348120170000562
将(1S,3S)-3-((5-(5-氯-3-((((((R)-1-苯基乙氧基)羰基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-7I)(0.04g，0.074mmol)加至2mL的四氢呋喃溶液中，再加入0.2mL水，氢氧化锂(0.053g，2.22mmol)，室温反应4h，用4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液调节pH到酸性，浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:2)得白色固体(1S,3S)-3-((5-(5-氯-3-(((((R)-1-苯乙氧基)羰基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)环己烷-1-羧酸(I-7)(10mg，产率25.6％)。
LC-MS,M/Z(ESI):530.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(s,1H),7.86(s,1H),7.42-7.23(m,5H),6.97(s,1H),5.68(q,1H),5.36(s,1H),4.29(d,2H),2.43(s,3H),2.09(d,1H),1.92-1.72(m,3H),1.68-1.55(m,3H),1.54-1.38(m,4H),1.23(s,1H)。
实施例8：目标化合物I-8的制备
(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((2-苯乙基)磺酰胺基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-8)
(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-(((2-phenylethyl)sulfonamido)methyl)thiophen-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-8)
Figure BDA0003348120170000571
目标化合物I-8的合成路线如下所示：
Figure BDA0003348120170000572
第一步：(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((2-苯乙基)磺酰胺基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-8A)的合成
methyl(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-(((2-phenylethyl)sulfonamido)methyl)thiophen-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-8A)
Figure BDA0003348120170000581
将(1S,3S)-3-((6-(3-(氨基甲基)-5-氯噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-3F)(120mg，0.304mmol)、2-苯基乙烷-1-磺酰氯(68.4mg，0.344mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，再加入N,N-二异丙基乙基胺(46.1mg，0.456mmol)，室温搅拌过夜。将反应体系浓缩，残留物用硅胶板分离纯化黄色固体化合物(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((2-苯乙基)磺酰胺基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-8A)(10mg，产率58.4％)。
第二步：(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((2-苯乙基)磺酰胺基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-8)的合成
(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-(((2-phenylethyl)sulfonamido)methyl)thiophen-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-8)
Figure BDA0003348120170000582
室温下，将(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((2-苯乙基)磺酰胺基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-8A)(100mg，0.178mmol)的四氢呋喃(3mL)、甲醇(1mL)和水(1mL)的混合溶液中，加入一水和氢氧化锂(22.36mg，0.533mmol)，室温反应过夜，后用1N HCl溶液调节pH到3，浓缩，残留物用硅胶板分离纯化得白色固体化合物(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((2-苯乙基)磺酰胺基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-8)(59.8mg，产率61.3％)。
LC-MS,M/Z(ESI):549.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.75(t,1H),7.42(q,2H),7.27(t,2H),7.21–7.13(m,4H),4.76(s,1H),4.34(d,2H),3.26–3.21(m,2H),2.94–2.84(m,2H),2.64–2.54(m,1H),2.37(s,3H),2.25–1.91(m,1H),1.87–1.7(m,3H),1.64–1.42(m,4H).
实施例9：目标化合物I-9的制备
(1S,3S)-3-((6-(3-((((苄氧基)羰基)氨基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-9)
(1S,3S)-3-((6-(3-((((benzyloxy)carbonyl)amino)methyl)-5-methylthiophen-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-9)
Figure BDA0003348120170000591
目标化合物I-9的合成路线如下所示：
Figure BDA0003348120170000592
第一步：(1S,3S)-3-(((6-(3-甲酰基噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-3C)的合成
methyl(1S,3S)-3-((6-(3-formylthiophen-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-3C)
Figure BDA0003348120170000601
在室温下，将(1S,3S)-3-((6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(中间体B)(2.2g，6.70mmol)，(3-甲酰基-2-噻嗯基)硼酸(2.09g,13.41mmol)和氟化钾(2.34g，40.22mmol)加入到四氢呋喃(30mL)中，然后在氮气保护下加入双(三特丁基膦)钯(274.06mg，536.26μmol)，在室温搅拌4小时，将反应液用水(30mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机层，得到粗品。用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯V/V)＝15:1-1:1)得黄色油状化合物(1S,3S)-3-(((6-(3-甲酰基噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-3C)(2.25g，产率93.38％)。
第二步：(1S,3S)-3-((6-(5-溴-3-甲酰基噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-9B)的合成
methyl(1S,3S)-3-((6-(5-bromo-3-formylthiophen-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-9B)
Figure BDA0003348120170000602
在0℃下，向(1S,3S)-3-((6-(3-甲酰基噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-3C)(1g，2.78mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入N-溴代丁二酰亚胺(544.69mg，3.06mmol)，在30℃下搅拌2小时。反应完全后，将反应混合物加入水(15mL)，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，减压浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝20:1-1:1)得(1S,3S)-3-((6-(5-溴-3-甲酰基噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-9B)(1.2g，产率98.40％)。
第三步：(1S,3S)-3-((6-(3-甲酰基-5-甲基噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-9C)的合成
methyl(1S,3S)-3-((6-(3-formyl-5-methylthiophen-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-9C)
Figure BDA0003348120170000611
将(1S,3S)-3-((6-(5-溴-3-甲酰基噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-9B)(1g，2.28mmol)，三甲基环三硼氧烷(1.72g，6.84mmol)，1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(166.93mg,228.14μmol)和碳酸铯1.49g，4.56mmol)的二氧六环(10mL)和水(2mL)溶液在氮气保护下，在100℃搅拌2小时。反应完全后，减压浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝25:1-1:1)得(1S,3S)-3-((6-(3-甲酰基-5-甲基噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-9C)(0.78g，产率91.55％)。
第四步：(1S,3S)-3-((6-(3-(氨基甲基)-5-甲基噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-9D)的合成
methyl(1S,3S)-3-((6-(3-(aminomethyl)-5-methylthiophen-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-9D)
Figure BDA0003348120170000612
在室温下，向(1S,3S)-3-((6-(3-甲酰基-5-甲基噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-9C)(0.73g，1.95mmol)的甲醇(5mL)溶液中，加入醋酸铵(1.51g，19.55mmol)和氰基硼氢化钠(85.98mg，1.37mmol)，用氮气置换3次，在室温下搅拌12小时。反应完全后，减压浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝5:1-0:1)得(1S,3S)-3-((6-(3-(氨基甲基)-5-甲基噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-9D)(0.73g,1.95mmol，产率99.72％)。
第五步：(1S,3S)-3-((6-(3-((((苄氧基)羰基)氨基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-1-羧酸甲酯(I-9E)的合成
methyl(1S,3S)-3-((6-(3-((((benzyloxy)carbonyl)amino)methyl)-5-methylthiophen-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-9E)
Figure BDA0003348120170000621
在0℃下，向(1S,3S)-3-((6-(3-(氨基甲基)-5-甲基噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-9D)(0.35g，934.59umol)和氯甲酸苄酯(191.32mg，1.12mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中，加入三乙胺(113.49mg，1.12mmol)和氰基硼氢化钠(85.98mg，1.37mmol)，用氮气置换3次，在室温下搅拌2小时。反应完全后，向反应液中加入水(10mL)，用二氯甲烷(5mL×3)萃取，减压浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝15:1-1:1)得标题化合物(1S,3S)-3-((6-(3-((((苄氧基)羰基)氨基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-1-羧酸甲酯(I-9E)(0.4g，产率84.15％)。
第六步：(1S,3S)-3-((6-(3-((((苄氧基)羰基)氨基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-9)
(1S,3S)-3-((6-(3-((((benzyloxy)carbonyl)amino)methyl)-5-methylthiophen-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-9)
Figure BDA0003348120170000622
室温下，向(1S,3S)-3-((6-(3-((((苄氧基)羰基)氨基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-1-羧酸甲酯(I-9E)(0.4g，786.43μmol)的四氢呋喃(2mL)中，再加入1M氢氧化锂溶液(3.93mL，3.93mmol)，在室温搅拌2小时。将反应液用饱和柠檬酸水溶液调至pH＝7，加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取减压浓缩得粗品，粗品经过制备分离(分离方法：柱子:Phenomenex Luna C18150*25mm*10μm；溶剂:A＝水+0.225体积％甲酸(99％)，B＝乙腈；梯度：34％-78％B，11分钟)得灰白色固体状化合物(1S,3S)-3-((6-(3-((((苄氧基)羰基)氨基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-9)(0.028g，产率6.81％)。
LC-MS,M/Z(ESI):495.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29-7.44(m,6H),6.82(s,1H),6.56(s,1H),5.14(s,2H),4.73(s,1H),4.37(s,2H),2.89(s,1H),2.42-2.67(d,6H),1.85-2.26(m,4H),1.59-1.81(m,4H).实施例10：目标化合物I-10的制备
(1S,3S)-3-((6-(5-氟-3-((((R)-1-苯基乙氧基)羰基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-乙氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-10)
(1S,3S)-3-((6-(5-fluoro-3-((((R)-1-phenylethoxy)carbonyl)amino)methyl)thiophen-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-10)
Figure BDA0003348120170000631
目标化合物I-10的合成路线如下所示：
Figure BDA0003348120170000641
第一步：叔丁基二甲基(噻吩-3-基甲氧基)硅烷(I-10B)的合成
tert-butyldimethyl(thiophen-3-ylmethoxy)silane(I-10B)
Figure BDA0003348120170000642
在室温下，将噻吩-3-基甲醇(I-10A)(10g，87.59mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(15.84g，105.11mmol，12.88mL)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中，然后加入三乙胺(17.73g，175.18mmol，24.38mL)，然后在60℃下搅拌3小时。待反应液冷却到室温后，将反应液倒入冰水(400mL)中，然后用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯V/V)＝10:1-5:1)得到叔丁基二甲基(噻吩-3-基甲氧基)硅烷(I-10B)(16g，收率79.97％)。
第二步：(5-氟噻吩-3-基)甲醇(I-10C)的合成
(5-fluorothiophen-3-yl)methanol(I-10C)
Figure BDA0003348120170000643
将叔丁基二甲基(噻吩-3-基甲氧基)硅烷(I-10B)(16g，70.04mmol)溶解在四氢呋喃(200mL)中，冷却到-78℃，在氮气保护下，慢慢地滴加仲丁基锂(1.3M，70.72mL)，滴加完后，继续搅拌30分钟。然后加入N-氟代双苯磺酰胺(21.26g，67.42mmol)，在-78℃继续搅拌1小时，然后升到室温，搅拌1小时。反应用水(100mL)淬灭，乙酸乙酯(100mL)萃取两次，合并有机相，浓缩得到粗品。粗品溶解在四氢呋喃(200mL)中，添加1M四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(70mL)，室温搅拌过夜。反应液浓缩得到粗品，用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯V/V)＝10:1-2:1)得(5-氟噻吩-3-基)甲醇(I-10C)(3.5g，收率43.21％)。
第三步：(2-溴-5-氟噻吩-3-基)甲醇(I-10D)的合成
(2-bromo-5-fluorothiophen-3-yl)methanol(I-10D)
Figure BDA0003348120170000651
将(5-氟噻吩-3-基)甲醇(I-10C)(3g，22.70mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，冷却到0℃，加入N-溴代丁二酰亚胺(4.04g，22.70mmol)，在室温下搅拌10小时。将反应液倒入水(50mL)，然后用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。减压浓缩得到粗品。用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯V/V)＝20:1-1:1)得(2-溴-5-氟噻吩-3-基)甲醇(I-10D)(4g，产率83.49％)。
第四步：2-溴-3-(氯甲基)-5-氟噻吩(I-10E)的合成
2-bromo-3-(chloromethyl)-5-fluorothiophene(I-10E)
Figure BDA0003348120170000652
在0℃下，向(2-溴-5-氟噻吩-3-基)甲醇(I-10D)(150mg，710μmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中滴加二氯亚砜(169mg，1.42mmol)，溶液在25℃下搅拌两个小时。反应完成后将溶液浓缩到粗品2-溴-3-(氯甲基)-5-氟噻吩(I-10E)(150mg)。粗品直接用于下一步。
第五步：(2-溴-5-氟噻吩-3-基)甲胺(I-10F)的合成
(2-bromo-5-fluorothiophen-3-yl)methanamine(I-10F)
Figure BDA0003348120170000653
将2-溴-3-(氯甲基)-5-氟噻吩(I-10E)(150mg，653μmol)，氨水(14M，466μL)在乙醇(2mL)中的混合物在氮气保护下50℃下搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩除去乙醇得到粗产物(2-溴-5-氟-3-噻吩基)甲胺(I-10F)(120mg)。
第六步：(R)-1-苯基乙基((2-溴-5-氟噻吩-3-基)甲基)氨基甲酸酯(I-10G)的合成
(R)-1-phenylethyl((2-bromo-5-fluorothiophen-3-yl)methyl)carbamate(I-10G)
Figure BDA0003348120170000661
向(2-溴-5-氟-3-噻吩基)甲胺(I-10F)(120mg，571μmol)和三乙胺(173mg，1.71mmol)的二氯甲烷(2mL)中加入(R)-4-硝基苯基(1-苯基乙基)碳酸酯(I-3B)(213mg，742μmol)，并将反应液在25℃下搅拌12小时。将反应混合物用水(5mL)稀释，用二氯甲烷(1mL×3)萃取，将合并的有机相减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备TLC纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3∶1)得到化合物(R)-1-苯基乙基((2-溴-5-氟噻吩-3-基)甲基)氨基甲酸酯(I-10G)(80mg，产率39.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.28(m,6H),6.40-6.30(m,1H),5.02(br s,1H),4.27-4.12(m,2H),1.60-1.51(m,3H).
第七步：(1S,3S)-3-((6-(5-氟-3-(((((R)-1-苯基乙氧基)羰基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲基(I-10H)的合成
methyl(1S,3S)-3-((6-(5-fluoro-3-(((((R)-1-phenylethoxy)carbonyl)amino)methyl)thiophen-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-10H)
Figure BDA0003348120170000662
将(R)-1-苯基乙基((2-溴-5-氟噻吩-3-基)甲基)氨基甲酸酯(I-10G)(80mg，223μmol)，(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(三丁基锡烷基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-S羧酸甲酯(180mg，335μmol)，四三苯基磷钯(25.8mg，22.3μmol)溶解在1,4-二氧六环(3mL)中，然后将混合物在氮气保护下在100℃下搅拌12小时。减压浓缩反应混合物以除去1,4-二氧六环，得到残余物。残余物通过硅胶板纯化(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝2∶1)得到(1S,3S)-3-((6-(5-氟-3-(((((R)-1-苯基乙氧基)羰基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲基(I-10H)(30mg，产率22.9％)。
第八步：(1S,3S)-3-((6-(5-氟-3-(((((R)-1-苯基乙氧基)羰基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-乙氧基)环己烷-1-羧酸(I-10)的合成
(1S,3S)-3-((6-(5-fluoro-3-(((((R)-1-phenylethoxy)carbonyl)amino)methyl)thiophen-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(I-10)
Figure BDA0003348120170000671
向((1S,3S)-3-((6-(5-氟-3-(((((R)-1-苯基乙氧基)羰基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲基(I-10H)(30mg，56.9μmol)的四氢呋喃(0.6mL)和水(0.3mL)的混合液中加入一水氢氧化锂(11.9mg，284.84μmol)，将反应液在25℃下搅拌12小时。将反应混合物用水(3mL)稀释，并用1M盐酸(2mL)酸化至pH为2，用乙酸乙酯(2mL×2)萃取，将合并的有机相减压浓缩，得到残余物。残余物通过制备色谱法纯化(柱子:Phenomenex luna C18150*25mm*10um；溶剂：A＝水+0.225体积％甲酸(99％)，B＝乙腈；梯度：56％-86％B，11分钟)得化合物(1S,3S)-3-((6-(5-氟-3-((((R)-1-苯基乙氧基)羰基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-乙氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-10)(5.52mg，收率16.9％)。
LC-MS,M/Z(ESI):513.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.29(m,5H),7.19-7.12(m,2H),6.48(s,1H),6.25-6.23(m,1H),5.84-5.79(m,1H),4.67(s,1H),4.41-4.31(m,2H),2.90-2.85(m,1H),2.52(s,3H),2.18-2.13(m,1H),2.02-1.93(m,5H),1.83-1.79(m,2H),1.54-1.53(m,3H).
实施例11：目标化合物I-11的制备
(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((((((R)-戊烷-2-基)氧基)羰基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-11)
(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-((((((R)-pentan-2-yl)oxy)carbonyl)amino)methyl)thiophen-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-11)
Figure BDA0003348120170000681
目标化合物I-11的合成路线如下所示：
Figure BDA0003348120170000682
第一步：(R)-4-硝基苯基戊烷-2-基碳酸酯(I-11B)的合成
(R)-4-nitrophenyl pentan-2-yl carbonate(I-11B)
Figure BDA0003348120170000683
将(R)-戊烷-2-醇(I-11A)(0.1g，1.13mmol)溶于10mL二氯甲烷，加入吡啶(0.18g，2.27mmol)、4-硝基氯甲酸苯酯(0.27g，1.36mmol)，室温搅拌过夜，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化得浅黄色油状化合物(R)-4-硝基苯基戊烷-2-基碳酸酯(I-11B)(0.16g，产率55.7％)。
第二步：(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((((((R)-戊烷-2-基)氧基)羰基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-11C)的合成
methyl(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-((((((R)-pentan-2-yl)oxy)carbonyl)amino)methyl)thiophen-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-11C)
Figure BDA0003348120170000691
将(1S,3S)-3-((6-(3-(氨基甲基)-5-氯噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-3F)(0.1g，0.253mmol)、(R)-4-硝基苯基戊烷-2-基碳酸酯(I-11B)(0.121g，0.506mmol)溶于10mL四氢呋喃中，再加入N,N-二异丙基乙胺(0.98g，0.76mmol)，室温搅拌0.5h，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化得无色油状化合物(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((((((R)-戊烷-2-基)氧基)羰基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-11C)(100mg，产率80％)。
第三步：(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((((((R)-戊烷-2-基)氧基)羰基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-11)的合成
(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-((((((R)-pentan-2-yl)oxy)carbonyl)amino)methyl)thiophen-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-11)
Figure BDA0003348120170000692
室温下，将(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((((((R)-戊烷-2-基)氧基)羰基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-11C)(100mg，0.202mmol)溶解在四氢呋喃(5mL)，甲醇(1mL)和水(1mL)的混合溶液中，再加入一水合氢氧化锂(33.9mg，0.808mmol)，室温反应过夜，用1M盐酸调节pH到3，浓缩干，残留物用硅胶板分离纯化得白色固体化合物(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((((((R)-戊烷-2-基)氧基)羰基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-11)(30.9mg，产率31.8％)。
LC-MS,M/Z(ESI):495.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(d,1H),7.12(d,1H),6.92(s,1H),6.07(s,1H),4.86–4.76(m,1H),4.70–4.60(s,1H),4.37(s,2H),2.93–2.81(m,1H),2.51(s,3H),2.18–2.09(m,1H),2.03–1.88(m,3H),1.84–1.62(m,6H),1.40–1.30(m,2H),1.20(d,3H),0.90(t,3H).实施例12：目标化合物I-12的制备
(1S,3S)-3-((6-(3-(((丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-5-氯噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-12)
(1S,3S)-3-((6-(3-(((butoxycarbonyl)(methyl)amino)methyl)-5-chlorothiophen-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-12)
Figure BDA0003348120170000701
目标化合物I-12的合成路线如下所示：
Figure BDA0003348120170000702
第一步：4-硝基苯基碳酸丁酯(I-12B)的合成
butyl(4-nitrophenyl)carbonate(I-12B)
Figure BDA0003348120170000703
将正丁醇(I-12A)(0.2g，2.7mmol)溶于15mL二氯甲烷，加入吡啶(0.427g，5.4mmol)、4-硝基氯甲酸苯酯(0.653g，3.24mmol)，室温搅拌过夜，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化得浅黄色油状化合物4-硝基苯基碳酸丁酯(I-12B)(0.54g，产率84％)。
第二步：(1S,3S)-3-((6-(3-(((丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-5-氯噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-12C)的合成
methyl(1S,3S)-3-((6-(3-(((butoxycarbonyl)(methyl)amino)methyl)-5-chlorothiophen-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-12C)
Figure BDA0003348120170000711
将(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((甲基氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯的(I-5C)(90mg，0.22mmol)、4-硝基苯基碳酸丁酯(I-12B)(105mg，0.44mmol)溶于5mL四氢呋喃中，再加入N,N-二异丙基乙胺(85mg，0.66mmol)，室温搅拌0.5h，浓缩，残留物用硅胶板分离纯化得无色油状化合物(1S,3S)-3-((6-(3-(((丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-5-氯噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-12C)(60mg，产率53.6％)。
第三步：(1S,3S)-3-((6-(3-(((丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-5-氯噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸(I-12)的合成
(1S,3S)-3-((6-(3-(((butoxycarbonyl)(methyl)amino)methyl)-5-chlorothiophen-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(I-12)
Figure BDA0003348120170000712
室温下，将(1S,3S)-3-((6-(3-(((丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-5-氯噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-12C)(60mg，0.118mmol)溶解在四氢呋喃(5mL)、甲醇(1mL)和水(1mL)的混合溶液中，再加入一水合氢氧化锂(24.7mg，0.589mmol)，室温反应过夜，用1M盐酸调节pH到3，浓缩干，残留物用硅胶板分离纯化得白色固体化合物(1S,3S)-3-((6-(3-(((丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-5-氯噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸(I-12)(16.7mg，产率28.6％)。
LC-MS,M/Z(ESI):495.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.17(s,1H),7.11(d,1H),6.78(d,1H),4.69(d,3H),4.12(t,2H),2.92-2.76(s,4H),2.49(s,3H),2.19-2.09(m,1H),2.08-1.86(m,3H),1.82-1.72(m,1H),1.71-1.57(m,5H),1.46-1.31(m,2H),1.00-0.88(m,3H).
实施例13：目标化合物I-13的制备
(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((甲基(丙氧羰基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-13)
(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-((methyl(propoxycarbonyl)amino)methyl)thiophen-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-13)
Figure BDA0003348120170000721
目标化合物I-13的合成路线如下所示：
Figure BDA0003348120170000722
第一步：4-硝基苯基碳酸丙酯(I-13B)的合成
4-nitrophenyl propyl carbonate(I-13B)
Figure BDA0003348120170000723
将正丙醇(I-13A)(0.2g，3.33mmol)溶于15mL二氯甲烷，加入吡啶(0.526g，6.66mmol)、4-硝基氯甲酸苯酯(0.805g，3.99mmol)，室温搅拌过夜，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化得浅黄色油状化合物4-硝基苯基碳酸丙酯(I-13B)(0.57g，产率76％)。
第二步：(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((甲基(丙氧羰基)氨基)甲基)噻吩-2-基))-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-13C)合成
methyl(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-((methyl(propoxycarbonyl)amino)methyl)thiophen-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-13C)
Figure BDA0003348120170000731
将(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((甲基氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯的(I-5C)(90mg，0.22mmol)、(4-硝基苯基)碳酸丙酯(I-13B)(99mg，0.44mmol)溶于5mL四氢呋喃中，再加入N,N-二异丙基乙胺(85mg，0.66mmol)，室温搅拌0.5h，浓缩，残留物用硅胶板分离纯化得无色油状化合物(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((甲基(丙氧羰基)氨基)甲基)噻吩-2-基))-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-13C)(60mg，产率55.1％)。
第三步：(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((甲基(丙氧羰基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸(I-13)的合成
(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-((methyl(propoxycarbonyl)amino)methyl)thiophen-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(I-13)
Figure BDA0003348120170000732
室温下，将(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((甲基(丙氧羰基)氨基)甲基)噻吩-2-基))-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-13C)(60mg，0.121mmol)溶解在四氢呋喃(5mL)、甲醇(1mL)和水(1mL)的混合溶液中，再加入一水合氢氧化锂(25.4mg，0.606mmol)，室温反应过夜，用1M盐酸调节pH到3，浓缩干，残留物用硅胶板分离纯化得白色固体化合物(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((甲基(丙氧羰基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸(I-13)(30.9mg，产率53％)。
LC-MS,M/Z(ESI):481.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.16(s,1H),7.11(d,1H),6.78(d,1H),4.69(d,3H),4.08(t,2H),2.90–2.75(m,4H),2.49(s,3H),2.18–2.09(d,1H),2.05–1.88(m,3H),1.79–1.60(m,6H),0.94(s,3H).
实施例14：目标化合物I-14的制备
(1S,3S)-3-((6-(3-(((丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-5-氟噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-14)
(1S,3S)-3-((6-(3-(((butoxycarbonyl)(methyl)amino)methyl)-5-fluorothiophen-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid
Figure BDA0003348120170000741
目标化合物I-14参考化合物I-12合成，不同之处在于将(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((甲基氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯的(I-5C)替换为(1S,3S)-3-((6-(5-氟-3-((甲基氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯。
LC-MS,M/Z(ESI):479.2[M+H]+
实施例15：目标化合物I-15的制备
(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-)((((4-氟丁氧基)羰基)(甲基)氨基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-15)
(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-((((4-fluorobutoxy)carbonyl)(methyl)amino)methyl)thiophen-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid
Figure BDA0003348120170000742
目标化合物I-15参考化合物I-13合成，不同之处在于将(4-硝基苯基)碳酸丙酯(I-13B)替换为4-氟丁基(4--硝基苯基)碳酸酯。
LC-MS,M/Z(ESI):513.2[M+H]+
生物学活性及相关性质测试例
测试例1：LPAR1体外钙流测定试验
化合物对LPAR1拮抗作用的测定在高表达人LPAR1的CHO稳转细胞株中进行。试验前18小时，将细胞以15,000细胞/孔的密度接种在含20μL DMEM/F12(1：1)培养基的384孔黑壁透明底板中，并保持在37℃/5％CO2中孵育18小时，然后每孔细胞内加入20μL/孔染料溶液，放回37℃培养箱中继续避光孵育30min，再在室温避光条件下孵育10min，细胞内加入10μL/孔不同终浓度的化合物，平衡20min，最后向细胞中加入12.5μL/孔的LPA溶液(终浓度5nM)，用FLIPR检测荧光信号值。以化合物浓度为X轴，荧光信号值为Y轴，通过软件Prism计算化合物的拮抗作用(IC50值)。
表1测试化合物对LPAR1的拮抗作用
测试化合物 IC50(nM)
对照化合物1 117.9
对照化合物2 243.8
对照化合物3 251.6
对照化合物4 243.3
对照化合物5 109.5
I-1 8.05
I-2 6.37
I-3 16.97
I-4 193.0
I-5 12.71
I-6 40.4
I-7 66.67
I-8 87.15
I-9 18.36
I-10 16.52
I-11 50.53
I-13 56.12
LPAR1实验钙流试验结果表明，本发明化合物对LPAR1具有良好的拮抗作用，与对照化合物相比，大多数发明化合物显示出更优异的LPAR1拮抗作用。
测试例2：LPAR3体外钙流测定试验
化合物对LPAR3拮抗作用的测定在高表达人LPAR3的CHO稳转细胞株中进行。实验前18小时，将细胞以15,000细胞/孔的密度接种在含20μL DMEM/F12(1：1)培养基的384孔黑壁透明底板中，并保持在37℃/5％CO2中孵育18小时，然后每孔细胞内加入20μL/孔染料溶液，放回37℃培养箱中继续避光孵育30min，再在室温避光条件下孵育10min，细胞内加入10μL/孔不同终浓度的化合物，平衡20min，最后向细胞中加入12.5μL/孔的LPA溶液(终浓度5nM)，用FLIPR检测荧光信号值。以化合物浓度为X轴，荧光信号值为Y轴，通过软件Prism计算化合物的拮抗作用(IC50值)。
表2测试化合物对LPAR3的拮抗作用
Figure BDA0003348120170000761
LPAR3钙流试实验结果表明，本发明化合物对LPAR3的拮抗作用很较弱，与对照化合物相比，本发明化合物显示出更优异的LPAR1选择拮抗活性。
测试例3：化合物物对胆汁外排转运体的抑制作用测试试验
化合物物对胆汁外排转运体的抑制作用测试试验使用表达人源性胆汁外排转运体的囊泡(GenoMembrane)来进行。不同浓度的化合物与囊泡预孵育5分钟，同时设置阴性对照(NC)组和阳性对照(PC)组：NC组为囊泡与空白缓冲液37℃预孵育5分钟，PC组为阳性抑制剂与囊泡37℃预孵育5分钟。随后在分别加入ATP或AMP的条件下，与探针底物在37℃孵育5分钟。用预冷的Buffer B1(10×Buffer B1(Stopping and Washing Buffer):100mMHepes-Tris,1000mM KNO3,500mM Sucrose)终止试验。将试验样本转移到96孔滤板上，用真空泵抽滤，随后用0.2mL预冷的Buffer B1反复洗5次，用50μL 80％甲醇溶解滤板上的囊泡，收集后2000转离心2分钟收集滤液，重复一次，将两次的滤液合并在一起，混匀，得到大约100μL的滤液，加入含内标的预冷甲醇，于12,000转离心5min。取上清液用于LC-MS/MS定量检测被转运的底物的含量。以化合物浓度为X轴，相对活性(％ofNC)为Y轴，通过软件Prism计算化合物抑制胆汁外排转运体活性的IC50值以及抑制率。
按以下公式计算不同条件下的转运速率(活性)和相对活性：
Figure BDA0003348120170000762
Figure BDA0003348120170000763
胆汁外排转运体的抑制试验结果表明，本发明化合物对胆汁外排转运体无明显抑制作用，无胆汁淤积毒性风险。
测试例4：药代动力学试验
小鼠药代动力学试验，使用雄性ICR小鼠，20-25g，禁食过夜。取3只小鼠，口服灌胃给药10mg/kg。在给药前和在给药后15、30分钟以及1、2、4、8、24小时采血。血液样品6800g，2-8℃离心6分钟，收集血浆，于-80℃保存。取各时间点血浆，加入3-5倍量含内标的乙腈溶液混合，涡旋混合1分钟，13000转/分钟4℃离心10分钟，取上清液加入3倍量水混合，取适量混合液进行LC-MS/MS分析。主要药代动力学参数用WinNonlin 7.0软件非房室模型分析。
表4小鼠口服灌胃给药药代动力学试验结果
Figure BDA0003348120170000771
小鼠药代动力学试验实验结果表明，与对照化合物相比，本发明化合物表现出更优良的药代动力学性质，成药性好。
测试例5：LPA诱导的小鼠组胺释放试验
LPA诱导的小鼠组胺释放试验用20-25g的雌性Balb/c小鼠开展。化合物与阳性对照分别设置三个给药组，每组6只小鼠，分别口服灌胃给药1，3，10mpk，空白组和阴性对照组则灌胃相同体积溶媒(5％DMSO+5％Solutol+90％Saline)。给药2h后，各给药组小鼠尾静脉注射300μg/mouse LPA，而空白组和阴性对照组则尾静脉注射等体积溶媒(4mg/mlBSA/PBS)，刺激2min后取血，湿冰上或2-8度保存，20min内5000rpm低温离心5min，取血浆，使用HTRF试剂盒(Cisbio，62HTMDPEG)检测血浆中histamine浓度。利用血浆中histamine浓度数据计算不同浓度化合物对LPA诱导的组胺释放的抑制率。
表5 LPA诱导的小鼠组胺释放试验
Figure BDA0003348120170000772
组胺释放试验结果表明，与对照化合物相比，本发明化合物在3个浓度下都有显著高于对照化合物的抑制LPA诱导的组胺释放的效率。
测试例6：博来霉素诱导的肺纤维化药效试验
雄性小鼠适应性饲养1周，并体重达标后，根据动物体重随机分为对照组组，模型组和给药组。异氟烷麻醉后：模型组和给药组肺内均匀给予50μL的博来霉素以建立小鼠肺纤维化模型，而对照组肺内均匀给予50μL生理盐水；7天后连续给药15天，给药完成后，动物经戊巴比妥钠深度麻醉，收集肺泡灌洗液(BALF)，并立即放到湿冰盒暂存，用于后续指标检测；部分动物肺放入10％中性福尔马林缓冲液固定，用于制备病理组织切片；另一部分动物肺准确称取重量并记录后，置于冻存管，立即放入液氮，和收集的BALF上清一并转移至超低温-80℃冰箱保存，用于后续检测肺泡灌洗液和肺组织羟脯氨酸水平、Collagen I表达情况等指标。
博来霉素诱导的肺纤维化药效试验结果表明，本发明化合物能通过拮抗LPAR1显著改善博来霉素诱导的小鼠肺纤维化症状。

Claims (19)

1.一种化合物，所述化合物为式(I)所示化合物，或者式(I)所示化合物的立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
Figure FDA0003348120160000011
其中：
R1选自-H，-CN，卤素，-Z-Ra，无取代或被Rb取代的以下基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氨基或C1-6烷氧基；
Z选自单键或-O-、-S-；
Ra选自C1-6烷基，被卤素取代的C1-6烷基；
Rb选自-CN，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基；
R2选自-H，-CN，卤素，-Y-Rd，无取代或被Re取代的以下基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氨基，C1-6烷氧基；
Y选自单键或-O-、-S-；
Rd选自C1-6烷基，被卤素取代的C1-6烷基；
Re选自-CN，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基；
X1、X2、X3分别独立地为C或N，且X1、X2、X3不同时为N；
R3选自-H、C1-3烷基、被卤素取代的C1-3烷基；
R4选自-H、-CN、卤素、无取代或被Rg取代的以下基团：C1-6烷基、C3-8环烷基、4-8元杂环基、5-8元芳基、5-8元杂芳基；
Rg选自-H、卤素、C1-6烷基、C1-6环烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷氧基；
L1选自-CO-O-或-SO2-；
L2选自单键、无取代或被C1-3烷基取代的C1-3亚烷基、无取代或被C1-3烷基取代的环丙基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，
Figure FDA0003348120160000021
选自被R1取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，
Figure FDA0003348120160000022
选自
Figure FDA0003348120160000023
Figure FDA0003348120160000024
和/或，当R1为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R1为-Z-Ra、Ra为C1-6烷基时，所述C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基；
和/或，当R1为-Z-Ra、Ra为被卤素取代的C1-6烷基时，所述的C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基；
和/或，当R1为-Z-Ra、Ra为被卤素取代的C1-6烷基时，所述的卤素的个数为一个或多个，当存在多个卤素时，所述的卤素相同或不同；
和/或，当R1为-Z-Ra、Ra为被卤素取代的C1-6烷基时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R1为无取代或被Rb取代的以下基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氨基，C1-6烷氧基时，所述Rb的个数为一个或多个，当存在多个Rb时，所述Rb相同或不同；
和/或，当R1为无取代或被Rb取代的以下基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氨基，C1-6烷氧基时，所述Rb的个数为一个或多个，所述Rb选自-CN，氟、氯、溴、碘，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基；
和/或，当R1为无取代或被Rb取代的C1-6烷基时，所述C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基；
和/或，当R1为无取代或被Rb取代的C3-6环烷基时，所述的C3-6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基；
和/或，当R1为无取代或被Rb取代的C1-6烷氨基时，所述的C1-6烷氨基为
Figure FDA0003348120160000031
其中m1和m2各自独立地选自0-6的整数，且m1和m2不同时为0且m1和m2的和不超过6；
和/或，当R1为无取代或被Rb取代的C1-6烷氧基时，所述的C1-6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基；
和/或，当R2为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R2为-Y-Rd、Rd为C1-6烷基时，所述C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基；
和/或，当R2为-Y-Rd、Rd为被卤素取代的C1-6烷基时，所述的C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基；
和/或，当R2为-Y-Rd、Rd为被卤素取代的C1-6烷基时，所述的卤素的个数为一个或多个，当存在多个卤素时，所述的卤素相同或不同；
和/或，当R2为-Y-Rd、Rd为被卤素取代的C1-6烷基时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R2为无取代或被Re取代的以下基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氨基，C1-6烷氧基时，所述Re的个数为一个或多个，当存在多个Re时，所述Re相同或不同；
和/或，当R2为无取代或被Re取代的以下基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氨基，C1-6烷氧基时，所述Re的个数为一个或多个，所述Re选自-CN，氟、氯、溴、碘，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基；
和/或，当R2为无取代或被Re取代的C1-6烷基时，所述C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基；
和/或，当R2为无取代或被Re取代的C3-6环烷基时，所述的C3-6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基；
和/或，当R2为无取代或被Re取代的C1-6烷氨基时，所述的C1-6烷氨基为
Figure FDA0003348120160000032
其中n1和n2各自独立地选自0-6的整数，且n1和n2不同时为零且n1和n2的和不超过6；
和/或，当R2为无取代或被Re取代的C1-6烷氧基时，所述的C1-6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基；
和/或，当R3为C1-3烷基时，所述C1-3烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基；
和/或，当R3为被卤素取代的C1-3烷基时，所述的C1-3烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基；
和/或，当R3为被卤素取代的C1-3烷基时，所述的卤素的个数为一个或多个，当存在多个卤素时，所述的卤素相同或不同；
和/或，当R3为被卤素取代的C1-3烷基时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R4为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R4为无取代或被Rg取代的以下基团：C1-6烷基、C3-8环烷基、4～8元杂环基、5～8元芳基、5～8元杂芳基时，所述Rg的个数为一个或多个，当存在多个Rg时，所述Rg相同或不同；
和/或，当R4为无取代或被Rg取代的以下基团：C1-6烷基、C3-8环烷基、4～8元杂环基、5～8元芳基、5～8元杂芳基时，所述Rg的个数为一个或多个，所述Rg选自-H，氟、氯、溴、碘，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、三氟甲基、二氟甲氧基；
和/或，当R4为无取代或被Rg取代的C1-6烷基时，所述C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基；
和/或，当R4为无取代或被Rg取代的C3-8环烷基时，所述的C3-8环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基；
和/或，当R4为无取代或被Rg取代的4-8元杂环基时，所述杂原子选自N、O和S；
和/或，当R4为无取代或被Rg取代的4～8元杂环基时，所述杂原子数为1-2个；
和/或，当R4为无取代或被Rg取代的5-8元芳基时，所述5～8元芳基选自苯基、萘环；
和/或，当R4为无取代或被Rg取代的5-8元杂芳基时，所述5～8元杂芳基选自噻吩、呋喃、噁唑、噻唑、三氮唑、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基；
和/或，L1选自-CO-O-或-SO2-；
和/或，L2选自
Figure FDA0003348120160000041
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，
Figure FDA0003348120160000042
选自
Figure FDA0003348120160000043
Figure FDA0003348120160000044
和/或，当R1为卤素时，所述卤素为氟、氯或溴；
和/或，当R1为-Z-Ra，Z为-O-时，R1选自-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2、-O(CH2)2OCH3、-OCH2F、-OCH2CH2F、-O(CH2)2CH2F、-OCH(CH3)(CH2F)；
和/或，当R1为-Z-Ra，Z为-S-时，R1选自-SCH3、-SCH2CH3、-S(CH2)2CH3、-SCH(CH3)2、-SCH2F、-SCH2CH2F、-S(CH2)2CH2F、-SCH(CH3)(CH2F)；
和/或，当R1为无取代的以下基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基，R1选自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、
Figure FDA0003348120160000051
-NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-NH-CH2CH3、-NH-(CH2)2CH3、-NH-CH(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2；
和/或，当R1为被Rb取代的以下基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氨基，C1-6烷氧基时，R1选自-CH2CN、-CH2CH2CN、-(CH2)2CH2CN、-CH(CH3)(CH2CN)、
Figure FDA0003348120160000052
Figure FDA0003348120160000053
-NH-CH2CN、-N(CH3)(CH2CN)、-NH-CH2CH2CH2CN、-NH-(CH2)2CH2CN、-NH-CH(CH3)(CH2CN)、-OCH2CN、-OCH2CH2CN、-O(CH2)2CH2CN、-OCH(CH3)(CH2CN)、-CH2F、-CHF2、CF3、-CF2CH3、-CH2CF3、-CH2CH2F、-(CH2)2CH2F、-CH(CH3)(CH2F)、
Figure FDA0003348120160000054
Figure FDA0003348120160000055
-NH-CH2F、-N(CH3)(CH2F)、-NH-CH2CH2CH2F、-NH-(CH2)2CH2F、-NH-CH(CH3)(CH2F)、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CF3、-O(CH2)2CH2F、-OCH(CH3)(CH2F)、-CH2CH2Cl、-(CH2)2CH2Cl、-CH(CH3)(CH2Cl)、
Figure FDA0003348120160000056
-NH-CH2Cl、-N(CH3)(CH2Cl)、-NH-CH2CH2CH2Cl、-NH-(CH2)2CH2Cl、-NH-CH(CH3)(CH2Cl)、-OCH2Cl、-OCH2CH2Cl、-O(CH2)2CH2Cl、-OCH(CH3)(CH2Cl)、
Figure FDA0003348120160000057
Figure FDA0003348120160000058
和/或，当R2为卤素时，所述卤素为氟、氯或溴；
和/或，当R2为-Y-Rd，Y为-O-时，R2选自-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2、-O(CH2)2OCH3、-OCH2F、-OCH2CH2F、-O(CH2)2CH2F、-OCH(CH3)(CH2F)；
和/或，当R2为Y-Rd，Y为-S-时，R2选自-SCH3、-SCH2CH3、-S(CH2)2CH3、-SCH(CH3)2、-SCH2F、-SCH2CH2F、-S(CH2)2CH2F、-SCH(CH3)(CH2F)；
和/或，当R2为无取代的以下基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基，R2选自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、
Figure FDA0003348120160000061
-NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-NH-CH2CH3、-NH-(CH2)2CH3、-NH-CH(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2；
和/或，当R2为被Re取代的以下基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氨基，C1-6烷氧基时，R2选自-CH2CN、-CH2CH2CN、-(CH2)2CH2CN、-CH(CH3)(CH2CN)、
Figure FDA0003348120160000062
Figure FDA0003348120160000063
-NH-CH2CN、-N(CH3)(CH2CN)、-NH-CH2CH2CH2CN、-NH-(CH2)2CH2CN、-NH-CH(CH3)(CH2CN)、-OCH2CN、-OCH2CH2CN、-O(CH2)2CH2CN、-OCH(CH3)(CH2CN)、-CH2F、-CHF2、CF3、-CF2CH3、-CH2CF3、-CH2CH2F、-(CH2)2CH2F、-CH(CH3)(CH2F)、
Figure FDA0003348120160000064
Figure FDA0003348120160000065
-NH-CH2F、-N(CH3)(CH2F)、-NH-CH2CH2CH2F、-NH-(CH2)2CH2F、-NH-CH(CH3)(CH2F)、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CF3、-O(CH2)2CH2F、-OCH(CH3)(CH2F)、-CH2CH2Cl、-(CH2)2CH2Cl、-CH(CH3)(CH2Cl)、
Figure FDA0003348120160000066
-NH-CH2Cl、-N(CH3)(CH2Cl)、-NH-CH2CH2CH2Cl、-NH-(CH2)2CH2Cl、-NH-CH(CH3)(CH2Cl)、-OCH2Cl、-OCH2CH2Cl、-O(CH2)2CH2Cl、-OCH(CH3)(CH2Cl)、
Figure FDA0003348120160000067
Figure FDA0003348120160000068
和/或，R3选自-H、甲基、乙基、-CF3、-CH2CH2F；
和/或，当R4为无取代的C1-6烷基时，R4选自甲基、乙基、异丙基；
和/或，当R4为无取代的C3-8环烷基时，R4选自环丙基、环丁基、环戊基；
和/或，当R4为无取代的4-8元杂环基时，R4选自
Figure FDA0003348120160000071
和/或，当R4为无取代的5-8元芳基时，R4选自苯基、萘环；
和/或，当R4为无取代的5-8元杂芳基时，R4选自吡啶基；
和/或，当R4为被Rg取代的C1-6烷基时，R4选自-CH2F、-CHF2、-CF3、-CF2CH3、-CH2CF3、-CH2CH2F、-(CH2)2CH2F、-CH(CH3)(CH2F)、-CH2CH2Cl、-(CH2)2CH2Cl、-CH(CH3)(CH2Cl)；
和/或，当R4为被Rg取代的C3-8环烷基时，R4选自
Figure FDA0003348120160000072
Figure FDA0003348120160000073
和/或，当R4为被Rg取代的4-8元杂环基时，R4选自
Figure FDA0003348120160000074
Figure FDA0003348120160000075
和/或，当R4为被Rg取代的5-8元芳基时，R4选自
Figure FDA0003348120160000076
Figure FDA0003348120160000077
和/或，当R4为被Rg取代的5-8元杂芳基时，R4选自
Figure FDA0003348120160000078
Figure FDA0003348120160000079
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1选自-H、-CN、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、
Figure FDA0003348120160000081
-NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-NH-CH2CH3-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CF3、-O(CH2)2CH2F、-OCH(CH3)(CH2F)、
Figure FDA0003348120160000082
和/或，R2选自-H、-CN、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、
Figure FDA0003348120160000083
Figure FDA0003348120160000084
-NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-NH-CH2CH3-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CF3、-O(CH2)2CH2F、-OCH(CH3)(CH2F)、
Figure FDA0003348120160000085
Figure FDA0003348120160000086
和/或，
Figure FDA0003348120160000087
选自
Figure FDA0003348120160000088
Figure FDA0003348120160000089
6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，
Figure FDA0003348120160000091
选自
Figure FDA0003348120160000092
Figure FDA0003348120160000093
和/或，R1选自-H、-F、甲基、环丙基；
和/或，R2选自-H、-F、-Cl、-CH3；
和/或，当R3为C1-3烷基时，所述C1-3烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基；
和/或，当R3为被卤素取代的C1-3烷基时，所述的C1-3烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基；
和/或，当R3为被卤素取代的C1-3烷基时，所述的卤素的个数为一个或多个，当存在多个卤素时，所述的卤素相同或不同；
和/或，当R3为被卤素取代的C1-3烷基时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，R4选自甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、苯基、-CH2F、-CH2CH2F；
和/或，L1选自-CO-O-或-SO2-；
和/或，L2选自
Figure FDA0003348120160000094
7.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，
Figure FDA0003348120160000095
选自
Figure FDA0003348120160000096
Figure FDA0003348120160000097
其中R1选自-F、C1-3烷基；
R2选自-H、-CN、卤素、C1-3烷基；
R3选自-H、C1-3烷基；
R4选自C1-3烷基、C3-6环烷基、苯基、-CH2F、-CH2CH2F；
L1选自-CO-O-或-SO2-；
L2选自
Figure FDA0003348120160000101
8.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的式I所示化合物的基团定义如下任一方案所述：
方案一：
Figure FDA0003348120160000102
为
Figure FDA0003348120160000103
R1选自-F、C1-3烷基；
R2选自-H、卤素、C1-3烷基；
R3选自-H、C1-3烷基；
R4选自甲基、乙基、环丁基、苯基、-CH2F、-CH2CH2F；
L1选自-CO-O-；
L2选自
Figure FDA0003348120160000104
方案二：
Figure FDA0003348120160000105
为
Figure FDA0003348120160000106
R1选自-F、C1-3烷基；
R2选自-H、卤素、C1-3烷基；
R3选自-H、C1-3烷基；
R4选自甲基、乙基、环丁基、苯基、-CH2F、-CH2CH2F；
L1选自-CO-O-或-SO2-；
L2选自
Figure FDA0003348120160000107
方案三：
Figure FDA0003348120160000108
为
Figure FDA0003348120160000109
R1选自-F、C1-3烷基；
R2选自-H、卤素、C1-3烷基；
R3选自-H、C1-3烷基；
R4选自甲基、乙基、环丁基、苯基、-CH2F、-CH2CH2F；
L1选自-CO-O-或-SO2-；
L2选自
Figure FDA0003348120160000111
方案四：
Figure FDA0003348120160000112
为
Figure FDA0003348120160000113
R1选自-F、C1-3烷基；
R2选自-H、卤素、C1-3烷基；
R3选自-H、C1-3烷基；
R4选自甲基、乙基、环丁基、苯基、-CH2F、-CH2CH2F；
L1选自-CO-O-或-SO2-；
L2选自
Figure FDA0003348120160000114
方案五：
Figure FDA0003348120160000115
为
Figure FDA0003348120160000116
R1选自-F、C1-3烷基；
R2选自-H、卤素；
R3选自-H；
R4选自无取代或被Rg取代的以下基团：C3-8环烷基、4-8元杂环基、5-8元芳基、5-8元杂芳基；
L1选自-CO-O-；
L2选自
Figure FDA0003348120160000117
9.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的式(I)所示化合物为式(I-0)所示化合物：
Figure FDA0003348120160000121
其中：
R1选自-H、-CN、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、
Figure FDA0003348120160000122
-NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-NH-CH2CH3-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CF3、-O(CH2)2CH2F、-OCH(CH3)(CH2F)、
Figure FDA0003348120160000123
Figure FDA0003348120160000124
R2选自-H、-CN、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、
Figure FDA0003348120160000125
-NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-NH-CH2CH3-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CF3、-O(CH2)2CH2F、-OCH(CH3)(CH2F)、
Figure FDA0003348120160000126
Figure FDA0003348120160000127
X1、X2、X3分别独立地为C或N，且X1、X2、X3不同时为N；
R3选自-H、C1-3烷基、被卤素取代的C1-3烷基；
R4选自-H、-CN、-F、-Cl、-Br、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、
Figure FDA0003348120160000131
Figure FDA0003348120160000132
苯基、吡啶基、萘环、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CF2CH3、-CH2CF3、-CH2CH2F、-(CH2)2CH2F、-CH(CH3)(CH2F)、-CH2CH2Cl、-(CH2)2CH2Cl、-CH(CH3)(CH2Cl)、
Figure FDA0003348120160000133
L1选自-CO-O-或-SO2-；
L2选自单键、无取代或被C1-3烷基取代的C1-3亚烷基、无取代或被C1-3烷基取代的环丙基。
10.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的式(I)所示化合物为式(I-0)所示化合物：
Figure FDA0003348120160000134
其中：
R1选自-H、-CN、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、
Figure FDA0003348120160000141
-NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-NH-CH2CH3-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CF3、-O(CH2)2CH2F、-OCH(CH3)(CH2F)、
Figure FDA0003348120160000142
Figure FDA0003348120160000143
R2选自-H、-CN、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、
Figure FDA0003348120160000144
-NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-NH-CH2CH3-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CF3、-O(CH2)2CH2F、-OCH(CH3)(CH2F)、
Figure FDA0003348120160000145
Figure FDA0003348120160000146
X1、X2、X3分别独立地为C或N，且X1、X2、X3不同时为N；
R3选自-H、C1-3烷基、被卤素取代的C1-3烷基；
R4选自-H、-CN、-F、-Cl、-Br、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、
Figure FDA0003348120160000147
Figure FDA0003348120160000148
苯基、吡啶基、萘环、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CF2CH3、-CH2CF3、-CH2CH2F、-(CH2)2CH2F、-CH(CH3)(CH2F)、-CH2CH2Cl、-(CH2)2CH2Cl、-CH(CH3)(CH2Cl)、
Figure FDA0003348120160000149
Figure FDA0003348120160000151
Figure FDA0003348120160000152
选自
Figure FDA0003348120160000153
Figure FDA0003348120160000154
11.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的式(I)所示化合物为式(I-1’)所示化合物：
Figure FDA0003348120160000155
其中：
R1选自-H、C1-3烷基；
R2选自-H、卤素；
R3选自-H、C1-3烷基；
R4选自-H、C1-6烷基、C3-8环烷基、苯基；
L2选自单键、
Figure FDA0003348120160000161
12.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的式(I)所示化合物为式(I-2’)所示化合物：
Figure FDA0003348120160000162
其中，R1选自-H，-CN，卤素，-Z-Ra，无取代或被Rb取代的以下基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氨基或C1-6烷氧基；Z选自单键或-O-、-S-；
Ra选自C1-6烷基，被卤素取代的C1-6烷基；
Rb选自-CN，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基；
R2选自-H，-CN，卤素，-Y-Rd，无取代或被Re取代的以下基团：C3-6环烷基、C1-6烷氨基，C1-6烷氧基；
R3为-H；
环A为无取代或被Rg取代的以下基团：C3-8环烷基、4-8元杂环基、5-8元芳基、5-8元杂芳基；
L2选自单键、无取代或被C1-3烷基取代的C1-3亚烷基、无取代或被C1-3烷基取代的环丙基。
13.根据权利要求12所述的化合物，其特征在于，R2选自-H，-CN，卤素；L2选自被C1-3烷基取代的C1-3亚烷基或被C1-3烷基取代的环丙基。
14.根据权利要求12所述的化合物，其特征在于，R2选自-H，-CN，卤素；L2选自单键、无取代的C1-3亚烷基、无取代的环丙基。
15.下式所示化合物，或其立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
Figure FDA0003348120160000171
Figure FDA0003348120160000181
16.一种药物组合物，其特征在于，包含有效剂量的权利要求1～15中任一项所述的化合物。
17.权利要求1～15中任一项所述化合物，或权利要求16所述的药物组合物在制备治疗与LPAR相关疾病的药物中的用途。
18.根据权利要求17所述的用途，其中所述的LPAR相关疾病选自纤维化疾病、肿瘤、神经性疼痛、类风湿性关节炎、胎儿脑积水。
19.根据权利要求17所述的用途，其中所述的LPAR相关疾病选自特发性肺纤维化、放射性肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、肿瘤、神经性疼痛、类风湿性关节炎、胎儿脑积水。
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