CN114599640A - 作为lpa拮抗剂的异噁唑羧酸 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所有的变量是如本文所定义的。这些化合物是选择性LPA受体抑制剂。

Description

作为LPA拮抗剂的异噁唑羧酸
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年6月18日提交的美国临时申请号62/862,930的优先权权益；将其内容通过引用以其整体并入本文。
技术领域
本发明涉及新型异噁唑羧酸化合物、含有它们的组合物和使用它们例如用于治疗与一种或多种溶血磷脂酸(LPA)受体相关的障碍的方法。
背景技术
溶血磷脂是膜来源的生物活性脂质介质，其中医学上最重要的一种是溶血磷脂酸(LPA)。LPA不是单一分子实体，而是具有不同长度和饱和度的脂肪酸的内源性结构变体的集合(Fujiwara等人,J Biol.Chem.,2005,280,35038-35050)。LPA的结构主链源自基于甘油的磷脂，诸如磷脂酰胆碱(PC)或磷脂酸(PA)。
LPA是生物活性脂质(信号传导脂质)，其通过与同一类的7跨膜结构域G蛋白偶联(GPCR)受体结合来调节各种细胞信号传导通路(Chun,J.,Hla,T.,Spiegel,S.,Moolenaar,W.,Editors,Lysophospholipid Receptors:Signaling and Biochemistry,2013,Wiley；ISBN:978-0-470-56905-4&Zhao,Y.等人,Biochim.Biophys.Acta(BBA)-Mol.Cell Biol.OfLipids,2013,1831,86-92)。当前已知的LPA受体被指名为LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5和LPA6(Choi,J.W.,Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.,2010,50,157-186；Kihara,Y.等人,Br.J.Pharmacol.,2014,171,3575-3594)。
长期以来，LPA一直被认为是真核细胞和原核细胞两者中磷脂生物合成的前体，但是直到最近才LPA作为信号传导分子出现，所述信号传导分子由激活的细胞(值得注意地是血小板)快速产生和释放以通过作用于特定的细胞表面受体来影响靶细胞(参见例如，Moolenaar等人,BioEssays,2004,26,870-881，和van Leewen等人,Biochem.Soc.Trans.,2003,31,1209-1212)。除了在内质网中被合成和加工成更复杂的磷脂之外，LPA还可以通过在细胞激活后预先存在的磷脂的水解而产生；例如，sn-2位置通常由于脱酰化而缺失脂肪酸残基，仅留下酯化为脂肪酸的sn-1羟基。此外，LPA产生中的关键酶，自分泌运动因子(autotaxin)(lysoPLD/NPP2)，可能是致癌基因的产物，因为许多肿瘤类型使自分泌运动因子上调(Brindley,D.,J.Cell Biochem.2004,92,900-12)。已经报道了人血浆和血清以及人支气管肺泡灌洗液(BALF)中LPA的浓度，包括使用敏感的和特定的LC/MS和LC/MS程序进行的确定(Baker等人Anal.Biochem.,2001,292,287-295；Onorato等人,J.Lipid Res.,2014,55,1784-1796)。
LPA影响大范围的生物学反应，范围为诱导细胞增殖、刺激细胞迁移和神经突回缩、间隙连接闭合、以及甚至粘液霉菌趋化作用(Goetzl,等人,Scientific World J.,2002,2,324-338；Chun,J.,Hla,T.,Spiegel,S.,Moolenaar,W.,编辑,LysophospholipidReceptors:Signaling and Biochemistry,2013,Wiley；ISBN:978-0-470-56905-4)。随着越来越多的细胞系统进行针对LPA反应性的测试，关于LPA生物学的知识体系不断增长。例如，现在已知，除了刺激细胞生长和增殖之外，LPA还促进细胞张力和细胞-表面纤连蛋白结合，这在伤口修复和再生中是重要的事件(Moolenaar等人,BioEssays,2004,26,870-881)。最近，抗凋亡活性也归因于LPA，并且最近报道了PPARγ是针对LPA的受体/靶标(Simon等人,J.Biol.Chem.,2005,280,14656-14662)。
纤维化是不受控制的组织愈合过程的结果，所述过程导致细胞外基质(ECM)的过度积累和吸收不足，这最终导致终末器官衰竭(Rockey,D.C.,等人,New Engl.J.Med.,2015,372,1138-1149)。据报道，LPA1受体在特发性肺纤维化(IPF)患者中过表达。LPA1受体敲除小鼠被保护免受博来霉素诱导的肺纤维化(Tager等人,Nature Med.,2008,14,45-54)。在IPF患者的26周临床试验中，LPA1拮抗剂BMS-986020显示显著降低FVC(用力肺活量)下降率(Palmer等人,Chest,2018,154,1061-1069)。显示了在大鼠模型中治疗肝细胞癌中LPA通路抑制剂(例如LPA1拮抗剂)是化学预防性抗纤维化剂(akagawa等人,Cancer Cell,2016,30,879-890)。
因此，拮抗LPA1受体可用于治疗纤维化，诸如肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、动脉纤维化和系统性硬化症、和因此由纤维化导致的疾病(肺纤维化-特发性肺纤维化[IPF]、肝纤维化-非酒精性脂肪性肝炎[NASH]、肾纤维化-糖尿病性肾病、系统性硬化症-硬皮病等)。
发明内容
本发明提供了新型异噁唑羧酸化合物，包括其立体异构体、互变异构体和药学上可接受的盐或溶剂化物，其可用作针对一种或多种溶血磷脂酸(LPA)受体(尤其是LPA1受体)的拮抗剂。
本发明还提供了用于制备本发明化合物的方法和中间体。
本发明还提供了药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体和至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、或溶剂化物。
本发明的化合物可以用于治疗其中LPA起作用的病症。
本发明的化合物可以用于疗法。
本发明的化合物可以用于制造用于治疗其中抑制LPA的生理活性有用的病症(诸如其中LPA受体参加、参与所述疾病的病因或病理、或以其他方式与所述疾病的至少一种症状相关的疾病)的药剂。
在另一方面，本发明涉及一种治疗以下疾病的方法：器官(肝、肾、肺、心脏等以及皮肤)纤维化、肝疾病(急性肝炎、慢性肝炎、肝纤维化、肝硬化、门静脉高压、再生衰竭、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝功能减退、肝血流障碍等)、细胞增殖性疾病[癌症(实体瘤、实体瘤转移、血管纤维瘤、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、卡波西肉瘤、白血病、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)等)和癌细胞的侵袭性转移等]、炎性疾病(银屑病、肾病、肺炎等)、胃肠道疾病(肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、胰腺分泌异常等)、肾脏疾病、泌尿道相关疾病(良性前列腺增生或与神经性膀胱疾病相关的症状、脊髓肿瘤、椎间盘突出、椎管狭窄症、源自糖尿病的症状、下泌尿道疾病(下泌尿道阻塞等)、下泌尿道炎性疾病、排尿困难、尿频等)、胰腺疾病、血管生成异常相关疾病(动脉阻塞等)、硬皮病、脑相关疾病(脑梗塞、脑出血等)、神经性疼痛、外周神经病变等、眼部疾病(年龄相关黄斑变性(AMD)、糖尿病性视网膜病变、增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)、瘢痕性类天疱疮、青光眼滤过手术瘢痕等)。
在另一方面，本发明涉及一种治疗疾病、障碍或病症的方法，其中通过LPA激活至少一种LPA受体有助于所述疾病、障碍或病症的征候学或进展。这些疾病、障碍或病症可能由遗传病因学、医源病因学、免疫学病因学、传染病因学、代谢病因学、肿瘤病因学、毒性病因学、手术病因学和/或创伤病因学中的一种或多种引起。
在另一方面，本发明涉及一种治疗以下疾病的方法：肾纤维化、肺纤维化、肝纤维化、动脉纤维化和系统性硬化症，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用如上所述的本发明化合物。
在一方面，本发明提供了本文所述的包含LPA受体拮抗剂(尤其是LPA1的拮抗剂)的方法、化合物、药物组合物和药剂。
本发明的化合物可以单独使用，与本发明的其他化合物组合使用，或与一种或多种、优选一种至两种其他药剂组合使用。
随着本公开文本的继续，本发明的这些和其他特征将以扩展的形式阐述。
具体实施方式
I.本发明化合物
在第1方面，本发明尤其提供了一种式(I)的化合物：
Figure BDA0003499969310000031
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
X1、X2、X3和X4各自独立地是CR5或N；条件是X1、X2、X3或X4中的不超过两个是N；
L独立地是共价键或C1-4亚烷基；
Y独立地选自：
Figure BDA0003499969310000032
R6、-NR3R6、和-OR7；
R1独立地选自
Figure BDA0003499969310000033
Figure BDA0003499969310000034
m独立地是0、1或2；
n独立地是0、1或2；
R2独立地选自H、C1-4烷基、C1-4烷基(完全或部分氘代的)、和C1-4卤代烷基；
R3独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、和C1-6羟烷基；并且所述烷基本身或作为其他部分的一部分任选地被氘部分或完全取代；
R4独立地选自C1-10烷基、C1-10氘代烷基(完全或部分氘代的)、C1-10卤代烷基、C1-10烯基、-(C0-4亚烷基)-(C3-8环烷基)、-(C0-4亚烷基)-苯基、-(C0-4亚烷基)-(3至8元杂环基)、和-(C0-4亚烷基)-(5至6元杂芳基)；其中所述烷基、烯基、环烷基、苯基、杂环基和杂芳基中的每一个本身或作为其他部分的一部分独立地被0至3个R8取代；
R5独立地选自：H、卤基、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6烷氧基、和C1-6卤代烷氧基；
R6和R7独立地选自C1-10烷基、C1-10氘代烷基(完全或部分氘代的)、C1-10卤代烷基、C1-10烯基、-(C0-4亚烷基)-(C3-8环烷基)、-(C0-4亚烷基)-苯基、-(C0-4亚烷基)-(3至8元杂环基)、和-(C0-4亚烷基)-(5至6元杂芳基)；其中所述烷基、烯基、环烷基、苯基、杂环基和杂芳基中的每一个本身或作为其他部分的一部分独立地被0至3个R8取代；
R8各自独立地选自氘、卤基、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基(完全或部分氘代的)、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6卤代烷氧基烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、苯氧基、-O-(C3-6环烷基)、-(C0-4亚烷基)-(C3-8环烷基)、-(C0-4亚烷基)-苯基、和-(C0-4亚烷基)-(5至6元杂芳基)；R9独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-(C0-4亚烷基)-(C3-8环烷基)、-(C0-4亚烷基)-苯基、
-(C0-4亚烷基)-(3至8元杂环基)、和-(C0-4亚烷基)-(5至6元杂芳基)；其中所述C1-6烷基、环烷基、苯基、杂环基、和杂芳基中的每一个本身或作为其他部分的一部分独立地被0至3个R10取代；并且
R10各自独立地选自氘、卤基、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基(完全或部分氘代的)、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6卤代烷氧基烷基、C1-6烷氧基、和C1-6卤代烷氧基。
在一方面，在第1方面的范围内，其中X1、X2、X3和X4是CR5；其中R5是H、卤基或C1-4烷基，例如甲基。
在另一方面，在第1方面中的范围内，其中X1、X2、X3和X4独立地是CH或CR5；或X1、X2、X3和X4之一是N，并且剩余的是CH或CR5；或X1、X2、X3和X4中的两个是N，并且剩余的是CH或CR5；并且R5独立地是卤基、羟基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、或C1-4烷氧基。
在第2方面，在第1方面的范围内，其中所述化合物由式(II)表示：
Figure BDA0003499969310000041
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
X3独立地是CH或N；
R1独立地选自：
Figure BDA0003499969310000042
Figure BDA0003499969310000043
R2独立地是C1-4烷基；
R3独立地选自H、C1-4烷基、和C1-4烷基(完全或部分氘代的)；
R4独立地选自C1-6烷基、-(CH2)0-2-(C3-6环烷基)、和
-CH(CH3)-(C3-6环烷基)；并且
R5独立地是H或C1-4烷基。
在第3方面，在第2方面的范围内，其中：
X3独立地是CH或N；
R1独立地选自：
Figure BDA0003499969310000051
R2是CH3；
R3独立地是CH3或CD3；
R4独立地选自C1-6烷基、C3-6环烷基、和-CH(CH3)-(C3-6环烷基)；并且
R5是H。
在第4方面，在第2方面的范围内，其中：
X3是CH；
R1独立地是
Figure BDA0003499969310000052
R2是CH3；
R3是CH3；并且
R4独立地是C1-6烷基或C3-6环烷基；并且
R5是H。
在第5方面，在第2方面的范围内，其中：
X3独立地是CH或N；
R1独立地是
Figure BDA0003499969310000053
R2是CH3；
R3是CH3；并且
R4独立地选自C1-6烷基、C3-6环烷基、和-CH(CH3)-(C3-6环烷基)；并且
R5是H。
在一个实施方案中，X3独立地是CH或N。
在一个实施方案中，X3是CH。
在一个实施方案中，X3是N。
在一个实施方案中，R1是
Figure BDA0003499969310000054
在一个实施方案中，R1是
Figure BDA0003499969310000055
在一个实施方案中，R1是
Figure BDA0003499969310000056
在一个实施方案中，R1是
Figure BDA0003499969310000057
在一个实施方案中，R1是
Figure BDA0003499969310000058
在一个实施方案中，R1是
Figure BDA0003499969310000061
在一个实施方案中，R1是
Figure BDA0003499969310000062
在一个实施方案中，R1是
Figure BDA0003499969310000063
在一个实施方案中，R2独立地是H或C1-4烷基。
在一个实施方案中，R2独立地是C1-4烷基。
在一个实施方案中，R2是CH3。
在一个实施方案中，R3独立地选自H、C1-4烷基、和C1-4烷基(完全或部分氘代的)。
在一个实施方案中，R3独立地是CH3或CD3。
在一个实施方案中，R3是CH3。
在一个实施方案中，R3是CD3。
在一个实施方案中，R4独立地选自C1-6烷基、-(CH2)0-3-(C3-6环烷基)和-CH(CH3)-(C3-6环烷基)。
在一个实施方案中，R4独立地是C1-6烷基。
在一个实施方案中，R4独立地是-(CH2)0-2-(C3-6环烷基)或-CH(CH3)-(C3-6环烷基)。
在一个实施方案中，R4独立地是-(CH2)0-2-(C3-6环烷基)。
在一个实施方案中，R4独立地是-CH(CH3)-(C3-6环烷基)。
在一个实施方案中，R5是C1-4烷基。
在一个实施方案中，R5是CH3。
在一个实施方案中，R5是H。
在本发明的一个实施方案中，所述化合物选自如本说明书中所述的任何一个实施例或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物。
在本发明的另一个实施方案中，所述化合物选自如本说明书中所述的实施例1至XX或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物。
在本发明的另一个实施方案中，所述化合物选自如本说明书中所述的实施例1至46或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，本发明的化合物具有hLPA1 IC50值≤5000nM，使用LPA1功能拮抗剂测定；在另一个实施方案中，本发明的化合物具有hLPA1 IC50值≤1000nM；在另一个实施方案中，本发明的化合物具有hLPA1 IC50值≤500nM；在另一个实施方案中，本发明的化合物具有hLPA1 IC50值≤200nM；在另一个实施方案中，本发明的化合物具有hLPA1 IC50值≤100nM；在另一个实施方案中，本发明的化合物具有hLPA1 IC50值≤50nM。
II.本发明的其他实施方案
在一些实施方案中，式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物是至少一种LPA受体的拮抗剂。在一些实施方案中，式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物是LPA1的拮抗剂。在一些实施方案中，式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物是LPA2的拮抗剂。在一些实施方案中，式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物是LPA3的拮抗剂。
在一些实施方案中，本文呈现了选自式(Ia)或(Ib)的化合物的活性代谢物、互变异构体、药学上可接受的盐、或溶剂化物的化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种组合物，其包含至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于制造本发明化合物的方法。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于制造本发明化合物的中间体。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其进一步包含另外一种或多种治疗剂。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于治疗与LPA受体介导的纤维化相关的病症的方法，其包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物。如本文所用，术语“患者”涵盖所有哺乳动物物种。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗有需要的患者的与溶血磷脂酸受体1(LPA1)的调节异常相关的疾病、障碍或病症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物。在本方法的一个实施方案中，所述疾病、障碍或病症与病理性纤维化、移植排斥、癌症、骨质疏松症或炎性障碍相关。在所述方法的一个实施方案中，所述病理性纤维化是肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、心脏纤维化、真皮纤维化、眼部纤维化、或胰腺纤维化。在所述方法的一个实施方案中，所述疾病、障碍或病症是特发性肺纤维化(IPF)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、慢性肾脏疾病、糖尿病性肾脏疾病、和系统性硬化症。在所述方法的一个实施方案中，所述癌症是膀胱癌、血液癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、中枢神经系统癌、宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、食道癌、胆囊癌、生殖器癌、泌尿生殖道癌、头癌、肾癌、喉癌、肝癌、肺癌、肌肉组织癌、颈癌、口腔或鼻粘膜癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、皮肤癌、脾脏癌、小肠癌、大肠癌、胃癌、睾丸癌、或甲状腺癌。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗哺乳动物的纤维化的方法，所述方法包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物、或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物。在所述方法的一个实施方案中，所述纤维化是特发性肺纤维化(IPF)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、慢性肾脏疾病、糖尿病性肾脏疾病、和系统性硬化症。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗哺乳动物的以下疾病的方法：肺纤维化(特发性肺纤维化)、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肾纤维化、急性肾损伤、慢性肾脏疾病、肝纤维化(非酒精性脂肪性肝炎)、皮肤纤维化、肠纤维化、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、骨癌、结肠癌、肠癌、头颈癌、黑素瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞性白血病、癌性疼痛、肿瘤转移、移植器官排斥、硬皮病、眼部纤维化、年龄相关黄斑变性(AMD)、糖尿病性视网膜病变、胶原血管病、动脉粥样硬化、雷诺现象、或神经性疼痛，所述方法包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本发明化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物。
如本文所用，“治疗”(treating或treatment)涵盖治疗哺乳动物(特别是人)的疾病状态，并且包括：(a)抑制疾病状态，即阻止其发展；和/或(b)缓解疾病状态，即引起疾病状态消退。如本文所用，“治疗”(treating或treatment)还包括通过向患者施用治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物而对疾病状态进行保护性治疗以降低和/或最小化疾病状态的风险和/或降低疾病状态复发的风险。可以基于已知与普通群体相比增加患上临床疾病状态的风险的因素来选择患者用于此类保护性疗法。对于保护性治疗，可能呈现或可能尚未呈现临床疾病状态的病症。保护性治疗可以分为(a)一级预防和(b)二级预防。一级预防被定义为降低或最小化尚未呈现出临床疾病状态的患者的疾病状态的风险的治疗，而二级预防被定义为最小化或降低相同或相似的临床疾病状态的复发或二次发生的风险。
本发明可以在不背离其精神或本质属性的情况下以其他特定形式实施。本发明涵盖本文所指出的本发明优选方面的所有组合。应当理解，可以将本发明的任何和所有实施方案与任何其他一个或多个实施方案结合来描述另外的实施方案。还应理解，实施方案的每个单独的要素是其本身的独立实施方案。此外，实施方案的任何要素意在与来自任何实施方案的任何和所有其他要素组合以描述另外的实施方案。
III.化学
在整个说明书和所附权利要求书中，给定的化学式或名称应包括其所有立体和光学异构体和外消旋体，在存在此类异构体的情况下。除非另外指明，否则所有手性(对映异构体和非对映异构体)和外消旋形式都在本发明的范围内。所述化合物中还可以存在C＝C双键、C＝N双键、环系统等的许多几何异构体，并且所有此类稳定的异构体都被考虑在本发明中。描述了本发明化合物的顺式和反式(或E-和Z-)几何异构体，并且可以作为异构体混合物或作为分离的异构体形式分离。本发明化合物可以以光学活性或外消旋形式分离。光学活性形式可以通过拆分外消旋形式或通过从光学活性起始材料合成来制备。用于制备本发明化合物的所有方法和在其中制备的中间体都被认为是本发明的一部分。当制备对映异构体或非对映异构体产物时，它们可以通过常规方法(例如通过色谱法或分级结晶)来分离。取决于方法条件，本发明的终产物可以以游离形式(中性)或盐形式获得。这些最终产物的游离形式和盐都在本发明的范围内。如果希望这样，则可以将化合物的一种形式转化为另一种形式。可以将游离碱或酸转化成盐；可以将盐转化成游离化合物或另一种盐；可以将本发明的异构体化合物的混合物分离成单独的异构体。本发明的化合物、其游离形式及盐可以以多种互变异构体形式存在，其中氢原子被转位到分子的其他部分，并且因此分子的原子之间的化学键被重排。应当理解，所有互变异构形式，只要它们可能存在，则都包括在本发明内。
术语“立体异构体”是指具有相同构成，而它们的原子在空间中的排列不同的异构体。对映异构体和非对映异构体是立体异构体的例子。术语“对映异构体”是指彼此互为镜像并且不可叠加的一对分子种类中的一个。术语“非对映异构体”是指不是镜像的立体异构体。术语“外消旋体”或“外消旋混合物”是指由等摩尔量的两种对映异构体种类构成的组合物，其中所述组合物没有光学活性。
符号“R”和“S”代表在一个或多个手性碳原子周围的取代基的构型。异构体描述符“R”和“S”如本文所述用于指示相对于核心分子的一个或多个原子构型，并且旨在如文献中所定义的使用(IUPAC Recommendations 1996,Pure and Applied Chemistry,68:2193-2222(1996))。
术语“手性”是指使分子无法将其叠加在其镜像上的分子的结构特征。术语“同手性”是指对映异构体纯度的状态。术语“光学活性”是指同手性分子或手性分子的非外消旋混合物旋转偏振光平面的程度。
如本文所用，术语“烷基”或“亚烷基”旨在包括具有指定数量的碳原子的支链和直链饱和脂族烃基。虽然“烷基”表示一价饱和脂族基团(诸如乙基)，但是“亚烷基”表示二价饱和脂族基团(诸如亚乙基)。例如，“C1至C10烷基”或“C1-10烷基”旨在包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10烷基。“C1至C10亚烷基”或“C1-10亚烷基”旨在包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10亚烷基。另外，例如，“C1至C6烷基”或“C1-6烷基”表示具有1至6个碳原子的烷基；并且“C1至C6亚烷基”或“C1-6亚烷基”表示具有1至6个碳原子的亚烷基；并且“C1至C4烷基”或“C1-4烷基”表示具有1至4个碳原子的烷基；并且“C1至C4亚烷基”或“C1-4亚烷基”表示具有1至4个碳原子的亚烷基。烷基可以是未经取代的或是经取代的(其中至少一个氢被另一个化学基团替代)。示例性烷基包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、叔丁基)、和戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)。当使用“C0烷基”或“C0亚烷基”时，它旨在表示直接键。此外，术语“烷基”本身或作为另一个基团(诸如烷基氨基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、和卤代烷氧基)的一部分可以是具有1至4个碳原子、或1至6个碳原子、或1至10个碳原子的烷基。
“杂烷基”是指其中一个或多个碳原子已被杂原子(诸如O、N或S)替代的烷基。例如，如果烷基的与母体分子附接的碳原子被杂原子(例如，O、N或S)替代，则所得杂烷基分别是烷氧基(例如，-OCH3等)、烷基氨基(例如，-NHCH3、-N(CH3)2等)、或硫代烷基(例如，-SCH3)。如果烷基的不与母体分子附接的非末端碳原子被杂原子(例如，O、N或S)替代，则所得的杂烷基分别是烷基醚(例如，-CH2CH2-O-CH3等)、烷基氨基烷基(例如，-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2等)或硫代烷基醚(例如，-CH2-S-CH3)。如果烷基的末端碳原子被杂原子(例如，O、N或S)替代，则所得杂烷基分别是羟烷基(例如，-CH2CH2-OH)、氨基烷基(例如，-CH2NH2)、或烷基硫醇基团(例如，-CH2CH2-SH)。杂烷基可以具有例如1个至20个碳原子、1个至10个碳原子或1个至6个碳原子。C1-C6杂烷基意指具有1至6个碳原子的杂烷基。
“烯基”或“亚烯基”旨在包括具有指定数量的碳原子和一个或多个、优选一至两个碳-碳双键的直链或支链构型的烃链，所述碳-碳双键可以在沿着链的任何稳定点上出现。例如，“C2至C6烯基”或“C26烯基”(或亚烯基)旨在包括C2、C3、C4、C5、和C6烯基。烯基的例子包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、和4-甲基-3-戊烯基。
“炔基”或“亚炔基”旨在包括具有一个或多个、优选一至三个碳-碳三键的直链或支链构型的烃链，所述碳-碳三键可以在沿着链的任何稳定点上出现。例如，“C2至C6炔基”或“C2-6炔基”(或亚炔基)旨在包括C2、C3、C4、C5和C6炔基；诸如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。
如本文所用，“芳基烷基”(又称为芳烷基)、“杂芳基烷基”、“碳环基烷基”或“杂环基烷基”是指无环烷基，其中与碳原子(典型地是末端或sp3碳原子)键合的氢原子之一分别被芳基、杂芳基、碳环基、或杂环基替代。典型的芳基烷基包括但不限于苄基、2-苯基乙-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、萘并苄基、2-萘并苯基乙-1-基等。芳基烷基、杂芳基烷基、碳环基烷基、或杂环基烷基可以包含4至20个碳原子和0至5个杂原子，例如，烷基部分可以含有1至6个碳原子。
如本文所用，术语“苄基”是指其上的一个氢原子被苯基替代的甲基，其中所述苯基可以任选地被1至5个以下基团、优选1至3个以下基团取代：(OH、OCH3、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、CF3、OCF3、C(＝O)CH3、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、CH3、CH2CH3、CO2H和CO2CH3。“苄基”也可以由式“Bn”表示。
术语“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基。“C1至C6烷氧基”或“C1-6烷氧基”(或烷氧基)旨在包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷氧基。示例性烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基和异丙氧基)、和叔丁氧基。类似地，“烷硫基”或“硫代烷氧基”代表具有通过硫桥附接的指定数量的碳原子的如上定义的烷基；例如，甲基-S-和乙基-S-。
如本文单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语“烷酰基”或“烷基羰基”是指与羰基连接的烷基。例如，烷基羰基可以由烷基-C(O)-表示。“C1至C6烷基羰基”(或烷基羰基)旨在包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷基-C(O)-基团。
如在本文中单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语“烷基磺酰基”或“磺酰胺”是指与磺酰基连接的烷基或氨基。例如，烷基磺酰基可以由-S(O)2R’表示，而磺酰胺可以由-S(O)2NRcRd表示。R'是C1至C6烷基；并且Rc和Rd与下面对“氨基”所定义的相同。
如在本文中单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语“氨基甲酸酯”是指与酰胺基连接的氧。例如，氨基甲酸酯可以由N(RcRd)-C(O)-O-表示，并且Rc和Rd与下面对“氨基”所定义的相同。
如本文单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语“酰胺基”是指与羰基连接的氨基。例如，酰胺基可以由N(RcRd)-C(O)-表示，并且Rc和Rd与以下针对“氨基”所定义的相同。
术语“氨基”被定义为-NRc1Rc2，其中Rc1和Rc2独立地是H或C1-6烷基；或者可替代地，Rc1和Rc2与它们所附接的原子一起形成3至8元杂环，所述杂环任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤基、氰基、羟基、氨基、氧代基、C1-6烷基、烷氧基、和氨基烷基。当Rc1或Rc2(或它们两者)是C1-6烷基时，所述氨基也可以被称为烷基氨基。烷基氨基的例子包括但不限于甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基等。在一个实施方案中，氨基是-NH2。
术语“氨基烷基”是指其上的一个氢原子被氨基替代的烷基。例如，氨基烷基可以由N(Rc1Rc2)-亚烷基-表示。“C1至C6”或“C1-6氨基烷基”(或氨基烷基)旨在包括C1、C2、C3、C4、C5和C6氨基烷基。
如本文单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语“卤素”或“卤代”是指氯、溴、氟和碘，其中氯或氟是优选的。
“卤代烷基”旨在包括被一个或多个卤素取代的具有指定数量的碳原子的支链和直链饱和脂族烃基两者。“C1至C6卤代烷基”或“C1-6卤代烷基”(或卤代烷基)旨在包括C1、C2、C3、C4、C5和C6卤代烷基。卤代烷基的例子包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基、和七氯丙基。卤代烷基的例子还包括“氟烷基”，所述氟烷基旨在包括被一个或多个氟原子取代的具有指定数量的碳原子的支链和直链饱和脂族烃基团两者。如本文所用的术语“多卤代烷基”是指如上所定义的“烷基”，其包含从2至9个、优选从2至5个卤素取代基，诸如F或Cl、优选F，诸如多氟烷基，例如CF3CH2、CF3或CF3CF2CH2。
“卤代烷氧基”或“卤代烷基氧基”代表具有通过氧桥附接的指定数量的碳原子的如上定义的卤代烷基。例如，“C1至C6卤代烷氧基”或“C1-6卤代烷氧基”旨在包括C1、C2、C3、C4、C5和C6卤代烷氧基。卤代烷氧基的例子包括但不限于三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、和五氟乙氧基。类似地，“卤代烷硫基”或“硫代卤代烷氧基”表示其中指定数量的碳原子通过硫桥附接的如上所定义的卤代烷基；例如三氟甲基-S-和五氟乙基-S-。如本文所用的术语“多卤代烷基氧基”是指如上所定义的“烷氧基”或“烷基氧基”，其包含从2至9、优选从2至5个卤素取代基，诸如F或Cl、优选F，诸如多氟烷氧基，例如CF3CH2O、CF3O或CF3CF2CH2O。
“羟烷基”旨在包括被一个或多个羟基(OH)取代的具有指定数量的碳原子的支链和直链饱和脂族烃基两者。“C1至C6羟烷基”(或羟烷基)旨在包括C1、C2、C3、C4、C5和C6羟烷基。
术语“环烷基”是指环化的烷基，包括单环、双环或多环的环体系。“C3至C8环烷基”或“C3-8环烷基”旨在包括C3、C4、C5、C6、C7和C8环烷基，包括单环、双环和多环。示例性环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、和降冰片基。支链环烷基(诸如1-甲基环丙基和2-甲基环丙基)和螺和桥接的环烷基包括在“环烷基”的定义中。
术语“环杂烷基”是指环化的杂烷基，包括单环、双环或多环的环体系。“C3至C7环杂烷基”或“C3-7环杂烷基”旨在包括C3、C4、C5、C6和C7环杂烷基。示例性环杂烷基包括但不限于氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、和哌嗪基。“环杂烷基”的定义中包括支链环杂烷基，诸如哌啶基甲基、哌嗪基甲基、吗啉基甲基、吡啶基甲基、吡啶基甲基、嘧啶基甲基、和吡嗪基甲基。
如本文所用，“碳环”、“碳环基”或“碳环残基”旨在意指任何稳定的3、4、5、6、7或8元单环或双环或7、8、9、10、11、12或13元双环或三环烃环，其中任何一个可以是饱和的、部分不饱和的、不饱和的或芳族的。此类碳环的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]双环辛烷、[4.3.0]双环壬烷、[4.4.0]双环癸烷(十氢化萘)、[2.2.2]双环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基、蒽基、和四氢萘基(四氢化萘)。如上所示，桥接环也包括在碳环的定义中(例如，[2.2.2]双环辛烷)。除非另有指定，否则优选的碳环是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、和茚满基。当使用术语“碳环基”时，其旨在包括“芳基”。当一个或多个碳原子连接两个不相邻的碳原子时，出现桥接环。优选的桥是一个或两个碳原子。注意，桥总是将单环转化为三环。当环是桥接的时，针对所述环所列举的取代基也可以存在于桥上。
此外，如本文单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语“碳环基”(包括“环烷基”和“环烯基”)包括含有1至3个环的饱和或部分不饱和的(含有1或2个双键)环烃基团，包括单环烷基、双环烷基和三环烷基，含有形成环的总共3至20个碳、优选形成环的3至10个碳或3至6个碳，并且所述环烃基团可以与1或2个如针对芳基所述的芳族环稠合，所述环烃基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基和环十二烷基、环己烯基，
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其中的任何基团可以任选地被1至4个取代基(诸如卤素、烷基、烷氧基、羟基、芳基、芳基氧基、芳基烷基、环烷基、烷基酰胺基、烷酰基氨基、氧代基、酰基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、硫醇和/或烷硫基和/或任何烷基取代基)取代。
如本文所用，术语“双环碳环基”或“双环碳环基团”旨在意指含有两个稠环并且由碳原子组成的稳定的9或10元碳环的环体系。在两个稠环中，一个环是与第二个环稠合的苯并环；并且第二个环是饱和、部分不饱和或不饱和的5或6元碳环。双环碳环基团可以在任何碳原子处与其侧基附接，这产生稳定的结构。如果所得化合物是稳定的，则本文所述的双环碳环基团可以在任何碳上被取代。双环碳环基团的例子是但不限于萘基、1,2-二氢萘基、1,2,3,4-四氢萘基、和茚满基。
如本文所用，如本文单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语“芳基”是指单环或多环(包括双环和三环)芳族烃，包括例如苯基、萘基、蒽基和菲基。芳基部分是熟知的并且例如描述于Lewis,R.J.编辑,Hawley's Condensed Chemical Dictionary,第13版,John Wiley&Sons,Inc.,纽约(1997)。在一个实施方案中，术语“芳基”表示在环部分中含有6个至10个碳的单环和双环芳族基团(诸如苯基或萘基(包括1-萘基和2-萘基))。例如，“C6或C10芳基”或“C6-10芳基”是指苯基和萘基。除非另有指定，否则“芳基”、“C6或C10芳基”、“C6-10芳基”或“芳族残基”可以未经取代或被1至5个选自以下的基团、优选1至3个基团取代：-OH、-OCH3、-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-NO2、-NH2、-N(CH3)H、-N(CH3)2、-CF3、-OCF3、-C(O)CH3、-SCH3、-S(O)CH3、-S(O)2CH3、-CH3、-CH2CH3、-CO2H和-CO2CH3。
如本文所用，术语“苄基”是指其上的一个氢原子被苯基替代的甲基，其中所述苯基可以任选地被1至5个以下基团、优选1至3个以下基团取代：(OH、OCH3、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、CF3、OCF3、C(＝O)CH3、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、CH3、CH2CH3、CO2H和CO2CH3。
如本文所用，术语“杂环”、“杂环基”、或“杂环基团”旨在意指稳定的3、4、5、6或7元单环或5、6、7、8、9、10、11、12、13或14元多环(包括双环和三环)杂环，所述杂环是饱和或部分不饱和的，并且含有碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子；并且包括其中以上定义的任何杂环稠合至碳环或芳基(例如苯)环的任何多环基团。也就是说，术语“杂环”、“杂环基”或“杂环基团”包括非芳族环系统，诸如杂环烷基和杂环烯基。氮和硫杂原子可以任选被氧化(即，N→O和S(O)p，其中p为0、1或2)。氮原子可以是经取代的或未经取代的(即，N或NR，其中R是H或另一个取代基，如果定义的话)。杂环可以在导致稳定结构的任何杂原子或碳原子上附接至其侧基。如果所得的化合物是稳定的，则本文所述的杂环可以在碳上或在氮原子上被取代。杂环中的氮可以任选地被季铵化。优选的是当杂环中的S和O原子的总数超过1时，则这些杂原子彼此不相邻。优选的是，杂环中S和O原子的总数不多于1。杂环基的例子包括但不限于氮杂环丁烷基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、胡椒基、吡喃基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、吗啉基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃。
如本文所用，术语“双环杂环”或“双环杂环基团”旨在意指稳定的9或10元杂环的环体系，其含有两个稠环并且由碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子组成。在两个稠环中，一个环是5或6元单环的芳族环，包含5元杂芳基环、6元杂芳基环或苯并环，每个与第二环稠合。第二个环是5或6元单环，所述单环是饱和的、部分不饱和的或不饱和的，并且包含5元杂环、6元杂环、或碳环(条件是当第二个环是碳环时，第一个环不是苯并)。
双环杂环基团可以在导致稳定结构的任何杂原子或碳原子上附接至其侧基。如果所得的化合物是稳定的，则本文所述的双环杂环基团可以在碳上或在氮原子上被取代。优选的是当杂环中的S和O原子的总数超过1时，则这些杂原子彼此不相邻。优选的是，杂环中S和O原子的总数不多于1。双环杂环基团的例子是但不限于1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、5,6,7,8-四氢-喹啉基、2,3-二氢-苯并呋喃基、色满基、1,2,3,4-四氢-喹喔啉基、和1,2,3,4-四氢-喹唑啉基。
桥接环也被包括在杂环的定义中。当一个或多个原子(即C、O、N或S)连接两个不相邻的碳或氮原子时，出现桥接环。桥接环的例子包括但不限于一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和一个碳氮基团。注意，桥总是将单环转化为三环。当环是桥接的时，针对所述环所列举的取代基也可以存在于桥上。
如本文所用，术语“杂芳基”旨在意指包括至少一个杂原子环成员(诸如硫、氧或氮)的稳定的单环的和多环的(包括双环的和三环的)芳族烃。杂芳基包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基、苯并二氧戊环基、和苯并二噁烷。杂芳基是经取代或未经取代的。氮原子是经取代的或未经取代的(即，N或NR，其中R是H或另一个取代基，如果定义的话)。氮和硫杂原子可以任选被氧化(即，N→O和S(O)p，其中p为0、1或2)。
杂芳基的例子还包括但不限于吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑烷基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、咪唑并吡啶基、吲哚烯基(indolenyl)、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基(isatinoyl)、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑并吡啶基、异噁唑基、异噁唑并吡啶基、亚甲基二氧苯基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑烷基呸啶(oxazolidinylperimidinyl)、氧化吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基(phenoxathianyl)、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四唑基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基、和呫吨基。
5至10元杂芳基的例子包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、氧化吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、靛红酰基、异喹啉基、八氢异喹啉基、异噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、和吡唑基吡啶基。5至6元杂芳基的例子包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、和三唑基。在一些实施方案中，杂芳基选自苯并噻唑基、咪唑吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基、和吲哚基。
除非另有指示，否则“碳环基”或“杂环基”包括稠合至碳环或杂环(诸如芳基、环烷基、杂芳基或环杂烷基环)的一至三个另外的环，例如，
Figure BDA0003499969310000131
并且可以任选地经由可用的碳或氮原子(如果可适用)被选自氢的1、2或3个选自以下的基团取代：氢、卤基、卤代烷基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、三氟甲基、三氟甲氧基、炔基、环烷基-烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基烷氧基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳基烯基、氨基羰基芳基、芳硫基、芳基亚磺酰基、偶氮芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基杂芳基、杂芳氧基、羟基、硝基、氰基、硫醇、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳基硫代烷基、烷氧基芳硫基、烷基羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基氨基和芳基磺酰氨基羰基和/或本文阐述的任何烷基取代基。
当术语烷基、烯基、炔基、环烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基中的任何一个用作另一个基团的一部分时，碳原子和环成员的数量与术语中本身所定义的那些相同。例如，烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、卤代烷基氨基、烷氧基烷基氨基、卤代烷氧基烷基氨基、烷硫基等各自独立地含有与针对术语“烷基”所定义的相同的碳原子数量，诸如1至4个碳原子、1至6个碳原子、1至10个碳原子等。类似地，环烷氧基、杂环基氧基、环烷基氨基、杂环基氨基、芳烷基氨基、芳基氨基、芳基氧基、芳烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基等各自独立地含有与针对术语“环烷基”、“杂环基”、“芳基”和“杂芳基”所定义的相同的环成员，诸如3至6元、4至7元、6至10元、5至10元、5或6元等。
根据本领域中使用的惯例，指向粗线的键(诸如如在本文的结构式中所用的
Figure BDA0003499969310000141
)描绘了作为部分或取代基与核心或骨架结构的附接点的键。
根据本领域中使用的惯例，在结构式(诸如
Figure BDA0003499969310000142
)中的波浪状或弯曲键用于描绘X’、Y’和Z’所附接的碳原子的立体中心，并且旨在在一个图中代表两种对映异构体。即，具有诸如波浪状键的结构式表示以下中的每一种：单独地对映异构体，诸如
Figure BDA0003499969310000143
Figure BDA0003499969310000144
以及它们的外消旋混合物。当波浪状或弯曲键与双键(诸如C＝C或C＝N)部分附接时，它包括顺式或反式(或E-和Z-)几何异构体或其混合物。
在本文中应理解，如果在不指明特定附接点的情况下碳环或杂环部分可以经由不同的环原子键合或以其他方式附接至指定的底物，则旨在是所有可能的点，无论是经由碳原子还是例如三价氮原子。例如，术语“吡啶基”意指2、3或4吡啶基，术语“噻吩基”意指2或3噻吩基，并且依此类推。
当与取代基的键显示出交叉于连接环中的两个原子的键时，则此类取代基可以与环上的任何原子键合。当列出取代基而没有指示此类取代基与给定式的化合物的其余部分键合的原子时，则此类取代基可以经由在此类取代基中的任何原子键合。仅当取代基和/或变量的组合导致稳定的化合物时，此类组合才是可允许的。
本领域技术人员应认识到，应选择本发明化合物的取代基和其他部分，以便提供这样的化合物，所述化合物足够稳定以提供可以配制成可接受的稳定药物组合物的药学上有用的化合物。具有这样的稳定性的本发明化合物被考虑为落入本发明的范围内。
术语“抗衡离子”用于代表带负电荷的物质，诸如氯离子、溴离子、氢氧根、乙酸根和硫酸根。术语“金属离子”是指碱金属离子，诸如钠离子、钾离子或锂离子；和碱土金属离子，诸如镁和钙；以及锌和铝。
如本文所提及，术语“经取代的”意指至少一个氢原子(附接至碳原子或杂原子)被非氢基团替代，条件是维持正常的化合价并且取代导致稳定的化合物。当取代基是氧代(即＝O)时，则原子上的2个氢被替代。氧代取代基不存在于芳族部分上。当环体系(例如，碳环的或杂环的)据称被羰基或双键取代时，预期羰基或双键是所述环的一部分(即，在所述环内)。如本文所用的环双键是在两个相邻的环原子之间形成的双键(例如，C＝C、C＝N或N＝N)。关于烷基、环烷基、杂烷基、环杂烷基、亚烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、碳环基、和杂环基的术语“经取代的”分别意指烷基、环烷基、杂烷基、环杂烷基、亚烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、碳环基、和杂环基，其中附接至碳或杂原子的一个或多个氢原子各自独立地被一个或多个非氢取代基替代。
在本发明化合物上存在氮原子(例如，胺)的情况下，可以通过用氧化剂(例如，mCPBA和/或过氧化氢)处理而将其转化为N-氧化物，以得到本发明的其他化合物。因此，所示出和要求保护的氮原子被认为涵盖所示出的氮及其N-氧化物(N→O)衍生物。
当任何变量在化合物的任何成分或式中出现多于一次时，其在每次出现时的定义与其在其他每次出现时的定义无关。因此，例如，如果显示一个基团被0、1、2或3个R基团取代，则所述基团在其被0个R基团取代时是未经取代的，或者被最多三个R基团取代；并且在每次出现时，R独立于R的定义进行选择。
另外，仅当取代基和/或变量的组合导致稳定的化合物时，此类组合才是可允许的。
如本文所用，术语“互变异构体”是指化合物的两种或更多种异构体中的每一种，所述两种或更多种异构体一起平衡存在并且容易通过原子或基团在分子内的迁移而互换，例如，本领域技术人员应容易理解，1,2,3-三唑以如上所定义的两种互变异构形式存在：
Figure BDA0003499969310000151
因此，即使当结构仅描绘所有可能的互变异构体中之一时，本公开文本也旨在涵盖所有可能的互变异构体。
短语“药学上可接受的”在本文中用于指代在合理的医学判断范围内适合用于与人和动物组织接触使用而没有过多的毒性、刺激性、过敏反应和/或其他问题或并发症，与合理的效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
本发明的化合物可以以也在本发明的范围内的盐的形式存在。药学上可接受的盐是优选的。如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸式或碱式盐而被修饰。本发明的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或者在这两者的混合物中反应来制备；通常，非水性介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。合适的盐的列表发现于Remington’s Pharmaceutical Sciences,第18版,Mack Publishing Company,伊斯顿,宾夕法尼亚州,(1990)，将其公开内容通过引用特此并入。
如果本发明的化合物具有例如至少一个碱性中心，则它们可以形成酸加成盐。它们例如用强无机酸(诸如矿物酸，例如硫酸、磷酸或氢卤酸)来形成，用有机羧酸(诸如1-4个碳原子的链烷羧酸，例如乙酸，所述乙酸是未经取代或被卤素取代的(如氯乙酸)；诸如饱和或不饱和二元羧酸，例如草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、邻苯二甲酸或对苯二甲酸；诸如羟基羧酸，例如抗坏血酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸；诸如氨基酸(例如天冬氨酸或谷氨酸或赖氨酸或精氨酸)；或苯甲酸)来形成，或用有机磺酸(诸如未经取代或被例如卤素取代的(C1-C4)烷基或芳基磺酸，例如甲基-或对甲苯-磺酸)来形成。还可以形成相应的酸加成盐，如果希望，其具有另外存在的碱性中心。具有至少一个酸基团(例如COOH)的本发明化合物也可以与碱形成盐。与碱的合适的盐是例如金属盐，诸如碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾或镁盐，或与氨或有机胺的盐，诸如吗啉，硫代吗啉，哌啶，吡咯烷，一、二或三低级烷基胺(例如乙基、叔丁基、二乙基、二异丙基、三乙基、三丁基或二甲基-丙基胺)，或一、二或三羟基低级烷基胺，例如一、二或三乙醇胺。此外，可以形成相应的内盐。还包括这样的盐，其不适用于药物用途但可以例如用于分离或纯化式(Ia)或(Ib)的游离化合物或其药学上可接受的盐。
含有碱性基团的式(Ia)或(Ib)的化合物的优选盐包括单盐酸盐、硫酸氢盐、甲磺酸盐、磷酸盐、硝酸盐或乙酸盐。
含有酸基团的式(Ia)或(Ib)的化合物的优选盐包括钠盐、钾盐和镁盐以及药学上可接受的有机胺。
另外，式(Ia)或(Ib)的化合物可以具有前药形式。将在体内转化以提供生物活性剂的任何化合物(即式Ia或Ib的化合物)是在本发明的范围和精神内的前药。各种形式的前药是本领域中众所周知的。对于此类前药衍生物的例子，参见：
a).Bundgaard,H.编辑,Design of Prodrugs,Elsevier(1985)，和Widder,K.等人编辑,Methods in Enzymology,112:309-396,Academic Press(1985)；
b).Bundgaard,H.,第5章,“Design and Application of Prodrugs”,A Textbookof Drug Design and Development,第113-191页,Krosgaard-Larsen,P.等人编辑,Harwood Academic Publishers(1991)；
c).Bundgaard,H.,Adv.Drug Deliv.Rev.,8:1-38(1992)；
d).Bundgaard,H.等人,J.Pharm.Sci.,77:285(1988)；以及
e).Kakeya,N.等人,Chem.Pharm.Bull.,32:692(1984)。
本发明的化合物含有羧基，所述羧基可以形成生理学上可水解的酯，其通过在体内水解以产生本发明化合物本身而用作前药，即“前药酯”。本发明化合物的生理学上可水解的酯的例子包括C1至C6烷基、C1至C6烷基苄基、4-甲氧基苄基、茚满基、邻苯二甲酰基、甲氧基甲基、C1-6烷酰氧基-C1-6烷基(例如，乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基或丙酰氧基甲基)、C1至C6烷氧基羰基氧基-C1至C6烷基(例如，甲氧基羰基-氧基甲基或乙氧基羰基氧基甲基、甘氨酰氧基甲基、苯基甘氨酰氧基甲基、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基)以及例如用于青霉素和头孢菌素领域的其他熟知的生理学上可水解的酯。此类酯可以通过本领域已知的常规技术来制备。可以通过使用本领域技术人员已知的程序使本发明化合物的羧酸部分与烷基或芳基醇、卤化物或磺酸盐反应来形成“前药酯”。此类酯可以通过本领域已知的常规技术来制备。
前药的制备是本领域中众所周知的，并且描述于例如，King,F.D.编辑,MedicinalChemistry:Principles and Practice,The Royal Society of Chemistry,英国剑桥(1994)；Testa,B.等人,Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism.Chemistry,Biochemistry and Enzymology,VCHA and Wiley-VCH,瑞典苏黎世(2003)；Wermuth,C.G.编辑,The Practice of Medicinal Chemistry,Academic Press,加利福尼亚州圣地亚哥(1999)中。
本发明旨在包括存在于本发明化合物中的原子的所有同位素。同位素包括原子序数相同但质量数不同的那些原子。通过一般举例而非限制的方式，氢的同位素包括氘和氚。氘在其核中具有一个质子和一个中子，并且其质量是普通氢的两倍。氘可以由诸如“2H”或“D”的符号表示。本文中单独或用于修饰化合物或基团的术语“氘代”是指用氘原子替代与一个或多个碳附接的一个或多个氢原子。碳的同位素包括13C和14C。
本发明的同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文所述的那些类似的方法使用适当的同位素标记的试剂代替所使用的非标记的试剂来制备。此类化合物具有多种潜在用途，例如在确定潜在药物化合物与靶蛋白或受体结合的能力时作为标准品和试剂或用于在体内或体外成像与生物受体结合的本发明的化合物。
“稳定的化合物”和“稳定的结构”意在指示足够稳健以在从反应混合物中分离至有用的纯度程度以及制成有效治疗剂中保持完好的化合物。优选的是本发明的化合物不含N-卤基、S(O)2H或S(O)H基团。
术语“溶剂化物”意指本发明化合物与一种或多种溶剂分子(无论是有机的还是无机的)的物理缔合物。这种物理缔合物包含氢键。在某些情况下，溶剂化物将是能够分离的，例如当一个或多个溶剂分子被掺在结晶固体的晶格中时。溶剂化物中的溶剂分子可以以规则排列和/或无序排列而存在。溶剂化物可以包含化学计量量或非化学计量量的溶剂分子。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物两者。示例性溶剂化物包括但不限于水合物、乙醇化物、甲醇化物和异丙醇化物。溶剂化方法是本领域通常已知的。
缩写
如本文所用的缩写定义如下：“1x”代表一次，“2x”代表两次，“3x”代表三次，“℃”代表摄氏度，“eq”代表当量，“g”克，“mg”代表毫克，“L”代表升，“mL”代表毫升，“μL”代表微升，“N”代表正，“M”代表摩尔，“mmol”代表毫摩尔，“min”代表分钟，“h”代表小时，“RBF”代表圆底烧瓶，“atm”代表大气压，“psi”代表磅/平方英寸，“conc”代表浓缩物，“RCM”代表闭环易位反应，“sat”或“sat'd”代表饱和的，“SFC”代表超临界流体色谱法，“MW”代表分子量，“mp”代表熔点，“ee”代表对映异构体过量，“MS”或“质谱”代表质谱色谱法，“ESI”代表电喷雾电离质谱法，“HR”代表高分辨率，“HRMS”代表高分辨率质谱法，“LCMS”代表液相色谱质谱法，“HPLC”代表高压液相色谱法，“RP HPLC”代表反相HPLC，“TLC”或“tlc”代表薄层色谱法，“NMR”代表核磁共振谱法，“nOe”代表核奥佛好塞效应光谱法，“1H”代表质子，“δ”代表德尔塔，“s”代表单峰，“d”代表双峰，“t”代表三重峰，“q”代表四重峰，“m”代表多重峰，“br”代表宽峰，“Hz”代表赫兹，并且“α”、“β”、“γ”、“R”、“S”、“E”和“Z”是本领域技术人员熟悉的立体化学名称。
Me 甲基
Et 乙基
Pr 丙基
i-Pr 异丙基
Bu 丁基
i-Bu 异丁基
t-Bu 叔丁基
Ph 苯基
Bn 苄基
Boc或BOC 叔丁氧基羰基
Boc2O 二碳酸二叔丁酯
AcOH或HOAc 乙酸
AlCl3 三氯化铝
AIBN 偶氮双异丁腈
BBr3 三溴化硼
BCl3 三氯化硼
BEMP 2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1,3-二甲基全氢-1,3,2-二氮杂磷杂苯
BOP试剂 苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐
伯吉斯(Burgess)试 1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲亚氨酸酯
剂
CBz 羰基苄氧基
DCM或CH2Cl2 二氯甲烷
CH3CN或ACN 乙腈
CDCl3 氘代氯仿
CHCl3 氯仿
mCPBA或 间氯过氧苯甲酸
m-CPBA
Cs2CO3 碳酸铯
Cu(OAc)2 乙酸铜(II)
Cy2NMe N-环己基-N-甲基环己胺
DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCE 1,2-二氯乙烷
DEA 二乙胺
Dess-Martin 1,1,1-三(乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3-(1H)-酮
DIC或DIPCDI 二异丙基碳二亚胺
DIEA、DIPEA或 二异丙基乙胺
Hunig氏碱
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
cDNA 互补DNA
Dppp (R)-(+)-1,2-双(二苯基膦基)丙烷
DuPhos (+)-1,2-双((2S,5S)-2,5-二乙基磷杂环戊烷基)苯
EDC N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺
EDCI N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐
EDTA 乙二胺四乙酸
(S,S)-EtDuPhosRh(I) (+)-1,2-双((2S,5S)-2,5-二乙基磷杂环戊烷基)苯(1,5-环辛二烯)三氟甲磺酸铑(I)
Et3N或TEA 三乙胺
EtOAc 乙酸乙酯
Et2O 乙醚
EtOH 乙醇
GMF 玻璃微纤维过滤器
Grubbs II (1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基)二氯(苯基亚甲基)(三环己基膦)钌
HCl 盐酸
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HEPES 4-(2-羟乙基)哌嗪-1-乙磺酸
Hex 己烷
HOBt或HOBT 1-羟基苯并三唑
H2O2 过氧化氢
IBX 2-碘酰基苯甲酸
H2SO4 硫酸
琼斯(Jones)试剂 在H2SO4中的CrO3，2M溶液
K2CO3 碳酸钾
K2HPO4 磷酸氢二钾(磷酸氢钾)
KOAc 乙酸钾
K3PO4 磷酸三钾
LAH 氢化铝锂
LG 离去基团
LiOH 氢氧化锂
MeOH 甲醇
MgSO4 硫酸镁
MsOH或MSA 甲基磺酸/甲磺酸
NaCl 氯化钠
NaH 氢化钠
NaHCO3 碳酸氢钠
Na2CO3 碳酸钠
NaOH 氢氧化钠
Na2SO3 亚硫酸钠
Na2SO4 硫酸钠
NBS N-溴琥珀酰亚胺
NCS N-氯琥珀酰亚胺
NH3 氨
NH4Cl 氯化铵
NH4OH 氢氧化铵
NH4 +HCO2 - 甲酸铵
NMM N-甲基吗啉
OTf 三氟甲磺酸盐(triflate或trifluoromethanesulfonate)
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
Pd(OAc)2 乙酸钯(II)
Pd/C 钯碳
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)
Ph3PCl2 三苯基膦二氯化物
PG 保护基团
POCl3 三氯氧磷
PPTS 吡啶鎓对甲苯磺酸盐
i-PrOH或IPA 异丙醇
PS 聚苯乙烯
RT或rt 室温
SEM-Cl 2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯
SiO2 二氧化硅
SnCl2 氯化锡(II)
TBAF 四正丁基氟化铵
TBAI 四正丁基碘化铵
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
THP 四氢吡喃
TMSCHN2 三甲基甲硅烷基重氮甲烷
TMSCH2N3 三甲基甲硅烷基甲基叠氮化物
T3P 丙烷膦酸酐
TRIS 三(羟基甲基)氨基甲烷
pTsOH 对甲苯磺酸
IV.生物学
溶血磷脂是膜来源的生物活性脂质介质。溶血磷脂包括但不限于溶血磷脂酸(1-酰基-2-羟基-sn-甘油-3-磷酸盐；LPA)、1-磷酸鞘氨醇(S1P)、溶血磷脂酰胆碱(LPC)和鞘氨醇磷酰胆碱(SPC)。溶血磷脂影响基本的细胞功能，包括细胞增殖、分化、存活、迁移、粘附、侵袭和形态发生。这些功能影响许多生物学过程，包括神经发生、血管生成、伤口愈合、免疫和致癌。
LPA以自分泌和旁分泌的方式通过特定的G蛋白偶联受体(GPCR)组起作用。LPA与其同源GPCR(LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5、LPA6)结合会激活细胞内信号传导通路以产生多种生物学反应。
与其主要磷脂对应物(例如，磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、和鞘磷脂)相比，溶血磷脂(诸如LPA)是在数量上较少的脂质物质。LPA具有作为生物效应分子的作用，并且具有多种多样的生理作用(诸如但不限于对血压的作用、血小板激活和平滑肌收缩)以及多种细胞作用(包括细胞生长、细胞变圆、神经突回缩、和肌动蛋白应激纤维形成和细胞迁移)。LPA的作用主要是受体介导的。
LPA激活LPA受体(LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5、LPA6)介导一系列下游信号传导级联。它们包括但不限于丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)激活、腺苷酸环化酶(AC)抑制/激活、磷脂酶C(PLC)激活/Ca2+调动、花生四烯酸释放、Akt/PKB激活和小GTP酶Rho、ROCK、Rac和Ras的激活。受LPA受体激活影响的其他通路包括但不限于环状单磷酸腺苷(cAMP)、细胞分裂周期42/GTP结合蛋白(Cdc42)、原癌基因丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Raf(c-RAF)、原癌基因酪氨酸蛋白激酶Src(c-src)、细胞外信号调节激酶(ERK)、粘着斑激酶(FAK)、鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)、糖原合酶激酶3b(GSK3b)、c-jun氨基末端激酶(JNK)、MEK、肌球蛋白轻链II(MLCII)、核因子kB(NF-kB)、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体激活、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)、蛋白激酶A(PKA)、蛋白激酶C(PKC)、ras相关C3肉毒杆菌毒素底物1(RAC1)。实际通路和实现的终点取决于一系列变量，所述变量包括受体的使用、细胞类型、受体或信号传导蛋白的表达水平、和LPA浓度。几乎所有的哺乳动物细胞、组织和器官共表达若干种LPA受体亚型，这表明LPA受体以协同方式传导信号。LPA1、LPA2和LPA3共享高度的氨基酸序列相似性。
LPA由激活的血小板、激活的脂肪细胞、神经元细胞和其他细胞类型产生。血清LPA是通过多种酶通路产生的，所述酶通路涉及单酰基甘油激酶、磷脂酶A1、分泌型磷脂酶A2和溶血磷脂酶D(lysoPLD)(包括自分泌运动因子)。LPA降解中涉及若干种酶：溶血磷脂酶、脂质磷酸磷酸酶、和LPA酰基转移酶，诸如吞蛋白(endophilin)。人血清中的LPA浓度估计为1-5μM。血清LPA与白蛋白、低密度脂蛋白或其他蛋白质结合，这可能保护LPA免于快速降解。具有不同酰基链长和饱和度的LPA分子种类是自然存在的，包括1-棕榈酰基(16:0)、1-棕榈油酰基(16:1)、1-硬脂酰基(18:0)、1-油酰基(18:1)、1-亚油酰基(18:2)和1-花生四烯基(20:4)LPA。数量上较少的烷基LPA具有与酰基LPA类似的生物学活性，并且不同的LPA物质以不同的效率激活LPA受体亚型。
LPA受体
LPA1(先前称为VZG-1/EDG-2/mrec1.3)与三种类型的G蛋白(Gi/o、Gq和G12/13)偶联。通过激活这些G蛋白，LPA经由LPA1诱导一系列细胞反应，包括但不限于：细胞增殖、血清反应元件(SRE)激活、丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)激活、腺苷酸环化酶(AC)抑制、磷脂酶C(PLC)激活、Ca2+动员、Akt激活、和Rho激活。
在成年小鼠中观察到LPA1的广泛表达，在睾丸、脑、心脏、肺、小肠、胃、脾、胸腺和骨骼肌中明显存在。类似地，人体组织也表达LPA1；它存在于脑、心脏、肺、胎盘、结肠、小肠、前列腺、睾丸、卵巢、胰腺、脾、肾、骨骼肌和胸腺中。
LPA2(EDG-4)还与三种类型的G蛋白(Gi/o、Gq和G12/13)偶联，以介导LPA诱导的细胞信号传导。在成年小鼠的睾丸、肾、肺、胸腺、脾和胃以及人的睾丸、胰腺、前列腺、胸腺、脾和外周血白细胞中观察到LPA2的表达。LPA2的表达在各种癌细胞系中被上调，并且已经观察到若干种在3'-非翻译区中具有突变的人LPA2转录变体。小鼠中LPA2的靶向缺失未显示出任何明显的表型异常，但已证明在小鼠胚胎成纤维细胞(MEF)的原代培养物中正常LPA信号传导(例如，PLC激活、Ca2+调动和应激纤维形成)的显著丧失。lpa1(-/-)lpa2(-/-)双无效小鼠的创建揭示了许多LPA诱导的反应(包括细胞增殖、AC抑制、PLC激活、Ca2+调动、JNK和Akt激活和应激纤维形成)在双无效MEF中不存在或严重减少。除AC抑制(在LPA1(-/-)MEF中几乎根除了AC抑制)外，所有这些反应仅在LPA1(-/-)或LPA2(-/-)MEF中受到部分影响。LPA2在至少一些细胞类型中有助于正常的LPA介导的信号传导反应(Choi等人,Biochemica etBiophysica Acta 2008,1781,第531-539页)。
LPA3(EDG-7)与LPA1和LPA2的不同之处在于其与Gi/o和Gq而不是G12/13偶联的能力，并且对具有饱和酰基链的LPA种类的反应要小得多。LPA3可以介导多效性LPA诱导的信号传导，包括PLC激活、Ca2+调动、AC抑制/激活和MAPK激活。当用LPA刺激时，神经母细胞瘤细胞中LPA3的过表达导致神经突伸长，而LPA1或LPA2的过表达导致神经突回缩和细胞变圆。在成年小鼠睾丸、肾、肺、小肠、心脏、胸腺和脑中观察到LPA3的表达。在人中，它存在于心脏、胰腺、前列腺、睾丸、肺、卵巢和脑(额叶皮层、海马体和杏仁核)中。
与LPA1、LPA2和LPA3相比，LPA4(p2y9/GPR23)具有不同的序列，与血小板激活因子(PAF)受体的相似度更高。LPA4介导LPA诱导的Ca2+调动和cAMP积累、和与G蛋白Gs的功能性偶联用于AC激活、以及与其他G蛋白的偶联。LPA4基因在卵巢、胰腺、胸腺、肾和骨骼肌中表达。
LPA5(GPR92)是GPCR的嘌呤簇的成员，并且在结构上与LPA4最紧密相关。LPA5在人的心脏、胎盘、脾、脑、肺和肠道中表达。LPA5在胃肠道的CD8+淋巴细胞区室中也显示出非常高的表达。
LPA6(p2y5)是GPCR的嘌呤簇的成员，并且在结构上与LPA4最紧密相关。LPA6是与G12/13-Rho信号传导通路偶联的LPA受体，并且在人毛囊的内根鞘中表达。
说明性生物活性
伤口愈合
正常的伤口愈合是由高度协调的事件序列发生的，其中细胞、可溶性因子和基质组分共同发挥作用以修复损伤。愈合反应可以描述为发生在四个广泛的重叠阶段-止血、炎症、增殖和重塑。许多生长因子和细胞因子被释放到伤口部位，以启动和延续伤口愈合过程。
当受伤时，受损的血管会激活血小板。激活的血小板通过释放生物活性介质以诱导细胞增殖、细胞迁移、凝血和血管生成而在随后的修复过程中起关键作用。LPA是从激活的血小板中释放出的这样一种介质；这诱导血小板聚集连同对周围细胞(诸如内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞和角质形成细胞)的促有丝分裂/迁移作用。
LPA对在小鼠的皮肤伤口上的外用应用通过增加细胞增殖/迁移，而不影响继发性炎症来促进修复过程(伤口闭合和新上皮厚度增加)。
生长因子和细胞因子对真皮成纤维细胞的激活导致其随后从伤口边缘迁移到由纤维蛋白凝块形成的临时基质中，随后成纤维细胞增殖并且通过分泌和组织特征性真皮细胞外基质(ECM)开始修复真皮。伤口内成纤维细胞数量的递增和ECM的连续沉淀通过对新形成的肉芽组织施加小的牵引力来增强基质的刚性。机械应激的增加与转化生长因子β(TGFβ)结合诱导α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)表达和随后的成纤维细胞向成肌纤维细胞的转化。成肌纤维细胞经由成肌纤维细胞收缩和通过ECM组分的产生而促进肉芽组织重塑。
LPA调节成纤维细胞在伤口愈合中的许多重要功能，包括增殖、迁移、分化和收缩。在伤口愈合中需要成纤维细胞增殖以填充开放性伤口。相比之下，纤维化的特征在于成肌纤维细胞的强烈增殖和积累，所述成肌纤维细胞主动地合成ECM和促炎细胞因子。LPA可以增加或抑制在伤口愈合中重要的细胞类型(诸如上皮和内皮细胞(EC)、巨噬细胞、角质形成细胞和成纤维细胞)的增殖。LPA1在LPA诱导的增殖中的作用通过以下观察提供：从LPA1受体无效小鼠分离的成纤维细胞的LPA刺激的增殖减弱(Mills等人,Nat Rev.Cancer 2003；3:582-591)。LPA诱导细胞骨架变化，所述变化对于成纤维细胞粘附、迁移、分化和收缩是不可或缺的。
纤维化
组织损伤引发一系列复杂的宿主伤口愈合反应；如果成功，则这些反应修复正常的组织结构和功能。如果不成功，则这些反应可能导致组织纤维化和功能丧失。
对于大多数器官和组织，纤维化的发展涉及许多事件和因素。参与纤维化发展的分子包括蛋白质或肽(促纤维化细胞因子、趋化因子、金属蛋白酶等)和磷脂。参与纤维化发展的磷脂包括血小板激活因子(PAF)、磷脂酰胆碱、鞘氨醇-1磷酸酯(S1P)、和溶血磷脂酸(LPA)。
许多肌营养不良的特征在于肌肉组织的进行性无力和耗损(wasting)，并且在于广泛的纤维化。已经显示，对培养的成肌细胞的LPA处理诱导了结缔组织生长因子(CTGF)的显著表达。CTGF随后诱导胶原、纤连蛋白和整合素表达，并且诱导这些成肌细胞的去分化。用LPA对多种细胞类型的处理诱导CTGF的可再现且高水平诱导(J.P.Pradere等人,LPA1receptor activation promotes renal interstitial fibrosis,J.Am.Soc.Nephrol.18(2007)3110-3118；N.Wiedmaier等人,Int J Med Microbiol；298(3-4):231-43,2008)。CTGF是促纤维化细胞因子，在下游并且与TGFβ平行传导信号。
发现LPA处理会加剧参与牙龈纤维瘤病的发展的牙龈上皮细胞的表达CTGF(A.Kantarci等人,J.Pathol.210(2006)59-66)。
LPA与肝纤维化的进展相关。在体外，LPA诱导星形细胞和肝细胞增殖。这些激活的细胞是负责ECM在肝中积累的主要细胞类型。此外，LPA血浆水平在啮齿动物的CCl4诱导的肝纤维化期间或在人的丙型肝炎病毒诱导的肝纤维化中升高(N.Watanabe,等人,Plasmalysophosphatidic acid level and serum autotaxin activity are increased inliver injury in rats in relation to its severity,Life Sci.81(2007)1009-1015；N.Watanabe等人,J.Clin.Gastroenterol.41(2007)616-623)。
已经报道了在注射了博来霉素的兔和啮齿动物的支气管肺泡灌洗液中的磷脂浓度增加(K.Kuroda等人,Phospholipid concentration in lung lavage fluid asbiomarker for pulmonary fibrosis,Inhal.Toxicol.18(2006)389-393；K.Yasuda等人,Lung 172(1994)91-102)。
LPA与心脏疾病和心肌重塑相关。患者在心肌梗塞后血清LPA水平升高，并且LPA刺激大鼠心脏成纤维细胞增殖和胶原产生(Chen等人FEBS Lett.2006年8月21日；580(19):4737-45)。
肺纤维化
在肺中，对损伤的异常伤口愈合反应有助于纤维化肺疾病的发病机理。纤维化肺疾病(诸如特发性肺纤维化(IPF))与高发病率和死亡率相关。
LPA是肺纤维化中成纤维细胞募集的重要介质。LPA和LPA1在肺纤维化中起关键的致病作用。成纤维细胞趋化活性在患有肺纤维化的患者的肺中起重要作用。LPA1受体刺激的促纤维化作用可以通过LPA1受体介导的血管渗漏和成纤维细胞募集(两种促纤维化事件)增加来解释。LPA-LPA1通路在介导IPF中的成纤维细胞迁移和血管渗漏中起作用。最终结果是表征这种纤维化病症的异常愈合过程。
LPA1受体是在从IPF患者获得的成纤维细胞上最高度表达的LPA受体。此外，从IPF患者获得的BAL诱导人胎儿肺成纤维细胞的趋化作用，所述趋化作用由双LPA1-LPA3受体拮抗剂Ki16425阻断。在实验性博来霉素诱导的肺损伤小鼠模型中显示，与未暴露的对照相比，在支气管肺泡灌洗液样品中LPA水平较高。LPA1敲除小鼠被保护而在博来霉素激发后免受纤维化，并且其成纤维细胞积累和血管渗漏减少。与健康对照相比，在患有IPF的人受试者中，在支气管肺泡灌洗样品中观察到高LPA水平。在这些样品中成纤维细胞趋化活性的增加被Ki16425抑制，这表明成纤维细胞迁移是由一种或多种LPA-LPA受体通路介导的(Tager等人Nature Medicine,2008,14,45-54)。
LPA-LPA1通路在肺纤维化中的成纤维细胞募集和血管渗漏方面至关重要。
通过αvβ6整合素激活潜在的TGF-β在肺损伤和纤维化的发展中起关键作用(Munger等人Cell,第96卷,319-328,1999)。LPA诱导在人肺上皮细胞上的αvβ6介导的TGF-β激活(Xu等人Am.J.Pathology,2009,174,1264-1279)。LPA诱导的αvβ6介导的TGF-β激活是由LPA2受体介导的。与正常人肺组织相比，在来自IPF患者的肺纤维化区域中的上皮细胞和间充质细胞中LPA2受体的表达增加。LPA-LPA2通路有助于肺纤维化中TGF-β通路的激活。在一些实施方案中，抑制LPA2的化合物显示出治疗肺纤维化的功效。在一些实施方案中，与仅抑制LPA1或LPA2的化合物相比，抑制LPA1和LPA2两者的化合物在治疗肺纤维化中显示出改善的功效。
在IPF患者的26周临床试验中，LPA1拮抗剂BMS-986020显示显著降低FVC(用力肺活量)下降率(Palmer等人,Chest,2018,154,1061-1069)。
肾纤维化
LPA和LPA1参与肾纤维化的病因。LPA对肾小球系膜细胞的增殖和收缩两者都有影响，并且因此与增殖性肾小球性肾炎有关(C.N.Inoue等人,Clin.Sci.(Colch.)1999,96,431-436)。在肾纤维化的动物模型[单侧输尿管梗阻(UUO)]中，发现肾LPA受体在基础条件下表达，表达顺序为LPA2>LPA3＝LPA1>>LPA4。此模型以加速的方式模仿肾纤维化的发展，包括肾脏炎症、成纤维细胞激活和肾小管间质中细胞外基质的积累。UUO显著诱导LPA1受体表达。这与来自肾脏外植体的条件培养基中的肾LPA产生(增加3.3倍)平行。在LPA释放和LPA受体表达方面，对侧肾脏展现了无显著变化。这显示满足了LPA在纤维化中的作用的先决条件：配体(LPA)的产生和对其受体之一(LPA1受体)的诱导(J.P.Pradere等人,Biochimicaet Biophysica Acta,2008,1781,582-587)。
在LPA1受体被敲除的小鼠中(LPA1(-/-))，肾纤维化的发展显著减弱。用LPA受体拮抗剂Ki16425处理的UUO小鼠与LPA1(-/-)小鼠的概况非常相似。
LPA可以参涉单核细胞/巨噬细胞的腹膜内积累，并且LPA可以诱导人成纤维细胞的原代培养物中促纤维化细胞因子CTGF的表达(J.S.Koh等人,J.Clin.Invest.,1998,102,716-727)。
对小鼠上皮肾细胞系MCT的LPA处理诱导促纤维化细胞因子CTGF的表达的快速增加。CTGF在UUO诱导的肾小管间质纤维化(TIF)中起关键作用，并且参与TGFβ的促纤维化活性。与LPA受体拮抗剂Ki16425的共处理几乎完全抑制这种诱导。在一方面，由LPA对涉及CTGF诱导的肾细胞的直接作用引起了LPA在肾脏中的促纤维化活性。
肝纤维化
LPA与肝疾病和纤维化有关。在与纤维化增加相关的肝炎患者和肝损伤动物模型中，血浆LPA水平和血清自分泌运动因子(负责LPA产生的酶)升高。LPA还调节肝细胞功能。LPA1和LPA2受体由小鼠肝星状细胞表达，并且LPA刺激肝成肌纤维细胞的迁移。
眼部纤维化
LPA参与眼部伤口愈合。在正常兔角膜上皮细胞、角膜细胞和内皮细胞中可检测到LPA1和LPA3受体，并且在损伤后的角膜上皮细胞中LPA1和LPA3的表达增加。
LPA及其同系物存在于兔眼的房水和泪腺液中，并且在兔角膜损伤模型中这些水平增加。
在兔角膜内皮细胞和上皮细胞中，LPA诱导肌动蛋白应激纤维形成，并且促进角膜成纤维细胞收缩。LPA还刺激人视网膜色素上皮细胞的增殖
心脏纤维化
LPA与心肌梗塞和心脏纤维化有关。心肌梗塞(MI)后患者的血清LPA水平升高，并且LPA通过大鼠心脏成纤维细胞刺激增殖和胶原产生(纤维化)。LPA1和LPA3受体在人心脏组织中均高度表达。
纤维化的治疗
在一方面，式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于治疗或预防哺乳动物的纤维化。在一方面，式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于治疗哺乳动物的器官或组织的纤维化。在一方面，是一种用于预防哺乳动物的纤维化病症的方法，所述方法包括向处于发展一种或多种纤维化病症的风险的哺乳动物施用治疗有效量的式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一方面，哺乳动物已经暴露于已知增加器官或组织纤维化风险的一种或多种环境条件中。在一方面，哺乳动物已经暴露于已知增加肺、肝或肾纤维化风险的一种或多种环境条件中。在一方面，哺乳动物具有发展器官或组织的纤维化的遗传倾向。在一方面，向哺乳动物施用式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以预防或最小化损伤后的瘢痕。在一方面，损伤包括手术。
如本文所用，术语“纤维化”或“纤维化障碍”是指与细胞和/或纤连蛋白和/或胶原的异常积累和/或成纤维细胞募集增加相关的病症，并且包括但不限于单独器官或组织(诸如心脏、肾、肝、关节、肺、胸膜组织、腹膜组织、皮肤、角膜、视网膜、肌肉骨骼和消化道)的纤维化。
涉及纤维化的示例性疾病、障碍或病症包括但不限于：与纤维化相关的肺疾病，例如特发性肺纤维化、继发于系统性炎性疾病(诸如类风湿性关节炎、硬皮病、狼疮)的肺纤维化、隐源性纤维化肺泡炎、辐射诱导的纤维化、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、硬皮病、慢性哮喘、矽肺、石棉诱导的肺或胸膜纤维化、急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征(包括细菌性肺炎诱导的、创伤诱导的、病毒性肺炎诱导的、呼吸机诱导的、非肺脓毒症诱导的和抽吸诱导的)；与损伤/纤维化(肾纤维化)相关的慢性肾病，例如继发于系统性炎性疾病(诸如狼疮和硬皮病)的肾小球性肾炎、糖尿病、肾小球肾炎、局灶节段性肾小球硬化、IgA肾病、高血压、同种异体移植和奥尔波特病(Alport)；肠纤维化，例如硬皮病和辐射诱导的肠纤维化；肝纤维化，例如肝硬化、酒精诱导的肝纤维化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、胆管损伤、原发性胆汁性肝硬化、感染或病毒诱导的肝纤维化(例如慢性HCV感染)和自身免疫性肝炎；头颈纤维化，例如辐射诱导的；角膜瘢痕，例如LASIK(激光辅助原位角膜磨削术)、角膜移植和小梁切除术；肥厚性瘢痕和瘢痕疙瘩，例如烧伤诱导的或手术；以及其他纤维化疾病，例如结节病、硬皮病、脊髓损伤/纤维化、骨髓纤维化、血管再狭窄、动脉粥样硬化、动脉硬化、韦格纳氏肉芽肿病、混合性结缔组织疾病、和佩罗尼氏疾病。
在一方面，患有以下非限制性示例性疾病、障碍或病症之一的哺乳动物将受益于用式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的疗法：动脉粥样硬化、血栓形成、心脏病、血管炎、瘢痕组织形成、再狭窄、静脉炎、COPD(慢性阻塞性肺疾病)、肺动脉高压、肺纤维化、肺炎症、肠粘连、膀胱纤维化和膀胱炎、鼻腔通道纤维化、鼻窦炎、嗜中性粒细胞介导的炎症、和由成纤维细胞介导的纤维化。
在一方面，式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与用于治疗纤维化的一种或多种其他药剂一起施用于患有器官或组织纤维化或具有发展器官或组织纤维化的倾向的哺乳动物。在一方面，一种或多种药剂包括皮质类固醇。在一方面，一种或多种药剂包括免疫抑制剂。在一方面，一种或多种药剂包括B细胞拮抗剂。在一方面，一种或多种药剂包括子宫球蛋白。
在一方面，式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于治疗哺乳动物的皮肤病学障碍。如本文所用，术语“皮肤病学障碍”是指皮肤障碍。此类皮肤病学障碍包括但不限于皮肤的增殖性或炎性障碍，诸如特应性皮炎、大疱性障碍、胶原病、银屑病、硬皮病、银屑病性病变、皮炎、接触性皮炎、湿疹、荨麻疹、玫瑰痤疮、伤口愈合、瘢痕、肥厚性瘢痕、瘢痕疙瘩、川崎病、玫瑰痤疮、舍格伦-拉松(Sjogren-Larsso)综合征、荨麻疹。在一方面，式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于治疗系统性硬化症。
疼痛
由于LPA在组织损伤后释放，因此LPA1在神经性疼痛的发生中起重要作用。与LPA2或LPA3不同，LPA1在背根神经节(DRG)和背根神经元中均表达。对LPA1和LPA1无效小鼠使用反义寡脱氧核苷酸(AS-ODN)，发现LPA诱导的机械性触诱发痛和痛觉过敏是以LPA1依赖性的方式介导的。LPA1和下游Rho-ROCK激活在神经性疼痛信号传导的引发中起作用。用肉毒梭菌(Clostridium botulinum)C3胞外酶(BoTXC3，Rho抑制剂)或Y-27632(ROCK抑制剂)的预处理完全根除神经损伤小鼠的触诱发痛和痛觉超敏。LPA还诱导背根的脱髓鞘，这被BoTXC3阻止。在LPA1无效小鼠或注射AS-ODN的野生型小鼠中未观察到由损伤引起的背根脱髓鞘。LPA信号传导似乎以LPA1和Rho依赖性的方式诱导重要的神经性疼痛标志物，诸如蛋白激酶Cγ(PKCγ)和电压门控钙通道α2δ1亚基(Caα2δ1)(M.Inoue等人,Initiation ofneuropathic pain requires lysophosphatidic acid receptor signaling,Nat.Med.10(2004)712-718)。
在一方面，式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于治疗哺乳动物的疼痛。在一方面，疼痛是急性疼痛或慢性疼痛。在另一方面，疼痛是神经性疼痛。
在一方面，式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于治疗纤维肌痛。在一方面，纤维肌痛源于收缩(随意)肌肉中纤维瘢痕组织的形成。纤维化束缚组织并且抑制血流，导致疼痛。
癌症
溶血磷脂受体信号传导在癌症的病因中起作用。溶血磷脂酸(LPA)及其G蛋白偶联受体(GPCR)LPA1、LPA2和/或LPA3在多种类型的癌症的发展中起作用。癌症的引发、进展和转移涉及若干个同时和顺序的过程，包括细胞增殖和生长、存活和抗凋亡、细胞迁移、外来细胞渗透到限定的细胞层和/或器官中、和促进血管生成。在生理和病理生理条件下通过LPA信号传导对这些过程中的每个过程的控制强调了尤其以LPA受体或ATX/lysoPLD水平调节LPA信号传导通路对于癌症的治疗的潜在治疗有用性。自分泌运动因子(ATX)是最初从人黑素瘤细胞的条件培养基中分离的促转移酶，其刺激大量的生物活性，包括血管生成和通过产生LPA促进细胞生长、迁移、存活和分化(Mol Cancer Ther 2008；7(10):3352-62)。
LPA通过其自身的GPCR发出信号，导致多个下游效应子通路的激活。此类下游效应子通路在癌症中起作用。LPA及其GPCR通过主要的致癌信号传导通路与癌症相关联。
LPA通过增加细胞的运动性和侵袭性而有助于肿瘤发生。LPA与卵巢癌的发生或进展有关。LPA在卵巢癌患者的腹水中以显著的浓度(2-80μM)存在。与正常卵巢表面上皮细胞(卵巢上皮癌的前体)相比，卵巢癌细胞组成性产生增加量的LPA。与对照相比，在来自患有早期卵巢癌的患者的血浆中也检测到升高的LPA水平。与正常卵巢表面上皮细胞相比，卵巢癌细胞中还过表达LPA受体(LPA2和LPA3)。在卵巢癌细胞中，LPA通过Cox-2mRNA的转录激活和转录后增强来刺激Cox-2表达。由Cox-2产生的前列腺素已经与许多人的癌症有关，并且对Cox-2活性的药理抑制降低患有家族性腺瘤性息肉病患者的结肠癌发展并且减少腺瘤的大小和数量。LPA还与前列腺癌、乳腺癌、黑素瘤、头颈癌、肠癌(结直肠癌)、甲状腺癌和其他癌症的引发或进展有关(Gardell等人,Trends in Molecular Medicine,第12卷,第2期,第65-75页,2006；Ishii等人,Annu.Rev.Biochem,73,321-354,2004；Mills等人,Nat.Rev.Cancer,3,582-591,2003；Murph等人,Biochimica et Biophysica Acta,1781,547-557,2008)。
对LPA的细胞反应是通过溶血磷脂酸受体介导的。例如，LPA受体介导胰腺癌细胞系的迁移和侵袭两者：LPA1和LPA3的拮抗剂(Ki16425)和LPA1特异性siRNA的拮抗剂有效地阻断响应于LPA和来自胰腺癌患者的腹膜液(腹水)的体外迁移；此外，Ki16425阻断LPA诱导的和腹水诱导的高度腹膜转移性胰腺癌细胞系的侵袭活性(Yamada等人,J.Biol.Chem.,279,6595-6605,2004)。
结直肠癌细胞系显示出LPA1 mRNA的显著表达，并且通过细胞迁移和血管生成因子的产生而响应于LPA。LPA受体的过表达在甲状腺癌的发病机理中起作用。LPA3最初是从前列腺癌细胞中克隆的，与LPA诱导前列腺癌细胞自分泌增殖的能力相协调。
LPA在许多类型癌症的癌症进展中具有刺激作用。LPA由前列腺癌细胞系产生并且诱导其增殖。LPA通过LPA1信号传导诱导人结肠癌DLD1细胞增殖、迁移、粘附、和血管生成因子的分泌。在其他人结肠癌细胞系(HT29和WiDR)中，LPA增强细胞增殖和血管生成因子的分泌。在其他结肠癌细胞系中，LPA2和LPA3受体激活导致细胞增殖。LPA代谢的遗传或药理学操纵、受体信号传导的特异性阻断、和/或对下游信号转导通路的抑制代表用于癌症疗法的方法。
据报道，LPA和其他磷脂刺激卵巢癌细胞系中白细胞介素-8(IL-8)的表达。在一些实施方案中，卵巢癌中的高浓度IL-8分别与对化学疗法的初始反应差和不良预后相关。在动物模型中，IL-8和其他生长因子(诸如血管内皮生长因子(VEGF))的表达与增加的致瘤性、腹水形成、血管生成、和卵巢癌细胞的侵袭性相关。在一些方面，IL-8是卵巢癌中癌症进展、耐药性和预后的重要调节剂。在一些实施方案中，式(Ia)或(Ib)的化合物抑制或降低卵巢癌细胞系中的IL-8表达。
在一方面，式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于治疗癌症。在一方面，式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于治疗恶性和良性增殖性疾病。在一方面，式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于预防或减少肿瘤细胞的增殖、癌的侵袭和转移、胸膜间皮瘤(Yamada,Cancer Sci.,2008,99(8),1603-1610)或腹膜间皮瘤、癌性疼痛、骨转移(Boucharaba等人,J.Clin.Invest.,2004,114(12),1714-1725；Boucharaba等人,Proc.Natl.acad.Sci.,2006,103(25)9643-9648)。在一方面是一种治疗哺乳动物的癌症的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和第二治疗剂，其中所述第二治疗剂是抗癌剂。
如本文所用，术语“癌症”是指细胞的异常生长，其倾向于以不受控制的方式增殖并且在一些情况下转移(扩散)。癌症的类型包括但不限于实体瘤(诸如膀胱、肠、脑、乳腺、子宫内膜、心脏、肾、肺、淋巴组织(淋巴瘤)、卵巢、胰腺或其他内分泌器官(甲状腺)、前列腺、皮肤(黑素瘤或基底细胞癌)的那些或血液肿瘤(诸如白血病)，其处于具有或不具有转移的任何疾病阶段。
癌症的另外非限制性例子包括急性成淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、肾上腺皮质癌、肛门癌、阑尾癌、星型细胞瘤、非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌(骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤)、脑干胶质瘤、脑肿瘤、脑和脊髓瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、结肠癌、结直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、胚芽肿瘤、子宫内膜癌、成室管膜细胞瘤、室管膜瘤、食道癌、尤文氏肉瘤家族肿瘤、眼癌、成视网膜细胞瘤、胆囊癌、胃癌(gastriccancer)(胃癌(stomach cancer))、胃肠道类癌肿瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、胃肠间质细胞瘤、生殖细胞瘤、胶质瘤、毛细胞白血病、头颈癌、肝细胞(肝脏)癌、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑素瘤、胰岛细胞瘤(内分泌胰腺)、卡波西肉瘤、肾脏癌、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、喉癌、白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、毛细胞白血病、肝癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、伯基特淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴瘤、
Figure BDA0003499969310000261
巨球蛋白血症、成神经管细胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、间皮瘤、口癌、慢性骨髓性白血病、髓性白血病、多发性骨髓瘤、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤、骨恶性纤维组织细胞瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞瘤、卵巢低恶性潜在肿瘤、胰腺癌、乳头瘤病、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、中间分化的松果体实质肿瘤、松果体母细胞瘤和幕上原始神经外胚层肿瘤、垂体瘤、浆细胞赘生物/多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞(肾脏)癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、尤文氏肉瘤家族肿瘤、卡波西肉瘤、塞扎里(Sézary)综合征、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、胃癌(stomach cancer)(胃癌(gastric cancer))、幕上原始神经外胚层肿瘤、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉咙癌(throat cancer)、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宫癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、
Figure BDA0003499969310000262
巨球蛋白血症、威尔姆氏瘤(Wilms tumor)。
在来自卵巢癌患者的腹水和乳腺癌积液中LPA和囊泡浓度的增加表明它可能是早期诊断标志物、预后指标或对疗法的反应的指标(Mills等人,Nat.Rev.Cancer.,3,582-591,2003；Sutphen等人,Cancer Epidemiol.Biomarkers Prev.13,1185-1191,2004)。腹水样品中的LPA浓度始终比匹配的血浆样品中更高。
呼吸系统和过敏性障碍
在一方面，LPA是呼吸系统疾病的发病机理的贡献者。在一方面，所述呼吸系统疾病是哮喘。LPA的促炎作用包括肥大细胞的脱颗粒、平滑肌细胞的收缩和细胞因子从树突细胞的释放。气道平滑肌细胞、上皮细胞和肺成纤维细胞均显示出对LPA的反应。LPA诱导从人支气管上皮细胞分泌IL-8。在来自患有哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺结节病和急性呼吸窘迫综合征的患者的BAL液中发现IL-8浓度升高，并且已经显示Il-8会加剧哮喘患者的气道炎症和气道重塑。LPA1、LPA2和LPA3受体均显示有助于LPA诱导的IL-8产生。克隆由LPA激活的多个GPCR的研究允许证明LPA1、LPA2和LPA3的mRNA在肺中的存在(J.J.A.Contos等人,Mol.Pharmacol.58,1188-1196,2000)。
从在损伤部位处激活的血小板中LPA的释放以及其促进成纤维细胞增殖和收缩的能力是LPA作为伤口修复介质的特征。在气道疾病的上下文中，哮喘是一种炎性疾病，其中不适当的气道“修复”过程导致气道结构“重塑”。在哮喘中，由于各种损害物(包括过敏原、污染物、其他吸入的环境因子、细菌和病毒)使气道细胞经受持续进行的损伤，从而导致以哮喘为特征的慢性炎症。
在一方面，在哮喘的个体中，正常修复介质(包括LPA)的释放被夸大，或修复介质的作用被不适当地延长，导致不适当的气道重塑。在哮喘中观察到的重塑气道的主要结构特征包括网状层(在气道上皮细胞正下方的基底膜样结构)增厚、成肌纤维细胞的数量增加和激活、平滑肌层增厚、粘液腺和粘液分泌的数量增加、和整个气道壁的结缔组织和毛细血管床的改变。在一方面，LPA有助于气道中的这些结构变化。在一方面，LPA参与哮喘中的急性气道高反应性。由于气道壁的增厚，重塑的哮喘气道的管腔更狭窄，从而减少了气流。在一方面，LPA有助于哮喘气道的长期结构重塑和急性高反应性。在一方面，LPA有助于高反应性，这是哮喘急性恶化的主要特征。
除了LPA介导的细胞反应外，导致这些反应的若干种LPA信号传导通路组分也与哮喘相关。EGF受体上调通过LPA诱导并且也见于哮喘气道中(M.Amishima等人,Am.J.Respir.Crit.Care Med.157,1907-1912,1998)。慢性炎症是哮喘的贡献者，并且已知由LPA激活的若干种转录因子参与炎症(Ediger等人,Eur Respir J 21:759-769,2003)。
在一方面，由LPA刺激的成纤维细胞增殖和收缩以及细胞外基质分泌有助于其他气道疾病的纤维增殖特征，诸如慢性支气管炎、肺气肿和间质性肺疾病中存在的细支气管周纤维化。肺气肿还与肺泡壁的轻度纤维化(被认为代表修复肺泡损害的尝试的特征)相关。在另一方面，LPA在纤维化间质性肺疾病和闭塞性细支气管炎(其中胶原和成肌纤维细胞两者均增加)中起作用。在另一方面，LPA参与构成慢性阻塞性肺疾病的各种综合征中的若干种。
体内施用LPA会诱导气道高反应性、瘙痒-抓挠反应、嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞的浸润和激活、血管重塑、和痛觉屈肌反应。LPA还诱导从小鼠和大鼠肥大细胞中释放组胺。在急性过敏反应中，组胺会诱导各种反应，诸如平滑肌收缩、血浆渗出和粘液产生。血浆渗出在气道中是重要的，因为渗漏和随后的气道壁水肿有助于气道高反应性的发展。血浆渗出进展为眼部过敏性障碍中的结膜肿胀和过敏性鼻炎中的鼻塞(Hashimoto等人,JPharmacol Sci 100,82-87,2006)。在一方面，由LPA诱导的血浆渗出是通过经由一种或多种LPA受体从肥大细胞中释放组胺介导的。在一方面，一种或多种LPA受体包括LPA1和/或LPA3。在一方面，式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于治疗哺乳动物的各种过敏性障碍。在一方面，式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于治疗哺乳动物的呼吸系统疾病、障碍或病症。在一方面，式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于治疗哺乳动物的哮喘。在一方面，式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于治疗哺乳动物的慢性哮喘。
如本文所用，术语“呼吸系统疾病”是指影响参与呼吸的器官的疾病，所述器官诸如鼻、喉咙、喉、咽鼓管、气管、支气管、肺、相关肌肉(例如，膈膜和肋间)和神经。呼吸系统疾病包括但不限于哮喘、成人呼吸窘迫综合征和过敏性(外源性)哮喘、非过敏性(内源性)哮喘、急性严重哮喘、慢性哮喘、临床哮喘、夜间哮喘、过敏原诱导的哮喘、阿司匹林敏感性哮喘、运动诱导的哮喘、等二氧化碳换气过度(isocapnic hyperventilation)、儿童发作性哮喘、成人发作性哮喘、咳嗽变异性哮喘、职业性哮喘、激素抵抗性哮喘、季节性哮喘、季节过敏性鼻炎、常年性过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(包括慢性支气管炎或肺气肿)、肺动脉高压、间质性肺纤维化和/或气道炎症和囊性纤维化、和缺氧。
如本文所用的术语“哮喘”是指以与任何原因(内因性、外因性或两者；过敏性或非过敏性)的气道收缩相关的肺气流变化为特征的任何肺部障碍。术语哮喘可以与一个或多个形容词一起使用来指示原因。
在一方面，本文呈现了式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物治疗或预防哺乳动物的慢性阻塞性肺疾病的用途，其包括向所述哺乳动物至少一次施用有效量的至少一种式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。此外，慢性阻塞性肺疾病包括但不限于慢性支气管炎或肺气肿、肺动脉高压、间质性肺纤维化和/或气道炎症、和囊性纤维化。
神经系统
神经系统是LPA1表达的主要场所；在整个脑发育过程中，它在空间和时间上都受到调节。少突胶质细胞(中枢神经系统(CNS)中的髓鞘形成细胞)在哺乳动物中表达LPA1。此外，许旺细胞(外周神经系统的髓鞘形成细胞)也表达LPA1，其参与调节许旺细胞的存活和形态。这些观察结果鉴定出受体介导的LPA信号传导在神经发生、细胞存活和髓鞘形成中的重要功能。
将外周神经系统细胞系暴露于LPA会产生其过程的快速回缩，从而导致细胞变圆，这部分地是由肌动蛋白细胞骨架的聚合介导的。在一方面，当血脑屏障受损并且血清组分泄漏到脑中时，LPA在病理条件下引起神经元变性(Moolenaar,Curr.Opin.Cell Biol.7:203-10,1995)。来自大脑皮层的永生化CNS神经母细胞系还通过Rho激活和肌动球蛋白相互作用显示出对LPA暴露的回缩反应。在一方面，LPA与缺血后神经损害相关(J.Neurochem.61,340,1993；J.Neurochem.,70:66,1998)。
在一方面，提供了式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗或预防哺乳动物的神经系统障碍。如本文所用，术语“神经系统障碍”是指改变脑、脊髓或外周神经系统的结构或功能的病症，包括但不限于阿尔茨海默病、脑水肿、脑缺血、中风、多发性硬化症、神经病、帕金森病、在钝器或手术创伤后发现的那些(包括手术后认知功能异常和脊髓或脑干损伤)、以及神经病学方面的障碍(诸如变性椎间盘疾病和坐骨神经痛)。
在一方面，提供了式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗或预防哺乳动物的CNS障碍。CNS障碍包括但不限于多发性硬化症、帕金森病、阿尔茨海默病、中风、脑缺血、视网膜缺血、手术后认知功能异常、偏头痛、外周神经病变/神经性疼痛、脊髓损伤、脑水肿和头损伤。
心血管障碍
靶向缺失溶血磷脂受体后观察到的心血管表型揭示了溶血磷脂信号传导在血管的发育和成熟、动脉粥样硬化斑块的形成和心率的维持中的重要作用(Ishii,I.等人Annu.Rev.Biochem.73,321-354,2004)。血管生成(由先前存在的脉管系统形成的新毛细血管网)通常在缺血性损伤后的伤口愈合、组织生长和心肌血管生成中被调用。肽生长因子(例如血管内皮生长因子(VEGF))和溶血磷脂控制血管内皮细胞(VEC)和周围血管平滑肌细胞(VSMC)的协调的增殖、迁移、粘附、分化和组装。在一方面，介导血管生成的过程的调节异常导致动脉粥样硬化、高血压、肿瘤生长、类风湿性关节炎和糖尿病性视网膜病变(Osborne,N.和Stainier,D.Y.Annu.Rev.Physiol.65,23-43,2003)。
由溶血磷脂受体诱发的下游信号传导通路包括Rac依赖性板状伪足形成(例如LPA1)和Rho依赖性应激纤维形成(例如LPA1)，这在细胞迁移和粘附中是重要的。血管内皮的功能异常可以将平衡从血管舒张转变为血管收缩，并且导致高血压和血管重塑，这是动脉粥样硬化的危险因素(Maguire,J.J.等人,Trends Pharmacol.Sci.26,448-454,2005)。
除了有助于动脉粥样硬化的总体进展外，LPA还有助于其早期阶段(内皮的屏障功能异常和单核细胞粘附)和晚期阶段(血小板激活和动脉内血栓形成)。在早期阶段，来自多种来源的LPA在病变中积累并且激活在血小板上表达的其同源GPCR(LPA1和LPA3)(Siess,W.Biochim.Biophys.Acta 1582,204-215,2002；Rother,E.等人Circulation 108,741-747,2003)。这会触发血小板形状变化和聚集，导致动脉内血栓形成，并且潜在地导致心肌梗塞和中风。为了支持LPA的动脉粥样硬化活性，LPA也可以是VSMC的丝裂原和运动原以及内皮细胞和巨噬细胞的激活剂。在一方面，患有心血管疾病的哺乳动物受益于预防血栓和新内膜斑块形成的LPA受体拮抗剂。
在一方面，式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于治疗或预防哺乳动物的心血管疾病。
如本文所用，术语“心血管疾病”是指影响心脏或血管或两者的疾病，包括但不限于：心律失常(心房或心室或两者)；动脉粥样硬化及其后遗症；心绞痛；心律紊乱；心肌缺血；心肌梗塞；心脏或血管动脉瘤；血管炎，中风；肢体、器官或组织的外周阻塞性动脉病；脑、心脏或其他器官或组织缺血后的再灌注损伤；内毒素、手术或创伤性休克；高血压、瓣膜性心脏病、心力衰竭、血压异常；休克；血管收缩(包括与偏头痛相关的血管收缩)；血管异常、炎症、限于单个器官或组织的功能不全。
在一方面，本文提供了用于预防或治疗血管收缩、动脉粥样硬化及其后遗症、心肌缺血、心肌梗塞、主动脉瘤、血管炎和中风的方法，所述方法包括向所述哺乳动物至少一次施用有效量的至少一种式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或包含式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的药物组合物或药剂。
在一方面，本文提供了用于减轻在心肌缺血和/或内毒素休克后的心脏再灌注损伤的方法，所述方法包括向所述哺乳动物至少一次施用有效量的至少一种式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一方面，本文提供了用于减轻哺乳动物的血管收缩的方法，所述方法包括向所述哺乳动物至少一次施用有效量的至少一种式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一方面，本文提供了用于降低或预防哺乳动物的血压升高的方法，所述方法包括向所述哺乳动物至少一次施用有效量的至少一种式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
炎症
已经显示LPA通过调节免疫细胞(诸如T/B淋巴细胞和巨噬细胞)的活性/功能来调节免疫反应。在激活的T细胞中，LPA通过LPA1激活IL-2产生/细胞增殖(Gardell等人,TRENDS in Molecular Medicine第12卷第2期2006年2月)。LPA诱导的炎症反应基因的表达是由LPA1和LPA3介导的(Biochem Biophys Res Commun.363(4):1001-8,2007)。此外，LPA调节炎性细胞的趋化性(Biochem Biophys Res Commun.,1993,15；193(2),497)。免疫细胞的响应于LPA的增殖和细胞因子分泌活性(J.Imuunol.1999,162,2049)、响应于LPA的血小板聚集、单核细胞中迁移活性的加速、成纤维细胞中NF-κB的激活、纤连蛋白与细胞表面结合的增强等是已知的。因此，LPA与各种炎症/免疫性疾病相关。
在一方面，式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于治疗或预防哺乳动物的炎症。在一方面，LPA1和/或LPA3的拮抗剂可用于治疗或预防哺乳动物的炎症/免疫性障碍。在一方面，LPA1拮抗剂是式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
炎性/免疫性障碍的例子包括银屑病、类风湿性关节炎、血管炎、炎性肠疾病、皮炎、骨关节炎、哮喘、炎性肌肉疾病、过敏性鼻炎、阴道炎、间质性膀胱炎、硬皮病、湿疹、同种异体或异种移植(器官、骨髓、干细胞和其他细胞和组织)移植物排斥、移植物抗宿主疾病、红斑狼疮、炎性疾病、I型糖尿病、肺纤维化、皮肌炎、舍格伦综合征、甲状腺炎(例如桥本氏和自身免疫性甲状腺炎)、重症肌无力，自身免疫性溶血性贫血、多发性硬化症、囊性纤维化、慢性复发性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、过敏性结膜炎和特应性皮炎。
其他疾病、障碍或病症
根据一方面，是用于通过向哺乳动物施用式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物而治疗、预防、逆转、停止或减缓LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症的进展(一旦其在临床上变得明显)的方法或治疗与LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症相关或有关的症状的方法。在某些实施方案中，所述受试者在施用时已经患有LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症或处于发展LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症的风险。
在某些方面，LPA1在哺乳动物中的活性是直接或间接地通过施用(至少一次)治疗有效量的至少一种式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物来调节的。此类调节包括但不限于降低和/或抑制LPA1的活性。在另外的方面，LPA在哺乳动物中的活性是直接或间接地通过施用(至少一次)治疗有效量的至少一种式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物来调节(包括降低和/或抑制)的。此类调节包括但不限于降低和/或抑制LPA受体的量和/或活性。在一方面，LPA受体是LPA1。
在一方面，LPA对从膀胱分离的膀胱平滑肌细胞具有收缩作用，并且促进前列腺来源的上皮细胞的生长(J.Urology,1999,162,1779-1784；J.Urology,2000,163,1027-1032)。在另一方面，LPA在体外收缩泌尿道和前列腺并且增加体内的尿道内压力(WO 02/062389)。
在某些方面，是用于预防或治疗嗜酸性粒细胞和/或嗜碱性粒细胞和/或树突细胞和/或中性粒细胞和/或单核细胞和/或T细胞募集的方法，所述方法包括向哺乳动物至少一次施用有效量的至少一种式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在某些方面，是用于治疗膀胱炎(包括例如间质性膀胱炎)的方法，所述方法包括向所述哺乳动物至少一次施用治疗有效量的至少一种式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
根据一方面，本文所述的方法包括通过向受试者施用治疗有效量的式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，并且确定所述患者是否对治疗有反应来诊断或确定患者是否患有LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症。
在一方面，本文提供了式(Ia)或(Ib)的化合物，其药学上可接受的盐、药学上可接受的前药及药学上可接受的溶剂化物，它们是LPA1的拮抗剂，并且用于治疗患有一种或多种LPA依赖性或LPA介导的病症或疾病的患者，所述病症或疾病包括但不限于肺纤维化、肾纤维化、肝纤维化、瘢痕、哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺疾病、肺动脉高压、间质性肺纤维化、关节炎、过敏、银屑病、炎性肠疾病、成人呼吸窘迫综合征、心肌梗塞、动脉瘤、中风、癌症、疼痛、增殖性障碍和炎性病症。在一些实施方案中，LPA依赖性病症或疾病包括其中存在和/或观察到绝对或相对过量的LPA的那些。
在任何前述方面中，LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症包括但不限于器官纤维化、哮喘、过敏性障碍、慢性阻塞性肺疾病、肺动脉高压、肺或胸膜纤维化、腹膜纤维化、关节炎、过敏、癌症、心血管疾病、ult呼吸窘迫综合征、心肌梗塞、动脉瘤、中风和癌症。
在一方面，式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于改善由角膜手术(诸如激光辅助原位角膜磨削术(LASIK)或白内障手术)引起的角膜敏感性降低、由角膜变性引起的角膜敏感性降低和由此引起的干眼症状。
在一方面，本文呈现了式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物治疗或预防眼部炎症和过敏性结膜炎、春季角膜结膜炎、和乳头状结膜炎的用途，所述用途包括向所述哺乳动物至少一次施用有效量的至少一种式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一方面，本文呈现了式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物治疗或预防哺乳动物的舍格伦病或伴有干眼症的炎性疾病的用途，所述用途包括向所述哺乳动物至少一次施用有效量的至少一种式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一方面，LPA和LPA受体(例如LPA1)参与骨关节炎的发病机理(Kotani等人,Hum.Mol.Genet.,2008,17,1790-1797)。在一方面，本文呈现了式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物治疗或预防哺乳动物的骨关节炎的用途，所述用途包括向所述哺乳动物至少一次施用有效量的至少一种式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一方面，LPA受体(例如LPA1、LPA3)有助于类风湿性关节炎的发病机理(Zhao等人,Mol.Pharmacol.,2008,73(2),587-600)。在一方面，本文呈现了式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物治疗或预防哺乳动物的类风湿性关节炎的用途，所述用途包括向所述哺乳动物至少一次施用有效量的至少一种式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一方面，LPA受体(例如LPA1)有助于脂肪生成。(Simon等人,J.Biol.Chem.,2005,第280卷,第15期,第14656页)。在一方面，本文呈现了式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物促进哺乳动物的脂肪组织形成的用途，所述用途包括向所述哺乳动物至少一次施用有效量的至少一种式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
a.体外测定
本发明的化合物作为LPA1抑制剂的有效性可以在如下的LPA1功能性拮抗剂测定中进行确定：
将过表达人LPA1的中国仓鼠卵巢细胞在聚-D-赖氨酸包被的384孔微孔板(Greiner bio-one，目录号11039)中在DMEM/F12培养基(Gibco，目录号781946)中铺板过夜(15,000个细胞/孔)。过夜培养后，在37℃下将细胞加载钙指示剂染料(AAT Bioquest Inc，目录号34601)30min。然后在测定前将细胞平衡至室温持续30分钟。使用Labcyte回声声学分配将溶解于DMSO中的测试化合物转移到384孔非结合表面板(Corning，目录号3575)中，并且用测定缓冲液[含钙/镁的1X HBSS(Gibco目录号14025-092)、20mM HEPES(Gibco目录号15630-080)和0.1％不含脂肪酸的BSA(Sigma目录号A9205)]稀释至0.5％DMSO的最终浓度。将稀释的化合物以范围为从0.08nM至5μM的最终浓度通过FDSS6000(Hamamatsu)添加到细胞中，并且然后在室温下孵育20min，此时以10nM的最终浓度添加LPA(Avanti PolarLipids目录号857130C)以刺激细胞。化合物IC50值被定义为抑制仅通过LPA诱导的钙通量的50％的测试化合物的浓度。IC50值是通过将数据拟合到4参数逻辑斯谛方程(GraphPadPrism，加利福尼亚州圣地亚哥)来确定的。
b.体内测定
用血浆组胺评估的LPA激发。
在LPA激发之前2小时向CD-1雌性小鼠口服给药(p.o.)化合物。然后经由尾静脉(IV)用0.15mL在0.1％BSA/PBS(2μg/μL)中的LPA向小鼠给药。在LPA激发后恰好2分钟，通过断头术使小鼠安乐死，并且收集躯干血液。将这些样品集体地离心，并且将单独的75μL样品在-20℃下冷冻，直到进行组胺测定的时间。
通过标准EIA(酶免疫测定)方法运行血浆组胺分析。将血浆样品解冻，并且1:30稀释在PBS中的0.1％BSA中。按照如由制造商概述的用于组胺分析的EIA方案(HistamineEIA，Oxford Biomedical Research，EA#31)。
如下配制在测定中使用的LPA：在0.1％BSA/PBS中制备LPA(1-油酰基-2-羟基-sn-甘油-3-磷酸盐(钠盐)，857130P，Avanti Polar Lipids)，总浓度为2μg/μL。称重13mg LPA，并且添加6.5mL 0.1％BSA，涡旋振荡并且超声处理约1小时，直到实现澄清溶液。
V.药物组合物、配制品和组合
在一些实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述药物组合物还含有至少一种药学上可接受的非活性成分。
在一些实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和至少一种药学上可接受的非活性成分。在一方面，所述药物组合物被配制用于静脉注射、皮下注射、口服施用、吸入、鼻腔施用、外用施用、眼内施用或耳部施用。在一些实施方案中，所述药物组合物是片剂、丸剂、胶囊、液体剂、吸入剂、鼻喷雾溶液、栓剂、混悬剂、凝胶、胶体、分散体、混悬剂、溶液、乳剂、软膏、洗剂、滴眼剂、或滴耳剂。
在一些实施方案中，所述药物组合物进一步包含选自以下的一种或多种其他治疗活性剂：皮质类固醇(例如，地塞米松或氟替卡松)、免疫抑制剂(例如，他克莫司和吡美莫司)、镇痛药、抗癌剂、抗炎药、趋化因子受体拮抗剂、支气管扩张剂、白三烯受体拮抗剂(例如，孟鲁司特(montelukast)或扎鲁司特(zafirlukast))、白三烯形成抑制剂、单酰基甘油激酶抑制剂、磷脂酶A1抑制剂、磷脂酶A2抑制剂、和溶血磷脂酶D(lysoPLD)抑制剂、自分泌运动因子抑制剂、解充血剂、抗组胺剂(例如，氯雷他啶(loratidine))、粘液溶解剂、抗胆碱能药、镇咳药、祛痰剂、抗感染药(例如，夫西地酸，特别是用于治疗特应性皮炎)、抗真菌药(例如，克霉唑，特别是用于特应性皮炎)、抗IgE抗体疗法(例如，奥马珠单抗)、β-2肾上腺素能激动剂(例如，沙丁胺醇或沙美特罗)、作用于其他受体的其他PGD2拮抗剂(诸如DP拮抗剂)、PDE4抑制剂(例如，西洛司特)、调节细胞因子产生的药物(例如，TACE抑制剂)、调节Th2细胞因子IL-4和IL-5的活性的药物(例如，阻断性单克隆抗体和可溶性受体)、PPARγ激动剂(例如，罗格列酮和吡格列酮)、5-脂氧合酶抑制剂(例如，齐留通)。
在一些实施方案中，所述药物组合物进一步包含选自以下的一种或多种其他抗纤维化剂：吡非尼酮、尼达尼布、沙利度胺、卡鲁单抗(carlumab)、FG-3019、夫苏木单抗(fresolimumab)、干扰素α、卵磷脂化超氧化物歧化酶、辛妥珠单抗(simtuzumab)、坦齐舍替(tanzisertib)、曲洛吉努单抗(tralokinumab)、hu3G9、AM-152、IFN-γ-1b、IW-001、PRM-151、PXS-25、己酮可可碱/N-乙酰基-半胱氨酸、己酮可可碱/维生素E、硫酸沙丁胺醇、[Sar9,Met(O2)11]-物质P、己酮可可碱、巯基乙胺酒石酸氢盐、奥贝胆酸、aramchol、GFT-505、二十碳五烯酸乙酯、二甲双胍、美曲普汀、莫罗单抗-CD3、奥替普拉、IMM-124-E、MK-4074、PX-102、RO-5093151。在一些实施方案中，提供了一种方法，其包括向患有LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症的人施用式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述人已经正在被施用除了式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物之外的一种或多种另外的治疗活性剂。在一些实施方案中，所述方法进一步包括施用除了式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物之外的一种或多种另外的治疗活性剂。
在一些实施方案中，除了式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物之外的一种或多种另外的治疗活性剂选自：皮质类固醇(例如，地塞米松或氟替卡松)、免疫抑制剂(例如，他克莫司和吡美莫司)、镇痛药、抗癌剂、抗炎药、趋化因子受体拮抗剂、支气管扩张剂、白三烯受体拮抗剂(例如，孟鲁司特(montelukast)或扎鲁司特(zafirlukast))、白三烯形成抑制剂、单酰基甘油激酶抑制剂、磷脂酶A1抑制剂、磷脂酶A2抑制剂、和溶血磷脂酶D(lysoPLD)抑制剂、自分泌运动因子抑制剂、解充血剂、抗组胺剂(例如，氯雷他啶(loratidine))、粘液溶解剂、抗胆碱能药、镇咳药、祛痰剂、抗感染药(例如，夫西地酸，特别是用于治疗特应性皮炎)、抗真菌药(例如，克霉唑，特别是用于特应性皮炎)、抗IgE抗体疗法(例如，奥马珠单抗)、β-2肾上腺素能激动剂(例如，沙丁胺醇或沙美特罗)、作用于其他受体的其他PGD2拮抗剂(诸如DP拮抗剂)、PDE4抑制剂(例如，西洛司特)、调节细胞因子产生的药物(例如，TACE抑制剂)、调节Th2细胞因子IL-4和IL-5的活性的药物(例如，阻断性单克隆抗体和可溶性受体)、PPARγ激动剂(例如，罗格列酮和吡格列酮)、5-脂氧合酶抑制剂(例如，齐留通)。
在一些实施方案中，除了式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物之外的一种或多种其他治疗活性剂是选自以下的其他抗纤维化剂：吡非尼酮、尼达尼布、沙利度胺、卡鲁单抗、FG-3019、夫苏木单抗、干扰素α、卵磷脂化超氧化物歧化酶、辛妥珠单抗、坦齐舍替、曲洛吉努单抗、hu3G9、AM-152、IFN-γ-1b、IW-001、PRM-151、PXS-25、己酮可可碱/N-乙酰基-半胱氨酸、己酮可可碱/维生素E、硫酸沙丁胺醇、[Sar9,Met(O2)11]-物质P、己酮可可碱、巯基乙胺酒石酸氢盐、奥贝胆酸、aramchol、GFT-505、二十碳五烯基乙酯(eicosapentyl ethyl ester)、二甲双胍、美曲普汀、莫罗单抗-CD3、奥替普拉、IMM-124-E、MK-4074、PX-102、RO-5093151。
在一些实施方案中，除了式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物之外的一种或多种其他治疗活性剂选自ACE抑制剂、雷米普利、AII拮抗剂、厄贝沙坦、抗心律失常药、决奈达隆、PPARα激活剂、PPARγ激活剂、吡格列酮、罗格列酮、类前列腺素、内皮素受体拮抗剂、弹性蛋白酶抑制剂、钙拮抗剂、β阻滞剂、利尿剂、醛固酮受体拮抗剂、依普利酮、肾素抑制剂、rho激酶抑制剂、可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)激活剂、sGC敏化剂、PDE抑制剂、PDE5抑制剂、NO供体、洋地黄类药物、ACE/NEP抑制剂、他汀类药物、胆汁酸再摄取抑制剂、PDGF拮抗剂、血管加压素拮抗剂、利水剂、NHE1抑制剂、Xa因子拮抗剂、XIIIa因子拮抗剂、抗凝血剂、抗血栓形成药、血小板抑制剂、促纤维化剂、凝血酶激活纤溶抑制剂(TAFI)、PAI-1抑制剂、香豆素、肝素、凝血噁烷拮抗剂、5-羟色胺拮抗剂、COX抑制剂、阿司匹林、治疗性抗体、GPIIb/IIIa拮抗剂、ER拮抗剂、SERM、酪氨酸激酶抑制剂、RAF激酶抑制剂、p38 MAPK抑制剂、吡非尼酮、多激酶抑制剂、尼达尼布、索拉非尼。
在一些实施方案中，除了式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物之外的一种或多种其他治疗活性剂选自Gremlin-1mAb、PA1-1 mAb、Promedior(PRM-151；重组人穿透素-2)；FGF21、TGFβ拮抗剂、αvβ6和αvβpan-拮抗剂；FAK抑制剂、TG2抑制剂、LOXL2抑制剂、NOX4抑制剂、MGAT2抑制剂、GPR120拮抗剂。
本文所述的药物配制品通过多种施用途径以多种方式施用于受试者，所述施用途径包括但不限于口服、肠胃外(例如静脉内、皮下、肌内)、鼻内、颊、外用或透皮施用途径。本文所述的药物配制品包括但不限于水性液体分散体、自乳化分散体、固体溶液、脂质体分散体、气雾剂、固体剂型、散剂、立即释放配制品、控制释放配制品、快速熔融配制品、片剂、胶囊、丸剂、延迟释放配制品、延长释放配制品、脉冲释放配制品、多颗粒配制品、以及立即释放和控制释放混合型配制品。
在一些实施方案中，口服施用式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，外用施用式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在此类实施方案中，式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物被配制成各种可外用施用的组合物，诸如溶液、混悬剂、洗剂、凝胶、糊剂、洗发剂、擦洗剂、擦拭剂、涂布剂、药物棒、药物绷带、香脂(balm)、乳膏或软膏。此类药物化合物可以含有增溶剂、稳定剂、张度增强剂、缓冲剂和防腐剂。在一方面，将式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物外用施用于皮肤。
在另一方面，通过吸入施用式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一个实施方案中，通过直接靶向肺系统的吸入施用式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一方面，式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物被配制用于鼻内施用。此类配制品包括鼻喷雾剂、鼻雾剂等。
在另一方面，式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物被配制为滴眼剂。
在另一方面是式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制造用于治疗疾病、障碍或病症的药剂中的用途，在所述疾病、障碍或病症中，至少一种LPA受体的活性有助于所述疾病或病症的病理和/或症状。在此方面的一个实施方案中，LPA选自LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5和LPA6。在一方面，LPA受体是LPA1。在一方面，所述疾病或病症是本文所指定的任何疾病或病症。
在任何前述方面中是进一步的实施方案，其中：(a)向哺乳动物全身施用有效量的式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；和/或(b)向哺乳动物口服施用有效量的化合物；和/或(c)向哺乳动物静脉内施用有效量的化合物；和/或(d)通过吸入施用有效量的化合物；和/或(e)通过鼻内施用有效量的化合物；或和/或(f)通过向哺乳动物注射施用有效量的化合物；和/或(g)向哺乳动物局部施用有效量的化合物；和/或(h)通过眼科施用有效量的化合物；和/或(i)向哺乳动物直肠施用有效量的化合物；和/或(j)向哺乳动物非全身或局部施用有效量的化合物。
在任何前述方面中是包括单次施用有效量的化合物的进一步的实施方案，包括进一步的实施方案，其中(i)施用一次化合物；(ii)经一天的跨度多次向哺乳动物施用化合物；(iii)连续；或(iv)持续。
在任何前述方面中是包括多次施用有效量的化合物的进一步的实施方案，包括进一步的实施方案，其中(i)连续或间歇地施用化合物：如以单次剂量；(ii)多次施用之间的时间是每6小时；(iii)每8小时向哺乳动物施用化合物；(iv)每12小时向哺乳动物施用化合物；(v)每24小时向哺乳动物施用化合物。在进一步或可替代的实施方案中，所述方法包括禁药期，其中暂时中止化合物的施用或暂时减少所施用的化合物的剂量；在禁药期结束时，恢复化合物的给药。在一个实施方案中，禁药期的长度从2天至1年变化。
还提供了一种抑制哺乳动物LPA的生理活性的方法，所述方法包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一方面，提供了一种用于治疗哺乳动物的LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症的药剂，所述药剂包含治疗有效量的式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在本文公开的一些情况下是式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制造用于治疗LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症的药剂中的用途。
在本文公开的一些情况下是式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物治疗或预防LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症的用途。
在一方面，提供了一种用于治疗或预防哺乳动物的LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症的方法，所述方法包括施用治疗有效量的式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一方面，LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症包括但不限于：器官或组织的纤维化、瘢痕、肝疾病、皮肤病学病症、癌症、心血管疾病、呼吸系统疾病或病症、炎性疾病、胃肠道疾病、肾脏疾病、泌尿道相关疾病，下泌尿道炎性疾病、排尿困难、尿频、胰腺疾病、动脉阻塞、脑梗塞、脑出血、疼痛、外周神经病变和纤维肌痛。
在一方面，LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症是呼吸系统疾病或病症。在一些实施方案中，呼吸系统疾病或病症是哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺纤维化、肺动脉高血压或急性呼吸窘迫综合征。
在一些实施方案中，LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症选自特发性肺纤维化；不同病因的其他弥漫性实质性肺疾病，包括医源性药物诱导的纤维化、职业和/或环境诱导的纤维化、肉芽肿性疾病(结节病、超敏性肺炎)、胶原血管病、肺泡蛋白沉着症、朗格汉斯细胞肉芽肿病、淋巴管平滑肌瘤病、遗传疾病(赫曼斯基-普德拉克(Hermansky-Pudlak)综合征、结节性硬化症、神经纤维瘤病、代谢蓄积障碍、家族性间质性肺疾病)；辐射诱导的纤维化；慢性阻塞性肺疾病(COPD)；硬皮病；博来霉素诱导的肺纤维化；慢性哮喘；矽肺；石棉诱导的肺纤维化；急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；肾纤维化；肾小管间质纤维化；肾小球肾炎；局灶节段性肾小球硬化；IgA肾病；高血压；奥尔波特(Alport)综合征；肠纤维化；肝纤维化；肝硬化；酒精诱导的肝纤维化；毒性/药物诱导的肝纤维化；血色沉着病；非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；胆管损伤；原发性胆汁性肝硬化；感染诱导的肝纤维化；病毒诱导的肝纤维化；和自身免疫性肝炎；角膜瘢痕；肥厚性瘢痕；Duputren病，瘢痕疙瘩、皮肤纤维化；皮肤硬皮病；脊髓损伤/纤维化；骨髓纤维化；血管再狭窄；动脉粥样硬化；动脉硬化；韦格纳氏肉芽肿病；佩罗尼氏疾病、慢性淋巴细胞性白血病、肿瘤转移、移植器官排斥、子宫内膜异位症、新生儿呼吸窘迫综合征和神经性疼痛。
在一方面，本文描述了LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症。
在一方面，提供了一种用于治疗或预防哺乳动物的器官纤维化的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一方面，器官纤维化包含肺纤维化、肾纤维化或肝纤维化。
在一方面，提供了一种改善哺乳动物的肺功能的方法，所述方法包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一方面，哺乳动物已经被诊断为患有肺纤维化。
在一方面，本文公开的化合物用于治疗哺乳动物的特发性肺纤维化(通常是间质性肺炎)。
在一些实施方案中，本文公开的化合物用于治疗哺乳动物的弥漫性实质间质性肺疾病：医源性药物诱导的、职业/环境的(农民肺)、肉芽肿性疾病(结节病、超敏性肺炎)、胶原血管病(硬皮病和其他)、肺泡蛋白沉着症、朗格汉斯细胞肉芽肿病、淋巴管平滑肌瘤病、赫曼斯基-普德拉克综合征、结节性硬化症、神经纤维瘤病、代谢蓄积障碍、家族性间质性肺疾病。
在一些实施方案中，本文公开的化合物用于治疗哺乳动物的与慢性排斥相关的移植后纤维化：对于肺移植的闭塞性细支气管炎。
在一些实施方案中，本文公开的化合物用于治疗哺乳动物的皮肤纤维化：皮肤硬皮病、Dupuytren疾病、瘢痕疙瘩。
在一方面，本文公开的化合物用于治疗哺乳动物的具有或不具有肝硬化的肝纤维化：毒性/药物诱导的(血色沉着病)、酒精性肝疾病、病毒性肝炎(乙型肝炎、丙型肝炎、HCV)、非酒精性肝疾病(NAFLD、NASH)、代谢性和自身免疫性疾病。
在一方面，本文公开的化合物用于治疗哺乳动物的肾纤维化：肾小管间质纤维化、肾小球硬化。
涉及治疗LPA依赖性疾病或病症的任何前述方面中是进一步的实施方案，所述进一步的实施方案包括除了施用具有式(Ia)或(Ib)的结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物之外，还施用至少一种另外的药剂。在各种实施方案中，每种药剂以任何顺序(包括同时)施用。
在本文公开的任何实施方案中，哺乳动物是人。
在一些实施方案中，向人施用本文提供的化合物。
在一些实施方案中，口服施用本文提供的化合物。
在一些实施方案中，本文提供的化合物用作至少一种LPA受体的拮抗剂。在一些实施方案中，本文提供的化合物用于抑制至少一种LPA受体的活性或用于治疗将从至少一种LPA受体的活性的抑制中受益的疾病或病症。在一方面，LPA受体是LPA1。
在其他实施方案中，本文提供的化合物用于配制用于抑制LPA1活性的药剂。
提供了一种制品，其包括包装材料、在所述包装材料内的式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物、和标签，所述标签指示所述化合物或组合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、药学上可接受的N-氧化物、药学活性代谢物、药学上可接受的前药或药学上可接受的溶剂化物用于抑制至少一种LPA受体的活性或用于治疗、预防或改善将从至少一种LPA受体的活性的抑制中受益的疾病或病症的一种或多种症状。
VI.包括通用合成的方案
本发明的化合物可以通过有机合成领域的技术人员已知的各种方式来制备。本发明的化合物可以使以下所述的方法，连同合成有机化学领域中已知的合成方法、或如本领域技术人员所理解的其变化来合成。优选的方法包括但不限于下面描述的那些。反应在适于所用试剂和材料并且适用于进行转化的溶剂或溶剂混合物中进行。有机合成领域技术人员应当理解，分子上存在的官能团应与提出的转化一致。这有时将需要判断以修改合成步骤的顺序或选择一种特定的方法方案而不是另一种，以便获得所希望的本发明化合物。
还应认识到，在本领域中任何合成途径的规划中的另一个主要考虑因素是明智选择用于保护在本发明中所述的化合物中存在的反应性官能团的保护基团。描述了针对训练有素的从业人员的许多替代方案的权威性报道是Greene等人(Protective Groups inOrganic Synthesis,第四版,Wiley-Interscience(2006))。
本发明的化合物可以通过在以下方案和工作实施例中描述的示例性方法以及本领域技术人员使用的相关公开的文献程序来制备。用于这些反应的示例性试剂和程序在下文和工作实施例中出现。以下方法中的保护和脱保护可以通过本领域通常已知的程序进行(参见例如Wuts,P.G.M.,Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis,第5版,Wiley(2014))。有机合成和官能团转化的一般方法见于：Trost,B.M.等人编辑,Comprehensive Organic Synthesis:Selectivity,Strategy&Efficiency in ModernOrganic Chemistry,Pergamon Press,纽约州纽约(1991)；Smith,M.B.等人,March'sAdvanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure.第7版,Wiley,纽约州纽约(2013)；Katritzky,A.R.等人编辑,Comprehensive Organic Functional GroupTransformations II,第2版,Elsevier Science Inc.,柏油村(Tarrytown),纽约州(2004)；Larock,R.C.,Comprehensive Organic Transformations,第2版,Wiley-VCH,纽约州纽约(1999)以及其中的参考文献。
方案1描述了O-氨基甲酰基异噁唑芳基(杂芳基)氧基-环-烷基酸13的合成。将4-卤代(优选溴)苯基或吖嗪(例如吡啶)苯甲酸1转化为相应的酰氯(例如用SOCl2或草酰氯/催化的DMF)。将此酰氯中间体与经取代的β-烯氨基-酯2反应，然后与羟胺缩合以提供相应的5-卤代(杂)芳基-异噁唑4-甲酸酯3。将酯3脱保护，然后将所得酸还原(例如直接用乙硼烷或通过2步程序(通过使所述酸与氯甲酸烷基酯反应，然后在低温下用例如NaBH4还原))和将所得醇保护，提供5-卤代(杂)芳基-异噁唑保护的醇4。在适当的钯催化剂(例如，Ishiyama,T.等人,J.Org.Chem.1995,60,7508-7510)的存在下使卤代芳基-或卤代杂芳基-异噁唑4与双(频哪醇合)二硼反应提供相应的硼酸频哪醇酯5，然后将其用过氧化氢氧化以得到相应的苯酚或羟基杂芳烃6(例如Fukumoto,S.等人,WO 2012137982)。在光延(Mitsunobu)反应条件下使苯酚/羟基杂芳烃6与羟基环烷基酯7反应(Kumara Swamy,K.C.,Chem.Rev.,2009,109,2551-2651)提供相应的异噁唑环烷基醚酯8。将羟基甲基异噁唑8脱保护提供环烷基酯异噁唑醇9。在碱(例如氯甲酸4-硝基苯酯)的存在下使异噁唑醇9与活化基团反应以得到碳酸4-硝基苯酯10，使其与适当的胺11(R3R4NH)反应以得到异噁唑O-氨基甲酸酯12。然后将环烷基酯12脱保护提供异噁唑氨基甲酸酯环烷基酸13。
方案1
Figure BDA0003499969310000371
如方案1A所示，也可以使用与方案1中描述的相同的顺序使其他羟基环烷基酯诸如14和羟基-四氢吡喃基酯诸如16与苯酚/羟基杂芳烃6反应(用初始光延反应)，用于分别合成氨基甲酰氧基甲基-异噁唑-芳氧基环烷基酸15和17。
方案1A
Figure BDA0003499969310000381
方案2描述了N-氨基甲酰基异噁唑-芳基氧基环烷基酸23。将异噁唑酯3脱保护提供异噁唑酸18。使酸18经受柯提斯(Curtius)重排条件(例如Ph2PON3)以得到中间体异氰酸酯，使其与适当的醇R4-OH原位反应以得到异噁唑NH-氨基甲酸酯19。在适当的钯催化剂(例如Ishiyama,T.等人,J.Org.Chem.1995,60,7508-7510)的存在下使溴芳基-或溴杂芳基-异噁唑19与双(频哪醇合)二硼反应提供硼酸频哪醇酯20，然后将其用过氧化氢氧化以得到相应的苯酚或羟基杂芳烃21(例如Fukumoto,S.等人,WO 2012137982)。在光延反应条件下使苯酚/羟基杂芳烃21与羟基环烷基酯7反应(Kumara Swamy,K.C.,Chem.Rev.,2009,109,2551-2651)提供相应的异噁唑环烷基醚酯22。将环戊基酯18脱保护提供异噁唑N-氨基甲酰基环烷基酸23。
方案2
Figure BDA0003499969310000391
方案3描述了N-氨基甲酰基异噁唑-芳基氧基环烷基酸23。使异噁唑醇9与PBr3(或另一种温和的溴化系统，诸如CBr4/Ph3P)反应以得到相应的溴化物24。将异噁唑溴化物24用NaN3(或另一种叠氮化物等效试剂)置换提供相应的异噁唑叠氮化物，使其经受还原(例如用Ph3P/水的施陶丁格(Staudinger)还原)以得到异噁唑胺25。使异噁唑胺25与适当的酰化剂(例如氯甲酸酯26或碳酸4-硝基苯酯)反应以提供环戊基异噁唑N-H氨基甲酸酯，然后将其脱保护以得到NH-氨基甲酰基甲基异噁唑-芳基氧基环戊酸27。
方案3
Figure BDA0003499969310000401
VII.实施例
以下实施例被提供为说明性的，作为本发明的部分范围和特定实施方案，并且不意在限制本发明的范围。除非另有指示，否则缩写和化学符号具有其通常和惯用的含义。除非另有指示，否则本文描述的化合物已经使用本文公开的方案和其他方法制备、分离和表征，或者可以使用它们来制备。
适当时，反应在干燥氮气(或氩气)的气氛下进行。对于无水反应，使用来自EM的
Figure BDA0003499969310000402
溶剂。对于其他反应，使用试剂级或HPLC级溶剂。除非另有规定，否则所有商业获得的试剂均按接收时的原样使用。
使用400W Biotage Initiator仪器在微波反应容器中在微波(2.5GHz)照射下进行微波反应。
在实施例的表征或纯化中使用HPLC/MS和制备型/分析型HPLC方法。
NMR(核磁共振)谱典型地是在指示的溶剂中在Bruker或JEOL 400MHz和500MHz仪器上获得的。所有化学位移均从四甲基甲硅烷以ppm报告，其中溶剂共振作为内标。1HNMR谱数据典型地报告如下：化学位移、多重性(s＝单峰，br s＝宽峰，d＝双重峰，dd＝双二重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，sep＝七重峰，m＝多重峰，app＝明显的)、耦合常数(Hz)、和积分。
在d6-DMSO中收集1H NMR谱的实施例中，经常使用水抑制序列。此序列有效地抑制水信号和在同一区域中通常在3.30-3.65ppm之间的任何质子峰，这将影响总体质子积分。
术语HPLC是指Shimadzu高效液相色谱仪器，采用以下方法中之一：
HPLC-1：Sunfire C18柱(4.6×150mm)3.5μm，从10％至100％B:A的梯度持续12min，然后在100％B下保持3min。
流动相A：在水中的0.05％TFA:CH3CN(95:5)
流动相B：在CH3CN中的0.05％TFA:水(95:5)
TFA缓冲液pH＝2.5；流速：1mL/min；波长：254nm，220nm。
HPLC-2：XBridge苯基(4.6×150mm)3.5μm，梯度从10％至100％B:A持续12min，然后在100％B下保持3min。
流动相A：在水中的0.05％TFA:CH3CN(95:5)
流动相B：在CH3CN中的0.05％TFA:水(95:5)
TFA缓冲液pH＝2.5；流速：1mL/min；波长：254nm，220nm。
HPLC-3：Chiralpak AD-H，4.6×250mm，5μm。
流动相：30％EtOH-庚烷(1:1)/70％CO2
流速＝40mL/min，100巴，35℃；波长：220nm
HPLC-4：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7-μm颗粒；
流动相A：5:95CH3CN:含10mM NH4OAc的水；
流动相B：95:5CH3CN:含10mM NH4OAc的水；
温度：50℃；梯度：在3min内0-100％B，然后在100％B下保持0.75-min；流量：1.11mL/min；检测：在220nm处的UV。
HPLC-5：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7-μm颗粒；
流动相A：5:95CH3CN:含0.1％TFA的水；
流动相B：95:5CH3CN:含0.1％TFA的水；
温度：50℃；梯度：经3min 0-100％B，然后在100％B保持0.75-min；流量：1.11mL/min；检测：在220nm下的UV。
中间体1.环戊基(甲基)氨基甲酸(5-(4-羟基苯基)-3-甲基异噁唑-4-基)甲酯
Figure BDA0003499969310000411
中间体1A.(5-(4-溴苯基)-3-甲基异噁唑-4-基)甲醇
Figure BDA0003499969310000412
在0℃下向5-(4-溴苯基)-3-甲基异噁唑-4-甲酸(根据US2011/82164A1中所述的程序合成，2.0g，7.09mmol)在THF(50mL)中的溶液中分批添加BH3·THF(28.4mL的在THF中的1M溶液，28.4mmol)并且允许将溶液温热至室温并且在室温下搅拌过夜。将反应混合物用H2O小心淬灭，用1N HCl水溶液(50mL)酸化，在室温下搅拌1h，然后用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机萃取物用H2O、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩。将残余物进行色谱分离(SiO2；在己烷中的从35％-75％EtOAc的连续梯度)以得到呈白色固体的标题化合物(1.65g，87％产率)。LC-MS,[M+H]+＝268。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.73-7.64(m,4H),4.66(d,J＝5.1Hz,2H),2.42(s,3H)。
中间体1B.5-(4-溴苯基)-3-甲基-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)异噁唑
Figure BDA0003499969310000413
向中间体1A(626mg，2.33mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中添加3,4-二氢-2H-吡喃(0.64mL，7.0mmol)和PPTS(29mg，0.12mmol)。在室温下搅拌过夜后，将混合物用NaHCO3水溶液淬灭并且用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机萃取物用H2O、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩。将残余物进行色谱分离(SiO2；在己烷中的从35％-100％EtOAc的连续梯度)以得到呈白色固体的标题化合物(811mg，99％产率)。LC-MS,[M+H]+＝358.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.82-7.55(m,4H),4.69(m,1H),4.65(m,1H),4.46(m,1H),3.87(m,1H),3.54(m,1H),2.37(s,3H),1.86-1.55(m,6H)。
中间体1C.4-(3-甲基-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)异噁唑-5-基)苯酚
Figure BDA0003499969310000421
向KOH(2.70g，48.1mmol)在H2O(50mL)中的溶液中依次添加中间体1B(5.65g,16.0mmol)和1,4-二噁烷(50mL)并且将溶液用N2脱气。添加t-BuXphos(0.545g，1.28mmol)和Pd2(dba)3(0.294g，0.321mmol)并且将悬浮液用N2脱气，然后在90℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用1N HCl水溶液酸化并且用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机萃取物用H2O、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩。将残余物进行色谱分离(SiO2；从25％-75％EtOAc/己烷的连续梯度)以得到呈白色固体的标题化合物(3.63g，78％产率)。LC-MS,[M+H]+＝290。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝8.8Hz,2H),6.94(d,J＝8.8Hz,2H),4.70(m,1H),4.66(d,J＝12.4Hz,1H),4.48(d,J＝12.4Hz,1H),3.89(m,1H),3.53(m,1H),2.36(s,3H),1.88-1.70(m,2H),1.65-1.57(m,4H)。
中间体1D.5-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)-3-甲基-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)异噁唑
Figure BDA0003499969310000422
向中间体1C(2.0g，6.91mmol)在DMF(50ml)中的室温溶液中添加TBSCl(2.08g，13.8mmol)和咪唑(1.88g，27.7mmol)。将反应在室温下搅拌6h，然后添加H2O(4mL)。将混合物在真空中部分浓缩，用H2O稀释，用1N HCl水溶液酸化并且用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机萃取物用H2O、10％LiCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，并且在真空中浓缩。将残余物进行色谱分离(SiO2；从0-30％EtOAc/己烷的连续梯度)以得到呈白色固体的标题化合物(2.55g，91％产率)。LC-MS,[M+H]+＝404。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.75-7.67(m,2H),6.93(d,J＝8.8Hz,2H),4.71-4.68(m,1H),4.66(d,J＝12.4Hz,1H),4.48(d,J＝12.4Hz,1H),3.88(m,1H),3.53(m,1H),2.36(s,3H),1.87-1.78(m,1H),1.76-1.69(m,1H),1.65-1.54(m,4H),1.00(s,9H),0.23(s,6H)。
中间体1E.(5-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)-3-甲基异噁唑-4-基)甲醇
Figure BDA0003499969310000431
向中间体1D(2.45g，6.07mmol)在MeOH(75mL)中的室温溶液中添加PPTS(0.30g，1.21mmol)。将反应在50℃下加热2h，然后冷却至室温并且在真空中浓缩。将混合物用H2O稀释并且用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机萃取物用H2O洗涤，干燥(MgSO4)，并且在真空中浓缩。将残余物进行色谱分离(SiO2；在己烷中的从25％-50％EtOAc的连续梯度)以得到呈白色固体的标题化合物(1.18g，61％产率)。LC-MS,[M+H]+＝320。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.68(d,J＝8.8Hz,2H),6.94(d,J＝8.8Hz,2H),4.63(s,2H),2.37(s,3H),1.00(s,9H),0.24(s,6H)。
中间体1F.(4-硝基-苯基)碳酸(5-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)-3-甲基异噁唑-4-基)甲酯
Figure BDA0003499969310000432
向中间体1E(1.8g，5.63mmol)在CH2Cl2(50mL)中的室温溶液中依次分批添加吡啶(2.28mL，28.2mmol)和氯甲酸4-硝基苯酯(1.82g，9.01mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h，然后在真空中浓缩并且将残余物进行色谱分离(SiO2；从在己烷中0-40％EtOAc的连续梯度)以得到呈白色固体的略微不纯的标题化合物(2.95g，108％产率)。LC-MS,[M+H]+＝485。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.28(d,J＝9.1Hz,2H),7.68(d,J＝8.8Hz,2H),7.40(d,J＝9.4Hz,2H),6.98(d,J＝8.8Hz,2H),5.27(s,2H),2.43(s,3H),1.00(s,9H),0.25(s,6H)。
中间体1G.环-戊基(甲基)氨基甲酸(5-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)-3-甲基异噁唑-4-基)甲酯
Figure BDA0003499969310000433
向中间体1F(1.5g，3.10mmol)在THF(24mL)中的室温溶液中添加iPr2NEt(1.62mL，9.29mmol)和N-甲基环戊胺(0.61g，6.19mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用H2O稀释并且用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机萃取物用饱和的NaHCO3水溶液、H2O洗涤，干燥(MgSO4)，并且在真空中浓缩。将残余物进行色谱分离(SiO2；从10％-40％EtOAc/己烷的连续梯度)以得到呈白色固体的标题化合物(1.08g，78％产率)。LC-MS,[M+H]+＝445。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝8.5Hz,2H),6.94(d,J＝8.8Hz,2H),5.08(s,2H),4.70-4.29(m,1H),2.76(br s,3H),2.38(s,3H),1.82-1.49(m,8H),1.00(s,9H),0.24(s,6H)。
中间体1
向中间体1G(1.08g，2.429mmol)在THF(24mL)中的溶液中添加Bu4NF(3.04mL的在THF中的1M溶液，3.04mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1.5h，然后在真空中浓缩，用H2O稀释，用1N HCl水溶液酸化并且用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机萃取物用H2O、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩。将残余物进行色谱分离(SiO2；从25％-60％EtOAc/己烷的连续梯度)以得到呈白色固体的标题化合物(619mg，77％产率)。LC-MS,[M+H]+＝331。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝8.5Hz,2H),6.97(d,J＝8.8Hz,2H),5.12(s,2H),4.79-4.19(m,1H),2.78(br s.,3H),2.39(s,3H),2.00-1.33(m,8H)。
中间体2.(±)-顺式-4-羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸异丙酯
Figure BDA0003499969310000441
中间体3.(±)-反式-4-羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸异丙酯。
Figure BDA0003499969310000442
中间体2A.(±)-4-氧代-4H-吡喃-2-甲酸异丙酯
Figure BDA0003499969310000443
向在0℃下的4-氧代-4H-吡喃-2-甲酸(5.0g，35.7mmol)在i-PrOH(120mL)中的悬浮液中逐滴添加浓H2SO4(0.95mL，17.8mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌过夜，然后冷却至室温并且在室温下搅拌3天，然后在真空中浓缩。将残余物用冰水稀释并且用CH2Cl2(3x)萃取。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩。将粗制产物进行色谱分离(SiO2；在己烷中的从50％-100％EtOAc的连续梯度)以得到呈油状物的标题化合物(4.06g，62％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝5.7Hz,1H),7.11(d,J＝2.4Hz,1H),6.45(dd,J＝5.8,2.5Hz,1H),5.28(dt,J＝12.5,6.3Hz,1H),1.40(d,J＝6.2Hz,6H)。
中间体2和3
向中间体2A(4.06g，22.3mmol)在EtOAc(50mL)中的室温溶液中添加Pd/C(0.71g，0.67mmol，10％)，并且向反应混合物充入在55psi下的H2。将反应在室温下搅拌过夜；添加更多Pd/C(0.60g，0.57mmol，10％)，并且再次向混合物充入在55psi下的H2并且在室温下搅拌过夜。将反应混合物通过
Figure BDA0003499969310000444
过滤，并且将滤液在真空中浓缩。将粗制产物进行色谱分离(SiO2；在己烷中的从30％-100％EtOAc的连续梯度)以得到呈油状物的标题化合物。
中间体2是第二洗脱的异构体(1.01g，24％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.20-5.09(m,1H),4.24-4.18(m,1H),3.96(dd,J＝11.1,2.6Hz,1H),3.94-3.87(m,1H),3.49(td,J＝11.8,2.2Hz,1H),2.34-2.29(m,1H),1.97-1.91(m,1H),1.66-1.57(m,3H),1.30(dd,J＝6.2,3.2Hz,6H)。
中间体3是第一洗脱的异构体(613mg，15％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.16-5.07(m,1H),4.42(t,J＝6.7Hz,1H),4.25-4.20(m,1H),3.95-3.93(m,1H),3.93-3.92(m,1H),1.97-1.93(m,2H),1.93-1.89(m,1H),1.62-1.57(m,1H),1.27(dd,J＝6.2,4.5Hz,6H)。
中间体4.(±)-(反式)-4-羟基双环[4.1.0]庚烷-2-甲酸甲酯(外消旋体)
Figure BDA0003499969310000451
中间体5.(±)-(顺式)-4-羟基双环[4.1.0]庚烷-2-甲酸甲酯(外消旋体)
Figure BDA0003499969310000452
中间体4A.叔丁基(环戊-3-烯-1-基氧基)二甲基硅烷
Figure BDA0003499969310000453
经2h向环戊-3-烯醇(10.0g，119mmol)和TBSCl(17.92g，119mmol)在DMF(30mL)中的室温溶液中逐滴添加在DMF(30mL)中的咪唑(9.71g，143mmol)。将反应在室温下搅拌过夜，然后用Et2O稀释(形成白色沉淀物)。将混合物用盐水洗涤。分离白色水相；将有机相用水洗涤，干燥(Na2SO4)并且在真空中浓缩。将粗制油状物进行色谱分离(80g SiO2；经15min在己烷中的从0％至20％EtOAc的连续梯度)以得到呈澄清油状物的标题化合物(21.0g，106mmol，89％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.66(s,2H),4.53(tt,J＝6.9,3.6Hz,1H),2.57(dd,J＝15.1,6.9Hz,2H),2.36-2.19(m,2H),0.89(s,9H),0.06(s,6H)。
中间体4B.叔丁基((6,6-二溴双环[3.1.0]己-3-基)氧基)二甲基硅烷
Figure BDA0003499969310000454
向4A(10.0g，50.4mmol)在苯(50mL)中的溶液中依次添加CHBr3(22.04mL，252mmol)和PhCH2(Et3)NCl(0.574g，2.52mmol)。将混合物冷却至0℃，并且经10min逐滴添加NaOH水溶液(90mL 50％w/v溶液)。允许将反应缓慢温热至18℃，并且在18℃下剧烈搅拌16h。然后添加另外的CHBr3(22.04mL，252mmol)、PhCH2(Et3)NCl(0.574g，2.52mmol)和NaOH水溶液(50mL 50％w/v溶液)，并且将混合物在18℃下剧烈搅拌3天。此时，1H NMR分析揭示，所有的起始环戊烯已被消耗。将反应混合物用DCM(100mL)和水(1L)稀释。将水层用DCM(2×100mL)萃取。将合并的有机相用盐水(2×100mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩以得到深棕色油状物。将粗制油状物进行色谱分离(330g SiO2；经50min在己烷中的从0％至10％EtOAc的连续梯度)以得到呈浅黄色油状物的标题化合物(8.0g，21.6mmol，42.9％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.36(tt,J＝6.8,4.1Hz,1H),2.35-2.29(m,2H),2.13(dd,J＝14.9,6.9Hz,2H),2.00-1.88(m,2H),0.86(s,9H),0.02(s,6H)。
中间体4C.(±)-叔丁基((4,5-二溴环己-3-烯-1-基)氧基)二甲基硅烷
Figure BDA0003499969310000455
将4B(8.0g，21.6mmol)在PhCl(50mL)中的溶液在N2下回流加热3h，然后冷却至室温并且在真空中浓缩以得到粗制标题化合物(8.0g，21.6mmol，100％粗品产率)，其不经进一步纯化用于下一反应。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.07(dd,J＝5.6,2.6Hz,1H),4.80(d,J＝1.7Hz,1H),4.41-4.33(m,1H),2.51(dtd,J＝17.9,5.7,1.5Hz,1H),2.41-2.34(m,1H),2.25-2.15(m,2H),0.90(s,9H),0.10(d,J＝1.7Hz,6H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ132.1,121.8,63.2,53.4,42.5,37.4,25.8,18.1,-4.7,-4.7.
中间体4D.(±)-2-溴-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己-2-烯-1-醇
Figure BDA0003499969310000461
将4C(4.0g，10.8mmol)和CaCO3(1.62g，16.2mmol)在丙酮(30mL)和H2O(60mL)中的混合物在回流下加热3天，然后冷却至室温。将反应混合物过滤并且将滤液在真空中浓缩。将残余物用Et2O(3X 10mL)萃取；将合并的有机萃取物用1M HCl水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4并且在真空中浓缩。将粗制油状物进行色谱分离(40g SiO2；经15min在己烷中的从0％至30％EtOAc的连续梯度)以得到呈浅棕色油状物的标题化合物(2.70g，8.79mmol，81％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.13-5.99(m,1H),4.38-4.22(m,1H),4.18-4.06(m,1H),2.43-1.90(m,5H),0.89(d,J＝3.3Hz,9H),0.14-0.04(m,6H)。
中间体4E.(±)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己-2-烯-1-醇
Figure BDA0003499969310000462
向在-78℃下的4D(2.8g，9.11mmol)在无水Et2O(30mL)中的溶液中经1h逐滴添加t-BuLi(18.76mL在戊烷中的1.7M溶液；31.9mmol)。添加完成后，将澄清淡黄色混合物在-78℃下进一步搅拌1.5h，然后允许经3h温热至-20℃。然后通过添加饱和NaHCO3水溶液(10mL)将反应淬灭并且在室温下搅拌1h。将反应混合物用水(20mL)和Et2O(20mL)稀释。将水层用Et2O(2x10mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并且在真空中浓缩。将粗制油状产物进行色谱分离(40g SiO2；经15min在己烷中的从0％至30％EtOAc的连续梯度)以得到呈澄清油状物的标题化合物(2.0g，8.76mmol，96％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.95-5.65(m,2H),4.43-4.05(m,2H),2.41-2.09(m,1H),2.04-1.76(m,2H),1.48(br d,J＝5.3Hz,1H),0.92-0.84(m,9H),0.12-0.05(m,6H)。
中间体4F.(±)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)双环[4.1.0]庚-2-醇
Figure BDA0003499969310000463
在0℃下在N2下将二乙基锌(21.9mL在己烷中的1M溶液；21.9mmol)添加到4E(2.0g，8.76mmol)在DCM(50mL)中溶液中。缓慢地添加CH2I2(1.41mL，17.5mmol)；将反应混合物在0℃下搅拌30min，然后允许温热至室温并且在室温下搅拌3h。将反应混合物添加到冰水中并且将混合物用DCM(10mL x 3)萃取。将合并的有机萃取物用10％HCl水溶液和水洗涤，干燥(MgSO4)，并且在真空中浓缩。将粗制油状产物进行色谱分离(24g SiO2；经10min在己烷中从0％至50％EtOAc的连续梯度)以得到呈澄清油状物的标题化合物(1.90g，7.84mmol，90％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.60-4.23(m,1H),3.93-3.52(m,1H),2.19-1.57(m,3H),1.43-0.94(m,4H),0.88(d,J＝3.0Hz,9H),0.70-0.50(m,1H),0.38-0.18(m,1H),0.09--0.01(m,6H)。
中间体4G.(±)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)双环[4.1.0]庚烷-2-甲腈
Figure BDA0003499969310000464
经2h向4F(1.8g，7.42mmol)、丙酮氰醇(1.36mL，14.9mmol)和(n-Bu)3P(3.66mL，14.85mmol)在THF(10mL)中的0℃混合物中添加1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(3.75g，14.9mmol)在THF(50mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌30min，然后允许温热至室温并且在室温下搅拌18h。将反应混合物用Et2O(20mL)稀释并且过滤；将滤液在真空中浓缩。将粗制油状产物进行色谱分离(120g SiO2；经30min在己烷中的从0％至30％EtOAc的连续梯度)以得到呈澄清油状物的标题化合物(1.54g，6.12mmol，82％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.05-3.40(m,1H),3.18-2.78(m,1H),2.17-1.86(m,1H),1.84-1.51(m,3H),1.32-0.94(m,2H),0.92-0.84(m,9H),0.84-0.71(m,1H),0.43-0.06(m,7H)。
中间体4和中间体5
在0℃下将乙酰氯(21.8mL，306mmol)非常缓慢地添加到MeOH(100mL)中，并且将所得溶液在0℃下搅拌10min。然后在0℃下一次性添加4G(1.54g，6.12mmol)在干MeOH(5mL)中的溶液。允许将反应混合物温热至室温并且在室温下搅拌2天，然后在真空中浓缩。将粗制油状物进行色谱分离(40g SiO2；经10min在己烷中的从0％至40％EtOAc的连续梯度)以得到呈澄清油状物的两种非对映异构体4(63mg，0.370mmol，6.0％产率)和5(15mg，0.088mmol，1.4％产率)。
中间体4：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.84(dtd,J＝11.5,6.2,3.1Hz,1H),3.72(s,3H),3.00(td,J＝5.6,1.7Hz,1H),2.23(dddd,J＝14.1,8.1,6.3,1.4Hz,1H),1.86(dddd,J＝13.4,5.0,3.2,1.5Hz,1H),1.71(br.s.,1H),1.51-1.38(m,2H),1.28-1.15(m,1H),1.03-0.90(m,1H),0.72(td,J＝9.1,4.6Hz,1H),0.21(q,J＝5.4Hz,1H)。
中间体5：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.97-3.87(m,1H),3.71(s,3H),3.26(dt,J＝9.9,6.2Hz,1H),1.98-1.87(m,1H),1.80-1.64(m,3H),1.50(ddd,J＝13.8,10.0,2.0Hz,1H),1.31-1.21(m,1H),1.03(qdd,J＝8.4,5.8,2.1Hz,1H),0.64(td,J＝8.9,5.3Hz,1H),0.11(q,J＝5.3Hz,1H)。
中间体6.(1R,2S,4R,5S)-4-羟基双环[3.1.0]己烷-2-甲酸甲酯(手性)
Figure BDA0003499969310000471
中间体6A.(1S,4R)-乙酸4-(苄基氧基)环戊-2-烯-1-基酯
Figure BDA0003499969310000472
向在N2下的(1S,4R)-乙酸4-羟基环戊-2-烯-1-基酯(5.00g，35.2mmol)在无水DCM(20mL)中的室温溶液中缓慢添加苄基溴(4.18mL，35.2mmol)，然后经30min缓慢地添加Ag2O(9.78g，42.2mmol)。将反应在黑暗中在N2下在室温下搅拌7天，然后过滤。将滤饼用DCM(2x15mL)洗涤。将合并的滤液在真空中浓缩。将粗制残余油状物进行色谱分离(40g SiO2柱；经17min在己烷中的从0-50％EtOAc的连续梯度)以得到呈浅黄色油状物的标题化合物(3.90g，16.8mmol，47.7％产率)。[M+Na]+＝255.3；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.41-7.30(m,5H),6.16(dt,J＝5.6,1.6Hz,1H),6.03(dt,J＝5.6,1.4Hz,1H),5.59-5.49(m,1H),4.66-4.51(m,3H),2.80(dt,J＝14.4,7.4Hz,1H),2.08(s,3H),1.80(dt,J＝14.3,4.4Hz,1H)；[α]20 D-2.81°(c 1.0,DCM)。
中间体6B.(1S,4R)-4-(苄基氧基)环戊-2-烯-1-醇
Figure BDA0003499969310000473
将6A(0.700g，3.01mmol)和1M NaOH水溶液(3.01mL，3.01mmol)在MeOH(2mL)/THF(5mL)中的溶液在室温下搅拌18h，然后在真空中浓缩。将残余物用水(10mL)稀释并且用DCM(2x10mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩以得到呈浅黄色油状物的标题化合物(0.56g，2.94mmol，98％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(d,J＝4.2Hz,5H),6.18-5.98(m,2H),4.78-4.53(m,3H),4.53-4.39(m,1H),2.70(dt,J＝14.1,7.0Hz,1H),1.83-1.62(m,2H)；[α]20 D:-26(1.1％w/v,DCM)。
中间体6C.(1S,4R)-苯甲酸4-(苄基氧基)环戊-2-烯-1-基酯
Figure BDA0003499969310000481
将苯甲酰氯(0.940mL，8.09mmol)经1h逐滴添加到6B(1.40g，7.36mmol)、Et3N(1.23mL，8.83mmol)和DMAP(45mg，0.368mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中。将反应在室温下搅拌过夜，然后用饱和NaHCO3水溶液(5.0mL)淬灭并且用Et2O(2x15mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并且在真空中浓缩。将残余油状物进行色谱分离(40gSiO2；经17min在己烷中的从0-50％EtOAc的连续梯度)以得到呈澄清油状物的标题化合物(1.60g，5.44mmol，73.9％产率)。[M+Na]+＝317.3；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14-8.01(m,2H),7.61-7.55(m,1H),7.49-7.30(m,7H),6.26-6.19(m,1H),6.15(dt,J＝5.6,1.5Hz,1H),5.86-5.75(m,1H),4.69-4.53(m,3H),2.94(dt,J＝14.4,7.2Hz,1H),1.96(dt,J＝14.3,4.5Hz,1H)；[α]20 D:+75.4(1.1％w/v,DCM)。
中间体6D.(((R)-((1S,4R)-4-(苄基氧基)环戊-2-烯-1-基)(硝基)甲基)磺酰基)苯
Figure BDA0003499969310000482
向Ph3P(0.057g，0.217mmol)在THF(5mL)中的脱气溶液中添加Pd2(dba)3.CHCl3(28mg，0.027mmol)，并且将混合物在室温下搅拌15min。将此催化剂溶液添加到6C(1.60g，5.44mmol)、((硝基甲基)磺酰基)苯(1.31g，6.52mmol)和Et3N(1.82mL，13.1mmol)在THF(20mL)中的脱气溶液中。将反应混合物在室温下搅拌12h，然后在真空中浓缩。将残余物吸收到EtOAc(20mL)中并且用0.2M HCl水溶液(30mL)洗涤。将水相用EtOAc(10mL)萃取。将合并的有机萃取物用水洗涤，干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩。将残余物进行色谱分离(80gSiO2；经20min在己烷中的从0-30％EtOAc的连续梯度)以得到呈澄清油状物的标题化合物(1.68g，4.50mmol，83％产率)。[M-H]+＝372.1。
中间体6E.(1S,4R)-4-(苄基氧基)环戊-2-烯-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003499969310000483
向6D(1.68g，4.50mmol)在MeOH(45mL)和DCM(60mL)中的0℃溶液中添加1,1,3,3-四甲基胍(0.756mL，6.03mmol)。将混合物在0℃下搅拌15min，然后添加四丁基过硫酸铵三合盐(
Figure BDA0003499969310000485
41.1g，25.2mmol)、Na2CO3(2.67g，25.2mmol)。将反应在室温下搅拌16h；添加CHCl3(100mL)，并且将有机层用水(100mL)洗涤。将水层用更多CHCl3(30mL)反萃，并且将合并的有机层干燥(Na2SO4)并且在真空中浓缩。将残余物进行色谱分离(12g SiO2；经10min在己烷中的从0-50％EtOAc的连续梯度)以得到呈澄清油状物的标题化合物(0.56g，2.41mmol，53.6％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.40-7.34(m,4H),7.32-7.27(m,1H),6.04-5.98(m,2H),4.68(t,J＝6.3Hz,1H),4.64-4.53(m,2H),3.74(s,3H),3.52-3.47(m,1H),2.56(dt,J＝13.7,8.0Hz,1H),2.17(dt,J＝13.8,5.9Hz,1H)；[α]20 D+35°(c 0.75,DCM)。
中间体6F.(1R,2S,4R,5S)-4-(苄基氧基)双环[3.1.0]己烷-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003499969310000484
向在己烷中的1.0M Et2Zn(8.61mL，8.61mmol)在无水CH2Cl2(30mL)中的0℃溶液中逐滴添加TFA(0.663mL，8.61mmol)，然后在0℃下逐滴添加CH2I2(0.695mL，8.61mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌15min后，在0℃下逐滴添加6E(0.500g，2.15mmol)在无水CH2Cl2(10mL)中的溶液。允许将反应溶液缓慢地温热至室温并且在室温下搅拌16h，然后添加到冰水(100mL)中。将混合物用DCM(5x10mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩。将残余物进行色谱分离(40g SiO2；经15min在己烷中的从0-100％EtOAc的连续梯度)以得到呈澄清油状物的标题化合物(0.201g，0.816mmol，37.7％产率)。[α]20 D＝+20°(c 1.0,CDCl3)；[M+Na]+＝269.1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.25(m,5H),4.68-4.46(m,2H),4.38-4.18(m,1H),3.71(s,3H),3.07-2.87(m,1H),2.08(dt,J＝13.5,7.9Hz,1H),1.66-1.50(m,3H),1.03-0.82(m,1H),0.57-0.38(m,1H)。
中间体6
将6F(201mg，0.816mmol)和10％Pd/C(43.4mg，0.041mmol)在MeOH(5mL)中的混合物在H2气氛下在室温下搅拌2h；然后过滤出催化剂。将滤液在真空中浓缩以得到呈澄清油状物的标题化合物(126mg，0.807mmol，99％产率)。[α]20 D:38.5°(c 0.56,CH2Cl2)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.58(td,J＝8.3,4.5Hz,1H),3.72(s,3H),3.05-2.99(m,1H),2.10(dt,J＝13.6,7.9Hz,1H),1.69-1.55(m,3H),1.55-1.42(m,1H),0.87(q,J＝3.9Hz,1H),0.49(q,J＝7.7Hz,1H)。
中间体7.(±)-(1S,2S,5R)-2-羟基双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯(外消旋体)
Figure BDA0003499969310000491
中间体7A.(±)-(1S,5R)-2-氧代双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯(外消旋体)
Figure BDA0003499969310000492
向(乙氧羰基甲基)二甲基溴化锍(6.70g，29.2mmol)在MeCN(24.4mL)中的室温悬浮液中添加1,1,3,3-四甲基胍(3.67mL，29.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌10min，然后添加环戊-2-烯酮(2.0g，24.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后倒入Et2O(200mL)中。滤出白色固体(四甲基胍鎓HBr盐)。将滤液用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩，并且进行色谱分离(40g SiO2，经50min在己烷中的从0至100％EtOAc的连续梯度，以15mL/min)以得到呈油状物的标题化合物(3.72g，22.1mmol，91％产率)。
中间体7
向中间体7A(3.72g，22.1mmol)在MeOH(2mL)中的0℃溶液中分批添加NaBH4(1.26g，33.2mmol)。将反应在0℃下搅拌2h，允许温热至室温并且在室温下搅拌过夜。将反应用水(1mL)淬灭并且在真空中浓缩。将残余物用1N HCl水溶液中和并且在盐水与EtOAc(各20mL)之间分配。将水相用EtOAc(2x5mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并且在真空中浓缩。将粗制产物进行色谱分离(40g SiO2；经10min在己烷中的从0％至50％EtOAc的连续梯度)以得到呈澄清油状物的标题化合物(2.84g，15.9mmol，71.7％产率)。1H NMR(CDCl3)δ:4.04-4.20(m,2H),2.03-2.15(m,1H),1.76-2.00(m,5H),1.53-1.68(m,1H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H),0.96-1.13(m,1H)；参考中间体6的立体化学：C.Jimeno等人,ChemMedChem 2011,6,1792-1795。
中间体8.(±)-(1S,2R,5R)-2-羟基双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯(外消旋体)
Figure BDA0003499969310000501
中间体8A.(±)-(1S,2R,5R)-2-((4-硝基苯甲酰基)氧基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯
Figure BDA0003499969310000502
在室温下向4-硝基苯甲酸(1.59g，9.52mmol)、中间体7(0.81g，4.76mmol)和Ph3P(2.50g，9.52mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加DIAD(1.85mL，9.52mmol)。将反应在室温下搅拌过夜，然后在真空中浓缩。将粗制产物进行色谱分离(80g SiO2，经50min在己烷中从0至100％EtOAc的连续梯度，以40mL/min)以得到标题化合物(1.20g，3.19mmol，67.1％产率)。
中间体8
向中间体8A(1.09g，3.41mmol)在THF(17.1mL)中的溶液中添加MeOH(1mL)和4MLiOH水溶液(0.85mL，3.41mmol)。将反应在室温下搅拌5h，然后用1N HCl水溶液酸化至pH3，部分地在真空中浓缩并且用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并且在真空中浓缩。将粗制产物进行色谱分离(24g SiO2，经30min在己烷中从0至100％EtOAc的连续梯度，以18mL/min)以得到标题化合物(0.30g，1.67mmol，49.1％产率)。1H NMR(CDCl3)δ:4.35(br d,J＝5.0Hz,1H),4.14(q,J＝7.1Hz,2H),1.97-2.16(m,3H),1.84(dd,J＝12.9,8.0Hz,1H),1.65(dd,J＝14.9,8.3Hz,1H),1.58(s,1H),1.21-1.43(m,5H),[M+H]+＝470.2。
中间体9.(±)-(1S,2S,5R,6R)-2-羟基双环[3.1.0]己烷-6-甲酸甲酯(外消旋体)
Figure BDA0003499969310000503
中间体9A.(±)-(1S,5R,6R)-2-氧代双环[3.1.0]己烷-6-甲酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0003499969310000504
中间体9B.(±)-(1S,5R,6S)-2-氧代双环[3.1.0]己烷-6-甲酸叔丁酯(外消旋体)
Figure BDA0003499969310000505
将环戊-2-烯-1-酮(1.32g，16.0mmol)和2-(四氢-1l4-噻吩-1-亚基)乙酸叔丁酯(2.70g，13.4mmol)在甲苯(26.7mL)中的混合物在室温下搅拌4天，然后在真空中浓缩。将残余物进行色谱分离(80g SiO2，在己烷中的从0至50％EtOAc的连续梯度)以得到呈澄清油状物的中间体9A(0.90g，4.59mmol，34.4％产率)和中间体9B(0.45g，2.293mmol，17.2％产率)。
中间体9A：[M+H]+＝197.1；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.48(td,J＝5.2,3.6Hz,1H),2.28-2.20(m,2H),2.19-1.99(m,3H),1.95(dd,J＝3.3,2.5Hz,1H),1.47(s,9H)。
中间体9B：[M+H]+＝197.1；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.44-2.25(m,4H),2.25-2.20(m,1H),2.19-2.14(m,1H),2.11-2.05(m,1H),1.48(s,9H)。
中间体9C.(±)-(2bR,4aS)-六氢-3H-4-氧杂环丙烯并[cd]戊搭烯-3-酮(外消旋体)
Figure BDA0003499969310000511
中间体9D.(±)-(1S,2S,5R,6R)-2-羟基双环[3.1.0]己烷-6-甲酸(外消旋体)
Figure BDA0003499969310000512
向中间体9A(0.93g，4.74mmol)在MeOH(2mL)中的0℃溶液中分批添加NaBH4(0.269g，7.11mmol)。将反应在0℃下搅拌3h，然后用水(1mL)淬灭。在真空中除去挥发物。将残余物用3N HCl水溶液中和；添加盐水，并且将混合物用EtOAc(30mL)萃取。将水相用EtOAc(2x30mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并且在真空中浓缩。将粗制油状产物进行色谱分离(24g SiO2；经40min在己烷中的从0％至100％EtOAc的连续梯度以得到呈白色固体的中间体9C(0.38g，3.06mmol，64.6％产率)和呈澄清油状物的中间体9D(0.06g，0.422mmol，8.9％产率)。
中间体9C：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ5.02(br d,J＝3.0Hz,1H),2.29-2.16(m,2H),2.13-2.05(m,2H),1.94(dtd,J＝12.8,10.0,2.8Hz,1H),1.83-1.75(m,1H),1.54-1.46(m,1H)。
中间体9D：[M+H]+＝143.1；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.81(td,J＝8.5,5.4Hz,1H),2.27-2.12(m,1H),2.06-1.81(m,6H),1.47-1.31(m,2H)。
中间体9(外消旋体)
向中间体9D(60mg，0.42mmol)在CH2Cl2(1mL)和MeOH(0.20mL)中的室温溶液中逐滴添加TMSCHN2(0.317mL在己烷中的2M溶液，0.633mmol)直到反应溶液保持黄色。将反应在室温下搅拌15min，然后在真空中浓缩以得到呈油状物的粗制标题化合物(66mg，0.423mmol，100％产率)。中间体9不经进一步纯化用于后续反应。[M+H]+＝157.2。
中间体10.3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯
Figure BDA0003499969310000513
向3-氧代双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯(250mg，1.49mmol)在THF(10mL)/MeOH(5mL)中的溶液中添加NaBH4(56mg，1.49mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18h，然后用EtOAc(10mL)和水(15mL)稀释。分离各层；将有机相用水(15mL)、盐水(15mL)洗涤，干燥(MgSO4并且在真空中浓缩。将粗制产物进行色谱分离(SiO2；经20min在己烷中从0％至100％EtOAc的连续梯度)以得到两种异构体。标题化合物(120mg，0.71mmol，48％产率)是首先洗脱出的异构体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.39(d,J＝1.5Hz,1H),4.10(q,J＝7.3Hz,2H),2.22-2.09(m,2H),2.03-1.96(m,1H),1.92-1.82(m,4H),1.25(t,J＝7.2Hz,4H)。洗脱的第二异构体(110mg，0.55mmol，37％产率)的纯度不足以进一步使用。
实施例1.(±)-反式-5-(4-(4-(((环戊基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-3-甲基异噁唑-5-基)苯氧基)四氢-2H-吡喃-3-甲酸)
Figure BDA0003499969310000521
1A.4-氧代四氢呋喃-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003499969310000522
向在室温下的60％在油状物中的NaH(8.99g，225mmol)在干Et2O(200mL)中的浆料中逐滴添加乙醇酸甲酯(15.54mL，204mmol)。将反应在室温下搅拌14h，然后在真空中浓缩。在0℃下向残余固体中添加丙烯酸甲酯(20.4mL，225mmol)在DMSO(200mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌15min，然后允许温热至室温并且在室温下搅拌45min。将混合物倒入5％H2SO4水溶液(500mL)中并且用Et2O(300mL)萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并且在真空中浓缩。将粗制油状物进行色谱分离(220g SiO2；经40min在己烷中的从0％至40％EtOAc的连续梯度)以得到呈澄清油状物的标题化合物(14g，97mmol，47.6％产率)。[M+H]+＝145.3；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.59-4.41(m,2H),4.06-3.88(m,2H),3.78(s,3H),3.55(t,J＝8.3Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ207.2,166.7,70.4,69.1,52.9,52.5。
1B.4-(苯基氨基)-2,5-二氢呋喃-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003499969310000523
将实施例1A(14.0g，97mmol)、苯胺(10.64mL，117mmol)和p-TsOH(1.85g，9.71mmol)在150mL苯中的溶液在回流下加热24h(其中使用含有CaH的索氏提取器除去生成的水)，然后冷却至室温并且在真空中浓缩。将棕色油状产物进行色谱分离(SiO2；1.5”x6”柱，用6:1:0.1％己烷:EtOAc:iPr2NEt等度洗脱以得到呈橙色固体的标题化合物(17.3g，79mmol，81％产率)。[M+H]+＝220.3；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.10(br.s.,1H),7.35-7.27(m,2H),7.13-7.03(m,1H),6.98-6.88(m,2H),4.95(t,J＝3.0Hz,2H),4.83-4.77(m,2H),3.76(s,3H)。
1C.3-(碘甲基)-4-(苯基亚氨基)四氢呋喃-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003499969310000524
向在室温下在Ar下的KOtBu(10.6g，95mmol)在100mL干苯中的悬浮液中经5min快速逐滴添加实施例1B(17.3g，79mmol)和18-冠-6(25.0g，95mmol)在苯(150mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌0.5h，此后添加CH2I2(19.2mL，237mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12h，然后倒入Et2O(1L)中，用5％Na2S2O3水溶液(3x100mL)和盐水(5x200mL)洗涤。将有机相干燥(K2CO3)并且在真空中浓缩。将粗制棕色油状产物进行色谱分离(220g SiO2；用6:1:0.5％己烷:EtOAc:iPr2NEt等度洗脱)以得到呈黄色固体的标题化合物(3.20g，8.91mmol，11.3％产率)。[M+H]+＝360.2；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ173.8,169.2,149.7,129.2,125.2,119.0,76.3,68.0,58.2,53.4,6.2；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.35-7.30(m,2H),7.16-7.11(m,1H),6.83-6.79(m,2H),4.60(d,J＝9.6Hz,1H),4.32-4.13(m,3H),3.86(s,3H),3.80(dd,J＝10.2,0.6Hz,1H),3.62(d,J＝10.2Hz,1H)。
1D.5-氧代四氢-2H-吡喃-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003499969310000531
在Ar下经3h将n-Bu3SnH(2.57mL，9.61mmol)和AIBN(0.210g，1.281mmol)在苯(20mL)中的溶液逐滴添加到实施例1C(2.30g，6.40mmol)在苯(100mL)中的回流溶液中。添加完成后，将反应在回流下加热另外2h，然后冷却至室温并且在真空中浓缩。将粗制油状产物进行色谱分离(80g SiO2；经20min从0％至50％EtOAc/己烷的连续梯度)以得到呈澄清油状物的标题化合物(0.49g，3.10mmol，48.4％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.14-3.96(m,4H),3.75(s,3H),3.26-3.13(m,1H),2.90-2.78(m,1H),2.74-2.64(m,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ205.0,172.2,74.7,67.3,52.4,41.3,39.2。
1E.(±)-顺式-5-羟基四氢-2H-吡喃-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003499969310000532
向实施例1D(190mg，1.201mmol)在MeOH(2mL)中的0℃溶液中分批添加NaBH4(54.5mg，1.442mmol)。将溶液在0℃下搅拌3h，然后用水(0.1mL)淬灭。在真空中除去溶剂。将残余物用HOAc中和；添加水和t-BuOMe。分离各相并且将水相用t-BuOMe(2x)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并且在真空中浓缩。将粗制油状物进行色谱分离(4g SiO2；经10min在己烷中的从0％至50％EtOAc的连续梯度)以得到呈澄清油状物的标题化合物(122mg，0.762mmol，63.4％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ3.93(ddd,J＝11.5,4.2,1.1Hz,1H),3.82(ddd,J＝11.3,3.9,1.4Hz,1H),3.76-3.70(m,4H),3.63-3.56(m,1H),3.49-3.20(m,2H),2.74-2.66(m,1H),2.31-2.23(m,1H),1.78(dt,J＝13.1,8.8Hz,1H)。
1F.(±)-反式-5-(4-(3-甲基-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)异噁唑-5-基)苯氧基)四氢-2H-吡喃-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003499969310000533
在0℃下经10min将偶氮二甲酸二叔丁酯(210mg，0.914mmol)在THF(2mL)中的溶液逐滴添加到实施例1E(122mg，0.762mmol)、中间体1C(264mg，0.914mmol)、Ph3P(240mg，0.914mmol)和Et3N(159μL，1.14mmol)在THF(2mL)中的溶液中。允许将反应温热至室温并且在室温下搅拌18h，然后在真空中浓缩。将残余物在1N HCl水溶液与EtOAc(各10mL)之间分配。将有机相用水洗涤，干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩。将粗制油状物进行色谱分离(24gSiO2；经12min从0％至50％EtOAc/己烷的连续梯度)以得到呈浅黄色油状物的标题化合物(100mg，0.232mmol，30.4％产率)。[M+H]+＝432.4；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝8.8Hz,2H),7.04(d,J＝8.8Hz,2H),4.74-4.54(m,5H),4.02(dd,J＝11.6,3.9Hz,1H),3.94-3.70(m,6H),3.59-3.48(m,1H),3.05(tt,J＝8.3,4.3Hz,1H),2.36(s,3H),2.28-2.14(m,2H),1.93-1.48(m,6H)。
1G.(±)-反式-5-(4-(4-(羟甲基)-3-甲基异噁唑-5-基)苯氧基)四氢-2H-吡喃-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003499969310000541
将实施例1F(100mg，0.232mmol)和PPTS(5.8mg，0.023mmol)在MeOH(2mL)中的混合物在60℃下搅拌5h，然后冷却至室温并且在真空中浓缩。将残余粗制油状物通过制备型HPLC纯化(Phenomenex Axia 5u C18 30x100mm柱；在220nm下检测；流速＝40mL/min；经10min从30％B至100％B连续梯度+在100％B下的2min保持时间，其中A＝90:10:0.1H2O:MeOH:TFA和B＝90:10:0.1MeOH:H2O:TFA)以得到呈澄清油状物的外消旋标题化合物(75mg，0.216mmol，93％产率)。[M+H]+＝348.05；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,J＝9.0Hz,2H),7.02(d,J＝9.0Hz,2H),4.66(s,2H),4.62-4.55(m,1H),4.05(dd,J＝11.4,4.0Hz,1H),3.93-3.85(m,1H),3.83-3.75(m,2H),3.72(s,3H),3.12-3.01(m,1H),2.37(s,3H),2.25-2.19(m,2H)。
1H.(±)-反式-5-(4-(4-(氯甲基)-3-甲基异噁唑-5-基)苯氧基)四氢-2H-吡喃-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003499969310000542
将氯甲酸4-硝基苯酯(87mg，0.432mmol)在CH2Cl2(0.5mL)中的溶液添加到实施例1G(75mg，0.216mmol)和iPr2NEt(0.151mL，0.864mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3天，然后在真空中浓缩。将粗制油状产物进行色谱分离(12g SiO2；经10min在己烷中的从0％至30％EtOAc的连续梯度)以得到呈浅黄色油状物的外消旋标题化合物(23mg，0.045mmol，20.8％产率)。[M+H]+＝513.3；1H NMR(500M Hz,CDCl3)δ8.29(d,J＝9.1Hz,2H),7.74(d,J＝8.8Hz,2H),7.40(d,J＝9.4Hz,2H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),4.68-4.59(m,1H),4.04(dd,J＝11.4,3.7Hz,1H),3.92-3.78(m,4H),3.74(s,3H),3.07(tt,J＝8.3,4.1Hz,1H),2.45(s,3H),2.32-2.16(m,3H)。
1I.(±)-反式-5-(4-(4-(((环戊基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基)苯氧基)四氢-2H-吡喃-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003499969310000551
将实施例1H(23mg，0.045mmol)、N-甲基环戊胺(8.90mg，0.090mmol)和iPr2NEt(0.024mL，0.135mmol)在THF(1mL)中的混合物在室温下搅拌3h，然后在EtOAc与1N HCl水溶液之间分配。将有机层用水、饱和NaHCO3水溶液、水洗涤，并且然后在真空中浓缩以得到呈澄清油状物的粗制外消旋标题化合物(20mg，0.042mmol，94％产率)。
[M+H]+＝473.4
实施例1
将实施例1I(20mg，0.042mmol)和2M LiOH水溶液(0.212mL，0.423mmol)在THF(1mL)/MeOH(0.2mL)中的溶液在室温下搅拌3h，然后在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(Phenomenex Axia 5u C18 30x100mm柱；在220nm下检测；流速＝40mL/min；经10min从30％B至100％B连续梯度+在100％B下的2min保持时间，其中A＝90:10:0.1H2O:MeOH:TFA和B＝90:10:0.1MeOH:H2O:TFA)以得到呈澄清油状物的标题化合物(8mg，0.017mmol，40.4％产率)。[M+H]+＝459.4；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝9.1Hz,2H),7.04(d,J＝8.8Hz,2H),5.10(s,2H),4.70-4.24(m,2H),4.05(dd,J＝11.6,3.9Hz,1H),3.90-3.78(m,3H),3.11(tt,J＝8.0,4.2Hz,1H),2.77(br.s.,3H),2.40(s,3H),2.32-2.18(m,2H),1.91-1.42(m,8H),hLPA1 IC50＝140nM。
实施例2.(±)-顺式-5-(4-(4-(((环戊基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基)苯氧基)四氢-2H-吡喃-3-甲酸)
Figure BDA0003499969310000552
2A.(±)-反式-5-((4-硝基苯甲酰基)氧基)四氢-2H-吡喃-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003499969310000553
在室温下经10min向实施例1E(200mg，1.25mmol)、4-硝基苯甲酸(313mg，1.87mmol)和Ph3P(491mg，1.87mmol)在THF(5mL)中的混合物中缓慢地分批添加DEAD(0.85mL，1.87mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在真空中浓缩。将粗制油状产物进行色谱分离(4g SiO2；经10min在己烷中的从0％至50％EtOAc的连续梯度)以得到呈浅黄色油状物的标题化合物(242mg，0.782mmol，62.7％产率)。[M+Na]+＝332.1；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.32-8.27(m,2H),8.27-8.22(m,2H),4.32(q,J＝7.2Hz,1H),4.21-4.15(m,1H),4.03(dt,J＝12.7,2.4Hz,1H),3.72(s,3H),3.68(dd,J＝12.7,1.9Hz,1H),3.61(dd,J＝11.3,10.2Hz,1H),3.13-3.04(m,1H),2.41-2.32(m,1H),2.13(ddd,J＝14.4,11.4,3.3Hz,1H)
2B.(±)-反式-5-羟基四氢-2H-吡喃-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003499969310000561
将实施例2A(242mg，0.782mmol)和K2CO3(108mg，0.782mmol)在MeOH(5mL)中的混合物在室温下搅拌2h，然后在真空中部分地浓缩。添加CH2Cl2(10mL)，并且滤出残余固体。将滤液在真空中浓缩。将粗制油状产物进行色谱分离(12g SiO2；经10min在己烷中的从0％至50％EtOAc的连续梯度)以得到呈澄清油状物的标题化合物(51mg，0.318mmol，40.7％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.00(ddd,J＝11.5,4.2,1.1Hz,1H),3.92(br.s.,1H),3.73-3.66(m,4H),3.65-3.55(m,2H),3.05-2.96(m,1H),2.55(d,J＝4.7Hz,1H),2.11-1.94(m,2H)。
2C.(±)-顺式-5-(4-(4-(((环戊基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-3-甲基异噁唑-5-基)苯氧基)四氢-2H-吡喃-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003499969310000562
向实施例2B(53mg，0.333mmol)和中间体1(100mg，0.303mmol)在甲苯(2mL)中的溶液中依次添加n-Bu3P(0.112mL，0.454mmol)和1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(115mg，0.454mmol)。将反应混合物在50℃下加热6h，然后冷却至室温并且在真空中浓缩。将残余物溶解在CH2Cl2(10mL)中，并且滤出所得固体。将滤液在真空中浓缩。将残余粗制油状产物进行色谱分离(12g SiO2；经10min在己烷中的从0％至30％EtOAc的连续梯度)以得到混合物，将所述混合物进一步通过制备型HPLC纯化(Phenomenex Axia 5u C18 30x100mm柱；在220nm处检测；流速＝40mL/min；经10min从50％B至100％B的连续梯度+在100％B下的2min保持时间，其中A＝90:10:0.1H2O:MeOH:TFA并且B＝90:10:0.1MeOH:H2O:TFA)以得到呈澄清油状物的外消旋标题化合物(24mg，0.051mmol，16.8％产率)。[M+H]+＝473.5。
实施例2
将实施例2C(24mg，0.051mmol)和1.0M LiOH水溶液(0.25mL，0.51mmol)在THF(1mL)/MeOH(0.1mL)中的混合物在室温下搅拌3h，然后在真空中浓缩。将粗制产物通过制备型HPLC纯化(Phenomenex Axia 5u C18 30x100mm柱；在220nm下检测；流速＝40mL/min；经10min从30％B至100％B连续梯度+在100％B下的2min保持时间，其中A＝90:10:0.1H2O:MeOH:TFA和B＝90:10:0.1MeOH:H2O:TFA)以得到呈澄清油状物的外消旋标题化合物(22mg，0.047mmol，93％产率)。[M+H]+＝459.3；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.70(br.s.,1H),7.70(d,J＝9.0Hz,2H),7.01(d,J＝9.0Hz,2H),5.10(s,2H),4.46(tt,J＝8.9,4.2Hz,2H),4.16-4.06(m,2H),3.65(dd,J＝11.6,9.4Hz,1H),3.45(dd,J＝11.2,8.6Hz,1H),2.91-2.69(m,4H),2.63-2.48(m,1H),2.40(s,3H),2.05-1.93(m,1H),1.87-1.43(m,8H),hLPA1 IC50＝145nM。
根据针对实施例1和2的制备所述的程序合成下表中的实施例。
Figure BDA0003499969310000563
Figure BDA0003499969310000571
实施例5.(±)-反式-4-(4-(4-(((环戊基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-3-甲基异噁唑-5-基)苯氧基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸
Figure BDA0003499969310000572
5A.(±)-顺式-4-羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯
5B.(±)-反式-4-羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯
Figure BDA0003499969310000573
向4-(甲酰氧基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯(根据Tetrahedron,1994,50,7115-7128中所述程序合成为顺式异构体和反式异构体的混合物；2.25g，11.1mmol)在EtOH(50mL)中的溶液中添加p-TsOH(0.32g，1.67mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h，此后添加水和饱和NaHCO3水溶液(各50mL)并且将混合物用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并且在真空中浓缩。将残余物进行色谱分离(SiO2；从50％-100％EtOAc/己烷的连续梯度)以得到呈油状物的标题化合物混合物。
实施例5A是第二洗脱的异构体(681mg，35％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.25(q,J＝7.2Hz,2H),4.21-4.15(m,1H),3.97(dd,J＝11.1,2.6Hz,1H),3.93-3.84(m,1H),3.47(td,J＝11.8,2.2Hz,1H),2.33-2.27(m,1H),1.97-1.86(m,1H),1.69(br d,J＝4.4Hz,1H),1.65-1.61(m,1H),1.60-1.53(m,1H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例5B是第一洗脱的异构体(74mg，3.8％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.46(m,1H),4.26-4.20(m,3H),3.95-3.90(m,2H),1.97-1.94(m,2H),1.94-1.88(m,1H),1.64-1.59(m,1H),1.52(br s,1H),1.29(t,J＝7.0Hz,3H)。
5C.(±)-反式-乙基-4-(4-(4-(((环戊基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基)苯氧基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸酯
Figure BDA0003499969310000581
向中间体1(30mg，0.09mmol)、实施例5A(28mg，0.16mmol)、Et3N(0.02mL，0.14mmol)和Ph3P(36mg，0.14mmol)在THF(1.5mL)中的溶液中添加DEAD(0.062mL，0.14mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在真空中浓缩并且将残余物进行色谱分离(SiO2；在己烷中从15％-70％EtOAc的连续梯度)以得到呈白色固体的标题化合物(29mg，66％产率)。LC-MS,[M+H]+＝487,1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝8.8Hz,2H),7.03(d,J＝8.8Hz,2H),5.08(s,2H),4.82(m,1H),4.54-4.45(m,1H),4.28-4.24(m,2H),3.98(m,2H),2.78(m,3H),2.39(s,3H),2.26(m,1H),2.08-1.95(m,2H),1.93-1.87(m,1H),1.86-1.47(m,9H),1.32-1.29(m,3H)。
实施例5
向实施例5C(29mg，0.060mmol)在MeOH(1.5mL)和THF(1.5mL)中的溶液中添加2MLiOH水溶液(1.5mL，3.0mmol)。将反应在50℃下加热1h，然后冷却至室温，用H2O稀释，用1NHCl水溶液酸化并且用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机萃取物用H2O、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩。将粗制材料用以下条件通过制备型LC/MS纯化：柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95MeCN:含0.1％TFA的H2O；流动相B：95:5MeCN:含0.1％TFA的H2O；梯度：经20min 30％-70％B，然后在100％B下保持5-min；流量：20mL/min以得到标题化合物(15mg，55％产率)。LC-MS,[M+H]+＝459。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.76(d,J＝8.5Hz,2H),7.20(d,J＝8.5Hz,2H),5.07(s,2H),4.88(m,1H),4.32(m,1H),3.88-3.74(m,2H),2.68(s,3H),2.32(s,3H),2.10-1.40(m,12H)。hLPA1 IC50＝560nM。
实施例6.(±)-顺式-4-(4-(4-(((环戊基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-3-甲基异噁唑-5-基)苯氧基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸
Figure BDA0003499969310000591
根据针对合成实施例5所述的程序通过使中间体1与实施例5B(代替实施例5A)反应来制备实施例6。
LC-MS,[M+H]+＝459。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.74(br d,J＝8.9Hz,2H),7.19(br d,J＝8.5Hz,2H),5.06(s,2H),4.78(m,1H),4.15-4.00(m,2H),3.60-3.41(m,1H),2.68(s,3H),2.37-2.33(m,1H),2.32(s,3H),2.5(m,1H),1.73-1.39(m,10H)。hLPA1 IC50＝290nM。
根据针对制备实施例5或实施例6所述的程序合成下表中的实施例。
Figure BDA0003499969310000592
实施例9(单一对映异构体；绝对立体化学未确定并且在此随意绘制)(2S,4R)-4-(4-(4-(((异戊基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-3-甲基异噁唑-5-基)苯氧基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸
Figure BDA0003499969310000601
使用制备型手性SFC，将实施例7(外消旋体)分离成其单独的对映异构体。柱：Chiralpak AD，21x250mm，5μm。流动相：15％EtOH-0.1％TFA/85％CO2。流量条件：45mL/min，150巴，40℃。第二洗脱的对映异构体是活性化合物(实施例9)。LCMS,[M+H]+＝461.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.73(br d,J＝6.3Hz,2H),7.01(br d,J＝6.3Hz,2H),5.07(s,2H),4.55(m,1H),4.34-4.06(m,2H),3.66(m,1H),3.33-3.17(m,2H),2.93-2.83(m,3H),2.38(s,3H),2.14(m,1H),2.01(m,1H),1.91-1.45(m,5H),0.93(br d,J＝5.0Hz,3H),0.83(br d,J＝4.4Hz,3H)。hLPA1 IC50＝41nM。
实施例10(绝对立体化学在此随意绘制)(±)-(1S,3R,5S,6S)-5-(4-(4-(((环戊基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基)苯氧基)双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸(外消旋体)
Figure BDA0003499969310000602
10A.(±)-(1S,3R,5R,6S)-5-羟基双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸异丙酯(外消旋体)
Figure BDA0003499969310000603
在N2下向ClCH2CH2Cl(10mL)中添加1M Et2Zn在己烷(5.43mL，5.43mmol)中的溶液。将溶液冷却至0℃并且经10min缓慢地逐滴添加TFA(0.418mL，5.43mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液。将反应在0℃下搅拌20min；添加CH2I2(0.437mL，5.43mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液。将反应在0℃下搅拌20min。添加(±)-顺式-5-羟基环-己-3-烯甲酸异丙酯(根据Yu,S.H等人,Tetrahedron:Asymmetry,2004,15,581-584的程序制备；0.50g，2.71mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液，并且允许将反应缓慢地温热至室温。将反应混合物在室温下搅拌30min，然后用0.1N HCl水溶液(50mL)淬灭。将水层用己烷(3X 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4并且在真空中浓缩。将残余物进行色谱分离(24g SiO2，经45min在己烷中从0至70％EtOAc的连续梯度，以15mL/min)以得到呈油状物的标题化合物(475mg，2.16mmol，79％产率)。1H NMR(CDCl3)δ:4.97(dt,J＝12.5,6.3Hz,1H),4.24(dt,J＝11.1,5.7Hz,1H),2.12-2.26(m,2H),1.92-2.03(m,1H),1.42-1.55(m,2H),1.23-1.35(m,1H),1.21(d,J＝6.4Hz,6H),1.01(td,J＝12.6,11.3Hz,1H),0.67(td,J＝8.7,4.8Hz,1H),0.29(q,J＝5.3Hz,1H)。
实施例10
在室温下向实施例10A(30mg，0.15mmol)、中间体1(25mg，0.076mmol)和Et3N(0.021mL，0.151mmol)在THF(0.7mL)中的室温溶液中添加DIAD(0.031mL，0.16mmol)并且将反应在室温下搅拌2天。添加4.0M LiOH水溶液(0.189mL，0.757mmol)和MeOH(0.2mL)并且将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后过滤并且在真空中浓缩。将粗制产物使用以下条件通过制备型HPLC纯化：柱：Waters Xbridge c-18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95MeCN:含0.1％TFA的H2O；流动相B：95:5MeCN:含0.1％TFA的H2O；梯度：经25min 47％-77％B，然后在77％B下保持3-min；流速：20mL/min。将含有所希望的产物的级分合并，并且经由离心蒸发干燥以得到标题化合物(19mg，0.041mmol，53.6％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:7.60(br d,J＝8.5Hz,2H),7.04(br d,J＝8.5Hz,2H),4.91(s,3H),2.53(s,3H),2.17(s,3H),2.04-2.14(m,1H),1.18-1.89(m,13H),0.98(br d,J＝4.0Hz,2H),0.63(td,J＝9.0,4.9Hz,1H),0.01(q,J＝4.9Hz,1H)。LCMS,[M+H]+＝469.3；LPA1 IC50＝182nM。
实施例11.(±)-(1R,3R,5R,6R)-5-(4-(4-(((环戊基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-3-甲基异噁唑-5-基)苯氧基)双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸(外消旋体)
Figure BDA0003499969310000611
11A.(±)-(1S,3R,5S,6S)-5-羟基双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸异丙酯
Figure BDA0003499969310000612
向4-硝基苯甲酸(295mg，1.77mmol)、实施例10A(175mg，0.88mmol)和Ph3P(463mg，1.77mmol)在THF(1.5mL)中的室温溶液中添加DIAD(0.34mL，1.77mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在真空中浓缩。将残余物进行色谱分离(12g SiO2，经30min在己烷中从0至70％EtOAc的连续梯度，以10mL/min)以得到呈油状物的粗制(±)-(1S,3R,5S,6S)-5-((4-硝基苯甲酰基)氧基)双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸异丙酯(0.23g，0.65mmol，74％产率)。向粗制4-硝基苯甲酸酯(0.23g，0.65mmol)在THF(1.9mL)中的溶液中添加2M LiOH水溶液(0.36mL，0.72mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用1N HCl水溶液酸化并且在真空中部分地浓缩。将混合物用EtOAc(2x5mL)萃取。将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并且在真空中浓缩。将残余物进行色谱分离(4g SiO2，经30min在己烷中从0至100％EtOAc的连续梯度)以得到呈油状物的标题化合物(80mg，0.40mmol，61.7％产率)。1HNMR(CDCl3)δ:4.99(dt,J＝12.5,6.3Hz,1H),4.41(br d,J＝1.1Hz,1H),2.67(tdd,J＝12.5,6.2,2.9Hz,1H),2.22-2.38(m,1H),1.77-1.90(m,1H),1.59(ddd,J＝14.3,12.3,2.0Hz,1H),1.39(ddd,J＝14.4,12.9,2.9Hz,1H),1.23(dd,J＝6.3,1.2Hz,6H),0.93-1.18(m,2H),0.75(td,J＝9.1,5.1Hz,1H),0.08-0.06(m,1H)。
实施例11
向中间体1(25mg，0.076mmol)、实施例11A(17mg，0.083mmol)和Ph3P(40mg，0.15mmol)在THF(0.7mL)中的室温溶液中添加DIAD(31μL，0.16mmol)。将反应在室温下搅拌2天；添加MeOH(0.5mL)和4M LiOH水溶液(0.19mL，0.76mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95MeCN:含0.1％TFA的水；流动相B：95:5MeCN:含0.1％TFA的水；梯度：经25min45％-75％B，然后在75％B下保持3-min；流量：20mL/min)以得到标题化合物(4.2mg，9.0μmol，11.9％产率)。LCMS,[M+Na]+＝491.1；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.73(br d,J＝8.5Hz,2H),7.22(br d,J＝8.5Hz,2H),5.19-5.02(m,3H),3.37(br s,1H),2.69(s,3H),2.41-2.28(m,4H),2.26-2.16(m,1H),2.11-2.02(m,1H),1.73-1.03(m,13H),0.75-0.64(m,1H),0.42(br d,J＝5.2Hz,1H)；hLPA1IC50＝65nM。
实施例12.(±)-(1R,3R,5R,6R)-5-(4-(4-(((环戊基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-3-甲基异噁唑-5-基)苯氧基)双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸
Figure BDA0003499969310000621
12A.(±)-顺式-5-羟基环己-3-烯甲酸异丙酯
Figure BDA0003499969310000622
在0℃下将乙酰氯(3.16mL，44.5mmol)分批添加到iPrOH(50mL)中；将溶液在室温下搅拌30min。添加6-氧杂双环[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(例如，如在M.Kato等人,J.Org.Chem.,1975,40,1932-1941中合成；4.6g，37.1mmol)并且将反应在室温下搅拌过夜，然后在真空中浓缩并且用甲苯共沸。将粗制产物进行色谱分离(80g SiO2，经50min从0至70％EtOAc/己烷的连续梯度)以得到标题化合物(4.30g，23.3mmol，63.0％产率)。[M+H]+＝185.1。
12B.(±)-反式-4-硝基苯甲酸5-(异丙氧基羰基)环己-2-烯-1-基酯
Figure BDA0003499969310000623
向4-硝基苯甲酸(2.20g，13.2mmol)、12A(1.62g，8.79mmol)和Ph3P(3.46g，13.2mmol)在THF(35.2mL)中的室温溶液中添加DIAD(2.56mL，13.2mmol)。将反应在室温下搅拌过夜；添加水并且将混合物用EtOAc萃取。将有机层在真空中浓缩。将残余物进行色谱分离(80g SiO2，经50min从0至100％EtOAc/己烷的连续梯度，以30mL/min)以得到标题化合物(2.49g，7.10mmol，81％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32-8.26(m,2H),8.24-8.18(m,2H),6.10(ddd,J＝10.1,5.0,2.3Hz,1H),5.98-5.89(m,1H),5.62-5.54(m,1H),5.12-4.98(m,1H),2.83(dddd,J＝12.7,10.8,5.3,3.1Hz,1H),2.48(dt,J＝18.4,5.2Hz,1H),2.40-2.21(m,2H),2.08-1.94(m,1H),1.26(dd,J＝6.3,0.8Hz,6H)。
12C.(±)-反式-5-羟基环己-3-烯甲酸异丙酯
Figure BDA0003499969310000624
向12B(1.50g，4.50mmol)在THF(18mL)中的混合物中添加1N LiOH水溶液(2.48mL，4.95mmol)。将反应在室温下搅拌过夜，然后用1N HCl水溶液酸化并且在真空中部分地浓缩。添加水并且将混合物用EtOAc萃取。将有机相用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4并且在真空中浓缩。将残余物进行色谱分离(80g SiO2，经60min在己烷中从0至100％EtOAc的连续梯度，以35mL/min)以得到呈油状物的标题化合物(0.64g，3.30mmol，73.3％产率)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ5.79-5.63(m,2H),4.94-4.81(m,1H),4.06(br d,J＝4.0Hz,1H),2.64(dddd,J＝11.9,10.0,5.3,3.1Hz,1H),2.24-2.12(m,1H),2.08-1.98(m,1H),1.94-1.85(m,1H),1.66(ddd,J＝13.5,11.9,4.3Hz,1H),1.13(d,J＝6.2Hz,7H)。
12D.(±)-(1R,3R,5S,6R)-5-羟基双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸异丙酯
Figure BDA0003499969310000631
在N2下向ClCH2CH2Cl(12mL)中添加在己烷中的1M Et2Zn(6.73mL，6.73mmol)，然后冷却至0℃。将TFA(0.52mL，6.73mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液经10min缓慢地逐滴添加到反应混合物中。将反应在0℃下搅拌20min，此后添加CH2I2(0.54mL，6.73mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液。将反应在0℃下搅拌20min，然后添加12C(0.62g，3.37mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液。将反应在0℃下搅拌30min，然后用0.1N HCl水溶液(50mL)和己烷(25mL)淬灭。将水层用己烷(2X 25mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并且浓缩并且在真空中浓缩。将粗制材料进行色谱分离(24g SiO2，经45min在己烷中从0至70％EtOAc的连续梯度，以15mL/min)以得到标题化合物(0.24g，1.21mmol，36.0％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.99(dt,J＝12.4,6.2Hz,1H),4.43(dt,J＝7.3,5.0Hz,1H),2.44-2.28(m,1H),2.01-1.87(m,2H),1.73-1.49(m,3H),1.38-1.07(m,8H),0.55(td,J＝8.9,5.1Hz,1H),0.45-0.36(m,1H)。
实施例12
向中间体1(25mg，0.076mmol)、实施例12D(18mg，0.091mmol)和Ph3P(40mg，0.15mmol)在THF(0.7mL)中的室温溶液中添加DIAD(31μL，0.16mmol)。将反应在室温下搅拌2天，此后添加MeOH(0.5mL)和LiOH(0.19mL，0.76mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后在真空中浓缩。将粗制产物通过制备型HPLC纯化(柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95MeCN:含0.1％TFA的水；流动相B：95:5MeCN:含0.1％TFA的水；梯度：经25min45％-75％B，然后在75％B下保持3-min；流量：20mL/min)以得到标题化合物(4.2mg，9.0μmol，11.9％产率)。[M+Na]+＝491.1；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.74(br d,J＝8.5Hz,2H),7.14(br d,J＝8.2Hz,2H),5.05(s,2H),4.53(br dd,J＝9.0,5.3Hz,1H),3.48(br d,J＝10.7Hz,1H),2.66(s,3H),2.30(s,3H),2.20-1.99(m,3H),1.82(td,J＝12.6,5.0Hz,1H),1.71-1.29(m,10H),1.19(br s,1H),0.94(br d,J＝5.2Hz,1H),0.73-0.65(m,1H),0.31(brd,J＝4.9Hz,1H)；hLPA1 IC50＝197nM。
实施例13.(±)-(1S,3R,5R,6S)-5-((6-(4-(((丁基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸(外消旋体)
Figure BDA0003499969310000632
13A.(±)-(1S,3R,5R,6S)-5-((6-(3-甲基-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸异丙酯
Figure BDA0003499969310000641
向6-(3-甲基-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-3-醇(WO2019/126099中的中间体2C；59mg，0.20mmol)、实施例11A(49mg，0.20mmol)和Ph3P(106mg，0.40mmol)在THF(0.7mL)中的室温溶液中添加DIAD(82μL，0.42mmol)。将反应在室温下搅拌4天，然后在真空中浓缩。将残余物进行色谱分离(24g SiO2；经50min在己烷中从0至90％EtOAc的连续梯度，以15mL/min)以得到标题化合物(120mg，0.153mmol，76％产率)。[M+H]+＝471.3。
13B.(±)-(1S,3R,5R,6S)-5-((6-(4-(羟甲基)-3-甲基异噁唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸异丙酯
Figure BDA0003499969310000642
将3H(120mg，0.179mmol)和PPTS(8.96mg，0.036mmol)在MeOH(1mL)中的混合物在60℃下加热过夜，除去溶剂，在DCM与饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机物经Na2SO4干燥，浓缩。将粗制产物通过色谱法纯化(4g SiO2柱，经15min 0至70％EA/Hex)以获得4I(100mg，0.220mmol，123％产率)。[M+H]+＝387.2。
13C.(±)-(1S,3R,5R,6S)-5-((6-(3-甲基-4-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)异噁唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸异丙酯
Figure BDA0003499969310000643
向13B(100mg，0.259mmol)和吡啶(125μL，1.55mmol)在DCM(1.3mL)中的溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(104mg，0.52mmol)。将反应在室温下搅拌过夜，此后添加更多氯甲酸4-硝基苯酯(104mg，0.52mmol)并且在室温下继续搅拌过夜。将混合物在DCM与饱和NaHCO3水溶液(各10mL)之间分配。将有机层用盐水洗涤并且在真空中浓缩以得到粗制标题化合物(143mg，0.259mmol，100％产率)。[M+H]+＝552.3。
实施例13
向13C(30mg，0.054mmol)和N-甲基丁-1-胺(10mg，0.11mmol)在DCM(0.3mL)中的溶液中添加Et3N(38μL，0.27mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在DCM与饱和NaHCO3水溶液(各10mL)之间分配。将有机层用盐水洗涤并且在真空中浓缩。将粗制棕色油状物溶解在THF(0.7mL)和MeOH(0.5mL)中，然后添加4M LiOH水溶液(136μL，0.544mmol)。将反应在室温下搅拌过夜，然后在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95MeCN:含10-mM NH4OAc水溶液的水；流动相B：95:5MeCN:含10-mM NH4OAc水溶液的水；梯度：经30min 15％-55％B，然后在100％B下保持5-min；流量：20mL/min)以得到标题化合物(1.3mg，2.8μmol，5.2％产率)。[M+H]+＝458.0；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.49(d,J＝2.7Hz,1H),7.87(d,J＝8.9Hz,1H),7.70(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),5.35(br d,J＝15.0Hz,2H),5.22(dt,J＝10.8,5.6Hz,1H),3.25-3.03(m,2H),2.77(br d,J＝9.8Hz,3H),2.38-2.27(m,4H),2.21(dt,J＝13.8,7.0Hz,1H),2.14-2.04(m,1H),1.60-0.97(m,9H),0.94-0.59(m,4H),0.45(q,J＝5.1Hz,1H)；hLPA1 IC50＝22nM。
实施例14.(±)-2-(4-(4-(((环戊基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-3-甲基异噁唑-5-基)苯氧基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸(外消旋体)
Figure BDA0003499969310000651
14A.(±)-2-(4-(3-甲基-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)异噁唑-5-基)苯氧基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯(非对映异构体混合物)
Figure BDA0003499969310000652
向中间体1C(0.25g，0.864mmol))、2-羟基-双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯(0.265g，1.57mmol)在二噁烷(8.64mL)中的混合物中添加Bu3P(0.647mL，2.59mmol)和(E)-二氮烯-1,2-二基双(哌啶-1-基甲酮)(0.654g，2.59mmol)。将混合物在50℃下搅拌2h，然后冷却至室温并且过滤。将滤液在真空中浓缩；将残余物进行色谱分离(24g SiO2；经50min在己烷中从0至100％EtOAc的连续梯度，以15mL/min),以得到呈油状物的标题化合物(0.265g，1.56mmol)。[M+H]+＝442.3。
14B.(±)-2-(4-(4-(羟甲基)-3-甲基异噁唑-5-基)苯氧基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯
Figure BDA0003499969310000661
将实施例14A(0.265g；1.56mmol)和PPTS(0.047g，0.186mmol)在MeOH(5mL)中的混合物在60℃下加热过夜，然后冷却至室温并且在真空中浓缩。将残余物在DCM与饱和NaHCO3水溶液(各20mL)之间分配。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并且在真空中浓缩。将粗制油状物进行色谱分离(12g SiO2，经15min在己烷中的从0至70％EtOAc的连续梯度)以得到呈油状物的标题化合物(0.20g，0.53mmol，57.2％产率)。[M+H]+＝358.1；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝8.5Hz,2H),7.02(d,J＝8.5Hz,2H),4.85(d,J＝5.0Hz,1H),4.63(br s,2H),4.17-4.08(m,2H),2.38(s,3H),2.25-2.06(m,3H),1.98-1.82(m,3H),1.53-1.40(m,2H),1.30-1.22(m,3H)。
14C.(±)-2-(4-(3-甲基-4-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)异噁唑-5-基)苯氧基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯
Figure BDA0003499969310000662
向实施例14B(0.20g，0.560mmol)和氯甲酸4-硝基苯酯(0.338g，1.68mmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液中添加吡啶(0.226mL，2.80mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h，然后不经后处理用于下一步骤。
实施例14
向实施例14C(30mg，0.057mmol)和N-甲基环戊胺(28.5mg，0.287mmol)在CH2Cl2(287μL)中的混合物中添加Et3N(240μL，1.72mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18h，此后添加THF(0.5mL/MeOH(0.1mL)和1N LiOH水溶液(144μL，0.574mmol)。将反应在室温下搅拌过夜，然后在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95MeCN:含10mM NH4OAc水溶液的H2O；流动相B：95:5MeCN:含10mM NH4OAc水溶液的H2O；梯度：经19min 15％-100％B，然后在100％B下保持5-min；流量：20mL/min)以得到呈油状物的标题化合物(5mg，10.3μmol，18％产率)。[M+H]+＝455.3；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.73(br d,J＝8.6Hz,2H),7.14(br d,J＝8.7Hz,2H),5.04(s,2H),4.95(br d,J＝4.7Hz,1H),2.65(s,3H),2.29(s,3H),2.01-1.33(m,16H)；hLPA1 IC50＝48nM。
实施例15.(±)-3-(4-(4-((((环丁基甲基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基)苯氧基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸
Figure BDA0003499969310000671
15A.(±)-3-(4-(3-甲基-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)异噁唑-5-基)苯氧基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯
Figure BDA0003499969310000672
向中间体1C(0.175g，0.605mmol)、中间体10(0.185g，1.09mmol)和Bu3P(0.269mL，1.09mmol)在THF(3.0mL)中的室温溶液中添加(E)-二氮烯-1,2-二基双(哌啶-1-基甲酮)(0.275g，1.09mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌16h，然后冷却至室温并且过滤。将滤液在真空中浓缩。将粗制产物进行色谱分离(12g SiO2；经15min在己烷中的从0-50％EtOAc的连续梯度)以得到呈油状物的标题化合物(0.25g，0.566mmol，94％产率)。
15B.(±)-3-(4-(4-(羟甲基)-3-甲基异噁唑-5-基)苯氧基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯
Figure BDA0003499969310000673
将15A(0.252g，0.571mmol)和1N HCl水溶液(2.85mL)在MeOH(2.85mL)中的混合物在室温下搅拌16h。在真空中除去MeOH；将残余物在EtOAc与水(各15mL)之间分配。将水相用EtOAc(2x15mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩以得到呈固体的粗制标题化合物(0.20g，0.56mmol，98％产率)。[M+H]+＝358.3。
15C.(±)-3-(4-(4-(((((2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基)羰基)氧基)甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基)苯氧基)双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯
Figure BDA0003499969310000681
向15B(0.20g，0.56mmol)和双(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯(0.287g，1.12mmol)在THF(5.60mL)中的室温溶液中添加吡啶(0.226mL，2.80mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h，然后在真空中浓缩以得到呈固体的粗制标题化合物(0.279g，0.56mmol，100％产率)。
实施例15
向15C(30mg，0.060mmol)和1-环丁基-N-甲基甲胺(12mg，0.12mmol)在THF(0.500mL)中的室温溶液中添加iPr2NEt(0.053mL，0.30mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h，然后在EtOAc与水(各10mL)之间分配。将水相用EtOAc(10mL)萃取，并且将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩。将残余物溶解在MeOH/THF/水(各0.50mL)中并且添加LiOH.H2O(14mg，0.60mmol)。将反应在50℃下搅拌3天，然后冷却至室温。用浓HCl将pH调节至约3并且在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(柱：XBridge C18，19x200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95MeCN:含0.1％TFA的H2O；流动相B：95:5MeCN:含0.1％TFA的H2O；梯度：经20min 40％-80％B，然后在100％B下保持5-min；流量：20mL/min)以得到呈油状物的标题化合物(5.2mg，0.01mmol，18％产率)。[M+H]+＝454.9；1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.85-7.67(m,2H),7.07(br d,J＝8.7Hz,2H),5.14(br s,2H),4.66(五重峰,J＝7.1Hz,1H),3.29(m,2H),2.87(br d,J＝10.7Hz,3H),2.53(dd,J＝13.2,7.1Hz,3H),2.38(s,3H),2.12-1.56(m,10H),1.47(t,J＝2.9Hz,1H)；hLPA1 IC50＝563nM。
根据针对制备实施例15所述的程序合成下表中的实施例。
Figure BDA0003499969310000682
实施例17.(±)-2-(4-(4-(((环戊基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-3-甲基异噁唑-5-基)苯氧基)双环[4.1.0]庚烷-7-甲酸
Figure BDA0003499969310000691
17A.(±)-2-(4-(3-甲基-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)异噁唑-5-基)苯氧基)双环[4.1.0]庚烷-7-甲酸乙酯
Figure BDA0003499969310000692
向中间体1C(0.25g，0.864mmol))和(2-羟基-双环[4.1.0]庚烷-7-甲酸乙酯(参考文献：J.Org.Chem.1991,56,3801-3814；318mg，1.73mmol)在二噁烷(8.6mL)中的溶液中添加Bu3P(647μL，2.59mmol)和(E)-二氮烯-1,2-二基双(哌啶-1-基甲酮)(654mg，2.59mmol)。将反应在50℃下加热2h，然后冷却至室温并且过滤。将滤液在真空中浓缩。将残余物进行色谱分离(24g SiO2；经50min从0至100％EtOAc的连续梯度，以15mL/min)以得到呈油状物的两种非对映异构体的混合物的标题化合物(318mg，1.73mmol)。[M+H]+＝456.3。
17B.(±)-2-(4-(4-(羟甲基)-3-甲基异噁唑-5-基)苯氧基)双环[4.1.0]庚烷-7-甲酸乙酯。
Figure BDA0003499969310000693
将实施例17A(0.41g，0.90mmol)和PPTS(45mg，0.18mmol)在MeOH(5mL)中的混合物在60℃下加热过夜，然后冷却至室温并且在真空中浓缩。将残余物在DCM与饱和NaHCO3水溶液(各10mL)之间分配。将有机萃取物干燥(Na2SO4)并且在真空中浓缩。将残余物进行色谱分离(12g SiO2柱，经25min在己烷中从0至100％EtOAc的连续梯度)以得到标题化合物(190mg，0.46mmol，51.2％产率)。[M+H]+＝372.1；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.78-7.68(m,2H),7.07-6.98(m,2H),4.63(br s,2H),4.59-4.53(m,1H),4.19-4.08(m,2H),2.38(s,3H),2.07-1.59(m,8H),1.54-1.46(m,2H),1.33-1.22(m,3H)。
17C.(±)-2-(4-(3-甲基-4-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)异噁唑-5-基)苯氧基)双环[4.1.0]庚烷-7-甲酸乙酯
Figure BDA0003499969310000701
向实施例17B(186mg，0.50mmol)和氯甲酸4-硝基苯酯(303mg，1.50mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加吡啶(0.20mL，2.50mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h以得到标题化合物，其不经进一步后处理用于下一步骤。
实施例17
向粗制17C(30mg，0.056mmol)和N-甲基环戊胺(6mg，0.056mmol)在DCM(280μL)中的以上溶液中添加Et3N(234μL，1.68mmol)。将反应在室温下搅拌过夜，然后在DCM与饱和NaHCO3水溶液(各10mL)之间分配。将有机层用盐水洗涤并且在真空中浓缩。将残余物溶解在THF(0.5mL)中；添加MeOH(0.1mL)和4N LiOH水溶液(140μL，0.56mmol)。将反应在室温下搅拌过夜，然后在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(柱：XBridge C18，19x200mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95MeCN:含10-mM NH4Ac水溶液的水；流动相B：95:5MeCN:含10-mMNH4Ac水溶液的水；梯度：经20min30％-70％B，然后在100％B下保持5-min；流量：20mL/min)以得到标题化合物(7.5mg，0.016mmol，28.6％产率)。[M+H]+＝469.3；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.72(br dd,J＝14.0,8.5Hz,2H),7.15(br dd,J＝19.2,8.5Hz,2H),5.19-4.96(m,2H),4.71(br d,J＝4.6Hz,1H),3.52(br d,J＝17.4Hz,1H),2.66(br s,3H),2.30(s,3H),1.99-1.81(m,2H),1.76-1.25(m,15H),1.22-1.04(m,1H)；hLPA1 IC50＝396nM。
根据针对制备实施例17所述的程序合成以下实施例。
Figure BDA0003499969310000702
Figure BDA0003499969310000711
在为说明本发明并且不旨在限制本发明而给出的示例性实施方案的以上描述过程中，本发明的其他特征应变得显而易见。本发明可以在不背离其精神或本质属性的情况下以其他特定形式实施。本发明涵盖本文所指出的本发明优选方面的所有组合。应当理解，可以将本发明的任何和所有实施方案与任何其他一个或多个实施方案结合来描述另外的实施方案。还应理解，实施方案的每个单独要素均是其自身独立的实施方案。此外，实施方案的任何要素意在与来自任何实施方案的任何和所有其他要素组合以描述另外的实施方案。

Claims (16)

1.一种式(I)的化合物：
Figure FDA0003499969300000011
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
X1、X2、X3和X4各自独立地是CR5或N；条件是X1、X2、X3或X4中的不超过两个是N；
L独立地是共价键或C1-4亚烷基；
Y独立地选自：
Figure FDA0003499969300000012
R6、-NR3R6、和-OR7；
R1独立地选自
Figure FDA0003499969300000013
Figure FDA0003499969300000014
m独立地是0、1或2；
n独立地是0、1或2；
R2独立地选自H、C1-4烷基、C1-4烷基(完全或部分氘代的)、和C1-4卤代烷基；
R3独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、和C1-6羟烷基；并且所述烷基本身或作为其他部分的一部分任选地被氘部分或完全取代；
R4独立地选自C1-10烷基、C1-10氘代烷基(完全或部分氘代的)、C1-10卤代烷基、C1-10烯基、-(C0-4亚烷基)-(C3-8环烷基)、-(C0-4亚烷基)-苯基、-(C0-4亚烷基)-(3至8元杂环基)、和-(C0-4亚烷基)-(5至6元杂芳基)；其中所述烷基、烯基、环烷基、苯基、杂环基和杂芳基中的每一个本身或作为其他部分的一部分独立地被0至3个R8取代；
R5独立地选自：H、卤基、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6烷氧基、和C1-6卤代烷氧基；
R6和R7独立地选自C1-10烷基、C1-10氘代烷基(完全或部分氘代的)、C1-10卤代烷基、C1-10烯基、-(C0-4亚烷基)-(C3-8环烷基)、-(C0-4亚烷基)-苯基、-(C0-4亚烷基)-(3至8元杂环基)、和-(C0-4亚烷基)-(5至6元杂芳基)；其中所述烷基、烯基、环烷基、苯基、杂环基和杂芳基中的每一个本身或作为其他部分的一部分独立地被0至3个R8取代；
R8各自独立地选自氘、卤基、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基(完全或部分氘代的)、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6卤代烷氧基烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、苯氧基、-O-(C3-6环烷基)、-(C0-4亚烷基)-(C3-8环烷基)、-(C0-4亚烷基)-苯基、和-(C0-4亚烷基)-(5至6元杂芳基)；
R9独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-(C0-4亚烷基)-(C3-8环烷基)、-(C0-4亚烷基)-苯基、-(C0-4亚烷基)-(3至8元杂环基)、和-(C0-4亚烷基)-(5至6元杂芳基)；其中所述C1-6烷基、环烷基、苯基、杂环基、和杂芳基中的每一个本身或作为其他部分的一部分独立地被0至3个R10取代；并且
R10各自独立地选自氘、卤基、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基(完全或部分氘代的)、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6卤代烷氧基烷基、C1-6烷氧基、和C1-6卤代烷氧基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式(II)表示：
Figure FDA0003499969300000021
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
X3独立地是CH或N；
R1独立地选自：
Figure FDA0003499969300000022
Figure FDA0003499969300000023
R2独立地是C1-4烷基；
R3独立地选自H、C1-4烷基、和C1-4烷基(完全或部分氘代的)；
R4独立地选自C1-6烷基、-(CH2)0-2-(C3-6环烷基)、和-CH(CH3)-(C3-6环烷基)；并且
R5独立地是H或C1-4烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中：
X3独立地是CH或N；
R1独立地选自：
Figure FDA0003499969300000024
R2是CH3；
R3独立地是CH3或CD3；
R4独立地选自C1-6烷基、C3-6环烷基、和-CH(CH3)-(C3-6环烷基)；并且
R5是H。
4.根据权利要求2所述的化合物，其中：
X3是CH；
R1独立地是
Figure FDA0003499969300000031
R2是CH3；
R3是CH3；并且
R4独立地是C1-6烷基或C3-6环烷基；并且
R5是H。
5.根据权利要求2所述的化合物，其中：
X3独立地是CH或N；
R1独立地是
Figure FDA0003499969300000032
R2是CH3；
R3是CH3；并且
R4独立地选自C1-6烷基、C3-6环烷基、和-CH(CH3)-(C3-6环烷基)；并且
R5是H。
6.根据权利要求1所述的化合物，其选自如说明书中所述的任一个实施例或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物。
7.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至6中任一项所述的一种或多种化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物；和药学上可接受的载体或稀释剂。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于疗法。
9.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物、或根据权利要求7所述的药物组合物，其用于治疗与溶血磷脂酸受体1(LPA1)的调节异常相关的疾病、障碍或病症。
10.根据权利要求9所述的用于所述用途的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物、或组合物，其中所述疾病、障碍或病症是病理性纤维化、移植排斥、癌症、骨质疏松症或炎性障碍。
11.根据权利要求10所述的用于所述用途的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物、或组合物，其中所述病理性纤维化是肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、心脏纤维化、真皮纤维化、眼部纤维化、或胰腺纤维化。
12.根据权利要求9所述的用于所述用途的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物、或组合物，其中所述疾病、障碍或病症是特发性肺纤维化(IPF)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、慢性肾脏疾病、糖尿病性肾脏疾病、和系统性硬化症。
13.根据权利要求10所述的用于所述用途的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物、或组合物，其中所述癌症是膀胱癌、血液癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、中枢神经系统癌、宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、食道癌、胆囊癌、生殖器癌、泌尿生殖道癌、头癌、肾癌、喉癌、肝癌、肺癌、肌肉组织癌、颈癌、口腔或鼻粘膜癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、皮肤癌、脾脏癌、小肠癌、大肠癌、胃癌、睾丸癌、或甲状腺癌。
14.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物或根据权利要求7所述的药物组合物，其用于治疗有需要的哺乳动物的纤维化。
15.根据权利要求14所述的用于所述用途的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物、或组合物，其中所述纤维化是特发性肺纤维化(IPF)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、慢性肾脏疾病、糖尿病性肾脏疾病、和系统性硬化症。
16.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物或根据权利要求7所述的药物组合物，其用于治疗有需要的哺乳动物的肺纤维化(特发性肺纤维化)、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肾纤维化、急性肾损伤、慢性肾脏疾病、肝纤维化(非酒精性脂肪性肝炎)、皮肤纤维化、肠纤维化、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、骨癌、结肠癌、肠癌、头颈癌、黑素瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞性白血病、癌性疼痛、肿瘤转移、移植器官排斥、硬皮病、眼部纤维化、年龄相关黄斑变性(AMD)、糖尿病性视网膜病变、胶原血管病、动脉粥样硬化、雷诺现象、或神经性疼痛。
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