KR100201515B1 - 1-(치환된 피리디닐아미노)-1에이치-인돌-5-일 치환된 카바메이트, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

1-(치환된 피리디닐아미노)-1에이치-인돌-5-일 치환된 카바메이트, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 알쯔하이머(Alzheimer) 질병과 같이 콜린 작동성 결함의 특징을 가진 각종 기억 장애를 치료하는데 유용한 화합물인 하기 일반식(Ia)의 다양한 화합물에 관한 것이다.
상기식에서, n 은 0또는 1이고; x 는 수소, 할로겐, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이며; Y 는 수소, 할로겐, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고; R1은 수소, 저급 알킬, 아릴 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알카노일, 아릴 저급 알카노일, 헤테로아릴 저급 알킬 또는 헤테로아릴 저급 알카노일이며; R2는 수소, 저급 알킬, 포르밀 또는 시아노이고; R3은 수소 또는 저급 알킬이며; R4는 저급 알킬, 아릴 저급 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 -NR3R4는 함께 결합하여
를 형성하고; R5는 수소, 저급 알킬, 아릴, 아릴 저급 알킬, 헤테로 아릴 또는 헤테로아릴 저급 알킬이다.

Description

1-(치환된 피리디닐 아미노)-1H-인돌-5-일 치환된 카바메이트, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
본 발명은 알쯔하이머(Alzheimer) 질병과 같은 콜린 작용성 결함으로 특징지워지는 각종 기억력 장애를 치료하는데 유용한 일반식(Ia)의 화합물에 관한 것이다.
상기식에서, n은 0또는 1이고; X는 수소, 할로겐, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이며; Y는 수소, 할로겐, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이며; R1은 수소, 저급 알킬, 아릴 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알카노일, 아릴 저급 알카노일, 헤테로아릴 저급 알킬 또는 헤테로아릴 저급 알카노일이며; R2은 수소, 저급 알킬, 포르밀 또는 시아노이고; R3은 수소 또는 저급 알킬이며; R4은 저급 알킬, 아릴 저급 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나; -NR3R4는 함께 결합하여,를 형성하고;
R5는 수소, 저급 알킬, 아릴, 아릴 저급 알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴저급 알킬이다.
또한, 본 발명의 범위에는 본 발명의 일반식(Ia)의 목적 화합물에 대한 직접 적인 전구체로서 유용한 하기 일반식(Ib)의 화합물이 포함된다.
상기식에서, Z는 수소, 저급 알킬 또는 벤질이고, R1,R2,X, Y 및 n은 위에서 정의한 바와 같다.
달리 언급되거나 지시된 것이 없는 한, 하기 정의가 명세서 및 첨부된 특허 청구의 범위에 걸쳐 적용된다.
용어 저급 알킬은 탄소수 1내지 8의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 의미한다.
이러한 저급 알킬의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, t-부틸과 직쇄 및 측쇄 펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸이 포함된다.
용어 사이클로알킬은 탄소수 3내지 7의 사이클로알킬 그룹을 의미한다.
용어 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
용어 아릴은 각각 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 트리플 루오로메틸인 0, 1 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐 그룹을 의미한다.
용어 헤테로아릴은 푸라닐, 티에닐, 피롤릴 또는 피리디닐을 의미한다.
명세서 및 첨부된 특허청구의 범위에 걸쳐, 주어진 화학식 또는 화학명은 이성체가 존재하는 모든 광학 및 기하 입체 이성체를 포함한다.
본 발명의 화합물은 하기 기술되는 하나 이상의 합성단계를 사용함으로써 제조한다.
합성 단계의 기술에 걸쳐, 기호 n, X, Y 및 R1내지 R5는 달리 언급되거나 지시되지 않는 한 각각 위에서 정의한 의미를 갖는다.
[단계 A: ]
하기 도시된 벤질옥시아닐린을 당해 분야에 공지된 통상적인 방법으로 NaNO2와 반응시켜 상응하는 디아조늄 화합물을 수득하고 이를 SnCl2로 환원시켜 상응하는 하이드라진 화합물을 수득한 후, 이를 프로피온알데히드의 디에틸아세탈과 반응시켜 일반식(II)의 화합물을 수득한다. 최종 반응(피셔 인돌 합성)의 상세한 사항은 예를 들면, 문헌[참조: D. keglevie et al., Chem. Absts. 56. 4710h]를 참조한다.
화합물(II)의 2-메틸 이성체를 목적하는 경우, 프로피온알데히드의 디에틸아세탈 대신 아세톤을 사용하는 것을 제외하고는 실질적으로 상기와 동일한 방법으로 상기 반응을 수행한다.
[단계 B:]
R'2가 수소 또는 메틸인 일반식(III)의 화합물을 당해 분야에 공지된 통상적인 방법으로 하이드록실아민-0-설폰산과 반응시켜 일반식(IV)의 화합물을 수득한다. R'2가 수소인 일반식(III)의 출발 화합물을 시판중이거나 당해 분야에 공지된 방법에 따라 공지된 화합물로부터 합성할수 있다.
[단계 C:]
화합물(IV)를 하기 도시된 할로피리딘 하이드로클로라이드와 반응시켜 일만식(IV)의 화합물을 수득한다. 이 반응은 전형적으로 20내지 200℃의 온도에서 적합한 용매(예:N-메틸-2-피롤리디논)중에서 수행한다.
[단계 D:]
화합물(V)를 적합한 염기(예: 수소화나트륨 또는 칼륨 t-부톡사이드)와 반응시키고, 생성된 음이온을 당해 분야에 공지된 통상적인 방법으로 R'1가 저급 알킬, 아릴 저급 알킬, 저급 알케닐, 적브 알키닐, 저급 알카노일, 아릴 저급 알카노일, 헤테로아릴 저급 알킬 또는 헤테로아릴 저급 알카노일이고, Hal이 염소, 브롬 또는 요오드인 일반식 R'1-Hal의 할라이드 또는 R1'가 저급 알킬인 일반식R1'-O-SO2-O-R1'의 디 저급 알킬설페이트와 반응시켜 일반식(VI)의 화합물을 수득한다.
[단계 E:]
일만식(VIa)의 화합물을 당해 분야에 공지된 통상적인 방법으로 옥시염화인 및 디메틸포름아미드와 반응시켜 일반식(VII)의 화합물을 수득한다.
[단계 F;]
화합물(VII)을 당해 분야에 공지된 통상적인 방법으로 R6및 R7이 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬인 일반식의 일리드와 비티히 (Wittig) 반응시켜 일반식(VIII)의 화합물을 수득한 후, 이를 당해 분야에 공지된 통상적인 방법으로 환원시켜 일반식(IX)의 화합물을 수득한다.
단계 G;
화합물(VII)을 당해 분야에 공지된 통상적인 방법으로 하이드록실아민과 반응시켜 상응하는 옥심을 수득하고 이를 벤젠설포닐 클로라이드와 반응시켜 일반식(X)의 니트릴 화합물을 수득한다. 제2단계는 전형적으로 약 60 내지 100℃의 온도에서 적합한 용매(예: 테트라하이드로푸란 또는 p-디옥산) 중에서 수행한다.
[단계 H; ]
R2가 수소 또는 메틸이 아닌. 하기 도시된 일반식(XI)의 화합물을 제조하기위해, 하기 방법을 선택하는 것이 편리하다.
그러므로, 일반식(Va)의 화합물을 당해 분야에 공지된 통상적인 방법으로 에틸 클로로포르메이트와 반응시켜 일반식(XII)의 에틸 카바메이트를 수득한 후, 이 화합물을 하나 이상의 단계 E 내지 G에 적용시켜 일반식(XIII)의 화합물을 수득한다. 후속적으로, 화합물(XIII)을 당해 분야에 공지된 통상적인 방법으로 가수분해하여 화합물(XI)을 수득한다.
[단계 I;]
상기 단계들 중 하나로 부터 수득된 일반식(XIV)의 화합물을 당해 분야에 공지된 통상적인 방법으로 가수소분해시켜 일반식(XV)의 화합물을 수득한다.
상기 각각의 단계 A 내지 I에서, 반응물 분자는 이의 벤젠 부분에 벤질옥시그룹을 갖는다. 그러나, 가수소분해 대신 분해 반응이 사용되는 단계 I의 경우를 제외하고, 상기와 동일한 방법으로 반응물 분자가 이의 벤젠 부분에 벤질옥시그룹대신 저급 알콕시 그룹을 갖는 동일한 반응이 실질적으로 수행될 수 있다. 상기 분해 반응을 당해 분야에 공지된 통상적인 방법, 예를 들면, 48% HBr, 삼브롬화붕소 에테레이트, 트리메틸실릴 요오다이드 또는 에틸 머갑탄의 나트륨염을 사용하여 수행한다.
[단계 J:]
화합물(XV)를 1,1'-카보닐디이미다졸과 반응시키고 생성된 반응 생성물을 당해 분야에 공지된 통상적인 방법으로 일만식의 아민과 반응시켜 화합물(I)을 수득한다.
전형적으로, 제1단계를 실온에서 적합한 용매(예: 테트라히드로푸란) 중에서 수행한다. 전형적으로, 제2단계를 반응 혼합물에 빙초산중의 적합한 양의 목적한 아민을 가함으로써 수행한다.
또는, R3이 수소인 화합물(I)이 필요한 경우, 화합물(XV)를 당해 분야에 공지된 통상적인 방법으로 일반식 R4-NCO의 이소시아네이트와 반응시켜 화합물(I)을 수득한다.
본 발명의 일반식(I)의 화합물은 알쯔하이머 질병과 같은 콜린 작용성 기능의 저하로 특징지워지는 각종 기억력 장애의 치료에 유용하다.
이 유용성은 효소 아세틸콜린에스테라제를 억제함으로써 뇌의 아세틸콜린 농도를 증가시키는 상기 화합물들의 능력에 의해 입증된다.
[콜린에스테라제 억제 분석]
콜린에스테라제는 신체 전반적으로 뇌 및 혈청 모두에서 발견된다. 그러나, 오직 뇌에서의 아세틸콜린에스테라제(AChE)의 분포만이 중추 콜린작용성 신경지배와 상호관계가 있다. 이러한 동일한 신경지배는 알쯔하이머 환자에 있어서 약화되는 것으로 나타난다. 본 발명자들은 랫트(rat) 선조체내 아세틸콜린에스테라제 활성의 시험관내 억제를 측정하였다.
[랫트 선조체내의 아세틸콜린에스테라제 활성의 시험관내 억제]
종종 진성 또는 특정 콜린에스테라제라 불리는 아세틸콜린에스테라제(AChE)는 뇌세포, 골격근, 평활근, 각종 선(grand) 및 적혈구에서 발견된다. AChE는 기질 및 억제제 특이성 및 부분적 분포에 의해 다른 콜린에스테라제와 구별될 수 있다. 뇌에서의 분포는 콜린작용성 진경지배와 대체로 상호관계가 있고 아분획은 신경 말단에서 최고수준을 나타낸다.
일반적으로 AChE의 생리학적 역할은 아세틸콜린의 신속한 가수 분해 및 불활성화로 받아들여 진다. AChE의 억제제는 콜린작용성-신경지배된 주효기관에서 뚜렷한 콜린양작용 효과를 나타내고, 녹내장, 중증 근무력증 및 마비성 장폐색의 치료에 치료학적으로 사용된다. 그러나, 최근 연구로 AChE 억제제는 또한 알쯔하이머 치매의 치료에도 유리한 것으로 나타났다.
하기 기술된 방법이 콜린에스테라제 활성을 분석하기 위해 본 발명에 사용된다. 이는 문헌[참조:Ellman et al., Biochem. Pharmacol. 7, 88 (1961)]의 방법을 수정한 것이다.
[방법:]
A. 시약-
1. 0.05m 인산염 완충액, pH 7.2
(a) NaH2PO4· H2O 6.85g/100ml 증류수
(b) Na2HPO4· 7H2O 13.40g/100ml 증류수
(c) ph 7.2에 도달할 때까지 (a)를 (b)에 가함.
(d) 1:10으로 희석
2. 완충액의 기질
(a) 아세틸티오콜린 클로라이드(10mM) 198mg
(b) pH 7.2의 0.05M 인산염 완충액 (시약1)을 적정량 사용하여 100ml로 함.
3. 완충액중의 DTNB
(a) 5.5-디티오비스트로벤조산(DTNB)(0.5mM) 19.8mg
(b) pH 7.2의 0.05M 인산염 완충액 (시약 1)을 적정량 사용하여 100ml함.
4. 시험 약제의 2mM 원액을 적합한 용매로 제조하고 0.5mM DTNB(시약 3)를 적정량 사용하여 용적으로 만든다. 이어서 약제를 희석(1:10)하여 최종 농도(큐벳내)가 10-4M이 되게하고 활성을 선별한다. 활성인 경우, IC50값을 후속농도의 억제 활성으로 측정한다.
B. 조직 준비-
숫컷 위스타르(Wistar) 랫트를 단두하고, 뇌를 신석히 제거한 다음, 선조체를 해부하고, 무게를 달아 포터-엘베헴(potter-Elvehjem) 균질기를 사용하여 pH 7.2의 0.05M 인신염 완충액의 19용적(약 7mg 단백질/ml)으로 규질화한다. 균질물 25μl 분취액을 비히클 1.0ml 또는 각종 농도의 시험 약제에 가하고 37℃에서 10분동안 예비배양시킨다.
C. 분석-
효소 활성을 백크만(Beckman) DU-50 분광 광도계로 측정한다. 이 방법을 IC50측정 및 키네틱(kinetic) 상수를 측정하는데 사용할 수 있다.
[장치설치]
키네틱스 소프트-팩 모듈(Kinetics Soft-Pac Module) #598273(10)
프로그램 #6 킨데이타(Kindata)
동력-전력
파장-412nm
시퍼(Sipper)-없음
큐벳-자동 6-샘플러를 사용한 2ml 큐벳
블랭크-각 기질 농도에 대해 1가지
시간 간격-15초(키네틱적으로 15 또는 30초)
총 시간-5분(키네틱적으로 5또는 10분)
플롯(Plot)-있음
경간-오토스케일(autoscale)
경사-증가
결과-있음(경사제공)
팩터-1
시약을 하기와 같이 블랭크 및 샘플 큐벳에 기한다:
블랭크: 인산염 완충액 0.8ml/DTNB
완충액 0.8ml/기질
대조: 인산염 완충액 0.8ml/DTNB/효소
인산염 완충액 0.8ml/기질
약제; 인산염 0.8ml
완충액/DTNB/약제/효소
인산염 완충액 0.8ml/기질
블랭크 값을 기질의 비-효소적 가수분해에 대해 대조하기 위해 각 수행마다 측정하고, 이들 값을 키네틱스 소프트-팩 모듈로 시판되는 킨 데이터 프로그램으로 자동적으로 감한다. 또한 이 프로그램으로 각각의 큐벳에 대한 흡수 변화율을 개선한다.
IC50측정에 대해:
기질 농도는 10mM을 1:2로 희석하여 분석에서 최종 농도 5mM을 수득한다.
DTNB 농도는 0.5mM로 0.25mM의 최종 농도를 스득한다.
IC50값을 로그-프로빗(log-probit) 분석으로 계산한다.
본 발명의 몇몇 화합물 및 피소스티그민(참조 화합물)에 대한 분석 결과를 표 1에 나타낸다.
이 유용성은 하기 기술된 어둠 회피 분석(Dark Avoidance Assay)으로 콜린작용성 결함 기억력을 회복하는데 상기 화합물들의 능력에 의해 추가로 나타난다.
[어둠 회피 분석]
이 분석에서 마우스를 불쾌한 자극에 대한 기억력에 대해 24시간 동안 시험 한다. 마우스를 암 구획을 갖는 챔버에 넣고 강한 백열등을 비추어 암 구획으로 이동시킨 후 바다의 금속판을 통해 전기 충격을 준다. 마우스를 시험장치에서 꺼내고, 24시간 후, 전기 충격에 대한 기억력을 다시 시험한다.
기억력 장애를 일으키는 것으로 공지된 항콜린성 작용제인 스코폴아민을 동물을 시헙 챔버에 초기 노출시키기 전에 투여하는 경우, 동물은 24시간 후 시헙 챔버에 넣은 직후 암 구획으로 다시 들어간다. 스코폴아민의 이 효과는 활성 시험 화합물에 의해 차단되어, 암 구획으로 다시 들어가기 전의 간격이 더 크다.
활성 화합물에 대한 결과는 시험 챔버에 넣는 것과 암 구획으로 다시 들어가는 사이의 간격이 증가한 것으로부터 명박한 바와 같이, 스코폴아민의 효과가 차단된 동물군의 %로 나타낸다.
본 발명의 몇몇의 화합물 및 타크린 및 필로카핀(참조 화합물)에 대한 상기 분석 결과를 표 2에 나타낸다.
본 발명의 몇몇 화합물을 숫컷 랫트 또는 마우스에서 지시된 투여량으로 복막내 투여하여 다음의 LD을 수득하였다.
화합물 LD
실시예 7* 80mg/kg
실시예 11 10, 20mg/kg
실시예 12 ∼80mg/kg
실시예 15 ∼80mg/kg
실시예 16* 80mg/kg
실시예 17* 80mg/kg
실시예 18 80mg/kg
실시예 19* 80mg/kg
실시예 20 80mg/kg
실시예 21 80mg/kg
실시예 22* 40, 80mg/kg
실시예 24* 80mg/kg
실시예 37* 10, 20mg/kg
실시예 38* 80mg/kg
실시예 39* 80mg/kg
실시예 40* 80mg/kg
실시예 41* 80mg/kg
실시예 45* 80mg/kg
실시예 46* 80mg/kg
실시예 48* 80mg/kg
* 마우스
본 발명 화합물들의 유효량을 여러 방법 예를 들면, 캡슐제 또는 정제 형태로 경구로, 살균액제 또는 현탁제 형태로 비경구로, 및 몇몇 경우는 살균 액제 형태로 정맥내로 환자에게 투여할 수 있다. 자체가 유효한 유리염기 최종 생성물을 안정성있고 결정화를 편리하게 하며 용해도를 증가시키기 위해 이들의 약제학적으로 허용되는 산 부가염의 형태로 제형화하여 투여할 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 제조하는데 유용한 산에는 무기산(예: 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 및 과염소산) 및 유기산(예: 타르타르산, 시트르산, 아세트산, 석신산, 밀레산, 푸마르산 및 옥살산)이 포함된다.
본 발명의 활성 화합물은 예를 들면, 불활성 희석재 또는 식용 담체와 함께 경구 투여할 수 있거나, 젤라틴 캡슐에 넣거나, 정제로 압축시킬 수 있다. 치료적 경구 투여를 위해, 본 발명의 활성 화합물을 부형제와 혼입할 수 있고 정제, 트로키제, 캡슐제,엘릭서, 현탁제, 시럽, 웨이퍼, 츄잉검 등의 형태로 사용할 수 있다. 이들 제제는 0.5% 이상의 활성 화합물을 함유해야 하나, 특정 형태에 따라 변화시킬 수 있고 편리하게는 4내지 약70중량%의 단위일 수 있다. 이러한 조성물 중의 활성 화합물의 양은 적합한 투여량이 수득되는 양이다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 및 제제를 경구 투여 단위 형태가 1.0 내지 300mg의 활성 화합물을 함유 하도록 제조한다.
또한, 정제, 환제, 캡슐제, 트로키제 등은 하기 성분들을 함유할 수 있다;
결합제(예: 미정질 셀룰로오스, 검 트라가칸트 또는 젤라틴); 부형제(예: 전분 또는 락토오즈), 붕해제(예: 알길산, 프로모겔, 옥수수 전분 등); 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로텍스); 활탁제(예: 콜로이드성 이산화 규소); 및 첨가 할 수 있는 감미제(예: 수쿠로오즈 또는 사카린) 또는 향미제(예: 페퍼민트, 메틸살리실레이트 또는 오렌지향). 투여 단위 형태가 캡슐인 경우, 상기 형태의 물질 이외에, 액체 담체(예: 지방유)를 함유할 수 있다. 기타 투여 단위 형태는 예를 들면, 제피와 같이 투여 단위의 물리적 형태를 변형시키는 기타 각종 물질들을 함유할 수 있다. 그러므로, 정제 또는 환제를 당, 셸락 또는 기타 장용 제피제로 제피할 수 있다.
시럽은 활성 화합물 이외에 감미제로서 수크로우즈 및 특정 방부제, 염료, 착색적 및 향미제를 함유할 수 있다. 상기 각종 조성물을 제조하는데 사용된 물질들은 약제학적으로 순수하고 사용된 양이 무독성이어야 한다.
치료적 비경구 투여를 위해, 본 발명의 활성 화합물을 액제 또는 현탁제에 혼입할 수 있다. 이들 제제들은 활성 화합물을 0.1% 이상 함유해야되나, 이의 0.5내지 약 30중량% 내에서 변화시킬 수 있다. 이러한 조성물중의 활성 화합물의 양은 적합한 투여량이 수득되는 양이다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 및 제제는 비경구 투여 단위가 0.5 내지 100mg의 활성 화합물을 함유하도록 제조한다.
억제 또는 현탁제는 또한 하기 성분들을 포함할수 있다: 살균 의석제(예: 주사용 수, 염 용액, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매); 항규제(예:벤질 알콜 또는 메틸 파라벤); 산화방지제(예: 아스코르빈산 또는 중아황산나트륨); 킬레이트제(예: 에틸렌디아민테트라아세트산); 완충제(예; 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트) 및 강장 조절제(예: 염화나트륨 또는 덱스트로즈). 비경구 제제를 유리 또는 플라스틱으로 제조된 일회용 주사기 또는 다수의 용량 바이알에 넣을 수 있다.
본 발명의 화합물의 예에는 하기가 포함된다:
1-(프로필-4-피리디닐아미노)-1H-인돌-5-일 메틸카바메이트;
1-(프로필-4-피리디닐아미노)-1H-인돌-5-일 에틸카바메이트;
1-(프로필-4-피리디닐아미노)-1H-인돌-5-일 프로필카바메이트;
1-(프로필-4-피리디닐아미노)-1H-인돌-5-일 이소프로필카바메이트;
1-(프로필-4-피리디닐아미노)-1H-인돌-5-일 부틸카바메이트;
1-(프로필-4-피리디닐아미노)-1H-인돌-5-일 사이클로헥실카바메이트;
1-(프로필-4-피리디닐아미노)-1H-인돌-5-일 페닐메틸카바메이트;
1-(프로필-4-피리디닐아미노)-1H-인돌-5-일 페닐에틸카바메이트;
(S)-(-)-1-(프로필-4-피리디닐아미노)-1H-인돌-5-일-1-페닐에틸카바메이트;
1-[(3-플루오로-4-피리디닐)프로필아미노)-1H-인돌-5-일 메틸카바메이트; 1-[(3-플루오로-4-피리디닐)프로필아미노)-1H-인돌-5-일-부틸카바메이트; 1-[(3-플루오로-4-피리디닐)프로필아미노)-1H-인돌-5-일-헵틸카바메이트; 1-(메틸-4-피리디닐아미노)-1H-인돌-5-일 부틸카바메이트;
1-(메틸-4-피리디닐아미노)-1H-인돌-5-일 메틸카바메이트;
1-(메틸-4-피리디닐아미노)-1H-인돌-5-일-페닐메틸카바메이트;
3-메틸-1-(프로필-4-피리디닐아미노)-1H-인돌-5-일-메틸카바메이트; 1-[(3-플루오로-4-피리디닐)프로필아미노)-3-메틸-1H-인돌-5-일- 메틸카바메이트; 3-메틸-1-(프로필-4-피리디닐아미노)-1H-인돌-5-일-부틸카바메이트; 1-[(3-플루오로-4-피리디닐)프로필아미노]-3-메틸-1H-인돌-5-일-헵틸카바메이트;
1-(프로필-4-피리디닐아미노)-1H-인돌-5-일 헵틸카바메이트;
1-(프로필-4-피리디닐아미노)-1H-인돌-5-일-피페리디닐카바메이트; 1-(프로필-4-피리디닐아미노)-1H-인돌-5-일-4-클로로페닐메틸카바메이트; 1-(프로필-4-피리디닐아미노)-1H-인돌-5-일 디메틸카바메이트; 1-[(3-플루오로-4-피리디닐)프로필아미노]-3-메틸-1H-인돌-5-일-헵틸카바메이트; 1-[(3-플루오로-4-피리디닐)프로필아미노]-3-메틸-1H-인돌-5-일-페닐카바메이트;
1-[(3-플루오로-4-피리디닐)프로필아미노]-3-메틸-1H-인돌-5-일-1,2,3,4-테트라하이드로-2-이소퀴노리닐카바메이트; 3-메틸-1(프로필-4-피리디닐아미노)-1H-인돌-5-일-헵틸카바메이트;
3-메틸-1(프로필-4-피리디닐아미노)-1H-인돌-5-일-1,2,3,4-테트라하이드로-2-이소퀴놀리닐카바메이트; 3-메틸-1(프로필-4-피리디닐아미노)-1H-인돌-5-일-페닐메틸카바메이트;
1-(메틸-(3-메틸-4-피리디닐)아미노]-1H-인돌-5-일-메틸카바메이트;
1-(메틸-4-피리디닐아미노)-H-인돌-5-일-페닐피페라진-1-일카바메이트; 1-(메틸-4-피리디닐아미노)-1H-인돌-5-일-모르폴린-4-일카바메이트;
1-(프로필-4-피리디닐아미노)-1H-인돌-5-일-메틸카바메이트-N-옥사이드; 1-(메틸-4-피리디닐아미노)-5-페닐메톡시-1H-인돌;
1-(메틸-4-피리디닐아미노)-1H-인돌-5-올;
3-메틸-1(프로필-4-피리디닐아미노)-1H-인돌-5-올;
3-메틸-5(페닐메톡시)-1-(4-피리디닐아미노)-1H-인돌;
3-메틸-5(페닐메톡시)-1-(프로필-4-피리디닐아미노)-1H-인돌;
1-[(3-플루오로-4-피리디닐)프로필아미노]-3-메틸-5-(페닐메톡시)-1H-인돌; 1-[(3-플루오로-4-피리디닐)프로필아미노]-3-메틸-1H-인돌-5-올;
3-메틸-1-(4-피리디닐아미노)-1H-인돌-5-올;
1-(3-메틸-1-4-피리디닐아미노]-5-페닐메톡시-1H-인돌;
1-[메틸-(3-메틸-4-피리디닐)아미노]-5-페닐메톡시-1H-인돌;
1-[메틸-(3-메틸-4-피리디닐)아미노]-1H-인돌-5-올;
1-(메틸-4-피리디닐아미노]-5-페닐메톡시-1H-인돌--3-카복스알데이드; 3-시아노-1-(메틸-4-피리디닐아미노)-5-페닐메톡시-1H-인돌;
1-(2-페닐에틸-4-피리디닐아미노)-1H-인돌-5-올 및 1-(2-프로피닐-4-피리디닐아미노)-5-페닐메톡시-1H-인돌.
본 발명의 실시예를 하기에 나타낸다.
[실시예 1]
[5-페닐메톡시-1H-인돌-1-아민]
빙욕 온도에서 디메틸포름아미드 300ml중의 5-페닐메톡시인돌(50g)에 분쇄된 수산화칼륨(62.72g)을 가한다. 이어서, 하이드록실아민-0-설폰산(32.93g)을 나누어 가하고, 내부 온도를 20℃ 미만으로 유지한다. 완전히 가한 후, 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하다. 유기층을 물로 세척하고 건조(포화 NaCL, 무수 MgSO)시킨다. 여과 후, 용매를 증발시켜 오일(71g)을 수득한 다음, HPLC를 통해 실리카 겔 컬럽 상에서 디클로로메탄으로 용출시킨다. 목적한 분획을 농축시켜 고체(21.15g)를 수득한다. 이 물질 중 3.0g을 에테르로 연마하여 융점이 126 내지 128℃인 고체 2.4g을 수득한다.
CHNO에 대한 원소분석:
계산치: 75.60%C 5.92%H 11.76%N
실측치: 75.54%C 5.97%H 11.87%N
[실시예 2]
[5-페닐메톡시-1-(4-피리디닐아미노)-1H-인돌]
N-메틸-2-피롤리디논 250ml에 5-(페닐메톡시)-1H-인돌-1-아민(29.7g)을 가하고 용액을 80℃로 가열한다. 이어서 4-클로로피리딘 하이드로클로라이드(20.55g)를 나누어 가하고 혼합물을 3시간 동안 교반한 다음, 냉각시키고 물에 부은 다음, 수성 탄산나트륨으로 염기화하고 톨루엔으로 추출한다. 유기/수성 혼합물을 여과 하여 고체(39g)를 수득하고, 에테르로 연마하여 고체(27g)를 수득한다. 이 물질중, 3.0g을 PHLC를 통해 실리카 겔 컬럼상에서 5% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시킨다. 목적한 분획을 농축시켜 융점이 143내지 145℃인 고체 2.5g을 수득한다.
CHNO에 대한 원소분석:
계산치: 76.17%C 5.44%H 13.32%N
실측치: 75.82%C 5.43%H 13.21%N
[실시예 3]
[1-(4-피리디닐아미노)-1H-인돌-5-올]
무수 에탄올 10ml중의 10% 탄소상 팔라듐 0.8g에 무수 에탄올 240ml중의 5-(페닐메톡시)-1-(4-피리디닐아미노)-1H-인돌(4.0g)의 용액을 가하고 이를 50℃, 50psig H에서 4시간 동안 파르(Parr) 장치에서 수소화한다. 혼합물을 냉각시키고 여과한 다음, 여액을 농축시켜 오일(4.2g)을 수득하고, HPLC를 통해 실리카 겔 컬럼상에서 에틸 아세테이트로 용출시킨다. 목적한 분획을 농축시켜 오일(3.72g)을 수득한다. 이 물질을 HPLC를 통해 실리카 겔 컬럼상에서 10% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시킨다. 목적한 분획을 농축시켜 발포체(1.8g)를 수득하고, 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 융점이 232내지 234℃인 고체(1.5g)를 수득한다.
CHNO에 대한 원소분석:
계산치: 69.32%C 4.92%H 18.66%N
실측치: 69.16%C 4.76%H 18.52%N
[실시예 4]
[1-(메틸-4-피리디닐아미노)-5-페닐메톡시-1H-인돌 하이드로클로라이드]
5-(페닐메톡시)-1-(4-피리디닐아미노)-1H-인돌(25g)을 테트라하이드로푸란 250ml중의 칼륨 3급-부톡사이드(11g)의 빙냉 용액에 서서히 가한다. 음이온 형성에 따라, 테트라하이드로푸란 25ml 중의 디메틸 설페이트(12g)의 용액을 서서히 가해 내부 반응온도를 10℃미만으로 유지시킨다. 1시간 후, 반응 혼합물을 물로 교반하여 에테르로 추출한다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화용액으로 세척한 후 건조(무수 황상마그네슘)시키고, 여과한 다음 농축시켜 고체 28g을 수득한다. 이 고체를 HPLC로 디클로로메탄중의 5% 메탄올로 실리카를 통해 용출시켜 융점이 118내지 121℃인 고체 22g을 수득한다. 1.5g을 메탄올/에테르 중엥서 하이드로클로라이드 염으로 전환시켜 분석 샘플을 제조함으로써 융점이 235내지 236℃(분해)인결정 1.5을 수득한다.
CHNO에 대한 원소분석:
계산치: 68.94%C 5.51%H 11.49%N
실측치: 68.60%C 5.50%H 11.28%N
[실시예 5]
[1-(메틸-4-피리디닐아미노)-1H-인돌-5-올]
활성 목탄상의 10% 팔라듐을 0.6g 함유한 에탄올 250ml 중의 1-(메틸-4-피리디닐아미노)-5-페닐메톡시-1H-인돌(9g)의 용액을 50℃, 50psi에서 3시간 동안 파르 수소화 장치를 통해 수소화 한다. 냉각 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축시킨다. 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그라피로 디클로로메탄중의 5% 메탄올을 사용하여 실리카를 통해 용출시켜 고체 6.2g을 수득한다. 3g 분취량을 아세토니트릴로부터 재결정화하여 융점이 191 내지 193℃인 고체 2.6g을 수득한다. 이를 다시 아세토니트릴로부터 재결정화하여 융점이 192 내지 193℃인 결정 2.2g을 수득한다.
CHNO에 대한 원소분석:
계산치: 70.27%C 5.48%H 17.57%N
실측치: 69.96%C 5.39%H 17.53%N
[실시예 6]
[1-(메틸-4-피리디닐아미노)-1H-인돌-5-일 메틸카바메이트 ]
메틸 이소시아네이트(0.72g)를 분쇄된 탄산칼륨(2g)을 함유한 테트라하이드로푸란 75ml중의 1-(메틸-4-피리디닐아미노)-1H-인돌-5-올(2.5g)의 용액을 가한다.
주위 온도에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고 농축시킨다. 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그라피로 에틸 에세테이트를 사용하여 실리카를 통해 용출시켜 고체 3.1g을 수득한다. 이를 HPLC로 디클로로메탄중의 5% 메탄올을 사용하여 실리카를 통해 용출시켜 융점이 186 내지 188℃인 고체 2.6g을 수득한다. 이를 에테르중의 20% 메탄올로부터 재결정화하여 융점이 186 내지 188℃인 생성물 1.6g을 수득한다.
CHNO에 대한 원소분석:
계산치: 64.85%C 5.44%H 18.91%N
실측치: 64.85%C 5.58%H 18.73%N
[실시예 7]
[1-(메틸-4-피리디닐아미노)-1H-인돌-5-일 부틸카바메이트 하이드로크로라이드]
부틸 이소시아네이트(1.2g)를 탄산 칼륨(분쇄된 것, 2g)을 함유한 테트라하이드푸란 75ml중의 1-(메틸-4-피리디닐아미노)-1H-인돌-5-올(2.5g)의 용액에 가한다. 주위 온도에서 20시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여괴하고 농축시킨다. 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그라피로 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카를 통해 용출시켜 융점이 108 내지 111℃인 고체 3.7g을 수득한다. 이를 메탄올/에테르 중에서 하이드로클로라이드 염으로 전환시켜 융점이 232 내지 234℃(분해)인 결정 3.3g을 수득한다.
CHNO·HCL 에 대한 원소분석:
계산치: 60.87%C 6.18%H 14.95%N
실측치: 60.89%C 6.34%H 14.88%N
[실시예 8]
[1-(메틸-4-피리디닐아미노)-1H-인돌-5-일 페닐메틸카바메이트]
벤질 이소시아네이트(1.7g)를 탄산칼륨(분쇄된 것, 3g)을 함유한 테트라하이드로푸란 75ml중의 1-(메틸-4-피라디닐아미노)-1H-인돌-5올(2.5g)의 용액에 가한다. 주위온도에서 3시간 교반한 후, 혼합물을 여과하고 농축시킨다. 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그라피로 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카를 통해 용출 시켜 고체 3.8g을 수득한다. 이를 아세토니트릴로부터 재결정화하여 융점이 179 내지 181℃인 결정을 3.2g을 수득한다.
CHNO에 대한 원소분석:
계산치: 70.95 5.41%H 15.05%N
실측치: 70.67%C 5.35%H 15.12%N
[실시예 9]
[1-(프로필-4-피리디닐아미노)5-페닐메톡시-1H-인돌-말레에이트]
빙욕 온도로 냉각시킨 테트라하이드로푸란 20ml중의 칼륨 3급-부톡사이드(2.80g)에 테트라하이드로푸란 60ml중의 5-페닐메톡시-1(4-피라디닐아미노)-1H-인돌(6.5g)의 용액을 적가한다. 이 혼합물을 10분동안 교반한 다음 테트라하이드로푸란 10ml 중의 1-브로모프로판(3.08g)의 용액을 적가한다. 반응을 실온에서 3시간동안 진행한다. 이어서 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 물로 세척하고 건조(포화 NaCL, 무수 MgSO)시킨다. 여과 후, 용매를 제거하여 오일(8.5g)을 수득한 다음 HPLC를 통해 실리카 겔 컬럼상에서 에틸 아세테이트로 용출시킨다. 목적한 분획을 농축시켜 오일(5.5g)을 수득한다. 이 물질중, 1.0g을 메탄올중에 용해시키고 말레산의 메탄올 용액으로 산성화 한다. 에테르로 희석한 후, 침전물을 수집해 융점이 118내지 119℃인 고체 1.0g을 수득한다.
CHNO·CHO에 대한 원소분석:
계산치: 68.48%C 5.75%H 8.87%N
실측치: 68.29%C 5.72%H 8.86%N
[실시예 10]
[1-(프로필-4-피리디닐아미노)-1H-인돌-5-올]
무수 에탄올 10ml중의 10% Pd/C 0.3g에 에탄올 240ml 중의 5-페닐메톡시-1-(프로필-4-피리디닐아미노)-1H-인돌(3.0g)을 가하고 이를 50℃, 50psig H의 파르 장치상에서 48시간 동안 수소화한다. 이어서 반응 혼합물을 여과하여 여액을 농축시켜 오일(2.2g)을 수득한 다음, HPLC를 통해 실리카 겔 컬럼상에서 5% 메탄올/디클로로메탄으로 용출 시킨다. 목적한 분획을 농축시켜 고체(1.8g)을 수득하고 메탄올/에테르(1:1)로부터 재결정화하여 융점이 214내지 216℃인 고체 1.6g을 수득한다.
CHNO에 대한 원소분석:
계산치: 71.89%C 6.41%H 15.72%N
실측치: 71.78%C 6.41%H 15.62%N
[실시예 11]
[1-(프로필-4-피리디닐아미노)-1H-인돌-5-일 메틸카바메이트]
테트라하이드로푸란 30ml중의 1-(프로필-4-피리디닐아미노)-1H-인돌-5-올 2.5g에 탄산칼륨(분쇄된 것, 1.3g)을 가하고 메틸 이소시아네이트(0.56ml)를 가한다. 반응을 30분 동안 진행시킨다. 이어서 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축시켜 고체(2.9g)를 수득한 다음 HPLC를 통해 실리카 겔 컬럼상에서 디클로로메탄중의 5% 메탄올로 용출시킨다. 목적한 분획을 농축시켜 고체(2.7g)를 수득하고 이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 융점이 158내지 159℃인 고체 1.8g을 수득한다.
CHNO에 대한 원소분석:
계산치: 66.65%C 6.22%H 17.27%N
실측치: 66.83%C 6.10%H 17.18%N
[실시예 12]
[1-(프로필-4-피리디닐아미노)-1H-인돌-5-일-에틸카바메이트 하이드로클로라이드]
에틸 이소시아네이트(1g)를 탄산칼륨(분쇄된것,2g)을 함유한 테트라하이드로푸란 75ml중의 1-(프로필-4-피리디닐아미노)-1H-인돌-5-올(3.3g)의 용액에 가한다. 주위 온도에서 20시간동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고 여액을 농축시킨다. 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그라피로 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카를 통해 용출시켜 융점이 139내지 141℃인 생성물 4.5g을 고체로서 수득한다. 이를 메탄올/에테르 중에서 하이드로클로라이드 염으로 전환시켜 융점이 209내지 211℃(분해)인 결정 4.3g을 수득한다.
CHNO· HCl에 대한 원소분석:
계산치: 60.87%C 6.18%H 14.95%N
실측치: 60.81%C 6.16%H 14.84%N
[실시예 13]
[1-(프로필-4-피리디닐아미노)-1H-인돌-5-일 프로필카바메이트]
테트라하이드로푸란 50ml중의 1-(프로필-4-피리디닐아미노)-1H-인돌-5-올(2.1g)의 용액에 탄산칼륨(분쇄된 것,1.3g)을 가한다. 이어서 프로필 이소시아네이트(0.67g)를 가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 여과하고 여액을 농축시켜 오일 (2.8g)을 수득하고, HPLC를 통해 실리카 겔 컬럼상에서 5% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시킨다. 목적한 분획을 농축시켜 오일을 수득하고 정치시켜 융점 120내지 122℃의 고체(2.5g)를 수득한다.
CHNO에 대한 원소분석:
계산치: 68.16%C 6.86%H 15.90%N
실측치: 67.87%C 6.89%H 15.93%N
[실시예 14]
[1-(프로필-4-피리디닐아미노)-1H-인돌-5-일-이소프로필 카바메이트]
테트라하이드로푸란 50ml 중의 1-(프로필-4-피리디닐아미노)-1H-인돌-5-올(2.1g)의 용액에 탄산칼륨(분쇄된 것, 1.3g)을 가한다. 이어서 이소프로필 이소시아네이트(0.67g)을 가하고 반응 혼합물을 4시간동안 교반한다. 혼합물을 여과하고 여액을 농축시켜 고체(3.2g)를 수득한 다음, HPLC를 통해 실리카 겔 컬럼 상에서 5% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시킨다. 목적한 분획을 농축시켜 오일을 수득하고 정치시켜 융점 131 내지 133℃인 고체(2.75g)를 수득한다.
CHNO에 대한 원소분석:
계산치: 68.16%C 6.86%H 15.90%N
실측치: 68.16%C 6.84%H 15.84%N
[실시예 15]
[1-(프로필-4-피리디닐아미노)-1H-인돌-5-일 부틸카바메이트 하이드로클로라이드]
부틸 이소시아네이트(1.3g)를 탄산칼륨(분쇄된 것, 2g)을 함유한 테트라하이드로푸란 75ml 중의 1-(프로필-4-피리디닐아미노)-1H-인돌-5-올(3.3g)의 용액에 가한다. 주위 온도에서 20시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고 여액을 농축시킨다. 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그라피로 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카를 통해 용출시켜 생성물 5g을 오일로서 수득한다. 이 물질을 메탄올/에테르 중에서 하이드로클로라이드 염으로 전환시켜 융점이 178 내지 180℃인 결정 4g을 수득한다.
CHNO· 에 대한 원소분석:
계산치: 62.60%C 6.75%H 13.91%N
실측치: 62.52%C 6.71%H 13.84%N
[실시예 16]
[1-(프로필-4-피리디닐아미노)-1H-인돌-5-일-헵틸카바메이트]
테트라하이드로푸란 50ml 중의 1-(프로필-4-피리디닐아미노)-1H-인돌-5-올(2.5)에 1,1'-카보닐디이미다졸(1.83g)을 나누어 가하고, 반응을 24시간 동안 진행시킨다. 이 혼합물에 빙초산(2.15ml)을 가한 다음 테트라하이드로푸란 중의 헵틸아민(1.45ml)의 용액을 아세트산 0.56ml로 처리한다. 이어서 반응 혼합물을 21시간 동안 교반하다. 혼합물을 물로 희석하고, 중탄산나트륨으로 염기화한 다음,에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고 건조(포화 NaCl, 무수 MgSO)시킨다. 여과 후, 용매를 증발시켜 오일(4.6g)을 수득하고, HPLC를 통해 실리카 겔 컬럼 상에서 5% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시킨다. 목적한 분획을 농축시켜 오일(4.5g)을 수득하고, HPLC를 통해 실리카 겔 컬럼 상에서 5% 메탄올/디클로로메탄을 용출한다. 목적한 분획을 농축시켜 오일(2.8g)을 수득한다. 이 물질을 펜탄/에테르(1:1) 50ml 중에 용해시킨 다음 용액을 15ml로 농축시키고, 용액으로부터 결정을 침전시킨다. 이들을 수집하고 융점이 83 내지 85℃인 고체(1.0g)를 수득한다.
CHNO에 대한 원소분석:
계산치: 70.56%C 7.90%H 13.72%N
실측치: 70.33%C 7.69%H 13.63%N
[실시예 17]
[1-(프로필-4-피리디닐아미노)-1H-인돌-5-일 사이클로헥실카바메이트 하이드로클로라이드]
사이클로헥실 이소시아네이트(1.7g)을 탄산칼륨(분쇄된 것, 2g)을 함유한 데트라하이드로푸란 75ml 중의 1-(프로필-4-피리디닐아미노)-1H-인돌-5-올(3.3g)의 용액에 가한다. 주위 온도에서 20시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고 여액을 농축시킨다. 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그라피로 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카를 통해 용출시켜 융점이 167 내지 169℃인 생성물 5g을 고체로서 수득한다. 이 고체를 HPLC로 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카를 통해 재차 용출시켜 융점이 167 내지 170℃인 생성물 3.8g을 고체로서 수득한다. 생성물을 메탄올/에테르 중에서 하이드로클로라이드 염으로 전환시켜 융점이 219 내지 220℃(분해)인 분말 3.9g을 수득한다.
CHNO· HCL 에 대한 원소분석:
계산치: 64.40%C 6.81%H 13.06%N
실측치: 64.07%C 6.77%H 12.92%N
[실시예 18]
1-(프로필-4-피리디닐아미노)-1H-인돌-5-일 페닐메틸카바메이트
벤질 이소사아네이트(2g)를 탄산 칼륨(분쇄된 것, 3g)을 함유한 테트라하이드로푸란 75ml 중의 1-(프로필-4-피리디닐아미노)-1H-인돌-5-올(3.3g)의 용액에 가한다. 주위 온도에서 20시간동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고 여액을 농축시킨다. 전사를 섬광 컬럼 크로마토그라피 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카를 통해 용출시켜, 융점이 156 내지 158℃인 생성물 5g을 고체로서 수득한다. 이 생성물을 아세토니트릴로부터 재결정화하여 융점이 162 내지 164℃인 결정 3.8g을 수득한다.
CHNONO에 대한 원소분석:
계산치: 71.98%C 6.04%H 13.99%N
실측치: 71.99%C 6.13%H 14.03%N
[실시예 19]
[1-(프로필-4-피리디닐아미노]-1H-인돌-5-일 4-클로로페닐메틸카바메이트]
테트라하이드로푸란 60ml 중의 1-(프로필-4-피리디닐아미노)-1H-인돌-5-올(2.5g)의 용액에 1.1'-카보닐디이미다졸(1.83g)을 가하고 이 혼합물을 24시간동안 교반한다. 이어서 빙초산 4.5ml를 반응 혼합물에 가한 다음 테트라하이드로푸란 10ml 중의 4-클로로페닐메틸아민(1.5g)을 가한다. 이어서 이 혼합물을 24시간 동안 교반하고, 물로 급냉시킨 다음 탄산나트륨 포화 용액으로 염기화하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고 건조(포화 NaCL, 무수 MgSO)시킨다.
여과 후, 용매를 증발시켜 오일(3.9g)을 수득하고, HPLC를 통해 실리카 겔 컬럼 상에서 디클로로메탄 중의 5% 메탄올로 용출시킨다. 목적한 분획을 농축시켜 융점이 149 내지 151℃인 고체(3.05g)를 수득한다.
원소분석:
계산치: 66.29%C 5.33%H 12.88%N
실측치: 66.22%C 5.37%H 12.81%N
[실시예 20]
[1-(프로필-4-피리디닐아미노)-1H-인돌-5-일 2-페닐에틸카바메이트 하이드로클로라이드]
2-페닐에틸 이소시아네이트(2.1g)을 탄산칼륨(분쇄된 것, 3.5g)을 함유한 테트라하이드로푸란 75ml 중의 1-(프로필-4-피리디닐아미노)-1H-인돌-5-올(3g)의 용액에 가한다. 주위 온도에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고 여액을 농축시킨다. 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그라피로 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카를 통해 용출시켜 생성물 4.7g을 고체로서 수득한다. 생성물을 메탄올/에테르중에서 하이드로클로라이드 염으로 전환시켜 융점이 144 내지 146℃(분해)인 결정 2.9g을 수득한다.
CHNO· HCl에 대한 원소분석:
계산치: 66.58%C 6.04%H 12.43%N
실측치: 66.60%C 5.94%H 12.38%N
[실시예 21]
[(S)-(-)-1-(프로필-4-피리디닐아미노)-1H-인돌-5-일 1-페닐에틸카바메이트]
테트라하이드로푸란 30ml 중의 1-(프로필-4-피리디닐아미노)-1H-인돌-5-올(1.75g)에 탄산칼륨(분쇄된 것, 0.912g)을 가한 다음 (S)-(-)-1-메틸벤질 이소시아네이트(0.97g)를 가하고, 반응을 1시간 동안 진행시킨다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축시켜 오일(3.9g)을 수득한 다음 HPLC를 통해 실리카 겔 컬럼 상에서 디클로로메탄(DCM) 중의 5% 메탄올로 용출시킨다. 목적한 분획을 농축시켜 융점이 78 내지 80℃인 고체 2.6g을 수득한다.
CHNO에 대한 원소분석:
계산치: 72.44%C 6.32%H 13.52%N
실측치: 72.17%C 6.34%H 13.49%N
[실시예 22]
[1-(프로필-4-피리디닐아미노)-1H-인돌-5-일-디메틸카바메이트]
테트라하이드로푸란 60ml 중의 1-(프로필-4-피리디닐아미노)-1H-인돌-5-올(2.5g)의 용액에 1,1'-카보닐디이미다졸(1.83g)을 가하고 이 혼합물을 24시간 동안 교반한다. 이어서 빙초산 4.5ml를 반응 혼합물에 가한 다음 테트라하이드로푸란 10ml 중의 디메틸아민(물 중의 40중량%, 1.44ml)을 가한다. 이어서 이 혼합물을 24시간 동안 교반하고, 물로 급냉시킨 다음 탄산나트륨 포화용액으로 염기화하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 물로 세척하고 건조(포화 NaCL, 무수 MgSO)시킨다. 여과 후, 용매를 증발시켜 오일(3.5g)을 수득하고, HPLC를 통해 실리카 겔 컬럼상에서 디클로로메탄 중의 5% 메탄올로 용출시킨다. 목적한 분획을 농축시켜 융점이 134내지 136℃인 고체 (2.5g)를 수득한다.
원소분석:
계산치: 67.43%C 6.55%H 16.56%N
실측치: 67.63%C 6.58%H 16.58%N
[실시예 23]
[1-(프로필-4-피리디닐아미노)-1H-인돌-5-일 피페리디닐카바메이트]
테트라하이드로푸란 60ml 중의 1-(프로필-4-피리디닐아미노)-1H-인돌-5-올(2.5g)의 용액에 1.1'-카보닐디이미다졸(1.83g)을 가하고 이 혼합물을 24시간 동안 교반한다. 이어서 빙초산 4.5ml를 반응 혼합물에 가한 다음 테트라하이드로푸란 10ml 중의 피페리딘(0.95g)을 가한다. 이어서 이 혼합물을 24시간 동안 교반하고, 물로 급냉시킨 다음 탄산나트륨 포화 용액으로 염기화하고 에틸 아세테이트로 추출 한다. 유기층을 물로 세척하고 건조(포화 NaCl, 무수 MgSO)시킨다. 여과후, 용매를 증발시켜 오일(4.6g)을 수득하고,HPLC를 통해 실리카 겔 컬럼상에서 디클로로메탄 중의 5% 메탄올로 용출시킨다. 목적한 분획을 농축시켜 오일(3.65g)을 수득한다.
CHNO에 대한 원소분석:
계산치: 69.81%C 6.92%H 14.80%N
실측치: 69.45%C 6.94%H 14.68%N
[실시예 24]
[1-(프로필-4-피리디닐아미노)-1H-인돌-5-일 1,2,3,4-테트라하이드로-2-이소퀴놀리닐카바메이트]
테트라하이드로푸란 40ml 중의 1-(프로필-4-피리디닐아미노)-1H-인돌-5-올(2.5g)의 용액에 1,1'-카보닐디이미다졸(1.83g)을 가하고 이 혼합물을 24시간 동안 교반한다. 이어서 빙초산 3.5ml를 반응 혼합물에 가한다. 이어서, 빙초산 0.60ml로 산성화시킨 테트라하이드로푸란 10ml 중의 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(1.49g)을 반응 혼합물에 적가한다. 이를 24시간 동안 교반한 다음 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, 탄산나트륨 포화용액으로 염기화한 다음 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층은 물로 세척하고 (포화 NaCl, 무수 MgSO)시킨다. 여과 후, 용매를 증발시켜 오일(5.6g)을 수득한 다음 HPLC를 통해 실리카 겔 컬럼상에서 5%메탄올/디클로로메탄으로 용출시킨다. 목적한 분획을 농축시켜 오일(4.2g)을 수득한다. 이 물질을 펜탄/에테르(1:1)중에 용해시킨 다음, 용액으로부터 고체를 침전시킨다. 이 물질을 수집하여 융점이 141 내지 143℃인 고체 2.6g을 수득한다.
CHNO에 대한 원소분석:
계산치: 73.21%C 6.15%H 13.14%N
실측치: 73.12%C 6.22%H 12.95%N
[실시예 25]
[1-(3-플루오로-4-피리디닐아미노)-5-페닐메톡시-1H-인돌]
1-메틸-2-피롤리디논 250ml에 5-페닐메톡시-1H-인돌-1-아민(27.3g)을 가하고, 혼합물을 80℃로 가열한다. 이어서, 4-클로로-3-플루오로피리딘 하이드로클로라이드(22g)를 가하고, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열한다. 냉각 후, 혼합물울 빙수 1ℓ에 붓고, 5분 동안 교반한 다음, 분쇄된 K CO 로 pH 9로 조절한다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출(3회)한다. 유기층을 물로 세척(2회)하고 건조(포화 NaCl, 무수 MgSO)시킨다. 여과 후, 여액을 농축시켜 오일(46g)을 수득하고 HPLC를 통해 에틸 아세테이트/디클로로메탄(1:1)으로 실리카 겔 컬럼 상에서 용출한다. 목적한 분획을 합하고 농축시켜 오일을 수득한 다음 냉각시켜, 융점이 140℃인 고체(32.2g)을 수득한다.
이 물질의 에테르로부터 재결정화한다. 융점 157내지 159℃.
CHFNO에 대한 원소분석:
계산치: 72.06%C 4.84%H 12.60%N
실측치: 71.98%C 4.90%H 12.51%N
[실시예 26]
[1-[(3-플루오로-4-피리디닐)프로필아미노]-5-페닐메톡시-1H-인돌 하이드로클로라이드]
무수 DMF(디메틸포름아미드) 100ml에 1-(3-플루오로-4-피리디닐아미노)-5-페닐메톡시-1H-인돌(20.0g)을 가하고, 용액을 0℃로 냉각시킨다. 여기에 칼륨 t-부톡사이드(6.7g)를 가하고, 혼합물을 ℃에서 10분동안 교반한 다음, 무수 DMF 10ml 중의 n-프로필브로마이드(5.5ml)의 용액을 가한다. 0℃에서 30분 동안 교반한 다음 주위온도에서 2시간 동안 교반하고, 혼합물을 냉수 500ml에 부은 다음, 5분동안 교반하고 에틸 아세테이트로 추출(3회)한다. 유기 층을 연속적으로 물(2회) 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘 상에서 건조 시킨다. 여과 후, 여액을 농축시켜 오일 23g을 수득하고, HPLC를 통해 에틸 아세테이트/디클로로메탄(1:2)을 사용하여 실리카 겔 컬럼상에서 용출시킨다. 목적한 분획을 합하고 농축시켜 오일19.3g을 수득한다. 이 오일의 샘플 2.0g을 메탄올 50ml 중에 용해시키고, 용액을 에테르성 HCl로 pH 1로 산성화하고 에테르 200ml로 희석한다. 생성된 침전물을 수집하고 건조시켜 융점이 200℃(분해)인 2.1g을 수득한다.
CHFNO · HCl에 대한 원소분석:
계산치: 67.06%C 5.63%H 10.20%N
실측치: 66.74%C 5.55%H 10.05%N
[실시예 27]
[1-(3-플루오로-4-피리디닐아미노)-1H-인돌-5-올]
500ml 파르 수소화 병에서, 10% Pd/C(1.0g)를 에탄올 50ml 중에 현탁시키고, 에탄올 200ml 중의 1-(3-플루오로-4-피리디닐아미노)-5-페닐메톡시-1H-인돌(5.0g)의 용액을 가한다. 혼합물을 50℃에서 50psi 수소 기체하 2시간 동안 진탕한다. 냉각 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켜 오일(5.0g)을 수득한 다음 HPLC를 통해 에틸 아세테이트/디클로로메탄(1:1)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 용출시킨다. 목적한 분획을 합하고 농축시켜 융점이 70 내지 73℃인 결정성 고체 3.5g을 수득한다.
CHFNO에 대한 원소분석:
계산치: 64.19%C 4.14%H 17.28%N
실측치: 64.06%C 4.30%H 16.93%N
[실시예 28]
[1-[(3-플루오로-4-피리디닐)프로필아미노]-1H-인돌-5-올 하이드로클로라이드]
500ml 파르 수소화 병에서, 10% Pd/C(1.5g)를 에탄올 50ml 중에 현탁시키고, 에탄올 200ml 중의 1-(3-플루오로-4-피리디닐)프로필아미노]-5-페닐메톡시-1H-인돌(15.0g)의 용액을 가한다. 혼합물을 50℃에서 50psi 수소 기체하 3시간 동안 진탕한다. 냉각 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켜 고체 11.4을 수득한다. 이 물질을 HPLC를 통해 에틸 아세테이트/디클로메탄(1:3)으로 실리카 겔 컬럼 상에 용출시키고, 목적한 분획을 농축시켜 융점이 90 내지 95℃인 고체 8.5g을 수득한다. 이 물질의 샘플 2.0g을 메탄올 50ml 중에 용해시키고, 에테르성 HCl를 사용하여 pH 1로 조절한 다음, 용액을 에테르 200ml로 희석한다. 생성된 침전물을 수집하고 건조시켜 융점이 218℃(분해)인 생성물 2.1g을 수득한다.
CHFNO · HCl에 대한 원소분석:
계산치: 59.72%C 5.33%H 13.06%N
실측치: 59.30%C 5.36%H 12.62%N
[실시예 29]
[1-[3-플루오로-4-피리디닐)프로필아미노)-1H-인돌-5-일 메틸카바메이트]
THF 500ml 중의 1-(3-플루오로-4-피리디닐)프로필아미노]-1H-인돌-5-올(2.5g)의 용액에 탄산칼륨(1.2g)을 가한 다음 메틸 이소시아네이트(0.53ml)를 가한다. 주위 온도에서 3시간동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켜, 융점이 165 내지 166℃인 고체 3.0g을 수득한다. 이 무질을 HPLC를 통해 에틸 아세테이트/디클로로메탄(1:1)으로 실리키 겔 컬럼상에서 용출시킨다. 목적한 분획을 합하고 농축시켜 융점이 177 내지 178℃인 고체 2.7g을 수득한다.
CHFNO· HCl에 대한 원소분석:
계산치: 63.14%C 5.59%H 16.37%N
실측치: 63.27%C 5.68%H 16.23%N
[실시예 30]
[1-[(3-플루오로-4-피리디닐)프로필아미노]-1H-인돌-5-일 부틸카바메이트 하이드로클로라이드]
테트라하이드로푸란 50ml 중의 1-[(3-플루오로-4-피리디닐)프로필아미노]-1H-인돌-5-올(2.2g)의 용액에 분쇄된 KCO(1.1g)을 가한 다음, 부틸 이소시아네이트(0.9ml)를 가한다. 주위 온도에서 4시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켜 오일 5g을 수득한다. 이 오일을 HPLC를 통해 에틸 아세테이트/디클로로메탄(1:4)으로 실리카 겔 컬럼 상에서 용출시킨다. 목적한 분획을 합하고 농축시켜 오일을 수득하고, 정치시켜 융점이 95내지 98℃인 고체(2.7g)을 수득한다.
이 고체를 에테르 중에 용해시키고, 에테르성 HCl을 사용하여 pH 1로 조절한다음, 생성된 침전물을 수집하고 건조시켜 융점이 140℃(분해)인 고체 2.9g을 수득한다. 이 물질을 에틸 아세테이트/ 에테르 (1:10)로부터 재결정화하여 융점이 142℃(분해)인 생성물 2.4g을 결정으로 수득한다.
CHFNO· HCl에 대한 원소분석:
계산치: 59.92%C 6.23%H 13.31%N
실측치: 60.31%C 6.26%H 13.31%N
[실시예 31]
[1-[(3-플루오로-4-피리디닐)프로필아미노]-1H-인돌-5-일 헵틸카바메이트 하이드로클로라이드]
테트라하이드로푸란 65ml 중의 1-[(3-플루오로-4-피리디닐)프로필아미노]-1H-인돌-5-올(2.2g)의 용액에 1,1'-카보닐디이미다졸(1.5g)을 가하고, 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반한다. 혼합을 빙욕물을 사용하여 냉각시킨 후, 빙초산 (2.0ml)을 가하고, 테트라하이드로푸란 (20ml) 중의 헵틸아민(2ml) 및 아세트산의 용액을 가한다.
주위 온도에서 20시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물 200ml에 붓고, NaHCO용액을 사용하여 pH 8로 조절한 다음, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 연속적으로 물과 NaCL 포화용액으로 세척하고, 무수 MgSO상에서 건조시킨다. 여과 후, 여액을 농축시켜 오일4.2g을 수득하고, HPLC를 통해 에틸 아세테이트/디클로로메탄 (1:3)으로 실리카 겔 컬럼 상에서 용출시킨다. 목적한 분획을 합하고 농축시켜 오일 2.6g을 수득한다.
이 오일을 에테르 중에 용해시키고, 에테르성 HCl을 사용하여 pH 1로 조절한 다음, 생성된 침전물을 수집하고 건조시켜 융점이 140℃(분해)인 고체 2.5g을 수득한다. 이 물질을 에틸 아세테이트/에테르(1:4)로부터 재결정화하여 융점이 246℃(분해)인 결정 2.3g을 수득한다.
CHFNO· HCl에 대한 원소분석:
계산치: 62.26%C 6.97%H 12.10%N
실측치: 62.62%C 7.08%H 12.06%N
[실시예 32]
[3-메틸-5(페닐메톡시)-1H-인돌-1-아민]
p-벤질옥시페닐하이드라진 하이드로클로라이드를 멘체르(Mentzer) 등의 방법[C.A. 48:33412]으로 제조한다, p-벤질옥시아닐린 하이드로클로라이드를(72.6g) 0℃에서, 물(40ml)중에서 농 HCl(174ml) 및 아질산나트륨(23.2g)으로 디아조화한다. 농 HCl(435ml) 중의 염화제1주석(169.3g)의 용액을 신속히 가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 고체 생성물을 여과하고 무수 에탄올로 세척한 다음, 비등 메탄올/에탄올(1:1)에 부분적으로 용해시키고, 뜨거운 상태로 여과하여 p-벤질옥시페닐 하이드라진 하이드로클로라이드 52.2g을 수득한다.
상기 화합물을 케글레빅(Keglevic) 등의 방법 [C.A. 56: 4710h]에 따라 3-메틸-5-벤질옥시인돌로 전환시킨다. 상기 하이드라진 하이드로클로라이드(34.0g)를 80℃에서 25% 수성 HOAc(1.4ℓ) 중에 용해시킨다. 이어서 프로피온알데히드 디에틸 아세탈(22.1ml)을 가하고 반응 혼합물을 0.75시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각하면서, 에테르를 반응 혼합물에 가하고 층을 분리한다. 수성 상을 에테르로 추출(2회)한다. 합한 유기물을 수성 추출물이 리트머스지로 염기성이 될 때까지 5%수성 NaOH로 세척한다. 이어서 유기상을 염수로 세척하고 건조(KCO)시킨다. 여과 및 농축으로 3-메틸-5벤질옥시인돌 29.0g을 수득한다. 3-메틸-5(페닐메톡시)-1H-인돌-1-아민을 문헌[참조: Somei, et al., Tetrahedrom Leet. No. 5, pp. 461-462, 1974]의 방법을 사용하여 제조한다. 0℃에서 유지시킨 무수 DMF(260ml)중의 상기 생성물(17.3g)의 용액에 질소하 분쇄된 수산화칼륨(20.5g)을 가한다. 하이드록실아민-0-설폰산(10.7g)을 매 10분 마다 나누어 (10중량%) 가한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 물 및 에틸 아세테이트를 반응혼합물에 가한다. 층을 분리하고 수성 상을 에틸 아세테이트를 추출(3회)한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 건조(KCO)시킨다. 여과 및 농축으로 조 생성물을 수득한다.
예비 HPLC(실리카 겔, DCM)를 통한 정제로 목적한 생성물 6.0g을 고체로서 수득하고, 에테르로부터 재결정화한다. 융점 104내지 106℃.
CHNO에 대한 원소분석:
계산치: 76.16%C 6.39%H 11.10%N
실측치: 75.86%C 6.37%H 10.87%N
[실시예 33]
[3-메틸-5(페닐메톡시)-1-(4-피리디닐아미노)-1H-인돌]
3-메틸-5(페닐메톡시)-1H-인돌-1-아민(6.31g) 및 1-메틸-2-피롤리디논(109ml)으로 구성된 용액에 4-클로로피리딘 하이드로클로라이드(3.94g)를 가한다.
생성된 혼합물을 80℃에서 4내지 5시간 동안 가열한다. 또한 반응의 다른 배치를 80℃에서 4시간 동안 nmp(50ml)중의 아민(2.94g) 및 4-클로로피리딘 하이드로클라이드(1.84)로 수행하다. 상기 반응 혼합물을 희석된 수성 중탄산나트륨에 붓고 EtOAc(4회) 및 에테르(1회)로 추출한다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척한 다음 건조(KCO)시킨다. 여과, 농축 및 섬광 컬럽 크로마토그라피(실리카 겔, 2% EtN/에테르/0 내지 5% MeOH)를 통해 경제하여 목적한 생성물 7.55g을 수득한다. EtOAc 로부터 재결정화하여 융점이 167.5 내지 169.5℃인 고체를 수득한다.
CHNO 대한 원소분석:
계산치: 76.57%C 5.81%H 12.76%N
실측치: 76.73%C 6.05%H 12.76%N
[실시예 34]
[3-메틸-1-(4-피리디닐아미노)-1H-인돌-올]
3-메틸-5-페닐메톡시-1-(4-피리디닐아미노)-1H-인돌(2.20g)을 50℃에서 50psig 수소하 2시간 동안 10% Pd-C(0.26g)를 사용하여 무수 에탄올(80ml) 중에서 가수소분해하다. 촉매를 셀라이트 패드를 통해 여과함으로써 제거하고 고체를 메탄올로 세척한다. 농축 및 메탄올로부터 재결정화하여 융점이 239 내지 241℃(분해)인 고결정성 생성물 0.50g을 수득한다.
CHNO에 대한 원소분석:
계산치: 70.28%C 5.48%H 17.56%N
실측치: 69.95%C 5.46%H 17.41%N
[실시예 35]
[3-메틸-5-(페닐메톡시)-1-(프로필-4-피리디닐아미노)-1H-인돌 헤미푸마레이트]
질소하 0℃에서 유지시킨 3-메틸 -5-(페닐 메톡시)-1-(4-피리디닐아미노)-1H-인돌(7.78g) 및 디메틸포름아미드(150ml)로 구성된 용액에 교반하면서 수소화나트륨(0.64g, 순도97%)를 가한다. 생성된 혼합물을 0℃에서 추가로 15분 동안 프로필 브로마아드(2.25ml)를 적가하면서 교반하고 빙욕을 제거한다. 교반을 완전한 반응이 TLC(실리카 겔, 에테르)에 의해 관찰될 때까지 실온에서 2내지 3시간 동안 지속한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 생성물 EtOAc(3회) 및 에테르(1회)로 추출한다. 합한 유기층을 연속적으로 물(2회) 및 염수(2회)로 세척하고, 건조(KCO)시킨 다음 활성 탄소로 탈색시킨다. 여과 및 농축하여 목적한 생성물(7.65g)을 오일로서 수득한다. 헤미푸마레이트를 무수 에탄올 중에서 푸마르산 1당량으로 제조한다. 융점이 165.5 내지 167℃인 고결정성 고체가 생성된다.
CHNO · 0.5CHO에 대한 원소분석:
계산치: 72.70%C 6.35%H 9.78%N
실측치: 73.66%C 6.55%H 9.73%N
[실시예 36]
[-메틸-1-(프로필-4-피리디닐아미노)-1H-인돌-5-올 헤미옥살레이트]
3-메틸-5-(페닐메톡시)-1-(프로필-4-피리디닐아미노)-1H-인돌(7.80g)의 벤질 그룹을 50℃,
50psig에서 2 내지 3시간 동안 무수 EtOH(275ml) 중의 10%Pd-C(0.80g)상의 파르 수소화 장치내에서 분리한다. 촉매를 셀라이트 패드를 통해 여과함으로써 제거하고 고체를 메탄올로 세척한다. 합한 여액을 농축시키고 생성물을 섬광 컬럼 크로마토그라피(실리카 겔, 2% EtN/에테르)를 통해 정제하여 생성물 5.80g을 오일로서 수득한다. 무수 에탄올 중에 용해시킨 다음 무수 옥살산(무수EtOH 중의) 1.0당량을 가하여 융점이 235 내지 237℃인 헤미옥살레이트 고체를 형성시킨다.
CHNO · 0.5CHO에 대한 원소분석:
계산치: 66.23%C 6.19%H 12.88%N
실측치: 65.91%C 6.33%H 12.58%N
[실시예 37]
[3-메틸-1-(프로필-4-피리디닐아미노)-1H-인돌-5-일 메틸카바메이트]
3-메틸-1-(프로필-4-피리디닐아미노)-1H-인돌-5-올(2.06g) 및 테트라하이드로푸란(49ml)으로 구성된 교반용액에 분쇄한 KCO(1.06g)을 가한 다음, 실온에서 질소하에 메틸 이소시아네이트(0.48ml)를 적가한다. 2.3시간 동안 계속해서 교반하면서 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 고체를 EtOAc로 세척한다. 농축시켜 조 생성물을 수득한다. 섬광 컬럼 크로마토그라피(실리카 겔, 2% EtN/EtOAc)를 통해 정제하여 목적한 카바메이트 2.30g을 오일로서 수득한다. 생성물을 융점이 147 내지 149℃인 에테르로부터 결정화한다.
CHNO에 대한 원소분석:
계산치: 67.44%C 6.55%H 16.56%N
실측치: 67.49%C 6.68%H 16.53%N
[실시예 38]
[3-메틸-1-(프로필-4-피리디닐아미노)-1H-인돌-5-일 부틸카바메이트]
3-메틸-1-(프로필-4-피리디닐아미노)-1H-인돌-5-올(2.11g) 및 테트라하이드로푸란(50ml)으로 구성된 교반 용액에 분쇄된 KCO(1.09)을 가한 다음, 실온에서 질소하에 부틸 이소시아네이트(0.93ml)를 적가한다.
2.0시간 동안 계속 교반하면서 반응 혼합물을 셀라이트로 패드를 통해 여과하고 고체를 EtOAc로 세척한다. 농축시켜 조 생성물을 수득한다. 섬광 컬럼 크로마토그라피(실리카 겔, 2% EtOAc)를 통해 정제하여 목적한 카바메이트 2.65g을 오일로서 수득한다. 이 오일을 소량의 EtOAc 중에 용해시키고 에테르로 희석시켜, 생성물을 융점이 120내지 122℃인 백색 분말로서 결정화한다.
CHNO에 대한 원소분석:
계산치: 69.45%C 7.42%H 14.72%N
실측치: 69.67%C 7.44%H 14.68%N
[실시예 39]
[3-메틸-1-(프로필-4-피리디닐아미노)-1H-인돌-5-일 헵틸카바메이트]
실온에서 질소하에 교반하면서 3-메틸-1-(프로필-4-피리디닐아미노)-1H-인돌-5-올(2.23g) 및 테트라하이드로푸란(53ml)으로 구성된 용액에 1,1'-카보닐디이미다졸(2.57g)을 가한다. 96시간 동안 계속 교반하고, 아세트산(1.54ml)을 가한다. 생성된 반응 혼합물에 헵틸아민(1.76ml), 아세트산(0.71ml) 및 TFH(5ml)로 구성된 용액을 가한다. 24시간 동안 교반한 후, 헵틸 아민(1.17ml), 아세트산(0.48ml) 및 THF(5ml)의 추가용액을 가하고 3시간 동안 계속 교반한다. 반응 혼합물을 중탄산 나트륨 희석 수용액에 붓고 생성물을 에테르로 추출(3회)한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 건조(MgSO)시킨다. 여과, 농축 및 섬광 컬럼 크로마토그라피(실리카겔, 2% EtN/에테르)를 통해 정제하고 에테르 /펜탄으로부터 재결정화한 후, 융점이 102내지 104℃인 목적한 카바메이트 1.60G을 수득한다.
CHNO에 대한 원소분석:
계산치: 71.06%C 8.11%H 13.26%N
실측치: 71.10%C 8.08%H 13.25%N
[실시예 40]
[3-메틸-1-(프로필-4-피리디닐아미노)-1H-인돌-5-일 페닐메틸카바메이트]
실온에서 3-메틸-1-(프로필-4-피리디닐아미노)-1H-인돌-5-올(1.80g) 및 테트라하이드로푸란(43ml)으로 구성된 용액에 교반하면서 분쇄된 탄산칼륨(0.093g) 및 벤질 이소시아네이트(0.87ml)를 가한다. 질소하 16시간 동안 계속 교반한다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 고체를 에틸 아세테이트로 세척한다. 농축시킨 후 섬광 컬럼 크로마토그라피(실리카겔, 2% EtN/에테르)를 통해 정제하여 목적한 카바메이트 2.28g을 수득한다. 에테르로부터 재결정화하여 융점이 149내지 151℃인 고결정성 고체를 수득한다.
CHNO에 대한 원소분석:
계산치: 72.44%C 6.32%H 13.52%N
실측치: 72.39%C 6.73%H 13.92%N
[실시예 41]
[3-메틸-1-(프로필-4-피리디닐아미노)-1H-인돌-5-일 1,2,3,4-테트라하이드로-2-이소퀴놀리닐카바메이트]
실온에서 질소하에 3-메틸-1-(프로필-4-피리디닐아미노)-1H-인돌-5-올(1.67g) 및 테트라하이드로푸란(40ml)으로 구성된 용액에 교반하면서 1,1'카보닐디이미다졸(1.92g)을 가한다. 48시간 동안 계속 교반하면서, 아세트산(1.6ml)을 가한다. 생성된 반응 혼합물에 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(1.6ml), 아세트산(0.76ml) 및 TFH(10ml)로 구성된 용액을 가한다. 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 중탄산나트륨 희석 수용액에 붓고 생성물을 에테르로 추출(3회)한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 건조(MgSO)시킨다. 여과, 농축 및 섬광 컬럼 크로마토그라피(실리카 겔, 2% EtN/에테르)를 통해 정제하여 목적한 카바메이트 2.41g을 발포체로서 수득한다. 회합물은 에테르 /펜탄 중에서 융점이 160내지 162℃인 힌색 분말을 형성한다.
CHNO에 대한 원소분석:
계산치: 73.61%C 6.41%H 12.27%N
실측치: 73.57%C 6.38%H 12.61%N
[실시예 42]
[1-[3-플루오로-4-피리디닐)아미노]-3-메틸-5-(페닐메톡시)-1H-인돌]
3-메틸-5(페닐메톡시)-1H-인돌-1-아민(4.81g) 및 1-메틸-2-피롤리디논(83ml)으로 구성된 용액에 4-클로로-3-플루오로 피리딘 하이드로클로라이드(3.20g)를 가한다. 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 희석된 수성 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 가한다. 층을 분리하고 수성상을 EtOAc로 추출(3회)한다. 합한 유기 층을 물(2회) 및 염수(1회)로 연속적으로 세척한 후, 건조(MgSO)시킨다. 여과 및 농축시켜 조생성물을 수득한다. 섬광 컬럼 크로마토그라피(실리카 겔, 50% 에틸 아세테이트/디클로로메탄) 를 통해 정제하여 융점이 210내지 213℃인 목적한 생성물 4.0g을 고체로서 수득한다.
[실시예 43]
[1-[(3-플루오로-4-피리디닐)프로필아미노]-3-메틸-5-(페닐메톡시)-1H-인돌]
질소하에 교반하면서 0℃로 냉각시킨 1-[(3-플루오로-4-피리디닐)아미노]-3-메틸-5-(페닐메톡시)-1H-인돌(3.76g) 및 디메틸포름아미드(108ml)로 구성된 용액에 수소화나트륨(0.29g)을 가한다. 생성된 혼합물을 0℃에서 15분 동안 추가로 교반하고, 1-브로모프로판(1.03ml)을 적가한 다음 빙욕을 제거한다. 실온에서 밤새 계속 교반한 후, 반응은 TLC(실리카 겔, 50% 에테르/헥산)에 의해 종결됨을 나타낸다. 반응 혼합물을 물에 붓고 생성물을 EtOAc로 추출(3회)한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 건조(MgSO)시킨다. 여과 및 농축시켜 조 생성물을 오일로서 수득한다. 예비 HPLC(실리카 겔, 30% EtOAC/헥산)를 통해 정제하여 목적한 생성물 2.80g을 고체로서 수득하고, 에테르로부터 재결정화시킨다.
융점 94 내지 96℃
CHFNO에 대한 원소분석:
계산치: 74.01%C 6.21%H 10.79%N
실측치: 73.58%C 6.09%H 10.56%N
[실시예 44]
[1-[(3-플루오로-4-피리디닐)프로필아미노]-3-메틸-1H-인돌-5-올]
1-[(3-플루오로-4-피리디닐)프로필아미노]-3-메틸-5-(페닐메톡시)-1H-인돌(15.82g)의 벤질 그룹을 파르 수소화 장치내에서 50℃, 50psig에서 7.5시간 동안 무수 에탄올(200ml) 중의 10% Pd-C(1.58g)상에서 분리시킨다. 촉매를 셀라이트 패드를 통해 여과함으로써 제거하고 고체를 무수 에탄올로 세척한다. 합한 여액을 농축시키고 생성물을 예비 HPLC(실리카 겔, 3:1 디클로로메탄/EtOAc)를 통해 정제하여 목적한 생성물 5.0g을 오일로서 수득한다. EtOAc를 가해 생성물을 고체화하고 EtOAc로부터 재결정화하여 융점이 157내지 160℃인 고체를 수득한다.
CHFNO에 대한 원소분석:
계산치: 68.21%C 6.06%H 14.04%N
실측치: 67.81%C 6.09%H 13.73%N
[실시예 45]
[1-[(3-플루오로-4-피리디닐)프로필아미노]-3-메틸-1H-인돌-5-일
메틸카바메이트]
1-[(3-플루오로-4-피리디닐)프로필아미노]-3-메틸-1H-인돌-5-올(2.10g) 및 테트라하이드로푸란(47ml)으로 구성된 용액에 분쇄된 KCO(1.02g)을 가한 다음 실온에서 질소하에 메틸 이소사아네이트(0.46ml)를 적가한다. 15시간 동안 계속해서 교반하고, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과한 후 고체를 EtOAc로 세척한다. 농축시켜 조 생성물을 수득한다. 섬광 컬럼 크로마토그라피(실리카 겔, 50% EtOAc/디클로로메탄)를 통해 정제하여 목적한 카바메이트 2.35g을 고체로서 수득한다. 생성물을 에테르로부터 재결정화한다. 융점이 163 내지 164℃.
CHFNO에 대한 원소분석:
계산치: 64.03%C 5.94%H 15.72%N
실측치: 63.84%C 6.10%H 15.55%N
[실시예 46]
[1-[(3-플루오로-4-피리디닐)프로필아미노]-3-메틸-1H-인돌-5-일
부틸카바메이트]
1-[(3-플루오로-4-피리디닐)프로필아미노]-3-메틸-1H-인돌-5-올(2.10g) 및 테트라하이드로푸란(47ml)으로 구성된 용액에 분쇄된 KCO(1.02g)을 가한 다음, 실온에서 질소하에 부틸 이소시아네이트(0.87ml)를 적가한다. 15시간 동안 계속 교반하고, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과한 다음 고체를 EtOAc로 세척한다. 농축시켜 조 생성물을 수득한다. 섬광 컬럼 크로마토그라피(실리카 겔, 에테르)를 통해 정제하여 목적한 생성물 2.3g을 오일로서 수득한다. 생성물을 에테르/펜탄으로부터 결정화한다. 융점 83 내지 84℃.
CHFNO에 대한 원소분석:
계산치: 66.31%C 6.83%H 14.06%N
실측치: 65.99%C 6.83%H 13.88%N
[실시예 47]
[1-[(3-플루오로-4-피리디닐)프로필아미노]-3-메틸-1H-인돌-5-일
헵틸카바메이트]
질소하에 1-[(3-플루오로-4-피리디닐)프로필아미노]-3-메틸-1H-인돌-5-올(2.54g) 및 테트라하이드로푸란(57ml)으로 구성된 용액에 교반하면서 카보닐디이다졸(2.75g)을 가한다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하고, 아세트산(1.65ml)을 가한 다음 테트라하이드로푸란(5ml) 및 아세트산(0.76ml) 중의 헵틸아민(1.89ml)의 용액을 가한다. 24시간 동안 교반한 후, 추가로 테트라하이드로푸란(5ml) 및 아세트산(0.52ml)중의 헵틸아민(1.26ml)을 가한다. 추가로 24시간 후, 반응을 종결하고 반응 혼합물을 NaHCO(수성) 및 에테르에 붓는다. 층을 분리하고 수성상을 에테르로 추출(3회)한다. 합한 유기층을 NaHCO(수성) 및 염수로 연속적으로 세척한다. 건조(NaSO), 여과 및 농축시켜 조생성물을 수득한다. 섬광 컬럼 크로마토그라피(실리카 겔, 30% EtOAc/헥산)를 통해 경제시켜 목적한 생성물 3.38g을 오일로서 수득한다. 에테르 및 펜탄을 가해 생성물을 고체화한다. 고체를 여과하고 펜탄으로 세척한다. 융점 90내지 93℃.
CHFNO에 대한 원소분석:
계산치: 68.16%C 7.55%H 12.72%N
실측치: 67.87%C 7.35%H 12.69%N
[실시예 48]
[1-[(3-플루오로-4-피리디닐)프로필아미노]-3-메틸-1H-인돌-5-일 페닐메틸카바메이트]
테트라하이드로푸란(59ml) 중의 1-[(3-플루오로-4-피리디닐)프로필아미노]-3-메틸-1H-인돌-5-올(2.66g)의 교반 용액에 분쇄된 탄산칼륨(1.29g)을 가한 다음 실온에서 질소하에 벤질 이소시아네이트(1.21ml)를 적가한다.
17.0시간 동안 계속 교반하고, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과한 다음 고체를 에틸 아세테이트로 세척한다. 농축시켜 조생성물을 수득한다. 섬광 컬럼 크로마토그라피(실리카 겔, 에테르)를 통해 정제하여 목적한 카바메이트 3.34g을 발포체로서 수득한다. 이 발포체를 에테르 중에 용해시키고 생성물을 고체로서 결정화한다. 고체를 에테르로부터 재결정화한다. 융점 143 내지 144℃.
CHFNO에 대한 원소분석:
계산치: 69.42%C 5.83%H 12.96%N
실측치: 69.44%C 5.83%H 12.84%N
[실시예 49]
[1-[(3-플루오로-4-피리디닐)프로필아미노]-3-메틸-1H-인돌-5-일
1,2,3,4 테트라하이드로-2-이소퀴놀리닐카바메이트]
실온에서 질소하에 무수 테트라하이드포란(59ml) 중의 1-[(3-플루오로-4-피리디닐)프로필아미노]-3-메틸-1H-인돌-5-올(2.51g)의 교반 용액에 1.1'-카보닐디이미다졸(2.72g)을 가한다. 24시간 후, 반응은 TLC(실리카 겔, 60% EtOAc/헥산)의해 완결됨을 나타내고 아세트산(1.60ml)을 반응 혼합물에 가한 다음 테트라하이드로푸란 (5.0ml) 및 아세트산(0.75ml) 중의 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (1.58ml)의 용액을 적가한다.
72시간 후, 반응은 TLC(60% EtOAc/디클로로메탄)에 의해 종결되지 않고 추가로 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(1.05ml)의 추가 당량을 테트라하이드로푸란(5.0ml) 및 아세트산 (0.51ml)용액으로 가한다. 1.5시간 후, 반응은 종결된 것을 나타내고 혼합물을 NaHCO(수성) 및 에테르에 붓는다.
층을 분리하고 수성상을 에테르로 추출(3회)한다. 합한 유기 층을 NaHCO
(수성) 및 염수로 연속적으로 세척하고, 건조NaSO시킨다. 유기상을 여과하고 농축시켜 조생성물을 수득한다. 섬광 컬럼 크로마토그라피(실리카 겔 30% EtOAc/디클로로매탄)를 통해 정제하여 목적한 생성물 2.70g을 오일로서 수득하고 정치시켜 고체화한다. 에테르로부터 재결정화(2회)하여 고체를 수득하고 여과한 다음 에테르로 세척한다. 융점 157 내지 160℃.
CHFNO에 대한 원소분석:
계산치: 70.72%C 5.94%H 12.22%N
실측치: 70.93%C 5.85%H 12.11%N

Claims (9)

  1. 일반식(Ia)의 화합물, 이의 모든 광학 및 기하 입체 이성체, 이의 세라미 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
    상기식에서, n은 0또는 1이고; X는 수소, 할로겐, 니트로, 아미노, 트리프루오로메틸, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이며; Y는 수소, 할로겐, 아미노, 트리플루오로메틸, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고; R1은 수소, 저급알킬, 아릴저급알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알카노일, 아릴 저급 알카노일, 헤테로아릴 저급 알킬 또는 헤테로아릴 저급 알카노일이며; R2는 수소, 저급 알킬, 포르밀 또는 시아노이고; R3은 수소 또는 저급 알킬이며; R4는 저급 알킬, 아릴 저급 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나; -NR3R4는 함께 결합하여또는를 형성하고; R5는 수소, 저급 알킬, 아릴, 아릴 저급 알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 저급 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, n이 0이고, X가 수소또는 할로겐이며, Y가 수소인 일반식(Ia)의 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1및 R2가 각각 독립적으로 H 또는 알킬인 일반식(Ia)의 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R3이 수소이고, R4가 저급 알킬, 아릴저급 알킬 또는 사이클로알킬이거나, -NR3R4가 함께 결합하여를 형성하는 일반식 (Ia)의 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 1-(프로필-4-피리디닐아미노)-1H-인돌-5-일 메틸카바메이트인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, (S)-(-)-1-(프로필-4-피리디닐아미노)-1H-인돌-5-일 1-페닐에틸카바메이트인 화합물.
  7. 활성 성분으로서 제1항에 정의된 일반식(Ia)의 화합물 및 이에 적합한 담체를 포함하는 , 콜린 작용 결함이 특징인 기억력 장애를 완화시키는 데에 유용한 약제학적 조성물.
  8. 일반식(XV)의 화합물을 1,1'-카보닐디이미다졸과 반응시켜 중간 생성물을 수득한 다음, 이를 일반식(a)의 아민으로 처리함을 포함하여, 일반식(Ia)의 화합물을 제조하는 방법.
    상기식에서, n은 0또는 1이고; X는 수소, 할로겐, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이며; Y는 수소, 할로겐, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고; R1은 수소, 저급 알킬, 아릴 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알카노일, 아릴 저급 알카노일, 헤테로아릴 저급 알킬 또는 헤테로아릴 저급 알카노일이며; R2는 수소, 저급 알킬, 포르밀 또는 시아노이고; R3은 수소 또는 저급 알킬이며; R4는 저급 알킬, 아릴 저급 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나; -NR3R4는 함께 결합하여또는를 형성하고; R5는 수소, 저급 알킬, 아릴, 아릴 저급 알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 저급알킬이다.
  9. 일반식(XV)의 화합물을 일반식(b)의 이소시아네이트와 반응시킴을 포함하여, 일반식(Ia)의 화합물을 제조하는 방법.
    R4-NCO (b)
    상기시에서, n은 0 또는 1이고; X는 수소, 할로겐, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이며; Y는 수소, 할로겐, 니트로, 아미노, 트리플루오메틸, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고; R1은 수소, 저급 알킬, 아릴 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알카노일, 아릴 저급 알카노일, 헤테로아릴 저급 알킬 또는 헤테로아릴 저급 저급 알카노일이며; R2는 수소, 저급 알킬, 포르밀 또는 시아노이고; R3은 수소이며; R4는 저급 알킬, 아릴 저급 알킬, 사이크로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
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