JP2023533851A - Ｌｐａ受容体阻害剤としてのアミドシクロヘキサン酸誘導体 - Google Patents

Ｌｐａ受容体阻害剤としてのアミドシクロヘキサン酸誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、リゾホスファチジン酸受容体１(ＬＰＡ１)を阻害する一般式(Ｉ)の化合物に関し、特に本発明は、アミドシクロヘキサン酸誘導体である化合物、このような化合物の製造方法、これらの化合物を含む医薬組成物およびその治療的使用に関する。本発明の化合物は、ＬＰＡ受容体の調節不全に関連する疾患または状態、特に線維症の処置に有用であり得る。

Description

本発明は一般に、リゾホスファチジン酸受容体を阻害する化合物(以降、ＬＰＡ阻害剤と称する)に関し；本発明は、アミドシクロヘキサン酸誘導体である化合物、このような化合物の製造方法、これらを含む医薬組成物およびその治療的使用に関する。
本発明の化合物は、例えば、ＬＰＡ受容体メカニズムに関連する多くの障害の処置において有用であり得る。
リゾホスファチジン酸(ＬＰＡ)は、細胞生存、増殖、遊走、分化、血管調節およびサイトカイン放出を含む膨大な発達および成体過程で少なくとも６種の同族Ｇタンパク質共役受容体(ＧＰＣＲ)を介して強力な細胞外シグナル伝達分子として作用する、血清中で濃縮されたリン脂質メディエーターである。
これらのＬＰＡ介在過程は、神経系機能、血管発生、免疫系機能、癌、生殖、線維化および肥満に関与する(例えば、Yung et al., J Lipid Res. 2014 Jul;55(7):1192-214を参照)。ＬＰＡ種の形成はその前駆体リン脂質に依存し、これは典型的に、アシル鎖長および飽和度により変化し得る。用語ＬＰＡとは一般に、１８：１ オレオイル－ＬＰＡ(１－アシル－２－ヒドロキシ－ｓｎ－グリセロ－３－ホスフェート)をいい、これは１６：０－、１８：２－および１８：１－ＬＰＡを含むヒト血漿において最も量的に豊富なＬＰＡの形態である(例えば、Sano et al., J Biol Chem. 2002 Dec 13; 277(50):21197-206を参照)。全てのＬＰＡ種は、２つの主な代謝経路を介して膜リン脂質から産生される。合成部位に応じて、膜リン脂質は、ホスホリパーゼＡ１(ＰＬＡ１)、ホスホリパーゼＡ２(ＰＬＡ２)、またはＰＬＡ１およびレシチン－コレステロールアシルトランスフェラーゼ(ＬＣＡＴ)の作用により、対応するリゾリン脂質に変換される。その後、オートタキシン(ＡＴＸ)がリゾリン脂質に作用し、それらをＬＰＡ種へ変換する。第二の経路は、まずホスホリパーゼＤの作用によりリン脂質をホスファチジン酸に変換する。その後、ＰＬＡ１またはＰＬＡ２がホスファチジン酸をリゾホスファチジン酸に代謝する(例えば、Riaz et al., Int J Mol Sci. 2016 Feb; 17(2): 215を参照)。
ＡＴＸ活性は血漿細胞外ＬＰＡの主要な供給源であるが、シグナル伝達プールに寄与する組織ＬＰＡの供給源は、ＡＴＸのみならず、他の酵素にも関与すると考えられる。ＬＰＡの生物学的機能は、少なくとも６種の認識された細胞表面受容体により媒介される。
全てのＬＰＡ受容体は、４種のＧαサブユニットファミリー(Ｇα１２／１３、Ｇαｑ／１１、Ｇαｉ／ｏおよびＧαＳ)のうち少なくとも２種を介してシグナルを伝達するロドプシン様７－ＴＭタンパク質である。ＬＰＡ受容体は、通常、複数のヘテロ三量体Ｇ－タンパク質からの応答を引き起こし、状況および細胞型に依存して多様な結果をもたらす。Ｇα１２／１３介在ＬＰＡシグナル伝達は、ＲＨＯ経路タンパク質の活性化により、細胞遊走、浸潤、侵襲および細胞骨格の再構築を調節する。Ｇαｉ／ｏ－ＰＩ３Ｋ下流のＲＡＣ活性化もまた、同様の過程を制御するが、ＬＰＡ誘発Ｇαｉ／ｏの最も注目すべき機能は、ＲＡＦ－ＭＥＫ－ＭＡＰＫカスケードによる分裂促進シグナル伝達およびＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ経路による生存シグナル伝達である。ＬＰＡ共役Ｇαｑ／１１タンパク質は主に、ＰＬＣならびにセカンドメッセンジャーＩＰ３およびＤＡＧによりＣａ２＋ホメオスタシスを調節する。最後に、ＧαＳは、ＬＰＡ刺激によりアデニリルシクラーゼを活性化し、ｃＡＭＰ濃度を増大させ得る(例えば、Riaz et al., Int J Mol Sci. 2016 Feb; 17(2): 215を参照)。
ＬＰＡ、特にＬＰＡ１、ＬＰＡ２およびＬＰＡ３は、遊走、浸潤、転移、増殖および生存に関与し、それらの組織分布および下流シグナル伝達経路が異なる。
ＬＰＡ１は、試験された全ての成人組織において、異なるレベルではあるが広く発現する４１ｋＤのタンパク質であり、発達および成人期中のＬＰＡ１シグナル伝達の重要性が、多くのアプローチにより示されている(例えば、Ye at al., 2002, Neuroreport. Dec 3;13(17):2169-75を参照)。ＬＰＡ１の広い発現は、成熟マウスにおいて観察され、少なくとも脳、子宮、精巣、肺、小腸、心臓、胃、腎臓、脾臓、胸腺、胎盤および骨格筋において明らかに存在する。ＬＰＡ１はまた、ヒトにおいて広く発現し、前記発現は胚発生中に、空間的により制限される。ＬＰＡ１は、３種類のＧタンパク質：Ｇαｉ／ｏ、Ｇαｑ／１１およびＧα１２／１３と結合し、これらを活性化する。ＬＰＡ１活性化は、種々の細胞応答：細胞増殖および生存、細胞遊走、細胞骨格変化、Ｃａ２＋動員、アデニリルシクラーゼ阻害ならびにマイトージェン－活性化タンパク質キナーゼ、ホスホリパーゼＣ、ＡｋｔおよびＲｈｏ経路の活性化を誘導する(例えば、Choi et al., Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2010; 50:157-86を参照)。
ヒトにおけるＬＰＡ２は３９ｋＤのタンパク質であり、ＬＰＡ１と約５５％のアミノ酸配列相同性を共有する(例えば、Yung et al., J Lipid Res. 2014 Jul;55(7):1192-214を参照)。マウスにおいて、ＬＰＡ２は腎臓、子宮および精巣で高度に発現し、肺で中程度に発現し；ヒト組織において、精巣および白血球でＬＰＡ２の高発現が検出され、前立腺、脾臓、胸腺および膵臓で中程度の発現がみられる。
シグナル伝達活性に関して、ＬＰＡ２は主に、その独特なクロストーク特性に関するいくつかの例外を除いて、ＬＰＡ１により引き起こされるものと同一の経路を活性化する。例えば、ＬＰＡ２は接着斑分子ＴＲＩＰ６との相互作用により細胞遊走を促進し(例えば、Lai YJ, 2005, Mol.Cell.Biol. 25:5859-68を参照)、いくつかのＰＤＺタンパク質およびジンクフィンガータンパク質はまた、ＬＰＡ２のカルボキシル末尾と直接的に相互作用することが報告されている(例えば、Lin FT, 2008, Biochim.Biophys.Acta 1781:558-62を参照)。
ヒトＬＰＡ３は４０ｋＤのタンパク質であり、ＬＰＡ１(約５４％)およびＬＰＡ２(約４９％)と配列相同性を共有する。成人において、ＬＰＡ３は心臓、膵臓、前立腺および精巣で高度に発現する。中程度の発現レベルもまた、脳、肺および卵巣で見られる。ＬＰＡ１およびＬＰＡ２と同様に、ＬＰＡ３のシグナル伝達活性は、それとＧαｉ／ｏおよびＧαｑ／１１との結合をもたらす(例えば、Ishii et al., Mol Pharmacol 58:895-902, 2000を参照)。各々のＬＰＡは、全身にわたって複数の重要な制御性機能を有する。
ＬＰＡシグナル伝達は多くの病態に強く関与しているため、特異的ＬＰＡ阻害剤の開発に大きな関心が示されている(例えば、Stoddard et el., Biomol Ther (Seoul) 2015 Jan;23(1):1-11を参照)。種々の研究は、肺機能の喪失および死亡に至る肺胞上皮細胞傷害、筋線維芽細胞の蓄積および細胞外マトリックスタンパク質の沈着により特徴付けられる破壊的な疾患である肺線維化(ＰＦ)の病因おいて、ＬＰＡの肯定的な役割を示している(例えば、Wilson MS, Wynn TA (2009), Mucosal Immunol 2: 103-121を参照)。
いくつかの証拠は、リゾホスファチジン酸レベルが、ＬＰＡ１を介して作用する損傷肺における線維芽細胞遊走を媒介するところであるＰＦ患者の気管支肺胞洗浄液中で劇的に増加することを示した(例えば、Tager et al., Nat Med. 2008 Jan;14(1):45-54を参照)。さらに、ＬＰＡ１またはＬＰＡ２欠損マウスは、ブレオマイシン誘発性肺線維化のマウスモデルにおいて線維化および死亡から顕著に保護される(例えば、Huang et al., Am J Respir Cell Mol Biol. 2013 Dec; 49(6): 912-922 and Tager et al., Nat Med. 2008 Jan;14(1):45-54を参照)。
インビトロで、ＬＰＡ１は肺線維芽細胞の増殖および分化を誘発し(例えば、Shiomi et al., Wound Repair Regen. 2011 Mar-Apr; 19(2): 229-240を参照)、放出されたコラーゲンゲルの線維芽細胞介在性収縮を増強することが知られている(例えば、Mio et al., Journal of Laboratory and Clinical Medicine, Volume 139, Issue 1, January 2002, Pages 20-27を参照)。ヒト肺線維芽細胞において、ＬＰＡ２のノックダウンは、ＬＰＡにより誘発されるＴＧＦ－β１の発現および肺線維芽細胞の筋線維芽細胞への分化を低減し、ＦＮ、α－ＳＭＡおよびコラーゲンなどの種々の線維化促進マーカーの発現の減少ならびに細胞外調節キナーゼ１／２、Ａｋｔ、Ｓｍａｄ３およびｐ３８マイトージェン活性タンパク質キナーゼの活性化の低下をもたらした(例えば、Huang et al., Am J Respir Cell Mol Biol. 2013 Dec; 49(6): 912-922参照)。さらに、Ｘｕらは、ＬＰＡ２の発現はまた、ブレオマイシン攻撃したマウスの肺において上方調節され、そこでＲｈｏＡおよびＲｈｏキナーゼ経路を介して、疾患の発症中に不可欠な役割を果たす重要なサイトカインである、ＴＧＦ－β経路の活性化を誘発できることを確認した(例えば、Xu et al., Am J Pathol. 2009 Apr;174(4):1264-79を参照)。インビボ前臨床モデルにおいて、ＬＰＡ１アンタゴニストの経口投与はマウスにおけるブレオマイシン誘発性肺線維化を有意に低減させ(Tager et al., Nat Med. 2008 Jan;14(1):45-54; Swaney et al., Br J Pharmacol. 2010 Aug; 160(7): 1699-1713)、ＬＰＡ１／３アンタゴニストの腹腔内注射は照射誘発性肺線維化を改善した(例えば、Gan et al., 2011, Biochem Biophys Res Commun 409: 7-13を参照)。腎臓線維化モデルにおいて、ＬＰＡ１アンタゴニストのＬＰＡ１投与は、腎臓間質線維化を抑制した(例えば、Pradere et al., J Am Soc Nephrol 2007; 18:3110-3118を参照)。
多様な化合物がＬＰＡ１またはＬＰＡ２アンタゴニストとして文献に記載されている。
国際公開第２０１９１２６０８６号および国際公開第２０１９１２６０８７号(Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ)には、リゾホスファチジン酸受容体１の調節不全に関連する障害または状態の処置に有用な、ＬＰＡ１アンタゴニストとしてのシクロヘキシル酸イソキサゾールアジンが開示されている。
国際公開第２０１９１２６０９９号(Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ)には、リゾホスファチジン酸受容体１の調節不全に関連する障害または状態の処置のための、ＬＰＡ１アンタゴニストとしてのイソキサゾールＮ－結合カルバモイルシクロヘキシル酸が開示されている。
国際公開第２０１９１２６０９０号(Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ)には、ＬＰＡ１アンタゴニストとしてのトリアゾールＮ－結合カルバモイルシクロヘキシル酸が開示されている。当該化合物は選択的ＬＰＡ１受容体阻害剤であり、リゾホスファチジン酸受容体１の調節不全に関連する障害または状態の処置のために有用である。
国際公開第２０１７２２３０１６号(Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ)には、特発性肺線維症を含む線維症の処置のための、ＬＰＡ１アンタゴニストとしてのカルバモイルオキシメチルトリアゾールシクロヘキシル酸が開示されている。
国際公開第２０１２０２８２４３号(Ｍｅｒｃｋ)には、多様な疾患の処置のためのＬＰＡ２受容体アンタゴニストとしての式(Ｉ)のピラゾロピリジノン誘導体およびその製造方法が開示されている。
国際公開第２０１２１００４３６(Ｃｕｒｅｇｅｎｉｘ)には、線維症などのＬＰＡ介在性障害の処置のための、ＬＰＡ１アンタゴニストとしてのフェニルイソキサゾールカルバメート誘導体が記載されている。
"Discovery of potent LPA2 (EDG4) antagonists as potential anticancer agents" Bioorg Med Chem Lett. 2008 Feb 1;18(3):1037-41において、Ａｍｇｅｎ社により、ＬＰＡ２アンタゴニストが開示されている。ＬＰＡ２介在Ｅｒｋ活性化およびＨＣＴ－１１６細胞の増殖の阻害について、鍵化合物をインビトロで評価した。これらの化合物は、ＬＰＡ２シグナル伝達を遮断する抗癌効果を評価するためのツール化合物として使用され得る。
注目すべきことは、ＬＰＡ受容体に拮抗することは線維症ならびに線維症に由来する疾患、障害および状態の処置に有用であり得て、さらに受容体ＬＰＡ１に拮抗することは、上記疾患、障害および状態の処置に特に有効であり得る。
上記先行技術にもかかわらず、ＬＰＡ受容体の調節不全に関連する疾患または状態、特に線維症の処置に有用である適切なＢＳＥＰ(胆汁酸塩排出ポンプ阻害)プロファイルおよび良好な透過性を有する新規受容体ＬＰＡ１阻害剤を開発するための可能性が存在する。
この点において、最先端技術文献には前記の要求の解決法を表す、受容体ＬＰＡ１に対するアンタゴニスト活性と、同時に適切なＢＳＥＰプロファイルおよび良好な透過性を有する本発明の一般式(Ｉ)のアミドシクロヘキサン酸誘導体は記載または示唆されていない。
第一の態様において、本発明は、式(Ｉ)
〔式中、
ＸはＣＲ５、－ＣＨ－またはＮであり、
Ａは
から成る群から選択され、
Ｒ１はアリール、(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよび(Ｃ１－Ｃ４)アルキルから成る群から選択され、ここで前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびアルキルのいずれかは、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル、ハロ、(Ｃ１－Ｃ４)ハロアルキル、ＣＮ、－Ｏ(Ｃ１－Ｃ４)アルキル、－ＮＲ６Ｒ７から選択される１以上の基で場合により置換されていてよく；
Ｒ２はＨまたは(Ｃ１－Ｃ４)アルキルであり；
Ｒ３はＨまたは(Ｃ１－Ｃ４)アルキルであり、
Ｒ４はＨまたは(Ｃ１－Ｃ４)アルキルであり、
Ｒ５はＨであるか、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル、ハロおよびＣＮから成る群から選択され；
Ｒ６およびＲ７は各々の場合、独立して、Ｈであるか、または(Ｃ１－Ｃ４)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキルおよびハロから成る群から選択され、または
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する窒素原子と一体となって、Ｎ、ＳおよびＯから選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含んでよい４～６員飽和ヘテロ環式環系を形成し得て、ここで前記ヘテロ環式環系は、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル、(Ｃ１－Ｃ４)ハロアルキルおよびハロから選択される１以上の基で場合により置換されていてよく、
但し、Ａが
であるとき、ＸはＮである〕
の化合物に関する。
第二の態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物を１以上の薬学的に許容される担体または賦形剤とともに含む医薬組成物に関する。
第三の態様において、本発明は、医薬としての使用のための、式(Ｉ)の化合物に関する。
さらなる態様において、本発明は、リゾホスファチジン酸受容体１(ＬＰＡ１)の調節不全が関連する疾患、障害または状態を処置するための、式(Ｉ)の化合物に関する。
さらなる態様において、本発明は、線維症および／または線維症が関与する疾患、障害または状態の予防および／または処置に使用するための、式(Ｉ)の化合物に関する。
さらなる態様において、本発明は、特発性肺線維症(ＩＰＦ)の予防および／または処置に使用するための、式(Ｉ)の化合物に関する。
発明の詳細な説明
別途規定されない限り、式(Ｉ)の化合物という用語は、その立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩または溶媒和物をその意味に含む。
本明細書で使用される用語「薬学的に許容される塩」とは、式(Ｉ)の化合物の誘導体をいい、ここで親化合物は、遊離の酸または塩基性基のいずれかが、存在するならば、薬学的に許容されることが従来意図される任意の塩基または酸を用いて対応する付加塩に変換することにより適切に修飾されている。
したがって、前記塩の適切な例は、アミノ基などの塩基性残基の無機酸または有機酸付加塩、およびカルボキシル基などの酸残基の無機塩基または有機塩基付加塩を含み得る。
塩を製造するために適切に使用され得る無機塩基のカチオンは、カリウム、ナトリウム、カルシウムまたはマグネシウムなどのアルカリまたはアルカリ土類金属のイオンを含む。
塩基として機能する主化合物を無機酸または有機酸と反応させ、塩を形成することにより得られた塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸およびクエン酸の塩を含む。
用語「溶媒和物」とは、有機であるか無機であるかにかかわらず、１以上の溶媒分子と本発明の化合物の物理的結合を意味する。この物理的結合は水素結合を含む。ある場合、溶媒和物は、例えば、１以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に取り込まれているときに単離することができる。溶媒和物は化学量論または非化学量論量の溶媒分子を含み得る。
用語「立体異性体」とは、空間の原子の配列が異なる同一の構造の異性体をいう。エナンチオマーおよびジアステレオマーは、立体異性体の例である。
用語「エナンチオマー」とは、互いに鏡像であり、互いに重ね合わせることができない分子種の対の一方をいう。
「ジアステレオマー」とは、鏡像ではない立体異性体をいう。
用語「ラセミ体」または「ラセミ混合物」とは、等モル量の２つのエナンチオマー種から成る、光学活性を示さない組成物をいう。
記号「Ｒ」および「Ｓ」は、キラル炭素原子周辺の置換基の配置を表す。異性体記述子「Ｒ」および「Ｓ」は、中心分子に対する原子配置を示すために本明細書に記載のとおり使用され、文献(IUPAC Recommendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68: 2193-2222 (1996))で定義されるとおり使用されることを意図する。
用語「互変異性体」とは、平衡状態で共存し、分子内の原子または基の移動により容易に相互変換される、化合物の２以上の異性体をいう。
本明細書で使用される用語「ハロゲン」または「ハロゲン原子」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子を含む。
用語「５員ヘテロシクリル」とは、ＮおよびＯから選択される１以上のヘテロ原子を含む単一の飽和または不飽和基をいう。
ｘおよびｙが整数である用語「(Ｃｘ－Ｃｙ)アルキル」とは、ｘ～ｙ個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基をいう。このように、ｘが１であり、ｙが６であるとき、例えば、当該用語はメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチルおよびｎ－ヘキシルを含む。
ｘおよびｙが整数である用語「(Ｃｘ－Ｃｙ)アルキレン」とは、二価のメチレンラジカルのような全体で２つの満たされていない原子価を有するＣｘ－Ｃｙアルキルラジカルをいう。
ｘおよびｙが整数である表現「(Ｃｘ－Ｃｙ)ハロアルキル」とは、１以上の水素原子が同一でも異なってもよい１以上のハロゲン原子で置換された、上記で定義される「Ｃｘ－Ｃｙアルキル」基をいう。
従って、前記「(Ｃｘ－Ｃｙ)ハロアルキル」基の例は、ハロゲン化されたアルキル基、多ハロゲン化されたアルキル基および全ての水素原子がハロゲン原子で置換された完全にハロゲン化されたアルキル基、例えば、トリフルオロメチルを含み得る。
ｘおよびｙが整数である用語「(Ｃｘ－Ｃｙ)シクロアルキル」とは、示された数の環炭素原子を含む飽和環式炭化水素基をいう。その例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルを含む。
用語「アリール」とは、環が芳香族である、６個の環原子を有する単一の炭素環系をいう。適切なアリール単環式環系の例は、例えば、フェニルを含む。
用語「ヘテロアリール」とは、Ｓ、ＮおよびＯから選択される１以上のヘテロ原子を含む単環式または二環式芳香族基をいい、および共通の結合で縮合した２個のこのような単環式環または１個のこのような単環式環および１個の単環式アリール環を含む。
本明細書において構造式中で使用される
のような波線または波打った線を指す結合は、中心または骨格構造への部分または置換基の結合点を示す。
２つの文字または記号の間に存在しないダッシュ(「－」)は、置換基への結合点を表すことを意味する。
塩基性アミノ基または四級アンモニウム基が式Ｉの化合物に存在するときは常に、生理学的に許容されるアニオンが存在し得て、それはクロライド、ブロマイド、アイオダイド、トリフルオロアセテート、ホルメート、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレアート、アセテート、シトレート、フマレート、タートレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート、ｐ－トルエンスルホネート、パモエートおよびナフタレンジスルホネートから選択される。同様に、ＣＯＯＨ基などの酸性基の存在下で、例えば、アルカリまたはアルカリ土類金属イオンを含む対応する生理学的カチオン塩もまた、存在し得る。
上記のとおり、本発明は、本明細書で以下に詳細に記載される一般式(Ｉ)により表される、受容体ＬＰＡ１に対するアンタゴニスト特性を有する一連の化合物をいう。
先行技術における類似の化合物とは異なり、本発明の式(Ｉ)の化合物は、実質的かつ有効な方法でアンタゴニストＬＰＡ１として作用することが可能である、線維症、特に特発性肺線維症の処置に有用である適切かつ有効な化合物を探すとき、当業者により特に評価される。
実験の部に示すとおり、本発明の式(Ｉ)の化合物は、表４に示す活性を有し、ここで各化合物についての活性は、受容体の半数最小阻害濃度(ＩＣ５０)として表される効能で示される。
理解できるとおり、表４によれば、全ての本発明の化合物は受容体ＬＰＡ１に対する阻害活性について６００ｎＭ未満、好ましくは２５０ｎＭ未満、より好ましくは５０ｎＭ未満で効果を示す。
より有利には、受容体ＬＰＡ１に対するアンタゴニスト特性以外に、本発明の化合物はまた、任意の薬物候補の進歩に関する適切なＢＳＥＰプロファイルを有する。
胆汁酸塩排出ポンプ(ＢＳＥＰ)は肝細胞の小管膜に位置する排出トランスポーターであり、肝細胞から胆道系への胆汁酸の主要なトランスポーターである。他の肝臓取り込みおよび排出トランスポーターとともに、それは胆汁酸塩のホメオスタシスに関与している。
この１０年間で、ＢＳＥＰ阻害は、ヒト薬物誘発性肝障害の開始に寄与し得る重要なメカニズムとして明らかになり、急性薬物誘発性肝障害のリスクを考えるとき、ＢＳＥＰ阻害も併せて検討することが重要である。
２つのコラーゲン層の間(サンドイッチ配置)で培養したヒト肝細胞を用いて、ＢＳＥＰ阻害を評価した。この培養条件において、肝細胞はＢＳＥＰを含む関連するトランスポーターを発現し胆小管構造を維持する。ＢＳＥＰ相互作用を評価するために、ＢＳＥＰ基質として知られるタウロコール酸(ＴＣＡ)の胆汁クリアランスの阻害を使用した。
表５に示すとおり、本発明の式(Ｉ)の化合物は、安全性の観点から適切かつ許容されると考えられる５０μＭ≦５０％でのインビトロＢＳＥＰ阻害により特徴付けられる。
さらにより有利には、本発明の式(Ｉ)の化合物はまた、良好な透過性プロファイルを有し、それにより、経口投与に適切なバイオアベイラビリティが確実となり得る。透過性は、ヒト消化器障壁を模倣し、経口吸収を予測するのに有用なインビトロモデルであるヒトＣａｃｏ２細胞株で評価した。表６に示すとおり、受動透過値≧１５ｎｍ／秒が経口投与に適切であると考えられる。
このように、ある態様において、本発明は、ＬＰＡ１アンタゴニストとしての一般式(Ｉ)：
〔式中、
ＸはＣＲ５、－ＣＨ－またはＮであり、
Ａは
から成る群から選択され、
Ｒ１はアリール、(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよび(Ｃ１－Ｃ４)アルキルから成る群から選択され、ここで前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびアルキルのいずれかは、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル、ハロ、(Ｃ１－Ｃ４)ハロアルキル、ＣＮ、－Ｏ(Ｃ１－Ｃ４)アルキル、－ＮＲ６Ｒ７から選択される１以上の基で場合により置換されていてよく；
Ｒ２はＨまたは(Ｃ１－Ｃ４)アルキルであり；
Ｒ３はＨまたは(Ｃ１－Ｃ４)アルキルであり、
Ｒ４はＨまたは(Ｃ１－Ｃ４)アルキルであり、
Ｒ５はＨであるか、または(Ｃ１－Ｃ４)アルキル、ハロおよびＣＮから成る群から選択され；
Ｒ６およびＲ７は各々の場合、独立して、Ｈであるか、または(Ｃ１－Ｃ４)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキルおよびハロから成る群から選択され、または
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する窒素原子と一体となって、Ｎ、ＳおよびＯから選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含んでよい４～６員飽和ヘテロ環式環系を形成し得て、ここで前記ヘテロ環式環系は、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル、(Ｃ１－Ｃ４)ハロアルキルおよびハロから選択される１以上の基で場合により置換されていてよく、
但し、Ａが
であるとき、ＸはＮである〕
の化合物に関する。
本発明はさらに、式(Ｉ)の化合物の対応する重水素化誘導体に関する。
好ましい実施態様において、本発明は、下記の表１に列挙される化合物およびその薬学的に許容される塩の少なくとも１つに関する。
好ましい実施態様において、本発明は、
Ａが
であり、ＸがＮである、式Ia：
〔式中、
Ｒ１はアリール、(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール および(Ｃ１－Ｃ４)アルキルから成る群から選択され、ここで前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびアルキルのいずれかは、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル、ハロ、(Ｃ１－Ｃ４)ハロアルキル、ＣＮ、－Ｏ(Ｃ１－Ｃ４)アルキル、－ＮＲ６Ｒ７から選択される１以上の基で場合により置換されていてよく；
Ｒ２はＨまたは(Ｃ１－Ｃ４)アルキルであり；
Ｒ３はＨまたは(Ｃ１－Ｃ４)アルキルであり、
Ｒ４はＨまたは(Ｃ１－Ｃ４)アルキルであり、
Ｒ５はＨであるか、または(Ｃ１－Ｃ４)アルキル、ハロおよびＣＮから成る群から選択され；
Ｒ６およびＲ７は各々の場合、独立して、Ｈであるか、または(Ｃ１－Ｃ４)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキルおよびハロから成る群から選択され、または
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する窒素原子と一体となって、Ｎ、ＳおよびＯから選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含んでよい４～６員飽和ヘテロ環式環系を形成してよく、ここで前記ヘテロ環式環系は、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル、(Ｃ１－Ｃ４)ハロアルキルおよびハロから選択される１以上の基で場合により置換されていてよい〕
により表される、式(Ｉ)の化合物に関する。
ある好ましい実施態様において、本発明は、
Ｒ１がアリール、(Ｃ４－Ｃ６)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから成る群から選択され、ここで前記アリールおよびヘテロアリールのいずれかは、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル、ハロ、(Ｃ１－Ｃ４)ハロアルキル、ＣＮから選択される１以上の基で場合により置換されていてよく；
Ｒ２はＨまたは(Ｃ１－Ｃ４)アルキルであり；
Ｒ３はＨまたは(Ｃ１－Ｃ４)アルキルであり、
Ｒ４はＨまたは(Ｃ１－Ｃ４)アルキルであり、
Ｒ５はＨであるか、(Ｃ１－Ｃ４)アルキルおよびハロである
ものである、ものである、式(Ia)の化合物に関する。
さらに好ましい実施態様において、本発明は、表２に列挙される化合物およびその薬学的に許容される塩の少なくとも１つに関する。
さらに好ましい実施態様において、本発明は、次の式：
〔式中、
ＸはＣＲ５であり、－ＣＨ－またはＮであり、
Ａは
から成る群から選択され、
Ｒ１はアリール、(Ｃ４－Ｃ６)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから成る群から選択され、ここで前記アリールおよびヘテロアリールのいずれかは、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル、ハロ、(Ｃ１－Ｃ４)ハロアルキル、ＣＮから選択される１以上の基で場合により置換されていてよく；
Ｒ２は(Ｃ１－Ｃ４)アルキルであり；
Ｒ３はＨまたは(Ｃ１－Ｃ４)アルキルであり、
Ｒ４はＨまたは(Ｃ１－Ｃ４)アルキルであり、
Ｒ５はＨまたは(Ｃ１－Ｃ４)アルキルである〕
の化合物をいう。
さらに好ましい実施態様において、本発明は、表３に列挙される化合物およびその薬学的に許容される塩の少なくとも１つに関する。
驚くべきことに、上記の化合物は、例えば下記の実験の部の表４に示すとおり、ＬＰＡ１受容体アンタゴニストとして特に有効であることが発見された。
この点において、本発明の式(Ｉ)の化合物は、６００ｎＭ以下のＬＰＡ１に関する半数阻害濃度(ＩＣ５０)として表されるアンタゴニスト薬物効能を有することが分かった。
好ましくは、本発明の化合物は２５０ｎＭ以下のＬＰＡ１に関するＩＣ５０を有する。
より好ましくは、本発明の化合物は５０ｎＭ以下のＬＰＡ１に関するＩＣ５０を有する。
本発明の化合物はまた、５０μＭ≦５０％でのＢＳＥＰ阻害により特徴付けられる。
本発明の化合物はまた、≧１５ｎｍ／秒の受動透過値により特徴付けられる。
ある態様において、本発明は、医薬として使用するための、式(Ｉ)の化合物に関する。したがって、本発明は、好ましくはＬＰＡ受容体メカニズムに関連する障害の処置に使用するための医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物に関する。
好ましい実施態様において、本発明は、ＬＰＡ受容体メカニズムに関連する障害の処置における使用のための、式(Ｉ)の化合物に関する。
さらなる実施態様において、本発明はリゾホスファチジン酸受容体１(ＬＰＡ１)の調節不全に関連する疾患、障害または状態の処置の処置における使用のための、式(Ｉ)の化合物に関する。
ある実施態様において、本発明は、線維症および／または線維症が関与するは疾患、障害または状態の予防および／または処置に有用な式(Ｉ)の化合物に関する。
本明細書で使用される用語「線維症」または「線維症障害」とは、細胞および／またはフィブロネクチンおよび／またはコラーゲンの異常な蓄積および／または線維芽細胞動員の増加に関連する状態をいい、限定されないが、心臓、腎臓、肝臓、関節、肺、胸膜組織、腹膜組織、皮膚、角膜、網膜、筋骨格および消化管などの個々の器官または組織の線維症を含む。
好ましくは、本発明の式(Ｉ)の化合物は、肺線維症、特発性肺線維症(ＩＰＦ)、肝線維症、腎線維症、眼線維症、心線維症、動脈性線維症および全身性硬化症などの線維症の処置および／または予防に有用である。
より好ましくは、本発明の式(Ｉ)の化合物は、特発性肺線維症(ＩＰＦ)の処置に有用である。
ある態様において、本発明はまた、処置を必要とする患者に治療有効量の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む、ＬＰＡ受容体メカニズムに関連する障害を予防および／または処置する方法に関する。
さらなる態様において、本発明は、処置を必要とする患者に治療有効量の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む、リゾホスファチジン酸受容体１(ＬＰＡ１)の調節不全に関連する障害または状態を予防および／または処置する方法に関する。
さらなる態様において、本発明は、肺線維症、特発性肺線維症(ＩＰＦ)、肝線維症、腎線維症、眼線維症、心線維症、動脈性線維症および全身性硬化症などの線維症を処置および／または予防する方法に関する。
さらなる態様において、本発明は、ＬＰＡ受容体メカニズムに関連する障害の処置のための、本発明による式(Ｉ)の化合物の使用に関する。
さらなる態様において、本発明は、ＬＰＡ受容体メカニズムに関連する障害の処置のための医薬の製造のための、式(Ｉ)の化合物の使用に関する。
さらなる態様において、本発明は、肺線維症、特発性肺線維症(ＩＰＦ)、肝線維症、腎線維症、眼線維症、心線維症、動脈性線維症および全身性硬化症などの線維症を処置および／または予防するための医薬の製造のための、式(Ｉ)の化合物の使用に関する。
さらなる態様において、本発明は、リゾホスファチジン酸受容体１(ＬＰＡ１)の調節不全に関連する疾患、障害または状態の処置のための、式(Ｉ)の化合物の使用に関する。
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または他の薬学的に活性な薬剤について、本明細書で使用される「安全かつ有効量」は、患者の状態を処置するために十分であるが、深刻な副作用を避けるために十分低い化合物の量を意味するが、それにも関わらず、それは当業者により通常決定され得る。
式(Ｉ)の化合物は、１回投与され得るか、または所定の時間の間に様々な間隔で複数の用量が投与される投与レジメンに従って投与され得る。典型的な一日投与量は、選択された投与経路に応じて変化し得る。
本発明はまた、式(Ｉ)の化合物と少なくとも１以上の薬学的に許容される担体または賦形剤の混合物を含む医薬組成物に関する。
ある実施態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物と１以上の薬学的に許容される担体または賦形剤の混合物の医薬組成物、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ed., Mack Pub., N.Y., U.S.A.に記載の医薬組成物に関する。
本発明の化合物およびこれらの医薬組成物の投与は、患者の必要性に応じて、例えば、経口、経鼻、非経腸(皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内および点滴)および吸入により達成され得る。
好ましくは、本発明の化合物は、経口または吸入により投与される。
より好ましくは、本発明の化合物は経口投与される。
ある好ましい実施態様において、式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物は、錠剤、ゲルカプセル剤、カプセル剤、カプレット剤、顆粒剤、ロゼンジ剤および原薬粉末剤などの固体経口投与形態である。
ある実施態様において、式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物は錠剤である。
本発明の化合物は単独で、または多様な薬学的に許容される担体、希釈剤(スクロース、マンニトール、ラクトース、デンプンなど)および懸濁化剤、可溶化剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、防腐剤、着色剤、風味剤、滑沢剤などを含む既知の賦形剤と組み合わせて投与され得る。
さらなる実施態様において、式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物は、水性および非水性溶液剤、エマルジョン剤、懸濁液剤、シロップ剤およびエリキシル剤などの液体経口投与形態である。このような液体投与形態はまた、水などの適切な既知の不活性希釈剤ならびに防腐剤、湿潤剤、甘味剤、風味剤などの適切な既知の賦形剤および本発明の化合物を乳化または懸濁するための物質を含み得る。
さらなる実施態様において、式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物は、吸入可能な粉末剤、噴射剤を含む定量エアロゾル剤または噴射剤を含まない吸入可能な製剤などの吸入可能な製品である。
乾燥粉末としての投与のために、先行技術から知られる単回または複数回用量吸入器が利用され得る。その場合、ゼラチン、プラスチックもしくは他のカプセル、カートリッジまたはブリスターパックまたはリザーバーに粉末が充填され得る。
本発明の化合物に対して化学的に不活性な希釈剤または担体、例えば、ラクトースまたは吸入性画分を改善するために適した任意の他の添加剤が、本発明の粉末化合物に添加され得る。
ヒドロフルオロアルカンなどの噴射剤ガスを含む吸入エアロゾルは、溶液または分散形態中に本発明の化合物を含み得る。噴射剤駆動製剤はまた、共溶媒、安定化剤および場合により他の賦形剤などの他の成分を含み得る。
本発明の化合物を含む、噴射剤を含まない吸入可能な製剤は、水性、アルコール性またはヒドロアルコール性媒体中に溶液または懸濁液の形態で存在し、それらは先行技術から知られるジェットまたは超音波ネブライザーにより、またはソフトミストネブライザーにより送達され得る。
本発明の化合物は、単一の活性物質として、または他の薬学的に活性な成分と組み合わせて投与され得る。
本発明の化合物の投与量は、処置される特定の疾患、症状の重篤度、投与経路などを含む多様な因子に依存する。
本発明はまた、本発明による式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を含む、単回または複数回用量の粉末吸入器または計量用量吸入器の形態のデバイスに関する。
上記の式Ｉの化合物に記載の全ての好ましい基または実施態様は互いに組み合わせられ得て、また、必要な変更を加えて適用され得る。
本発明の化合物は、有機合成の当業者に既知の多数の方法で製造され得る。分子上に存在する官能基は、提案された変換と矛盾しないことが、有機合成の当業者により理解される。これは時々、所望の本発明の化合物を得るために合成工程の順序を変更することを必要とする。ここに列挙される全ての化合物を含む式(Ｉ)の化合物は、一般に知られる方法を用いて、下記スキームに記載の方法により製造され得る。
スキーム１は、式(XI)のイソキサゾールアミドシクロヘキサン酸誘導体の合成を示す。ＳＯＣｌ２または塩化オキサリルなどの塩素化剤／触媒量のＤＭＦを用いて、４－ニトロ安息香酸または５－ニトロピコリン酸(II)を対応する酸塩化物へ変換する。その後、この対応する酸塩化物を適切なβ－エナミノ－エステル(III)と反応させ、ヒドロキシルアミンと縮合させ、イソキサゾール(IV)を得る。エステルの脱保護と、その後の商業的に入手可能なアルコール(VI)の存在下でのクルチウス転位により、イソキサゾールカルバメート(VII)を得る。酸性条件(例えば、ＨＣｌ)における鉄(Ｆｅ)などの適切な条件下でのニトロ基の還元により、アミノ中間体(VIII)を得る。最終化合物(XI)は、適切なカップリング剤(例えば、ＨＡＴＵ)の存在下、式(IX)のシクロヘキサンジカルボン酸モノエステルとのアミドカップリングとその後のエステル脱保護により得られ得る。あるいは、中間体(VIII)を、商業的に入手可能な無水物(Ｘ)と反応させ、直接的に最終化合物(XI)を得ることができる。
スキーム１
スキーム２は、式(XI)のイソキサゾールアミドシクロヘキサン酸誘導体への別の合成経路を示す。４－ハロ安息香酸または５－ハロピコリン酸(XII)は、スキーム１で先に示したものと同様の合成シーケンスにより、対応するイソキサゾールカルバメート(XIII)へ変換される。ブッフバルト反応条件(Buchwald, S. L. et al, Chem. Rev. 2016, 116, 12564-12649)下でのイソキサゾール(XIII)とベンゾフェノンイミン(XIV)の反応と、既知の方法(例えば、ヒドロキシルアミン塩酸塩)での得られたイミン(XV)の開裂により、中間体(VIII)を得る。その後、スキーム１に先に示した合成シーケンスに従うことにより、最終化合物(XI)が得られる。
スキーム２
スキーム３は、イソキサゾールアミドシクロヘキサン酸誘導体(XI)へのさらに別の合成経路を示す。中間体(XVI)と４－メトキシベンジルアミンの反応により、ＰＭＢ保護された中間体(XVII)を得る。強酸条件下などの既知の方法下でのその後の脱保護により中間体(XVIII)を得て、これをその後商業的に入手可能な無水物(Ｘ)と反応させ、化合物(XIX)を得る。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド ジｔｅｒｔ－ブチルアセタールなどの適切な試薬の存在下でのｔｅｒｔ－ブチル化により、中間体(XX)を得て、これをメチルエステルの塩基加水分解し、クルチウス転位させ、化合物(XXI)を得る。酸性条件でのｔｅｒｔ－ブチルエステルの最後の加水分解により、最終化合物(XI)を得る。
スキーム３
本発明の別の実施態様において、Ｒ３がＨではない、化合物(XXIV)がスキーム４により得られ得る。還元的アミノ化条件下での中間体(VIII)と適切なアルデヒド(XXII)の反応により化合物(XXIII)を得て、これをスキーム１で先に示したものと同様の合成シーケンスで処理し、最終化合物(XXIV)を得る。
スキーム４
スキーム５は、式(XXX)のピラゾールアミドシクロヘキサン酸誘導体の合成を示す。適切に保護されたハロピラゾールエステル(XXV)をボリル化し(例えば、[１，１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)などの適切なパラジウム触媒の存在下、ピナコールジボロネートを用いて)、ボレート(XXVI)を得て、これをその後、適切な４－ニトロフェニル／ピリジンハライド(XXVII)との鈴木－宮浦カップリングに供し、対応する４－ニトロフェニル／ピリジルピラゾール(XXVIII)を得る。脱保護した後、スキーム１に記載のものと同様の合成経路に従って、得られたカルボン酸(XXIX)を最終化合物(XXX)へ導く。
スキーム５
スキーム６は、ピラゾールアミドシクロヘキサン酸誘導体(XXX)の別の合成経路を示す。４－ニトロフェニル／ピリジンハライド(XXVII)をボリル化し、ボレート(XXXI)を得て、これをその後、ハロピラゾール(XXXII)との鈴木－宮浦カップリングに供し、ハロピラゾールアミン(XXXIII)を得る。その後の商業的に入手可能なアルコール(VI)の存在下でのアルコキシカルボニル化(例えば、Ｎ，Ｎ’－ジスクシンイミジル カーボネートを用いた)により、カルバメート(XXXIV)を得る。その後、スキーム１に先に記載した合成シーケンスに従って、最終化合物(XXX)を得る。
スキーム６
スキーム７は、トリアゾールアミドシクロヘキサン酸誘導体(XL)の合成を示す。塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)などの適切なパラジウム触媒の存在下、４－ニトロフェニル／ピリジンハライド(XXVII)をプロパルギルアルコール(XXXV)と薗頭カップリングさせ、対応するニトロフェニル／ピリジニルプロパルギルアルコール(XXXVI)を得る。その後の適切な触媒を用いたアルキルアジド(XXXVII)との反応により、対応するトリアゾールアルコール(XXXVIII)を得て、これをその後酸化剤(例えば、過マンガン酸カリウム)と反応させ、トリアゾールカルボン酸(XXXIX)を得る。その後、スキーム１に先に記載したものと同様の合成シーケンスにより、最終化合物(XL)を得る。
スキーム７
スキーム８は、トリアゾールアミドシクロヘキサン酸誘導体(XL)を得るための別の合成経路を示す。４－アミノフェニル／ピリジンハライド(XLI)と商業的に入手可能な無水物(Ｘ)との反応、およびその後のカルボン酸保護により、中間体(XLII)を得る。その後、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)などの適切なパラジウム触媒の存在下、プロパルギルアルコールとの薗頭カップリングにより、対応するプロパルギル(XXXV)アルコール中間体(XLIII)を得る。適切な触媒を用いたアルキルアジド(XXXVII)との後半の反応、過マンガン酸カリウムなどの適切な酸化剤を用いた傘下により、トリアゾールカルボン酸(XLIV)を得る。商業的に入手可能なアルコール(VI)存在下でのクルチウス転位および最後のカルボン酸脱保護により、トリアゾールアミドシクロヘキサン酸誘導体(XL)を得る。
スキーム８
あるいは、化合物(XL)は、スキーム９により得られ得る。ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルエーテル(XLV)として保護されたニトロフェニル／ピリジンプロピノール(XXXVI)をトリメチルシリルアジドと付加環化させ、トリアゾール(XLVI)を得る。Ｋ２ＣＯ３などの適切な塩基の存在下でのアルキル化により、Ｒ４置換トリアゾール(XLVII)を得る。脱保護およびその後のアルコールの酸化により、対応するトリアゾールカルボン酸(XXXIX)を得て、これをスキーム１に先に示したものと同様の合成シーケンスで処理し、最終化合物(XL)を得る。
スキーム９
本発明の別の実施態様において、Ｒ４＝ＣＨ３である、化合物(LI)がスキーム１０により得られ得る。トリメチルシリルジアゾメタンがニトロフェニル／ピリジンプロピノール(XXXVI)への付加環化のために使用され得て、脱シリル化後、Ｎ－メチルトリアゾール(XLIX)が得られる。アルコールの酸化により、対応するトリアゾールカルボン酸(Ｌ)を得て、これをスキーム１に先に示したものと同様の合成シーケンスで処理し、最終化合物(LI)を得る。
スキーム１０
スキーム１１は、式(LV)のチオフェンアミドシクロヘキサン酸誘導体の合成を示す。４－ニトロフェニル／ピリジン ボレート(XXXI)をハロチオフェンカルボン酸エステル(LII)と鈴木－宮浦カップリングさせ、フェニル／ピリジンチオフェンカルボン酸エステル(LIII)を得る。後半の脱保護によりカルボン酸(LIV)を得て、これをスキーム１に先に示したものと同様の合成シーケンスで処理し、最終化合物(LV)を得た。
スキーム１１
スキーム１２は、式(LV)のチオフェンアミドシクロヘキサン酸誘導体の別の合成経路を示す。商業的に入手可能なアルコール(VI)の存在下、チオフェンカルボン酸(LVI)をクルチウス転位させ、対応するカルバメート(LVII)を得る。Ｎ－ブロモスクシンイミドなどの適切な試薬を用いたチオフェンのブロモ化により中間体(LVIII)を得て、これをスティルクロスカップリング条件下(例えば、Farina V, et al. Org. React., 1997)、４－アミノフェニル／ピリジン有機スズ化合物(LIX)と反応させ、化合物(LX)を得る。その後、スキーム１に先に示したものと同様の合成シーケンスに従って、最終化合物(LV)を得る。
スキーム１２
スキーム１３は、式(LXIV)のチアゾールアミドシクロヘキサン酸誘導体の合成を示す。商業的に入手可能なアルコール(VI)の存在下、ブロモイソチアゾールカルボン酸(LXI)をクルチウス転位させ、対応するカルバメート(LXII)を得る。その後のスティルクロスカップリング条件下(例えば、Farina V, et al. Org. React., 1997)での４－アミノフェニル／ピリジン有機スズ化合物(LIX)との反応により、化合物(LXIII)を得る。その後、スキーム１に先に示したものと同様の合成シーケンスに従って、最終化合物(LXIV)を得る。
スキーム１３
本明細書に記載される本発明の多様な態様は、次の実施例により説明され、それらはいかなる方法によっても本発明を限定することを意味するものではない。
中間体および実施例化合物の製造
実験部分に合成が記載されていない試薬は全て、商業的に入手可能であるか、または既知の化合物であるか、または当業者に既知の方法で既知の化合物から形成され得る。
略語－意味
Ｃｓ２ＣＯ３＝炭酸セシウム
Ｃｐ＊ＲｕＣｌ(ＰＰｈ３)２＝塩化ペンタメチルシクロペンタジエニルビス(トリフェニルホスフィン)ルテニウム(II)
ＣｙＨｅｘ＝シクロヘキサン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホリルアジド
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
Ｆｅ０＝鉄
ｈ＝時間
ＨＡＴＵ＝１－[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ[４，５－ｂ]ピリジニウム ３－オキシド ヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ＝塩酸
ＨＣＯＯＨ＝ギ酸
Ｈ２Ｏ＝水
Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム
ＫＦ＝フッ化カリウム
Ｋ２ＨＰＯ４＝リン酸一水素カリウム
ＫＨＳＯ４＝硫酸水素カリウム
ＫＭｎＯ４＝過マンガン酸カリウム
Ｋ３ＰＯ４＝リン酸カリウム
ＬＣ－ＭＳ＝液体クロマトグラフィー／質量分析
ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
ＭｅＯＨ＝メタノール
Ｎ２＝窒素
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３＝炭酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３＝重炭酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ＝塩化アンモニウム
ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２＝塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)
Ｐｄ２(ｄｂａ)３＝トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)
Ｐｄ２(ｄｂａ)３ＣＨＣｌ３＝トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)－クロロホルム付加物
Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２＝[１，１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
Ｐｄ(ＰＰｈ３)４＝テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)
ｐＴＬＣ＝分取薄層クロマトグラフィー
ｒ.ｔ.＝室温
ＳＦＣ＝臨界流体クロマトグラフィー
ＴＢＡＦ＝フッ化テトラブチルアンモニウムフルオライド
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＸａｎｔＰｈｏｓ＝４，５－ビス(ジフェニルホスフィノ)－９，９－ジメチルキサンテン
ＸＰｈｏｓ＝２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル
ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２＝クロロ(２－ｄｉシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル)[２－(２’－アミノ－１，１’－ビフェニル)]パラジウム(II)
一般的な実験の詳細および方法
分析法
分析に使用する機器、材料および方法
１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨＺ(プロトン周波数)で操作する、逆検出のためのセルフシールドＺ勾配磁場コイル ５ｍｍ １Ｈ／ｎＸブロードバンドプローブヘッド、重水素デジタルロックチャンネルユニット、トランスミッターオフセット周波数シフトを有する直交デジタル検出ユニットを備えたＶａｒｉａｎ ＭＲ－４００スペクトロメーター、またはＡｇｉｌｅｎｔＶＮＭＲＳ－５００またはＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００またはＢｒｕｋｅｒ Ｆｏｕｒｉｅｒ ３００スペクトロメーターで測定した。化学シフトは、内部標準としてのトリメチルシラン(ＴＭＳ)と比較してｐｐｍで６つの値で表す。カップリング定数(Ｊ値)はヘルツ(Ｈｚ)で与えられ、多重度は次の略号(ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｂｒ.ｓ＝幅広のシングレット、ｎｄ＝未決定)を用いて報告される。
ＬＣ／ＵＶ／ＭＳ分析法
ＬＣ／ＭＳ保持時間は、＋０.５分の実験誤差の影響を受けると予測される。ＬＣＭＳは、次の条件下で記録され得る：ダイオードアレイＤＡＤクロマトグラフトレース、質量クロマトグラフおよび質量スペクトルは、陽性および／または陰性電子スプレーＥＳイオン化モードで作動するＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱＴＭまたはＷａｔｅｒｓ ＳＱＤシングル四重極マススペクトロメーターを備えたＵＰＬＣ／ＰＤＡ／ＭＳ ＡｃｑｕｉｔｙＴＭシステム、および／または陽性および／または陰性ＥＳイオン化モードで作動するＺＱＴＭシングル四重極を備えた分析モードで使用されるＦｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘシステム、またはＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０２０シングル四重極液体クロマトグラフ質量スペクトロメーターで測定され得て、ＬＣＭＳスペクトルは、ＤＡＤ検出器／Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＭＳＱ Ｐｌｕｓを備えたＤｉｏｎｅｘ ＵＨＰＬＣ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００で測定した。
使用された品質管理法は、低ｐＨ条件下または高ｐＨ条件下で実施した：
方法１、低ｐＨ条件：カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＣＳＨ Ｃ１８ ２.１×５０ｍｍ １.７μｍ、カラム温度は４０℃であり；移動相溶媒ＡはｍｉｌｌｉＱ水＋０.１％ ＨＣＯＯＨであり、移動相溶媒ＢはＭｅＣＮ＋０.１％ ＨＣＯＯＨであった。流速は１ｍＬ／分であった。
勾配テーブルは、ｔ＝０分 ９７％ Ａ ３％ Ｂ、ｔ＝１.５分 ０.１％ Ａ ９９.９％ Ｂ、ｔ＝１.９分 ０.１％ Ａ ９９.９％ Ｂ、およびｔ＝２分 ９７％ Ａ ３％ Ｂであった。ＵＶ検出範囲は２１０～３５０ｎｍであり、ＥＳ＋／ＥＳ－範囲は１００～１５００ＡＭＵであった。
方法２、低ｐＨ条件：カラム Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ １.８μｍ Ｃ１８(２.１×５０ ｍｍ)、１００Å、カラム温度は２５℃であり；移動相溶媒ＡはＬＣＭＳ用μＱ水 ＋０.１％ ＨＣＯＯＨ、移動相溶媒Ｂ ＭｅＣＮ＋０.１％ ＨＣＯＯＨ。流速は０.５ｍＬ／分であった。勾配テーブルはｔ＝０.００分 ９０％ Ａ １０％ Ｂ、ｔ＝４.００分 ９５％ Ａ、５％ Ｂ、ｔ＝５.２０分 ５％ Ａ、９５％ Ｂ、ｔ＝６.００分 ５％ Ａ、９５％ Ｂ。ＵＶ検出範囲は２０５～２５４ｎｍであり、ＥＳ＋／ＥＳ－範囲は１００～１０００ＡＭＵであった。
方法３、低ｐＨ条件：カラム Ｋｉｎｅｔｅｘ(登録商標)２.６μｍ ＸＢ－Ｃ１８(４.６×５０ｍｍ)、１１０Ａ、カラム温度は２５℃であり；移動相溶媒ＡはＬＣＭＳ用μＱ水＋０.１％ ＨＣＯＯＨ、移動相溶媒ＢはＭｅＣＮ＋０.１％ ＨＣＯＯＨ。流速は１.０ｍＬ／分であった。勾配テーブルは、ｔ＝０.００分 ９０％ Ａ １０％ Ｂ、ｔ＝３.３５分 ４０％ Ａ、６０％ Ｂ、ｔ＝３.７５分 ４０％ Ａ、６０％ Ｂ、ｔ＝３.９０分 ５％ Ａ、９５％ Ｂ、ｔ＝４.７５分 ５％ Ａ、９５％ Ｂ、ｔ＝５.００分 ９０％ Ａ、１０％ Ｂ、ｔ＝６.００分 ９０％ Ａ、１０％ Ｂであり、ＵＶ検出範囲は１９０～３４０ｎｍであり、ＥＳ＋／ＥＳ－範囲は１００～１０００ＡＭＵであった。
方法４、低ｐＨ条件：カラム Ｋｉｎｅｔｅｘ(登録商標)２.６μｍ ＸＢ－Ｃ１８(４.６×５０ｍｍ)、１１０Ａ、カラム温度は２５℃であり；移動相溶媒ＡはＬＣＭＳ用μＱ水＋０.１％ ＨＣＯＯＨであり、移動相溶媒ＢはＭｅＣＮ＋０.１％ ＨＣＯＯＨであった。流速は１.０ｍＬ／分であった。勾配テーブルは、ｔ＝０.００分 ７０％ Ａ ３０％ Ｂ、ｔ＝３.３５分 ２０％ Ａ、８０％ Ｂ、ｔ＝３.７５分 ２０％ Ａ、８０％ Ｂ、ｔ＝３.９０分 ５％ Ａ、９５％ Ｂ、ｔ＝４.７５分 ５％ Ａ、９５％ Ｂ、ｔ＝５.００分 ７０％ Ａ、３０％ Ｂ、ｔ＝６.００分 ７０％ Ａ、３０％ Ｂであり、ＵＶ検出範囲は１９０～３４０ｎｍであり、ＥＳ＋／ＥＳ－範囲は１００～１０００ＡＭＵであった。
方法５、低ｐＨ条件：カラム Ｋｉｎｅｔｅｘ(登録商標)２.６μｍ ＸＢ－Ｃ１８(４.６ｘ５０ｍｍ)、１１０Ａ、カラム温度は２５℃であり；移動相溶媒ＡはＬＣＭＳ用μＱ水＋０.１％ ＨＣＯＯＨ、移動相溶媒ＢはＭｅＣＮ＋０.１％ ＨＣＯＯＨであった。流速は１.０ｍＬ／分であった。勾配テーブルは、ｔ＝０.００分 ６０％ Ａ ４０％ Ｂ、ｔ＝３.３５分 ２０％ Ａ、８０％ Ｂ、ｔ＝３.７５分 ２０％ Ａ、８０％ Ｂ、ｔ＝３.９０分 ５％ Ａ、９５％ Ｂ、ｔ＝４.７５分 ５％ Ａ、９５％ Ｂ、ｔ＝５.００分 ６０％ Ａ、４０％ Ｂ、ｔ＝６.００分 ６０％ Ａ、４０％ Ｂであり、ＵＶ検出範囲は１９０～３４０ｎｍであり、ＥＳ＋／ＥＳ－範囲は１００～１０００ＡＭＵであった。
方法６、低ｐＨ条件：カラム Ｋｉｎｅｔｅｘ(登録商標)２.６μｍ ＸＢ－Ｃ１８(４.６ｘ５０ｍｍ)、１１０Ａ、カラム温度は２５℃であり；移動相溶媒ＡはＬＣＭＳ用μＱ水＋０.１％ ＨＣＯＯＨであり、移動相溶媒ＢはＭｅＣＮ＋０.１％ ＨＣＯＯＨであった。流速は１.０ｍＬ／分であった。勾配テーブルは、ｔ＝０.００分 ６０％ Ａ ４０％ Ｂ、ｔ＝３.３５分 ４０％ Ａ、６０％ Ｂ、ｔ＝３.７５分 ４０％ Ａ、６０％ Ｂ、ｔ＝３.９０分 ５％ Ａ、９５％ Ｂ、ｔ＝４.７５分 ５％ Ａ、９５％ Ｂ、ｔ＝５.００分 ６０％ Ａ、４０％ Ｂ、ｔ＝６.００分 ６０％ Ａ、４０％ Ｂ、ＵＶ検出範囲は１９０～３４０ｎｍであり、ＥＳ＋／ＥＳ－範囲は１００～１０００ＡＭＵであった。
方法７、低ｐＨ条件：カラム Ｋｉｎｅｔｅｘ(登録商標)２.６μｍ ＸＢ－Ｃ１８(４.６ｘ５０ｍｍ)、１１０Ａ、カラム温度は２５℃であり；移動相溶媒ＡはＬＣＭＳ用μＱ水＋０.１％ ＨＣＯＯＨであり、移動相溶媒Ｂ ＭｅＣＮ＋０.１％ ＨＣＯＯＨであった。流速は１.０ｍＬ／分であった。勾配テーブルは、ｔ＝０.００分 ７０％ Ａ ３０％ Ｂ、ｔ＝３.３５分 ２０％ Ａ、８０％ Ｂ、ｔ＝３.７５分 ２０％ Ａ、８０％ Ｂ、ｔ＝３.９０分 ５％ Ａ、９５％ Ｂ、ｔ＝４.７５分 ５％ Ａ、９５％ Ｂ、ｔ＝５.００分 ７０％ Ａ、３０％ Ｂ、ｔ＝６.００分 ７０％ Ａ、３０％ Ｂ、ＵＶ検出範囲は１９０～３４０ｎｍであり、ＥＳ＋／ＥＳ－範囲は１００～１０００ＡＭＵであった。
キラル化合物のためのキラル分取ＨＰＬＣ
セミ分取ＨＰＬＣ(Ａｇｉｌｅｎｔ １１００系およびＷａｔｅｒｓ ６００系)およびＳＦＣ(ＪａｓｃｏからのＳＦＣ分取系)技術の両方を用いて、キラル分割を実施した。
出発物質の製造が記載されていない場合、それらは商業的に入手可能であるか、文献で知られているか、または標準的な方法を用いて当業者により入手可能である。
予め充填されたシリカゲルまたは逆相カートリッジ(Ｂｉｏｔａｇｅにより供給される)を用いて、Ｉｓｏｌｅｒａ ＭＰＬＣ系(Ｂｉｏｔａｇｅにより製造)を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより実施する。
以下の実施例に記載の化合物の多くは、立体化学的に純粋な、例えば９５％ｅｅの出発物質から製造した。
実施例中の化合物の立体化学は、記載されるとき、その物質の分割された立体中心における絶対配置が、その後のいかなる反応条件においても維持されるという仮定に基づいて割り当てた。
以下の手順において、各出発物質の後に、化合物番号の引用が時々提供される。これは単に化学の当業者の参考のために提供されるものである。出発物質は、必ずしも引用されたバッチから製造されたものでない場合がある。
当業者により理解されるとおり、「同様の」または「類似の」方法の使用が言及されるとき、このような方法は、例えば反応温度、試薬／溶媒量、反応時間、後処理条件またはクロマトグラフィー精製条件などの僅かな変化を含み得る。
中間体Ａ１
メチル ５－(５－ブロモ－６－メチルピリジン－２－イル)－３－メチルイソキサゾール－４－カルボキシレート
工程１：塩化５－ブロモ－６－メチルピコリノイル(中間体Ａ１.１)
０℃で、５－ブロモ－６－メチルピコリン酸(５ｇ、２３ｍｍｏｌ)の乾燥ＤＣＭ(５４ｍＬ)の懸濁液に、塩化オキサリル(３.９８ｍＬ、４６ｍｍｏｌ)および乾燥ＤＭＦ(０.０５ｍＬ、０.６９０ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を褐色固体(５.９０ｇ、粗製物)として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ｐｐｍ ８.１９(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、１Ｈ)、７.７８(ｄ、Ｊ＝８.２２Ｈｚ、１Ｈ)、２.６４(ｓ、３Ｈ)
工程２：メチル(Ｅ)－２－(５－ブロモ－６－メチルピコリノイル)－３－(メチルアミノ)ブト－２－エノエート(中間体Ａ１.２)
J. Org. Chem., 1965, 30, 3033-3037に報告された方法に従って、メチル(Ｅ)－３－(メチルアミノ)ブト－２－エノエート(２.９２ｇ、２２.６５ｍｍｏｌ)の乾燥ＴＨＦ(２２ｍＬ)溶液にピリジン(３ｍＬ、３７.７ｍｍｏｌ)を滴下添加した。反応物を氷浴中で冷却し、塩化５－ブロモ－６－メチルピコリノイル(中間体Ａ１.１、５.９ｇ、２５ｍｍｏｌ))の乾燥ＴＨＦ(３３ｍＬ)溶液をゆっくりと添加した。反応物を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。Ｈ２Ｏ(２００ｍＬ)を添加し、溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を水および塩水でさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、表題化合物を褐色油状物(７.７８ｇ、粗製物)として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：３２９.１(方法１)
工程３：メチル ５－(５－ブロモ－６－メチルピリジン－２－イル)－３－メチル－１，２－オキサゾール－４－カルボキシレート
メチル(Ｅ)－２－(５－ブロモ－６－メチルピコリノイル)－３－(メチルアミノ)ブト－２－エノエート(中間体Ａ１.２、７.７８ｇ、粗製物)を酢酸(５０ｍＬ)に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩(１.６ｇ、２３ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を８０℃で１５分間加熱した。混合物を真空中で蒸発させ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液(３００ｍＬ)を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を水および塩水でさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製物を９３／７～４０／６０のシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を白色固体(３.５ｇ、１１ｍｍｏｌ、収率４８％)として得た。
ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：３１３(方法１)
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ)δ ｐｐｍ ７.９７(ｄ、Ｊ＝８.１９Ｈｚ、１Ｈ)、７.６５(ｄ、Ｊ＝８.１９Ｈｚ、１Ｈ)、３.８７(ｓ、３Ｈ)、２.７６(ｓ、３Ｈ)、２.５２(ｓ、３Ｈ)
次の表の中間体は、中間体Ａ１と同様の方法を用いることにより、下記試薬から製造した。
中間体Ｂ１
メチル １－メチル－４－(６－メチル－５－ニトロピリジン－２－イル)－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート
工程１：メチル １－メチル－４－(４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル)－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート(中間体Ｂ１.１)
メチル ４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート(４５５ｍｇ、２.０８ｍｍｏｌ)、酢酸カリウム(６１１.５８ｍｇ、６.２３ｍｍｏｌ)およびビス(ピナコラト)ジボロン(７９１.２４ｍｇ、３.１２ｍｍｏｌ)の混合物の１,４－ジオキサン(１５ｍＬ)溶液を、窒素下で５分間脱気し、その後Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(１５２.４１ｍｇ、０.２１０ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を８５℃で一晩撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、回収した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、表題化合物を褐色油状物(２.３ｇ、粗製物)として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：２６７(方法１)
工程２：メチル １－メチル－４－(６－メチル－５－ニトロピリジン－２－イル)－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート
窒素下、メチル １－メチル－４－(４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル)－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート(中間体Ｂ１.１、５５３ｍｇ、２.０８ｍｍｏｌ)の１,４－ジオキサン(１０ｍＬ)に、６－ブロモ－２－メチル－３－ニトロピリジン(５４１.２ｍｇ、２.４９ｍｍｏｌ)、Ｋ２ＨＰＯ４(１.０９ｇ、６.２３ｍｍｏｌ)、水(１０ｍＬ)およびＸ－Ｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２(１６３.３ｍｇ、０.２１０ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を６０℃で一晩撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、回収した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣をＣｙＨｅｘ中１０％～５０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を橙色固体(１４２ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ、収率２５％)として得た。
ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：２７７.０５(方法１)
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ｐｐｍ ８.４５(ｄ、Ｊ＝８.５８Ｈｚ、１Ｈ)、８.０８(ｓ、１Ｈ)、７.７９(ｄ、Ｊ＝８.３６Ｈｚ、１Ｈ)、４.０２(ｓ、３Ｈ)、３.８６(ｓ、３Ｈ)、２.７６(ｓ、３Ｈ)
中間体Ｃ１
エチル ２－(４－ニトロフェニル)チオフェン－３－カルボキシレート
エチル ２－ブロモチオフェン－３－カルボキシレート(１ｇ、４.３ｍｍｏｌ)、(４－ニトロフェニル)ボロン酸(０.６ｇ、３.６ｍｍｏｌ)、Ｎａ２ＣＯ３(１.１ｇ、１０.８ｍｍｏｌ)の混合物の１，２－ジメトキシエタン(１５ｍＬ)および水(５ｍＬ)溶液を、真空および窒素を交互に適用することにより脱気した。その後、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(０.１３ｇ、０.１８ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を８０℃で１時間加熱した。その後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をＣｙＨｅｘ中０％～１０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を白色固体(７９５ｍｇ、２.８７ｍｍｏｌ、収率８０％)として得た。
ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：２７８.１(方法１)
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ｐｐｍ ８.４４－８.１２(ｍ、２Ｈ)、７.９２－７.６９(ｍ、３Ｈ)、７.６０－７.４３(ｍ、１Ｈ)、４.１６(ｄ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、２Ｈ)、１.１４(ｔ、Ｊ＝７.０４Ｈｚ、３Ｈ)
中間体Ｄ１
メチル ５－(５－((１Ｓ，２Ｓ)－２－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)シクロヘキサン－１－カルボキサミド)－６－メチルピリジン－２－イル)－３－メチルイソキサゾール－４－カルボキシレート
工程１：メチル ５－(５－((４－メトキシベンジル)アミノ)－６－メチルピリジン－２－イル)－３－メチルイソキサゾール－４－カルボキシレート(中間体Ｄ１.１)
撹拌中のメチル ５－(５－ブロモ－６－メチルピリジン－２－イル)－３－メチル－１，２－オキサゾール－４－カルボキシレート(中間体Ａ１、１１.２ｇ、３９.４ｍｍｏｌ)、４－メトキシベンジルアミン(６.４８ｇ、４７.３ｍｍｏｌ)および炭酸セシウム(１８.０ｇ、５５.２ｍｍｏｌ)の無水トルエン(７９ｍＬ)懸濁液を、アルゴンで１０分間パージし、Ｐｄ２(ｄｂａ)３ＣＨＣｌ３(０.８ｇ、０.８ｍｍｏｌ)およびＸａｎｔＰｈｏｓ(１.３７ｇ、２.４ｍｍｏｌ)を添加した。反応物を９０℃で一晩撹拌した。混合物をろ過し、溶媒を蒸発させて油状物を得て、これをＤＣＭに溶解し、ＣｙＨｅｘを用いて沈殿させた。粗製物をｎ－ヘキサン中０％～５０％のＥｔＯＡｃの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を黄色固体(１１.２０ｇ、３０.５０ｍｍｏｌ、収率７７％)として得た。
ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：３６８.２(方法２)
１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ｐｐｍ ７.６１(ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ)、７.３０(ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、２Ｈ)、６.８９(ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、２Ｈ)、６.７７(ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、１Ｈ)、６.６７(ｔ、Ｊ＝６.１Ｈｚ、１Ｈ)、４.３８(ｄ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、２Ｈ)、３.７４(ｓ、３Ｈ)、３.７２(ｓ、３Ｈ)、２.４２(ｓ、３Ｈ)、２.３５(ｓ、３Ｈ)
工程２：メチル ５－(５－アミノ－６－メチルピリジン－２－イル)－３－メチルイソキサゾール－４－カルボキシレート(中間体Ｄ１.２)
メチル ５－(５－{[(４－メトキシフェニル)メチル]アミノ}－６－メチルピリジン－２－イル)－３－メチル－１，２－オキサゾール－４－カルボキシレート(中間体Ｄ１.１)(１１.０ｇ、３０.０ｍｍｏｌ)の１,４－ジオキサン(３００ｍＬ)溶液に、４Ｍ ＨＣｌ １,４－ジオキサン溶液(１５０ｍＬ、５９９.２ｍｍｏｌ)を添加した。反応物を６０℃で一晩撹拌し、溶媒を蒸発させ、その後ＤＣＭおよび水を添加し、ＮＨ４ＯＨを用いて混合物をｐＨ１０まで塩基性化した。層を分離し、水相をＤＣＭ(３×５５０ｍＬ)で洗浄した。合わせた有機層を塩水(３００ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、８.５０ｇの粗製物を得た。生成物をＥｔ２Ｏ(８５ｍｌ)中で磨砕し、表題化合物を黄色固体(６.７５ｇ、２７.３ｍｍｏｌ、収率９１％)として得た。
ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：２４８.２(方法２)
１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ｐｐｍ ７.６１(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、６.９８(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、５.９４－５.７８(ｍ、２Ｈ)、３.７６(ｓ、３Ｈ)、２.３６(ｓ、３Ｈ)、２.３１(ｓ、３Ｈ)
工程３：(１Ｓ，２Ｓ)－２－((６－(４－(メトキシカルボニル)－３－メチルイソキサゾール－５－イル)－２－メチルピリジン－３－イル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボン酸(中間体Ｄ１.３)
メチル ５－(５－アミノ－６－メチルピリジン－２－イル)－３－メチル－１，２－オキサゾール－４－カルボキシレート(中間体Ｄ１.２)(６.５０ｇ、２６.３ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(１０５ｍＬ)溶液に(－)－トランス－１，２－シクロヘキサンジカルボン酸無水物(４.４６ｇ、２８.９ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を５５℃で一晩撹拌した。溶液を水(４００ｍＬ)で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ(３×２５０ｍＬ)で希釈した。合わせた有機層を１０％ ＫＨＳＯ４(３×１５０ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、表題化合物を黄色泡状物(９.０１ｇ、２２.５ｍｍｏｌ、収率８９％)として得た。
ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：４０２.３(方法２)
１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ｐｐｍ １２.１３(ｓ、１Ｈ)、９.６５(ｓ、１Ｈ)、８.０２(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.８０(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、３.７７(ｓ、３Ｈ)、２.７３－２.６８(ｍ、１Ｈ)、２.６２－２.５３(ｍ、１Ｈ)、２.４８(ｓ、３Ｈ)、２.４１(ｓ、３Ｈ)、２.０７－２.００(ｍ、２Ｈ)、１.８３－１.６７(ｍ、２Ｈ)、１.４３－１.２２(ｍ、４Ｈ)
工程４：メチル ５－(５－((１Ｓ，２Ｓ)－２－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)シクロヘキサン－１－カルボキサミド)－６－メチルピリジン－２－イル)－３－メチルイソキサゾール－４－カルボキシレート
アルゴン下、(１Ｓ，２Ｓ)－２－({６－[４－(メトキシカルボニル)－３－メチル－１，２－オキサゾール－５－イル]－２－メチルピリジン－３－イル}カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボン酸(中間体Ｄ１.３)(８.７１ｇ、２１.７ｍｍｏｌ)を無水トルエン(６４ｍＬ)に溶解した。混合物を還流温度まで加熱した。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド ジｔｅｒｔ－ブチルアセタール(１７.６６ｇ、８６.８ｍｍｏｌ)を、シリンジポンプにより３０分間かけて還流中の混合物に滴下添加した。追加量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド ジｔｅｒｔ－ブチルアセタール(４.４１ｇ、２７.１ｍｍｏｌ)を、シリンジポンプにより１０分間かけて還流中の混合物に滴下添加した。反応物を室温まで冷却し、その後ＥｔＯＡｃ(４００ｍＬ)で希釈し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液(３×２００ｍＬ)、水(２００ｍＬ)および塩水(２００ｍＬ)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、１１ｇの粗製物を油状物として得た。
ヘキサン中０～５０％のＥｔＯＡｃの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を黄色泡状物(７.９５ｇ、１８.２ｍｍｏｌ。収率８０％)として得た。
ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：４５８.４(方法２)
１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ｐｐｍ ９.６６(ｓ、１Ｈ)、８.０４(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.８１(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、３.７６(ｓ、３Ｈ)、２.７６－２.６５(ｍ、１Ｈ)、２.５６－２.５２(ｍ、１Ｈ)、２.４８(ｓ、３Ｈ)、２.４１(ｓ、３Ｈ)、２.０７－１.９２(ｍ、２Ｈ)、１.８４－１.６９(ｍ、２Ｈ)、１.３５(ｓ、９Ｈ)、１.３４－１.２４(ｍ、４Ｈ)
中間体Ｅ１
５－(５－ブロモ－６－メチルピリジン－２－イル)－３－メチルイソキサゾール－４－カルボン酸
メチル ５－(５－ブロモ－６－メチルピリジン－２－イル)－３－メチルイソキサゾール－４－カルボキシレート(中間体Ａ１、２.０ｇ、６.４ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(２０ｍＬ)に溶解し、２Ｍ 水酸化リチウム Ｈ２Ｏ溶液(１６ｍＬ、３２ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を５０℃で２時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ Ｈ２Ｏ溶液を用いて混合物を中性ｐＨまで酸性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を水および塩水でさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ減圧下で蒸発させ、表題化合物を淡黄色固体(１.８ｇ、６ｍｍｏｌ、収率９０％)として得た。
ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：２９９.１(方法１)
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ｐｐｍ ８.３３(ｄ、Ｊ＝８.３７Ｈｚ、１Ｈ)、７.９９(ｄ、Ｊ＝８.３６Ｈｚ、１Ｈ)、２.６７(ｓ、３Ｈ)、２.４４(ｓ、３Ｈ)
次の表の中間体は、中間体Ｅ１と同様の方法を用いることにより、下記試薬から製造した。
中間体Ｆ１
１－メチル－４－(６－メチル－５－ニトロピリジン－２－イル)－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
工程１：３－(６－メチル－５－ニトロピリジン－２－イル)プロプ－２－イン－１－オール(中間体Ｆ１.１)
０℃で、６－ブロモ－２－メチル－３－ニトロピリジン(３.６ｇ、１６.６ｍｍｏｌ)の乾燥ＭｅＣＮ(３５ｍＬ)溶液に、２－プロピン－１－オール(１.４５ｍＬ、２４.８８ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(５.５５ｍＬ、３９.８１ｍｍｏｌ)を添加し、その後ヨウ化銅(０.１３ｇ、０.７００ｍｍｏｌ)およびＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(０.４９ｇ、０.７００ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、その後、塩をセライトパットによりろ過して除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗製物をシクロヘキサン中０％～６０％のＥｔＯＡｃの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を褐色固体(２.４５ｇ、１２.７５ｍｍｏｌ、収率７７％)として得た。
ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：１９３(方法１)
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ)δ ｐｐｍ ８.２９(ｄ、Ｊ＝８.３９Ｈｚ、１Ｈ)、７.４７(ｄｄ、Ｊ＝８.４０、０.６４Ｈｚ、１Ｈ)、４.５８(ｄ、Ｊ＝６.２９Ｈｚ、２Ｈ)、２.８９(ｓ、３Ｈ)、１.８６(ｔ、Ｊ＝６.２３Ｈｚ、１Ｈ)
工程２：(４－(６－メチル－５－ニトロピリジン－２－イル)－１－((トリメチルシリル)メチル)－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル)メタノール(中間体Ｆ１.２)
３－(６－メチル－５－ニトロピリジン－２－イル)プロプ－２－イン－１－オール(中間体Ｆ１.１、１.２ｇ、６.１８ｍｍｏｌ)の乾燥１,４－ジオキサン(１９ｍＬ)溶液に、トリメチルシリルメチルアジド(１.３８ｍＬ、９.２７ｍｍｏｌ)を添加した。３回の窒素／真空サイクルを実施し、その後Ｃｐ＊ＲｕＣｌ(ＰＰｈ３)２(０.３ｇ、０.３７０ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を９０℃で５時間撹拌し、その後減圧下で濃縮し、粗製の混合物を得て、シクロヘキサン中０％～６０％のＥｔＯＡｃの勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(３６０ｍｇ、１.１２ｍｍｏｌ、収率１８％)を得た。
ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：３２２.１(方法１)
工程３：(１－メチル－４－(６－メチル－５－ニトロピリジン－２－イル)－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル)メタノール(中間体Ｆ１.３)
０℃で、(４－(６－メチル－５－ニトロピリジン－２－イル)－１－((トリメチルシリル)メチル)－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル)メタノール(中間体Ｆ１.２、３６０ｍｇ、１.１２ｍｍｏｌ)の乾燥ＴＨＦ(４ｍＬ)溶液に、ＴＢＡＦの１Ｍ ＴＨＦ溶液(１.０６ｍＬ、１.０６ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、その後固体ＮａＨＣＯ３を添加し、反応物を室温で１５分間激しく撹拌した。固体を濾過して除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗製物をシクロヘキサン中０％～７０％のＥｔＯＡｃの勾配を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を淡橙色固体(１１０ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ、収率４１.５％)として得た。
ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：２５０(方法１)
工程４：１－メチル－４－(６－メチル－５－ニトロピリジン－２－イル)－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
(１－メチル－４－(６－メチル－５－ニトロピリジン－２－イル)－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル)メタノール(中間体Ｆ１.３、１１０ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ)のＭｅＣＮ(２.１ｍＬ)および水(０.３ｍＬ)溶液にＫＭｎＯ４(１３９.５ｍｇ、０.８８ｍｍｏｌ)を添加し、得られた紫色の溶液を室温で一晩撹拌した。３Ｍ ＨＣｌをｐＨ＜４まで添加し、溶媒減圧下で除去した。粗製物をＤＣＭ中０％～４％のＭｅＯＨの勾配を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(９６.５ｍｇ、０.３６７ｍｍｏｌ、収率８３％)を得た。
ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：２６４(方法１)
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ｐｐｍ ８.７５(ｄ、Ｊ＝８.６６Ｈｚ、１Ｈ)、８.３５(ｄ、Ｊ＝８.６３Ｈｚ、１Ｈ)、４.３２(ｓ、３Ｈ)、２.８５(ｓ、３Ｈ)
次の表の中間体は、中間体Ｆ１と同様の方法を用いることにより、下記試薬から製造した。
中間体Ｇ１
１－エチル－４－(６－メチル－５－ニトロピリジン－２－イル)－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
工程１：６－(３－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)プロプ－１－イン－１－イル)－２－メチル－３－ニトロピリジン(中間体Ｇ１.１)
窒素雰囲気下、３－(６－メチル－５－ニトロピリジン－２－イル)プロプ－２－イン－１－オール(中間体Ｆ１.１、７１２ｍｇ、３.７ｍｍｏｌ)およびイミダゾール(０.５ｇ、７.４ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(２４ｍＬ)およびＤＭＦ(１ｍＬ)に溶解し、その後ｔｅｒｔ－ブチル－クロロ－ジメチルシラン(１.１２ｇ、７.４ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を４０℃で一晩撹拌した。水を添加し、有機相を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で順次洗浄した。有機相を蒸発させ、粗製物をシクロヘキサン中０％～１５％のＥｔＯＡｃの勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を淡黄色油状物(１.０５ｇ、３.４ｍｍｏｌ、収率９２.５％)として得た。
ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：３０７.２(方法１)
工程２：６－(５－(((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル)－２－メチル－３－ニトロピリジン(中間体Ｇ１.２)
６－(３－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)プロプ－１－イン－１－イル)－２－メチル－３－ニトロピリジン(中間体Ｇ１.１、１.０５ｇ、３.４ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(２８ｍＬ)溶液に、トリメチルシリルアジド(１０ｍＬ、７５.３ｍｍｏｌ)を添加した。反応物をＮ２下に設置し、１００℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物を酸性水(１％ ＨＣＯＯＨ)中２０～６５％のＭｅＣＮ(１％ ＨＣＯＯＨ)の勾配を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を黄色～橙色固体(５０７ｍｇ、１.４５ｍｍｏｌ、収率４２％)として得た。
ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：３５０.２(方法１)
工程３：６－(５－(((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)－１－エチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル)－２－メチル－３－ニトロピリジン(中間体Ｇ１.３)
６－(５－(((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル)－２－メチル－３－ニトロピリジン(中間体Ｇ１.２、５０４ｍｇ、１.１８ｍｍｏｌ)のＭｅＣＮ(２８ｍＬ)溶液を０℃に冷却し、炭酸カリウム(４０８.６ｍｇ、２.９６ｍｍｏｌ)を添加し、その後ヨードエタン(１４２μＬ、１.７７ｍｍｏｌ)を添加した。反応物を室温で４時間撹拌し、その後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭおよび水中に取り込んだ。水相をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相をろ過し、溶媒を減圧下で除去した。その後、粗製物をシクロヘキサン中０～１５％のＥｔＯＡｃの勾配を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を白色固体(１６９.４ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ、収率３８％)として得た。
ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：３７８.３(方法１)
工程４：(１－エチル－４－(６－メチル－５－ニトロピリジン－２－イル)－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル)メタノール(中間体Ｇ１.４)
０℃で、６－(５－(((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)－１－エチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル)－２－メチル－３－ニトロピリジン(中間体Ｇ１.３、１６９.４ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ)の乾燥ＴＨＦ(７ｍＬ)溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム(０.４７ｍＬ、０.４７ｍｍｏｌ)の１Ｍ ＴＨＦ溶液を添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、その後、固体ＮａＨＣＯ３を添加し、混合物を室温で５分間、激しく撹拌した。固体をろ過して除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗製物をシクロヘキサン中０～５０％のＥｔＯＡｃの勾配を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を白色固体(９０ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ、収率８７.８％)として得た。
ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：２６４.１(方法１)
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ)δ ８.４９(ｄ、Ｊ＝８.６８Ｈｚ、１Ｈ)、８.３６(ｄ、Ｊ＝８.６８Ｈｚ、１Ｈ)、６.１５(ｔ、Ｊ＝６.９３Ｈｚ、１Ｈ)、４.８９(ｄ、Ｊ＝６.９５Ｈｚ、２Ｈ)、４.４８(ｑ、Ｊ＝７.３７Ｈｚ、２Ｈ)、２.９５(ｓ、３Ｈ)、１.５８(ｔ、Ｊ＝７.３５Ｈｚ、３Ｈ)
工程５：１－エチル－４－(６－メチル－５－ニトロピリジン－２－イル)－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
(１－エチル－４－(６－メチル－５－ニトロピリジン－２－イル)－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル)メタノール(中間体Ｇ１.４、９０ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ)のＭｅＣＮ(１.６ｍＬ)および水(０.２２ｍＬ)溶液にＫＭｎＯ４(５６.９２ｍｇ、０.３６０ｍｍｏｌ)を添加し、得られた紫色の溶液を室温で一晩撹拌した。その後、ｐＨ＜４になるまで３Ｍ ＨＣｌを添加し、溶媒を減圧下で除去した。粗製物をＤＣＭ中０％～２％のＭｅＯＨの勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を白色固体(８１ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ、収率８５％)として得た。
ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：２７８.１(方法１)
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ)δ ｐｐｍ ８.７３－８.６４(ｍ、２Ｈ)、５.０３(ｑ、Ｊ＝７.１９Ｈｚ、２Ｈ)、３.０３(ｓ、３Ｈ)、１.６３(ｔ、Ｊ＝７.１９Ｈｚ、３Ｈ)
中間体Ｈ１
４－(６－フルオロ－５－((１Ｓ，２Ｓ)－２－(メトキシカルボニル)シクロヘキサン－１－カルボキサミド)ピリジン－２－イル)－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
工程１：(１Ｓ，２Ｓ)－２－((６－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－イル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボン酸(中間体Ｈ１.１)
６－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－アミン(１.５ｇ、７.１ｍｍｏｌ)のＭｅＣＮ(３６.０３ｍＬ)溶液に、(－)－トランス－１，２－シクロヘキサンジカルボン酸無水物(１.２ｇ、７.８ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を４０℃で２４時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、その後、粗製物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を減圧下で蒸発させ、表題化合物(７.１ｍｍｏｌ、粗製物)を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：３４７.０(方法１)
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ｐｐｍ １２.１０(ｓ、１Ｈ)、１０.０５(ｓ、１Ｈ)、８.３８(ｄｄ、Ｊ＝９.７９、８.２５Ｈｚ、１Ｈ)、７.５６(ｄ、Ｊ＝８.２９Ｈｚ、１Ｈ)、３.０８－２.９９(ｍ、１Ｈ)、２.７４(ｔ、Ｊ＝１１.１６Ｈｚ、１Ｈ)、１.９９(ｈ、Ｊ＝９.２５、８.６７Ｈｚ、３Ｈ)、１.８０－１.７１(ｍ、３Ｈ)、１.５７－１.３６(ｍ、１Ｈ)、１.２６(ｄ、Ｊ＝８.３１Ｈｚ、３Ｈ)
工程２：メチル(１Ｓ，２Ｓ)－２－((６－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－イル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボキシレート(中間体Ｈ１.２)
ｐ－トルエンスルホン酸一水和物(１.５ｇ、７.８ｍｍｏｌ)のＭｅＯＨ(５０ｍＬ)に(１Ｓ，２Ｓ)－２－((６－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－イル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボン酸(中間体Ｈ１.１、７.１ｍｍｏｌ、粗製物)を添加した。混合物を６０℃で５時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、その後粗製物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を減圧下で蒸発させ、粗製物をシクロヘキサン中０～３５％のＥｔＯＡｃの勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を橙色油状物(２.４ｇ、６.７ｍｍｏｌ、収率９４％)として得た。
ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：３５９.０(方法１)
工程３：メチル(１Ｓ，２Ｓ)－２－((２－フルオロ－６－(３－ヒドロキシプロプ－１－イン－１－イル)ピリジン－３－イル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボキシレート(中間体Ｈ１.３)
０℃で、メチル(１Ｓ，２Ｓ)－２－((６－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－イル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボキシレート(中間体Ｈ１.２、２.４ｇ、６.７ｍｍｏｌ)の乾燥ＭｅＣＮ(２４ｍＬ)溶液に、２－プロピン－１－オール(０.６ｍＬ、１０ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(２.２ｍＬ、１６ｍｍｏｌ)を添加し、その後ヨウ化銅(０.０５ｇ、０.３ｍｍｏｌ)およびＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(０.２ｇ、０.３ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、その後、塩をセライトパッドでろ過して除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗製物をシクロヘキサン中０～６０％のＥｔＯＡｃの勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を褐色固体(８８１ｍｇ、２.６ｍｍｏｌ、収率３９％)として得た。
ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：３３５.２(方法１)
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ｐｐｍ １０.０８(ｓ、１Ｈ)、８.４２(ｄｄ、Ｊ＝１０、８Ｈｚ、１Ｈ)、７.４１(ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ)、５.３９(ｄｔ、Ｊ＝１１、６Ｈｚ、１Ｈ)、４.３０(ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ)、４.１７(ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ)、３.５４(ｓ、３Ｈ)、２.８０(ｔ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ)、２.６１(ｄｄ、Ｊ ＝１１、８Ｈｚ、１Ｈ)、２.２３－１.８８(ｍ、２Ｈ)、１.７３(ｓ、２Ｈ)、１.４２－１.１３(ｍ、４Ｈ)
工程４：メチル(１Ｓ，２Ｓ)－２－((２－フルオロ－６－(５－(ヒドロキシメチル)－１－((トリメチルシリル)メチル)－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル)ピリジン－３－イル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボキシレート(中間体Ｈ１.４)
メチル(１Ｓ，２Ｓ)－２－((２－フルオロ－６－(３－ヒドロキシプロプ－１－イン－１－イル)ピリジン－３－イル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボキシレート(中間体Ｈ１.３、８８１ｍｇ、２.６ｍｍｏｌ)の乾燥１,４－ジオキサン(１３ｍＬ)、トリメチルシリルメチルアジド(２.６ｍＬ、４ｍｍｏｌ)を添加した。３回の窒素／真空サイクルを実施し、その後Ｃｐ＊ＲｕＣｌ(ＰＰｈ３)２(０.１３ｇ、０.１６ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を７０℃で２４時間撹拌し、減圧下で濃縮し、粗製の混合物を得て、これをシクロヘキサン中０～６０％のＥｔＯＡｃの勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(５４１ｍｇ、１.１７ｍｍｏｌ、収率４４％)を得た。
ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：４６４.２(方法１)
工程５：メチル(１Ｓ，２Ｓ)－２－((２－フルオロ－６－(５－(ヒドロキシメチル)－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル)ピリジン－３－イル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボキシレート(中間体Ｈ１.５)
０℃で、メチル(１Ｓ，２Ｓ)－２－((２－フルオロ－６－(５－(ヒドロキシメチル)－１－((トリメチルシリル)メチル)－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル)ピリジン－３－イル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボキシレート(中間体Ｈ１.４、５４１ｍｇ、１.１７ｍｍｏｌ)の乾燥ＴＨＦ(６ｍＬ)溶液に、ＴＢＡＦの１Ｍ ＴＨＦ溶液(１.２３ｍＬ、１.２３ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、その後ＮａＨＣＯ３を添加し、反応物を室温で１５分間、激しく撹拌した。固体をろ過して除去し、ろ液を減圧下で濃縮し、表題化合物(１.１７ｍｍｏｌ、粗製物)を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：３９２.２(方法１)
工程６：４－(６－フルオロ－５－((１Ｓ，２Ｓ)－２－(メトキシカルボニル)シクロヘキサン－１－カルボキサミド)ピリジン－２－イル)－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
メチル(１Ｓ，２Ｓ)－２－((２－フルオロ－６－(５－(ヒドロキシメチル)－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル)ピリジン－３－イル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボキシレート(中間体Ｈ１.５、１.１７ｍｍｏｌ)のＭｅＣＮ(８ｍＬ)および水(１ｍＬ)溶液にＫＭｎＯ４(１９４ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ)を添加し、得られた紫色の溶液を室温で一晩撹拌した。その後、ｐＨ＜４まで３Ｍ ＨＣｌを添加し、溶媒を減圧下で除去した。粗製物を水中５％～５５％のＭｅＣＮの勾配を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(１７９ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ、収率３８％)を得た。
ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：４０６.１(方法１)
中間体Ｉ１
１－メチル－４－(４－ニトロフェニル)－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
４－ブロモ－２－メチルピラゾール－３－アミン(８００ｍｇ、４.５ｍｍｏｌ)、(４－ニトロフェニル)ボロン酸(１.１４ｇ、６.８ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(４４６ｍｇ、０.６８ｍｍｏｌ)およびＫ３ＰＯ４(１.９３ｇ、９.０９ｍｍｏｌ)の混合物を脱気した。水(８ｍＬ)および１,４－ジオキサン(２４ｍＬ)を添加し、混合物を１２０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭで抽出し、溶媒を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨ中で磨砕し、表題化合物を明褐色固体(１.１３ｇ、５ｍｍｏｌ、粗製物)として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：２１９.１(方法１)
中間体Ｊ１
(Ｒ)－１－(２－クロロフェニル)エチル(５－(５－ブロモ－６－メチルピリジン－２－イル)－３－メチルイソキサゾール－４－イル)カルバメート
撹拌子、還流コンデンサー、温度計および窒素／真空栓を備えた１００ｍＬの三口フラスコに、中間体Ｅ１(１.８ｇ、６ｍｍｏｌ)および(Ｒ)－１－(２－クロロフェニル)エタノール(１.１４ｇ、７.３ｍｍｏｌ)を加えた。系を閉鎖し、真空／窒素充填を３サイクル実施した。乾燥トルエン(２０ｍＬ)を添加し、その後トリエチルアミン(１.６５ｍＬ、１２.１２ｍｍｏｌ)およびＤＰＰＡ(１.９６ｍＬ、９.１ｍｍｏｌ)を添加した。溶液をゆっくりと１２５℃まで加熱し、還流温度で３０分間撹拌した。得られたスラリーを室温まで冷却し、相分離器でろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗製物をシクロヘキサン中５～５０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を淡黄色油状物(２.６９ｇ、５.９７ｍｍｏｌ、収率９８.５％)として得た。
ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：４５２.３(方法１)
次の表の中間体は、中間体Ｊ１と同様の方法を用いることにより、下記試薬から製造した。
中間体Ｋ１
(１Ｒ)－１－(２－クロロフェニル)エチル Ｎ－(１－メチル－４－(４－ニトロフェニル)－１Ｈ－ピラゾール－５－イル)カルバメート
(Ｒ)－１－(２－クロロフェニル)エタノール(６３１.６ｍｇ、４.０３ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(１６ｍＬ)／ＭｅＣＮ(１６ｍＬ)溶液にＮ，Ｎ’－ジスクシンイミジル カーボネート(９３９ｍｇ、３.７ｍｍｏｌ)およびＤＭＡＰ(１５２ｍｇ、１.２５ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を４０℃で１時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、その後１－メチル－４－(４－ニトロフェニル)－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン(中間体Ｉ１、８００ｍｇ、３.７ｍｍｏｌ)を添加し、溶液を４０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、クエン酸緩衝液溶液(ｐＨ ５.２)およびＥｔＯＡｃに分配し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、相分離器で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシクロヘキサン中５～５０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより分離し、表題化合物を黄色油状物(６３２ｍｇ、１.５７ｍｍｏｌ、収率４３％)として得た。
ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：４０１.２(方法１)
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ｐｐｍ ９.９０(ｓ、１Ｈ)、８.１９(ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、２Ｈ)、７.９８(ｓ、１Ｈ)、７.７５(ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、２Ｈ)、７.６９－７.２６(ｍ、４Ｈ)、６.０６－５.９２(ｍ、１Ｈ)、３.６７(ｓ、３Ｈ)、１.６７－１.４２(ｍ、３Ｈ)
中間体Ｌ１
(Ｒ)－１－(２－クロロフェニル)エチル (５－(５－アミノ－６－メチルピリジン－２－イル)－３－メチルイソキサゾール－４－イル)カルバメート
工程１：(Ｒ)－１－(２－クロロフェニル)エチル (５－(５－((ジフェニルメチレン)アミノ)－６－メチルピリジン－２－イル)－３－メチルイソキサゾール－４－イル)カルバメート(中間体Ｌ１.１)
撹拌子を備えた５ｍＬのチューブに中間体Ｊ１(８５０ｍｇ、１.８９ｍｍｏｌ)、Ｃｓ２ＣＯ３(１.８４ｇ、５.６６ｍｍｏｌ)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(８１ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ)およびＸａｎｔｐｈｏｓ(１６４ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ)を添加した。チューブを密封し、真空／窒素充填を３サイクル実施した。１,４－ジオキサン(１２ｍＬ)およびベンゾフェノンイミン(０.４７ｍＬ、２.８３ｍｍｏｌ)を添加し、３サイクルの真空／窒素充填を繰り返した。チューブを密封し、混合物を９０℃で１６時間加熱した。混合物をろ過し、固体をＥｔＯＡｃ(３×５ｍＬ)で洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシクロヘキサン中５～８０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を黄色油状物(８４０ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ、収率８０％)として得た。
ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：５５１.３７(方法１)
工程２：(１Ｒ)－１－(２－クロロフェニル)エチル Ｎ－[５－(５－アミノ－６－メチルピリジン－２－イル)－３－メチル－１，２－オキサゾール－４－イル]カルバメート
(Ｒ)－１－(２－クロロフェニル)エチル(５－(５－((ジフェニルメチレン)アミノ)－６－メチルピリジン－２－イル)－３－メチルイソキサゾール－４－イル)カルバメート(中間体Ｌ１.１、８４０ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ)をＭｅＯＨ(１０ｍＬ)に溶解し、その後、酢酸ナトリウム(４３７.６７ｍｇ、５.３４ｍｍｏｌ)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(２２２.４６ｍｇ、３.２ｍｍｏｌ)を順次添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、その後減圧下で濃縮し、大部分のメタノールを除去し、飽和水性ＮａＨＣＯ３(２０ｍＬ)で希釈し、ＤＣＭ(３ｘ１５ｍＬ)で抽出した。回収した有機フラクションを塩水(４０ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。油状の褐色残渣をシクロヘキサン中５～５０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を黄色油状物(３００ｍｇ、０.７７６ｍｍｏｌ、収率５２％)として得た。
ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：３８７.４(方法１)
次の表の中間体は、中間体Ｌ１と同様の方法を用いることにより、下記試薬から製造した。
中間体Ｍ１
(Ｒ)－１－(２－クロロフェニル)エチル(４－(５－アミノ－６－メチルピリジン－２－イル)－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル)カルバメート
(Ｒ)－１－(２－クロロフェニル)エチル (１－メチル－４－(６－メチル－５－ニトロピリジン－２－イル)－１Ｈ－ピラゾール－５－イル)カルバメート(中間体Ｊ２、４５ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ)をＤＣＭ(２.５ｍＬ)、ＭｅＯＨ(１ｍＬ)および濃ＨＣｌ(０.５ｍＬ、０.１１ｍｍｏｌ)に溶解し、その後Ｆｅ０(４２.３１ｍｇ、０.７６ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を２Ｎ 水性ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。回収した有機フラクションを塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、表題化合物を黄色固体(３０ｍｇ、０.０７８ｍｍｏｌ、収率７２％)として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：３８６.１４(方法１)
次の表の中間体は、中間体Ｍ１と同様の方法を用いることにより、下記試薬から製造した。
中間体Ｎ１
(Ｒ)－１－(２－クロロフェニル)エチル(２－(５－アミノピリジン－２－イル)チオフェン－３－イル)カルバメート
工程１：(Ｒ)－１－(２－クロロフェニル)エチル(２－ブロモチオフェン－３－イル)カルバメート(中間体Ｎ１.１)
(Ｒ)－１－(２－クロロフェニル)エチル チオフェン－３－イルカルバメート(中間体Ｊ１０、２.５ｇ、８.９ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(３０ｍＬ)溶液にＮ－ブロモスクシンイミド(１.５８ｇ、８.９ｍｍｏｌ)を滴下添加し、混合物を還流温度で１時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、ＤＣＭ(１０ｍＬ)で希釈し、飽和水性Ｋ２ＣＯ３(２ｘ２０ｍＬ)、塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシクロヘキサン中５％～３０％のＤＣＭの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を灰白色固体(２.８６ｇ、７.９３ｍｍｏｌ、収率８９％)として得た。
ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：３６２(方法１)
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ｐｐｍ ９.３６(ｓ、１Ｈ)、７.５８－７.３２(ｍ、５Ｈ)、７.１２(ｄ、Ｊ＝５.８２Ｈｚ、１Ｈ)、６.０３(ｑ、Ｊ＝６.５４Ｈｚ、１Ｈ)、１.５２(ｄ、Ｊ＝６.５８Ｈｚ、３Ｈ)
工程２：(Ｒ)－１－(２－クロロフェニル)エチル(２－(５－アミノピリジン－２－イル)チオフェン－３－イル)カルバメート
撹拌子を備えた５ｍＬのマイクロ波バイアルに６－トリブチルスズピリジン－３－アミン(１０７.３１ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ)および(Ｒ)－１－(２－クロロフェニル)エチル(２－ブロモチオフェン－３－イル)カルバメート(中間体Ｎ１.１、１００ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ)を添加した。バイアルを密封し、真空／窒素再充填を３サイクル実施した。トルエン(１.８ｍＬ)およびＤＭＦ(０.２ｍＬ)を添加し、混合物に１０分間窒素を吹きかけた。Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(３２ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ)を添加し、チューブを密封し、混合物を１００℃で１６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、セライトでろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ(３ｍＬ)に溶解し、２Ｎ ＫＦ(１ｍＬ)で３０分間処理した。混合物を減圧下で濃縮し、塩水(１０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(１０ｍＬ)で抽出した。有機相を減圧下で濃縮し、残渣をシクロヘキサン中５～４０％のＥｔＯＡｃの勾配を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的の生成物(Ｒ)－１－(２－クロロフェニル)エチル(２－(５－アミノピリジン－２－イル)チオフェン－３－イル)カルバメートを非晶質の明褐色固体(中間体Ｎ１、４６ｍｇ、０.１２３ｍｍｏｌ、収率４４％)として得た。
ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：３７４(方法１)
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４)δ ｐｐｍ ８.０８(ｄ、Ｊ＝２.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.７１－７.６５(ｍ、１Ｈ)、７.５７(ｄ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.４２(ｄｄ、Ｊ＝７.９、１.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.３７(ｔｄ、Ｊ＝７.６、１.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.３５－７.２５(ｍ、２Ｈ)、７.２１(ｄ、Ｊ＝５.５Ｈｚ、１Ｈ)、７.１１(ｄｄ、Ｊ＝８.６、２.８Ｈｚ、１Ｈ)、６.２１(ｑ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、１Ｈ)、１.６１(ｄ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、３Ｈ)
中間体Ｏ１
(Ｒ)－１－(２－クロロフェニル)エチル(５－(５－アミノ－６－メチルピリジン－２－イル)イソチアゾール－４－イル)カルバメート
２－メチル－６－トリブチルスズピリジン－３－アミン(６７６ｍｇ、１.７ｍｍｏｌ)および６(Ｒ)－１－(２－クロロフェニル)エチル(５－ブロモイソチアゾール－４－イル)カルバメート(中間体Ｊ２７、５８１ｍｇ、１.５５ｍｍｏｌ)のトルエン(１０ｍＬ)およびＤＭＦ(１ｍＬ)溶液に、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１７９ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ)を添加し、チューブを密封し、１００℃で１６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、セライトでろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ(３ｍＬ)に溶解し、
２Ｎ ＫＦ(１ｍＬ)で３０分間処理した。混合物を減圧下で濃縮し、塩水(１０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(１０ｍＬ)で抽出した。有機相を減圧下で濃縮し、残渣をシクロヘキサン中２０～６０％のＥｔＯＡｃの勾配を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的の生成物を黄色固体(中間体Ｏ１、２１６ｍｇ、０.５４ｍｍｏｌ、収率３５％)として得た。
ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：４０３.１１(方法１)
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ｐｐｍ ９.１４－９.３５(ｍ、１Ｈ) ７.６０－７.７１(ｍ、１Ｈ) ７.４７(ｂｒ。ｓ.、２Ｈ) ７.２５－７.４２(ｍ、２Ｈ) ６.９０(ｄ、Ｊ＝８.３６Ｈｚ、１Ｈ) ６.００(ｄ、Ｊ＝５.９４Ｈｚ、１Ｈ) ５.５９(ｓ、２Ｈ) ２.２８(ｓ、３Ｈ) ２.０９－２.２４(ｍ、３Ｈ) １.５６(ｄ、Ｊ＝５.２８Ｈｚ、３Ｈ)
中間体Ｐ１
(Ｒ)－１－(２－クロロピリジン－３－イル)エチル(３－メチル－５－(５－(メチルアミノ)ピリジン－２－イル)イソキサゾール－４－イル)カルバメート
(Ｒ)－１－(２－クロロピリジン－３－イル)エチル(５－(５－アミノピリジン－２－イル)－３－メチルイソキサゾール－４－イル)カルバメート(中間体Ｍ９、８０.０ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(０.８ｍＬ)溶液にホルムアルデヒド(０.０８ｍＬ、１.０７ｍｍｏｌ)、ＭｅＣＮ(１.７ｍＬ)およびナトリウムメトキシド(５７.８ｍｇ、１.０７ｍｍｏｌ)を添加した(透明から橙色溶液となる)。反応混合物を２５℃で一晩撹拌し(黄色溶液)、その後水素化ホウ素ナトリウム(４０.４８ｍｇ、１.０７ｍｍｏｌ)を添加した(橙色溶液となり、気体が発生する)。混合物を２５℃で３時間撹拌し(黄色溶液)、溶媒を減圧下で除去し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシクロヘキサン中０～８５％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を淡橙色固体(４３ｍｇ、０.１１１ｍｍｏｌ、収率５２％)として得た。
ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：３８８.１(方法１)
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ)δ ｐｐｍ ８.３５(ｄ、Ｊ＝３.５２Ｈｚ、１Ｈ)、８.０７(ｄ、Ｊ＝２.８８Ｈｚ、１Ｈ)、７.８４(ｓ、１Ｈ)、７.６８(ｄ、Ｊ＝８.７２Ｈｚ、１Ｈ)、７.２７(ｓ、２Ｈ)、６.９８(ｄｄ、Ｊ＝８.６３、２.９９Ｈｚ、１Ｈ)、６.１４(ｑ、Ｊ＝６.４６Ｈｚ、１Ｈ)、４.０９(ｓ、１Ｈ)、２.９６(ｄ、Ｊ＝５.０８Ｈｚ、３Ｈ)、２.４１(ｓ、３Ｈ)、１.６４(ｄ、Ｊ＝６.５７Ｈｚ、３Ｈ)
中間体Ｑ１
トランス－メチル ２－((４－[５－((((１Ｒ)－１－(２－クロロフェニル)エトキシ)カルボニル)アミノ)－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)フェニル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボキシレート
(１Ｒ)－１－(２－クロロフェニル)エチル Ｎ－[４－(４－アミノフェニル)－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル]カルバメート(中間体Ｍ３、１４９ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ)および(±)－トランス－２－メトキシカルボニルシクロヘキサン－１－カルボン酸(７５ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ)のＭｅＣＮ(２.５ｍＬ)溶液に、１－メチルイミダゾール(０.１１ｍＬ、１.４１ｍｍｏｌ)を添加し、その後ＨＡＴＵ(１３５ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、その後水を残渣に添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ １：１で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を白色泡状物(１４６ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ、収率６７％)として得た。
ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：５３９.２(方法１)
次の表の中間体は、中間体Ｑ１と同様の方法を用いることにより、下記試薬から製造した。
中間体Ｒ１
シス－メチル－２－((４－(３－((((Ｒ)－１－(２－クロロフェニル)エトキシ)カルボニル)アミノ)チオフェン－２－イル)フェニル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボキシレート
(１Ｒ)－１－(２－クロロフェニル)エチル Ｎ－(２－(４－アミノフェニル)チオフェン－３－イル)カルバメート(中間体Ｍ４、２５０ｍｇ、０.６７ｍｍｏｌ)および(±)－シス－２－メトキシカルボニルシクロヘキサン－１－カルボン酸(１２５ｍｇ、０.６７ｍｍｏｌ)のＭｅＣＮ(７ｍＬ)溶液に、１－メチルイミダゾール(０.１８ｍＬ、２.３ｍｍｏｌ)を添加し、その後ＨＡＴＵ(２２５ｍｇ、０.８ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、その後残渣へ水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシクロヘキサン中１０～５０％のＥｔＯＡｃの勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を白色固体(３６０ｍｇ、０.６６ｍｍｏｌ、収率９９％)として得た。
ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：５４１.３(方法１)
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ｐｐｍ ９.８７(ｓ、１Ｈ)、９.３４－９.００(ｍ、１Ｈ)、７.６１(ｄ、Ｊ＝８.８０Ｈｚ、２Ｈ)、７.４９－７.２６(ｍ、６Ｈ)、７.０５(ｄ、Ｊ＝５.２８Ｈｚ、１Ｈ)、６.０２－５.８８(ｍ、１Ｈ)、３.５５(ｓ、３Ｈ)、３.０８－２.９２(ｍ、１Ｈ)、２.７９－２.６９(ｍ、１Ｈ)、２.００(ｓ、２Ｈ)、１.８７－１.６１(ｍ、３Ｈ) １.６０－１.２５(ｍ、７Ｈ)
次の表の中間体は、中間体Ｒ１と同様の方法を用いることにより、下記試薬から製造した。
実施例１
(１Ｓ，２Ｓ)－２－((６－(４－((((Ｒ)－１－(２－クロロフェニル)エトキシ)カルボニル)アミノ)－３－メチルイソキサゾール－５－イル)－２－メチルピリジン－３－イル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボン酸
(Ｒ)－１－(２－クロロフェニル)エチル(５－(５－アミノ－６－メチルピリジン－２－イル)－３－メチルイソキサゾール－４－イル)カルバメート(中間体Ｌ１、４１ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ)のＭｅＣＮ(１.２３ｍＬ)溶液に、(－)－トランス－１，２－シクロヘキサンジカルボン酸無水物(３６ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酸性Ｈ２Ｏ(＋０.１％ＨＣＯＯＨ)中５％～７０％のＭｅＣＮの勾配を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(３８ｍｇ、０.０７ｍｍｏｌ、収率６６％)を得た。
ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：５４１.３(方法１)
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ｐｐｍ １２.６０－１１.５９(ｍ、１Ｈ)、９.９０－８.９５(ｍ、２Ｈ)、７.９５(ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、１Ｈ)、７.７１－７.５５(ｍ、１Ｈ)、７.６１－７.２２(ｍ、４Ｈ)、６.１７－５.８２(ｍ、１Ｈ)、２.７５－２.５２(ｍ、２Ｈ)、２.４２(ｓ、３Ｈ)、２.１６(ｓ、３Ｈ)、１.６０－１.２５(ｍ、３Ｈ)、２.０８－１.２０(ｍ、８Ｈ)
次の表の実施例化合物は、実施例１と同様の方法に従って、下記試薬から製造した。
実施例４および実施例５
トランス－メチル ２－((４－(５－((((Ｒ)－１－(２－クロロフェニル)エトキシ)カルボニル)アミノ)－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)フェニル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボキシレート(中間体Ｑ１、１４６ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(４ｍＬ)／水(４ｍＬ)溶液に、ＬｉＯＨ(２６ｍｇ、１ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を室温で７２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水に溶解し、その後６Ｎ ＨＣｌを酸性ｐＨになるまで添加した。沈殿をろ過し、乾燥させ、キラルセミ分取ＳＦＣを実施した。
条件：カラム：Ｗｈｅｌｋ ０１(Ｒ，Ｒ)(２５×２ｃｍ)、１０μｍ；修飾剤：(メタノール＋０.１％ イソプロピルアミン)３５％；流速４５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；ループ：３５０μｌ。
実施例４
トランス－２－((４－(５－((((Ｒ)－１－(２－クロロフェニル)エトキシ)カルボニル)アミノ)－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)フェニル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボン酸の単一のジアステレオマー２
ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：５２５.２(方法１)
１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ｐｐｍ １２.０４(ｂｒｓ、１Ｈ)、９.９２(ｓ、１Ｈ)、９.７３－９.１１(ｍ、１Ｈ)、７.６４－７.８３(ｍ、１Ｈ)、７.５８－７.５２(ｍ、２Ｈ)、７.３８－７.３１(ｍ、２Ｈ)、７.６２－６.５０(ｍ、４Ｈ)、６.１１－５.７７(ｍ、１Ｈ)、３.７７－３.５０(ｍ、３Ｈ)、２.５９－２.５２(ｍ、２Ｈ)、２.１１－１.９１(ｍ、２Ｈ)、１.８４－１.６８(ｍ、２Ｈ)、１.６２－１.１６(ｍ、３Ｈ)、１.４１－１.１３(ｍ、４Ｈ)
実施例５
トランス－２－((４－(５－((((Ｒ)－１－(２－クロロフェニル)エトキシ)カルボニル) アミノ)－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)フェニル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボン酸の単一のジアステレオマー１
ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：５２５.２(方法１)
１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ｐｐｍ １２.２３－１１.８７(ｍ、１Ｈ)、１０.０５－９.８０(ｍ、１Ｈ)、９.７１－９.０９(ｍ、１Ｈ)、７.７７－７.６５(ｍ、１Ｈ)、７.５８－７.５２(ｍ、２Ｈ)、７.３７－７.２９(ｍ、２Ｈ)、７.６４－６.５６(ｍ、４Ｈ)、６.１１－５.８１(ｍ、１Ｈ)、３.７３－３.５３(ｍ、３Ｈ)、２.５８－２.５２(ｍ、２Ｈ)、２.０５－１.９２(ｍ、２Ｈ)、１.８１－１.７１(ｍ、２Ｈ)、１.３６－１.２５(ｍ、４Ｈ)、１.６１－１.１７(ｍ、３Ｈ)
実施例６
シス－２－((４－(３－((((Ｒ)－１－(２－クロロフェニル)エトキシ)カルボニル)アミノ)チオフェン－２－イル)フェニル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボン酸
シス－メチル－２－((４－(３－((((Ｒ)－１－(２－クロロフェニル)エトキシ)カルボニル)アミノ)チオフェン－２－イル)フェニル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボキシレート(中間体Ｒ１、３６０ｍｇ、０.６６ｍｍｏｌ)のＭｅＯＨ(２.５ｍＬ)／水(２.５ｍＬ)溶液に、ＬｉＯＨ(３０ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌを酸性ｐＨになるまで添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ中０％～１０％のＭｅＯＨの勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(２６０ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ、収率７８％)を得た。
ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：５２７.２(方法１)
１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ｐｐｍ １１.９７(ｂｒｓ、１Ｈ)、１０.２０－９.６５(ｍ、１Ｈ)、９.１９(ｂｒｄ、Ｊ＝４.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.６７－７.５９(ｍ、２Ｈ)、７.５９－７.１４(ｍ、７Ｈ)、７.０４(ｄ、Ｊ＝５.５Ｈｚ、１Ｈ)、５.９４(ｂｒｄ、Ｊ＝４.７Ｈｚ、１Ｈ)、２.９５(ｑ、Ｊ＝４.６Ｈｚ、１Ｈ)、２.６６－２.５７(ｍ、１Ｈ)、２.１９－２.０６(ｍ、１Ｈ)、２.０６－１.９８(ｍ、１Ｈ)、１.８３－１.５８(ｍ、３Ｈ)、１.５６－１.２０(ｍ、６Ｈ)
実施例６の化合物をセミ分取ＳＦＣに供した。
条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ(２５×０.４６ｃｍ)、５μｍ；修飾剤：メタノール３０％；流速２.５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；ループ：２０μｌ。
実施例７
シス－２－((４－(３－((((Ｒ)－１－(２－クロロフェニル)エトキシ)カルボニル)アミノ)チオフェン－２－イル)フェニル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボン酸の単一のジアステレオマー１
ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：５２７.２(方法１)
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ｐｐｍ １２.３９－１１.５１(ｍ、１Ｈ)、１０.８９－９.６４(ｍ、１Ｈ)、９.３１－８.９４(ｍ、１Ｈ)、７.６８－７.５８(ｍ、２Ｈ)、７.５７－７.１５(ｍ、７Ｈ)、７.１２－６.９２(ｍ、１Ｈ)、６.０５－５.８５(ｍ、１Ｈ)、２.９３(ｂｒｄ、Ｊ＝４.６Ｈｚ、１Ｈ)、２.６４－２.５５(ｍ、１Ｈ)、２.１５－１.９５(ｍ、２Ｈ)、１.７９－１.５９(ｍ、３Ｈ)、１.５６－１.２５(ｍ、６Ｈ)
実施例８
シス－２－((４－(３－((((Ｒ)－１－(２－クロロフェニル)エトキシ)カルボニル)アミノ)チオフェン－２－イル)フェニル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボン酸の単一のジアステレオマー２
ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：５２７.２(方法１)
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ｐｐｍ １２.４６－１１.５６(ｍ、１Ｈ)、１０.６７－９.８３(ｍ、１Ｈ)、９.３４－８.９９(ｍ、１Ｈ)、７.６２(ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、２Ｈ)、７.５７－７.２５(ｍ、７Ｈ)、７.０４(ｄ、Ｊ＝５.３Ｈｚ、１Ｈ)、６.０１－５.８７(ｍ、１Ｈ)、２.９２(ｂｒｄ、Ｊ＝４.６Ｈｚ、１Ｈ)、２.６３－２.５４(ｍ、１Ｈ)、２.１４－１.９６(ｍ、２Ｈ)、１.７８－１.５９(ｍ、３Ｈ)、１.５７－１.２６(ｍ、６Ｈ)
実施例９
トランス－２－((４－(３－((((Ｒ)－１－(２－クロロフェニル)エトキシ)カルボニル)アミノ)チオフェン－２－イル)フェニル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボン酸
トランス－メチル－２－((４－(３－((((Ｒ)－１－(２－クロロフェニル)エトキシ)カルボニル)アミノ)チオフェン－２－イル)フェニル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボキシレート(中間体Ｑ２、３１８ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ)ＴＨＦ(２.５ｍＬ)／ＭｅＯＨ(２.５ｍＬ)／水(２.５ｍＬ)溶液にＬｉＯＨ(２８ｍｇ、１.１７ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌを酸性になるｐＨまで添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ中０％～１０％のＭｅＯＨの勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(１１０ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ、収率３６％)を得た。
ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：５２７.４(方法１)
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ｐｐｍ １３.０９－１０.８７(ｍ、１Ｈ)、１０.３１－９.８２(ｍ、１Ｈ)、９.４６－８.７９(ｍ、１Ｈ)、７.６３(ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、２Ｈ)、７.５９－７.２６(ｍ、７Ｈ)、７.０４(ｄ、Ｊ＝５.５Ｈｚ、１Ｈ)、６.１６－５.７５(ｍ、１Ｈ)、２.５９－２.５１(ｍ、１Ｈ)、２.１０－１.１８(ｍ、８Ｈ)、１.５９－１.３９(ｍ、３Ｈ)
実施例９の化合物をセミ分取ＳＦＣに供した。
条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ(２５×２ｃｍ)、５μｍ；修飾剤：メタノール３０％；流速４５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；ループ：５００μｌ。
実施例１０
トランス－２－((４－(３－((((Ｒ)－１－(２－クロロフェニル)エトキシ)カルボニル)アミノ)チオフェン－２－イル)フェニル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボン酸の単一のジアステレオマー１
ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：５２７.４(方法１)
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ｐｐｍ １３.０９－１０.８７(ｍ、１Ｈ)、１０.３１－９.８２(ｍ、１Ｈ)、９.４６－８.７９(ｍ、１Ｈ)、７.６３(ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、２Ｈ)、７.５９－７.２６(ｍ、７Ｈ)、７.０４(ｄ、Ｊ＝５.５Ｈｚ、１Ｈ)、６.１６－５.７５(ｍ、１Ｈ)、２.５９－２.５１(ｍ、１Ｈ)、２.１０－１.１８(ｍ、８Ｈ)、１.５９－１.３９(ｍ、３Ｈ)
実施例１２
(１Ｒ，２Ｒ)－２－((６－(４－((((Ｒ)－１－(２－クロロフェニル)エトキシ)カルボニル)アミノ)－３－メチルイソキサゾール－５－イル)－２－メチルピリジン－３－イル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボン酸
トランス－メチル ２－((６－(４－((((Ｒ)－１－(２－クロロフェニル)エトキシ)カルボニル)アミノ)－３－メチルイソキサゾール－５－イル)－２－メチルピリジン－３－イル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボキシレート(中間体Ｑ３、９１.６ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(１.５ｍＬ)および水(０.３ｍＬ)溶液にＬｉＯＨ(８ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を４０℃で４時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌを酸性ｐＨになるまで添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ中０％～１０％のＭｅＯＨの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、その後セミ分取ＳＦＣに供した。
条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ(２５×０.４６ｃｍ)、５μｍ；修飾剤：(エタノール＋０.１％ トリフルオロ酢酸)２０％；流速２.５ｍＬ／分； ＵＶ検出：２２０ｎｍ；ループ：２０μｌ。実施例１の化合物とキラルＨＰＬＣを比較することにより、絶対立体配置(１Ｒ，２Ｒ)を割り当てた。
実施例１２
ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：５４１.４(方法１)
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ｐｐｍ １２.６０－１１.５９(ｍ、１Ｈ)、９.９０－８.９５(ｍ、２Ｈ)、７.９５(ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、１Ｈ)、７.７１－７.５５(ｍ、１Ｈ)、７.６１－７.２２(ｍ、４Ｈ)、６.１７－５.８２(ｍ、１Ｈ)、２.７５－２.５２(ｍ、２Ｈ)、２.４２(ｓ、３Ｈ)、２.１６(ｓ、３Ｈ)、１.６０－１.２５(ｍ、３Ｈ)、２.０８－１.２０(ｍ、８Ｈ)。
実施例１３および実施例１４
シス－メチル ２－((６－(４－((((Ｒ)－１－(２－クロロフェニル)エトキシ)カルボニル)アミノ)－３－メチルイソキサゾール－５－イル)－２－メチルピリジン－３－イル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボキシレート(中間体Ｒ２、７０ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(３.３ｍＬ)／水(０.２ｍＬ)溶液にＬｉＯＨ(６ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を水に溶解し、酸性ｐＨになるまで３Ｎ ＨＣｌを添加した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酸性Ｈ２Ｏ(＋０.１％ ＨＣＯＯＨ)中５％～７０％のＭｅＣＮを用いて逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、その後セミ分取ＳＦＣに供した。
条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ(２５×０.４６ｃｍ)、５μｍ；修飾剤：メタノール２５％；流速２.５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；ループ：２０μｌ。
実施例１３
シス－２－((６－(４－((((Ｒ)－１－(２－クロロフェニル)エトキシ)カルボニル)アミノ)－３－メチルイソキサゾール－５－イル)－２－メチルピリジン－３－イル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボン酸の単一のジアステレオマー２
ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：５４１.４(方法１)
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ｐｐｍ １２.５７－１１.６４(ｍ、１Ｈ)、１０.０５－８.９６(ｍ、２Ｈ)、７.９３(ｂｒｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、１Ｈ)、７.７３－７.２４(ｍ、５Ｈ)、５.９８(ｂｒｄ、Ｊ＝４.８Ｈｚ、１Ｈ)、３.０９－２.６１(ｍ、２Ｈ)、２.４２(ｓ、３Ｈ)、２.１７(ｓ、３Ｈ)、２.０５(ｂｒｄ、Ｊ＝４.８Ｈｚ、２Ｈ)、１.８３－１.２４(ｍ、９Ｈ)
実施例１４
シス－２－((６－(４－((((Ｒ)－１－(２－クロロフェニル)エトキシ)カルボニル)アミノ)－３－メチルイソキサゾール－５－イル)－２－メチルピリジン－３－イル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボン酸の単一のジアステレオマー１
ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：５４１.４(方法１)
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ｐｐｍ １２.５７－１１.６４(ｍ、１Ｈ)、１０.０５－８.９６(ｍ、２Ｈ)、７.９３(ｂｒｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、１Ｈ)、７.７３－７.２４(ｍ、５Ｈ)、５.９８(ｂｒｄ、Ｊ＝４.８Ｈｚ、１Ｈ)、３.０９－２.６１(ｍ、２Ｈ)、２.４２(ｓ、３Ｈ)、２.１７(ｓ、３Ｈ)、２.０５(ｂｒｄ、Ｊ＝４.８Ｈｚ、２Ｈ)、１.８３－１.２４(ｍ、９Ｈ)
実施例１８
(１Ｓ，２Ｓ)－２－((６－(４－(((１－(２－フルオロピリジン－３－イル)エトキシ) カルボニル)アミノ)－３－メチルイソキサゾール－５－イル)ピリジン－３－イル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボン酸の単一のジアステレオマー１
化合物(１Ｓ，２Ｓ)－２－((６－(４－(((１－(２－フルオロピリジン－３－イル)エトキシ)カルボニル)アミノ)－３－メチルイソキサゾール－５－イル)ピリジン－３－イル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボン酸(実施例１７、１０８.３ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ)をキラルクロマトグラフィーに供した。
条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ(２５×０.４６ｃｍ)、５μｍ；修飾剤：ｎ－ヘキサン／(エタノール＋０.１％ トリフルオロ酢酸) ６０／４０ ％ｖ／ｖ；流速１ｍＬ／分； ＵＶ検出：２２０ｎｍ；ループ：２０μｌ。
実施例１８
ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：５１２.２(方法１)
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ｐｐｍ １２.６８－１１.８１(ｍ、１Ｈ)、１０.４３(ｓ、１Ｈ)、９.２２(ｂｒｄ、Ｊ＝１.３Ｈｚ、１Ｈ)、８.８０(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.３７－７.９２(ｍ、３Ｈ)、７.７２(ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、１Ｈ)、７.５７－７.１７(ｍ、１Ｈ)、５.８２(ｂｒｄ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、１Ｈ)、２.６５－２.５２(ｍ、２Ｈ)、２.０６－１.９３(ｍ、２Ｈ)、２.１５(ｓ、３Ｈ)、１.８６－１.７１(ｍ、２Ｈ)、１.５６(ｂｒｓ、３Ｈ)、１.４０－１.２１(ｍ、４Ｈ)
実施例２０
(１Ｓ，２Ｓ)－２－((６－(４－(((－１－(２－フルオロピリジン－３－イル)エトキシ)カルボニル)アミノ)－３－メチルイソキサゾール－５－イル)－２－メチルピリジン－３－イル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボン酸の単一のジアステレオマー２
化合物(１Ｓ，２Ｓ)－２－((６－(４－(((１－(２－フルオロピリジン－３－イル)エトキシ)カルボニル)アミノ)－３－メチルイソキサゾール－５－イル)－２－メチルピリジン－３－イル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボン酸(実施例１９、８５ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ)をキラルセミ分取クロマトグラフィーに供した。条件：カラム：Ｗｈｅｌｋ Ｏ１(Ｒ，Ｒ)(２５×０.４６ｃｍ)、１０μｍ；修飾剤：ｎ－ヘキサン／(エタノール＋０.１％ トリフルオロ酢酸)６５／３５％ｖ／ｖ；流速１ｍＬ／分； ＵＶ検出：２２０ｎｍ；ループ：２０μｌ。
実施例２０
ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：５２６.２(方法１)
１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ｐｐｍ １３.００－１１.１１(ｍ、１Ｈ)、９.５８(ｂｒｓ、１Ｈ)、９.３７－８.５５(ｍ、１Ｈ)、８.２９－７.９７(ｍ、２Ｈ)、７.９２(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.６１(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.５３－７.０４(ｍ、１Ｈ)、６.０５－５.６３(ｍ、１Ｈ)、２.７０(ｔｄ、Ｊ＝１１.２、３.２Ｈｚ、１Ｈ)、２.５７－２.５２(ｍ、１Ｈ)、２.３９(ｂｒｓ、３Ｈ)、２.１６(ｓ、３Ｈ)、２.０８－１.９４(ｍ、２Ｈ)、１.８４－１.７１(ｍ、２Ｈ)、１.４１－１.２３(ｍ、４Ｈ)、１.７０－１.１５(ｍ、３Ｈ)
実施例２４
(１Ｓ，２Ｓ)－２－((６－(４－((((Ｒ)－１－(２－フルオロフェニル)エトキシ)カルボニル)アミノ)－３－メチルイソキサゾール－５－イル)－２－メチルピリジン－３－イル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボン酸
０℃に冷却したｔｅｒｔ－ブチル ２－((６－(４－((((Ｒ)－１－(２－フルオロフェニル)エトキシ)カルボニル)アミノ)－３－メチルイソキサゾール－５－イル)－２－メチルピリジン－３－イル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボキシレート(中間体Ｊ１３、１０３ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(２.５ｍＬ)溶液に、４Ｍ ＨＣｌ－１,４－ジオキサン溶液(０.８９ｍＬ、３.６０ｍｍｏｌ)を滴下添加した。室温で一晩撹拌した後、溶媒を蒸発させ、生成物をｐＴＬＣ(ＤＣＭ中５％ ＭｅＯＨ)により精製し、表題化合物を白色固体(７０ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ、収率７５％)。
ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：５２５(方法３)
１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ｐｐｍ １２.２６(ｂｓ、１Ｈ)、１０.０４(ｓ、１Ｈ)、９.１７(ｓ、１Ｈ)、８.１３(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.５９(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.５６－７.３２(ｍ、２Ｈ)、７.３２－７.０７(ｍ、２Ｈ)、５.９４(ｄ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、１Ｈ)、２.７２－２.６４(ｍ、１Ｈ)、２.４５(ｓ、３Ｈ)、２.４０－２.３０(ｍ、１Ｈ)、２.１７(ｓ、３Ｈ)、２.０９－１.９８(ｍ、１Ｈ)、１.９８－１.８５(ｍ、１Ｈ)、１.７４(ｓ、２Ｈ)、１.５４(ｓ、２Ｈ)、１.４７－１.３０(ｍ、２Ｈ)、１.３０－１.１６(ｍ、３Ｈ)
次の表の実施例化合物は、実施例２４と同様の方法に従って、下記試薬から製造した。
実施例３３
シス－２－((２－メチル－６－(３－メチル－４－((((Ｒ)－１－(ピリジン－３－イル)エトキシ)カルボニル)アミノ)イソキサゾール－５－イル)ピリジン－３－イル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボン酸
(Ｒ)－１－(ピリジン－３－イル)エチル(５－(５－アミノ－６－メチルピリジン－２－イル)－３－メチルイソキサゾール－４－イル)カルバメート(中間体Ｌ２、３０ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(１ｍＬ)溶液に、シス－１，２－シクロヘキサンジカルボン酸無水物(０.０３９ｇ、０.０３ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、生成物をＤＣＭ(３×５ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を塩水(３ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、４０ｍｇの粗製物を得た。粗製物をｐＴＬＣ(ＤＣＭ中５％ ＭｅＯＨ)により精製し、表題化合物(１３ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ、収率４４％)を得た。
ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：(方法３) ５０８.２１
１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ｐｐｍ １２.４８(ｂｓ、１Ｈ)、９.１３(ｓ、１Ｈ)、８.６３(ｓ、１Ｈ)、８.５５－８.４０(ｍ、１Ｈ)、８.３０(ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ)、７.９１－７.７０(ｍ、１Ｈ)、７.５７(ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.４８－７.３０(ｍ、１Ｈ)、５.９０－５.６９(ｍ、１Ｈ)、２.８７－２.７７(ｍ、１Ｈ)、２.４６(ｓ、３Ｈ)、２.２２－２.０９(ｍ、４Ｈ)、１.９１－１.４４(ｍ、９Ｈ)、１.４６－１.２３(ｍ、３Ｈ)
実施例５３
(１Ｓ，２Ｓ)－２－((６－(５－((((Ｒ)－１－(２－クロロフェニル)エトキシ)カルボニル)アミノ)－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル)－２－フルオロピリジン－３－イル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボン酸
メチル(１Ｓ，２Ｓ)－２－((６－(５－((((Ｒ)－１－(２－クロロフェニル)エトキシ)カルボニル)アミノ)－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル)－２－フルオロピリジン－３－イル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボキシレート(中間体Ｊ３８、２２ｍｇ、０.０３９ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(１ｍＬ)および水(０.２ｍＬ)溶液に、１Ｎ ＬｉＯＨ溶液(０.０４７ｍＬ、０.０４７ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を室温１６時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌを酸性ｐＨまで添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を酸性水(１％ ＨＣＣＯＨ)中５～６０％の勾配のＭｅＣＮ(１％ ＨＣＯＯＨ)を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(４.８ｍｇ、０.００９ｍｍｏｌ、収率２２％)を得た。
ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｚ(Ｍ＋１)：５４５.１(方法１)
１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)δ ｐｐｍ １２.１１(ｂｒｓ、１Ｈ)、９.２３－１０.５９(ｍ、２Ｈ)、８.５０(ｂｒｔ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、１Ｈ)、７.８２(ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、１Ｈ)、６.６０－７.７３(ｍ、４Ｈ)、５.９９(ｂｒｓ、１Ｈ)、３.８６(ｂｒｓ、３Ｈ)、２.６９－２.８７(ｍ、１Ｈ)、２.３９－２.４９(ｍ、１Ｈ)、１.９９－２.０６(ｍ、１Ｈ)、１.９２－１.９８(ｍ、１Ｈ)、１.７０－１.８１(ｍ、２Ｈ)、１.５７(ｂｒｓ、３Ｈ)、１.２２－１.３９(ｍ、４Ｈ)
本発明の化合物の薬理学的活性
インビトロアッセイ
ＬＰＡ２アンタゴニストとしての本発明の化合物の有効性は、３８４ウェルフォーマットにおけるＦＬＩＰＲアッセイを用いて、ＣＨＯ細胞において発現したヒト組み換えＬＰＡ１で決定され得る。
１０％のウシ胎児血清、１ｍＭ ピルビン酸ナトリウム、１１ｍＭ Ｈｅｐｅｓおよび１×ペニシリン／ストレプトマイシンを添加した２ｍＭ ＧｌｕｔａｍａｘとのＤＭＥＭ／Ｆ－１２(１：１) ＭＩＸＴＵＲＥ中、５％ ＣＯ２で、加湿したインキュベーター内でＣＨＯ－ｈＬＰＡ１細胞株を培養する。黒色壁透明底３８４ウェルプレート(＃７８１０９１、Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－ｏｎｅ ＧｍｂＨ)に、ＣＨＯ ｈＬＰＡ１細胞を５０μｌの培養培地中に１ウェルあたり７,５００細胞の密度で播種し、３７℃の加湿ＣＯ２インキュベーター内で一晩増殖させる。２００×最終濃度で、化合物の連続希釈(１：３または１：４、１１点ＣＲＣ)を１００％ ＤＭＳＯ中で実施する。化合物を試験前にアッセイ緩衝液(２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１４５ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、５.５ｍＭ グルコース、１ｍＭ ＭｇＣｌ２および２ｍＭ ＣａＣｌ２、ｐＨ ７.４、０.０１％ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ－１２７を含む)で希釈し、アッセイの５倍の最終濃度(４×、２％ ＤＭＳＯ)に対応する溶液を得る。アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度は、各ウェル中で０.５％である。培地を吸引によりろ過し、その後細胞を、２.５ｍＭ プロベネシドを含むアッセイ緩衝液中で、５μｍの細胞質Ｃａ２＋インジケーター、Ｃａｌ－５２０ ＡＭを含む添加液３０μｌと、３７℃のインキュベーターで３０分間(細胞添加)インキュベートする。添加された細胞プレートをＦＬＩＰＲ機器に移し、オンライン添加プロトコルの間、カルシウム応答をモニタリングする。細胞添加後、化合物の試験のために、１０μｌ／ウェルの４×アンタゴニスト溶液を細胞に添加する。３０分間の前培養(３７℃)後、１０μｌ／ウェルの５×濃縮したＬＰＡ ＥＣ８０を添加し、オンライン添加プロトコルの間、カルシウム応答をモニタリングする。ベースライン蛍光により減算された細胞内ピーク蛍光値をエクスポートし、分析し、ＩＣ５０値をそれぞれ決定する。カルシウム応答は、ＥＣ８０アゴニスト応答の最大阻害の割合として表される。
刺激していない対照(ＤＭＳＯ、ＬＰＡなし)で得られた生データを「１００％阻害」として設定し、陰性対照、すなわち化合物の非存在下でＬＰＡ ＥＣ８０で刺激したもので得られた生データを「０％阻害」として設定する。
生データ(蛍光単位として表されるピーク高)を正規化し、「阻害のパーセント」に変換する。ＸＬｆｉｔソフトウェアを用いた４パラメーターロジスティックモデルを用いて、曲線適合およびｐＩＣ５０(－ＬｏｇＩＣ５０)予測を実施する。
個々の化合物についての結果を下記の表４に提供し、活性の範囲を示す。

理解できるとおり、表４の全ての化合物はＬＰＡ１受容体に対するアンタゴニスト活性を示す。実際に、記号＋は良好かつ十分なレベルの活性を示し、これは＋＋＋まで上昇し、このように、本発明の化合物の受容体ＬＰＡ１への高い活性が確認される。
ＢＳＥＰ阻害
２層のコラーゲンの間(サンドイッチ配置)で５日間培養した凍結保存ヒト肝細胞(Plateable Cryopreserved Human Hepatocytes, BIOIVT)を用いて、ＢＳＥＰ阻害を評価した。この培養条件において、肝細胞はＢＳＥＰを含む関連するトランスポーターを発現し、胆細管構造を保持する。
培養５日目に、肝細胞はアッセイに適した状態になり、ＢＳＥＰ基質として知られるタウロコール酸(ＴＣＡ)の胆道クリアランスを、目的の化合物の存在下および非存在下で推定できる。
試験化合物およびＴＣＡをＤＭＳＯに溶解してサンプル溶液を調製し、その後アッセイ緩衝液：ハンクス平衡塩溶液(ＨＢＳＳ＋)中で希釈し、使用前に３７℃に加温し、５０μＭの試験化合物を含むまたは含まない１０μＭのＴＣＡ希釈標準溶液を得た。肝細胞を希釈標準溶液で１０分間インキュベートし、ＴＣＡを胆道に排出させた。インキュベート終了時、希釈標準溶液を吸引し、Ｃａ２＋／Ｍｇ２＋を含まないＨＢＳＳ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ(ＨＢＳＳ－)を添加して胆道の内容物を回収した。緩衝液中のＣａ２＋の存在は、管腔と細胞外空間の拡散障壁である密着結合の完全性を維持するために必要である。その代わりに、Ｃａ２＋を含まない緩衝液中での細胞のインキュベートは、密着結合を妨害し、胆細管構造を広げ、胆道内容物の放出およびＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析のための回収を可能にする。
試験化合物とインキュベートしたＴＣＡおよびインキュベートしていないＴＣＡのインビトロ胆道クリアランスは次の式に従って計算される：
式中：
Ａｃｃ．Ｂｉｌｅ＝(ＨＢＳＳ(－)緩衝液サンプル中のＴＣＡ量(ｐｍｏｌ／ｍｇ タンパク質) ＊体積各サンプルの体積(ｍＬ))／１ウェルあたりのタンパク質含量(ｍｇ)
ＡＵＣ＝インキュベート時間(分) ＊Ｔ０濃度．Ｔ０濃度は培地中の初期のＴＣＡ濃度である。
ＢＳＥＰ阻害は、目的の化合物の存在下でのＴＣＡ胆道クリアランス阻害の割合として、次の式に従って計算される。
個々の化合物についての結果を下の表５に提供する。

透過性
本発明の化合物の透過性は、ＰｇＰ阻害剤(エラクリダール)の存在下および非存在下で、両方向：頂部から基底部方向(Ａ＞Ｂ)および基底部から頂部方向(Ｂ＞Ａ)への化合物の輸送(吸収および分泌)を測定することにより、Ｃａｃｏ－２細胞単層(ヒト結腸腺癌不死化細胞)でのアッセイを実施して評価した。
ＲｅａｄｙＣｅｌｌ細胞から９６ウェルフォーマットで購入した細胞(Ｃｏｄ．ＫＲＥＣＥ－ＣＣＲ５０)、ウシ胎児血清(１０％)、グルタミン２００ｍＭ(１％)およびペニシリン １００００Ｕ／ｍｌ～１０ｍｇ／ｍｌ ストレプトマイシン(１％)を添加したＤＭＥＭ １ｇ／Ｌ グルコース培地中、トランズウェルサポート上で２１日間、提供者により培養された。
培養２１日目に、ＥＶＯＭ装置(Ｅｎｄｏｈｍ、ＷＰＩ、ドイツ)を用いて経上皮電気抵抗(ＴＥＥＲ)を測定し、参照化合物(スルピリドおよびメトプロロール)の見かけ上の透過性(Ｐａｐｐ)を試験することにより、細胞単層の健全性を確認した。さらに対照として、エラクリダールを含むまたは含まないタリノロール１０μＭ(Ｐｇｐ流出基質)を使用した。
試験化合物をＤＭＳＯに１０ｍＭの濃度で溶解してサンプル溶液を調製し、その後アッセイ緩衝液(ハンクス平衡塩溶液)中で希釈し、使用前に３７℃に加温し、１０μＭのエラクリダールを含むまたは含まない１０μＭの化合物希釈標準溶液を得た。これらの希釈標準溶液をドナー区画(Ａ＞Ｂ方向については頂部、Ｂ＞Ａ方向については基底部)に添加し、アッセイ緩衝液(ハンクス平衡塩溶液)をレシーバー区画(Ａ＞Ｂ方向については基底部、Ｂ＞Ａ方向については頂部)に添加した。プレートを３７℃で１２０分間インキュベートし、全てのインキュベートはトリプリケートで実施した。インキュベーションの狩猟時に、ＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析のためにドナーおよびレシーバー区画からサンプルを回収した。
次の式を用いて、両方向：頂部から基底部方向(Ａ＞Ｂ)および基底部から頂部方向(Ｂ＞Ａ)の透過性係数(Ｐａｐｐ)をｎｍ／秒で計算した：
式中：
Ｃｒ＝時間ｔにおけるレシーバーウェル中での測定濃度(ＩＳ比として表される)
Ｖｒ＝レシーバーウェルの体積(ｍｌ)
ｔ＝時間(秒)
Ａ＝膜表面積(ｃｍ２)
Ｃ０＝初期ドナー濃度。
受動的Ｐａｐｐは、ＰｇＰ阻害剤であるエラクリダールを用いるとＰａｐｐ Ａ＞Ｂと考えられる。
個々の化合物についての結果を表６に提供する。

比較実施例Ａ
(１Ｓ，２Ｓ)－２－({４－[３－メチル－４－({[(１Ｒ)－１－(２－クロロフェニル)エトキシ]カルボニル}アミノ)－１，２－オキサゾール－５－イル]フェニル}カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボン酸
比較実施例Ａの化合物の活性を、ＢＳＥＰおよび透過性アッセイとともに上記のＬＰＡ２受容体に対する活性を決定するためのインビトロアッセイにおいて試験した
本発明の式(Ｉ)の化合物とは異なり、比較実施例Ａの化合物は、＜１５の受動透過性を示し、したがって、経口投与には適切ではなく、ＢＳＥＰ阻害は５０μＭで７０％を超え、前記阻害は薬物候補として許容されるとは考えることはできない。
比較実施例Ｂ
２－((４－(３－メチル－４－((((Ｒ)－１－(ピリジン－３－イル)エトキシ)カルボニル)アミノ)イソキサゾール－５－イル)フェニル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボン酸
比較実施例Ｂの化合物の活性を、上記のＬＰＡ１受容体への活性を決定するためのインビトロアッセイで試験した。
本発明の式(Ｉ)の化合物とは異なり、比較実施例Ｂの化合物は１μＭを超えるＩＣ５０を示し、このように、化合物は受容体ＬＰＡ１に対して不活性である。
上記の結果は、ピリジン部分とイソキサゾールの組み合わせを含む本発明の式(Ｉ)の化合物の骨格が予想外に活性であり、極めて優れたＢＳＥＰおよび透過性プロファイルを付与され、したがって、極めて有望なバイオアベイラビリティプロファイルに適した一連の化合物をもたらすことを示す。

Claims (12)

  1. 式(Ｉ)
    〔式中、
    ＸはＣＲ５、－ＣＨ－またはＮであり、
    Ａは
    から成る群から選択され、
    Ｒ１はアリール、(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよび(Ｃ１－Ｃ４)アルキルから成る群から選択され、ここで前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびアルキルのいずれかは、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル、ハロ、(Ｃ１－Ｃ４)ハロアルキル、ＣＮ、－Ｏ(Ｃ１－Ｃ４)アルキル、－ＮＲ６Ｒ７から選択される１以上の基で場合により置換されていてよく；
    Ｒ２はＨまたは(Ｃ１－Ｃ４)アルキルであり；
    Ｒ３はＨまたは(Ｃ１－Ｃ４)アルキルであり、
    Ｒ４はＨまたは(Ｃ１－Ｃ４)アルキルである。
    Ｒ５はＨであるか、または(Ｃ１－Ｃ４)アルキル、ハロおよびＣＮから成る群から選択され；
    Ｒ６およびＲ７は各々の場合、独立して、Ｈであるか、または(Ｃ１－Ｃ４)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキルおよびハロから成る群から選択され、
    Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する窒素原子と一体となって、Ｎ、ＳおよびＯから選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含んでよい４～６員飽和ヘテロ環式環系を形成し得て、ここで前記ヘテロ環式環系は、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル、(Ｃ１－Ｃ４)ハロアルキルおよびハロから選択される１以上の基で場合により置換されていてよく、
    但し、Ａが
    であるとき、ＸはＮである〕
    の化合物。
  2. 次の構造：
    〔式中、
    ＸはＣＲ５であり、－ＣＨ－またはＮであり、
    Ａは
    から成る群から選択され、
    Ｒ１はアリール、(Ｃ４－Ｃ６)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから成る群から選択され、ここで前記アリールおよびヘテロアリールのいずれかは、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル、ハロ、(Ｃ１－Ｃ４)ハロアルキル、ＣＮから選択される１以上の基で場合により置換されていてよく；
    Ｒ２は(Ｃ１－Ｃ４)アルキルであり；
    Ｒ３はＨまたは(Ｃ１－Ｃ４)アルキルであり、
    Ｒ４はＨまたは(Ｃ１－Ｃ４)アルキルであり、
    Ｒ５はＨまたは(Ｃ１－Ｃ４)アルキルである〕
    で表される、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物。
  3. Ａが
    であり、ＸがＮである、式Ia：
    〔式中、
    Ｒ１はアリール、(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよび(Ｃ１－Ｃ４)アルキルから成る群から選択され、ここで前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびアルキルのいずれかは、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル、ハロ、(Ｃ１－Ｃ４)ハロアルキル、ＣＮ、－Ｏ(Ｃ１－Ｃ４)アルキル、－ＮＲ６Ｒ７から選択される１以上の基で場合により置換されていてよく；
    Ｒ２はＨまたは(Ｃ１－Ｃ４)アルキルであり；
    Ｒ３はＨまたは(Ｃ１－Ｃ４)アルキルであり、
    Ｒ４はＨまたは(Ｃ１－Ｃ４)アルキルであり、
    Ｒ５はＨであるか、または(Ｃ１－Ｃ４)アルキル、ハロおよびＣＮから成る群から選択され；
    Ｒ６およびＲ７は各々の場合、独立して、Ｈであるか、または(Ｃ１－Ｃ４)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキルおよびハロから成る群から選択され、または
    Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する窒素原子と一体となって、Ｎ、ＳおよびＯから選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含んでよい４～６員飽和ヘテロ環式環系を形成し得て、ここで前記ヘテロ環式環系は、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル、(Ｃ１－Ｃ４)ハロアルキルおよびハロから選択される１以上の基で場合により置換されていてよい〕
    により表される、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
  4. Ｒ１がアリール、(Ｃ４－Ｃ６)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから成る群から選択され、ここで前記アリールおよびヘテロアリールは、(Ｃ１－Ｃ４)アルキル、ハロ、(Ｃ１－Ｃ４)ハロアルキル、ＣＮから選択される１以上の基で場合により置換されていてよく；
    Ｒ２はＨまたは(Ｃ１－Ｃ４)アルキルであり；
    Ｒ３はＨまたは(Ｃ１－Ｃ４)アルキルであり、
    Ｒ４はＨまたは(Ｃ１－Ｃ４)アルキルであり、
    Ｒ５はＨであるか、(Ｃ１－Ｃ４)アルキルおよびハロである、
    ものである、請求項３に記載の式Iaの化合物。
  5. 次の少なくとも１つから選択される、請求項１～４に記載の化合物：
    (１Ｓ，２Ｓ)－２－((６－(４－((((Ｒ)－１－(２－クロロフェニル)エトキシ)カルボニル)アミノ)－３－メチルイソキサゾール－５－イル)－２－メチルピリジン－３－イル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボン酸、
    (１Ｓ，２Ｓ)－２－((６－(５－((((Ｒ)－１－(２－クロロフェニル)エトキシ)カルボニル)アミノ)－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２－メチルピリジン－３－イル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボン酸、
    (１Ｓ，２Ｓ)－２－((６－(５－((((Ｒ)－１－(２－クロロフェニル)エトキシ)カルボニル)アミノ)－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル)－２－メチルピリジン－３－イル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボン酸、
    トランス－２－((４－(５－((((Ｒ)－１－(２－クロロフェニル)エトキシ)カルボニル)アミノ)－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)フェニル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボン酸の単一のジアステレオマー２、
    トランス－２－((４－(５－((((Ｒ)－１－(２－クロロフェニル)エトキシ)カルボニル)アミノ)－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)フェニル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボン酸の単一のジアステレオマー１、
    シス－２－((４－(３－((((Ｒ)－１－(２－クロロフェニル)エトキシ)カルボニル)アミノ)チオフェン－２－イル)フェニル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボン酸の 、
    シス－２－((４－(３－((((Ｒ)－１－(２－クロロフェニル)エトキシ)カルボニル)アミノ)チオフェン－２－イル)フェニル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボン酸の単一のジアステレオマー１、
    シス－２－((４－(３－((((Ｒ)－１－(２－クロロフェニル)エトキシ)カルボニル)アミノ)チオフェン－２－イル)フェニル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボン酸の単一のジアステレオマー２、
    トランス－２－((４－(３－((((Ｒ)－１－(２－クロロフェニル)エトキシ)カルボニル)アミノ)チオフェン－２－イル)フェニル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボン酸、
    トランス－２－((４－(３－((((Ｒ)－１－(２－クロロフェニル)エトキシ)カルボニル)アミノ)チオフェン－２－イル)フェニル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボン酸の単一のジアステレオマー１、
    (１Ｓ，２Ｓ)－２－((６－(４－((((Ｒ)－１－(２－クロロピリジン－３－イル)エトキシ)カルボニル)アミノ)－３－メチルイソキサゾール－５－イル)－２－メチルピリジン－３－イル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボン酸、
    (１Ｒ，２Ｒ)－２－((６－(４－((((Ｒ)－１－(２－クロロフェニル)エトキシ)カルボニル)アミノ)－３－メチルイソキサゾール－５－イル)－２－メチルピリジン－３－イル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボン酸、
    シス－２－((６－(４－((((Ｒ)－１－(２－クロロフェニル)エトキシ)カルボニル)アミノ)－３－メチルイソキサゾール－５－イル)－２－メチルピリジン－３－イル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボン酸の単一のジアステレオマー２、
    シス－２－((６－(４－((((Ｒ)－１－(２－クロロフェニル)エトキシ)カルボニル)アミノ)－３－メチルイソキサゾール－５－イル)－２－メチルピリジン－３－イル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボン酸の単一のジアステレオマー１、
    (１Ｓ，２Ｓ)－２－((２－メチル－６－(３－メチル－４－((((Ｒ)－１－(ピリジン－３－イル)エトキシ)カルボニル)アミノ)イソキサゾール－５－イル)ピリジン－３－イル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボン酸、
    (１Ｓ，２Ｓ)－２－((６－(４－((((Ｒ)－１－(２－クロロフェニル)エトキシ)カルボニル)アミノ)－３－メチルイソキサゾール－５－イル)ピリジン－３－イル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボン酸、
    (１Ｓ，２Ｓ)－２－((６－(４－(((１－(２－フルオロピリジン－３－イル)エトキシ)カルボニル)アミノ)－３－メチルイソキサゾール－５－イル)ピリジン－３－イル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボン酸、
    (１Ｓ，２Ｓ)－２－((６－(４－((((ＥＮ１)－１－(２－フルオロピリジン－３－イル)エトキシ)カルボニル)アミノ)－３－メチルイソキサゾール－５－イル)ピリジン－３－イル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボン酸、
    (１Ｓ，２Ｓ)－２－((６－(４－(((１－(２－フルオロピリジン－３－イル)エトキシ)カルボニル)アミノ)－３－メチルイソキサゾール－５－イル)－２－メチルピリジン－３－イル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボン酸、
    (１Ｓ，２Ｓ)－２－((６－(４－((((ＥＮ２)－１－(２－フルオロピリジン－３－イル)エトキシ)カルボニル)アミノ)－３－メチルイソキサゾール－５－イル)－２－メチルピリジン－３－イル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボン酸、
    (１Ｓ，２Ｓ)－２－((６－(３－((((Ｒ)－１－(２－クロロフェニル)エトキシ)カルボニル)アミノ)チオフェン－２－イル)ピリジン－３－イル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボン酸、
    (１Ｓ，２Ｓ)－２－((２－メチル－６－(３－メチル－４－((((Ｒ)－１－(チアゾール－２－イル)エトキシ)カルボニル)アミノ)イソキサゾール－５－イル)ピリジン－３－イル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボン酸、
    (１Ｓ，２Ｓ)－２－((４－(５－((((Ｒ)－１－(２－クロロフェニル)エトキシ)カルボニル)アミノ)－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル)フェニル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボン酸、
    (１Ｓ，２Ｓ)－２－((６－(４－((((Ｒ)－１－(２－フルオロフェニル)エトキシ)カルボニル)アミノ)－３－メチルイソキサゾール－５－イル)－２－メチルピリジン－３－イル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボン酸、
    (１Ｓ，２Ｓ)－２－((２－メチル－６－(３－メチル－４－((((Ｒ)－１－(２－(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)カルボニル)アミノ)イソキサゾール－５－イル)ピリジン－３－イル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボン酸、
    (１Ｓ，２Ｓ)－２－((６－(４－((((Ｒ)－１－シクロペンチルエトキシ)カルボニル)アミノ)－３－メチルイソキサゾール－５－イル)－２－メチルピリジン－３－イル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボン酸、
    (１Ｓ，２Ｓ)－２－((２－メチル－６－(３－メチル－４－((((Ｒ)－１－フェニルエトキシ)カルボニル)アミノ)イソキサゾール－５－イル)ピリジン－３－イル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボン酸、
    (１Ｓ，２Ｓ)－２－((６－(４－((((Ｒ)－１－(２－ブロモフェニル)エトキシ)カルボニル)アミノ)－３－メチルイソキサゾール－５－イル)－２－メチルピリジン－３－イル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボン酸、
    (１Ｓ，２Ｓ)－２－((６－(４－((((Ｒ)－１－(２－クロロピリジン－３－イル)エトキシ)カルボニル)アミノ)－３－メチルイソキサゾール－５－イル)ピリジン－３－イル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボン酸、
    (１Ｓ，２Ｓ)－２－((６－(４－((((Ｒ)－１－(２－クロロピリジン－３－イル)エトキシ)カルボニル)アミノ)－３－メチルイソキサゾール－５－イル)ピリジン－３－イル)(メチル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボン酸、
    (１Ｓ，２Ｓ)－２－((６－(４－((((Ｒ)－１－(２－クロロフェニル)エトキシ)カルボニル)アミノ)－３－メチルイソキサゾール－５－イル)－５－フルオロピリジン－３－イル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボン酸、
    (１Ｓ，２Ｓ)－２－((２－メチル－６－(３－メチル－４－((((Ｒ)－１－(ｏ－トリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)イソキサゾール－５－イル)ピリジン－３－イル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボン酸、
    シス－２－((２－メチル－６－(３－メチル－４－((((Ｒ)－１－(ピリジン－３－イル)エトキシ)カルボニル)アミノ)イソキサゾール－５－イル)ピリジン－３－イル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボン酸、
    (１Ｓ，２Ｓ)－２－((６－(４－((((Ｒ)－１－(２－フルオロフェニル)エトキシ)カルボニル)アミノ)－３－メチルイソキサゾール－５－イル)ピリジン－３－イル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボン酸、
    (１Ｓ，２Ｓ)－２－((６－(４－((((２－クロロベンジル)オキシ)カルボニル)アミノ)－３－メチルイソキサゾール－５－イル)ピリジン－３－イル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボン酸、
    (１Ｓ，２Ｓ)－２－((６－(３－メチル－４－((((Ｒ)－１－(２－(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)カルボニル)アミノ)イソキサゾール－５－イル)ピリジン－３－イル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボン酸、
    (１Ｓ，２Ｓ)－２－((６－(４－((((Ｒ)－１－(２－メトキシフェニル)エトキシ)カルボニル)アミノ)－３－メチルイソキサゾール－５－イル)ピリジン－３－イル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボン酸、
    (１Ｓ，２Ｓ)－２－((６－(４－((((Ｒ)－１－(２－メトキシフェニル)エトキシ)カルボニル)アミノ)－３－メチルイソキサゾール－５－イル)－２－メチルピリジン－３－イル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボン酸、
    シス－２－((２－メチル－６－(３－メチル－４－((((Ｒ)－１－フェニルエトキシ)カルボニル)アミノ)イソキサゾール－５－イル)ピリジン－３－イル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボン酸、
    シス－２－((６－(３－メチル－４－((((Ｒ)－１－フェニルエトキシ)カルボニル)アミノ)イソキサゾール－５－イル)ピリジン－３－イル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボン酸、
    (１Ｓ，２Ｓ)－２－((６－(３－メチル－４－((((Ｒ)－１－フェニルエトキシ)カルボニル)アミノ)イソキサゾール－５－イル)ピリジン－３－イル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボン酸、
    (１Ｓ，２Ｓ)－２－((６－(４－((((Ｒ)－１－(２－クロロフェニル)エトキシ)カルボニル)アミノ)－３－メチルイソチアゾール－５－イル)－２－メチルピリジン－３－イル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボン酸、
    (１Ｓ，２Ｓ)－２－((２－メチル－６－(１－メチル－５－((((Ｒ)－１－フェニルエトキシ)カルボニル)アミノ)－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)ピリジン－３－イル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボン酸、
    (１Ｓ，２Ｓ)－２－((２－メチル－６－(１－メチル－５－((((Ｒ)－１－フェニルエトキシ)カルボニル)アミノ)－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル)ピリジン－３－イル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボン酸、
    (１Ｓ，２Ｓ)－２－((２－メチル－６－(１－メチル－５－((((Ｒ)－１－(２－(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)カルボニル)アミノ)－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル)ピリジン－３－イル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボン酸、
    (１Ｓ，２Ｓ)－２－((６－(５－((((Ｒ)－１－シクロペンチルエトキシ)カルボニル)アミノ)－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル)－２－メチルピリジン－３－イル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボン酸、
    (１Ｓ，２Ｓ)－２－((６－(５－((((Ｒ)－１－(２－フルオロフェニル)エトキシ)カルボニル)アミノ)－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル)－２－メチルピリジン－３－イル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボン酸、
    (１Ｓ，２Ｓ)－２－((６－(５－((((Ｒ)－１－(２－クロロフェニル)エトキシ)カルボニル)アミノ)－１－エチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル)－２－メチルピリジン－３－イル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボン酸、
    (１Ｓ，２Ｓ)－２－((２－メチル－６－(３－メチル－４－(((((Ｒ)－ペンタン－２－イル)オキシ)カルボニル)アミノ)イソキサゾール－５－イル)ピリジン－３－イル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボン酸、
    (１Ｓ，２Ｓ)－２－((６－(５－((((Ｒ)－１－(２－フルオロフェニル)エトキシ)カルボニル)アミノ)－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２－メチルピリジン－３－イル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボン酸、
    (１Ｓ，２Ｓ)－２－((６－(５－((((Ｒ)－１－シクロペンチルエトキシ)カルボニル)アミノ)－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－２－メチルピリジン－３－イル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボン酸、
    (１Ｓ，２Ｓ)－２－((２－メチル－６－(１－メチル－５－(((((Ｒ)－ペンタン－２－イル)オキシ)カルボニル)アミノ)－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル)ピリジン－３－イル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボン酸、
    (１Ｓ，２Ｓ)－２－((６－(５－((((Ｒ)－１－(２－クロロフェニル)エトキシ)カルボニル)アミノ)－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル)－２－フルオロピリジン－３－イル)カルバモイル)シクロヘキサン－１－カルボン酸。
  6. 請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物を１以上の薬学的に許容される担体または賦形剤ととともに含む医薬組成物。
  7. 経口投与のための、請求項６に記載の医薬組成物。
  8. 医薬として使用するための、請求項１～５のいずれか一項に記載の式(Ｉ)の化合物または請求項６または７に記載の医薬組成物。
  9. リゾホスファチジン酸受容体１(ＬＰＡ１)の調節不全が関連する疾患、障害または状態の処置における、請求項８に記載の使用のための式(Ｉ)の化合物または医薬組成物。
  10. 線維症および／または線維症が関与する疾患、障害もしくは状態の予防および／または処置における、請求項８または９に記載の使用のための式(Ｉ)の化合物または医薬組成物。
  11. 肺線維症、特発性肺線維症(ＩＰＦ)、肝線維症、腎線維症、眼線維症、心線維症、動脈性線維症および全身性硬化症を含む線維症の予防および／または処置における、請求項１０に記載の使用のための式(Ｉ)の化合物または医薬組成物。
  12. 特発性肺線維症(ＩＰＦ)の予防および／または処置における、請求項１１に記載の使用のための式(Ｉ)の化合物または医薬組成物。
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