JP2001512727A - ５ｈｔ−１受容体のリガンドとしてのニ環式化合物 - Google Patents

５ｈｔ−１受容体のリガンドとしてのニ環式化合物

Info

Publication number
JP2001512727A
JP2001512727A JP2000506204A JP2000506204A JP2001512727A JP 2001512727 A JP2001512727 A JP 2001512727A JP 2000506204 A JP2000506204 A JP 2000506204A JP 2000506204 A JP2000506204 A JP 2000506204A JP 2001512727 A JP2001512727 A JP 2001512727A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
pyridin
alkyl
urea
methylpiperidin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2000506204A
Other languages
English (en)
Inventor
ララミー・メアリー・ギャスター
ポール・エイドリアン・ワイマン
ショーン・トーマス・フリン
Original Assignee
スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9716804.1A external-priority patent/GB9716804D0/en
Priority claimed from GBGB9801633.0A external-priority patent/GB9801633D0/en
Application filed by スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー filed Critical スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Publication of JP2001512727A publication Critical patent/JP2001512727A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

(57)【要約】 本発明は薬理活性を有する新規な化合物、その製法、該化合物配合の組成物およびＣＮＳ障害の治療におけるその使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は新規化合物、その製法および該化合物配合の医薬組成物に関する。
【０００２】 （背景技術） ＥＰ−Ａ０７３３６２８は、５ＨＴ1Fアゴニスト活性を有するとされている一
連のインドール誘導体を開示する。これらの化合物は偏頭痛およびそれに付随す
る障害の治療にて有用であると主張されている。ＥＰ−Ａ０５３３２６６／７／
８は５−ＨＴ1D受容体アンタゴニスト活性を有するとされている一連のベンズア
ニリド誘導体を開示する。その後で、５−ＨＴ1D受容体は、最初、５−ＨＴ1D α および５−ＨＴ1D β受容体と称され、最近になって、各々、５−ＨＴ1Dおよび５
−ＨＴ1B受容体と分類し直された、一対の遺伝子産物から成っていることが判明
した（Hartig,P.R.ら、Trends in Pharmacological Sciences 1992，vol.13，15
2頁；Hartig,P.R.ら、Trends in Pharmacological Sciences 1996，vol.17，103
頁）。
【０００３】 （発明の開示） この度、５ＨＴ1A、５ＨＴ1Bおよび５ＨＴ1D受容体のリガンドである構造的に
異なる一連の化合物が見出された。かかる化合物は種々の障害の治療および予防
にて有用であると思われる。したがって、第１の態様にて、本発明は、式（Ｉ）
：
【化６】 ［式中、Ｒaは、式（ｉ）：
【化７】 （式中、 Ｐ1はフェニル、二環式アリール、酸素、窒素または硫黄から選択される１な いし３個のヘテロ原子を含有する５ないし７員の複素環式環、あるいは酸素、窒
素または硫黄から選択される１ないし３個のヘテロ原子を含有する二環式複素環
式環であり； Ｒ1は水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ＣＯＣ1-6アル
キル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ 1-6 アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチ ル、シアノ、ＳＲ9、ＳＯＲ9、ＳＯ2Ｒ9、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、ＣＯ2Ｒ10、ＣＯＮ
Ｒ10Ｒ11、ＣＯＮＲ10(ＣＨ2)cＣＯ2Ｒ11、(ＣＨ2)cＮＲ10Ｒ11、(ＣＨ2)cＣＯ ＮＲ10Ｒ11、(ＣＨ2)cＮＲ10ＣＯＲ11、(ＣＨ2)cＣＯ2Ｃ1-6アルキル、ＣＯ2(Ｃ
Ｈ2)cＯＲ10、ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10ＣＯ2Ｒ11、ＮＲ10ＣＯＮＲ10Ｒ11、ＣＲ10＝
ＮＯＲ11であり、ここでＲ9はＣ1-6アルキルであって、Ｒ10およびＲ11は独立し
て水素またはＣ1-6アルキルであり、ｃは１ないし４であり； Ｒ2は水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロア
ルケニル、Ｃ1-6アルコキシ、ＣＯＣ1-6アルキル、アリール、アシルオキシ、ヒ
ドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＣＯ2Ｒ10、ＣＯＮＲ10Ｒ11 、ＮＲ10Ｒ11であり、ここでＲ10およびＲ11は独立してＲ1の記載と同じであり ； ａは１、２または３である） で示される基であるか； あるいはＲaは、式（ii）：
【化８】 （式中、Ｐ2およびＰ3は独立してフェニル、二環式アリール、酸素、窒素または
硫黄より選択される１ないし３個のヘテロ原子を含有する５ないし７員の複素環
式環、あるいは酸素、窒素または硫黄より選択される１ないし３個のヘテロ原子
を含有する二環式複素環式環であり； Ａは結合手または酸素、Ｓ(Ｏ)m（ｍは０、１または２である）、カルボニル 、ＣＨ2またはＮＲ4（Ｒ4は水素またはＣ1-6アルキルである）であり； Ｒ1は式（ｉ）における記載と同じであるか、またはＣ1-6アルキル、ハロゲン
もしくはＣ1-6アルカノイルで置換されていてもよい、酸素、窒素または硫黄よ り選択される１ないし３個のヘテロ原子を含有する５ないし７員の複素環式環で
あり； Ｒ2およびＲ3は式（ｉ）のＲ2の記載と同じであり； ａおよびｂは独立して１、２または３である） で示される基であり； Ｌは、式： −Ｙ−Ｃ(=Ｖ)−ＤＧ− （式中、 Ｙは−ＮＨ−、ＮＲ5であり、ここでＲ5はＣ1-6アルキルであるか、またはＹ は−ＣＨ2−または−Ｏ−であり； Ｖは酸素または硫黄であり； Ｄは窒素、炭素またはＣＨ基であり、Ｄが窒素またはＣＨ基であることを条件
として、Ｇは水素またはＣ1-6アルキルであるか、またはＧはＲbと一緒になって
Ｗ基を形成し、ここでＷは（ＣＲ16Ｒ17)t（ｔは２、３または４であり、Ｒ16お
よびＲ17は独立して水素またはＣ1-6アルキルである）であるか、あるいはＷは （ＣＲ16Ｒ17)u-Ｊ（ｕは０、１，２または３であり、Ｊは酸素、硫黄、ＣＲ16 ＝ＣＲ17、ＣＲ16＝Ｎ、＝ＣＲ16Ｏ、＝ＣＲ16ＳまたはＣＲ16−ＮＲ17である；
ただし、Ｊが酸素または硫黄である場合、ｕは０以外の数である）である； ただし、Ｄが窒素であり、Ｇが水素またはＣ1-6アルキルであり、Ｑがそれが 結合するフェニル環と一緒になってインドール環を形成する基から選択され、さ
らに （ａ）Ｙが−ＮＨ−または−ＮＲ5−であり、Ｖが酸素または硫黄であるか； または （ｂ）ＹおよびＶが共に酸素であるか；または （ｃ）ＹがＣＨ2であり、Ｖが酸素である場合； その場合、Ｐ1は、式（ｉ）のＲaに定義されている基のうちフェニル以外の基
であり、Ｒaは式（ii）に定義されている基のうち置換されていないビフェニル 以外の基である） で示される基であり； Ｑは酸素、窒素または硫黄より選択される１ないし３個のヘテロ原子を含有す
る置換されていてもよい５ないし７員の炭素環式または複素環式環であり； Ｒyは酸素、窒素または硫黄より選択される１ないし３個のヘテロ原子を含有 する５ないし７員の複素環式環であり； Ｒbは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ 1-6 アルコキシまたはアリールであるか；またはＲbはＧと一緒になって上記した
Ｗ基を形成する］ で示される化合物またはその塩を提供する。
【０００４】 (発明を実施するための最良の形態） それ単独または他の基の一部であるＣ1-6アルキル基は、直鎖であっても、ま たは分岐されていてもよい。「アシルオキシ」なる語は本明細書にて−ＯＣ(Ｏ)
Ｃ1-6アルキル基をいうのに用いる。「アリール」なる語は本明細書にて、特に 限定しない限り、フェニルなどの基をいうのに用いる。「アラルキル」なる語は
本明細書にて、特に限定しない限り、ベンジルなどの基をいうのに用いる。 Ｐ1、Ｐ2および／またはＰ3で表される二環式アリール基は、一部置換されて いてもよく、ナフチルであることが好ましい。 酸素、窒素または硫黄より選択される１ないし３個のヘテロ原子を含有する二
環式複素環式環は、キノリン、イソキノリン、インドール、ベンゾフランおよび
ベンゾチオフェン環を包含する。複素環基は炭素原子あるいはあるとすれば適当
な窒素原子を介してその分子の残りの基に結合できる。
【０００５】 Ｐ1、Ｐ2およびＰ3で表される酸素、窒素または硫黄から選択される１ないし ３個のヘテロ原子を含有する５ないし７員の複素環式環は、例えば、チエニル、
フリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、
オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピリミ
ジルおよびピラジニル、好ましくはピリジルを包含する。 Ｒ1はハロゲン原子、例えばフッ素、塩素または臭素であることが好ましく、 Ｒ2および／またはＲ3は、各々、水素、ハロゲン、例えばクロロ基またはＣ1-6 アルキル基、例えばメチル基であることが好ましい。 ａおよびｂは、各々、１または２であることが好ましい。 式（ii）のＲaの定義の範囲内で、Ａは結合手であることが好ましい。 上記した基Ｌ中： Ｙは、好ましくは、−ＮＨ−である。 Ｖは、好ましくは、酸素である。 Ｄは、好ましくは、窒素であって、Ｇは、好ましくは、水素原子またはＲb と一緒になって基Ｗ、好ましくは−(ＣＨ2)2−を形成する。
【０００６】 Ｒbは、好ましくは、水素であるか、またはＲbはＧと一緒になって上記した基
Ｗを形成する。 適当には、Ｑは酸素、窒素または硫黄より選択される１ないし３個のヘテロ原
子を含有する置換されていてもよい５ないし７員の複素環式環である。このまし
くは、Ｑは１または２個のヘテロ原子を含有する５−または６−員環である。好
ましくは、Ｑはそれが結合するフェニル基と一緒になってインドール、インドリ
ン、ベンゾキサゾール、ベンゾピラン、ベンゾチオフェンまたはベンゾキサジン
環を形成する。環Ｑの適当な任意の置換基は上記した基Ｒ1およびＲ2、好ましく
はＣ1-6アルキル、最も好ましくはメチルを包含する。 基Ｒyは完全にまたは部分的に飽和させることができ、炭素原子あるいはある とすれば適当な窒素原子を介して結合させることができる。好ましくは、Ｒyは １または２個の窒素原子を含有する５または６員の複素環式環である。最も好ま
しくはＲyはピペリジニル基である。
【０００７】 本発明に係る特に好ましい化合物は、 Ｎ-[３-(１-メチルピペリジン-４-イル)インドール-５-イル]-Ｎ'-[４-(ピリ ジン-４-イル)ナフト-１-イル]尿素、 Ｎ-[３-(１-メチルピペリジン-４-イル)インドール-５-イル]-Ｎ'-[３-メチル
-４-(ピリジン-４-イル)フェニル]尿素、 Ｎ-[２,３-ジクロロ-４-(ピリジン-４-イル)フェニル]-Ｎ'-[３-(１-メチルピ
ペリジン-４-イル)インドール-５-イル]尿素、 Ｎ-[２-クロロ-４-(ピリジン-４-イル)フェニル]-Ｎ'-[３-(１-メチルピペリ ジン-４-イル)インドール-５-イル]尿素、 Ｎ-[３-(１-メチルピペリジン-４-イル)インドール-５-イル]-４-(ピリジン- ４-イル)ナフト-１-イルアセトアミド、 Ｎ-[２,３-ジクロロフェニル]-Ｎ'-[７-(１-メチルピペリジン-４-イル)-１, ２,３,５-テトラヒドロピロロ[２,３-ｆ]インドール-１-イル]尿素、 Ｎ-[７-(１-メチルピペリジン-４-イル)-１,２,３,５-テトラヒドロピロロ[２
,３-ｆ]インドール-１-イル]-Ｎ'-[４-(ピリジン-４-イル)ナフト-１-イル]尿素
、 Ｎ-[３-クロロ-４-(ピリジン-４-イル)フェニル]-Ｎ'-[３-(１-メチルピペリ ジン-４-イル)インドール-５-イル]尿素、 Ｎ-[３-クロロ-４-(ピリジン-４-イル)フェニル]-Ｎ'-[３-(１-メチル-１,２,
５,６-テトラヒドロピリジン-４-イル)ベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イル]尿素、 Ｎ-[３-(１-メチル-１,２,５,６-テトラヒドロピリジン-４-イル)ベンゾ[ｂ] チオフェン-５-イル]-Ｎ'-[４-(ピリジン-４-イル)ナフト-１-イル]尿素、 Ｎ-[３-クロロ-４-(ピリジン-４-イル)フェニル]-Ｎ'-[３-(１-メチルピペリ ジン-４-イル)ベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イル]尿素、 Ｎ-[３-(１-メチルピペリジン-４-イル)ベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イル]-Ｎ'-
[４-(ピリジン-４-イル)ナフト-１-イル]尿素 またはその医薬上許容される塩を包含する。
【０００８】 式（Ｉ）の化合物の好ましい塩は医薬上許容される塩であるこれらは塩酸塩、
臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエ
ン酸塩、蓚酸塩、メタンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩などの酸
付加塩を包含する。 式（Ｉ）の特定の化合物は立体特異的形態にて存在することができる。本発明
は式（Ｉ）の化合物の幾何異性体および光学異性体およびラセミ体を含むその混
合物のすべてを包含することがわかるであろう。
【０００９】 本発明の化合物は当該分野における公知手段を用いて調製することができる。
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製法またはその医薬上許
容される塩の製法であって、 （ａ）Ｄが窒素であり、ＹがＮＨである場合、式（II）： Ｒa−Ｎ＝Ｃ(＝Ｖ) （II） ［式中、ＲaおよびＶは式（Ｉ）の記載と同じ］ で示される化合物またはその保護誘導体を、式（III）：
【化９】 ［式中、Ｒb、Ｒy、ＧおよびＱは式（Ｉ）の記載と同じ］ で示される化合物またはその保護誘導体とカップリングさせるか；または （ｂ）Ｄが窒素であり、ＹがＮＨまたはＮＲ5である場合、式（IV）： Ｒa−ＮＨ2 または Ｒa−ＮＲ5Ｈ （IV） ［式中、ＲaおよびＲ5は式（Ｉ）の記載と同じ］ で示される化合物を、適当な尿素形成剤と一緒に式（III）の化合物と反応させ るか； （ｃ）Ｄが窒素である場合、式（Ｖ）： Ｒa−Ｙ−(Ｃ＝Ｏ)−Ｌ2 （Ｖ） ［式中、Ｒaは式（Ｉ）の記載と同じであり、Ｙは−ＣＨ2−または−Ｏ−であり
、Ｌ2は適当な脱離基を意味する］ で示される化合物を、式（III）の化合物と反応させるか；または （ｄ）Ｄが炭素またはＣＨである場合、式（VI）： Ｒa−ＮＨ2 （VI） ［式中、Ｒaは式（Ｉ）の記載と同じ］ で示される化合物を、式（VII）：
【化１０】 ［式中、Ｄは炭素またはＣＨであり、Ｒb、Ｒy、ＧおよびＱは式（Ｉ）の記載と
同じであり、Ｌ2は適当な脱離基を意味する］ で示される化合物と反応させ、 その後、所望により、 ・いずれかの保護基を除去し： ・式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換し； ・医薬上許容される塩を形成する ことからなる方法を提供する。
【００１０】 方法（ａ）の反応は、ジクロロメタンなどの有機溶媒中で行うことが都合がよ
い。 方法（ｂ）において、尿素形成剤としてカルボニルジイミダゾール、トリホス
ゲンまたはホスゲンを用いることができ、該反応はジメチルホルムアミド、テト
ラヒドロフランまたはジクロロメタンなどの不活性有機溶媒中、外界温度または
高温でトリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下で行うことができる
。 方法（ｃ）において、脱離基Ｌ2はハロゲン、例えばクロロ基であってもよく 、該反応はテトラヒドロフランまたはジクロロメタンなどの不活性有機溶媒中、
外界温度または高温でトリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下で行
うことができる。 方法（ｄ）において、脱離基Ｌ2はハロゲン、例えばクロロ基であってもよく 、該反応はテトラヒドロフランまたはジクロロメタンなどの不活性有機溶媒中、
外界温度または高温でトリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下で行
うことができる。
【００１１】 式（Ｉ）の化合物は、常法に従って式（Ｉ）のさらなる化合物に変換すること
ができる。 式（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）および（VII）の中間化合物は当
業者に公知の方法を用いて調製することができる。 上記操作のある工程においては特定の反応性置換基を保護する必要があるのは
当業者に明らかであろう。標準的な保護および脱保護手法を用いることができる
。例えば、第一アミンをフタルイミド、ベンジル、ベンジルオキシカルボニルま
たはトリチル誘導体として保護することができる。これらの基は当該分野にて周
知の慣用的操作により除去できる。 カルボキシル基はエステルとして保護することができる。アルデヒドまたはケ
トン基はアセタール、チオアセタールまたはチオケタールとして保護することが
できる。脱保護は標準的条件を用いて達成される。
【００１２】 セロトニン受容体の多くの薬理作用における関与が、R.A.Glennonの、”Serot
onin Receptors：Clinical Implications”、Neurosciences and Behavioural R
eviews，1990，14，35ならびにL.O.WilkinsonおよびC.T.Dourishの、”Serotoni
n Receptor Subtypes：Basic and Clinical Aspects”S.Peroutka編、John Wile
y and Sons、New York、1991、147頁にで報告されている。 セロトニン（５-ヒドロキシトリプタミン；５ＨＴ）受容体は、鬱病、季節病 および抑鬱性変調気分を含む気分障害；汎発性不安、恐慌性障害、広場恐怖、対
人恐怖、強迫障害および外傷後ストレス障害を含む不安障害；痴呆症、健忘症お
よび老人性記憶障害を含む記憶障害；神経性食欲不振症および神経性過食症を含
む摂食障害；睡眠障害（概日リズム障害を含む）；パーキンソン病などの運動障
害；パーキンソン病における痴呆症；神経弛緩薬誘発のパーキンソン症候群およ
び遅発性ジスキネジア、ならびに他の精神障害を含む多くの薬理学的作用におい
て関与している。セロトニン受容体リガンドは嘔吐および吐気の治療にて有用で
あることが明らかにされており、高乳酸血症（hyperlactinaemia）、血管痙攣（
特に脳血管痙攣）、小脳性運動失調症および高血圧、ならびに運動および分泌の
変化に関与する胃腸管の障害などの内分泌性障害にて有用であるかもしれない。
それらはまた性的機能不全の治療および低体温麻酔にて有用であるかもしれない
。
【００１３】 ５ＨＴ1受容体と高親和性を有するリガンドは上記した症状の治療について治 療的有用性があることが十分に認識されている。例えば、ＷＯ９５／３１９８８
は５−ＨＴ1D受容体アンタゴニストを５−ＨＴ1A受容体アンタゴニストと組み合
わせて用いてＣＮＳ、内分泌性障害およびＧＩ障害を治療することに言及してお
り；K.Rasmussen（Annual Reports in Medicinal Chemistry，（１９９５）３０
，１）は種々のＣＮＳ障害の治療における５−ＨＴ1A受容体アゴニストおよび部
分アゴニストの有用性を記載しており；P.Trouillas（Progress in Brain Resea
rch，C.I.de Zeeuw，P.StaraおよびJ.Voodgd編、１９９７、１４４、５８９）お
よびG.Maura（J.Neurochemistry、１９９６、６６、２０２）は５-ＨＴ1A受容体
の、または５−ＨＴ1Aおよび５−ＨＴ1D受容体の選択的アゴニストリガンドを投
与することがヒト小脳性運動失調症の効果的な治療法を提供するであろうと提案
している。
【００１４】 本発明はまた、上記した障害の治療にて用いるための一般式（Ｉ）の化合物ま
たはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。 さらなる様態にて、本発明は上記した障害の治療法であって、その治療を必要
とする患者に有効量の一般式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もし
くは溶媒和物を投与することからなる方法を提供する。 特に、本発明は鬱病の治療または予防にて用いるための一般式（Ｉ）の化合物
またはその生理学上許容される塩または溶媒和物を提供する。
【００１５】 本発明の化合物の５ＨＴ1A、５ＨＴ1Bおよび５ＨＴ1D受容体に対する親和力は
、以下の放射性リガンド結合分析により測定することができる。５ＨＴ1A受容体
を発現するＨＥＫ２９３細胞（４ｘ１０7／ｍｌ）をトリス緩衝液中でホモジネ ートし、１ｍｌのアリコートに貯蔵する。５ＨＴ1B受容体を発現するＣＨＯ細胞
（４ｘ１０7細胞／ｍｌ）をトリス緩衝液中でホモジネートし、１.５ｍｌのアリ
コートに貯蔵する。５ＨＴ1D受容体をを発現するＣＨＯ細胞（０.５６３ｘ１０8 ／ｍｌ）をトリス緩衝液中でホモジネートし、１ｍｌのアリコートで貯蔵する。
０.４ｍｌの細胞懸濁液をトリス塩酸マグネシウム緩衝液（ｐＨ７.７）中の５Ｈ
Ｔ1B/1D受容体についての［3Ｈ］−５−ＨＴ（４ｎＭ）および５ＨＴ1A受容体に
ついての［3Ｈ］−８−ＯＨ ＤＰＡＴ（１ｎＭ）ならびに試験薬と一緒に３７℃
で４５分間インキュベートする。各試験薬を、０.０１ｍＭの５ＨＴを用いて定 めた非特異的結合の１０種の濃度（０.０１ｍＭないし０.３ｎＭの最終濃度）で
試験する。分析容量はすべて０.５ｍｌである。Packard Filtermate（０.３％ポ
リエチレンイミンに予め浸したフィルター）を用いる迅速濾過によりインキュベ
ーションを止め、トプカウント（Topcount)シンチレーション計数により放射能 を測定する。ｐＫｉ値を反復最小二乗曲線適合プログラムを用いて得られるＩＣ 50 より算定する。
【００１６】 本発明の化合物の有する内在的活性は以下の操作に従って決定することができ
る。ヒト５ＨＴ1A受容体を安定して発現するＨＥＫ２９３細胞膜およびヒト５Ｈ
Ｔ1B受容体を安定して発現するＣＨＯ細胞膜をＨＥＰＥＳ／ＥＤＴＡ緩衝液中で
ホモジネートし、１ｍｌのアリコートに貯蔵し、基本的にLazarenoら（Life Sci
.、１９９３、５２、４４９）に記載されるように、少し修飾して［35Ｓ］ＧＴ ＰγＳ結合実験を行う。１０6細胞の膜を、塩化マグネシウム（３ｍＭ）、塩化 ナトリウム（１００ｍＭ）、ＧＤＰ（１０μＭ）およびアスコルビン酸塩（０. ２ｍＭ）の存在下、試験化合物と共にまたは無しで、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝 液（ｐＨ７.４）中、３０℃で３０分間プレインキュベーションする。１０μｌ の［35Ｓ］ＧＴＰγＳ（１００ｐＭ、分析濃度）を添加し、つづいて３０℃でさ
らに３０分間インキュベートすることで反応を開始させる。非特異的結合を膜を
添加する前に加えた非放射性標識ＧＴＰγＳ（２０μＭ）を用いて測定する。Wh
atman ＧＦ／Ｂ等級のフィルターを介して迅速濾過に付し、つづいて１ｍｌの氷
冷ＨＥＰＥＳ（２０ｍＭ）／塩化マグネシウム（３ｍＭ）緩衝液で５回洗浄し、
反応を停止させる。液体シンチレーション分光測定法を用いて放射能を測定する
。この方法を、以下、［35Ｓ］ＧＴＰγＳ機能分析という。
【００１７】 式（Ｉ）の化合物は、５ＨＴ1A、５ＨＴ1Bおよび５ＨＴ1D受容体に対して高い
親和力を示す。［35Ｓ］ＧＴＰγＳ機能分析を用いて、以下のことが判明した。
式（Ｉ）のある化合物はアンタゴニストとして機能すると思われるのに対して、
他の化合物はアゴニスト、部分アゴニストまたは完全に逆のアゴニストであると
思われる。Ｇ蛋白結合受容体で作用する薬物の内因的活性を示すことの困難性は
当該分野にて認識されている（HoyerおよびBoddeke、Trends in Pharmacologica
l Sciences、１９９３年７月、第１４巻、２７０−２７５頁）。しかし、本発明
者らは、これらのリガンドをこの機能分析にしたがって分類し、本発明の化合物
はインビボにて有用な抗鬱病薬であると考える。 本発明に係る化合物を１またはそれ以上の他の治療薬、例えば、選択的セロト
ニン吸収阻害剤（ＳＳＲＩ）抗鬱剤と組み合わせて用いることが有利であるのは
明らかである。
【００１８】 本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩と、医薬上許
容される担体とからなる医薬組成物を提供する。 本発明の医薬組成物は、外界温度および外界圧で適宜混合することで調製でき
、通常、経口、非経口または経直腸投与に用いられ、それ自体が錠剤、カプセル
、経口液体調製物、散剤、顆粒、ロゼンジ、復元可能な散剤、注射または注入可
能な溶液または懸濁液あるいは坐剤の形態であってもよい。一般に経口投与可能
な組成物が好ましい。 経口投与用の錠剤およびカプセルは単位投与形であってもよく、結合剤、充填
剤、錠剤化滑沢剤、崩壊剤および許容される湿潤剤などの慣用される賦形剤を含
んでいてもよい。錠剤は通常の製薬慣習にて周知の方法により被覆されていても
よい。
【００１９】 経口液体調製物は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シ
ロップまたはエリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または適当
なビヒクルで復元される乾燥製品の形態であってもよい。かかる液体調製物は沈
殿防止剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、保存剤、所
望により通常のフレーバー剤または着色剤などの慣用される添加剤を含んでいて
もよい。
【００２０】 本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および滅菌ビヒクルを利用して
非経口投与用の流体単位投与形を調製してもよい。用いるビヒクルおよび濃度に
応じて、化合物はビヒクルに懸濁させるかまたは溶解させることができる。溶液
の調製において、化合物を注射用に溶解させ、適当なバイアルまたはアンプルに
詰め、密封する前に濾過滅菌する。有利には、局所麻酔薬、保存剤および緩衝剤
などのアジュバントをビヒクルに溶かす。安定性を向上させるために、バイアル
に詰めた後で組成物を凍結乾燥させ、真空下で水を除去することができる。非経
口用懸濁液は、化合物を溶かす代わりにビヒクルに懸濁させ、滅菌処理を濾過に
より行うことができないことを除いて、実質的に同じ方法で調製される。該化合
物は滅菌ビヒクルに懸濁させる前に酸化エチレンに曝すことで滅菌処理できる。
有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物中に配合し、化合物の均一な分配を
容易にする。
【００２１】 組成物は、投与方法に応じて、０.１重量％ないし９９重量％の、好ましくは １０ないし６０重量％の活性成分を含んでいてもよい。 上記した障害の治療にて使用される化合物の用量は、通常、障害の重度、患者
の体重、および他の同様の因子で変化するであろう。しかし、指針として、適当
な単位用量は０.０５ないし１０００ｍｇ、より適当には１.０ないし２００ｍｇ
であってもよく、かかる単位用量を一日に１回以上、例えば、一日に２または３
回投与してもよい。かかる療法を数週間または数ヶ月にわたり行ってもよい。
【００２２】 （実施例） 以下の実施例を用いて本発明の化合物の調製を説明する。 記載例１ ３-(１-メチル-１,２,５,６-テトラヒドロピリジン-４-イル)-５-ニトロ-１Ｈ- インドール（Ｄ１） ５-ニトロ-１Ｈ-インドール（１.９４ｇ、１２ミリモル）、１-メチルピリジ ン-４-オン（２.７１ｇ、２４ミリモル）およびナトリウムメトキシド（３.８９
ｇ、７２ミリモル）の乾燥メタノール（１００ｍｌ）中攪拌混合物を３０時間加
熱還流した。冷却した混合物を蒸発させて濃縮し、２Ｍ塩酸で中和した。得られ
た黄色沈殿物を濾過で集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させて標記化合物（２. ０１ｇ）を黄色粉末として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ｄ6ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１１.７５（ｓ,１Ｈ ）、８.５０（ｓ,１Ｈ）、７.８１（ｄｄ,１Ｈ）、７.５２（ｄ,１Ｈ）、７.３ ８（ｄ,１Ｈ）、５.９１（ｓ,１Ｈ）、２.７２（ｍ,４Ｈ），２.４１（ｓ,３Ｈ ）(ＮＢ−水のシグナルにより不明瞭となった２Ｈシグナル）。
【００２３】 記載例２ ５-アミノ-３-(１-メチルピペリジン-４-イル)-１Ｈ-インドール（Ｄ２） ３-(１-メチル-１,２,５,６-テトラヒドロピリジン-４-イル)-５-ニトロ-１Ｈ
-インドール（Ｄ１、２.００ｇ、７.８ミリモル）および炭素上１０％パラジウ ム（０.２５ｇ）のメタノール（５０ｍｌ）およびＤＭＦ（５０ｍｌ）中混合物 を５０ｐｓｉ／３４４.８ＫＰａの水素雰囲気下で１８時間振盪した。混合物を 濾過し、蒸発乾固させた。残渣をジクロロメタン（７５ｍｌ）と水（３０ｍｌ）
の間に分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）
させ、蒸発乾固させた。その残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、標記
化合物（１.１５ｇ）を淡褐色固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７.８８（ｓ,１Ｈ）、 ７.１６（ｄ,１Ｈ）、６.９４（ｄ,１Ｈ）、６.８９（ｄ,１Ｈ）、６.４０（ｄ ｄ,１Ｈ）、３.４９（ｍ,２Ｈ）、２.９５（ｂｄ,２Ｈ）、２.７０（ｍ,１Ｈ） 、２.３６（ｓ,３Ｈ）、２.１０（ｍ,４Ｈ）、１.８５（ｍ,２Ｈ）。
【００２４】 記載例３ ４−(ピリジン-４-イル)ナフト-１-イルアミン（Ｄ３） ４-ブロモナフト-１-イルアミン（１０ｇ、４５ミリモル）の１,２-ジメトキ シエタン（４００ｍｌ）および炭酸ナトリウム（１４ｇ）を含有する水（１００
ｍｌ）中攪拌懸濁液にアルゴンを０.３時間流した。テトラキス(トリフェニルホ
スフィン)パラジウム（０）（２.７５ｇ、２.４ミリモル）を加え、つづいてピ リジン-４-イルボロン酸（５.７ｇ、４６ミリモル）を添加し、混合物を還流温 度で５時間加熱した。混合物を真空下で褐色スラリーにまで濃縮し、ジクロロメ
タンと水の間に分配させた。水相をさらにジクロロメタンで抽出し、合した有機
相を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、真空下で褐色固体（１３.２ｇ）んまで濃縮 した。固体をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチルで溶出し、標
記化合物（７.８ｇ、７８％）を黄色結晶固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.６８（ｄ,２Ｈ）、 ７.９０（ｄ,２Ｈ）、７.３０（ｍ,５Ｈ）、６.８４（ｄ,１Ｈ）、４.３２（ｓ,
２Ｈ）。
【００２５】 記載例４ １-アセチル-７-(１-メチル-１,２,５,６-テトラヒドロピリジン-４-イル)-１, ２,３,５-テトラヒドロピロロ[２,３-ｆ]インドール（Ｄ４） １-アセチル-１,２,３,５-テトラヒドロピロロ[２,３-ｆ]インドール（J.Med.
Chem.１９９５、３８、２５２４）（１.６０ｇ、８ミリモル）および１-メチル ピペリジン-４-オン（１.８１ｇ、１６ミリモル）の乾燥メタノール（７０ｍｌ ）中攪拌懸濁液に、ナトリウムメトキシド（２.５９ｇ、４８ミリモル）を加え た。混合物をアルゴン下で２４時間加熱還流し、ついで冷却し、蒸発させて約２
５容量％にまで濃縮し、ついで水（５ｍｌ）で処理し、攪拌し、固体沈殿物を濾
過で集めた。固体をエタノール（２０ｍｌ）に懸濁させ、沸点にまで加熱し、冷
却し、濾過し、標記化合物（１.２０ｇ）を淡クリーム色粉末として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ｄ6ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１１.０３（ｓ,１Ｈ ）、８.６１（ｓ,１Ｈ）、７.３２（ｄ,１Ｈ）、７.２３（ｓ,１Ｈ）、６.０３ （ｂｓ,１Ｈ）、４.１４（ｔ,２Ｈ）、３.２２（ｔ,２Ｈ）、３.０７（ｄ,２Ｈ ）、２.５５（ｍ,４Ｈ）、２.３２（ｓ,３Ｈ）、２.２０（ｓ,３Ｈ）。
【００２６】 記載例５ １-アセチル-７-(１-メチルピペリジン-４-イル)-１,２,３,５-テトラヒドロピ ロロ[２,３-ｆ]インドール（Ｄ５） １-アセチル-７-(１-メチル-１,２,５,６-テトラヒドロピリジン-４-イル)-１
,２,３,５-テトラヒドロピロロ[２,３-ｆ]インドール（Ｄ４、１.１０ｇ、３.７
ミリモル）、炭素上１０％パラジウム（０.２０ｇ）のメタノール（５０ｍｌ） 、ＤＭＦ（１０ｍｌ）および氷酢酸（０.５ｍｌ）中混合物を、水素下５０ｐｓ ｉ／３４４.８ｋＰａで４２時間振盪した。混合物をセライト（珪藻土）を介し て濾過し、濾液を蒸発乾固させた。残渣を水（１０ｍｌ）に溶かし、ｐＨを炭酸
カリウム固体で８に調整した。沈殿物を濾過で集め、水で洗浄し、真空下で乾燥
して標記化合物（０.６０ｇ）をバフ色粉末として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ｄ6ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１０.７９（ｓ,１Ｈ ）、８.４２（ｓ,１Ｈ）、７.３２（ｓ,１Ｈ）、７.１５（ｓ,１Ｈ）、４.２５ （ｔ,２Ｈ）、３.３４（ｔ,２Ｈ）、３.０４（ｂｒｄ,２Ｈ）、２.８０（ｍ,１ Ｈ）、２.３７（ｓ,３Ｈ）、２.３２（ｓ,３Ｈ）、２.２２−２.０２（ｍ,４Ｈ ）、１.９０−１.７２（ｍ,２Ｈ）。
【００２７】 記載例６ ７-(１-メチルピペリジン-４-イル)-１,２,３,５-テトラヒドロピロロ[２,３-ｆ
]インドール（Ｄ６） １-アセチル-７-(１-メチルピペリジン-４-イル)-１,２,３,５-テトラヒドロ ピロロ[２,３-ｆ]インドール（Ｄ５、０.５５ｇ、１.８５ミリモル）のエタノー
ル（１０ｍｌ）および１０％水酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）の攪拌懸濁液に
、水酸化ナトリウムペレット（０.５０ｇ）を加え、得られた混合物をアルゴン 下で１８時間加熱還流した。混合物を冷却し、水（７５ｍｌ）で希釈し、ジクロ
ロメタン（５ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出液をブラインで洗浄し、
乾燥（硫酸マグネシウム）させ、蒸発乾固させた。残渣をジエチルエーテルでト
リチュレートし、固体を濾過し、真空下で乾燥させて標記化合物（０.２９ｇ） を灰白色粉末として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ｄ6ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１０.１６（ｓ,１Ｈ ）、７.０６（ｓ,１Ｈ）、６.７４（ｄ,１Ｈ）、６.５０（ｓ,１Ｈ）、４.８９ （ｓ,１Ｈ）、３.３２（ｍ,２Ｈ）、２.８７−２.７４（ｍ,４Ｈ）、２.５１（ ｍ,１Ｈ）、２.１２（ｓ,３Ｈ）、１.９６−１.７６（ｍ,４Ｈ）、１.６４−１.
４９（ｍ,２Ｈ）。
【００２８】 記載例７ ４-(ピリジン-４-イル)ナフト-１-イル酢酸（Ｄ７） １,２-ジメトキシエタン（５０ｍｌ）中の４-ブロモナフト-１-イル酢酸（J.O
rg.Chem.、１９５１、１６、１５８８）（１ｇ、３.７８ミリモル）をピリジン-
４-イルボロン酸（４６５ｍｇ、３.７８ミリモル）、炭酸水素ナトリウム（９５
２ｍｇ、１１.３ミリモル）および水（１０ｍｌ）で処理した。その混合物にア ルゴン流を１５分間通気し、ついでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジ
ウム（０）（２００ｍｇ、０.１７ミリモル）を加え、混合物を１８時間加熱還 流した。ついで、混合物を真空下でガム状に濃縮し、それを２Ｍ水酸化ナトリウ
ム溶液とジクロロメタンの間に分配した。水層を分離し、６Ｍ塩酸でｐＨ０に調
整し、ジクロロメタンで洗浄し、ついで炭酸ナトリウム水溶液を添加してｐＨ７
に調整し、ジクロロメタンで抽出した。そのジクロロメタン抽出液を乾燥（硫酸
ナトリウム）させ、真空下で濃縮して標記化合物を得、それをエーテルから結晶
化させて針状晶（融点２１０−２１５℃、４６５ｍｇ、４６％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.５５（ｄ,２Ｈ）、 ８.０（ｄ,１Ｈ）、７.７（ｄ,１Ｈ）、７.５−７.３（ｍ,５Ｈ）、７.２（ｄ, １Ｈ）、６.１ (ｂｒｓ,１Ｈ）、４.０（ｓ,２Ｈ）。
【００２９】 記載例８ Ｎ-{２,３-ジクロロ-４-(ピリジン-４-イル)フェニル]アセトアミド（Ｄ８） 記載例３と同様の方法に従って、Ｎ-[４-ブロモ-２,３-ジクロロフェニル]ア セトアミドおよびピリジン-４-イルボロン酸より標記化合物を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ｄ6ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８.５２（ｄ,２Ｈ） 、７.６６（ｄ,１Ｈ）、７.３２（ｄ,２Ｈ）、７.２５（ｄ,１Ｈ）、７.２３（ ｂｒｓ,１Ｈ）、１.９８（ｓ,３Ｈ）。
【００３０】 記載例９ ２,３-ジクロロ-４-(ピリジン-４-イル)アニリン Ｎ-{２,３-ジクロロ-４-(ピリジン-４-イル)フェニル]アセトアミド（Ｄ８、 １ｇ、３.６ミリモル）の２Ｍ水酸化ナトリウム溶液およびエタノール混合液（ ３０ｍｌ）中攪拌懸濁液を３６時間加熱還流した。混合物を真空下で濃縮し、残
渣をジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、真空下
で濃縮して標記化合物（５９％）を橙色固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）： ８.６４（ｄ,２Ｈ）、
７.３２（ｄ,２Ｈ）、７.０５（ｄ,１Ｈ）、６.８５（ｄ,１Ｈ）、４.４０ (ｂ ｒｓ,２Ｈ）。
【００３１】 記載例１０ Ｎ-{２-クロロ-４-(ピリジン-４-イル)フェニル]アセトアミド（Ｄ１０） 記載例３と同様の方法に従って、Ｎ-[４-ブロモ-２-クロロフェニル]アセトア
ミドおよびピリジン-４-イルボロン酸より標記化合物を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.６５（ｄ,２Ｈ）、 ７.７２（ｂｒｓ,１Ｈ）、７.６８（ｄ,１Ｈ）、７.５８（ｄｄ,１Ｈ）、７.４ ８（ｄ,２Ｈ）、２.２９（ｓ,３Ｈ）。ＮＨはスペクトルから認識できない。
【００３２】 記載例１１ ２-クロロ-４-(ピリジン-４-イル)アニリン（Ｄ１１） 記載例９と同様の方法を用いてＮ-{２-クロロ-４-(ピリジン-４-イル)フェニ ル]アセトアミドより標記化合物を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.６０（ｄ,２Ｈ）、 ７.６０（ｄ,１Ｈ）、７.４３（ｄ,２Ｈ）、７.４０（ｄｄ,１Ｈ）、６.８７（ ｄ,１Ｈ）、４.３０（ｂｒｓ,２Ｈ）。
【００３３】 記載例１２ ５-ニトロ-３-(ピリジン-４-イル)ベンゾ[ｂ]チオフェン（Ｄ１２） ３-ブロモ-５-ニトロベンゾ[ｂ]チオフェン（J.Amer.Chem.Soc.、１９４８、 １９５５）（４.２ｇ、０.０１６モル）、ピリジン-４-イルボロン酸（２.０ｇ 、０.０１６モル）および炭酸ナトリウム（４.３ｇ、０.０４８モル）のＤＭＥ （１５０ｍｌ）および水（１５０ｍｌ）中攪拌混合物をアルゴンを１５分間通気
することで脱気し、ついでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０
）（４００ｍｇ）を加え、混合物をアルゴン下で１８時間加熱還流した。反応混
合物を冷却し、真空下で約１５０ｍｌ容量に濃縮し、ついで２Ｍ塩酸（２００ｍ
ｌ）で酸性化し、酢酸エチル（４００ｍｌ）と一緒によく振盪した。存在する固
体を濾過し、１０％炭酸ナトリウム溶液およびジクロロメタンと一緒に振盪し、
有機層を分離し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、真空下で濃縮して標記化合物（
２.３ｇ、５６％）を橙色／黄色固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.８２−８.７７（ｍ,
２Ｈ）、８.２９（ｄｄ,１Ｈ）、８.０７（ｄ,１Ｈ）、７.７７（ｓ,１Ｈ）、７
.５２（ｄｄ,１Ｈ）。
【００３４】 記載例１３ ３-(１-メチル-１,２,５,６-テトラヒドロピリジン-４-イル)-５-ニトロベンゾ[
ｂ]チオフェン（Ｄ１３） ５-ニトロ-３-(ピリジン-４-イル)ベンゾ[ｂ]チオフェン（Ｄ１２、１.５ｇ、
５.９ミリモル）のクロロホルム（１００ｍｌ）中溶液をヨードメタン（０.５５
ｍｌ、８.８ミリモル）で処理し、室温に１１日間保持した。固体を濾過して取 り出し、クロロホルムで洗浄し、乾燥させてその四級塩（２.１１ｇ、９０％） を得た。この物質を水（５０ｍｌ）およびエタノール（５０ｍｌ）の混合液に溶
かし、アルゴン下、室温でホウ水素化ナトリウム（０.５０ｇ、０.０１３モル）
と１０分間にわたって少しずつ反応させた。その反応混合物をさらに２時間攪拌
し、ついで真空下で濃縮した。残渣を１０％炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）と
反応させてジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、
真空下で濃縮し、残渣を塩基性アルミナ上のクロマトグラフィーに付し、酢酸エ
チルで溶出して精製し、標記化合物（１.２ｇ、８３％）を黄色固体として得た 。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.８２（ｄ,１Ｈ）、 ８.１９（ｄｄ,１Ｈ）、７.９４（ｄ,１Ｈ）、６.０９（ｑ,１Ｈ）、３.２４− ３.１９（ｍ,２Ｈ）、２.７７−２.７２（ｍ,２Ｈ）、２.６６−２.６２（ｍ,２
Ｈ）、２.４６（ｓ,３Ｈ）。
【００３５】 記載例１４ ５-アミノ-３-(１-メチル-１,２,５,６-テトラヒドロピリジン-４-イル)ベンゾ[
ｂ]チオフェン（Ｄ１４） ３-(１-メチル-１,２,５,６-テトラヒドロピリジン-４-イル)-５-ニトロベン ゾ[ｂ]チオフェン（Ｄ１３、４７０ｍｇ、１.７ミリモル）のエタノール（３５ ｍｌ）中、６０℃にあるアルゴン下での攪拌溶液を、塩化錫（II）（２.０ｇ、 １０.５ミリモル）の濃塩酸（４ｍｌ）中溶液と５分間にわたって反応させ、つ いでその混合物を１.５時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、沈殿物を濾過 して取り出し、エタノールで洗浄して乾燥させた。ついでこの物質を１０％炭酸
ナトリウム溶液（５０ｍｌ）およびジクロロメタン（１００ｍｌ）と十分に振盪
させ、有機層を分離し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、真空下で濃縮して標記化
合物（３１０ｍｇ、７５％）を黄色油として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩）（２５０ＭＨｚ，ｄ6ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１０.７
（ｓ,１Ｈ）、８.０８（ｄ,１Ｈ）、７.９９（ｄ,１Ｈ）、７.３３（ｄd,１Ｈ）
、６.０４（ｂｒｓ,１Ｈ）、４.０５−３.７０（ｍ,４Ｈ）、３.７０−３.５０ （ｍ,２Ｈ）、３.４０−３.２０（ｍ,２Ｈ）、２.８５（ｓ,３Ｈ）。
【００３６】 記載例１５ ５-アミノ-３-(１-メチルピペリジン-４-イル)ベンゾ[ｂ]チオフェン（Ｄ１５） 記載例２と同様の操作に従って、３-(１-メチル-１,２,５,６-テトラヒドロピ
リジン-４-イル)-５-ニトロベンゾ[ｂ]チオフェン（Ｄ１３）から、標記化合物 （７２％）を桃色固体として調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７.６１（ｄ,１Ｈ）、 ７.０６（ｄ＋ｓ,２Ｈ）、６.７８（ｄｄ,１Ｈ）、３.７３（ｂｒｓ,２Ｈ）、３
.０５−２.９５（ｂｒｄ,２Ｈ）、２.８０（ｔｔ,１Ｈ）、２.３５（ｓ,３Ｈ） 、２.２０−２.０２（ｍ,２Ｈ）、１.９６−１.７４（ｍ,４Ｈ）。
【００３７】 実施例１ Ｎ-[３-(１-メチルピペリジン-４-イル)インドール-５-イル]-Ｎ'-[４-(ピリジ ン-４-イル)ナフト-１-イル]尿素（Ｅ１） トリホスゲン（０.０９ｇ、０.３１ミリモル）のジクロロメタン（１５ｍｌ）
中、アルゴン下での攪拌溶液に、４−(ピリジン-４-イル)ナフト-１-イルアミン
（Ｄ３、０.１７ｇ、０.７７ミリモル）およびトリエチルアミン（０.１２ｍｌ 、０.８３ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液を滴下した。ついで 、その混合物を室温で２０分間攪拌し、ついで５-アミノ-３-(１-メチルピペリ ジン-４-イル)-１Ｈ-インドール（Ｄ２、０.１５ｇ、０.６６ミリモル）のジク ロロメタン（１０ｍｌ）中溶液をゆっくりと添加した。その混合物を１時間攪拌
した後、希釈炭酸カリウム溶液（１０ｍｌ）を加えた。沈殿固体を集め、シリカ
ゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4 ＯＨ（１００：１０：１）で溶出して精製し、標記化合物（０.１４ｇ）をバフ 色粉末として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ｄ6ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１０.７２（ｓ,１Ｈ ）、９.０２（ｓ,１Ｈ）、８.８７（ｓ,１Ｈ）、８.７２（ｄ,２Ｈ）、８.２９ （ｄ,１Ｈ）、８.２４（ｄ,１Ｈ）、７.８６（ｍ,２Ｈ）、７.７１−７.４８（ ｍ,５Ｈ）、７.３２（ｄ,１Ｈ）、７.１４（ｄ,１Ｈ）、７.０８（ｓ,１Ｈ）、 ２.９５（ｄ,２Ｈ）、２.７２（ｍ,１Ｈ）、２.２７（ｓ,３Ｈ）、２.１８（ｍ,
２Ｈ）、１.９６（ｍ,２Ｈ）、１.７８（ｍ,２Ｈ）。
【００３８】 実施例２ Ｎ-[３-(１-メチルピペリジン-４-イル)インドール-５-イル]-Ｎ'-[３-メチル- ４-(ピリジン-４-イル)フェニル]尿素（Ｅ２） 実施例１と同様の方法にて、３-メチル-４-(ピリジン-４-イル)アニリン（Ｄ ３と同様に、４-ブロモ-３-メチルアニリンより調製）（０.１７ｇ、０.９ミリ モル）、５-アミノ-３-(１-メチルピペリジン-４-イル)-１Ｈ-インドール（Ｄ２
、０.１７ｇ、０.７５ミリモル）、トリホスゲン（０.１０ｇ、０.３５ミリモル
）およびトリエチルアミン（０.０７ｍｌ）より、標記化合物を調製した。この 化合物（０.１１ｇ）をバフ色粉末として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ｄ6ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１０.６４（ｓ,１Ｈ ）、８.６２（ｓ,１Ｈ）、８.５７（ｄ,２Ｈ）、８.４７（ｓ,１Ｈ）、７.７３ （ｓ,１Ｈ）、７.３７（ｍ,４Ｈ）、７.２４−６.９８（ｍ,４Ｈ）、２.８７（ ｍ,２Ｈ）、２.６３（ｍ,１Ｈ）、２.２６（ｓ,３Ｈ）、２.１９（ｓ,３Ｈ）、 ２.０５−１.８５（ｍ,４Ｈ）、１.７０（ｍ,２Ｈ）。
【００３９】 実施例３ Ｎ-[２,３-ジクロロ-４-(ピリジン-４-イル)フェニル]-Ｎ'-[３-(１-メチルピペ
リジン-４-イル)インドール-５-イル]尿素（Ｅ３） 実施例１と同様の方法にて、２,３-ジクロロ-４-(ピリジン-４-イル)アニリン
（Ｄ９、０.２０ｇ、０.８５ミリモル）、５-アミノ-３-(１-メチルピペリジン-
４-イル)-１Ｈ-インドール（Ｄ２、０.１５ｇ、０.６６ミリモル）、トリホスゲ
ン（０.１０ｇ、０.３４ミリモル）およびトリエチルアミン（０.３０ｍｌ）よ り、標記化合物を調製した。この化合物（０.１８ｇ）を桃白色固体として得た 。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ｄ6ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１０.６８（ｓ,１Ｈ ）、９.３９（ｓ,１Ｈ）、８.５０（ｄ,２Ｈ）、８.４５（ｓ,１Ｈ）、８.２０ （ｄ,１Ｈ）、７.６８（ｓ,１Ｈ）、７.３１（ｄ,２Ｈ）、７.２５（ｄ,１Ｈ） 、７.１２（ｄ,１Ｈ）、６.９６（ｓ,１Ｈ）、６.８３（ｄ,１Ｈ）、３.３０（ ｍ,１Ｈ）、２.９７（ｍ,２Ｈ）、２７２（ｓ,３Ｈ）、１.９８−１.７８（ｍ, ６Ｈ）。
【００４０】 実施例４ Ｎ-[２-クロロ-４-(ピリジン-４-イル)フェニル]-Ｎ'-[３-(１-メチルピペリジ ン-４-イル)インドール-５-イル]尿素（Ｅ４） 実施例１と同様の方法にて、２-クロロ-４-(ピリジン-４-イル)アニリン（Ｄ １１、０.１８ｇ、０.８８ミリモル）、５-アミノ-３-(１-メチルピペリジン-４
-イル)-１Ｈ-インドール（Ｄ２、０.１５ｇ、０.６６ミリモル）、トリホスゲン
（０.１０ｇ、０.３４ミリモル）およびトリエチルアミン（０.３ｍｌ）より、 標記化合物を調製した。この化合物（０.２０ｇ）を桃白色固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ｄ6ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１０.６６（ｓ,１Ｈ ）、９.３４（ｓ,１Ｈ）、８.４０（ｄ,２Ｈ）、８.３２（ｓ,１Ｈ）、８.２２ （ｄ,１Ｈ）、７.７６（ｄ,１Ｈ）、７.６４−７.５３（ｍ,４Ｈ）、７.１２（ ｄ,１Ｈ）、６.９３（ｓ,１Ｈ）、６.８２（ｄ,１Ｈ）、３.２４（ｍ,１Ｈ）、 ２.９４（ｍ,２Ｈ）、２.５７（ｓ,３Ｈ）、１.９７−１.７７（ｍ,６Ｈ）。
【００４１】 実施例５ Ｎ-[３-(１-メチルピペリジン-４-イル)インドール-５-イル]-４-(ピリジン-４-
イル)ナフト-１-イルアセトアミド（Ｅ５） ４-(ピリジン-４-イル)ナフト-１-イル酢酸（Ｄ７、０.１８ｇ、０.７ミリモ ル）のジクロロメタン（１５ｍｌ）中攪拌懸濁液を塩化オキサリル（０.１８ｍ ｌ、２.１ミリモル）と反応させ、ついで室温で３時間攪拌して蒸発乾固させた 。固体残渣をジクロロメタン（１５ｍｌ）に懸濁させ、０℃に冷却し、５-アミ ノ-３-(１-メチルピペリジン-４-イル)-１Ｈ-インドール（Ｄ２、０.１３ｇ、０
.５６ミリモル）のジクロロメタン（１５ｍｌ）中溶液で処理した。混合物を０ ℃で１時間攪拌し、ついでトリエチルアミン（０.２５ｍｌ）のジクロロメタン （５ｍｌ）中溶液を滴下した。その混合物を室温に加温し、一夜攪拌し、ついで
蒸発乾固させて残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ（１００：５：０.５から１００：１０：１への
勾配溶出）で溶出して標記化合物（０.０４ｇ）を淡クリーム色粉末として得た 。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.７５（ｄ,２Ｈ）、 ８.２０（ｄ,１Ｈ）、８.０５（ｓ,１Ｈ）、７.９１（ｄ,１Ｈ）、７.７６（ｓ,
１Ｈ）、７.６２−７.４３（ｍ,６Ｈ）、７.２２（ｍ,２Ｈ）、６.９７（ｍ,２ Ｈ）、４.２６（ｓ,２Ｈ）、２.９７（ｄ,２Ｈ）、２.７３（ｍ,１Ｈ）、２.３ ２（ｓ,３Ｈ）、２.１３−１.９５（ｍ,４Ｈ）、１.７７（ｍ,２Ｈ）。
【００４２】 実施例６ Ｎ-[２,３-ジクロロフェニル]-Ｎ'-[７-(１-メチルピペリジン-４-イル)-１,２,
３,５-テトラヒドロピロロ[２,３-ｆ]インドール-１-イル]尿素（Ｅ６） ７-(１-メチルピペリジン-４-イル)-１,２,３,５-テトラヒドロピロロ[２,３-
ｆ]インドール（Ｄ６、０.１０ｇ、０.４ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍ ｌ）中攪拌溶液に、２,３-ジクロロフェニルイソシアネート（０.０８ｇ、０.４
４ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液を滴下した。その混合物を室
温で一夜攪拌し、ついで蒸発させて濃縮し、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）を添
加した。沈殿固体を濾過で集め、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ
て標記化合物（０.１２ｇ）を無色粉末として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ｄ6ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１０.４９（ｓ,１Ｈ ）、８.２１（ｓ,１Ｈ）、７.９２（ｓ,１Ｈ）、７.６４（ｄ,１Ｈ）、７.４０ −７.２５（ｍ,２Ｈ）、７.０８（ｓ,１Ｈ）、６.８８（ｄ,１Ｈ）、４.０８（ ｔ,２Ｈ）、３.１５（ｔ,２Ｈ）、２.７８（ｄ,２Ｈ）、２.５０（ｍ,１Ｈ）、 ２.１０（ｓ,３Ｈ）、１.９５−１.７５（ｍ,４Ｈ）、１.６５−１.５７（ｍ,２
Ｈ）。
【００４３】 実施例７ Ｎ-[７-(１-メチルピペリジン-４-イル)-１,２,３,５-テトラヒドロピロロ[２, ３-ｆ]インドール-１-イル]-Ｎ'-[４-(ピリジン-４-イル)ナフト-１-イル]尿素 （Ｅ７） 実施例１と同様の方法にて、４-(ピリジン-４-イル)ナフト-１-イルアミン（ Ｄ３、０.１６ｇ、０.７ミリモル）、７-(１-メチルピペリジン-４-イル)-１,２
,３,５-テトラヒドロピロロ[２,３-ｆ]インドール（Ｄ６、０.１５ｇ、０.６ミ リモル）、トリホスゲン（０.０８ｇ、０.２８ミリモル）およびトリエチルアミ
ン（０.２５ｍｌ）より、標記化合物を調製した。この化合物（０.１１ｇ）をク
リーム色粉末として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ｄ6ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８.９０（ｄｄ,３Ｈ ）、８.３５（ｄｄ,１Ｈ）、８.２０（ｓ,１Ｈ）、７.９５（ｄｄ,１Ｈ）、７. ８３（ｄ,１Ｈ）、７.８０−７.６２（ｍ,５Ｈ）、７.３４（ｓ,１Ｈ）、７.１ ２（ｄ,１Ｈ）、４.５０（ｔ,２Ｈ）、３.４５（ｔ,２Ｈ）、２.９５（ｄ,２Ｈ ）、２.７７（ｍ,１Ｈ）、２.３２（ｓ,３Ｈ）、２.１７−２.０４（ｍ,４Ｈ） 、１.８８−１.７６（ｍ,２Ｈ）。
【００４４】 実施例８ Ｎ-[３-クロロ-４-(ピリジン-４-イル)フェニル]-Ｎ'-[３-(１-メチルピペリジ ン-４-イル)インドール-５-イル]尿素（Ｅ８） 実施例１と同様の方法にて、３-クロロ-４-(ピリジン-４-イル)アニリン（記 載例１１と同様の方法にて調製）（０.１８ｇ、０.８８ミリモル）、５-アミノ-
３-(１-メチルピペリジン-４-イル)-１Ｈ-インドール（Ｄ２、０.１５ｇ、０.６
６ミリモル）、トリホスゲン（０.１０ｇ、０.３４ミリモル）およびトリエチル
アミン（０.３ｍｌ）より、標記化合物を調製した。この化合物を灰白色粉末と して得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ｄ6ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１０.５４（ｓ,１Ｈ ）、８.９２（ｓ,１Ｈ）、８.５４（ｓ,１Ｈ）、８.４９（ｄ,２Ｈ）、７.７５ （ｓ,１Ｈ）、７.６０（ｓ,１Ｈ）、７.３４（ｄ,２Ｈ）、７.２８（ｍ,２Ｈ） 、７.０９（ｄ,１Ｈ）、６.９１（ｍ,２Ｈ）、２.７６（ｄ,２Ｈ）、２.５２（ ｍ,１Ｈ）、２.０８（ｓ,３Ｈ）。
【００４５】 実施例９ Ｎ-[３-クロロ-４-(ピリジン-４-イル)フェニル]-Ｎ'-[３-(１-メチル-１,２,５
,６-テトラヒドロピリジン-４-イル)ベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イル]尿素（Ｅ９
） 実施例１と同様の方法を用いて、３-クロロ-４-(ピリジン-４-イル)アニリン （記載例１１と同様の方法にて調製）および５-アミノ-３-(１-メチル-１,２,５
,６-テトラヒドロピペジン-４-イル)ベンゾ[ｂ]チオフェン（Ｄ１４）より、標 記化合物（４１％）をベージュ色固体として調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.５７（ｄ,２Ｈ）、 ８.３６（ｓ,１Ｈ）、８.１８（ｓ,１Ｈ）、７.９８（ｓ,１Ｈ）、７.５６（ｄ,
１Ｈ）、７.４２（ｓ,１Ｈ）、７.３０−７.１２（ｍ,３Ｈ）、７.０９（ｄ,１ Ｈ）、７.００（ｄ,１Ｈ）、５.９０（ｂｒｓ,１Ｈ）、３.０２（ｂｒｓ,２Ｈ）
、２.６５−２.４５（ｍ,４Ｈ）、２.３４（ｓ,３Ｈ）。
【００４６】 実施例１０ Ｎ-[３-(１-メチル-１,２,５,６-テトラヒドロピリジン-４-イル)ベンゾ[ｂ]チ オフェン-５-イル]-Ｎ'-[４-(ピリジン-４-イル)ナフト-１-イル]尿素（Ｅ１０ ） 実施例１と同様の方法を用いて、４-(ピリジン-４-イル)ナフト-１-イルアミ ン（Ｄ３）および５-アミノ-３-(１-メチル-１,２,５,６-テトラヒドロピペジン
-４-イル)ベンゾ[ｂ]チオフェン（Ｄ１４）より、標記化合物（４８％）をベー ジュ色固体として調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.６９−８.６４（ｍ,
２Ｈ）、８.００−７.９５（ｍ,２Ｈ）、７.８０−７.７２（ｍ,４Ｈ）、７.５ ５（ｄ,１Ｈ）、７.４４−７.１７（ｍ,７Ｈ）、５.９１（ｂｒｓ,１Ｈ）、３. ０３−２.９６（ｍ,２Ｈ）、２.６５−２.４８（ｍ,４Ｈ）、２.３２（ｓ,３Ｈ ）。
【００４７】 実施例１１ Ｎ-[３-クロロ-４-(ピリジン-４-イル)フェニル]-Ｎ'-[３-(１-メチルピペリジ ン-４-イル)ベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イル]尿素（Ｅ１１） 実施例１と同様の方法を用いて、３-クロロ-４-(ピリジン-４-イル)アニリン （記載例１１と同様の方法にて調製）および５-アミノ-３-(１-メチルピペリジ ン-４-イル)ベンゾ[ｂ]チオフェン（Ｄ１５）より、標記化合物（４１％）を白 色固体として調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.６０−８.５５（ｍ,
２Ｈ）、８.２５（ｂｒｓ,１Ｈ）、８.２０（ｂｒｓ,１Ｈ）、８.００（ｄ,１Ｈ
）、７.７５（ｄ,１Ｈ）、７.７０（ｄ,１Ｈ）、７.４７（ｄｄ,１Ｈ）、７.４ ２−７.３３（ｍ,３Ｈ）、７.２３（ｄ,１Ｈ）、７.１７（ｓ,１Ｈ）、３.０７ −２.８０（ｍ,３Ｈ）、２.３６（ｓ,３Ｈ）、２.２９−２.１５（ｍ,２Ｈ）、 ２.０４−１.９０（ｍ,４Ｈ）。
【００４８】 実施例１２ Ｎ-[３-(１-メチルピペリジン-４-イル)ベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イル]-Ｎ'-[ ４-(ピリジン-４-イル)ナフト-１-イル]尿素（Ｅ１２） 実施例１（Ｅ１）と同様の方法を用いて、４-(ピリジン-４-イル)ナフト-１- イルアミン（Ｄ３）および５-アミノ-３-(１-メチルピペリジン-４-イル)ベンゾ
[ｂ]チオフェン（Ｄ１５）より、標記化合物（４３％）を白色固体として調製し
た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.７３−８.６７（ｍ,
２Ｈ）、８.０５−７.９７（ｍ,２Ｈ）、７.８６−７.７７（ｍ,２Ｈ）、７.６ ６（ｄ,１Ｈ）、７.５０−７.２８（ｍ,７Ｈ）、７.１４−７.０５（ｍ,２Ｈ） 、３.００−２.７５（ｍ,３Ｈ）、２.２８（ｓ,３Ｈ）、２.１０−１.８０（ｍ,
６Ｈ）。
【００４９】 薬理データ 本発明の化合物の親和力を上記した方法により測定した。 ５ＨＴ1A、５ＨＴ1Bおよび５ＨＴ1D受容体結合 実施例１、３、４、８、９、１０および１２の化合物は、５ＨＴ1A、５ＨＴ1B および５ＨＴ1D受容体との間で８.０より大きなｐＫｉ値を有した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 25/00 25/00 43/00 １１４ 43/00 １１４ Ｃ０７Ｄ 409/14 Ｃ０７Ｄ 409/14 487/04 １３６ 487/04 １３６ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＣＡ，ＪＰ，Ｕ Ｓ (72)発明者 ララミー・メアリー・ギャスター イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 ポール・エイドリアン・ワイマン イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 ショーン・トーマス・フリン イギリス、エイエル６・９エイアール、ハ ートフォードシャー、ザ・フリス、スミス クライン・ビーチャム・ファーマシューテ ィカルズ Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB03 CC03 EE02 FF01 GG01 HH04 4C063 AA03 BB01 CC34 CC94 DD06 DD11 EE01 4C086 BC21 CB03 GA04 GA07 GA08 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA12 ZA15 ZA18 ZA42 ZA66 ZA71 ZA81 ZC21 ZC41

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒaは、式（ｉ）： 【化２】 （式中、 Ｐ1はフェニル、二環式アリール、酸素、窒素または硫黄から選択される１な いし３個のヘテロ原子を含有する５ないし７員の複素環式環、あるいは酸素、窒
    素または硫黄から選択される１ないし３個のヘテロ原子を含有する二環式複素環
    式環であり； Ｒ1は水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ＣＯＣ1-6アル
    キル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ 1-6 アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチ ル、シアノ、ＳＲ9、ＳＯＲ9、ＳＯ2Ｒ9、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、ＣＯ2Ｒ10、ＣＯＮ
    Ｒ10Ｒ11、ＣＯＮＲ10(ＣＨ2)cＣＯ2Ｒ11、(ＣＨ2)cＮＲ10Ｒ11、(ＣＨ2)cＣＯ ＮＲ10Ｒ11、(ＣＨ2)cＮＲ10ＣＯＲ11、(ＣＨ2)cＣＯ2Ｃ1-6アルキル、ＣＯ2(Ｃ
    Ｈ2)cＯＲ10、ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10ＣＯ2Ｒ11、ＮＲ10ＣＯＮＲ10Ｒ11、ＣＲ10＝
    ＮＯＲ11であり、ここでＲ9はＣ1-6アルキルであって、Ｒ10およびＲ11は独立し
    て水素またはＣ1-6アルキルであり、ｃは１ないし４であり； Ｒ2は水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロア
    ルケニル、Ｃ1-6アルコキシ、ＣＯＣ1-6アルキル、アリール、アシルオキシ、ヒ
    ドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＣＯ2Ｒ10、ＣＯＮＲ10Ｒ11 、ＮＲ10Ｒ11であり、ここでＲ10およびＲ11は独立してＲ1の記載と同じであり ； ａは１、２または３である） で示される基であるか； あるいはＲaは、式（ii）： 【化３】 （式中、Ｐ2およびＰ3は独立してフェニル、二環式アリール、酸素、窒素または
    硫黄より選択される１ないし３個のヘテロ原子を含有する５ないし７員の複素環
    式環、あるいは酸素、窒素または硫黄より選択される１ないし３個のヘテロ原子
    を含有する二環式複素環式環であり； Ａは結合手または酸素、Ｓ(Ｏ)m（ｍは０、１または２である）、カルボニル 、ＣＨ2またはＮＲ4（Ｒ4は水素またはＣ1-6アルキルである）であり； Ｒ1は式（ｉ）における記載と同じであるか、またはＣ1-6アルキル、ハロゲン
    もしくはＣ1-6アルカノイルで置換されていてもよい、酸素、窒素または硫黄よ り選択される１ないし３個のヘテロ原子を含有する５ないし７員の複素環式環で
    あり； Ｒ2およびＲ3は式（ｉ）のＲ2の記載と同じであり； ａおよびｂは独立して１、２または３である） で示される基であり； Ｌは、式： −Ｙ−Ｃ(=Ｖ)−ＤＧ− （式中、 Ｙは−ＮＨ−、ＮＲ5であり、ここでＲ5はＣ1-6アルキルであるか、またはＹ は−ＣＨ2−または−Ｏ−であり； Ｖは酸素または硫黄であり； Ｄは窒素、炭素またはＣＨ基であり、Ｄが窒素またはＣＨ基であることを条件
    として、Ｇは水素またはＣ1-6アルキルであるか、またはＧはＲbと一緒になって
    Ｗ基を形成し、ここでＷは（ＣＲ16Ｒ17)t（ｔは２、３または４であり、Ｒ16お
    よびＲ17は独立して水素またはＣ1-6アルキルである）であるか、またはＷは（ ＣＲ16Ｒ17)u-Ｊ（ｕは０、１，２または３であり、Ｊは酸素、硫黄、ＣＲ16＝ ＣＲ17、ＣＲ16＝Ｎ、＝ＣＲ16Ｏ、＝ＣＲ16ＳまたはＣＲ16−ＮＲ17である；た
    だし、Ｊが酸素または硫黄である場合、ｕは０以外の数である）である； ただし、Ｄが窒素であり、Ｇが水素またはＣ1-6アルキルであり、Ｑがそれが 結合するフェニル環と一緒になってインドール環を形成する基から選択され、さ
    らに （ａ）Ｙが−ＮＨ−または−ＮＲ5−であり、Ｖが酸素または硫黄であるか； または （ｂ）ＹおよびＶが共に酸素であるか；または （ｃ）ＹがＣＨ2であり、Ｖが酸素である場合； その場合、Ｐ1は、式（ｉ）のＲaに定義されている基のうちフェニル以外の基
    であり、Ｒaは式（ii）に定義されている基のうち置換されていないビフェニル 以外の基である） で示される基であり； Ｑは酸素、窒素または硫黄より選択される１ないし３個のヘテロ原子を含有す
    る置換されていてもよい５ないし７員の炭素環式または複素環式環であり； Ｒyは酸素、窒素または硫黄より選択される１ないし３個のヘテロ原子を含有 する５ないし７員の複素環式環であり； Ｒbは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ 1-6 アルコキシまたはアリールであるか；またはＲbはＧと一緒になって上記した
    Ｗ基を形成する］ で示される化合物またはその塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ2および／またはＲ3が、各々、水素、ハロゲンまたはＣ1- 6 アルキル基である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｙが−ＮＨ−である前記した請求項のいずれかに記載の化合
    物。
  4. 【請求項４】 Ｄが窒素であり、Ｇが水素原子である前記した請求項のいず
    れかに記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｑが１または２個のヘテロ原子を含有する５-または６-員環
    である前記した請求項のいずれかに記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｎ-[３-(１-メチルピペリジン-４-イル)インドール-５-イル]-Ｎ'-[４-(ピリ ジン-４-イル)ナフト-１-イル]尿素、 Ｎ-[３-(１-メチルピペリジン-４-イル)インドール-５-イル]-Ｎ'-[３-メチル
    -４-(ピリジン-４-イル)フェニル]尿素、 Ｎ-[２,３-ジクロロ-４-(ピリジン-４-イル)フェニル]-Ｎ'-[３-(１-メチルピ
    ペリジン-４-イル)インドール-５-イル]尿素、 Ｎ-[２-クロロ-４-(ピリジン-４-イル)フェニル]-Ｎ'-[３-(１-メチルピペリ ジン-４-イル)インドール-５-イル]尿素、 Ｎ-[３-(１-メチルピペリジン-４-イル)インドール-５-イル]-４-(ピリジン- ４-イル)ナフト-１-イルアセトアミド、 Ｎ-[２,３-ジクロロフェニル]-Ｎ'-[７-(１-メチルピペリジン-４-イル)-１, ２,３,５-テトラヒドロピロロ[２,３-ｆ]インドール-１-イル]尿素、 Ｎ-[７-(１-メチルピペリジン-４-イル)-１,２,３,５-テトラヒドロピロロ[２
    ,３-ｆ]インドール-１-イル]-Ｎ'-[４-(ピリジン-４-イル)ナフト-１-イル]尿素
    、 Ｎ-[３-クロロ-４-(ピリジン-４-イル)フェニル]-Ｎ'-[３-(１-メチルピペリ ジン-４-イル)インドール-５-イル]尿素、 Ｎ-[３-クロロ-４-(ピリジン-４-イル)フェニル]-Ｎ'-[３-(１-メチル-１,２,
    ５,６-テトラヒドロピリジン-４-イル)ベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イル]尿素、 Ｎ-[３-(１-メチル-１,２,５,６-テトラヒドロピリジン-４-イル)ベンゾ[ｂ] チオフェン-５-イル]-Ｎ'-[４-(ピリジン-４-イル)ナフト-１-イル]尿素、 Ｎ-[３-クロロ-４-(ピリジン-４-イル)フェニル]-Ｎ'-[３-(１-メチルピペリ ジン-４-イル)ベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イル]尿素、 Ｎ-[３-(１-メチルピペリジン-４-イル)ベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イル]-Ｎ'-
    [４-(ピリジン-４-イル)ナフト-１-イル]尿素 またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容さ
    れる塩の製法であって、 （ａ）Ｄが窒素であり、ＹがＮＨである場合、式（II）： Ｒa−ＮＣ(＝Ｖ) （II） ［式中、ＲaおよびＶは式（Ｉ）の記載と同じ］ で示される化合物またはその保護誘導体を、式（III）： 【化４】 ［式中、Ｒb、Ｒy、ＧおよびＱは式（Ｉ）の記載と同じ］ で示される化合物またはその保護誘導体とカップリングさせるか；または （ｂ）Ｄが窒素であり、ＹがＮＨまたはＮＲ5である場合、式（IV）： Ｒa−ＮＨ2 または Ｒa−ＮＲ5Ｈ （IV） ［式中、ＲaおよびＲ5は式（Ｉ）の記載と同じ］ で示される化合物を、適当な尿素形成剤と一緒に式（III）の化合物と反応させ るか； （ｃ）Ｄが窒素である場合、式（Ｖ）： Ｒa−Ｙ−(Ｃ＝Ｏ)−Ｌ2 （Ｖ） ［式中、Ｒaは式（Ｉ）の記載と同じであり、Ｙは−ＣＨ2−または−Ｏ−であり
    、Ｌ2は適当な脱離基を意味する］ で示される化合物を、式（III）の化合物と反応させるか；または （ｄ）Ｄが炭素またはＣＨである場合、式（VI）： Ｒa−ＮＨ2 （VI） ［式中、Ｒaは式（Ｉ）の記載と同じ］ で示される化合物を、式（VII）： 【化５】 ［式中、Ｄは炭素またはＣＨであり、Ｒb、Ｒy、ＧおよびＱは式（Ｉ）の記載と
    同じであり、Ｌ2は適当な脱離基を意味する］ で示される化合物と反応させ、 その後、所望により、 ・いずれかの保護基を除去し： ・式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換し； ・医薬上許容される塩を形成する ことからなる方法。
  8. 【請求項８】 治療にて用いるための請求項１ないし６のいずれかに記載の
    化合物。
  9. 【請求項９】 請求項１ないし６のいずれかに記載の化合物と医薬上許容さ
    れる担体とを有してなる医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 不安および／または鬱病の治療にて用いるための医薬の製
    造における請求項１ないし６のいずれか１つに記載の化合物の使用。
JP2000506204A 1997-08-09 1998-08-06 ５ｈｔ−１受容体のリガンドとしてのニ環式化合物 Pending JP2001512727A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9716804.1A GB9716804D0 (en) 1997-08-09 1997-08-09 Novel compounds
GB9716804.1 1998-01-26
GB9801633.0 1998-01-26
GBGB9801633.0A GB9801633D0 (en) 1998-01-26 1998-01-26 Novel compounds
PCT/EP1998/005116 WO1999007700A1 (en) 1997-08-09 1998-08-06 Bicyclic compounds as ligands for 5-ht1 receptors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2001512727A true JP2001512727A (ja) 2001-08-28

Family

ID=26312033

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000506204A Pending JP2001512727A (ja) 1997-08-09 1998-08-06 ５ｈｔ−１受容体のリガンドとしてのニ環式化合物

Country Status (6)

Country Link
US (1) US6391891B1 (ja)
EP (1) EP1003738B1 (ja)
JP (1) JP2001512727A (ja)
CA (1) CA2299286A1 (ja)
DE (1) DE69819903T2 (ja)
WO (1) WO1999007700A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016528226A (ja) * 2013-08-02 2016-09-15 ファイザー・インク Ｒｏｒｃ２阻害薬およびその使用方法
WO2022030589A1 (ja) * 2020-08-05 2022-02-10 国立大学法人北海道大学 単座配位尿素化合物を含む配位子とそれを含むホウ素化触媒

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1047691A1 (en) * 1997-12-12 2000-11-02 Smithkline Beecham Plc Quinolinepiperazine and quinolinepiperidine derivatives, their preparation and their use as combined 5-ht1a, 5-ht1b and 5-ht1d receptor antagonists
NZ528846A (en) * 1999-03-12 2005-05-27 Boehringer Ingelheim Pharma Compounds useful as anti-inflammatory agents
JP4955171B2 (ja) * 1999-11-16 2012-06-20 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗炎症剤としての尿素誘導体
CA2409821A1 (en) * 2000-05-18 2002-11-18 Yoshikazu Ikeda Novel benzothiophene derivatives
US6825184B2 (en) 2001-10-18 2004-11-30 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1,4-Disubstituted benzo-fused urea compounds
US20050026844A1 (en) 2003-04-03 2005-02-03 Regents Of The University Of California Inhibitors for the soluble epoxide hydrolase
US20090018092A1 (en) 2004-03-16 2009-01-15 The Regents Of The University Of California Reducing Nephropathy with Inhibitors of Soluble Epoxide Hydrolase and Epoxyeicosanoids
WO2006045119A2 (en) 2004-10-20 2006-04-27 The Regents Of The University Of California Improved inhibitors for the soluble epoxide hydrolase
TW200808723A (en) * 2006-03-13 2008-02-16 Univ California Conformationally restricted urea inhibitors of soluble epoxide hydrolase
MX2010011920A (es) * 2008-05-05 2010-11-26 Amgen Inc Compuestos de urea como moduladores de gamma secretasa.
EP2528604B1 (en) 2010-01-29 2017-11-22 The Regents of the University of California Acyl piperidine inhibitors of soluble epoxide hydrolase
WO2016120849A1 (en) 2015-01-30 2016-08-04 Pfizer Inc. Methoxy-substituted pyrrolopyridine modulators of rorc2 and methods of use thereof
WO2016120850A1 (en) 2015-01-30 2016-08-04 Pfizer Inc. Sulfonamide-subsituted indole modulators of rorc2 and methods of use thereof
CA3016161A1 (en) * 2016-03-03 2017-09-08 Cornell University Small molecule ire1-alpha inhibitors
IL305165A (en) 2021-02-19 2023-10-01 Sudo Biosciences Ltd TYK2 inhibitors and their uses

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9119932D0 (en) * 1991-09-18 1991-10-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
PT533268E (pt) 1991-09-18 2002-02-28 Glaxo Group Ltd Derivados de benzanilida como antagonistas de 5-ht1d
GB9119920D0 (en) 1991-09-18 1991-10-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ES2143992T3 (es) 1991-11-25 2000-06-01 Pfizer Derivados de 5-(hetero- o carbociclilamino)-indol, su preparacion y uso como 5-ht1 agonistas.
IL106445A (en) 1992-07-30 1998-01-04 Merck Sharp & Dohme History of 1,2,4-Trans-Triazole 4-Transform, Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them
BR9406481A (pt) 1993-04-22 1996-01-09 Pfizer Res & Dev Derivados de indol como agonistas do tipo 5-HT1 para utilização na enxaqueca
WO1995006044A1 (en) * 1993-08-20 1995-03-02 Smithkline Beecham Plc Amide and urea derivatives as 5ht1d receptor antagonists
EP0716649B1 (en) * 1993-08-31 1998-09-09 Pfizer Inc. 5-arylindole derivatives
GB9407447D0 (en) 1994-04-14 1994-06-08 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB2289465A (en) 1994-05-19 1995-11-22 Merck Sharp & Dohme Five-membered heteroaromatic 5-HT receptor agonists
EP0759918A1 (en) * 1994-05-19 1997-03-05 MERCK SHARP & DOHME LTD. Piperazine, piperidine and tetrahydropyridine derivatives of indol-3-ylalkyl as 5-ht1d-alpha agonists
TR199700993T1 (xx) * 1995-03-20 1998-03-21 Eli Lilly And Company 5-ikameli-3-(1,2,3,6-tetrahidropridin-4-il)- ve 3-(piperidin-4-il)-1H-indoller: yeni 5-HT1F agonistler.
US5846982A (en) * 1996-06-14 1998-12-08 Eli Lilly And Company Inhibition of serotonin reuptake

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016528226A (ja) * 2013-08-02 2016-09-15 ファイザー・インク Ｒｏｒｃ２阻害薬およびその使用方法
WO2022030589A1 (ja) * 2020-08-05 2022-02-10 国立大学法人北海道大学 単座配位尿素化合物を含む配位子とそれを含むホウ素化触媒

Also Published As

Publication number Publication date
US6391891B1 (en) 2002-05-21
EP1003738B1 (en) 2003-11-19
CA2299286A1 (en) 1999-02-18
DE69819903T2 (de) 2004-11-11
DE69819903D1 (de) 2003-12-24
WO1999007700A1 (en) 1999-02-18
EP1003738A1 (en) 2000-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2521396B2 (ja) 新規なアリ―ルエチルアミン化合物、その製法、及びそれを含有する医薬組成物
JP3298107B2 (ja) セロトニン受容体剤
CN106536480A (zh) 吡咯烷‑2,5‑二酮衍生物、药物组合物及用作ido1抑制剂的方法
JP2001512727A (ja) ５ｈｔ−１受容体のリガンドとしてのニ環式化合物
JP2001526643A (ja) ５ｈｔ１ａ、５ｈｔ１ｂおよび５ｈｔ１ｄ受容体アンタゴニスト活性を合わせ持つ化合物を含む二環式アリールまたは二環式複素環
JPH11512701A (ja) 選択的なβ▲下３▼アドレナリン作動性アゴニスト
JP2002532501A (ja) キノリン誘導体
EA018620B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ТИЕНОТРИАЗОЛОДИАЗЕПИНА, АКТИВНЫЕ В ОТНОШЕНИИ Apo A1
JP2005527463A (ja) Ｃｎｓ疾患を治療するための５−ｈｔ６受容体アフィニティーを有する３−アリールスルホニル−７−ピペラジニル−インドール、−ベンゾフランおよび−ベンゾチオフェン
IL109234A (en) History of indole, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
JP2002508366A (ja) キノリンピペラジンおよびキノリンピペリジン誘導体、それらの製造方法、ならびに複合的５−ｈｔ１ａ、５−ｈｔ１ｂおよび５−ｈｔ１ｄ受容体アンタゴニストとしてのそれらの用途
RU2190612C2 (ru) Новые производные индол-2,3-дион-3-оксима
JPH09502177A (ja) ５ｈｔ１ｄレセプター拮抗薬用インドールおよびインドリン誘導体
MX2013001202A (es) Compuestos de piridina de anillo fusionado.
PL187490B1 (pl) Zastosowanie pochodnej 1,2-etanodiolu lub jej soli do wytwarzania środka wzmacniającego aktywność czynnika wzrostowego nerwu
JP2669579B2 (ja) オキサゾリドン誘導体
JP3377227B2 (ja) あるメタノ架橋キノリジン類のアミド類似体類の誘導体類
RU2165420C2 (ru) 1,2,5-тиадиазольные производные индолилалкил-пиримидинил-пиперазинов и фармацевтическая композиция на их основе
JPH037257A (ja) ピリジン誘導体及びそれを有効成分とする向精神剤
US6242448B1 (en) Trisubstituted-oxazole derivatives as serotonin ligands
JPH08501287A (ja) アミド誘導体
CA2317515A1 (en) Oxazole derivatives as serotonin-1a receptor agonists
JPH09512025A (ja) ５ｈｔ▲下２ｃ▼および５ｈｔ▲下２ｂ▼アンタゴニストとしての三環式誘導体
US6057340A (en) Oxazole derivatives as serotonin-1A receptor agonists
JP2003513097A (ja) Ｃｎｓ障害治療用のイソキノリンおよびキナゾリン誘導体