JPH06287193A - 縮合モルホリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】生理活性作用を有する新規縮合モルホリン誘導
体を提供する。 【構成】一般式 【化１】 で表される化合物またはその薬理学的に許容される酸付
加塩。 【効果】鎮痛作用を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規な縮合モルホリン誘
導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】インドロベンゾオキサジン骨格を有する
化合物はリュシアン・ネドレック(Lucien Nedelec) らに
より特開昭59-25395、特開昭56-154486に、またジョンズ・
ジェ-ムス(Jones James)らによりUSP-4238486に開示さ
れており、抗パ-キンソン病および抗高血圧活性を有する
ことが記載されている。これら公知の化合物はインドロ
ベンゾオキサジン骨格の1aの炭素原子は無置換である。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】痛みは肉体的あるいは
精神的な要因により発生する愁訴であり、人類は古来よ
りこれを消去するか緩解する薬物の合成に努めている。 痛みを起こす刺激には化学的刺激、電気的刺激、熱刺激、
機械的刺激などが挙げられる。これらの刺激により一次
知覚神経に生じた痛覚信号は脊髄を経て大脳皮質に伝え
られて痛みとして認識される。痛みの伝達には種々の神
経ペプチドやモノアミン類が関与している。 中でもサブスタンス-P(SP)はタキキニン類に属する11個
のアミノ酸からなるペプチドであり、一次感覚神経から
脊髄後角への情報伝達物質のひとつに挙げられており、
疼痛以外にも中枢性疾患、炎症性疾患等への関与がある。
従ってSPの刺激伝達を抑制する薬物は優れた鎮痛薬にな
りうる。 現在最も良く知られている強力な鎮痛薬としてはモルヒ
ネなどの麻薬性鎮痛薬が有名であり、周辺化合物も数多
く合成されている。しかしながらこれらの薬物の大部分
は耐性、身体的・精神的依存性を惹起し、耐性や依存性の
強さは鎮痛活性と正の相関にあるとされている。そのた
め、非麻薬性でモルヒネ受容体に作用しない鎮痛薬の開
発が強く望まれている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、1a位に低
級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリ−ル
などの炭化水素基を導入した新規インドロベンゾオキサ
ジン誘導体が種々の動物モデルにおける鎮痛作用を示す
ことを見いだし、更に検討を加えて本発明を完成した。 すなわち、本発明は（１）一般式

【化３】 で表される化合物またはその薬理学的に許容される酸付
加塩および該化合物を含有する鎮痛剤に関する。（式
１）で表される化合物に関し、例えばＸが水素，低級ア
ルキル，低級アルコキシまたはハロゲンである化合物、
Ｒ¹が低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル
またはアリールである化合物、Ｒ²が水素または置換基
を有していてもよい低級アルキルである化合物、Ｒ³が
水素または置換基を有していてもよい低級アルキルもし
くは置換スルホニル基である化合物などが挙げられる。

【０００５】上記Ｘ，Ｒ¹，Ｒ²およびＲ³に関して、ハ
ロゲンとしてフッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子が挙げられ
る。低級アルキルは炭素数1-6の直鎖あるいは分枝状の
飽和炭化水素を表し、更に1個あるいは複数個の水素原子
がハロゲンで置換されていてもよい。例えば、メチル、エ
チル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル、n
-ペンチル、n-ヘキシル、トリフルオロメチル、ジフルオ
ロメチル、モノフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、2
-トリフルオロエチルなどが挙げられ、とりわけ炭素数
１−３のものが好ましい。 低級アルケニルは分子内に2重結合を有する炭素数2-6の
直鎖あるいは分枝状不飽和炭化水素を表し、更に1個ある
いは複数個の水素原子がハロゲンで置換されていてもよ
い。例えばビニル、アリル、2-プロペニル、2-ブテニル、イ
ソプレニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、
2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニ
ルなどが挙げられる。 低級アルキニルは分子内に3重結合を有する炭素数2-6の
直鎖あるいは分枝状の不飽和炭化水素を表し、例えばプ
ロパギル、エチニル、2-プロピニル、3-プロピニル、1-ヘキ
シニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキセニルなと
が挙げられる。 低級アルコキシは、上記低級アルキルが酸素原子を介し
て結合する官能基を表し、例えば炭素数１−６のメトキ
シ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシ、イ
ソプロポキシ、トリフルオロメトキシなどが挙げられ、
とりわけ炭素数１−３のものが好ましい。 アリ-ルは単環式あるいは縮合多環式芳香族炭化水素を
表し、例えばフェニル、ナフチル、インデニル、アンスリル
などが挙げられる。

【０００６】上記Ｒ²で示される置換基を有していても
よい低級アルキルの置換基として、例えば前記したハロ
ゲン，アリールやシクロアルキル，異項環，アラルキ
ル，アシルなどが挙げられ、アリール，異項環は酸素，
硫黄もしくは窒素原子を介して低級アルキルに置換して
もよい。シクロアルキルは分子内に２重結合を有してい
てもよい炭素原子のみで環を形成した３−７員環を表
し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、２−シクロヘキセン−１−イ
ル、２−シクロペンテン−１−イルなとが挙げられる。
異項環は酸素原子、窒素原子、硫黄原子の少なくとも１
個を環構成原子として含有する４−７員環の単環性ある
いは縮環性の複数の不飽和結合を有していてもよい環を
表し、例えば２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジ
ル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フリル、３−フ
リル、４−キノリル、８−キノリル、４−イソキノリ
ル、ピラジニル、２−ピリミジニル、１−ピロリジニ
ル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、２−イミダ
ゾリニル、３−イミダゾリニル、１−ピペリジル、２−
ピペリジル、３−ピペリジル、１−モルホリニル、２−
モルホリニル、３−モルホリニル、４−モルホリニル、
１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、３−ピペラジニ
ル、２−イソインドリニル、１−インドリニル、１−フ
タ−ルイミドなどが挙げられる。アラルキルは１個ない
し複数個のアリ−ルが低級アルキルを介して結合する官
能基を表し、例えばベンジル、フェネチル、ジフェニル
メチル、トリフェニルメチル、１−ナフチルメチル、２
−ナフチルメチル、２−ジフェニルエチル、３−フェニ
ルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチ
ルなどが挙げられる。アシルは水素原子、上記した低級
アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリ−
ル、シクロアルキル、アラルキル、異項環がカルボニ
ル、ホスホリル、スルホニルを介して結合する官能基を
表し、具体的にはホルミル、アセチル、プロピオニル、
ブチリル、バレリル、アクリロイル、プロピオリル、ベ
ンゾイル、ニコチノイル、メタンスルホニル、エタンス
ルホニル、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、
２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルなど
が挙げられる。

【０００７】上記アリ−ル、アラルキル、異項環は一個
あるいは、同一あるいは相異なる複数個の任意の置換基
を任意の位置に持っていてもよい。任意の置換基は上記
した低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
シクロアルキルやシアノ、ニトロ、スルホニル、アミ
ノ、低級モノアルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、
アリ−ルアミノ、水酸基、低級アルコキシ、ハロゲン、
カルバモイル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニ
ル、低級アルカノイル、メルカプト、低級アルキルメル
カプト、アラルキル、アリ−ル、低級アルキルカルバモ
イル、アリ−ルカルバモイル、アシル（例えばベンゾイ
ル、ニコチノイル）、メチレンジオキシ、異項環（好ま
しくは４−ピリジル、２−ピリジル，３−ピリジル、２
−ピリミジニル）などを表す。（式１）で表される化合
物中、Ｘが水素、Ｒ¹ が低級アルキル，低級アルケニル
またはフェニル、Ｒ² が水素、低級アルキルまたは式 −（ＣＨ₂）_nＡＲ⁴ （式２） 〔式中、ｎは１〜６の整数を、Ａは結合手または酸素，
硫黄もしくは窒素原子を、Ｒ⁴は水素，フェニル，１−
フタルイミジル，４−ベンジルピペラジルを示す〕で表
される基、Ｒ³が水素，２,４,６−トリイソプロピルベ
ンゼンスルホニル

【化４】

【０００８】薬理学的に許容される酸付加塩としては、
塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン
酸塩、などの無機塩、酢酸塩、シュウ酸塩、コハク酸
塩、アスコルビン酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン
酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、安
息香酸塩などの有機酸塩が挙げられる。本発明の化合物
（式１）は、

【化５】 〔式中、Ｘ，Ｒ¹ ，Ｒ² およびＲ³ は前記と同意義を示
す〕である立体配置を持つことが好ましい。さらに、本
発明に含まれる化合物は光学異性体が存在し、それらの
光学分割体である光学活性体も本発明に含まれる。

【０００９】本発明の化合物（式１）は、例えば

【化６】 〔式中、Ｘ，Ｒ¹ ，Ｒ² およびＲ³ は前記と同意義を示
す〕で表される化合物を還元反応に付し、所望により、
さらに還元，酸化または／および置換反応に付すことに
より製造することができる。上記還元反応は金属水素化
物（例えば、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ
素リチウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ジボラン
など）と不活性溶媒中で反応させることにより行う。不
活性溶媒としては、エ−テル系溶媒（例えば、エチルエ
−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、ハロ
ゲン系炭化水素（クロロホルム、ジクロロメタン）、ヘ
キサン、ベンゼン、トルエンなどが挙げられる。金属水
素化物は１から２０当量を使い、より好ましくは３から
１２当量であり、反応温度は−７０℃から５０℃であ
る。好ましくは水素化リチウムアルミニウムとエ−テル
系溶媒中で０℃から３０℃で反応させることにより行
う。

【００１０】さらに置換基の導入，変換等の反応は、例
えば次のように行うことができる。２級窒素原子へのア
ルキル化反応は、塩基（１から５当量好ましくは２から
３当量）と不活性溶媒例えば水、エ−テル系溶媒（例え
ばテトラヒドロフラン、エチルエ−テル、ジオキサンな
ど）、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ハロゲン化炭化水素系溶媒の単独あるいは混合系で
処理することにより行う。塩基としては、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウ
ム、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド
などが挙げられ、反応温度は−５０℃から８０℃、好ま
しくは０℃から３０℃である。２級窒素原子へのアシル
化反応は、クロル、酢酸あるいはブロム酢酸の反応性誘
導体（例えば、クロルアセチルクロリド、ブロムアセチ
ルブロミド、ブロムアセチルクロリドなど）を不活性溶
媒中で反応させる。不活性溶媒としては水、エ−テル系
溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトニトリル、
Ｎ，Ｎ−ジメチメルホルムアミドが好ましく単独あるい
は混合して使用する。反応には塩基を添加する場合もあ
り、塩基としては無機塩基（炭酸ナトリウム、炭酸水素
ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウムなど）や
有機塩基（トリエチルアミン、ピリジン、４，４−ジメ
チルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン）な
どが挙げられる。また用いる塩基の量としては１−１０
当量好ましくは１−３当量である。反応温度は０℃−５
０℃、好ましくは１０−３０℃である。

【００１１】Ｒ³で表される基（スルホニル誘導体な
ど）を脱離させるには、塩基性加水分解、酸加水分解、還
元的除去が可能であるが、還元的除去が好ましい。反応は
金属ナトリウムとナフタレンから調製したナトリウムナ
フタレンか金属水素化物(例えば、水素化リチウムアルミ
ニウムなど)と不活性溶媒中(例えば、エ-テル系溶媒、ト
ルエン、ヘキサンなどを単独あるいは混合して用いる)で
処理することにより行う。還元剤は5から20当量を使うの
が望ましい。 不活性溶媒としてはテトラヒドロフランが、反応温度は0
℃から40℃、より好ましくは室温付近が好ましい。

【００１２】原料化合物（式４）は３,４−ジヒドロベ
ンゾ〔ｃｄ〕インドール５（１Ｈ）−オン（J. Chem. S
oc., １４３８頁，１９７３年）またはその誘導体を出
発原料としてボウマン（J. Chem. Soc., １１２１頁，
１９７２年）に記載の方法に準じて、以下に記載の工程
により製造することができる。

【化７】 〔式中、Ｘ，Ｒ¹，Ｒ²およびＲ³は前記と同意義を示
す〕 工程１ ケトン基に対して求核付加反応を行う工程である。反応
は不活性溶媒中でR¹-M(MはLi、Na、MgBr、MgCl、CeCl₂など)
で示される有機金属試薬と反応させることにより行う。
不活性溶媒としてはテトラヒドロフラン、エチルエ-テ
ル、ジメトキシエタン、ジオキサンなどを単独あるいは混
合して用いる。ここで用いる有機金属は１から20当量で
あり、4から10当量がより好ましく、反応温度は-100℃か
ら70℃好ましくは-20℃から25℃である。

【００１３】工程２ クロルアセチル化反応であり、リュシアン・ネドレックら
の方法(特開昭56-133292)に準じて行う。即ち過剰の塩基
存在下、不活性溶媒中で塩化クロルアセチル(1から2当量
が好ましい)と反応させる。不活性溶媒としては水、エ-テ
ル系溶媒(エチルエ-テル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンなど)、ハロゲン化炭化水素系溶媒(クロロホルム、ジク
ロロメタン、ジクロロエタンなど)、酢酸エチル、アセトニ
トリル、N,N-ジメチルホルムアミドなどを単独あるいは
混合して用い、0℃から50℃の反応温度で行う。塩基とし
ては炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウムなどが好ましく、不活性溶媒としては、テ
トラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロロメタンなど
が、反応温度は0℃から30℃が好ましい。

【００１４】工程３ 分子内環化反応である。反応は塩基(1から5当量好ましく
は2から3当量)と不活性溶媒例えばエ-テル系溶媒(例え
ばテトラヒドロフラン、エチルエ-テル、ジオキサンな
ど)、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、ハロゲ
ン化炭化水素系溶媒の単独あるいは混合系で処理するこ
とにより行う。塩基としては無機強塩基(例えば、水素化
ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、ナトリウムエトキシド、カリウム-t-ブトキシ
ドなど)が好ましく、とりわけ、水素化ナトリウムが好ま
しい。不活性溶媒としてはテトラヒドロフラン、アセトニ
トリル、N,N-ジメチルホルムアミドなどの単独あるいは
混合溶媒系が好ましく、反応温度は0℃から40℃が好まし
い。

【００１５】光学活性体は自体公知の方法で製造するこ
とができる。具体的には光学活性な合成中間体を用いる
か、最終物のラセミ体の混合物を光学分割することによ
って得られる。 光学分割法としては、光学活性な酸と塩を形成させ、これ
を分別再結晶法にて分離する方法、ラセミ体またはその
塩を光学活性体分離用カラム(キラルカラム)、例えばENA
NTIO-OVM(ト-ソ-社)などを用いるクロマトグラフィ-に
処し、水、種々の緩衝液(例、リン酸緩衝液)、アルコ-ル系
溶媒(例、メタノ-ル、エタノ-ルなど)、ニトリル系溶媒
(例、アセトニトリル)、ヘキサン、エチルエ-テルなどの溶
媒などを単独あるいは混合して展開させる方法、ラセミ
体の混合物を光学活性有機酸、例えばMPTA(α-メトキシ-
α-(トリフルオロメチル)フェニル酢酸やメントキシ酢
酸などと常法(例えば酸クロリド法)によって縮合させて
アミド体のジアステレオマ-の混合物とし、これを分別再
結晶法あるいはシリカゲルクロマトグラフィなどの分離
精製手段を使って分離した後、酸性加水分解あるいは塩
基性加水分解により製造する方法などが挙げられる。

【００１６】

【作用】本発明の化合物（式１）はサブスタンス-Pによ
る発痛などの症状に拮抗し、動物において鎮痛活性を示
す。 本発明化合物の毒性(ラットにおける実施例化合物2の経
口投与による急性毒性(LD₅₀)は 100 mg/kg以上である)
は低く、副作用も少ない。従って、本発明化合物およびそ
の塩はヒトなどの哺乳動物の骨疾患(関節炎、リウマチ、
骨粗鬆症)に伴う疼痛、がんなどに伴う慢性疼痛、腰痛、術
後疼痛、神経痛、炎症性疾患に伴う疼痛、抜歯痛、歯痛およ
び火傷・外傷による疼痛、神経症(例えば、不安症、うつ、精
神病)、睡眠障害などの疾患の予防または治療などに用い
ることができる。本発明化合物はド-パミン、ノルエピネ
フリンなどの神経伝達系にも作用することから循環器系
疾患(例えば高血圧症など)の予防・治療薬としても用い
ることができる。 本発明の化合物およびその塩はそのままもしくは自体公
知の薬学的に許容される担体、賦型剤などと混合した医
薬組成物(例、錠剤(糖衣錠、フィルムコ-ティング錠を含
む)、散剤、顆粒剤、カプセル剤(ソフトカプセルを含む)、
液剤、注射剤、座剤、徐放剤、)として経口的もしくは非経
口的に安全に投与することができる。 本発明の化合物およびその塩の投与量は投与対象、投与
ル-ト、疾患などによっても異なるが、例えば鎮痛剤とし
て、成人に対して経口的に投与する場合には、1日当たり、
0.1 〜 500 mg、好ましくは1 〜 100 mgが好都合であ
る。

【００１７】

【実施例】以下、Na₂SO₄は硫酸ナトリウムを、LAHは水素
化アルミニウムリチウムを,THFはテトラヒドロフラン
を、NH₄Clは塩化アンモニウムを、DCEは1,2-ジクロロエタ
ンを、KBrは臭化カリウムを、DMFはN,N-ジメチルホルムア
ミドを、CDCl₃は重クロロホルムを示す。 参考例１ 3-(5-メトキシ-1-トシル-インド-ル-3-イル)プロピオン
酸 エチル 3-(5-メトキシ-1H-インド-ル-3-イル)プロピオ
ン酸(99.3g，0.4mol)をTHF(640ml)-DMF(130ml)に溶解し
た後、氷冷下、60％水素化ナトリウム(18.4g，0.46mol)
のTHF(50ml)-DMF(10ml)けん濁液を少量づつ加えた。混
合物を室温で1時間かきまぜた後、再び氷冷し、塩化ト
シル(83.9g，0.44mol)をゆっくり加えた。加え終わった
後、室温でさらに3時間かきまぜた後、反応液を氷-飽和
NH₄Cl溶液中(1800ml)にあけた。上層を酢酸エチル(1000
ml+500ml)で抽出し、続いて塩酸(100ml)と酢酸(400ml)
の中で１時間加熱還流した。反応液を濃縮乾固後、得ら
れた結晶を水で数回洗浄し、減圧下乾燥後メタノール−
イソプロピルエーテル（１：３）で洗い、標記化合物
（54.1g：mp 172-174℃）を得た。

【００１８】参考例２ 3,4-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-1-p-トルエンスルホニルベ
ンズ〔cd〕インド-ル-5(1H)-オン 3-(5-メトキシ-1-トシル-インド-ル-3-イル)プロピオン
酸 (28.9 g, 77 mmol)のDCE(600ml)溶液に氷冷撹拌下(C
OCl)₂(8.3 ml, 95 mmol)を加え室温で約2.5時間撹拌し
た。 反応終了後, 反応液を濃縮し得られる残渣をDCE(1
00ml)に溶解し塩化アルミニウム粉末(33.9g,254mmol)の
DCE(430ml)けんだく液に5 ℃で20 分間かけて加えた。
そのまま5 ℃で1時間,室温で2.5時間撹拌した後反応液
に氷冷下ジメトキシエタン(300ml), 水(300ml)を加え沈
殿物を濾過した後有機層を分離し, 水層をクロロホルム
(200ml)で抽出し有機層を合わせ食塩水で水洗した。乾
燥後(無水Na₂SO₄)減圧下溶媒を留去し粗結晶を25 g得
た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
クロロホルムで溶出し得られた結晶をクロロホルム-n-
ヘキサンより再結晶を行い標記化合物(mp 210-211℃)を
得た。¹H-NMR(CDCl₃, 200 MHz)δ: 2.36 (s, 3H), 2.81
(t, J=7 Hz, 2H), 3.13 (t, J=7 Hz, 2H), 6.8-8.0
(m, 7H) ppm. IR(KBr): 3095, 1643 cm^-1. Anal: Calc
dfor C₁₈H₁₅NO₄S; C 63.33％, H 4.43％, N 4.10％ Fou
nd; C 63.22％, H 4.39％, N 4.08％.

【００１９】参考例３ ３,４−ジヒドロ−６−メトキシ−１−ｐ−トルエンス
ルホニルベンズ〔cd〕インド-ル-5（1H）−オン 参考例２の方法で得た粗結晶(42 g)のN,N-ジメチルホル
ムアミド(400ml)溶液に炭酸カリウム(60.7 g, 440 mmo
l),ヨウ化メチル(39.7 g, 280 mmol)を加え約1時間室温
で撹拌した後, さらに炭酸カリウム(20.0 g, 140 mmo
l), ヨウ化メチル(15.0 g, 110 mmol)を加えさらに1時
間室温で撹拌した。反応終了後, 反応液に水(1000ml)を
加え酢酸エチル(400 ml×2)で抽出を行った。食塩水で
水洗, 乾燥後(無水Na₂SO₄)減圧下溶媒を留去し得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しn-ヘ
キサン-酢酸エチル(1:1)で溶出し標記化合物(48％)を得
た。¹H-NMR(CDCl₃, 200 MHz)δ: 2.36 (s, 3H), 2.78
(t, J=7 Hz, 2H), 3.10 (t, J=7 Hz, 2H), 3.96 (s, 3
H), 6.9-8.1 (m, 7H) ppm. IR(KBr): 2940, 1682 c
m^-1. Anal: Calcd for C₁₉H₁₇NO₄S; C 64.21％, H 4.82
％, N 3.94％ Found; C 63.54％, H 4.97％, N 3.93％.

【００２０】参考例４ ４−アジド−３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１−ｐ
−トルエンスルホニルベンズ〔ｃｄ〕インド−ル−５
（１Ｈ）−オン 3,4-ジヒドロ-6-メトキシ-1-p-トルエンスルホニルベン
ズ〔cd〕インド-ル-5(1H)-オン(5.1 g, 14.3 mmol)のTH
F(60 ml)溶液に-45 ℃撹拌下Me₃PhNBr₃(5.38 g, 14.3 m
mol)のTHF(20 ml)溶液を徐々に加え10 ℃まで昇温させ
た。反応終了後,不溶物を濾去し母液を減圧下留去し３,
４−ジヒドロ−４−ブロモ−１−ｐ−トルエンスルホニ
ルベンズ〔cd〕インドール−５−オンを粗結晶として7.
5 g(100％)得た。次にこの結晶のN,N-ジメチルホルムア
ミド-酢酸(140 ml-2 ml)溶液に-28 ℃撹拌下アジ化ナト
リウム(1.86 g, 28.6 mmol)の水溶液(14 ml)を徐々に加
え0 ℃近くまで昇温させた。反応終了後, 反応液を氷水
(300 ml)に加え析出する結晶を濾取しその後酢酸エチル
に溶解,分液した。有機層を食塩水で水洗, 乾燥後(無水
Na₂SO₄)減圧下溶媒を留去し標記化合物の粗結晶を5.67
g(100％)を得た。一部酢酸エチルより再結晶を行ったも
のはmp 147-148℃であった。¹ H-NMR(CDCl₃, 200 MHz)δ: 2.36 (s, 3H), 3.02 (ddd,
J=20, 12, 2 Hz, 1H),3.33 (dd, J=20, 7 Hz, 1H), 4.
00 (s, 3H), 4.35 (dd, J=12, 7 Hz, 1H), 6.9-8.1 (m,
7H) ppm. IR(KBr): 2104, 1688 cm^-1. Anal: Calcd f
or C₁₉H₁₆N₄O₄S・0.3H₂O; C 56.78％, H 3.83％, N 13.8
2％ Found; C 57.03％, H 3.91％, N 13.42％.

【００２１】参考例５ ４−アセチルアミノ−３，４−ジヒドロ−６−メトキシ
−１−ｐ−トルエンスルホニルベンズ〔ｃｄ〕インド−
ル（１Ｈ）−オン 4-アジド-3,4-ジヒドロ-6-メトキシ-1-p-トルエンスル
ホニルベンズ〔cd〕インド-ル-5(1H)-オン(5.36 g, 13.
5 mmol)のTHF(130 ml)溶液に無水酢酸(2.76 g,27.0 mmo
l), 10％パラジウム-炭素(2.2 g)を加え3気圧水素雰囲
気下室温で10時間撹拌した。反応終了後, 触媒を濾去し
母液を減圧下留去し得られた残渣をエチルエ-テルで洗
い, 標記化合物の粗結晶を5.03 g(90％)得た。 一部クロ
ロホルム-n-ヘキサンより再結晶を行い純品(mp 215-217
℃)を得た。¹ H-NMR(CDCl₃, 200 MHz)δ: 2.37 (s, 3H), 2.73 (ddd,
J=18, 14, 2, 1H), 3.85 (dd, J=18, 10, 1H), 3.96
(s, 3H), 4.73 (ddd, J=14, 10, 6, 1H), 6.78 (br d,
1H), 6.9-8.1 (m, 7H) ppm. IR(KBr): 3340, 1682, 16
34 cm^-1. Anal: Calcd for C₂₁H₂₀N₂O₅S・1.0H₂O; C 58.
59％, H 5.15％, N 6.51％ Found; C 59.02％, H 4.77
％, N 6.42％.

【００２２】参考例６ ４−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１−ｐ
−トルエンスルホニルベンズ〔ｃｄ〕インド−ル−５
（１Ｈ）−オン−塩酸塩 4-アジド-3,4-ジヒドロ-6-メトキシ-1-p-トルエンスル
ホニルベンズ〔cd〕インド-ル-5(1H)-オン(2.0 g, 5.0
mmol)のエタノ-ル(100 mmol)けんだく液に濃塩酸(2.5 m
l), 10％パラジウム-炭素(400 mg)を加え3気圧水素雰囲
気下室温で4時間撹拌した。反応終了後, 触媒を濾去し
母液を減圧下留去し得られた残渣をエチルエ-テルで洗
い,標記化合物の粗結晶を1.6 g(80％)得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆, 200 MHz)δ: 3.12 (t, J=10 Hz, 1H),
3.89 (s, 3H), 4.44 (m, 1H), 7.2-8.1 (m, 7H), 8.50
(br s, 2H) ppm. IR(KBr): 1687 cm^-1. Anal:Calcd f
or C₁₉H₁₉N₂O₄SCl・3.0H₂O; C 49.51％, H 5.47％, N 6.
08％ Found; C 49.57％, H 5.22％, N 5.95％.

【００２３】参考例７ ３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１−ｐ−トルエンス
ルホニル−４−トリフルオロアセチルアミノベンズ〔ｃ
ｄ〕インド−ル−５（１Ｈ）−オン 4-アミノ-3,4-ジヒドロ-6-メトキシ-1-p-トルエンスル
ホニルベンズ〔cd〕インド-ル-5(1H)-オン−塩酸塩(1.4
5 g, 3.56 mmol)のジクロロメタン(30ml)けんだく液に
氷冷撹拌下無水トリフルオロ酢酸(0.61 ml, 4.27 mmo
l),トリエチルアミン(1.18 ml, 16.1 mmol)を加えその
まま30 分間撹拌した。反応終了後, 反応液を減圧下留
去し残渣を酢酸エチル(40ml)-1N塩酸(30ml)に分液し有
機層を食塩水で水洗, 乾燥後(無水Na₂SO₄)減圧下溶媒を
留去し得られた残渣を酢酸エチル-n-ヘキサンより再結
晶を行い標記化合物(1.2 g, 73％, mp 189-190℃)を得
た。¹ H-NMR(CDCl₃, 200 MHz)δ: 2.84 (ddd, J=14, 13, 2 H
z, 1H), 3.98 (s, 3H),4.70 (m, 1H), 7.0-8.2 (m, 7H)
ppm. IR(KBr): 3355, 1732, 1690 cm^-1. Anal: Calcd
for C₂₁H₁₇N₂O₅SF₃・0.5H₂O; C 53.05％, H 3.82％, N
5.89％ Found; C52.96％, H 3.97％, N 5.80％.

【００２４】参考例８ メチル １−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル
スルホニル）−インド−ル−３−プロピオン酸 水素化ナトリウム(60％油性 19.03g 0.476mol)をn-ヘキ
サンで洗浄後、DMF(500ml)に懸濁させ、エチル インド-ル
−３−プロピオン酸(64.79g 0.317molとする。)のDMF(10
0ML)溶液を徐々に加えた。40〜50℃で一時間撹拌後、氷冷
下２,４,６−トリイソプロピルフェニルスルホニルクロ
リド(115.25g,0.38mol)を徐々に加え室温で一時間撹拌
した。水(150ml)を加えn-ヘキサン(500ml)で抽出した。
抽出液を合わせて水(1000ml)で洗浄後、 無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、標記化合物(152g)
を得た。¹ H-NMR(CDCl₃, 200 MHz)δ: 1.09(d, J=7 Hz, 12H), 1.
24(d, J=7 Hz, 6H), 2.69(t, J=7 Hz, 2H), 2.90(hep,
J=7 Hz, 1H), 3.04(t, J=7 Hz, 2H), 3.65(s, 3H), 4.1
6(hep, J=7 Hz, 2H), 7.2-7.6(m, 7H) ppm. IR(KBr): 2
960, 1740 cm^-1.

【００２５】参考例９ １−（２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニ
ル）−インド−ル−３−プロピオン酸 メチル 1-（2,4,6-トリイソプロピルフェニルスルホニ
ル）-インド-ルプロピオン酸(152g)を酢酸(200ml)に溶
解し、濃塩酸(150ml)を加え二時間加熱還流した。反応液
を減圧下濃縮し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加
え、pH.5〜6とし、ジクロロメタン(1000ml)で抽出した。
抽出液を合わせ、水(500ml)で洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して、標記化合物(1
53g)を油状物として得た。¹ H-NMR(CDCl₃, 200 MHz)δ: 1.09(d, J=7 Hz, 12H), 1.
24(d, J=7 Hz, 6H), 2.76(t, J=7 Hz, 2H), 2.90(hep,
J=7 Hz, 1H), 3.06(t, J=7 Hz, 2H), 4.16(hep,J=7 Hz,
2H), 7.2-7.6(m, 7H) ppm. IR(KBr): 2955, 1712 c
m^-1.

【００２６】参考例１０ ３,４−ジヒドロ−１−（２，４，６−トリイソプロピ
ルフェニルスルホニル）−べンズ〔ｃｄ〕インド−ル−
５（１Ｈ）−オン 1-(2,4,6-トリイソプロピルフェニルスルホニル)-イン
ド-ルプロピオン酸(76.22g)のクロロホルム(500ml)溶液
に、室温で塩化チオニル(28.9ml)を約10分間で滴下し60
℃で一時間撹拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去
し、再びクロロホルムを加え減圧下濃縮した。残渣をジ
クロロエタン(900ml)に溶解し、氷冷下、粉砕した塩化ア
ルミニウム(58.4g)を徐々に加えた。加え終わってから
30分間撹拌した後、反応液を1N 塩酸(1000ml),氷(200g)
に加えクロロホルム(900ml)で抽出した。抽出液は水(90
0ml)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃
縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー〔酢酸エチ
ル:n-ヘキサン = 1:4で溶出〕で精製した。酢酸エチル-
ヘキサンから再結晶し標記化合物(43.86g m.p.124 − 1
30℃)を得た。¹ H-NMR(CDCl₃, 200 MHz)δ: 1.10(d, J=7 Hz, 12H), 1.
25(d, J=7 Hz, 6H), 2.87(t, J=7 Hz, 2H), 3.21(t, J=
7 Hz, 2H), 4.18(hep, J=7 Hz, 1H), 7.2-7.4(m,4H),
7.68(d, J=9 Hz, 2H) ppm.

【００２７】参考例１１ ４−アジド−３，４−ジヒドロ−１−（２，４，６−ト
リイソプロピルフェニルスルホニル）ベンズ〔ｃｄ〕イ
ンド−ル−５（１Ｈ）−オン 3,4-ジヒドロ-1-(2,4,6-トリイソプロピルフェニルスル
ホニル)ベンズ〔cd〕インド-ル-5(1H)-オン(5.1 g, 14.
3 mmol)のTHF(60 ml)溶液に-45 ℃撹拌下Me₃PhNBr₃(5.3
8 g, 14.3 mmol)のTHF(20 ml)溶液を徐々に加え10 ℃ま
で昇温させた。反応終了後, 不溶物を濾去し母液を減圧
下留去し、３,４−ジヒドロ−４−ブロモ−１−（２,
４,６−トリイソプロピルフェニルスルホニル）ベンズ
〔cd〕インドール−５（１Ｈ）−オンを粗結晶として7.
5 g(100％)得た。次にこの結晶のN,N-ジメチルホルムア
ミド-酢酸(140 ml-2 ml)溶液に-28 ℃撹拌下アジ化ナト
リウム(1.86 g, 28.6 mmol)の水溶液(14 ml)を徐々に加
え0 ℃近くまで昇温させた。反応終了後, 反応液を氷水
(300 ml)に加え析出する結晶を濾取しその後酢酸エチル
に溶解,分液した。有機層を食塩水で水洗, 乾燥後(無水
Na₂SO₄)減圧下溶媒を留去し標記化合物の粗結晶を5.67
g(100％)を得た。一部酢酸エチルより再結晶を行ったも
のは mp: 129-132 ℃. ¹H-NMR(CDCl₃, 200 MHz)δ: 1.12(d,
J=7 Hz, 12H), 1.28(d,J=7 Hz, 6H), 2.94(t, J=7 Hz,
1H), 3.16(ddd, J=16, 11, 2 Hz, 1H), 3.48(dd, J=16,
7 Hz, 1H), 4.18(hep, J=7 Hz, 2H), 4.49(dd, J=11,
7 Hz, 1H), 7.21(s, 2H), 7.31(s, 1H), 7.40(t, J=8 H
z, 1H), 7.73, 7.76(d, J=8 Hz, 1H×2)ppm. IR(KBr):
2970, 2110, 1695, 1600 cm^-1.Anal: Calcd for C₂₆H₃₀
N₄O₃S・0.5H₂O; C 64.04％, H 6.41％, N 11.49％ Foun
d; C 64.55％, H 6.27％, N 11.20％.

【００２８】参考例１２ ４−アセチルアミノ−３，４−ジヒドロ−１−（２，
４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル）ベンズ
〔ｃｄ〕インド−ル−５（１Ｈ）−オン ４−アジド−３,４−ジヒドロ−１−（２,４,６−トリ
イソプロピルフェニルスルホニル）ベンズ〔cd〕インド
ール−５（１Ｈ）−オン（5.36g, 11.2mmol），無水酢
酸（2.29g, 22.4mmol），１０％Pd-C（1.7g）のＴＨＦ
（60ml）溶液を水素雰囲気下、４気圧，室温で４時間撹
拌した。反応終了後、触媒を濾去し、母液を減圧下濃縮
し得られた残渣にイソプロピルエーテルを加え標記化合
物を5.03g（91％）得た。 mp: 159-162 ℃. ¹H-NMR(CDCl₃, 200 MHz)δ: 1.07, 1.
10, 1.26(d, J=7 Hz, 6H×3), 2.13(s, 3H), 2.85(ddd,
J=15, 12, 2 Hz, 1H), 2.92(hep, J=7 Hz, 1H),3.95(d
d, J=15, 7 Hz, 1H), 4.16(hep, J=7 Hz, 2H), 4.85(dd
d, J=12, 7, 6 Hz, 1H), 6.71(d, J=6 Hz, 1H), 7.19
(s, 2H), 7.23(d, J=2Hz, 1H), 7.38(t, J=8 Hz, 1H),
7.68, 7.76(d, J=8 Hz, 1H) ppm. IR(KBr): 3420, 3380
,2960, 1690, 1675, 1600 cm^-1.Anal: Calcd for C₂₈H
₃₄N₂O₄ C 67.99％, H 6.93％, N 5.66％ Found; C 67.7
2％, H 7.07％, N 5.59％.

【００２９】参考例１３ ４−トリフルオロアセチル−３，４−ジヒドロ−１−
（２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル）
ベンズ〔ｃｄ〕インド−ル−５（１Ｈ）−オン ４−アジド−３,４−ジヒドロ−１−（２,４,６−トリ
イソプロピルフェニルスルホニル）ベンズ〔cd〕インド
ール−５（１Ｈ）−オン1.00g(2.09mmol)をエタノール1
00mlにけんだくし、濃塩酸1.0mlを加え加温して溶解し
た。10％Pd-C(含水品)0.10gを加え、室温で水素添加を
１時間おこなった。反応終了後ろ過して触媒を除き、エ
タノールで洗浄し、減圧濃縮した。エーテルを加えて再
び濃縮を２度おこない、エーテルより結晶化した。ろ過
し、エーテル洗浄後減圧乾燥して４−アミノ体0.87gを
得た。収率８５％ 得られた４−アミノ体0.40g(0.818mmol)を塩化メチレン
６mlに溶解し、氷冷下無水トリフルオロ酢酸0.14ml(1.2
当量)とトリエチルアミン0.27mlを加え、１５分間撹拌
した。減圧濃縮し、酢酸エチルと1NHClを加えて分液
し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し
た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘ
キサン−酢酸エチル ９：１で溶出）、フラクションを
濃縮し、少量のヘキサンを加えて結晶化した。減圧乾燥
して標記化合物0.23gを得た。収率５１％ mp: 155-156 ℃. ¹H-NMR(CDCl₃, 200 MHz)δ: 1.09, 1.
12, 1.26(d, J=7 Hz, 6H×3), 2.93(hep, J=7 Hz, 1H),
2.96(ddd, 15, 12, 2 Hz, 1H), 4.04(dd, J=15,7 Hz,
1H), 4.15(hep, J=7 Hz, 2H), 4.83(ddd, J=12, 7, 6 H
z, 1H), 7.21(s,2H), 7.29(d, J=2Hz, 1H), 7.41(t, J=
8 Hz, 1H), 7.67(d, J=6 Hz, 1H), 7.73, 7.8(d, J=8 H
z, 1H) ppm. IR(KBr): 2950, 1730, 1685, 1600 cm^-1.A
nal: Calcd for C₂₈H₃₁F₃N₂O₄S; C 61.30％, H 5.70％,
N 5.11％ Found; C 61.24％, H5.80％, N 4.95％.

【００３０】実施例１−１ ４−アセチルアミノ−３，４−ジヒドロ−５−ヒドロキ
シ−１−（２，４，６−トリイソプロピルフェニルスル
ホニル）−５−ビニル−５Ｈ−ベンズ〔ｃｄ〕インド−
ル ４−アセチルアミノ−３，４−ジヒドロ−１−（２，
４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル）−ベン
ズ〔ｃｄ〕インド−ル−５（１Ｈ）−オン（３．０ｇ，
６.０mmol）のＴＨＦ（６０ｍｌ）溶液に−４０℃，ア
ルゴン気流中１ＭのビニルマグネシウムブロミドのＴＨ
Ｆ（ケトン体に対して８当量）溶液を加え室温まで昇温
させた。そのまま４時間撹拌後，氷冷した飽和ＮＨ₄ Ｃ
ｌ水に加え，酢酸エチルで抽出し食塩水で洗浄，さらに
乾燥（無水Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）した。減圧下溶媒を留去し残
渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付しｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：２）で溶出し標
記化合物をアモルファス晶として０.７５ｇ（２４％）
得た。¹ H-NMR(CDCl₃, 200 MHz)δ： １．０８ （ｄ， Ｊ＝
７ Ｈｚ， １２Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ＝７
Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．００ （ｓ， ３Ｈ）， ２．
６−３．０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｄｄ，
Ｊ＝１６， ５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｈｅ
ｐｔ， Ｊ＝７Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５１ （ｄｔ，
Ｊ＝７， ４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３１ （ｄ
ｄ， Ｊ＝１７， １０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５０
（ｄ，Ｊ＝１０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７３ （ｄ
ｄ， Ｊ＝１７， １０ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１−
７．４ （ｍ， ６Ｈ） ｐｐｍ． ＩＲ（ＫＢｒ）：
３３９０， ２９６０， １６５７ ｃｍ^−１． Ａｎ
ａｌ： Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_３０Ｈ_３８Ｎ_２Ｏ_４Ｓ
・Ｈ_２Ｏ； Ｃ ６６．６４％， Ｈ ７．４６％，
Ｎ ５．１８％ ｆｏｕｎｄ； Ｃ ６６．３５％，
Ｈ ７．２１％， Ｎ ４．７７％．

【００３１】実施例１−２ ３，４−ジヒドロ−４−エチルアミノ−５−ヒドロキシ
−１−（２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホ
ニル）−５−ビニル−５Ｈ−ベンズ〔ｃｄ〕インド−ル ４−アセチルアミノ−３，４−ジヒドロ−５−ヒドロキ
シ−１−（２，４，６−トリイソプロピルフェニルスル
ホニル）−５−ビニル−５Ｈ−ベンズ〔ｃｄ〕インド−
ル（７５０mg，１.４３mmol）のＴＨＦ溶液（１４.３m
l）にＬＡＨ（５当量）を加え３時間加熱還流した。反
応後、反応液にエタノールを加えて過剰のＬＡＨを失活
させた後、氷冷した飽和Ｎa₂ＳＯ₄水に加えて酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後乾燥（無水Ｎa₂
ＳＯ₄）し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し酢酸エチルで溶出
し、標記化合物を油状物として２７５mg（３８％）得
た。¹ H-NMR(CDCl₃, 200 MHz)δ: 1.11, 1.12 (d, J=7 Hz, 6
H×2), 1.25 (d, J=7 Hz, 6H), 2.4-3.1 (m, 5H), 3.30
(dd, J=15, 4 Hz, 1H), 4.18 (hept, J=7 Hz, 2H), 5.
0-5.3 (m, 2H), 5.92 (dd, J=17, 11 Hz, 1H), 7.1-7.4
(m, 6H) ppm.

【００３２】実施例１−３ トランス−４，６，６ａ，７，９，１０ａ−ヘキサヒド
ロ−７−エチル−４−（２，４，６−トリイソプロピル
フェニルスルホニル）−１０ａ−ビニル−インドロ
〔３，４−ｇｈ〕〔１．４〕ベンズオキサジン−８−オ
ン 3,4-ジヒドロ-4-エチルアミノ-5-ヒドロキシ-1-(2,4,6-
トリイソプロピルフェニルスルホニル)-5-ビニル-5H-ベ
ンズ〔cd〕インド-ル(270 mg, 0.53 mmol)の酢酸エチル
(5.3 ml)溶液に飽和炭酸ナトリウム水(5.3 ml)を加え,
激しく撹拌しながらクロロアセチルクロリド(1.2当量)
を加えた。 反応終了後, 有機層を分液し食塩水で洗浄後
乾燥(無水Na₂SO₄)した。 減圧下溶媒を留去し残渣(260 m
g)を得た。 クロロアセチル体のTHF-アセトニトリル(5:1, 5ml)溶
液に氷冷撹拌下60％水素化ナトリウム(2当量)を加え,
室温で2-3時間撹拌した。 反応終了後, 反応液を氷冷し
た飽和NH₄Cl水に加え, 酢酸エチルで抽出し、さらに乾燥
(無水Na₂SO₄)後減圧下溶媒を留去し残渣を得た。 得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しn-
ヘキサン-酢酸エチル(3:1)で溶出し標記化合物をアモル
ファス晶として208 mg(86％)得た。¹ H-NMR(CDCl₃, 200 MHz)δ: 1.07 (d, J=7 Hz, 12H),
1.24 (d, J=7 Hz, 6H), 2.7-3.0 (m, 2H), 3.35 (m, 2
H), 3.9-4.2 (m, 4H), 4.40, 4.48 (d, J=17 Hz, 1H×
2), 4.91 (d, J=18 Hz, 1H), 5.36 (d, J=11 Hz, 1H),
6.24 (dd, J=18, 11Hz, 1H), 7.1-7.4 (m, 6H) ppm. IR
(KBr): 2962, 1662 cm^-1. Anal: Calcd forC₃₂H₄₀N₂O₄S
・0.5H₂O; C 68.91％, H 7.41％, N 5.02％ Found; C 6
8.86％, H 7.45％, N 4.69％.

【００３３】実施例１−４ トランス−４，６，６ａ，８，９，１０ａ−ヘキサヒド
ロ−７−エチルｌ−４−（２，４，６−トリイソプロピ
ルフェニルスルホニル）−１０ａ−ビニル−７Ｈ−イン
ドロ〔３，４−ｇｈ〕〔１．４〕ベンスオキサジン トランス−4,6,6a,7,9,10a-ヘキサヒドロ-7-エチル-4-
(2,4,6-トリイソプロピルフェニルスルホニル)-10a-ビ
ニル-インドロ〔3,4-gh〕〔1.4〕ベンスオキサジン-8-
オン(200 mg, 0.36 mmol)のTHF(3.6 ml)溶液に氷冷撹拌
下, LAH(3当量)を加え3時間加熱還流した。 反応終了後,
反応液にエタノ-ルを加え過剰のLAHを失活させた後,
氷冷した飽和Na₂SO₄水に加え, 酢酸エチルで抽出し食塩
水で洗浄後乾燥(無水Na₂SO₄)し、減圧下溶媒を留去して
残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付しn-ヘキサン-酢酸エチル(17:3)で溶出し、標記化
合物をアモルファス晶として103 mg(54％)得た。¹ H-NMR(CDCl₃, 200 MHz)δ: 1.06, 1.07 (d, J=7 Hz, 6
H×2), 1.23 (d, J=7 Hz, 6H), 2.5-3.0 (m, 7H), 3.21
(dd, J=15, 4 Hz, 1H), 3.80 (dd, J=11, 3 Hz,1H),
4.1-4.4 (m, 3H), 4.76 (dd, J=18, 2 Hz, 1H), 5.23
(dd, J=11, 2 Hz,1H), 6.62 (dd, J=18, 11 Hz, 1H),
7.1-7.3 (m, 6H) ppm. IR(KBr): 2975 cm^-1. Anal: Cal
cd for C₃₂H₄₂N₂O₃S・0.5H₂O; C 70.68％, H 7.97％, N
5.15％ Found; C 71.07％, H 7.85％, N 5.48％．

【００３４】実施例１−５ トランス−４，６，６ａ，８，９，１０ａ−ヘキサヒド
ロ−７−エチル−１０ａ−ビニル−７Ｈ−インドロ
〔３，４−ｇｈ〕〔１．４〕ベンスオキサジン トランス−4,6,6a,8,9,10a-ヘキサヒドロ-7-エチルl-4-
(2,4,6-トリイソプロピルフェニルスルホニル)-10a-ビ
ニル-7H-インドロ〔3,4-gh〕〔1.4〕ベンスオキサジン
(100 mg, 0.18 mmol)のTHF(5.4 ml)溶液に室温下, アル
ゴン気流中0.5M ナフタレン ナトリウムのTHF(10当量)
溶液を加え, 室温でそのまま10分間撹拌後, 氷冷した飽
和NH₄Cl水に加え, 酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩
水で洗浄後乾燥(無水Na₂SO₄)し、減圧下溶媒を留去し残
渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付しn-ヘキサン-酢酸エチル(1:1)で溶出し標記化合物
をアモルファス晶として33 mg(68％)得た。¹ H-NMR(CDCl₃, 200 MHz)δ: 1.05 (t, J=7 Hz, 3H), 2.
6-3.1 (m, 6H), 3.31 (dd, J=15, 4 Hz, 1H), 3.83 (dd
d, J=11, 4, 1 Hz, 1H), 4.32 (dt, J=11, 3 Hz,1H),
5.00 (dd, J=17, 2 Hz, 1H), 5.27 (dd, J=11, 2 Hz, 1
H), 6.59 (dd, J=17, 11 Hz, 1H), 6.88 (t, J=2 Hz, 1
H), 7.1-7.3 (m, 3H), 7.8-8.0 (br, 1H)ppm. IR(KBr):
3410, 2960 cm^-1. Anal: Calcd for C₁₇H₂₀N₂O・0.9H
₂O; C 71.75％, H 7.72％, N 9.84％ Found; C 71.68
％, H 7.25％, N 9.58％.

【００３５】実施例２−１ ４−アセチルアミノ−３，４−ジヒドロ−５−ヒドロキ
シ−５−メチル−１−（２，４，６−トリイソプロピル
フェニルスルホニル）−５Ｈ−ベンズ〔ｃｄ〕インド−
ル 4-アセチルアミノ-3,4-ジヒドロ-1-(2,4,6-トリイソプ
ロピルフェニルスルホニル)-ベンズ〔cd〕インド-ル-5-
オン(3.57 g, 7.0 mmol)のTHF(70 ml)溶液に-40 ℃, ア
ルゴン気流中1MのメチルマグネシウムブロマイドのTHF
(ケトン体に対して8当量)溶液を加え室温まで昇温させ
た。 そのまま4時間撹拌後, 氷冷した飽和NH₄Cl水に加
え, 酢酸エチルで抽出し食塩水で洗浄, さらに乾燥(無
水Na₂SO₄)した。 減圧下溶媒を留去し残渣を得た。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しn-ヘキサ
ン-酢酸エチル(1:2)で溶出し標記化合物をアモルファス
晶として1.27 g(36％)得た。¹ H-NMR(CDCl₃, 200 MHz)δ: 1.09 (d, J=7 Hz, 12H),
1.25 (d, J=7 Hz, 6H), 1.95 (s, 3H), 2.7-3.0 (m, 2
H), 3.24 (dd, J=16, 5 Hz, 1H), 4.14 (hept, J=7Hz,
2H), 4.54 (m, 1H), 5.3-5.5 (br, 1H), 7.1-7.4 (m, 6
H) ppm. IR(KBr):3390, 2965, 1660 cm^-1. Anal: Calcd
for C₂₉H₃₈N₂O₄S・H₂O; C 65.88％, H 7.63％, N 5.30
％ Found; C 66.13％, H 7.28％, N 5.69％.

【００３６】実施例２−２ ３，４−ジヒドロ−４−エチルアミノ−５−ヒドロキシ
−６−メトキシ−５−メチル−５Ｈ−ベンズ〔ｃｄ〕イ
ンド−ル 実施例 1-2と同様にして、4-アセチルアミノ-3,4-ジヒド
ロ-5-ヒドロキシ-6-メトキシ-5-メチル-1-p-トルエンス
ルホニル-5H-ベンズ〔cd〕インド-ル (2.0 g,4.85 mmo
l)を還元して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し酢酸エチル-メタノ-ル(20:1)で溶出
し標記化合物をアモルファス晶として953 mg(76％)得
た。 mp 185-187℃(分解:フマル酸塩として)¹ H-NMR(CDCl₃, 200 MHz)δ: 1.22 (t, J=7 Hz, 3H), 1.
53 (s, 3H), 2.5-2.8 (m, 2H), 2.98 (dq, J=11, 7 Hz,
1H), 3.94 (s, 3H), 6.8-7.2 (m, 3H), 7.96 (br s, 1
H) ppm. Anal: Calcd for C₁₉H₂₄N₂O₆・0.5C₄H₄O₄; C 6
4.13％, H 6.96％,N 8.80％ Found; C 63.77％, H 7.17
％, N 8.79％.フマル酸塩として

【００３７】実施例２−３ トランス−４，６，６ａ，７，９，１０ａ−ヘキサヒド
ロ−７−エチル−１−メトキシ−１０ａ−メチル−イン
ドロ〔３，４−ｇｈ〕〔１．４〕ベンズオキサジン−８
−オン 3,4-ジヒドロ-4-エチルアミノ-5-ヒドロキシ-6-メトキ
シ-5-メチル-5H-ベンス〔cd〕インド-ル(646 mg, 2.48
mmol)の酢酸エチル(25 ml)溶液に飽和炭酸ナトリウム水
(24 ml)を加え, 激しく撹拌しながらクロロアセチルク
ロリド(1.2当量)を加えた。反応終了後, 有機層を分液
し食塩水で洗浄, さらに乾燥(無水Ｎａ_２ＳＯ_４）を行
った。減圧下溶媒を留去し残渣を得た。これを更に環化
させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製
(n-ヘキサン-酢酸エチル(2:7)で溶出)を経て標記化合物
をアモルファス晶として517 mg(72％)得た。¹ H-NMR(CDCl₃, 200 MHz)δ: 1.21 (t, d=7 Hz, 3H), 1.
57 (s, 3H), 2.76 (ddd,J=14, 13, 2 Hz, 1H), 3.38
(m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.0-4.3 (m, 2H), 4.44,4.55
(d, J=17 Hz, 1H×2), 6.9-7.3 (m, 3H), 7.94 (br s,
1H) ppm. IR(KBr): 3348, 2988, 1645 cm^-1. Anal: Cal
cd for C₁₇H₂₀N₂O₃・1.5H₂O; C 62.37％, H7.08％, N 8.
56％ Found; C 62.04％, H 6.30％, N 8.45％.

【００３８】実施例２−４ トランス−４，６，６ａ，８，９，１０ａ−ヘキサヒド
ロ−７−エチル−１−メトキシ−１０ａ−メチル−７Ｈ
−インド−ル〔３，４−ｇｈ〕〔１．４〕ベンスオキサ
ジン トランス−4,6,6a,7,9,10a-ヘキサヒドロ-7-エチル-1-
メトキシ-10a-メチルインドロ〔3,4-gh〕〔1.4〕ベンス
オキサジン-8-オン(500 mg, 1.67 mmol)を還元して、ク
ロロホルム-n-ヘキサンより再結晶を行い標記化合物(32
0 mg, 67％, mp215-217℃(dec.))を得た。¹ H-NMR(CDCl₃, 200 MHz)δ: 1.05 (t, d=7 Hz, 3H), 1.
59 (s, 3H), 2.4-3.0 (m, 6H), 3.24 (dd, J=17, 4 Hz,
1H), 3.87 (s, 3H), 4.22 (dt, J=12, 3 Hz, 1H), 6.8
-7.2 (m, 3H), 7.78 (br s, 1H) ppm. IR(KBr): 3320,
2959, 2803 cm^-1.Anal: Calcd for C₁₇H₂₂N₂O₂・0.3H₂O;
C 69.97％, H 7.81％, N 9.60％ Found;C 69.99％, H
7.60％, N 9.48％.

【００３９】実施例３−１ ３，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−５−メチル−４−
トリフルオロアセチルアミノ−１−（２，４，６−トリ
イソプロピルフェニルスルホニル）−５Ｈ−ベンズ〔ｃ
ｄ〕インド−ル 3,4-ジヒドロ-4-トリフルオロアセチルアミノ-1-(2,4,6
-トリイソプロピルフェニルスルホニル)-5H-ベンズ〔c
d〕インド-ル-5-オン(1.5 g, 1.43 mmol)のＴＨＦ溶液
（１４．３ ｍｌ）に、メチルマグネシウムブロミド(1M
THF溶液 8当量)を作用させた。常法による後処理後、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
n-ヘキサン-酢酸エチル(4:1)で溶出し標記化合物をアモ
ルファス晶として1.3g(84％)を得た。¹ H-NMR(CDCl₃, 200 MHz)δ: 1.08 (d, J=7 Hz, 12H),
1.25 (d, J=7 Hz, 6H), 1.59 (s, 3H), 2.8-3.0 (m, 2
H), 3.40 (dd, J=18, 6 Hz, 1H), 4.15 (hept, J=7Hz,
2H), 4.55 (m, 1H), 6.0-6.2 (br, 1H), 7.2-7.5 (m, 6
H) ppm. IR(KBr):3413, 2960, 1720 cm^-1. Anal: Calc
d for C₂₉H₃₅N₂O₄SF₃・0.5H₂O; C 60.72％,H 6.33％, N
4.88％ Found; C 60.59％, H 6.18％, N 4.55％.

【００４０】実施例３−２ ４−アミノ−３，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−５−
メチル−１−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル
スルフォニル）−５Ｈ−ベンズ〔ｃｄ〕インドール 3,4-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-5-メチル-4-トリフルオロ
アセチル-1-(2,4,6-トリイソプロピルフェニルスルフォ
ニル)-5H-ベンズ〔cd〕インドール(640 mg, 0.91 mmol)
のエタノ-ル溶液(9 ml)に1N 水酸化ナトリウム(2当量)
を加え1時間加熱還流を行い、反応終了後, 反応液を減圧
下濃縮し得られる残渣をクロロホルム-水に分液し有機
層を食塩水で洗浄, さらに乾燥(無水Na₂SO₄)し、減圧下
溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し酢酸エチル-メタノール-トリエチルアミン
(50:5:1)で溶出し、標記化合物をアモルファス晶として2
90 mg(68％)得た。¹ H-NMR(CDCl₃, 200 MHz)δ: 1.07 (d, J=7 Hz, 12H),
1.24 (d, J=7 Hz, 6H), 1.37(s, 3H), 2.89 (hep, J=7
Hz, 1H), 3.1-3.4 (m, 2H), 4.15 (hep, J=7 Hz,2H),
7.1-7.4 (m, 2H) ppm. SIMS: MH⁺=469.

【００４１】実施例３−３ トランス−４，６，６ａ，７，９，１０ａ−ヘキサヒド
ロ−１０ａ−メチル−１−（２，４，６−トリイソプロ
ピルフェニルスルフォニル）−インドロ〔３，４−ｇ
ｈ〕〔１．４〕ベンズオキサジン−８−オン 4-アミノ-3,4-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-5-メチル-1-(2,
4,6-トリイソプロピルフェニルスルフォニル)-5H-ベン
ズ〔cd〕インドール(234 mg, 0.5 mmol)の酢酸エチル(5
ml)溶液に飽和炭酸ナトリウム水(5 ml)を加え, 激しく
撹拌しながらクロロアセチルクロリド(1.2当量)を加え
た。反応終了後, 有機層を分液し食塩水で洗浄, さらに
乾燥(無水Na₂SO₄)を行った。減圧下溶媒を留去し、得ら
れた残渣を実施例１−３に準じて閉環し得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しn-ヘキサン
-酢酸エチル(1:1)で溶出し標記化合物を粗結晶として24
7mg(99％)得た。結晶の一部を再結晶(n-ヘキサン-酢酸
エチル)し純品(mp 125-127℃)を得た。¹ H-NMR(CDCl₃, 200 MHz)δ: 1.07, 1.08 (d, J=7 Hz, 6
H×2), 1.24 (d, J=7 Hz, 6H),1.45 (s, 3H), 2.6-3.1
(m, 3H), 4.00 (dd, J=14, 6 Hz, 1H), 4.15 (hep, J=7
Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 6.48 (br s, 1H), 7.1-7.4
(m, 6H) ppm. IR(KBr): 2960, 1684 cm^-1. SIMS:MH⁺=50
9.

【００４２】実施例３−４ トランス−４，６，６ａ，８，９，１０ａ−ヘキサヒド
ロ−１０ａ−メチル−１−（２，４，６−トリイソプロ
ピルフェニルスルフォニル）−７Ｈ−インドロ〔３，４
−ｇｈ〕〔１．４〕ベンズオキサジン トランス−4,6,6a,7,9,10a-ヘキサヒドロ-10a-メチル-1
-(2,4,6-トリイソプロピルフェニルスルフォニル)-イン
ドロ〔3,4-gh〕〔1.4〕ベンズオキサジン-8-オン(220 m
g, 0.43 mmol)のTHF(10 ml)溶液に氷冷撹拌下, LAH(3当
量)を加え1-3時間加熱還流を行った。反応終了後, 反応
液にエタノ-ルを加え過剰のLAHを死活させた後, 氷冷し
た飽和Na₂SO₄水に加え, 酢酸エチルで抽出し食塩水で洗
浄, さらに乾燥(無水Na₂SO₄)を行った。減圧下溶媒を留
去し残渣を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付しn-ヘキサン-酢酸エチル(1:5)で溶出し標記化合物
をシロップとして106 mg(50％)得た。¹ H-NMR(CDCl₃, 200 MHz)δ: 1.07 (d, J=7 Hz, 12H),
1.23 (d, J=7 Hz, 6H), 1.44 (s, 3H), 2.58 (ddd, J=1
4, 12, 2 Hz, 1H), 2.7-3.2 (m, 5H), 3.79 (dd,J=12,3
Hz, 1H), 4.0-4.3 (m, 3H), 7.1-7.3 (m, 6H) ppm.

【００４３】実施例３−５ トランス−４，６，６ａ，８，９，１０ａ−ヘキサヒド
ロ−１０ａ−メチル−７Ｈ−インドロ〔３，４−ｇｈ〕
〔１．４〕ベンズオキサジン トランス−4,6,6a,8,9,10a-ヘキサヒドロ-10a-メチル-1
-(2,4,6-トリイソプロピルフェニルスルフォニル)-7H-
インドロ〔3,4-gh〕〔1.4〕ベンズオキサジン−８−オ
ン(1.2 g, 2.36 mmol)のTHF溶液(20 ml)に水素化リチウ
ムアルミニウム(5当量)を反応させ得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し酢酸エチルで溶
出し標記化合物を100 mg(15％)得た。¹ H-NMR(CDCl₃, 200 MHz)δ: 1.51 (s, 3H), 2.66 (ddd,
J=15, 12, 2 Hz, 1H),2.8-3.3 (m, 4H), 3.82 (dd, J=
11, 3 Hz, 1H), 4.13 (dt, J=12, 3 Hz, 1H), 6.87 (br
s, 1H), 7.1-7.2 (m, 3H), 8.0-8.1 (br, 1H) ppm. IR
(KBr): 3410, 2935 cm^-1. Anal: Calcd for C₁₄H₁₆N₂O・
1.0H₂O; C 68.27％, H 7.37％, N 11.37％ Found; C 6
8.12％, H 7.01％, N 11.10％.

【００４４】実施例４ ４，６，６ａ，８，９，１０ａ−ヘキサヒドロ−１０ａ
−メチル−７−（４−フタリミドブチル）−７Ｈ−イン
ドロ〔３，４−ｇｈ〕〔１．４〕ベンズオキサジン 4,6,6a,8,9,10a-ヘキサヒドロ-10a-メチル−７Ｈ−イン
ドロ〔3,4-gh〕〔1.4〕ベンズオキサジン(100 mg, 0.44
mmol)のDMF(5 ml)溶液に炭酸カリウム(303 mg, 2.2 mm
ol), N-(4=ブロモブチル)フタリミド(124 mg, 0.44 mmo
l), ヨウ化ナトリウム(66 mg, 0.44mmol)を加え60 ℃で
24時間加熱した。反応終了後, 反応液を氷水-酢酸エチ
ルに加え有機層を分液し飽和食塩水で洗浄, 無水硫酸ナ
トリウムで乾燥を行った。減圧下, 溶媒を留去し得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しn-
ヘキサン-酢酸エチル(3:2)で溶出し標記化合物をアモル
ファス晶として130 mg(69％)得た。¹ H-NMR(CDCl₃, 200 MHz)δ: 1.52 (s, 3H), 1.5-1.9
(m, 4H), 2.3-3.0 (m, 6H), 3.28 (dd, J=14, 4 Hz, 1
H), 3.75 (t, J=7 Hz, 2H), 4.18 (dt, J=12, 3 Hz,1
H), 6.90 (br s, 1H), 7.1-7.2 (m, 3H), 7.7-7.8 (m,
2H), 7.8-7.9 (m, 2H), 7.96 (br s, 1H) ppm. IR(KB
r): 3411, 2945, 1710 cm^-1. Anal: Calcd for C₂₆H₂₇N
₃O₃・1.0H₂O; C 69.78％, H 6.53％, N 9.39％ Found; C
69.61％, H 6.18％, N 8.90％.

【００４５】実施例５ ４，６，６ａ，８，９，１０ａ−ヘキサハイドロ−１０
ａ−メチル−７−（２−フェノキシエチル）−７Ｈ−イ
ンドロ〔３，４−ｇｈ〕〔１．４〕ベンズオキサジン 4,6,6a,8,9,10a-ヘキサヒドロ-10a-メチル−７Ｈ−イン
ドロ〔3,4-gh〕〔1.4〕ベンズオキサジン(85 mg, 0.37
mmol)のDMF(5 ml)溶液に炭酸カリウム(255 mg, 1.9 mmo
l), 1-ヨード-2-フェノキシエタン(99 mg, 0.4 mmol)を
加え60 ℃で24時間加熱した。反応終了後, 反応液を氷
水-酢酸エチルに加え有機層を分液し飽和食塩水で洗浄,
無水硫酸ナトリウムで乾燥を行った。減圧下, 溶媒を
留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付しn-ヘキサン-酢酸エチル(2:1)で溶出し標記化
合物をアモルファス晶として59 mg(46％)得た。¹ H-NMR(CDCl₃, 200 MHz)δ: 1.54 (s, 3H), 2.5-3.0
(m, 5H), 3.2-3.4 (m, 2H), 3.82 (dd, J=12, 3 Hz, 1
H), 4.1-4.3(m, 3H), 6.9-7.9 (m, 9H), 7.95 (br s, 1
H) ppm. IR(KBr): 3412, 2947, 1710 cm^-1. Anal: Calc
d for C₂₂H₂₄N₂O₂・0.5H₂O; C 73.92％, H 7.05％, N 7.
84％ Found; C 73.44％, H 6.82％, N 7.10％.

【００４６】実施例６−１ トランス−７−クロロアセチル−４，６，６ａ，８，
９，１０ａ−ヘキサハイドロ−１０ａ−メチル−１−
（２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルフォニ
ル）−７Ｈ−インドロ〔３，４−ｇｈ〕〔１．４〕ベン
ズオキサジン トランス−4,6,6a,8,9,10a-ヘキサヒドロ-10a-メチル-1
-(2,4,6-トリイソプロピルフェニルスルフォニル)-7H-
インドロ〔3,4-gh〕〔1.4〕ベンズオキサジン(106 mg,
0.21 mmol)の酢酸エチル(10 ml)溶液に飽和炭酸ナトリ
ウム水(2 ml)を加え, 激しく撹拌しながらクロロアセチ
ルクロリド(1.2当量)を加えた。反応終了後, 有機層を
分液し食塩水で洗浄, さらに乾燥(無水Na₂SO₄)を行っ
た。減圧下溶媒を留去しをせてシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付しn-ヘキサン-酢酸エチル(4:1)で溶出
し標記化合物をアモルファス晶として109 mg(89％)得
た。¹ H-NMR(CDCl₃, 200 MHz)δ: 1.08, 1.085 (d, J=7 Hz,
6H×2), 1.24 (d, J=7 Hz, 6H), 2.89 (hep, J=7 Hz, 1
H), 3.45 (dd, J=17, 4 Hz, 1H), 3.68 (dd, J=12, 4 H
z, 1H), 3.8-4.2 (m, 7H), 7.1-7.4 (m, 6H) ppm. IR(K
Br): 2965, 1668cm^-1. Anal: Calcd for C₃₁H₃₉N₂O₄SC
l; C 65.19％, H 6.88％, N 4.90％ Found; C 64.78％,
H 6.84％, N 4.82％.

【００４７】実施例６−２ トランス−７−〔２−（４−ベンジルピペラジン−１−
イル）−１−オキソエチル〕−４，６，６ａ，８，９，
１０ａ−ヘキサハイドロ−１０ａ−メチル−４−（２，
４，６−トリイソプロピルフェニルスルフォニル）−７
Ｈ−インドロ〔３，４−ｇｈ〕〔１．４〕ベンズオキサ
ジン トランス−7-クロロアセチル-4,6,6a,8,9,10a-ヘキサハ
イドロ-10a-メチル-1-(2,4,6-トリイソプロピルフェニ
ルスルフォニル)-7H-インドロ〔3,4-gh〕〔1.4〕ベンズ
オキサジン(77 mg, 0.14 mmol)のDMF(2.5 ml)溶液に炭
酸カリウム(82 mg, 0.6 mmol), ベンジルピペラジン(0.
025 ml, 0.14 ml)を加え室温で8時間撹拌した。反応終
了後, 反応液を氷水-酢酸エチルに加え有機層を分液し
飽和食塩水で洗浄, 無水硫酸ナトリウムで乾燥を行っ
た。減圧下, 溶媒を留去し標記化合物を結晶として81 m
g(85％)得た。結晶の一部をエーテル-n-ヘキサンより再
結晶を行った(mp 82-84℃)。¹ H-NMR(CDCl₃, 200 MHz)δ: 1.07, 1.08 (d, J=7 Hz, 6
H×2), 1.23 (d, J=7 Hz, 6H), 1.50 (s, 3H), 2.3-2.7
(m, 8H), 3.10, 3.29 (d, J=14 Hz, 1H×2), 3.52 (s,
2H), 3.61 (dd, J=12, 4 Hz, 1H), 3.8-4.2 (m, 3H),
7.1-7.4 (m, 11H)ppm. IR(KBr): 2960, 1652 cm^-1. Ana
l: Calcd for C₄₂H₅₄N₄O₄・2.0H₂O; C 67.53％, H 7.83
％, N 7.50％ Found; C 67.47％, H 7.31％, N 7.27
％．

【００４８】実施例６−３ トランス−７−〔２−（４−ベンジルピペラジン−１−
イル）−エチル〕−４，６，６ａ，８，９，１０ａ−ヘ
キサハイドロ−１０ａ−メチル−７Ｈ−インドロ〔３，
４−ｇｈ〕〔１，４〕ベンズオキサジン ７−〔２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１
−オキソエチル〕−４，６，６ａ，８，９，１０ａ−ヘ
キサハイドロ−１０ａ−メチル−４−（２，４，６−ト
リイソプロピルフェニルスルフォニル）−７Ｈ−インド
ロ〔３，４−ｇｈ〕〔１．４〕ベンズオキサジン（７１
ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）をＬＡＨ還元しシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し酢酸エチル−メタノール
（２０：１）で溶出し標記化合物をアモルファス晶とし
て２９ｍｇ（６７％）得た。¹ H-NMR(CDCl₃, 200 MHz)δ: 1.51 (s, 3H), 2.4-3.1
(m, 16H), 3.30 (dd, J=14, 4 Hz, 1H), 3.52 (s, 2H),
3.81 (dd, J=12, 3 Hz, 1H), 4.18 (dt, J=12, 3Hz, 1
H), 6.88 (br s, 1H), 7.1-7.4 (m, 8H), 7.97 (br s,
1H) ppm. IR(KBr):3420, 2940, 2810 cm^-1. Anal: Calc
d for C₂₇H₃₄N₄O・2.0H₂O; C 69.50%, H 8.21%, N 12.01
% Found; C 69.46%, H 7.53%, N 11.82%.

【００４９】実施例７−１ ４−アセチルアミノ−３，４−ジヒドロ−５−ヒドロキ
シ−６−メトキシ−５−フェニル−１−ｐ−トルエンス
ルホニル−５Ｈ−ベンズ〔ｃｄ〕インド−ル 実施例１−１と同様にして、４−アセチルアミノ−３，
４−ジヒドロ−６−メトキシ−１−ｐ−トルエンスルホ
ニルベンズ〔ｃｄ〕インド−ル（１Ｈ）−オン（２.０
ｇ，４.８５ｍｍｏｌ）にフェニルマグネシウムブロミ
ド（２ＭＴＨＦ溶液）を反応させ得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し酢酸エチルで溶出
し標記化合物をアモルファス晶として１.１ｇ（４６.２
％）得た。¹ H-NMR(CDCl₃, 200 MHz)δ: 1.93 (s, 3H), 2.35 (ddd,
J=16, 13, 2 Hz, 1H),2.38 (s, 3H), 2.98 (dd, J=15,
5 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 4.72 (m, 1H), 4.94 (s, 1
H), 5.14 (d, J=10 Hz, 1H), 6.92 (d, J=9 Hz, 1H),
7.1-7.9 (m, 11H)ppm. IR(KBr): 3510, 3424, 1661 cm
^-1. Anal: Calcd for C₂₇H₂₆N₂O₅S; C 66.10%, H 5.34
%, N 5.71% Found; C 65.93%, H 5.60%, N 5.61%.

【００５０】実施例７−２ トランス−７−エチル−４，６，６ａ，７，９，１０ａ
−ヘキサハイドロ−１−メトキシ−１０ａ−フェニル−
インドロ〔３，４−ｇｈ〕〔１．４〕ベンズオキサジン
−８−オン ４−アセチルアミノ−３，４−ジヒドロ−５−ヒドロキ
シ−６−メトキシ−１−ｐ−トルエンスルホニル−５Ｈ
−ベンズ〔ｃｄ〕インド−ル（６００ mg，１．８６ mm
ol）を実施例２−２および２−３と同様に還元後クロロ
アセチルクロリドと処理して環化し粗結晶（６９２ m
g）を得た。一部再結晶（クロロホルム−ｎ−ヘキサ
ン）を行い純品とした（mp ２７８−２８０℃）。¹ H-NMR(CDCl₃, 200 MHz)δ: 0.81 (t, J=7 Hz, 3H), 3.
69 (s, 3H), 6.95 (d, J=9 Hz, 1H), 7.2-7.4 (m, 7H),
8.00 (br s, 1H) ppm. IR(KBr): 1655 cm^-1.

【００５１】実施例７−３ トランス−７−エチル−１−メトキシ−１０ａ−フェニ
ル−４，６，６ａ，１０ａ−テトラハイドロ−７Ｈ−イ
ンドロ〔３，４−ｇｈ〕〔１．４〕ベンズオキサジン トランス−７−エチル−４，６，６ａ，８，９，１０ａ
−ヘキサハイドロ−１−メトキシ−１０ａ−フェニル−
７Ｈ−インドロ〔３，４−ｇｈ〕〔１．４〕ベンズオキ
サジン−８−オン（６６４ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）を
ＬＡＨで還元し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付しｎ−ヘキサン−酢酸エチル（３：
１）で溶出し、標記化合物を粗結晶として７４ｍｇ（１
２％）得た。（ｍｐ１９４−１９６℃）¹ H-NMR(CDCl₃, 200 MHz)δ: 0.97 (t, J=7 Hz, 3H), 2.
7-3.1 (m, 3H), 3.92 (dd, J=15, 5 Hz, 1H), 3.61 (s,
3H), 3.70 (dd, J=13, 5 Hz, 1H), 5.42, 6.37(d, J=5
Hz, 1H×2), 6.88 (d, J=9 Hz, 1H), 7.02 (br s, 1H),
7.1-7.4 (m, 7H), 7.91 (br s, 1H) ppm. IR(KBr): 33
55, 2967 cm^-1. Anal: Calcd for C₂₂H₂₂N₂O₂・0.5H₂O;
C 74.34%, H 6.52%, N 7.88% Found; C 73.91%, H 6.20
%, N 7.73%.

【００５２】実施例８−１ トランス−４−アセチルアミノ−３,４−ジヒドロ−５
−ヒドロキシ−５−メチル−１−（２,４,６−トリイソ
プロピルフェニルスルホニル）−５（１Ｈ）−ベンズ
〔cd〕インドール ４−アセチルアミノ−３,４−ジヒドロ−１−（２,４,
６−トリイソプロピルフェニルスルホニル）−ベンズ
〔cd〕インドール−５（１Ｈ）−オン（６.０ｇ，１２.
１mmol）のＴＨＦ（１００ml）溶液に−４０℃，アルゴ
ン気流中１ＭのメチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶
液（９７ml）を加え室温まで昇温させた。そのまま４時
間撹拌後、氷冷した飽和塩化アンモニア水溶液に加え、
酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄、さらに乾燥
（無水硫酸ナトリウム）した。減圧下溶媒を留去し得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：５）で溶出しアモルフ
ァス晶として標記化合物を３.６ｇ（５８％）得た。¹ H-NMR(CDCl₃, 200 MHz)δ: 1.09(d,J=7 Hz, 12H), 1.2
5(d,J=7 Hz, 6H), 1.95(s, 3H), 2.70-3.00(m, 2H), 3.
24(dd, J=16, 5 Hz, 1H), 4.14(hept, J=7 Hz, 2H), 4.
54(m, 1H), 5.30-5.50(br, 1H), 7.10-7.40(m, 6H) pp
m. IR(KBr): 3390,2965, 1660cm^-1. Anal: Calcd for C
₂₉H₃₈N₂O₄S・H₂O; C 65.88%, H 7.63%, N 5.30% Found;
C 66.13%, H 7.28%, N 5.69%.

【００５３】実施例８−２ トランス−３,４−ジヒドロ−４−エチルアミノ−５−
ヒドロキシ−５−メチル−１−（２,４,６−トリイソプ
ロピルフェニルスルホニル）−５（１Ｈ）−ベンズ〔c
d〕インドール トランス−４−アセチルアミノ−３,４−ジヒドロ−５
−ヒドロキシ−５−メチル−１−（２,４,６−トリイソ
プロピルフェニルスルホニル）−５（１Ｈ）−ベンズ
〔cd〕インドール（３.５ｇ，６.８mmol）のＴＨＦ（５
０ml）溶液にＬＡＨ（５当量）を加え２時間加熱還流し
た。反応終了後、反応液にエタノールを加え過剰のＬＡ
Ｈを失活させた後、氷冷した飽和硫酸ナトリウム水溶液
に加え、酢酸エチルで抽出し飽和食塩水で洗浄後乾燥
（無水硫酸ナトリウム）し、減圧下溶媒を留去して残渣
を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し酢酸エチルで溶出し標記化合物を油状物として３.
０５ｇ（９０％）得た。¹ H-NMR(CDCl₃, 200 MHz)δ: 1.07, 1.08(d, J=7 Hz, 6H
×2), 1.15(t, J=7 Hz,3H), 1.24(d, J=7 Hz, 6H), 2.3
5-3.10(m, 5H), 3.30(dd, J=15, 4 Hz, 1H), 4.15(hep
t, J=7 Hz, 2H), 7.10-7.35(m, 6H)ppm.

【００５４】実施例８−３ トランス−４,６,６ａ,８,９,１０ａ−ヘキサヒドロ−
７−エチル−１０ａ−メチル−７Ｈ−インドロ〔３,４
−gh〕〔１,４〕ベンズオキサジン トランス−３,４−ジヒドロ−４−エチルアミノ−５−
ヒドロキシ−５−メチル−１−（２,４,６−トリイソプ
ロピルフェニルスルホニル）−５（１Ｈ）−ベンズ（c
d）インドール（３.０ｇ，６.０mmol）の酢酸エチル
（６０ml）溶液に飽和炭酸ナトリウム水（６０ml）を加
え、激しく撹拌しながらクロロアセチルクロリド（１.
２当量）を加えた。反応終了後、有機層を分液し食塩水
で洗浄後乾燥（無水硫酸ナトリウム）した。減圧下溶媒
を留去し残渣（３.４ｇ）を得た。このクロロアセチル
体のＴＨＦ−ＤＭＦ（５：３，８０ml）溶液に氷冷撹拌
下、６０％水素化ナトリウム（２当量）を加え、室温で
１時間撹拌した。反応終了後、反応液を氷冷した飽和塩
化アンモニウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出し、さ
らに乾燥（無水硫酸ナトリウム）後減圧下溶媒を留去し
残渣（２.８ｇ）を得た。得られた残渣のＴＨＦ（５０m
l）溶液に室温下、ＬＡＨ（８当量）を加え１２時間加
熱還流した。反応終了後、反応液にエタノールを加えた
後、氷冷した飽和硫酸ナトリウム水溶液に加え、酢酸エ
チルで抽出し食塩水で洗浄後乾燥（無水硫酸ナトリウ
ム）し、減圧下溶媒を留去して残渣を得た。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付しｎ−ヘキサン−
酢酸エチル（１：１）で溶出し、得られた残渣をイソプ
ロピルエーテル−ｎ−ヘキサンより再結晶を行い標記化
合物を６００mg（３９％）得た。 mp：１２９−１３０℃．¹ H-NMR(CDCl₃, 200 MHz)δ: 1.04(t, J=7 Hz, 3H), 1.5
3(s, 3H), 2.45-3.05(m,6H), 3.28(dd, J=14, 4 Hz, 1
H), 3.84(dd, J=11, 3 Hz, 1H), 4.21(dt, J=12,3 Hz,
1H), 6.88(s, 1H), 7.10-7.25(m, 3H), 7.85-8.05(br,
1H)ppm. IR(KBr)：3275, 2942, 1615, 1602 cm^-1. Ana
l: Calcd for C₃₁H₄₀N₂O₅; C 74.97%, H 7.86%, N 10.9
3% Found; C 74.90%, H 7.94%, N 10.92%.

【００５５】実施例９−１ トランス−４,６,６ａ,７,９,１０ａ−ヘキサヒドロ−
７−メチル−１０ａ−メチル−１−メトキシ−４−
（２,４,６−トリイソプロピルフェニルスルホニル）−
インドロ〔３,４−gh〕〔１,４〕ベンズオキサジン−８
−オン 参考例１３と同様に合成した３,４−ジヒドロ−５−ヒ
ドロキシ−６−メトキシ−５−メチル−４−トリフルオ
ロアセチルアミノ−１−（２,４,６−トリイソプロピル
フェニルスルホニル）−５Ｈ−ベンズ〔cd〕インドール
（mp １６９−１７１℃，Anal: Calcd for C₂₉H₃₃N₂O₅
SF₃・0.2H₂O; C 59.82%, H 5.78%, N 4.81% Found; C 5
9.59%, H 5.88%, N 4.92%）（３.４ｇ，５.７mmol）の
エタノール（５５ml）溶液に１規定水酸化ナトリウム水
溶液（１４.３ml）を加え、６０℃で３０分間撹拌し
た。反応終了後、反応液を減圧下留去し残渣をクロロホ
ルムで抽出し食塩水で洗浄後乾燥（無水硫酸ナトリウ
ム）した。減圧下溶媒を留去しアミン体を得た。次にア
ミン体の酢酸エチル（５０ml）溶液に飽和炭酸ナトリウ
ム水溶液（５０ml）を加え、激しく撹拌しながらクロロ
アセチルクロリド（１.２当量）を加えた。反応終了
後、有機層を分液し食塩水で洗浄後乾燥（無水硫酸ナト
リウム）した。減圧下溶媒を留去し残渣（３.２ｇ）を
得た。このクロロアセチル体（２.５ｇ，４.３５mmol）
のＴＨＦ（４０ml）溶液に氷冷撹拌下、６０％水素化ナ
トリウム（３当量），ヨウ化メチル（５当量）を加え、
室温で５日間撹拌した。反応終了後、反応液を氷冷した
飽和塩化アンモニウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出
し、さらに乾燥（無水硫酸ナトリウム）後減圧下溶媒を
留去し残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付しｎ−ヘキサン−酢酸エチル
（１：１−２：３）で溶出し、標記化合物をアモルファ
ス晶として１.９ｇ（８０％）得た。 mp １５５−１５７℃（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）．¹ H-NMR(CDCl₃, 200 MHz)δ: 1.08, 1.09(d, J=7 Hz, 6H
×2), 1.25(d, J=7 Hz,6H), 1.51(s, 3H), 3.13(s, 3
H), 3.15(dd, J=12, 4 Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 3.95-4.
25(m, 3H), 4.48(ABq, 2H), 6.85-7.30(m, 3H)ppm. IR
(KBr): 2960, 1655,1600, 1429cm^-1. Anal: Calcd for
C₃₁H₄₀N₂O₅S; C 67.36%, H 7.29%, N 5.07%Found; C 6
7.44%, H 7.40%, N 5.09%.

【００５６】実施例９−２ トランス−４,６,６ａ,８,９,１０ａ−ヘキサヒドロ−
１−メトキシ−７−メチル−１０ａ−メチル−７Ｈ−イ
ンドロ〔３.４−gh〕〔１,４〕ベンズオキサジン トランス−４,６,６ａ,７,９,１０ａ−ヘキサヒドロ−
７−メチル−１０ａ−メチル−１−メトキシ−４−
（２,４,６−トリイソプロピルフェニルスルホニル）−
インドロ〔３.４−gh〕〔１,４〕ベンズオキサジン−８
−オン（１.９ｇ，３.４mmol）のＴＨＦ（３０ml）溶液
に氷冷撹拌下、ＬＡＨ（３当量）を加え３時間加熱還流
した。反応終了後、反応液にエタノールを加えた後、氷
冷した飽和硫酸ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで
抽出し食塩水で洗浄後乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、
減圧下溶媒を留去して残渣を得た。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し酢酸エチルで溶出し残渣
を７００mg得た、次にこのＴＨＦ（１０ml）溶液に室温
下、アルゴン気流中０.５ＭナフタレンナトリウムのＴ
ＨＦ（１０当量）溶液を加え、室温でそのまま１０分間
撹拌後、氷冷した飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、
酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後乾燥
（無水硫酸ナトリウム）し、減圧下溶媒を留去し残渣を
得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し酢酸エチルで溶出し標記化合物を結晶として２５０mg
（２７％）得た。 mp ２００−２０２℃（イソプロピルエーテル−酢酸エ
チル）．¹ H-NMR(CDCl₃, 200 MHz)δ: 1.62(s, 3H), 2.38(s, 3
H), 2.40-2.60(m, 3H), 2.77(dd, J=11, 2 Hz, 1H), 3.
26(m, 1H), 4.26(dt, J=12, 3 Hz, 1H), 6.89(d, J=9 H
z, 1H), 7.15(d, J=9 Hz, 1H), 7.85-8.00(br, 1H)ppm.
IR(KBr): 3304, 1502, 1431cm^-1. Anal: Calcd for C
₁₆H₂₀N₂O₂; C 70.56%, H 7.40%, N 10.29% Found; C 7
0.67%, H 7.51%, N 10.45%.

【００５７】生物試験例１ サブスタンス−Ｐのクモ膜下腔内投与による噛みつき反
応の抑制作用 生後５週令、雄性Ｊｃｌ：ＩＣＲマウス（１群１０匹）
を用いた。エ−テル麻酔下で背部の皮膚を切開し、少な
くとも１時間以上経過後に実験に供した。サブスタンス
−Ｐ（ＳＰ）１０ｎｇ／５μｌ／マウスを脊髄クモ膜下
腔に投与した。ＳＰ投与によるマウスの下腹部を交互に
噛む回数をＳＰ投与直後から１分間計測し、その値をＳ
Ｐによる仮性疼痛反応の指標とした。薬物は以下の組成
よりなる溶液（ツイン８０：エタノ−ル：生理食塩水＝
２０：１０：７０）に所定量のＳＰと共に溶解し、投与
した。経口投与は５％アラビヤゴム懸濁液とし、投与容
量をＳＰ投与３０分前に与えた。各標本の％抑制率は次
式に従い算出した。 ％抑制率＝(対照群の計測数−各標本の計測数)／(対照
群の計測数）×100 また、５０％抑制用量（ＩＤ５０）は用量反応曲線の１
次回帰直線から求めた。

【表１】 抗サブスタンス−Ｐ活性（投与量 １０μg
／マウス） 化合物（実施例番号） 阻害率（％） ────────────────────── １ ８０ ２ １００ ８ ６５ ──────────────────────

【００５８】生物試験例 ２ 酢酸−ライシング法 生後４週令、雄性Ｓｌｃ：ＩＣＲマウス（１群１０匹）
を用いた。検体を経口投与し、３０分後に０．６％酢酸
を含む精製水（０．１ｍｌ／１０ｇ体重）を腹腔内に注
射した。これより２０分間にわたりマウスが示す苦悶症
状（ライシング）を個々のマウスについて観察した。検
体投与群の各動物について対照群の平均反応回数に対す
る抑制率を算出した。検体は５％アラビヤゴム懸濁液と
して与えた。

【表２】 鎮痛活性 化合物（実施例番号） 阻害率（％） 投与量(mg/kg,p.o.） ───────────────────────────── ２ ９９ ２５ ８ ６１ １２．５ ─────────────────────────────

【００５９】

【発明の効果】本発明の化合物は鎮痛作用を有し、医薬
品等として有用である。

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 で表される化合物またはその薬理学的に許容される酸付
   加塩。
2. 【請求項２】Ｘが水素，低級アルキル，低級アルコキシ
   またはハロゲンである請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】Ｘが水素またはＣ_1-6アルコキシである請
   求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】Ｒ¹が低級アルキル，低級アルケニル，低
   級アルキニルまたはアリールである請求項１記載の化合
   物。
5. 【請求項５】Ｒ¹がＣ_1-6アルキル，Ｃ_2-6アルケニルま
   たはフェニルである請求項４記載の化合物。
6. 【請求項６】Ｒ²が水素または置換基を有していてもよ
   い低級アルキルである請求項１記載の化合物。
7. 【請求項７】Ｒ²が水素またはハロゲン，アリール，シ
   クロアルキル，複素環，アラルキルもしくはアシルで置
   換されていてもよい低級アルキルであり、該アリールも
   しくは複素環は酸素，硫黄もしくは窒素を介して低級ア
   ルキルに置換していてもよい請求項６記載の化合物。
8. 【請求項８】Ｒ²が水素，Ｃ_1-6アルキルまたは−（ＣＨ
   ₂）_nＡＲ⁴（式中、ｎは１〜６の整数を、Ａは結合手，
   酸素，硫黄または窒素を、Ｒ⁴は水素，フェニル，１−
   フタルイミジルまたは４−ベンジルピペラジルを示
   す。）で表される基である請求項７記載の化合物。
9. 【請求項９】Ｒ³が水素または置換基を有していてもよ
   い低級アルキルもしくはスルホニル基である請求項１記
   載の化合物。
10. 【請求項１０】Ｒ³が水素，ハロゲンで置換されていて
    もよい低級アルキルまたは低級アルキルで置換されてい
    てもよいアリールスルホニル基である請求項９記載の化
    合物。
11. 【請求項１１】Ｒ³が水素またはトリＣ_1-6アルキルフェ
    ニルもしくはトリルで置換されていてもよいスルホニル
    である請求項１０記載の化合物。
12. 【請求項１２】Ｘが水素またはＣ_1-3アルコキシで、Ｒ¹
    がＣ_1-3アルキル，ビニルまたはフェニルで、Ｒ²が水
    素，Ｃ_1-6アルキルまたは式−（ＣＨ₂）_nＡＲ⁴で表され
    る基で、Ｒ³が水素またはトリイソプロピルベンゼンス
    ルホニルで、 【化２】
13. 【請求項１３】トランス−４,６,６ａ,８,９,１０ａ−
    ヘキサヒドロ−７−エチル−１０ａ−ビニル−７Ｈ−イ
    ンドロ〔３,４−gh〕〔１,４〕ベンズオキサジンである
    請求項１記載の化合物。
14. 【請求項１４】トランス−４,６,６ａ,８,９,１０ａ−
    ヘキサヒドロ−７−エチル−１−メトキシ−１０ａ−メ
    チル−７Ｈ−インドール〔３,４−gh〕〔１,４〕ベンズ
    オキサジンである請求項１記載の化合物。
15. 【請求項１５】トランス−４,６,６ａ,８,９,１０ａ−
    ヘキサヒドロ−７−エチル−７Ｈ−インドロ〔３,４−g
    h〕〔１,４〕ベンズオキサジンである請求項１記載の化
    合物。
16. 【請求項１６】請求項１記載の化合物を含有する鎮痛
    剤。