JP2015520203A - Ｌｐａｒ拮抗薬としてのｎ−アリールトリアゾール化合物 - Google Patents

Abstract

本明細書において、式（Ｉ）（式中、置換基は、本明細書に開示されるとおりである）の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩を提供する。これらの化合物及びそれらを含有する医薬組成物は、例えば、肺線維症などの炎症性疾患及び障害の処置に有用である。

Description

本発明は、炎症性疾患又は障害の哺乳動物における治療及び／又は予防に有用な有機化合物、特に、Ｎ−アリールトリアゾール化合物、それらの製造、それらを含有する医薬組成物及びリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）拮抗薬としてのそれらの使用に関する。

ＬＰＡは、生理活性を有するリン酸脂質ファミリーであり、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）ファミリーであるＬＰＡ受容体と相互作用することによって成長因子メディエーターのように機能する。その脂質ファミリーは、エステル結合を介してグリセロールに連結している長鎖の飽和（Ｃ１８：０又はＣ１６：０など）又は不飽和（Ｃ１８：１又はＣ２０：４）炭素鎖を有する。生体系において、ＬＰＡは、膜リン脂質の脱エステル化を介する多段階酵素経路によって産生される。ＬＰＡ合成に寄与する酵素としては、リゾホスホリパーゼＤ（ｌｙｓｏＰＬＤ）、オートタキシン（ＡＴＸ）、ホスホリパーゼＡ１（ＰＬＡ１）、ホスホリパーゼＡ２（ＰＬＡ２）及びアシルグリセロールキナーゼ（ＡＧＫ）が挙げられる（British J. of Pharmacology 2012, 165, 829-844）。

少なくとも６種のＬＰＡ受容体（ＬＰＡＲ１〜６）が同定されている。ＬＰＡシグナル伝達は、多くの異なる細胞型に対して、細胞成長、細胞増殖、細胞移動及び細胞収縮をもたらしうる広範な生物学的応答を及ぼす。ＬＰＡ経路のアップレギュレーションは、癌、アレルギー性気管支炎ならびに腎臓、肺及び肝臓の線維症を含む、多発性疾患と関係している。そのため、ＬＰＡ受容体又はＬＰＡ代謝酵素を標的化することは、精神神経障害、神経因性疼痛、不妊症、心血管疾患、炎症、線維症及び癌を含む、医学的に重要な疾患の処置に対する新しいアプローチを提供しうる（Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2010, 50, 157-186; J. Biochem. 2011, 150, 223-232）。

線維症は、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の過剰な蓄積をもたらす、未制御の組織治癒プロセスの結果である。最近になって、特発性肺線維症（ＩＰＦ）患者においてＬＰＡ１受容体が過剰発現していることが報告された。ＬＰＡ１受容体ノックアウトマウスは、ブレオマイシン誘発性肺線維症から保護された（Nature Medicine 2008, 14, 45-54）。従って、ＬＰＡ１受容体に拮抗することは、腎線維症、肺線維症、動脈線維化及び全身性硬化症などの線維症の処置に有用でありうる。

本発明のある実施態様において、一般式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ_１は、低級アルキル又はインダニルであり、前記低級アルキルは、非置換であるか、あるいはシクロアルキル、非置換フェニル又はハロゲンもしくは−ＣＦ_３で置換されているフェニルで置換されており；
Ｒ_２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ_３は、水素、フッ素又は−ＯＣＨ_３であり；
Ｘは、シクロアルキル酢酸又は以下：

であり；
Ｒ_４は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ_５は、水素、シアノ、テトラゾール−シクロプロピル、メタンスルホニルアミノカルボニル−シクロプロピル又は以下：

であり；
Ｒ_６及びＲ_７は、互いに独立して、水素又は低級アルキルであるか；あるいは
Ｒ_６及びＲ_７は、これらが連結している炭素と一緒になって、シクロアルキル基を形成する］
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。

本発明の別の実施態様において、一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）：

［式中、
Ｒ_１は、低級アルキル又はインダニルであり、前記低級アルキルは、非置換であるか、あるいはシクロアルキル、非置換フェニル又はハロゲンもしくは−ＣＦ_３で置換されているフェニルで置換されており；
Ｒ_２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ_３は、水素、フッ素又は−ＯＣＨ_３であり；
Ｘは、シクロアルキル酢酸又は以下：

であり；
Ｒ_４は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ_５は、水素、シアノ、テトラゾール−シクロプロピル、メタンスルホニルアミノカルボニル−シクロプロピル又は以下：

であり；
Ｒ_６及びＲ_７は、互いに独立して、水素又は低級アルキルであるか；あるいは
Ｒ_６及びＲ_７は、これらが連結している炭素と一緒になって、シクロアルキル基を形成する］
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。

本発明の別の実施態様において、一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）：

［式中、
Ｒ_１は、低級アルキル又はインダニルであり、前記低級アルキルは、非置換であるか、あるいはシクロアルキル、非置換フェニル又はハロゲンもしくは−ＣＦ_３で置換されているフェニルで置換されており；
Ｒ_２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ_３は、水素、フッ素又は−ＯＣＨ_３であり；
Ｘは、シクロアルキル酢酸又は以下：

であり；
Ｒ_４は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ_５は、水素、シアノ、テトラゾール−シクロプロピル、メタンスルホニルアミノカルボニル−シクロプロピル又は以下：

であり；
Ｒ_６及びＲ_７は、互いに独立して、水素、低級アルキル又は低級アルケニルであるか；あるいは
Ｒ_６及びＲ_７は、これらが連結している炭素と一緒になって、シクロアルキル基を形成する］
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。

本発明のさらなる実施態様において、治療有効量の式（Ｉ）の化合物と治療上不活性な担体を含む医薬組成物を提供する。

本発明のなおさらなる実施態様において、肺線維症の治療又は予防のための方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する工程を含む方法を提供する。

以下に引用する又は依拠する全ての文献は、参照によって本明細書に明示的に組み入れられる。

特に他の指示がない限り、本明細書において使用されるように、以下の特定の用語「アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１〜２０個の炭素原子、好ましくは、１〜１６個の炭素原子、より好ましくは、１〜１０個の炭素原子の分岐鎖又は直鎖の一価飽和脂肪族炭化水素基を指す。

用語「低級アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１〜９個の炭素原子、好ましくは、１〜６個の炭素原子、より好ましくは、１〜４個の炭素原子の分岐鎖又は直鎖アルキル基を指す。この用語は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、２−エチルブチルなどの基によってさらに例示される。

用語「シクロアルキル」は、３〜１０個、好ましくは、３〜６個の炭素原子の一価の単環式又は多環式炭素環基を指す。この用語は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチルなどの基によってさらに例示される。好ましい実施態様において、「シクロアルキル」部分は、１、２、３又は４個の置換基で場合により置換されていてよいが、前記置換基は、次にさらに置換されないと理解されるものとする。特に指示がない限り、各置換基は、独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル又は酸素（Ｏ＝）であってよい。シクロアルキル部分の例としては、特に限定されないが、場合により置換されているシクロプロピル、場合により置換されているシクロブチル、場合により置換されているシクロペンチル、場合により置換されているシクロペンテニル、場合により置換されているシクロヘキシル、場合により置換されているシクロヘキシレン、場合により置換されているシクロヘプチルなど又は本明細書において具体的に例示するものが挙げられる。

用語「ヘテロシクロアルキル」は、炭素環原子の１、２又は３個がＮ、Ｏ又はＳなどのヘテロ原子に置き換わっている、単環式又は多環式アルキル環を示す。ヘテロシクロアルキル基の例としては、特に限定されないが、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキサニルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、非置換であっても置換されていてもよく、連結は、必要に応じてそれらの炭素骨格を介してもそれらのヘテロ原子を介してもよいが、前記置換基は、次にさらに置換されないと理解されるものとする。

用語「アリール」は、少なくとも１個の芳香族環を有する、６〜１２個の炭素原子の芳香族の単環式又は多環式炭素環基を指す。そのような基の例としては、特に限定されないが、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、１，２−ジヒドロナフタレン、インダニル、１Ｈ−インデニルなどが挙げられる。

用語「ヘテロアリール，」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有しかつ残りの環原子がＣである少なくとも１個の芳香族環を有する、５〜１２個の原子の芳香族の単環式又は多環式基を指す。そのような基の例としては、特に限定されないが、ピリジン、チアゾール及びピラニルが挙げられる。

上述したアルキル、低級アルキル、アリール及びヘテロアリール基は、１、２又は３個の置換基で独立して置換されていてよいが、前記置換基は、次にさらに置換されないと理解されるものとする。置換基としては、例えば、ハロゲン、低級アルキル、−ＣＦ_３、−ＳＯ_２ＣＨ_３、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＯＨ、−ＳＣＨ_３及び−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨを挙げることができる。

本明細書において使用されるように、用語「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−を意味し；そして、「アルコイル（alkoyl）」は、アルキル−ＣＯ−を意味する。アルコキシ置換基又はアルコキシ含有置換基は、例えば、１つ又は複数のアルキル基によって置換されていてよいが、前記置換基は、次にさらに置換されないと理解されるものとする。

本明細書において使用されるように、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素基、好ましくは、フッ素、塩素又は臭素基、より好ましくは、フッ素又は塩素基を意味する。

式Ｉの化合物は、１つ又は複数の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ体など）、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーのラセミ体又はジアステレオマーのラセミ体の混合物の形態で存在することができる。この光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ体の分割によって、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離剤を用いるクロマトグラフィー）によって得ることができる。本発明は、これらの形態の全てを包含する。

本明細書において使用されるように、用語「薬学的に許容しうる塩」は、式（Ｉ）の化合物の任意の薬学的に許容しうる塩を意味する。塩は、無機及び有機の酸及び塩基を含む薬学的に許容しうる無毒の酸及び塩基から調製することができる。そのような酸としては、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸（ethenesulfonic）、ジクロロ酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。特に好ましいのは、フマル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、コハク酸、硫酸及びメタンスルホン酸である。許容しうる塩基の塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウム）及びアルミニウムの塩が挙げられる。

本発明の方法の実施において、有効量の本発明の化合物のいずれか１つ又は本発明の化合物のいずれかの組み合わせ又はその薬学的に許容しうる塩を、当技術分野で公知の通常の許容しうる方法のいずれかを介して、単独又は組み合わせのいずれかで投与する。従って、本化合物又は本組成物は、経口（例えば、口腔）、舌下、非経口（例えば、筋肉内、静脈内又は皮下）、直腸（例えば、坐剤又は洗浄剤によって）、経皮（例えば、皮膚エレクトロポレーション）又は吸入（例えば、エアロゾルによって）によって、錠剤又は懸濁剤を含む、固体、液体又は気体の投与剤形で投与することができる。投与は、適宜、単回の単位投与剤形の持続的治療で、又は単回投与治療で実施することができる。治療組成物は、また、パモ酸などの脂溶性の塩と併せた油乳剤又は分散剤の形態であっても、皮下又は筋肉内投与用の生物分解性の徐放性組成物の形態であってもよい。

本発明の組成物の調製に有用な薬学的担体は、固体、液体又は気体であってよい。従って、本組成物を、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、粉剤、腸溶性コーティング製剤又は他の保護製剤（例えば、イオン交換樹脂に結合しているか又は脂質−タンパク質小胞に封入されている）、徐放性製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾル剤などの形態にすることができる。担体は、石油、動物、植物又は合成起源の油を含む様々な油、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などから選択することができる。水、生理食塩水、デキストロース水溶液及びグリコールが、特に（血液と等張である場合）注射剤用の好ましい液体担体である。例えば、静脈内投与用の製剤は、固体活性成分を水に溶解させて水溶液を生成し、その溶液を滅菌することにより調製される、活性成分の無菌水溶液を含む。適切な薬学的賦形剤としては、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、タルク、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどが挙げられる。本組成物に、例えば、防腐剤、安定化剤、湿潤剤又は乳化剤、浸透圧調整用の塩、緩衝剤などの従来の薬学的添加剤を添加してもよい。適切な薬学的担体及びそれらの製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences by E. W. Martin に記載されている。そのような組成物は、いずれにしても、受容者へ適切に投与するための適切な投与剤形を調製するように、有効量の活性化合物を適切な担体と共に含有する。

本発明の化合物の用量は、例えば、投与方法、被検体の年齢及び体重ならびに処置される被検体の状態などの多くの要因に依存し、最終的には、主治医又は獣医によって決定される。主治医又は獣医によって決定されるそのような活性化合物の量は、本明細書及び特許請求の範囲において、「治療有効量」と呼ぶ。例えば、本発明の化合物の用量は、典型的には、１日あたり約１〜約１０００mgの範囲である。好ましくは、治療有効量は、１日あたり約１mg〜約５００mgの量である。

本発明の１つの実施態様において、Ｒ_１が、ジメチルプロピル、ブチル又はイソプロピルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。

本発明の別の実施態様において、Ｒ_１が、シクロアルキル、非置換フェニル又はハロゲンもしくは−ＣＦ_３で置換されているフェニルで置換されている低級アルキルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。

本発明の別の実施態様において、Ｒ_１が、−ＣＨ（ＣＨ_３）−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−フルオロフェニル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−トリフルオロメチルフェニル、エチル−シクロプロピル又はエチル−シクロブチルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。

本発明の別の実施態様において、Ｒ_２が、低級アルキルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。

本発明の別の実施態様において、Ｒ_２が、メチルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。

本発明の別の実施態様において、Ｒ_３が、水素である、式（Ｉ）の化合物を提供する。

本発明の別の実施態様において、Ｘが、シクロヘキシル酢酸である、式（Ｉ）の化合物を提供する。

本発明の別の実施態様において、Ｘが、以下：

である、式（Ｉ）の化合物を提供する。

本発明の別の実施態様において、Ｒ_４が、水素又はフッ素である、式（Ｉ）の化合物を提供する。

本発明の別の実施態様において、Ｒ_５が、水素、シアノ、テトラゾール−シクロプロピル又はメタンスルホニルアミノカルボニル−シクロプロピルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。

本発明の別の実施態様において、Ｒ_５が、以下：

である、式（Ｉ）の化合物を提供する。

本発明の別の実施態様において、Ｒ_６及びＲ_７が、互いに独立して、水素又はメチルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。

本発明の別の実施態様において、Ｒ_６及びＲ_７が、これらが連結している炭素と一緒になって、シクロプロピル基を形成する、式（Ｉ）の化合物を提供する。

本発明の別の実施態様において、Ｒ_１が、低級アルキル又はインダニルであり、前記低級アルキルが、非置換であるか、あるいはシクロアルキル又は非置換フェニルで置換されており；Ｒ_２が、水素又は低級アルキルであり；Ｒ_３が、水素、フッ素又は−ＯＣＨ_３であり；Ｘが、シクロアルキル酢酸又は以下：

であり；Ｒ_４が、水素又はハロゲンであり、そして、Ｒ_５が、水素、シアノ、テトラゾール−シクロプロピル、メタンスルホニルアミノカルボニル−シクロプロピル又は以下：

であり；Ｒ_６及びＲ_７が、互いに独立して、水素又は低級アルキルであるか；あるいはＲ_６及びＲ_７が、これらが連結している炭素と一緒になって、シクロアルキル基を形成する、一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。

本発明の別の実施態様において、Ｒ_１が、非置換フェニルで置換されている低級アルキルであり；Ｒ_２が、水素又は低級アルキルであり；Ｒ_３が、水素、フッ素又は−ＯＣＨ_３であり；Ｘが、シクロアルキル酢酸又は以下：

であり；Ｒ_４が、水素又はハロゲンであり、そして、Ｒ_５が、水素、シアノ、テトラゾール−シクロプロピル、メタンスルホニルアミノカルボニル−シクロプロピル又は以下：

であり；Ｒ_６及びＲ_７が、互いに独立して、水素又は低級アルキルであるか；あるいはＲ_６及びＲ_７が、これらが連結している炭素と一緒になって、シクロアルキル基を形成する、一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。

本発明の別の実施態様において、Ｒ_１が、低級アルキル又はインダニルであり、前記低級アルキルが、非置換であるか、あるいはシクロアルキル、非置換フェニル又はハロゲンもしくは−ＣＦ_３で置換されているフェニルで置換されており；Ｒ_２が、エチルであり；Ｒ_３が、水素、フッ素又は−ＯＣＨ_３であり；Ｘが、シクロアルキル酢酸又は以下：

であり；Ｒ_４が、水素又はハロゲンであり、そして、Ｒ_５が、水素、シアノ、テトラゾール−シクロプロピル、メタンスルホニルアミノカルボニル−シクロプロピル又は以下：

であり；Ｒ_６及びＲ_７が、互いに独立して、水素又は低級アルキルであるか；あるいはＲ_６及びＲ_７が、これらが連結している炭素と一緒になって、シクロアルキル基を形成する、一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。

本発明の別の実施態様において、Ｒ_１が、低級アルキル又はインダニルであり、前記低級アルキルが、非置換であるか、あるいはシクロアルキル、非置換フェニル又はハロゲンもしくは−ＣＦ_３で置換されているフェニルで置換されており；Ｒ_２が、水素又は低級アルキルであり；Ｒ_３が、水素、フッ素又は−ＯＣＨ_３であり；Ｘが、シクロアルキル酢酸又は以下：

であり；Ｒ_４が、水素又はハロゲンであり、そして、Ｒ_５が、以下：

であり；Ｒ_６及びＲ_７が、これらが連結している炭素と一緒になって、シクロアルキル基を形成する、一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。

本発明の別の実施態様において、Ｒ_１が、非置換フェニルで置換されている低級アルキルであり；Ｒ_２が、水素又は低級アルキルであり；Ｒ_３が、水素、フッ素又は−ＯＣＨ_３であり；Ｘが、シクロアルキル酢酸又は以下：

であり；Ｒ_４が、水素又はハロゲンであり、そして、Ｒ_５が、以下：

であり；Ｒ_６及びＲ_７が、これらが連結している炭素と一緒になって、シクロアルキル基を形成する、一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。

本発明の別の実施態様において、Ｒ_１が、低級アルキル又はインダニルであり、前記低級アルキルが、非置換であるか、あるいはシクロアルキル、非置換フェニル又はハロゲンもしくは−ＣＦ_３で置換されているフェニルで置換されており；Ｒ_２が、水素又は低級アルキルであり；Ｒ_３が、水素、フッ素又は−ＯＣＨ_３であり；Ｘが、シクロアルキル酢酸又は以下：

であり；Ｒ_４が、水素又はハロゲンであり、そして、Ｒ_５が、メタンスルホニルアミノカルボニル−シクロプロピルである、一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。

本発明の別の実施態様において、Ｒ_１が、非置換フェニルで置換されている低級アルキルであり；Ｒ_２が、低級アルキルであり；Ｘが、以下：

であり；Ｒ_４が、水素であり、そして、Ｒ_５が、以下：

であり；Ｒ_６及びＲ_７が、水素であるか、又はＲ_６及びＲ_７が、これらが連結している炭素と一緒になって、シクロアルキル基を形成する、一般式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。

本発明の別の実施態様において、Ｒ_１が、非置換フェニルで置換されている低級アルキルであり；Ｒ_２が、低級アルキルであり；Ｒ_３が、水素であり；Ｘが、以下：

であり；Ｒ_４が、水素であり、そして、Ｒ_５が、以下：

であり；Ｒ_６及びＲ_７が、水素であるか、又はＲ_６及びＲ_７が、これらが連結している炭素と一緒になって、シクロアルキル基を形成する、一般式（Ｉｂ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。

本発明の別の実施態様において、Ｒ_１が、非置換フェニルで置換されている低級アルキルであり；Ｒ_３が、水素であり；Ｘが、以下：

であり；Ｒ_４が、水素であり、そして、Ｒ_５が、以下：

であり；Ｒ_６及びＲ_７が、これらが連結している炭素と一緒になって、シクロアルキル基を形成する、一般式（Ｉｃ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。

式（Ｉ）の特定の化合物は、以下を含む：
１−｛４’−［４−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；
｛４’−［４−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸；
１−｛４’−［５−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；
｛４’−［５−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸；
１−（４’−｛５−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−４−メチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸；
１−（４’−｛４−メチル−５−［（Ｒ）−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸；
１−（４’−｛４−メチル−５−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸；
１−｛４’−［５−（（Ｒ）−インダン−１−イルオキシカルボニルアミノ）−４−メチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；
１−｛４’−［５−（（Ｒ）−１，２−ジメチル−プロポキシカルボニルアミノ）−４−メチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；
１−｛４’−［５−（（Ｒ）−sec−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；
１−［４’−（５−イソ−プロポキシカルボニルアミノ−４−メチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸；
１−｛４’−［５−（１−シクロプロピル−エトキシカルボニルアミノ）−４−メチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；
１−｛４’−［５−（１−シクロブチル−エトキシカルボニルアミノ）−４−メチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；
１−［４’−（５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸；
１−｛３−フルオロ−４’−［４−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；
１−｛３’−メトキシ−４’−［４−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；
１−｛４’−［４−エチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；
｛４’−［４−エチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸；
１−（４’−｛４−エチル−５−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸；
｛４’−［４−エチル−５−（（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸；
１−｛４’−［５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；
｛４’−［５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸；
２−メチル−２−｛４’−［４−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−プロピオン酸；
（Ｒ）−１−（４’−（４−メチル−５−（（１−フェニルエトキシ）カルボニルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ビフェニル−３−イル）シクロプロパンカルボン酸；
１−｛３’−［４−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；
｛３’−［４−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸；
（３−ビフェニル−４−イル−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル；
［３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル；
（Ｒ）−１−フェニル−エチル−１−（４’−（１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロプロピル）ビフェニル−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イルカルバメート；
｛３−［４’−（１−メタンスルホニルアミノカルボニル−シクロプロピル）−ビフェニル−４−イル］−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル；
１−｛４’−［３−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；
（Ｒ）−１−（４’−（４−メチル−５−（（１−フェニルエトキシ）カルボニルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ビフェニル−４−イル）シクロブタンカルボン酸；
（Ｒ）−２−｛４’−［４−メチル−５−（−１−フェニルエトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−ペンタ−４−エン酸；
（Ｒ）−２−（４−（４−（４−メチル−５−（（１−フェニルエトキシ）カルボニルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸；又は
｛３−［４’−（１−メタンスルホニルアミノカルボニル−シクロプロピル）−ビフェニル−４−イル］−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−カルバミン酸（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルエステル。

本発明の別の実施態様において、治療活性物質として使用するための、式（Ｉ）の化合物を提供する。

本発明の別の実施態様において、治療有効量の式（Ｉ）の化合物と治療上不活性な担体を含む医薬組成物を提供する。

本発明の別の実施態様において、肺線維症の治療又は予防のための、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

本発明の別の実施態様において、肺線維症の治療又は予防のための医薬の調製のための、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

本発明の別の実施態様において、肺線維症の治療又は予防のための、式（Ｉ）の化合物を提供する。

本発明の別の実施態様において、以下のプロセスに従って製造される、式（Ｉ）の化合物を提供する。

本発明の別の実施態様において、肺線維症の治療又は予防のための方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する工程を含む方法を提供する。

本発明の別の実施態様において、本明細書において上述した発明を提供する。

本発明において、一般式Ｉの化合物を官能基で誘導体化して、インビボで親化合物に変換し戻すことが可能な誘導体を提供してよいことが明らかであろう。インビボで一般式Ｉの親化合物を生成することが可能な、生理学的に許容可能でかつ代謝的に不安定な誘導体もまた、本発明の範囲内である。

本発明の化合物は、市販の出発物質から開始し、当業者に公知の一般的な合成技術及び手順を利用して調製することができる。化学薬品は、例えば、Aldrich, Argonaut Technologies, VWR, Lancaster, Princeton, Alfa, Oakwood, TCI, Fluorochem, Apollo, Matrix, Maybridge 又はMeinoahなどの販売会社から購入することができる。クロマトグラフィー用品及び機器は、例えば、AnaLogix, Inc, Burlington, WI; Biotage AB, Charlottesville, VA; Analytical Sales and Services, Inc., Pompton Plains, NJ; Teledyne Isco, Lincoln, NE; VWR International, Bridgeport, NJ; Varian Inc., Palo Alto, CA 及び Multigram II Mettler Toledo Instrument Newark, DE などの販売会社から購入することができる。BiotageのISCO及びAnalogixカラムは、標準的なクロマトグラフィーにおいて使用される充填済みシリカゲルカラムである。最終化合物及び中間体は、MDL ISIS DrawアプリケーションのAutoNom2000機能を使用して命名した。

本発明は、また、治療有効量の式Ｉの化合物を、炎症性又はアレルギー性の疾患及び障害の処置用の他の薬物又は活性剤と組み合わせて又は一緒に投与することに関する。１つの実施態様において、本発明は、そのような疾患又は障害の治療及び／又は予防のための方法であって、ヒト又は動物に、治療有効量の式Ｉの化合物と別の薬物又は活性剤（別の抗炎症性又は抗アレルギー性の薬物又は薬剤など）を同時に、連続的に又は別々に投与することを含む方法に関する。これらの他の薬物又は活性剤は、同じ作用機序、類似する作用機序又は完全に異なる作用機序を有していてよい。適切な他の薬物又は活性剤としては、特に限定されないが、β２−アドレナリン作動薬、例えば、アルブテロール又はサルメテロール；コルチコステロイド、例えば、デキサメタゾン又はフルチカゾン；抗ヒスタミン剤、例えば、ロラチジン（loratidine）；ロイコトリエン拮抗薬、例えば、モンテルカスト又はザフィルルカスト；抗ＩｇＥ抗体治療薬、例えば、オマリズマブ；抗感染薬、例えば、フシジン酸（特にアトピー性皮膚炎の処置用）；抗真菌薬、例えば、クロトリマゾール（特にアトピー性皮膚炎の処置用）；免疫抑制剤、例えば、タクロリムス及びピメクロリムス；他の受容体に作用するその他のＰＧＤ２の拮抗薬、例えば、ＤＰ拮抗薬；４型ホスホジエステラーゼの阻害薬、例えば、シロミラスト；サイトカイン産生を調節する薬物、例えば、ＴＮＦ−α変換酵素（ＴＡＣＥ）の阻害薬；Ｔｈ２サイトカインＩＬ−４及びＩＬ−５の活性を調節する薬物、例えば、遮断モノクローナル抗体及び可溶性受容体；ＰＰＡＲ−γ作動薬、例えば、ロシグリタゾン；ならびに５−リポキシゲナーゼ阻害薬、例えば、ジロートンを挙げることができる。

本発明の化合物は、任意の従来手段によって調製することができる。これらの化合物を合成するための適切なプロセスは、実施例において提供する。一般的に、式Ｉの化合物は、以下に説明するスキームに従って調製することができる。例えば、本発明の特定の化合物は、スキーム１に概説するアプローチを使用して製造することができる。

式１０の本発明の化合物は、スキーム１に従って調製することができる。４−ブロモフェニルボロン酸１から開始して、メタノールなどのプロトン性溶媒中、室温にて、酢酸銅の存在下でアジ化ナトリウムを用いてカップリング反応を行って、アジド中間体２を提供することができる。反応混合物が大気に曝されたときに最高の収率を得ることができる。このアジド中間体は、低温条件下で安定であるが、理想的には付加環化反応にすぐさま使用すべきである。

アジド中間体２とアルキノエート３との重要な３＋２付加環化反応は、トルエン中、より高い温度、好ましくは１５０℃で、２〜１５時間かけて実施することができる。反応時間は、アルキノエートのＲ１基（水素、低級アルキル、好ましくは、メチル及びエチル基でありうる）に依存しうる。トリアゾール位置異性体の４と５の双方の比はＲ１基に依存し、Ｒ１基がメチル又はエチルである場合、その比は、一般的に、１：１．２であるが、Ｒ１が水素である場合は、その比は、１：４であり、不適切な異性体が主に形成されうる。反応が銅触媒の存在下で実施される場合は、反応温度を低下させることができる。

２つの位置異性体は、別々に最終化合物に変換することができる。エステル４の対応する酸６への加水分解は、不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン及び水中、水酸化リチウムなどの塩基の存在下、室温で数時間かけて達成することができる。

酸６は、Curtis転位条件、例えば、トルエンなどの不活性溶媒中、アルコールＲ３ＯＨの存在下で、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）及びトリエチルアミンなどの塩基を使用して、６５〜８０℃で数時間かけてカルバメート７に変換することができる。Ｒ３は、単純アルキル、シクロアルキル又はアリール置換アルキルであってよい。

ビアリール中間体９を提供する化合物７と８とのクロスカップリング反応は、溶媒の混合物、例えば、トルエンと水の混合物中、酢酸パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（Ｓ−Ｐｈｏｓ）などのホスフィン配位子の存在下、三塩基性リン酸カリウムなどの塩基の存在下で達成することができる。この反応は、より高い温度、好ましくは、１００〜１０５℃で数時間かけて行うことができる。

本発明の最終化合物１０は、不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、エタノール及び水中、水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下、室温で数時間かけてエステル９を加水分解することによって得ることができる。

あるいは、スキーム２に記載するように、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒の存在下、酢酸カリウムなどの適切な塩基の存在下で、ビスピナコラトジボロン１１を使用して、ブロモ中間体７を対応するピナコラトボロン酸エステル中間体１２に変換することができる。この反応についての好ましい溶媒は、１，４−ジオキサンでよく、８０℃で数時間かけてよい。次いで、ピナコラトボラン中間体１２を、パラジウム介在カップリング条件下で、ブロモ中間体、例えば、１３とクロスカップリング反応させると化合物９が得られ、次いで、これを常用の加水分解条件で処理すると、最終化合物１０を与えることができる。

スキーム３は、前述したものと同じ反応条件に従う、もう一方の位置異性体５の対応する最終化合物１７への変換を記載する。

スキーム４は、市販されていない置換アリールボロン酸エステル中間体の合成を記載する。４−ブロモフェニルアセトニトリル１８は、塩化ベンジルトリエチルアンモニウムなどの相間移動触媒の存在下、５０℃で数時間かけて、１−ブロモ−２−クロロエタン及び水酸化ナトリウムで処理することによって化合物１９に変換することができる。次いで、１９のシアノ基を加水分解して対応する酸にし、これを、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、ヨウ化メチルで処理すると、化合物２０を得ることができる。パラジウム介在反応条件を使用して、ブロモ中間体２０をビスピナコラトジボロンと反応させると、ボロン酸エステル中間体２１を形成することができる。

スキーム５に示すように、１−（４−ブロモフェニル）シクロブタン又はシクロペンタンカルボン酸エステル中間体、例えば、２３は、２−（４−ブロモフェニル）酢酸エチル２２及び１，３−ジブロモプロパン又は１，４−ジブロモブタンから、ＤＭＦなどの非プロトン性溶媒中、水素化ナトリウムなどの強塩基の存在下、０℃〜室温で数時間かけて調製することができる。

式３０の本発明の化合物は、スキーム６に従って調製することができる。所望の２−（４−ヨードシクロヘキシル）酢酸エチル２５は、２−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）酢酸エチル２４から、ジクロロメタン中、イミダゾールの存在下で、ヨウ素及びトリフェニルホスフィンを使用して調製することができる。次いで、２−（４−ヨードシクロヘキシル）酢酸エチル２５を、無水ＴＨＦ中、６０℃で数時間かけて、活性亜鉛末と反応させて亜鉛中間体を得て、これを、無水ＴＨＦ中、Ｐｄ（ｄｂａ）_２及びトリ−ｏ−トリルホスフィンの存在下、６０℃で、ブロモ中間体２７とクロスカップリング反応させると、カップリング生成物２８を提供することができる。２８のtert−ブチルエステルをＴＦＡの存在下で加水分解して酸２９にすることができる。次いで、スキーム１に記載したCurtius転位及び鹸化条件によって、化合物３０を得た。

式３３の本発明の化合物は、スキーム７に従って調製することができる。ピナコラトボロン酸エステル中間体１２を、トルエンと水のような混合溶媒系中、酢酸パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（Ｓ−ｐｈｏｓ）などのホスフィン配位子の存在下、１０５℃で、ブロモ中間体３１と反応させると、化合物３２を与えることができる。化合物３２は、トルエン中、アジドトリメチルシラン及びジ−ｎ−ブチルチンオキシドを使用して、１００℃で数時間かけて対象の化合物３３に変換することができる。

スキーム８は、アシルメチルスルホンアミド及びそれらから得られる最終化合物の合成を記載する。酸３４は、酸塩化物に変換することができ、これを水素化ナトリウムなどの塩基の存在下でメタンスルホンアミドと反応させると、Ｎ−アシルスルホンアミド３５を与えることができる。アリールボロン酸エステル中間体３６は、臭化アリール３５から調製することができる。化合物７との最終クロスカップリング工程は、溶媒の混合物、例えば、ＤＭＦと水の混合物中、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）ＣＨ_２Ｃｌ_２などのパラジウム触媒、ＤＰＰＦ配位子及び炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下で達成することができる。この反応は、より高い温度、好ましくは、８５℃で数時間かけて行って、最終化合物３７を生成することができる。

Ｎ−アリール−１，２，４−トリアゾール誘導体の化合物４７は、スキーム９に従って調製することができる。４−ブロモアニリンを塩基性条件下でチオホスゲンと反応させると、イソチオシアネート３８を提供することができ、これをアンモニアと反応させることによってチオ尿素３９に変換することができる。チオ尿素のメチル化は、ヨウ化メチルの存在下で達成して、中間体４０を提供することができ、これを、ヒドラジンとの反応を介して１Ｎ−アミノ−２Ｎ−アリールグアニジン４１に変換することができる。アミノグアニジン４１をギ酸で処理して、重要な４Ｎ−アリール−４Ｈ−３−アミノ−１，２，３−トリアゾール４２に導くことができる。Suzukiカップリング条件下、パラジウム触媒の存在下で４２をボロン酸４３とカップリングさせると、化合物４４を提供することができる。化合物４４をまずリチウムビス（ヘキサメチルジシリル）アミドによって脱プロトン化して、次いで、イミダゾールカルバメート４５と反応させると、重要なカルバメート４６を提供することができる。イミダゾールカルバメート４５は、対応するフェニルエタノール及びカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）から調製することができる。塩基性条件下で４６を加水分解して、４Ｎ−アリール−４Ｈ−１，２，３−トリアゾール誘導体４７に導くことができる。この化学クラスの他の類似体は、スキーム９に記載の同じ方法を使用して調製することができる。

実施例
本明細書において、特定の例示的実施態様を記述及び記載しているが、適切な出発物質を使用し、本明細書に一般的に記載する方法に従って、かつ／又は当業者に利用可能な方法によって、本発明の化合物を調製することができる。

略語の定義：ＤＰＰＡ：ジフェニルホスホリルアジド；ＤＰＰＦ：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；Ｓ−Ｐｈｏｓ：ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシ［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−ホスフィン；ＤＢＡ：ジベンジリデンアセトン；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＥＡ：酢酸エチル；ＡＣＮ：アセトニトリル；ＬｉＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー。

実施例１
１−｛４’−［４−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸

工程１：１−アジド−４−ブロモ−ベンゼン
３５０mLの反応バイアル中、４−ブロモ−フェニルボロン酸（２１．１７ｇ、１０５mmol）、アジ化ナトリウム（１０．３ｇ、１５８mmol）及び酢酸銅（ＩＩ）（１．９１ｇ、１０．５mmol）をＭｅＯＨ（２００mL）と混ぜ合わせて褐色の懸濁液を得た。反応物を大気に曝して室温で一晩（２３時間）撹拌した。反応物を濃縮し、エチルエーテル／ヘキサン（３８０／２０mL、第一の有機層）で希釈し、水（１００mL、第一の水層）及び飽和ＮＨ_４Ｃｌ／濃ＮＨ_４ＯＨ（２００／３００mL、第二の水層）で洗浄した。第一の水層に、飽和ＮＨ_４Ｃｌ及び濃ＮＨ_４ＯＨ（６０／４０mL）を加え、得られた有機層を分離し、第二の水層で洗浄して、第一の有機層と合わせた。第一の水層をエーテル（３００mL）で２回抽出し、有機層を第二の水層で洗浄した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて、冷蔵庫で一晩保存した。粗物質を室温まで温め、濾過し、赤／黄色の油状物まで濃縮して、ヘキサン（２０mL）に溶解させ、シリカゲル（１２０ｇ Redisep）によって精製し、ヘキサンで溶離させて、１−アジド−４−ブロモ−ベンゼン（１９．５ｇ、収率９３．４％）を黄色の油状物として得た。LC/MS C₆H₄BrN₃ (m/e) についての計算値１９７／１９９、観測値１７０／１７２ (M-N₂+H, ES⁺)

工程２：３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３５０mLの反応バイアル中、１−アジド−４−ブロモ−ベンゼン（１０ｇ、５０．５mmol）及びブタ−２−イン酸メチル（５．４５ｇ、５．５６mL、５５．５mmol）をトルエン（１０６mL）と混ぜ合わせて黄色の懸濁液を得た。バイアルを密閉し、油浴中１５０℃で４．５時間加熱した。冷却し室温で６日間保存した。反応物を濾過し、固体をトルエン及びＥｔＯＡｃ（３×１５mL）で洗浄した。濾液を濃縮し、最少量のＤＣＭに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。適切な分画を合わせ、濃縮して、ＤＣＭ／ヘキサンから乾燥させて、３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（４．５ｇ、収率３０．１％）を明褐色の固体として得た。LC/MS C₁₁H₁₀BrN₃O₂(m/e) についての計算値２９５／２９７、観測値２９６／２９８ (M+H, ES⁺)

工程３：３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ（２００mL）に溶解させた３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（４．５ｇ、１１．５mmol）（褐色の溶液）を含有する１Ｌの丸底フラスコに、水（７５mL、加熱して）にほとんど溶解させたＬｉＯＨ（２．７７ｇ、１１５mmol）を加えた。溶液を室温で１６時間撹拌した。反応物を濃縮し、水（総容量、４００mL）中に希釈し、エチルエーテル（２×１００mL）で抽出した。水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、得られた沈殿物を濾過し、水及びヘキサンで洗浄し、ハウスバキューム（house vacuum）で乾燥させた。白色の固体をＤＣＭ及びＡＣＮに部分的に溶解させ、丸底フラスコに移し、乾燥させて、３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（３．６ｇ、収率１１０％）をオフホワイトの固体として得た。LC/MS C₁₀H₈N₃O₂(m/e) についての計算値２８１／２８３、観測値２８１／２８４ (M+H, ES⁺)

工程４：［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル
３５０mLの反応バイアル中、３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（３．６ｇ、１２．８mmol）、（Ｒ）−１−フェニルエタノール（３．０４ｇ、３mL、２４．９mmol）及びトリエチルアミン（３．２７ｇ、４．５mL、３２．３mmol）をトルエン（１００mL）と混ぜ合わせて黄色の溶液を得て、これにジフェニルリン酸アジド（８．９４ｇ、７mL、３２．５mmol）を加えた。バイアル中の大気を窒素でパージして、密閉し、油浴中６５℃で２時間加熱し、室温で一晩冷ました。反応物を黄色の粘性油状物として濃縮し、ＤＣＭで希釈し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。適切な分画を合わせ、濃縮し、ＤＣＭ／ヘキサンから乾燥させて、［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル（４．０７ｇ、収率７９．５％）を白色の固体として得た。LC/MS C₁₈H₁₇BrN₄O₂(m/e) についての計算値４００／４０２、観測値４０１／４０３ (M+H, ES⁺)

工程５：１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボニトリル
１Ｌの丸底フラスコ中、２−（４−ブロモフェニル）アセトニトリル（５９．５７ｇ、３０４mmol）（６０℃で半溶解させて移した）、１−ブロモ−２−クロロエタン（６５．４ｇ、４５６mmol）及びＮ−ベンジル−Ｎ，Ｎ−トリエチルエタンアミニウムクロリド（５．５４ｇ、２４．３mmol）を混ぜ合わせ、油浴中５０℃で加熱して、明褐色の溶液を得た。これに、たった今調製した水７２mL中のＮａＯＨ（７２．９ｇ、１．８２mol）の溶液（完全に溶解していない）を滴下した。ＮａＯＨフラスコ及び滴下漏斗を水ですすぎ、洗浄物を同様に加えた。冷却器を取り付けて、この反応物を油浴中５０℃で一晩（２２時間）撹拌した。反応物を冷却し、水（５００mL）で希釈し、ＤＣＭ（２×３００mL）で抽出した。有機層を水（２×３００mL）、１Ｎ ＨＣｌ（２×３００mL）及びブライン（３００mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、乾燥させて、１−（４−ブロモ−フェニル）シクロプロパンカルボニトリル（６６．８ｇ、収率９９％）を黄色の固体として得た。LC/MS C₁₀H₈BrN (m/e) についての計算値２２１／２２３、観測値２２２／２２４ (M+H, ES⁺)、２６３／２６５ (M+ACN+H, ES⁺)

工程６：１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸
２Ｌの丸底フラスコ中、１−（４−ブロモ−フェニル）シクロプロパンカルボニトリル（６６．８ｇ、３０１mmol）を水（１．１Ｌ）に部分的に溶解させたＬｉＯＨ（１４４ｇ、６．０２mol）と混ぜ合わせて赤色の懸濁液を得て、これを油浴中で撹拌して、還流下で７時間加熱した。反応物を週末にかけて室温で冷ました。オフホワイト／灰色の混合物を水（約１Ｌ）で希釈し、固体を水層中に維持しながらＥｔＯＡｃ（２×４００mL）で抽出した。水層を濃ＨＣｌでｐＨ約３まで酸性化し、得られた沈殿物を濾過し、ヘキサン（４×、合計０．９Ｌ）で洗浄して、１−（４−ブロモ−フェニル）シクロプロパンカルボン酸（７３．３ｇ、収率１０１％）をオフホワイトの固体として得た。LC/MS C₁₀H₉BrO₂(m/e) についての計算値２４０／２４２、観測値２４１／２４３ (M+H, ES⁺)、２３９／２４１ (M-H, ES^-)

工程７：１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
２Ｌの丸底フラスコ中、１−（４−ブロモ−フェニル）シクロプロパンカルボン酸（７３．６ｇ、３０５mmol）をＤＭＦ（０．５Ｌ）と混ぜ合わせて明褐色／赤色の溶液を得て、この磁気撹拌した溶液にＫ_２ＣＯ_３（１２７ｇ、９１６mmol）を加えた。約１０分後、白色の沈殿物が生じ、溶液が撹拌不能になった。その物質を３Ｌの三口フラスコに移し、ＤＭＦ（１Ｌ）で希釈し、磁気撹拌した。これにＤＭＦ（０．１Ｌ）に溶解させたヨウ化メチル（２１７ｇ、９５．４mL、１．５３mol）を１時間かけて滴下した。白色の懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応物を半分に分け、半分をそれぞれ部分的に濃縮し（容量約３００mLを除去し）、水（１Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５００mL）で抽出した。各ＥｔＯＡｃ層を水（５００mL）及びブライン（２５０mL）で洗浄し、合わせて、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、濃縮し、（他の半分と合わせ）、濃縮して、１−（４−ブロモフェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（７３．３ｇ、収率９４．１％）を明褐色の油状物として得た。LC/MS C₁₁H₁₁BrO₂(m/e) についての計算値２５４／２５６、観測値２５５／２５７ (M+H, ES⁺)

工程８：１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
３５０mLの反応バイアル中、１−（４−ブロモフェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（２０ｇ、７８．４mmol）、ＢＩＳＰＩＮ（２３．９ｇ、９４．１mmol）及び酢酸カリウム（１５．４ｇ、１５７mmol）を１，４−ジオキサン（１５０mL）と混ぜ合わせて明褐色の懸濁液を得た。混合物を窒素で５分間パージして、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（３．２ｇ、３．９２mmol）を加え、バイアルを密閉し、油浴中８０℃で４時間加熱した。反応物をセライトで濾過し（すすぎ／ＤＣＭ）、濃縮し、エチルエーテル（５００mL）で希釈し、水（２×５００mL）及びブライン（２５０mL）で洗浄した。水層は黒色の固体を含有し、これを濾過して、固体をエチルエーテルで洗浄した。この濾液をエチルエーテル（５００mL）で抽出し、同じブラインで洗浄した。エチルエーテル層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、赤色の油状物として濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の０％〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。適切な分画を合わせ、濃縮し、ＤＣＭから乾燥させて、１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（２０．８３ｇ、収率８７．９％）を白色から白色／非常に薄い黄色の固体として得た。LC/MS C₁₇H₂₃BO₄ (m/e) についての計算値３０２、観測値３０３ (M+H, ES⁺)

工程９：１−｛４’−［４−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
３５０mLのバイアル中、１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（２．４９ｇ、８．２２mmol）、［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル（３．０ｇ、７．４８mmol）、２−ジシクロヘキシホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）（９２１mg、２．２４mmol）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（２５２mg、１．１２mmol）をトルエン（１２０mL）（事前に窒素で２０分間パージした）と混ぜ合わせて明黄色の溶液を得た。これに、水（３０．０mL）に溶解させたリン酸三カリウム（４．７６ｇ、２２．４mmol）（事前に窒素で２０分間パージした）を加えた。バイアル中の大気を窒素で置換して、密閉し、油浴中１００℃で４時間加熱し、室温で一晩冷ました。反応物をＥｔＯＡｃ（５０mL）及び水（１００mL）で希釈し、濾過し、水（３０mL）及びＥｔＯＡｃ（５０mL）ですすいだ。濾液をブライン（５０mL）の添加によって分離し、有機層をブライン（１５０mL）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１５０mL）で抽出し、各有機層を同じブラインで洗浄した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、最少量のＤＣＭに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。適切な分画を合わせ、濃縮し、ＤＣＭ／ヘキサンから乾燥させて、１−｛４’−［４−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（２．６５ｇ、収率７１．４％）を白色の固体として得た。LC/MS C₂₉H₂₈N₄O₄(m/e) についての計算値４９６、観測値４９７ (M+H, ES⁺)

工程１０：１−｛４’−［４−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
１Ｌの丸底フラスコ中、１−｛４’−［４−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（２．６５ｇ、５．３４mmol）をＴＨＦ（５０mL）と混ぜ合わせて黄色の溶液を得た。これに、水（１２．５mL、部分的に溶解させるために加熱した）に溶解させたＬｉＯＨ（１．２８ｇ、５３．４mmol）を滴下した。反応フラスコを密閉し、油浴中６０℃で５時間加熱した。反応物を室温で一晩冷ました。反応物を水（１００mL）で希釈し、濃縮し、さらなる水（５００mL）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、水及びヘキサンで洗浄し、ハウスバキューム及びデシケーター中で乾燥させた。白色の固体としての粗生成物（２．８ｇ）を温ＡＣＮからトリチュレートし、ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＨ／水及びＩＰＡ／水から再結晶させた。これらの試みた精製は失敗に終わり、得られた固体（２．０ｇ）をフラッシュ逆相クロマトグラフィー（C18 Silicycle １２０ｇ、６０mL／分 ２０〜１００％ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ ２０分）によって精製した。適切な分画を合わせ、濃縮し、水で希釈し、得られた沈殿物を濾過し、水及びヘキサンで洗浄して、１．６５ｇの白色の固体を得た。固体をＡＣＮから結晶化させて、１−｛４’−［４−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（１．４８ｇ、収率５７．５％）を白色の固体として得た。LC/MS C₂₈H₂₆N₄O₄(m/e) についての計算値４８２、観測値４８３ (M+H, ES⁺). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 12.40 (br. s., 1H), 9.69 (br. s., 1H), 7.83 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.00 - 7.42 (m, 5H), 5.71 (br. s., 1H), 2.18 (s, 3H), 1.29 - 1.69 (m, 5H), 1.13 - 1.26 (m, 2H)

実施例２
｛４’−［４−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸

工程１：［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−酢酸エチルエステル
３５０mLの反応バイアル中、２−（４−ブロモフェニル）酢酸エチル（２５ｇ、１０３mmol）、ＢＩＳＰＩＮ（３１．３ｇ、１２３mmol）及び酢酸カリウム（２０．２ｇ、２０６mmol）を１，４−ジオキサン（１９０mL）と混ぜ合わせて白色の懸濁液を得た。混合物を窒素で５分間パージして、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（４．２ｇ、５．１４mmol）を加え、バイアルを密閉し、油浴中８０℃で３時間加熱した。反応物を濾過し、エチルエーテルですすぎ、濃縮し、水（５００mL）で希釈し、エチルエーテル（２×３００mL）で抽出し、有機層をブライン（２５０mL）で洗浄した。エチルエーテル層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、赤色の油状物として濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の０％〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。適切な分画を合わせ、濃縮し、ＤＣＭから乾燥させて、［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−酢酸エチルエステル（２５．１４ｇ、収率８４．２％）を白色の固体／油状物として得た。LC/MS C₁₆H₂₃BO₄ (m/e) についての計算値２９０、観測値２９１ (M+H, ES⁺)

工程２：｛４’−［４−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸エチルエステル
２０mLのバイアル中、［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−酢酸エチルエステル（７９．５mg、０．２７４mmol）、［１−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル（１００mg、０．２４９mmol）、リン酸三カリウム（１５９mg、０．７４８mmol）、２−ジシクロヘキシホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）（３０．７mg、０．０７４８mmol）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（８．４mg、０．０３７mmol）をトルエン（２mL）及び水（０．５mL）（事前に窒素で２０分間パージした）と混ぜ合わせて明黄色の懸濁液を得た。バイアル中の大気を窒素で置換して、密閉し、ドライブロック中１００℃で６時間加熱し、室温で一晩冷ました。反応物をＥｔＯＡｃ（５０mL）で希釈し、水（５０mL）及びブラインで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（５０mL）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、最少量のＤＣＭに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の０％〜６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。適切な分画を合わせ、濃縮し、ＤＣＭ／ヘキサンから乾燥させて、｛４’−［４−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸エチルエステル（４０mg、０．０８２６mmol、収率３３．１％）を無色のロウ状固体として得た。LC/MS C₂₈H₂₈N₄O₄(m/e) についての計算値４８４、観測値４８５ (M+H, ES⁺)

工程３：｛４’−［４−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸
２００mLの丸底フラスコ中、｛４’−［４−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸エチルエステル（３４mg、０．０７０２mmol）をＴＨＦ（２mL）と混ぜ合わせて黄色の溶液を得た。これに、水（０．５mL、部分的に溶解させるために加熱した）に溶解させたＬｉＯＨ（１６．８mg、０．７０２mmol）を滴下した。反応フラスコを密閉し、油浴中６０℃で１１時間加熱した。反応物を室温まで冷まし、水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、水及びヘキサンで洗浄し、ハウスバキュームで乾燥させて、１−｛４’−［５−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（４０mg、収率６２．４％）をオフホワイトの固体として得た。LC/MS C₂₆H₂₄N₄O₄ (me) についての計算値４５６、観測値４５７ (M+H, ES⁺). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 12.42 (br. s., 1H), 9.19 - 9.80 (m, 1H), 7.83 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.08 - 7.47 (m, 7H), 5.69 (br. s., 1H), 3.65 (s, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.13 - 1.64 (m, 3H)

実施例３
１−｛４’−［５−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸

工程１：１−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
２０mLの反応バイアル中、１−アジド−４−ブロモ−ベンゼン（１．６４７ｇ、８．３２mmol）及びブタ−２−イン酸メチル（０．８１６ｇ、０．８mL、８．３２mmol）をトルエン（１５mL）と混ぜ合わせて黄色の溶液を得た。バイアル中の大気を窒素でパージして、バイアルを密閉し、１５０℃で１時間マイクロ波処理した。反応において得られた固体を濾過し、トルエンで洗浄して、１−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．３３ｇ、１．１１mmol、収率１３．３％）を得た。濾液を濃縮し、反応バイアルにトルエン（１０mL）と共に移し、ブタ−２−イン酸メチル（８１６mg、０．８mL、８．３２mmol）を加え、上記と同様に反応を実施した。ごくわずかの固体を含有する反応物をシリカゲルに担持し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の０％〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。適切な分画を合わせ、濃縮し、ＤＣＭ／ヘキサンから乾燥させて、１−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．８７ｇ、収率３５．３％）を明褐色の固体として得た。反応からの沈殿物を、カラムから単離した生成物と合わせなかった。LC/MS C₁₁H₁₀BrN₃O₂(m/e) についての計算値２９５／２９７、観測値２９６／２９８ (M+H, ES⁺)

工程２：１−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ（３０mL）に溶解させた１−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．８７ｇ、２．９mmol）（褐色の溶液）を含有する５００mLの丸底フラスコに、水（７mL、加熱して）にほとんど溶解させたＬｉＯＨ（０．７１ｇ、３０mmol）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、水（総容量、１００mL）中に希釈し、エチルエーテル（２×１００mL）で抽出した。水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、水及びヘキサンで洗浄し、ハウスバキューム及び凍結乾燥器で乾燥させて、１−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（３．６ｇ、収率１１０％）を褐色の固体として得た。LC/MS C₁₀H₈N₃O₂(m/e) についての計算値２８１／２８３、観測値２８１／２８４ (M+H, ES⁺)

工程３：［１−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル
２０mLの反応バイアル中、１−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（０．６７ｇ、２．３８mmol）、（Ｒ）−１−フェニルエタノール（０．２９ｇ、０．２９mL、２．４mmol）及びトリエチルアミン（０．２４ｇ、０．３３mL、２．４mmol）をトルエン（１００mL）と混ぜ合わせて黄色の溶液を得て、これにジフェニルホスホリルアジド（０．６５ｇ、０．５mL、２．４mmol）を加えた。バイアル中の大気を窒素でパージして、密閉し、ドライブロック中８０℃で４時間加熱し、室温で一晩冷ました。反応物をＥｔＯＡｃ（１００mL）で希釈し、水（１００mL）及びブライン（５０mL）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（１００mL）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、最少量のＤＣＭに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の０％〜２５％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。適切な分画を合わせ、濃縮し、ＤＣＭ／ヘキサンから乾燥させて、［１−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル（０．５０７ｇ、収率５３．２％）をオフホワイトの固体として得た。LC/MS C₁₈H₁₇BrN₄O₂(m/e) についての計算値４００／４０２、観測値４０１／４０３ (M+H, ES⁺)

工程４：１−｛４’−［５−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
２０mLのバイアル中、１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（７５．３mg、０．２４９mmol）、［１−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル（１００mg、０．２４９mmol）、リン酸三カリウム（１５９mg、０．７４８mmol）、２−ジシクロヘキシホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）（３０．７mg、０．０７４８mmol）及びＰｄ（ＯＡｃ）_２（８．４mg、０．０３７mmol）をトルエン（２mL）及び水（０．５mL）（事前に窒素で２０分間パージした）と混ぜ合わせて明黄色の溶液を得た。バイアル中の大気を窒素でパージして、密閉し、ドライブロック中１００℃で５時間加熱し、室温で一晩冷ました。反応物をＥｔＯＡｃ（５０mL）で希釈し、水（５０mL）及びブラインで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（５０mL）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、最少量のＤＣＭに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。適切な分画を合わせ、濃縮して、ＤＣＭ／ヘキサンから乾燥させて、１−｛４’−［５−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（７４mg、収率５９．８％）を白色の固体として得た。LC/MS C₂₉H₂₈N₄O₄(m/e) についての計算値４９６、観測値４９７ (M+H, ES⁺)

工程５：１−｛４’−［５−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
２００mLの丸底フラスコ中、１−｛４’−［５−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（６６mg、０．１３３mmol）をＴＨＦ（３mL）と混ぜ合わせて黄色の溶液を得た。これに、部分的に溶解させるために加熱した水（１mL）中のＬｉＯＨ（３１．８mg、１．３３４mmol）を滴下した。反応フラスコを密閉し、油浴中６０℃で１１時間加熱した。反応物を室温まで冷まし、水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、水、エチルエーテル及びヘキサンで洗浄し、ハウスバキュームで乾燥させて、１−｛４’−［５−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（４０mg、収率６２．４％）をオフホワイトの固体として得た。LC/MS C₂₈H₂₆N₄O₄ (m/e) についての計算値４８２、観測値４８３ (M+H, ES⁺). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 12.39 (br. s., 1H), 9.59 (br. s., 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.69 (dd, J = 8.3, 5.3 Hz, 4H), 7.28 - 7.49 (m, 7H), 5.79 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.43 - 1.63 (m, 5H), 1.14 - 1.25 (m, 2H)

実施例４
｛４’−［５−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸

工程１：｛４’−［５−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸メチルエステル
２０mLのバイアル中、［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−酢酸エチルエステル（８６．８mg、０．２９９mmol）、［１−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル（１００mg、０．２４９mmol）、リン酸三カリウム（１５９mg、０．７４８mmol）、２−ジシクロヘキシホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）（３０．７mg、０．０７４８mmol）及びＰｄ（ＯＡｃ）_２（８．４mg、０．０３７mmol）をトルエン（２mL）及び水（０．５mL）（事前に窒素で２０分間パージした）と混ぜ合わせて明黄色の溶液を得た。バイアル中の大気を窒素でパージして、密閉し、ドライブロック中１００℃で１６時間加熱し、室温で一晩冷ました。反応物をセライトで濾過し、濃縮して、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨに溶解させ、シリカゲルに担持し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の０％〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。適切な分画を合わせ、濃縮して、ＤＣＭ／ヘキサンから乾燥させて、｛４’−［５−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸メチルエステル（５６．６mg、収率５４．３％）を白色の固体として得た。LC/MS C₂₈H₂₈N₄O₄(m/e) についての計算値４８４、観測値４８５ (M+H, ES⁺)

工程２：｛４’−［５−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸
２００mLの丸底フラスコ中、｛４’−［５−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸メチルエステル（５９mg、０．１２２mmol）をＴＨＦ（３mL）と混ぜ合わせて黄色の溶液を得た。これに、部分的に溶解させるために加熱した水（１mL）のＬｉＯＨ（２９．２mg、１．２２mmol）を滴下した。反応フラスコを密閉し、油浴中６０℃で３．５時間加熱し、室温で一晩冷ました。反応物を水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿物をＥｔＯＡｃ（２×７５mL）で抽出した。有機層をブライン（５０mL）で洗浄し、合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ＤＣＭ／ヘキサンから乾燥させて、｛４’−［５−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸（５０mg、収率９０％）をオフホワイトの固体として得た。LC/MS C₂₆H₂₄N₄O₄ (m/e) についての計算値４５６、観測値４５７ (M+H, ES⁺). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 12.44 (br. s., 1H), 9.62 (br. s., 1H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.76 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 7.22 - 7.59 (m, 7H), 5.85 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.60 (d, J = 6.0 Hz, 3H)

実施例５
１−（４’−｛５−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−４−メチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸

工程１：［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチルエステル
２０mLの反応バイアル中、３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（１００mg、０．３５４mmol）、（Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）エタノール（４９．６mg、４９μL、０．３５４mmol）及びトリエチルアミン（３５．８mg、４９．３μL、０．３５４mmol）をトルエン（２．５mL）と混ぜ合わせて黄色の懸濁液を得て、これにジフェニルホスホリルアジド（９７．４mg、７６．３μL、０．３５４mmol）を加えた。バイアル中の大気を窒素でパージして、密閉し、油浴中８０℃で４時間加熱し、室温で一晩冷ました。追加の試薬（Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）エタノール（２４．８mg、２４．５μL、０．１７７mmol）、トリエチルアミン（７２．６mg、１００μL、０７１７mmol）及びジフェニルホスホリルアジド（９７．４mg、７６．３μL、０．３５４mmol）を加えた。バイアル中の大気を窒素でパージして、密閉し、油浴中８０℃で２時間加熱して、室温まで冷ました。反応物をセライトに担持し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ Redisep、２０mL／分、ヘキサン中の０％〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。適切な分画を合わせ、濃縮し、ＤＣＭ／ヘキサンから乾燥させて、［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチルエステル（９５．７mg、収率６４．４％）を固体として得た。LC/MS C₁₈H₁₆BrFN₄O₂(m/e) についての計算値４１８／４２０、観測値４１９／４２１ (M+H, ES⁺)

工程２：１−（４’−｛５−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−４−メチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
２０mLのバイアル中、１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（７４．４mg、０．２４６mmol）、［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチルエステル（８６mg、０．２０５mmol）、リン酸三カリウム（１３１mg、０．６１５mmol）、２−ジシクロヘキシホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）（２５．３mg、０．０６１５mmol）及びＰｄ（ＯＡｃ）_２（６．９１mg、０．０３０８mmol）をトルエン（２mL）及び水（０．５mL）（事前に窒素で２０分間パージした）と混ぜ合わせて明黄色の懸濁液を得た。バイアル中の大気を窒素でパージして、密閉し、油浴中１００℃で４時間加熱し、室温で一晩冷ました。反応物をＥｔＯＡｃ（８mL）で希釈し、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×６mL）ですすぎ、乾燥させ、最少量のＤＣＭに溶解させて、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。適切な分画を合わせ、濃縮し、ＤＣＭ／ヘキサンから乾燥させて、１−（４’−｛５−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−４−メチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（４７．８mg、収率４５．３％）を白色の固体として得た。LC/MS C₂₉H₂₇FN₄O₄(m/e) についての計算値５１４、観測値５１５ (M+H, ES⁺)

工程３：１−（４’−｛５−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−４−メチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸
２０mLの丸底フラスコ中、１−（４’−｛５−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−４−メチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（４２mg、０．０８１６mmol）をＴＨＦ（２mL）と混ぜ合わせて黄色の溶液を得た。これに、部分的に溶解させるために加熱した水（０．５mL）中のＬｉＯＨ（３４．３mg、０．８１６mmol）を滴下した。バイアルを密閉し、油浴中６０℃で１１時間加熱し、室温で一晩冷ました。反応物を水（３５mL）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、水及びヘキサンで洗浄し、ハウスバキューム及びデシケーター中で乾燥させて、１−（４’−｛５−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−４−メチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（４４mg、収率１０８％）を白色の固体として生成した。LC/MS C₂₈H₂₅FN₄O₄ (m/e) についての計算値５００、観測値５０１ (M+H, ES⁺). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 12.39 (br. s., 1H), 9.74 (br. s., 1H), 7.84 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.69 - 7.42 (m, 4H), 5.89 (br. s., 1H), 2.17 (br. s., 3H), 1.26 - 1.74 (m, 5H), 1.14 - 1.24 (m, 2H)

実施例６
１−（４’−｛４−メチル−５−［（Ｒ）−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸

工程１：［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルエステル
２０mLの反応バイアル中、３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（１００mg、０．３５４mmol）、（Ｒ）−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）エタノール（６７．４mg、０．３５４mmol）及びトリエチルアミン（３５．８mg、４９．３μL、０．３５４mmol）をトルエン（２．５mL）と混ぜ合わせて黄色の懸濁液を得て、これにジフェニルホスホリルアジド（９７．４mg、７６．３μL、０．３５４mmol）を加えた。バイアル中の大気を窒素でパージして、密閉し、油浴中８０℃で４時間加熱し、室温で一晩冷ました。追加の試薬（Ｒ）−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）エタノール（３３．７mg、０．１７７mmol）、トリエチルアミン（７２．６mg、１００μL、０７１７mmol）及びジフェニルホスホリルアジド（９７．４mg、７６．３μL、０．３５４mmol）を加えた。バイアル中の大気を窒素でパージして、密閉し、油浴中８０℃で２時間加熱して、室温まで冷ました。反応物をセライトに担持し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ Redisep、２０mL／分、ヘキサン中の０％〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。適切な分画を合わせ、濃縮し、ＤＣＭ／ヘキサンから乾燥させて、［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルエステル（９９．７mg、収率５９．９％）をオフホワイトの固体として得た。LC/MS C₁₉H₁₆BrF₃N₄O₂(m/e) についての計算値４６８／４７０、観測値４６９／４７１ (M+H, ES⁺)

工程２：１−（４’−｛５−［（Ｒ）−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−４−メチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
２０mLのバイアル中、１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（６９．４mg、０．２３０mmol）、［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルエステル（９０mg、０．１９２mmol）、リン酸三カリウム（１２２mg、０．５７５mmol）、２−ジシクロヘキシホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）（２３．６mg、０．０５７５mmol）及びＰｄ（ＯＡｃ）_２（６．５mg、０．０２８８mmol）をトルエン（２mL）及び水（０．５mL）（事前に窒素で２０分間パージした）と混ぜ合わせて明黄色の懸濁液を得た。バイアル中の大気を窒素でパージして、密閉し、油浴中１００℃で４時間加熱し、室温で一晩冷ました。反応物をＥｔＯＡｃ（８mL）で希釈し、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×６mL）ですすぎ、乾燥させ、最少量のＤＣＭに溶解させて、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。適切な分画を合わせ、濃縮し、ＤＣＭ／ヘキサンから乾燥させて、１−（４’−｛５−［（Ｒ）−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−４−メチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（５０．３mg、収率４６．５％）を白色の固体として得た。LC/MS C₃₀H₂₇F₃N₄O₄(m/e) についての計算値５６４、観測値５６５ (M+H, ES⁺)

工程３：１−（４’−｛５−［（Ｒ）−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−４−メチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸
２０mLの丸底フラスコ中、１−（４’−｛５−［（Ｒ）−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−４−メチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（４５mg、０．０７９７mmol）をＴＨＦ（２mL）と混ぜ合わせて黄色の溶液を得た。これに、部分的に溶解させるために加熱した水（０．５mL）中のＬｉＯＨ（３３．５mg、０．７９７mmol）を滴下した。バイアルを密閉し、油浴中６０℃で１１時間加熱し、室温で一晩冷ました。反応物を水（３５mL）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿物をＥｔＯＡｃ（２×３０mL）で有機層中に抽出し、ブライン（３０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ＤＣＭ／ヘキサンから乾燥させて、３８．８mgの不純な生成物を得た。その生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Gilson, Pursuit １０μm、２０×１００mm Ｃ１８、３０mL／分、３０〜１００％ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ、８分）によって精製した。適切な分画を合わせ、濃縮し、ＤＣＭ／ヘキサンから乾燥させた。生成物をＤＣＭに溶解させ、ヘキサンの添加によって沈殿させた。固体を濾別し、ヘキサンで洗浄し、ハウスバキュームで乾燥させて、１−（４’−｛５−［（Ｒ）−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−４−メチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（１７．２mg、収率３９．２％）をオフホワイトの固体として得た。LC/MS C₂₉H₂₅F₃N₄O₄(m/e) についての計算値５５０、観測値５５１ (M+H, ES⁺). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 12.40 (br. s., 1H), 9.77 (br. s., 1H), 7.83 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.63 - 7.78 (m, 5H), 7.39 - 7.62 (m, 5H), 5.96 (br. s., 1H), 2.15 (br. s., 3H), 1.50 (d, J = 2.3 Hz, 5H), 1.20 (d, J = 2.0 Hz, 2H)

実施例７
１−（４’−｛４−メチル−５−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸

工程１：［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルエステル
２０mLの反応バイアル中、３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（１９５mg、０．６９１mmol）、（Ｒ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノール（１９７mg、１．０４mmol）及びトリエチルアミン（１４５mg、０．２mL、１．４３mmol）をトルエン（１０mL）と混ぜ合わせて黄色の溶液を得て、これにジフェニルホスホリルアジド（３８３mg、０．３mL、１．３９mmol）を加えた。バイアル中の大気を窒素でパージして、密閉し、油浴中６５℃で２．５時間加熱し、室温で一晩冷ました。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和塩化アンモニウム及びブラインで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで１回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ＤＣＭで希釈し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の０％〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。適切な分画を合わせ、濃縮し、ＤＣＭ／ヘキサンから乾燥させて、［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルエステル（１１８．１mg、収率３６．４％）を無色のロウ状固体として得た。LC/MS C₁₉H₁₆BrF₃N₄O₂(m/e) についての計算値４６８／４７０、観測値４６９／４７１ (M+H, ES⁺)

工程２：１−（４’−｛４−メチル−５−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
２０mLのバイアル中、１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（８９．６mg、０．２９７mmol）、［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルエステル（１１６mg、０．２４７mmol）、２−ジシクロヘキシホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）（３０．４mg、０．０７４２mmol）、リン酸三カリウム（１５７mg、０．７４２mmol）及びＰｄ（ＯＡｃ）_２（８．３mg、０．０３７１mmol）をトルエン（４mL）及び水（１mL）（事前に窒素で２０分間パージした）と混ぜ合わせて明黄色の懸濁液を得た。バイアル中の大気を窒素でパージして、密閉し、油浴中８０℃で３．５時間加熱し、室温で一晩冷ました。追加の試薬１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（４５mg、０．１４９mmol）、２−ジシクロヘキシホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）（３２mg、０．０７７９mmol）、リン酸三カリウム（５７mg、０．２６９mmol）及びＰｄ（ＯＡｃ）_２（１０mg、０．０４４５mmol）を加えた。バイアル中の大気を窒素でパージして、密閉し、ドライブロック中８０℃で４時間加熱し、室温で一晩冷ました。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、最少量のＤＣＭに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。適切な分画を合わせ、濃縮し、ＤＣＭ／ヘキサンから乾燥させて、１−（４’−｛４−メチル−５−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（６３．５mg、収率４５．５％）を白色の固体として得た。LC/MS C₃₀H₂₇F₃N₄O₄(m/e) についての計算値５６４、観測値５６５ (M+H, ES⁺)

工程３：１−（４’−｛４−メチル−５−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸
２５０mLの丸底フラスコ中、１−（４’−｛４−メチル−５−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（２１４．５mg、０．４５２mmol）をＴＨＦ（８mL）及びエタノール（８mL）と混ぜ合わせて黄色の溶液を得た。これにＮａＯＨ（１Ｎ、４．５mL、４．５mmol）を滴下した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を水で希釈し、濃縮し、さらなる水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、水及びヘキサンで洗浄し、ハウスバキューム及びデシケーター中で乾燥させて、１−（４’−｛４−メチル−５−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（１７４mg、収率８３．６％）を白色の固体として得た。LC/MS C₂₆H₂₈N₄O₄ (m/e) についての計算値４６０、観測値４６１ (M+H, ES⁺). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 12.39 (br. s., 1H), 9.47 (br. s., 1H), 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 18.7, 8.2 Hz, 4H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.67 (br. s., 1H), 2.36 (br. s., 1H), 2.20 (s, 3H), 1.54 - 2.02 (m, 6H), 1.43 - 1.53 (m, 2H), 1.17 - 1.31 (m, 2H), 1.05 (br. s., 3H)

実施例８
１−｛４’−［５−（（Ｒ）−インダン−１−イルオキシカルボニルアミノ）−４−メチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸

工程１：［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−インダン−１−イルエステル
２０mLの反応バイアル中、３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（１００mg、０．３５４mmol）、（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（４７．６mg、０．３５４mmol）及びトリエチルアミン（３５．８mg、４９．３μL、０．３５４mmol）をトルエン（２．５mL）と混ぜ合わせて黄色の懸濁液を得て、これにジフェニルホスホリルアジド（９７．４mg、７６．３μL、０．３５４mmol）を加えた。バイアル中の大気を窒素でパージして、密閉し、油浴中８０℃で４時間加熱し、室温で一晩冷ました。追加の試薬（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（２３．８mg、０．１７７mmol）、トリエチルアミン（７２．６mg、１００μL、０７１７mmol）及びジフェニルホスホリルアジド（９７．４mg、７６．３μL、０．３５４mmol）を加えた。バイアル中の大気を窒素でパージして、密閉し、油浴中８０℃で２時間加熱して、室温まで冷ました。反応物をセライトに担持し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ Redisep、２０mL／分、ヘキサン中の０％〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。適切な分画を合わせ、濃縮し、ＤＣＭ／ヘキサンから乾燥させて、［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−インダン−１−イルエステル（８１．６mg、収率５５．７％）をオフホワイトの固体として得た。LC/MS C₁₉H₁₇BrN₄O₂(m/e) についての計算値４１２／４１４、観測値４１３／４１５ (M+H, ES⁺)

工程２：１−｛４’−［５−（（Ｒ）−インダン−１−イルオキシカルボニルアミノ）−４−メチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
２０mLのバイアル中、１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（６４．１mg、０．２１２mmol）、［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−インダン−１−イルエステル（７３mg、０．１７７mmol）、リン酸三カリウム（１１２mg、０．５３０mmol）、２−ジシクロヘキシホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）（２１．８mg、０．０５３０mmol）及びＰｄ（ＯＡｃ）_２（６．０mg、０．０２６５mmol）をトルエン（２mL）及び水（０．５mL）（事前に窒素で２０分間パージした）と混ぜ合わせて明黄色の懸濁液を得た。バイアル中の大気を窒素でパージして、密閉し、油浴中１００℃で４時間加熱し、室温で一晩冷ました。反応物をＥｔＯＡｃ（８mL）で希釈し、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×６mL）ですすぎ、乾燥させ、最少量のＤＣＭに溶解させて、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。適切な分画を合わせ、濃縮し、ＤＣＭ／ヘキサンから乾燥させて、１−｛４’−［５−（（Ｒ）−インダン−１−イルオキシカルボニルアミノ）−４−メチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（５９．５mg、収率６６．２％）を白色の固体として得た。LC/MS C₃₀H₂₈N₄O₄(m/e) についての計算値５０８、観測値５０９ (M+H, ES⁺)

工程３：１−｛４’−［５−（（Ｒ）−インダン−１−イルオキシカルボニルアミノ）−４−メチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
２０mLの丸底フラスコ中、１−｛４’−［５−（（Ｒ）−インダン−１−イルオキシカルボニルアミノ）−４−メチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（５３mg、０．１０４mmol）をＴＨＦ（２mL）と混ぜ合わせて黄色の溶液を得た。これに、部分的に溶解させるために加熱した水（０．５mL）中のＬｉＯＨ（４３．８mg、１．０４mmol）を滴下した。バイアルを密閉し、油浴中６０℃で１１時間加熱し、室温で一晩冷ました。反応物を水（３５mL）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿物を濾別し、水及びヘキサンで洗浄して、ハウスバキュームで乾燥させて、１−｛４’−［５−（（Ｒ）−インダン−１−イルオキシカルボニルアミノ）−４−メチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（２８mg、収率５４．３％）を白色の固体として得た。LC/MS C₂₉H₂₆N₄O₄ (m/e) についての計算値４９４、観測値４９５ (M+H, ES⁺). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 12.38 (br. s., 1H), 9.56 (br. s., 1H), 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.60 (br. s., 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 (br. s., 3H), 7.11 - 7.21 (m, 1H), 6.04 (br. s., 1H), 3.00 (br. s., 1H), 2.85 (br. s., 1H), 2.30 - 2.45 (m, 1H), 2.09 - 2.28 (m, 3H), 2.00 (br. s., 1H), 1.42 - 1.61 (m, 2H), 1.21 (d, J = 3.0 Hz, 2H)

実施例９
１−｛４’−［５−（（Ｒ）−１，２−ジメチル−プロポキシカルボニルアミノ）−４−メチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸

工程１：［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−２−ジメチル−プロピルエステル
２０mLの反応バイアル中、３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（１００mg、０．３５４mmol）、（Ｒ）−３−メチルブタン−２−オール（３１．２mg、３８．６μL、０．３５４mmol）及びトリエチルアミン（３５．８mg、４９．３μL、０．３５４mmol）をトルエン（２．５mL）と混ぜ合わせて黄色の懸濁液を得て、これにジフェニルホスホリルアジド（９７．４mg、７６．３μL、０．３５４mmol）を加えた。バイアル中の大気を窒素でパージして、密閉し、油浴中８０℃で４時間加熱し、室温で一晩冷ました。追加の試薬（Ｒ）−３−メチルブタン−２−オール（１５．６mg、１９．３μL、０．１７７mmol）、トリエチルアミン（７２．６mg、１００μL、０．７１７mmol）及びジフェニルホスホリルアジド（９７．４mg、７６．３μL、０．３５４mmol）を加えた。バイアル中の大気を窒素でパージして、密閉し、油浴中８０℃で２時間加熱して、室温まで冷ました。反応物をセライトに担持し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の０％〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。適切な分画を合わせ、濃縮し、ＤＣＭ／ヘキサンから乾燥させて、［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−２−ジメチル−プロピルエステル（９３．６mg、収率７１．９％）をオフホワイトの固体として得た。LC/MS C₁₅H₁₉BrN₄O₂(m/e) についての計算値３６６／３６８、観測値３６７／３６９ (M+H, ES⁺)

工程２：１−｛４’−［５−（（Ｒ）−１，２−ジメチル−プロポキシカルボニルアミノ）−４−メチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
２０mLのバイアル中、１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（８２．９mg、０．２７４mmol）、［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１，２−ジメチル−プロピルエステル（８４mg、０．２２９mmol）、リン酸三カリウム（１４６mg、０．６８６mmol）、２−ジシクロヘキシホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）（２８．２mg、０．０６８６mmol）及びＰｄ（ＯＡｃ）_２（７．７mg、０．０３４３mmol）をトルエン（２mL）及び水（０．５mL）（事前に窒素で２０分間パージした）と混ぜ合わせて明黄色の懸濁液を得た。バイアル中の大気を窒素で置換して、密閉し、油浴中１００℃で４時間加熱し、室温で一晩冷ました。反応物をＥｔＯＡｃ（８mL）で希釈し、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×６mL）ですすぎ、乾燥させ、最少量のＤＣＭに溶解させて、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。適切な分画を合わせ、濃縮し、ＤＣＭ／ヘキサンから乾燥させて、１−｛４’−［５−（（Ｒ）−１，２−ジメチル−プロポキシカルボニルアミノ）−４−メチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（８０mg、収率７５．６％）を白色の固体として得た。LC/MS C₂₆H₃₀N₄O₄(m/e) についての計算値４６２、観測値４６３ (M+H, ES⁺)

工程３：１−｛４’−［５−（（Ｒ）−１，２−ジメチル−プロポキシカルボニルアミノ）−４−メチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
２０mLの丸底フラスコ中、１−｛４’−［５−（（Ｒ）−１，２−ジメチル−プロポキシカルボニルアミノ）−４−メチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（４５mg、０．０７９７mmol）をＴＨＦ（２mL）と混ぜ合わせて黄色の溶液を得た。これに、部分的に溶解させるために加熱した水（０．５mL）中のＬｉＯＨ（３３．５mg、０．７９７mmol）を滴下した。バイアルを密閉し、油浴中６０℃で６時間加熱し、室温で一晩冷ました。反応物を水（３５mL）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿物をＥｔＯＡｃ（２×３０mL）で有機層中に抽出し、ブライン（３０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ＤＣＭ／ヘキサンから乾燥させて、１−｛４’−［５−（（Ｒ）−１，２−ジメチル−プロポキシカルボニルアミノ）−４−メチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（４２．４mg、収率５８．３％）を白色の固体として得た。LC/MS C₂₅H₂₈N₄O₄ (m/e) についての計算値４４８、観測値 (M+H, ES⁺). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 12.37 (br. s., 1H), 9.43 (br. s., 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.57 - 7.73 (m, 4H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.50 (br. s., 1H), 2.21 (s, 3H), 1.71 (br. s., 1H), 1.40 - 1.57 (m, 2H), 1.00 - 1.32 (m, 5H), 0.84 (br. s., 6H)

実施例１０
１−｛４’−［５−（（Ｒ）−sec−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸

工程１：［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−sec−ブチルエステル
２０mLの反応バイアル中、３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（１００mg、０．３５４mmol）、（Ｒ）−ブタン−２−オール（２６．３mg、３２．６μL、０．３５４mmol）及びトリエチルアミン（３５．８mg、４９．３μL、０．３５４mmol）をトルエン（２．５mL）と混ぜ合わせて黄色の懸濁液を得て、これにジフェニルホスホリルアジド（９７．４mg、７６．３μL、０．３５４mmol）を加えた。バイアル中の大気を窒素でパージして、密閉し、油浴中８０℃で４時間加熱し、室温で一晩冷ました。追加の試薬（Ｒ）−ブタン−２−オール（１３．２mg、１６．３μL、０．１７７mmol）、トリエチルアミン（７２．６mg、１００μL、０７１７mmol）及びジフェニルホスホリルアジド（９７．４mg、７６．３μL、０．３５４mmol）を加えた。バイアル中の大気を窒素でパージして、密閉し、油浴中８０℃で２時間加熱して、室温まで冷ました。反応物をセライトに担持し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の０％〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。適切な分画を合わせ、濃縮し、ＤＣＭ／ヘキサンから乾燥させて、［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−sec−ブチルエステル（９９．５mg、収率７９．５％）をオフホワイトの固体として得た。LC/MS C₁₄H₁₇BrN₄O₂(m/e) についての計算値３５２／３５４、観測値３５３／３５５ (M+H, ES⁺)

工程２：１−｛４’−［５−（（Ｒ）−sec−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
２０mLのバイアル中、１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（９２．４mg、０．３０６mmol）、［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−sec−ブチルエステル（９０mg、０．２５５mmol）、リン酸三カリウム（１６２mg、０．７６４mmol）、２−ジシクロヘキシホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）（３１．４mg、０．０７６４mmol）及びＰｄ（ＯＡｃ）_２（８．６mg、０．０３８２mmol）をトルエン（２mL）及び水（０．５mL）（事前に窒素で２０分間パージした）と混ぜ合わせて明黄色の懸濁液を得た。バイアル中の大気を窒素で置換して、密閉し、油浴中１００℃で４時間加熱し、室温で一晩冷ました。反応物をＥｔＯＡｃ（８mL）で希釈し、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×６mL）ですすぎ、乾燥させ、最少量のＤＣＭに溶解させて、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。適切な分画を合わせ、濃縮し、ＤＣＭ／ヘキサンから乾燥させて、１−｛４’−［５−（（Ｒ）−sec−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（５３．６mg、収率４６．９％）を白色の固体として得た。LC/MS C₂₅H₂₈N₄O₄(m/e) についての計算値４４８、観測値４４９ (M+H, ES⁺)

工程３：１−｛４’−［５−（（Ｒ）−sec−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
２０mLの丸底フラスコ中、１−｛４’−［５−（（Ｒ）−sec−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（３７mg、０．０８２５mmol）をＴＨＦ（２mL）と混ぜ合わせて黄色の溶液を得た。これに、部分的に溶解させるために加熱した水（０．５mL）中のＬｉＯＨ（３４．６mg、０．８２５mmol）を滴下した。バイアルを密閉し、油浴中６０℃で６時間加熱し、室温で一晩冷ました。反応物を水（３５mL）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿物をＥｔＯＡｃ（２×３０mL）で有機層中に抽出し、ブライン（３０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ＤＣＭ／ヘキサンから乾燥させて、１−｛４’−［５−（（Ｒ）−sec−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（４０mg、収率１１２％）を白色の固体として得た。LC/MS C₂₄H₂₆N₄O₄ (m/e) についての計算値４３４、観測値４３５ (M+H, ES⁺). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 12.37 (br. s., 1H), 9.44 (br. s., 1H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.56 - 7.72 (m, 4H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.61 (br. s., 1H), 2.21 (s, 3H), 1.38 - 1.66 (m, 4H), 1.03 - 1.34 (m, 5H), 0.85 (dd, J = 10.7, 6.9 Hz, 3H)

実施例１１
１−［４’−（５−イソ−プロポキシカルボニルアミノ−４−メチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸

工程１：［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル
２０mLの反応バイアル中、３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（１００mg、０．３５４mmol）、プロパン−２−オール（２１．３mg、２７．１μL、０．３５４mmol）及びトリエチルアミン（３５．８mg、４９．３μL、０．３５４mmol）をトルエン（２．５mL）と混ぜ合わせて黄色の懸濁液を得て、これにジフェニルホスホリルアジド（９７．４mg、７６．３μL、０．３５４mmol）を加えた。バイアル中の大気を窒素でパージして、密閉し、油浴中８０℃で４時間加熱し、室温で一晩冷ました。追加の試薬プロパン−２−オール（１０．７mg、１３．６μL、０．１７７mmol）、トリエチルアミン（７２．６mg、１００μL、０７１７mmol）及びジフェニルホスホリルアジド（９７．４mg、７６．３μL、０．３５４mmol）を加えた。バイアル中の大気を窒素でパージして、密閉し、油浴中８０℃で２時間加熱して、室温まで冷ました。反応物をセライトに担持し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の０％〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。適切な分画を合わせ、濃縮し、ＤＣＭ／ヘキサンから乾燥させて、［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸イソ−プロピルエステル（１４１mg、６０％純粋、収率７０．４％）をオフホワイトの固体として得た。LC/MS C₁₃H₁₅BrN₄O₂(m/e) についての計算値３３８／３４０、観測値３３９／３４１ (M+H, ES⁺)

工程２：１−［４’−（５−イソ−プロポキシカルボニルアミノ−４−メチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
２０mLのバイアル中、１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（８３．４mg、０．２７６mmol）、［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸イソ−プロピルエステル（１３０mg、０．２３０mmol）、リン酸三カリウム（１４６mg、０．６９０mmol）、２−ジシクロヘキシホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）（２８．３mg、０．０６９mmol）及びＰｄ（ＯＡｃ）_２（７．７mg、０．０３４５mmol）をトルエン（２mL）及び水（０．５mL）（事前に窒素で２０分間パージした）と混ぜ合わせて明黄色の懸濁液を得た。バイアル中の大気を窒素で置換して、密閉し、油浴中１００℃で４時間加熱し、室温で一晩冷ました。反応物をＥｔＯＡｃ（８mL）で希釈し、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×６mL）ですすぎ、乾燥させ、最少量のＤＣＭに溶解させて、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。適切な分画を合わせ、濃縮し、ＤＣＭ／ヘキサンから乾燥させて、１−［４’−（５−イソプロポキシカルボニルアミノ−４−メチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（４４．３mg、収率４４．３％）を固体として得た。LC/MS C₂₄H₂₆N₄O₄(m/e) についての計算値４３４、観測値４３５ (M+H, ES⁺)

工程３：１−［４’−（５−イソ−プロポキシカルボニルアミノ−４−メチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸
２０mLの丸底フラスコ中、１−［４’−（５−イソ−プロポキシカルボニルアミノ−４−メチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（３９mg、０．０８９８mmol）をＴＨＦ（２mL）と混ぜ合わせて黄色の溶液を得た。これに、部分的に溶解させるために加熱した水（０．５mL）中のＬｉＯＨ（３７．７mg、０．８９８mmol）を滴下した。バイアルを密閉し、油浴中６０℃で６時間加熱し、室温で一晩冷ました。反応物を水（３５mL）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿物をＥｔＯＡｃ（２×３０mL）で有機層中に抽出し、ブライン（３０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ＤＣＭ／ヘキサンから乾燥させて、１−［４’−（５−イソ−プロポキシカルボニルアミノ−４−メチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（３２．５mg、収率８６．１％）を白色の固体として得た。LC/MS C₂₃H₂₄N₄O₄ (m/e) についての計算値４２０、観測値４２１ (M+H⁺). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 12.38 (br. s., 1H), 9.43 (br. s., 1H), 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.57 - 7.74 (m, 4H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.76 (br. s., 1H), 2.20 (s, 3H), 1.43 - 1.57 (m, 2H), 1.02 - 1.34 (m, 8H)

実施例１２
１−｛４’−［５−（１−シクロプロピル−エトキシカルボニルアミノ）−４−メチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸

工程１：［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸１−シクロプロピル−エチルエステル
２０mLの反応バイアル中、３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（３００mg、１．０６mmol）、１−シクロプロピルエタノール（１３９mg、１．６１mmol）及びトリエチルアミン（２１８mg、０．３mL、２．１５mmol）をトルエン（１０mL）と混ぜ合わせて黄色の溶液を得て、これにジフェニルホスホリルアジド（５８５mg、０．４５８mL、２．１３mmol）を加えた。バイアル中の大気を窒素でパージして、密閉し、油浴中６５℃で２．５時間加熱し、室温で一晩冷ました。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和塩化アンモニウム及びブラインで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで１回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ＤＣＭで希釈し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。適切な分画を合わせ、濃縮し、ＤＣＭ／ヘキサンから乾燥させて、［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸１−シクロプロピル−エチルエステル（２６７mg、収率６８．９％）を無色のロウ状固体として得た。LC/MS C₁₅H₁₇BrN₄O₂(m/e) についての計算値３６４／３６６、観測値３６５／３６７ (M+H, ES⁺)

工程２：１−｛４’−［５−（１−シクロプロピル−エトキシカルボニルアミノ）−４−メチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
２０mLのバイアル中、１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（２３８mg、０．７８９mmol）、［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸１−シクロプロピル−エチルエステル（２４０mg、０．６５７mmol）、２−ジシクロヘキシホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）（８０．９mg、０．１９７mmol）、リン酸三カリウム（４１８mg、１．９７mmol）及びＰｄ（ＯＡｃ）_２（２２．１mg、０．０９８６mmol）をトルエン（８mL）及び水（２mL）（事前に窒素で２０分間パージした）と混ぜ合わせて明黄色の懸濁液を得た。バイアル中の大気を窒素で置換して、密閉し、ドライブロック中８０℃で２．５時間加熱し、室温で一晩冷ました。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、最少量のＤＣＭに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。適切な分画を合わせ、濃縮し、ＤＣＭ／ヘキサンから乾燥させて、１−｛４’−［５−（１−シクロプロピル−エトキシカルボニルアミノ）−４−メチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（２１４．２mg、収率７０．８％）を白色の固体として得た。LC/MS C₂₆H₂₈N₄O₄(m/e) についての計算値４６０、観測値４６１ (M+H, ES⁺)

工程３：１−｛４’−［５−（１−シクロプロピル−エトキシカルボニルアミノ）−４−メチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
２５０mLの丸底フラスコ中、１−｛４’−［５−（１−シクロプロピル−エトキシカルボニルアミノ）−４−メチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（２０５mg、０．４４７mmol）をＴＨＦ（８mL）及びエタノール（８mL）と混ぜ合わせて黄色の溶液を得た。これにＮａＯＨ（１Ｎ、４．５mL、４．５mmol）を滴下した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を水で希釈し、濃縮し、さらなる水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、水及びヘキサンで洗浄し、ハウスバキューム及びデシケーター中で乾燥させて、１−｛４’−［５−（１−シクロプロピル−エトキシカルボニルアミノ）−４−メチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（１６５．４mg、収率８２．９％）を白色の固体として得た。LC/MS C₂₅H₂₆N₄O₄ (m/e) についての計算値４４６、観測値４４７ (M+H, ES⁺). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 12.37 (br. s., 1H), 9.47 (br. s., 1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.55 - 7.74 (m, 4H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.12 (br. s., 1H), 2.20 (s, 3H), 1.41 - 1.55 (m, 2H), 0.84 - 1.32 (m, 6H), -0.03 - 0.59 (m, 4H)

実施例１３
１−｛４’−［５−（１−シクロブチル−エトキシカルボニルアミノ）−４−メチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸

工程１：［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸１−シクロブチル−エチルエステル
２０mLの反応バイアル中、３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（３００mg、１．０６mmol）、１−シクロブチルエタノール（１７０mg、１．７０mmol）及びトリエチルアミン（２１８mg、０．３mL、２．１５mmol）をトルエン（１０mL）と混ぜ合わせて黄色の溶液を得て、これにジフェニルホスホリルアジド（５８５mg、０．４５８mL、２．１３mmol）を加えた。バイアル中の大気を窒素でパージして、密閉し、油浴中６５℃で２．５時間加熱し、室温で一晩冷ました。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和塩化アンモニウム及びブラインで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで１回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ＤＣＭで希釈し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。適切な分画を合わせ、濃縮し、ＤＣＭ／ヘキサンから乾燥させて、［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸１−シクロプロピル−エチルエステル（２９５．２mg、収率７３．２％）を無色のロウ状固体として得た。LC/MS C₁₆H₁₉BrN₄O₂(m/e) についての計算値３７８／３８０、観測値３７９／３８１ (M+H, ES⁺)

工程２：１−｛４’−［５−（１−シクロブチル−エトキシカルボニルアミノ）−４−メチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
２０mLのバイアル中、１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（２５８mg、０．８５４mmol）、［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸１−シクロブチル−エチルエステル（２７０mg、０．７１２mmol）、２−ジシクロヘキシホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）（８７．７mg、０．２１４mmol）、リン酸三カリウム（４５３mg、２．１４mmol）及びＰｄ（ＯＡｃ）_２（２４．０mg、０．１０７mmol）をトルエン（８mL）及び水（２mL）（事前に窒素で２０分間パージした）と混ぜ合わせて明黄色の懸濁液を得た。バイアル中の大気を窒素でパージして、密閉し、ドライブロック中８０℃で２．５時間加熱し、室温で一晩冷ました。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、最少量のＤＣＭに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。適切な分画を合わせ、濃縮し、ＤＣＭ／ヘキサンから乾燥させて、１−｛４’−［５−（１−シクロブチル−エトキシカルボニルアミノ）−４−メチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（２２３．６mg、収率６６．２％）を白色の固体として得た。LC/MS C₂₇H₃₀N₄O₄(m/e) についての計算値４７４、観測値４７５ (M+H, ES⁺)

工程３：１−｛４’−［５−（１−シクロブチル−エトキシカルボニルアミノ）−４−メチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
２５０mLの丸底フラスコ中、１−｛４’−［５−（１−シクロブチル−エトキシカルボニルアミノ）−４−メチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（２１４．５mg、０．４５２mmol）をＴＨＦ（８mL）及びエタノール（８mL）と混ぜ合わせて黄色の溶液を得た。これにＮａＯＨ（１Ｎ、４．５mL、４．５mmol）を滴下した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を水で希釈し、濃縮し、さらなる水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、水及びヘキサンで洗浄し、ハウスバキューム及びデシケーター中で乾燥させて、１−｛４’−［５−（１−シクロブチル−エトキシカルボニルアミノ）−４−メチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（１７４mg、収率８３．６％）を白色の固体として得た。LC/MS C₂₆H₂₈N₄O₄ (m/e) についての計算値４６０、観測値４６１ (M+H, ES⁺). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 12.39 (br. s., 1H), 9.47 (br. s., 1H), 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 18.7, 8.2 Hz, 4H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.67 (br. s., 1H), 2.36 (br. s., 1H), 2.20 (s, 3H), 1.54 - 2.02 (m, 6H), 1.43 - 1.53 (m, 2H), 1.17 - 1.31 (m, 2H), 1.05 (br. s., 3H)

実施例１４
１−［４’−（５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸

工程１：［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
２０mLの反応バイアル中、３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（５００mg、１．７７mmol）、２−メチルプロパン−２−オール（１９７mg、２．６６mmol）及びトリエチルアミン（３５９mg、０．４９４mL、３．５４mmol）をトルエン（１０mL）と混ぜ合わせて黄色の溶液を得て、これにジフェニルホスホリルアジド（９４６mg、０．７６４mL、３．５４mmol）を加えた。バイアル中の大気を窒素でパージして、密閉し、油浴中６５℃で２時間加熱し、室温で一晩冷ました。反応物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の０％〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。適切な分画を合わせ、濃縮し、ＤＣＭ／ヘキサンから乾燥させて、［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（４２０mg、収率６７．１％）を白色の固体として得た。LC/MS C₁₄H₁₇BrN₄O₂(m/e) についての計算値３５２／３３５４、観測値３５３／３５５ (M+H, ES⁺)

工程２：１−［４’−（５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
２０mLのバイアル中、１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（３９５mg、１．３１mmol）、［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（４２０mg、１．１９mmol）、２−ジシクロヘキシホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）（１４６mg、０．３５７mmol）、リン酸三カリウム（７５７mg、３．５７mmol）及びＰｄ（ＯＡｃ）_２（４０mg、０．１７８mmol）をトルエン（１０mL）及び水（２mL）（事前に窒素で２０分間パージした）と混ぜ合わせて明黄色の懸濁液を得た。バイアル中の大気を窒素でパージして、密閉し、ドライブロック中１００℃で４時間加熱し、室温で一晩冷ました。反応物を濾過し、水（５mL）及びＥｔＯＡｃ（６０mL）ですすいだ。濾液を水（５０mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（４０mL）で再度抽出した。有機層をブラインで洗浄し、合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、最少量のＤＣＭに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。適切な分画を合わせ、濃縮し、ＤＣＭ／ヘキサンから乾燥させて、１−［４’−（５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（４２０mg、収率７８．８％）を白色の固体として得た。LC/MS C₂₅H₂₈N₄O₄(m/e) についての計算値４４８、観測値４４９ (M+H, ES⁺)

工程３：１−［４’−（５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸
８mLのバイアル中、１−［４’−（５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（２２．１mg、０．０４７mmol）をＴＨＦ（４mL）と混ぜ合わせて、これにＮａＯＨ（１Ｎ、０．５mL、０．５mmol）を滴下した。反応物を室温で３０分間撹拌し、水（２mL）を加え、次に、一晩撹拌した。反応物を水で希釈し、濃縮し、さらなる水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、水及びヘキサンで洗浄し、ハウスバキューム及びデシケーター中で乾燥させて、１−［４’−（５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（１７．１mg、収率８３．７％）を白色の固体として得た。LC/MS C₂₄H₂₆N₄O₄(m/e) についての計算値４３４、観測値４３５ (M+H, ES⁺). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 12.40 (br. s., 1H), 9.24 (br. s., 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 - 7.71 (m, 4H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.16 - 1.55 (m, 13H)

実施例１５
１−｛３−フルオロ−４’−［４−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸

工程１：１−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニトリル
０．５Ｌの丸底フラスコ中、ＴＨＦ（５０mL）に溶解させた２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）アセトニトリル（１０ｇ、４６．７mmol）を、窒素下で、ＤＭＦ（１００mL）中のＮａＨ（鉱油中の６０％分散物、４．１１ｇ、１０３mmol）のスラリーに滴下した。反応物を氷浴中で３０分間撹拌した。この冷却した混合物に、１，２−ジブロモエタン（８．７８ｇ、５．７１mL、４６．７mmol）を加えた。反応物を氷浴中、窒素下で撹拌し、３時間かけて室温まで放温した。反応物をＥｔＯＡｃ（５００mL）で希釈し、濾過し、水及びブラインで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２５０mL）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）シクロプロパンカルボニトリル（１３．７ｇ、収率１２２％）を赤色のロウ状／固体／油状物として得た。LC/MS C₁₀H₇BrFN (m/e) についての計算値２３９／２４１、観測値２４０／２４２ (M+H, ES⁺)

工程２：１−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸
１Ｌの丸底フラスコ中、１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボニトリル（１１．２ｇ、４６．７mmol）及びＬｉＯＨ（５８ｇ、１．３８mol）を水（２３０mL）と混ぜ合わせて黄色の懸濁液を得た。混合物を油浴中１００℃で一晩加熱した。混合物を水及び氷で１Ｌまで希釈し、エチルエーテル（３×３００mL）で抽出した。水層中に含まれない白色の不溶性の物質が相間に一部確認された。氷をゆっくり添加しながら水層を濃ＨＣｌ（約１１０mL）で酸性化した。非常に微細な沈殿物が生じ、乳白色の溶液を濾過せず、ＤＣＭ（４×２５０mL）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（１０．８７ｇ、収率８９．９％）を黄色の固体として得た。LC/MS C₁₀H₈BrFO₂(m/e) についての計算値２５８／２６０、観測値２５９／２６１ (M+H, ES⁺)

工程３：１−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
１Ｌの丸底フラスコ中、１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（１０．８ｇ、４１．７mmol）をＤＭＦ（１８０mL）と混ぜ合わせて黄色の溶液を得て、この磁気撹拌した溶液にＫ_２ＣＯ_３（１７．３ｇ、１２５mmol）を加えた。これに、ＤＭＦ（２０ml）に溶解させたヨウ化メチル（４７．３ｇ、２０．９mL、３３３mmol）を１時間かけて滴下した。黄色の懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、水（５００mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ml）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を水ブライン（２５０ml）で洗浄し、合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（１０．３ｇ、収率９０．５％）を明褐色の油状物として得た。LC/MS C₁₁H₁₀BrFO₂(m/e) についての計算値２７２／２７４、観測値２７３／２７５ (M+H, ES⁺)

工程４：１−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
３５０mLの反応バイアル中、１−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチル（１０．３ｇ、３７．７mmol）、ＢＩＳＰＩＮ（１１．５ｇ、４５．３mmol）及び酢酸カリウム（７．４ｇ、７５．４mmol）を１，４−ジオキサン（７７．２mL）と混ぜ合わせて明褐色の懸濁液を得た。混合物を窒素でパージして（５分間）、ＰｄＣｌ_２（ＤＰＰＦ）−ＤＣＭ（１．５４ｇ、１．８９mmol）を加えた。バイアルを密閉し、油浴中８０℃で４時間加熱した。反応物をセライトで濾過し、ＤＣＭですすぎ、濃縮し、エチルエーテル（５００ml）で希釈し、水（２×５００mL）で洗浄した。第一の水層を濾過して黒色の固体を除去し、エチルエーテルですすいだ。この濾液を第二の水層と合わせ、エチルエーテル（５００mL）で抽出した。有機層をブライン（２５０mL）で洗浄し、合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、赤色の油状物として濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の０％〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。適切な分画を合わせ、濃縮して、粗生成物（１２．３２ｇ）を黄色の油状物として得た。粗生成物は出発物質と生成物の混合物であった。そのため、これを再度同じ反応条件に供した。粗生成物及び１，４−ジオキサン（２００mL）を含有する３５０mLの反応バイアルに、ＢＩＳＰＩＮ（１３．６ｇ、５３．６mmol）及び酢酸カリウム（８．７７ｇ、８９．３mmol）を加え、明褐色の懸濁液を得た。混合物を窒素でパージして（５分間）、ＰｄＣｌ_２（ＤＰＰＦ）（３．６５ｇ、４．４７mmol）を加えた。バイアルを密閉し、反応物を油浴中８０℃で３．５時間加熱した。反応物を５日間室温で冷ました。反応物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、濃縮し、さらなるＥｔＯＡｃ（２００mL）及び水（２００ml）で希釈した。得られた黒色の混合物は分離不能であった。水層（第一の水層）の一部（２００mL）を分液漏斗から取り出し、残りの混合物をブライン（２×２００mL、第二及び第三の水層／ブライン層）で洗浄した。分液漏斗中に残っている黒色の混合物を濾過すると、濾液中に二相が生じた。これを分離し、有機層（第一の有機層）をＭｇＳＯ_４で乾燥させた。この第一の水層及び第二の水層／ブライン層に、ＥｔＯＡｃ（２００mL／各々）を加え、混合し、同じ漏斗で濾過して、分離し、各有機層を第三の水層／ブライン層で洗浄した。第二及び第三の有機層を、ＭｇＳＯ_４を含有する第一と合わせ、乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（２４ｇ）を得た。その物質を最少量のＤＣＭに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の０％〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。適切な分画を濃縮し、ＤＣＭ／ヘキサンから乾燥させて、１−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（６．９ｇ、収率４８．２％）を油状物として得て、これを室温まで冷ますと白色の固体として固化（結晶化）した。LC/MS C₁₇H₂₂BFO₄(m/e) についての計算値３２０、観測値３２１ (M+H, ES⁺)

工程５：１−｛３−フルオロ−４’−［４−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
２０mLのバイアル中、１−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（３８３mg、０．３２０mmol）、［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（４００mg、０．９９７mmol）、２−ジシクロヘキシホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）（１２３mg、０．２９９mmol）、リン酸三カリウム（６３５mg、２．９９mmol）及びＰｄ（ＯＡｃ）_２（３３．６mg、０．１５０mmol）をトルエン（１０mL）及び水（２mL）（事前に窒素で２０分間パージした）と混ぜ合わせて明黄色の懸濁液を得た。バイアル中の大気を窒素でパージして、密閉し、ドライブロック中８０℃で４．５時間加熱し、室温で一晩冷ました。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、最少量のＤＣＭに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。適切な分画を合わせ、濃縮し、ＤＣＭ／ヘキサンから乾燥させて、１−｛３−フルオロ−４’−［４−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（３８０mg、収率７４．１％）を白色の固体として得た。LC/MS C₂₉H₂₇FN₄O₄(m/e) についての計算値５１４、観測値５１５ (M+H, ES⁺)

工程６：１−｛３−フルオロ−４’−［４−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
２００mLの丸底フラスコ中、１−｛３−フルオロ−４’−［４−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（３８０mg、０．７３９mmol）をＴＨＦ（１０mL）及びＭｅＯＨ（１０mL）と混ぜ合わせて黄色の溶液を得た。これに１Ｍ ＮａＯＨ（７．３９mL、７．３９mmol）を滴下した。反応物を室温で１．５日間撹拌し、冷蔵庫で２．５日間保存した。反応物を水で希釈し、濃縮し、さらなる水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、水及びヘキサンで洗浄し、ハウスバキューム及びデシケーター中で乾燥させて、１−｛３−フルオロ−４’−［４−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（３０３mg、収率８２％）を白色の固体として得た。LC/MS C₂₈H₂₅FN₄O₄ (m/e) についての計算値５００、観測値５０１ (M+H, ES⁺). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 12.50 (br. s., 1H), 9.70 (br. s., 1H), 7.89 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.43 - 7.71 (m, 5H), 6.86 - 7.42 (m, 5H), 5.70 (br. s., 1H), 2.17 (s, 3H), 1.26 - 1.64 (m, 5H), 1.16 - 1.25 (m, 2H)

実施例１６
１−｛３’−メトキシ−４’−［４−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸

工程１：１−アジド−４−ブロモ−２−メトキシ−ベンゼン
１００mLの２口ＲＢフラスコ中の４−ブロモ−２−メトキシフェニルボロン酸（５ｇ、２１．７mmol）、アジ化ナトリウム（２．１１ｇ、３２．５mmol）及び酢酸銅（ＩＩ）（３９３mg、２．１７mmol）の混合物に、窒素雰囲気下、室温で、メタノール（４０mL）を加えた。得られた褐色の溶液を室温で１５時間撹拌し、ストッパーの１つを取り外すことによってフラスコを空気に曝した。数分内に、色が変化し始めて褐色の懸濁液になり、次に、ストッパーで再度閉じた。室温で１５時間後、その懸濁液はほとんど同じ褐色のままであった。次に、再度ストッパーを取り外すと、ゆっくりと暗色になった。ＴＬＣ分析は、新しいスポットの存在を示した。次に、反応混合物をヒートガンで加熱して、反応を完了させた。この期間に、反応混合物は明黒色の懸濁液に変わり、周囲温度で１時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウムと水酸化アンモニウムの混合物に注いだ。有機化合物をジエチルエーテル（２×１００mL）中に抽出し、合わせた抽出物をブライン溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。濾過及び濃縮によって、粗油状物を得て、これをヘキサンで溶離するＩＳＣＯ（１２０ｇ）カラムクロマトグラフィーを使用して精製した。分画を合わせ、溶媒を真空下で除去して、１−アジド−４−ブロモ−２−メトキシ−ベンゼン（４．１４ｇ、収率８４％）を明黄色の油状物として得た。

工程２：３−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
トルエン（３６mL）中の１−アジド−４−ブロモ−２−メトキシ−ベンゼン（３．９５ｇ、１７．３mmol）及びブタ−２−イン酸メチル（１．７ｇ、１７．３mmol）の溶液を１５０℃まで加熱し、この温度で１５時間撹拌したところ、その時点で、ＴＬＣ分析は２つの新しいスポットの存在を示した。１５時間の撹拌の間、溶液は明黄色の溶液から暗褐色の溶液へとゆっくり変化した。次に、加熱を停止し、トルエンを真空下で除去して暗褐色の油状物（約８．０ｇ）を得て、これをヘキサン中の０〜５０％ＥＡで溶離するＩＳＣＯ（１２０ｇ）カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、スポットを全て得た。所望の位置異性体３−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（２５０mg、収率４．５％）を暗褐色の粘性油状物として単離した。LC/MS C₁₂H₁₂BrN₃O₃(m/e) についての計算値３２６、観測値３２８ [M+H, ES⁺]

工程３：３−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ（４mL）中の１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸メチル（２２０mg、０．６８mmol）の溶液に、室温で、水（１．０mL）中の過剰の水酸化リチウム一水和物（２８３mg、６．７５mmol）を加えた。得られた褐色の溶液を油浴中５０℃で３時間加熱したところ、その時点で、ＬＣＭＳ分析は出発物質が存在しないことを示した。次に、これを室温まで冷まし、溶媒を真空下で除去した。ＮａＯＨ（約５mL）及び水（５０mL）で希釈した後、中性の不純物をジエチルエーテル（２×５０mL）中に抽出した。塩基性の水層を１Ｎ ＨＣｌで中和し、得られた固体を濾過によって回収し、水及びヘキサンで洗浄した。風乾後、１５５mg（収率７４％）の３−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸をオフホワイトの固体として単離した。LC/MS C₁₁H₁₀BrN₃O₃(m/e) についての計算値３１２、観測値３１４．０ [M+H, ES⁺]

工程４：［３−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル
バイアル中、トルエン（４mL）中の１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸（１５２mg、０．４９mmol）の懸濁液に、窒素雰囲気下、室温で、トリエチルアミン（４９．３mg、６７．９μL、０．４８９mmol）を加えた。得られた褐色の溶液に、窒素雰囲気下、室温で、ジフェニルホスホリルアジド（１３４mg、１０５μL、０．４９mmol）、続いて、（Ｒ）−１−フェニルエタノール（５９．５mg、５８．８μL、０．４９mmol）を加えた。次に、ゴムセプタムを蓋に交換し、褐色の溶液を８０℃まで加熱し、この温度で３時間撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷まし、溶媒を真空下で除去した。褐色の油状物を、ヘキサン中の０〜１００％ＥＡで溶離するＩＳＣＯ（８０ｇ）カラムクロマトグラフィーを使用して精製した。所望の分画を合わせ、溶媒を真空下で除去して、［３−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル（１７３mg、収率８２％）を白色の固体として得た。LC/MS C₁₉H₁₉BrN₄O₃(m/e) についての計算値４３１、観測値４３２．９ [M+H, ES⁺]

工程５：１−｛３’−メトキシ−４’−［４−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
［３−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル（１００mg、０．２３mmol）、１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロプロパンカルボン酸メチル（１０５mg、０．３５mmol）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７．８１mg、０．０３５mmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（２８．６mg、０．６９mmol）及び三塩基性リン酸カリウム（１４８mg、０．６９mmol）の混合物に、窒素雰囲気下、室温で、事前に脱気したトルエン（４．５mL）及び水（１．０mL）を加えた。得られた明黄色の懸濁液を１０５℃まで加熱し、２時間撹拌したところ、その時点で、ＴＬＣ分析は出発物質が存在しないことを示した。１時間以内に、反応混合物は、黒色の反応混合物に変化した。２時間後、反応混合物を室温まで冷まし、水とブライン溶液の混合物に注いだ。有機化合物をＥＡ（２×５０mL）中に抽出し、合わせた抽出物をブライン溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。濾過及び濃縮によって粗残渣を得て、これを、ヘキサン中の０〜１００％ＥＡで溶離するＩＳＣＯ（４０ｇ）カラムクロマトグラフィーを使用して精製した。所望の分画を合わせ、溶媒を真空下で除去して、１−｛３’−メトキシ−４’−［４−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（９５mg、収率７５％）をオフホワイトの固体として単離した。LC/MS C₃₀H₃₀N₄O₅(m/e) についての計算値５２６、観測値５２７．１ [M+H, ES⁺]

工程６：１−｛３’−メトキシ−４’−［４−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
ＴＨＦ（４．５mL）及びエタノール（４．５mL）中の１−｛２’−メトキシ−４’−［４−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（８７mg、０．１７mmol）の溶液に、室温で、過剰の１Ｍ水酸化ナトリウム（１．６５mL、１．６５mmol）を加えた。得られた無色の溶液を１５時間撹拌したところ、その時点で、ＬＣＭＳ分析は出発物質が存在しないことを示した。次に、溶媒を真空下で除去し、塩基性の水層を水で希釈して、１Ｎ ＨＣｌで中和した。得られた固体を濾過によって回収し、水及びヘキサンで洗浄した。風乾後、５０mg（収率５９％）の１−｛３’−メトキシ−４’−［４−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸を白色の固体として単離した。LC/MS C₂₉H₂₈N₄O₅ (m/e) についての計算値５１２、観測値５１３．１ [M+H, ES⁺]. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 12.40 (br. s., 1H), 9.43 (br. s., 1H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.41 - 7.51 (m, 3H), 7.18 - 7.39 (m, 7H), 5.70 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.34 - 1.56 (m, 5H), 1.16 - 1.24 (m, 2H)

実施例１７
１−｛４’−［４−エチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸

工程１：３−（４−ブロモ−フェニル）−５−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
２５０mLの密閉管中、トルエン（５０mL）中の１−アジド−４−ブロモベンゼン（５ｇ、２５．２mmol）の溶液に、原液の２−ペンチン酸エチルエステル（３．１９ｇ、２５．２mmol）を加え、次に、窒素雰囲気下で２分間維持した。次に、フラスコを気密性の蓋（tight cap）で密閉し、得られた明黄色の溶液を１５０℃まで加熱し、２時間撹拌したところ、その時点で、ＴＬＣ分析は２つの新しいスポットの存在を示し、ＬＣＭＳ分析は所望の質量の存在を示した。次に、暗褐色の反応混合物を室温まで冷まし、溶媒を真空下で除去した。得られた暗褐色の残渣（８．３ｇ）を、ヘキサン中の０〜５０％ＥＡで溶離するＩＳＣＯ（３３０ｇ）カラムクロマトグラフィーを使用して精製した。ＴＬＣ中の上部のスポットを所望の３−（４−ブロモ−フェニル）−５−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２．８３ｇ、収率３４．６％）としてオフホワイトの固体として単離し、下部のスポットを不適切な位置異性体３−（４−ブロモ−フェニル）−５−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（３．４４ｇ、収率４２％）であることを確認し、明褐色の油状物として単離した。LC/MS C₁₃H₁₄BrN₃O₂(m/e) についての計算値３２４、観測値３２６ [M+H, ES⁺]

工程２：３−（４−ブロモ−フェニル）−５−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ（４０mL）中の３−（４−ブロモ−フェニル）−５−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２．８ｇ、８．６４mmol）の褐色の溶液に、室温で、水（１０mL）中の水酸化リチウム一水和物（１．８１ｇ、４３．２mmol）の溶液を加えた。得られた褐色の溶液を室温で１５時間撹拌したところ、その時点で、ＬＣＭＳ分析は出発物質が存在しないことを示した。次に、溶媒を真空下で除去した。ＮａＯＨ（約５mL）及び水（５０mL）で希釈した後、中性の不純物をジエチルエーテル（１００mL）中に抽出すると褐色も消えた。塩基性の水層を１Ｎ ＨＣｌで中和し、得られた白色の固体を濾過によって回収し、水及びヘキサンで洗浄した。風乾後、２．１３ｇ（収率８３％）の３−（４−ブロモ−フェニル）−５−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸をオフホワイトの固体として単離した。LC/MS C₁₁H₁₀BrN₃O₂(m/e) についての計算値２９６、観測値２９７．７ [M+H, ES⁺]

工程３：［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル
バイアル中、トルエン（１０mL）中の３−（４−ブロモ−フェニル）−５−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（５９２mg、２．０mmol）の懸濁液に、窒素雰囲気下、室温で、トリエチルアミン（２０２mg、２７９μL、２．０mmol）を加えた。得られた褐色の溶液に、窒素雰囲気下、室温で、ジフェニルホスホリルアジド（５５０mg、４３１μL、２．０mmol）、続いて、（Ｒ）−１−フェニルエタノール（２４４mg、２４１μL、２．０mmol）を加えた。次に、得られた明褐色の溶液を８０℃まで加熱し、この温度で２時間撹拌した。次に、清澄な明褐色の反応混合物を室温まで冷まし、溶媒を真空下で除去した。褐色の油状物を、ヘキサン中の０〜１００％ＥＡで溶離するＩＳＣＯ（８０ｇ）カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、所望の［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル（６９６mg、収率８９％）を白色の固体として得た。LC/MS C₁₉H₁₉BrN₄O₂(m/e) についての計算値４１５、観測値４１７ [M+H, ES⁺]

工程４：１−｛４’−［４−エチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル（３００mg、０．７２mmol）、１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロプロパンカルボン酸メチル（３２７mg、１．０８mmol）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２４．３mg、０．１１mmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（８９．０mg、０．２２mmol）及び三塩基性リン酸カリウム（４６０mg、２．１７mmol）の混合物に、窒素雰囲気下、室温で、事前に脱気したトルエン（９．０mL）及び水（２．０mL）を加えた。得られた明黄色の懸濁液を１０５℃まで加熱し、２時間撹拌したところ、その時点で、ＴＬＣ分析は出発物質が存在しないことを示した。次に、反応混合物を室温まで冷まし、水とブライン溶液の混合物に注いだ。有機化合物をＥＡ（２×５０mL）中に抽出し、合わせた抽出物をブライン溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。濾過及び濃縮によって粗残渣を得て、これを、ヘキサン中の０〜１００％ＥＡで溶離するＩＳＣＯ（８０ｇ）カラムクロマトグラフィーを使用して精製した。所望の分画を合わせ、溶媒を真空下で除去して、所望の１−｛４’−［４−エチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（２４０mg、収率６５％）を単離した。LC/MS C₃₀H₃₀N₄O₄(m/e) についての計算値５１０、観測値５１１．１ [M+H, ES⁺]

工程５：１−｛４’−［４−エチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
ＴＨＦ（１０mL）及びエタノール（１０mL）中の１−｛４’−［４−エチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（２３４mg、０．４６mmol）の溶液に、室温で、過剰の１．０Ｍ水酸化ナトリウム（４．５８mL、４．５８mmol）溶液を加えた。得られた無色の溶液を１５時間撹拌したところ、その時点で、ＬＣＭＳ分析は出発物質が存在しないことを示した。次に、溶媒を真空下で除去し、塩基性の水層を水で希釈して、１Ｎ ＨＣｌで中和した。得られた固体を濾過によって回収し、水及びヘキサンで洗浄した。風乾後、１９３mg（収率８５％）の１−｛４’−［４−エチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸を白色の固体として単離した。LC/MS C₂₉H₂₈N₄O₄ (m/e) についての計算値４９６、観測値４９７．１ [M+H, ES⁺]. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 12.40 (br. s., 1H), 9.66 (br. s., 1H), 7.83 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34 (br. s., 5H), 5.71 (br. s., 1H), 2.56 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.36 - 1.60 (m, 5H), 1.16 - 1.23 (m, 5H)

実施例１８
｛４’−［４−エチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸

工程１：｛４’−［４−エチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸エチルエステル
（Ｒ）−１−フェニルエチル１−（４−ブロモフェニル）−４−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イルカルバメート（２００mg、０．４８mmol）、２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）酢酸エチル（２１０mg、０．７２mmol）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１６．２mg、０．０７２mmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（５９．３mg、０．１４４mmol）及び三塩基性リン酸カリウム（３０７mg、１．４４mmol）の混合物に、窒素雰囲気下、室温で、事前に脱気したトルエン（４．５mL）及び水（１．０mL）を加えた。得られた明黄色の懸濁液を１０５℃まで加熱し、１時間撹拌したところ、その時点で、ＴＬＣ分析は出発物質が存在しないことを示した。次に、反応混合物を室温まで冷まし、水とブライン溶液の混合物に注いだ。有機化合物をＥＡ（２×５０mL）中に抽出し、合わせた抽出物をブライン溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。濾過及び濃縮によって粗残渣を得て、これを、ヘキサン中の０〜１００％ＥＡで溶離するＩＳＣＯ（８０ｇ）カラムクロマトグラフィーを使用して精製した。所望の分画を合わせ、溶媒を真空下で除去して、｛４’−［４−エチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸エチルエステル（１３３mg、収率５５％）を単離した。LC/MS C₂₈H₂₈N₄O₄(m/e) についての計算値４９８、観測値４９９．１ [M+H, ES⁺]

工程２：｛４’−［４−エチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸
ＴＨＦ（５mL）及びエタノール（５．０mL）中の｛４’−［４−エチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸エチルエステル（１０５mg、０．２１mmol）の溶液に、室温で、過剰の１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．１１mL、２．１１mmol）を加えた。得られた無色の溶液を室温で１５時間撹拌したところ、その時点で、ＬＣＭＳ分析は出発物質が存在しないことを示した。次に、溶媒を真空下で除去し、塩基性水溶液を１Ｎ ＨＣｌで中和した。得られた固体を濾過によって回収し、水及びヘキサンで洗浄した。風乾後、７４mg（収率７５％）の｛４’−［４−エチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸を白色の固体として単離した。LC/MS C₂₇H₂₆N₄O₄ (m/e) についての計算値４７０、観測値４７０．１ [M+H, ES⁺]. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 12.43 (br. s., 1H), 9.16 - 9.88 (m, 1H), 7.84 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.52 - 7.64 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.07 - 7.38 (m, 5H), 5.70 (br. s., 1H), 3.66 (s, 2H), 2.57 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.48 (br. s., 3H), 1.20 (t, J = 7.5 Hz, 3H)

実施例１９
１−（４’−｛４−エチル−５−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸

工程１：［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルエステル
バイアル中、トルエン（１０mL）中の１−（４−ブロモフェニル）−４−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸（６２３mg、２．１mmol）の懸濁液に、窒素雰囲気下、室温で、トリエチルアミン（２１３mg、２９３μL、２．１mmol）を加えた。得られた褐色の溶液に、窒素雰囲気下、室温で、ジフェニルホスホリルアジド（５７９mg、４５３μL、２．１mmol）及び（Ｒ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノール（４００mg、２．１mmol）を加えた。次に、得られた明褐色の溶液を８０℃まで加熱し、この温度で２．５時間撹拌した。次に、清澄な明褐色の反応混合物を室温まで冷まし、溶媒を真空下で除去した。得られた褐色の油状物を、ヘキサン中の０〜１００％ＥＡで溶離するＩＳＣＯ（８０ｇ）カラムクロマトグラフィーを使用して精製した。所望の分画を合わせ、溶媒を真空下で除去して、［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルエステル（７３５mg、収率７２％）を白色の固体として得た。LC/MS C₂₀H₁₈BrF₃N₄O₂(m/e) についての計算値４８３、観測値４８４．９ [M+H, ES⁺]

工程２：１−（４’−｛４−エチル−５−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
バイアル中、［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルエステル（３００mg、０．６２mmol）、１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロプロパンカルボン酸メチル（２８１mg、０．９３mmol）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２０．９mg、０．０９mmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（７６．５mg、０．１９mmol）及び三塩基性リン酸カリウム（３９５mg、１．８６mmol）の混合物に、窒素雰囲気下、室温で、新たに脱気したトルエン（４．５mL）及び水（１．０mL）を加えた。次に、蓋を閉じ、得られた明黄色の懸濁液を１０５℃まで加熱し、１時間撹拌したところ、その時点で、ＴＬＣ分析は出発物質が存在しないことを示した。次に、反応混合物を室温まで冷まし、水とブライン溶液の混合物に注いだ。有機化合物をＥＡ（２×５０mL）中に抽出し、合わせた抽出物をブライン溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。濾過及び濃縮によって粗残渣を得て、これを、ヘキサン中の０〜１００％ＥＡで溶離するＩＳＣＯ（８０ｇ）カラムクロマトグラフィーを使用して精製した。所望の分画を合わせ、溶媒を真空下で除去して、１−（４’−｛４−エチル−５−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（２４５mg、収率６８％）を単離した。LC/MS C₃₁H₂₉F₃N₄O₄(m/e) についての計算値５７８、観測値５７９．４ [M+H, ES⁺]

工程３：１−（４’−｛４−エチル−５−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸
ＴＨＦ（５mL）及びエタノール（５mL）中の１−（４’−｛４−エチル−５−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（２４０mg、０．４２mmol）の溶液に、室温で、過剰の１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４．１５mL、４．１５mmol）を加えた。得られた溶液を室温で１５時間撹拌したところ、その時点で、ＴＬＣ分析は出発物質が存在しないことを示した。次に、これを水で希釈し、溶媒を真空下で除去した。中性の不純物をジエチルエーテル（１００mL）中に抽出し、塩基性の水層を１．０Ｎ ＨＣｌで中和した。得られた沈殿物をＥＡ（２×４５mL）中に抽出し、合わせた抽出物をブライン溶液で洗浄した。乾燥及び濾過の後、溶媒を真空下で除去して、１−（４’−｛４−エチル−５−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（２１９mg、収率９３．５％）を得た。LC/MS C₃₀H₂₇F₃N₄O₄(m/e) についての計算値５６４、観測値５６５．３ [M+H, ES⁺]. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 12.24 (br. s., 1H), 9.28 - 9.93 (m, 1H), 7.82 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.53 - 7.76 (m, 7H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 5.80 (br. s., 1H), 2.54 - 2.64 (m, 2H), 1.37 - 1.61 (m, 5H), 1.13 - 1.23 (m, 5H)

実施例２０
｛４’−［４−エチル−５−（（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸

工程１：｛４’−［４−エチル−５−（（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸エチルエステル
バイアル中、（Ｒ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル１−（４−ブロモフェニル）−４−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イルカルバメート（２００mg、０．４１mmol）、２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）酢酸エチル（１２０mg、０．４１mmol）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３．９mg、０．０６mmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（５１．０mg、０．１２mmol）及び三塩基性リン酸カリウム（２６４mg、１．２４mmol）の混合物に、窒素雰囲気下、室温で、新たに脱気したトルエン（４．５mL）及び水（１．０mL）を加えた。次に、蓋を閉じ、得られた明黄色の懸濁液を１０５℃まで加熱し、１時間撹拌したところ、その時点で、ＴＬＣ分析は出発物質が存在しないことを示した。次に、反応混合物を室温まで冷まし、水とブライン溶液の混合物に注いだ。有機化合物をＥＡ（２×５０mL）中に抽出し、合わせた抽出物をブライン溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。濾過及び濃縮によって粗残渣を得て、これを、ヘキサン中の０〜１００％ＥＡで溶離するＩＳＣＯ（８０ｇ）カラムクロマトグラフィーを使用して精製した。所望の分画を合わせ、溶媒を真空下で除去して、｛４’−［４−エチル−５−（（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸エチルエステル（１９４mg、収率８３％）を単離した。LC/MS C₃₀H₂₉F₃N₄O₄(m/e) についての計算値５６６、観測値５６７．４ [M+H, ES⁺]

工程２：｛４’−［４−エチル−５−（（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸
ＴＨＦ（５mL）及びエタノール（５mL）中の｛４’−［４−エチル−５−（（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸エチルエステル（１８５mg、０．３３mmol）の溶液に、室温で、過剰の１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．２７mL、３．２７mmol）を加えた。得られた無色の溶液を室温で１５時間撹拌したところ、その時点で、ＴＬＣ分析は出発物質が存在しないことを示した。次に、これを水（約１５mL）で希釈し、溶媒を真空下で除去した。塩基性の水層を１．０Ｎ ＨＣｌで中和した。得られた沈殿物をＥＡ（２×４５mL）中に抽出し、合わせた抽出物をブライン溶液で洗浄した。無水ＭｇＳＯ_４での乾燥及び濾過の後、溶媒を真空下で除去して、所望の酸を得て、これをジクロロメタン（約５mL）に溶解させ、次に、ヘキサンで希釈した。結果として、固体が生じ、これらを濾過によって回収して、ヘキサンで洗浄した。風乾後、１３５mg（収率７７％）の｛４’−［４−エチル−５−（（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸を白色の固体として単離した。LC/MS C₂₈H₂₅F₃N₄O₄(m/e) についての計算値５３８、観測値５３９．３ [M+H, ES⁺]. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 12.40 (s, 1H), 9.30 - 9.92 (m, 1H), 7.83 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.53 - 7.76 (m, 7H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 5.79 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H), 2.55 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.51 (br. s., 3H), 1.18 (t, J = 7.4 Hz, 3H)

実施例２１
１−｛４’−［５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸

工程１：３−（４−ブロモ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３５０mLの反応バイアル中、１−アジド−４−ブロモ−ベンゼン（５ｇ、２５．２mmol）及びプロピオン酸メチルエステル（２．１２ｇ、２．１１mL、２５．２mmol）をトルエン（５０mL）と混ぜ合わせて黄色の懸濁液を得た。バイアルを密閉し、油浴中１５０℃で５．５時間加熱した。反応物を濾過し、固体をトルエン及びＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、最少量のＤＣＭに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。適切な分画を合わせ、濃縮し、ＤＣＭ／ヘキサンから乾燥させて、３−（４−ブロモ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（１．５ｇ、収率２１．１％）を明褐色の固体として得た。LC/MS C₁₀H₈BrN₃O₂(m/e) についての計算値２８１／２８３、観測値２８２／２８４ (M+H, ES⁺)

工程２：３−（４−ブロモ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ（３０mL）に溶解させた３−（４−ブロモ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（１．０ｇ、３．５４mmol）（褐色の溶液）を含有する２００mLの丸底フラスコに、部分的に溶解させるために加熱した水（１０mL）中のＬｉＯＨ（０．８１ｇ、３４mmol）を加えた。溶液を室温で２０時間撹拌した。反応物を濃縮し、水（総容量、２００mL）中に希釈し、エチルエーテル（２×１００mL）で抽出した。水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、得られた沈殿物を濾過し、水及びヘキサンで洗浄し、ハウスバキュームで乾燥させて、３−（４−ブロモ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（０．７８ｇ、収率８１．７％）を明褐色の固体として得た。LC/MS C₉H₆N₃O₂(m/e) についての計算値２６７／２６９、観測値２６８／２７０ (M+H, ES⁺)

工程３：［３−（４−ブロモ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル
４０mLの反応バイアル中に、３−（４−ブロモ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（３９９mg、１．４５mmol）、（Ｒ）−１−フェニルエタノール（２６５mg、０．８３mL、２．１７mmol）及びトリエチルアミン（２９３mg、０．４mL、２．９mmol）をトルエン（１７mL）と混ぜ合わせて黄色の溶液を得て、これにジフェニルホスホリルアジド（７９７mg、０．６２４mL、２．８９mmol）を加えた。バイアル中の大気を窒素でパージして、密閉し、油浴中６５℃で３．５時間加熱し、室温で一晩冷ました。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、最少量のＤＣＭに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。適切な分画を合わせ、濃縮し、ＤＣＭ／ヘキサンから乾燥させて、［３−（４−ブロモ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル（４０８mg、収率７２．８％）を白色の固体として得た。LC/MS C₁₇H₁₅BrN₄O₂(m/e) についての計算値３８６／３８８、観測値３８７／３８９ (M+H, ES⁺)

工程４：１−｛４’−［５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
２０mLのバイアル中、１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（９３．６mg、０．３１０mmol）、［３−（４−ブロモ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル（１００mg、０．２５８mmol）、２−ジシクロヘキシホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）（３１．８mg、０．０７７５mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（８．７mg、０．０３９mmol）及びリン酸三カリウム（１６４mg、０．０７７５mmol）をトルエン（８mL）及び水（２mL）（事前に窒素で２０分間パージした）と混ぜ合わせて明黄色の溶液を得た。バイアル中の大気を窒素で置換して、密閉し、ドライブロック中８０℃で４時間加熱し、室温で一晩冷ました。反応物をＥｔＯＡｃ（７０mL）で希釈し、水（１００mL）及びブライン（５０ml）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（６０mL）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、最少量のＤＣＭに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。適切な分画を合わせ、濃縮し、ＤＣＭ／ヘキサンから乾燥させて、１−｛４’−［５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（４５．１mg、収率３６．２％）を明黄色の固体として得た。LC/MS C₂₈H₂₆N₄O₄(m/e) についての計算値４８２、観測値４８３ (M+H, ES⁺)

工程５：１−｛４’−［５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
２００mLの丸底フラスコ中、１−｛４’−［５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（４０mg、０．０８２９mmol）をＴＨＦ（２mL）及びＭｅＯＨ（２mL）と混ぜ合わせて黄色の溶液を得た。これにＮａＯＨ（１Ｍ、１mL、１mmol）を滴下した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を水で希釈し、濃縮し、さらなる水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、水及びヘキサンで洗浄し、ハウスバキューム及びデシケーター中で乾燥させて、１−｛４’−［５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（２８．７mg、収率７３．９％）を明褐色の固体として得た。LC/MS C₂₇H₂₄N₄O₄(m/e) についての計算値４６８、観測値４６９ (M+H, ES⁺). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 12.38 (br. s., 1H), 10.04 (br. s., 1H), 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.17 - 7.41 (m, 5H), 5.74 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 1.34 - 1.62 (m, 5H), 1.21 (d, J = 2.5 Hz, 2H)

実施例２２
｛４’−［５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸

工程１：｛４’−［５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸エチルエステル
２０mLのバイアル中、１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−酢酸エチルエステル（８９．９mg、０．３１０mmol）、［３−（４−ブロモ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル（１００mg、０．２５８mmol）、２−ジシクロヘキシホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）（３１．８mg、０．０７７５mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（８．７mg、０．０３９mmol）及びリン酸三カリウム（１６４mg、０．０７７５mmol）をトルエン（７mL）及び水（２mL）（事前に窒素で２０分間パージした）と混ぜ合わせて明黄色の溶液を得た。バイアル中の大気を窒素でパージして、密閉し、ドライブロック中８０℃で４時間加熱し、室温で一晩冷ました。追加の１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−酢酸エチルエステル（８９．９mg、０．３１０mmol）、２−ジシクロヘキシホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）（３１．８mg、０．０７７５mmol）及びＰｄ（ＯＡｃ）_２（８．７mg、０．０３９mmol）を加えた。バイアル中の大気を窒素でパージして、密閉し、ドライブロック中８０℃で４時間加熱し、室温で一晩冷ました。反応物をＥｔＯＡｃ（７０mL）で希釈し、水（１００mL）及びブライン（５０ml）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（６０mL）で抽出し、有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、最少量のＤＣＭに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。適切な分画を合わせ、濃縮し、ＤＣＭ／ヘキサンから乾燥させて、｛４’−［５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸エチルエステル（４６mg、収率３７．９％）を明黄色の固体として得た。LC/MS (ES) C₂₇H₂₆N₄O₄(m/e) についての計算値４７０、観測値４７１ (M+H, ES⁺)

工程２：｛４’−［５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸
２００mLの丸底フラスコ中、１−｛４’−［５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（４１mg、０．０８７mmol）をＴＨＦ（２mL）及びＭｅＯＨ（２mL）と混ぜ合わせて黄色の溶液を得た。これにＮａＯＨ（１Ｍ、１mL、１mmol）を滴下した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を水で希釈し、濃縮し、さらなる水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、水及びヘキサンで洗浄し、ハウスバキューム及びデシケーター中で乾燥させて、｛４’−［５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸（２８．６mg、収率７４．２％）を黄色の固体として得た。LC/MS C₂₅H₂₂N₄O₄(m/e) についての計算値４４２、観測値４４３ (M+H, ES⁺). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 12.39 (br. s., 1H), 10.03 (br. s., 1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13 - 7.39 (m, 5H), 5.74 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H), 1.46 (br. s., 3H)

実施例２３
２−メチル−２−｛４’−［４−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−プロピオン酸

工程１：｛５−メチル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル
２０mLのバイアル中、（Ｒ）−１−フェニルエチル１−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イルカルバメート（２．３９ｇ、５．９６mmol）、ＢＩＳＰＩＮ（１．８２ｇ、７．１５mmol）及び酢酸カリウム（１．１７ｇ、１１．９mmol）を１，４−ジオキサン（５９．８mL）と混ぜ合わせて白色の懸濁液を得て、これを窒素で５分間パージした。この混合物に、ＰｄＣｌ_２（ＤＰＰＦ）（０．４８６ｇ、０．５９６mmol）を加えた。バイアルを密閉し、ドライブロック中８０℃で３．５時間撹拌し、室温で一晩冷ました。反応物を濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２００mL）で希釈し、再度濾過した。濾液を水（２００mL）及びブライン（１００mL）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２００mL）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。適切な分画を合わせて、｛５−メチル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル（２．２４ｇ、収率８３％）を清澄な油状物として得て、これを室温まで冷ますと白色の結晶として固化した。LC/MS C₂₄H₂₉BN₄O₄(m/e) についての計算値４４８、観測値４４９ (M+H, ES⁺)

工程２：２−メチル−２−｛４’−［４−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−プロピオン酸メチルエステル
２０mLのバイアル中、２−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（１３０mg、０．５０６mmol）、｛５−メチル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル（２１２mg、０．４７３mmol）、２−ジシクロヘキシホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）（５９mg、０．１４４mmol）、リン酸三カリウム（２９２mg、１．３８mmol）及びＰｄ（ＯＡｃ）_２（１７mg、０．０７５mmol）をトルエン（８mL）及び水（２mL）（事前に窒素で２０分間パージした）と混ぜ合わせて明黄色の懸濁液を得た。バイアル中の大気を窒素でパージして、密閉し、ドライブロック中８０℃で４時間加熱し、室温で一晩冷ました。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、最少量のＤＣＭに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。適切な分画を合わせ、濃縮し、ＤＣＭ／ヘキサンから乾燥させて、２−メチル−２−｛４’−［４−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−プロピオン酸メチルエステル（１０６mg、収率４５％）を白色の固体として得た。LC/MS C₂₉H₃₀N₄O₄(m/e) についての計算値４９８、観測値４９９ (M+H, ES⁺)

工程３：２−メチル−２−｛４’−［４−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−プロピオン酸
２００mLの丸底フラスコ中、２−メチル−２−｛４’−［４−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−プロピオン酸メチルエステル（１００mg、０．２０１mmol）をＴＨＦ（４mL）及びＭｅＯＨ（４mL）と混ぜ合わせて黄色の溶液を得た。これに１Ｍ ＮａＯＨ（２mL、２．０mmol）を滴下した。反応物を室温で２日間撹拌し、冷蔵庫で１．５日間保存した。再度、反応物を室温で１日撹拌し、次に、さらなる１Ｍ ＮａＯＨ（１mL、１mmol）を加えた。反応物をドライブロック中４０℃で６時間加熱し、次に、室温で一晩冷ました。反応物を水で希釈し、濃縮し、さらなる水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、水及びヘキサンで洗浄し、ハウスバキューム及びデシケーター中で乾燥させて、２−メチル−２−｛４’−［４−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−プロピオン酸（７９．６mg、収率８１．９％）を白色の固体として得た。LC/MS C₂₈H₂₈N₄O₄(m/e) についての計算値４８４、観測値４８５ (M+H, ES⁺). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 12.43 (br. s., 1H), 9.68 (br. s., 1H), 7.84 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.06 - 7.43 (m, 5H), 5.70 (br. s., 1H), 2.18 (s, 3H), 1.33 - 1.73 (m, 9H)

実施例２４
（Ｒ）−１−（４’−（４−メチル−５−（（１−フェニルエトキシ）カルボニルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ビフェニル−３−イル）シクロプロパンカルボン酸

工程１：１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
３５０mLの密閉したキャップ容器に、１−（３−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（３．５６ｇ、１３．２mmol）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（４．０３ｇ、１５．９mmol）及び酢酸カリウム（２．６ｇ、２６．５mmol）を投入し、次に、１，４−ジオキサン（４０mL）を加えて白色の懸濁液を得た。次に、反応混合物に窒素ガスを通して混合物を１０分間泡立てた後、窒素雰囲気下、室温で、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４８４mg、０．６６mmol）を加えた。次に、フラスコを蓋で密閉し、褐色の反応混合物を油浴中８０℃で５時間加熱した。次に、これを室温まで冷まし、水（１００mL）及びブライン（１００mL）の溶液に注ぎ、有機化合物をＥＡ（２×１５０mL）中に抽出した（黒色の混合物であるため２つの層を確認することは困難であった）。合わせた抽出物をブライン溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。濾過及び濃縮によって黒色の粗油状物（約１１．１１ｇ）を得て、これを、ヘキサン中の０〜６０％ＥＡで溶離するＩＳＣＯ（１２０ｇ）カラムクロマトグラフィーを使用して精製した。所望の分画（２０〜４０）を合わせ、溶媒を真空下で除去して、１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（２．５５ｇ、収率６１％）を粘性油状物として得た。LC/MS C₁₈H₂₅BO₄ (m/e) についての計算値３１６、観測値３１７．２ [M+H, ES⁺]

工程２：（Ｒ）−１−（４’−（４−メチル−５−（（１−フェニルエトキシ）カルボニルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ビフェニル−３−イル）シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
５０mLの密閉管中、１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロプロパンカルボン酸エチル（２３６mg、０．７５mmol）、（Ｒ）−１−フェニルエチル１−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イルカルバメート（２００mg、０．５mmol）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１６．８mg、０．０７５mmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（６１．４mg、０．１５mmol）及びリン酸三カリウム（３１７mg、１．５mmol）の混合物に、窒素雰囲気下、室温で、新たに脱気したトルエン（４．５mL）及び水（１．０mL）を加えた。次に、ゴムセプタムを蓋に交換し、得られた明黄色の懸濁液を油浴で１１０℃まで加熱した。この期間に、黒色の懸濁液に変化した。次に、反応混合物を室温まで冷まし、水及びブライン溶液に注いだ。有機化合物をＥＡ（２×５０mL）中に抽出し、合わせた抽出物をブライン溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。濾過及び濃縮によって粗生成物を得て、これを、ヘキサン中の０〜１００％ＥＡで溶離するＩＳＣＯ（８０ｇ）カラムクロマトグラフィーを使用して精製した。所望の分画を合わせ、溶媒を真空下で除去して、（Ｒ）−１−（４’−（４−メチル−５−（（１−フェニルエトキシ）カルボニルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ビフェニル−３−イル）シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１４４mg、収率５６．６％）を非晶質固体として得た。LC/MS C₃₀H₃₀N₄O₄(m/e) についての計算値５１０、観測値５１１．２ [M+H, ES⁺]

工程３：（Ｒ）−１−（４’−（４−メチル−５−（（１−フェニルエトキシ）カルボニルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ビフェニル−３−イル）シクロプロパンカルボン酸
エタノール（６mL）中の（Ｒ）−１−（４’−（４−メチル−５−（（１−フェニルエトキシ）カルボニルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ビフェニル−３−イル）シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１６２mg、０．３２mmol）の溶液に、室温で、過剰の１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５９mL、１．５９mmol）を加えた。次に、得られた濁った溶液を２０時間撹拌したところ、その時点で、ＬＣＭＳ分析は、出発物質の一部が依然として存在していることを示した。次に、濁った反応混合物を油浴中で５５℃まで加熱し、３時間撹拌したところ、その時点で、ＬＣＭＳ分析は出発物質が存在しないことを示した。次に、これを室温まで冷まし、溶媒を真空下で除去し、残渣を水で希釈した。塩基性の水層を１Ｎ ＨＣｌで中和した。得られた固体を濾過によって回収し、水で洗浄した。風乾後、１３０mg（収率８１．６％）の（Ｒ）−１−（４’−（４−メチル−５−（（１−フェニルエトキシ）カルボニルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ビフェニル−３−イル）シクロプロパンカルボン酸を白色の固体として単離した。LC/MS C₂₈H₂₆N₄O₄ (m/e) についての計算値４８２、観測値４８３．１ [M+H, ES⁺]. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 12.39 (br. s., 1H), 9.32 - 10.31 (m, 1H), 7.80 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.70 (br. s., 2H), 7.53 - 7.64 (m, 2H), 7.39 - 7.52 (m, 4H), 7.35 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 5.80 (br. s., 1H), 3.05 - 3.57 (m, 3H), 1.35 - 1.74 (m, 5H), 1.25 (br. s., 2H)

実施例２５
１−｛３’−［４−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸

工程１：３−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３５０mLの反応バイアル中、１−アジド−３−ブロモ−ベンゼン（２．４７ｇ、１２．５mmol）及びブタ−２−イン酸メチル（１．３５ｇ、１．３７mL、１３．７mmol）をトルエン（１０６mL）と混ぜ合わせて黄色の懸濁液を得た。バイアルを密閉し、油浴中１５０℃で間違って２．５日間（予定では４時間）加熱した。反応物を濾過し、固体をトルエンで洗浄した。濾液を濃縮し、最少量のＤＣＭに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の０％〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。適切な分画を合わせ、濃縮し、ＤＣＭ／ヘキサンから乾燥させて、３−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（１．０４ｇ、収率２８．２％）を明褐色の固体として得た。LC/MS C₁₁H₁₀BrN₃O₂ についての計算値２９５／２９７、観測値２９６／２９８ (M+H, ES⁺)

工程２：３−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ（４０mL）に溶解させた３−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（１．０ｇ、３．３８mmol）（褐色の溶液）を含有する２５０mLの丸底フラスコに、部分的に溶解させるために加熱した水（１０mL）中のＬｉＯＨ（０．８１ｇ、３４mmol）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、水（総容量、２００mL）中に希釈し、エチルエーテル（２×１００mL）で抽出した。水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、水及びヘキサンで洗浄し、ハウスバキューム及びデシケーター中で乾燥させて、３−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（０．９１３ｇ、収率９５．８％）を明褐色の固体として得た。LC/MS C₁₀H₈N₃O₂(m/e) についての計算値２８１／２８３、観測値２８１／２８４ (M+H, ES⁺)

工程３：［３−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル
４０mLの反応バイアル中に、３−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（０．９１ｇ、３．２mmol）、（Ｒ）−１−フェニルエタノール（０．８４ｇ、０．８３mL、６．９mmol）及びトリエチルアミン（０．９１ｇ、１．３mL、９．０mmol）をトルエン（２８mL）と混ぜ合わせて黄色の溶液を得て、これにジフェニルホスホリルアジド（２．５ｇ、１．９mL、９．０mmol）を加えた。バイアル中の大気を窒素でパージして、密閉し、油浴中６５℃で２．５時間加熱し、室温で一晩冷ました。反応物を黄色の粘性油状物として濃縮し、ＤＣＭで希釈し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。適切な分画を合わせ、濃縮し、ＤＣＭ／ヘキサンから乾燥させて、［３−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル（０．８６ｇ、収率６６％）を明黄色の固体／ゴム状物として得た。LC/MS C₁₈H₁₇BrN₄O₂(m/e) についての計算値４００／４０２、観測値４０１／４０３ (M+H, ES⁺)

工程４：１−｛３’−［４−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
４０mLのバイアル中、１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（３５６mg、１．１８mmol）、［３−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル（４３０mg、１．０７mmol）、２−ジシクロヘキシホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）（１３２mg、０．３２１mmol）及びＰｄ（ＯＡｃ）_２（３６．１mg、０．１６１mmol）をトルエン（３４mL）（事前に窒素で２０分間パージした）と混ぜ合わせて明黄色の溶液を得た。これに、水（９mL）に溶解させたリン酸三カリウム（６８２mg、３．２１mmol）（事前に窒素で２０分間パージした）を加えた。バイアル中の大気を窒素でパージして、密閉し、油浴中１００℃で間違って２．５日間（予定では４時間）加熱し、室温で１時間冷ました。反応物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０mL）で希釈し、水／ブライン（１００／５０mL）及びブライン（１５０ml）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１５０mL）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、最少量のＤＣＭに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。適切な分画を合わせ、濃縮し、ＤＣＭ／ヘキサンから乾燥させて、１−｛３’−［４−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（１４２ｇ、収率２６．７％）を白色の固体として得た。LC/MS C₂₉H₂₈N₄O₄(m/e) についての計算値４９６、観測値４９７ (M+H, ES⁺)

工程５：１−｛３’−［４−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
１００mLの丸底フラスコ中、１−｛３’−［４−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（１４１mg、０．２８４mmol）をＴＨＦ（１０mL）と混ぜ合わせて無色の溶液を得た。これにＮａＯＨ（１Ｍ、２．８mL、２．８mmol）を滴下した。反応物を室温で撹拌し、追加の水及びＴＨＦを加えた。１８時間後、反応物を水で希釈し、濃縮し、さらなる水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、水及びヘキサンで洗浄し、ハウスバキュームで乾燥させて、１−｛３’−［４−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（４９mg、収率３５．８％）を白色の固体として得た。LC/MS C₂₈H₂₆N₄O₄(m/e) についての計算値４８２、観測値４８３ (M+H, ES⁺). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 12.39 (br. s., 1H), 9.72 (br. s., 1H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.56 - 7.73 (m, 3H), 7.51 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28 (br. s., 5H), 5.70 (br. s., 1H), 2.12 - 2.27 (m, 3H), 1.27 - 1.65 (m, 5H), 1.19 (d, J = 2.8 Hz, 2H)

実施例２６
｛３’−［４−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸

工程１：｛３’−［４−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸エチルエステル
４０mLのバイアル中、１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−酢酸エチルエステル（３１１mg、１．０７mmol）、［３−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル（４３０mg、１．０７mmol）、２−ジシクロヘキシホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）（１３２mg、０．３２１mmol）及びＰｄ（ＯＡｃ）_２（３６．１mg、０．１６１mmol）をトルエン（１２mL）（事前に窒素で２０分間パージした）と混ぜ合わせて明黄色の溶液を得た。これに、水（４mL）に溶解させたリン酸三カリウム（６８２mg、３．２１mmol）（事前に窒素で２０分間パージした）を加えた。バイアル中の大気を窒素で置換して、密閉し、油浴中１００℃で間違って２．５日間（予定では４時間）加熱し、室温で１時間冷ました。反応物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０mL）で希釈し、水／ブライン（１００／５０mL）及びブライン（１５０ml）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１５０mL）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、最少量のＤＣＭに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。適切な分画を合わせ、濃縮し、ＤＣＭ／ヘキサンから乾燥させて、｛３’−［４−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸エチルエステル（９６．７mg、収率１８．６％）を白色の固体として得た。LC/MS C₂₈H₂₈N₄O₄(m/e) についての計算値４８４、観測値４８５ (M+H, ES⁺)

工程２：｛３’−［４−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸
１００mLの丸底フラスコ中、｛３’−［４−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸エチルエステル（９０mg、０．１８６mmol）をＴＨＦ（５mL）と混ぜ合わせて無色の溶液を得た。これに、部分的に溶解させるために加熱した水（１mL）中のＬｉＯＨ（７８mg、１．８６mmol）を滴下した。反応物を室温で１７時間撹拌した。反応物を水で希釈し、濃縮し、さらなる水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、水及びヘキサンで洗浄し、ハウスバキュームで乾燥させて、１−｛３’−［４−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（６４．７mg、収率７６．３％）を白色の固体として得た。LC/MS C₂₆H₂₄N₄O₄(m/e) についての計算値４５６、観測値４５７ (M+H, ES⁺). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 12.41 (br. s., 1H), 9.72 (br. s., 1H), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.59 - 7.73 (m, 3H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.06 - 7.34 (m, 5H), 5.69 (br. s., 1H), 3.65 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.44 (br. s., 3H)

実施例２７
（３−ビフェニル−４−イル−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル

２０mLのバイアル中、フェニルボロン酸（６．９mg、０．０５７mmol）、［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１８．９mg、０．０４７１mmol）、２−ジシクロヘキシホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）（７．７mg、０．０１９mmol）、リン酸三カリウム（３０mg、０．１４mmol）及びＰｄ（ＯＡｃ）_２（２．０mg、０．００８９mmol）をトルエン（４mL）及び水（１mL）（事前に窒素で２０分間パージした）と混ぜ合わせて明黄色の懸濁液を得た。バイアル中の大気を窒素で置換して、密閉し、ドライブロック中１００℃で３．５時間加熱し、室温で一晩冷ました。反応物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、濃縮し、最少量のＤＣＭに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。適切な分画を合わせ、濃縮し、ＤＣＭ／ヘキサンから乾燥させて、（３−ビフェニル−４−イル−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル（１２．４mg、収率６６．１％）を白色の固体として得た。LC/MS C₂₄H₂₂N₄O₂ (m/e) についての計算値３９８、観測値３９９ (M+H, ES⁺). ^１H NMR (DMSO-d₆) δ: 9.67 (br. s., 1H), 7.86 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.49 - 7.68 (m, 4H), 7.41 - 7.49 (m, 1H), 6.92 - 7.40 (m, 5H), 5.70 (br. s., 1H), 2.18 (s, 3H), 1.49 (br. s., 3H)

実施例２８
［３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル

２０mLのバイアル中、４−シアノフェニルボロン酸（２０．１mg、０．１３７mmol）、［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５０mg、０．１２５mmol）、２−ジシクロヘキシホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）（１５．３mg、０．０３７４mmol）、リン酸三カリウム（７９．４mg、０．３７４mmol）及びＰｄ（ＯＡｃ）_２（４．２mg、０．０１８７mmol）をトルエン（２mL）及び水（０．５mL）（事前に窒素で２０分間パージした）と混ぜ合わせて明黄色の懸濁液を得た。バイアル中の大気を窒素で置換して、密閉し、ドライブロック中１００℃で４時間加熱し、室温で一晩冷ました。反応物を濾過し、水（５mL）及びＥｔＯＡｃ（６０mL）ですすいだ。濾液を水（５０mL）及びブライン（５０mL）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（６０ml）で抽出した。有機層を同じブラインで洗浄した。有機層を合わせ、濃縮し、最少量のＤＣＭに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。適切な分画を合わせ、濃縮し、ＤＣＭ／ヘキサンから乾燥させて、［３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル（２０mg、０．０４７mmol、収率３８％）を白色の固体として得た。LC/MS C₂₅H₂₁N₄O₂(m/e) についての計算値４２３、観測値４２４ (M+H, ES⁺). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 9.72 (br. s., 1H), 7.86 - 8.07 (m, 6H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.80 - 7.48 (m, 5H), 5.69 (br. s., 1H), 2.18 (s, 3H), 1.48 (br. s., 3H)

実施例２９
（Ｒ）−１−フェニル−エチル−１−（４’−（１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロプロピル）ビフェニル−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イルカルバメート

工程１：（Ｒ）−１−フェニル−エチル−１−（４’−（１−シアノシクロプロピル）ビフェニル−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イルカルバメート
バイアル中の（Ｒ）−１−フェニルエチル４−メチル−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イルカルバメート（４８５mg、１．０８mmol）、１−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボニトリル（３６０mg、１．６２mmol）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３６．４mg、０．１６mmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（１３３mg、０．３３mmol）及び三塩基性リン酸カリウム（６８９mg、３．２５mmol）の混合物に、窒素雰囲気下、室温で、トルエン（９mL）及び水（２．０mL）を加えた。次に、蓋を閉じ、得られた明褐色の懸濁液を１０５℃まで加熱し、３時間撹拌したところ、その時点で、ＴＬＣ分析は新しいスポットの存在を示した。次に、反応混合物を冷却し、これを水で希釈した。有機化合物をＥＡ（２×５０mL）中に抽出し、合わせた抽出物をブライン溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。濾過及び濃縮によって粗残渣を得て、これを、ヘキサン中の０〜１００％ＥＡで溶離するＩＳＣＯ（８０ｇ）カラムクロマトグラフィーを使用して精製した。所望の分画を合わせ、溶媒を真空下で除去して、（Ｒ）−１−フェニル−エチル−１−（４’−（１−シアノシクロプロピル）ビフェニル−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イルカルバメート（１９０mg、収率３８％）を白色の固体として単離した。LC/MS C₂₈H₂₅N₅O₂(m/e) についての計算値４６３、観測値４６４．８ [M+H, ES⁺]

工程２：（Ｒ）−１−フェニル−エチル−１−（４’−（１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロプロピル）ビフェニル−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イルカルバメート
トルエン（５mL）中の（Ｒ）−１−フェニルエチル１−（４’−（１−シアノシクロプロピル）ビフェニル−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イルカルバメート（５０mg、０．１１mmol）の溶液に、窒素雰囲気下、室温で、ジ−ｎ−ブチルチンオキシド（５．３７mg、０．２２mmol）及びアジドトリメチルシラン（１２．４mg、１４．３μL、０．１１mol）を加えた。得られた濁った溶液を１００℃まで加熱し、１５時間撹拌したところ、この時点で、ＬＣＭＳ及びＴＬＣ分析は出発物質が存在しないことを示した。次に、これを室温まで冷まし、ブライン溶液及びＥＡに注いだ。２つの層を分離し、水層をＥＡでもう１回抽出した。合わせた抽出物をブライン溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。濾過及び濃縮によって粗生成物を得て、これを、ヘキサン中の０〜１００％ＥＡ及びジクロロメタン中の１０％メタノールで溶離するＩＳＣＯ（４０ｇ）カラムクロマトグラフィーを使用して精製した。所望の生成物はジクロロメタン中の１０％メタノールで流れてきた。その分画を合わせ、溶媒を真空下で除去して、（Ｒ）−１−フェニル−エチル−１−（４’−（１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロプロピル）ビフェニル−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イルカルバメート（２５mg、収率４６％）を白色の固体として得た。LC/MS C₂₈H₂₆N₈O₂(m/e) についての計算値５０６、観測値５０７．１ [M+H, ES⁺]. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 16.08 (br. s., 1H), 9.20 - 9.84 (m, 1H), 7.85 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.52 - 7.65 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.34 (br. s., 5H), 5.52 - 5.84 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.51 - 1.63 (m, 4H), 1.15 - 1.35 (m, 3H)

実施例３０
｛３−［４’−（１−メタンスルホニルアミノカルボニル−シクロプロピル）−ビフェニル−４−イル］−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル

５０mLの丸底フラスコ中、１−｛４’−［４−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（５０mg、０．２０１mmol）を、窒素下で、ＤＣＭ（１mL）及びＤＭＦ（少量）と混ぜ合わせて白色の懸濁液を得た。これに塩化オキサリル（２６．３mg、１８．１μl、０．２０７mmol）を２回に分けて滴下した（添加の間１０分開けて）。反応物を室温で１．５時間撹拌した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ／トルエン及びＤＣＭ／ヘキサンから乾燥させて、ＴＨＦ（１．００ml）に溶解させた。５mLのバイアル中、メタンスルホンアミド（２９．６mg、３１１μmol）を窒素下でＤＣＭ（１mL）と混ぜ合わせて無色の溶液を得た。これにＮａＨ（鉱油中の６０％分散物、７．４６mg、０．３１１mmol）を加えて、白色の懸濁液を室温で１．５時間撹拌した。塩化アシルのＴＨＦ溶液（ＴＨＦですすいだ、１×１mL）をスルホンアミド混合物に滴下した。反応物を室温で１日間撹拌した。反応物を冷蔵庫で３日間保存した。追加のＮａＨ（鉱油中の６０％分散物、７．４６mg、０．３１１mmol）を加え、反応物を室温で１日間撹拌した。追加のＮａＨ（鉱油中の６０％分散物、７．４６mg、０．３１１mmol）を加え、反応物を室温で１日間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、最少量のＤＣＭに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の０％〜５％ＭｅＯＨ）によって精製した。適切な分画を合わせ、濃縮し、ＤＣＭ／ヘキサンから乾燥させて、｛３−［４’−（１−メタンスルホニルアミノカルボニル−シクロプロピル）−ビフェニル−４−イル］−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル（５．６mg、収率９．７％）を白色の固体として得た。LC/MS C₂₉H₂₉N₅O₅S (m/e) についての計算値５５９、観測値５６０ (M+H, ES⁺). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 11.24 (br. s., 1H), 9.68 (br. s., 1H), 7.85 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.34 (br. s., 5H), 5.70 (br. s., 1H), 3.23 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.29 - 1.73 (m, 5H), 1.23 (br. s., 2H)

実施例３１
１−｛４’−［３−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸

工程１：１−ブロモ−４−イソチオシアナトベンゼン
２５０mLの丸底フラスコ中、炭酸カルシウム（６．１１ｇ、６１．０mmol、Ｅｑ：２．１）及び４−ブロモアニリン（５ｇ、２９．１mmol）をジクロロメタン（２５ml）及び水（２５．０ml）と混ぜ合わせて明褐色の懸濁液を得た。反応混合物を０℃まで冷却し、チオホスゲン（３．６８ｇ、２．４５ml、３２．０mmol、Ｅｑ：１．１）を４分間かけて滴下した。反応物を０℃で３０分間、次に、２５℃で１９時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、フィルターケーキをジクロロメタンで洗浄した。水層をジクロロメタン（１×２５mL）で逆抽出した。有機層を合わせ、Ｈ_２Ｏ（１×２５mL）、飽和ＮａＣｌ（１×２０mL）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。明褐色の固体を真空下で乾燥させて、５．４３ｇ（８７％）の所望の生成物を得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ ppm 7.55 - 7.74 (m, 2H), 7.28 - 7.50 (m, 2H)

工程２：（４−ブロモフェニル）−チオ尿素
５００mLの丸底フラスコ中、１−ブロモ−４−イソチオシアナトベンゼン（１．５ｇ、７．０１mmol）をＴＨＦ中の０．４Ｍアンモニア（５２．５mL、２１．０mmol、Ｅｑ：３）と混ぜ合わせて黄色の溶液を得た。反応物を２５℃で一晩撹拌した。粗反応混合物を減圧下で濃縮して、所望の生成物を明褐色の固体として得た。(M+H)⁺ = 230.9/233.0 (m/e)

工程３：硝酸Ｎ−（４−ブロモフェニル）−ヒドラジンカルボキシイミドアミド
２５０mLの丸底フラスコ中、１−（４−ブロモフェニル）チオ尿素（１．６２ｇ、７．０１mmol）をメタノール（５０ml）と混ぜ合わせて明褐色の懸濁液を得た。ＭｅＩ（１．０９ｇ、４８２μl、７．７１mmol、Ｅｑ：１．１）を加え、反応混合物を２５℃で１７時間撹拌した。粗反応混合物を減圧下で濃縮して、明褐色の粉末を得た。その物質をさらに精製することなく使用した。２５０mLの丸底フラスコ中、１−（４−ブロモフェニル）−２−メチル−イソチオ尿素ヨウ化水素酸塩（２．６１ｇ、７．００mmol）を水（１０mL）及びエタノール（１０．０mL）と混ぜ合わせて明褐色の溶液を得た。ヒドラジン一水和物（５２５mg、５０９μL、１０．５mmol、Ｅｑ：１．５）を加え、反応物を２５℃で２０時間撹拌した。粗反応混合物をほぼ半分の容量まで減圧下で濃縮して、激しく撹拌しながら硝酸銀（１．１９ｇ、７．００mmol）を加えた。灰色／褐色の固体をセライトで濾過し、フィルターケーキを沸騰した水で２回洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、濃厚な黄色の油状物を得た。油状物を少し加熱しながら真空下で乾燥させて、２．２７ｇ（１１１％）の所望の物質を得た。その生成物をさらに精製することなく使用した。(M+H)⁺ = 229.1/231.0 (m/e)

工程４：４−（４−ブロモフェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミン
５００mLの丸底フラスコ中、硝酸Ｎ’−（４−ブロモフェニル）−ヒドラジンカルボキシイミドアミド（２．２７ｇ、７．７７mmol）及びギ酸（７１５mg、５９６μL、１５．５mmol、Ｅｑ：２）を混ぜ合わせて黄色の溶液を得た。反応混合物を１２０℃で３．５時間加熱した。反応物を冷却し、３Ｍ ＮａＯＨで塩基性化した。混合物を１５０mlのジクロロメタンで希釈し、激しく撹拌した。不溶性の固体を濾過し、相を分離した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。水相を廃棄した。濾過した固体を乾燥させた有機相と合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を還流エタノールに溶かし、熱濾過して、少量の白色の不溶性固体を除去した。明褐色の濾液を黄褐色の粉末まで揮散させ、真空下で乾燥させて、１．６６５ｇ（９０％）の所望の物質を得た。(M+H)⁺ = 239.0/240.9 (m/e). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ ppm 8.20 (s, 1H), 7.66 - 7.81 (m, 2H), 7.34 - 7.54 (m, 2H), 5.86 (s, 2H)

工程５：１−［４’−（３−アミノ−［１，２，４］トリアゾール−４−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
２０mLの密閉管中、４−（４−ブロモフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（３４９mg、１．４６mmol）、４−（１−（メトキシカルボニル）シクロプロピル）フェニルボロン酸（４５０mg、２．０４mmol、Ｅｑ：１．４）及び２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（２．１９mL、４．３８mmol、Ｅｑ：３）をジオキサン（６ml）と混ぜ合わせて明黄色の懸濁液を得た。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（９５．４mg、１１７μmol、Ｅｑ：０．０８）を加え、反応物をアルゴンでパージした。反応混合物を密閉し、アルゴン下、１００℃で２４時間加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。混合物を濾過し、濾液を水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した固体と合わせて、減圧下で濃縮した。セライトを残渣に加え、混合物を還流メタノールでトリチュレートした。混合物を濾過し、フィルターケーキを還流メタノールで２回洗浄した。濾液を減圧下で揮散し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、ジクロロメタン中の０％〜１０％メタノール）によって精製して、２５７mg（５３％）の所望の生成物を明褐色の粉末として得た。(M+H)⁺= 335.1 (m/e). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ ppm 8.24 (s, 1H), 7.79 - 7.86 (m, 2H), 7.62 - 7.70 (m, 2H), 7.53 - 7.60 (m, 2H), 7.41 - 7.49 (m, 2H), 5.86 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 1.42 - 1.61 (m, 2H), 1.16 - 1.35 (m, 2H)

工程６：（Ｒ）−１−フェニルエチル１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート
２５０mLの丸底フラスコ中、（Ｒ）−１−フェニルエタノール（２．０１ｇ、１６．５mmol）及びカルボニルジイミダゾール（２．６７ｇ、１６．５mmol、Ｅｑ：１．００）を酢酸エチル（４０ml）と混ぜ合わせて無色の溶液を得た。反応混合物をアルゴン下で２０時間還流し、冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をＨ_２Ｏ（２×４０mL）、飽和ＮａＣｌ（１×２０mL）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。その物質を放置したところ結晶化して、３．４２ｇ（９６％）の所望の生成物をオフホワイトの針状物として得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ ppm 8.42 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 1.8, 1.3 Hz, 1H), 7.45 - 7.54 (m, 2H), 7.22 - 7.45 (m, 3H), 7.09 (dd, J = 1.6, 0.9 Hz, 1H), 6.05 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 1.66 (d, J = 6.6 Hz, 3H)

工程７：１−｛４’−［３−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
２５０の丸底フラスコ中に、１−（４’−（３−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル（１１５mg、３４４μmol）をＴＨＦ（６ml）と混ぜ合わせて明褐色の懸濁液を得た。ＴＨＦ中の１Ｍ ＬｉＨＭＤＳ（４４７μl、４４７μmol、Ｅｑ：１．３）を加え、褐色の溶液をアルゴン下、２５℃で１５分間撹拌した。（Ｒ）−１−フェニルエチル１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート（１１２mg、５１６μmol、Ｅｑ：１．５）を１mlのＴＨＦに加え、反応混合物を２５℃で１５分間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ジクロロメタン中の１０％メタノールで希釈した。Ｎａ_２ＳＯ_４を加え、混合物をセライトで濾過し、褐色の濾液を減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、ジクロロメタン中の０％〜１０％メタノール）によって精製して、８５mg（５１％）の所望の生成物をオフホワイトの固体として得た。(M+H)⁺= 483.1 (m/e). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ ppm 10.01 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.76 - 7.93 (m, 2H), 7.58 - 7.75 (m, 2H), 7.38 - 7.57 (m, 4H), 7.12 - 7.38 (m, 5H), 5.62 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 1.47 - 1.60 (m, 2H), 1.34 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.15 - 1.31 (m, 3H)

工程８：１−｛４’−［３−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
２５０mLの丸底フラスコ中、１−｛４’−［３−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（１１０mg、２２８μmol）をテトラヒドロフラン（５mL）及びメタノール（１mL）と混ぜ合わせて黄色の溶液を得た。１Ｍ ＬｉＯＨ（２mL、２．００mmol、Ｅｑ：８．７７）を加え、反応物を２５℃で１７時間撹拌した。粗反応混合物を減圧下で濃縮し、１Ｍ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、有機層をＨ_２Ｏ（１×１５mL）、飽和ＮａＣｌ（１×１５mL）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ジクロロメタン中の０％〜１０％メタノール）によって精製して、８６mg（８０％）の所望の生成物を白色の固体として得た。(M+H)⁺= 469.2 (m/e). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ ppm 12.39 (br. s., 1H), 10.01 (br. s., 1H), 8.87 (br. s., 1H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.39 - 7.59 (m, 4H), 7.10 - 7.39 (m, 5H), 5.62 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 1.45 - 1.54 (m, 2H), 1.40 (br. s., 1H), 1.09 - 1.37 (m, 4H)

実施例３２及び３３
（Ｒ）−１−（４’−（４−メチル−５−（（１−フェニルエトキシ）カルボニルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ビフェニル−４−イル）シクロブタンカルボン酸（実施例３２）

（Ｒ）−２−｛４’−［４−メチル−５−（−１−フェニルエトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−ペンタ−４−エン酸（実施例３３）

工程１：１−（４−ブロモフェニル）シクロブタンカルボン酸エチルエステル及び２−（４−ブロモフェニル）−ペンタ−４−エン酸エチルエステル
ＤＭＦ（６０mL）中の２−（４−ブロモフェニル）酢酸エチルエステル（５．９８ｇ、２４．６mmol）の溶液を０℃まで冷却し、次に、固体の水素化ナトリウム（２．１７ｇ、５４．４mmol）を５回に分けて１０分かけて加えた。添加の間、発泡を伴う激しい反応が起こり、反応混合物は黄色の懸濁液に変化した。追加の１０mLのＤＭＦを使用して水素化ナトリウムを洗浄した。得られた黄色の懸濁液を２０分間撹拌し、この温度で原液の１，３−ジブロモプロパン（５．４６ｇ、２．７５mL、２７．１mmol）を加えた。５分後、冷却浴を取り外し、反応混合物を室温まで放温した。この期間に、反応混合物は無色の濁った溶液に変化し、これを１時間撹拌した。次に、反応混合物を０．１Ｎ ＨＣｌに注ぎ、有機化合物をＥＡ（２×１００mL）中に抽出した。合わせた抽出物を水及びブライン溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。乾燥剤の濾過及び濾液の濃縮によって白色の粗懸濁液を得て、これを、ヘキサン中のＥＡ（０〜１５％）で溶離するＩＳＣＯ（１２０ｇ）カラムクロマトグラフィーを使用して精製した。１−（４−ブロモフェニル）シクロブタンカルボン酸エチルエステル及び２−（４−ブロモフェニル）−ペンタ−４−エン酸エチルエステルの両方の化合物を混合物として単離した。

工程２：（Ｒ）−１−（４’−（４−メチル−５−（（１−フェニルエトキシ）カルボニルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ビフェニル−４−イル）シクロブタンカルボン酸エチルエステル及び（Ｒ）−２−｛４’−［４−メチル−５−（１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−ペンタ−４−エン酸エチルエステル
１００mLのＲＢフラスコ中の（Ｒ）−１−フェニルエチル４−メチル−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イルカルバメート（１．３４ｇ、３mmol）、１−（４−ブロモフェニル）シクロブタンカルボン酸エチルエステル及び２−（４−ブロモフェニル）−ペンタ−４−エン酸エチルエステル（１．０２ｇ、３．６mmol）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３５mg、０．６mmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（４９３mg、１．２mmol）及び三塩基性リン酸カリウム（１．９１ｇ、９．０mmol）の懸濁液に、窒素雰囲気下、室温で、トルエン（１８mL）及び水（４．０mL）を加えた。次に、得られた明褐色の懸濁液を１０５℃まで加熱し、３時間撹拌したところ、その時点で、ＴＬＣ分析は出発物質が存在しないことを示した。次に、黒色の反応混合物を室温まで冷まし、水で希釈した。有機化合物をＥＡ（２×１００mL）中に抽出し、合わせた抽出物をブライン溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。乾燥剤の濾過及び濾液の濃縮によって粗残渣を得て、これを、ヘキサン中のＥＡ（０〜１００％）で溶離するＩＳＣＯ（１２０ｇ）カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、（Ｒ）−１−（４’−（４−メチル−５−（（１−フェニルエトキシ）カルボニルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ビフェニル−４−イル）シクロブタンカルボン酸エチルエステル及び（Ｒ）−２−｛４’−［４−メチル−５−（１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−ペンタ−４−エン酸エチルエステルを混合物として得た。LC/MS C₃₁H₃₂N₄O₄(m/e) についての計算値５２４、観測値５２５．３ [M+H, ES⁺]

工程３：（（Ｒ）−１−（４’−（４−メチル−５−（（１−フェニルエトキシ）カルボニルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ビフェニル−４−イル）シクロブタンカルボン酸及び（Ｒ）−２−｛４’−［４−メチル−５−（１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−ペンタ−４−エン酸
ＴＨＦ（６．０mL）及びＥｔＯＨ（６．０mL）中の得られた（Ｒ）−１−（４’−（４−メチル−５−（（１−フェニルエトキシ）カルボニルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ビフェニル−４−イル）シクロブタンカルボン酸エチルエステル及び（Ｒ）−２−｛４’−［４−メチル−５−（１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−ペンタ−４−エン酸エチルエステルの混合物（１２０mg、０．２２９mmol）の溶液に、室温で、過剰の１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．２９mL、２．２９mmol）を加えた。得られた明黄色の溶液を室温で２日間撹拌したところ、その時点で、ＴＬＣ分析は出発物質が存在しないことを示した。次に、溶媒を真空下で除去し、塩基性の水層を１Ｎ ＨＣｌで中和した。得られた白色の濁った溶液をＥＡ（２×５０mL）で抽出し、合わせた抽出物をブライン溶液で洗浄した。乾燥及び溶媒の除去によって粗混合物を得て、これを、DAICEL OIカラム（３×２５cm、４０％メタノール及びＣＯ_２、７０mL／分、ピークは２２０nMで回収した）を使用して精製した。ピーク１を回収し、溶媒を除去して、（Ｒ）−２−｛４’−［４−メチル−５−（１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−ペンタ−４−エン酸（１２mg、収率１０．５％、実施例３３）を得た。¹H NMR (クロロホルム-d) δ: 7.29 - 7.61 (m, 8H), 7.19 (s, 6H), 5.44 - 5.83 (m, 2H), 4.92 - 5.14 (m, 2H), 3.67 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.81 (dt, J = 14.2, 7.2 Hz, 1H), 2.41 - 2.60 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.12 - 1.30 (m, 3H)。ピーク２を回収し、溶媒を除去して、（（Ｒ）−１−（４’−（４−メチル−５−（（１−フェニルエトキシ）カルボニルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ビフェニル−４−イル）シクロブタンカルボン酸（２６mg、収率２３％、実施例３２）を得た。¹H NMR (クロロホルム-d) δ: 7.29 - 7.55 (m, 8H), 7.19 (s, 6H), 5.69 (br. s., 1H), 2.78 - 2.91 (m, 2H), 2.45 - 2.59 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.99 - 2.11 (m, 1H), 1.87 (td, J = 10.0, 4.5 Hz, 1H), 1.10 - 1.35 (m, 3H). LC/MS C₂₉H₂₈N₄O₄(m/e) についての計算値４９６、観測値４９７．３ [M+H, ES⁺]

実施例３４
（Ｒ）−２−（４−（４−（４−メチル−５−（（１−フェニルエトキシ）カルボニルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸

工程１：２−（４−ヨードシクロヘキシル）−酢酸エチルエステル
２−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）酢酸エチル（３ｇ、１６．１mmol）、ヨウ素（６．１３ｇ、２４．２mmol）、イミダゾール（１．６４ｇ、２４．２mmol）及びトリフェニルホスフィン（６．３４ｇ、２４．２mmol）の混合物に、窒素雰囲気下、室温で、ジクロロメタン（１００mL）を加えた。得られた褐色の懸濁液を１５時間撹拌したところ、その時点で、ＴＬＣ分析は出発物質が存在しないことを示した。次に、溶媒を真空下で除去し、残渣のほとんどはＥＡ（約５００mL）に溶解したが、残渣の一部は溶解せず、これはＰｈ_３Ｐ＝Ｏであることが^１Ｈ ＮＭＲによって認められた。ＥＡ溶液を水とメタノール（３：１）の溶液で２回洗浄して、残りのトリフェニルホスフィンオキシドを除去し、次に、ブライン溶液で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗残渣を得て、これを、ヘキサン中のＥＡ（０〜５０％）で溶離するＩＳＣＯ（１２０ｇ）カラムクロマトグラフィーを使用して精製した。所望の分画を合わせ、溶媒を真空下で除去して、２−（４−ヨードシクロヘキシル）酢酸エチルエステル（３．３９ｇ、収率７１．１％）を明黄色の粘性油状物として得た。この生成物の^１Ｈ ＮＭＲは、約３０〜４０％の脱離副生成物（オレフィン）を含有し、これがＴＬＣで分離不可能であることを示した。

工程２：１−［４−（４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロヘキシル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−カルボン酸tert−ブチルエステル
滴下漏斗及び温度計を備えた５０mLの３口ＲＢフラスコに、窒素雰囲気下、室温で、９９．９％亜鉛末（４９０mg、７．５mmol）を投入した。次に、フラスコを真空下にて窒素でパージし、ＴＨＦ（２mL）を加えて亜鉛末を被覆した。１，２−ジブロモエタン（６０．６mg、２７．８μL、０．３２２mmol）を加え、エチレンガスの発生が止むまで混合物をヒートガンで加熱した。次に、懸濁液を室温まで冷まし、クロロトリメチルシラン（３５．０mg、４０．８μL、０．３２２mmol）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。次に、ＴＨＦ（２mL及び洗浄用に１mL）中の２−（４−ヨードシクロヘキシル）酢酸エチルエステル（７４０mg、２．５mmol）の溶液を５分間かけて滴下した。添加後、反応混合物を油浴で約６０℃まで加熱し、３時間撹拌したところ、その時点で、加水分解した反応混合物のＴＬＣ分析は出発物質が存在しないことを示した。次に、加熱を停止し、過剰の亜鉛末を沈降させ（１５時間）、上部の層を無色の溶液として得た。別の２５mLの２口ＲＢフラスコに、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２４．９mg、０．１１１mmol）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（９１．０mg、０．２２２mmol）を投入し、フラスコを窒素ガスでパージした。次に、ＴＨＦ（１mL）を加え、得られた明褐色の懸濁液を５分間撹拌した後、窒素雰囲気下、室温で、ＴＨＦ（３mL）中の１−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸tert−ブチルエステル（１５０mg、０．４４４mmol）の溶液を加えた。次に、この混合物に先に調製した無色の亜鉛溶液を加えた。添加後、暗褐色の溶液に変化し、次に、これを６０℃まで加熱し、８時間撹拌したところ、その時点で、加水分解した反応混合物のＴＬＣ分析は出発物質が存在しないことを示した。次に、これを室温まで冷まし、飽和塩化アンモニウム溶液及びＥＡで希釈した。２つの層を分離し、水層をＥＡで抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。乾燥剤の濾過及び濾液の濃縮によって明黄色の粗残渣を得て、これを、ヘキサン中のＥＡ（０〜６０％）で溶離するＩＳＣＯ（８０ｇ）カラムを使用して精製した。所望の分画を合わせ、溶媒を真空下で除去して、１−［４−（４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロヘキシル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−カルボン酸tert−ブチルエステル（５５mg、収率２９％）を明褐色の油状物として得た。LC/MS C₂₄H₃₃N₃O₄(m/e) についての計算値４２７、観測値４２８．１ [M+H, ES⁺]

工程３：１−［４−（４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロヘキシル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−カルボン酸
ジクロロメタン（５mL）中の１−（４−（４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロヘキシル）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸tert−ブチルエステル（９６mg、０．２２５mmol）の明黄色の溶液に、窒素雰囲気下、室温で、過剰のＴＦＡ（２．５６ｇ、１．７３mL、２２．５mmol）を加えた。得られた明黄色の溶液を２０時間撹拌したところ、その時点で、ＴＬＣ分析は出発物質が存在しないことを示した。次に、溶媒を真空下で除去し、残渣をトルエンと共に共沸した。残渣を高真空下で乾燥させて、１−［４−（４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロヘキシル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−カルボン酸（８５mg、収率９７％）を明褐色の固体として得た。LC/MS C₂₀H₂₅N₃O₄(m/e) についての計算値３７１、観測値３７２．１ [M+H, ES⁺]

工程４：（Ｒ）−２−（４−（４−（４−メチル−５−（（１−フェニルエトキシ）カルボニルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸エチルエステル
トルエン（５mL）中の１−（４−（４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロヘキシル）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸（８５mg、０．２２９mmol）の固体を少し含有する明褐色の溶液に、室温で、トリエチルアミン（４６．３mg、６３．８μL、０．４５８mmol）を加えた。得られた溶液に、室温で、ジフェニルホスホリルアジド（６９．３mg、５４．２μL、０．２５２mmol）、続いて、（Ｒ）−１−フェニルエタノール（３０．８mg、３０．４μL、０．２５２mmol）を加えた。得られた溶液を油浴で８１℃まで加熱し、１時間撹拌したところ、その時点で、ＴＬＣ分析は新しいスポットの存在を示した。次に、反応混合物を室温まで冷まし、溶媒を真空下で除去した。粗残渣（約４５０mg）をジクロロメタンに懸濁し、濾過した。濾液をＩＳＣＯ（４０ｇ）カラムクロマトグラフィーに装填し、ヘキサン中のＥＡ（０〜１００％）で溶離させた。所望の分画を合わせ、溶媒を真空下で除去して、（Ｒ）−２−（４−（４−（４−メチル−５−（（１−フェニルエトキシ）カルボニルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸エチルエステル（５０mg、収率４５％）を白色の固体として得た。LC/MS C₂₈H₃₄N₄O₄(m/e) についての計算値４９０、観測値４９１．３ [M+H, ES⁺]

工程５：（Ｒ）−２−（４−（４−（４−メチル−５−（（１−フェニルエトキシ）カルボニルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸
ＴＨＦ（５mL）及びＥｔＯＨ（５mL）中の（Ｒ）−２−（４−（４−（４−メチル−５−（（１−フェニルエトキシ）カルボニルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸エチルエステル（４６mg、０．９４mmol）の無色の溶液に、過剰の１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．８１mL、２．８１mmol）を加えた。得られた無色の溶液を室温で１５時間撹拌したところ、この時点で、ＬＣ／ＭＳ及びＴＬＣ分析は出発物質が存在しないことを示した。次に、溶媒を真空下で除去し、塩基性の水層を１Ｎ ＨＣｌで中和した。得られた白色の固体を濾過によって回収し、水及びヘキサンで洗浄した。風乾後、（Ｒ）−２−（４−（４−（４−メチル−５−（（１−フェニルエトキシ）カルボニルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸（３５mg、収率８０．７％）を白色の固体として単離した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 12.05 (s, 1H), 9.15 - 9.74 (m, 1H), 6.97 - 7.64 (m, 9H), 5.70 (br. s., 1H), 2.54 - 2.72 (m, 1H), 2.07 - 2.26 (m, 5H), 1.62 - 1.91 (m, 5H), 1.36 - 1.59 (m, 4H), 1.04 - 1.32 (m, 3H). LC/MS C₂₆H₃₀N₄O₄(m/e) についての計算値４６２、観測値４６３．３ [M+H, ES⁺]

実施例３５
｛３−［４’−（１−メタンスルホニルアミノカルボニル−シクロプロピル）−ビフェニル−４−イル］−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−カルバミン酸（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルエステル

工程１：Ｎ−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−メタンスルホンアミド
１００mLの丸底フラスコ中、１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（４ｇ、１６．６mmol）をＤＣＭ（１５mL）及び３滴のＤＭＦと混ぜ合わせて白色の懸濁液を得た。これに、ＤＣＭ（６mL）に溶解させた塩化オキサリル（６．９６ｇ、４．８mL、５４．８mmol）の清澄な溶液を滴下した。１０分後、混合物は清澄になり、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、トルエン及びヘキサンから乾燥させ、冷凍庫で一晩保存した。２００mLの丸底フラスコ中、ＮａＨ（６０％鉱油分散物、８７６mg、３６．５mmol）をヘキサンで洗浄し、得られた固体をＤＭＦ（６mL）で希釈して白色の懸濁液を得た。懸濁液を氷浴中で冷却し、ＤＭＦ（６mL）に溶解させたメタンスルホンアミド（３．１６ｇ、３３．２mmol）を窒素下で滴下した。添加（５分間）後、氷浴を取り外し、反応物を室温で一晩温めた。反応物を氷浴中で冷却し、先に調製してＤＭＦ（６mL）に溶解させた酸塩化物を滴下し、反応物を室温で一晩温めた。反応物を０．２Ｎ ＨＣｌ（２００mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００mL）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を最少量のＤＣＭに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の０％〜６０％ＥｔＯＡｃ、０．５％ＡｃＯＨ）によって精製した。適切な分画を合わせ、濃縮し、ＤＣＭ／ヘキサンから乾燥させて、Ｎ−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−メタンスルホンアミド（２．７４ｇ、収率５１．９％）を白色の固体として得た。LC/MS C₁₁H₁₂BrNO₃S (m/e) についての計算値３１７／３１９、観測値３１８／３２０ (M+H, ES⁺)

工程２：Ｎ−｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボニル｝−メタンスルホンアミド
Ｎ−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−メタンスルホンアミド（２．７１ｇ、８．５２mmol）を含有する３５０mLの反応バイアルに、ビス−ピナコラトジボロン（３．２４ｇ、１２．８mmol）及び酢酸カリウム（２．５１ｇ、２５．６mmol、Ｅｑ：３）及び１，４−ジオキサン（６３．８mL）を加え、白色の懸濁液を得た。混合物を窒素で２０分間パージして、次に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）ＣＨ_２Ｃｌ_２（７０１mg、８５９μmol）を加えた。バイアルを密閉し、油浴中８０℃で１６時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（１５０mL）で希釈し、濾過し、０．２Ｍ ＨＣｌ（２００mL）及びＥｔＯＡｃ（５０mL）ですすいだ。合わせた濾液を激しく混合し、濾過し、分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１５０mL）で１回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ＤＣＭ／ヘキサンから褐色の固体（４ｇ）として乾燥させた。粗物質をセライトに担持し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の０〜６０％ＥｔＯＡｃ、０．５％ＡｃＯＨ）によって精製した。適切な分画を合わせ、濃縮し、ＤＣＭ／ヘキサンから乾燥させて、Ｎ−｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボニル｝−メタンスルホンアミド（２．７５ｇ、収率８８．４％）を白色の固体として得た。LC/MS C₁₇H₂₄BNO₅S (m/e) についての計算値３６５、観測値３６６ (M+H, ES⁺)

工程３：｛３−［４’−（１−メタンスルホニルアミノカルボニル−シクロプロピル）−ビフェニル−４−イル］−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−カルバミン酸（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルエステル
８mLのバイアル中、［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルエステル（４７mg、１００μmol）、Ｎ−｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボニル｝−メタンスルホンアミド（４０．２mg、１１０μmol）、ＤＰＰＦ（８．３３mg、１５．０μmol）及びＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）ＣＨ_２Ｃｌ_２（１２．３mg、１５．０μmol）をＤＭＦ（１mL）（事前に窒素で２０分間パージした）と混ぜ合わせて、明褐色／赤色の溶液を得た。これに２Ｎ Ｎａ_２ＣＯ_３（２００μL、４０１μmol）（事前に窒素で２０分間パージした）を加えると沈殿物が生じた。得られた赤色の混合物を窒素で１分間パージした。バイアルを密閉し、ドライブロック中に入れ、８０℃で２時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（５０mL）及び０．１Ｎ ＨＣｌ（５０mL）で希釈し、混合して、濾過し、分離した。水層をＥｔＯＡｃ（５０mL）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ＤＣＭ／ヘキサンから黄色の膜状物（１２０mg）として乾燥させた。粗物質をセライトに担持し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の０％〜６０％ＥｔＯＡｃ、０．５％ＡｃＯＨ）によって精製した。適切な分画を合わせ、濃縮し、ＤＣＭ／ヘキサン及びＤＣＭから乾燥させて、｛３−［４’−（１−メタンスルホニルアミノカルボニル−シクロプロピル）−ビフェニル−４−イル］−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−カルバミン酸（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルエステル（３２mg、収率５０．９％）を明黄色の固体として得た。LC/MS C₃₀H₂₈F₃N₅O₅S (m/e) についての計算値６２７、観測値６２８ (M+H, ES⁺). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 11.23 (br. s., 1H), 9.80 (br. s., 1H), 7.85 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.49 - 7.77 (m, 8H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.68 - 5.95 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.17 (br. s., 3H), 1.44 - 1.64 (m, 4H), 1.23 (br. s., 3H)

実施例３６
蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）を使用したカルシウムフラックスアッセイ
細胞培養条件：ヒト組み換えＬＰＡ１リゾリン脂質受容体を含有する安定なChemiScreen Calcium−Optimized 細胞株を、Chemicon International, Inc./Milliporeから購入した。１０％ウシ胎仔血清、２mMグルタミン、１００U/mLペニシリン／１００μg/mLストレプトマイシン、１×非必須アミノ酸、１０mM ＨＥＰＥＳ及び０．２５mg/mLジェネティシンを補充したＤＭＥＭ−高グルコース中で細胞を培養した。細胞をトリプシン−ＥＤＴＡを用いて回収し、ViaCount試薬を使用してカウントした。完全増殖培地を用いて細胞懸濁液の容量を２．０×１０^５細胞／mLに調整した。５０μLのアリコートを３８４ウェルの黒色／透明組織培養処理プレート（ＢＤ）に分注し、そのマイクロプレートを３７℃のインキュベーターに一晩入れた。翌日、プレートをアッセイに使用した。

ダイローディング及びアッセイ：ローディングバッファー（FLIPR Calcium-4, Molecular Devices）は、２０mM ＨＥＰＥＳ及び２．５mMプロベネシドを含有する１００mLのハンクス平衡塩類溶液中にワンボトル分の内容物を溶解することによって調製した。プレートをBiotekプレート洗浄機に載せ、増殖培地を除去し、２０mM ＨＥＰＥＳ及び２．５mMプロベネシドを含有する２０μLのハンクス平衡塩類溶液、続いて、２５μLのローディングバッファーを入れた。次に、プレートを３７℃で３０分間インキュベートした。

インキュベートの間、９０μLのＨＢＳＳ／２０mM ＨＥＰＥＳ／０．１％ＢＳＡバッファーを２μLの段階希釈した化合物に加えることによって試験化合物を調製した。段階希釈物を調製するために、化合物の１０mMストックを１００％ＤＭＳＯ中に調製した。化合物希釈プレートを以下のように準備した：ウェル＃１に２９μLのストック化合物及び３１μLのＤＭＳＯを入れ；ウェル２〜１０に４０μLのＤＭＳＯを入れ；混合して、ウェル＃１の溶液の２０μLをウェル＃２に移し；１：３段階希釈を１０工程繰り返し；２μLの希釈化合物を３８４ウェル「アッセイプレート」の２連ウェルに移し、次に、９０μLのバッファーを加えた。

インキュベート後、細胞プレートと「アッセイ」プレートの両方をＦＬＩＰＲに運び、２０μLの希釈化合物をＦＬＩＰＲによって細胞プレートに移した。化合物の添加をＦＬＩＰＲによってモニタリングして、化合物の任意のアゴニスト活性を検出した。次に、プレートを遮光して室温で３０分間インキュベートした。インキュベート後、プレートをＦＬＩＰＲに戻し、２０μLの４．５×濃縮のアゴニストを細胞プレートに加えた。アッセイの間、細胞プレートの３８４ウェル全てからの蛍光読み取りを１．５秒毎に同時に行った。５回の読み取りを行って、安定ベースラインを確立し、次に、細胞プレートの各ウェルに２０μLの試料を素早く（３０μL／秒）かつ同時に加えた。試料の添加の前、間及び後の蛍光を合計１００秒の経過時間にわたって連続してモニタリングした。アゴニスト添加後の各ウェルにおける応答（ピーク蛍光の増加）を決定した。リガンド刺激の前の各ウェルからの初期の蛍光読み取り値をそのウェルからのデータについてのゼロベースライン値として使用した。応答をバッファーコントロールの阻害％として表した。Genedata Condoseo プログラム［モデル２０５、Ｆ（ｘ）＝（Ａ＋（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ））））］を使用して、１０種類の濃度についての阻害率データをシグモイド用量応答（４パラメーターロジスティック）モデルに適合させることによって、ＩＣ_５０値（バッファーコントロールの５０％阻害に必要な化合物の濃度として定義される）を計算し、その結果を以下の表１に示す：

本発明において特定の実施態様の変更を行ってもよく、これが依然として添付の特許請求の範囲の範囲内にあることから、本発明は上述した本発明の特定の実施態様に限定されないことを理解されたい。

Claims (34)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   
   ［式中、
   Ｒ_１は、低級アルキル又はインダニルであり、前記低級アルキルは、非置換であるか、あるいはシクロアルキル、非置換フェニル又はハロゲンもしくは−ＣＦ_３で置換されているフェニルで置換されており；
   Ｒ_２は、水素又は低級アルキルであり；
   Ｒ_３は、水素、フッ素又は−ＯＣＨ_３であり；
   Ｘは、シクロアルキル酢酸又は以下：
   

   

   
   であり；
   Ｒ_４は、水素又はハロゲンであり；
   Ｒ_５は、水素、シアノ、テトラゾール−シクロプロピル、メタンスルホニルアミノカルボニル−シクロプロピル又は以下：
   

   

   
   であり；
   Ｒ_６及びＲ_７は、互いに独立して、水素又は低級アルキルであるか；あるいは
   Ｒ_６及びＲ_７は、これらが連結している炭素と一緒になって、シクロアルキル基を形成する］
   で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
2. 一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）：
   

   

   
   ［式中、
   Ｒ_１は、低級アルキル又はインダニルであり、前記低級アルキルは、非置換であるか、あるいはシクロアルキル、非置換フェニル又はハロゲンもしくは−ＣＦ_３で置換されているフェニルで置換されており；
   Ｒ_２は、水素又は低級アルキルであり；
   Ｒ_３は、水素、フッ素又は−ＯＣＨ_３であり；
   Ｘは、シクロアルキル酢酸又は以下：
   

   

   
   であり；
   Ｒ_４は、水素又はハロゲンであり；
   Ｒ_５は、水素、シアノ、テトラゾール−シクロプロピル、メタンスルホニルアミノカルボニル−シクロプロピル又は以下：
   

   

   
   であり；
   Ｒ_６及びＲ_７は、互いに独立して、水素又は低級アルキルであるか；あるいは
   Ｒ_６及びＲ_７は、これらが連結している炭素と一緒になって、シクロアルキル基を形成する］
   で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
3. 式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）：
   

   

   
   ［式中、
   Ｒ_１は、低級アルキル又はインダニルであり、前記低級アルキルは、非置換であるか、あるいはシクロアルキル、非置換フェニル又はハロゲンもしくは−ＣＦ_３で置換されているフェニルで置換されており；
   Ｒ_２は、水素又は低級アルキルであり；
   Ｒ_３は、水素、フッ素又は−ＯＣＨ_３であり；
   Ｘは、シクロアルキル酢酸又は以下：
   

   

   
   であり；
   Ｒ_４は、水素又はハロゲンであり；
   Ｒ_５は、水素、シアノ、テトラゾール−シクロプロピル、メタンスルホニルアミノカルボニル−シクロプロピル又は以下：
   

   

   
   であり；
   Ｒ_６及びＲ_７は、互いに独立して、水素、低級アルキル又は低級アルケニルであるか；あるいは
   Ｒ_６及びＲ_７は、これらが連結している炭素と一緒になって、シクロアルキル基を形成する］
   で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
4. Ｒ_１が、非置換低級アルキルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
5. Ｒ_１が、ジメチルプロピル、ブチル又はイソプロピルである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
6. Ｒ_１が、シクロアルキル、非置換フェニル又はハロゲンもしくは−ＣＦ_３で置換されているフェニルで置換されている低級アルキルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
7. Ｒ_１が、−ＣＨ（ＣＨ_３）−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−フルオロフェニル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−トリフルオロメチルフェニル、エチル−シクロプロピル又はエチル−シクロブチルである、請求項６に記載の化合物。
8. Ｒ_２が、低級アルキルである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
9. Ｒ_２が、メチルである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
10. Ｒ_３が、水素である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
11. Ｘが、シクロヘキシル酢酸である、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
12. Ｘが、以下：
    

    

    
    である、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
13. Ｒ_４が、水素又はフッ素である、請求項１２に記載の化合物。
14. Ｒ_５が、水素、シアノ、テトラゾール−シクロプロピル又はメタンスルホニルアミノカルボニル−シクロプロピルである、請求項１２に記載の化合物。
15. Ｒ_５が、以下：
    

    

    
    である、請求項１２に記載の化合物。
16. Ｒ_６及びＲ_７が、互いに独立して、水素又はメチルである、請求項１２に記載の化合物。
17. Ｒ_６及びＲ_７が、これらが連結している炭素と一緒になって、シクロプロピル基を形成する、請求項１２に記載の化合物。
18. Ｒ_１が、低級アルキル又はインダニルであり、前記低級アルキルが、非置換であるか、あるいはシクロアルキル又は非置換フェニルで置換されており；Ｒ_２が、水素又は低級アルキルであり；Ｒ_３が、水素、フッ素又は−ＯＣＨ_３であり；Ｘが、シクロアルキル酢酸又は以下：
    

    

    
    であり；Ｒ_４が、水素又はハロゲンであり、そして、Ｒ_５が、水素、シアノ、テトラゾール−シクロプロピル、メタンスルホニルアミノカルボニル−シクロプロピル又は以下：
    

    

    
    であり；Ｒ_６及びＲ_７が、互いに独立して、水素又は低級アルキルであるか；あるいはＲ_６及びＲ_７が、これらが連結している炭素と一緒になって、シクロアルキル基を形成する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
19. Ｒ_１が、非置換フェニルで置換されている低級アルキルであり；Ｒ_２が、水素又は低級アルキルであり；Ｒ_３が、水素、フッ素又は−ＯＣＨ_３であり；Ｘが、シクロアルキル酢酸又は以下：
    

    

    
    であり；Ｒ_４が、水素又はハロゲンであり、そして、Ｒ_５が、水素、シアノ、テトラゾール−シクロプロピル、メタンスルホニルアミノカルボニル−シクロプロピル又は以下：
    

    

    
    であり；Ｒ_６及びＲ_７が、互いに独立して、水素又は低級アルキルであるか；あるいはＲ_６及びＲ_７が、これらが連結している炭素と一緒になって、シクロアルキル基を形成する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
20. Ｒ_１が、低級アルキル又はインダニルであり、前記低級アルキルが、非置換であるか、あるいはシクロアルキル、非置換フェニル又はハロゲンもしくは−ＣＦ_３で置換されているフェニルで置換されており；Ｒ_２が、エチルであり；Ｒ_３が、水素、フッ素又は−ＯＣＨ_３であり；Ｘが、シクロアルキル酢酸又は以下：
    

    

    
    であり；Ｒ_４が、水素又はハロゲンであり、そして、Ｒ_５が、水素、シアノ、テトラゾール−シクロプロピル、メタンスルホニルアミノカルボニル−シクロプロピル又は以下：
    

    

    
    であり；Ｒ_６及びＲ_７が、互いに独立して、水素又は低級アルキルであるか；あるいはＲ_６及びＲ_７が、これらが連結している炭素と一緒になって、シクロアルキル基を形成する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
21. Ｒ_１が、低級アルキル又はインダニルであり、前記低級アルキルが、非置換であるか、あるいはシクロアルキル、非置換フェニル又はハロゲンもしくは−ＣＦ_３で置換されているフェニルで置換されており；Ｒ_２が、水素又は低級アルキルであり；Ｒ_３が、水素、フッ素又は−ＯＣＨ_３であり；Ｘが、シクロアルキル酢酸又は以下：
    

    

    
    であり；Ｒ_４が、水素又はハロゲンであり、そして、Ｒ_５が、以下：
    

    

    
    であり；Ｒ_６及びＲ_７が、これらが連結している炭素と一緒になって、シクロアルキル基を形成する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
22. Ｒ_１が、非置換フェニルで置換されている低級アルキルであり；Ｒ_２が、水素又は低級アルキルであり；Ｒ_３が、水素、フッ素又は−ＯＣＨ_３であり；Ｘが、シクロアルキル酢酸又は以下：
    

    

    
    であり；Ｒ_４が、水素又はハロゲンであり、そして、Ｒ_５が、以下：
    

    

    
    であり；Ｒ_６及びＲ_７が、これらが連結している炭素と一緒になって、シクロアルキル基を形成する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
23. Ｒ_１が、低級アルキル又はインダニルであり、前記低級アルキルが、非置換であるか、あるいはシクロアルキル、非置換フェニル又はハロゲンもしくは−ＣＦ_３で置換されているフェニルで置換されており；Ｒ_２が、水素又は低級アルキルであり；Ｒ_３が、水素、フッ素又は−ＯＣＨ_３であり；Ｘが、シクロアルキル酢酸又は以下：
    

    

    
    であり；Ｒ_４が、水素又はハロゲンであり、そして、Ｒ_５が、メタンスルホニルアミノカルボニル−シクロプロピルである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
24. Ｒ_１が、非置換フェニルで置換されている低級アルキルであり；Ｒ_２が、低級アルキルであり；Ｘが、以下：
    

    

    
    であり；Ｒ_４が、水素であり、そして、Ｒ_５が、以下：
    

    

    
    であり；Ｒ_６及びＲ_７が、水素であるか、又はＲ_６及びＲ_７が、これらが連結している炭素と一緒になって、シクロアルキル基を形成する、請求項２又は３に記載の式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
25. Ｒ_１が、非置換フェニルで置換されている低級アルキルであり；Ｒ_２が、低級アルキルであり；Ｒ_３が、水素であり；Ｘが、以下：
    

    

    
    であり；Ｒ_４が、水素であり、そして、Ｒ_５が、以下：
    

    

    
    であり；Ｒ_６及びＲ_７が、水素であるか、又はＲ_６及びＲ_７が、これらが連結している炭素と一緒になって、シクロアルキル基を形成する、請求項２又は３に記載の式の（Ｉｂ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
26. Ｒ_１が、非置換フェニルで置換されている低級アルキルであり；Ｒ_３が、水素であり；Ｘが、以下：
    

    

    
    であり；Ｒ_４が、水素であり、そして、Ｒ_５が、以下：
    

    

    
    であり；Ｒ_６及びＲ_７が、これらが連結している炭素と一緒になって、シクロアルキル基を形成する、請求項２又は３に記載の式（Ｉｃ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
27. 以下の化合物である、請求項１に記載の化合物：
    １−｛４’−［４−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；
    ｛４’−［４−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸；
    １−｛４’−［５−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；
    ｛４’−［５−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸；
    １−（４’−｛５−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−４−メチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸；
    １−（４’−｛４−メチル−５−［（Ｒ）−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸；
    １−（４’−｛４−メチル−５−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸；
    １−｛４’−［５−（（Ｒ）−インダン−１−イルオキシカルボニルアミノ）−４−メチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；
    １−｛４’−［５−（（Ｒ）−１，２−ジメチル−プロポキシカルボニルアミノ）−４−メチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；
    １−｛４’−［５−（（Ｒ）−sec−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；
    １−［４’−（５−イソ−プロポキシカルボニルアミノ−４−メチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸；
    １−｛４’−［５−（１−シクロプロピル−エトキシカルボニルアミノ）−４−メチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；
    １−｛４’−［５−（１−シクロブチル−エトキシカルボニルアミノ）−４−メチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；
    １−［４’−（５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸；
    １−｛３−フルオロ−４’−［４−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；
    １−｛３’−メトキシ−４’−［４−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；
    １−｛４’−［４−エチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；
    ｛４’−［４−エチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸；
    １−（４’−｛４−エチル−５−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸；
    ｛４’−［４−エチル−５−（（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸；
    １−｛４’−［５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；
    ｛４’−［５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸；
    ２−メチル−２−｛４’−［４−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−プロピオン酸；
    （Ｒ）−１−（４’−（４−メチル−５−（（１−フェニルエトキシ）カルボニルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ビフェニル−３−イル）シクロプロパンカルボン酸；
    １−｛３’−［４−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；
    ｛３’−［４−メチル−５−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸；
    （３−ビフェニル−４−イル−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル；
    ［３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル；
    （Ｒ）−１−フェニル−エチル−１−（４’−（１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロプロピル）ビフェニル−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イルカルバメート；
    ｛３−［４’−（１−メタンスルホニルアミノカルボニル−シクロプロピル）−ビフェニル−４−イル］−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル；
    １−｛４’−［３−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸；
    （Ｒ）−１−（４’−（４−メチル−５−（（１−フェニルエトキシ）カルボニルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ビフェニル−４−イル）シクロブタンカルボン酸；
    （Ｒ）−２−｛４’−［４−メチル−５−（−１−フェニルエトキシカルボニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ビフェニル−４−イル｝−ペンタ−４−エン酸；
    （Ｒ）−２−（４−（４−（４−メチル−５−（（１−フェニルエトキシ）カルボニルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸；又は
    ｛３−［４’−（１−メタンスルホニルアミノカルボニル−シクロプロピル）−ビフェニル−４−イル］−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−カルバミン酸（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルエステル。
28. 治療活性物質として使用するための、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
29. 治療有効量の請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物と治療上不活性な担体を含む、医薬組成物。
30. 肺線維症の治療又は予防のための、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
31. 肺線維症の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
32. 肺線維症の治療又は予防のための、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
33. 肺線維症の治療又は予防のための方法であって、それを必要とする患者に有効量の請求項１〜２７のいずれか一項に定義される化合物を投与する工程を含む方法。
34. 本明細書に記載される発明。