JP2022537373A - Ｌｐａアンタゴニストとしてのイソキサゾールカルボン酸 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）：TIFF2022537373000128.tif58150［式中、全ての変数は、本明細書で定義される通りである］の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供する。これらの化合物は選択的ＬＰＡ受容体阻害剤である。

Description

関連出願の相互参照
本願は、米国仮特許出願第６２／８６２，９３０号（２０１９年６月１８日出願）の優先権の利益を主張し、これらの内容は、引用によってその全体が本明細書に組み込まれるものとする。
発明の分野
本発明は新規なイソキサゾールカルボン酸の化合物、それらを含む組成物、および例えば、１つまたは複数のリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）受容体に関連する障害の治療のための、それらを用いた方法に関する。
リゾリン脂質は、膜由来の生理活性脂質メディエーターであり、このうち医療上最も重要なものの１つがリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）である。ＬＰＡは単一の分子体ではなく、様々な長さおよび飽和度の脂肪酸を含む内因性構造変種の集合体である(Fujiwaraら、J Biol. Chem., 2005, 280, 35038-35050)。ＬＰＡの構造骨格は、ホスファチジルコリン（ＰＣ）またはホスファチジン酸（ＰＡ）などの、グリセロールに基づくリン脂質に由来する。
ＬＰＡは、７回膜貫通ドメインＧタンパク質共役（ＧＰＣＲ）受容体と同じクラスに結合することによって、様々な細胞内シグナル伝達経路を調節する、生理活性脂質（シグナル伝達脂質）である(Chun, J., Hla, T., Spiegel, S., Moolenaar, W., Editors、Lysophospholipid Receptors: Signaling and Biochemistry, 2013, Wiley; ISBN: 978-0-470-56905-4 & Zhao, Y.ら、Biochim. Biophys. Acta (BBA)-Mol. Cell Biol. Of Lipids, 2013, 1831, 86－92)。現在知られているＬＰＡ受容体は、ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、ＬＰＡ３、ＬＰＡ４、ＬＰＡ５、およびＬＰＡ６と表記される(Choi, J. W.、Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 2010, 50, 157-186; Kihara, Y.ら、Br. J. Pharmacol., 2014, 171, 3575-3594)。
ＬＰＡは、真核および原核細胞の両方において、リン脂質を生合成する前駆体として長い間知られていたが、最近になって、ＬＰＡは、活性化細胞、特に血小板によって速やかに生産かつ放出され、特定の細胞表面受容体に作用することで標的細胞に影響を及ぼすシグナル伝達分子であることが明らかとなった（例えば、Moolenaarら、BioEssays, 2004, 26, 870-881、およびvan Leewenら、Biochem. Soc. Trans., 2003, 31, 1209-1212を参照のこと）。小胞体内でさらに複雑なリン脂質に合成および加工されることに加えて、ＬＰＡは細胞活性化に従い、既存のリン脂質の加水分解を通して生成することができる：例えば、ｓｎ－２位には、一般的に、脱アシル化によって脂肪酸残基が無く、ｓｎ－１だけに脂肪酸にエステル化されるヒドロキシルが残っている。さらに、多くの腫瘍型がオートタキシンをアップレギュレートさせるため、ＬＰＡの生成において重要な酵素であるオートタキシン（ｌｙｓｏＰＬＤ／ＮＰＰ２）はがん遺伝子の産物でありうる(Brindley, D.、J. Cell Biochem. 2004, 92, 900-12)。高感度および特異的ＬＣ／ＭＳおよびＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を用いてなされた測定を含む、ヒト血漿および血清、並びにヒト気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）におけるＬＰＡの濃度が報告されている(Bakerら、Anal. Biochem., 2001, 292, 287-295; Onoratoら、J. Lipid Res., 2014, 55, 1784-1796)。
ＬＰＡは細胞増殖の誘導、細胞移動および神経突起退縮の刺激、ギャップ結合の近接、並びに粘菌の走化性までに及ぶ、広い範囲の生物学的応答に影響する(Goetzlら、Scientific World J., 2002, 2, 324-338; Chun, J.、Hla, T.、Spiegel, S.、Moolenaar, W.、Editors、Lysophospholipid Receptors: Signaling and Biochemistry, 2013, Wiley; ISBN: 978-0-470-56905-4)。細胞内システムをＬＰＡ反応性について試験するほどに、ＬＰＡの生物学に関する知識体系はさらに拡大し続ける。例えば、細胞の成長および増殖の刺激に加えて、ＬＰＡは、損傷の修復および再生に重要な事象である、細胞内圧力および細胞表面フィブロネクチン結合を促進することが今では知られている(Moolenaarら、BioEssays, 2004, 26, 870-881)。近年、抗アポトーシス活性もまたＬＰＡによるものであるとされ、ＰＰＡＲγがＬＰＡの受容体／標的であることが近年報告されている(Simonら、J. Biol. Chem., 2005, 280, 14656-14662)。
線維症は、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の過剰な蓄積および不十分な再吸収をもたらす、制御不能な組織治癒プロセスの結果であり、最終的に末端器官不全をもたらす(Rockey, D. C.ら、New Engl. J. Med., 2015, 372, 1138-1149)。ＬＰＡ１受容体が特発性肺線維症（ＩＰＦ）患者において過剰発現していることが報告されている。ＬＰＡ１受容体ノックアウトマウスが、ブレオマイシン誘発性肺線維症から保護された(Tagerら、Nature Med., 2008, 14, 45-54)。ＬＰＡ１アンタゴニスト、ＢＭＳ－９８６０２０は、ＩＰＦ患者における２６週間の臨床試験で、ＦＶＣ率（努力肺活量）の低下を有意に減少させることが示された（Palmerら、Chest, 2018, 154, 1061-1069）。ＬＰＡ経路阻害剤（例えば、ＬＰＡ１アンタゴニスト）は、ラットモデルにおいて、肝細胞がんの治療における、化学防御抗線維化薬であることが示された（Nakagawaら、Cancer Cell, 2016, 30, 879-890）。
このように、ＬＰＡ１受容体に拮抗することは、肺線維症、肝線維症、腎線維症、動脈性線維症および全身性硬化症などの線維症、並びに線維症に起因する疾患（肺線維症－特発性肺線維症［ＩＰＦ］、肝線維症－非アルコール性脂肪性肝炎［ＮＡＳＨ］、腎線維症－糖尿病性腎症、全身性硬化症－強皮症等）の治療に有用でありうる。
本発明は、１または複数のリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）受容体、特にＬＰＡ１受容体に対するアンタゴニストとして有用な、新規なイソキサゾールカルボン酸の化合物、その立体異性体、互変異性体、および医薬的に許容される塩、または溶媒和物などを提供する。
本発明はまた、本発明の化合物を製造するための方法および中間体を提供する。
本発明はまた、医薬的に許容される担体、および少なくとも１つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
本発明の化合物は、ＬＰＡが一の役割を果たす病状の治療に用いられ得る。
本発明の化合物は治療に用いられ得る。
本発明の化合物は、ＬＰＡ受容体が関わる疾患などの、ＬＰＡの生理学的活性の阻害が有用であるか、疾患の原因または病理に関連するか、あるいは、疾患の少なくとも１つの症状に関連する、疾患の治療のための医薬の製造に用いられ得る。
もう一つ別の態様において、本発明は、臓器（肝臓、腎臓、肺、心臓等、並びに皮膚）の線維症、肝臓疾患（急性肝炎、慢性肝炎、肝線維症、肝硬変、門脈圧亢進症、再生不全、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝機能低下、肝臓血流障害等）、細胞増殖性疾患［がん（固形腫瘍、固形腫瘍転移、血管線維症、骨髄腫、多発性骨髄腫、カポジ肉腫、白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）等）およびがん細胞の浸潤性転移等］、炎症性疾患（乾癬、腎症、肺炎等）、消化管疾患（過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、膵臓分泌機能異常等）、腎臓疾患、尿路関連疾患（良性前立腺過形成または神経因性膀胱疾患に関連する症状、脊髄腫瘍、椎間板ヘルニア、脊柱管狭窄症、糖尿病に由来する症状、下部尿路症状（下部尿路閉塞等）、下部尿路の炎症性疾患、排尿障害、頻尿等）、膵臓疾患、異常血管形成関連疾患（動脈性閉塞等）、強皮症、脳関連疾患（脳梗塞、脳出血等）、神経障害性疼痛、末梢ニューロパチーなど、眼疾患（加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、糖尿病網膜症、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、瘢痕性類天疱瘡、緑内障濾過手術傷痕等）を治療する方法を対象にする。
もう一つ別の態様において、本発明は、少なくとも１つのＬＰＡ受容体のＬＰＡによる活性化が、疾患、障害または病状の症状または進行に寄与する、疾患、障害、または病状を治療する方法を対象にする。これらの疾患、障害、または病状は、遺伝性、医源性、免疫学的、感染性、代謝性、腫瘍学的、外科性、および／または外傷性要因のうち１または複数から生じ得る。
もう一つ別の態様において、本発明は、前記の本発明の化合物を、治療が必要な患者に投与することを特徴とする、腎線維症、肺線維症、肝線維症、動脈性線維症および全身性硬化症を治療する方法を対象とする。
ある態様において、本発明は、ＬＰＡ受容体のアンタゴニスト、特にＬＰＡ１のアンタゴニストを含む、本明細書に記載の方法、化合物、医薬組成物、および医薬を提供する。
本発明の化合物は、単体で、本発明の他の化合物と組み合わせて、または１または複数、好ましくは１～２個の他の薬剤と組み合わせて用いることができる。
本発明のこれらの、および他の特徴は、以下の開示のように、拡大された形式で記載されるであろう。
Ｉ． 発明の化合物
第１の態様において、本発明は、とりわけ、式（Ｉ）：
Figure 2022537373000002
 ［式中：
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、各々独立して、ＣＲ５またはＮである；ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４のうちの２個以下がＮであり；
Ｌは、独立して、共有結合またはＣ１－４アルキレンであり；
Ｙは、独立して、
Figure 2022537373000003
 Ｒ６、－ＮＲ３Ｒ６、および－ＯＲ７より選択され；
Ｒ１は、独立して、
Figure 2022537373000004
 より選択され；
ｍは、独立して、０、１または２であり；
ｎは、独立して、０、１または２であり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルキル（全面的にまたは部分的に重水素化されている）、およびＣ１－４ハロアルキルより選択され；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびＣ１－６ヒドロキシアルキルより選択され；該アルキルは、それ自体が、または他の部分の一部として、部分的にまたは全面的に重水素で所望により置換されてもよく；
Ｒ４は、独立して、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０重水素化アルキル（全面的にまたは部分的に重水素化されている）、Ｃ１－１０ハロアルキル、Ｃ１－１０アルケニル、－（Ｃ０－４アルキレン）－（Ｃ３－８シクロアルキル）、－（Ｃ０－４アルキレン）－フェニル、－（Ｃ０－４アルキレン）－（３～８員のヘテロシクリル）、および－（Ｃ０－４アルキレン）－（５～６員のヘテロアリール）より選択され；ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、各々、それ自体が、または他の部分の一部として、０～３個のＲ８で独立して置換され；
Ｒ５は、独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６アミノアルキル、Ｃ１－６アルコキシアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシより選択され；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０重水素化アルキル（全面的にまたは部分的に重水素化されている）、Ｃ１－１０ハロアルキル、Ｃ１－１０アルケニル、－（Ｃ０－４アルキレン）－（Ｃ３－８シクロアルキル）、－（Ｃ０－４アルキレン）－フェニル、－（Ｃ０－４アルキレン）－（３～８員のヘテロシクリル）、および－（Ｃ０－４アルキレン）－（５～６員のヘテロアリール）より選択され；ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、各々、それ自体が、または他の部分の一部として、０～３個のＲ８で独立して置換され；
Ｒ８は、各々独立して、重水素、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６重水素化アルキル（全面的にまたは部分的に重水素化されている）、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６アミノアルキル、Ｃ１－６アルコキシアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、フェノキシ、－Ｏ－（Ｃ３－６シクロアルキル）、－（Ｃ０－４アルキレン）－（Ｃ３－８シクロアルキル）、－（Ｃ０－４アルキレン）－フェニル、および－（Ｃ０－４アルキレン）－（５～６員のヘテロアリール）より選択され；
Ｒ９は、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－（Ｃ０－４アルキレン）－（Ｃ３－８シクロアルキル）、－（Ｃ０－４アルキレン）－フェニル、－（Ｃ０－４アルキレン）－（３～８員のヘテロシクリル）、および－（Ｃ０－４アルキレン）－（５～６員のヘテロアリール）より選択され；ここで、Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、各々、それ自体が、または他の部分の一部として、独立して、０～３個のＲ１０で置換され；および
Ｒ１０は、各々独立して、重水素、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６重水素化アルキル（全面的にまたは部分的に重水素化されている）、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６アミノアルキル、Ｃ１－６アルコキシアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシより選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
第１の態様の範囲内にある、１の態様においては、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４がＣＲ５であり；Ｒ５がＨ、ハロまたはＣ１－４アルキル、例えば、メチルである。
第１の態様の範囲内にある、もう一つ別の態様においては、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が、独立して、ＣＨまたはＣＲ５であるか；またはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの１つがＮであり、その残りがＣＨまたはＣＲ５であるか；またはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの２つがＮであり、その残りがＣＨまたはＣＲ５であって；Ｒ５が、独立して、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、またはＣ１－４アルコキシである。
第１の態様の範囲内にある、第２の態様において、化合物は、式（ＩＩ）：
Figure 2022537373000005
 ［式中：
Ｘ３は、独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、独立して、
Figure 2022537373000006
 より選択され；
Ｒ２は、独立して、Ｃ１－４アルキルであり；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、およびＣ１－４アルキル（全面的にまたは部分的に重水素化されている）より選択され；
Ｒ４は、独立して、Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）０－２－（Ｃ３－６シクロアルキル）、および－ＣＨ（ＣＨ３）－（Ｃ３－６シクロアルキル）より選択され；および
Ｒ５は、独立して、ＨまたはＣ１－４アルキルである］
で示されるか、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
第２の態様の範囲内にある、第３の態様においては、
Ｘ３が、独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１が、独立して、
Figure 2022537373000007
 より選択され；
Ｒ２がＣＨ３であり；
Ｒ３が、独立して、ＣＨ３またはＣＤ３であり；
Ｒ４が、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、および－ＣＨ（ＣＨ３）－（Ｃ３－６シクロアルキル）より選択され；および
Ｒ５がＨである。
第２の態様の範囲内にある、第４の態様においては、
Ｘ３がＣＨであり；
Ｒ１が、独立して、
Figure 2022537373000008
 であり；
Ｒ２がＣＨ３であり；
Ｒ３がＣＨ３であり；
Ｒ４が、独立して、Ｃ１－６アルキルまたはＣ３－６シクロアルキルであって；および
Ｒ５がＨである。
第２の態様の範囲内にある、第５の態様においては、
Ｘ３が、独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１が、独立して、
Figure 2022537373000009
 であり；
Ｒ２がＣＨ３であり；
Ｒ３がＣＨ３であり；
Ｒ４が、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、および－ＣＨ（ＣＨ３）－（Ｃ３－６シクロアルキル）より選択され；および
Ｒ５がＨである。
１の実施態様においては、Ｘ３が、独立して、ＣＨまたはＮである。
１の実施態様においては、Ｘ３がＣＨである。
１の実施態様においては、Ｘ３がＮである。
１の実施態様においては、Ｒ１が
Figure 2022537373000010
 である。
１の実施態様において、Ｒ１が
Figure 2022537373000011
 である。
１の実施態様においては、Ｒ１が
Figure 2022537373000012
 である。
１の実施態様においては、Ｒ１が
Figure 2022537373000013
 である。
１の実施態様においては、Ｒ１が
Figure 2022537373000014
 である。
１の実施態様においては、Ｒ１が
Figure 2022537373000015
 である。
１の実施態様においては、Ｒ１が
Figure 2022537373000016
 である。
１の実施態様においては、Ｒ１が
Figure 2022537373000017
 である。
１の実施態様においては、Ｒ２が、独立して、ＨまたはＣ１－４アルキルである。
１の実施態様においては、Ｒ２が、独立して、Ｃ１－４アルキルである。
１の実施態様においては、Ｒ２がＣＨ３である。
１の実施態様においては、Ｒ３が、独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、およびＣ１－４アルキル（全面的にまたは部分的に重水素化されている）より選択される。
１の実施態様においては、Ｒ３が、独立して、ＣＨ３またはＣＤ３である。
１の実施態様においては、Ｒ３がＣＨ３である。
１の実施態様においては、Ｒ３がＣＤ３である。
１の実施態様においては、Ｒ４が、独立して、Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）０－３－（Ｃ３－６シクロアルキル）および－ＣＨ（ＣＨ３）－（Ｃ３－６シクロアルキル）より選択される。
１の実施態様においては、Ｒ４が、独立して、Ｃ１－６アルキルである。
１の実施態様においては、Ｒ４が、独立して、－（ＣＨ２）０－２－（Ｃ３－６シクロアルキル）または－ＣＨ（ＣＨ３）－（Ｃ３－６シクロアルキル）である。
１の実施態様においては、Ｒ４が、独立して、－（ＣＨ２）０－２－（Ｃ３－６シクロアルキル）である。
１の実施態様においては、Ｒ４が、独立して、－ＣＨ（ＣＨ３）－（Ｃ３－６シクロアルキル）である。
１の実施態様においては、Ｒ５がＣ１－４アルキルである。
１の実施態様においては、Ｒ５がＣＨ３である。
１の実施態様においては、Ｒ５がＨである。
本発明の１の実施態様において、該化合物は明細書に記載されるいずれか１の実施例より選択される化合物であるか、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
本発明のもう一つ別の実施態様において、該化合物は明細書に記載される実施例１～ＸＸより選択される化合物であるか、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
本発明のもう一つ別の実施態様において、該化合物は明細書に記載される実施例１～４６より選択される化合物であるか、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
ある実施態様において、本発明の化合物は、ＬＰＡ１機能性アンタゴニストアッセイを用いて、＜５０００ｎＭのｈＬＰＡ１ ＩＣ５０値を有し；別の実施態様において、本発明の化合物は、＜１０００ｎＭのｈＬＰＡ１ ＩＣ５０値を有し；別の実施態様において、本発明の化合物は、＜５００ｎＭのｈＬＰＡ１ ＩＣ５０値を有し；別の実施態様において、本発明の化合物は、＜２００ｎＭのｈＬＰＡ１ ＩＣ５０値を有し；別の実施態様において、本発明の化合物は、＜１００ｎＭのｈＬＰＡ１ ＩＣ５０値を有し；別の実施態様において、本発明の化合物は、＜５０ｎＭのｈＬＰＡ１ ＩＣ５０値を有する。
ＩＩ． 本発明の他の実施態様
いくつかの実施態様において、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物は、少なくとも１つのＬＰＡ受容体のアンタゴニストである。いくつかの実施態様において、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物は、ＬＰＡ１のアンタゴニストである。いくつかの実施態様において、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物は、ＬＰＡ２のアンタゴニストである。いくつかの実施態様において、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物は、ＬＰＡ３のアンタゴニストである。
いくつかの実施態様において、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の活性代謝物、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物から選択される化合物が、本明細書において提示される。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物のうち少なくとも１つを含む組成物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体、および治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物の製造方法を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物の製造のための中間体を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、さらなる治療剤をさらに含む、医薬組成物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を、治療が必要な患者に投与することを含む、ＬＰＡ受容体介在性線維症に関連する病状の治療のための方法を提供する。本明細書で用いられる「患者」なる語は、全ての哺乳動物種を含む。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、治療上の有効量の本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を、患者に投与することを含む、必要な患者における、リゾホスファチジン酸受容体１（ＬＰＡ１）の調節不全に関連する疾患、障害、または病状の治療方法を提供する。該方法のある実施態様において、疾患、障害、または病状は、病理学的線維症、移植片拒絶反応、がん、骨粗鬆症、または炎症性疾患に関連する。該方法のある実施態様において、病理学的線維症は、肺、肝臓、腎臓、心臓、真皮、眼、または膵線維症である。該方法のある実施態様において、疾患、障害、または病状は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、慢性腎疾患、糖尿病性腎疾患、および全身性硬化症である。該方法のある実施態様において、がんは、膀胱、血液、骨、脳、乳房、中枢神経系、頸、結腸、子宮内膜、食道、胆嚢、生殖器、泌尿生殖器、頭部、腎臓、喉頭、肝臓、肺、筋肉組織、頸部、口腔または鼻粘膜、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚、脾臓、小腸、大腸、胃、精巣、または甲状腺のものである。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、治療上の有効量の本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を、必要な哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物における線維症の治療方法を提供する。該方法のある実施態様において、線維症は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、慢性腎疾患、糖尿病性腎疾患、および全身性硬化症である。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、治療上の有効量の本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を、必要な哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物における肺線維症（特発性肺線維症）、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、腎線維症、急性腎傷害、慢性腎疾患、肝線維症（非アルコール性脂肪性肝炎）、皮膚線維症、腸線維症、乳がん、膵臓がん、卵巣がん、前立腺がん、神経膠芽腫、骨がん、結腸がん、腸がん、頭頸部がん、黒色腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病、がん性疼痛、腫瘍転移、移植臓器拒絶反応、強皮症、眼線維症、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症、コラーゲン性血管疾患、アテローム性動脈硬化症、レイノー現象、または神経障害性疼痛の治療方法を提供する。
本明細書で用いられる「治療する」または「治療」は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患状態の治療を含み、（ａ）疾患状態を抑制する、すなわち進行を停止させること；および／または（ｂ）疾患状態を軽減する、すなわち疾患状態の退縮を生じさせることが挙げられる。本明細書で用いられる「治療する」または「治療」はまた、治療上有効量の少なくとも１つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を患者に投与することによって、リスクを軽減および／または最小化する、および／または疾患状態の再発のリスクを軽減するための、疾患状態の予防的治療を含む。患者は、一般的な集団と比較して、臨床的疾患状態を患うリスクが上昇することが知られている因子に基づいて、そのような予防的治療のために選択され得る。予防的治療のために、臨床的疾患状態の病状は存在していても、未だ存在していなくてもよい。予防的治療は、（ａ）一次予防および（ｂ）二次予防に分けることができる。一次予防は、臨床的疾患状態が未だ存在していない患者において、疾患状態のリスクを減少または最小化するための治療として定義され、一方で二次予防は、同じまたは同様の臨床的疾患状態の再発または二次発生のリスクを最小化または減少させるものとして定義される。
本発明は、その精神または本質的な特性から逸脱することなく、他の特定の形態で実施されうる。本発明は、本明細書に記載される、本発明の好ましい態様の全ての組み合わせを含む。本発明のありとあらゆる実施態様は、さらなる実施態様を説明するために、他の任意の実施態様と組み合わせてもよいことが理解される。実施態様の個々のそれぞれの要素は、それ自体で独立の実施態様であることもまた理解されるべきである。さらに、実施態様の任意の要素は、さらなる実施態様を説明するために、任意の実施態様からのありとあらゆる他の要素と組み合わせられるものとする。
ＩＩＩ． 化学
明細書および添付の特許請求の範囲にわたって、示される化学式または名前は、異性体が存在する場合、その全ての立体異性体ならびに光学異性体およびラセミ体を含むものとする。特に言及されない限り、全てのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ体は、本発明の範囲内である。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系などの多くの幾何異性体もまた、化合物中に存在することができ、そのような全ての安定な異性体が本発明において考慮される。本発明の化合物のシスおよびトランス（またはＥ－およびＺ－）幾何異性体が記載され、異性体の混合物として、または分離された異性体として、単離され得る。本発明の化合物は、光学活性体またはラセミ体に単離することができる。光学活性体はラセミ体の分割によって、または光学活性出発物質からの合成によって、製造され得る。本発明の化合物、およびその中で合成される中間体を製造するために用いられる全ての方法は、本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマー生成物が合成される場合、それらは従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶によって、分離され得る。方法の条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離形態（中性）または塩形態のいずれかで得られる。それらの最終生成物の遊離形態および塩のいずれも、本発明の範囲内である。必要であれば、化合物のある形態は、他の形態に変換され得る。遊離塩基または酸は塩に変換されてもよく；塩は遊離化合物または他の塩に変換されてもよく；本発明の異性体化合物の混合物は、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、水素原子が分子の他の部位に移動し、それによって分子の原子間の化学結合が再配置される、多くの互変異性体で存在し得る。全ての互変異性体は、それら存在する限り、本発明に含まれることが理解されるべきである。
「立体異性体」なる語は、空間上の原子の配置が異なる同一の組成の異性体をいう。エナンチオマーおよびジアステレオマーは、立体異性体の例である。「エナンチオマー」なる語は、互いに鏡像であり、重ね合わせることができない分子種の対のうちの１つをいう。「ジアステレオマー」なる語は、鏡像でない立体異性体をいう。「ラセミ体」または「ラセミ混合物」なる語は、等モル量の２つのエナンチオマー種から構成される組成物をいい、該組成物は光学活性を欠く。
記号「Ｒ」および「Ｓ」は、キラル炭素原子周囲の置換基の配置を表す。異性体の記述子「Ｒ」および「Ｓ」は、核分子に対する原子配置を表すために、本明細書において記述されるように用いられ、文献（IUPAC Recommendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68:2193－2222 (1996)）において定義されるように用いられるものとする。
「キラル」なる語は、その鏡像において重ね合わせることができない、分子の構造特性をいう。「ホモキラル」なる語は、エナンチオマー的に純粋な状態をいう。「光学活性」なる語は、ホモキラル分子またはキラル分子の非ラセミ混合物が偏光面を回転させる程度をいう。
本明細書で用いられる「アルキル」または「アルキレン」なる語は、特定の数の炭素原子を有する、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。「アルキル」は一価飽和脂肪族基（エチルなど）を表すが、「アルキレン」は二価飽和脂肪族基（エチレンなど）を表す。例えば、「Ｃ１－Ｃ１０アルキル」または「Ｃ１－１０アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、およびＣ１０アルキル基を含むものとする。「Ｃ１－Ｃ１０アルキレン」または「Ｃ１－１０アルキレン」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、およびＣ１０アルキレン基を含むものとする。さらに、例えば、「Ｃ１－Ｃ６アルキル」または「Ｃ１－６アルキル」は、１～６個の炭素原子を有するアルキルを表し；「Ｃ１－Ｃ６アルキレン」または「Ｃ１－６アルキレン」は、１～６個の炭素原子を有するアルキレンを表し；「Ｃ１－Ｃ４アルキル」または「Ｃ１－４アルキル」は、１～４個の炭素原子を有するアルキルを表し；「Ｃ１－Ｃ４アルキレン」または「Ｃ１－４アルキレン」は、１～４個の炭素原子を有するアルキレンを表す。アルキル基は、置換されていなくてもよく、少なくとも１つの水素が他の化学基で置換されていてもよい。アルキル基の例としては、限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ－プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）が挙げられる。「Ｃ０アルキル」または「Ｃ０アルキレン」が用いられる場合、直接結合を表すものとする。さらに、「アルキル」なる語は、それ自体で、またはアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、およびハロアルコキシなどのように、他の基の一部として、１～４個の炭素原子、または１～６個の炭素原子、または１～１０個の炭素原子を有するアルキルであり得る。
「ヘテロアルキル」は、１または複数の炭素原子が、Ｏ、Ｎ、またはＳなどのヘテロ原子で置き換えられたアルキル基をいう。例えば、親分子基に結合したアルキル基の炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で置き換えられている場合、生じるヘテロアルキル基はそれぞれ、アルコキシ基（例えば、－ＯＣＨ３など）、アルキルアミノ（例えば、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２など）、またはチオアルキル基（例えば、－ＳＣＨ３）である。親分子に結合していないアルキル基の非末端炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で置き換えられている場合、生じるヘテロアルキル基はそれぞれ、アルキルエーテル（例えば、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３など）、アルキルアミノアルキル（例えば、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２など）、またはチオアルキルエーテル（例えば，－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ３）である。アルキル基の末端の炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で置き換えられている場合、得られたヘテロアルキル基はそれぞれ、ヒドロキシアルキル基（例えば、－ＣＨ２ＣＨ２－ＯＨ）、アミノアルキル基（例えば、－ＣＨ２ＮＨ２）、またはアルキルチオール基（例えば、－ＣＨ２ＣＨ２－ＳＨ）である。ヘテロアルキル基は、例えば、１～２０個の炭素原子、１～１０個の炭素原子、または１～６個の炭素原子を有しうる。Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル基は、１～６個の炭素原子を有するヘテロアルキル基を意味する。
「アルケニル」または「アルケニレン」は、特定の数の炭素原子、および１または複数、好ましくは１～２個の、鎖の任意の安定な部位に生じうる炭素－炭素二重結合を有する、直鎖または分岐鎖のいずれかの配置の炭化水素鎖を含むものとする。例えば、「Ｃ２－Ｃ６アルケニル」または「Ｃ２－６アルケニル」（またはアルケニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルケニル基を含むものとする。アルケニルの例としては、限定されないが、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－ブテニル、３－ブテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、２－ヘキセニル、３－ヘキセニル、４－ヘキセニル、５－ヘキセニル、２－メチル－２－プロペニル、および４－メチル－３－ペンテニルが挙げられる。
「アルキニル」または「アルキニレン」は、１または複数、好ましくは１～３個の、鎖の任意の安定な部位に生じうる炭素－炭素三重結合を有する、直鎖または分岐鎖配置のいずれかの炭化水素鎖を含むものとする。例えば、「Ｃ２－Ｃ６アルキニル」または「Ｃ２－６アルキニル」（またはアルキニレン）は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルなどの、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルキニル基を含むものとする。
本明細書で用いられる「アリールアルキル」（別名、アラルキル）、「ヘテロアリールアルキル」、「カルボシクリルアルキル」、または「ヘテロシクリルアルキル」は、水素原子の１つが炭素原子、一般に末端またはｓｐ３炭素原子に結合した、非環式アルキル基をいい、それぞれ、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリル基で置換されている。典型的なアリールアルキル基としては、限定されないが、ベンジル、２－フェニルエタン－１－イル、ナフチルメチル、２－ナフチルエタン－１－イル、ナフトベンジル、２－ナフトフェニルエタン－１－イル等が挙げられる。アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルアルキル、またはヘテロシクリルアルキル基は、４～２０個の炭素原子、および０～５個のヘテロ原子を含んでもよく、例えば、アルキル基は１～６個の炭素原子を含みうる。
本明細書で用いられる「ベンジル」なる語は、水素原子の１つがフェニル基で置き換えられたメチル基をいい、ここで、前記フェニル基は適宜、１～５個の基、好ましくは１～３個の基、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、およびＣＯ２ＣＨ３で置換されていてもよい。「ベンジル」はまた、式「Ｂｎ」で表すことができる。
「アルコキシ」または「アルキルオキシ」なる語は、－Ｏ－アルキル基をいう。「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ」または「Ｃ１－６アルコキシ」（またはアルキルオキシ）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルコキシ基を含むものとする。アルコキシ基の例としては、限定はされないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ－プロポキシ、およびイソプロポキシ）、およびｔ－ブトキシが挙げられる。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した、所定の数の炭素原子を有する、前記で定義されたアルキル基；例えば、メチル－Ｓ－およびエチル－Ｓ－を表す。
本明細書で用いられる「アルカノイル」または「アルキルカルボニル」なる語は、単独で、または他の基の一部として、カルボニル基に結合したアルキルをいう。例えば、アルキルカルボニルは、アルキル－Ｃ（Ｏ）－によって表されうる。「Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニル」（またはアルキルカルボニル）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルキル－Ｃ（Ｏ）－基を含むものとする。
本明細書で用いられる「アルキルスルホニル」または「スルホンアミド」なる語は、単独で、または他の基の一部として、スルホニル基に結合したアルキルまたはアミドをいう。例えば、アルキルスルホニルは、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’によって表されうるが、スルホンアミドは、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄによって表され得る。Ｒ’はＣ１－Ｃ６アルキルであり；ＲｃおよびＲｄは、以下で「アミノ」について定義されるものと同じである。
本明細書で用いられる「カルバメート」なる語は、単独で、または他の基の一部として、アミド基に結合した酸素の基をいう。例えば、カルバメートはＮ（ＲｃＲｄ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－によって表され、ＲｃおよびＲｄは、以下で「アミノ」について定義されるものと同じである。
本明細書で用いられる「アミド」なる語は、単独で、または他の基の一部として、カルボニル基に結合したアミノの基をいう。例えば、アミドはＮ（ＲｃＲｄ）－Ｃ（Ｏ）－によって表され、ＲｃおよびＲｄは、以下で「アミノ」について定義されるものと同じである。
「アミノ」なる語は、－ＮＲｃ１Ｒｃ２として定義され、ここで、Ｒｃ１およびＲｃ２は独立して、ＨまたはＣ１－６アルキルであるか；あるいは、Ｒｃ１およびＲｃ２は、それらが結合する原子と一緒になって、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、Ｃ１－６アルキル、アルコキシ、およびアミノアルキルから選択される、１または複数の基で適宜置換されていてもよい、３から８員のヘテロ環式環を形成する。Ｒｃ１またはＲｃ２（またはそれらの両方）がＣ１－６アルキルである場合、アミノ基はまた、アルキルアミノと称されうる。アルキルアミノ基の例としては、限定されないが、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノなどが挙げられる。ある実施態様において、アミノは－ＮＨ２である。
「アミノアルキル」なる語は、水素原子の１つがアミノ基で置き換えられているアルキル基をいう。例えば、アミノアルキルは、Ｎ（Ｒｃ１Ｒｃ２）－アルキレン－によって表されうる。「Ｃ１－Ｃ６」または「Ｃ１－６」アミノアルキル」（またはアミノアルキル）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アミノアルキル基を含むものとする。
本明細書で用いられる「ハロゲン」または「ハロ」なる語は、単独で、または他の基の一部として、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素をいい、塩素またはフッ素が好ましい。
「ハロアルキル」は、１または複数のハロゲンで置換された、特定の数の炭素原子を有する、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。「Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル」または「Ｃ１－６ハロアルキル」（またはハロアルキル）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６ハロアルキル基を含むものとする。ハロアルキルの例としては、限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例としてはまた、１または複数のフッ素原子で置換された、特定の数の炭素原子を有する、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとし、「フルオロアルキル」が挙げられる。本明細書で用いられる「ポリハロアルキル」なる語は、２～９個、好ましくは２～５個の、ＦまたはＣｌなどのハロ置換基、好ましくはＦを含む、ポリフルオロアルキルなどの、前記で定義される「アルキル」基、例えば、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＦ３、またはＣＦ３ＣＦ２ＣＨ２をいう。
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、酸素架橋を介して結合した、所定の数の炭素原子を有する、前記で定義されたハロアルキル基を表す。例えば、「Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ」または「Ｃ１－６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６ハロアルコキシ基を含むものとする。ハロアルコキシの例としては、限定されないが、トリフルオロメトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、およびペンタフルオロトキシ（pentafluorothoxy）が挙げられる。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した、所定の数の炭素原子を有する、前記で定義されたハロアルキル基；例えば、トリフルオロメチル－Ｓ－、およびペンタフルオロエチル－Ｓ－を表す。本明細書で用いられる「ポリハロアルキルオキシ」なる語は、２～９個、好ましくは２～５個の、ＦまたはＣｌ、好ましくはＦなどのハロ置換基を含む、ポリフルオロアルコキシなどの、前記で定義された「アルコキシ」または「アルキルオキシ」基、例えば、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、ＣＦ３Ｏ、またはＣＦ３ＣＦ２ＣＨ２Ｏをいう。
「ヒドロキシアルキル」は、１または複数のヒドロキシル（ＯＨ）で置換された、特定の数の炭素原子を有する、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。「Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル」（またはヒドロキシアルキル）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６ヒドロキシアルキル基を含むものとする。
「シクロアルキル」なる語は、モノ、ビ、またはポリ環系などの、環化アルキル基をいう。「Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル」または「Ｃ３－８シクロアルキル」は、単環式、二環式、および多環式環などの、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、およびＣ８シクロアルキル基を含むものとする。シクロアルキル基の例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびノルボロニルが挙げられる。１－メチルシクロプロピルおよび２－メチルシクロプロピルなどの分岐鎖シクロアルキル基、並びにスピロおよび架橋シクロアルキル基は、「シクロアルキル」の定義に含まれる。
「シクロへテロアルキル」なる語は、モノ、ビ、またはポリ環系などの、環化ヘテロアルキル基をいう。「Ｃ３－Ｃ７シクロヘテロアルキル」または「Ｃ３－７シクロヘテロアルキル」は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、およびＣ７シクロヘテロアルキル基を含むものとする。シクロヘテロアルキル基の例としては、限定されないが、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルが挙げられる。ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、ピリジニルメチル、ピリジジルメチル（pyridizylmethyl）、ピリミジルメチル、およびピラジニルメチルなどの、分岐鎖シクロへテロアルキル基は、「シクロへテロアルキル」の定義内に含まれる。
本明細書で用いられる「炭素環」、「カルボシクリル」、または「炭素環式基」は、任意の安定な３、４、５、６、７、または８員の単環式または二環式または７、８、９、１０、１１、１２、または１３員の二環式または三環式炭化水素環を意味するものとし、これらのいずれかは、飽和、部分的に不飽和、不飽和、または芳香族でありうる。そのような炭素環の例としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン（デカリン）、［２．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニル、およびテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられる。前記で示されるように、架橋環はまた、炭素環の定義に含まれる（例えば、［２．２．２］ビシクロオクタン）。好ましい炭素環は、特に言及されない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、およびインダニルである。「カルボシクリル」なる語が用いられる場合、「アリール」を含むものとする。架橋環は、１または複数の炭素原子が、２つの非隣接炭素原子を結合する場合に生じる。好ましい架橋は、１または２個の炭素原子である。架橋は、常に単環式環を三環式環に変換することに注意されたい。環が架橋である場合、環について列挙される置換基はまた、架橋上に存在しうる。
さらに、「シクロアルキル」および「シクロアルケニル」などの、本明細書において単独で、または他の基の一部として用いられる「カルボシクリル」なる語は、飽和または部分的に不飽和（１または２個の二重結合を含む）な、環状炭化水素基を含み、これは、単環式アルキル、二環式アルキル、および三環式アルキルなどの１～３個の環を含み、環を形成する合計３～２０個の炭素、好ましくは、環を形成し、アリールについて記載された１または２個の芳香環と縮合してもよい、３～１０個の炭素、または３～６個の炭素を含み、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、およびシクロドデシル、シクロヘキセニル、
Figure 2022537373000018
 が挙げられ、これらの基のいずれも、適宜、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、および／またはアルキルチオ、および／または任意のアルキル置換基などの１～４個の置換基で置換されていてもよい。
本明細書で用いられる「二環式カルボシクリル」または「二環式炭素環基」なる語は、２つの縮合環を含み、炭素原子から成る安定な９または１０員炭素環式環系を意味するものとする。２つの縮合環のうち、１つの環は第二の環に縮合したベンゾ環であり；第二の環は飽和、部分的に不飽和、または不飽和である、５または６員炭素環である。二環式炭素環式基は、安定な構造を生じる任意の炭素原子において、そのペンダント基に結合しうる。本明細書で記載される二環式炭素環式基は、得られる化合物が安定であれば、任意の炭素において置換されうる。二環式炭素環式基の例としては、これらに限定はされないが、ナフチル、１，２－ジヒドロナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、およびインダニルが挙げられる。
本明細書において、単独で、または他の基の一部として用いられる「アリール」なる語は、単環式または多環式（二環式および三環式など）芳香族炭化水素、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、およびフェナントレニルなどをいう。アリール基は周知であり、例えば、Lewis, R.J.編、Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 13th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York (1997)において記載される。ある実施態様において、「アリール」なる語は、環部分中に、６～１０個の炭素を含む単環式および二環式芳香族基（フェニル、または１－ナフチルおよび２－ナフチルなどのナフチルなど）を表す。例えば、「Ｃ６またはＣ１０アリール」または「Ｃ６－１０アリール」は、フェニルおよびナフチルをいう。特に言及されない限り、「アリール」、「Ｃ６またはＣ１０アリール」、「Ｃ６－１０アリール」、または「芳香族基」は、非置換であってもよく、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）Ｈ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－ＳＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＯ２Ｈ、および－ＣＯ２ＣＨ３から選択される、１～５個の基、好ましくは１～３個の基で置換されていてもよい。
本明細書で用いられる「ベンジル」なる語は、メチル基上の水素原子の１つがフェニル基で置き換えられているものをいい、ここで、前記フェニル基は適宜、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、 ＯＣＦ３、 Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、およびＣＯ２ＣＨ３の１から５個の基、好ましくは１から３個の基で置換されていてもよい。
本明細書で用いられる「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、または「ヘテロ環基
」なる語は、飽和、または部分的に不飽和であり、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とを含む、安定な３、４、５、６、または７員単環式、または５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４員多環式（二環式および三環式など）ヘテロ環式環；および前記で定義されるヘテロ環式環のいずれかが炭素環、またはアリール（例えば、ベンゼン）環に縮合されている任意の多環式基などを意味するものとする。すなわち、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、または「ヘテロ環基」なる語としては、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルなどの、非芳香族炭素環系を含む。窒素および硫黄ヘテロ原子は、適宜酸化されていてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ、ここで、ｐは０、１または２である）。窒素原子は、置換されていても、置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲ、ここで、ＲはＨ、または定義されている場合は、他の置換基である）。ヘテロ環式環は、安定な構造を生じる任意のヘテロ原子または炭素原子におけるペンダント基に結合しうる。本明細書に記載されるヘテロ環式環は、得られる化合物が安定である場合、炭素または窒素原子上で置換され得る。ヘテロ環中の窒素は適宜４級化されていてもよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接していないのが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超えないのが好ましい。ヘテロシクリルの例としては、限定されないが、アゼチジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピペロニル、ピラニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、モルホリニル、ジヒドロフロ［２，３－ｂ］テトラヒドロフランが挙げられる。
本明細書で用いられる「二環式ヘテロ環」または「二環式ヘテロ環式基」なる語は、２つの縮合環を含み、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子とから成る、安定な９または１０員ヘテロ環式環系を意味するものとする。２つの縮合環のうち、１つの環は５員ヘテロアリール環、６員ヘテロアリール環、またはベンゾ環などの、５または６員単環式芳香環であり、それぞれが第二の環に縮合する。第二の環は、飽和、部分的に不飽和、または不飽和である５または６員単環式であり、５員ヘテロ環、６員ヘテロ環または炭素環を含む（但し、第二の環が炭素環である場合、第一の環はベンゾでない）。
二環式ヘテロ環式基は、安定な構造を生じる任意のヘテロ原子または炭素原子における、そのペンダント基に結合しうる。本明細書において記載される二環式ヘテロ環式基は、得られる化合物が安定である場合、炭素または窒素原子上で置換されうる。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないのが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超えないのが好ましい。二環式ヘテロ環式基の例は、限定されないが、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８－テトラヒドロ－キノリニル、２，３－ジヒドロ－ベンゾフラニル、クロマニル、１，２，３，４－テトラヒドロ－キノキサリニル、および１，２，３，４－テトラヒドロ－キナゾリニルである。
架橋環はまた、ヘテロ環の定義に含まれる。１または複数の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、Ｎ、またはＳ）が２つの隣接しない炭素または窒素原子を結合する場合、架橋環が生じる。架橋環の例としては、これらに限定はされないが、１つの炭素原子、２つの炭素原子、１つの窒素原子、２つの窒素原子、および炭素－窒素基が挙げられる。架橋は常に、単環式環を三環式環に変換することに注意されたい。環が架橋である場合、環について列挙される置換基は、架橋上にもまた存在し得る。
本明細書で用いられる「ヘテロアリール」なる語は、少なくとも１つの、硫黄、酸素、または窒素などのヘテロ原子環員を含む、安定な単環式および多環式（二環式および三環式などの）芳香族炭化水素を意味するものとする。ヘテロアリール基としては、限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロール、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、およびベンゾジオキサンが挙げられる。ヘテロアリール基は、置換または非置換である。窒素原子は、置換または非置換である（すなわち、ＮまたはＮＲ、ここで、ＲはＨ、または定義されている場合、他の置換基である）。窒素および硫黄ヘテロ原子は、適宜、酸化されていてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ、ここで、ｐは０、１、または２である）。
ヘテロアリールの例としてはまた、これらに限定はされないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ－カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ－１，５，２－ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ－インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル（indolenyl）、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ－インドリル、イサチノイル（isatinoyl）、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソオキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルピリミジニル（oxazolidinylperimidinyl）、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチアニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２－ピロールインドニル、２Ｈ－ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ－キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ－１，２，５－チアジアジニル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，２，５－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、チアンスレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，２，５－トリアゾリル、１，３，４－トリアゾリル、およびキサンテニルが挙げられる。
５から１０員のヘテロアリールの例としては、これらに限定はされないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ－インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキシインドリル、ベンズオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イサチノイル（isatinoyl）、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、イソキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、およびピラゾロピリジニルが挙げられる。５から６員のヘテロアリールの例としては、限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられる。いくつかの実施態様において、ヘテロアリールは、ベンズチアゾリル、イミダゾールピリジニル、ピロロピリジニル、キノリニル、およびインドリルから選択される。
特に言及されない限り、「カルボシクリル」または「ヘテロシクリル」は、炭素環式環またはヘテロ環式環（アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはシクロヘテロアルキル環など）に縮合した、１～３個のさらなる環を含み、例えば、
Figure 2022537373000019
 であり、（可能である場合）利用可能な炭素または窒素原子を介して、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキル－アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルケニル、アミノカルボニルアリール、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノ、およびアリールスルホンアミノカルボニル、および／または本明細書に記載される任意のアルキル置換基から選択される、１、２、または３個の基で、適宜置換されていてもよい。
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールなる語のいずれかが、他の基の一部として用いられる場合、炭素原子および環員の数は、それ自体の用語において定義されたものと同じである。例えば、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、ハロアルコキシアルキルアミノ、アルキルチオなどは、それぞれ独立して、「アルキル」なる語について定義されたものと同じ炭素原子の数、１～４個の炭素原子、１～６個の炭素原子、１～１０個の炭素原子などを含む。同様に、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アラルキルアミノ、アリールアミノ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシなどは、それぞれ独立して、「シクロアルキル」、「ヘテロシクリル」、「アリール」、および「ヘテロアリール」なる語について定義されたものと同じ環員の数、３から６員、４から７員、６から１０員、５から１０員、５または６員などを含む。
当該分野において用いられる慣例に従って、本明細書における構造式において用いられる、
Figure 2022537373000020
 などの、太線を指す結合は、コアまたは骨格構造に対する該部位または置換基の結合点である結合を表す。
当該分野において用いられる慣例に従って、
Figure 2022537373000021
などの、構造式の波線または波状の結合は、Ｘ’、Ｙ’、およびＺ’が結合する炭素原子の不斉中心を表すために用いられ、単一の図において、両方のエナンチオマーを表すものとする。すなわち、そのような波線結合を有する構造式は、
Figure 2022537373000022
 などの、個々のエナンチオマーのそれぞれ、並びにそれらのラセミ混合物を表す。波線または波状結合が二重結合（Ｃ＝ＣまたはＣ＝Ｎなど）部位に結合している場合、それはシスまたはトランス（または、ＥおよびＺ）幾何異性体、またはそれらの混合物を含む。
炭素環式またはヘテロ環式基が、特定の結合点を示すことなく、異なる環原子を介して、指定される基質に結合する、またはその他の方法で付加しうる場合、炭素原子、または、例えば三価の窒素原子を介するかに関わらず、全ての可能な点が意図されることが本明細書において理解される。例えば、「ピリジル」なる語は、２－、３－または４－ピリジルを意味し、「チエニル」なる語は、２－または３－チエニルなどを意味する。
置換基への結合が、環中の２つの原子を接続する結合を横切って示されている場合、そのような置換基は、環上の任意の原子に結合しうる。置換基が、所定の式の化合物の残りに、そのような置換基が結合している原子を示さずに、列挙されている場合、そのような置換基は、そのような置換基中の任意の原子を介して結合され得る。置換基および／または可変基の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。
本発明の化合物の置換基、および他の基は、許容可能な安定な医薬組成物に製剤化することができる、薬学的に有用な化合物を生じるのに十分に安定な化合物を提供するために、選択されるべきであることを、当業者は理解するであろう。そのような安定性を有する本発明の化合物は、本発明の範囲内に属すると考えられる。
「対イオン」なる語は、塩化物、臭化物、水酸化物、酢酸塩、および硫酸塩などの、負に帯電した種を表すために用いられる。「金属イオン」なる語は、ナトリウム、カリウム、またはリチウムなどのアルカリ金属イオン、並びに、マグネシウム、およびカルシウム、並びに亜鉛、およびアルミニウムなどのアルカリ土類金属をいう。
本明細書で言及される「置換された」なる語は、（炭素原子またはヘテロ原子に結合した）少なくとも１つの水素原子が、水素でない基で置き換えられているが、但し、通常の価数は維持され、置換によって安定な化合物を生じることを意味する。置換基がオキソ（すなわち＝Ｏ）である場合、原子上の２つの水素が置換されている。オキソ置換基は芳香族基上に存在しない。環系（例えば、炭素環またはヘテロ環）がカルボニル基または二重結合で置換されていると言及されている場合、カルボニル基または二重結合は環の一部（すなわち内部）であるものとする。本明細書で用いられる環二重結合は、２つの隣接する環原子の間に形成される二重結合である（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）。アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルについて言及される「置換された」なる語は、それぞれ、炭素またはヘテロ原子のいずれかに結合した、１または複数の水素原子が、それぞれ独立して、１または複数の非水素置換基で置き換えられた、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルを意味する。
本発明の化合物上に窒素原子（例えば、アミン）が存在する場合、それらは酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）による処理によってＮ－オキシドに変換され、本発明の他の化合物が得られ得る。そのため、示されるおよび請求される窒素原子は、示される窒素およびそのＮ－オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方を含むと考えられる。
化合物の任意の構成要素または式において、１つより多い任意の可変基が生じる場合、その定義はそれぞれの場合において、他のそれぞれの場合におけるその定義とは独立である。そのため、例えば、基が０、１、２、または３個のＲ基で置換されていることが示されている場合、前記基は、０個のＲ基で置換されている場合、非置換であり、あるいは、最大３個のＲ基で置換され、それぞれの場合において、Ｒは独立してＲの定義から選択される。
また、置換基および／または可変基の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ、許容可能である。
本明細書で用いられる「互変異性体」なる語は、共に平衡で存在し、分子内の原子または基の移動によって、容易に入れ替わる、２つ以上の化合物の異性体のそれぞれをいう。例えば、１，２，３－トリアゾールは、上記で定義された２つの互変異性体形態で存在することを、当業者は容易に理解するであろう：
Figure 2022537373000023
そのため、本開示は、構造がそれらの１つのみを表す場合であっても、全ての可能な互変異性体を含むものとする。
語句「医薬的に許容される」は、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー性応答、および／または他の問題または合併症がなく、合理的な利益／リスク比に釣り合った、ヒトおよび動物の組織に接触させて用いるのに適切な、これらの化合物、物質、組成物、および／または剤形を指すのに、本明細書で用いられる。
本発明の化合物は、塩として存在することができ、これもまた本発明の範囲内である。医薬的に許容される塩が好ましい。本明細書で用いられる「医薬的に許容される塩」は、親化合物が、その酸または塩基塩を製造することによって改変された、本開示の化合物の誘導体をいう。本発明の医薬的に許容される塩は、塩基性または酸性基を含む親化合物から、従来の化学的方法によって合成することができる。一般に、そのような塩は、水または有機溶媒中で、または２つの混合物中（一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性溶媒が好ましい）で、それらの化合物の遊離酸または塩基の形態を化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることによって、製造することができる。適切な塩の一覧は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990)において見つけることができ、その開示は出典明示によって本明細書に組み込まれる。
本開示の化合物は、例えば、少なくとも１つの塩基性中心を有する場合、酸付加塩を形成することができる。これらは、例えば、鉱酸などの強無機酸、例えば、硫酸、リン酸、またはハロゲン化水素酸によって、１～４個の炭素原子のアルカンカルボン酸、例えば、置換されていない、または、例えばクロロ酢酸のようにハロゲンによって置換された酢酸など；飽和または不飽和ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸、またはテレフタル酸など；ヒドロキシカルボン酸、例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、またはクエン酸など；アミノ酸（例えば、アスパラギン酸、またはグルタミン酸、またはリシン、またはアルギニン）、または安息香酸などの有機カルボン酸によって、または置換されていない、あるいは、例えばハロゲンによって置換された、（Ｃ１－Ｃ４）アルキルもしくはアリールスルホン酸、例えば、メチル－またはｐ－トルエンスルホン酸などの、有機スルホン酸によって、形成される。対応する酸付加塩はまた、必要な場合、さらに塩基性中心を有して形成することができる。少なくとも１つの酸基（例えば、ＣＯＯＨ）を有する本発明の化合物はまた、塩基によって塩を形成することができる。塩基による適切な塩は、例えば、ナトリウム、カリウムまたはマグネシウム塩などの、アルカリ金属、またはアルカリ土類金属塩などの金属塩、または、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ、ジまたはトリ低級アルキルアミン、例えば、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ジエチル、ジイソプロピル、トリエチル、トリブチル、またはジメチル－プロピルアミン、またはモノ、ジまたはトリヒドロキシ低級アルキルアミン、例えば、モノ、ジ、またはトリエタノールアミンなどの、アンモニアまたは有機アミンによる塩である。対応する内部塩が、さらに形成され得る。医薬用途に不適切であるが、例えば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の遊離化合物、またはその医薬的に許容される塩の単離または精製のために、用いることができる塩もまた、含まれる。
塩基性基を含む、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の好ましい塩としては、モノヒドロクロライド、水素サルフェート、メタンスルホネート、ホスフェート、ニトレート、またはアセテートが挙げられる。
酸性基を含む、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の好ましい塩としては、ナトリウム、カリウム、およびマグネシウム塩、および医薬的に許容される有機アミンが挙げられる。
さらに、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、プロドラッグの形態を有しうる。インビボで変換されて、生理活性薬剤（すなわち、式ＩａまたはＩｂの化合物）を生じる任意の化合物は、本発明の範囲および精神の範囲内のプロドラッグである。プロドラッグの様々な形態は、当該分野において周知である。そのようなプロドラッグ誘導体の例としては、以下を参照されたい：
ａ） Bundgaard, H.編、Design of Prodrugs, Elsevier (1985)、およびWidder, K.ら編、Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985)；
ｂ） Bundgaard, H.、Chapter 5, 「Design and Application of Prodrugs」, A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Krosgaard-Larsen, P.ら編、Harwood Academic Publishers (1991)；
ｃ） Bundgaard, H.、Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992)；
ｄ） Bundgaard, H.ら、J. Pharm. Sci., 77:285 (1988)；および
ｅ） Kakeya, N.ら、Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)
本発明の化合物は、体内で加水分解されて、本発明の化合物そのものを生じることによって、プロドラッグとして機能する、生理学的に加水分解可能なエステル、すなわち「プロドラッグエステル」を形成することができる、カルボキシ基を含む。本発明の化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例としては、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキルベンジル、４－メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１－６アルカノイルオキシ－Ｃ１－６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、またはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニルオキシ－Ｃ１－Ｃ６アルキル（例えば、メトキシカルボニル－オキシメチル、またはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）－メチル）、および例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野において用いられる、他の周知の生理学的に加水分解可能なエステルが挙げられる。そのようなエステルは、当該分野において既知の従来の技術によって合成されうる。「プロドラッグエステル」は、当業者に既知の方法を用いて、本発明の化合物のカルボン酸基を、アルキルまたはアリールアルコール、ハライド、またはスルホネートのいずれかと反応させることによって、生成することができる。そのようなエステルは、当該分野において既知の、従来の技術によって合成されうる。
プロドラッグの製造は当該分野において周知であり、例えば、King, F.D.編、Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (1994); Testa, B.ら、Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003); Wermuth, C.G.編、The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, CA (1999)において記述される。
本発明は、本化合物において生じる全ての原子の同位体を含むものとする。同位体としては、同じ原子数を有するが、異なる質量数を有する原子が挙げられる。一般的な例として、限定されないが、水素の同位体として、重水素およびトリチウムが挙げられる。重水素は１つのプロトンおよび１つの中性子を核中に有し、通常の水素の２倍の重量を有する。重水素は「２Ｈ」または「Ｄ」などの記号によって表すことができる。本明細書においてそれ自体で、または化合物もしくは基を修飾するために用いられる「重水素化」なる語は、炭素に結合した１または複数の水素原子を、重水素原子によって置換することをいう。炭素の同位体としては、１３Ｃおよび１４Ｃが挙げられる。
同位体標識した本発明の化合物は一般に、当業者によって既知の従来の技術によって、または本明細書に記載されるものと類似の方法によって、そうでない場合に用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体標識した試薬を用いて、製造することができる。そのような化合物は、例えば、潜在的な医薬化合物の、標的タンパク質または受容体への結合能力の決定において、または本発明の化合物の、インビボまたはインビトロでの生物学的な受容体への結合を画像化するための標準物質および試薬として、様々な潜在的な用途を有する。
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物からの利用可能な程度の純度への単離、および有効な治療剤への製剤化に耐える、十分に頑強な化合物を指すものとする。本発明の化合物は、Ｎ－ハロ、Ｓ（Ｏ）２Ｈ、またはＳ（Ｏ）Ｈ基を含まないことが好ましい。
「溶媒和物」なる語は、本発明の化合物と、１または複数の有機または無機のいずれかの溶媒分子との物理的な会合を意味する。この物理的な会合としては、水素結合が挙げられる。いくつかの例において、例えば、１または複数の溶媒分子が結晶固体の結晶格子中に組み込まれている場合、溶媒和物は単離することができる。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的な配置および／または不規則な配置で存在しうる。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶媒分子を含みうる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を含む。溶媒和物の例としては、これらに限定はされないが、水和物、エタノラート、メタノラート、およびイソプロパノラートが挙げられる。溶媒化の方法は一般に、当該分野において既知である。
略語
本明細書で用いられる略語は、以下のように定義される：「１ｘ」は１回、「２ｘ」は２回、「３ｘ」は３回、「℃」はセルシウス度、「ｅｑ」は当量、「ｇ」はグラム、「ｍｇ」はミリグラム、「Ｌ」はリットル、「ｍＬ」はミリリットル、「μＬ」はマイクロリットル、「Ｎ」は通常、「Ｍ」はモラー、「ｍｍｏｌ」はミリモル、「ｍｉｎ」は分、「ｈ」は時間、「ＲＢＦ」は丸底フラスコ、「ａｔｍ」は雰囲気、「ｐｓｉ」はポンド毎平方インチ、「ｃｏｎｃ．」は濃度、「ＲＣＭ」は閉環メタセシス、「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」は飽和、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィー、「ＭＷ」は分子量、「ｍｐ」は融点、「ｅｅ」は鏡像体過剰率、「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ」はマススペクトロメトリー、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析、「ＨＲ」は高分解能、「ＨＲＭＳ」は高分解能マススペクトロメトリー、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィーマススペクトロメトリー、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィー、「ＲＰ ＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣ、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィー、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法、「ｎＯｅ」は核オーバーハウザー効果分光法、「１Ｈ」はプロトン、「δ」はデルタ、「ｓ」はシングレット、「ｄ」はダブレット、「ｔ」はトリプレット、「ｑ」はカルテット、「ｍ」はマルチプレット、「ｂｒ」はブロード、「Ｈｚ」はヘルツ、並びに「α」、「β」、「γ」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、および「Ｚ」は、当業者に知られた立体化学的記号である。
Figure 2022537373000024
Figure 2022537373000025
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ＩＶ． 生物学
リゾリン脂質は、膜由来生理活性脂質メディエーターである。リゾリン脂質としては、これらに限定はされないが、リゾホスファチジン酸（１－アシル－２－ヒドロキシ－ｓｎ－グリセロ－３－ホスフェート；ＬＰＡ）、スフィンゴシン １－ホスフェート（Ｓ１Ｐ）、リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）、およびスフィンゴシルホスホリルコリン（ＳＰＣ）が挙げられる。リゾリン脂質は、細胞増殖、分化、生存、遊走、接着、侵襲、および形態形成などの、基本的な細胞の機能に影響する。これらの機能は、神経形成、血管形成、創傷治癒、免疫、および発がんなどの、多くの生物学的プロセスに影響を与える。
ＬＰＡは、自己分泌および傍分泌の様式で、特定の一連のＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）を介して作用する。ＬＰＡがその同族のＧＰＣＲ（ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、ＬＰＡ３、ＬＰＡ４、ＬＰＡ５、ＬＰＡ６）に結合することによって、細胞内シグナル伝達経路を活性化し、様々な生物学的応答が生じる。
ＬＰＡなどのリゾリン脂質は、主な対応するリン脂質（例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、およびスフィンゴミエリン）と比較して、定量的に少数の脂質の種類である。ＬＰＡは生物学的なエフェクター分子としての役割を有し、これらに限定されないが、血圧、血小板活性化、および平滑筋収縮への影響などの様々な生理学的機能、並びに細胞成長、細胞円形化、神経突起退縮、およびアクチンストレスファイバー形成、および細胞遊走などの広い範囲での細胞効果を有する。ＬＰＡの効果は、主に受容体に介在される。
ＬＰＡによるＬＰＡ受容体（ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、ＬＰＡ３、ＬＰＡ４、ＬＰＡ５、ＬＰＡ６）の活性化は、さまざまな下流のシグナル伝達カスケードを介在する。これらとしては、限定はされないが、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）活性化、アデニル酸シクラーゼ（ＡＣ）阻害／活性化、ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）活性化／Ｃａ２＋動員、アラキドン酸放出、Ａｋｔ／ＰＫＢ活性化、並びに低分子量ＧＴＰアーゼ、Ｒｈｏ、ＲＯＣＫ、Ｒａｃ、およびＲａｓの活性化が挙げられる。ＬＰＡ受容体活性化によって影響される他の経路は、これらに限定はされないが、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、細胞分裂周期４２／ＧＴＰ結合タンパク質（Ｃｄｃ４２）、がん原遺伝子セリン／スレオニン タンパク質キナーゼＲａｆ（ｃ－ＲＡＦ）、がん原遺伝子チロシン タンパク質キナーゼＳｒｃ（ｃ－ｓｒｃ）、細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）、限局性接着キナーゼ（ＦＡＫ）、グアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３ｂ（ＧＳＫ３ｂ）、ｃ－ｊｕｎ アミノ末端キナーゼ（ＪＮＫ）、ＭＥＫ、ミオシン軽鎖ＩＩ（ＭＬＣ ＩＩ）、核因子ｋＢ（ＮＦ－ｋＢ）、Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体活性化、ホスファチジルイノシトール ３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、タンパク質キナーゼ Ａ（ＰＫＡ）、タンパク質キナーゼ Ｃ（ＰＫＣ）、ｒａｓ関連Ｃ３ボツリヌストキシン基質１（ＲＡＣ１）が挙げられる。実際の経路および実現された終点は、受容体の使用、細胞型、受容体またはシグナル伝達タンパク質の発現量、およびＬＰＡ濃度などの様々な可変基に依存する。ほとんど全ての哺乳動物細胞、組織、および臓器は、いくつかのＬＰＡ受容体サブタイプを共発現しており、これはＬＰＡ受容体シグナルが協同的な様式であることを示す。ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、およびＬＰＡ３は、高いアミノ酸配列の類似性が共通する。
ＬＰＡは活性化血小板、活性化脂肪細胞、神経細胞、および他の細胞型から生産される。モノアシルグリセロールキナーゼ、ホスホリパーゼＡ１、分泌型ホスホリパーゼＡ２、およびオートタキシンなどのリゾホスホリパーゼＤ（ｌｙｓｏＰＬＤ）に関連する多くの酵素経路によって、血清ＬＰＡが生産される。いくつかの酵素はＬＰＡの分解に関わる：リゾホスホリパーゼ、脂質ホスフェートホスファターゼ、およびエンドフィリンなどのＬＰＡアシルトランスフェラーゼ。ヒト血清におけるＬＰＡ濃度は、１～５μＭであると推定される。血清ＬＰＡはアルブミン、低比重リポタンパク質、または他のタンパク質に結合し、これが迅速な分解からＬＰＡを保護する可能性がある。１－パルミトイル（１６：０）、１－パルミトレオイル（１６：１）、１－ステアロイル（１８：０）、１－オレオイル（１８：１）、１－リノレオイル（１８：２）、および１－アラキドニル（２０：４）ＬＰＡなどの、異なるアシル鎖の長さおよび飽和度を有するＬＰＡ分子種が自然発生する。定量的に少数のアルキルＬＰＡは、アシルＬＰＡと同様の生物学的活性を有し、異なるＬＰＡ種はさまざまな効率でＬＰＡ受容体サブタイプを活性化する。
ＬＰＡ受容体
ＬＰＡ１（以前はＶＺＧ－１／ＥＤＧ－２／ｍｒｅｃ１．３と呼ばれていた）は、３種類のＧタンパク質、Ｇｉ／ｏ、Ｇｑ、およびＧ１２／１３と共役する。これらのＧタンパク質の活性化を通して、ＬＰＡはＬＰＡ１を介して、これらに限定はされないが、細胞増殖、血清応答配列（ＳＲＥ）活性化、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）活性化、アデニル酸シクラーゼ（ＡＣ）阻害、ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）活性化、Ｃａ２＋動員、Ａｋｔ活性化、およびＲｈｏ活性化などの様々な細胞性応答を誘導する。
ＬＰＡ１の幅広い発現が成体マウスにおいて観測され、精巣、脳、心臓、肺、小腸、胃、脾臓、胸腺、および骨格筋において明確に存在する。同様に、ヒトの組織はまたＬＰＡ１を発現し、脳、心臓、肺、胎盤、結腸、小腸、前立腺、精巣、卵巣、膵臓、脾臓、腎臓、骨格筋、および胸腺において存在する。
ＬＰＡ２（ＥＤＧ－４）はまた、３種類のＧタンパク質、Ｇｉ／ｏ、Ｇｑ、およびＧ１２／１３と共役し、ＬＰＡ誘導性細胞シグナル伝達を介在する。ＬＰＡ２の発現は、成体マウスの精巣、腎臓、肺、胸腺、脾臓、および胃において、並びにヒトの精巣、膵臓、前立腺、胸腺、脾臓、および末梢血白血球において観測される。ＬＰＡ２の発現は、様々ながん細胞株において上方制御されており、３’非転写領域において変異を有する、いくつかのヒトＬＰＡ２転写変種が観測された。マウスにおけるＬＰＡ２の標的欠失は、明らかな表現型異常性を示していないが、マウス胎児線維芽細胞（ＭＥＦ）の初代培養において、通常のＬＰＡシグナル伝達（例えば、ＰＬＣ活性化、Ｃａ２＋動員、およびストレスファイバー形成）の有意な消失が示された。ｌｐａ１（－／－） ｌｐａ２（－／－）二重欠損マウスの生成によって、二重欠損ＭＥＦにおいて、細胞増殖、ＡＣ阻害、ＰＬＣ活性化、Ｃａ２＋動員、ＪＮＫおよびＡｋｔ活性化、およびストレスファイバー形成などの、多くのＬＰＡ誘導性応答が存在しないか、または大きく減少していることが明らかになった。これらの全ての応答は、ＡＣ阻害を除いて（ＬＰＡ１（－／－）ＭＥＦにおいて、ＡＣ阻害はほとんど消失している）、ＬＰＡ１（－／－）またはＬＰＡ２（－／－） ＭＥＦのいずれかにおいて部分的に影響するのみである。ＬＰＡ２は、少なくともいくつかの細胞型において、通常のＬＰＡ介在シグナル伝達応答に寄与する(Choiら、Biochemica et Biophysica Acta 2008, 1781, p531-539)。
ＬＰＡ３（ＥＤＧ－７）は、Ｇｉ／ｏおよびＧｑと共役するが、Ｇ１２／１３とは共役しない能力において、ＬＰＡ１およびＬＰＡ２と異なり、飽和アシル鎖を有するＬＰＡ種に対する応答が少ない。ＬＰＡ３は、ＰＬＣ活性化、Ｃａ２＋動員、ＡＣ阻害／活性化、およびＭＡＰＫ活性化などの多面的なＬＰＡ誘導性シグナル伝達を介在することができる。神経芽腫細胞におけるＬＰＡ３の過剰発現は神経突起伸長につながり、一方でＬＰＡ１またはＬＰＡ２の過剰発現は、ＬＰＡによって刺激された場合に神経突起退縮および細胞円形化につながる。ＬＰＡ３の発現は、成体マウスの精巣、腎臓、肺、小腸、心臓、胸腺、および脳において観察される。ヒトにおいては、心臓、膵臓、前立腺、精巣、肺、卵巣、および脳（前頭皮質、海馬、および扁桃体）に存在する。
ＬＰＡ４（ｐ２ｙ９／ＧＰＲ２３）は、ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、およびＬＰＡ３と比較して多様な配列であり、血小板活性化因子（ＰＡＦ）受容体に近い類似性を有する。ＬＰＡ４は、ＬＰＡ誘導性のＣａ２＋動員およびｃＡＭＰ蓄積、およびＡＣ活性化のためのＧタンパク質Ｇｓへの機能的カップリング、並びに他のＧタンパク質へのカップリングを介在する。ＬＰＡ４遺伝子は卵巣、膵臓、胸腺、腎臓および骨格筋に発現する。
ＬＰＡ５（ＧＰＲ９２）はＧＰＣＲのプリンクラスター（purinocluster）の一員であり、ＬＰＡ４に構造的に最も近く関連付けられる。ＬＰＡ５はヒトの心臓、胎盤、脾臓、脳、肺および腸において発現する。ＬＰＡ５はまた、消化管のＣＤ８＋リンパ球コンパートメントにおいて、非常に高い発現を示す。
ＬＰＡ６（ｐ２ｙ５）はＧＰＣＲのプリンクラスターの一員であり、ＬＰＡ４に構造的に最も近い関連がある。ＬＰＡ６はＧ１２／１３－Ｒｈｏシグナル伝達経路に共役したＬＰＡ受容体であり、ヒトの毛包の内毛根鞘において発現される。
生物学的活性の説明
創傷治癒
通常の創傷治癒は、傷害を修復するのと同時に、細胞性の可溶性因子、およびマトリクス成分が機能する、非常に組織的な一連の事象によって生じる。治癒応答は、４つの幅広い、重複するフェーズ－止血、炎症、増殖、およびリモデリングにおいて起こると説明することができる。多くの増殖因子およびサイトカインが創傷部位に放出され、創傷治癒プロセスを開始し、持続させる。
創傷が生じると、損傷した血管が血小板を活性化する。活性化された血小板は、生理活性メディエーターの放出によって細胞増殖、細胞遊走、血液凝固、および血管形成を誘導することによって、その後の修復プロセスにおいて重要な役割を有する。ＬＰＡは活性化血小板から放出される、そのようなメディエーターの１つであり；これが、内皮細胞、平滑筋細胞、線維芽細胞、およびケラチン生成細胞などの周辺細胞への分裂促進／遊走の影響と共に、血小板凝集を誘導する。
マウスにおける皮膚損傷へのＬＰＡの局所的塗布は、二次的炎症を発症することなく、細胞増殖／遊走を増加させることによって、修復プロセス（創傷閉鎖および新たな上皮の厚さの増加）を促進する。
真皮特徴的な細胞外マトリクス（ＥＣＭ）の分泌および形成によって線維芽細胞が増殖し、真皮の修復を開始すると、増殖因子およびサイトカインによる真皮線維芽細胞の活性化によって、創傷の端からフィブリン凝血によって形成された仮のマトリクスへ、その後の遊走が生じる。創傷中の線維芽細胞の数の上昇、およびＥＣＭの継続的な沈殿によって、新たに形成された肉芽組織に対して小さな牽引性の力が働き、マトリクスの剛直性が向上する。機械的な応力の上昇は、トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦβ）と共に、α－平滑筋アクチン（α－ＳＭＡ）発現、およびその後の線維芽細胞の筋線維芽細胞への形質転換を誘導する。筋線維芽細胞は、筋繊維芽細胞の収縮を通して、およびＥＣＭ成分の生産によって、肉芽組織のリモデリングを促進する。
ＬＰＡは、増殖、遊走、分化、および収縮などの創傷治癒における線維芽細胞の多くの重要な機能を制御する。開放創を埋めるために、線維芽細胞増殖は創傷治癒に必要である。対照的に、線維症は、ＥＣＭおよび炎症性サイトカインを活発に合成する筋繊維芽細胞の、著しい増殖および蓄積によって特徴づけられる。ＬＰＡは、上皮および内皮細胞（ＥＣ）、マクロファージ、ケラチン生成細胞、および線維芽細胞などの、創傷治癒において重要な細胞型の増殖の、上昇または抑制のいずれかを可能にする。ＬＰＡ１受容体欠損マウスから単離した線維芽細胞の、ＬＰＡ刺激性の増殖が減少したことが観察されたことから、ＬＰＡ誘導性増殖におけるＬＰＡ１の役割が提示された(Millsら、Nat Rev. Cancer 2003; 3: 582-591)。ＬＰＡは線維芽細胞接着、遊走、分化および収縮に不可欠な細胞骨格の変化を誘導する。
線維症
組織損傷は複雑な一連の宿主創傷治癒応答を開始させ；うまくいけば、これらの応答は通常の組織構造および機能を回復する。そうでなければ、これらの応答は組織線維症および機能喪失を導き得る。
臓器および組織の大半について、線維症の発達は多くの事象および因子に関連する。線維症の発達に関連する分子としては、タンパク質またはペプチド（線維化促進性のサイトカイン、ケモカイン、メタロプロテイナーゼなど）およびリン脂質が挙げられる。線維症の発達に関連するリン脂質としては、血小板活性化因子（ＰＡＦ）、ホスファチジルコリン、スフィンゴシン－１ ホスフェート（Ｓ１Ｐ）およびリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）が挙げられる。
多くの筋ジストロフィーは、筋肉組織の進行性の衰弱および萎縮によって、および広範囲の線維症によって特徴付けられる。培養した筋芽細胞のＬＰＡ処理が、結合組織増殖因子（ＣＴＧＦ）の有意な発現を誘導することが示されている。ＣＴＣＦは次いで、コラーゲン、フィブロネクチンおよびインテグリンの発現を誘導し、これらの筋芽細胞の脱分化を誘導する。様々な細胞型をＬＰＡで処理することによって、再現可能な、高い程度のＣＴＧＦの誘導が誘発される(J.P. Pradereら、LPA1 receptor activation promotes renal interstitial fibrosis, J. Am. Soc. Nephrol. 18 (2007) 3110-3118; N. Wiedmaierら、Int J Med Microbiol; 298(3-4):231-43, 2008)。ＣＴＧＦは、ＴＧＦβと共に下流のシグナル伝達を行う、線維化促進性のサイトカインである。
歯肉線維腫症の発達に関連する、歯肉上皮細胞によるＣＴＧＦの発現は、ＬＰＡ処理によって悪化することが分かった(A. Kantarciら、J. Pathol. 210 (2006) 59-66)。
ＬＰＡは肺線維症の進行に関連する。インビトロにおいて、ＬＰＡは星細胞および肝細胞増殖を誘導する。これらの活性化細胞は、肝臓におけるＥＣＭの蓄積の原因となる主な細胞型である。さらにＬＰＡ血漿量は、齧歯類のＣＣｌ４誘導性肝線維症、またはヒトのＣ型肝炎ウイルス誘導性肝線維症において上昇する(N. Watanabeら、Plasma lysophosphatidic acid level and serum autotaxin activity are increased in liver injury in rats in relation to its severity, Life Sci. 81 (2007) 1009-1015; N.Watanabeら、J. Clin. Gastroenterol. 41 (2007) 616-623)。
ブレオマイシンを注射したウサギおよび齧歯類において、気管支肺胞洗浄液中のリン脂質濃度の上昇が報告されている(K. Kurodaら、Phospholipid concentration in lung lavage fluid as biomarker for pulmonary fibrosis, Inhal. Toxicol. 18 (2006) 389-393; K. Yasudaら、Lung 172 (1994) 91-102)。
ＬＰＡは心臓疾患および心筋リモデリングに関連する。患者において、血清ＬＰＡ量は心筋梗塞の後に上昇し、ＬＰＡはラットの心線維芽細胞増殖およびコラーゲン生産を刺激する(Chenら、FEBS Lett. 2006 Aug 21;580(19):4737-45)。
肺線維症
肺において、傷害に対する異常な創傷治癒応答は、線維性肺疾患の発症に起因する。特発性肺線維症（ＩＰＦ）などの線維性肺疾患は、高い罹病率および死亡率と関連付けられる。
ＬＰＡは、肺線維症において、線維芽細胞の動員に重要なメディエーターである。ＬＰＡおよびＬＰＡ１は、肺線維症において重要な病原性の役割を示す。線維芽細胞の化学誘引物質活性は、肺線維症を有する患者の肺において重要な役割を示す。ＬＰＡ１受容体刺激の線維化促進性効果は、いずれも線維化促進性の事象である、ＬＰＡ１受容体介在性の血管漏出および線維芽細胞動員の増加によって説明される。ＬＰＡ－ＬＰＡ１経路は、ＩＰＦにおける線維芽細胞遊走および血液漏出を介在する役割を有する。最終的な結果は、この線維化状態を特徴付ける、異常な治癒プロセスである。
ＬＰＡ１受容体は、ＩＰＦを有する患者から得られる線維芽細胞において、最も高度に発現しているＬＰＡ受容体である。さらに、ＩＰＦ患者から得られるＢＡＬは、２つのＬＰＡ１－ＬＰＡ３受容体アンタゴニストであるＫｉ１６４２５によって阻害される、ヒト胎児肺線維芽細胞の走化性を誘導した。実験的なブレオマイシン誘導性肺傷害マウスモデルにおいて、ＬＰＡ量が非曝露対照と比較して、気管支肺胞洗浄サンプルにおいて、ＬＰＡ量が高いことが示された。ＬＰＡ１ノックアウトマウスは、ブレオマイシン誘発の後、線維芽細胞の蓄積および血管漏出が減少し、線維症から保護される。ＩＰＦを有するヒト対象において、健康な対照と比較して、気管支肺胞洗浄サンプルにおいて高いＬＰＡ量が観測された。これらのサンプルにおける線維芽細胞の化学走性活性の上昇は、Ｋｉ１６４２５によって阻害され、線維芽細胞の遊走はＬＰＡ－ＬＰＡ受容体経路によって介在されることが示された(Tagerら、Nature Medicine, 2008, 14, 45-54)。
ＬＰＡ－ＬＰＡ１経路は、肺線維症における線維芽細胞動員および血管漏出に重要である。
αｖβ６インテグリンによる潜在的なＴＧＦ－βの活性化は、肺傷害および線維症の発達に重要な役割を有する(Mungerら、Cell, vol. 96, 319-328, 1999)。ＬＰＡはヒトの肺上皮性細胞における、αｖβ６介在性ＴＧＦ－β活性化を誘導する(Xuら、Am. J. Pathology, 2009, 174, 1264-1279)。ＬＰＡ誘導性αｖβ６介在性ＴＧＦ－β活性化は、ＬＰＡ２受容体によって介在される。正常なヒト肺組織と比較して、ＩＰＦ患者からの肺線維症領域における上皮性細胞および間葉性細胞において、ＬＰＡ２受容体の発現が上昇する。ＬＰＡ－ＬＰＡ２経路は、肺線維症におけるＴＧＦ－β経路の活性化に寄与する。いくつかの実施態様において、ＬＰＡ２を阻害する化合物は、肺線維症の治療において有効性を示す。いくつかの実施態様において、ＬＰＡ１およびＬＰＡ２の両方を阻害する化合物は、ＬＰＡ１またはＬＰＡ２のみを阻害する化合物と比較して、肺線維症の治療において改善された有効性を示す。
ＬＰＡ１アンタゴニストＢＭＳ－９８６０２０は、ＩＰＦ患者の２６週の臨床試験において、ＦＶＣ（努力肺活量）減少率の有意な減少を示した（Palmerら、Chest, 2018, 154, 1061-1069）。
腎線維症
ＬＰＡおよびＬＰＡ１は、腎線維症の原因と関連付けられる。ＬＰＡは糸球体メサンギウム細胞の増殖および収縮の両方に影響し、そのため、増殖性糸球体腎炎に関わる(C.N. Inoueら、Clin. Sci. (Colch.) 1999, 96, 431-436)。腎線維症の動物モデル［片側尿管結紮（ＵＵＯ）］において、腎臓ＬＰＡ受容体は基本条件下で、ＬＰＡ２＞ＬＰＡ３＝ＬＰＡ１＞＞ＬＰＡ４の発現順で発現されることが分かった。このモデルは、腎炎、線維芽細胞活性化、および尿細管間質における細胞外マトリクスの蓄積などの、腎線維症の発達の加速した様式を模倣するものである。ＵＵＯは有意にＬＰＡ１受容体発現を誘導した。これは、腎臓の外植片から調整された培地において、腎臓ＬＰＡ生産（３．３倍増）と同等であった。対側の腎臓は、ＬＰＡ放出およびＬＰＡ受容体発現において、有意な変化を示さなかった。これは、線維症におけるＬＰＡの機能の必要条件が満たされたことを示す：リガンド（ＬＰＡ）の生産、およびその受容体（ＬＰＡ１受容体）の１つの誘導(J.P. Pradereら、Biochimica et Biophysica Acta, 2008, 1781, 582-587)。
ＬＰＡ１受容体がノックアウトされたマウス（ＬＰＡ１（－／－））において、腎線維症の発達が著しく減少した。ＬＰＡ受容体アンタゴニストＫｉ１６４２５で処理されたＵＵＯマウスは、ＬＰＡ１（－／－）マウスの特性によく類似していた。
ＬＰＡは単球／マクロファージの腹腔内における蓄積に関わることができ、ＬＰＡはヒト線維芽細胞の初代培養において、線維化促進性サイトカインＣＴＧＦの発現を誘導することができる(J.S. Kohら、J. Clin. Invest., 1998, 102, 716-727)。
マウスの上皮性肝臓細胞株ＭＣＴのＬＰＡ処理により、線維化促進性サイトカインＣＴＧＦの発現の急速な上昇が誘導された。ＣＴＧＦは、ＵＵＯ誘導性の尿細管間質性線維症（ＴＩＦ）において重要な役割を有し、ＴＧＦβの線維化促進性活性に関わる。この誘導は、ＬＰＡ受容体アンタゴニストＫｉ１６４２５との併用療法によって、ほとんど完全に抑制された。ある態様において、腎臓におけるＬＰＡの線維化促進性活性は、ＣＴＧＦの誘導に関わる腎臓細胞における、ＬＰＡの直接的な機能に起因する。
肝線維症
ＬＰＡは、肝臓の疾患および線維症に関わる。血漿ＬＰＡ量および血清オートタキシン（ＬＰＡ生産に重要な酵素）は、線維症の上昇に関連して、肝炎患者および肝臓傷害の動物モデルにおいて上昇する。ＬＰＡはまた、肝臓細胞の機能を制御する。ＬＰＡ１およびＬＰＡ２受容体は、マウスの肝臓星細胞によって発現され、ＬＰＡは肝臓の筋繊維芽細胞の遊走を刺激する。
眼線維症
ＬＰＡは眼における創傷治癒に関する。ＬＰＡ１およびＬＰＡ３受容体は、正常なウサギ角膜上皮細胞、角膜質実細胞、および内皮細胞において検出可能であり、ＬＰＡ１およびＬＰＡ３発現は、傷害の後、角膜上皮細胞において上昇する。
ＬＰＡおよびそのホモログが水性の体液およびウサギの目の涙液中に存在し、これらの量は、ウサギの角膜傷害モデルにおいて上昇する。
ＬＰＡはウサギの角膜内皮および上皮細胞中で、アクチンストレスファイバーの形成を誘導し、角膜線維芽細胞の収縮を促進する。ＬＰＡはまた、ヒト網膜色素上皮細胞の増殖を刺激する。
心線維症
ＬＰＡは心筋梗塞および心線維症に関連する。心筋梗塞（ＭＩ）の後、患者において血清ＬＰＡ量が上昇し、ラット心線維芽細胞によって、ＬＰＡの増殖およびコラーゲン生成（線維症）が刺激される。ＬＰＡ１およびＬＰＡ３受容体の両方が、ヒト心臓組織において高度に発現している。
線維症の治療
ある態様において、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物は、哺乳動物における線維症の治療または予防に用いられる。ある態様において、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物は、哺乳動物における臓器または組織の線維症の治療に用いられる。ある態様は、哺乳動物において線維症の症状を予防するための方法であって、治療上の有効量の式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を、１または複数の線維症の病状の発症のリスクのある哺乳動物に投与することを特徴とする方法である。ある態様において、哺乳動物は、臓器または組織の線維症のリスクを増加させることが知られている、１または複数の環境条件に曝されている。ある態様において、哺乳動物は、肺、肝臓、または腎線維症のリスクを増加させることが知られている、１または複数の環境条件に曝されている。ある態様において、哺乳動物は、臓器または組織の線維症の発症の遺伝性素因を有する。ある態様において、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物は、傷害後の瘢痕化を防ぐまたは最小限にするために、哺乳動物に投与される。ある態様において、傷害は手術を含む。
本明細書で用いられる「線維症」または「線維化傷害」なる語は、細胞および／もしくはフィブロネクチンおよび／もしくはコラーゲンの異常な蓄積、並びに／または線維芽細胞組の動員の増加に関連する病状をいい、これらに限定はされないが、心臓、腎臓、肝臓、関節、肺、胸膜組織、胸膜組織、皮膚、角膜、網膜、筋骨格および消化管などの個々の臓器または組織の線維症が挙げられる。
線維症に関連する疾患、傷害、または病状の例としては、これらに限定はされないが、リウマチ性関節炎、強皮症、狼瘡、特発性間質性肺炎、放射線誘発線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、強皮症、慢性喘息、珪肺症、アスベスト誘発肺または胸膜線維症、急性肺傷害および急性呼吸窮迫症（細菌性肺炎誘発性、外傷誘発性、ウイルス肺炎誘発性、人工呼吸器誘発性、非肺敗血症誘発性、および吸引誘発性など）などの、例えば、突発性肺線維症、全身性炎症疾患の二次的な肺線維症などの、線維症に関連する肺疾患；狼瘡および強皮症、糖尿病、糸球体腎炎、巣状分節性糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、高血圧、同種移植およびアルポートなどの、例えば、全身性炎症疾患の二次的な糸球体腎炎などの、傷害／線維症（腎線維症）に関連する慢性腎症；例えば強皮症、および放射線誘発腸繊維症などの、腸線維症；例えば、硬変、アルコール誘発肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、胆管損傷、原発性胆汁性肝硬変、感染またはウイルス誘発肝線維症（例えば、慢性ＨＣＶ感染）、および自己免疫性肝炎などの肝線維症；例えば、放射線誘発性、頭頸部線維症；例えば、ＬＡＳＩＫ（レーザー補助インサイチュ角膜曲率形成術）、角膜移植、および線維柱帯切除術などの角膜瘢痕；例えば、熱傷誘発または外科性肥厚性瘢痕およびケロイド；並びに、他の線維性疾患、例えば、サルコイドーシス、強皮症、脊髄傷害／線維症、骨髄線維症、血管性再狭窄、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、ウェゲナー肉芽腫症、混合性結合組織病、およびペイロニー病が挙げられる。
ある態様において、以下の限定されない疾患、障害、または病状の例のうちの１つ：アテローム性動脈硬化症、血栓症、心臓疾患、血管炎、瘢痕組織形成、再狭窄、静脈炎、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、肺血圧症、肺線維症、肺炎、腸癒着、膀胱線維症および膀胱炎、鼻腔の線維症、副鼻腔炎、好中球によって介在される炎症、および線維芽細胞によって介在される線維症を患っている哺乳動物は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物による治療から利益を得るだろう。
ある態様において、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物は、臓器もしくは組織の線維症を有する、または臓器もしくは組織の線維症を発症する素因を有する哺乳動物に、線維症の治療に用いられる１または複数の他の薬剤と共に、投与される。ある態様において、１または複数の薬剤としては、コルチコステロイドが挙げられる。ある態様において、１または複数の薬剤としては、免疫抑制剤が挙げられる。ある態様において、１または複数の薬剤としては、Ｂ細胞アンタゴニストが挙げられる。ある態様において、１または複数の薬剤としては、ウテログロビンが挙げられる。
ある態様において、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物は、哺乳動物における皮膚疾患の治療に用いられる。本明細書で用いられる「皮膚疾患」なる語は、皮膚の障害をいう。そのような皮膚疾患としては、これらに限定はされないが、アトピー性皮膚炎、水疱症、膠原病、乾癬、強皮症、乾癬病変、皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、酒さ、創傷治癒、瘢痕、肥厚性瘢痕、ケロイド、川崎病、酒さ、シェーグレン・ラルソン症候群、蕁麻疹などの、皮膚の増殖性または炎症性障害が挙げられる。ある態様において、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物は、全身性硬化症の治療に用いられる。
疼痛
組織傷害の後にＬＰＡが放出されるため、ＬＰＡ１は神経障害性疼痛の開始に重要な役割を有する。ＬＰＡ１は、ＬＰＡ２またはＬＰＡ３とは異なり、後根神経節（ＤＲＧ）および後根ニューロンのいずれにおいても発現される。ＬＰＡ１およびＬＰＡ１欠損マウスについて、アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチド（ＡＳ－ＯＤＮ）を用いることによって、ＬＰＡ誘発性機械的アロディニアおよび痛覚過敏が、ＬＰＡ１依存性の様式で介在されることが分かった。ＬＰＡ１および下流のＲｈｏ－ＲＯＣＫの活性化は、神経障害性疼痛のシグナル伝達の開始において役割を有する。ボツリヌス菌Ｃ３細胞外酵素（ＢｏＴＸＣ３、Ｒｈｏ阻害剤）またはＹ－２７６３２（ＲＯＣＫ阻害剤）による前処理によって、神経損傷マウスにおけるアロディニアおよび痛覚過敏が完全に消失された。ＬＰＡはまた、ＢｏＴＸＣ３によって予防される後根の脱髄を誘発した。傷害による後痕の脱髄は、ＬＰＡ１欠損マウスまたはＡＳ－ＯＤＮ注射野生型マウスにおいては観察されなかった。ＬＰＡシグナル伝達は、ＬＰＡ１およびＲｈｏ依存性の様式で、タンパク質キナーゼＣγ（ＰＫＣγ）および電位開口型カルシウムチャネル α２δ１サブユニット（Ｃａα２δ１）などの、重要な神経障害性疼痛マーカーを誘発するように思われる(M. Inoueら、Initiation of neuropathic pain requires lysophosphatidic acid receptor signaling, Nat. Med. 10 (2004) 712-718)。
ある態様において、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物は、哺乳動物における疼痛の治療において用いられる。ある態様において、疼痛は急性疼痛または慢性疼痛である。もう一つ別の態様において、疼痛は神経障害性疼痛である。
ある態様において、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物は、線維筋痛症の治療に用いられる。ある態様において、線維筋痛症は、（自発）収縮筋における線維性瘢痕組織の形成から生じる。線維症は組織に結合し、血流を阻害することで、疼痛が生じる。
がん
リゾリン脂質受容体シグナル伝達は、がんの病因において役割を有する。リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）およびそのＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、および／またはＬＰＡ３は、いくつかの種類のがんの進行において役割を有する。がんの開始、進行、および転移は、細胞増殖および成長、生存、および抗アポトーシス、細胞遊走、外来細胞の規定の細胞層および／または臓器への浸透、並びに血管形成の促進などの、いくつかの並行する、逐次的なプロセスに関係する。生理学的および病態生理学的条件における、ＬＰＡシグナル伝達によるこれらのプロセスのそれぞれの制御は、特にＬＰＡ受容体またはＡＴＸ／ｌｙｓｏＰＬＤの量において、がんの治療のためのＬＰＡシグナル伝達経路の調節の潜在的な治療上の有用性を明確に示す。オートタキシン（ＡＴＸ）は、血管形成、並びに細胞成長、遊走、生存、および分化の促進などの無数の生物学的活性を、ＬＰＡの生産によって刺激する、ヒトメラノーマ細胞の条件培地から最初に単離された全転移性酵素である(Mol Cancer Ther 2008;7(10):3352-62)。
ＬＰＡは、そのＧＰＣＲを介してシグナルを送ることで、下流の多数のエフェクター経路の活性化が起こる。そのような下流のエフェクター経路は、がんにおいて役割を有する。ＬＰＡおよびそのＧＰＣＲは、主な発がん性シグナル伝達経路を介してがんに関連する。
ＬＰＡは細胞の運動性および侵襲性を上昇させることによって、腫瘍形成に寄与する。ＬＰＡは卵巣がんの開始または進行に関連している。ＬＰＡは卵巣がん患者の腹水中に、有意な濃度（２～８０μＭ）で存在する。卵巣がん細胞は、正常な卵巣表面上皮細胞である、上皮性卵巣がんの前駆体と比較すると、増加した量のＬＰＡを恒常的に生産する。対照と比較して、上昇したＬＰＡ量はまた、初期段階の卵巣がんを有する患者からの血漿においても検出される。ＬＰＡ受容体（ＬＰＡ２およびＬＰＡ３）はまた、正常な卵巣表面上皮細胞と比較して、卵巣がん細胞においても過剰発現している。ＬＰＡは、卵巣がん細胞においてＣｏｘ－２ ｍＲＮＡの転写活性化、および転写後の増強を介して、Ｃｏｘ－２の発現を刺激する。Ｃｏｘ－２によって生産されるプロスタグランジンはヒトの多くのがんに関連し、Ｃｏｘ－２活性の薬理学的阻害は、結腸がんの進行を軽減し、家族性腺腫様ポリープ症を有する患者における腫瘍の大きさおよび数を減少させる。ＬＰＡはまた、前立腺がん、乳がん、黒色腫、頭頸部がん、腸がん（大腸がん）、甲状腺がんおよび他のがんの、開始または進行に関連している(Gardellら、Trends in Molecular Medicine, vol. 12, no. 2, p 65-75, 2006; Ishiiら、Annu. Rev. Biochem, 73, 321-354, 2004; Millsら、Nat. Rev. Cancer, 3, 582-591, 2003; Murphら、Biochimica et Biophysica Acta, 1781, 547-557, 2008)。
ＬＰＡへの細胞性応答は、リゾホスファチジン酸受容体によって介在される。例えば、ＬＰＡ受容体は、膵臓がん細胞株の遊走および侵襲の両方を介在し：ＬＰＡ１およびＬＰＡ３（Ｋｉ１６４２５）のアンタゴニスト、およびＬＰＡ１特異的ｓｉＲＮＡは、ＬＰＡに対する応答におけるインビトロ遊走、および膵臓がん患者の腹水（腹水症）を効率的に阻害し：さらに、Ｋｉ１６４２５は、高い腹膜転移性の膵臓がん細胞株の、ＬＰＡ誘発性および腹水誘発性侵襲活性を阻害した(Yamadaら、J. Biol. Chem., 279, 6595-6605, 2004)。
大腸がん細胞株は、有意なＬＰＡ１ ｍＲＮＡ発現を示し、細胞遊走および血管新生因子の生産によって、ＬＰＡに応答する。ＬＰＡ受容体の過剰発現は、甲状腺がんの病因において役割を有する。ＬＰＡ３は本来、ＬＰＡが前立腺がん細胞の自己分泌増殖を誘導する能力と併せて、前立腺がん細胞からクローン化された。
ＬＰＡは多くの種類のがんにおいて、がんの進行の促進性の役割を有する。ＬＰＡは前立腺がん細胞株から生産され、その増殖を誘発する。ＬＰＡはＬＰＡ１シグナル伝達を介して、ヒト結腸がんＤＬＤ１細胞増殖、遊走、接着、および血管新生因子の分泌を誘発する。他のヒト結腸がん細胞株（ＨＴ２９およびＷｉＤＲ）において、ＬＰＡは細胞増殖および血管新生因子の分泌を促進する。他の結腸がん細胞株において、ＬＰＡ２およびＬＰＡ３受容体活性化によって、細胞の増殖が生じる。ＬＰＡ代謝、受容体シグナル伝達の特定の阻害、および／または下流のシグナル導入経路の阻害の、遺伝的または薬理学的操作は、がん治療の手法を表している。
ＬＰＡおよび他のリン脂質が、卵巣がん細胞株中のインターロイキン－８（ＩＬ－８）の発現を刺激することが報告されている。いくつかの実施態様において、卵巣がんにおけるＩＬ－８の高い濃度はそれぞれ、化学療法に対する不良な初期応答、および予後不良に相関する。動物モデルにおいて、ＩＬ－８および血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）などの他の増殖因子の発現は、増加した腫瘍形成能、腹水の生成、血管形成、および卵巣がん細胞の侵襲に関連する。いくつかの態様において、ＩＬ－８は卵巣がんにおいて、がんの進行、薬物耐性、および予後の重要なモジュレーターである。いくつかの実施態様において、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物は、卵巣がん細胞株においてＩＬ－８発現を阻害または減少させる。
ある態様において、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、若しくは溶媒和物は、がんの治療に用いられる。ある態様において、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物は、悪性および良性の増殖性疾患の治療に用いられる。ある態様において、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物は、腫瘍細胞の増殖、がん、胸膜中皮腫(Yamada、Cancer Sci., 2008, 99(8), 1603-1610)、または胸膜性中皮腫の侵襲および転移、がん性疼痛、骨転移(Boucharabaら、J. Clin. Invest., 2004, 114(12), 1714-1725; Boucharabaら、Proc. Natl. acad. Sci., 2006, 103(25) 9643-9648)を予防または軽減するために用いられる。ある態様は、哺乳動物のがんを治療する方法であって、哺乳動物に式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物、および第二治療剤を投与することを特徴とする前記方法であって、ここで、第二治療剤は抗がん剤である。
本明細書で用いられる「がん」なる語は、制御不可能な方法で増殖し、いくつかの場合には、転移（伝播）する傾向にある、細胞の異常増殖をいう。がんの種類としては、これらに限定はされないが、転移を有する、または有さない疾患の任意のステージの固形腫瘍（膀胱、腸、脳、乳房、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、リンパ組織（リンパ腫）、卵巣、膵臓または他の内分泌臓器（甲状腺）、前立腺、皮膚（黒色腫または基底細胞がん）など）、または血液腫瘍（白血病など）が挙げられる。
がんの限定されない例としてはさらに、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄白血病、副腎皮質がん、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん（骨肉腫および悪性線維性組織球腫）、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、脳および脊髄腫瘍、乳がん、気管腫瘍、バーキットリンパ腫、頸部がん、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、大腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、胎児性腫瘍、子宮内膜がん、上衣芽細胞腫、上衣腫、食道がん、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、眼腫瘍、網膜芽細胞腫、胆嚢がん、胃（胃）がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、消化管間質細胞腫瘍、胚細胞腫瘍、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部がん、肝細胞（肝臓）がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍（膵内分泌部）、カポジ肉腫、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん、白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、肝臓がん、非小細胞性肺がん、小細胞肺がん、バーキットリンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、髄芽腫、髄様上皮腫、黒色腫、中皮腫、口腔がん、慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、鼻咽頭がん、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞性肺がん、口腔がん、中咽頭がん、骨肉腫、骨原発悪性線維組織球腫、卵巣がん、上皮性卵巣がん、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓がん、乳頭腫、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、中間型松果体実質腫瘍、松果体芽腫およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞（腎臓）がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、肉腫、カポジ、セザリー症候群、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮がん、胃（胃）がん、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫、精巣腫瘍、咽喉がん、胸腺腫および胸腺がん、甲状腺がん、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ウィルムス腫瘍が挙げられる。
卵巣がん患者からの腹水および乳がん滲出液における、ＬＰＡおよびベシクルの上昇した濃度は、早期診断マーカー、予後指標、または治療に対する応答の指標となりうることを示す(Millsら、Nat. Rev. Cancer., 3, 582-591, 2003; Sutphenら、Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 13, 1185-1191, 2004)。ＬＰＡ濃度は、対応する血漿サンプル中よりも、腹水サンプル中において一貫して高い。
呼吸器およびアレルギー性障害
ある態様において、ＬＰＡは呼吸器疾患の病因に寄与する。ある態様において、呼吸器疾患は喘息である。ＬＰＡの炎症性効果としては、肥満細胞の脱顆粒、平滑筋細胞の収縮、および樹状細胞からのサイトカインの放出などが挙げられる。気道平滑筋細胞、上皮性細胞、および肺線維芽細胞の全ては、ＬＰＡに対する応答を示す。ＬＰＡは、ヒト気管支上皮性細胞からのＩＬ－８の分泌を誘発する。ＩＬ－８は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺サルコイドーシスおよび急性呼吸窮迫症候群を有する患者からのＢＡＬ液中の上昇した濃度において見出され、ＩＬ－８は喘息患者の気道炎症および気道リモデリングを悪化させることが示されている。ＬＰＡ１、ＬＰＡ２およびＬＰＡ３受容体は全て、ＬＰＡ誘発性ＩＬ－８生産に寄与することが示されている。ＬＰＡによって活性化される多くのＧＰＣＲをクローニングする研究によって、肺におけるＬＰＡ１、ＬＰＡ２およびＬＰＡ３についてｍＲＮＡの存在の実証が可能になった(J.J.A. Contosら、Mol. Pharmacol. 58, 1188-1196, 2000)。
傷害部位において活性化された血小板からのＬＰＡの放出、および線維芽細胞の増殖および収縮を促進する能力は、創傷修復のメディエーターとしてのＬＰＡの特徴である。気道疾患の文脈において、喘息は不適切な気道の「修復」プロセスによって、気道の構造的な「リモデリング」が生じる、炎症性疾患である。喘息において、気道の細胞は、アレルゲン、汚染物質、他の吸引性環境薬剤、細菌およびウイルスなどの様々な発作によって、継続的な傷害に曝されており、喘息の特徴である慢性的な炎症が生じる。
ある態様において、個々の喘息患者において、ＬＰＡなどの通常の修復メディエーターの放出が過剰になっているか、あるいは修復メディエーターの機能が不適切に延長されて、不適切な気道のリモデリングが生じる。喘息において観測される、リモデリングされた気道の主な構造的特徴としては、肥厚化した網状板（気道上皮性細胞の直下にある、基底膜様構造）、筋繊維芽細胞の数の増加および活性化、平滑筋層の肥厚化、粘液腺の数の増加および粘液分泌、並びに気管壁全体の結合組織および毛細血管床における変化が挙げられる。ある態様において、ＬＰＡは気道の構造的な変化に寄与する。ある態様において、ＬＰＡは喘息における急性気道過敏症に関連する。リモデリングされた喘息気道の細胞内腔は、気管壁の肥厚化によって狭くなり、そのため気流が減少する。ある態様において、ＬＰＡは長期的な構造的なリモデリング、および喘息気道の急性過敏症に寄与する。ある態様において、ＬＰＡは喘息の急性憎悪の主な特徴である過敏反応性に寄与する。
ＬＰＡによって介在される細胞性応答に加えて、これらの応答を生じる、いくつかのＬＰＡシグナル伝達経路の成分は、喘息に関連がある。ＥＧＦ受容体の上方制御はＬＰＡによって誘発され、喘息気道においても見られる(M. Amishimaら、Am. J. Respir. Crit. Care Med. 157, 1907-1912, 1998)。慢性炎症は喘息の起因であり、ＬＰＡによって活性化される転写因子のいくつかは、炎症に関連することが知られている(Edigerら、Eur Respir J 21:759-769, 2003)。
ある態様において、ＬＰＡによって刺激される線維芽細胞の増殖および収縮、並びに細胞外マトリクスの分泌は、慢性気管支炎において存在する細気管支周囲の線維症、気腫、および間質性肺炎などの他の気道疾患の線維増殖性の特徴に関連する。気腫はまた、肺胞壁の軽度の線維症に関連し、これは肺胞の損傷の修復を試みていることを表すと考えられている特徴である。もう一つ別の態様において、ＬＰＡは線維性間質性肺炎および閉塞性細気管支炎において役割を有し、このときコラーゲンおよび筋繊維芽細胞の両方が上昇する。もう一つ別の態様において、ＬＰＡは慢性閉塞性肺疾患を構成する、様々な症候群のうちのいくつかに関連する。
ＬＰＡのインビボでの投与は、気道過敏、痒みの掻破応答、好酸球および好中球の湿潤および活性化、血管性リモデリング、並びに侵害反射応答を誘導する。ＬＰＡはまた、マウスおよびラットの肥満細胞からのヒスタミンの放出を誘発する。急性アレルギー反応において、ヒスタミンは平滑筋の収縮、血漿滲出、および粘液の生成などの様々な応答を誘発する。血漿滲出は、その漏出およびその後の気道壁の浮腫が気道過敏症の発達に寄与するため、気道において重要である。血漿滲出は、眼性アレルギー障害における結膜腫脹、およびアレルギー性鼻炎における鼻の閉塞に進展する(Hashimotoら、J Pharmacol Sci 100, 82 - 87, 2006)。ある態様において、ＬＰＡによって誘発された血漿滲出は、１または複数のＬＰＡ受容体を介して肥満細胞から放出されたヒスタミンによって介在される。ある態様において、ＬＰＡ受容体としては、ＬＰＡ１および／またはＬＰＡ３が挙げられる。ある態様において、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物は、哺乳動物における様々なアレルギー性障害の治療において用いられる。ある態様において、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物は、哺乳動物における呼吸器疾患、障害、または病状の治療において用いられる。ある態様において、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物は、哺乳動物における喘息の治療において用いられる。ある態様において、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物は、哺乳動物における慢性喘息の治療において用いられる。
本明細書で用いられる「呼吸器疾患」なる語は、鼻、喉、喉頭、耳管、気管、気管支、肺、関連する筋肉（例えば、隔膜および肋間筋）および神経などの呼吸に関連する臓器に発症する疾患をいう。呼吸器関連疾患としては、これらに限定はされないが、喘息、成人呼吸窮迫症候群およびアレルギー性（外因性）喘息、非アレルギー性（内因性）喘息、急性憎悪喘息、慢性喘息、臨床的喘息、夜間喘息、アレルゲン誘導性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス性過換気症、小児発症喘息、成人発症喘息、咳喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、慢性気管支炎または気腫などの慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧、間質性肺線維症および／または気道炎症および嚢胞性線維症、および低酸素症が挙げられる。
本明細書で用いられる「喘息」なる語は、あらゆる原因（内因性、外因性、または両方；アレルギー性または非アレルギー性）の気道狭窄に関連する肺のガス流量の変化によって特徴付けられる、肺の任意の障害をいう。喘息なる語は、原因を示す１または複数の形容詞と共に用いられうる。
ある態様において、有効量の少なくとも１つの、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を、哺乳動物に少なくとも１回投与することを特徴とする、哺乳動物における慢性閉塞性肺疾患の治療または予防における、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物の使用が、本明細書において提示される。さらに、慢性閉塞性肺疾患としては、これらに限定はされないが、慢性気管支炎または気腫、肺高血圧、間質性肺線維症および／または気道炎症、および嚢胞性線維症が挙げられる。
神経系
神経系は、ＬＰＡ１発現のための主要な部位である；脳の発達の間、そこで空間的および時間的に制御されている。オリゴデンドロサイト、中枢神経系（ＣＮＳ）におけるミエリン形成細胞は、哺乳動物においてＬＰＡ１を発現する。さらに、シュワン細胞、末梢神経系のミエリン形成細胞はまた、ＬＰＡ１を発現し、シュワン細胞の生存および形態の制御に関連する。これらの観測によって、神経形成、細胞の生存、およびミエリン形成において、受容体介在ＬＰＡシグナル伝達のために重要な機能が特定される。
末梢神経細胞株をＬＰＡに曝露することによって、それらのプロセスの迅速な退縮が生じ、アクチン細胞骨格のポリマー化によって部分的に介在される、細胞円形化が生じる。ある態様において、血液脳関門が損傷し、血清成分が脳に漏出する場合に、ＬＰＡは病理学的条件下で神経変性を引き起こす(Moolenaar、Curr. Opin. Cell Biol. 7:203-10, 1995)。脳皮質からの不死化ＣＮＳ神経芽細胞株もまた、Ｒｈｏの活性化およびアクトミオシン相互作用を介して、ＬＰＡ曝露に対して退縮応答を示す。ある態様において、ＬＰＡは虚血後神経障害に関連する(J. Neurochem. 61, 340, 1993; J. Neurochem., 70:66, 1998)。
ある態様において、哺乳動物の神経障害の治療または予防において用いるための、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物が提示される。本明細書で用いられる「神経障害」なる語は、これらに限定はされないが、アルツハイマー病、脳浮腫、脳虚血、脳卒中、多発性硬化症、ニューロパチー、パーキンソン病、鈍的または外科的外傷後に見られるもの（術後認知障害および脊髄または脳幹損傷など）、並びに変性椎間板症および坐骨神経痛などの神経面の障害などの、脳、脊髄、または末梢神経系の構造または機能を変化させる病状をいう。
ある態様において、哺乳動物におけるＣＮＳ障害の治療または予防において用いるための、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で記載される化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物が提供される。ＣＮＳ障害としては、これらに限定はされないが、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、脳虚血、網膜虚血、術後認知障害、片頭痛、末梢ニューロパチー／神経障害性疼痛、脊髄損傷、脳浮腫および頭部外傷が挙げられる。
心血管障害
リゾリン脂質受容体の標的化欠損の後に観察される心血管表現型は、血管の発達および成熟、動脈硬化巣の形成、および心拍数の維持における、リゾリン脂質のシグナル伝達についての重要な役割を明らかにする(Ishii, I.ら、Annu. Rev. Biochem. 73, 321-354, 2004)。既存の脈管構造からの新たな毛細血管綱の形成である、血管形成は通常、虚血性傷害後の創傷治癒、組織成長、および心筋血管形成において発動する。ペプチド増殖因子（例えば、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ））およびリゾリン脂質は、協調的な増殖、遊走、接着、分化、並びに血管内皮細胞（ＶＥＣ）および周辺の血管平滑筋細胞（ＶＳＭＣ）を制御する。ある態様において、血管形成を媒介するプロセスの調節不全によって、アテローム性動脈硬化症、高血圧、腫瘍成長、リウマチ性関節炎、および糖尿病網膜症が生じる(Osborne, N. and Stainier, D.Y. Annu. Rev. Physiol. 65, 23-43, 2003)。
リゾリン脂質受容体によって誘発される下流のシグナル伝達経路としては、Ｒａｃ依存性ラメリポディア形成（例えばＬＰＡ１）およびＲｈｏ依存性ストレスファイバー形成（例えばＬＰＡ１）が挙げられ、これらは細胞遊走および接着において重要である。血管内皮の機能不全は、血管拡張から血管収縮に平衡をシフトさせ、高血圧および血管リモデリングを生じさせることができ、これらはアテローム性動脈硬化症の危険因子である(Maguire, J.J.ら、Trends Pharmacol. Sci. 26, 448-454, 2005)。
ＬＰＡは、アテローム性動脈硬化症の全般的な進行に加えて、その初期段階（内皮のバリア機能障害および単球接着）および後期段階（血小板活性化および動脈内血栓形成）の両方に寄与する。初期段階において、多数の供給源からのＬＰＡが病変に蓄積し、血小板において発現する同族のＧＰＣＲ（ＬＰＡ１およびＬＰＡ３）を活性化する(Siess, W. Biochim. Biophys. Acta 1582, 204-215, 2002; Rother, E.ら、Circulation 108, 741-747, 2003)。これにより、血小板の形態変化および凝集が引き起こされ、動脈内血栓形成、および潜在的な心筋梗塞および脳卒中が生じる。アテローム生成活性に加えて、ＬＰＡはまた、分裂促進因子、ＶＳＭＣに対する細胞遊走促進因子、並びに内皮細胞およびマクロファージのアクティベーターでありうる。ある態様において、心血管疾患を有する哺乳動物は、血栓および新生内膜プラーク形成を予防するＬＰＡ受容体アンタゴニストから利益を得る。
ある態様において、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物は、哺乳動物における心血管疾患を治療または予防するために用いられる。
本明細書で用いられる「心血管疾患」なる語は、これらに限定はされないが、不整脈（心房性または心室性または両方）；アテローム性動脈硬化症およびその後遺症；狭心症；心律動異常；心筋虚血；心筋梗塞；心臓または血管性動脈瘤；血管炎、脳卒中；手足、臓器、または組織の末梢閉塞性動脈疾患；脳、心臓または他の臓器もしくは組織の再灌流障害後の虚血；内毒素性、手術、または外傷性ショック；高血圧、心臓弁膜症、心不全、血圧異常；ショック；血管収縮（片頭痛に関連するものなど）；血管性異常、炎症、単一の臓器、組織に限定される機能不全などの心臓または血管、またはそれらの両方に影響する疾患をいう。
ある態様において、有効量の少なくとも１つの式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物、または式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を含む医薬組成物もしくは治療剤を、哺乳動物に少なくとも１回投与することを特徴とする、血管収縮、アテローム性動脈硬化症およびその後遺症心筋虚血、心筋梗塞、大動脈瘤、血管炎および脳卒中を予防または治療するための方法が、本明細書において提供される。
ある態様において、有効量の少なくとも１つの式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を、哺乳動物に少なくとも１回投与することを特徴とする、心筋虚血および／または内毒素性ショック後の心臓の再灌流障害を軽減するための方法が、本明細書において提供される。
ある態様において、有効量の少なくとも１つの式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を、哺乳動物に少なくとも１回投与することを特徴とする、血管の狭窄を軽減するための方法が、本明細書において提供される。
ある態様において、有効量の少なくとも１つの式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を、哺乳動物に少なくとも１回投与することを特徴とする、哺乳動物の血圧の上昇を低下させる、または予防する方法が、本明細書において提供される。
炎症
ＬＰＡはＴ／Ｂリンパ球およびマクロファージなどの免疫細胞の活性／機能を調節することによって、免疫学的応答を制御することが示されている。活性化Ｔ細胞において、ＬＰＡは、ＬＰＡ１を介してＩＬ－２生産／細胞増殖を活性化する(Gardellら、TRENDS in Molecular Medicine Vol.12 No.2 February 2006)。ＬＰＡ誘発性炎症性応答遺伝子の発現は、ＬＰＡ１およびＬＰＡ３によって介在される(Biochem Biophys Res Commun. 363(4):1001-8, 2007)。さらに、ＬＰＡは炎症性細胞の走性を制御する(Biochem Biophys Res Commun., 1993, 15;193(2), 497)。免疫細胞のＬＰＡ応答における増殖およびサイトカイン分泌活性(J. Imuunol. 1999, 162, 2049)、ＬＰＡ応答における血小板凝集活性、単球における遊走活性の加速化、線維芽細胞におけるＮＦ－κＢの活性化、細胞表面に結合するフィブロネクチン結合の増強などが知られている。このように、ＬＰＡは様々な炎症性／免疫性疾患に関連する。
ある態様において、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物は、哺乳動物における炎症の治療または予防のために用いられる。ある態様において、ＬＰＡ１および／またはＬＰＡ３のアンタゴニストは、哺乳動物における炎症性／免疫性障害の治療または予防における用途が見出される。ある態様において、ＬＰＡ１のアンタゴニストは、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物である。
炎症性／免疫性障害の例としては、乾癬、リウマチ性関節炎、血管炎、炎症性腸疾患、皮膚炎、骨関節症、喘息、炎症性筋疾患、アレルギー性鼻炎、膣炎、間質性膀胱炎、強皮症、湿疹、同種または異種移植（臓器、骨髄、幹細胞および他の細胞および組織）片拒絶反応、移植片対宿主病、エリテマトーデス、炎症性疾患、Ｉ型糖尿病、肺線維症、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、甲状腺炎（例えば、橋本および自己免疫性甲状腺炎）、重症筋無力症、自己免疫性溶血性貧血、多発性硬化症、嚢胞性線維症、慢性再発肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アレルギー性結膜炎およびアトピー性皮膚炎が挙げられる。
他の疾患、障害、または病状
ある態様によれば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を哺乳動物に投与することによって、臨床的に明らかになった後で、ＬＰＡ依存性もしくはＬＰＡ介在性疾患もしくは病状を治療、予防、回復、停止、または進行を遅くする、またはＬＰＡ依存性もしくはＬＰＡ介在性疾患もしくは病状に関連する、もしくは関係する症状を治療するための方法である。いくつかの実施態様において、対象は投与時にＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状を既に有しているか、あるいはＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状が進行するリスクがある。
ある態様において、哺乳動物におけるＬＰＡ１の活性は、治療上有効量の少なくとも１つの式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を、（少なくとも１回）投与することによって、直接的または間接的に調節される。そのような調節としては、これらに限定はされないが、ＬＰＡ１の活性を減少および／または阻害することが挙げられる。さらなる態様において、哺乳動物におけるＬＰＡの活性は、治療上の有効量の少なくとも１つの式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を、（少なくとも１回）投与することによって、直接的、または間接的に、減少および／または阻害などで調節される。そのような調節としては、これらに限定はされないが、ＬＰＡ受容体の量および／または活性を減少および／または阻害することが挙げられる。ある態様において、ＬＰＡ受容体はＬＰＡ１である。
ある態様において、ＬＰＡは膀胱から単離された膀胱平滑筋細胞において収縮機能を有し、前立腺由来上皮性細胞の成長を促進するJ. Urology, 1999, 162, 1779-1784; J. Urology, 2000, 163, 1027-1032)。もう一つ別の態様において、ＬＰＡはインビトロで尿路および前立腺を収縮させ、インビボで尿道内の圧力を上昇させる(ＷＯ ０２／０６２３８９)。
いくつかの態様において、有効量の少なくとも１つの式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を、哺乳動物に少なくとも１回投与することを特徴とする、好酸球および／または好塩基球および／または樹状細胞および／または好中球および／または単球および／またはＴ細胞動員の予防または治療のための方法である。
いくつかの態様において、治療上の有効量の少なくとも１つの式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を、哺乳動物に少なくとも１回投与することを特徴とする、膀胱炎、例えば間質性膀胱炎などの治療のための方法である。
ある態様によれば、本明細書に記載される方法としては、治療上の有効量の式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を対象に投与すること、および患者が治療に応答するかどうかを決定することによって、患者がＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状を患っているかどうかを診断または決定することが挙げられる。
ある態様において、ＬＰＡ１のアンタゴニストであり、これらに限定はされないが、肺線維症、腎線維症、肝線維症、瘢痕、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧、間質性肺線維症、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、がん、疼痛、増殖性障害および炎症性病状などの１または複数のＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の病状または疾患を患っている患者を治療するために用いられる、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、その医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるプロドラッグ、および医薬的に許容される溶媒和物が、本明細書において提供される。いくつかの実施態様において、ＬＰＡ依存性の病状または疾患としては、絶対的または相対的に過剰なＬＰＡが存在する、および／または観測されるものが挙げられる。
前記の任意の態様において、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状としては、これらに限定はされないが、臓器線維症、喘息、アレルギー性障害、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧、肺または胸膜線維症、腹膜線維症、関節炎、アレルギー、がん、心血管疾患、急性呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、およびがんが挙げられる。
ある態様において、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物は、レーザー補助インサイチュ角膜曲率形成術（ＬＡＳＩＫ）または白内障手術などの角膜手術によって引き起こされる角膜感受性の低下、角膜変性によって引き起こされる角膜感受性の低下、およびそれらによって引き起こされるドライアイ症状を改善するために用いられる。
ある態様において、有効量の少なくとも１つの式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を、哺乳動物に少なくとも１回投与することを特徴とする、哺乳動物における眼炎症およびアレルギー性結膜炎、春季角結膜炎、および乳頭結膜炎の治療または予防における、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物の使用が、本明細書において提示される。
ある態様において、有効量の少なくとも１つの式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を、哺乳動物に少なくとも１回投与することを特徴とする、哺乳動物における、ドライアイを伴うシェーグレン症候群または炎症性疾患の治療または予防において、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物の使用が、本明細書において提示される。
ある態様において、ＬＰＡおよびＬＰＡ受容体（例えばＬＰＡ１）は、骨関節症の病因に関連する(Kotaniら、Hum. Mol. Genet., 2008, 17, 1790-1797)。ある態様において、有効量の少なくとも１つの式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を、哺乳動物に少なくとも１回投与することを特徴とする、哺乳動物における骨関節症の治療または予防における、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物の使用が、本明細書において提供される。
ある態様において、ＬＰＡ受容体（例えばＬＰＡ１、ＬＰＡ３）は、リウマチ性関節炎の病因に寄与する(Zhaoら、Mol. Pharmacol., 2008, 73(2), 587-600)。ある態様において、有効量の少なくとも１つの式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を、哺乳動物に少なくとも１回投与することを特徴とする、哺乳動物におけるリウマチ性関節炎の治療または予防における、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物の使用が、本明細書において提供される。
ある態様において、ＬＰＡ受容体（例えばＬＰＡ１）は脂質生成に寄与する(Simonら、J.Biol. Chem., 2005, vol. 280, no. 15, p.14656)。ある態様において、有効量の少なくとも１つの式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を、哺乳動物に少なくとも１回投与することを特徴とする、哺乳動物の脂肪組織形成の促進における、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物の使用が、本明細書において提供される。
ａ． インビトロアッセイ
ＬＰＡ１阻害剤としての本発明の化合物の有効性は、以下のＬＰＡ１機能性アンタゴニストアッセイにおいて決定することができる：
ヒトＬＰＡ１過剰発現チャイニーズハムスター卵巣細胞を、ＤＭＥＭ／Ｆ１２培地(Gibco, Cat#11039)中で、ポリ－Ｄ－リシンコート３８４ウェルマイクロプレート(Greiner bio-one, Cat#781946)に一晩播種した（１５,０００細胞／ウェル）。一晩培養した後、細胞をカルシウムインジケーター色素(AAT Bioquest Inc, Cat# 34601)と共に、３０分間３７℃で充填した。細胞を次いで、アッセイの前に３０分間、室温で平衡化させた。ＤＭＳＯ中に溶解させた試験化合物を、Labcyte Echo アコースティック分注を用いて、３８４ウェル非結合性表面プレート(Corning, Cat# 3575)に移し、アッセイ緩衝液［カルシウム／マグネシウムを含む１Ｘ ＨＢＳＳ(Gibco Cat# 14025－092)、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ(Gibco Cat# 15630-080)および０．１％脂肪酸フリーＢＳＡ(Sigma Cat# A9205)]で、０．５％ＤＭＳＯの最終濃度に希釈した。希釈した化合物を、０．０８ｎＭから５μＭの範囲の最終濃度で、ＦＤＳＳ６０００(Hamamatsu)によって細胞に加え、次いで細胞を刺激するために、ＬＰＡ(Avanti Polar Lipids Cat#857130C)を１０ｎＭの最終濃度で加えて、室温で２０分間インキュベートした。化合物のＩＣ５０値は、ＬＰＡのみによって誘導される、５０％のカルシウム流量を阻害する、試験化合物の濃度として定義した。ＩＣ５０値は、４パラメータロジスティック方程式(GraphPad Prism, San Diego CA)にデータを適合させることによって決定した。
ｂ． インビボアッセイ
血漿ヒスタミンの評価によるＬＰＡ負荷
ＬＰＡ負荷の２時間前に、化合物をＣＤ－１メスマウスに経口投与する。次いでマウスに、０.１％ＢＳＡ／ＰＢＳ（２μｇ／μＬ）中の０.１５ｍＬのＬＰＡを、尾静脈（ＩＶ）を介して投与する。ＬＰＡ負荷後ちょうど２分後、マウスを断頭により犠死させ、体幹の血液を回収する。これらのサンプルを合わせて遠心分離し、個々の７５μＬのサンプルをヒスタミンアッセイ時まで－２０℃で凍結させる。
血漿ヒスタミン解析を、標準的なＥＩＡ（酵素免疫アッセイ）法によって行った。血漿サンプルを溶解させ、ＰＢＳ中の０.１％ＢＳＡで１：３０に希釈した。製造元によって概説される、ヒスタミン解析のためのＥＩＡプロトコルに従った(Histamine EIA, Oxford Biomedical Research, EA#31)。
アッセイにおいて用いられるＬＰＡは、以下のように調製する：ＬＰＡ（１－オレオイル－２－ヒドロキシ－ｓｎ－グリセロ－３－ホスフェート（ナトリウム塩）、857130P、Avanti Polar Lipids)は、０.１％ＢＳＡ／ＰＢＳ中に２μｇ／μＬの総濃度に調製する。１３ｍｇのＬＰＡを秤量し、６.５ｍＬの０．１％ＢＳＡを加え、かき混ぜ、透明な溶液が得られるまで約１時間にわたってマイクロ波処理に付す。
Ｖ． 医薬組成物、製剤、および組み合わせ
いくつかの実施態様において、治療上の有効量の式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施態様において、医薬組成物はまた、少なくとも１つの医薬的に許容される不活性成分を含む。
いくつかの実施態様において、治療上の有効量の式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの医薬的に許容される不活性成分を含む医薬組成物が提供される。ある態様において、医薬組成物は静脈内注射、皮下注射、経口投与、吸入、経鼻投与、局所投与、眼投与または耳投与のために製剤化される。いくつかの実施態様において、医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、溶液、吸入剤、経鼻スプレー溶液、坐薬、懸濁液、ゲル、コロイド、分散液、懸濁液、溶液、エマルジョン、軟膏、ローション、点眼薬または点耳薬である。
いくつかの実施態様において、医薬組成物はさらに、コルチコステロイド（例えば、デキサメサゾンまたはフルチカゾン）、免疫抑制剤（例えば、タクロリムス＆ピメクロリムス）、鎮痛剤、抗がん剤、抗炎症剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、気管支拡張剤、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（例えば、モンテルカストまたはザフィルカスト）、ロイコトリエン形成阻害剤、モノアシルグリセロールキナーゼ阻害剤、ホスホリパーゼＡ１阻害剤、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、およびリゾホスホリパーゼＤ（lysoPLD）阻害剤、オートタキシン阻害剤、うっ血除去剤、抗ヒスタミン剤（例えば、ロラタジン（loratidine））、粘液溶解薬、抗コリン薬、鎮咳剤、去痰薬、抗感染剤（例えば、フシジン酸、特にアトピー性皮膚炎の治療のため）、抗真菌（例えば、クロトリアゾール（clotriazole）、特にアトピー性皮膚炎のため）、抗ＩｇＥ抗体製剤（例えば、オマリズマブ）、β－２アドレナリンアゴニスト（例えば、アルブテロールまたはサルメテロール）、ＤＰアンタゴニストなどの他の受容体において機能する他のＰＧＤ２アンタゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤（例えば、シロミラスト）、サイトカイン生産を調節する薬剤、例えば、ＴＡＣＥ阻害剤、Ｔｈ２サイトカインＩＬ－４＆ＩＬ－５の活性を調節する薬剤（例えば、モノクローナル抗体＆可溶性受容体の阻害）、ＰＰＡＲγアゴニスト（例えば、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）、５－リポキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ジロートン）から選択される、１または複数のさらなる治療活性薬剤を含む。
いくつかの実施態様において、医薬組成物はさらに、ピルフェニドン、ニンテダニブ、サリドマイド、カルルマブ、ＦＧ－３０１９、フレソリムマブ、インターフェロンアルファ、レシチン化スーパーオキシドジスムターゼ、シムツズマブ（simtuzumab）、タンジセルチブ（tanzisertib）、トラロキヌマブ（tralokinumab）、ｈｕ３Ｇ９、ＡＭ－１５２、ＩＦＮ－ガンマ－１ｂ、ＩＷ－００１、ＰＲＭ－１５１、ＰＸＳ－２５、ペントキシフィリン／Ｎ－アセチル－システイン、ペントキシフィリン／ビタミンＥ、サルブタモール硫酸塩、［Ｓａｒ９，Ｍｅｔ（Ｏ２）１１］－物質Ｐ、ペントキシフィリン、メルカプタミン酒石酸塩、オベチコール酸、アラミコール（aramchol）、ＧＦＴ－５０５、イコサペンタエン酸エチルエステル、メトホルミン、メトレレプチン、ムロモナブ－ＣＤ３、オルチプラズ、ＩＭＭ－１２４－Ｅ、ＭＫ－４０７４、ＰＸ－１０２、ＲＯ－５０９３１５１から選択される、１または複数のさらなる抗線維化剤を含む。いくつかの実施態様において、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状を有するヒトに、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を投与することを特徴とする方法が提供される。いくつかの実施態様において、ヒトは、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物以外の、１または複数のさらなる治療剤を既に投与されている。いくつかの実施態様において、該方法はさらに、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物以外の、１または複数のさらなる治療活性薬剤を投与することを特徴とする。
いくつかの実施態様において、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物以外の、１または複数のさらなる治療活性薬剤は、以下から選択される：コルチコステロイド（例えば、デキサメサゾンまたはフルチカゾン）、免疫抑制剤（例えば、タクロリムス＆ピメクロリムス）、鎮痛剤、抗がん剤、抗炎症剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、気管支拡張剤、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（例えば、モンテルカストまたはザフィルカスト）、ロイコトリエン形成阻害剤、モノアシルグリセロールキナーゼ阻害剤、ホスホリパーゼＡ１阻害剤、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、およびリゾホスホリパーゼＤ（lysoPLD）阻害剤、オートタキシン阻害剤、うっ血除去剤、抗ヒスタミン剤（例えば、ロラタジン（loratidine））、粘液溶解薬、抗コリン薬、鎮咳剤、去痰薬、抗感染性（例えば、フシジン酸、特にアトピー性皮膚炎の治療のため）、抗真菌（例えば、クロトリアゾール（clotriazole）、特にアトピー性皮膚炎のため）、抗ＩｇＥ抗体製剤（例えば、オマリズマブ）、β－２アドレナリンアゴニスト（例えば、アルブテロールまたはサルメテロール）、ＤＰアンタゴニストなどの他の受容体に機能する、他のＰＧＤ２アンタゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤（例えば、シロミラスト）、サイトカイン生産を調節する薬剤、例えばＴＡＣＥ阻害剤、Ｔｈ２サイトカインＩＬ－４＆ＩＬ－５の活性を調節する（例えば、モノクローナル抗体＆可溶性受容体を阻害する）薬剤、ＰＰＡＲγアゴニスト（例えば、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）、５－リポキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ジロートン）。
いくつかの実施態様において、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物以外の、１または複数のさらなる治療活性薬剤は、ピルフェニドン、ニンテダニブ、サリドマイド、カルルマブ、ＦＧ－３０１９、フレソリムマブ、インターフェロン アルファ、レシチン化スーパーオキシドジスムターゼ、シムツズマブ（simtuzumab）、タンジセルチブ（tanzisertib）、トラロキヌマブ（tralokinumab）、ｈｕ３Ｇ９、ＡＭ－１５２、ＩＦＮ－ガンマ－１ｂ、ＩＷ－００１、ＰＲＭ－１５１、ＰＸＳ－２５、ペントキシフィリン／Ｎ－アセチル－システイン、ペントキシフィリン／ビタミンＥ、サルブタモール硫酸塩、［Ｓａｒ９，Ｍｅｔ（Ｏ２）１１］－物質Ｐ、ペントキシフィリン、メルカプタミン酒石酸塩、オベチコール酸、アラミコール（aramchol）、ＧＦＴ－５０５、エイコサペンタエン酸エチルエステル、メトホルミン、メトレレプチン、ムロモナブ－ＣＤ３、オルチプラズ、ＩＭＭ－１２４－Ｅ、ＭＫ－４０７４、ＰＸ－１０２、ＲＯ－５０９３１５１から選択される、他の抗線維化剤である。
いくつかの実施態様において、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物以外の１または複数のさらなる治療活性薬剤は、ＡＣＥ阻害剤、ラミプリル、ＡＩＩアンタゴニスト、イルベサルタン、抗不整脈薬、ドロネダロン、ＰＰＡＲαアクティベーター、ＰＰＡＲγアクティベーター、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、プロスタノイド、エンドセリン受容体アンタゴニスト、エラスターゼ阻害剤、カルシウムアンタゴニスト、ベータブロッカー、利尿剤、アルドステロン受容体アンタゴニスト、エプレレノン、レニン阻害剤、ｒｈｏキナーゼ阻害剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）アクティベーター、ｓＧＣ増感剤、ＰＤＥ阻害剤、ＰＤＥ５阻害剤、ＮＯドナー、ジギタリス剤、ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤、スタチン、胆汁酸再取り込み阻害剤、ＰＤＧＦアンタゴニスト、バソプレシンアンタゴニスト、水利尿薬、ＮＨＥ１阻害剤、第Ｘａ因子アンタゴニスト、第ＸＩＩＩａ因子アンタゴニスト、抗凝血剤、抗血栓性、血小板阻害剤、線維化促進剤（profibroltics）、トロンビン活性化線溶阻害剤（ＴＡＦＩ）、ＰＡＩ－１阻害剤、クマリン、ヘパリン、トロンボキサンアンタゴニスト、セロトニンアンタゴニスト、ＣＯＸ阻害剤、アスピリン、治療抗体、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、ＥＲアンタゴニスト、ＳＥＲＭ、チロシンキナーゼ阻害剤、ＲＡＦキナーゼ阻害剤、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤、ピルフェニドン、多標的キナーゼ阻害剤、ニンテダニブ、ソラフェニブから選択される。
いくつかの実施態様において、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物以外の、１または複数のさらなる治療活性薬剤は、以下から選択される：Ｇｒｅｍｌｉｎ－１ ｍＡｂ、ＰＡ１－１ ｍＡｂ、プロメディオール（Promedior）（ＰＲＭ－１５１；組み換えヒトペントラキシン－２）；ＦＧＦ２１、ＴＧＦβアンタゴニスト、αｖβ６＆αｖβパンアンタゴニスト；ＦＡＫ阻害剤、ＴＧ２阻害剤、ＬＯＸＬ２阻害剤、ＮＯＸ４阻害剤、ＭＧＡＴ２阻害剤、ＧＰＲ１２０アゴニスト。
本明細書に記載される医薬製剤は、これらに限定はされないが、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、バッカル、局所または経皮投与経路などの、多数の投与経路によって、様々な方法で対象に投与される。本明細書に記載される医薬製剤としては、これらに限定はされないが、分散水溶液、自己乳化型分散剤、固体溶液、リポソーム分散液、エアロゾル、固形剤、散剤、速放性製剤、徐放性製剤、ファーストメルト（fast melt）製剤、錠剤、カプセル、丸剤、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、多粒子製剤、並びに速放性および徐放性製剤の混合が挙げられる。
いくつかの実施態様において、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物は、経口投与される。
いくつかの実施態様において、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物は、局所投与される。そのような実施態様において、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物は、溶液、懸濁液、ローション、ゲル、ペースト、シャンプー、スクラブ、ラブ（rub）、スメア、医療用スティック、医療用バンデージ、バーム、クリームまたは軟膏などの、様々な局所投与可能な組成物に製剤化される。そのような医薬組成物は、可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝液および防腐剤を含みうる。ある態様において、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物は、皮膚に局所投与される。
もう一つ別の態様において、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物は、吸引によって投与される。ある実施態様において、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物は、肺のシステムを直接標的とする吸引によって投与される。
もう一つ別の態様において、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物は、鼻腔内投与のために製剤化される。そのような製剤としては、経鼻スプレー、経鼻ミストなどが挙げられる。
もう一つ別の態様において、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物は、点眼薬として製剤化される。
もう一つ別の態様において、少なくとも１つのＬＰＡ受容体の活性が、疾患もしくは病状の病理および／もしくは症状に関連している、疾患、障害、または病状を治療するための医薬の製造における、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物の使用である。この態様のある実施態様において、ＬＰＡはＬＰＡ１、ＬＰＡ２、ＬＰＡ３、ＬＰＡ４、ＬＰＡ５およびＬＰＡ６から選択される。ある態様において、ＬＰＡ受容体はＬＰＡ１である。ある態様において、疾患または病状は、本明細書において特定される任意の疾患または病状である。
前記の態様のいずれかにおいて、（ａ）有効量の式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物が、哺乳動物に全身投与される；および／または（ｂ）有効量の化合物が哺乳動物に経口投与される；および／または（ｃ）有効量の化合物が哺乳動物に静脈投与される；および／または（ｄ）有効量の化合物が吸入によって投与される；および／または（ｅ）有効量の化合物が経鼻投与によって投与される；および／または（ｆ）有効量の化合物が哺乳動物に注射によって投与される；および／または（ｇ）有効量の化合物が哺乳動物に局所投与される；および／または（ｈ）有効量の化合物が眼投与される；および／または（ｉ）有効量の化合物が哺乳動物に直腸投与される；および／または（ｊ）有効量が哺乳動物に非全身投与または局所投与される、さらなる実施態様である。
前記の態様のいずれかにおいて、（ｉ）化合物が１回投与される；（ｉｉ）化合物が１日間に複数回；（ｉｉｉ）継続的；または（ｉｖ）連続的に、哺乳動物に投与される、さらなる実施態様などの、有効量の化合物の単回投与を含むさらなる実施態様である。
前記の態様のいずれかにおいて、（ｉ）化合物が単一剤形として、連続的または間欠的に投与される；（ｉｉ）複数回投与の間の時間が、それぞれ６時間である；（ｉｉｉ）化合物が８時間ごとに哺乳動物に投与される；（ｉｖ）化合物が１２時間ごとに哺乳動物に投与される；（ｖ）化合物が２４時間ごとに哺乳動物に投与される、さらなる実施態様などの、有効量の化合物の複数回投与を含むさらなる実施態様である。さらなるまたはもう一つ別の実施態様において、該方法は、化合物の投与を一時的に中断する、または投与される化合物の用量が一時的に減少される休薬日を含み；休薬日の終わりには、化合物の投与が再開される。ある実施態様において、休薬日の長さは２日から１年の間で変化する。
治療上の有効量の式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を、治療が必要な哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物におけるＬＰＡの生理学的活性を阻害する方法がまた提供される。
ある態様において、治療上の有効量の式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を含む、哺乳動物における、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状を治療するための医薬が提供される。
いくつかの場合において、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状の治療のための医薬の製造における、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物の使用が、本明細書において開示される。
いくつかの場合において、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状の治療または予防における、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物の使用が、本明細書において開示される。
ある態様において、治療上の有効量の式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を投与することを特徴とする、哺乳動物におけるＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状の、治療または予防のための方法である。
ある態様において、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状としては、これらに限定はされないが、臓器または組織の線維症、瘢痕、肝疾患、皮膚疾患、がん、心血管疾患、呼吸器疾患または病状、炎症性疾患、消化管疾患、腎臓病、尿路関連疾患、下部尿路の炎症性疾患、排尿障害、頻尿、膵臓疾患、動脈閉塞、脳梗塞、脳出血、疼痛、末梢ニューロパチー、および線維筋痛症が挙げられる。
ある態様において、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状は、呼吸器疾患または病状である。いくつかの実施態様において、呼吸器疾患または病状は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺線維症、肺動脈性肺高血圧症または急性呼吸窮迫症候群である。
いくつかの実施態様において、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状は、以下から選択される：特発性肺線維症；医原性薬剤誘発性線維症、職業および／または環境誘発性線維症などの異なる病因の他の汎発性実質性肺炎、肉芽腫性疾患（サルコイドーシス、過敏性肺炎）、コラーゲン性血管疾患、肺胞タンパク質症、ランゲルハンス細胞肉芽腫症、リンパ脈管筋腫症、遺伝性疾患（ヘルマンスキー・パドラック症候群、結節性硬化症、神経線維腫症、代謝蓄積症、家族性間質性肺炎）；放射線誘発肺線維症；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；強皮症；ブレオマイシン誘発性肺線維症；慢性喘息；珪肺症；アスベスト誘発性肺線維症；急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；腎線維症；尿細管間質線維症；糸球体腎炎；巣状分節性糸球体硬化症；ＩｇＡ腎症；高血圧；アルポート；腸線維症；肝線維症；硬変；アルコール誘発性肝線維症；毒物／薬物誘発性肝線維症；ヘモクロマトーシス；非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）；胆管損傷；原発性胆汁性肝硬変；感染誘発性肝線維症；ウイルス誘発性肝線維症；および自己免疫性肝炎；角膜瘢痕化；肥厚性瘢痕；デュプイトラン疾患、ケロイド、皮膚線維症；皮膚強皮症；脊髄損傷／線維症；骨髄線維症；血管の再狭窄；アテローム性動脈硬化症；動脈硬化症；ウェゲナー肉芽腫症；ペイロニー病、慢性リンパ性白血病、腫瘍転移、移植臓器拒絶反応、子宮内膜症、新生児急性呼吸窮迫症候群および神経障害性疼痛。
ある態様において、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状が、本明細書に記載される。
ある態様において、治療上の有効量の式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を、治療が必要な哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物における臓器線維症の治療または予防のための方法が提供される。
ある態様において、臓器線維症は肺線維症、腎線維症、または肝線維症を含む。
ある態様において、治療上の有効量の式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を、治療が必要な哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物における肺機能を向上させる方法が提供される。ある態様において、哺乳動物は肺線維症を有すると診断されている。
ある態様において、本明細書で開示される化合物は、哺乳動物における特発性肺線維症（通常は間質性肺炎）を治療するために用いられる。
いくつかの実施態様において、本明細書で開示される化合物は、哺乳動物における汎発性実質性間質性肺炎：医原性薬物誘発性、職業性／環境性（農夫肺）、肉芽腫性疾患（サルコイドーシス、過敏性肺炎）、コラーゲン性血管疾患（強皮症および他）、肺胞タンパク質症、ランゲルハンス細胞肉芽腫症、リンパ脈管筋腫症、ヘルマンスキー・パドラック症候群、結節性硬化症、神経線維腫症、代謝蓄積症、家族性間質性肺炎を治療するために用いられる。
いくつかの実施態様において、本明細書に開示される化合物は、哺乳動物における慢性的な拒絶反応に関連する、移植後の線維症：肺移植についての閉塞性細気管支炎を治療するために用いられる。
いくつかの実施態様において、本明細書において開示される化合物は、哺乳動物の皮膚線維症：皮膚強皮症、デュピュイトラン疾患、ケロイドを治療するために用いられる。
ある態様において、本明細書において開示される化合物は、哺乳動物における硬変を伴う、または伴わない肝線維症：毒物／薬物誘発性（ヘモクロマトーシス）、アルコール性肝疾患、ウイルス肝炎（Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ＨＣＶ）、非アルコール性肝疾患（ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ）、代謝および自己免疫疾患を治療するために用いられる。
ある態様において、本明細書において開示される化合物は、哺乳動物における腎線維症：尿細管間質線維症、糸球体硬化症を治療するために用いられる。
ＬＰＡ依存性の疾患または病状の治療に関わる、前記のいずれかの態様において、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される構造を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物の投与に加えて、少なくとも１つのさらなる薬剤を投与することを特徴とする、さらなる実施態様である。様々な実施態様において、それぞれの薬剤は、同時など、任意の順番で投与される。
本明細書において開示される任意の実施態様において、哺乳動物はヒトである。
いくつかの実施態様において、本明細書において提供される化合物は、ヒトに投与される。
いくつかの実施態様において、本明細書において提供される化合物は経口投与される。
いくつかの実施態様において、本明細書において提供される化合物は、少なくとも１つのＬＰＡ受容体のアンタゴニストとして用いられる。いくつかの実施態様において、本明細書において提供される化合物は、少なくとも１つのＬＰＡ受容体の活性を阻害するために、または少なくとも１つのＬＰＡ受容体の活性を阻害することから利益が得られる、疾患または病状を治療するために用いられる。ある態様において、ＬＰＡ受容体はＬＰＡ１である。
もう一つ別の実施態様において、本明細書において提供される化合物は、ＬＰＡ１活性阻害のための医薬の製造のために用いられる。
包装材料、包装材料の内部の式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、および該化合物もしくは組成物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体、医薬的に許容されるＮ－オキシド、薬学的に活性な代謝物、医薬的に許容されるプロドラッグ、もしくは医薬的に許容される溶媒和物が、少なくとも１つのＬＰＡ受容体の活性を阻害するために、または少なくとも１つのＬＰＡ受容体の活性の阻害から利益が得られる、疾患もしくは病状の１または複数の症状の治療、予防、もしくは改善のために用いられることを示すラベルを含む、製品が提供される。
ＶＩ． スキームなどの一般的な合成
本発明の化合物は、有機合成の分野における当業者に既知の多くの方法によって合成することができる。本発明の化合物は、有機化学合成の分野において既知の合成方法と共に、以下に記載される方法を用いて、または当業者に理解されるそれらのバリエーションによって、合成することができる。好ましい方法としては、これらに限定はされないが、以下に記載されるものが挙げられる。反応は、用いられる試薬および物質に適切な、および生じる変換に適切な溶媒または溶媒の混合物中で行われる。分子上に存在する官能基は、提案される変換と一致するべきであることが、有機合成の当業者に理解されるであろう。時に、目的の本発明の化合物を得るために、合成ステップの順番を修正する、またはある特定のプロセスを他のものに変えて選択する判断が必要であるであろう。
この分野で、任意の合成経路の計画における他の主な検討事項は、本発明において記載される化合物中に存在する、反応性官能基の保護に用いるための保護基の賢明な選択であることもまた理解されるであろう。熟練した当業者に対して多くの代替物を説明する、権威ある報告は、Greeneら、(Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Wiley-Interscience (2006))である。
本発明の化合物は、以下のスキームおよび実施例、並びに当業者によって用いられる、関連のある公表文献方法において記述される、例示的な方法によって合成されうる。これらの反応についての例示的な試薬および方法は、以下および実施例において存在する。以下の方法における保護および脱保護は、一般に当該分野において既知の方法によって、実行されうる（例えば、Wuts, P.G.M., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5th Edition, Wiley (2014)を参照されたい）。有機合成および官能基の変換の一般的な方法は、以下において存在する：Trost, B.M.ら、Eds., Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, New York, NY (1991); Smith, M.B.ら、March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure. 7th Edition, Wiley, New York, NY (2013); Katritzky, A.R.ら、Eds., Comprehensive Organic Functional Group Transformations II, 2nd Edition, Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY (2004); Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, 2nd Edition, Wiley-VCH, New York, NY (1999)、およびそれらの中にある参考文献。
スキーム１はＯ－カルバモイルイソキサゾールアリール（ヘテロアリール）オキシ－シクロアルキル酸１３の合成を説明する。４－ハロ（好ましくは、ブロモ）フェニルまたはアジン（例えば、ピリジン）安息香酸１を（例えば、ＳＯＣｌ２または塩化オキサリル／触媒性ＤＭＦを用いて）対応する酸クロリドに変換する。この酸クロリド中間体を置換β－エナミノエステル２と反応させ、つづいてヒドロキシルアミンと縮合させて対応する５－ハロ（ヘテロ）アリール－イソキサゾール４－カルボキシレートエステル３を得る。エステル３を脱保護に付し、つづいて得られた酸を（例えば、ジボロランで直接的に、または酸をクロロギ酸アルキルと反応させ、つづいて、低温で例えば、ＮａＢＨ４を用いて還元することにより２工程で）還元し、得られたアルコールを保護し、５－ハロ（ヘテロ）アリール－イソキサゾール保護のアルコール４を得る。ハロアリール－またはハロヘテロアリール－イソキサゾール４をビス（ピナコラト）ジボロンと適切なパラジウム触媒の存在下で反応させ（例えば、Ishiyama, T.ら、J. Org. Chem. 1995, 60, 7508-7510）、対応するピナコールボロネート５を得、次にそれを過酸化水素で酸化させ、対応するフェノールまたはヒドロキシヘテロアレン６を得る（例えば、Fukumoto, S.ら、ＷＯ２０１２１３７９８２）。フェノール／ヒドロキシヘテロアレン６をヒドロキシシクロアルキルエステル７と光延反応条件下で反応させ（Kumara Swamy, K. C.、Chem. Rev., 2009, 109, 2551-2651）、対応するイソキサゾールシクロアルキルエーテルエステル８を得る。ヒドロキシメチルイソキサゾール８を脱保護に付し、シクロアルキルエステルイソキサゾールアルコール９を得る。イソキサゾールアルコール９を活性化基と塩基（例えば、クロロギ酸４－ニトロフェニル）の存在下で反応させ、４－ニトロフェニルカルボネート１０を得、それを適切なアミン１１（Ｒ３Ｒ４ＮＨ）と反応させ、イソキサゾール Ｏ－カルバメート１２を得る。ついで、シクロアルキルエステル１２を脱保護に付し、イソキサゾールカルバメートシクロアルキル酸１３を得る。
スキーム１
Figure 2022537373000030
スキーム１Ａに示されるように、他の１４などのヒドロキシシクロアルキルエステル、および１６などのヒドロキシ－テトラヒドロピラニルエステルもまた、各々、カルバモイルオキシメチル－イソキサゾール－アリールオキシシクロアルキル酸１５および１７を合成するのに、スキーム１に記載されるのと同じ反応式を用いて、フェノール／ヒドロキシヘテロアレン６と（光延反応を用いて）反応させることができる。
スキーム１Ａ
Figure 2022537373000031
スキーム２はＮ－カルバモイルイソキサゾール－アリールオキシシクロアルキル酸２３の合成を説明する。イソキサゾールエステル３を脱保護に付し、イソキサゾール酸１８を得る。酸１８をクルチウス転位条件（例えば、Ｐｈ２ＰＯＮ３）に供し、中間体のイソシアネートを得、それを系内にて適切なアルコールのＲ４－ＯＨと反応させ、イソキサゾール ＮＨ－カルバメート１９を得る。ブロモアリール－またはブロモヘテロアリール－イソキサゾール１９をビス（ピナコラト）ジボロンと適切なパラジウム触媒の存在下で反応させ（例えば、Ishiyama, T.ら、J. Org. Chem. 1995, 60, 7508-7510）、対応するピナコールボロネート２０を得、次にそれを過酸化水素で酸化させ、対応するフェノールまたはヒドロキシヘテロアレン２１を得る（例えば、Fukumoto, S.ら、ＷＯ２０１２１３７９８２）。フェノール／ヒドロキシヘテロアレン２１をヒドロキシシクロアルキルエステル７と光延反応条件下で反応させ（Kumara Swamy, K. C.、Chem. Rev., 2009, 109, 2551-2651）、対応するイソキサゾールシクロアルキルエーテルエステル２２を得る。シクロペンチルエステル１８を脱保護に付し、イソキサゾール Ｎ－カルバモイルシクロアルキル酸２３を得る。
スキーム２
Figure 2022537373000032
スキーム３はＮ－カルバモイルイソキサゾール－アリールオキシシクロアルキル酸２３の合成を説明する。イソキサゾールアルコール９をＰＢｒ３（またはＣＢｒ４／Ｐｈ３Ｐなどのもう一つ別のマイルドな臭素化系）と反応させ、対応するブロミド２４を得る。イソキサゾールブロミド２４をＮａＮ３（またはもう一つ別のアジド均等試薬）と置き換え、対応するイソキサゾールアジドを得、それを還元（例えば、Ｐｈ３Ｐ／水とのシュタウディンガー還元）に供し、イソキサゾールアミン２５を得る。イソキサゾールアミン２５を適切なアシル化剤（例えば、クロロホルメート２６または４－ニトロフェニルカルボネート）と反応させ、シクロペンチルイソキサゾール Ｎ－Ｈカルバメートエステルを得、次にそれを脱保護に付し、ＮＨ－カルバモイルメチルイソキサゾール－アリールオキシシクロペンチル酸２７を得る。
スキーム３
Figure 2022537373000033
ＶＩＩ． 実施例
以下の実施例は、例示的な本発明の一部の範囲および特定の実施態様として提案され、本発明の範囲を限定することを意図とするものではない。略語および化学記号は、特記されない限り、通常のおよび慣例の意味を有する。特記されない限り、本明細書に記載される化合物は、本明細書に開示されるスキームおよび他の方法を用いて、製造され、単離され、および特徴付けられるか、あるいは、同様のものを用いて製造され得る。
適切には、反応は乾燥窒素（またはアルゴン）の雰囲気下で行われた。無水反応の場合、ＥＭからのＤＲＩＳＯＬＶ（登録商標）溶媒を使用した。他の反応については、試薬用またはＨＰＬＣ用の溶媒を用いた。特記されない限り、全ての購入可能な試薬は、入手したままで使用した。
マイクロ波反応は、マイクロ波（２.５ＧＨｚ）照射下、マイクロ波反応容器中で、４００Ｗのバイオタージ・イニシエータ（Biotage Initiator）機器を用いて行った。
実施例の特性決定または精製において、ＨＰＬＣ／ＭＳおよび分取／分析ＨＰＬＣ法を用いた。
ＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトルは、典型的には、示される溶媒中にて、ブルカー（Bruker）またはＪＥＯＬの４００ＭＨｚおよび５００ＭＨｚ機器で得られた。全ての化学シフトは、内部標準として、溶媒共鳴のあるテトラメチルシランからのｐｐｍで報告される。１Ｈ ＮＭＲスペクトルデータは、典型的には、以下のように：化学シフト、多重度（ｓ＝シングレット、ｂｒｓ＝ブロードなシングレット、ｄ＝ダブレット、ｄｄ＝ダブレットのダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｓｅｐ＝セプテット、ｍ＝マルチプレット、ａｐｐ＝見かけ）、カップリング定数（Ｈｚ）、および積分値で報告される。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルがｄ６－ＤＭＳＯ中で集められる場合には、水の抑制シーケンスが利用されることが多い。このシーケンスは、水のシグナル、および通常は３.３０－３.６５ｐｐｍの間にあり、全体的なプロトンの積分値に影響し得るであろう、同じ領域にある任意のプロトンのピークを効率的に抑制する。
ＨＰＬＣなる語は、以下の方法のうちの１つを用いた、島津製高性能液体クロマトグラフィー機器をいう：
ＨＰＬＣ－１：サンファイア（Sunfire）Ｃ１８カラム（４.６ｘ１５０ｍｍ） ３.５μｍ、１２分間にわたって１０～１００％のＢ：Ａの勾配とし、次いで１００％Ｂで３分間保持する；
移動相Ａ：水中０.０５％ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（９５：５）
移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ中０.０５％ＴＦＡ：水（９５：５）
ＴＦＡ緩衝液（ｐＨ＝２.５）；流速：１ｍＬ／分；波長：２５４ｎｍ、２２０ｎｍ
ＨＰＬＣ－２：エックスブリッジ・フェニル（XBridge Phenyl）（４.６ｘ１５０ｍｍ） ３.５μｍ、１２分間にわたって１０～１００％のＢ：Ａの勾配とし、次いで１００％Ｂで３分間保持する；
移動相Ａ：水中０.０５％ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（９５：５）
移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ中０.０５％ＴＦＡ：水（９５：５）
ＴＦＡ緩衝液（ｐＨ＝２.５）；流速：１ｍＬ／分；波長：２５４ｎｍ、２２０ｎｍ
ＨＰＬＣ－３：キラルパック（Chiralpak）ＡＤ－Ｈ、４.６ｘ２５０ｍｍ、５μｍ
移動相：３０％ＥｔＯＨ－ヘプタン（１：１）／７０％ＣＯ２
流速＝４０ｍＬ／分、１００バール、３５℃；波長：２２０ｎｍ
ＨＰＬＣ－４：ウォーターズ・アクイティー（Waters Acquity）ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；
移動相Ａ：５：９５ ＣＨ３ＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；
移動相Ｂ：９５：５ ＣＨ３ＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；
温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０－１００％Ｂとし、次いで１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
ＨＰＬＣ－５：ウォーターズ・アクイティー ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；
移動相Ａ：５：９５ ＣＨ３ＣＮ：水＋０.１％ＴＦＡ；
移動相Ｂ：９５：５ ＣＨ３ＣＮ：水＋０.１％ＴＦＡ；
温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０～１００％Ｂとし、次いで１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
中間体１． （５－（４－ヒドロキシフェニル）－３－メチルイソキサゾール－４－イル）メチル シクロペンチル（メチル）カルバメート
Figure 2022537373000034
中間体１Ａ． （５－（４－ブロモフェニル）－３－メチルイソキサゾール－４－イル）メタノール
Figure 2022537373000035
５－（４－ブロモフェニル）－３－メチルイソキサゾール－４－カルボン酸（ＵＳ２０１１／８２１６４Ａ１に記載の操作に従って合成される、２.０ｇ、７.０９ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦ（２８.４ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液、２８.４ミリモル）を０℃で少しずつ添加し、溶液を室温までの加温に供し、室温で一夜撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏで注意してクエンチさせ、１Ｎ水性ＨＣｌ（５０ｍＬ）で酸性にし、室温で１時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中３５～７５％ＥｔＯＡｃとする連続的勾配）に付し、表記化合物（１.６５ｇ、収率８７％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６８；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ） δ ７.７３－７.６４（ｍ，４Ｈ）、４.６６（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.４２（ｓ，３Ｈ）
中間体１Ｂ． ５－（４－ブロモフェニル）－３－メチル－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）イソキサゾール
Figure 2022537373000036
中間体１Ａ（６２６ｍｇ、２.３３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に、３,４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（０.６４ｍＬ、７.０ミリモル）およびＰＰＴＳ（２９ｍｇ、０.１２ミリモル）を添加した。室温で一夜撹拌した後、混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中３５～１００％ＥｔＯＡｃとする連続的勾配）に付し、表記化合物（８１１ｍｇ、収率９９％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５８；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.８２－７.５５（ｍ，４Ｈ）、４.６９（ｍ，１Ｈ）、４.６５（ｍ，１Ｈ）、４.４６（ｍ，１Ｈ）、３.８７（ｍ，１Ｈ）、３.５４（ｍ，１Ｈ）、２.３７（ｓ，３Ｈ）、１.８６－１.５５（ｍ，６Ｈ）
中間体１Ｃ． ４－（３－メチル－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）イソキサゾール－５－イル）フェノール
Figure 2022537373000037
ＫＯＨ（２.７０ｇ、４８.１ミリモル）のＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中溶液に、中間体１Ｂ（５.６５ｇ、１６.０ミリモル）および１,４－ジオキサン（５０ｍＬ）を連続して加え、該溶液をＮ２で脱気処理に付した。ｔ－ＢｕＸｐｈｏｓ（０.５４５ｇ、１.２８ミリモル）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０.２９４ｇ、０.３２１ミリモル）を加え、懸濁液をＮ２で脱気処理に付し、ついで９０℃で一夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１Ｎ水性ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；２５－７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンとする連続的勾配）に付し、表記化合物（３.６３ｇ、収率７８％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９０；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.７２（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.９４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、４.７０（ｍ，１Ｈ）、４.６６（ｄ，Ｊ＝１２.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.４８（ｄ，Ｊ＝１２.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.８９（ｍ，１Ｈ）、３.５３（ｍ，１Ｈ）、２.３６（ｓ，３Ｈ）、１.８８－１.７０（ｍ，２Ｈ）、１.６５－１.５７（ｍ，４Ｈ）
中間体１Ｄ． ５－（４－（（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）－３－メチル－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）イソキサゾール
Figure 2022537373000038
中間体１Ｃ（２.０ｇ、６.９１ミリモル）のＤＭＦ（５０ｍｌ）中の室温での溶液に、ＴＢＳＣｌ（２.０８ｇ、１３.８ミリモル）およびイミダゾール（１.８８ｇ、２７.７ミリモル）を添加した。反応物を室温で６時間撹拌し；ついでＨ２Ｏ（４ｍＬ）を添加した。混合物を真空下で部分的に濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、１Ｎ水性ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｈ２Ｏ、１０％水性ＬｉＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；０～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンとする連続的勾配）に付し、表記化合物（２.５５ｇ、収率９１％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０４；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.７５－７.６７（ｍ，２Ｈ）、６.９３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、４.７１－４.６８（ｍ，１Ｈ）、４.６６（ｄ，Ｊ＝１２.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.４８（ｄ，Ｊ＝１２.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.８８（ｍ，１Ｈ）、３.５３（ｍ，１Ｈ）、２.３６（ｓ，３Ｈ）、１.８７－１.７８（ｍ，１Ｈ）、１.７６－１.６９（ｍ，１Ｈ）、１.６５－１.５４（ｍ，４Ｈ）、１.００（ｓ，９Ｈ）、０.２３（ｓ，６Ｈ）
中間体１Ｅ． （５－（４－（（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）－３－メチルイソキサゾール－４－イル）メタノール
Figure 2022537373000039
中間体１Ｄ（２.４５ｇ、６.０７ミリモル）のＭｅＯＨ（７５ｍＬ）中の室温での溶液に、ＰＰＴＳ（０.３０ｇ、１.２１ミリモル）を添加した。反応物を５０℃で２時間加熱し、次に室温に冷却し、真空下で濃縮した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中２５～５０％ＥｔＯＡｃとする連続的勾配）に付し、表記化合物（１.１８ｇ、収率６１％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２０；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.６８（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.９４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、４.６３（ｓ，２Ｈ）、２.３７（ｓ，３Ｈ）、１.００（ｓ，９Ｈ）、０.２４（ｓ，６Ｈ）
中間体１Ｆ． （５－（４－（（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）－３－メチルイソキサゾール－４－イル）メチル （４－ニトロ－フェニル）カルボネート
Figure 2022537373000040
中間体１Ｅ（１.８ｇ、５.６３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の室温での溶液に、ピリジン（２.２８ｍＬ、２８.２ミリモル）およびクロロギ酸４－ニトロフェニル（１.８２ｇ、９.０１ミリモル）を少しずつ連続して添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ついで真空下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中０～４０％ＥｔＯＡｃとする連続的勾配）に付し、わずかに不純物の混ざった表記化合物（２.９５ｇ、収率１０８％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８５；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８.２８（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，２Ｈ）、６.９８（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、５.２７（ｓ，２Ｈ）、２.４３（ｓ，３Ｈ）、１.００（ｓ，９Ｈ）、０.２５（ｓ，６Ｈ）
中間体１Ｇ． （５－（４－（（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）－３－メチルイソキサゾール－４－イル）メチルシクロ－ペンチル（メチル）カルバメート
Figure 2022537373000041
中間体１Ｆ（１.５ｇ、３.１０ミリモル）のＴＨＦ（２４ｍＬ）中の室温での溶液に、ｉＰｒ２ＮＥｔ（１.６２ｍＬ、９.２９ミリモル）およびＮ－メチルシクロペンタナミン（０.６１ｇ、６.１９ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、次にＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和水性ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；１０～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンとする連続的勾配）に付し、表記化合物（１.０８ｇ、収率７８％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４５；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.６７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、６.９４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、５.０８（ｓ，２Ｈ）、４.７０－４.２９（ｍ，１Ｈ）、２.７６（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.３８（ｓ，３Ｈ）、１.８２－１.４９（ｍ，８Ｈ）、１.００（ｓ，９Ｈ）、０.２４（ｓ，６Ｈ）
中間体１
中間体１Ｇ（１.０８ｇ、２.４２９ミリモル）のＴＨＦ（２４ｍＬ）中溶液に、Ｂｕ４ＮＦ（３.０４ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液、３.０４ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１.５時間撹拌し、ついで真空下で濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、１Ｎ水性ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；２５～６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンとする連続的勾配）に付し、表記化合物（６１９ｍｇ、収率７７％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７.６３（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、６.９７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、５.１２（ｓ，２Ｈ）、４.７９－４.１９（ｍ，１Ｈ）、２.７８（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.３９（ｓ，３Ｈ）、２.００－１.３３（ｍ，８Ｈ）
中間体２． （±）－シス－イソプロピル ４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボキシレート
Figure 2022537373000042
 中間体３． （±）－トランス－イソプロピル ４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボキシレート
Figure 2022537373000043
中間体２Ａ． （±）－イソプロピル ４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－カルボキシレート
Figure 2022537373000044
４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸（５.０ｇ、３５.７ミリモル）のｉ－ＰｒＯＨ（１２０ｍＬ）中の０℃での懸濁液に、濃Ｈ２ＳＯ４（０.９５ｍＬ、１７.８ミリモル）を滴下して加えた。反応混合物を６０℃で一夜撹拌し、次に室温に冷却し、室温で３日間撹拌し、ついで真空下で濃縮した。残渣を氷水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中５０～１００％ＥｔＯＡｃとする連続的勾配）に付し、表記化合物（４.０６ｇ、６２％）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.８４（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.１１（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.４５（ｄｄ，Ｊ＝５.８、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.２８（ｄｔ，Ｊ＝１２.５、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.４０（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，６Ｈ）
中間体２および３
中間体２Ａ（４.０６ｇ、２２.３ミリモル）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の室温での溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０.７１ｇ、０.６７ミリモル、１０％）を添加し、反応混合物にＨ２を５５ｐｓｉでチャージした。反応物を室温で一夜撹拌し；さらなるＰｄ／Ｃ（０.６０ｇ、０.５７ミリモル、１０％）を添加し、該混合物に再びＨ２を５５ｐｓｉでチャージし、室温で一夜撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）を介して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中３０～１００％ＥｔＯＡｃとする連続的勾配）に付し、表記化合物を油として得た。
中間体２は２番目に溶出する異性体（１.０１ｇ、２４％）である。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ５.２０－５.０９（ｍ，１Ｈ）、４.２４－４.１８（ｍ，１Ｈ）、３.９６（ｄｄ，Ｊ＝１１.１、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.９４－３.８７（ｍ，１Ｈ）、３.４９（ｔｄ，Ｊ＝１１.８、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.３４－２.２９（ｍ，１Ｈ）、１.９７－１.９１（ｍ，１Ｈ）、１.６６－１.５７（ｍ，３Ｈ）、１.３０（ｄｄ，Ｊ＝６.２、３.２Ｈｚ，６Ｈ）
中間体３は最初に溶出する異性体（６１３ｍｇ、１５％）である。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ５.１６－５.０７（ｍ，１Ｈ）、４.４２（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.２５－４.２０（ｍ，１Ｈ）、３.９５－３.９３（ｍ，１Ｈ）、３.９３－３.９２（ｍ，１Ｈ）、１.９７－１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.９３－１.８９（ｍ，１Ｈ）、１.６２－１.５７（ｍ，１Ｈ）、１.２７（ｄｄ，Ｊ＝６.２、４.５Ｈｚ，６Ｈ）
中間体４． メチル （±）－（トランス）－４－ヒドロキシビシクロ［４.１.０］ヘプタン－２－カルボキシレート（ラセミ体）
Figure 2022537373000045
 中間体５． メチル （±）－（シス）－４－ヒドロキシビシクロ［４.１.０］ヘプタン－２－カルボキシレート（ラセミ体）
Figure 2022537373000046
中間体４Ａ． tert－ブチル（シクロペンタ－３－エン－１－イルオキシ）ジメチルシラン
Figure 2022537373000047
シクロペンタ－３－エノール（１０.０ｇ、１１９ミリモル）およびＴＢＳＣｌ（１７.９２ｇ、１１９ミリモル）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の室温での溶液に、イミダゾール（９.７１ｇ、１４３ミリモル）／ＤＭＦ（３０ｍＬ）を２時間にわたって滴下して加えた。反応物を室温で一夜撹拌し、次にＥｔ２Ｏで希釈した（白色の沈殿物が形成した）。混合物をブラインで洗浄した。白色の水相を分離し；有機相を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。残りの油をクロマトグラフィー（８０ｇ ＳｉＯ２；１５分間にわたってヘキサン中０％～２０％ＥｔＯＡｃとする連続的勾配）に付し、表記化合物（２１.０ｇ、１０６ミリモル、収率８９％）を透明な油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ５.６６（ｓ，２Ｈ）、４.５３（ｔｔ，Ｊ＝６.９、３.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.５７（ｄｄ，Ｊ＝１５.１、６.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.３６－２.１９（ｍ，２Ｈ）、０.８９（ｓ，９Ｈ）、０.０６（ｓ，６Ｈ）
中間体４Ｂ． tert－ブチル（（６,６－ジブロモビシクロ［３.１.０］ヘキサン－３－イル）オキシ）ジメチルシラン
Figure 2022537373000048
４Ａ（１０.０ｇ、５０.４ミリモル）のベンゼン（５０ｍＬ）中溶液に、ＣＨＢｒ３（２２.０４ｍＬ、２５２ミリモル）およびＰｈＣＨ２（Ｅｔ３）ＮＣｌ（０.５７４ｇ、２.５２ミリモル）を連続して添加した。混合物を０℃に冷却し、水性ＮａＯＨ（９０ｍＬ、５０％ｗ／ｖ溶液）を１０分間にわたって滴下して加えた。反応物を１８℃までゆっくりと加温させ、１８℃にて１６時間にわたって激しく撹拌した。ついで、さらなるＣＨＢｒ３（２２.０４ｍＬ、２５２ミリモル）、ＰｈＣＨ２（Ｅｔ３）ＮＣｌ（０.５７４ｇ、２.５２ミリモル）、および水性ＮａＯＨ（５０ｍＬ、５０％ｗ／ｖ溶液）を加え、該混合物を１８℃で３日間にわたり激しく撹拌した。この時点で、１Ｈ ＮＭＲ分析は出発のシクロペンテンがすべて消費されたことを示した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）および水（１Ｌ）で希釈した。水層をＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮して暗褐色の油を得た。残りの油をクロマトグラフィー（３３０ｇ ＳｉＯ２；５０分間にわたってヘキサン中０％～１０％ＥｔＯＡｃとする連続的勾配）に付し、表記化合物（８.０ｇ、２１.６ミリモル、収率４２.９％）を明黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ４.３６（ｔｔ，Ｊ＝６.８、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.３５－２.２９（ｍ，２Ｈ）、２.１３（ｄｄ，Ｊ＝１４.９、６.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.００－１.８８（ｍ，２Ｈ）、０.８６（ｓ，９Ｈ）、０.０２（ｓ，６Ｈ）
中間体４Ｃ． （±）－tert－ブチル（（４,５－ジブロモシクロヘキサ－３－エン－１－イル）オキシ）ジメチルシラン
Figure 2022537373000049
４Ｂ（８.０ｇ、２１.６ミリモル）のＰｈＣｌ（５０ｍＬ）中溶液を、Ｎ２下の還流温度で３時間加熱し、次に室温に冷却し、真空下で濃縮し、粗表記化合物（８.０ｇ、２１.６ミリモル、粗収率１００％；O. Baudoinら、Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 4919-4922によれば６：１ トランス：シス）を得、それをさらに精製することなく次の反応に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ６.０７（ｄｄ，Ｊ＝５.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.８０（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.４１－４.３３（ｍ，１Ｈ）、２.５１（ｄｔｄ，Ｊ＝１７.９、５.７、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.４１－２.３４（ｍ，１Ｈ）、２.２５－２.１５（ｍ，２Ｈ）、０.９０（ｓ，９Ｈ）、０.１０（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １３２.１、１２１.８、６３.２、５３.４、４２.５、３７.４、２５.８、１８.１、－４.７、－４.７
中間体４Ｄ． （±）－２－ブロモ－５－（（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサ－２－エン－１－オール
Figure 2022537373000050
４Ｃ（４.０ｇ、１０.８ミリモル）およびＣａＣＯ３（１.６２ｇ、１６.２ミリモル）のアセトン（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６０ｍＬ）中混合物を還流温度で３日間加熱し、次に室温に冷却した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し；有機抽出液を合わせ、水性１Ｍ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。残りの油をクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ２；１５分間にわたってヘキサン中０％～３０％ＥｔＯＡｃとする連続的勾配）に付し、表記化合物（２.７０ｇ、８.７９ミリモル、収率８１％）を明褐色がかった油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ６.１３－５.９９（ｍ，１Ｈ）、４.３８－４.２２（ｍ，１Ｈ）、４.１８－４.０６（ｍ，１Ｈ）、２.４３－１.９０（ｍ，５Ｈ）、０.８９（ｄ，Ｊ＝３.３Ｈｚ，９Ｈ）、０.１４－０.０４（ｍ，６Ｈ）
中間体４Ｅ． （±）－５－（（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサ－２－エン－１－オール
Figure 2022537373000051
４Ｄ（２.８ｇ、９.１１ミリモル）の無水Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）中溶液に、－７８℃でｔ－ＢｕＬｉ（１８.７６ｍＬ、ペンタン中１.７Ｍ溶液；３１.９ミリモル）を１時間にわたって滴下して加えた。添加終了後、透明な黄色がかった混合物を－７８℃でさらに１.５時間撹拌し、ついで３時間にわたって－２０℃までの加温に供した。次に反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を添加することでクエンチさせ、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔ２Ｏ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。油性の粗生成物をクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ２；１５分間にわたってヘキサン中０％～３０％ＥｔＯＡｃとする連続的勾配）に付し、表記化合物（２.０ｇ、８.７６ミリモル、収率９６％）を透明な油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ５.９５－５.６５（ｍ，２Ｈ）、４.４３－４.０５（ｍ，２Ｈ）、２.４１－２.０９（ｍ，１Ｈ）、２.０４－１.７６（ｍ，２Ｈ）、１.４８（ｂｒｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、０.９２－０.８４（ｍ，９Ｈ）、０.１２－０.０５（ｍ，６Ｈ）
中間体４Ｆ． （±）－４－（（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ）ビシクロ［４.１.０］ヘプタン－２－オール
Figure 2022537373000052
ジエチル亜鉛（２１.９ｍＬ、ヘキサン中１Ｍ溶液；２１.９ミリモル）を、Ｎ２下にて０℃で、４Ｅ（２.０ｇ、８.７６ミリモル）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に添加した。ＣＨ２Ｉ２（１.４１ｍＬ、１７.５ミリモル）をゆっくりと添加し；反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に室温までの加温に供し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を氷水に加え、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬｘ３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、１０％水性ＨＣｌおよび水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。油性の粗生成物をクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉＯ２；１０分間にわたってヘキサン中０％～５０％ＥｔＯＡｃとする連続的勾配）に付し、表記化合物（１.９ｇ、７.８４ミリモル、収率９０％）を透明な油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ４.６０－４.２３（ｍ，１Ｈ）、３.９３－３.５２（ｍ，１Ｈ）、２.１９－１.５７（ｍ，３Ｈ）、１.４３－０.９４（ｍ，４Ｈ）、０.８８（ｄ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，９Ｈ）、０.７０－０.５０（ｍ，１Ｈ）、０.３８－０.１８（ｍ，１Ｈ）、０.０９－－０.０１（ｍ，６Ｈ）
中間体４Ｇ． （±）－４－（（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ）ビシクロ［４.１.０］ヘプタン－２－カルボニトリル
Figure 2022537373000053
４Ｆ（１.８ｇ、７.４２ミリモル）、アセトンシアノヒドリン（１.３６ｍＬ、１４.９ミリモル）、および（ｎ－Ｂｕ）３Ｐ（３.６６ｍＬ、１４.８５ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の０℃での混合物に、１,１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン（３.７５ｇ、１４.９ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を２時間にわたって添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に室温までの加温に供し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈して濾過し；濾液を真空下で濃縮した。油性の粗生成物をクロマトグラフィー（１２０ｇ ＳｉＯ２：３０分間にわたってヘキサン中０％～３０％ＥｔＯＡｃとする連続的勾配）に付し、表記化合物（１.５４ｇ、６.１２ミリモル、収率８２％）を透明な油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ４.０５－３.４０（ｍ，１Ｈ）、３.１８－２.７８（ｍ，１Ｈ）、２.１７－１.８６（ｍ，１Ｈ）、１.８４－１.５１（ｍ，３Ｈ）、１.３２－０.９４（ｍ，２Ｈ）、０.９２－０.８４（ｍ，９Ｈ）、０.８４－０.７１（ｍ，１Ｈ）、０.４３－０.０６（ｍ，７Ｈ）
中間体４および中間体５
塩化アセチル（２１.８ｍＬ、３０６ミリモル）を、極めてゆっくりとＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に０℃で添加し、得られた溶液を０℃で１０分間撹拌した。４Ｇ（１.５４ｇ、６.１２ミリモル）の乾燥ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液を０℃で一度に添加した。反応混合物を室温までの加温に供し、室温で２日間撹拌し、ついで真空下で濃縮した。残りの油をクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ２；１０分間にわたってヘキサン中０％～４０％ＥｔＯＡｃとする連続的勾配）に付し、２種のジアステレオマー４（６３ｍｇ、０.３７０ミリモル、収率６.０％）および５（１５ｍｇ、０.０８８ミリモル、収率１.４％）を透明な油として得た。
中間体４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ３.８４（ｄｔｄ，Ｊ＝１１.５、６.２、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.７２（ｓ，３Ｈ）、３.００（ｔｄ，Ｊ＝５.６、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.２３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１４.１、８.１、６.３、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.８６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１３.４、５.０、３.２、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.７１（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.５１－１.３８（ｍ，２Ｈ）、１.２８－１.１５（ｍ，１Ｈ）、１.０３－０.９０（ｍ，１Ｈ）、０.７２（ｔｄ，Ｊ＝９.１、４.６Ｈｚ，１Ｈ）、０.２１（ｑ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）
中間体５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ３.９７－３.８７（ｍ，１Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、３.２６（ｄｔ，Ｊ＝９.９、６.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.９８－１.８７（ｍ，１Ｈ）、１.８０－１.６４（ｍ，３Ｈ）、１.５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.８、１０.０、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.３１－１.２１（ｍ，１Ｈ）、１.０３（ｑｄｄ，Ｊ＝８.４、５.８、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、０.６４（ｔｄ，Ｊ＝８.９、５.３Ｈｚ，１Ｈ）、０.１１（ｑ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）
中間体６． メチル （１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ,５Ｓ）－４－ヒドロキシビシクロ［３.１.０］ヘキサン－２－カルボキシレート（キラル）
Figure 2022537373000054
中間体６Ａ． （１Ｓ,４Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）シクロペンタ－２－エン－１－イル アセテート
Figure 2022537373000055
（１Ｓ,４Ｒ）－４－ヒドロキシシクロペンタ－２－エン－１－イル アセテート（５.００ｇ、３５.２ミリモル）の無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＮ２下の室温での溶液に、臭化ベンジル（４.１８ｍＬ、３５.２ミリモル）をゆっくりと添加し、つづいてＡｇ２Ｏ（９.７８ｇ、４２.２ミリモル）を３０分間にわたってゆっくりと添加した。反応物を暗所でＮ２下の室温にて７日間撹拌し、ついで濾過した。フィルターケーキをＤＣＭ（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、真空下で濃縮した。粗残渣の油をクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ２カラム；１７分間にわたってヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃとする連続的勾配）に付し、表記化合物（３.９０ｇ、１６.８ミリモル、収率４７.７％）を明褐色がかった油として得た。［Ｍ＋Ｎａ］＋＝２５５.３；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.４１－７.３０（ｍ，５Ｈ）、６.１６（ｄｔ，Ｊ＝５.６、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.０３（ｄｔ，Ｊ＝５.６、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.５９－５.４９（ｍ，１Ｈ）、４.６６－４.５１（ｍ，３Ｈ）、２.８０（ｄｔ，Ｊ＝１４.４、７.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.０８（ｓ，３Ｈ）、１.８０（ｄｔ，Ｊ＝１４.３、４.４Ｈｚ，１Ｈ）；［α］２０ Ｄ：－２.８１°（ｃ １.０、ＤＣＭ）
中間体６Ｂ． （１Ｓ,４Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）シクロペンタ－２－エン－１－オール
Figure 2022537373000056
６Ａ（０.７００ｇ、３.０１ミリモル）および水性１ＭＮａＯＨ（３.０１ｍＬ、３.０１ミリモル）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）／ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を室温にて１８時間撹拌し、ついで真空下で濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮して表記化合物（０.５６ｇ、２.９４ミリモル、収率９８％）を明黄色がかった油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.３７（ｄ，Ｊ＝４.２Ｈｚ，５Ｈ）、６.１８－５.９８（ｍ，２Ｈ）、４.７８－４.５３（ｍ，３Ｈ）、４.５３－４.３９（ｍ，１Ｈ）、２.７０（ｄｔ，Ｊ＝１４.１、７.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.８３－１.６２（ｍ，２Ｈ）；［α］２０ Ｄ：－２６°（１.１％ｗ／ｖ、ＤＣＭ）
中間体６Ｃ． （１Ｓ,４Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）シクロペンタ－２－エン－１－イル ベンゾエート
Figure 2022537373000057
塩化ベンゾイル（０.９４０ｍＬ、８.０９ミリモル）を、６Ｂ（１.４０ｇ、７.３６ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（１.２３ｍＬ、８.８３ミリモル）およびＤＭＡＰ（４５ｍｇ、０.３６８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液に１時間にわたって滴下して加えた。反応物を室温で一夜撹拌し、ついで飽和水性ＮａＨＣＯ３（５.０ｍＬ）でクエンチさせ、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。残りの油をクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ２；１７分間にわたってヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃとする連続的勾配）に付し、表記化合物（１.６０ｇ、５.４４ミリモル、収率７３.９％）を透明な油として得た。［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３１７.３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.１４－８.０１（ｍ，２Ｈ）、７.６１－７.５５（ｍ，１Ｈ）、７.４９－７.３０（ｍ，７Ｈ）、６.２６－６.１９（ｍ，１Ｈ）、６.１５（ｄｔ，Ｊ＝５.６、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.８６－５.７５（ｍ，１Ｈ）、４.６９－４.５３（ｍ，３Ｈ）、２.９４（ｄｔ，Ｊ＝１４.４、７.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.９６（ｄｔ，Ｊ＝１４.３、４.５Ｈｚ，１Ｈ）；［α］２０ Ｄ：＋７５.４°（１.１％ｗ／ｖ、ＤＣＭ）
中間体６Ｄ． （（（Ｒ）－（（１Ｓ,４Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）シクロペンタ－２－エン－１－イル）（ニトロ）メチル）スルホニル）ベンゼン
Figure 2022537373000058
Ｐｈ３Ｐ（０.０５７ｇ、０.２１７ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の脱気処理に付した溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（２８ｍｇ、０.０２７ミリモル）を加え、混合物を室温にて１５分間撹拌した。この触媒溶液を、６Ｃ（１.６０ｇ、５.４４ミリモル）、（（ニトロメチル）スルホニル）ベンゼン（１.３１ｇ、６.５２ミリモル）、およびＥｔ３Ｎ（１.８２ｍＬ、１３.１ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の脱気処理に付した溶液に加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、ついで真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶かし、０.２Ｍ水性ＨＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（８０ｇ ＳｉＯ２；２０分間にわたってヘキサン中０～３０％ＥｔＯＡｃとする連続的勾配）に付し、表記化合物（１.６８ｇ、４.５０ミリモル、収率８３％）を透明な油として得た。［Ｍ－Ｈ］＋＝３７２.１
中間体６Ｅ． メチル （１Ｓ,４Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）シクロペンタ－２－エン－１－カルボキシレート
Figure 2022537373000059
６Ｄ（１.６８ｇ、４.５０ミリモル）のＭｅＯＨ（４５ｍＬ）およびＤＣＭ（６０ｍＬ）中の０℃での溶液に、１,１,３,３－テトラメチルグアニジン（０.７５６ｍＬ、６.０３ミリモル）を添加した。混合物を０℃にて１５分間撹拌し、つづいてテトラブチルアンモニウム・過硫酸トリプル塩（オキソン（Oxone）（登録商標）；４１.１ｇ、２５.２ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３（２.６７ｇ、２５.２ミリモル）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌し；ＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）を加え、有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄した。水層をさらなるＣＨＣｌ３（３０ｍＬ）で逆抽出し、有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２；１０分間にわたってヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃとする連続的勾配）に付し、表記化合物（０.５６ｇ、２.４１ミリモル、収率５３.６％）を透明な油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.４０－７.３４（ｍ，４Ｈ）、７.３２－７.２７（ｍ，１Ｈ）、６.０４－５.９８（ｍ，２Ｈ）、４.６８（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.６４－４.５３（ｍ，２Ｈ）、３.７４（ｓ，３Ｈ）、３.５２－３.４７（ｍ，１Ｈ）、２.５６（ｄｔ，Ｊ＝１３.７、８.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.１７（ｄｔ，Ｊ＝１３.８、５.９Ｈｚ，１Ｈ）；［α］２０ Ｄ：＋３５°（ｃ ０.７５、ＤＣＭ）
中間体６Ｆ． メチル （１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ,５Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）ビシクロ［３.１.０］ヘキサン－２－カルボキシレート
Figure 2022537373000060
ヘキサン中１.０Ｍ Ｅｔ２Ｚｎ（８.６１ｍＬ、８.６１ミリモル）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の０℃での溶液に、ＴＦＡ（０.６６３ｍＬ、８.６１ミリモル）を滴下して加え、つづいてＣＨ２Ｉ２（０.６９５ｍＬ、８.６１ミリモル）を０℃で滴下して加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した後；６Ｅ（０.５００ｇ、２.１５ミリモル）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液を０℃で滴下して加えた。反応溶液を室温までゆっくりと加温させ、室温で１６時間撹拌し、ついで氷水（１００ｍＬ）に添加した。混合物をＤＣＭ（５ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ２；１５分間にわたってヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃとする連続的勾配）に付し、表記化合物（０.２０１ｇ、０.８１６ミリモル、収率３７.７％）を透明な油として得た。［α］２０ Ｄ＝＋２０°（ｃ １.０、ＣＤＣｌ３）；［Ｍ＋Ｎａ］＋＝２６９.１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.４２－７.２５（ｍ，５Ｈ）、４.６８－４.４６（ｍ，２Ｈ）、４.３８－４.１８（ｍ，１Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、３.０７－２.８７（ｍ，１Ｈ）、２.０８（ｄｔ，Ｊ＝１３.５、７.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.６６－１.５０（ｍ，３Ｈ）、１.０３－０.８２（ｍ，１Ｈ）、０.５７－０.３８（ｍ，１Ｈ）
中間体６
６Ｆ（２０１ｍｇ、０.８１６ミリモル）および１０％Ｐｄ／Ｃ（４３.４ｍｇ、０.０４１ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物を、Ｈ２の雰囲気下、室温にて２時間撹拌し；次に触媒を濾去した。濾液を真空下で濃縮し、表記化合物（１２６ｍｇ、０.８０７ミリモル、収率９９％）を透明な油として得た。［α］２０ Ｄ：３８.５°（ｃ ０.５６、ＣＨ２Ｃｌ２）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ４.５８（ｔｄ，Ｊ＝８.３、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.７２（ｓ，３Ｈ）、３.０５－２.９９（ｍ，１Ｈ）、２.１０（ｄｔ，Ｊ＝１３.６、７.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.６９－１.５５（ｍ，３Ｈ）、１.５５－１.４２（ｍ，１Ｈ）、０.８７（ｑ，Ｊ＝３.９Ｈｚ，１Ｈ）、０.４９（ｑ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）
中間体７． （±）－エチル （１Ｓ,２Ｓ,５Ｒ）－２－ヒドロキシビシクロ［３.１.０］ヘキサン－６－カルボキシレート（ラセミ体）
Figure 2022537373000061
中間体７Ａ． （±）－エチル （１Ｓ,５Ｒ）－２－オキソビシクロ［３.１.０］ヘキサン－６－カルボキシレート（ラセミ体）
Figure 2022537373000062
（エトキシカルボニルメチル）ジメチルスルホニウムブロミド（６.７０ｇ、２９.２ミリモル）のＭｅＣＮ（２４.４ｍＬ）中の室温での懸濁液に、１,１,３,３－テトラメチルグアニジン（３.６７ｍＬ、２９.２ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次にシクロペンタ－２－エノン（２.０ｇ、２４.４ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、ついでＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）中に注いだ。白色の固体（テトラメチルグアニジニウム・ＨＢｒ塩）を濾過した。濾液を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ２、５０分間にわたって１５ｍＬ／分でヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃとする連続的勾配）に付し、表記化合物（３.７２ｇ、２２.１ミリモル、収率９１％）を油として得た。
中間体７
中間体７Ａ（３.７２ｇ、２２.１ミリモル）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の０℃での溶液に、ＮａＢＨ４（１.２６ｇ、３３.２ミリモル）を少しずつ添加した。反応物を０℃で２時間撹拌し、室温にまで加温させ、室温で一夜撹拌した。反応物を水（１ｍＬ）でクエンチさせ、真空下で濃縮した。残渣を水性１Ｎ ＨＣｌで中和させ、ブラインとＥｔＯＡｃ（各２０ｍＬ）との間に分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。 粗生成物をクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ２；１０分間にわたってヘキサン中０％～５０％ＥｔＯＡｃとする連続的勾配）に付し、表記化合物（２.８４ｇ、１５.９ミリモル、収率７１.７％）を透明な油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：４.０４－４.２０（ｍ，２Ｈ）、２.０３－２.１５（ｍ，１Ｈ）、１.７６－２.００（ｍ，５Ｈ）、１.５３－１.６８（ｍ，１Ｈ）、１.２６（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）、０.９６－１.１３（ｍ，１Ｈ）；中間体６の立体化学についての参考文献：C. Jimenoら、ChemMedChem 2011, 6, 1792-1795
中間体８． （±）－エチル （１Ｓ,２Ｒ,５Ｒ）－２－ヒドロキシビシクロ［３.１.０］ヘキサン－６－カルボキシレート（ラセミ体）
Figure 2022537373000063
中間体８Ａ． （±）－エチル （１Ｓ,２Ｒ,５Ｒ）－２－（（４－ニトロベンゾイル）オキシ）ビシクロ［３.１.０］ヘキサン－６－カルボキシレート
Figure 2022537373000064
４－ニトロ安息香酸（１.５９ｇ、９.５２ミリモル）、中間体７（０.８１ｇ、４.７６ミリモル）およびＰｈ３Ｐ（２.５０ｇ、９.５２ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＡＤ（１.８５ｍＬ、９.５２ミリモル）を室温で添加した。反応物を室温で一夜撹拌し、ついで真空下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（８０ｇ ＳｉＯ２、５０分間にわたって４０ｍＬ／分でヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃとする連続的勾配）に付し、表記化合物（１.２０ｇ、３.１９ミリモル、収率６７.１％）を得た。
中間体８
中間体８Ａ（１.０９ｇ、３.４１ミリモル）のＴＨＦ（１７.１ｍＬ）中溶液に、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水性４Ｍ ＬｉＯＨ（０.８５ｍＬ、３.４１ミリモル）を加えた。反応物を室温で５時間撹拌し、次に１Ｎ水性ＨＣｌを用いてｐＨ３の酸性にし、真空下で一部濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉＯ２；３０分間にわたって１８ｍＬ／分でヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃとする連続的勾配）に付し、表記化合物（０.３００ｇ、１.６７ミリモル、収率４９.１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：４.３５（ｂｒｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１４（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.９７－２.１６（ｍ，３Ｈ）、１.８４（ｄｄ，Ｊ＝１２.９、８.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.６５（ｄｄ，Ｊ＝１４.９、８.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.５８（ｓ，１Ｈ）、１.２１－１.４３（ｍ，５Ｈ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０.２
中間体９． （±）－（１Ｓ,２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）－メチル ２－ヒドロキシビシクロ［３.１.０］ヘキサン－６－カルボキシレート（ラセミ体）
Figure 2022537373000065
中間体９Ａ． （±）－tert－ブチル （１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）－２－オキソビシクロ［３.１.０］ヘキサン－６－カルボキシレート（ラセミ体）
Figure 2022537373000066
 中間体９Ｂ． （±）－tert－ブチル （１Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）－２－オキソビシクロ［３.１.０］ヘキサン－６－カルボキシレート（ラセミ体）
Figure 2022537373000067
シクロペンタ－２－エン－１－オン（１.３２ｇ、１６.０ミリモル）およびtert－ブチル ２－（テトラヒドロ－１ｌ４－チオフェン－１－イリデン）アセテート（２.７０ｇ、１３.４ミリモル）のトルエン（２６.７ｍｌ）中混合物を室温で４日間撹拌し、ついで真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（８０ｇ ＳｉＯ２、ヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃとする連続的勾配）に付し、中間体９Ａ（０.９０ｇ、４.５９ミリモル、収率３４.４％）および中間体９Ｂ（０.４５ｇ、２.２９３ミリモル、収率１７.２％）を透明な油として得た。
中間体９Ａ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９７.１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ２.４８（ｔｄ，Ｊ＝５.２、３.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.２８－２.２０（ｍ，２Ｈ）、２.１９－１.９９（ｍ，３Ｈ）、１.９５（ｄｄ，Ｊ＝３.３、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.４７（ｓ，９Ｈ）
中間体９Ｂ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９７.１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ２.４４－２.２５（ｍ，４Ｈ）、２.２５－２.２０（ｍ，１Ｈ）、２.１９－２.１４（ｍ，１Ｈ）、２.１１－２.０５（ｍ，１Ｈ）、１.４８（ｓ，９Ｈ）
中間体９Ｃ． （±）－（２ｂＲ,４ａＳ）－ヘキサヒドロ－３Ｈ－４－オキサシクロプロパ［ｃｄ］ペンタレン－３－オン（ラセミ体）
Figure 2022537373000068
 中間体９Ｄ． （±）－（１Ｓ,２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）－２－ヒドロキシビシクロ［３.１.０］ヘキサン－６－カルボン酸（ラセミ体）
Figure 2022537373000069
中間体９Ａ（０.９３ｇ、４.７４ミリモル）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の０℃での溶液に、ＮａＢＨ４（０.２６９ｇ、７.１１ミリモル）を少しずつ添加した。反応物を０℃で３時間撹拌し、次に水（１ｍＬ）でクエンチさせた。揮発分を真空下で除去した。残渣を水性３Ｎ ＨＣｌで中和させ；ブラインを加え、該混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。油状の粗生成物をクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉＯ２；４０分間にわたってヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃとする連続的勾配）に付し、中間体９Ｃ（０.３８ｇ、３.０６ミリモル、収率６４.６％）を白色の固体として、中間体９Ｄ（０.０６ｇ、０.４２２ミリモル、収率８.９％）を透明な油として得た。
中間体９Ｃ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ５.０２（ｂｒｄ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.２９－２.１６（ｍ，２Ｈ）、２.１３－２.０５（ｍ，２Ｈ）、１.９４（ｄｔｄ，Ｊ＝１２.８、１０.０、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.８３－１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.５４－１.４６（ｍ，１Ｈ）
中間体９Ｄ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４３.１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ４.８１（ｔｄ，Ｊ＝８.５、５.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.２７－２.１２（ｍ，１Ｈ）、２.０６－１.８１（ｍ，６Ｈ）、１.４７－１.３１（ｍ，２Ｈ）
中間体９（ラセミ体）
中間体９Ｄ（６０ｍｇ、０.４２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０.２０ｍＬ）中の室温での溶液に、ＴＭＳＣＨＮ２（ヘキサン中２Ｍ溶液（０.３１７ｍＬ）、０.６３３ミリモル）を、反応溶液が黄色のままとなるまで、滴下して加えた。反応物を室温で１５分間撹拌し、ついで真空下で濃縮し、粗表記化合物（６６ｍｇ、０.４２３ミリモル、収率１００％）を油として得た。中間体９はその後の反応においてさらに精製されることなく使用された。［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５７.２
中間体１０． エチル ３－ヒドロキシビシクロ［３.１.０］ヘキサン－６－カルボキシレート
Figure 2022537373000070
エチル ３－オキソビシクロ［３.１.０］ヘキサン－６－カルボキシレート（２５０ｍｇ、１.４９ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（５６ｍｇ、１.４９ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）で希釈した。層を分離し；有機相を水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；２０分間にわたってヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃとする連続的勾配）に付し、２種の異性体を得た。表記化合物（１２０ｍｇ、０.７１ミリモル、収率４８％）が最初に溶出した異性体であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ４.３９（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０（ｑ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.２２－２.０９（ｍ，２Ｈ）、２.０３－１.９６（ｍ，１Ｈ）、１.９２－１.８２（ｍ，４Ｈ）、１.２５（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，４Ｈ）；２番目に溶出した異性体（１１０ｍｇ、０.５５ミリモル、収率３７％）は続けて使用するには純度が不十分であった。
実施例１． （±）－トランス－５－（４－（４－（（（シクロペンチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－３－メチルイソキサゾール－５－イル）フェノキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボン酸）
Figure 2022537373000071
１Ａ． メチル ４－オキソテトラヒドロフラン－３－カルボキシレート
Figure 2022537373000072
油中６０％ＮａＨ（８.９９ｇ、２２５ミリモル）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）中の室温でのスラリーに、グリコール酸メチル（１５.５４ｍＬ、２０４ミリモル）を滴下して加えた。反応物を室温で１４時間撹拌し、ついで真空下で濃縮した。残りの固体に、アクリル酸メチル（２０.４ｍＬ、２２５ミリモル）のＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中溶液を０℃で添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、ついで室温まで加温させ、室温で４５分間撹拌した。混合物を５％水性Ｈ２ＳＯ４（５００ｍＬ）中に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。 残りの油をクロマトグラフィー（２２０ｇ ＳｉＯ２；４０分間にわたってヘキサン中０％～４０％ＥｔＯＡｃとする連続的勾配）に付し、表記化合物（１４ｇ、９７ミリモル、収率４７.６％）を透明な油として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４５.３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ４.５９－４.４１（ｍ，２Ｈ）、４.０６－３.８８（ｍ，２Ｈ）、３.７８（ｓ，３Ｈ）、３.５５（ｔ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ２０７.２、１６６.７、７０.４、６９.１、５２.９、５２.５.
１Ｂ． メチル ４－（フェニルアミノ）－２,５－ジヒドロフラン－３－カルボキシレート
Figure 2022537373000073
実施例１Ａ（１４.０ｇ、９７ミリモル）、アニリン（１０.６４ｍＬ、１１７ミリモル）、およびｐ－ＴｓＯＨ（１.８５ｇ、９.７１ミリモル）のベンゼン（１５０ｍＬ）中溶液を（生成された水はソックスレー（Soxhlet）抽出器（ＣａＨを含有する）を用いて除去されながら）還流温度で２４時間加熱し、次に室温に冷却し、真空下で濃縮した。褐色の油状生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；１.５’’ｘ６’’カラム、６：１：０.１％のヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ｉＰｒ２ＮＥｔを用いる定組成溶出）に付し、表記化合物（１７.３ｇ、７９ミリモル、収率８１％）を橙色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０.３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ９.１０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.３５－７.２７（ｍ，２Ｈ）、７.１３－７.０３（ｍ，１Ｈ）、６.９８－６.８８（ｍ，２Ｈ）、４.９５（ｔ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.８３－４.７７（ｍ，２Ｈ）、３.７６（ｓ，３Ｈ）
１Ｃ． メチル ３－（ヨードメチル）－４－（フェニルイミノ）テトラヒドロフラン－３－カルボキシレート
Figure 2022537373000074
ＫＯｔＢｕ（１０.６ｇ、９５ミリモル）の乾燥ベンゼン（１００ｍＬ）中、Ａｒ下、室温での懸濁液に、実施例１Ｂ（１７.３ｇ、７９ミリモル）および１８－クラウン－６（２５.０ｇ、９５ミリモル）のベンゼン（１５０ｍＬ）中溶液を、５分間にわたって速やかに滴下して加えた。反応混合物を室温で０.５時間撹拌し、その後でＣＨ２Ｉ２（１９.２ｍＬ、２３７ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、ついでＥｔ２Ｏ（１Ｌ）中に注ぎ、５％水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（３ｘ１００ｍＬ）およびブライン（５ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥（Ｋ２ＣＯ３）させ、真空下で濃縮した。褐色がかった油状粗生成物をクロマトグラフィー（２２０ｇ ＳｉＯ２；６：１：０.５％のヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ｉＰｒ２ＮＥｔを用いる定組成溶出）に付し、表記化合物（３.２０ｇ、８.９１ミリモル、収率１１.３％）を黄色がかった固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６０.２；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １７３.８、１６９.２、１４９.７、１２９.２、１２５.２、１１９.０、７６.３、６８.０、５８.２、５３.４、６.２；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.３５－７.３０（ｍ，２Ｈ）、７.１６－７.１１（ｍ，１Ｈ）、６.８３－６.７９（ｍ，２Ｈ）、４.６０（ｄ，Ｊ＝９.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.３２－４.１３（ｍ，３Ｈ）、３.８６（ｓ，３Ｈ）、３.８０（ｄｄ，Ｊ＝１０.２、０.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.６２（ｄ，Ｊ＝１０.２Ｈｚ，１Ｈ）
１Ｄ． メチル ５－オキソテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボキシレート
Figure 2022537373000075
ｎ－Ｂｕ３ＳｎＨ（２.５７ｍＬ、９.６１ミリモル）およびＡＩＢＮ（０.２１０ｇ、１.２８１ミリモル）のベンゼン（２０ｍＬ）中溶液を、Ａｒ下にて３時間にわたって、実施例１Ｃ（２.３０ｇ、６.４０ミリモル）のベンゼン（１００ｍＬ）中の還流溶液に滴下して加えた。添加の完了した後、反応物を還流下にて別に２時間加熱し、次に室温に冷却し、真空下で濃縮した。油状粗生成物をクロマトグラフィー（８０ｇ ＳｉＯ２；２０分間にわたって０％～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンとする連続的勾配）に付し、表記化合物（０.４９ｇ、３.１０ミリモル、収率４８.４％）を透明な油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ４.１４－３.９６（ｍ，４Ｈ）、３.７５（ｓ，３Ｈ）、３.２６－３.１３（ｍ，１Ｈ）、２.９０－２.７８（ｍ，１Ｈ）、２.７４－２.６４（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ２０５.０、１７２.２、７４.７、６７.３、５２.４、４１.３、３９.２
１Ｅ． （±）－シス－メチル ５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボキシレート
Figure 2022537373000076
実施例１Ｄ（１９０ｍｇ、１.２０１ミリモル）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の０℃での溶液に、ＮａＢＨ４（５４.５ｍｇ、１.４４２ミリモル）を少しずつ添加した。該溶液を０℃で３時間撹拌し、ついで水（０.１ｍＬ）でクエンチさせた。溶媒を真空下で除去した。残渣をＨＯＡｃで中和させ；水およびｔ－ＢｕＯＭｅを添加した。相を分離し、水相をｔ－ＢｕＯＭｅ（２ｘ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。残りの油をクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２；１０分間にわたってヘキサン中０％～５０％ＥｔＯＡｃとする連続的勾配）に付し、表記化合物（１２２ｍｇ、０.７６２ミリモル、収率６３.４％）を透明な油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ３.９３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１.５、４.２、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１.３、３.９、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.７６－３.７０（ｍ，４Ｈ）、３.６３－３.５６（ｍ，１Ｈ）、３.４９－３.２０（ｍ，２Ｈ）、２.７４－２.６６（ｍ，１Ｈ）、２.３１－２.２３（ｍ，１Ｈ）、１.７８（ｄｔ，Ｊ＝１３.１、８.８Ｈｚ，１Ｈ）
１Ｆ． （±）－トランス－メチル ５－（４－（３－メチル－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）イソキサゾール－５－イル）フェノキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボキシレート
Figure 2022537373000077
ジ－tert－ブチル アゾジカルボキシレート（２１０ｍｇ、０.９１４ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を、実施例１Ｅ（１２２ｍｇ、０.７６２ミリモル）、中間体１Ｃ（２６４ｍｇ、０.９１４ミリモル）、Ｐｈ３Ｐ（２４０ｍｇ、０.９１４ミリモル）、およびＥｔ３Ｎ（１５９μＬ、１.１４ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に０℃で１０分間にわたって滴下して加えた。反応物を室温までの加温に供し、室温で１８時間撹拌し、ついで真空下で濃縮した。残渣を１Ｎ水性ＨＣｌとＥｔＯＡｃ（各１０ｍＬ）との間に分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。残りの油をクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉＯ２；１２分間にわたって０％～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンとする連続的勾配）に付し、表記化合物（１００ｍｇ、０.２３２ミリモル、収率３０.４％）を明黄色がかった油として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２.４；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.７７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、４.７４－４.５４（ｍ，５Ｈ）、４.０２（ｄｄ，Ｊ＝１１.６、３.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.９４－３.７０（ｍ，６Ｈ）、３.５９－３.４８（ｍ，１Ｈ）、３.０５（ｔｔ，Ｊ＝８.３、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.３６（ｓ，３Ｈ）、２.２８－２.１４（ｍ，２Ｈ）、１.９３－１.４８（ｍ，６Ｈ）
１Ｇ． （±）－トランス－メチル ５－（４－（４－（ヒドロキシメチル）－３－メチルイソキサゾール－５－イル）フェノキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボキシレート
Figure 2022537373000078
実施例１Ｆ（１００ｍｇ、０.２３２ミリモル）およびＰＰＴＳ（５.８ｍｇ、０.０２３ミリモル）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中混合物を６０℃で５時間撹拌し、次に室温に冷却し、真空下で濃縮した。残りの粗油を分取性ＨＰＬＣ（フェノメネックス・アキシア（Phenomenex Axia）５μ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分間にわたって３０％Ｂ～１００％Ｂとする連続的勾配、加えて１００％Ｂでの２分間の保持時間、ここでＡ＝９０：１０：０.１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ、およびＢ＝９０：１０：０.１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ）に付して精製し、ラセミ体の表記化合物（７５ｍｇ、０.２１６ミリモル、収率９３％）を透明な油として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４８.０５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.７１（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.６６（ｓ，２Ｈ）、４.６２－４.５５（ｍ，１Ｈ）、４.０５（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、４.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.９３－３.８５（ｍ，１Ｈ）、３.８３－３.７５（ｍ，２Ｈ）、３.７２（ｓ，３Ｈ）、３.１２－３.０１（ｍ，１Ｈ）、２.３７（ｓ，３Ｈ）、２.２５－２.１９（ｍ，２Ｈ）
１Ｈ． （±）－トランス－メチル ５－（４－（４－（クロロメチル）－３－メチルイソキサゾール－５－イル）フェノキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボキシレート
Figure 2022537373000079
クロロギ酸４－ニトロフェニル（８７ｍｇ、０.４３２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（０.５ｍＬ）中溶液を、実施例１Ｇ（７５ｍｇ、０.２１６ミリモル）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（０.１５１ｍＬ、０.８６４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を室温で３日間撹拌し、ついで真空下で濃縮した。油性の粗生成物をクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２；１０分間にわたってヘキサン中０％～３０％ＥｔＯＡｃとする連続的勾配）に付し、ラセミ体の表記化合物（２３ｍｇ、０.０４５ミリモル、収率２０.８％）を明黄色がかった油として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１３.３；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８.２９（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.０９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、４.６８－４.５９（ｍ，１Ｈ）、４.０４（ｄｄ，Ｊ＝１１.４、３.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.９２－３.７８（ｍ，４Ｈ）、３.７４（ｓ，３Ｈ）、３.０７（ｔｔ，Ｊ＝８.３、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.４５（ｓ，３Ｈ）、２.３２－２.１６（ｍ，３Ｈ）
１Ｉ． （±）－トランス－メチル ５－（４－（４－（（（シクロペンチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－３－メチル－イソキサゾール－５－イル）フェノキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボキシレート
Figure 2022537373000080
実施例１Ｈ（２３ｍｇ、０.０４５ミリモル）、Ｎ－メチルシクロペンタナミン（８.９０ｍｇ、０.０９０ミリモル）、およびｉＰｒ２ＮＥｔ（０.０２４ｍＬ、０.１３５ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中混合物を室温で３時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃと１Ｎ水性ＨＣｌとの間に分配した。有機層を水、飽和水性ＮａＨＣＯ３、水で洗浄し、ついで真空下で濃縮し、粗ラセミ体の表記化合物（２０ｍｇ、０.０４２ミリモル、収率９４％）を透明な油として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３.４
実施例１
実施例１Ｉ（２０ｍｇ、０.０４２ミリモル）および水性２ＭＬｉＯＨ（０.２１２ｍＬ、０.４２３ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）／ＭｅＯＨ（０.２ｍＬ）中溶液を室温で３時間撹拌し、ついで真空下で濃縮した。残渣を分取性ＨＰＬＣ（フェノメネックス・アキシア ５μ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分間にわたって３０％Ｂ～１００％Ｂとする連続的勾配、加えて１００％Ｂでの２分間の保持時間、ここでＡ＝９０：１０：０.１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ、およびＢ＝９０：１０：０.１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ）に付して精製し、表記化合物（８ｍｇ、０.０１７ミリモル、収率４０.４％）を透明な油として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９.４；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.７２（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、５.１０（ｓ，２Ｈ）、４.７０－４.２４（ｍ，２Ｈ）、４.０５（ｄｄ，Ｊ＝１１.６、３.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.９０－３.７８（ｍ，３Ｈ）、３.１１（ｔｔ，Ｊ＝８.０、４.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.７７（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.４０（ｓ，３Ｈ）、２.３２－２.１８（ｍ，２Ｈ）、１.９１－１.４２（ｍ，８Ｈ）、ｈＬＰＡ１ ＩＣ５０＝１４０ｎＭ
実施例２． （±）－シス－５－（４－（４－（（（シクロペンチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－３－メチル－イソキサゾール－５－イル）フェノキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボン酸）
Figure 2022537373000081
２Ａ． （±）－トランス－メチル ５－（（４－ニトロベンゾイル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボキシレート
Figure 2022537373000082
実施例１Ｅ（２００ｍｇ、１.２５ミリモル）、４－ニトロ安息香酸（３１３ｍｇ、１.８７ミリモル）およびＰｈ３Ｐ（４９１ｍｇ、１.８７ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物に、ＤＥＡＤ（０.８５ｍＬ、１.８７ミリモル）を室温で１０分間にわたってゆっくりと少しずつ添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、ついで真空下で濃縮した。油性の粗生成物をクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２；１０分間にわたってヘキサン中０％～５０％ＥｔＯＡｃとする連続的勾配）に付し、表記化合物（２４２ｍｇ、０.７８２ミリモル、収率６２.７％）を明黄色がかった油として得た。［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３３２.１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.３２－８.２７（ｍ，２Ｈ）、８.２７－８.２２（ｍ，２Ｈ）、４.３２（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.２１－４.１５（ｍ，１Ｈ）、４.０３（ｄｔ，Ｊ＝１２.７、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.７２（ｓ，３Ｈ）、３.６８（ｄｄ，Ｊ＝１２.７、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.６１（ｄｄ，Ｊ＝１１.３、１０.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.１３－３.０４（ｍ，１Ｈ）、２.４１－２.３２（ｍ，１Ｈ）、２.１３（ｄｄｄ，Ｊ＝１４.４、１１.４、３.３Ｈｚ，１Ｈ）
２Ｂ． （±）－トランス－メチル ５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボキシレート
Figure 2022537373000083
実施例２Ａ（２４２ｍｇ、０.７８２ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１０８ｍｇ、０.７８２ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物を室温で２時間撹拌し、次に真空下で一部濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を加え、残りの固体を濾去した。濾液を真空下で濃縮した。油性の粗生成物をクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２；１０分間にわたってヘキサン中０％～５０％ＥｔＯＡｃとする連続的勾配）に付し、表記化合物（５１ｍｇ、０.３１８ミリモル、収率４０.７％）を透明な油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ４.００（ｄｄｄ，Ｊ＝１１.５、４.２、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.９２（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.７３－３.６６（ｍ，４Ｈ）、３.６５－３.５５（ｍ，２Ｈ）、３.０５－２.９６（ｍ，１Ｈ）、２.５５（ｄ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.１１－１.９４（ｍ，２Ｈ）
２Ｃ． （±）－シス－メチル ５－（４－（４－（（（シクロペンチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－３－メチルイソキサゾール－５－イル）フェノキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボキシレート
Figure 2022537373000084
実施例２Ｂ（５３ｍｇ、０.３３３ミリモル）および中間体１（１００ｍｇ、０.３０３ミリモル）のトルエン（２ｍＬ）中溶液に、ｎ－Ｂｕ３Ｐ（０.１１２ｍＬ、０.４５４ミリモル）および１,１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１１５ｍｇ、０.４５４ミリモル）を連続して添加した。反応混合物を５０℃で６時間加熱し、次に室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶かし、得られた固体を濾去した。濾液を真空下で濃縮した。残りの油状の粗生成物をクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２；１０分間にわたってヘキサン中０％～３０％ＥｔＯＡｃとする連続的勾配）に付して混合物を得、それをさらに分取性ＨＰＬＣ（フェノメネックス・アキシア ５μ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分間にわたって５０％Ｂ～１００％Ｂとする連続的勾配、加えて１００％Ｂでの２分間の保持時間、ここでＡ＝９０：１０：０.１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ、およびＢ＝９０：１０：０.１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ）に付して精製し、ラセミ体の表記化合物（２４ｍｇ、０.０５１ミリモル、収率１６.８％）を透明な油として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３.５
実施例２
実施例２Ｃ（２４ｍｇ、０.０５１ミリモル）および１.０Ｍ水性ＬｉＯＨ（０.２５ｍＬ、０.５１ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）／ＭｅＯＨ（０.１ｍＬ）中混合物を室温で３時間撹拌し、ついで真空下で濃縮した。粗生成物を分取性ＨＰＬＣ（フェノメネックス・アキシア ５μ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍカラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分間にわたって３０％Ｂ～１００％Ｂとする連続的勾配、加えて１００％Ｂでの２分間の保持時間、ここでＡ＝９０：１０：０.１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ、およびＢ＝９０：１０：０.１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ）に付して精製し、ラセミ体の表記化合物（２２ｍｇ、０.０４７ミリモル、収率９３％）を透明な油として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９.３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ９.７０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.０１（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ）、５.１０（ｓ，２Ｈ）、４.４６（ｔｔ，Ｊ＝８.９、４.２Ｈｚ，２Ｈ）、４.１６－４.０６（ｍ，２Ｈ）、３.６５（ｄｄ，Ｊ＝１１.６、９.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.４５（ｄｄ，Ｊ＝１１.２、８.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.９１－２.６９（ｍ，４Ｈ）、２.６３－２.４８（ｍ，１Ｈ）、２.４０（ｓ，３Ｈ）、２.０５－１.９３（ｍ，１Ｈ）、１.８７－１.４３（ｍ，８Ｈ）、ｈＬＰＡ１ ＩＣ５０＝１４５ｎＭ
以下の表に列挙される実施例は、実施例１および２の製造について記載される操作に従って、合成された。
Figure 2022537373000085
実施例５． （±）－トランス－４－（４－（４－（（（シクロペンチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－３－メチルイソキサゾール－５－イル）フェノキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸
Figure 2022537373000086
５Ａ． （±）－シス－エチル ４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボキシレート
５Ｂ． （±）－トランス－エチル ４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボキシレート
Figure 2022537373000087
エチル ４－（ホルミルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボキシレート（Tetrahedron, 1994, 50, 7115-7128に記載の操作に従って、シスおよびトランス異性体の混合物として合成される；２.２５ｇ、１１.１ミリモル）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、ｐ－ＴｓＯＨ（０.３２ｇ、１.６７ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、その後で水および飽和水性ＮａＨＣＯ３（各５０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；５０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンとする連続的勾配）に付し、表記化合物の混合物を油として得た。
実施例５Ａは２番目に溶出する異性体（６８１ｍｇ、３５％）である。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ４.２５（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、４.２１－４.１５（ｍ，１Ｈ）、３.９７（ｄｄ，Ｊ＝１１.１、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.９３－３.８４（ｍ，１Ｈ）、３.４７（ｔｄ，Ｊ＝１１.８、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.３３－２.２７（ｍ，１Ｈ）、１.９７－１.８６（ｍ，１Ｈ）、１.６９（ｂｒｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.６５－１.６１（ｍ，１Ｈ）、１.６０－１.５３（ｍ，１Ｈ）、１.３０（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
実施例５Ｂは最初に溶出する異性体（７４ｍｇ、３.８％）である。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ４.４６（ｍ，１Ｈ）、４.２６－４.２０（ｍ，３Ｈ）、３.９５－３.９０（ｍ，２Ｈ）、１.９７－１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.９４－１.８８（ｍ，１Ｈ）、１.６４－１.５９（ｍ，１Ｈ）、１.５２（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.２９（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）
５Ｃ． （±）トランス－エチル ４－（４－（４－（（（シクロペンチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－３－メチル－イソキサゾール－５－イル）フェノキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボキシレート
Figure 2022537373000088
中間体１（３０ｍｇ、０.０９ミリモル）、実施例５Ａ（２８ｍｇ、０.１６ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（０.０２ｍＬ、０.１４ミリモル）およびＰｈ３Ｐ（３６ｍｇ、０.１４ミリモル）のＴＨＦ（１.５ｍＬ）中溶液に、ＤＥＡＤ（０.０６２ｍＬ、０.１４ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、ついで真空下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中１５－７０％ＥｔＯＡｃとする連続的勾配）に付し、表記化合物（２９ｍｇ、収率６６％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７、１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.７５（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.０３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、５.０８（ｓ，２Ｈ）、４.８２（ｍ，１Ｈ）、４.５４－４.４５（ｍ，１Ｈ）、４.２８－４.２４（ｍ，２Ｈ）、３.９８（ｍ，２Ｈ）、２.７８（ｍ，３Ｈ）、２.３９（ｓ，３Ｈ）、２.２６（ｍ，１Ｈ）、２.０８－１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.９３－１.８７（ｍ，１Ｈ）、１.８６－１.４７（ｍ，９Ｈ）、１.３２－１.２９（ｍ，３Ｈ）
実施例５
実施例５Ｃ（２９ｍｇ、０.０６０ミリモル）のＭｅＯＨ（１.５ｍＬ）およびＴＨＦ（１.５ｍＬ）中溶液に、水性２Ｍ ＬｉＯＨ（１.５ｍｌ、３.０ミリモル）を添加した。反応物を５０℃で１時間加熱し、次に室温に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、１Ｎ水性ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件（カラム：エックスブリッジＣ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；勾配：２０分間にわたって３０－７０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流れ：２０ｍＬ／分）で精製し、表記化合物（１５ｍｇ、収率５５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.７６（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.２０（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、５.０７（ｓ，２Ｈ）、４.８８（ｍ，１Ｈ）、４.３２（ｍ，１Ｈ）、３.８８－３.７４（ｍ，２Ｈ）、２.６８（ｓ，３Ｈ）、２.３２（ｓ，３Ｈ）、２.１０－１.４０（ｍ，１２Ｈ）；ｈＬＰＡ１ ＩＣ５０＝５６０ｎＭ
実施例６． （±）－シス－４－（４－（４－（（（シクロペンチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－３－メチルイソキサゾール－５－イル）フェノキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸
Figure 2022537373000089
実施例６は、中間体１を実施例５Ｂ（実施例５Ａの代わり）と反応させることにより、実施例５の合成について記載される操作に従って製造された。ＬＣ－ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.７４（ｂｒｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.１９（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、５.０６（ｓ，２Ｈ）、４.７８（ｍ，１Ｈ）、４.１５－４.００（ｍ，２Ｈ）、３.６０－３.４１（ｍ，１Ｈ）、２.６８（ｓ，３Ｈ）、２.３７－２.３３（ｍ，１Ｈ）、２.３２（ｓ，３Ｈ）、２.５（ｍ，１Ｈ）、１.７３－１.３９（ｍ，１０Ｈ）；ｈＬＰＡ１ ＩＣ５０＝２９０ｎＭ
以下の表に列挙される実施例は、実施例５または実施例６の製造について記載される操作に従って、合成された。
Figure 2022537373000090
実施例９（単一エナンチオマー；絶対立体化学は測定されておらず、ここでは恣意的に描かれている）：（２Ｓ,４Ｒ）－４－（４－（４－（（（イソペンチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－３－メチルイソキサゾール－５－イル）フェノキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸
Figure 2022537373000091
実施例７（ラセミ体）は、分取性キラルＳＦＣ（カラム：キラルパックＡＤ、２１ｘ２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：１５％ＥｔＯＨ－０.１％ＴＦＡ／８５％ＣＯ２；流れ条件：４５ｍＬ／分、１５０バール、４０℃）を用いて、その個々のエナンチオマーに分離された。２番目に溶出するエナンチオマーが活性化合物（実施例９）であった。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.７３（ｂｒｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.０１（ｂｒｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、５.０７（ｓ，２Ｈ）、４.５５（ｍ，１Ｈ）、４.３４－４.０６（ｍ，２Ｈ）、３.６６（ｍ，１Ｈ）、３.３３－３.１７（ｍ，２Ｈ）、２.９３－２.８３（ｍ，３Ｈ）、２.３８（ｓ，３Ｈ）、２.１４（ｍ，１Ｈ）、２.０１（ｍ，１Ｈ）、１.９１－１.４５（ｍ，５Ｈ）、０.９３（ｂｒｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.８３（ｂｒｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，３Ｈ）；ｈＬＰＡ１ ＩＣ５０＝４１ｎＭ
実施例１０（絶対立体化学が任意で描画される） （±）－（１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）－５－（４－（４－（（（シクロペンチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－３－メチル－イソキサゾール－５－イル）フェノキシ）ビシクロ［４.１.０］ヘプタン－３－カルボン酸（ラセミ体）
Figure 2022537373000092
１０Ａ． （±）－（１Ｓ,３Ｒ,５Ｒ,６Ｓ）－イソプロピル ５－ヒドロキシビシクロ［４.１.０］ヘプタン－３－カルボキシレート（ラセミ体）
Figure 2022537373000093
ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１０ｍＬ）に、Ｅｔ２Ｚｎのヘキサン中１Ｍ溶液（５.４３ｍＬ、５.４３ミリモル）をＮ２下で添加した。該溶液を０℃に冷却し、ＴＦＡ（０.４１８ｍＬ、５.４３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中溶液を１０分間にわたってゆっくりと滴下して加えた。反応物を０℃で２０分間撹拌し；ＣＨ２Ｉ２（０.４３７ｍＬ、５.４３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液を加えた。反応物を０℃で２０分間撹拌した。（±）－シス－イソプロピル ５－ヒドロキシシクロ－ヘキサ－３－エン・カルボキシレート（Yu, S.H.ら、Tetrahedron：Asymmetry, 2004, 15, 581-584の操作に従って製造；０.５０ｇ、２.７１ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中溶液を加え、反応物を室温までゆっくりと加温させた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、ついで０.１Ｎ水性ＨＣｌ（５０ｍＬ）でクエンチさせた。水層をヘキサン（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和水性ＮａＨＣＯ３、水、およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉＯ２、４５分間にわたって１５ｍＬ／分でヘキサン中０～７０％ＥｔＯＡｃとする連続的勾配）に付し、表記化合物（４７５ｍｇ、２.１６ミリモル、収率７９％）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：４.９７（ｄｔ，Ｊ＝１２.５、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.２４（ｄｔ，Ｊ＝１１.１、５.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.１２－２.２６（ｍ，２Ｈ）、１.９２－２.０３（ｍ，１Ｈ）、１.４２－１.５５（ｍ，２Ｈ）、１.２３－１.３５（ｍ，１Ｈ）、１.２１（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，６Ｈ）、１.０１（ｔｄ，Ｊ＝１２.６、１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、０.６７（ｔｄ，Ｊ＝８.７、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、０.２９（ｑ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）
実施例１０
実施例１０Ａ（３０ｍｇ、０.１５ミリモル）、中間体１（２５ｍｇ、０.０７６ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０.０２１ｍＬ、０.１５１ミリモル）のＴＨＦ（０.７ｍＬ）中の室温での溶液に、ＤＩＡＤ（０.０３１ｍＬ、０.１６ミリモル）を室温で添加し、反応物を室温で２日間撹拌した。水性４.０Ｍ ＬｉＯＨ（０.１８９ｍＬ、０.７５７ミリモル）およびＭｅＯＨ（０.２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で一夜撹拌し、ついで濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を分取性ＨＰＬＣに付し、次の条件（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ－１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；勾配：２５分間にわたって４７～７７％Ｂとし、ついで７７％Ｂで３分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を介して乾燥させ、表記化合物（１９ｍｇ、０.０４１ミリモル、収率５３.６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：７.６０（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.０４（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、４.９１（ｓ，３Ｈ）、２.５３（ｓ，３Ｈ）、２.１７（ｓ，３Ｈ）、２.０４－２.１４（ｍ，１Ｈ）、１.１８－１.８９（ｍ，１３Ｈ）、０.９８（ｂｒｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，２Ｈ）、０.６３（ｔｄ，Ｊ＝９.０、４.９Ｈｚ，１Ｈ）、０.０１（ｑ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）． ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９.３；ＬＰＡ１ ＩＣ５０＝１８２ｎＭ
実施例１１． （±）－（１Ｒ,３Ｒ,５Ｒ,６Ｒ）－５－（４－（４－（（（シクロペンチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－３－メチルイソキサゾール－５－イル）フェノキシ）ビシクロ［４.１.０］ヘプタン－３－カルボン酸（ラセミ体）
Figure 2022537373000094
１１Ａ． （±）－イソプロピル （１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）－５－ヒドロキシビシクロ［４.１.０］ヘプタン－３－カルボキシレート
Figure 2022537373000095
４－ニトロ安息香酸（２９５ｍｇ、１.７７ミリモル）、実施例１０Ａ（１７５ｍｇ、０.８８ミリモル）およびＰｈ３Ｐ（４６３ｍｇ、１.７７ミリモル）のＴＨＦ（１.５ｍＬ）中の室温での溶液に、ＤＩＡＤ（０.３４ｍＬ、１.７７ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、ついで真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２、３０分間にわたって１０ｍＬ／分でヘキサン中０～７０％ＥｔＯＡｃとする連続的勾配）に付し、粗（±）－（１Ｓ,３Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）－イソプロピル ５－（（４－ニトロベンゾイル）オキシ）ビシクロ［４.１.０］ヘプタン－３－カルボキシレート（０.２３ｇ、０.６５ミリモル、収率７４％）を油として得た。この粗４－ニトロ安息香酸エステル（０.２３ｇ、０.６５ミリモル）のＴＨＦ（１.９ｍＬ）中溶液に、水性２Ｍ ＬｉＯＨ（０.３６ｍＬ、０.７２ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、次に１Ｎ水性ＨＣｌで酸性にし、真空下で部分的に濃縮した。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２、３０分間にわたってヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃとする連続的勾配）に付し、表記化合物（８０ｍｇ、０.４０ミリモル、収率６１.７％）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：４.９９（ｄｔ，Ｊ＝１２.５、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.４１（ｂｒｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.６７（ｔｄｄ，Ｊ＝１２.５、６.２、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.２２－２.３８（ｍ，１Ｈ）、１.７７－１.９０（ｍ，１Ｈ）、１.５９（ｄｄｄ，Ｊ＝１４.３、１２.３、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.３９（ｄｄｄ，Ｊ＝１４.４、１２.９、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.２３（ｄｄ，Ｊ＝６.３、１.２Ｈｚ，６Ｈ）、０.９３－１.１８（ｍ，２Ｈ）、０.７５（ｔｄ，Ｊ＝９.１、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、０.０８－０.０６（ｍ，１Ｈ）
実施例１１
中間体１（２５ｍｇ、０.０７６ミリモル）、実施例１１Ａ（１７ｍｇ、０.０８３ミリモル）およびＰｈ３Ｐ（４０ｍｇ、０.１５ミリモル）のＴＨＦ（０.７ｍＬ）中の室温での溶液に、ＤＩＡＤ（３１μＬ、０.１６ミリモル）を添加した。反応物を室温で２日間撹拌し；ＭｅＯＨ（０.５ｍＬ）および水性 ４Ｍ ＬｉＯＨ（０.１９ｍＬ、０.７６ミリモル）を加えた。混合物を室温で一夜撹拌し、ついで真空下で濃縮した。残渣を分取性ＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジＣ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＭｅＣＮ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ ＭｅＣＮ：水＋０.１％ＴＦＡ；勾配：２５分間にわたって４５－７５％Ｂとし、ついで７５％Ｂで３分間保持する；流れ：２０ｍＬ／分）に付して精製し、表記化合物（４.２ｍｇ、９.０マイクロモル、収率１１.９％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝４９１.１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.７３（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.２２（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、５.１９－５.０２（ｍ，３Ｈ）、３.３７（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.６９（ｓ，３Ｈ）、２.４１－２.２８（ｍ，４Ｈ）、２.２６－２.１６（ｍ，１Ｈ）、２.１１－２.０２（ｍ，１Ｈ）、１.７３－１.０３（ｍ，１３Ｈ）、０.７５－０.６４（ｍ，１Ｈ）、０.４２（ｂｒｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）；ｈＬＰＡ１ ＩＣ５０＝６５ｎＭ
実施例１２． （±）－（１Ｒ,３Ｒ,５Ｒ,６Ｒ）－５－（４－（４－（（（シクロペンチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－３－メチルイソキサゾール－５－イル）フェノキシ）ビシクロ［４.１.０］ヘプタン－３－カルボン酸
Figure 2022537373000096
１２Ａ． （±）－シス－イソプロピル ５－ヒドロキシシクロヘキサ－３－エンカルボキシレート
Figure 2022537373000097
塩化アセチル（３.１６ｍＬ、４４.５ミリモル）をｉＰｒＯＨ（５０ｍＬ）に０℃で少しずつ添加し；該溶液を室温で３０分間撹拌した。６－オキサビシクロ［３.２.１］オクタ－３－エン－７－オン（例えば、M. Katoら、J. Org. Chem., 1975, 40, 1932-1941にあるように合成される；４.６ｇ、３７.１ミリモル）を加え、反応物を室温で一夜撹拌し、ついで真空下で濃縮し、トルエンとの共沸蒸留に付した。粗生成物をクロマトグラフィー（８０ｇ ＳｉＯ２、５０分間にわたって０～７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンとする連続的勾配）に付し、表記化合物（４.３０ｇ、２３.３ミリモル、収率６３.０％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８５.１
１２Ｂ． （±）－トランス－５－（イソプロポキシカルボニル）シクロヘキサ－２－エン－１－イル ４－ニトロベンゾエート
Figure 2022537373000098
４－ニトロ安息香酸（２.２０ｇ、１３.２ミリモル）、１２Ａ（１.６２ｇ、８.７９ミリモル）およびＰｈ３Ｐ（３.４６ｇ、１３.２ミリモル）のＴＨＦ（３５.２ｍｌ）中の室温での溶液に、ＤＩＡＤ（２.５６ｍＬ、１３.２ミリモル）を添加した。反応物を室温で一夜撹拌し；水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（８０ｇ ＳｉＯ２、５０分間にわたって３０ｍＬ／分でヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃとする連続的勾配）に付し、表記化合物（２.４９ｇ、７.１０ミリモル、収率８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.３２－８.２６（ｍ，２Ｈ）、８.２４－８.１８（ｍ，２Ｈ）、６.１０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０.１、５.０、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.９８－５.８９（ｍ，１Ｈ）、５.６２－５.５４（ｍ，１Ｈ）、５.１２－４.９８（ｍ，１Ｈ）、２.８３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１２.７、１０.８、５.３、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.４８（ｄｔ，Ｊ＝１８.４、５.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.４０－２.２１（ｍ，２Ｈ）、２.０８－１.９４（ｍ，１Ｈ）、１.２６（ｄｄ，Ｊ＝６.３、０.８Ｈｚ，６Ｈ）
１２Ｃ． （±）－トランス－イソプロピル ５－ヒドロキシシクロヘキサ－３－エンカルボキシレート
Figure 2022537373000099
１２Ｂ（１.５０ｇ、４.５０ミリモル）のＴＨＦ（１８ｍＬ）中混合物に、１Ｎ水性ＬｉＯＨ（２.４８ｍＬ、４.９５ミリモル）を加えた。反応物を室温で一夜撹拌し、次に１Ｎ水性ＨＣｌで酸性にし、真空下で一部濃縮した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（８０ｇ ＳｉＯ２、６０分間にわたって３５ｍＬ／分でヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃとする連続的勾配）に付し、表記化合物（０.６４ｇ、３.３０ミリモル、収率７３.３％）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ５.７９－５.６３（ｍ，２Ｈ）、４.９４－４.８１（ｍ，１Ｈ）、４.０６（ｂｒｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.６４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１１.９、１０.０、５.３、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.２４－２.１２（ｍ，１Ｈ）、２.０８－１.９８（ｍ，１Ｈ）、１.９４－１.８５（ｍ，１Ｈ）、１.６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.５、１１.９、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.１３（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，７Ｈ）
１２Ｄ． （±）－（１Ｒ,３Ｒ,５Ｓ,６Ｒ）－イソプロピル ５－ヒドロキシビシクロ［４.１.０］ヘプタン－３－カルボキシレート
Figure 2022537373000100
ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１２ｍＬ）に、Ｎ２下にてヘキサン中１Ｍ Ｅｔ２Ｚｎ（６.７３ｍＬ、６.７３ミリモル）を加え、次に０℃に冷却した。ＴＦＡ（０.５２ｍＬ、６.７３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中溶液を１０分間にわたって反応混合物にゆっくりと滴下して加えた。反応物を０℃で２０分間撹拌し、その後でＣＨ２Ｉ２（０.５４ｍＬ、６.７３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液を添加した。反応物を０℃で２０分間撹拌し、次に１２Ｃ（０.６２ｇ、３.３７ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中溶液を加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌し、ついで０.１Ｎ水性ＨＣｌ（５０ｍＬ）およびヘキサン（２５ｍＬ）でクエンチさせた。水層をヘキサン（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和水性ＮａＨＣＯ３、水、およびブラインで洗浄し、次に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。粗材料をクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉＯ２；４５分間にわたって１５ｍＬ／分でヘキサン中０～７０％ＥｔＯＡｃとする連続的勾配に供する）に付し、表記化合物（０.２４ｇ、１.２１ミリモル、収率３６.０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ４.９９（ｄｔ，Ｊ＝１２.４、６.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.４３（ｄｔ，Ｊ＝７.３、５.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.４４－２.２８（ｍ，１Ｈ）、２.０１－１.８７（ｍ，２Ｈ）、１.７３－１.４９（ｍ，３Ｈ）、１.３８－１.０７（ｍ，８Ｈ）、０.５５（ｔｄ，Ｊ＝８.９、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、０.４５－０.３６（ｍ，１Ｈ）
実施例１２
中間体１（２５ｍｇ、０.０７６ミリモル）、実施例１２Ｄ（１８ｍｇ、０.０９１ミリモル）、およびＰｈ３Ｐ（４０ｍｇ、０.１５ミリモル）のＴＨＦ（０.７ｍＬ）中の室温での溶液に、ＤＩＡＤ（３１μＬ、０.１６ミリモル）を添加した。反応物を室温で２日間撹拌し、その後でＭｅＯＨ（０.５ｍＬ）およびＬｉＯＨ（０.１９ｍＬ、０.７６ミリモル）を加えた。混合物を室温で一夜撹拌し、ついで真空下で濃縮した。粗生成物を分取性ＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジＣ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＭｅＣＮ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ ＭｅＣＮ：水＋０.１％ＴＦＡ；勾配：２５分間にわたって４５～７５％Ｂとし、ついで７５％Ｂで３分間保持する；流れ：２０ｍＬ／分）に付して精製し、表記化合物（４.２ｍｇ、９.０マイクロモル、収率１１.９％）を得た。［Ｍ＋Ｎａ］＋＝４９１.１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.７４（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.１４（ｂｒｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、５.０５（ｓ，２Ｈ）、４.５３（ｂｒｄｄ，Ｊ＝９.０、５.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.４８（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）、２.３０（ｓ，３Ｈ）、２.２０－１.９９（ｍ，３Ｈ）、１.８２（ｔｄ，Ｊ＝１２.６、５.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.７１－１.２９（ｍ，１０Ｈ）、１.１９（ｂｒｓ，１Ｈ）、０.９４（ｂｒｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、０.７３－０.６５（ｍ，１Ｈ）、０.３１（ｂｒｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）；ｈＬＰＡ１ ＩＣ５０＝１９７ｎＭ
実施例１３． （±）－（１Ｓ,３Ｒ,５Ｒ,６Ｓ）－５－（（６－（４－（（（ブチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－３－メチル－イソキサゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）ビシクロ［４.１.０］ヘプタン－３－カルボン酸（ラセミ体）
Figure 2022537373000101
１３Ａ． （±）－（１Ｓ,３Ｒ,５Ｒ,６Ｓ）－イソプロピル ５－（（６－（３－メチル－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）イソキサゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）ビシクロ［４.１.０］ヘプタン－３－カルボキシレート
Figure 2022537373000102
６－（３－メチル－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）イソキサゾール－５－イル）ピリジン－３－オール（ＷＯ２０１９／１２６０９９の中間体２Ｃ；５９ｍｇ、０.２０ミリモル）、実施例１１Ａ（４９ｍｇ、０.２０ミリモル）およびＰｈ３Ｐ（１０６ｍｇ、０.４０ミリモル）のＴＨＦ（０.７ｍＬ）中の室温での溶液に、ＤＩＡＤ（８２μＬ、０.４２ミリモル）を添加した。反応物を室温で４日間撹拌し、ついで真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉＯ２；５０分間にわたって１５ｍＬ／分で０～９０％ＥｔＯＡｃとする連続的勾配）に付し、表記化合物（１２０ｍｇ、０.１５３ミリモル、収率７６％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１.３
１３Ｂ． （±）－（１Ｓ,３Ｒ,５Ｒ,６Ｓ）－イソプロピル ５－（（６－（４－（ヒドロキシメチル）－３－メチルイソキサゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）ビシクロ［４.１.０］ヘプタン－３－カルボキシレート
Figure 2022537373000103
３Ｈ（１２０ｍｇ、０.１７９ミリモル）およびＰＰＴＳ（８.９６ｍｇ、０.０３６ミリモル）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中混合物を６０℃で一夜加熱し、溶媒を除去し、ＤＣＭとＮａＨＣＯ３飽和水溶液との間に分配した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮させた。粗生成物をクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２カラム、１５分間にわたって０～７０％ＥＡ／Ｈｅｘとする）に付して４Ｉ（１００ｍｇ、０.２２０ミリモル、収率１２３％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７.２
１３Ｃ． （±）－（１Ｓ,３Ｒ,５Ｒ,６Ｓ）－イソプロピル ５－（（６－（３－メチル－４－（（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）イソキサゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）ビシクロ［４.１.０］ヘプタン－３－カルボキシレート
Figure 2022537373000104
１３Ｂ（１００ｍｇ、０.２５９ミリモル）およびピリジン（１２５μＬ、１.５５ミリモル）のＤＣＭ（１.３ｍＬ）中溶液に、クロロギ酸４－ニトロフェニル（１０４ｍｇ、０.５２ミリモル）を加えた。反応物を室温で一夜撹拌し、その後でさらなるクロロギ酸４－ニトロフェニル（１０４ｍｇ、０.５２ミリモル）を加え、撹拌を室温で一夜続けた。混合物をＤＣＭと飽和水性ＮａＨＣＯ３（各１０ｍＬ）との間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、真空下で濃縮し、粗表記化合物（１４３ｍｇ、０.２５９ミリモル、収率１００％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５２.３
実施例１３
１３Ｃ（３０ｍｇ、０.０５４ミリモル）およびＮ－メチルブタン－１－アミン（１０ｍｇ、０.１１ミリモル）のＤＣＭ（０.３ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３８μＬ、０.２７ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌し、次にＤＣＭと飽和水性ＮａＨＣＯ３（各１０ｍＬ）との間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、真空下で濃縮した。褐色の粗油をＴＨＦ（０.７ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０.５ｍＬ）に溶かし、次に４Ｍ水性ＬｉＯＨ（１３６μＬ、０.５４４ミリモル）を加えた。反応物を室温で一夜撹拌し、ついで真空下で濃縮した。残渣を分取性ＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジＣ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＭｅＣＮ：水＋１０ｍＭ水性ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＭｅＣＮ：水＋１０ｍＭ水性ＮＨ４ＯＡｃ；勾配：３０分間にわたって１５～５５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流れ：２０ｍＬ／分）に付して精製し、表記化合物（１.３ｍｇ、２.８マイクロモル、収率５.２％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８.０；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４９（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｄｄ，Ｊ＝８.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.３５（ｂｒｄ，Ｊ＝１５.０Ｈｚ，２Ｈ）、５.２２（ｄｔ，Ｊ＝１０.８、５.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.２５－３.０３（ｍ，２Ｈ）、２.７７（ｂｒｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，３Ｈ）、２.３８－２.２７（ｍ，４Ｈ）、２.２１（ｄｔ，Ｊ＝１３.８、７.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.１４－２.０４（ｍ，１Ｈ）、１.６０－０.９７（ｍ，９Ｈ）、０.９４－０.５９（ｍ，４Ｈ）、０.４５（ｑ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）；ｈＬＰＡ１ ＩＣ５０＝２２ｎＭ
実施例１４． （±）－２－（４－（４－（（（シクロペンチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－３－メチルイソキサゾール－５－イル）フェノキシ）ビシクロ［３.１.０］ヘキサン－６－カルボン酸（ラセミ体）
Figure 2022537373000105
１４Ａ． （±）－エチル ２－（４－（３－メチル－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）イソキサゾール－５－イル）フェノキシ）ビシクロ［３.１.０］ヘキサン－６－カルボキシレート（ジアステレオマーの混合物）
Figure 2022537373000106
中間体１Ｃ（０.２５ｇ、０.８６４ミリモル））、エチル ２－ヒドロキシ－ビシクロ［３.１.０］ヘキサン－６－カルボキシレート（０.２６５ｇ、１.５７ミリモル）のジオキサン（８.６４ｍＬ）中混合物に、Ｂｕ３Ｐ（０.６４７ｍＬ、２.５９ミリモル）および（Ｅ）－ジアゼン－１,２－ジイルビス（ピペリジン－１－イルメタノン）（０.６５４ｇ、２.５９ミリモル）を加えた。混合物を５０℃で２時間撹拌し、次に室温に冷却し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し；残渣をクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉＯ２；５０分間にわたって１５ｍＬ／分でヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃとする連続的勾配）に付し、表記化合物（０.２６５ｇ、１.５６ミリモル）を油として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２.３
１４Ｂ． （±）－エチル ２－（４－（４－（ヒドロキシメチル）－３－メチルイソキサゾール－５－イル）フェノキシ）ビシクロ［３.１.０］ ヘキサン－６－カルボキシレート
Figure 2022537373000107
実施例１４Ａ（０.２６５ｇ；１.５６ミリモル）およびＰＰＴＳ（０.０４７ｇ、０.１８６ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物を６０℃で一夜加熱し、次に室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭと飽和水性ＮａＨＣＯ３（各２０ｍＬ）との間に分配した。有機抽出物を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。 残りの油をクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２、１５分間にわたってヘキサン中０～７０％ＥｔＯＡｃとする連続的勾配）に付し、表記化合物（０.２０ｇ、０.５３ミリモル、収率５７.２％）を油として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５８.１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.７３（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、４.８５（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.６３（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.１７－４.０８（ｍ，２Ｈ）、２.３８（ｓ，３Ｈ）、２.２５－２.０６（ｍ，３Ｈ）、１.９８－１.８２（ｍ，３Ｈ）、１.５３－１.４０（ｍ，２Ｈ）、１.３０－１.２２（ｍ，３Ｈ）
１４Ｃ． （±）－エチル ２－（４－（３－メチル－４－（（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）イソキサゾール－５－イル）フェノキシ）ビシクロ［３.１.０］ヘキサン－６－カルボキシレート
Figure 2022537373000108
実施例１４Ｂ（０.２０ｇ、０.５６０ミリモル）およびクロロギ酸４－ニトロフェニル（０.３３８ｇ、１.６８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中溶液に、ピリジン（０.２２６ｍＬ、２.８０ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ついで後処理することなく、次の工程に用いた。
実施例１４
実施例１４Ｃ（３０ｍｇ、０.０５７ミリモル）およびＮ－メチルシクロペンタン－アミン（２８.５ｍｇ、０.２８７ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２８７μＬ）中混合物に、Ｅｔ３Ｎ（２４０μＬ、１.７２ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、その後でＴＨＦ（０.５ｍＬ／ＭｅＯＨ（０.１ｍＬ）および１Ｎ水性ＬｉＯＨ（１４４μＬ、０.５７４ミリモル）を加えた。反応物を室温で一夜撹拌し、ついで真空下で濃縮した。残渣を分取性ＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジＣ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ水性ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ水性ＮＨ４ＯＡｃ；勾配：１９分間にわたって１５～１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流れ：２０ｍＬ／分）に付して精製し、表記化合物（５ｍｇ、１０.３マイクロモル、収率１８％）を油として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５.３；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.７３（ｂｒｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.１４（ｂｒｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、５.０４（ｓ，２Ｈ）、４.９５（ｂｒｄ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）、２.０１－１.３３（ｍ，１６Ｈ）；ｈＬＰＡ１ ＩＣ５０＝４８ｎＭ
実施例１５． （±）－３－（４－（４－（（（（シクロブチルメチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－３－メチル－イソキサゾール－５－イル）フェノキシ）ビシクロ［３.１.０］ヘキサン－６－カルボン酸
Figure 2022537373000109
１５Ａ． （±）－エチル ３－（４－（３－メチル－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）イソキサゾール－５－イル）フェノキシ）ビシクロ［３.１.０］ヘキサン－６－カルボキシレート
Figure 2022537373000110
中間体１Ｃ（０.１７５ｇ、０.６０５ミリモル）、中間体１０（０.１８５ｇ、１.０９ミリモル）、およびＢｕ３Ｐ（０.２６９ｍＬ、１.０９ミリモル）のＴＨＦ（３.０ｍＬ）中の室温での溶液に、（Ｅ）－ジアゼン－１,２－ジイルビス（ピペリジン－１－イルメタノオン）（０.２７５ｇ、１.０９ミリモル）を添加した。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌し、次に室温に冷却し、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２；１５分間にわたってヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃとする連続的勾配）に付し、表記化合物（０.２５ｇ、０.５６６ミリモル、収率９４％）を油として得た。
１５Ｂ． （±）－エチル ３－（４－（４－（ヒドロキシメチル）－３－メチルイソキサゾール－５－イル）フェノキシ）ビシクロ［３.１.０］ ヘキサン－６－カルボキシレート
Figure 2022537373000111
１５Ａ（０.２５２ｇ、０.５７１ミリモル）および１Ｎ水性ＨＣｌ（２.８５ｍＬ）のＭｅＯＨ（２.８５ｍＬ）中混合物を室温で１６時間撹拌した。ＭｅＯＨを真空下で除去し；残渣をＥｔＯＡｃと水（各１５ｍＬ）との間に分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮して粗表記化合物（０.２０ｇ、０.５６ミリモル、収率９８％）を固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５８.３
１５Ｃ． （±）－エチル ３－（４－（４－（（（（（２,５－ジオキソピロリジン－１－イル）オキシ）カルボニル）オキシ）メチル）－３－メチル－イソキサゾール－５－イル）フェノキシ）ビシクロ［３.１.０］ヘキサン－６－カルボキシレート
Figure 2022537373000112
１５Ｂ（０.２０ｇ、０.５６ミリモル）およびビス（２,５－ジオキソピロリジン－１－イル）カルボネート（０.２８７ｇ、１.１２ミリモル）のＴＨＦ（５.６０ｍＬ）中の室温での溶液に、ピリジン（０.２２６ｍＬ、２.８０ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、ついで真空下で濃縮し、粗表記化合物（０.２７９ｇ、０.５６ミリモル、収率１００％）を固体として得た。
実施例１５
１５Ｃ（３０ｍｇ、０.０６０ミリモル）および１－シクロブチル－Ｎ－メチルメタナミン（１２ｍｇ、０.１２ミリモル）のＴＨＦ（０.５００ｍＬ）中の室温での溶液に、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０.０５３ｍＬ、０.３０ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃと水（各１０ｍＬ）との間に分配した。水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出し、有機抽出液を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／ＴＨＦ／水（各０.５０ｍＬ）に溶かし、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１４ｍｇ、０.６０ミリモル）を添加した。反応物を５０℃で３日間撹拌し、次に室温に冷却した。ｐＨを濃ＨＣｌを用いて約３に調整し、真空下で濃縮した。残渣を分取性ＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジＣ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；勾配：２０分間にわたって４０－８０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流れ：２０ｍＬ／分）に付して精製し、表記化合物（５.２ｍｇ、０.０１ミリモル、収率１８％）を油として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４.９；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ７.８５－７.６７（ｍ，２Ｈ）、７.０７（ｂｒｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、５.１４（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.６６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.２９（ｍ， ２Ｈ）、２.８７（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ，３Ｈ）、２.５３（ｄｄ，Ｊ＝１３.２、７.１Ｈｚ，３Ｈ）、２.３８（ｓ，３Ｈ）、２.１２－１.５６（ｍ，１０Ｈ）、１.４７（ｔ，Ｊ＝２.９Ｈｚ，１Ｈ）；ｈＬＰＡ１ ＩＣ５０＝５６３ｎＭ
下記の表に示される実施例は、実施例１５を製造するのに記載される操作に従って、合成された。
Figure 2022537373000113
実施例１７． （±）－２－（４－（４－（（（シクロペンチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－３－メチルイソキサゾール－５－イル）フェノキシ）ビシクロ［４.１.０］ヘプタン－７－カルボン酸
Figure 2022537373000114
１７Ａ． （±）－エチル ２－（４－（３－メチル－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）イソキサゾール－５－イル）フェノキシ）ビシクロ［４.１.０］ヘプタン－７－カルボキシレート
Figure 2022537373000115
中間体１Ｃ（０.２５ｇ、０.８６４ミリモル））および（エチル ２－ヒドロキシ－ビシクロ［４.１.０］ヘプタン－７－カルボキシレート（参考：J. Org. Chem., 1991, 56, 3801-3814；３１８ｍｇ、１.７３ミリモル）のジオキサン（８.６ｍＬ）中溶液に、Ｂｕ３Ｐ（６４７μＬ、２.５９ミリモル）および（Ｅ）－ジアゼン－１,２－ジイルビス（ピペリジン－１－イルメタノン）（６５４ｍｇ、２.５９ミリモル）を添加した。反応物を５０℃で２時間加熱し、次に室温に冷却し、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉＯ２；５０分間にわたって１５ｍＬ／分で０～１００％とする連続的勾配）に付し、２種のジアステレオマーの混合物の表記化合物（３１８ｍｇ、１.７３ミリモル）を油として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５６.３
１７Ｂ． （±）－エチル ２－（４－（４－（ヒドロキシメチル）－３－メチルイソキサゾール－５－イル）フェノキシ）ビシクロ［４.１.０］ ヘプタン－７－カルボキシレート
Figure 2022537373000116
実施例１７Ａ（０.４１ｇ、０.９０ミリモル）およびＰＰＴＳ（４５ｍｇ、０.１８ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物を６０℃で一夜加熱し、次に室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭと飽和水性ＮａＨＣＯ３（各１０ｍＬ）との間に分配した。有機抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２カラム、２５分間にわたってヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃとする連続的勾配）に付し、表記化合物（１９０ｍｇ、０.４６ミリモル、収率５１.２％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７２.１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.７８－７.６８（ｍ，２Ｈ）、７.０７－６.９８（ｍ，２Ｈ）、４.６３（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.５９－４.５３（ｍ，１Ｈ）、４.１９－４.０８（ｍ，２Ｈ）、２.３８（ｓ，３Ｈ）、２.０７－１.５９（ｍ，８Ｈ）、１.５４－１.４６（ｍ，２Ｈ）、１.３３－１.２２（ｍ，３Ｈ）
１７Ｃ． （±）－エチル ２－（４－（３－メチル－４－（（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）イソキサゾール－５－イル）フェノキシ）ビシクロ［４.１.０］ヘプタン－７－カルボキシレート
Figure 2022537373000117
実施例１７Ｂ（１８６ｍｇ、０.５０ミリモル）およびクロロギ酸４－ニトロフェニル（３０３ｍｇ、１.５０ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ピリジン（０.２０ｍＬ、２.５０ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、表記化合物を得、それをさらなる後処理に付すことなく、次の工程に用いた。
実施例１７
粗１７Ｃ（３０ｍｇ、０.０５６ミリモル）およびＮ－メチルシクロペンタナミン（６ｍｇ、０.０５６ミリモル）のＤＣＭ（２８０μＬ）中の上記した溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２３４μＬ、１.６８ミリモル）を添加した。反応物を室温で一夜撹拌し、次にＤＣＭと飽和水性ＮａＨＣＯ３（各１０ｍＬ）との間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、真空下で濃縮した。残渣をＴＨＦ（０.５ｍＬ）に溶かし；ＭｅＯＨ（０.１ｍＬ）および４Ｎ水性ＬｉＯＨ（１４０μＬ、０.５６ミリモル）を加えた。反応物を室温で一夜撹拌し、ついで真空下で濃縮した。残渣を分取性ＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジＣ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＭｅＣＮ：水＋１０ｍＭ水性ＮＨ４Ａｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＭｅＣＮ：水＋１０ｍＭ水性ＮＨ４Ａｃ；勾配：２０分間にわたって３０－７０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流れ：２０ｍＬ／分）に付して精製し、表記化合物（７.５ｍｇ、０.０１６ミリモル、収率２８.６％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９.３；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.７２（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１４.０、８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.１５（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１９.２、８.５Ｈｚ，２Ｈ）、５.１９－４.９６（ｍ，２Ｈ）、４.７１（ｂｒｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.５２（ｂｒｄ，Ｊ＝１７.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.６６（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.３０（ｓ，３Ｈ）、１.９９－１.８１（ｍ，２Ｈ）、１.７６－１.２５（ｍ，１５Ｈ）、１.２２－１.０４（ｍ，１Ｈ）；ｈＬＰＡ１ ＩＣ５０＝３９６ｎＭ
以下の実施例は、実施例１７を製造するのに記載される操作に従って、合成された。
Figure 2022537373000118
Figure 2022537373000119
本発明の他の特徴は、本発明を説明するため提供されるものであって、発明を限定することを意図としない、例示的な実施態様の上述した記載の過程で明らかとなるはずである。本発明は、その精神または本質的属性を逸脱することなく、他の特定の形態にて具現化されてもよい。本発明は、本明細書に記載の発明の好ましい態様のあらゆる組み合わせを包含する。本発明のありとあらゆる実施態様は、他のいずれの実施態様とも組み合わさって、さらなる実施態様を説明し得ると理解される。実施態様の各々個々の構成要素もそれ自体が独立した実施態様であると理解される。さらには、実施態様のいずれの構成要素も、いずれかの実施態様からのありとあらゆる構成要素と組み合わさって、さらなる実施態様を説明するものとする。

Claims (16)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2022537373000120
     ［式中：
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、各々独立して、ＣＲ５またはＮである；ただしＸ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４のうちの２個以下がＮであり；
    Ｌは、独立して、共有結合またはＣ１－４アルキレンであり；
    Ｙは、独立して、
    Figure 2022537373000121
     Ｒ６、－ＮＲ３Ｒ６、および－ＯＲ７より選択され；
    Ｒ１は、独立して、
    Figure 2022537373000122
     より選択され；
    ｍは、独立して、０、１または２であり；
    ｎは、独立して、０、１または２であり；
    Ｒ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルキル（全面的にまたは部分的に重水素化されている）、およびＣ１－４ハロアルキルより選択され；
    Ｒ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびＣ１－６ヒドロキシアルキルより選択され；該アルキルは、それ自体が、または他の部分の一部として、部分的にまたは全面的に重水素で所望により置換されてもよく；
    Ｒ４は、独立して、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０重水素化アルキル（全面的にまたは部分的に重水素化されている）、Ｃ１－１０ハロアルキル、Ｃ１－１０アルケニル、－（Ｃ０－４アルキレン）－（Ｃ３－８シクロアルキル）、－（Ｃ０－４アルキレン）－フェニル、－（Ｃ０－４アルキレン）－（３～８員のヘテロシクリル）、および－（Ｃ０－４アルキレン）－（５～６員のヘテロアリール）より選択され；ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、各々、それ自体が、または他の部分の一部として、０～３個のＲ８で独立して置換され；
    Ｒ５は、独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６アミノアルキル、Ｃ１－６アルコキシアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシより選択され；
    Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０重水素化アルキル（全面的にまたは部分的に重水素化されている）、Ｃ１－１０ハロアルキル、Ｃ１－１０アルケニル、－（Ｃ０－４アルキレン）－（Ｃ３－８シクロアルキル）、－（Ｃ０－４アルキレン）－フェニル、－（Ｃ０－４アルキレン）－（３～８員のヘテロシクリル）、および－（Ｃ０－４アルキレン）－（５～６員のヘテロアリール）より選択され；ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、各々、それ自体が、または他の部分の一部として、０～３個のＲ８で独立して置換され；
    Ｒ８は、各々独立して、重水素、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６重水素化アルキル（全面的にまたは部分的に重水素化されている）、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６アミノアルキル、Ｃ１－６アルコキシアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、フェノキシ、－Ｏ－（Ｃ３－６シクロアルキル）、－（Ｃ０－４アルキレン）－（Ｃ３－８シクロアルキル）、－（Ｃ０－４アルキレン）－フェニル、および－（Ｃ０－４アルキレン）－（５～６員のヘテロアリール）より選択され；
    Ｒ９は、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－（Ｃ０－４アルキレン）－（Ｃ３－８シクロアルキル）、－（Ｃ０－４アルキレン）－フェニル、－（Ｃ０－４アルキレン）－（３～８員のヘテロシクリル）、および－（Ｃ０－４アルキレン）－（５～６員のヘテロアリール）より選択され；ここで、Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、各々、それ自体が、または他の部分の一部として、独立して、０～３個のＲ１０で置換され；および
    Ｒ１０は、各々独立して、重水素、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６重水素化アルキル（全面的にまたは部分的に重水素化されている）、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６アミノアルキル、Ｃ１－６アルコキシアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６ハロアルコキシより選択される］
    で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物。
  2. 化合物が、式（ＩＩ）：
    Figure 2022537373000123
     ［式中：
    Ｘ３は、独立して、ＣＨまたはＮであり；
    Ｒ１は、独立して、
    Figure 2022537373000124
     より選択され；
    Ｒ２は、独立して、Ｃ１－４アルキルであり；
    Ｒ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、およびＣ１－４アルキル（全面的にまたは部分的に重水素化されている）より選択され；
    Ｒ４は、独立して、Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）０－２－（Ｃ３－６シクロアルキル）、および－ＣＨ（ＣＨ３）－（Ｃ３－６シクロアルキル）より選択され；および
    Ｒ５は、独立して、ＨまたはＣ１－４アルキルである］
    で示されるか、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物である、請求書１に記載の化合物。
  3. Ｘ３が、独立して、ＣＨまたはＮであり；
    Ｒ１が、独立して、
    Figure 2022537373000125
     より選択され；
    Ｒ２がＣＨ３であり；
    Ｒ３が、独立して、ＣＨ３またはＣＤ３であり；
    Ｒ４が、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、および－ＣＨ（ＣＨ３）－（Ｃ３－６シクロアルキル）より選択され；および
    Ｒ５がＨである
    請求項２に記載の化合物。
  4. Ｘ３がＣＨであり；
    Ｒ１が、独立して、
    Figure 2022537373000126
     であり；
    Ｒ２がＣＨ３であり；
    Ｒ３がＣＨ３であり；
    Ｒ４が、独立して、Ｃ１－６アルキルまたはＣ３－６シクロアルキルであって；および
    Ｒ５がＨである
    請求項２に記載の化合物。
  5. Ｘ３が、独立して、ＣＨまたはＮであり；
    Ｒ１が、独立して、
    Figure 2022537373000127
     であり；
    Ｒ２がＣＨ３であり；
    Ｒ３がＣＨ３であり；
    Ｒ４が、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、および－ＣＨ（ＣＨ３）－（Ｃ３－６シクロアルキル）より選択され；および
    Ｒ５がＨである
    請求項２に記載の化合物。
  6. 明細書に記載される実施例の任意の１つから選択される、請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  7. 請求項１～６のいずれか一項に記載の１または複数の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物；および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
  8. 治療において用いるための、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
  9. リゾホスファチジン酸受容体１（ＬＰＡ１）の調節不全に関連する疾患、障害、または病状の治療に用いるための、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは請求項７に記載の医薬組成物。
  10. 疾患、障害、または病状が、病理学的線維症、移植片拒絶反応、がん、骨粗鬆症、または炎症性疾患である、請求項９に記載の使用のための化合物、またはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは組成物。
  11. 病理学的線維症が、肺、肝臓、腎臓、心臓、真皮、眼、または膵線維症である、請求項１０に記載の使用のための化合物、またはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは組成物。
  12. 疾患、障害、または病状が、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、慢性腎疾患、糖尿病性腎疾患、および全身性硬化症である、請求項９に記載の使用のための化合物、またはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは組成物。
  13. がんが、膀胱、血液、骨、脳、乳房、中枢神経系、頸、結腸、子宮内膜、食道、胆嚢、生殖器、泌尿生殖器、頭部、腎臓、喉頭、肝臓、肺、筋肉組織、頸部、口腔または鼻粘膜、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚、脾臓、小腸、大腸、胃、精巣、または甲状腺のがんである、請求項１０に記載の使用のための化合物、またはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは組成物。
  14. 線維症の治療を必要とする哺乳動物において、その治療に用いるための、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは請求項７に記載の医薬組成物。
  15. 線維症が、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、慢性腎疾患、糖尿病性腎疾患、および全身性硬化症である、請求項１４に記載の使用のための化合物、またはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは組成物。
  16. 治療を必要とする哺乳動物における、肺線維症（特発性肺線維症）、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、腎線維症、急性腎障害、慢性腎臓病、肝線維症（非アルコール性脂肪性肝炎）、皮膚線維症、腸線維症、乳がん、膵臓がん、卵巣がん、前立腺がん、神経膠芽腫、骨がん、結腸がん、腸がん、頭頸部がん、黒色腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病、がん性疼痛、腫瘍転移、移植臓器拒絶反応、強皮症、眼線維症、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症、コラーゲン性血管疾患、アテローム性動脈硬化症、レイノー現象、または神経障害性疼痛の治療において用いるための、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは請求項７に記載の医薬組成物。
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