KR20160146701A - Ror 감마 조절물질로서의 아릴 및 헤테로아릴 에테르 화합물 - Google Patents

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KR20160146701A
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mmol
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사친 선다럴 차우다리
아브라함 토마스
아쇽 바우사헵 카담
사친 바산트라오 돈
바라트 강가다르 아디크
닐리마 카이라트카르-조쉬
데이지 매니시 샤
말리니 바즈파이
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그렌마크 파머수티칼스 에스. 아.
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Abstract

본 개시내용은 레티노이드-관련된 고아 수용체 감마 t(RORγt)의 조절물질로서 활성이 있는 하기 식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 이들 화합물은 RORγt의 작용을 예방, 저해, 또는 억제하고 따라서 RORγt 매개된 질환, 장애, 증후군 또는 병태, 예를 들면, 통증, 염증, COPD, 천식, 류마티스성 관절염, 대장염, 다발성 경화증, 건선, 신경퇴행성 질환 및 암의 치료에서 유용하다.
Figure pct00500

식 중, 고리 A, 고리 B, R, R2, R3, n, 및 p는 본원에서 정의된 바와 같다.

Description

ROR 감마 조절물질로서의 아릴 및 헤테로아릴 에테르 화합물{ARYL AND HETEROARYL ETHER COMPOUNDS AS ROR GAMMA MODULATORS}
본원은 인도 가출원 번호 1376/MUM/2014(2014년 4월 16일 출원); 2696/MUM/2014(2014년 8월 22일 출원); 및 545/MUM/2015(2015년 2월 20일 출원)을 우선권으로 주장하며, 이들 각각은 이로써 편입된 그 전체가 참고로 혼입된다.
본 특허 출원은 레티노이드-관련된 고아 수용체 감마 t (RORγt) 조절물질로서 유용할 수 있는 아릴 및 헤테로아릴 에테르 화합물에 관한 것이다.
레티노이드-관련된 고아 수용체 (ROR)는 스테로이드 호르몬 핵 수용체 수퍼패밀리에 속하는 전사 인자이다. ROR 패밀리는 하기의 3개의 구성원으로 구성된다: ROR 알파 (RORα), ROR 베타 (RORβ) 및 ROR 감마 (RORγ), NR1F1, NR1F2 및 NR1F3 각각으로도 공지됨 (및 각각은 별개의 유전자 RORA, RORB 및 RORC, 각각에 의해 인코딩된다). ROR은 대다수의 핵 수용체: N-말단 A/B 도메인, DNA-결합 도메인, 힌지 도메인, 및 리간드 결합 도메인에 의해 공유된 4개의 주요 도메인을 함유한다. 각각의 ROR 유전자는 그것의 N-말단 A/B 도메인에서만 상이한 몇 개의 동형체를 생성한다. RORγ, RORγ1 및 RORγt (RORγ2 로도 공지됨)의 2개의 동형체가 확인되었다.
RORγt는 제1 N-말단 21 아미노산이 없는 RORγ의 끝이 잘린 형태이고 다중 조직 (심장, 뇌, 신장, 폐, 간 및 근육)에서 발현된 RORγ와는 반대로 림프모양 계통 및 배아 림프모양 조직 유발제의 세포에서 배타적으로 발현된다 (Sun 등, Science, 2000, 288, 2369-2372; Eberl 등, Nat Immunol., 2004, 5: 64-73).
RORγt는 Thl7 세포 분화의 주요 조절물질로서 확인되었다. Thl7 세포는 IL-17 및 다른 전염증 사이토카인을 생산하고 실험적인 자가면역 뇌척수염 (EAE) 및 콜라겐-유도된 관절염 (CIA)를 포함하는 몇 개의 마우스 자가면역 질환 모델에서 핵심 기능을 갖는 것으로 보여진 T 도움 세포의 서브셋이다. 또한, Thl7 세포는 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 건선, 크론병 및 천식을 포함하는 다양한 인간 염증성 및 자가면역 장애의 병리와 또한 관련되었다 (Jetten 등, Nucl. Recept. Signal, 2009, 7:e003; Manel 등, Nat. Immunol., 2008, 9, 641-649). 다발성 경화증 및 류마티스성 관절염을 포함하는 만성적 자가면역 질환의 발병은 자가-항원에 대한 내성의 파괴 및 표적 조직에 침투하는 자가-공격성 효과기 T 세포의 발달로부터 생긴다. 연구는, Thl7 세포가 조직-특이적 자가면역에서 염증 과정의 중요한 동인 중의 하나라는 것을 보여주었다 (Steinman 등, J. Exp. Med., 2008, 205: 1517-1522; Leung 등, Cell. Mol. Immunol., 2010 7: 182-189). Th17 세포는 질환 과정 동안에 활성화되고 표적 조직에서 병리를 매개하기 위해 다른 염증 세포 유형, 특히 중성구를 모집하는데 책임이 있고 (Korn 등, Annu. Rev. Immunol., 2009, 27:485-517), 그리고 RORγt는 Thl7 세포의 병원성 반응에서 중대한 역할을 하는 것으로 보여졌다 (Ivanov 등, Cell, 2006 126: 1121-1133). RORγt 결핍 마우스는 Thl7 세포를 보여주지 않았고, 또한 EAE이 완화되었다. 마우스 대장염 모델에서 RORγ의 유전적 파괴는 대장염 발달을 또한 예방했다 (Buonocore 등, Nature, 2010, 464: 1371-1375). 자가면역 또는 염증성 질환의 발병에서 RORγt의 역할은 문헌에서 문서로 잘 기록되었다. (Jetten 등, Adv. Dev. Biol., 2006, 16:313-355; Meier 등 면역력, 2007, 26:643-654; Aloisi 등, Nat. Rev. Immunol., 2006, 6:205-217; Jager 등, J. Immunol., 2009, 183:7169-7177; Serafmi 등, Brain Pathol., 2004, 14: 164-174; Magliozzi 등, Brain, 2007, 130: 1089-1104; Barnes 등, Nat. Rev. Immunol., 2008, 8: 183-192).
또한, RORγt는 다른 비-Thl7 세포, 예컨대 비만 세포에서 결정적인 역할을 하는 것으로 또한 보여진다 (Hueber 등, J Immunol., 2010, 184: 3336-3340). 사이토카인의 Thl7-유형의 RORγt 발현 및 분비는 이들 세포에서 RORγt에 대한 중요한 기능을 제안하는 NK T-세포 (Eberl 등, Nat. Immunol., 2004, 5: 64-73) 및 감마-델타 T-세포 (Sutton 등, Nat. Immunol., 2009, 31: 331-341; Louten 등, J Allergy Clin. Immunol., 2009, 123: 1004-1011)에서 또한 보고되었다.
PCT 공개 번호 WO 2012/139775, WO 2012/027965, WO 2012/028100, WO 2012/100732, WO 2012/100734, WO2012/064744 및 WO 2013/171729는 레티노이드-관련된 고아 수용체 감마 (RORγ) 수용체 활성의 조절물질인 헤테로사이클릭 화합물을 개시한다.
상기를 고려하여, RORγt의 활성을 조절하는 신규 치료제가 필요하고 따라서 RORγt의 조절관 관련된 질환 또는 병태를 칠하기 위한 신규 방법을 제공할 것이다.
본원은 RORγt 수용체의 조절물질인 화합물에 관한 것이다.
일 측면에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다
Figure pct00001
식 중,
고리 A는
Figure pct00002
또는
Figure pct00003
이고,
X1 및 X4은, 동일 또는 상이할 수 있고, 각각은 N, CH 및 CR1로부터 독립적으로 선택되고;
고리 B는 페닐, 피리디닐, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐 및 [1,2,4]옥사디아졸릴로부터 선택되고;
Figure pct00004
은
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
및
Figure pct00008
로부터 선택되고;
x,y 및 z는 부착점을 나타내고;
R은 C1- 8알킬 및 할로C-1- 8알킬로부터 선택되고;
각 경우의 R1는 할로겐, 시아노, 하이드록실 및 C1- 8알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각 경우의 R2는 할로겐, 시아노, 하이드록실, C1- 8알킬, C1- 8알콕시, 할로C-1- 8알킬, 할로C-1- 8알콕시, 하이드록시C1 - 8알킬, C3- 6사이클로알킬, C3- 6사이클로알킬C1 - 8알킬 및 4-클로로-페닐로부터 독립적으로 선택되고;
각 경우의 R3는 할로겐, 시아노, 하이드록실 및 C1- 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 수소, -(CH2)2N(CH3)2, C1- 8알킬, 할로C-1- 8알킬, C3- 6사이클로알킬 및 C3- 6사이클로알킬C1 -8알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각 경우의 R5는 할로겐, 시아노, 하이드록실 및 C1- 8알킬로부터 독립적으로 선택되고;
Ra 및 Rb은, 동일 또는 상이할 수 있고, 각각은 할로겐, C1- 8알킬, 할로C-1- 8알킬 및 C1- 8알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Ra 및 Rb 는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 옥세탄-3-일, N-메틸-피페리딘-4-일 또는 피페리딘-4-일 고리를 형성하고;
Rc 및 Rd은, 동일 또는 상이할 수 있고, 각각은 수소, C1- 8알킬, 할로C-1- 8알킬 및 C1- 8알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Rc 및 Rd 는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, C3- 6사이클로알킬 고리를 형성하고;
Re는 C1- 8알킬, 할로C-1- 8알킬 및 C3- 6사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
'n'은 0, 1, 2 또는 3이고;
'p'는 0, 1 또는 2이고;
'q'는 1 또는 2이고;
's'는 1, 2 또는 3이고;
't'는 0, 1 또는 2이고; 그리고
'u'는 1 또는 2이다.
식 (I)의 화합물은 하나 이상의 구현예를 수반할 수 있다. 식 (I)의 구현예는 본원에 기재된 바와 같은 식 (II), (III) 및 (IV)의 화합물을 포함한다. 아래의 구현예는 본 발명을 예증하고 특허청구범위를 예시된 특정 구현예로 한정하는 것으로 의도되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 본원에서 정의된 구현예는 독립적으로 또는 임의의 정의, 본원에서 정의된 임의의 다른 구현예와 함께 사용될 수 있는 것으로 또한 이해되어야 한다. 따라서 본 발명은 다양한 독립적으로 기재된 구현예의 모든 가능한 조합 및 순열을 고려하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들면, 본 발명은 상기에서 정의된 바와 같은 식 (I)의 화합물을 제공하고 여기서 고리 B는 페닐, 피리딘-2-일, 벤즈이미다졸-2-일, 인돌-1-일, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일 또는 [1,2,4]옥사디아졸-3-일 (아래에서 정의된 일 구현예에 따르면), R2는 (아래에서 정의된 또 다른 구현예에 따르면) -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -OCF2, -OCF3, -CN 또는 4-클로로페닐이고, 'n'은 (아래에서 정의된 또 다른 구현예에 따르면) 1, 2 또는 3이고 그리고 'p'는(아래에서 정의된 또 다른 구현예에 따르면) 0이다.
일 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, X1은 N, CH 또는 CR1이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, X4는 CH 또는 CR1이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, X1 및 X4는 CH이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, X1은 N, CH 또는 CR1이고; 그리고 X4는 CH 또는 CR1이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, R1은 할로겐 (예를 들면 F, Cl, Br 또는 I) 또는 C1- 4알킬 (예를 들면 메틸 또는 에틸)이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, R1는 F이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, X1은 N, CH 또는 CR1이고; 그리고 X4는 CH 또는 CR1이다. 이 구현예에서, R1은 할로겐 (예를 들면 F, Cl, Br 또는 I)이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, X1은 N, CH 또는 CF이고; 그리고 X4는 CH 또는 CF이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, R4는 수소, C1- 8알킬 (예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 이소부틸), 할로C-1-8알킬 (예를 들면 2-플루오로에틸), C3- 6사이클로알킬 (예를 들면 사이클로프로필), C3- 6사이클로알킬C1 - 8알킬 (예를 들면 사이클로프로필메틸) 또는 -(CH2)2N(CH3)2이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, R4는 -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH2F, -(CH2)2N(CH3)2, 사이클로프로필 또는 사이클로프로필메틸이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, 고리 A는
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
또는
Figure pct00013
이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, 고리 B는 페닐, 피리딘-2-일, 벤즈이미다졸-2-일, 인돌-1-일, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일 또는 [1,2,4]옥사디아졸-3-일이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, R2는 시아노, 할로겐 (예를 들면 F, Cl, Br 또는 I), C1- 8알킬 (예를 들면 메틸, 에틸 또는 이소프로필), 할로C-1- 8알킬 (예를 들면 트리플루오로메틸), 할로C-1- 8알콕시 (예를 들면 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시) 또는 4-클로로-페닐이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, R2는 -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -OCF2, -OCF3, -CN 또는 4-클로로페닐이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, R2는 시아노, 할로겐 (예를 들면 F, Cl, Br 또는 I), C1- 8알킬 (예를 들면 메틸, 에틸 또는 이소프로필), 할로C-1- 8알킬 (예를 들면 트리플루오로메틸), 할로C-1- 8알콕시 (예를 들면 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시) 또는 4-클로로-페닐이고; 그리고 'n'은 1, 2 또는 3이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, R2는 -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -OCF2, -OCF3, -CN 또는 4-클로로페닐이고; 그리고 'n'은 1, 2 또는 3이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, 'n'은 1, 2 또는 3이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, 고리 B는 페닐, 피리딘-2-일, 벤즈이미다졸-2-일, 인돌-1-일, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일 또는 [1,2,4]옥사디아졸-3-일이고; R2는 -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -OCF2, -OCF3, -CN 또는 4-클로로페닐이고; 그리고 'n'은 1, 2 또는 3이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, 고리
Figure pct00014
는 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 4-트리플루오로메톡시-페닐, 4-디플루오로메톡시-페닐, 4-시아노-페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 4-클로로-2-플루오로페닐, 4-클로로-3-플루오로페닐, 3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐, 4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐, 2,3,4-트리플루오로페닐, 3,4,5-트리플루오로페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 2,4,5-트리플루오로페닐, 4-클로로-2,6-디플루오로-페닐, 5-클로로-피리딘-2-일, 3,5-디클로로-피리딘-2-일, 1-에틸-6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일, 1-에틸-5-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일, 5-클로로-1-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-일, 5-클로로-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일, 6-클로로-1-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-일, 6-클로로-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일, 7-클로로-1-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-일, 5-플루오로-1-이소프로필-1H-벤조이미다졸-2-일, 6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일, 5-클로로-1H-인돌-1-일, 5-클로로-1-에틸-1H-인돌-2-일, 5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일, 또는 4-클로로-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-3-일이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, Ra 및 Rb는 할로겐 (예를 들면 F, Cl, Br 또는 I) 및 C1- 8알킬 (예를 들면 메틸 또는 에틸)로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Ra 및 Rb 는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 옥세탄-3-일, N-메틸-피페리딘-4-일 또는 피페리딘-4-일 고리를 형성한다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, Ra 및 Rb는 플루오로, 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Ra 및 Rb 는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 옥세탄-3-일, N-메틸-피페리딘-4-일 또는 피페리딘-4-일 고리를 형성한다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, 's'는 1이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, 'q'는 1이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, Rc 및 Rd는 수소 및 C1- 8알킬 (예를 들면 메틸 또는 에틸)로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, Rc 및 Rd는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, Re는 수소 및 C1- 8알킬 (예를 들면 메틸 또는 에틸)로부터 선택된다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, Re는 메틸 및 에틸로부터 선택된다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, 'u'는 1이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중,
Figure pct00015
는
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
또는
Figure pct00019
이다. 이 구현예에서, Ra 및 Rb는 플루오로, 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Ra 및 Rb 는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 옥세탄-3-일, N-메틸-피페리딘-4-일 또는 피페리딘-4-일 고리를 형성하고; Rc 및 Rd는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고; Re는 메틸 및 에틸로부터 선택되고; 's'는 1이고; 'q'는 1이고; 그리고 'u'는 1이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중,
Figure pct00020
는
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
또는
Figure pct00024
이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, R은 C1- 8알킬 (예를 들면 메틸 또는 에틸)이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, R은 -C2H5이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, 'p'는 0이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, 't'는 0이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중,
고리 A는
Figure pct00025
또는
Figure pct00026
이고;
X1은 N, CH 또는 CR1이고;
X4는 CH 또는 CR1이고;
고리 B는 페닐, 피리딘-2-일, 벤즈이미다졸-2-일, 인돌-1-일, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일 또는 [1,2,4]옥사디아졸-3-일이고;
R1은 -F이고;
R2는 -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -OCF2, -OCF3, -CN 또는 4-클로로페닐이고;
R4는 -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -(CH2)2N(CH3)2, -CH2CH2F, 사이클로프로필 또는 사이클로프로필메틸이고;
Figure pct00027
는
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
또는
Figure pct00031
이고;
Ra 및 Rb는 플루오로, 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Ra 및 Rb 는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 옥세탄-3-일, N-메틸-피페리딘-4-일 또는 피페리딘-4-일 고리를 형성하고;
Rc 및 Rd는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고;
Re는 메틸 및 에틸로부터 선택되고;
's'는 1이고;
'q'는 1이고;
'u'는 1이고;
'n'은 1, 2 또는 3이고;
'p'는 0이고;
't'는 0이고; 그리고
R은 C2H5이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, 고리 A는
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
또는
Figure pct00035
이고;
고리
Figure pct00036
는 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 4-트리플루오로메톡시-페닐, 4-디플루오로메톡시-페닐, 4-시아노-페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 4-클로로-2-플루오로페닐, 4-클로로-3-플루오로페닐, 3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐, 4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐, 2,3,4-트리플루오로페닐, 3,4,5-트리플루오로페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 2,4,5-트리플루오로페닐, 4-클로로-2,6-디플루오로-페닐, 5-클로로-피리딘-2-일, 3,5-디클로로-피리딘-2-일, 1-에틸-6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일, 1-에틸-5-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일, 5-클로로-1-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-일, 5-클로로-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일, 6-클로로-1-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-일, 6-클로로-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일, 7-클로로-1-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-일, 5-플루오로-1-이소프로필-1H-벤조이미다졸-2-일, 6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일, 5-클로로-1H-인돌-1-일, 5-클로로-1-에틸-1H-인돌-2-일, 5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일, 또는 4-클로로-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-3-일이고;
Figure pct00037
는
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
또는
Figure pct00041
이고;
'p'는 0이고; 그리고
R은 C2H5이다.
일 구현예에 따르면, 500 nM 미만, 바람직하게는 100 nM 미만, 더 바람직하게는 50 nM 미만의 IC50 값을 갖는 식 (I)의 화합물이 구체적으로 제공된다.
그룹 L, R, R2, R3, p, n, 고리 A, 고리 B (및 본원에서 정의된 그룹)에 관한 추가 구현예는 식 (II), 식 (III) 또는 식 (IV)의 화합물과 관련된 후에 본원에 기재되어 있다. 이들 구현예는 식 (II), 식 (III), 또는 식 (IV)와 함께 비제한적으로 사용되지만 독립적으로 및 개별적으로 식 (I)의 화합물에 적용되는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들면, 구현예에서 기재된 이하에서, 본 발명은 구체적으로 식 (II), 식 (III) 또는 식 (IV)의 화합물을 제공하고, 식 중, 'n'은 1, 2 또는 3 및 결과적으로 식 (I)의 화합물이 또한 제공되고, 식 중, 'n'은 1, 2 또는 3이다.
본 발명은 또한, 식 (I)의 화합물의 구현예인 식 (II)의 화합물을 제공한다.
따라서 본 발명은 식 (II)의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00042
식 중,
X1는 N, CH 및 CR1로부터 선택되고;
고리 B는 페닐, 피리디닐, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐 및 [1,2,4]옥사디아졸릴로부터 선택되고;
Figure pct00043
은
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
및
Figure pct00047
로부터 선택되고;
y 및 z는 부착점을 나타내고;
R1는 할로겐, 시아노, 하이드록실 및 C1-8알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각 경우의 R2는 할로겐, 시아노, 하이드록실, C1- 8알킬, C1- 8알콕시, 할로C-1- 8알킬, 할로C-1- 8알콕시, 하이드록시C1 - 8알킬, C3- 6사이클로알킬, C3- 6사이클로알킬C1 - 8알킬 및 4-클로로-페닐로부터 독립적으로 선택되고;
Ra 및 Rb은, 동일 또는 상이할 수 있고, 각각은 할로겐, C1- 8알킬, 할로C-1- 8알킬 및 C1- 8알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Ra 및 Rb 는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 옥세탄-3-일, N-메틸-피페리딘-4-일 또는 피페리딘-4-일 고리를 형성하고;
Rc 및 Rd은, 동일 또는 상이할 수 있고, 각각은 수소, C1- 8알킬, 할로C-1- 8알킬 및 C1- 8알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Rc 및 Rd 는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, C3-6사이클로알킬 고리를 형성하고;
Re는 C1- 8알킬, 할로C-1- 8알킬 및 C3- 6사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
'n'은 0, 1, 2 또는 3이고;
'q'는 1 또는 2이고;
's'는 1, 2 또는 3이고; 그리고
'u'는 1이다.
식 (II)의 화합물은 하나 이상의 구현예를 수반할 수 있다. 아래의 구현예는 본 발명을 예증하고 특허청구범위를 예시된 특정 구현예로 한정하는 것으로 의도되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 본원에서 정의된 구현예는 독립적으로 또는 임의의 정의, 본원에서 정의된 임의의 다른 구현예와 함께 사용될 수 있는 것으로 또한 이해되어야 한다. 따라서 본 발명은 다양한 독립적으로 기재된 구현예의 모든 가능한 조합 및 순열을 고려하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들면, 본 발명은 상기에서 정의된 바와 같은 식 (II)의 화합물을 제공하고, 여기서 고리 B는 (아래에서 정의된 일 구현예에 따르면) 페닐, 피리딘-2-일, 벤즈이미다졸-2-일, 인돌-1-일, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일 또는 [1,2,4]옥사디아졸-3-일이고, R2는 (아래에서 정의된 또 다른 구현예에 따르면) -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -OCF2, -OCF3, -CN 또는 4-클로로페닐이고 그리고 'n'은 (아래에서 정의된 또 다른 구현예에 따르면) 1, 2 또는 3이다.
일 구현예에 따르면, 식 (II)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, X1은 N, CH 또는 CR1이다. 이 구현예에서 R1은 할로겐 (예를 들면 F, Cl, Br 또는 I) 또는 C1-8알킬 (예를 들면 메틸 또는 에틸)이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (II)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, R1은 할로겐 (예를 들면 F, Cl, Br 또는 I) 또는 C1- 8알킬 (예를 들면 메틸 또는 에틸)이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (II)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, R1는 F이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (II)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, X1은 N, CH 또는 CF이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (II)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, 고리 B는 페닐, 피리딘-2-일, 벤즈이미다졸-2-일, 인돌-1-일, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일 또는 [1,2,4]옥사디아졸-3-일이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (II)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, R2는 시아노, 할로겐 (예를 들면 F, Cl, Br 또는 I), C1- 8알킬 (예를 들면 메틸, 에틸 또는 이소프로필), 할로C-1- 8알킬 (예를 들면 트리플루오로메틸), 할로C-1- 8알콕시 (예를 들면 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시) 또는 4-클로로-페닐이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (II)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, R2는 -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -OCF2, -OCF3, -CN 또는 4-클로로페닐이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (II)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, R2는 시아노, 할로겐 (예를 들면 F, Cl, Br 또는 I), C1- 8알킬 (예를 들면 메틸, 에틸 또는 이소프로필, 할로C-1- 8알킬 (예를 들면 트리플루오로메틸), 할로C-1- 8알콕시 (예를 들면 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시) 또는 4-클로로-페닐이고; 그리고 'n'은 1, 2 또는 3이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (II)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, R2는 -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -OCF2, -OCF3, -CN 또는 4-클로로페닐이고; 그리고 'n'은 1, 2 또는 3이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (II)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, 'n'은 1, 2 또는 3이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (II)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, 고리 B는 페닐, 피리딘-2-일, 벤즈이미다졸-2-일, 인돌-1-일, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일 또는 [1,2,4]옥사디아졸-3-일이고; R2는 -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -OCF2, -OCF3, -CN 또는 4-클로로페닐이고; 그리고 'n'은 1, 2 또는 3이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (II)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, 고리
Figure pct00048
는 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 4-트리플루오로메톡시-페닐, 4-디플루오로메톡시-페닐, 4-시아노-페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 4-클로로-2-플루오로페닐, 4-클로로-3-플루오로페닐, 3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐, 4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐, 2,3,4-트리플루오로페닐, 3,4,5-트리플루오로페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 2,4,5-트리플루오로페닐, 4-클로로-2,6-디플루오로-페닐, 5-클로로-피리딘-2-일, 3,5-디클로로-피리딘-2-일, 1-에틸-6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일, 1-에틸-5-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일, 5-클로로-1-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-일, 5-클로로-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일, 6-클로로-1-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-일, 6-클로로-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일, 7-클로로-1-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-일, 5-플루오로-1-이소프로필-1H-벤조이미다졸-2-일, 6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일, 5-클로로-1H-인돌-1-일, 5-클로로-1-에틸-1H-인돌-2-일, 5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일, 또는 4-클로로-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-3-일이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (II)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, Ra 및 Rb는 할로겐 (예를 들면 F, Cl, Br 또는 I) 및 C1- 8알킬 (예를 들면 메틸 또는 에틸)로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Ra 및 Rb 는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 옥세탄-3-일, N-메틸-피페리딘-4-일 또는 피페리딘-4-일 고리를 형성한다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (II)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, Ra 및 Rb는 플루오로, 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Ra 및 Rb 는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 옥세탄-3-일, N-메틸-피페리딘-4-일 또는 피페리딘-4-일 고리를 형성한다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (II)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, ‘s'는 1이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (II)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, 'q'는 1이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (II)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, Rc 및 Rd는 수소 및 C1- 8알킬 (예를 들면 메틸 또는 에틸)로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (II)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, Rc 및 Rd는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (II)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, 'u'는 1이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (II)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, Re는 수소 및 C1-8알킬 (예를 들면 메틸 또는 에틸)로부터 선택된다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (II)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, Re는 메틸 및 에틸로부터 선택된다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (II)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중,
Figure pct00049
는
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
또는
Figure pct00053
이다. 이 구현예에서, Ra 및 Rb는 플루오로, 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Ra 및 Rb는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 옥세탄-3-일, N-메틸-피페리딘-4-일 또는 피페리딘-4-일 고리를 형성하고; Rc 및 Rd는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고; Re는 메틸 및 에틸로부터 선택되고; 's'는 1이고; 'q'는 1이고; 그리고 'u'는 1이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (II)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중,
Figure pct00054
는
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
또는
Figure pct00058
이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (II)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중,
X1은 N, CH 또는 CR1이고;
고리 B는 페닐, 피리딘-2-일, 벤즈이미다졸-2-일, 인돌-1-일, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일 또는 [1,2,4]옥사디아졸-3-일이고;
R1은 F이고;
R2는 -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -OCF2, -OCF3, -CN 또는 4-클로로페닐이고;
Figure pct00059
는
Figure pct00060
Figure pct00061
또는
Figure pct00062
이고;
Ra 및 Rb는 플루오로, 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Ra 및 Rb 는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 옥세탄-3-일, N-메틸-피페리딘-4-일 또는 피페리딘-4-일 고리를 형성하고;
Rc 및 Rd는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고;
Re는 메틸 및 에틸로부터 선택되고;
's'는 1이고;
'q'는 1이고;
'u'는 1이고; 그리고
'n'은 1, 2 또는 3이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (II)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중,
X1은 N, CH 또는 CF이고;
고리
Figure pct00063
는 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 4-트리플루오로메톡시-페닐, 4-디플루오로메톡시-페닐, 4-시아노-페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 4-클로로-2-플루오로페닐, 4-클로로-3-플루오로페닐, 3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐, 4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐, 2,3,4-트리플루오로페닐, 3,4,5-트리플루오로페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 2,4,5-트리플루오로페닐, 4-클로로-2,6-디플루오로-페닐, 5-클로로-피리딘-2-일, 3,5-디클로로-피리딘-2-일, 1-에틸-6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일, 1-에틸-5-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일, 5-클로로-1-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-일, 5-클로로-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일, 6-클로로-1-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-일, 6-클로로-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일, 7-클로로-1-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-일, 5-플루오로-1-이소프로필-1H-벤조이미다졸-2-일, 6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일, 5-클로로-1H-인돌-1-일, 5-클로로-1-에틸-1H-인돌-2-일, 5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일, 또는 4-클로로-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-3-일이고; 그리고
Figure pct00064
는
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
또는
Figure pct00068
이다.
일 구현예에 따르면, RORγt 활성에 대해 500 nM 미만, 바람직하게는 100 nM 미만, 더 바람직하게는 50 nM 미만의 IC50을 갖는 식 (II)의 화합물이 구체적으로 제공된다.
본 발명은 또한, 식 (I) 또는 (II)의 화합물의 구현예인 식 (III)의 화합물을 제공한다.
따라서 본 발명은 식 (III)의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00069
식 중,
X1는 N, CH 및 CR1로부터 선택되고;
고리 B는 페닐 및 피리디닐로부터 선택되고;
R1는 할로겐, 시아노, 하이드록실 및 C1-8알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각 경우의 R2는 할로겐, 시아노, 하이드록실, C1- 8알킬, C1- 8알콕시, 할로C-1- 8알킬, 할로C-1- 8알콕시, 하이드록시C1 - 8알킬 및 C3- 6사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
Rc 및 Rd은, 동일 또는 상이할 수 있고, 각각은 수소, C1- 8알킬, 할로C-1- 8알킬 및 C1- 8알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Rc 및 Rd 는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, C3-6사이클로알킬 고리를 형성하고;
z는 부착점을 나타내고; 그리고
'n'은 0, 1, 2 또는 3이다.
식 (III)의 화합물은 하나 이상의 구현예를 수반할 수 있다. 아래의 구현예는 본 발명을 예증하고 특허청구범위를 예시된 특정 구현예로 한정하는 것으로 의도되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 본원에서 정의된 구현예는 독립적으로 또는 임의의 정의, 본원에서 정의된 임의의 다른 구현예와 함께 사용될 수 있는 것으로 또한 이해되어야 한다. 따라서 본 발명은 다양한 독립적으로 기재된 구현예의 모든 가능한 조합 및 순열을 고려하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들면, 본 발명은 상기에서 정의된 바와 같은 식 (III)의 화합물을 제공하고, 여기서 고리 B는 (아래에서 정의된 일 구현예에 따르면) 페닐이고, R2는 (아래에서 정의된 또 다른 구현예에 따르면) -F, -Cl, -CF3, -OCF2, -OCF3 또는 -CN이고 그리고 'n'은 (아래에서 정의된 또 다른 구현예에 따르면) 1, 2 또는 3이다.
일 구현예에 따르면, 식 (III)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, X1은 N, CH 또는 CR1이다. 이 구현예에서 R1은 할로겐 (예를 들면 F, Cl, Br 또는 I) 또는 C1-8알킬 (예를 들면 메틸 또는 에틸)이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (III)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, R1은 할로겐 (예를 들면 F, Cl, Br 또는 I) 또는 C1- 8알킬 (예를 들면 메틸 또는 에틸)이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (III)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, R1는 F이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (III)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, X1은 N, CH 또는 CF이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (III)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, 고리 B는 페닐이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (III)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, R2는 시아노, 할로겐 (예를 들면 F, Cl, Br 또는 I), C1- 8알킬 (예를 들면 메틸 또는 에틸 또는 이소프로필), 할로C-1- 8알킬 (예를 들면 트리플루오로메틸) 또는 할로C-1-8알콕시 (예를 들면 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시)이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (III)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, R2 -F, -Cl, -CF3, -OCF2, -OCF3 또는 -CN이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (III)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, 'n'은 1, 2 또는 3이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (III)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, R2 -F, -Cl, -CF3, -OCF2, -OCF3 또는 -CN이고; 그리고 'n'은 1, 2 또는 3이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (III)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, 고리
Figure pct00070
는 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 4-클로로-2-플루오로페닐, 4-클로로-3-플루오로-페닐, 3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐, 2,3,4-트리플루오로페닐, 3,4,5-트리플루오로페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 2,4,5-트리플루오로페닐 또는 4-클로로-2,6-디플루오로-페닐이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (III)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, Rc 및 Rd는 수소, 할로겐 (예를 들면 F, Cl, Br 또는 I) 및 C1- 8알킬 (예를 들면 메틸 또는 에틸)로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (III)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, Rc 및 Rd는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (III)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중,
X1은 N, CH 또는 CF이고;
고리 B는 페닐이고;
R2는 -F, -Cl, -CF3, -OCF2, -OCF3 또는 -CN이고;
'n'은 1, 2 또는 3이고; 그리고
Rc 및 Rd는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (III)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중,
X1은 N, CH 또는 CF이고;
고리
Figure pct00071
는 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 4-클로로-2-플루오로페닐, 4-클로로-3-플루오로-페닐, 3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐, 2,3,4-트리플루오로페닐, 3,4,5-트리플루오로페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 2,4,5-트리플루오로페닐 또는 4-클로로-2,6-디플루오로-페닐이고; 그리고
Rc 및 Rd는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택된다.
일 구현예에 따르면, RORγt 활성에 대해 500 nM 미만, 바람직하게는 100 nM 미만, 더 바람직하게는 50 nM 미만의 IC50 값을 갖는 식 (III)의 화합물이 구체적으로 제공된다.
본 발명은 또한, 식 (I)의 화합물의 구현예인 식 (IV)의 화합물을 제공한다.
따라서 본 발명은 식 (IV)의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00072
식 중,
고리 B는 페닐 및 피리디닐로부터 선택되고;
Figure pct00073
는
Figure pct00074
Figure pct00075
및
Figure pct00076
로부터 선택되고;
y 및 z는 부착점을 나타내고;
각 경우의 R2는 할로겐, 시아노, 하이드록실, C1- 8알킬, C1- 8알콕시, 할로C-1- 8알킬, 할로C-1- 8알콕시, 하이드록시C1 - 8알킬 및 C3- 6사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 수소, -(CH2)2N(CH3)2, C1- 8알킬, 할로C-1- 8알킬, C3- 6사이클로알킬 및 C3- 6사이클로알킬C1 -8알킬로부터 독립적으로 선택되고;
Ra 및 Rb은, 동일 또는 상이할 수 있고, 각각은 할로겐, C1- 8알킬, 할로C-1- 8알킬 및 C1- 8알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Ra 및 Rb 는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실 고리를 형성하고;
Rc 및 Rd은, 동일 또는 상이할 수 있고, 각각은 수소, C1- 8알킬, 할로C-1- 8알킬 및 C1- 8알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Rc 및 Rd 는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, C3-6사이클로알킬 고리를 형성하고;
'n'은 0, 1, 2 또는 3이고;
'q'는 1 또는 2이고;
's'는 1, 2 또는 3이고; 그리고
'u'는 1이다.
식 (IV)의 화합물은 하나 이상의 구현예를 수반한다. 아래의 구현예는 본 발명을 예증하고 특허청구범위를 예시된 특정 구현예로 한정하는 것으로 의되되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 본원에서 정의된 구현예는 독립적으로 또는 임의의 정의, 본원에서 정의된 임의의 다른 구현예와 함께 사용될 수 있는 것으로 또한 이해된다. 따라서 본 발명은 다양한 독립적으로 기재된 구현예의 모든 가능한 조합 및 순열을 고려한다. 예를 들면, 본 발명은 상기에서 정의된 바와 같은 식 (IV)의 화합물을 제공하고, 여기서 고리 B는(아래에서 정의된 일 구현예에 따르면) 페닐 또는 피리딘-2-일이다, R2은 (아래에서 정의된 또 다른 구현예에 따르면)F, Cl 또는 CF3 이다, 및 'n'은 (아래에서 정의된 또 다른 구현예에 따르면) 1, 2 또는 3이다.
하나의 구현예에 따르면, 식 (IV)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, 고리 B는 페닐 또는 피리딘-2-일이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (IV)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, R2은 할로겐 (예를 들면 F, Cl, Br 또는 I), C1- 8알킬 (예를 들면 메틸 또는 에틸), 할로C-1-8알킬 (예를 들면 트리플루오로메틸) 또는 할로C-1- 8알콕시 (예를 들면 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시)이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (IV)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, R2은 F, Cl 또는 CF3이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (IV)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, 'n'은 1, 2 또는 3이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (IV)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, R2은 F, Cl 또는 CF3이고; 그리고 'n'은 1, 2 또는 3이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (IV)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, 고리 B는 페닐 또는 피리딘-2-일이고; R2은 F, Cl 또는 CF3이고; 그리고 'n'은 1, 2 또는 3이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (IV)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중,
Figure pct00077
는 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 4-클로로-2-플루오로페닐, 4-클로로-3-플루오로-페닐, 3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐, 2,3,4-트리플루오로페닐, 3,4,5-트리플루오로페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 2,4,5-트리플루오로페닐, 4-클로로-2,6-디플루오로-페닐 또는 5-클로로-피리딘-2-일이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (IV)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, R4는 수소, C1- 8알킬 (예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 이소부틸), 할로C-1-8알킬 (예를 들면 2-플루오로에틸), C3- 6사이클로알킬 (예를 들면 사이클로프로필), C3- 6사이클로알킬C1 - 8알킬 (예를 들면 사이클로프로필메틸) 또는 -(CH2)2N(CH3)2이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (IV)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, R4는 -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -(CH2)2N(CH3)2, -CH2CH2F, 사이클로프로필 또는 사이클로프로필메틸이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (IV)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중,
Figure pct00078
는
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
또는
Figure pct00082
이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (IV)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, Ra 및 Rb는 할로겐 (예를 들면 F, Cl, Br 또는 I) 또는 C1- 8알킬 (예를 들면 메틸 또는 에틸)이거나; 또는 Ra 및 Rb 는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필, 또는 사이클로부틸 고리를 형성한다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (IV)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, Ra 및 Rb 는 F 또는 CH3이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (IV)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, Rc 및 Rd 는 수소 또는 메틸이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (IV)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, ‘s'는 1이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (IV)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중, 'q'는 1이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (IV)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중,
Figure pct00083
는
Figure pct00084
또는
Figure pct00085
이다. 이 구현예에서, Ra 및 Rb는 F 또는 메틸이거나; 또는 Ra 및 Rb 는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필, 또는 사이클로부틸 고리를 형성하고; 's'는 1이고; 그리고 'q'는 1이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (IV)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중,
Figure pct00086
는
Figure pct00087
또는
Figure pct00088
이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (IV)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중,
고리 B는 페닐 또는 피리딘-2-일이고;
R2은 F, Cl 또는 CF3 이고;
R4는 -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -(CH2)2N(CH3)2, -CH2CH2F 또는 사이클로프로필메틸이고;
Figure pct00089
는
Figure pct00090
또는
Figure pct00091
이고;
Ra 및 Rb 는 F 또는 메틸이고;
'n'은 1, 2 또는 3이고; 그리고
'q'는 1이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (IV)의 화합물이 구체적으로 제공되고, 식 중,
고리
Figure pct00092
는 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 4-클로로-2-플루오로페닐, 4-클로로-3-플루오로-페닐, 3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐, 2,3,4-트리플루오로페닐, 3,4,5-트리플루오로페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 2,4,5-트리플루오로페닐, 4-클로로-2,6-디플루오로-페닐 또는 5-클로로-피리딘-2-일이고;
R4는 -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -(CH2)2N(CH3)2 또는 사이클로프로필메틸이고; 그리고
Figure pct00093
는
Figure pct00094
또는
Figure pct00095
이다.
일 구현예에 따르면, RORγt 활성에 대해 500 nM 미만, 바람직하게는 100 nM 미만, 더 바람직하게는 50 nM 미만의 IC50 값 을 갖는 식 (IV)의 화합물이 구체적으로 제공된다.
본 발명의 화합물은 실시예 1-145의 화합물을 포함한다.
식 (I), (II), (III) 및 (IV)는 구조적으로 본원에서 기재된 속의 화학 구조로부터 고려될 수 있는 모든 기하 이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, N-옥사이드, 및 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본원은 또한 적어도 하나의 본원에서 기재된 화합물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제 (예컨대 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제)를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 상기 약제학적 조성물은 치료적 유효량의 적어도 하나의 본원에서 기재된 화합물을 포함한다. 본원에서 기재된 화합물은 약제학적으로 허용가능한 부형제 (예컨대 담체 또는 희석제)과 관련될 수 있거나 담체에 의해 희석될 수 있거나, 정제, 캡슐, 샤세트, 종이 또는 다른 용기일 수 있는 담체 내에 봉입될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물은 RORγt의 활성을 억제하는데 유용하다. 따라서, 본 발명은 추가로, 상기 대상체에게 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물을 그와 같은 수용체의 저해를 야기하는데 효과적인 양으로 투여하여 그것을 필요로 하는 대상체에서 RORγt을 억제하는 방법을 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 RORγt에 의해 조절된 질환, 장애 또는 병태, 예컨대 자가면역 질환, 염증성 질환, 호흡기 장애, 통증 및 암을 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 그것이 필요한 대상체에게 본원에서 기재된 구현예 중 임의의 것에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 추가 측면에서, 본 발명은 RORγt에 의해 조절된 질환, 장애 또는 병태, 예컨대 만성적 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 천식, 기침, 통증, 염증성 통증, 만성적 통증, 급성 통증, 관절염, 골관절염, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 대장염, 궤양성 대장염, 건선, 및 염증성 장 질환을 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 그것이 필요한 대상체에게 본원에서 기재된 구현예 중 임의의 것에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
정의
용어들 "할로겐" 또는 "할로"는 불소 (플루오로), 염소 (클로로), 브롬 (브로모), 또는 요오드 (아이오도)을 의미한다.
용어 "알킬"은 탄화수소 사슬 라디칼을 의미하고, 이 라디칼은 골격에서 단독으로 탄소 및 수소 원자를 포함하고, 불포화를 함유하지 않고, 1 내지 8개의 탄소 원자 (즉 C1-8알킬)를 가지며 단일 결합, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸 (이소프로필), n-부틸, n-펜틸, 및 1,1-디메틸에틸 (t-부틸)에 의해 상기 분자의 나머지에 부착된다. 용어 "C1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 사슬을 의미한다. 용어 "C1- 4알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 사슬을 의미한다. 반대로 제시 또는 인용되지 않으면, 본원에서 기재되거나 청구된 모든 알킬 그룹은 직쇄형 또는 분지형일 수 있다.
용어 "알케닐" 2 내지 10개의 탄소 원자 (즉 C2- 10알케닐)르르 함유하고 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 탄화수소 사슬을 의미한다. 알케닐 그룹의 비-제한적인 예는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐 (알릴), 이소-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 및 2-부테닐을 포함한다. 반대로 제시 또는 인용되지 않으면, 본원에서 기재되고 청구된 모든 알케닐 그룹은 직쇄형 또는 분지형일 수 있다.
용어 "알키닐"는 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합를 가지며, 2 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는 하이드로카르빌 라디칼을 의미한다 (2 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는 라디칼은 바람직한 즉 C2- 10알키닐이다). 알키닐 그룹의 비-제한적인 예는 에티닐, 프로피닐, 및 부티닐을 포함한다. 반대로 제시 또는 인용되지 않으면, 본원에서 기재되거나 청구된 모든 알키닐 그룹은 직쇄형 또는 분지형일 수 있다.
용어 "알콕시"는 산소 연결부를 통해 상기 분자의 나머지에 부착된 알킬 그룹을 의미한다 (즉 C1-8 알콕시). 그의 같은 그룹의 대표적인 예는 -OCH3 및 -OC2H5이다. 반대로 제시 또는 인용되지 않으면, 본원에서 기재되거나 청구모든 알콕시 그룹은 직쇄형 또는 분지형일 수 있다.
용어 "알콕시알킬" 또는 "알킬옥시알킬"은 상기에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹에 직접적으로 결합된 상기에서 정의된 바와 같은 알콕시 또는 알킬옥시 그룹을 의미한다 (즉 C1- 8알콕시C1 - 8알킬 또는 C1- 8알킬옥시C1 - 8알킬). 그와 같은 알콕시알킬 모이어티의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: -CH2OCH3 및 -CH2OC2H5. 반대로 제시 또는 인용되지 않으면, 본원에서 기재된 모든 알콕시알킬 그룹은 직쇄형 또는 분지형일 수 있다.
용어 "할로알킬"은 상기에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹 (즉 할로C-1- 8알킬)에 연결된 적어도 하나의 할로 그룹 (F, Cl, Br 또는 I로부터 선택됨)을 의미한다. 그와 같은 할로알킬 모이어티의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸 및 플루오로메틸 그룹. 반대로 제시 또는 인용되지 않으면, 본원에서 기재된 모든 할로알킬 그룹은 직쇄형 또는 분지형일 수 있다.
용어 "할로알콕시"는 하나 이상의 할로겐 원자 (즉 할로C1 - 8알콕시)로 치환된 알콕시 그룹을 의미한다. "할로알콕시"의 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시, 펜타클로로에톡시, 클로로메톡시, 디클로로메톡시, 트리클로로메톡시 및 1-브로모에톡시. 반대로 제시 또는 인용되지 않으면, 본원에서 기재된 모든 할로알콕시 그룹은 직쇄형 또는 분지형일 수 있다.
용어 "하이드록시알킬"은 상기에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 의미하고, 여기서 상이한 탄소 원자 상의 1 내지 3개의 수소 원자는 하이드록실 그룹 (즉 하이드록시C1 -8알킬)에 의해 대체된다. 하이드록시알킬 모이어티의 예는, 비제한적으로 하기를 포함한다: -CH2OH, -C2H4OH 및 -CH(OH)C2H4OH.
용어 "사이클로알킬"은3 내지 약 12개의 탄소 원자의 비-방향족 모노 또는 멀티사이클릭 고리계를 나타낸다 (즉C3 - 12사이클로알킬). 모노사이클릭 사이클로알킬의 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실. 멀티사이클릭 사이클로알킬 그룹의 예는, 비제한적으로 하기를 포함한다: 퍼하이드로나프틸, 아다만틸 및 노르보르닐 그룹, 브릿징된 사이클릭 그룹 또는 스피로바이사이클릭 그룹, 예를 들면, 스피로(4,4)논-2-일. 용어 "C3-6사이클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 고리를 의미한다.
용어 "사이클로알킬알킬"은 알킬 그룹에 직접적으로 부착된 3 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 고리-함유 라디칼을 의미한다 (즉 C3- 6사이클로알킬C1 - 8알킬). 사이클로알킬알킬 그룹은 안정한 구조가 생기는 알킬 그룹에서 임의의 탄소 원자에서 주요 구조에 부착될 수 있다. 그와 같은 그룹의 비-제한적인 예는 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸에틸, 및 사이클로펜틸에틸을 포함한다.
용어 "사이클로알케닐"는 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합과 함께, 3 내지 약 8개의 탄소원자를 갖는 사이클릭 고리-함유 라디칼을 의미한다 (즉 C3- 8사이클로알케닐). "사이클로알케닐"의 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 및 사이클로펜테닐.
용어 "사이클로알케닐알킬"은 알킬 그룹에 직접적으로 부착되고, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합과 함께3 내지 약 8개의 탄소원자를 갖는 사이클릭 고리-함유 라디칼을 의미한다 (즉 C3- 8사이클로알케닐C1 - 8알킬). 사이클로알케닐알킬 그룹은 안정한 구조가 생기는 알킬 그룹에서 임의의 탄소 원자에서 주요 구조에 부착될 수 있다.
용어 "아릴"는 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 방향족 라디칼 (즉 C6- 14아릴)을 의미하고, 이 라디칼은 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트리사이클릭 방향족 시스템, 예컨대 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 및 바이페닐을 포함한다.
용어 "아릴옥시"는 상기 분자의 나머지에 산소 연결부를 통해 부착된 상기에서 정의된 바와 같은 아릴 그룹을 의미한다 (즉 C6- 14아릴옥시). 아릴옥시 모이어티의 예는, 비제한적으로 하기를 포함한다: 페녹시 및 나프톡시.
용어 "아릴알킬"은 상기에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹에 직접적으로 결합된 상기에서 정의된 바와 같은 아릴 그룹을 의미하고, 즉 C6- 14아릴C1 - 8알킬, 예컨대 -CH2C6H5 및 -C2H4C6H5이다.
용어 "헤테로사이클릭 고리" 또는 "헤테로사이클릴"은 다르게 구체화되지 않으면, 질소, 인, 산소 및 황으로부터 선택된 탄소 원자 및 1 내지 5개의 헤테로 원자로 구성되는 치환된 또는 비치환된 비-방향족 3 내지 15 원 고리 라디칼 (즉 3 내지 15 원 헤테로사이클릴)을 의미한다. 헤테로사이클릭 고리 라디칼은 모노-, 바이- 또는 트리사이클릭 고리계일 수 있고, 이 고리계는 융합된, 브릿징된 또는 스피로 고리계를 포함할 수 있고, 헤테로사이클릭 고리 라디칼 중 질소, 인, 탄소, 산소 또는 황 원자는 다양한 산화 상태로 임의로 산화될 수 있다. 또한, 질소 원자는 임의로 사원화될 수 있고; 또한, 상기 정의에 의해 다르게 구속되지 않으면 헤테로사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 올레핀성 결합(들)을 임의로 함유할 수 있다. 그와 같은 헤테로사이클릭 고리 라디칼의 예는, 비제한적으로 하기를 포함한다: 아제피닐, 아제티딜, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥사닐, 크로마닐, 디옥솔라닐, 디옥사포스포라닐, 데카하이드로이소퀴놀릴, 인다닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소크로마닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모폴리닐, 벤즈옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소아제피닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 퍼하이드로아제피닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 페노티아지닐, 펜옥사지닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 테트라하이드로푸릴 또는 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 티아모폴리닐, 티아모폴리닐 설폭사이드 및 티아모폴리닐 설폰. 헤테로사이클릭 고리 라디칼은 안정한 구조가 생기게 되는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 주요 구조에 부착될 수 있다.
용어 "헤테로사이클릴알킬"은 알킬 그룹에 직접적으로 결합된 헤테로사이클릭 고리 라디칼을 의미한다 (즉 3 내지 15 원 헤테로사이클릴C1 - 8알킬). 헤테로사이클릴알킬 라디칼은 안정한 구조가 생기게 되는 알킬 그룹에서 임의의 탄소 원자에서 주요 구조에 부착될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은, 다르게 구체화되지 않으면, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자(들)을 갖는 치환된 또는 비치환된 5 내지 14 원 방향족 헤테로사이클릭 고리 라디칼을 의미한다 (즉 5 내지 14 원 헤테로아릴). 헤테로아릴은 모노-, 바이- 또는 트리사이클릭 고리계일 수 있다. 헤테로아릴 고리 라디칼은 안정한 구조가 생기게 되는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 주요 구조에 부착될 수 있다. 그와 같은 헤테로아릴 고리 라디칼의 예는, 비제한적으로 하기를 포함한다: 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 퓨릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 테트라조일, 티에닐, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 벤조피라닐, 카바졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티아디아졸릴, 인돌리지닐, 아크리디닐, 펜아지닐 및 프탈라지닐.
용어 "헤테로아릴알킬"은 알킬 그룹에 직접적으로 결합된 헤테로아릴 고리 라디칼을 의미한다 (즉 5 내지 14 원 헤테로아릴C1 - 8알킬). 헤테로아릴알킬 라디칼은 안정한 구조가 생기게 되는 알킬 그룹에서 임의의 탄소 원자에서 주요 구조에 부착될 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기 산을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 포함한다. 그와 같은 염의 예는, 비제한적으로 하기를 포함한다: 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카보네이트, 바이설페이트, 바이타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토네이트, 아이오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄 염, 올레이트, 옥살레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트, 디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 설페이트, 서바세테이트, 석시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드 및 발레레이트. 무기 염기로부터 유도된 염의 예는, 비제한적으로 하기를 포함한다: 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제이철, 제일철, 리튬, 마그네슘, 망간, 망가머스, 칼륨, 나트륨, 및 아연.
용어 상태, 장애 또는 병태의 "치료하는" 또는 "치료"는 하기를 포함한다: (a) 상태, 장애 또는 병태로 괴로워하거나 그것에 취약할 수 있지만 상태, 장애 또는 병태의 임상 또는 준임상 증상을 아직 경험하지 않거나 나타내지 않는 대상체에서 발달하는 상태, 장애 또는 병태의 임상 증상의 외관을 예방하거나 지연시킴; (b) 상태, 장애 또는 병태를 억제함, 즉, 질환 또는 그것의 적어도 하나의 임상 또는 준임상 증상의 발달을 저지하거나 감소시킴; 또는 (c) 질환을 경감함, 즉, 상태, 장애 또는 병태 또는 그것의 임상 또는 준임상 증상 중 적어도 하나의 퇴행을 야기함.
용어 "대상체"는 포유동물 (특히 인간) 및 다른 동물, 예컨대 가축 (예를 들면, 고양이 및 개를 포함하는 애완동물) 및 비-가축 (예컨대 야생동물)을 포함한다.
"치료적으로 효과적인 양"은, 상태, 장애 또는 병태를 치료하기 위해 대상체에게 투여될 때, 그와 같은 치료를 가져오는 화합물의 양을 의미한다. "치료적으로 효과적인 양"은 상기 화합물, 질환 및 그것의 중증도 및 치료될 대상체의 연령, 체중, 신체 조건 및 반응성에 따라 변할 것이다.
약제학적 조성물
본 발명의 화합물은 전형적으로 약제학적 조성물의 형태로 투여된다. 그와 같은 조성물은 약제학적 기술에서 잘 알려진 절차를 사용하여 제조될 수 있고, 본 발명의 적어도 하나의 화합물을 포함한다. 본원에서 기재된 약제학적 조성물은 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 전형적으로, 약제학적으로 허용가능한 부형제는 규제 기관에 의해 승인되거나 인간 또는 동물 사용에 안정한 것으로 일반적으로 간주된다. 약제학적으로 허용가능한 부형제는, 비제한적으로 하기를 포함한다: 담체, 희석제, 활제 및 윤활제, 보존제, 완충제, 킬레이트제, 중합체, 겔화제, 점성화제, 용매 등.
적합한 담체의 예는, 비제한적으로 하기를 포함한다: 물, 염 용액, 알코올, 폴리에틸렌 글리콜,　땅콩 오일, 올리브 오일, 젤라틴, 락토오스, 백토, 수크로오스, 덱스트린, 마그네슘 카보네이트, 당,　아밀로오스, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 스테아르산, 셀룰로오스의 저급 알킬 에테르, 규산, 지방산, 지방산 아민, 지방산 모노글리세라이드 및 디글리세라이드, 지방산 에스테르, 및 폴리옥시에틸렌.
본원에서 기재된 약제학적 조성물은 또한, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 보조제, 습윤제, 현탁화제, 보존제, 버퍼, 감미제, 풍미제, 착색제 또는 전술한 것의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
약제학적 조성물은 종래의 형태, 예를 들면, 캡슐, 정제, 용액, 서스펜션, 주사제 또는 국소 적용용 제품일 수 있다. 게다가, 본 발명의 약제학적 조성물은 원하는 방출 프로파일을 제공하기 위해 제형화될 수 있다.
순수한 형태의 또는 적절한 약제학적 조성물에서 본 발명의 화합물의 투여는 그와 같은 화합물 또는 약제학적 조성물의 허용된 투여 경로 중 임의의 것을 사용하여 수행될 수 있다. 투여 경로는 특허 출원의 활성 화합물을 적절한 또는 원하는 작용 부위로 효과적으로 전달하는 임의의 경로일 수 있다. 적합한 투여 경로는, 비제한적으로 하기를 포함한다: 경구, 코, 구강, 진피, 진피내, 경피, 비경구, 직장, 피하, 정맥내, 요도내, 근육내, 및 국소.
고형 경구 제형는, 비제한적으로 하기를 포함한다: 정제, 캡슐 (연질 또는 경질 젤라틴), 당의정 (분말 또는 펠렛 형태의 활성 성분 함유), 트로키 및 로젠지.
액체 제형는, 비제한적으로 하기를 포함한다: 시럽, 에멀젼, 및 멸균된 주사가능 액체, 예컨대 서스펜션 또는 용액.
화합물의 국소 복용량 형태는, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 분말, 용액, 눈 또는 귀물약, 포화 드레싱을 비제한적으로 포함할 수 있고, 약물 침투를 돕기 위해 적절한 종래의 첨가제 예컨대 보존제, 용매를 함유할 수 있다.
본원에서 기재된 약제학적 조성물은 예를 들면 하기에서 기재된 종래의 기술로 제조될 수 있다: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., 2003 (Lippincott Williams & Wilkins).
본원에서 기재된 질환 및 장애를 치료하는데 사용되는 화합물의 적합한 용량은 관련 기술의 숙련가에 의해 결정될 수 있다. 치료적 용량은 동물 연구로부터 유도된 예비 증거를 기반으로 인간에서의 용량 범위 연구를 통해 일반적으로 확인될 수 있다. 용량은 원치않는 부작용을 야기하지 않으면서 원하는 치료적 이점을 얻는데 충분해야 한다. 투여 방식, 복용량 형태, 및 적합한 약제학적 부형제는 또한 당해분야의 숙련가에 의해 사용되고 조정될 수 있다. 모든 변화 및 변형은 본 특허 출원의 범위 내에서 구상된다.
치료 방법
본 발명의 화합물이 특히 유용한 것은, 레티노이드-관련된 고아 수용체 감마, 특히 레티노이드-관련된 고아 수용체 감마 t (RORγt)의 활성을 저해하기 때문이고, 즉, RORγt의 작용을 예방, 저해, 또는 억제하고/거나 RORγt 조절 효과를 유도할 수 있기 때문이다. 따라서 본 발명의 화합물은 ROR 감마 활성, 및 특히 RORγt의 저해가 필요한 병태들의 치료에 유용하다.
본 특허 출원의 화합물은 RORγt의 조절물질이고, RORγt에 의해 매개된 질환/장애의 치료에 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물은 RORγt에 의해 매개된 염증성, 대사성 및 자가면역 질환의 치료에 유용할 수 있다.
용어 "자가면역 질환"은, 면역계가 실수로 건강한 신체 조직을 공격하고 파괴할 때 생기는 병태를 의미하는 것으로 당해분야의 숙련가에 의해 이해될 것이다. 자가면역 장애는 신체 조직, 장기의 비정상 성장, 및 장기 기능의 변화 중 하나 이상의 유형의 파괴를 유발할 수 있다. 자가면역 장애는 혈관, 결합 조직, 내분비샘 예컨대 갑상선 또는 췌장, 관절, 근육, 적혈구, 및 피부를 비제한적으로 포함하는 하나 이상의 장기 또는 조직 유형에 영향을 줄 수 있다. 자가면역 (또는 자가면역-관련된) 장애의 예는 다발성 경화증, 관절염, 류마티스성 관절염, 건선, 크론병, 위장 장애, 염증성 장 질환, 과민성 장 증후군, 대장염, 궤양성 대장염, 쇼그렌 증후군, 아토피 피부염, 시각 신경염, 호흡기 장애, 만성적 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 천식, I형 당뇨병, 시신경 척수염, 중증 근무력증, 포도막염, 길랑- 바레 증후군, 건선성 관절염, 그레이브스 질환, 알러지, 골관절염, 가와사키병, 점막 라이쉬마니증, 하시모토 갑상선염, 악성 빈혈, 애디슨병, 전신 홍반성 낭창, 피부근염, 쇼그렌 증후군, 홍반성 낭창, 중증 근무력증, 반응성 관절염, 소아지방변증 - 스프루 (글루텐-민감성 장 병증), 그레이브스 질환, 흉선세포증식 및 낭창을 포함한다.
본 특허 출원의 화합물은 염증의 치료에 또한 유용할 수 있다. 용어 "염증"은 물리적 트라우마에 의해 유발될 수 있는 국재화된 또는 전신 보호성 반응, 감염, 만성적 질환, 및/또는 (예를 들면 알러지성 반응의 일부로서) 외부 자극에 대한 화학적 및/또는 생리적 반응을 특징으로 하는 임의의 병태를 포함하는 것으로 당해분야의 숙련가에 의해 이해될 것이다. 해로운 제제 및 부상된 조직 둘 모두를 파괴, 희석 또는 격리하는데 쓰일 수 있는 임의의 그와 같은 반응은, 예를 들면, 열, 팽윤, 통증, 적열상태, 혈관의 팽창 및/또는 증가된 혈류, 백색에 의해 환부의 침습에 의해 드러날 수 있다.
용어 "염증"은 또한, 임의의 염증성 질환, 장애 또는 병태 자체, 그것과 관련된 병증 요인을 갖는 임의의 병태, 및/또는 특히 급성, 만성적, 궤양성, 특정 알러지성, 병원체에 의한 감염, 과민증, 이물질 들어감, 물리적 부상, 및 괴저성 염증으로 인한 면역 반응, 및 당해분야의 숙련가에게 공지된 다른 형태의 염증을 포함하는, 증상으로서 염증을 특징으로 하는 임의의 병태를 포함하는 것으로 이해된다. 따라서 용어는, 이러한 본 특허 출원의 목적을 위해, 염증성 통증, 통증 일반적으로 및/또는 열병을 또한 포함한다.
본 발명의 화합물은 류마티스성 관절염, 골관절염, 건선성 관절염, 패혈성 관절염, 척추관절병증, 통풍 관절염, 전신 홍반성 낭창 및 소아 관절염, 골관절염, 콜라겐-유도된 관절염 (CIA) 및 다른 관절염 병태를 비제한적으로 포함하는 관절염의 치료를 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 만성적 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 천식, 기관지 연축, 및 기침을 비제한적으로 포함하는 호흡기 장애의 치료를 위해 사용될 수 있다.
다른 호흡기 장애는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 기관지염, 세기관지염, 기관지 확장증, 급성 비인두염, 급성 및 만성적 부비강염, 상악동염, 인두염, 편도염, 후두염, 기관염, 후두염, 크룹, 편도 및 안데노이드의 만성적 질환, 편도 및 안데노이드의 비대, 편도주위 농양, 비염, 농양 또는 궤양 및 코, 폐렴, 바이러스 및 세균성 폐렴, 기관지폐렴, 인플루엔자, 외적인 알러지성 폐포염, 석탄 작업자' 진폐증, 석면증, 진폐증, 폐병증, 화학적 퓸(fume), 증기 및 다른 외부 제제로 인한 호흡기 병태, 폐공기증, 늑막염, 공기가슴증, 폐 및 종격의 농양, 폐 울혈 및 혈액침하, 염증후 폐 섬유증, 다른 폐포 및 벽측폐포 폐병증, 특발성 섬유성폐포염, 하만-리츠 증후군, 폐확장부전, ARDS, 급성 호흡 부전, 종격염.
본 발명의 화합물은 통증 병태의 치료를 위해 또한 사용될 수 있다. 통증은 급성 또는 만성적 통증일 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 예를 들면, 하기의 치료를 위해 사용될 수 있다: 염증성 통증, 관절염 통증, 신경병성 통증, 수술후 통증, 수술 통증, 내장 통증, 치통, 월경전 통증, 중심 통증, 암 통증, 화상으로 인한 통증; 편두통 또는 군발성 두통, 신경 부상, 신경염, 신경통, 중독, 허혈성 부상, 간질 방광염, 바이러스, 기생충 또는 박테리아 감염, 외상후 부상, 또는 과민성 장 증후군과 관련된 통증.
본 발명의 화합물은 위장 장애 예컨대, 비제한적으로, 과민성 장 증후군, 염증성 장 질환, 대장염, 궤양성 대장염, 담도 산통 및 다른 담도성 장애, 신장 산통, 설사-우세한 IBS, 및 위장 팽창과 관련된 통증의 치료를 위해 또한 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 암, 및 암과 관련된 통증의 치료에 유용할 수 있다. 그와 같은 암은, 예를 들면, 다발성 골수종 및 다발성 골수종과 관련된 골 질환, 흑색종, 수모세포종, 급성 골수성 백혈병 (AML), 두경부 편평상피 세포 암종, 간세포 암종, 위암, 방광 암종 및 결장암을 포함한다.
본 발명의 화합물은 만성적 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 천식, 기침, 통증, 염증성 통증, 만성적 통증, 급성 통증, 관절염, 골관절염, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 대장염, 궤양성 대장염 및 염증성 장 질환으로 구성된 군으로부터 선택된 질환, 장애, 증후군 또는 병태의 치료에 유용할 수 있다.
본원에서 기재된 치료 방법 중 임의의 것은 유효량의 식 I, (Ia) 또는 (Ib)에 따른 화합물, 또는 약제학적으로-허용가능한 그것의 염을, 필요한 대상체 (특히 인간)에게 투여하는 것ㅎ을 포함한다.
본 발명은 추가로, RORγt에 의해 매개된 질환의 치료용 약제의 제조에서의, 본원에서 기재된 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 상기-언급된 병태의 치료적 및/또는 예방적 둘 모두의 치료에서 효과적이다. 상기-언급된 치료 용도에 대해 투여된 복용량은 이용된 화합물, 투여 방식, 원하는 치료 및 장애와 함께 변할 수 있다.
투여된 본 발명의 화합물의 1일 복용량은 약 0.05 mg/kg 내지 약 100 mg/kg의 범위일 수 있다.
일반적인 제조 방법
일반 식 (IIa)-(IIg), (III), (IV), (V) 및 본원에서 기재된 구체적인 실시예의 화합물은 합성식 1-14에서 묘사된 반응 순서를 통한 당해분야의 숙련가에 공지된 기술을 사용하여 그리고 뿐만 아니라 다른 방법에 의해 제조된다. 더욱이, 하기 반응식에서, 특정 산, 염기, 시약, 커플링제, 용매, 등이 언급되는 경우에, 다른 적합한 시약이 사용될 수 있고 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해된다. 반응 조건, 예를 들면, 반응의 온도, 지속시간 또는 이들의 조합에 대한 변형은 본 발명의 일부로서 구상된다. 일반적인 반응 순서를 사용하여 수득된 화합물은 불충분한 순도일 수 있다. 이들 화합물은 당해분야의 숙련가에게 공지된 유기 화합물의 정제 방법 중 임의의 것, 예를 들면, 상이한 용매를 적합한 비로 사용하는 결정화 또는 실리카겔 또는 알루미나 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제될 수 있다. 모든 가능한 기하 이성질체, 입체이성질체 및 호변이성질체는 본 발명의 범위 내에서 구상된다.
하기의 반응식에 대한 개시 물질은 상업적으로 이용가능하거나 당해분야의 숙련가에게 공지된 방법에 따라 또는 본원에서 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 중간체 및 본 발명의 화합물은 하기와 같은 반응식을 통해 제조될 수 있고, 여기서 모든 기호는 상기에서 정의된 바와 같다. 일부 경우에서 최종 생성물은, 예를 들면, 치환체의 조작에 의해 추가로 개질될 수 있다. 이들 조작은 유기 합성의 당해기술에서 공지된 절차에 따라, 비제한적으로, 환원, 산화, 알킬화, 아실화, 가수분해, 및 보호 그룹의 절단 등을 포함할 수 있다.
식 (IIa) (여기서 R2, Ra, Rb, X1 및 'n'은 일반적인 설명에서 정의된 바와 같다)의 화합물의 제조에 대한 일반적인 접근법은 합성식 1에서 실증된다.
합성식 1
Figure pct00096
중간체 (1)와 식 (2)의 알킬 마그네슘 브로마이드와의 그리냐드 반응으로 삼차 알코올 (3)을 얻는다. 염기 예컨대 수소화나트륨을 사용하는 화합물 (4) (여기서 X는 F, Cl, Br 또는 I이다)에 의한 알코올 (3)의 방향족 친핵성 치환 그 다음 니트로 그룹의 환원으로 식 (5)의 아민을 얻는다. 중간체 (5)와 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (6)과의 반응으로 식 (IIa)의 최종 화합물을 얻는다. 중간체 (5)는 적합한 커플링제의 존재에서 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (6) 과 반응될 수 있다. 적합한 커플링제는 HOBt 또는 HOEt와 함께 또는 그렇지 않게 또는 이들의 조합으로 EDCI.HCl, HATU, DCC 및 CDI로부터 선택될 수 있다. 반응은 Et3N, DIPEA 및 DMAP로부터 선택된 적합한 염기의 존재에서 또한 임의로 수행될 수 있다. 반응은 적합한 용매 또는 이들의 혼합물에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 디클로로메탄, CHCl3, THF 및 DMF 또는 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다.
식 (IIb) (여기서 R2, Ra, Rb, X1 및 'n'은 일반적인 설명에서 정의된 바와 같다)의 화합물의 제조에 대한 일반적인 접근법은 합성식 2에서 실증된다.
합성식 2
Figure pct00097
1,1'-카보닐디이미다졸 (CDI) 또는 다른 적합한 커플링제를 사용하는 식 (8)의 페녹시 아세트산 중간체과의 커플링 반응시 식 (7)의 o-페닐렌디아민 화합물로 식 (9)의 벤즈이미다졸 화합물을 얻도록 아세트산의 존재에서 고리화하는 아미드를 얻는다. 중간체 (9)의 니트로 그룹의 환원으로 상응하는 아민 중간체 (10)를 얻는다. 아민 중간체 (10)은 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (6)과 반응되어 식 (IIb)의 최종 화합물을 얻는다. 중간체 (10)은 적합한 커플링제의 존재에서 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (6) 과 반응될 수 있다. 적합한 커플링제는 HOBt 또는 HOEt와 함께 또는 그렇지 않게 또는 이들의 조합으로 EDCI.HCl, HATU, DCC 및 CDI로부터 선택될 수 있다. 반응은 Et3N, DIPEA 및 DMAP로부터 선택된 적합한 염기의 존재에서 또한 임의로 수행될 수 있다. 반응은 적합한 용매 또는 이들의 혼합물에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 디클로로메탄, CHCl3, THF 및 DMF 또는 이들의 조합 으로부터 선택될 수 있다.
식 (IIc) (여기서 R2, Ra, Rb, X1 및 'n'은 일반적인 설명에서 정의된 바와 같다)의 화합물의 제조에 대한 일반적인 접근법은 합성식 3에서 실증된다.
합성식 3
Figure pct00098
따라서, 염기 예컨대 수소화나트륨을 사용하는 디알킬옥시란 (12)과의 반응시 치환된 인돌 (11)로 알코올 중간체 (13)를 얻는다. 중간체 (13)과 식 (4) (여기서 X는 F, Cl, Br 또는 I이다)의4-할로 니트로 화합물과의 반응으로 에테르 유도체 (14)를 얻는다. 중간체 (14)의 니트로 환원으로 식 (15)의 상응하는 아민 화합물을 얻는다. 식 (15)의 아민 화합물과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (6)과의 커플링으로 식 (IIc)의 최종 화합물을 얻는다. 식 (15)의 아민 화합물은 적합한 커플링제의 존재에서 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (6) 과 반응될 수 있다. 적합한 커플링제는 HOBt 또는 HOEt와 함께 또는 그렇지 않게 또는 이들의 조합으로 EDCI.HCl, HATU, DCC 및 CDI로부터 선택될 수 있다. 반응은 트리에틸아민, DIPEA, 디에틸아민 및 DMAP로부터 선택된 적합한 염기에서 또한 임의로 수행될 수 있다. 반응은 적합한 용매 또는 이들의 혼합물에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 디클로로메탄, CHCl3, THF 및 DMF 또는 이들의 조합 으로부터 선택될 수 있다.
식 (IId) (여기서 R2, X1 및 'n'은 일반적인 설명에서 정의된 바와 같고; Y는 CH 또는 N이고; 'v'는 0, 1 또는 2이고; 그리고 'w’는 1, 2 또는 3이다)의 화합물의 제조에 대한 일반적인 접근법 은 합성식 4에서 실증된다.
합성식 4
Figure pct00099
따라서, 적합한 염기 예컨대 n-부틸 리튬에 의한 아릴 할라이드 (16)의 금속부가 그 다음 식 (17)의 적절한 케토 화합물과의 반응으로 식 (18)의 알코올을 얻는다. 중간체 (18)과 식 (4) (여기서 X는 F, Cl, Br 또는 I이다)의 4-할로 니트로 화합물과의 반응으로 식 (19)의 화합물을 얻는다. 중간체 (19)의 환원으로 식 (20)의 상응하는 아민 유도체를 얻는다. 식 (20)의 아민 화합물과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (6)과의 반응으로 식 (IId)의 화합물을 얻는다. 식 (20)의 아민 화합물은 적합한 커플링제의 존재에서 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (6) 과 반응될 수 있다. 적합한 커플링제는 HOBt 또는 HOEt와 함께 또는 그렇지 않게 또는 이들의 조합으로 EDCI.HCl, HATU, DCC 및 CDI로부터 선택될 수 있다. 반응은 Et3N, 디에틸아민, DIPEA 및 DMAP로부터 선택된 적합한 염기의 존재에서 또한 임의로 수행될 수 있다. 반응은 적합한 용매 또는 이들의 혼합물에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 디클로로메탄, CHCl3, THF 및 DMF 또는 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다.
식 (IIe) (여기서 R2, R4 및 'n'은 일반적인 설명에서 정의된 바와 같고; Y는 CH 또는 N이고; 'v'는 0, 1 또는 2이고; 그리고 'w’는 1, 2 또는 3이다)의 화합물의 제조에 대한 일반적인 접근법은 합성식 5에서 실증된다.
합성식 5
Figure pct00100
따라서, 적합한 커플링제 예컨대 CDI을 사용하는 식 (21)의 치환된 페닐 아세트산 화합물과 식 (22)의1치환된 O-페닐렌디아민과의 아미드 커플링, 그 다음 아세트산의 존재에서의 고리화로 치환된 5-니트로벤즈이미다졸 중간체 (23)을 얻는다. 중간체 (23)의 환원으로 식 (24)의 상응하는 아민 화합물을 얻는다. 식 (24)의 아민 화합물과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (6)과의 커플링으로 식 (IIe)의 화합물을 얻는다. 식 (24)의 아민 화합물은 적합한 커플링제의 존재에서 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (6) 과 반응될 수 있다. 적합한 커플링제는 HOBt 또는 HOEt와 함께 또는 그렇지 않게 또는 이들의 조합으로 EDCI.HCl, HATU, DCC 및 CDI로부터 선택될 수 있다. 반응은 Et3N, 디에틸아민, DIPEA 및 DMAP로부터 선택된 적절한 염기의 존재에서 또한 임의로 수행될 수 있다. 반응은 적합한 용매 또는 이들의 혼합물에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 디클로로메탄, CHCl3, THF 및 DMF 또는 이들의 조합 으로부터 선택될 수 있다.
식 (IIf) (여기서 R2, 및 'n'은 일반적인 설명에서 정의된 바와 같고, 'v’는 0, 1 또는 2이고, 그리고 ‘w’는 1, 2 또는 3이다)의 화합물의 제조에 대한 일반적인 접근법은 합성식 6에서 실증된다.
합성식 6
Figure pct00101
따라서, 적합한 염기 예컨대 트리에틸아민, DIPEA의 존재에서 적합한 커플링제 예컨대 EDCI, HOBt를 사용하는 식 (21)의 치환된 페닐 아세트산 화합물과 식 (25)의2-히드라지닐피리딘 화합물과의 아미드 커플링 그 다음 고리화로 치환된 5-니트로페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘중간체 (26)을 얻는다. 중간체 (26)의 니트로 환원으로 식 (27)의 상응하는 아민 화합물을 얻는다. 식 (27)의 아민 화합물과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (6)과의 커플링으로 식 (IIf)의 화합물을 얻는다. 식 (27)의 아민 화합물은 적합한 커플링제의 존재에서 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (6) 과 반응될 수 있다. 적합한 커플링제는 HOBt 또는 HOEt와 함께 또는 그렇지 않게 또는 이들의 조합으로 EDCI.HCl, HATU, DCC 및 CDI로부터 선택될 수 있다. 반응은 Et3N, 디에틸아민, DIPEA 및 DMAP로부터 선택된 적합한 염기의 존재에서 또한 임의로 수행될 수 있다. 반응은 적합한 용매 또는 이들의 혼합물에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 디클로로메탄, CHCl3, THF 및 DMF 또는 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다.
식 (IIg) (여기서 R2, Ra, Rb 및 'n'은 일반적인 설명에서 정의된 바와 같다)의 화합물의 제조에 대한 일반적인 접근법은 합성식 7에서 실증된다.
합성식 7
Figure pct00102
따라서, 식 (29)의 하이드록실 아민 화합물에 의한 식 (28)의 플루오로 니트로벤젠 화합물의 치환으로 환원 시 식 (31)의 상응하는 아민을 얻는 니트로 중간체 (30)을 얻는다. 1,1,1-트리에톡시에탄에 의한 중간체 (31)의 고리화로 식 (32)의 하이드록실 치환된 벤즈이미다졸 화합물을 얻는다. 중간체 (32)과 식 (4) (여기서 X는 F, Cl, Br 또는 I이다)의 4-할로니트로 화합물과의 반응으로 식 (33)의 니트로 화합물을 얻는다. 중간체 (33)의 환원으로 식 (34)의 아민 유도체를 얻는다. 식 (34)의 아민 화합물과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (6)과의 커플링으로 식 (IIg)의 화합물을 얻는다. 식 (34)의 아민 화합물은 적합한 커플링제의 존재에서 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (6) 과 반응될 수 있다. 적합한 커플링제는 HOBt 또는 HOEt와 함께 또는 그렇지 않게 또는 이들의 조합으로 EDCI.HCl, HATU, DCC 및 CDI로부터 선택될 수 있다. 반응은 Et3N, 디에틸아민, DIPEA 및 DMAP로부터 선택된 적합한 염기의 존재에서 또한 임의로 수행될 수 있다. 반응은 적합한 용매 또는 이들의 혼합물에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 디클로로메탄, CHCl3, THF 및 DMF 또는 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다.
식 (III) (여기서 R2, Rc, Rd, X1 및 'n'은 일반적인 설명에서 정의된 바와 같다)의 화합물의 제조에 대한 일반적인 접근법은 합성식 8에서 실증된다.
합성식 8
Figure pct00103
따라서, 염기 예컨대 탄산칼륨의 존재에서 식 (35)의 치환된 페놀과 식 (36) (여기서 X는 할로겐 예컨대 Cl 또는 Br이다)의 화합물과의 반응으로 아세틸렌 에테르 중간체 (37)를 얻는다. 염기 예컨대 트리에틸아민의 존재에서 적절한 팔라듐 촉매 및 요오드화구리를 사용하는 중간체 (37)와 식 (4) (여기서 X는 할로겐 예를 들면 Cl 또는 Br이다)의 4-할로니트로 화합물과의 소노가시라 커플링 반응으로 중간체 (38)을 얻는다. 니트로 그룹 중간체 (38)의 환원으로 식 (39)의 상응하는 아민 유도체를 얻는다. 식 (39)의 아민 화합물과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (6)과의 커플링으로 식 (III)의 화합물을 얻는다. 식 (39)의 아민 화합물은 적합한 커플링제의 존재에서 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (6) 과 반응될 수 있다. 적합한 커플링제는 HOBt 또는 HOEt와 함께 또는 그렇지 않게 또는 이들의 조합으로 EDCI.HCl, HATU, DCC 및 CDI로부터 선택될 수 있다. 반응은 Et3N, 디에틸아민, DIPEA 및 DMAP로부터 선택된 적합한 염기의 존재에서 또한 임의로 수행될 수 있다. 반응은 적합한 용매 또는 이들의 혼합물에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 디클로로메탄, CHCl3, THF 및 DMF 또는 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다.
대안적으로, 식 (III) (여기서 R2, Rc, Rd, X1 및 'n'은 일반적인 설명에서 정의된 바와 같다)의 화합물의 제조에 대한 일반적인 접근법은 합성식 9에서 실증된다.
합성식 9
Figure pct00104
따라서, 염기 예컨대 탄산칼륨의 존재에서 치환된 페놀 (35)과 식 (36) (여기서 X는 할로겐 예를 들면 Cl 또는 Br이다)의 화합물과의 반응으로 식 (37)의 아세틸렌 에테르 화합물을 얻는다. 중간체 (37)과 식 (40)의 2-[4-(에틸설포닐)페닐]-N-(4-아이오도아릴)아세트아미드 화합물과의 소노가시라 커플링 반응으로 최종 식 (III)의 화합물을 얻는다. 2-[4-(에틸설포닐)페닐]-N-(4-아이오도아릴)아세트아미드 (40)은 HOBt의 존재에서 커플링제 예컨대 EDCI.HCl를 사용하는 적절한 4-아이오도아릴 화합물과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (6) 과의 커플링으로 제조된다.
식 (IV) (여기서 R2, R4, Ra, Rb 및 'n'은 일반적인 설명에서 정의된 바와 같다)의 화합물의 제조에 대한 일반적인 접근법은 합성식 10에서 실증된다.
합성식 10
Figure pct00105
따라서, CDI 또는 다른 적합한 커플링 시약을 사용하는 식 (41)의 페닐 아세트산 화합물과 식 (42)의 O-페닐렌디아민과의 아미드 커플링, 그 다음 아세트산의 존재에서의 고리화로 치환된 5-니트로벤즈이미다졸 중간체 (43)을 얻는다. 중간체 (43)의 환원으로 식 (44)의 상응하는 아민 화합물을 얻는다. 식 (44)의 아민 화합물과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (6)과의 커플링으로 식 (IV)의 화합물을 얻는다. 식 (44)의 아민 화합물은 적합한 커플링제의 존재에서 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (6) 과 반응될 수 있다. 적합한 커플링제는 HOBt 또는 HOEt와 함께 또는 그렇지 않게 또는 이들의 조합으로 EDCI.HCl, HATU, DCC 및 CDI로부터 선택될 수 있다. 반응은 Et3N, 디에틸아민, DIPEA 및 DMAP로부터 선택된 적합한 염기의 존재에서 또한 임의로 수행될 수 있다. 반응은 적합한 용매 또는 이들의 혼합물에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 디클로로메탄, CHCl3, THF 및 DMF 또는 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다.
식 (V) (여기서 R2, R4, Ra, Rb, Re 및 'n'은 일반적인 설명에서 정의된 바와 같다)의 화합물의 제조에 대한 일반적인 접근법은 합성식 11에서 실증된다.
합성식 11
Figure pct00106
따라서, HOBt 및 적절한 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 DIPEA의 존재에서 적합한 커플링제, 예컨대 EDCI를 사용하는 식 (8)의 페닐 아세트산 화합물과 식 (45)의 치환된 아닐린 화합물과의 아미드 커플링으로 식 (46)의 화합물을 얻는다. 적합한 염기, 예컨대 수소화나트륨 식 (46)의 화합물과 식 Re-X (여기서 X는 F, Cl, Br 또는 I이다)의 적합한 할라이드 화합물과의 반응으로 식 (47)의 화합물을 얻는다. 중간체 (47)의 니트로 그룹 환원으로 식 (48)의 상응하는 아민 화합물을 얻는다. 식 (48)의 아민 화합물과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (6)과의 커플링으로 식 (V)의 화합물을 얻는다. 식 (48)의 아민 화합물은 적합한 커플링제의 존재에서 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (6)과 반응될 수 있다. 적합한 커플링제는 HOBt 또는 HOEt 또는 이들의 조합과 함께이거나 그렇지 않게 EDCI.HCl, HATU, DCC 및 CDI로부터 선택될 수 있다. 반응은 적합한 염기 선택된 from Et3N, 디에틸아민, DIPEA 및 DMAP로부터 선택된 적합한 염기의 존재에서 또한 임의로 수행될 수 있다. 반응은 적합한 용매 또는 이들의 혼합물에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 디클로로메탄, CHCl3, THF 및 DMF 또는 이들의 조합 으로부터 선택될 수 있다.
식 (I) (여기서 고리 A, 고리 B, L, R, R2, R3, 'p' 및 'n'은 식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다)의 화합물의 제조에 대한 일반적인 접근법은 합성식 12에서 실증된다.
합성식 12
Figure pct00107
하기의 단계들을 포함하는, 식 (I)의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
(i) 식 (49)의 화합물을 식 (50)의 화합물의 화합물과 반응시켜 식 (I)의 화합물을 얻는 단계;
(ii) 임의로 상기 식 (I)의 화합물을 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계.
구현예에서, 식 (49)의 화합물은 커플링제의 존재에서 식 (50)의 화합물과 반응된다. 커플링제는 EDCI.HCl, HATU, DCC 및 CDI 또는 이들의 조합 으로부터 선택될 수 있다. 반응은 HOBt 또는 HOEt의 존재에서 임의로 수행될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 식 (49)의 화합물은 Et3N, DIPEA 및 DMAP 또는 이들의 조합으로부터 선택된 염기의 존재에서 식 (50)의 화합물과 반응된다.
또 다른 구현예에서, 식 (49)의 화합물은 용매에서 식 (50)의 화합물과 반응된다. 용매는 디클로로메탄, CHCl3, THF 및 DMF 또는 이들의 조합 으로부터 선택될 수 있다.
식 (IV)의 화합물 (여기서 고리 B, L, R2, R4 및 'n'은 식 (IV)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다)의 화합물의 제조에 대한 일반적인 접근법은 합성식 13에서 실증된다.
합성식 13
Figure pct00108
하기의 단계들을 포함하는, 식 (IV)의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
(i) 식 (51)의 화합물을 식 (6)의 화합물과 반응시켜 식 (IV)의 화합물을 얻는 단계;
(ii) 임의로 식 (IV)의 화합물을 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계.
구현예에서, 식 (51)의 화합물은 커플링제의 존재에서 식 (6)의 화합물과 반응된다. 커플링제는 EDCI.HCl, HATU, DCC 및 CDI 또는 이들의 조합 으로부터 선택될 수 있다. 반응은 HOBt 또는 HOEt의 존재에서 임의로 수행될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 식 (51)의 화합물은 Et3N, DIPEA 및 DMAP로부터 선택된 염기의 존재에서 식 (6)의 화합물 과 반응된다.
또 다른 구현예에서, 식 (51)의 화합물은 용매에서 식 (6)의 화합물 과 반응된다. 용매는 디클로로메탄, CHCl3, THF 및 DMF 또는 이들의 조합 으로부터 선택될 수 있다.
식 (II)의 화합물 (여기서 고리 B, L, X1, R2 및 'n'은 식 (II)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다)의 제조를 위한 일반적인 접근법은 합성식 14에서 실증된다.
합성식 14
하기의 단계들을 포함하는, 식 (II)의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
(i) 식 (52)의 화합물을 식 (6)의 화합물과 반응시켜 식 (II)의 화합물을 얻는 단계;
(ii) 임의로 상기 식 (II)의 화합물을 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계.
구현예에서, 식 (52)의 화합물은 커플링제의 존재에서 식 (6)의 화합물 과 반응된다. 커플링제는 EDCI.HCl, HATU, DCC 및 CDI 또는 이들의 조합 으로부터 선택될 수 있다. 반응은 HOBt 또는 HOEt의 존재에서 임의로 수행될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 식 (52)의 화합물은 Et3N, DIPEA 및 DMAP 또는 이들의 조합으로부터 선택된 염기의 존재에서 식 (6)의 화합물과 반응된다.
또 다른 구현예에서, 식 (52)의 화합물은 용매에서 식 (6)의 화합물과 반응된다. 용매는 디클로로메탄, CHCl3, THF 및 DMF 또는 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다.
실험
합성에 필요한 중간체는 상업적으로 이용가능하거나, 대안적으로, 이들 중간체는 공지된 문헌 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 본 발명은 구체적인 실시예에 의해 더 상세히 기재된다.
다르게 언급되지 않으면, 워크업은 소괄호 내에 표시된 유기상과 수성상 사이의 반응 혼합물의 분포, 층의 분리 및 무수 황산나트륨 상의 유기 층의 건조, 용매의 여과 및 증발을 포함한다. 정제는, 다르게 언급되지 않으면, 적합한 극성의 에틸 아세테이트/석유 에테르 혼합물을 이동상으로 일반적으로 사용하는 실리카겔 크로마토그래피 기술에 의한 정제를 포함한다. 상이한 용출물 시스템의 사용은 소괄호로 표시된다. 하기 약어는 본문에서 사용된다: DMSO-d6: 헥사듀테로디메틸 설폭사이드; DCM: 디클로로메탄; DMF: N,N-디메틸 포름아미드; DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민; J: Hz의 단위의 결합 상수; RT 또는 rt: 실온 (22-26 ℃). h: 시간 (s); min: 분 (들); Aq.: 수성; equiv. 또는 eq.: 당량; DMAP: 4-디메틸아미노피리딘; HOBt: 하이드록시벤조트리아졸; EDCI.HCl: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드 하이드로클로라이드; CDI: 1,1'-카보닐디이미다졸; HATU: 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드헥사플루오로포스페이트 또는 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트　N-옥사이드; DCC: N,N'-디사이클로헥실카보디이미드; LAH: 리튬 알루미늄 하이드라이드; THF: 테트라하이드로푸란.
본 발명의 화합물의 합성에 필요한 하기 중간체는 합성식에서 상기 기재된 접근법을 사용하여 제조된다.
중간체
중간체 1
4-{[2-(3,4-디플루오로페닐)프로판-2-일]옥시}아닐린
Figure pct00110
단계 1: 2-(3,4-디플루오로페닐)프로판-2-올
디에틸 에테르 (10 mL) 중 3,4-디플루오로아세토페논 (1 g, 6.404 mmol)의 교반되고 냉각된 (-78 ℃) 용액에 메틸 마그네슘 브로마이드 (에테르 중 3M, 1.9 mL, 6.405 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 최대 RT로 서서히 따뜻하게 하고 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화된 염화암모늄 용액 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 희석했다. 조합된 유기 층을 물 (2 x 50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 농축하고 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 542 mg의 표제 생성물을 반-고형물로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (s, 6H), 5.19 (s, 1H), 7.28-7.34 (m, 2H), 7.41-7.48 (m, 1H).
단계 2: 1,2-디플루오로-4-[2-(4-니트로페녹시)프로판-2-일]벤젠
건조 DMF (4 mL) 중 단계 1 중간체 (260 mg, 1.510 mmol)의 교반되고 냉각된 (0 ℃) 용액에 수소화나트륨 (60% w/w, 90 mg, 2.265 mmol)을 부가하고, 반응을 RT에서 30 분 동안 교반했다. 1-플루오로-4-니트로벤젠 (0.16 mL, 1.510 mmol)을 반응 혼합물에 부가하고 2 시간 동안 RT에서 교반했다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 물 (2 x 50 mL), 염수 (50 mL)로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 163 mg의 표제 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.75 (s, 6H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.27 (br s, 1H), 7.40-7.43 (m, 2H), 8.05 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
단계 3: 4-{[2-(3,4-디플루오로페닐)프로판-2-일]옥시}아닐린
메탄올 (10 mL) 중 단계 2 중간체 (150 mg, 0.511 mmol) 및 염화니켈 (766 mg, 1.022 mmol)의 교반된 용액에 나트륨 보로하이드라이드 (243 mg, 1.022 mmol)을 소량씩 RT에서 부가했다. 반응 혼합물을 RT에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하여 점성 잔류물을 얻었다. 잔류물을 물 (20 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석했다. 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 물 (50 mL), 염수 (25 mL)로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 134 mg의 표제 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.50 (s, 6H), 4.72 (br s, 2H), 6.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35-7.44 (m, 2H), 7.48-7.55 (m, 1H); APCI-MS (m/z) 264 (M+H)+.
중간체 2
4-{[2-(2,4-디플루오로페닐)프로판-2-일]옥시}아닐린
Figure pct00111
단계 1: 2-(2,4-디플루오로페닐)프로판-2-올
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 1에서 기재된 공정에 따라 을 사용하여 와 과의 반응으로 제조하여 디에틸 에테르 (20 mL) 중 메틸 2,4-디플루오로벤조에이트 (2.0 g, 13.878 mmol) 및 메틸 마그네슘 브로마이드 (에테르 중 3M, 11.5 mL)의 반응으로 제조하여 1.25 g의 생성물을 액체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.43 (s, 6H), 5.31 (s, 2H), 6.98-7.13 (m, 2H), 7.57-7.65 (m, 1H)
단계 2: 2,4-디플루오로-1-[2-(4-니트로페녹시)프로판-2-일]벤젠
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 DMF (10 mL) 중 수소화나트륨 (60% w/w, 174 mg, 4.356 mmol)을 사용하여 단계 1 중간체 (500 mg, 2.904 mmol)과 1-플루오로-4-니트로벤젠 (409 mg, 2.904 mmol)과의 반응으로 합성하여 310 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.81 (s, 6H), 6.86 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.14-7.24 (m, 2H), 7.50-7.54 (m, 1H), 8.06 (d, J = 9.3 Hz, 2H).
단계 3: 4-{[2-(2,4-디플루오로페닐)프로판-2-일]옥시}아닐린
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에서 기재된 공정에 따라 메탄올 (10 mL) 중 나트륨 보로하이드라이드 (154 mg, 4.091 mmol) 및 염화니켈 (486 mg, 2.045 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (300 mg, 1.023 mmol)의 니트로 환원으로 합성하여 251 mg의 생성물을 액체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.56 (s, 6H), 4.75 (br s, 2H), 6.37 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.46 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.04 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.47-7.52 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 263 (M+H)+.
중간체 3
4-{[2-(2,4-디클로로페닐)프로판-2-일]옥시}아닐린
Figure pct00112
단계 1: 2-(2,4-디클로로페닐)프로판-2-올
디에틸 에테르 (20 mL) 중 메틸 2,4-디클로로벤조에이트 (1.0 g, 4.877 mmol)의 교반되고 냉각된 (-78 ℃) 용액에 메틸 마그네슘 브로마이드 (에테르 중 3M, 4.0 mL, 12.192 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 RT로 서서히 따뜻하게 하고 18 시간 동안 교반했다. 혼합물을 포화된 염화암모늄 용액 (50 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 물 (2 x 50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 710 mg의 표제 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.54 (s, 6H), 5.38 (s, 1H), 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H); APCI-MS (m/z) 203 (M+H)+.
단계 2: 2,4-디클로로-1-[2-(4-니트로페녹시)프로판-2-일]벤젠
건조 DMF (10 mL) 중 단계 1 중간체 (700 mg, 3.428 mmol)의 교반되고 냉각된 (0 ℃) 용액에 수소화나트륨 (60% w/w, 205 mg, 5.142 mmol)을 부가하고 RT에서 30 분 동안 교반했다. 1-플루오로-4-니트로벤젠 (483 mg, 3.428 mmol)을 혼합물에 부가하고 2 시간 동안 RT에서 추가로 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 물 (20 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 물 (2 x 50 mL), 염수 (50 mL)로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 246 mg의 표제 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.87 (s, 6H), 6.81 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.51-7.56 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
단계 3: 4-{[2-(2,4-디클로로페닐)프로판-2-일]옥시}아닐린
메탄올 (10 mL) 중 단계 2 중간체 (230 mg, 0.705 mmol) 및 염화니켈 (335 mg, 1.410 mmol)의 교반된 용액에 나트륨 보로하이드라이드 (106 mg, 2.820 mmol)을 나누어서 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 물 (20 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석했다. 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 물 (50 mL) 그 다음 염수 (25 mL)로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 224 mg의 표제 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.65 (s, 6H), 4.69 (br s, 2H), 6.36 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H); APCI-MS (m/z) 264 (M+H)+.
중간체 4
4-{[2-(3,4-디클로로페닐)프로판-2-일]옥시}아닐린
Figure pct00113
단계 1: 2-(3,4-디클로로페닐)프로판-2-올
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 1에서 기재된 공정에 따라 THF (15 mL) 중 3,4-디클로로아세토페논 (1.0 g, 5.289 mmol) 및 메틸 마그네슘 브로마이드 (헥산 중 3M, 1.76 mL)의 반응으로 제조하여 400 mg의 생성물을 액체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (s, 6H), 5.26 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H).
단계 2: 3,4-디클로로-1-[2-(4-니트로페녹시)프로판-2-일]벤젠
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 DMF (5 mL) 중 수소화나트륨 (60% w/w, 29 mg, 0.731 mmol)을 사용하여 단계 1 중간체 (100 mg, 0.487 mmol)과 1-플루오로-4-니트로벤젠 (52 mg, 0.487 mmol)과의 반응으로 합성하여 85 mg의 생성물을 액체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.75 (s, 6H), 6.84 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
단계 3: 4-{[2-(3,4-디클로로페닐)프로판-2-일]옥시}아닐린
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에서 기재된 공정에 따라 메탄올 (5 mL) 중 나트륨 보로하이드라이드 (37 mg, 0.980 mmol) 및 염화니켈 (116 mg, 0.490 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (80 mg, 0.245 mmol)의 니트로 환원으로 합성하여 75 mg의 생성물을 액체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.50 (s, 6H), 4.76 (br s, 2H), 6.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 296 (M+H)+.
중간체 5
4-{[2-(3,5-디클로로페닐)프로판-2-일]옥시}아닐린
Figure pct00114
단계 1: 2-(3,5-디클로로페닐)프로판-2-올
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 1에서 기재된 공정에 따라 디에틸 에테르 (10 mL) 중 메틸 3,5-디클로로벤조에이트 (1.0 g, 4.877 mmol) 및 메틸 마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 3M, 4.0 mL)의 반응으로 제조하여 673 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (s, 6H), 5.30 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.47 (s, 2H)
단계 2: 3,5-디클로로-1-[2-(4-니트로페녹시)프로판-2-일]벤젠
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 DMF (10 mL) 중 수소화나트륨 (60% w/w, 88 mg, 2.194 mmol)을 사용하여 단계 1 중간체 (300 mg, 1.462 mmol)과 1-플루오로-4-니트로벤젠 (206 mg, 1.462 mmol)과의 반응으로 합성하여 377 mg의 생성물을 액체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.75 (s, 6H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (s, 2H), 7.58 (s, 1H), 8.09 (d, J = 9.3 Hz, 2H).
단계 3: 4-{[2-(3,5-디클로로페닐)프로판-2-일]옥시}아닐린
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에서 기재된 공정에 따라 메탄올 (10 mL) 중 나트륨 보로하이드라이드 (167 mg, 4.414 mmol) 및 염화니켈 (525 mg, 2.207 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (360 mg, 1.103 mmol)의 니트로 환원으로 합성하여 270 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.50 (s, 6H), 4.75 (br s, 2H), 6.39 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (br s, 3H); APCI-MS (m/z) 296 (M+H)+.
중간체 6
4-{[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)프로판-2-일]옥시}아닐린
Figure pct00115
단계 1: 2-(4-클로로-2-플루오로페닐)프로판-2-올
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 1에서 기재된 공정에 따라 디에틸 에테르 (40 mL) 중 메틸 4-클로로-2-플루오로벤조에이트 (2.0 g, 10.603 mmol) 및 메틸 마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 3M, 8.8 mL)의 반응으로 제조하여 2.01 g의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.45 (s, 6H), 5.38 (s, 1H), 7.24-7.33 (m, 2H), 7.62 (t, J = 9.0 Hz, 1H).
단계 2: 2-(4-클로로-2-플루오로페닐)프로판-2-일 4-니트로페닐 에테르
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 DMF (10 mL) 중 수소화나트륨 (60% w/w, 159 mg, 3.976 mmol)을 사용하여 단계 1 중간체 (500 mg, 2.650 mmol)과 1-플루오로-4-니트로벤젠 (374 mg, 2.650 mmol)과의 반응으로 합성하여 668 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.80 (s, 6H), 6.87 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41-7.52 (m, 2H), 8.07 (d, J = 9.3 Hz, 2H).
단계 3: 4-{[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)프로판-2-일]옥시}아닐린
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에서 기재된 공정에 따라 메탄올 (10 mL) 중 나트륨 보로하이드라이드 (317 mg, 8.394 mmol) 및 염화니켈 (998 mg, 4.193 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (650 mg, 2.098 mmol)의 니트로 환원으로 합성하여 477 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.56 (s, 6H), 4.74 (br s, 2H), 6.38 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.48 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.39-7.44 (m, 1H), 7.50 (t, J = 9.0 Hz, 1H); APCI-MS (m/z) 279 (M+H)+.
중간체 7
4-{[2-(4-클로로-3-플루오로페닐)프로판-2-일]옥시}아닐린
Figure pct00116
단계 1: 2-(4-클로로-3-플루오로페닐)프로판-2-올
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 1에서 기재된 공정에 따라 디에틸 에테르 (20 mL) 중 메틸 4-클로로-3-플루오로벤조에이트 (1.0 g, 15.302 mmol) 및 메틸 마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 3M, 4.4 mL)의 반응으로 제조하여 380 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.39 (s, 6H), 5.23 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41-7.51 (m, 2H).
단계 2: 1-클로로-2-플루오로-4-[2-(4-니트로페녹시)프로판-2-일]벤젠
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 DMF (4 mL) 중 수소화나트륨 (60% w/w, 54 mg, 1.351 mmol)을 사용하여 단계 1 중간체 (170 mg, 0.901 mmol)과 1-플루오로-4-니트로벤젠 (127 mg, 0.901 mmol)과의 반응으로 합성하여 195 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.75 (s, 6H), 6.83 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.60 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 9.3 Hz, 2H).
단계 3: 4-{[2-(4-클로로-3-플루오로페닐)프로판-2-일]옥시}아닐린
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에서 기재된 공정에 따라 메탄올 (5 mL) 중 나트륨 보로하이드라이드 (88 mg, 2.324 mmol) 및 염화니켈 (276 mg, 1.162 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (180 mg, 0.581 mmol)의 니트로 환원으로 합성하여 115 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.50 (s, 6H), 4.72 (br s, 2H), 6.44 (dd, J = 9.0, 22.8 Hz, 4H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.47-6.59 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 279 (M+H)+.
중간체 8
4-{[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)프로판-2-일]옥시}아닐린
Figure pct00117
단계 1: 2-(2-클로로-4-플루오로페닐)프로판-2-올
표제 화합물을, 중간체1의 단계 1에서 기재된 공정에 따라 디에틸 에테르 (10 mL) 중 메틸 2-클로로-4-플루오로벤조에이트 (550 mg, 2.916 mmol) 및 메틸 마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 3M, 2.4 mL)의 반응으로 제조하여 513 g의 생성물을 액체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.57 (s, 6H), 5.37 (s, 2H), 7.16-7.22 (m, 1H), 7.30-7.38 (m, 1H), 7.81-7.86 (m, 1H)
단계 2: 2-(2-클로로-4-플루오로페닐)프로판-2-일 4-니트로페닐 에테르
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 DMF (10 mL) 중 수소화나트륨 (60% w/w, 159 mg, 3.976 mmol)을 사용하여 단계 1 중간체 (500 mg, 2.650 mmol)과 1-플루오로-4-니트로벤젠 (374 mg, 2.650 mmol)과의 반응으로 합성하여 213 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.88 (s, 6H), 6.80 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.30-7.41 (m, 2H), 7.66-7.71 (m, 1H), 8.04 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 9.3 Hz, 1H); APCI-MS (m/z) 309 (M+H)+.
단계 3: 4-{[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)프로판-2-일]옥시}아닐린
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에서 기재된 공정에 따라 메탄올 (10 mL) 중 나트륨 보로하이드라이드 (96 mg, 2.582 mmol) 및 염화니켈 (309 mg, 1.291 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (200 mg, 0.645 mmol)의 니트로 환원으로 합성하여 131 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.65 (s, 6H), 4.69 (br s, 2H), 6.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56-7.61 (m, 1H); APCI-MS (m/z) 279 (M)+.
중간체 9
4-({2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-2-일}옥시)아닐린
Figure pct00118
단계 1: 2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-2-올
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 1에서 기재된 공정에 따라 디에틸 에테르 (20 mL) 중 메틸 4-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (1.0 g, 4.901 mmol) 및 메틸 마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 3M, 4.0 mL)의 반응으로 제조하여 163 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.43 (s, 6H), 5.22 (s, 1H), 7.67 (br s, 4H)
단계 2: 1-니트로-4-({2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-2-일}옥시)벤젠
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 DMF (4 mL) 중 수소화나트륨 (60% w/w, 41 mg, 1.028 mmol)을 사용하여 단계 1 중간체 (140 mg, 0.685 mmol)과 1-플루오로-4-니트로벤젠 (97 mg, 0.685 mmol)과의 반응으로 합성하여 141 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.79 (s, 6H), 6.81 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
단계 3: 4-({2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-2-일}옥시)아닐린
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에서 기재된 공정에 따라 메탄올 (4 mL) 중 나트륨 보로하이드라이드 (63 mg, 1.660 mmol) 및 염화니켈 (198 mg, 0.830 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (135 mg, 0.415 mmol)의 니트로 환원으로 합성하여 81 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.53 (s, 6H), 4.70 (br s, 2H), 6.37 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.72 (br s, 4H); APCI-MS (m/z) 296 (M+H)+.
중간체 10
4-({2-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-2-일}옥시)아닐린
Figure pct00119
단계 1: 2-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-2-올
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 1에서 기재된 공정에 따라 디에틸 에테르 (20 mL) 중 메틸 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (1.0 g, 4.501 mmol) 및 메틸 마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 3M, 3.7 mL)의 반응으로 제조하여 120 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.43 (s, 6H), 5.37 (s, 1H), 7.47-7.55 (m, 2H), 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 222 (M+H)+.
단계 2: 2-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-2-일 4-니트로페닐 에테르
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 DMF (2 mL) 중 수소화나트륨 (60% w/w, 27 mg, 0.675 mmol)을 사용하여 단계 1 중간체 (100 mg, 0.450 mmol)과 1-플루오로-4-니트로벤젠 (63 mg, 0.450 mmol)과의 반응으로 합성하여 141 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.78 (s, 6H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.77-7.82 (m, 1H), 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
단계 3: 4-({2-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-2-일}옥시)아닐린
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에서 기재된 공정에 따라 메탄올 (4 mL) 중 나트륨 보로하이드라이드 (44 mg, 1.165 mmol) 및 염화니켈 (138 mg, 0.582 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (100 mg, 0.291 mmol)의 니트로 환원으로 합성하여 78 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.52 (s, 6H), 4.75 (s, 2H), 6.41 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.54-7.62 (m, 2H), 7.75-7.80 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 314 (M+H)+.
중간체 11
4-{[2-(3,5-디클로로피리딘-2-일)프로판-2-일]옥시}아닐린
Figure pct00120
단계 1: 2-(3,5-디클로로피리딘-2-일)프로판-2-올
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 1에서 기재된 공정에 따라 THF (20 mL) 중 메틸 3,5-디클로로피리딘-2-카복실레이트 (1.0 g, 4.854 mmol) 및 메틸 마그네슘 브로마이드 (THF 중 1.4M, 10.4 mL)의 반응으로 제조하여 800 mg의 생성물을 액체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.55 (s, 6H), 8.50 (br s, 1H), 8.53 (br s, 1H)
단계 2: 3,5-디클로로-2-[2-(4-니트로페녹시)프로판-2-일]피리딘
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 DMF (5 mL) 중 수소화나트륨 (60% w/w, 42 mg, 1.060 mmol)을 사용하여 단계 1 중간체 (200 mg, 0.970 mmol)과 1-플루오로-4-니트로벤젠 (150 mg, 1.060 mmol)과의 반응으로 합성하여 150 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.88 (s, 6H), 6.70 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.74 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 327 (M)+.
단계 3: 4-{[2-(3,5-디클로로피리딘-2-일)프로판-2-일]옥시}아닐린
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에서 기재된 공정에 따라 메탄올 (5 mL) 중 나트륨 보로하이드라이드 (69 mg, 1.833 mmol) 및 염화니켈 (217 mg, 0.916 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (150 mg, 0.458 mmol)의 니트로 환원으로 합성하여 77 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.66 (s, 6H), 4.65 (s, 2H), 6.32 (s, 4H), 8.18 (s, 1H), 5.58 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 297 (M)+.
중간체 12
4-{[3-(4-클로로-3-플루오로페닐)펜탄-3-일]옥시}아닐린
Figure pct00121
단계 1: 3-(4-클로로-3-플루오로페닐)펜탄-3-올
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 1에서 기재된 공정에 따라 디에틸 에테르 (20 mL) 중 메틸 4-클로로-3-플루오로벤조에이트 (1.0 g, 5.302 mmol) 및 에틸 마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 3M, 4.4 mL)의 반응으로 제조하여 1.1 g의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.62 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.63-1.75 (m, 4H), 4.74 (s, 1H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.4 Hz, 1H).
단계 2: 1-클로로-2-플루오로-4-[3-(4-니트로페녹시)펜탄-3-일]벤젠
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 DMF (4 mL) 중 수소화나트륨 (60% w/w, 111 mg, 2.769 mmol)을 사용하여 단계 1 중간체 (400 mg, 1.8460 mmol)과 1-플루오로-4-니트로벤젠 (260 mg, 1.8460 mmol)과의 반응으로 합성하여 417 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.68 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 2.16 (q, J = 7.5 Hz, 4H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H); APCI-MS (m/z) 338 (M+H)+.
단계 3: 4-{[3-(4-클로로-3-플루오로페닐)펜탄-3-일]옥시}아닐린
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에서 기재된 공정에 따라 메탄올 (10 mL) 중 나트륨 보로하이드라이드 (181 mg, 4.797 mmol) 및 염화니켈 (570 mg, 2.398 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (405 mg, 1.199 mmol)의 니트로 환원으로 합성하여 298 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.65 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.88 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 4.69 (s, 2H), 6.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.4 Hz, 1H); APCI-MS (m/z) 308 (M+H)+.
중간체 13
4-{[3-(2,4-디플루오로페닐)펜탄-3-일]옥시}아닐린
Figure pct00122
단계 1: 3-(2,4-디플루오로페닐)펜탄-3-올
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 1에서 기재된 공정에 따라 디에틸 에테르 (20 mL) 중 메틸 2,4-디플루오로벤조에이트 (1.0 g, 5.809 mmol) 및 에틸 마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 3M, 4.8 mL)의 반응으로 제조하여 405 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.63 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.65-1.75 (m, 2H), 1.82-1.89 (m, 2H), 4.80 (s, 1H), 7.00-7.12 (m, 2H), 7.54-7.62 (m, 1H).
단계 2: 2,4-디플루오로-1-[3-(4-니트로페녹시)펜탄-3-일]벤젠
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 DMF (10 mL) 중 수소화나트륨 (60% w/w, 110 mg, 2.771 mmol)을 사용하여 단계 1 중간체 (370 mg, 1.847 mmol)과 1-플루오로-4-니트로벤젠 (260 mg, 1.847 mmol)과의 반응으로 합성하여 531 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.71 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 2.25 (q, J = 7.5 Hz, 4H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.11-7.26 (m, 2H), 7.46-7.54 (m, 1H), 8.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
단계 3: 4-{[3-(2,4-디플루오로페닐)펜탄-3-일]옥시}아닐린
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에서 기재된 공정에 따라 메탄올 (5 mL) 중 나트륨 보로하이드라이드 (118 mg, 3.112 mmol) 및 염화니켈 (370 mg, 1.556 mmol)를 사용하는 단계 2 중간체 (250 mg, 0.778 mmol)의 니트로 환원으로 합성하여 192 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.68 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.88 (q, J = 7.5 Hz, 4H), 4.74 (s, 2H), 6.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.06-7.22 (m, 2H), 7.58-7.64 (m, 1H); APCI-MS (m/z) 292 (M+H)+.
중간체 14
4-{[2-(1-에틸-6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)프로판-2-일]옥시}아닐린
Figure pct00123
단계 1: 1-에틸-6-플루오로-2-[2-(4-니트로페녹시)프로판-2-일]-1H-벤즈이미다졸
THF (5 mL) 중 2-메틸-2-(4-니트로페녹시)프로판산 (400 mg, 1.776 mmol)의 교반된 용액에 CDI (288 mg, 1.776 mmol)을 부가하고, 반응을 50 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 30 분 후, N2-에틸-4-플루오로벤젠-1,2-디아민 (273 mg, 1.776 mmol)을 반응 혼합물에 부가하고 2 시간 동안 동일한 온도에서 추가로 교반했다. 반응 혼합물을 물 (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석했다. 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 150 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 물 (2 x 100 mL)로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하여 고무질 잔류물을 얻었다. 잔류물을 아세트산에서 용해시키고 1 시간 동안 환류했다. 아세트산을 감압 하에서 증류 제거하고 수득된 잔류물을 물 (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석했다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 물 (2 x 100 mL), 염수 (100 mL)로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 회수하고 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 107 mg의 표제 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 1.94 (s, 6H), 4.39 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.06-7.12 (m, 1H), 7.48 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.70-7.76 (m, 1H), 8.08 (d, J = 9.3 Hz, 2H).
단계 2: 4-{[2-(1-에틸-6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)프로판-2-일]옥시}아닐린
메탄올 (10 mL)과 물 (2 mL)의 혼합물 중 단계 1 중간체 (100 mg, 0.291 mmol)의 교반된 용액에 철 분말 (81 mg, 1.45 mmol)을 부가하고 염화암모늄 (156 mg, 2.91 mmol)을 RT에서 부가했다. 반응 혼합물을 90 ℃로 가열하고 3 시간 동안 동일한 온도에서 교반했다. 반응 혼합물 RT로 냉각하고 현탁된 에멀젼을 여과 제거했다. 여과물을 감압 하에서 농축하고 물 (10 mL)로 희석했다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 회수하고 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 52 mg의 표제 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.70 (s, 6H), 4.58 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.74 (br s, 2H), 6.39 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.60-7.66 (m, 1H).
중간체 15
4-{[2-(1-에틸-5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)프로판-2-일]옥시}아닐린
Figure pct00124
단계 1: 1-에틸-5-플루오로-2-[2-(4-니트로페녹시)프로판-2-일]-1H-벤즈이미다졸
표제 화합물을, THF (5 mL) 중 CDI (360 mg, 2.220 mmol)의 존재에서 4-플루오로-N1-에틸벤젠-1,2-디아민 (340 mg, 2.220 mmol)과 2-메틸-2-(4-니트로페녹시)프로판산 (500 mg, 2.220 mmol)과의 커플링 반응 그 다음 아세트산 (5 mL) 중 고리화로 합성하여 중간체 14의 단계 1에서 기재된 공정에 따라 21 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.94 (s, 6H), 4.43 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10-7.16 (m, 1H), 7.50-7.57 (m, 2H), 8.10 (d, J = 9.0 Hz, 2H); ESI-MS (m/z) 344 (M+H)+.
단계 2: 4-{[2-(1-에틸-5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)프로판-2-일]옥시}아닐린
표제 화합물을, 중간체 14의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 물 (2 mL), 메탄올 (2 mL) 및 THF (5 mL) 중 철 분말 (14.6 mg, 0.262 mmol) 및 염화암모늄 (28 mg, 6.520 mmol)을 사용하여 단계 1 중간체 (18 mg, 0.052 mmol)의 환원으로 제조하여 9 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.14-1.39 (m, 3H), 1.71 (s, 6H), 4.02-4.03 (m, 1H), 4.04-4.25 (m, 2H), 4.56-4.62 (m, 2H), 6.33 (s, 4H), 7.10-7.13 (m, 1H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.58-7.60 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 313 (M+H)+.
중간체 16
4-{[2-(5-클로로-1-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)프로판-2-일]옥시}아닐린
Figure pct00125
단계 1: 5-클로로-1-에틸-2-[2-(4-니트로페녹시)프로판-2-일]-1H-벤즈이미다졸
표제 화합물을, 중간체 14의 단계 1에서 기재된 공정에 따라 THF (5 mL) 중 CDI (381 mg, 2.351 mmol)의 존재에서 4-클로로-N1-에틸벤젠-1,2-디아민 (400 mg, 2.351 mmol)과 2-메틸-2-(4-니트로페녹시)프로판산 (529 mg, 2.351 mmol)과의 커플링 반응 그 다음 아세트산 (5 mL) 중 고리화로 합성하여 70 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.92 (s, 6H), 4.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.27-7.32 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.78 (s,1H), 8.08 (d, J = 9.3 Hz, 2H).
단계 2: 4-{[2-(5-클로로-1-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)프로판-2-일]옥시}아닐린
표제 화합물을, 중간체 14의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 물 (3 mL) 및 THF (5 mL) 중 철 분말 (50.4 mg, 0.903 mmol) 및 염화암모늄 (96 mg, 1.806 mmol)을 사용하여 단계 1 중간체 (65 mg, 0.180 mmol)의 환원으로 제조하여 75 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.71 (s, 6H), 4.61 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.74 (br s, 2H), 6.33 (br s, IH), 7.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H).
중간체 17
4-{[2-(6-클로로-1-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)프로판-2-일]옥시}아닐린
Figure pct00126
단계 1: 6-클로로-1-에틸-2-[2-(4-니트로페녹시)프로판-2-일]-1H-벤즈이미다졸
표제 화합물을, 중간체 14의 단계 1에서 기재된 공정에 따라 THF (5 mL) 중 CDI (216 mg, 1.332 mmol)을 사용하는 4-클로로-N2-에틸벤젠-1,2-디아민 (226 mg, 1.332 mmol)과 2-메틸-2-(4-니트로페녹시)프로판산 (300 mg, 1.332 mmol)과의 커플링 반응 그 다음 아세트산 (5 mL)의 존재에서 고리화로 합성하여 225 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.00 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.67 (s, 6H), 2.96 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.25 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 9.47 (s, 1H).
단계 2: 4-{[2-(6-클로로-1-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)프로판-2-일]옥시}아닐린
표제 화합물을, 중간체 14의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 물 (3 mL) 및 THF (10 mL) 중 철 분말 (97 mg, 1.736 mmol) 및 염화암모늄 (186 mg, 3.47 mmol)을 사용하여 단계 1 중간체 (125 mg, 0.347 mmol)의 환원으로 제조하여 100 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.71 (s, 6H), 4.61 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.74 (br s, 2H), 6.33 (br s, 4H), 7.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 330 (M+H)+.
중간체 18
4-{[2-(6-클로로-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)프로판-2-일]옥시}아닐린
Figure pct00127
단계 1: 6-클로로-1-메틸-2-[2-(4-니트로페녹시)프로판-2-일]-1H-벤즈이미다졸
표제 화합물을, 중간체 14의 단계 1에서 기재된 공정에 따라 THF (10 mL) 중 CDI (288 mg, 1.776 mmol)의 존재에서 4-클로로-N2-메틸벤젠-1,2-디아민 (277 mg, 1.776 mmol)과 2-메틸-2-(4-니트로페녹시)프로판산 (400 mg, 1.776 mmol)과의 커플링 반응 그 다음 아세트산 (5 mL) 중 고리화로 합성하여 284 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.94 (s, 6H), 3.78 (s, 3H), 6.83 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.67-7.75 (m, 1H), 8.05-8.13 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 345 (M+H)+.
단계 2: 4-{[2-(6-클로로-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)프로판-2-일]옥시}아닐린
표제 화합물을, 중간체 14의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 물 (5 mL), 메탄올 (5 mL) 및 THF (10 mL) 중 철 분말 (226 mg, 4.048 mmol) 및 염화암모늄 (432 mg, 8.090 mmol)을 사용하는 단계 1 중간체 (280 mg, 0.809 mmol)의 환원으로 제조하여 180 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.70 (s, 6H), 4.01 (s, 3H), 4.71 (br s, 2H), 6.27-6.35 (m, 4H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 315 (M+H)+.
중간체 19
4-{[2-(7-클로로-1-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)프로판-2-일]옥시}아닐린
Figure pct00128
단계 1: 7-클로로-1-에틸-2-[2-(4-니트로페녹시)프로판-2-일]-1H-벤즈이미다졸
표제 화합물을, 중간체 14의 단계 1에서 기재된 공정에 따라 THF (5 mL) 중 CDI (288 mg, 1.776 mmol)의 존재에서 3-클로로-N2-에틸벤젠-1,2-디아민 (302 mg, 1.776 mmol)과 2-메틸-2-(4-니트로페녹시)프로판산 (400 mg, 1.776 mmol)과의 반응 그 다음 아세트산 (5 mL) 중 고리화로 합성하여 451 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 1.97 (s, 6H), 4.68 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.22-7.35 (m, 2H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H); ESI-MS (m/z) 359 (M+H)+.
단계 2: 4-{[2-(7-클로로-1-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)프로판-2-일]옥시}아닐린
표제 화합물을, 중간체 14의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 물 (5 mL), 메탄올 (5 mL) 및 THF (10 mL) 중 철 분말 (349 mg, 6.253 mmol) 및 염화암모늄 (669 mg, 12.50 mmol)을 사용하는 단계 1 중간체 (450 mg, 1.250 mmol)의 환원으로 제조하여 301 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.73 (s, 6H), 4.74 (s, 2H), 4.88 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 6.36 (br s, 4H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
중간체 20
4-({2-[5-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]프로판-2-일}옥시)아닐린
Figure pct00129
단계 1: 5-플루오로-2-[2-(4-니트로페녹시)프로판-2-일]-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸
표제 화합물을, 중간체 14의 단계 1에서 기재된 공정에 따라 THF (5 mL) 중 CDI (360 mg, 2.220 mmol)을 사용하는 4-플루오로-N1-(프로판-2-일)벤젠-1,2-디아민 (371 mg, 2.220 mmol)과 2-메틸-2-(4-니트로페녹시)프로판산 (500 mg, 2.220 mmol)과의 커플링 반응 그 다음 아세트산 (5 mL)의 존재에서 고리화로 합성하여 104 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.95 (s, 6H), 5.23-5.27 (m, 1H), 6.86 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.07-7.13 (m, 1H), 7.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.71-7.76 (m, 1H), 8.10 (d, J = 9.3 Hz, 2H); ESI-MS (m/z) 358 (M+H)+.
단계 2: 4-({2-[5-플루오로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]프로판-2-일}옥시)아닐린
표제 화합물을, 중간체 14의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 물 (3 mL), 메탄올 (3 mL) 및 THF (7 mL) 중 철 분말 (78 mg, 1.399 mmol) 및 염화암모늄 (149 mg, 2.790 mmol)을 사용하는 단계 1 중간체 (100 mg, 0.279 mmol)의 환원으로 제조하여 52 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.29-1.47 (m, 6H), 1.73 (s, 6H), 4.67 (br s, 2H), 5.51-5.55 (m, 1H), 6.27-6.32 (m, 4H), 7.07 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.73-7.78 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 328 (M+H)+.
중간체 21
4-{[2-(5-클로로-1-에틸-1H-인돌-2-일)프로판-2-일]옥시}아닐린
Figure pct00130
단계 1: 에틸 5-클로로-1H-인돌-2-카복실레이트
DMF (10 mL) 중 에틸 5-클로로인돌-2-카복실레이트 (2.5 g, 11.175 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (60% w/w, 894 mg, 22.351 mmol)을 부가하고, 혼합물을 RT에서 30 분 동안 교반했다. 반응 혼합물에 에틸 브로마이드 (0.99 mL, 13.410 mmol)을 부가하고 16 시간 동안 RT에서 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (50 mL)로 희석했다. 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 물 (50 mL) 그 다음 염수 (50 mL)로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하여 2.63 g의 표제 화합물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.24-1.35 (m, 6H), 4.29-4.36 (m, 2H), 4.55-4.61 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.33 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 252 (M+H)+.
단계 2: 2-(5-클로로-1-에틸-1H-인돌-2-일)프로판-2-올
메틸 마그네슘 브로마이드 (THF 중 1.4M, 12.8 mL)을 무수 THF (10 mL) 중 단계 1 중간체 (1.5 g, 6.000 mmol)의 교반되고 냉각된 (-78 ℃) 용액에 부가했다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반되도록 하고 그 다음 밤새 RT에서 교반했다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 염화암모늄 (50 mL)의 포화된 수용액으로 켄칭하고 30 분 동안 교반했다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 물 (50 mL) 그 다음 염수 (50 mL)로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하여 1.1 g의 표제 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.58 (s, 6H), 4.51 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 5.32 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 237 (M+H)+.
단계 3: 5-클로로-1-에틸-2-[2-(4-니트로페녹시)프로판-2-일]-1H-인돌
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 DMF (5 mL) 중 수소화나트륨 (60%, 126 mg, 3.163 mmol)을 사용하는 단계 2 중간체 (500 mg, 2.104 mmol)과 1-플루오로-4-니트로 벤젠 (327 mg, 2.320 mmol)과의 반응으로 제조하여 41 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.89 (s, 6H), 4.40 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.93 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H).
단계 4: 4-{[2-(5-클로로-1-에틸-1H-인돌-2-일)프로판-2-일]옥시}아닐린
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에서 기재된 공정에 따라 메탄올 (5 mL) 중 나트륨 보로하이드라이드 (53 mg, 1.393 mmol) 및 염화니켈 (165 mg, 0.696 mmol)을 사용하는 단계 3 중간체 (125 mg, 0.348 mmol)의 환원으로 제조하여 93 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.66 (s, 6H), 4.60 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.69 (br s, 2H), 6.26-6.33 (m, 5H), 7.14 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 229 (M+H)+.
중간체 22
4-[(5-클로로-1-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)(디플루오로)메톡시]아닐린
Figure pct00131
단계 1: 5-클로로-2-[디플루오로(4-니트로페녹시)메틸]-1-에틸-1H-벤즈이미다졸
표제 화합물을, 중간체 14의 단계 1에서 기재된 공정에 따라 THF (5 mL) 중 CDI (289 mg, 1.783 mmol)의 존재에서 4-클로로-N1-에틸벤젠-1,2-디아민 (303 mg, 1.783 mmol)과 디플루오로(4-니트로페녹시)아세트산 (400 mg, 1.783 mmol)과의 커플링 반응 그 다음 아세트산 (5 mL)를 사용하는 고리화로 합성하여 211 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.56 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.84-7.92 (m, 2H), 8.36 (d, J = 9.3 Hz, 2H); ESI-MS (m/z) 368 (M+H)+.
단계 2: 4-[(5-클로로-1-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)(디플루오로)메톡시]아닐린
표제 화합물을, 중간체 14의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 물 (2 mL), 메탄올 (2 mL) 및 THF (5 mL) 중 철 분말 (76 mg, 1.359 mmol) 및 염화암모늄 (145 mg, 2.710 mmol)을 사용하는 단계 1 중간체 (100 mg, 0.271 mmol)의 환원으로 제조하여 43 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.39 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 4.54 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 5.19 (br s, 2H), 6.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81-7.87 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 338 (M+H)+.
중간체 23
4-{[1-(6-클로로-1-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)사이클로프로필]옥시}아닐린
Figure pct00132
단계 1: 에틸 4-브로모-2-(4-니트로페녹시)부타노에이트
DMF (40 mL) 중 4-니트로페놀 (10 g, 71.885 mmol)의 잘 교반된 용액에 탄산칼륨 (10 g, 71.885 mmol) 그 다음 에틸 2,4-디브로모부타노에이트 (19.7 g, 71.885 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (300 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 x 300 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 물 (3 x 250 mL), 염수 (250 mL)로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 회수하고 이렇게 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 8.65 g의 표제 생성물을 고형물로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.45-2.51 (m, 2H), 3.63-3.70 (m, 2H), 4.14-4.20 (m, 2H), 5.16-5.20 (m, 1H), 7.15 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 8.21 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
단계 2: 에틸 1-(4-니트로페녹시)사이클로프로판카복실레이트
THF (10 mL) 중 단계 1 중간체 (1.0 g, 3.010 mmol)의 교반된 용액에 칼륨 tert 부톡시드 (367 mg, 3.010 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 x 150 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 물 (2 x 100 mL), 염수 (100 mL)로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 회수하고 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 317 mg의 표제 생성물을 고형물로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 1.41 (br s, 2H), 1.61 (br s, 2H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 8.21 (d, J = 9.3 Hz, 2H); APCI-MS (m/z) 252 (M+H)+.
단계 3: 1-(4-니트로페녹시)사이클로프로판카복실산
THF (5 mL) 중 단계 2 중간체 (250 mg, 0.995 mmol)의 교반된 용액에 물 (2 mL) 중 수산화리튬 (165 mg, 3.980 mmol)의 용액을 부가하고 반응 혼합물을 80 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고 수득된 잔류물을 pH 3-4까지 1N HCl로 산성화했다. 수득된 침전물을 여과하고 물로 세정하여 250 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (br s, 2H), 1.58 (br s, 2H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.21 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 13.24 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 222 (M-H)+.
단계 4: 4-{[1-(6-클로로-1-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)사이클로프로필]옥시}아닐린
표제 화합물을, THF (5 mL) 중 CDI (181 mg, 1.119 mmol)를 사용하는 4-클로로-N2-에틸벤젠-1,2-디아민 (190 mg, 1.119 mmol) 및 단계 3 중간체 (250 mg, 1.119 mmol)과의 커플링 그 다음 아세트산 (5 mL)의 존재에서 고리화로 제조했다. 니트로 화합물 (100 mg, 0.279 mmol)을, 중간체 14의 단계 1 및 2에서 기재된 공정에 따라 물 (2 mL) 및 THF (5 mL) 중 철 분말 (78 mg, 1.397 mmol) 및 염화암모늄 (149 mg, 2.79 mmol)을 사용하여 환원하여 110 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.21-1.34 (s, 5H), 1.48 (s, 2H), 4.43 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.60 (br s, 2H), 6.38 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 328 (M+H)+.
중간체 24
4-{[1-(5-클로로-1-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)사이클로프로필]옥시}아닐린
Figure pct00133
단계 1: 5-클로로-1-에틸-2-[1-(4-니트로페녹시)사이클로프로필]-1H-벤즈이미다졸
표제 화합물을, 중간체 14의 단계 1에서 기재된 공정에 따라 THF (5 mL) 중 CDI (218 mg, 1.343 mmol)을 사용하는 4-클로로-N1-에틸벤젠-1,2-디아민 (228 mg, 1.343 mmol) 및 1-(4-니트로페녹시)사이클로프로판카복실산 (300 mg, 1.343 mmol)의 커플링 반응 그 다음 아세트산 (5 mL)의 존재에서 고리화로 제조하여 220 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.57-1.60 (m, 2H), 1.67-1.69 (m, 2H), 4.46 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.19 (d, J = 9.3 Hz, 2H).
단계 2: 4-{[1-(5-클로로-1-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)사이클로프로필]옥시}아닐린
표제 화합물을, 중간체 14의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 물 (2 mL), 메탄올 (2 mL) 및 THF (5 mL) 철 분말 (47 mg, 0.838 mmol) 및 염화암모늄 (90 mg, 1.637 mmol)을 사용하여 단계 1 중간체 (60 mg, 0.167 mmol)의 니트로 환원으로 제조하여 64 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.29-1.36 (m, 2H), 1.47-1.51 (m, 2H), 4.42 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.62 (br s, 2H), 6.39 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 328 (M+H)+.
중간체 25
4-{[1-(5-클로로-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)사이클로부틸]옥시}아닐린
Figure pct00134
단계 1: 1-(4-니트로페녹시)사이클로부탄카복실산
DMF (5 mL) 중 4-니트로페놀 (448 mg, 3.220 mmol)의 교반된 용액에 탄산칼륨 (890 mg, 6.440 mmol) 그 다음 에틸 브로모사이클로부탄 카복실레이트 (2.0 mL, 9.660 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 150 ℃에서 24 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (15 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 물 (3 x 25 mL), 염수 (25 mL)로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류 제거했다. 수득된 화합물에 대해 THF (10 mL) 및 물 (5 mL) 중 수산화리튬 (627 mg, 15.094 mmol)를 사용하는 에스테르 가수분해를 수행하여 700 mg의 표제 생성물을 고형물로서 얻었고, 이것을 임의의 정제 없이 있는 그대로 다음 단계로 넘겼다.
단계 2: 5-클로로-1-메틸-2-[1-(4-니트로페녹시)사이클로부틸]-1H-벤즈이미다졸
표제 화합물을, 중간체 14의 단계 1에서 기재된 공정에 따라 THF (5 mL) 중 CDI (205 mg, 1.265 mmol) 및 아세트산 (5 mL)의 존재에서 4-클로로-N1-메틸벤젠-1,2-디아민 (197 mg, 1.265 mmol) 및 단계 1 중간체 (300 mg, 1.265 mmol)의 커플링으로 제조하여 16 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.79-1.81 (m, 1H), 1.92-1.98 (m, 1H), 2.69-2.75 (m, 2H), 3.11-3.14 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 7.03 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.06 (d, J = 9.3 Hz, 2H).
단계 3: 4-{[1-(5-클로로-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)사이클로부틸]옥시}아닐린
중간체 14의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 물 (1 mL), 메탄올 (1 mL) 및 THF (2 mL) 중 철 분말 (12 mg, 0.209 mmol) 및 염화암모늄 (22 mg, 0.410 mmol)을 사용하여 단계 1 중간체 (15 mg, 0.041 mmol)을 환원시켜 8 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. ESI-MS (m/z) 327 (M)+.
중간체 26
4-{[1-(1-에틸-5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)사이클로부틸]옥시}아닐린
Figure pct00135
단계 1: 1-에틸-5-플루오로-2-[1-(4-니트로페녹시)사이클로부틸]-1H-벤즈이미다졸
표제 화합물을, 중간체 14의 단계 1에서 기재된 공정에 따라 THF (5 mL) 중 CDI (205 mg, 1.265 mmol) 및 아세트산 (5 mL)의 존재에서 N1-에틸-4-플루오로벤젠-1,2-디아민 (194 mg, 1.265 mmol) 및 1-(4-니트로페녹시)사이클로부탄카복실산 (300 mg, 1.265 mmol)의 반응으로 제조하여 25 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.80-1.84 (m, 1H), 1.99-2.02 (m, 1H), 2.71-2.75 (m, 2H), 3.10-3.14 (m, 2H), 4.26 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.12-7.15 (m, 1H), 7.53-7.59 (m, 2H), 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
단계 2: 4-{[1-(1-에틸-5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)사이클로부틸]옥시}아닐린
중간체 14의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 물 (2 mL), 메탄올 (2 mL) 및 THF (5 mL) 철 분말 (17 mg, 0.309 mmol) 및 염화암모늄 (33 mg, 0.610 mmol)을 사용하여 단계 1 중간체 (22 mg, 0.061 mmol)를 환원시켜 13 mg의 생성물을 황백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (m/z) 326 (M+H)+.
중간체 27
4-{[1-(6-클로로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)사이클로부틸]옥시}아닐린
Figure pct00136
단계 1: 1-(4-니트로페녹시)사이클로부탄카복실산
표제 화합물을, 중간체 25의 단계 1에서 기재된 공정에 따라 DMF (5 mL) 중 탄산칼륨 (890 mg, 6.44 mmol)의 존재에서 4-니트로페놀 (448 mg, 3.220 mmol) 및 에틸 브로모-사이클로부탄 카복실레이트 (2 g, 9.660 mmol)로부터 제조하여 1.2 g의 생성물을 오일성 액체로서 얻었고, 이것을 다음 단계로 있는 그대로 옮겼다.
단계 2: N'-(5-클로로피리딘-2-일)-1-(4-니트로페녹시)사이클로부탄카보하이드라자이드
DCM (10 mL) 중 단계 1 중간체 (250 mg, 1.054 mmol), 5-클로로-2-히드라지닐피리딘 (151 mg, 1.054 mmol), EDCI.HCl (242 mg, 1.262 mmol) 및 HOBt (213 mg, 1.582 mmol)의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 물 (2 x 15 mL), 염수 (15 mL)로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 127 mg의 표제 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.85-1.91 (m, 2H), 2.34-2.41 (m, 2H), 2.71-2.73 (m, 2H), 6.29 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.25 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 8.53 (s, 1H), 10.1 (s, 1H).
단계 3: 6-클로로-3-[1-(4-니트로페녹시)사이클로부틸][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘
THF (10 mL) 중 단계 2 중간체 (120 mg, 0.358 mmol)의 교반된 용액에 트리페닐포스핀 (188 mg, 0.716 mmol) 및 트리에틸아민 (0.2 mL, 1.433 mmol)을 RT에서 부가했다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 헥사클로로에탄 (169 mg, 0.716 mmol)을 2번에 걸쳐 2 분 간격으로 부가했다. 수득한 옅은 황색 용액을 최대 RT로 따뜻해지도록 하고 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고 여과 베드를 THF (20 mL)로 세정했다. 조합된 여과물을 감압 하에서 농축하고 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 107 mg의 표제 화합물을 고형물로서 얻었다. APCI-MS (m/z) 345 (M+H)+.
단계 4: 4-{[1-(6-클로로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)사이클로부틸]옥시}아닐린
표제 화합물을, 중간체 14의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 메탄올 (5.0 mL 및 물 (5.0 mL)의 혼합물 중 철 분말 (40 mg, 0.725 mmol) 및 염화암모늄 (77 mg, 1.450 mmol)을 사용하는 단계 3 중간체 (50 mg, 0.145 mmol)의 환원으롤 제조하여 53 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.95-1.99 (m, 2H), 2.67-2.71 (m, 2H), 2.86-6.89 (m, 2H), 4.65 (br s, 2H), 6.28 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.41 d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 9.9 Hz, 1H). 7.85 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H).
중간체 28
4-({2-[5-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]프로판-2-일}옥시)아닐린
Figure pct00137
단계 1: {[(4-클로로페닐)카보닐]아미노}아세트산
10% 수성 수산화나트륨 용액 (50 mL) 중 글리신 (5.0 g, 66.602 mmol)의 교반되고 냉각된 (15 ℃) 용액에 벤조일 클로라이드 (11.8 mL, 92.57 mmol)을 나누어서 부가했다. 반응 혼합물을 RT에서 1.5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 부서진 얼음에 부었고 pH 3-4까지 농축 HCl로 산성화했다. 수득된 침전물을 여과로 수집하고 건조하여 11.2 g의 표제 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.08 (s, 2H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
단계 2: 2-(4-클로로페닐)-4-[(디메틸아미노)메틸리덴]-1,3-옥사졸-5(4H)-온
인 옥시클로라이드 (3.2 mL, 35.00 mmol) 중 단계 1 중간체 (3.0 g, 14.00 mmol)의 빙랭된 용액에 DMF (2.3 mL, 32.20 mmol)을 아주 서서히 부가했다. 반응 혼합물을 50 ℃로 가열하고 1 시간 동안 동일한 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 부서진 얼음에 부었고 수득된 침전물을 여과로 수집하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2.8 g의 표제 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.32 (d, J = 11.1 Hz, 3H), 3.55 (s, 3H), 7.39 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
단계 3: 메틸 5-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실레이트
메탄올 (10 mL) 중 단계 2 중간체 (1.5 g, 6.000 mmol)의 교반된 용액에 수산화나트륨 (120 mg, 3.000 mmol)을 부가하고, 혼합물을 30 분 동안 환류했다. 용매를 감압 하에서 회수하고 잔류물을 물 (5 mL) 및 수성 HCl (2 N, 15 mL) 에서 현탁시켰다. 반응 혼합물을 10 ℃로 냉각하고 물 (5 mL) 중 아질산나트륨 (621 mg, 9.000 mmol)의 전냉각된 용액에 서서히 부가했다. 반응 혼합물을 RT에서 5 시간 동안 교반했다. 수득된 침전물을 여과하고 물 (10 mL)로 세정했다. 수득된 화합물을 감압 하에서 건조하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1.01 g의 표제 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.07 (s, 3H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.17 (d, J = 9.0 Hz, 2H); APCI-MS (m/z) 239 (M+H)+.
단계 4: 2-[5-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]프로판-2-올
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 1에서 기재된 공정에 따라 THF (10 mL) 중 THF (1.4M, 3.74 mL) 중 단계 3 중간체 (500 mg, 2.095 mmol) 및 메틸 마그네슘 브로마이드의 반응으로 제조하여 491 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.54 (s, 6H), 5.56 (s, 1H), 7.72 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H); APCI-MS (m/z) 238 (M+H)+.
단계 5: 5-(4-클로로페닐)-3-[2-(4-니트로페녹시)프로판-2-일]-1,2,4-옥사디아졸
THF (5 mL) 중 단계 4 중간체 (200 mg, 0.837 mmol), 4-니트로페놀 (116 mg, 0.837 mmol) 및 트리페닐포스핀 (329 mg, 1.256 mmol)의 혼합물에 디에틸 아자디카복실레이트 (DIED) (0.21 mL, 1.088 mmol)을 서서히 부가했다. 반응 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (15 mL)로 희석했다. 층을 분리하고 유기 층을 물 (15 mL)로 세정했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 151 mg의 표제 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.85 (s, 6H), 7.01 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H) 8.09-8.14 (m, 4H).
단계 6: 4-({2-[5-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]프로판-2-일}옥시)아닐린
표제 화합물을, 중간체 14의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 물 (2 mL), 메탄올 (2 mL) 및 THF (5 mL) 중 철 분말 (39 mg, 0.695 mmol) 및 염화암모늄 (74 mg, 1.390 mmol)을 사용하는 단계 5 중간체 (50 mg, 0.139 mmol)의 환원으로 제조하여 18 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.90 (s, 6H), 6.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H) 7.74 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H); APCI-MS (m/z) 330 (M+H)+.
중간체 29
4-{[1-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-2-메틸프로판-2-일]옥시}아닐린
Figure pct00138
단계 1: 1-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-2-메틸프로판-2-올
건조 DMF (10 mL) 중 5-클로로-1H-인돌 (700 mg, 4.617 mmol)의 교반된 용액에 수소화나트륨 (60% w/w, 277 mg, 6.926 mmol)을 부가하고, 반응을 RT에서 교반했다. 30 분 후, 1,2-에폭시-2-메틸프로판 (0.83 mL, 9.234 mmol)을 반응 혼합물에 부가하고 그것을 16 시간 동안 추가 교반했다. 반응 혼합물을 물 (150 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 x 150 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 (2 x 100 mL), 염수 (100 mL)로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 313 mg의 표제 생성물을 점성 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.24 (s, 6H), 4.05 (s, 2H), 6.45 (s, 1H), 7.12-7.18 (m, 2H), 7.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 224 (M+H)+.
단계 2: 5-클로로-1-[2-메틸-2-(4-니트로페녹시)프로필]-1H-인돌
표제 화합물을, 단계 1에서 기재된 공정에 따라 수소화나트륨 (60% w/w, 80.4 mg, 2.011 mmol) 및 DMF (10 mL)을 사용하는 단계 1 중간체 (300 mg, 1.341 mmol)과 1-플루오로-4-니트로벤젠 (0.14 mL, 1.341 mmol)과의 커플링 반응으로 제조하여 282 mg의 생성물을 점성 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.37 (s, 6H), 4.48 (s, 2H), 6.48 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H); APCI-MS (m/z) 345 (M+H)+.
단계 3: 4-{[1-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-2-메틸프로판-2-일]옥시}아닐린
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에서 기재된 공정에 따라 메탄올 (10 mL) 중 나트륨 보로하이드라이드 (119 mg, 3.190 mmol) 및 염화니켈 (378 mg, 1.595 mmol)을 사용하는 단계 2 중간체 (275 mg, 0.797 mmol)의 환원으로 제조하여 200 mg의 생성물을 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (s, 6H), 4.33 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 6.40 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.46-6.52 (m, 3H), 7.09 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.46 (br s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.62 (d, J = 9.0 Hz, 1H); APCI-MS (m/z) 314 (M+H)+.
중간체 30
4-{[1-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)-2-메틸프로판-2-일]옥시}아닐린
Figure pct00139
단계 1: 1-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)-2-메틸프로판-2-올
표제 화합물을, 중간체 29의 단계 1에서 기재된 공정에 따라 건조 DMF (10 mL) 중 수소화나트륨 (60% w/w, 281 mg, 7.037 mmol)의 존재에서 5-플루오로-2-메틸인돌 (700 mg, 4.691 mmol)과 1,2-에폭시-2-메틸프로판 (0.63 mL, 7.037 mmol)과의 반응으로 합성하여 400 mg의 생성물을 액체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (s, 6H), 2.42 (s, 3H), 4.00 (s, 2H), 4.61 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.78-6.85 (m, 1H), 7.10-7.14 (m, 1H), 7.43-7.48 (m, 1H); APCI-MS (m/z) 222 (M+H)+.
단계 2: 5-플루오로-2-메틸-1-[2-메틸-2-(4-니트로페녹시)프로필]-1H-인돌
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 수소화나트륨 (60% w/w, 108 mg, 2.711 mmol) 및 DMF (10 mL)을 사용하는 단계 1 중간체 (400 mg, 1.807 mmol)과 1-플루오로-4-니트로벤젠 (0.19 mL, 1.807 mmol)과의 커플링 반응으로 제조하여 500 mg의 생성물을 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (s, 6H), 2.47 (s, 3H), 4.42 (s, 2H), 6.26 (s, 1H), 6.88 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.56-7.61 (m, 1H), 8.13 (d, J = 9.0 Hz, 2H); APCI-MS (m/z) 343 (M+H)+.
단계 3: 4-{[1-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)-2-메틸프로판-2-일]옥시}아닐린
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에서 기재된 공정에 따라 메탄올 (10 mL) 중 나트륨 보로하이드라이드 (217 mg, 5.841mmol) 및 염화니켈 (692 mg, 2.920 mmol)을 사용하는 단계 2 중간체 (500 mg, 0.714 mmol)의 환원으로 제조하여 353 mg의 생성물을 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 (s, 6H), 2.45 (s, 3H), 4.27 (s, 2H), 4.81 (br s, 2H), 6.23 (s, 1H), 6.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.82 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.49-7.54 (m, 1H).
중간체 31
4-{[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]옥시}아닐린
Figure pct00140
단계 1: 1-(4-클로로페닐)사이클로부탄올
건조 THF (10 mL) 중 4-브로모-1-클로로벤젠 (3 g, 15.669 mmol)의 교반된 용액에 1.6 M n-부틸 리튬 (11.7 mL, 18.80 mmol)을 -78 ℃에서 적가하고 반응 혼합물을 동일한 온도에서 교반했다. 30 분 후 THF (10 mL) 중 사이클로부타논 (1.4 mL, 18.802 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 -78 ℃에서 부가했다. 냉각욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화된 염화암모늄 용액 (100 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 (2 x 100 mL), 염수 (100 mL)로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류하고 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2.21 g의 표제 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.58-1.67 (m, 1H), 1.85-1.95 (m, 1H), 2.20-2.39 (m, 4H), 5.58 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H); ESI-MS (m/z) 183 (M+H)+.
단계 2: 1-(4-클로로페닐)사이클로부틸 4-니트로페닐 에테르
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 DMF (10 mL) 중 수소화나트륨 (60% w/w, 328 mg, 8.212 mmol)을 사용하여 단계 1 중간체 (1 g, 5.474 mmol)과 1-플루오로-4-니트로 벤젠 (0.58 mL, 5.474 mmol)과의 반응으로 제조하여 1.31 g의 생성물을 점성 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.85-2.05 (m, 1H), 2.50 (br s, 3H), 2.61-2.68 (m, 2H), 6.81 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 9.3 Hz, 1H)
단계 3: 4-{[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]옥시}아닐린
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에서 기재된 공정에 따라 메탄올 (15 mL) 중 나트륨 보로하이드라이드 (622 mg, 16.461 mmol) 및 염화니켈 (1.95 g, 8.230 mmol)을 사용하는 단계 2 중간체 (1.25 g, 4.115 mmol)의 환원으로 제조하여 1.17 g의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.71-1.78 (m, 1H), 1.88-1.92 (m, 1H), 2.45-2.49 (m, 4H), 4.54 (br s, 2H), 6.26-6.34 (m, 4H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H); ESI-MS (m/z) 273 (M+H)+.
중간체 32
4-{[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)사이클로부틸]옥시}아닐린
Figure pct00141
단계 1: 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)사이클로부탄올
표제 화합물을, 중간체 31의 단계 1에서 기재된 공정에 따라 건조 THF (10 mL) 중1.6 M n-부틸 리튬 (11.7 mL)의 존재에서 4-브로모-1-클로로-2-플루오로벤젠 (2 mL, 15.759 mmol) 및 사이클로부타논 (1.4 mL, 18.911 mmol)과의 반응으로 합성하여 700 mg의 표제 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.60 (br s, 1H), 1.98 (br s, 2H), 2.26 (br s, 3H), 5.66 (s, 1H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 6.9 Hz, 1H).
단계 2: 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)사이클로부틸 4-니트로페닐 에테르
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 DMF (10 mL) 중 수소화나트륨 (60% w/w, 74 mg, 1.869 mmol)을 사용하여 단계 1 중간체 (250 mg, 1.246 mmol)과 1-플루오로-4-니트로 벤젠 (0.13 mL, 1.246 mmol)과의 반응으로 제조하여 286 mg의 생성물을 점성 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.76 (br s, 1H), 1.99 (br s, 1H), 2.70 (br s, 2H), 2.88 (br s, 2H), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 8.05 (t, J = 9.0 Hz, 2H).
단계 3: 4-{[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)사이클로부틸]옥시}아닐린
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에서 기재된 공정에 따라 메탄올 (10 mL) 중 나트륨 보로하이드라이드 (136 mg, 3.597 mmol) 및 염화니켈 (426 mg, 1.798 mmol)을 사용하는 단계 2 중간체 (278 mg, 0.899 mmol)의 환원으로 제조하여 175 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.60-1.69 (m, 1H), 1.98 (br s, 1H), 2.54-7.62 (m, 4H), 4.63 (br s, 2H), 6.32-6.39 (m, 4H), 7.16 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H). APCI-MS (m/z) 292 (M+H)+.
중간체 33
4-{[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)사이클로부틸]옥시}아닐린
Figure pct00142
단계 1: 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)사이클로부탄올
표제 화합물을, 중간체 31의 단계 1에서 기재된 공정에 따라 THF (20 mL) 중 n-부틸 리튬 (THF 중 1.6M, 11.8 mL)의 존재에서 1-브로모-4-클로로-2-플루오로벤젠 (2.0 mL, 15.756 mmol) 및 사이클로부타논 (1.4 mL, 18.907 mmol)과의 반응으로부터 합성하여 1.62 g의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.59-1.64 (m, 1H), 1.96-2.05 (m, 1H), 2.18-2.28 (m, 2H), 2.46-2.55 (m, 2H), 5.61 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32-7.45 (m, 2H).
단계 2: 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)사이클로부틸 4-니트로페닐 에테르
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 DMF (10 mL) 중 수소화나트륨 (60% w/w, 358 mg, 8.971 mmol)을 사용하여 단계 1 중간체 (1.2 g, 5.980 mmol)과 1-플루오로-4-니트로 벤젠 (0.63 mL, 5.980 mmol)과의 반응으로 제조하여 612 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.89-1.92 (m, 1H), 2.16-2.26 (m, 1H), 2.86-3.02 (m, 4H), 7.00 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.20-7.27 (m, 2H), 7.29-7.41 (m, 1H), 8.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
단계 3: 4-{[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)사이클로부틸]옥시}아닐린
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에서 기재된 공정에 따라 메탄올 (10 mL) 중 나트륨 보로하이드라이드 (282 mg, 7.459 mmol) 및 염화니켈 (886 mg, 3.729 mmol)을 사용하는 단계 2 중간체 (600 mg, 1.864 mmol)의 환원으로 제조하여 447 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.84 (br s, 1H), 2.22-2.31 (m, 1H), 2.64-2.71 (m, 4H), 4.69 (s, 2H), 6.30 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.36 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.02-7.09 (m, 1H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28-7.32 (m, 1H).
중간체 34
4-{[1-(3,4-디플루오로페닐)사이클로부틸]옥시}아닐린
Figure pct00143
단계 1: 1-(3,4-디플루오로페닐)사이클로부탄올
표제 화합물을, 중간체 31의 단계 1에서 기재된 공정에 따라 THF (10 mL) 중 n-부틸 리튬 (THF 중 1.6M, 6.6 mL)의 존재에서 4-브로모-1,2-디플루오로벤젠 (1.0 mL, 8.808 mmol) 및 사이클로부타논 (0.79 mL, 10.570 mmol)과의 반응으로 합성하여 467 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.60-1.67 (m, 1H), 1.97-2.03 (m, 1H), 2.21-2.31 (m, 3H), 2.55-2.59 (m, 1H), 5.66 (s, 1H), 7.11-7.21 (m, 2H), 7.23-7.36 (m, 1H)
단계 2: 1-(3,4-디플루오로페닐)사이클로부틸 4-니트로페닐 에테르
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 DMF (4 mL) 중 수소화나트륨 (60% w/w, 81 mg, 2.036 mmol)을 사용하여 단계 1 중간체 (250 mg, 1.357 mmol)과 1-플루오로-4-니트로 벤젠 (0.15 mL, 1.357 mmol)과의 반응으로 제조하여 348 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.77-1.83 (m, 1H), 1.99 (br s, 1H), 2.67-2.72 (m, 2H), 2.88 (br s, 2H), 6.93 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.35-7.43 (m, 1H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
단계 3: 4-{[1-(3,4-디플루오로페닐)사이클로부틸]옥시}아닐린
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에서 기재된 공정에 따라 메탄올 (10 mL) 중 나트륨 보로하이드라이드 (168 mg, 4.454 mmol) 및 염화니켈 (530 mg, 2.227 mmol)을 사용하는 단계 2 중간체 (340 mg, 1.113 mmol)의 환원으로 제조하여 311 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.52 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 1.98 (br s, 1H), 2.54-2.59 (m, 4H), 4.60 (br s, 2H), 6.28-6.39 (m, 4H), 7.12-7.21 (m, 3H); ESI-MS (m/z) 275 (M+H)+.
중간체 35
4-{[4-(3,4-디플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일]옥시}아닐린
Figure pct00144
단계 1: 4-(3,4-디플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-올
표제 화합물을, 중간체 31의 단계 1에서 기재된 공정에 따라 THF (10 mL) 중 n-부틸 리튬 (THF 중 1.6M, 6.6 mL)을 사용하는 4-브로모-1,2-디플루오로벤젠 (1.70 g, 8.808 mmol) 및 테트라하이드로-4H-피란-4-온 (0.96 mL, 10.570 mmol)과의 반응으로부터 합성하여 627 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.56 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.12-2.23 (m, 2H), 3.71-3.82 (m, 4H), 5.44 (s, 1H), 7.16-7.22 (m, 1H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.35-7.45 (m, 1H).
단계 2: 4-(3,4-디플루오로페닐)-4-(4-니트로페녹시)테트라하이드로-2H-피란
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 DMF (4 mL) 중 수소화나트륨 (60% w/w, 70 mg, 1.750 mmol)을 사용하여 단계 1 중간체 (250 mg, 1.167 mmol)과 1-플루오로-4-니트로 벤젠 (0.13 mL, 1.167 mmol)과의 반응으로 제조하여 346 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.33-2.36 (m, 4H), 3.77 (br s, 4H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.32-7.37 (m, 2H), 7.43-7.48 (m, 1H), 8.08 (d, J = 9.3 Hz, 2H).
단계 3: 4-{[4-(3,4-디플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일]옥시}아닐린
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에서 기재된 공정에 따라 메탄올 (10 mL) 중 나트륨 보로하이드라이드 (149 mg, 3.936 mmol) 및 염화니켈 (468 mg, 1.968 mmol)을 사용하는 단계 2 중간체 (330 mg, 0.9841 mmol)의 환원으로 제조하여 332 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.13-2.27 (m, 4H), 3.68-3.71 (m, 2H), 3.78-3.86 (m, 2H), 4.66 (br s, 2H), 6.32-6.40 (m, 4H), 7.20 (br s, 2H), 7.38-7.40 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 305 (M+H)+.
중간체 36
4-{[4-(4-클로로-2-플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일]옥시}아닐린
Figure pct00145
단계 1: 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-올
표제 화합물을, 중간체 31의 단계 1에서 기재된 공정에 따라 THF (20 mL) 중 n-부틸 리튬 (THF 중 1.6M, 11.8 mL)을 사용하는 1-브로모-4-클로로-2-플루오로벤젠 (2.0 mL, 15.576 mmol) 및 테트라하이드로-4H-피란-4-온 (2.0 mL, 18.907 mmol)과의 반응으로 합성하여 1.79 g의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.21-2.35 (m, 4H), 3.77-3.87 (m, 4H), 5.42 (s, 1H), 7.10-7.17 (m, 1H), 7.23-7.30 (m, 2H)
단계 2: 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-니트로페녹시)테트라하이드로-2H-피란
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 DMF (10 mL) 중 수소화나트륨 (60% w/w, 182 mg, 4.552 mmol)을 사용하여 단계 1 중간체 (700 mg, 3.034 mmol)과 1-플루오로-4-니트로 벤젠 (0.32 mL, 3.034 mmol)과의 반응으로 제조하여 306 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.40-2.45 (m, 2H), 2.69 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.76 (br s, 4H), 6.93 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.28-7.47 (m, 3H), 8.11 (t, J = 9.3 Hz, 2H).
단계 3: 4-{[4-(4-클로로-2-플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일]옥시}아닐린
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에서 기재된 공정에 따라 메탄올 (10 mL) 중 나트륨 보로하이드라이드 (129 mg, 3.411 mmol) 및 염화니켈 (405 mg, 1.705 mmol)을 사용하는 단계 2 중간체 (300 mg, 0.8528 mmol)의 환원으로 제조하여 282 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.25 (br s, 2H), 2.52-2.58 (m, 2H), 3.34-3.370 (m, 2H), 3.80-3.87 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 6.33 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.38 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 7.28-7.9 (m, 3H).
중간체 37
4-{[4-(4-클로로페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일]옥시}아닐린
Figure pct00146
단계 1: 4-(4-클로로페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-올
표제 화합물을, 중간체 31의 단계 1에서 기재된 공정에 따라 THF (20 mL) 중 4-브로모클로로벤젠 (3.0 g, 15.669 mmol), 테트라하이드로-4H-피란-4-온 (1.7 mL, 18.802 mmol) 및 n-부틸 리튬 (THF 중 1.6M, 11.7 mL)의 반응으로 합성하여 1.95 g의 생성물을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.52 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.88-2.01 (m, 2H), 3.70-3.80 (m, 4H), 5.12 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 2H).
단계 2: 4-(4-클로로페닐)-4-(4-니트로페녹시)테트라하이드로-2H-피란
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 DMF (4 mL) 중 수소화나트륨 (60% w/w, 84 mg, 2.115 mmol)을 사용하여 단계 1 중간체 (300 mg, 1.410 mmol)과 1-플루오로-4-니트로 벤젠 (0.15 mL, 1.410 mmol)과의 반응으로 제조하여 45 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.19 (br s, 4H), 3.69-3.80 (m, 4H), 6.84 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.48 (s, 4H), 8.07 (t, J = 9.3 Hz, 2H).
단계 3: 4-{[4-(4-클로로페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일]옥시}아닐린
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에서 기재된 공정에 따라 메탄올 (10 mL) 중 나트륨 보로하이드라이드 (181 mg, 4.793 mmol) 및 염화니켈 (570 mg, 2.396 mmol)을 사용하는 단계 2 중간체 (400 mg, 1.198 mmol)의 환원으로 제조하여 258 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.04 (br s, 4H), 3.64-3.78 (m, 4H), 4.62 (s, 2H), 6.23-6.33 (m, 4H), 7.39-7.48 (m, 4H)
중간체 38
4-{[4-(4-클로로-3-플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일]옥시}아닐린
Figure pct00147
단계 1: 4-(4-클로로-3-플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-올
표제 화합물을, 중간체 31의 단계 1에서 기재된 공정에 따라 THF (10 mL) 중 n-부틸 리튬 (1.6M, 6.1 mL)을 사용하는 4-브로모-1-클로로-2-플루오로벤젠 (1 mL, 8.164 mmol) 및 테트라하이드로-4H-피란-4-온 (0.9 mL, 9.797 mmol)과의 반응으로 합성하여 732 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.54 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 2.12-2.24 (m, 2H), 3.71-3.81 (m, 4H), 5.44 (s, 1H), 7.22 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 6.9 Hz, 1H).
단계 2: 4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4-(4-니트로페녹시)테트라하이드로-2H-피란
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 DMF (10 mL) 중 수소화나트륨 (60% w/w, 78 mg, 1.950 mmol)을 사용하여 단계 1 중간체 (300 mg, 1.300 mmol)과 1-플루오로-4-니트로 벤젠 (0.14 mL, 1.300 mmol)과의 반응으로 제조하여 241 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.31-2.39 (m, 4H), 3.72-3.77 (m, 4H), 6.91 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.3 Hz, 2H).
단계 3: 4-{[4-(4-클로로-3-플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일]옥시}아닐린
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에서 기재된 공정에 따라 메탄올 (10 mL) 중 나트륨 보로하이드라이드 (99 mg, 2.615 mmol) 및 염화니켈 (311 mg, 1.307 mmol)을 사용하는 단계 2 중간체 (230 mg, 0.653 mmol)의 환원으로 제조하여 211 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.09-2.26 (m, 4H), 3.69-3.77 (m, 2H), 3.78-3.87 (m, 2H), 4.67 (br s, 2H), 6.31-6.38 (m, 4H), 7.21 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.2 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 322 (M+H)+.
중간체 39
4-{[4-(3,4-디클로로페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일]옥시}아닐린
Figure pct00148
단계 1: 4-(3,4-디클로로페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-올
표제 화합물을, 중간체 31의 단계 1에서 기재된 공정에 따라 THF (20 mL) 중 n-부틸 리튬 (THF 중 1.6M, 11.6 mL)을 사용하는1-브로모-3,4-디클로로벤젠 (2 mL, 15.582 mmol)과 테트라하이드로-4H-피란-4-온 (1.7 mL, 18.698 mmol)과의 반응으로 합성하여 395 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.52 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 2.51-2.62 (m, 2H), 3.75-3.82 (m, 4H), 5.39 (s, 1H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
단계 2: 4-(3,4-디클로로페닐)-4-(4-니트로페녹시)테트라하이드로-2H-피란
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 DMF (10 mL) 중 수소화나트륨 (60% w/w, 73 mg, 1.820 mmol)을 사용하여 단계 1 중간체 (300 mg, 1.213 mmol)과 1-플루오로-4-니트로 벤젠 (0.13 mL, 1.213 mmol)과의 반응으로 제조하여 382 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.20 (br s, 4H), 3.68-3.79 (m, 4H), 6.87 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67-7.72 (m, 2H), 8.09 (d, J = 9.3 Hz, 2H).
단계 3: 4-{[4-(3,4-디클로로페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일]옥시}아닐린
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에서 기재된 공정에 따라 메탄올 (10 mL) 중 나트륨 보로하이드라이드 (82 mg, 2.172 mmol) 및 염화니켈 (258 mg, 1.086 mmol)을 사용하는 단계 2 중간체 (200 mg, 0.543 mmol)의 환원으로 제조하여 158 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.05 (br s, 4H), 3.68-3.75 (m, 4H), 4.66 (br s, 2H), 6.27-6.35 (m, 4H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 4.5 Hz, 2H).
중간체 40
4-{[4-(2,4-디클로로페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일]옥시}아닐린
Figure pct00149
단계 1: 4-(2,4-디클로로페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-올
디에틸 에테르 (10 mL) 중 1-브로모-2,4-디클로로벤젠 (500 mg, 2.213 mmol)의 교반된 용액에 n-부틸 리튬 (THF 중 1.6M, 1.6 mL)을 -78 ℃에서 질소 분위기 하에서 적가하고 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반했다. 디에틸 에테르 (10 mL) 중 테트라하이드로-4H-피란-4-온 (0.24 mL, 2.656 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 -78 ℃에서 부가했다. 냉각욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 혼합물을 포화된 염화암모늄 용액 (50 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 (2 x 100 mL), 염수 (100 mL)로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류하고 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 221 g의 표제 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.48-2.57 (m, 2H), 3.71-3.79 (m, 4H), 5.35 (s, 1H), 7.41-7.51 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
단계 2: 4-(2,4-디클로로페닐)-4-(4-니트로페녹시)테트라하이드로-2H-피란
건조 DMF (4 mL) 중 단계 1 중간체 (210 mg, 0.8497 mmol)의 교반되고 냉각된 (0 ℃) 용액에 수소화나트륨 (60% w/w, 51 mg, 1.274 mmol)을 부가하고, 반응을 RT에서 30 분 동안 교반했다. 1-플루오로-4-니트로벤젠 (0.09 mL, 0.849 mmol)을 반응 혼합물에 부가하고 18 시간 동안 RT에서 교반했다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 물 (2 x 50 mL), 염수 (50 mL)로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 274 mg의 표제 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.24 (br s, 2H), 2.55 (br s, 2H), 3.76-3.79 (m, 4H), 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.58 (br s, 2H), 7.70-7.73 (m, 1H), 8.05 (d, J = 9.3 Hz, 2H).
단계 3: 4-{[4-(2,4-디클로로페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일]옥시}아닐린
메탄올 (5 mL) 중 단계 2 중간체 (260 mg, 0.7061 mmol) 및 염화니켈 (335 mg, 1.412 mmol)의 교반된 용액에 나트륨 보로하이드라이드 (107 mg, 2.824 mmol)을 나누어서 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하여 점성 잔류물을 얻었다. 잔류물을 물 (20 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석했다. 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 물 (50 mL) 그 다음 염수 (25 mL)로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 204 mg의 표제 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.12-2.16 (m, 2H), 2.33-2.37 (m, 2H), 3.72-3.84 (m, 4H), 4.62 (br s, 2H), 6.32 (s, 4H), 7.44-7.53 (m, 2H), 7.59 (s, 1H)
중간체 41
4-({4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}옥시)아닐린
Figure pct00150
단계 1: 4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-올
표제 화합물을, 중간체 31의 단계 1에서 기재된 공정에 따라 THF (20 mL) 중 n-부틸 리튬 (THF 중 1.6M, 2.4 mL)을 사용하는 4-브로모-2-플루오로벤조트리플루오라이드 (860 mg, 3.539 mmol)과 테트라하이드로-4H-피란-4-온 (0.36 mL, 3.893 mmol)과의 반응으로 합성하여 438 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.52 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.95-2.05 (m, 2H), 3.73-3.81 (m, 4H), 5.41 (s, 1H), 7.52-7.60 (m, 2H), 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H).
단계 2: 4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-(4-니트로페녹시)테트라하이드로-2H-피란
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 DMF (5 mL) 중 수소화나트륨 (60% w/w, 48 mg, 1.192 mmol)을 사용하여 단계 1 중간체 (210 mg, 0.7947 mmol)과 1-플루오로-4-니트로 벤젠 (0.08 mL, 0.794 mmol)과의 반응으로 제조하여 217 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.22 (br s, 4H), 3.69-3.79 (m, 4H), 6.85 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 7.80-7.85 (m, 1H), 8.08 (d, J = 9.3 Hz, 2H).
단계 3: 4-({4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}옥시)아닐린
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에서 기재된 공정에 따라 메탄올 (5 mL) 중 나트륨 보로하이드라이드 (78 mg, 2.0762 mmol) 및 염화니켈 (247 mg, 1.038 mmol)을 사용하는 단계 2 중간체 (200 mg, 0.5190 mmol)의 환원으로 제조하여 135 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.07 (br s, 4H), 3.70-3.75 (m, 4H), 4.67 (br s, 2H), 6.30-6.33 (m, 4H), 7.48-7.59 (m, 2H), 7.79 (t, J = 7.8 Hz, 1H).
중간체 42
4-({4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}옥시)아닐린
Figure pct00151
단계 1: 4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-올
표제 화합물을, 중간체 31의 단계 1에서 기재된 공정에 따라 THF (20 mL) 중 n-부틸 리튬 (THF 중 1.6M, 4.8 mL)을 사용하는 4-브로모-1-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (1.0 mL, 7.109 mmol)과 테트라하이드로-4H-피란-4-온 (0.72 mL, 7.820 mmol)과의 반응으로 합성하여 803 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.50 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.95-2.03 (m, 2H), 3.75-3.82 (m, 4H), 5.34 (s, 1H), 7.46 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 6.3 Hz, 2H).
단계 2: 4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-(4-니트로페녹시)테트라하이드로-2H-피란
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 DMF (10 mL) 중 수소화나트륨 (60% w/w, 68 mg, 1.703 mmol)을 사용하여 단계 1 중간체 (300 mg, 0.135 mmol)과 1-플루오로-4-니트로 벤젠 (0.12 mL, 0.135 mmol)과의 반응으로 제조하여 382 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.24 (br s, 4H), 3.66-3.76 (m, 4H), 6.85 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.57 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.77-7.84 (m, 2H), 8.06 (d, J = 9.3 Hz, 2H).
단계 3: 4-({4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]테트라하이드로-2H-피란-4-일}옥시)아닐린
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에서 기재된 공정에 따라 메탄올 (4 mL) 중 나트륨 보로하이드라이드 (145 mg, 3.8406 mmol) 및 염화니켈 (456 mg, 1.9205 mmol)을 사용하는 단계 2 중간체 (370 mg, 0.9602 mmol)의 환원으로 제조하여 261 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.09 (br s, 4H), 3.68-3.75 (m, 4H), 4.67 (br s, 2H), 6.24-6.33 (m, 4H), 7.52 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.70-7.82 (m, 2H).
중간체 43
4-{[4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-N-Boc-피페리딘-4-일]옥시}아닐린
Figure pct00152
단계 1: tert-부틸 4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트
표제 화합물을, 중간체 31의 단계 1에서 기재된 공정에 따라 THF (20 mL) 중 n-부틸 리튬 (에테르 중 1.6M, 11.8 mL)을 사용하는 4-브로모-1-클로로-2-플루오로벤젠 (2.0 mL, 15.759 mmol)과 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 (3.76 g, 18.911 mmol)과의 반응으로 합성하여 1.2 g의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.41 (s, 9H), 1.59 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.98-2.05 (m, 2H), 3.12 (br s, 2H), 3.83 (br s, 2H), 5.52 (s, 1H), 7.22 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.2 Hz, 1H).
단계 2: 4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4-(4-니트로페녹시)-N-Boc-피페리딘
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 DMF (10 mL) 중 수소화나트륨 (60% w/w, 191 mg, 4.775 mmol)을 사용하여 단계 1 중간체 (1.05 g, 3.183 mmol)과 1-플루오로-4-니트로 벤젠 (0.34 mL, 3.183 mmol)과의 반응으로 제조하여 955 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (s, 9H), 2.06-2.15 (m, 2H), 2.40-2.48 (m, 2H), 3.07 (br s, 2H), 3.86 (br s, 2H), 6.89 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H); APCI-MS (m/z) 350 (M+H)+.
단계 3: 4-{[4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-N-Boc-피페리딘-4-일]옥시}아닐린
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에서 기재된 공정에 따라 메탄올 (5 mL) 중 나트륨 보로하이드라이드 (67 mg, 1.774 mmol) 및 염화니켈 (211 mg, 0.887 mmol)을 사용하는 단계 2 중간체 (200 mg, 0.443 mmol)의 환원으로 제조하여 155 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (s, 9H), 1.93-2.01 (m, 2H), 2.23-2.30 (m, 2H), 3.21 (br s, 2H), 3.74-3.80 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 6.31 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.37 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.5 Hz, 1H); APCI-MS (m/z) 321 (M+H)+.
중간체 44
4-{[4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1-메틸피페리딘-4-일]옥시}아닐린
Figure pct00153
단계 1: 4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1-메틸피페리딘-4-올
표제 화합물을, 중간체 31의 단계 1에서 기재된 공정에 따라 THF (40 mL) 중 4-브로모-1-클로로-2-플루오로벤젠 (2.0 mL, 16.233 mmol), N-메틸피페리돈 (2.3 mL, 19.480 mmol) 및 n-부틸 리튬 (헥산 중 1.6M, 12.2 mL)의 반응으로 합성하여 4.17 g의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.94 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.46 (br s, 5H), 2.67-2.78 (m, 2H), 2.80-2.89 (m, 2H), 7.08 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31-7.42 (m, 2H).
단계 2: 4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-니트로페녹시)피페리딘
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 DMF (4 mL) 중 수소화나트륨 (60% w/w, 74 mg, 1.846 mmol)을 사용하여 단계 1 중간체 (300 mg, 1.231 mmol)과 1-플루오로-4-니트로 벤젠 (0.13 mL, 1.231 mmol)과의 반응으로 제조하여 392 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.19-2.27 (m, 4H), 2.31-2.45 (m, 5H), 2.63 (br s, 2H), 6.87 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.3 Hz, 2H).
단계 3: 4-{[4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1-메틸피페리딘-4-일]옥시}아닐린
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에서 기재된 공정에 따라 메탄올 (5 mL) 중 나트륨 보로하이드라이드 (157 mg, 4.166 mmol) 및 염화니켈 (495 mg, 2.083 mmol)을 사용하는 단계 2 중간체 (380 mg, 1.046 mmol)의 환원으로 제조하여 276 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.08-2.55 (m, 11H), 4.66 (br s, 4H), 6.32 (s, 4H), 7.19 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.8 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 334 (M+H)+.
중간체 45
4-{[3-(4-클로로-3-플루오로페닐)옥세탄-3-일]옥시}아닐린
Figure pct00154
단계 1: 3-(4-클로로-3-플루오로페닐)옥세탄-3-올
표제 화합물을, 중간체 31의 단계 1에서 기재된 공정에 따라 THF (10 mL) 중 4-브로모-1-클로로-3-플루오로벤젠 (1 mL, 8.164 mmol), 3-옥세티논 (0.62 mL, 9.797 mmol) 및 n-부틸 리튬 (에테르 중 1.6M, 6.1 mL)의 반응으로부터 합성하여 395 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.70 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.97 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.50 (s, 1H), 7.23 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.2 Hz, 1H).
단계 2: 3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-(4-니트로페녹시)옥세탄
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 DMF (4 mL) 중 수소화나트륨 (60% w/w, 53 mg, 1.332 mmol)을 사용하여 단계 1 중간체 (180 mg, 0.888 mmol)과 4-플루오로-1-니트로벤젠 (125 mg, 0.888 mmol)과의 반응으로 합성하여 279 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.06 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.27 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.3 Hz, 2H).
단계 3: 4-{[3-(4-클로로-3-플루오로페닐)옥세탄-3-일]옥시}아닐린
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에서 기재된 공정에 따라 메탄올 (4 mL) 중 나트륨 보로하이드라이드 (126 mg, 3.336 mmol) 및 염화니켈 (191 mg, 0.8056 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (396 mg, 1.668 mmol)의 니트로 환원으로 합성하여 226 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.71 (br s, 2H), 5.00 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.08 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.36 (br s, 4H), 7.19 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H), .7.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 294 (M+H)+.
중간체 46
4-{[3-(3,4-디클로로페닐)옥세탄-3-일]옥시}아닐린
Figure pct00155
단계 1: 3-(3,4-디클로로페닐)옥세탄-3-올
표제 화합물을, 중간체 31의 단계 1에서 기재된 공정에 따라 THF (20 mL) 중 1-브로모-3,4-디클로로벤젠 (1.25 mL, 9.738 mmol), 3-옥세티논 (850 mg, 11.686 mmol) 및 n-부틸 리튬 (에테르 중 1.6M, 7.3 mL)의 반응으로부터 합성하여 985 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.66 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.77 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.61 (s, 1H), 7.59-7.69 (m, 2H), 7.77 (s, 1H).
단계 2: 3-(3,4-디클로로페닐)-3-(4-니트로페녹시)옥세탄
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 DMF (2 mL) 중 수소화나트륨 (60% w/w, 22 mg, 0.547 mmol)을 사용하여 단계 1 중간체 (100 mg, 0.456 mmol)과 1-플루오로-4-니트로벤젠 (64 mg, 0.456 mmol)과의 반응으로 합성하여 158 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.97-5.05 (m, 4H), 6.81 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.13 (d, J = 9.0 Hz, 2H).
단계 3: 4-{[3-(3,4-디클로로페닐)옥세탄-3-일]옥시}아닐린
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에서 기재된 공정에 따라 메탄올 (4 mL) 중 나트륨 보로하이드라이드 (65 mg, 1.705 mmol) 및 염화니켈 (202 mg, 0.852 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (145 mg, 0.426 mmol)의 니트로 환원으로 합성하여 62 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.67 (br s, 2H), 4.88 (br s, 4H), 6.27 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.40 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65-7.72 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 310 (M+H)+.
중간체 47
4-{[3-(2,4-디클로로페닐)옥세탄-3-일]옥시}아닐린
Figure pct00156
단계 1: 3-(2,4-디클로로페닐)옥세탄-3-올
표제 화합물을, 중간체 31의 단계 1에서 기재된 공정에 따라 THF (20 mL) 중 1-브로모-2,4-디클로로벤젠 (0.5 mL, 4.183 mmol), 3-옥세티논 (331 mg, 4.601 mmol) 및 n-부틸 리튬 (에테르 중 1.6M, 2.8 mL)의 반응으로부터 합성하여 269 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.68 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 5.02 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 7.43 (s, 2H), 7.61 (s, 1H).
단계 2: 3-(2,4-디클로로페닐)-3-(4-니트로페녹시)옥세탄
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 DMF (4 mL) 중 수소화나트륨 (60% w/w, 34 mg, 0.855 mmol)을 사용하여 단계 1 중간체 (125 mg, 0.570 mmol)과 1-플루오로-4-니트로벤젠 (80 mg, 0.570 mmol)과의 반응으로 합성하여 191 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.12 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 5.30 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.04-8.08 (m, 3H).
단계 3: 4-{[3-(2,4-디클로로페닐)옥세탄-3-일]옥시}아닐린
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에서 기재된 공정에 따라 메탄올 (4 mL) 중 나트륨 보로하이드라이드 (80 mg, 2.116 mmol) 및 염화니켈 (252 mg, 1.058 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (180 mg, 0.529 mmol)의 니트로 환원으로 합성하여 91 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.71 (br s, 2H), 5.02 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.09 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.31 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.40 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H),7.63 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 310 (M+H)+.
중간체 48
4-({3-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]옥세탄-3-일}옥시)아닐린
Figure pct00157
단계 1: 3-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]옥세탄-3-올
표제 화합물을, 중간체 31의 단계 1에서 기재된 공정에 따라 THF (20 mL) 중 2-플루오로-4-브로모-벤조트리플루오라이드 (0.5 mL, 3.539 mmol), 3-옥세티논 (280 mg, 3.893 mmol) 및 n-부틸 리튬 (에테르 중 1.6M, 2.4 mL)의 반응으로 합성하여 252 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.67 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.80 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 7.62-7.69 (m, 2H), 7.80-7.86 (m, 1H).
단계 2: 3-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(4-니트로페녹시)옥세탄
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 DMF (10 mL) 중 수소화나트륨 (60% w/w, 61 mg, 1.524 mmol)을 사용하여 단계 1 중간체 (240 mg, 1.016 mmol)과 1-플루오로-4-니트로벤젠 (108 mg, 1.016 mmol)과의 반응으로 합성하여 355 mg의 생성물을 황색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.98-5.06 (m, 4H), 6.78 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
단계 3: 4-({3-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]옥세탄-3-일}옥시)아닐린
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에서 기재된 공정에 따라 메탄올 (10 mL) 중 나트륨 보로하이드라이드 (144 mg, 3.8067 mmol) 및 염화니켈 (452 mg, 1.9033 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (340 mg, 0.9516 mmol)의 니트로 환원으로 합성하여 275 mg의 생성물을 황백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.68 (s, 2H), 4.91 (br s, 4H), 6.26 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.40 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61-7.67 (m, 1H), 7.83 (t, J = 8.4 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 328 (M+H)+.
중간체 49
4-{[1-(3,4-디클로로페닐)사이클로프로필]옥시}아닐린
Figure pct00158
단계 1: 1-(3,4-디클로로페닐)사이클로프로판올
건조 디에틸 에테르 (20 mL) 중 마그네슘 조각 (423 mg, 17.410 mmol) 및 촉매량의 요오드의 교반된 서스펜션에 1-브로모-3,4-디클로로벤젠 (2 mL, 15.139 mmol)을 서서히 부가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류했다. 디에틸 에테르 (20 mL) 중 1,3-디클로로아세톤 (1.92 g, 15.139 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 적가하고 RT에서 1 시간 동안 교반했다. 디에틸 에테르 (10 mL) 및 에틸 마그네슘 브로마이드 (에테르 중 3M, 25 mL) 중 제이철 클로라이드 (49 mg, 0.302 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 1 시간 지속시간 내에 동시에 부가했다. 수득한 혼합물을 RT에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화된 염화암모늄 용액 (100 mL)으로 켄칭했다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수 (150 mL)로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기 용액을 여과하고 감압 하에서 농축하고 이렇게 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 827 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.98-1.02 (m, 2H), 1.11-1.16 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 7.12-7.16 (m, 1H), 7.45-7.53 (m, 2H)
단계 2: 1,2-디클로로-4-[1-(4-니트로페녹시)사이클로프로필]벤젠
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 DMF (4 mL) 중 수소화나트륨 (60% w/w, 43 mg, 1.083 mmol)을 사용하여 단계 1 중간체 (200 mg, 0.984 mmol)과 1-플루오로-4-니트로벤젠 (139 mg, 0.984 mmol)과의 반응으로 합성하여 134 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.45-1.47 (m, 2H), 1.54-1.57 (m, 2H), 7.14 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
단계 3: 4-{[1-(3,4-디클로로페닐)사이클로프로필]옥시}아닐린
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에서 기재된 공정에 따라 메탄올 (4 mL) 중 나트륨 보로하이드라이드 (56 mg, 1.480 mmol) 및 염화니켈 (176 mg, 0.7403 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (120 mg, 0.370 mmol)의 니트로 환원으로 합성하여 112 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.20-1.36 (m, 4H), 4.62 (br s, 2H), 6.43 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 294 (M+H)+.
중간체 50
4-{[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)사이클로프로필]옥시}아닐린
Figure pct00159
단계 1: 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)사이클로프로판올
표제 화합물을, 중간체 49의 단계 1에서 기재된 공정에 따라 건조 디에틸 에테르 (40 mL) 중 촉매량의 요오드의 존재에서 마그네슘 조각 (456 mg, 18.778 mmol) 및 에틸 마그네슘 브로마이드 (3M, 27.2 mL)을 사용하는 4-브로모-1-클로로-2-플루오로벤젠 (2 mL, 16.329 mmol) 1,3-디클로로아세톤 (2.07 g, 16.329 mmol), 제이철 클로라이드 (52 mg, 0.325 mmol)의 반응으로 합성하여 1.27 g의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.00-1.07 (m, 2H), 1.13-1.20 (m, 2H), 6.12 (br s, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (d J = 11.1 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H).
단계 2: 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)사이클로프로필 4-니트로페닐 에테르
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 DMF (4 mL) 중 수소화나트륨 (60% w/w, 54 mg, 1.359 mmol)을 사용하여 단계 1 중간체 (230 mg, 1.132 mmol)과 1-플루오로-4-니트로벤젠 (160 mg, 0.132 mmol)과의 반응으로 합성하여 112 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.44-1.57 (m, 4H), 7.06-7.13 (m, 3H), 7.26 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 9.3 Hz, 2H).
단계 3: 4-{[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)사이클로프로필]옥시}아닐린
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에서 기재된 공정에 따라 메탄올 (10 mL) 중 나트륨 보로하이드라이드 (127 mg, 3.369 mmol) 및 염화니켈 (400 mg, 1.684 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (260 mg, 0.8422 mmol)의 니트로 환원으로 합성하여 172 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31-1.37 (m, 4H), 4.61 (s, 2H), 6.44 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H),; ESI-MS (m/z) 278 (M+H)+.
중간체 51
4-{[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)사이클로프로필]옥시}아닐린
Figure pct00160
단계 1: 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)사이클로프로판올
디에틸 에테르 (10 mL) 중 1-브로모-4-클로로-2-플루오로벤젠 (1.0 mL, 8.012 mmol)의 교반되고 냉각된 (-78 ℃) 용액에 n-BuLi (에테르 중 1.6 M, 5 mL)을 부가하고 및 30 분 동안 교반했다. 디에틸 에테르 (10 mL) 중 1,3-디클로로아세톤 (1.01 g, 8.012 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 -78 ℃에서 부가하고 및 -78 ℃ 내지 0 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물에 디에틸 에테르 (5 mL) 중 제이철 클로라이드 (26 mg, 0.163 mmol)의 용액을 부가하고 그 다음 에틸 마그네슘 브로마이드 (13.3 mL, 40.059 mmol)을 0 ℃에서 부가하고 RT로 서서히 따뜻하게 했다. 반응 혼합물을 RT에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화된 염화암모늄 용액 (50 mL)으로 켄칭했다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 물 (100 mL)로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 감압 하에서 농축하고 이렇게 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 425 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.96 (d, J = 10.2 Hz, 4H), 6.02 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.33 (d J = 9.3 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.7 Hz, 1H).
단계 2: 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)사이클로프로필 4-니트로페닐 에테르
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 DMF (5 mL) 중 수소화나트륨 (60% w/w, 36 mg, 0.896 mmol)을 사용하여 단계 1 중간체 (230 mg, 0.747 mmol)과 1-플루오로-4-니트로벤젠 (105 mg, 0.747 mmol)과의 반응으로 합성하여 118 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.40-1.48 (m, 4H), 7.21-7.30 (m, 3H), 7.43 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 9.3 Hz, 2H).
단계 3: 4-{[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)사이클로프로필]옥시}아닐린
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에서 기재된 공정에 따라 메탄올 (4 mL) 중 나트륨 보로하이드라이드 (54 mg, 1.42 mmol) 및 염화니켈 (170 mg, 0.714 mmol)을 사용하여 단계 2 중간체 (110 mg, 0.357 mmol)의 니트로 환원으로 합성하여 69 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.21-1.27 (m, 4H), 4.62 (br s, 2H), 6.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H); APCI-MS (m/z) 278 (M+H)+.
중간체 52
6-{[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)사이클로프로필]옥시}피리딘-3-아민
Figure pct00161
단계 1: 2-{[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)사이클로프로필]옥시}-5-니트로피리딘
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 DMF (2 mL) 중 수소화나트륨 (60% w/w, 20 mg, 0.492 mmol)를 사용하여 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)사이클로프로판올 (100 mg, 0.492 mmol)과 2-브로모-5-니트로피리딘 (100 mg, 0.492 mmol)과의 반응으로 합성하여 109 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.51 (d, J = 7.8 Hz, 4H), 7.05-7.13 (m, 2H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.49 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 8.48-8.52 (m, 1H), 9.00 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 309 (M+H)+.
단계 2: 6-{[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)사이클로프로필]옥시}피리딘-3-아민
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에서 기재된 공정에 따라 메탄올 (4 mL) 중 나트륨 보로하이드라이드 (49 mg, 1.295 mmol) 및 염화니켈 (154 mg, 0.647 mmol)을 사용하여 단계 1 중간체 (100 mg, 0.323 mmol)의 니트로 환원으로 합성하여 78 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (d, J = 9.0 Hz, 4H), 4.79 (s, 2H), 6.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94-7.03 (m, 2H), 7.14 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.40-7.47 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 279 (M+H)+.
중간체 53
6-{[1-(3,4-디클로로페닐)사이클로프로필]옥시}피리딘-3-아민
Figure pct00162
단계 1: 2-{[1-(3,4-디클로로페닐)사이클로프로필]옥시}-5-니트로피리딘
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 DMF (4 mL) 중 수소화나트륨 (60% w/w, 43 mg, 1.083 mmol)를 사용하여1-(3,4-디클로로페닐)사이클로프로판올 (200 mg, 0.984 mmol)과 2-클로로-5-니트로피리딘 (156 mg, 0.984 mmol)과의 반응으로 합성하여 231 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.45-1.53 (m, 4H), 7.14 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 325 (M+H)+.
단계 2: 6-{[1-(3,4-디클로로페닐)사이클로프로필]옥시}피리딘-3-아민
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에서 기재된 공정에 따라 메탄올 (5 mL) 중 나트륨 보로하이드라이드 (102 mg, 2.706 mmol) 및 염화니켈 (322 mg, 1.353 mmol)을 사용하여 단계 1 중간체 (220 mg, 0.676 mmol)의 니트로 환원으로 합성하여 65 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31-1.38 (m, 4H), 4.80 (s, 2H), 6.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93-6.97 (m, 1H), 7.12-7.16 (m, 1H), 7.34-7.41 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 295 (M+H)+.
중간체 54
6-{[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)사이클로부틸]옥시}피리딘-3-아민
Figure pct00163
단계 1: 2-{[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)사이클로부틸]옥시}-5-니트로피리딘
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 DMF (4 mL) 중 수소화나트륨 (60% w/w, 60 mg, 1.495 mmol)을 사용하여 1-(4-클로로-3-플루오로페닐) 사이클로부탄올 (200 mg, 0.996 mmol)과 2-클로로-5-니트로피리딘 (158 mg, 0.9968 mmol)과의 반응으로 합성하여 115 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.71-1.78 (m, 1H), 1.98 (br s, 1H), 2.62-2.73 (m, 2H), 2.88 (br s, 2H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.35-8.42 (m, 1H), 8.80 (br s, 1H).
단계 2: 6-{[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)사이클로부틸]옥시}피리딘-3-아민
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에서 기재된 공정에 따라 메탄올 (4 mL) 중 나트륨 보로하이드라이드 (61 mg, 1.611 mmol) 및 염화니켈 (191 mg, 0.806 mmol)을 사용하여 단계 1 중간체 (130 mg, 0.403 mmol)의 니트로 환원으로 합성하여 121 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.70 (m, 1H), 1.94-1.97 (m, 1H), 2.51-2.74 (m, 4H), 4.67 (br s, 2H), 6.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 292 (M+H)+.
중간체 55
6-{[4-(4-클로로-3-플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일]옥시}피리딘-3-아민
Figure pct00164
단계 1: 2-{[4-(4-클로로-3-플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일]옥시}-5-니트로피리딘
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 DMF (4 mL) 중 수소화나트륨 (60% w/w, 78 mg, 1.955 mmol)을 사용하여 4-(4-클로로-3-플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-올 (410 mg, 1.777 mmol)과 2-클로로-5-니트로피리딘 (281 mg, 1.777 mmol)과의 반응으로 합성하여 217 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.26-2.32 (m, 2H), 2.59-2.66 (m, 2H), 3.70-3.79 (m, 4H), 7.15-7.26 (m, 2H), 7.50 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 8.47 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H).
단계 2: 6-{[4-(4-클로로-3-플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일]옥시}피리딘-3-아민
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에서 기재된 공정에 따라 메탄올 (4 mL) 중 나트륨 보로하이드라이드 (86 mg, 2.267 mmol) 및 염화니켈 (257 mg, 1.133 mmol)을 사용하여 단계 1 중간체 (200 mg, 0.566 mmol)의 니트로 환원으로 합성하여 133 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.11-2.14 (m, 2H), 2.51 (s, 2H), 3.74-3.79 (m, 4H), 4.72 (br s, 2H), 6.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.90-6.94 (m, 1H), 7.12-7.18 (m, 2H), 7.36-7.47 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 322 (M+H)+.
중간체 56
6-{[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)프로판-2-일]옥시}피리딘-3-아민
Figure pct00165
단계 1: 2-{[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)프로판-2-일]옥시}-5-니트로피리딘
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 DMF (10 mL) 중 수소화나트륨 (60% w/w, 70 mg, 1.749 mmol) 및 요오드화칼륨 (26 mg, 0.159 mmol)의 존재에서 2-(4-클로로-2-플루오로페닐)프로판-2-올 (300 mg, 1.590 mmol)과 2-클로로-5-니트로피리딘 (252 mg, 1.590 mmol)과의 반응으로 합성하여 103 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.90 (s, 6H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.24-7.32 (m, 2H), 7.47 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 8.39-8.43 (m, 1H) 8.75 (s, 1H).
단계 2: 6-{[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)프로판-2-일]옥시}피리딘-3-아민
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에서 기재된 공정에 따라 메탄올 (5 mL) 중 나트륨 보로하이드라이드 (58 mg, 1.544 mmol) 및 염화니켈 (183 mg, 0.772 mmol)을 사용하여 단계 1 중간체 (120 mg, 0.386 mmol)의 니트로 환원으로 합성하여 73 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.73 (s, 6H), 4.72 (s, 2H), 6.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.90-6.93 (m, 1H), 7.18-7.30 (m, 3H), 7.43 (t, J = 8.7 Hz, 1H); APCI-MS (m/z) 281 (MH).
중간체 57
6-{[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)프로판-2-일]옥시}피리딘-3-아민
Figure pct00166
단계 1: 2-{[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)프로판-2-일]옥시}-5-니트로피리딘
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 DMF (15 mL) 중 수소화나트륨 (60% w/w, 233 mg, 5.831 mmol)을 사용하여 2-(2-클로로-4-플루오로페닐)프로판-2-올 (1.0 g, 5.301 mmol)과 2-브로모-5-니트로피리딘 (1.07 g, 5.301 mmol)과의 반응으로 합성하여 260 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.96 (s, 6H), 7.03 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.22-7.27 (m, 2H), 7.62-7.67 (m, 1H), 8.39-8.43 (m, 1H), 8.68 (s, 1H)
단계 2: 6-{[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)프로판-2-일]옥시}피리딘-3-아민
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에서 기재된 공정에 따라 메탄올 (5 mL) 중 나트륨 보로하이드라이드 (121 mg, 3.218 mmol) 및 염화니켈 (381 mg, 1.609 mmol)의 존재에서 단계 1 중간체 (250 mg, 0.804 mmol)의 환원으로 합성하여 113 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.82 (s, 6H), 4.65 (s, 2H), 6.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.13-7.18 (m, 2H), 7.24 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.55-7.62 (m, 1H); APCI-MS (m/z) 281 (M+H)+.
중간체 58
6-{[2-(2,4-디클로로페닐)프로판-2-일]옥시}피리딘-3-아민
Figure pct00167
단계 1: 2,4-디클로로-1-[2-(4-니트로페녹시)프로판-2-일]벤젠
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 DMF (10 mL) 중 수소화나트륨 (60% w/w, 64 mg, 1.609 mmol)을 사용하여 2-(2,4-디클로로페닐)프로판-2-올 (300 mg, 1.462 mmol)과 2-클로로-5-니트로피리딘 (232 mg, 1.462 mmol)과의 반응으로 합성하여 86 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.94 (s, 6H), 7.04 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.39-8.44 (m, 1H), 8.67-8.69 (m, 1H).
단계 2: 6-{[2-(2,4-디클로로페닐)프로판-2-일]옥시}피리딘-3-아민
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에서 기재된 공정에 따라 메탄올 (4 mL) 중 나트륨 보로하이드라이드 (35 mg, 0.916 mmol) 및 염화니켈 (109 mg, 0.458 mmol)을 사용하여 단계 1 중간체 (75 mg, 0.229 mmol)의 니트로 환원으로 합성하여 69 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.80 (s, 6H), 4.66 (br s, 2H), 6.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.89-6.93 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.35-7.41 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H); APCI-MS (m/z) 296 (M+H)+.
중간체 59
6-{[2-(3,4-디클로로페닐)프로판-2-일]옥시}피리딘-3-아민
Figure pct00168
단계 1: 2-{[2-(3,4-디클로로페닐)프로판-2-일]옥시}-5-니트로피리딘
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 DMF (5 mL) 중 수소화나트륨 (60% w/w, 70 mg, 1.743 mmol) 및 요오드화칼륨 (26 mg, 0.158 mmol)을 사용하여 2-(3,4-디클로로페닐)프로판-2-올 (325 mg, 1.584 mmol)과 2-클로로-5-니트로피리딘 (251 mg, 1.584 mmol)과의 반응으로 합성하여 138 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.86 (s, 6H), 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.54-7.61 (m, 2H), 8.45 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.07-8.81 (m, 1H).
단계 2: 6-{[2-(3,4-디클로로페닐)프로판-2-일]옥시}피리딘-3-아민
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에서 기재된 공정에 따라 메탄올 (4 mL) 중 나트륨 보로하이드라이드 (58 mg, 1.528 mmol) 및 염화니켈 (181 mg, 0.7641 mmol)을 사용하는 단계 1 중간체 (125 mg, 0.3820 mmol)의 니트로 환원으로 합성하여 98 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.68 (s, 6H), 4.73 (br s, 2H), 6.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.26-7.36 (m, 2H), 7.51-7.56 (m, 2H); APCI-MS (m/z) 297 (M+H)+.
중간체 60
4-[3-(2,4-디클로로페녹시)프로프-1-인-1-일]아닐린
Figure pct00169
단계 1: 2,4-디클로로-1-(프로프-2-인-1-일옥시)벤젠
DMF (10 mL) 중 2,4-디클로로페놀 (1.0 g, 6.134 mmol)의 교반된 용액에 탄산칼륨 (2.5 g, 18.404 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 60 ℃에서 30 분 동안 가열했다. 반응을 실온으로 냉각하고 톨루엔 (0.82 mL, 7.361 mmol) 중 프로파르길 브로마이드의 80% 용액을 그것에 부가했다. 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 추가로 교반했다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 (3 x 100 mL), 염수 (150 mL)로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1.31 g의 표제 생성물을 고형물로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.65 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H)
단계 2: 2,4-디클로로-1-{[3-(4-니트로페닐)프로프-2-인-1-일]옥시}벤젠
DMSO (10 mL) 중 단계 1 중간체 (500 mg, 2.486 mmol)의 교반되고 탈기된 용액에 4-아이오도-1-니트로벤젠 (619 mg, 2.486 mmol), 요오드화구리 (28 mg, 0.149 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (175 mg, 0.2486 mmol) 및 트리에틸아민 (1.74 mL, 12.434 mmol)을 불활성 분위기 하에서 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (100 mL)로 희석했다. 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 (2 x 100 mL), 염수 (150 mL)로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 340 mg의 표제 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.26 (s, 2H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.73 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
단계 3: 4-[3-(2,4-디클로로페녹시)프로프-1-인-1-일]아닐린
표제 화합물을, 중간체 14의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 물 (10 mL) 및 메탄올 (10 mL)의 혼합물 중 철 분말 (290 mg, 5.199 mmol) 및 염화암모늄 (556 mg, 10.399 mmol)을 사용하는 단계 2 중간체 (335 mg, 1.039 mmol)의 환원으로 제조하여 70 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.07 (s, 2H), 6.49 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 292 (M+H)+.
중간체 61
4-[3-(3,4-디클로로페녹시)프로프-1-인-1-일]아닐린
Figure pct00170
단계 1: 3,4-디클로로-1-(프로프-2-인-1-일옥시)벤젠
표제 화합물을, 중간체 60의 단계 1에서 기재된 공정에 따라 DMF (10 mL) 중 탄산칼륨 (2.5 g, 18.404 mmol)의 존재에서 톨루엔 (0.82 mL, 7.361 mmol) 중 3,4-디클로로페놀 (1.0 g, 6.134 mmol)과 프로파르길 브로마이드의 80% 용액과의 반응으로 합성하여 1.21 g의 생성물을 반-고형물로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.34 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 7.02 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
단계 2: 3,4-디클로로-1-{[3-(4-니트로페닐)프로프-2-인-1-일]옥시}벤젠
표제 화합물을, 중간체 60의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 DMSO (10 mL) 중 요오드화구리 (28 mg, 0.149 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (175 mg, 0.2486 mmol) 및 트리에틸아민 (1.74 mL, 12.434 mmol)의 존재에서 단계 1 중간체 (500 mg, 2.486 mmol)과 4-아이오도-1-니트로벤젠 (619 mg, 2.486 mmol)과의 반응으로 합성하여 502 mg의 생성물을 옅은 황색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.19 (s, 2H), 7.11(d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.24 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
단계 3: 4-[3-(3,4-디클로로페녹시)프로프-1-인-1-일]아닐린
표제 화합물을, 중간체 14의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 메탄올 (10 mL)과 물 (10 mL)의 혼합물 중 철 분말 (416 mg, 7.450 mmol) 및 염화암모늄 (797 mg, 14.900 mmol)을 사용하는 단계 2 중간체 (480 mg, 1.4900 mmol)의 환원으로 제조하여 191 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.02 (br s, 2H), 5.57 (s, 2H), 6.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02-7.09 (m, 3H), 7.32 (s, 1H), 7.56 (d, J = 9.3 Hz, 1H); APCI-MS (m/z) 292 (M+H)+.
중간체 62
1,2-디클로로-4-[(2-메틸부트-3-인-2-일)옥시]벤젠
Figure pct00171
DMF (5 mL) 중 3,4-디클로로페놀 (500 mg, 3.067 mmol)의 교반된 용액에 3-클로로-3-메틸부트-1-인 (0.69 mL, 6.134 mmol), 탄산칼륨 (847 mg, 6.134 mmol), 요오드화구리 (11 mg, 0.061 mmol) 및 요오드화칼륨 (865 mg, 5.214 mmol)을 부가했다. 혼합물을 65 ℃에서 18 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 (2 x 50 mL), 염수 (50 mL)로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 회수하고 이렇게 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 350 mg의 표제 생성물을 액체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.59 (s, 6H), 3.78 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
중간체 63
2,4-디클로로-1-[(2-메틸부트-3-인-2-일)옥시]벤젠
Figure pct00172
표제 화합물을, 중간체 62에서 기재된 공정에 따라 DMF (5 mL) 중 탄산칼륨 (1.18 g, 8.588 mmol), 요오드화구리 (16 mg, 0.085 mmol) 및 요오드화칼륨 (1.21 g, 7.300 mmol)의 존재에서 2,4-디클로로페놀 (700 mg, 4.294 mmol)과 3-클로로-3-메틸부트-1-인 (0.95 ml, 8.588 mmol)과의 반응으로 합성하여 523 mg의 생성물을 액체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.63 (s, 6H), 3.76 (s, 1H), 7.37-7.40 (m, 1H), 7.54-7.62 (m, 2H); APCI-MS (m/z) 229 (M+H)+.
중간체 64
1-클로로-4-[(2-메틸부트-3-인-2-일)옥시]벤젠
Figure pct00173
표제 화합물을, 중간체 62에서 기재된 공정에 따라 DMF (10 mL) 중 탄산칼륨 (1.50 g, 10.889 mmol), 요오드화구리 (20 mg, 0.1088 mmol) 및 요오드화칼륨 (1.53 g, 9.256 mmol)의 존재에서 4-클로로페놀 (700 mg, 5.445 mmol)과 3-클로로-3-메틸부트-1-인 (0.72 mL, 6.533 mmol) 과의 반응으로 합성하여 472 mg의 생성물을 액체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.56 (s, 6H), 3.69 (s, 1H), 7.15 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
중간체 65
4-클로로-2-플루오로-1-[(2-메틸부트-3-인-2-일)옥시]벤젠
Figure pct00174
DMF (5 mL) 중 4-클로로-2-플루오로페놀 (500 mg, 3.411 mmol)의 교반된 용액에 3-클로로-3-메틸부트-1-인 (0.45 mL, 4.094 mmol), 탄산칼륨 (943 mg, 6.823 mmol), 요오드화구리 (12 mg, 0.068 mmol) 및 요오드화칼륨 (962 mg, 5.800 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 65 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 (2 x 30 mL), 염수 (30 mL)로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 회수하고 이렇게 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 332 mg의 표제 생성물을 액체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.59 (s, 6H), 3.69 (s, 1H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.41-7.49 (m, 2H); APCI-MS (m/z) 213 (M+H)+.
중간체 66
1-클로로-2-플루오로-4-[(2-메틸부트-3-인-2-일)옥시]벤젠
Figure pct00175
표제 화합물을, 중간체 62에서 기재된 공정에 따라 DMF (10 mL) 중 탄산칼륨 (1.32 g, 9.553 mmol), 요오드화구리 (18 mg, 0.0955 mmol) 및 요오드화칼륨 (1.34 g, 8.120 mmol)의의 존재에서 4-클로로-3-플루오로페놀 (700 mg, 4.776 mmol)과 3-클로로-3-메틸부트-1-인 (0.78 mL, 7.164 mmol) 과의 반응으로 합성하여 538 mg의 생성물을 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.58 (s, 6H), 3.75 (s, 1H), 7.02-7.05 (m, 1H), 7.15-7.21 (m, 1H), 7.49 (t, J = 8.7 Hz, 1H); APCI-MS (m/z) 213 (M+H)+.
중간체 67
2-클로로-4-플루오로-1-[(2-메틸부트-3-인-2-일)옥시]벤젠
Figure pct00176
표제 화합물을, 중간체 62에서 기재된 공정에 따라 DMF (10 mL) 중 탄산칼륨 (1.32 g, 9.553 mmol), 요오드화구리 (18 mg, 0.0955 mmol) 및 요오드화칼륨 (1.35 g, 8.120 mmol)의의 존재에서 2-클로로-4-플루오로페놀 (700 mg, 4.776 mmol)과 3-클로로-3-메틸부트-1-인 (0.63 mL, 5.731 mmol) 과의 반응으로 합성하여 527 mg의 생성물을 오일성 액체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.60 (s, 6H), 3.71 (s, 1H), 7.16-7.22 (m, 1H), 7.44-7.48 (m, 1H), 7.52-7.57 (m, 1H); APCI-MS (m/z) 213 (M+H)+.
중간체 68
2-클로로-1-플루오로-4-[(2-메틸부트-3-인-2-일)옥시]벤젠
Figure pct00177
표제 화합물을, 중간체 62에서 기재된 공정에 따라 DMF (10 mL) 중 탄산칼륨 (1.32 g, 9.553 mmol), 요오드화구리 (18 mg, 0.0955 mmol) 및 요오드화칼륨 (1.35 g, 8.120 mmol)의 존재에서 3-클로로-4-플루오로페놀 (700 mg, 4.7765 mmol)과 3-클로로-3-메틸부트-1-인 (0.63 mL, 5.7318 mmol) 과의 반응으로 합성하여 385 mg의 생성물을 액체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.56 (s, 6H), 3.74 (s, 1H), 7.13-7.18 (m, 1H), 7.32-7.39 (m, 2H); APCI-MS (m/z) 213 (M+H)+.
중간체 69
2,4-디플루오로-1-[(2-메틸부트-3-인-2-일)옥시]벤젠
Figure pct00178
표제 화합물을, 중간체 62에서 기재된 공정에 따라 DMF (10 mL) 중 탄산칼륨 (1.48 g, 10.760 mmol), 요오드화구리 (20 mg, 0.1076 mmol) 및 요오드화칼륨 (1.51 g, 9.146 mmol)의 존재에서 2,4-디플루오로페놀 (700 mg, 5.380 mmol)과 3-클로로-3-메틸부트-1-인 (0.71 mL, 6.456 mmol) 과의 반응으로 합성하여 379 mg의 생성물을 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.57 (s, 6H), 3.64 (s, 1H), 7.00-7.06 (m, 1H), 7.27-7.33 (m, 1H), 7.37-7.45 (m, 1H); APCI-MS (m/z) 197 (M+H)+.
중간체 70
1,2-디플루오로-4-[(2-메틸부트-3-인-2-일)옥시]벤젠
Figure pct00179
표제 화합물을, 중간체 62에서 기재된 공정에 따라 DMF (10 mL) 중 탄산칼륨 (2.12 g, 15.373 mmol), 요오드화구리 (73 mg, 0.384 mmol) 및 요오드화칼륨 (2.16 g, 13.067 mmol)의 존재에서 3,4-디플루오로페놀 (1.0 g, 7.6869 mmol)과 3-클로로-3-메틸부트-1-인 (1.27 mL, 11.505 mmol) 과의 반응으로 합성하여 600 mg의 생성물을 액체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.56 (s, 6H), 3.72 (s, 1H), 6.97-7.02 (m, 1H), 7.17-7.24 (m, 1H), 7.32-7.45 (m, 1H); APCI-MS (m/z) 197 (M+H)+.
중간체 71
1,2,3-트리플루오로-5-[(2-메틸부트-3-인-2-일)옥시]벤젠
Figure pct00180
표제 화합물을, 중간체 62에서 기재된 공정에 따라 DMF (10 mL) 중 탄산칼륨 (1.86 g, 13.504 mmol), 요오드화구리 (25 mg, 0.135 mmol) 및 요오드화칼륨 (1.90 g, 11.478 mmol)의 존재에서 3,4,5-트리플루오로페놀 (1.0 g, 6.752 mmol)과 3-클로로-3-메틸부트-1-인 (1.11 mL, 10.128 mmol) 과의 반응으로 합성하여 512 mg의 생성물을 액체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.59 (s, 6H), 3.80 (s, 1H), 7.09-7.14 (m, 2H); APCI-MS (m/z) 215 (M+H)+.
중간체 72
1,2,3-트리플루오로-4-[(2-메틸부트-3-인-2-일)옥시]벤젠
Figure pct00181
표제 화합물을, 중간체 62에서 기재된 공정에 따라 DMF (10 mL) 중 탄산칼륨 (1.86 g, 13.504 mmol), 요오드화구리 (1.9 g, 11.478 mmol) 및 요오드화칼륨 (64 mg, 0.337 mmol)의 존재에서 2,3,4-트리플루오로페놀 (1.0 g, 6.752 mmol)과 3-클로로-3-메틸부트-1-인 (1.48 mL, 13.455 mmol)과의 반응으로 합성하여 610 mg의 생성물을 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.60 (s, 6H), 3.71 (s, 1H), 7.24-7.28 (m, 2H); APCI-MS (m/z) 197 (M+H)+.
중간체 73
1,3,5-트리플루오로-2-[(2-메틸부트-3-인-2-일)옥시]벤젠
Figure pct00182
표제 화합물을, 중간체 62에서 기재된 공정에 따라 DMF (10 mL) 중 탄산칼륨 (933 mg, 6.752 mmol), 요오드화구리 (12 mg, 0.062 mmol) 및 요오드화칼륨 (952 mg, 5.739 mmol)의 존재에서 2,4,6-트리플루오로페놀 (500 mg, 3.376 mmol)과 3-클로로-3-메틸부트-1-인 (0.55 mL, 5.0641 mmol)과의 반응으로 합성하여 317 mg의 생성물을 액체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.62 (s, 6H), 3.59 (s, 1H), 7.25 (t, J = 8.4 Hz, 2H); APCI-MS (m/z) 214 (M)+.
중간체 74
1,2,4-트리플루오로-5-[(2-메틸부트-3-인-2-일)옥시]벤젠
Figure pct00183
표제 화합물을, 중간체 62에서 기재된 공정에 따라 DMF (10 mL) 중 탄산칼륨 (933 mg, 6.752 mmol), 요오드화구리 (12 mg, 0.065 mmol) 및 요오드화칼륨 (952 mg, 5.739 mmol)의 존재에서 2,4,5-트리플루오로페놀 (500 mg, 3.376 mmol)과 3-클로로-3-메틸부트-1-인 (0.55 mL, 5.064 mmol)과의 반응으로 합성하여 318 mg의 생성물을 액체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.59 (s, 6H), 3.76 (s, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.63-7.66 (m, 1H)
중간체 75
4-클로로-2,6-디플루오로페닐 2-메틸부트-3-인-2-일 에테르
Figure pct00184
표제 화합물을, 중간체 62에서 기재된 공정에 따라 DMF (10 mL) 중 탄산칼륨 (840 mg, 6.079 mmol), 요오드화구리 (11 mg, 0.060 mmol) 및 요오드화칼륨 (857 mg, 5.167 mmol)의 존재에서 4-클로로-2,6-디플루오로페놀 (500 mg, 3.0395 mmol)과 3-클로로-3-메틸부트-1-인 (0.50 mL, 4.559 mmol)과의 반응으로 합성하여 285 mg의 생성물을 액체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.63 (s, 6H), 3.62 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 2H).
중간체 76
1-[(2-메틸부트-3-인-2-일)옥시]-4-(트리플루오로메틸)벤젠
Figure pct00185
표제 화합물을, 중간체 62에서 기재된 공정에 따라 DMF (10 mL) 중 탄산칼륨 (1.19 g, 8.363 mmol), 요오드화구리 (16 mg, 0.084 mmol) 및 요오드화칼륨 (1.21 g, 7.342 mmol)의 존재에서 4-(트리플루오로메틸)페놀 (700 mg, 4.318 mmol)과 3-클로로-3-메틸부트-1-인 (0.57 mL, 5.182 mmol)과의 반응으로 합성하여 238 mg의 생성물을 액체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.64 (s, 6H), 3.78 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 2H); APCI-MS (m/z) 229 (M+H)+.
중간체 77
1-[(2-메틸부트-3-인-2-일)옥시]-4-(트리플루오로메톡시)벤젠
Figure pct00186
표제 화합물을, 중간체 62에서 기재된 공정에 따라 DMF (10 mL) 중 탄산칼륨 (1.08 g, 7.860 mmol), 요오드화구리 (14 mg, 0.078 mmol) 및 요오드화칼륨 (1.19 g, 6.681 mmol)의 존재에서 4-(트리플루오로메톡시)페놀 (700 mg, 3.930 mmol)과 3-클로로-3-메틸부트-1-인 (0.52 mL, 4.716 mmol)과의 반응으로 합성하여 321 mg의 생성물을 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.59 (s, 6H), 3.71 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
중간체 78
1-(디플루오로메톡시)-4-[(2-메틸부트-3-인-2-일)옥시]벤젠
Figure pct00187
표제 화합물을, 중간체 62에서 기재된 공정에 따라 DMF (10 mL) 중 탄산칼륨 (1.89 g, 13.739 mmol), 요오드화구리 (65 mg, 0.343 mmol) 및 요오드화칼륨 (1.93 g, 11.678 mmol)의 존재에서 4-(디플루오로메톡시)페놀 (1.1 g, 6.869 mmol)과 3-클로로-3-메틸부트-1-인 (1.13 mL, 9.750 mmol)과의 반응으로 합성하여 450 mg의 생성물을 액체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.56 (s, 6H), 3.66 (s, 1H), 7.12-7.20 (m, 5H); APCI-MS (m/z) 227 (M+H)+.
중간체 79
4-[(2-메틸부트-3-인-2-일)옥시]벤조니트릴
Figure pct00188
표제 화합물을, 중간체 62에서 기재된 공정에 따라 DMF (10 mL) 중 탄산칼륨 (1.62 g, 11.752 mmol), 요오드화구리 (22 mg, 0.117 mmol) 및 요오드화칼륨 (1.65 g, 9.989 mmol)의 존재에서 4-하이드록시벤조니트릴 (700 mg, 5.8764 mmol)과 3-클로로-3-메틸부트-1-인 (0.77 mL, 7.051 mmol)과의 반응으로 합성하여 612 mg의 생성물을 액체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.65 (s, 6H), 3.82 (s, 1H), 7.30 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 9.0 Hz, 2H); APCI-MS (m/z) 186 (M+H)+.
중간체 80
1-메틸-2-{2-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]프로판-2-일}-1H-벤즈이미다졸-5-아민
Figure pct00189
단계 1: 1-메틸-5-니트로-2-{2-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]프로판-2-일}-1H-벤즈이미다졸
표제 화합물을, 중간체 14의 단계 1에서 기재된 공정에 따라 THF (5 mL) 중 CDI (228 mg, 1.410 mmol)을 사용하는 N1-메틸-4-니트로벤젠-1,2-디아민 (235 mg, 1.410 mmol)과 2-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]프로판산 (350 mg, 1.410 mmol) 과의 반응 그 다음 아세트산 (5 mL)의 존재에서 고리화로 합성하여 175 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.93 (s, 6H), 3.93 (s, 3H), 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), APCI-MS (m/z) 380 (M+H)+.
단계 2: 1-메틸-2-{2-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]프로판-2-일}-1H-벤즈이미다졸-5-아민
표제 화합물을, 14의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 물 (3 mL), 메탄올 (3 mL) 및 THF (10 mL)의 혼합물 중 철 분말 (129 mg, 2.301 mmol) 및 염화암모늄 (246 mg, 4.600 mmol)을 사용하는 단계 1 중간체 (175 mg, 0.460 mmol)과의 환원으로 제조하여 160 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.86 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 4.80 (br s, 2H), 6.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 2H); APCI-MS (m/z) 350 (M+H)+.
중간체 81
2-[2-(3,4-디플루오로페녹시)프로판-2-일]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-아민
Figure pct00190
단계 1: 2-[2-(3,4-디플루오로페녹시)프로판-2-일]-1-메틸-5-니트로-1H-벤즈이미다졸
표제 화합물을, 중간체 14의 단계 1에서 기재된 공정에 따라 THF (5 mL) 중 CDI (299 mg, 1.844 mmol)을 사용하는 N1-메틸-4-니트로벤젠-1,2-디아민 (308 mg, 1.844 mmol)과 2-(3,4-디플루오로페녹시)-2-메틸프로판산 (400 mg, 1.844 mmol) 과의 반응 그 다음 아세트산 (5 mL)의 존재에서 고리화로 합성하여 90 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.86 (s, 6H), 4.02 (s, 3H), 6.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.81 (br s, 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 348 (M+H)+.
단계 2: 2-[2-(3,4-디플루오로페녹시)프로판-2-일]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-아민
표제 화합물을, 중간체 14의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 물 (2 mL), 메탄올 (2 mL) 및 THF (5 mL)의 혼합물 중 철 분말 (72 mg, 1.295 mmol) 및 염화암모늄 (139 mg, 2.590 mmol)을 사용하는 단계 1 중간체 (90 mg, 0.259 mmol)의 환원으로 제조하여 85 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.79 (s, 6H), 3.76 (s, 3H), 4.80 (br s, 2H), 6.33 (br s, 1H), 6.60-6.65 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 7.16-7.27 (m, 2H); APCI-MS (m/z) 318 (M+H)+.
중간체 82
2-[2-(4-클로로-2-플루오로페녹시)프로판-2-일]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-아민
Figure pct00191
단계 1: 2-[2-(4-클로로-2-플루오로페녹시)프로판-2-일]-1-메틸-5-니트로-1H-벤즈이미다졸
표제 화합물을, 중간체 14의 단계 1에서 기재된 공정에 따라 THF (5 mL) 중 CDI (347 mg, 2.140 mmol)을 사용하는 N1-메틸-4-니트로벤젠-1,2-디아민 (358 mg, 2.140 mmol)과 2-(4-클로로-2-플루오로페녹시)-2-메틸프로판산 (500 mg, 2.140 mmol) 과의 반응 그 다음 아세트산 (5 mL)의 존재에서 고리화로 합성하여 460 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.84 (s, 6H), 4.05 (s, 3H), 6.52 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44-7.50 (m, 1H), 7.84 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.17-8.23 (m, 1H), 8.55 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 363 (M+H)+.
단계 2: 2-[2-(4-클로로-2-플루오로페녹시)프로판-2-일]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-아민
표제 화합물을, 중간체 14의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 물 (5 mL), 메탄올 (5 mL) 및 THF (10 mL)의 혼합물 중 철 분말 (345 mg, 6.184 mmol) 및 염화암모늄 (661 mg, 12.362 mmol)을 사용하는 단계 1 중간체 (450 mg, 1.236 mmol)의 환원으로 제조하여 435 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.79 (s, 6H), 3.79 (s, 3H), 4.76 (br s, 2H), 6.34 (t, J = 8.7 Hz 1H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42-7.47 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 333 (M+H)+.
중간체 83
2-[2-(2,4-디클로로페녹시)프로판-2-일]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-아민
Figure pct00192
단계 1: 2-[2-(2,4-디클로로페녹시)프로판-2-일]-1-메틸-5-니트로-1H-벤즈이미다졸
표제 화합물을, 중간체 14의 단계 1에서 기재된 공정에 따라 THF (5 mL) 중 CDI (325 mg, 2.00 mmol)를 사용하는 N1-메틸-4-니트로벤젠-1,2-디아민 (334 mg, 2.00 mmol)과 2-(2,4-디클로로페녹시)-2-메틸프로판산 (500 mg, 2.00 mmol) 과의 반응 그 다음 아세트산 (5 mL)의 존재에서 고리화로 합성하여 225 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.90 (s, 6H), 3.99 (s, 3H), 6.33 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 380 (M+H)+.
단계 2: 2-[2-(2,4-디클로로페녹시)프로판-2-일]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-아민
표제 화합물을, 중간체 14의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 물 (3 mL), 메탄올 (3 mL) 및 THF (10 mL)의 혼합물 중 철 분말 (147 mg, 2.630 mmol) 및 염화암모늄 (281 mg, 5.260 mmol)을 사용하는 단계 1 중간체 (200 mg, 0.526 mmol)의 환원으로 제조하여 140 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.84 (s, 6H), 3.73 (s, 3H), 4.80 (br s, 2H), 6.25 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 350 (M+H)+.
중간체 84
2-[2-(3,4-디클로로페녹시)프로판-2-일]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-아민
Figure pct00193
단계 1: 2-[2-(3,4-디클로로페녹시)프로판-2-일]-1-메틸-5-니트로-1H-벤즈이미다졸
표제 화합물을, 중간체 14의 단계 1에서 기재된 공정에 따라 THF (5 mL) 중 CDI (260 mg, 1.605 mmol)을 사용하는 N1-메틸-4-니트로벤젠-1,2-디아민 (269 mg, 1.605 mmol)과 2-(3,4-디클로로페녹시)-2-메틸프로판산 (400 mg, 1.605 mmol) 과의 반응 그 다음 아세트산 (5 mL)의 존재에서 고리화로 합성하여 150 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.88 (s, 6H), 3.98 (s, 3H), 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.43 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 380 (M)+.
단계 2: 2-[2-(3,4-디클로로페녹시)프로판-2-일]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-아민
표제 화합물을, 중간체 14의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 물 (3 mL), 메탄올 (3 mL) 및 THF (5 mL)의 혼합물 중 철 분말 (110 mg, 1.972 mmol) 및 염화암모늄 (210 mg, 3.940 mmol)을 사용하는 단계 1 중간체 (150 mg, 0.394 mmol)의 환원으로 제조하여 100 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다; APCI-MS (m/z) 350 (M+H)+.
중간체 85
2-[2-(4-클로로-2-플루오로페녹시)프로판-2-일]-1-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-아민
Figure pct00194
단계 1: 2-[2-(4-클로로-2-플루오로페녹시)프로판-2-일]-1-에틸-5-니트로-1H-벤즈이미다졸
DCM (10 mL) 중 2-(4-클로로-2-플루오로페녹시)-2-메틸프로판산 (350 mg, 1.500 mmol)의 교반된 용액에 촉매량의 건조 DMF 및 옥살릴 클로라이드 (0.65 mL, 7.500 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 과잉의 옥살릴 클로라이드를 감압 하에서 증류 제거하고 잔류물을 DCM (10 mL)에서 용해시켰다. 상기 용액에 N1-에틸-4-니트로벤젠-1,2-디아민 (325 mg, 1.801 mmol) 및 트리에틸아민 (0.41 mL, 3.00 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 반응 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (20 mL)로 희석했다. 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세정했다. 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 수득된 잔류물을 아세트산 (10 mL)와 함께 2 시간 동안 환류했다. 아세트산을 감압 하에서 제거하고 및 수득된 잔류물을 물 (25 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석했다. 유기 층을 분리하고 물 (20 mL)로 세정했다. 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 250 mg의 표제 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 1.86 (s, 6H), 4.67 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.63 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 378 (M+H)+.
단계 2: 2-[2-(4-클로로-2-플루오로페녹시)프로판-2-일]-1-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-아민
표제 화합물을, 중간체 14의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 물 (3 mL), 메탄올 (3 mL) 및 THF (5 mL)의 혼합물 중 철 분말 (185 mg, 3.308 mmol) 및 염화암모늄 (353 mg, 6.610 mmol)을 사용하는 단계 1 중간체 (250 mg, 0.0.661 mmol)의 환원으로 제조하여 220 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.81 (s, 6H), 4.39 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.79 (br s, 2H), 6.44 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 348 (M+H)+.
중간체 86
2-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)프로판-2-일]-1-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-아민
Figure pct00195
단계 1: 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-[2-(에틸아미노)-5-니트로페닐]-2-메틸프로판아미드
디클로로메탄 (5 mL) 중 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-메틸프로판산 (400 mg, 1.715 mmol)의 교반된 용액에 촉매량의 건조 DMF 및 옥살릴 클로라이드 (745 μL, 8.575 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 과잉의 옥살릴 클로라이드를 감압 하에서 증류 제거하고 잔류물을 DCM (5 mL)에서 용해시켰다. 반응 혼합물에, N1-에틸-4-니트로벤젠-1,2-디아민 (372 mg, 2.058 mmol) 및 트리에틸아민 (482 μL, 3.430 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 반응 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (20 mL)로 희석했다. 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세정했다. 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 413 mg의 표제 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.72 (s, 6H), 3.17 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 5.67 (br s, 1H), 6.75 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.00 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 9.64 (s, 1H).
단계 2: 2-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)프로판-2-일]-1-에틸-5-니트로-1H-벤즈이미다졸
단계 1 중간체 (400 mg, 1.160 mmol)을 아세트산 (5 mL)에서 16 시간 동안 환류했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (15 mL)로 희석했다. 유기 층을 분리하고 물 (2 x 20 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 325 mg의 표제 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (t, J = 6.3 Hz, 3H), 1.89 (s, 6H), 4.59 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 378 (M+H)+.
단계 3: 2-[2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)프로판-2-일]-1-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-아민
메탄올 (5 mL) 중 단계 2 중간체 (100 mg, 0.264 mmol) 및 염화니켈 (125 mg, 0.528 mmol)의 교반된 용액에 나트륨 보로하이드라이드 (40 mg, 1.058 mmol)을 나누어서 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 물 (10 mL) 및 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석했다. 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 84 mg의 표제 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.14 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.83 (s, 6H), 4.33 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.80 (br s, 2H), 6.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.60-6.69 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 9.0 Hz, 1H)
중간체 87
2-[2-(2,4-디플루오로페녹시)프로판-2-일]-1-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-아민
Figure pct00196
단계 1: 2-[2-(2,4-디플루오로페녹시)프로판-2-일]-1-에틸-5-니트로-1H-벤즈이미다졸
THF (10 mL) 중 2-(2,4-디플루오로페녹시)-2-메틸프로판산 (500 mg, 2.321 mmol)의 교반된 용액에 CDI (376 mg, 2.321 mmol)을 부가하고, 반응을 50 ℃에서 30 분 동안 교반했다. N1-에틸-4-니트로벤젠-1,2-디아민 (420 mg, 2.321 mmol)을 반응 혼합물에 부가하고 2 시간 동안 동일한 온도에서 추가로 교반했다. 반응 혼합물을 물 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석했다. 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 물 (2 x 100 mL)로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 아세트산에서 용해시키고 1.5 시간 동안 환류했다. 아세트산을 감압 하에서 증류 제거하고 수득된 잔류물을 물 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석했다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 물 (2 x 100 mL), 염수 (50 mL)로 세정하고 상에서 건조시키고 황산나트륨. 용매를 감압 하에서 회수하고 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 434 mg의 표제 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.83 (s, 6H), 4.72 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 6.64-6.70 (m, 1H), 6.85-6.90 (m, 1H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 362 (M+H)+.
단계 2: 2-[2-(2,4-디플루오로페녹시)프로판-2-일]-1-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-아민
메탄올 (2 mL), THF (5 mL) 및 물 (2 mL)의 혼합물 중 단계 1 중간체 (150 mg, 0.417 mmol)의 교반된 용액에 철 분말 (106 mg, 2.086 mmol) 및 염화암모늄 (323 mg, 4.170 mmol)을 RT에서 부가했다. 반응 혼합물을 80 ℃로 가열하고 그것을 1 시간 동안 동일한 온도에서 교반했다. 반응 혼합물 RT로 냉각하고 현탁된 에멀젼을 여과 제거했다. 여과물을 감압 하에서 농축하고 물 (10 mL)로 희석했다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 회수하고 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 126 mg의 표제 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.77 (s, 6H), 4.45 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.78 (br s, 2H), 6.40-6.46 (m, 1H), 6.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.76-6.84 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.29-7.31 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 332 (M+H)+.
중간체 88
2-[2-(3,4-디플루오로페녹시)프로판-2-일]-1-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-아민
Figure pct00197
단계 1: 2-[2-(3,4-디플루오로페녹시)프로판-2-일]-1-에틸-5-니트로-1H-벤즈이미다졸
표제 화합물을, 중간체 85의 단계 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (5 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (801 μL, 9.220 mmol) 및 트리에틸아민 (518 μL, 3.688 mmol)을 사용하여 N1-에틸-4-니트로벤젠-1,2-디아민 (400 mg, 2.212 mmol)과 2-(3,4-디플루오로페녹시)-2-메틸프로판산 (400 mg, 1.844 mmol) 과의 커플링 반응 그 다음 아세트산 (5 mL)의 존재에서 고리화로 합성하여 461 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.86 (s, 6H), 4.61 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 6.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.82-6.87 (m, 1H),7.23-7.28 (m, 1H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.19-8.22 (m, 1H), 8.59 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 362 (M+H)+.
단계 2: 2-[2-(3,4-디플루오로페녹시)프로판-2-일]-1-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-아민
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에서 기재된 공정에 따라 메탄올 (5 mL) 중 나트륨 보로하이드라이드 (42 mg, 1.111 mmol) 및 염화니켈 (132 mg, 0.556 mmol)을 사용하는 단계 1 중간체 (100 mg, 0.278 mmol)의 환원으로 제조하여 91 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.80 (s, 6H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.85 (br s, 2H), 6.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61-6.71 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.18-7.27 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 332 (M+H)+.
중간체 89
1-에틸-2-[2-(2,4,6-트리플루오로페녹시)프로판-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-아민
Figure pct00198
단계 1: 1-에틸-5-니트로-2-[2-(2,4,6-트리플루오로페녹시)프로판-2-일]-1H-벤즈이미다졸
표제 화합물을, 중간체 85의 단계 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (5 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (649 μL, 7.475 mmol) 및 트리에틸아민 (420 μL, 2.940 mmol)을 사용하는 N1-에틸-4-니트로벤젠-1,2-디아민 (325 mg, 1.794 mmol)과 2-메틸-2-(2,4,6-트리플루오로페녹시)프로판산 (350 mg, 1.495 mmol) 과의 커플링 반응 그 다음 아세트산 (5 mL)의 존재에서 고리화로 합성하여 220 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.44 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.82 (s, 6H), 4.73 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 380 (M+H)+.
단계 2: 1-에틸-2-[2-(2,4,6-트리플루오로페녹시)프로판-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-아민
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에서 기재된 공정에 따라 메탄올 (5 mL) 중 나트륨 보로하이드라이드 (40 mg, 1.055 mmol) 및 염화니켈 (125 mg, 0.526 mmol)을 사용하는 단계 1 중간체 (100 mg, 0.263 mmol)의 환원으로 제조하여 97 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.73 (s, 6H), 4.50 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.74 (br s, 2H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 7.24 (t, J = 8.1 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 350 (M+H)+.
중간체 90
1-에틸-2-[2-(2,3,4-트리플루오로페녹시)프로판-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-아민
Figure pct00199
단계 1: 1-에틸-5-니트로-2-[2-(2,3,4-트리플루오로페녹시)프로판-2-일]-1H-벤즈이미다졸
표제 화합물을, 중간체 85의 단계 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (5 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (1 mL, 11.75 mmol) 및 트리에틸아민 (660 μL, 4.70 mmol)을 사용하여 N1-에틸-4-니트로벤젠-1,2-디아민 (510 mg, 2.820 mmol)과 2-메틸-2-(2,3,4-트리플루오로페녹시)프로판산 (550 mg, 2.350 mmol) 과의 커플링 반응 그 다음 아세트산 (10 mL)의 존재에서 고리화로 합성하여 440 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.82 (s, 6H), 4.73 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 6.49 (br s, 1H), 7.10-7.15 (m, 1H), 7.89 (d, J = 9.3Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 380 (M+H)+.
단계 2: 1-에틸-2-[2-(2,3,4-트리플루오로페녹시)프로판-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-아민
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에서 기재된 공정에 따라 메탄올 (6 mL) 중 나트륨 보로하이드라이드 (56 mg, 1.477 mmol) 및 염화니켈 (175 mg, 0.738 mmol)을 사용하는 단계 1 중간체 (140 mg, 0.369 mmol)의 환원으로 제조하여 125 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.81 (s, 6H), 4.44 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.26 (br s, 1H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.09 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H); APCI-MS (m/z) 350 (M+H)+.
중간체 91
1-에틸-2-[2-(2,4,5-트리플루오로페녹시)프로판-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-아민
Figure pct00200
단계 1: 1-에틸-5-니트로-2-[2-(2,4,5-트리플루오로페녹시)프로판-2-일]-1H-벤즈이미다졸
표제 화합물을, 중간체 85의 단계 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (5 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (1.48 mL, 17.09 mmol) 및 트리에틸아민 (960 μL, 6.836 mmol)을 사용하여 N1-에틸-4-니트로벤젠-1,2-디아민 (742 mg, 4.102 mmol)과 2-메틸-2-(2,4,5-트리플루오로페녹시)프로판산 (800 mg, 3.418 mmol) 과의 커플링 반응 그 다음 아세트산 (10 mL)의 존재에서 고리화로 합성하여 605 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.37 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.84 (s, 6H), 4.68 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 6.90-6.99 (m, 1H), 7.61-7.68 (m, 1H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 380 (M+H)+.
단계 2: 1-에틸-2-[2-(2,4,5-트리플루오로페녹시)프로판-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-아민
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에서 기재된 공정에 따라 메탄올 (5 mL) 중 나트륨 보로하이드라이드 (60 mg, 1.582 mmol) 및 염화니켈 (187 mg, 0.790 mmol)을 사용하는 단계 1 중간체 (150 mg, 0.396 mmol)의 환원으로 제조하여 107 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.83 (s, 6H), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.93 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 350 (M+H)+.
중간체 92
2-[2-(4-클로로페녹시)프로판-2-일]-1-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-아민
Figure pct00201
단계 1: 2-[2-(4-클로로페녹시)프로판-2-일]-1-에틸-5-니트로-1H-벤즈이미다졸
표제 화합물을, 중간체 14의 단계 1에서 기재된 공정에 따라 THF (10 mL) 중 CDI (378 mg, 2.329 mmol)을 사용하는 N1-에틸-4-니트로벤젠-1,2-디아민 (421 mg, 2.329 mmol)과 2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로판산 (500 mg, 2.329 mmol) 과의 커플링 반응 그 다음 아세트산 (5 mL)의 존재에서 고리화로 합성하여 400 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.87 (s, 6H), 4.59 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.18-8.22 (m, 1H), 8.85 (s, 1H).
단계 2: 2-[2-(4-클로로페녹시)프로판-2-일]-1-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-아민
표제 화합물을, 중간체 14의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 물 (2 mL), 메탄올 (2 mL) 및 THF (5 mL)의 혼합물 중 철 분말 (62 mg, 1.111 mmol) 및 염화암모늄 (149 mg, 2.779 mmol)을 사용하는 단계 1 중간체 (100 mg, 0.277 mmol)의 환원으로 제조하여 93 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.80 (s, 6H), 4.35 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.78 (br s, 2H), 6.63 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 6.77 (s, 1H), 7.18 (t, J = 8.1 Hz, 3H); ESI-MS (m/z) 330 (M+H)+.
중간체 93
2-{2-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]프로판-2-일}-1-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-아민
Figure pct00202
단계 1: 2-{2-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]프로판-2-일}-1-에틸-5-니트로-1H-벤즈이미다졸
표제 화합물을, 중간체 85의 단계 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (5 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (684 μL, 7.930 mmol) 및 트리에틸아민 (435 μL, 3.097 mmol)을 사용하는 N1-에틸-4-니트로벤젠-1,2-디아민 (336 mg, 1.548 mmol)과 2-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]-2-메틸프로판산 (330 mg, 1.715 mmol) 과의 커플링 반응 그 다음 아세트산 (5 mL)의 존재에서 고리화로 합성하여 365 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.00 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.94 (s, 6H), 4.43 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.83-7.88 (m, 2H), 8.11-8.16 (m, 1H), 8.53 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 361 (M+H)+.
단계 2: 2-{2-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]프로판-2-일}-1-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-아민
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에서 기재된 공정에 따라 메탄올 (5 mL) 중 나트륨 보로하이드라이드 (17 mg, 0.443 mmol) 및 염화니켈 (62 mg, 0.220 mmol)을 사용하는 단계 1 중간체 (40 mg, 0.110 mmol)의 환원으로 제조하여 50 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. APCI-MS (m/z) 331 (M+H)+.
중간체 94
4-{[2-(3,5-디클로로피리딘-2-일)프로판-2-일]옥시}-3-플루오로아닐린
Figure pct00203
단계 1: 3,5-디클로로-2-[2-(2-플루오로-4-니트로페녹시)프로판-2-일]피리딘
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 DMF (5 mL) 중 수소화나트륨 (60% w/w, 43 mg, 1.091 mmol)을 사용하는 2-(2,4-디클로로피리딘)프로판-2-올 (150 mg, 0.727 mmol)과 3,4-디플루오로니트로벤젠 (115 mg, 0.727 mmol)과의 반응으로 합성하여 127 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.90 (s, 6H), 6.43 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.12-8.22 (m, 2H), 8.74 (s, 1H).
단계 2: 4-{[2-(3,5-디클로로피리딘-2-일)프로판-2-일]옥시}-3-플루오로아닐린
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에서 기재된 공정에 따라 메탄올 (5 mL) 중 나트륨 보로하이드라이드 (52 mg, 1.390 mmol) 및 염화니켈 (164 mg, 0.695 mmol)을 사용하여 단계 1 중간체 (120 mg, 0.347 mmol)의 니트로 환원으로 합성하여 87 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.65 (s, 6H), 5.03 (s, 2H), 6.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.15-6.20 (m, 1H), 6.32 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.56 (s, 1H).
중간체 95
4-{[2-(2,4-디클로로페닐)프로판-2-일]옥시}-3-플루오로아닐린
Figure pct00204
단계 1: 2,4-디클로로-1-[2-(2-플루오로-4-니트로페녹시)프로판-2-일]벤젠
건조 DMF (10 mL) 중 2-(2,4-디클로로페닐)프로판-2-올 (500 mg, 2.438 mmol)의 교반되고 냉각된 (0 ℃) 용액에 수소화나트륨 (60% w/w, 146 mg, 3.657 mmol)을 부가하고, 반응을 RT에서 30 분 동안 교반했다. 3,4-디플루오로니트로벤젠 (0.27 mL, 2.438 mmol)을 반응 혼합물에 0 ℃에서 부가하고 및 최대 RT로 서서히 따뜻하게 했다. 혼합물을 RT에서 18 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 물 (2 x 50 mL), 염수 (50 mL)로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 561 mg의 표제 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.90 (s, 6H), 6.65 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.53-7.58 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79-7.84 (m, 1H), 8.15 (d, J = 11.4 Hz, 1H).
단계 2: 4-{[2-(2,4-디클로로페닐)프로판-2-일]옥시}-3-플루오로아닐린
메탄올 (10 mL) 중 단계 1 중간체 (500 mg, 0.453 mmol) 및 염화니켈 (691 mg, 2.906 mmol)의 교반된 용액에 나트륨 보로하이드라이드 (220 mg, 5.812 mmol)을 소량씩 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하여 점성 잔류물을 얻었다. 잔류물을 물 (20 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석했다. 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 물 (50 mL), 염수 (25 mL)로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 403 mg의 표제 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.64 (s, 6H), 5.07 (br s, 2H), 6.13 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.33-6.44 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62-6.67 (m, 2H); APCI-MS (m/z) 314 (M+H)+.
중간체 96
4-{[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)프로판-2-일]옥시}-3-플루오로아닐린
Figure pct00205
단계 1: 2-(2-클로로-4-플루오로페닐)프로판-2-일 2-플루오로-4-니트로페닐 에테르
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 DMF (5 mL) 중 수소화나트륨 (60% w/w, 95 mg, 2.3856 mmol)을 사용하여 2-(2-클로로-4-플루오로페닐)프로판-2-올 (300 mg, 1.590mmol)과 3,4-디플루오로니트로벤젠 (253 mg, 1.5904 mmol)과의 반응으로 합성하여 261 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.91 (s, 6H), 6.64 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.34-7.43 (m, 2H), 7.69-7.82 (m, 2H), 8.14 (d, J = 11.7 Hz, 1H).
단계 2: 4-{[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)프로판-2-일]옥시}-3-플루오로아닐린
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에서 기재된 공정에 따라 메탄올 (5 mL) 중 나트륨 보로하이드라이드 (116 mg, 3.051 mmol) 및 염화니켈 (362 mg, 1.526 mmol)을 사용하여 단계 1 중간체 (250 mg, 0.763 mmol)의 니트로 환원으로 합성하여 191 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.64 (s, 6H), 5.04 (br s, 2H), 6.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.32-6.41 (m, 2H), 7.16-7.23 (m, 1H), 7.42-7.45 (m, 1H), 7.64-7.69 (m, 1H); APCI-MS (m/z) 298 (M+H)+.
중간체 97
4-{[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)프로판-2-일]옥시}-3-플루오로아닐린
Figure pct00206
단계 1: 2-(4-클로로-2-플루오로페닐)프로판-2-일-2-플루오로-4-니트로페닐 에테르
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 DMF (10 mL) 중 수소화나트륨 (60% w/w, 159 mg, 3.976 mmol)을 사용하여 2-(4-클로로-2-플루오로페닐)프로판-2-올 (500 mg, 2.6506 mmol)과 3,4-디플루오로니트로벤젠 (421 mg, 2.6506 mmol)과의 반응으로 합성하여 698 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.83 (s, 6H), 6.82 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.34-7.57 (m, 3H), 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.13-8.17 (m, 1H).
단계 2: 4-{[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)프로판-2-일]옥시}-3-플루오로아닐린
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에서 기재된 공정에 따라 메탄올 (10 mL) 중 나트륨 보로하이드라이드 (353 mg, 9.333 mmol) 및 염화니켈 (1.1 g, 4.667 mmol)을 사용하여 단계 1 중간체 (690 mg, 2.333 mmol)의 니트로 환원으로 합성하여 582 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.56 (s, 6H), 5.11 (br s, 2H), 6.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.32-6.37 (m, 1H), 6.51 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 9.0 Hz, 1H).
중간체 98
4-{[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)사이클로프로필]옥시}-3-플루오로아닐린
Figure pct00207
단계 1: 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)사이클로프로필-2-플루오로-4-니트로페닐 에테르
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 DMF (4 mL) 중 수소화나트륨 (60% w/w, 46 mg, 1.157 mmol)을 사용하는 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)사이클로프로판올 (180 mg, 0.965 mmol)과 3,4-디플루오로니트로벤젠 (153 mg, 0.965 mmol)과의 반응으로 합성하여 205 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.46 (s, 4H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42-7.56 (m, 2H), 7.65 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.09-8.13 (m, 1H).
단계 2: 4-{[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)사이클로프로필]옥시}-3-플루오로아닐린
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에서 기재된 공정에 따라 메탄올 (4 mL) 중 나트륨 보로하이드라이드 (90 mg, 2.395 mmol) 및 염화니켈 (284 mg, 1.197 mmol)을 사용하여 단계 1 중간체 (195 mg, 0.598 mmol)의 니트로 환원으로 합성하여 169 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (br s, 2H), 1.34 (br s, 2H), 4.97 (br s, 2H), 6.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.24-6.29 (m, 1H), 6.74 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.36-7.41 (m, 2H).
중간체 99
4-{[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)사이클로프로필]옥시}-3-플루오로아닐린
Figure pct00208
단계 1: 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)사이클로프로필 2-플루오로-4-니트로페닐 에테르
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 DMF (4 mL) 중 수소화나트륨 (60% w/w, 59 mg, 1.477 mmol)을 사용하는 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)사이클로프로판올 (200 mg, 0.985 mmol)과 3,4-디플루오로니트로벤젠 (156 mg, 0.985 mmol)과의 반응으로 합성하여 211 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.55 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.09-7.21 (m, 2H), 7.29 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
단계 2: 4-{[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)사이클로프로필]옥시}-3-플루오로아닐린
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에서 기재된 공정에 따라 메탄올 (4 mL) 중 나트륨 보로하이드라이드 (93 mg, 2.456 mmol) 및 염화니켈 (292 mg, 1.228 mmol)을 사용하여 단계 1 중간체 (200 mg, 0.614 mmol)의 니트로 환원으로 합성하여 151 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (s, 4H), 4.93 (br s, 2H), 6.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.36-6.41 (m, 1H), 6.61 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.4 Hz, 1H).
중간체 100
4-{[3-(2,4-디클로로페닐)옥세탄-3-일]옥시}-3-플루오로아닐린
Figure pct00209
단계 1: 3-(2,4-디클로로페닐)-3-(2-플루오로-4-니트로페녹시)옥세탄
건조 DMF (4 mL) 중 3-(2,4-디클로로페닐)옥세탄-3-올 (130 mg, 0.593 mmol)의 교반되고 냉각된 (0 ℃) 용액에 수소화나트륨 (60% w/w, 36 mg, 0.890 mmol)을 부가하고, 반응을 30 분 동안 RT에서 교반했다. 3,4-디플루오로니트로벤젠 (94 mg, 0.593 mmol)을 혼합물에 부가하고 2 시간 동안 추가 교반했다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 물 (2 x 50 mL), 염수 (50 mL)로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 176 mg의 표제 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.00 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (br s, 1H), 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 11.1 Hz, 1H).
단계 2: 4-{[3-(2,4-디클로로페닐)옥세탄-3-일]옥시}-3-플루오로아닐린
메탄올 (5 mL) 중 단계 1 중간체 (165 mg, 0.460 mmol) 및 염화니켈 (219 mg, 0.921 mmol)의 교반된 용액에 나트륨 보로하이드라이드 (70 mg, 1.843 mmol)을 나누어서 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하여 점성 잔류물을 얻었다. 잔류물을 물 (20 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석했다. 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 물 (30 mL), 염수 (30 mL)로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 112 mg의 표제 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.99-5.08 (m, 6H), 6.07-6.10 (m, 1H), 6.19-6.24 (m, 1H), 6.41-6.46 (m, 1H), 7.36 (br s, 2H), 7.63 (br s, 1H)
중간체 101
4-{[3-(4-클로로-3-플루오로페닐)옥세탄-3-일]옥시}-3-플루오로아닐린
Figure pct00210
단계 1: 3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-(2-플루오로-4-니트로페녹시)옥세탄
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 DMF (5 mL) 중 수소화나트륨 (60% w/w, 95 mg, 2.385 mmol)을 사용하여 3-(4-클로로-3-플루오로페닐)옥세탄-3-올 (300 mg, 1.590 mmol)과 3,4-디플루오로니트로벤젠 (253 mg, 1.590 mmol)과의 반응으로 합성하여 261 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.01-5.07 (m, 4H), 6.50 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 10.5 Hz, 1H).
단계 2: 4-{[3-(4-클로로-3-플루오로페닐)옥세탄-3-일]옥시}-3-플루오로아닐린
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에서 기재된 공정에 따라 메탄올 (4 mL) 중 나트륨 보로하이드라이드 (56 mg, 1.463 mmol) 및 염화니켈 (174 mg, 0.732 mmol)을 사용하여 단계 1 중간체 (128 mg, 0.366 mmol)의 니트로 환원으로 합성하여 84 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.87-4.95 (m, 4H), 5.03 (s, 2H), 6.12-6.24 (m, 2H), 6.35 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H).
중간체 102
4-{[4-(4-클로로-3-플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일]옥시}-3-플루오로아닐린
Figure pct00211
단계 1: 4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)테트라하이드로-2H-피란
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 DMF (4 mL) 중 수소화나트륨 (60% w/w, 78 mg, 1.951 mmol)을 사용하는 4-(4-클로로-3-플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-올 (300 mg, 1.301 mmol)과 3,4-디플루오로니트로벤젠 (207 mg, 1.301 mmol)과의 반응으로 합성하여 375 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.24 (br s, 4H), 3.63-3.65 (m, 2H), 3.77-3.81 (m, 2H), 6.55-6.61 (m, 1H), 7.35 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.57-7.68 (m, 2H), 7.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.16-8.21 (m, 1H).
단계 2: 4-{[4-(4-클로로-3-플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일]옥시}-3-플루오로아닐린
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에서 기재된 공정에 따라 메탄올 (5 mL) 중 나트륨 보로하이드라이드 (82 mg, 2.162 mmol) 및 염화니켈 (257 mg, 1.082 mmol)을 사용하여 단계 1 중간체 (200 mg, 0.541 mmol)의 니트로 환원으로 합성하여 136 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.09 (br s, 4H), 3.61-3.65 (m, 2H), 3.72-3.75 (m, 2H), 4.99 (br s, 2H), 6.01-6.09 (m, 2H), 6.30 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.56-7.61 (m, 1H).
중간체 103
4-{[1-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-2-메틸프로판-2-일]옥시}-3-플루오로아닐린
Figure pct00212
단계 1: 5-클로로-1-[2-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-2-메틸프로필]-1H-인돌
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 수소화나트륨 (80 mg, 2.011 mmol) 및 DMF (10 mL)을 사용하는 1-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (300 mg, 1.341 mmol)과 3,4-디플루오로니트로벤젠 (0.14 mL, 1.341 mmol) 과의 커플링 반응으로 제조하여 257 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (s, 6H), 4.51 (s, 2H), 6.48 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.47 (br s, 1H), 7.59 (br s, 1H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 8.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 10.2 Hz, 1H); APCI-MS (m/z) 363 (M+H)+.
단계 2: 4-{[1-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-2-메틸프로판-2-일]옥시}-3-플루오로아닐린
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에서 기재된 공정에 따라 메탄올 (5 mL) 중 나트륨 보로하이드라이드 (104 mg, 2.756 mmol) 및 염화니켈 (327 mg, 1.378 mmol)을 사용하는 단계 1 중간체 (250 mg, 0.689 mmol)의 환원으로 제조하여 129 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (s, 6H), 4.35 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 6.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.46 (br s, 1H), 6.59 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H),7.46 (br s, 1H), 7.58-7.63 (m, 2H); APCI-MS (m/z) 333 (M+H)+.
중간체 104
4-{[2-(5-클로로-1-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)프로판-2-일]옥시}-3-플루오로아닐린
Figure pct00213
단계 1: 5-클로로-1-에틸-2-[2-(2-플루오로-4-니트로페녹시)프로판-2-일]-1H-벤즈이미다졸
표제 화합물을, 중간체 85의 단계 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (10 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (0.9 mL, 11.095 mmol) 및 트리에틸아민 (0.6 mL, 4.438 mmol)의 존재에서 4-클로로-N1-에틸벤젠-1,2-디아민 (500 mg, 2.219 mmol)과 2-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-2-메틸프로판산 (453 mg, 2.663 mmol) 과의 커플링 반응 그 다음 아세트산 (5 mL)의 존재에서 고리화로 합성하여 330 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.96 (s, 6H), 4.46 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 6.70 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.90 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
단계 2: 4-{[2-(5-클로로-1-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)프로판-2-일]옥시}-3-플루오로아닐린
표제 화합물을, 중간체 14의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 물 (5 mL)과 THF (10 mL)의 혼합물 중 철 분말 (111 mg, 1.985 mmol) 및 염화암모늄 (212 mg, 3.970 mmol)을 사용하는 단계 1 중간체 (150 mg, 0.397 mmol)의 환원으로 제조하여 109 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.70 (s, 6H), 4.65 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.14 (br s, 2H), 6.13 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.25-6.37 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.62-7.69 (m, 2H); APCI-MS (m/z) 348 (M+H)+.
중간체 105
2-[4-(에틸설포닐)페닐]-N-(4-아이오도페닐)아세트아미드
Figure pct00214
단계 1: [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산
DCM (150 mL) 중 에틸 [4-(에틸설파닐)페닐]아세테이트 (9.0 g, 40.121 mmol)의 용액에 m-클로로퍼벤조 산 (20.7 g, 120.30 mmol)을 나누어서 부가했다. 반응 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (100 mL)로 희석했다. 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 (100 mL) 그 다음 염수 (100 mL)로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고 수득된 잔류물을 정제된 by 실리카겔 칼럼 크로마토그래피. 에스테르 유도체 (6.5 g, 25.355 mmol)에 대해 물 (80 mL)과 에탄올 (80 mL)의 혼합물 중 수산화나트륨 (3.65 g, 91.281 mmol)를 사용하여 가수분해를 수행하여 5.19 g의 표제 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 12.53 (s, 1H).
단계 2: 2-[4-(에틸설포닐)페닐]-N-(4-아이오도페닐)아세트아미드
건조 DCM (10 mL) 중 단계 1 중간체 (100 mg, 0.438 mmol)의 교반된 용액에 EDCI.HCl (100 mg, 0.525 mmol) 그 다음 HOBt (88 mg, 0.657 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 RT에서 교반했다. 30 분 후, 4-아이오도아닐린 (95 mg, 0.438 mmol)을 혼합물에 부가하고 그것을 16 시간 동안 추가 교반했다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 (2 x 25 mL), 염수 (25 mL)로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 150 mg의 표제 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 3.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.57-7.65 (m, 4H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 10.35 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 429 (M+H)+.
중간체 106
2-[4-(에틸설포닐)페닐]-N-(6-아이오도피리딘-3-일)아세트아미드
Figure pct00215
표제 화합물을, 중간체 105의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 DCM (10 mL) 중 EDCI.HCl (610 mg, 3.183 mmol) 및 HOBt (429 mg, 3.183 mmol)을 사용하는 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (399 mg, 1.7507 mmol)과 6-아이오도피리딘-3-아민 (350 mg, 1.592 mmol)과의 반응으로 제조하여 312 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.77 (s, 2H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.58 (s, 1H), 10.57 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 430 (M+H)+.
중간체 107
2-[4-(에틸설포닐)페닐]-N-(3-플루오로-4-아이오도페닐)아세트아미드
Figure pct00216
표제 화합물을, 중간체 105의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 DCM (15 mL) 중 EDCI.HCl (971 mg, 5.063 mmol) 및 HOBt (854 mg, 6.329 mmol)을 사용하는 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (963 mg, 4.219 mmol)과 3-플루오로-4-아이오도아닐린 (1.0 g, 4.219 mmol)과의 반응으로 제조하여 1.24 g의 생성물을 황백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 7.15 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63-7.77 (m, 2H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 10.57 (br s, 1H).
중간체 108
4-{[2-(2,4-디플루오로페닐)프로판-2-일]옥시}-3-플루오로아닐린
Figure pct00217
단계 1: 1-{[2-(2,4-디플루오로페닐)프로판-2-일]옥시}-2-플루오로-4-니트로벤젠
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 수소화나트륨 (60% w/w, 104 mg, 2.614 mmol) 및 DMF (10 mL)을 사용하는 2-(2,4-디플루오로페닐)프로판-2-올 (300 mg, 1.742 mmol)과 3,4-디플루오로니트로벤젠 (0.19 mL, 1.742 mmol)과의 반응으로 제조하여 371 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.83 (s, 6H), 6.80 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.14-7.26 (m, 2H), 7.54-7.59 (m, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.15 (d, J = 10.8 Hz, 1H).
단계 2: 4-{[2-(2,4-디플루오로페닐)프로판-2-일]옥시}-3-플루오로아닐린
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에서 기재된 공정에 따라 메탄올 (10 mL) 중 나트륨 보로하이드라이드 (175 mg, 4.626 mmol) 및 염화니켈 (550 mg, 2.313 mmol)을 사용하는 단계 1 중간체 (360 mg, 1.156 mmol)의 환원으로 제조하여 291 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.56 (s, 6H), 5.09 (s, 2H), 6.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.48 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 7.55-7.62 (m, 1H); APCI-MS (m/z) 282 (M+H)+.
중간체 109
3-플루오로-4-{[1-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)-2-메틸프로판-2-일]옥시}아닐린
Figure pct00218
단계 1: 5-플루오로-1-[2-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-2-메틸프로필]-2-메틸-1H-인돌
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 수소화나트륨 (60% w/w, 81 mg, 2.033 mmol) 및 DMF (10 mL)을 사용하는 1-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (300 mg, 1.356 mmol)과 3,4-디플루오로니트로벤젠 (0.15 mL, 1.356 mmol)과의 반응으로 제조하여 191 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (s, 6H), 2.46 (s, 3H), 4.46 (s, 2H), 6.26 (s, 1H), 6.85 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.52-7.55 (m, 1H), 7.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.12-8.17 (m, 1H); APCI-MS (m/z) 361 (M+H)+.
단계 2: 3-플루오로-4-{[1-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)-2-메틸프로판-2-일]옥시}아닐린
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에서 기재된 공정에 따라 메탄올 (10 mL) 중 나트륨 보로하이드라이드 (76 mg, 1.998 mmol) 및 염화니켈 (238 mg, 0.999 mmol)을 사용하는 단계 1 중간체 (180 mg, 0.4995 mmol)의 환원으로 제조하여 78 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (s, 6H), 2.45 (s, 3H), 4.31 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 6.17-6.32 (m, 3H), 6.51 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H); APCI-MS (m/z) 331 (M+H)+.
중간체 110
4-{[2-(2,4-디클로로페닐)프로판-2-일]옥시}-3,5-디플루오로아닐린
Figure pct00219
단계 1: 2-{[2-(2,4-디클로로페닐)프로판-2-일]옥시}-1,3-디플루오로-5-니트로벤젠
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 수소화나트륨 (60% w/w, 59 mg, 1.467 mmol) 및 DMF (4 mL)을 사용하는 2-(2,4-디클로로페닐)프로판-2-올 (200 mg, 0.975 mmol)과 1,2,3-트리플루오로-5-니트로벤젠 (0.12 mL, 0.975 mmol)과의 반응으로 제조하여 258 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.79 (s, 6H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 2H).
단계 2: 4-{[2-(2,4-디클로로페닐)프로판-2-일]옥시}-3,5-디플루오로아닐린
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에서 기재된 공정에 따라 메탄올 (10 mL) 중 나트륨 보로하이드라이드 (100 mg, 2.651 mmol) 및 염화니켈 (315 mg, 1.325 mmol)을 사용하는 단계 1 중간체 (240 mg, 0.663 mmol)의 환원으로 제조하여 178 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.64 (s, 6H), 5.49 (br s, 2H), 6.20 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.60 (br s, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H); APCI-MS (m/z) 332 (M+H)+.
중간체 111
4-{[2-(3,5-디클로로피리딘-2-일)프로판-2-일]옥시}-3,5-디플루오로아닐린
Figure pct00220
단계 1: 3,5-디클로로-2-[2-(2,6-디플루오로-4-니트로페녹시)프로판-2-일]피리딘
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 수소화나트륨 (60% w/w, 58 mg, 1.456 mmol) 및 DMF (4 mL)을 사용하는 2-(3,5-디클로로피리딘-2-일)프로판-2-올 (200 mg, 0.9705 mmol)과 1,2,3-트리플루오로-5-니트로벤젠 (0.12 mL, 0.971 mmol)과의 반응으로 제조하여 159 mg의 생성물을 황색 고형물로서 얻었다.
단계 2: 4-{[2-(3,5-디클로로피리딘-2-일)프로판-2-일]옥시}-3,5-디플루오로아닐린
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에서 기재된 공정에 따라 메탄올 (4 mL) 중 나트륨 보로하이드라이드 (68 mg, 1.801 mmol) 및 염화니켈 (214 mg, 0.900 mmol)을 사용하는 단계 1 중간체 (150 mg, 0.450 mmol)의 환원으로 제조하여 122 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.64 (s, 6H), 5.42 (s, 2H), 6.12 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.51 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 333 (M+H)+.
중간체 112
4-{[2-(1-에틸-5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)프로판-2-일]옥시}-3-플루오로아닐린
Figure pct00221
단계 1: 1-에틸-5-플루오로-2-[2-(2-플루오로-4-니트로페녹시)프로판-2-일]-1H-벤즈이미다졸
표제 화합물을, 중간체 85의 단계 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (10 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (0.96 mL, 11.09 mmol) 및 트리에틸아민 (624 μL, 4.438 mmol)을 사용하는 N1-에틸-4-플루오로벤젠-1,2-디아민 (410 mg, 2.663 mmol)과 2-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-2-메틸프로판산 (500 mg, 2.319 mmol) 과의 커플링 반응 그 다음 아세트산 (10 mL)의 존재에서 고리화로 합성하여 225 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.96 (s, 6H), 4.47 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.71 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.57-7.64 (m, 1H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 10.8 Hz, 1H).
단계 2: 4-{[2-(1-에틸-5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)프로판-2-일]옥시}-3-플루오로아닐린
표제 화합물을, 중간체 14의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 물 (3 mL), 메탄올 (3 mL) 및 THF (7 mL)의 혼합물 중 철 분말 (116 mg, 2.075 mmol) 및 염화암모늄 (222 mg, 4.150 mmol)을 사용하는 단계 1 중간체 (150 mg, 0.415 mmol)의 환원으로 제조하여 130 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.37 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.70 (s, 6H), 4.64 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 5.14 (br s, 2H), 6.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.59-7.64 (m, 1H); APCI-MS (m/z) 332 (M+H)+.
중간체 113
2-[2-(2,4-디플루오로페녹시)프로판-2-일]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-아민
Figure pct00222
단계 1: 2-[2-(2,4-디플루오로페녹시)프로판-2-일]-1-메틸-5-니트로-1H-벤즈이미다졸
표제 화합물을, 중간체 85의 단계 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (10 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (1.00 mL, 11.510 mmol) 및 트리에틸아민 (647 μL, 4.604 mmol)을 사용하는 N1-메틸-4-니트로벤젠-1,2-디아민 (461 mg, 2.762 mmol)과 2-(2,4-디플루오로페녹시)-2-메틸프로판산 (500 mg, 2.302 mmol) 과의 커플링 반응 그 다음 아세트산 (10 mL)의 존재에서 고리화로 합성하여 575 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.83 (s, 6H), 4.13 (s, 3H), 6.54-6.69 (m, 1H), 6.82-6.90 (m, 1H), 7.32 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 349 (M+H)+.
단계 2: 2-[2-(2,4-디플루오로페녹시)프로판-2-일]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-아민
표제 화합물을, 중간체 14의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 물 (3 mL), 메탄올 (3 mL) 및 THF (10 mL)의 혼합물 중 철 분말 (120 mg, 2.152 mmol) 및 염화암모늄 (230 mg, 4.310 mmol)을 사용하는 단계 1 중간체 (150 mg, 0.430 mmol) 의 환원으로 제조하여 91 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.77 (s, 6H), 3.86 (s, 3H), 4.83 (br s, 2H), 6.30-6.39 (m, 1H), 6.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.73-6.82 (m, 2H), 7.18-7.29 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 319 (M+H)+.
중간체 114
2-[1-(2,4-디플루오로-페녹시)-1-메틸-에틸]-1-(2-디메틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일아민
Figure pct00223
단계 1: (2-{2-[1-(2,4-디플루오로-페녹시)-1-메틸-에틸]-5-니트로-벤조이미다졸-
1-일}-에틸)-디메틸-아민
표제 화합물을, 중간체 85의 단계 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (5 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (0.8 mL, 9.265 mmol) 및 트리에틸아민 (522 μL, 3.706 mmol)을 사용하여 N1-[2-(디메틸아미노)에틸]-4-니트로벤젠-1,2-디아민 (498 mg, 2.224 mmol)과 2-(2,4-디플루오로페녹시)-2-메틸프로판산 (400 mg, 1.853 mmol) 과의 커플링 반응 그 다음 아세트산 (10 mL)의 존재에서 고리화로 합성하여 400 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.83 (s, 6H), 2.31 (br s, 6H), 2.77 (br s, 2H), 4.79 (br s, 2H), 6.70-6.78 (m, 1H), 6.92 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 404 (M+H)+.
단계 2: 2-[1-(2,4-디플루오로-페녹시)-1-메틸-에틸]-1-(2-디메틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일아민
표제 화합물을, 중간체 14의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 물 (3 mL), 메탄올 (3 mL) 및 THF (10 mL)의 혼합물 중 철 분말 (103 mg, 1.857 mmol) 및 염화암모늄 (198 mg, 3.71 mmol)을 사용하는 단계 1 중간체 (150 mg, 0.371 mmol)의 환원으로 제조하여 105 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.77 (s, 6H), 2.15 (s, 6H), 2.48 (br s, 2H), 4.46 (br s, 2H), 4.80 (br s, 2H), 6.48-6.53 (m, 1H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.84 (br s, 1H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.3 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 375 (M+H)+.
중간체 115
1-(사이클로프로필메틸)-2-[2-(2,4-디플루오로페녹시)프로판-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-아민
Figure pct00224
단계 1: 1-(사이클로프로필메틸)-2-[2-(2,4-디플루오로페녹시)프로판-2-일]-5-니트로-1H-벤즈이미다졸
표제 화합물을, 중간체 85의 단계 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (5 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (0.8 mL, 9.265 mmol) 및 트리에틸아민 (522 μL, 3.706 mmol)을 사용하는 N1-(사이클로프로필메틸)-4-니트로벤젠-1,2-디아민 (461 mg, 2.224 mmol)과 2-(2,4-디플루오로페녹시)-2-메틸프로판산 (400 mg, 1.853 mmol) 과의 커플링 반응 그 다음 아세트산 (10 mL)의 존재에서 고리화로 합성하여 293 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.49 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 1.20-1.25 (m, 1H), 1.82 (s, 6H), 4.56 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.72-6.79 (m, 1H), 6.80-6.96 (m, 1H), 7.30-7.36 (m, 1H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 388 (M+H)+.
단계 2: 1-(사이클로프로필메틸)-2-[2-(2,4-디플루오로페녹시)프로판-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-아민
표제 화합물을, 중간체 14의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 물 (3 mL), 메탄올 (3 mL) 및 THF (10 mL)의 혼합물 중 철 분말 (108 mg, 1.937 mmol) 및 염화암모늄 (207 mg, 3.871 mmol)을 사용하는 단계 1 중간체 (150 mg, 0.387 mmol)의 환원으로 제조하여 120 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.43 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 1.16-1.25 (m, 1H), 1.77 (s, 6H), 4.31 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.53-6.765 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.77-7.90 (m, 1H), 7.26-7.32 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 358 (M+H)+.
중간체 116
2-[2-(2,4-디플루오로페녹시)프로판-2-일]-1-프로필-1H-벤즈이미다졸-5-아민
Figure pct00225
단계 1: 2-[2-(2,4-디플루오로페녹시)프로판-2-일]-5-니트로-1-프로필-1H-벤즈이미다졸
표제 화합물을, 중간체 85의 단계 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (5 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (0.6 mL, 6.950 mmol) 및 트리에틸아민 (392 μL, 2.781 mmol)을 사용하여 4-니트로-N1-프로필벤젠-1,2-디아민 (325 mg, 1.668 mmol)과 2-(2,4-디플루오로페녹시)-2-메틸프로판산 (300 mg, 1.390 mmol) 과의 반응으 그 다음 아세트산 (10 mL)의 존재에서 고리화로 합성하여 210 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.82 (br s, 8H), 4.59 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.70-6.76 (m, 1H), 6.87-6.95 (m, 1H), 7.32 -7.36 (m, 1H), 7.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 376 (M+H)+.
단계 2: 2-[2-(2,4-디플루오로페녹시)프로판-2-일]-1-프로필-1H-벤즈이미다졸-5-아민
표제 화합물을, 중간체 14의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 물 (3 mL), 메탄올 (3 mL) 및 THF (10 mL)의 혼합물 중 철 분말 (141 mg, 2.532 mmol) 및 염화암모늄 (271 mg, 5.061 mmol)을 사용하는 단계 1 중간체 (190 mg, 0.506 mmol)의 환원으로 제조하여 160 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.87-0.93 (m, 3H), 1.60-1.70 (m, 2H), 1.76 (s, 6H), 4.31 (br s, 2H), 4.89 (br s, 2H), 6.45-6.55 (m, 1H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.76-6.85 (m, 1H), 10.28 (br s, 1H), 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 346 (M+H)+.
중간체 117
2-[2-(2,4-디플루오로페녹시)프로판-2-일]-1-(2-메틸프로필)-1H-벤즈이미다졸-5-아민
Figure pct00226
단계 1: 2-[2-(2,4-디플루오로페녹시)프로판-2-일]-1-(2-메틸프로필)-5-니트로-1H-벤즈이미다졸
표제 화합물을, 중간체 85의 단계 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (5 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (0.8 mL, 9.651 mmol) 및 트리에틸아민 (522 μL, 3.706 mmol)을 사용하는 N1-(2-메틸프로필)-4-니트로벤젠-1,2-디아민 (465 mg, 2.224 mmol)과 2-(2,4-디플루오로페녹시)-2-메틸프로판산 (400 mg, 1.853 mmol) 과의 커플링 반응 그 다음 아세트산 (10 mL)의 존재에서 고리화로 합성하여 77 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.86 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.80 (s, 6H), 2.38 (br s, 1H), 4.47 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.87-6.97 (m, 2H), 6.30-6.38 (m, 1H), 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H).
단계 2: 2-[2-(2,4-디플루오로페녹시)프로판-2-일]-1-(2-메틸프로필)-1H-벤즈이미다졸-5-아민
표제 화합물을, 중간체 14의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 물 (3 mL), 메탄올 (3 mL) 및 THF (10 mL)의 혼합물 중 철 분말 (50 mg, 0.900 mmol) 및 염화암모늄 (96 mg, 1.800 mmol)을 사용하는 단계 1 중간체 (70 mg, 0.180 mmol)의 환원으로 제조하여 59 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.82 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.76 (s, 6H), 2.32 (br s, 1H), 4.21 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.60-6.65 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.79-6.90 (m, 1H), 7.25-7.35 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 360 (M+H)+.
중간체 118
2-[2-(2,4-디플루오로페녹시)프로판-2-일]-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-5-아민
Figure pct00227
단계 1: 2-[2-(2,4-디플루오로페녹시)프로판-2-일]-5-니트로-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸
표제 화합물을, 중간체 85의 단계 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (5 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (0.8 mL, 9.65 mmol) 및 트리에틸아민 (522 μL, 3.706 mmol)을 사용하는 4-니트로-N1-(프로판-2-일)벤젠-1,2-디아민 (434 mg, 2.224 mmol)과 2-(2,4-디플루오로페녹시)-2-메틸프로판산 (400 mg, 1.853 mmol) 과의 커플링 반응 그 다음 아세트산 (10 mL)의 존재에서 고리화로 합성하여 161 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.54 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.85 (s, 6H), 6.55 (br s, 1H), 6.86 (br s, 1H), 7.35 (br s, 1H), 8.05-8.15 (m, 2H), 8.58 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 376 (M+H)+.
단계 2: 2-[2-(2,4-디플루오로페녹시)프로판-2-일]-1-(프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-5-아민
표제 화합물을, 중간체 14의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 물 (3 mL), 메탄올 (3 mL) 및 THF (10 mL)의 혼합물 중 철 분말 (111 mg, 1.990 mmol) 및 염화암모늄 (213 mg, 3.990 mmol)을 사용하는 단계 1 중간체 (150 mg, 0.399 mmol)의 환원으로 제조하여 110 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.79 (s, 6H), 5.53 (br s, 2H), 6.40-6.45 (m, 1H), 6.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.84 (br s, 2H), 7.29-7.39 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 346 (M+H)+.
중간체 119
2-[(2,4-디플루오로페녹시)(디플루오로)메틸]-1-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-아민
Figure pct00228
단계 1: 2-[(2,4-디플루오로페녹시)(디플루오로)메틸]-1-에틸-5-니트로-1H-벤즈이미다졸
표제 화합물을, 중간체 85의 단계 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (5 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (1.0 mL, 11.15 mmol) 및 트리에틸아민 (626 μL, 4.46 mmol)을 사용하는 N1-에틸-4-니트로벤젠-1,2-디아민 (485 mg, 2.678 mmol)과 (2,4-디플루오로페녹시)(디플루오로)아세트산 (500 mg, 2.230 mmol) 과의 반응 그 다음 아세트산 (10 mL)의 존재에서 고리화로 합성하여 310 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.67 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 7.24 (br s, 1H), 7.60-7.73 (m, 2H), 8.07 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.30-8.39 (m, 1H), 8.75 (s, 1H).
단계 2: 2-[(2,4-디플루오로페녹시)(디플루오로)메틸]-1-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-아민
표제 화합물을, 중간체 14의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 물 (3 mL), 메탄올 (3 mL) 및 THF (10 mL)의 혼합물 중 철 분말 (113 mg, 2.032 mmol) 및 염화암모늄 (217 mg, 4.060 mmol)을 사용하는 단계 1 중간체 (150 mg, 0.406 mmol)의 환원으로 제조하여 129 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.51 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 4.59 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.45 (br s, 2H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.35-7.40 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.70-7.80 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 340 (M+H)+.
중간체 120
4-{[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)사이클로부틸]옥시}-3-플루오로아닐린
Figure pct00229
단계 1: 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)사이클로부틸-2-플루오로-4-니트로페닐 에테르
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 DMF (4 mL) 중 수소화나트륨 (60% w/w, 90 mg, 2.242 mmol)을 사용하여 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)사이클로부탄올 (300 mg, 1.595 mmol)과 3,4-디플루오로니트로벤젠 (0.16 mL, 1.495 mmol)과의 반응으로 제조하여 424 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.75-1.80 (m, 1H), 1.99 (br s, 1H), 2.70-2.76 (m, 2H), 2.89 (br s, 2H), 6.91 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.8 Hz, 1H). 7.61 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.84-7.89 (m, 1H), 8.10-8.15 (m, 1H).
단계 2: 4-{[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)사이클로부틸]옥시}-3-플루오로아닐린
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에서 기재된 공정에 따라 메탄올 (10 mL) 중 나트륨 보로하이드라이드 (178 mg, 4.709 mmol) 및 염화니켈 (560 mg, 2.354 mmol)을 사용하는 단계 1 중간체 (400 mg, 0.177 mmol)의 환원으로 제조하여 287 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.62 (br s, 1H), 1.97 (br s, 1H), 2.51-2.59 (m, 4H), 5.00 (br s, 2H), 6.08 (d, J = 8.1Hz, 1H), 6.19-6.36 (m, 2H), 7.13-7.17 (m, 1H), 7.28 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.4 Hz, 1H).
중간체 121
4-{[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)사이클로펜틸]옥시}아닐린
Figure pct00230
단계 1: 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)사이클로펜타놀
표제 화합물을, 중간체 31의 단계 1에서 기재된 공정에 따라 THF (20 mL) 중 n-부틸 리튬 (THF 중 1.6 M, 6.5 mL, 10.504 mmol)을 사용하는 4-브로모-1-클로로-2-플루오로벤젠 (2.0 g, 9.549 mmol) 및 사이클로펜타논 (1.3 mL, 14.324 mmol) 과의 반응으로 합성하여 589 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.73-1.97 (m, 8H), 5.10 (s, 1H), 7.18 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H).
단계 2: 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)사이클로펜틸 4-니트로페닐 에테르
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 DMF (5 mL) 중 수소화나트륨 (60% w/w, 70 mg, 1.746 mmol)을 사용하여 단계 1 중간체 (250 mg, 1.164 mmol)과 1-플루오로-4-니트로 벤젠 (0.13 mL, 1.281 mmol)과의 반응으로 제조하여 286 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.80 (br s, 4H), 2.28-2.38 (m, 2H), 2.48 (br s, 2H), 6.86 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.3 Hz, 2H).
단계 3: 4-{[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)사이클로펜틸]옥시}아닐린
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에서 기재된 공정에 따라 메탄올 (10 mL) 중 나트륨 보로하이드라이드 (121 mg, 3.216 mmol) 및 염화니켈 (382 mg, 1.608 mmol)을 사용하는 단계 2 중간체 (270 mg, 0.804 mmol)의 환원으로 제조하여 97 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.75 (br s, 2H), 1.76-1.92 (m, 2H), 2.35 (br s, 2H), 3.07-3.10 (m, 2H), 4.66 (br s, 2H), 6.21 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.30 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.50-7.53 (m, 1H); APCI-MS (m/z) 306 (M+H)+.
중간체 122
4-{[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)사이클로펜틸]옥시}-3-플루오로아닐린
Figure pct00231
단계 1: 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)사이클로펜틸 2-플루오로-4-니트로페닐 에테르
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 DMF (10 mL) 중 수소화나트륨 (60% w/w, 87 mg, 2.166 mmol)을 사용하여 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)사이클로펜타놀 (310 mg, 1.444 mmol)과 3,4-디플루오로니트로벤젠 (0.16 mL, 1.444 mmol)과의 반응으로 제조하여 258 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.83 (br s, 4H), 2.30-2.40 (m, 2H), 2.43 (br s, 2H), 6.80 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
단계 2: 4-{[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)사이클로펜틸]옥시}-3-플루오로아닐린
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에서 기재된 공정에 따라 메탄올 (10 mL) 중 나트륨 보로하이드라이드 (102 mg, 2.713 mmol) 및 염화니켈 (322 mg, 0.678 mmol)을 사용하는 단계 1 중간체 (240 mg, 0.678 mmol)의 환원으로 제조하여 168 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.74 (br s, 2H), 1.91-1.99 (m, 4H), 2.42 (br s, 2H), 5.00 (br s, 2H), 6.02-6.26 (m, 3H), 7.12 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H).
중간체 123
4-{[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)사이클로헥실]옥시}-3-플루오로아닐린
Figure pct00232
단계 1: 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)사이클로헥산올
표제 화합물을, 중간체 31의 단계 1에서 기재된 공정에 따라 THF (20 mL) 중 n-부틸 리튬 (THF 중 1.6 M, 13.1 mL, 21.008 mmol)을 사용하는 4-브로모-1-클로로-2-플루오로벤젠 (4.0 g, 19.099 mmol) 및 사이클로헥사논 (2.9 mL, 28.647 mmol) 과의 반응으로 합성하여 1.12 g의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.14-1.98 (m, 10H), 5.09 (s, 1H), 7.19 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1H).
단계 2: 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)사이클로헥실 2-플루오로-4-니트로페닐 에테르
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 DMF (5 mL) 중 수소화나트륨 (60% w/w, 79 mg, 1.967 mmol)을 사용하는 단계 1 중간체 (300 mg, 1.312 mmol)과 3,4-디플루오로니트로벤젠 (0.15 mL, 1.312 mmol)과의 반응으로 제조하여 138 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.60 (br s, 6H), 1.97-2.10 (m, 4H), 6.64 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
단계 3: 4-{[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)사이클로헥실]옥시}-3-플루오로아닐린
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에서 기재된 공정에 따라 메탄올 (4 mL) 중 나트륨 보로하이드라이드 (52 mg, 1.359 mmol) 및 염화니켈 (162 mg, 0.679 mmol)을 사용하는 단계 2 중간체 (125 mg, 0.339 mmol)의 환원으로 제조하여 86 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.33-1.44 (m, 3H), 1.60-1.70 (m, 3H), 1.96-2.03 (m, 2H), 2.13-2.15 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 6.03-6.07 (m, 1H), 6.12 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.29-6.36 (m, 1H), 7.19-7.25 (m, 1H), 7.42 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.2 Hz, 1H). APCI-MS (m/z) 338 (M+H)+.
중간체 124
4-{[1-(2,4-디클로로페닐)사이클로펜틸]옥시}아닐린
Figure pct00233
단계 1: 1-(2,4-디클로로페닐)사이클로펜타놀
건조 THF (10 mL) 중 1-브로모-2,4-디클로로벤젠 (1.0 g, 4.426 mmol)의 교반된 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드 (THF 중 2M, 3.3 mL)을 10 ℃에서 적가하고 및 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반했다. THF (10 mL) 중 사이클로펜타논 (0.58 mL, 6.640 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 부가하고 RT에서 18 시간 동안 교반했다. 혼합물을 포화된 염화암모늄 용액 (50 mL)으로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 물 (2 x 100 mL)로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 37 mg의 표제 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.78-2.10 (m, 6H), 2.23 (br s, 2H), 5.07 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
단계 2: 1-(2,4-디클로로페닐)사이클로펜틸 4-니트로페닐 에테르
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 DMF (4 mL) 중 수소화나트륨 (60% w/w, 54 mg, 1.362 mmol)을 사용하여 단계 1 중간체 (210 mg, 0.908 mmol)과 1-플루오로-4-니트로 벤젠 (0.10 mL, 0.908 mmol)과의 반응으로 제조하여 159 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.81 (br s, 4H), 2.36 (br s, 2H), 6.83 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 9.3 Hz, 2H).
단계 3: 4-{[1-(2,4-디클로로페닐)사이클로펜틸]옥시}아닐린
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 3에서 기재된 공정에 따라 메탄올 (5 mL) 중 나트륨 보로하이드라이드 (65 mg, 1.704 mmol) 및 염화니켈 (202 mg, 0.852 mmol)을 사용하는 단계 2 중간체 (150 mg, 0.426 mmol)의 환원으로 제조하여 79 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.72 (br s, 2H), 1.85 (br s, 2H), 1.97-2.07 (m, 2H), 2.49 (br s, 2H), 4.64 (br s, 2H), 6.23 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.30 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.33-7.39 (m, 2H), 7.60 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 322 (M+H)+.
중간체 125
4-{[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)사이클로헥실]옥시}아닐린
Figure pct00234
단계 1: 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)사이클로헥실 4-니트로페닐 에테르
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 DMF (10 mL) 중 수소화나트륨 (60% w/w, 131 mg, 3.279 mmol)을 사용하여 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)사이클로헥산올 (500 mg, 2.186 mmol)과 4-플루오로-1-니트로벤젠 (0.23 mL, 2.186 mmol)과의 반응으로 제조하여 504 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.58-1.69 (m, 5H), 1.98-2.10 (m, 2H), 2.40-2.49 (m, 3H), 6.85 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9.3 Hz, 2H).
단계 2: 4-{[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)사이클로헥실]옥시}아닐린
표제 화합물을, 중간체 14의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 물 (5 mL) 및 메탄올 (5 mL)의 혼합물 중 철 분말 (200 mg, 3.574 mmol) 및 염화암모늄 (382 mg, 7.147 mmol)을 사용하는 단계 1 중간체 (250 mg, 0.715 mmol)의 환원으로 제조하여 88 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.17-1.33 (m, 2H), 1.40-1.50 (m, 2H), 1.63-1.72 (m, 2H), 1.85-1.97 (m, 2H), 2.20-2.25 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 6.33 (s, 4H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H). ESI-MS (m/z) 320 (M+H)+.
중간체 126
1-사이클로프로필-2-[2-(2,4-디플루오로페녹시)프로판-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-아민
Figure pct00235
단계 1: 1-사이클로프로필-2-[2-(2,4-디플루오로페녹시)프로판-2-일]-5-니트로-1H-벤즈이미다졸
표제 화합물을, 중간체 85의 단계 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (10 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (805 μL, 9.265 mmol) 및 트리에틸아민 (522 μL, 3.706 mmol)을 사용하는 N1-사이클로프로필-4-니트로벤젠-1,2-디아민 (430 mg, 2.224 mmol)과 2-(2,4-디플루오로페녹시)-2-메틸프로판산 (400 mg, 1.853 mmol) 과의 커플링 반응 그 다음 아세트산 (10 mL)의 존재에서 고리화로 합성하여 89 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 (s, 4H), 1.91 (s, 6H), 3.61 (br s, 1H), 6.54-6.86 (m, 1H), 6.80-6.90 (m, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 374 (M+H)+.
단계 2: 1-사이클로프로필-2-[2-(2,4-디플루오로페녹시)프로판-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-아민
표제 화합물을, 중간체 14의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 물 (3 mL), THF (10 mL) 및 메탄올 (3 mL)의 혼합물 중 철 분말 (59 mg, 1.050 mmol) 및 염화암모늄 (112 mg, 2.100 mmol)을 사용하는 단계 1 중간체 (80 mg, 0.210 mmol)의 환원으로 제조하여 91 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.16-1.23 (m, 4H), 1.86 (s, 6H), 6.34-6.38 (m, 1H), 6.75-6.83 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.26 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 344 (M+H)+.
중간체 127
2-[2-(2,5-디플루오로페녹시)프로판-2-일]-1-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-아민
Figure pct00236
단계 1: 2-[2-(2,5-디플루오로페녹시)프로판-2-일]-1-에틸-5-니트로-1H-벤즈이미다졸
표제 화합물을, 중간체 85의 단계 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (10 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (1.00 mL, 11.602 mmol) 및 트리에틸아민 (654 μL, 4.640 mmol)을 사용하는 N1-에틸-4-니트로벤젠-1,2-디아민 (503 mg, 2.780 mmol)과 2-(2,5-디플루오로페녹시)-2-메틸프로판산 (500 mg, 2.320 mmol) 과의 커플링 반응 그 다음 아세트산 (10 mL)의 존재에서 고리화로 합성하여 457 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.87 (s, 6H), 4.65 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 6.49-6.52 (m, 1H), 6.91-6.95 (m, 1H), 7.26-7.36 (m, 1H), 7.84 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 362 (M+H)+.
단계 2: 2-[2-(2,5-디플루오로페녹시)프로판-2-일]-1-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-아민
표제 화합물을, 중간체 14의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 물 (3 mL), THF (10 mL) 및 메탄올 (3 mL)의 혼합물 중 철 분말 (116 mg, 2.077 mmol) 및 염화암모늄 (222 mg, 4.150 mmol)을 사용하는 단계 1 중간체 (150 mg, 0.415 mmol)의 환원으로 제조하여 105 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.84 (s, 6H), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.54 (br s, 2H), 6.24-6.27 (m, 1H), 6.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.87 (br s, 2H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
중간체 128
2-(4-아미노페녹시)-N-(4-클로로페닐)-N-에틸-2-메틸프로판아미드
Figure pct00237
단계 1: N-(4-클로로페닐)-2-메틸-2-(4-니트로페녹시)프로판아미드
표제 화합물을, 중간체 105의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 DCM (10 mL) 중 EDCI.HCl (510 mg, 2.664 mmol) 및 HOBt (360 mg, 2.664 mmol)을 사용하는 2-메틸-2-(4-니트로페녹시)프로판산 (500 mg, 2.220 mmol)과 4-클로로아닐린 (340 mg, 2.660 mmol)과의 반응으로 합성하여 580 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.65 (s, 6H), 7.06 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.20 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 10.17 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 333 (M-H)
단계 2: N-(4-클로로페닐)-N-에틸-2-메틸-2-(4-니트로페녹시)프로판아미드
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 DMF (3 mL) 중 수소화나트륨 (60% w/w, 45 mg, 1.122 mmol)을 사용하는 단계 1 중간체 (250 mg, 0.748 mmol)과 에틸 브로마이드 (0.06 mL, 0.760 mmol)과의 반응으로 제조하여 208 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.98 (br s, 3H), 1.55 (br s, 6H), 3.60 (br s, 2H), 6.79 (br s, 2H), 6.97 (br s, 2H), 7.35 (br s, 2H), 8.20 (br s, 2H); ESI-MS (m/z) 363 (M+H)+.
단계 3: 2-(4-아미노페녹시)-N-(4-클로로페닐)-N-에틸-2-메틸프로판아미드표제 화합물을, 중간체 14의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 물 (2 mL), THF (5 mL) 및 메탄올 (2 mL)의 혼합물 중 철 분말 (77 mg, 1.381 mmol) 및 염화암모늄 (147 mg, 2.760 mmol)을 사용하는 단계 2 중간체 (100 mg, 0.276 mmol)의 환원으로 제조하여 60 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.94 (br s, 3H), 1.36 (br s, 6H), 3.71 (br s, 2H), 5.01 (br s, 2H), 6.40-6.48 (m, 4H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.35-7.40 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 334 (M+H)+.
중간체 129
2-(4-아미노페녹시)-N-(4-클로로페닐)-N,2-디메틸프로판아미드
Figure pct00238
단계 1: N-(4-클로로페닐)-N,2-디메틸-2-(4-니트로페녹시)프로판아미드:
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 DMF (3 mL) 중 수소화나트륨 (60% w/w, 54 mg, 1.347 mmol)을 사용하는 N-(4-클로로페닐)-2-메틸-2-(4-니트로페녹시)프로판아미드 (300 mg, 0.898 mmol)과 요오드화메틸 (0.08 mL,1.347 mmol)과의 반응으로 제조하여 360 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.62 (br s, 6H), 3.21 (br s, 3H), 7.10 (br s, 4H), 7.36 (br s, 2H), 8.22 (d, J = 7.8 Hz, 2H).
단계 2: 2-(4-아미노페녹시)-N-(4-클로로페닐)-N,2-디메틸프로판아미드
표제 화합물을, 중간체 14의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 물 (2 mL), THF (5 mL) 및 메탄올 (2 mL)의 혼합물 중 철 분말 (120 mg, 2.155 mmol) 및 염화암모늄 (230 mg, 4.310 mmol)을 사용하는 단계 1 중간체 (150 mg, 0.431 mmol)의 환원으로 제조하여 65 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.41 (br s, 6H), 2.49 (br s, 3H), 4.98 (br s, 2H), 6.49 (br s, 4H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 2H); ESI-MS (m/z) 319 (M+H)+.
중간체 130
2-(4-아미노페녹시)-N-(2,4-디클로로페닐)-N-에틸-2-메틸프로판아미드
Figure pct00239
단계 1: N-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸-2-(4-니트로페녹시)프로판아미드
표제 화합물을, 중간체 105의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 DCM (10 mL) 중 EDCI.HCl (510 mg, 2.664 mmol) 및 HOBt (360 mg, 2.664 mmol)을 사용하는 2-메틸-2-(4-니트로페녹시)프로판산 (500 mg, 2.220 mmol)과 2,4-디클로로아닐린 (432 mg, 2.664 mmol)과의 반응으로 합성하여 220 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.66 (s, 6H), 6.74-6.78 (m, 1H), 7.10-7.25 (m, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.66 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.7 Hz, 2H); APCI-MS (m/z) 368 (M+H)+.
단계 2: N-(2,4-디클로로페닐)-N-에틸-2-메틸-2-(4-니트로페녹시)프로판아미드
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 DMF (3 mL) 중 수소화나트륨 (60% w/w, 36 mg, 0.893 mmol)을 사용하는 단계 1 중간체 (220 mg, 0.595 mmol)과 에틸 브로마이드 (0.06 mL, 0.893 mmol)과의 반응으로 제조하여 125 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. ESI-MS (m/z) 397 (M)+.
단계 3: 2-(4-아미노페녹시)-N-(2,4-디클로로페닐)-N-에틸-2-메틸프로판아미드
표제 화합물을, 중간체 14의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 물 (2 mL) 및 THF (5 mL)의 혼합물 중 철 분말 (84 mg, 1.510 mmol) 및 염화암모늄 (181 mg, 3.020 mmol)을 사용하는 단계 2 중간체 (120 mg, 0.302 mmol)의 환원으로 제조하여 99 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.02 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 1.15-1.21 (m, 6H), 4.01-4.13 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35-7.49 (m, 1H), 7.72 (d, J = 9.0 Hz, 1H); APCI-MS (m/z) 367 (M+H)+.
중간체 131
2-(4-아미노페녹시)-N-(4-클로로-3-플루오로페닐)-N-에틸-2-메틸프로판아미드
Figure pct00240
단계 1: N-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸-2-(4-니트로페녹시)프로판아미드
표제 화합물을, 중간체 105의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 DCM (10 mL) 중 EDCI.HCl (510 mg, 2.664 mmol) 및 HOBt (360 mg, 2.664 mmol)을 사용하는 2-메틸-2-(4-니트로페녹시)프로판산 (500 mg, 2.220 mmol)과 4-클로로-3-플루오로아닐린 (269 mg, 1.850 mmol)과의 반응으로 합성하여 510 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.65 (s, 6H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.48 (s, 2H), 7.81 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 10.37 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 346 (M-H)-.
단계 2: N-(4-클로로-3-플루오로페닐)-N-에틸-2-메틸-2-(4-니트로페녹시)프로판아미드
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 DMF (3 mL) 중 수소화나트륨 (60% w/w, 42 mg, 1.062 mmol)을 사용하는 단계 1 중간체 (250 mg, 0.708 mmol)과 에틸 브로마이드 (0.07 mL, 1.062 mmol)과의 반응으로 제조하여 190 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.90 (br s, 3H), 1.60 (s, 6H), 3.71 (br s, 2H), 6.90 (br s, 3H), 7.11 (br s, 1H), 7.53 (br s, 1H), 8.23 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
단계 3: 2-(4-아미노페녹시)-N-(4-클로로-3-플루오로페닐)-N-에틸-2-메틸프로판아미드
표제 화합물을, 중간체 14의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 물 (2 mL), THF (10 mL) 및 메탄올 (3 mL) 중 철 분말 (132 mg, 2.363 mmol) 및 염화암모늄 (252 mg, 4.720 mmol)을 사용하는 단계 2 중간체 (180 mg, 0.472 mmol)의 환원으로 제조하여 47 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.94 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.38 (s, 6H), 3.79 (br s, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.41-6.46 (m, 4H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18-7.21 (m, 1H), 7.55 (t, J = 8.4 Hz, 1H); APCI-MS (m/z) 351 (M+H)+.
중간체 132
2-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-N-(4-클로로-3-플루오로페닐)-N-에틸-2-메틸프로판아미드
Figure pct00241
단계 1: N-(4-클로로-3-플루오로페닐)-N-에틸-2-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-2-메틸프로판아미드
DCM (10 mL) 중 2-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-2-메틸프로판산 (510 mg, 2.071 mmol)의 교반된 용액에 촉매량의 건조 DMF 및 옥살릴 클로라이드 (0.9 mL, 10.353 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 과잉의 옥살릴 클로라이드를 감압 하에서 증류 제거하고 잔류물을 DCM (10 mL)에서 용해시켰다. 상기 용액에 4-클로로-N-에틸-3-플루오로아닐린 (370 mg, 2.071 mmol) 및 트리에틸아민 (0.58 mL, 4.140 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 반응 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (15 mL) 및 물 (10 mL)로 희석했다. 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 (20 mL) 및 염수 (15 mL)로 세정했다. 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 600 mg의 표제 화합물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.90-0.95 (m, 3H), 1.62 (s, 6H), 3.70 (br s, 2H), 6.90-6.95 (m, 1H), 7.05-7.10 (m, 3H), 7.50-7.54 (m, 1H), 8.12-8.15 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 399 (M+H)+.
단계 2: 2-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-N-(4-클로로-3-플루오로페닐)-N-에틸-2-메틸프로판아미드
표제 화합물을, 중간체 14의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 물 (3 mL), THF (10 mL) 및 메탄올 (3 mL)의 혼합물 중 철 분말 (140 mg, 2.512 mmol) 및 염화암모늄 (269 mg, 5.020 mmol)을 사용하는 단계 1 중간체 (200 mg, 0.502 mmol)의 환원으로 제조하여 115 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.98 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.35 (s, 6H), 3.72-3.80 (m, 2H), 5.14 (br s, 2H), 6.24-6.36 (m, 2H), 6.52-6.56 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 369 (M+H)+.
중간체 133
N-(4-아미노펜일)-2-(2,4-디플루오로페녹시)-N-에틸-2-메틸프로판아미드
Figure pct00242
단계 1: 2-(2,4-디플루오로페녹시)-2-메틸-N-(4-니트로페닐)프로판아미드
표제 화합물을, 중간체 132의 단계 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (10 mL) 중 트리에틸아민 (0.65 mL, 4.630 mmol)의 존재에서 옥살릴 클로라이드 (1.0 mL, 11.580 mmol)을 사용하는 2-(2,4-디플루오로페녹시)-2-메틸프로판산 (500 mg, 2.316 mmol) 및 4-니트로아닐린 (384 mg, 2.780 mmol) 과의 커플링 반응으로 제조하여 365 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.51 (s, 6H), 7.02-7.12 (m, 2H), 7.31-7.35 (m, 1H), 8.04 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 8.24 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 10.64 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 335 (M-H)-.
단계 2: 2-(2,4-디플루오로페녹시)-N-에틸-2-메틸-N-(4-니트로페닐)프로판아미드
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 DMF (3 mL) 중 수소화나트륨 (60% w/w, 62 mg, 1.562 mmol)을 사용하는 단계 1 중간체 (350 mg, 1.041 mmol)과 에틸 브로마이드 (0.12 mL, 1.562 mmol)과의 반응으로 제조하여 150 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.48 (s, 6H), 3.86 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.92-7.02 (m, 2H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.44 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.20 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
단계 3: N-(4-아미노펜일)-2-(2,4-디플루오로페녹시)-N-에틸-2-메틸프로판아미드
표제 화합물을, 중간체 14의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 물 (3 mL), THF (10 mL) 및 메탄올 (3 mL) 중 철 분말 (115 mg, 2.058 mmol) 및 염화암모늄 (219 mg, 4.112 mmol)을 사용하는 단계 1 중간체 (150 mg, 0.411 mmol)의 환원으로 제조하여 115 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.00 (br s, 3H), 1.35 (m, 6H), 3.52 (br s, 2H), 5.22 (br s, 2H), 6.44 (s, 2H), 6.65 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.85-6.87 (m, 1H), 6.99-7.03 (m, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 335 (M+H)+.
중간체 134
4-{[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)사이클로헥실]옥시}아닐린
Figure pct00243
단계 1: 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)사이클로헥산올
표제 화합물을, 중간체 31의 단계 1에서 기재된 공정에 따라 건조 THF (10 mL) 중 n-부틸 리튬 (THF 중 1.6 M, 20 mL)의 존재에서 1-브로모-4-클로로-3-플루오로벤젠 (4.0 g, 19.098 mmol) 및 사이클로헥사논 (2.9 mL, 28.647 mmol)과의 반응으로 합성하여 1.11 g의 생성물을 반 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.47-1.75 (m, 8H), 1.87-1.98 (m, 2H), 5.09 (s, 1H), 7.19 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1H); APCI-MS (m/z) 228 (M)+.
단계 2: 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)사이클로헥실 4-니트로페닐 에테르
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 DMF (10 mL) 중 수소화나트륨 (60% w/w, 131 mg, 3.279 mmol)을 사용하여 단계 1 중간체 (500 mg, 2.186 mmol)과 4-플루오로-1-니트로 벤젠 (308 mg, 2.186 mmol)과의 반응으로 제조하여 504 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.57-1.66 (m, 6H), 1.96-1.99 (m, 2H), 2.39-2.45 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
단계 3: 4-{[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)사이클로헥실]옥시}아닐린
표제 화합물을, 중간체 14의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 물 (5 mL) 및 메탄올 (5 mL)의 혼합물 중 철 분말 (200 mg, 3.573 mmol) 및 염화암모늄 (382 mg, 7.147 mmol)을 사용하는 단계 2 중간체 (250 mg, 0.714 mmol)의 니트로 환원으로 제조하여 88 mg의 생성물을 반 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.32 (m, 2H), 1.46-1.50 (m, 2H), 1.64-1.72 (m, 2H), 1.85-1.98 (m, 2H), 2.24 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 6.33 (s, 4H), 7.20 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 9.3 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 320 (M+H)+.
중간체 135
4-{[1-(2,4-디클로로페닐)사이클로헥실]옥시}아닐린
Figure pct00244
단계 1: 1-(2,4-디클로로페닐)사이클로헥산올
표제 화합물을, 중간체 124의 단계 1에서 기재된 공정에 따라 건조 THF (20 mL) 중 이소프로필마그네슘 클로라이드 (THF 중 2M, 6.6 mL, 13.280 mmol)의 존재에서 1-브로모-2,4-디클로로벤젠 (2.0 g, 8.853 mmol) 및 사이클로헥사논 (1.3 mL, 13.280 mmol)과의 반응으로 합성하여 458 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.46-1.51 (m, 4H), 1.66-1.74 (m, 4H), 2.24-2.34 (m, 2H), 5.02 (s, 1H), 7.38-7.47 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 336 (M+H)+.
단계 2: 1-(2,4-디클로로페닐)사이클로헥실 4-니트로페닐 에테르
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 건조 DMF (5.0 mL) 중 수소화나트륨 (60% w/w, 57 mg, 1.427 mmol)을 사용하는 단계 1 중간체 (220 mg, 0.951 mmol)과 4-플루오로-1-니트로 벤젠 (148 mg, 1.047 mmol)과의 반응으로 제조하여 222 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.24-1.40 (m, 2H), 1.58-1.62 (m, 4H), 1.89-1.92 (m, 2H), 2.61 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H); ESI-MS (m/z) 336 (M+H)+.
단계 3: 4-{[1-(2,4-디클로로페닐)사이클로헥실]옥시}아닐린
표제 화합물을, 중간체 14의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 물 (5 mL) 및 메탄올 (5 mL)의 혼합물 중 철 분말 (160 mg, 2.866 mmol) 및 염화암모늄 (307 mg, 5.733 mmol)을 사용하는 단계 2 중간체 (210 mg, 0.573 mmol)의 환원으로 제조하여 169 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.22-1.24 (m, 2H), 1.38-1.42 (m, 2H), 1.66-1.72 (m, 2H), 1.81-1.85 (m, 2H), 2.32-2.39 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 6.29 (s, 4H), 7.42 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.3 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 336 (M+H)+.
중간체 136
4-{[1-(2,4-디클로로페닐)사이클로헥실]옥시}-3-플루오로아닐린
Figure pct00245
단계 1: 1-(2,4-디클로로페닐)사이클로헥실 2-플루오로-4-니트로페닐 에테르
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 건조 DMF (5.0 mL) 중 수소화나트륨 (60% w/w, 57 mg, 1.427 mmol)을 사용하는 1-(2,4-디클로로페닐)사이클로헥산올 (220 mg, 0.951 mmol)과 3,4-디플루오로니트로벤젠 (116 mg, 1.047 mmol)과의 반응으로 제조하여 78 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.36-1.40 (m, 2H), 1.61-1.66 (m, 4H), 1.93-1.97 (m, 2H), 2.57-2.64 (m, 2H), 6.51 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.70 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.55 (s, 2H); ESI-MS (m/z) 383 (M)+.
단계 2: 4-{[1-(2,4-디클로로페닐)사이클로헥실]옥시}-3-플루오로아닐린
표제 화합물을, 중간체 14의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 물 (5 mL) 및 메탄올 (5 mL)의 혼합물 중 철 분말 (44 mg, 1.561 mmol) 및 염화암모늄 (84 mg, 1.561 mmol)을 사용하는 단계 1 중간체 (60 mg, 0.156 mmol)의 환원으로 제조하여 26 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.47-1.49 (m, 2H), 1.63-1.66 (m, 3H), 1.94-1.98 (m, 3H), 2.28-2.33 (m, 2H), 4.86 (s, 2H), 5.96 (s, 2H), 6.32-6.38 (m, 1H), 7.44 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.55 (s, 2H); APCI-MS (m/z) 354 (M+H)+.
중간체 137
4-{[4-(2,4-디클로로페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일]옥시}-3-플루오로아닐린
Figure pct00246
단계 1: 4-(2,4-디클로로페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-올
무수 디에틸 에테르 (10 mL) 중 1-브로모-2,4-디클로로벤젠 (2.0 g, 8.853 mmol)의 교반된 용액에 n-부틸 리튬 (에테르 중 1.6 M , 6.0 mL, 9.738 mmol)을 -78 ℃에서 적가하고 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반했다. THF (10 mL) 중 테트라하이드로피란-4-온 (0.9 mL, 9.738 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 -78 ℃에서 부가했다. 냉각욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 혼합물을 포화된 염화암모늄 용액 (50 mL)으로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 (2 x 100 mL), 염수 (100 mL)로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 685 mg의 표제 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.43 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 2.49-2.52 (m, 2H), 3.73-3.78 (m, 4H), 5.36 (s, 1H), 7.43-7.52 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 244 (M-H)-.
단계 2: 4-(2,4-디클로로페닐)-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)테트라하이드로-2H-피란
건조 DMF (10 mL) 중 단계 1 중간체 (300 mg, 1.213 mmol)의 교반되고 냉각된 (0 ℃) 용액에 수소화나트륨 (60% w/w, 58 mg, 1.456 mmol)을 부가하고, 반응을 RT에서 30 분 동안 교반했다. 3,4-디플루오로니트로벤젠 (193 mg, 1.213 mmol)을 반응 혼합물에 부가하고 2 시간 동안 RT에서 교반했다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 물 (2 x 50 mL), 염수 (50 mL)로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 292 mg의 표제 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.25-3.32 (m, 2H), 2.53-2.59 (m, 2H), 3.69-3.82 (m, 4H), 6.54 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.72-7.82 (m, 2H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H); APCI-MS (m/z) 389 (M+H)+.
단계 3: 4-{[4-(2,4-디클로로페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일]옥시}-3-플루오로아닐린
메탄올 (10 mL)과 물 (10 mL)의 혼합물 중 단계 2 중간체 (280 mg, 0.725 mmol)의 교반된 용액에 철 분말 (202 mg, 3.625 mmol) 및 염화암모늄 (388 mg, 7.250 mmol)을 RT에서 부가했다. 반응 혼합물을 90 ℃로 가열하고 3 시간 동안 동일한 온도에서 교반했다. 반응 혼합물 RT로 냉각하고 현탁된 에멀젼을 여과 제거했다. 여과물을 감압 하에서 농축하고 물 (10 mL)로 희석했다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 회수하고 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 224 mg의 표제 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.20-2.33 (m, 4H), 3.69-3.81 (m, 4H), 4.92 (s, 2H), 5.98 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 6.33-6.39 (m, 1H), 7.46-7.61 (m, 3H); APCI-MS (m/z) 358 (M+H)+.
중간체 138
4-{[1-(2,4-디클로로페닐)사이클로펜틸]옥시}-3-플루오로아닐린
Figure pct00247
단계 1: 1-(2,4-디클로로페닐)사이클로펜틸 2-플루오로-4-니트로페닐 에테르
건조 DMF (10 mL) 중 1-(2,4-디클로로페닐)사이클로펜타놀 (300 mg, 1.298 mmol)의 교반되고 냉각된 (0 ℃) 용액에 수소화나트륨 (60% w/w, 77 mg, 1.947 mmol)을 부가하고, 반응을 30 분 동안 RT에서 교반했다. 3,4-디플루오로-1-니트로벤젠 (206 mg, 1.298 mmol)을 반응 혼합물에 부가하고 RT에서 2 시간 동안 추가로 교반했다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고 및 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 물 (2 x 50 mL), 염수 (50 mL)로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 171 mg의 표제 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.81-1.83 (m, 4H), 1.98 (s, 2H), 2.36-2.39 (m, 2H), 2.48-2.52 (m, 2H), 6.68 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H); APCI-MS (m/z) 339 (M)+.
단계 2: 4-{[1-(2,4-디클로로페닐)사이클로펜틸]옥시}-3-플루오로아닐린
메탄올 (5 mL) 및 물 (5 mL)의 혼합물 중 단계 1 중간체 (160 mg, 0.432 mmol)의 교반된 용액에 철 분말 (120 mg, 2.160 mmol) 및 염화암모늄 (231 mg, 4.321 mmol)을 RT에서 부가했다. 반응 혼합물을 90 ℃로 가열하고 3 시간 동안 동일한 온도에서 교반했다. 반응 혼합물 RT로 냉각하고 현탁된 에멀젼을 여과 제거했다. 여과물을 감압 하에서 농축하고 물 (15 mL)로 희석했다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 회수하고 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 64 mg의 표제 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.67-1.70 (m, 2H), 1.88-1.90 (m, 2H), 1.98-2.03 (m, 2H), 2.50 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 6.00 (s, 2H), 6.25 (s, 1H), 7.36 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 339 (M)+.
중간체 139
4-{[1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로필]옥시}-3-플루오로아닐린
Figure pct00248
단계 1: 1,3-디클로로-2-(2,4-디클로로페닐)프로판-2-올
무수 THF (20 mL) 중 2,4-디클로로-1-브로모벤젠 (2.0 mL, 16.733 mmol)의 냉각된 용액에 이소프로필 마그네슘 브로마이드 (THF 중 2M, 12.5 mL, 25.099 mmol)을 RT에서 서서히 부가하고 및 1 시간 동안 교반했다. THF (20 mL) 중 1,3-디클로로아세톤 (3.1 g, 25.099 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 적가하고 RT에서 18 시간 동안 교반되도록 했다. 반응 혼합물을 포화된 수성 염화암모늄 용액 (50 mL)으로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 물 (50 mL) 그 다음 염수 (50 mL)로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 농축하고 이렇게 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1.19 g의 표제 화합물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.00 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 6.36 (s, 1H), 7.44-7.49 (m, 1H), 7.58-7.60 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
단계 2: 1,3-디클로로-2-(2,4-디클로로페닐)프로판-2-올
디에틸 에테르 (20 mL) 중 단계 1 중간체 (1.10 g, 4.015 mmol)의 용액에 에틸 마그네슘 브로마이드 (에테르 중 3M, 6.6 mL, 20.075 mmol) 및 디에틸 에테르 (20 mL) 중 제이철 클로라이드 (13 mg, 0.080 mmol)의 용액을 1 시간에 걸쳐 동시에 부가했다. 그 결과로 생긴 혼합물을 RT에서 18 시간 동안 교반했다. 혼합물을 포화된 수성 염화암모늄 용액 (50 mL)으로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 물 (50 mL) 그 다음 염수 (50 mL)로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 농축하고 이렇게 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1.19 g의 표제 화합물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.79-0.82 (m, 2H), 0.95-1.01 (m, 2H), 5.79 (br s, 1H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H).
단계 3: 1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로필 2-플루오로-4-니트로페닐 에테르
건조 DMF (10 mL) 중 단계 2 중간체 (350 mg, 1.723 mmol)의 교반되고 냉각된 (0 ℃) 용액에 수소화나트륨 (60% w/w, 69 mg, 1.723 mmol)을 부가하고, 반응을 30 분 동안 RT에서 교반했다. 3,4-디플루오로-1-니트로벤젠 (274 mg, 1.723 mmol)을 반응 혼합물에 부가하고 RT에서 2 시간 동안 추가로 교반했다. 반응 혼합물을 염화암모늄 (30 mL)의 포화 수용액으로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 물 (2 x 50 mL), 염수 (50 mL)로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 393 mg의 표제 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.40-1.43 (m, 2H), 1.49-1.52 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.65-7.72 (m, 2H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
단계 4: 4-{[1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로필]옥시}-3-플루오로아닐린
메탄올 (10 mL)과 물 (10 mL)의 혼합물 중 단계 3 중간체 (380 mg, 1.110 mmol)의 교반된 용액에 철 분말 (310 mg, 5.553 mmol) 및 염화암모늄 (594 mg, 11.106 mmol)을 RT에서 부가했다. 반응 혼합물을 80 ℃로 가열하고 2 시간 동안 동일한 온도에서 교반했다. 반응 혼합물 RT로 냉각하고 현탁된 에멀젼을 여과 제거했다. 여과물을 감압 하에서 농축하고 물 (20 mL)로 희석했다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 물 (30 mL) 그 다음 염수 (30 mL)로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 회수하고 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 283 mg의 표제 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.05 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 5.00 (br s, 2H), 6.13-6.25 (m, 2H), 6.71 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H),7.61 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 339 (M)+.
중간체 140
4-{[1-(2,4-디클로로페닐)사이클로부틸]옥시}-3-플루오로아닐린
Figure pct00249
단계 1: 1-(2,4-디클로로페닐)사이클로부탄올
무수 THF (10 mL) 중 2,4-디클로로-1-브로모벤젠 (2.0 g, 8.853 mmol)의 교반된 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드 (THF 중 2M, 6.6 mL, 13.320 mmol)을 RT에서 적가하고 및 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. THF (10 mL) 중 사이클로부타논 (1.0 mL, 13.280 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 부가하고 RT에서 18 시간 동안 교반했다. 혼합물을 포화된 염화암모늄 용액 (50 mL)으로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 물 (2 x 100 mL)로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 625 mg의 표제 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.58-1.62 (m, 1H), 1.99-2.06 (m, 1H), 2.28-2.32 (m, 2H), 2.51-2.58 (m, 2H), 5.46 (s, 1H), 7.38-7.45 (m, 2H), 7.51 (s, 1H).
단계 2: 1-(2,4-디클로로페닐)사이클로부틸 2-플루오로-4-니트로페닐 에테르
건조 DMF (5 mL) 중 단계 1 중간체 (250 mg, 1.151 mmol)의 교반되고 냉각된 (0 ℃) 용액에 수소화나트륨 (60% w/w, 46 mg, 1.151 mmol)을 부가하고, 반응을 30 분 동안 RT에서 교반했다. 3,4-디플루오로-1-니트로벤젠 (183 mg, 1.151 mmol)을 반응 혼합물에 부가하고 RT에서 18 시간 동안 추가로 교반했다. 반응 혼합물을 염화암모늄 (30 mL)의 포화 수용액으로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 물 (2 x 50 mL), 염수 (50 mL)로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 283 mg의 표제 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.70-1.78 (m, 1H), 1.98-2.05 (m, 1H), 2.73-2.82 (m, 2H), 2.90-2.95 (m, 2H), 6.88 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59-7.61 (m, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.07-8.13 (m, 1H).
단계 3: 4-{[1-(2,4-디클로로페닐)사이클로부틸]옥시}-3-플루오로아닐린
메탄올 (5 mL) 및 물 (5 mL)의 혼합물 중 단계 2 중간체 (270 mg, 0.758 mmol)의 교반된 용액에 철 분말 (211 mg, 3.790 mmol) 및 염화암모늄 (405 mg, 7.580 mmol)을 RT에서 부가했다. 반응 혼합물을 80 ℃로 가열하고 2 시간 동안 동일한 온도에서 교반했다. 반응 혼합물 RT로 냉각하고 현탁된 에멀젼을 여과 제거했다. 여과물을 감압 하에서 농축하고 물 (20 mL)로 희석했다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 물 (30 mL) 그 다음 염수 (30 mL)로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 회수하고 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 198 mg의 표제 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.62-1.65 (m, 1H), 2.04-2.12 (m, 1H), 2.59 (t, J = 7.8 Hz, 4H), 5.00 (s, 2H), 6.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.17-6.27 (m, 2H), 7.33 (s, 2H), 7.58 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 326 (M+H)+.
중간체 141
4-{[1-(2,4-디플루오로페닐)사이클로헥실]옥시}-3-플루오로아닐린
Figure pct00250
단계 1: 1-(2,4-디플루오로페닐)사이클로헥산올
표제 화합물을, 중간체 31의 단계 1에서 기재된 공정에 따라 디에틸 에테르 (20 mL) 중 1.6 M n-부틸 리튬 (THF 중 1.6 M, 6.6 mL)의 존재에서 1-브로모-2,4-디플루오로벤젠 (3.41 g, 17.700 mmol)과 사이클로헥사논 (2.2 mL, 21.240 mmol)과의 반응으로 합성하여 1.61 g의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.22-1.25 (m, 1H), 1.45-1.70 (m, 6H), 1.74-1.89 (m, 2H), 2.24 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 7.03-7.13 (m, 2H), 7.64 (q, J = 7.2 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 212 (M)+.
단계 2: 1-{[1-(2,4-디플루오로페닐)사이클로헥실]옥시}-2-플루오로-4-니트로벤젠
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 건조 DMF (10 mL) 중 수소화나트륨 (60% w/w, 141 mg, 3.533 mmol)을 사용하여 단계 1 중간체 (500 mg, 2.355 mmol)과 3,4-디플루오로-1-니트로벤젠 (377 mg, 2.355 mmol)과의 반응으로 제조하여 708 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.33-1.36 (m, 2H), 1.59-1.62 (m, 4H), 1.63-1.69 (m, 2H), 2.41-2.47 (m, 2H), 6.63 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 7.17-7.26 (m, 2H), 7.58 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 350 (M-H)-.
단계 3: 4-{[1-(2,4-디플루오로페닐)사이클로헥실]옥시}-3-플루오로아닐린
표제 화합물을, 중간체 14의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 물 (10 mL) 및 메탄올 (10 mL) 중 철 분말 (547 mg, 9.795 mmol) 및 염화암모늄 (1.0 g, 19.590 mmol)을 사용하는 단계 2 중간체 (700 mg, 1.959 mmol)의 환원으로 제조하여 581 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35-1.38 (m, 3H), 1.63-1.66 (m, 3H), 1.98-2.11 (m, 4H), 4.93 (s, 2H), 6.03-6.15 (m, 2H), 6.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.46 (q, J = 8.1 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 322 (M+H)+.
중간체 142
4-{[1-(2,4-디플루오로페닐)사이클로부틸]옥시}-3-플루오로아닐린
Figure pct00251
단계 1: 1-(2,4-디플루오로페닐)사이클로부탄올
표제 화합물을, 중간체 31의 단계 1에서 기재된 공정에 따라 디에틸 에테르 (20 mL) 중 디에틸 에테르 (THF 중 1.6 M, 6.5 mL) 중 n-부틸 리튬의 존재에서 1-브로모-2,4-디플루오로벤젠 (2.5 g, 12.354 mmol)과 사이클로부타논 (1.36 g, 19.431 mmol)과의 반응으로 합성하여 1.61 g의 생성물을 액체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.57-1.60 (m, 1H), 1.94-2.00 (m, 1H), 2.21-2.56 (m, 2H), 5.54 (s, 1H), 7.04 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.38-7.48 (m, 1H).
단계 2: 1-{[1-(2,4-디플루오로페닐)사이클로부틸]옥시}-2-플루오로-4-니트로벤젠
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 건조 DMF (10 mL) 중 수소화나트륨 (60% w/w, 195 mg, 3.259 mmol)을 사용하여 단계 1 중간체 (400 mg, 2.173 mmol)과 3,4-디플루오로-1-니트로벤젠 (346 mg, 2.173 mmol)과의 반응으로 제조하여 540 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.71-1.76 (m, 1H), 1.95-2.02 (m, 1H), 2.69-2.75 (m, 2H), 2.85-2.90 (m, 2H), 6.91 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.13-7.16 (m, 1H), 7.26 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.82-7.89 (m, 2H), 8.10 (d, J = 10.5 Hz, 1H).
단계 3: 4-{[1-(2,4-디플루오로페닐)사이클로부틸]옥시}-3-플루오로아닐린
표제 화합물을, 중간체 14의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 물 (10 mL) 및 메탄올 (10 mL)의 혼합물 중 철 분말 (449 mg, 8.047 mmol) 및 염화암모늄 (860 mg, 16.095 mmol)을 사용하는 단계 2 중간체 (520 mg, 1.609 mmol)의 환원으로 제조하여 432 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.58-1.63 (m, 1H), 1.95-2.02 (m, 1H), 2.51-2.59 (m, 4H), 5.00 (s, 2H), 6.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.21-6.36 (m, 2H), 6.97-7.01 (m, 1H), 7.19 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.32-7.38 (m, 1H); ESI-MS (m/z) 295 (M+H)+.
중간체 143
4-{[3-(2,4-디플루오로페닐)옥세탄-3-일]옥시}-3-플루오로아닐린
Figure pct00252
단계 1: 3-(2,4-디플루오로페닐)옥세탄-3-올
표제 화합물을, 중간체 31의 단계 1에서 기재된 공정에 따라 디에틸 에테르 (20 mL) 중 n-부틸 리튬 (THF 중 1.6 M, 6.6 mL)의 존재에서 1-브로모-2,4-디플루오로벤젠 (1.0 mL, 8.808 mmol)과 3-옥세티논 (0.67 mL, 10.570 mmol)과의 반응으로 합성하여 434 mg의 생성물을 황백색 반고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.67 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.93 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 7.11 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.43-7.50 (m, 1H).
단계 2: 3-(2,4-디플루오로페닐)-3-(2-플루오로-4-니트로페녹시)옥세탄
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 건조 DMF (10 mL) 중 수소화나트륨 (60% w/w, 65 mg, 1.611 mmol)을 사용하는 단계 1 중간체 (200 mg, 1.074 mmol)과 3,4-디플루오로-1-니트로벤젠 (256 mg, 1.161 mmol)과의 반응으로 제조하여 304 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.10 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.93 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.86-7.92 (m, 2H), 8.14-8.20 (m, 1H).
단계 3: 4-{[3-(2,4-디플루오로페닐)옥세탄-3-일]옥시}-3-플루오로아닐린
표제 화합물을, 중간체 14의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 물 (10 mL) 및 메탄올 (10 mL)의 혼합물 중 철 분말 (249 mg, 4.458 mmol) 및 염화암모늄 (477 mg, 8.916 mmol)을 사용하는 단계 2 중간체 (290 mg, 0.891 mmol)의 환원으로 제조하여 234 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.02-5.08 (m, 6H), 6.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.47 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 8.7 Hz, 1H).
중간체 144
4-{[1-(2,4-디플루오로페닐)사이클로펜틸]옥시}-3-플루오로아닐린
Figure pct00253
단계 1: 1-(2,4-디플루오로페닐)사이클로펜타놀
표제 화합물을, 중간체 31의 단계 1에서 기재된 공정에 따라 디에틸 에테르 (20 mL) 중 n-부틸 리튬 (THF 중 1.6 M, 13.2 mL)의 존재에서 1-브로모-2,4-디플루오로벤젠 (2.0 mL, 17.700 mmol) 및 사이클로펜타논 (1.9 mL, 21.240 mmol)과의 반응으로 합성하여 1.58 g의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.71-1.98 (m, 8H), 5.01 (s, 1H), 7.00-7.17 (m, 2H), 7.64 (q, J = 7.2 Hz, 1H).
단계 2: 1-{[1-(2,4-디플루오로페닐)사이클로펜틸]옥시}-2-플루오로-4-니트로벤젠
표제 화합물을, 중간체 1의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 건조 DMF (10 mL) 중 수소화나트륨 (60% w/w, 121 mg, 3.027 mmol)을 사용하여 단계 1 중간체 (500 mg, 2.522 mmol)과 3,4-디플루오로-1-니트로벤젠 (401 mg, 2.522 mmol)과의 반응으로 제조하여 75 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.79-1.82 (m, 4H), 2.23-2.27 (m, 2H), 2.42-2.49 (m, 1H), 2.65-2.67 (m, 1H), 6.77 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.07-7.12 (m, 1H), 7.24 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.83 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 10.5 Hz, 1H).
단계 3: 4-{[1-(2,4-디플루오로페닐)사이클로펜틸]옥시}-3-플루오로아닐린
표제 화합물을, 중간체 14의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 물 (5 mL) 및 메탄올 (5 mL)의 혼합물 중 철 분말 (58 mg, 1.037 mmol) 및 염화암모늄 (111 mg, 2.075 mmol)을 사용하는 단계 2 중간체 (70 mg, 0.208 mmol)의 니트로 환원으로 제조하여 16 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.71-1.87 (m, 2H), 1.88-1.92 (m, 4H), 2.42-2.47 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 6.00-6.23 (m, 3H), 6.94-6.97 (m, 1H), 7.12-7.18 (m, 1H), 7.25-7.31 (m, 1H).
중간체 145
2-[2-(2,4-디클로로페녹시)프로판-2-일]-1-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-아민
Figure pct00254
단계 1: 2-(2,4-디클로로페녹시)-N-[2-(에틸아미노)-5-니트로페닐]-2-메틸프로판아미드
표제 화합물을, 중간체 132의 단계 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (10 mL) 중 트리에틸아민 (0.56 mL, 4.082 mmol)의 존재에서 옥살릴 클로라이드 (0.87 mL, 10.035 mmol)을 사용하는 2-(2,4-디클로로페녹시)-2-메틸프로판산 (500 mg, 2.007 mmol) 및 N1-에틸-4-니트로벤젠-1,2-디아민 (436 mg, 2.408 mmol) 과의 커플링 반응으로 제조하여 750 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.61 (s, 6H), 3.22 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 5.84 (s, 1H), 6.77 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.00 (s, 2H), 9.69 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 412 (M+H)+.
단계 2: 2-[2-(2,4-디클로로페녹시)프로판-2-일]-1-에틸-5-니트로-1H-벤즈이미다졸
아세트산 (20 mL) 중 단계 1 중간체 (750 mg, 18.180 mmol)의 서스펜션을 120 ℃로 16 시간 동안 가열했다. 과잉의 아세트산을 감압 하에서 제거했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (15 mL) 및 물 (10 mL)로 희석했다. 유기 층을 분리하고로 세정하고 물 (10 mL) 그 다음 염수 (10 mL)로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고 및 이렇게 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 360 mg의 표제 화합물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.90 (s, 6H), 4.60 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.19-8.21 (m, 1H), 8.60 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 394 (M+H)+.
단계 3: 2-[2-(2,4-디클로로페녹시)프로판-2-일]-1-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-아민
표제 화합물을, 중간체 14의 단계 2에서 기재된 공정에 따라 물 (3 mL), 메탄올 (3 mL) 및 THF (10 mL)의 혼합물 중 철 분말 (95 mg, 1.776 mmol) 및 염화암모늄 (190 mg, 3.550 mmol)을 사용하는 단계 2 중간체 (140 mg, 0.355 mmol)의 환원으로 제조하여 115 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. ESI-MS (m/z) 363 (M)+.
중간체 146
2-[2-(2,4-디플루오로페녹시)프로판-2-일]-1-(2-플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-아민
Figure pct00255
단계 1: 2-(2,4-디플루오로페녹시)-N-{2-[(2-플루오로에틸)아미노]-5-니트로페닐}-2-메틸프로판아미드
디클로로메탄 (10 mL) 중 2-(2,4-플루오로페녹시)-2-메틸프로판산 (338 mg, 1.568 mmol)의 교반된 용액에 촉매량의 건조 DMF 및 옥살릴 클로라이드 (0.68 mL, 7.840 mmol)을 RT에서 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 과잉의 옥살릴 클로라이드를 감압 하에서 증류 제거하고 잔류물을 DCM (10 mL)에서 용해시켰다. 상기 용액에 N1-(2-플루오로에틸)-4-니트로벤젠-1,2-디아민 (375 mg, 1.882 mmol) 및 트리에틸아민 (0.44 mL, 3.136 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 반응 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (25 mL) 및 물 (25 mL)로 희석했다. 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 (50 mL) 및 염수 (25 mL)로 세정했다. 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 505 mg의 표제 화합물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.54 (s, 6H), 3.52-3.57 (m, 1H), 3.60-3.65 (m, 1H), 4.47-4.51 (m, 1H), 4.65-4.68 (m, 1H), 6.15-6.18 (m, 1H), 6.88 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.00-7.10 (m, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.35-7.40 (m, 1H), 8.05 (br s, 2H), 9.72 (s, 1H).
단계 2: 2-[2-(2,4-디플루오로페녹시)프로판-2-일]-1-(2-플루오로에틸)-5-니트로-1H-벤즈이미다졸
아세트산 (10 mL) 중 단계 1 중간체 (500 mg, 1.258 mmol)의 서스펜션을 120 ℃로 48 시간 동안 가열했다. 과잉의 아세트산을 감압 하에서 제거했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (25 mL) 및 물 (25 mL)로 희석했다. 유기 층을 분리하고로 세정하고 물 (2 x 20 mL) 그 다음 염수 (20 mL)로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고 및 이렇게 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 250 mg의 표제 화합물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.80 (s, 6H), 4.75-4.79 (m, 1H), 4.92-5.07 (m, 3H), 6.74-6.78 (m, 1H), 6.88-6.92 (m, 1H), 7.30-7.33 (m, 1H), 7.86 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H).
단계 3: 2-[2-(2,4-디플루오로페녹시)프로판-2-일]-1-(2-플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-아민
THF (10 mL), 메탄올 (3 mL) 및 물 (3 mL)의 혼합물 중 단계 2 중간체 (60 mg, 0.158 mmol)의 교반된 용액에 철 분말 (44 mg, 0.793 mmol) 및 염화암모늄 (84 mg, 1.582 mmol)을 RT에서 부가했다. 반응 혼합물을 80 ℃로 가열하고 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물 RT로 냉각하고 현탁된 에멀젼을 여과 제거했다. 여과물을 감압 하에서 농축하고 물 (20 mL)로 희석했다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 물 (30 mL) 그 다음 염수 (30 mL)로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 회수하고 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 55 mg의 표제 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.76 (s, 6H), 4.68-4.72 (m, 2H), 4.80-4.83 (m, 4H), 6.49-6.52 (m, 1H), 6.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.85-6.87 (m, 1H), 7.23-7.32 (m, 2H).
실시예
실시예 1
N-(4-{[2-(3,4-디플루오로페닐)프로판-2-일]옥시}페닐)-2-[4(에틸설포닐)페닐] 아세트아미드
Figure pct00256
건조 DCM (5 mL) 중 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.219 mmol)의 잘 교반된 용액에 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 그 다음 HOBt (41 mg, 0.306 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 중간체 1 (58 mg, 0.219 mmol)을 반응 혼합물에 부가하고 RT에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 점성 잔류물을 얻었다. 잔류물을 물 (10 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 수성 중탄산나트륨 용액 (10 mL), 물 (2 x 20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세정했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 감압 하에서 증류 제거했다. 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 47 mg의 표제 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.59 (s, 6H), 3.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 6.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.31 (br s, 1H), 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.43-7.49 (m, 2H), 7.57 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 10.12 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 473 (M+H)+.
실시예 2
N-(4-{[2-(2,4-디플루오로페닐)프로판-2-일]옥시}페닐)-2-[4-(에틸설포닐)페닐] 아세트아미드
Figure pct00257
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (4 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 및 HOBt (41 mg, 0.306 mmol)을 사용하는 중간체 2 (58 mg, 0.219 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.219 mmol)과의 반응으로 제조하여 79 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.65 (s, 6H), 3.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 6.67 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.06 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.45-7.51 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 10.13 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 473 (M+H)+.
실시예 3
N-(4-{[2-(2,4-디클로로페닐)프로판-2-일]옥시}페닐)-2-[4-(에틸설포닐)페닐] 아세트아미드
Figure pct00258
건조 DCM (5 mL) 중 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.219 mmol)의 잘 교반된 용액에 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 그 다음 HOBt (41 mg, 0.306 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 중간체 3 (65 mg, 0.219 mmol)을 반응 혼합물에 부가하고 그것을 18 시간 동안 추가로 교반했다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 포화된 수성 중탄산나트륨 용액 (20 mL), 물 (2 x 20 mL), 염수 (20 mL)로 세정했다. 유기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 63 mg의 표제 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.73 (s, 6H), 3.25 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 6.61 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (br s, 4H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 10.09 (br s, 1H); ESI-MS (m/z) 506 (M+H)+.
실시예 4
N-(4-{[2-(3,4-디클로로페닐)프로판-2-일]옥시}페닐)-2-[4-(에틸설포닐)페닐] 아세트아미드
Figure pct00259
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (5 mL) 중 EDCI.HCl (54 mg, 0.283 mmol) 및 HOBt (38 mg, 0.283 mmol)을 사용하는 중간체 4 (70 mg, 0.236 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (53 mg, 0.236 mmol)과의 반응으로 제조하여 19 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.59 (m, 6H), 3.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 6.65 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.48 (br s, 1H), 7.56-7.7.67 (m, 4H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.14 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 506 (M)+.
실시예 5
N-(4-{[2-(3,5-디클로로페닐)프로판-2-일]옥시}페닐)-2-[4-(에틸설포닐)페닐] 아세트아미드
Figure pct00260
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (4 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 및 HOBt (41 mg, 0.306 mmol)을 사용하는 중간체 5 (65 mg, 0.219 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.219 mmol)과의 반응으로 제조하여 71 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.59 (s, 6H), 3.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 6.67 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (br s, 2H), 7.53-7.59 (m, 3H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 10.14 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 506 (M+H)+.
실시예 6
N-(4-{[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)프로판-2-일]옥시}페닐)-2-[4-(에틸설포닐) 페닐]아세트아미드
Figure pct00261
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (4 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 및 HOBt (41 mg, 0.306 mmol)을 사용하는 중간체 6 (61 mg, 0.219 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.219 mmol)과의 반응으로 제조하여 64 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.63 (s, 6H), 3.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 6.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.42-7.49 (m, 2H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 10.12 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 489 (M)+.
실시예 7
N-{4-[1-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-메틸-에톡시]-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드
Figure pct00262
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (4 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 및 HOBt (40 mg, 0.306 mmol)을 사용하는 중간체 7 (61 mg, 0.219 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.219 mmol)과의 반응으로 제조하여 66 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.59 (s, 6H), 3.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 6.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.31-7.40 (m, 3H), 7.41-7.58 (m, 4H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 10.12 (br s, 1H); ESI-MS (m/z) 489 (M+H)+.
실시예 8
N-(4-{[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)프로판-2-일]옥시}페닐)-2-[4-(에틸설포닐) 페닐]아세트아미드
Figure pct00263
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (4 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 및 HOBt (39 mg, 0.293 mmol)을 사용하는 중간체 8 (50 mg, 0.219 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (61 mg, 0.219 mmol)과의 반응으로 제조하여 46 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.72 (s, 6H), 3.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 6.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.21 (br s, 1H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.35-7.41 (m, 1H), 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.61 (br s, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H),10.08 (br s, 1H); ESI-MS (m/z) 489 (M)+.
실시예 9
2-[4-(에틸설포닐)페닐]-N-[4-({2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-2-일}옥시) 페닐]아세트아미드
Figure pct00264
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (4 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 및 HOBt (41 mg, 0.306 mmol)을 사용하는 중간체 9 (65 mg, 0.219 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.219 mmol)과의 반응으로 제조하여 71 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.63 (s, 6H), 3.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 6.63 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.71-7.77 (m, 4H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 10.11 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 504 (M-H)+.
실시예 10
2-(4-에탄설포닐-페닐)-N-{4-[1-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-에톡시]-페닐}-아세트아미드
Figure pct00265
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (4 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 및 HOBt (41 mg, 0.306 mmol)을 사용하는 중간체 10 (68 mg, 0.219 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.219 mmol)과의 반응으로 제조하여 76 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.66 (s, 6H), 3.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 6.64 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.24-7.34 (m, 4H), 7.51-7.60 (m, 2H), 7. 90 (d, J = 8.4 Hz, 2H); ESI-MS (m/z) 524 (M-H)+.
실시예 11
N-{4-[1-(3,5-디클로로-피리딘-2-일)-1-메틸-에톡시]-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드
Figure pct00266
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (5 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 및 HOBt (44 mg, 0.328 mmol)을 사용하는 중간체 11 (65 mg, 0.218 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (49 mg, 0.218 mmol)과의 반응으로 제조하여 40 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.75 (s, 6H), 3.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 6.50 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 10.07 (br s, 1H); ESI-MS (m/z) 507 (M+H)+.
실시예 12
N-{4-[1-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-에틸-프로폭시]-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드
Figure pct00267
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (5 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 및 HOBt (40 mg, 0.306 mmol)을 사용하는 중간체 12 (67 mg, 0.219 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.219 mmol)과의 반응으로 제조하여 117 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.66 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.02 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 3.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 6.70 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37-7.44 (m, 3H), 7.54-7.59 (m, 3H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.12 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 515 (M+H)+.
실시예 13
N-{4-[1-(2,4-디플루오로-페닐)-1-에틸-프로폭시]-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드
Figure pct00268
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (5 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 및 HOBt (40 mg, 0.306 mmol)을 사용하는 중간체 13 (64 mg, 0.219 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.219 mmol)과의 반응으로 제조하여 108 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.66 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.02 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 3.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.32 (s, 2H), 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.07-7.21 (m, 2H), 7.38 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.12 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 499 (M+H)+.
실시예 14
N-(4-{[2-(1-에틸-6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)프로판-2-일]옥시}페닐)-2-[4-(에틸설포닐)페닐]아세트아미드
Figure pct00269
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (5 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.261 mmol) 및 HOBt (36 mg, 0.261 mmol)을 사용하는 중간체 14 (50 mg, 0.218 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (82 mg, 0.262 mmol)과의 반응으로 제조하여 42 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 6.3 Hz, 3H), 1.79 (s, 6H), 3.25 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 4.50 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.07 (br s, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.65 (br s, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 10.12 (br s, 1H).
실시예 15
2-(4-에탄설포닐-페닐)-N-{4-[1-(1-에틸-5-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-1-메틸-에톡시]-페닐}-아세트아미드
Figure pct00270
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (3 mL) 중 EDCI.HCl (9 mg, 0.047 mmol) 및 HOBt (6.5 mg, 0.047 mmol)을 사용하는 중간체 15 (15 mg, 0.047 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (9 mg, 0.039 mmol)과의 반응으로 제조하여 410 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.79 (s, 6H), 3.23 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 4.51 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.12-7.14 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45-7.56 (m, 3H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 10.14 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 524 (M+H)+.
실시예 16
N-(4-{[2-(5-클로로-1-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)프로판-2-일]옥시}페닐)-2-[4-(에틸설포닐)페닐]아세트아미드
Figure pct00271
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (5 mL) 중 EDCI.HCl (40 mg, 0.210 mmol) 및 HOBt (28 mg, 0.210 mmol)을 사용하는 중간체 16 (69 mg, 0.210 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (40 mg, 0.175 mmol)과의 반응으로 제조하여 62 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.18-1.22 (m, 3H), 1.79 (s, 6H), 3.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 4.53 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 10.13 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 540 (M)+.
실시예 17
N-(4-{[2-(6-클로로-1-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)프로판-2-일]옥시}페닐)-2-[4-(에틸설포닐)페닐]아세트아미드
Figure pct00272
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (5 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.261 mmol) 및 HOBt (36 mg, 0.261 mmol)을 사용하는 중간체 17 (86 mg, 0.262 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.218 mmol)과의 반응으로 제조하여 66 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (br s, 3H), 1.18-1.23 (m, 3H), 1.79 (s, 6H), 3.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 4.53 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 10.12 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 540 (M)+.
실시예 18
N-{4-[1-(6-클로로-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-1-메틸-에톡시]-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드
Figure pct00273
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (5 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.261 mmol) 및 HOBt (36 mg, 0.261 mmol)을 사용하는 중간체 18 (83 mg, 0.262 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.218 mmol)과의 반응으로 제조하여 81 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (br s, 3H), 1.79 (s, 6H), 3.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 6.55 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.63-7.71 (m, 2H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 10.12 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 525 (M)+.
실시예 19
N-(4-{[2-(7-클로로-1-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)프로판-2-일]옥시}페닐)-2-[4-(에틸설포닐) 페닐]아세트아미드
Figure pct00274
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (5 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 및 HOBt (35 mg, 0.261 mmol)을 사용하는 중간체 19 (86 mg, 0.262 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.218 mmol)과의 반응으로 제조하여 106 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.80 (s, 6H), 3.23 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 4.76 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 10.12 (br s, 1H).
실시예 20
2-(4-에탄설포닐-페닐)-N-{4-[1-(5-플루오로-1-이소프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-1-메틸-에톡시]-페닐}-아세트아미드
Figure pct00275
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (5 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 및 HOBt (35 mg, 0.261 mmol)을 사용하는 중간체 20 (86 mg, 0.262 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.218 mmol)과의 반응으로 제조하여 77 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (t, J = 6.3 Hz, 3H), 1.38 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.82 (s, 6H), 3.66 (q, J = 9.0 Hz, 2H), 5.40-5.42 (m, 1H), 6.56 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.08 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.51-7.56 (m, 3H), 7.71-7.82 (m, 3H), 10.11 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 538 (M)+.
실시예 21
N-{4-[1-(5-클로로-1-에틸-1H-인돌-2-일)-1-메틸-에톡시]-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드
Figure pct00276
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (5 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.263 mmol) 및 HOBt (36 mg, 0.262 mmol)을 사용하는 중간체 21 (86 mg, 0.263 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.219 mmol)과의 반응으로 제조하여 65 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.73 (s, 6H), 3.23 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 4.53 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 6.60 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J 8.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 10.08 (br s, 1H).
실시예 22
N-{4-[(5-클로로-1-에틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-디플루오로-메톡시]-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드
Figure pct00277
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (5 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 및 HOBt (36 mg, 0.262 mmol)을 사용하는 중간체 22 (84 mg, 0.262 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.218 mmol)과의 반응으로 제조하여 97 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.40 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 3.26 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 4.55 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 9.3, 22.5 Hz, 4H), 7.85-7.89 (m, 4H), 10.42 (br s, 1H); ESI-MS (m/z) 548 (M)+.
실시예 23
N-(4-{[1-(6-클로로-1-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)사이클로프로필]옥시}페닐)-2-[4-(에틸설포닐) 페닐]아세트아미드
Figure pct00278
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (5 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 및 HOBt (36 mg, 0.261 mmol)을 사용하는 중간체 23 (86 mg, 0.262 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.218 mmol)과의 반응으로 제조하여 103 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.06 (t, J = 6.3 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 6.3 Hz, 3H), 1.42 (br s, 2H), 1.57 (br s, 2H), 3.24 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 4.44 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 10.12 (br s, 1H); ESI-MS (m/z) 538 (M+H)+.
실시예 24
N-{4-[1-(5-클로로-1-에틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-사이클로프로폭시]-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드
Figure pct00279
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (5 mL) 중 EDCI.HCl (35 mg, 0.183 mmol) 및 HOBt (25 mg, 0.2183 mmol)을 사용하는 중간체 24 (60 mg, 0.183 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (35 mg, 0.2153 mmol)과의 반응으로 제조하여 63 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 6.3 Hz, 3H), 1.42 (br s, 2H), 1.43 (br s, 2H), 1.58 (br s, 2H), 3.26 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 4.44 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.53-7.60 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 10.11 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 538 (M+H)+.
실시예 25
N-{4-[1-(5-클로로-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-사이클로부톡시]-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드
Figure pct00280
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (2 mL) 중 EDCI.HCl (7 mg, 0.036 mmol) 및 HOBt (5 mg, 0.036 mmol)을 사용하는 중간체 25 (12 mg, 0.036 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (7 mg, 0.030 mmol)과의 반응으로 제조하여 11 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.80-1.85 (m, 1H), 1.91-1.96 (m, 1H), 2.64-2.72 (m, 2H), 3.02-3.05 (m, 2H), 3.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.25-7.34 (m, 3H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 7.76-7.81 (m, 3H), 10.05 (br s, 1H); ESI-MS (m/z) 538 (M)+.
실시예 26
2-(4-에탄설포닐-페닐)-N-{4-[1-(1-에틸-5-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-사이클로부톡시]-페닐}-아세트아미드
Figure pct00281
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (5 mL) 중 EDCI.HCl (13 mg, 0.068 mmol) 및 HOBt (9 mg, 0.068 mmol)을 사용하는 중간체 26 (22 mg, 0.068 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (13 mg, 0.056 mmol)과의 반응으로 제조하여 17 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.82-1.84 (m, 1H), 1.98-2.00 (m, 1H), 2.61-2.65 (m, 2H), 3.02-3.05 (m, 2H), 3.23 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 3.69 (s, 2H), 4.29 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.10-7.12 (m, 1H), 7.36 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.05 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 536 (M+H)+.
실시예 27
N-{4-[1-(6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)-사이클로부톡시]-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (5 mL) 중 EDCI.HCl (36 mg, 0.190 mmol) 및 HOBt (32 mg, 0.238 mmol)을 사용하는 중간체 27 (50 mg, 0.158 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (36 mg, 0.158 mmol)과의 반응으로 제조하여 8 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.75-1.78 (m, 1H), 1.89-1.98 (m, 1H), 2.75-2.80 (m, 2H), 2.90-3.02 (m, 2H), 3.23 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 6.74 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.78-7.87 (m, 3H), 8.45 (s, 1H), 10.07 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 525 (M)+.
실시예 28
N-(4-{1-[5-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-1-메틸-에톡시}-페닐)-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드
Figure pct00283
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (5 mL) 중 EDCI.HCl (9 mg, 0.045 mmol) 및 HOBt (6 mg, 0.045 mmol)을 사용하는 중간체 28 (15 mg, 0.045 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (8.6 mg, 0.038 mmol)과의 반응으로 제조하여 19 mg의 생성물을 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.70 (s, 6H), 3.26 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.63-3.85 (m, 2H), 6.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.82 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 10.19 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 541 (MH).
실시예 29
N-(4-{[1-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-2-메틸프로판-2-일]옥시}페닐)-2-[4-(에틸설포닐)페닐]아세트아미드
Figure pct00284
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (5 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 및 HOBt (39 mg, 0.293 mmol)을 사용하는 중간체 29 (68 mg, 0.219 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.219 mmol)과의 반응으로 제조하여 21 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (br s, 3H), 1.22 (br s, 6H), 3.27 (br s, 2H), 3.74 (s, 2H), 4.38 (br s, 2H), 6.46 (br s, 2H), 6.80 (br s, 2H), 7.11 (br s, 1H), 7.46 (br s, 3H), 7.59 (br s, 3H), 7.81 (br s, 2H), 10.18 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 524 (M+H)+.
실시예 30
2-[4-(에틸설포닐)페닐]-N-(4-{[1-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)-2-메틸프로판-2-일]옥시}페닐)아세트아미드
Figure pct00285
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (10 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 및 HOBt (44 mg, 0.328 mmol)을 사용하는 중간체 30 (68 mg, 0.219 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.219 mmol)과의 반응으로 제조하여 41 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.17 (br s, 6H), 2.46 (s, 3H), 3.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 6.25 (s, 1H), 6.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.83 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.49-7.54 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.18 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 523 (M+H)+.
실시예 31
N-{4-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로부톡시]-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드
Figure pct00286
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (4 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 및 HOBt (40 mg, 0.306 mmol)을 사용하는 중간체 31 (60 mg, 0.219 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.219 mmol)과의 반응으로 제조하여 87 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.78-1.82 (m, 1H), 1.83-1.95 (m, 1H), 2.56-2.58 (m, 3H), 3.25 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 6.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.04 (br s, 1H)
실시예 32
N-(4-{[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)사이클로부틸]옥시}페닐)-2-[4-(에틸설포닐) 페닐]아세트아미드
Figure pct00287
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (5 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 및 HOBt (44 mg, 0.328 mmol)을 사용하는 중간체 32 (60 mg, 0.219 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.219 mmol)과의 반응으로 제조하여 42 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.66-1.71 (m, 1H), 1.95 (br s, 1H), 2.58-2.63 (m, 2H), 2.74 (br s, 2H), 3.25 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50-7.57 (m, 4H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 10.07 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 502 (M+H)+.
실시예 33
N-(4-{[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)사이클로부틸]옥시}페닐)-2-[4-(에틸설포닐) 페닐]아세트아미드
Figure pct00288
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (5 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 및 HOBt (40 mg, 0.306 mmol)을 사용하는 중간체 33 (64 mg, 0.219 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.219 mmol)과의 반응으로 제조하여 91 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.84 (br s, 1H), 2.24-2.30 (m, 1H), 2.77 (br s, 4H), 3.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 6.66 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.09-7.15 (m, 1H), 7.23-7.32 (m, 2H), 7.36 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 10.11 (br s, 1H).
실시예 34
N-{4-[1-(3,4-디플루오로-페닐)-사이클로부톡시]-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드
Figure pct00289
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (4.0 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 및 HOBt (40 mg, 0.306 mmol)을 사용하는 중간체 34 (60 mg, 0.219 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.219 mmol)과의 반응으로 제조하여 81 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.67-1.74 (m, 1H), 1.92-1.98 (m, 1H), 2.60-2.66 (m, 2H), 2.70-2.76 (m, 2H), 3.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15-7.20 (m, 1H), 7.31-7.41 (m, 4H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 10.06 (br s, 1H); ESI-MS (m/z) 485 (M+H)+.
실시예 35
N-{4-[4-(3,4-디플루오로-페닐)-테트라하이드로-피란-4-일옥시]-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드
Figure pct00290
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (4.0 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 및 HOBt (40 mg, 0.306 mmol)을 사용하는 중간체 35 (67 mg, 0.219 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.219 mmol)과의 반응으로 제조하여 88 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.25-2.35 (m, 4H), 3.25 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 3.70-3.81 (m, 6H), 6.64 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.25-7.41 (m, 5H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 10.11 (br s, 1H).
실시예 36
N-(4-{[4-(4-클로로-2-플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일]옥시}페닐)-2-[4-(에틸설포닐)페닐]아세트아미드
Figure pct00291
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (5 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 및 HOBt (40 mg, 0.306 mmol)을 사용하는 중간체 36 (71 mg, 0.219 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.219 mmol)과의 반응으로 제조하여 81 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.30 (br s, 2H), 2.57-2.63 (m, 2H), 3.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.71 (s, 4H), 3.76-3.81 (m, 2H), 6.63 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.26-7.35 (m, 5H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 10.08 (br s, 1H).
실시예 37
N-{4-[4-(4-클로로페닐)-테트라하이드로-피란-4-일옥시]-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드
Figure pct00292
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (4.0 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 및 HOBt (40 mg, 0.306 mmol)을 사용하는 중간체 37 (66 mg, 0.219 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.219 mmol)과의 반응으로 제조하여 94 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.09 (br s, 4H), 3.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.71 (s, 6H), 6.55 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (br s, 4H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.09 (br s, 1H).
실시예 38
N-{4-[4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-테트라하이드로-피란-4-일옥시]-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드
Figure pct00293
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (5.0 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 및 HOBt (40 mg, 0.306 mmol)을 사용하는 중간체 38 (70 mg, 0.219 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.219 mmol)과의 반응으로 제조하여 81 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.09 (br s, 4H), 3.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.71 (br s, 6H), 6.63 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.24-7.26 (m, 1H), 7.36 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.41-7.44 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 10.11 (br s, 1H); ESI-MS (m/z) 529 (M-H).
실시예 39
N-{4-[4-(3,4-디클로로-페닐)-테트라하이드로-피란-4-일옥시]-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드
Figure pct00294
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (10 mL) 중 EDCI.HCl (101 mg, 0.525 mmol) 및 HOBt (83 mg, 0.613 mmol)을 사용하는 중간체 39 (148 mg, 0.438 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (100 mg, 0.438 mmol)과의 반응으로 제조하여 148 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.10 (br s, 4H), 3.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.71 (br s, 6H), 6.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 10.10 (br s, 1H).
실시예 40
N-{4-[4-(2,4-디클로로-페닐)-테트라하이드로-피란-4-일옥시]-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드
Figure pct00295
건조 DCM (5 mL) 중 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.219 mmol)의 잘 교반된 용액에 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 그 다음 HOBt (41 mg, 0.306 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 중간체 40 (74 mg, 0.219 mmol)을 반응 혼합물에 부가하고 그것을 RT에서 24 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 포화된 수성 중탄산나트륨 용액 (20 mL), 물 (2 x 20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세정했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 감압 하에서 증류 제거했다. 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 53 mg의 표제 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.10 (br s, 2H), 2.40-2.45 (m, 2H), 3.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.71-3.79 (m, 6H), 6.57 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.49-7.62 (m, 5H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.08 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 545 (M-H).
실시예 41
2-(4-에탄설포닐-페닐)-N-{4-[4-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-테트라하이드로-피란-4-일옥시]-페닐}-아세트아미드
Figure pct00296
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (5 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 및 HOBt (40 mg, 0.306 mmol)을 사용하는 중간체 41 (58 mg, 0.219 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.219 mmol)과의 반응으로 제조하여 58 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.13 (br s, 4H), 3.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.71 (br s, 6H), 6.57 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.49-7.57 (m, 4H), 7.80-7.83 (m, 3H), 10.11 (br s, 1H).
실시예 42
2-(4-에탄설포닐-페닐)-N-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-테트라하이드로-피란-4-일옥시]-페닐}-아세트아미드
Figure pct00297
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (5 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 및 HOBt (40 mg, 0.306 mmol)을 사용하는 중간체 42 (78 mg, 0.219 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.219 mmol)과의 반응으로 제조하여 90 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.14 (br s, 4H), 3.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.71 (br s, 6H), 6.54 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 7.76 (br s, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 10.10 (br s, 1H).
실시예 43
N-(4-{[4-(4-클로로-3-플루오로페닐)피페리딘-4-일]옥시}페닐)-2-[4-(에틸설포닐)페닐]아세트아미드
Figure pct00298
단계 1: tert-부틸 4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4-(4-(2-(4-(에틸설포닐)페닐)아세트아미도) 페녹시)피페리딘-1-카복실레이트
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (4 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 및 HOBt (41 mg, 0.306 mmol)을 사용하는 중간체 43 (92 mg, 0.219 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.219 mmol)과의 반응으로 제조하여 75 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.39 (s, 9H), 2.02 (br s, 2H), 2.31-2.37 (m, 2H), 3.16 (br s, 2H), 3.25 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.80 (br s, 2H), 6.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 10.11 (br s, 1H).
단계 2: N-(4-{[4-(4-클로로-3-플루오로페닐)피페리딘-4-일]옥시}페닐)-2-[4-(에틸설포닐) 페닐]아세트아미드
DCM (4 mL) 중 70% 트리플루오로아세트산의 교반된 용액에 단계 1 중간체 (68 mg, 0.108 mmol)을 0 ℃에서 부가하고 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 수득된 잔류물을 물 (20 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석했다. 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 (2 x 25 mL), 염수 (20 mL)로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고 수득된 잔류물을 디에틸 에테르로부터의 재결화로 정제하여 55 mg의 표제 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.02-2.07 (m, 2H), 2.22-2.29 (m, 2H), 2.76-2.80 (m, 2H), 2.88-2.92 (m, 2H), 3.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 6.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.12 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 531 (M+H)+.
실시예 44
N-{4-[4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-메틸-피페리딘-4-일옥시]-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드
Figure pct00299
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (5 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 및 HOBt (40 mg, 0.306 mmol)을 사용하는 중간체 44 (73 mg, 0.219 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.219 mmol)과의 반응으로 제조하여 89 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.10-2.35 (m, 5H), 2.36-2.49 (m, 4H), 2.58 (br s, 2H), 3.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 6.60 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 10.11 (br s, 1H); ESI-MS (m/z) 545 (M+H)+.
실시예 45
N-{4-[3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-옥세탄-3-일옥시]-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드
Figure pct00300
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (5.0 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 및 HOBt (44 mg, 0.328 mmol)을 사용하는 중간체 45 (64 mg, 0.219 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.219 mmol)과의 반응으로 제조하여 80 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 5.02 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.16 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.53-7.61 (m, 4H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.12 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 503 (M+H)+.
실시예 46
N-{4-[3-(3,4-디클로로페닐)-옥세탄-3-일옥시]-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드
Figure pct00301
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (4 mL) 중 EDCI.HCl (41 mg, 0.212 mmol) 및 HOBt (34 mg, 0.248 mmol)을 사용하는 중간체 46 (55 mg, 0.177 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (41 mg, 0.177 mmol)과의 반응으로 제조하여 49 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.92 (br s, 4H), 6.52 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.76-7.83 (m, 3H), 10.12 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 520 (M)+.
실시예 47
N-{4-[3-(2,4-디클로로페닐)-옥세탄-3-일옥시]-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드
Figure pct00302
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (4 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 및 HOBt (40 mg, 0.307 mmol)을 사용하는 중간체 47 (68 mg, 0.219 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.219 mmol)과의 반응으로 제조하여 74 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.24-3.34 (m, 3H), 3.71 (s, 2H), 5.06 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.19 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.35-7.43 (m, 3H), 7.54-7.62 (m, 3H), 7.74-7.82 (m, 3H), 10.11 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 519 (M+H)+.
실시예 48
(4-에탄설포닐-페닐)-N-{4-[3-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-옥세탄-3-일옥시]-페닐}-아세트아미드
Figure pct00303
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (5 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 및 HOBt (40 mg, 0.307 mmol)을 사용하는 중간체 48 (72 mg, 0.219 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.219 mmol)과의 반응으로 제조하여 79 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 4.96 (br s, 4H), 6.50 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 7.66 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 10.14 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 537 (M+H)+.
실시예 49
N-{4-[1-(3,4-디클로로-페닐)-사이클로프로폭시]-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드
Figure pct00304
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (10 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 및 HOBt (40 mg, 0.306 mmol)을 사용하는 중간체 49 (64 mg, 0.219 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.219 mmol)과의 반응으로 제조하여 71 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.36 (br s. 2H), 1.45 (br s, 2H), 3.24 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.44 (m, 3H), 7.56-7.58 (m, 3H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.12 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 504 (M)+.
실시예 50
N-{4-[1-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-사이클로프로폭시]-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드
Figure pct00305
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (4 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 및 HOBt (40 mg, 0.306 mmol)을 사용하는 중간체 50 (61 mg, 0.219 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.219 mmol)과의 반응으로 제조하여 98 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.37-1.44 (m, 4H), 3.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.42-7.52 (m, 3H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.12 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 488 (M+H)+.
실시예 51
N-{4-[1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-사이클로프로폭시]-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드
Figure pct00306
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (5 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 및 HOBt (42 mg, 0.306 mmol)을 사용하는 중간체 51 (61 mg, 0.219 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.219 mmol)과의 반응으로 제조하여 59 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.30-1.36 (m, 4H), 3.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.36-7.44 (m, 3H), 7.51-7.59 (m, 3H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 10.10 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 489 (M+H)+.
실시예 52
N-{6-[1-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-사이클로프로폭시]-피리딘-3-일}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드
Figure pct00307
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (5 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 및 HOBt (40 mg, 0.306 mmol)을 사용하는 중간체 52 (61 mg, 0.219 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.219 mmol)과의 반응으로 제조하여 47 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.36-1.43 (m, 4H), 3.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 10.29 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 489 (M+H)+.
실시예 53
N-{6-[1-(3,4-디클로로-페닐)-사이클로프로폭시]-피리딘-3-일}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드
Figure pct00308
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (4 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 및 HOBt (40 mg, 0.306 mmol)을 사용하는 중간체 53 (64 mg, 0.219 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.219 mmol)과의 반응으로 제조하여 69 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.34-1.43 (m, 4H), 3.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.50-7.59 (m, 3H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 10.29 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 505 (M+H)+.
실시예 54
N-{6-[1-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-사이클로부톡시]-피리딘-3-일}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드
Figure pct00309
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (10 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 및 HOBt (40 mg, 0.306 mmol)을 사용하는 중간체 54 (64 mg, 0.219 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.219 mmol)과의 반응으로 제조하여 73 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.71-1.73 (m, 1H), 1.93-1.95 (m, 1H), 2.51-2.65 (m, 2H), 2.78-2.80 (m, 2H), 3.25 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 6.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43-7.46 (m, 1H), 7.57 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.66-7.68 (m, 1H), 7.73-7.83 (m, 3H), 8.14 (br s, 1H), 10.18 (br s, 1H)
실시예 55
N-{6-[4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-테트라하이드로-피란-4-일옥시]-피리딘-3-일}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드
Figure pct00310
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (5 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 및 HOBt (40 mg, 0.306 mmol)을 사용하는 중간체 55 (71 mg, 0.219 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.219 mmol)과의 반응으로 제조하여 62 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.18-2.20 (m, 2H), 2.48-2.58 (m, 3H), 3.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.71 (br s, 5H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.76-7.82 (m, 3H), 7.98 (br s, 1H), 10.18 (br s, 1H); ESI-MS (m/z) 530 (MH).
실시예 56
N-{6-[1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1-메틸-에톡시]-피리딘-3-일}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드
Figure pct00311
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (10 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 및 HOBt (44 mg, 0.328 mmol)을 사용하는 중간체 56 (61 mg, 0.219 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.219 mmol)과의 반응으로 제조하여 17 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.81 (s, 6H), 3.25 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 6.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.19-7.29 (m, 2H), 7.42 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 8.04 (br s, 1H), 10.19 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 489 (MH).
실시예 57
N-{6-[1-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1-메틸-에톡시]-피리딘-3-일}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드
Figure pct00312
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (10 mL) 중 EDCI.HCl (82 mg, 0.427 mmol) 및 HOBt (72 mg, 0.534 mmol)을 사용하는 중간체 57 (100 mg, 0.356 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (81 mg, 0.356 mmol)과의 반응으로 40 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.88 (br s, 6H), 3.25 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 6.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18-7.23 (m, 2H), 7.55-7.58 (m, 3H), 7.79-7.84 (m, 3H), 7.97 (br s, 1H), 10.15 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 490 (M).
실시예 58
N-(6-{[2-(2,4-디클로로페닐)프로판-2-일]옥시}피리딘-3-일)-2-[4-(에틸설포닐) 페닐]아세트아미드
Figure pct00313
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (4 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 및 HOBt (41 mg, 0.306 mmol)을 사용하는 중간체 58 (65 mg, 0.219 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.219 mmol)과의 반응으로 제조하여 48 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.86 (s, 6H), 3.26 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 6.77 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.39 (br s, 2H), 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 7.96 (br s, 1H), 10.17 (br s, 1H); ESI-MS (m/z) 506 (M)+.
실시예 59
N-{6-[1-(3,4-디클로로-페닐)-1-메틸-에톡시]-피리딘-3-일}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드
Figure pct00314
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (4 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 및 HOBt (40 mg, 0.306 mmol)을 사용하는 중간체 59 (65 mg, 0.219 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.219 mmol)과의 반응으로 제조하여 42 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.77 (s, 6H), 3.26 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.37 (br s, 1H), 7.51-7.58 (m, 4H), 7.81-7.83 (m, 3H), 8.05 (br s, 1H), 10.20 (br s, 1H); ESI-MS (m/z) 505 (MH).
실시예 60
N-{4-[3-(2,4-디클로로페녹시)프로프-1-인-1-일]페닐}-2-[4-(에틸설포닐)페닐] 아세트아미드
Figure pct00315
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (4 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 및 HOBt (40 mg, 0.295 mmol)을 사용하는 중간체 60 (50 mg, 0.219 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (64 mg, 0.219 mmol)과의 반응으로 제조하여 63 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 3.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.37-7.42 (m, 3H), 7.60 (br s, 5H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 10.45 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 502 (M+H)+.
실시예 61
N-{4-[3-(3,4-디클로로페녹시)프로프-1-인-1-일]페닐}-2-[4-(에틸설포닐)페닐]아세트아미드
Figure pct00316
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (4 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 및 HOBt (40 mg, 0.295 mmol)을 사용하는 중간체 61 (64 mg, 0.219 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.219 mmol)과의 반응으로 제조하여 42 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 3.27 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35-7.41 (m, 3H), 7.56-7.63 (m, 5H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 10.46 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 502 (M+H)+.
실시예 62
N-{4-[3-(3,4-디클로로페녹시)-3-메틸부트-1-인-1-일]페닐}-2-[4-(에틸설포닐)페닐]아세트아미드
Figure pct00317
DMSO (5 mL) 중 중간체 105 (50 mg, 0.116 mmol)의 탈기된 용액에 중간체 62 (53 mg, 0.232 mmol), 요오드화구리 (3 mg, 0.013 mmol), 트리에틸아민 (0.08 ml, 0.582 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (8 mg, 0.011 mmol)을 부가하고, 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (15 mL) 및 물 (10 mL)로 희석했다. 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세정했다. 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 8 mg 표제 생성물을 고형물로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.68 (s, 6H), 3.27 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.54-7.62 (m, 5H), 7.84 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 10.44 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 530 (M+H)+.
실시예 63
N-{4-[3-(2,4-디클로로-페녹시)-3-메틸-부트-1-인-1-일]-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드
Figure pct00318
표제 화합물을, 실시예 62에서 기재된 공정에 따라 과잉의 디에틸아민 (15 mL) 중 요오드화구리 (13 mg, 0.069 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (98 mg, 0.1397 mmol)을 사용하는 중간체 63 (192 mg, 0.8386 mmol) 및 중간체 105 (300 mg, 0.698 mmol)의 반응으로 제조하여 50 mg 생성물을 고형물로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.70 (s, 6H), 3.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 7.82 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 10.42 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 530 (M+H)+.
실시예 64
N-{4-[3-(4-클로로-페녹시)-3-메틸-부트-1-인-1-일]-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드
Figure pct00319
표제 화합물을, 실시예 62에서 기재된 공정에 따라 과잉의 디에틸아민 (10 mL) 중 요오드화구리 (17 mg, 0.093 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (65 mg, 0.0932 mmol) 및 트리페닐포스핀 (2 mg, 0.0092 mmol)을 사용하는 중간체 64 (181 mg, 0.9318 mmol) 및 중간체 105 (200 mg, 0.4659 mmol)의 반응으로 제조하여 148 mg 생성물을 고형물로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.66 (s, 6H), 3.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.33-7.38 (m, 4H), 7.59-7.62 (m, 4H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 10.43 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 496 (M)+.
실시예 65
N-{4-[3-(4-클로로-2-플루오로-페녹시)-3-메틸-부트-1-인-1-일]-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드
Figure pct00320
디에틸아민 (15 mL) 중 중간체 105 (300 mg, 0.698 mmol)의 교반된 용액에 중간체 65 (178 mg, 0.838 mmol)을 부가했다. 혼합물을 15 분 동안 질소로 퍼지했다. 요오드화구리 (13 mg, 0.069 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (98 mg, 0.139 mmol)을 혼합물에 부가하고 RT에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (10 mL)로 희석했다. 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세정했다. 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 21 mg 표제 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.68 (s, 6H), 3.25 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 7.27-7.32 (m, 3H), 7.45-7.51 (m, 2H), 7.59 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.42 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 514 (M+H)+.
실시예 66
N-{4-[3-(4-클로로-3-플루오로-페녹시)-3-메틸-부트-1-인-1-일]-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드
Figure pct00321
표제 화합물을, 실시예 62에서 기재된 공정에 따라 과잉의 디에틸아민 (15 mL) 중 요오드화구리 (13 mg, 0.069 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (98 mg, 0.1397 mmol)을 사용하는 중간체 105 (300 mg, 0.698 mmol) 및 중간체 66 (178 mg, 0.8386 mmol)의 반응으로 제조하여 69 mg 생성물을 고형물로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.69 (s, 6H), 3.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 7.13 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50-7.63 (m, 5H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.44 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 514 (M+H)+.
실시예 67
N-{4-[3-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-3-메틸-부트-1-인-1-일]-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드
Figure pct00322
표제 화합물을, 실시예 62에서 기재된 공정에 따라 과잉의 트리에틸아민 (10 mL) 중 요오드화구리 (13 mg, 0.0698 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (98 mg, 0.1397 mmol)을 사용하는 중간체 67 (178 mg, 0.8386 mmol) 및 중간체 105 (300 mg, 0.6988 mmol)의 반응으로 제조하여 71 mg 생성물을 고형물로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.68 (s, 6H), 3.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 7.18-7.20 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44-7.48 (m, 1H), 7.56-7.60 (m, 5H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 10.41 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 514 (M+H)+.
실시예 68
N-{4-[3-(3-클로로-4-플루오로-페녹시)-3-메틸-부트-1-인-1-일]-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드
Figure pct00323
표제 화합물을, 실시예 62에서 기재된 공정에 따라 과잉의 트리에틸아민 (10 mL) 중 요오드화구리 (13 mg, 0.0698 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (98 mg, 0.1397 mmol)을 사용하는 중간체 68 (178 mg, 0.8386 mmol) 및 중간체 105 (300 mg, 0.6988 mmol)의 반응으로 제조하여 82 mg 생성물을 고형물로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.65 (s, 6H), 3.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 7.22 (br s, 1H), 7.33-7.39 (m, 4H), 7.57-7.7.62 (m, 4H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.43 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 514 (M+H)+.
실시예 69
N-{4-[3-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-메틸-부트-1-인-1-일]-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드
Figure pct00324
표제 화합물을, 실시예 62에서 기재된 공정에 따라 과잉의 디에틸아민 (15 mL) 중 요오드화구리 (13 mg, 0.069 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (98 mg, 0.1397 mmol)을 사용하는 중간체 105 (300 mg, 0.698 mmol) 및 중간체 69 (178 mg, 0.8386 mmol)의 반응으로 제조하여 41 mg 생성물을 고형물로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.66 (s, 6H), 3.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 7.03-7.07 (m, 1H), 7.31 (d, J = 10.8 Hz, 3H), 7.41-7.46 (m, 1H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 4H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 10.42 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 498 (M+H)+.
실시예 70
N-{4-[3-(3,4-디플루오로-페녹시)-3-메틸-부트-1-인-1-일]-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드
Figure pct00325
표제 화합물을, 실시예 62에서 기재된 공정에 따라 과잉의 디에틸아민 (15 mL) 중 요오드화구리 (44 mg, 0.2322 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (163 mg, 0.2322 mmol) 및 트리페닐포스핀 (7 mg, 0.0291 mmol)을 사용하는 중간체 105 (250 mg, 0.5823 mmol) 및 중간체 70 (342 mg, 1.7471 mmol)의 반응으로 제조하여 168 mg 생성물을 고형물로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.65 (s, 6H), 3.24 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.81 (br s, 2H), 7.07 (br s, 1H), 7.21-7.45 (m, 4H), 7.60-7.65 (m, 4H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 10.44 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 498 (M+H)+.
실시예 71
2-(4-에탄설포닐-페닐)-N-{4-[3-메틸-3-(3,4,5-트리플루오로-페녹시)-부트-1-인-1-일]-페닐}-아세트아미드
Figure pct00326
표제 화합물을, 실시예 62에서 기재된 공정에 따라 과잉의 디에틸아민 (15 mL) 중 요오드화구리 (53 mg, 0.2795 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (196 mg, 0.2795 mmol) 및 트리페닐포스핀 (3 mg, 0.0139 mmol)을 사용하는 중간체 71 (449 mg, 2.0965 mmol) 및 중간체 105 (300 mg, 0.6988 mmol)의 반응으로 제조하여 207 mg 생성물을 고형물로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.68 (s, 6H), 3.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 7.13-7.19 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.8 Hz, 4H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.44 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 516 (M+H)+.
실시예 72
2-(4-에탄설포닐-페닐)-N-{4-[3-메틸-3-(2,3,4-트리플루오로-페녹시)-부트-1-인-1-일]-페닐}-아세트아미드
Figure pct00327
표제 화합물을, 실시예 62에서 기재된 공정에 따라 과잉의 디에틸아민 (15 mL) 중 요오드화구리 (53 mg, 0.2795 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (196 mg, 0.2795 mmol) 및 트리페닐포스핀 (9 mg, 0.0340 mmol)을 사용하는 중간체 72 (449 mg, 2.0965 mmol) 및 중간체 105 (300 mg, 0.6988 mmol)의 반응으로 제조하여 150 mg 생성물을 고형물로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.68 (s, 6H), 3.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 7.28-7.35 (m, 4H), 7.57-7.63 (m, 4H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 10.43 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 516 (M+H)+.
실시예 73
2-(4-에탄설포닐-페닐)-N-{4-[3-메틸-3-(2,4,6-트리플루오로-페녹시)-부트-1-인-1-일]-페닐}-아세트아미드
Figure pct00328
표제 화합물을, 실시예 62에서 기재된 공정에 따라 과잉의 디에틸아민 (10 mL) 중 요오드화구리 (35 mg, 0.1863 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (130 mg, 0.1863 mmol) 및 트리페닐포스핀 (2 mg, 0.0091 mmol)을 사용하는 중간체 73 (299 mg, 1.3977 mmol) 및 중간체 105 (200 mg, 0.4659 mmol)의 반응으로 제조하여 82 mg 생성물을 고형물로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.70 (s, 6H), 3.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 4H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 10.42 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 516 (M+H)+.
실시예 74
2-(4-에탄설포닐-페닐)-N-{4-[3-메틸-3-(2,4,5-트리플루오로-페녹시)-부트-1-인-1-일]-페닐}-아세트아미드
Figure pct00329
표제 화합물을, 실시예 62에서 기재된 공정에 따라 과잉의 디에틸아민 (10 mL) 중 요오드화구리 (35 mg, 0.1863 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (130 mg, 0.1863 mmol) 및 트리페닐포스핀 (2.0 mg, 0.0091 mmol)을 사용하는 중간체 74 (299 mg, 1.3977 mmol) 및 중간체 105 (200 mg, 0.4659 mmol)의 반응으로 제조하여 115 mg 생성물을 고형물로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.68 (s, 6H), 3.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.58-7.62 (m, 6H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.44 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 538 (M+H+Na)+.
실시예 75
N-{4-[3-(4-클로로-2,6-디플루오로-페녹시)-3-메틸-부트-1-인-1-일]-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드
Figure pct00330
표제 화합물을, 실시예 62에서 기재된 공정에 따라 과잉의 디에틸아민 (10 mL) 중 요오드화구리 (35 mg, 0.1863 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (130 mg, 0.1863 mmol) 및 트리페닐포스핀 (2 mg, 0.0091 mmol)을 사용하는 중간체 75 (268 mg, 1.1647 mmol) 및 중간체 105 (200 mg, 0.4659 mmol)의 반응으로 제조하여 45 mg 생성물을 고형물로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.71 (s, 6H), 3.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 4H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 10.42 (br s, 1H).
실시예 76
2-(4-에탄설포닐-페닐)-N-{4-[3-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-부트-1-인-1-일]-페닐}-아세트아미드
Figure pct00331
표제 화합물을, 실시예 62에서 기재된 공정에 따라 과잉의 디에틸아민 (10 mL) 중 요오드화구리 (26 mg, 0.1397 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (98 mg, 0.1397 mmol) 및 트리페닐포스핀 (2 mg, 0.0069 mmol)을 사용하는 중간체 76 (239 mg, 1.0482 mmol) 및 중간체 105 (150 mg, 0.3494 mmol)의 반응으로 제조하여 37 mg 생성물을 고형물로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.73 (s, 6H), 3.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 7.38 (t, J = 8.4 Hz, 4H), 7.60 (br s, 4H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 10.43 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 530 (M+H)+.
실시예 77
2-(4-에탄설포닐-페닐)-N-{4-[3-메틸-3-(4-트리플루오로메톡시-페녹시)-부트-1-인-1-일]-페닐}-아세트아미드
Figure pct00332
표제 화합물을, 실시예 62에서 기재된 공정에 따라 과잉의 트리에틸아민 (10 mL) 중 요오드화구리 (13 mg, 0.0698 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (98 mg, 0.1397 mmol)을 사용하는 중간체 77 (205 mg, 0.8386 mmol) 및 중간체 105 (300 mg, 0.6988 mmol)의 반응으로 제조하여 78 mg 생성물을 고형물로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.67 (s, 6H), 3.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 7.27-7.35 (m, 6H), 7.60 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 10.43 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 546 (M+H)+.
실시예 78
N-{4-[3-(4-디플루오로메톡시-페녹시)-3-메틸-부트-1-인-1-일]-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드
Figure pct00333
표제 화합물을, 실시예 62에서 기재된 공정에 따라 과잉의 디에틸아민 (15 mL) 중 요오드화구리 (53 mg, 0.2795 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (196 mg, 0.2795 mmol) 및 트리페닐포스핀 (9 mg, 0.0349 mmol)을 사용하는 중간체 78 (470 mg, 2.0965 mmol) 및 중간체 105 (300 mg, 0.6988 mmol)의 반응으로 제조하여 153 mg 생성물을 고형물로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.64 (s, 6H), 3.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.81 (br s, 2H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.31-7.39 (m, 3H), 7.58 (br s, 4H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 10.42 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 528 (M+H)+.
실시예 79
N-{4-[3-(4-시아노-페녹시)-3-메틸-부트-1-인-1-일]-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드
Figure pct00334
표제 화합물을, 실시예 62에서 기재된 공정에 따라 과잉의 디에틸아민 (15 mL) 중 요오드화구리 (44 mg, 0.2329 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (163 mg, 0.2329 mmol)을 사용하는 중간체 79 (323 mg, 1.747 mmol) 및 중간체 105 (250 mg, 0.5823 mmol)의 반응으로 제조하여 141 mg 생성물을 고형물로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.74 (s, 6H), 3.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 7.36 (d, J = 9.0 Hz, 4H), 7.60-7.63 (m, 4H), 7.78-7.85 (m, 4H), 10.43 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 487 (M+H)+.
실시예 80
N-{6-[3-(4-클로로-2-플루오로-페녹시)-3-메틸-부트-1-인-1-일]-피리딘-3-일}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드
Figure pct00335
표제 화합물을, 실시예 62에서 기재된 공정에 따라 과잉의 디에틸아민 (15 mL) 중 요오드화구리 (53 mg, 0.2788 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (195 mg, 0.2788 mmol) 및 트리페닐포스핀 (3 mg, 0.0139 mmol)을 사용하는 중간체 106 (300 mg, 0.697 mmol) 및 중간체 65 (444 mg, 2.091 mmol)의 반응으로 제조하여 81 mg 생성물을 고형물로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.69 (s, 6H), 3.25 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.41-7.53 (m, 3H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.05 (br s, 1H), 8.70 (br s, 1H), 10.65 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 515 (M+H)+.
실시예 81
2-[4-(에틸설포닐)페닐]-N-(1-메틸-2-{2-[4-(트리플루오로메틸) 페녹시]프로판-2-일}-1H-벤즈이미다졸-5-일)아세트아미드
Figure pct00336
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (5 mL) 중 EDCI.HCl (40 mg, 0.210 mmol) 및 HOBt (29 mg, 0.210 mmol)을 사용하는 중간체 80 (73 mg, 0.210 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (40 mg, 0.175 mmol)과의 반응으로 제조하여 72 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.88 (br s, 6H), 3.26 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 10.27 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 560 (M+H)+.
실시예 82
N-{2-[2-(3,4-디플루오로페녹시)프로판-2-일]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}-2-[4-(에틸설포닐)페닐]아세트아미드
Figure pct00337
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (5 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 및 HOBt (36 mg, 0.261 mmol)을 사용하는 중간체 81 (83 mg, 0.262 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.218 mmol)과의 반응으로 제조하여 73 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.82 (br s, 6H), 3.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 6.34 (br s, 1H), 6.69 (br s, 1H), 7.18-7.24 (m, 1H), 7.43-7.50 (m, 2H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 10.28 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 528 (M+H)+.
실시예 83
N-{2-[1-(4-클로로-2-플루오로-페녹시)-1-메틸-에틸]-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드
Figure pct00338
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (5 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 및 HOBt (36 mg, 0.261 mmol)을 사용하는 중간체 82 (88 mg, 0.262 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.218 mmol)과의 반응으로 제조하여 124 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.83 (s, 6H), 3.26 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 6.39 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41-7.51 (m, 3H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 10.27 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 544 (M+H)+.
실시예 84
N-{2-[2-(2,4-디클로로페녹시)프로판-2-일]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}-2-[4-(에틸설포닐)페닐]아세트아미드
Figure pct00339
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (5 mL) 중 EDCI.HCl (40 mg, 0.210 mmol) 및 HOBt (28 mg, 0.210 mmol)을 사용하는 중간체 83 (73 mg, 0.210 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (40 mg, 0.175 mmol)과의 반응으로 제조하여 66 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.87 (br s, 6H), 3.28 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.83 (s, 5H), 6.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.64 (br s, 3H), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 10.29 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 560 (M+H)+.
실시예 85
N-{2-[2-(3,4-디클로로페녹시)프로판-2-일]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}-2-[4-(에틸설포닐)페닐]아세트아미드
Figure pct00340
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (5 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 및 HOBt (42 mg, 0.313 mmol)을 사용하는 중간체 84 (92 mg, 0.262 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.218 mmol)과의 반응으로 제조하여 87 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.85 (br s, 6H), 3.28 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.83 (s, 5H), 6.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.37-7.45 (m, 3H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 10.28 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 560 (M+H)+.
실시예 86
N-{2-[2-(4-클로로-2-플루오로페녹시)프로판-2-일]-1-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}-2-[4-(에틸설포닐)페닐]아세트아미드
Figure pct00341
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (5 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 및 HOBt (35 mg, 0.262 mmol)을 사용하는 중간체 85 (91 mg, 0.262 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.218 mmol)과의 반응으로 제조하여 104 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.83 (br s, 6H), 3.28 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 4.50 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.46 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 10.28 (br s, 1H); ESI-MS (m/z) 557 (M+H)+.
실시예 87
N-{2-[1-(4-클로로-3-플루오로-페녹시)-1-메틸-에틸]-1-에틸-1H-벤조이미다졸-5-일}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드
Figure pct00342
건조 DCM (5 mL) 중 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.218 mmol)의 교반된 용액에 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 그 다음 HOBt (35 mg, 0.262 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 RT에서 30 분 동안 교반했다. 중간체 86 (91 mg, 0.262 mmol)을 반응 혼합물에 부가하고 그것을 16 시간 동안 RT에서 추가로 교반했다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 포화된 수성 중탄산나트륨 용액 (20 mL), 물 (2 x 25 mL), 염수 (25 mL)로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 95 mg의 표제 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.16 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 1.86 (s, 6H), 3.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 4.44 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.32-7.50 (m, 3H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 10.28 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 559 (M)+.
실시예 88
N-{2-[1-(2,4-디플루오로-페녹시)-1-메틸-에틸]-1-에틸-1H-벤조이미다졸-5-일}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드
Figure pct00343
건조 DCM (5 mL) 중 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.218 mmol)의 교반된 용액에 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 그 다음 HOBt (35 mg, 0.262 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 RT에서 30 분 동안 교반했다. 중간체 87 (86 mg, 0.262 mmol)을 혼합물에 부가하고 그것을 RT에서 16 시간 동안 추가로 교반했다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 포화된 수성 중탄산나트륨 용액 (20 mL), 물 (2 x 25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세정했다. 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 97 mg의 표제 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.31 (t, J = 6.3 Hz, 3H), 1.80 (s, 6H), 3.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 4.54 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 6.46-6.50 (m, 1H), 6.80-6.85 (m, 1H), 7.30-7.32 (m, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 10.27 (br s, 1H); ESI-MS (m/z) 542 (M+H)+.
실시예 89
N-{2-[1-(3,4-디플루오로-페녹시)-1-메틸-에틸]-1-에틸-1H-벤조이미다졸-5-일}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드
Figure pct00344
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (5 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.261 mmol) 및 HOBt (35 mg, 0.261 mmol)을 사용하는 중간체 88 (87 mg, 0.262 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.218 mmol)과의 반응으로 제조하여 89 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.83 (s, 6H), 3.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 4.48 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 6.35 (br s, 1H), 7.02 (br s, 1H), 7.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H),7.98 (s, 1H), 10.27 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 542 (M+H)+.
실시예 90
2-(4-에탄설포닐-페닐)-N-{1-에틸-2-[1-메틸-1-(2,4,6-트리플루오로-페녹시)-에틸]-1H-벤조이미다졸-5-일}-아세트아미드
Figure pct00345
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (5 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 및 HOBt (35 mg, 0.262 mmol)을 사용하는 중간체 89 (92 mg, 0.262 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.218 mmol)과의 반응으로 제조하여 111 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.42 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.76 (s, 6H), 3.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 4.60 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 2H),7.92 (s, 1H), 10.25 (br s, 1H).
실시예 91
2-(4-에탄설포닐-페닐)-N-{1-에틸-2-[1-메틸-1-(2,3,4-트리플루오로-페녹시)-에틸]-1H-벤조이미다졸-5-일}-아세트아미드
Figure pct00346
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (5 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 및 HOBt (36 mg, 0.262 mmol)을 사용하는 중간체 90 (93 mg, 0.263 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.219 mmol)과의 반응으로 제조하여 111 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.29 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.83 (s, 6H), 3.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 4.53 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 6.28 (br s, 1H), 7.06-7.12 (m, 1H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 10.27 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 560 (M+H)+.
실시예 92
2-(4-에탄설포닐-페닐)-N-{1-에틸-2-[1-메틸-1-(2,4,5-트리플루오로-페녹시)-에틸]-1H-벤조이미다졸-5-일}-아세트아미드
Figure pct00347
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (5 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 및 HOBt (36 mg, 0.262 mmol)을 사용하는 중간체 91 (92 mg, 0.263 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.219 mmol)과의 반응으로 제조하여 67 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.30 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.82 (s, 6H), 3.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 4.53 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 6.68 (br s, 1H), 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 10.27 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 560 (M+H)+.
실시예 93
N-{2-[1-(4-클로로-페녹시)-1-메틸-에틸]-1-에틸-1H-벤조이미다졸-5-일}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드
Figure pct00348
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (5 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 및 HOBt (36 mg, 0.261 mmol)을 사용하는 중간체 92 (87 mg, 0.262 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.218 mmol)과의 반응으로 제조하여 114 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.24 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 1.83 (s, 6H), 3.28 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 4.46 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 10.27 (br s, 1H); ESI-MS (m/z) 540 (M)+.
실시예 94
N-{2-[1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-1-메틸-에틸]-1-에틸-1H-벤조이미다졸-5-일}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드
Figure pct00349
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (5 mL) 중 EDCI.HCl (25 mg, 0.130 mmol) 및 HOBt (18 mg, 0.130 mmol)을 사용하는 중간체 93 (45 mg, 0.131 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (25 mg, 0.109 mmol)과의 반응으로 제조하여 29 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.98 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.92 (s, 6H), 3.25 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 4.33 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.36-7.38 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.80-7.90 (m, 5H), 10.22 (br s, 1H).
실시예 95
N-{4-[1-(3,5-디클로로-피리딘-2-일)-1-메틸-에톡시]-3-플루오로-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드
Figure pct00350
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (10 mL) 중 EDCI.HCl (58 mg, 0.304 mmol) 및 HOBt (51 mg, 0.380 mmol)을 사용하는 중간체 94 (80 mg, 0.253 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (57 mg, 0.253 mmol)과의 반응으로 제조하여 41 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.74 (s, 6H), 3.25 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 6.33-6.39 (m, 1H), 6.95 (br s, 1H), 7.54-7.58 (m, 3H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 10.29 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 526 (M+H)+.
실시예 96
N-{4-[1-(2,4-디클로로-페닐)-1-메틸-에톡시]-3-플루오로-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드
Figure pct00351
무수 디클로로메탄 (5 mL) 중 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.219 mmol) 및 HOBt (40 mg, 0.306 mmol)의 교반된 용액에 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol)을 RT에서 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 디클로로메탄 (5 mL) 중간체 95 (69 mg, 0.219 mmol)의 용액을 혼합물에 부가하고 RT에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 수득된 잔류물을 물 (10 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 (2 x 20 mL), 염수 (20 mL)로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 71 mg의 표제 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.73 (s, 6H), 3.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 6.59 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56-7.66 (m, 5H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.32 (br s, 1H).
실시예 97
N-{4-[1-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1-메틸-에톡시]-3-플루오로-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드
Figure pct00352
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (4 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 및 HOBt (42 mg, 0.307 mmol)을 사용하는 중간체 96 (65 mg, 0.219 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.219 mmol)과의 반응으로 제조하여 92 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.73 (s, 6H), 3.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 6.57 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.01 (br s, 1H), 7.24 (br s, 1H), 7.45 (br s, 1H), 7.55-7.65 (m, 4H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 10.31 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 520 (M)+.
실시예 98
N-{4-[1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1-메틸-에톡시]-3-플루오로-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드
Figure pct00353
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (4 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 및 HOBt (40 mg, 0.307 mmol)을 사용하는 중간체 97 (66 mg, 0.219 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.219 mmol)과의 반응으로 제조하여 116 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.63 (s, 6H), 3.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 6.76 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.56-7.63 (m, 4H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.34 (br s, 1H).
실시예 99
N-{4-[1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-사이클로프로폭시]-3-플루오로-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드
Figure pct00354
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (4 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 및 HOBt (40 mg, 0.307 mmol)을 사용하는 중간체 98 (72 mg, 0.219 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.219 mmol)과의 반응으로 제조하여 75 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.27-1.38 (m, 4H), 3.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 7.12-7.23 (m, 3H), 7.40 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.49-7.57 (m, 4H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.27 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 506 (M+H)+.
실시예 100
N-{4-[1-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-사이클로프로폭시]-3-플루오로-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드
Figure pct00355
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (4 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 및 HOBt (40 mg, 0.307 mmol)을 사용하는 중간체 99 (65 mg, 0.219 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.219 mmol)과의 반응으로 제조하여 61 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.43 (d, J = 7.5 Hz, 4H), 3.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 6.88 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.49-7.65 (m, 4H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.30 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 506 (M+H)+.
실시예 101
N-{4-[3-(2,4-디클로로-페닐)-옥세탄-3-일옥시]-3-플루오로-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드
Figure pct00356
건조 DCM (5 mL) 중 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.219 mmol)의 교반된 용액에 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 그 다음 HOBt (41 mg, 0.306 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 중간체 100 (72 mg, 0.219 mmol)을 반응 혼합물에 부가하고 그것을 18 시간 동안 추가로 교반했다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 포화된 수성 중탄산나트륨 용액 (20 mL), 물 (2 x 20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세정했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 감압 하에서 증류 제거했다. 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 29 mg의 표제 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 5.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.76-6.82 (m, 1H), 7.04 (br s, 1H), 7.42-7.63 (m, 6H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 10.30 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 537 (M+H)+.
실시예 102
N-{4-[3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-옥세탄-3-일옥시]-3-플루오로-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드
Figure pct00357
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (4 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 및 HOBt (40 mg, 0.307 mmol)을 사용하는 중간체 101 (68 mg, 0.219 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.219 mmol)과의 반응으로 제조하여 68 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 4.97 (br s, 4H), 6.32-6.38 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.54-7.63 (m, 5H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.30 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 522 (M+H)+.
실시예 103
N-{4-[4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-테트라하이드로-피란-4-일옥시]-3-플루오로-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드
Figure pct00358
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (4 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 및 HOBt (40 mg, 0.307 mmol)을 사용하는 중간체 102 (75 mg, 0.219 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.219 mmol)과의 반응으로 제조하여 68 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.14 (br s, 4H), 3.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.69-3.73 (m, 6H), 6.37 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.92 (br s, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51-7.61 (m, 5H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 10.29 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 548 (MH).
실시예 104
N-{4-[2-(5-클로로-인돌-1-일)-1,1-디메틸-에톡시]-3-플루오로-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드
Figure pct00359
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (4 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 및 HOBt (40 mg, 0.307 mmol)을 사용하는 중간체 103 (73 mg, 0.219 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.219 mmol)과의 반응으로 제조하여 91 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.15 (br s, 6H), 3.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 6.47 (br s, 1H), 6.95 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09-7.18 (m, 2H), 7.47 (br s, 1H), 7.55-7.65 (m, 5H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.37 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 542 (MH).
실시예 105
N-{4-[1-(5-클로로-1-에틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-1-메틸-에톡시]-3-플루오로-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드
Figure pct00360
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (5 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 및 HOBt (36 mg, 0.262 mmol)을 사용하는 중간체 104 (91 mg, 0.262 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.218 mmol)과의 반응으로 제조하여 149 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.31 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.78 (s, 6H), 3.22-3.39 (m, 4H), 3.75 (s, 2H), 4.61 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 6.53 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55-7.72 (m, 5H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 10.35 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 558 (MH).
실시예 106
N-{4-[3-(4-클로로-3-플루오로-페녹시)-3-메틸-부트-1-인일]-3-플루오로-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드
Figure pct00361
표제 화합물을, 실시예 62에서 기재된 공정에 따라 과잉의 디에틸아민 (15 mL) 중 요오드화구리 (51 mg, 0.268 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (188 mg, 0.268 mmol) 및 트리페닐포스핀 (3 mg, 0.013 mmol)을 사용하는 중간체 107 (300 mg, 0.670 mmol) 및 중간체 66 (446 mg, 2.012 mmol)의 반응으로 제조하여 232 mg 생성물을 고형물로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.69 (s, 6H), 3.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 7.10 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.24-7.41 (m, 2H), 7.43-7.69 (m, 5H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 10.64 (br s, 1H).
실시예 107
N-{4-[1-(2,4-디플루오로-페닐)-1-메틸-에톡시]-3-플루오로-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드
Figure pct00362
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (4 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 및 HOBt (40 mg, 0.306 mmol)을 사용하는 중간체 108 (62 mg, 0.219 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.219 mmol)과의 반응으로 제조하여 93 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.64 (s, 6H), 3.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 7.72 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 7.54-7.63 (m, 4H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.34 (br s, 1H).
실시예 108
2-(4-에탄설포닐-페닐)-N-{3-플루오로-4-[2-(5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-1,1-디메틸-에톡시]-페닐}-아세트아미드
Figure pct00363
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (4 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 및 HOBt (40 mg, 0.306 mmol)을 사용하는 중간체 109 (72 mg, 0.219 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.219 mmol)과의 반응으로 제조하여 45 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.19 (s, 6H), 2.45 (s, 3H), 3.26 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 6.24 (s, 1H), 6.80-6.87 (m, 2H), 7.15 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 7.54-7.59 (m, 4H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 10.36 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 541 (M+H)+.
실시예 109
N-{4-[1-(2,4-디클로로-페닐)-1-메틸-에톡시]-3,5-디플루오로-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드
Figure pct00364
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (4 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 및 HOBt (40 mg, 0.306 mmol)을 사용하는 중간체 110 (73 mg, 0.219 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.219 mmol)과의 반응으로 제조하여 56 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.69 (s, 6H), 3.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 7.35 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 8.4 Hz, 3H), 7.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.56 (br s, 1H).
실시예 110
N-{4-[1-(3,5-디클로로-피리딘-2-일)-1-메틸-에톡시]-3,5-디플루오로-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드
Figure pct00365
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (4 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 및 HOBt (40 mg, 0.3066 mmol)을 사용하는 중간체 111 (73 mg, 0.219 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.219 mmol)과의 반응으로 제조하여 34 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.70 (s, 6H), 3.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 7.28 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 10.52 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 543 (M+H)+.
실시예 111
2-(4-에탄설포닐-페닐)-N-{4-[1-(1-에틸-5-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-1-메틸-에톡시]-3-플루오로-페닐}-아세트아미드
Figure pct00366
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (5 mL) 중 EDCI.HCl (70 mg, 0.367 mmol) 및 HOBt (50 mg, 0.367 mmol)을 사용하는 중간체 112 (128 mg, 0.367 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (70 mg, 0.306 mmol)과의 반응으로 제조하여 110 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.31 (br s, 3H), 1.78 (s, 6H), 3.25 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 4.59 (br s, 2H), 6.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.16 (br s, 1H), 7.46 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.55-7.68 (m, 4H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 10.35 (br s, 1H); ESI-MS (m/z) 542 (M+H)+.
실시예 112
N-{2-[1-(2,4-디플루오로-페녹시)-1-메틸-에틸]-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드
Figure pct00367
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (10 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.261 mmol) 및 HOBt (35 mg, 0.261 mmol)을 사용하는 중간체 113 (83 mg, 0.262 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.218 mmol)과의 반응으로 제조하여 126 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.79 (s, 6H), 3.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 6.41 (br s, 1H), 6.80 (br s, 1H), 7.29 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 7.41-7.53 (m, 2H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 10.24 (br s, 1H); ESI-MS (m/z) 529 (M+H)+.
실시예 113
N-[2-[1-(2,4-디플루오로-페녹시)-1-메틸-에틸]-1-(2-디메틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드
Figure pct00368
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (10 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.261 mmol) 및 HOBt (36 mg, 0.262 mmol)을 사용하는 중간체 114 (98 mg, 0.262 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.218 mmol)과의 반응으로 제조하여 101 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.81 (s, 6H), 2.25 (s, 6H), 2.64 (br s, 2H), 3.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 4.61 (br s, 2H), 6.58 (br s, 1H), 6.87 (br s, 1H), 7.33-7.53 (m, 3H), 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 10.28 (br s, 1H); ESI-MS (m/z) 585 (M+H)+.
실시예 114
N-{1-사이클로프로필메틸-2-[1-(2,4-디플루오로-페녹시)-1-메틸-에틸]-1H-벤조이미다졸-5-일}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드
Figure pct00369
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (5 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.261 mmol) 및 HOBt (36 mg, 0.262 mmol)을 사용하는 중간체 115 (94 mg, 0.262 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.218 mmol)과의 반응으로 제조하여 102 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.44 (br s, 4H), 0.95-1.31 (m, 4H), 1.80 (s, 6H), 3.27 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 4.43 (br s, 2H), 6.55-6.65 (m, 1H), 6.80-6.90 (m, 1H), 7.30-7.45 (m, 2H), 7.56-7.66 (m, 3H), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 10.28 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 568 (M+H)+.
실시예 115
N-{2-[1-(2,4-디플루오로-페녹시)-1-메틸-에틸]-1-프로필-1H-벤조이미다졸-5-일}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드
Figure pct00370
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (5 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.261 mmol) 및 HOBt (35 mg, 0.261 mmol)을 사용하는 중간체 116 (90 mg, 0.262 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.218 mmol)과의 반응으로 제조하여 101 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.93 (br s, 3H), 1.07-1.13 (m, 3H), 1.70-1.80 (m, 8H), 3.27-3.32 (m, 2H), 3.82 (br s, 2H), 4.43 (br s, 2H), 6.55-6.65 (m, 1H), 6.80-6.90 (m, 1H), 7.30-7.45 (m, 2H), 7.56-7.66 (m, 3H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 10.28 (br s, 1H).
실시예 116
N-{2-[1-(2,4-디플루오로-페녹시)-1-메틸-에틸]-1-이소부틸-1H-벤조이미다졸-5-일}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드
Figure pct00371
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (5 mL) 중 EDCI.HCl (42 mg, 0.220 mmol) 및 HOBt (30 mg, 0.220 mmol)을 사용하는 중간체 117 (79 mg, 0.220 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (40 mg, 0.180 mmol)과의 반응으로 제조하여 45 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.84 (d, J = 5.7 Hz, 6H), 1.10 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.70 (s, 6H), 2.48 (br s, 1H), 3.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 4.33 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.72 (br s, 1H), 6.90-6.95 (m, 1H), 7.34-7.45 (m, 2H), 7.57-7.64 (m, 3H), 7.85 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 10.29 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 570 (M+H)+.
실시예 117
N-{2-[1-(2,4-디플루오로-페녹시)-1-메틸-에틸]-1-이소프로필-1H-벤조이미다졸-5-일}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드
Figure pct00372
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (5 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.261 mmol) 및 HOBt (35 mg, 0.261 mmol)을 사용하는 중간체 118 (90 mg, 0.262 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.218 mmol)과의 반응으로 제조하여 102 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 1.45 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.83 (s, 6H), 3.27 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.38 (br s, 1H), 3.82 (s, 2H), 6.40-6.45 (m, 1H), 6.80-6.85 (m, 1H), 7.25-7.89 (m, 2H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 10.29 (s, 1H).
실시예 118
N-{2-[(2,4-디플루오로-페녹시)-디플루오로메틸]-1-에틸-1H-벤조이미다졸-5-일}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드
Figure pct00373
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (5 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.261 mmol) 및 HOBt (35 mg, 0.261 mmol)을 사용하는 중간체 119 (89 mg, 0.262 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.218 mmol)과의 반응으로 제조하여 85 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.40 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 3.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 4.54 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 7.20-7.30 (m, 1H), 7.57-7.75 (m, 6H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.14 (s, 1H), 10.40 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 550 (M+H)+.
실시예 119
N-{4-[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-사이클로부톡시]-3-플루오로-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드
Figure pct00374
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (4 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 및 HOBt (40 mg, 0.306 mmol)을 사용하는 중간체 120 (68 mg, 0.219 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.219 mmol)과의 반응으로 제조하여 86 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.67-1.70 (m, 1H), 1.99 (br s, 1H), 2.64-2.72 (m, 4H), 3.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 6.65-6.67 (m, 1H), 7.04-7.06 (m, 1H), 7.18 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47-7.58 (m, 5H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.28 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 517 (M+H)+.
실시예 120
N-{4-[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-사이클로펜틸옥시]-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드
Figure pct00375
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (10 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 및 HOBt (40 mg, 0.306 mmol)을 사용하는 중간체 121 (67 mg, 0.219 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.219 mmol)과의 반응으로 제조하여 81 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 1.79 (br s, 4H), 2.08 (br s, 2H), 2.33-2.36 (m, 2H), 3.25 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 6.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 7.54-7.59 (m, 3H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.10 (br s, 1H); ESI-MS (m/z) 514 (M-H).
실시예 121
N-{4-[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-사이클로펜틸옥시]-3-플루오로페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드
Figure pct00376
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (5 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 및 HOBt (40 mg, 0.306 mmol)을 사용하는 중간체 122 (71 mg, 0.219 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.219 mmol)과의 반응으로 제조하여 78 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 176-1.88 (m, 4H), 2.07 (br s, 2H), 2.49 (br s, 2H), 3.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 6.48 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.49-7.58 (m, 4H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 10.30 (br s, 1H); ESI-MS (m/z) 533 (M-H).
실시예 122
N-{4-[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-사이클로헥실옥시]-3-플루오로페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드
Figure pct00377
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (10 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 및 HOBt (40 mg, 0.306 mmol)을 사용하는 중간체 123 (74 mg, 0.219 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.219 mmol)과의 반응으로 제조하여 58 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.49-1.51 (m, 2H), 1.52-1.62 (m, 2H), 1.98-1.21 (m, 2H), 2.24-2.26 (m, 2H), 3.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 6.39 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.90-6.92 (m, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.44-7.50 (m, 1H), 7.55-7.62 (m, 4H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.27 (br s, 1H); ESI-MS (m/z) 565 (M+H+18)+.
실시예 123
N-{4-[1-(2,4-디클로로페닐)-사이클로펜틸옥시]-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드
Figure pct00378
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (5 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 및 HOBt (40 mg, 0.306 mmol)을 사용하는 중간체 124 (71 mg, 0.219 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.219 mmol)과의 반응으로 제조하여 52 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.81-1.83 (, 4H), 2.17 (br s, 2H), 2.49 (br s, 2H), 3.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 6.52 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.30-7.40 (m, 3H), 7.47-7.58 (m, 4H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.08 (br s, 1H).
실시예 124
N-{4-[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-사이클로헥실옥시]-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드
Figure pct00379
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (10 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 및 HOBt (40 mg, 0.306 mmol)을 사용하는 중간체 125 (70 mg, 0.219 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.219 mmol)과의 반응으로 제조하여 78 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.32-1.36 (m, 2H), 1.51-1.54 (m, 2H), 1.63-1.88 (m, 2H), 1.90-1.93 (m, 2H), 2.27-2.34 (m, 2H), 3.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 6.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.54-7.58 (m, 3H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 10.09 (br s, 1H).
실시예 125
N-{1-사이클로프로필-2-[1-(2,4-디플루오로페녹시)-1-메틸에틸]-1H-벤조이미다졸-5-일}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드
Figure pct00380
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (5 mL) 중 EDCI.HCl (46 mg, 0.240 mmol) 및 HOBt (32 mg, 0.240 mmol)을 사용하는 중간체 126 (82 mg, 0.240 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (45 mg, 0.200 mmol)과의 반응으로 제조하여 45 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.25 (br s, 4H), 1.88 (s, 6H), 3.25 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.37 (s, 1H), 3.81 (s, 2H), 6.35-6.42 (m, 1H), 6.80-6.85 (m, 1H), 7.20-7.30 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.58-7.65 (m, 3H), 7.85 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 10.31 (br s, 1H); ESI-MS (m/z) 554 (M+H)+.
실시예 126
N-{2-[1-(2,5-디플루오로페녹시)-1-메틸에틸]-1-에틸-1H-벤조이미다졸-5-일}-2-(4-에탄설포닐페닐)-아세트아미드
Figure pct00381
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (5 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 및 HOBt (35 mg, 0.261 mmol)을 사용하는 중간체 127 (86 mg, 0.262 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.218 mmol)과의 반응으로 제조하여 110 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.86 (s, 6H), 3.29 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 4.50 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 6.30-6.35 (m, 1H), 6.85-6.87 (m, 1H), 7.32 (br s, 1H), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 10.30 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 543 (M+H)+.
실시예 127
N-(4-클로로페닐)-2-{4-[2-(4-에탄설포닐페닐) 아세틸아미노]-페녹시}-N-에틸-2-메틸프로피온아미드
Figure pct00382
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (5 mL) 중 EDCI.HCl (29 mg, 0.150 mmol) 및 HOBt (21 mg, 0.150 mmol)을 사용하는 중간체 128 (50 mg, 0.150 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (29 mg, 0.125 mmol)과의 반응으로 제조하여 55 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.09 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.45 (s, 6H), 3.28 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.76 (s, 4H), 6.58 (br s, 2H), 7.06 (br s, 2H), 7.35 (br s, 2H), 7.48 (br s, 2H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 10.19 (br s, 1H); ESI-MS (m/z) 543 (M+H)+.
실시예 128
N-(4-클로로페닐)-2-{4-[2-(4-에탄설포닐페닐) 아세틸아미노]-페녹시}-2-N-디메틸프로피온아미드
Figure pct00383
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (5 mL) 중 EDCI.HCl (36 mg, 0.188 mmol) 및 HOBt (25 mg, 0.188 mmol)을 사용하는 중간체 129 (60 mg, 0.188 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (36 mg, 0.157 mmol)과의 반응으로 제조하여 50 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.49 (s, 6H), 3.27-3.32 (m, 5H), 3.76 (s, 2H), 6.72 (br s, 2H), 7.15 (br s, 2H), 7.37 (br s, 2H), 7.48-7.50 (m, 2H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.82-7.85 (m, 2H), 10.20 (br s, 1H); ESI-MS (m/z) 529 (M+H)+.
실시예 129
N-(2,4-디클로로페닐)-N-에틸-2-(4-(2-(4-(에틸설포닐)페닐)아세트아미도)페녹시)-2-메틸프로판아미드
Figure pct00384
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (5 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 및 HOBt (35 mg, 0.261 mmol)을 사용하는 중간체 130 (96 mg, 0.262 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.218 mmol)과의 반응으로 제조하여 55 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (t, J = 6.9 Hz, 6H), 1.23-135 (m, 3H) (회전이성질체), 1.53-1.65 (m, 3H) (회전이성질체), 3.26 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 4.02 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 6.53-6.55 (m, 1H), 6.90-6.94 (m, 1H), 7.20-6.30 (m, 1H), 7.52-7.61 (m, 3H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 10.20 (br s, 1H).
실시예 130
N-(4-클로로-3-플루오로페닐)-N-에틸-2-(4-(2-(4-(에틸설포닐)페닐)아세트아미도)페녹시)-2-메틸프로판아미드
Figure pct00385
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (5 mL) 중 EDCI.HCl (49 mg, 0.262 mmol) 및 HOBt (35 mg, 0.262 mmol)을 사용하는 중간체 131 (92 mg, 0.262 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.218 mmol)과의 반응으로 제조하여 118 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.86-0.89 (m, 3H), 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.47 (s, 6H), 3.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 6.62-6.65 (m, 2H), 6.96-7.10 (m, 2H), 7.48-7.61 (m, 5H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 10.19 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 561 (M+H)+.
실시예 131
N-(4-클로로-3-플루오로페닐)-N-에틸-2-(4-(2-(4-(에틸설포닐)페닐)아세트아미도)-2-플루오로페녹시)-2-메틸프로판아미드
Figure pct00386
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (5 mL) 중 EDCI.HCl (49 mg, 0.262 mmol) 및 HOBt (35 mg, 0.262 mmol)을 사용하는 중간체 132 (97 mg, 0.262 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.218 mmol)과의 반응으로 제조하여 61 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.93-0.96 (m, 3H), 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.45 (s, 6H), 3.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.78 (s, 4H), 6.82-6.85 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.20-7.22 (m, 2H), 7.52-7.60 (m, 4H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 10.38 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 577 (M-H)-.
실시예 132
2-(2,4-디플루오로페녹시)-N-에틸-N-(4-(2-(4-(에틸설포닐)페닐)아세트아미도)페닐)-2-메틸프로판아미드
Figure pct00387
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (5 mL) 중 EDCI.HCl (49 mg, 0.262 mmol) 및 HOBt (35 mg, 0.262 mmol)을 사용하는 중간체 133 (88 mg, 0.262 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.218 mmol)과의 반응으로 제조하여 44 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.39-1.42 (m, 6H), 3.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 7.02 (br s, 3H), 7.26 (br s, 2H), 7.54-7.61 (m, 4H), 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 10.35 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 545 (M+H)+.
실시예 133
N-(4-((1-(4-클로로-3-플루오로페닐)사이클로헥실)옥시)페닐)-2-(4-(에틸설포닐)페닐)아세트아미드
Figure pct00388
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (10 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 및 HOBt (40 mg, 0.306 mmol)을 사용하는 중간체 134 (70 mg, 0.219 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.219 mmol)과의 반응으로 제조하여 78 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.31-1.34 (m, 2H), 1.52-1.55 (m, 2H), 1.63-1.69 (m, 2H), 1.90-1.94 (m, 2H), 2.28-2.33 (m, 2H), 3.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 6.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 10.09 (s, 1H).
실시예 134
N-(4-((1-(2,4-디클로로페닐)사이클로헥실)옥시)페닐)-2-(4-(에틸설포닐)페닐)아세트아미드
Figure pct00389
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 절차에 따라 DCM (5.0 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 및 HOBt (42 mg, 0.306 mmol)을 사용하여 중간체 135 (74 mg, 0.219 mmol)와 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.219 mmol)과의 반응으로 제조하여 73 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.54 (br s, 2H), 1.64-1.67 (m, 3H), 1.83-1.87 (m, 2H), 2.49 (s, 2H), 3.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 6.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.46-7.61 (m, 5H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 10.05 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 543 (M-H)-.
실시예 135
N-(4-((1-(2,4-디클로로페닐)사이클로헥실)옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-(에틸설포닐)페닐)아세트아미드
Figure pct00390
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 절차에 따라 DCM (4.0 mL) 중 EDCI.HCl (13 mg, 0.067 mmol) 및 HOBt (11 mg, 0.079 mmol)을 사용하는 중간체 136 (20 mg, 0.056 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (13 mg, 0.056 mmol)과의 반응으로 제조하여 16 mg의 원하는 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (t, J = 6.3 Hz, 3H), 1.22-1.25 (m, 2H), 1.52-1.63 (m, 4H), 1.89-1.92 (m, 2H), 2.40-2.49 (m, 2H), 3.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 6.22 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50-7.60 (m, 6H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 10.23 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 561 (M-H)-.
실시예 136
N-(4-((4-(2,4-디클로로페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-(에틸설포닐)페닐)아세트아미드
Figure pct00391
건조 DCM (5 mL) 중 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.219 mmol)의 교반된 용액에 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 그 다음 HOBt (40 mg, 0.306 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 중간체 137 (78 mg, 0.219 mmol)을 혼합물에 부가하고 그것을 18 시간 동안 RT에서 추가로 교반했다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 포화된 수성 중탄산나트륨 용액 (20 mL), 물 (2 x 20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세정했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 감압 하에서 증류 제거했다. 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 73 mg의 표제 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.23-2.25 (m, 2H), 2.42-2.47 (m, 2H), 3.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.73 (s, 4H), 6.22-6.26 (m, 1H), 6.86-6.89 (m, 1H), 7.54-7.61 (m, 6H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 10.26 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 566 (M)+.
실시예 137
N-(4-((1-(2,4-디클로로페닐)사이클로펜틸)옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-(에틸설포닐)페닐)아세트아미드
Figure pct00392
건조 DCM (5 mL) 중 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.219 mmol)의 잘 교반된 용액에 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 그 다음 HOBt (40 mg, 0.306 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 중간체 138 (71 mg, 0.219 mmol)을 반응 혼합물에 부가하고 그것을 18 시간 동안 추가로 교반했다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 포화된 수성 중탄산나트륨 용액 (20 mL), 물 (2 x 20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세정했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 감압 하에서 증류 제거했다. 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 57 mg의 표제 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.73-1.86 (m, 6H), 2.19 (br s, 2H), 3.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 6.32-6.35 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.39-7.49 (m, 1H), 7.54-7.61 (m, 5H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 10.27 (s, 1H).
실시예 138
N-(4-((1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로필)옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-(에틸설포닐)페닐)아세트아미드
Figure pct00393
건조 DCM (5 mL) 중 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.219 mmol)의 교반된 용액에 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 그 다음 HOBt (40 mg, 0.306 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 중간체 139 (68 mg, 0.219 mmol)을 혼합물에 부가하고 그것을 18 시간 동안 RT에서 추가로 교반했다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 포화된 수성 중탄산나트륨 용액 (20 mL), 물 (2 x 20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세정했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 감압 하에서 증류 제거했다. 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 73 mg의 표제 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.19-1.22 (m, 2H), 1.40-1.45 (m, 2H), 3.25 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 7.13-7.16 (m, 1H), 7.21 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46-7.61 (m, 5H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 10.28 (s, 1H).
실시예 139
N-(4-((1-(2,4-디클로로페닐)사이클로부틸)옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-(에틸설포닐)페닐)아세트아미드
Figure pct00394
DCM (5 mL) 중 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.219 mmol)의 교반된 용액에 건조 부가된 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 그 다음 HOBt (40 mg, 0.306 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 중간체 140 (72 mg, 0.219 mmol)을 혼합물에 부가하고 그것을 18 시간 동안 RT에서 추가로 교반했다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 포화된 수성 중탄산나트륨 용액 (20 mL), 물 (2 x 20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세정했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 감압 하에서 증류 제거했다. 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 57 mg의 표제 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.73-1.86 (m, 1H), 2.00-2.06 (m, 1H), 2.65-2.80 (m, 4H), 3.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 6.57 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54-7.61 (m, 5H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 10.25 (s, 1H).
실시예 140
N-(4-((1-(2,4-디플루오로페닐)사이클로헥실)옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-(에틸설포닐)페닐)아세트아미드
Figure pct00395
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 절차에 따라 DCM (4.0 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 및 HOBt (40 mg, 0.306 mmol)을 사용하는 중간체 141 (71 mg, 0.219 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.219 mmol)과의 반응으로 제조하여 57 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.32-1.35 (m, 1H), 1.46-1.49 (m, 2H), 1.60-1.63 (m, 3H), 1.96-2.20 (m, 2H), 3.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 6.38 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.10-7.25 (m, 2H), 7.46-7.60 (m, 4H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 10.26 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 529 (M-H)-.
실시예 141
N-(4-(1-(2,4-디플루오로페닐)사이클로부톡시)-3-플루오로페닐)-2-(4-(에틸설포닐)페닐)아세트아미드
Figure pct00396
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (5 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 및 HOBt (40 mg, 0.306 mmol)을 사용하는 중간체 142 (64 mg, 0.219 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.219 mmol)과의 반응으로 제조하여 92 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.60-1.67 (m, 1H), 1.95-2.02 (m, 1H), 1.60-1.63 (m, 3H), 2.59-2.67 (m, 4H), 3.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 6.65 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.15-7.25 (m, 1H), 7.46-7.58 (m, 4H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 10.26 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 529 (M-H)-.
실시예 142
N-(4-((3-(2,4-디플루오로페닐)옥세탄-3-일)옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-(에틸설포닐)페닐)아세트아미드
Figure pct00397
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (5 mL) 중 EDCI.HCl (50 mg, 0.262 mmol) 및 HOBt (40 mg, 0.306 mmol)을 사용하는 중간체 143 (64 mg, 0.219 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.219 mmol)과의 반응으로 제조하여 92 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.06 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 3.24 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 5.04-5.07 (m, 4H), 6.73-6.75 (m, 1H), 7.03-7.06 (m, 2H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.44-7.57 (m, 4H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.28 (s, 1H).
실시예 143
N-(4-((1-(2,4-디플루오로페닐)사이클로펜틸)옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-(에틸설포닐)페닐)아세트아미드
Figure pct00398
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (5 mL) 중 EDCI.HCl (10 mg, 0.0.055 mmol) 및 HOBt (9 mg, 0.0.064 mmol) 을 사용하는 중간체 144 (14 mg, 0.045 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (10 mg, 0.045 mmol)과의 반응으로 제조하여 4.0 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.75-2.04 (m, 6H), 2.44-2.49 (m, 2H), 3.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 6.45 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.20-7.35 (m, 1H), 7.36-7.49 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 10.27 (s, 1H).
실시예 144
N-(2-(2-(2,4-디클로로페녹시)프로판-2-일)-1-에틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2-(4-(에틸설포닐)페닐)아세트아미드
Figure pct00399
표제 화합물을, 실시예 1에서 기재된 공정에 따라 DCM (5 mL) 중 EDCI.HCl (49 mg, 0.262 mmol) 및 HOBt (35 mg, 0.262 mmol) 을 사용하는 중간체 145 (95 mg, 0.262 mmol)과 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (50 mg, 0.218 mmol)과의 반응으로 제조하여 125 mg의 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.07-1.18 (m, 6H), 1.87 (s, 6H), 3.24-3.36 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 4.44 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.31 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 9.3 Hz, 3H), 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 10.28 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 574 (M+H)+.
실시예 145
N-(2-(2-(2,4-디플루오로페녹시)프로판-2-일)-1-(2-플루오로에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2-(4-(에틸설포닐)페닐)아세트아미드
Figure pct00400
건조 DCM (5 mL) 중 [4-(에틸설포닐)페닐]아세트산 (28 mg, 0.114 mmol)의 잘 교반된 용액에 EDCI.HCl (26 mg, 0.136 mmol) 그 다음 HOBt (41 mg, 0.306 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 중간체 146 (48 mg, 0.137 mmol)을 혼합물에 부가하고 16 시간 동안 RT에서 교반했다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 포화된 수성 중탄산나트륨 용액 (20 mL), 물 (2 x 20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세정했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 감압 하에서 증류 제거했다. 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 51 mg의 표제 생성물을 고형물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 1.79 (s, 6H), 3.26 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 4.70-4.90 (m, 4H), 6.55-6.60 (m, 1H), 6.85-6.89 (m, 1H), 7.32-7.39 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 10.29 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 560 (M+H)+.
약리적 활성
생물학적 검정
본원에서 기재된 화합물은 하기에서 기재된 바와 같이 Lantha Screen에 의한 TR-FRET 검정을 사용하여 ROR 감마 조절물질 활성에 대해 스크리닝되었다: JBC 2011, 286, 26: 22707-10; 및 Drug Metabolism and Disposition 2009, 37, 10: 2069-78.
ROR 감마에 대한 TR-FRET 검정:
상기 검정은, 작용제의 ROR 감마에의 결합이 리간드 결합 도메인에서 헬릭스 12 주위에서 형태적 변화를 야기하고, 이로써 공-활성제 펩타이드에 대한 고친화성을 얻는다는 원리를 기반으로 한다. ROR 감마는 항시적으로 활성이기 때문에, 검정에서 사용된 플루오레신-D22 공-활성제 펩타이드는 리간드의 부재에서 동원된다. 공-활성제 펩타이드의 결합은 TR-FRET 신호의 증가를 야기하고, 한편, 길항제의 결합은 공-활성제 펩타이드의 동원을 감소시키고, 이로써, 화합물이 없는 대조군과 비교하여 TR-FRET 신호의 감소를 야기한다. 검정은 2-단계 절차, 즉 상기 화합물에 의한 전-인큐베이션 단계 그 다음 수용체로서 플루오레신 태그된 형광단 및 항-GST 태그된 테르븀 (Tb)의 부가 시의 검출 단계를 사용하여 수행되었다.
시험 화합물 또는 참조 화합물 예컨대 T0901317 (Calbiochem)은 디메틸설폭사이드 (DMSO)에서 용해되어 10.0 mM 모액을 제조했고 원하는 농도로 희석되었다. 반응 중 DMSO의 최종 농도는 4% (v/v)였다. 검정 혼합물은, 원하는 농도의 화합물이 있거나 없이, 25 mM HEPES (pH 7.4), 100 mM NaCl, 5mM DTT 및 0.01% BSA를 함유하는 검정 버퍼에서 10nM의 GST-태그된 ROR 감마 리간드 결합 도메인 (LBD)을 혼합하여 제조되었다. 반응은 1 시간 동안 22 ℃에서 인큐베이션되었다. 전-인큐베이션 단계는 300nM 플루오레신-D22 공-활성제 펩타이드 및 10nM 란타 스크린(lantha screen) Tb-항 GST 항체를 함유하는 검출 혼합물의 반응 혼합물에의 부가에 의해 종료되었다. 5 분 동안 진탕한 후, 반응은 1 시간 동안 실온에서 추가로 인큐베이션되었고 키트 설명서 (Invitrogen)에 따라 Infinite F500 판독기 상에서 4 ℃에서 판독되었다. 시험 화합물의 저해율은 520/495의 TR-FRET 비를 기준으로 계산되었다. 활성은 대조군 반응의 퍼센트로서 계산되었다. IC50 값은 GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 비선형회귀 분석에 의한 용량 반응 곡선으로부터 계산되었다.
제조된 화합물은 상기 검정 절차를 사용하여 시험되었고 수득된 결과는 표 1에서 주어진다. 1.0 μM 및 10.0 μM의 농도에서의 저해 백분율은 선택된 실시예에 대한 IC50 (nM) 세부사항과 함께 표에서 주어진다. 화합물은 500nM 미만, 바람직하게는 100nM 미만, 더 바람직하게는 50nM 미만의 IC50을 갖는 것으로 발견되었다.
IC50 (nM) 값은 표 1에서 제시되고, 여기서 "A"는 50 nM 미만의 IC50 값을 의미하고, "B"는 50.01 내지 100.0 nM 범위의 IC50 값을 의미하고 "C"는 100 nM 초과의 IC50 값을 의미한다.
표 1: 시험관내 스크리닝 결과
Figure pct00401
Figure pct00402
Figure pct00403
Figure pct00404

Claims (57)

  1. 식 (I)의 화합물
    Figure pct00405

    또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염,
    식 중,
    고리 A는
    Figure pct00406
    또는
    Figure pct00407
    이고,
    X1 및 X4는, 동일 또는 상이할 수 있고, 각각은 N, CH 및 CR1로부터 독립적으로 선택되고;
    고리 B는 페닐, 피리디닐, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐 및 [1,2,4]옥사디아졸릴로부터 선택되고;
    Figure pct00408
    은
    Figure pct00409

    Figure pct00410

    Figure pct00411
    및
    Figure pct00412
    로부터 선택되고;
    x, y 및 z는 부착점을 나타내고;
    R은 C1- 8알킬 및 할로C1 - 8알킬로부터 선택되고;
    각 경우의 R1은 할로겐, 시아노, 하이드록실 및 C1- 8알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각 경우의 R2는 할로겐, 시아노, 하이드록실, C1- 8알킬, C1- 8알콕시, 할로C1 - 8알킬, 할로C1 - 8알콕시, 하이드록시C1 - 8알킬, C3- 6사이클로알킬, C3- 6사이클로알킬C1 - 8알킬 및 4-클로로-페닐로부터 독립적으로 선택되고;
    각 경우의 R3는 할로겐, 시아노, 하이드록실 및 C1- 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 수소, -(CH2)2N(CH3)2, C1- 8알킬, 할로C1 - 8알킬, C3- 6사이클로알킬 및 C3- 6사이클로알킬C1 -8알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각 경우의 R5는 할로겐, 시아노, 하이드록실 및 C1- 8알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    Ra 및 Rb는, 동일 또는 상이할 수 있고, 각각은 할로겐, C1- 8알킬, 할로C1 - 8알킬 및 C1- 8알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Ra와 Rb는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 옥세탄-3-일, N-메틸-피페리딘-4-일 또는 피페리딘-4-일 고리를 형성하고;
    Rc 및 Rd는, 동일 또는 상이할 수 있고, 각각은 수소, C1- 8알킬, 할로C1 - 8알킬 및 C1- 8알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Rc와 Rd는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, C3- 6사이클로알킬 고리를 형성하고;
    Re는 C1- 8알킬, 할로C1 - 8알킬 및 C3- 6사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    'n'은 0, 1, 2 또는 3이고;
    'p'는 0, 1 또는 2이고;
    'q'는 1 또는 2이고;
    's'는 1, 2 또는 3이고;
    't'는 0, 1 또는 2이고; 그리고
    'u'는 1 또는 2이다.
  2. 청구항 1에 있어서, R은 -C2H5인, 화합물.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, 'p'는 0인, 화합물.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00413
    는
    Figure pct00414

    Figure pct00415
    또는
    Figure pct00416
    인, 화합물.
  5. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 하기인, 화합물:
    Figure pct00417

    Figure pct00418
    또는
    Figure pct00419
  6. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -OCF2, -OCF3, -CN 또는 4-클로로페닐이고; 그리고 'n'은 1, 2 또는 3인, 화합물.
  7. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 고리
    Figure pct00420
    는 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 4-트리플루오로메톡시-페닐, 4-디플루오로메톡시-페닐, 4-시아노-페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 4-클로로-2-플루오로페닐, 4-클로로-3-플루오로페닐, 3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐, 4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐, 2,3,4-트리플루오로페닐, 3,4,5-트리플루오로페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 2,4,5-트리플루오로페닐, 4-클로로-2,6-디플루오로-페닐, 5-클로로-피리딘-2-일, 3,5-디클로로-피리딘-2-일, 1-에틸-6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일, 1-에틸-5-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일, 5-클로로-1-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-일, 5-클로로-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일, 6-클로로-1-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-일, 6-클로로-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일, 7-클로로-1-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-일, 5-플루오로-1-이소프로필-1H-벤조이미다졸-2-일, 6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일, 5-클로로-1H-인돌-1-일, 5-클로로-1-에틸-1H-인돌-2-일, 5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일, 또는 4-클로로-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-3-일인, 화합물.
  8. 청구항 1에 있어서,
    고리 A는
    Figure pct00421
    또는
    Figure pct00422
    이고;
    X1은 N, CH 또는 CR1이고;
    X4는 CH 또는 CR1이고;
    고리 B는 페닐, 피리딘-2-일, 벤즈이미다졸-2-일, 인돌-1-일, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일 또는 [1,2,4]옥사디아졸-3-일이고;
    R1은 F이고;
    R2는 -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -OCF2, -OCF3, -CN 또는 4-클로로페닐이고;
    R4는 -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -(CH2)2N(CH3)2, -CH2CH2F, 사이클로프로필 또는 사이클로프로필메틸이고;
    Figure pct00423
    는
    Figure pct00424

    Figure pct00425

    Figure pct00426
    또는
    Figure pct00427
    이고;
    Ra 및 Rb는 플루오로, 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Ra와 Rb는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 옥세탄-3-일, N-메틸-피페리딘-4-일 또는 피페리딘-4-일 고리를 형성하고;
    Rc 및 Rd는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고;
    Re는 메틸 및 에틸로부터 선택되고;
    's'는 1이고;
    'q'는 1이고;
    'u'는 1이고;
    'n'은 1, 2 또는 3이고;
    'p'는 0이고; 't'는 0이고; 그리고
    R은 C2H5인, 화합물.
  9. 청구항 1에 있어서, 고리 A는
    Figure pct00428

    Figure pct00429

    Figure pct00430
    또는
    Figure pct00431
    이고;
    고리
    Figure pct00432
    는 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 4-트리플루오로메톡시-페닐, 4-디플루오로메톡시-페닐, 4-시아노-페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 4-클로로-2-플루오로페닐, 4-클로로-3-플루오로페닐, 3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐, 4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐, 2,3,4-트리플루오로페닐, 3,4,5-트리플루오로페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 2,4,5-트리플루오로페닐, 4-클로로-2,6-디플루오로-페닐, 5-클로로-피리딘-2-일, 3,5-디클로로-피리딘-2-일, 1-에틸-6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일, 1-에틸-5-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일, 5-클로로-1-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-일, 5-클로로-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일, 6-클로로-1-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-일, 6-클로로-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일, 7-클로로-1-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-일, 5-플루오로-1-이소프로필-1H-벤조이미다졸-2-일, 6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일, 5-클로로-1H-인돌-1-일, 5-클로로-1-에틸-1H-인돌-2-일, 5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일, 또는 4-클로로-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-3-일이고;
    Figure pct00433
    는
    Figure pct00434

    Figure pct00435

    Figure pct00436
    또는
    Figure pct00437
    이고;
    'p'는 0이고; 그리고
    R은 C2H5인, 화합물.
  10. 식 (IV)의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염
    Figure pct00438

    식 중,
    고리 B는 페닐 및 피리디닐로부터 선택되고;
    Figure pct00439
    는
    Figure pct00440

    Figure pct00441
    및
    Figure pct00442
    로부터 선택되고;
    y 및 z는 부착점을 나타내고;
    각 경우의 R2는 할로겐, 시아노, 하이드록실, C1- 8알킬, C1- 8알콕시, 할로C1 - 8알킬, 할로C1 - 8알콕시, 하이드록시C1 - 8알킬 및 C3- 6사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 수소, -(CH2)2N(CH3)2, C1- 8알킬, 할로C1 - 8알킬, C3- 6사이클로알킬 및 C3- 6사이클로알킬C1 -8알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    Ra 및 Rb는, 동일 또는 상이할 수 있고, 각각은 할로겐, C1- 8알킬, 할로C1 - 8알킬 및 C1- 8알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Ra와 Rb는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실 고리를 형성하고;
    Rc 및 Rd는, 동일 또는 상이할 수 있고, 각각은 수소, C1- 8알킬, 할로C1 - 8알킬 및 C1- 8알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Rc와 Rd는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, C3- 6사이클로알킬 고리를 형성하고;
    'n'은 0, 1, 2 또는 3이고;
    'q'는 1 또는 2이고;
    's'는 1, 2 또는 3이고; 그리고
    'u'는 1이다.
  11. 청구항 10에 있어서, R4는 -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -(CH2)2N(CH3)2, -CH2CH2F, 사이클로프로필 또는 사이클로프로필메틸인, 화합물.
  12. 청구항 10 또는 11에 있어서,
    Figure pct00443
    는
    Figure pct00444
    또는
    Figure pct00445
    인, 화합물.
  13. 청구항 10 내지 12 중 어느 한 항에 있어서, R2은 F, Cl 또는 CF3이고; 그리고 'n'은 1, 2 또는 3인, 화합물.
  14. 청구항 10 내지 12 중 어느 한 항에 있어서, 고리
    Figure pct00446
    는 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 4-클로로-2-플루오로페닐, 4-클로로-3-플루오로-페닐, 3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐, 2,3,4-트리플루오로페닐, 3,4,5-트리플루오로페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 2,4,5-트리플루오로페닐, 4-클로로-2,6-디플루오로-페닐 또는 5-클로로-피리딘-2-일인, 화합물.
  15. 청구항 10에 있어서,
    고리 B는 페닐 또는 피리딘-2-일이고;
    R2은 F, Cl 또는 CF3이고;
    R4는 -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -(CH2)2N(CH3)2, -CH2CH2F 또는 사이클로프로필메틸이고;
    Figure pct00447
    는
    Figure pct00448
    또는
    Figure pct00449
    이고;
    Ra 및 Rb는 F 또는 메틸이고;
    'n'은 1, 2 또는 3이고; 그리고
    'q'는 1인, 화합물.
  16. 청구항 10에 있어서, 고리
    Figure pct00450
    는 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 4-클로로-2-플루오로페닐, 4-클로로-3-플루오로-페닐, 3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐, 2,3,4-트리플루오로페닐, 3,4,5-트리플루오로페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 2,4,5-트리플루오로페닐, 4-클로로-2,6-디플루오로-페닐 또는 5-클로로-피리딘-2-일이고;
    R4는 -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -(CH2)2N(CH3)2 또는 사이클로프로필메틸이고; 그리고
    Figure pct00451
    는
    Figure pct00452
    또는
    Figure pct00453
    인, 화합물.
  17. 식 (II)의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염
    Figure pct00454

    식 중,
    X1은 N, CH 및 CR1로부터 선택되고;
    고리 B는 페닐, 피리디닐, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐 및 [1,2,4]옥사디아졸릴로부터 선택되고;
    Figure pct00455
    은
    Figure pct00456

    Figure pct00457

    Figure pct00458
    및
    Figure pct00459
    로부터 선택되고;
    y 및 z는 부착점을 나타내고;
    R1은 할로겐, 시아노, 하이드록실 및 C1- 8알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각 경우의 R2는 할로겐, 시아노, 하이드록실, C1- 8알킬, C1- 8알콕시, 할로C1 - 8알킬, 할로C1 - 8알콕시, 하이드록시C1 - 8알킬, C3- 6사이클로알킬, C3- 6사이클로알킬C1 - 8알킬 및 4-클로로-페닐로부터 독립적으로 선택되고;
    Ra 및 Rb는, 동일 또는 상이할 수 있고, 각각은 할로겐, C1- 8알킬, 할로C1 - 8알킬 및 C1- 8알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Ra와 Rb는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 옥세탄-3-일, N-메틸-피페리딘-4-일 또는 피페리딘-4-일 고리를 형성하고;
    Rc 및 Rd는, 동일 또는 상이할 수 있고, 각각은 수소, C1- 8알킬, 할로C1 - 8알킬 및 C1- 8알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Rc와 Rd는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, C3- 6사이클로알킬 고리를 형성하고;
    Re는 C1- 8알킬, 할로C1 - 8알킬 및 C3- 6사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    'n'은 0, 1, 2 또는 3이고;
    'q'는 1 또는 2이고;
    's'는 1, 2 또는 3이고; 그리고
    'u'는 1이다.
  18. 청구항 17에 있어서, X1은 N, CH 또는 CF인, 화합물.
  19. 청구항 17 또는 18에 있어서,
    Figure pct00460
    는
    Figure pct00461

    Figure pct00462
    또는
    Figure pct00463
    인, 화합물.
  20. 청구항 17 내지 19 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -F, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -OCF2, -OCF3, -CN 또는 4-클로로페닐이고; 그리고 'n'은 1, 2 또는 3인, 화합물.
  21. 청구항 17 내지 19 중 어느 한 항에 있어서, 고리
    Figure pct00464
    는 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 4-트리플루오로메톡시-페닐, 4-디플루오로메톡시-페닐, 4-시아노-페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 4-클로로-2-플루오로페닐, 4-클로로-3-플루오로페닐, 3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐, 4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐, 2,3,4-트리플루오로페닐, 3,4,5-트리플루오로페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 2,4,5-트리플루오로페닐, 4-클로로-2,6-디플루오로-페닐, 5-클로로-피리딘-2-일, 3,5-디클로로-피리딘-2-일, 1-에틸-6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일, 1-에틸-5-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일, 5-클로로-1-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-일, 5-클로로-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일, 6-클로로-1-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-일, 6-클로로-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일, 7-클로로-1-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-일, 5-플루오로-1-이소프로필-1H-벤조이미다졸-2-일, 6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일, 5-클로로-1H-인돌-1-일, 5-클로로-1-에틸-1H-인돌-2-일, 5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일, 또는 4-클로로-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-3-일인, 화합물.
  22. 청구항 17에 있어서,
    X1은 N, CH 또는 CF이고;
    고리
    Figure pct00465
    는 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 4-트리플루오로메톡시-페닐, 4-디플루오로메톡시-페닐, 4-시아노-페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 4-클로로-2-플루오로페닐, 4-클로로-3-플루오로페닐, 3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐, 4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐, 2,3,4-트리플루오로페닐, 3,4,5-트리플루오로페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 2,4,5-트리플루오로페닐, 4-클로로-2,6-디플루오로-페닐, 5-클로로-피리딘-2-일, 3,5-디클로로-피리딘-2-일, 1-에틸-6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일, 1-에틸-5-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일, 5-클로로-1-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-일, 5-클로로-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일, 6-클로로-1-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-일, 6-클로로-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일, 7-클로로-1-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-일, 5-플루오로-1-이소프로필-1H-벤조이미다졸-2-일, 6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일, 5-클로로-1H-인돌-1-일, 5-클로로-1-에틸-1H-인돌-2-일, 5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일, 또는 4-클로로-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-3-일이고; 그리고
    Figure pct00466
    는
    Figure pct00467

    Figure pct00468

    Figure pct00469
    또는
    Figure pct00470
    인, 화합물.
  23. 식 (III)의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염
    Figure pct00471

    식 중,
    X1은 N, CH 및 CR1로부터 선택되고;
    고리 B는 페닐 및 피리디닐로부터 선택되고;
    R1은 할로겐, 시아노, 하이드록실 및 C1-8알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각 경우의 R2는 할로겐, 시아노, 하이드록실, C1- 8알킬, C1- 8알콕시, 할로C1 - 8알킬, 할로C1 - 8알콕시, 하이드록시C1 - 8알킬 및 C3- 6사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    Rc 및 Rd는, 동일 또는 상이할 수 있고, 각각은 수소, C1- 8알킬, 할로C1 - 8알킬 및 C1- 8알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Rc와 Rd는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, C3-6사이클로알킬 고리를 형성하고;
    z는 부착점을 나타내고; 그리고
    'n'은 0, 1, 2 또는 3이다.
  24. 청구항 23에 있어서, X1은 N, CH 또는 CF인, 화합물.
  25. 청구항 23 또는 24에 있어서, R2는 -F, -Cl, -CF3, -OCF2, -OCF3 또는 -CN이고; 그리고 'n'은 1, 2 또는 3인, 화합물.
  26. 청구항 23 또는 24에 있어서,
    고리
    Figure pct00472
    는 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 4-클로로-2-플루오로페닐, 4-클로로-3-플루오로-페닐, 3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐, 2,3,4-트리플루오로페닐, 3,4,5-트리플루오로페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 2,4,5-트리플루오로페닐 또는 4-클로로-2,6-디플루오로-페닐인, 화합물.
  27. 청구항 23에 있어서,
    X1은 N, CH 또는 CF이고;
    고리 B는 페닐이고;
    R2는 -F, -Cl, -CF3, -OCF2, -OCF3 또는 -CN이고;
    'n'은 1, 2 또는 3이고; 그리고
    Rc 및 Rd는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  28. 청구항 23에 있어서,
    X1은 N, CH 또는 CF이고;
    고리
    Figure pct00473
    는 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 4-클로로-2-플루오로페닐, 4-클로로-3-플루오로-페닐, 3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐, 2,3,4-트리플루오로페닐, 3,4,5-트리플루오로페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 2,4,5-트리플루오로페닐 또는 4-클로로-2,6-디플루오로-페닐이고; 그리고
    Rc 및 Rd는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  29. 하기로부터 선택되는 화합물:
    2-[4-(에틸설포닐)페닐]-N-(1-메틸-2-{2-[4-(트리플루오로메틸) 페녹시]프로판-2-일}-1H-벤즈이미다졸-5-일)아세트아미드;
    N-{2-[2-(3,4-디플루오로페녹시)프로판-2-일]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}-2-[4-(에틸설포닐)페닐]아세트아미드;
    N-{2-[1-(4-클로로-2-플루오로-페녹시)-1-메틸-에틸]-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    N-{2-[2-(2,4-디클로로페녹시)프로판-2-일]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}-2-[4-(에틸설포닐)페닐]아세트아미드;
    N-{2-[2-(3,4-디클로로페녹시)프로판-2-일]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}-2-[4-(에틸설포닐)페닐]아세트아미드;
    N-{2-[2-(4-클로로-2-플루오로페녹시)프로판-2-일]-1-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}-2-[4-(에틸설포닐)페닐]아세트아미드;
    N-{2-[1-(4-클로로-3-플루오로-페녹시)-1-메틸-에틸]-1-에틸-1H-벤조이미다졸-5-일}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    N-{2-[1-(2,4-디플루오로-페녹시)-1-메틸-에틸]-1-에틸-1H-벤조이미다졸-5-일}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    N-{2-[1-(3,4-디플루오로-페녹시)-1-메틸-에틸]-1-에틸-1H-벤조이미다졸-5-일}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    2-(4-에탄설포닐-페닐)-N-{1-에틸-2-[1-메틸-1-(2,4,6-트리플루오로-페녹시)-에틸]-1H-벤조이미다졸-5-일}-아세트아미드;
    2-(4-에탄설포닐-페닐)-N-{1-에틸-2-[1-메틸-1-(2,3,4-트리플루오로-페녹시)-에틸]-1H-벤조이미다졸-5-일}-아세트아미드;
    2-(4-에탄설포닐-페닐)-N-{1-에틸-2-[1-메틸-1-(2,4,5-트리플루오로-페녹시)-에틸]-1H-벤조이미다졸-5-일}-아세트아미드;
    N-{2-[1-(4-클로로-페녹시)-1-메틸-에틸]-1-에틸-1H-벤조이미다졸-5-일}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    N-{2-[1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-1-메틸-에틸]-1-에틸-1H-벤조이미다졸-5-일}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    N-{2-[1-(2,4-디플루오로-페녹시)-1-메틸-에틸]-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    N-[2-[1-(2,4-디플루오로-페녹시)-1-메틸-에틸]-1-(2-디메틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    N-{1-사이클로프로필메틸-2-[1-(2,4-디플루오로-페녹시)-1-메틸-에틸]-1H-벤조이미다졸-5-일}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    N-{2-[1-(2,4-디플루오로-페녹시)-1-메틸-에틸]-1-프로필-1H-벤조이미다졸-5-일}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    N-{2-[1-(2,4-디플루오로-페녹시)-1-메틸-에틸]-1-이소부틸-1H-벤조이미다졸-5-일}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    N-{2-[1-(2,4-디플루오로-페녹시)-1-메틸-에틸]-1-이소프로필-1H-벤조이미다졸-5-일}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    N-{2-[(2,4-디플루오로-페녹시)-디플루오로메틸]-1-에틸-1H-벤조이미다졸-5-일}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    N-{1-사이클로프로필-2-[1-(2,4-디플루오로페녹시)-1-메틸에틸]-1H-벤조이미다졸-5-일}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    N-{2-[1-(2,5-디플루오로페녹시)-1-메틸에틸]-1-에틸-1H-벤조이미다졸-5-일}-2-(4-에탄설포닐페닐)-아세트아미드;
    N-(2-(2-(2,4-디클로로페녹시)프로판-2-일)-1-에틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2-(4-(에틸설포닐)페닐)아세트아미드;
    N-(2-(2-(2,4-디플루오로페녹시)프로판-2-일)-1-(2-플루오로에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2-(4-(에틸설포닐)페닐)아세트아미드;
    및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  30. 하기로부터 선택되는 화합물:
    N-(4-{[2-(3,4-디플루오로페닐)프로판-2-일]옥시}페닐)-2-[4(에틸설포닐)페닐] 아세트아미드;
    N-(4-{[2-(2,4-디플루오로페닐)프로판-2-일]옥시}페닐)-2-[4-(에틸설포닐)페닐] 아세트아미드;
    N-(4-{[2-(2,4-디클로로페닐)프로판-2-일]옥시}페닐)-2-[4-(에틸설포닐)페닐] 아세트아미드;
    N-(4-{[2-(3,4-디클로로페닐)프로판-2-일]옥시}페닐)-2-[4-(에틸설포닐)페닐] 아세트아미드;
    N-(4-{[2-(3,5-디클로로페닐)프로판-2-일]옥시}페닐)-2-[4-(에틸설포닐)페닐] 아세트아미드;
    N-(4-{[2-(4-클로로-2-플루오로페닐)프로판-2-일]옥시}페닐)-2-[4-(에틸설포닐) 페닐]아세트아미드;
    N-{4-[1-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-메틸-에톡시]-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    N-(4-{[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)프로판-2-일]옥시}페닐)-2-[4-(에틸설포닐) 페닐]아세트아미드;
    2-[4-(에틸설포닐)페닐]-N-[4-({2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-2-일}옥시) 페닐]아세트아미드;
    2-(4-에탄설포닐-페닐)-N-{4-[1-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-에톡시]-페닐}-아세트아미드;
    N-{4-[1-(3,5-디클로로-피리딘-2-일)-1-메틸-에톡시]-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    N-{4-[1-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-에틸-프로폭시]-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    N-{4-[1-(2,4-디플루오로-페닐)-1-에틸-프로폭시]-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    N-(4-{[2-(1-에틸-6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)프로판-2-일]옥시}페닐)-2-[4-(에틸설포닐)페닐]아세트아미드;
    2-(4-에탄설포닐-페닐)-N-{4-[1-(1-에틸-5-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-1-메틸-에톡시]-페닐}-아세트아미드;
    N-(4-{[2-(5-클로로-1-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)프로판-2-일]옥시}페닐)-2-[4-(에틸설포닐)페닐]아세트아미드;
    N-(4-{[2-(6-클로로-1-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)프로판-2-일]옥시}페닐)-2-[4-(에틸설포닐)페닐]아세트아미드;
    N-{4-[1-(6-클로로-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-1-메틸-에톡시]-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    N-(4-{[2-(7-클로로-1-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)프로판-2-일]옥시}페닐)-2-[4-(에틸설포닐) 페닐]아세트아미드;
    2-(4-에탄설포닐-페닐)-N-{4-[1-(5-플루오로-1-이소프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-1-메틸-에톡시]-페닐}-아세트아미드;
    N-{4-[1-(5-클로로-1-에틸-1H-인돌-2-일)-1-메틸-에톡시]-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    N-{4-[(5-클로로-1-에틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-디플루오로-메톡시]-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    N-(4-{[1-(6-클로로-1-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)사이클로프로필]옥시}페닐)-2-[4-(에틸설포닐) 페닐]아세트아미드;
    N-{4-[1-(5-클로로-1-에틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-사이클로프로폭시]-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    N-{4-[1-(5-클로로-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-사이클로부톡시]-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    2-(4-에탄설포닐-페닐)-N-{4-[1-(1-에틸-5-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-사이클로부톡시]-페닐}-아세트아미드;
    N-{4-[1-(6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)-사이클로부톡시]-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    N-(4-{1-[5-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-1-메틸-에톡시}-페닐)-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    N-(4-{[1-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-2-메틸프로판-2-일]옥시}페닐)-2-[4-(에틸설포닐)페닐]아세트아미드;
    2-[4-(에틸설포닐)페닐]-N-(4-{[1-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)-2-메틸프로판-2-일]옥시}페닐)아세트아미드;
    N-{4-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로부톡시]-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    N-(4-{[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)사이클로부틸]옥시}페닐)-2-[4-(에틸설포닐) 페닐]아세트아미드;
    N-(4-{[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)사이클로부틸]옥시}페닐)-2-[4-(에틸설포닐) 페닐]아세트아미드;
    N-{4-[1-(3,4-디플루오로-페닐)-사이클로부톡시]-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    N-{4-[4-(3,4-디플루오로-페닐)-테트라하이드로-피란-4-일옥시]-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    N-(4-{[4-(4-클로로-2-플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일]옥시}페닐)-2-[4-(에틸설포닐)페닐]아세트아미드;
    N-{4-[4-(4-클로로페닐)-테트라하이드로-피란-4-일옥시]-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    N-{4-[4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-테트라하이드로-피란-4-일옥시]-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    N-{4-[4-(3,4-디클로로-페닐)-테트라하이드로-피란-4-일옥시]-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    N-{4-[4-(2,4-디클로로-페닐)-테트라하이드로-피란-4-일옥시]-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    2-(4-에탄설포닐-페닐)-N-{4-[4-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-테트라하이드로-피란-4-일옥시]-페닐}-아세트아미드;
    2-(4-에탄설포닐-페닐)-N-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-테트라하이드로-피란-4-일옥시]-페닐}-아세트아미드;
    N-(4-{[4-(4-클로로-3-플루오로페닐)피페리딘-4-일]옥시}페닐)-2-[4-(에틸설포닐)페닐]아세트아미드;
    N-{4-[4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-메틸-피페리딘-4-일옥시]-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    N-{4-[3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-옥세탄-3-일옥시]-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    N-{4-[3-(3,4-디클로로페닐)-옥세탄-3-일옥시]-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    N-{4-[3-(2,4-디클로로페닐)-옥세탄-3-일옥시]-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    (4-에탄설포닐-페닐)-N-{4-[3-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-옥세탄-3-일옥시]-페닐}-아세트아미드;
    N-{4-[1-(3,4-디클로로-페닐)-사이클로프로폭시]-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    N-{4-[1-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-사이클로프로폭시]-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    N-{4-[1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-사이클로프로폭시]-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    N-{6-[1-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-사이클로프로폭시]-피리딘-3-일}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    N-{6-[1-(3,4-디클로로-페닐)-사이클로프로폭시]-피리딘-3-일}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    N-{6-[1-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-사이클로부톡시]-피리딘-3-일}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    N-{6-[4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-테트라하이드로-피란-4-일옥시]-피리딘-3-일}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    N-{6-[1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1-메틸-에톡시]-피리딘-3-일}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    N-{6-[1-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1-메틸-에톡시]-피리딘-3-일}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    N-(6-{[2-(2,4-디클로로페닐)프로판-2-일]옥시}피리딘-3-일)-2-[4-(에틸설포닐) 페닐]아세트아미드;
    N-{6-[1-(3,4-디클로로-페닐)-1-메틸-에톡시]-피리딘-3-일}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    N-{4-[3-(2,4-디클로로페녹시)프로프-1-인-1-일]페닐}-2-[4-(에틸설포닐)페닐] 아세트아미드;
    N-{4-[3-(3,4-디클로로페녹시)프로프-1-인-1-일]페닐}-2-[4-(에틸설포닐)페닐]아세트아미드;
    N-{4-[3-(3,4-디클로로페녹시)-3-메틸부트-1-인-1-일]페닐}-2-[4-(에틸설포닐)페닐]아세트아미드;
    N-{4-[3-(2,4-디클로로-페녹시)-3-메틸-부트-1-인-1-일]-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    N-{4-[3-(4-클로로-페녹시)-3-메틸-부트-1-인-1-일]-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    N-{4-[3-(4-클로로-2-플루오로-페녹시)-3-메틸-부트-1-인-1-일]-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    N-{4-[3-(4-클로로-3-플루오로-페녹시)-3-메틸-부트-1-인-1-일]-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    N-{4-[3-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-3-메틸-부트-1-인-1-일]-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    N-{4-[3-(3-클로로-4-플루오로-페녹시)-3-메틸-부트-1-인-1-일]-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    N-{4-[3-(2,4-디플루오로-페녹시)-3-메틸-부트-1-인-1-일]-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    N-{4-[3-(3,4-디플루오로-페녹시)-3-메틸-부트-1-인-1-일]-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    2-(4-에탄설포닐-페닐)-N-{4-[3-메틸-3-(3,4,5-트리플루오로-페녹시)-부트-1-인-1-일]-페닐}-아세트아미드;
    2-(4-에탄설포닐-페닐)-N-{4-[3-메틸-3-(2,3,4-트리플루오로-페녹시)-부트-1-인-1-일]-페닐}-아세트아미드;
    2-(4-에탄설포닐-페닐)-N-{4-[3-메틸-3-(2,4,6-트리플루오로-페녹시)-부트-1-인-1-일]-페닐}-아세트아미드;
    2-(4-에탄설포닐-페닐)-N-{4-[3-메틸-3-(2,4,5-트리플루오로-페녹시)-부트-1-인-1-일]-페닐}-아세트아미드;
    N-{4-[3-(4-클로로-2,6-디플루오로-페녹시)-3-메틸-부트-1-인-1-일]-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    2-(4-에탄설포닐-페닐)-N-{4-[3-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-부트-1-인-1-일]-페닐}-아세트아미드;
    2-(4-에탄설포닐-페닐)-N-{4-[3-메틸-3-(4-트리플루오로메톡시-페녹시)-부트-1-인-1-일]-페닐}-아세트아미드;
    N-{4-[3-(4-디플루오로메톡시-페녹시)-3-메틸-부트-1-인-1-일]-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    N-{4-[3-(4-시아노-페녹시)-3-메틸-부트-1-인-1-일]-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    N-{6-[3-(4-클로로-2-플루오로-페녹시)-3-메틸-부트-1-인-1-일]-피리딘-3-일}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    N-{4-[1-(3,5-디클로로-피리딘-2-일)-1-메틸-에톡시]-3-플루오로-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    N-{4-[1-(2,4-디클로로-페닐)-1-메틸-에톡시]-3-플루오로-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    N-{4-[1-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1-메틸-에톡시]-3-플루오로-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    N-{4-[1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1-메틸-에톡시]-3-플루오로-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    N-{4-[1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-사이클로프로폭시]-3-플루오로-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    N-{4-[1-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-사이클로프로폭시]-3-플루오로-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    N-{4-[3-(2,4-디클로로-페닐)-옥세탄-3-일옥시]-3-플루오로-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    N-{4-[3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-옥세탄-3-일옥시]-3-플루오로-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    N-{4-[4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-테트라하이드로-피란-4-일옥시]-3-플루오로-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    N-{4-[2-(5-클로로-인돌-1-일)-1,1-디메틸-에톡시]-3-플루오로-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    N-{4-[1-(5-클로로-1-에틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-1-메틸-에톡시]-3-플루오로-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    N-{4-[3-(4-클로로-3-플루오로-페녹시)-3-메틸-부트-1-인일]-3-플루오로-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    N-{4-[1-(2,4-디플루오로-페닐)-1-메틸-에톡시]-3-플루오로-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    2-(4-에탄설포닐-페닐)-N-{3-플루오로-4-[2-(5-플루오로-2-메틸-인돌-1-일)-1,1-디메틸-에톡시]-페닐}-아세트아미드;
    N-{4-[1-(2,4-디클로로-페닐)-1-메틸-에톡시]-3,5-디플루오로-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    N-{4-[1-(3,5-디클로로-피리딘-2-일)-1-메틸-에톡시]-3,5-디플루오로-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    2-(4-에탄설포닐-페닐)-N-{4-[1-(1-에틸-5-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-1-메틸-에톡시]-3-플루오로-페닐}-아세트아미드;
    N-{4-[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-사이클로부톡시]-3-플루오로-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    N-{4-[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-사이클로펜틸옥시]-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    N-{4-[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-사이클로펜틸옥시]-3-플루오로페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    N-{4-[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-사이클로헥실옥시]-3-플루오로페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    N-{4-[1-(2,4-디클로로페닐)-사이클로펜틸옥시]-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    N-{4-[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-사이클로헥실옥시]-페닐}-2-(4-에탄설포닐-페닐)-아세트아미드;
    N-(4-클로로페닐)-2-{4-[2-(4-에탄설포닐페닐)아세틸아미노]-페녹시}-N-에틸-2-메틸프로피온아미드;
    N-(4-클로로페닐)-2-{4-[2-(4-에탄설포닐페닐)아세틸아미노]-페녹시}-2-N-디메틸프로피온아미드;
    N-(2,4-디클로로페닐)-N-에틸-2-(4-(2-(4-(에틸설포닐)페닐)아세트아미도)페녹시)-2-메틸프로판아미드;
    N-(4-클로로-3-플루오로페닐)-N-에틸-2-(4-(2-(4-(에틸설포닐)페닐)아세트아미도)페녹시)-2-메틸프로판아미드;
    N-(4-클로로-3-플루오로페닐)-N-에틸-2-(4-(2-(4-(에틸설포닐)페닐)아세트아미도)-2-플루오로페녹시)-2-메틸프로판아미드;
    2-(2,4-디플루오로페녹시)-N-에틸-N-(4-(2-(4-(에틸설포닐)페닐)아세트아미도)페닐)-2-메틸프로판아미드;
    N-(4-((1-(4-클로로-3-플루오로페닐)사이클로헥실)옥시)페닐)-2-(4-(에틸설포닐)페닐)아세트아미드;
    N-(4-((1-(2,4-디클로로페닐)사이클로헥실)옥시)페닐)-2-(4-(에틸설포닐)페닐)아세트아미드;
    N-(4-((1-(2,4-디클로로페닐)사이클로헥실)옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-(에틸설포닐)페닐)아세트아미드;
    N-(4-((4-(2,4-디클로로페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-(에틸설포닐)페닐)아세트아미드;
    N-(4-((1-(2,4-디클로로페닐)사이클로펜틸)옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-(에틸설포닐)페닐)아세트아미드;
    N-(4-((1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로필)옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-(에틸설포닐)페닐)아세트아미드;
    N-(4-((1-(2,4-디클로로페닐)사이클로부틸)옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-(에틸설포닐)페닐)아세트아미드;
    N-(4-((1-(2,4-디플루오로페닐)사이클로헥실)옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-(에틸설포닐)페닐)아세트아미드;
    N-(4-(1-(2,4-디플루오로페닐)사이클로부톡시)-3-플루오로페닐)-2-(4-(에틸설포닐)페닐)아세트아미드;
    N-(4-((3-(2,4-디플루오로페닐)옥세탄-3-일)옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-(에틸설포닐)페닐)아세트아미드;
    N-(4-((1-(2,4-디플루오로페닐)사이클로펜틸)옥시)-3-플루오로페닐)-2-(4-(에틸설포닐)페닐)아세트아미드;
    및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  31. 하기 식의 화합물:
    Figure pct00474

    또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  32. 하기 식의 화합물:
    Figure pct00475

    또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  33. 하기 식의 화합물:
    Figure pct00476

    또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  34. 하기 식의 화합물:
    Figure pct00477

    또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  35. 청구항 1 내지 34 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  36. 청구항 35에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 부형제는 담체 또는 희석제인, 약제학적 조성물.
  37. 대상체에서 RORγt 매개된 질환, 장애 또는 증후군을 치료하는 방법으로서, 유효량의 청구항 1 내지 34 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  38. 청구항 37에 있어서, 상기 질환은 염증성 또는 자가면역 질환인, 방법.
  39. 청구항 38에 있어서, 상기 염증성 또는 자가면역 질환은 류마티스성 관절염, 건선, 만성적 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 천식, 다발성 경화증, 대장염, 궤양성 대장염 및 염증성 장 질환으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  40. 청구항 37에 있어서, 상기 질환, 장애, 증후군 또는 병태는 통증, 만성적 통증, 급성 통증, 염증성 통증, 관절염 통증, 신경병성 통증, 수술후 통증, 수술 통증, 내장 통증, 치통, 월경전 통증, 중심 통증, 암 통증, 화상으로 인한 통증, 편두통 또는 군발성 두통, 신경 부상, 신경염, 신경통, 중독, 허혈성 부상, 간질 방광염, 바이러스, 기생충 또는 박테리아 감염, 외상후 부상, 또는 과민성 장 증후군과 관련된 통증인, 방법.
  41. 청구항 37에 있어서, 상기 질환, 장애, 증후군 또는 병태는 만성적 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 천식, 기관지 연축 또는 기침인, 방법.
  42. 만성적 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 천식, 기침, 통증, 염증성 통증, 만성적 통증, 급성 통증, 관절염, 골관절염, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 대장염, 궤양성 대장염, 건선 및 염증성 장 질환으로부터 선택된 질환, 장애, 증후군 또는 병태의 치료 방법으로서, 상기 치료가 필요한 대상체에게 청구항 1 내지 34 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  43. 하기의 단계들을 포함하는, 식 (I)의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법:
    Figure pct00478

    (i) 식 (49)의 화합물을 식 (50)의 화합물과 반응시켜 식 (I)의 화합물을 얻는 단계; 및
    (ii) 임의로 상기 식 (I)의 화합물을 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계:
    Figure pct00479

    식 중,
    고리 A는
    Figure pct00480
    또는
    Figure pct00481
    이고,
    X1 및 X4는, 동일 또는 상이할 수 있고, 각각은 N, CH 및 CR1로부터 독립적으로 선택되고;
    고리 B는 페닐, 피리디닐, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐 및 [1,2,4]옥사디아졸릴로부터 선택되고;
    Figure pct00482
    은
    Figure pct00483

    Figure pct00484

    Figure pct00485
    및
    Figure pct00486
    로부터 선택되고;
    x, y 및 z는 부착점을 나타내고;
    R은 C1- 8알킬 및 할로C1 - 8알킬로부터 선택되고;
    각 경우의 R1은 할로겐, 시아노, 하이드록실 및 C1- 8알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각 경우의 R2는 할로겐, 시아노, 하이드록실, C1- 8알킬, C1- 8알콕시, 할로C1 - 8알킬, 할로C1 - 8알콕시, 하이드록시C1 - 8알킬, C3- 6사이클로알킬, C3- 6사이클로알킬C1 - 8알킬 및 4-클로로-페닐로부터 독립적으로 선택되고;
    각 경우의 R3는 할로겐, 시아노, 하이드록실 및 C1- 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 수소, -(CH2)2N(CH3)2, C1- 8알킬, 할로C1 - 8알킬, C3- 6사이클로알킬 및 C3- 6사이클로알킬C1 -8알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각 경우의 R5는 할로겐, 시아노, 하이드록실 및 C1- 8알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    Ra 및 Rb는, 동일 또는 상이할 수 있고, 각각은 할로겐, C1- 8알킬, 할로C1 - 8알킬 및 C1- 8알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Ra와 Rb는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 옥세탄-3-일, N-메틸-피페리딘-4-일 또는 피페리딘-4-일 고리를 형성하고;
    Rc 및 Rd는, 동일 또는 상이할 수 있고, 각각은 수소, C1- 8알킬, 할로C1 - 8알킬 및 C1- 8알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Rc와 Rd는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, C3- 6사이클로알킬 고리를 형성하고;
    Re는 C1- 8알킬, 할로C1 - 8알킬 및 C3- 6사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    'n'은 0, 1, 2 또는 3이고;
    'p'는 0, 1 또는 2이고;
    'q'는 1 또는 2이고;
    's'는 1, 2 또는 3이고;
    't'는 0, 1 또는 2이고;
    'u'는 1 또는 2이다.
  44. 청구항 43에 있어서, 상기 식 (49)의 화합물은 커플링제의 존재에서 식 (50)의 화합물과 반응하는, 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법.
  45. 청구항 44에 있어서, 상기 커플링제는 EDCI.HCl, HATU, DCC 및 CDI 또는 이들의 조합으로부터 선택되는, 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법.
  46. 청구항 43 내지 45 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 (49)의 화합물은 Et3N, DIPEA 및 DMAP 또는 이들의 조합으로부터 선택된 염기의 존재에서 식 (50)의 화합물과 반응하는, 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법.
  47. 청구항 43 내지 46 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 (49)의 화합물은 디클로로메탄, CHCl3, THF 및 DMF 또는 이들의 조합으로부터 선택된 용매에서 식 (50)의 화합물과 반응하는, 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법.
  48. 하기의 단계들을 포함하는, 식 (IV)의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법:
    Figure pct00487

    (IV)
    (i) 식 (51)의 화합물 식 (6)의 화합물과 반응시켜 식 (IV) 의 화합물을 얻는 단계; 및
    (ii) 임의로 상기 식 (IV)의 화합물을 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계:
    Figure pct00488

    식 중,
    고리 B는 페닐 및 피리디닐로부터 선택되고;
    Figure pct00489
    는
    Figure pct00490

    Figure pct00491
    및
    Figure pct00492

    로부터 선택되고;
    y 및 z는 부착점을 나타내고;
    각 경우의 R2는 할로겐, 시아노, 하이드록실, C1- 8알킬, C1- 8알콕시, 할로C1 - 8알킬, 할로C1 - 8알콕시, 하이드록시C1 - 8알킬 및 C3- 6사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 수소, -(CH2)2N(CH3)2, C1- 8알킬, 할로C1 - 8알킬, C3- 6사이클로알킬 및 C3- 6사이클로알킬C1 -8알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    Ra 및 Rb는, 동일 또는 상이할 수 있고, 각각은 할로겐, C1- 8알킬, 할로C1 - 8알킬 및 C1- 8알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Ra와 Rb는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실 고리를 형성하고;
    Rc 및 Rd는, 동일 또는 상이할 수 있고, 각각은 수소, C1- 8알킬, 할로C1 - 8알킬 및 C1- 8알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Rc와 Rd는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, C3-6사이클로알킬 고리를 형성하고;
    'n'은 0, 1, 2 또는 3이고;
    'q'는 1 또는 2이고;
    's'는 1, 2 또는 3이고;
    'u'는 1이다.
  49. 청구항 48에 있어서, 상기 식 (51)의 화합물은 커플링제의 존재에서 상기 식 (6)의 화합물과 반응하는, 식 (IV)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법.
  50. 청구항 49에 있어서, 상기 커플링제는 EDCI.HCl, HATU, DCC 및 CDI 또는 이들의 조합으로부터 선택되는, 식 (IV)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법.
  51. 청구항 48 내지 50 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 (51)의 화합물은 화합물은 Et3N, DIPEA 및 DMAP 로부터 선택된 염기의 존재에서 식 (6)의 화합물과 반응하는, 식 (IV)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법.
  52. 청구항 48 내지 51 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 (51)의 화합물은 디클로로메탄, CHCl3, THF 및 DMF 또는 이들의 조합으로부터 선택된 용매에서 식 (6)의 화합물과 반응하는, 식 (IV)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법.
  53. 하기의 단계들을 포함하는, 식 (II)의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
    Figure pct00493

    (i) 식 (52)의 화합물 식 (6)의 화합물과 반응시켜 식 (II)의 화합물을 얻는 단계;
    (ii) 임의로 상기 식 (II)의 화합물을 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계:
    Figure pct00494

    식 중 ,
    X1은 N, CH 및 CR1로부터 선택되고;
    고리 B는 페닐, 피리디닐, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐 및 [1,2,4]옥사디아졸릴로부터 선택되고;
    Figure pct00495
    는
    Figure pct00496

    Figure pct00497

    Figure pct00498
    및
    Figure pct00499
    로부터 선택되고;
    y 및 z는 부착점을 나타내고;
    R1은 할로겐, 시아노, 하이드록실 및 C1-8알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각 경우의 R2는 할로겐, 시아노, 하이드록실, C1- 8알킬, C1- 8알콕시, 할로C1 - 8알킬, 할로C1 - 8알콕시, 하이드록시C1 - 8알킬, C3- 6사이클로알킬, C3- 6사이클로알킬C1 - 8알킬 및 4-클로로-페닐로부터 독립적으로 선택되고;
    Ra 및 Rb는, 동일 또는 상이할 수 있고, 각각은 할로겐, C1- 8알킬, 할로C1 - 8알킬 및 C1- 8알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Ra와 Rb는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 옥세탄-3-일, N-메틸-피페리딘-4-일 또는 피페리딘-4-일 고리를 형성하고;
    Rc 및 Rd는, 동일 또는 상이할 수 있고, 각각은 수소, C1- 8알킬, 할로C1 - 8알킬 및 C1- 8알콕시로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Rc와 Rd는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, C3-6사이클로알킬 고리를 형성하고;
    Re는 C1-8알킬, 할로C1-8알킬 및 C3-6사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    'n'은 0, 1, 2 또는 3이고;
    'q'는 1 또는 2이고;
    's'는 1, 2 또는 3이고;
    'u'는 1이다.
  54. 청구항 53에 있어서, 상기 식 (52)의 화합물은 커플링제의 존재에서 상기 식 (6)의 화합물과 반응하는, 식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법.
  55. 청구항 54에 있어서, 상기 커플링제는 EDCI.HCl, HATU, DCC 및 CDI 또는 이들의 조합으로부터 선택되는, 식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법.
  56. 청구항 53 내지 55 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 (52)의 화합물은 Et3N, DIPEA 및 DMAP 또는 이들의 조합으로부터 선택된 염기의 존재에서 식 (6)의 화합물과 반응하는, 식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법.
  57. 청구항 53 내지 56 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 (52)의 화합물은 디클로로메탄, CHCl3, THF 및 DMF 또는 이들의 조합으로부터 선택된 용매에서 식 (6)의 화합물과 반응하는, 식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법.
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