JPH07509482A - ベンゾジアセピン誘導体 - Google Patents

ベンゾジアセピン誘導体

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JPH07509482A JP6505089A JP50508994A JPH07509482A JP H07509482 A JPH07509482 A JP H07509482A JP 6505089 A JP6505089 A JP 6505089A JP 50508994 A JP50508994 A JP 50508994A JP H07509482 A JPH07509482 A JP H07509482A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ベンゾジアゼピン誘導体 本発明はコレシストキニン及びガストリンレセプターのアンタゴニストとして有 用なベンゾジアゼピン化合物に係る。
コレシストキニン（ＣＣＫ）とガストリンは、胃腸組織及び中枢神経系中に存在 する構造的に相互に関連するペプチドである（Ｖ、Ｍｕｔｔ、Ｇａ５ｔｒｏｉｎ ｔｅｓｔｉｎａｌ　Ｈｏｒｍｏｎｅｓ、Ｇ、Ｂ、Ｊ、Ｇｒｅｅｎ編。
Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ、Ｎ、Ｙ、、ｐ、１６９及びＧ。
Ｎ１５ｓｉｏｎ、同書ｐ、１２７参照）。
コレシストキニンには、最初に単離された形態の３３アミノ酸のニューロペプチ ドであるＣＣＫ−３３（Ｍｕ　ｔ　を及びＪｏｒｐｅｓ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｊ、 １２５，６７８（１９７１）参照）、そのカルボキシル末端オクタペプチドであ るＣＣＫ−８（同様に天然に存在するニューロペプチドであり、最小の全活性配 列）、並びに３９アミノ酸形態及び１２アミノ酸形態がある。ガストリンは３４ ．１７及び１４アミノ酸形態として存在しており、最小活性配列はＣＣＫとガス トリンの両方に共有される共通構造要素であるＣ末端テトラペプチドＴｒｐ−Ｍ ｅ　ｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２である。
ＣＣＫは生理的満腹ホルモンであるため、食欲調節におｔｕｎｋａｒｄ及びＥ、 ５ｔｅｌｌａｒ編、ＲａｖｅｎＰｒｅｓｓ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、１９８４．ｐ、 ６７）と共に、結腸運動性、胆嚢収縮、膵臓酵素分泌を刺激し、胃が空になるの を阻止すると考えられている。ＣＣＫはある種の中脳ニューロン中にドーパミン と共存すると報告されており、従って、それ自体神経伝達物質として機能する以 外に、脳におけるドーパミン作用性系の機能にも所定の役割を果たし得る（Ａ、 Ｊ、Ｐｒａｎｇｅら、”ｐｅｐｔｔｄｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｃｅｎｔｒａｌ　Ｎ ｅｒｖｏｕｓ７　［１９８２］　；並びにＪ、Ｅ、Ｍｏｒｌｅｙ、ＬｉｆｅＳｃ 　ｉ、３０，４７９　［１９８２］参照）。
他方、ガストリンの主な役割は胃からの水及び電解質の分泌の刺激であると思わ れ、従って、胃酸及びペプシン分泌の調節に関与する。ガストリンの他の生理的 作用としては、粘膜血流の増大及び洞運動性の増大が挙げられる。ラット試験の 結果、ＤＮＡ５ＲＮＡ及びタンパク質合成が増大したことから、ガストリンは胃 粘膜に正の栄養作用を及ぼすことが立証された。
コレシストキニンレセプターには、ＣＣＫ−Ａ及びＣｃＫ−Ｂと呼称される少な くとも２種のサブタイプが存在する（Ｔ、Ｈ，Ｍｏｒａｎら、”Ｔｗｏ　ｂｒａ ｉｎ　ｃｈｏｌｅｃｙｓｔｏｋｉｎｉｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｉｍｐｌｉｃａ ｔｉｏｎｓ　ｆｏｒ　ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌａｃｔｉｏｎｓ”、Ｂｒａｉｎ　 Ｒｅｓ、、３６２，１７５−７９　［１９８６］　）。いずれのサブタイプも末 梢神経系及び中枢神経系の両方に見出される。
動物、特に哺乳類、より特定的にはヒトの胃腸（Ｇｌ）及び中枢神経（ＣＮＳ） 系のＣＣＫ関連及び／又はガストリン関連障害を予防及び治療するためにＣＣＫ 及びガストリンレセプターアンタゴニストが開示されている。ＣＣＫ及びガスト リンの生物活性にいくつかの重複があるのと同様に、アンタゴニストにもＣＣＫ −Ｂレセプターとがストリンレセプターの両方に親和性を有する傾向がある。他 のアンタゴニストはＣＣＫ−Ａサブタイプに対する活性を有する。
選択的ＣＣＫアンタゴニストは、動物の食欲調節系のＣＣＫ関連疾患の治療、並 びにアヘン剤により媒介される無痛覚の強化及び延長にそれ自体有用であり（Ｐ 、Ｌ、Ｆａｒｉｓら、５ｃｉｅｎｃｅ　２２６．１２１５　［１９８４］参照） 、従って、疼痛の治療に有用である。ＣＣＫ−Ｂ及びＣＣＫ−Ａアンタゴニスト は更に、直接的鎮痛作用を有することが示されている（Ｍ、Ｆ、　Ｏ’　Ｎｅ１ ｌｌら。
Ｂｒａｉｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、５３４，２８７　［１９９０］）。選択的ＣＣ Ｋ及びガストリンアンタゴニストは、ドーパミン作用性及びセロトニン作用性ニ ューロン系により媒介される行動の調節に有用であり、従って精神分裂病及び− 病の治療用として（Ｒａｓｍｕｓｓｅｎら、１９９１、Ｅｕｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍ ａｃｏｌ、、２０９，１３５−１３８；Ｗｏｏｄｒｕｆｆら、１９９１．Ｎｅｕ ｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ、１９．４５−４６；Ｃｅｒｖｏら、１９８８、Ｅｕｒ、 Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、１５８．５３−５９）、胃腸新生物の緩和剤として 、更にはヒト及び動物の胃腸系のガストリン関連障害（例えば消化性潰瘍、ゾリ ンジャー−エリソン症候群、ｕＧ細胞増殖及びガストリン活性低減が治療価値を 有するような他の症状）の治療及び予防用として（例えば米国特許第４，８２０ ，８３４号参照）有用である。ある種のＣＣＫアンタゴニストは有用な不安寛解 剤であり、パニック及び不安病の治療に使用することができる。
ＣＣＫはストレスホルモン（例えば副腎皮質刺激ホルモン、β−エンドルフィン 、バソプレッシン及びオキシトシン）の放出を誘起することが報′告されており 、ＣＣＫはストレスに対する反応の媒介物質及び覚醒系の一部として機能し得る 。ＣＣＫ−ＡレセプターはＣＮＳの多数の領域に存在することが現在知られてお り、これらのホルモンのいずれの調節にも関与し得る。
ＣＣＫは、ストレスの調節及び薬剤乱用とのその関係、例えばベンゾジアゼピン 禁断症候群の緩和Ｃ３Ｃ５１ｎら。
１９９２、Ｂｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、１立）、８−１０）や神経順応プ ロセスに関与し得る。
ＣＣＫ及びガストリンは更に、ある種の腫瘍に栄養作用Ｊ、Ｍｅｄ、Ｓｃ　１． 、　２０６−２１６　［１９８５］　）　、ＣＣＫ及びガストリンのアンタゴニ ストはこれらの腫瘍の治療に有用である（Ｒ，Ｄ、Ｂｅａｕｃｈａｍｐら、Ａｎ ｎ、Ｓｕｒｇ、、２０２．２０３　［１９８５］参照）。
Ｃ，Ｘｕら、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、８．１９８７．７６９−７７２における論考に よると、ＣＣＫアンタゴニストは神経防御においても有効であり得る。
ＣＣＫレセプターアンタゴニストは、サル及びヒトの眼の虹彩括約筋及び毛様体 筋に及ぼすＣＣＫの収縮作用を抑制することが判明しており（Ｅｕｒ、Ｊ、Ｐｈ ａｒｍａｃ９−４８５　［１９９０］　）　、従って、治療目的で縮瞳を誘発す るのに有用である。
脳ＣＣＫ　（ＣＣＫ−Ｂ及びＣＣＫ−Ａ）及びガストリンレセプターと選択的に 結合するある種のベンゾジアゼピン欧州特許出願第０．１６７．９１９号は、特 にフェニル尿素又はインドールアミドにより３位を置換され且つ任意に置換され たフェニル又はピリジル基により５位を置換されたベンゾジアゼピンＣＣＫ及び ガストリンアンタゴニストを開示している。
米国特許第３，４１４，５６３号は、Ｃ１−４アルキル又はフェニルにより３位 を任意に置換され且つアミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基又は３ 〜８員アザ環により５位を任意に置換されたベンゾジアゼピン誘導体を開示して おり、前記アザ環は窒素を介して結合され、任意に別のＯｌＳ又はＮ原子を含み 得る。化合物はＣＮＳ活性を有すると述べられている。３位の窒素含有置換基に ついては示唆されていない。開示された化合物がＣＣＫ又はガストリンレセプタ ーのアンタゴニストであるという示唆もない。
本発明は、式（Ｉ）： ［式中、 Ｒ１はＨ，１個以上のハロにより任意に置換されたＣ３−。
アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、シクロプロピルメチル、（ＣＨｚ）、イミ ダゾリル、（ＣＨｚ）、トリアゾリル、（ＣＨ２）、テトラゾリル（式中、ｒは １．２又は３である）、ＣＨ、ＣＯ、Ｒ１１（式中、Ｒ１１はＣ１−４アルキル である）又はＣＨｚｃ　ＯＮ　Ｒ’Ｒ’　（式中、Ｒ６及びＲ）は各々独立して ＨもしくはＣ１−４アルキルを表すか、又はＲ６及びＲ７は一緒になって（ＣＨ ｚ）−鎖（式中、ｐは４又は５である）を形成する）を表し： Ｒ”はＮＨＲ”又は（ＣＨｚ）、ＲＩ３（式中、ｓ　ハＯ１１又は２である）を 表し： Ｒ３はＣ，−、アルキル、ハロ又はＮＲ’Ｒ’（式中、Ｒ６及びＲ７は上記と同 義である）を表し； Ｒ４及びＲ５は各々独立してＨ、ＮＲ’Ｒ”　（式中、Ｒ９及びＲ９’　は上記 と同義である）、アザサイクリック基もしくはアザビサイクリック基により任意 に置換されたＣｌ−１、アルキル；１個以上のＣｌ−４アルキル基により任意に 置換されたＣ４−９シクロアルキル；シクロアルキル環内を１個以上の０１−４ アルキル基により任意に置換された０４−９シクロアルキルＣｌ−４アルキル； 任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールＣ５−６アルキル、アザ サイクリック基もしくはアザビサイクリック基を表すか；又はＲ４及びＲ６は一 緒になって任意に置換されたアザサイクリック基もしくはアザビサイクリック基 の残基を形成し；Ｘは０．１．２又は３であり； Ｒ１２は、Ｃｌ−８アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ，−４アルコキシ、テトラ ゾール環内を０１，４アルキルにより任意に置換された（ＣＨ２）、−テトラゾ リル、（ＣＨｚ）−−イミダゾリル、（ＣＨｚ）、−トリアゾリル（式中、ｑは ０．１．２又は３である）、５−ヒドロキシ−４−ピロン、ＮＲ’Ｒフ、ＮＲ９ ＣＯＲ目、ＮＲ９Ｃ０ＮＲ’°　Ｒ１１（式中、Ｒ１１及びＲ１−は各々独立し てＨ又はＣ１−４アルキルであり、Ｒ目は上記と同義である）　、Ｃ０ＮＲ＠Ｒ ７（式中、Ｒ６及びＲ７は上記と同義である）　、Ｓｏ　（Ｃｌ−ｓアルキル） 、５Ｏｚ（Ｃｌ−ｇアルキル）、トリフルオロメチル、Ｃ０ＮＨ３０２Ｒ１１Ｓ ｏ、ＮＨＣＯＲ’　（式中、Ｒ’ｉｔＣ＋−ｓｙアルキル任意に置換されたアリ ール、２．２−ジフルオロシクロプロパン又はトリフルオロメチルである）　、 ５ＯｔＮＨＲＩＯ（式中、ＲＩＯは窒素含有複素環である）　、Ｂ　（ＯＨ）　 ２、（ＣＨ２）−ＣＯｘＨ（式中、ｑは上記と同義である）から選択される１個 以上の置換基により任意に置換されたフェニルもしくはピリジル基を表すか；又 はＲ１は基： （式中、ＸＩはＣＨ又はＮを表し；ＷはＣＨ２又はＮＲ’（式中、Ｒ９は上記と 同義である）を表し、ＷｌはＣＨｔを表すか；又はＷ及びＷｌは各々Ｏを表す） を表すか；又はＲ１２は基： （式中、Ｘ２はＯ，Ｓ又はＮＲ’　（式中、Ｒ９は上記と同義である）であり： Ｚは結合、Ｏ又はＳであり；ｍは１．２又は３であり；ｎは１．２又は３であり ；ｙは０．１．２又は３である）により置換されたフェニルを表し：Ｒ１３は基 ： （式中、ＲＩ４はＨ又はＣ，−。アルキルを表し、ＲＩＳはＨｌＣｌ−。アルキ ル、ハロ又はＮＲ，’Ｒ，（式中、Ｒ６及びＲ７は上記と同義である）を表し； 、点線は任意の共有結合を表す）を表し： 但しＮＲ’Ｒ’が非置換アザサイクリック理系を表すとき、Ｒ１はＮＨＲ’ＺＣ 式中、Ｒ１２は任意に置換されたフェニル又は基； である）以外のものを表す］ のベンゾジアゼピン化合物とその塩及びプロドラッグを提供する。
式（１）は、光学異性体を含めた考えられるすべての異性体、及びラセミ体を含 めたその混合物を包含するものと理解されたい。
本明細書中に使用する各用語の定義は、構造中で２回以上使用する場合には同一 構造中の他の場合の定義から独立するものとする。
本発明は、上記式■の化合物のプロドラッグをその範囲内に包含する。一般にこ のようなプロドラッグは、式（１）の所望の化合物にｉｎ　ｖｉｖｏで容易に変 換可能な式（１）の化合物の機能的誘導体である。適切なプロドラッグ誘導体の 慣用選択及び製造方法は、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇｓ＠、 Ｈ，Ｂｕｎｇａａｒｄｉｉ。
Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５に記載されている。
ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む。好ましくは、ハロはフルオ ロ又はクロロである。
本明細書中では特に指定しない限り、アルキルは直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素を 意味する。
本明細書中で使用するアザサイクリックなる用語は非芳香族窒素含有単環式を意 味し、アザサイクリックなる用語は非芳香族窒素含有二環式を意味する。
特に指定しない限り、アリールは任意に置換された炭素環式又は複素環式芳香族 基、特にフェニルを意味する。
ヘテロアリールは、好ましくは５又は６個の環原子を有しており且つＯＳＳ及び Ｎから選択される少なくとも１個の原子を含む芳香族環を意味する。
本発明の化合物の第１のサブ群は、 Ｒ１がＣｌ−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、シクロプロピルメチル、Ｃ Ｈ２Ｃ０□Ｒ”又はＣＨ２Ｃ０ＮＲ６Ｒ７を表し。
Ｒ２がＮＨＲＩ２ｆ式中、ＲＩｌｌはＣ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ １−４アルコキシ、テトラゾール環内をＣ１−４アルキルにより任意に置換され た（ＣＨｚ）、−テトラゾリル、（ＣＨｚ）ａ−イミダゾリル、（ＣＨ２）、− トリアゾリル、５−ヒドロキシ−４−ピロン、ＮＲ＠Ｒ’、ＮＲ”ＣＯＲ”、Ｎ Ｒ９Ｃ０ＮＲ”　Ｒ１１、Ｃ０ＮＲ’Ｒフ、５ｏ（ＣＩ−ｓアルキル）　、Ｓ　 ０２　（ＣＩ−８アルキル）、トリフルオロメチル、ＣＯＮ　ＨＳ　Ｏ２Ｒ’　 、　Ｓ　Ｏｔ　Ｎ　ＨＣＯＲ’、５Ｏ２ＮＨＲＩＧ。
Ｂ　（ＯＨ）　２及び（ＣＨ２）　ｌＣＯ２Ｈ（式中、ｔは０．１又は２である ）から選択される１個以上の置換基により任意に置換されたフェニル基を表すか ；又はＲＩ２は基： を表す）を表し； ＮＲ’Ｒ’が基： （式中、各Ｒ１６は独立してＣし６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ 、オキソ、Ｓ　Ｒｌ　ｌ、ＮＲ＠Ｒ’、ＮＲ督Ｃ３−４アルキルＲ１７、＝ＮＯ Ｒ’又は基： を表し、ここでＲ１１、Ｒａ、　Ｒ？及びＲ１は上記と同義であり、Ｒｅ７はハ ロ又はトリフルオロメチルであり、ｄは２又は３であり；Ｖは１．２．３．４． ５．６．７又は８であり；Ｗは４．５．６．７．８．９．１ｏ又は１１である） を表す式（Ｉ）の化合物、並びにその塩及びプロドラッグにより表される。
本発明の化合物の上記サブ群に該当するものとしては、Ｒｅ２が０１−６アルキ ル、ハロ、ヒドロキシ、ｃＩ−４アルコキシ、テトラゾール環内をＣｌ−４アル キルにより任意に置換された（ＣＨり、−テトラゾリル、（ＣＨ，）、−イミダ ゾリル、（ＣＨ，）、−１−リアゾリル、５−ヒドロキシ−４−ピロン、ＮＲ６ Ｒ？、ＮＲｅＣ０ＲＩ宜、ＮＲ”ＣＯＲ’°　Ｒ１１、Ｃ０ＮＲ’Ｒ’、ＳＯ（ （＋−ｓ７／Ｉｚキ／Ｉｚ）　、ＳＯｘ　ＣＣＩ−ａアルキル）、トリフルオロ メチル、Ｃ０ＮＨＳＯｔＲ’、ＳＯ！　Ｎ　ＨＣＯＲ’、５０２ＮＨＲＩＯＳＢ 　（ＯＨ）Ｉ及ＣＦ　（ＣＨｚ）、Ｃ０ｚＨから選択される１個以上の置換基に より任意に置換されたフェニル基を表すか；又はＲｌ　２が基： （式中、ＷはＣＨ！又はＮＲ’を表す）を表し；Ｒｅ８がＣトロアルキル、Ｃｌ −ａアルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、５ＲＩＩ、ＮＲ’Ｒ’、Ｎ−Ｒ’Ｃ，− ４アルキルＲＩ７、二ＮＯＲ’又は　ＣＨ１８（式中、Ｒｌｇ及びＲＩＧは各々 独立しＲＩ１１ てＣ１−、アルキルを表すか又はＲｌｇ及びＲｅ９は一緒になっテＣＨ！　ＣＨ ＊もｔ、＜はｃＨ１ｃＨ１ｃＨ２鎖を形成する）を表し： Ｖが１である式（１）の化合物のサブクラス並びにその塩及びプロドラッグが挙 げられる。
本発明の化合物の第２のサブ群は、 Ｒ１がＨ，Ｃ，−、アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、シクロプロピルメチル 、（ＣＨり、イミダゾリル、（ＣＨ，）。
トリアゾリル、（ＣＨ２）、テトラゾリル、ＣＨ２Ｃ０ＺＲ目又はＣＨｘ　ＣＯ Ｎ　Ｒ’　Ｒ’であり；Ｒ２がＮＨＲＩ’　［式中、Ｒ１２はＣ１−６アルキル 、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、テトラゾール環内をＣｌ−４アルキ ルにより任意に置換された（ＣＨ，）、−テトラゾリル、（ＣＨ２）、−イミダ ゾリル、（ＣＨｔ）ａ−テトラゾリル、５−ヒドロキシ−４−ピロン、ＮＲ’Ｒ ’、ＮＲ＊ＣＯＲ”。
ＮＲ’Ｃ０ＮＲ”　Ｒ宜！、　Ｃ０ＮＲ＄Ｒ’　、　５ｏ（Ｃ１−６アルキル） 　、５ｏ２（Ｃｌ−ｓアルキル）、トリフルオロメチル、Ｃ０ＮＨＳＯ，Ｒ８， ５ｏ２ＮＨＣＯＲ８、Ｓ　ＯｚＮ　ＨＲ’　ｏ。
Ｂ　（ＯＨ）　！及び（ＣＨ２）　、ＣＯ２Ｈから選択される１個以上の置換基 により任意に置換されたフェニル基を表すか；又は、 Ｒ１２は基： を表す）であり； Ｒ４及びＲ５が一緒になって架橋アザビサイｌリック環系の残基を形成する式（ Ｉ）の化合物並びにその１及プロドラッグにより表される。
本発明の化合物の上記第２のサブ群に該当するものとしては、 Ｒ’がＣ，−、アルキル、Ｃ３−１シクロアルキル、シクロプロピルメチル、Ｃ Ｈ２Ｃ０ＺＲ目又はＣＨ２Ｃ０ＮＲ”Ｒ７を表し： Ｒ１２がＣＩ−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃｌ−４アルコキシ、テトラゾ ール環内をＣｌ−４アルキルにより任意に置換された（ＣＨ２）、−テトラゾリ ル、（ＣＨｚ）−−イミダゾリル、（ＣＨ２）。−トリアゾリル、５−ヒドロキ シ−４−ピロン、ＮＲ’Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＲ目、ＮＲ９Ｃ０ＮＲ＠’Ｒ１１、Ｃ ０ＮＲ６Ｒ７，５Ｏ（Ｃｌ−ｓアルキル）、ＳＱ、（Ｃ１−６アルキル）、トリ フルオロメチル、Ｃ０ＮＨ３０２Ｒ８、Ｓ　Ｏｚ　Ｎ　ＨＣＯＲ’、５ＯｚＮＨ Ｒ”、Ｂ　（ＯＨ）　２及び（ＣＨｚ）　、Ｃ０ｚＨ（式中、ｔは０．１又は２ である）から選択される１個以上の置換基により任意に置換されたフェニル基を 表すか；又は Ｒ１＋１が基： （式中、ＷはＣＨ２又はＮＲ’を表す）を表す式（１）の化合物のサブクラス並 びにその塩及プロドラッグが挙げられる。
本発明の化合物の第３のサブ群は、 Ｒ１がＨ，ＣＩ−Ｓアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、シクロプロピルメチル 、ＣＨｚＣＯ２Ｒ”又はＣＨ＊　ＣＯＮ　Ｒ’　Ｒフを表し； Ｒ１２がＣ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１４アルコキシ、テトラゾー ル環内をＣ１−４アルキルにより任意に置換された（ＣＨｚ）−−テトラゾリル 、（ＣＨｚ）−−イミダゾリル、（ＣＨ２）、−トリアゾリル、５−ヒドロキシ −４−ヒロン、ＮＲ”Ｒ’、ＮＲ’Ｃ０ＲＩ’ＳＮＲ’Ｃ０ＮＲ”Ｒ”、Ｃ０Ｎ Ｒ’Ｒ’、５ｏ（ＣＩ−Ｓアルキル）、５ｏｔ（ＣＩ−６アルキル）、トリフル オロメチル、Ｃ０ＮＨ３０□Ｒ−３ｏ！ＮＨＣＯＲ’、５Ｏ２ＮＨＲ”ＳＢ　（ ＯＨ）ｚ及Ｕ　（ＣＨ２）、ＣＯ，Ｈから選択される１個以上の置換基により任 意に置換されたフェニル基を表すか；又はＲ１が基： Ｒ４及びＲｓがＨｌＣｌ−＋２アルキル、１　（１１以上（７）　ＣＩ−４フル キル基により任意に置換されたＣ４−９シクロアルキル（ＣＨ２）、、架橋Ｃ＠ −１゜ビシクロアルキル、（ＣＨ，）、Ｒｗｅ（式中、ＲＩＯは上記ＮＲ’Ｒ’ であるか又はアザサイクリックもしくはアザビサイクリック基であり、ｋは０． １．２．３又は４である）、任意に置換されたアリール及び任意に置換されたア リールＣ１−６アルキルから独立して選択される式（Ｉ）の化合物並びにその塩 及びプロドラッグにより表される。
本発明の化合物のこの第３のサブ群に該当するものとしては、 Ｒ１が０１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、シクロプロピルメチル、Ｃ Ｈ２ＣＯ２Ｒ”又はＣＨ２Ｃ０ＮＲ６Ｒ７を表し； Ｒ１２が０１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃｌ−４アルコキシ、テトラゾ ール環内を０１−４アルキルにより任意に置換された（ＣＨ２）、−テトラゾリ ル、（ＣＨ，）、−イミダゾリル、（ＣＨ２）、−トリアゾリル、５−ヒドロキ シ−４−ピロン、ＮＲ’Ｒ’、ＮＲ’Ｃ０ＲＩＩ、ＮＲ’ＣＯＲ’°　Ｒ１１、 Ｃ０ＮＲ’Ｒ’、５Ｏ（ＣＩ−Ｓアルキル）　、Ｓｏｗ　（ＣＩ−６アルキル） 、トリフルオロメチル、Ｃ０ＮＨ３０，Ｒ’、Ｓｏ　２　Ｎ　ＨＣＯＲ’、５Ｏ ２ＮＨＲＩＯ１Ｂ　（ＯＨ）２及び（ＣＨ２）　、Ｃ０２Ｈ（式中、ｔは０．１ 又は２である）から選択される１個以上の置換基により任意に置換されたフェニ ル基を表すか：又は Ｒ１２が基。
（式中、ＷはＣＨ２又はＮＲ’を表す）を表し；Ｒ４及びＲ８がＨ，ＣＩ−＋ｚ アルキル、Ｃ４−、シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換さ れたアリールＣ１６アルキル、アザサイクリック基及びアザビサイクリック基か ら独立して選択される式（１）の化合物のサブクラス並びにその塩及びプロドラ ッグが挙げられる。
本発明の化合物の第４のサブ群は、 Ｒ１がＣＩ−Ｓアルキル、ｃｓ−ｔシクロアルキル、シクロプロピルメチル、Ｃ Ｈ２ＣＯ＊　Ｒ”又はＣＨｚ　ＣＯＮ　Ｒ’　Ｒ’をＲ２がＮＨＲ日（式中、・ ＲＩ２は基：により置換されたフェニル基を表す）を表し；Ｒ４及びＲ８がＨ％ 　ＣＩ−＋２アルキル、Ｃ４−＠シクロアルキル、任意に置換されたアリール、 任意に置換されたアリールＣ１−、アルキル、アザサイクリック基もしくはアザ ビサイクリックから独立して選択されるか、又はＲ４及びＲ５が一緒になってア ザサイクリックもしくは架橋アザビサイクリック理系の残基を形成する式（１） の化合物並びにその塩及びプロドラッグにより表される。
本発明の化合物の第５のサブ群は、 Ｒ１がＨＳＣｌ−６アルキル、Ｃ１−７シクロアルキル、シクロプロピルメチル 、（ＣＨ，）、イミダゾリル、（ＣＨＩ）。
トリアゾリル、（ＣＨ２）、テトラゾリル、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ”又はＣＨ！　ＣＯ Ｎ　Ｒ’　Ｒ’を表し：Ｒ２がＮＨＲ’２　＋式中、Ｒ目はＣ１−６アルキル、 ハロ、ヒドロキシ、Ｃｌ−４アルコキシ、テトラゾール環内をＣＩ−４アルキル により任意に置換された（ＣＨり−−テトラゾリル、（ＣＨ２）、−イミダゾリ ル、（ＣＨｚ）−一トリアゾリル、５−ヒドロキシ−４−ピロン、ＮＲ’Ｒ’、 ＮＲ’ＣＯＲ”、ＮＲ・Ｃ０ＮＲ’°　Ｒ１１、Ｃ０ＮＲ’Ｒ’、Ｓ　Ｏ（Ｃ＋ −ｇ７　ルキル）　、Ｓｏｗ　（Ｃｌ−ｓアルキル）、トリフルオロメチル、Ｃ ＯＮ　ＨＳ　Ｏｚ　Ｒ”、Ｓ　Ｏｔ　Ｎ　ＨＣＯＲ’、Ｓ　Ｏ！Ｎ　ＨＲＩＯ。
Ｂ　（ＯＨ）　２及び（ＣＨｚ）−ＣＯ２Ｈから選択される１個以上の置換基に より任意に置換されたピリジル基を表すか；又は、 Ｒ１は基。
を表す）を表し： Ｒ４及びＲ６がＨ，Ｃｌ−＋ｚアルキル、１個以上のＣｌ−４アルキル基により 任意に置換されたＣ４−、シクロアルキル、Ｃ４−、シクロアルキルＣ１−４ア ルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールＣ５−６アルキ ル、アザサイクリックもしくはアザサイクリック基を各々独立して表すか、又は Ｒ４及びＲ５が一緒になって任意に置換されたアザサイクリックもしくは架橋ア ザビサイクリック理系の残基を形成する式（Ｉ）の化合物並びにその塩及びプロ ドラッグにより表される。
本発明の化合物の第６のサブ群は、 Ｒ１がＨ，Ｃ，−、アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、シクロプロピルメチル 、（ＣＨｚ）、イミダゾリル、（ＣＨｔ）ｆトリアゾリル、（ＣＨｔ）、テトラ ゾリル、ＣＨ＊　ＣＯ！　Ｒ”又はＣＨ２ＣＯＮ　Ｒ’　Ｒ’を表し。
Ｒ２が（ＣＨ、）　、Ｒ＋ｓを表し： Ｒ４及びＲｓが一緒になってアザサイクリック又はアザサイクリック理系の残基 を形成する式（１）の化合物並びにその塩及びプロドラッグにより表される。
本発明の化合物の第７のサブ群は、 Ｒ１がＨＳＣ，−、アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、シクロプロピルメチル 、（ＣＨ２）−イミダゾリル、（ＣＨ２）。
トリアゾリル、（ＣＨ２）、テトラゾリル、ＣＨｚｃ　Ｏ、Ｒ目又はＣＨ２Ｃ０ ＮＲ’Ｒ’を表し。
Ｒ２がＮＨＲＩ２［式中、ＲＩ２はＣｌ−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃｌ −４アルコキシ、テトラゾール環内をＣ１−４アルキルにより任意に置換された （ＣＨｚ）−−テトラゾリル、（ＣＨ２）。−イミダゾリル、（ＣＨｚ）、−ト リアゾリル、５−ヒドロキシ−４−ピロン、ＮＲ’Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＲ１１゜Ｎ Ｒ’Ｃ０ＮＲ”　Ｒ”、Ｃ０ＮＲ’Ｒ’、Ｓ　Ｏ（Ｃｌ−＄７／ｌ／キル）　、 Ｓｏｗ　（Ｃｌ−ａアルキル）、トリフルオロメチル、ＣＯＮ　ＨＳ　Ｏ２Ｒ’ 　、　Ｓ　０２ＮＨＣＯＲ”、Ｓ　０ｚＮＨＲＩＯ。
Ｂ　（ＯＨ）　！及び（ＣＨ２）　、ＣＯ２Ｈから選択される１個以上の置換基 により任意に置換されたフェニル基を表すか；又は ＲＩ２は基： を表す）を表し： Ｒ４及びＲ８が一緒になつて融合又はスピロアザビサイクリック環系の残基を形 成する式（Ｉ）の化合物並びにその塩及びプロドラッグにより表される。
Ｒ１がＣ３−７シクロアルキルであるとき、適切なシクロアルキル基としては、 シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシル基が挙げられ、好ましくは シクロプロピルである。
好ましくは、Ｒ１は１個以上のハロにより任意に置換されたＣｌ−ａアルキル、 例えば１．２又は３個のフルオロにより任意に置換されたＣｌ−４アルキルを表 す。Ｒ１の好適例としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−ブチル及び２． ２．２−トリフルオロエチルが挙げられる。
Ｒ２がＮＨＲＩ２であり且つＲ目がＣ０ＮＨ５ｏ２Ｒ８又は５Ｏ２ＮＨＣＯＲ’ により任意に置換されたフェニル又はピリジルを表すとき、Ｒ８の適切な例とし ては、Ｃｌ−６アルキル、任意に置換されたアリール及びトリフルオロメチルが 挙げられる。
Ｒ８が任意に置換されたアリールであるとき、Ｒ８は好ましくは任意に置換され たフェニルである。適切な置換基としてはＣｌ−４アルキル、Ｃｌ−４アルコキ シ、ハロ及びトリフルオロメチルが挙げられる。置換基をもたないフェニル又は Ｃ３−６アルキル（例えばメチル）により置換されたフェニルが好適であり、例 えばオルト位をＣ１−６アルキルにより置換されたフェニルが挙げられる。
Ｒ８がＣ１１アルキルであるとき、Ｒ８は好ましくはＣ１−４アルキルである。
特に好適な例はメチル及びイソプロピル、特にイソプロピルである。
Ｒ”がＳ　ＯｔＮ　ＨＲ”により置換されたフェニル又はピリジルであるとき、 ＲＩＧの適切な例としては例えばチアゾール、チアジアゾール及びピラジンが挙 げられる。
好ましくはｑは０である。
Ｒ２がＮＨＲ”を表し且つＲ１２が任意に置換されたフェニル又はピリジルを表 すとき、この置換基は好ましくはＣ１−６アルキル（例えばメチル及びエチル） 、ハロ（例えばクロロ、ブロモ、フルオロ及びヨード）及びトリフルオロメチル から選択される。
Ｒ１２が一置換フェニルを表すとき、この置換基は好ましくはフェニル環の３又 は４位、より好ましくは３位に位置する。Ｒ目が二置換フェニルを表すとき、こ の置換基は好ましくはフェニル環の３及び４位に位置する。
Ｒ１２が任意に置換されたピリジルを表すとき、該基は好ましくは任意に置換さ れた３−ピリジルを表す。Ｒ目が一置換３−ピリジルを表すとき、この置換基は 好ましくはピリジル環の５位に位置する。
Ｒ目が基： を表し且っＸＩがＣＨであるとき、融合５員環は好ましくはフェニル環の３及び ４位を介して融合され、ＸｌがＮであるとき、５員環は好ましくはフェニル環の ４及び５位を介して融合される。
好ましくはＷ及びＷｌはＣＨ２である。
Ｒ１２が基： により置換されたフェニルを表・すとき、この置換基は好ましくはフェニル環の ３又は４位、より好ましくは３位に位置する。
好ましくはｍは１又は２、より好ましくは１である。
好ましくはｎは１又は２、より好ましくは１である。
好ましくはｙは０又は１、より好ましくは０である。
Ｘ２の適切な例はＯ，Ｓ、ＮＨ及びＮＣＨ３である。
好ましくはＺは結合を表す。
Ｒ２が（ＣＨ２）　、Ｒ”を表すとき、Ｓは好ましくは０又は１、より好ましく はＯであり、Ｒ１４は好ましくはＨであり、ＲＩ５は好ましくはＨである。任意 共有結合は存在してもしなくてもよいが、存在したほうが好ましい。
特に好適な化合物は、Ｒ２がＮＨＲ１２を表し、ＲＩ２が０１−６アルキル、ハ ロ及びトリフルオロメチルから選択される１又は２個の置換基により置換された フェニルを表すか又は、Ｒ１が基： を表す式（Ｉ）の化合物である。
Ｒ３の適切な例としてはメチル及びジメチルアミノが挙げられる。
好ましくはＸは０又は１、より好ましくは０である。
Ｒ４又はＲ５が任意に置換されたアリール又は任意に置換されたアリールＣ３− ６アルキルを表すとき、適切なアリール基としてはフェニル、チェニル、フリル 、ピロリル及びピリジルが挙げられ、好ましくはフェニルである。適切なアリー ル置換基としては例えば、Ｃｌ−４アルキル、Ｃｌ−４アルコキシ、ハロ及びト リフルオロメチルが挙げられる。
Ｒ４又はＲｓがアザサイクリック基、アザビサイクリック基又はアザサイクリッ クもしくはアザビサイクリック基により置換されたＣ１−６アルキルを表すとき 、アザサイクリックもしくはアザビサイクリック基は窒素原子以外に、０゜Ｓ又 はＮＨ４Ｉ基（式中、Ｒ”ｌｔＨ又はｃ＋−ｎ７／Ｉｚキ／ｌｚ”Ｃ’ある）か ら選択される別のへテロ原子を含み得る。
Ｒ４又はＲ８がアザサイクリック基又はアザサイクリック基により置換されたＣ Ｉ−アルキルを表すとき、アザサイクリック基は適切には５〜１０個の環原子を 含む。
Ｒ４又はＲ５がアザビサイクリック基又はアザビサイクリック基により置換され たＣＩ−Ｓアルキルを表すとき、アザサイクリック基は適切には７〜１０個の環 原子を含む。
Ｒ４又はＲ５が１個以上の０１−４アルキル基により置換されたＣ４−、シクロ アルキル又はシクロアルキル環内を１個以上のＣｌ−４アルキル基により置換さ れたＣ４−、シクロアルキルＣｌ−４アルキルを表すとき、Ｃ１−４アルキル基 は利用可能な環炭素原子上に位置し得る。特に、ｇｅｍ−二置換が提供される。
Ｃ３−。アルキル基は好ましくはメチル基である。
適切にはＲ４及びＲ８はＨ，Ｃ，−、アルキル（例えばメチル、エチル及びｎ− プロピル）、１個以上のメチル基により任意に置換されたＣ４１シクロアルキル （例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチル ）　、Ｃ４−９シクロアルキルＣ１−４アルキル（例えばシクロヘキシルメチル ）、アリールＣ１−６アルキル（例えばベンジル）　、ＮＲ’Ｒ”　により置換 されたＣ１−６アルキル（例えばＣＨｚｃ　Ｈ！Ｎ　（ＣＨｓ）　り　、アザサ イクリック基により置換されたＣＩ−Ｓアルキル（例えばモルホリニルにより置 換されたＣｌ−４アルキル）及びアザサイクリック基（例えばＮ−メチルピペリ ジン）から選択される。
Ｒ４及びＲｓが一緒になってアザサイクリック又はアザビサイクリック理系の残 基を形成するとき、アザサイクリック又はアザビサイクリック理系はＲ４及びＲ ８が結合している窒素原子以外に、Ｏ，Ｓ又はＮＲ２２基（式中、Ｒ”はＨｌＣ Ｉ−４アルキル、Ｃｏ！Ｒ”、ＣＯＲ”又は５ｏ２Ｒ”（式中、Ｒ８はＣ１−６ アルキル、任意に置換されたフェニル又はフェニル環内を１個以上の置換基によ り任意に置換されたベンジルであり、ここでフェニル置換基はＣト４アルキル％ Ｃ１−４アルコキシ、ハロ及びトリフルオロメチルから選択される）から選択さ れる第２のへテロ原子を含み得る。
Ｒ４及びＲ５が一緒になってアザサイクリック理系の残基を形成するとき、環系 はＣ１−６アルキル、Ｃｌ−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメ チルＮＲ’Ｒ７、ＮＲ’Ｃ，−、アルキルＲ２３、＝ＮＯＲ９又は基：から選択 される１個以上の基に・より置換されてもよく、ここでＲ６、Ｒ７、Ｒ１及びＲ ’ｌは上記と同義であり、Ｒ／２３はハロ又はトリフルオロメチルであり、ｂは ２又は３である。
置換基は利用可能な炭素原子上に位置し得る。特に、ｇｅｍ−二置換が適宜提供 される。特に適切な置換基としてはオキソ、ケチル、ｃ＋−ｓアルキル、ＣＩ− ６アルコキシ、トリフルオロメチル及びＮＨＣ＋−＊アルキルＣＦ３基が挙げら れる。Ｃ１−６アルキル基、特にメチルが好適である。
Ｒ４及びＲ５がアザサイクリック環系の残基を形成するとき、理系は適切には５ 〜１０個、好ましくは６、７又は８個、より好ましくは７個の環原子を含む。
Ｒ４及びＲ５が一緒になってアザビサイクリック理系の残基を形成するとき、ア ザサイクリック環基は融合、スピロ又は架橋され得、好ましくは融合又は架橋、 より好ましくは架橋され得る。アザビサイクリック環系は１個以上のＣ　Ｉ−４ アルキル（例えばメチル）基により任意に置換され得る。アルキル置換基はアザ ビサイクリック環系の利用可能な炭素原子上に位置し得る。特に、ｇｅｍ−二置 換が提供される。
好ましくはアザビサイクリック環系は置換基をもたない。
適切にはアザサイクリック渭系は７〜ｌＯ個、好ましくは７、８又は９個の環原 子を含む。
特に好適な化合物は、Ｒ４及びＲ５が一緒になって１個以上のメチル基により置 換されたアザサイクリック理系の残基を形成するか又は、Ｒ４及びＲｓが一緒に なって架橋アザサイクリック環基の残基、特に３−アザビシクロ［３。
２、２］ノナン−３−イルを形成する式（１）の化合物である。
好ましくは、式（Ｉ）の化合物の塩は医薬的に許容可能であるが、医薬的に許容 不能な塩を医薬的に許容可能な塩の製造に使用してもよい。式（Ｉ）の化合物の 医薬的に許容可畦な塩としては、例えば非毒性無機もしくは有機酸又は塩基から 形成される式（１）の化合物の従来の非毒性塩又は第４級アンモニウム塩を挙げ ることができる。例えば、このような従来の非毒性塩の例としては、塩酸、臭化 水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等のような無機酸から誘導される 塩や、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リ ンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルモエ酸、マレイン酸、ヒドロ キシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルフ ァニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンス ルホン酸、エタンジスルホン酸、蓚酸及びイソチオン酸のような有機酸から製造 される塩を挙げることができる。
本発明の塩は慣用化学的方法により塩基性又は酸性部分を含む式（１）の化合物 から合成することができる。一般に、塩は適切な溶剤又は溶剤の種々の組み合わ せ中で遊離塩基又は酸を化学量論的量又は過剰量の所望の塩形成無機もしくは有 機酸又は塩基と反応させることにより製造される。
本発明は更に式（１）の化合物又はその塩もしくはプロドラッグと医薬的に許容 可能なキャリヤーとを含有する医薬組成物にも係る。
式（１）の化合物並びにその塩及びプロドラッグは、動物、好ましくは哺乳類、 特にヒト被験者に単独で投与するか又は好ましくは、標準医薬プラクティスに従 って医薬組成物中に任意に公知アジュバント（例えばミョウバン）と共に医薬的 に許容可能なキャリヤー又は希釈剤と組み合わせて投与する。本化合物は、経口 的、非経口的（静脈内、筋肉内、腹腔内又は皮下投与を含む）、又は局所的に投 与し得る。
本発明によるＣＣＫのアンタゴニストを経口投与するには、選択化合物を例えば 錠剤又はカプセルの形態で投与してもよいし、水溶液又は水性懸濁液として投与 してもよい。
経口用錠剤の場合には、一般に使用されるキャリヤーとしてはラクトース及びコ ーンスターチを挙げることができ、一般に滑剤（例えばステアリン酸マグネシウ ム）を添加する。カプセル形態で経口投与する場合には、有用な希釈剤としてラ クトース及び乾燥コーンスターチを挙げることができる。経口用として水性懸濁 液が必要な場合には、活性成分を乳化剤及び懸濁剤と組み合わせる。所望により 、所定の甘味剤及び／又は風味剤を添加してもよい。
筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈内使用のためには、活性成分の滅菌溶液を調製す ることが一般的であり、溶液のｐＨは適切に調整及び緩衝すべきである。静脈内 使用に際しては、製剤を等張にするように溶質の総濃度を調節すべきである。
局所投与のためには、式（１）の化合物を例えば懸濁液、ローション、クリーム 又は軟膏として調剤し得る。
局所投与用として医薬的に許容可能なキャリヤーは例えば水、水と水混和性溶剤 （例え°ば低級アルカノール又はアリールアルカノール）との混合物、植物油、 ポリアルキレングリコール、石油ベースのゼリー、エチルセルロース、オレイン 酸エチル、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ミリスチン酸 イソプロピル及びその他の慣用の非毒性且つ医薬的に許容可能な有機及び無機キ ャリヤーである。製剤は更に、非毒性助剤（例えば乳化剤、防腐剤、湿潤剤、増 粘剤等、例えばポリエチレングリコール２００．３００．４００及び６００、カ ーボワックス１゜０００．１，５００．４，０００．６，０００及び１０゜００ ０）、抗菌成分（例えば第４級アンモニウム化合物、低温滅菌特性を有すること が知られており且つ使用に際して無害なフェニル水銀塩、チメロサール、メチル パラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、フェニルエタノール）、緩 衝成分（例えば塩化ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、グルコネ ート緩衝剤）、及び他の慣用成分（例えばソルビタンモノラウレート、トリエタ ノールアミン、オレエート、ポリオキシエチレンソルビクンモノバルミチレート 、ジオクチルナトリウムスルホスクシネート、モノチオグリセロール、チオソル ビトール、エチレンジアミン四酢酸等）を含有し得る。
式（Ｉ）の化合物はＣＣＫ及び／又はガストリンに拮抗し、ＣＣＫ及び／又はガ ストリンが関与し得る中枢神経系障害を含む障害の治療及び予防に有用である。
このような疾患状態の例としては、胃腸病（消化性潰瘍及び十二指腸潰瘍のよう な胃腸潰瘍、過敏性腸症候群、胃食道逆流疾患、過剰膵液分泌、過剰ガストリン 分泌、急性膵炎又は運動性障害を含む）、ＣＣＫとドーパミン、セロトニン及び その他のモノアミン神経伝達物質との相互作用により生じる中枢神経系障害（例 えば神経弛緩性障害、向遅発性ジスキネジー、パーキンソン病、精神病又はジル ・ド・う・トウーレッド症候群）を含む中枢神経系障害；―病（例えば人格喪失 に関連するストレスに後発する器質性疾患に起因する響病、又は特発性書病）： 精神分裂病；食欲調節系の障害；ゾリンジャー−エリソン症候群、洞及び細胞過 形成又は疼痛を含む。
式（Ｉ）の化合物は、ＣＣＫ及び／又はガストリンが関与する神経系障害（不安 障害及びパニック障害を含む）の治療又は予防に特に有用である。このような障 害の例としては、パニック障害、不安障害、パニック症候群、予期不安、恐怖不 安、パニック不安、慢性不安及び内因性不安が挙げられる。
式（１）の化合物は、アヘン剤又は非アヘン剤に媒介される無痛覚及び麻酔即ち 疼痛感覚の消失を直接誘起するためにも有用である。
式（Ｉ）の化合物は更に、慢性治療又は薬物もしくはアルコールの乱用により生 じる禁断症状反応の予防又は治療にも有用である。このような薬剤の非限定的な 例としてはベンゾジアゼピン、コカイン、アルコール及びニコチンが挙げられる 。
式（Ｉ）の化合物は更に、ストレス及び薬剤乱用とのその関連の治療にも有用で ある。
式（Ｉ）の化合物は更に、ＣＣＫが関与し得る腫瘍障害の治療にも有用である。
このような腫瘍障害の例としては、小細胞腺癌や、中枢神経系ダリア細胞及びニ ューロン細胞の一次腫瘍を挙げることができる。このような腺癌及び腫瘍の非限 定的な例としては、小細胞肺癌を含めた下部食道、胃、小腸、結腸及び肺の腫瘍 を挙げることができる。
式（１）の化合物は、例えば発作、低血糖症、脳性麻痺、一過性脳虚血発作、心 臓肺手術中又は心臓停止中の脳虚血、周産期仮死、癲痴、ハンティングトン舞踏 病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、オリーブ橋小脳 萎縮、例えば溺れたことによる酸素欠乏症、を髄及び頭部損傷、並びに環境神経 毒を含めた神経毒による中毒のような病理状態の結果として生じる神経変性障害 の治療及び／又は予防における神経防御剤としても有用である。
式（１）の化合物は更に、ある種の検査及び眼内手術後の治療目的で縮瞳を誘発 するためにも使用され得る。眼内手術の例としては、人工レンズの移植による白 内障手術が挙げられる。本発明のＣＣＫアンタゴニスト化合物は、虹彩炎、ぶど う膜炎及び外傷に併発する縮瞳を予防するために用い得る。
従って本発明は、医薬製造用としての式（１）の化合物又はその塩もしくはプロ ドラッグを提供する。
本発明は更に、治療用としての式（Ｉ）の化合物を提供する。
更に別の態様において、本発明はＣＣＫ及び／又はガストリンに関連した生理的 障害の治療又は予防のための方法を提供し、該方法はこのような治療又は予防を 必要とする患者にＣＣＫ及び／又はガストリン拮抗量の式（１）の化合物を投与 することからなる。
式（Ｉ）の化合物をヒト被験者にＣＣＫ又はガストリンのアンタゴニストとして 用いる場合、１日用量は一般に個々の患者の年齢、体重及び応答並びに患者の症 状の重篤度に応じて処方医師により決定される。しかしながら、殆どの場合、有 効１日用量は約０．００５ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０５ ｍｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、例えば約０．５ｍｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で あり、１回又は何回かに分けて投与する。もつとも、これらの限界外の用量を用 いることが必要な場合もある。例えば動物実験によると、ｌｎｇ程度の低用量で も有効であり得ることが示されている。
パニック症候群、パニック障害、不安障害等の有効な治療においては、好ましく は約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約０゜５ｍｇ／ｋｇのＣＣＫアンタゴニストを１日１ 回又は何回かに分けて（ｂ、ｉ、ｄ、）経口的に（ｐ、ｏ、）投与する。他の投 与経路も適切である。
無痛覚、麻酔又は疼痛感覚の消失を直接誘起するためには、有効用量は好ましく は静注による約１１００ｎ／ｋｇ〜約１　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇの範囲である。経 口投与や他の投与経路を用いてもよい。
刺激反応性腸症候群の治療においては、好ましくは約０゜１〜ｌＱｍｇ／ｋｇの ＣＣＫアンタゴニストを１日１回又は何回かに分けて（ｂ、ｉ、ｄ、　）経口的 に（ｐ、ｏ、）投与する。他の投与経路も適切である。
ガストリンレセプターを有する胃腸新生物に対する腫瘍緩和剤として、中枢神経 活動の調節剤として、ゾリンジャー−エリソン症候群の治療用として又は消化性 潰瘍疾患の治療用としてガストリンアンタゴニストを使用する場合には、好まし くは約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇの有効用量を１日に１〜４回に分けて投与する 。
神経防御剤として用いるためには、有効用量は好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ〜 約２０ｍｇ／ｋｇの範囲テアル。
これらの化合物は動物におけるＣＣＫの機能に拮抗するので、動物の食物摂取を 増大させるために好ましくは約０゜０５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の１ 日用量で食物添加物として用いてもよい。
Ｒ２がＮＨＲ”である式（１）の化合物は、式（ＩＩ）の中間体を式（■）： （式中、Ｒ１，Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１２及びＸは上記式（１）と同義であり、 Ｒｓｏ及びＲ３１の一方はＮＨ２を表し、Ｒ３６及びＲ３１の他方は−Ｎ＝Ｃ＝ Ｏを表す）の化合物と反応させることにより製造することができる。
反応はエーテルのような適切な有機溶剤（例えばテトラヒドロフラン）中で実施 すると好都合である。
Ｒ２が（ＣＨ，）、Ｒ１３である式（１）の化合物は、塩基及びカップリング剤 の存在下でＲ３０がＮＨ，である式（ＩＩ）の中間体１以下、中間体（ｍＡ）と 呼称する）を式ＨＯＣ（＝０）（ＣＨ，）、Ｒ＋３（式中、Ｓ及びＲ１３は上記 と同義である）と反応させることにより製造することができる。
反応で使用するのに適切な塩基としては第３アミン（例えばトリエチルアミン） が挙げられる。
反応で使用するのに好適なカップリング剤は、好ましくは１−ヒドロキシベンゾ トリアゾールの存在下の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル ボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）である。
反応は適切な有機溶剤（例えばジメチルポルムアミド）中で実施すると好都合で ある。
式（ｎＡ）の中間体は還元により、例えば酸性条件下で適切な金属を使用する接 触水添又は還元により、式（ｆＶ）（１ｖ） （式中、Ｒ１，Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸは上記式（１）と同義である）の化合物 から製造することができる。
適切な水添触媒としては例えば貴金属触媒（例えば場合により炭素に担持された ルテニウム又はロジウム）を挙げることができる。
反応は好ましくは適切な有機溶剤（例えばアルコール、例えばメタノール）中で 昇温下（例えば６０〜７０℃、好ましくは約６０°Ｃ）で実施される。
金属を使用する適切な還元方法としては、例えば好ましくは昇温下（例えば約４ ０℃）で適切な溶剤（例えば酢酸ン中で亜鉛とトリフルオロ酢酸を使用する。
好ましくは、式（ＩＩＡ）の中間体は式（Ｖ）：（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ ８及びＸは式（Ｉ）と同義であり、Ｒ５０はＣＩ−４アルキルを表す）の化合物 から還元、例えば接触水添により製造することができる。
適切な水添触媒としては、例えば貴金属触媒（例えば場合により炭素に担持され たパラジウム）を挙げることができる。
反応は適切な有機溶剤（例えばアルコール、例えばメタノール）中で適切には周 囲温度で実施すると好都合である。
Ｒｓｏが−Ｎ＝Ｃ＝Ｏである式（１１）の中間体（以下、中間体（ＩＩ　Ｂ）と 呼称する１は第３アミン（例えばトリエチルアミン）のような塩基の存在下でト リホスゲンと反応させることにより式（ｍＡ）のアミンから製造することができ る。反応は適切な有機溶剤（例えばエーテル、例えばテトラヒドロフラン）中で 低温（例えば０℃）で実施すると好都合である。
式（Ｖ）　の中間体は式Ｒ５０Ｎ＝ｃ＝ｏ（式中、Ｒ”ＩＬＩｚ記と同義である ）の化合物と反応させることにより式（ＩＶ）の中間体から製造することができ る。
反応は適切な溶剤（例えばエーテル、例えばテトラヒドロフラン）中で適切には 昇温下（例えば約６０℃）で実施すると好都合である。
式（ＩＶ）の中間体は塩基の存在下で亜硝酸イソアミルと反応させることにより 式（■）： （式中、Ｒ１１Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４及びＸは式（１）と同義である）の化合物から 製造することができる。
反応で使用する適切な塩基としては、アルカリ金属アルコキシド（例えばカリウ ムｔ−・ブトキシド）を挙げることができる。
式（Ｖｌ）の化合物は式ＨＮＲ４Ｒ’のアミンとの反応により、式（■）： （式中、Ｒ１、Ｒ３及びＸは式Ｃ，Ｉ　）と同義であり、Ｈａｌはハロ、例えば クロロを表す）の化合物から製造することができる。
式（■）の化合物は、英国特許第１，１４５，４７１号に記載されているように 製造することができる。
Ｒ３１が−Ｎ＝Ｃ＝Ｏである式（ｍ）の化合物（ｍＢ）は、式（ＩＩＡ）の化合 物から式（ＩＩ　Ｂ）の化合物を製造するのと同様に、Ｒ”がＮＨ２である式（ ＩＩＩ）の対応する化合物（ｍＡ）から製造することができる。
式（Ｉ［［Ａ）及びＨＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨｔ）、Ｒ１３の化合物は市販品でもよ いし、市販出発物質から公知方法により製造してもよい。
本発明の化合物の上記製造方法により立体異性体の混合物が生成される場合には 、これらの異性体を所望により適切な慣用方法（例えば分取りロマトグラフィー ）により分離する。
新規化合物はラセミ形態で製造してもよいし、エナンチオ特異的合成又は分割に より個々のエナンチオマーを製造してもよい。新規化合物は例えば常法によりそ の成分エナンチオマーに分割することができ、例えば任意の光学活性酸（例えば （−）−ジ−ｐ−トルオイル−し−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイ ル−Ｄ−酒石酸）を用いて環生成後、遊離塩基の分別結晶化及び再生によりジア ステレオマ一対を形成する。ジアステレオマーエステル又はアミドの生成後、ク ロマトグラフィー分離及びキラル助剤の除去により新規化合物を分割することも できる。あるいは、キラルカラムを用いたＨＰＬＣにより新規化合物のエナンチ オマーを分離してもよい。
上記合成反応のいずれにおいても、関連する全分子上の感受性又は反応性基を保 護することが必要であり、及び／Ｊ、Ｆ、Ｗ、ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ　 Ｐｒｅｓｓ。
１９７３：並びにＴ、Ｗ、Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ、　Ｇ、　Ｍ。
ｅｙ　＆　５ｏｎｓ、１９９１に記載されているような慣用保護基を介して達成 し得る。保護基は、その後の好都合な段階で当業者に公知の方法を用いて除去し 得る。
以下、実施例により本発明を更に詳しく説明する。
実施例Ｉ Ｎ−（３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−５−（１，４−ジオキサ−８−アザス ピロ（４，５）デカン−８−イル）−２−オキソ−１−プロピル−ＩＨ−１，４ −ベンゾジアゼピン−３−イル）Ｎ’−（３−メチルフェニルツウレアａ）５− 　（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ（４，５）デカン−８−イル）−２−オ キソ−１−プロピル−１，４−ベンゾジアゼピン １−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−３Ｈ−１゜４−ベンゾジアゼピ ン−２，５−ジオン（１３，５ｇ）（出発物質としてＮ−プロピルアントラニル 酸メチルエステルを使用する以外は実施例４ａおよびｂに記載した方法と同様に して合成）のジクロロメタン（２５０ｍｌ）溶液に、五塩化リン（１５，９ｇ） ／ジクロロメタン（１００ｍｌ）を３０分かけて添加した。反応混合物を室温で ２時間攪拌した後、高真空下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（２０ ０ｍｌ）に再溶解し、０℃に冷却して１．４−ジオキサ−８−アザスピロ（４， ５］デカン（２４，２ｍ１）／ジクロロメタン（１００ｍｌ）を滴下した。反応 混合物を室温に温めて、１４時間攪拌を続け、飽和炭酸ナトリウム水溶液（２Ｘ １５ｍｌ）で洗浄し、脱水（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ＜　）　・濾過・真空濃縮した。残 渣をジクロロメタンに溶解し、短いシリカプラグにより濾過して（溶離液：２０ ％酢酸エチル／ジクロロメタン）、ジエチルエーテルと共に磨砕すると、所望の 化合物（１８，２ｇ）が得られた。融点・１４２℃；　’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨ ｚ、Ｄａ　ＤＭＳＯ）　６０．６８　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．２４ 　（ＩＨ，ｍ）、１．３８　（ＩＨ，ｍ）、１．５１　（２Ｍ、ｍ）、１．７２ （２Ｈ，ｍ）、３．２５　（４Ｈ，ｍ）、３．３５　（ＩＨ，ｄ。
Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、３．５５　（ＩＨ，ｍ）、３．８８　（４Ｈ。
ｓ）、３．９４　（１Ｍ、ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、４．２０（ＩＨ，ｍ）、７ ．３１　（ＩＨ，ｍ）、７．５４　（３Ｈ，ｍ）；ＭＳ　（ＣＩ）ｍ／ｅ３４４ 　（ＭＨ）”ｂ）５−　（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ（４，５）デカン −８−イル）−３−才キシミド−２−オキソ−１−プロピル−１，４−ベンゾジ アゼピン 工程ａ）で得た物質（１８ｇ）を脱水トルエンに溶解し、窒素雰囲気下で一２０ ℃に冷却した。カリウムｔ−ブトキシド（１６，３ｇ）を添加し、２０分後に亜 硝酸イソアミル（７，７２ｍ１）を滴下した。反応混合物を−２０”Ｃで１４時 間攪拌した後、室温に温め、希塩酸で反応を停止してｐＨ７とした。有機層を分 離し、水層を酢酸エチル（２Ｘ２００ｍｌ）で抽出した。有機層を一緒にして、 脱水（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏａ　）　・濾過・真空濃縮した。残渣をジエチルエーテル とともに磨砕すると、所望の化合物（５，２７ｇ）が得られた。融点：１９７℃ ；’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、Ｄａ　ＤＭＳＯ）６０．７１　（３Ｈ，２ｘｔ、 Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．２４〜１．５４　（６Ｈ。
ｍ）、３．０４〜３．８０　（５Ｈ，ｍ）、３．９１　（４Ｈ，ｓ）、４．２３ 　（ＩＨ，ｍ）、７．１８〜７．６２　（４Ｈ，ｍ）。
９．９５および１０．１７　（ＩＨ，２ｘｓ）；ＭＳ　（ＣＩ）ｍ／ｅ３７３　 （ＭＨ）” ｃ）Ｎ−（３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−５−（１，４−ジオキサ−８−ア ザスピロ（４，５）デカン−８−イル）−２−オキソ−１−プロピル−１１４− １，４−１ベンゾジアゼピン−３−イル）Ｎ’−（３−メチルフェニルツウレア 工程ｂ）で得た物質（１，５ｇ）をメタノール（４０ｎ　＋）添加した。反応混 合物を、Ｐａｒｒ装置上、５０ｐｓ＋の水素下、６０℃で６時間加熱した後、冷 却し、濾過・真空濃縮した。
残渣を脱水ジクロロメタン（４０ｍｌ）に溶解し、イソシアン酸ｍ−トリル（０ ，５ｍ１）を一度に添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した後、真空濃縮 した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：６５％酢酸エチル／ヘキ サン）により精製すると、標記化合物（０，１４ｇ）が得られた。融点：２３８ 〜２４０℃；　’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３６０Ｍ　Ｈｚ　、Ｄ　ｓ　Ｄ　Ｍ　５Ｏ） ６０．７０（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．２６（ＬＨ，ｍ）、１．３９　 （ＩＨ，ｍ）、１．５４　（２Ｈ，ｍ）。
１．７３　（２Ｈ，ｍ）、２．２１　（３Ｈ，ｓ）、３．２５（４Ｈ，ｍ）、３ ．６４　（ＩＨ，ｍ）、３．８８　（４Ｈ，ｓ）。
４．２３　（ＩＨ，ｍ）、４．９２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．７０ 　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．０１〜７．６５　（８Ｈ，ｍ）、８．８ ２　（ＬＨ，ｓ）；ＭＳ　（Ｃ１）ｍ／ｅ４９２　（ＭＨ）”　；元素分析・実 験値：Ｃ，６５，９２；Ｈ，６，６１，Ｎ、１４．２７；計算値（Ｃ２７Ｈ３３ Ｎ　９０　ａとして）・Ｃ，６５，９７，Ｈ，６，７７、Ｎ、１４．２５実施例 ２ Ｎ−（３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−（４−オキソピペリ ジン−１−イル）−１−プロピル−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル ）Ｎ’−（３−メチルフェニル〕ウレア 実施例１ｃ）で得た物質（０，１ｇ）の１．４−ジオキサン（３０ｍｌ）溶液に 過塩素酸（３ｍ　ｌ）を添加した。反応混合物を室温で１４時間攪拌した後、高 真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）および飽和炭化水素ナトリウ ム水溶液（３０ｍｌ）に分配した後、有機層を脱水（Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏａ　） 　して、濾過・真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離 液：６５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると標記化合物（０，０６ｇ） が得られた。融点＝１５０〜１５２℃；　’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、Ｄ６　Ｄ ＭＳＯ）６０．７０　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．２７　（ＩＨ。
ｍ）、１．４１　（ＩＨ，ｍ）、２；　２２　（３Ｈ，ｓ）。
２．２６　（２Ｈ，ｍ）、２．４９　（２Ｈ，ｍ）、３．５２　（４Ｈ，ｍ）、 ３．６４　（ＩＨ，ｍ）、４．２３　（ＩＨ，ｍ）。
４．９７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．７１　（ＩＨ，ｄ。
Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．１０　（３Ｈ，ｍ）、７．１７　（ＩＨ。
ｓ）、７．４２　（ＬＨ，ｍ）、７．６８　（３Ｈ，ｍ）。
８、　８３　（ＩＨ，ｓ）　；ＭＳ　（ＣＩ）ｍ／ｅ４４８　（ＭＨＩ　’　； 元素分析：実験値：Ｃ，６５，４５；Ｈ，６，４９；Ｎ、１５．０９；計算値（ Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５０ｍ　”　０．　６　Ｈｚ　Ｏとして）・Ｃ，６５，５１，Ｈ ，６，６４；Ｎ、１５．２８実施例３ Ｎ−（３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１−プロピル−５−（４ −（１，１，１−トリフルオロエチルアミン）ピペリジン−１−イル）−ＬＨ− １，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）Ｎ’−（３−メチルフェニル〕ウレア実 施例２で得た物質（０，５ｇ）をトリフルオロエチルアミン塩酸塩（０，２７２ ｇ）とともニメタ／−ル（５０ｍ　ｌ）　ｌ：溶解した。その混合物に、砕いた ３人分子ふるい（Ｌｏｇ）、次いでシアノホウ水素化ナトリウム（０，０８７ｇ ）を添加した。メタノール性塩化水素を滴下してｐＨを５とし、室温で４日間攪 拌を続けた。反応混合物を濾過し、溶媒を真空除去した。残渣を酢酸エチルに溶 解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を脱水（Ｎａｚ　ＳＯ ４）して、濾過・真空濃縮した。得られた固体を酢酸エチル／ヘキサンから再結 晶すると、標記化合物（０，１６ｇ）が得られた。融点：２ｏ９〜２１０℃；　 ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３６０Ｍ　Ｈｚ　、Ｄ　ｓ　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ）　６０、　７ ０　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．　３Ｈｚ）、１．　１４〜１．　４５（４Ｈ，ｍ）、 １．　７３〜１．　８５　（２Ｈ，ｍ）、２．　２１（３Ｈ，ｓ）、２．３５　 （ＩＨ，ｍ、　Ｄ２０振とうニよす消滅）、２．６５〜２．８３　（３Ｈ，ｍ） 、３．２２　（２Ｈ。
ｍ）、３．　６０〜３．６７　（３Ｈ，ｍ）、４．２３　（ＩＨ。
ｍ）、４．９２　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．７ｏ　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）、６．９９〜７．１２　（４Ｈ，ｍ）。
７、　３８　（ＩＨ，ｍ）、７．　５４　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝７．　６Ｈｚ）、７ ゜６４　（２Ｈ，ｍ）、８．８１　（ＬＨ，ｓ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ５３１　 （ＭＨ）”　ｉ元素分析：実験値：ｃ。
６１．４８；Ｈ，６，１８，Ｎ、１５．８２；計算値（Ｃ７゜ＨｓｓＦｖ　Ｎｓ 　Ｏｘとして）：Ｃ，ｆ３ｉ、１２；Ｈ，＋３．２７；Ｎ、１５．　８４ 実施例４ Ｎ−（３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−５−（４，４−ジメチルピペリジン− １−イル）−１−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３− イル）Ｎ’　−［インダン−５−イルツウレア 中間体１：４．４−ジメチルピペリジン水素化リチウムアルミニウムのジエチル エーテル溶液（１，０Ｍ溶液４３０ｍ１）に、窒素下、還流下で、３．３−ジメ チルグルタルイミド（２０ｇ）の無水ジエチルエーテル（５７０ｍｌ）における 懸濁物を１時間かけて滴下した。次いで、混合物をさらに８時間加熱還流した後 、０℃に冷却した。
水（１６ｍ　ｌ）を滴下した後、水酸化ナトリウム水溶液（４Ｎ水溶液１６ｍ　 ｌ）および水（４８ｍｌ）を滴下した。得られた固体を濾別し、濾液を脱水（Ｎ ａ２ＳＯ４）して蒸発した。
淡黄色の油状物を減圧下で蒸留すると、標記のピペリジン（１２，３ｇ）が得ら れた。沸点＝４４℃／２５ｍｍＨｇ；’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ　 ３　）δ０．９３　（６Ｈ。
ｓ）、　１．２９〜１．３２　（４Ｈ，ｍ）、　２．７８−２．８１（４Ｈ，ｍ ） ａ）２−　（Ｎ−ブロモアセチル−Ｎ−メチルアミノ）安息香酸メチル 臭化ブロモアセチル（２０９ｇ）のジクロロメタン（２００ｍｌ）溶液を冷却し たく水浴）Ｎ−メチルアントラニル酸メチル（１６８ｇ）のジクロロメタン（１ ，４１）溶液に滴下した。
水酸化ナトリウム（５９ｇ）の水溶液（４００ｍｌ）を滴下し、反応混合物を室 温で２０時間攪拌した。有機層を分離し、１Ｍ塩酸（５００ｍｌ）、ブライン（ ３００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４００ｍｌ）で洗浄し、脱水（ Ｎ　ａ　２ＳＱ４）して蒸発乾固すると、所望の物質（２５５ｇ）が得られた。
　’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ　１　）６３．２３（３Ｈ，ｓ）、３． ５４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１１Ｈｚ）。
３．６０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、３．９０　（３Ｈ，ｓ）。
７．４０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５１　（ＩＨ，ｄｄ。
Ｊ＋　＝Ｊ２　＝８Ｈ２）　、７．６５　（ＬＨ，ｄｄ、ｌ＋　＝Ｊ２　＝８Ｈ ｚ）、８．０４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）ｂ）１−メチル−１，２，３，４− テトラヒドロ−３Ｈ−１゜４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン氷冷した２− （Ｎ−ブロモアセチル−Ｎ−メチルアミノ）安息香酸メチル（２５５ｇ）のメタ ノール（１６００ｍ　ｌ）溶液にアンモニアガスを飽和するまで通気した。冷却 浴を取り外し、反応混合物を室温で１８時間放置した。析出物を集めると、所望 の物質（７９ｇ）が得られた。融点＝１９０〜１９３℃；’ＨＮＭＲ（３６０Ｍ Ｈｚ、ＣＤＣＩ　！　）６３．４２　（３Ｈ。
ｓ）、３゜８０　（２Ｈ，ｂｒｓ）、６．８０　（ＩＨ，ｓ）。
７．２４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３２　（ＬＨ，ｄｄ。
Ｊ、＝Ｊ２　＝８Ｈ２）、７．５７　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ、＝Ｊ２＝８Ｈｚ）、７ ．９０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）；元素分析：実験値：Ｃ，６３，２０；Ｈ， ５，２５；Ｎ、１４．７７；計算値（ＣＩＱＨＩＱＮ　２０２としＴ）：Ｃ，６ ３，１５；Ｈ。
５、　３０；Ｎ、１４．　７３ ｃ）１．２−ジヒドロ−５−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）＝１− メチル−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン 工程ｂ）で得た物質（Ｌｏｇ）の無水ジクロロメタン（７００ｍｌ）溶液に五塩 化リン（１３，１７ｇ）／無水ジクロロメタン（５００ｍｌ）を３０分かけて添 加した。反応混合物を室温で２．５時間攪拌した。溶媒を真空蒸発させ、残渣を 無水ジクロロメタン（４００ｍｌ）に再溶解した。Ｏ’Ｃに冷却後、４．４＝ジ メチルピペリジン（中間体１）（５，９５ｇ）およびトリエチルアミン（１８， ３ｍ１）の無水ジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を１ ９時間攪拌しながら室温に温め、飽和炭酸カリウム水溶液（５００ｍｌ）、水（ ２００ｍｌ）およびブライン（１５０ｍｌ）で洗浄した。
有機層を脱水しくＫｉ　ｃｏｉ　）　、脱色炭およびシリカゲルで処理した。濾 過後、溶媒を真空蒸発させた。残渣をジクロロメタン（３００ｒｎ＋）に再溶解 し、クエン酸水溶液（１０％、３×５０ｍ　ｌ）で抽出した。水層を一緒にして 塩基性にしく４ＭのＮａＯＨ水溶液）、ジクロロメタン（６Ｘ１２５ｍｌ）で抽 出した。これらの有機抽出物を合わせて脱水しくＫｚ　ＣＯｉ　）、真空蒸発さ せると、標記化合物（７，５ｇ）が得られた。融点：１４３〜１４５℃；　’Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣＩ　ｓ　）δ０．９８　（６Ｈ，ｓ）、１．２６ 〜１．３６　（２Ｈ，ｍ）。
１．４６〜１．５３　（２Ｈ，ｍ）、３．１３〜３．３２　（４Ｈ，ｍ）、３． ３６　（３Ｈ，ｓ）、３．５０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、４．２４　 （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）。
７．２１　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．２７　（ＩＨ，ｄ。
Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４６〜７．５３　（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＣＩ）　ｍ／ｅ 　２８６　（ＭＨ）　”ｄ）１．２−ジヒドロ−５−（４，４−ジメチルピペリ ジン−１−イル）−１−メチル−３−オキシミド−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ ピン−２−オン 工程Ｃ）で得た物質（７ｇ）の無水トルエン（２００ｍｌ）溶液を窒素雰囲気下 で一２０℃に冷却し、カリウムｔ−ブトキシド（７，５ｇ）を５分かけて少しず つ添加した。−２０’Ｃで３０分攪拌した後、亜硝酸イソペンチル（３，９ｍ１ ）を滴下した。反応混合物を一２０℃で５時間３０分攪拌した後、室温に温めた 。混合物を、クエン酸（４，６８ｇ）を含む急激に攪拌されている酢酸エチル（ ３００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）の混合物に注入し、５分間激しく攪拌した後 、飽和炭酸カリウム水溶液を使用してｐＨ７に中和した。有機層を分離し、水層 得られた。これをジエチルエーテルとともに磨砕すると、標記化合物（６，９２ ｇ）が得られた。融点＝２１５℃（分解）。
’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、Ｄｓ　ＤＭＳＯ）６０．９７（６Ｈ，ｓ）、１．２ ３〜１．３６　（２Ｈ，ｍ）、１．４０〜１．５０　（２Ｈ，ｍ）、３．２２〜 ３．５０　（７Ｈ，ｍ）。
７．２６−７．３２　（ＩＨ，ｍ）、７．４４　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ） 、７．４８〜７．６０　（２Ｈ，ｍ）、１０．１０（ＩＨ，ｂｒｓ）；ＭＳ　（ ＣＩ）ｍ／ｅ３１５　（ＭＨ）’ｅ）１．２−ジヒドロ−５−（４，４−ジメチ ルピペリジン−１−イル）−１−メチル−３−（０−エチルアミノカルボニル） オキシミド−３１４−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン工程ｄ）で得た物質 （３，６４ｇ）の無水テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）懸濁物にトリエチルアミ ン（１，６ｍ１）、次いでイソシアン酸エチル（１，４ｍ１）を滴下した。この 混合物を、窒素雰囲気下で３時間、６０℃で加熱した。溶媒を真空蒸発させ、残 渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０％→３％メタノール／ジクロロ メタン）にかけると、標記化合物（４，５ｇ）が得られた。’ＨＮＭＲ（３６０ ＭＨｚ。
ＣＤ　ＣＩ　３）６１．０２　（６Ｈ，ｂｒｓ）、１．１３　（３Ｈ。
ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．２０〜１．８４　（４Ｈ，ｍ）。
３．２０〜３．３０　（３Ｈ，ｍ）、３．３５〜３．４２　（４Ｈ。
ｍ）、３．６０〜３．７８　（ＩＨ，ｍ）、３．８０〜４．００（ＩＨ，ｍ）、 ６．３６〜６．４２　（ＩＨ，ｍ）、７．２０〜７．３５　（３Ｈ，ｍ）、７． ４６〜７．５２　（ＩＨ，ｍ）；ＭＳ　（ＣＩ）ｍ／ｅ３８６　（ＭＨ）’ｒ） Ｎ−（３（Ｒ，５）−２，３−ジヒド０−５−　（４，４−ジメチルピペリジン −１−イル）−１−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３ −イル）Ｎ’−（インダン−５−イルツウレア 工程ｅ）で得た物質（４，５ｇ）のメタノール（２５０ｍｌ）溶液に、１０％パ ラジウム／炭素（１ｇ）を添加した。その混合物を４０ｐｓｉで３時間水素添加 した後、触媒を濾別し、メタノールで洗浄した。溶媒を真空蒸発させるとアミン （３，５ｇ）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
５−アミノインダン（２，３２ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）溶 液を窒素雰囲気下で０℃に冷却し、これにトリホスゲン（１，７２ｇ）を一度に 添加した。トリエチルアミン（７，２ｍ１）を滴下した。０℃で３０分攪拌した 後、アミン（３，５ｇ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を滴下した 。混合物を０℃で５分間攪拌した後、室温に温めて１０分間攪拌した。溶媒を真 空蒸発させ、残渣を酢酸エチル（１５０ｍｌ）および水（７５ｍｌ）に分配した 。溶解しなかった固体を濾取すると、標記物質（３，１７ｇ）が得られた。
融点：１３２℃（分解）；　’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）６０．９ ６　（６Ｈ，ｓ）、１．３０〜１．３９　（２Ｈ。
ｍ）　、　１．４４〜１．５６　（２Ｈ，ｍ）　、　２．．４０　（２８，三重 線、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．８４　（４Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）　、３．　１ ６〜３．　２６　（２Ｈ，ｍ）、３．　２８〜３、　３８　（２Ｈ，ｍ）、３． 　４２　（３Ｈ，ｓ）、５．　３２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．　０Ｈｚ）、６．　 ５９〜６．　６６　（ＩＨ，ｍ）。
６、　９５〜７．　１３　（３Ｈ，ｍ）、７．　２４〜７．　３６　（３）（。
ｍ）、７．　５１〜７．　５８　（２Ｈ，ｍ）　；ＭＳ　（ＣＩ）ｍ／ｅ４６０ 　（ＭＨ）’　、元素分析：実験値：Ｃ，６７，８５；Ｈ。
７．１１；Ｎ、１４．６０；計算値（Ｃ２ｔＨｔｙＮ、Ｏｘ　・Ｈ。
０として）：Ｃ，６７，９０；Ｈ，７，３９，Ｎ、１４．６６以下のような別の 方法を使用して、Ｎ−（３（Ｒ，５）−２゜３−ジヒドロ−５−（４，４−ジメ チルピペリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−ＬＨ−１，４−ベンゾ ジアゼピン−３−イル）Ｎ’−（インダン−５−イルツウレアを合成することも できる。
工程１：イソシアン酸インダン−５−イル５−アミノインダン（２５ｇ）の無水 ジエチルエーテル（１２５０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、トリホスゲ ン（１８，３ｇ）を添加した。混合物を０℃で２分間攪拌した後、ｐＨが８にな るまでトリエチルアミン（６４，７ｍ１）を添加した。混合物を０℃で１０分間 、次いで１０℃で１０分間攪拌した。溶解しなかった固体を濾別し、濾液を真空 蒸発させた。残渣を１００℃／１ミリバールで蒸留すると、標記化合物（２０ｇ ）が得られた。’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ。
ＣＤＣｌ、）δ２．０７　（２Ｈ９五重線、Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
２、８６　（４Ｈ，ｍ）、　６．８４　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝７．９および２． ０Ｈｚ）、６．９４　（ＩＨ，ｓ）、７．１３　（ＩＨ。
ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ） 工程２　Ｎ−（３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−５−（４゜４−ジメチルピペ リジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピ ン−３−イル〕　Ｎｏ　−〔インダン−５−イルツウレア １．２−ジヒドロ−５−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−１−メチ ル−３−（０−エチルアミノカルボニル）オキシミド−３８−４，４−ベンゾジ アゼピン−２−オン（１０，３ｇ）のメタノール（４００ｍｌ）溶液に、１０％ パラジウム／炭素（２，２４ｇ、２１％（Ｗ／Ｗ）　）を添加した。
混合物を４３ｐｓｉで４時間水素添加した後、触媒を濾別し、メタノールで洗浄 した。溶媒を真空蒸発させると、粗アミン（８，３ｇ）が得られた。
粗アミン（８，３ｇ）の無水ジエチルエーテル（５０ｍｌ）溶液を窒素雰囲気下 、室温で攪拌し、これにイソシアン酸インダン−５−イル（４，２ｇ）の無水ジ エチルエーテル（７ｍｌ）溶液を添加した。室温で１０分間攪拌した後、標記化 合物（８，９ｇ）を濾取した。
実施例５ Ｎ−（３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−５−（４，４−ジメチルピペリジン− １−イル）−１−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３− イル）Ｎ’−（インダン−５−イルツウレアのキラル分割 Ｎ−（３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−５−（４，４−ジメチルピペリジン− １−イル）−１−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３− イル）Ｎ’−［インダン−５−イルツウレア（０，１７ｇ）を１＝１のクロロホ ルム：メタノール（４ｍｌ）に溶解した。１回の実験につき４４０μｌのこの溶 液をジニトロベンゾイルロイシンカラム（２５０Ｘ２０ｍｍ　ｔ、ｄ、、５μｍ ）に注入し、移動相として９５：５：１の１−クロロブタン・メタノール：酢酸 を使用した。流速を２０ｍ１／分とし、３３０ｎｍで紫外検出を行うと、２っの エナンチオマーが効率的に分割された。各エナンチオマーを含む両分を一緒にし て真空蒸発させた。各エナンチオマーを別々に酢酸エチル（２５ｍｌ）および炭 酸カリウム水溶液（０，５Ｍ、１０ｍ１）に分配した。有機層を脱水（Ｎａ２３ ０４）して真空蒸発乾固した。得られた残渣をジクロロメタンに再溶解し、エー テル性飽和塩化水素（〜２ｍ１）を添加した。溶媒を真空蒸発させ、得られた残 渣をジエチルエーテルとともに磨砕し、得られた固体を濾取すると、下記Ａおよ びＢが得られた。
ピークＡ　（６９ｍｇ）：融点１８０”Ｃ（分解）；　’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨ ｚ、Ｄｓ　ＤＭＳＯ）＋５０．９２〜１．０６　（６Ｈ，ｍ）、１．２２−１． ６２　（４Ｈ，ｍ）、１．９７　（２Ｈ。
三重線、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．７７　（４Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．２ ３〜３．７０　（７Ｈ，ｍ）、５．３０〜５．３８　（ＩＨ，ｍ）、７．０５〜 ７．１３　（２Ｈ，ｍ）。
７．２９　（２Ｈ，ｂｒｓ）、７．５６　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７． ７１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．８３〜？、’９２　（２Ｈ，ｍ）、 ９．９３　（ＩＨ，ｂｒｓ）。
１０．５６　（ＩＨ，ｂ　ｒ　ｓ）；ＭＳ　（ＣＩ）ｍ／ｅ４６０　（ＭＨ）＋ 　；元素分析：実験値：Ｃ，６１，６７；Ｈ，６，８１；Ｎ、１３．６７；計算 値（ＣｚｔＨｉ、Ｎ５ｏ、＠　ＨＣＩ　・１．５Ｈ，Ｏとして）：Ｃ，６２，０ ０；Ｈ，７，１３；Ｎ、１３．３９　；　（ａ〕”。＝−２４１，１°　（ｃ＝ ０．５４゜ＭｅＯＨ）；純度Ａ：Ｂ＝＞９９．５：０．５ビークＢ　（６７ｍｇ ）：融点１８０℃（分解）、ＩＨＮＭＲ（３６０Ｍ　Ｈｚ　、Ｄ　６０　Ｍ　Ｓ 　Ｏ）　δ０．９２〜１．０６　（６Ｈ，ｍ）、１．２２〜１．６２　（４Ｈ， ｍ）、１．９７　（２Ｂ１五重線、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．７７　（４Ｈ，ｑ、 Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．２３〜３．７０　（７Ｈ，ｍ）、５．３０〜５．３８　 （ＩＨ，ｍ）、７．０５〜７．１３　（２Ｈ，ｍ）。
７．２８　（２Ｈ，ｂｒｓ）、７．５６　（１Ｂ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７． ７１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．８３〜７．９２　（２Ｈ，ｍ）、９ ．３３　（ＩＨ，ｂｒｓ）。
１０．４６　（ＬＨ，ｂｒｓ）；ＭＳ　（Ｃ１）ｍ／ｅ４６０　（ＭＨ）’；元 素分析：実験値：Ｃ，６１，４９，Ｈ，７，０６；Ｎ、１３．３９；計算値（ｃ ２７Ｈ月Ｎ９ｏ２・Ｈｃｌ・１．７５Ｈ２０として）：ｃ、６１．４７；Ｈ，７ ，１６；Ｎ。
１３．２７；　［α］フロ。＝＋２２６．８°　（Ｃ冨０．６３゜ＭｅＯＨ）； 純度Ａ：Ｂ＝１．７＋９８．３実施例６ Ｎ−（３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−５−（シス−２，６−シメチルビペリ ジンー１−イル）−１−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン −３−イル）Ｎ’−（３−メチルフェニル〕ウレア ａ）１．２−ジヒドロ−５−（シス−２，６−シメチルピベリジンー１−イル） −１−メチル−３−オキシミド−３８−１゜４−ベンゾジアゼピン−２−オン 実施例４工程Ｃ）およびｄ）と同様に、１−メチル−１，２゜３．４−テトラヒ ドロ−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２゜５−ジオン（５ｇ）およびシス− ２，６−ジメチルピペリジン（３，５ｍ　ｌ）から合成した。融点２４０℃（分 解）　；　’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、Ｄ６　ＤＭＳＯ）　６０．８５〜０．９ ６（３Ｈ，ｍ）、１．２０〜１．９２　（９Ｈ，ｍ）、３．３１（３Ｈ，ｓ）、 ３．９７〜４．０９　（ＩＨ，ｍ）、４．３６〜４．５６　（ＩＨ，ｍ）、７． ２５−７．３４　（ＩＨ，ｍ）。
７．４０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．４９〜７．６０（２Ｈ，ｍ）、 ９．８８〜１０．１６　（ＩＨ，ｍ）；ＭＳ　（Ｃ１）　ｍ／ｅ　３　ｔ　５　 （ＭＨ）　１ｂ）Ｎ−［３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−５−（シス−２，６ −シメチルピペリジンー１−イル）−１−メチル−２−オキソ−ＬＨ−１，４− ベンゾジアゼピン−３−イル］　Ｎ′−〔３−メチルフェニル〕ウレア 工程ａ）で得た物質（１，５ｇ）のメタノール（１５０ｍｌ）懸濁物に、５％ロ ジウム／炭素（１，５ｇ、１００％（Ｗ／Ｗ））を添加した。混合物を４Ｑｐｓ 　ｉ、６０℃で６時間３０分間水素添加し、冷却した後、触媒を濾別し、メタノ ールで洗浄した。溶媒を真空蒸発させるとアミン（１，４３ｇ）が得られた。
アミンを無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に再溶解し、窒素雰囲気下で０℃ に冷却した。イソシアン酸ｍ−）リル（０，６２ｍ１）を滴下した。１０分間攪 拌した後、混合物を冷蔵庫で一夜放置した。反応混合物を真空蒸発させ、残渣を 酢酸エチル（５０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）に分配した。水層を分離し、酢酸 エチル（２５ｍｌ）で抽出した。有機層を一緒にして脱水（Ｎａ２３０４　）Ｌ 、真空蒸発乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０％→５ ０％酢酸エチル／ジクロロメタン）にかけるとゴム状物が得られた。これをシリ カゲルクロマトグラフィー（溶離液：２０％酢酸エチル／ジクロロメタン）によ りさらに精製すると固体が得られた。
これをジエチルエーテルとともに磨砕すると、標記化合物（０，３２ｇ）が得ら れた。融点２４８℃（分解’）；　’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣＩｖ　） ６０．８８〜１．０３　（３Ｈ。
ｍ）、１．３３　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．４２〜１．９０　（６Ｈ ，ｍ）、２．２８　（３Ｈ，ｓ）、３．４２　（３Ｈ，ｓ）、３．９０−４．３ ２　（２Ｈ，ｍ）、５．２７　（ＩＨ。
ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．４２〜６．５０　（１）１．ｍ）。
６．８１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、６．９１　（ＩＨ。
ｂｒｓ）、７．０６〜７．１６　（２Ｈ，ｍ）、７．２１〜７．２８　（２Ｈ， ｍ）、７．３２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４２〜７．５２　（２Ｈ ，ｍ）；ＭＳ　（ＣＩ）ｍ／ｅ４３４　（ＭＨ）’　、元素分析：実験値：Ｃ， ６８，０７，Ｈ。
７．１２；Ｎ、１５．９８；計算値（Ｃ２３Ｈ）ｌＮ５０ｔ　・０．３５Ｈ，Ｏ として）：Ｃ，６８，２７；Ｈ，７，２６；Ｎ。
１５．９２ 実施例７ Ｎ−（３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−（４−メチルピペリ ジン−１−イル）−２−オキソ−ｔｔ−ｉ−ｉ。
４−ベンゾジアゼピン−３−イルＩＮ’−（３−メチルフェニルツウレア ａ）１．２−ジヒドロ−１−メチル−５−（４−メチルピペリジン−１−イル） −３−オキシミド−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン 実施例４工程Ｃ）およびｄ）と同様に、１−メチル−１，２゜３．４−テトラヒ ドロ−３８−１，４−ベンゾジアゼピン−２゜５−ジオン（５ｇ）および４−メ チルピペリジン（１０，９ｍ１）から合成した。融点２２５〜２２８℃、’ＨＮ ＭＲ（３６０Ｍ　Ｈｚ　、　Ｄ　ｓ　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ）６０．９０〜１．１５　 （４Ｈ，ｍ）、１．２０〜１．３６　（ＩＨ，ｍ）、１．５４〜１．７６　（３ Ｈ，ｍ）、２．７７〜３．０１　（２Ｈ，ｍ）、３．２６　（３８゜ｓ）、３． ６９〜４．２４　（２Ｈ，ｍ）、７．２４〜７．３２（ＩＨ，ｍ）、７．３８〜 ７．４３　（ＩＨ，ｍ）、７．４６〜７．５８　（２Ｈ，ｍ）、９．９３および １０．１６　（ＩＨ，２ｘｓ）；ＭＳ　（ＣＩ）ｍ／ｅ３０１　（ＭＨ）’ｂ） Ｎ−［３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−（４−メチルピペリ ジン−１−イル）−２−オキソ−ＬＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル） Ｎ’−（３−メチルフェニルツウレア 実施例６ｂ）と同様にして、１，２−ジヒドロ−１−メチル−５−（４−メチル ピペリジン−１−イル）−３−オキシミド−３８−１，４−ベンゾジアゼピン− ２−オン（０，６ｇ）からアミン（０゜５７ｇ）を得た。次いで、実施例６ｂ） に記載したように粗アミンおよびイソシアン酸ｍ−トリル（０，２６ｍ１）から 標記化合物を合成し、メタノールから再結晶した。融点１４２℃（分解）；　’ ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ。
ＣＤＣｌ５）δ０．９５　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６゜３Ｈｚ）。
１．０６−１．１９　（ＩＨ，ｍ）、１．２４〜１．３６　（ＩＨ。
ｍ）、１．４６〜１．６０　（２Ｈ，ｍ）、１．６５〜１．７６（ＩＨ，ｍ）、 ２．２８　（３Ｈ，ｓ）、２．６２〜２．８２（２Ｈ，ｍ）、３．４１　（３Ｈ ，ｓ）、３．４８〜３．５８（ＬＨ，ｍ）、３．９０〜３．９８　（ＩＨ，ｍ） 、５．２８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．５４　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝７．９ Ｈｚ）、６．８２　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝＝７．３Ｈｚ）。
６．９５　（ＩＨ，ｓ）、７．０４−７．１６　（２Ｈ，ｍ）。
７．２１〜７．３２　（３Ｈ，ｍ）、７．４５〜７．５６　（２Ｈ。
ｍ）；ＭＳ　（ＣＩ）ｍ／ｅ４２０　（ＭＨ）’　；元素分析：実験値：Ｃ，６ ５，０９，Ｈ，６，７９；Ｎ、１５．９４；計算値（Ｃ２４Ｈ２９Ｎ　、Ｏｚ　 ・１．２５Ｈ２０として）：Ｃ，６５，２１；Ｈ，７，１８；Ｎ、１５．　８４ 実施例８ Ｎ−（３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−（４−メチルピペリ ジン−１−イル）−２−オキソ−ＩＨ−１゜４−ベンゾジアゼピン−３−イルＩ Ｎ’−（３−メチルフェニルツウレアのキラル分割 Ｎ−（３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−（４−メチルピペリ ジン−１−イル）−２−オキソ−ＩＨ−１゜４−ベンゾジアゼピン−３−イル〕 　Ｎ″−〔３−メチルフェニルツウレア（０，６ｇ）を１：２４のメタノール： ジクロロメタン（６ｍｌ）に溶解した。エナンチオマーを実施例５に記載したよ うに分割した。
ピークＡ　（２５０ｍｇ）：融点１７８℃（分解）；　鵞ＨＮＭＲ（３６０ＭＨ ｚ、ＣＤＣｌ、）６０．９６〜１．０８　（３Ｈ。
ｍ）、１゜３０〜１．４４および１．６４〜１．８６　（４Ｈ。
２ｘｍ）、１．９５〜２．０６　（ＩＨ，ｍ）、２．２８　（３Ｈ。
ｓ）、３．　１４〜３．　６０　（５Ｈ，ｍ）、３．　６２〜３．　７６（ＬＨ ，ｍ）、４．３２〜４．４２および４．６４〜４．７０（ＩＨ，２Ｘｍ）、５． 　６７〜５．　７６　（ＩＨ，ｍ）、６．　８０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝”７．　４ Ｈｚ）、７．　１１　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７、　８Ｈｚ）、７．　１６〜７．　３ ４　（３Ｈ，ｍ）、７．　３８〜７、　６４　（３Ｈ，ｍ）、７．　７２−７． 　８２　（ＬＨ，ｍ）。
８．０７および８．５０　（ＩＨ，２ｘｂｒｓ）、ｔｉ、８５および１１．９６ 　（ＩＨ，２ｘｂｒｓ）；ＭＳ　（ＣＩ）ｍ／ｅ４２０　（ＭＨ）”　；　（α 〕　２′。−２４７，７’　（ｃ＝０．　５０゜ＭｅＯＨ）；純度Ａ：Ｂ＝＞９ ９．５：０．５ピーク１３　（２７Ｑｍｇ）　：融点１８０℃（分解”）；　’ ）ｉＮＭＲ（３６０Ｍ　Ｈｚ　、ＣＤ　Ｃｌ　３　）　δ　０．　９６〜１．　 ０８　（３Ｈ。
ｍ）、１．３０〜１．４４および１．６４〜ｌ　８６　（４Ｈ。
２Ｘｍ）、１．　９５〜２．　０６　（ＩＨ，ｍ）、２．　２８　（３Ｈ。
ｓ）、３．　１４〜３．　６０　（５Ｈ，ｍ）、３．　６２〜３．　７６（ＩＨ ，ｍ）、４．３２〜４．４２および４．６４〜４．７０（ＩＨ，２ｘｍ）、５． 　６７〜５．　７６　（ＩＨ，ｍ）、６．　８０　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝７．　４Ｈ ｚ）、７．　１１　（１８，ｔ、Ｊ＝７、　８Ｈｚ）、７．　１６〜７．　３４ 　（３Ｈ，ｍ）、７．　３８〜７、　６４　（３Ｈ，ｍ）、７．　７２〜７．　 ８２　（ＩＨ，ｍ）。
８．０７および８．５０　（ＬＨ，２Ｘｂｒｓ）、１１．８５および１１．９６ 　（ＩＨ，２ｘｂ　ｒ　ｓ）；ＭＳ　（ＣＩ）ｍ／ｅ４２０　（Ｍ）（）’　； 　（α〕２′。＋２４４．　３’　（ｃ＝０．　５０゜ＭｅＯＨ）；純度Ａ：Ｂ ＝２．３：９７．７実施例９ Ｎ−（３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−５−（４，４−ジメチルピペリジン− １−イル）−１−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３− イル）Ｎ’−［３−メチルフェニルツウレア 実施例６ｂ）と同様に、１，２−ジヒドロ−５−（４，４−ジメチルピペリジン −１−イル）−１−メチル−３−才キシミド−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン −２−オン（７，５ｇ）からアミンを合成した。標記化合物を、実施Ｍ６　ｂ） に記載したように、粗アミンおよびイソシアン酸ｍ−トリル（３，１ｍ１）から 合成した。融点１３５℃（分解）、’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、　ＣＤＣＩ　ｓ 　）　δ０．９５　（６Ｈ，ｓ）。
１．２８〜１．３８　（２Ｈ，ｍ）、１．４４〜１．５１　（２）（。
ｍ）、２．２６　（３Ｈ，ｓ）、３．１５〜３．２４　（２Ｈ。
ｍ）、３．２６−３．３９　（２Ｈ，ｍ）、３．４３　（３Ｈ，、ｓ）、５．３ ３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．６５〜６．７２　（ＬＨ，ｍ）、６． ８２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
７．０６〜７．１９　（３Ｈ，ｍ）、７．２２〜７．３５　（３Ｈ。
ｍ）、７．５０〜７．５７　（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ　（ＣＩ）ｍ／ｅ４３４（ＭＨ ）ゝ　；元素分析：実験値：Ｃ，６６，７６；Ｈ。
７．０３．Ｎ、１５．６０；計算値（Ｃ２５Ｈｓ＋Ｎ　９０　ｚ・０．９Ｈ２０ として）・Ｃ，６６，７６；Ｈ，７，０３；Ｎ。
１５．５７ 実施例１Ｏ Ｎ−［３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−５−（４，４−ジメチルピペリジン− １−イル）−１−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３− イル）Ｎ’−（３−メチルフェニルツウレアのキラル分割 Ｎ−（３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−５−（４，４−ジメチルピペリジン− １−イル）−１−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３− イル）Ｎ’−（３−メチルフェニルツウレア（０，２７ｇ）を２＝３のメタノー ル：ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解した。実施例５に記載したようにエナンチ オマーを分割した。
ビークＡ　（１０３ｍｇ）：融点１７０℃（分解）、’ＨＮＭＲ（３６０Ｍ　Ｈ ｚ　、Ｄ　ｓ　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ）６０．９２〜１．０７　（６Ｈ，ｍ）、１．２ ７〜１．４０　（ＩＨ，ｍ）、１．４９〜１゜６５　（３Ｈ，ｍ）、２．２３　 （３Ｈ，ｓ）、３．３０〜３．７７　（７Ｈ，ｍ）、５．３０〜５．３８　（Ｉ Ｈ，ｍ）、ｅ、７６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．０８〜７．１９　（２ ８゜ｍ）、７．２３　（１１−１，ｓ）、７．３２〜７．３９　（ＬＨ，ｍ）、 ７．５６　（ＩＨ，ｔ、Ｊ−７，６Ｈｚ）、７．７１　（ＩＨ。
ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．８２〜７．９２　（２Ｍ、ｍ）。
９．５０　（ＩＨ，ｂｒｓ）、１０．５７　（ＩＨ，ｂｒｓ）；ＭＳ　（Ｃ１） ｍ／ｅ４３４　（ＭＨＩ　”　；元素分析：実験値；Ｃ１６２，００；Ｈ，７， ０９，Ｎ、１４．１１；計算値（Ｃ２９Ｈ！ＩＮ９０２　＠ＨＣＩ　・０．８Ｈ ｚ’Ｏとして）：Ｃ，６１，９９；Ｈ，６，９９；Ｎ、１４．４６；　（α）” ｏ　２６４．９゜（ｃ＝０．６１．ＭｅＯＨ）；純度Ａ：Ｂ＝＞９９．５：０゜ ピークＢ　（８９ｍｇ）：融点１７２℃（分解）、’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、 Ｄｓ　ＤＭＳＯ）δ０．９２〜ｌ　０５　（６Ｈ，ｍ）、１．　２５〜１．　４ ０　（ＩＨ，ｍ）、１．　４５〜１゜６５　（３Ｈ，ｍ）、２．　２３　（３Ｈ ，ｓ）、３．　１６〜３．　７６　（７Ｈ，ｍ）、５、２６−５．　３７　（Ｉ Ｈ，ｍ）、６．　７６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．　２Ｈｚ）、７．　０６〜７．　３ ６　（４Ｈ。
ｍ）、７．　５０〜７．　６０　（ＩＨ，ｍ）、７．　６７−７、　７４（ＩＨ ，ｍ）、７．　７８−７．　９４　（２Ｍ、ｍ）、９．　４０（ＩＨ，ｂｒｓ） 、１０．　４６　（ＩＨ，ｂｒｓ）　；ＭＳ　（ＣＩ）ｍ／ｅ４３４　（ＭＨ） ’　；元素分析：実験値：（，６１，８３゜Ｈ，７，０７，Ｎ、１４．０３；計 算値（Ｃ２，Ｈｉ＋Ｎ、０２　・ＨＣｌ−Ｈ２Ｏとして）：Ｃ，６１，５３；Ｈ ，７，０２；Ｎ。
１４、　３５　；　（（り　２ス、＋２１６．６°　（ｃ＝０．　６５．　Ｍｅ ＯＨ）；純度Ａ：Ｂ＝３．０・９７．０実施例１１ Ｎ−（３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−５−（４−メトキシピペリジン−１− イル）−１−メチル−２−オキソ−ＬＨ−１゜４−ベンゾジアゼピン−３−イル ）Ｎ’−（３−メチルフェニルツウレア ａ）１．２−ジヒドロ−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−３８−１ −メチル−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン 実施例４ｃ）に記載したように、１−メチル−１，２，３゜４−テトラヒドロ− ３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン（４，５ｇ）および４−メト キシピペリジン塩酸塩（３，６ｇ）から合成した。　’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ 、ＣＤＣ１，）δ１．４３〜１．８６　（３Ｈ，ｍ）、１．９８〜２゜０８　（ ＩＨ，ｍ）、２．９１〜３．１８　（２ｔ（、ｍ）、３．３３〜３．６０　（９ Ｈ，ｍ）、３．６３〜３．７５　（ＩＨ，ｍ）。
４．２５〜４．３１　（ＩＨ，ｍ）、７．２０〜７．３２　（２Ｈ。
ｍ）、７．４７〜７．５３　（２１（、ｍ）；ＭＳ　（ＣＩ）ｍ／ｅ２８８（Ｍ Ｈ）ゝ ｂ）１．２−ジヒドロ−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１−メチ ル−３−オキシミド−３８−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン 実施例４ｄ）と同様に、１．２−ジヒドロ−５−（４−メトキシピペリジン−１ −イル）−１−メチル−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（２，３ｇ ）から合成した。
融点＝１７６℃（分解）；　’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、Ｄｂ−ＤＭＳＯ）δ１ ．２９〜１．５０　（ＬＨ，ｍ）　、　１．５３〜１、　６５　（ＩＨ，ｍ）、 １．７６〜１．８８　（ＩＨ，ｍ）。
１、　９０〜２．　０４　（ＬＨ，ｍ）、３．　０５〜３、９５（１１Ｈ，ｍ） 、７．　２５〜７．　３２　（ＩＨ，ｍ）、７．　４１〜７．６３　（３Ｈ，ｍ ）、９．９７および１０．２１　（ＩＨ，２ｘｂｒｓ）　；ＭＳ　（ＣＩ）ｍ／ ｅ３１７　（ＭＨ）’ｃ）Ｎ−（３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドｏ−５−（４− メトキシピペリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベ ンゾジアゼピン−３−イル）Ｎ’−（３−メチルフェニルツウレア 実施例６ｂ）の方法により、１，２−ジヒドロ−５−（４−メトキシピペリジン −１−イル）−１−メチル−３−オキシミド−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン −２−オン（１，４ｇ）からアミンを得た。その粗アミンおよびイソシアン酸ｍ −１−リル（０，５７ｍ１）から、実施例６ｂ）に記載したように標記化合物を 合成した。融点：１４５〜１４８℃、ＩＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ　３ 　）６１．４５〜１．５８　（ＩＨ。
ｍ）、１．６０〜１．７２　（ＩＨ，ｍ）、１．７４〜１．８０（ＬＨ，ｍ）、 １．９２〜２．０５　（ＩＨ，ｍ）、２．２８（３Ｈ，ｓ）、２．９７〜３．１ ０　（２Ｈ，ｍ）、３．３０〜３、　５５　（８Ｈ，ｍ）、３．６４〜３．　７ ８　（ＩＨ，ｍ）。
５、　３３　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．　６５〜６．７５（ＬＨ， ｍ）、６．　８２　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝６．　７Ｈｚ）。
７．０３−７．３６　（６Ｈ，ｍ）、７．４９〜７．　５８　（２Ｈ。
ｍ）；ＭＳ　（ＣＩ）ｍ／ｅ４３６　（ＭＨ）’　；元素分析：実験値：Ｃ，６ ２，９４，）（，６，６３；Ｎ、１５．４０；計算値（Ｃ２４Ｈ２９Ｎ　５０　 ｉ　・１．２５Ｈ，Ｏとして）：Ｃ１６２、９３；Ｈ，６，９３；Ｎ、１５．　 ２９実施例１２ （−）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−（４−メチルピペリジン− １−イル）−２−オキソ−ＬＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）Ｎ’− （インダン−５−イル〕ウレア　塩酸塩 １．２−ジヒドロ−１−メチル−５−（４−メチルピペリジン−１−イル）−３ −オキシミド−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（５，７ｇ）を使用 して、実施例６ｂ）の方法によりアミンを合成した。５−アミノインダン（２， ５３ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）溶液を窒素雰囲気下で０℃に 冷却し、これにトリホスゲン（１，８８ｇ）を一度に添加した。トリエチルアミ ン（５，３ｍ１）を滴下した。０℃で２０分攪拌した後、アミン（５，４ｇ）の 無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を滴下した。混合物を０℃で１０分攪 拌した後、冷蔵庫で一夜放置した。反応混合物を真空蒸発させ、残漬を酢酸エチ ル（１００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）に分配した。水層を分離し、酢酸エチル （５０ｍｌ）で抽出した。有機層を一緒にして脱水（Ｎａ２３０４　）Ｌ、真空 蒸発乾固した。
残渣をジクロロメタンとともに磨砕すると、Ｎ−（３（Ｒ，５）−２，３−ジヒ ドロ−１−メチル−５−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソ−１ ）（−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）Ｎ’−（インダン−５−イル〕ウ レア（２゜４４ｇ）が得られた。
標記化合物を実施例５の方法に従って分離した。融点１８５℃（分解）：　’Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）６０．８７〜１．０４　（３Ｈ，ｍ） 、１．２０〜１．８８　（５Ｈ。
ｍ）、１．９７　（２Ｈ，五重線、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．７７（４Ｈ，ｑ、Ｊ ＝７．３Ｈｚ）、３．０８〜３．６２　（６Ｈ。
ｍ）、３．８７〜４．２０　（１１（、ｍ）、５．２６〜５．３８（ＩＨ，ｍ） 、７．０２〜７．１１　（２Ｈ，ｍ）、７．２０−７、　３３　（２Ｈ，ｍ）、 ７．５０〜７．　５８　（ＩＨ，ｍ）。
７、　６５〜７．　７２　（ＩＨ，ｍ）、７．　７５〜７．　９３　（２Ｈ，ｍ ）、９．　４０　（ＩＨ，ｂｒｓ）、１０．　５２　（ＩＨ。
ｂｒｓ）；ＭＳ　（ＣＩ）ｍ／ｅ４４５　（ＭＨ）”　；元素分析：実験値：Ｃ ，６２，５１；Ｈ，６，９３；Ｎ、１３．９１；計算値（Ｃ２６Ｈ３１Ｎ５０ｘ 　＠ＨＣ１−Ｈｚ　Ｏとして）：Ｃ９６２、４５，Ｈ，６，８５，Ｎ、１４．　 ｏｉ；　（α）　２２Ｉｌｌ−２４５，４°　（ｃ−０，６２，ＭｅＯＨ）；純 度Ａ：Ｂ＝９９、ｏａｔ、０ 実施例１３ Ｎ−（３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−５−（シス−２，６−シメチルピペリ ジンー１−イル）−１−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン −３−イル）Ｎ’−（インダン−５−イル〕ウレア ａ）１．２−ジヒドロ−５〜（シス−２，６−シメチルピペリジンー１−イル） −１−メチル−３−（０−エチルアミノカルボニル）オキシミド−３Ｈ−１，４ −ベンゾジアゼピン−２−オン 実施例４ｅ）に記載したように、１．２−ジヒドロ−５−（シス−２，６−シメ チルピペリジンー１−イル）−１−メチル−３−オキシミド−３８−１，４−ベ ンゾジアゼピン−２−オン（１，１５ｇ）およびイソシアン酸エチル（０，４３ ｍ１）から合成した。　’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣＩ　３　）　６１． ０１　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．１２　（３Ｈ，ｔ。
Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．３６　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
１．３７−１．９４　（６Ｈ，ｍ）、３．２０〜３．３１　（２Ｈ。
ｍ）、３．４４および３．４６　（３Ｈ，２ｘｓ）、４．１４−４．２３　（Ｌ Ｈ，ｍ）、４．５８−４．６７および４．７２〜４．８０　（ＩＨ，２Ｘｍ）、 ６．１２〜６．１９および６．３８〜６．４６　（ＩＨ，２ｘｍ）、７．２０〜 ７．３８（３Ｈ，ｍ）、７．４３〜７．５０　（ＩＨ，ｍ）；ＭＳ　（ＣＩ）ｍ ／　ｅ　３８６　（ＭＨ）　” ｂ）Ｎ−（３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−５−（シス−２゜６−′）メチル ピペリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジア ゼピン−３−イル〕　Ｎｏ　−〔インダン−５−イル〕ウレア 実施例４ｆ）と同様に、１．２−ジヒドロ−５−（シス−２゜６−シメチルピペ リジンー１−イル）−１−メチル−３−（〇−エチルアミノカルボニル）オキシ ミド−３Ｈ−４，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１，４１ｇ）からアミンを 合成した。
次いで、実施例４ｆ）に記載したように、粗アミン（１，１ｇ）および５−アミ ノインダン（０，７３ｇ）から標記化合物を合成した。融点＝２４０℃（分解） ；　ＩＨＮＭＲ（３６０Ｍ）Ｉ　ｚ、ＣＤＣｌ　３　）δ０．８４〜０．９４　 （３Ｈ，ｍ）。
１．２５　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．４０〜１．８４（６Ｈ，ｍ）、 １．９６　（２Ｈ，五重線、Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
２．７５　（４Ｈ，Ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．３３　（３８゜ｓ）、３．８０ 〜４．１４　（２Ｈ，ｍ）、４．９３　（ＩＨ，ｄ。
Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．８８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
７．０３　（２Ｈ，ｓ）、７．２９　（ＬＨ，ｓ）、７．３３〜７．３９　（Ｌ Ｈ，ｍ）、７．４８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５４〜７．６４　（ ２Ｈ，ｍ）、８．７４　（ＩＨ，ｓ）；ＭＳ　（ＣＩ）ｍ／ｅ４６０　（ＭＨ） ’　；元素分析：実験値：Ｃ９６９，８３；Ｈ，７，１５；Ｎ、１４．８２；計 算値（Ｃ，、Ｈ、、Ｎ、０．・０．２５Ｈ，Ｏとして）：Ｃ，６９，８８；）（ 。
７．２８；Ｎ、１５．０９ 実施例１４ Ｎ−（３（Ｒ，！９）−２，３−ジヒドロ−５−（４−メトキシピペリジン−１ −イル）−１−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１゜４−ベンゾジアゼピン−３−イ ル）Ｎ’−（３−メチルフェニルツウレア Ｎ−（３（Ｒ，Ｓ）　−２，３−ジヒドロ−５〜（４−メトキシピペリジン−１ −イル）−１−メチル−２−オキソ−ＬＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ ル）Ｎ’−（３−メチルフェニルツウレア（実施例１１）　（０，３２ｇ）を４ ：１のクロロホルム：メタノール（４ｍｌ）に溶解した。実施例５に記載したよ うにエナンチオマーを分離した。
ピークＡ　（１３５ｍｇ）：融点１６５℃（分解）；　’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨ ｚ、Ｄａ　ＤＭ　Ｓ　Ｏ）　６１．　４２〜１．　６０　（ＬＨ，ｍ）、１．６ ３〜１．８７　（２Ｈ，ｍ）、１．９４〜２．０８　（ＩＨ，ｍ）、２．２３　 （３Ｈ，ｓ）、３．１４〜３．８６　（ＩＩＨ，ｍ）、５．２６〜５．３８　（ ＩＨ，ｍ）。
６．７６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．０８〜７．１７（２Ｈ，ｍ）、 ７．２２　（ＩＨ，ｂｒｓ）、７．２８〜７．３８　（ＩＨ，ｍ）、７．５０〜 ７．５９　（ＩＨ，ｍ）。
７．７０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．７８〜７．８３（ＩＨ，ｍ）、 ９．３９　（ＩＨ，ｂｒｓ）、１０．５４　（ＩＨ。
ｂｒｓ）　；ＭＳ　（ＣＩ）ｍ／ｅ４３６　（ＭＨ）　″　；〔α〕２５゜−２ ６５，２°　（ｃ＝０．１６．ＭｅＯＨ）；純度Ａ　：　Ｂ＝＞９９、　５ｈｏ 、５ピークＢ　（１２５ｍｇ）：融点１６５℃（分解）　；　’ＨＮＭＲ（３６ ０ＭＨｚ　、Ｄ６ＤＭ　Ｓ　０）６１．４２〜１．　６０　（ＩＨ，ｍ）、ｌ　 ６３−１、８７（２Ｈ，ｍ）。
１、　９４〜２．　０８　（ＩＨ，ｍ）、２．　２３　（３Ｈ，ｓ）。
３、　１４〜３．　８６　（ＩＩＨ，ｍ）、５．　２６〜５．　３８　（ＩＨ， ｍ）、６．　７６　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝７．　０Ｈｚ）、７．　０８−７．　１７ 　（２Ｈ，ｍ）、７．　２２　（ＬＨ，ｂｒｓ）。
７、　２８〜７．　３８　（ＩＨ，ｍ）、７．　５０〜７．　５９　（ＩＨ。
ｍ）、７．　７０　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８．　５Ｈｚ）、７．　７８〜７゜８３　 （ＩＨ，ｍ）、９．　４１　（ＬＨ，ｂｒｓ）、１０．　５４（ＩＨ，ｂｒｓ） 　；ＭＳ　（ＣＩ）ｍ／ｅ４３６　（ＭＨ）’″　；（α）”ｏ　＋２４４．２ °　（Ｃ＝０゜１８．ＭｅＯＨ）；純度Ａ：＄３＝１：９９ 実施例１５ Ｎ−［３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−５−（シス−２，６−シメチルピペリ ジンー１−イル）−１−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン −３−イル）Ｎ’−（インダン−５−イルツウレアのキラル分割Ｎ−（３（Ｒ， ５）−２，３−ジヒドロ−５−（シス−２゜６−シメチルピペリジンー１−イル ）−１−メチル−２−オキソ−ＬＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル〕　 Ｎｏ　−〔インダン−５−イルツウレア（実施例１３）　（０，９５ｇ）を３＝ １のクロロホルム：メタノール（２０ｍｌ）に溶解した。
エナンチオマーを実施例５に記載したように分割した。
ピークＡ　（０，４４ｇ）：融点：１６０℃（分解）、’ＨＮＭＲ（３６０Ｍ　 Ｈｚ　、　Ｄ　６Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ）　δ０．９３−１．１０（３Ｈ，ｍ）、１． ２８−２．０８　（ＩＩＨ，ｍ）、２．７０〜２．８５　（４Ｈ，ｍ）、３．３ ４〜３．５４　（３Ｈ，ｍ）。
３．７８−４．６８　（２Ｈ，ｍ）、５．２８−５．４４　（ＬＨ。
ｍ）、７．０２〜７．３０　（４Ｈ，ｍ）、７．６４〜７．９６（４Ｈ，ｍ）、 ９．３０　（ＩＨ，ｂｒｓ）、１０．１８および１０．３０　（ＩＨ，２ｘｂｒ ｓ）；ＭＳ　（ＣＩ）ｍ／ｅ４６０［ＭＨ）”　；元素分析・実験値：Ｃ，６５ ，３２，Ｈ，７，１４；Ｎ、１３．７３；計算値（Ｃ２７Ｈ３１Ｎ　５０２　・ ＨＣＩとして）：Ｃ，６５，３８，Ｈ，６，９１；Ｎ、１４．１２；（α）”、 −１９４，４°　（ｃ＝０．５０．ＭｅＯＨ）；純度Ａ・Ｂ＝＞９９．５：０． ５ ピークＢ　（０，４５ｇ）　融点、１５９℃（分解）：　電ＨＮＭＲ（３６０Ｍ Ｈｚ、Ｄ、−ＤＭＳＯ）　６０．９３〜１．１０（３Ｈ，ｍ）、１．　２８−２ ．　０８　（ＩＩＨ，ｍ）、２．　７０−２．　８５　（４Ｈ，ｍ）、３．　３ ４〜３．　５４　（３Ｈ，ｍ）。
３、　７８〜４．　６８　（２Ｈ，ｍ）、５．　２８〜５．　４４　（ＩＨ。
ｍ）、７．　０２−７．　３０　（４Ｈ，ｍ）、７．　６４〜７．　９６（４Ｈ ，ｍ）、９．３９　（ＬＨ，ｂｒｓ）、１０．２０および１０、　３５　（ＩＨ ，２ｘｂｒｓ）　；ＭＳ　（ＣＩ）　ｍ／ｅ４６０［ＭＨ］’；元素分析・実験 値・Ｃ，６５，１４；Ｈ，７，４１；Ｎ、１３．５２；計算値（ＣｘｔＨ１ｓＮ 　９０２　・ＨＣＩ・０゜２５Ｅｔ、Ｏ・０．１５８２０として）：Ｃ，６５， ０１；Ｈ。
７、　１７　；Ｎ、１３．　５４　；　［ａ）　２′！、＋１８３．　５°　（ ｃ＝０．５０．ＭｅＯＨ）；純度Ａ：Ｂ＝０．７：９９．３実施例１６ Ｎ−（３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−５−（シス−２，６−ジメチルモルホ リン−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−１）（−１，４−ベンゾジアゼピ ン−３−イルＩＮ’−（３−メチルフェニルツウレア ａ）１．２−ジヒドロ−５−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル） −１−メチル−３８−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン 実施例４ｃ）に記載したように、１−メチル−１，２，３゜４−テトラヒドロ− ３８−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン（１０ｇ）およびシス−２， ６−ジメチルモルホリン（６，５ｍ１）から合成した。　’ＨＮＭＲ（２５０Ｍ Ｈｚ。
ＣＤＣｌ、）６１．１０　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．２４（３Ｈ，ｄ、Ｊ ＝７Ｈｚ）、２．４０〜２．７６　（２Ｈ，ｍ）。
３．２０〜３．８８　（８Ｈ，ｍ）、４．２９　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、 ７．１９〜７．３９　（２Ｈ，ｍ）、７．４７〜７．６０　（２Ｈ，ｍ） ｂ）１．２−ジヒドロ−５−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル） −１−メチル−３−オキシミド−３Ｈ−１゜４−ベンゾジアゼピン−２−オン 実施例４ｄ）に記載したように、１．２−ジヒドロ−５−（シス−２，６−ジメ チルモルホリン−４−イル）−１−メチル−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン− ２−オン（４，８ｇ）カラ合成シタ。　’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３６０Ｍ　Ｈｚ　、 Ｄ　ｓ　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ）６１．８０　（６Ｈ，ｂｒｓ）、２．４２−２．６４ 　（２Ｈ。
ｍ）、３．８０〜４．２０　（７Ｈ，ｂｒｍ）、７．３０　（ＬＨ。
ｄｄ、Ｊ＝７．０および７．０Ｈｚ）、７．４６〜７．６０（３Ｈ，ｍ）、１０ ．１０〜１０．４２　（ＩＨ，２ｘｂｒｓ）；ＭＳ　（ＣＩ）　ｍ／ｅ　３１７ 　（ＭＨ）　’ｃ）１．２−ジヒドロ−５−（シス−２，６−ジメチルモルホリ ン−４−イル）−１−メチル−３−（０−エチルアミノカルボニル）オキシミド −３８−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン 実施例４ｅ）に記載したように、１．２−ジヒドロ−５−（シス−２，６−ジメ チルモルホリン−４−イル）−１−メチル−３−オキシミド−３８−１，４−ベ ンゾジアゼピン−２−ｔ＞　（１，５ｇ）から合成した。　’ＨＮＭＲ（３６０ ＭＨｚ。
ＣＤＣｌ、）６１．０９〜１．２６　（９Ｈ，ｍ）、２．５２〜３．４０　（２ Ｈ，ｂｒｍ）、３．２２〜３．９２　（８Ｈ，ｍ）。
４．３６〜４．４４および４．７０〜４．９２　（ＩＨ，ｂｒｍ）、６．３９　 （ＩＨ，ｍ）、７．２４〜７．３４　（，３Ｈ，ｍ）。
７．５３　（１８，ｄｄ、Ｊ＝７．０および７．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ ３８８　（ＭＨ）’ ｄ）Ｎ−（３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドｏ−５−（シス−２゜ローンメチルモ ルホリン−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−ＬＨ−１，４−ベンゾジアゼ ピン−３−イル〕　Ｎ゛　−〔３−メチルフェニルツウレア 工程Ｃ）で得た物質（１，５２ｇ）のメタノール（８０ｍｌ）溶液に、１０％パ ラジウム／炭素（４００ｍｇ、２６％（Ｗ／Ｗ））を添加した。混合物を４３ｐ ｓｉで２時間水素添加した後、触媒を濾別し、メタノールで洗浄した。溶媒を真 空蒸発させると、アミン（１，０６ｇ）が得られた。
アミン（１，０６ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を窒素雰囲気 下、０℃で攪拌し、これにイソシアン酸ｍ　−トリル（０，４５ｍ　ｌ）を滴下 した。０℃で５分間攪拌した後、所望の化合物（１，４５ｇ）を濾取し、石油、 酢酸エチル（１：１）から再結晶した。融点：２５３〜２５５℃；　’ＨＮＭＲ （３６０ＭＨｚ、ＣＤＣＩ　！　）δ１．１１　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６゜２Ｈｚ） 、１．１７　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、２．２９（３Ｈ，ｓ）、２．４１ −２．４７　（ＩＨ，ｍ）、２．５９〜２．６６　（ＩＨ，ｍ）、３．４１〜３ ．４５　（４Ｈ，ｍ）。
３．６２〜３．８０　（３Ｈ，ｍ）、５．３４　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ） 、６．６９〜６．７３　（ＩＨ，ｍ）、６．８３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．　１Ｈｚ ）、７．　０８〜７．　１６　（３Ｈ。
ｍ）、７．　２４〜７．　３５　（３Ｈ，ｍ）、７．　５２〜７．　５７（２Ｈ ，ｍ）　；ＭＳ　（Ｃ１）ｍ／ｅ４３６　（ＭＨ）”実施例１．７ Ｎ−（３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−５−（４−メチルピペリジン−１−イ ル）−２−オキソ−１−プロピル−ＩＨ−１゜４−ベンゾジアゼピン−３−イル ）Ｎ’−（３−メチルフェニルツウレア ａ）無水Ｎ−プロビルイサトン酸 無水イサトン酸（１００ｇ）およびヨウ化プロピル（６６ｍｌ）のジメチルホル ムアミド（６００ｍｌ）溶液を０℃、窒素下で攪拌し、これに水素化ナトリウム （２８ｇ、５５％鉱物油分散物）を少しずつ添加した。混合物を室温に温めて１ ８時間攪拌した。次いで、溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチル（１０００ｍｌ ）および水（５００ｍｌ）に分配した。有機層を分離し、ブライン（２Ｘ５００ ｍｌ）で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯａ）蒸発乾固した。残渣を無水ジエチルエーテ ルとともに磨砕すると、標記化合物（５７ｇ）が得られた。ＩＨＮＭＲ（３６０ Ｍ　Ｈｚ　、　ＣＤ　Ｃｌ　ｓ　）δ１．０６　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７、　５Ｈｚ ）、１　７５〜１．　８６　（２８，ｍ）、４．　Ｏ１〜４．　０５　（２Ｈ， ｍ）、７．　１７　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８．　５Ｈｚ）、７．　２６〜７．　３２ 　（ＬＨ，ｍ）、７．　７３〜７．　７８　（ＩＨ，ｍ）、８．１７　（ＬＨ， ｄｄ、Ｉ＝７．９および１．７Ｈｚ）　；ＭＳ　（ＣＩ）ｍ／ｅ２０５　（Ｍ） ’ｂ）１−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−３８−１゜４−ベンゾジ アゼピン−２，５−ジオン無水Ｎ−プロビルイサトン酸（５６ｇ）およびグリシ ン（２０，５ｇ）を氷酢酸ｆ（３７５ｍ　ｌ　）中、窒素下で５時間加熱還流し た。その溶液を真空濃縮し、残渣をジクロロメタン（１５００ｍｌ）および飽和 重炭酸ナトリウム水溶液（１０００ｍｌ）に分配した。有機層を分離し、脱水（ Ｍ　ｇ　Ｓ　０４　）蒸発乾固すると、橙色のゴム状物質が得られた。そのゴム 状物質を０℃に冷却した後、無水ジエチルエーテルとともに磨砕すると、ビス− ラクタム（４７ｇ）が無色の針状晶として得られた。
’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ＊　）δ０．８４　（３Ｈ。
ｔ＋　Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．４６〜１．６６　（２Ｈ，ｍ）。
３．５２〜３．６４　（ＬＨ，ｍ）、３．７０〜３．８５　（２Ｈ。
ｍ）、４．１８〜４．２８　（ＩＨ，ｍ）、７．２２〜７．３６（３Ｈ，ｍ）、 ７．５５　（ＩＨ，ｄ　ｔ、Ｊ＝７．５および１．７Ｈｚ）、７．９０　（ＩＨ ，ｄｄ、Ｊ＝７．８および１．７Ｈｚ）；ＭＳ　（ＣＩ）ｍ／ｅ２１９　（ＭＷ ）”ｃ）Ｎ−（３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−５−（４−メチルピペリジン −１−イル）−２−オキソ−１−プロピル−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン− ３−イル）Ｎ’−（３−メチルフェニルツウレア 実施例４工程Ｃ）〜ｒ）に記載したように、１−プロピル−１，２，３，４−テ トラヒドロ−３Ｈ−１，４−ペン・フジアゼピン−２，５−ジオン（３０ｇ）お よび４−メチルピペリジン（１６，３ｍ１）から合成した。融点：１３３〜１３ ６℃；’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤ　Ｃｌ　３　）δ０．７９　（３Ｈ。
ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、０．９６　（３Ｂ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．１０− １．７５　（７Ｈ，ｍ）、２．２８　（３Ｈ，ｓ）。
２．７６〜３．０２　（２Ｈ，ｍ）、３．５５〜３．８６　（２Ｈ。
ｍ）、３．９１〜４．０４　（１１−１，ｍ）、４．２３〜４．３６（ＬＨ，ｍ ）、５．３５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．２Ｈ２）。
６．７９〜６．８４　（２Ｈ，ｍ）、７．１１〜７．１４　（２８゜ｍ）、７． ２４〜７．４０　（４Ｈ，ｍ）、７．５１−７．５９（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ　（Ｃ Ｉ）ｍ／ｅ４４８　（ＭＨＩ　”実施例１８ Ｎ−（３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−５−（４−メチルピペリジン−１−イ ル）−２−オキソ−１−プロピル−１）（−１゜４−ベンゾジアゼピン−３−イ ル３Ｎ’−［３−メチルフェニルツウレアのキラル分割 Ｎ−（３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−５−（４−メチルピペリジン−１−イ ル）−２−オキソ−１−プロピル−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル ）Ｎ’−（３−メチルフェニルツウレア（１，７４ｇ）を９：１のクロロホルム ・メタノール（１１ｍ　ｌ）に溶解した。４４０μｍのこの溶液をジニトロベン ゾイルロイシンカラム（２５０ｘ２０ｍｍ　ｉ、ｄ。
、５μｍ）に注入した（移動相として９５：５・１の１−クロロブタン：メタノ ール：酢酸を使用）。流速を２０ｍ１／分とし、３３０ｎｍで紫外検出を行うと 、実施例５に記載したように、２つのエナンチオマーが効率的に分離され、単離 された。
ピークＡ　（０，６８ｇ）：融点１６７〜１７０℃、＋１−ＩＮＭＲ（３６０Ｍ 　Ｈｚ　、Ｄ　６　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ）　δ０．６６〜１．９６（１３Ｈ，ｍ）、 　２．２２　（３Ｈ，ｓ）、　３．００−４．２０（９Ｈ，ｍ）、５．３０−５ ．３４　（ＬＨ，ｍ）、６．７４〜６．７６　（ＬＨ，ｍ）、７．０１３−７． ２２　（２Ｈ，ｍ）。
７．２２　（ＩＨ，ｓ）、７．２４〜７．４０　（１１−１，ｍ）。
７．５６〜７．６２　（１）（、ｍ）、７．７８〜７．９８　（３Ｈ，ｍ）、９ ．４６〜９．５８　（ＩＨ，ｍ）、１０．５２−１０．６４　（１）（、ｍ）； ＭＳ　（ＣＩ）ｍ／ｅ４４８　（ＭＷ）”　；　（ａ）　２２ｔｌ−２１１，３ ’　（ｃ＝０．５６．ＭｅＯＨ）；純度Ａ：Ｂ＝＞９９．５・０．５ ピークＢ　（０，７１ｇ）：融点１６４〜１６７℃、’）（ＮＭＲ（３６０Ｍ　 Ｈｚ　、　Ｄ　６Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ）δ０．６６−１．９６（１３Ｈ，ｍ）、２． ２２　（３Ｈ，ｓ）、３．００〜４．２０（９Ｈ，ｍ）、５．３０〜５．３４　 （ＬＨ，ｍ）、６．７４〜６．７６　（ＩＨ，ｍ）、７．０８〜７．２２　（２ Ｈ，ｍ）。
７．２２　（１Ｍ、ｓ）、７．２４〜７．４０　（ＩＨ，ｍ）。
７．５６〜７．６２　（ＩＨ，ｍ）、７．７８〜７．９８　（３Ｈ，ｍ）、９． ４６−９．５８　（ＬＨ，ｍ）、１０．５２〜１０．６４　（ＩＨ，ｍ）；ＭＳ 　（Ｃ１）ｍ／ｅ４４８　（ＭＨ）”　：　Ｃｃｘ　〕　スフ。　＋２０１．　 ８　°　（ｃ＝０．　５７．　ＭｅＯＨ）　；純度Ａ：Ｂ＝２：９８ 実施例１９ Ｎ−（３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−（４− ）リフルオロメチルピペリジン−１−イル）−ＬＨ−１，４−ベンゾジアゼピン −３−イル）Ｎ’−（３−メチルフェニルツウレア ａ）４−トリフルオロメチルピペリジン塩酸塩１０％パラジウム／炭素（２，４ ｇ、２１％（Ｗ／Ｗ））を含む２−クロロ−４−トリフルオロメチルピペリジン （１１゜６ｇ）の氷酢酸（７０ｍｌ）溶液を４０ｐｓｉで４時間水素添加した。
濃塩酸（２０ｍｌ）を添加し、水素添加をさらに１時間続けた。触媒を濾別し、 濾液を真空蒸発させると、４−トリフルオロメチルピリジニウム塩酸塩が得られ た。
（５ｍｌ）に溶解し、５％ロジウム／炭素（４，８ｇ、４１％（Ｗ／Ｗ））の存 在下、４０ｐｓ　＋、６０”Ｃで水素添加を行った。４時間後、触媒を濾別し、 濾液を真空蒸発させた。残渣をトルエン（３０ｍｌ）と共沸させた後、無水ジエ チルエーテルとと６１ｍ磨砕した。　’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、Ｄａ　ＤＭＳ ｏ）６１　６２〜２．０１　（４８，ｍ）、２゜５６〜３．００（３Ｈ，ｍ）、 ３．　１８〜３．３９　（２Ｈ，ｍ）、９．００〜９．６０　（２Ｈ，２ｘｂｒ ｓ）；ＭＳ　（ＣＩ）ｍ／ｅ１５４（ＭＨＩ　’ ｂ）１．２−ジヒドロ−１−メチル−３−（ｏ−エチルアミノカルボニル）オキ シミド−５−（４−トリフルオロメチルピペリジン−１−イル）−３Ｈ−１，４ −ベンゾジアゼピン−２−オン 実施例４工程Ｃ）〜ｅ）に記載したように、１−メチル−１゜２．３．４−テト ラヒドロ−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン（１１，１ｇ）お よび４−トリフルオロメチルピペリジン塩酸塩（１０，６３ｇ）から合成した。
　’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣＩｔ　）δ１．１３　（３Ｈ，ｔ、ｓ−７ ，１Ｈｚ）、１．７０〜２．４０　（５Ｈ，ｍ）、２．８０〜３．０４　（２Ｈ ，ｂｒｍ）、３．２２〜３．３０　（２Ｈ，ｍ）。
３．４５　（３Ｈ，ｓ）、３．５０〜４．９４　（２Ｈ，ｂｒｍ）。
６．００〜６．１０および６．３５〜６．３９　（ＩＨ，２ｘｂｒｓ）、７．２ ４〜７．３８　（３Ｈ，ｍ）、７．５３　（ＩＨ。
ｄｔ、Ｊ＝７．２および１．５Ｈｚ）；ＭＳ　（ＣＩ）ｍ／ｅ４２６［Ｍ）（） 　ゝ ｃ）Ｎ−（３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−（ ４−トリフルオロメチルピペリジン−１−イル）−１８−１，４−ベンゾジアゼ ピン−３−イル〕　Ｎｏ　−〔３−メチルフェニルツウレア 実施例４ｆ）と同様に、工程ｂ）で得た物質からアミンを合成した。次いで、実 施例１６ｄ）に記載したように、そのアミンおよびイソシアン酸ｍ−）リル（４ ９０μｍ）から標記化合物を合成した。　’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、Ｄ６０Ｍ ５Ｏ）δ１．３０〜２．２４　（８Ｈ，ｍ）、２．４０〜３．００　（２Ｈ，ｂ ｒｍ）、３．０４〜４．２０　（５Ｈ，ｂｒｍ）、５．２２−５．４０　（ＩＨ ，ｂｒｓ）、６．７５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．０８〜７．１７　 （２Ｈ，ｍ）、７．２２（ＬＨ，ｓ）、７．２４〜７．４６　（ＬＨ，ｂｒｍ） 。
７．５０〜７．６０　（ＩＨ，ｍ）、７．６８〜７．７２　（ＩＨ。
ｍ）、７．８０〜８．００　（２Ｈ，ｍ）、９．４６　（ＩＨ。
ｂ　ｒ　ｓ）　、ｌ　Ｑ。７２　（ＩＨ，ｂ　ｒ　ｓ）　；　ＭＳ　（ＣＩ）　 ｍ／ｅ４７４　ＣＭ）（）”″ 実施例２Ｏ Ｎ−（３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−（４− １−リフルオロメチルピペリジン−１−イル）−ＬＨ−１，４−ベンゾジアゼピ ン−３−イル）Ｎ’−（３−メチルフェニルツウレアのキラル分割Ｎ−（３（Ｒ ，５）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２＝オキソ−５−（４−トリフルオロ メチルピペリジン−１−イル）−ＬＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル） Ｎ’−（３−メチルフエニル〕ウレア（１，４４ｇ）を９：１のクロロホルム： メタノール（２０ｍｌ）に溶解した。１実験につき、１．５ｍｌのこの溶液をジ ニトロベンゾイルロイシンカラム（２５０Ｘ２０ｍｍ　ｔ、ｃｔ、、５μｍ）に 注入した（移動相として９５：５：１の１−クロロブタン：メタノール：酢酸を 使用）。実施例５に記載したように、２つのエナンチオマーが効率的に分離され 、単離された。
ピークＡ　（７０４ｍｇ）：融点１８５〜１８８℃、’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ 、Ｄｓ　ＤＭＳＯ）６１．３０〜２．２４　（８Ｈ，ｍ）、２．４０〜３．００ 　（２Ｈ，ｍ）、３．０４〜４．２０　（５Ｈ，ｂｒｍ）、５．２２〜５．４０ 　（ＩＨ，ｂｒｓ）、６．　７５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．　２Ｈｚ）、７．　０ ８〜７．　１７　（２Ｈ，ｍ）、７．　２２　（ＩＨ，ｓ）、７．　２４〜７． ４６　（ＩＨ，ｂｒｍ）、７．５０〜７．６０　（ＩＨ，ｍ）。
７．６８−７．７２　（ＬＨ，ｍ）、７．８０〜８．００　（２Ｈ。
ｍ）、９．４６　（ＩＨ，ｂｒｓ）、１０．７２　（ＬＨ，ｂｒｓ）；ＭＳ　（ Ｃ１）ｍ／ｅ４７４　（ＭＨ）”　；　（ａ）”ｌｌ＋−２２７゜７’　（ｃ＝ ０．５３．ＭｅＯＨ）；純度Ａ：Ｂ＝＞９９．５：０．５ ビークＢ　（０，７１ｇ）：融点１８５〜１８８℃、’ＨＮＭＲ（３６０Ｍ　Ｈ ｚ　、ＣＤ　ＣＩ　ｓ　）　６１．４４〜１．６２　（ＩＨ。
ｍ）、１．６６〜１．９８　（３Ｈ，ｍ）、２．０８〜２．２２（ＩＨ，ｍ）、 ２．２９　（３Ｈ，ｓ）、２．’５８〜３．４０（２Ｈ，ｍ）、３．４３　（３ Ｈ，ｓ）、３．５８〜３．６８（ＩＨ，ｍ）、４．０１〜４．．０９　（ＩＨ， ｍ）、５．３０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．５９　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝７ ．８Ｈｚ）、６．９５　（ＩＨ，ｂｒｓ）、７．０’５〜７．０８　（ＬＨ，ｍ ）、７．１４　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７゜８および７．８Ｈｚ）、７．２３−７． ３４　（３Ｈ，ｍ）、７．５２〜７．５６　（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ　（ＣＩ）ｍ／ ｅ４７４　（ＭＨ）　″　；〔α）”ｏ＋２１１°　（ｃ　＝　０　、　５２　 、　Ｍ　ｅ　ＯＨ）　；純度Ａ：Ｂ＝２＋９８ 実・施例２１ Ｎ−（３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−５−（２，２−ジメチルピペリジン− １−イル）−１−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３− イル）Ｎ’−（３−メチルフェニルツウレア　、・ ａ）６．６−シメチルピペリジンー２−オン２．２−ジメチルシクロペンタノン （２ｇ）のギ酸（９７％、２７ｍ１）溶液に、ヒト゛ロキシルアミンー〇−スル ホン酸（３，０，２ｇ）を１０分かけて少しずつ添加した。その混合物を５時間 加熱還流した。゛冷却後、氷を添加し、混合物を水酸化ナトリウム水溶液（４Ｍ 、〜２００ｍ１）で中和した後、ジクロロメタン（４Ｘ５０ｍｌ）で抽出した。
有機相を一緒にして脱水（Ｎ　ａ　２　Ｓ　０４　）シ、溶媒を真空蒸発させた 。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：Ｑ−２０％酢酸エチル／ジク ロロメタン、次いで１０％メタノール／ジ・クロロメタン）にかけると無６色の 固体が得・られた。これをヘキサンとともに磨砕すると標記化合物（・０．４３ ｇ）が得られた。融点１２８〜１３１℃　；　’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤ Ｃｌ、）　６１、、　２５　（６Ｈ，ｓ）、１．　６４〜１．　６８　（２Ｈ， ｍ）。
１、　８０〜１．　８８　（２Ｈ，ｍ）、２．　３１’（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６、　 ６Ｈｚ）、５．　８２　（ＩＨ，ｂｒｓ）　；ＭＳ　（ＣＩ）ｍ／ｅ１２８（Ｍ ＨＩ’ ｂ）２．２−ジメチルピペリジン 水素化リチウムアルミニウムのジエチルエーテル溶液（１，０Ｍ溶液６６ｍ１） に、窒素下、還流下で６．６−シメチルピペリジンー２−オン（４，２ｇ）の無 水ジエチルエーテル（１２０ｍ　ｌ　）懸濁物を１５分かけて少しずつ添加した 。その混合物を窒素下で５時間加熱還流した後、０℃に冷却した。
水（２，５ｍ１）を滴下し、次いで、水酸化ナトリウム水溶液（４Ｎ７溶液２． ５ｍ１）および水（７，５ｍ１）を滴下した。
得られた顆粒状固体を濾別し、濾液を脱水（Ｎ　ａ’ｘ　Ｓ’０４）蒸発層；固 、した。淡黄色油状物を減圧下で蒸留すると、標記ピペリジン（２，７ｇ）が得 られた一０沸点＝７０℃／６０ｍｍＨｇ；’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ 、）δ１．１３　（６Ｈ。
ｓ）、１．３６〜１．５０　（４Ｈ，ｍ）、１．５３〜１．６２（２Ｈ，ｍ）、 ２．８３〜２．８７　（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ　（ＣＩ）ｍ／　ｅ　１　１　４　（ ＭＨ）　’ ｃ）１．２−ジヒドロ−５−（２，２−ジメチルピペリジン−１−イル）−１− メチル−３−（０−エチルアミノカルボニル）オキシミド−３Ｈ−１，４−ベン ゾジアゼピン−２−オン実施例４工程Ｃ）〜ｅ）に記載したように、１−メチル −１゜２．３．４−テトラヒドロ−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５− ジオン（４，５４ｇ）および２，２−ジメチルピペリジン（２，７ｇ）から合成 した。　’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ。
ＣＤＣｊ、）δ１．２０および１．２５　（３Ｈ，２ｘｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、 １．４３〜１．４４　（３Ｈ，ｍ）、１．５５〜１．８２　（９Ｈ，ｍ）、２． ９３〜３．０４　（ＩＨ，ｍ）、３゜１９〜３．３０　（３）１．ｍ）、３．４ ３−３．４６　（３Ｈ，ｍ）、６．０２〜６．０８および６．２６〜６．３２　 （ＩＨ，ｍ）。
７．１８〜７．３４　（２Ｈ，ｍ）、７．４４〜７．５２　（２Ｈ。
ｍ）；ＭＳ　（Ｃ１）ｍ／ｅ３６８　（ＭＨ）”ｄ）Ｎ−（３（Ｒ，５）−２， ３−ジヒドロ−５−（２，２−ジメチルピペリジン−１−イル）−１−メチル− ２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）　Ｎ’−［３−メチ ルフェニル］ウレア 実施例４ｆ）に記載したように、工程Ｃ）で得た物質（２，３ｇ）からアミンを 合成した。次いで、標記化合物を、実施例６ｂ）に記載したように、粗アミンお よびイソシアン酸ｍ−トリル（０，７８ｍ　ｌ）から合成した。融点２３５℃（ 分解）；　’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δＬ、４２〜１．６６　（ ９Ｈ，ｍ）、２．２９　（３Ｈ，ｓ）、２．８０〜２．９８　（２Ｈ，ｍ）、３ ．４２　（３Ｈ，ｓ）、５．２０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．４２〜 ６．５０　（ＩＨ，ｍ）。
６．７０〜６．８６　（２１−１，ｍ）、７．０６〜７．１６　（２Ｈ。
ｍ）、７．１８〜７．２８　（３Ｈ，ｍ）、７．４５〜７．５２（ＩＨ，ｍ）、 ７．６９　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝７．８および１．６Ｈｚ）；ＭＳ　（ＣＩ）ｍ／ ｅ４３４　（ＭＨ）’　；元素分析：実験値：Ｃ，６９，Ｉ３；Ｈ，７，２３， Ｎ、１６．０８；計算値（Ｃｚ、Ｈｙ＋Ｎｓ　Ｏ２として）：Ｃ，６９，２６； Ｈ。
７．２１；Ｎ、１６．１５ 実施例２２ Ｎ−（３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−５−（２，２−ジメチルピペリジン− １−イル）−１−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３− イル）Ｎ’−［３−メチルフェニルツウレアのキラル分割 Ｎ−（３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−５−（２，２−ジメチルピペリジン− １−イル）−１〜メチル−２−オキソ−ＩＨ−４，４−ベンゾジアゼピン−３− イル）Ｎ’−［３−メチルフェニル］ウレア（１８ｇ）を９：１のクロロホルム ：メタノール（１２ｍｌ）に溶解した。１実験につき、４００μｍのこの溶液を ジニトロベンゾイルロイシンカラム（２５０Ｘ２０ｍｍ　ｉ、ｄ、、５Ｈｍ）に 注入した（移動相として９０：１０：１の１−クロロブタン：メタノール：酢酸 を使用）。実施例５に記載したように、２つのエナンチオマーが効率的に分割さ れ、単離された。
ピークＡ　（０，８ｇ）：融点１５０℃（分解）；　’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ 、ｄａ−ＤＭＳＯ）δ１．１７〜１．８０（１２Ｈ，ｍ）、２．２３　（３）１ ．ｓ）、２．７２〜３．８２（５Ｈ，ｍ）、５．１０〜５．２８　（ＩＨ，ｍ） 、６．７４（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．０６〜７．３６　（４Ｈ。
ｍ）、７．４２〜７．５８　（ＩＨ，ｍ）、７．６１〜７．９８（３Ｈ，ｍ）、 ９．４２　（ＩＨ，ｂｒｓ）；ＭＳ　（ＣＩ）ｍ／ｅ４３４　（Ｍ＋１３　”　 ；　（（り　”ｏ−４２３，１＠　（ｃ＝０．６Ｂ、ＭｅＯＨ）；純度Ａ：Ｂ＝ ＞９９．５：０．５ビークＢ（０゜８ｇ）：融点１５０℃（分解）；　’ＨＮＭ Ｒ（３６０ＭＨｚ、ｄｓ　ＤＭＳＯ）　６１．１２〜１．８３（１２Ｈ，ｍ）、 ２．２３　（３Ｈ，ｓ）、２．８３〜３．７０（５Ｈ，ｍ）、５．０８〜５．３ ０　（ＩＨ，ｍ）、６．７４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．０４〜７．３ １　（４Ｈ。
ｍ）、７．４０〜７．５７　（ＬＨ，ｍ）、７．６２〜７．９６（３Ｈ，ｍ）、 ９．３７　（ＬＨ，ｂｒｓ）；ＭＳ　（Ｃ１）ｍ／　ｅ　４３４　（ＭＨ）　’ 　；　（α）　”。＋４２０．５°　（ｃ＝０．６７、ＭｅＯＨ）；純度Ａ：Ｂ ＝１．３：９８．７実施例２３ Ｎ−（３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−（シス −２，４，６−ドリメチルピベリジンー１−イル）−１８−１，４−ベンゾジア ゼピン−３−イル〕　Ｎ。
−〔３−メチルフェニルツウレア ａ）１．２−ジヒドロ−１−メチル−３−（〇−エチルアミノカルボニル）オキ ソミド−５−（シス−２，４，６−１−リメチルビペリジンー１−イル）−３８ −１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン 実施例４工程Ｃ）〜ｅ）に記載したように、１−メチル−１，２，３，４−テト ラヒドロ−３８−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン（５ｇ）およびシ ス−２，４，６−トリメチルピペリジン（Ｌ　Ｌ、７　ｇ）から合成した。ＩＩ −ＩＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、　ＣＤＣＩ　３　）δ０．９２〜１．５０　（Ｌ４ Ｈ。
ｍ）、１．６８〜２．２３　（３Ｈ，ｍ）、３．１６〜３．３０（２Ｈ，ｍ）、 ３．４１〜３．４７　（３Ｈ，ｍ）、３．８２〜３．８８および４．０７〜４． １８　（ＩＨ，ｍ）、４．５４〜４．７６　（ＬＨ，ｍ）、６．１３〜６．２０ および６．３２〜６．４５　（ＬＨ，ｍ）、７．１８〜７．３８　（３Ｈ，ｍ） 。
７．４２〜７．５０　（ＬＨ，ｍ）；ＭＳ　（ＣＩ）ｍ／ｅ４００（ＭＨＩ　番 ｂ）Ｎ−（３（Ｒ，Ｓ）　−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５− 〔シス−２，４，６４リメチルピペリジンー１−イル）−１）１−１．４−ベン ゾジアゼピン−３−イル〕Ｎ’　−（３−メチルフェニル〕ウレア実施例４ｆ） と同様に、工程ａ）で得た物質からアミンを合成した。次いで、標記化合物を、 実施例６ｂ）に記載したように、粗アミンおよびイソシアン酸ｍ−トリル（０， ８ｍ１）から合成し、酢酸エチル：ジクロロメタン（９：　１）から再結晶した 。融点２２３〜２２５℃；　’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ。
ＣＤＣ１，）６０．７６〜１．１８　（ＩＩＨ，ｍ）、１．５５〜１．９０　（ ３Ｈ，、ｍ）、２．２２　（３Ｈ，ｓ）、３．２９〜３．３８　（４Ｈ，ｍ）、 ３．５６〜３．７２　（ＬＨ，ｍ）。
４．９７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．７１　（ＩＨ。
ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．０５〜７．１３　（３Ｈ，ｍ）。
７．１６　（ＩＨ，ｓ）、７．３５　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．５５ 　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．６１〜７．６５　（２Ｈ，ｍ）、８．８ ５　（ＩＨ，ｓ）；ＭＳ　（ＣＩ）ｍ／ｅ　４４８　（ＭＨＩ　’　；元素分析 ：実験値：Ｃ，７０，００；Ｈ，７，４９，Ｎ、１５．４５；計算値（Ｃ２６８ ３１Ｎ　、０２として）：Ｃ，６９，７’７；Ｈ，７，４３；Ｎ、１５．６５実 施例２４ Ｎ−（３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−（シス −２，４，６−ドリメチルビベリジンー１−イル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジア ゼピン−３−イル〕　Ｎ゛−〔３−メチルフェニル〕ウレアのキラル分割Ｎ−［ ３、（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−（シス−２ ，４，６−ドリメチルビペリジンー１−イル）−１８−１，４−ベンゾジアゼピ ン−３−イル〕　Ｎ。
−〔３−メチルフェニル〕ウレア（１，２５ｇ）を９：１のクロロホルム、メタ ノール（２０ｍｌ）に溶解した。実施例５に記載したようにエナンチオマーを分 割した。
ピークＡ　（０，５９ｇ）　・融点１７０℃（分解）、’ＨＮＭＲ（３６０Ｍ　 Ｈｚ　、Ｄ　ｓ　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ）　６０．８４〜１．７４（ＩＩＨ，ｍ）、１ ．８０〜２．３２　（６Ｈ，ｍ）、３．２８〜３．８４　（４Ｈ，ｍ）、４．１ ４〜４．４８　（ＩＨ，ｍ）。
５．２５〜５．４４　（ＩＨ，ｍ）、６．７５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ） 、７．０８〜７．３６　（４Ｈ，ｍ）、７．５０〜７．６２　（ＩＨ，ｍ）、７ ．６６〜７．９４　（３Ｈ，ｍ）。
９．４５　（ＩＨ，ｂｒｓ）、１０．１６　（ＩＨ，ｂｒｓ）；ＭＳ　（ＣＩ） ｍ／ｅ４４Ｂ　（ＭＨ）”　；元素分析：実験値：Ｃ，６０，４２，Ｈ，？、０ ２．Ｎ、１３．３５；計算値（ＣｚａＨｉｉＮ、Ｏｘ　・ＨＣｌ　・１．７５Ｈ ｚ　Ｏとして）：Ｃ。
６０．５７．Ｈ，７，３３，Ｎ、１３．５８；　［α］２２゜−１３８，８’　 （ｃ＝０．６４．ＭｅＯＨ）；純度Ａ：Ｂ＝＞９９．５：０．５ ピークＢ　（０，５３ｇ）：融点１７０℃（分解）；　’）（ＮＭＲ（３６０Ｍ 　Ｈｚ　、Ｄ　６　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ）　６０．　８４〜１．　７３（ＩＩＨ，ｍ ）、１．　８０〜２．　３０　（６Ｈ：　ｍ）、３．　３２〜３．　８４　（４ Ｈ，ｍ）、４．　１６〜４．　４６　（ＩＨ，ｍ）。
５、　２４〜５．　４６　（ＩＨ，ｍ）、６．　７５　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝７、　 １Ｈｚ）、７．　０７〜７．　１８　（２Ｈ，ｍ）、７．　２０〜７、　３４　 （２Ｈ，ｍ）、７．　５０〜７．　６３　（ＬＨ，ｍ）。
７、　６６−７、　９４　（３Ｈ，ｍ）、９．　４５　（ＩＨ，ｂｒｓ）。
１０、　１４　（ＩＨ，ｂｒｓ）　；ＭＳ　（ＣＩ）ｍ／ｅ４４８（ＭＨ）　’ 　；元素分析：実験値：Ｃ，６２，１４，）（。
？、１０．Ｎ、１３．６０；計算値（ＣｚｓＨｖ３Ｎ、Ｏｗ　・ＨＣｌ−Ｈ，Ｏ として）ＩＣ，６２，２０；Ｈ，７，２３；Ｎ、１３．　９５　；　（ａ〕　” ｏ　＋１３８．　３°　（Ｃ＝０．　６５゜ＭｅＯＨ）；純度Ａ：Ｂ＝＜０．５ ：９９．５実施例２５ Ｎ−［３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−５−（３，３−ジメチルピペリジン− １−イル）−１−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３− イル）Ｎ’−［３−メチルフェニル］ウレア ａ）Ｌ、２−ジヒドロ−５−（３，３ニジメチルピペリジン−１−イル）−１− メチル−３−オキシミド−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン 実施例４工程Ｃ）およびｄ）に記載したように、１−メチル−１，２，３，４− テトラヒドロ−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン（１６，７ｇ ）および３．３−ジメチルピペリジン（１０，０ｇ）から合成した。　Ｉ　ＨＮ 　Ｍ　Ｒ（３６０ＭＨｚ、Ｄｓ　ＤＭＳＯ）δ０．６９　（３Ｈ，ｓ）。
０．８２（３Ｈ，ｓ）、１．２８〜１．４５（３Ｈ，ｍ）。
１．６２〜１．８０　（ＩＨ，ｍ）、２．７５〜３．００　（３Ｈ。
ｍ）、３．３０　（３Ｈ，ｓ）、３．５０〜３．６０　（ＩＨ。
ｍ）、７．２５〜７．３０　（ＩＨ，ｍ）、７．４０〜７．６０（３Ｈ，ｍ）、 ９．９５　（ＩＨ，ｂｒｓ）、１０．２０　（ＩＨ。
ｂｒｓ）；ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ジクｏｏメタン：シリカ）Ｒｆ＝０．４０ ｂ）Ｎ−（３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−５−（３，３−ジメチルピペリジ ン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン− ３−イル）　Ｎ’−（３−メチルフェニル〕ウレア 実施例４ｅ）に記載したように、工程ａ）で得た物質から１゜２−ジヒドロ−５ −（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−１−メチル−３−（ｏ−エチル アミノカルボニル）オキシミド−３８−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（ １１，４ｇ）を合成した。実施例４ｆ）と同様に、１．２−ジヒドロ−５−（３ ，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−１−メチル−３−（０−エチルアミノ カルボニル）オキシミド−３８−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１１， ４ｇ）からアミンを合成した。次いで、標記化合物を、実施例６ｂ）に記載した ように、粗アミン（８，５ｇ）およびイソシアン酸ｍ−１−リル（４ｍｌ）から 合成した。融点２１３〜２１５℃、’ＨＮＭＲ（３６０Ｍ　Ｈｚ　、ＣＤ　Ｃｌ 　ｓ　）δ０．７１　（３Ｈ，ｓ）。
０．８５　（３Ｈ，ｓ）、１．３０〜１．４７　（３Ｈ，ｍ）。
１．６４〜１．８０　（ＩＨ，ｍ）、２．２２　（３Ｈ，ｓ）。
２．７５−２．８２　（ＩＨ，ｍ）、２．８４〜３．００　（２Ｈ。
ｍ）、３．３１　（３Ｈ，ｓ）、３．５０〜３．６０　（ＩＨ。
ｍ）、４．９５　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．７０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝ ６．９Ｈｚ）、６．９９〜７．００　（ＬＨ，ｍ）。
７．０２〜７．２０　（３Ｈ，ｍ）、７．３４〜７．４０　（ＬＨ。
ｍ）、７．　５０〜７．　７０　（３Ｈ，ｍ）、８．　８０　（ＩＨ，ｍ）実施 例２６ Ｎ−（３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−５−（３，３−ジメチルピペリジン− １−イル）−１−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３− イル）Ｎ’−（３−メチルフェニル〕ウレアのキラル分割 （−）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル） −１−メチル−２−オキソ−ＬＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）Ｎ’ −（３−メチルフェニル〕ウレアを、実施例５と同様にラセミ化合物から合成し た。
’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、　Ｄｂ　ＤＭＳＯ）６０．５６（３Ｈ，ｓ）、０． ８１　（３Ｈ，ｓ）、１．４０〜１．９０（４Ｈ，ｍ）、２．２４　（３Ｈ，ｓ ）、３．１７　（ＩＨ，ｄ。
Ｊ＝１１．８Ｈｚ）、３．２２〜３．６０　（２Ｈ，ｍ）。
３．４１　（３Ｈ，ｓ）、４．００〜４．１０　（ＩＨ，ｍ）。
５．４１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、６．７７　（ＩＨ。
ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．０８〜７．１８　（３Ｈ，ｍ）。
７．２３　（ＩＨ，ｓ）、７．３４　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、７．５８ 　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．７９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７、６Ｈｚ）、７ ．　７８−７．　９５　（２Ｈ。
ｍ）、９．　２６　（ＩＨ，ｓ）、１０．　５０　（ＩＨ，ｍ）　；ＭＳ　（Ｃ Ｉ）ｍ／ｅ４３４　［ＭＨ）’　；純度Ａ：Ｂ＝９９．５：０、　５　；　（ｃ ｙ）”ｏ　８　６．　３’　（ｃ＝０．　７５．　ＣＨｚＣ１２） 実施例２７ Ｎ−（３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−５−（４，４−ジメチルピペリジン− １−イル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１ ，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）Ｎ’−（３−メチルフェニル）ウレアａ） ２−　（Ｎ−（２−ブロモアセチル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル ）アミノ安息香酸メチルアントラニル酸メチル（９８，３ｇ）およびトリクロロ メタンスルホン酸トリフルオロエチル（９１，５ｇ）のｍ−キシレン（２００ｍ ｌ）溶液を窒素下で３時間加熱還流した。反応混合物を一夜冷却した後、白色固 体を濾過し、ジエチルエーテルで充分洗浄した。濾液を合わせて真空蒸発し、残 留油状物をフラッシュクロマトグラフィ−（シリカゲル、１０％ジエチルエーテ ル／ヘキサン）により精製すると、トリクロロメタンスルホン酸トリフルオロエ チルが混入した２−（Ｎ−（２゜２．２−トリフルオロエチル）アミノ安息香酸 メチルが得られた。この混合物（３５，８ｇ）のジクロロメタン（１５０ｍｌ） 溶液を窒素下で１℃に冷却し、これに、温度を＋３℃以下に保持しながら臭化ブ ロモアセチル（１０，１ｍ１）を滴下した。
反応混合物を０±３℃で１２分間攪拌した後、４ＮのＮａＯＨ水溶液（３３，４ ｍ１）を１８分にわたって滴下した。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で４ 時間攪拌した。さらに臭化ブロモアセチル（１，６ｍ１）を滴下し、混合物をさ らに６時間攪拌した。−夜装置した後、有機層を分離し、１０％クエン酸（３０ ｍｌ）、ブライン（３０ｍｌ）、飽和炭酸カリウム水溶液（３０ｍｌ）およびブ ライン（３０ｍｌ）で洗浄し、脱水（Ｎａｚ　３０４　）して真空蒸発すると、 黄色油状物が残った。
これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２ｏ→２５％ＥｔＯＡｃ／ 石油エーテル）により精製すると、標記化合物（２７，４ｇ）が得られた。’Ｉ （ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　１　）　６３．５８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、 ３．６４　（ＩＨ。
ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ）、３．８３　（ＩＨ，ｍ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、４ ．７９　（ＩＨ，ｍ）、７．４９　（ＩＨ，ｄ。
Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５７　（ＩＨ，ｔ　ｄ、Ｊ＝７．６および１．３Ｈｚ） 、７．６８　（ＩＨ，ｔ　ｄ、Ｊ＝７．６および１．７Ｈｚ）、８．０９　（Ｌ Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝７．８および１．６Ｈｚ）；ＭＳ　（ＣＩ＋、ＮＨ，）ｍ／ｅ３ ７３／３７１（Ｍ＋ＮＨ４）’ ｂ）１．２，３．４−テトラヒドロ−１−（２，２，２−１−リフルオロエチル ）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン 工程ａ）で得た物質（２７，３ｇ）の無水メタノール（１５０ｍｌ）溶液に、温 度を＋４±９℃に保ちながら、４時間アンモニアガスを通気した。その反応混合 物を開放したまま一夜放置した後、１時間窒素を通気した。溶媒を真空除去し、 残渣を５％Ｍ　ｅ　ＯＨ／　ＣＨ２Ｃｌ　２とともに攪拌した。固体を濾別し、 さらに５％ＭｅＯＨ／ＣＨｚＣＩｚで充分に洗浄した。
溶液を合わせてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３−５％ＭｅＯＨ ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、標記化合物（１５，２ｇ）　カ得うｈｆ＝ 。　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｉ）δ３．８７　（２Ｈ，ｍ）、４．１９　（ＩＨ， ｍ）、５．０３　（ＩＨ，ｍ）、６．８４　（ＩＨ，ｂｒｓ）、７．２９　（Ｉ Ｈ，ｄ。
Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４２　（ＩＨ，ｔ　ｄ、Ｊ＝７．６および０．８Ｈｚ） 、７．６０　（ＩＨ，ｔ　ｄ、Ｊ＝７．６および１．６Ｈｚ）、７．９３　（１ ）（、ｄｄ、Ｊ＝７．８および１．６Ｈｚ）；ＭＳ　（ＣＩ＋、ＮＨ，）ｍ／ｅ ２５９（ＭＨ）　” ｃ）１．２−ジヒドロ−５−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−３− （０−エチルアミノカルボニル）オキシミド−１−（２，２，２−トリフルオロ エチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン 実施例４工程Ｃ）〜ｅ）の方法により、工程ｂ）で得た物質（１８，Ｏｇ）およ び４．４−ジメチルピペリジン（３，５１ｇ）から合成シタ。　’ＨＮＭＲ（Ｃ ＤＣＩ　３　）６０．９７および１．０５　（６Ｈ，２ｘｂｒｓ）、ｔ、１０お よび１．１３（３Ｈ，２ｘｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．１６〜１．２６　（４Ｈ ，ｍ）、３．２５　（２Ｈ，ｍ）、３．３９〜４．１１　（５Ｈ。
ｍ）、５．２４〜５．４２　（ＬＨ，ｍ）、６．１６および６．３３　（ＩＨ， ２ｘｂｒ　ｔ）、７．３１〜７．５８　（４Ｈ。
ｍ）；ＭＳ　（ＣＩ＋、ＮＨｓ　）ｍ／ｅ４５４　（ＭＨ）’ｄ）Ｎ−（３（Ｒ ，５）−２，３−ジヒド０−５−　（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル） −２−オキソ−１−（２，２゜２−トリフルオロエチル）−ＬＨ−１，４−ベン ゾジアゼピン−３−イル）Ｎ’−（３−メチルフェニル〕ウレア実施例４ｆ）の 方法に従って、工程Ｃ）で得た物質（４５０ｍｇ）を水素添加して３−アミノ− １，２−ジヒドロ−５＝（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−１−（２ ，２゜２−トリフルオロエチル）−３８−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン （３１３ｍｇ）を得た。これを窒素下で無水テトラヒドロフラン（６ｍ　ｌ）に 溶解し、氷／水浴で冷却してイソシアン酸ｍ−）リル（０，１１０ｍ１）を滴下 した。その混合物を４０分攪拌した後、冷却浴を取り外し、さらに１時間攪拌し た。溶媒を真空除去し、残渣をジエチルエーテル（１０ｍｌ）とともに磨砕する と、標記化合物（３４７ｍｇ）が得られた。
融点２３６〜２３９℃；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　）δ０．９６（６Ｈ，ｓ） 、１．３０〜１．５０　（４Ｈ，ｍ）、２．２９（３Ｈ，ｓ）、３．３０　（４ Ｈ，ｍ）、４．０８　（ＩＨ，ｍ）。
５．２３　（ＩＨ，ｍ）、５．３８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．４６ 　（ＩＨ，ｂｒｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．８４〜６．８８　（２Ｈ，ｍ）、７ ．０８〜７．１７　（２Ｈ，ｍ）。
７、　２１　（ＩＨ，ｓ）、７．　３４〜７．　３７　（２Ｈ，ｍ）。
７、　５３〜７．　５８　（２Ｈ，ｍ）　；ＭＳ　（ＣＩ＋、ＮＨ＊　）ｍ／ｅ ５０２　（ＭＨ）’　；元素分析：実験値：Ｃ，６１，２１；Ｈ，５，８８；Ｎ 、１３．１９；計算値（Ｃ２６Ｈ３ＱＦＩ　Ｎ９０７・０．６Ｈ２０・０．　Ｉ 　Ｃａ　Ｈａ　Ｏとして）：Ｃ９６１、０３；Ｈ，６，２１；　Ｎ、１３．　４ ８実施例２８ Ｎ−（３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−５−（４，４−ジメチルピペリジン− １−イル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１ ，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）Ｎ’　−（３−メチルフェニルツウレアの キラル分割　Ｎ−（３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−５−（４，４−ジメチル ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（２，２゜２−トリフルオロエチル ）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）Ｎ’−（３−メチルフェニル ツウレア（３３０ｍｇ）の５０％ＣＨＣｌｉ　／Ｅ　ｔＯＨ（５ｍ　ｌ）溶液を 、０゜５ｍｌの体積でジニトロベンゾイルロイシンカラム（２５０Ｘ２０．４ｍ ｍ　ｔ、ｄ、、５μｍ）に注入し、５０％エタノール／ヘキサン（２０ｍ　ｌ　 ７分）で溶離した。各エナンチオマーを含む両分を別々に真空蒸発させ、残渣を 濾過したジクロロメタン（１０ｍｌ）に再溶解し、エーテル性塩化水素（２ｍｌ ）を添加した。次いで、溶媒を真空除去し、残渣をジエチルエーテル（５ｍｌ） とともに磨砕すると、下記ＡおよびＢが得られた。
ビークＡ：ＨＣｌ塩（１３４ｍｇ）：融点１５３〜１５８℃；ＩＨＮＭＲ（ｄｓ −ＤＭＳＯ）（３５３Ｋ）δ０．９８　（６Ｈ。
ｓ）、１．２６〜１．５１　（４Ｈ，ｍ）、２．２３　（３Ｈ。
ｓ）、３．４１〜３．６３　（４Ｈ，ｂｒｍ）、４．７３　（ＬＨ。
ｍ）、５．１５　（ＩＨ，ｍ）、５．３５　（ＩＨ，ｍ）。
６．７５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．０６〜７．２０（４Ｈ，ｍ）、 ７．５９　（ＩＨ，ｍ）、７．７８〜？、８５（３Ｈ，ｍ）、９．１６　（ＩＨ ，ｂｒｓ）；ＭＳ　（ＣＩ＋。
ＮＨｓ　）ｍ／ｅ５０２　（ＭＨ）’　；　（ａ）”。−１９５，５゜（ｃ＝０ ．２．ＭｅＯＨ）；純度Ａ：Ｂ＝＞９９．５：０．５；元素分析：実験値：Ｃ， ５５，８３，Ｈ，６，０４，Ｎ。
１１．９３．計算値（Ｃ２６Ｈ、。Ｆ、Ｎ５Ｏｚ　・ＨＣＩ・１．４２Ｈ２０・ ０．０６Ｃ４ＨＩ。０として）：Ｃ１５５，４８，Ｈ，６，１１，Ｎ、１２．３ ３ピークＢ：ＨＣＩ塩（１２８ｍｇ）：融点１４５〜１５１℃；’ＨＮＭＲ（ｄ ｓ−ＤＭＳＯ）（３５３Ｋ）ビークＡと同じ；ＭＳ　（ＣＩ＋、ＮＨｖ　）ｍ／ ｅ５０２　（ＭＨ）’　；　（ａｌ　”ｅ＋２０４°　（ｃ＝０．２．ＭｅＯＨ ）；ｅｅ＝９９％；元素分析：実験値：Ｃ，ｓｅ、６７；Ｈ，５，８６；Ｎ、１ ２．２９；計算値（ＣｚｓＨｓ。Ｆ、Ｎ、０２　・ＨＣＩ　・０．８Ｈ２０とし て）：Ｃ，５６，５３；Ｈ，５，９５；Ｎ、１２．６８実施例２９ Ｎ−（３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−５−（４，４−ジメチルピペリジン− １−イル）−１−エチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３− イル）Ｎ’−（３−メチルフェニルツウレア ａ）１．２−ジヒドロ−５−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−１− エチル−３−（０−エチルアミノカルボニル）オキシミド−３Ｈ−１，４−ベン ゾジアゼピン−２−オン実施例４工程Ｃ）〜ｅ）に記載したように、１−エチル −１゜２．３．４−テトラヒドロ−３８−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５− ジオン（１８ｇ）および４．４−ジメチルピペリジン（Ｌｏｇ）から合成した。
’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）　δ　０．　９〜１．　２０　（ １６Ｈ，ｂｒｍ）。
２、　９４〜３．　０３　（２Ｈ，ｍ）、３．　１〜３．　９６　（５Ｈ。
ｂｒｍ）、４．　２６　（ＩＨ，ｍ）、７．　２〜７．　７　（５Ｈ，ｍ）ｂ） Ｎ−［３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−５−（４，４−ジメチルピペリジン− １−イル）−１−エチル−２−オキソ−５−（４，４−ジメチルピペリジン−１ −イル）−１８−１゜４−ベンゾジアゼピン−３−イル）Ｎ’−（３−メチルフ ェニルツウレア 実施例４ｆ）と同様に、工程ａ）で得た物質（５，２ｇ）からアミンを合成した 。次いで、標記化合物を、実施例１６ｄ）に記載したように、粗アミンおよびイ ソシアン酸ｍ−）リル（１，６ｍ１）から合成し、石油エーテルから再結晶した 。
実施例３Ｏ Ｎ−（３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−５−（４，４−ジメチルピペリジン− １−イル）−１−エチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３− イル）Ｎ’−（３−メチルフェニルツウレアのキラル分割 Ｎ−（３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−５−（４，４−ジメチルピペリジン− １−イル）−１−エチル−２−オキソ−１）１−１．４−ベンゾジアゼピン−３ −イル）Ｎ’−［３−メチルフェニル］ウレア（２，４ｇ）を９＝１のクロロホ ルム：メタノール（２０ｍｌ）に溶解した。１実験につき、１ｍｌのこの溶液を ジニトロベンゾイルロイシンカラム（２５０Ｘ２０ｍｍ　ｔ、ｄ、、５ｇｍ）に 注入した（移動相として９６：３：１のクロロブタン：メタノール・酢酸を使用 ）。流速を２０ｍ１／分とし、３３０ｎｍで紫外検出することにより、２つのエ ナンチオマーを効率的に分離した。エナンチオマーＡを含む両分を一緒にして減 圧蒸発させた。残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）および炭酸カリウム水溶液に分配 した。有機層を分離し、脱水（Ｍ　ｇ　Ｓ　０４　）　Ｌで、濾過・減圧蒸発乾 固すると、泡状物質が得られた。
Ｇｉｌ＋ｏｅ　Ｐｒｅｐ　ＨＰ　Ｌ　Ｃ（移動相として、３：２のアセトニトリ ル／水（０，１％ＴＦＡを含む）を使用）を使用してピークＡを精製した。所望 の物質を含む溶液を減圧蒸発させてアセトニトリルを除去した。水溶液を炭酸ナ トリウムで塩基性にし、酢酸エチル（３Ｘ１００ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル 抽出物を一緒にして、脱水（ＭｇＳＯ４）　・濾過・蒸発乾固すると、泡状物質 （０，４５ｇ）が得られた。その泡状物質をジエチルエーテル（０，２８ｇ）か ら再結晶した。融点：２１１〜２１３℃：元素分析・実験値：Ｃ，６９，８２； Ｈ，７，２４；Ｎ、１５．６０．計算値（Ｃｚａ）（３ＮＮ　５０２として）： ｃ。
６９．７７　；Ｈ，７，４３、Ｎ、１５．６５　、’ＨＮＭＲ（３６０Ｍ　Ｈｚ 　、　ＣＤ　Ｃｌ　ｓ　）６０．９５　（６Ｈ，ｓ）。
１．０９　（３Ｈ，ｔ）、１．３１　（２Ｈ，ｍ）、１．４７　（２Ｈ，ｍ）、 ２．２８　（３Ｈ，ｓ）、３．２　（４Ｈ，ｂｒｍ）。
３．６８　（ＩＨ，ｍ）、４．３３　（ＩＨ，ｍ）、５．３０　（ＩＨ，ｄ）、 ６．７４　（ＩＨ，ｄ）、６．８０　（ＩＨ，ｄ）。
７．０７〜７．３７　（６Ｈ，ｍ）、７．５２　（２Ｈ，ｍ）実施例３１ Ｎ−（３（Ｒ，５）−５−（３−アザビシクロ（３，２，２）ノナン−３−イル ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼ ピン−３−イル〕　Ｎｏ　−〔３−メチルフェニル〕ウレア 方法Ａ ａ）５−　（３−アザビシクロ（３，２，２）ノナン−３−イル）〜１．３−ジ ヒドロ−２Ｈ−１−メチル−３−オキシミド−１゜４−ベンゾジアゼピン−２− オン 実施例４工程Ｃ）およびｄ）と同様に、１−メチル−１，２゜３．４−テトラヒ ドロ−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２゜５−ジオン（１０，０ｇ）および ３−アザビシクロ〔３゜２．２〕ノナン（６，８９ｇ）から合成した。融点：２ ２０〜２２２℃；　’１（ＮＭＲ（３６０Ｍ）１　ｚ、ＣＤＣＩ、）δ１．３０ 〜２．３０　（ＩＯＨ，ｍ）、３．３２〜３．４０　（ＩＨ，ｍ）、３．４５　 （３Ｈ，ｓ）、３．４７〜３．５４　（１８゜ｍ）、３．７４〜３．８０　（Ｌ Ｈ，ｍ）、４．６６〜４．７３（ＩＨ，ｍ）、７．２０〜７．３５　（３Ｈ，ｍ ）、７．４９（ＬＨ，ｄｄｄ、Ｊ＋　”Ｊｚ−７Ｈｚ、Ｊ３　””ＩＨ２）；元 素分析：実験値：Ｃ，ａｓ、３１；Ｈ，６，９３；Ｎ。
１７．０？、計算値（Ｃ＋ｓＨｚｚＮ　４０□として）：ｃ、６６．２４；Ｈ， ６，７９；Ｎ、１７．１７ｂ）３　（Ｒ，Ｓ）−アミノ−５−（３−アザビシク ロ［３，２゜２］ノナン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−１−メチル−２Ｈ− １，４−ベンゾジアゼピン−２−オン前記オキシム（６，６８ｇ）を、５％ロジ ウム／炭素（６，７ｇ）上、メタノール（６７０ｍｌ）中、４０ｐｓｉ。
６０℃で６．５時間水素添加を行った。混合物を濾過した後、蒸発させると粗ア ミンが得られた。これを直ちに次の工程に使用した。ｃ）Ｎ−（３（Ｒ，５）− ５−（３−アザビシクロ（３，２，ｌ　ノナン−３−イル）−２，３−ジヒドロ −１＝メチル−２−オキソ−ＬＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）Ｎ’ −（３−メチルフェニル〕ウレア水冷した前記アミン（６，４ｇ）の無水テトラ ヒドロフラン（７０ｍｌ）溶液にイソシアン酸ｍ−ｈリル（３，１７ｍ１）を添 加した後、４℃で１６時間放置した。その溶液を蒸発させ、残渣を炭酸カリウム 水溶液（１００ｍｌ）およびジクロロメタン（２００ｍｌ）に分配した。有機層 を分離し、水層をジクロロメタン（５Ｘ１００ｍｌ）で再抽出した。有機層を一 緒にして脱水（硫酸ナトリウム）した後、蒸発乾固し、粗生成物をジクロロメタ ンから結晶化すると、標記化合物（１，５５ｇ）が得られた。融点：＞２４２℃ （分解）；　’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ、）δ１．５４〜２．０４　 （ＩＯＨ，ｍ）。
２．２９　（３Ｈ，ｓ）、３．２６〜３．４０　（２Ｈ，ｍ）。
３．４２　（３Ｈ，ｓ）、３．５２〜３．６０　（２Ｈ，ｍ）。
５．２８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．４４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）、 ６．８０〜６．８４　（２Ｈ，ｍ）、７．０７〜７、　１６　（２Ｈ，ｍ）、７ ．　２２〜７．　３３　（３Ｈ，ｍ）。
７．４７〜７．５５　（２Ｈ，ｍ）；元素分析：実験値：Ｃ１６３，３９，）１ ．６．６５；Ｎ、１４．１５；計算値（Ｃ２６Ｈ３１Ｎ、０２　・２Ｈ，０・０ ．１５ＣＨ２ＣＩ□として）：Ｃ１６３、５４；Ｈ，７，２０；Ｎ、１４．　１ ７方法Ｂ ａ）５−　（３−アザビシクロ（３，２，２３ノナン−３−イル）〜１．３−ジ ヒドロ−２Ｈ−１−メチル−３−（０−（エチルアミノカルボニル）オキシミド ）−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン ５−（３−アザビシクロ〔３゜２．２〕ノナン−３−イル）−１，３−ジヒドロ −２Ｈ−１−メチル−３−オキシミド−１゜４−ベンゾジアゼピン−２−オン（ ５，１７ｇ）およびイソシアン酸エチル（１，９ｍ１）を６０℃、無水テトラヒ ドロフラン（２００ｍｌ）中で１８時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラ ムクロマトグラフィー（シリカ；ジクロロメタン−１％メタノール／ジクロロメ タンを使用）により精製すると、泡状クリーム（５，５３ｇ、９０％、Ｅ／Ｚ異 性体混合物）が得られた。融点＝１６８℃；　’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ。
ＣＤＣｌ５）　６１．１０および１．１２　（３Ｈ，各ｔ、Ｊ＝＝７Ｈｚ）、１ ．　２４〜１．　９６　（９Ｈ，ｍ）、２．　１６〜２、　２８　（ＬＨ，ｍ） 、３．　１２〜３．　３６　（３Ｈ，ｍ）。
３．３８〜３．５２　（ＬＨ，ｍ）（３，４４および３．４５（３Ｈ１各Ｓ）と オーバーラツプ）、３．５８〜３．７０　（ＬＨ，ｍ）、４．　５６〜４．　７ ８　（ＬＨ，ｍ）、６．　１３〜６．２２および６．３６〜６．４４　（ＩＨ， 各ｍ）、７．１８〜７．　５２　（４Ｈ，ｍ） ｂ）３　（Ｒ，Ｓ）−アミノ−５−（３−アザビシクロ（３，２゜２〕ノナン− ３−イル）４．３−ジヒドロ−１−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン− ２−オン５−（３−アザビシクロ（３，２，２）ノナン−３−イル）−１，３− ジヒドロ−２Ｈ−１−メチル−３（０−（エチルアミノカルボニル）オキシミド ）−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（５，４ｇ）を１０％パラジウム／炭 素（１，８ｇ）上、メタノール（５００ｍｌ）中、４０ｐｓｉ、室温で３時間、 水素添加した。その混合物を濾過した後、蒸発乾固すると、標記アミン（４，４ ５ｇ）が得られた。
ｃ）Ｎ−（３（Ｒ，５）−５−（３−アザビシクロ（３，，２゜２〕ノナン−３ −イル）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−ＬＨ−１，４−ベンゾ ジアゼピン−３−イル］　Ｎ’−〔３−メチルフェニル〕ウレア 前記アミン（４，４５ｇ）／無水テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）をイソシアン 酸ｍ−トリル（１，９ｍ１）で処理した。
１０分間放置した後、沈澱を集めると、標記化合物の遊離塩基（４，９０ｇ）が 得られた。これは、クロマトグラフィーおよび分光測定による特性が方法Ａで得 られた物質と同じであった。
実施例３２ Ｎ−（３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドＣｆｆ−５−（（ＩＳ、４Ｓ）−５−メチ ル−２，５−ジアザビシクロ（２，２，ｌ）へブタン−２−イル）−２−オキソ −１−プロピル−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）Ｎ’−（３−メ チルフェニル）ウレア ａ）１．３−ジヒドロ−５−（（ＩＳ、４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビ シクロ（２，２，１）へブタン−２−イル）−２）（−１−プロピル−１，４− ベンゾジアゼピン−２−オン実施例４ｃ）と同様に、１−プロピル−１，２，３ ，４−テトラヒドロ−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン（５， ０ｇ）および（ＩＳ、４３）−２−メチル−２゜５−ジアザビシクロ（２，２， １）へブタン　ニ臭化水素酸塩（１７，３ｇ）　（１，Ｏ＋！、Ｃｈｅｓ、、１ ９９０．　５５．　１６８４−１６８７）から合成した。
ｂ）１．３−ジヒドロ−５−（（１３，４３）−５−メチル−２，５−ジアザビ シクロ（２，２，１）へブタン−２−イル）−２Ｈ−３−オキシミド−１−プロ ピル−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン １．３−ジヒドロ−５−（（１３，４３）−５−メチル−２゜５−ジアザビシク ロ（２，２，１〕ヘプタン−２−イル）−２８−１−プロピル−１，４−ベンゾ ジアゼピン−２−オン（２，０ｇ）の無水トルエン（２５０ｍｌ）における懸濁 物を攪拌・冷却（−２０℃）シ、これに、窒素雰囲気下で、カリウムｔ−ブトキ シド（３，６ｇ）を少しずつ添加した。−２０℃で３０分攪拌した後、亜硝酸イ ソペンチル（１，９ｍ１）を添加し、反応混合物を一２０℃で１時間、次いで室 温で３日間攪拌した。混合物を一２０℃に再冷却し、さらにカリウムｔ−ブトキ シド（１，８ｇ）および亜硝酸イソペンチル（１ｍｌ）を添加した。混合物を一 ２０℃で１時間、次いで室温で１日攪拌した。反応混合物を固体の二酸化炭素で 処理した後、蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー（アルミナ：ジク ロロメタン−１０％メタノール／ジクロロメタン（１％アンモニアを含む）を使 用）により精製すると、オキシム（０，６０ｇ）が得られた。ＭＳ、ｍ／ｚ＝３ ４１　（Ｍ’　）ｃ）３　（Ｒ，Ｓ）−アミノ−１，３−ジヒドロ−５−（（Ｉ Ｓｉ。
４３）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ（２，２，１）へブタン−２−イ ル）−２８−１−プロピル−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン 前記オキシム（０，６ｇ）の氷酢酸（７０ｍｌ）溶液を攪拌し、これに、４０℃ でトリフルオロ酢酸（１，３６ｍ１）および活性亜鉛粉末（Ｆｉｅｓｅｒ　ｔｎ ｄ　Ｆｉｅｓｅｒ、１９Ｇ？、　Ｖｏｌｓｍｅ　１．　１２７６　。
１．１４ｇ）を添加した後、その混合物をこの温度で６時間攪拌した。反応混合 物を冷却・濾過した後、蒸発乾固すると、粗アミンのトリフルオロ酢酸塩が得ら れた。
ｄ）Ｎ−（３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドｔｆｆ−５−（（１３゜４３）−５− メチル−２，５−ジアザビシクロ（２，２，１３へブタン−２−イル）−２−オ キソ−１−プロピル−Ｉ　Ｈ−１゜４−ベンゾジアゼピン−３−イル）Ｎ’−（ ３−メチルフェニル〕ウレア 前記アミンのトリフルオロ酢酸塩の無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）におけ る懸濁物を攪拌し、これにトリエチルアミン（０，３ｍ　ｌ）を添加した。次い で、反応混合物をイソシアン酸ｍ−トリル（０，３ｍ　ｌ）処理し、反応混合物 を室温で２時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固した後、残渣を酢酸エチル（５ ０ｍｌ）および１Ｍクエン酸（５０ｍｌ）に分配した。
有機層を別のＩＭクエンＩＩ（５０ｍｌ）で抽出し、水層を一緒にして酢酸エチ ル（３Ｘ５０ｍｌ）で洗浄した後、重炭酸ナトリウムで塩基性にしてｐＨ＞９に し、酢酸エチル（３Ｘ　５０ｍ１）で抽出した。有機層を一緒にし、脱水（硫酸 ナトリウム）した後、蒸発乾固すると固体が得られ、これは、カラムクロマトグ ラフィー（シリカ；ジクロロメタン−２０％メタノール／ジクロロメタン（１％ アンモニアを含む）を使用）により精製した。得られた固体をエタノール／水か ら再結晶すると、標記化合物（２５ｍｇ）がジアステレオマーの１＝１混合物と して得られた。融点１２６〜１２８℃；ＭＳ（Ｃ１″″）ｍ／ｚ４６１〔Ｍ＋Ｈ ）４　：元素分析：実験値：Ｃ，６５，０７，Ｈ。
７．０８；Ｎ、１６．９４；計算値（ＣｘｂＨ，２Ｎ　ｅ、　Ｏｚ　・１．２５ Ｈ２０として）：Ｃ，６４，６４，Ｈ，７，２０；Ｎ。
１７、　３９ 実施例３３ （−）−Ｎ−（５−（３−アザビシクロ（３，２，２）ノナン−３−イル）−２ ，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１ｔ（−１，４−ベンゾジアゼピン −３−イル）　Ｎ’−（３−メチルフェニル〕ウレア　塩酸塩 ラセミ化合物（実施例３１，１．５ｇ）を、半分雌用キラルＨＰ　Ｌ　Ｃ（Ｐｉ ＋ｋｌｅジニトロベンゾイルロイシンカラム（５μ）（（２５０ｘ２１．４）ｍ ｍ）；３％メタノール／１−クロロブタン（１％酢酸を含む）で溶離）を使用し てエナンチオマーに分離した。流速は２０ｍ１／分とし、２９０ｎｍで紫外検出 を行った。分析は分析用Ｐｉ＋ｋｌｔ　ジニトロベンゾイルロイシンカラム（５ μ）（（２５０Ｘ４．６）ｍｍ）；５％メタノール／１−クロロブタン（１％酢 酸を含む）で溶離）で行った。流速は１ｍ１／分とし、２５０ｎｍで紫外検出を 行った。
遊離塩基を単離し、無色の固体（６８０ｍｇ）として得た。
塩酸塩の融点は１８９〜１９０℃（分解）（酢酸エチル／アセトン（１０：１） ）であった。Ｒｆ冨０．５５（ジクロロメタン／メタノール（９：　１）　、シ リカプレート）；ＭＳ　（ＣＩ”）ｍ／ｚ＝４４６　（Ｍ＋Ｈ）　’　；　（α ）　’）、　＝−２１６°　（ｃ＝０．２．メタノール）：元素分析：実験値： ｃ、６３．７５；Ｈ，６，９９；Ｎ、１３．９８；計算値（Ｃ２６Ｈ３１Ｎ　９ ０　ｘ　・）ＩＣＩ・Ｑ、５Ｈ，Ｏとして）：Ｃ，６３，６０；Ｈ。
６．７７　；Ｎ、１４．２６　；ＨＰＬＣ（Ｎｒｋｌｅジニトロベンゾイルロイ シンカラム、５％メタノール／１−クロロブタン（１％酢酸を含む））：ン９９ ％ｅ　ｅ　（Ｒ＋　＝５．６分）−ＨＰ　Ｌ　Ｃ（Ｓｐｂｔ＋ｉｓｏ＋ｂ　５　 ｐ　ｍフェニルカラム（（２５０Ｘ４．６）ｍｍ〕、５０％アセトニトリル１５ ０％の０．２％トリエチルアミンおよび５ＱｍＭリン酸カリウム水溶液、ｐｌ（ ＝３）：＞９９％化学的に純粋 実施例３４ （＋）　−Ｎ　−（５−（３−アザビシクロ（３，２，２）ノナン−３−イル） −２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−ＬＨ−１，４−ベンゾジアゼピ ン−３−イル）　Ｎ’−［３−メチルフェニル］ウレア　塩酸塩 標記化合物を実施例３３に記載の方法を使用して得た（６６０ｍｇ）。塩酸塩の 融点は１８９〜１９１℃（分解）（酢酸エチル／アセトン（１０：　１））であ った。Ｒｆ＝０．５５（ジクロロメタン／メタノール（９：　１）　、シリカプ レート）；ＭＳ　（ＣＩ”　）ｍ／ｚ＝４４６　（Ｍ４−Ｈ）’　；〔α）”ｏ 　＝＋２２２’　（ｃ＝０．２．　メタノール）；元素分析：実験値：Ｃ，６３ ，５９，Ｈ，７，０５，Ｎ、１３．８６；計算値（Ｃ２６Ｈ３１Ｎ９０ｘ　・Ｈ ＣＩ・０．５Ｈ２０として）：ｃ、６３．６０；）（，６，７７；Ｎ、１４．２ ６；ＨＰＬＣ（Ｐｉｔ日ｅジニトロベンゾイルロイシンカラム、５％メタノール ／１−クロロブタン（１％酢酸を含む））：９９％ｅｅ（Ｒ＋＝８．２４分）　 ；ＨＰＬＣ（Ｓｇｈｅ＋ｉｔｏ＋ｈ　５μｍ７エ＝ルカラム（（２５０ｘ４．６ ）ｍｍ）、５０％アセトニトリル１５０％の０．２％トリエチルアミンおよび５ ０ｍＭリン酸カリウム水溶液、ｐＨ＝３）：＞９９％化学的に純粋実施例３５ Ｎ−（３（Ｒ，５）−５−（３−アザビシクロ（３，２，２）ノナン−３−イル ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−ＬＨ−１，４−ベンゾジアゼ ピン−３−イル〕　Ｎ′　−〔３−フルオロフェニルツウレア 標記化合物を、実施例３１方法Ａに記載したように、イソシアン酸３−フルオロ フェニルおよび３　（Ｒ，Ｓ）−アミノ−５−（３−アザビシクロ（３，２，２ ）ノナン−３−イル）−１゜３−ジヒドロ−１−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾ ジアゼピン−２−オンから得た（４５０ｍｇ）。融点（ジクロロメタン／ジエチ ルエーテル）：１９６〜１９７℃；ＭＳ（Ｃ１′″）ｍ／ｚ＝４５０　（Ｍ＋Ｈ ）’　；　’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ。
ＣＤＣｌ、）δ１．５４〜１．９０　（８Ｈ，ｍ）、１．９５〜２、０２　（２ Ｈ，ｍ）　、　３．　２６　〜３．　４０　（２Ｈ，ｍ）　。
３．４３　（３Ｈ，ｓ）、３．５２〜３．６２　（２Ｈ，ｍ）。
５．２８　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．６２〜６．６７　（２Ｈ，ｍ）　、 　６．　９８　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＋　＝ＩＨｚ、　Ｊ、　＝８Ｈｚ）、７．１ ０〜７．５５　（７Ｈ，ｍ）；元素分析：実験値：Ｃ，６７，２３，Ｈ，６，１ ２，Ｎ、１５．４６；計算値（ＣｘｓＨｚｓＦ　Ｎ　５０２として）：Ｃ，６６ ，８０ｉＨ。
６．２８；Ｎ、１５．５８ 実施例３６ （−）−Ｎ−（５−（３−アザビシクロ［３，２，，２’ｌノナン−３−イル） −２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピ ン−３−イル］　Ｎ’−（３−フルオロフェニルツウレア　塩酸塩 ラセミ化合物（実施例３５．３２０ｍｇ）を、半分雌用ＨＰ　Ｌ　Ｃ（Ｐｉｃｋ ｌｅジニトロベンゾイルロイシンカラム（５μ）（（２５０Ｘ２１．４）ｍｍ） ；５％メタノール／１−クロロブタン（１％酢酸を含む）で溶離）を使用してエ ナンチオマーに分離した。
遊離塩基を単離し、無色の固体（１４０ｍｇ）として得た。
塩酸塩の融点は２０８〜２１０”Ｃ（アセトン／酢酸エチル（１：１））であっ た。（α）　”ｏ　＝−２３５°　（Ｃ＝０．２．　メタ／−ル）；　’ＨＮＭ Ｒ（３６０ＭＨｚ、Ｄｚ　Ｏ）６１．２４〜１．９８　（９Ｈ，ｍ）、２．２８ 〜２．３６　（ＩＨ，ｍ）。
３．５０　（３Ｈ，ｓ）、３．６１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）。
３．７０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）、３．７６〜３．８４（ＩＨ，ｍ）、３ ．９６〜４．０４　（ＩＨ，ｍ）、５゜５８（ＩＨ，ｓ）、６．８８　（ＩＨ， ｄｄｄ、Ｊ、＝ＩＨｚ、Ｊｚ＝Ｊ、＝８Ｈｚ）、７．０７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８ Ｈｚ）。
７．２１　（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ＋　＝Ｊ２　＝ＩＨｚ、Ｊ３　＝８Ｈｚ）、７． ３３　（１８，ｄｄｄ、Ｊ＋　”Ｊｉ　＝１３”８Ｈｚ）、７．５８　（１８， ｄｄ、Ｊ、＝Ｊ２””８Ｈｚ）。
７、　６５　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．　７５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ ）、７．　８６　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ、＝Ｊ２　＝８Ｈ２）　；元素分析・実験［ ：Ｃ，６０，８４；Ｈ，ｅ、１５；Ｎ。
１３．３２；計算値（Ｃ２！Ｈ２１！Ｆ　Ｎ　５０２　・ＨＣＩ・０．５Ｈ２０ −０，５ＣＨ，ＣＯＣＨ３として）：Ｃ，６０，７４；Ｈ，６，３５，Ｎ、１３ ．　３６ 実施例３７ （＋）　−Ｎ　−（５−（３−アザビシクロ（３，２，２３ノナン−３−イル） −２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピ ン−３−イル）　Ｎ’−（３−フルオロフェニルツウレア　塩酸塩 標記化合物を実施例３６に記載の方法を使用して得た（１１５ｍｇ）。塩酸塩の 融点は２０７〜２０９℃（アセトン／酢酸エチル（１：　１）　）であった。〔 α〕２４゜＝＋２４０’　（Ｃ＝０．２．メタ／−ル）；元素分析：実験値：Ｃ ，６０，８７；Ｈ，６，２３，Ｎ、１３．４４；計算値（Ｃ２５Ｈ２８Ｆ　Ｎ　 、Ｏｚ・ＨＣＩ・０．５Ｈ，Ｏ・０，５　ＣＨｉ　Ｃ０ＣＨｉとして）：Ｃ，６ ０，７４；Ｈ，６，３５；Ｎ、１３．３６実施例３８ Ｎ−（３（Ｒ，５）−５−（３−アザビシクロ（３，２，１）オクタン−３−イ ル）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２＝オキソ−ＬＨ−１，４−ベンゾジア ゼピン−３−イル〕　Ｎ。
−〔３−メチルフェニル〕ウレア ａ）５−　（３−アザビンクロ（３，２，１）オクタン−３−イル）−１，３〜 ジヒドロ−２Ｈ−１−メチル−３−オキシミド−１，４−ベンゾジアゼピン−２ −オン標記化合物を、実施例４工程Ｃ）およびｄ）に記載したように、１−メチ ル−１，２，３，４−テトラヒドロ−３８−１゜４−ベンゾジアゼピン−２，５ −ジオンおよび３−アザビシクＣ！　（３，２，１）オクタン（＋、　Ｐｈｓ＋ ｔ　Ｓｃｉ、　１９６８．５７．１７８５−１７８７）から得た。融点＝２４９ 〜２５２℃（酢酸エチル／ジエチルエーテル）；ＭＳ　（Ｃ１’　）ｍ／ｚ＝３ １３　（Ｍ＋Ｈ）’　；元素分析：実験値：Ｃ，６２，２８，Ｈ，６，４１；Ｎ 。
１６．５４；計算値（ＣｌｙＨ２ｏＮ４０ｘ　・Ｈａ　Ｏ（！：して）：　Ｃ。
６１．８０；Ｈ，６，７１；Ｎ、１６．９５ｂ）Ｎ−（３（Ｒ，５）−５−（３ −アザビシクロＣ３，２゜１〕オクタン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１− メチルー２−オキソ−ＬＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル〕Ｎ’　−［ ３−メチルフェニル］ウレア標記化合物を、実施例３１方法Ａに記載したように 、前記オキシムから得た（１．　７５　ｇ）。融点＝２３７〜２３９℃；ＭＳ　 （Ｃ１”）ｍ／ｚ＝４３２　ＣＭ＋Ｈ）”　；　’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、Ｃ ＤＣｌ、）δ１．４６〜１．４９　（６Ｈ。
ｍ）、１．９０〜２．２４　（２Ｈ，ｍ）、２．２８　（３Ｈ。
ｓ）、２．７４〜２．８２　（ＩＨ，ｍ）、３．０６〜３．１２（１，Ｈ，ｍ） 、３．４０〜３．５０　（２Ｈ，ｍ）、３．４２（３Ｈ，ｓ）、５．３５　（Ｌ Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．６６〜６．７８　（ＩＨ，ｍ）、６．８１　（ＩＨ ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。
７．０６〜７．５８　（８Ｈ，ｍ）；元素分析：実験値：ｃ。
６９．３８　；Ｈ，６，７９；Ｎ、１５．９２　；計算値（Ｃ２゜Ｈｚ＊Ｎ、Ｏ ｚとしｒ）：Ｃ，６９，５８；Ｈ，６，７７；Ｎ。
１６．２３ 実施例３９ （−）−Ｎ−（５−（３−アザビシクロ（３，２，１）オクタン−３−イル）− ２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン −３−イル）Ｎ’−（３−メチルフェニルツウレア　塩酸塩 標記化合物の遊離塩基を、実施例３６に記載の方法を使用して、ラセミ化合物（ 実施例３８，１．４ｇ）から得た（５８０ｍｇ）。塩酸塩の融点は２１８〜２２ ０℃（アセトン／酢酸エチル（１：　１）　’）であった。〔α〕２′。＝−２ １５，５°　（Ｃ＝０．２．　メタノール）；ＭＳ　（Ｃ１”）ｍ／ｚ＝４３２ 　（Ｍ＋Ｈ）’；元素分析：実験値：Ｃ，６２，９０；Ｈ，ｓ、４６；Ｎ、１４ ．５９；計算値（ＣｚｓＨ２ｑＮｑ　Ｏ２・ＨＣＩ　・０．　５）（２０として ）：Ｃ，６２，９５；Ｈ，６，５５：Ｎ。
１４．６８ 実施例４０ （＋）−Ｎ−（５−（３−アザビシクロ（３，２，１３オクタン−３−イル）− ２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン −３−イル）Ｎ’−（３−メチルフェニルツウレア　塩酸塩 標記化合物の遊離塩基を、実施例３６に記載の方法を使用して、ラセミ化合物（ 実施例３８，１．４ｇ）から得た（６１０ｍｇ）。塩酸塩の融点は１９０”Ｃ（ 分解）であった。
ＭＳ（１１″″）ｍ／ｚ＝４３２　（Ｍ＋Ｈ）’　；　（ａ〕”ｏ　＝＋１８２ °　（ｃ＝０．２．　メタノール）；元素分析：実験値：Ｃ９６２，７７、Ｈ， ６，６６；Ｎ、１４．０７；計算値（Ｃ２゜Ｈ２ｏＮｓＯｚ　・ＨＣＩ・０．６ Ｈｆｆ０・０．’１ＣＨＩＣＯ。
ＣＨ，ＣＩ、として）：Ｃ，６２，５６；Ｈ，６，６１；Ｎ。
１４．３６ 実施例４１ （−）−Ｎ−（５−（３−アザビンクロ（３，２，２）ノナン−３−イル）−２ ，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン− ３−イル）　Ｎ’−（５−インダニル〕ウレア ａ）α−アミノ−Ｎ−（５−（３−アザビシクロ〔３，２，２〕ノナン−３−イ ル）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジア ゼピン−３−イル）ベンゼンプロパンアミド ３　（Ｒ，Ｓ）−アミノ−５−（３−アザビシクロ（３，２゜２〕ノナン−３− イル）−１，３−ジヒドロ−１−メチル−２８−１，４−ベンゾジアゼピン−２ −オン（２，２２ｇ）の無水ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）溶液を攪拌し、 これにＢＱＣ−Ｄ−フェニルアラニン（２，０７ｇ）　、１−ヒドロキシベンゾ トリアゾール（１，０２ｇ）　、１−　（３−ジメチルアミノプロピル）−３− 二チルーカルボジイミド塩酸塩（１，４９ｇ）およびトリエチルアミン（５ｍｌ ）を添加した。室温で３０分攪拌した後、反応混合物を４℃で１６時間放置した 。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび１０％炭酸カリウム水溶液に分配し た。有機層を脱水（硫酸ナトリウム）し、蒸発乾固して、得られた油状物をカラ ムクロマトグラフィー（シリカ；ジクロロメタン−メタノール／ジクロロメタン （１：９９）を使用）により精製した。得られた物質（２，７ｇ）を４℃で酢酸 エチル（１５ｍｌ）により処理し、塩化水素ガスを飽和させ、室温で４０分間攪 拌した。溶液を４℃に冷却し、飽和炭酸水素カリウム水溶液で塩基性にし、有機 層を分離して、水層を酢酸エチル（３０ｍｌ）で再抽出した。有機層を一緒にし て脱水（硫酸ナトリウム）し、蒸発乾固した。得られた油状物をカラムクロマト グラフィー（シリカ；ジクロロメタン−アンモニア／メタノール／ジクロロメタ ン（０，２：２：９８）（勾配溶離）を使用）により精製すると、ジアステレオ マーＡ（０，３８ｇ）：ＨＰＬＣ（Ｓｐｋｅ＋１ｓｏｒｂ　０ＤＳ２カラム、７ ０％アセトニトリル／３０％の０．２％トリエチルアミン水溶液、オルトリン酸 によりｐＨ＝３）：Ｒ，６，８分、およびジアステレオマーＢ　（０，５１ｇ、 ２３％）：Ｒｆｏ、３７（メタノール／ジクロロメタン（１：　９）　、シリカ プレート）；ＨＰＬＣ（ジアステレオマーＡと同じ条件）：Ｒ，８，４分が得ら れた。ｂ）（−）−３−アミノ−５−（３−アザビシクロ（３，２，２）ノナン −３−イル）−１，３−ジヒドロ−１−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ ン−２−オン　トリフルオロ酢酸塩 前記ジアステレオマーのアミドＡ　（３８０ｍｇ）の無水ジクロロメタン（１０ ｍ　ｌ）溶液を攪拌し、これにイソチオシアン酸フェニル（１２０μｌ）を添加 した後、４０’Ｃ（油浴温度）で３時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、残渣 をカラムクロマトグラフィー（シリカ；ジクロロメタン−メタノール／ジクロロ メタン（５：９５））により精製すると、チオウレア（４４０ｍｇ）が得られた 。無水トリフルオロ酢酸（１６，８ｍ１）をその固体チオウレア（４３０ｍｇ） に添加し、その溶液を室温で５０分攪拌した。混合物を蒸発乾固し、黄色油状物 をトルエンとともに共沸させた。残渣を水およびジエチルエーテルに分配した後 、水層を凍結乾燥してトルエンとともに共沸すると、均一キラル体のアミントリ フルオロ酢酸塩（２１８ｍｇ）が得られた。ＲｆＯ，３０（メタノール／ジクロ ロメタン（１：　９）　、シリカプレート）：〔Ｃ３２′ｌ＋−−２０，５゜（ ｃ＝０．２．　メタノール） ｃ）　（−）　−Ｎ　−（５−（３−アザビシクＯ（３，２，２）ノナン−３− イル）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジ アゼピン−３−イル〕　Ｎｏ−〔５−インダニル〕ウレア ５−アミノインダン（８１ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液を 攪拌・冷却（０℃）し、トリホスゲン（６０，４ｍｇ）およびトリエチルアミン （２５０μｌ）で処理した。０℃で１５分攪拌した後、（−）−３−アミノ−５ −（３−アザビシクロ（３，２，２１ノナン−３−イル）−１゜３−ジヒドロ− １−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン　トリフルオロ酢酸塩 （２１８ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（１５ｍ　ｌ）溶液を添加した。０℃ で１０分間攪拌した後、反応混合物を４℃で２日間放置した。反応混合物を蒸発 乾固し、残渣を飽和炭酸カリウム水溶液および酢酸エチルに分配した。有機層を 脱水（硫酸ナトリウム）して蒸発乾固し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シ リカ；ジクロロメタン−２％メタノール／ジクロロメタン（勾配溶離））により 精製した。標記化合物が無色の固体（１４５ｍｇ、６０％）として得られた。融 点：２５６℃；　（ｆｆ）”ｌ＋＝−１２４°　（ｃ＝０．１．メタノール）； 　’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ、）δ１．５〜１．６６　（６Ｈ， ｍ）、１．７６〜１．８７　（２Ｈ，ｍ）、１．９〜２．０４　（４Ｈ，ｍ）。
２．７６　（４Ｈ，ｄｄ、Ｊ＋　＝Ｊｘ　〜６．５Ｈｚ）、３．２３〜３．３６ 　（２Ｈ，ｍ）、３．３’２　（３Ｈ，ｓ）、３．６〜３、７　（２Ｈ，ｍ）　 、　４．　９６　（１Ｍ、　ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）　。
６．７９　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．０〜７．６４　（７Ｈ。
ｍ）、８゜７８　（ＩＨ，ｓ）；元素分析：実験値：Ｃ，７１゜５９；Ｈ，６， ８２；Ｎ、１４．７３；計算値（Ｃ２８Ｈ３３Ｎ５０２とＬ４）：Ｃ，？１．３ １；Ｈ，７，０５；Ｎ。
１４．８５ 実施例４２ Ｎ−（３（Ｒ，５）−５−（３−アザビシクロ（３，２，２３ノナン−３−イル ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼ ピン−３−イル〕　Ｎｏ　−〔３−トリフルオロメチルフェニル〕ウレア標記化 合物を、実施例３１方法人に記載したように、３（ＲｌＳ）−アミノ−５−（３ −アザビンクロ（３，２，２）ノナン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−１−メ チル−２８−１，４−ペンゾジアゼピン−２−オンおよびイソシアン酸３−トリ フルオロメチルフェニルから得た（６９０ｍｇ）。融点：１５２〜１５４℃（ジ クロロメタン／ジエチルエーテル（２：１））；ＭＳ　（Ｃ！’　）ｍ／ｚ＝５ ００　（Ｍ＋Ｈ）’　；元素分析；実験値：Ｃ，６０，５８；Ｈ，５，９６；Ｎ 、１２．９１；計算値（Ｃ２６Ｈ２８Ｆ　ｓ　Ｎ５０２　・Ｈ２Ｏとして）：Ｃ ，６０，３４；Ｈ，５，８４；Ｎ、１３．５０ 実施例４３ Ｎ−（３（Ｒ，５）−２，３−ジヒ、ドロー５−（８−メチル−３，８−ジアザ ビシクロ（３，２，１）オクタン−３−イル）−２−オキソ−１−プロピル−Ｉ Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）Ｎ’−（３−メチルフェニルツウレ ア実施例３２と同様にして、１−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−３ Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオンおよび８−メチル−３，８−ジ アザビシクロ（３，２，１）オクタン（１，Ｍｅｔ　Ｃｈｅｗ、、１９７４．　 １７．４８１−４１１７）から合成した。
融点：２４７−２５０℃、ＭＳ（ＣＩ”″）　ｍ／ｚ　〜４７４　（Ｍ＋Ｈ］　 ’　；　’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳ　Ｏｄｓ　）６０．７０　（３Ｈ， ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、ｔ、２４　（ＩＨ，ｍ）。
１．３９　（ＩＨ，ｍ）、１．５７　（ＩＨ，ｍ）、１．７９　（ＩＨ，ｍ）、 １．　９２　（ＩＨ，ｍ）、２．　１５　（３）（、ｓ）。
２、　２１　（３Ｈ，ｓ）、２．　６２　（１）（、ｍ）、３．　０（４Ｈ，ｍ ）、３．　６２　（ＬＨ，ｍ）、４．　４２　（ＬＨ，ｍ）。
４、　９３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．　７１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−７Ｈｚ ）、６．　９８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．　０６（３Ｈ，ｍ）、７．　 ５９　（４Ｈ，ｍ）、９．　８０　（ＩＨ。
Ｓ）；元素分析：実験値・Ｃ，６７，９９；Ｈ，６，９５；Ｎ、１７．５４；計 算値（Ｃ２）Ｈｓａ　Ｎ　ｂ　Ｏ２として）：０゜６７、　６８：Ｈ，７，２６ ；Ｎ、１７．　１９実施例４４ Ｎ−（３（Ｒ，５）−５−（３−アザビシクロ〔３，２，２〕ノナン−３−イル ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼ ピン−３−イル）　Ｎｏ　−〔３−フルオロ−４−メチルフェニルツウレア実施 例３１、方法Ｂに記載したように合成した。融点＝２５４〜２５５℃；元素分析 ：実験値：（，６５，８７，Ｈ。
６．３６．Ｎ、１４．５４；計算値（Ｃ２６Ｈ）。ＦＮ、Ｏｚ・０．５ＨｚＯと して）＋Ｃ，６６，０８；Ｈ，６，６１；Ｎ。
１４．８２ 実施例４５ （−）−Ｎ−（５−（３−アザビシクロ（３，２，２）ノナン−３−イル）−２ ，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン− ３−イル）　Ｎ’　−（３−フルオロ−４−メチルフェニルツウレア　塩酸塩ラ セミ化合物（実施例４４，１．５ｇ）を、半分雌用ＨＰＬＣ（ＦｉＩ日ｔ　ジニ トロベンゾイルロイシンカラム（５μ）（（２５０Ｘ２１．４）ｍｍ）；３％メ タノール／１−クロロブタン（１％酢酸を含む）で溶離）を使用してエナンチオ マーに分離した。２０ｍ１／分、λ＝３０５ｎｍ０ピークＡの画分を蒸発乾固し 、遊離塩基を単離して無色の泡状物質（６６０ｍｇ）として得た。塩酸塩の融点 は２３５〜２３６℃（アセトン／酢酸エチル）であった。〔α）　２３Ｄ＝−２ ４２’　（ｃ＝０．２．　メタノール）；　Ｉ）ＩＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭ ＳＯｄａ　）δ１．５０〜１．８０　（ＩＯＨ，ｍ）、２．１２　（３Ｈ，ｄ、 Ｊ＝２Ｈｚ）、３．１０〜３．８８（ＩＨ，ｍ）、３．４１　（３Ｈ，ｓ）、３ ．４４〜３．５８（２Ｈ，ｍ）、３．７０〜４．００　（ＩＨ，ｍ）、５．２８ 〜５．３６　（ＩＨ，ｂｒｄ）、６．９０〜７．８６　（８Ｈ，ｍ）。
９．４６　（ＩＨ，ｂｒｓ）；元素分析：実験値：Ｃ，６１，６５；Ｈ，６，２ ０，Ｎ、１３．４９；計算値（Ｃｘ、Ｈ３ＱＦ　Ｎ　ｑＯ□　・ＨＣＩ　・０． ５Ｈ２０として）：ｃ＋’ｅｔ、３５．Ｈ。
６、　３３；Ｎ、１３．　７５ 実施例４６ （＋）−Ｎ−（５−（３−アザビシクロ（３，２，２）　ノナン−３−イル）− ２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン −３−イル）　Ｎ’−（３−フルオロ−４−メチルフェニルツウレア　塩酸塩物 ｊＦ（５６０ｍｇ）として得た。塩酸塩の融点は２３２〜２３４℃（アセトン／ 酢酸エチル）であった。［α］　２３．、＝＋２７５°　（ｃ＝０．２．メタノ ール）；元素分析：実験値：Ｃ，６１，５４，Ｈ，６，３０；Ｎ、１３．２３； 計算値（Ｃ２６Ｈ１゜ＦＮ、Ｏ，・ＨＣＩ・０．５Ｈ２０・０．ＩＣ）Ｉ。
Ｃｏ、ＣＨ２ＣＨ，として）：Ｃ，６１，２３；Ｈ，６，３８；Ｎ、１５．５２ 実施例４７ Ｎ−［３（Ｒ，５）−５−（３−アザビシクロ（３，２，２）ノナン−３−イル ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼ ピン−３−イル〕　Ｎｏ　−（３−ヨードフェニル〕ウレア 標記化合物を、実施例４１に記載したように、３　（Ｒ，Ｓ）−アミノ−５−（ ３−アザビシクロ（３，２，２）　ノナン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−１ −メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（実施例３１、方法Ｂ） およびｍ−ヨードアニリンから得た。融点：＞１７６℃（クロロホルム）；ＭＳ 　（ＣＩ’　）ｍ／ｚ＝５５８　ＣＭ＋Ｈ）”　；元素分析：実験１１：ｃ、５ ２．０２；Ｈ，５，００；Ｎ、１１．８６；計算１［（Ｃｚ、Ｈ２ｓｌ　Ｎ９０ ２　・Ｈ２Ｏとして）：Ｃ，５２，１８，Ｈ。
５．２５．Ｎ、１２．１７ 実施例４８ （−）−Ｎ−（５−（３−アザビシクロ（３，２，２）ノナン−３−イル）−２ ，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン− ３−イル）　Ｎ’−（３−ヨードフェニル〕ウレア ラセミ化合物を、半分雌用ＨＰＬＣ（Ｐ日日ｅジニトロベンゾイルロイシンカラ ム（５μ）［（２５０Ｘ２１．４）ｍｍ）；４％メタノール／１−クロロブタン （１％酢酸を含む）で溶離）を使用してエナンチオマーに分離した。２０ｍ１／ 分、λ＝Ｏ５ｎｍ０ 遊離塩基を単離した後、酢酸エチルから再結晶すると、無色の固体（６００ｍｇ ）が得られた。融点：２１９〜２２１℃；〔α）”、＝−４３２°　（ｃ＝０． ２．　メタノール）；元素分析：実験値＋Ｃ，５４，２３；Ｈ，５，０３；Ｎ、 １２．５４；計算値（Ｃ２，Ｈｚｓｌ　Ｎ９０ｘとして）：Ｃ，５３，ｓ７；） （。
５．０６．Ｎ、１２．５６ 実施例４９ （＋）　−Ｎ　−（５−（３−アザビシクロ（３，２，２）ノナン−３−イル） −２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピ ン−３−イル）　Ｎ’−（３−ヨードフェニルツウレア 標記化合物を実施例４８に記載した方法を使用して得た。融点：２２０〜２２２ ℃；　（α）　”ｌ１ｌ＝＋１３２’　（ｃ＝０．２゜メタノール）；元素分析 ：実験値：Ｃ，５４，３１；Ｈ。
４．９９；Ｎ、１２．２８；計算値（ＣｚｑＨ２ｓＴ　Ｎ５０２として）：Ｃ， ５３，８７；Ｈ，５，０６；Ｎ、１２．５６実施例５Ｏ Ｎ−（３（Ｒ，５）−５−（３−アザビシクロ（３，２，２）ノナン−３−イル ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−ＬＨ−１，４−ベンゾジアゼ ピン−３−イル〕　Ｎｏ　−〔フェニル〕ウレア 標記化合物を、実施例３１に記載した方法に従って合成したが、イソシアン酸ｍ −トリルの代わりにイソシアン酸フェニルを使用した。融点＝２１４〜２１５℃ （テトラヒドロフラン）；ＭＳ　（ＣＴ’）ｍ／ｚ＝４３２　（Ｍ＋Ｈ）”　； 元素分析：実験値：Ｃ，６９，７８；Ｈ，７，２９；Ｎ、１４．６２；計算値（ ＣｚｓＨｚ＊Ｎｓ　０２　”　０．　５　Ｃａ　Ｈａ　Ｏとして）：Ｃ。
６９．３５．Ｈ，？、１１；Ｎ、１４．９８実施例５１ Ｎ−（３（Ｒ，５）−５−（２−アザビシクロ（２，２，２）オクタン−２−イ ル）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジア ゼピン−３−イル〕　Ｎ。
−〔３−メチルフェニル〕ウレア ａ）２−アザビシクロ（２，２，２）オクタン１Ｍ水素化リチウムアルミニウム のジエチルエーテル（５７ｍｌ）溶液を攪拌し、これに無水ジエチルエーテル（ １５０ｍｌ）を添加した。粉末状の３−イソキヌクリジノン（９ｇ。
０＋ｇ＋ｎｉｃ　５ｙｎｌｈｅ＋ｉｓ、　Ｃｅ１ｌ、　Ｖｏｌ、　Ｖ、　６７Ｇ ）を１５分かけて少しずつ添加した後、反応混合物を５時間加熱還流した。混合 物を冷却し、飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）で反応を停止した後、３０分 間攪拌した。ジエチルエーテル（１５０ｍｌ）を添加した後、反応混合物を濾過 して脱水（炭酸カリウム）し、蒸発翰個して約１０ｍ１にした後、ｎ−ヘキサン （２０ｍｌ）で処理して一２０℃で１時間おいた。２−アザビシクロ〔２゜２． ２〕オクタンを無色の固体として単離した（４．８０ｇ）。
融点＝１７５〜１８０℃；　’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ、）６１．５ ０−１．９５　（９，Ｈ，ｍ）、２．８４　（ＩＨ。
ｓ）、３．００　（２Ｈ，ｓ）、３．３８　（ＩＨ，ｂｒｓ）ｂ）５−　（２− アザビシクロ（２，２，２）オクタン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ− １−メチル−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン 標記化合物を、実施例３１に記載したように、１−メチル−１，２，３，４−テ トラヒドロ−３８−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオンおよび２−アザ ビシクロ（２，２，２）オクタンから合成した。融点：１４０〜１４２℃（ジエ チルニー　ｆ　ル／　ｎ　−ヘキサン）；ＭＳ　（Ｃ１’）ｍ／ｚ＝２８４　（ Ｍ＋Ｈ）”；元素分析：実験値：Ｃ，７０，６２，Ｈ，７，２７；Ｎ、１４．４ １；計算値（ＣＩ７Ｈ２１Ｎ　ｉ　０・０．２５Ｈ２０として）：Ｃ，７Ｑ、９ ３．）１．７．５３．Ｎ、１４．６０ｃ）５−　（２−アザビシクロ（２，２， ２３オクタン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１−メチル−３−オキシ ミド−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン標記化合物を、実施例３１に記載し たように、前記ベンゾジアゼピンから得た。融点：２６４〜２６６℃；ＭＳ（Ｃ １′″）ｍ／ｚ＝３１３　ＣＭ＋Ｈ）’　；元素分析：実験値：Ｃ，５３゜６８ ；Ｈ，ｓ、４４．Ｎ、１７．Ｏｆ；計算値（Ｃ＋ｔＨ２ｏＮ　４０７　・０．５ Ｈ２０として）：Ｃ，６３，５３；Ｈ，６，５９；Ｎ、１７．４３ ｄ）Ｎ−（３（Ｒ，５）−５−（２−アザビシクロ（２，２゜２〕オクタン−２ −イル）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−ＬＨ−１，４−ベンゾ ジアゼピン−３−イル〕Ｎ’　−（３−メチルフェニルツウレア標記化合物を、 実施例３１、方法Ｂに記載したように、前記オキシムから合成した。融点・２４ ２〜２４３℃（分解）（酢酸エチル）；ＭＳ　（Ｃｌ”　）ｍ／ｚ＝４３２　Ｃ Ｍ＋Ｈ）”″　；元素分析：実験値：Ｃ，６９，９５；Ｈ，６，７７、Ｎ。
１６．２５；計算値（ＣｚｑＨｚｑＮ、Ｏ□として）：Ｃ１６９，５８；Ｈ，６ ，７７、Ｎ、１６．２３実施例５２ Ｎ−（３（Ｒ，５）−５−（３−アザビシクロ（３，２，２）ノナン−３〜イル ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−ＬＨ−１，４−ベンゾジアゼ ピン−３−イル〕　Ｎ゛　−〔４−フルオロ−３−メチルフェニルツウレア３　 （Ｒ，Ｓ）　−アミノ−５−（３−アザビシクロ（３，２゜２〕ノナン−３−イ ル）−１，３−ジヒドロ−１−メチル−２８−１，４−ベンゾジアゼピン−２− オン（１，２０ｇ）　の無水テトラヒドロフラン（１５’ｍｌ）溶液を攪拌・冷 却（４℃）し、これをトリホスゲン（３８８ｍｇ）およびトリエチルアミン（１ ，５ｍ１）で処理した。１０分後、４−フルオロ−３−メチルアニリン（５７６ ｍ　ｇ　）を添加した。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で４時間攪拌した 後、蒸発乾固した。残渣をクロロホルム（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）に分 配した。
有機層を分離し、水（３０ｍｌ）で洗浄し、脱水（炭酸カリウム）した後、蒸発 乾固した。得られた固体を熱酢酸エチルから再結晶すると、標記化合物（１，Ｌ ｏｇ、６３％）が得られた。
融点：１６０−１６２℃；　’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ、）δ１．５ ６〜１．９０　（８Ｈ，ｍ）、１．９４〜２．０２　（２Ｈ，ｍ）、２．１９　 （３Ｈ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、３．２４〜３．４０　（２Ｈ，ｍ）、３．４１　（ ３Ｈ，ｓ）、３．５０〜３．６０　（２８，ｍ）、５．２８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝ ８Ｈｚ）。
６．５７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８５　（ＩＨ，ｄｄ。
Ｊ　ｒ　＝Ｊ２　＝９Ｈ２）、７．ＯＯ〜７．０５　（１８９ｍ）　、７゜１７ 　（ＩＨ，ｓ）、７．２１〜７．３２　（３Ｈ，ｍ）、７．４７〜７．５４　（ ２Ｈ，ｍ）；元素分析：実験値：Ｃ，６５，２７、Ｈ，６，５８；Ｎ、１４．４ ５；計算値（Ｃ２６ＨｉｏＦ　Ｎ　５実施例５３ （−）−Ｎ−［５−（３−アザビシクロ（３，２，２）ノナン−３−イル）−２ ，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１、Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン −３−イル］　Ｎ”−Ｃ４−フルオロ−３−メチルフェニルツウレア　塩酸塩ラ セミ化合物（実施例５２．６２０ｍｇ）を、半分雌用ＨＰ　Ｌ　Ｃ（Ｐｉｃｋｌ ｅ　ジニトロベンゾイルロイシンカラム（５μ）（（２５０Ｘ２１．４）ｍｍ） ；５％メタノール／１−クロロブタン（１％酢酸を含む）で溶離）を使用してエ ナンチオマーに分離した。２０ｍ１／分、λ＝３０５ｎｍ０ピークへの両分を蒸 発乾固し、遊離塩基を単離したく２５５ｍｇ）。塩酸塩の融点は２２１〜２２３ ℃（アセトニトリル／酢酸エチル）であった。〔α）”、＝−２４８°　（ｃ＝ ０．２゜メタノール）；ＭＳ　（Ｃ１’）ｍ／ｚ＝４６４　ＣＭ＋Ｈ）’（遊離 塩基）：元素分析：実験値：Ｃ，６１，４１；Ｈ。
６．２２；Ｎ、１３．４６；計算値（Ｃｚ６Ｈ、ｏＦ　Ｎ　９０２　・ＨＣｌ・ ０，５Ｈ，Ｏとして’）：Ｃ，６１，３５；Ｈ，６，３４；Ｎ、１３．７６ 実施例５４ （，４−＞　−Ｎ−（５−（３−アザビシクロ（３，２，２）ノナン−３−イル ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼ ピン−３−イル）　Ｎ’−（４−フルオロ−３−メチルフェニルツウレア　塩酸 塩実施例５３に記載の方法を使用して得た。融点：２２１〜２２３℃（アセトニ トリル／酢酸エチル）；〔α〕２′。＝＋２４０°　（ｃ＝０．２．メタノール ）；元素分析：実験値：Ｃ，６１，７３；Ｈ，６，２０；Ｎ、１３．６０；計算 値（Ｃ２６Ｈ３゜Ｆ　Ｎ　５０２　・ＨＣＩ・０．５）１．０として）：Ｃ１６ １，３５；Ｈ，６，３４；Ｎ、１３．７６実施例５５ （−）−Ｎ−（５−（３−アザビシクロ（３，２，２３ノナン−３−イル）−２ ，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン− ３−イル）　Ｎ’−（３−トリフルオロメチルフェニル〕ウレア　塩酸塩ラセミ 化合物（実施例４２，４００ｍｇ）を、実施例５３に記載したようにエナンチオ マーに分離した。融点＝２１５〜２１７℃（アセトニトリル／酢酸エチル）であ った。
〔α）”、＝−２１６°　（ｃ＝０．２．　メタノール）；ＭＳ（Ｃ（’）ｍ／ ｚ＝５００　（Ｍ＋）（）’″　（遊離塩基）；元素分析：実験値：Ｃ，５７， ７６、Ｈ，５，１８；Ｎ、１２．７９゜計算値（ＣｉｓＨｚｓＦ　３　Ｎ　ｓ　 Ｏｘ　・１（Ｃ１・０．２５ｔ（ｔｏとして）：Ｃ，５７，７Ｂ、Ｈ，５，５０ ；Ｎ、１２．９６実施例５６ （＋）−Ｎ−（５−（３−アザビシクロ（３，２，２）ノナン−３−イル）−２ ，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン− ３−イル）　Ｎ’−［３−トリフルオロメチルフェニル〕ウレア　塩酸塩実施例 ５３に記載の方法を使用して得た。融点；２０９〜２１２℃（アセトニトリル／ 酢酸エチル）；〔α）　２１１．＝＋２１２°　（ｃ＝０．２．メタノール）； 元素分析：実験値・Ｃ，５３，２５，Ｈ，５，３２；Ｎ、１１．８６；計算値（ Ｃ２６ｔｌｔｓＦｓ　Ｎｓ　０２　・ｔ（Ｃ１・３Ｈ７０として）：Ｃ１５２， ９３；Ｈ，５，８８；Ｎ、１１．８７実施例５７ Ｎ−（３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−（シス−オクタヒド ロイソインドール−２−イル）−２−オキソ−ＬＨ−１，４−ベンゾジアゼピン −３−イル〕　Ｎ゛　−〔３−メチルフェニル〕ウレア ａ）シス−オクタヒドロイソインドールシス−４−シクロヘキセン−１，２−ジ カルボキシミド（１０，９ｇ）を１０％パラジウム／炭素（１ｇ）上、無水エタ ノール（４２０ｍｌ）中、５０ｐｓ　ｉで１０分間水素添加した。その混合物を 濾過した後、蒸発乾固すると、シス−シクロヘキサン−１，２−ジカルボキシミ ド（１０，６ｇ）が得られた。窒素下で、水素化リチウムアルミニウムの１Ｍジ エチルエーテル溶液（２００ｍｌ）を無水ジエチルエーテル（２００ｍｌ）にカ ニユーレで注入した。前記溶液に、還流下で、シス−シクロヘキサン−１，２− ジカルボキシミド（１０，６ｇ）を１０分かけて少しずつ添加した。反応混合物 を３時間加熱還流した。０℃に冷却後、水（７ｍｌ）を添加し、次いで４Ｎ水酸 化ナトリウム（７，６ｍ１）および水（２３ｍｌ）を添加した。白色の懸濁物を 、室温に温めながら攪拌した。固体を濾別した後、濾液を脱水（硫酸ナトリウム ）して蒸発乾固すると、クリーム状の油状物が得られた。
ｂ’＞１．３−ジヒドロ−１−メチル−５−（シス−オクタヒドロイソインドー ル−２−イル）−２８−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン １−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン −２，５−ジオン（４，５６ｇ）のジクロロメタン（１５０ｍｌ）溶液を攪拌し 、これに五塩化リン（６，１５ｇ）のジクロロメタン（２５０ｍ　ｌ　）溶液を ３０分かけて滴下した。その溶液を室温で２時間攪拌し、溶媒を真空蒸発させて 、残漬をトルエンとともに共沸させた。暗色固体をジクロロメタン（２００ｍｌ ）に再溶解し、４℃に冷却して、粗ンスーオクタヒドロイソインドール（３ｇ） およびトリエチルアミン（６，６ｍ１）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液を ３０分かけて添加した。冷却浴を取り外し、反応混合物を２時間攪拌した後、１ ０％炭酸カリウムおよびブライン（２回）で逐次洗浄した。有機層を分離し、炭 酸カリウム、シリカ（Ｋｉｅｓｚ’ｌＢｌ　）および脱色炭で処理した。混合物 を濾過した後、蒸発乾固して、カラムクロマトグラフィー（シリカ；ジクロロメ タン→１０％メタノール／ジクロロメタン（１％アンモニアを含む））により精 製すると、標記化合物（３，３ｇ）が得られた。融点：＞１２８℃（分解）；　 ’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ。
ＣＤＣｌ、）６１．１６〜１．７２　（８Ｈ，ｍ）、２．０４−２．１８　（Ｉ Ｈ，ｍ）、２．３〜２．４３　（１１−１，ｍ）。
２．９〜３．２　（２Ｈ，ｍ）、３．３６　（３Ｈ，ｓ）。
３．５４　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１２Ｈ２）、３．５〜３．７６　（２Ｈ，ｍ）、４ ．２３　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、７．　１９〜７、　３２　（２Ｈ，ｍ） 、７．　４４〜７．　５２　（２）（、ｍ）ｃ）１．３−ジヒドロ−１−メチル −５−（シス−オクタヒドロイソインドール−２−イル）−２８−３−オキシミ ド−１゜４−ベンゾジアゼピン−２−オン １．３−ジヒドロ−１−メチル−５−（シス−オクタヒドロイソインドール−２ −イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（３，２ｇ）の無水トル エン（１１０ｍｌ）溶液を攪拌・冷却（−２５℃）し、これに窒素雰囲気下でカ リウムｔ−ブトキシド（２，９４ｇ）を添加した。−２５℃で５０分攪拌した後 、亜硝酸イソペンチル（１，６ｍ１）を添加した。
反応混合物を一２５℃で６時間攪拌した後、亜硝酸インペンチル（０，８ｍ１） を添加し、次いで、１８時間後にカリウムｔ−ブトキシド（３００ｍｇ）、さら に３０分後に亜硝酸イソペンチル（０，４ｍ１）、最後にさらに５時間後に亜硝 酸イソペンチル（１，６ｍ１）を順次添加した。次いで、混合物を一２５℃で一 夜攪拌した。反応混合物を室温に温めながら、クエン酸（２，３ｇ）およびジエ チルエーテル（４０ｍｌ）を含む水（３０ｍｌ）で処理し、次いで１時間攪拌し た。沈澱を集めると、オキシム（２，３ｇ）が得られた。融点＝２３６〜２３８ ℃；　’ＨＮＭＲ（３６０Ｍ）（ｚ、ＣＤＣｌ　］　）　δ６．０８〜１．８４ 　（８Ｈ，ｍ）、２．１２〜２．５６　（２Ｈ。
ｍ）、３．０〜４．０　（４Ｈ，ｍ）、３．４１および３．４５（３Ｈ９各ＩＩ ）、　７．１８−７．６４　（４Ｈ，ｍ）ｄ）１．３−ジヒドロ−１−メチル− ５−（シス−オクタヒドロイソインドール−２−イル）−２８−３−（０−（エ チルアミノカルボニル）オキシミド）−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン 前記オキシム（２，３ｇ）、イソシアン酸エチル（２，８ｍ１）およびトリエチ ルアミン（１ｍｌ）を無水テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中、６５℃で１８ 時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ；ジ クロロメタン→３％メタノール／ジクロロメタ、ン）により精製すると、白色の 泡状物質（２，８ｇ、Ｅ／Ｚ異性体の混合物）が得られた。融点＝１７５〜１８ ０℃；　’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ。
ＣＤ　ＣＩ　３　）δ１．０８〜１．７８　（８Ｈ，ｍ）、１．１３（３Ｈ，ｔ 、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．０６〜２．３７　（２Ｈ，ｍ）。
２、　９０〜３．　１２　（ＦＨ，ｍ）、３．　２５　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ ）、３．４４および３．４５（３Ｈ，各ｓ）、３．５３〜３．８０　（３）１． ｍ）、６．２０〜６．３０および６．３６−＋６．４６　（ＬＨ，各ｍ）、７． ２０〜７．５５　（４Ｈ，ｍ）ｅ）３　（Ｒ，Ｓ）−アミノ−１，３−ジヒドロ −１−メチル−５−（シス−オクタヒドロイソインドール−２−イル）−２Ｈ− １，４−ベンゾジアゼピン−２−オン工程ａ）で得た物質（２，４ｇ）を、メタ ノール（１６０ｍｌ）中、１０％パラジウム／炭素（１ｇ）上、４５ｐｓｉ。
室温で３時間水素添加した。その混合物を濾過した後、蒸発乾固すると標記アミ ン（２ｇ）が得られた。
ｆ＞　Ｎ−（３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−５＝（シス−オク タヒドロインインドール−２−イル）−２−オキソ−ＩＴ（−１，４−ベンゾジ アゼピン−３−イル〕　Ｎ′　−〔３−メチルフェニル〕ウレア 前記アミン（２ｇ）／無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）をイソシアン酸ｍ−ト リル（０，７２ｍ１）で処理した。５分間放置した後、１滴のジクロロメタンを 添加した。４℃で１８時間おいた後、沈澱を集めると、標記化合物が遊離塩基（ ２，２ｇ）として得られた。融点：＞１５６℃（分解）　；　’Ｉ（ＮＭＲ（３ ６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１．１２−１．６４　（８Ｈ，ｍ）、１．９６〜２． ０９　（ＬＨ，ｍ）、２．２’Ｌ　（３Ｈ，ｓ）。
２．３０−３．３６　（ＩＨ，ｍ）、２．７４〜３．１　（１１−１゜ｍ）、３ ．２７〜３．３７　（ＩＨ，ｍ）、３．３１　（３Ｈ，ｓ）、３．４５〜３．６ ２　（２Ｈ，ｍ）、４．９４　（ＩＨ，ｄ。
Ｊ＝８Ｈｚ）　、　６．　６８　〜７．　６７　（８Ｈ，ｍ）　、　６．　９１ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．７９　（ＩＨ，ｓ）；元素分析：実験値：（， ６５，４０，Ｈ，６，７０；Ｎ、１４．８３；計算値（Ｃ２６Ｈ１１Ｎ９０□・ １．７Ｈ２０として）：Ｃ１６５、５７；Ｈ，７，２８；Ｎ、１４．　７０実施 例５８ （−’）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−（シス−オクタヒドロイ ソインドール−２−イル）−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３ −イル）Ｎ’−（３−メチルフェニル〕ウレア　塩酸塩 ラセミ化合物（実施例５７．Ｉｇ）を、半分雌用キラルＨＰＬ　Ｃ（Ｐｉ＋ｋｌ ｓ　ジニトロベンゾイルロイシンカラム（５μ）Ｃ（２５０Ｘ２１．４）ｍｍ） ；エタノール／ヘキサン（１１）で溶離）を使用してエナンチオマーに分離した 。流速＝２０ｍｌ／分、３１０ｎｍで紫外検出。
塩酸塩（３５０ｍｇ）の融点は〉１９０℃（分解）であった。
ＭＳ　（Ｃビ）　ｍ／　ｚ−４４６（Ｍ＋Ｈ）　’　；　（ａ）　”。＝−１０ ７，５’　（ｃ＝０．２．　メタノール）；元素分析：実験値：Ｃ，６１，６５ ，Ｈ，６，９６；Ｎ、１３．３３；計算値（ＣｚｓＨｉ＋Ｎ、Ｏｘ　・ＨＣＩ・ ｉ、５Ｈ，０・０．ＩＣ，ＨＡＯとして）：Ｃ，６１，４２；Ｈ，６，９９；Ｎ 、１３．５７；ＨＰＬＣ（＋ｐｈｅ＋ｉ＋ｏ＋ｂＯＤ３２．　７０％アセトニト リル／３０％の０．２％トリエチルアミン／水およびオルトリン酸（ｐＨ＝３） ：　９８．５％化学的に純粋実施例５９ （＋）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−（シス−オクタヒドロイソ インドール−２−イル）−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３− イル〕　Ｎ“　−〔３−メチルフェニル〕ウレア　塩酸塩 標記化合物を実施例５８に記載の方法を使用して得た（３６０ｍｇ）。塩酸塩の 融点は〉１９０℃（分解）であった。
ＭＳ　（Ｃ１’　）ｍ／ｚ＝４４６　ＣＭ＋Ｈ）’　；　［ａ）”ｏ　＝＋１０ ９”　（ｃ＝０．２．メタノール）；元素分析：実験値：Ｃ，６２，１０，Ｈ， ７，０２；Ｎ、１３．５０；計算値（Ｃ２ｓＨｔ＋Ｉ’Ｊｑ　Ｏｘ　”　ＨＣＩ 　・１．２Ｈ２０として）：Ｃ。
６２．００；Ｈ，６，８８；Ｎ、１３．９０．ＨＰＬＣ（Ｓ１ｈｅｒｉｔａ＋ｂ 　ＯＤ　Ｓ　２　、　７０％アセトニトリル／３０％の０．２％トリエチルアミ ン／水およびオルトリン酸（ｐＨ＝３）：＞９９％化学的に純粋 実施例６Ｏ Ｎ−（３（Ｒ，５）−５−（Ｎ−シクロへキシル−Ｎ〜メチルアミノ）−２，３ −ジヒドロ−２−オキソ−１−プロピル−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３ −イル）Ｎ’−［３−メチルフェニルツウレア ａ）５−（Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−メチルアミノ）−２−オキソ−１−プロピ ル−１，４−ベンゾジアゼピン実施例１ａ）と同様にして、１−プロピル−１， ２，３，４−テトラヒドロ−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン （１０，０ｇ）およびＮ−メチルシクロヘキシルアミン（１５，６ｇ）から合成 し、フラッシュクロマトグラフィー（２％メタノール１０．５％　０．８８アン モニア溶液／ジクロロメタン、次いで５％メタノール１０．５％　０．８８アン モニア溶液／ジクロロメタンで溶離）により精製した。
ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ０．６８　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．３）１ｚ）、１．８ ４〜２．０４　（３Ｈ，ｍ）、２．７２　（３Ｈ，ｓ）、３．４０　（ＩＨ，ｄ 、Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、３．５４　（ＩＨ。
ｍ）、３．８８　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、４．２２（ＬＨ，ｍ）、７ ．３４　（ＬＨ，ｍ）、７．５０　（ＩＨ，ｄ。
Ｊ＝７．４３Ｈｚ）、７．６０　（２Ｈ，５）ｂ）５−　（Ｎ−シクロへキシル −Ｎ−メチルアミノ）−３−オキシミノ−２−オキソ−１−プロピル−１，４− ベンゾジアゼピン 実施例１ｂ）と同様にして、工程ａ）で得た物質（５ｇ）から合成した。生成物 をフラッシュシリカクロマトグラフィー（０，５％　０．８８アンモニア溶液／ ２％メタノール／ジクロロメタンで溶離）、次いでクロマトグラフィー（アルミ ナカラム；２％メタノール／ジクロロメタン、次いで５％メタノール／ジクロロ メタンで溶離）により精製した。’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）６０．５２〜２．０６ 　（１６８，ｍ）、２．６０〜２．９２　（３Ｈ，ｍ）、３゜６０　（ＩＨ，ｍ ）、４．２６（ＬＨ，ｍ）、７．　２２〜７．　６６　（１４Ｈ，ｍ）、９．　 ８４および１０．０２　（ＬＨ，２ｘｓ） ｃ）　Ｎ　−（３（Ｒ，Ｓ）　−５−（Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−メチルアミノ ）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１−プロピル−ＩＨ−１，４−ベンゾジア ゼピン−３−イル）　Ｎ’−（３−メチルフェニル〕ウレア 工程ｂ）で得た物質（２，３１ｇ）を活性亜鉛（８，８３ｇ）およびトリフルオ ロ酢酸（５，２１ｍ１）とともに酢酸（４０ｍｌ）に溶解した。反応物を激しく 攪拌しながら４０℃で８時間加熱した後、室温に冷却し、ｈｉｆｌｏにより濾過 して酢酸（２ｘ２０ｍｌ）により洗浄した。溶媒を真空除去し、得られた油状物 をトルエンともに共沸させ、高真空下で３０分間脱水すると、黄色の泡状物質が 得られた。その泡状物質をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に再溶解し、トリエ チルアミン（１，０ｍ　ｌ）　、次いでイソシアン酸ｍ−トリル（０，８７ｍ１ ）を添加した。反応物を室温で２時間攪拌した後、真空濃縮した。残渣をジクロ ロメタン（１００ｍｌ）に再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍ ｌ）で洗浄して分離し、水層をジクロロメタン（２Ｘ２５ｍｌ）で再抽出した。
有機層を一緒にしてブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、脱水（硫酸ナトリウム）し て溶媒を真空除去すると固体が得られ、フラッシュカラムクロマトグラフィ＝（ 溶離液：０．５％　０．８８アンモニア溶液／ジクロロメタンＨＬｏｂａｒカラ ム）により精製した。融点、１１８℃（未補正）；　ＩＩ−ＩＮＭＲ（ＤＭＳＯ ）δ０．７０　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、０．９０〜１．９０（１３Ｈ， ｍ）、２．２３　（３Ｈ，ｓ）、２．６８　（３Ｈ，ｓ）、３．６４　（ＩＨ， ｍ）、４．２６　（ＬＨ，ｍ）、４．９０（１）（、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６ ．７１　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．９２　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８．６Ｈ ｚ）。
７．１２　（２Ｈ，ｍ）、７．１６　（ＩＨ，ｓ）、７．３８　（ＩＨ，ｍ）、 ７．５１　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．６４（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ　（Ｃ ＋”　）ｍ／ｚ＝４６２　（Ｍ＋Ｈ）’　；元素分析：実験値・Ｃ，６６，３８ ；Ｈ，７，７２，Ｎ。
１４．０７．計算値（Ｃ２７Ｈ３％Ｎ５０ｘ　・１．５Ｈ２０として）ＩＣ，６ ６，３７，Ｈ，７，８４；Ｎ、１４．３３実施例６１ （−）−５−（Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−メチルアミノ）−２゜３−ジヒドロ− ２−オキソ−１−プロピル−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピンー３−イル）Ｎ’ −（３−メチルフェニルツウレア 実施例６０のラセミ化合物（４３０ｍｇ）を分離用キシルＨＰＬＣ（ジニトロベ ンゾイルロイシンカラム（２５０Ｘ２０ｍｍ　ｉ、ｃｔ、５Ｈｍ）；移動相：９ ４：５：１の１−クロロブタン：メタノール・酢酸）を使用して分離した。流速 ＝２０ｍｌ／分；３３０ｎｍで紫外検出。２つのエナンチオマーがピークＡ（最 初に溶離）およびピークＢ（二番目に溶離）に効率的に分離された。
ピークＡを真空蒸発し、ジクロロメタンおよび炭酸ナトリウム水溶液に分配した 。有機層を脱水（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　Ｌ、真空蒸発乾固して、得られた残渣を ジエチルエーテルとともに磨砕し、得られた固体を濾取すると、ピークＡの物質 （１２７ｍｇ）が得られた。融点：１２１〜１２３℃；　鵞ＨＮＭＲ（３６０Ｍ Ｈｚ、ｄｓ　ＤＭＳＯ）６０．６９　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、０．９〜 １．９０　（１３Ｈ，ｍ）、２．２１（３Ｈ，ｓ）、２．６６　（３Ｈ，ｓ）、 ３．６４　（ＩＨ’、ｍ）。
４．２５　（ＩＨ，ｍ）、４．８９　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．７０ 　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．９４（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝７．　５Ｈｚ）、 ７．　１０　（２Ｈ，ｍ）。
７、　１６　（ＩＨ，ｓ）、７．　３７　（ＩＨ，ｍ）、７．　５０　（ＩＨ， ｄ、Ｊ＝７．　５Ｈｚ）、７．　６５　（２Ｈ，ｍ）、８．　８０（ＩＨ，ｓ） 　；ＭＳ　（Ｃ１）ｍ／ｅ＝４６２　［ＭＩ（）’　；元素分析：実験値：　Ｃ ，６８，３８、Ｈ，７，７４；Ｎ。
１４．２９．計算値（Ｃ２）ＨｌうＮ５０２・０．８５Ｈ，Ｏとして）：Ｃ，６ ８，００；Ｈ，７，７６、Ｎ、１４．６９；（（２）”ｏ　＝−１１４’　（ｃ ＝０．１．ＭｅＯＨ）；純度Ａ：Ｂ＝＞９９　％ 実施例６２ （＋）−５−（Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−メチルアミノ）−２゜３−ジヒドロ− ２−オキソ−１−プロピル−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）Ｎ’ −（３−メチルフェニルツウレア 実施例６１で得たピークＢを実施例６１のピークＡと同様に処理した。融点：１ ２６〜１２７℃；　軍ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ｄ６　ＤＭＳＯ）６０．６９　 （３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、０．９−１．９０　（１３Ｈ，ｍ）、２．２１ 　（３Ｈ，ｓ）。
２．６６　（３Ｈ，ｓ）、３．６２　（ＩＨ，ｍ）、４．２５　（１Ｈ，ｍ）、 ４．　８９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．　４Ｈｚ）、６．　７０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８ ．　０Ｈｚ）、６．　９４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７、　５Ｈｚ）、７．　００　（ ２Ｈ，ｍ）、７．’１７　（ＬＨ，ｓ）。
７、　３８　（ＩＨ，ｍ）、７．　５０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．　５Ｈｚ）、７ ．　６５　（２Ｈ，ｍ）、８．　８０　（ＩＨ，ｓ）　；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ＝ ４６２　（ＭＨ）’　；元素分析：実験値：Ｃ１６９，９３，Ｈ，７，５４；Ｎ 、１４．６２；計算値（Ｃ２゜Ｈ）９Ｎ９０２　・０．２＋（ｆｆｏとして）： （，６９，７１；Ｈ。
７、　６７；Ｎ、１５．　０５；　（α）”。＝＋１０８　°　（ｃ＝０．１． ＭｅＯＨ）；純度Ｂ：Ａ＝＞９６：４実施例６３ Ｎ−（３（Ｒ，５）−５−（Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−メチルアミノ）−２，３ −ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３− イル）Ｎ’−（３−メチルフェニルツウレア 実施例６０工程ａ、ｂおよびＣと同様に、１−メチル−１゜２．３．４−テトラ ヒドロ−３８−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオンから合成し、メタノ ール、水から再結晶した。
融点：１４５〜１４７℃；　’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）　６ ０．　９９　（ＩＯＨ，ｍ）、２．　２１　（３）（、ｓ）。
２、　６５　（３Ｈ，ｓ）、３．　３１　（４Ｈ，ｍ）、４．　９２　（ＬＨ， ｄ、Ｊ＝８．　４Ｈｚ）、６．　７０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８，０Ｈｚ）、６．　 ９３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．　５Ｈｚ）、７．　０９（２Ｈ，ｍ）、７．　１７ 　（１８，ｓ）、７．　３６　（ＩＨ，ｍ）。
７、　４９〜７．　６９　（３Ｈ，ｍ）、８．　８０　（ＬＨ，ｓ）　：ＭＳ　 （Ｃ１）ｍ／ｅ＝４３４　（ＭＨＩ　”　；元素分析：実験値：Ｃ，６７，２２ ，Ｈ，７，２３；Ｎ、１５．２９：計算値（Ｃ２５Ｈｉ＋　Ｎ　、Ｏ□　・０． ７５Ｈ，Ｏとして）：Ｃ，６７，１７、Ｈ，７，３３，Ｎ、１５．　６７ 実施例６４ （−）−５−（Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−メチルアミノ）−２゜３−ジヒドロ− ２−オキソ−１−メチル−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）Ｎ’− （３−メチルフェニルツウレア　塩酸塩 実施例６３のラセミ化合物から、実施例６１と同様にキシルＨＰＬＣにより分離 した。ピークＡの遊離塩基をジクロロメタンに溶解した。エーテル性塩化水素を 添加し、５分後に溶媒を真空除去した。得られた油状物をジクロロメタン／エー テルから結晶化した。融点：１９３〜１９５℃、’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ｄ ｓ　ＤＭＳ　Ｏ，）リフルオロ酢酸）６０．９５〜１、　９５　（ＩＯＨ，ｍ） 、２．２３　（３Ｈ，ｓ）、３．　１２（３Ｈ，ｓ）、３．４３　（４Ｈ，ｍ） 、５．３９　（ＩＨ，ｍ）。
６．７６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．２８Ｚ）、７．１１〜７．９０（７Ｈ，ｍ）； ＭＳ　（ＣＩ）ｍ／ｅ＝４３４　（Ｍｔ（）’　；元素分析：実験値：Ｃ，６０ ，４５，Ｈ，７，０２，Ｎ、１４．０５；計算値（Ｃ２９Ｈ１１Ｎ９０２・ＩＣ ｌ　・１．５Ｈｚ　ＯトＬ”Ｃ）：Ｃ，６０，４１ｆ（，７，０２；Ｎ、１４． ３５；（α）２ｚ。＝−１９５°　（ｃ　＝　０　、　１　、　Ｍ　ｅ　ＯＨ） 　；純度Ａ：Ｂ＝＞９　９　％ 実施例６５ （＋）　−５−（Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−メチルアミノ）−２゜３−ジヒドロ −２−オキソ−１−メチル−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）Ｎ’ −（３−メチルフェニルツウレア　塩酸塩 実施例６３のラセミ化合物から、実施例６１と同様にキシルＨＰＬＣにより分離 した。ピークＢ（二番目に溶離）を実施例６４と同様に処理すると、所望の塩酸 塩（９０ｍｇ）が得られた。融点：１９４〜１９６℃；　’ＨＮＭＲ（３６０Ｍ Ｈｚ。
ｄ、−ＤＭＳＯ＋　Ｉ−リフルオロ酢酸）δ０．９５〜１．９５（ＩＯＨ，ｍ） 、２．　２４　（３Ｈ，ｓ）、３．　１２　（３Ｈ，ｓ）、３．　４３　（４Ｈ ，ｍ）、５．　３９　（ＩＨ，ｍ）、６．　７６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．　５Ｈｚ ）、７．　０６〜７．　８６　（７Ｈ。
ｍ）、９．　２０　（ＩＨ，ｓ）　；ＭＳ　（ＣＩ）ｍ／ｅ＝４３４（ＭＨ）’ ″　；元素分析：実験値：Ｃ，５８，２８；Ｈ，ｓ、８２、Ｎ、１３．４７；計 算値（Ｃ２９８１１Ｎ、０２　・ＨＣＩ　・２．３５Ｈ２０として）：Ｃ，５８ ，６１ｉＨ，７，２２：Ｎ。
１３、　６７　；　（（り”ｏ　＝＋１５４’　（ｃ＝０．　Ｌ　ＭｅＯＨ）； 純度Ｂ：Ａ＝＞９５％ 実施例６６ Ｎ−（３（Ｒ，５）−５−（Ｎ−シクロへブチル−Ｎ−メチルアミノ）−２，３ −ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３− イル）Ｎ’−（３−メチルフェニルツウレア 実施例６０と同様に、Ｎ−メチルシクロへブチルアミンから合成した。融点＝１ ３５℃（未補正）；　’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．１０　（ＩＨ，ｍ）、１． ２０〜１．５０　（７Ｈ，ｍ）。
１、　５０〜１．　８４　（４Ｈ，ｍ）、１．　９１　（ＩＨ，ｍ）。
２、　２２　（３Ｈ，ｓ）、２．６３　（３Ｈ，ｓ）、３．３１　（３Ｈ，ｓ） 、４．９４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．７０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６．９ Ｈｚ）、６．９４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０９　（２Ｈ，ｍ）、 ７．１７　（ＩＨ，ｓ）。
７．３７　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．５１　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７． ８および１．３Ｈｚ）、７．６２　（２Ｈ，ｍ）。
８．８２　（ＩＨ，ｓ）；ＭＳ　（ＣＩ）ｍ／ｅ＝４４８　（ＭＨ）１　；元素 分析：実験値：Ｃ，７０，０２；Ｈ，？、４１　；Ｎ。
１５．６０；計算値（Ｃｘ６Ｈ３３Ｎ　９０　ｘとして）：Ｃ，６９゜７７、Ｈ ，７，４３；Ｎ、１５．　６５実施例６７ （−）−５−（Ｎ−シクロヘブチルーＮ−メチルアミノ）−２゜３−ジヒドロ− １−メチル−２−オキソ−ＬＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）Ｎ’− （３−メチルフェニルツウレア　塩酸塩 ａ）　実施例６６のラセミ化合物（７００ｍｇ）を分離用キシルＨＰＬＣ（ジニ トロベンゾイルロイシンカラム（２５０ｘ２０ｍｍ　ｉ、ｄ、５μｍ）：移動相 ：８９：１ｏ：１の１−ピークＡを真空蒸発し、最少量のジクロロメタンに再溶 解した。塩化水素の飽和エーテル溶液（５ｍｌ）を添加すると塩酸塩が生じた。
得られた溶液をエーテルとともに磨砕し、濾過・高真空脱水した。融点＝１７２ 〜１７４℃、’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、Ｄｓ−ＤＭＳＯ，Ｖ、Ｔ、ａ３５３Ｋ ）６１．０４−２．１２　（１３Ｈ，ｍ）、２．２４　（３Ｈ，ｓ）。
３．０４　（３Ｈ，ｓ）、３．３８　（３Ｈ，ｓ）、５．３２　（ＬＨ，ｄ、Ｊ ＝７．６Ｈｚ）、６．７２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．０４〜７．２ ６　（４Ｈ，ｍ）、７．５２　（ＬＨ。
ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．７０　（２Ｈ，ｍ）、７．８２　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝ ７．３Ｈｚ）、９．２４　（ＩＨ，ｓ　（ｂ））；ＭＳ　（ＣＩ）ｍ／ｅ＝４４ ８　（ＭＨ）”　；元素分析：実験値：Ｃ，６２，４４、）（，７，２９、Ｎ、 １３．７１　；計算値（Ｃ２６Ｈ３３Ｎ９０ｘ　”　ＨＣｌとして）：ｃ、６２ ．２０；Ｈ。
７．２３　；Ｎ、１３．９５　；　（ａ）”ｏ　＝−２１０’　（ｃ＝１ｍｇｍ ｌ−’、ＭｅＯＨ）；純度Ａ　：　Ｂ＝＞９９％実施例６８ （＋）−５−（Ｎ−シクロへブチル−Ｎ−メチルアミノ）−２゜３−ジヒドロ− １−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）Ｎ’− ［３−メチルフェニルツウレア　塩酸塩 実施例６７のピークＢをピークＡと同様に処理すると、所望の物貿が得られた。
融点：１７３〜１７５℃；　’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、Ｄｓ−ＤＭＳＯ，Ｖ、 Ｔ、ａ　３５３Ｋ）６１．０６〜２．１４　（１３Ｈ，ｍ）、２．２４　（３Ｈ ，ｓ）。
３．０５　（３Ｈ，ｓ）、３．３８　（３Ｈ，ｓ）、５．３３　（２Ｈ，ｄ、Ｊ ＝７．６Ｈｚ）、６．７４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．０４〜７．２ ６　（４Ｈ，ｍ）、７．５４　（ＩＨ。
ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．６３〜７．７４　Ｃ２Ｈ，ｍ）。
７．８２　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、９．２５　（ＩＨ，５（ｂ））；Ｍ Ｓ　（ＣＩ）ｍ／ｅ＝４４８　（ＭＨ）’　；元素分析：実験値：Ｃ，６２，３ ６，Ｈ，７，２６，Ｎ、１３．５３．計算ｆｉｌ　（Ｃ２６８３３Ｎ９０２・Ｈ ＣＩとしｒ）：（，６２，２０；Ｈ，？、　２３　；Ｎ、１３．９５　；　（（ ！ν２ｅ　＝＋１７２’　（ｃ＝１ｍｇｍｒ−＋、ＭｅＯＨ）；純ｒｌＢ：Ａ＝ ＞９６．２％実施例６９ Ｎ−［３（Ｒ，５）−５−（Ｎ−シクロへブチル−Ｎ−メチルアミノ）−２，３ −ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１ｎ−１，４−ベンゾジアゼピン−３〜 イル）Ｎ’−（５−インダニル〕ウレア ａ）（±）−Ｎ−（３−アミノ−５−（Ｎ−シクロへブチル−Ｎ−メチルアミノ −２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピ ン（ＴＦＡ塩）５−（Ｎ−シクロへブチル−Ｎ−メチルアミノ−１−メチル−３ −オキシミノ−２−オキソ−１，４−ベンゾジアゼピン（１，００ｇ）の酢酸（ ４０ｍｌ）溶液に活性亜鉛（３，９９ｇ）およびトリフルオロ酢酸（３，４８ｇ ）を添加した。反応物を４０℃で３０分間攪拌し、室温に冷却して、ｈｊｆｌｏ により濾過し、酢酸（２Ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。＃蝶を真空除去し、得られた 油状物をトルエンと共沸させ、高真空下で脱水した。
ｂ）　Ｎ　−［３（Ｒ，Ｓ）　−５−（Ｎ−シクロへブチル−Ｎ　−メチルアミ ノ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジア ゼピン−３−イルＩＮ’−（５−インダニル〕ウレア ５〜アミノインダン（０，４１ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解し 、窒素下で冷却（０℃）した。トリホスゲン（０，３１ｇ）を添加し、反応物を 激しく攪拌した（２分）。トリエチルアミン（０，９２ｇ）を添加し、反応物を さらに３０分攪拌した。
工程ａ）で得た物質およびトリエチルアミン（溶液のｐＨを９にするのに充分な 量）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液を滴下し、反応物を一夜攪拌した。
溶媒を真空除去し、反応混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）に再溶解した。
この溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、ジクロロメタン （３Ｘ２５ｍｌ）で再抽出し、有機層を合わせてブライン（５０ｍｌ）で洗浄し た。溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を真空除去すると油状物が得られ、こ れをカラムクロマトグラフィー（溶離液・０．２％　０．８８アンモニア溶液／ ジクロロメタン、次いで０．２％　０．８８アンモニア溶液／２％メタノール／ ジクロロメタン）により精製した。その物質を酢駿エチル／６０〜８０石油から 再結晶した。融点＝１８３〜１８５℃；　’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、Ｄｂ　− ＤＭＳｏ、Ｖ、Ｔ、ａ３５３Ｋ）６０．８０−１．８０　（ＩＩＨ。
ｍ）、１．８６〜２．０４　（３Ｈ，ｍ）、２．６５　（３Ｈ。
ｓ）、２．７４　（４Ｍ、Ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．３０　（３Ｈ，ｓ）、３ ．５９　（ＩＨ，ｍ）、４．９４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、６．７４　 （ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
７．０２　（２Ｈ，ｍ）、７．２２　（２Ｈ，ｓ）、７．３４　（ＬＨ，ｔ、Ｊ ＝８．４Ｈｚ）、７．４８　（１８，ｍ）、７．５２（ＩＨ，ｍ）、７．８０　 （ＩＨ，ｍ）、８．６０　（ＩＨ，ｓ）；Ｃ，７１，６９；Ｈ，７，８６；Ｎ、 １４．１４　；計算値（Ｃ２ｓＨｉ、Ｎｑ　Ｏｘ　・０１３Ｃ６Ｈ４とし−Ｃ） ：Ｃ，？１．６６；Ｈ，７，９１，Ｎ、１４．０２ 実施例７０ （−）−５−（Ｎ−シクロへブチル−Ｎ−メチルアミノ）−２゜３−ジヒドロ− １−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）Ｎ’　 −［５−インダニル］ウレア塩酸塩 ａ）実施例６９のラセミ化合物（６００ｍｇ）を分離用キシルＨＰＬＣ（ジニト ロベンゾイルロイシンカラム（２５０Ｘ２０ｍｍ　’ｔ、ａ、５μｍ）；溶離液 ニア０％エタノール／ヘキサン）を使用して分離した。流速＝２０ｍｌ／分；３ ３０ｎｍで紫外検出。
ビークＡを真空濃縮し、ジクロロメタン（〜２ｍ１）４：再？Ｊｆ解した。塩化 水素の飽和脱水ジエチルエーテル溶液（５ｍｌ）を添加し、得られた懸濁物を別 のジエチルエーテル（２０ｍｌ）とともに磨砕した。生成物を濾取した。融点： １８１〜１８７℃（分解）；　’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）　δ１． ２０〜２．１２　（１４Ｈ，ｍ）、２．７６　（４Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、 ２．９３〜３．１２　（３Ｈ，２ｓ、ＣＨｉ束縛回転）、３．４２　（３Ｈ，ｓ ）、３．６２および４．１８（ＩＨ，２ｍ）、５．３６　（ＩＨ，ｍ）、７．０ ５〜７．９０（８Ｈ，ｍ）、９．４８〜９．５３　（ＬＨ，２ｓ）。
１０．１７および１０．３２　（ＩＨ，２ｂｒ＠）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ＝４７ ４　（ＭＨ）’　：元素分析：実験値：ｃ。
６２．８３；Ｈ，７，Ｉ９；Ｎ、１３．０７；計算値（Ｃ２８Ｈ３５Ｎ　９０２ 　・ＨＣＩ　・１．５Ｈ２０として）：Ｃ，６２，６１；Ｈ，７，３２，Ｎ、１ ３．０４；　（α）”ｌｌ＋＝　１７５゜（ｃ　＝　０　、　１　、　Ｍ　ｅ　 ＯＨ）　；純度Ａ：Ｂ＝＞９９％実施例７１ （＋）　−（５−（Ｎ−シクロへブチル−Ｎ−メチルアミノ）−２，３−ジヒド ロ−１−エチル−２−オキソ−ＬＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル〕　 Ｎ’−（５−インダニル〕ウレア　塩酸塩 実施例７０と同様に合成した。融点＝１８１〜１８７℃（分解）；　’ＨＮＭＲ （３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１．２０〜２．１９　（１４Ｈ，ｍ）、２．７６ 　（４Ｈ，ｑ、Ｊ−７，０Ｈｚ）、２．９３および３．１２　（３Ｈ，２ｓ、Ｃ Ｈｘ束縛回転）、３．４２　（３Ｈ，ｓ）、３．６２および４．１８　（ＩＨ。
２ｍ）、５．３６　（ＩＨ，ｍ）、７．０５〜７．９０　（８Ｈ。
ｍ）、９．４０および９．４２　（ＬＨ，２ｇ）、１０．１０および１０．２６ 　（ＩＨ，２ｂｒｓ）；ＭＳ　（ＣＩ）ｍ／Ｎ−４７４（ＭＨ）”　；元素分析 ：実験値：Ｃ，６２，８３；Ｈ。
７．２０；Ｎ、１３．０６；計算値（Ｃ２ｓＨ３，Ｎ　ｓ　Ｏｚ・ＨＣＩ　＠１ ．５Ｈ２０として）：Ｃ，６２，６１；Ｈ，７，３２；Ｎ、１３．０４．（α〕 ２２゜＝＋１９７°　（ｃ＝０．１゜ＭｅＯＨ）；純度Ｂ：Ａ＝＞９９％ 実施例７２ Ｎ−（３（Ｒ，５）−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２，３−ジヒ ドロ−１−メチル−２−オキソ−ＬＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル） Ｎ’−（３−メチルフェニルツウレア ５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−３−オキシミノ−２−オキソ−１− メチル−１，４−ベンゾジアゼピン（実施例１工程ａおよびｂと同様に、１−メ チル−１，２，３，４−テトラヒドロ−３）（−１，４−ベンゾジアゼピン−２ ，５−ジオンおよびＮ−メチルベンジルアミンから合成）のメタノール溶液にロ ジウム／炭素（６００ｍｇ）を添加し、得られた混合物を５Ｑｐｓ　ｔ１６０℃ で５時間水素添加した。反応混合物を冷却し、濾過・真空濃縮した。残渣をテト ラヒドロフランに溶解し、０℃に冷却してイソシアン酸ｍ−トリルを添加した。
この混合物を室温で１２時間攪拌し、溶媒を真空除去し、残渣をフラッシュカラ ムクロマトグラフィー（溶離液二０．５％０．８８アンモニア溶液／メタノール ／ジクロロメタン）により精製すると物質が得られ、これをジクロロメタン／酢 酸エチル（１：　１）から再結晶した。融点：１７２〜１７４℃；’ＨＮＭＲ（ ３６０ＭＩ（ｚ、Ｄｂ　ＤＭＳＯ）　δ２．　２１　（３Ｈ，ｓ）、２．７４　 （３Ｈ，ｓ）、４．２６および４．５５（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝１５．　８Ｈｚ）、 ５．　００　（ＩＨ，ｄ。
Ｊ＝８．　４Ｈｚ）、６．　７０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．　０Ｈｚ）。
６、　９６〜７．　７６　（１２Ｈ，ｍ）、８．　８１　（ＬＨ，ｓ）　；Ｃ， ７０，８６，Ｈ，６，３９；Ｎ、１５．８５；計算値（ＣＺ６Ｈ２７Ｎ　Ｓ　Ｏ ｔとして）：（，７０，７３；Ｈ，６，１６；Ｎ、１５．　８６ 実施例７３ Ｎ−（３（Ｒ，５）−５−（Ｎ−（４−Ｎ−メチルピペリジニル）−Ｎ−メチル アミノ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−ＬＨ−１，４−ベンゾ ジアゼピン−３−イル〕Ｎ’　−（３−メチルフェニルツウレア実施例６０と同 様に、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−３８−１，４−ベンゾジア ゼピン−２，５−ジオンおよびＮ−メチル−（４−メチルアミノ）ピペリジンか ら合成した。融点：１４６℃（未補正’）、’）ＩＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　６１． ２４　（ＬＨ，ｍ）、１．６０〜１．９０　（６Ｈ，ｍ）。
２、　１２　（３Ｈ，ｓ）、２．　２１　（３Ｈ，ｓ）、２．　６５　（３Ｈ， ｓ）、２．　７５　（ＩＨ，ｍ）、２．　８２　（ＩＨ，ｍ）。
３、　３２　（３８，ｓ）、４．　９２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．　４Ｈｚ）、６ ．　７０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．　１Ｈｚ）、６．　９５　（ＩＨ。
ｄ、Ｊ＝８．　４Ｈｚ）、７．　０９　（２Ｈ，ｍ）、７．　１７　（ＩＨ，ｓ ）、７．　３８　（ＩＨ，ｍ）、７．　５１　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．　４＋７ ．　８Ｈｚ）、７．　６２　（２Ｈ，ｍ）、８．　８２分析：実験値：Ｃ，６３ ，３７；Ｈ−，７，０４；Ｎ、１７．４６；計算値ＣＣｚ、ＨｘｘＮｓ　Ｏｘ　 ”　１．３Ｈｘ　Ｏとしｒ）：Ｃ。
６３、　６２；Ｈ，？、３９　；　Ｎ、１７．　８１実施例７４ Ｎ−（３（Ｒ，５）−５−（Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−メチルアミノ）− ２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１−プロピル−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピ ン−３−イル〕　Ｎ゛−〔３−メチルフェニルツウレア 実施例６０に記載したように、Ｎ−メチルシクロヘキシルアミンおよび１−メチ ル−１，２，３，４−テトラヒドロ−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５ −ジオンがら合成した。
融点：２１８〜２２５℃、’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）６０．３１（ＩＨ，ｍ）、０ ．　６６　（ＩＨ，ｍ）、０．　９６〜１．　５４（９Ｈ，ｍ）、２．２１　（ ３Ｈ，ｓ）、２．８１　（３Ｈ，ｓ）。
２．９２　（ＩＨ，ｍ）、３．１６　（ＩＨ，ｍ）、３．３０　（３Ｈ，ｓ）、 ４．９４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．７０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．０Ｈ ｚ）、６．９１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．　０５〜７．６５　（７ Ｈ，ｍ）、８．８１（ＩＨ，ｓ）；ＭＳ　（Ｃ１）ｍ／７＝４４８　（ＭＨ）’ 　；元素分析：実験値：Ｃ，６５，５９，Ｈ，７，４４，Ｎ、１５．４６；計算 値（Ｃ２６８３１Ｎ９０ｘとして）：Ｃ，５９゜７７、Ｈ。
７、　４７；Ｎ、１５．　６５ 実施例７５ Ｎ−（３（Ｒ，５）−５−（Ｎ、Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ）−２，３−ジ′ ヒドロー１−メチルー２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル ）Ｎ’−（３−メチルフェニルツウレア 実施例６０と同様に合成したが、Ｎ−メチルシクロヘキシルアミンの代わりにジ −ｎ−プロピルアミンを使用し、酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶した。融 点：１６４〜１６６℃；’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＡ　ＤＭ　Ｓ　ＯＴ　Ｆ 　Ａ）　δ０．６０　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、０．９９　（３Ｈ，ｔ。
Ｊ＝７．　４Ｈｚ）、１．　５７　（２Ｈ，ｍ）、１．　７３　（２Ｈ。
ｍ）、２．２５　（３Ｈ，ｓ）、３．４３　（５Ｈ，ｍ）、３．８８　（２Ｈ， ｍ）、５．４０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６．　３Ｈｚ）。
６．７８　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝７．　１Ｈｚ）、７．　３５〜７．７０（８Ｈ，ｍ ）、９．３０　（ＩＨ，ｓ）；ＭＳ　（ＣＩ）ｍ／７＝４４８　（ＭＨ）”　； 元素分析・実験値：Ｃ，６Ｂ、３３；Ｈ。
７．４４．Ｎ、１６．２７．計算値（Ｃ２４Ｈｖ＋Ｎ、０２として）・　Ｃ，６ ８，３８：Ｈ，７，４１；Ｎ、１６．　６１実施例７６ Ｎ−（３（Ｒ，５）−５−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−エチルアミノ）−２，３ −ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３− イル）Ｎ’−（３−メチルフェニルツウレア 実施例７２と同様に合成したが、Ｎ−メチルベンジルアミンの代わりにＮ−エチ ルシクロペンチルアミンを使用し、酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶した。
融点：２５２〜２５５℃；’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３６０Ｍ　Ｈｚ　、　Ｄ　６Ｄ　 Ｍ　Ｓ　Ｏ）　δ０．７０−１、　６０　（ＩＩＨ，ｍ）、２．　２１　（３Ｈ ，ｓ）、２．　９１〜３、９０　（６Ｈ，ｍ）、５．　３７　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝ ８．　４Ｈｚ）、６．　７２　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８．　０Ｈｚ）、６．　９２　 （ＩＨ。
ｄ、Ｊ＝７．　５Ｈｚ）、７．　１０　（２Ｈ，ｍ）、７．　２９〜７．６３　 （５Ｈ，ｍ）、１０．２４　（ＩＨ，ｓ）；元素分析：実験値：Ｃ，６９，７０ ，Ｈ，７，２１；Ｎ、１５．４１；計算値（Ｃ２ｑＨｔ＋Ｎ、Ｏ□　・０．１５ Ｃ６ＨＩ３として）：Ｃ１６９、６８；Ｈ，７，４７，Ｎ、１５．　６９実施例 ７７ Ｎ−（３（Ｒ，５）−５−（Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−Ｎ−メ チルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベ ンゾジアゼピン−３−イル〕Ｎ’　−（３−メチルフェニルツウレアａ）Ｎ−メ チル−４，４−ジメチルシクロヘキシルアミン４．４−ジメチルシクロヘキサノ ン（２５，２ｇ）の脱水メタノール溶液に、窒素雰囲気下で、メチルアミン塩酸 塩（１３，２ｇ）および３人分子ふるい（１ｇ）を添加した。反応混合物を１時 間攪拌した後、シアノホウ水素化ナトリウム（１２，７ｇ）を少しずつ添加した 。混合物を１７時間攪拌した。塩化水素の飽和メタノール溶液（２００ｍｌ）を 添加し、反応混合物を１時間攪拌した後、ｈｙｆｌｏにより濾過し、真空濃縮し た。残渣をＩＮ水酸化ナトリウム（３００ｍｌ）およびジクロロメタン（２００ ｍｌ）に分配した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２Ｘ２００ｍｌ）で再 抽出した。有機層を一緒にして飽和炭酸水素ナトリウム（３００ｍｌ）で洗浄し 、硫酸ナトリウムで脱水して濾過・真空濃縮した。残渣を減圧下で蒸留した。沸 点：　４０〜４５℃（０，１ｍｍＨｇ）；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｉ　）δ０．９ ２　（６Ｈ，ｓ）、１．１０〜１．３０　（５Ｍ、ｍ）、１．３０〜１．５０　 （２Ｈ，ｍ）。
１．６６〜１．７２　（２Ｈ，ｍ）、２．２６　（ＩＨ，ｍ）。
２．４２　（３Ｈ，ｓ） ｂ＞　５−　（Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−Ｎ−メチルアミノ） −３−オキシミノ−１−メチル−２−オキソ−１゜４−ベンゾジアゼピン 実施例１、工程ａ）およびｂ）に記載したように、１−メチル−１，２，３，４ −テトラヒドロ−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオンおよびＮ− メチル−４，４−ジメチルシクロヘキシルアミンから合成した。
ｃ）Ｎ−（３（Ｒ，Ｓ）　５　（Ｎ　（４，４−ジメチルシクロへキシル）−Ｎ −メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４ −ベンゾジアゼピン−３−イル）Ｎ’−（３−メチルフェニル〕ウレア工程ｂ） で得た物質（８００ｍｇ）を窒素雰囲気下で脱水テトラヒドロフランに溶解し、 イソシアン酸エチル（０，３７ｍ１）を添加した。反応混合物を６０℃で攪拌し ながら１２時間加熱した後、室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカ ラムクロマトグラフィー（シリカ；１→３％メタノール１０．５％　０．８８ア ンモニア溶液／ジクロロメタンで溶離）により精製した。その物質をメタノール （２０ｍｌ）に溶解し、パラジウム／活性炭（４００ｍｇ）を添加した。反応物 を４０ｐｓｉで２時間水素添加した後、ガラス繊維フィルターにより濾過し、加 熱することなく真空濃縮した。生成物を脱水テトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶 解し、イソシアン酸ｍ−トリル（２１２μｌ）を添加した。２０分後、ジエチル エーテル（１０ｍｌ）を添加し、生成物を濾取して酢酸エチルから再結晶した。
融点＝１７２℃（未補正）；　’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）６０．８２　（３Ｈ，ｓ ）、０．８８　（３Ｈ，ｓ）、０．９０〜１、　２０　（３Ｈ，ｍ）、１．　２ ０〜１．　４２　（２Ｈ，ｍ）。
１、　５６〜２．　８４　（３Ｈ，ｍ）、２．　２１　（３Ｈ，ｓ）。
２、　６９　（３Ｈ，ｓ）、３．　３１　（３Ｈ，ｓ）、４．　９２　（ＬＨ， ｄ、Ｊ＝８．　４Ｈｚ）、６．　７０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．　８Ｈｚ）、６． 　９４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．　４Ｈｚ）、７．　１０（２Ｈ，ｍ）、７．　１ ７　（ＩＨ，ｓ）、７．　３６　（ＩＨ，ｍ）。
７．５０　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．３および７．７Ｈｚ）。
７、　６０　（２Ｈ，ｍ）、８．　８０　（ＩＨ，ｓ）　；ＭＳ　（ＣＩ）８、 Ｈ，７，６１Ｎ、１５．ｉｓ；計算値（Ｃ２ｔＨｉｖＮ　９０２・０．２Ｈ２０ として）：Ｃ，６９，７１；ｌ（，７，６７；Ｎ、１５．　０５ 実施例７８ Ｎ−（３（Ｒ，５）−５−（Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−二チルアミノ）−２，３ −ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３− イル）Ｎ’−［３−メチルフェニルツウレア 実施例６０と同様に合成したが、Ｎ−メチルシクロヘキシルアミンの代わりにＮ −エチルンクロヘキシルアミンを使用して合成し、酢酸エチルから再結晶した。
融点：２０６〜２０７℃；’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、Ｄｂ　ＤＭＳＯ）δ０． 　８３　（３Ｈ，ｍ）、０．８３〜１．９　（ＩＯＨ，ｍ）、２．２　（３Ｈ。
ｓ）、３．０（ＩＨ，ｍ）、３．３（４Ｈ，ｍ）、４．９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８． ９Ｈｚ）、６．７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、６．９〜７．６　（８Ｈ， 芳香族）、８．８　（ＩＨ，ｓ）；ＭＳ　（ＣＩ）ｍ／ｅ＝４４８　（ＭＨ）’ 　；元素分析：実験値：Ｃ，６９，７９，Ｈ，７，６，Ｎ、１４．８２．計算値 （Ｃ７６Ｈ３ＳＮ、０２として）：Ｃ，７０，０４；Ｈ，？、４９　；Ｎ。
１５．１８ 実施例７９ Ｎ−（３（Ｒ，５）−５−（Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−プロピルアミノ）−２， ３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３ −イル）Ｎ’−（３−メチルフェニル〕ウレア 実施例６０に記載したように、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−３ Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオンおよびＮ−プロピルシクロヘキ シルアミンから合成した。
融点・１４６℃（未補正）；　’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳｏ）　６０． 　７７　（３Ｈ，ｓ）、０．　８６〜１．　１８　（３Ｈ。
ｍ）、１．　２０〜１．　５６　（６Ｈ，ｍ）、１．　５６〜１．　８０（２Ｈ ，ｍ）、１．　８８　（ＩＨ，ｍ）、２．　１２　（３Ｈ，ｓ）。
２、　８２　（ＩＨ，ｍ）、３．　３１　（３Ｈ，ｓ）、３．　４３　（ＬＨ， ｍ）、４．　９３　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８．　３Ｈｚ）、６．　７０（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝６．　９Ｈｚ）、６．　８９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８゜３Ｈｚ）、７．　１０ 　（２Ｈ，ｍ）、７．　１８　（ＩＨ，ｓ）、７゜３８　（ＩＨ，ｍ）、７．４ ８　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．３および７、　９Ｈｚ）、７．　６１　（２Ｈ，ｍ ）、８．　１２　（ＬＨ，ｓ）　；ＭＳ　（ＣＩ）ｍ／ｅ＝４６２　［ＭＨ）　 ’実施例８Ｏ Ｎ−（３（Ｒ，Ｓ）　−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−シクロへキシルアミノ）−２ ，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン− ３−イル）Ｎ’−（３−メチルフェニルツウレア ａ）Ｎ−ベンジルシクロヘキシルアミンシクロヘキシルアミン（９，３４ｇ）の メタノール（３００ｍｌ）溶液を攪拌し、これにベンズアルデヒド（１０，０ｇ ）、次いで活性３人分子ふるいを添加した。１時間後、シアノホウ水素化ナトリ ウム（７，１３ｇ）を添加し、次いで酢酸（９，２ｍ１）を滴下し、反応物を一 夜攪拌した。反応混合物をｈｉｆｌｏにより濾過して溶媒を真空除去し、得られ た白色固体を５Ｍの水酸化カリウム水溶液中で３０分間加熱還流した。
生成物をジクロロメタン（３Ｘ１００ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせてブライ ン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して溶媒を真空除去すると、 透明な油状物が得られた。
その物質をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶離）、次いで蒸留により 精製した。沸点：１３７℃（１，ＯＥリバール）；　’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ 、Ｄｓ　ＤＭＳ　Ｏ）６０．９４〜１．２４　（５Ｈ，ｍ）、１．４８〜１．８ ８　（５Ｈ，ｍ）。
２．３２　（１）（、ｍ）、２．３２　（ＩＨ，ｍ）、３．１０　（２Ｈ，ｓ　 （ｂ））、３．７２　（２Ｈ，ｓ）、７．１４〜７．４０（５Ｈ，ｍ） ｂ）Ｎ−（３（Ｒ，５）−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−シクロへキシルアミノ）− ２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン −３−イル）Ｎ’−（３−メチルフェニルツウレア 実施例６０と同様に、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−３Ｈ−１， ４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオンおよびＮ−ベンジルシクロヘキシルアミ ンから合成し、酢酸エチル／６０〜８０石油から再結晶した。融点：　１７８〜 １７９℃；’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、Ｄｂ　ＤＭＳＯ，ＶＴａ　３５３Ｋ）δ ０．９２〜１．９４　（１０Ｍ、ｍ）、２．２１　（３Ｈ。
ｓ）、３．１６　（３Ｈ，ｓ）、３．６６　（ＩＨ，ｍ）、４．２２　（ＩＨ， ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、４．７０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、４．９２　（Ｉ Ｈ，ｄ、Ｊ＝８゜３Ｈｚ）、６．７２（２Ｈ，ｍ）、７．０２〜７．２４　（８ Ｈ，ｍ）、７．３２（ＩＨ，ｍ）、７．４４　（ＩＨ，ｍ）、７．５６　（２Ｈ ，ｍ）。
８．６２　（ＩＨ，ｓ）；ＭＳ　（ＣＩ）ｍ／ｅ＝５１０（ＭＨ）”　、元素分 析：実験値：Ｃ，７３，０８，Ｈ，６，８５、Ｎ、１３．７４；計算値（Ｃ３１ Ｈ３，Ｎ、Ｏｘとして）：Ｃ。
７３．０６．Ｈ，６，９２；Ｎ、１３．７４実施例８１ Ｎ−（３（Ｒ，５）−５−（Ｎ−シクロへキシルアミノ）−２゜３−ジヒドロ− １−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）Ｎ’− ［３−メチルフェニルツウレア 実施例８０の物質（０，５０ｇ）のメタノール（４０ｍｌ）溶液を攪拌し、これ に窒素下でギ酸アンモニウム（０’、３１ｇ）、次いで１０％パラジウム／炭素 （０，５０ｇ）を添加した。
反応混合物を還流下で２時間加熱した後、室温に冷却し、濾過してメタノール（ ３Ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、溶媒を真空除去した。生成物をジクロロメタン（２０ ０ｍｌ）に再溶解し、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水 して溶媒を真空除去すると白色の固体が得られた。酢酸エチル／６０〜８０石油 から再結晶した。融点＝１５３〜１５５℃、ＩＨＮＭＲ（３６０Ｍ　Ｈｚ　、　 Ｄ　ｓ　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ）６０．８８　（ＬＨ，ｍ）。
１．０６〜１．３４　（４Ｈ，ｍ）、１．８８〜２．００　（５Ｈ。
ｍ）、２．２２　（３Ｈ，ｓ）、’３．２８　（３ｆ（、ｓ）。
３．５８　（ＩＨ，ｍ）、４．８８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．５４ 　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、６．６８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、６ ．８６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．０８　（２Ｈ，ｍ）、７．１４　 （ＩＨ，ｓ）。
７．３４　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６０　（２Ｈ。
ｍ）、８．７７　（ＩＨ，ｓ）；ＭＳ　（Ｃ１）ｍ／ｅ＝４２０ＣＭ）（）’　 ；元素分析：実験値：Ｃ，６５，７７、Ｈ，６，９７、Ｎ、１５．９８　；計算 値（Ｃｚ、Ｈ２ｑＮｑ　Ｏｘ　・Ｈ２０（！：　Ｌ”Ｃ）：Ｃ，６５，７７；Ｈ ，７，１４；Ｎ、１６．０１実施例８２ Ｎ−（３（Ｒ，５）−５−（Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−メチルアミノ）−２，３ −ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３− イル）Ｎ’　−（５−インダニル〕ウレア ５−アミノインダンを使用して実施例７７ｃ）および実施例６９ｂ）と同様に合 成した。融点：２３２〜２３４℃、’）ＩＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、Ｄｓ　ＤＭＳ Ｏ）６１．０１〜１．９８（１６Ｈ，ｍ）、２．６５　（３Ｈ，ｓ）、２．７６ 　（ＩＨ。
ｍ）、４．９２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．４６Ｈｚ）、６．８８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝ ８．４６Ｈｚ）、７．２３〜７．６５　（７８゜ｍ）、８．６５　（ｉｔ（、ｓ ）；ＭＳ　（ＣＩ）ｍ／ｅ＝４６１（ＭＨ）’　：元素分析：実験値：Ｃ，６８ ，７８，Ｈ，７，３４、Ｎ、１３．２６；計算値（Ｃ２？Ｈ３ｍＮ９０ｚ　・０ ．　７　Ｅ　ｔＯＡｃ　・０．７Ｈ，Ｏとし”Ｃ）：Ｃ，６８，４８；Ｈ，７， ７１；Ｎ、ｔａ、３９ 実施例８３ Ｎ−（３（Ｒ，５）−５−（Ｎ−シクロオクチル−Ｎ−メチルアミノ）−２，３ −ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３− イル）Ｎ’−（３−メチルフェニル〕ウレア Ｎ−メチル−４，４−ジメチルシクロヘキシルアミンの代わりにＮ−メチルシク ロオクチルアミンを使用して実施例７７と同様に合成した。融点：２２１〜２２ ２℃；　’ＨＮＭＲ（３６０Ｍ　Ｈｚ　、Ｄ　６Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ）δ１．１〜１ ．６　（１４Ｈ，ｍ）。
２．２　（３Ｈ，ｓ）、２．６６　（３Ｈ，ｓ）、３．３　（３Ｈ。
ｓ）、４．９６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．１８Ｈｚ）、６．７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝ ６．６Ｈｚ）、６．９〜７．６　（８Ｈ，ｍ）。
８．８　（ＩＨ，ｓ） 実施例８４ Ｎ−（３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−５−（２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ ）エチルアミノ）−１−メチル−２−オキソ−１ｆ−１−１，４−ベンゾジアゼ ピン−３−イル）Ｎ’−（３−メチルフェニル〕ウレア　塩酸塩 ａ）１．２−ジヒド（７−５−（２−（Ｎ、Ｎ−ジメチ／１，７Ｅ／）エチルア ミノ）−１−メチル−３８−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン ■−メチルー１．２，３．４−テトラヒドロ−３Ｈ−１，４＝ベンゾジアゼピン −２，５−ジオン（６，０ｇ）の無水ジクロロメタン（１５０ｍｌ）！ｉＩ濁物 を攪拌し、これに五塩化リン（８，１０ｇ）の無水ジクロロメタン（３５０ｍｌ ）溶液を滴下した。３時間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン （２００ｍｌ）に再溶解して４℃に冷却し、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチルアミ ン（８，８１ｇ）の無水ジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液を滴下して処理した 。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾 固し、残渣をカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ（グレード３）ニジクロ ロメタン／メタノール（３０：１）→（２０：１）（勾配溶離））ニより精製し た。Ｍ　Ｓ　（ＣＩ　’　）　ｍ　／　ｚ　＝　２６２　（Ｍ＋Ｈ）’　；　’ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　δ２．２４　（６Ｈ。
ｓ）、２．４６〜２．６０　（２Ｈ，ｍ）、３．３６　（ｓ）および３．３２〜 ３．４７　（全５８．ｍ）、３．６１　（ＩＨ，ｄ。
Ｊ＝１２Ｈｚ）、４．２０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ）。
５．２０　（ＩＨ，ｂｒ共鳴）７．２０〜７．３２　（２８，ｍ）。
７、　４６〜７、５９　（２Ｈ，ｍ） ｂ）１．２−ジヒドロ−５−（２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチル＝（ｔ− ブチルオキシカルボニル）アミノ）−１−メチル−３８−１，４−ベンゾジアゼ ピン−２−オン前記ベンゾジアゼピン（４，７０ｇ）のジクロロメタン（４０ｍ ｌ）溶液を攪拌・冷却（４℃）し、これに二次酸ジーｔ−ブチル（４，３３ｇ） を少しずつ添加した。添加後、冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で１６時間 攪拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残渣をカラムクロマ、トゲラフイー（中性 アルミナ（グレード３）；ジクロロメタン／メタノール（５０：１）により精製 した。融点：く３５℃；ＭＳ　（ＣＩ’）ｍ／ｚ＝３６１　（Ｍ＋Ｈ）　’　； 　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｉ）　６　１．　２　２（９Ｈ，ｓ）、２．４５　（６ Ｈ，ｓ）、２．６８〜２．７６（ＩＨ，ｍ）、２．７９〜２．８７　（ＩＨ，ｍ ）、３．５３（３Ｈ，ｓ）、３．７２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、４．０２ 〜４．０９　（ＩＨ，ｍ）、４．２４〜４．３２　（ＩＨ，ｍ）。
４．６５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、７．３５　（ＩＨ，ｄｄ。
Ｊ、＝Ｊ、＝８Ｈｚ）、７．４１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。
７．６５　（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ＋　＝２Ｈｚ、Ｊｚ　＝Ｊ）＝８Ｈ２）、７．　 ７９　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ、＝２Ｈｚ、Ｊ、＝８Ｈｚ）ｃ）１．２−ジヒドロ−５ −（２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチル−（ｔ−ブチルオキシカルボニル） アミノ）−１−メチル−３−オキシミド−３）（−１，４−ベンゾジアゼピン− ２−オン 前記ベンゾジアゼピン（３，７５ｇ）の無水トルエン（７５ｍｌ）溶液を攪拌・ 冷却（−２０℃）し、これに窒素雰囲気下でカリウムｔ−ブトキシド（３，１８ ｇ）を添加した。１５分後、亜硝酸イソペンチル（１，５３ｍ１）を添加し、反 応混合物を一２０℃で１．５時間攪拌した。粉末状の二酸化炭素（１，６ｇ）を 少しずつ添加し、混合物を１０分間攪拌した後、蒸発乾固した。残渣をカラムク ロマトグラフィー（中性アルミナ（グレード３）；ジクロロメタン／メタノール （３０：１）→（１０：１）（勾配溶離））により精製するとオキシム（２，５ ０ｇ）が得られた。融点：１０５〜１０９℃、’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭ ＳＯδ６）δ１．０２　（９Ｈ，ｓ）、２．１８および２．２０　（６Ｈ，各ｓ ）、２．４１〜２．５１　（ＩＨ，ｍ）、２．８２〜２．８８　（ＬＨ，ｍ）、 ３．２９および３．３２　（３Ｈ，各ｓ）、３．９３〜３．９７　（２Ｈ。
ｍ）、７．２９〜７．６５　（４Ｈ，ｍ）、１０．１０および１ｏ、　９７　（ ＩＨ，各ｂｒｓ） ｄ）３　（Ｒ，Ｓ）−アミノ−１，２−ジヒドロ−５−（２−（Ｎ、Ｎ−ジメチ ルアミノ）エチル−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ）−１−メチル−３ ８−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン 前記オキシム（０，５０ｇ）を５％ロジウム／炭素（ｏ、４０ｇ）上、エタノー ル（５０ｍｌ）中、４０ｐｓ　ｉ、６０’Ｃで４時間で水　素添加した。反応混 合、物を濾過して蒸発乾固すると、アミン（０，４６２ｇ）が得られた。Ｒ，： ０．１８　＜’）クロロメタン／メタノール（５・１）、シリカプレート）；’ ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　）　６　１　、０７　（９Ｈ，ｓ）　、　１．　９０〜 ２．３０　（２Ｈ，ｂｒ共鳴）、２．２９　（６Ｈ，ｓ）。
２．５５〜２．７０　（２Ｈ，ｍ）、３．４３　（３Ｈ，ｓ）。
３．８７〜３．９４　（ＬＨ，ｍ）、４．１０〜４．１８　（ＬＨ。
ｍ）、４．２９　（ＩＨ，ｓ）、７．１９〜７．２９　（２Ｈ。
ｍ）、７．４８〜７．６６　（２Ｈ，ｍ）ｅ）Ｎ−（３（Ｒ，５）−２，３−ジ ヒドロ−５−（２−（Ｎ。
Ｎ−ジメチルアミノ）エチル−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ）−１− メチル−２−オキソ−ＬＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）Ｎ’−（３ −メチルフェニルツウレア前記アミン（０：　４５ｇ）の無水テトラヒドロフラ ン（１０ｍｌ）懸濁物を攪拌・冷却（４℃）し、これをイソシアン酸ｍ−トリル （０，１４５ｍ１）で処理した。冷却浴を取り外し、溶液を室温で３０分攪拌し た。反応混合物を蒸発乾固し、残渣をカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ （グレード３）ニジクロロメタン／メタノール（３０：１））により精製すると 標記化合物が得られ、これを酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：５）から再結晶し た（０．　４８　ｇ）。融点：１１２〜１１５℃；ＭＳ　（ＣＩ’　）ｍ／ｚ＝ ５０９　（Ｍ＋Ｈ）’″　；元素分析：実験値：Ｃ，６３，８２；Ｈ，７，０？ 、Ｎ、１５．８０；計算値（Ｃ２７Ｈ）６Ｎ　ｂ　Ｏ４・０．ＩＣ６Ｈ＋ａとし て）：Ｃ，６４，０９；Ｈ，７，２８；Ｎ、１６．２４ ｔ）Ｎ−（３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−５−（２−（Ｎ。
Ｎ−ジメチルアミノ）エチルアミノ）−１−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４ −ベンゾジアゼピン−３−イル〕　Ｎ゛−〔３−メチルフェニル〕ウレア　塩酸 塩前記ベンゾジアゼピン（０，１８ｇ）の酢酸エチル（５ｍｌ）溶液を攪拌・冷 却（４℃）し、これを塩化水素ガスで予備飽和させた酢酸エチル（２０ｍ　ｌ） で処理した。その溶液を４℃で１時間攪拌した後、室温で１時間攪拌し、蒸発乾 固した。生成物をプロパン−２−オール／ジエチルエーテルから再結晶した（０ ．１０ｇ）、融点：１８９〜１９２℃；ＭＳ（Ｃ１”）ｍ／ｚ＝４０９　（Ｍ＋ Ｈ）”　；　’ＨＮＭＲ（Ｃ２０）δ２．３０（３Ｈ，ｓ）、２．９８　（６Ｍ 、ｓ）、’３．４８　（３Ｈ，ｓ）。
３．５３〜３．５７　（２Ｈ，ｍ）、３．７９〜３．９７　（２Ｈ。
ｍ）、５．５６　（ＩＨ，ｓ）、７．０２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７ ．１４〜７．１６　（２Ｈ，ｍ）、７．２７（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＋　＝Ｊｘ　＝７ ．５Ｈｚ）、７．５５（１１−１゜ｄｄ、Ｊ＋　＝Ｊｚ＝８Ｈｚ）、７．６２　 （１１−１，ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．８６〜７．９１　（２Ｈ，ｍ）：元素 分析：実験値：Ｃ，５３，８９；Ｈ，ｅ、３８．Ｎ、１６．８９；計算値（Ｃ２ ｚＨ２ａＮ６０ｘ　・２ＨＣｌ　・０．６Ｈｚ　Ｏとして）：Ｃ，５３，６８； Ｈ，６，３９；Ｎ、１７．０７実施例８５ Ｎ−（３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−５−（Ｎ−（２−Ｎ−モルホリノエチ ル）−Ｎ−メチルアミノ）−１−メチル−２−オキソーＩＨ−１，４−ベンゾジ アゼピン−３−イル〕　Ｎ。
−〔３−メチルフェニルツウレア Ｎ−メチル−（２−アミノエチル）モルホリンを使用する以外は実施例７７と同 様の方法で合成した。融点：１７４℃（未補正）；　’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ２．１０〜２．３８　（９Ｈ。
ｍ）、２．４３　（ＬＨ，ｍ）、２．８２　（３Ｈ，ｓ）、３．１２　（ＩＨ， ｍ）、３．３２　（３Ｈ，ｓ）、３．４８　（４Ｈ，ｍ）、４．９２　（ＩＨ， ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．７０　（ＩＨ。
ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、６．９６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０８　 （２Ｈ，ｍ）、７゜１７　（ＩＨ，ｓ）、７．３７（ＬＨ，ｍ）、７．５７　（ ２Ｈ，ｍ）、７．６３　（ＩＨ，ｍ）。
８．８１　（ＩＨ，ｓ）；ＭＳ　（ＣＩ）ｍ／ｅ＝４６５　（ＭＨ）３　；元素 分析：実験値：Ｃ，６４，５４；Ｈ，６，６６、Ｎ。
１８．０４．計算値（Ｃｚ、Ｈ３２Ｎ　６０１としｒ）：Ｃ，６４゜６４、Ｈ， ６，９４，Ｎ、１８．０９ 実施例８６ Ｎ−［３（Ｒ，５）−５−（Ｎ−シクロヘプチル）−Ｎ−メチルアミノ）−２， ３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３ −イル）　Ｎ’−（３−（５−メチルピリジン）〕ウレア ａ）５−　（Ｎ−シクロへブチル−Ｎ−メチルアミノ）−１−メチル−２−オキ ソ−１，４−ベンゾジアゼピン実施例１ａ）と同様に、１−メチル−１，２，３ ，４−テトラヒドロ−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオンおよび Ｎ−メチルシクロへブチルアミンから合成した。　’ＨＮＭ　Ｒ（２５０Ｍ　Ｈ ｚ　、ＣＤ　Ｃｌ　ｉ　）δ１．０〜１．９０　（１２Ｈ，ｍ）、１．９６　（ ＩＨ，ｍ）、２．７８　（３Ｈ，ｓ）。
３．３６　（３Ｈ，ｓ）、３．４８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、４．２ ３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、７．２４（２Ｈ，ｍ）、７．４８　（２ Ｈ，ｍ）ｂ）５−　（Ｎ−シクロへブチル−Ｎ−メチルアミノ）−１−メチル− ３−オキシミノ−２−オキソ−１，４−ベンゾジアゼピン 実施例１ｂ）と同様にして合成した。
ｃ）Ｎ−（３（Ｒ，５）−５−（Ｎ−シクロヘプチル）−Ｎ−メチルアミノ）− ２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン −３−イル）Ｎ’−（３−（５−メチルピリジン）〕ウレア 工程ｂ）の物質（１，９ｇ）／酢酸（５０ｍｌ）ｔ、ニトリフルオロ酢酸（４， ５ｍ１）および亜鉛（３，８ｇ）を添加し、反応混合物を２時間急速に攪拌しな がら４０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ｈｙｆｌｏにより濾過して 蒸発させ、トルエンと共沸させた。残渣を無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ） に溶解し、３−アミノ−５−メチルピリジン（０，６３ｇ）、トリホスゲン（０ ，５７ｇ）およびトリエチルアミン（２，２ｍ１）の無水テトラヒドロフラン（ ３０ｍｌ）溶液に添加し、反応物を室温で１７時間攪拌した。反応混合物を真空 濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０→５％ＭｅＯＨ１０， ５％　０．８８アンモニア溶液／ジクロロメタンで溶離）、次いでＨＰＬＣ（０ →５％ＭｅＯＨ１０，５％０．８８アンモニア溶液／ジクロロメタンで溶離）に より精製した。物質を酢酸エチルから再結晶した。融点：２３５℃（未補正）； 　宜ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．１８　（ＬＨ，ｍ）。
１．４０　（６Ｈ，ｍ）、１．９０　（ＩＨ，ｍ）、２．２１　（３Ｈ，Ｓ）、 ２．６３　（３Ｈ，ｓ）、３．３２　（３Ｈ，ｓ）。
４．９３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．０７　（ＩＨ，ｄ。
Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３７　（ＩＨ，ｍ）、７．５０　（ＩＨ。
ｄｄ、Ｊ＝１４および７．８Ｈｚ）、７．６１　（３Ｈ，ｍ）。
７、　９６　（ＩＨ，ｓ）、８．　２９　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝２．　２Ｈｚ）、９ ．　０２　（ＬＨ，ｓ）　；ＭＳ　（ＣＩ）ｍ／ｅ＝４４９［Ｍｆ（）　’　； 元素分析：実験値ＩＣ，６６，６７、Ｈ。
７．１９．Ｎ、１８．６３；計算値（Ｃ２５Ｈ１７Ｎ　６０　ｘとして’）：（ ，６６，９４，Ｈ，７，１９；Ｎ、１８．７４実施例８７ ３　（Ｒ，５）−Ｎ−（５−（３−アザビシクロ（３，２，２）ノナン−３−イ ル）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジア ゼピン−３−イル）−ＬＨ−インドール−２−カルボキサミド ａ）５−　（３−アザビシクロ（３，２，２）ノナン−３−イル）−１，２−ジ ヒドＣｆｆ−３Ｈ−１−メチル−３−（０−（エチルアミノカルボニル）オキシ ミド）−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン 実施例３１ａ）の物質（１７，５ｇ）、イソシアン酸エチル（７，３ｍ１）およ びトリエチルアミン（４，６ｍ１）を無水テトラヒドロフラン（９００ｍｌ）中 、６５℃で４時間攪拌しながら加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマ トグラフィー（シリカ；ジクロロメタン４２％メタノール／ジクロロメタン（勾 配溶離）により精製した（２０．８　ｇ）。融点：１６８℃ ｂ）３　（Ｒ，Ｓ）−アミノ−５−（３−アザビシクロ（３，２゜２〕ノナン− ３−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１−メチル−１，４−ベンゾジアゼピン −２−オン前記オキシム誘導体（１１，０ｇ）をメタノール（１１）中、１０％ パラジウム／炭素（４，５ｇ）上、４５ｐｓｉ、室温で３時間水素添加した。混 合物を濾過し、溶媒を蒸発させると、アミンが泡状物質として得られた（８．０ ｇ）。融点：１６０〜１６３℃（酢酸エチル）；元素分析：実験値：Ｃ，６８， ８２、Ｈ，７，６７、Ｎ、１７．６９；計算値（Ｃ＋ｓＨｘａＮ　ａＯとして） ：Ｃ，６９，２０；Ｈ，？、７４；Ｎ、１７．９３ｃ）３　（Ｒ，５）−Ｎ−（ ５−（３−アザビシクロ（３，２゜２〕ノナン−３−イル）−２，３−ジヒドロ −１−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル〕−Ｉ Ｈ−インドールー２−カルボキサミド １７＋記アミン（１，５０ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍ１）溶液をイン ドール−２−カルボン酸（８５２ｍｇ）　、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール （７１４ｍｇ）、１−　（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボ ジイミド塩酸塩（１，０１ｇ）およびトリエチルアミン（１，４ｍ１）で処理し た。室温で１８時間攪拌した後、得られた固体を集めてメタノールとともに磨砕 すると、標記化合物（１，６０ｇ）が得られた。融点＝２１０〜２１４℃（クロ ロホルム／ジエチルエーテル）；ＭＳ　（ＣＩ’　）ｍ／ｚ＝４５６　（Ｍ＋Ｈ ）　’　；　’ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３６０Ｍ　Ｈｚ　、ＣＤ　ＣＩ　ｓ　）　δ１． ４４−１．９５（８Ｈ，ｍ）、１．９５〜２．０８　（２Ｈ，ｍ）、３．２６〜 ３．４２　（２）（、ｍ）、３．４４　（３Ｈ，ｓ）、３．５６〜３．７０　（ ２Ｈ，ｍ）、５．４６　（ｉｔ（、ｄ、Ｊ＝８）（ｚ）。
７．０６〜７．７４　（ＩＯＨ，ｍ）、９．２２　（ＬＨ，ｂｒ共鳴）；元素分 析：実験値：Ｃ，６９，１１，Ｈ，６，３４，Ｎ。
１４．７４；計算値（ＣｚｔＨｉ＊Ｎ９０２”　０．６６Ｈ２０として）：（， ６９，３６；Ｈ，６，５４；Ｎ、１４．９８実施例８８ （−）−Ｎ−（５−（３−アザビシクロ（３，２，２）ノナン−３−イル）−２ ，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン− ３−イル〕−ＩＨ−インドールー２−カルボキサミド　塩酸塩 ラセミ化合物（実施例８７．１．６０ｇ）を分離用キシルＨＰ　Ｌ　Ｃ（Ｐｉ＋ ｋｌ！　ジニトロベンゾイルロイシンカラム（５μｍ）（（２５０Ｘ２１．４） ｍｍ）；２９６メタノール／１−クロロブタン（１％酢酸を含む）で溶離）を使 用してエナンチオマーに分離した。流速＋２０ｍ１／分；３０５ｎｍで紫外検出 。分析は、分析用Ｐｉｒ日Ｃジニトロベンゾイルロイシンカラム（５μｍ）（（ ２５０Ｘ４．６）ｍｍ）；５％メタノール／１−クロロブタン（１％酢酸を含む ）で溶離）上で行った。流速＝１．５ｍｌ／分；２５０ｎｍで紫外検出。
遊離塩基を単離して、無色の固体として得た（　７８０　ｍ　ｇ　）。
塩酸塩の融点は２８０〜２８２℃（クロロホルム）であった。
ＭＳ　（Ｃ１’　）ｍ／ｚ＝４５６　（Ｍ＋Ｈ）”　；　（ｆｆ）”ｏ　＝−２ ５３°　（ｃ＝０．２．　メタノール）；ＨＰＬＣ：＞９９％ｅｅ；元素分析： 実験値：Ｃ，６５，８６，Ｈ，６，１５；Ｎ。
１４．４４；Ｃ１，ｅ、８７．計算値（Ｃ２７ＨｚｔＮ　９０２　・ＨＣｌとし て’）：Ｃ，６５，９１；Ｈ，６，１４；Ｎ、１４．２３、ＣＩ、７．２０ 実施例８９ （＋）　−Ｎ　−（５−（３−アザビシクロ（３，２，２）ノナン−３−イル） −２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピ ン−３−イル〕−ＩＨ−インドールー２−カルボキサミド　ニ塩酸塩 標記化合物を実施例８８に記載の方法を使用して得た（８００ｍｇ）。二塩酸塩 の融点は２７９〜２８０℃（クロロホルム）であった。ＭＳ　（ＣＩ４）ｍ／ｚ ＝４５６　ＣＭ＋Ｈ）’　；　（α）”Ｄ　＝＋２２２°　（ｅ＝０．２．　メ タノール）；ＨＰＬＣ：９３％ｅｅ；元素分析：実験値：Ｃ，５９，７３；Ｈ， ５，６０；Ｎ、１２．５５；Ｃ１，１５，３４；計算値（ＣｚｔＨｚ、Ｎ、Ｏｘ 　’　２．４ＨＣＩとし一’Ｃ’）：Ｃ，５９，７２；Ｈ，５，８３，Ｎ、１２ ．９０．Ｃ１，１５，６７実施例９０ ３　（Ｒ，５）−Ｎ−２，３−ジヒドロ−５−（ホモピペリジン−１−イル）− １−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン− ３−イル〕−ＩＨ−インドールー２−カルボキサミド ａ）１．２−ジヒドロ−３８−５−（ホモピペリジン−１−イル）−１−（２− メチルプロピル）−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン 標記化合物を１−（２−メチルプロピル）−Ｌ　２．３．４−テトラヒドロ−３ ８−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン、五塩化リンおよびホモピペリ ジンから合成した。融点〉２１０℃（分解）；元素分析：実験値：（，７１，８ ８；Ｈ，８，７０：Ｎ、１２．９５；計算値（ＣＩＱＨ２７Ｎ　１０・０．２５ Ｈ２０として）：Ｃ，７１７Ｂ、）Ｉ、８．７２．Ｎ。
１３．２２ ｂ）１．２−ジヒドロ−３８−５−（ホモピペリジン−１−イル）　−１−（２ −メチルプロピル）−３−オキシミド−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン 標記化合物を前記ベンゾジアゼピン、カリウムｔ−ブトキシドおよび亜硝酸イソ ペンチル／トルエンから合成した。
Ｃ）３　（Ｒ，Ｓ）−アミノ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−５−（ホモピペリジン −１−イル）−１−（２−メチルプロピル）−１，４−ベンゾジアゼピン−２− オン標記化合物を、前述の方法を使用して前記オキシムから合成した。
ｄ）３　（Ｒ，５）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−５−（ホモピペリジン−１−イ ル）−１−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼ ピン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド 標記化合物を、前記アミン、インドール−２−カルボン酸、■−ヒドロキシベン ゾトリアゾール、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジ イミド塩酸塩およびトリエチルアミン／ジメチルホルムアミドから得た。融点： 〉２６４℃；元素分析；実験値：Ｃ，？１．４７．Ｈ，７，０２、Ｎ、１５．１ ４；計算値（ＣｉｓＨｌｓＮｓ　Ｏ□として）：Ｃ１７１，３１；Ｈ，７，０５ ，Ｎ、１４．８５実施例９１ （−）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−５−（ホモピペリジン−１−イル）−１−（ ２−メチルプロピル）−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ ル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド 実施例９０のラセミ化合物を半分雌用ジニトロベンゾイルロイシンＰｉｒｋｌｅ カラム（５μｍ）（（２５０Ｘ２０）ｍｍ）；（３％メタノール／１−クロロブ タン（１％酢酸を含む）で溶離）を使用してエナンチオマーに分離した。遊離塩 基を単離して、無色の固体として得た。融点：２４３〜２４６℃；〔α〕１′ロ ーー１７’　（ｃ＝０．２．　メタノール）；元素分析：実験値・Ｃ，７１，５ ６，Ｈ，６，９７；Ｎ、１４．８０；計算値（Ｃ２ｓＨｓ、Ｎ　５０２として） ：Ｃ，７１，３１；Ｈ，７゜０５；Ｎ、１４．８５ 実施例９２ （＋）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−５−（ホモピペリジン−１−イル）−１−（ ２−メチルプロピル）−２−オキソ−ＬＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ ル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド 実施例９１と同様にして得た。融点：２４０〜２４１℃；〔α〕２３゜−＋１５ ’　（ｃｘｏ、２．　メタノール）；元素分析：実験１ｍ：ｃ、６５．９１．Ｈ ，６，７７；Ｎ、１３．３６；計算値（Ｃ２１１８１３Ｎ５０ｘ　・２Ｈ２０と して）：Ｃ，６６，２５；Ｈ，７，３５；Ｎ、１３．８０ 実施例９３ ３　（Ｒ，５）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−５−（ホモピペリジン−１−イル） −１−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−１）（−１，４−ベンゾジアゼピ ン−３−イル）−（２３）−インドリン−２−カルボキサミド 実施例８７と同様にして、３　（Ｒ，Ｓ）−アミノ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ− ５−（ホモピペリジン−１−イル）−１＝（２−メチルプロピル）−１，４−ベ ンゾジアゼピン−２−オンおよび（Ｓ）−（−）−インドリン−２−カルボン酸 から合成した。融点：１０５〜１０６℃；元素分析：実験値：Ｃ１７０，２６； Ｈ，７，２４；Ｎ、１４．１４；計算値（ＣｚｓＨ３ＳＮ　９０２　・０．４Ｈ ｆｆＯとして’）：Ｃ，６９，９４；Ｈ。
７．５１．Ｎ、１４．５７ 実施例９４ ３　（Ｒ，５）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−５−（ホモピペリジン−１−イル） −１−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−１ｔ（−１，４−ベンゾジアゼピ ン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−アセタミド 実施例８７と同様にして、３　（Ｒ，Ｓ）　−アミノ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ −５−（ホモピペリジン−１−イル）−１−（２−メチルプロピル）−１，４− ベンゾジアゼピン−２−オンおよびインドール−３−酢酸から合成した。融点： １７８〜１８０℃；元素分析・実験値：Ｃ，７２，ｔｌ；Ｈ，７，１０；Ｎ、１ ４．４５；計算値（Ｃ２９Ｈ３ｑＮ　ｑ　Ｏ２としテ）：Ｃ。
７１、　７２；Ｈ，７，２６；Ｎ、１４．　４２実施例９５ ３　（Ｒ，５）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−５−（４−メチルピペリジン−１− イル）　−１−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−ＬＨ−１，４−ベンゾジ アゼピン−３−イル）−１８−インドール−２−カルボキサミド ａ）１．２−ジヒドロ−３Ｈ−５−（４−メチルピペリジン−１−イル）−１− （２−メチルプロピル）−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン ■−（２−メチルプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３８−１，４− ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン、五塩化リンおよび４−メチルピペリジンか ら合成した。Ｒｆ：０．７６（ジクロロメタン／メタノール（９・１）、シリカ プレート）；ＭＳ　（Ｃ！’）ｍ／ｚ＝３１４　ＣＭ＋Ｈ）’ｂ）１．２−ジヒ ドロ−３８−５−（４−メチルピペリジン−１−イル）−３−オキシミド−１， ４−ベンゾジアゼピン−２−オン 前記ベンゾジアゼピン、カリウムｔ−ブトキシドおよび亜硝酸イソペンチル／ト ルエンから合成した。融点＝１８８〜１９１℃（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）； ＭＳ　（ＣＩ’　）ｍ／ｚ＝３４３　ＣＭ＋Ｈ）”　；　’ＨＮＭＲ（３６０Ｍ Ｈｚ、ＣＤＣ１１）６０．８１〜１．１０および１．２０〜２．００　（１４Ｈ １各ｍ）、２．８０〜３．００　（ＩＨ，ｍ）、３．１０〜３．３５　（ＬＨ， ｍ）　、３．３４　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＋　＝６Ｈｚ。
Ｊ２　＝１４Ｈｚ）、３．６０〜３．９０　（２Ｈ，ｍ）　、４．３４　（ＩＨ ，ｄｄ、　Ｊ＋　＝９Ｈｚ、　Ｊｘ　＝１４Ｈｚ）　、４．　４４〜５．００　 （ＩＨ，ｍ）、７．１２〜７．４８　（４Ｈ，ｍ）ｃ）１．２−ジヒドロ−３（ ０−（エチルアミノカルボニル）−オキシミド）−３Ｈ−５−（４−メチルピペ リジン−１−イル）−１−（２−メチルプロピル）−１，４−ベンゾジアゼピン −２−オン 前記オキシム（８００ｍｇ）をトリエチルアミン（０，２ｍ１）およびイソシア ン酸エチル（０，３７ｍ１）／無水テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）で処理した 後、４時間加熱還流した。
反応混合物を冷却し、蒸発乾固すると、泡状クリーム（９６０ｍｇ）が得られた 。融点ニア５〜７９℃；ＭＳ（Ｃビ）ｍ／ｚ　〜４　１４　ＣＭ＋Ｈ］　” ｄ）３　（Ｒ，Ｓ）−アミノ−１，２−ジヒドロ−３８−５−（４−メチルピペ リジン−１−イル）−１−’（２−メチルプロピル）−１，４−ベンゾジアゼピ ン−２−オン前記のカーバメート−オキシム（９６０ｍｇ）　を１０％パラジウ ム／炭（９６０ｍｇ）上、酢酸エチル（１２０ｍｌ）中、４５ｐｓ　ｉで５時間 水素添加した。反応混合物を濾過した後、蒸発乾固すると、アミン（７２５ｍｇ ）が得られた。Ｒｆ：０．２８（ジクロロメタン／メタノール（９：　１）　、 シリカプレート） ｅ）３　（Ｒ，５）−Ｎ−（２，３−ジヒド０−５−　（４−メチルピペリジン −１−イル）−１−（２−メチルプロピル）−２〜オキソ−ＩＨ−１，４−ベン ゾジアゼピン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド 前記アミン（７２５ｍｇ）のジメチルポルムアミド（１０ｍ１）溶液を攪拌し、 これを１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸 塩（４９７ｍｇ）　、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３５ｍｇ）、インド ール−２−カルボン酸（４１９ｍｇ）　、最後にトリエチルアミン（０，７２ｍ １）で処理した。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、水（３０ｍｌ）で処理し て、得られた固体を濾取した。
その固体を短いシリカカラム（ジクロロメタン／メタノール（２０：１））によ り精製した後、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶した（４５５ｍｇ）。融点 ：２４８〜２４９℃；ＭＳ（Ｃ１″″）ｍ／ｚ＝４７２　（Ｍ＋Ｈ）’　；元素 分析：実験値：Ｃ，７１，７９；Ｈ，７，０１；Ｎ、１４．５８；計算値（Ｃ２ ｓＨｉｓＮ　９０２として）：Ｃ，？１．３１；Ｈ，７，０５；Ｎ、１４．８５ 実施例９６ Ｎ−（３（Ｒ，Ｓ’）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−５＝（４−メチルピペ リジン−１−イル）−２−オキソ−ＬＨ−１゜４−ベンゾジアゼピン−３−イル ）　Ｎ’−（３−（Ｎ−メチル−Ｎｏ−ピペラジニル）フェニル〕ウレアａ）１ ．２−ジヒドロ−１−メチル−５−（４−メチルピペリジン−１−イル）−３− （０−エチルアミノカルボニル）オキシミド−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン −２−オン実施例１７ｅと同様にして、１．２−ジヒドロ−１−メチル−５−（ ４−メチルピペリジン−１−イル）−３−オキシミド−３Ｈ−１，４−ベンゾジ アゼピン−２−オン（実施例７ｂ。
０．５ｇ）から合成した。　’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）δ１．０ ０　（３Ｈ，ｂｒｓ）、１．１３　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．２２〜 １．４２　（２Ｈ，ｍ）、１．５４〜１．９０　（３Ｈ，ｍ）、２．７８〜３． ３０　（４）１．ｍ）。
３．４４　（３Ｈ，ｓ）、３．５６〜３．７８　（ＩＨ，ｍ）。
４．５４〜４．８６　（ＩＨ，ｍ）、６．３７〜６．４５　（ＬＨ。
ｍ）、７．２１〜７．３８　（３Ｈ，ｍ）、７．４６〜７．５４（ＩＨ，ｍ） ｂ）３−　（Ｎ〜メチル−Ｎｏ−ピペラジニル）−１−二トロベンゼン １−ブタノール（１００ｍｌ）におけるＮ−メチル−ビス（２−クロロエチル） アミン塩酸塩（９，８ｇ）および３−ニトロアニリン（７，０ｇ）の混合物を６ ０時間加熱還流した後、室温に冷却した。次いで、炭酸ナトリウム（２，８ｇ） を添加し、混合物をさらに１８時間加熱還流した後、０℃に冷却して濾過した。
固体を集めて無水エーテルで洗浄した後、ジクロロメタン（２００ｍｌ）および 水酸化ナトリウム水溶液（ＬＭ。
１５０ｍ１）に分配した。有機層を分離し、水層をもう一度ジクロロメタン（２ ００ｍｌ）で洗浄した。有機層を合わせて脱水（Ｋｚ　ＣＯ３）Ｌ、真空蒸発し た。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液ニジクロロメタン： メタノール（９６：４））にかけると、橙色の油状物が得られた。その油状物は 放置すると結晶化し、得られた固体を石油（６０／８０）とともに磨砕すると、 所望のピペラジンが得られた（５．６４ｇ）。　’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、Ｃ ＤＣｌ、）δ２．３７（３Ｈ，ｓ）、２．５８　（４Ｈ，ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）、ａ 、ａ。
（４Ｈ，ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）、７．１８　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚおよび３ｌ− １ｚ）、７．３５　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）。
７．６４　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚおよび２Ｈｚ）、７．７１（ＬＨ，ｄ、Ｊ ＝２Ｈｚ）；ＭＳ　（ＣＩ、ＮＨ３）２２２　（Ｍ＋１〕 ｃ）１−アミノ−３−（Ｎ−メチル−Ｎｏ−ピペラジニル）ベンゼン ３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ピペラジニル）−１−二トロベンゼン（１，１７ｇ）の エタノール（４０ｍｌ）溶液をパラジウム／炭素触媒（２００ｍｇ、１７％（ｗ ／ｗ））の存在下、２５ｐｓｉで２０分水素添加した。触媒を濾別し、溶媒を真 空蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油：エーテル（１：　 １）　、次いでジクロロメタン：メタノール（９５：５）の勾配溶離）にかける と、無色の油状物が得られ、これをトルエン（２０ｍｌ）と共沸させて、０℃で 一装置いた。この時間の後、油状物は結晶化し、石油（６０／８０）とともに磨 砕した後、所望のアニリン（０，８６ｇ）を白色の固体として単離した。　’Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ　ｉ　）δ２．３４　（３Ｈ，ｓ）、２．５５ 　（４Ｈ，ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）。
３．１８　（４Ｈ，ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）、３．６０　（２Ｈ，ｂｒｓ）、６．２０ 　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８および２Ｈｚ）、６．２５（ＬＨ，ｔ、Ｊ＝２Ｈｚ）、 ６．３６　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝８および２Ｈｚ）、７．０４　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝ ８Ｈｚ）；ＭＳ　（Ｃ［、ＮＨｉ　）１９２　（Ｍ＋１） ｄ）Ｎ−（３（Ｒ，５）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−（４−メチルピ ペリジン−１−イル）−２−オキソ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ ル）　Ｎ’−（３−（Ｎ−メチル−Ｎｏ−ピペラジニル）フェニルツウレア工程 ａ）の物質（０，６２ｇ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液に１０％パラジウム／ 炭素（０，２ｇ、３２％（ｗ／ｗ））を添加した。その混合物を４０ｐｓ　ｉで ２時間水素添加した。
さらに１０％パラジウム／炭素（０，１ｇ、１６％（Ｗ／Ｗ））を添加し、その 混合物を４Ｑｐｓ　ｉでさらに１時間水素添加した。次いで、触媒を濾別し、メ タノールで洗浄した。溶媒を真空蒸発させると、アミン（０，４８ｇ）が得られ た。
１−アミノ−３−（Ｎ−メチル−Ｎｏ−ピペラジニル）ベンゼン（０，４８ｇ） の無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液を窒素雰囲気下で０℃に冷却し、こ れに、トリホスゲン（０，２５ｇ）を添加した。トリエチルアミン（１，０ｎ　 Ｉ）を滴下した。０℃で３０分攪拌した後、アミン（０，４８ｇ）の無水テトラ ヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を滴下した。混合物を０℃で５分攪拌した後、室 温に温めて１０分間攪拌した。
溶媒を真空蒸発させ、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）に分 配した。不溶の固体を濾取してシリカゲルクロマトグラフィー（９５：５：１の ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水溶液→９０　：　１０　：　１に増 加）により精製すると、標記化合物（０，５５ｇ）が得られた。融点＝１６０℃ （分解）；　’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣＩ　３）　δ０．９５　（３Ｈ ，ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、１．０５〜１．２１（１）１．ｍ）、１゜２８〜１． ３７　（ＬＨ，ｍ）、１．４６〜１．６２　（２Ｈ，ｍ）、１．６４〜１．７４ 　（ＩＨ，ｍ）。
２．４５　（３Ｈ，ｓ）、２．５７〜２．８０　（６Ｈ，ｍ）。
３．２５−３．３５　（４Ｈ，ｍ）、３．４１　（３Ｆ（、ｓ）。
３．４７〜３．６０　（ＩＨ，ｍ）、３．８６〜３．９６　（ＬＨ。
ｍ）、Ｂ、２６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．５２〜６．５８　（２Ｈ ，ｍ）、６．６５　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．９８　（ＩＨ，ｂｒｓ ）、７．　１１　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．１６〜７．２０　（ＩＨ ，ｍ）、７．２１〜７．３３　（２Ｈ，ｍ）、７．４７〜７．５５　（２Ｈ，ｍ ）実施例９７Ａ：化合物１〜２５ｍｇを含有する錠剤式（Ｉ）の化合物　１．０ 　２．０　２５．０微晶質セルロース　２０．０　２０．０　２０．０修飾食用 コーンスターチ　２０．０　２０．０　２０．０ラクトース　５８．５　５７． ５　３４．５ステアリン酸マグネシウム　０．５　０．５　０．５式（Ｉ）の化 合物２６．０　５０．０　１００．０微晶質セルロース　８０．０　ｇｏ、０　 ｇｏ、０修飾食用コーンスターチ　８０．（１ｇ（１，（１８０，０ラクトース 　２１３．５　１８９．５　１３９．５ステアリン酸マグネシウム　０．５　０ ．５　０．５式（Ｉ）の化合物、セルロース、ラクトース及びコーンスターチの 一部を混合し、１０％コーンスターチペーストと共に粒状化した。生成された顆 粒を篩別し、脱水してコーンスターチの残余及びステアリン酸マグネシウムと混 合した。生成された顆粒を次に圧縮して１錠当たり１．０ｍｇ、２．０ｍｇ、２ ５．０ｍｇ、２６．０ｍｇ、５０．０ｍｇ及び１００ｍｇの活性化合物を含有す る錠剤とした。
式（Ｉ）の化合物　１〜１００ クエン酸−水和物　０．７５ リン酸ナトリウム　４．５ 塩化ナトリウム　９ 注射液用の水　１　ｍｌまで リン酸ナトリウム、クエン酸−水和物及び塩化ナトリウムを水の一部に溶解した 。式（１）の化合物をこの溶液に溶解又は懸濁し、規定量に希釈した。
式（Ｉ）の化合物　１〜１゜ 乳化用ワックス　３゜ 液体パラフィン　２゜ 白色軟質パラフィン　１００；ｊｔ’ 白色軟質パラフィンを溶融するまで加熱した。液体パラフィン及び乳化用ワック スを混入し、溶解するまで攪拌した。式（１）の化合物を加えて、分散するまで 攪拌し続けた。次いで混合物を冷却して固体にした。
生物的活性 欧州特許出願公開第０５１４１３３号に記載のアッセイを使用して、本明細書に 記載する化合物のＣＣＫ−Ａ及びＣＣＫ−Ｂ拮抗活性を評価した。方法は主に、 ラット膵臓（ＣＣＫ−Ａ）及びモルモット脳ＣＣＣＫ−Ｂ）からの特異的ｌ２５ １−ＣＣＫの５０％を置換するのに必要な試験化合物の濃度を決定することによ り実施した。表１のデータは、実施例の化合物に関して得たものである。
表　ｒ ＣＣＫレセプター結合結果 ＩＣ，。（ｎＭ） 化合物　目５ｌ−ＣＣＫ　ｌ”Ｉ−ＣＣＫ２　８７１　２、０２ ３　５４４　１１．６ ４　３５　１、１９ ５（エナンチオマー＾’）　７３８　０．４９５（エナンチオマーＢ）　７．８ 　１４．８　。
６　２３５　１０、９ ７　７、７４　１．６４ ８（エナンチオマーＡ）　９８１　０．３５８（エナンチオマー８）　２．６１ 　２３．２９　８、９７　０．２１ １０（エナンチオマー＾）　４２１　０．７６１０（エナンチオマーＢ）　０１ ４２　１２．６１１　２５．２　４．２２ １２　２１８０　０、２８ １３　４９６　１、５３ １４（エナンチオマーＡ）　３２２０　１１．６１４（エナンチオマーＢ）　１ １．４　１７４１５（エナンチオマー＾）　１９２０　３．４７１５（エナンチ オマーＢ）　１６３　７５１６　２６５０　１９、１ １７　２７、２　０．２ １８（エナンチオマー＾）　７６５　０．６４２０（エナンチオマー＾）　３２ ９４　１．５２２０（工＋ンチ、ｔｖ−Ｂ）　４０　４４２２（エナンｆ　オ？ 　−Ａ）　３６７０　３２．９２４（エナンチオマー＾）　２２５０　０．９２ ７２４（エナンチオマー８）　４６　５０２６　＞　３０００　０．２７ ２８（エナンチオマーＡ）　２３９　２７．８２８（エナンチオマーＢ）　３． ９７　２８１３０　３４７　０、３６ ３１　２０　０、５３ ３２　＞　３０００　２２ ３３　１６０４　０、１０ ３４　６、４６　２６．７ ３５　３９、６　０．８２ ３６　１４００　０、３２ ３８　？、　９３　０．７１ ３９　４０１０　０、１７ ４０　８、８　３６．３ ４１　＞３０００　’　０．３７ ４２　８０、４　１．７９ ４３　＞　３０００　４８．３ ４４　７０、２　０．５２ ４５　＞　３０００　０．４２ ４６　２３、７　２０．１ ４７　２６、６　１．０１ ４８　２４１８　１、１１ ４９　９、６５　８２．７ ５０　１０　３、９ ５１　２８、５　５．４９ ５２　１８、５　０．２５ ５３　３７６０　０．１８ ５４　８、４　６８ ５５　＞　３０００　０．７３ ５７　１２、３　４．６ ５８　２２６０　２、０ ５９　９、７　１４４ ６０　１８６　２、５６ ６１　７０４　０、２２ ６２　１１４　３５．２ ６３　３０４　１、３６ ６４　２０６５　０．２２ ６５　１３８　１３、７ ６６　８３、６　０．７９ ６７　１９９９　０．１０ ６８　５３、４　２６．６ ６９　４６９　２、８２ ７０　＞　３０００　０．６１ ７１　１４５　’　８６ ７２　１７６　１０、３ ７３　＞３０００　１４１０ ７４　１９２　７、３ ７５　３１４　４６、９ ７６　７６０　３、１２ ７７　１３５　８１、１ ７８　８９１　４、５ ７９　１７００　１３、４ ８０　１１３５　３２．４ ８１　１４、９　２３．２ ８２　８１５　０．４７ ８３　２８３　３、６７ ８４　＞３０００　１９００ ８５　＞３０００　７８５ ８６　８３１　３１、３ ８７　０、８７　５０９ ８９　０、２６　６５３ ９０　８、７　２２５ ９５　１１．６　１６１ ９６　９４、１　１４８ フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｄ４０３１０４ 　２０９　７６０２−４Ｃ４０３／１４　２０９　７６０２−４Ｃ４１３１０４ ２４３７６０２−４Ｃ ４５３１０６７６０２−４Ｃ ４７１１０８７６０２−４Ｃ ４８７１０８７０１９−４Ｃ （３１）優先権主張番号　９２１６２３１．２（３２）優先日　１９９２年７月 ３０日（３３）優先権主張国　イギリス（ＧＢ）（３１）優先権主張番号　９２ ２０９５７．６（３２）優先日　１９９２年１０月６日（３３）優先権主張国　 イギリス（ＧＢ）（３１）優先権主張番号　９２２２８２１．２（３２）優先日 　１９９２年１０月３０日（３３）優先権主張国　イギリス（ＧＢ）（３１）優 先権主張番号　９２２２９３４．３（３２）優先日　１９９２年１１月２日（３ ３）優先権主張国　イギリス（ＧＢ）（３１）優先権主張番号　９２２３５８３ ．７（３２）優先日　１９９２年１１月１１日（３３）優先権主張国　イギリス （ＧＢ）Ｉ （３１）優先権主張番号　９２２６２４２．７（３２）優先日　１９９２年１２ 月１６日（３３）優先権主張国　イギリス（ＧＢ）（３１）優先権主張番号　９ ２２６３６０．７（３２）優先日　１９９２年１２月１７日（３３）優先権主張 国　イギリス（ＧＢ）（３１）優先権主張番号　９３０１２７７．１（３２）優 先日　１９９３年１月２２日（３３）優先権主張国　イギリス（ＧＢ）（３１） 優先権主張番号　９３０７３１８．７（３２）優先日　１９９３年４月７日 （３３）優先権主張国　イギリス（ＧＢ）（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、 ＣＨ，ＤＥ。
ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、　ＰＴ、　Ｓ Ｅ）、　ＡＵ、　ＣＡ、ＪＰ、　ＵＳ（７２）発明者　カーリング、ウィリアム ・ロバートイギリス国、ハートフォードシャー・シー・エム・２３・４・ディー ・エル、ビショップス・ストートフオード、ソーレイ・パーク、ザ・コルツ・１ ５ （７２）発明者　チャンバーズ、マーク・スチュワードイギリス国、ハートフォ ードシャー・ダブリュ・ディー・２・２・ビー・アール、ワットフォード、ノー ス・ビュシー、パーク・アベニュー・メゾネツツ・１０ （７２）発明者　フレッチャー、ステイーブン・ロバートイギリス国、ハートフ ォードシャー・シー・エム・２２・７・イー・ジー、ノース・ビショップス・ス トートフオード、ハツトフィールド・ヒース、クリンプト・ヘッジ・１０ （７２）発明者　ホップス、サラ・クリステイーンイギリス国、ハートフォード シャー・シー・エム・２３・４・イー・ビー、ビショップス・ストートフオード 、ソーレイ・パーク、グツドウィン・ステイール・２７ （７２）発明者　マタツサ、ビクター・ギュリオイギリス国、ハートフォードシ ャー・ニス・ジー・９・０・エル・エイ、ファーニュクス・ペラム、ザ・ダック ・ストリート・バーンズ（番地なし） （７２）発明者　ムーア、ケビン・ウィリアムイギリス国、ハートフォードシャ ー・ニス・ジー・９・９・ディー・ジー、パンティングフォード、ホワイト・ハ ート・クロース・２２ （７２）発明者　ショウエル、グラハム・アンドリューイギリス国、ハートフォ ードシャー・エイ・エル・７・４・ビー・ビー、ウェルウィン・ガーデン・シテ ィ、ビーバイブ・レーン・５ （７２）発明者　ラッセル、マイケル・ジョフリー・ネイルイギリス国、ハート フォードシャー・エイ・エル・７・２・ビー・ディー、ウェルウィン・ガーデン ・シティ、パンシャンジャー、ステイプルフオード・１１

Claims (23)

    【特許請求の範囲】
  1. １．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、 Ｒ１はＨ、１個以上のハロにより任意に置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ３−７ シクロアルキル、シクロプロピルメチル、（ＣＨ２）■イミダゾリル、（ＣＨ２ ）■トリアゾリル、（ＣＨ２）■テトラゾリル（式中、ｒは１、２又は３である ）、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１１（式中、Ｒ１１はＣ１−４アルキルである）又はＣＨ２ ＣＯＮＲ６Ｒ７｛式中、Ｒ６及びＲ７は各々独立してＨもしくはＣ１−４アルキ ルを表すか、又はＲ６及びＲ７は一緒になって（ＣＨ２）ｐ鎖（式中、ｐは４又 は５である）を形成する｝を表し； Ｒ２はＮＨＲ１２又は（ＣＨ２），Ｒ１３（式中、ｓは０、１又は２である）を 表し； Ｒ３はＣ１−６アルキル、ハロ又はＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６及びＲ７は上記と同 義である）を表し； Ｒ４及びＲ５は各々独立してＨ；ＮＲ９Ｒ９′（式中、Ｒ９及びＲ９′は上記と 同義である）、アザサイクリック基もしくはアザビサイクリック基により任意に 置換されたＣ１−１２アルキル；１個以上のＣ１−４アルキル基により任意に置 換されたＣ４−９シクロアルキル；シクロアルキル環内を１個以上のＣ１−４ア ルキル基により任意に置換されたＣ４−９シクロアルキルＣ１−４アルキル；任 意に置換されたアリール任意に置換されたアリールＣ１−６アルキル、アザサイ クリック基もしくはアザビサイクリック基を表すか；又はＲ４及びＲ５は一緒に なって任意に置換されたアザサイクリック基もしくはアザピサイタリック基の残 基を形成し；ｘは０、１、２又は３であり； Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、テトラ ゾール環内をＣ１−４アルキルにより任意に置換された（ＣＨ２）ｑ−テトラゾ リル、（ＣＨ２）ｑ−イミダゾリル、（ＣＨ２）ｑ−トリアゾリル（式中、ｑは ０、１、２又は３である）、５−ヒドロキシ−４−ピロン、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ９ ＣＯＲ１１、ＮＲ９ＣＯＮＲ９′Ｒ１１（式中、Ｒ９及びＲ９′は各々独立して Ｈ又はＣ１−４アルキルであり、Ｒ１１は上記と同義である）、ＣＯＮＲ６Ｒ７ （式中、Ｒ６及びＲ７は上記と同義である）、ＳＯ（Ｃ１−６アルキル）、ＳＯ ２（Ｃ１−６アルキル）、トリフルオロメチル、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｎ ＨＣＯＲ８（式中、Ｒ８はＣ１−６アルキル、任意に置換されたアリール、２， ２−ジフルオロシクロプロパン又はトリフルオロメチルである）、ＳＯ２ＮＨＲ １０（式中、Ｒ１０は窒素含有複素環である）、Ｂ（ＯＨ）２、（ＣＨ２）ｑＣ Ｏ２Ｈ（式中、ｑは上記と同義である）から選択される１個以上の置換基により 任意に置換されたフェニルもしくはピリジル基を表すか：又はＲ１２は基： ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、Ｘ１はＣＨ又はＮを表し：ＷはＣＨ２又はＮＲ９（式中、Ｒ９は上記と 同義である）を表し、Ｗ１はＣＨ２を表すか：又はＷ及びＷ１は各々Ｏを表す｝ を表すか：又はＲ１２は基： ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、Ｘ２はＯ、Ｓ又はＮＲ９（式中、Ｒ９は上記と同義である）であり；Ｚ は結合、Ｏ又はＳであり；ｍは１、２又は３であり；ｎは１、２又は３であり； ｙは０、１、２又は３である｝により置換されたフェニルを表し；Ｒ１３は基： ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、Ｒ１４はＨ又はＣ１−６アルキルを表し；Ｒ１５はＨ、Ｃ１−６アルキ ル、ハロ又はＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６及びＲ７は上記と同義である）を表し：、 点線は任意の共有結合を表す｝を表し； 但しＮＲ４Ｒ５が非置換アザサイクリック環系を表すとき、Ｒ２はＮＨＲ１２（ 式中、Ｒ１２は任意に置換されたフェニル又は基： ▲数式、化学式、表等があります▼ である）以外のものを表す］ の化合物、又はその塩もしくはプロドラッグ。
  2. ２．Ｒ１がＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、シクロプロピルメチル 、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１１又はＣＨ２ＣＯＮＲ６Ｒ７を表し； Ｒ２がＮＨＲ１２｛式中、Ｒ１２はＣ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１ −４アルコキシ、テトラゾール環内をＣ１−４アルキルにより任意に置換された （ＣＨ２）ｑ−テトラゾリル、（ＣＨ２）ｑ−イミダゾリル、（ＣＨ２）ｑ−ト リアゾリル、５−ヒドロキシ−４−ピロン、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ９ＣＯＲ１１、Ｎ Ｒ９ＣＯＮＲ９′Ｒ１１、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯ（Ｃ１−６アルキル）、ＳＯ２ （Ｃ１−６アルキル）、トリフルオロメチル、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＨ ＣＯＲ８、ＳＯ２ＮＨＲ１０、Ｂ（ＯＨ）２及び（ＣＨ２）ｔＣＯ２Ｈ（式中、 ｔは０、１又は２である）から選択される１個以上の置換基により任意に置換さ れたフェニル基を表すか；又はＲ１２は基： ▲数式、化学式、表等があります▼ を表す｝を表し； ＮＲ４Ｒ５が基： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、各Ｒ１６は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキ シ、オキソ、ＳＲ１１、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲＯ９Ｃ１−４アルキルＲ１７、＝ＮＯ Ｒ９又は基： ▲数式、化学式、表等があります▼ を表し、ここでＲ１１、Ｒ６、Ｒ７及びＲ９は上記と同義であり、Ｒ１７はハロ 又はトリフルオロメチルであり、ｄは２又は３であり；ｖは１、２、３、４、５ 、６、７又は８であり；ｗは４、５、６、７、８、９、１０又は１１である）を 表す請求項１に記載の化合物。
  3. ３．Ｒ１２がＣ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、テト ラゾール環内をＣ１−４アルキルにより任意に置換された（ＣＨ２）ｑ−テトラ ゾリル、（ＣＨ２）ｑ−イミダゾリル、（ＣＨ２）ｑ−トリアゾリル、５−ヒド ロキシ−４−ピロン、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ９ＣＯＲ１１、ＮＲ９ＣＯＲ９′Ｒ１１ 、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯ（Ｃ１−６アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、 トリフルオロメチル、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＨＣＯＲ８、ＳＯ２ＮＨＲ １０、Ｂ（ＯＨ）２及び（ＣＨ２）１ＣＯ２Ｈから選択される１個以上の置換基 により任意に置換されたフェニル基を表すか；又はＲ１２が基： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＷはＣＨ２又はＮＲ９を表す）を表し；Ｒ１６がＣ１−６アルキル、Ｃ １−６アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ＳＲ１１、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ９Ｃ１− ４アルキルＲ１７、＝ＮＯＲ９又はＯＲ１８（式中、Ｒ１８及びＲ１９は各々独 立しＯＲ１９ てＣ１−４アルキルを表すか又はＲ１８及びＲ１９は一緒になってＣＨ２ＣＨ２ もしくはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２鎖を形成する）を表し； ｖが１である請求項２に記載の化合物。
  4. ４．Ｒ１がＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、シクロプロピルメ チル、（ＣＨ２）ｒイミダゾリル、（ＣＨ２）ｒトリアゾリル、（ＣＨ２）ｒテ トラゾリル、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１１又はＣＨ２ＣＯＮＲ６Ｒ７であり； Ｒ２がＮＨＲ１２｛式中、Ｒ１２はＣ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１ −４アルコキシ、テトラゾール環内をＣ１−４アルキルにより任意に置換された （ＣＨ２）ｑ−テトラゾリル、（ＣＨ２）ｑ−イミダゾリル、（ＣＨ２）ｑ−テ トラゾリル、５−ヒドロキシ−４−ピロン、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ９ＣＯＲ１１、Ｎ Ｒ９ＣＯＮＲ９′Ｒ１１、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯ（Ｃ１−６アルキル）、ＳＯ２ （Ｃ１−６アルキル）、トリフルオロメチル、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＨ ＣＯＲ８、ＳＯ２ＮＨＲ１０、Ｂ（ＯＨ）２及び（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈから選択 される１個以上の置換基により任意に置換されたフェニル基を表すか；又は、 Ｒ１２は基： ▲数式、化学式、表等があります▼ を表す｝であり； Ｒ４及びＲ５が一緒になって架橋アザビサイクリック環系の残基を形成する請求 項１に記載の化合物。
  5. ５．Ｒ１がＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、シクロプロピルメチル 、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１１又はＣＨ２ＣＯＮＲ６Ｒ７を表し： Ｒ１２がＣ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、テトラゾ ール環内をＣ１−４アルキルにより任意に置換された（ＣＨ２）ｑ−テトラゾリ ル、（ＣＨ２）ｑ−イミダゾリル、（ＣＨ２）ｑ−トリアゾリル、５−ヒドロキ シ−４−ピロン、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ９ＣＯＲ１１、ＮＲ９ＣＯＮＲ９′Ｒ１１、 ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯ（Ｃ１−６アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、ト リフルオロメチル、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＨＣＯＲ８、ＳＯ２ＮＨＲ１ ０、Ｂ（ＯＨ）２及び（ＣＨ２）ｔＣＯ２Ｈ（式中、ｔは０、１又は２である） から選択される１個以上の置換基により任意に置換されたフェニル基を表すか； 又は Ｒ１２が基： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＷはＣＨ２又はＮＲ８を表す）を表す請求項４に記載の化合物。
  6. ６．Ｒ１がＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、シクロプロピルメ チル、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１１又はＣＨ２ＣＯＮＲ６Ｒ７を表し； Ｒ１２がＣ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、テトラゾ ール環内をＣ１−４アルキルにより任意に置換された（ＣＨ２）ｑ−テトラゾリ ル、（ＣＨ２）ｑ−イミダゾリル、（ＣＨ２）ｑ−トリアゾリル、５−ヒドロキ シ−４−ピロン、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ９ＣＯＲ１１、ＮＲ９ＣＯＮＲ９′Ｒ１１、 ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯ（Ｃ１−６アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、ト リフルオロメチル、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＨＣＯＲ８、ＳＯ２ＮＨＲ１ ０、Ｂ（ＯＨ）２及び（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈから選択される１個以上の置換基に より任意に置換されたフェニル基を表すか；又はＲ１２が基： ▲数式、化学式、表等があります▼ を表し； Ｒ４及びＲ５がＨ、Ｃ１−１２アルキル、１個以上のＣ１−４アルキル基により 任意に置換されたＣ４−９シクロアルキル（ＣＨ２）ｋ、架橋Ｃ６−１０ビシク ロアルキル、（ＣＨ２）ｋＲ２０（式中、Ｒ２０は上記ＮＲ６Ｒ７であるか又は アザサイクリックもしくはアザビサイクリック基であり、ｋは０、１、２、３又 は４である）、任意に置換されたアリール及び任意に置換されたアリールＣ１− ６アルキルから独立して選択される請求項１に記載の化合物。
  7. ７．Ｒ１がＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、シクロプロピルメチル 、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１１又はＣＨ２ＣＯＮＲ６Ｒ７を表し； Ｒ１２がＣ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、テトラゾ ール環内をＣ１−４アルキルにより任意に置換された（ＣＨ２）ｑ−テトラゾリ ル、（ＣＨ２）ｑ−イミダゾリル、（ＣＨ２）ｑ−トリアゾリル、５−ヒドロキ シ−４−ピロン、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ９ＣＯＲ１１、ＮＲ９ＣＯＲ９′Ｒ１１、Ｃ ＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯ（Ｃ１−６アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、トリ フルオロメチル、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＨＣＯＲ８、ＳＯ２ＮＨＲ１０ 、Ｂ（ＯＨ）２及び（ＣＨ２）ｔＣＯ２Ｈ（式中、ｔは０、１又は２である）か ら選択される１個以上の置換基により任意に置換されたフェニル基を表すか；又 は Ｒ１２が基： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＷはＣＨ２又はＮＲ９を表す）を表し；Ｒ４及びＲ５がＨ、Ｃ１−１２ アルキル、Ｃ４−９シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換さ れたアリールＣ１−６アルキル、アザサイクリック基及びアザビサイクリック基 から独立して選択される請求項６に記載の化合物。
  8. ８．Ｒ１がＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、シクロプロピルメチル 、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１１又はＣＨ２ＣＯＮＲ６Ｒ７を表し； Ｒ２がＮＨＲ１２（式中、Ｒ１２は基：▲数式、化学式、表等があります▼ により置換されたフェニル基を表す）を表し；Ｒ４及びＲ５がＨ、Ｃ１−１２ア ルキル、Ｃ４−８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換され たアリールＣ１−６アルキル、アザサイクリック基もしくはアザビサイクリック 基から独立して選択されるか、又はＲ４及びＲ５が一緒になってアザサイクリッ クもしくは架橋アザビサイクリック環系の残基を形成する請求項１に記載の化合 物。
  9. ９．Ｒ１がＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、シクロプロピルメ チル、（ＣＨ２）ｒイミダゾリル、（ＣＨ２）ｒトリアゾリル、（ＣＨ２）ｒテ トラゾリル、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１１又はＣＨ２ＣＯＮＲ６Ｒ７を表し； Ｒ２がＮＨＲ１２｛式中、Ｒ１２はＣ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１ −４アルコキシ、テトラゾール環内をＣ１−４アルキルにより任意に置換された （ＣＨ２）ｑ−テトラゾリル、（ＣＨ２）ｑ−イミダゾリル、（ＣＨ２）ｑ−ト リアゾリル、５−ヒドロキシ−４−ピロン、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ９ＣＯＲ１１、Ｎ Ｒ９ＣＯＮＲ９′Ｒ１１、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯ（Ｃ１−６アルキル）、ＳＯ２ （Ｃ１−６アルキル）、トリフルオロメチル、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＨ ＣＯＲ８、ＳＯ２ＮＨＲ１０、Ｂ（ＯＨ）２及び（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈから選択 される１個以上の置換基により任意に置換されたピリジル基を表すか；又は、 Ｒ１２は基： ▲数式、化学式、表等があります▼ を表す｝を表し； Ｒ４及びＲ５がＨ、Ｃ１−１２アルキル、１個以上のＣ１−４アルキル基により 任意に置換されたＣ４−９シクロアルキル、Ｃ４−９シクロアルキルＣ１−４ア ルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールＣ１−６アルキ ル、アザサイクリックもしくはアザビサイクリック基を各々独立して表すか、又 はＲ４及びＲ５が一緒になって任意に置換されたアザサイクリックもしくは架橋 アザビサイクリック環系の残基を形成する請求項１に記載の化合物。
  10. １０．Ｒ１がＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、シクロプロピル メチル、（ＣＨ２）ｒイミダゾリル、（ＣＨ２）ｒトリアゾリル、（ＣＨ２）ｒ テトラゾリル、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１１又はＣＨ２ＣＯＮＲ６Ｒ７を表し；Ｒ２が（ ＣＨ２）■Ｒ１３を表し； Ｒ４及びＲ５が一緒になってアザサイクリック又はアザビサイクリック環系の残 基を形成する請求項１に記載の化合物。
  11. １１．Ｒ１がＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、シクロプロピル メチル、（ＣＨ２）ｒイミダゾリル、（ＣＨ２）ｒトリアゾリル、（ＣＨ２）ｒ テトラゾリル、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１１又はＣＨ２ＣＯＮＲ６Ｒ７を表し；Ｒ２がＮ ＨＲ１２｛式中、Ｒ１２はＣ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アル コキシ、テトラゾール環内をＣ１−４アルキルにより任意に置換された（ＣＨ２ ）ｑ−テトラゾリル、（ＣＨ２）ｑ−イミダゾリル、（ＣＨ２）ｑ−トリアゾリ ル、５−ヒドロキシ−４−ピロン、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ９ＣＯＲ１１、ＮＲ９ＣＯ ＮＲ９′Ｒ１１、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯ（Ｃ１−６アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１− ６アルキル）、トリフルオロメチル、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＨＣＯＲ８ 、ＳＯ２ＮＨＲ１０、Ｂ（ＯＨ）２及び（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈから選択される１ 個以上の置換基により任意に置換されたフェニル基を表すか；又は Ｒ１２は基： ▲数式、化学式、表等があります▼ を表す｝を表し； Ｒ４及びＲ５が一緒になって融合又はスピロアザピサイクリック環系の残基を形 成する請求項１に記載の化合物。
  12. １２．Ｒ１がＣ１−６アルキルである請求項１から１１のいずれか一項に記載の 化合物。
  13. １３．Ｒ１が１個以上のハロにより置換されたＣ１−６アルキルである請求項１ に記載の化合物。
  14. １４．Ｒ２がＮＨＲ１２を表し； Ｒ１２がＣ１−６アルキル、ハロ及びトリフルオロメチルから選択される１又は ２個の置換基により置換されたフェニルを表すか；又は Ｒ１２が基： ▲数式、化学式、表等があります▼ を表す請求項１、１２及び１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. １５．Ｒ４及びＲ５が一緒になって１個以上のメチル基により置換されたアザサ イクリック環系の残基を形成するか、又はＲ４及びＲ５が一緒になって架橋アザ ビサイクリック環系の残基を形成する請求項１、１２及び１３のいずれか一項に 記載の化合物。
  16. １６．Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−５−（１，４−ジオキサ−８− アザスピロ［４，５］デカン−８−イル）−２−オキソ−１−プロピル−１Ｈ− １，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−メチルフェニル］ウレア ； Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−（４−オキソピペリ ジン−１−イル）−２−オキソ−１−プロピル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ ン−３−イル］−Ｎ′−［３−メチルフェニル］ウレア；Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）− ２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１−プロピル−５−（４−［１，１，１−トリ フルオロエチルアミン］ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ ピン−３−イル］−Ｎ′−［３−メチルフェニル］ウレア； Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−５−（４，４−ジメチルピペリジン− １−イル）−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３− イル］−Ｎ′−［インダン−５−イル］ウレア； （−）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イ ル）−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ −Ｎ′−［インダン−５−イル］ウレア； （＋）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イ ル）−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ −Ｎ′−［インダン−５−イル］ウレア； Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−５−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペ リジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ ン−３−イル］−Ｎ′−［３−メチルフェニル］ウレア；Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）− ２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２ −オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−メチル フェニル］ウレア； （＋）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−（４−メチルピペリジン− １−イル）−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′ −［３−メチルフェニル］ウレア； （−）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−（４−メチルピペリジン− １−イル）−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼビン−３−イル］−Ｎ′ −［３−メチルフェニル］ウレア； Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−５−（４，４−ジメチルピペリジン− １−イル）−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３− イル］−Ｎ′−〔３−メチルフェニル］ウレア； （＋）−Ｎ−〔２，３−ジヒドロ−５−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イ ル）−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ −Ｎ′−［３−メチルフェニル］ウレア； （−）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イ ル）−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ −Ｎ′−［３−メチルフェニル］ウレア； Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−５−（４−メトキシピペリジン−１− イル）−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル ］−Ｎ′−［３−メチルフェニル］ウレア； （−）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−（４−メチルピペリジン− １−イル）−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′ −［インダン−５−イル］ウレア； Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−５−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペ リジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ ン−３−イル］−Ｎ′−［インダン−５−イル］ウレア；（＋）−Ｎ−［２，３ −ジヒドロ−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１−メチル−２−オ キソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−メチルフェ ニル］ウレア； （−）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル） −１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ ′−［３−メチルフェニル］ウレア； （＋）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペリジン −１−イル）−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３ −イル］−Ｎ′−［インダン−５−イル］ウレア； （−）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペリジン −１−イル）−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３ −イル］−Ｎ′−［インダン−５−イル］ウレア： Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−５−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモル ホリン−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ ン−３−イル］−Ｎ′−［３−メチルフェニル］ウレア；Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）− ２，３−ジヒドロ−５−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソ−１ −プロピル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−メチ ルフェニル〕ウレア； （＋）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−（４−メチルピペリジン−１−イル）− ２−オキソ−１−プロピル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ ′−［３−メチルフェニル］ウレア； （−）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−（４−メチルピペリジン−１−イル）− ２−オキソ−１−プロピル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ ′−［３−メチルフェニル］ウレア； Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−（４− トリフルオロメチルピペリジン−１−イル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン −３−イル］−Ｎ′−［３−メチルフェニル］ウレア；（＋）−Ｎ−［２，３− ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−（４−トリフルオロメチルピペリジン −１−イル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−メ チルフェニル］ウレア： （−）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−（４−トリフ ルオロメチルピペリジン−１−イル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３− イル］−Ｎ′−［３−メチルフェニル］ウレア： Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−５−（２，２−ジメチルピペリジン− １−イル）−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３− イル］−Ｎ′−［３−メチルフェニル］ウレア； （＋）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−（２，２−ジメチルピペリジン−１−イ ル）−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ −Ｎ′−［３−メチルフェニル］ウレア； （−）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−（２，２−ジメチルピペリジン−１−イ ル）−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ −Ｎ′−［３−メチルフェニル］ウレア： Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−（ｃｉ ｓ−２，４，６−トリメチルピペリジン−１−イル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジ アゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−メチルフェニル］ウレア；（＋）−Ｎ−［ ２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−（ｃｉｓ−２，４，６−トリ メチルピベリジン−１−イル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ −Ｎ′−［３−メチルフェニル］ウレア；（−）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１ −メチル−２−オキソ−５−（ｃｉｓ−２，４，６−トリメチルピペリジン−１ −イル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−メチル フェニル］ウレア；Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−５−（３，３−ジ メチルピペリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベン ゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−メチルフェニル］ウレア； （＋）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イ ル）−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ −Ｎ′−［３−メチルフェニル］ウレア； （−）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イ ル）−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ −Ｎ′−［３−メチルフェニル］ウレア； Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−５−（４，４−ジメチルピペリジン− １−イル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１ ，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−メチルフェニル］ウレア； （＋）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イ ル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，４− ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−メチルフェニル］ウレア； （−）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イ ル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，４− ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−メチルフェニル］ウレア； Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−５−（４，４−ジメチルピペリジン− １−イル）−１−エチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３− イル］−Ｎ′−［３−メチルフェニル］ウレア； （−）−Ｎ−〔２，３−ジヒドロ−５−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イ ル）−１−エチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ −Ｎ′−［３−メチルフェニル］ウレア； Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−５−（３−アザビシクロ［３，２，２］ノナン−３−イル ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ ピン−３−イル］−Ｎ′−［３−メチルフェニル］ウレア；Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ） −２，３−ジヒドロ−５−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシ クロ［２，２，１］ヘプタン−２−イル）−２−オキソ−１−プロピル−１Ｈ− １，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−メチルフェニル］ウレア ； （−）−Ｎ−［５−（３−アザビシクロ［３，２，２］ノナン−３−イル）−２ ，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン− ３−イル］−Ｎ′−［３−メチルフェニル〕ウレア；（＋）−Ｎ−［５−（３− アザビシクロ［３，２，２］ノナン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１−メチ ル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３− メチルフェニル］ウレア；Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−５−（３−アザビシクロ［３， ２，２］ノナン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１ Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−フルオロフェニル］ ウレア；（−）−Ｎ−［５−（３−アザビシクロ［３，２，２］ノナン−３−イ ル）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジア ゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−フルオロフェニル］ウレア；（＋）−Ｎ−［ ５−（３−アザビシクロ［３，２，２］ノナン−３−イル）−２，３−ジヒドロ −１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ ′−［３−フルオロフェニル］ウレア；Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−５−（３−アザビ シクロ［３，２，１］オクタン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１−メチル− ２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−メチ ルフェニル］ウレア；（−）−Ｎ−［５−（３−アザビシクロ［３，２，１］オ クタン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１， ４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−メチルフェニル］ウレア；（ ＋）−Ｎ−［５−（３−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−３−イル）−２ ，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン− ３−イル］−Ｎ′−［３−メチルフェニル］ウレア；（−）−Ｎ−［５−（３− アザビシクロ［３，２，２］ノナン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１−メチ ル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［５− インダニル］ウレア； Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−５−（３−アザビシクロ［３，２，２］ノナン−３−イル ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ ピン−３−イル］−Ｎ′−［３−トリフルオロメチルフェニル］ウレア； Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−５−（８−メチル−３，８−ジアザビ シクロ［３，２，１］オクタン−３−イル）−２−オキソ−１−プロピル−１Ｈ −１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−メチルフェニル］ウレ ア； Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−５−（３−アザビシクロ［３，２，２］ノナン−３−イル ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ ピン−３−イル］−Ｎ′−［３−フルオロ−４−メチルフェニル］ウレア； （−）−Ｎ−［５−（３−アザビシクロ［３，２，２］ノナン−３−イル）−２ ，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン− ３−イル］−Ｎ′−［３−フルオロ−４−メチルフェニル］ウレア；（＋）−Ｎ −［５−（３−アザビシクロ［３，２，２］ノナン−３−イル）−２，３−ジヒ ドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ −Ｎ′−［３−フルオロ−４−メチルフェニル］ウレア；Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）− ５−（３−アザビシクロ［３，２，２］ノナン−３−イル）−２，３−ジヒドロ −１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ ′−［３−ヨ−ドフェニル］ウレア；（−）−Ｎ−［５−（３−アザビシクロ［ ３，２，２］ノナン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ −１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−ヨ−ドフェニル ］ウレア：（＋）−Ｎ−［５−（３−アザビシクロ［３，２，２］ノナン−３− イル）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジ アゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−ヨ−ドフェニル］ウレア；Ｎ−（３（Ｒ， Ｓ）−５−（３−アザビシクロ［３，２，２］ノナン−３−イル）−２，３−ジ ヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル ］−Ｎ′−［フェニル］ウレア； Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−５−（２−アザビシクロ［２，２，２］オクタン−２−イ ル）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジア ゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−メチルフェニル］ウレア；Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ ）−５−（３−アザビシクロ［３，２，２］ノナン−３−イル）−２，３−ジヒ ドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ −Ｎ′−［４−フルオロ−３−メチルフェニル］ウレア； （−）−Ｎ−［５−（３−アザビシクロ［３，２，２］ノナン−３−イル）−２ ，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン− ３−イル］−Ｎ′−［４−フルオロ−３−メチルフェニル］ウレア；（＋）−Ｎ −［５−（３−アザビシクロ［３，２，２］ノナン−３−イル）−２，３−ジヒ ドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ −Ｎ′−［４−フルオロ−３−メチルフェニル］ウレア；（−）−Ｎ−［５−（ ３−アザビシクロ［３，２，２］ノナン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１− メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［ ３−トリフルオロメチルフェニル］ウレア；（＋）−Ｎ−［５−（３−アザビシ クロ［３，２，２］ノナン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２− オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−トリフル オロメチルフェニル］ウレア；Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１−メ チル−５−（ｃｉｓ−オクタヒドロイソインド−ル−２−イル）−２−オキソ− １Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−メチルフェニル］ ウレア；（−）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−（ｃｉｓ−オクタ ヒドロイソインド−ル−２−イル）−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ ピン−３−イル］−Ｎ′−［３−メチルフェニル］ウレア； （＋）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−（ｃｉｓ−オクタヒドロイ ソインド−ル−２−イル）−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３ −イル］−Ｎ′−［３−メチルフェニル］ウレア； Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−５−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）−２，３ −ジヒドロ−２−オキソ−１−プロピル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３ −イル］−Ｎ′−［３−メチルフェニル］ウレア； （−）−５−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ− ２−オキソ−１−プロピル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル−Ｎ′ −［３−メチルフェニル］ウレァ； （＋）−５−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ− ２−オキソ−１−プロピル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル−Ｎ′ −［３−メチルフェニル］ウレア； Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−５−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）−２，３ −ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３− イル］−Ｎ′−［３−メチルフェニル］ウレア； （−）−５−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ− ２−オキソ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル−Ｎ′− ［３−メチルフェニル］ウレア； （＋）−５−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ− ２−オキソ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル−Ｎ′− ［３−メチルフェニル］ウレァ； Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−５−（Ｎ−シクロヘブチル−Ｎ−メチルアミノ）−２，３ −ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３− イル］−Ｎ′−［３−メチルフェニル］ウレア； （−）−５−（Ｎ−シクロヘブチル−Ｎ−メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ− １−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル−Ｎ′− ［３−メチルフェニル］ウレア； （＋）−５−（Ｎ−シクロヘブチル−Ｎ−メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ− １−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル−Ｎ′− ［３−メチルフェニル］ウレア； Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−５−（Ｎ−シクロヘブチル−Ｎ−メチルアミノ）−２，３ −ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３− イル］−Ｎ′−［５−インダニル］ウレア； （−）−５−（Ｎ−シクロヘブチル−Ｎ−メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ− １−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル−Ｎ′− ［５−インダニル］ウレア； （＋）−５−（Ｎ−シクロヘブチル−Ｎ−メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ− １−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル−Ｎ′− ［５−インダニル］ウレア； Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２，３−ジヒ ドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジァゼピン−３−イル］ −Ｎ′−［３−メチルフェニル］ウレア； Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−５−（Ｎ−（４−Ｎ−メチルピペリジニル）−Ｎ−メチル アミノ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾ ジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−メチルフェニル］ウレア；Ｎ−［３（Ｒ ，Ｓ）−５−（Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−メチルアミノ）−２，３−ジヒ ドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ −Ｎ′−［３−メチルフェニル］ウレア；Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−５−（Ｎ，Ｎ− ジ−ｎ−プロピルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ −１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−メチルフェニル］ウレ ア； Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−５−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−エチルアミノ）−２，３ −ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３− イル］−Ｎ′−［３−メチルフェニル］ウレア； Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−５−（Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−Ｎ−メ チルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベ ンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−メチルフェニル］ウレア；Ｎ−［３ （Ｒ，Ｓ）−５−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルアミノ）−２，３−ジヒド ロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］− Ｎ′−［３−メチルフェニル］ウレア； Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−５−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−プロピルアミノ）−２， ３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３ −イル］−Ｎ′−［３−メチルフェニル］ウレア： Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−２， ３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３ −イル］−Ｎ′−［３−メチルフェニル］ウレア； Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−５−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−２，３−ジヒドロ− １−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′ −［３−メチルフェニル］ウレア； Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−５−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）−２，３ −ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３− イル］−Ｎ′−［５−インダニル］ウレア； Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−５−（Ｎ−シクロオクチル−Ｎ−メチルアミノ）−２，３ −ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３− イル］−Ｎ′−［３−メチルフェニル］ウレア； Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−５−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ ）エチルアミノ）−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン −３−イル］−Ｎ′−［３−メチルフェニル］ウレア；Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−２ ，３−ジヒドロ−５−（Ｎ−（２Ｎ−モルホリノエチル）−Ｎ−メチルアミノ） −１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ ′−［３−メチルフェニル］ウレア；Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ）−５−（（Ｎ−シクロ ヘブチル）−Ｎ−メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ −１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−（５−メチルピ リジン）］ウレア；３（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（５−（３−アザビシクロ［３，２，２ ］ノナン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１ ，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−１Ｈ−インド−ル−２−カルボキサミド ；（−）−Ｎ−（５−（３−アザビシクロ［３，２，２］ノナン−３−イル）− ２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン −３−イル）−１Ｈ−インド−ル−２−カルボキサミド；（＋）−Ｎ−（５−（ ３−アザビシクロ［３，２，２］ノナン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１− メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−１Ｈ−イ ンド−ル−２−カルボキサミド；３（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−５− （ホモピペリジン−１−イル）−１−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−１ Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−１Ｈ−インド−ル−２−カルボキ サミド；（−）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−５−（ホモピペリジン−１−イル） −１−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン −３−イル）−１Ｈ−インド−ル−２−カルボキサミド； （＋）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−５−（ホモピペリジン−１−イル）−１−（ ２−メチルプロピル）−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ ル）−１Ｈ−インド−ル−２−カルボキサミド； ３（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−５−（ホモピペリジン−１−イル）− １−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン− ３−イル）−（２Ｓ）−インドリン−２−カルボキサミド；３（Ｒ，Ｓ）−Ｎ− （２，３−ジヒドロ−５−（ホモピペリジン−１−イル）−１−（２−メチルプ ロピル）−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−１Ｈ− インド−ル−３−アセタミド； ３（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−５−（４−メチルピペリジン−１−イ ル）−１−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ ピン−３−イル）−１Ｈ−インド−ル−２−カルボキサミド；Ｎ−［３（Ｒ，Ｓ ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−（４−メチルピペリジン−１−イル） −２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−［３−（ Ｎ−メチル−Ｎ′−ピペラジニル）フェニル］ウレア；並びにその塩及びプロド ラッグから選択される請求項１に記載の化合物。
  17. １７．（Ａ）式（ＩＩ）の中間体を式（ＩＩＩ）：▲数式、化学式、表等があり ます▼（ＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）｛式中、Ｒ１、Ｒ ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１２及びｘは式（Ｉ）と同義であり、Ｒ３０及びＲ３１の− 方はＮＨ２を表し、Ｒ３０及びＲ３１の他方はＮ＝Ｃ＝Ｏを表す｝の化合物と反 応させるか又は、 （Ｂ）塩基及びカップリング剤の存在下でＲ３０がＮＨ２である式（ＩＩ）の中 間体を式ＨＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｓＲ１３｛式中、Ｒ１３及びｓは式（Ｉ）と 同義である｝の化合物と反応させ、 得られた式（Ｉ）の化合物を任意にその塩又はプロドラッグに変換することから なる請求項１に記載の化合物の製造方法。
  18. １８．医薬的に許容可能なキャリヤ−と共に請求項１から１６のいずれか一項に 記載の化合物を含有する医薬組成物。
  19. １９．請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物を医薬的に許容可能なキ ャリヤ−又は賦形剤と組み合わせることからなる請求項１８に記載の組成物の製 造方法。
  20. ２０．ＣＣＫ及び／又はガストリンに関連する生理的疾患の治療又は予防方法で あって、このような治療を要する患者にＣＣＫ及び／又はガストリン還元量の請 求項１に記載の化合物を投与することからなる方法。
  21. ２１．不安の治療又は予防に使用する請求項２０に記載の方法。
  22. ２２．パニックの治療又は予防に使用する請求項２０に記載の方法。
  23. ２３．疼痛の治療又は予防に使用する請求項２０に記載の方法。
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