JP7301840B2 - Lpaアンタゴニストとしてのイソキサゾールn結合カルバモイルシクロヘキシル酸 - Google Patents
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Description
本願は、米国仮特許出願第62/607,407号(2017年12月19日出願)の優先権の利益を主張し;その全体の内容が、参照によって本明細書に援用される。
本発明はまた、本発明の化合物を製造するための方法および中間体を提供する。
本発明はまた、薬学的に許容可能な担体、および少なくとも1つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
本発明の化合物は治療に用いられうる。
本発明の化合物は、LPA受容体が関わる疾患などの、LPAの生理学的活性の阻害が有用であるか、疾患の原因または病理に関連するか、あるいは、疾患の少なくとも1つの症状に関連する、疾患の治療のための医薬の製造に用いられうる。
ある局面において、本発明はLPA受容体のアンタゴニスト、特にLPA1のアンタゴニストを含む、本明細書に記載の方法、化合物、医薬組成物、および医薬を提供する。
本発明の化合物は単体で、本発明の他の化合物との組み合わせで、または1つ以上、好ましくは1から2個の他の薬剤との組み合わせで用いることができる。
本発明のこれらの、および他の特徴は、以下の開示のように、拡大された形式で記載する。
I.本発明の化合物
ある局面において、本発明は、とりわけ式(Ia)または(Ib):
[式中、
X1、X2、X3、およびX4は、それぞれ独立して、CR6またはNであり;但し、X1、X2、X3、またはX4のうち2つ以上は、Nでなく;
Y1は、OまたはNR3であり;
Y2は、
であり;
Y3は、OまたはNR4aであり;但し、(1)Y1およびY3は、同時にOでなく、(2)Y2がC(O)である場合、Y1はOでなく;
Lは、共有結合、または0~4個のR7で置換されたC1-4アルキレンであり;
R1は、(-CH2)aR9であり;
aは、0または1の整数であり;
R2は、それぞれ独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C4-6ヘテロシクリル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、またはハロアルコキシであり;
nは、0、1、または2の整数であり;
R3およびR4aは、独立して、水素、C1-6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり;
R4は、C1-10アルキル、C1-10重水素化アルキル、C1-10ハロアルキル、C1-10アルケニル、C3-8シクロアルキル、6~10員のアリール、3~8員のヘテロシクリル、-(C1-6アルキレン)-(C3-8シクロアルキル)、-(C1-6アルキレン)-(6~10員のアリール)、-(C1-6アルキレン)-(3~8員のヘテロシクリル)、または-(C1-6アルキレン)-(5~6員のヘテロアリール)であり;ここで、アルキル、アルキレン、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールのそれぞれは、それ自体で、または他の基の一部として、独立して、0~3個のR8で置換され;あるいは、R3およびR4は、それらが結合するNおよびOと一緒になって、0~3個のR8で置換された4~9員のヘテロ環式環基を形成し;
R5およびR6は、それぞれ独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、C1-6アルキル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり;あるいは、R3およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって、5~8員のヘテロ環式環を形成し;
R7は、ハロ、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C4-6ヘテロシクリル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり;
R8は、それぞれ独立して、重水素、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6重水素化アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェニル、または5~6員のヘテロアリールであり;あるいは、2つのR8は、それらが結合する原子と一緒になって、3~6員の炭素環式環、または3~6員のヘテロ環式環を形成し、これらのそれぞれは、独立して、0~3個のR12で置換され;
R9は、-CN、-C(O)OR10、-C(O)NR11aR11b、
から選択され;
Reは、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、またはハロアルコキシアルキルであり;
R10は、水素またはC1-10アルキルであり;
R11aおよびR11bは、それぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C4-6ヘテロシクリル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり;
R12は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、C1-6アルキル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェニル、または5~6員のヘテロアリールである。]
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物提供する。
式(Ia)、(Ib)、(I’a)、または(I’b)の前記の実施態様のいずれか1つにおいて、X1はCR6であり、ここで、R6は、水素またはC1-4アルキル、例えば、メチルである。
式(Ia)、(Ib)、(I’a)、または(I’b)の前記の実施態様のいずれか1つにおいて、aは0である。
式(Ia)、(Ib)、(I’a)、または(I’b)の前記の実施態様のいずれか1つにおいて、R5はC1-4アルキルであり;あるいは、R3およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって、5~8員のヘテロ環式環を形成する。ある実施態様において、R5はメチルである。
[式中、
R7aは、それぞれ独立して、水素、ハロ、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C4-6ヘテロシクリル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり;
fは、0、1、または2の整数であり;
nは、0または1であり;
R3およびR4aは、独立して、水素またはC1-4アルキルであり;
R5は、C1-4アルキルであり;あるいは、R3およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって、5~8員のヘテロ環式環を形成し;
R1、R2、n、R4、X1、X2、X3、X4、およびZは、前記に定義されるものと同じである。]
によって表される。
式(Ia)、(Ib)、(I’a)、(I’b)、(IIa)、または(IIb)の前記の実施態様のいずれか1つにおいて、X1はCR6であり、ここで、R6は水素またはC1-4アルキルである。ある実施態様において、X1はCHまたはCCH3である。
式(Ia)、(Ib)、(I’a)、(I’b)、(IIa)、または(IIb)の前記の実施態様のいずれか1つにおいて、X1、X2、X3、およびX4はCR6であり、ここで、R6は、それぞれ独立して、水素またはC1-4アルキルである。ある実施態様において、X1、X2、X3、およびX4は、CHである。
基は、
から選択され;
R6aは、それぞれ独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、C1-6アルキル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり;
dは、0、1、または2の整数である。
基は、
から選択され;
R6は、それぞれ独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、C1-6アルキル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシである。
によって表され、
R3は、水素またはCH3であり;
R1、R4、X1、X2、X3、およびX4は、前記で定義されるものと同じである。
R4は、C3-10アルキル、C3-10ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、-(C1-4アルキレン)-(C1-3アルコキシ)、-(C1-4アルキレン)-(C3-6シクロアルキル)、または-(C1-4アルキレン)-フェニルであり;ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、およびフェニルは、それぞれ独立して、0~3個のR8で置換され;
R8は、それぞれ独立して、ハロ、C1-6アルキル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシである。アルキルおよびアルキレンは、それぞれ独立して、直鎖または分岐鎖であり;ベンジルのメチレン基およびフェニル基は、それぞれ独立して、0~3個のR8で置換される。
本発明の別の実施態様において、化合物は、明細書に記載される実施例1~65、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物から選択される。
本発明の別の実施態様において、化合物は明細書に記載される実施例1~35、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物から選択される。
いくつかの実施態様において、式(Ia)または(Ib)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物は、少なくとも1つのLPA受容体のアンタゴニストである。いくつかの実施態様において、式(Ia)または(Ib)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物は、LPA1のアンタゴニストである。いくつかの実施態様において、式(Ia)または(Ib)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物は、LPA2のアンタゴニストである。いくつかの実施態様において、式(Ia)または(Ib)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物は、LPA3のアンタゴニストである。
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物のうち少なくとも1つを含む組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物の製造方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、さらなる治療剤をさらに含む、医薬組成物を提供する。
明細書および付属の特許請求の範囲にわたって、示される化学式または名前は、異性体が存在する場合、その全ての立体異性体および光学異性体およびラセミ体を含むものとする。特に言及されない限り、全てのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体は、本発明の範囲内である。C=C二重結合、C=N二重結合、環系などの多くの幾何異性体もまた、化合物中に存在することができ、そのような全ての安定な異性体が本発明において考慮される。本発明の化合物のシスおよびトランス(またはE-およびZ-)幾何異性体が記載され、異性体の混合物として、または分離された異性体として、単離されうる。本化合物は、光学活性体またはラセミ体に単離することができる。光学活性体はラセミ体の分割によって、または光学活性出発物質からの合成によって、製造されうる。本発明の化合物、およびその中で合成される中間体を製造するために用いられる全ての方法は、本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマー生成物が合成される場合、それらは従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶によって、分離されうる。方法の条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離形態(中性)または塩形態のいずれかで得られる。それらの最終生成物の遊離形態および塩のいずれも、本発明の範囲内である。必要であれば、化合物のある形態は、他の形態に変換されうる。遊離塩基または酸は塩に変換されてもよく;塩は遊離化合物または他の塩に変換されてもよく;本発明の異性体化合物の混合物は、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、水素原子が分子の他の部位に移動し、それによって分子の原子間の化学結合が再配置される、多くの互変異性体で存在しうる。全ての互変異性体は、それら存在する限り、本発明に含まれることが理解されるべきである。
本明細書で用いられる用語「アルキル」または「アルキレン」は、特定の数の炭素原子を有する、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される。「アルキル」は一価飽和脂肪族基(エチルなど)を表すが、「アルキレン」は二価飽和脂肪族基(エチレンなど)を表す。例えば、「C1-C10アルキル」または「C1-10アルキル」は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、およびC10アルキル基を含むことが意図される。「C1-C10アルキレン」または「C1-10アルキレン」は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、およびC10アルキレン基を含むことが意図される。さらに、例えば、「C1-C6アルキル」または「C1-6アルキル」は、1~6個の炭素原子を有するアルキルを表し;「C1-C6アルキレン」または「C1-6アルキレン」は、1~6個の炭素原子を有するアルキレンを表し;「C1-C4アルキル」または「C1-4アルキル」は、1~4個の炭素原子を有するアルキルを表し;「C1-C4アルキレン」または「C1-4アルキレン」は、1~4個の炭素原子を有するアルキレンを表す。アルキル基は、置換されていなくてもよく、少なくとも1つの水素が他の化学基で置換されていてもよい。アルキル基の例としては、限定されないが、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(例えば、n-プロピルおよびイソプロピル)、ブチル(例えば、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル)、およびペンチル(例えば、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)が挙げられる。「C0アルキル」または「C0アルキレン」が用いられる場合、直接結合を表すことが意図される。さらに、用語「アルキル」は、それ自体で、またはアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、およびハロアルコキシなどのように、他の基の一部として、1~4個の炭素原子、または1~6個の炭素原子、または1~10個の炭素原子を有するアルキルでありうる。
本明細書で用いられる用語「ハロゲン」または「ハロ」は、単体で、または他の基の一部として、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素をいい、塩素またはフッ素が好ましい。
が挙げられ、これらの基のいずれも、適宜、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、および/またはアルキルチオ、および/または任意のアルキル置換基などの1~4個の置換基で置換されていてもよい。
」は、飽和、または部分的に不飽和であり、炭素原子と、N、OおよびSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子とを含む、安定な3、4、5、6、または7員単環式、または5、6、7、8、9、10、11、12、13、または14員多環式(二環式および三環式など)ヘテロ環式環;および前記で定義されるヘテロ環式環のいずれかが炭素環、またはアリール(例えば、ベンゼン)環に縮合されている任意の多環式基などを意味することが意図される。すなわち、用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、または「ヘテロ環基」としては、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルなどの、非芳香族炭素環系を含む。窒素および硫黄ヘテロ原子は、適宜酸化されていてもよい(すなわち、N→OおよびS(O)p、ここで、pは0、1または2である)。窒素原子は、置換されていても、置換されていなくてもよい(すなわち、NまたはNR、ここで、RはH、または定義されている場合は、他の置換基である)。ヘテロ環式環は、安定な構造を生じる任意のヘテロ原子または炭素原子におけるペンダント基に結合しうる。本明細書に記載されるヘテロ環式環は、得られる化合物が安定である場合、炭素または窒素原子上で置換されうる。ヘテロ環中の窒素は適宜4級化されていてもよい。ヘテロ環中のSおよびO原子の総数が1を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接していないのが好ましい。ヘテロ環中のSおよびO原子の総数が1を超えないのが好ましい。ヘテロシクリルの例としては、限定されないが、アゼチジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピペロニル、ピラニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、モルホリニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフランが挙げられる。
であり、(可能である場合)利用可能な炭素または窒素原子を介して、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキル-アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルケニル、アミノカルボニルアリール、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノ、およびアリールスルホンアミノカルボニル、および/または本明細書に記載される任意のアルキル置換基から選択される、1、2、または3個の基で、適宜置換されていてもよい
などの、構造式の波線または波状の結合は、X’、Y’、およびZ’が結合する炭素原子の不斉中心を表すために用いられ、単一の図において、両方のエナンチオマーを表すことが意図される。すなわち、そのような破線結合を有する構造式は、
などの、個々のエナンチオマーのそれぞれ、並びにそれらのラセミ混合物を表す。破線または波状結合が二重結合(C=CまたはC=Nなど)部位に結合している場合、それはシスまたはトランス(または、EおよびZ)幾何異性体、またはそれらの混合物を含む。
また、置換基および/または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ、許容可能である。
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., Chapter 5, ’’Design and Application of Prodrugs’’, A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991);
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);
d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988); および
e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984).
本明細書で用いられる略語は、以下のように定義される:「1×」は1回、「2×」は2回、「3×」は3回、「℃」はセルシウス度、「eq」は当量、「g」はグラム、「mg」はミリグラム、「L」はリットル、「mL」はミリリットル、「μL」はマイクロリットル、「N」は通常、「M」はモラー、「mmol」はミリモル、「min」は分、「h」は時間、「rt」は室温、「RT」は保持時間、「RBF」は丸底フラスコ、「atm」は雰囲気、「psi」はポンド毎平方インチ、「conc.」は濃度、「RCM」は閉環メタセシス、「sat」または「sat’d」は飽和、「SFC」は超臨界流体クロマトグラフィー、「MW」は分子量、「mp」は融点、「ee」は鏡像体過剰率、「MS」または「Mass Spec」はマススペクトロメトリー、「ESI」はエレクトロスプレーイオン化質量分析、「HR」は高分解能、「HRMS」は高分解能マススペクトロメトリー、「LCMS」は液体クロマトグラフィーマススペクトロメトリー、「HPLC」は高速液体クロマトグラフィー、「RP HPLC」は逆相HPLC、「TLC」または「tlc」は薄層クロマトグラフィー、「NMR」は核磁気共鳴分光法、「nOe」は核オーバーハウザー効果分光法、「1H」はプロトン、「δ」はデルタ、「s」はシングレット、「d」はダブレット、「t」はトリプレット、「q」はカルテット、「m」はマルチプレット、「br」はブロード、「Hz」はヘルツ、並びに「α」、「β」、「γ」、「R」、「S」、「E」、および「Z」は、当業者に知られた立体化学的記号である。
リゾリン脂質は、膜由来生理活性脂質メディエーターである。リゾリン脂質としては、これらに限定はされないが、リゾホスファチジン酸(1-アシル-2-ヒドロキシ-sn-グリセロ-3-ホスフェート;LPA)、スフィンゴシン 1-ホスフェート(S1P)、リゾホスファチジルコリン(LPC)、およびスフィンゴシルホスホリルコリン(SPC)が挙げられる。リゾリン脂質は、細胞増殖、分化、生存、遊走、接着、侵襲、および形態形成などの、基本的な細胞の機能に影響する。これらの機能は、神経形成、血管形成、創傷治癒、免疫、および発癌などの、多くの生物学的プロセスに影響を与える。
LPA1(以前はVZG-1/EDG-2/mrec1.3と呼ばれていた)は、3種類のGタンパク質、Gi/o、Gq、およびG12/13と共役する。これらのGタンパク質の活性化を通して、LPAはLPA1を介して、これらに限定はされないが、細胞増殖、血清応答配列(SRE)活性化、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ(MAPK)活性化、アデニル酸シクラーゼ(AC)阻害、ホスホリパーゼC(PLC)活性化、Ca2+動員、Akt活性化、およびRho活性化などの様々な細胞性応答を誘導する。
創傷治癒
通常の創傷治癒は、傷害を修復するのと同時に、細胞性の可溶性因子、およびマトリクス成分が機能する、非常に組織的な一連の事象によって生じる。治癒応答は、4つの幅広い、重複するフェーズ-止血、炎症、増殖、およびリモデリングにおいて起こると説明することができる。多くの増殖因子およびサイトカインが創傷部位に放出され、創傷治癒プロセスを開始し、持続させる。
組織損傷は、複雑な一連の宿主創傷治癒応答を開始し;うまくいけば、これらの応答は通常の組織構造および機能を回復する。そうでなければ、これらの応答は組織線維症および機能喪失を導きうる。
肺において、傷害に対する異常な創傷治癒応答は、線維性肺疾患の発症に起因する。特発性肺線維症(IPF)などの線維性肺疾患は、高い罹病率および死亡率に関連する。
αvβ6インテグリンによる潜在的なTGF-βの活性化は、肺傷害および線維症の発達に重要な役割を有する(Munger et al. Cell, vol. 96, 319-328, 1999)。LPAはヒトの肺上皮性細胞における、αvβ6介在性TGF-β活性化を誘導する(Xu et al. Am. J. Pathology, 2009, 174, 1264-1279)。LPA誘導性αvβ6介在性TGF-β活性化は、LPA2受容体によって介在される。正常なヒト肺組織と比較して、IPF患者からの肺線維症領域における上皮性細胞および間葉性細胞において、LPA2受容体の発現が上昇する。LPA-LPA2経路は、肺線維症におけるTGF-β経路の活性化に寄与する。いくつかの実施態様において、LPA2を阻害する化合物は、肺線維症の治療において有効性を示す。いくつかの実施態様において、LPA1およびLPA2の両方を阻害する化合物は、LPA1またはLPA2のみを阻害する化合物と比較して、肺線維症の治療において改善された有効性を示す。
LPAおよびLPA1は、腎線維症の原因に関連する。LPAは糸球体メサンギウム細胞の増殖および収縮の両方に影響し、そのため、増殖性糸球体腎炎に関わる(C.N. Inoue, et al., Clin. Sci. (Colch.) 1999, 96, 431-436)。腎線維症の動物モデル[片側尿管結紮(UUO)]において、腎臓LPA受容体は基本条件下で、LPA2>LPA3=LPA1>>LPA4の発現順で発現されることが分かった。このモデルは、腎炎、線維芽細胞活性化、および尿細管間質における細胞外マトリクスの蓄積などの、腎線維症の発達の加速した様式を模倣するものである。UUOは有意にLPA1受容体発現を誘導した。これは、腎臓の外植片から調整された培地において、腎臓LPA生産(3.3倍上昇)と同等であった。対側の腎臓は、LPA放出およびLPA受容体発現において、有意な変化を示さなかった。これは、線維症におけるLPAの機能の必要条件が満たされたことを示す:リガンド(LPA)の生産、およびその受容体(LPA1受容体)の1つの誘導(J.P. Pradere et al., Biochimica et Biophysica Acta, 2008, 1781, 582-587)。
LPAは単球/マクロファージの腹腔内における蓄積に関わることができ、LPAはヒト線維芽細胞の初代培養において、線維化促進性サイトカインCTGFの発現を誘導することができる(J.S. Koh,et al., J. Clin. Invest., 1998, 102, 716-727)。
LPAは、肝臓の疾患および線維症に関わる。血漿LPA量および血清オートタキシン(LPA生産に重要な酵素)は、線維症の上昇に関連して、肝炎患者および肝臓傷害の動物モデルにおいて上昇する。LPAはまた、肝臓細胞の機能を制御する。LPA1およびLPA2受容体は、マウスの肝臓星細胞によって発現され、LPAは肝臓の筋繊維芽細胞の遊走を刺激する。
LPAは眼における創傷治癒に関する。LPA1およびLPA3受容体は、正常なウサギ角膜上皮細胞、角膜質実細胞、および内皮細胞において検出可能であり、LPA1およびLPA3発現は、傷害の後、角膜上皮細胞において上昇する。
LPAおよびそのホモログが水性の体液およびウサギの目の涙液中に存在し、これらの量は、ウサギの角膜傷害モデルにおいて上昇する。
LPAはウサギの角膜内皮および上皮細胞中で、アクチンストレスファイバーの形成を誘導し、角膜線維芽細胞の収縮を促進する。LPAはまた、ヒト網膜色素上皮細胞の増殖を刺激する。
LPAは心筋梗塞および心線維症に関連する。心筋梗塞(MI)の後、患者において血清LPA量が上昇し、ラット心線維芽細胞によって、LPAの増殖およびコラーゲン生成(線維症)が刺激される。LPA1およびLPA3受容体の両方が、ヒト心臓組織において高発現している。
ある局面において、式(Ia)または(Ib)で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、哺乳動物における線維症の治療または予防に用いられる。ある局面において、式(Ia)または(Ib)で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、哺乳動物における臓器または組織の線維症の治療に用いられる。ある局面は、哺乳動物において線維症の症状を予防するための方法であって、治療上の有効量の式(Ia)または(Ib)で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、1つ以上の線維症の病状の発症のリスクのある哺乳動物に投与することを特徴とする方法である。ある局面において、哺乳動物は、臓器または組織の線維症のリスクを増加させることが知られている、1つ以上の環境条件に晒されている。ある局面において、哺乳動物は、肺、肝臓、または腎線維症のリスクを増加させることが知られている、1つ以上の環境条件に晒されている。ある局面において、哺乳動物は、臓器または組織の線維症の発症の遺伝性素因を有する。ある局面において、式(Ia)または(Ib)で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、傷害後の瘢痕化を防ぐまたは最小限にするために、哺乳動物に投与される。ある局面において、傷害は手術を含む。
組織傷害の後にLPAが放出されるため、LPA1は神経障害性疼痛の開始に重要な役割を有する。LPA1は、LPA2またはLPA3とは異なり、後根神経節(DRG)および後根ニューロンのいずれにおいても発現される。LPA1およびLPA1欠損マウスについて、アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチド(AS-ODN)を用いることによって、LPA誘発性機械的アロディニアおよび痛覚過敏が、LPA1依存性の様式で介在されることが分かった。LPA1および下流のRho-ROCKの活性化は、神経障害性疼痛のシグナル伝達の開始において役割を有する。ボツリヌス菌C3細胞外酵素(BoTXC3、Rho阻害剤)またはY-27632(ROCK阻害剤)による前処理によって、神経損傷マウスにおけるアロディニアおよび痛覚過敏が完全に消失された。LPAはまた、BoTXC3によって予防される後根の脱髄を誘発した。傷害による後痕の脱髄は、LPA1欠損マウスまたはAS-ODN注射野生型マウスにおいては観察されなかった。LPAシグナル伝達は、LPA1およびRho依存性の様式で、タンパク質キナーゼCγ(PKCγ)および電位開口型カルシウムチャネル α2δ1サブユニット(Caα2δ1)などの、重要な神経障害性疼痛マーカーを誘発するように思われる(M. Inoue, et al., Initiation of neuropathic pain requires lysophosphatidic acid receptor signaling, Nat. Med. 10 (2004) 712-718)。
ある局面において、式(Ia)または(Ib)で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、線維筋痛症の治療に用いられる。ある局面において、線維筋痛症は、(自発)収縮筋における線維性瘢痕組織の形成から生じる。線維症は組織に結合し、血流を阻害することで、疼痛が生じる。
リゾリン脂質受容体シグナル伝達は、癌の病因において役割を有する。リゾホスファチジン酸(LPA)およびそのGタンパク質共役受容体(GPCR)LPA1、LPA2、および/またはLPA3は、いくつかの種類の癌の進行において役割を有する。癌の開始、進行、および転移は、細胞増殖および成長、生存、および抗アポトーシス、細胞遊走、外来細胞の規定の細胞層および/または臓器への浸透、並びに血管形成の促進などの、いくつかの並行する、逐次的なプロセスに関係する。生理学的および病態生理学的条件における、LPAシグナル伝達によるこれらのプロセスのそれぞれの制御は、特にLPA受容体またはATX/lysoPLDの量において、癌の治療のためのLPAシグナル伝達経路の調節の潜在的な治療上の有用性を明確に示す。オートタキシン(ATX)は、血管形成、並びに細胞成長、遊走、生存、および分化の促進などの無数の生物学的活性を、LPAの生産によって刺激する、ヒトメラノーマ細胞の条件培地から最初に単離された全転移性酵素である(Mol Cancer Ther 2008;7(10):3352-62)。
ある局面において、LPAは呼吸器疾患の病因に寄与する。ある局面において、呼吸器疾患は喘息である。LPAの炎症性効果としては、肥満細胞の脱顆粒、平滑筋細胞の収縮、および樹状細胞からのサイトカインの放出などが挙げられる。気道平滑筋細胞、上皮性細胞、および肺線維芽細胞の全ては、LPAに対する応答を示す。LPAは、ヒト気管支上皮性細胞からのIL-8の分泌を誘発する。IL-8は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺サルコイドーシスおよび急性呼吸窮迫症候群を有する患者からのBAL液中の上昇した濃度において見出され、IL-8は喘息患者の気道炎症および気道リモデリングを悪化させることが示されている。LPA1、LPA2およびLPA3受容体は全て、LPA誘発性IL-8生産に寄与することが示されている。LPAによって活性化される多くのGPCRをクローニングする研究によって、肺におけるLPA1、LPA2およびLPA3についてmRNAの存在の実証が可能になった(J.J.A. Contos, et al., Mol. Pharmacol. 58, 1188-1196, 2000)。
神経系は、LPA1発現のための主要な部位である;脳の発達の間、そこで空間的および時間的に制御されている。オリゴデンドロサイト、中枢神経系(CNS)におけるミエリン形成細胞は、哺乳動物においてLPA1を発現する。さらに、シュワン細胞、末梢神経系のミエリン形成細胞はまた、LPA1を発現し、シュワン細胞の生存および形態の制御に関連する。これらの観測によって、神経形成、細胞の生存、およびミエリン形成において、受容体介在LPAシグナル伝達のために重要な機能が特定される。
リゾリン脂質受容体の標的化欠損の後に観察される心血管表現型は、血管の発達および成熟、動脈硬化巣の形成、および心拍数の維持における、リゾリン脂質のシグナル伝達についての重要な役割を明らかにする(Ishii, I. et al. Annu. Rev. Biochem. 73, 321-354, 2004)。既存の脈管構造からの新たな毛細血管綱の形成である、血管形成は通常、虚血性傷害後の創傷治癒、組織成長、および心筋血管形成において発動する。ペプチド増殖因子(例えば、血管内皮細胞増殖因子(VEGF))およびリゾリン脂質は、協調的な増殖、遊走、接着、分化、並びに血管内皮細胞(VEC)および周辺の血管平滑筋細胞(VSMC)を制御する。ある局面において、血管形成を媒介するプロセスの調節不全によって、アテローム性動脈硬化症、高血圧、腫瘍成長、リウマチ性関節炎、および糖尿病網膜症が生じる(Osborne, N. and Stainier, D.Y. Annu. Rev. Physiol. 65, 23-43, 2003)。
LPAはT/Bリンパ球およびマクロファージなどの免疫細胞の活性/機能を調節することによって、免疫学的応答を制御することが示されている。活性化T細胞において、LPAは、LPA1を介してIL-2生産/細胞増殖を活性化する(Gardell et al, TRENDS in Molecular Medicine Vol.12 No.2 February 2006)。LPA誘発性炎症性応答遺伝子の発現は、LPA1およびLPA3によって介在される(Biochem Biophys Res Commun. 363(4):1001-8, 2007)。さらに、LPAは炎症性細胞の走性を制御する(Biochem Biophys Res Commun., 1993, 15;193(2), 497)。免疫細胞のLPA応答における増殖およびサイトカイン分泌活性(J. Imuunol. 1999, 162, 2049)、LPA応答における血小板凝集活性、単球における遊走活性の加速化、線維芽細胞におけるNF-κBの活性化、細胞表面に結合するフィブロネクチン結合の増強などが知られている。このように、LPAは様々な炎症性/免疫性疾患に関連する。
ある局面によれば、式(Ia)または(Ib)で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を哺乳動物に投与することによって、臨床的に明らかになった後で、LPA依存性もしくはLPA介在性疾患もしくは病状を治療、予防、回復、停止、または進行を遅くする、またはLPA依存性もしくはLPA介在性疾患もしくは病状に関連する、もしくは関係する症状を治療するための方法である。いくつかの実施態様において、対象は投与時にLPA依存性またはLPA介在性の疾患または病状を既に有しているか、あるいはLPA依存性またはLPA介在性の疾患または病状が進行するリスクがある。
LPA1阻害剤としての本発明の化合物の有効性は、以下のLPA1機能性アンタゴニストアッセイにおいて決定することができる:
ヒトLPA1過剰発現チャイニーズハムスター卵巣細胞を、DMEM/F12培地(Gibco, Cat#11039)中で、ポリ-D-リシンコート384ウェルマイクロプレート(Greiner bio-one, Cat#781946)に一晩播種した(15,000細胞/ウェル)。一晩培養した後、細胞をカルシウムインジケーター色素(AAT Bioquest Inc, Cat# 34601)と共に、30分間37℃で充填した。細胞を次いで、アッセイの前に30分間、室温で平衡化させた。DMSO中に溶解させた試験化合物を、Labcyte Echo アコースティック分注を用いて、384ウェル非結合性表面プレート(Corning, Cat# 3575)に移し、アッセイ緩衝液[カルシウム/マグネシウムを含む1X HBSS(Gibco Cat# 14025-092)、20mM HEPES(Gibco Cat# 15630-080)および0.1%脂肪酸フリーBSA(Sigma Cat# A9205)]で、0.5%DMSOの最終濃度に希釈した。希釈した化合物を、0.08nMから5μMの範囲の最終濃度で、FDSS6000(Hamamatsu)によって細胞に加え、次いで細胞を刺激するために、LPA(Avanti Polar Lipids Cat#857130C)を10nMの最終濃度で加えて、室温で20分間インキュベートした。化合物のIC50値は、LPAのみによって誘導される、50%のカルシウム流量を阻害する、試験化合物の濃度として定義した。IC50値は、4パラメータロジスティック方程式(GraphPad Prism, San Diego CA)にデータを適合させることによって決定した。
血漿ヒスタミンの評価によるLPA負荷
LPA負荷の2時間前に、化合物をCD-1メスマウスに経口投与する。次いでマウスに、0.1%BSA/PBS(2μg/μL)中の0.15mLのLPAを、尾静脈(IV)を介して投与する。LPA負荷後ちょうど2分後、マウスを断頭により犠死させ、体幹の血液を回収する。これらのサンプルを合わせて遠心分離し、個々の75μLのサンプルをヒスタミンアッセイ時まで-20℃で凍結させる。
いくつかの実施態様において、治療上の有効量の式(Ia)または(Ib)で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施態様において、医薬組成物はまた、少なくとも1つの薬学的に許容可能な不活性成分を含む。
いくつかの実施態様において、式(Ia)または(Ib)で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、局所投与される。そのような実施態様において、式(Ia)または(Ib)で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、溶液、懸濁液、ローション、ゲル、ペースト、シャンプー、スクラブ、ラブ(rub)、スメア、医療用スティック、医療用バンデージ、バーム、クリームまたは軟膏などの、様々な局所投与可能な組成物に製剤化される。そのような医薬組成物は、可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝液および防腐剤を含みうる。ある局面において、式(Ia)または(Ib)で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、皮膚に局所投与される。
ある局面において、治療上の有効量の式(Ia)または(Ib)で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、治療が必要な哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物における臓器線維症の治療または予防のための方法が提供される。
ある局面において、治療上の有効量の式(Ia)または(Ib)で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、治療が必要な哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物における肺機能を向上させる方法が提供される。ある局面において、哺乳動物は肺線維症を有すると診断されている。
いくつかの実施態様において、本明細書で開示される化合物は、哺乳動物における汎発性実質性間質性肺炎:医原性薬物誘発性、職業性/環境性(農夫肺)、肉芽腫性疾患(サルコイドーシス、過敏性肺炎)、コラーゲン性血管疾患(強皮症および他)、肺胞タンパク質症、ランゲルハンス細胞肉芽腫症、リンパ脈管筋腫症、ヘルマンスキー・パドラック症候群、結節性硬化症、神経線維腫症、代謝蓄積症、家族性間質性肺炎を治療するために用いられる。
いくつかの実施態様において、本明細書において開示される化合物は、哺乳動物の皮膚線維症:皮膚強皮症、デュピュイトラン疾患、ケロイドを治療するために用いられる。
LPA依存性の疾患または病状の治療に関わる、前記のいずれかの局面において、式(Ia)または(Ib)で示される構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の投与に加えて、少なくとも1つのさらなる薬剤を投与することを特徴とする、さらなる実施態様である。様々な実施態様において、それぞれの薬剤は、同時など、任意の順番で投与される。
いくつかの実施態様において、本明細書において提供される化合物は、ヒトに投与される。
いくつかの実施態様において、本明細書において提供される化合物は経口投与される。
別の実施態様において、本明細書において提供される化合物は、LPA1活性阻害のための医薬の製造のために用いられる。
本発明の化合物は、有機合成の分野における当業者に既知の多くの方法によって合成することができる。本発明の化合物は、有機化学合成の分野において既知の合成方法と共に、以下に記載される方法を用いて、または当業者に理解されるそれらのバリエーションによって、合成することができる。好ましい方法としては、これらに限定はされないが、以下に記載されるものが挙げられる。反応は、用いられる試薬および物質に適切な、および生じる変換に適切な溶媒または溶媒の混合物中で行われる。分子上に存在する官能基は、提案される変換と一致するべきであることが、有機合成の当業者に理解されるであろう。時に、目的の本発明の化合物を得るために、合成ステップの順番を修正する、またはある特定のプロセスを他のものに変えて選択する判断が必要であるであろう。
以下の実施例は、本発明の一部の範囲および特定の実施態様として例示として提案され、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。略語および化学記号は、特に言及されない限り、通常のおよび慣例の意味を有する。特に言及されない限り、本明細書に記載される化合物は、本明細書に開示されるスキームおよび他の方法を用いて、合成し、単離し、および特徴付けられているか、あるいは、同様のものを用いて合成されうる。
適切には、反応は乾燥窒素(またはアルゴン)雰囲気下で行われた。無水反応については、EMからのDRISOLV(登録商標)溶媒を用いた。他の反応については、試薬用またはHPLC用の溶媒を用いた。特に言及されない限り、全ての購入可能な試薬は、入手したままで用いた。
実施例の特性決定または精製において、HPLC/MSおよび分取/分析HPLC法を用いた。
NMR(核磁気共鳴)スペクトルは一般に、示される溶媒中で、BrukerまたはJEOLの400MHzおよび500MHz機器において得た。全ての化学シフトは、内部標準として、溶媒共鳴によってテトラメチルシランからのppmで報告する。1HNMRスペクトルデータは、一般に以下のように報告する:化学シフト、多重度(s=シングレット、br s=ブロード シングレット、d=ダブレット、dd=ダブレットのダブレット、t=トリプレット、q=カルテット、sep=セプテット、m=マルチプレット、app=見かけ)、カップリング定数(Hz)、および積分値。
HPLC-1:Sunfire C18 カラム(4.6×150mm) 3.5μm、12分にわたり、10から100%B:Aの勾配、次いで3分間、100%Bで保持。
移動相A:水:CH3CN(95:5)中の0.05%TFA
移動相B:CH3CN:水(95:5)中の0.05%TFA
TFA緩衝液 pH=2.5; 流速:1mL/分;波長:254nm、220nm。
HPLC-2:XBridge フェニル(4.6×150mm) 3.5μm、12分にわたり、10から100%B:Aの勾配、次いで3分間、100%Bで保持。
移動相A:水:CH3CN(95:5)中の0.05%TFA
移動相B:CH3CN:水(95:5)中の0.05%TFA
TFA緩衝液 pH=2.5;流速:1mL/分;波長:254nm、220nm。
HPLC-3:Chiralpak AD-H、4.6×250mm、5μm。
移動相:30%EtOH-ヘプタン(1:1)/70%CO2
流速=40mL/分、100Bar、35℃;波長:220nm
HPLC-4:Waters Acquity UPLC BEH C18、 2.1×50mm、1.7μm粒子;
移動相A:10mM NH4OAcを含む、5:95 CH3CN:水;
移動相B:10mM NH4OAcを含む、95:5 CH3CN:水;
温度:50℃;勾配:3分にわたり、0-100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1.11mL/分;検出:220nmにおけるUV。
HPLC-5:Waters Acquity UPLC BEH C18、 2.1×50mm、1.7μm粒子;
移動相A:0.1%TFAを含む、5:95 CH3CN:水;
移動相B:0.1%TFAを含む、95:5 CH3CN:水;
温度:50℃;勾配:3分にわたり、0-100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1.11mL/分;検出:220nmにおけるUV。
中間体1A.tert-ブチル (E)-2-(5-ブロモ-6-メチルピコリノイル)-3-(メチルイミノ)ブタノエート
5-ブロモ-6-メチルピコリノイル クロライド(7.97g、34mmol)および(E)-tert-ブチル 3-(メチルイミノ)ブタノエート(6.40g、37.4mmol)の、THF(100mL)中の懸濁液に、0℃で、ピリジン(13.75mL、170mmol)を滴下して加えた。反応混合物をゆっくりと室温に昇温させ、室温で16時間撹拌し、次いでEtOAc(100mL)および水(100mL)に分配した。水層をEtOAc(2x100mL)で抽出した。有機性抽出物を合わせて、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮し、粗製の表題の化合物(13.0g、収率104%)を黄色の油状物として得た。[M+H]+ = 369.2。
中間体1A(12.55g、34mmol)およびNH2OH.HCl(3.54g、51.0mmol)の、EtOH(136mL)中の混合物を、60℃で20時間撹拌し、次いで室温に冷却した。揮発性物質を真空で留去した。残留物をEtOAc(50mL)および飽和Na2CO3水溶液(50mL)および水に分配した。有機層を水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにかけ(750g SiO2;10分にわたり、0%から20%のEtOAc/DCMの連続的勾配)、表題の化合物(6.73g、19mmol、収率56%)を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.57 (s, 9H). LCMS, [M+H]+ = 352.9。
TFA(20mL)を、中間体1B(3.0g、8.49mmol)のDCM(40ml)中の溶液に、室温で滴下して加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで真空で濃縮し、表題の化合物(2.52g、8.49mmol、収率100%)を褐色の固形物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.64 (s, 3H). LC-MS、[M+H]+ = 297.1。
中間体1C(2.52g、8.49mmol)の、THF(50mL)中の0℃の溶液に、1M BH3.THF/THF(21.2mL、21.2mmol)を滴下して加えた。添加が完了した後、反応液を60℃で2時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物をHOAc(1mL)およびMeOH(10mL)でクエンチした。混合物を室温で30分撹拌し、次いで真空で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにかけ(80gSiO2;20分にわたり、0から50%のEtOAc/ヘキサンの連続的勾配、10分間、50%EtOAcで保持)、表題の化合物(1.45g、5.12mmol、収率60.3%)を白色の固形物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.93 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.36 (s, 3H). LC-MS, [M+H]+ = 283.1。
中間体1D(1.45g、5.12mmol)の、DCM(30mL)中の室温の溶液に、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(1.17mL、12.8mmol)およびPPTS(64mg、0.26mmol)を加えた。反応液を室温で一晩撹拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAc(2x)で抽出した。有機性抽出物を合わせて、H2O、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにかけ(120gSiO2;35分にわたり、0-30%EtOAc/ヘキサンの連続的勾配)、表題の化合物(1.4g、収率74%)を白色の固形物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.09 - 4.94 (m, 2H), 4.75 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 3.91 (ddd, J = 11.6、8.6、3.1 Hz, 1H), 3.58 - 3.46 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.85 - 1.48 (m, 8H).LC-MS, [M+H]+ = 367.2。
KOH(0.642g、11.4mmol)のH2O(10mL)中の溶液に、中間体1E(1.40g、3.81mmol)および1,4-ジオキサン(10mL)を加えた。溶液をN2で脱気し、次いでジ-tert-ブチル(2’,4’,6’-トリイソプロピル-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)ホスフェン(0.259g、0.61mmol)およびPd2dba3(0.140g、0.152mmol)を加えた。反応混合物をN2で脱気し、85℃で一晩撹拌し、次いで室温に冷却し、1N HCl水溶液で酸性化し、EtOAc(2x)で抽出した。有機性抽出物を合わせて、H2O、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにかけ(80gSiO2;20分にわたり、0-50%EtOAc/ヘキサンの連続的勾配、次いで15分にわたり、50%EtOAc/ヘキサンで保持)、表題の化合物(760mg、2.50mmol、収率65.5%)をベージュ色の固形物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.07 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.78 (dd, J = 4.3、3.0 Hz, 1H), 3.95 (ddd, J = 11.6、8.3、3.1 Hz, 1H), 3.56 (dt, J = 10.6、4.9 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.87 - 1.48 (m, 6H).
LCMS, [M+H]+ = 305.3。
(E)-ジアゼン-1,2-ジイルビス(ピペリジン-1-イルメタノン)(1.26g、5.0mmol)およびBu3P(1.25mL、5.0mmol)の、1,4-ジオキサン(20mL)中の溶液を、室温で30分間撹拌した。中間体1F(760mg、2.50mmol)およびイソプロピル(1S,3R)-3-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボキシレート(837mg、4.49mmol)を順次加えた。反応混合物を1atmのN2下で、85℃で9時間加熱し、室温に冷却し、DCM(10mL)で希釈した。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。粗製の油状物をクロマトグラフィーにかけ(80gSiO2;25分にわたり、0-50%EtOAc/ヘキサンの連続的勾配、20分間50%で保持)、表題の化合物(618mg、1.308mmol、収率52.4%)を淡黄色の油状物として得た。LC-MS, [M+H]+ = 473.2。
中間体1G(618mg、1.31mmol)のMeOH(12mL)中の溶液に、PPTS(49mg、0.20mmol)を加えた。反応液を60℃で一晩加熱し、次いで室温に冷却し、飽和NaHCO3水溶液で中性化し、真空で濃縮した。混合物をH2Oで希釈し、EtOAc(2x)で抽出した。有機性抽出物を合わせて、H2Oで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにかけ(40gSiO2;15分にわたり、0-100%EtOAc/ヘキサンの連続的勾配、および10分間保持)、表題の化合物(460mg、収率91%)を白色の固形物として得た。LC-MS, [M+H]+ = 389.2。
PBr3(0.21mL、2.25mmol)を、中間体1H(350mg、0.90mmol)のDME(8mL)中の溶液に、0℃で加えた。反応液を室温で一晩撹拌して、次いで0℃に冷却し、飽和NaHCO3水溶液で中性化した。混合物をDCM(10mL)およびH2O(5mL)に分配し、水層をDCM(3x5mL)で抽出した。有機性抽出物を合わせて、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにかけ(40gSiO2;20分にわたり、0%から20%のEtOAc/ヘキサンの連続的勾配)、表題の化合物(355mg、0.79mmol、収率87%)を白色の固形物として得た。LC-MS, [M+H]+ = 451.0。
中間体1I(350mg、0.78mmol)の、DMF(6mL)中の溶液に、NaN3(50mg、0.78mmol)を加えた。反応液を80℃で1時間撹拌し、次いで室温に冷却し、EtOAcおよびH2Oを加えた(それぞれ10mL)。得られた混合物を室温で15分間撹拌し、その後有機層を乾燥させ(Na2SO4)、真空で濃縮し、表題の化合物(320mg、0.78mmol、収率100%)を白色の固形物として得た。LC-MS, [M+H]+ = 414.1。
中間体1J(320mg、0.775mmol)の、THF(5mL)およびH2O(1.67mL)中の溶液に、Ph3P(203mg、0.775mmol)を加え、反応液を室温で一晩撹拌し、その後EtOAcおよびブラインを加えた(それぞれ10mL)。混合物を室温で5分間撹拌し、その後有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、真空で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにかけ(12gSiO2;20分にわたり、0%から10%のMeOH/CH2Cl2;流速=30mL/分)、表題の化合物(290mg、0.748mmol、収率97%)を淡褐色の油状物として得た。LCMS, [M+H]+ = 388.2。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.10 - 5.00 (m, 1H), 4.78 - 4.70 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 2.83 - 2.73 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.14 - 1.58 (m, 8H), 1.27 (dd, J=6.3、2.2 Hz, 6H).
中間体2A.(5-(5-ブロモピリジン-2-イル)-3-メチルイソキサゾール-4-イル)メタノール
BH3.THF(14.8mLの1MのTHF溶液、14.8mmol)を、5-(5-ブロモピリジン-2-イル)-3-メチルイソキサゾール-4-カルボン酸(1.67g、5.90mmol)(Nagasue, H., JP 2017095366)のTHF(25mL)中の溶液に滴下して加えた。反応液を60℃で2時間撹拌し、次いで0℃に冷却し、HOAc(1mL)およびMeOH(10mL)によって0℃でクエンチした。混合物を室温に昇温させて、室温で30分間撹拌し、次いで真空で濃縮した。MeOH(30mL)を加え、混合物を室温で30分間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物を飽和NaHCO3水溶液(15mL)で希釈し、EtOAc(5x20mL)で抽出した。有機性抽出物を合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにかけ(40gSiO2、15分にわたり、0から100%のEtOAc連続的勾配)、表題の化合物(1.20g、4.46mmol、収率76%)を白色の固形物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.75 (dd, J = 2.3、0.7 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.5、2.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.5、0.8 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 2.36 (s, 3H).[M+H]+ = 269。
p-TsOH.H2O(18mg、0.096mmol)を、中間体2A(516mg、1.92mmol)および3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(0.53mL、5.75mmol)の、DCM(6mL)中の溶液に0℃で加えた。反応液を室温で48時間撹拌し、次いで0℃に冷却し、飽和NaHCO3水溶液でpH~7に中性化した。混合物をDCM(10mL)および水(10mL)に分配し;水層をDCM(3x10mL)で抽出した。有機性抽出物を合わせて、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにかけ(40gSiO2、15分にわたり、0から50%のEtOAc/ヘキサンの連続的勾配)、表題の化合物(640mg、1.81mmol、収率94%)を無色の油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.74 (dd, J = 2.4、0.8 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.5、2.3 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.5、0.8 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 3.91 (ddd, J = 11.5、8.5、3.1 Hz, 1H), 3.59 - 3.45 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.86 - 1.49 (m, 6H).[M+H]+ = 353.3。
Pd2(dba)3(100mg、0.11mmol)、ジ-tert-ブチル(2’,4’,6’-トリイソプロピル-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)ホスフィン(185mg、0.44mmol)、KOH(610mg、10.9mmol)および中間体2B(640mg、1.81mmol)の、1,4-ジオキサン(5mL)および水(5mL)中の混合物を排気し、Ar(3X)で通気した。反応混合物を85℃で14時間撹拌し、次いで室温に冷却し、1N HCl水溶液で慎重にpH~4に酸性化した。EtOH(2mL)を混合物に加え、これをEtOAc(8x5mL)で抽出した。有機性抽出物を合わせて、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにかけ(40g SiO2、14分にわたり、0から100%のEtOAc/ヘキサンの連続的勾配)、表題の化合物(275mg、0.95mmol、収率52.3%)をわずかに着色した油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.6、2.8 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 4.5、2.9 Hz, 1H), 3.94 (ddd, J = 11.5、8.0、3.2 Hz, 1H), 3.55 (dtd, J = 10.7、4.7、4.2、2.3 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.86 - 1.45 (m, 6H).[M+H]+ = 291.1。
中間体2C(275mg、0.95mmol)、(1S,3R)-イソプロピル 3-ヒドロキシ-シクロヘキサンカルボキシレート(318mg、1.7mmol)、Et3N(0.238mL、1.7mmol)およびPPh3(447mg、1.7mmol)の、THF(4mL)中の混合物に、0℃で、DIAD(0.33mL、1.7mmol)を5分にわたり滴下して加えた。反応液を室温で5日間撹拌し、次いでH2O(3mL)で希釈し、EtOAc(3x5mL)で抽出した。有機性抽出物を合わせて、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにかけ(40gSiO2、20分にわたり、0から60%のEtOAc/ヘキサンの連続的勾配)、表題の化合物(217mg、0.473mmol、収率50.0%)をわずかに着色した油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.8、3.0 Hz, 1H), 5.08 - 4.97 (m, 2H), 4.96 - 4.90 (m, 1H), 4.77 - 4.66 (m, 2H), 3.93 (ddd, J = 11.7、8.4、3.2 Hz, 1H), 3.57 - 3.46 (m, 1H), 2.80 (tt, J = 8.7、4.4 Hz, 1H), 2.40 (s, 4H), 2.03 - 1.48 (m, 14H), 1.25 (dd, J = 6.2、2.4 Hz, 6H).[M+H]+ = 459.3。
中間体2D(175mg、0.382mmol)のMeOH(3mL)中の溶液に、PPTS(9.59mg、0.038mmol)を加えた。混合物を60℃で2時間加熱し、次いで室温に冷却し、飽和NaHCO3水溶液(2mL)でクエンチし、真空で濃縮して、MeOHを除去した。残留物をEtOAc(3x5mL)で抽出した。有機性抽出物を合わせて、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮した。粗精製物をクロマトグラフィーにかけ(12gSiO2;11分にわたり、0%から100%のEtOAc:ヘキサンの連続的勾配)、表題の化合物(75mg、収率53%)を白色の固形物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.8、2.9 Hz, 1H), 6.14 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.04 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 4.74 (dp, J = 5.8、2.8 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.80 (tt, J = 8.7、4.2 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.08 - 1.55 (m, 8H), 1.22 (d, J = 6.2 Hz, 6H).[M+H]+ = 375.2。
PBr3(0.16mL、1.67mmol)を、中間体2E(208mg、0.56mmol)のDME(4mL)中の溶液に0℃で加えた。反応液を室温で1時間撹拌し、次いで0℃に冷却し、飽和NaHCO3水溶液でpH7に中性化した。混合物をDCM(5mL)およびH2O(3mL)に分配し;水層をCH2Cl2(3x5mL)で抽出した。有機性抽出物を合わせて、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにかけ(12gSiO2;11分にわたり、0%から60%のEtOAc:ヘキサンの連続的勾配)、表題の化合物(198mg、0.45mmol、収率80%)を白色の固形物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.8、2.9 Hz, 1H), 5.06 (dq, J = 12.5、6.3 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.76 (qd, J = 5.5、4.8、2.5 Hz, 1H), 2.82 (dtd, J = 8.8、6.5、4.1 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.07 - 1.57 (m, 8H), 1.27 (dd, J = 6.3、2.9 Hz, 6H).[M+H]+ = 438.0。
中間体2F(192mg、0.44mmol)のDMF(2mL)中の溶液に、NaN3(57mg、0.88mmol)を加え、反応液を80℃で1時間撹拌し、次いで室温に冷却し、EtOAcおよびH2Oを加えた(それぞれ10mL)。得られた混合物を室温で15分間撹拌し、その後有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、真空で濃縮し、粗生成物を得た。この物質をクロマトグラフィーにかけ(4gSiO2;12分にわたり、0%から60%のEtOAc/ヘキサン;流速=18mL/分)、表題の化合物(148mg、0.368mmol、収率84%)を無色の油状物として得た。LC-MS, [M+H]+ = 400.2。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.8、2.9 Hz, 1H), 4.96 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 4.67 (br s, 3H), 2.78 - 2.66 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.97 - 1.47 (m, 8H), 1.19 - 1.16 (m, 6H).
中間体2G(148mg、0.371mmol)のTHF(1.8mL)およびH2O(0.6mL)中の溶液に、Ph3P(146mg、0.556mmol)を加えた。反応液を60℃で3時間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空で濃縮した。残留物をCH2Cl2に溶解させ、クロマトグラフィーにかけ(4gSiO2;4分にわたり、100%EtOAc、40分にわたり、100%から20%のEtOAc/MeOH、次いで4分間保持;流速=18mL/分)、表題の化合物(109mg、0.29mmol、収率79%)を無色の油状物として得た。LCMS, [M+H]+ = 374.1。 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.13 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.60 - 7.45 (m, 1H), 7.21 (dt, J = 9.3、2.1 Hz, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.52 (br s, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.54 - 2.45 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.77 - 1.25 (m, 8H), 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
中間体2H(16mg、0.043mmol)およびLiOH.H2O(36mg、0.86mmol)の、THF(0.2mL)、水(0.5mL)およびMeOH(0.5mL)中の溶液、室温で14時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留した混合物を1N HCl水溶液でpH=3~4に中性化し、次いでEtOAc(5x5mL)で抽出した。有機性抽出物を合わせて、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮し、粗生成物を得た。LCMS, [M + H]+ = 332.1。
3A.(5-(4-ブロモフェニル)-3-メチルイソキサゾール-4-イル)メタノール
5-(4-ブロモフェニル)-3-メチルイソキサゾール-4-カルボン酸(US2011/82164 A1に記載される方法によって合成した、2.0g、7.09mmol)のTHF(50mL)中の溶液に、BH3・THF(28.4mLの1MのTHF溶液、28.4mmol)を0℃で少しずつ加え、溶液を室温に昇温させ、室温で一晩撹拌した。反応混合物をH2Oで慎重にクエンチし、1N HCl水溶液(50mL)で酸性化し、室温で1時間撹拌し、次いでEtOAc(2x)で抽出した。有機性抽出物を合わせて、H2O、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにかけ(SiO2;35-75%のEtOAc/ヘキサンの連続的勾配)、表題の化合物(1.65g、収率87%)を白色の固形物として得た。LC-MS, [M+H]+ = 268。 1H NMR (CDCl3、400 MHz) δ 7.73 - 7.64 (m, 4H), 4.66 (d, J=5.1 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H).
(5-(4-ブロモフェニル)-3-メチルイソキサゾール-4-イル)メタノール(626mg、2.33mmol)のCH2Cl2(10mL)中の溶液に、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(0.64mL、7.0mmol)およびPPTS(29mg、0.12mmol)を加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAc(2x)で抽出した。有機性抽出物を合わせて、H2O、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにかけ(SiO2;35-100%のEtOAc/ヘキサンの連続的勾配)、表題の化合物(811mg、収率99%)を白色の固形物として得た。LC-MS, [M+H]+ = 358。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.82 - 7.55 (m, 4H), 4.69 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.86 - 1.55 (m, 6H).
KOH(2.70g、48.1mmol)のH2O(50mL)中の溶液に、中間体1B(5.65g、16.0mmol)およびジオキサン(50mL)を順次加え、溶液をN2で脱気した。t-BuXphos(0.545g、1.28mmol)およびPd2(dba)3(0.294g、0.321mmol)を加え、懸濁液をN2で脱気し、次いで90℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、1N HCl水溶液で酸性化し、EtOAc(2x)で抽出した。有機性抽出物を合わせて、H2O、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにかけ(SiO2;25-75%のEtOAc/ヘキサンの連続的勾配)、表題の化合物(3.63g、収率78%)を白色の固形物として得た。LC-MS, [M+H]+ = 290。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.94 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.70 (m, 1H), 4.66 (d, J=12.4 Hz, 1H), 4.48 (d, J=12.4 Hz, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.88 - 1.70 (m, 2H), 1.65 - 1.57 (m, 4H).
中間体3C(500mg、1.73mmol)、(1S,3R)-イソプロピル 3-ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート(547mg、2.94mmol)、Et3N(0.41mL、2.94mmol)およびPh3P(770mg、2.94mmol)の、THF(10mL)中の室温の溶液に、DEAD(1.34mL、2.94mmol)を15分にわたり少しずつ加えた。反応混合物を室温で2日間撹拌し、次いで真空で濃縮し、H2Oで希釈し、1N HCl水溶液で酸性化し、EtOAc(2x)で抽出した。有機性抽出物を合わせて、H2O、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにかけ(SiO2;15-70%のEtOAc/ヘキサンの連続的勾配)、表題の化合物(458mg、収率58%)を白色の固形物として得た。LC-MS, [M+H]+ = 458。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.02 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.66 (d, J=12.4 Hz, 1H), 4.48 (d, J=12.4 Hz, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.08 - 1.97 (m, 2H), 1.93 - 1.80 (m, 3H), 1.78 - 1.52 (m, 10H), 1.24 (m, 6H).
中間体3D(458mg、1.00mmol)のMeOH(10mL)中の室温の溶液に、PPTS(25mg、0.10mmol)を加えた。反応液を室温で一晩撹拌し、次いで50℃で2時間加熱し、室温に冷却した。混合物を飽和NaHCO3水溶液でpH~7に塩基性化し、真空で濃縮した。混合物をH2Oで希釈し、EtOAc(2x)で抽出した。有機性抽出物を合わせて、H2Oで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにかけ(SiO2;15-70%のEtOAc/ヘキサンの連続的勾配)、表題の化合物(263mg、収率70%)を白色の固形物として得た。LC-MS, [M+H]+ = 374。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.42 (s, 2H), 5.05 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.04 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.82 - 1.58 (m, 5H), 1.27 (dd, J=6.3、1.4 Hz, 6H).
中間体3は、中間体1から中間体1Hの合成に用いたものと同様の合成方法を用いて、中間体3Eから合成した。LCMS, [M+H]+ = 373.2。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.72 - 7.68 (m, 2H), 7.05 - 7.00 (m, 2H), 5.07 - 4.98 (m, 1H), 4.72 - 4.66 (m, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.84 - 2.76 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.07 - 1.53 (m, 8H), 1.27 - 1.21 (m, 6H).
(4-フルオロフェニル)メタノール(8.1mg、0.06mmol)、1,1’-カルボニルジイミダゾール(10.4mg、0.06mmol)およびLiOH.H2O(3mg、1.1μmol)の、トルエン(0.5mL)中の溶液を、60℃で2時間撹拌した。混合物に中間体(8mg、0.02mmol)を加え、反応液を60℃で一晩撹拌し、次いで室温に冷却した。混合物をEtOAcおよびH2Oに分配し;有機層を分離した。水層をEtOAcで抽出し、有機性抽出物を合わせて、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮した。LiOH.H2O(7.1mg、0.17mmol)を、THF(0.8mL)、H2O(0.4mL)およびMeOH(0.4mL)中の粗生成物に室温で加えて、次いで反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空で濃縮した。H2O(5mL)を加え、混合物のpHを1N HCl水溶液によって~3に調整した。混合物をEtOAc(3x5mL)で抽出した。有機性抽出物を合わせて、ブライン(2mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮した。粗生成物を分取LC/MS:カラム:Waters XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;ガードカラム:Waters XBridge C18、19x10mm、5μm粒子;移動相A:0.1%TFAを含む、5:95 MeCN:H2O;移動相B:0.1%TFAを含む、95:5 MeCN:H2O;勾配:15分にわたり、20-80%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分によって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって濃縮し、表題の化合物(4.2mg、8.69μmol、収率41%)を油状物として得た。LCMS, [M+H]+ = 484.1。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (br s, 1H), 7.84 (br d、J=8.5 Hz, 1H), 7.59 (br d、J=8.2 Hz, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.88 - 4.79 (m, 1H), 4.48 (br d、J=4.9 Hz, 2H), 2.72 - 2.61 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.00 - 1.48 (m, 8H). hLPA1 IC50 = 9 nM。
2A.tert-ブチル 5-(4-ブロモフェニル)-3-メチルイソキサゾール-4-カルボキシレート
5-(4-ブロモフェニル)-3-メチルイソキサゾール-4-カルボン酸(5.0g、17.7mmol)、tert-ブチル 2,2,2-トリクロロアセトイミデート(4.76mL、26.6mmol)、およびBF3.OEt2(0.23mL、1.77mmol)の、DCM(10mL)/ヘキサン(10mL)中の混合物を、室温で18時間撹拌し、その後5g NaHCO3を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いでセライトを介して濾過し、これをEtOAcで洗浄し、洗浄液はもはやUV活性ではなかった。濾液を合わせて、真空で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにかけ(220gSiO2 35分にわたり、0%から20%のEtOAc/ヘキサンの連続的勾配)、表題の化合物(5.50g、収率92%)を白色の固形物として得た。LCMS, [M+H]+ = 338.0。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.79 - 7.75 (m, 2H), 7.64 - 7.60 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.53 (s, 9H).
2A(5.50g、16.3mmol)、KOAc(4.79g、48.8mmol)、およびビス(ピナコラト)ジボロン(6.19g、24.4mmol)のTHF(60mL)中の撹拌混合物を介して、Arを激しく5分間バブリングした。Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(1.33g、1.63mmol)を加え、反応混合物をArで通気し、次いで80℃で16時間加熱し、室温に冷却した。この時点におけるLCMS分析によって、反応が完了したことが示された。反応混合物をDCMおよび水に分配し、得られた混合物を激しく撹拌した。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、次いで真空で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにかけ(120gSiO2;40分にわたり、0から15%のEtOAc/ヘキサンの連続的勾配、10分にわたり、15%EtOAc/hexで保持)、表題の化合物(6.5g、収率98%)を白色の固形物として得た。LCMS, [M+H]+ = 386.2。
2B(6.26g、16.3mmol)、THF(100mL)、およびHOAc(4.88g、81mmol)の溶液に、30%H2O2水溶液(9mL、105mmol)を加え、反応液を室温で1.5時間撹拌し;この時点におけるTLCによって、反応が完了した。水(25mL)を加え、THFの大部分を真空で留去し;残った水溶液をEtOAc(2x30mL)で抽出した。有機性抽出物を合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空で濃縮し、粗製の褐色の油状物を得た。粗生成物をクロマトグラフィーにかけ(330gSiO2;40分にわたり、0%から35%のEtOAc/ヘキサンの連続的勾配)、表題の化合物(3.48g、収率78%)を白色の固形物として得た。LCMS, [M+Na]+ = 298.0。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.86 - 7.80 (m, 2H), 6.94 - 6.89 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.54 (s, 9H).
2C(495mg、2.66mmol)、Et3N(0.4mL、2.95mmol)、およびPh3P(775mg、2.95mmol)のTHF(10mL)中の0℃の混合物に、15分にわたり、DIAD(0.60mL、2.95mmol)を滴下して加えた。反応液を室温に昇温させ、室温で一晩撹拌させ、その後水を加え;混合物を1N HCl水溶液で酸性化し、EtOAc(3x)で抽出した。有機性抽出物を合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮した。粗製の油状物をクロマトグラフィーにかけ(80gSiO2;30分にわたり、0%から20%のEtOAc/ヘキサンの連続的勾配、20分間、20%EtOAc/ヘキサンで保持)、表題の化合物(360mg、収率55%)を無色の油状物として得た。LCMS, [M+H]+ = 444.1。
TFA(2.5mL)を、2D(360mg、0.81mmol)のDCM(5mL)中の溶液に、室温で滴下して加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで真空で濃縮し、粗製の表題の化合物をベージュ色の油状物として得た。この物質を、さらに精製を行わず、次の反応に直接用いた。LCMS, [M+H]+ = 388.1。
2E(0.32g、0.81mmol)、塩化オキサリル(0.10mL、1.22mmol)、および1滴のDMFの、DCM(5mL)中の混合物を、室温で24時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物をDCM(3X)と共沸させ、粗製の表題の化合物をベージュ色の固形物として得て、これをさらに精製を行わず、次のステップに用いた。
粗製の2F(前記の反応からの物質)のTHF(4mL)/MeCN(4mL)中の溶液に、TMSCHN2(1.60mLの2Mのヘキサン溶液、3.25mmol)を0℃で加えた(ガスの発生)。反応混合物を室温に昇温させ、室温で一晩撹拌した(この時点において、LCMSによって生成物の生成が示された)。反応混合物を真空で濃縮した。淡黄色の油状生成物をクロマトグラフィーにかけ(40gSiO2;35分間にわたり、0から30%のEtOAc/ヘキサンの連続的勾配、10分間、30%EtOAcで保持)、表題の化合物(175mg、0.43mmol、収率52%)を褐色の油状物として得た。 LCMS, [M+H]+ = 412.1。
2G(170mg、0.41mmol)のTHF(3mL)および水(1.5mL)中の溶液に、AgNO3(74mg、0.43mmol)を加えた。黄緑色の溶液を一晩撹拌し、次いでEtOAc(100mL)で希釈した。有機層をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮し、表題の化合物(145mg、0.36mmol、収率87%)をベージュ色の固形物として得た。LCMS, [M+H]+ = 402.1。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.08 - 4.98 (m, 1H), 4.72 - 4.65 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.84 - 2.76 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.03 - 1.52 (m, 8H), 1.24 (dd, J=6.2、2.1 Hz, 6H).
2H(10mg、0.03mmol)の、トルエン(0.8mL)中の溶液に、Et3N(6μL、0.04mmol)、Ph2PON3(8mg、0.03mmol)および3,3-ジメチルブタン-1-オール(5mg、0.05mmol)を順次加えた。混合物を80℃で一晩加熱し、次いで室温に冷却し、EtOAcおよび水に分配した。有機層を分離し;水層をEtOAcで抽出し、有機性抽出物を合わせて、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮し、粗製のN-ジメチルブトキシカルバメート-エステルを得た。この物質を、THF(0.8mL)/水(0.4mL)/MeOH(0.4mL)に溶解させ、LiOH.H2O(8.4mg、0.20mmol)を室温で加えた。反応液を室温で一晩撹拌し、次いで真空で濃縮し;H2O(5mL)を加え、1N HCl水溶液でpHを~3に調整した。混合物をEtOAc(3x5mL)で抽出した。有機性抽出物を合わせて、ブライン(2mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮した。粗生成物を分取LC/MS:カラム:Waters XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;ガードカラム:Waters XBridge C18、19x10mm、5μm粒子;移動相A:0.1%TFAを含む、5:95 MeCN:H2O;移動相B:0.1%TFAを含む、95:5 MeCN:H2O;勾配:20分にわたり、40-80%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分によって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって濃縮し、表題の化合物(5.6mg、0.01mmol、収率49%)を油状物として得た。LCMS, [M+H]+ = 459.1。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 7.58 (br s, 1H), 7.12 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 4.79 - 4.73 (m, 1H), 4.16 (br d, J=5.2 Hz, 2H), 4.04 (br t, J=6.7 Hz, 2H), 2.71 - 2.61 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.00 - 1.43 (m, 10H), 0.91 (br s, 9H). hLPA1 IC50 = 9.9 nM。
実施例31.(±)-シス-3-(4-(3-メチル-4-((((R)-1-フェニルエトキシ)カルボニル)アミノ)イソキサゾール-5-イル)フェノキシ)シクロヘキサン-1-カルボン酸
30A.(R)-1-フェニルエチル (5-(4-ヒドロキシフェニル)-3-メチルイソキサゾール-4-イル)カルバメート
(R)-1-フェニルエチル (5-(4-ブロモフェニル)-3-メチルイソキサゾール-4-イル)カルバメート(4.3g、10.7mmol;WO2010/141761、実施例1に従って合成した)およびB2(OH)2(1.25g、13.9mmol)の、THF(30mL)およびMeOH(12mL)中の溶液に、iPr2NEt(4.49mL、25.7mmol)を加えた。混合物をN2で脱気し、ビス(ジ-t-Bu(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)Pd(II)Cl2(0.152g、0.21mmol)を加えた。混合物をN2で脱気し、50℃で6時間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物を水で希釈し、1N HCl水溶液で酸性化し、EtOAc(3X)で抽出した。有機性抽出物を合わせて、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮した。残留物をMeOH(100mL)および水(30mL)中に取り込み、その後30%H2O2水溶液(1.07mL、10.5mmol)を加えた。反応液を一晩撹拌し、次いで部分的に真空で濃縮し、水で希釈し、EtOAc(3X)で抽出した。有機性抽出物を合わせて、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにかけ(SiO2;25-75%のEtOAc/ヘキサンの連続的勾配)、表題の化合物(1.62g、収率45%)を白色の固形物として得た。LC-MS, [M+H]+ = 339。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.61 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.48 - 7.32 (m, 5H), 6.85 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 5.83 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.62 (br d, J=6.4 Hz, 3H).
30A(50mg、0.15mmol)およびエチル 3-ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート(25mg、0.15mmol)の、THF(2mL)中の溶液に、Ph3P(47mg、0.18mmol)およびDEAD(28μL、0.18mmol)を0℃で加えた。反応液を室温に昇温させ、室温で2時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにかけ(SiO2;15-70%EtOAc/ヘキサンの連続的勾配)、表題の化合物(27mg、収率37%)を、シスおよびトランス異性体の混合物として得た。LC-MS, [M+H]+ = 493。
30B(26mg、0.053mmol)の、MeOH(0.75mL)およびTHF(0.75mL)中の室温の溶液に、LiOH水溶液(0.75mLの2M溶液、1.50mmol)を加えた。反応液を50℃で30分間加熱し、次いで室温に冷却し、酸性化し(1N HCl水溶液)、EtOAc(3X)で抽出した。有機性抽出物を合わせて、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮した。残留物を逆相分取HPLC(Phenomenex Lumina Axia;30X250mmカラム;0.1%TFAを含む、60-70%MeCN/H2Oの連続的勾配)によって精製し、表題の化合物の実施例30(ラセミ性シス異性体)、および実施例31(ラセミ性トランス異性体)を得た。
ピーク1:実施例30(12mg、収率50%)。 LC-MS, [M+H]+ = 465。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.92 (br s, 1H), 7.67 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 7.44 (br s, 5H), 6.97 (br d, J=8.1 Hz, 2H), 5.81 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 2.53 (br s, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 1.63 (m, 3H), 1.57 - 1.33 (m, 5H). hLPA1 IC50 = 434 nM。
ピーク2:実施例31(6mg、収率25%)。 LC-MS, [M+H]+ = 465。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.93 (br s, 1H), 7.68 (br d, J=8.1 Hz, 2H), 7.51 - 7.18 (m, 5H), 7.01 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 5.82 (m, 1H), 4.76 (br s, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.10 - 1.84 (m, 4H), 1.82 - 1.65 (m, 3H), 1.65 - 1.59 (m, 3H), 1.44 - 1.32 (m, 1H). hLPA1 IC50 = 41 nM。
実施例33.(±)-シス-3-(4-(4-((((R)-1-シクロプロピルエトキシ)カルボニル)アミノ)-3-メチルイソキサゾール-5-イル)フェノキシ)シクロヘキサン-1-カルボン酸
表題の化合物を、(R)-1-シクロプロピルエチル (5-(4-ブロモフェニル)-3-メチルイソキサゾール-4-イル)カルバメート(WO2010/141761、実施例3bの手順に従って合成した)から開始して、実施例30および31の合成に用いたものと同様の合成方法によって、合成した。2つの粗製ジアステレオマー生成物を、逆相分取HPLCによって精製し(Phenomenex Lumina Axia;30X250mmカラム;0.1%TFAを含む、60-70%のMeCN/H2Oの連続的勾配)、表題の化合物の実施例32(ラセミ性トランス異性体)、および実施例33(ラセミ性シス異性体)を得た。
ピーク1:実施例33、LC-MS, [M+H]+ = 429。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.73 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.31 (m, 2H), 2.54 - 2.40 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.16(m, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 2H), 1.57 - 1.12 (m, 7H), 1.11 - 0.80 (m, 1H), 0.61 - 0.18 (m, 4H). hLPA1 IC50 = 84 nM。
ピーク2:実施例32、LC-MS, [M+H]+ = 429。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.73 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 6.99 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.70 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.13 (m, 2H), 2.01 - 1.85 (m, 4H), 1.81 - 1.59 (m, 4H), 1.49 - 1.41 (m, 1H), 1.10 - 0.83 (m, 1H), 0.61 - 0.25 (m, 4H). hLPA1 IC50 = 84 nM。
表題の化合物を、US2011/301142(実施例71)に記載される方法に従って、5-(5-ブロモピリジン-2-イル)-3-メチルイソキサゾール-4-カルボン酸(US2011/301142、実施例71から合成した)、および(R)-1-シクロプロピル-エタン-1-オール(Mendeleev Commun., 2003, 13, 124-125)から合成し、(R)-1-シクロプロピルエチル(5-(5-ブロモピリジン-2-イル)-3-メチルイソキサゾール-4-イル)カルバメートを得た。5-(5-ブロモピリジン-2-イル)-3-メチルイソキサゾール-4-カルボン酸を、中間体30Aから実施例30および31の合成について用いたものと同様の合成方法によって、表題の化合物に変換した。LC-MS, [M+H]+ = 430。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (br s, 1H), 8.13 (br s, 1H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.33 (m, 1H), 4.56 (br s, 1H), 2.39 (m, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.75 - 1.20 (m, 9H), 1.08 - 0.72 (m, 3H), 0.29 - -0.08 (m, 4H). hLPA1 IC50 = 30 nM。
中間体2(3mg、9μmol)、ベンジルイソシアネート(6mg、0.045mmol)およびi-Pr2NEt(0.047mL、0.27mmol)の、THF(0.2mL)中の溶液を、室温で一晩撹拌した。揮発性物質を真空で留去し、残留物を分取LC/MS:カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM NH4OAc水溶液を含む、5:95 MeCN:H2O;移動相B:10mM NH4OAc水溶液を含む、95:5 MeCN:H2O;勾配:19分にわたり、15-55%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分によって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、表題の化合物を得た(0.5mg、収率7%;LCMSによって推定した純度は82%)。LCMS, [M + H]+ = 465.1。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.14 (m, 5H), 6.61 (br s, 1H), 6.35 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.39 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.19 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.69 - 2.62 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.11 - 1.50 (m, 8H).hLPA1 IC50 = 229 nM。
36A.4-(ブロモメチル)-5-(5-ブロモピリジン-2-イル)-3-メチルイソキサゾール
中間体2A(900mg、3.34mmol)のDCM(15mL)中の0℃の溶液に、N2下で、PBr3(0.64mL、6.69mmol)を滴下して加えた。反応液を0℃で30分間撹拌し、次いで水(20mL)で希釈し、EtOAc(2x20mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(25mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空で濃縮し、表題の化合物(900mg、81%)を白色の固形物として得た。LCMS [M+H]+ = 333.0。
36A(1.0g、3.0mmol)およびNaN3(0.39g、6.0mmol)の、DMF(15mL)中の混合物を、90℃で16時間、N2下で撹拌し、次いで室温に冷却し、水(75mL)に注いだ。固体の生成物を濾去し、水(20mL)を洗浄し、真空で乾燥させ、表題の化合物(0.80g、90%)を白色の固形物として得た。LCMS [M+H]+ = 296.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (s, 1H), 8.29 (dd, J=8.40 Hz, 2.40 Hz, 1H), 7.91 (dd, J= 8.40 Hz, 2.40 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 2.31 (s, 3H).
36B(1.0g、3.40mmol)およびPh3P(1.78g、6.8mmol)の、THF(20mL)および水(10mL)中の混合物を、N2下、室温で16時間撹拌し、次いで真空で濃縮し、粗製の表題の化合物(2.8g)を黄色の油状液状物として得て、さらに精製を行わず、次のステップに用いた。LCMS [M+H]+ = 270.0。
36C(2.80g、3.13mmol)の、THF(30mL)、および水(10mL)中の室温の溶液に、NaHCO3(0.79g、9.40mmol)および(Boc)2O(0.95mL、4.1mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで水(20mL)で希釈し、EtOAc(2x20mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(25mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空で濃縮し、表題の化合物(0.8g、69%)を白色の固形物として得た。。LCMS [M+H]+ = 368.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 1H), 7.98 (dd, J=8.60 Hz, 2.40 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 5.72 (br。s.、1H), 4.38 (d, J= 6.40 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).
36D(700mg、1.9mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(725mg、2.85mmol))およびKOAc(560mg、5.70mmol)の、1,4-ジオキサン(30mL)中の脱気した溶液に、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロライド-CH2Cl2複合体(78mg、0.095mmol)を加えた。反応混合物を90℃で16時間撹拌し、次いで室温に冷却し、セライト(登録商標)を介して濾過した。フィルターパッドをEtOAc(50mL)で洗浄した。濾液を合わせて、真空で濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィーにかけ(SiO2;30%EtOAc/ヘキサン)、表題の化合物(2.10g)を褐色の液状物として得て、これをさらに精製を行わず、次のステップに用いた。LCMS [M+H]+ = 416。
36E(2.0g、4.82mmol)およびNaBO3.H2O(0.96g、9.6mmol)の、THF(25mL)中の混合物を、室温で4時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、水(2x100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにかけ(40gSiO2、60%EtOAc/ヘキサンの定組成溶出液)、表題の化合物を淡黄色の液状物として得た。LC-MS [M+H]+ = 306.2
36F(0.60g、1.97mmol)のTHF(25mL)中の溶液に、ジ-tert-ブチル アゾジカルボキシレート(1.36g、5.9mmol)およびPh3P(1.55g、5.9mmol)を加えた。反応混合物をN2で10分間パージし;(1S,3R)-エチル 3-ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート(0.68g、3.94mmol)を次いで加えた。反応混合物を60℃で16時間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにかけ(24gSiO2、35%EtOAc/ヘキサンの定組成の溶出液)、表題の化合物(0.60g、57%)を淡黄色の液状物として得た。LCMS [M+H]+ = 460。
36G(1.0g、2.2mmol)の、CH2Cl2(20mL)中の0℃の溶液に、N2下で4N HCl/ジオキサン(0.756mL、21.8mmol)を加えた。反応液を室温に昇温させ、室温で12時間撹拌し、次いで真空で濃縮し、表題の化合物を淡黄色の固形物として得た(0.42g、54%)。LCMS [M+H]+ = 360。
36G(30mg、0.083mmol)のCH2Cl2(5mL)中の室温の溶液に、ヘキシルクロロホルメート(14mg、0.083mmol)、Et3N(42mg、0.42mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2x20mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空で濃縮し、表題の化合物(30mg)を淡黄色の液状物として得た。LCMS [M+H]+ = 488.4。
36I(20mg、0.041mmol)の、THF/水/MeOH(それぞれ2mL)中の溶液に、LiOH.H2O(2mg、0.08mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで水(20mL)で希釈し、1.5N HCl水溶液(2mL)で中性化し、5%MeOH/CHCl3(25mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空で濃縮した。粗生成物を分取HPLC(X-Bridge フェニル(250X4.6)mm 5μmカラム;流速 1mL/分;移動相A:10mM NH4OAc水溶液;移動相B:MeCN;時間(分)/%B:0/20、20/100、30/100;保持時間:10.6分)によって精製し、表題の化合物(3mg、16%)を白色の固形物として得た。LCMS [M+H]+ = 460.2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.55 (d, J=3 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J= 8.8 Hz, 2.8 Hz, 1H), 4.72 - 4.76 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.03 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.76 - 2.81 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.00 - 2.10 (m, 1H), 1.85 - 1.95 (m, 3H), 1.50 - 1.80 (m, 6H), 1.30 - 1.40 (m, 6H), 0.88 (t, J=7.2 Hz, 3H);
hLPA1 IC50 = 46 nM。
37A.(1S,3S)-エチル 3-((6-(4-(((((3,5-ジフルオロベンジル)オキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-3-メチルイソキサゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)シクロヘキサンカルボキシレート
36H(30mg、0.083mmol)のCH2Cl2(5mL)中の溶液に、Et3N(58μL、0.417mmol)、次いで3,5-ジフルオロベンジル (4-ニトロフェニル)カルボネート(65mg、0.083mmol)を加えた。反応液を室温で16時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにかけ(12g SiO2、35%EtOAc/ヘキサンの定組成溶出液)、粗製の表題の化合物(20mg、45%)を淡黄色の液状物として得た。LCMS [M+H]+ = 530.2。
37A(20mg、0.041mmol)の、THF/水/MeOH(それぞれ2mL)中の溶液に、LiOH.H2O(2mg、0.082mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで水(20mL)で希釈し、1.5N HCl水溶液(2mL)で中性化し、5%MeOH/CHCl3(2x10mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(25mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空で濃縮した。粗生成物を分取HPLC(Sunfire C18(250X19)mm 5μmカラム;流速:15mL/分;移動相A:0.1%CH3CO2NH4水溶液;移動相B:MeCN;時間(分)/%B:0/40、21/85;保持時間:12.31分)によって精製し、表題の化合物(4mg、20%)を白色の固形物として得た。LC-MS [M+H]+ = 502.2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J=6.4 Hz, 1H), 6.87 (t, J= 9.2 Hz, 1H), 5.06 (s, 2 H)、4.72 - 4.76 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.72 (br.s., 1H), 2.34 (s, 3H), 1.85 - 2.10 (m, 5H), 1.60 - 1.80 (m, 4H). hLPA1 IC50 = 27 nM
48A.(1S,3S)-エチル 3-((6-(4-((Boc((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-3-メチル-イソキサゾール-5-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)シクロヘキサンカルボキシレート
(1S,3S)-エチル 3-((6-(4-(ヒドロキシメチル)-3-メチルイソキサゾール-5-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)シクロヘキサンカルボキシレート(エチル (1S,3R)-3-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボキシレートを用いたこと以外は、実施例1Hと同様に合成した;250mg、0.69mmol)の、トルエン(10mL)中の室温の溶液に、DEAD(233mg、1.34mmol)、Ph3P(350mg、1.34mmol)を加えた。反応液を室温で5分間撹拌し、その後ベンジル t-ブチルイミノジカルボネート(235mg、0.94mmol)を加えた。反応混合物を75℃で22時間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにかけ(24gSiO2、20%EtOAc/ヘキサンの定組成溶出液)、表題の化合物(240mg、59%)を淡黄色の油状物として得た。LCMS [M+H]+ = 608.6。
48A(80mg、0.13mmol)の、CH2Cl2(3mL)中の溶液に、TFA(0.20mL、2.63mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで真空で濃縮し、表題の化合物(45mg、67%)を無色の油状物として得た。LCMS [M+H]+ = 508.5。
48B(40mg、0.079mmol)の、THF/MeOH(それぞれ1mL)中の溶液に、LiOH.H2O(9mg、0.39mmol)/水(1mL)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いで1.5N HCl水溶液(10mL)で希釈し、CH2Cl2(2x20mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(15mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空で濃縮した。粗生成物を分取HPLC(Sunfire C18(150X19)mm 5μmカラム;流速:15.0mL/分;移動相A:0.1%HCO2H水溶液;移動相B:MeCN;時間(分)/%B:0/50、34/85;保持時間:10.8分)によって精製し、表題の化合物(8mg、21%)を白色の固形物として得た。LCMS [M+H]+ = 480.2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.71 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.20-7.40 (m, 5H), 5.08 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 2.70 - 2.80 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.50 - 2.20 (m, 9H); hLPA1 IC50 = 5 nM。
実施例48(22mg、0.046mmol)の無水THF(2mL)中の0℃の溶液に、N2下で、NaH(6mgの60%油中分散液、0.28mmol)、次いでCH3I(29μL、0.46mmol)を加えた。反応液を室温に昇温させ、室温で16時間撹拌し、次いで水(10mL)で希釈し、EtOAc(2x10mL)で抽出した。有機層をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空で濃縮した。残留物をTHF/MeOH(それぞれ2mL)中に溶解させ、LiOH.H2O(5.5mg、0.23mmol)の水(2mL)中の溶液を加えた。反応混合物を室温で6時間撹拌し、次いで1.5N HCl水溶液(10mL)で希釈し、CH2Cl2(2x20mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し(15mL)、乾燥させ(Na2SO4)、真空で濃縮した。粗生成物を分取HPLC(Sunfire C18(150X19)mm 5μmカラム;流速 17mL/分;移動相A:0.1%HCO2H水溶液;移動相B:MeCN;時間(分)/%B:0/10、10/50、23/50、23.5/100、RT:21.1分)によって精製し、表題の化合物(14mg、49%)を白色の固形物として得た。LCMS [M+H]+ = 494.4; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.20 - 7.50 (m, 5H), 7.18 (d, J=8.7 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.72 (s, 1H), 2.80 - 3.00 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.10 - 2.30 (m, 5H), 1.90 - 2.10 (m, 3H) 1.60 - 1.80 (m, 3H); hLPA1 IC50 = 6 nM。
実施例48(70mg、0.12mmol)の水(1mL)中の溶液に、47%HBr水溶液(13μL、0.23mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで水(10mL)で希釈し、CH2Cl2(2x10mL)で抽出した。有機性抽出物を合わせて、真空で濃縮し、粗製のトリアゾールアミン(32mg)を淡黄色の油状物として得た。このアミンをCH2Cl2(4mL)、およびTEA(0.129mL、0.926mmol)中に溶解させ、二炭酸ジ-tert-ブチル(43L、0.19mmol)およびDMAP(5.7mg、0.046mmol)を加えた。反応混合物を室温で6時間撹拌し、次いで水(10.0mL)で希釈し、CH2Cl2(2x20mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(15mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空で濃縮した。粗生成物を分取HPLC(Sunfire C18(150X19)mm 5μmカラム;流速:15.0mL/分;移動相A:0.1%HCO2H水溶液;移動相B:MeCN;時間(分)/%B:0/50、32/80;保持時間:11.2分)によって精製し、表題の化合物(6mg、14%)を淡桃色の固形物として得た。LCMS [M+H]+ = 446.2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.72 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.75 - 4.80 (br.s., 1H), 4.43 (s, 2H), 2.70 - 2.90 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.00 - 2.20 (m, 1H), 1.84 - 2.00 (m, 2H), 1.60 - 1.80 (m, 4H), 1.20 - 1.40 (m, 1H), 1.43 (s, 9H); hLPA1 IC50 = 44 nM。
51A.エチル (1S,3S)-3-((2-メチル-6-(3-メチル-4-(((フェニルメチル)スルホンアミド)メチル)イソキサゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)シクロヘキサン-1-カルボキシレート
(1S,3S)-エチル 3-((6-(4-(アミノメチル)-3-メチルイソキサゾール-5-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)シクロヘキサンカルボキシレート(エチル (1S,3R)-3-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボキシレートを用いたこと以外は、中間体1と同様に合成した;40mg、0.11mmol)の、CH2Cl2(3mL)中の溶液に、ベンジルスルホニルクロライド(20mg、0.11mmol)およびEt3N(75μL、0.54mmol)を順次加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し;水(10mL)を加え、混合物をCH2Cl2(2x10mL)で抽出した。有機性抽出物を合わせて、ブライン(15mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空で濃縮し、表題の化合物(40mg、71%)を淡黄色の油状物として得た。LCMS [M+H]+ = 528.2。
51A(40mg、0.076mmol)のTHF/MeOH(それぞれ1mL)中の溶液に、LiOH.H2O(9mg、0.38mmol)の、水(1mL)中の溶液を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで1.5N HCl水溶液(10mL)で希釈し、CH2Cl2(2x20mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(15mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空で濃縮した。粗生成物を分取HPLC(X-Bridge フェニル(250X19)mm 5μmカラム;流速 17mL/分;移動相A:10mM NH4OAc水溶液;移動相B:MeCN;時間(分)/%B:0/10、10/80、18/80、18.5/100;保持時間:13.2分)によって精製し、表題の化合物を白色の固形物として得た。LCMS [M+H]+ = 500.1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.50 (br.s., 1H), 7.31 (br.s., 5H), 4.83 (br.s., 1H), 4.41 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 2.72 (br.s., 1H), 2.43 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.75 - 2.00 (m, 4H), 1.45 - 1.75 (m, 4H); hLPA1 IC50 = 620 nM。
52A.tert-ブチル (Z)-3-(メチルアミノ)ブト-2-エノアート
tert-ブチル 3-オキソブタノエート(14.5ml、87mmol)およびメチルアミン(33%のEtOH溶液;23.9mL、192mmol)の混合物を、室温で16時間撹拌し、次いで真空で濃縮し、表題の化合物(15g、88mmol、収率100%)を黄色の油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.46 (br s, 1H), 4.42 (s, 1H), 2.90 (d, J=5.2 Hz, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.48 (s, 9H).
5-クロロピラジン-2-カルボン酸(1.0g、6.31mmol)の、DCM(6.3mL)中の0℃の混合物に、塩化オキサリル(6.3mL、12.6mmol)、および数滴のDMFを加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空で濃縮し、表題の化合物を得て、これをさらに精製を行わず、次のステップに用いた。
52B(1.0g、5.65mmol)の、DCM中の溶液を、9A(0.97g、5.65mmol)およびピリジン(1.83mL、22.6mmol)の、THF(28mL)中の0℃の溶液に、10分にわたり滴下して加えた。反応液を室温で24時間撹拌し、次いで真空で濃縮し、EtOAcおよび水に分配した。有機層を分離し;水層をEtOAc(3X)で抽出した。有機層を分離し;水層をEtOAc(3X)で抽出した。有機性抽出物を合わせて、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮し、粗製の表題の化合物を黄色の油状物として得て、これをさらに精製を行わず、次の反応に用いた。
粗製の52C(1.90g、6.1mmol)およびNH2OH.HCl(0.64g、9.14mmol)の、EtOH(58mL)/水(2.9mL)中の混合物を、60℃で3日間撹拌し、次いで真空で濃縮した。混合物をEtOAcおよび水に分配し;有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮した。粗製物質をクロマトグラフィーにかけ(40g SiO2;15分にわたり、0-50%EtOAc/ヘキサンの連続的勾配)、表題の化合物(1.30g、4.40mmol、収率72.1%)を灰白色の固形物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.01 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.76 (d, J=1.4 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.55 (s, 9H)
52D(166mg、0.56mmol)、ラセミ性のトランス-エチル 3-ヒドロキシ-シクロ-ヘキサンカルボキシレート(193mg、1.12mmol)、およびCs2CO3(366mg、1.12mmol)の、MeCN(2.5mL)中の混合物を、80℃で18時間撹拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物をEtOAcおよび水に分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにかけ(12gSiO2;10分間にわたり、0%から30%のEtOAc/ヘキサンの連続的勾配)、表題の化合物(150mg、0.348mmol、収率61.9%)を透明な油状物として得た。LCMS [M + H]+ = 432.3; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.74 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.31 (d, J=1.4 Hz, 1H), 5.53 - 5.46 (m, 1H), 4.14 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.79 (tt, J=10.9、3.9 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.21 (dt, J=14.0、4.1 Hz, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 2H), 1.78 - 1.43 (m, 14H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H).
52E(150mg、0.348mmol)およびTFA(0.268mL、3.48mmol)のDCM(3mL)中の混合物を、室温で4時間撹拌し、次いで真空で濃縮し、表題の化合物(130mg、0.346mmol、収率100%)を淡黄色の固形物として得た。LCMS [M + H]+ = 376.1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.01 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J=1.1 Hz, 1H), 5.67 - 5.49 (m, 1H), 4.28 - 4.05 (m, 2H), 2.80 (tt, J=10.4、3.9 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.27 - 2.10 (m, 1H), 2.04 - 1.88 (m, 3H), 1.84 - 1.36 (m, 4H), 1.32 - 1.19 (m, 3H).
52F(130mg、0.346mmol)および1-クロロ-N,N,2-トリメチルプロプ-1-エン-1-アミン(0.055mL、0.416mmol)の、DCM(2mL)中の混合物を、室温で1時間撹拌し、次いで真空で濃縮し、表題の化合物(136mg、0.345mmol、収率100%)を黄色の油状物として得て、これをさらに精製を行わず、次の反応に用いた。
52G(136mg、0.35mmol)のTHF(2mL)中の溶液を、NaBH4(20mg、0.53mmol)のEtOH(2mL)中の懸濁液に、-78℃で滴下して加えた。反応液を-78℃で1時間撹拌した(LCMSによって反応が完了したことが示された)。反応混合物のpHを1N HCl水溶液で~4に調整し;混合物をEtOAc(2X)で抽出した。有機性抽出物を合わせて、水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにかけ(12gSiO2;10分にわたり、0%から50%のEtOAc/ヘキサンの連続的勾配)、表題の化合物(72mg、0.20mmol、収率58%)を透明な油状物として得た。LCMS [M + H]+ = 362.2; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.75 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J=1.4 Hz, 1H), 5.59 - 5.44 (m, 1H), 4.66 - 4.51 (m, 2H), 4.21 - 4.07 (m, 2H), 2.87 - 2.69 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.24 - 2.12 (m, 1H), 2.03 - 1.38 (m, 7H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H).
実施例52は、実施例48の合成について記載されたものと同様の方法を用いて、52Hから合成した。LCMS [M + H]+ = 467.1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.75 - 8.59 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 5H), 5.93 (br s, 1H), 5.49 (br s, 1H), 5.18 - 4.94 (m, 2H), 4.41 (br s, 2H), 2.85 (tt, J=10.7、3.7 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.31 - 1.36 (m, 8H); hLPA1 IC50 = 111 nM。
中間体2H(4mg、10.7μmol)の、EtOAc(0.5mL)および飽和NaHCO3水溶液(0.5mL)中の溶液に、2-フェニルエタンスルホニルクロライド(6.6mg、0.032mmol)を加えた。混合物を30分間室温で撹拌し、次いでEtOAc(3x2mL)で抽出した。有機性抽出物を合わせて、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮して、粗製のスルホンアミドシクロヘキシルエステルを得た。LCMS, [M+H]+ = 542.3。そして、この粗製のエステルを、THF/MeOH/H2O(それぞれ0.5mL)中に溶解させ、LiOH.H2O(9mg、214μmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで真空で濃縮し、有機溶媒を留去した。残留した水層のpHを、1N HCl水溶液で~4に調整し、混合物をEtOAc(3x2mL)で抽出した。有機性抽出物を合わせて、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮し、シクロヘキシル酸を得た。粗製物質を分取LC/MS(カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM NH4OAc水溶液を含む、5:95 MeCN:H2O;移動相B:10mM NH4OAc水溶液を含む、95:5 MeCN:H2O;勾配:15分にわたり、0-100%B、次いで4分間、100%Bで保持;流速:20mL/分)によって精製し、部分的に精製されたシクロヘキシル酸を得た。この物質をさらに、分取LC/M(カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:0.1%TFAを含む、5:95 MeCN:H2O;移動相B:0.1%TFAを含む、95:5 MeCN:H2O;勾配:20分にわたり、30-70%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分)によって精製し、表題の化合物(3.0mg、収率54%;LCMSによる純度=97%)を得た。LCMS, [M+H]+ = 500.0。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.8、2.9 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.75 (s, 1H), 4.44 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.33 - 3.23 (m, 2H), 2.87 (dd, J = 10.3、6.4 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.98 - 1.44 (m, 8H).hLPA1 IC50 = 4 nM。
表題の化合物は、実施例53の合成と同様の方法を用いて、中間体2Hおよび3-フェニルプロパノイルクロライドから合成した。LCMS, [M+H]+ = 463.9。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.04 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.8、2.9 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 4.82 (s, 1H), 4.49 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.70 - 2.61 (m, 1H), 2.38 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.01 - 1.46 (m, 8H).hLPA1 IC50 = 255 nM。
中間体2H(3mg、8.03μmol)および(S)-4-ニトロフェニルペンタン-2-イル カルボネート(3mg、0.012mmol)の、THF(0.2mL)中の溶液に、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.011mL、0.064mmol)を加えた。混合物を室温で12時間撹拌し、次いでTHF/MeOH/水(それぞれ0.5mL)、次いでLiOH.H2O(7mg、16μmol)を加えた。反応混合物を室温で14時間撹拌し、次いで有機溶媒を真空で留去した。pHを1N HCl水溶液で~4に調整し、混合物をEtOAc(3x2mL)で抽出した。有機性抽出物を合わせて、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮した。粗生成物を分取LC/MS(カラム:XBridge C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:10mM NH4OAc水溶液を含む、5:95 MeCN:H2O;移動相B:10mM NH4OAc水溶液を含む、95:5 MeCN:H2O;勾配:19分にわたり、20-60%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分)によって精製し、表題の化合物(2.9mg、収率79%;LCMS純度=98%)を得た。LCMS [M+H]+ = 446.2。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.66 (br s, 1H), 4.44 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.71 - 2.62 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.05 - 0.69 (m, 18H).hLPA1 IC50 = 23 nM。
実施例57.(1R,3R)-3-((6-(4-((((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-3-メチルイソキサゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)シクロヘキサン-1-カルボン酸
トランス-イソプロピル 3-((6-(4-(アミノメチル)-3-メチルイソキサゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)シクロヘキサンカルボキシレート(20mg、0.054mmol;シス-イソプロピル-3-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボキシレートを用いたこと以外は、中間体2Hと同様の方法を用いて合成した)の、EtOAc(1mL)および飽和NaHCO3水溶液(1mL)中の0℃の溶液に、ベンジルクロロホルメート(15μL、0.11mmol)を滴下して加えた。反応混合物を室温で48時間撹拌し、次いでEtOAc(3x2mL)で抽出した。有機性抽出物を合わせて、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮した。粗製のベンジルカルバメートをクロマトグラフィーにかけ(4gSiO2;10分にわたり、0-70%EtOAc/ヘキサンの連続的勾配)、トランス-イソプロピル 3-((6-(4-((((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-3-メチルイソキサゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)シクロヘキサンカルボキシレート(23mg、0.045mmol、収率85%)を得た。LCMS [M+H]+ = 508.1。
実施例57:第二溶出エナンチオマーの分析純度は、LCMS分析によって95%であり、キラル純度は75.6%eeであると推定した。LC-MS [M+H]+ = 466.1。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.43 - 7.25 (m, 5H), 5.03 (s, 2H), 4.84 (s, 1H), 4.49 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.72 - 2.64 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.04 - 1.48 (m, 8H).hLPA1 IC50 = 49 nM。
Claims (27)
- 式(Ia)または式(Ib):
[式中、
X1、X2、X3、およびX4は、それぞれ独立して、CR6またはNであり;但し、X1、X2、X3、またはX4のうち2つ以下がNであり;
Y1は、OまたはNR3であり;
Y2は、
であり;
Y3は、OまたはNR4aであり;但し、(1)Y1およびY3は、同時にOでなく、(2)Y2がC(O)である場合、Y1はOでなく;
Lは、共有結合、または0~4個のR7で置換されたC1-4アルキレンであり;
R1は、(-CH2)aR9であり;
aは、0または1の整数であり;
R2は、それぞれ独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C4-6ヘテロシクリル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、またはハロアルコキシであり;
nは、0、1、または2の整数であり;
R3およびR4aは、独立して、水素、C1-6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり;
R4は、C1-10アルキル、C1-10重水素化アルキル、C1-10ハロアルキル、C1-10アルケニル、C3-8シクロアルキル、6から10員のアリール、3から8員のヘテロシクリル、-(C1-6アルキレン)-(C3-8シクロアルキル)、-(C1-6アルキレン)-(6から10員のアリール)、-(C1-6アルキレン)-(3から8員のヘテロシクリル)、または-(C1-6アルキレン)-(5から6員のヘテロアリール)であり;ここで、アルキル、アルキレン、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールのそれぞれは、それ自体で、または基の一部として、独立して、0~3個のR8で置換され;あるいは、R3およびR4は、それらが結合するNおよびOと一緒になって、0~3個のR8で置換された4~9員のヘテロ環式環基を形成し;
R5およびR6は、それぞれ独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、C1-6アルキル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり;あるいは、R3およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって、5~8員のヘテロ環式環を形成し;
R7は、ハロ、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C4-6ヘテロシクリル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり;
R8は、それぞれ独立して、重水素、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6重水素化アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェニル、または5~6員のヘテロアリールであり;あるいは、2つのR8は、それらが結合する原子と一緒になって、3~6員の炭素環式環、または3~6員のヘテロ環式環を形成し、これらのそれぞれは、独立して、0~3個のR12で置換され;
R9は、-CN、-C(O)OR10、-C(O)NR11aR11b、
から選択され;
Reは、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、またはハロアルコキシアルキルであり;
R10は、水素またはC1-10アルキルであり;
R11aおよびR11bは、それぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C4-6ヘテロシクリル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり;
R12は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、C1-6アルキル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェニル、または5~6員のヘテロアリールである。]
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物。 - nが0である、請求項1または2に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物。
- R1がCO2Hである、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物。
- R5がC1-4アルキルであり;あるいは、R3およびR5が、それらが結合する原子と一緒になって、5~8員のヘテロ環式環を形成する、請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物。
- R4が、C1-10アルキル、C1-10ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、-(C1-4アルキレン)-(C3-6シクロアルキル)、またはベンジルであり;ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、およびベンジルは、それぞれ独立して、0~3個のR8で置換され;
R8が、それぞれ独立して、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1-6アルキル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり;あるいは、2つのR8が、それらが結合する原子と一緒になって、3~6員の炭素環式環を形成する、
請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物。 - X1がCR6であり、ここで、R6が水素またはC1-4アルキルである、請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物。
- X3がNである、請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物。
- X1、X2、X3、およびX4がCR6であり、ここで、R6がそれぞれ独立して、水素またはC1-4アルキルである、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物。
- R1がCO2Hである、請求項12に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物。
- R4が、C3-10アルキル、C3-10ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、-(C1-4アルキレン)-(C1-3アルコキシ)、-(C1-4アルキレン)-(C3-6シクロアルキル)、または-(C1-4アルキレン)-フェニルであり;ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、およびフェニルは、それぞれ独立して、0~3個のR8で置換され;
R8が、それぞれ独立して、ハロ、C1-6アルキル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシである、
請求項12~14のいずれか1項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物。 - R4が、C3-10アルキル、C3-10ハロアルキル、シクロブチル、シクロペンチル、-(CH2)1-2-(C1-3アルコキシ)、-(CHR8a)1-2-シクロプロピル、-(CHR8a)-シクロブチル、または-(CHR8a)-フェニルであり;ここで、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびフェニルは、それぞれ独立して、0~3個のR8で置換され、
R8aが、それぞれ独立して、水素またはメチルであり;
R8が、それぞれ独立して、ハロまたはC1-4アルキルである、
請求項12~15のいずれか1項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物。 - 下記:
(1S,3S)-3-((6-(4-(((((4-フルオロベンジル)オキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-3-メチルイソキサゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)シクロヘキサンカルボン酸 (実施例1);
(1S,3S)-3-(4-(4-((((3,3-ジメチルブトキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-3-メチルイソキサゾール-5-イル)フェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸 (実施例2);
(1S,3S)-3-((6-(4-(((((3-フルオロベンジル)オキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-3-メチルイソキサゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)シクロヘキサンカルボン酸 (実施例3);
(1S,3S)-3-((6-(4-(((((3-クロロベンジル)オキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-3-メチルイソキサゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)シクロヘキサンカルボン酸 (実施例4);
(1S,3S)-3-((6-(3-メチル-4-(((((3-メチルベンジル)オキシ)カルボニル)アミノ)メチル)イソキサゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)シクロヘキサンカルボン酸 (実施例5);
(1S,3S)-3-((6-(4-((((3,3-ジメチル-ブトキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-3-メチルイソキサゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)シクロヘキサンカルボン酸 (実施例6);
(1S,3S)-3-((6-(4-((((シクロブチル-メトキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-3-メチルイソキサゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)シクロヘキサンカルボン酸 (実施例7);
(1S,3S)-3-((6-(4-(((((3,3-ジメチル-シクロブチル)メトキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-3-メチルイソキサゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-シクロヘキサンカルボン酸 (実施例8);
(1R,3R)-3-(4-(4-((((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-3-メチル-イソキサゾール-5-イル)フェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸 (実施例9);
(1R,3R)-3-(4-(4-((((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-3-メチル-イソキサゾール-5-イル)フェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸 (実施例10);
(1S,3S)-3-(4-(4-(((((3-クロロベンジル)オキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-3-メチルイソキサゾール-5-イル)フェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸 (実施例11);
(1S,3S)-3-(4-(4-(((((4-クロロベンジル)オキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-3-メチルイソキサゾール-5-イル)フェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸 (実施例12);
(1S,3S)-3-(4-(4-((((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)メチル)-3-メチルイソキサゾール-5-イル)フェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸 (実施例13);
(1S,3S)-3-(4-(3-メチル-4-(((((2-メチル-シクロプロピル)メトキシ)カルボニル)アミノ)メチル)イソキサゾール-5-イル)フェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸 (実施例14);
(±)-トランス-3-(4-(4-((((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-3-メチル-イソキサゾール-5-イル)フェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸 (実施例15);
(1R,3R)-3-(4-(3-メチル-4-(((((S)-1-フェニルエトキシ)カルボニル)アミノ)メチル)イソキサゾール-5-イル)フェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸 (実施例16);
(1R,3R)-3-(4-(3-メチル-4-(((((R)-1-フェニルエトキシ)カルボニル)アミノ)メチル)イソキサゾール-5-イル)フェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸 (実施例17);
トランス-(±)-3-(4-(4-(((((4-フルオロ-ベンジル)オキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-3-メチルイソキサゾール-5-イル)フェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸 (実施例18);
(±)-トランス-3-(4-(4-(((((2-フルオロベンジル)オキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-3-メチルイソキサゾール-5-イル)フェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸 (実施例19);
(±)-トランス-3-(4-(4-(((((2-クロロ-ベンジル)オキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-3-メチルイソキサゾール-5-イル)フェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸 (実施例20);
(±)-トランス-3-(4-(4-(((((3-フルオロ-ベンジル)オキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-3-メチルイソキサゾール-5-イル)フェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸 (実施例21);
(±)-トランス-3-(4-(4-(((イソブトキシカルボニル)アミノ)メチル)-3-メチルイソキサゾール-5-イル)フェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸 (実施例22);
(±)-トランス-3-(4-(4-(((ブトキシ-カルボニル)アミノ)メチル)-3-メチル-イソキサゾール-5-イル)フェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸 (実施例23);
(±)-トランス-3-(4-(4-((((イソペンチルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-3-メチル-イソキサゾール-5-イル)フェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸 (実施例24);
(1R,3R)-3-(4-(3-メチル-4-((((2-メチルブトキシ)カルボニル)アミノ)メチル)イソキサゾール-5-イル)フェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸 (実施例25);
(±)-トランス-3-(4-(3-メチル-4-((((ネオペンチルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)イソキサゾール-5-イル)フェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸 (実施例26);
(1R,3R)-3-(4-(4-((((1-シクロプロピル-エトキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-3-メチルイソキサゾール-5-イル)フェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸 (実施例27);
(±)-トランス-3-(4-(4-((((2-シクロプロピル-エトキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-3-メチルイソキサゾール-5-イル)フェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸 (実施例28);
(±)-トランス-3-(4-(4-((((シクロブチル-メトキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-3-メチルイソキサゾール-5-イル)フェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸 (実施例29);
(±)-トランス-3-(4-(3-メチル-4-((((R)-1-フェニルエトキシ)カルボニル)アミノ)イソキサゾール-5-イル)フェノキシ)シクロヘキサン-1-カルボン酸 (実施例30);
(±)-シス-3-(4-(3-メチル-4-((((R)-1-フェニルエトキシ)カルボニル)アミノ)イソキサゾール-5-イル)フェノキシ)シクロヘキサン-1-カルボン酸 (実施例31);
(±)-トランス-3-(4-(4-((((R)-1-シクロプロピルエトキシ)カルボニル)アミノ)-3-メチルイソキサゾール-5-イル)フェノキシ)シクロヘキサン-1-カルボン酸 (実施例32);
(±)-シス-3-(4-(4-((((R)-1-シクロプロピルエトキシ)カルボニル)アミノ)-3-メチルイソキサゾール-5-イル)フェノキシ)シクロヘキサン-1-カルボン酸 (実施例33);
(1S,3S)-3-((6-(4-((((R)-1-シクロプロピルエトキシ)カルボニル)アミノ)-3-メチルイソキサゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)シクロヘキサン-1-カルボン酸 (実施例34);
(1S,3S)-3-((6-(4-((3-ベンジルウレイド)メチル)-3-メチルイソキサゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)シクロヘキサン-1-カルボン酸 (実施例35);
(1S,3S)-3-((6-(4-((((ヘキシルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-3-メチルイソキサゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)シクロヘキサン-1-カルボン酸 (実施例36);
(1S,3S)-3-((6-(4-(((((3,5-ジフルオロベンジル)オキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-3-メチルイソキサゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)シクロヘキサン-1-カルボン酸 (実施例37);
(1S,3S)-3-((6-(4-((((シクロペンチルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-3-メチル-イソキサゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)シクロ-ヘキサン-1-カルボン酸 (実施例38);
(1S,3S)-3-((6-(4-(((イソブトキシカルボニル)アミノ)メチル)-3-メチル-イソキサゾール-5-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)シクロヘキサン-1-カルボン酸 (実施例39);
(1S,3S)-3-((6-(4-(((イソブトキシ-カルボニル)(メチル)アミノ)メチル)-3-メチルイソキサゾール-5-イル)-2-メチル-ピリジン-3-イル)オキシ)シクロヘキサン-1-カルボン酸 (実施例40);
(1S,3S)-3-((2-メチル-6-(3-メチル-4-(((プロポキシカルボニル)アミノ)メチル)イソキサゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)シクロ-ヘキサン-1-カルボン酸 (実施例41);
(1S,3S)-3-((6-(4-(((ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)-3-メチルイソキサゾール-5-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)シクロヘキサン-1-カルボン酸 (実施例42);
(1S,3S)-3-((2-メチル-6-(3-メチル-4-((((ペンチルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)イソキサゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)シクロヘキサン-1-カルボン酸 (実施例43);
(1S,3S)-3-((6-(4-((((ヘキシルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-3-メチル-イソキサゾール-5-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)シクロヘキサン-1-カルボン酸 (実施例44);
(1S,3S)-3-((2-メチル-6-(3-メチル-4-((((ネオペンチルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)イソキサゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)シクロヘキサン-1-カルボン酸 (実施例45);
(1S,3S)-3-((6-(4-((((2-メトキシ-エトキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-3-メチルイソキサゾール-5-イル)-2-メチル-ピリジン-3-イル)オキシ)シクロヘキサン-1-カルボン酸 (実施例46);
(1S,3S)-3-((6-(4-(((イソプロポキシ-カルボニル)アミノ)メチル)-3-メチル-イソキサゾール-5-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)シクロヘキサン-1-カルボン酸 (実施例47);
(1S,3S)-3-((6-(4-((((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-3-メチルイソキサゾール-5-イル)-4-メチルピリジン-3-イル)オキシ)シクロヘキサン-1-カルボン酸 (実施例48);
(1S,3S)-3-((6-(4-((((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)メチル)-3-メチル-イソキサゾール-5-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)シクロヘキサンカルボン酸 (実施例49);
(1S,3S)-3-((6-(4-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)-3-メチルイソキサゾール-5-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)シクロヘキサン-1-カルボン酸 (実施例50);
(1S,3S)-3-((2-メチル-6-(3-メチル-4-(((フェニルメチル)スルホンアミド)メチル)イソキサゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)シクロヘキサン-1-カルボン酸 (実施例51);
(±)-トランス-3-((5-(4-((((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-3-メチル-イソキサゾール-5-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)シクロヘキサン-1-カルボン酸 (実施例52);
(1S,3S)-3-((6-(3-メチル-4-(((2-フェニルエチル)スルホンアミド)メチル)イソキサゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)シクロヘキサン-1-カルボン酸 (実施例53);
(1S,3S)-3-((6-(3-メチル-4-((3-フェニルプロパンアミド)メチル)イソキサゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)シクロヘキサン-1-カルボン酸 (実施例54);
(1S,3S)-3-((6-(3-メチル-4-((((((S)-ペンタン-2-イル)オキシ)カルボニル)アミノ)メチル)イソキサゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)シクロヘキサン-1-カルボン酸 (実施例55);
(1S,3S)-3-((6-(4-((((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-3-メチルイソキサゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)シクロヘキサン-1-カルボン酸 (実施例56);
(1R,3R)-3-((6-(4-((((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-3-メチルイソキサゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)シクロヘキサン-1-カルボン酸 (実施例57);
(1S,3S)-3-((6-(3-メチル-4-((((((R)-ペンタン-2-イル)オキシ)カルボニル)アミノ)メチル)イソキサゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)シクロヘキサン-1-カルボン酸 (実施例58);
(1S,3S)-3-((6-(4-((((3,3-ジメチル-シクロブトキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-3-メチルイソキサゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)シクロヘキサン-1-カルボン酸 (実施例59);
(1S,3S)-3-((6-(4-(((ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)-3-メチル-イソキサゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)シクロヘキサン-1-カルボン酸 (実施例60);
(1S,3S)-3-((6-(3-メチル-4-(((((S)-2-メチルブトキシ)カルボニル)アミノ)メチル)イソキサゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)シクロヘキサン-1-カルボン酸 (実施例61);
(1S,3S)-3-((6-(4-((((2-シクロプロピル-エトキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-3-メチルイソキサゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)シクロヘキサン-1-カルボン酸 (実施例62);
(1S,3S)-3-((6-(4-(((((2,2-ジメチル-シクロプロピル)メトキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-3-メチルイソキサゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)シクロヘキサン-1-カルボン酸 (実施例63);
(1S,3S)-3-((6-(4-((((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)メチル)-3-メチルイソキサゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)シクロヘキサン-1-カルボン酸 (実施例64); および
(1S,3S)-3-((6-(4-(((ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)-3-メチルイソキサゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)シクロヘキサン-1-カルボン酸 (実施例65);
から選択される、請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物。 - 請求項1~17のいずれか1項に記載の1つ以上の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物;および薬学的に許容可能な担体、もしくは希釈剤を含む、医薬組成物。
- 請求項1~17のいずれか1項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物を含む、治療において用いるための医薬組成物。
- 請求項1~17のいずれか1項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物を含む、リゾホスファチジン酸受容体1(LPA1)の調節不全に関連する疾患、障害、または病状の治療に用いるための医薬組成物。
- 疾患、障害、または病状が、病理学的線維症、移植片拒絶、癌、骨粗鬆症、または炎症性疾患である、請求項20に記載の医薬組成物。
- 病理学的線維症が、肺、肝臓、腎臓、心臓、真皮、眼、または膵線維症である、請求項21に記載の医薬組成物。
- 疾患、障害、または病状が、特発性肺線維症(IPF)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、慢性腎疾患、糖尿病性腎疾患、および全身性硬化症である、請求項20に記載の医薬組成物。
- 癌が、膀胱、血液、骨、脳、乳房、中枢神経系、頸、結腸、子宮内膜、食道、胆嚢、生殖器、泌尿生殖器、頭部、腎臓、喉頭、肝臓、肺、筋肉組織、頸部、口腔または鼻粘膜、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚、脾臓、小腸、大腸、胃、精巣、または甲状腺である、請求項21に記載の医薬組成物。
- 請求項1~17のいずれか1項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物を含む、その必要がある哺乳動物における線維症の治療に用いるための医薬組成物。
- 線維症が、特発性肺線維症(IPF)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、慢性腎疾患、糖尿病性腎疾患、および全身性硬化症である、請求項25に記載の医薬組成物。
- 、請求項1~17のいずれか1項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物を含む、その必要がある哺乳動物における肺線維症、特発性肺線維症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、腎線維症、急性腎障害、慢性腎臓病、肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎、皮膚線維症、腸線維症、乳癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、神経膠芽腫、骨癌、結腸癌、腸癌、頭頸部癌、黒色腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病、癌性疼痛、腫瘍転移、移植臓器拒絶、強皮症、眼線維症、加齢黄斑変性症、糖尿病網膜症、コラーゲン性血管疾患、アテローム性動脈硬化症、レイノー現象、または神経障害性疼痛の治療において用いるための医薬組成物。
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