CZ283253B6

CZ283253B6 - Substituované karbamáty

Info

Publication number: CZ283253B6
Application number: CS912281A
Authority: CZ
Inventors: Richard Charles Effland; Gordon Edward Olsen; Joseph Thomas Klein; David Gordon Wettlaufer; Peter Allen Nemoto; Larry Davis
Original assignee: Hoechst Marion Roussel, Inc.
Priority date: 1990-07-23
Filing date: 1991-07-22
Publication date: 1998-02-18
Also published as: IL98920A; NO912866D0; MX9100342A; NO300132B1; ZA915723B; ATE171176T1; KR920002585A; ES2121761T3; FI102067B1; CA2047531C; SG48059A1; DK0468401T3; NO912866L; FI913502A7; NZ239038A; JP2564714B2; IE912567A1; PT98413B; DE69130196T2; EP0468401A3

Abstract

Sloučeniny vzorce I, kde n je 0 nebo 1, X je vodík, halogen, skupiny nitro, amino, trifluormetyl, nižší alkyl nebo alkoxyl, Y je vodík, halogen, skupiny nitro, amino, trifluormetyl, nižší alkyl nebo alkoxyl, R.sub.1 .sub..n.představuje vodík, nižší alkyl, arylalkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, nižší alkanoyl, arylakanoyl, heteroarylalkyl nebo heteroarylalkanoyl, R.sub.2 .n.je vodík, nižší alkyl, formyl nebo kyanoskupina, R.sub.3 .n.znamená vodík nebo nižší alkyl, R.sub.4 .n.je nižší alkyl, arylalkyl, cykloalkyl, aryl nebo heteroaryl. Skupina -NR .n.R.sub.4 .sub..n.může tvořit dohromady heterocyklický dusíkatý 5-7 členný cyklus; příprava těchto látek a jejich použití jako léčiva poruch paměti.ŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká 1-(substituované pyridylamino)-lH-indol-5-yl substituovaných karbamátů, které jsou použitelné jako léčiva pro léčení různých poruch paměti charakterizovaných cholinergním deficitem, jako je například Alzheimerova nemoc, dále způsobu přípravy těchto sloučenin, meziproduktů tohoto postupu, farmaceutického prostředku obsahujícího tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin pro výše uvedené účely.

Dosavadní stav techniky

Pokud se týče dosavadního stavu techniky jsou některé sloučeniny, podobné meziproduktům sloužícím k přípravě sloučenin podle předmětného vynálezu, uváděny v EP 287 982. Tyto sloučeniny se ovšem liší charakterem a významem substituentu X, takže pomocí těchto sloučenin není možno dojít ke sloučeninám podle předmětného vynálezu. Z dosavadního stavu techniky nebyly zjištěny žádné podobné sloučeniny, které by projevovaly účinek podobný jako sloučeniny podle předmětného vynálezu.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu, představují 1-(substituované pyridylamino)-lH-indol-5-yl substituované karbamáty obecného vzorce la :

(la) ve kterém :

n je 0 nebo 1,

X znamená atom vodíku, halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku nebo alkoxyskupinu skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku.

Y znamená atom vodíku, halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku nebo alkoxyskupinu skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku,

R| znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, arylalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkanoylovou skupinu obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, arylalkanoylovou skupinu obsahující 2 až 8 atomů uhlíku v alkanoylové části, heteroarylalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části io nebo heteroarylalkanoylovou skupinu obsahující 2 až 8 atomů uhlíku v alkanoylové části,

R₂ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, formylovou skupinu nebo kyanoskupinu,

R₃ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku,

Rt znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, arylalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nebo alternativně -NR3R4 společně tvoří 20 zbytky:

R5 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, přičemž uvedenými heteroaiylovými skupinami jsou furanylová skupina, thienylová skupina, 40 pyrrolylová skupina nebo pyridinylová skupina, a uvedenou arylovou skupinou je fenylová skupina případně substituovaná 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, atomy halogenů atrifluormethylovou skupinu, 45 a všechny optické a geometrické stereoisomery a racemické směsi těchto sloučenin a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou odvozené od těchto sloučenin.

Mezi výhodné 1-(substituované pyridylamino}-lH-indol-5-yl substituované karbamáty obecného vzorce Ia patří sloučeniny, ve kteiých n je 0, X znamená atom vodíku nebo halogenu a Y je 50 atom vodíku.

Mezi další výhodné l-(substituované pyridylamino)-lH-indol-5-yl substituované karbamáty obecného vzorce Ia patří sloučeniny, ve kterých Ri a R₂ každý nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku.

- 2 CZ 283253 B6

Dalšími výhodnými 1-(substituovanými pyridylamino)-lH-indol-5-yl substituovanými karbamáty patří sloučeniny obecného vzorce Ia, ve kterých R₃ znamená atom vodíku, Ri znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, arylalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, přičemž arylová část má stejný význam jako bylo uvedeno shora, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku nebo alternativně -NR₃R4 společně tvoří následující zbytky:

Mezi konkrétní výhodné l-(substituované pyridylamino)-lH-indol-5-yl substituované karbamáty obecného vzorce laje možno zařadit:

1-(propyl—4-pyridylamino)-lH-indol-5-yl-methylkarbamát a (S)-(-)-l-(propyl-4-pyridylamino)-lH-indol-5-yl-fenylethylkarbamát.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek pro léčení různých paměťových dysfunkcí charakterizovaných cholinergním deficitem, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje l-(substituovaný pyridylamino)-lH-indol-5-yl substituovaný karbamát výše uvedeného obecného vzorce Ia jako účinnou složku a vhodnou nosičovou látku.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití l-(substituovaných pyridylamino)-lHindol-5-yl substituovaných karbamátů výše uvedeného obecného vzorce Ia pro přípravu léčiva pro zmírňování různých paměťových dysfunkcí charakterizovaných cholinergním deficitem.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží sloučenina obecného vzorce Ib:

(Ib) ve kterém:

n je 0 nebo 1,

X_a znamená atom vodíku nebo halogenu,

R_la znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku,

-3 CZ 283253 B6

R?a představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku,

Z znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, a

Y znamená atom vodíku, halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku nebo alkoxyskupinu skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, představující meziprodukt postupu přípravy 1-(substituovaných pyridylamino)-lH-indol-5-yl substituovaných karbamátů výše uvedeného obecného vzorce Ia.

Ve výhodném provedení je touto sloučeninou obecného vzorce Ib sloučenina, ve které X_aznamená atom halogenu nebo atom vodíku. Y znamená atom vodíku a R_ta a R_2a jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylové skupiny obsahující 1 až 8 atomů uhlíku.

Podstata postupu přípravy 1-(substituovaných pyridylamino)-lH-indol-5-yl substituovaných karbamátů výše uvedeného obecného vzorce Ia spočívá podle uvedeného vynálezu v tom, že zahrnuje:

(a) reakci sloučeniny obecného vzorce XV:

(XV) ve kterém X, Y, R_h R₂an mají stejný shora uvedený význam, s Ι,Γ-karbonyldiimidazolem za vzniku meziproduktu, který se zpracuje aminem obecného vzorce :

R4

ve kterém R₃ a R» mají stejný výše uvedený význam.

-4 CZ 283253 B6 (b) nebo reakci sloučeniny obecného vzorce XV:

HO

(XV) ve kterém X, Y, R_t, R₂ a n mají stejný výše uvedený význam, s isokyanátem obecného vzorce:

Ri-NCO ve kterém R» má stejný význam jako bylo uvedeno výše, za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ia, ve kterém X, Y, Rj, R₂, R» an mají stejný význam jako bylo uvedeno shora a R₃ znamená atom vodíku.

Ve výhodném provedení tohoto postupu se jako výchozí sloučenina použije sloučenina obecného vzorce XV připravená reakcí sloučeniny obecného vzorce Ib, ve které Z znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, se vhodným štěpícím činidlem, jako je kyselina bromovodíková, etherát bromidu boritého, trimethylsilyljodid nebo sodná sůl ethylmerkaptanu, přičemž sloučenina obecného vzorce Ib se získá:

(a) reakcí sloučeniny obecného vzorce IVa:

(IVa) ve kterém R_2a a Y mají výše uvedený stejný význam, s halogenpyridinem obecného vzorce:

Hal

(θ)η

-5 CZ 283253 B6 ve kterém:

X_a a n mají stejný výše uvedený význam, a

Hal znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, čímž se získá sloučenina obecného vzorce lb, ve které X_a Y, R_2a an mají stejný výše uvedený význam, Z znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku a R_la znamená atom vodíku, (b) takto získaná sloučenina obecného vzorce lb ve stupni (a) případně reaguje se vhodnou bazickou látkou, čímž se získá odpovídající anion, který potom reaguje s halogenidem obecného vzorce:

Ri_a-Hal ve kterém:

Ri_a znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, a

Hal je atom chloru, bromu nebo jodu, čímž se získá sloučenina obecného vzorce lb, ve které Z znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku a R_la znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, (c) sloučenina obecného vzorce lb získaná ve stupni (a), ve které R_2a znamená atom vodíku, se případně uvede do reakce se vhodnou bazickou látkou, čímž se získá odpovídající anion, který reaguje s dialkylsulfátem obecného vzorce:

Ri_a—OSO₂—ORi_a ve kterém R_[a znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, čímž se získá sloučenina obecného vzorce lb, ve které Z znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku a R_la znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku.

V popisu předmětného vynálezu jsou použity některé termíny které mají následující význam v celém popisu a v patentových nárocích.

Termínem alkylová skupina nebo nižší alkylová skupina se míní alkylová skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 8 atomů uhlíku. Jako příklad těchto alkylových skupin je možno uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, sekundární butylovou skupinu, terciární butylovou skupinu a pentylovou, hexylovou, heptylovou a oktylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem.

Termínem cykloalkylová skupina se míní cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku.

Termínem halogen se míní fluor, chlor, brom nebo jod.

Termínem arylová skupina se míní fenylová skupina případně substituovaná jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, atomy halogenů atrifluormethylovou skupinu.

-6CZ 283253 B6

Termínem heteroarylová skupina se míní heteroarylové skupiny, kterými jsou fúranylová skupina, thienylová skupina, pyrrolylová skupina nebo pyridinylová skupina.

V uvedeném popisu a v patentových nárocích náleží do rozsahu sloučenin uvedených jejich chemickým názvem nebo vzorcem všechny optické a geometrické stereo i somery, pokud tyto isomery existuji.

Postup přípravy těchto sloučenin podle předmětného vynálezu bude v dalším popsán podrobněji. Při detailním popisu těchto jednotlivých kroků je význam substituentů X, Y, R_h R₂, R₃, R4 a R₅a symbolu n stejný jako bylo uvedeno shora, pokud nebude výslovně uvedeno jinak, přičemž termín nižší znamená 1 až 8 atomů uhlíku v příslušné skupině, resp. 2 až 8 atomů tam, kde musí být minimálně dva atomy uhlíku.

Stupeň A:

Podle tohoto postupu se benzyloxyanilin, uvedený níže, nechá reagovat s NaNO₂ běžně známým postupem, přičemž se získá odpovídající diazoniová sloučenina a v další fázi se tento produkt redukuje chloridem cínatým SnCl₂, čímž se získá odpovídající hydrazinová sloučenina, a tato sloučenina se potom uvede do reakce s diethylacetalem propionaldehydu, čímž se připraví sloučenina obecného vzorce Π. Podrobnosti týkající se této poslední reakce (Fisherova indolová syntéza) je možno najít v publikaci: D. Keglevie a kol., Chem. Abstr. 56,4710h.

SnCl 2

----->

-7CZ 283253 B6

V případě přípravy 2-methylisomeru sloučeniny obecného vzorce II se výše uvedená reakce provádí v podstatě stejným způsobem jako je uvedeno výše, s tím rozdílem, že se místo diethylacetalu propionaldehydu použije acetonu.

Stupeň B:

Podle tohoto provedení se sloučenina obecného vzorce III, ve které R₂ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, uvede do reakce s hydroxylamin-O-sulfonovou kyselinou, což se provede běžně známým způsobem z dosavadního stavu techniky, za vzniku sloučeniny obecného 20 vzorce IV. Výchozí sloučenina obecného vzorce III, ve které R₂ znamená atom vodíku je buďto běžně dostupná na trhu, nebo je možno ji připravit běžnými metodami známými z dosavadního stavu techniky.

( III ) + h₂noso₃h

Stupeň C:

Podle tohoto postupu se sloučenina obecného vzorce IV nechá reagovat s hydrochloridem halogenpyridinu dále uvedeným způsobem, čímž se získá sloučenina obecného vzorce V.

-8CZ 283253 B6

Tato reakce se obvykle provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je například N-methyl-2pyrrolidon při teplotě v rozmezí od 20 do 200 °C.

(Híl - F, Cl, Br, I )

<°)_n ( V )

Stupeň D:

Sloučenina obecného vzorce V se ponechá reagovat se vhodnou bazickou látkou, jako je například hydrid sodný nebo t-butoxid draselný, přičemž získaný anion se potom uvede do reakce s halogenidem obecného vzorce

Rf-Hal ve kterém Rf znamená nižší alkylovou skupinu, aryl-nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkinylovou skupinu, nižší alkanoylovou skupinu, aryl-nižší alkanoylovou skupinu, heteroaryl-nižší alkylovou skupinu nebo heteroaryl-nižší alkanoylovou skupinu, a Hal znamená chlor, brom nebo jod, nebo s di- (nižší alkyl)-sulfátem obecného vzorce:

Rf-O-SOz-O-Rf ve kterém Rf znamená nižší alkylovou skupinu, což se provede běžným způsobem známým z dosavadního stavu techniky, a získá se sloučenina obecného vzorce VI.

-9CZ 283253 B6 nebo (V) + R/

Stupeň E:

Sloučenina obecného vzorce Via se ponechá reagovat s oxychloridem fosforečným a dimethylformamidem běžně známým způsobem známým z dosavadního stavu techniky, čímž se získá sloučenina obecného vzorce VII.

-10- ( VII )

Stupeň F:

Při tomto postupu se sloučenina obecného vzorce VII podrobí Wittigově reakci se sloučeninou obecného vzorce:

/ R« (C₆H₅)₃P = C\ r₇ ve kterém a R₇ každý nezávisle znamenají atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, přičemž tento postup se provede běžně známým způsobem z dosavadního stavu techniky a připraví se sloučenina obecného vzorce VIII, přičemž tato sloučenina se potom redukuje běžně známým způsobem z dosavadního stavu techniky v tomto oboru za vzniku sloučeniny obecného vzorce IX:

( IX )

- 11 CZ 283253 B6

Stupeň G:

Podle tohoto postupu se sloučenina obecného vzorce VII uvede do reakce s hydroxylaminem, což se provede běžně známým způsobem z dosavadního stavu techniky, a získá se odpovídající 5 oximová sloučenina, přičemž tato sloučenina se podrobí reakci s benzensulfonylchloridem, čímž se získá nitrilová sloučenina obecného vzorce X. Tento druhý stupeň se obvykle provádí ve vhodném rozpouštědlo, jako je například tetrahydrofuran nebo p-dioxan při teplotě v rozmezí od 60 do 100 °C.

Stupeň H:

K. přípravě dále uvedené sloučeniny obecného vzorce XI, ve které R₂ není atom vodíku nebo methylová skupina, je vhodné použít dále popsaného postupu.

- 12 CZ 283253 B6

Sloučenina obecného vzorce Va se uvede do reakce s chlormravenčanem ethylnatým, což se provede běžně známým způsobem podle dosavadního stavu techniky, čímž se získá ethylkarbamát obecného vzorce XII, přičemž v další fázi tohoto postupu se tato sloučenina podrobí zpracování podle jednoho nebo více stupňů E až G, čímž se připraví sloučenina obecného vzorce 5 ΧΙΠ. V další fázi tohoto postupu se sloučenina obecného vzorce ΧΠΙ hydrolyzuje běžně známým způsobem z dosavadního stavu techniky, přičemž vznikne sloučenina obecného vzorce XI.

( XII ) (O)_n

- 13 CZ 283253 B6

( XIII ) (O)

hydrogenolýza --------------► ( XI )

Stupeň I:

Podle tohoto postupu se sloučenina XIV získaná postupem podle některého z předchozích stupňů podrobí hydrogenolýze provedené běžným způsobem podle dosavadního stavu techniky, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XV:

- 14CZ 283253 B6

( XV ) (O)

V každém z výše uvedených stupňů A až I má molekula reakční látky na benzenovém kruhu připojenou benzyloxyskupinu. Ovšem stejné reakce je možno rovněž provést v podstatě stejným způsobem, jako bylo uvedeno výše s reakčními látkami s připojenými nižšími alkoxylovými skupinami místo benzyloxyskupiny na benzenovém kruhu, ovšem s tou podmínkou, že ve stupni I se použije štěpící reakce místo hydrogenolýzy. Tato štěpící reakce se provede běžným způsobem známým z dosavadního stavu techniky v tomto oboru, například za pomoci 48 % roztoku HBr, tribrometherátu boritého, trimethylsilyljodidu nebo sodné soli ethylmerkaptanu.

Stupeň J:

Podle tohoto postupu se sloučenina obecného vzorce XV uvede do reakce s 1, l’-karbonyldiimidazolem a výsledný reakční produkt se potom ponechá reagovat s aminem obecného vzorce:

kde R-3 a R4 mají stejný výše uvedený význam, což se provede běžně známým způsobem z dosavadního stavu techniky, a připraví se sloučenina I.

Obvykle se první stupeň provede v běžném rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran při teplotě místnosti. Druhý stupeň se obvykle provede přidáním vhodného množství požadovaného aminu v ledové kyselině octové k takto získané reakční směsi z prvního stupně.

- 15 CZ 283253 B6

V alternativním provedení, při kterém je požadována příprava sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém skupina R₃ znamená atom vodíku, se sloučenina obecného vzorce XV uvede do reakce s isokyanátem obecného vzorce:

R4-NCO následujícím způsobem :

(XV) + R4-----NCO ----------> (I) (R₃ není vodík) a získá se sloučenina obecného vzorce I, přičemž tato reakce se opět provede obvyklým způsobem.

Jak již bylo uvedeno, sloučeniny obecného vzorce I jsou vhodné jako léčiva pro léčení různých paměťových dysfunkcí charakterizovaných poklesem cholinergní funkce, jako je například Alzheimerova nemoc.

Účinnost těchto sloučenin při zmírňování těchto paměťových dysfunkcí je možno manifestovat na schopnosti těchto sloučenin inhibovat enzym acetylcholinesterázu a tím zvyšovat úroveň acetylcholinu v mozku.

Test na inhibování cholinesterázy.

Cholinesterázy se vyskytují v celém těle, to znamená jak v mozku tak v séru. Ovšem pouze distribuce acety Icholinesterázy (AChE) v mozku souvisí s centrální cholinergní inervací. Rovněž bylo zjištěno, že tato stejná inervace je oslabena u pacientů s Alzheimerovou nemocí. Podle uvedeného vynálezu byla zjištěna in vitro inhibice acetylcholinesterázové aktivity v corpus striatum u krys.

In vitro inhibice acetylchlolinesterázové aktivity v corpus striatum u krys.

Acetylcholinesteráza (AChE), která se někdy označuje jako skutečná nebo specifická cholinesteráza, se nachází v nen ových buňkách, v kosterním svalstvu, v hladkém svalstvu, v různých žlázách a v červených krvinkách. AChE je možno odlišit od jiných cholinesteráz substrátovými a inhibitorovými specificitami a regionální distribucí. Distribuce AChE v mozku zhruba odpovídá cholinergní inervaci a subfrakcionace vykazuje nejvyšší úroveň v nervových zakončeních.

Všeobecně se uvádí, že fyziologickou úlohou AChE je rychlá hydrolýza a inaktivace acétylcholinu. Inhibitory AChE vykazují značné cholinomimetické účinky v cholinergně inervovaných efektorech, přičemž tylo látky byly použity pro terapeutické účely pro léčení glaukomu, myastenie gravis a paralytického ilea. Ovšem poslední výzkumy ukázaly, že inhibitory AChE je možno rovněž výhodně použít pro léčení Alzheimerovy nemoci.

Podle uvedeného vynálezu byla použita dále uvedená metoda k testování cholinesterázové účinnosti. Tato metoda představuje modifikaci metody podle Ellmana a kol., viz Biochem. Pharmacol. 7, 88 (1961).

- 16CZ 283253 B6

Postup:

A. Reakční složky

1. 0,05 M fosfátový pufr, pH 7,2 (a) 6,85 g NaH₂PO₄.H₂O/l 00 mililitrů H₂O (b) 13,40 gNa₂HPO₄.7 H₂O/100 mililitrů H₂O (c) přidá se složka (a) ke složce (b) v takovém množství až hodnota pH dosáhne 7,2 (d) zředí se v poměru 1:10

2. Substrát v pufru (a) 198 miligramů acetylthiocholinchloridu (10 mM) (b) objem se upraví na 100 mililitrů za pomoci 100 mililitrů 0,05 M fosfátového pufru, pH 7,2 (reakční složka 1)

3. DTNB v pufru (a) 19,8 miligramu 5,5-dithiobisnitrobenzoové kyseliny (DTNB) (0,5 mM) (b) objem se upraví na 100 mililitrů pomocí 0,05 M fosfátového pufru, pH 7,2 (reakční složka 1).

4. Vytvoří se 2 mM zásobní roztok testované látky ve vhodném rozpouštědle a objem se upraví pomocí 0,5 mM DTNB (reakční složka 3). Léčivé látky se postupně zředí (1:10) tak, aby konečná koncentrace (v kyvetě) byla 10⁴ M atestuje se účinnost. V případě, že je látka aktivní, potom se stanoví hodnota IC₅o z inhibíční účinností dosažené s postupně upravovanými koncentracemi.

B. Tkáňový přípravek

Krysy druhu Wistar byly usmrceny, potom jím byl rychle vyjmut mozek, přičemž byl oddělen corpus striata a dále následovalo zvážení a homogenizování tohoto orgánu v 19 objemech (přibližně 7 miligramů proteinů/mililitr) 0,05 M fosfátového pufru o hodnotě pH 7,2, přičemž bylo použito Potter-Elvehjemova homogenizéru. Potom bylo 25 mikrolitrů alikvótního podílu homogenátu přidáno do 1,0 mililitru vehikula nebo k testované sloučenině o různých koncentracích a potom byla prováděna předběžná inkubace po dobu 10 minut při teplotě 37 °C.

C. Test

Účinnost enzymu byla měřena pomocí spektrofotometru Beckman DU-50. Tuto metodu je možno použít pro stanovení hodnot IC₅₀ a pro měření kinetických konstant.

Nastavení přístroje:

Kinetics Soft-Pac Module #598273(10)

Program #6 Kindata:

Zdroj - Vis

Vlnová délka - 412 nm

Sipper- žádný

Kyvety - 2 mililitrové kyvety v autodávkovači po 6 kusech

Slepý pokus - 1 pro každou koncentraci substrátu

Časový interval - 15 sekund (15 nebo 30 sekund pro kinetické charakteristiky)

Celkový čas - 5 minut (5 nebo 10 minut pro kinetické charakteristiky)

- 17CZ 283253 B6

Plot - ano

Spán - autoscale

Směrnice - stoupající

Výsledky - ano (dané směrnicí)

Factor - 1

Reakční složky byly přidány do kyvety pro slepý pokus a pro kyvetu se vzorkem následujícím způsobem:

Slepý pokus: 0,8 mililitru fosfátový pufr/DTNB

0,8 mililitru pufr/substrát

Kontrolní pokus: 0,8 mililitru fosfátový pufr/DNTB/enzym

0,8 mililitru fosfátový pufr/substrát

Pokus s léčivem: 0,8 mililitru fosfátový pufr/DNTB/léčivo/enzym

0,8 mililitru fosfátový pufr/substrát

Hodnoty ze slepého pokusu byly stanovovány pro každý pokus z toho důvodu, aby byla provedena kontrola neenzymatické hydrolýzy substrátu, přičemž tyto hodnoty byly automaticky odečítány pomocí kindata programu nastaveném na kinetice soft-pac modulu. Pomocí tohoto programu byla rovněž vyhodnocena rychlost změny absorbance pro každou kyvetu.

Stanovení hodnot IC₅₀:

Koncentrace substrátu byla 10 mM, přičemž při provádění testu bylo provedeno zředění 1:2, takže konečná dosažená koncentrace byla 5 mM. Koncentrace DNTB byla 0,5 mM, přičemž při provádění testu byla podobně po zředění konečná koncentrace 0,25 mM.

směrnice kontrolní - směrnice léčiva % inhibice = -------------------------------- x 100 směrnice kontrolní

Hodnota IC₅₀ byly vypočteny z log-probitové analýzy.

Výsledky tohoto testu pro některé sloučeniny podle uvedeného vynálezu a pro physostigmin (referenční sloučenina) jsou uvedeny v následující tabulce č. 1.

Tabulka 1

Sloučenina	Inhibiční koncentrace AChE v mozku (μΜ)
1 -(propyl-4-pyridylamino)-l H-indol-5-ylmethylkarbamát	0,0023
(S)—(—)—1—(propyl—4—pyridiny l)— amino)-1 H-indol-5-yl-1 -fenylethyl-karbamát	30,21
Physostigmine	0,006

- 18 CZ 283253 B6

Užitečnost sloučenin podle vynálezu je dále demonstrována na schopnosti těchto sloučenin obnovit cholinergně poškozenou paměť na orientačním testu (neboli na testu schopnosti vyhnout se vstupu do tmavého prostoru).

Test na schopnost vyhnout se vstupu do tmavé komory (neboli test na orientaci).

Při provádění tohoto testu byly myši zkoušeny na jejich schopnost zapamatovat si nepříjemný stimul po dobu 24 hodin. Myši byly umístěny do prostředí, které mělo temnou komoru, přičemž silné zářivkové světlo je nutilo postupovat do této tmavé komory, kde dostaly elektrický šok prostřednictvím kovové desky umístěné na podlaze. Tato zvířata byla potom vyjmuta z tohoto testovacího zařízení, přičemž potom byla tato zvířata znovu testována po 24 hodinách na schopnost zapamatovat si elektrický šok.

Jestliže byl těmto zvířatům podáván scopolamin, což je anticholinergická látka, která je známá tím, že způsobuje zhoršení paměti, předtím, než byla tato zvířata původně vpuštěna do testovací komory, potom tato zvířata znovu vstupovala do tmavé komory krátce poté, co byla vpuštěna do tohoto testovacího zařízení po 24 hodinách. Tento účinek scopolaminu byl blokován účinnými sloučeninami podle uvedeného vynálezu, což se projevilo vtom, že se zvětšil interval, kdy zvířata znovu vstupovala do tmavé komory.

Tyto výsledky účinných sloučenin podle vynálezu byly vyjádřeny jako procentuální podíl zvířat ve skupině, u nichž byl účinek scopolaminu blokován, což bylo prokázáno zvětšeným intervalem mezi okamžikem umístění těchto zvířat do testovací komory a okamžikem opětného vstupu do temné komory.

Výsledky tohoto testu pro některé sloučeniny podle uvedeného vynálezu a výsledky dosažené s pilocarpinem (jako referenční sloučeninou) jsou uvedeny v následující tabulce č. 2.

Tabulka 2

Sloučenina	Dávka (mg/kg tělesné hmotnosti)	% zvířat s obnovením deficitní paměti způsobené scopolaminem
l-(propyl)-4-pyridinylamino)-lH-indol- 5-yl-methykarbamát	0,35	21
Tacrine	0,63	13
Pilocarpine	5,0	13

Účinná množství sloučenin podle uvedeného vynálezu mohou být podávána pacientům libovolným způsobem, jako je například orální podávání ve formě kapslí nebo tablet, parenterální podávání ve formě sterilních roztoků nebo suspenzí, a v některých případech je možno tyto látky podávat intravenózně ve formě sterilních roztoků. Volná báze konečných produktů, i když je sama o sobě účinná, může být připravována a podávána ve formě své farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, neboť v této formě jsou uvedené sloučeniny stabilnější, jsou vhodnější pro krystalování, mají lepší rozpustnost a podobně.

Mezi kyseliny, které je možno použít pro přípravu farmaceuticky přijatelných adičních solí odvozených od sloučenin podle uvedeného vynálezu, je možno zařadit anorganické kyseliny,

- 19 CZ 283253 B6 jako je například ky selina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a kyselina chloristá, a rovněž tak je možno použít organických kyselin, jako je například ky selina vinná, kyselina citrónová, kyselina octová, kyselina jantarová, kyselina maleinová, kyselina fumarová a kyselina šťavelová.

Účinné sloučeniny podle uvedeného vynálezu mohou být podávány orálně, jako například společně s inertním ředidlem nebo s jedlou nosičovou látkou, nebo je možno tyto látky zapouzdřit do želatinových kapslí, neboje rovněž možno tyto sloučeniny stlačit do formy tablet. Pro účely orálního terapeutického podávání mohou být účinné sloučeniny podle uvedeného 10 vynálezu přimíchávány do libovolného vehikula a použity ve formě tablet, pastilek, kapslí, elixírů, suspenzí, sirupů, oplatek, žvýkacích gum a podobně. Tyto prostředky mohou obsahovat přinejmenším 0,5 % účinné sloučeniny, přičemž ovšem se toto množství může měnit v závislosti na konkrétní použité formě. Obvykle se toto množství pohybuje v rozmezí od 4 % do 70 % hmotnostních dané látky na jednu jednotku. Množství účinné látky v těchto prostředcích je 15 takové, aby byla získána vhodná dávková forma. Ve výhodném provedení podle vynálezu se tylo prostředky a přípravky připraví tak, aby orální dávková jednotková forma obsahovala 1,0 až 300 miligramů účinné látky.

Tyto tablety, pilulky, kapsle, pastilky a podobné jiné formy mohou rovněž obsahovat další 20 následující složky: pojivo, jako je například mikrokrystalická celulóza, tragakantové klé nebo želatina; vehikulum, jako je například škrob nebo laktóza; dezintegrační činidlo, jako je například alginová kyselina. Primogel, kukuřičný škrob a podobné jiné látky; mazivo, jako je například stearát hořečnatý- nebo Sterotex; látka podporující polykání, jako je například koloidní oxid křemičitý; a sladidlo, jako je například sacharóza nebo sacharin, přičemž tyto látky je 25 možno přidávat společně s aromatizačním činidlem, jako je například peprmint, salicylát methylnatý nebo pomerančové aroma. V případě, že dávkovači formou je kapsle, potom může připravovaný prostředek kromě látek výše uvedeného typu obsahovat rovněž kapalnou nosičovou látku, jako je například mastný olej. Ostatní dávkovači formy mohou obsahovat jiné další látky, které modifikují formu připravované dávkové jednotky, jako například látky, které modifikují 30 povlak. Takže například tablety nebo pilulky mohou být opatřeny povlakem cukru, šelaku nebo jinou látkou. Sirupy mohou kromě účinné látky obsahovat sacharózu jako sladidlo a dále mohou obsahovat konzervační přísady, barviva, pigmentační přísady a chuťové přísady. Látky, které se používají při přípravě těchto různých prostředků, musí být farmaceuticky čisté a netoxické v používaných množstvích.

Například je možno uvést, že v případě parenterálního terapeutického podávání mohou být účinné látky podle uvedeného vynálezu vpravovány do roztoků nebo suspenzí. Tyto prostředky obsahují přinejmenším 0,1 % účinné látky, ovšem toto množství se může pohybovat v rozmezí od 0,5 do 30 % hmotnostních. Množství účinné látky v těchto prostředcích je takové, aby byl 40 připraven prostředek se vhodnou dávkou účinné sloučeniny. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se prostředky a přípravky připraví takovým způsobem, aby parenterální dávka obsahovala účinnou látku v množství v rozmezí od 0,5 do 100 miligramů.

Roztoky nebo suspenze mohou rovněž obsahovat následující látky: sterilní ředidlo, jako je 45 například voda pro injekce, solný roztok, netuhnoucí oleje, polyethylen glykoly, glycerin, propylenglykol nebo jiná další syntetická rozpouštědla; antibakteriální činidla, jako je například benzylalkohol nebo methylparabeny; antioxidační činidla, jako je například kyselina askorbová nebo hydrogensiřičitan sodný; chelatační činidla, jako je například kyselina ethylendiamintetraoctová; pufry jako jsou například acetáty, citronany nebo fosfáty, a dále činidla pro úpravu 50 tonicity, jako je například chlorid sodný nebo dextróza. Parenterální prostředky mohou byt ve formě injekcí najedno použití nebo ampulek s vícenásobnými dávkami, které jsou zhotoveny ze skla nebo z plastické látky.

-20CZ 283253 B6

Jako konkrétní příklad sloučenin podle uvedeného vynálezu je možno uvést následující látky:

l-(propyl—4-pyridinylamino)-lH-indol-5-yl-methylkarbamát; l-(propyM-pyridinylamino)-lH-indol-5-yl-ethylkarbamát;

l-(propyl—4-pyridinylamino)-l H-indol-5-yl-propylkarbamát;

l-(propyl-4-pyridinylamino)-lH-indol-5-yl-isopropylkarbamát; l-(propyl-4-pyridinylamino)-lH-indol-5-yl-butylkarbamát; l-(propyl-4-pyridinylamino)-lH-indol-5-yl-cyklohexylkarbamát; l-(propyl-4-pyridinylamino)-lH-indol-5-yl-fenylmethylkarbamát;

l-(propyl—4-pyridinylamino)-l H-indol-5-yl-2-fenylethylkarbamát;

(S)—(—)— 1 -(propyM—pyridiny lamino)-1 H-indol-5-yl-1 -fenylethylkarbamát; l-[(3-fluor—1—pyridinyl)propylamino]-lH-indol-5-yl-methylkarbamát; l-[(3-fluor—4—pvridinyl)propylamino]-lH-indol-5-yl-butylkarbamát; l-[(3-fluoro-4-pyridinyl)propylamino]-lH-indol-5-yl-heptylkarbamát;

l-(methyM-pyridinylamino)-l H-indol-5-yl-butylkarbamát;

l-( methyl—4-pyridinylamino)-lH-indol-5-yl-methylkarbamát;

1-(methyl—4-pyridinylamino)-lH-indol-5-yl-fenylmethylkarbamát;

3-methyl-l-(propyl—4-pyridinylamino)-lH-indol-5-yl-methylkarbamát;

1—[(3—fluor-—4-pyridinyl)propylamino]-3-methyl-lH-indol-5-yl-methylkarbamát;

3-methyl-l-(propyl—4- pyridinylamino)-lH-indol-5-yl-butylkarbamát;

l-[(3-fluor—4-pyridinyl)propylamino]-3-methyl-lH-indol-5-yl-butylkarbamát; l-(propyl—4-pyridinylamino)-lH-indol-5-yl-heptylkarbamát;

l-(propyl-4-pyridinylamino)-lH-indol-5-yl-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolinylkarbamát; l-(propyl-4-pyridinylamino)-lH-indol-5-yl-piperidinylkarbamát;

l-(propyl—4-pyridinylamino)-lH-indol-5-yl-4-chlorfenylmethylkarbamát;

l-(propyl-4-pyridinylamino)-lH-indol-5-yl-dimethylkarbamát; l-[(3-fluor—4-pyridinyl)propylamino]-3-methyl-lH-indol-5-yl-heptylkarbamát; l-[(3-fluor—4-pyridinyl)propylamino]-3-methyl-lH-indol-5-yl—fenylmethylkarbamát; l-[(3-fluor—4—pyridinyl)propylamino]-3-methyl-lH-indol-5-yl-l,2,3,4-tetrahydro-230 isochinolinylkarbamát;

3-methyl-l-(propyl—1—pyridinylamino)-lH-indol-5-yl-heptylkarbamát; 3-methyl-l-(propyl-4-pyridinylamino)-lH-indol-5-yl-l,2,3,4-tetrahydro-2isochinolinylkarbamát;

3-methyl-l-(propyl—4-pyridinylamino)-lH-indol-5-yl-fenylmethylkarbamát;

l-[methyl(3-methyl—4-pyridinyl)amino]-lH-indol-5-yl-methylkarbamát;

l-(methyl-4-pyridinylamino)-lH-indoI-5-yl-4-fenylpiperazin-l-yl-karbamát; l-(methyl—4-pyridinylamino)-lH-indol-5-yl-morfolin-4-yl-karbamát; l-(propyl-4-pyridinylamino)-lH-indol-5-yl-methylkarbamát-N-oxid; l-(methyl-4-pyridinylamino)-5-fenylmethoxy-lH-indol;

l-(methyl—4-pyridinylamino)-l H-indol-5-ol;

3-methyl-l-(propyl—4-pyridinylamino)-lH-indol-5-ol;

3-methyl-5-(fenylmethoxy)-l-(4-pyridinylamino)-lH-indol;

3-methyl-5-(fenylmethoxy)-l-(propyl—4-pyridinylamino)-lH-indol; l-[(3-fluor—4-pyridinyl)propylamino]-3-methyl-5-(fenylmethoxy)-lH-indol;

l-[(3-fluor—4-pyridinyl)propylamino]-3-methyl-l H-indol-5-ol;

3-methyl-l-(4-pyridinylamino)-lH-indol-5-ol;

-(3-methy 1—4—pyr i d i ny I am ino)-5-fenylmethoxy-1 H-indol; l-[methyl(3-methyl—4-pyridinyl)amino]-5-fenylmethoxy-lH-indol; l-[methyl(3-methyl—4-pyridinyl)amino]-lH-indol-5-ol;

l-(methyl-4-pyridinylamino)-5-fenylmethoxy-l H-indol-3-karboxaldehyd; 3-kyano-l-(methyl—l-pyridinylamino)-5-fenylmethoxy-l H-indol; l-(2-fenylethyl—4-pyridinylamino)-lH-indol-5-ol, a l-(2-propinyl—4-pyridinylamino)-5-fenylmethoxy-l H-indol.

Příklady provedení wnálezu

1-(substituované pyridylamino)-lH-indol-5-yl substituované karbamáty podle vynálezu, postup jejich přípravy a meziprodukty tohoto postupu budou v dalším podrobně objasněny s pomocí konkrétních příkladů, které jsou ovšem pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu.

Příklad 1

5-fenylmethoxy-l H-indol-l-amin

Podle tohoto postupu byl k 5-fenylmethoxindolu (50 gramů) ve 300 mililitrech dimethylformamidu při teplotě ledové lázně přidán rozemletý hydroxid draselný (62,72 gramu). Potom byla po částech přidávána kyseliny hydroxylamin-O-sulfonová (32,93 gramu), přičemž teplota reakční směsi byla udržována pod 20 °C. Po dokončení tohoto přídavku byla takto získaná reakční směs promíchávána po dobu asi 1 hodiny, načež byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou a usušena /nasyc. NaCI, bezvodý MgSO?. Po filtraci bylo rozpouštědlo odpařeno. Byl získán olej /71 g/, který byl eluován dichlormethanem na silikagelovém sloupci metodou HPLC. Požadované frakce byly koncentrovány. Bylo získáno 21,15 g pevného produktu. Z tohoto množství byly 3 g triturovány etherem za vzniku 2,4 g pevné látky teploty tání 126 - 128 °C.

Analýza:

Vypočteno pro C₁₅H₁₄N_:O: 75,60 %C 5, 92 % H 11,76%N

Nalezeno: 75,54 % C 5,97 % H 11,87%N

Příklad 2

5-fenylmethoxy-l-(4-p}TÍdinylamin)-lH-indol

K 250 ml N-methyl-2-pyrrolidonu bylo přidáno 29,7 g 5-/fenylmethoxy/-lH-indol-l-aminu a roztok byl zahřát na 80 °C. Potom byl po částech dávkován 4-chlorpyridinhydrochlorid /20, 55 g/. Vzniklá reakční směs byla pak míchána tři hodiny, potom byla ochlazena, vlita do vody, alkalizována vodným roztokem uhličitanu sodného a extrahována toluenem. Vodněorganická směs byla zfiltrována a byla získána pevná látka /39 g/. Ta byla triturována etherem. Bylo získáno 27 g pevné látky. 3 g tohoto materiálu byly eluovány 5 % směsí methanol/dichlormethan na silikagelovém sloupci metodou HPLC. Požadované frakce byly koncentrovány. Bylo získáno 2,5 g pevné látky teploty tání 143 - 145 °C.

Anylýza:

Vypočteno pro C₂₀H₁₇N₃O: 76,17 %C 6,44 % H 13,32 %N

Nalezeno: 75,82 % C 5,43 % H 13,21 %N

Příklad 3 l-(4-pyridinylamin)-l H-indol-5-ol

K 0,8 g palladia na uhlíku v 10 ml absolutního ethanolu byl přidán roztok 5-/fenyImethoxy-l/4-pyridinamino/-lH-indolu /4.0 g/ v 240 ml absolutního ethanolu. Hydrogenace byla provedena v Parrově přístroji při 50 °C po dobu 4 hodiny při tlaku 345 kPa H₇. Směs byla ochlazena a filtrována, filtrát byl koncentrován a bylo získáno 4,2 oleje. Ten byl eluován ethylacetátem na silikagelovém sloupci metodou HPLC. Požadované frakce byly koncentrovány. Bylo získáno 3,72 g oleje. Tento materiál byl eluován 10 % směsí methanol/dischlormethan na silikagelovém sloupci metodou HPLC. Požadované frakce byly koncentrovány. Byla získána pěna /1,8 g/, která byla rekrystalována z ethylacetátu za vzniku pevné látky /1,5 g/ teploty tání 232 - 234 °C.

Analýza.

Vypočteno pro C13H11N3O: 69,32 % C 4,92 % Η 18,66 % N

Nalezeno: 69,16 %C 4,76 % H 18,52%N

Příklad 4 l-(methyl-4-pyridinylamin)-5-fenylmethoxy-l H-indol hydrochlorid

5-(fenylmethoxy)-l-(4-pyridinylamin)-lH-indol /25 g/ byl zvolna přidáván k ledem chlazenému roztoku terc-butoxidu draselného /11 g/ v250 g tetrahydrofuranu. Po vzniku aniontu byl pomalu přidán roztok dimethylsulfátu /12 g/ v 25 ml tetrahydrofuranu. Reakční teplota byla udržována na hodnotě do 10 °C. Po 1 hodině byla reakční směs míchána s vodou a extrahována etherem.

Organická vrstva byla promyta vodou, nasycena roztokem chloridu sodného a potom usušena /bezvodý síran horečnatý/, filtrována a koncentrována. Vznikla pevná látka /28 g/. Tato látka byla eluována na oxidu křemičitém 5 % methanolem v dichlormethanu metodou HPLC za vzniku 22 g pevné látky teploty tání 118 - 121 °C. Byl připraven analytický vzorek převedením 1,5 g na hydrochlorid v methanol/etheru. Bylo získáno 1,5 g krystalů o teplotě tání 235 - 236 °C /za rozkladu/.

Analýza:

Vypočteno pro C₂₁H₂₀ClN₃O: 68,94 %C 5,51 %H 11,49%N

Nalezeno: 68,60 % C 5,50 % H 11,28%N

Příklad 5 l-(methyl-4-pyridinylamin)-lH-indol-5-ol

Roztok l-/methyl-4-pyridinylamin/-5-fenylmethoxy-lH-indolu /9 g/ v 250 ml ethanolu obsahující 0,6 g 100 palladia na aktivovaném uhlíku byl hydrogenován při 345 kPa a 50 °C po dobu 3 hodiny v Parrově hydrogenačním přístroji. Po ochlazení byla směs fdtrována přes Celit a koncentrována. Zbytek byl eluován na kysličníku křemičitém 5% methanolem v dichlormethanu metodou sloupcové chromatografie. Bylo získáno 6,2 g pevné látky. 3 g toho materiálu byly rekrystalovány z acetonitrilu za vzniku 2,6 g pevné látky teploty tání 191 až 193 °C. Po další krystalizaci z acetonotrilu bylo získáno 2,2 g krystalů teploty tání 192 - 193 °C.

Analýza:

Vypočteno pro C14H13N3O: nalezeno:

70,27 % C 5,48 % Η 17,57 % N

69,96 % C 5,39 % Η 17,53 % N

-23 CZ 283253 B6

Příklad 6 l-/methyl-4-pyridinylamin/-l H-5-indolyl methylkarbamát

K roztoku l-/methyl—l—pyridinylamin/-lH-indol-5-olu /2,5 g/ v 75 ml tetrahydrofuranu obsahujícímu drcený uhličitan draselný /2 g/ byl přidán methylisokyanát /0,72 g/. Reakční směs byla míchána 3 hodiny při teplotě místnosti. Potom byla zfiltrována a koncentrována. Zbytek byl eluován na oxidu křemičitém ethylacetátem metodou sloupcové chromatografie. Bylo získáno 3,1 g pevné látky. Ta byla dále eluována na oxidu křemičitém 5% metanolem v dichlormetanu metodou HPLC. Výtěžek činil 2,6 g pevné látky teploty tání 186 - 188 °C. Byla provedena rekrystalizace z 20% methanolu v etheru a byl získán produkt /1,6 g/ teploty tání 186 - 188 °C.

Analýza:

Vypočteno pro C₁₆H₁₆N₄O₂: 64,85 % C 5,44 % H 18,91 %N

Nalezeno: 64,85 % C 5,58 % H 18,73 %N

Příklad 7

1-methyl—4-pyridinylamin/-lH-5-indolyl butylkarbamát hydrochlorid

Butylisokyanát /1,2/g byl přidán k roztoku l-/methyl-4-pyridinylamino/-lH-indol-5-olu /2,5 g/ v 75 ml tetrahydrofuranu obsahujícímu uhličitan draselný /drcený, 2 g/. Reakční směs byla míchána 20 hodin při teplotě místnosti, potom byla zfiltrována a koncentrována. Zbytek byl eluován na oxidu křemičitém ethylacetátem metodou sloupcové chromatografie. Výtěžek činil 3,7 g pevné látky teploty tání 108 - 111 °C. Tato látka byla převedena na hydrochlorid v methanol/etheru. Bylo získáno 3,3 g krystalické látky teploty tání 232 - 234 °C /rozklad/.

Analýza:

Vypočteno pro C_i9H₂₂N₄O₂.HC1: 60,87 % C 6,18 %H 14,95 %N

Nalezeno: 60,89 %C 6,34 % H 14,88 %N

Příklad 8 l/methyl-4-pyridinylamin/-lH-5-indolyl-fenylmethylkarbamát

Benzylisokyanát /1,7 g/ byl přidán k roztoku 1-/methyM—pyridinylamin/-lH-indol-5-olu /2,5 g/ v 75 ml tetrahydrofuranu obsahujícího uhličitan draselný /drcený, 3 g/. Směs byla míchána 3 hodiny při teplotě místnosti, potom byla filtrována a zahuštěna. Zbytek byl eluován na oxidu křemičitém metodou sloupcové chromatografie ethylacetátem. Výtěžek činil 3,8 g pevné látky. Ta byla rekrvstalována z acetonitrilu. Bylo získáno 3,2 g krystalické látky teploty tání 179 - 181 °C.

Analýza:

Vypočteno pro C₂₂H₂₀N₄O₂: 70,95 % C 5,41 % H 15,05 % N Nalezeno: 70,67 % C 5,35 % H 15,12 %N

-24 CZ 283253 B6

Příklad 9 l-/propyl-4-pyridinylamin/-5-fenylmethoxy-lH-indol maleát

K terc-butoxydu draselnému /2,8 g/ v 20 ml tetrahydrofuranu ochlazenému na teplotu ledové lázně byl po kapkách přidán roztok 5-fenylmethoxy-l-/4-pyridinylamino/-lH-indolu /6,5 g/ v 60 ml tetrahydrofuranu. Tato reakční směs byla míchána 10 minut, potom byl po kapkách přidán roztok 1-brompropanu /3,08 g/ v 10 ml tetrahydrofuranu. Reakce se pak nechala proběhnout tři hodiny při teplotě místnosti. Potom byla směs nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou a usušena /nasyc. NaCI, bezvodý MgSOV. Po filtraci bylo odstraněno rozpouštědlo, byl získán olej /8,5 g/, který byl eluován na silikagelu metodou HPLC etylacetátem. Požadované frakce byly zahuštěny a poskytly olej /5,5 g/. Tento produkt byl rozpuštěn v methanolu a okyselen methanolovým roztokem kyseliny maleinové. Po zředění etherem vznikla sraženina, 1 g pevné látky teploty tání 118-119 °C.

Analýza:

Vypočteno pro C23H23N3O.C4H4O: 68,48 % C 5,75 % H 8,87 % N Nalezeno: 68,29 % C 5,72 % H 8,86 %N

Příklad 10 l/propyl-4-pyridinylamin/-lH-indol-5-ol

K. 0,3 g 10% Pd/C v 10 ml absolutního ethanolu byl přidán 5-fenylmethoxy-l-/propyl-4pyridinylamin/-lH-indol /3 g/ v 240 ml ethanolu. Hydrogenace byla provedena vParrově přístroji po dobu 48 hodin při teplotě 50 °C a tlaku 345 kPa H₂. Reakční směs byla potom filtrována, filtrát zahuštěn a tak bylo získáno 2,2 g oleje. Ten byl eluován 5 % směsí methanoldichlormethan na silikagelovém sloupci metodou HPLC. Požadované frakce byly koncentrovány a poskytly pevnou látku /1,8 g/, která byla překrystalována z methanol/etheru /1:1/. Byl získán produkt, 1,6 g teploty tání 214 - 216 °C.

Analýza:

Vypočteno pro C16H1-N3O: 71,89 %C 6,41 %H 15,72 %N

Nalezeno: 71,78 %C 6,41 %H 15,61 %N

Příklad 11 /propyl—4—pyridínylamin/-l H-5-indoIyI-methylkarbamát

K 2,5 g l-/propyW—pyridinylamin/-lH-indol-5-olu v 30 ml tetrahydrofuranu byl přidán uhličitan draselný /drcený, 1,3 g/ a potom methylisokyanát /0,56 ml/. Reakce se nechala probíhat půl hodiny. Reakční směs byla potom zfiltrována a filtrát zahuštěn. Bylo získáno 2,9 g pevné látky, která bylo dále eluována 5% methanolem v dichlormethanu v silikagelovém sloupci metodou HPLC. Požadované frakce byly zahuštěny. Vzniklá pevná látka /2,7 g/ byla rekrystalována z isopropyletheru. Výtěžek činil 1,8 g pevné látky teploty tání 158 - 159 °C.

Analýza:

Vypočteno pro C₁₈H₂oN₄0₂: 66,65 % C 6,22 % H 17,27 %N

Nalezeno: 66,83 % C 6,10 %H 17,18 %N

-25 CZ 283253 B6

Příklad 12 l-/propyl-4-pyridinylamin/-l H-5-indolyl-ethylkarbamát hydrochlorid

Ethylisokyanát /1 g/ byl přidán k roztoku l-/propyl-4-pyridinylamin/-lH-indol-5-olu/ 3,3 g v 75 ml tetrahydrofuranu obsahujícího uhličitan draselný /drcený, 2 g/.Reakční směs byla míchána 20 hodin při teplotě místnosti, pak byla zfiltrována a filtrát byl zahuštěn. Zbytek byl eluován na oxidu křemičitém metodou sloupcové chromatografie. Bylo získáno 4,5 g pevného produktu teploty tání 139 - 141 °C. Ten byl převeden na hydrochlorid v methanol/etheru. Vznikla krystalická látka /4,3 g/ teploty tání 209 - 211 °C /rozklad/.

Analýza:

Vypočteno pro C19H22N4O2.HCI: 60,87 % C 6,18 %H 14,95 %N

Nalezeno: ' 60,81 %C 6,16 %H 14,84 %N

Příklad 13

1-/pro pyl—4—pyridinylamin/-lH-indoI-5-yl-propylkarbamát

K roztoku l-/propyl—4—pyridinylamin/-lH-indol-5-olu /2,1 g/ v 50 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno 1,3 g drceného uhličitanu draselného. Potom byl přidán propylisokyanát /0,67 g/ a reakční směs byla potom míchána 2 hodiny. Potom byla zfiltrována a zahuštěna. Vznikl olej /2,8 g/, který byl eluován 5% směsí methanol/dichlormethan v silikagelovám sloupci metodou HPLC. Požadované frakce byla zahuštěny. Byl získán olej, který stáním přešel na pevnou látku /2,5 g/, teplota tání 120 - 122 °C.

Analýza:

Vypočteno pro C20H74N4O2: 68,16 % C 6,86 % H 15,90 % N

Nalezeno: ' ' 67,87 % C 6,89 %H 15,93%N

Příklad 14 /propyl^4-pyridinylamin/-l H-5-indolyl-isopropylakarbamát

K. roztoku l-/propyl—4-pyridinylamin/-lH-5-indolu /2,1 g/ v 50 ml tatrahydrofuranu byla přidán uhličitan draselný /drcený, 1,3 g/. Potom byl přidán isopropylisokyanát /0,67 g/ a reakční směs byla míchána 4 hodiny. Směs byla zfiltrována a filtrát byl zahuštěn. Bylo získáno 3,2 g pevné látky. Ta byla eluována 5% směsí methanol/dichlormethan v silikagelovém sloupci metodou HPLC. Požadované frakce byly zahuštěny. Byl získán olej, který stáním přešel na pevnou látku /2,7 g/, teploty tání 131 -133 °C.

Analýza:

Vypočteno pro C20H24N4O2: 68,16 % C 6,86 % H 15,90 % N

Nalezeno: ’ 68,16 %C 6,84 % H 15,84 %N

Příklad 15

-/propyl-4-pyridinylamin/-l H-5-indolyl-butylkarbamát hydrochlorid

Butylisokyanát /1,3 g/ byl přidán k roztoku l-/propyM-pyridinylamino/-lH-5-indolu /3,3 g/ v 75 ml tetrahydrofuranu obsahujícím uhličitan draselný /drcený, 2 g/. Směs byla míchána

-26CZ 283253 B6 hodin při teplotě místnosti, potom byla zfiltrována a filtrát byl zkoncentrován. Zbytek byl eluován na oxidu křemičitém ethylacetátem metodou sloupcové chromatografie. Bylo získáno 5 g olejovitého produktu. Tento materiál byl převeden na hydrochlorid v methanol/etheru. Vznikly 4 g krystalického produktu teploty tání 178 - 180 °C.

Analýza:

Vypočteno pro C₂₁H_;6N₄O₂.HC1: 62,60 % C 6,75 % H 13,91 % N

Nalezeno: 62,52 % C 6,71 % H 13,84 % N

Příklad 16 l-/propyl—4-pyridinylamin/-lH-5-indolyl-heptylkarbamát

K l-/propyW—pyridinylamin/-lH-5-indolu /2,5 g/ v 50 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno 1,83 g Ι,Γ-karbonyldiimidazoIu /1,83 g/, po částech. Reakce probíhala 24 hodin. Do této směsi byla přidána ledová kyselina octová /2,15 ml/ a potom roztok heptylaminu /1,45 ml/ v tetrahydrofuranu, který reagoval s 0,56 ml kyseliny octové. Reakční směs byla pak míchána 21 hodin. Pak byla směs zředěna vodou, zalkalizována bikarbonátem sodným a extrahována 20 ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou a usušena /nasycený NaCl, bezvodý MgSO/. Po filtraci bylo odpařeno rozpouštědlo. Byl získán olej /4,6 g/, který byl eluován 5% směsí methanol/dichlormethan na silikagelovém sloupci metodou HPLC. Požadované frakce byly zahuštěny. Vznikl olejovitý produkt /2,8 g/, který byl dále rozpuštěn v 50 ml pentan/etheru /1:1/. Roztok byl zkoncentrován na 15 ml. Z roztoku se vyloučily krystaly. Bylo získáno 1,0 g 25 produktu teploty tání 83 - 85 °C.

Analýza:

Vypočteno pro C₂₄H₅₂N₄O₂: 70,56 % C 7,90 %H 13,72 %N

Nalezeno: 70,33 % C 7,69 %H 13,63 %N

Příklad 17 l-/propyl-4-pyridinylamin/-lH-5-indolyl-cyklohexylkarbamát hydrochlorid

Cyklohexylisokyanát /1.7 g byl přidán k roztoku l-/propyl-4-pyridinylamin/-lH-5-indolu /3,3 g/ v 75 ml tetrahydrofuranu obsahujícího uhličitan draselný /drcený, 2 g/. Reakční směs byla míchána 20 hodin za teploty místnosti. Potom byla zfiltrována a filtrát byl zkoncentrován. Zbytek byl eluován na oxidu křemičitém ethylacetátem metodou sloupcové chromatografie. Bylo 40 získáno 5g pevného produktu teploty tání 167 - 169 °C. Vzniklá látka byla potom znovu eluována na oxidu křemičitém ethylacetátem metodou HPLC. Vznikly 3,8 g pevného produktu teploty tání 167 - 170 °C. Produkt byl v methanol/etheru převeden na hydrochlorid. Bylo získáno 3,9 g práškovitého produktu teploty tání 219 - 220 °C /rozklad/.

Analýza:

Vypočteno pro C₂3H_2?N₄O₂.HC1: 64,40 % C 6,81 % H 13,06 % N

Nalezeno: ’ ’ ' 64,07 % C 6,77 % H 12,92 %N

-27 CZ 283253 B6

Příklad 18

-/propy l-4-py r id iny lam in/-1 H-indol-5-y 1-feny lmethy lkarbamát

Benzylisokyanát /2 g/ byl přidán k roztoku l-/propyl—4-pyridinylamin/-lH-indol-5-olu /3,3 g/ v 75 ml tetrahydrofuranu. obsahujícím uhličitan draselný /drcený, 3 g/. Reakční směs byla míchána 20 hodin při teplotě místnosti, potom byla zfiltrována a filtrát byl zahuštěn. Zbytek byl eluován na oxidu křemičitém ethylacetátem metodou sloupcové chromatografie. Bylo získáno 5 g produktu, pevné látky teploty tání 156 - 158 °C. Produkt byl rekrystalován z acetonitrilu. Vzniklo 3,8 g krystalické látky teploty tání 162 - 164 °C.

Analýza:

Vypočteno pro C24H24N4O2: 71,98 %C 6,04 % H 13,99 %N

Nalezeno: 71,99 %C 6,13 %H 14,03 %N

Příklad 19 l-/propyl-4-pyridinylamin/-lH-indol-5-yl—4—chlorofehylmethylkarbamát

K roztoku 1-/propyl-4-pyridinylamin/-lH-indol-5-olu /2,5 g/ v 60 ml tetrahydrofuranu byl přidán Ι,Γ-karbonyldiimidazol /1,83 g/ a tato směs byla míchána 24 hodin. Potom byla k reakční směsi přidána ledová kyselina octová /4,5 ml/ a následně 4-chlorfenylmethylamin /1,5 g / v 10 ml tetrahydrofuranu. Tato reakční směs byla potom míchána 24 hodin, zředěna vodou s alkalizována nasyceným roztokem uhličitanu sodného. Pak byla extrahována ethylacetátem, organická vrstva byla promyta vodou a usušena /nasycený NaCl, bezvodý MgSOý. Po filtraci bylo rozpouštědlo odpařeno. Vznikl olej /3,9 g/, který byl eluován 5% methanolem v dichlormethanu na silikagelovém sloupci metodou HPLC. Požadované frakce byly zahuštěny. Výtěžek činil 3,05 g pevné látky teploty tání 149 - 151 °C.

Analýza:

Vypočteno pro: 66,29 % C 5,33 % H 12,88 % N

Nalezeno: 66,22 %C 5,37 % H 12,81 %N

Příklad 20

1- /propyl-4-pyridinylamin/-lH-5-indolyl-2-fenylethylkarbamát hydrochlorid

2- fenylethylisokyanát /2,1 g/ byl přidán k roztoku l-/propyl-4-pyridinylamin/-lH-indol-5-olu /3 g/ v 75 ml tetrahydrofuranu, obsahujícímu uhličitan draselný /drcený, 3,5 g/. Reakční směs byla míchána 3 hodiny při teplotě místnosti, potom byla zfiltrována a filtrát byla zahuštěn. Zbytek byl eluován ethylacetátem na oxidu křemičitém metodou sloupcové chromatografie. Bylo získáno 4,7 g pevného produktu. Produkt byl převeden na hydrochlorid v methanol/etheru. Vzniklo 2,9 g krystalického produktu teploty tání 144 - 146 °C.

Analýza:

Vypočteno pro C25H26N4O2.HCI: 66,68 % C 6,04 % H 12,43%N

Nalezeno: 66,60 % C 5,94 % H 12,38 %N

-28CZ 283253 B6

Příklad 21 /S/-/-/-l-/propyl—4-pyridinylamin/-lH-indol-5-yl-l-fenylethylkarbamát

K. l-/propyl—4-pyridinylamin/-lH-indol-5-olu /1,75 g/ v 30 ml tetrahydrofuranu byl přidán uhličitan draselný /drcený, 0,912 g/ a potom /S/-/-/-l-methylbenzylizokyanát /0,97 g/. Reakce probíhala 1 hodinu. Reakční směs byla potom zfiltrována, filtrát zahuštěn a vzniklý olej /3,9 g/ byl eluován 5% methanolem v dichlormethanu /DCM/ na silikagelovém sloupci metodou HPLC. Požadované frakce byly koncentrovány. Byl získán pevný produkt /2,6 g/ teploty tání 78 - 80 °C.

Analýza:

Vypočteno pro C^H^NtCL: 72,44 %C 6,32 %H 13,52 %N

Nalezeno: ’ ' ' 72,17 %C 6,34 %H 13,49%N

Příklad 22 l-/propyl-4-pyridylamin/-lH-indol-5-yl-dimethylkarbamát

K roztoku l-/propyl—4-pyridinylamin/-lH-indol-5.olu /2,5 g/ v 60 ml tetrahydrofuranu byl přidán l,l’-kyrbonyldiimidazol /1,83 g/ a tato směs byla míchána 24 hodin. Potom bylo přidáno 4,5 ml ledové kyseliny octové a následně dimethylamin /40 % hmot, ve vodě, 1,44 ml/ v 10 ml tetrahydrofuranu. Tato směs byla pak míchána 24 hodin, zředěna vodou, zalkalizována nasyceným uhličitanem sodným a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou a usušena /nasycený NaCl, bezvodý MgSOV- Po filtraci bylo odpařeno rozpouštědlo. Byl získán olej /3,5 g/, který- byl eluován 5% methanolem v dichlormethanu na silikagelovém sloupci metodou HPLC. Požadované frakce byly zahuštěny. Byl získán pevný produkt /2,5 g/ teploty tání 134- 136 °C.

Analýza:

Vypočteno pro: 67,43 % C 6,55 % H 16,56%N nalezeno: 67,63 %C 6,58 % H 16,58 %N

Příklad 23 l-/propyl—4-pyridinylamin/-lH-indol-5-yl-piperidinyl-karbamát

K. roztoku l-/propyl-4—pyridinylamin/-lH-indol-5-olu /2,5 g/ v 60 ml tetrahydrofuranu byl přidán l,l’-karbonyldiimidazol /1,83 g/ a tato reakční směs byla mícháha 24 hodin. Potom bylo přidáno 4,5 ml ledové kyseliny octové a následně piperidin /0,95 g/ v 10 ml tetrahydrofuranu. Tato směs pak byla míchána 24 hodin, zředěna vodou a zalkalizována nasyceným roztokem uhličitanu sodného. Následovala extrakce ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou a usušena / nasycený NaCl, bezvodý MgSCV. Po filtraci bylo rozpouštědlo odpařeno. Byl získán olej /4,6 g/, který byl eluován 5% methanolem v dichlormethanu na silikagelovém sloupci metodou HPLC. Požadované frakce byly koncentrovány atak byl získán olejovitý produkt /3,65 g/.

Analýza:

Vypočteno pro C₂₂H₂₅N₄O₂: 69,81 % C 6,92 % Η 14,80 % N Nalezeno: 69,45 % C 6,94 % H 14,68 %N

-29CZ 283253 B6

Příklad 24 l-/propyl^4-pyridinylamin/-l-indol-5-yl-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolinylkarbamát

K roztoku l-/propyl-4—pyridinylamin/-lH-indol-5-olu /2,5 g/ v 40 ml tetrahydrofuranu byl přidán l,l’-karbony!diimidazol /1,83 g/ a tato směs byla míchána 24 hodin. Potom bylo k reakční směsi přidáno 3.5 ml ledové kyseliny octové a následně 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin /1,49 g/ v 10 ml tetrahydrofuranu, který byl okyselen 0,60 ml ledové kyseliny octové a sice po kapkách. Pak byla reakční směs míchána 24 hodin, zředěna vodou, zalkalizována nasyceným roztokem uhličitanu sodného a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou a usušena /nasycený NaCl, bezvodý MgSOy. Po filtraci bylo odpařeno rozpouštědlo a byl získán olej /5,6 g/, který byl eluován 5% směsí methanol/ dichlormethan na silikagelovém sloupci metodou HPLC. Požadované frakce byly koncentrovány a byl získán olej /4,2 g/. Ten byl rozpuštěn v pentan/etheru /1:1/, načež z roztoku vypadla pevná látka. Produktem byla pevná látka/2,6 g/ teploty tání 141 - 143 °C.

Analýza:

Vypočteno pro C26H₂₆N₄O2: 73,21 %C 6,15 %H 13,14 %N Nalezeno: 73,12 %C 6,22 %H 12,95 %N

Příklad 25 l-/3-fluor-^l—pyridinylamino/-5-fenylmetoxy-lH-indol

K 250 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu byl přidán 5-fenylmetoxy-lH-indol-l-amin /27,3 g/ a směs byla zahřáta na 80 °C. Pak byl přidán 4-chlor-3-fluorpyridin hydrochlorid /22 g/ a rekační směs byla zahřívána na 80 °C dvě hodiny. Po ochlazení byla směs vlita do 1 litru ledové vody, míchána 5 minut a pak bylo přidáním drceného K₂CO₃ upraveno její pH na hodnotu 9. Produkt byl extrahován /3x/ ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou /2x/ a usušena /nasycený NaCl, bezvodý MgSOV. Po filtraci byl filtrát zahuštěn až vznikl olej. 46 g tohoto oleje bylo eluováno na silikagelovém sloupci směsí ethylacetát/dichlormethan /1:1/ metodou HPLC. Požadované frakce byly kombinovány a koncentrovány a poskytly olej, který při ochlazení přešel na pevnou látku /32,2 g/ teploty tání 140 °C. Vzorek tohoto materiálu byl rekrystalován z etheru na látku teploty tání 157 - 159 °C.

Analýza:

Vypočteno pro C₂₀H,₆FN₃O: 72,06 % C 4,84 % H 12,60 %N Nalezeno: 71,98 %C 4,90 % H 12,51 %N

Příklad 26 l-/(3-fluor-4-pyridinyl)propylamin/-5-fenylmethoxy-lH-indol hydrochlorid

Do 100 ml suchého dimethylformamidu byl přidán l-/3-fluor 4-pyridinylamin/-5-fenylmethoxy-lH-indol /20.0 g/ a roztok byl ochlazen na 0 °C. Potom byl k roztoku přidán t-butoxid draselný /6,7 g/ a směs byla míchána při 0 °C deset minut. Pak byl přidán roztok n-propylbromidu /5,5 ml/ v 10 ml suchého dimethylformamidu. Směs byla míchána při 0 °C 30 minut a pak při teplotě místnosti ještě 2 hodiny, pak byla vlita do 500 ml vody, míchána 5 minut a extrahována ethylacetátem /3x/. Organická vrstva byla pak promyta vodou /2x/ a nasyceným roztokem chloridu sodného. Pak byla usušena na bezvodém síranu horečnatém. Po filtraci byl filtrát zahuštěn až poskytl 23 g oleje, který byl eluován na silikagelovém sloupci směsí ethylacetát/dichlormethan /1:2/ metodou HPLC. Požadované frakce byly kombinovány

-30CZ 283253 B6 a koncentrovány, vznikl olejovitý produkt /19,3 g/. Vzorek 2 g tohoto oleje byl rozpuštěn v 50 ml methanolu, roztok byl okyselen etherickým chlorovodíkem na pH 1 a zředěn 200 ml etheru. Vzniklá sraženina byla oddělena, usušena a poskytla 2,1 g produktu teploty tání 200 °C /rozklad/.

Analýza:

Vypočteno pro C₂₃H₂₂FN₃O.HC1: 67,06 % C 5,63 % H 10,20 %N

Nalezeno: 66,74 % C 5,55 % H 10,05 %N

Příklad 27 l-/3-fluor-4-pyridinylamin/-lH-indol-5-ol

Do 500 ml Parrova hydrogenačního přístroje byla předložena suspenze 10% Pd/C /1,0 g/ v 50 ml ethanolu. K této suspenzi by přidán roztok l-/3-fluoro-4-pyridinylamin/-5-fenylmethoxy-lH-indolu /5,0 g/ v 200 ml ethanolu. Směs byla třepána při 50 °C pod tlakem 345 kPa plynného vodíku 2 hodiny. Po ochlazení byla směs filtrována, filtrát zahuštěn a tak byl získán olej /5,0 g/, který byl eluován na silikagelovém sloupci směsí etylacetát/dichlormetan /1:1/ metodou HPLC. Požadované frakce byly kombinovány a koncentrovány. Byl získán krystalický produkt /3,5 g/ teploty tání 70 - 73 °C.

Analýza:

Vypočteno pro Ci₃H,oFN₃0: 64,19 %C 4,14 %H 17,28 %N

Nalezeno: 64,06 %C 4,30 % H 16,93 %N

Příklad 28 l-/(3-fluor-4—pyridinyl)propylamin/-l H-indol-5-ol hydrochlorid

Do 500 ml Parrovy hydrogenační nádoby byla předložena suspenze 10 % Pd/C /1,5 g/ v 50 ml ethanolu. K. této suspenzi byl přidán roztok l-/(3-fluoro-4-pyridinyl)-propylamino/-5fenylmethoxy-lH-indolu /15,0 g/ v 200 ml ethanolu. Směs byla třepána pod tlakem 345 kPa 3 hodiny při 50 °C. Po ochlazení byla směs filtrována a filtrát byl zahuštěn. Byla získána pevná látka /11,4 g/. Tento materiál byl eluován na silikagelovém sloupci směsí ethylacetát/ dichlormethan /1:3/ metodou HPLC. Požadované frakce byly koncentrovány. Byla získána pevná látka /8,5 g/ teploty tání 90 - 95 °C. Vzorek 2 g této látky byl rozpuštěn v 50 ml ethanolu, pH roztoku bylo etherickým HC1 upraveno na hodnotu 1 a roztok byl zředěn 200 ml etheru. Vzniklá sraženina byla oddělena a usušena. Bylo získáno 2,1 g produktu teploty tání 218 °C /za rozkladu/.

Analýza:

Vypočteno pro C₁₆H₁₆FN₃O.HC1: 59,72 % C 5,33 % H 13,06 %N

Nalezeno: 59,30 % C 5,36 % H 12,62 %N

Příklad 29 l-/(3-fluor-4-pyridinyl)propylamin/-H-indol-5-yl-methylkarbamát

K. roztoku 1/(3—fluor—4-pyridinyl)propylamin/-lH-indol-5-olu /2,5 g/ v 50 ml tetrahydrofuranu byl přidán uhličitan draselný /1,2 g/ a potom methylisokyanát /0,53 ml/. Nejdříve byla směs míchána za teploty místnosti 3 hodiny. Potom byla zfiltrována, filtrát byl zahuštěn a tak vznikla pevná látka /3 g/ teploty tání 165 - 166 °C. Tento materiál byl eluován na silikagelovém sloupci

-31 CZ 283253 B6 směsí ethylacetát/dichlormethan /1:1/ metodou HPLC. Požadované frakce byly kombinovány a koncentrovány. Bylo získáno 2,7 g pevné látky teploty tání 177 - 178 °C.

Analýza:

Vypočteno pro CisHigFN-iCL: 63,14 %C 5,59 % H 16,37 %N

Nalezeno: 63,27 %C 5,68 % H 16,23 %N

Příklad 30 l/(3-fluor-4-pyridinyl)propylamin/-lH-indol-5-yl-butylkarbamáthydrochlorid

K roztoku l-/(3-fluor-4-pyridinyl)propylamin/-lH-indol-5-olu /2,2 g/ v 50 ml tetrahydrofuranu byl přidán drcený K₂CO₃ /1,1 g/ a potom butylisokyanát. Při teplotě místnosti byla směs míchána 4 hodiny, pak byla zfiltrována a filtrát zkoncentrován až vznikl olejovitý produkt /5 g/. Tento olej byla eluován na silikagelovém sloupci směsí ethylacetát/dichlormethan /1:4/ metodou HPLC. Požadované frakce byly kombinovány a koncentrovány. Byl získán olejovitý produkt, který stáním přešel na pevnou látku. Bylo získáno 2,7 g produktu, teplota tání 95 - 98 °C. Tato látka byla rozpuštěna v etheru, pH roztoku bylo upraveno etherickým HC1 na hodnotu 1 a vzniklá sraženina byla oddělena a usušena. Bylo tak získáno 2,9 g látky teploty tání 140 °C za rozkladu. Tato látka byla rekrystalována ze směsi ethylacetát/ether /1:10/. Vznikl krystalický produkt /2,4 g/ teploty tání 142 °C /za rozkladu/.

Analýza:

Vypočteno pro C_2IH₂₅FN₄O₂.HCl: 59,92 % C 6,23 % H 13,31 %N Nalezeno: 60,31 %C 6,26 % H 13,31 %N

Příklad 31 l-/(3-fluor-4-pyridinyl)propylamin/-lH-indol-5-yl-heptylkarbamát hydrochlorid

K roztoku 1-/(3—fluor—4—pyridinyl) propylamin/-lH-indol-5-olu /2,2/g v 65 ml tetrahydrofuranu byl přidán l,l’-karbonyldiimidazol /1,5 g/ a směs byla míchána při teplotě místnosti 4 hodiny; směs byla potom ochlazena na ledové lázni a byla přidána ledová kyselina octová /2,0 ml/. Následně byl přidán roztok heptylaminu /2 ml/ a kyseliny octové v tetrahydrofuranu /20 ml/. Směs byla míchána při teplotě místnosti 20 hodin. Pak byla vlita do 200 ml vody, pH bylo upraveno přídavkem NaHCO₃ na hodnotu 8 a produkt byl extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou a nasyceným roztokem NaCl a usušena na bezvodém MgSO₄. Po filtraci byl filtrát zahuštěn až poskytl 4,2 g oleje, který byl eluován na silikagelovém sloupci směsí ethylacetát/dichlormethan /1:3/ metodou HPLC. Požadované frakce byly kombinovány a koncentrovány. Vzniklo 2,6 g oleje. Tento olej byl rozpuštěn v etheru, pH roztoku bylo upraveno přídavkem etherické HC1 na hodnotu 1. Vzniklá sraženina byla oddělena a usušena. Bylo získáno 2,5 g pevného produktu teploty tání 140 °C /za rozkladu/. Tento materiál byl rekrystalován ze směsi ethylacetát/ether /1:4/. Vznikla krystalická látka /2,3 g/ teploty tání 246 °C / za rozkladu/.

Analýza:

Vypočteno pro C₂₄H₃₁FN₄O₂.HCI: 62,26 % C 6,97 % H 12,10 %N Nalezeno: 62,62 % C 7,08 % H 12,06 %N

-32CZ 283253 B6

Příklad 32

3-methyl-5-/fenylmethoxy/-lH-indol-l-amin p-benzyloxyfenylhydrazin hydrochlorid byl připraven podle Mentzera /Mentzer a kol., C.A.48:33412/. p-Benzyloxyanilin hydrochlorid /72,6 g/ byl diazotován působením konc. HC1 /174 ml/ a dusitanu sodného /23,2 g/ ve vodě /40 ml/ při 0 °C. Roztok chloridu cinatého /169,3 g/ v konc. HC1 /435 ml/ byl rychle přidán k reakční směsi a ta byla míchána 2 hodiny. Pevný produkt byl odfiltrován, promyt absolutním ethanolem a pak částečně rozpuštěn ve vařiči směsi 10 methanol/ethanol /1:1 a za horka filtrován. Bylo získáno 42,5 g p-benzyloxyfenylhydrazin hydrochloridu. Konverze uvedené sloučeniny na 3-methyl-5-benzyloxyindol byla provedena podle metody Keglevice /Keglevic a kol., C.A. 56:4710h/. Připravený hydrazin hydrochlorid /34,0 g / byl rozpuštěn ve 25% vodné kyselině octové /1,4 litru/ při 80 °C. K reakční směsi byl pak přidán propionaldehyd diethylacetal /22,1 ml/ a reakční směs byla míchána 0,75 hodiny.

Po ochlazení na teplotu místnosti byl k reakční směsi přidán ether a vzniklé vrstvy byly odděleny. Vodná vrstva byla extrahována etherem /2x/. Spojené organické vrstvy byly promývány 5% vodným NaOH až do bazické reakce vodného extraktu na lakmus. Organická fáze byla potom promyta solným roztokem a usušena /K2CO3/. Po filtraci a zahuštění bylo získáno 29,0 g 3-methyl-5-benzyloxyindolu.

3-methyl-5-/fenylmethoxy/-lH-indoI-l-amin byl připraven za použití postupu podle Someia /Somei a kol., Tetrahedron Lett. č.5, str.461-462, 1974/. K roztoku výše uvedené sloučeniny /17,3 g/ v suchém dimethylformamidu /260 ml/ při teplotě 0 °C byl přidán drcený hydroxid draselný /20,5 g/ pod dusíkem. Potom byla po částech /10 % hmot./ každých 10 minut vnášena 25 kyselina hydroxylamin-O-sulfonová /10,7 g/. Směs byla míchána 1 hodinu při teplotě místnosti, byla přidána voda a ethylacetát. Vrstvy byly odděleny a vodná fáze byla extrahována ethylacetátem /3x/. Spojené organické vrstvy byly promyty solným roztokem a usušeny /K2CO3/. Filtrací a zahuštěním vznikl surový produkt.

Po přečištění metodou HPLC /silikagel, DCM/ bylo získáno 6,0 g žádaného produktu, pevné látky, která měla po rekrystalizací z etheru teplotu tání 104 - 106 °C.

Analýza:

Vypočteno pro C^H^NiO: 76,16 %C 6,39 %H ll,10%N

Nalezeno: 75,86 % C 6,37 % H 10,87 %N

Příklad 33

3-methyl-5-/fenylmethoxy/-l-/4—pyridinylamin/-lH-indol

K roztoku, obsahujícího 3-methyl-5-/fenylmethoxy/-lH-indol-l-amin /6,31 g/ a l-methyl-2pyrrolidinon /109 m/ byl přidán 4—chloropyridinhydrochlorid /3,94 g/. Vzniklá směs byla zahřívána při 80 °C po dobu 4-5 hodin. Další reakční směs byla připravena rovněž z uvedeného 45 aminu /2,94 g/ a hydrochloridu 4-chlorpyridinu /1,84 g/ v nmp /50 ml/ a byla zahřívána 4 hodiny při 80 °C. Obě uvedené reakční směsi byly společně nality do zředěného vodného kyselého uhličitanu sodného a extrahovány ethylacetátem /4x/ a etherem /lx/. Spojené organické vrstvy byly potom promyty vodou a solným roztokem a pak usušeny /K2CO3/. Po filtraci, zahuštění a vyčistění sloupcovou chromatografií /silikagel. 2% EtjN/ether/ 0 - 5% MeOH/bylo získáno 50 7,55 g požadovaného produktu. Rekrystalizací z EtOAC byla získána pevná látka teploty tání

167 -169 °C.

- JD

Analýza:

Vypočteno pro C21H19N3C:

Nalezeno:

76,57 % C 6,81 % H 12,76 % N

76,73 % C 6,05 % Η 12,76 % N

Příklad 34

3-methyl~l-/4-pyridinyIamin/-lH-indol-5-ol

3-methyl-5-fenylmethoxy-l-/pyridinylamin/-lH-indol /2,20 g/ byl podroben hydrogenolýze v absolutním ethanolu působením 10% Pd/C /0,26 g/ při tlaku 345 kPa vodíku, teplotě 50 °C po dobu 2 hodiny. Katalyzátor byl odstraněn filtrací přes celitovou vrstvu. Pevná látka byla promyta methanolem. Zahuštěním a rekrystalizací z methanolu bylo získáno 0,50 g vysoce krystalického produktu teploty tání 239 - 241 °C /za rozkladu/.

Analýza:

Vypočteno pro C14H13N3O: 70,28 % C 5,48 % H 17,56 %N

Nalezeno: 69,95 % C 5,46 % Η 17,41 % N

Příklad 35

3-methyl-5-/fenylmethoxy/-l-/propyl-4-pyridinylamin/-l-H-indol hemifumarát

K roztoku 3-methyl-5-7fenylmethoxy/-l-/4-pyridinylamin/-l-H-indolu /7,78 g/ v dimethylformamidu /150 ml/ udržovanému při 0 °C pod dusíkem za míchání byl přidán hydrid sodný /0,64 g, čistota 97%/. Výsledná směs byla míchána při 0 °C dalších 15 minut, kdy byl po kapkách přidáván propylbromid /2,25 ml/. Ledová lázeň byla pak odstraněna. Míchání pokračovalo při teplotě místnosti 2-3 hodiny, dokud nebyla reakce ukončena /sledováno pomocí TLC /silikagel, ether/. Reakční směs byla vlita do vody a produkt extrahován ethylacetátem /3x/ a etherem /lx/. Spojené organické vrstvy byly následně promyty vodou (2x), solným roztokem (2x), usušeny /K2CO3/ a odbarveny aktivním uhlím. Filtrací a zahuštěním byl získán žádaný produkt /7,65 g/ ve formě oleje. Hemifumarát byl připraven reakcí s 1,0 ekvivalentem kyseliny fumarové v absolutním ethanolu. Vznikl vysoce krystalický produkt teploty tání 165,6 - 167 °C.

Analýza:

Vypočteno pro C24H25N3O.0,5 C4H4O4: 72,70 %C 6,35 % H 9,78 %N

Nalezeno:

72,66 %C 6,55 %H 9,73 %N

Příklad 36

3-methyl-l-/propyl-4-pyridinylamin/-lH-indol-5-ol hemioxalát

Benzylová skupina 3-methyl-5-/fenylmethoxy/-l-/propyl^—pyridinylamin/-lH-indolu /7,8 g/, byla odštěpena v Parrově hydrogenačním přístroji v absolutním ethanolu /275 ml/ na 10% Pd/C /0,80 g/ při 345 kPa a 50 °C po dobu 2-3 hodiny. Katalyzátor byl odstraněn filtrací přes celit a pevná fáze byla promyta methanolem. Spojené filtráty byly zahuštěny a produkt byl přečištěn sloupcovou chromatografíí /silikagel, 2% EtsN/ether/. Bylo získáno 5,80 g produktu olejovitého charakteru. Produkt byl rozpuštěn v absolutním ethanolu a k roztoku byl přidán 1.0 ekvivalent bezvodé kyseliny šťavelové /v absolutním ethanolu/. Vznikla pevná látka, hemioxalát, teploty tání 235 - 237 °C.

-34CZ 283253 B6

Analýza:

Vypočteno pro Ci7Hi₉N₃O.0,5 C₂H₂O₄: 66,23 % C

Nalezeno: 65,91 %C

6,19 %H 12,88 %N

6,33 %H 12,58 %N

Příklad 37

3-methyl-l-/propyl^-pyridinylamin/-lH-indol-5-yl methylkarbamát

K. roztoku, obsahujícímu 3-methyl-l-/propyl—4-pyridinylamin/-lH-indol-5—ol /2,06 g/ a tetrahydrofuran /49 ml/ byl za míchání přidán drcený K₂CO₃ /1,06 g/ a pak po kapkách methylisokyanát /0,48 ml/ při teplotě místnosti pod dusíkem. V míchání bylo pokračováno 2,3 hodiny, potom byla reakční směs zfiltrována přes celit a pevná fáze byla promyta ethylacetátem. Zahuštěním byl získán surový produkt. Ten byl přečištěn sloupcovou chromatografií /silikagel, 2% Et₃N/ethylacetát. Bylo získáno 2,3 g olejovité látky, která po krystalizaci z etheru poskytla produkt teploty tání 147- 149 °C.

Analýza:

Vypočteno pro C,₉H₂₂N₄O₂: 67,44 % C 6,55 % H 16,56 %N Nalezeno: 67,59 % C 6,68 % H 16,53 %N

Příklad 38

3-methyl-l-/propyl-4-pyridinylamin/-lH-indol-5-yl butylkarbamát

K. roztoku, obsahujícímu 3-methyl-l-/propyl-4-pyridinylamino/-lH-indol-5-ol /2,11 g/ a tetrahydrofuran /50 ml/ byla za míchání přidán drcený K₂CO₃ /1,09 g/ a potom po kapkách butylisokyanát /0,93 ml/ při teplotě místnosti pod dusíkem. V míchání bylo pokračováno 2 hodiny. Potom byla reakční směs zfiltrována přes celit a pevná fáze byla promyta ethylacetátem. Zahuštěním vznikl surový produkt. Po přečištění sloupcovou chromatografií /silikagel, 2% Et₃N, ethylacetát/, bylo získáno 2,65 g žádaného karbamátu ve formě oleje. Tento olej byl rozpuštěn v malém množství ethylacetátu. Po zředění etherem vykrystaloval produkt jako bílý prášek teploty tání 120 - 122 °C.

Analýza:

Vypočteno pro C₂₂H₂₈N₄O₂: 69,45 % C 7,42 % H 14,72 %N Nalezeno: 69,67 % C 7,44 % H 14,68 %N

Příklad 39

3-methy!-l-/propyM—pyridinylamin/-lH-indol-5-yl heptylkarbamát

K roztoku, obsahujícímu 3-methyl-l-/propyl—4-pyridinylamino/-lH-indol-5-ol /2,23 g/ a tetrahydrofuran /53 ml/ byl za míchání přidán l,l’-karbonyldiimidazol /2,67 g/ za teploty místnosti pod dusíkem. V míchání bylo pokračováno 96 hodin, potom byla přidána kyselina octová /1,54 ml/. K výsledné reakční směsi byl přidán roztok obsahující heptylamin /1,76 ml/, kyselinu octovou /0,71 ml/ a tetrahydrofuran /5 ml/. Reakční směs byla míchána dalších 24 hodin, pak byl přidán další roztok heptylaminu /1,17 ml/, kyseliny octové /0,48 ml/ a tetrahydrofuranu /5 ml/. Míchání pokračovala ještě 3 hodiny. Reakční směs byla vlita do zředěného vodného roztoku bikarbonátu sodného a produkt byl extrahován etherem 13x1. Spojené organické vrstvy byly promyty solným roztokem a usušeny /MgSO₄/. Po filtraci, zahuštění a chromatografickém přečištění /silikagel, 2% Et₃N/ether/ bylo získáno 1,6 g požadovaného karbamátu, která po rekrystalizaci ze směsi ether/ pentan měl teplotu tání 102 - 104 °C.

- 35 CZ 283253 B6

Analýza:

Vypočteno pro C25H34N4O2:

Nalezeno:

71,06 %C 8,11 %H 13,26 %N

71,10 %C 8,08 %H 13,25 %N

Příklad 40

3-methyl-l-/propyl-4-pyridinylamin/-lH-indol-5-yl-fenylmethylkarbamát

K roztoku, obsahujícímu 3-methyl-l-/propyl-4-pyridinylamino/-lH-indol-5-ol /1,80 g/ a tetrahydrofuran /43 ml/ byl za míchání při teplotě místnosti přidán drcený uhličitan draselný /0,93 g/ a benzylisokyanát /0,87 ml/. V míchání bylo pokračováno 16 hodin. Potom byla reakční směs přefiltrována přes celit a pevná fáze byla promyta ethylacetátem. Zahuštěním a přečištěním pomocí sloupcové chromatografie /silikagel, 2% Et₃N/ethylacetát/ bylo získáno 2,28 g žádaného karbamátu. Rekrystalizací z etheru vznikla krystalická pevná látka teploty tání 149 - 151 °C.

Analýza:

Vypočteno pro C25H26N4O2: 72,44 % C 6,32 % H 13,52 %N Nalezeno: 72,39 %C 6,73 % H 13,92 %N

Příklad 41

K. roztoku, obsahujícímu 3-methyl-l-/propyl-4-pyridinylamino/-lH-indol-5-ol /1,67 g/ a tetrahydrofuran /40 ml/ byl za míchání při teplotě místnosti pod dusíkem přidán 1,1’karbonyldiimidazol /1,92 g/. Míchání pokračovalo 48 hodin, potom byla přidána kyselina octová. K. výsledné reakční směsi byl přidán roztok, obsahující 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin /1,6 ml/, kyselinu octovou /0,76 ml/ a tetrahydrofuran /10 ml/. Bylo mícháno dalších 16 hodin. Potom byla reakční směs vlita do zředěného vodného roztoku bikarbonátu sodného a produkt byl extrahován etherem /3x/. Spojené organické vrstvy byly promyty solným roztokem a usušeny /MgSCU/. Po filtraci, koncentrování a vyčistění pomocí sloupcové chromatografie /silikagel, 2% Et₃N/eter/ bylo získáno 2,41 g požadovaného 3-methyl-l-/propyl-4-pyridinylamin/-lHindol-5-yl-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolinylkarbamátu ve formě pěny. Z ether/pentanu vytváří sloučenina bílý prášek teploty tání 160 - 162 °C.

Analýza:

Vypočteno pro C27H28N4O2: 73,61 %C 6,41 % Η 12,72 % N Nalezeno: 73,57 %C 6,3S%H 12,61 %N

Příklad 42 l-/(3-fluor—4—pyridinyl)amino/-3-methyl-5-/fenylmethoxy/-l H-indol

K roztoku, obsahujícímu 3-methyl-5-/fenylmethoxy/-lH-indol-l-amin /4,81 g/ a l-methyl-2pyrrolidinon /83 ml/ byl přidán 4-chlor-3-fluoropyridin hydrochlorid /3,20 g/. Výsledná reakční směs byla zahřáta na 80 °C a na této teplotě udržována 2 hodiny. Potom byla ochlazena na teplotu místnosti, zředěna vodným bikarbonátem sodným a byl k ní přidán ethylacetát. Vytvořené vrstvy byly odděleny. Vodná fáze byla extrahována ethylacetátem /3x/. Spojené organické vrstvy byly promyty vodou /2x/, solným roztokem /lx/ a potom byly usušeny /MgSO₄/. Po filtraci a zahuštění byl získán surový produkt. Po přečištění sloupcovou chromatografii /silikagel, 50% ethylacetát/dichlormethan/, vznikly 4,0 g žádaného produktu, pevné látky teploty tání 210 - 213 °C.

- 36 CZ 283253 B6

Příklad 43 l/(3-fluor-4-pyridinyl)propylamin/-3-methyl-5-/fenylmethoxy/-lH-indol.

K roztoku, obsahujícímu l-/(3-fluor—4-pyridinyl)amino/3-methyl-5-/fenylmethoxy/-lH-indol /3,76 g/ a dimethylformamid /108 ml/, ochlazenému na 0 °C byl za míchání pod dusíkem přidán hydrid sodný /0,29 g/. Vzniklá směs byla při 0 °C míchána dalších 15 minut, kdy byl po kapkách přidáván 1-brompropan /1,03 ml/. Pak byla ledová lázeň odstraněna. V míchání bylo pokračováno při teplotě místnosti přes noc, až byla reakce ukončena /kontrola pomocí TLC/ silikagel, 50% ether/hexan/. Reakční směs byla potom vlita do vody a produkt extrahován ethylacetátem /3x/. Spojené organické vrstvy byly promyty solným roztokem a usušeny /MgSO₄/. Po filtraci a zahuštění vznikl surový produkt ve formě oleje. Po přečištění metodou preparativní HPLC /silikagel, 30% ethylacetát/hexan/ byla získána pevná látka /2,80 g/, která po rekrystalizaci z etheru měla teplotu tání 94 - 96 °C.

Analýza:

Vypočteno pro C₂₄H₂₄FN₃O: 74,01 % C 6,21 % Η 10,79 % N Nalezeno: 73,58 % C 6,09 %H 10,56 %N

Příklad 44 l-/(3-fluor-4-pyridinyl)propylamin/-3-methyl-lH-indol-5-ol

Benzylová skupina l-/(3-fluoro-4-pyridinyl)propylamino/-3methyl-5-/fenylmethoxy/-lHindolu /15,82 g/ byla odštěpena v Parrově hydrogenačním přístroji v přítomnosti absolutního ethanolu /200 ml/ na 10% Pd-C /1,58 g/ při 345 kPa a 50 °C za 7,5 hodin. Katalyzátor byl potom odstraněn filtrací přes celit a pevná fáze byla promyta absolutním ethanolem. Spojené filtráty byly zahuštěny a produkt byl přečištěn metodou preparativní HPLC / silikagel, 3:1 dichlormethan/ethylacetát. Bylo získáno 5,0 g požadovaného produktu ve formě oleje. Přidáním ethylacetátu přešel olej na pevnou látku, která byla překrystalována z ethylacetátu poskytla pevnou látku teploty tání 157 - 160 °C.

Analýza:

Vypočteno pro Ci₇H_lgFN₃O: 68,21 % C 6,06 % H 14,04 % N Nalezeno: 67,81 % C 6,09 % H 13,73 % N

Příklad 45 l-/(3-fluor-4-pyridinyl)propylamin/-3-methyl-lH-indol-5-ylmethylkarbamát

K roztoku, obsahujícímu l-/(3-fluoro-4-pyridinyl)propylamino/-3-methyl-lH-indol-5-ol /2,10 g/ a tetrahydrofuran /47 ml/ byl za míchání přidán drcený K₂CO₃ /1,02 g/ a pak po kapkách methylisokyanát /0,46 ml/ při teplotě místnosti pod dusíkem. Míchání pokračovalo 15 hodin, potom byla reakční směs filtrována přes celit a pevná fáze promyta ethylacetátem. Zahuštěním byl získán surový produkt. Ten byl přečištěn sloupcovou chromatografií /silikagel, 50% ethylacetát/dichlormethan/. Bylo získáno 2,35 požadovaného karbamátu ve formě pevné látky. Po překrystalování z etheru byl získán produkt teploty tání 163 - 164 °C.

Analýza:

Vypočteno pro C₁₉H₂₁FN₄O₂: 64,03 % C 5,94 % H 15,72 %N

Nalezeno: 63,84 % C 6,10 %H 15,55 %N

- 37 CZ 283253 B6

Příklad 46 l-/(3-fluor-4-pyridinyl)propylamin/-3-methyl-lH-indol-5-yl-butylkarbamát

K roztoku, obsahujícímu l-/(3-fluor-4-pyridinyl)propylamino/-3-methyl-lH-indol-5-ol /2,10 g/ a tetrahydrofuran /47 ml/ byl za míchání přidán drcený uhličitan draselný /1,02 g/ a potom po kapkách butylisokyanát /0,87 ml/ při teplotě místnosti pod dusíkem. V míchání bylo pokračováno 15 hodin, potom byla reakční směs zfiltrována přes celit a pevná sraženina byla promyta ethylacetátem. Zahuštěním vznikl surový produkt. Po vyčištění sloupcovou io chromatografií /silikagel, ether/ bylo získáno 2,3 g požadovaného produktu ve formě oleje.

Krystalický produkt vznikl krystalizaci surové látky z ether/pentanu. Jeho teplota tání činila 83 84 °C.

Analýza:

Vypočteno pro C22H2-FN4O2: 66,31 % C 6,83 % H 14,06 % N

Nalezeno: 65,99 % C 6,83 % H 13,88 %N

Příklad 47 l-/(3-fluor-4-pyridinyl)propylamin/-3-methyl-lH-indol-5-yl-heptylkarbamát

K roztoku, obsahujícímu l-/(3-fluor-4-pyridinyl)propyiamin/-3-methyl-lH-indol-5-olu /2,54 g/ a bezvodý tetrahydrofuran /57 ml/ byl za míchání pod dusíkem přidán karbonyl25 diimidazol /2,75 g/. Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti dva dny, potom byla přidána kyselina octová /1,65 ml/ a potom roztok heptylaminu /1,89 ml/ v tetrahydrofuranu /5 ml/ a kyselině octové /0,76 ml/. Míchání pokračovalo ještě 24 hodin, pak byl přidán další ekvivalent heptylaminu /1,26 ml/ v tetrahydrofuranu /5 ml/ a kyselině octové /0,52 ml/. Po dalších 24 hodinách byla reakce ukončena. Reakční směs byla vlita do vodného NaHCO₃30 a etheru. Vrstvy byly odděleny a vodná fáze byla extrahována etherem /3x/. Kombinované organické vrstvy byly promyty vodným NaHCO₃ a solným roztokem. Po usušení /Na₂SO4/, filtraci a zahuštění byl získán surový produkt. Byl přečištěn sloupcovou chromatografií /silikagel, 30% směs ethylacetát/hexan. Vzniklý olej /3,38 g/ po přídavku etheru a pentanu přešel na pevný produkt teploty tání 90 - 93 °C.

Analýza:

Vypočteno pro C₂₅H₃₃FN₄O2: 68,16 %C 7,55 % H 12,72%N Nalezeno: 67,87 % C 7,35 % H 12,60 %N

Příklad 48 l-/(3-fluor-4- pyridinyl)propylamin/-3-methyl-lH-indol-5-yl-fenylkarbamát

K roztoku 1-/(3—fluor—4-pyridinyl)-propylamin/-3-methyl-lH-indol-5-olu /2,66 g/ v tetrahydrofuranu /59 ml byl za míchání přidán drcený uhličitan draselný /1,29 g/ a potom po kapkách benzylisokyanát /1,21 ml/ při teplotě místnosti pod dusíkem. Míchání pokračovalo 17 hodin, potom byla rekační směs filtrována přes celit a pevná fáze byla promyta ethylacetátem. Zahuštěním byl získán surový produkt. Po čistění metodou sloupcové chromatografie /silikagel, 50 ether/ vznikly 3,34 g požadovaného karbamátu ve formě pěny. Pěna byla rozpuštěna v etheru a vykrystaloval pevný produkt, který po rekrystalizaci z etheru měl teplotu tání 143 - 144 °C.

-38CZ 283253 B6

Analýza:

Vypočteno pro C₂5H₂5FN₄O₂: 69,42 % C

Nalezeno: 69,42 % C

5,83 % H 12,96%N

5,83 %H 12,96 %N

Příklad 49

1—/3-fluor—4—pyridinyI propylamin/-3-methyl-l H-indol-5-yl-l ,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolinylkarbamát

K roztoku l-/3-fluoro-4-pyridinyl propylamino/-3-methyl-lH-indol-5-olu /2,51 g/ vbezvodém tetrahydrofuranu /56 ml/, byl za míchání přidán l,l’-karbonyldiimidazol /2,72 g/ za teploty místnosti a pod dusíkem. Po 24 hodinách byla reakce skončena /sledována TLC-silikagel, 60% ethylacetát/hexan/. K reakční směsi byla přidána kyselina octová /1,60 ml/ a potom po kapkách roztok 1,2,3,3-tetrahydroisochinolinu /1,58 ml/ v tetrahydrofuranu /6,0 ml/ a kyselině octové /0,75 ml/. Po 72 hodinách nebyla reakce ještě ukončena /sledováno TLC, 60% ethylacetát/dichlormetan/ a byl přidán další ekvivalent 1,2,3,4—tetrahydroisochinilinu /1,05 ml/ spolu s tetrahydrofuranem /5,0 ml/ a kyselinou octovou /0,51 ml/. Po 1,5 hodině byla reakce shledá a ukončenou, reakční směs byla nalita do vodného NaHCCfi a etheru. Vrstvy byly odděleny a vodná fáze byla extrahována etherem /3x/. Spojené organické vrstvy byly promyty vodným NaHCCfi, solným roztokem a byly usušeny /NajSCV- Organická fáze byla zfiltrována a zahuštěna. Vznikl surový produkt, který byl přečištěn sloupcovou chromatografií /silikagel, 30% směs ethylacetát/dichlormethan/. Bylo tak získáno 2,70 g požadovaného produktu ve formě oleje, který přešel stáním na pevnou látku. Rekrystalizací z etheru vznikla pevná látka, která byla zfiltrována a promyta etherem. Její teplota tání činila 157 - 160 °C.

Analýza:

Vypočteno pro C₂₇H₂₇FN₄O₂: 70,72 % C 5,94 % H 12,22 %N Nalezeno: 70,93 % C 5,85 % H 12,11 %N

Průmyslová využitelnost

Sloučeniny dle vynálezu mají použití jako léčiva pro léčení různých poruch paměti, pro které je charakteristické snížení cholinergických funkcí. Příkladem je Alzheimerova nemoc.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. 1-(Substituované pyridylamino)-lH-indol-5-yl substituované karbamáty obecného vzorce la:

ve kterém:

n je 0 nebo 1,

X znamená atom vodíku, halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku,

Y znamená atom vodíku, halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku,

R! znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, arylalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkanoylovou skupinu obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, arylalkanoylovou skupinu obsahující 2 až 8 atomů uhlíku v alkanoylové části, heteroarylalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkanoylovou skupinu obsahující 2 až 8 atomů uhlíku v alkanoylové části,

R₂ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, formylovou skupinu nebo kyanoskupinu,

R₃ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku,

R4 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, arylalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nebo alternativně -NR₃Ri společně tvoří zbytky:

-40CZ 283253 B6 v_/ v_z

Rs představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, přičemž uvedenými heteroarylovými skupinami jsou furanylová skupina, thienylová skupina, pyrrolylová skupina nebo pyridinylová skupina, a uvedenou arylovou skupinou je fenylová skupina případně substituovaná 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, atomy halogenů a trifluormethylovou skupinu, a všechny optické a geometrické stereoisomery a racemické směsi těchto sloučenin a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou odvozené od těchto sloučenin.
2. l-(Substituované pvridylamino)-lH-indol-5-yl substituované karbamáty obecného vzorce Ia podle nároku 1, ve kterých n je 0, X znamená atom vodíku nebo halogenu a Y je atom vodíku.
3. 1-(Substituované pyridylamino)-lH-indol-5-yl substituované karbamáty obecného vzorce Ia podle nároku 2, ve kterých R| a R₂ každý nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku.
4. 1-(Substituované pyridylamino)-lH-indol-5-yl substituované karbamáty obecného vzorce Ia podle nároku 3, ve kterých R3 znamená atom vodíku, R4 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, arylalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, přičemž ary lová část má stejný význam jako v nároku 1, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku nebo alternativně -NR3R4 společně tvoří následující zbytky:
5. 1-(Substituovaný pyridylamino)-lH-indol-5-yl substituovaný karbamát obecného vzorce

Ia podle nároku 1, kterým je l-(propyl-4-pyridinylamino)-lH-indol-5-yl-methylkarbamát.

-41 CZ 283253 B6
6. 1-(Substituovaný pyridylamino)-lH-indol-5-yl substituovaný karbamát obecného vzorce la podle nároku 1, kterým je (S)-(-)-l-(propyl-4-pyridinylamino)-lH-indol-5-yl-fenylethylkarbamát.
7. Farmaceutický prostředek pro léčení různých paměťových dysfunkcí charakterizovaných cholinergním deficitem, vyznačující se tím, že obsahuje 1-(substituovaný pyridylamino)-lH-indol-5-yl substituovaný karbamát obecného vzorce la podle nároku 1 jako účinnou složku a vhodnou nosičovou látku.
8. l-(Substituovaný pyridylamino)-lH-indol-5-yl substituovaný karbamát obecného vzorce la podle nároku 1 pro přípravu léčiva pro zmírňování různých paměťových dysfunkcí charakterizovaných cholinergním deficitem.
9. Sloučenina obecného vzorce lb: ve kterém :

(lb) n je 0 nebo 1,

X_a znamená atom vodíku nebo halogenu,

R_ta znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku,

R_2a představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku,

Z znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, a

Y znamená atom vodíku, halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku nebo alkoxyskupinu skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, jako meziprodukt postupu přípravy 1-(substituovaného pyridylamino)-lH-indol-5-yI substituovaného karbamátu obecného vzorce la podle nároku 1.

-42 CZ 283253 B6
10. Sloučenina obecného vzorce lb podle nároku 9, ve které X_a znamená atom halogenu nebo atom vodíku, Y znamená atom vodíku aRi_a aR_2a jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylové skupiny obsahující 1 až 8 atomů uhlíku jako meziprodukt pro přípravu substituovaného karbamátu obecného vzorce Ia podle nároku 1.
11. Způsob přípravy 1-(substituovaných pyridylamino)—1 H-indol-5-yl substituovaných karbamátů obecného vzorce Ia podle nároku 1, vyznačující se t í m , že zahrnuje:

(a) reakci sloučeniny obecného vzorce XV:

(XV) ve kterém X, Y, R_b R₂ a n mají stejný význam jako v nároku 1, s Ι,Γ-karbonyldiimidazolem za vzniku meziproduktu, který se zpracuje aminem obecného vzorce:

ve kterém R₃ a R4 mají stejný význam jako v nároku 1, (b) nebo reakci sloučeniny obecného vzorce XV:

HO (XV)

-43 CZ 283253 B6 ve kterém X, Y, Ri, R₂ a n mají stejný význam jako v nároku 1, s isokyanátem obecného vzorce:

R4-NCO ve kterém R» má stejný význam jako bylo uvedeno výše, za vzniku sloučeniny obecného vzorce la, ve kterém X, Y, R_h R₂, R4 a n mají stejný význam jako bylo uvedeno shora a R₃ znamená atom vodíku.
12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se jako výchozí sloučenina použije sloučenina obecného vzorce XV připravená reakcí sloučeniny obecného vzorce lb, ve které Z znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, se vhodným štěpícím činidlem, jako je kyselina bromovodíková, etherát bromidu boritého, trimethylsilyljodid nebo sodná sůl ethylmerkaptanu, přičemž sloučenina obecného vzorce lb se získá:

(a) reakcí sloučeniny obecného vzorce IVa:

(IVa) ve kterém R_2a a Y mají stejný význam jako v nároku 9, s halogenpyridinem obecného vzorce:

Hal (°)n ve kterém:

X_a a n maj í stejný význam jako v nároku 9, a

Hal znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, čímž se získá sloučenina obecného vzorce lb, ve které X_a, Y, R_2a a n mají stejný význam jako v nároku 9, Z znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku a Rj_a znamená atom vodíku, (b) takto získaná sloučenina obecného vzorce lb ve stupni (a) případně reaguje se vhodnou bazickou látkou, čímž se získá odpovídající anion, který potom reaguje s halogenidem obecného vzorce:

R,_a-Hal ve kterém

-44 CZ 283253 B6

R_la znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, a

Hal je atom chloru, bromu nebo jodu, čímž se získá sloučenina obecného vzorce Ib, ve které Z znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku a R|_a znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, (c) sloučenina obecného vzorce Ib získaná ve stupni (a), ve které R_2a znamená atom vodíku, se io případně uvede do reakce se vhodnou bazickou látkou, čímž se získá odpovídající anion, který reaguje s dialkylsulfátem obecného vzorce:

Rla-OSOj-ORia
15 ve kterém R_la znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, čímž se získá sloučenina obecného vzorce Ib, ve které Z znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku a Ri_a znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku.