EA005117B1 - Производные 3-азабицикло(3.1.0)гексана, обладающие сродством к опиодному рецептору - Google Patents

Производные 3-азабицикло(3.1.0)гексана, обладающие сродством к опиодному рецептору Download PDF

Info

Publication number
EA005117B1
EA005117B1 EA200201269A EA200201269A EA005117B1 EA 005117 B1 EA005117 B1 EA 005117B1 EA 200201269 A EA200201269 A EA 200201269A EA 200201269 A EA200201269 A EA 200201269A EA 005117 B1 EA005117 B1 EA 005117B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
compound
phenyl
ethyl
alkyl
Prior art date
Application number
EA200201269A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200201269A1 (ru
Inventor
Стефен Пол Гибсон
Грэхем Ланн
Эшли Эдвард Фенвик
Дэвид Моррис Гетин
Original Assignee
Пфайзер Инк
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Инк filed Critical Пфайзер Инк
Publication of EA200201269A1 publication Critical patent/EA200201269A1/ru
Publication of EA005117B1 publication Critical patent/EA005117B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Соединения формулы (I), где заместители принимают значения, определенные в описании, и их фармацевтически или ветеринарно приемлемые производные или пролекарства являются фармацевтически и ветеринарно полезными, в частности, они связываются с опиатными рецепторами (например, μ-, κ- и δ-опиоидными рецепторами). Данные соединения, вероятно, могут использоваться для лечения заболеваний или состояний, модулируемых опиатными рецепторами, например, синдрома воспаленной толстой кишки, запора, тошноты, рвоты, зудящих дерматозов, таких как аллергический дерматит и атопия, расстройств аппетита, опиатной передозировки, депрессии, зависимости от табака и хронического алкоголизма, половой дисфункции, удара, приступа, повреждения спинного мозга и травмы головы.

Description

Данное изобретение относится к фармацевтически полезным соединениям, в частности, к соединениям, которые связываются с опиатными рецепторами (например, мю-, каппа- и дельта-опиоидными рецепторами). Соединения, которые связываются с такими рецепторами, вероятно, могут использоваться при лечении заболеваний, модулируемых опиатными рецепторами, например, синдрома воспаленной толстой кишки, запора, тошноты, рвоты, и зудящих дерматозов, таких как аллергический дерматит и атопия, у животных и людей. Соединения, которые связываются с опиатными рецепторами, были рекомендованы для лечения расстройств аппетита, опиатной передозировки, депрессии, зависимости от табака и хронического алкоголизма, половой дисфункции, удара, приступа, повреждения спинного мозга и травмы головы.
Они особенно требуются для эффективного лечения зуда. Зуд является обычным дерматологическим симптомом, который может приводить к усилению тяжелого патологического состояния как у людей, так и у животных. Зачастую зуд ассоциируется с воспалительными заболеваниями кожи, которые могут вызваться реакциями повышенной чувствительности, включая реакции на укусы насекомых, такие как укусы блох, и на аллергены окружающей среды, такие как клещ домашней пыли или пыльца, бактериальными и грибковыми инфекциями кожи или инфекциями эктопаразитов.
Существующие методы лечения, используемые для лечения зуда, включают применение кортикостероидов и антигистаминов. Однако оба эти метода лечения, как известно, обладают нежелательными побочными эффектами. Другие терапевтические методы, которые использовались ранее, включают применение пищевых добавок незаменимых жирных кислот, хотя их недостатком является медленное действие и ограниченная эффективность в отношении аллергического дерматита. Применялись также различные смягчающие средства, такие как мягкий парафин, глицерин и ланолин, но с ограниченным успехом.
Таким образом, необходимы альтернативные и/или более совершенные методы лечения зуда.
Некоторые производные 4-арилпиперидина описаны среди прочих соединений в европейских заявках на патент ЕР 287339, ЕР 506468 и ЕР 506478 в качестве опиоидных антагонистов. Кроме того, в международной заявке на патент АО 95/15327 описаны азабициклоалканпроизводные, которые могут использоваться в качестве нейролептических средств.
В международной заявке на патент АО 00/39089, поданной ранее даты приоритета по данному изобретению, но опубликованной позднее и введенной во всей полноте в данное изобретение в виде ссылки, описаны азабицик лоалканы структуры, аналогичной представленной ниже, но с другими К4 группами.
В соответствии с данным изобретением, предложено соединение формулы I
где кольцо «Аг» представляет собой бензоконденсированные фенил, или 5- или 6-членное гетероарильное кольцо;
К1, взятый отдельно, представляет собой Н, галоген, ΝΟ2, ΝΗ2, ΝΥ2ΑΥ1, Не!1, ΑΌ, СО2К7, С(О)К8, С( \ОН)К8 или ОЕ,
Υ2 представляет собой Н, С1-6алкил, С3-6алкенил (каждый из указанных алкила и алкенила необязательно замещен арилом, арилоксигруппой или Не!1),
А представляет собой 8О2, СО, С(О)О, Р(^)=О, Р^)=8,
Υ1 представляет собой С1-10алкил (необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, ОН, С1-4алкокси-, С1-6алканоилоксигруппы, ΤΌΝΗ2. С1-6алкоксикарбонила, ΝΗ2, арила, моно- или ди(С1-4алкил)аминогруппы, С3-8циклоалкила, фталимидила, Не!1), Не!1, арил (необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из С1-4алкила, С1-4галогеналкила или галогена), ΝΗ2, №С1-6алкил)2 или ИН(С1-6 алкил),
Не!1 представляет собой гетероциклическую группу, содержащую до 4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, которая может включать до 3 колец (предпочтительно, гетероарильная группа, необязательно, бензо- или пиридинконденсированный гетероарил), необязательно замещенных одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из С1-6алкила, С1-6алкоксигруппы, С3-6циклоалкила, С1-6галогеналкоксигруппы, С1-6галогеналкила, С3-6галогенциклоалкила, =О, ОН, галогена, NΟ2,
81К19аВ19ЬК19с, СОХ К', ИВ20аВ20Ь, 8К21а, Ик21Ь8О1В22а, Ик21сС(О)ОВ22Ь, А'СОК7' и С1-6алкоксикарбонила, и если атом 8 присутствует в кольце, он может быть представлен как часть группы -8-, 8(О)- или 8(О)2-, и атомы углерода в кольце могут быть представлены как часть карбонильного фрагмента;
К19а, к19Ь, к19с, каждый независимо, представляют собой С1-6алкил или арил,
К20а и К20Ь, каждый независимо, представляют собой Н, С1-6алкил, арил, (С1-4алкил) фенил, и каждый из указанных алкила, арила и алкилфенила необязательно замещен одним или несколькими С1-4алкилом, С1-4алкоксигруппой,
ОН, ΝΟ2, ΝΗ2 и/или галогеном, или К20а и К20Ь вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, могут образовывать 4-6-членное кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из одного или нескольких С1-4алкила, С1-4алкоксигруппы, ОН, =Ο, ΝΟ2, ΝΗ2 и/или галогена,
К21а’ ь’ с и каждый независимо, представляют собой Н, С1-6алкил, арил или С1-4алкилфенил, и каждый из указанных алкила, арила и алкилфенила необязательно замещен одним или несколькими С1-4алкилом, С1-4алкокси, ОН, ΝΟ2, галогеном, ΝΗ2,
К22а’ ь и с, каждый независимо, представляют собой С1-6алкил, арил или С1-4алкилфенил, и каждый из указанных алкила, арила и алкилфенила необязательно замещен одним или несколькими С1-4алкилом, С1-4алкокси-, ОН, ΝΟ2, галогеном, ΝΗ2,
А представляет собой С1-4алкилен, С2-4алкенилен или С2-4алкинилен, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими С1-4алкилом, С1-4алкокси-, галогеном и/или ОН,
Ό представляет собой Н, ОН, ί)Ν, ΝΚ25Κ26, №ΝΚ25Κ26, ΝΗΚ27, СС);1Г\ ГОК29, ^=ΝΟΗ)Κ29, или АО представляет собой СН ΝΚ25Κ26, №ΝΚ25Κ26, где К25 и К26, каждый независимо, представляют собой Н, С1-3алкил, С3-8циклоалкил, арил, С1-4алкилфенил (каждый из указанных С1-3алкила, С3-8циклоалкила, арила и С1-4алкилфенила необязательно замещен одним или несколькими ΝΟ2, галогеном, С1-4алкилом и/или С1-4алкокси- (каждый из указанных последних С1-4алкила и/или С1-4алкокси- необязательно замещен одним или несколькими галогенами)), или К25 и К26 вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, могут образовывать 4-7-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, и указанное кольцо необязательно замещено одним или несколькими С1-4алкилом, ОН, =Ο, ΝΟ2, ΝΗ2 и/или галогеном,
К27 представляет собой ίΌΡ30, №2Κ31ει, 8Ο2Η315,
К28 и К29, каждый независимо, представляют собой Н, С1-6алкил, С3-8циклоалкил, арил или С1-4алкилфенил, и каждый из указанных С1-6 алкила, С3-8циклоалкила, арила или С1-4алкилфенила необязательно замещен одним или несколькими ΝΟ2, галогеном, С1-4алкилом, С1-4алкокси- (каждый из последних С1-4алкила и С1-4 алкокси- необязательно замещен одним или несколькими галогенами),
К30 представляет собой Н, С1-4алкил, С3-8 циклоалкил, С1-4алкокси-, С3-8циклоалкоксигруппу, арил, арилоксигруппу, С1-4алкилфенил, фенил (С1-4)алкоксигруппу (каждый из указанных С1-4алкила, С3-8циклоалкила, С1-4алкокси-, С3-8циклоалкокси-, арила, арилокси-, С1-4алкилфенила, фенил(С1-4)алкокси- необязательно за мещен одним или несколькими ΝΟ2, галогеном, С1-4алкилом, С1-4алкокси (и последние алкил и алкокси необязательно замещены одним или несколькими галогенами)),
К31а и К31Ь, каждый независимо, представляют собой С1-4алкил, С3-8циклоалкил, арил или С1-4алкилфенил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими ΝΟ2, галогеном, С1-4алкилом или С1-4алкокси-, и каждый из последних алкила и алкокси- необязательно замещен одним или несколькими галогенами,
Е представляет собой Н, СОМК^К33, С8МК32К33, ΟΟ^34, СО-КД СΟСΗ(К34а)NΗ2, К35, СЩ^К35/ СΗК35ЬСΟ2К35а, СΗ2ΟСΟ2К35с, СΗК35άΟСΟ2К35с, СΟСК36=СК37NΗ2, СΟСΗК36 0ΗΡ37ΝΗ2 или ΡΟ(ΟК38)2,
К32 и К33, каждый независимо, представляют собой Н, С3-10алкилалкенил, С3-7циклоалкил (необязательно замещенный С1-4алкилом), фенил (необязательно замещенный (Х)п), С1-10 алкил (необязательно замещенный С4-7циклоалкилом (необязательно замещенным С1-4алкилом) или фенилом, необязательно замещенным (Х)п), или К32 и К33 вместе с атомом Ν, к которому присоединены, могут образовывать 5-8членный гетероцикл, необязательно включающий дополнительные гетероатомы, выбранные из Ν, О и 8, и указанный гетероцикл необязательно замещен С1-4алкилом, необязательно замещенным одним или несколькими галогенами,
К34 представляет собой Н, С4-7циклоалкил (необязательно замещенный одним или несколькими С1-4алкилами), фенил (необязательно замещенный (Х)п, С1-4алканоилоксигруппой, ХК32К33, СΟNК32К33 и/или ОН) или С1-6алкил (необязательно замещенный одним или несколькими галогеном, С4-7циклоалкилом (необязательно замещенным одним или несколькими С1-4алкилами), или фенилом (необязательно замещенным (Х)п, С1-4алканоилоксигруппой, МК32К33, СΟNК32К33 и/или ОН)),
К34а представляет собой Н, С1-6алкил (необязательно замещенный одним или несколькими галогеном, С4-7циклоалкилом (необязательно замещенным одним или несколькими С1-4алкилами) или фенилом (необязательно замещенным (Х)п, С1-4алканоилокси, ХК32К33, СΟNК32К33 и/или ОН)), С4-7циклоалкил (необязательно замещенный одним или несколькими С1-4алкилами), фенил (необязательно замещенный (Х)п, С1-4алканоилокси, ХК32К33, СΟNК32К33 и/или ОН) или природный аминокислотный заместитель,
К35 представляет собой С4-7 циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими С1-4алкилом, фенилом (необязательно замещенным одним или несколькими (Х)п, С1-4 алканоилом, ΝΗΡ32, ίΌΝ^32^ и/или ОН), С1-6 алкилом (необязательно замещенным С4-7циклоалкилом, необязательно замещенным одним или несколькими С1-4алкилом или фенилом (необязательно замещенным одним или несколькими (Х)п, С1-4алканоилом, ΝΗΚ32, СОЫ(К32)2 и/или ОН)), С1-4алкокси(С1-4алкилом), фенил(С1-4)алкилокси(С1-4)алкилом, тетрагидропиранилом, тетрагидрофуранилом, циннамилом или триметилсилилом,
К35а’ ь’ с и каждый независимо, представляют собой Н, С4-7циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими С1-4алкилом, фенилом, необязательно замещенным одним или несколькими (Х)п или С1-6алкилом (необязательно замещенным С4-7циклоалкилом, необязательно замещенным одним или несколькими С1-4алкилом или фенилом, необязательно замещенным одним или несколькими (Х)п),
К36 и К37, каждый независимо, представляют собой Н, С3-6алкилалкенил, С4-7циклоалкил, фенил, необязательно замещенный одним или несколькими (Х)п или С1-6алкилом (необязательно замещенным С4-7циклоалкилом, необязательно замещенным одним или несколькими С1-4алкилом или фенилом, необязательно замещенным одним или несколькими (Х)п),
К38 представляет собой С4-7циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими С1-4алкилом, фенилом, необязательно замещенным одним или несколькими (Х)п или С1-6 алкилом (необязательно замещенным С4-7циклоалкилом, необязательно замещенным одним или несколькими С1-4алкилом или фенилом, необязательно замещенным одним или несколькими (Х)п),
К2, взятый отдельно, представляет собой Н или галоген;
или К1 и К2, присоединенные к соседним атомам углерода, могут вместе с атомами углерода, к которым присоединены, представлять Не11а;
Не11а представляет собой гетероциклическую группу, содержащую до 4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, которая может включать до 3 колец (и предпочтительно представляет собой 5-7-членное гетероциклическое кольцо, необязательно конденсированное с бензольным кольцом), и указанная группа является необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из ОН, =О, галогена, С1-4алкила, С1-4галогеналкила, С1-4алкоксии С1-4галогеналкоксигруппы, и указанные С1-4алкил, С1-4галогеналкил, С1-4алкокси- и С1-4галогеналкоксигруппа могут быть необязательно замещены одним или несколькими С3-6циклоалкилом, арил(С1-6)алкилом, и арильная группа является необязательно замещенной одним или несколькими галогеном, С1-4алкилом, С1-4галогеналкилом, С1-4алкокси- и С1-4галогеналкоксигруппой, и последние С1-4алкил, С1-4галогеналкил, С1-4алкокси- и С1-4галогеналкоксигруппа могут быть необязательно замещены одним или несколькими ЫК^К24, МК238(О)пК24, ЫК^ЦО^К24, и если в кольце присутствует атом 8, он может быть представлен как часть группы -8-, 8(О)- или -8(О2)-, и К23 и К24, каждый в отдельности, независимо представляют собой Н, С1-4алкил или С1-4 галогеналкил;
или К23 и К24 вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, могут образовывать 4-6членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8, и указанное гетероциклическое кольцо является необязательно замещенным одним или несколькими галогеном, С1-4алкилом, С1-4галогеналкилом, С1-4алкокси- и/или С1-4галогеналкоксигруппами;
К3 представляет собой Н, ΟΝ, галоген, С1-6 алкоксигруппу, С1-6алкоксикарбонил, С2-6алканоил, С2-6алканоилокси, С3-8циклоалкил, С3-8 циклоалкилокси, С4-9циклоалканоил, арил, арилоксигруппу, гетероарил, насыщенный гетероцикл, ХКК'/ СО\/К :, ΝΥ'νΥ1, С1-6алкил, С2-10алкенил, С2-10алкинил (каждая из указанных алкильной, алкенильной и алкинильной групп является необязательно замещенной одним или несколькими ΟΝ, галогеном, ОН, С1-6алкоксигруппой, С1-6алкоксикарбонилом, С2-6алкилоксикарбонилоксигруппой, С1-6алканоилом, С1-6 алканоилоксигруппой, С3-8циклоалкилом, С3-8 циклоалкилоксигруппой, С4-9циклоалканоилом, арилом, арилоксигруппой, гетероарилом, насыщенным гетероциклом, МК12К13, ΟΟΝΡ'2Ρ'3 и/или ΝΥ'νΥ1),
К4 представляет собой С1-10алкил, С3-10алкенил или С3-10алкинил, и каждая из этих групп присоединена к атому Ν через §р3 углерод и замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих групп:
С2-6алкоксигруппа [замещенная одной или несколькими группами, выбранными из ОН, ^к25К26, СΟNК25К26, галогена, С1-6алкоксигруппы, С2-4алкинила, С2-4алкенила, гетероарила1, арила1, ΟΌΟ’^Ο’Ν, СО(гетероарила'), СО(арила1), СО2(гетероарила1), СОСН2(арила1), СОСН2 (гетероарила1), СО2СН2(арила'), СО2СН2(гетероарила1), 8(О)п(С1-6алкила), 8(О)п(арила'), 8(О)п (гетероарила1), 8О2МЕ25К26 и циклоалкила1],
8(О)пС1-6алкил [необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из ОН, ЫК25К26, ΟΌΝΑΑ26, галогена, С1-6 алкоксигруппы, С2-4алкинила, С2-4алкенила, гетероарила1, арила1, СОСН2СЫ, СО(гетероарила1), СО(арила1), СО2(гетероарила1), СОСН2 (арила1), СОСН2(гетероарила1), СО2СН2(арила1), СО2СН2(гетероарила1), 8(О)п(С1-6алкила), 8(О)п (арила1), 8(О)п(гетероарила1), 8О2МЕ25К26 и циклоалкила1], арил2,
СО2СН2(гетероарил1),
СО2СН2(арил1), циклоалкил1,
СО(гстсроарил').
СО(арил'). ОСО(арил'). ОСО(гстсроарил').
ОСО(С1_6алкил),
ОСОСН.-СХ.
СО2(гстсроарил1),
СО2(арил1),
СОСН2(гстсроарил1),
8(О)парил1,
8(О)пСн2арил1,
8(О)п(гстсроарил1), 8(О)пСН2(гстсроарил1), ХН8О2арил'.
ХН8О2(С|-6алкил).
ХН8О2(гстсроарил'). ХНЗОАНДгстсроарил1), ХН8О2СН2(арил1) ХНСОарил1,
ХНСО(С1-6алкил), ХНСОХНарил1, ХНСОХН(С1-балкил), ХНСОгстсроарил1, ХНСОХНгстсроарил1, ХНСО2(арил1),
ХНСО2(С1-6алкил), ХНСО2(гстсроарил1), арил2окси, гстсроарил1 окси,
С1_6алкоксикарбонил, замсщснный С1-6алкилом, арилом, С1-6алкоксигруппой, СН2(арилом1), С1-4галогсналкилом, галогеном, ОН, СХ или ХК25К26,
С2-6алканоил, замсщснный С1-6алкилом, арилом, С1-6алкоксигруппой, СН2(арилом1), С1-4 галогсналкилом, галогсном, ОН, СХ или ХК25К26,
С2-6алканоилокси-, замсщснный С1-6алкилом, арилом, С1-6алкоксигруппой, СН2(арилом1), С1-4галогсналкилом, галогсном, ОН, СХ или ХК25К26, циклоалкил1 окси,
СОциклоалкил1, гетероцикл, замсщснный одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-6 алкила (замещенного ОН), СОХК25К26, СН2СОХК25К26, ХК25К26, ХНСОХК25К26, СО(С1-6 алкила), 8О2ХК25К26, 8О2(С1-6алкила), СО2(С1-6 алкила), СН2СО2(С1-6алкила), ОСН2СО2(С1-6 алкила), арила, гстсроциклила, арилоксигруппы, арил(СН2)оксигруппы, арил(СН2)-, СХ и С3-7 циклоалкила, гстсроциклилоксигруппа, замсщснная одним или нссколькими замсститслями, выбранными из С1-6алкила (замещенного ОН), СОХК25К26, СН2СОХК25К26, ХК25К26, ХНСО ХК25К26, СО(С1-6алкила), 8О2ХК25К26, 8О2(С1-6 алкила), СО2(С1-6алкила), СН2СО2(С1-6алкила), ОСН2СО2(С1-6алкила), арила, гстсроциклила, арилоксигруппы, арил(СН2)оксигруппы, арил (СН2), СХ и С3-7циклоалкила, где арил1 представляет собой фенил, нсобязатсльно кондснсированный с С5-7карбоцикличсским кольцом, и указанная группа является нсобязатсльно замсщснной одним или нссколькими заместителями, выбранными из С1-6алкила (нсобязатсльно замсщснного ОН, СХ или галогеном), С1-6галогсналкоксигруппы, ОН, =О,
ХУ:ЩУ1, галогена, С1-6алкоксигруппы, СОХ К25К26, СН2СОХК25К26, ХК25К26, ХНСОХК25К26, СО(С1-6алкила), СО-арила, СО-гстсроарила, 8О2 ХК25К26, 8(О)п(С1-6алкила), 8(О)п(арила), 8(О)п (гстсроарила), СО2(С1-6алкила), СО2(арила), СО2 (гстсроарила), СО2Н, (СН2)1-4СО2-(С1-6алкила), (СН2)1-4СО2Н, (СН2)1-4СО2(арила), (СН2)1-4СО2(гстсроарила), О(СН2)1-4СО2(С1-6алкила),
О(СН2)1-4СО2Н, О(СН2)1-4СО2-(арила), О(СН2)1-4 СО2(гстсроарила), арила, гстсроциклила, арилоксигруппы, арил(СН2)оксигруппы, арил(СН2), СХ, О(СН2)1-4-СОХК25К26 и С3-7 циклоалкила, арил2 прсдставляст собой фснил, нсобязатсльно конденсированный с С5-7карбоцикличсским кольцом, указанная группа являстся нсобязатсльно замсщснной одним или нссколькими заместителями, выбранными из С1-6алкила (замещенного ОН), СОХК25К26, СН2СОХК25К26, ХК25К26, ХНСОХК25К26, СО(С1-6алкила), СОарила, СО-гстсроарила, 8О2ХК25К26, 8(О)п(С1-6 алкила), 8(О)п(арила), 8(О)п(гстсроарила), СО2 (С1-6алкила), СО2(арила), СО2(гстсроарила), СО2Н, (СН2)1-4СО2(С1-6алкила), (СН2)1-4СО2Н, (СН2)1-4СО2(арила), (СН2)1-4СО2(гстсроарила), О(СН2)1-4СО2(С1-6алкила), О(СН2)1-4СО2Н,
О(СН2)1-4СО2(арила), О(СН2)1-4СО2-(гстсроарила), арила, гстсроциклила, арилоксигруппы, арил(СН2)оксигруппы, арил(СН2), СХ, О(СН2)1-4 СОХК25К26 и С3-7циклоалкила, гстсроарил1 прсдставляст собой гстсроарил, нсобязатсльно кондснсированный с С5-7 карбоцикличсским кольцом, указанная группа являстся нсобязатсльно замсщснной одним или нссколькими замсститслями, выбранными из С1-6алкила (необязательно замещенного ОН, СХ или галогсном), С1-6галогсналкоксигруппы, ОН, =О, ХУ2№У1, галогена, С1-6алкоксигруппы, СОХК25К26, СН2СОХ25К26, ХК25К26, ХНСОХК25 К26, СО(С1-6алкила), СО-арила, СО-гстсроарила, 8О2ХК25К26, 8(О)п(С1-6алкила), 8(О)п(арила),
8(О)п(гстсроарила), СО2(С1-6алкила), СО2(арила), СО2(гстсроарила), СО2Н, (СН2)1-4СО2-(С1-6 алкила), (СН2)1-4СО2Н, (СН2)1-4СО2(арила), (СН2)1-4СО2-(гстсроарила), О(СН2)1-4СО2(С1-6 алкила), О(СН2)1-4СО2Н, О(СН2)1-4СО2-(арила), О(СН2)1-4СО2(гстсроарила), арила, гстсроциклила, арилоксигруппы, арил(СН2)оксигруппы, арил(СН2), СХ, О(СН2)1-4-СОХК25К26 и С3-7 циклоалкила, циклоалкил1 представляет собой С3-10карбоцикличсскую систему с одним или тремя кольцами, которая замещена С1-6алкилом, арилом, С1-6алкоксигруппой, СН2(арилом1), С1-4галогсналкилом, галогеном, ОН, СХ или ХК25К26, при условии, что отсутствуют Ν-Κ.4 группы, в которых гетероатом соединен с другим гетероатомом С через один 8Р3 углерод
Ζ представляет собой одинарную связь, СО или 8(О)П группу,
В представляет собой (СН2)Р,
Я12 и Я13, каждый независимо, представляют собой Н или С1-4алкил, или Я12 и Я13 вместе с атомом Ν, к которому присоединены, могут образовывать 4-7членный гетероцикл, необязательно включающий дополнительную гетерогруппу, выбранную из NЯ16, О и/или 8, и указанный гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими С1-4алкилами,
Я14 и Я15, каждый, независимо, представляют собой Н, С1-10алкил, С3-10алкенил, С3-10 алкинил, С3-8циклоалкил, арил или гетероарил, или Я14 и Я15 вместе с атомом Ν, к которому присоединены, могут образовывать 4-7членный гетероцикл, необязательно включающий дополнительную гетерогруппу, выбранную из NЯ16, О и/или 8, и указанный гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими С1-4алкилами,
Я16 представляет собой Н, С1-6алкил, С3-8 циклоалкил, (С1-6алкилен) (С3-8циклоалкил) или (С1-6алкилен)арил,
Я5 и Я8, когда рассматриваются отдельно, каждый, независимо, представляют собой Н, С1-6алкил,
Я5 и Я8, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать С3-8циклоалкильное кольцо,
Я6, Я7, Я9 и Я10, когда рассматриваются отдельно, представляют собой Н,
Я5 и Я6 или Я7 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать С3-8циклоалкильное кольцо,
Х представляет собой галоген, С1-4алкил, С1-4алкоксигруппу, С1-4галогеналкил или С1-4 галогеналкоксигруппу, т равно 1 или 2;
η равно 0, 1 или 2;
р равно 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10;
μ равно 0 или 1;
термин «природный аминокислотный заместитель» означает α-заместитель, который встречается в любой из следующих природных аминокислот: глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, фенилаланин, триптофан, тирозин, гистидин, серин, треонин, метионин, цистеин, аспаргиновая кислота, глутаминовая кислота, аспаргин, глутамин, лизин, аргинин или пролин;
термин «гетероарил» означает ароматическое кольцо, содержащее до четырех гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и 8, и, если атом 8 присутствует в кольце, он может быть представлен как часть групп -8-, 8(О)- или -8(О)2-, указанная группа может соединяться с остатком соединения через любой(ые) доступный(е) атом(ы);
термин «гетероцикл» означает группу из 1, 2 или 3 колец, которая содержит до 4 кольцевых гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, и до 18 кольцевых атомов углерода;
термин «арил», входящий в определения «арилокси» и т.д., означает группу, которая включает фенильное кольцо, может содержать дополнительное карбоциклическое кольцо, конденсированное с указанным фенильным кольцом, и может соединяться с остатком соединения через любой(ые) доступный(е) атом(ы) (примерами таких групп являются нафтил, инданил и т.д.);
«алкильная», «алкенильная» и «алкинильная» группы могут быть линейными или, если количество атомов позволяет, разветвленными группами;
«циклоалкильные» группы могут быть полициклическими, если количество атомов углерода позволяет;
или его фармацевтически или ветеринарно приемлемое производного или пролекарство.
В том случае, когда имеет место конденсированная гетероциклическая группа, она может присоединяться к остатку соединения через любой(ые) доступный(е) атом(ы).
«Галогеналкильные», «галогеналкокси» группы и т.п. могут содержать несколько атомов галогена и, например, могут быть пергалогенированными (исчерпывающе галогенированными).
Некоторые соединения по данному изобретению могут существовать в виде одной или нескольких геометрических и/или стериометрических формах. Данное изобретение включает все такие отдельные изомеры и их соли и пролекарства.
Некоторые соединения по данному изобретению могут существовать в виде нескольких таутомерных форм. Аналогично, некоторые соединения по изобретению могут быть в виде цвиттерионных форм. Следует учесть, что изобретение включает все такие таутомеры, цвиттерионы и их производные.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают их кислотноаддитивные соли и соли с основаниями. Подходящие кислотно-аддитивные соли образуются при использовании кислот, которые дают нетоксичные соли, и примеры таких солей включают гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды, сульфаты, гидросульфаты, нитраты, фосфаты, гидрофосфаты, ацетаты, малеаты, фумараты, лактаты, тартраты, цитраты, глюконаты, сукцинаты, бензоаты, метансульфонаты, бензолсульфонаты и п-толуолсульфонаты. Подходящими солями с основаниями являются соли, полученные из оснований, которые дают нетоксичные соли, и примерами таких солей являются соли алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия, цинка и диэтаноламинные соли. Обзор таких солей приведен в публикации Вегде е! а1., Б. Рйагт. δα., 66, 1-19 (1977).
Специалисту в данной области понятно, что некоторые защищенные производные соединений формулы (I), которые могут образовываться перед конечной стадией снятия защиты, сами по себе могут не обладать фармакологической активностью, но в некоторых случаях после введения в организм или нанесения на организм, например, под действием обмена веществ, могут превращаться в соединения формулы (I), которые являются фармакологически активными. Такие производные охватываются термином «пролекарство». Квалифицированному в данной области техники специалисту будет также понятно, что некоторые фрагменты, известные как «профрагменты», например описанные в публикации «Оеадп οί Ргобгидк» (Н. Випбдаагб (Е1кеу1ег), 1985), могут вводиться в подходящие функциональные группы, когда такие функциональные группы присутствуют в соединениях формулы (I), также для получения «пролекарства». Кроме того, некоторые соединения формулы I могут действовать как пролекарства других соединений формулы I. Все защищенные производные и пролекарства соединений формулы I включены в область по данному изобретению.
Предпочтительно кольцо «Аг» представляет собой фенил или пиридил.
Наиболее предпочтительно кольцо «Аг» представляет собой группу формулы
Предпочтительно К1, взятый отдельно, представляет собой ОН, ΟΝ, галоген, ΝΟ2, ΝΗ2, ΝΥΑνΥ1 или Не!1. Более предпочтительно К1, взятый отдельно, представляет собой ОН, ΟΝ, I, С1, ΝΗ2, ΝΟ2, гетероарил, необязательно конденсированный с бензольным кольцом, ΝΗδΟ2Υ1, ΝΗΤ’ΟΥ1 или ΝΗ^Υ1. Еще более предпочтительно К1, взятый отдельно, представляет собой ОН, СИ, I, С1, ΝΗ2, ΝΟ2, 1,2,3триазолил, 1,2,4-триазолил, имидазол-2-ил, пиридин-2-ил, тиен-2-ил, имидазол-4-ил, бензимидазол-2-ил, NΗ8Ο2(С1-6алкил), ΝΗδΟ2(Τ’1-6 алкил, замещенный метоксигруппой, СΟNΗ2, ОН, СΟ2(С2-6алкилом), фталимидогруппой, ΝΗ2 или галогеном), ΝΗ8Ο2ΝΗ2, ΝΗδΟ2ΝΗ(Τ’1-6 алкил), NΗδΟ2N(С1-6алкил)2, ΝΗ8Ο2Η*1ί1, ΝΗΟΟ(^-6 алкил) или NΗСΟ2(С1-6алкил). Еще более предпочтительно К1 представляет ОН, NН8Ο2СН3, ΝΗ8Ο2^Η5, ΝΗδΟ^η-Ο^), ΜΗδΟ^ί-^^), ΝΗδΟ^η-СНД, XI 1δΟ·\11(1-(/11 ΝΗδΟ2(Νметилимидазо л-4 -ил), ΝΗ δΟ2( СН 2)2Ο СН3,
NΗδΟ2(СН2)2ΟН, 1,2,4-триазолил или имидазол2-ил. Наиболее предпочтительно К1 представляет собой ОН, ΝΗδΟ2ΟΗ3, ΝΗδΟ2ί/Η5 или имидазол-2-ил.
Предпочтительно К2, взятый отдельно, представляет собой Н.
К1 и К2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, предпочтительно представляют собой бензо-конденсированное 5-7членное гетероарильное кольцо, необязательно замещенное С1-4алкилом или С1-4галогеналкилом. Более предпочтительно К1 и К2 вместе с атомами углерода, к которым присоединены, представляют собой 5-членную гетероарильную группу, необязательно замещенную С1-4алкилом или С1-4галогеналкилом. Еще более предпочтительно К1 и К2 вместе с атомами углерода, к которым присоединены, представляют собой имидазольную группу, необязательно замещенную во 2 положении группой СЕ3.
Предпочтительно Х представляет собой С1.
Предпочтительно п равно 0.
Предпочтительно с.| равно 0.
Предпочтительно К3 представляет собой Н, СЫ, С1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими галогеном, ОН, С1-6 алкоксигруппой, С1-6алкоксикарбонилом, С2-6 алканоилом, С2-6алканоилоксигруппой, С2-6алкилоксикарбонилоксигруппой, ΝК12К13, ^ΝΕ12^3 и/или ΝΥ2νΥ1. Более предпочтительно К3 представляет собой Н, СН3, Ο2Η5. ίС3Н7, п-С3Н7 или СН^СНз. Наиболее предпочтительно К3 представляет собой СН3.
Предпочтительно К4 представляет собой С1-10алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих групп:
С2-6алкоксигруппа [замещенная одной или несколькими группами, выбранными из ОН, ИК25К26, СΟNК25К26, галогена, С1-6алкоксигруппы, С2-4алкинила, С2-4алкенила, гетероарила1, арила1, ТОСШСИ СΟ(гетероарила1), ТО^рила1), СΟ2(гетероарила1), СОСН2(арила1), СОСН2(гетероарила1), сΟ2СΗ2(арила1), ΤΌ2ΤΉ2 (гетероарила1), δ(Ο)η(С1-6алкила), δ(О)п(арила1), δ(О)п(гетероарила1), δΟ2NК25К26 и циклоалкила1], δ(Ο)пС1-6алкил [необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из ОН, ХК25К26, СΟNК25К26, галогена, С1-6 алкоксигруппы, С2-4алкинила, С2-4алкенила, гетероарила1, арила1, ΟΟΟΗ2ΟΝ, СО(гетероарила1), ТО^рила1), СΟ2(гетероарила1), СОСН2 (арила1), СОСН2(гетероарила1), СО2СН2(арила1), СΟ2СН2(гетероарила1), δ(Ο)п(С1-6алкила), δΟ,, (арила1), δ(О)п(гетероарила1), δΟ2NК25К26 и циклоалкила1], арил2,
СΟ2СН2(гетероарил1),
СО2СН2 (арил1), циклоалкил1, СО(гетероарил1), ОТ^рил1), ОСО(арил1), ОСО(гетероарил1), ОСО(С1-6алкил),
ОСОСН2СЫ,
СО2(гетероарил1),
СОДарил1),
СОСН2(гетероарил1),
8(О)парил1, 8(О)пСН2арил1, 8(О)п(гетероарил1), 8(О)пСН2(гетероарил1), ИН8О2арил1,
ИН8О2(С1-6алкил), ИН8О2(гетероарил1), ИН8О2СН2(гетероарил1), ИН8О2СН2(арил1) ИНСОарил1,
ИНСО(С1-6алкил),
ИНСОИНарил1,
ИНСОИН(С1-6алкил),
ИНСОгетероарил1, ИНСОИНгетероарил1, ИНСО2(арил1), ИНСО2(С1-6алкил), ИНСО2(гетероарил1), арил2окси, гетероарил1 окси,
С1-6алкоксикарбонил, замещенный С1-6алкилом, арилом, С1-6алкоксигруппой, СН2(арилом1), С1-4галогеналкилом, галогеном, ОН, СИ или ИЯ25Я26,
С2-6алканоил, замещенный С1-6алкилом, арилом, С1-6алкоксигруппой, СН2(арилом1), С1-4галогеналкилом, галогеном, ОН, СИ или ИЯ25Я26,
С2-6алканоилокси-, замещенный С1-6алкилом, арилом, С1-6алкоксигруппой, СН2(арилом1), С1-4галогеналкилом, галогеном, ОН, СИ или ИЯ25Я26, циклоалкил1оксигруппа,
СОциклоалкил1, гетероцикл, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-6 алкила (замещенного ОН), СОИЯ25Я26, СН2СОИЯ25Я26, ИЯ25Я26, ИНСОИЯ25Я26, СО(С1-6 алкила), 8О2ИЯ25Я26, 8О2(С1-6алкила), СО2(С1-6 алкила), СН2СО2(С1-6алкила), ОСН2СО2(С1-6 алкила), арила, гетероциклила, арилоксигруппы, арил(СН2)оксигруппы, арил(СН2), СИ и С3-7 циклоалкила, гетероциклилоксигруппа, замещенная одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-6алкила (замещенного ОН), СОИЯ25Я26, СН2СОИЯ25Я26, ИЯ25Я26, ИНСОИ Я25Я26, СО(С1-6алкила), 8О2ИЯ25Я26, 8О2(С1.6 алкила), СО2(С1-6алкила), СН2СО2(С1-6алкила), ОСН2СО2(С1-6алкила), арила, гетероциклила, арилоксигруппы, арил(СН2)оксигруппы, арил (СН2), СИ и С3-7циклоалкила.
Более предпочтительно Я4 представляет собой С1-10алкил, замещенный циклоалкилом1.
Еще более предпочтительно Я4 представляет собой С2-4алкил, замещенный циклоалкилом1.
Еще более предпочтительно Я4 представляет собой пропил, замещенный циклоалкилом1.
Еще более предпочтительно Я4 представляет собой пропил, замещенный С3-10карбоциклической системой с одним или двумя кольцами, и которая замещена ОН.
Еще более предпочтительно Я4 представляет собой пропил, замещенный циклогексилом, замещенным ОН.
Наиболее предпочтительно Я4 представляет собой (1-гидроксициклогексил)проп-3-ил.
Другой группой предпочтительных соединений являются соединения, в которых Я4 принимает значения, которые указаны в примерах 145-203 ниже.
Предпочтительно Я5, Я6, Я7, Я8, Я9 и Я10 присутствуют отдельно и представляют собой Н.
Группой предпочтительных соединений являются соединения, в которых кольцо «Аг», Я1, Я2, Я3, Я4, Я5, Я6, Я7, Я8, Я9, Я10, ς и (Х)п принимают значения, описанные в примерах ниже.
Изобретение также относится к получению соединений и солей по данному изобретению, которые описаны ниже и в примерах и способах получения. Квалифицированному специалисту будет понятно, что соединения по данному изобретению могут быть получены и другими способами с использованием методов, известных в данной области техники или описанных в учебниках, таких как «СотргейепЦуе Огдашс ТгапкГогтайощ - А Сшбе 1о Еипсйопа1 Сгоир ТгапкГогтайопз», ЯС Ьагоск, УСН (1989 или более поздние редакции), «Абуапсеб Огдашс Сйетй1гу - Яеасйопк, Месйапйтк апб 81гис1иге», 1. Магсй, АйеуЧЫегааепсе (31'1 еб1йоп или более поздние редакции), «Огдашс 8уп1йе515 - Тйе Όίδсоппесйоп Арргоасй», 8. Ааггеп (Айеу), (1982 или более поздние редакции), «Эейдшпд Огдашс 8уШ11е5е5». 8. Ааггеп (АПеу )(1983 или более поздние редакции), «Сшбейоок 1о Огдашс 8уп1йе518», Я.К. Маск1е апб Б.М. 8тйй (Ьопдтап) (1982 или более поздние редакции) и т.д., и в приведенных в них ссылках.
Следует представлять, что способы синтетических преобразований, приведенные в данном описании, являются лишь примерами и могут реализовываться в различных последовательностях для эффективного получения целевых соединений. Квалифицированный химик будет принимать решение и осуществлять наиболее эффективную последовательность реакций синтеза данного целевого соединения. Например, заместители могут вводиться в различные промежуточные соединения и/или с ними могут проводиться химические превращения до получения промежуточных продуктов, указанных ниже, в сочетании с конкретной реакцией. Это будет зависеть, помимо прочего, от таких факторов, как природа других функциональных групп, присутствующих в конкретном соединении, доступности ключевых промежуточных продуктов и стратегии использования защитных групп (если они применяются). Понятно, что тип используемых химических превращений будет влиять на выбор реагента, который используется в указанных стадиях синтеза, необходимость применения и тип применяемых защитных групп и последовательность осуществляемого синтеза. Методики могут адаптироваться с учетом реагентов и других параметров реакций способом, который будет очевидным для квалифицированного специалиста при обращении к стандартным учебным пособиям и примерам, приведенным далее.
Для квалифицированного специалиста будет очевидно, что в процессе синтеза соединения по данному изобретению реакционноспособным функциональным группам может потребоваться защита и удаление защиты. Это может достигаться традиционными способами, например, описанными в монографии Τ.ν. Сгеепе апб Р.С.М. \Уи15 «Рго1есбуе Сгоирк ίη Огдашс 8уп1йе515», 6ο1ιη \УПеу&8оп5 1пс. (1999) и в ссылках, приведенных в ней. Функциональные группы, которым может потребоваться защита, включают окогруппу, гидроксильную группу, аминогруппу и группу карбоновой кислоты. Подходящие защитные группы для оксогруппы включают ацетали, кетали (например, этиленкетали) и дитианы. Подходящие защитные группы для гидроксильной группы включают триалкилсилильную и диарилалкилсилильную группы (например, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил или триметилсилил) и тетрагидропиранил. Подходящие защитные группы для аминогруппы включают трет-бутоксикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил или бензилоксикарбонил. Подходящие защитные группы для групп карбоновой кислоты включают сложные С1-6алкиловые или бензиловые эфиры.
Если не указано другое значение, то в способах, представленных далее, заместители принимают значения, которые определены выше со ссылкой на соединения формулы (I).
Изобретение предоставляет способ получения соединений формулы I, определенной выше, или их фармацевтически или ветеринарно приемлемых производных, который включает:
(а) для соединений формулы I, в которых с.| равно 0 и К? представляет собой ΝΥΛνΥ1. взаимодействие соединения формулы II к2
к4 п
с соединением формулы III Ζ1-νΥ1 III где Ζ1 представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как галоген или Υ18Ο2Ο-;
(Ь) для соединений формулы I, в которых с.| равно 0 и К6 и К7 представляют собой Н, восстановление соединения формулы IV
IV с использованием подходящего восстановителя;
(с) для соединений формулы I, в которых с.| равно 0 и К9 и К10 представляют собой Н, восстановление соединения формулы V
с использованием подходящего восстановителя;
(б) для соединений формулы I, в которых с.| равно 0 и К1 и К2 присоединены к соседним атомам углерода и вместе с атомами углерода, к который присоединены, образуют Не11а, где Не11а представляет собой имидазольный фрагмент, взаимодействие соответствующего соединения формулы VI
VI с соединением формулы VII
ΗΥ(Ό;1Ι VII, где КΥ представляет собой Н или любые необязательные заместители на Не11а (которые определены выше), предпочтительно Н, С1-4алкил или С1-4галогеналкил;
(е) когда с.| равно 0, взаимодействие соединения формулы VIII к2
н
УШ с соединением формулы IX
К4-Ьд IX где Ьд представляет собой удаляемую группу;
(ί) для соединений формулы I, в которых μ равно 0 и В6, В7, В9 и В10 представляют собой Н, восстановление соединения формулы X, к2
X подходящим восстановителем;
(д) для соединений формулы I, в которых μ равно 0 и В1 представляет собой ОН, взаимодействие соединения формулы II, где Υ2 представляет собой Н, как определено выше, с фторборной кислотой и изоамилнитритом;
(11) для соединений формулы I, в которых μ равно 0 и В1 представляет собой С1, взаимодействие соединения формулы II, где Υ2 представляет собой Н, как определено выше, с нитритом натрия в присутствии разбавленной кислоты с последующим взаимодействием с хлоридом медиф в присутствии концентрированной кислоты;
(ί) для соединений формулы I, в которых μ равно 1, взаимодействие соединения формулы I, где μ равно 0, с подходящим окислителем, таким как водный пероксид водорода;
(ί) для соединений формулы I, где μ равно 0, восстановление соответствующего соединения формулы XXXI
XXXI где В4аСН2 принимает такие же значения, что и В4, определенный выше; или (к) для соединений формулы (I), где μ равно 0, восстановительное аминирование амина формулы VIII, представленной выше, с альдегидом формулы В4а-СНО, где В4аСН2 принимает такие же значения, что и В4, определенный выше, и где желательно или необходимо превращение полученного соединения формулы I в фармацевтически или ветеринарно приемлемое производное или наоборот.
В способе (а) взаимодействие может проводиться при температуре в интервале от 0°С до комнатной температуры в присутствии подходящего основания (например, пиридина) и подходящего органического растворителя (например, дихлорметана).
Соединения формулы II могут быть получены восстановлением соответствующего соединения формулы XI или формулы XII,
XI хи в присутствии подходящего восстановителя, такого как алюмогидрид лития. Реакция может проводиться при температуре в интервале от комнатной до температуры кипения в присутствии подходящего растворителя (например, тетрагидрофурана).
Соединения формулы XI и XII могут быть получены восстановлением соответствующих -ЫО2-производных в условиях, хорошо известных квалифицированному специалисту (например, с использованием Н2/№ Ренея или в присутствии СаС12 и порошкообразного железа в присутствии подходящей системы растворителей (например, ЕЮН, ЕЮАс и/или воды)). Для квалифицированного специалиста понятно, что при получении соединения формулы II, в котором Υ2 представляет собой Н, из соответствующего -ΝΟ2 соединения две описанные выше стадии восстановления могут осуществляться в одну стадию или последовательно в любом порядке.
Указанные соответствующие -ΝΟ2соединения могут быть получены взаимодействием соединения формулы XII или формулы XIV, как это подходит
хш XIV где Ь1 представляет собой подходящую удаляемую группу [такую как галоген (например, хлор или бром)], Ь2 представляет собой подходящую удаляемую группу (такую как С1-3алкоксигруппа) и В3 принимает значения, определенные выше, с соединением формулы XV,
В^2 XV.
Реакция может проводиться при температуре в интервале от комнатной до температуры кипения в присутствии подходящего основания (например, №1НСО3) и соответствующего органического растворителя (например, диметилформамида) или при более высокой температуре (в интервале от 50 до 200°С, предпочтительно в интервале от 100 до 160°С) в присутствии чистого соединения формулы XV.
Соединения формулы XIII и XIV могут быть получены в соответствии со стандартными методами. Например, соединения формулы XIII и XIV могут быть получены взаимодействием
Соединения формулы IV и V могут быть получены соответственно из соединений форсоответствующего соединения формулы XVI или XVII
мулы XXI и XII
с соединением формулы XVIII или XIX, соответственно
Ы2СНВ5СОЬ2 XVIII,
Ы2СНВ8СОЬ2 XIX, где Ь2 принимает значения, определенные выше. Реакция может проводиться при комнатной температуре в присутствии подходящего катализатора [например, Вй2(ОАс)4] и подходящего апротонного органического растворителя (например, дихлорметана).
Соединения формулы XVI и формулы XVII доступны или могут быть получены известными методами. Соединения формулы XVI и формулы XVII могут быть получены, например, из соответствующих соединений формулы XX
например, реакцией Виттига с использованием подходящего поставщика нуклеофильной группы ВО2С-СВ5Н- или ВО2С-СВ8Н- (где В представляет собой подходящий низший алкил (например, С1-залкил)), в условиях, хорошо известных квалифицированному специалисту. Группа СО2В полученного соединения может подвергаться превращению в соответствующую -СН2Ь1 группу стандартными методами (например, восстановлением сложного эфира в первичный спирт и превращением последнего в алкилгалогенид) в условиях, хорошо известных квалифицированному специалисту.
В способах (Ь) и (с) подходящие восстановители включают алюмогидрид лития. Реакция может проводиться при температуре в интервале от комнатной до температуры кипения в присутствии подходящего растворителя (например, тетрагидрофурана).
Соединения формулы II могут быть получены восстановлением соответствующего соединения формулы XXX н2
XXX аналогично способу, описанному выше.
хм ххп где Ь3 представляет собой группу, которая способна подвергаться превращениям функциональных групп (например, цианогруппа) с использованием стандартного замещения функциональной группы или стандартных способов превращения.
Например.
(1) Соединения формулы IV и V, в которых В1 представляет собой 1,2,4-триазол-3-ил, могут быть получены взаимодействием соответствующего соединения формулы XXI или XXII, в котором Ь3 представляет собой -СЫ, с НС1 (газ.) в присутствии подходящего низшего алкилового спирта (например, этанола), например, при температуре в интервале от 0°С до комнатной температуры с последующим взаимодейст вием полученного промежуточного продукта с гидразином муравьиной кислоты (например, при температуре кипения в присутствии органического растворителя (например, метанола) или без него с последующим удалением растворителя (если это необходимо) и нагревом полученного остатка до высокой температуры (например, до примерно 150°С)).
(2) Соединения формулы IV и V, в которых В1 представляет собой имидазол-2-ил, могут быть получены взаимодействием соответствующего соединения формулы XXI или XXII, в котором Ь3 представляет собой -СЫ, с НС1 (газ.) в присутствии подходящего низшего алкилового спирта (например, этанола), например, при температуре в интервале от 0° до комнатной температуры с последующим взаимодействием полученного промежуточного продукта с аминоацетальдегидом диалкилацеталем (например, диметилацеталем) (например, при температуре кипения или близкой к этой температуре в присутствии подходящего растворителя, такого как метанол), (3) Соединения формулы IV и V, в которых В1 представляет собой 1,2,3-триазол-5-ил, могут быть получены взаимодействием подходящего соединения формулы XXI или XXII, в котором Ь3 представляет собой -СЫ, с диазометаном или его защищенного производного (например, триалкилсилилпроизводного), например, при температуре в интервале от 0°С до комнатной температуры в присутствии подходящего основания (например, п-ВиЫ) и, необязательно, подходящего органического раствори теля (например, ТГФ) с последующим удалением защитной группы, как это необходимо.
(4) Соединения формулы IV и V, в которых К1 представляет собой бензимидазол-2-ил, могут быть получены взаимодействием соответствующего соединения формулы XXI или XXII, в котором Ь3 представляет собой ί.’=ΝΗ(ΘΕΐ). с 1,2-диаминобензолом. Реакция может проводиться в растворителе, таком как метанол, при повышенной температуре (например, при температуре кипения растворителя). Примеры получения 81 и т.д. предоставляют более подробные описания.
Соединения формулы IV и V, в которых К1 представляет собой Не!1, могут быть получены из соединений формулы XI и XII, соответственно, в соответствии со следующей схемой синтеза:
V где Не!1 принимает значения, определенные выше. Более подробное описание можно найти в Примерах получения 67, 68 и т.д. в публикации ^000/39089, которая полностью введена в данное описание в виде ссылки.
Соединения формулы XXI и XXII могут быть получены способами, аналогичными описанным в данной заявке, например, способами, представленными выше для получения соединений формулы II.
Другие соединения формулы (IV) и (V) могут быть получены по аналогии со способами, описанными в данной заявке (например по аналогии со способами, описанными выше для получения соединений формулы XI и XII (в частности, соответствующего -Ν02 соединения)).
В способе (б) реакция может проводиться при кипячении с обратным холодильником в присутствии подходящего органического растворителя или без него.
Соединения формулы VI могут быть получены известными способами. Например, соединения формулы VI могут быть получены нитрованием (в 4-положение) соответствующего 3аминобензольного соединения (соединение формулы II), последнее соединение может быть активировано превращением 3-аминогруппы в 3-амидогруппу с последующим гидролизом амида и восстановлением 4-нитробензольного производного. Все эти реакции могут проводиться с использованием методов, которые известны квалифицированному специалисту и описаны в Примерах получения 45-48 и т.д., приведенных ниже.
В способе (е) подходящие удаляемые группы, которые может представлять Ьд, включают галоген, такой как бром, или сульфонатную группу, такую как тозилат, мезилат или трифлат. Реакция может проводиться в полярном растворителе, который не оказывает неблагоприятного влияния на реакцию, при подходящей температуре, например 0-150°С, в присутствии основания. Необязательно может добавляться катализатор, такой как йодид натрия.
Предпочтительными условиями являются легкий избыток К4-Ьд, где Ьд = С1 или Вг, избыток основания (2,0-4,0 экв.), такого как К2СО3, NаНСО3 или третичный амин, такой как триэтиламин или основания Ханигса (Нишдк Ьаке), в полярном растворителе, таком как ТГФ, ДМФА или МеСУ при температуре в интервале от 40 до 120°С, необязательно в присутствии катализатора, такого как NаI или ΚΣ, в течение 2-24 ч (см. К.С. Ьаггоск, «Сотргейепщуе Огдашс ТгалкЕогта!юпк - А Сшбе !о Еипс!юпа1 Сгоир Ргерага!юпк», VСН, (1989), р. 397 и ссылки, приведенные в этой монографии).
Соединения формулы VIII могут быть получены из соединений формулы XXV
I
Ра
XXV где Рд представляет собой подходящую защитную группу. Подходящие защитные группы включают аллил, который может удаляться с использованием палладиевого (0) катализатора и Ν,Ν-диметилбарбитуровой кислоты (см. пример получения 53 и т.д. ниже). Соединения формулы XXV могут быть получены способами, аналогичными описанным для получения соединений формулы I.
В способе (I) подходящие восстановители включают алюмогидрид лития. Реакция может проводиться в растворителе, который не оказывает вредного воздействия на реакцию (например, тетрагидрофуране), при повышенной температуре (например, при температуре кипения растворителя).
Соединения формулы Х могут быть получены взаимодействием соединения формулы XXVI с соединением формулы XXVII в присутствии окислителя. Подходящие окислители включают диоксид магния. Реакция может проводиться в растворителе, который не оказывает вредного воздействия на реакцию (например, в диоксане), при повышенной температуре, такой как температура кипения растворителя (см. пример получения 77, \О 00/39089). Промежуточные соединения ХХ1Ха выделяются при использовании подходящих условий (см. пример получения 58, \О 00/39089).
Соединения формулы XXVI могут быть получены из соединений формулы XXVIII взаимодействием соответствующего кетона с гидразином моногидратом известными методами (и как описано в примере получения 76 и т.д. в \О00/39089).
Способ (I) особенно полезен, когда Аг представляет собой 5-или 6-членное гетероарильное кольцо, необязательно конденсированное с бензольным кольцом. Аналогичная методика может использоваться для получения соединений формулы II:
исходное нитросоединение может быть получено из соединения формулы XX, как описано выше, с использованием стадий, описанных выше (см. примеры получения 57-61 \О00/39089).
В способе (д) реакция может проводиться в растворителе, который не оказывает вредного воздействия на реакцию (например, в этаноле), сначала при температуре ниже комнатной температуры, затем при повышенной температуре (в примере 79 и т.д. \О00/39089 приводится более подробное описание).
В способе (11) подходящие кислоты включают водную соляную кислоту и концентрированную соляную кислоту, соответственно. Реакция может проводиться при комнатной температуре или температуре, близкой к комнатной, с завершением при повышенной температуре (например, при 90°С). В примере 51, приведенном в публикации \О00/39089, данный способ описывается более подробно.
В способе 0) соединение формулы XXXI может быть получено ацилированием соединения формулы VIII, которое описано выше, ацилирующим агентом формулы В4аСОЬд, где Ьд представляет собой подходящую удаляемую группу, описанную в способе (е), и включает галоген, (алкил, галогеналкил- или арил) сульфонат, ОСОВ4а (т.е. ангидрид кислоты) и т.д., что хорошо известно специалисту-практику в данной области техники. См., например, условия, используемые в способе получения 47. Связывание может, необязательно, проводиться в присутствии катализатора, например, ДМАП, в подходящем растворителе (см. КС. Ьаггоск, «Сотргсксп51ус Огдашс ТгащГогтайощ - А Сшбе 1о Гипс!юпа1 Сгоир Ргерагайопк», кесопб ебйюп, (1999), р. 1941-1949 и ссылки, приведенные в этой публикации). Предпочтительно карбоновую кислоту (0,9-1,1 экв.), 1-(3диметиламинопропил)-3 -этилкарбодиимид, НС1 (1-1,5 экв.) и 1-гидроксибензотриазол (1,0 экв.) перемешивают в ДМФА или ДХМ при комнатной температуре в течение 5-15 мин, затем добавляют аминную соль (1 экв.) и основание (ЫаНСОз, органическое основание, Βΐ3Ν или основания Ханигса (2-4 экв.)), реакция протекает в течение 2-24 ч при комнатной температуре.
Амидная связь может восстанавливаться подходящим восстановителем, например, алюмогидридом лития или бораном, в эфирном растворителе, таком как ТГФ, при 0-100°С с получением желаемого третичного амина (см. В. С. Ьаггоск, «СотргейепЦуе Огдашс Тгапкйэгтайопк - А Сшбе 1о Гцпс1юпа1 Сгоир Ргерагайопк», ν№, (1989), р. 432-434 и ссылки, приведенные в этой публикации). Предпочтительно, амид (1,0 экв.) обрабатывается алюмогидридом лития (1,0-3 экв.) при температуре в интервале от 0°С до комнатной температуры в ТГФ в течение 124 ч.
В способе (к) подходящий альдегид подвергается взаимодействию с амином, необязательно в присутствии кислотно-аддитивной соли в присутствии подходящего восстановителя (такого как цианоборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, или каталитическое гидрирование с Рб, Р1 или N1 катализаторами). Реакция приемлемо проводится в присутствии уксусной кислоты при 0-100°С в ТГФ, метаноле, ДХМ (дихлорметане) или ДХЭ (1,2дихлорэтане) в течение подходящего интервала времени, такого как 1-24 ч.
Предпочтительно, аминную соль, такую как аминную соль трифторуксусной кислоты (ТФУК), обрабатывают органическим основание (1-3 моль-эквивалентами), таким как триэтиламин или основания Ханигса, затем альдегидом (1-1,5 моль-эквивалента) и далее триацетоксиборгидридом натрия (1-2,0 моль-экв.) в ДХМ или ДХЭ при комнатной температуре в течение 2-24 ч (см. В.С. Ьаггоск, «СотргейепЦуе Огдашс Тгапккогтабопк - А Сшбе 1о Гипс!юпа1 Сгоир Ргерагайопк», кесопб ебйюп (1999), р. 835942 и ссылки, приведенные в этой публикации, и Айбе1-Мад1с е! а1., I. Огд. Сйет., 1996, 61, 3849).
Альдегиды, используемые в данном способе, могут быть получены из соответствующих спиртов с использованием подходящих окислителей (см. К.С. Ьатгоск, «Сотргейепкуе Огдашс ТгапкГогтакопк - А Сшйе Го Рипс1юпа1 Сгоир Ргерагайопк», кесопй еййюп, (1999), рр. 12341236 и 1238-1247 и ссылки, приведенные в этой публикации). Предпочтительными окислителями являются тетрапропиламмоний перрутенат (Ьеу еГ а1., 8уп!йек1к, 1994, 639-666), окисление Сверна (8\уегп охкаГюп) и аналогичные способы (Т1й^е11, Огдашс Кеасйопк, 1990, 39, 297572) и перйодированный реагент ДессаМартина (Иекк-Магйп Репойпапе теадепГ) (Ьекк еГ а1., 1. Огд. Сйет., 1983, 48, 4155-4156).
Для получения различных соединений формулы (I) или их промежуточных продуктов могут осуществляться взаимопревращения различных функциональных групп соединений формулы (I) или их промежуточных продуктов. Некоторые из них описаны ниже.
Анилины могут превращаться в мочевину с использованием цианата калия (избыток) в водном кислотном растворе (см. Сгокк еГ а1., 1. Мей. Сйет., 1985, 28, 1427-1432).
Сложные эфиры могут превращаться в соответствующие спирты с использованием подходящего восстановителя (см. К.С. Ьатгоск, «СотргейепкАе Огдашс ТгаикГогтаГюпк - А Сшйе Го Рипс1юпа1 Сгоир РгерагаГюпк», кесопй еййюп, (1999), рр. 1117-1120 и ссылки, приведенные в этой публикации). Подходящие восстановители включают гидрид диизобутилалюминия (ййкоЬиГу1а1ит1шит йуйпйе - Ь1ВАЬ) (см. \Ут1егГе1Й. Бупйекй. 1975, 617) и алюмогидрид лития (Ь1А1Н4) (см. Вго^п, Огд. КеасГюп, 1951, 6, 469). Реакция имеет вид
Спирты могут быть получены из соответствующей кислоты с использованием подходящего восстановителя (см. К.С. Ьатгоск, «Сотргейепыуе Огдашс ТгапкГогтакопк - А Сшйе Го РипсГюпа1 Сгоир Ргерагайопк», кесопй еййюп, (1999), рр. 1114-1116). Предпочтительно, восстановитель представляет собой либо боран (ВН3 (1-2 экв.), 1. Огд. Сйет., 1973, 38, 2786), либо Ь1А1Н4 (1-4 экв.) в эфирном растворителе, таком как ТГФ, при 0-80°С в течение 1-24 ч. Реакция имеет вид
Способы прямого получения алкилгалогенидов и алкилсульфонатов из их спиртов описаны в публикации К.С. Ьатгоск, «СотргейепкАе Огдашс ТгапкГогтакопк - А Сшйе Го РипсГюпа1 Сгоир РгерагаГюпк», кесопй еййюп, (1999), рр. 689-700 и ссылках, приведенных в ней.
Бензилацетали могут подвергаться обработке подходящим восстановителем в присутствии кислоты Льюиса или органической кислоты с получением бензилоксиспиртов. Типичные примеры приведены в публикациях Огдашс РгерагаГюпк апй Ргосейигек, 1пГ., 1991, 23, 4, 427431 (2гС14/Ь1А1Н4;); 1. Огд. Сйет., 1987, 52, 2594 (2п(ВН4)2/Ме381С1); Огдашс РгерагаГюпк апй Ргосейигек, 1пГ., 1985, 17(1), 11-16 (ИаВН/ТФУ). Реакция имеет вид
Для квалифицированного специалиста будет ясно, что соединения формулы I могут превращаться в другие соединения формулы I с использованием известных методов. Например, соединения формулы I, в которых Υ1 представляет собой алкоксикарбонил, могут превращаться в соединения, в которых Υ1 представляет собой алкил, замещенный ОН, восстановлением с помощью Ь1А1Н4 (более подробное описание приводится в примере 57). Аналогично, промежуточные соединения могут подвергаться взаимопревращениям с использованием известных методов (см. пример получения 85).
Промежуточные соединение, такие как соединения формул III, XV, XVIII, XIX, XX, VII,
IX, XXVI, XXVII и XXVIII и их производные, когда не являются коммерчески доступными или не последовательно описаны, могут быть получены по аналогии со способами, описанными в данной заявке, или посредством общеизвестных методик синтеза в соответствии со стандартными способами из доступных исходных веществ при использовании подходящих реагентов и условий реакций.
Изобретение, кроме того, относится к промежуточным соединениям формул II, IV, V, VI,
X, Xе, XI, XII, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXIX, XXIXа, XXX и XXXI, которые определены выше.
Когда желательно или необходимо, соединение формулы (I) может быть преобразовано в его фармацевтически приемлемую соль, обычно, смешением растворов соединения формулы (I) и нужной кислоты или нужного основания, как это подходит. Соль может быть высажена из раствора и собрана фильтрованием или может быть собрана другими способами, например испарением растворителя. Соли обоих типов также могут быть получены или подвергаться взаимному превращению с помощью способов, в которых применяются ионно-обменные смолы.
Соединения по данному изобретению могут быть очищены обычными методами, например, разделение диастереомеров может достигаться такими традиционными способами, как фракционная кристаллизация, хроматография или ВЭЖХ стереоизомерной смеси соединения формулы (I) или его соли. Отдельный энантиомер соединения формулы (I) также может быть получен из соответствующего чистого проме жуточного соединения или разделением, например ВЭЖХ соответствующего рацемата с использованием подходящей хиральной основы или фракционной кристаллизацией диастереомерных солей, полученных взаимодействием соответствующего рацемата с подходящим оптически активным основанием или кислотой.
Соединения по данному изобретению являются полезными, поскольку обладают фармакологической активностью по отношению к животным, в частности млекопитающим, включая человека. Следовательно, они рекомендуются для применения в качестве фармацевтических средств и, в частности, для применения в качестве лекарственных средств для животных.
В соответствии с дополнительным аспектом по данному изобретению, предложены соединения по данному изобретению для применения в качестве лекарственных средств, таких как фармацевтические средства и лекарственные средства для лечения животных, например, для лечения опиат-проводимых заболеваний и состояний.
Термин «лечение» в данном описании включает как терапевтическое (лечебное), так и профилактическое применение.
В частности, было установлено, что вещества по данному изобретению могут использоваться при лечении заболеваний и состояний, модулируемых посредством опиатных рецепторов, таких как синдром воспаленной толстой кишки, запор, тошнота, рвота, зуд, расстройство аппетита, опиатные передозировки, депрессия, зависимость от табака и хронический алкоголизм, половая дисфункция, удар, приступ, повреждение спинного мозга и/или травма головы; и состояний, характеризующихся наличием зуда как симптома.
Следовательно, в соответствии с еще одним аспектом по данному изобретению, предложено применение соединений по данному изобретению при получении лекарственного средства для лечения заболеваний, модулируемых посредством опиатного рецептора. Кроме того, предложено применение соединений по данному изобретению при получении лекарственного средства для лечения синдрома воспаленной толстой кишки, запора, тошноты, рвоты, зуда, расстройств аппетита, опиатных передозировок, депрессии, зависимости от табака, хронического алкоголизма, половой дисфункции, удара, приступа, повреждения спинного мозга и/или травмы головы; и состояний, характеризующихся наличием зуда как симптома.
Следовательно ожидается, что соединения по данному изобретению могут использоваться для лечения или профилактики зудящих дерматозов, включая аллергический дерматит и атопию, у животных и людей. Другие заболевания и состояния, которые могут упоминаться в этой связи, включают контактный дерматит, псориаз, экзему и укусы насекомых.
Таким образом, изобретение относится к способу лечения или профилактики заболевания, модулируемого посредством опиатного рецептора. Предложен также способ лечения синдрома воспаленной толстой кишки, запора, тошноты, рвоты, зуда, расстройств аппетита, опиатных передозировок, депрессии, зависимости от табака, хронического алкоголизма, половой дисфункции, удара, приступа, повреждения спинного мозга и/или травмы головы; и болезненного состояния у животного (например, млекопитающего), характеризующегося наличием зуда как симптома, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения по данному изобретению животному, которое нуждается в таком лечении.
Соединения по данному изобретению обычно могут вводиться перорально или любым парентеральным способом в форме фармацевтических препаратов, включающих активный ингредиент, необязательно в виде нетоксичной органической или неорганической кислотноили основно-аддитивной соли в фармацевтически приемлемой дозированной лекарственной форме. В зависимости от заболевания и пациента, которые подлежат лечению, а также от способа введения, композиции могут вводиться в различных дозах (см. ниже).
Хотя можно вводить соединение по данному изобретению непосредственно без любой рецептуры, соединения предпочтительно применяются в виде фармацевтического или ветеринарного препарата, включающего фармацевтически или ветеринарно приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель и соединение по данному изобретению. Носитель, разбавитель или наполнитель может выбираться с учетом предполагаемого способа введения и стандартной фармацевтической и/или ветеринарной практики. Фармацевтические композиции, включающие соединения по данному изобретению, могут содержать от 0,1 до 90,0 процентов активного ингредиента из расчета на массу.
Способы, с помощью которых соединения могут вводиться для ветеринарного применения, включают пероральное введение в виде капсулы, болюса, таблетки или вливанием животному, местное применение в виде мази, препарата для смачивания, наложения на больное место, погружения, опрыскивания, в виде пенки, шампуня или в виде ошейника или порошка или, альтернативно, они могут вводиться инъекцией (например, подкожно, внутримышечно или внутривенно) или в виде имплантата. Такие препараты могут быть получены стандартным способом в соответствии со стандартной ветеринарной практикой.
Препараты будут изменяться с учетом массы активного соединения, содержащегося в нем, в зависимости от вида животного, подлежащего лечению, тяжести и типа инфекции и массы тела животного. Для парентерального, местного и перорального введения обычные интервалы доз активного ингредиента составляют от 0,01 до 100 мг на кг массы тела животного. Предпочтительно интервал доз составляет от 0,1 до 10 мг на кг.
В любом случае, практикующий ветеринар или квалифицированный специалист будет способен определить действующую дозу, которая будет наиболее приемлемой для индивидуального пациента и которая может изменяться в зависимости от вида, возраста, массы и чувствительности конкретного пациента. Указанные выше дозировки являются общими примерами; конечно, могут иметь место отдельные случаи, в которых применимы более высокие или более низкие интервалы доз, и такие случаи охватываются областью по данному изобретению.
При ветеринарном применении соединения по данному изобретению особенно важны для лечения зуда у домашних животных, таких как кошки и собаки, а также у лошадей. В качестве альтернативы для лечения животных соединения могут вводиться вместе с кормом для животных и для этой цели могут приготавливаться концентрированная пищевая добавка или заранее приготовленная смесь для смешения с обычным кормом для животных.
При применении для людей соединения вводятся в виде фармацевтического препарата, содержащего активный ингредиент в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. Такие композиции включают стандартную таблетку, капсулу или препараты в виде мази, которые приготавливаются в соответствии со стандартной фармацевтической практикой.
Соединения по данному изобретению могут вводиться сами по себе или в сочетании с одним или несколькими лекарственными средствами, используемыми для лечения или профилактики заболевания или для снижения или подавления симптомов. Примеры таких лекарственных средств (которые приводятся для иллюстрации и не должны рассматриваться как ограничение) включают противопаразитные средства, например, фипронил (ίίρτοηίΐ), луфенурон (1иГепигоп), имидаклоприд (пшйас1орпй), авермектины (ауетшесйпк) (например, абамектин (аЬашесйп), ивермектин (1уегшесйп), дорамектин (йоташесйп)), милбемицины (шПЬешусшк), фосфорорганические вещества, пиретроиды, антигистаминные вещества, например, хлорфенирамин (сЫотрйешташше), тримепразин Пптерга/ше), дифенгидрамин (йрйепйуйгашше), доксиламин (йоху1ашше), противогрибковые средства, например, флуконазол (Г1исопахо1е), кетоконазол (ке1окопахо1е), итраконазол (Цгасопахо1е), гризеофулвин (дп/еоГиМп), амфотерицин Б (атр1ю1епсш В); противобактериальные средства, например, энрофлаксацин (епгоПахасш), марбофлоксацин (шаЬтойахасш), ампициллин (ашрюШш), амоксициллин (ашоху сШш); противовоспалительные средства, например, преднизолон (ртейш8о1опе), бетаметазон (Ье1ате1йакопе), дексаметазон (йехашеЛакопе), капрофен (саргоГеп), кетопрофен (ке1оргоГеп); пищевые добавки, например, гаммалинолевая кислота; и смягчающие средства. Следовательно, данное изобретение дополнительно предоставляет продукт, содержащий соединение по данному изобретению и одно или несколько соединений, выбранных из представленного выше перечня, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении заболеваний, модулируемых посредством опиатных рецепторов.
Квалифицированному специалисту также понятно, что соединения по данному изобретению могут приниматься в виде единичной дозы или «по требованию» (например, как необходимо или желательно).
Таким образом, в соответствии с еще одним аспектом, данное изобретение относится к фармацевтическому или ветеринарному препарату, включающему соединение по данному изобретению в смеси с фармацевтически или ветеринарно приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
Соединения по данному изобретению могут также обладать тем преимуществом при лечении человека и/или животных пациентов, что они могут быть более эффективными, менее токсичными, иметь более широкий спектр активности, оказывать более сильное действие и легче абсорбироваться, а также они могут обладать другими полезными фармакологическими свойствами по сравнению с соединениями, известными в данной области техники.
Биологические активности соединений по данному изобретению определялись с помощью следующего метода.
Биологическое испытание
Соединения по данному изобретению, как установлено, проявляют активность в трех опытах связывания рецепторов, выбранных для мю-, каппа- и дельта-опиоидных рецепторов, в мозге собаки. Опыты проводились следующим образом.
В качестве источника ткани мозга собаки используют лабораторных племенных гончих. Животных безболезненно умерщвляют, их мозг удаляют и отделяют мозжечок. Оставшуюся ткань мозга делят на небольшие кусочки массой примерно 3 г и гомогенизируют в 50 мМ Тпкбуфера (рН 7,4) при 40°С, используя гомогенизатор ткани марки Кшешайса Ро1у1гоп. Полученный гомогенат центрифугируют при 48,400хд в течение 10 мин и супернатант выгружают. Пеллет снова суспендируют в Тпкбуфере и выдерживают при 37°С в течение 10 мин. Центрифугирование, повторное суспендирование и инкубирование повторяют еще дважды, конечный пеллет снова суспендируют в
Тпз-буфере и хранят при -80°С. Мембранный материал, приготовленный таким образом, может храниться до четырех недель до применения.
Для проведения оценки на мю-, каппа- и дельта-опиоидных рецепторах экспериментальное вещество с возрастающими концентрациями (5х10-12 - 10-5 М), Тпз-буфер и 3Н лиганд (мю = |И-Л1а2. Ν-Ме-Рбе4, С1у-о15]-Епкерба1ш,
ИАМСО; каппа=и-69, 593; дельта= ЕпкерНаНп, [И-реп^ИРИРЕ), объединяют в полистирольных пробирках. Реакцию инициируют добавлением ткани, и смесь выдерживать при комнатной температуре в течение 90 мин. Реакцию заканчивают быстрым фильтрованием с использованием клеточного харвестера Вгапбе1 Се11 Нагуез1ег™ через фильтры стекловолокна Ве1ар1а!е™6Е/А, предварительно смоченные в 50 мМ Тпз-0,1%, полиэтилениминном буфере (рН 7,4). Фильтры после этого промывают три раза 0,5 мл ледяного Тпз-буфера (рН 7,4). Для мю- и дельта-опытов промытые фильтры помещают в мешки и добавляют 81агзст1™ сцинтиллянт, для каппа-опытов используют твердый сцинтиллянт МеШ1ех™ В/Н8. Мешки, содержащие фильтры и сцинтиллянт, запаивают и обсчитывают с помощью бэта-счетчика Ве1ар1а1ет™ 1204.
Для каждого экспериментального соединения изготавливают дублирующие образцы, и полученные данные анализируют с использованием программного обеспечения 1С50 анализа СгарНраб Рпзт. Значение Κι вычисляют с использованием Сгарбраб Рпзт в соответствии со следующей формулой:
К1=1С50/1+[3Н лиганд |/Κυ, где 1С50 - концентрация, при которой 50% 3Н лиганда замещается испытываемым соединением, и К,, - константа диссоциации для 3Н лиганда на рецепторном сайте.
Биологическая активность
Значения Κι некоторых соединений по данному изобретению определяют в опытах связывания опиоидных рецепторов, и устанавливают, что соединения обладают значениями Κι 4000 нМ или менее для мю-рецептора.
Полагают, что способы, используемые в приведенных далее примерах, приводят к получению соединений, обладающих стереохимической структурой, представленной ниже, и такие соединения являются предпочтительными к2 1 (Х)п—ТдгГ к
где Я1-4 и (Х)п принимают значения, определенные выше.
Изобретение иллюстрируется представленными далее примерами и способами получе ния, в которых могут использоваться следующие аббревиатуры:
АРС1 (аЦпозрНепс ргеззиге сбетка1 ίοηίζΗΐοη) = химическая ионизация при атмосферном давлении;
ДМФА - диметилформамид;
ДМСО = диметилсульфоксид;
д (применительно ко времени) = день; д (применительно к ЯМР) = дуплет;
Е8 (применительно к МС) = электрораспыление;
Е1ОАс = этилацетат;
ЕЮН = этанол;
ч = часы;
МеОН = метанол;
мин = минуты;
МС = масс-спектр; п-ВиОН= н-бутанол;
ОИ8 = октадецилсилил;
ТГФ = тетрагидрофуран; Т8Р = термораспыление.
Температуры плавления определены с использованием аппарата определения температуры плавления Са11епкатр и не корректировались. Данные ядерного магнитного резонанса (ЯМР) относятся к 1Н и получены с использованием спектрометра Уапап ИпПу 300 или 400, причем наблюдаемые химические сдвиги (δ) совместимы с предполагаемыми структурами. Данные масс-спектроскопии (МС) получены на Е1зопз 1п81гцтеп18 Тпо 1000, или на Е1зопз 1п81гитеп18 Тпо 1000 АРС1 или на Етпфап Ν-ινίда!ог М8 или на Мюготазз Р1а1Гогт ЬС спектрометре. Вычисленные и наблюдаемые ионы, заключенные в кавычки, относятся к изотопной композиции самой низкой массы. Комнатной температурой называется температура 20 - 25°С. Масс-спектрометр, который используется в качестве детектора на аналитической ВЭЖХ-МСсистеме, представляет собой аппарат марки Μίсготазз УС Р1а1Гогт II, работающий на программном обеспечении Мазз1упх/Ореп1упх. Система может определять положительный и отрицательный ион с электрораспылительными или с АРС1-зондами и калибруется до 1972 Дальтон, она собирает полные данные диодной антенной решетки от 190 до 600 нм.
ВЭЖХ означает высокоэффективную жидкостную хроматографию. Условия выполнения ВЭЖХ.
Условие 1: колонка Яашш Иупатах™, 8 мкм ОИ8, 24х300 мм, температура колонки 40°С, объемная скорость потока 45 мл/мин, элюирование: метанол:вода (70:30), УФ обнаружение продукта при 246 нм.
Условие 2: колонка Яашш Иупатах™, 5 мкм ОИ8, 21,6х250 мм, температура колонки 40°С, объемная скорость потока 5 мл/мин, элюирование: ацетонитрил:вода (50:50), УФ обнаружение продукта при 246 нм.
Условие 3: колонка Яашш Иупатах™, 8 мкм ОИ8, 41х250 мм, температура колонки
40°С, объемная скорость потока 45 мл/мин., элюирование: ацетонитрил:0,1М водный ацетатаммониевый буфер (50:50), УФ обнаружение продукта при 235 нм.
Условие 4: колонка Ркепотепех Маде11ап™, 5 мкм С18 диоксид кремния, 21,2х150 мм, температура колонки 40°С, объемная скорость потока 20 мл/мин, элюирование с градиентом: ацетонитрил:0,1М водный ацетатаммониевый буфер (от 30:70 до 95:5 в течение 10 мин), УФ обнаружение продукта при 220 нм.
Условие 5: колонка Р1епотепех Маде11ап™, 5 мкм ΟΌ8, 21,2х150 мм, температура колонки 40°С, объемная скорость потока 20 мл/мин, элюирование с градиентом: ацетонитрил:0,1М водный ацетатаммониевый буфер (от 5:95 до 95:5 в течение 20 мин), УФ обнаружение продукта при 215 нм.
Условие 6: колонка Р1епотепех Маде11ап™, 5 мкм С1з диоксида кремния, 4,6х150 мм, температура колонки 40°С, объемная скорость потока 1 мл/мин, элюирование с градиентом: ацетонитрил:0,1М водная гептансульфоновая кислота (от 10:90 до 90:10 в течение 10 мин), УФ обнаружение продукта при 220 нм.
Условие 7: колонка Р1епотепех Маде11ап™, 5 мкм С18 диоксид кремния, 21,2х150 мм, температура колонки 40°С, объемная скорость потока 20 мл/мин, элюирование с градиентом: ацетонитрил:0,05М водный ацетатаммониевый буфер (50:50 в течение 15 мин, затем от 50:50 до 90:10 в течение 5 мин), УФ обнаружение продукта при 220 нм.
Условие 8: колонка Р1епотепех Маде11ап™, 5 мкм С18 диоксид кремния, 21,2х150 мм, температура колонки 40°С, объемная скорость потока 20 мл/мин, элюирование с градиентом: ацетонитрил:0,1М водный ацетатаммониевый буфер (от 15:85 до 85:15), УФ обнаружение продукта при 220 нм.
Условие 9: колонка Р1епотепех Маде11ап™, 5 мкм ΟΌ8, 10х150 мм, температура колонки 40°С, объемная скорость потока 5 мл/мин, элюирование с градиентом: ацетонитрил:0,1М водный ацетатаммониевый буфер (от 5:95 до 30:70 в течение 5 мин, затем 30:70 в течение дополнительных 20 мин), УФ обнаружение продукта при 225 нм.
Условие 10: колонка Р1епотепех Маде11ап™, 5 мкм С18 диоксид кремния, 21,2х150 мм, температура колонки 40°С, объемная скорость потока 20 мл/мин, элюирование с градиентом: ацетонитрил:0,1М водный ацетат аммония (от 5:95 до 40:60 в течение 5 мин, затем 40:60 в течение дополнительных 25 мин), УФ обнаружение продукта при 210 нм.
Условие 11: колонка Р1епотепех Маде11ап™, 5 мкм ΟΌ8, 10х150 мм, температура колонки 40°С, объемная скорость потока 5 мл/мин., элюирование с градиентом: ацетонитрил:вода (от 5:95 до 55:45 в течение 5 мин), УФ обнаружение продукта при 210 нм.
Форма свободного основания азабициклов может быть получена из гидрохлоридной или ацетатной солей, например, следующим способом. Соль (0,3 ммоль) растворяют в дихлорметане (20 мл) и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл). Основную смесь отделяют и водный слой экстрагируют дихлорметаном (2х20 мл). Объединенные органические экстракты сушат (№ь8О4) и концентрируют в вакууме с получением свободного основания.
8РЕ картридж относится к картриджу твердофазной экстракции (койб-рйаке ех1гасйоп). Они могут быть коммерчески доступны от Уапап (Меда Вопб Е1и1®) или !ко1и1е'™.
Обращаем внимание на то, что в примерах 1-144 приведены соединения, относящиеся к данному изобретению, но с другими В4 группами, и они заявлены в Международной заявке на патент № АО 00/39089, которая введена в описание в виде ссылки.
Ряд дополнительных примеров, например, примеры в таблице ниже, могут выполняться с использованием способов А-К, описанных ниже, и в условиях, описанных в приведенной далее таблице.
Способ А. Алкилирование.
Алкилирование амина формулы VIII или его соли с помощью В4Ьд, где Ьд представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как галоген, трифлат, мезилат и т.д., в присутствии основания, необязательно в присутствии катализатора, в полярном растворителе при температуре в интервале от 0 до 150°С.
Предпочтительно, алкилирование проводят с помощью В4Ьд (небольшой избыток), где Ьд=С1 или Вг, с избытком основания (2,0 - 4,0 экв.), такого как К2СО3, NаНСΟ3 или третичный амин, например триэтиламин или основания Ханигса, в полярном растворителе, таком как ТГФ, ДМФА или МеСН при температуре в интервале от 40 до 120°С, необязательно в присутствии катализатора, такого как NаI или XI, в течение 2-24 ч.
См. В.С. Ьаггоск, «СотргейепДуе Огдатс Тгапк£огтайопк-А Сшбе 1о Еипсйопа1 Сгоир Ргерагайопк», VСН, (1989), р. 397 и ссылки, приведенные в ней.
Например,
Ьд=Вг или С1
Условия: Аминная соль (1,0 экв.), XX (1,1 экв.), НаНСО3 (2-4.0 экз.), ДМФА, NаI (кат.), от 40 до 120°С
Способ В. Восстановительное аминирование.
Обрабатывают соответствующий альдегид В4аСНО амином формулы VIII в присутствии подходящего восстановителя (такого как цианоборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия или каталитическое гидрирование с применением Рй, Р! или N1 катализаторов). Реакцию часто проводят в присутствии уксусной кислоты при 0-100°С в ТГФ, МеОН, ДХМ или ДХЭ (1,2дихлорэтане) в течение 1-24 ч.
Предпочтительно аминную соль обрабатывают органическим основанием (1-3 экв.), таким как триэтиламин или основание Ханигса, и затем последовательно альдегидом (1-1,5 экв.), триацетоксиборгидридом натрия (1-2,0 экв.) в дихлорметане или ДХЭ при комнатной температуре в течение 2-24 ч (см. В.С. Ьаггоск, «СотргеЬепыуе Огдатс ТгапкГогтайопк - А Сшйе ΐο Рипс!юпа1 Сгоир Ргерагайопк», кесопй еййюп, (1999), р. 835-842 и ссылки, приведенные в этой публикации, а также АЬйе1-Мад1й е! а1., ЬОгд. СЬет., 1996, 61, 3849).
Условия: Аминная соль (1,0 экв.), ВСНО (1-1,5 экв.), Ε!3Ν (1-3 экз.), Ыа(ОАс)3ВН (1-2 экв.), ДХМ, комнатная температура.
Способ С. Восстановление амида формулы XXXI.
Карбониламид может подвергаться восстановлению подходящим восстановителем, например, алюмогидридом лития или бораном, в эфирном растворителе, таком как ТГФ, при 0100°С с получением желаемого третичного амина (см. В.С. Ьаггоск, «СотргеЬепыуе Огдатс ТгапкГогтайопк - А Сшйе !о Рипсйопа1 Сгоир Ргерага!юпк», УСН, (1989), рр. 432-434 и ссылки, приведенные в этой публикации).
Предпочтительно амид (1,0 экв.) обрабатывают алюмогидридом лития (1,0-3 экв.) при температуре в интервале от 0°С до комнатной температуры в ТГФ в течение 1-24 ч, например,
Способ Ό. Окисление.
Альдегиды, используемые в способе В, могут быть получены с помощью подходящих окислителей (см. В.С. Ьаггоск, «СотргеЬепшуе Огдатс ТгапкГогтайопк - А Сшйе !о Рипс!юпа1
Сгоир Ргерагайопк». кесопй еййюп, (1999), рр. 1234-1236, 1238-1247, и ссылки, приведенные в данной публикации).
Предпочтительными окислителями являются перрутенат тетрапропиламмония (Ьеу е! а1., 8уп1йек1к, 1994, 639-666), окисление Сверна и аналогичные методы (Т1й^е11, Огдатс Веасйопк, 1990, 39, 297-572) и перйодированный реагент Десса-Мартина (Оекк-Магйп Регюйшапе геадеп!) (Ьекк е! а1., 1. Огд. СЬет., 1983, 48, 4155-4156) н
окислитель , 1
Способ Е.
Связывание соли кислота/амин приводит к получению амидов формулы XXXI либо при использовании смеси хлорангидрид кислоты + амин в подходящем растворителе или кислоты, активированной подходящим реагентом, необязательно в присутствии катализатора, например, ДМАП в подходящем растворителе (см. В.С. Ьаггоск, «СотргеЬепыуе Огдатс ТгапкГогтайопк-А Сшйе !о Рипс!юпа1 Сгоир Ргерагайопк», кесопй еййюп, (1999), рр. 1941-1949 и ссылки, приведенные в этой публикации). Предпочтительно, карбоновую кислоту (0,9-1,1 экв.), 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид, НС1 (1-1,5 экв.) и 1-гидроксибензотриазол (1,0 экв.) перемешивают в ДМФА или ДХМ при комнатной температуре в течение 5-15 мин. и затем добавляют аминную соль (1 экв.) и основание (ЫаНСО3 или органическое основание, Εΐ3Ν или основание Ханигса (2-4 экв.)), реакцию проводят в течение 2-24 ч при комнатной температу-
Способ Р. Получение мочевины.
Анилины могут превращаться в мочевину при использовании цианата калия (избыток) в водном растворе кислоты (см. Сгокк е! а1., 1. Мей. СЬет., 1985, 28, 1427-1432), то есть в соответствии со следующей реакцией:
Способ С. Превращение сложного эфира в спирт.
Сложные эфиры могут превращаться в соответствующий спирт при использовании подходящего восстановителя (см. В.С. Ьаггоск, «СотргеЬеи81уе Огдатс ТгапкГогтайопк - А Сшйе !о Рипс!юпа1 Сгоир Ргерагайопк», кесопй ебйюп, (1999), рр. 1117-1120 и ссылки, приведенные в этой публикации). Подходящие восстановители включают гидрид диизобутилалюминия (бп8оЬи!у1а1ит1шит йубпбе - О1ВАЬ, см. Ат1егГе1б1 8уп1йе515, 1975, 617) и алюмогидрид лития (Ιίΐΐιίιιιη а1ит1шит йубпбе - Ь1А1Н4, см. ΒΐΌ\νπ, Огд. Кеасйопк, 1951, 6, 469).
Реакция имеет следующий вид:
Способ Н. Получение спирта из кислоты.
Следует представлять, что спирты, используемые в способе Ό, могут быть получены из соответствующей кислоты с использованием подходящего восстановителя (см. К. С. Ьаггоск, «СотргейепЦуе Огдашс ТгапкГогтайопк - А Сшбе !о Еипсйопа1 Сгоир Ргерагайопк», кесопб ебШоп, (1999), рр. 1114-1116). Предпочтительно, восстановитель представляет собой боран (ВН3 (1-2 экв.)) (1. Огд. Сйет., 1973, 38, 2786) или Ь1А1Н4 (1-4 экв.) в эфирном растворителе, таком как ТГФ, температура реакции 0-80°С, продолжительность 1-24 ч.
Способ I. Получение галогенида из спирта.
Следует представлять, что К4Ьд, используемый в способе А, может быть получен из соответствующего спирта К4аОН.
Прямые способы получения алкилгалогенидов и алкилсульфонатов из их спиртов описаны в публикации К. С. Ьаггоск, «СотргейепЦуе Огдашс ТгапкГогтайопк - А Сшбе !о Еипс!юпа1 Сгоир Ргерагайопк», кесопб ебйюп, (1999), рр. 689-700 и ссылках, приведенных в ней.
Способ 1. Получение бензилоксиспиртов из бензилгалогенидов.
Бензилоксиспирты могут быть получены кипячением с обратным холодильником соответствующего бензилгалогенида с натрием или гидридом натрия и полиметиленгликолем в ксилоле (см. 1. Ат. Сйет. 8ос., 1951, 3159-3162). Реакция имеет следующий вид:
X· галогенид
Способ К. Получение бензилоксиспиртов из ацеталей.
Ацетали могут обрабатываться подходящим восстановителем в присутствии кислоты Льюиса или органической кислоты с получением бензилоксиспиртов. Типичные примеры см. в публикациях: Огдашс Ргерагайопк апб Ргосебигек, 1п!., 1991, 23, 4, 427-431, 2гС14/Ь1А1Н4; ЕОгд. Сйет., 1987, 52, 2594, 2п(ВН4)2/Ме381С1; и Огдашс Ргерагайопк апб Ргосебигек, 1п!., 1985,
17(1), 11-16, NаΒΗ4/ТΕΑ. Реакция имеет сле дующий вид
Прекурсор(ы)
Способ связывания (диметиламино)этокси]этил
Способ В
Восстановитель )фенилметансульфонамид ное аминирование
НО.
2-(2-(6-этил-б-{3ΝΗ.
пиридинилметокси)этил!-3Получение амида
О
НО.
Ά
-б-этил-3-азабицикВосстановительно нил)метансульфонамид
I
забицикло[3.1.0]гекс-31 этокси!ацетамид азабицикло[3.1.0]гекс-6!нил)метансульфонамид
- (6—этил— трифторэтокси забицикло[3.1.0]гексIметансульфонамид пропинилокси)этил]-3азабицикло [ 3.1.0]гекс-6Алкилирование
Способ Р
Окисление [(метилсульфонил)амино)фе
Способ В
О а аминирование
н
О
Ν- (3-(3-[2(аллилокси)этил)-б-этил3-азабицикло[3.1.0]гек-бил}фенил)метансульфонамид
158
159
2-(4-[2-(6-ЭТил-б-(3[(метилсульфонил)амино]фе нил}-3азабицикло[3.1.0]гекс-3ил)этокси]фенил[ацетамид
Способ А
154
Примеры (СН2)Г1О(СН2)пАг
155
156
Все другие (СН2) п0 (СН2) пАг примеры могут быть получены двух-стадийным способом из бензилового спирта или бензилхлорида.
Арильные заместители (смесь арильных и арилоксипримеров) ;
Т57
Ν- (3-{6-этил-З-[2 - (2метоксиэтокси)этил]-3азабицикло[3.1.0]гекс-6ил)фенил)метансульфонамид
Ν-(3-{3-[2-(циклогексилметокси)этил)-6-этил-Зазабицикло[3.1.0]гекс-6ил[фенил)метансульфонамид
Ν-[3-(3-(2-((4хлорбенэил)окси]этил[-6этил-3азабиникло[3.1.0]гекс-бил) фенил] метансульфонамид
Ν-[3—(б—этил-3-{2—[(4метоксибензил)окси)этил)3-азабицикло[ 3.1.0]гекс6-ил)фенил]метансульфонамид
- [2- (б-этил-6-)3((метилсульфонил)амино]фе нил)-3азабицикло(3.1.0)гекс-3ил)этокси]бензиламид
Общую методику см. в б. Ат.
СЬет. Зое.,
1951, 3159-3162.
Способ В и Р
14-(3-(3-(2-(4аминофенокси)этил]-6этил-3азабицикло[3.1.0]гекс-6ил[фенил)метансульфонамид
Ν-{3-(3-(2-(4[ (аминокарбонил)амино]фен окси[этил)-6-этил-Зазабицикло[3.1.0]гекс-6ил)фенил)метансульфонамид
Способ С и Е
Способ Г
162
- [2 - (б-этил-6-{3-
[ (метилсульфонил)амино) фенил]-3-азабицикло [3.1.0]гекс-3-илэтокси]бензолсульфонамид
Ν-[3-(б-этил-3-{2-[4(метилсульфонил)фенокси]э тил)-3азабицикло[3.1.0]гекс-бил) фенил]метансульфонамид
Способы С и Е
Метил 4-[2-(6-этил-б-{3((метилсульфонил)амино]фе нил)-3азабицикло[3.1.0]гекс-3ил)этокси]бензоат
Метил {4-[2-(6-этил-б-{3(гидроксиметил)фенокси]эт
Ν-(3-{6-этил-З-[2-(4[(метилсульфонил)амино]фе аэабицикло[3.1.0]гекс-3ил)этокси]фенокси}ацетат аэабицикло[3.1.0]гекс-6ил)фенил]метансулфонамид бифенил]-4-илокси)этил]6-этил-Зазабицикло[3.1.0]гекс-бил } фенил) метансуль фонами.!!
дигидро-1,З-оксазол-2ил)фенокси]этил}-6-этил3-азабицикло[3.1.0]гексметансульфонамид феноксифенокси)этил]-3171
Ν— (3—{3—[2 — (бензилокси)бензил]-6этил-3азабицикло[3.1.0]гекс-6ил}фенил)метансульфонамид
Коммерчески доступный альдегид Способы В
172
Ν-(3-{3-[2-(4бензилфенокси)этил]-6этил-3азабицикло[3.1.0]гекс-6ил}фенил)метансульфонамид
Ν-(3-[3-(4-цианобензил)б-этил-3азабицикло[3.1.0]гекс-бил }фенил)метансульфонамид
Способы С и Е
Коммерчески доступный альдегид Способ В
174 ЦЧ о о Заявка Великобритании ЦК-419966 Ν-(3-{3-[2-(4- циклопропилфенокси)этил]6-этил-З- азабицикло[3.1.0]гекс-бил } фенил) метансульфонамид Заявка Великобритании 180220 Способ А
Заместители ос-
новных
алкил/алкенил/ал-
кинильных цепей:
175 Фенил 3-(6-этил-б-(3-
УЧ о' 'о [(метилсульфонил)амино]фе нил}-3- а-АХ)
1 азабицикло[3.1.0]гекс-3- Способ А
ил)пропаноат
176 Бензил 4-(6-этил-б-[3-
рАг (1Д о о [(метилсульфонил)амино]фе нил}-3- азабицикло[3.1.0]гекс-3-
ДД ил)бутаноат Способ А
7
о
177
178
179
О
180
181
182
183
Ν- (3 - (б-этил-3-(З-оксо-Зфенилпропил)-3азабицикло[3.1.0]гекс-6ил]фенил)метансульфонамид
Ν- (3-{3-[3-(2,3-дигидро1Н-инден-5-ил)-3оксопропил]-6-этил-Зазабицикло[3.1.0]гекс-бил] фенил) метансульфонамид
2- (6-этил-{3— [ (метилсульфонил)амино]фе нил)-3азабицикло(3.1.01гекс-3ил)этилбензоат
2- (6-этил-6-{3[ (метилсульфонил)амино)фе нил}-3азабицикло[3.1.0]гекс-3ил)этилцианоацетат
2- (6-этил-6-{3[ (метилсульфонил)амино1 фе азабицикло[3.1.О]гекс-3ил)этил-1,5-диметил-3оксо-2-фенил-2,3-дигидро1Н-пиразол-4-карбоксилат
Ν- (3-{3-[ (4-третбутилциклогексил)метил]6-этил-Зазабицикло(3.1.0]гекс-бил) фенил) метансульфонамид
Ν- (3-(б-этил-3-[ (4метоксициклогексил)метил] -3-азабицикло[3.1.0]гекс6-ил)фенил)метилметансульфонамид
Ν-(3-(3-[ (2бензилциклогексил)метил]6-этил-Зазабицикло[3.1.0]гекс-бил)фенил)метансульфонамид
Ν-{3-[6-этил-З(октагидро-1Н-инден-2илметил)-3азабицикло[3.1.0]гекс-бил ] фенил(метансульфонамид
Способ А
Способ А
но°НХ
Способы С и Е
Способы С и Е
Способы С и Е
Способы С и Е
Ν-(3-(б-этил-3-((2фенилциклопропил)метил]3- азабицикло[3.1.0]гексб-ил]фенил)метансульфонамид
О
Способы С и Е
Ν- (3-(6-этил-З-(2(фенилсульфонил)этил] -3азабицикло[3.1.0]гекс-6ил]фенил)метансульфонамид
Способы С и Е
188
Ν- (3-{6-этил-З-[2(этилсульфонил)этил]-3азабицикло[3.1.0]гекс-бил ) фенил) метансульфонамид
Способы В и ϋ
Ν-(3-{3-[2(бензилсульфонил)этил]-6этил-3аэабицикло[3.1.0]гекс-6ил)фенил)метансульфонамид
Ν-[2-(6-этил-6-{3[ (метилсульфонил)амино]фе азабицикло(3.1.0]гекс-3ил)этил)бензолсульфонамид
Ы-(3-(б-этил-3-(2[(метилсульфонил)амино]эт ил|-3азабицикло(3.1.0)гекс-бил (фенил) метансульфонамид
Способ А
Способы С и Е
Ν- [2-(б-этил-6-(3( (метилсульфонил)амино]фе нил)-3азабицикло[3.1.0]гекс-6ил)этил]ацетамид
Ν-[2-(6-этил-6-{3[(метилсульфонил)амино]фе азабицикло[3.1.0]гекс-3ил)этил)бензамид
М-[2-(6-этил-6-(3[метилсульфонил)амино]феазабицикло[3.1.0]гекс-3ил)этил]иэоникотинамид
Способ А
Способы В и б
195 Ν-(3-(3-(2- [(анилинокарбонил)амино]э тил)-6-этил-3- аэабицикло[3.1.0]гекс-6- ил(фенил)метансульфонамид Способы В и О
196 [1^ о о Этил 2-(б-этил-6-{3- [ (метилсульфонил)амино]фе нил)-3- азабицикло[3.1.0)гекс-3ил)этилкарбамат но'-'Ду0'*' о Способы В и ϋ
о
197 М о' о Ν- (3-(б-этил-3-[2(фенилсульфанил)этил]-3азабиникло[3.1.0]гекс-6ил)фенил)метансульфонамид О ηοΆ-5-^-4]
Способы С и Е
Пример 199. N-(3-{3-[3-(4-ацетилфенил) пропил]-6-этил-3 -азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил} фенил)метансульфонамид и соль муравьиной кислоты.
К раствору соли трифторуксусной кислоты Ν- [3-(6-этил-3 -азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил) фенил] метансульфонамида (106 мг, 0,27 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (4 мл) добавляют гидрокарбонат натрия (90 мг, 1,1 ммоль), 1-[4-(3хлорпропил)фенил]этанон (58 мг, 0,29 ммоль) и йодид натрия (каталитическое количество), реакционную смесь нагревают до 70°С и выдерживают при этой температуре в течение 20 ч. После охлаждения растворитель удаляют в вакууме с получением неочищенного остатка. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (14 г) (элюент: смесь этилацетат:гексан (75:25), затем чистый этилацетат). Объединение и выпаривание соответствующих фракций приводит к получению частично очищенного продукта. Полученный продукт дополнительно очищают препаративной ВЭЖХ (условие 1) с получением соли муравьиной кислоты указанного в заглавии соединения (16 мг, 12%) в виде желтого масла.
1Η ЯМР (300 МГц, СОС13, данные для соли муравьиной кислоты) : 0,85 (т, 3Η), 1,70 (кв., 2Н), 2,05 (квинтет, 2Н), 2,15 (с, 2Н), 2,55 (с, 3Η),
2,70 (т, 2Н), 2,80-2,85 (м, 4Н), 2,95 (с,3И), 3,70-
3,80 (м, 2Н), 7,00 (д, 1Н), 7,05-7,10 (м, 2Н), 7,207,28 (м, 3Η), 7,90 (д, 2Н), 8,40 (с, 1Н).
МС (электрораспыление): М/Ζ (М-Н) 439; вычислено для - Н 439,2.
Пример 200. N-(3-{3-[2-(бензилокси)бензил]-6 -этил-3 -азабицикло [3.1.0] гекс -6-ил } фе нил)метансульфонамид.
К раствору 2-бензилоксибензальдегида (27 мг, 0,13 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре добавляют соль трифторуксусной кислоты N-[3-(6-этил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамида (50 мг, 0,13 ммоль) и триэтиламин (0,05 мл, 0,38 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. В это время добавляют триацетоксиборгидрид натрия (40,8 мг, 0,19 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. После этого к реакционной смеси добавляют воду (5 мл) и два слоя разделяют, используя трубку Ватмана (\У11а1шап) для фильтровального тигля (гидрофобная политетрафторэтиленовая мембрана). Затем органический слой раздувают досуха потоком азота. Остаток очищают колоночной хроматографией, используя 8ер-Рак™ картридж с силикагелем (10 г) (элюирование: гексан:этилацетат 100:0, 1:1, 1:3, 1:6, 1:9 и 0:100), в результате получают указанное в заголовке соединение (28 мг, 46%) в виде масла.
1Η ЯМР (300 МГц, СИСЬ): 0,85 (т, 3Η),
2,80 (с, 2Н), 2,00-2,10 (м, 2Н), 2,85 (д, 2Н), 3,00 (с, 3Η), 3,10-3,20 (дд, 2Н), 3,80 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 6,90-7,05 (м, 3Η), 7,10 (м, 2Н), 7,20-7,30 (м, 3Η), 7,40-7,50 (м, 6Н).
МС (электрораспыление): М/Ζ (М+Н) 477; вычислено для ί^βΗ^ΗΟ^ + Н 477.
Пример 201. N-{3-[3-(4-цианобензил)]-6этил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-илфенил}метансульфонамид.
Соединение, представленное выше, получают способом, аналогичным описанному в примере 167, используя трифторуксусную соль N-[3-(6-этил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамида (100 мг, 0,25 ммоль) и цианобензальдегид (33 мг, 0,25 ммоль) в качестве исходных веществ. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ (условия 3) с получением указанного в заголовке соединения (28 мг, 28%) в виде твердого не совсем белого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): 0,85 (т, 3Η),
1,80 (с, 2Н), 2,05 (кв., 2Н), 2,80 (д, 2Н), 3,00 (с, 3Η), 3,10 (д, 2Н), 3,70 (с, 2Н), 7,00-7,20 (м, 3Η), 7,20 (м, 1Н), 7,40 (д, 2Н), 7,60 (д, 2Н).
МС (электрораспыление): М/2(М+Н) 396; вычислено для С22Н25Ы3О28-Н 396.
Пример 202. Ы-(3-{3-[2-(4-циклопропилфенокси)этил]-6-этил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6ил} фенил)метансульфонамид.
К раствору соли трифторуксусной кислоты Ν-[3 -(6-этил-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамида (75 мг, 0,19 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (3 мл) добавляют гидрокарбонат натрия (64 мг, 0,8 ммоль), 1-(2хлорэтокси)-4-циклопропилбензол (41 мг, 0,21 ммоль) и йодид натрия (3 мг, катализатор), реакционную смесь нагревают до 60°С и выдерживают при этой температуре в течение 20 ч. После охлаждения растворитель удаляют в вакууме с получением неочищенного остатка. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ (условие 2), в результате получают соль муравьиной кислоты указанного в заголовке соединения (4 мг, 5%) в виде коричневой смолы.
'Н ЯМР (300 МГц, СОС13, данные для соли муравьиной кислоты): 0,55-0,60 (м, 2Н), 0,800,95 (м, 5Н), 1,80-1,90 (м, 3Н), 2,25 (ушир.с, 2Н),
2,95 (с, 3Н), 3,15 (д, 2Н), 3,45 (т, 2Н), 3,80-3,90 (м, 2Н), 4,20 (т, 2Н), 6,90 (д, 2Н), 7,00 (д, 2Н), 7,05-7,15 (т, 2Н), 7,20 (с, 1Н), 7,30 (т, 1Н).
МС (электрораспыление): М/Ζ (М-Н) 439; вычислено для С25Н32Ы2О38-Н 439,2.
Пример 203. Ы-(3-{6-этил-3-[(2-фенилциклопропил)метил]-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6ил} фенил)метансульфонамид.
К смеси транс-2-фенилциклопропилкарбоксальдегида (1. Огд. Сйеш., 1992, 57, 1526) (30 мг, 0,2 ммоль) и соли трифторуксусной кислоты Ν-[3 -(6-этил-3 -азабицикло [3.1.0]гекс-6ил)фенил]-метансульфонамида (50 мг, 0,13 ммоль) в сухом 1,2-дихлорэтане добавляют основание Ханигса (0,02 мл, 0,12 ммоль). Смесь обрабатывают ультразвуком в течение 3 мин и затем перемешивают в течение дополнительных 30 мин с последующим добавлением триацетоксиборгидрида натрия (50 мг, 0,25 ммоль). После перемешивания в течение 72 ч реакционную смесь разбавляют этилацетатом (50 мл) и делят на части с помощью насыщенного раствора гидрокарбоната натрия (2х25 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли (2х20 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и растворитель удаляют под пониженным давлением с получением желтовато-коричневого масла. Это масло растворяют в минимальном количестве дихлорметана и очищают, используя Вю1аде™ картридж (6 г) (элюирование с градиентом: этилацетат: гексан от 30:70 до 100:0), в результате получают указанное в заголовке соединение (32 мг, 62%) в виде масла.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): 0,78-0,90 (м, 3Н), 0,97 (м, 1Н), 1,24 (м, 1Н), 1,72 (м, 1Н), 1,761,79 (м, 2Н) 1,90-2,05 (м, 2Н) 2,45 (дд, 1Н), 2,60 (дд, 1Н), 2,84-2,95 (м, 2Н), 2,99 (с, 3Н), 3,02-3,08 (м, 2Н) 6,89-7,3 (м, 9Н).
МС (электрораспыление): М/Ζ (М+Н) 411; вычислено для С24Н308О2Ы2+Н 411.
Способы получения
ΝΒ Способы получения с 1 по 148 из международной заявки на патент № VΟ 00/39089 введены в описание в виде ссылки, и эта же нумерация используется в настоящей заявке.
Способ получения 149. 1-[4-(3-хлорпропил)фенил]этанон.
Хлорид алюминия (15,0 г, 0,11 моль) и ацетилхлорид (16,0 г, 0,20 моль) растворяют в дихлорметане (50 мл) при комнатной температуре. Затем эту смесь по каплям в течение 15 мин при комнатной температуре добавляют к раствору 1-хлор-3-фенилпропана (15,5 г, 0,10 моль) в дихлорметане (25 мл). Смесь перемешивают в течение 1 ч и затем осторожно выливают в лед. Водный слой экстрагируют дихлорметаном (450 мл). Органическую часть промывают водой и насыщенным раствором соли, затем сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (19,2 г, 98%) в виде масла.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): 2,10 (квинтет, 2Н), 2,60 (с, 3Η), 2,85 (т, 2Н), 3,55 (т, 2Н), 7,30 (д, 2Н), 7,90 (д, 2Н). +
МС (термораспыление): М/Ζ [Μ+ΝΗ4]+ 214; вычислено СПН13С1О+МН4 214,1.
Способ получения 150. 1-(2-хлорэтокси)-4циклопропилбензол.
4-Хлорпропилфенол (6,75 г, 50,3 ммоль, Ноггот е! а1., Огд. Ргер. Ргосееб. Из!., 1992, 24(6), 696-698), 2-хлорэтил-п-толуолсульфонат (17,71 г, 75,5 ммоль) и карбонат калия (10,4 г, 75,4 ммоль) в безводном ацетонитриле (500 мл) кипятят с обратным холодильником при перемешивании под атмосферой азота в течение 30 ч. Реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры и разбавляют этилацетатом (1000 мл). Органическую часть промывают водой (3х250 мл), сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюирование: гексан:дихлорметан 4:1, затем гексан:дихлорметан 3:1), в результате получают указанное в заголовке соединение (8,7 г, 88%) в виде твердого вещества. Т. пл. 4748°С.
2Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): 0,60-0,70 (м, 2Н), 0,85-0,95 (м, 2Н), 1,80-1,95 (м, 1Н), 3,81 (т, 2Н), 4,21 (т, 2Н), 6,82 (д, 2Н), 7,02 (д, 2Н).
МС (термораспыление) М/Ζ (М) 196; вычислено для СцН13ОС1 196,1.
Пример получения 151. 1-Аллил-1Нпиррол-2,5-дион (см. I. Огд. Сйет., 1997, 62, 2652).
К раствору ангидрида малеиновой кислоты (98 г, 1,00 моль) в сухом толуоле (3000 мл) при комнатной температуре под атмосферой азота по каплям в течение 1 ч добавляют раствор аллиламина (57,1 г, 1,00 моль) в толуоле (1000 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч, затем добавляют хлорид цинка (136,3 г, 1,00 моль) и реакционную смесь нагревают до 80°С. К полученной смеси по каплям в течение часа добавляют 1,1,1,3,3,3гексаметилдисилазан (242 г, 1,5 моль) в толуоле (1000 мл) и смесь перемешивают при 80°С в течение дополнительных 4 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и затем выливают в 1Ν НС1 (4000 мл). Два слоя разделяют и органический слой промывают водой (2000 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (2000 мл) и насыщенным раствором соли (2000 мл). Органическую часть концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (74 г, 54%) в виде твердого вещества.
2Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): 4,05 (д, 2Н), 5,00-5,15 (м, 2Н), 5,60-5,80 (м, 1Н), 6,65 (2Н, с).
Пример получения 152. 1-(3-нитрофенил)1-пропанон гидразон.
К раствору 3-нитрофенона (168 г, 0,93 моль) в этаноле (830 мл) при комнатной температуре медленно с помощью капельной воронки добавляют гидразин моногидрат (96,8 г, 1,93 моль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Растворитель удаляют в вакууме и остаток распределяют между дихлорметаном (750 мл) и водой (750 мл). Два слоя разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли (250 мл), сушат ^28О4), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением оранжевого масла. Полученный остаток кристаллизуют из простого диизопропилового эфира при -20°С, получая указанное в заголовке соединение (110 г, 61%) в виде твердого кристаллического вещества желтого цвета. Т. пл. 32°С.
2Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): 1,20 (т, 3Н),
2,70 (кв., 2Н), 5,65 (ушир.с, 2Н), 7,50 (т, 1Н),
7,95 (д, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 8,50 (с, 1Н). +
МС (электрораспыление) М^[МН]+ 194; вычислено для С9НП^О2+Н 194,1.
Пример получения 153. 3-Аллил-6-этил-6(3-нитрофенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,4-
К раствору 1-(3-нитрофенил)-1-пропанон гидразона (84,7 г, 439 ммоль) в 1,4-диоксане (1000 мл) при комнатной температуре с перемешиванием быстро добавляют диоксид магния (сорт СМЭ-1 от Зитйгото, 175 г, 2,01 моль), затем насыщенный этанольный раствор гидроксида калия (40 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 мин, и в течение этого времени температура реакционной смеси возрастает от 19 до 25°С. Перемешивание прекращают и смеси дают отстояться. Смесь фильтруют через рыхлый слой целита (Се1йе®) по каплям непосредственно в раствор 1-аллил-1Н-пиррол-2,5-диона (57,3 г, 418 ммоль) в 1,4 диоксане (200 мл). Целит (Се1йе®) промывают 1,4 диоксаном (100 мл) для обеспечения полного добавления реагентов. После перемешивания при комнатной температуре в течение одного часа смесь кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме. Остаток кристаллизуют из простого диизопропилового эфира (100 мл) при 0°С с получением указанного в заголовке соединения (83 г, 66%) в виде твердого кристаллического вещества не совсем белого цвета. Т.пл. 128-129°С.
2Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): 0,90 (т, 3Н),
1,80 (кв., 2Н), 2,80 (с, 2Н), 4,05 (д, 2Н), 5,20 (д,
1Н), 5,30 (д, 1Н), 5,75-5,85 (м, 1Н), 7,55 (т, 1Н),
7,70 (дд, 1н), 8,20 (дд, 1Н), 8,25 (с, 1Н).
Пример получения 154. 3-Аллил-6-(3аминофенил)-6-этил-3-азабицикло[3.1.0]гексан2,4-дион.
К суспензии 3-алил-6-этил-6-(3нитрофенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,4диона (93 г, 310 ммоль) и порошкообразного железа (151 г, 2,70 моль) в этаноле (6,75 л) при перемешивании добавляют хлорид кальция (16,7 г, 0,15 моль) в воде (1,2 л). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение трех часов, затем охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через целит (СеШе®). Фильтрат концентрируют в вакууме с получением влажного твердого вещества. Этот продукт растворяют в дихлорметане (500 мл) и полученные два слоя разделяют. Органический слой сушат (МμδΟ.|). фильтруют и концентрируют в вакууме с получением бледно-желтого твердого вещества (81 г). Полученное вещество кристаллизуют из этилацетата и гексана (1:1; 6 мл на грамм) при комнатной температуре с получением указанного в заголовке соединения (54 г, 65%) в виде твердого кристаллического вещества бледно-желтого цвета.
1Η ЯМР (300 МГц, СЭС13): 0,90 (т, 3Η), 1,75 (кв., 2Н), 2,75 (с, 2Н), 3,95 (ушир.с, 2н), 4,05 (д, 2Н), 5,25 (д, 1Н), 5,35 (д, 1Н), 5,75-5,85 (м, 1Н), 6,65 (д, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 7,10 (т, 1Н).
Пример получения 155. 3-(3-Аллил-6-этил3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)анилин.
К раствору алюмогидрида лития (1 М раствор в ТГФ; 400 мл, 400 ммоль) в тетрагидрофуране (400 мл) в атмосфере азота при -15°С по каплям с помощью капельной воронки в течение 0,5 ч добавляют 3-аллил-6-(3-аминофенил)6-этил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,4-дион (44 г, 163 ммоль) в тетрагидрофуране (250 мл). Смеси дают медленно нагреться до комнатной температуры в течение часа. Смесь нагревают до 50°С и выдерживают при этой температуре в течение 3 ч, затем охлаждают до 5°С. К охлажденной реакционной смеси (5°С) осторожно добавляют воду (400 мл). Твердый осадок удаляют фильтрованием через слой целита (СеШе®), промывают этилацетатом (400 мл). Фильтрат сушат (ΜμδΟ.ι)· фильтруют и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (38,1 г, 96%) в виде золотистого масла.
1Η ЯМР (300 МГц, СЭС13): 0,85 (т, 3Η), 1,80-1,95 (м, 4Н), 2,85-3,00 (м, 4Н), 3,15 (д, 2Н), 3,60 (ушир.с, 2Н), 5,10 (д, 1Н), 5,20 (д, 1Н), 5,80-
5,95 (м, 1Н), 6,50 (д, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 6,65 (д, 1Н), 7,05 (т, 1Н).
МС (АР+) М/Ζ [МН]+ 243; вычислено для ^Η22Ν2+Η 243,2.
Пример получения 156. К-[3-(3-алил-6этил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамид.
К раствору 3-(3-аллил-6-этил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)анилина (41 г, 169 ммоль) и триэтиламина (34 г, 337 ммоль) в дихлорметане (750 мл) при -40°С по каплям с помощью капельной воронки добавляют метансульфонидхлорид (23,7 г, 206 ммоль). Реакционной смеси дают медленно в течение 2 ч нагреться до комнатной температуры и перемешивают ее при комнатной температуре в течение 20 ч. Затем органическую часть промывают водой (4х500 мл), сушат (Μ§δΟ4), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (59,0 г) в виде неочищенной смолы.
1Η ЯМР (300 МГц, СЭС13): 0,85 (т, 3Η),
1,85 (с, 2Н), 1,95 (кв., 2Н), 2,80-3,20 (м, 9Н), 5,10-5,25 (м, 2Н), 5,80-5,95 (м, 1 Н), 7,00-7,40 (м, 4Н).
Пример получения 157. И-[3-(6-этил-3азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамид.
К дегазированному раствору Ν-[3-(3аллил-6-этил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамида (54,0 г, 169 ммоль) и 1,3-диметилбарбитуровой кислоты (80,0 г, 512 ммоль) в дихлорметане (500 мл) в атмосфере азота добавляют тетракис(трифенилфосфин) палладий (0) (2,0 г, 1,73 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Органическую часть экстрагируют 2М НС1 (2х100 мл) и водой (100 мл). Объединенные водные слои промывают дихлорметаном (4х100 мл) и сушат вымораживанием с получением неочищенного твердого вещества. Этот продукт очищают препаративной ВЭЖХ (условие 4) с получением соли трифторуксусной кислоты указанного в заголовке соединения (25,2 г, 53%) в виде твердого серого вещества.
'Н ЯМР (300 МГц, СЭзОЭ): 0,90 (т, 3Н), 1,65 (кв., 2Н), 2,30-2,40 (м, 2Н), 2,90 (с, 3Н),
3.25- 3,35 (м, 2Н), 3,70-3,80 (м, 2Н), 7,10-7,15 (м, 2Н), 7,20 (с, 1Н), 7,30 (т, 1Н).
МС(АР+): М/2[МН]+ 281; вычислено для С1Р \ О;8 + 1 281,1.
Пример получения 158. 3-Бензил-6-метил6-(3-нитрофенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,4дион.
К раствору 1-(3-нитрофенил)-1-этанон гидразона (100 г, 0,56 моль) в диоксане (1 л) добавляют МпО2 (350 г, 2,3 моль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Суспензию фильтруют через целит и слой целита промывают диоксаном (200 мл). Фильтрат возвращают в реактор и в течение 20 мин небольшими порциями добавляют Ν-бензилмалеимид (110 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, затем кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме. Остаток растирают в метаноле (500 мл) и фильтрованием выделяют продукт в виде твердого кристаллического вещества белого цвета (56%).
ЯМР (СПС13) б: 1,31 (с, 3Н), 1,55 (с, 3Н),
2,80 (с, 2Н), 4,63 (с, 2Н), 7,28-7,34 (м, 3Н), 7,437,45 (д, 2Н), 7,52-7,56 (т, 1Н), 7,63-7,65 (д, 1Н), 8,13-8,16 (д, 1Н), 8,17 (с, 1Н).
МС (АРО): т/ζ [МН+] 337,5 +Н; вычислено для +Н 337,3.
Пример получения 159. 6-(3-Аминофенил)3-бензил-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,4дион.
К суспензии 3-бензил-6-метил-6-(3нитрофенил)-3-азабицикло [3.1.0]гексан-2,4диона (30 г, 89 ммоль) в этилацетате (600 мл) добавляют 5 % Р1/С (1,5 г, 5 мас.%). Смесь гидрируют при 4 атм. (=60 фунтов на кв. дюйм) и комнатной температуре в течение 18 ч. Суспензию фильтруют через агЬасе1 и полученный раствор выпаривают в вакууме с получением продукта в виде твердого кристаллического вещества белого цвета (24 г, 88%).
ЯМР (СПС13) б: 1,26 (с, 3Н), 2,74 (с, 2Н), 3,7 (2Н, ушир.с), 4,60 (с, 2Н), 6,56-6,58 (д, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 6,65-6,67 (д, 1Н), 7,07-7,11 (т, 1Н),
7.26- 7,33 (м, 3Н), 7,42-7,44 (м, 2Н).
МС (АРО): т/ζ [МН+] 307,5; вычислено для +Н 307,4.
Пример получения 160. Н-{3-[3-Бензил-6метил-2,4-диоксо-3 -азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамид.
К раствору 6-(3-аминофенил)-3-бензил-6метил-3 -азабицикло [3.1.0]гексан-2,4-диона (24 г, 78 ммоль) в этилацетате (480 мл) добавляют пиридин (9,5 мл, 118 ммоль) и затем медленно добавляют метансульфонилхлорид (9,1 мл, 118 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 2,5 ч. Реакционную смесь промывают последовательно 1М раствором НС1 (120 мл) и водой (120 мл). Этилацетатную часть сушат над Мд§О4 и выпаривают в вакууме с получением продукта в виде твердого вещества оранжевого цвета (30 г, 99%).
ЯМР (СПС13) б: 1,27 (с, 3Н), 2,77 (с, 2Н), 3,02 (с, 3Н), 4,61 (с, 2Н), 7,08-7,14 (м, 3Н), 7,267,32 (м, 4Н), 7,41-7,42 (д, 2Н).
МС (АРО): т/ζ [МН+] 385,7; вычислено для +Н 385,5.
Пример получения 161. Н-{3-Бензил-6метил-3 -азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил]фенил}метансульфонамид.
К раствору Н-{3-[3-бензил-6-метил-2,4диоксо-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамида (150 г, 391 ммоль) в атмосфере азота добавляют боргидрид натрия (31 г, 820 ммоль). Реакционную смесь охлаждают до <10°С и, поддерживая температуру <10°С, по каплям добавляют ВЕ3ОЕ12 (138 мл, 1094 ммоль). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры в течение 2 ч, затем кипятят с обратным холодильником в течение дополнительных 8,5 ч. Реакционную смесь охлаждают до температуры 0-5°С и добавляют водный раствор пиперазина (198,5 г, 2304 ммоль в 1,26 л воды) . После этого реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. ТГФ удаляют в вакууме, добавляют этилацетат (900 мл) и фазы делят. Водную фазу экстрагируют второй порцией этилацетата (450 мл). Органические фазы объединяют и промывают водой (750 мл). Органическую часть сушат Мд§О4 и выпаривают в вакууме с получение продукта в виде твердого кристаллического вещества белого цвета (129 г, 93%).
ЯМР (СПС13) б: 2,62 (с, 3Н), 2,80-2,83 (д, 2Н), 2,99 (с, 3Н), 3,03-3,07 (д, 2Н), 3,68 (с, 2Н), 7,01-7,02 (с, 1Н), 7,06-7,08 (м, 2Н), 7,22-7,26 (м, 3Н), 7,30-7,32 (м, 3Н).
МС (АРО): т/ζ [МН+] 357,5, вычислено для +Н 357,5.
Способ получения 162. Н-{3-[6-Метил-3азабицикло [3.1.0]-гекс-6-ил]фенил}метансульфонамид.
К раствору Н-{3-бензил-6-метил-3азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамида (20 г, 56 ммоль) в метаноле добавляют формиат аммония (10,6 г, 168 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин.
Добавляют 10% Рб/С (8 г) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Смеси дают охладиться и катализатор удаляют фильтрованием через целит. Растворитель удаляют в вакуумс с получснисм продукта в виде бледно-желтого масла, которое затвердевает (15,2 г, 85%).
ЯМР (СПС13) б: 1,27 (с, 3Н), 1,85-1,88 (д, 2Н), 2,93 (с, 3Н), 3,07-3,10 (д, 2Н), 3,39-3,44 (д, 2Н), 6,92-6,97 (м, 2Н), 7,06 (с, 1Н), 7,20-7,23 (м, 1Н).
МС (АРС1): т/ζ [МН+] 267,4; вычислено для +Н 267,3.
Способ получения 163. 3-Бензил-6-этил-6(3-нитрофенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,4дион.
К раствору 1-(3-нитрофенил)-1-пропанон гидразона (42,1 г, 217 ммоль) в диоксане (630 мл) добавляют МпО2 (126 г, 1440 ммоль) и реакционнную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. Суспензию фильтруют через целит и целит промывают диоксаном (200 мл). Фильтрат возвращают в реакционную емкость и порциями в течение 20 мин добавляют Х-бензилмалеимид (44,9 г, 239 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 60 ч, затем кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме. Остаток кипятят с обратным холодильником в метаноле (1200 мл) в течение 3 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Продукт выделяют фильтрованием в виде твердого кристаллического вещества белого цвета (42,4 г, 56%).
ЯМР (СПС13) б: 0,69-0,73 (т, 3Н), 1,47-1,49 кв., 2Н), 2,78 (с, 2Н), 4,64 (с, 2Н), 7,3-7,32 (м, 2Н), 7,43-7,44 (д, 1Н), 7,52-7,55 (т, 1Н), 7,62-7,65 (д, 2Н), 8,17-8,18 (м, 3Н). МС (АРС1): т/ζ [МН+] 351,5; вычислено для +Н 351,3.
Способ получения 164. 6-(3-Аминофенил)3-бензил-6-этил-3 -азабицикло [3.1.0]гексан-2,4дион.
К суспензии 3-бензил-6-этил-6-(3нитрофенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,4диона (42,1 г, 120 ммоль) в этилацетате (850 мл) добавляют 5% Р1/С (2,1 г, 5 мас.%). Смесь гидрируют при давлении 60 фунтов на кв. дюйм и комнатной температуре в течение 18 ч. Суспензию фильтруют через агЬасе1, полученный раствор выпаривают в вакууме с получением продукта в виде твердого кристаллического вещества белого цвета (34,1 г, 89%).
ЯМР (СБС1з) б: 0,70-0,74 (т, 3Н), 1,41-1,47 (кв., 2Н), 2,73 (с, 2Н), 3,68 (ушир.с, 2Н), 4,61 (с, 2Н), 6,55-6,57 (д, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 6,66-6,68 (д, 1Н), 7,07-7,10 (т, 1Н), 7,28-7,32 (м, 3Н), 7,41-
7,43 (д, 2Н).
МС (АРС1): т/ζ [МН+] 321,4; вычислено для +Н 321,4.
Способ получения 165. Х-{3-|3-Бензил-6этил-2,4-диоксо-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамид.
К раствору 6-(3-аминофенил)-3-бензил-6этил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,4-диона (31,5 г, 98 ммоль) в дихлорметане (250 мл) добавляют пиридин (9,5 мл, 118 ммоль) и затем медленно добавляют метансульфонилхлорид (9,1 мл, 118 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь промывают последовательно 1М раствором НС1 (250 мл) и водой (120 мл). Дихлорметановый слой сушат над Мд§О4 и выпаривают в вакууме с получением продукта в виде воскообразного твердого вещества розового цвета (38,2 г, 98%).
ЯМР (СПС13) б: 0,68-0,72 (т, 3Н), 1,42-1,47 (кв., 2Н), 2,75 (с, 2Н), 3,02 (с, 3Н), 4,62 (с, 2Н), 7,13-7,18 (м, 3Н), 7,29-7,42 (м, 4Н), 7,41-7,43 (д, 2Н).
МС (АРС1): т/ζ [МН+] 399,6; вычислено для +Н 399,5.
Способ получения 166. Х-{3-Бензил-6этил-3-азабицикло-[3.1.0]гекс-6-ил]фенил}метансульфонамид.
К раствору Х-{3-[3-бензил-6-этил-2,4диоксо-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамида (38,2 г, 95 ммоль) в ТГФ (200 мл) под атмосферой азота добавляют боргидрид натрия (7,46 г, 201 ммоль). Реакционную смесь охлаждают до <10°С и, поддерживая температуру <10°С, по каплям добавляют ВР3ОЕ12 (38,1 мл, 268 ммоль). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры в течение 2 ч, после чего ее кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждают до температуры в интервале от 0 до 5°С и добавляют водный раствор пиперазина (48,7 г, 565 ммоль в 320 мл воды). После этого реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. ТГФ удаляют в вакууме, добавляют этилацетат (200 мл) и фазы разделяют. Водную фазу экстрагируют второй порцией этилацетата (200 мл). Органические фазы объединяют и промывают 3 отдельными порциями воды (3х400 мл). Органическую часть сушат над Мд§О4 и упаривают в вакууме с получением продукта в виде твердого кристаллического вещества белого цвета (33,5 г, 94%).
ЯМР (СПС13) б: 0,84-0,88 (т, 3Н), 1,76-1,77 (д, 2Н), 2,06-2,12 (кв., 2Н), 2,79-2,81 (д, 2Н), 2,99 (с, 3Н), 3,06-3,08 (д, 2Н), 3,67 (с, 2Н), 7,01-7,03 (д, 1Н), 7,08-7,10 (д, 2Н), 7,22-7,26 (м, 3Н), 7,307,32 (м, 3Н).
МС (АРС1): т/ζ [МН+] 371,3; вычислено для +Н 371,5.
Способ получения 167. Ы-{3-[6-Этил-3азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамид.
К раствору Х-{3-бензил-6-этил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамида (500 мг, 1,34 ммоль) в метаноле (30 мл) добавляют формиат аммония (255 мг, 4,05 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин. К смеси добавляют 10% Рй/С (200 мг) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Смеси дают охладиться и катализатор удаляют фильтрованием через целит. Растворитель удаляют в вакууме с получением продукта в виде бледножелтого масла, которое затвердевает (15,2 г, 85%).
'Н ЯМР (СБС1з) й: 0,80-0,84 (т, 3Н), 1,641,69 (кв., 3Н), 1,82-1,86 (д, 2Н), 2,98 (с, 3Н), 3,12-3,18 (д, 2Н), 3,21-3,26 (д, 2Н), 7,01-7,06 (д, 1Н), 7,10-7,14 (м, 2Н), 7,25-7,28 (м, 1Н).
МС (ЛРС.Ч): т/ζ [МН+] 281,7; вычислено для +Н 281,4.
Другие вещества, полезные для синтеза соединений формулы (I) с различными К4 группами, доступны из источников, которые представлены в таблице ниже со способом их синтеза или синтеза аналогов.
Адггс. Βϊοΐ. СЬет., 1978, 1767. ИО 9611192 (спирт)
НО 9610999; Имидазольный аналог: Э.Мед.СИет., 1981, 24(10), 1139; Пат. США № 4713387
ΜΑΥΒΒΙΟΕ 0. Мед. СИет., 28, 10, 1985, 1427
Заместители основных К4 Алкил/алкенил/алки- нильнсй цепей
1СЫ-ВЕ
ΗΥΟΗΕΜ
о “'Άο АБОВ1СН
°%сс> ЗАЬОВ
А1ЮВ1СН
Э.Ат.СИет.Зое., 78, 1956, 4944. Спирт: ЕР-136260
ЗАВОВ
АВЭВ1СН
χ>°ζ АЬОВЮН
°γΟΗ 5А1ЮК
нхо й. Огд. СИет., 1954, 1449
н°у<иЗ о АБОВ1СН
х ό ΒΑΝ0Α3ΤΕΒ Спирт-АЬОВЮН
о о но^« х' ЬАЫСАЗТЕВ
ВАЫСА5ТЕВ
СЦ“Д« О '0 ЗРЕС5
,з7 οι 6' '0 МОА
о АВ0В1СН
О АВ0В1СН ΜΑΥΒΒΙϋΟΕ
θν.» АЬОКГСН
С\ан^он МАУВКЮОЕ
но~ Υ 0 ЗАВОВ
0 ΑΒϋΒΙΟΗ
0 ΑΒϋΒίΟΗ
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (27)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I (О где кольцо Аг представляет собой фенильное кольцо;
    К1 представляет собой ΝΗ2 или ΝΗ8Θ2Υ1;
    Υ1 представляет собой Сыоалкил;
    К3 представляет собой С1-6алкил (где алкильная группа необязательно замещена фенилом);
    К4 представляет собой С1_10алкил, где группа присоединена к атому N через кр3 углерод и где группа замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих:
    арил2, циклоалкил1, арил2окси, гетероцикл, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из СО2(С1-6алкила) и арила, где арил2 представляет собой фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из СО(С1-6алкил), гетероциклил, арил(СН2)окси, СЫ и С3-7циклоалкил, циклоалкил1 представляет собой С3-10 карбоциклическую систему с одним или двумя кольцами и замещенную арилом, при условии, что нет Ν-В4 групп, в которых гетероатом присоединен к другому гетероатому через один кр3 углерод;
    гетероцикл представляет собой группу, состоящую из 1, 2 или 3 колец, содержащих до 4 кольцевых гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, и до 18 кольцевых атомов углерода;
    арил, относящийся к определению арилокси и тому подобное, обозначает группу, содержащую фенильное кольцо, и которая может содержать дополнительное карбоциклическое кольцо, конденсированное с указанным фенильным кольцом, и которая может быть присоединена к оставшейся части соединения через любой(ые) доступный(ые) атом(ы) (примеры таких групп включают в себя нафтил, инданил и тому подобное);
    группы алкил, алкенил и алкинил могут быть линейными или разветвленными, если позволяет количество атомов углерода;
    группы циклоалкил могут быть полициклическими, если позволяет количество атомов углерода;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, где В3 представляет собой С1-6алкил.
  3. 3. Соединение по п.2, где В3 представляет собой Н, СН3, С2Н5, изо-С3Н7, н-С3Н7 или СН2ОСН3.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, где В4 представляет собой Сыоалкил, замещенный циклоалкилом1.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, где В3 представляет собой СН3 или С2Н5.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-5, где В1 представляет собой NН8О2Сн3, NН8О2С2Н5, \'118О;(н-С;11 ). ]МН8О2(изо-С3Н7), М18О;(нС4Н7). 1
  7. 7. Соединение по п.6, где В1 представляет собой NН8О2СН3 или NН8О2С2Н5.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-7, где В4 представляет собой С2-4алкил, замещенный циклоалкилом1.
  9. 9. Соединение по п.8, где В4 представляет собой пропил, замещенный циклоалкилом1.
  10. 10. Соединение по п.1, которое выбрано из группы, включающей следующие соединения:
    Ν-(3-{3-[3-(4-ацетилфенил)пропил]-6-этил3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид, №[3-(3-{2-[4-(4,5-дигидро-1,3-оксазол-2ил)фенокси]этил}-6-этил-3 -азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил)фенил]метансульфонамид, №(3-{6-этил-3-[2-(4-феноксифенокси) этил]-3 -азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид, №{3-[3-(4-цианобензил)-6-этил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]фенил}метансульфонамид,
    Ν-(3-{3- [2-(4-циклопропилфенокси)этил]6-этил-3 -азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил) метансульфонамид, №{3-[6-этил-3-(октагидро-1Н-инден-2илметил)-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил]фенил} метансульфонамид,
    Ν-(3-{3-[3 -(4-ацетилфенил)пропил]-6-этил3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид, №(3-{3-[2-(бензилокси)бензил]-6-этил-3азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид, №{3-[3-(4-цианобензил)] -6-этил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илфенил}метансульфонамид,
    Ν-(3-{3- [2-(4-циклопропилфенокси)этил]6-этил-3 -азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил) метансульфонамид, №(3-{6-этил-3-[(2-фенилциклопропил) метил]-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил} фенил) метансульфонамид и их фармацевтически приемлемые соли.
  11. 11. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из предыдущих пунктов, и фармацевтически приемлемый носитель.
  12. 12. Применение соединения по любому из пп.1-10 в медицине.
  13. 13. Применение соединения по любому из пп.1-10 в качестве лекарственного средства для лечения опиат-опосредованного заболевания или состояния.
  14. 14. Применение соединения по любому из пп.1-10 при получении лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, опосредованного опиатными рецепторами.
  15. 15. Способ лечения состояния, опосредованного опиатным рецептором или рецепторами, включающий введение терапевтически активного количества соединения по любому из пп.1-10.
  16. 16. Способ получения соединения формулы I по п.1, где В1 представляет собой МН8ОА1, путем взаимодействия соединения формулы II с соединением формулы III
    21-8О2У1 III где Ζ1 представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как галоген или Υ18О2О-;
    и, если желательно или необходимо, преобразования полученного соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль или наоборот.
  17. 17. Способ получения соединения формулы I по п.1 путем восстановления соединения формулы IV с использованием подходящего восстановителя;
    и, если желательно или необходимо, преобразования полученного соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль или наоборот.
  18. 18. Способ получения соединения формулы I по п.1 путем взаимодействия соединения формулы VIII
    V· с соединением формулы IX
    1Е-1.д IX где Ьд представляет собой удаляемую группу;
    и, если желательно или необходимо, преобразования полученного соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль или наоборот.
  19. 19. Способ получения соединения формулы I по п.1 путем восстановления соединения формулы X к* подходящим восстановителем;
    и, если желательно или необходимо, преобразования полученного соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль или наоборот.
  20. 20. Способ получения соединения формулы I по п.1 путем восстановления соответствующего соединения формулы XXXI
    XXXI где К4аСН2 принимает те же значения, что и К4, описанное выше;
    и, если желательно или необходимо, преобразования полученного соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль или наоборот.
  21. 21. Способ получения соединений формулы I по п.1 путем восстановительного аминирования амина формулы VIII, представленной выше, с альдегидом формулы К4а-СНО, где К4аСН2 принимает те же значения, что и К4, описанное выше, и, если желательно или необходимо, преобразования полученного соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль или наоборот.
  22. 22. Соединение формулы II где К3 и К4 такие, как определено в п.1, или его соль.
  23. 23. Соединение формулы IV где К1, К3 и К4 такие, как определено в п.1, или его соль.
  24. 24. Соединение формулы X где К1, К3 и К4 такие, как определено в п.1, или его соль.
  25. 25. Соединение формулы XII где К3 и К4 такие, как определено в п.1, или его соль.
  26. 26. Соединение формулы XXX где К3 и К4 такие, как определено в п.1, или его соль.
  27. 27. Соединение формулы XXXI где Я4а имеет то же значение, как указано выше, и Я1 и Я3 такие, как определено в п.1, или его соль.
EA200201269A 2000-06-23 2001-06-07 Производные 3-азабицикло(3.1.0)гексана, обладающие сродством к опиодному рецептору EA005117B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0015562.2A GB0015562D0 (en) 2000-06-23 2000-06-23 Heterocycles
PCT/IB2001/001035 WO2001098267A1 (en) 2000-06-23 2001-06-07 3-azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives having opioid receptor affinity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200201269A1 EA200201269A1 (ru) 2003-06-26
EA005117B1 true EA005117B1 (ru) 2004-10-28

Family

ID=9894368

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200201269A EA005117B1 (ru) 2000-06-23 2001-06-07 Производные 3-азабицикло(3.1.0)гексана, обладающие сродством к опиодному рецептору

Country Status (34)

Country Link
EP (1) EP1292574A1 (ru)
JP (1) JP2004512263A (ru)
KR (1) KR20040002386A (ru)
CN (1) CN1639121A (ru)
AP (1) AP2002002698A0 (ru)
AR (1) AR028969A1 (ru)
AU (1) AU781837B2 (ru)
BG (1) BG107329A (ru)
BR (1) BR0111867A (ru)
CA (1) CA2412188A1 (ru)
CZ (1) CZ20023967A3 (ru)
DO (1) DOP2001000187A (ru)
DZ (1) DZ3368A1 (ru)
EA (1) EA005117B1 (ru)
GB (1) GB0015562D0 (ru)
HR (1) HRP20020998A2 (ru)
HU (1) HUP0301228A3 (ru)
IL (1) IL153427A0 (ru)
IS (1) IS6637A (ru)
MA (1) MA26915A1 (ru)
MX (1) MXPA02012878A (ru)
NO (1) NO20026168L (ru)
NZ (1) NZ523141A (ru)
OA (1) OA12293A (ru)
PA (1) PA8519401A1 (ru)
PE (1) PE20020253A1 (ru)
PL (1) PL365956A1 (ru)
SK (1) SK17172002A3 (ru)
TN (1) TNSN01094A1 (ru)
UA (1) UA73176C2 (ru)
UY (1) UY26787A1 (ru)
WO (1) WO2001098267A1 (ru)
YU (1) YU91802A (ru)
ZA (1) ZA200210278B (ru)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1440059E (pt) * 2001-10-22 2008-05-16 Pfizer Prod Inc Derivados do 3-azabiciclo(3.1.0)hexano como antagonistas de receptores opióides
PL371596A1 (en) * 2002-05-17 2005-06-27 Merck Patent Gmbh Use of compounds that are effective as selective opiate receptor modulators
DE10259245A1 (de) 2002-12-17 2004-07-01 Merck Patent Gmbh Derivate des Asimadolins mit kovalent gebundenen Säuren
PT2060570E (pt) * 2004-02-23 2012-05-07 Glaxo Group Ltd Derivados de azabiciclo(3.1.0)-hexano úteis como moduladores dos receptores d3 da dopamina
GB0507680D0 (en) 2005-04-15 2005-05-25 Glaxo Group Ltd Compounds
ATE484502T1 (de) 2005-06-14 2010-10-15 Glaxo Group Ltd Neue verbindungen
US8163927B2 (en) 2006-04-03 2012-04-24 Glaxo Group Limited Azabicyclo [3.1.0] hexane derivatives as modulators of dopamine D3 receptors
AU2008232954A1 (en) 2007-03-30 2008-10-09 Tioga Pharmaceuticals Inc. Kappa-opiate agonists for the treatment of diarrhea-predominant and alternating irritable bowel syndrome
TWI423801B (zh) * 2007-08-27 2014-01-21 Theravance Inc 作為μ類鴉片受體拮抗劑之８－氮雜雙環〔３．２．１〕辛基－２－羥基苯甲醯胺化合物
EP2995614B8 (en) * 2010-06-11 2018-03-28 Rhodes Technologies Inc. Transition metal-catalyzed processes for the preparation of n-allyl compounds and use thereof
JP2013542929A (ja) 2010-09-28 2013-11-28 パナセア バイオテック リミテッド 新規ビシクロ環化合物
MX2016006482A (es) * 2013-11-20 2016-12-09 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Derivado novedoso de 3-azabiciclo[3.1.0]hexano y uso del mismo para proposito medico.
KR20180004734A (ko) 2015-05-20 2018-01-12 가부시키가이샤산와카가쿠켄큐쇼 신규 3-아자비시클로［3.1.0］헥산 유도체의 염의 결정 및 그의 의약 용도
CN110520129A (zh) * 2017-02-17 2019-11-29 特维娜有限公司 含有5元氮杂杂环的δ阿片受体调节化合物及其使用和制备方法
CA3052479A1 (en) 2017-02-17 2018-08-23 Trevena, Inc. 7-membered aza-heterocyclic containing delta-opioid receptor modulating compounds, methods of using and making the same
AU2018229062A1 (en) 2017-03-02 2019-09-26 Ube Industries, Ltd. Therapeutic agent for alcohol use disorders
CN108250088B (zh) * 2018-01-04 2020-10-30 四川之江高新材料股份有限公司 N，n，n′-三甲基-n′-羟乙基双氨基乙基醚的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3065230A (en) * 1959-03-16 1962-11-20 Burroughs Wellcome Co Azabicyclohexanes and method of preparing them
DE3851081T2 (de) * 1987-04-16 1995-02-16 Lilly Co Eli Piperidine als Opioid-Antagoniste.
US5159081A (en) * 1991-03-29 1992-10-27 Eli Lilly And Company Intermediates of peripherally selective n-carbonyl-3,4,4-trisubstituted piperidine opioid antagonists
DE4341403A1 (de) * 1993-12-04 1995-06-08 Basf Ag N-substituierte 3-Azabicycloalkan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
PE20001420A1 (es) * 1998-12-23 2000-12-18 Pfizer Moduladores de ccr5
TWI244481B (en) * 1998-12-23 2005-12-01 Pfizer 3-azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy

Also Published As

Publication number Publication date
IS6637A (is) 2002-11-28
PA8519401A1 (es) 2002-12-30
BG107329A (en) 2003-07-31
AU781837B2 (en) 2005-06-16
CN1639121A (zh) 2005-07-13
CZ20023967A3 (cs) 2004-02-18
MA26915A1 (fr) 2004-12-20
OA12293A (en) 2004-03-18
TNSN01094A1 (fr) 2005-11-10
HUP0301228A3 (en) 2005-08-29
HRP20020998A2 (en) 2004-02-29
DZ3368A1 (fr) 2001-12-27
KR20040002386A (ko) 2004-01-07
ZA200210278B (en) 2003-12-19
JP2004512263A (ja) 2004-04-22
EA200201269A1 (ru) 2003-06-26
IL153427A0 (en) 2003-07-06
NO20026168D0 (no) 2002-12-20
PL365956A1 (en) 2005-01-24
AP2002002698A0 (en) 2002-12-31
HUP0301228A2 (hu) 2003-08-28
WO2001098267A8 (en) 2003-02-27
NO20026168L (no) 2003-02-18
UA73176C2 (en) 2005-06-15
SK17172002A3 (sk) 2004-09-08
PE20020253A1 (es) 2002-04-08
MXPA02012878A (es) 2003-05-14
YU91802A (sh) 2006-05-25
NZ523141A (en) 2005-06-24
AU6259101A (en) 2002-01-02
AR028969A1 (es) 2003-05-28
UY26787A1 (es) 2002-01-31
BR0111867A (pt) 2003-07-01
EP1292574A1 (en) 2003-03-19
CA2412188A1 (en) 2001-12-27
WO2001098267A1 (en) 2001-12-27
GB0015562D0 (en) 2000-08-16
DOP2001000187A (es) 2002-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7049444B2 (en) 3-azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy
AU722883B2 (en) Cyclopentyl tachykinin receptor antagonists
JP3925662B2 (ja) タキキニンアンタゴニスト活性を有するピペリジン誘導体
US5750549A (en) Cycloalkyl tachykinin receptor antagonists
US5830892A (en) Piperidine and morphonline derivatives and their use as therapeutic agents
EA005117B1 (ru) Производные 3-азабицикло(3.1.0)гексана, обладающие сродством к опиодному рецептору
ES2883701T3 (es) Agonistas del receptor 2 del péptido formilado de ciclopropil urea y agonistas del receptor 1 del péptido formilado
AU3642995A (en) Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists
EP1551803B1 (en) Azabicyclo derivatives as muscarinic receptor antagonists
HRP940575A2 (en) Piperidine derivatives
JP2003034689A (ja) ４−複素環式環縮合アリールピペリジン誘導体
US7300947B2 (en) N-dihydroxyalkyl-substituted 2-oxo-imidazole derivatives
TW200400180A (en) Benzimidazole deriveatives
US20020025948A1 (en) 3-azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy
US7906510B2 (en) Amide derivative and pharmaceutical composition containing the same
ES2355580T3 (es) Derivados de 2-oxoimidazol sustituidos con n-dihidroxialquilo.
JP4943826B2 (ja) 医薬組成物
US20030207876A1 (en) 3-Azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy
KR20010086462A (ko) 오피에이트 수용체 리간드로서의 3-아자비시클로[3.1.0.]헥산 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU