JP7256807B2 - Ｌｐａアンタゴニストとしてのシクロヘキシル酸イソキサゾールアゾール - Google Patents

Ｌｐａアンタゴニストとしてのシクロヘキシル酸イソキサゾールアゾール Download PDF

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年１２月１９日出願の米国仮出願６２／６０７,４８５に基づく優先権を主張し、その内容全体を引用により本明細書に包含させる。
発明の分野
本発明は、新規置換イソキサゾール化合物、それを含む組成物および、例えば、１以上のリゾホスファチジン酸(ＬＰＡ)受容体が関連する障害の処置のための、その使用方法に関する。
リゾリン脂質は、膜由来の生理活性脂質メディエーターであり、このうち医療上最も重要なものの１つはリゾホスファチジン酸(ＬＰＡ)である。ＬＰＡは単一の物質ではなく、様々な長さおよび飽和度の脂肪酸と内因性構造バリアントとの集合体である(Fujiwara et al., J Biol. Chem., 2005, 280, 35038－35050)。ＬＰＡの構造骨格は、ホスファチジルコリン(ＰＣ)またはホスファチジン酸(ＰＡ)などの、グリセロールに基づくリン脂質に由来する。
ＬＰＡは、７回膜貫通ドメインＧタンパク質共役(ＧＰＣＲ)受容体と同じクラスに結合することによって、様々な細胞内シグナル伝達経路を調節する生理活性脂質(シグナル伝達脂質)である(Chun, J., Hla, T., Spiegel, S., Moolenaar, W., Editors, Lysophospholipid Receptors: Signaling and Biochemistry, 2013, Wiley; ISBN: 978－0－470－56905－4 & Zhao, Y. et al, Biochim. Biophys. Acta (BBA)－Mol. Cell Biol. Of Lipids, 2013, 1831, 86－92)。現在既知のＬＰＡ受容体は、ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、ＬＰＡ３、ＬＰＡ４、ＬＰＡ５、およびＬＰＡ６と表記される(Choi, J. W., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 2010, 50, 157－186; Kihara, Y., et al, Br. J. Pharmacol., 2014, 171, 3575－3594)。
ＬＰＡは真核および原核細胞の両方において、リン脂質生合成の前駆体として長い間既知であったが、ＬＰＡは活性化細胞、特に血小板によって素早く生産および放出され、特定の細胞表面受容体に作用することによって標的細胞に影響を及ぼすシグナル伝達分子として、最近になって明らかになってきた(例えば、Moolenaar et al., BioEssays, 2004, 26, 870－881, and van Leewen et al., Biochem. Soc. Trans., 2003, 31, 1209－1212を参照されたい)。小胞体内でさらに複雑なリン脂質に合成および加工されることに加えて、ＬＰＡは細胞活性化に従い、既存のリン脂質の加水分解を通して生成することができる：例えば、ｓｎ－２位は一般的に脱アシル化によって脂肪酸残基が無く、ｓｎ－１ヒドロキシルのみがエステル化されて脂肪酸になる。さらに、多くの腫瘍型がオートタキシンを増加させるため、ＬＰＡの生成において重要な酵素であるオートタキシン(ｌｙｓｏＰＬＤ／ＮＰＰ２)は癌遺伝子の産物でありうる(Brindley, D., J. Cell Biochem. 2004, 92, 900－12)。高感度および特異的ＬＣ／ＭＳおよびＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を用いた定量などの、ヒト血漿および血清、並びにヒト気管支肺胞洗浄液(ＢＡＬＦ)におけるＬＰＡの濃度が報告されている(Baker et al. Anal. Biochem., 2001, 292, 287－295; Onorato et al., J. Lipid Res., 2014, 55, 1784－1796)。
ＬＰＡは細胞増殖の誘導、細胞移動および神経突起退縮の刺激、ギャップ結合の近接、並びに粘菌の走化性までに及ぶ、広い範囲の生物学的応答に影響する(Goetzl, et al., Scientific World J., 2002, 2, 324－338; Chun, J., Hla, T., Spieゲル, S., Moolenaar, W., Editors, Lysophospholipid Receptors: Signaling and Biochemistry, 2013, Wiley; ISBN: 978－0－470－56905－4)。細胞内システムをＬＰＡ反応性について試験するほどに、ＬＰＡの生物学に関する知識体系はさらに拡大し続ける。例えば、細胞の成長および増殖の刺激に加えて、ＬＰＡは、損傷の修復および再生に重要な事象である、細胞内圧力および細胞表面フィブロネクチン結合を促進することが今では知られている(Moolenaar et al., BioEssays, 2004, 26, 870－881)。近年、抗アポトーシス活性もまたＬＰＡによるものであるとされ、ＰＰＡＲγがＬＰＡの受容体／標的であることが近年報告されている(Simon et al., J. Biol. Chem., 2005, 280, 14656－14662)。
線維症は、細胞外マトリックス(ＥＣＭ)の過剰な蓄積および不十分な再吸収をもたらす、制御不能な組織治癒プロセスの結果であり、最終的に末端器官不全をもたらす(Rockey, D. C., et al., New Engl. J. Med., 2015, 372, 1138－1149)。ＬＰＡ１受容体が特発性肺線維症(ＩＰＦ)患者において過剰発現していることが報告されている。ＬＰＡ１受容体ノックアウトマウスは、ブレオマイシン誘導性肺線維症から保護された(Tager et al., Nature Med., 2008, 14, 45－54)。ＬＰＡ１アンタゴニスト、ＢＭＳ－９８６０２０は、ＩＰＦ患者における２６週間の臨床試験で、ＦＶＣ率(努力肺活量)の低下を有意に減少させることが示された(Palmer et al., Chest, 2018, 154, 1061－1069)。ＬＰＡ経路阻害剤(例えば、ＬＰＡ１アンタゴニスト)は、ラットモデルにおいて、肝細胞癌の治療における、化学防御抗線維化薬であることが示された(Nakagawa et al., Cancer Cell, 2016, 30, 879－890)。
このように、ＬＰＡ１受容体に拮抗することは、肺線維症、肝線維症、腎線維症、動脈性線維症および全身性硬化症などの線維症、並びに線維症に起因する疾患(肺線維症－特発性肺線維症[ＩＰＦ]、肝線維症－非アルコール性脂肪性肝炎[ＮＡＳＨ]、腎線維症－糖尿病性腎症、全身性硬化症－強皮症など)の治療に有用でありうる。
発明の概要
本発明は、１以上のリゾホスファチジン酸(ＬＰＡ)受容体、特にＬＰＡ１受容体に対するアンタゴニストとして有用である、新規置換イソキサゾール化合物(その立体異性体、互変異性体および薬学的に許容される塩または溶媒和物を含む)を提供する。
本発明はまた、本発明の化合物を製造するための方法および中間体を提供する。
本発明はまた、薬学的に許容される担体、および少なくとも１つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、または溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
本発明の化合物は、ＬＰＡが役割を果たす病状の治療に用いられうる。
本発明の化合物は治療に用いられうる。
本発明の化合物は、ＬＰＡ受容体が関わる疾患などの、ＬＰＡの生理学的活性の阻害が有用であるか、疾患の原因または病理に関連するか、あるいは、疾患の少なくとも１つの症状に関連する、疾患の治療のための医薬の製造に用いられうる。
別の局面において、本発明は臓器(肝臓、腎臓、肺、心臓など、並びに皮膚)の線維症、肝臓疾患(急性肝炎、慢性肝炎、肝線維症、肝硬変、門脈圧亢進症、再生不全、非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)、肝機能低下、肝臓血流障害など)、細胞増殖性疾患[癌(固形腫瘍、固形腫瘍転移、血管線維症、骨髄腫、多発性骨髄腫、カポジ肉腫、白血病、慢性リンパ性白血病(ＣＬＬ)など)および癌細胞の浸潤性転移など]、炎症性疾患(乾癬、腎症、肺炎など)、消化管疾患(過敏性腸症候群(ＩＢＳ)、炎症性腸疾患(ＩＢＤ)、膵臓分泌機能異常など)、腎臓疾患、尿路関連疾患(良性前立腺過形成または神経因性膀胱疾患に関連する症状、脊髄腫瘍、椎間板ヘルニア、脊柱管狭窄症、糖尿病に由来する症状、下部尿路症状(下部尿路閉塞など)、下部尿路の炎症性疾患、排尿障害、頻尿など)、膵臓疾患、異常血管形成関連疾患(動脈性閉塞など)、強皮症、脳関連疾患(脳梗塞、脳出血など)、神経障害性疼痛、末梢ニューロパチーなど、眼疾患(加齢黄斑変性症(ＡＭＤ)、糖尿病網膜症、増殖性硝子体網膜症(ＰＶＲ)、瘢痕性類天疱瘡、緑内障濾過手術傷痕など)を治療する方法を対象にする。
別の局面において、本発明は少なくとも１つのＬＰＡ受容体のＬＰＡによる活性化が、疾患、障害または病状の症状または進行に寄与する、疾患、障害、または病状を治療する方法を対象にする。これらの疾患、障害、または病状は、遺伝性、医源性、免疫学的、感染性、代謝性、腫瘍性、毒性、外科的、および／または外傷性要因のうち１つ以上から生じうる。
別の局面において本発明は、前記の本発明の化合物を、治療が必要な患者に投与することを特徴とする、腎線維症、肺線維症、肝線維症、動脈性線維症および全身性硬化症を治療する方法を対象とする。
ある局面において、本発明はＬＰＡ受容体のアンタゴニスト、特にＬＰＡ１のアンタゴニストを含む、本明細書に記載の方法、化合物、医薬組成物、および医薬を提供する。
本発明の化合物は単体で、本発明の他の化合物との組み合わせで、または１つ以上、好ましくは１から２個の他の薬剤との組み合わせで用いることができる。
本発明のこれらの、および他の特徴は、以下の開示のように、拡大された形式で記載する。
発明の詳細な記載
Ｉ. 本発明の化合物
ある局面において、本発明は、とりわけ、式(Ｉａ)または(Ｉｂ)：
Figure 0007256807000001
 〔式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は各々独立してＣＲ６またはＮであり；ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３またはＸ４の２個以下がＮであり；
Ｌは共有結合または０～４個のＲ７で置換されたＣ１－４アルキレンであり；
ＺはＣＨＲ８ａ、ＮＲ８ｂまたはＯであり；
Ｙ環は５員ヘテロアリールまたは５員ヘテロシクリルであり、その各々は独立して１個の窒素原子および少なくとも１個の窒素、酸素および硫黄から選択される他のヘテロ原子を含み；
Ｒ１は(－ＣＨ２)ａＲ９であり；
ａは０または１の整数であり；
Ｒ２は各々独立してハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキルまたはハロアルコキシであり；
ｎは０、１または２の整数であり；
Ｒ３はハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、＝Ｓ、－ＮＲｃＲｃ、＝ＮＨ、＝Ｎ－ＯＨ、＝ＮＲａ、＝Ｎ－ＯＲａ、－ＮＯ２、－Ｓ(Ｏ)２Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＨＲｂ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｃＲｃ、－Ｓ(Ｏ)２ＯＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｂ、－ＯＳ(Ｏ)２ＯＲｂ、－Ｐ(Ｏ)(ＯＲｂ)(ＯＲｂ)、－Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、－Ｃ(ＮＲｂ)Ｒｂ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｂ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＲｃ、－Ｃ(ＮＲｂ)ＮＲｃＲｃ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｂ、－ＯＣ(Ｏ)ＯＲｂ、－ＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｂ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｃ、－ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｃ、－ＮＲｂＣ(ＮＲｂ)Ｒｂ、－ＮＲｂＣ(ＮＲｂ)ＮＲｃＲｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６重水素化アルキル(完全または一部重水素化)、Ｃ１－６ヘテロアルキル、６～１０員アリール、アリールアルキル、５～１０員ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、３～８員カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、４～８員ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり；ここで、該アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびＲａは、それら自体または他の基の一部として、各々独立して０～５個のＲｄで置換されており；
ＲａはＣ１－６アルキル、Ｃ１－６重水素化アルキル(完全または一部重水素化)、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｒｂは各々独立して水素またはＲａであり；
Ｒｃは各々独立してＲｂであり；あるいは、２個のＲｃは、それらが結合している窒素原子と一体となって４～７員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒｄは各々独立してＲａ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、ハロアルコキシアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アルキルチオ、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、＝Ｓ、－ＮＲｃＲｃ、＝ＮＨ、＝Ｎ－ＯＨ、＝ＮＲａ、＝Ｎ－ＯＲａ、－ＮＯ２、－Ｓ(Ｏ)２Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＨＲｂ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｃＲｃ、－Ｓ(Ｏ)２ＯＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｂ、－ＯＳ(Ｏ)２ＯＲｂ、－Ｐ(Ｏ)(ＯＲｂ)(ＯＲｂ)、－Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、－Ｃ(ＮＲｂ)Ｒｂ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｂ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＲｃ、－Ｃ(ＮＲｂ)ＮＲｃＲｃ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｂ、－ＯＣ(Ｏ)ＯＲｂ、－ＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｂ、－ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｃ、－ＮＲｂＣ(ＮＲｂ)Ｒｂおよび－ＮＲｂＣ(ＮＲｂ)ＮＲｃＲｃから選択され；あるいはアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルまたはヘテロシクリルの１個または２個のＲｄは、該Ｒｄが結合している原子と一体となって環状または架橋部分を形成し；
Ｒ４は各々独立してハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルコキシアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、オキソ(＝Ｏ)またはイミノ(＝ＮＨ)であり；
ｍは０、１または２の整数であり；
Ｒ５およびＲ６は各々独立して水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、
Ｃ１－６アルキル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシであり；
Ｒ７はハロ、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシであり；
Ｒ８ａは水素、ハロ、シアノまたはＣ１－４アルキルであり；
Ｒ８ｂは水素またはＣ１－４アルキルであり；
Ｒ９は－ＣＮ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、
Figure 0007256807000002
 から選択され；
ＲｅはＣ１－６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキルまたはハロアルコキシアルキルであり；
Ｒ１０は水素またはＣ１－１０アルキルであり；そして
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは各々独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシである。〕
の化合物またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
式(Ｉａ)または(Ｉｂ)のある実施態様において、Ｘ２はＣＲ６であり、ここで、Ｒ６は水素またはＣ１－４アルキル(例えば、メチル)である。
式(Ｉａ)または(Ｉｂ)の先の実施態様の何れかにおいて、Ｒ５は水素またはＣ１－６アルキルである。
式(Ｉａ)または(Ｉｂ)の先の実施態様の何れかにおいて、
Figure 0007256807000003
 部分は
Figure 0007256807000004
 であり；
Ｙ１、Ｙ２ａおよびＹ３ａは各々独立してＣまたはＮから選択され；そして点線の環は任意の結合を意味し；そして(Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３ａ、Ｙ４およびＹ５)および(Ｙ１、Ｙ２ａ、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５)により形成される５員環は芳香族でも非芳香族でもよく；
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は各々独立してＣ、ＣＲ４ａ、Ｎ、ＮＲ４ｂ、ＳまたはＯから選択され；ただし(１)(Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３ａ、Ｙ４およびＹ５)の少なくとも一つまたは(Ｙ１、Ｙ２ａ、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５)の少なくとも一つはＮまたはＮＲ４ｂであり、そして(２)(Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３ａ、Ｙ４およびＹ５)の少なくとも一つまたは(Ｙ１、Ｙ２ａ、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５)の少なくとも一つはＣまたはＣＲ４ａであり；
Ｒ４ａは各々独立して水素、ハロ、オキソ、イミノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルコキシアルキル、Ｃ１－４アルコキシであり；そして
Ｒ４ｂは各々独立して水素またはＣ１－４アルキルである。
式(Ｉａ)または(Ｉｂ)の先の実施態様の何れかにおいて、
Ｒ３はハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｃＲｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、６～１０員アリール、アリールアルキル、５～１０員ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、３～８員カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、４～８員ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり；ここで、該アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびＲａは、それら自体または他の基の一部として、各々独立して０～５個のＲｄで置換されており；
ＲａはＣ１－６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｒｂは各々独立して水素またはＲａであり；
Ｒｃは各々独立してＲｂであり；あるいは、２個のＲｃは、それらが結合している窒素原子と一体となって４～７員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒｄは各々独立してＲａ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、ハロアルコキシアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アルキルチオ、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、－ＯＲａ、－ＳＲａおよび－ＮＲｃＲｃから選択され；あるいはアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルまたはヘテロシクリルの１個または２個のＲｄは、該Ｒｄが結合している原子と一体となって環状または架橋部分を形成する。
式(Ｉａ)または(Ｉｂ)の先の実施態様の何れかにおいて、化合物は式(IIａ)または(IIｂ)：
Figure 0007256807000005
 〔式中、
Ｙ１、Ｙ２ａおよびＹ３ａは各々独立してＣまたはＮから選択され；
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は各々独立してＣ、ＣＲ４ａ、Ｎ、ＮＲ４ｂ、ＳまたはＯから選択され；ただし(１)(Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３ａ、Ｙ４およびＹ５)の少なくとも一つまたは(Ｙ１、Ｙ２ａ、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５)の少なくとも一つはＮまたはＮＲ４ｂであり、そして(２)(Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３ａ、Ｙ４およびＹ５)の少なくとも一つまたは(Ｙ１、Ｙ２ａ、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５)の少なくとも一つはＣまたはＣＲ４ａであり；そして点線の環は任意の結合を意味し；そして(Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３ａ、Ｙ４およびＹ５)および(Ｙ１、Ｙ２ａ、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５)により形成される５員環は芳香族でも非芳香族でもよく；
Ｒ４ａは各々独立して水素、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルコキシアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、オキソまたはイミノであり；
Ｒ４ｂは各々独立して水素またはＣ１－４アルキルであり；
Ｒ７ａは各々独立して水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシであり；
ｆは０、１または２の整数であり；
ＺはＣＨ２またはＮＲ８ｂであり；ただし、ＺがＮＲ８ｂであるとき、Ｙ１はＣであり；
ｎは０または１であり；そして
Ｒ１、Ｒ２、ｎ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ８ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は上に定義したのと同じである。〕
により表される。
式(IIａ)または(IIｂ)のある実施態様において、Ｘ１はＣＲ５であり、ここで、Ｒ５は水素またはＣ１－４アルキルである。
式(IIａ)または(IIｂ)の先の実施態様の何れかにおいて、Ｘ３はＮである。
式(IIａ)または(IIｂ)の先の実施態様の何れかにおいて、
Figure 0007256807000006
 部分は
Figure 0007256807000007
 から選択され；
Ｒ６ａは各々独立してハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１－６アルキル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシであり；そしてｄは０、１または２の整数である。
式(IIａ)または(IIｂ)の先の実施態様の何れかにおいて、
Figure 0007256807000008
 部分は
Figure 0007256807000009
 であり；そして
Ｙ２、Ｙ４およびＹ５は各々独立してＣ、ＣＲ４ａ、Ｎ、ＯまたはＳである。
式(IIａ)または(IIｂ)の先の実施態様の何れかにおいて、
Figure 0007256807000010
 部分は
Figure 0007256807000011
 である。
式(IIａ)または(IIｂ)の先の実施態様の何れかにおいて、
Figure 0007256807000012
 部分は
Figure 0007256807000013
 である。
式(IIａ)または(IIｂ)の先の実施態様の何れかにおいて、Ｒ７ａは水素である。
式(IIａ)または(IIｂ)の先の実施態様の何れかにおいて、Ｒ１はＣＯ２Ｈである。ある実施態様において、Ｒ２は水素である。
式(IIａ)または(IIｂ)の先の実施態様の何れかにおいて、化合物は式(III)：
Figure 0007256807000014
 〔式中、
Ｙ２、Ｙ３ａ、Ｙ４およびＹ５は各々独立してＣ、ＣＲ４ａ、Ｎ、ＮＲ４ｂ、ＳまたはＯから選択され；ただしＹ２、Ｙ３ａ、Ｙ４およびＹ５の少なくとも一つはＮまたはＮＲ４ｂであり；そして点線の環は芳香環を形成する任意に存在する結合を意味し；Ｒ４ａは各々独立して水素、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルコキシアルキルまたはＣ１－４アルコキシであり；Ｒ４ｂは各々独立して水素またはＣ１－４アルキルであり；Ｒ２ａは水素、クロロ、フルオロまたはＣ１－４アルキルであり；そしてＲ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は上に定義したのと同じである。〕
により表される。
式(III)の先の実施態様の何れかにおいて、
Figure 0007256807000015
 部分は
Figure 0007256807000016
 から選択される。
ある実施態様において、Ｒ２ａは水素である。
式(III)の先の実施態様の何れかにおいて、Ｒ１はＣＯ２Ｈである。
式(III)の先の実施態様の何れかにおいて、
Figure 0007256807000017
 部分は
Figure 0007256807000018
 であり；そしてＲ６は水素、メチルまたはエチルである。
式(III)の先の実施態様の何れかにおいて、
Figure 0007256807000019
 部分は
Figure 0007256807000020
 であり；そしてＹ２、Ｙ４およびＹ５は各々独立してＣ、Ｎ、ＯまたはＳである。
式(III)の先の実施態様の何れかにおいて、
Figure 0007256807000021
 部分は
Figure 0007256807000022
 である。
式(III)の先の実施態様の何れかにおいて、
Ｒ３はハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＮＲｃＲｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、６～１０員アリール、アリールアルキル、５～１０員ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、３～８員カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、４～８員ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり；ここで、該アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびＲａは、それら自体または他の基の一部として、各々独立して０～５個のＲｄで置換されている。ある実施態様において、ｔｈｅアルキルｉｓ ａ 完全または一部重水素化アルキル。
ＲａはＣ１－６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｒｂは各々独立して水素またはＲａであり；
Ｒｃは各々独立してＲｂであり；あるいは、２個のＲｃは、それらが結合している窒素原子と一体となって４～７員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒｄは各々独立してＲａ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、ハロアルコキシアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アルキルチオ、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、－ＯＲａ、－ＳＲａおよび－ＮＲｃＲｃから選択され；あるいはアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルまたはヘテロシクリルの１個または２個のＲｄは、該Ｒｄが結合している原子と一体となって環状または架橋部分を形成する。
式(III)の先の実施態様の何れかにおいて、
Ｒ３はＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、重水素化Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、フェニル、(各々Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリール)、－(Ｃ１－３アルキレン)－(Ｃ３－６シクロアルキル)、－(Ｃ１－３アルキレン)－(フェニル)、－Ｏ－(Ｃ３－６シクロアルキル)、－Ｏ－(４～６員ヘテロシクリル)、－Ｏ－フェニル、－Ｏ－(Ｃ１－３アルキレン)－(フェニル)、－Ｏ－(Ｃ１－３アルキレン)－(Ｃ３－６シクロアルキル)、－ＮＨ－(Ｃ１－３アルキレン)－(フェニル)、－ＮＨ－アルキル、－ＮＨ－ハロアルキル、－ＮＨ－フェニル、－ＮＨ－シクロアルキルおよび－Ｎ(アルキル)２であり；そして該アルキル、アルキレン、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、それら自体または他の基の一部として、各々独立して０～３個のＲｄで置換されており；そしてＲｄはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキルまたは４～６員ヘテロシクリルであり；Ｒ４ａは水素であり；そしてＲ４ｂは水素である。
式(III)の先の実施態様の何れかにおいて、Ｒ３はＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、フェニル、－(Ｃ１－３アルキレン)－(Ｃ３－６シクロアルキル)、－(Ｃ１－３アルキレン)－(フェニル)であり；そして該アルキル、アルキレン、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、それら自体または他の基の一部として、各々独立して０～３個のＲｄで置換されている。
本発明のある実施態様において、化合物は本明細書に記載の実施例の何れか一つまたはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物から選択される。
ある実施態様において、本発明の化合物は、ＬＰＡ１機能性アンタゴニストアッセイを用いて、≦５０００ｎＭのｈＬＰＡ１ ＩＣ５０値を有し；別の実施態様において、本発明の化合物は、≦１０００ｎＭのｈＬＰＡ１ ＩＣ５０値を有し；別の実施態様において、本発明の化合物は、≦５００ｎＭのｈＬＰＡ１ ＩＣ５０値を有し；別の実施態様において、本発明の化合物は、≦２００ｎＭのｈＬＰＡ１ ＩＣ５０値を有し；別の実施態様において、本発明の化合物は、≦１００ｎＭのｈＬＰＡ１ ＩＣ５０値を有し；別の実施態様において、本発明の化合物は、≦５０ｎＭのｈＬＰＡ１ ＩＣ５０値を有する。
II．本発明の他の実施態様
いくつかの実施態様において、式(Ｉａ)または(Ｉｂ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物は、少なくとも１つのＬＰＡ受容体のアンタゴニストである。いくつかの実施態様において、式(Ｉａ)または(Ｉｂ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物は、ＬＰＡ１のアンタゴニストである。いくつかの実施態様において、式(Ｉａ)または(Ｉｂ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物は、ＬＰＡ２のアンタゴニストである。いくつかの実施態様において、式(Ｉａ)または(Ｉｂ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物は、ＬＰＡ３のアンタゴニストである。
いくつかの実施態様において、式(Ｉａ)または(Ｉｂ)の化合物の活性代謝物、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物から選択される化合物が、本明細書において提示される。
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物のうち少なくとも１つを含む組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、薬学的に許容される担体、および治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物の製造方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物の製造のための中間体を提供する。
別の実施態様において、本発明は、さらなる治療剤をさらに含む、医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を、治療が必要な患者に投与することを含む、ＬＰＡ受容体介在性線維症に関連する病状の治療のための方法を提供する。本明細書で用いられる用語「患者」は、全ての哺乳動物種を含む。
別の実施態様において、本発明は、治療上の有効量の本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を、患者に投与することを含む、必要な患者における、リゾホスファチジン酸受容体１(ＬＰＡ１)の調節不全に関連する疾患、障害、または病状の治療方法を提供する。当該方法のある実施態様において、疾患、障害、または病状は、病理学的線維症、移植片拒絶、癌、骨粗鬆症、または炎症性疾患に関連する。当該方法のある実施態様において、病理学的線維症は、肺、肝臓、腎臓、心臓、真皮、眼、または膵線維症である。当該方法のある実施態様において、疾患、障害、または病状は、特発性肺線維症(ＩＰＦ)、非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)、非アルコール性脂肪性肝疾患(ＮＡＦＬＤ)、慢性腎疾患、糖尿病性腎疾患、および全身性硬化症である。当該方法のある実施態様において、癌は、膀胱、血液、骨、脳、乳房、中枢神経系、頸、結腸、子宮内膜、食道、胆嚢、生殖器、泌尿生殖器、頭部、腎臓、喉頭、肝臓、肺、筋肉組織、頸部、口腔または鼻粘膜、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚、脾臓、小腸、大腸、胃、精巣、または甲状腺のものである。
別の実施態様において、本発明は、治療上の有効量の本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を、必要な哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物における線維症の治療方法を提供する。当該方法のある実施態様において、線維症は、特発性肺線維症(ＩＰＦ)、非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)、慢性腎疾患、糖尿病性腎疾患、および全身性硬化症である。
別の実施態様において、本発明は、治療上の有効量の本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を、必要な哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物における肺線維症(特発性肺線維症)、喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、腎線維症、急性腎傷害、慢性腎疾患、肝線維症(非アルコール性脂肪性肝炎)、皮膚線維症、腸線維症、乳癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、神経膠芽腫、骨癌、結腸癌、腸癌、頭頸部癌、黒色腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病、癌性疼痛、腫瘍転移、移植臓器拒絶、強皮症、眼線維症、加齢黄斑変性症(ＡＭＤ)、糖尿病性網膜症、コラーゲン性血管疾患、アテローム性動脈硬化症、レイノー現象、または神経障害性疼痛の治療方法を提供する。
本明細書で用いられる「治療する」または「治療」は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患状態の治療を含み、(ａ)疾患状態を抑制する、すなわち進行を停止させること；および／または(ｂ)疾患状態を軽減する、すなわち疾患状態の退縮を生じさせることが挙げられる。本明細書で用いられる「治療する」または「治療」はまた、治療上有効量の少なくとも１つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を患者に投与することによって、リスクを軽減および／または最小化する、および／または疾患状態の再発のリスクを軽減するための、疾患状態の予防的治療を含む。患者は、一般的な集団と比較して、臨床的疾患状態を患うリスクが上昇することが知られている因子に基づいて、そのような予防的治療のために選択されうる。予防的治療のために、臨床的疾患状態の病状は存在していても、未だ存在していなくてもよい。予防的治療は、(ａ)一次予防および(ｂ)二次予防に分けることができる。一次予防は、臨床的疾患状態が未だ存在していない患者において、疾患状態のリスクを減少または最小化するための治療として定義され、一方で二次予防は、同じまたは同様の臨床的疾患状態の再発または二次発生のリスクを最小化または減少させるものとして定義される。
本発明は、その精神または本質的な特性から逸脱することなく、他の特定の形態で実施されうる。本発明は、本明細書に記載される、本発明の好ましい局面の全ての組み合わせを含む。本発明のありとあらゆる実施態様は、さらなる実施態様を説明するために、他の任意の実施態様と組み合わせてもよいことが理解される。実施態様の個々のそれぞれの要素は、それ自体で独立の実施態様であることもまた理解されるべきである。さらに、実施態様の任意の要素は、さらなる実施態様を説明するために、任意の実施態様からのありとあらゆる他の要素と組み合わせられることが意図される。
III．化学
明細書および付属の特許請求の範囲にわたって、示される化学式または名前は、異性体が存在する場合、その全ての立体異性体および光学異性体およびラセミ体を含むものとする。特に言及されない限り、全てのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体は、本発明の範囲内である。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系などの多くの幾何異性体もまた、化合物中に存在することができ、そのような全ての安定な異性体が本発明において考慮される。本発明の化合物のシスおよびトランス(またはＥ－およびＺ－)幾何異性体が記載され、異性体の混合物として、または分離された異性体として、単離されうる。本化合物は、光学活性体またはラセミ体に単離することができる。光学活性体はラセミ体の分割によって、または光学活性出発物質からの合成によって、製造されうる。本発明の化合物、およびその中で合成される中間体を製造するために用いられる全ての方法は、本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマー生成物が合成される場合、それらは従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶によって、分離されうる。方法の条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離形態(中性)または塩形態のいずれかで得られる。それらの最終生成物の遊離形態および塩のいずれも、本発明の範囲内である。必要であれば、化合物のある形態は、他の形態に変換されうる。遊離塩基または酸は塩に変換されてもよく；塩は遊離化合物または他の塩に変換されてもよく；本発明の異性体化合物の混合物は、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、水素原子が分子の他の部位に移動し、それによって分子の原子間の化学結合が再配置される、多くの互変異性体で存在しうる。全ての互変異性体は、それら存在する限り、本発明に含まれることが理解されるべきである。
用語「立体異性体」は、空間上の原子の配置が異なる同一の組成の異性体をいう。エナンチオマーおよびジアステレオマーは、立体異性体の例である。用語「エナンチオマー」は、互いに鏡像であり、重ね合わせることができない分子種の対のうちの１つをいう。用語「ジアステレオマー」は、鏡像でない立体異性体をいう。用語「ラセミ体」または「ラセミ混合物」は、等モル量の２つのエナンチオマー種から構成される組成物をいい、当該組成物は光学活性を欠く。
記号「Ｒ」および「Ｓ」は、キラル炭素原子周囲の置換基の配置を表す。異性体の記述子「Ｒ」および「Ｓ」は、コア分子に対する原子の配置を表すために、本明細書において記述されるように用いられ、文献(IUPAC Recommendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68:2193－2222 (1996))において定義されるように用いられることを意図する。
用語「キラル」は、その鏡像において重ね合わせることができない、分子の構造特性をいう。用語「ホモキラル」は、エナンチオマー的に純粋な状態をいう。用語「光学活性」は、ホモキラル分子またはキラル分子の非ラセミ混合物が偏光面を回転させる程度をいう。
本明細書で用いられる用語「アルキル」または「アルキレン」は、特定の数の炭素原子を有する、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される。「アルキル」は一価飽和脂肪族基(エチルなど)を表すが、「アルキレン」は二価飽和脂肪族基(エチレンなど)を表す。例えば、「Ｃ１－Ｃ１０アルキル」または「Ｃ１－１０アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、およびＣ１０アルキル基を含むことが意図される。「Ｃ１－Ｃ１０アルキレン」または「Ｃ１－１０アルキレン」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、およびＣ１０アルキレン基を含むことが意図される。さらに、例えば、「Ｃ１－Ｃ６アルキル」または「Ｃ１－６アルキル」は、１～６個の炭素原子を有するアルキルを表し；「Ｃ１－Ｃ６アルキレン」または「Ｃ１－６アルキレン」は、１～６個の炭素原子を有するアルキレンを表し；「Ｃ１－Ｃ４アルキル」または「Ｃ１－４アルキル」は、１～４個の炭素原子を有するアルキルを表し；「Ｃ１－Ｃ４アルキレン」または「Ｃ１－４アルキレン」は、１～４個の炭素原子を有するアルキレンを表す。アルキル基は、置換されていなくてもよく、少なくとも１つの水素が他の化学基で置換されていてもよい。アルキル基の例としては、限定されないが、メチル(Ｍｅ)、エチル(Ｅｔ)、プロピル(例えば、ｎ－プロピルおよびイソプロピル)、ブチル(例えば、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル)、およびペンチル(例えば、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)が挙げられる。「Ｃ０アルキル」または「Ｃ０アルキレン」が用いられる場合、直接結合を表すことが意図される。さらに、用語「アルキル」は、それ自体で、またはアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、およびハロアルコキシなどのように、他の基の一部として、１～４個の炭素原子、または１～６個の炭素原子、または１～１０個の炭素原子を有するアルキルでありうる。
「ヘテロアルキル」は、１つ以上の炭素原子が、Ｏ、Ｎ、またはＳなどのヘテロ原子で置き換えられたアルキル基をいう。例えば、親分子基に結合したアルキル基の炭素原子が、ヘテロ原子(例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ)で置き換えられている場合、生じるヘテロアルキル基はそれぞれ、アルコキシ基(例えば、－ＯＣＨ３など)、アルキルアミノ(例えば、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ(ＣＨ３)２など)、またはチオアルキル基(例えば、－ＳＣＨ３)である。親分子に結合していないアルキル基の非末端炭素原子が、ヘテロ原子(例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ)で置き換えられている場合、生じるヘテロアルキル基はそれぞれ、アルキルエーテル(例えば、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３など)、アルキルアミノアルキル(例えば、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２など)、またはチオアルキルエーテル(例えば,－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ３)である。アルキル基の末端の炭素原子がヘテロ原子(例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ)で置き換えられている場合、得られたヘテロアルキル基はそれぞれ、ヒドロキシアルキル基(例えば、－ＣＨ２ＣＨ２－ＯＨ)、アミノアルキル基(例えば、－ＣＨ２ＮＨ２)、またはアルキルチオール基(例えば、－ＣＨ２ＣＨ２－ＳＨ)である。ヘテロアルキル基は、例えば、１～２０個の炭素原子、１～１０個の炭素原子、または１～６個の炭素原子を有しうる。Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル基は、１～６個の炭素原子を有するヘテロアルキル基を意味する。
「アルケニル」または「アルケニレン」は、特定の数の炭素原子、および１つ以上、好ましくは１～２個の、鎖の任意の安定な部位に生じうる炭素－炭素二重結合を有する、直鎖または分岐鎖のいずれかの配置の炭化水素鎖を含むことが意図される。例えば、「Ｃ２－Ｃ６アルケニル」または「Ｃ２－６アルケニル」(またはアルケニレン)は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルケニル基を含むことが意図される。アルケニルの例としては、限定されないが、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－ブテニル、３－ブテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、２－ヘキセニル、３－ヘキセニル、４－ヘキセニル、５－ヘキセニル、２－メチル－２－プロペニル、および４－メチル－３－ペンテニルが挙げられる。
「アルキニル」または「アルキニレン」は、１つ以上、好ましくは１～３個の、鎖の任意の安定な部位に生じうる炭素－炭素三重結合を有する、直鎖または分岐鎖配置のいずれかの炭化水素鎖を含むことが意図される。例えば、「Ｃ２－Ｃ６アルキニル」または「Ｃ２－６アルキニル」(またはアルキニレン)は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルなどの、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルキニル基を含むことが意図される。
本明細書で用いられる「アリールアルキル」(別名、アラルキル)、「ヘテロアリールアルキル」、「カルボシクリルアルキル」、または「ヘテロシクリルアルキル」は、水素原子の１つが炭素原子、一般に末端またはｓｐ３炭素原子に結合した、非環式アルキル基をいい、それぞれ、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリル基で置換されている。典型的なアリールアルキル基としては、限定されないが、ベンジル、２－フェニルエタン－１－イル、ナフチルメチル、２－ナフチルエタン－１－イル、ナフトベンジル、２－ナフトフェニルエタン－１－イルなどが挙げられる。アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルアルキル、またはヘテロシクリルアルキル基は、４～２０個の炭素原子、および０～５個のヘテロ原子を含んでもよく、例えば、アルキル基は１～６個の炭素原子を含みうる。
本明細書で用いられる用語「ベンジル」は、水素原子の１つがフェニル基で置き換えられたメチル基をいい、ここで、前記フェニル基は適宜、１～５個の基、好ましくは１～３個の基、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ(ＣＨ３)Ｈ、Ｎ(ＣＨ３)２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ(＝Ｏ)ＣＨ３、Ｓ(＝Ｏ)２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、およびＣＯ２ＣＨ３で置換されていてもよい。「ベンジル」はまた、式「Ｂｎ」で表すことができる。
用語「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、－Ｏ－アルキル基をいう。「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ」または「Ｃ１－６アルコキシ」(またはアルキルオキシ)は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルコキシ基を含むことが意図される。アルコキシ基の例としては、限定はされないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(例えば、ｎ－プロポキシ、およびイソプロポキシ)、およびｔ－ブトキシが挙げられる。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した、所定の数の炭素原子を有する、前記で定義されたアルキル基；例えば、メチル－Ｓ－およびエチル－Ｓ－を表す。
本明細書で用いられる用語「アルカノイル」または「アルキルカルボニル」は、単体で、または他の基の一部として、カルボニル基に結合したアルキルをいう。例えば、アルキルカルボニルは、アルキル－Ｃ(Ｏ)－によって表されうる。「Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニル」(またはアルキルカルボニル)は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルキル－Ｃ(Ｏ)－基を含むことが意図される。
本明細書で用いられる用語「アルキルスルホニル」または「スルホンアミド」は、単体で、または他の基の一部として、スルホニル基に結合したアルキルまたはアミドをいう。例えば、アルキルスルホニルは、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ’によって表されうるが、スルホンアミドは、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄによって表されうる。Ｒ’はＣ１－Ｃ６アルキルであり；ＲｃおよびＲｄは、以下で「アミノ」について定義されるものと同じである。
本明細書で用いられる用語「カルバメート」は、単体で、または他の基の一部として、アミド基に結合した酸素をいう。例えば、カルバメートはＮ(ＲｃＲｄ)－Ｃ(Ｏ)－Ｏ－によって表され、ＲｃおよびＲｄは、以下で「アミノ」について定義されるものと同じである。
本明細書で用いられる用語「アミド」は、単体で、または他の基の一部として、カルボニル基に結合したアミノをいう。例えば、アミドはＮ(ＲｃＲｄ)－Ｃ(Ｏ)－によって表され、ＲｃおよびＲｄは、以下で「アミノ」について定義されるものと同じである。
用語「アミノ」は、－ＮＲｃ１Ｒｃ２として定義され、ここで、Ｒｃ１およびＲｃ２は独立して、ＨまたはＣ１－６アルキルであるか；あるいは、Ｒｃ１およびＲｃ２は、それらが結合する原子と一緒になって、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、Ｃ１－６アルキル、アルコキシ、およびアミノアルキルから選択される、１つ以上の基で適宜置換されていてもよい、３から８員のヘテロ環式環を形成する。Ｒｃ１またはＲｃ２(またはそれらの両方)がＣ１－６アルキルである場合、アミノ基はまた、アルキルアミノと称されうる。アルキルアミノ基の例としては、限定されないが、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノなどが挙げられる。ある実施態様において、アミノは－ＮＨ２である。
用語「アミノアルキル」は、水素原子の１つがアミノ基で置き換えられているアルキル基をいう。例えば、アミノアルキルは、Ｎ(Ｒｃ１Ｒｃ２)－アルキレン－によって表されうる。「Ｃ１－Ｃ６」または「Ｃ１－６」アミノアルキル」(またはアミノアルキル)は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アミノアルキル基を含むことが意図される。
本明細書で用いられる用語「ハロゲン」または「ハロ」は、単体で、または他の基の一部として、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素をいい、塩素またはフッ素が好ましい。
「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲンで置換された、特定の数の炭素原子を有する、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される。「Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル」または「Ｃ１－６ハロアルキル」(またはハロアルキル)は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６ハロアルキル基を含むことが意図される。ハロアルキルの例としては、限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２,２,２－トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例としてはまた、１つ以上のフッ素原子で置換された、特定の数の炭素原子を有する、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される、「フルオロアルキル」が挙げられる。本明細書で用いられる用語「ポリハロアルキル」は、２～９個、好ましくは２～５個の、ＦまたはＣｌなどのハロ置換基、好ましくはＦを含む、ポリフルオロアルキルなどの、前記で定義される「アルキル」基、例えば、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＦ３、またはＣＦ３ＣＦ２ＣＨ２をいう。
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、酸素架橋を介して結合した、所定の数の炭素原子を有する、前記で定義されたハロアルキル基を表す。例えば、「Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ」または「Ｃ１－６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６ハロアルコキシ基を含むことが意図される。ハロアルコキシの例としては、限定されないが、トリフルオロメトキシ、２,２,２－トリフルオロエトキシ、およびペンタフルオロトキシ(pentafluorothoxy)が挙げられる。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した、所定の数の炭素原子を有する、前記で定義されたハロアルキル基；例えば、トリフルオロメチル－Ｓ－、およびペンタフルオロエチル－Ｓ－を表す。本明細書で用いられる用語「ポリハロアルキルオキシ」は、２～９個、好ましくは２～５個の、ＦまたはＣｌ、好ましくはＦなどのハロ置換基を含む、ポリフルオロアルコキシなどの、前記で定義された「アルコキシ」または「アルキルオキシ」基、例えば、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、ＣＦ３Ｏ、またはＣＦ３ＣＦ２ＣＨ２Ｏをいう。
「ヒドロキシアルキル」は、１つ以上のヒドロキシル(ＯＨ)で置換された、特定の数の炭素原子を有する、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される。「Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル」(またはヒドロキシアルキル)は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６ヒドロキシアルキル基を含むことが意図される。
用語「シクロアルキル」は、モノ、ビ、またはポリ環系などの、環化アルキル基をいう。「Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル」または「Ｃ３－８シクロアルキル」は、単環式、二環式、および多環式環などの、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、およびＣ８シクロアルキル基を含むことが意図される。シクロアルキル基の例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびノルボロニルが挙げられる。１－メチルシクロプロピルおよび２－メチルシクロプロピルなどの分岐鎖シクロアルキル基、並びにスピロおよび架橋シクロアルキル基は、「シクロアルキル」の定義に含まれる。
用語「シクロへテロアルキル」は、モノ、ビ、またはポリ環系などの、環化ヘテロアルキル基をいう。「Ｃ３－Ｃ７シクロヘテロアルキル」または「Ｃ３－７シクロヘテロアルキル」は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、およびＣ７シクロヘテロアルキル基を含むことが意図される。シクロヘテロアルキル基の例としては、限定されないが、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルが挙げられる。ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、ピリジニルメチル、ピリジジルメチル(pyridizylmethyl)、ピリミジルメチル、およびピラジニルメチルなどの、分岐鎖シクロへテロアルキル基は、「シクロへテロアルキル」の定義内に含まれる。
本明細書で用いられる「炭素環」、「カルボシクリル」、または「炭素環式基」は、任意の安定な３、４、５、６、７、または８員の単環式または二環式または７、８、９、１０、１１、１２、または１３員の二環式または三環式炭化水素環を意味することが意図され、これらのいずれかは、飽和、部分的に不飽和、不飽和、または芳香族でありうる。そのような炭素環の例としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、[３.３.０]ビシクロオクタン、[４.３.０]ビシクロノナン、[４.４.０]ビシクロデカン(デカリン)、[２.２.２]ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニル、およびテトラヒドロナフチル(テトラリン)が挙げられる。前記で示されるように、架橋環はまた、炭素環の定義に含まれる(例えば、[２.２.２]ビシクロオクタン)。好ましい炭素環は、特に言及されない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、およびインダニルである。用語「カルボシクリル」が用いられる場合、「アリール」を含むことが意図される。架橋環は、１つ以上の炭素原子が、２つの非隣接炭素原子を結合する場合に生じる。好ましい架橋は、１または２個の炭素原子である。架橋は、常に単環式環を三環式環に変換することに注意されたい。環が架橋である場合、環について列挙される置換基はまた、架橋上に存在しうる。
さらに、「シクロアルキル」および「シクロアルケニル」などの、本明細書において単体で、または他の基の一部として用いられる用語「カルボシクリル」は、飽和または部分的に不飽和(１または２個の二重結合を含む)な、環状炭化水素基を含み、これは、単環式アルキル、二環式アルキル、および三環式アルキルなどの１～３個の環を含み、環を形成する合計３～２０個の炭素、好ましくは、環を形成し、アリールについて記載された１または２個の芳香環と縮合してもよい、３～１０個の炭素、または３～６個の炭素を含み、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、およびシクロドデシル、シクロヘキセニル、
Figure 0007256807000023
 が挙げられ、これらの基のいずれも、適宜、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、および／またはアルキルチオ、および／または任意のアルキル置換基などの１～４個の置換基で置換されていてもよい。
本明細書で用いられる用語「二環式カルボシクリル」または「二環式炭素環基」は、２つの縮合環を含み、炭素原子から成る安定な９または１０員炭素環式環系を意味することが意図される。２つの縮合環のうち、１つの環は第二の環に縮合したベンゾ環であり；第二の環は飽和、部分的に不飽和、または不飽和である、５または６員炭素環である。二環式炭素環式基は、安定な構造を生じる任意の炭素原子において、そのペンダント基に結合しうる。本明細書で記載される二環式炭素環式基は、得られる化合物が安定であれば、任意の炭素において置換されうる。二環式炭素環式基の例としては、これらに限定はされないが、ナフチル、１,２－ジヒドロナフチル、１,２,３,４－テトラヒドロナフチル、およびインダニルが挙げられる。
本明細書において単体で、または他の基の一部として用いられる用語「アリール」は、単環式または多環式(二環式および三環式など)芳香族炭化水素、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、およびフェナントレニルなどをいう。アリール基は周知であり、例えば、Lewis, R.J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 13th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York (1997)において記載される。ある実施態様において、用語「アリール」は、環部分中に、６～１０個の炭素を含む単環式および二環式芳香族基(フェニル、または１－ナフチルおよび２－ナフチルなどのナフチルなど)を表す。例えば、「Ｃ６またはＣ１０アリール」または「Ｃ６－１０アリール」は、フェニルおよびナフチルをいう。特に言及されない限り、「アリール」、「Ｃ６またはＣ１０アリール」、「Ｃ６－１０アリール」、または「芳香族基」は、非置換であってもよく、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－Ｎ(ＣＨ３)Ｈ、－Ｎ(ＣＨ３)２、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、－ＳＣＨ３、－Ｓ(Ｏ)ＣＨ３、－Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＯ２Ｈ、および－ＣＯ２ＣＨ３から選択される、１～５個の基、好ましくは１～３個の基で置換されていてもよい。
本明細書で用いられる用語「ベンジル」は、メチル基上の水素原子の１つがフェニル基で置き換えられているものをいい、ここで、前記フェニル基は適宜、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ(ＣＨ３)Ｈ、Ｎ(ＣＨ３)２、ＣＦ３、 ＯＣＦ３、 Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ(＝Ｏ)ＣＨ３、Ｓ(＝Ｏ)２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、およびＣＯ２ＣＨ３の１から５個の基、好ましくは１から３個の基で置換されていてもよい。
本明細書で用いられる用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、または「ヘテロ環基
」は、飽和、または部分的に不飽和であり、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とを含む、安定な３、４、５、６、または７員単環式、または５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４員多環式(二環式および三環式など)ヘテロ環式環；および前記で定義されるヘテロ環式環のいずれかが炭素環、またはアリール(例えば、ベンゼン)環に縮合されている任意の多環式基などを意味することが意図される。すなわち、用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、または「ヘテロ環基」としては、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルなどの、非芳香族炭素環系を含む。窒素および硫黄ヘテロ原子は、適宜酸化されていてもよい(すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ(Ｏ)ｐ、ここで、ｐは０、１または２である)。窒素原子は、置換されていても、置換されていなくてもよい(すなわち、ＮまたはＮＲ、ここで、ＲはＨ、または定義されている場合は、他の置換基である)。ヘテロ環式環は、安定な構造を生じる任意のヘテロ原子または炭素原子におけるペンダント基に結合しうる。本明細書に記載されるヘテロ環式環は、得られる化合物が安定である場合、炭素または窒素原子上で置換されうる。ヘテロ環中の窒素は適宜４級化されていてもよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接していないのが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超えないのが好ましい。ヘテロシクリルの例としては、限定されないが、アゼチジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピペロニル、ピラニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、モルホリニル、ジヒドロフロ[２,３－ｂ]テトラヒドロフランが挙げられる。
本明細書で用いられる用語「二環式ヘテロ環」または「二環式ヘテロ環式基」は、２つの縮合環を含み、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子とから成る、安定な９または１０員ヘテロ環式環系を意味することが意図される。２つの縮合環のうち、１つの環は５員ヘテロアリール環、６員ヘテロアリール環、またはベンゾ環などの、５または６員単環式芳香環であり、それぞれが第二の環に縮合する。第二の環は、飽和、部分的に不飽和、または不飽和である５または６員単環式であり、５員ヘテロ環、６員ヘテロ環または炭素環を含む(但し、第二の環が炭素環である場合、第一の環はベンゾでない)。
二環式ヘテロ環式基は、安定な構造を生じる任意のヘテロ原子または炭素原子における、そのペンダント基に結合しうる。本明細書において記載される二環式ヘテロ環式基は、得られる化合物が安定である場合、炭素または窒素原子上で置換されうる。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないのが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超えないのが好ましい。二環式ヘテロ環式基の例は、限定されないが、１,２,３,４－テトラヒドロキノリニル、１,２,３,４－テトラヒドロイソキノリニル、５,６,７,８－テトラヒドロ－キノリニル、２,３－ジヒドロ－ベンゾフラニル、クロマニル、１,２,３,４－テトラヒドロ－キノキサリニル、および１,２,３,４－テトラヒドロ－キナゾリニルである。
架橋環はまた、ヘテロ環の定義に含まれる。１つ以上の原子(すなわち、Ｃ、Ｏ、Ｎ、またはＳ)が２つの隣接しない炭素または窒素原子を結合する場合、架橋環が生じる。架橋環の例としては、これらに限定はされないが、１つの炭素原子、２つの炭素原子、１つの窒素原子、２つの窒素原子、および炭素－窒素基が挙げられる。架橋は常に、単環式環を三環式環に変換することに注意されたい。環が架橋である場合、環について列挙される置換基は、架橋上にもまた存在しうる。
本明細書で用いられる用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの、硫黄、酸素、または窒素などのヘテロ原子環員を含む、安定な単環式および多環式(二環式および三環式などの)芳香族炭化水素を意味することが意図される。ヘテロアリール基としては、限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロール、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１,２,４－チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、およびベンゾジオキサンが挙げられる。ヘテロアリール基は、置換または非置換である。窒素原子は、置換または非置換である(すなわち、ＮまたはＮＲ、ここで、ＲはＨ、または定義されている場合、他の置換基である)。窒素および硫黄ヘテロ原子は、適宜、酸化されていてもよい(すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ(Ｏ)ｐ、ここで、ｐは０、１、または２である)。
ヘテロアリールの例としてはまた、これらに限定はされないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ－カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ,６Ｈ－１,５,２－ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ－インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル(indolenyl)、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ－インドリル、イサチノイル(isatinoyl)、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソオキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３－オキサジアゾリル、１,２,４－オキサジアゾリル、１,２,５－オキサジアゾリル、１,３,４－オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルピリミジニル(oxazolidinylperimidinyl)、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチアニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２－ピロールインドニル、２Ｈ－ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ－キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ－１,２,５－チアジアジニル、１,２,３－チアジアゾリル、１,２,４－チアジアゾリル、１,２,５－チアジアゾリル、１,３,４－チアジアゾリル、チアンスレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１,２,３－トリアゾリル、１,２,４－トリアゾリル、１,２,５－トリアゾリル、１,３,４－トリアゾリル、およびキサンテニルが挙げられる。
５から１０員のヘテロアリールの例としては、これらに限定はされないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ－インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキシインドリル、ベンズオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イサチノイル(isatinoyl)、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、イソキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、およびピラゾロピリジニルが挙げられる。５から６員のヘテロアリールの例としては、限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられる。いくつかの実施態様において、ヘテロアリールは、ベンズチアゾリル、イミダゾールピリジニル、ピロロピリジニル、キノリニル、およびインドリルから選択される。
特に言及されない限り、「カルボシクリル」または「ヘテロシクリル」は、炭素環式環またはヘテロ環式環(アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはシクロヘテロアルキル環など)に縮合した、１～３個のさらなる環を含み、例えば、
Figure 0007256807000024
 であり、(可能である場合)利用可能な炭素または窒素原子を介して、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキル－アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルケニル、アミノカルボニルアリール、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノ、およびアリールスルホンアミノカルボニル、および／または本明細書に記載される任意のアルキル置換基から選択される、１、２、または３個の基で、適宜置換されていてもよい
用語アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールのいずれかが、他の基の一部として用いられる場合、炭素原子および環員の数は、それ自体の用語において定義されたものと同じである。例えば、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、ハロアルコキシアルキルアミノ、アルキルチオなどは、それぞれ独立して、用語「アルキル」について定義されたものと同じ炭素原子の数、１～４個の炭素原子、１～６個の炭素原子、１～１０個の炭素原子などを含む。同様に、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アラルキルアミノ、アリールアミノ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシなどは、それぞれ独立して、用語「シクロアルキル」、「ヘテロシクリル」、「アリール」、および「ヘテロアリール」について定義されたものと同じ環員の数、３から６員、４から７員、６から１０員、５から１０員、５または６員などを含む。
当技術分野において用いられる慣例に従って、本明細書における構造式において用いられる、
Figure 0007256807000025
 などの、太線を指す結合は、コアまたは骨格構造に対する当該部位または置換基の結合点である結合を表す。
当技術分野において用いられる慣例に従って、
Figure 0007256807000026
 などの、構造式の波線または波状の結合は、Ｘ’、Ｙ’、およびＺ’が結合する炭素原子の不斉中心を表すために用いられ、単一の図において、両方のエナンチオマーを表すことが意図される。すなわち、そのような破線結合を有する構造式は、
Figure 0007256807000027
 などの、個々のエナンチオマーのそれぞれ、並びにそれらのラセミ混合物を表す。破線または波状結合が二重結合(Ｃ＝ＣまたはＣ＝Ｎなど)部位に結合している場合、それはシスまたはトランス(または、ＥおよびＺ)幾何異性体、またはそれらの混合物を含む。
炭素環式またはヘテロ環式基が、特定の結合点を示すことなく、異なる環原子を介して、指定される基質に結合する、またはその他の方法で付加しうる場合、炭素原子、または、例えば三価の窒素原子を介するかに関わらず、全ての可能な点が意図されることが本明細書において理解される。例えば、用語「ピリジル」は、２－、３－または４－ピリジルを意味し、用語「チエニル」は、２－または３－チエニルなどを意味する。
置換基への結合が、環中の２つの原子を接続する結合を横切って示されている場合、そのような置換基は、環上の任意の原子に結合しうる。置換基が、所定の式の化合物の残りに、そのような置換基が結合している原子を示さずに、列挙されている場合、そのような置換基は、そのような置換基中の任意の原子を介して結合されうる。置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。
本発明の化合物の置換基、および他の基は、許容される安定な医薬組成物に製剤化することができる、薬学的に有用な化合物を生じるのに十分に安定な化合物を提供するために、選択されるべきであることを、当業者は理解するであろう。そのような安定性を有する本発明の化合物は、本発明の範囲内に属すると考えられる。
用語「対イオン」は、塩化物、臭化物、水酸化物、酢酸塩、および硫酸塩などの、負に帯電した種を表すために用いられる。用語「金属イオン」は、ナトリウム、カリウム、またはリチウムなどのアルカリ金属イオン、並びに、マグネシウム、およびカルシウム、並びに亜鉛、およびアルミニウムなどのアルカリ土類金属をいう。
本明細書で言及される用語「置換された」は、(炭素原子またはヘテロ原子に結合した)少なくとも１つの水素原子が、水素でない基で置き換えられているが、但し、通常の価数は維持され、置換によって安定な化合物を生じることを意味する。置換基がオキソ(すなわち＝Ｏ)である場合、原子上の２つの水素が置換されている。オキソ置換基は芳香族基上に存在しない。環系(例えば、炭素環またはヘテロ環)がカルボニル基または二重結合で置換されていると言及されている場合、カルボニル基または二重結合は環の一部(すなわち内部)であることが意図される。本明細書で用いられる環二重結合は、２つの隣接する環原子の間に形成される二重結合である(例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ)。アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルについて言及される用語「置換された」は、それぞれ、炭素またはヘテロ原子のいずれかに結合した、１つ以上の水素原子が、それぞれ独立して、１つ以上の非水素置換基で置き換えられた、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルを意味する。
本発明の化合物上に窒素原子(例えば、アミン)が存在する場合、それらは酸化剤(例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素)による処理によってＮ－オキシドに変換され、本発明の他の化合物が得られうる。そのため、示されるおよび請求される窒素原子は、示される窒素およびそのＮ－オキシド(Ｎ→Ｏ)誘導体の両方を含むと考えられる。
化合物の任意の構成要素または式において、１つより多い任意の変数が生じる場合、その定義はそれぞれの場合において、他のそれぞれの場合におけるその定義とは独立である。そのため、例えば、基が０、１、２、または３個のＲ基で置換されていることが示されている場合、前記基は、０個のＲ基で置換されている場合、非置換であり、あるいは、最大３個のＲ基で置換され、それぞれの場合において、Ｒは独立してＲの定義から選択される。
また、置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ、許容可能である。
本明細書で用いられる用語「互変異性体」は、共に平衡で存在し、分子内の原子または基の移動によって、容易に入れ替わる、２つ以上の化合物の異性体のそれぞれをいう。例えば、１,２,３－トリアゾールは、上記で定義された２つの互変異性体形態で存在することを、当業者は容易に理解するであろう：
Figure 0007256807000028
そのため、本開示は、構造がそれらの１つのみを表す場合であっても、全ての可能な互変異性体を含むことを意図する。
語句「薬学的に許容される」は、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー性応答、および／または他の問題または合併症がなく、合理的な利益／リスク比に釣り合った、ヒトおよび動物の組織に接触させて用いるのに適切な、これらの化合物、物質、組成物、および／または剤形を指すために、本明細書で用いられる。
本発明の化合物は、塩として存在することができ、これもまた本発明の範囲内である。薬学的に許容される塩が好ましい。本明細書で用いられる「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、その酸または塩基塩を製造することによって改変された、本開示の化合物の誘導体をいう。本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性基を含む親化合物から、従来の化学的方法によって合成することができる。一般に、そのような塩は、水または有機溶媒中で、または２つの混合物中(一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、または アセトニトリルなどの非水性溶媒が好ましい)で、それらの化合物の遊離酸または塩基の形態を化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることによって、製造することができる。適切な塩の一覧は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990)において見つけることができ、本開示は引用によって本明細書に援用される。
本開示の化合物は、例えば、少なくとも１つの塩基性中心を有する場合、酸付加塩を形成することができる。これらは、例えば、鉱酸などの強無機酸、例えば、硫酸、リン酸、またはハロゲン化水素酸によって、１～４個の炭素原子のアルカンカルボン酸、例えば、置換されていない、または、例えばクロロ酢酸のようにハロゲンによって置換された酢酸など；飽和または不飽和ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸、またはテレフタル酸など；ヒドロキシカルボン酸、例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、またはクエン酸など；アミノ酸(例えば、アスパラギン酸、またはグルタミン酸、またはリシン、またはアルギニン)、または安息香酸などの有機カルボン酸によって、または置換されていない、あるいは、例えばハロゲンによって置換された、(Ｃ１－Ｃ４)アルキルもしくはアリールスルホン酸、例えば、メチル－またはｐ－トルエンスルホン酸などの、有機スルホン酸によって、形成される。対応する酸付加塩はまた、必要な場合、さらに塩基性中心を有して形成することができる。少なくとも１つの酸基(例えば、ＣＯＯＨ)を有する本発明の化合物はまた、塩基によって塩を形成することができる。塩基による適切な塩は、例えば、ナトリウム、カリウムまたはマグネシウム塩などの、アルカリ金属、またはアルカリ土類金属塩などの金属塩、または、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ、ジまたはトリ低級アルキルアミン、例えば、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ジエチル、ジイソプロピル、トリエチル、トリブチル、またはジメチル－プロピルアミン、またはモノ、ジまたはトリヒドロキシ低級アルキルアミン、例えば、モノ、ジ、またはトリエタノールアミンなどの、アンモニアまたは有機アミンによる塩である。対応する内部塩が、さらに形成されうる。医薬用途に不適切であるが、例えば、式(Ｉ)の遊離化合物またはその薬学的に許容される塩の単離または精製のために、用いることができる塩もまた、含まれる。
塩基性基を含む、式(Ｉａ)または(Ｉｂ)の化合物の好ましい塩としては、モノヒドロクロライド、水素サルフェート、メタンスルホネート、ホスフェート、ニトレート、またはアセテートが挙げられる。
酸性基を含む、式(Ｉａ)または(Ｉｂ)の化合物の好ましい塩としては、ナトリウム、カリウム、およびマグネシウム塩、および薬学的に許容される有機アミンが挙げられる。
さらに、式(Ｉａ)または(Ｉｂ)の化合物は、プロドラッグの形態を有しうる。インビボで変換されて、生理活性薬剤(すなわち、式Ｉの化合物)を生じる任意の化合物は、本発明の範囲および精神の範囲内のプロドラッグである。プロドラッグの様々な形態は、当技術分野において周知である。そのようなプロドラッグ誘導体の例としては、以下を参照されたい：
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309－396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., Chapter 5, ‘‘Design and Application of Prodrugs’’, A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113－191, Krosgaard－Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991);
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1－38 (1992);
d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988); および
e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984).
本発明の化合物は、体内で加水分解されて、本発明の化合物そのものを生じることによって、プロドラッグとして機能する、生理学的に加水分解可能なエステル、すなわち「プロドラッグエステル」を形成することができる、カルボキシ基を含む。本発明の化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例としては、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキルベンジル、４－メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１－６アルカノイルオキシ－Ｃ１－６アルキル(例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、またはプロピオニルオキシメチル)、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニルオキシ－Ｃ１－Ｃ６アルキル(例えば、メトキシカルボニル－オキシメチル、またはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、(５－メチル－２－オキソ－１,３－ジオキソレン－４－イル)－メチル)、および例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野において用いられる、他の周知の生理学的に加水分解可能なエステルが挙げられる。そのようなエステルは、当技術分野において既知の従来の技術によって合成されうる。「プロドラッグエステル」は、当業者に既知の方法を用いて、本発明の化合物のカルボン酸基を、アルキルまたはアリールアルコール、ハライド、またはスルホネートのいずれかと反応させることによって、生成することができる。そのようなエステルは、当技術分野において既知の、従来の技術によって合成されうる。
プロドラッグの製造は当技術分野において周知であり、例えば、King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (1994); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley－VCH, Zurich, Switzerland (2003); Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, CA (1999)において記述される。
本発明は、本化合物において生じる全ての原子の同位体を含むことが意図される。同位体としては、同じ原子数を有するが、異なる質量数を有する原子が挙げられる。一般的な例として、限定されないが、水素の同位体として、重水素およびトリチウムが挙げられる。重水素は１つのプロトンおよび１つの中性子を核中に有し、通常の水素の２倍の重量を有する。重水素は「２Ｈ」または「Ｄ」などの記号によって表すことができる。本明細書においてそれ自体で、または化合物もしくは基を修飾するために用いられる用語「重水素化」は、炭素に結合した１つ以上の水素原子を、重水素原子によって置換することをいう。炭素の同位体としては、１３Ｃおよび１４Ｃが挙げられる。
同位体標識した本発明の化合物は一般に、当業者によって既知の従来の技術によって、または本明細書に記載されるものと類似の方法によって、そうでない場合に用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体標識した試薬を用いて、製造することができる。そのような化合物は、例えば、潜在的な医薬化合物の、標的タンパク質または受容体への結合能力の決定において、または本発明の化合物の、インビボまたはインビトロでの生物学的な受容体への結合をイメージングするための標準物質および試薬として、様々な潜在的な用途を有する。
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物からの利用可能な程度の純度への単離、および有効な治療剤への製剤化に耐える、十分に頑強な化合物を指すことを意図する。本発明の化合物は、Ｎ－ハロ、Ｓ(Ｏ)２Ｈ、またはＳ(Ｏ)Ｈ基を含まないことが好ましい。
用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と、１つ以上の有機または無機のいずれかの溶媒分子との物理的な会合を意味する。この物理的な会合としては、水素結合が挙げられる。いくつかの例において、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子中に組み込まれている場合、溶媒和物は単離することができる。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的な配置および／または不規則な配置で存在しうる。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶媒分子を含みうる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を含む。溶媒和物の例としては、これらに限定はされないが、水和物、エタノラート、メタノラート、およびイソプロパノラートが挙げられる。溶媒化の方法は一般に、当技術分野において既知である。
略語
本明細書で用いられる略語は、以下のように定義される：「１×」は１回、「２×」は２回、「３×」は３回、「℃」は摂氏度、「ｅｑ」は当量、「ｇ」はグラム、「ｍｇ」はミリグラム、「Ｌ」はリットル、「ｍＬ」はミリリットル、「μＬ」はマイクロリットル、「Ｎ」は規定、「Ｍ」はモル、「ｍｍｏｌ」はミリモル、「ｍｉｎ」は分、「ｈ」は時間、「ｒｔ」は室温、「ＲＴ」は保持時間、「ＲＢＦ」は丸底フラスコ、「ａｔｍ」は気圧、「ｐｓｉ」はポンド／平方インチ、「ｃｏｎｃ．」は濃度、「ＲＣＭ」は閉環メタセシス、「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」は飽和、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィー、「ＭＷ」は分子量、「ｍｐ」は融点、「ｅｅ」は鏡像体過剰率、「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ」はマススペクトロメトリー、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析、「ＨＲ」は高分解能、「ＨＲＭＳ」は高分解能マススペクトロメトリー、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィーマススペクトロメトリー、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィー、「ＲＰ ＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣ、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィー、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法、「ｎＯｅ」は核オーバーハウザー効果分光法、「１Ｈ」はプロトン、「δ」はデルタ、「ｓ」はシングレット、「ｄ」はダブレット、「ｔ」はトリプレット、「ｑ」はカルテット、「ｍ」はマルチプレット、「ｂｒ」はブロード、「Ｈｚ」はヘルツ、並びに「α」、「β」、「γ」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、および「Ｚ」は、当業者に知られた立体化学的記号である。
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Figure 0007256807000030

Figure 0007256807000031

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IV．生物学
リゾリン脂質は、膜由来生理活性脂質メディエーターである。リゾリン脂質としては、これらに限定はされないが、リゾホスファチジン酸(１－アシル－２－ヒドロキシ－ｓｎ－グリセロ－３－ホスフェート；ＬＰＡ)、スフィンゴシン １－ホスフェート(Ｓ１Ｐ)、リゾホスファチジルコリン(ＬＰＣ)、およびスフィンゴシルホスホリルコリン(ＳＰＣ)が挙げられる。リゾリン脂質は、細胞増殖、分化、生存、遊走、接着、侵襲、および形態形成などの、基本的な細胞の機能に影響する。これらの機能は、神経形成、血管形成、創傷治癒、免疫、および発癌などの、多くの生物学的プロセスに影響を与える。
ＬＰＡは、自己分泌および傍分泌の様式で、特定のＧタンパク質共役型受容体(ＧＰＣＲ)のセットを介して作用する。ＬＰＡがその同族のＧＰＣＲ(ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、ＬＰＡ３、ＬＰＡ４、ＬＰＡ５、ＬＰＡ６)に結合することによって、細胞内シグナル伝達経路を活性化し、様々な生物学的応答が生じる。
ＬＰＡなどのリゾリン脂質は、主な対応するリン脂質(例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、およびスフィンゴミエリン)と比較して、定量的に少数の脂質の種類である。ＬＰＡは生物学的なエフェクター分子としての役割を有し、これらに限定されないが、血圧、血小板活性化、および平滑筋収縮への影響などの様々な生理学的機能、並びに細胞成長、細胞円形化、神経突起退縮、およびアクチンストレスファイバー形成、および細胞遊走などの広い範囲での細胞効果を有する。ＬＰＡの効果は、主に受容体に介在される。
ＬＰＡによるＬＰＡ受容体(ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、ＬＰＡ３、ＬＰＡ４、ＬＰＡ５、ＬＰＡ６)の活性化は、さまざまな下流のシグナル伝達カスケードを介在する。これらとしては、限定はされないが、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ(ＭＡＰＫ)活性化、アデニル酸シクラーゼ(ＡＣ)阻害／活性化、ホスホリパーゼＣ(ＰＬＣ)活性化／Ｃａ２＋動員、アラキドン酸放出、Ａｋｔ／ＰＫＢ活性化、並びに低分子量ＧＴＰアーゼ、Ｒｈｏ、ＲＯＣＫ、Ｒａｃ、およびＲａｓの活性化が挙げられる。ＬＰＡ受容体活性化によって影響される他の経路は、これらに限定はされないが、環状アデノシン一リン酸(ｃＡＭＰ)、細胞分裂周期４２／ＧＴＰ結合タンパク質(Ｃｄｃ４２)、癌原遺伝子セリン／スレオニン タンパク質キナーゼＲａｆ(ｃ－ＲＡＦ)、癌原遺伝子チロシン タンパク質キナーゼＳｒｃ(ｃ－ｓｒｃ)、細胞外シグナル調節キナーゼ(ＥＲＫ)、限局性接着キナーゼ(ＦＡＫ)、グアニンヌクレオチド交換因子(ＧＥＦ)、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３ｂ(ＧＳＫ３ｂ)、ｃ－ｊｕｎ アミノ末端キナーゼ(ＪＮＫ)、ＭＥＫ、ミオシン軽鎖ＩＩ(ＭＬＣ ＩＩ)、核因子ｋＢ(ＮＦ－ｋＢ)、Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸(ＮＭＤＡ)受容体活性化、ホスファチジルイノシトール ３－キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)、タンパク質キナーゼ Ａ(ＰＫＡ)、タンパク質キナーゼ Ｃ(ＰＫＣ)、ｒａｓ関連Ｃ３ボツリヌストキシン基質１(ＲＡＣ１)が挙げられる。実際の経路および実現された終点は、受容体の使用、細胞型、受容体またはシグナル伝達タンパク質の発現量、およびＬＰＡ濃度などの様々な変数に依存する。ほとんど全ての哺乳動物細胞、組織、および臓器は、いくつかのＬＰＡ受容体サブタイプを共発現しており、これはＬＰＡ受容体シグナルが協同的な様式であることを示す。ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、およびＬＰＡ３は、高いアミノ酸配列の類似性が共通する。
ＬＰＡは活性化血小板、活性化脂肪細胞、神経細胞、および他の細胞型から生産される。モノアシルグリセロールキナーゼ、ホスホリパーゼＡ１、分泌型ホスホリパーゼＡ２、およびオートタキシンなどのリゾホスホリパーゼＤ(ｌｙｓｏＰＬＤ)に関連する多くの酵素経路によって、血清ＬＰＡが生産される。いくつかの酵素はＬＰＡの分解に関わる：リゾホスホリパーゼ、脂質ホスフェートホスファターゼ、およびエンドフィリンなどのＬＰＡアシルトランスフェラーゼ。ヒト血清におけるＬＰＡ濃度は、１～５μＭであると推定される。血清ＬＰＡはアルブミン、低比重リポタンパク質、または他のタンパク質に結合し、これが迅速な分解からＬＰＡを保護する可能性がある。１－パルミトイル(１６：０)、１－パルミトレオイル(１６：１)、１－ステアロイル(１８：０)、１－オレオイル(１８：１)、１－リノレオイル(１８：２)、および１－アラキドニル(２０：４)ＬＰＡなどの、異なるアシル鎖の長さおよび飽和度を有するＬＰＡ分子種が自然発生する。定量的に少数のアルキルＬＰＡは、アシルＬＰＡと同様の生物学的活性を有し、異なるＬＰＡ種はさまざまな効率でＬＰＡ受容体サブタイプを活性化する。
ＬＰＡ受容体
ＬＰＡ１(以前はＶＺＧ－１／ＥＤＧ－２／ｍｒｅｃ１.３と呼ばれていた)は、３種類のＧタンパク質、Ｇｉ／ｏ、Ｇｑ、およびＧ１２／１３と共役する。これらのＧタンパク質の活性化を通して、ＬＰＡはＬＰＡ１を介して、これらに限定はされないが、細胞増殖、血清応答配列(ＳＲＥ)活性化、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ(ＭＡＰＫ)活性化、アデニル酸シクラーゼ(ＡＣ)阻害、ホスホリパーゼＣ(ＰＬＣ)活性化、Ｃａ２＋動員、Ａｋｔ活性化、およびＲｈｏ活性化などの様々な細胞性応答を誘導する。
ＬＰＡ１の幅広い発現が成体マウスにおいて観測され、精巣、脳、心臓、肺、小腸、胃、脾臓、胸腺、および骨格筋において明確に存在する。同様に、ヒトの組織はまたＬＰＡ１を発現し、脳、心臓、肺、胎盤、結腸、小腸、前立腺、精巣、卵巣、膵臓、脾臓、腎臓、骨格筋、および胸腺において存在する。
ＬＰＡ２(ＥＤＧ－４)はまた、３種類のＧタンパク質、Ｇｉ／ｏ、Ｇｑ、およびＧ１２／１３と共役し、ＬＰＡ誘導性細胞シグナル伝達を介在する。ＬＰＡ２の発現は、成体マウスの精巣、腎臓、肺、胸腺、脾臓、および胃において、並びにヒトの精巣、膵臓、前立腺、胸腺、脾臓、および末梢血白血球において観測される。ＬＰＡ２の発現は、様々な癌細胞株において上方制御されており、３’非転写領域において変異を有する、いくつかのヒトＬＰＡ２転写バリアントが観測された。マウスにおけるＬＰＡ２の標的欠失は、明らかな表現型異常性を示していないが、マウス胎児線維芽細胞(ＭＥＦ)の初代培養において、通常のＬＰＡシグナル伝達(例えば、ＰＬＣ活性化、Ｃａ２＋動員、およびストレスファイバー形成)の有意な消失が示された。ｌｐａ１(－／－) ｌｐａ２(－／－)二重欠損マウスの生成によって、二重欠損ＭＥＦにおいて、細胞増殖、ＡＣ阻害、ＰＬＣ活性化、Ｃａ２＋動員、ＪＮＫおよびＡｋｔ活性化、およびストレスファイバー形成などの、多くのＬＰＡ誘導性応答が存在しないか、または大きく減少していることが明らかになった。これらの全ての応答は、ＡＣ阻害を除いて(ＬＰＡ１(－／－)ＭＥＦにおいて、ＡＣ阻害はほとんど消失している)、ＬＰＡ１(－／－)またはＬＰＡ２(－／－) ＭＥＦのいずれかにおいて部分的に影響するのみである。ＬＰＡ２は、少なくともいくつかの細胞型において、通常のＬＰＡ介在シグナル伝達応答に寄与する(Choi et al, Biochemica et Biophysica Acta 2008, 1781, p531－539)。
ＬＰＡ３(ＥＤＧ－７)は、Ｇｉ／ｏおよびＧｑと共役するが、Ｇ１２／１３とは共役しない能力において、ＬＰＡ１およびＬＰＡ２と異なり、飽和アシル鎖を有するＬＰＡ種に対する応答が少ない。ＬＰＡ３は、ＰＬＣ活性化、Ｃａ２＋動員、ＡＣ阻害／活性化、およびＭＡＰＫ活性化などの多面的なＬＰＡ誘導性シグナル伝達を介在することができる。神経芽腫細胞におけるＬＰＡ３の過剰発現は神経突起伸長につながり、一方でＬＰＡ１またはＬＰＡ２の過剰発現は、ＬＰＡによって刺激された場合に神経突起退縮および細胞円形化につながる。ＬＰＡ３の発現は、成体マウスの精巣、腎臓、肺、小腸、心臓、胸腺、および脳において観察される。ヒトにおいては、心臓、膵臓、前立腺、精巣、肺、卵巣、および脳(前頭皮質、海馬、および扁桃体)に存在する。
ＬＰＡ４(ｐ２ｙ９／ＧＰＲ２３)は、ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、およびＬＰＡ３と比較して多様な配列であり、血小板活性化因子(ＰＡＦ)受容体に近い類似性を有する。ＬＰＡ４は、ＬＰＡ誘導性のＣａ２＋動員およびｃＡＭＰ蓄積、およびＡＣ活性化のためのＧタンパク質Ｇｓへの機能的カップリング、並びに他のＧタンパク質へのカップリングを介在する。ＬＰＡ４遺伝子は卵巣、膵臓、胸腺、腎臓および骨格筋に発現する。
ＬＰＡ５(ＧＰＲ９２)はＧＰＣＲのプリンクラスター(purinocluster)の一員であり、ＬＰＡ４に構造的に最も近い関連がある。ＬＰＡ５はヒトの心臓、胎盤、脾臓、脳、肺および腸において発現する。ＬＰＡ５はまた、消化管のＣＤ８＋リンパ球コンパートメントにおいて、非常に高い発現を示す。
ＬＰＡ６(ｐ２ｙ５)はＧＰＣＲのプリンクラスターの一員であり、ＬＰＡ４に構造的に最も近い関連がある。ＬＰＡ６はＧ１２／１３－Ｒｈｏシグナル伝達経路に共役したＬＰＡ受容体であり、ヒトの毛包の内毛根鞘において発現される。
生物学的活性の説明
創傷治癒
通常の創傷治癒は、傷害を修復するのと同時に、細胞性の可溶性因子、およびマトリクス成分が機能する、非常に組織的な一連の事象によって生じる。治癒応答は、４つの幅広い、重複するフェーズ－止血、炎症、増殖、およびリモデリングにおいて起こると説明することができる。多くの増殖因子およびサイトカインが創傷部位に放出され、創傷治癒プロセスを開始し、持続させる。
創傷が生じると、損傷した血管が血小板を活性化する。活性化された血小板は、生理活性メディエーターの放出によって細胞増殖、細胞遊走、血液凝固、および血管形成を誘導することによって、その後の修復プロセスにおいて重要な役割を有する。ＬＰＡは活性化血小板から放出される、そのようなメディエーターの１つであり；これが、内皮細胞、平滑筋細胞、線維芽細胞、およびケラチン生成細胞などの周辺細胞への分裂促進／遊走の影響と共に、血小板凝集を誘導する。
マウスにおける皮膚損傷へのＬＰＡの局所的塗布は、二次的炎症を発症することなく、細胞増殖／遊走を増加させることによって、修復プロセス(創傷閉鎖および新たな上皮の厚さの増加)を促進する。
真皮特徴的な細胞外マトリクス(ＥＣＭ)の分泌および形成によって線維芽細胞が増殖し、真皮の修復を開始すると、増殖因子およびサイトカインによる真皮線維芽細胞の活性化によって、創傷の端からフィブリン凝血によって形成された仮のマトリクスへ、その後の遊走が生じる。創傷中の線維芽細胞の数の上昇、およびＥＣＭの継続的な沈殿によって、新たに形成された肉芽組織に対して小さな牽引性の力が働き、マトリクスの剛直性が向上する。機械的な応力の上昇は、トランスフォーミング増殖因子β(ＴＧＦβ)と共に、α－平滑筋アクチン(α－ＳＭＡ)発現、およびその後の線維芽細胞の筋線維芽細胞への形質転換を誘導する。筋線維芽細胞は、筋繊維芽細胞の収縮を通して、およびＥＣＭ成分の生産によって、肉芽組織のリモデリングを促進する。
ＬＰＡは、増殖、遊走、分化、および収縮などの創傷治癒における線維芽細胞の多くの重要な機能を制御する。開放創を埋めるために、線維芽細胞増殖は創傷治癒に必要である。対照的に、線維症は、ＥＣＭおよび炎症性サイトカインを活発に合成する筋繊維芽細胞の、著しい増殖および蓄積によって特徴づけられる。ＬＰＡは、上皮および内皮細胞(ＥＣ)、マクロファージ、ケラチン生成細胞、および線維芽細胞などの、創傷治癒において重要な細胞型の増殖の、上昇または抑制のいずれかを可能にする。ＬＰＡ１受容体欠損マウスから単離した線維芽細胞の、ＬＰＡ刺激性の増殖が減少したことが観察されたことから、ＬＰＡ誘導性増殖におけるＬＰＡ１の役割が提示された(Mills et al, Nat Rev. Cancer 2003; 3: 582－591)。ＬＰＡは線維芽細胞接着、遊走、分化および収縮に不可欠な細胞骨格の変化を誘導する。
線維症
組織損傷は、複雑な一連の宿主創傷治癒応答を開始し；うまくいけば、これらの応答は通常の組織構造および機能を回復する。そうでなければ、これらの応答は組織線維症および機能喪失を導きうる。
臓器および組織の大半について、線維症の発達は多くの事象および因子に関連する。線維症の発達に関連する分子としては、タンパク質またはペプチド(線維化促進性のサイトカイン、ケモカイン、メタロプロテイナーゼなど)およびリン脂質が挙げられる。線維症の発達に関連するリン脂質としては、血小板活性化因子(ＰＡＦ)、ホスファチジルコリン、スフィンゴシン－１ ホスフェート(Ｓ１Ｐ)およびリゾホスファチジン酸(ＬＰＡ)が挙げられる。
多くの筋ジストロフィーは、筋肉組織の進行性の衰弱および萎縮によって、および広範囲の線維症によって特徴付けられる。培養した筋芽細胞のＬＰＡ処理が、結合組織増殖因子(ＣＴＧＦ)の有意な発現を誘導することが示されている。ＣＴＣＦは次いで、コラーゲン、フィブロネクチンおよびインテグリンの発現を誘導し、これらの筋芽細胞の脱分化を誘導する。様々な細胞型をＬＰＡで処理することによって、再現可能な、高い程度のＣＴＧＦの誘導が誘発される(J.P. Pradere, et al., LPA1 receptor activation promotes renal interstitial fibrosis, J. Am. Soc. Nephrol. 18 (2007) 3110-3118; N. Wiedmaier, et al., Int J Med Microbiol; 298(3－4):231－43, 2008)。ＣＴＧＦは、ＴＧＦβと共に下流のシグナル伝達を行う、線維化促進性のサイトカインである。
歯肉線維腫症の発達に関連する、歯肉上皮細胞によるＣＴＧＦの発現は、ＬＰＡ処理によって悪化することが分かった(A. Kantarci, et al., J. Pathol. 210 (2006) 59-66)。
ＬＰＡは肺線維症の進行に関連する。インビトロにおいて、ＬＰＡは星細胞および肝細胞増殖を誘導する。これらの活性化細胞は、肝臓におけるＥＣＭの蓄積の原因となる主な細胞型である。さらにＬＰＡ血漿量は、齧歯類のＣＣｌ４誘導性肝線維症、またはヒトのＣ型肝炎ウイルス誘導性肝線維症において上昇する(N. Watanabe, et al., Plasma lysophosphatidic acid level and serum autotaxin activity are increased in liver injury in rats in relation to its severity, Life Sci. 81 (2007) 1009-1015; N.Watanabe, et al., J. Clin. Gastroenterol. 41 (2007) 616-623)。
ブレオマイシンを注射したウサギおよび齧歯類において、気管支肺胞洗浄液中のリン脂質濃度の上昇が報告されている(K. Kuroda, et al., Phospholipid concentration in lung lavage fluid as biomarker for pulmonary fibrosis, Inhal. Toxicol. 18 (2006) 389-393; K. Yasuda, et al., Lung 172 (1994) 91-102)。
ＬＰＡは心臓疾患および心筋リモデリングに関連する。患者において、血清ＬＰＡ量は心筋梗塞の後に上昇し、ＬＰＡはラットの心線維芽細胞増殖およびコラーゲン生産を刺激する(Chen et al. FEBS Lett. 2006 Aug 21;580(19):4737－45)。
肺線維症
肺において、傷害に対する異常な創傷治癒応答は、線維性肺疾患の発症に起因する。特発性肺線維症(ＩＰＦ)などの線維性肺疾患は、高い罹病率および死亡率に関連する。
ＬＰＡは肺線維症において、線維芽細胞の動員に重要なメディエーターである。ＬＰＡおよびＬＰＡ１は、肺線維症において重要な病原性の役割を示す。線維芽細胞の化学誘引物質活性は、肺線維症を有する患者の肺において重要な役割を示す。ＬＰＡ１受容体刺激の線維化促進性効果は、いずれも線維化促進性の事象である、ＬＰＡ１受容体介在性の血管漏出および線維芽細胞動員の増加によって説明される。ＬＰＡ－ＬＰＡ１経路は、ＩＰＦにおける線維芽細胞遊走および血液漏出を介在する役割を有する。最終的な結果は、この線維化状態を特徴付ける、異常な治癒プロセスである。
ＬＰＡ１受容体は、ＩＰＦを有する患者から得られる線維芽細胞において、最も高く発現しているＬＰＡ受容体である。さらに、ＩＰＦ患者から得られるＢＡＬは、２つのＬＰＡ１－ＬＰＡ３受容体アンタゴニストであるＫｉ１６４２５によって阻害される、ヒト胎児肺線維芽細胞の走化性を誘導した。実験的なブレオマイシン誘導性肺傷害マウスモデルにおいて、ＬＰＡ量が非曝露対照と比較して、気管支肺胞洗浄サンプルにおいて、ＬＰＡ量が高いことが示された。ＬＰＡ１ノックアウトマウスは、ブレオマイシン誘発の後、線維芽細胞の蓄積および血管漏出が減少し、線維症から保護される。ＩＰＦを有するヒト対象において、健康な対照と比較して、気管支肺胞洗浄サンプルにおいて高いＬＰＡ量が観測された。これらのサンプルにおける線維芽細胞の化学走性活性の上昇は、Ｋｉ１６４２５によって阻害され、線維芽細胞の遊走はＬＰＡ－ＬＰＡ受容体経路によって介在されることが示された(Tager et al. Nature Medicine, 2008, 14, 45－54)。
ＬＰＡ－ＬＰＡ１経路は、肺線維症における線維芽細胞動員および血管漏出に重要である。
αｖβ６インテグリンによる潜在的なＴＧＦ－βの活性化は、肺傷害および線維症の発達に重要な役割を有する(Munger et al. Cell, vol. 96, 319－328, 1999)。ＬＰＡはヒトの肺上皮性細胞における、αｖβ６介在性ＴＧＦ－β活性化を誘導する(Xu et al. Am. J. Pathology, 2009, 174, 1264－1279)。ＬＰＡ誘導性αｖβ６介在性ＴＧＦ－β活性化は、ＬＰＡ２受容体によって介在される。正常なヒト肺組織と比較して、ＩＰＦ患者からの肺線維症領域における上皮性細胞および間葉性細胞において、ＬＰＡ２受容体の発現が上昇する。ＬＰＡ－ＬＰＡ２経路は、肺線維症におけるＴＧＦ－β経路の活性化に寄与する。いくつかの実施態様において、ＬＰＡ２を阻害する化合物は、肺線維症の治療において有効性を示す。いくつかの実施態様において、ＬＰＡ１およびＬＰＡ２の両方を阻害する化合物は、ＬＰＡ１またはＬＰＡ２のみを阻害する化合物と比較して、肺線維症の治療において改善された有効性を示す。
ＬＰＡ１アンタゴニストＢＭＳ－９８６０２０は、ＩＰＦ患者の２６週の臨床試験において、ＦＶＣ(努力肺活量)減少率の有意な減少を示した(Palmer et al., Chest, 2018, 154, 1061-1069)。
腎線維症
ＬＰＡおよびＬＰＡ１は、腎線維症の原因に関連する。ＬＰＡは糸球体メサンギウム細胞の増殖および収縮の両方に影響し、そのため、増殖性糸球体腎炎に関わる(C.N. Inoue, et al., Clin. Sci. (Colch.) 1999, 96, 431－436)。腎線維症の動物モデル[片側尿管結紮(ＵＵＯ)]において、腎臓ＬＰＡ受容体は基本条件下で、ＬＰＡ２＞ＬＰＡ３＝ＬＰＡ１＞＞ＬＰＡ４の発現順で発現されることが分かった。このモデルは、腎炎、線維芽細胞活性化、および尿細管間質における細胞外マトリクスの蓄積などの、腎線維症の発達の加速した様式を模倣するものである。ＵＵＯは有意にＬＰＡ１受容体発現を誘導した。これは、腎臓の外植片から調整された培地において、腎臓ＬＰＡ生産(３.３倍上昇)と同等であった。対側の腎臓は、ＬＰＡ放出およびＬＰＡ受容体発現において、有意な変化を示さなかった。これは、線維症におけるＬＰＡの機能の必要条件が満たされたことを示す：リガンド(ＬＰＡ)の生産、およびその受容体(ＬＰＡ１受容体)の１つの誘導(J.P. Pradere et al., Biochimica et Biophysica Acta, 2008, 1781, 582－587)。
ＬＰＡ１受容体がノックアウトされたマウス(ＬＰＡ１(－／－))において、腎線維症の発達が著しく減少した。ＬＰＡ受容体アンタゴニストＫｉ１６４２５で処理されたＵＵＯマウスは、ＬＰＡ１(－／－)マウスの特性によく類似していた。
ＬＰＡは単球／マクロファージの腹腔内における蓄積に関わることができ、ＬＰＡはヒト線維芽細胞の初代培養において、線維化促進性サイトカインＣＴＧＦの発現を誘導することができる(J.S. Koh,et al., J. Clin. Invest., 1998, 102, 716-727)。
マウスの上皮性肝臓細胞株ＭＣＴのＬＰＡ処理により、線維化促進性サイトカインＣＴＧＦの発現の急速な上昇が誘導された。ＣＴＧＦは、ＵＵＯ誘導性の尿細管間質性線維症(ＴＩＦ)において重要な役割を有し、ＴＧＦβの線維化促進性活性に関わる。この誘導は、ＬＰＡ受容体アンタゴニストＫｉ１６４２５との併用療法によって、ほとんど完全に抑制された。ある局面において、腎臓におけるＬＰＡの線維化促進性活性は、ＣＴＧＦの誘導に関わる腎臓細胞における、ＬＰＡの直接的な機能に起因する。
肺線維症
ＬＰＡは、肝臓の疾患および線維症に関わる。血漿ＬＰＡ量および血清オートタキシン(ＬＰＡ生産に重要な酵素)は、線維症の上昇に関連して、肝炎患者および肝臓傷害の動物モデルにおいて上昇する。ＬＰＡはまた、肝臓細胞の機能を制御する。ＬＰＡ１およびＬＰＡ２受容体は、マウスの肝臓星細胞によって発現され、ＬＰＡは肝臓の筋繊維芽細胞の遊走を刺激する。
眼線維症
ＬＰＡは眼における創傷治癒に関する。ＬＰＡ１およびＬＰＡ３受容体は、正常なウサギ角膜上皮細胞、角膜質実細胞、および内皮細胞において検出可能であり、ＬＰＡ１およびＬＰＡ３発現は、傷害の後、角膜上皮細胞において上昇する。
ＬＰＡおよびそのホモログが水性の体液およびウサギの目の涙液中に存在し、これらの量は、ウサギの角膜傷害モデルにおいて上昇する。
ＬＰＡはウサギの角膜内皮および上皮細胞中で、アクチンストレスファイバーの形成を誘導し、角膜線維芽細胞の収縮を促進する。ＬＰＡはまた、ヒト網膜色素上皮細胞の増殖を刺激する。
心線維症
ＬＰＡは心筋梗塞および心線維症に関連する。心筋梗塞(ＭＩ)の後、患者において血清ＬＰＡ量が上昇し、ラット心線維芽細胞によって、ＬＰＡの増殖およびコラーゲン生成(線維症)が刺激される。ＬＰＡ１およびＬＰＡ３受容体の両方が、ヒト心臓組織において高発現している。
線維症の治療
ある局面において、式(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、哺乳動物における線維症の治療または予防に用いられる。ある局面において、式(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、哺乳動物における臓器または組織の線維症の治療に用いられる。ある局面は、哺乳動物において線維症の症状を予防するための方法であって、治療上の有効量の式(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、１つ以上の線維症の病状の発症のリスクのある哺乳動物に投与することを特徴とする方法である。ある局面において、哺乳動物は、臓器または組織の線維症のリスクを増加させることが知られている、１つ以上の環境条件に晒されている。ある局面において、哺乳動物は、肺、肝臓、または腎線維症のリスクを増加させることが知られている、１つ以上の環境条件に晒されている。ある局面において、哺乳動物は、臓器または組織の線維症の発症の遺伝性素因を有する。ある局面において、式(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、傷害後の瘢痕化を防ぐまたは最小限にするために、哺乳動物に投与される。ある局面において、傷害は手術を含む。
本明細書で用いられる用語「線維症」または「線維化傷害」は、細胞および／もしくはフィブロネクチンおよび／もしくはコラーゲンの異常な蓄積、並びに／または線維芽細胞組の動員の増加に関連する病状をいい、これらに限定はされないが、心臓、腎臓、肝臓、関節、肺、胸膜組織、胸膜組織、皮膚、角膜、網膜、筋骨格および消化管などの個々の臓器または組織の線維症が挙げられる。
線維症に関連する疾患、傷害、または病状の例としては、これらに限定はされないが、リウマチ性関節炎、強皮症、狼瘡、特発性間質性肺炎、放射線誘発線維症、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、強皮症、慢性喘息、珪肺症、アスベスト誘発肺または胸膜線維症、急性肺傷害および急性呼吸窮迫症(細菌性肺炎誘発性、外傷誘発性、ウイルス肺炎誘発性、人工呼吸器誘発性、非肺敗血症誘発性、および吸引誘発性など)などの、例えば、突発性肺線維症、全身性炎症疾患の二次的な肺線維症などの、線維症に関連する肺疾患；狼瘡および強皮症、糖尿病、糸球体腎炎、巣状分節性糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、高血圧、同種移植およびアルポートなどの、例えば、全身性炎症疾患の二次的な糸球体腎炎などの、傷害／線維症(腎線維症)に関連する慢性腎症；例えば強皮症、および放射線誘発腸繊維症などの、腸線維症；例えば、硬変、アルコール誘発肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)、胆管損傷、原発性胆汁性肝硬変、感染またはウイルス誘発肝線維症(例えば、慢性ＨＣＶ感染)、および自己免疫性肝炎などの肝線維症；例えば、放射線誘発性、頭頸部線維症；例えば、ＬＡＳＩＫ(レーザー補助インサイチュ角膜曲率形成術)、角膜移植、および線維柱帯切除術などの角膜瘢痕；例えば、熱傷誘発または外科性肥厚性瘢痕およびケロイド；並びに、他の線維性疾患、例えば、サルコイドーシス、強皮症、脊髄傷害／線維症、骨髄線維症、血管性再狭窄、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、ウェゲナー肉芽腫症、混合性結合組織病、およびペイロニー病が挙げられる。
ある局面において、以下の限定されない疾患、障害、または病状の例のうちの１つを患っている哺乳動物は、式(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療から利益を得るだろう：アテローム性動脈硬化症、血栓症、心臓疾患、血管炎、瘢痕組織形成、再狭窄、静脈炎、ＣＯＰＤ(慢性閉塞性肺疾患)、肺血圧症、肺線維症、肺炎、腸癒着、膀胱線維症および膀胱炎、鼻腔の線維症、副鼻腔炎、好中球によって介在される炎症、および線維芽細胞によって介在される線維症。
ある局面において、式(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、臓器もしくは組織の線維症を有する、または臓器もしくは組織の線維症を発症する素因を有する哺乳動物に、線維症の治療に用いられる１つ以上の他の薬剤と共に、投与される。ある局面において、１つ以上の薬剤としては、コルチコステロイドが挙げられる。ある局面において、１つ以上の薬剤としては、免疫抑制剤が挙げられる。ある局面において、１つ以上の薬剤としては、Ｂ細胞アンタゴニストが挙げられる。ある局面において、１つ以上の薬剤としては、ウテログロビンが挙げられる。
ある局面において、式(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、哺乳動物における皮膚疾患の治療に用いられる。本明細書で用いられる用語「皮膚疾患」は、皮膚の障害をいう。そのような皮膚疾患としては、これらに限定はされないが、アトピー性皮膚炎、水疱症、膠原病、乾癬、強皮症、乾癬病変、皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、酒さ、創傷治癒、瘢痕、肥厚性瘢痕、ケロイド、川崎病、酒さ、シェーグレン・ラルソン症候群、蕁麻疹などの、皮膚の増殖性または炎症性障害が挙げられる。ある局面において、式(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、全身性硬化症の治療に用いられる。
疼痛
組織傷害の後にＬＰＡが放出されるため、ＬＰＡ１は神経障害性疼痛の開始に重要な役割を有する。ＬＰＡ１は、ＬＰＡ２またはＬＰＡ３とは異なり、後根神経節(ＤＲＧ)および後根ニューロンのいずれにおいても発現される。ＬＰＡ１およびＬＰＡ１欠損マウスについて、アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチド(ＡＳ－ＯＤＮ)を用いることによって、ＬＰＡ誘発性機械的アロディニアおよび痛覚過敏が、ＬＰＡ１依存性の様式で介在されることが分かった。ＬＰＡ１および下流のＲｈｏ－ＲＯＣＫの活性化は、神経障害性疼痛のシグナル伝達の開始において役割を有する。ボツリヌス菌Ｃ３細胞外酵素(ＢｏＴＸＣ３、Ｒｈｏ阻害剤)またはＹ－２７６３２(ＲＯＣＫ阻害剤)による前処理によって、神経損傷マウスにおけるアロディニアおよび痛覚過敏が完全に消失された。ＬＰＡはまた、ＢｏＴＸＣ３によって予防される後根の脱髄を誘発した。傷害による後痕の脱髄は、ＬＰＡ１欠損マウスまたはＡＳ－ＯＤＮ注射野生型マウスにおいては観察されなかった。ＬＰＡシグナル伝達は、ＬＰＡ１およびＲｈｏ依存性の様式で、タンパク質キナーゼＣγ(ＰＫＣγ)および電位開口型カルシウムチャネル α２δ１サブユニット(Ｃａα２δ１)などの、重要な神経障害性疼痛マーカーを誘発するように思われる(M. Inoue, et al., Initiation of neuropathic pain requires lysophosphatidic acid receptor signaling, Nat. Med. 10 (2004) 712-718)。
ある局面において、式(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物は、哺乳動物における疼痛の治療において用いられる。ある局面において、疼痛は急性疼痛または慢性疼痛である。別の局面において、疼痛は神経障害性疼痛である。
ある局面において、式(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物は、線維筋痛症の治療に用いられる。ある局面において、線維筋痛症は、(自発)収縮筋における線維性瘢痕組織の形成から生じる。線維症は組織に結合し、血流を阻害することで、疼痛が生じる。
癌
リゾリン脂質受容体シグナル伝達は、癌の病因において役割を有する。リゾホスファチジン酸(ＬＰＡ)およびそのＧタンパク質共役受容体(ＧＰＣＲ)ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、および／またはＬＰＡ３は、いくつかの種類の癌の進行において役割を有する。癌の開始、進行、および転移は、細胞増殖および成長、生存、および抗アポトーシス、細胞遊走、外来細胞の規定の細胞層および／または臓器への浸透、並びに血管形成の促進などの、いくつかの並行する、逐次的なプロセスに関係する。生理学的および病態生理学的条件における、ＬＰＡシグナル伝達によるこれらのプロセスのそれぞれの制御は、特にＬＰＡ受容体またはＡＴＸ／ｌｙｓｏＰＬＤの量において、癌の治療のためのＬＰＡシグナル伝達経路の調節の潜在的な治療上の有用性を明確に示す。オートタキシン(ＡＴＸ)は、血管形成、並びに細胞成長、遊走、生存、および分化の促進などの無数の生物学的活性を、ＬＰＡの生産によって刺激する、ヒトメラノーマ細胞の条件培地から最初に単離された全転移性酵素である(Mol Cancer Ther 2008;7(10):3352-62)。
ＬＰＡは、そのＧＰＣＲを介してシグナルを送ることで、下流の多数のエフェクター経路の活性化が起こる。そのような下流のエフェクター経路は、癌において役割を有する。ＬＰＡおよびそのＧＰＣＲは、主な発癌性シグナル伝達経路を介して癌に関連する。
ＬＰＡは細胞の運動性および侵襲性を上昇させることによって、腫瘍形成に寄与する。ＬＰＡは卵巣癌の開始または進行に関連している。ＬＰＡは卵巣癌患者の腹水中に、有意な濃度(２～８０μＭ)で存在する。卵巣癌細胞は、正常な卵巣表面上皮細胞である、上皮性卵巣癌の前駆体と比較すると、増加した量のＬＰＡを恒常的に生産する。対照と比較して、上昇したＬＰＡ量はまた、初期段階の卵巣癌を有する患者からの血漿においても検出される。ＬＰＡ受容体(ＬＰＡ２およびＬＰＡ３)はまた、正常な卵巣表面上皮細胞と比較して、卵巣癌細胞においても過剰発現している。ＬＰＡは、卵巣癌細胞においてＣｏｘ－２ ｍＲＮＡの転写活性化、および転写後の増強を介して、Ｃｏｘ－２の発現を刺激する。Ｃｏｘ－２によって生産されるプロスタグランジンはヒトの多くの癌に関連し、Ｃｏｘ－２活性の薬理学的阻害は、結腸癌の進行を軽減し、家族性腺腫様ポリープ症を有する患者における腫瘍の大きさおよび数を減少させる。ＬＰＡはまた、前立腺癌、乳癌、黒色腫、頭頸部癌、腸癌(大腸癌)、甲状腺癌および他の癌の、開始または進行に関連している(Gardell et al, Trends in Molecular Medicine, vol. 12, no. 2, p 65－75, 2006; Ishii et al, Annu. Rev. Biochem, 73, 321－354, 2004; Mills et al., Nat. Rev. Cancer, 3, 582－591, 2003; Murph et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1781, 547－557, 2008)。
ＬＰＡへの細胞性応答は、リゾホスファチジン酸受容体によって介在される。例えば、ＬＰＡ受容体は、膵臓癌細胞株の遊走および侵襲の両方を介在し：ＬＰＡ１およびＬＰＡ３(Ｋｉ１６４２５)のアンタゴニスト、およびＬＰＡ１特異的ｓｉＲＮＡは、ＬＰＡに対する応答におけるインビトロ遊走、および膵臓癌患者の腹水(腹水症)を効率的に阻害し：さらに、Ｋｉ１６４２５は、高い腹膜転移性の膵臓癌細胞株の、ＬＰＡ誘発性および腹水誘発性侵襲活性を阻害した(Yamada et al, J. Biol. Chem., 279, 6595－6605, 2004)。
大腸癌細胞株は、有意なＬＰＡ１ ｍＲＮＡ発現を示し、細胞遊走および血管新生因子の生産によって、ＬＰＡに応答する。ＬＰＡ受容体の過剰発現は、甲状腺癌の病因において役割を有する。ＬＰＡ３は本来、ＬＰＡが前立腺癌細胞の自己分泌増殖を誘導する能力と併せて、前立腺癌細胞からクローン化された。
ＬＰＡは多くの種類のがんにおいて、癌の進行の促進性の役割を有する。ＬＰＡは前立腺癌細胞株から生産され、その増殖を誘発する。ＬＰＡはＬＰＡ１シグナル伝達を介して、ヒト結腸癌ＤＬＤ１細胞増殖、遊走、接着、および血管新生因子の分泌を誘発する。他のヒト結腸癌細胞株(ＨＴ２９およびＷｉＤＲ)において、ＬＰＡは細胞増殖および血管新生因子の分泌を促進する。他の結腸癌細胞株において、ＬＰＡ２およびＬＰＡ３受容体活性化によって、細胞の増殖が生じる。ＬＰＡ代謝、受容体シグナル伝達の特定の阻害、および／または下流のシグナル導入経路の阻害の、遺伝的または薬理学的操作は、癌治療の手法を表している。
ＬＰＡおよび他のリン脂質が、卵巣癌細胞株中のインターロイキン－８(ＩＬ－８)の発現を刺激することが報告されている。いくつかの実施態様において、卵巣癌におけるＩＬ－８の高い濃度はそれぞれ、化学療法に対する不良な初期応答、および予後不良に相関する。動物モデルにおいて、ＩＬ－８および血管内皮細胞増殖因子(ＶＥＧＦ)などの他の増殖因子の発現は、増加した腫瘍形成能、腹水の生成、血管形成、および卵巣癌細胞の侵襲に関連する。いくつかの局面において、ＩＬ－８は卵巣癌において、癌の進行、薬物耐性、および予後の重要なモジュレーターである。いくつかの実施態様において、式(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物は、卵巣癌細胞株においてＩＬ－８発現を阻害または減少させる。
ある局面において、式(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物は、癌の治療に用いられる。ある局面において、式(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物は、悪性および良性の増殖性疾患の治療に用いられる。ある局面において、式(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物は、腫瘍細胞の増殖、癌、胸膜中皮腫(Yamada, Cancer Sci., 2008, 99(8), 1603－1610)、または胸膜性中皮腫の侵襲および転移、癌性疼痛、骨転移(Boucharaba et al, J. Clin. Invest., 2004, 114(12), 1714－1725; Boucharaba et al, Proc. Natl. acad. Sci., 2006, 103(25) 9643－9648)を予防または軽減するために用いられる。ある局面は、哺乳動物の癌を治療する方法であって、哺乳動物に式(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物、および第二治療剤を投与することを特徴とする前記方法であって、ここで、第二治療剤は抗癌剤である。
本明細書で用いられる用語「癌」は、制御不可能な方法で増殖し、いくつかの場合には、転移(伝播)する傾向にある、細胞の異常増殖をいう。癌の種類としては、これらに限定はされないが、転移を有する、または有さない疾患の任意のステージの固形腫瘍(膀胱、腸、脳、乳房、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、リンパ組織(リンパ腫)、卵巣、膵臓または他の内分泌臓器(甲状腺)、前立腺、皮膚(黒色腫または基底細胞癌)など)、または血液腫瘍(白血病など)が挙げられる。
癌の限定されない例としてはさらに、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄白血病、副腎皮質癌、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌(骨肉腫および悪性線維性組織球腫)、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、脳および脊髄腫瘍、乳癌、気管腫瘍、バーキットリンパ腫、頸部癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、大腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、胎児性腫瘍、子宮内膜癌、上衣芽細胞腫、上衣腫、食道癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、眼腫瘍、網膜芽細胞腫、胆嚢癌、胃(胃)癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍(ＧＩＳＴ)、消化管間質細胞腫瘍、胚細胞腫瘍、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部癌、肝細胞(肝臓)癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍(膵内分泌部)、カポジ肉腫、腎臓癌、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、肝臓癌、非小細胞性肺癌、小細胞肺癌、バーキットリンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、髄芽腫、髄様上皮腫、黒色腫、中皮腫、口腔癌、慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、鼻咽頭癌、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞性肺癌、口腔癌、中咽頭癌、骨肉腫、骨原発悪性線維組織球腫、卵巣癌、上皮性卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓癌、乳頭腫、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、中間型松果体実質腫瘍、松果体芽腫およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞(腎臓)癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、肉腫、カポジ、セザリー症候群、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、胃(胃)癌、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫、精巣腫瘍、咽喉癌、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ウィルムス腫瘍が挙げられる。
卵巣癌患者からの腹水および乳癌滲出液における、ＬＰＡおよびベシクルの上昇した濃度は、早期診断マーカー、予後指標、または治療に対する応答の指標となりうることを示す(Mills et al, Nat. Rev. Cancer., 3, 582－591, 2003; Sutphen et al., Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 13, 1185－1191, 2004)。ＬＰＡ濃度は、対応する血漿サンプル中よりも、腹水サンプル中において一貫して高い。
呼吸器およびアレルギー性障害
ある局面において、ＬＰＡは呼吸器疾患の病因に寄与する。ある局面において、呼吸器疾患は喘息である。ＬＰＡの炎症性効果としては、肥満細胞の脱顆粒、平滑筋細胞の収縮、および樹状細胞からのサイトカインの放出などが挙げられる。気道平滑筋細胞、上皮性細胞、および肺線維芽細胞の全ては、ＬＰＡに対する応答を示す。ＬＰＡは、ヒト気管支上皮性細胞からのＩＬ－８の分泌を誘発する。ＩＬ－８は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺サルコイドーシスおよび急性呼吸窮迫症候群を有する患者からのＢＡＬ液中の上昇した濃度において見出され、ＩＬ－８は喘息患者の気道炎症および気道リモデリングを悪化させることが示されている。ＬＰＡ１、ＬＰＡ２およびＬＰＡ３受容体は全て、ＬＰＡ誘発性ＩＬ－８生産に寄与することが示されている。ＬＰＡによって活性化される多くのＧＰＣＲをクローニングする研究によって、肺におけるＬＰＡ１、ＬＰＡ２およびＬＰＡ３についてｍＲＮＡの存在の実証が可能になった(J.J.A. Contos, et al., Mol. Pharmacol. 58, 1188－1196, 2000)。
傷害部位において活性化された血小板からのＬＰＡの放出、および線維芽細胞の増殖および収縮を促進する能力は、創傷修復のメディエーターとしてのＬＰＡの特徴である。気道疾患の文脈において、喘息は不適切な気道の「修復」プロセスによって、気道の構造的な「リモデリング」が生じる、炎症性疾患である。喘息において、気道の細胞は、アレルゲン、汚染物質、他の吸引性環境薬剤、細菌およびウイルスなどの様々な発作によって、継続的な傷害に晒されており、喘息の特徴である慢性的な炎症が生じる。
ある局面において、個々の喘息患者において、ＬＰＡなどの通常の修復メディエーターの放出が過剰になっているか、あるいは修復メディエーターの機能が不適切に延長されて、不適切な気道のリモデリングが生じる。喘息において観測される、リモデリングされた気道の主な構造的特徴としては、肥厚化した網状板(気道上皮性細胞の直下にある、基底膜様構造)、筋繊維芽細胞の数の増加および活性化、平滑筋層の肥厚化、粘液腺の数の増加および粘液分泌、並びに気管壁全体の結合組織および毛細血管床における変化が挙げられる。ある局面において、ＬＰＡは気道の構造的な変化に寄与する。ある局面において、ＬＰＡは喘息における急性気道過敏症に関連する。リモデリングされた喘息気道の細胞内腔は、気管壁の肥厚化によって狭くなり、そのため気流が減少する。ある局面において、ＬＰＡは長期的な構造的なリモデリング、および喘息気道の急性過敏症に寄与する。ある局面において、ＬＰＡは喘息の急性憎悪の主な特徴である過敏反応性に寄与する。
ＬＰＡによって介在される細胞性応答に加えて、これらの応答を生じる、いくつかのＬＰＡシグナル伝達経路の成分は、喘息に関連がある。ＥＧＦ受容体の上方制御はＬＰＡによって誘発され、喘息気道においても見られる(M. Amishima, et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 157, 1907- 1912, 1998)。慢性炎症は喘息の起因であり、ＬＰＡによって活性化される転写因子のいくつかは、炎症に関連することが知られている(Ediger et al., Eur Respir J 21:759－769, 2003)。
ある局面において、ＬＰＡによって刺激される線維芽細胞の増殖および収縮、並びに細胞外マトリクスの分泌は、慢性気管支炎において存在する細気管支周囲の線維症、気腫、および間質性肺炎などの他の気道疾患の線維増殖性の特徴に関連する。気腫はまた、肺胞壁の軽度の線維症に関連し、これは肺胞の損傷の修復を試みていることを表すと考えられている特徴である。別の局面において、ＬＰＡは線維性間質性肺炎および閉塞性細気管支炎において役割を有し、このときコラーゲンおよび筋繊維芽細胞の両方が上昇する。別の局面において、ＬＰＡは慢性閉塞性肺疾患を構成する、様々な症候群のうちのいくつかに関連する。
ＬＰＡのインビボでの投与は、気道過敏、痒みの掻破応答、好酸球および好中球の湿潤および活性化、血管性リモデリング、並びに侵害反射応答を誘導する。ＬＰＡはまた、マウスおよびラットの肥満細胞からのヒスタミンの放出を誘発する。急性アレルギー反応において、ヒスタミンは平滑筋の収縮、血漿滲出、および粘液の生成などの様々な応答を誘発する。血漿滲出は、その漏出およびその後の気道壁の浮腫が気道過敏症の発達に寄与するため、気道において重要である。血漿滲出は、眼性アレルギー障害における結膜腫脹、およびアレルギー性鼻炎における鼻の閉塞に進展する(Hashimoto et al., J Pharmacol Sci 100, 82 - 87, 2006)。ある局面において、ＬＰＡによって誘発された血漿滲出は、１つ以上のＬＰＡ受容体を介して肥満細胞から放出されたヒスタミンによって介在される。ある局面において、ＬＰＡ受容体としては、ＬＰＡ１および／またはＬＰＡ３が挙げられる。ある局面において、式(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物は、哺乳動物における様々なアレルギー性障害の治療において用いられる。ある局面において、式(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物は、哺乳動物における呼吸器疾患、障害、または病状の治療において用いられる。ある局面において、式(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物は、哺乳動物における喘息の治療において用いられる。ある局面において、式(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物は、哺乳動物における慢性喘息の治療において用いられる。
本明細書で用いられる用語「呼吸器疾患」は、鼻、喉、喉頭、耳管、気管、気管支、肺、関連する筋肉(例えば、隔膜および肋間筋)および神経などの呼吸に関連する臓器に発症する疾患をいう。呼吸器関連疾患としては、これらに限定はされないが、喘息、成人呼吸窮迫症候群およびアレルギー性(外因性)喘息、非アレルギー性(内因性)喘息、急性憎悪喘息、慢性喘息、臨床的喘息、夜間喘息、アレルゲン誘導性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス性過換気症、小児発症喘息、成人発症喘息、咳喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、慢性気管支炎または気腫などの慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧、間質性肺線維症および／または気道炎症および嚢胞性線維症、および低酸素症が挙げられる。
本明細書で用いられる用語「喘息」は、あらゆる原因(内因性、外因性、または両方；アレルギー性または非アレルギー性)の気道狭窄に関連する肺のガス流量の変化によって特徴付けられる、肺の任意の障害をいう。用語喘息は、原因を示す１つ以上の形容詞と共に用いられうる。
ある局面において、有効量の少なくとも１つの、式(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を、哺乳動物に少なくとも１回投与することを特徴とする、哺乳動物における慢性閉塞性肺疾患の治療または予防における、式(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物の使用が、本明細書において提示される。さらに、慢性閉塞性肺疾患としては、これらに限定はされないが、慢性気管支炎または気腫、肺高血圧、間質性肺線維症および／または気道炎症、および嚢胞性線維症が挙げられる。
神経系
神経系は、ＬＰＡ１発現のための主要な部位である；脳の発達の間、そこで空間的および時間的に制御されている。オリゴデンドロサイト、中枢神経系(ＣＮＳ)におけるミエリン形成細胞は、哺乳動物においてＬＰＡ１を発現する。さらに、シュワン細胞、末梢神経系のミエリン形成細胞はまた、ＬＰＡ１を発現し、シュワン細胞の生存および形態の制御に関連する。これらの観測によって、神経形成、細胞の生存、およびミエリン形成において、受容体介在ＬＰＡシグナル伝達のために重要な機能が特定される。
末梢神経細胞株をＬＰＡに曝露することによって、それらのプロセスの迅速な退縮が生じ、アクチン細胞骨格のポリマー化によって部分的に介在される、細胞円形化が生じる。ある局面において、血液脳関門が損傷し、血清成分が脳に漏出する場合に、ＬＰＡは病理学的条件下で神経変性を引き起こす(Moolenaar, Curr. Opin. Cell Biol. 7:203－10, 1995)。脳皮質からの不死化ＣＮＳ神経芽細胞株もまた、Ｒｈｏの活性化およびアクトミオシン相互作用を介して、ＬＰＡ曝露に対して退縮応答を示す。ある局面において、ＬＰＡは虚血後神経障害に関連する(J. Neurochem. 61, 340, 1993; J. Neurochem., 70:66, 1998)。
ある局面において、哺乳動物の神経障害の治療または予防において用いるための、式(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物が提示される。本明細書で用いられる用語「神経障害」は、これらに限定はされないが、アルツハイマー病、脳浮腫、脳虚血、脳卒中、多発性硬化症、ニューロパチー、パーキンソン病、鈍的または外科的外傷後に見られるもの(術後認知障害および脊髄または脳幹損傷など)、並びに変性椎間板症および坐骨神経痛などの神経面の障害などの、脳、脊髄、または末梢神経系の構造または機能を変化させる病状をいう。
ある局面において、哺乳動物におけるＣＮＳ障害の治療または予防において用いるための、式(Ｉ)で記載される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物が提供される。ＣＮＳ障害としては、これらに限定はされないが、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、脳虚血、網膜虚血、術後認知障害、片頭痛、末梢ニューロパチー／神経障害性疼痛、脊髄損傷、脳浮腫および頭部外傷が挙げられる。
心血管障害
リゾリン脂質受容体の標的化欠損の後に観察される心血管表現型は、血管の発達および成熟、動脈硬化巣の形成、および心拍数の維持における、リゾリン脂質のシグナル伝達についての重要な役割を明らかにする(Ishii, I. et al. Annu. Rev. Biochem. 73, 321-354, 2004)。既存の脈管構造からの新たな毛細血管綱の形成である、血管形成は通常、虚血性傷害後の創傷治癒、組織成長、および心筋血管形成において発動する。ペプチド増殖因子(例えば、血管内皮細胞増殖因子(ＶＥＧＦ))およびリゾリン脂質は、協調的な増殖、遊走、接着、分化、並びに血管内皮細胞(ＶＥＣ)および周辺の血管平滑筋細胞(ＶＳＭＣ)を制御する。ある局面において、血管形成を媒介するプロセスの調節不全によって、アテローム性動脈硬化症、高血圧、腫瘍成長、リウマチ性関節炎、および糖尿病網膜症が生じる(Osborne, N. and Stainier, D.Y. Annu. Rev. Physiol. 65, 23-43, 2003)。
リゾリン脂質受容体によって誘発される下流のシグナル伝達経路としては、Ｒａｃ依存性ラメリポディア形成(例えばＬＰＡ１)およびＲｈｏ依存性ストレスファイバー形成(例えばＬＰＡ１)が挙げられ、これらは細胞遊走および接着において重要である。血管内皮の機能不全は、血管拡張から血管収縮に平衡をシフトさせ、高血圧および血管リモデリングを生じさせることができ、これらはアテローム性動脈硬化症の危険因子である(Maguire, J.J. et al., Trends Pharmacol. Sci. 26, 448-454, 2005)。
ＬＰＡは、アテローム性動脈硬化症の全般的な進行に加えて、その初期段階(内皮のバリア機能障害および単球接着)および後期段階(血小板活性化および動脈内血栓形成)の両方に寄与する。初期段階において、多数の供給源からのＬＰＡが病変に蓄積し、血小板において発現する同族のＧＰＣＲ(ＬＰＡ１およびＬＰＡ３)を活性化する(Siess, W. Biochim. Biophys. Acta 1582, 204-215, 2002; Rother, E. et al. Circulation 108, 741-747, 2003)。これにより、血小板の形態変化および凝集が引き起こされ、動脈内血栓形成、および潜在的な心筋梗塞および脳卒中が生じる。アテローム生成活性に加えて、ＬＰＡはまた、分裂促進因子、ＶＳＭＣに対する細胞遊走促進因子、並びに内皮細胞およびマクロファージのアクティベーターでありうる。ある局面において、心血管疾患を有する哺乳動物は、血栓および新生内膜プラーク形成を予防するＬＰＡ受容体アンタゴニストから利益を得る。
ある局面において、式(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物は、哺乳動物における心血管疾患を治療または予防するために用いられる。
本明細書で用いられる用語「心血管疾患」は、これらに限定はされないが、不整脈(心房性または心室性または両方)；アテローム性動脈硬化症およびその後遺症；狭心症；心律動異常；心筋虚血；心筋梗塞；心臓または血管性動脈瘤；血管炎、脳卒中；手足、臓器、または組織の末梢閉塞性動脈疾患；脳、心臓または他の臓器もしくは組織の再灌流障害後の虚血；内毒素性、手術、または外傷性ショック；高血圧、心臓弁膜症、心不全、血圧異常；ショック；血管収縮(片頭痛に関連するものなど)；血管性異常、炎症、単一の臓器、組織に限定される機能不全などの心臓または血管、またはそれらの両方に影響する疾患をいう。
ある局面において、有効量の少なくとも１つの式(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物、または式(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を含む医薬組成物もしくは治療剤を、哺乳動物に少なくとも１回投与することを特徴とする、血管収縮、アテローム性動脈硬化症およびその後遺症心筋虚血、心筋梗塞、大動脈瘤、血管炎および脳卒中を予防または治療するための方法が、本明細書において提供される。
ある局面において、有効量の少なくとも１つの式(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を、哺乳動物に少なくとも１回投与することを特徴とする、心筋虚血および／または内毒素性ショック後の心臓の再灌流障害を軽減するための方法が、本明細書において提供される。
ある局面において、有効量の少なくとも１つの式(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を、哺乳動物に少なくとも１回投与することを特徴とする、血管の狭窄を軽減するための方法が、本明細書において提供される。
ある局面において、有効量の少なくとも１つの式(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を、哺乳動物に少なくとも１回投与することを特徴とする、哺乳動物の血圧の上昇を低下させる、または予防する方法が、本明細書において提供される。
炎症
ＬＰＡはＴ／Ｂリンパ球およびマクロファージなどの免疫細胞の活性／機能を調節することによって、免疫学的応答を制御することが示されている。活性化Ｔ細胞において、ＬＰＡは、ＬＰＡ１を介してＩＬ－２生産／細胞増殖を活性化する(Gardell et al, TRENDS in Molecular Medicine Vol.12 No.2 February 2006)。ＬＰＡ誘発性炎症性応答遺伝子の発現は、ＬＰＡ１およびＬＰＡ３によって介在される(Biochem Biophys Res Commun. 363(4):1001－8, 2007)。さらに、ＬＰＡは炎症性細胞の走性を制御する(Biochem Biophys Res Commun., 1993, 15;193(2), 497)。免疫細胞のＬＰＡ応答における増殖およびサイトカイン分泌活性(J. Imuunol. 1999, 162, 2049)、ＬＰＡ応答における血小板凝集活性、単球における遊走活性の加速化、線維芽細胞におけるＮＦ－κＢの活性化、細胞表面に結合するフィブロネクチン結合の増強などが知られている。このように、ＬＰＡは様々な炎症性／免疫性疾患に関連する。
ある局面において、式(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物は、哺乳動物における炎症の治療または予防のために用いられる。ある局面において、ＬＰＡ１および／またはＬＰＡ３のアンタゴニストは、哺乳動物における炎症性／免疫性障害の治療または予防における用途が見出される。ある局面において、ＬＰＡ１のアンタゴニストは、式(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物である。
炎症性／免疫性障害の例としては、乾癬、リウマチ性関節炎、血管炎、炎症性腸疾患、皮膚炎、骨関節症、喘息、炎症性筋疾患、アレルギー性鼻炎、膣炎、間質性膀胱炎、強皮症、湿疹、同種または異種移植(臓器、骨髄、幹細胞および他の細胞および組織)片拒絶、移植片対宿主病、エリテマトーデス、炎症性疾患、Ｉ型糖尿病、肺線維症、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、甲状腺炎(例えば、橋本および自己免疫性甲状腺炎)、重症筋無力症、自己免疫性溶血性貧血、多発性硬化症、嚢胞性線維症、慢性再発肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アレルギー性結膜炎およびアトピー性皮膚炎が挙げられる。
他の疾患、障害、または病状
ある局面によれば、式(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を哺乳動物に投与することによって、臨床的に明らかになった後で、ＬＰＡ依存性もしくはＬＰＡ介在性疾患もしくは病状を治療、予防、回復、停止、または進行を遅くする、またはＬＰＡ依存性もしくはＬＰＡ介在性疾患もしくは病状に関連する、もしくは関係する症状を治療するための方法である。いくつかの実施態様において、対象は投与時にＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状を既に有しているか、あるいはＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状が進行するリスクがある。
ある局面において、哺乳動物におけるＬＰＡ１の活性は、治療上有効量の少なくとも１つの式(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を、(少なくとも１回)投与することによって、直接的または間接的に調節される。そのような調節としては、これらに限定はされないが、ＬＰＡ１の活性を減少および／または阻害することが挙げられる。さらなる局面において、哺乳動物におけるＬＰＡの活性は、治療上の有効量の少なくとも１つの式(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を、(少なくとも１回)投与することによって、直接的、または間接的に、減少および／または阻害などで調節される。そのような調節としては、これらに限定はされないが、ＬＰＡ受容体の量および／または活性を減少および／または阻害することが挙げられる。ある局面において、ＬＰＡ受容体はＬＰＡ１である。
ある局面において、ＬＰＡは膀胱から単離された膀胱平滑筋細胞において収縮機能を有し、前立腺由来上皮性細胞の成長を促進するJ. Urology, 1999, 162, 1779－1784; J. Urology, 2000, 163, 1027－1032)。別の局面において、ＬＰＡはインビトロで尿路および前立腺を収縮させ、インビボで尿道内の圧力を上昇させる(WO 02/062389)。
いくつかの局面において、有効量の少なくとも１つの式(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を、哺乳動物に少なくとも１回投与することを特徴とする、好酸球および／または好塩基球および／または樹状細胞および／または好中球および／または単球および／またはＴ細胞動員の予防または治療のための方法である。
いくつかの局面において、治療上の有効量の少なくとも１つの式(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を、哺乳動物に少なくとも１回投与することを特徴とする、膀胱炎、例えば間質性膀胱炎などの治療のための方法である。
ある局面によれば、本明細書に記載される方法としては、治療上の有効量の式(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を対象に投与すること、および患者が治療に応答するかどうかを決定することによって、患者がＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状を患っているかどうかを診断または決定することが挙げられる。
ある局面において、ＬＰＡ１のアンタゴニストであり、これらに限定はされないが、肺線維症、腎線維症、肝線維症、瘢痕、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧、間質性肺線維症、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、癌、疼痛、増殖性障害および炎症性病状などの１つ以上のＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の病状または疾患を患っている患者を治療するために用いられる、式(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物、その薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるプロドラッグ、および薬学的に許容される溶媒和物が、本明細書において提供される。いくつかの実施態様において、ＬＰＡ依存性の病状または疾患としては、絶対的または相対的に過剰なＬＰＡが存在する、および／または観測されるものが挙げられる。
前記の任意の局面において、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状としては、これらに限定はされないが、臓器線維症、喘息、アレルギー性障害、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧、肺または胸膜線維症、腹膜線維症、関節炎、アレルギー、癌、心血管疾患、急性呼吸窮迫症候群(ult respiratory distress syndrome)、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、および癌が挙げられる。
ある局面において、式(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物は、レーザー補助インサイチュ角膜曲率形成術(ＬＡＳＩＫ)または白内障手術などの角膜手術によって引き起こされる角膜感受性の低下、角膜変性によって引き起こされる角膜感受性の低下、およびそれらによって引き起こされるドライアイ症状を改善するために用いられる。
ある局面において、有効量の少なくとも１つの式(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を、哺乳動物に少なくとも１回投与することを特徴とする、哺乳動物における眼炎症およびアレルギー性結膜炎、春季角結膜炎、および乳頭結膜炎の治療または予防における、式(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物の使用が、本明細書において提示される。
ある局面において、有効量の少なくとも１つの式(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を、哺乳動物に少なくとも１回投与することを特徴とする、哺乳動物における、ドライアイを伴うシェーグレン症候群または炎症性疾患の治療または予防において、式(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物の使用が、本明細書において提示される。
ある局面において、ＬＰＡおよびＬＰＡ受容体(例えばＬＰＡ１)は、骨関節症の病因に関連する(Kotani et al, Hum. Mol. Genet., 2008, 17, 1790－1797)。ある局面において、有効量の少なくとも１つの式(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を、哺乳動物に少なくとも１回投与することを特徴とする、哺乳動物における骨関節症の治療または予防における、式(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物の使用が、本明細書において提供される。
ある局面において、ＬＰＡ受容体(例えばＬＰＡ１、ＬＰＡ３)は、リウマチ性関節炎の病因に寄与する(Zhao et al, Mol. Pharmacol., 2008, 73(2), 587－600)。ある局面において、有効量の少なくとも１つの式(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を、哺乳動物に少なくとも１回投与することを特徴とする、哺乳動物におけるリウマチ性関節炎の治療または予防における、式(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物の使用が、本明細書において提供される。
ある局面において、ＬＰＡ受容体(例えばＬＰＡ１)は脂質生成に寄与する(Simon et al, J.Biol. Chem., 2005, vol. 280, no. 15, p.14656)。ある局面において、有効量の少なくとも１つの式(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を、哺乳動物に少なくとも１回投与することを特徴とする、哺乳動物の脂肪組織形成の促進における、式(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物の使用が、本明細書において提供される。
ａ．インビトロアッセイ
ＬＰＡ１阻害剤としての本発明の化合物の有効性は、以下のＬＰＡ１機能性アンタゴニストアッセイにおいて決定することができる：
ヒトＬＰＡ１過剰発現チャイニーズハムスター卵巣細胞を、ＤＭＥＭ／Ｆ１２培地(Gibco, Cat#11039)中で、ポリ－Ｄ－リシンコート３８４ウェルマイクロプレート(Greiner bio－one, Cat#781946)に一晩播種した(１５,０００細胞／ウェル)。一晩培養した後、細胞をカルシウムインジケーター色素(AAT Bioquest Inc, Cat# 34601)と共に、３０分間３７℃で充填した。細胞を次いで、アッセイの前に３０分間、室温で平衡化させた。ＤＭＳＯ中に溶解させた試験化合物を、Labcyte Echo アコースティック分注を用いて、３８４ウェル非結合性表面プレート(Corning, Cat# 3575)に移し、アッセイ緩衝液[カルシウム／マグネシウムを含む１Ｘ ＨＢＳＳ(Gibco Cat# 14025－092)、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ(Gibco Cat# 15630－080)および０.１％脂肪酸フリーＢＳＡ(Sigma Cat# A9205)]で、０.５％ＤＭＳＯの最終濃度に希釈した。希釈した化合物を、０.０８ｎＭから５μＭの範囲の最終濃度で、ＦＤＳＳ６０００(Hamamatsu)によって細胞に加え、次いで細胞を刺激するために、ＬＰＡ(Avanti Polar Lipids Cat#857130C)を１０ｎＭの最終濃度で加えて、室温で２０分間インキュベートした。化合物のＩＣ５０値は、ＬＰＡのみによって誘導される、５０％のカルシウム流量を阻害する、試験化合物の濃度として定義した。ＩＣ５０値は、４パラメータロジスティック方程式(GraphPad Prism, San Diego CA)にデータを適合させることによって決定した。
ｂ．インビボアッセイ
血漿ヒスタミンの評価によるＬＰＡ負荷
ＬＰＡ負荷の２時間前に、化合物をＣＤ－１メスマウスに経口投与する。次いでマウスに、０.１％ＢＳＡ／ＰＢＳ(２μｇ／μＬ)中の０.１５ｍＬのＬＰＡを、尾静脈(ＩＶ)を介して投与する。ＬＰＡ負荷後ちょうど２分後、マウスを断頭により犠死させ、体幹の血液を回収する。これらのサンプルを合わせて遠心分離し、個々の７５μＬのサンプルをヒスタミンアッセイ時まで－２０℃で凍結させる。
血漿ヒスタミン解析を、標準的なＥＩＡ(酵素免疫アッセイ)法によって行った。血漿サンプルを溶解させ、ＰＢＳ中の０.１％ＢＳＡで１：３０に希釈した。製造元によって概説される、ヒスタミン解析のためのＥＩＡプロトコルに従った(Histamine EIA, Oxford Biomedical Research, EA#31)。
アッセイにおいて用いられるＬＰＡは、以下のように調製する：ＬＰＡ(１－オレオイル－２－ヒドロキシ－ｓｎ－グリセロ－３－ホスフェート(ナトリウム塩)、857130P、Avanti Polar Lipids)は、０.１％ＢＳＡ／ＰＢＳ中に２μｇ／μＬの総濃度に調製する。１３ｍｇのＬＰＡを秤量し、６.５ｍＬの０.１％ＢＳＡを加え、ボルテックスし、透明な溶液が得られるまで～１時間超音波処理する。
Ｖ．医薬組成物、製剤、および組み合わせ
いくつかの実施態様において、治療上の有効量の式(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施態様において、医薬組成物はまた、少なくとも１つの薬学的に許容される不活性成分を含む。
いくつかの実施態様において、治療上の有効量の式(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容される不活性成分を含む医薬組成物が提供される。ある局面において、医薬組成物は静脈内注射、皮下注射、経口投与、吸入、経鼻投与、局所投与、眼投与または耳投与のために製剤化される。いくつかの実施態様において、医薬組成物は錠剤、丸剤、カプセル、溶液、吸入剤、経鼻スプレー溶液、坐薬、懸濁液、ゲル、コロイド、分散液、懸濁液、溶液、エマルジョン、軟膏、ローション、点眼薬または点耳薬である。
いくつかの実施態様において、医薬組成物はさらに、コルチコステロイド(例えば、デキサメサゾンまたはフルチカゾン)、免疫抑制剤(例えば、タクロリムス＆ピメクロリムス)、鎮痛剤、抗癌剤、抗炎症剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、気管支拡張剤、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト(例えば、モンテルカストまたはザフィルカスト)、ロイコトリエン形成阻害剤、モノアシルグリセロールキナーゼ阻害剤、ホスホリパーゼＡ１阻害剤、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、およびリゾホスホリパーゼＤ(lysoPLD)阻害剤、オートタキシン阻害剤、うっ血除去剤、抗ヒスタミン剤(例えば、ロラタジン(loratidine))、粘液溶解薬、抗コリン薬、鎮咳剤、去痰薬、抗感染剤(例えば、フシジン酸、特にアトピー性皮膚炎の治療のため)、抗真菌(例えば、クロトリアゾール(clotriazole)、特にアトピー性皮膚炎のため)、抗ＩｇＥ抗体製剤(例えば、オマリズマブ)、β－２アドレナリンアゴニスト(例えば、アルブテロールまたはサルメテロール)、ＤＰアンタゴニストなどの他の受容体において機能する他のＰＧＤ２アンタゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤(例えば、シロミラスト)、サイトカイン生産を調節する薬剤、例えば、ＴＡＣＥ阻害剤、Ｔｈ２サイトカインＩＬ－４＆ＩＬ－５の活性を調節する薬剤(例えば、モノクローナル抗体＆可溶性受容体の阻害)、ＰＰＡＲγアゴニスト(例えば、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン)、５－リポキシゲナーゼ阻害剤(例えば、ジロートン)から選択される、１つ以上のさらなる治療活性薬剤を含む。
いくつかの実施態様において、医薬組成物はさらに、ピルフェニドン、ニンテダニブ、サリドマイド、カルルマブ、ＦＧ－３０１９、フレソリムマブ、インターフェロンアルファ、レシチン化スーパーオキシドジスムターゼ、シムツズマブ(simtuzumab)、タンジセルチブ(tanzisertib)、トラロキヌマブ(tralokinumab)、ｈｕ３Ｇ９、ＡＭ－１５２、ＩＦＮ－ガンマ－１ｂ、ＩＷ－００１、ＰＲＭ－１５１、ＰＸＳ－２５、ペントキシフィリン／Ｎ－アセチル－システイン、ペントキシフィリン／ビタミンＥ、サルブタモール硫酸塩、[Ｓａｒ９,Ｍｅｔ(Ｏ２)１１]－物質Ｐ、ペントキシフィリン、メルカプタミン酒石酸塩、オベチコール酸、アラミコール(aramchol)、ＧＦＴ－５０５、イコサペンタエン酸エチルエステル、メトホルミン、メトレレプチン、ムロモナブ－ＣＤ３、オルチプラズ、ＩＭＭ－１２４－Ｅ、ＭＫ－４０７４、ＰＸ－１０２、ＲＯ－５０９３１５１から選択される、１つ以上のさらなる抗線維化剤を含む。いくつかの実施態様において、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状を有するヒトに、式(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を投与することを特徴とする方法が提供される。いくつかの実施態様において、ヒトは、式(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物以外の、１つ以上のさらなる治療剤を既に投与されている。いくつかの実施態様において、当該方法はさらに、式(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物以外の、１つ以上のさらなる治療活性薬剤を投与することを特徴とする。
いくつかの実施態様において、式(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物以外の、１つ以上のさらなる治療活性薬剤は、以下から選択される：コルチコステロイド(例えば、デキサメサゾンまたはフルチカゾン)、免疫抑制剤(例えば、タクロリムス＆ピメクロリムス)、鎮痛剤、抗癌剤、抗炎症剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、気管支拡張剤、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト(例えば、モンテルカストまたはザフィルカスト)、ロイコトリエン形成阻害剤、モノアシルグリセロールキナーゼ阻害剤、ホスホリパーゼＡ１阻害剤、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、およびリゾホスホリパーゼＤ(lysoPLD)阻害剤、オートタキシン阻害剤、うっ血除去剤、抗ヒスタミン剤(例えば、ロラタジン(loratidine))、粘液溶解薬、抗コリン薬、鎮咳剤、去痰薬、抗感染性(例えば、フシジン酸、特にアトピー性皮膚炎の治療のため)、抗真菌(例えば、クロトリアゾール(clotriazole)、特にアトピー性皮膚炎のため)、抗ＩｇＥ抗体製剤(例えば、オマリズマブ)、β－２アドレナリンアゴニスト(例えば、アルブテロールまたはサルメテロール)、ＤＰアンタゴニストなどの他の受容体に機能する、他のＰＧＤ２アンタゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤(例えば、シロミラスト)、サイトカイン生産を調節する薬剤、例えばＴＡＣＥ阻害剤、Ｔｈ２サイトカインＩＬ－４＆ＩＬ－５の活性を調節する(例えば、モノクローナル抗体＆可溶性受容体を阻害する)薬剤、ＰＰＡＲγアゴニスト(例えば、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン)、５－リポキシゲナーゼ阻害剤(例えば、ジロートン)。
いくつかの実施態様において、式(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物以外の、１つ以上のさらなる治療活性薬剤は、ピルフェニドン、ニンテダニブ、サリドマイド、カルルマブ、ＦＧ－３０１９、フレソリムマブ、インターフェロン アルファ、レシチン化スーパーオキシドジスムターゼ、シムツズマブ(simtuzumab)、タンジセルチブ(tanzisertib)、トラロキヌマブ(tralokinumab)、ｈｕ３Ｇ９、ＡＭ－１５２、ＩＦＮ－ガンマ－１ｂ、ＩＷ－００１、ＰＲＭ－１５１、ＰＸＳ－２５、ペントキシフィリン／Ｎ－アセチル－システイン、ペントキシフィリン／ビタミンＥ、サルブタモール硫酸塩、[Ｓａｒ９,Ｍｅｔ(Ｏ２)１１]－物質Ｐ、ペントキシフィリン、メルカプタミン酒石酸塩、オベチコール酸、アラミコール(aramchol)、ＧＦＴ－５０５、エイコサペンタエン酸エチルエステル、メトホルミン、メトレレプチン、ムロモナブ－ＣＤ３、オルチプラズ、ＩＭＭ－１２４－Ｅ、ＭＫ－４０７４、ＰＸ－１０２、ＲＯ－５０９３１５１から選択される、他の抗線維化剤である。
いくつかの実施態様において、式(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物以外の１つ以上のさらなる治療活性薬剤は、ＡＣＥ阻害剤、ラミプリル、ＡＩＩアンタゴニスト、イルベサルタン、抗不整脈薬、ドロネダロン、ＰＰＡＲαアクティベーター、ＰＰＡＲγアクティベーター、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、プロスタノイド、エンドセリン受容体アンタゴニスト、エラスターゼ阻害剤、カルシウムアンタゴニスト、ベータブロッカー、利尿剤、アルドステロン受容体アンタゴニスト、エプレレノン、レニン阻害剤、ｒｈｏキナーゼ阻害剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ(ｓＧＣ)アクティベーター、ｓＧＣ増感剤、ＰＤＥ阻害剤、ＰＤＥ５阻害剤、ＮＯドナー、ジギタリス剤、ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤、スタチン、胆汁酸再取り込み阻害剤、ＰＤＧＦアンタゴニスト、バソプレシンアンタゴニスト、水利尿薬、ＮＨＥ１阻害剤、第Ｘａ因子アンタゴニスト、第ＸＩＩＩａ因子アンタゴニスト、抗凝血剤、抗血栓性、血小板阻害剤、線維化促進剤(profibroltics)、トロンビン活性化線溶阻害剤(ＴＡＦＩ)、ＰＡＩ－１阻害剤、クマリン、ヘパリン、トロンボキサンアンタゴニスト、セロトニンアンタゴニスト、ＣＯＸ阻害剤、アスピリン、治療抗体、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、ＥＲアンタゴニスト、ＳＥＲＭ、チロシンキナーゼ阻害剤、ＲＡＦキナーゼ阻害剤、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤、ピルフェニドン、多標的キナーゼ阻害剤、ニンテダニブ、ソラフェニブから選択される。
いくつかの実施態様において、式(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物以外の、１つ以上のさらなる治療活性薬剤は、以下から選択される：Ｇｒｅｍｌｉｎ－１ ｍＡｂ、ＰＡ１－１ ｍＡｂ、プロメディオール(Promedior)(ＰＲＭ－１５１；組み換えヒトペントラキシン－２)；ＦＧＦ２１、ＴＧＦβアンタゴニスト、αｖβ６＆αｖβパンアンタゴニスト；ＦＡＫ阻害剤、ＴＧ２阻害剤、ＬＯＸＬ２阻害剤、ＮＯＸ４阻害剤、ＭＧＡＴ２阻害剤、ＧＰＲ１２０アゴニスト。
本明細書に記載される医薬製剤は、これらに限定はされないが、経口、非経口(例えば、静脈内、皮下、筋肉内)、鼻腔内、バッカル、局所または経皮投与経路などの、多数の投与経路によって、様々な方法で対象に投与される。本明細書に記載される医薬製剤としては、これらに限定はされないが、分散水溶液、自己乳化型分散剤、固体溶液、リポソーム分散液、エアロゾル、固形剤、散剤、速放性製剤、徐放性製剤、ファーストメルト(fast melt)製剤、錠剤、カプセル、丸剤、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、多粒子製剤、並びに速放性および徐放性製剤の混合が挙げられる。
いくつかの実施態様において、式(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物は、経口投与される。
いくつかの実施態様において、式(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物は、局所投与される。そのような実施態様において、式(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物は、溶液、懸濁液、ローション、ゲル、ペースト、シャンプー、スクラブ、ラブ(rub)、スメア、医療用スティック、医療用バンデージ、バーム、クリームまたは軟膏などの、様々な局所投与可能な組成物に製剤化される。そのような医薬組成物は、可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝液および防腐剤を含みうる。ある局面において、式(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物は、皮膚に局所投与される。
別の局面において、式(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物は、吸引によって投与される。ある実施態様において、式(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物は、肺のシステムを直接標的とする吸引によって投与される。
別の局面において、式(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物は、鼻腔内投与のために製剤化される。そのような製剤としては、経鼻スプレー、経鼻ミストなどが挙げられる。
別の局面において、式(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物は、点眼薬として製剤化される。
別の局面において、少なくとも１つのＬＰＡ受容体の活性が、疾患もしくは病状の病理および／もしくは症状に関連している、疾患、障害、または病状を治療するための医薬の製造における、式(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物の使用である。この局面のある実施態様において、ＬＰＡはＬＰＡ１、ＬＰＡ２、ＬＰＡ３、ＬＰＡ４、ＬＰＡ５およびＬＰＡ６から選択される。ある局面において、ＬＰＡ受容体はＬＰＡ１である。ある局面において、疾患または病状は、本明細書において特定される任意の疾患または病状である。
前記の局面のいずれかにおいて、(ａ)有効量の式(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物が、哺乳動物に全身投与される；および／または(ｂ)有効量の化合物が哺乳動物に経口投与される；および／または(ｃ)有効量の化合物が哺乳動物に静脈投与される；および／または(ｄ)有効量の化合物が吸入によって投与される；および／または(ｅ)有効量の化合物が経鼻投与によって投与される；および／または(ｆ)有効量の化合物が哺乳動物に注射によって投与される；および／または(ｇ)有効量の化合物が哺乳動物に局所投与される；および／または(ｈ)有効量の化合物が眼投与される；および／または(ｉ)有効量の化合物が哺乳動物に直腸投与される；および／または(ｊ)有効量が哺乳動物に非全身投与または局所投与される、さらなる実施態様である。
前記の局面のいずれかにおいて、(ｉ)化合物が１回投与される；(ii)化合物が１日間に複数回；(iii)継続的；または(iv)連続的に、哺乳動物に投与される、さらなる実施態様などの、有効量の化合物の単回投与を含むさらなる実施態様である。
前記の局面のいずれかにおいて、(ｉ)化合物が単一剤形として、連続的または間欠的に投与される；(ii)複数回投与の間の時間が、それぞれ６時間である；(iii)化合物が８時間ごとに哺乳動物に投与される；(iv)化合物が１２時間ごとに哺乳動物に投与される；(ｖ)化合物が２４時間ごとに哺乳動物に投与される、さらなる実施態様などの、有効量の化合物の複数回投与を含むさらなる実施態様である。さらなるまたは別の実施態様において、当該方法は、化合物の投与を一時的に中断する、または投与される化合物の用量が一時的に減少される休薬日を含み；休薬日の終わりには、化合物の投与が再開される。ある実施態様において、休薬日の長さは２日から１年の間で変化する。
治療上の有効量の式(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を、治療が必要な哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物におけるＬＰＡの生理学的活性を阻害する方法がまた提供される。
ある局面において、治療上の有効量の式(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を含む、哺乳動物における、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状を治療するための医薬が提供される。
いくつかの場合において、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状の治療のための医薬の製造における、式(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物の使用が、本明細書において開示される。
いくつかの場合において、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状の治療または予防における、式(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物の使用が、本明細書において開示される。
ある局面において、治療上の有効量の式(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を投与することを特徴とする、哺乳動物におけるＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状の、治療または予防のための方法である。
ある局面において、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状としては、これらに限定はされないが、臓器または組織の線維症、瘢痕、肝疾患、皮膚疾患、癌、心血管疾患、呼吸器疾患または病状、炎症性疾患、消化管疾患、腎臓病、尿路関連疾患、下部尿路の炎症性疾患、排尿障害、頻尿、膵臓疾患、動脈閉塞、脳梗塞、脳出血、疼痛、末梢ニューロパチー、および線維筋痛症が挙げられる。
ある局面において、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状は、呼吸器疾患または病状である。いくつかの実施態様において、呼吸器疾患または病状は、喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、肺線維症、肺動脈性肺高血圧症または急性呼吸窮迫症候群である。
いくつかの実施態様において、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状は、以下から選択される：特発性肺線維症；医原性薬剤誘発性線維症、職業および／または環境誘発性線維症などの異なる病因の他の汎発性実質性肺炎、肉芽腫性疾患(サルコイドーシス、過敏性肺炎)、コラーゲン性血管疾患、肺胞タンパク質症、ランゲルハンス細胞肉芽腫症、リンパ脈管筋腫症、遺伝性疾患(ヘルマンスキー・パドラック症候群、結節性硬化症、神経線維腫症、代謝蓄積症、家族性間質性肺炎)；放射線誘発肺線維症；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；強皮症；ブレオマイシン誘発性肺線維症；慢性喘息；珪肺症；アスベスト誘発性肺線維症；急性呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)；腎線維症；尿細管間質線維症；糸球体腎炎；巣状分節性糸球体硬化症；ＩｇＡ腎症；高血圧；アルポート；腸線維症；肝線維症；硬変；アルコール誘発性肝線維症；毒物／薬物誘発性肝線維症；ヘモクロマトーシス；非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)；胆管損傷；原発性胆汁性肝硬変；感染誘発性肝線維症；ウイルス誘発性肝線維症；および自己免疫性肝炎；角膜瘢痕化；肥厚性瘢痕；デュプイトラン疾患、ケロイド、皮膚線維症；皮膚強皮症；脊髄損傷／線維症；骨髄線維症；血管の再狭窄；アテローム性動脈硬化症；動脈硬化症；ウェゲナー肉芽腫症；ペイロニー病、慢性リンパ性白血病、腫瘍転移、移植臓器拒絶、子宮内膜症、新生児急性呼吸窮迫症候群および神経障害性疼痛。
ある局面において、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状が、本明細書に記載される。
ある局面において、治療上の有効量の式(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を、治療が必要な哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物における臓器線維症の治療または予防のための方法が提供される。
ある局面において、臓器線維症は肺線維症、腎線維症、または肝線維症を含む。
ある局面において、治療上の有効量の式(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を、治療が必要な哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物における肺機能を向上させる方法が提供される。ある局面において、哺乳動物は肺線維症を有すると診断されている。
ある局面において、本明細書で開示される化合物は、哺乳動物における特発性肺線維症(通常は間質性肺炎)を治療するために用いられる。
いくつかの実施態様において、本明細書で開示される化合物は、哺乳動物における汎発性実質性間質性肺炎：医原性薬物誘発性、職業性／環境性(農夫肺)、肉芽腫性疾患(サルコイドーシス、過敏性肺炎)、コラーゲン性血管疾患(強皮症および他)、肺胞タンパク質症、ランゲルハンス細胞肉芽腫症、リンパ脈管筋腫症、ヘルマンスキー・パドラック症候群、結節性硬化症、神経線維腫症、代謝蓄積症、家族性間質性肺炎を治療するために用いられる。
いくつかの実施態様において、本明細書に開示される化合物は、哺乳動物における慢性的な拒絶に関連する、移植後の線維症：肺移植についての閉塞性細気管支炎を治療するために用いられる。
いくつかの実施態様において、本明細書において開示される化合物は、哺乳動物の皮膚線維症：皮膚強皮症、デュピュイトラン疾患、ケロイドを治療するために用いられる。
ある局面において、本明細書において開示される化合物は、哺乳動物における硬変を伴う、または伴わない肝線維症：毒物／薬物誘発性(ヘモクロマトーシス)、アルコール性肝疾患、ウイルス肝炎(Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ＨＣＶ)、非アルコール性肝疾患(ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ)、代謝および自己免疫疾患を治療するために用いられる。
ある局面において、本明細書において開示される化合物は、哺乳動物における腎線維症：尿細管間質線維症、糸球体硬化症を治療するために用いられる。
ＬＰＡ依存性の疾患または病状の治療に関わる、前記のいずれかの局面において、式(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物の投与に加えて、少なくとも１つのさらなる薬剤を投与することを特徴とする、さらなる実施態様である。様々な実施態様において、それぞれの薬剤は、同時など、任意の順番で投与される。
本明細書において開示される任意の実施態様において、哺乳動物はヒトである。
いくつかの実施態様において、本明細書において提供される化合物は、ヒトに投与される。
いくつかの実施態様において、本明細書において提供される化合物は経口投与される。
いくつかの実施態様において、本明細書において提供される化合物は、少なくとも１つのＬＰＡ受容体のアンタゴニストとして用いられる。いくつかの実施態様において、本明細書において提供される化合物は、少なくとも１つのＬＰＡ受容体の活性を阻害するために、または少なくとも１つのＬＰＡ受容体の活性を阻害することから利益が得られる、疾患または病状を治療するために用いられる。ある局面において、ＬＰＡ受容体はＬＰＡ１である。
別の実施態様において、本明細書において提供される化合物は、ＬＰＡ１活性阻害のための医薬の製造のために用いられる。
包装材料、包装材料の内部の式(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および当該化合物もしくは組成物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、薬学的に許容されるＮ－オキシド、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容されるプロドラッグ、もしくは薬学的に許容される溶媒和物が、少なくとも１つのＬＰＡ受容体の活性を阻害するために、または少なくとも１つのＬＰＡ受容体の活性の阻害から利益が得られる、疾患もしくは病状の１つ以上の症状の治療、予防、もしくは改善のために用いられることを示すラベルを含む、製品が提供される。
VI．スキームなどの一般的な合成
本発明の化合物は、有機合成の分野における当業者に既知の多くの方法によって合成することができる。本発明の化合物は、有機化学合成の分野において既知の合成方法と共に、以下に記載される方法を用いて、または当業者に理解されるそれらのバリエーションによって、合成することができる。好ましい方法としては、これらに限定はされないが、以下に記載されるものが挙げられる。反応は、用いられる試薬および物質に適切な、および生じる変換に適切な溶媒または溶媒の混合物中で行われる。分子上に存在する官能基は、提案される変換と一致するべきであることが、有機合成の当業者に理解されるであろう。時に、目的の本発明の化合物を得るために、合成ステップの順番を修正する、またはある特定のプロセスを他のものに変えて選択する判断が必要であるであろう。
この分野で、任意の合成経路の計画における他の主な検討事項は、本発明において記載される化合物中に存在する、反応性官能基の保護に用いるための保護基の賢明な選択であることもまた理解されるであろう。熟練した当業者に対して多くの代替物を説明する、権威ある報告は、Greene et al., (Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Wiley－Interscience (2006))である。
式(Ｉａ)または(Ｉｂ)で示される化合物は、以下のスキームおよび実施例、並びに当業者によって用いられる、関連のある公表文献方法において記述される、例示的な方法によって合成されうる。これらの反応についての例示的な試薬および方法は、以下および実施例において存在する。以下の方法における保護および脱保護は、一般に当技術分野において既知の方法によって、実行されうる(例えば、Wuts, P.G.M., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5th Edition, Wiley (2014)を参照されたい)。有機合成および官能基の変換の一般的な方法は、以下において存在する：Trost, B.M. et al., Eds., Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, New York, NY (1991); Smith, M.B. et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure. 7th Edition, Wiley, New York, NY (2013); Katritzky, A.R. et al., Eds., Comprehensive Organic Functional Group Transformations II, 2nd Edition, Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY (2004); Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, 2nd Edition, Wiley－VCH, New York, NY (1999)、および以下の参考文献。
スキーム１は、イソキサゾール－アゾールアリール(ヘテロアリール)シクロヘキシル酸１５の合成を記載する。４－ハロ(好ましくはブロモ)フェニルまたはアジン(例えばピリジン)安息香酸１は対応する酸クロライド(例えばＳＯＣｌ２または塩化オキサリル／触媒ＤＭＦで)に変換される。この酸クロライド中間体を適切なβ－エナミノ－エステル２と反応させ、続いてヒドロキシルアミンと縮合させ、対応する５－ハロ(ヘテロ)アリール－イソキサゾール４－カルボキシレートエステル３を得る。エステル３の脱保護、続いて得られた酸の還元(例えばジボランで直接または酸とクロロギ酸アルキルを反応させ、続いて、例えば、低温でＮａＢＨ４での還元による２工程法で)および得られたアルコールの保護により、５－ハロ(ヘテロ)アリール－イソキサゾール保護アルコール４を得る。適切なパラジウム触媒(例えばIshiyamaT. et al, J. Org. Chem. 1995, 60, 7508-7510)の存在下、ハロアリール－またはハロヘテロアリール－イソキサゾール４とピナコールジボロネートの反応により対応するピナコールボロネート５を得て、次いでこれを過酸化水素で酸化して、対応するフェノールまたはヒドロキシヘテロアレーン６を得る(Fukumoto, S. et al.、ＷＯ２０１２１３７９８２)。光延反応条件下のフェノール／ヒドロキシヘテロアレーン６と３－ヒドロキシシクロヘキシルエステル７の反応(Kumara Swamy, K. C., Chem. Rev., 2009, 109, 2551-2651)により、対応するイソキサゾールシクロアルキルエーテルエステル８を得る。ヒドロキシメチルイソキサゾール８の脱保護により、シクロヘキシルエステルイソキサゾールアルコール９を得る。次いでイソキサゾールアルコール９をＰＢｒ３(またはＣＢｒ４／Ｐｈ３Ｐなどの他の穏やかな臭素化剤)と反応させて、対応するブロマイド１０を得る。イソキサゾールブロマイド１０のＮａＮ３(または他のアジド等価剤)での置換によりイソキサゾールアジド１１を得て、これを還元(例えばＰｈ３Ｐ／水でのシュタウディンガー還元)して、イソキサゾールアミン１２を得る。次いでイソキサゾールアミン１２を適切なハロ－アゾール１３と、適切な塩基(求核性芳香族置換反応)存在下またはＰｄ触媒アミノ化により反応させて、イソキサゾールアミノ－アゾールシクロヘキシルエステル１４、次いでこれをエステル脱保護して、所望のイソキサゾール－アゾールアリールオキシシクロアルキル酸１５を得る。
Figure 0007256807000034
スキーム２は、アミノ－アリール／ヘテロアリールイソキサゾール－アリールオキシシクロヘキシル酸１５への別合成経路を記載する。アミノ－アジン１６とブロマイド１０の、塩基(例えばＮａＨなど)存在下または遷移金属触媒条件下(例えばＰｄ－リガンド介在)での反応により、アミノ－アジンメチルイソキサゾール－アリールオキシシクロヘキシルエステル１４を得る。続くシクロヘキシルエステル１４のエステル脱保護により、所望のアミノ－アジンイソキサゾール－アリール／ヘテロアリール－オキシシクロヘキシル酸１５を得る。
Figure 0007256807000035
スキーム３は、イソキサゾール－アゾールアリールオキシ－シクロヘキシル酸１５の別合成を記載する。ハロ－イソキサゾール４を脱保護して、イソキサゾールアルコールを得て、次いでこれを対応するイソキサゾールブロマイド１７(ＰＢｒ３またはＣＢｒ４／Ｐｈ３Ｐなどの臭素化剤で)、続いてイソキサゾールアミン１８(ブロマイドのＮａＮ３置換、続いてアジド生成物[Ｐｈ３Ｐ／Ｈ２Ｏ]のシュタウディンガー還元のスキーム１における２工程手順で)に変換する。次いでイソキサゾールアミン１８をハロ－アゾール１３との塩基介在反応または遷移金属触媒クロスカップリング反応(例えばパラジウム介在)に付して、イソキサゾールアミノ－アゾール１９を得る。ブロモ－アリール／ヘテロアリールイソキサゾール１９の対応するヒドロキシ－アリール／ヘテロアリールトリアゾール２０への変換を、スキーム１に記載の２工程法を使用して、対応するボロナートを経て達成する[Ｂ(ｐｉｎ)２／Ｐｄ触媒、続いてＨ２Ｏ２での処理]。次いでヒドロキシアリール／ヒドロキシヘテロアリールイソキサゾール２０を、ヒドロキシ－シクロヘキシルエステル７との光延反応に付してイソキサゾール－アゾール－シクロヘキシルエステル１４を得て、続いて脱保護して所望のイソキサゾール－アゾールシクロヘキシル酸１５(スキーム１に記載)を得る。
Figure 0007256807000036
スキーム４は、イソキサゾール－エチル－アゾールシクロヘキシル酸２７の合成を記載する。イソキサゾールメタノール中間体９を対応するアルデヒド(例えばデス・マーチンペルヨージナンまたはスワーン酸化)に酸化し、次いでこれをオレフィン化反応(例えばウィッティヒまたはピーターソンオレフィン化反応)に付し、それにより、イソキサゾール端オレフィン２１を得る。オレフィン２１の末端炭素(例えば９－ＢＢＮで)でのヒドロホウ素化、続いて酸化的後処理により、対応するイソキサゾールエチルアルコール２２を得る。次いでイソキサゾールエチルアルコール２２をＰＢｒ３(またはＣＢｒ４／Ｐｈ３Ｐなどの他の穏やかな臭素化剤)と反応させて、対応するブロマイド２３を得る。ブロマイド２３のＮａＮ３(または他の等価のアジド化剤)での置換によりイソキサゾールアジド２４を得て、これを還元(例えばＰｈ３Ｐ／水でのシュタウディンガー還元)して、イソキサゾールアミン２５を得る。次いでイソキサゾールアミン２５をハロ－アゾール１３と、適切な塩基の存在下または遷移金属(例えばＰｄ)触媒アミノ化により反応させて、イソキサゾールアミノ－アジン２６を得て、次いでこれをエステル脱保護して、所望のイソキサゾール－エチル－アミノ－アゾールアリールオキシシクロヘキシル酸２７を得る。
Figure 0007256807000037
スキーム５は、イソキサゾールアミノ－アゾール酸３２の合成を記載する。シクロヘキシルエーテルイソキサゾール－アルコール１０を、イソキサゾールカルボン酸２８(例えば重クロム酸ピリジニウムで直接酸にまたはアルデヒドを介する２工程法で[スワーン酸化またはデス・マーチンペルヨージナン、続いて酸へのＮａＣｌＯ２酸化、例えばLindgren, B. O., Acta Chem. Scand. 1973, 27, 888])に酸化する。ｔ－ブタノール存在下、イソキサゾール酸２８のクルチウス転位により、イソキサゾールＮＨ－Ｂｏｃ－カルバメート２９を得る。イソキサゾールＮＨ－Ｂｏｃカルバメート２９の酸性条件下の脱保護により、イソキサゾールアミン３０を得る。次いでイソキサゾール－アミン３０をハロ－アゾール１３との遷移金属触媒クロスカップリング反応に付して、イソキサゾールアミノ－アゾールシクロヘキシルエステル３１を得て、次いでこれをエステル脱保護して、所望のイソキサゾール－アミノアゾール－アリールオキシシクロヘキシル酸３２を得る。
Figure 0007256807000038
スキーム６は、イソキサゾール－アミノアゾールアリールオキシ－シクロヘキシル酸１５の別合成を記載する。アリール－イソキサゾールアルコール９を酸化して、対応するイソキサゾールアルデヒド３３(例えばデス・マーチンペルヨージナンまたはスワーン酸化による)を得る。イミン形成(例えばＴｉ(ＯｉＰｒ３)Ｃｌなどのルイス酸)、続いてイソキサゾールアルデヒド２６の適切に置換されたアミノ－アゾール１６での還元的アミノ化(例えばＮａＢＨ(ＯＡｃ)３による、参考、Abdel-Magid, A. F., et. al., J. Org. Chem. 1996, 61, 3849-3862またはＮａＢＨ３ＣＮによる)、続いて酸脱保護により、イソキサゾール－アミノアゾールアリールオキシシクロヘキシル酸１５を得る。
Figure 0007256807000039
VII. 実施例
次の実施例は、説明として、部分的範囲としてかつ本発明の特定の実施態様を提供し、本発明の範囲を限定する意図はない。特に断らない限り、略語および化学記号は、その通常かつ習慣的意味を有する。特に断らない限り、ここに記載する化合物は、ここに開示するスキームおよび他の方法を使用して製造、単離および特徴づけされており、またはそれを使用して製造され得る。
適切である限り、反応は乾燥窒素(またはアルゴン)条件下で実施した。無水反応について、ＥＭからのＤＲＩＳＯＬＶ(登録商標)溶媒を用いた。他の反応について、試薬グレードまたはＨＰＬＣグレード溶媒を利用した。特に断らない限り、全ての市販試薬は入手したまま使用した。
マイクロ波反応は、400W Biotage Initiator装置を使用して、マイクロ波反応容器(０.２～０.５mL；０.５～２mL；２～５mL；１０～２０mL)中、マイクロ波(２.５GHz)照射下行った。
ＨＰＬＣ／ＭＳおよび分取／分析ＨＰＬＣ法を実施例化合物の特徴づけおよび精製に用いた。
ＮＭＲ(核磁気共鳴)スペクトルを、一般に記載する溶媒中、BrukerまたはJEOL 400 MHzおよび500 MHz装置で得た。全ての化学シフトは、内部標準としての溶媒共鳴を有するテトラメチルシランからのppmで記載する。１ＨＮＭＲスペクトルデータは、一般に次のとおり記載する：化学シフト、多項性(ｓ＝一重項、ｂｒ ｓ＝幅広一重項、ｄ＝二重項、ｄｄ＝二重二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｓｅｐ＝七重項、ｍ＝多重項、ａｐｐ＝明白)、カップリング定数(Hz)および積分。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルをｄ６－ＤＭＳＯで所得した実施例において、水抑制系列がしばしば利用される。この系列は、全体的プロトン積分に影響する通常３.３０～３.６５ppmの同じ領域の水シグナルおよび他のプロトンピークを効果的に抑制する。
用語ＨＰＬＣは、次の方法の一つを用いる島津高速液体クロマトグラフィー装置をいう。
ＨＰＬＣ－１：Sunfire C18カラム(４.６×１５０mm) ３.５μm、１０～１００％Ｂへの勾配：Ａを１２分間、次いで１００％Ｂで３分間保持。
移動相Ａ：水：ＣＨ３ＣＮ(９５：５)中０.０５％ＴＦＡ
移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ：水(９５：５)中０.０５％ＴＦＡ
ＴＦＡ緩衝液ｐＨ＝２.５；流速：１mL／分；波長：２５４nm、２２０nm。
ＨＰＬＣ－２：XBridge Phenyl(４.６×１５０mm) ３.５μm、１０～１００％Ｂへの勾配：Ａを１２分間、次いで１００％Ｂで３分間保持。
移動相Ａ：水：ＣＨ３ＣＮ(９５：５)中０.０５％ＴＦＡ
移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ：水(９５：５)中０.０５％ＴＦＡ
ＴＦＡ緩衝液ｐＨ＝２.５；流速：１mL／分；波長：２５４nm、２２０nm。
ＨＰＬＣ－３：Chiralpak AD-H、４.６×２５０mm、５μm。
移動相：３０％ＥｔＯＨ－ヘプタン(１：１)／７０％ＣＯ２
流速＝４０mL／分間、１００バール、３５℃；波長：２２０nm
ＨＰＬＣ－４：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；
移動相Ａ：５：９５ ＣＨ３ＣＮ：水と１０mM ＮＨ４ＯＡｃ；
移動相Ｂ：９５：５ ＣＨ３ＣＮ：水と１０mM ＮＨ４ＯＡｃ；
温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂに保持；流速：１.１１mL／分；検出：２２０nmのＵＶ。
ＨＰＬＣ－５：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；
移動相Ａ：５：９５ ＣＨ３ＣＮ：水と０.１％ＴＦＡ；
移動相Ｂ：９５：５ ＣＨ３ＣＮ：水と０.１％ＴＦＡ；
温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂに保持；流速：１.１１mL／分；検出：２２０nmのＵＶ。
これらのさらなるＨＰＬＣおよびＬＣＭＳ方法もまた使用した：
方法Ｃ：SUNFIRE C18(４.６×１５０)mm、３.５ミクロンカラム；流速 １mL／分；移動相Ａ：９５％水中０.０５％ＴＦＡ／５％ＡＣＮ；移動相Ｂ：５％水中０.０５％ＴＦＡ／９５％ＡＣＮ；２５分間にわたり１０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂに保持；検出：２５４nmおよび２２０nmのＵＶ。
方法Ｄ：X-Bridge Phenyl(４.６×１５０)mm、３.５ミクロンカラム；流速 １mL／分；移動相Ａ：９５％水中０.０５％ＴＦＡ／５％ＡＣＮ；移動相Ｂ：５％水中０.０５％ＴＦＡ／９５％ＡＣＮ；２５分間にわたり１０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂに保持；検出：２５４nmおよび２２０nmのＵＶ。
方法Ｅ：KINETIX XB-C18、(３×７５)mm、２.６ミクロンカラム；流速：１mL／分；移動相Ａ：９８％水中１０mM ＨＣＯ２ＮＨ４／２％ＡＣＮ；移動相Ｂ：２％水中１０mM ＨＣＯ２ＮＨ４／９８％ＡＣＮ；４分間にわたり２０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで流速１.５mL／分で０.５分間、１００％Ｂに保持；検出：２２０nmのＵＶ。
方法Ｆ：KINETIX XB-C18、(３×７５)mm、２.６ミクロンカラム；流速：１mL／分；移動相Ａ：９８％水中０.１％ＨＣＯＯＨ／２％ＡＣＮ；移動相Ｂ：２％水中０.１％ＨＣＯＯＨ／９８％ＡＣＮ；４分間かけて２０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで流速１.５mL／分で０.５分間、１００％Ｂに保持；検出：２２０nmのＵＶ。
方法Ｇ：ACQUITY BEH C8(２.１×５０)mm、１.７ミクロンカラム；流速：０.７mL／分；移動相Ａ：９５％水中５mmol ＮＨ４ＯＡｃ／５％ＡＣＮ；移動相Ｂ：５％水中５mmol ＮＨ４ＯＡｃ／９５％ＡＣＮ；１分間かけて２０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.６分間、９０％Ｂに保持；検出：２２０nmのＵＶ。
方法Ｈ：ACQUITY BEH C18(２.１×５０)mm、１.７ミクロンカラム；流速：０.７mL／分；移動相Ａ：９５％水中５mmol ＮＨ４ＯＡｃ／５％ＡＣＮ；移動相Ｂ：５％水中５mmol ＮＨ４ＯＡｃ／９５％ＡＣＮ；１分間かけて２０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.６分間、９０％Ｂに保持；検出：２２０nmのＵＶ。
方法Ｉ：ACQUITY BEH C18(３×５０)mm、１.７ミクロンカラム；流速：０.７mL／分；移動相Ａ：９５％水中５mmol ＮＨ４ＯＡｃ／５％ＡＣＮ；移動相Ｂ：５％水中５mmol ＮＨ４ＯＡｃ／９５％ＡＣＮ；１分間かけて２０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.６分間、９０％Ｂに保持；検出：２２０nmのＵＶ。
方法Ｊ：ACQUITY BEH C18(２.１×５０)mm、１.７ミクロンカラム；流速：１.１mL／分；移動相Ａ：９５％水中０.１％ＴＦＡ／５％ＡＣＮ；移動相Ｂ：５％水中０.１％ＴＦＡ／９５％ＡＣＮ；１.６分間にわたり０％Ｂ～９８％Ｂ、次いで０.６分間、９０％Ｂに保持；検出：２２０nmのＵＶ。
方法Ｋ：Ascentis Express C18(２.１×５０)mm、２.７ミクロンカラム；流速：１.１mL／分；移動相Ａ：９５％水中０.１％ＴＦＡ／５％ＡＣＮ；移動相Ｂ：５％水中０.１％ＴＦＡ／９５％ＡＣＮ；４分間にわたり０％Ｂ～１００％Ｂ、検出：２２０nmのＵＶ。
方法Ｌ：Zorbax(３×５０)mm、１.７ミクロンカラム；流速 １.５mL／分；移動相Ａ：９５％水中１０mmol ＮＨ４ＯＡｃ／５％ＡＣＮ；移動相Ｂ：５％水中１０mmol ＮＨ４ＯＡｃ／９５％ＡＣＮ；４.６分間にわたり３０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.４分間、３０％Ｂに保持；検出：２２０nmのＵＶ。
方法Ｍ：X-Bridge BEH C18(２.１×５０)mm、２.５ミクロンカラム；流速 ０.５mL／分；移動相Ａ：９５％水中５mmol ＮＨ４ＯＡｃ／５％ＡＣＮ；移動相Ｂ：５％水中５mmol ＮＨ４ＯＡｃ／９５％ＡＣＮ；２分間にわたり２０％Ｂ～９０％Ｂ；検出：２２０nmのＵＶ。
方法Ｎ：Zorbax SBC18(４.６×５０)mm、５ミクロンカラム；流速 １.５mL／分；移動相Ａ：９８％水中１０mmol ＮＨ４ＯＡｃ／２％ＡＣＮ；移動相Ｂ：２％水中１０mmol ＮＨ４ＯＡｃ／９８％ＡＣＮ；４.６分間にわたり３０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで０.４分間、３０％Ｂに保持；検出：２５４nmでＵＶ。
中間体１. (１Ｓ,３Ｓ)－イソプロピル３－(４－(４－(ヒドロキシメチル)－３－メチルイソキサゾール－５－イル)フェノキシ)シクロ－ヘキサン－１－カルボキシレート
Figure 0007256807000040
１Ａ. (５－(４－ブロモフェニル)－３－メチルイソキサゾール－４－イル)メタノール
Figure 0007256807000041
 ５－(４－ブロモフェニル)－３－メチルイソキサゾール－４－カルボン酸(ＵＳ２０１１／８２１６４Ａ１に記載の方法により合成、２.０ｇ、７.０９mmol)のＴＨＦ(５０mL)溶液にＢＨ３・ＴＨＦ(２８.４mLのＴＨＦ中１Ｍ溶液、２８.４mmol)を０℃で少しずつ加え、溶液をＲＴに温め、一夜、ＲＴで撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏで注意深く反応停止させ、１Ｎ ＨＣｌ水溶液(５０mL)で酸性化し、１時間、ＲＴで撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ヘキサン中３５～７５％ＥｔＯＡｃの連続勾配)に付して、表題化合物(１.６５ｇ、８７％収率)を白色固体として得た。LCMS, [M+H]+ = 268. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.73 - 7.64 (m, 4H), 4.66 (d, J=5.1 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H).
中間体１Ｂ. ５－(４－ブロモフェニル)－３－メチル－４－(((テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)オキシ)メチル)イソキサゾール
Figure 0007256807000042
 中間体１Ａ(６２６mg、２.３３mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)溶液に、３,４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン(０.６４mL、７.０mmol)およびＰＰＴＳ(２９mg、０.１２mmol)を加えた。一夜、ＲＴで撹拌後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；３５～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの連続勾配)に付して、表題化合物(８１１mg、９９％収率)を白色固体として得た。LCMS, [M+H]+ = 358. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.82 - 7.55 (m, 4H), 4.69 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.86 - 1.55 (m, 6H).
中間体１Ｃ. ４－(３－メチル－４－(((テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)オキシ)メチル)イソキサゾール－５－イル)フェノール
Figure 0007256807000043
 ＫＯＨ(２.７０ｇ、４８.１mmol)のＨ２Ｏ(５０mL)溶液に、中間体１Ｂ(５.６５ｇ、１６.０mmol)および１,４－ジオキサン(５０mL)を加え、溶液をＮ２で脱気した。ｔ－ＢｕＸｐｈｏｓ(０.５４５ｇ、１.２８mmol)およびＰｄ２(ｄｂａ)３(０.２９４ｇ、０.３２１mmol)を加え、懸濁液をＮ２で脱気し、次いで９０℃で一夜撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；２５～７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの連続勾配)に付して、表題化合物(３.６３ｇ、７８％収率)を白色固体として得た。LCMS, [M+H]+ = 290. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.94 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.70 (m, 1H), 4.66 (d, J=12.4 Hz, 1H), 4.48 (d, J=12.4 Hz, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.88 - 1.70 (m, 2H), 1.65 - 1.57 (m, 4H).
中間体１Ｄ. (１Ｓ,３Ｓ)－イソプロピル３－(４－(３－メチル－４－(((テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)オキシ)メチル)イソキサゾール－５－イル)フェノキシ)シクロヘキサン－１－カルボキシレート
Figure 0007256807000044
 中間体１Ｃ(５００mg、１.７３mmol)、(１Ｓ,３Ｒ)－イソプロピル３－ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート(５４７mg、２.９４mmol)、Ｅｔ３Ｎ(０.４１mL、２.９４mmol)およびＰｈ３Ｐ(７７０mg、２.９４mmol)のＴＨＦ(１０mL)中のＲＴ溶液に、ＤＥＡＤ(１.３４mL、２.９４mmol)を少しずつ１５分間にわたり加えた。反応混合物をＲＴで２日間撹拌し、次いで減圧下濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；１５～７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの連続勾配)に付して、表題化合物(４５８mg、５８％収率)を白色固体として得た。LCMS, [M+H]+ = 458. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.02 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.66 (d, J=12.4 Hz, 1H), 4.48 (d, J=12.4 Hz, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.08 - 1.97 (m, 2H), 1.93 - 1.80 (m, 3H), 1.78 - 1.52 (m, 10H), 1.24 (m, 6H).
中間体１
中間体１Ｄ(４５８mg、１.００mmol)のＭｅＯＨ(１０mL)中のＲＴ溶液にＰＰＴＳ(２５mg、０.１０mmol)を加えた。反応物をＲＴで一夜撹拌し、次いで５０℃で２時間加熱し、ＲＴに冷却した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ約７まで中和し、減圧下濃縮した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；１５～７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの連続勾配)に付して、表題化合物(２６３mg、７０％収率)を白色固体として得た。LCMS, [M+H]+ = 374. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.42 (s, 2H), 5.05 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.04 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.82 - 1.58 (m, 5H), 1.27 (dd, J=6.3, 1.4 Hz, 6H).
中間体２. (１Ｓ,３Ｓ)－エチル３－((６－(４－(ヒドロキシメチル)－３－メチルイソキサゾール－５－イル)－２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)シクロヘキサンカルボキシレート
Figure 0007256807000045
中間体２Ａ. ｔｅｒｔ－ブチル５－(５－ブロモ－６－メチルピリジン－２－イル)－３－メチルイソキサゾール－４－カルボキシレート
Figure 0007256807000046
 ０℃の５－ブロモ－６－メチルピコリン酸(３.０ｇ、１３.９mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(２５mL)およびＤＭＦ(１mL)溶液に、Ｎ２下、ＳＯＣｌ２(３.０mL、４１.７mmol)を加え、反応混合物をＲＴに温め、５５℃で１５時間撹拌した(ＬＣＭＳによるとこの時点で出発物質は残っていない)。反応混合物をＲＴに冷却し、減圧下濃縮した。粗製酸クロライド生成物をＴＨＦ(１０mL)に溶解し、ｔｅｒｔ－ブチル３－(メチルアミノ)ブト－２－エノエート(４.６７ｇ、２７.３mmol)およびピリジン(２.２mL、２７.３mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液をＲＴでゆっくり加えた。反応混合物をＲＴで２４時間撹拌し(ＬＣＭＳによるとこの時点で出発物質は残っていない)、次いで減圧下濃縮した。残存粗生成物をＥｔＯＨ(４０mL)および水(２mL)に溶解し、ＮＨ２ＯＨ.Ｈ２Ｏ(１.９８ｇ、４１.７mmol)を加えた。反応混合物を６０℃で１５時間撹拌し、次いでＲＴに冷却し、減圧下濃縮した。水(５０mL)を加え、混合物をＥｔＯＡｃ(２×５０mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(５０mL)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィー(２４ｇ Redisep(登録商標)ＳｉＯ２カラム、ｎ－ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ)に付して、表題化合物(２.５５ｇ、５２％、３工程で)を橙色液体として得た。ＬＣＭＳ保持時間＝１.４２分; m/z = 355.0 [M+H]+ (方法M). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J=8.10 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.10 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.49 (s, 9H).
中間体２Ｂ. ５－(５－ブロモ－６－メチルピリジン－２－イル)－３－メチルイソキサゾール－４－カルボン酸
Figure 0007256807000047
 中間体２Ａ(２.５０ｇ、７.０８mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(４mL)溶液に、ＴＦＡ(３.８２mL、４９.５mmol)を加え、反応混合物をＲＴで１５時間撹拌し、次いで減圧下濃縮して、表題化合物(１.７５ｇ、８３％)を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ保持時間＝０.６７分; m/z = 297.3 [M+H]+ (方法I). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J=8.80 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.80 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.63 (s, 3H).
中間体２Ｃ. (５－(５－ブロモ－６－メチルピリジン－２－イル)－３－メチルイソキサゾール－４－イル)メタノール
Figure 0007256807000048
 ０℃の中間体２Ｂ(１.５０ｇ、５.０５mmol)のＴＨＦ(８０mL)溶液に、クロロギ酸エチル(１.６４ｇ、１５.２mmol)およびＥｔ３Ｎ(１.４１mL、１０.１mmol)を加え、反応物をＲＴに温め、ＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残留物をＥｔＯＨ(１５mL)に溶解し、０℃に冷却し、ＮａＢＨ４(０.５７３ｇ、１５.２mmol)を加えた。反応混合物をＲＴに温め、ＲＴで１時間撹拌し、次いで０℃の１.５Ｎ ＨＣｌ水溶液(５０mL)で反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２(２×５０mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(５０mL)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィー(１２ｇ Redisep(登録商標)ＳｉＯ２カラム、ｈｎ－ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで溶出)に付して、表題化合物(１.２２ｇ、８５％)を白色固体として得た。ＬＣＭＳ保持時間＝１.２５分; m/z = 283.2 [M+H]+ (方法H). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.00 (d, J=8.40 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.40 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
中間体２Ｄ. ５－(５－ブロモ－６－メチルピリジン－２－イル)－３－メチル－４－(((テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)オキシ)メチル)イソキサゾール
Figure 0007256807000049
 中間体２Ｃ(１.２０ｇ、４.２４mmol)のジオキサン(１５mL)溶液に、３,４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン(０.４６３ｇ、５.５mmol)およびＰＰＴＳ(０.５３３ｇ、２.１２mmol)を加えた。反応混合物をＲＴで１５時間撹拌し、次いで水(２０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２×３０mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(３０mL)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィー(２４ｇ Redisep(登録商標)ＳｉＯ２カラム、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで溶出)に付して、表題化合物(１.３０ｇ、８４％)を無色液体として得た。ＬＣＭＳ保持時間＝３.３２分； m/z = 367.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.91 (d, J=8.40 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.40 Hz, 1H), 5.02 (ABq, J=11.60 Hz, 2H), 4.75 (t, J=3.60 Hz, 1H), 4.00 - 4.10 (m, 1H), 3.80 - 3.95 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.40 - 1.90 (m, 6H).
中間体２Ｅ. ３－メチル－５－(６－メチル－５－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ピリジン－２－イル)－４－(((テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)オキシ)メチル)イソキサゾール
Figure 0007256807000050
 中間体２Ｄ(１.３０ｇ、３.５４mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(１.８０ｇ、７.０８mmol)およびＫＯＡｃ(０.６９５ｇ、７.０８mmol)のジオキサン(４０mL)中の脱気混合物に、１,１’－ビス(ジフェニル－ホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロライド－ＣＨ２Ｃｌ２付加物(０.５７８ｇ、０.７０８mmol)を加えた。反応混合物を９０℃で８時間加熱し、次いでＲＴに冷却し、セライトパッドで濾過した。セライト／固体をさらにＥｔＯＡｃ(５０mL)で洗浄し、合わせた濾液を減圧下濃縮して、表題化合物(１.２５ｇ、８５％)を無色油状物として得た。この粗製生成物を、さらに精製することなく次反応で使用した。ＬＣＭＳ保持時間＝３.９３分; m/z = 415.2 [M+H]+ (方法E).
中間体２Ｆ. ２－メチル－６－(３－メチル－４－(((テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)オキシ)メチル)イソキサゾール－５－イル)ピリジン－３－オール
Figure 0007256807000051
 粗製中間体２Ｅ(１.２５ｇ、３.０２mmol)のＴＨＦ(１５mL)および水(２mL)溶液にＮＡＢＯ３.Ｈ２Ｏ(１.２１ｇ、１２.１mmol)を加え、反応混合物を５５℃で９０分間撹拌し、次いでＲＴに冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(８０mL)で希釈し、水(２×５０mL)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィー(２４ｇ Redisep(登録商標)ＳｉＯ２カラム、ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃで溶出)に付して、表題化合物(０.７８ｇ、８５％)を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ保持時間＝１.１４分; m/z = 303.4 [M-H] (方法I). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H), 7.59 (d, J=8.40 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.40 Hz, 1H), 5.03 (ABq, J=12.40 Hz, 2H), 4.70 (br. s., 1H), 3.75 - 3.90 (m, 1H), 3.40 - 3.50 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.35 - 1.80 (m, 6H).
中間体２Ｇ. (１Ｓ,３Ｓ)－エチル３－((２－メチル－６－(３－メチル－４－(((テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)オキシ)メチル)イソキサゾール－５－イル)ピリジン－３－イル)オキシ)シクロヘキサンカルボキシレート
Figure 0007256807000052
 中間体２Ｆ(０.７８ｇ、２.５６mmol)のトルエン(８mL)溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシレート(１.４８ｇ、６.４１mmol)およびＰｈ３Ｐ(１.６８ｇ、６.４１mmol)を加えた。混合物をＲＴで５分間撹拌し、その後(１Ｓ,３Ｒ)－エチル３－ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート(０.７５ｇ、４.３６mmol)を加えた。反応混合物を７５℃で２０時間撹拌し、次いでＲＴに冷却し、減圧下濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィー(２４ｇ ＳｉＯ２、ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃで溶出)に付して、表題化合物(０.６８ｇ、５８％)を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ保持時間＝１.７２分; m/z = 459.2 [M+H]+ (方法I). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J=8.80 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.80 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.65 - 4.75 (m, 2H), 4.11 (q, J=7.20 Hz, 2H), 3.88 - 3.98 (m, 1H), 3.45 - 3.58 (m, 1H), 2.75 - 2.85 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.00 - 2.15 (m, 1H) 1.80 - 2.00 (m, 3H), 1.40 - 1.75 (m, 10H), 1.23 (t, J=7.20 Hz, 3H).
中間体２
中間体２Ｇ(６８０mg、１.４８mmol)のＭｅＯＨ(５mL)溶液に、ｐＴｓＯＨ.Ｈ２Ｏ(１４１mg、０.７４１mmol)を加え、反応混合物をＲＴで３時間撹拌し、次いで減圧下濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィー(１２ｇ Redisep(登録商標)ＳｉＯ２カラム、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃで溶出)に付して、表題化合物(３４０mg、６１％)を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ保持時間＝１.３８分; m/z = 375.5 [M+H]+ (方法I). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.78 (d, J=8.40 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.40 Hz, 1H), 6.57 (t, J=6.80 Hz, 1H), 4.74 (br. s., 1H), 4.60 (d, J= 6.40 Hz, 2H), 4.15 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.75 - 2.85 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.85 - 2.10 (m, 4H), 1.60 - 1.75 (m, 4H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H).
実施例１. (１Ｓ,３Ｓ)－３－((６－(３－メチル－４－(((５－プロピル－１,３,４－チアジアゾール－２－イル)アミノ)メチル)イソキサゾール－５－イル)ピリジン－３－イル)オキシ)シクロヘキサン－１－カルボン酸
Figure 0007256807000053
１Ａ. (５－(５－ブロモピリジン－２－イル)－３－メチルイソキサゾール－４－イル)メタノール
Figure 0007256807000054
 １Ｍ ＢＨ３.ＴＨＦのＴＨＦ(１４.８mL、１４.８mmol)溶液を５－(５－ブロモピリジン－２－イル)－３－メチルイソキサゾール－４－カルボン酸(１.６７ｇ、５.９０mmol)(永末 央、特開2017-095366)のＴＨＦ(２５mL)溶液に滴加した。反応物を６０℃で２時間撹拌し、次いで０℃に冷却し、注意深くＨＯＡｃ(１mL)およびＭｅＯＨ(１０mL)で０℃で反応停止させた。混合物をＲＴに温め、ＲＴで３０分間撹拌し、次いで減圧下濃縮した。ＭｅＯＨ(３０ml)を加え、混合物を３０分間、ＲＴで撹拌し、次いで減圧下濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(１５mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(５×２０mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィー(４０ｇ ＳｉＯ２、１５分間かけて０～１００％ＥｔＯＡｃの連続勾配)に付して、表題化合物(１.２０ｇ、４.４６mmol、７６％収率)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.75 (dd, J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.5, 0.8 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 2.36 (s, 3H). [M+H]+ = 269.
１Ｂ. ５－(５－ブロモピリジン－２－イル)－３－メチル－４－(((テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)オキシ)メチル)イソキサゾール
Figure 0007256807000055
 ｐ－ＴｓＯＨ.Ｈ２Ｏ(１８mg、０.０９６mmol)を、０℃の１Ａ(５１６mg、１.９１８mmol)および３,４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン(０.５３mL、５.７５mmol)のＤＣＭ(６mL)溶液に加えた。反応物を４８時間、ＲＴで撹拌し、次いで０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ約７に中和した。混合物をＤＣＭ(１０mL)および水(１０mL)に分配し、水層をＤＣＭ(３×１０mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(４０ｇ ＳｉＯ２、１５分間かけて０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの連続勾配)に付して、表題化合物(６４０mg、１.８１２mmol、９４％収率)を無色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.74 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.5, 0.8 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 3.91 (ddd, J = 11.5, 8.5, 3.1 Hz, 1H), 3.59 - 3.45 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.86 - 1.49 (m, 6H). [M+H]+ = 353.3.
１Ｃ. ６－(３－メチル－４－(((テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)オキシ)メチル)イソキサゾール－５－イル)ピリジン－３－オール
Figure 0007256807000056
 Ｐｄ２(ｄｂａ)３(１００mg、０.１０９mmol)、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル(２’,４’,６’－トリイソプロピル－[１,１’－ビフェニル]－２－イル)ホスフィン(１８５mg、０.４３５mmol)、ＫＯＨ(６１０mg、１０.８７mmol)および１Ｂ(６４０mg、１.８１mmol)の１,４－ジオキサン(５mL)および水(５mL)中の混合物を急速に排気し、Ａｒで戻し充填した(３×反復)。混合物を８５℃で１４時間撹拌し、次いでＲＴに冷却し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約４に注意深く酸性化した。ＥｔＯＨ(２mL)を加え、混合物をＥｔＯＡｃ(８×５mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下濃縮した。粗製残留物をクロマトグラフィー(４０ｇ ＳｉＯ２、１４分間かけてヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃの連続勾配)に付して、表題化合物(２７５mg、０.９４７mmol、５２.３％収率)を僅かに着色した油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 4.5, 2.9 Hz, 1H), 3.94 (ddd, J = 11.5, 8.0, 3.2 Hz, 1H), 3.55 (dtd, J = 10.7, 4.7, 4.2, 2.3 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.86 - 1.45 (m, 6H). [M+H]+ = 291.1.
１Ｄ. イソプロピル(１Ｓ,３Ｓ)－３－((６－(３－メチル－４－(((テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)オキシ)メチル)イソキサゾール－５－イル)ピリジン－３－イル)オキシ)シクロヘキサン－１－カルボキシレート
Figure 0007256807000057
 ０℃の１Ｃ(２７５mg、０.９４７mmol)、(１Ｓ,３Ｒ)－イソプロピル３－ヒドロキシシクロ－ヘキサンカルボキシレート(３１８mg、１.７１mmol)、Ｅｔ３Ｎ(０.２３８mL、１.７１mmol)およびＰＰｈ３(４４７mg、１.７１mmol)のＴＨＦ(４mL)中の混合物に、ＤＩＡＤ(０.３３mL、１.７１mmol)を５分間かけて滴下した。反応物をＲＴで５日間撹拌し、次いでＨ２Ｏで希釈し(３mL)およびＥｔＯＡｃ(３×５mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィー(４０ｇ ＳｉＯ２、２０分間かけて０～６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの連続勾配)に付して、表題化合物(２１７mg、０.４７mmol、５０％収率)を僅かに着色した油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 5.08 - 4.97 (m, 2H), 4.96 - 4.90 (m, 1H), 4.77 - 4.66 (m, 2H), 3.93 (ddd, J = 11.7, 8.4, 3.2 Hz, 1H), 3.57 - 3.46 (m, 1H), 2.80 (tt, J = 8.7, 4.4 Hz, 1H), 2.40 (s, 4H), 2.03 - 1.48 (m, 14H), 1.25 (dd, J = 6.2, 2.4 Hz, 6H). [M+H]+ = 459.3.
１Ｅ. イソプロピル(１Ｓ,３Ｓ)－３－((６－(４－(ヒドロキシメチル)－３－メチルイソキサゾール－５－イル)ピリジン－３－イル)オキシ)シクロヘキサン－１－カルボキシレート
Figure 0007256807000058
 １Ｄ(１７５mg、０.３８mmol)のＭｅＯＨ(３mL)溶液に、ＰＰＴＳ(９.６mg、０.０３８mmol)を加えた。混合物を６０℃で２時間加熱し、次いでＲＴに冷却し、ｑ飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(２mL)で反応停止させ、減圧下濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。残留物をＥｔＯＡｃ(３×５mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィー(１２ｇ ＳｉＯ２；１１分間にわたり０％～１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの連続勾配)に付して、表題化合物(７５mg、５３％収率)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 6.14 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.04 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 4.74 (dp, J = 5.8, 2.8 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.80 (tt, J = 8.7, 4.2 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.08 - 1.55 (m, 8H), 1.22 (d, J = 6.2 Hz, 6H). [M+H]+ = 375.2.
１Ｆ. イソプロピル(１Ｓ,３Ｓ)－３－((６－(４－(ブロモメチル)－３－メチルイソキサゾール－５－イル)ピリジン－３－イル)オキシ)シクロ－ヘキサン－１－カルボキシレート
Figure 0007256807000059
 ＰＢｒ３(０.１６mL、１.６７mmol)を、１Ｅ(２０８mg、０.５５６mmol)のＤＭＥ(４mL)溶液に０℃で加えた。反応物を１時間、ＲＴで撹拌し、次いで０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７に中和した。混合物をＤＣＭ(５mL)およびＨ２Ｏ(３mL)に分配し、水層をＣＨ２Ｃｌ２(３×５mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィー(１２ｇ ＳｉＯ２；１１分間かけて０％～６０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの連続勾配)に付して、表題化合物(１９８mg、０.４５mmol、８０％収率)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 5.06 (dq, J = 12.5, 6.3 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.76 (qd, J = 5.5, 4.8, 2.5 Hz, 1H), 2.82 (dtd, J = 8.8, 6.5, 4.1 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.07 - 1.57 (m, 8H), 1.27 (dd, J = 6.3, 2.9 Hz, 6H). [M+H]+ = 438.0.
実施例１
５－プロピル－１,３,４－チアジアゾール－２－アミン(７mg、０.０４６mmol)のＴＨＦ(０.５mL)溶液に、ＮａＨ(油中６０％懸濁液３mg、０.０３mmol)を加えた。反応混合物をＲＴで１０分間撹拌し、その後１Ｆ(１０mg、０.０２３mmol)のＴＨＦ(０.２mL)を加えた。反応混合物をＲＴで４時間撹拌し、その後ＭｅＯＨ(０.５mL)およびＬｉＯＨ.Ｈ２Ｏ水溶液(１９mg、０.４６mmol)のＨ２Ｏ(０.５mL)を加えた。反応物をＲＴで１４時間撹拌し、次いで減圧下濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ(２mL)／Ｈ２Ｏ(１mL)に溶解し、溶液を１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約４～５に調節した。混合物をＥｔＯＡｃ(３×２mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下濃縮した。残留物をＤＭＦに溶解し、分取ＬＣ／ＭＳ(カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５ ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏと１０mM ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏと１０mM ＮＨ４ＯＡｃ；勾配：１９分間かけて１５～５５％Ｂ、次いで１００％Ｂに５分間保持；流速：２０mL／分)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させた。生成物を分取ＬＣ／ＭＳ(カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５ ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏと１０mM ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏと１０mM ＮＨ４ＯＡｃ；勾配：１９分間かけて０～６０％Ｂ、次いで１００％Ｂに５分間保持；流速：２０mL／分)でさらに精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させた。生成物を分取ＬＣ／ＭＳ(カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５ ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏと０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏと０.１％ＴＦＡ；勾配：２５分間かけて１３～５３％Ｂ、次いで１００％Ｂに５分間保持；流速：２０mL／分)でさらに精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、表題化合物(２mg、１５％収率)を得た。ＬＣＭＳ分析よる推定純度は９３％であった。LCMS, [M + H]+ = 458.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.68 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.01 - 1.46 (m, 10H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H). hLPA1 IC50 = 2467 nM.
実施例２. (１Ｓ,３Ｓ)－３－((２－メチル－６－(３－メチル－４－(((２－フェニル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル)アミノ)メチル)イソキサゾール－５－イル)ピリジン－３－イル)オキシ)シクロヘキサン－１－カルボン酸
Figure 0007256807000060
２Ａ. イソプロピル(１Ｓ,３Ｓ)－３－((２－メチル－６－(３－メチル－４－(((テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)オキシ)メチル)イソキサゾール－５－イル)ピリジン－３－イル)オキシ)シクロヘキサン－１－カルボキシレート
Figure 0007256807000061
 (Ｅ)－ジアゼン－１,２－ジイルビス(ピペリジン－１－イルメタノン)(１.２６ｇ、５.０mmol)およびＢｕ３Ｐ(１.２５mL、５.０mmol)の１,４－ジオキサン(２０mL)中の混合物を、ＲＴで３０分間、加圧バイアル中で撹拌した。中間体２Ｆ(７６０mg、２.４９７mmol)およびイソプロピル(１Ｓ,３Ｒ)－３－ヒドロキシシクロ－ヘキサン－１－カルボキシレート(８３７mg、４.４９mmol)を次いで加えた。反応混合物を８５℃で９時間加熱した(この時点でＬＣ／ＭＳは所望の生成物の形成を示した)。反応物をＲＴに冷却し、ＤＣＭで希釈し、濾過し、減圧下濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィー(８０ｇ ＳｉＯ２；２５分間かけてヘキサン中０％～５０％ＥｔＯＡｃの連続勾配、５０％ＥｔＯＡｃで２０分間保持)に付して、表題化合物(６１８mg、１.３１mmol、５２.４％収率)を淡黄色油状物として得た。[M + H]+ = 473.1.
２Ｂ. イソプロピル(１Ｓ,３Ｓ)－３－((６－(４－(ヒドロキシメチル)－３－メチルイソキサゾール－５－イル)－２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)シクロヘキサン－１－カルボキシレート
Figure 0007256807000062
 ２Ａ(６１８mg、１.３１mmol)のＭｅＯＨ(１２mL)溶液に、ＰＰＴＳ(４９mg、０.２０mmol)を加えた。反応物を６０℃で１８時間加熱し、次いでＲＴに冷却し、減圧下濃縮した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機抽出物を水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下濃縮した。粗製油状物をクロマトグラフィー(４０ｇ ＳｉＯ２；１５分間かけてヘキサン中０％～１００％ＥｔＯＡｃの連続勾配)に付して、表題化合物(４６０mg、１.１８mmol、９１％収率)を透明油状物として得た。[M + H]+ = 389.2.
２Ｃ. イソプロピル(１Ｓ,３Ｓ)－３－((６－(４－ホルミル－３－メチルイソキサゾール－５－イル)－２－メチルピリジン－３－イル)オキシ)シクロヘキサン－１－カルボキシレート
Figure 0007256807000063
 ０℃の２Ｃ(０.１１０ｇ、０.２８mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(２.５mL)溶液に、ＮａＨＣＯ３(０.１１９ｇ、１.４２mmol)およびデス・マーチンペルヨージナン(０.１４４ｇ、０.３４mmol)を加え、反応物をＲＴで１時間撹拌した。ＴＬＣ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／３)は出発物質の消失および生成物の出現を示した。白色固体をセライトで濾別し、固体をＥｔＯＡｃで濯いだ。合わせた濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水および塩水で洗浄し、次いで乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィー(１２ｇ ＳｉＯ２；２０分間かけてヘキサン中０％～２０％ＥｔＯＡｃの連続勾配)に付して、表題化合物(１００mg、０.２６mmol、９１％収率)を無色油状物として得た。
[M + H]+ = 387.2
実施例２
２Ｃ(１５mg、０.０３９mmol)、２－フェニル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－アミン(９.３３mg、０.０５８mmol)のＤＣＭ(０.５mL)中のＲＴ溶液に、Ｔｉ(ＯｉＰｒ)３Ｃｌ(０.０２１mL、０.０７８mmol)を加えた。反応物を２時間、ＲＴで撹拌し、次いでＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(１７mg、０.０７８mmol)およびＴＦＡ(０.０１８mL、０.２３３mmol)を加えた。反応混合物をＲＴで１８時間撹拌し、その後飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。水層をＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下濃縮した。粗製残留物をクロマトグラフィー(４ｇ ＳｉＯ２；１０分間かけてヘキサン中０％～１００％ＥｔＯＡｃの連続勾配)に付して、イソキサゾール－トリアゾールシクロヘキシルエステルを透明油状物として得た。このシクロヘキシルエステルを１.０Ｍ ＮａＯＨ水溶液(０.５４２mL、０.５４mmol)のＴＨＦ(１mL)／ＭｅＯＨ(０.２mL)とＲＴで１８時間撹拌し、次いで減圧下濃縮した。粗製生成物を分取ＬＣ／ＭＳ(カラム：XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５ ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏと０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏと０.１％ＴＦＡ；勾配：２０分間かけて３６～７６％Ｂ、次いで１００％Ｂに４分間保持；流速：２０mL／分)で精製して、表題化合物(ＴＦＡ塩；２１mg、０.０２９mmol、７４.７％収率)を淡帯黄色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 - 7.68 (m, 3H), 7.56 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.44 (t, J=7.9 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 4.86 (br s, 1H), 4.62 (s, 2H), 2.64 (br t, J=10.4 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.94 - 1.78 (m, 3H), 1.71 - 1.48 (m, 4H); MS(ESI) m/z: 489.1 (M+H)+.
下表１の実施例化合物は、実施例１および２の製造について記載した方法により合成した。
Figure 0007256807000064
Figure 0007256807000065
本発明の他の特性は、本発明の説明のために提供し、その限定を意図するものではない例示的実施態様の上の記載の過程で明らかとなる。本発明は、その精神または必須の特質から逸脱することなく、他の特定の形態に具体化し得る。本発明は、ここに記す本発明の好ましい態様の全ての組み合わせを包含する。本発明の任意かつ全ての実施態様を、さらなる実施態様を述べるために、任意の他の１以上の実施態様と結び付けて解釈し得ることは理解される。実施態様の各独立した要素は、それ自体独立した実施態様であることもまた理解される。さらに、実施態様の任意の要素は、さらなる実施態様を記載するために、任意の実施態様からの任意かつ全ての要素と合わせることを意図する。

Claims (13)

  1. 式(III)：
    Figure 0007256807000066
     〔式中、下記：
    Figure 0007256807000067
    の部分が、下記：
    Figure 0007256807000068
     の基から選択され；
    Ｒ１がＣＯ２Ｈであり；
    下記：
    Figure 0007256807000069
    の部分が、下記：
    Figure 0007256807000070
     の基であり；
    下記：
    Figure 0007256807000071
    の部分が、下記：
    Figure 0007256807000072
     の基であり；
    Ｒ３ は、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ １－６ アルコキシ、重水素化Ｃ １－６ アルコキシ、Ｃ １－６ ハロアルコキシ、Ｃ ３－６ シクロアルキルまたはフェニルであり；
    Ｒ４ａは、各々独立して、水素、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ２－６アルコキシアルキルまたはＣ１－４アルコキシであり；
    Ｒ２ａは、水素、クロロ、フルオロまたはＣ１－４アルキルであり；および
    Ｒ６ は、水素、メチルまたはエチルである〕
    により表される、化合物またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  2. Ｒ３が、Ｃ１－６アルキルまたはフェニルであり；および
    Ｒ４ａが、水素である、
    請求項１に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  3. 以下の実施例化合物：
    (１Ｓ,３Ｓ)－３－((６－(３－メチル－４－(((５－プロピル－１,３,４－チアジアゾール－２－イル)アミノ)メチル)イソキサゾール－５－イル)ピリジン－３－イル)オキシ)シクロヘキサン－１－カルボン酸(１)；
    (１Ｓ,３Ｓ)－３－((２－メチル－６－(３－メチル－４－(((２－フェニル－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル)アミノ)メチル)イソキサゾール－５－イル)ピリジン－３－イル)オキシ)シクロヘキサン－１－カルボン酸(２)；
    (１Ｓ,３Ｓ)－３－((６－(３－メチル－４－(((５－フェニル－チアゾール－２－イル)アミノ)メチル)イソオキサゾール－５－イル)ピリジン－３－イル)オキシ)シクロヘキサン－１－カルボン酸(３)；
    (１Ｓ,３Ｓ)－３－((６－(３－メチル－４－(((３－フェニル－１,２,４－チアジアゾール－５－イル)アミノ)メチル)イソオキサゾール－５－イル)ピリジン－３－イル)オキシ)シクロヘキサン－１－カルボン酸(４)；
    (１Ｓ,３Ｓ)－３－((６－(３－メチル－４－(((４－メチル－５－フェニルチアゾール－２－イル)アミノ)メチル)イソオキサゾール－５－イル)ピリジン－３－イル)オキシ)シクロヘキサン－１－カルボン酸(５)；
    (１Ｓ,３Ｓ)－３－((６－(３－メチル－４－(((５－(トリフルオロメチル)チアゾール－２－イル)アミノ)メチル)イソオキサゾール－５－イル)ピリジン－３－イル)オキシ)シクロヘキサン－１－カルボン酸(６)；および
    (１Ｓ,３Ｓ)－３－((２－メチル－６－(３－メチル－４－(((１－フェニル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル)アミノ)メチル)イソオキサゾール－５－イル)ピリジン－３－イル)オキシ)シクロヘキサン－１－カルボン酸(７)
    の何れか１つから選択される、請求項１に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  4. 請求項１～３の何れかに記載の１以上の化合物またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
  5. 治療に使用するための、請求項１～３の何れかに記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物。
  6. リゾホスファチジン酸受容体１(ＬＰＡ１)の調節不全と関連する疾患、障害または状態の処置に使用するための、請求項１～３の何れかに記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物。
  7. 疾患、障害または状態が、病的線維症、移植片拒絶、癌、骨粗鬆症または炎症性障害である、請求項６に記載の医薬組成物。
  8. 病的線維症が、肺、肝臓、腎臓、心臓、真皮、眼または膵線維症である、請求項７に記載の医薬組成物。
  9. 疾患、障害または状態が、特発性肺線維症(ＩＰＦ)、非アルコール性脂肪肝炎(ＮＡＳＨ)、非アルコール性脂肪肝疾患(ＮＡＦＬＤ)、慢性腎疾患、糖尿病性腎疾患および全身性硬化症である、請求項６に記載の医薬組成物。
  10. 癌が、膀膀胱、血液、骨、脳、乳房、中枢神経系、頸、結腸、子宮内膜、食道、胆嚢、生殖器、泌尿生殖器、頭部、腎臓、喉頭、肝臓、肺、筋肉組織、頸部、口腔または鼻粘膜、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚、脾臓、小腸、大腸、胃、精巣または甲状腺のものである、請求項７に記載の医薬組成物。
  11. 処置を必要とする哺乳動物における線維症の処置に使用するための、請求項１～３の何れかに記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物。
  12. 線維症が、特発性肺線維症(ＩＰＦ)、非アルコール性脂肪肝炎(ＮＡＳＨ)、慢性腎疾患、糖尿病性腎疾患および全身性硬化症である、請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. 処置を必要とする哺乳動物における肺線維症(特発性肺線維症)、喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、腎線維症、急性腎障害、慢性腎臓病、肝線維症(非アルコール性脂肪性肝炎)、皮膚線維症、腸線維症、乳癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、神経膠芽腫、骨癌、結腸癌、腸癌、頭頸部癌、黒色腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病、癌性疼痛、腫瘍転移、移植臓器拒絶、強皮症、眼線維症、加齢黄斑変性症(ＡＭＤ)、糖尿病網膜症、コラーゲン性血管疾患、アテローム性動脈硬化症、レイノー現象または神経障害性疼痛の処置のための、請求項１～３の何れかに記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物。
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