KR20040002386A - 아편양 수용체 친화성을 갖는3-아자비사이클로(3.1.0)헥산 유도체 - Google Patents

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더글라스 제임스 크릿쳐
애쉴리 에드워드 펜윅
데이비드 모리스 게틴
스티븐 폴 깁슨
그래햄 룬
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화이자 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은, 약학적으로 또는 수의학적으로 유용하며 특히 이들이 아편양 수용체(예컨대, μ, κ 및 δ 아편양 수용체)에 결합하는 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 유도체 또는 선구약물에 관한 것이다.
화학식 I
이들은 아편양 수용체에 의해 조절되는 질병 또는 증세, 예컨대 과민성 대장 증후군, 변비, 구역질, 구토, 소양성 피부병, 우울증, 흡연 및 알콜 중독, 성기능 장애, 쇼크, 발작, 척수 손상 및 두부 외상을 치료하는데 유용하다.

Description

아편양 수용체 친화성을 갖는 3-아자비사이클로(3.1.0)헥산 유도체{3-AZABICYCLO(3.1.0)HEXANE DERIVATIVES HAVING OPIOID RECEPTOR AFFINITY}
소양증을 치료하는데 사용되어 온 종래의 치료에는 겉질스테로이드(corticosteroid) 및 안티히스타민제의 사용이 포함된다. 그러나, 이들 치료는 모두 원하지 않는 부작용을 갖는 것으로 알려져 있다. 사용되어 온 다른 치료법으로는 필수 지방산 식용 보충제의 사용이 포함되지만, 이는 느리게 작용하고 알러지 피부염에 대한 제한된 효능만을 제공한다는 단점을 갖는다. 연질 파라핀, 글리세린 및 라놀린과 같은 다양한 연화제도 사용되고 있지만 제한된 성공에 그치고 있다.
따라서, 소양증의 다른 및/또는 개선된 치료법에 대한 요구가 계속되고 있다.
아편양 길항물질로서 특정 4-아릴피페리딘계 화합물이 특히 유럽 특허출원 EP 287339 호, EP 506468 호 및 EP 506478 호에 개시되어 있다. 또한, 국제 특허출원 WO 95/15327 호에서는 신경이완제로서 유용한 아자비사이클로알칸 유도체를 개시하고 있다.
본 발명의 우선일 전에 출원되고 그후에 공개된 국제특허출원 WO 00/39089 호는, 전반적으로 본원에서 참고로 인용되고 있으며, 이는 하기 본원에서 기술되는 것과 유사하지만 상이한 R4그룹을 갖는 구조의 아자비사이클로알칸을 개시하고 있다.
본 발명은, 약학적으로 유용한 화합물, 특히 아편양 수용체(예컨대, μ, κ 및 δ 아편양 수용체)에 결합하는 화합물에 관한 것이다. 이러한 수용체에 결합하는 화합물은, 동물 및 인간에게서 아편양 수용체에 의해 조절되는 질병, 예컨대 과민성 대장 증후군, 변비, 구역질, 구토, 소양성 피부병(pruritic dermatoses)(예: 알러지성 피부염 및 아토피성 피부염)을 치료하는데 유용하다. 아편양 수용체에 결합되는 화합물은 또한 섭식 질환, 아편 과복용, 우울증, 흡연 및 알콜 중독, 성기능 장애, 쇼크, 발작, 척수 손상 및 두부 외상을 치료하는 것으로 지적되어 왔다.
가려움증에 대한 개선된 치료가 특별히 요구되고 있다. 가려움증 또는 소양증(pruritus)은 인간 및 동물 모두에게서 크게 괴롭힐 수 있는 통상적인 피부 증후이다. 소양증은, 흔히 벼룩 물림(bite)과 같은 곤충 물림, 및 집 먼지 진드기 또는 포자와 같은 환경 알러지원에 대한 반응을 비롯한 과민성 반응; 피부의 박테리아 및 진균 감염; 또는 외부기생충 감염에 의해 초래될 수 있는 염증성 피부 질병과 관련된다.
본 발명에 따르면, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 유도체 또는 선구약물이 제공된다.
상기 식에서,
"Ar" 고리는 선택적 벤조-융합된 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리이고,
R1은 단독인 경우 H, 할로겐, NO2, NH2, NY2WY1, Het1, AD, CO2R7, C(O)R8, C(=NOH)R8또는 OE이고,
Y2는 H, C1-6알킬, C3-6알케닐이고(여기서, 알킬 및 알케닐은 각각 아릴, 아릴옥시 또는 Het1에 의해 선택적으로 치환된다),
W는 SO2, CO, C(O)O, P(Y1)=O, P(Y1)=S이고,
Y1은 C1-10알킬(이는 할로겐, OH, C1-4알콕시, C1-6알카노일옥시, CONH2, C1-6알콕시카보닐, NH2, 아릴, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, C3-8사이클로알킬, 프탈이미딜, Het1로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다), Het1, 아릴(이는 C1-4알킬, C1-4할로알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다), NH2, N(C1-6알킬)2또는 NH(C1-6알킬)이고,
Het1은 N, O 및 S로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릭 그룹으로, C1-6알킬, C1-6알콕시, C3-6사이클로알킬, C1-6할로알콕시, C1-6할로알킬, C3-6할로사이클로알킬, =O, OH, 할로겐, NO2, SiR19aR19bR19c, CONR20aR20b, NR20aR20b, SR21a, NR21bSO2R22a, NR21cC(O)OR22b, NR21dCOR22d및 C1-6알콕시카보닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 3개 이하의 고리(바람직하게는 헤테로아릴 그룹, 선택적으로는 벤조- 또는 피리도-융합된 헤테로아릴)를 포함할 수 있되, S 원자는 고리내에 존재하면 -S-, S(O)- 또는 -S(O2)- 그룹의 일부로서 존재할 수 있고, 고리중의 탄소원자는 카보닐 잔기의 일부로서 존재할 수 있고,
R19a, R19b및 R19c는 각각 독립적으로 C1-6알킬 또는 아릴이고,
R20a및 R20b는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, 아릴, (C1-4알킬)페닐이되, 상기 알킬, 아릴 및 알킬페닐은 하나 이상의 C1-4알킬, C1-4알콕시, OH, NO2, NH2및/또는 할로겐에 의해 선택적으로 치환되거나, 또는 이들이 부착되는 N 원자와 함께 하나 이상의 C1-4알킬, C1-4알콕시, OH, =O, NO2, NH2및/또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 4 내지 6원 고리를 형성할 수 있고,
R21a, R21b, R21c및 R21d는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, 아릴 또는 C1-4알킬페닐이되, 상기 알킬, 아릴 및 알킬페닐은 하나 이상의 C1-4알킬, C1-4알콕시, OH, NO2, 할로겐 또는 NH2에 의해 선택적으로 치환되고,
R22a, R22b및 R22c는 각각 독립적으로 C1-6알킬, 아릴 또는 C1-4알킬페닐이되, 상기 알킬, 아릴 및 알킬페닐은 하나 이상의 C1-4알킬, C1-4알콕시, OH, NO2, 할로겐 또는 NH2에 의해 선택적으로 치환되고,
A는 C1-4알킬렌, C2-4알케닐렌 또는 C2-4알키닐렌이되, 여기서 이들 각각은 하나 이상의 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐 및/또는 OH에 의해 선택적으로 치환되고,
D는 H, OH, CN, NR25R26, CONR25R26, NHR27, CO2R28, COR29또는 C(=NOH)R29이거나, 또는 AD는 CN, NR25R26또는 CONR25R26이되, 여기서 R25및 R26은 각각 독립적으로 H, C1-3알킬, C3-8사이클로알킬, 아릴 및 C1-4알킬페닐(여기서, C1-3알킬, C3-8사이클로알킬, 아릴 및 C1-4알킬페닐은 하나 이상의 NO2, 할로겐, C1-4알킬 및/또는 C1-4알콕시에 의해 선택적으로 치환되되, 상기 후자의 C1-4알킬 및 C1-4알콕시는 하나 이상의 할로겐에 의해 선택적으로 치환된다)이거나, 또는, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 추가 헤테로원자를 선택적으로 혼입하는 4 내지 7원 고리를 형성할 수 있되, 상기 고리는 하나 이상의 C1-4알킬, OH, =O, NO2, NH2및/또는 할로겐에 의해 선택적으로 치환되고,
R27은 COR30, CO2R31a또는 SO2R31b이고,
R28및 R29는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, 아릴 또는 C1-4알킬페닐(여기서, C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, 아릴 및 C1-4알킬페닐은 각각 하나 이상의 NO2, 할로겐, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시에 의해 선택적으로 치환되되, 상기 후자의 C1-4알킬 및 C1-4알콕시는 하나 이상의 할로겐에 의해 선택적으로 치환된다)이고,
R30은 H, C1-4알킬, C3-8사이클로알킬, C1-4알콕시, C3-8사이클로알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, C1-4알킬페닐 또는 페닐(C1-4)알콕시(여기서, C1-4알킬, C3-8사이클로알킬, C1-4알콕시, C3-8사이클로알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, C1-4알킬페닐 및 페닐(C1-4)알콕시는 각각 하나 이상의 NO2, 할로겐, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시에 의해 선택적으로 치환되되, 상기 후자의 알킬 및 알콕시는 하나 이상의 할로겐에 의해 선택적으로 치환된다)이고,
R31a및 R31b는 각각 독립적으로 C1-4알킬, C3-8사이클로알킬, 아릴 또는 C1-4알킬페닐(여기서, 이들은 각각 하나 이상의 NO2, 할로겐, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시에 의해 선택적으로 치환되되, 상기 후자의 알킬 및 알콕시는 하나 이상의 할로겐에 의해 선택적으로 치환된다)이고,
E는 H, CONR32R33, CSNR32R33, COR34, CO2R34, COCH(R34a)NH2, R35, CH2CO2R35a, CHR35bCO2R35a, CH2OCO2R35c, CHR35dOCO2R35c, COCR36=CR37NH2, COCHR36CHR37NH2또는 PO(OR38)2이고,
R32및 R33은 각각 독립적으로 H, C3-10알킬알케닐, C3-7사이클로알킬(이는 C1-4알킬에 의해 선택적으로 치환됨), 페닐(이는 (X)n에 의해 선택적으로 치환됨), C1-10알킬(이는 C4-7사이클로알킬(C1-4알킬에 의해 선택적으로 치환됨) 또는 페닐((X)n에 의해 선택적으로 치환됨)에 의해 선택적으로 치환됨)이거나, 또는, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택된 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 5 내지 8원 헤테로사이클을 형성할 수 있되, 상기 헤테로사이클은 하나 이상의 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 C1-4알킬에 의해 선택적으로 치환되고,
R34는 H, C4-7사이클로알킬(이는 하나 이상의 C1-4알킬에 의해 선택적으로 치환됨), 페닐(이는 (X)n, C1-4알카노일옥시, NR32R33, CONR32R33및/또는 OH에 의해 선택적으로 치환됨) 또는 C1-6알킬(이는 하나 이상의 할로겐, C4-7사이클로알킬(하나 이상의 C1-4알킬에 의해 선택적으로 치환됨) 또는 페닐((X)n, C1-4알카노일옥시, NR32R33, CONR32R33및/또는 OH에 의해 선택적으로 치환됨)에 의해 선택적으로 치환됨)이고,
R34a는 H, C1-6알킬(이는 하나 이상의 할로겐, C4-7사이클로알킬(하나 이상의 C1-4알킬에 의해 선택적으로 치환됨) 또는 페닐((X)n, C1-4알카노일옥시, NR32R33, CONR32R33및/또는 OH에 의해 선택적으로 치환됨)에 의해 선택적으로 치환됨), C4-7사이클로알킬(이는 하나 이상의 C1-4알킬에 의해 선택적으로 치환됨), 페닐(이는 (X)n, C1-4알카노일옥시, NR32R33, CONR32R33및/또는 OH에 의해 선택적으로 치환됨) 또는 천연산 아미노산 치환기이고,
R35는 C4-7사이클로알킬(이는 하나 이상의 C1-4알킬에 의해 선택적으로 치환됨), 페닐(이는 (X)n, C1-4알카노일옥시, NHR32, CON(R32)2및/또는 OH에 의해 선택적으로 치환됨) 또는 C1-6알킬(이는 하나 이상의 C1-4알킬, 페닐(하나 이상의 (X)n, C1-4알카노일옥시, NHR32, CON(R32)2및/또는 OH에 의해 선택적으로 치환됨), C1-4알콕시(C1-4알킬), 페닐(C1-4)알킬옥시(C1-4)알킬, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 신나밀 또는 트리메틸실릴에 의해 선택적으로 치환됨)이고,
R35a, R35b, R35c및 R35d는 H, 하나 이상의 C1-4알킬에 의해 선택적으로 치환된 C4-7사이클로알킬, 하나 이상의 (X)n에 의해 선택적으로 치환된 페닐, 또는 C1-6알킬(이는 하나 이상의 C1-4알킬에 의해 선택적으로 치환된 C4-7사이클로알킬, 또는 하나 이상의 (X)n에 의해 선택적으로 치환된 페닐에 의해 선택적으로 치환됨)이고,
R36및 R37은 각각 독립적으로 H, C3-6알킬알케닐, C4-7사이클로알킬, 페닐(이는 하나 이상의 (X)n에 의해 선택적으로 치환됨) 또는 C1-6알킬(이는 하나 이상의 C1-4알킬에 의해 선택적으로 치환된 C4-7사이클로알킬, 또는 하나 이상의 (X)n에 의해 선택적으로 치환된 페닐에 의해 선택적으로 치환됨)이고,
R38은 C4-7사이클로알킬(이는 하나 이상의 C1-4알킬에 의해 선택적으로 치환됨), 페닐(이는 하나 이상의 (X)n에 의해 선택적으로 치환됨) 또는 C1-6알킬(이는 하나 이상의 C1-4알킬에 의해 선택적으로 치환된 C4-7사이클로알킬, 또는 하나 이상의 (X)n에 의해 선택적으로 치환된 페닐에 의해 선택적으로 치환됨)이고,
R2는 단독으로 H 또는 할로겐이거나, 또는
R1및 R2는 인접한 탄소원자에 부착되는 경우 이들이 부착되는 탄소원자와 함께 Het1a일 수 있고,
Het1a는, N, O 및 S로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릭 그룹으로, 이는 3개 이하의 고리를 포함할 수 있고(바람직하게는 선택적 벤조-융합된 5- 내지 7월 헤테로사이클릭 고리이고), OH, =O, 할로겐, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시 및 C1-4할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되되, 상기 C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시 및 C1-4할로알콕시 그룹은 하나 이상의 C3-6사이클로알킬, 아릴(C1-6)알킬(여기서, 아릴 그룹은 하나 이상의 할로겐, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시 또는 C1-4할로알콕시에 의해 선택적으로 치환되되, 후자인 C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시 또는 C1-4할로알콕시 그룹은 하나 이상의 NR23R24, NR23S(O)nR24, NR23C(O)mR24에 의해 선택적으로 치환될 수 있다)에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, S 원자가 고래내에 존재한다면 -S-, S(O)- 또는 -S(O2)- 그룹의 일부로서 존재할 수 있고,
R23및 R24는 단독으로 각각 H, C1-4알킬 또는 C1-4할로알킬이거나, 또는, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 4 내지 6원 헤테로원자 고리를 형성하되, 상기 헤테로원자 고리가 하나 이상의 C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시 및/또는 C1-4할로알콕시 그룹으로부터 선택적으로 치환될 수 있고,
R3은 H, CN, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알콕시카보닐, C2-6알카노일, C2-6알카노일옥시, C3-8사이클로알킬, C3-8사이클로알킬옥시, C4-9사이클로알카노일, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 포화 헤테로사이클릴, NR12R13, CONR12R13, NY2WY1, C1-6알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐(여기서, 상기 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 하나 이상의 CN, 할로겐, OH, C1-6알콕시, C1-6알콕시카보닐, C2-6알킬옥시카보닐옥시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, C3-8사이클로알킬, C3-8사이클로알킬옥시, C4-9사이클로알카노일, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 포화 헤테로사이클릴, NR12R13, CONR12R13및/또는 NY2WY1에 의해 선택적으로 치환된다)이고,
R4는, 이들 각각의 그룹은 C1-10알킬, C3-10알케닐 또는 C3-10알키닐이되, sp3탄소를 통해 N 원자에 연결되며, 하기 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고:
C2-6알콕시[이는 OH, NR25R26, CONR25R26, 할로겐, C1-6알콕시, C2-4알키닐, C2-4알케닐, 헤테로아릴1, 아릴1, COCH2CN, CO(헤테로아릴1), CO(아릴1), CO2(헤테로아릴1), COCH2(아릴1), COCH2(헤테로아릴1), CO2CH2(아릴1), CO2CH2(헤테로아릴1), S(O)n(C1-6알킬), S(O)n(아릴1), S(O)n(헤테로아릴1), SO2NR25R26및 사이클로알킬1로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환됨],
S(O)nC1-6알킬[이는 OH, NR25R26, CONR25R26, 할로겐, C1-6알콕시, C2-4알키닐, C2-4알케닐, 헤테로아릴1, 아릴1, COCH2CN, CO(헤테로아릴1), CO(아릴1), CO2(헤테로아릴1), COCH2(아릴1), COCH2(헤테로아릴1), CO2CH2(아릴1), CO2CH2(헤테로아릴1), S(O)n(C1-6알킬), S(O)n(아릴1), S(O)n(헤테로아릴1), SO2NR25R26및 사이클로알킬1로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 선택적으로 치환됨],
아릴2,
CO2CH2(헤테로아릴1),
CO2CH2(아릴1),
사이클로알킬1,
CO(헤테로아릴1),
CO(아릴1),
OCO(아릴1),
OCO(헤테로아릴1),
OCO(C1-6알킬),
OCOCH2CN,
CO2(헤테로아릴1),
CO2(아릴1),
COCH2(헤테로아릴1),
S(O)n아릴1,
S(O)nCH2아릴1,
S(O)n(헤테로아릴1),
S(O)nCH2(헤테로아릴1),
NHSO2아릴1,
NHSO2(C1-6알킬),
NHSO2(헤테로아릴1),
NHSO2CH2(헤테로아릴1),
NHSO2CH2(아릴1),
NHCO아릴1,
NHCO(C1-6알킬),
NHCONH아릴1,
NHCONH(C1-6알킬),
NHCO헤테로아릴1,
NHCONH헤테로아릴1,
NHCO2(아릴1),
NHCO2(C1-6알킬),
NHCO2(헤테로아릴1),
아릴2옥시,
헤테로아릴1옥시,
C1-6알킬, 아릴, C1-6알콕시, CH2(아릴1), C1-4할로알킬, 할로겐, OH, CN 또는 CR25R26에 의해 치환된 C1-6알콕시카보닐,
C1-6알킬, 아릴, C1-6알콕시, CH2(아릴1), C1-4할로알킬, 할로겐, OH, CN 또는 CR25R26에 의해 치환된 C2-6알카노일,
C1-6알킬, 아릴, C1-6알콕시, CH2(아릴1), C1-4할로알킬, 할로겐, OH, CN 또는CR25R26에 의해 치환된 C2-6알카노일옥시,
사이클로알킬1옥시,
CO사이클로알킬1,
C1-6알킬(이는 OH에 의해 치환됨), CONR25R26, CH2CONR25R26, NR25R26, NHCONR25R26, CO(C1-6알킬), SO2NR25R26, SO2(C1-6알킬), CO2(C1-6알킬), CH2CO2(C1-6알킬), OCH2CO2(C1-6알킬), 아릴, 헤테로사이클릴, 아릴옥시, 아릴(CH2)옥시, 아릴(CH2), CN 및 C3-7사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 헤테로사이클, 또는
C1-6알킬(이는 OH에 의해 치환됨), CONR25R26, CH2CONR25R26, NR25R26, NHCONR25R26, CO(C1-6알킬), SO2NR25R26, SO2(C1-6알킬), CO2(C1-6알킬), CH2CO2(C1-6알킬), OCH2CO2(C1-6알킬), 아릴, 헤테로사이클릴, 아릴옥시, 아릴(CH2)옥시, 아릴(CH2), CN 및 C3-7사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 헤테로사이클릴옥시
상기에서, 아릴1은 C5-7카보사이클릭 고리에 선택적으로 융합된 페닐로서, 이 그룹은 C1-6알킬(이는 OH, CN 또는 할로겐에 의해 선택적으로 치환됨), C1-6할로알콕시, OH, =O, NY2WY1, 할로겐, C1-6알콕시, CONR25R26, CH2CONR25R26, NR25R26, NHCONR25R26, CO(C1-6알킬), CO아릴, CO헤테로아릴, SO2NR25R26, S(O)n(C1-6알킬), S(O)n(아릴), S(O)n(헤테로아릴), CO2(C1-6알킬), CO2(아릴), CO2(헤테로아릴), CO2H, (CH2)1-4CO2(C1-6알킬), (CH2)1-4CO2H, (CH2)1-4CO2(아릴), (CH2)1-4CO2(헤테로아릴), O(CH2)1-4CO2(C1-6알킬), O(CH2)1-4CO2H, O(CH2)1-4CO2(아릴), O(CH2)1-4CO2(헤테로아릴), 아릴, 헤테로사이클릴, 아릴옥시, 아릴(CH2)옥시, 아릴(CH2), CN, O(CH2)1-4CONR25R26및 C3-7사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고,
아릴2는 C5-7카보사이클릭 고리에 선택적으로 융합된 페닐로서, 이 그룹은 C1-6알킬(이는 OH에 의해 선택적으로 치환됨), CONR25R26, CH2CONR25R26, NR25R26, NHCONR25R26, CO(C1-6알킬), CO아릴, CO헤테로아릴, SO2NR25R26, S(O)n(C1-6알킬), S(O)n(아릴), S(O)n(헤테로아릴), CO2(C1-6알킬), CO2(아릴), CO2(헤테로아릴), CO2H, (CH2)1-4CO2(C1-6알킬), (CH2)1-4CO2H, (CH2)1-4CO2(아릴), (CH2)1-4CO2(헤테로아릴), O(CH2)1-4CO2(C1-6알킬), O(CH2)1-4CO2H, O(CH2)1-4CO2(아릴), O(CH2)1-4CO2(헤테로아릴),아릴, 헤테로사이클릴, 아릴옥시, 아릴(CH2)옥시, 아릴(CH2), CN, O(CH2)1-4CONR25R26및 C3-7사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고,
헤테로아릴1은 C5-7카보사이클릭 고리에 선택적으로 융합된 헤테로아릴로서, 이 그룹은 C1-6알킬(이는 OH, CN 또는 할로겐에 의해 선택적으로 치환됨), C1-6할로알콕시, OH, =O, NY2WY1, 할로겐, C1-6알콕시, CONR25R26, CH2CONR25R26, NR25R26, NHCONR25R26, CO(C1-6알킬), CO아릴, CO헤테로아릴, SO2NR25R26, S(O)n(C1-6알킬), S(O)n(아릴), S(O)n(헤테로아릴), CO2(C1-6알킬), CO2(아릴), CO2(헤테로아릴), CO2H, (CH2)1-4CO2(C1-6알킬), (CH2)1-4CO2H, (CH2)1-4CO2(아릴), (CH2)1-4CO2(헤테로아릴), O(CH2)1-4CO2(C1-6알킬), O(CH2)1-4CO2H, O(CH2)1-4CO2(아릴), O(CH2)1-4CO2(헤테로아릴), 아릴, 헤테로사이클릴, 아릴옥시, 아릴(CH2)옥시, 아릴(CH2), CN, O(CH2)1-4CONR25R26및 C3-7사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고,
사이클로알킬1은 C1-6알킬, 아릴, C1-6알콕시, CH2(아릴1), C1-4할로알킬, 할로겐, OH, CN 또는 NR25R26에 의해 치환되고 하나 이상의 고리를 갖는 C3-10카보사이클릭시스템이고,
단, 헤테로원자가 하나의 sp3탄소를 통해 다른 헤테로원자에 연결되는 N-R4그룹은 존재하지 않으며,
Z는 직접 결합, CO 또는 S(O)n그룹이고,
B는 (CH2)p이고,
R12및 R13은 각각 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이거나, 또는, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, NR16, O 및/또는 S로부터 선택된 하나 이상의 추가 헤테로 잔기를 선택적으로 포함하는 4 내지 7원 헤테로사이클(이는 하나 이상의 C1-4알킬에 의해 선택적으로 치환된다)을 형성할 수 있고,
R14및 R15는 각각 독립적으로 H, C1-10알킬, C3-10알케닐, C3-10알키닐, C3-8사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나, 또는, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, NR16, O 및/또는 S로부터 선택된 하나 이상의 추가 헤테로 잔기를 선택적으로 포함하는 4 내지 7원 헤테로사이클(이는 하나 이상의 C1-4알킬에 의해 선택적으로 치환된다)을 형성할 수 있고,
R16은 H, C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, (C1-6알킬렌)(C3-8사이클로알킬) 또는 (C1-6알킬렌)아릴이고,
R5및 R8은 분리되어 있는 경우 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이거나, 또는 이들이 부착되는 N 원자와 함께 C3-8사이클로알킬 고리를 형성할 수 있고,
R6, R7, R9및 R10은 분리되어 있는 경우 H이고,
R5과 R6또는 R7은 이들이 결합되는 탄소원자와 함께 C3-8사이클로알킬 고리를 형성하고,
X는 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬 또는 C1-4할로알콕시이고,
m은 1 또는 2이고,
n은 0, 1 또는 2이고,
p는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고,
q는 0 또는 1이고,
"천연산 아미노산 치환기"는 다음의 천연 아미노산, 즉 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 페닐알라닌, 트립토판, 트립신, 히스티딘, 세린, 트레오닌, 메티오닌, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산, 아스파라긴, 글루타민, 리신, 아르기닌 또는 프롤린중 어느 하나에 존재하는 α-치환기를 의미하고,
"헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 방향족 고리로서, 이는 임의의 이용가능한 원자(들)를 통해 화합물의 나머지 부분에 연결될 수 있고, S 원자는 고리내에 존재하는 경우 -S-, S(O)- 또는 -S(O)2-의 일부로서 존재할 수 있고,
"헤테로사이클릴"은 1, 2 또는 3개의 고리를 함유하는 그룹으로, N, O 및 S로부터 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자 및 18개 이하의 고리 탄소원자를 함유하고,
"아릴옥시" 등에서의 정의를 비롯한 "아릴"은, 페닐 고리를 포함하는 그룹을 의미하는 것으로, 이는 상기 페닐 고리에 융합된 추가의 카보사이클릭 고리를 혼입할 수 있고, 임의의 이용가능한 원자(들)를 통해 화합물의 나머지 부분에 연결될 수 있고(이러한 그룹의 예로는 나프틸, 인다닐 등이 포함되고),
"알킬", "알케닐" 및 "알키닐" 그룹은 탄소원자의 수가 허용한다면 선형 또는 분지형일 수 있고,
"사이클로알킬" 그룹은 탄소원자의 수가 허용한다면 폴리사이클릭일 수 있다.
융합된 헤테로사이클릭 그룹이 존재하는 경우, 임의의 허용가능한 원자(들)를 통해 화합물의 나머지 부분에 부착될 수 있다.
"할로알킬", "할로알콕시" 그룹 등은 하나 이상의 할로겐 원자를 함유할 수 있는데, 예컨대 과할로겐화될 수 있다.
본 발명의 특정 화합물은 하나 이상의 기학적 및/또는 입체이성체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 개별 이성체, 및 그의 염 및 선구약물 모두를 포함한다.
본 발명의 특정 화합물은 하나 이상의 호변이성체 형태로 존재할 수 있다. 유사하게, 본 발명의 특정 화합물은 쯔비터이온 형태를 가질 수 있다. 본 발명은 이러한 호변이성체, 쯔비터이온 및 그의 유도체 모두를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 그의 산 부가 및 염기 염을 포함한다. 적합한 산 부가 염은 비독성 염을 형성하는 산으로부터 형성되며, 그 예로는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 설페이트, 하이드로젠 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 하이드로젠 포스페이트, 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트, 글루코네이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트 및p-톨루엔설포네이트 염이 포함된다. 적합함 염기 염은 비독성 염을 형성하는 염기로부터 형성하며, 그 예로는 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 포타슘, 소듐, 아연 및 디에탄올아민 염이 있다. 적합한 염에 대해 검토하기 위해, 버즈(Berge) 등의 문헌 "J. Pharm. Sci.,66, 1-19(1977)"을 참조한다.
최종 탈보호 단계 이전에 제조될 수 있는 화학식 I의 화합물의 특정의 보호된 유도체가, 약리학적 활성을 가질 수 없지만, 예컨대 특정의 경우에 신체내 또는 그 표면에 투여된 후에 예컨대 신진대사에 의해 변형되어 약리학적으로 활성인 화학식 I의 화합물을 형성할 수 있다는 것은 당해 분야의 숙련자에게는 잘 이해될 것이다. 이러한 유도체는 "선구약물"이라는 용어내에 포함된다. 당해 분야의 숙련자에게 예컨대 분드가드(H Bundgaard)(Elsevier)의 1985년 문헌 "Design of Prodrugs"에서 기술된 바와 같이, "프로-잔기(pro-moiety)"로서 공지된 특정 잔기가, 화학식 I의 화합물내에 적절한 작용기가 존재하는 경우 이러한 작용기상에 위치시켜 "선구약물"을 형성할 수 있음도 또한 이해할 것이다. 또한, 화학식 I의 특정 화합물은 화학식 I의 다른 화합물의 선구약물로서 작용할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 보호된 유도체 및 선구약물은 모두 본 발명의 범주내에 속한다.
바람직하게는, "Ar" 고리는 페닐 또는 피리딜이다.
가장 바람직하게는, "Ar" 고리는 하기 식의 그룹이다.
바람직하게는, R1은 단독인 경우 OH, CN, 할로겐, NO2, NH2, NY2WY1또는 Het1이다. 더욱 바람직하게는, R1은 단독인 경우 OH, CN, I, Cl, NH2, NO2, 선택적으로 벤조-융합된 헤테로아릴, NHSO2Y1, NHCOY1또는 NHCO2Y1이다. 더욱더 바람직하게는, R1은 단독으로 OH, CN, I, Cl, NH2, NO2, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸릴, 이미다졸-2-일, 피리딘-2-일, 이미다졸-4-일, 벤즈이미다졸-2-일, NHSO2(C1-6알킬), NHSO2(메톡시, CONH2, OH, CO2(C2-6알킬), 프탈이미도, NH2또는 할로겐에 의해 치환된 C1-6알킬), NHSO2NH2, NHSO2NH(C1-6알킬), NHSO2N(C1-6알킬)2, NHSO2Het1a, NHCO(C1-6알킬) 또는 NHCO2(C1-6알킬)이다. 보다 더욱더 바람직하게는, R1은 OH, NHSO2CH3,NHSO2C2H5, NHSO2(n-C3H7), NHSO2(i-C3H7), NHSO2(n-C4H7), NHSO2NH(i-C3H7), NHSO2(N-메틸이미다졸-4-일), NHSO2(CH2)2OCH3, NHSO2(CH2)2OH, 1,2,4-트리아졸 또는 이미다졸-2-일이다. 가장 바람직하게는, R1은 OH, NHSO2CH3, NHSO2C2H5또는 이미다졸-2-일이다.
바람직하게는, R2는 단독인 경우 H이다.
R1및 R2는, 이들이 부착되는 탄소원자와 함께, C1-4알킬 또는 C1-4할로알킬에 의해 선택적으로 치환된 선택적 벤조-융합된 5 내지 7원 헤테로아릴 고리인 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, R1및 R2는, 이들이 부착되는 탄소원자와 함께, C1-4알킬 또는 C1-4할로알킬에 의해 선택적으로 치환된 5원 헤테로아릴 고리이다. 더욱더 바람직하게는, R1및 R2는, 이들이 부착되는 탄소원자와 함께, CF3에 의해 선택적으로 이치환된 이미다졸 그룹이다.
바람직하게는, X는 Cl이다.
바람직하게는, n은 0이다.
바람직하게는, q은 0이다.
바람직하게는, R3은 H, CN, C1-6알킬(이는 하나 이상의 할로겐, OH, C1-6알콕시, C1-6알콕시카보닐, C2-6알카노일, C2-6알카노일옥시, C2-6알카노일카보닐옥시, NR12R13, CONR12R13및/또는 NY2WY1에 의해 선택적으로 치환됨)이다. 더욱 바람직하게는, R3은 H, CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7또는 CH2OCH3이다. 가장 바람직하게는, R3은 CH3이다.
바람직하게는, R4는
C2-6알콕시[이는 OH, NR25R26, CONR25R26, 할로겐, C1-6알콕시, C2-4알키닐, C2-4알케닐, 헤테로아릴1, 아릴1, COCH2CN, CO(헤테로아릴1), CO(아릴1), CO2(헤테로아릴1), COCH2(아릴1), COCH2(헤테로아릴1), CO2CH2(아릴1), CO2CH2(헤테로아릴1), S(O)n(C1-6알킬), S(O)n(아릴1), S(O)n(헤테로아릴1), SO2NR25R26및 사이클로알킬1로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환됨],
S(O)nC1-6알킬[이는 OH, NR25R26, CONR25R26, 할로겐, C1-6알콕시, C2-4알키닐, C2-4알케닐, 헤테로아릴1, 아릴1, COCH2CN, CO(헤테로아릴1), CO(아릴1), CO2(헤테로아릴1), COCH2(아릴1), COCH2(헤테로아릴1), CO2CH2(아릴1), CO2CH2(헤테로아릴1), S(O)n(C1-6알킬), S(O)n(아릴1), S(O)n(헤테로아릴1), SO2NR25R26및 사이클로알킬1로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 선택적으로 치환됨],
아릴2,
CO2CH2(헤테로아릴1),
CO2CH2(아릴1),
사이클로알킬1,
CO(헤테로아릴1),
CO(아릴1),
OCO(아릴1),
OCO(헤테로아릴1),
OCO(C1-6알킬),
OCOCH2CN,
CO2(헤테로아릴1),
CO2(아릴1),
COCH2(헤테로아릴1),
S(O)n아릴1,
S(O)nCH2아릴1,
S(O)n(헤테로아릴1),
S(O)nCH2(헤테로아릴1),
NHSO2아릴1,
NHSO2(C1-6알킬),
NHSO2(헤테로아릴1),
NHSO2CH2(헤테로아릴1),
NHSO2CH2(아릴1),
NHCO아릴1,
NHCO(C1-6알킬),
NHCONH아릴1,
NHCONH(C1-6알킬),
NHCO헤테로아릴1,
NHCONH헤테로아릴1,
NHCO2(아릴1),
NHCO2(C1-6알킬),
NHCO2(헤테로아릴1),
아릴2옥시,
헤테로아릴1옥시,
C1-6알킬, 아릴, C1-6알콕시, CH2(아릴1), C1-4할로알킬, 할로겐, OH, CN 또는 CR25R26에 의해 치환된 C1-6알콕시카보닐,
C1-6알킬, 아릴, C1-6알콕시, CH2(아릴1), C1-4할로알킬, 할로겐, OH, CN 또는 CR25R26에 의해 치환된 C2-6알카노일,
C1-6알킬, 아릴, C1-6알콕시, CH2(아릴1), C1-4할로알킬, 할로겐, OH, CN 또는CR25R26에 의해 치환된 C2-6알카노일옥시,
사이클로알킬1옥시,
CO사이클로알킬1,
C1-6알킬(이는 OH에 의해 치환됨), CONR25R26, CH2CONR25R26, NR25R26, NHCONR25R26, CO(C1-6알킬), SO2NR25R26, SO2(C1-6알킬), CO2(C1-6알킬), CH2CO2(C1-6알킬), OCH2CO2(C1-6알킬), 아릴, 헤테로사이클릴, 아릴옥시, 아릴(CH2)옥시, 아릴(CH2), CN 및 C3-7사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 헤테로사이클,
C1-6알킬(이는 OH에 의해 치환됨), CONR25R26, CH2CONR25R26, NR25R26, NHCONR25R26, CO(C1-6알킬), SO2NR25R26, SO2(C1-6알킬), CO2(C1-6알킬), CH2CO2(C1-6알킬), OCH2CO2(C1-6알킬), 아릴, 헤테로사이클릴, 아릴옥시, 아릴(CH2)옥시, 아릴(CH2), CN 및 C3-7사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 헤테로사이클릴옥시로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 C1-10알킬이다.
더욱 바람직하게는, R4는 사이클로알킬1에 의해 치환된 C1-10알킬이다.
더욱더 바람직하게는, R4는 사이클로알킬1에 의해 치환된 C2-4알킬이다.
보다 더욱더 바람직하게는, R4는 사이클로알킬1에 의해 치환된 프로필이다.
보다 더욱더 바람직하게는, R4는 하나 이상의 고리를 갖고 OH에 의해 치환된 C3-10카보사이클릭 시스템에 의해 치환된 프로필이다.
더욱더 바람직하게는, R4는 (OH에 의해 치환된 사이클로헥실에 의해) 치환된 프로필이다.
가장 바람직하게는, R4는 (1-하이드록시사이클로헥실)프롭-3-일이다.
다른 바람직한 그룹의 화합물은 R4가 아래의 실시예 145 내지 203에서 특징화된 값을 취하는 화합물이다.
바람직하게는, R5, R6, R7, R8, R9및 R10은 각각 분리되어 있고 모두 H이다.
바람직한 군의 물질은 "Ar" 고리, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, q 및 (X)n이 아래 실시예에서 상세하게 설명되는 값을 갖는 물질이다.
본 발명은 아래 실시예 및 제조예에서 기술되는 본 발명의 화합물 및 염의 합성 제조방법을 추가로 제공한다. 숙련자라면, 본 발명의 화합물이 본원에 기술된 방법 및/또는 당해 분야에 공지된 방법, 예컨대 본원에 기술된 기술을 채택하거나, 또는 문헌 ["Comprehensive Organic Transformations - A Guide to FunctionalGroup Transformations", RC Larock, VCH(1989 or later editions)], ["Advanced Organic Chemistry - Reactions, Mechanisms and Structure", J. March, Wiley-Interscience (3rd or later editions)], ["Organic Synthesis - The Disconnection Approach", S Warren (Wiley), (1982 or later edtions)], [Designing Organic Syntheses" S Warren (Wiley)(1983 or later editions)], ["Guidebook To Organic Synthesis" RK Mackie and DM Smith(Longman)(1982 or later editions)] 등과 같은 표준 교과서 및 그 문헌내에서 안내서로서의 참고문헌을 사용하는 것 이외의 방법에 의해 제조될 수 있음을 이해할 것이다.
본원에서 언급된 합성 변형 방법은 단지 예시적이며 목적하는 화합물을 효과적으로 조립할 수 있도록 다양하고 상이한 순서로 실시될 수 있음을 이해할 것이다. 숙련된 화학자는 소정의 표적 화합물의 합성을 위한 가장 효율적인 반응 순서에 대한 그의 판단과 기술을 활용할 것이다. 예를 들면, 치환기는 특정 반응과 관련하여 이후 본원에서 언급되는 상이한 중간체에 부가되고/되거나 그에 화학적 변형이 실시될 수 있다. 이는 특히 특정 기질에 존재하는 다른 작용기의 속성, 주요 중간체의 허용가능성 및 (가능하다면) 채택되는 보호기 전략과 같은 요인에 따라 달라질 것이다. 분명하게, 관련된 화학 유형은 상기 합성 단계에서 사용되는 시약의 선택, 사용되는 보호기의 요구 및 유형, 및 합성을 달성하기 위한 순서에 영향을 미칠 것이다. 절차는 반응물, 시약 및 다른 반응 파라미터에 있어 표준 교과서 및 이후 본원에 제공되는 실시예를 참조하여 당해 분야의 숙련자에게 분명한 방식으로 적절히 채택될 수 있다.
당해 분야의 숙련자에게 있어 민감한 작용기는 본 발명의 화합물의 합성 기간 동안 보호 및 탈보호될 필요가 있음이 분명히 알 것이다. 이는 통상의 방법, 예컨대, 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis" by TW Greene and PGM Wuts, John Wiley & Sons Inc(1999)] 및 그의 참고문헌에 기술된 바와 같이 달성될 수 있다. 보호되어야 하는 작용기로는 옥소, 하이드록시, 아미노 및 카복실산이 포함된다. 옥소를 위해 적합한 보호기로는 아세탈, 케탈(예컨대, 에틸렌 케탈) 및 디티안이 포함된다. 하이드록시를 위해 적합한 보호기로는 트리알킬실릴 및 디아릴알킬실릴 그룹(예컨대, 3급-부틸디메틸실릴, 3급-부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실릴) 및 테트라하이드로피라닐이 포함된다. 아미노를 위해 적합한 보호기로는 3급-부틸옥시카보닐, 9-플루오레닐메톡시카보닐 또는 벤질옥시카보닐이 포함된다. 카복실산을 위해 적합한 보호기로는 C1-6알킬 또는 벤질 에스테르가 포함된다.
하기 방법에서, 달리 지적되지 않는 한, 치환기는 화학식 I의 화합물에 관해 앞서 정의된 바와 같다.
본 발명은, 아래 공정을 포함하되, 필요한 경우, 생성된 화학식 I의 화합물을 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 유도체로 또는 그 반대로 전환시키는 것을 포함하는, 앞서 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 유도체의 제조방법을 제공한다:
a) q가 0이고, R1이 NY2WY1인 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키거나;
b) q가 0이고, R6및 R7이 모두 H인 화학식 I의 화합물의 경우, 적합한 환원제를 사용하여 하기 화학식 IV의 화합물을 환원시키거나;
c) q가 0이고, R9및 R10이 모두 H인 화학식 I의 화합물의 경우, 적합한 환원제를 사용하여 하기 화학식 V의 화합물을 환원시키거나;
d) q가 0이고, R1및 R2가 인접한 탄소원자와 부착되며 이들이 부착되는 탄소원자와 함께 Het1a(이는 이미다졸로 단위체이다)인 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 상응하는 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시키거나;
e) q가 0인 경우, 하기 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시키거나;
f) q가 0이고, R6, R7, R9및 R10이 모두 H인 화학식 I의 화합물의 경우, 적합한 환원제를 사용하여 하기 화학식 X의 화합물을 환원시키거나;
g) q가 0이고, R1이 OH인 화학식 I의 화합물의 경우, 화학식 II(여기서, 하기 정의되는 바와 같되 Y2는 H이다)의 화합물을 플루오로보르산 및 이소아밀 니트라이트와 반응시키거나;
h) q가 0이고, R1이 Cl인 화학식 I의 화합물의 경우, 화학식 II(여기서, 하기 정의되는 바와 같되 Y2는 H이다)의 화합물을 희석 산의 존재하에서 질산나트륨과 반응시킨 후, 농축 산의 존재하에서 제I염화구리와 반응시키거나;
i) q가 0인 경우, 하기 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시키거나;
j) q가 0인 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 상응하는 화학식 XXXI의 화합물을 환원시키거나; 또는
k) q가 0인 화학식 I의 화합물의 경우, 식 R4a-CHO(여기서, R4a-CH2는 상기 R4에 관해 정의되는 바와 동일한 의미를 갖는다)의 알데히드를 사용하여 하기 화학식 VIII의 화합물을 환원적 아민화 반응을 시킨다.
Z1-WY1
RyCO2H
R4-Lg
상기 식에서,
Z1은 적합한 이탈기, 예컨대 할로겐 또는 Y1SO2O이고,
Ry는 H, 또는 (앞서 정의된 바와 같이) Het1a상의 임의의 선택적 치환기, 바람직하게는 H, C1-4알킬 또는 C1-4할로알킬이고,
Lg는 이탈기이고,
R4a-CH2는 상기 R4에 관해 정의되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
공정(a)에서, 반응은 적합한 염기(예: 피리딘) 및 적절한 유기 용매(예: 디클로로메탄)의 존재하에서 0℃ 내지 실온에서 실시될 수 있다.
화학식 II의 화합물은 하기 상응하는 화학식 XI 또는 화학식 XII의 화합물을 적합한 환원제(예: 리튬 알루미늄 하이드라이드)의 존재하에서 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 적합한 용매(예: 테트라하이드로푸란)의 존재하에서 실온으로부터 환류 온도까지 실시될 수 있다.
화학식 XI 및 XII의 화합물은 당해 분야의 숙련자에게 잘 알려진 조건하에서(예컨대, 적합한 용매 시스템(예: EtOH, EtOAc 및/또는 물)의 존재하에서, H2/라니(Raney) Ni를 사용하거나 CaCl2및 철 분말의 존재하에서) 상응하는 -NO2화합물의 환원에 의해 제조될 수 있다. 숙련자라면, 이러한 상응하는 -NO2화합물로부터의 Y2가 H인 화학식 II의 화합물의 제조에 있어서, 전술된 2개의 환원 단계가 임의의 순서로 동일한 단계로 또는 연속적으로 실시될 수 있음을 이해할 것이다.
상기 상응하는 -NO2화합물은 하기 화학식 XIII 또는 XIV의 화합물을 적절하다면 하기 화학식 XV의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
R4NH2
상기 식에서,
L1은 적합한 이탈기[예컨대, 할로(예: 클로로 또는 브로모)]이고,
L2는 적합한 이탈기(예: C1-3알콕시)이고,
R3은 앞서 정의된 바와 같다.
반응은, 화학식 XV의 순수 화합물의 존재하에서, 적합한 염기(예: NaHCO3) 및 적절한 유기 용매(예: 디메틸포름아미드)의 존재하에서 실온으로부터 환류 온도까지, 또는 고온(예컨대, 50 내지 200℃, 바람직하게는 100 내지 160℃)에서 실시될 수 있다.
화학식 XIII 및 XIV의 화합물은 표준 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들면, 화학식 XIII 및 XIV의 화합물은 하기 상응하는 화학식 XVI 또는 XVII의 화합물을 각각 하기 화학식 XVIII 또는 XIX의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 적합한 촉매[예: Rh2(OAc)4] 및 적절한 비양성자성 유기 용매(예: 디클로로메탄)의 존재하에서 실온에서 실시될 수 있다.
N2CHR5COL2
N2CHR8COL2
상기 식에서,
L2는 앞서 정의된 바와 같다.
화학식 XVI 및 XVII의 화합물은 구입되거나 또는 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들면, 화학식 XVI 및 XVII의 화합물은, 친핵성 그룹 RO2C-CR5R-또는 RO2C-CR8R-(여기서, R은 저급(예컨대, C1-3) 알킬이다)의 적절한 공급원을 사용하는 위티그 반응(Wittig reaction)을 적절하다면 당해 분야의 숙련자에게 잘 알려진 조건하에서, 하기 상응하는 화학식 XX의 화합물로부터 제조될 수 있다. 생성된 화합물의 CO2R 그룹은 당해 분야의 숙련자에게 잘 알려진 조건하에서 표준 방법(예컨대, 에스테르를 1급 알콜로 환원시키고, 상기 1급 알콜을 알킬 할라이드로 전환시키는 방법)을 사용하여 적절한 -CH2L1그룹으로 전환될 수 있다.
공정(b) 및 공정(c)에서, 적합한 환원제는 리튬 알루미늄 하이드라이드를 포함한다. 반응은 적합한 용매(예: 테트라하이드로푸란)의 존재하에서 실온으로부터 환류 온도까지 실시될 수 있다.
화학식 II의 화합물은 전술된 공정 단계들과 유사하게 하기 상응하는 화학식 XXX의 화합물을 환원시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 IV 및 V의 화합물은 각각 표준 작용기 치환 또는 전환 방법을 사용하여 하기 화학식 XXI 및 XXII의 화합물로부터 제조될 수 있다.
상기 식에서,
L3은 작용기를 전환시킬 수 있는 그룹(예: 시아노)이다.
예를 들면, 아래와 같다:
(1) R1이 1,2,4-트리아졸-3-일인 화학식 IV 및 V의 화합물은, 적절한 저급 알킬 알콜(예: 에탄올)의 존재하에서 예컨대 0℃ 내지 실온에서 적절한 화학식 XXI 또는 XXII(여기서, L3은 -CN이다)의 화합물을 HCl(기체)과 반응시킨 후, 생성된 중간체를 포름산 하이드라자이드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다(예컨대, 적합한 유기 용매(예: 메탄올)의 존재 또는 부재하에서 환류 온도에서, 그 다음 필요하다면 상기 용매를 제거하고, 생성된 잔사를 고온(예컨대, 약 150℃)으로 가열시킨다).
(2) R1이 이미다졸-2-일인 화학식 IV 및 V의 화합물은, 적절한 저급 알킬 알콜(예: 에탄올)의 존재하에서 예컨대 0℃ 내지 실온에서 적절한 화학식 XXI 또는 XXII(여기서, L3은 -CN이다)의 화합물을 HCl(기체)과 반응시킨 후, 생성된 중간체를 아미노아세트알데히드 디알킬아세탈(예: 디메틸아세탈)과 반응시킴으로써 제조될 수 있다(예컨대, 적절한 용매(예: 메탄올)의 존재하에서 환류 온도 또는 그의 인접한 온도에서).
(3) R1이 1,2,4-트리아졸-5-일인 화학식 IV 및 V의 화합물은, 적절한 화학식 XXI 또는 XXII(여기서, L3은 -CN이다)의 화합물을 예컨대 적합한 염기(예: BuLi) 및 선택적으로, 적절한 유기 용매(예: THF)의 존재하에서 디아조메탄 또는 그의 (예컨대, 트리알킬실릴) 보호된 유도체와 반응시킨 후, 필요하다면 보호기를 제거함으로써 제조될 수 있다.
(4) R1이 벤즈이미다졸-2-일인 화학식 IV 및 V의 화합물은, 적절한 화학식 XXI 또는XXII(여기서, L3은 C=NH(OEt)이다)의 화합물을 1,2-디아미노벤젠과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 승온(예컨대, 용매의 환류 온도)에서 용매(예: 메탄올)중에서 실시될 수 있다. 제조예 81 등에서 추가로 상세히 설명한다.
화학식 IV 및 V(여기서, R1은 Het1이다)의 화합물은 또한 각각 하기 식에 따라 화학식 XI 및 XII의 화합물로부터 제조될 수 있다. 추가의 상세한 설명은 본원에서 참고로 인용되고 있는 WO 00/39089 호에서의 제조예 67, 68 등에서 확인될 수 있다.
상기 식에서,
Het1은 앞서 정의된 바와 같다.
화학식 XXI 및 XXII의 화합물은 본원에서 기술된 방법, 예컨대 이전 본원에서 화학식 II의 화합물의 제조예에 관해 기술된 방법과 동일한 방식으로 제조될 수 있다.
다른 화학식 IV 및 V의 화합물은 본원에서 기술된 방법과 동일하게(예컨대, 이전 본원에서 화학식 XI 및 XII의 화합물(및 특히 상응하는 -NO2화합물)의 제조예에 관해 기술된 방법과 동일하게 제조될 수 있다.
공정(d)에서, 반응은 적절한 유기 용매의 존재 또는 부재에서 환류하에 가열함으로써 실시될 수 있다.
화학식 VI의 화합물은 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 화학식 VI의 화합물은 상응하는 3-아미노벤젠 화합물(화학식 II의 화합물)의 질화시켜 제조될 수 있으며, 후자 화합물은 3-아미노 그룹을 3-아미도 그룹으로 전환시킨 후, 아미드의 가수분해시키고, 4-니트로벤젠 화합물을 환원시킴으로써 활성화될 수 있다. 이들 모든 반응은 숙련자에게 익숙한 방법을 사용하여 실시될 수 있으며, 하기 제조예 45 내지 48 등에서 예시되고 있다.
공정(e)에서, 적합한 이탈기 Lg는 할로겐(예: 브롬) 또는 설포네이트 그룹(예: 토실레이트, 메실레이트 또는 트리플레이트)를 포함할 수 있다. 반응은 이 반응에 부정적인 영향을 미치지 않는 극성 용매중에서 염기의 존재하에서 적합한 온도, 예컨대 0 내지 150℃에서 실시될 수 있다. 요오드화나트륨과 같은 촉매는 선택적으로 첨가될 수 있다.
바람직하게는, 40 내지 120℃에서 극성 용매(예: THF, DMF 또는 MeCN)중에서, 선택적으로 2 내지 24시간 동안 촉매(예: NaI 또는 KI)의 존재하에서, 약간 다량의 식 R4-Lg(여기서, Lg는 Cl 또는 Br이다)의 화합물, 과량의 염기(2.0 내지 4.0당량), 예컨대 K2CO3, NaHCO3또는 3급 아민(예: 트리에틸아민) 또는 후니그스 염기(Hunigs base)를 선택한다. 문헌 [RC Larrock in "Comprehensive Organic Transformations-A Guide to Functional Group Preparations", VCH, (1989), p397] 및 그의 참고문헌을 참조한다.
화학식 VIII의 화합물은 하기 화학식 XXV의 화합물로부터 제조될 수 있다. 적합한 보호기는 팔라듐 (0) 촉매 및 N,N-디메틸바르비투르산을 사용하여 제거될 수 있는 알릴을 포함한다(하기 제조예 53 등을 참조한다). 화학식 XXV의 화합물은 본원에서 화학식 I의 화합물의 제조에 관해 기술된 바와 동일한 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
상기 식에서,
Pg는 적합한 보호기이다.
공정(f)에서, 적합한 환원제는 리튬 알루미늄 하이드라이드를 포함한다. 반응은 승온(예컨대, 용매의 환류 온도)에서 이 반응에 부정적인 영향을 미치지 않는 용매(예: 테트라하이드로푸란)중에서 실시될 수 있다.
화학식 X의 화합물은 산화제의 존재하에서 화학식 XXVI의 화합물을 화학식 XXVII의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 적합한 산화제는 이산화망간을 포함한다. 반응은 승온, 예컨대 용매의 환류 온도에서 이 반응에 부정적인 영향을 미치지 않는 용매(예: 디옥산)중에서 실시될 수 있다(예컨대, WO 00/39089 호의 제조예 77을 참조한다). 중간 화합물 XXIXa는 적합한 조건을 사용하여 단리가능하다(예컨대, WO 00/39089 호의 제조예 58을 참조한다).
화학식 XXVI의 화합물은, 화학식 XXVIII의 화합물로부터, 공지된 방법을 사용하여(및 WO 00/39089 호의 제조예 76 등에 기술된 바와 같이) 상응하는 케톤을 하이드라진 모노하이드레이트와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
공정(f)은 Ar이 선택적 벤조-융합된 5 또는 6원 헤테로아릴 고리인 경우에 특히 유용하다. 유사한 방법이 사용되어 화학식 II의 화합물을 수득할 수 있다: 전구체 니트로 화합물은 상기 기술된 단계들을 사용하여 앞서 정의된 바와 같이 화학식 XX의 화합물로부터 제조될 수 있다(예컨대, WO 00/39089 호의 제조예 57 내지 61을 참조한다).
공정(g)에서, 반응은 처음에는 실온 이하에서 그 다음 승온에서 이 반응에 부정적인 영향을 미치지 않는 용매(예: 에탄올)중에서 실시될 수 있다(예컨대, WO 00/39089 호의 실시예 79 등에서 추가의 상세한 설명을 제공한다).
공정(h)에서, 적합한 산은 각각 희석 수성 염산 및 농축 염산을 포함한다. 반응은 실온에서 또는 그 주위 온도에서 시작하여 승온(예컨대, 90℃)에서 종료되도록 실시될 수 있다. WO 00/39089 호의 실시예 51에서 추가의 상세한 설명을 제공한다.
공정(j)에서, 화학식 XXXI의 화합물은 화학식 VIII(이는 앞서 정의된 바와 같다)의 화합물을 식 R4aCO-Lg(여기서, Lg는 공정(e)에 대해 정의된 바와 같은 적합한 이탈기이며, 당해 기술을 실시하는 당업자에게 잘 공지된, 할로겐, (알킬, 할로알킬 또는 아릴)설포네이트, OCOR4a(즉, 산 무수물)를 포함한다)의 아실화제로 아실화시킴으로써 제조될 수 있다. 예를 들면, 제조예 47에 사용된 조건들을 참조한다. 커플링은 적합한 용매중에서 촉매(예: DMAP)의 존재하에서 선택적으로 실시될 수 있다; 문헌 [RC Larrock in "Comprehensive Organic Transformations-A Guide to Functional Group Preparations", second edition, (1999), pp 1941-1949] 및 그의 참고문헌을 참조한다. 바람직하게는, 카복실산(0.9 내지 1.1당량), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드. HCl(1 내지 1.5당량) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(1.0당량)을 5 내지 15분 동안 실온에서 DMF 또는 DCM중에서 교반한 후, 아민 염(1당량) 및 염기(NaHCO3또는 유기 염기, Et3N 또는 후니그스 염기(2 내지 4당량))를 첨가하여, 실온에서 2 내지 24시간 동안 반응시킨다.
아미드 결합은 0 내지 100℃에서 에테르성 용매(예: THF)중에서 적합한 환원제, 예컨대리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 보란을 사용하여 환원되어 목적하는 3급 아민을 생성시킬 수 있다[문헌 [RC Larrock in "Comprehensive Organic Transformations-A Guide to Functional Group Preparations", VCH, (1989), pp432-434] 및 그의 참고문헌을 참조한다]. 바람직하게는, 아미드(1.0당량)는 1 내지 24시간 동안 THF중에서 0℃ 내지 실온에서 리튬 알루미늄 하이드라이드(1.0 내지 3당량)로 처리된다.
공정(k)에서, 적합한 알데히드는 적합한 환원제(예: 소듐 시아노보로하이드라이드, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드; 또는 Pd, Pt 또는 Ni 촉매를 사용하는 촉매 수소화)의 존재하에서 산 부가 염으로서 선택적으로 존재하는 아민과 반응된다. 반응은 적합한 시간 동안, 예컨대 1 내지 24시간 동안 THF, 메탄올, DCM(디클로로메탄) 또는 DCE(1,2-디클로로에탄)중에서 0 내지 100℃에서 아세트산의 존재하에서 적합하게 실시된다.
바람직하게는, 아민 염(예: 트리플루오로아세트산(TFA) 염)은 2 내지 24시간 동안 실온에서 DCM 또는 DCE중에서 유기 염기(1 내지 3몰의 당량), 예컨대 트리에틸아민 또는 후니그스 염기, 알데히드(1 내지 1.5몰의 당량), 그 다음 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(1 내지 2.0몰의 당량)로 처리된다[문헌 [RC Larrock in "Comprehensive Organic Transformations-A Guide to Functional Group Preparations", second edition, (1999), pp835-842] 및 그의 참고문헌, 및아브델-마기드(Abdel-Magid) 등의 문헌 "J. Org. Chem., 1996, 61, 3849"을 참조한다].
이 공정에서 사용되는 알데히드는 적합한 산화제를 사용하여 상응하는 알콜로부터 제조될 수 있다[문헌 [RC Larrock in "Comprehensive Organic Transformations-A Guide to Functional Group Preparations", second edition, (1999), pp1234-1236 and 1238-1247] 및 그의 참고문헌을 참조한다]. 바람직한 산화제는 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트이다[레이(Ley) 등의 문헌 "Synthesis, 1994, 639-666"]. 스원(Swern) 산화 및 관련 방법[문헌 "Tidwell Organic REactions, 1990, 39, 297-572], 데스-마틴(Dess-Martin) 퍼요오디난 시약[데스(Dess) 등의 문헌 "J. Org. Chem., 1983, 48, 4155-4156"].
화학식 I의 화합물 또는 그의 중간체에 대한 다양한 작용기 상호전환이 실시되어 상이한 화학식 I의 화합물 또는 중간체를 수득할 수 있다. 그중 일부가 아래에 언급되고 있다.
아닐린은 산성 수용액중의 시안화칼륨(과량)을 사용하여 우레아로 전환될 수 있다[크로스(Cross) 등의 문헌 "J. Med. Chem., 1985, 28, 1427-1432"을 참조한다].
에스테르는 적합한 환원제를 사용하여 상응하는 알콜로 전환될 수 있다[문헌 [RC Larrock in "Comprehensive Organic Transformations-A Guide to Functional Group Preparations", second edition, (1999), pp1117-1120] 및 그의 참고문헌을 참조한다]. 적합한 환원제는 디이소부틸알루미늄하이드라이드(DIBAL, 문헌"Winterfeldt, Synthesis, 1975, 617"을 참조한다) 및 리튬 알루미늄 하이드라이드(LiAlH4, 문헌 "Brown, Org. Reactions, 1951, 6, 469"을 참조한다)를 포함한다. 즉, 아래와 같은 유형의 반응을 취한다.
알콜은 적합한 환원제를 사용하여 상응하는 산으로부터 제조될 수 있다[문헌 [Larock, Comprehensive Organic Transformations-A Guide to Functional Group Preparations, second edition, (1999), pp1114-1116] 및 그의 참고문헌을 참조한다]. 바람직하게는, 환원제는 1 내지 24시간 동안 0 내지 80℃에서 에테르성 용매(예: THF)중의 보란[BH3(1 내지 2당량), 문헌 "J. Org. Chem., 1973, 38, 2786"] 또는 LiAlH4(1 내지 4당량)이다. 즉, 아래와 같은 유형의 반응을 취한다.
알킬 할라이드 및 알릴 설포네이트를 그들의 알콜로부터 제조하는 직접 방법은, 문헌 [RC Larrock, Comprehensive Organic Transformations-A Guide to Functional Group Preparations, second edition, (1999), pp689-700] 및 그의 참고문헌에 의해 기술되어 있다.
벤질은 루이스산 또는 유기산의 존재하에서 적합한 환원제로 처리하여 벤질옥시알콜을 수득할 수 있다. 그 대표예는 문헌 "Organic Preparations andProcedures, Int., 1991, 23, 4, 427-431, ZrCl4/LiAlH4"; "J, Org. Chem., 1987, 52, 2594, Zn(BH4)2/Me3SiCl"; 및 "Organic Preparations and Procedures, Int., 1985, 17(1), 11-16, NaBH4/TFA"을 참조한다. 즉, 아래와 같은 유형의 반응을 취한다.
당해 분야의 숙련자에게는, 공지된 방법을 사용하여 화학식 I의 화합물이 다른 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있음은 분명할 것이다. 예를 들면, Y1이 알콕시카보닐인 화학식 I의 화합물은, LiAlH4를 사용하여 환원되어 Y1이 OH에 의해 치환된 알킬인 화합물로 전환될 수 있다(실시예 57에서 추가의 상세한 설명을 제공한다). 유사하게, 중간체 화합물은 공지된 방법을 사용하여 상호전환될 수 있다(예컨대, 제조예 85를 참조한다).
중간체 화합물, 예컨대 화학식 III, XV, XVIII, XIX, XX, VII, IX, XXVI, XXVII 및 XXVIII의 화합물 및 그의 유도체는, 시판되고 있지 않거나 또는 후속적으로 기술되지 않을 경우, 쉽게 구입가능한 출발 물질로부터 적절한 시약 및 반응 조건을 사용하는 표준 방법에 따라 본원에서 기술된 공정과 유사하게 또는 통상의 합성 절차에 의해 수득될 수 있다.
본 발명은 앞서 정의된 바와 같은 화학식 II, IV, V, VI, X, Xa, XI, XII, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXIX, XXIXa, XXX 및 XXXI의 중간체 화합물을 추가로 제공한다.
원하거나 필요할 경우, 화학식 I의 화합물은 편리하게는 화학식 I의 화합물의 용액을 적절하다면 목적하는 산 또는 염과 함께 혼합하여 상기 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있다. 상기 염은 용액으로부터 침전되고, 여과에 의해 수거될 수 있거나, 또는 다른 수단, 예컨대 용매의 증발에 의해 수거될 수 있다. 2개의 유형 모두는 또한 이온-교환 수지 방법을 사용하여 형성되거나 또는 상호전환될 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상의 방법에 의해 정제될 수 있는데, 예컨대 부분입체이성체의 분리를 통상의 기법, 예컨대 화학식 I의 화합물의 입체이성체 혼합물 또는 그의 염을 분별 결정, 크로마토그래피 또는 H.P.L.C.를 가함으로써 분리시킬 수 있다. 화학식 I의 화합물의 개별 거울상이성체는 또한 상응하는 광학적 순수 중간체로부터 재용해에 의해, 예컨대 적합한 키랄 지지체를 사용하는 상응하는 라세메이트의 H.P.L.C.에 의해, 또는 상응하는 라세메이트를 적합한 광학적 활성 염기 또는 산과 반응시켜 형성된 부분입체이성체 염의 분별 결정에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 유용한데, 이는 동물, 특히 인간을 포함한 포유동물에서 약리학적 활성을 갖기 때문이다. 따라서, 이들은 약물, 특히 동물 약제로서 사용하도록 지정된다.
본 발명의 추가 양태에 따라, 약제로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 예컨대 아편양-중재된 질병 및 증세를 치료하기 위한 약물 및 동물 약제가 제공된다. "치료"라는 용어는 치료(치유) 및 예방 모두를 포함하는 것이다.
특히, 본 발명의 물질은 아편양 수용체를 통해 조절되는 질병 및 증세, 예컨대 과민성 대장 증후군, 변비, 구역질, 구토, 소양증(pruritus), 섭식 질환, 아편 과복용, 우울증, 흡연 및 알콜 중독, 성기능 장애, 쇼크, 발작, 척수 손상 및/또는 두부 외상, 및 징후로서 소양증을 갖는 것을 특징으로 하는 증세를 치료하는데 유용한 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명의 추가 양태에 따르면, 아편양 수용체를 통해 중재된 질병을 치료하기 위한 약제의 제조시 본 발명의 화합물의 용도가 제공된다. 과민성 대장 증후군, 변비, 구역질, 구토, 소양증, 섭식 질환, 아편 과복용, 우울증, 흡연 및 알콜 중독, 성기능 장애, 쇼크, 발작, 척수 손상 및/또는 두부 외상, 및 징후로서 소양증을 갖는 것을 특징으로 하는 증세를 치료하기 위한 약제의 제조시 본 발명의 화합물의 용도가 추가로 제공된다.
따라서, 본 발명의 화합물은 동물 및 인간에게서 알러지성 피부염 및 아토피성 질환을 포함하는 소양성 피부병의 치료 또는 예방에 유용할 것으로 기대된다. 언급될 수 있는 기타 질병 및 증세로는 접촉 피부염, 건선, 습진 및 곤충 가려움이 포함된다.
따라서, 본 발명은 아편양 수용체를 통해 중재된 질병을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 과민성 대장 증후군, 변비, 구역질, 구토, 소양증, 섭식질환, 아편 과복용, 우울증, 흡연 및 알콜 중독, 성기능 장애, 쇼크, 발작, 척수 손상 및/또는 두부 외상, 및 징후로서 소양증을 갖는 것을 특징으로 하는 증세의 치료가 필요한 동물에게, 본 발명의 화합물을 치료 효과량으로 투여함을 포함하는, 상기 질병 및 증세의 치료방법이 제공된다.
본 발명의 화합물은 규정대로 활성 성분을 선택적으로는 비독성 유기 또는 무기 산 또는 염기, 부가 염의 형태로 포함하는 약학 제조물의 형태, 약학적으로 허용가능한 투여 형태로 경구 또는 임의의 비경구 경로로 투여될 것이다. 투여 경로뿐만 아니라 치료되는 질환과 환자에 따라, 다양한 투여량으로 조성물이 투여될 수있다(아래를 참조한다).
본 발명의 화합물은 임의의 제형이 아닌 직접적으로 투여할 수는 있지만, 상기 화합물은 약학적 또는 수의학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제 및 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 또는 수의학적 제형의 형태로 사용되는 것이 바람직하다. 담체, 희석제 또는 부형제는 의도된 투여 경로 및/또는 표준의 약학적 또는 수의학적 관행에 따라 선택될 수 있다. 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 활성 성분 0.1 내지 90.0중량%를 함유할 수 있다.
화합물을 수의학적 용도로 투여될 수 있는 방법으로는, 캡슐, 볼러스(bolus), 정제 또는 드렌츠(drench)에 의한 경구 투여; 연고, 푸어-온(pour-on), 스팟-온(spot-on), 침지, 분무, 무스(mousse), 샴푸, 칼러(collar) 또는 분말 제형으로서의 국소 투여가 포함되거나, 다르게는 이들의 주사(예컨대, 피하, 근육내 또는 정맥내 주사) 또는 이식물로서의 투여가 포함될 수 있다. 이러한 제형은표준 수의학적 관행에 따라 통상적인 방법으로 제조될 수 있다.
제형은 그 안에 함유된 활성 화합물의 중량, 치료되는 동물의 종류, 감염의 위중성 및 유형, 및 동물의 체중에 따라 달라질 것이다. 비경, 국소 및 경구 투여를 위해, 활성 성분의 전형적인 투여 범위는 동물의 체중(㎏)당 0.01 내지 100㎎이다. 바람직하게는, 상기 범위가 0.1 내지 10㎎/㎏이다.
임의의 상황에서, 수의학적 의료요원 또는 숙련자는 개별 환자에게 가장 적합한 실제 투여량을 결정할 수 있을 것이며, 이는 특정 환자의 종류, 연령, 체중 및 반응에 따라 달라질 수 있다. 상기 투여는 평균적인 경우의 예이며, 물론, 더욱 높거나 낮은 투여 범위가 당연히 적용되어야 하는 개별 경우가 존재할 수 있고, 이러한 경우도 본 발명의 범주내에 속한다.
수의학적 용도에서, 본 발명의 화합물은 고양이 및 개와 같은 가정 동물 및 말에서의 소양증 치료에 특히 유용하다.
동물을 치료하기 위한 대안으로서, 화합물들은 동물의 사료와 함께 투여될 수 있고, 이 목적을 위해, 농축 먹이 부가물 또는 예비혼합물이 보통의 동물 먹이와 혼합하기 위해 준비될 수 있다.
인간에게 사용하기 위해, 화합물은 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 활성 성분을 함유하는 약학 제형으로서 투여된다. 이러한 조성물은, 표준 약학적 관행에 따라 배합되는, 통상의 정제, 캡슐 및 연고 제형을 포함한다.
본 발명의 화합물은 질병의 치료 또는 예방에 사용되거나 또는 징후의 저하 또는 억제를 위해 사용된 하나 이상의 제제와 함께 또는 단독으로 투여될 수 있다.(예시적이되 이에 한정되지 않게 제공되는) 이러한 제제의 예로는 항기생충제, 예컨대 피프로닐, 루페누론, 이미다클로프리드, 아베르멕틴(예: 아바멕틴, 이베르멕틴, 도라멕틴), 밀베마이신, 오르가노포스페이트, 피레트로이드; 항히스타민제, 예컨대 클롤르페니라민, 트리메프라진, 디펜하이드라민, 독실라민; 항진균제, 예컨대 플루코나졸, 케토코나졸, 이트라코나졸, 그리세오플루빈, 암포테리신 B; 항박테리아제, 예컨대 엔로플락사신, 마르보플록사신, 암피실린, 아목시실린; 소염제, 예컨대 프레드니솔론, 베타메타손, 덱사메타손, 카르프로펜, 케토프로펜; 식의요법 보충제, 예컨대 감마-리놀레산; 및 연화제가 포함된다. 따라서, 본 발명은, 아편양 수용체를 통해 조절되는 질병의 치료에서 동시적, 개별적 또는 연속적인 사용을 위해 조합된 제조물로서 상기 목록으로부터 선택된 하나 이상의 화합물, 및 본 발명의 화합물을 함유하는 생성물을 추가로 제공한다.
또한, 당해 분야의 숙련자는, 본 발명의 화합물이 단일 투여 또는 "요구되는" 것에 기초하여(즉, 필요하거나 원하는 것에 따라) 채택할 수 있음을 이해할 것이다.
따라서, 본 발명의 추가 양태에 따라, 본 발명의 화합물을 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학적 또는 수의학적 제형이 제공된다.
본 발명의 화합물은 또한 인간 및/또는 동물 환자의 치료에서, 이들이 종래 기술에서 공지된 화합물에 비해, 높은 효능, 낮은 독성, 넓은 활성, 높은 포텐트(potent), 적은 부작용 또는 용이한 흡수성의 이점을 갖거나, 또는 이외의다른 유용한 약리학적 성질을 가질 수 있다.
본 발명의 화합물의 생물학적 활성은 하기 시험 방법에 의해 측정하였다.
생물학적 시험
본 발명의 화합물은 3개의 아편양 수용체 결합 검정법에서 개의 뇌내의 μ, κ 및 δ 아편양 수용체에 선택적인 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 상기 검정법을 하기 절차에 의해 실시하였다.
실험실 사육된 비글(beagle)을 개 뇌 조직의 원료로서 사용하였다. 동물들을 마취시키고, 그들의 뇌를 제거하고, 소뇌를 폐기시켰다. 나머지 뇌 조직을 약 3g 중량의 작은 조작으로 절개하고, 키네마티카 폴리트론(Kinematica Polytron) 조직 균질화기(homogenizer)을 사용하여 4℃에서 50mM Tris pH 7.4 완충액중에서 균질화시켰다. 생성된 균질화물을 10분 동안 48,400xg으로 원심분리하고, 상청액을 폐기시켰다. 펠릿을 Tris 완충액중에 재현탁하고, 10분 동안 37℃에서 항온처리하였다. 원심분리, 재현탁 및 항온처리 단계를 2회 이상 반복 실시하고, 최종 펠릿을 Tris 완충액중에 재현탁시키고, -80℃에서 저장하였다. 이런 방식으로 제조된 막 물질을 사용 4주 이하 동안 저장할 수 있었다.
μ, κ 및 δ 검정을 위해, 실험 화합물(5 × 10-12내지 10-5M), Tris 완충액 및3H 리간드, (μ = [D-Ala2,N_Me-Phe4,Gly-ol5]-Enkephalin, Damgo; κ = U-69,593; δ = Enkephalin, [D-pen2,5] DPDPE)을 그의 농도를 증가시키면서 폴리스티렌 튜브내에서 합쳤다. 조직을 넣어 반응을 개시하고, 혼합물을 90분 동안 실온에서 항온처리하였다. 50mM Tris pH 7.4 및 0.1%의 폴리에틸렌이민 완충액중에 예비-침지된 Betaplate(상표명) GF/A 유리 섬유 필터를 통해 Brandel Cell Harvester(상표명)를 사용하여 신속히 여과하여 반응을 종결하였다. 그 다음, 필터를 빙냉 Tris pH 7.4 완충액 0.5㎖로 3회 세척하였다. μ 및 δ 검정을 위해, 상기 세척된 필터를 백(bag)내에 넣고 Starscint(상표명) 신틸런트(scintillant)를 첨가하고, κ 검정을 위해, Meltilex(상표명) B/HS 솔리드(solid) 신틸런트를 사용하였다. 필터를 함유한 백, 및 신틸런트를 열 밀봉하고, Betaplate(상표명) 1204 베타 계수기에 의해 계수하였다.
복제 샘플을 각각의 실험 화합물을 위해 사용하고, 발생된 데이터는 Graphpad Prism내의 IC50분석 소프트웨어를 사용하여 분석하였다. Graphpad Prism을 사용하여 하기 수학식 1에 따라 Ki 값을 계산하였다.
Ki = IC50/1+[3H 리간드]/KD
상기 식에서,
IC50은3H의 50%가 시험 화합물에 의해 교체되는 농도이고,
KD는 수용체 부위에서3H 리간드의 해리 상수이다.
생물학적 활성
아편양 수용체 결합 검정에서 본 발명의 특정 화합물의 Ki 값을 측정하고,μ 수용체에 대해 4000nM 이하의 Ki 값을 갖는 것으로 밝혀졌다.
아래 실시예서 사용되는 방법에 의해, 아래 도시된 상대 입체화학을 갖는 화합물을 제조하며, 이러한 화합물이 바람직하다.
상기 식에서,
R1-4및 (X)n은 앞서 정의된 바와 같다.
본 발명은 하기 약자가 사용될 수 있는 하기 실시예 및 제조예에 의해 예시된다.
APCI = 대기압 화학 이온화
DMF = 디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸설폭사이드
d(시간과 관련된 경우) = 일
d(NMR과 관련된 경우) = 이봉
ES(MS와 관련된 경우) = 전기분무(electrospray)
EtOAc = 에틸 아세테이트
EtOH = 에탄올
h = 시간
MeOH = 메탄올
min = 분
MS = 질량 스펙트럼
n-BuOH = n-부탄올
ODS = 옥타데실실릴
THF = 테트라하이드로푸란
TSP = 열분무(thermospray)
융점은 갈렌캄프(Gallenkamp) 융점 장치를 사용하여 측정하였으며 교정하지 않는다. 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼 데이터는1H에 관한 것으로, Varian Unity 300 또는 400 분광계를 사용하여 얻으며, 관찰된 화학 쉬프트(δ)는 제안된 구조와 일치한다. 질량 스펙트럼(MS) 데이터는 Fisons Instruments Trio 1000, Fisons Instruments Trio 1000 APCI, Finnigan Navigator MS 또는 Micromass Platform LC 분광계상에서 얻었다. 인용된 계산 및 관찰 이온은 최저 질량의 동위원소의 조성에 관한 것이다. 실온은 20 내지 25℃를 의미한다. 검출기로서 분석용 HPLC-MS 시스템상에 사용되는 질량 분광계는 Masslynx/Openlynx 소프트웨어를 사용하는 Micromass VG Platform II이다. 상기 시스템은 Electrospray 또는 APCI 프로브를 사용하여 양이온 및 음이온을 구동할 수 있으며, 1972달톤(Dalton)으로 눈금이 정해지고, 이는 190 내지 600㎚의 완전 Diode array 데이터를 수집한다.
HPLC는 고성능 액체 크로마토그래피를 이미한다. 사용되는 HPLC 조건을 아래와 같다.
조건 1: Rainin Dynamzx(상표명) 칼럼, 8μ ODS, 24 × 300㎜, 칼럼 온도 40℃, 유량 45㎖/분, 메탄올:물(70:30)으로 용출시킴, 246㎚에서 생성물에 대한 UV 검출.
조건 2: Rainin Dynamzx(상표명) 칼럼, 5μ ODS, 21.6 × 250㎜, 칼럼 온도 40℃, 유량 5㎖/분, 아세토니트릴:물(50:50)으로 용출시킴, 246㎚에서 생성물에 대한 UV 검출.
조건 3: Rainin Dynamzx(상표명) 칼럼, 8μ ODS, 41 × 250㎜, 칼럼 온도 40℃, 유량 45㎖/분, 아세토니트릴:0.1M 수성 암모늄 아세테이트 완충액(50:50)으로 용출시킴, 235㎚에서 생성물에 대한 UV 검출.
조건 4: Phenomenex Magellan(상표명) 칼럼, 5μ C18실리카, 21.2 × 150㎜, 칼럼 온도 40℃, 유량 20㎖/분, 아세토니트릴:0.1M 수성 암모늄 아세테이트 완충액(10분에 걸쳐 30:70 내지 95:5)으로 용출시킴, 220㎚에서 생성물에 대한 UV 검출.
조건 5: Phenomenex Magellan(상표명) 칼럼, 5μ ODS, 21.2 × 150㎜, 칼럼 온도 40℃, 유량 20㎖/분, 아세토니트릴:0.1M 수성 암모늄 아세테이트 완충액(20분에 걸쳐 5:95 내지 95:5)으로 용출시킴, 215㎚에서 생성물에 대한 UV 검출.
조건 6: Phenomenex Magellan(상표명) 칼럼, 5μ C18실리카, 4.6 × 150㎜, 칼럼 온도 40℃, 유량 1㎖/분, 아세토니트릴:0.1M 수성 헵탄설폰산(30분에 걸쳐 10:90내지 90:10)으로 용출시킴, 220㎚에서 생성물에 대한 UV 검출.
조건 7: Phenomenex Magellan(상표명) 칼럼, 5μ C18실리카, 21.2 × 150㎜, 칼럼 온도 40℃, 유량 20㎖/분, 아세토니트릴:0.05M 수성 암모늄 아세테이트 완충액(15분에 걸쳐 50:50, 그 다음 5분에 걸쳐 50:50 내지 90:10)으로 용출시킴, 220㎚에서 생성물에 대한 UV 검출.
조건 8: Phenomenex Magellan(상표명) 칼럼, 5μ C18실리카, 21.2 × 150㎜, 칼럼 온도 40℃, 유량 20㎖/분, 아세토니트릴:0.1M 수성 암모늄 아세테이트 완충액(15:85 내지 85:15)으로 용출시킴, 220㎚에서 생성물에 대한 UV 검출.
조건 9: Phenomenex Magellan(상표명) 칼럼, 5μ ODS, 10 × 150㎜, 칼럼 온도 40℃, 유량 5㎖/분, 아세토니트릴:0.1M 수성 암모늄 아세테이트 완충액(5분에 걸쳐 5:95 내지 30:70, 그 다음 추가로 20분 동안 30:70)으로 용출시킴, 225㎚에서 생성물에 대한 UV 검출.
조건 10: Phenomenex Magellan(상표명) 칼럼, 5μ C18실리카, 21.2 × 150㎜, 칼럼 온도 40℃, 유량 20㎖/분, 아세토니트릴:0.1M 수성 암모늄 아세테이트 완충액(5분에 걸쳐 5:95 내지 40:60, 그 다음 추가로 25분 동안 40:60)으로 용출시킴, 210㎚에서 생성물에 대한 UV 검출.
조건 11: Phenomenex Magellan(상표명) 칼럼, 5μ ODS, 10 × 150㎜, 칼럼 온도 40℃, 유량 5㎖/분, 아세토니트릴:물(5분에 걸쳐 5:95 내지 55:45)로 용출시킴, 210㎚에서 생성물에 대한 UV 검출.
아자비사이클의 자유 염기 형태는 하이드로클로라이드 또는 아세테이트 염으로부터 예컨대 아래의 방식으로 수득될 수 있었다. 염(0.3밀리몰)을 디클로로메탄(20㎖)중에 용해시키고, 포화 소듐 하이드로젠 카보네이트 수용액(20㎖)으로 세척하였다. 염기 혼합물을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄(2 × 20㎖)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 진공하에서 농축시켜 자유 염기를 수득하였다.
SPE 카트리지(cartridge)는 고체상 추출물 카트리지를 지칭한다. 이들은 Varian(Mega Bond Elut(등록상표)) 또는 Isolute(상표명)로부터 구입할 수 있다.
NB "실시예" 1 내지 144는 본 발명과 관련된 화합물이되, 단 상이한 R4그룹을 갖고, 본원에 참고로 인용되고 있는 국제 특허출원 WO 00/39089 호에서와 같이 개시되어 있다.
아래 표에서와 같은 다수의 추가 실시예는, 아래 개략적으로 설명된 공정 A 내지 K를 통해, 및 표에 뒷따르는 실험에 관한 상세한 설명으로 실시될 수 있다.
공정 A
알킬화
염기의 존재하에서, 선택적으로는 0 내지 150℃에서 극성 용매중에서 촉매의 존재하에서, R4Lg(여기서, Lg는 적합한 이탈기, 예컨대 할로겐, 트리플레이트, 메실레이트 등이다)을 갖는 화학식 VIII의 아민 또는 그의 염의 알킬화.
바람직하게는, 알킬화는, 40 내지 120℃에서 극성 용매(예: THF, DMF 또는 MeCN)중에서 선택적으로는 촉매(예: Nal 또는 Kl)의 존재하에서 2 내지 24시간 동안, R4Lg(약간 다량)(여기서, Lg는 Cl 또는 Br이다), 과량의 염기(2.0 내지 4.0당량), 예컨대 K2CO3, NaHCO3또는 3급 아민, 예컨대 트리에틸아민 또는 후니그스 염기를 사용하여 실시한다.
문헌 [RC Larrock in "Comprehensive Organic Transformations-A Guide to Functional Group Preparations", VCH, (1989), p397] 및 그의 참고문헌을 참조한다.
예를 들면, 아래와 같다.
조건: 아민 염(1.0당량), RX(1.1당량), NaHCO3(2 내지 4.0당량), DMF, Nal(cat), 4(
공정 B
환원적 아민화
적합한 환원제(예: 소듐 시아노보로하이드라이드, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드, 또는 Pd, Pt 또는 Ni 촉매를 사용한 촉매 수소화)의 존재하에서 화학식 VIII의 아민을 사용한 적절한 알데히드 R4aCHO의 처리. 반응은 종종 1 내지 24시간 동안 THF, MeOH, DCM 또는 DCE(1,2-디클롤에탄)중에서 0 내지 100℃에서 아세트산의 존재하에서 실시된다.
바람직하게는, 아민 염은 유기 염기(1 내지 3당량), 예컨대 트리에틸아민 또는 후니그스 염기, 그 다음 알데히드(1 내지 1.5당량)으로 처리한 후, 2 내지 24시간 동안 실온에서 디클롤메탄 또는 DCE중에서 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(1 내지 2.0당량)으로 처리한다. 문헌 [RC Larrock in "Comprehensive Organic Transformations-A Guide to Functional Group Preparations", second edition, (1999), pp835-842] 및 그의 참고문헌, 및 아브델-마기드 등의 문헌 "J. Org. Chem., 1996, 61, 3849"을 참조한다.
예를 들면, 아래와 같다.
조건: 아민 염(1.0당량), RCHO(1 내지 1.5당량), Et3N(1 내지 3당량), Na(OAc)3BH(1 내지 2당량), DCM RT.
공정 C
화학식 XXXI의 아미드의 환원
아미드 카보닐은 0 내지 100℃에서 에테르성 용매(예: THF)중에서 적합한 환원제, 예컨대 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 보란으로 환원시켜 목적하는 3급 아민을 수득할 수 있다[문헌 [RC Larrock in "Comprehensive Organic Transformations-A Guide to Functional Group Preparations", VCH, (1989), p397] 및 그의 참고문헌을 참조한다].
바람직하게는, 아민(1.0당량)을 1 내지 24시간 동안 THF중에서 0℃ 내지 실온에서 리튬 알루미늄 하이드라이드(1.0 내지 3당량)로 처리하며, 그 예는 아래와 같다.
공정 D
산화
공정 B에서 사용된 알데히드는 적합한 산화제를 사용하여 제조할 수 있다; 문헌 [RC Larrock in "Comprehensive Organic Transformations-A Guide to Functional Group Preparations", second edition, (1999), pp1234-1236 and 1238-1247] 및 그의 참고문헌을 참조한다.
바람직한 산화제는 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트이다[레이 등의 문헌 "Synthesis, 1994, 639-666"]. 스원 산화 및 관련 방법[문헌 "Tidwell Organic REactions, 1990, 39, 297-572], 데스-마틴 퍼요오디난 시약[데스 등의 문헌 "J. Org. Chem., 1983, 48, 4155-4156"].
공정 E
산/아민 염의 커플링 반응을 통한 화학식 XXXI의 아미드의 제조
적합한 제제에 의해, 선택적으로는 촉매(예: DMAP)의 존재하에서 적합한 용매중에서 활성화된 산 또는 적합한 용매중에서의 산 클로라이드 + 아민의 사용. 문헌 [RC Larrock in "Comprehensive Organic Transformations-A Guide to Functional Group Preparations", second edition, (1999), pp1941-1949] 및 그의 참고문헌을 참조한다. 바람직하게는, 카복실산(0.9 내지 1.1당량), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드. HCl(1 내지 1.5당량) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(1.0당량)을 5 내지 15분 동안 실온에서 DMF 또는 DCM중에서 교반한 후, 아민 염(1당량) 및 염기(NaHCO3또는 유기 염기, Et3N 또는 후니그스 염기(2 내지4당량))를 첨가하여, 실온에서 2 내지 24시간 동안 반응시킨다.
그 예는 아래와 같다.
공정 F
우레아 형성
아닐린은 산성 수용액중의 시안화칼륨(과량)을 사용하여 우레아로 전환될 수 있다[크로스 등의 문헌 "J. Med. Chem., 1985, 28, 1427-1432"을 참조한다]. 즉, 아래와 같은 유형의 반응을 취한다.
공정 G
에스테르의 알콜로의 전환
에스테르는 적합한 환원제를 사용하여 상응하는 알콜로 전환될 수 있다[문헌 [RC Larrock in "Comprehensive Organic Transformations-A Guide to FunctionalGroup Preparations", second edition, (1999), pp1117-1120] 및 그의 참고문헌을 참조한다]. 적합한 환원제는 디이소부틸알루미늄하이드라이드(DIBAL, 문헌 "Winterfeldt, Synthesis, 1975, 617"을 참조한다) 및 리튬 알루미늄 하이드라이드(LiAlH4, 문헌 "Brown, Org. Reactions, 1951, 6, 469"을 참조한다)를 포함한다. 즉, 아래와 같은 유형의 반응을 취한다.
공정 H
산의 알콜로의 전환
공정 D에서 사용된 알콜이 적합한 환원제를 사용하여 상응하는 산으로부터 제조될 수 있음을 이해해야 한다[문헌 [Larock, Comprehensive Organic Transformations-A Guide to Functional Group Preparations, second edition, (1999), pp1114-1116]을 참조한다]. 바람직하게는, 환원제는 1 내지 24시간 동안 0 내지 80℃에서 에테르성 용매(예: THF)중의 보란[BH3(1 내지 2당량), 문헌 "J. Org. Chem., 1973, 38, 2786"] 또는 LiAlH4(1 내지 4당량)이다. 즉, 아래와 같은 유형의 반응을 취한다.
공정 I
알콜의 할라이드로의 전환
공정 A에 사용된 R4Lg가 상응하는 알콜 R4aOH로부터 제조될 수 있음을 이해해야 한다.
알킬 할라이드 및 알릴 설포네이트를 그들의 알콜로부터 제조하는 직접 방법은, 문헌 [RC Larrock, Comprehensive Organic Transformations-A Guide to Functional Group Preparations, second edition, (1999), pp689-700] 및 그의 참고문헌에 의해 기술되어 있다.
공정 J
벤질 할라이드의 벤질옥시알콜로의 전환
벤질은 루이스산 또는 유기산의 존재하에서 적합한 환원제로 처리하여 벤질옥시알콜을 수득할 수 있다. 문헌 "J. Am. Chem. Soc., 1951, 3159-3162"을 참조한다. 즉 아래와 같은 유형의 반응을 취한다.
공정 K
아세탈의 벤질옥시알콜로의 전환
아세탈은 루이스산 또는 유기산의 존재하에서 적합한 환원제로 처리하여 벤질옥시알콜을 수득할 수 있다.
그 대표예는 문헌 "Organic Preparations and Procedures, Int., 1991, 23, 4, 427-431, ZrCl4/LiAlH4"; "J, Org. Chem., 1987, 52, 2594, Zn(BH4)2/Me3SiCl"; 및 "Organic Preparations and Procedures, Int., 1985, 17(1), 11-16, NaBH4/TFA"을 참조한다. 즉, 아래와 같은 유형의 반응을 취한다.
실시예 199: N-(3-{3-[3-(4-아세틸페닐)프로필]-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}페닐)메탄설폰아미드- 및 포르메이트 염
N,N-디메틸포름아미드(4㎖)중의 N-[3-(6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥스-6-일)페닐]메탄설폰아미드(106㎎, 0.27밀리몰)의 트리플루오로아세트산 염의 용액에, 소듐 하이드로젠 카보네이트(90㎎, 1.1밀리몰), 1-[4-(3-클로로프로필)페닐]에타논(58㎎, 0.29밀리몰) 및 소듐 요오다이드(촉매)를 첨가하고, 반응 혼합물을 20시간 동안 70℃에서 가열하였다. 냉각한 후, 용매를 진공하에서 제거하여 조질의 잔사를 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트:헥산(75:25) 및 그 다음 순수한 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카(14g) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획물을 합치고 증발시켜 부분적으로 정제된 생성물을 수득하였다. 이 물질을 제조용 HPLC(조건 1)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물의 포르메이트 염(16㎎, 12%)을 황색 오일로서 수득하였다.
MS(전기분무): M/Z(M-H) 439; C25H32N2O3S - H는 439.2 값이 요구된다.
실시예 200: N-(3-{3-[2-(벤질옥시)벤질]-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}페닐)메탄설폰아미드
실온에서 디클로로메탄(5㎖)중의 2-벤질옥시벤즈알데히드(27㎎, 0.13밀리몰)의 용액에, N-[3-(6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥스-6-일)페닐]메탄설폰아미드 (50㎎, 0.13밀리몰)과 트리에틸아민(0.05㎖, 0.38밀리몰)의 트리플루오로아세트산 염을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하면서 방치하였다. 이 시점에서, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(40.8㎎, 0.19밀리몰)를 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 실온에서 교반하면서 방치하였다. 그 다음, 물(5㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고, 와트만(Whatman) 필터 튜브(소수성 폴리테트라플루오로에틸렌 막)을 사용하여 2개의 층을 분리하였다. 그 다음, 유기 층을 질소 스팀하에서 취입 건조시켰다. 잔사를 헥산:에틸 아세테이트(100:0, 1:1, 1:3, 1:6, 1:9 및 0:100)로 용출시키는 실리카 겔(10g)로 채운 Sep-Pak(상표명) 카트리지를 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(28㎎, 46%)을 오일로서 수득하였다.
MS(전기분무): M/Z(M+H) 477; C28H32N2O3S + H는 477 값이 요구된다.
실시예 201: N-{3-[3-(4-시아노벤질)-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥스-6-일]페닐}메탄설폰아미드
상기 화합물은, 실시예 167과 유사한 방법을 사용하되, 출발 물질로서 N-[3-(6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥스-6-일)페닐]메탄설폰아미드(100㎎, 0.25밀리몰)과 트리에틸아민(0.05㎖, 0.38밀리몰)의 트리플루오로아세트산 염을 사용하여 제조하였다. 생성물을 제조용 HPLC(조건 3)를 사용하여 정제하여 표제 화합물(28㎎, 28%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS(전기분무): M/Z(M+H) 396; C22H25N3O2S - H는 396 값이 요구된다.
실시예 202: N-(3-{3-[2-(4-사이클로프로필페녹시)에틸]-6-에틸-3-아자비사이클로 [3.1.0]헥스-6-일}페닐)메탄설폰아미드
N,N-디메틸포름아미드(3㎖)중의 N-[3-(6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥스-6-일)페닐]메탄설폰아미드(75㎎, 0.19밀리몰)의 트리플루오로아세트산 염의 용액에, 소듐 하이드로젠 카보네이트(64㎎, 0.8밀리몰), 1-(2-클로로에톡시)-4-사이클로프로필벤젠(41㎎, 0.21밀리몰) 및 소듐 요오다이드(3㎎, 촉매)를 첨가하고, 반응 혼합물을 20시간 동안 60℃에서 가열하였다. 냉각한 후, 용매를 진공하에서 제거하여 조질의 잔사를 수득하였다. 이를 제조용 HPLC(조건 2)에 의해 정제하여 표제 화합물의 포르메이트 염(4㎎, 5%)을 갈색 검으로서 수득하였다.
MS(전기분무): M/Z(M-H) 439; C25H32N2O3S - H는 439.2 값이 요구된다.
실시예 203: N-(3-{6-에틸-3-[(2-페닐사이클로프로필)메틸]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥스-6-일}페닐)메탄설폰아미드
무수 1,2-디클로로에탄중의 트랜스-2-페닐사이클로프로필카복스알데히드[참고문헌 "J. Org. Chem., 1992, 57, 1526"](30㎎, 0.2밀리몰)과 N-[3-(6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥스-6-일)페닐]메탄설폰아미드(50㎎, 0.13밀리몰)의 트리플루오로아세트산 염의 혼합물에, 후니그스 염기(0.02㎖, 0.12밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 3분 동안 초음파처리한 후, 추가로 30분 동안 교반한 다음, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(50㎎, 0.25밀리몰)를 첨가하였다. 72시간 동안 교반한 후, 반응물을 에틸 아세테이트(50㎖)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨(2 × 25㎖)으로 분할시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고(2 × 20㎖), 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 증발시켜 황색/갈색 오일을 수득하였다. 이 오일을 최소량의 디클로로메탄중에 용해시키고, 에틸 아세테이트:헥산(30:70)으로부터 에틸 아세테이트(100%)까지의 구배로 용출시키는 Biotage(상표명) 카트리지를 사용하여 정제하여 표제 화합물(32㎎, 62%)을 오일로서 수득하였다.
MS(전기분무): M/Z(M+H) 411; C24H30SO2N2+ H는 411 값이 요구된다.
제조예
국제 특허출원 WO 00/39089 호로부터의 NB 제조예 1 내지 148이 본원에 참고로 인용되고 있으며, 동일한 번호매김이 본원에 적용된다.
제조예 149
1-[4-(3-클로로프로필)페닐]에타논
알루미늄 클로라이드(15.0g, 0.11몰) 및 아세틸 클로라이드(16.0g, 0.20몰)를 실온에서 디클로로메탄(50㎖)중에 용해시켰다. 그 다음, 이 혼합물을 15분에 걸쳐 실온에서 디클로로메탄(25㎖)중의 1-클로로-3-페닐프로판(15.5g, 0.10밀리몰)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 얼음 위에 조심스럽게 부었다. 수성 층을 디클로로메탄(450㎖)으로 추출하였다. 유기물을 물 및 염수로 세척한 후, 건조시키고(MgSO4), 진공하에서 농축시켜 표제 화합물(19.2g, 98%)을 오일로서 수득하였다.
MS(열분무): M/Z[M+NH4]+214; C11H13ClO + NH4는 214.1 값이 요구된다.
제조예 150
1-(2-클로로에톡시)-4-사이클로프로필벤젠
무수 아세토니트릴(500㎖)중의 4-클로로프로필페놀(6.75g, 50.3밀리몰, 참고문헌 "Horrom et. al., Org. Prep. Proceed. Int., 1992, 24(6), 696-698"), 2-클로로에틸 p-톨루엔설포네이트(17.71g, 75.5밀리몰) 및 탄산칼륨(10.4g, 75.4밀리몰)을 30시간 동안 환류하에서 질소 분위기하에서 함께 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(1000㎖)로 희석시켰다. 유기물을 물(3 × 250㎖)로 세척한 후, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 이 조질의 물질을 헥산:디클로로메탄(4:1) 그 다음 헥산:디클롤메탄(3:1)으로 용출시키는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(8.7g, 88%)을 고체로서 수득하였다.
융점: 47 내지 48℃
MS(열분무): M/Z(M) 196; C11H13OCl은 196.1 값이 요구된다.
제조예 151
1-알릴-1H-피롤레-2,5-디온(문헌 "J. Org. Chem., 1997, 62, 2652"을 참조함)
무수 톨루엔(3000㎖)중의 말레산 무수물(98g, 1.00몰)의 용액에 1시간에 걸쳐 톨루엔(1000㎖)중의 알릴아민(57.1g, 1.00몰)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반한 후, 염화아연(136.3g, 1.00몰)을 첨가하고, 반응물을 80℃로 가열하였다. 그 다음, 톨루엔(1000㎖)중의 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔(242g, 1.5몰)을 1시간에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 추가로 4시간 동안 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 1N HCl(4000㎖)상에 부었다. 2개의 층을 분리하고, 유기 층을 물(2000㎖), 포화 중탄산나트륨(2000㎖) 및 염수(2000㎖)로 세척하였다. 유기물을 진공하에서 농축시켜 표제 화합물(74g, 54%)을 고체로서 수득하였다.
제조예 152
1-(3-니트로페닐)-1-프로파논 하이드라존
실온에서 에탄올(830㎖)중의 3-니트로프로피오페논(168g, 0.93몰)의 용액에 하이드라진 모노하이드레이트(96.8g, 1.93몰)를 적가 깔대기를 통해 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류하에서 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔사를 디클로로메탄(750㎖)과 물(750㎖)로 분할하였다. 2개의 층을 분리하고, 유기 층을 염수(250㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에서 농축시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 이 잔사를 -20℃에서 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 표제 화합물(110g, 61%)을 황색 결정질 고체로서 수득하였다.
융점: 32℃
MS(전기분무): M/Z[MH]+194; C9H11N3O2+ H는 194.1 값이 요구된다.
제조예 153
3-알릴-6-에틸-6-(3-니트로페닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
1,4-디옥산(1000㎖)중의 1-(3-니트로페닐)-1-프로파논 하이드라존(84.7g, 439밀리몰)의 교반된 용액에 실온에서 이산화망간(등급 CMD-1로부터 Sumitromo까지, 175g, 2.01밀리몰)을 신속하게 첨가한 후, 에탄올성 수산화칼륨(40㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 18분 동안 실온에서 교반하고, 이 기간 동안, 반응 혼합물을 19℃로부터 25℃까지 상승시켰다. 그 다음, 교반을 중단하고, 혼합물을 침강시켰다. 그 다음, 이 혼합물을, Celite(등록상표) 패드를 통해, 한방울씩 1,4-디옥산(200㎖)중의 1-알릴-1H-피롤-2,5-디온(57.3g, 418밀리몰)의 용액내로 직접 여과시켰다. Celite(등록상표) 패드를 1,4-디옥산(200㎖)으로 세척하여 반응물의 완전 첨가를 확인하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 20시간 동안 환류하에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 그 다음, 잔사를 0℃에서 디이소프로필 에테르(1000㎖)로부터 결정화시켜 표제 화합물(83g, 66%)을 회백색 결정질 고체로서 수득하였다.
융점: 128 내지 129℃
제조예 154
3-알릴-6-(3-아미노페닐)-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
에탄올(6.75ℓ)중의 3-알릴-6-에틸-6-(3-니트로페닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온(93g, 310밀리몰)과 철 분말(151g, 2.70몰)의 교반된 현탁액에 물(1.2ℓ)중의 염화칼슘(16.7g, 0.15몰)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시킨 후, Celite(등록상표) 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 진공하에서 농축시켜 습한 고체를 수득하였다. 이 물질을 디클로로메탄(500㎖)중에 용해시키고, 2개의 층을 분리시켰다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 진공하에서 농축시켜 엷은 황색 고체(81g)를 수득하였다. 이 물질을 실온에서 에틸 아세테이트:헥산(1:1, 6㎖/g)으로부터 결정화시켜 표제 화합물(54g, 65%)을 엷은 황색 결정질 고체로서 수득하였다.
제조예 155
3-(3-알릴-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥스-6-일)아닐린
-15℃에서 질소 분위기하에서 테트라하이드로푸란(400㎖)중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(THF중의 1M 용액; 400㎖, 400밀리몰)의 용액에, 0.5시간에 걸쳐 적가 깔대기를 통해 테트라하이드로푸란(250㎖)중의 3-알릴-6-(3-아미노페닐)-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온(44g, 163밀리몰)을 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 서서히 가온하였다. 혼합물을 3시간 동안 50℃에서 가열한 후, 5℃로 냉각시켰다. 그 다음, 냉각된(5℃) 반응 혼합물에 물(400㎖)을 조심스럽게 첨가하였다. 고체를, Celite(등록상표) 패드를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트(400㎖)로 세척함으로써 제거하였다. 여액을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 진공하에서 농축시켜 표제 화합물(38.1g, 96%)을 황금색 오일로서 수득하였다.
MS(AP+): M/Z[MH]+243; C16H22N2+ H는 243.2 값이 요구된다.
제조예 156
N-[3-(3-알릴-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥스-6-일)페닐]메탄설폰아미드
-40℃에서 디클로로메탄(750㎖)중의 3-(3-알릴-6-에틸-3-아자비사이클로 [3.1.0]헥스-6-일)아닐린(41g, 169밀리몰)과 트리에틸아민(34g, 337밀리몰)의 용액에 적가 깔대기를 통해 메탄설포닐 클로라이드(23.7g, 206밀리몰)를 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온으로 서서히 가온한 후, 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 유기물을 물(4 × 500㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 진공하에서 농축시켜 표제 화합물(59.0g)을 조질의 검으로서 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3): 0.85(t, 3H), 1.85(s, 2H), 1.95(q, 2H), 2.80-3.20(m, 9H), 5.10-5.25(m, 2H), 5.80-5.95(m, 1H), 7.00-7.40(m, 4H).
제조예 157
N-[3-(6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥스-6-일)페닐]메탄설폰아미드
질소 분위기하에서 디클로로메탄(500㎖)중의 N-[3-(3-알릴-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥스-6-일)페닐]메탄설폰아미드(54.0g, 169밀리몰)와 1,3-디메틸바르비투르산(80.0g, 512밀리몰)의 탈기된 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)(2.0g, 1.73밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 8시간 동안 환류하에서 가열한 후, 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 유기물을 2M HCl(2 × 100㎖) 및 물(100㎖)로 추출하였다. 그 다음, 합쳐진 수성 층을 디클로로메탄(4 × 100㎖)으로 세척하고, 동결 건조시켜 조질의 고체를 수득하였다. 이 물질을 제조용 HPLC(조건 4)에 의해 정제시켜 표제 화합물의 트리플루오로아세트산 염(25.2g, 53%)을 회색 고체로서 수득하였다.
MS(AP+): M/Z[MH]+281; C14H20N2O2S + H는 281.1 값이 요구된다.
제조예 158
3-벤질-6-메틸-6-(3-니트로페닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
디옥산(1ℓ)중의 1-(3-니트로페닐)-1-에타논 하이드라존(100g, 0.56몰)의 용액에 MnO2(350g, 2.3몰)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 슬러리를 셀라이트(celite)를 통해 여과하고, 상기 셀라이트 패드를 디옥산(200㎖)으로 세척하였다. 여액을 포트(pot)로 되돌려 보내고, N-벤질 말레이미드(110g)를 20분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반한 후, 16시간 동안 환류하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔사를 메탄올(500㎖)중에서 분쇄하고, 여과에 의해 생성물을 백색 결정질 고체로서 단리시켰다(56%).
MS(APCI): m/z[MH+] 337.5; + H는 337.3 값이 요구된다.
제조예 159
6-(3-아미노페닐)-3-벤질-6-메틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
에틸 아세테이트(600㎖)중의 3-벤질-6-메틸-6-(3-니트로페닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온(30g, 89밀리몰)의 슬러리에 5% Pt/C(1.5g, 5중량%)를 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 4atm(=60p.s.i.)/실온에서 수소화하였다. 슬러리를 아르바셀(arbacel)을 통해 여과하고, 생성된 용액을 진공하에서 증발시켜 생성물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다(24g, 88%).
MS(APCI): m/z[MH+] 307.5; + H는 307.4 값이 요구된다.
제조예 160
N-{3-[3-벤질-6-메틸-2,4-디옥소-3-아자비사이클로[3.1.0]헥스-6-일)페닐]메탄설폰아미드
에틸 아세테이트(480㎖)중의 6-(3-아미노페닐)-3-벤질-6-메틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온(24g, 78밀리몰)의 용액에 피리딘(9.5㎖, 118밀리몰)을 첨가한 후, 메탄 설포닐 클로라이드(9.1㎖, 118밀리몰)를 서서히 첨가하였다. 반응물을 2.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1M HCl 용액(120㎖) 및 물(120㎖)로 연속적으로 세척하였다. 에틸 아세테이트를 MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시켜 생성물을 오렌지색 고체로서 수득하였다(30g, 99%).
MS(APCI): m/z[MH+] 385.7; + H는 385.5 값이 요구된다.
제조예 161
N-{3-벤질-6-메틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥스-6-일)페닐]메탄설폰아미드
질소하에서 N-{3-[3-벤질-6-메틸-2,4-디옥소-3-아자비사이클로[3.1.0]헥스-6-일]페닐}메탄설폰아미드(150g, 391밀리몰)의 용액에 소듐 보로하이드라이드(31g, 820밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃ 이하로 냉각시키고, 10℃ 이하로 유지하면서, BF3·OEt2(138.6㎖, 1094밀리몰)를 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온으로 가온시킨 후, 추가로 8.5시간 동안 환류하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시키고, 피페라진의 수용액(198.5g, 물 1.26ℓ중의 2304밀리몰)을 첨가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 18시간 동안 환류하에서 가열하였다. THF를 진공하에서 제거하고, 에틸 아세테이트(900㎖)를 첨가하고, 상들을 분리하였다. 수성 층을 제 2 부분의 에틸 아세테이트(450㎖)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 물(750㎖)로 세척하였다. 유기물을 MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시켜 생성물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다(129g, 93%).
MS(APCI): m/z[MH+] 357.5; + H는 357.5 값이 요구된다.
제조예 162
N-{3-[6-메틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥스-6-일)페닐]메탄설폰아미드
메탄올중의 N-{3-벤질-6-메틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥스-6-일]페닐}메탄설폰아미드(20g, 56밀리몰)의 용액에 암모늄 포르메이트(10.6g, 168밀리몰)를 첨가하고, 반응물을 5분 동안 교반하였다. 10% Pd/C(8g)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 환류하에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 촉매를 셀라이트를 통해 여과시켜 제거하였다. 용매를 진공하에서 제거하여 생성물을 엷은 황색 오일로서 수득하였으며, 이는 방치하면 고체화되었다(15.2g, 85%).
MS(APCI): m/z[MH+] 267.4; + H는 267.3 값이 요구된다.
제조예 163
3-벤질-6-에틸-6-(3-니트로페닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
디옥산(630㎖)중의 1-(3-니트로페닐)-1-프로파논 하이드라존(42.1g, 217밀리몰)의 용액에 MnO2(126g, 1440밀리몰)를 첨가하고, 반응 혼합물을 20분 동안 실온에서 교반하였다. 슬러리를 셀라이트를 통해 여과하고, 상기 셀라이트 패드를 디옥산(200㎖)으로 세척하였다. 여액을 포트로 되돌려 보내고, N-벤질 말레이미드(44.9g, 239밀리몰)를 20분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 60시간 동안 실온에서 교반한 후, 16시간 동안 환류하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔사를 3시간 동안 메탄올(1200㎖)중에서 분쇄한 후, 실온으로 냉각시켰다. 여과에 의해 생성물을 백색 결정질 고체로서 단리시켰다(42.4g, 56%).
MS(APCI): m/z[MH+] 351.5; + H는 351.3 값이 요구된다.
제조예 164
6-(3-아미노페닐)-3-벤질-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온
에틸 아세테이트(850㎖)중의 3-벤질-6-에틸-6-(3-니트로페닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온(42.1g, 120밀리몰)의 슬러리에 5% Pd/C(2.1g, 5중량%)를 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 60psi/실온에서 수소화하였다. 슬러리를 아르바셀을 통해 여과하고, 생성된 용액을 진공하에서 증발시켜 생성물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다(34.1g, 89%).
MS(APCI): m/z[MH+] 321.4; + H는 321.4 값이 요구된다.
제조예 165
N-{3-[3-벤질-6-에틸-2,4-디옥소-3-아자비사이클로[3.1.0]헥스-6-일)페닐]메탄설폰아미드
디클로로메탄(250㎖)중의 6-(3-아미노페닐)-3-벤질-6-에틸-3-아자비사이클로 [3.1.0]헥산-2,4-디온(31.5g, 98밀리몰)의 용액에 피리딘(9.5㎖, 118밀리몰)을 첨가한 후, 메탄 설포닐 클로라이드(9.1㎖, 118밀리몰)를 서서히 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1M HCl 용액(250㎖) 및 물(120㎖)로 연속적으로 세척하였다. 디클로로메탄을 MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시켜 생성물을 왁스성 분홍색 고체로서 수득하였다(38.2g, 98%).
MS(APCI): m/z[MH+] 399.6; + H는 399.5 값이 요구된다.
제조예 166
N-{3-벤질-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥스-6-일)페닐]메탄설폰아미드
질소하에서 THF중의 N-{3-[3-벤질-6-에틸-2,4-디옥소-3-아자비사이클로 [3.1.0]헥스-6-일]페닐}메탄설폰아미드(38.2g, 95밀리몰)의 용액에 소듐 보로하이드라이드(7.46g, 201밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃ 이하로 냉각시키고, 10℃ 이하로 유지하면서, BF3·OEt2(38.1㎖, 286밀리몰)를 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온으로 가온시킨 후, 추가로 12시간 동안 환류하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시키고, 피페라진의 수용액(48.7g, 물 320㎖중의 565밀리몰)을 첨가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 18시간 동안 환류하에서 가열하였다. THF를 진공하에서 제거하고, 에틸 아세테이트(200㎖)를 첨가하고, 상들을 분리하였다. 수성 층을 제 2 부분의 에틸 아세테이트(200㎖)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 3개의 분리된 부분의 물(3 × 400㎖)로 세척하였다. 유기물을 MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시켜 생성물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다(33.5g, 94%).
MS(APCI): m/z[MH+] 371.3; + H는 371.5 값이 요구된다.
제조예 167
N-{3-[6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥스-6-일]페닐}메탄설폰아미드
메탄올(30㎖)중의 N-{3-벤질-6-에틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥스-6-일]페닐}메탄설폰아미드(500㎎, 1.34밀리몰)의 용액에 암모늄 포르메이트(255㎎, 4.05밀리몰)을 첨가하고, 반응물을 5분 동안 교반하였다. 10% Pd/C(200㎎)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 환류하에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 촉매를 셀라이트를 통해 여과하여 제거하였다. 용매를 진공하에서 제거하여 생성물을 엷은 황색 오일로서 수득하였으며, 이는 방치하면 고체화되었다(15.2g, 85%).
MS(APCI): m/z[MH+] 281.7; + H는 281.4 값이 요구된다.
상이한 많은 R4그룹을 갖는 화학식 I의 화합물을 합성하는데 유용한 다른 빌딩(building) 블록 물질은, 하기 표에 제시된 원료 및 그의 통상적인 유도화 또는 유사한 합성법으로부터 얻을 수 있다.

Claims (34)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 유도체 또는 선구약물.
    화학식 I
    상기 식에서,
    "Ar" 고리는 선택적 벤조-융합된 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리이고,
    R1은 단독인 경우 H, 할로겐, NO2, NH2, NY2WY1, Het1, AD, CO2R7, C(O)R8, C(=NOH)R8또는 OE이고,
    Y2는 H, C1-6알킬, C3-6알케닐이고(여기서, 알킬 및 알케닐은 각각 아릴, 아릴옥시 또는 Het1에 의해 선택적으로 치환된다),
    W는 SO2, CO, C(O)O, P(Y1)=O, P(Y1)=S이고,
    Y1은 C1-10알킬(이는 할로겐, OH, C1-4알콕시, C1-6알카노일옥시, CONH2, C1-6알콕시카보닐, NH2, 아릴, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, C3-8사이클로알킬, 프탈이미딜, Het1로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다), Het1, 아릴(이는 C1-4알킬, C1-4할로알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다), NH2, N(C1-6알킬)2또는 NH(C1-6알킬)이고,
    Het1은 N, O 및 S로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릭 그룹으로, C1-6알킬, C1-6알콕시, C3-6사이클로알킬, C1-6할로알콕시, C1-6할로알킬, C3-6할로사이클로알킬, =O, OH, 할로겐, NO2, SiR19aR19bR19c, CONR20aR20b, NR20aR20b, SR21a, NR21bSO2R22a, NR21cC(O)OR22b, NR21dCOR22d및 C1-6알콕시카보닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 3개 이하의 고리(바람직하게는 헤테로아릴 그룹, 선택적으로는 벤조- 또는 피리도-융합된 헤테로아릴)를 포함할 수 있되, S 원자는 고리내에 존재하면 -S-, S(O)- 또는 -S(O2)- 그룹의 일부로서 존재할 수 있고, 고리중의 탄소원자는 카보닐 잔기의 일부로서 존재할 수 있고,
    R19a, R19b및 R19c는 각각 독립적으로 C1-6알킬 또는 아릴이고,
    R20a및 R20b는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, 아릴, (C1-4알킬)페닐이되, 상기 알킬, 아릴 및 알킬페닐은 하나 이상의 C1-4알킬, C1-4알콕시, OH, NO2, NH2및/또는 할로겐에 의해 선택적으로 치환되거나, 또는 이들이 부착되는 N 원자와 함께 하나 이상의 C1-4알킬, C1-4알콕시, OH, =O, NO2, NH2및/또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 4 내지 6원 고리를 형성할 수 있고,
    R21a, R21b, R21c및 R21d는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, 아릴 또는 C1-4알킬페닐이되, 상기 알킬, 아릴 및 알킬페닐은 하나 이상의 C1-4알킬, C1-4알콕시, OH, NO2, 할로겐 또는 NH2에 의해 선택적으로 치환되고,
    R22a, R22b및 R22c는 각각 독립적으로 C1-6알킬, 아릴 또는 C1-4알킬페닐이되, 상기 알킬, 아릴 및 알킬페닐은 하나 이상의 C1-4알킬, C1-4알콕시, OH, NO2, 할로겐 또는 NH2에 의해 선택적으로 치환되고,
    A는 C1-4알킬렌, C2-4알케닐렌 또는 C2-4알키닐렌이되, 여기서 이들 각각은 하나 이상의 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐 및/또는 OH에 의해 선택적으로 치환되고,
    D는 H, OH, CN, NR25R26, CONR25R26, NHR27, CO2R28, COR29또는 C(=NOH)R29이거나, 또는 AD는 CN, NR25R26또는 CONR25R26이되, 여기서 R25및 R26은 각각 독립적으로 H, C1-3알킬, C3-8사이클로알킬, 아릴 및 C1-4알킬페닐(여기서, C1-3알킬, C3-8사이클로알킬, 아릴 및 C1-4알킬페닐은 하나 이상의 NO2, 할로겐, C1-4알킬 및/또는 C1-4알콕시에 의해 선택적으로 치환되되, 상기 후자의 C1-4알킬 및 C1-4알콕시는 하나 이상의 할로겐에 의해 선택적으로 치환된다)이거나, 또는, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 추가 헤테로원자를 선택적으로 혼입하는 4 내지 7원 고리를 형성할 수 있되, 상기 고리는 하나 이상의 C1-4알킬, OH, =O, NO2, NH2및/또는 할로겐에 의해 선택적으로 치환되고,
    R27은 COR30, CO2R31a또는 SO2R31b이고,
    R28및 R29는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, 아릴 또는 C1-4알킬페닐(여기서, C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, 아릴 및 C1-4알킬페닐은 각각 하나 이상의 NO2, 할로겐, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시에 의해 선택적으로 치환되되, 상기 후자의 C1-4알킬 및 C1-4알콕시는 하나 이상의 할로겐에 의해 선택적으로 치환된다)이고,
    R30은 H, C1-4알킬, C3-8사이클로알킬, C1-4알콕시, C3-8사이클로알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, C1-4알킬페닐 또는 페닐(C1-4)알콕시(여기서, C1-4알킬, C3-8사이클로알킬, C1-4알콕시, C3-8사이클로알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, C1-4알킬페닐 및 페닐(C1-4)알콕시는 각각 하나 이상의 NO2, 할로겐, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시에 의해 선택적으로 치환되되, 상기 후자의 알킬 및 알콕시는 하나 이상의 할로겐에 의해 선택적으로 치환된다)이고,
    R31a및 R31b는 각각 독립적으로 C1-4알킬, C3-8사이클로알킬, 아릴 또는 C1-4알킬페닐(여기서, 이들은 각각 하나 이상의 NO2, 할로겐, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시에 의해 선택적으로 치환되되, 상기 후자의 알킬 및 알콕시는 하나 이상의 할로겐에 의해 선택적으로 치환된다)이고,
    E는 H, CONR32R33, CSNR32R33, COR34, CO2R34, COCH(R34a)NH2, R35, CH2CO2R35a, CHR35bCO2R35a, CH2OCO2R35c, CHR35dOCO2R35c, COCR36=CR37NH2, COCHR36CHR37NH2또는 PO(OR38)2이고,
    R32및 R33은 각각 독립적으로 H, C3-10알킬알케닐, C3-7사이클로알킬(이는 C1-4알킬에 의해 선택적으로 치환됨), 페닐(이는 (X)n에 의해 선택적으로 치환됨), C1-10알킬(이는 C4-7사이클로알킬(C1-4알킬에 의해 선택적으로 치환됨) 또는 페닐((X)n에 의해 선택적으로 치환됨)에 의해 선택적으로 치환됨)이거나, 또는, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택된 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 5 내지 8원 헤테로사이클을 형성할 수 있되, 상기 헤테로사이클은 하나 이상의 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 C1-4알킬에 의해 선택적으로 치환되고,
    R34는 H, C4-7사이클로알킬(이는 하나 이상의 C1-4알킬에 의해 선택적으로 치환됨), 페닐(이는 (X)n, C1-4알카노일옥시, NR32R33, CONR32R33및/또는 OH에 의해 선택적으로 치환됨) 또는 C1-6알킬(이는 하나 이상의 할로겐, C4-7사이클로알킬(하나 이상의 C1-4알킬에 의해 선택적으로 치환됨) 또는 페닐((X)n, C1-4알카노일옥시, NR32R33, CONR32R33및/또는 OH에 의해 선택적으로 치환됨)에 의해 선택적으로 치환됨)이고,
    R34a는 H, C1-6알킬(이는 하나 이상의 할로겐, C4-7사이클로알킬(하나 이상의 C1-4알킬에 의해 선택적으로 치환됨) 또는 페닐((X)n, C1-4알카노일옥시, NR32R33, CONR32R33및/또는 OH에 의해 선택적으로 치환됨)에 의해 선택적으로 치환됨), C4-7사이클로알킬(이는 하나 이상의 C1-4알킬에 의해 선택적으로 치환됨), 페닐(이는 (X)n, C1-4알카노일옥시, NR32R33, CONR32R33및/또는 OH에 의해 선택적으로 치환됨) 또는 천연산 아미노산 치환기이고,
    R35는 C4-7사이클로알킬(이는 하나 이상의 C1-4알킬에 의해 선택적으로 치환됨), 페닐(이는 (X)n, C1-4알카노일옥시, NHR32, CON(R32)2및/또는 OH에 의해 선택적으로 치환됨) 또는 C1-6알킬(이는 하나 이상의 C1-4알킬, 페닐(하나 이상의 (X)n, C1-4알카노일옥시, NHR32, CON(R32)2및/또는 OH에 의해 선택적으로 치환됨), C1-4알콕시(C1-4알킬), 페닐(C1-4)알킬옥시(C1-4)알킬, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 신나밀 또는 트리메틸실릴에 의해 선택적으로 치환됨)이고,
    R35a, R35b, R35c및 R35d는 H, 하나 이상의 C1-4알킬에 의해 선택적으로 치환된 C4-7사이클로알킬, 하나 이상의 (X)n에 의해 선택적으로 치환된 페닐, 또는 C1-6알킬(이는 하나 이상의 C1-4알킬에 의해 선택적으로 치환된 C4-7사이클로알킬, 또는 하나 이상의 (X)n에 의해 선택적으로 치환된 페닐에 의해 선택적으로 치환됨)이고,
    R36및 R37은 각각 독립적으로 H, C3-6알킬알케닐, C4-7사이클로알킬, 페닐(이는 하나 이상의 (X)n에 의해 선택적으로 치환됨) 또는 C1-6알킬(이는 하나 이상의 C1-4알킬에 의해 선택적으로 치환된 C4-7사이클로알킬, 또는 하나 이상의 (X)n에 의해 선택적으로 치환된 페닐에 의해 선택적으로 치환됨)이고,
    R38은 C4-7사이클로알킬(이는 하나 이상의 C1-4알킬에 의해 선택적으로 치환됨), 페닐(이는 하나 이상의 (X)n에 의해 선택적으로 치환됨) 또는 C1-6알킬(이는 하나 이상의 C1-4알킬에 의해 선택적으로 치환된 C4-7사이클로알킬, 또는 하나 이상의 (X)n에 의해 선택적으로 치환된 페닐에 의해 선택적으로 치환됨)이고,
    R2는 단독으로 H 또는 할로겐이거나, 또는
    R1및 R2는 인접한 탄소원자에 부착되는 경우 이들이 부착되는 탄소원자와 함께 Het1a일 수 있고,
    Het1a는, N, O 및 S로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릭 그룹으로, 이는 3개 이하의 고리를 포함할 수 있고(바람직하게는 선택적 벤조-융합된 5- 내지 7월 헤테로사이클릭 고리이고), OH, =O, 할로겐, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시 및 C1-4할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되되, 상기 C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시 및 C1-4할로알콕시 그룹은 하나 이상의 C3-6사이클로알킬, 아릴(C1-6)알킬(여기서, 아릴 그룹은 하나 이상의 할로겐, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시 또는 C1-4할로알콕시에 의해 선택적으로 치환되되, 후자인 C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시 또는 C1-4할로알콕시 그룹은 하나 이상의 NR23R24, NR23S(O)nR24, NR23C(O)mR24에 의해 선택적으로 치환될 수 있다)에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, S 원자가 고래내에 존재한다면 -S-, S(O)- 또는 -S(O2)- 그룹의 일부로서 존재할 수 있고,
    R23및 R24는 단독으로 각각 H, C1-4알킬 또는 C1-4할로알킬이거나, 또는, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 4 내지 6원 헤테로원자 고리를 형성하되, 상기 헤테로원자 고리가 하나 이상의 C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시 및/또는 C1-4할로알콕시 그룹으로부터 선택적으로 치환될 수 있고,
    R3은 H, CN, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알콕시카보닐, C2-6알카노일, C2-6알카노일옥시, C3-8사이클로알킬, C3-8사이클로알킬옥시, C4-9사이클로알카노일, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 포화 헤테로사이클릴, NR12R13, CONR12R13, NY2WY1, C1-6알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐(여기서, 상기 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 하나 이상의 CN, 할로겐, OH, C1-6알콕시, C1-6알콕시카보닐, C2-6알킬옥시카보닐옥시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, C3-8사이클로알킬, C3-8사이클로알킬옥시, C4-9사이클로알카노일, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 포화 헤테로사이클릴, NR12R13, CONR12R13및/또는 NY2WY1에 의해 선택적으로 치환된다)이고,
    R4는, 이들 각각의 그룹은 C1-10알킬, C3-10알케닐 또는 C3-10알키닐이되, sp3탄소를 통해 N 원자에 연결되며, 하기 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고:
    C2-6알콕시[이는 OH, NR25R26, CONR25R26, 할로겐, C1-6알콕시, C2-4알키닐, C2-4알케닐, 헤테로아릴1, 아릴1, COCH2CN, CO(헤테로아릴1), CO(아릴1), CO2(헤테로아릴1), COCH2(아릴1), COCH2(헤테로아릴1), CO2CH2(아릴1), CO2CH2(헤테로아릴1), S(O)n(C1-6알킬), S(O)n(아릴1), S(O)n(헤테로아릴1), SO2NR25R26및 사이클로알킬1로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환됨],
    S(O)nC1-6알킬[이는 OH, NR25R26, CONR25R26, 할로겐, C1-6알콕시, C2-4알키닐, C2-4알케닐, 헤테로아릴1, 아릴1, COCH2CN, CO(헤테로아릴1), CO(아릴1), CO2(헤테로아릴1), COCH2(아릴1), COCH2(헤테로아릴1), CO2CH2(아릴1), CO2CH2(헤테로아릴1), S(O)n(C1-6알킬), S(O)n(아릴1), S(O)n(헤테로아릴1), SO2NR25R26및 사이클로알킬1로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 선택적으로 치환됨],
    아릴2,
    CO2CH2(헤테로아릴1),
    CO2CH2(아릴1),
    사이클로알킬1,
    CO(헤테로아릴1),
    CO(아릴1),
    OCO(아릴1),
    OCO(헤테로아릴1),
    OCO(C1-6알킬),
    OCOCH2CN,
    CO2(헤테로아릴1),
    CO2(아릴1),
    COCH2(헤테로아릴1),
    S(O)n아릴1,
    S(O)nCH2아릴1,
    S(O)n(헤테로아릴1),
    S(O)nCH2(헤테로아릴1),
    NHSO2아릴1,
    NHSO2(C1-6알킬),
    NHSO2(헤테로아릴1),
    NHSO2CH2(헤테로아릴1),
    NHSO2CH2(아릴1),
    NHCO아릴1,
    NHCO(C1-6알킬),
    NHCONH아릴1,
    NHCONH(C1-6알킬),
    NHCO헤테로아릴1,
    NHCONH헤테로아릴1,
    NHCO2(아릴1),
    NHCO2(C1-6알킬),
    NHCO2(헤테로아릴1),
    아릴2옥시,
    헤테로아릴1옥시,
    C1-6알킬, 아릴, C1-6알콕시, CH2(아릴1), C1-4할로알킬, 할로겐, OH, CN 또는 CR25R26에 의해 치환된 C1-6알콕시카보닐,
    C1-6알킬, 아릴, C1-6알콕시, CH2(아릴1), C1-4할로알킬, 할로겐, OH, CN 또는 CR25R26에 의해 치환된 C2-6알카노일,
    C1-6알킬, 아릴, C1-6알콕시, CH2(아릴1), C1-4할로알킬, 할로겐, OH, CN 또는CR25R26에 의해 치환된 C2-6알카노일옥시,
    사이클로알킬1옥시,
    CO사이클로알킬1,
    C1-6알킬(이는 OH에 의해 치환됨), CONR25R26, CH2CONR25R26, NR25R26, NHCONR25R26, CO(C1-6알킬), SO2NR25R26, SO2(C1-6알킬), CO2(C1-6알킬), CH2CO2(C1-6알킬), OCH2CO2(C1-6알킬), 아릴, 헤테로사이클릴, 아릴옥시, 아릴(CH2)옥시, 아릴(CH2), CN 및 C3-7사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 헤테로사이클, 또는
    C1-6알킬(이는 OH에 의해 치환됨), CONR25R26, CH2CONR25R26, NR25R26, NHCONR25R26, CO(C1-6알킬), SO2NR25R26, SO2(C1-6알킬), CO2(C1-6알킬), CH2CO2(C1-6알킬), OCH2CO2(C1-6알킬), 아릴, 헤테로사이클릴, 아릴옥시, 아릴(CH2)옥시, 아릴(CH2), CN 및 C3-7사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 헤테로사이클릴옥시
    상기에서, 아릴1은 C5-7카보사이클릭 고리에 선택적으로 융합된 페닐로서, 이 그룹은 C1-6알킬(이는 OH, CN 또는 할로겐에 의해 선택적으로 치환됨), C1-6할로알콕시, OH, =O, NY2WY1, 할로겐, C1-6알콕시, CONR25R26, CH2CONR25R26, NR25R26, NHCONR25R26, CO(C1-6알킬), CO아릴, CO헤테로아릴, SO2NR25R26, S(O)n(C1-6알킬), S(O)n(아릴), S(O)n(헤테로아릴), CO2(C1-6알킬), CO2(아릴), CO2(헤테로아릴), CO2H, (CH2)1-4CO2(C1-6알킬), (CH2)1-4CO2H, (CH2)1-4CO2(아릴), (CH2)1-4CO2(헤테로아릴), O(CH2)1-4CO2(C1-6알킬), O(CH2)1-4CO2H, O(CH2)1-4CO2(아릴), O(CH2)1-4CO2(헤테로아릴), 아릴, 헤테로사이클릴, 아릴옥시, 아릴(CH2)옥시, 아릴(CH2), CN, O(CH2)1-4CONR25R26및 C3-7사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고,
    아릴2는 C5-7카보사이클릭 고리에 선택적으로 융합된 페닐로서, 이 그룹은 C1-6알킬(이는 OH에 의해 선택적으로 치환됨), CONR25R26, CH2CONR25R26, NR25R26, NHCONR25R26, CO(C1-6알킬), CO아릴, CO헤테로아릴, SO2NR25R26, S(O)n(C1-6알킬), S(O)n(아릴), S(O)n(헤테로아릴), CO2(C1-6알킬), CO2(아릴), CO2(헤테로아릴), CO2H, (CH2)1-4CO2(C1-6알킬), (CH2)1-4CO2H, (CH2)1-4CO2(아릴), (CH2)1-4CO2(헤테로아릴), O(CH2)1-4CO2(C1-6알킬), O(CH2)1-4CO2H, O(CH2)1-4CO2(아릴), O(CH2)1-4CO2(헤테로아릴),아릴, 헤테로사이클릴, 아릴옥시, 아릴(CH2)옥시, 아릴(CH2), CN, O(CH2)1-4CONR25R26및 C3-7사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고,
    헤테로아릴1은 C5-7카보사이클릭 고리에 선택적으로 융합된 헤테로아릴로서, 이 그룹은 C1-6알킬(이는 OH, CN 또는 할로겐에 의해 선택적으로 치환됨), C1-6할로알콕시, OH, =O, NY2WY1, 할로겐, C1-6알콕시, CONR25R26, CH2CONR25R26, NR25R26, NHCONR25R26, CO(C1-6알킬), CO아릴, CO헤테로아릴, SO2NR25R26, S(O)n(C1-6알킬), S(O)n(아릴), S(O)n(헤테로아릴), CO2(C1-6알킬), CO2(아릴), CO2(헤테로아릴), CO2H, (CH2)1-4CO2(C1-6알킬), (CH2)1-4CO2H, (CH2)1-4CO2(아릴), (CH2)1-4CO2(헤테로아릴), O(CH2)1-4CO2(C1-6알킬), O(CH2)1-4CO2H, O(CH2)1-4CO2(아릴), O(CH2)1-4CO2(헤테로아릴), 아릴, 헤테로사이클릴, 아릴옥시, 아릴(CH2)옥시, 아릴(CH2), CN, O(CH2)1-4CONR25R26및 C3-7사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고,
    사이클로알킬1은 C1-6알킬, 아릴, C1-6알콕시, CH2(아릴1), C1-4할로알킬, 할로겐, OH, CN 또는 NR25R26에 의해 치환되고 하나 이상의 고리를 갖는 C3-10카보사이클릭시스템이고,
    단, 헤테로원자가 하나의 sp3탄소를 통해 다른 헤테로원자에 연결되는 N-R4그룹은 존재하지 않으며,
    Z는 직접 결합, CO 또는 S(O)n그룹이고,
    B는 (CH2)p이고,
    R12및 R13은 각각 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이거나, 또는, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, NR16, O 및/또는 S로부터 선택된 하나 이상의 추가 헤테로 잔기를 선택적으로 포함하는 4 내지 7원 헤테로사이클(이는 하나 이상의 C1-4알킬에 의해 선택적으로 치환된다)을 형성할 수 있고,
    R14및 R15는 각각 독립적으로 H, C1-10알킬, C3-10알케닐, C3-10알키닐, C3-8사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나, 또는, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, NR16, O 및/또는 S로부터 선택된 하나 이상의 추가 헤테로 잔기를 선택적으로 포함하는 4 내지 7원 헤테로사이클(이는 하나 이상의 C1-4알킬에 의해 선택적으로 치환된다)을 형성할 수 있고,
    R16은 H, C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, (C1-6알킬렌)(C3-8사이클로알킬) 또는 (C1-6알킬렌)아릴이고,
    R5및 R8은 분리되어 있는 경우 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이거나, 또는 이들이 부착되는 N 원자와 함께 C3-8사이클로알킬 고리를 형성할 수 있고,
    R6, R7, R9및 R10은 분리되어 있는 경우 H이고,
    R5과 R6또는 R7은 이들이 결합되는 탄소원자와 함께 C3-8사이클로알킬 고리를 형성하고,
    X는 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬 또는 C1-4할로알콕시이고,
    m은 1 또는 2이고,
    n은 0, 1 또는 2이고,
    p는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고,
    q는 0 또는 1이고,
    "천연산 아미노산 치환기"는 다음의 천연 아미노산, 즉 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 페닐알라닌, 트립토판, 트립신, 히스티딘, 세린, 트레오닌, 메티오닌, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산, 아스파라긴, 글루타민, 리신, 아르기닌 또는 프롤린중 어느 하나에 존재하는 α-치환기를 의미하고,
    "헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 방향족 고리로서, 이는 임의의 이용가능한 원자(들)를 통해 화합물의 나머지 부분에 연결될 수 있고, S 원자는 고리내에 존재하는 경우 -S-, S(O)- 또는 -S(O)2-의 일부로서 존재할 수 있고,
    "헤테로사이클릴"은 1, 2 또는 3개의 고리를 함유하는 그룹으로, N, O 및 S로부터 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자 및 18개 이하의 고리 탄소원자를 함유하고,
    "아릴옥시" 등에서의 정의를 비롯한 "아릴"은, 페닐 고리를 포함하는 그룹을 의미하는 것으로, 이는 상기 페닐 고리에 융합된 추가의 카보사이클릭 고리를 혼입할 수 있고, 임의의 이용가능한 원자(들)를 통해 화합물의 나머지 부분에 연결될 수 있고(이러한 그룹의 예로는 나프틸, 인다닐 등이 포함되고),
    "알킬", "알케닐" 및 "알키닐" 그룹은 탄소원자의 수가 허용한다면 선형 또는 분지형일 수 있고,
    "사이클로알킬" 그룹은 탄소원자의 수가 허용한다면 폴리사이클릭일 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    "Ar" 고리가 페닐 또는 피리딜인 물질.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 단독인 경우 OH, CN, 할로겐, NO2, NH2, NY2WY1또는 Het1인 물질.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 단독인 경우 H인 물질.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1및 R2가, 이들이 부착되는 탄소원자와 함께, C1-4알킬 또는 C1-4할로알킬에 의해 선택적으로 치환된 선택적 벤조-융합된 5 내지 7원 헤테로아릴 고리인 물질.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    X가 Cl인 물질.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    n이 0이고, q가 0인 물질.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 H, CN, C1-6알킬(이는 하나 이상의 할로겐, OH, C1-6알콕시, C1-6알콕시카보닐, C2-6알카노일, C2-6알카노일옥시, C2-6알카노일카보닐옥시, NR12R13, CONR12R13및/또는 NY2WY1에 의해 선택적으로 치환됨)인 물질.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4가
    C2-6알콕시[이는 OH, NR25R26, CONR25R26, 할로겐, C1-6알콕시, C2-4알키닐, C2-4알케닐, 헤테로아릴1, 아릴1, COCH2CN, CO(헤테로아릴1), CO(아릴1), CO2(헤테로아릴1), COCH2(아릴1), COCH2(헤테로아릴1), CO2CH2(아릴1), CO2CH2(헤테로아릴1), S(O)n(C1-6알킬), S(O)n(아릴1), S(O)n(헤테로아릴1), SO2NR25R26및 사이클로알킬1로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환됨],
    S(O)nC1-6알킬[이는 OH, NR25R26, CONR25R26, 할로겐, C1-6알콕시, C2-4알키닐, C2-4알케닐, 헤테로아릴1, 아릴1, COCH2CN, CO(헤테로아릴1), CO(아릴1), CO2(헤테로아릴1), COCH2(아릴1), COCH2(헤테로아릴1), CO2CH2(아릴1), CO2CH2(헤테로아릴1), S(O)n(C1-6알킬), S(O)n(아릴1), S(O)n(헤테로아릴1), SO2NR25R26및 사이클로알킬1로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 선택적으로 치환됨],
    아릴2,
    CO2CH2(헤테로아릴1),
    CO2CH2(아릴1),
    사이클로알킬1,
    CO(헤테로아릴1),
    CO(아릴1),
    OCO(아릴1),
    OCO(헤테로아릴1),
    OCO(C1-6알킬),
    OCOCH2CN,
    CO2(헤테로아릴1),
    CO2(아릴1),
    COCH2(헤테로아릴1),
    S(O)n아릴1,
    S(O)nCH2아릴1,
    S(O)n(헤테로아릴1),
    S(O)nCH2(헤테로아릴1),
    NHSO2아릴1,
    NHSO2(C1-6알킬),
    NHSO2(헤테로아릴1),
    NHSO2CH2(헤테로아릴1),
    NHSO2CH2(아릴1),
    NHCO아릴1,
    NHCO(C1-6알킬),
    NHCONH아릴1,
    NHCONH(C1-6알킬),
    NHCO헤테로아릴1,
    NHCONH헤테로아릴1,
    NHCO2(아릴1),
    NHCO2(C1-6알킬),
    NHCO2(헤테로아릴1),
    아릴2옥시,
    헤테로아릴1옥시,
    C1-6알킬, 아릴, C1-6알콕시, CH2(아릴1), C1-4할로알킬, 할로겐, OH, CN 또는 CR25R26에 의해 치환된 C1-6알콕시카보닐,
    C1-6알킬, 아릴, C1-6알콕시, CH2(아릴1), C1-4할로알킬, 할로겐, OH, CN 또는 CR25R26에 의해 치환된 C2-6알카노일,
    C1-6알킬, 아릴, C1-6알콕시, CH2(아릴1), C1-4할로알킬, 할로겐, OH, CN 또는 CR25R26에 의해 치환된 C2-6알카노일옥시,
    사이클로알킬1옥시,
    CO사이클로알킬1,
    C1-6알킬(이는 OH에 의해 치환됨), CONR25R26, CH2CONR25R26, NR25R26, NHCONR25R26, CO(C1-6알킬), SO2NR25R26, SO2(C1-6알킬), CO2(C1-6알킬), CH2CO2(C1-6알킬), OCH2CO2(C1-6알킬), 아릴, 헤테로사이클릴, 아릴옥시, 아릴(CH2)옥시, 아릴(CH2), CN 및 C3-7사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 헤테로사이클, 또는
    C1-6알킬(이는 OH에 의해 치환됨), CONR25R26, CH2CONR25R26, NR25R26, NHCONR25R26, CO(C1-6알킬), SO2NR25R26, SO2(C1-6알킬), CO2(C1-6알킬), CH2CO2(C1-6알킬), OCH2CO2(C1-6알킬), 아릴, 헤테로사이클릴, 아릴옥시, 아릴(CH2)옥시, 아릴(CH2), CN 및 C3-7사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 헤테로사이클릴옥시
    로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 C1-10알킬인 물질.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,
    R5, R6, R7, R8, R9및 R10이 각각 분리되어 있고 모두 H인 물질.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서,
    "Ar" 고리가 하기 식의 그룹인 물질.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 H, CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7또는 CH2OCH3인 물질.
  13. 제 1 항 내지 제 4 항, 및 제 6 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 OH, CN, I, Cl, NH2, NO2, 선택적으로 벤조-융합된 헤테로아릴, NHSO2Y1, NHCOY1또는 NHCO2Y1인 물질.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 사이클로알킬1에 의해 치환된 C1-10알킬인 물질.
  15. 제 1 항, 제 2 항, 제 5 항 내지 제 12 항 및 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1및 R2가, 이들이 부착되는 탄소원자와 함께, C1-4알킬 또는 C1-4할로알킬에 의해 선택적으로 치환된 5원 헤테로아릴 고리인 물질.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 CH3또는 C2H5인 물질.
  17. 제 1 항 내지 제 4 항, 제 6 항 내지 제 14 항 및 제 16 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 단독으로 OH, CN, I, Cl, NH2, NO2, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸릴, 이미다졸-2-일, 피리딘-2-일, 이미다졸-4-일, 벤즈이미다졸-2-일, NHSO2(C1-6알킬), NHSO2(메톡시, CONH2, OH, CO2(C2-6알킬), 프탈이미도, NH2또는 할로겐에 의해 치환된 C1-6알킬), NHSO2NH2, NHSO2NH(C1-6알킬), NHSO2N(C1-6알킬)2, NHSO2Het1a, NHCO(C1-6알킬) 또는 NHCO2(C1-6알킬)인 물질.
  18. 제 17 항에 있어서,
    R1이 OH, NHSO2CH3, NHSO2C2H5, NHSO2(n-C3H7), NHSO2(i-C3H7), NHSO2(n-C4H7), NHSO2NH(i-C3H7), NHSO2(N-메틸이미다졸-4-일), NHSO2(CH2)2OCH3, NHSO2(CH2)2OH, 1,2,4-트리아졸 또는 이미다졸-2-일인 물질.
  19. 제 18 항에 있어서,
    R1이 OH, NHSO2CH3, NHSO2C2H5또는 이미다졸-2-일인 물질.
  20. 제 15 항에 있어서,
    R1및 R2가, 이들이 부착되는 탄소원자와 함께, CF3에 의해 선택적으로 이치환된 이미다졸 그룹인 물질.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 사이클로알킬1에 의해 치환된 C2-4알킬인 물질.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 사이클로알킬1에 의해 치환된 프로필인 물질.
  23. 제 1 항 내지 제 22 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 하나 이상의 고리를 갖고 OH에 의해 치환된 C3-10카보사이클릭 시스템에 의해 치환된 프로필인 물질.
  24. 제 1 항 내지 제 23 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 OH에 의해 치환된 사이클로헥실에 의해 치환된 프로필인 물질.
  25. 제 1 항 내지 제 24 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 (1-하이드록시사이클로헥실)프롭-3-일인 물질.
  26. 제 1 항에 있어서,
    아래 도시된 상대 입체화학을 갖는 물질.
  27. 제 1 항에 있어서,
    본원에 기술된 바와 같은 실시예의 화합물, 및 그의 염 및 선구약물로부터 선택된 물질.
  28. 제 1 항 내지 제 27 항중 어느 한 항의 물질, 및 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 또는 수의학적 조성물.
  29. 제 1 항 내지 제 26 항중 어느 한 항에 있어서,
    약제에 사용하기 위한 물질.
  30. 제 1 항 내지 제 26 항중 어느 한 항에 있어서,
    아편양-중재된 질병 또는 증세를 치료하는데 유용한 약제로서 사용하기 위한 물질.
  31. 아편양 수용체에 의해 중재된 질병 또는 증세를 치료하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 26 항중 어느 한 항의 물질의 용도.
  32. 제 1 항 내지 제 26 항중 어느 한 항의 물질을 치료 활성량으로 투여함을 포함하는, 아편양 수용체(들)에 의해 중재된 증세의 치료방법.
  33. a) q가 0이고, R1이 NY2WY1인 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키거나;
    b) q가 0이고, R6및 R7이 모두 H인 화학식 I의 화합물의 경우, 적합한 환원제를 사용하여 하기 화학식 IV의 화합물을 환원시키거나;
    c) q가 0이고, R9및 R10이 모두 H인 화학식 I의 화합물의 경우, 적합한 환원제를 사용하여 하기 화학식 V의 화합물을 환원시키거나;
    d) q가 0이고, R1및 R2가 인접한 탄소원자와 부착되며 이들이 부착되는 탄소원자와 함께 Het1a(이는 이미다졸로 단위체이다)인 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 상응하는 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시키거나;
    e) q가 0인 경우, 하기 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시키거나;
    f) q가 0이고, R6, R7, R9및 R10이 모두 H인 화학식 I의 화합물의 경우, 적합한 환원제를 사용하여 하기 화학식 X의 화합물을 환원시키거나;
    g) q가 0이고, R1이 OH인 화학식 I의 화합물의 경우, 화학식 II(여기서, 하기 정의되는 바와 같되 Y2는 H이다)의 화합물을 플루오로보르산 및 이소아밀 니트라이트와 반응시키거나;
    h) q가 0이고, R1이 Cl인 화학식 I의 화합물의 경우, 화학식 II(여기서, 하기 정의되는 바와 같되 Y2는 H이다)의 화합물을 희석 산의 존재하에서 질산나트륨과 반응시킨 후, 농축 산의 존재하에서 제I염화구리와 반응시키거나;
    i) q가 0인 경우, 하기 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시키거나;
    j) q가 0인 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 상응하는 화학식 XXXI의 화합물을 환원시키거나; 또는
    k) q가 0인 화학식 I의 화합물의 경우, 식 R4a-CHO(여기서, R4a-CH2는 상기 R4에 관해 정의되는 바와 동일한 의미를 갖는다)의 알데히드를 사용하여 하기 화학식 VIII의 화합물을 환원적 아민화 반응을 시키고,
    필요한 경우, 생성된 화학식 I의 화합물을 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 유도체로 또는 그 반대로 전환시키는 것을 포함하는, 제 1 항의 물질의 제조방법.
    화학식 II
    화학식 III
    Z1-WY1
    화학식 IV
    화학식 V
    화학식 VI
    화학식 VII
    RyCO2H
    화학식 VIII
    화학식 IX
    R4-Lg
    화학식 X
    화학식 XXXI
    상기 식에서,
    Z1은 적합한 이탈기, 예컨대 할로겐 또는 Y1SO2O이고,
    Ry는 H, 또는 (앞서 정의된 바와 같이) Het1a상의 임의의 선택적 치환기, 바람직하게는 H, C1-4알킬 또는 C1-4할로알킬이고,
    Lg는 이탈기이고,
    R4a-CH2는 상기 R4에 관해 정의되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
  34. 본원에서 기술된 바와 같은 화학식 II, IV, V, VI, X, Xa, XI, XII, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXIX, XXIXa, XXX 또는 XXXI의 화합물, 또는 그의 염.
KR1020027017503A 2000-06-23 2001-06-07 아편양 수용체 친화성을 갖는3-아자비사이클로(3.1.0)헥산 유도체 KR20040002386A (ko)

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