PT533268E - Derivados de benzanilida como antagonistas de 5-ht1d - Google Patents

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William Leonard Mitchell
John Bradshaw
Alexander William Oxford
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Description

I
I
DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE BENZANILIDA COMO ANTAGONISTAS DE 5-HT1D" A invenção relaciona-se com novos derivados de benzanilida, com processos para a sua preparação, com composições farmacêuticas que os contêm, e com a sua utilização no tratamento de doenças em que está implicado o receptor de 5HT-1D. Os derivados de benzanilida foram descritos, por exemplo, em Archiv d. Pharm. 315 (1982) 97-103. O receptor de 5HT-1D é o receptor de 5HT-1 mais abundante no SNC, e tem sido implicado em numerosos estados patológicos, tal como aqui descrito.
De acordo com a invenção são proporcionados compostos de fórmula geral (I).
Um composto de fórmula geral (I):
ou um seu sal fisiologicamente aceitável ou solvato em que r! representa um átomo de hidrogénio ou um grupo Ci-6alquilo; r2 representa um grupo seleccionado de 1
r3 representa uma substituição opcional por um ou dois substituintes seleccionados de átomos de halogéneo, Ci-6alcoxi, hidroxilo e Cl-6alquilo; representa um átomo de hidrogénio ou um grupo seleccionado de hidroxilo, Ci-6alcoxi e Cl-6alquilo; r6 representa vim átomo de hidrogénio ou um grupo Ci-6alquilo opcionalmente substituído por Ci-6alcoxi; r5 repesenta um grupo Ci-3alquilo; R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo Ci-6alquilo;
Entender-se-á que a presente invenção abrange todos os isómeros geométricos e ópticos dos compostos de fórmula (I) e suas misturas incluindo as suas misturas racémicas.
Os sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos de fórmula geral (I) incluem sais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos ou orgânicos (por exemplo cloridratos, bromidratos, sulfatos, fosfatos, benzoatos, naftoatos, hidroxinaftoatos, p-toluenossulfonatos, metanossulfonatos, sulfamatos, ascorbatos, tartaratos, citratos, oxalatos, maleatos, salicilatos, fumaratos, succinatos, lactatos, glutaratos, glutaconatos, acetatos ou tricarbalilatos).
Nos compostos de fórmula geral (I), o termo "Ci-6alquilo“ ou "Cl-6alcoxi" como um grupo ou como parte de um grupo 2 Γ significa que o grupo é linear ou ramificado e consistem em 1 até G átomos de carbono. Exemplos de yrupos alquilo incluem metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo e t-butilo. Exemplos de grupos alcoxi adequados incluem metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, s-butoxi e t-butoxi. 0 termo "halogéneo" na definição de significa flúor, cloro, bromo ou iodo.
Um grupo preferido de compostos de fórmula geral (I) é aquele em que R^ representa substituição por um ou dois substituintes seleccionados de átomos de halogéneo, Ci_6alcoxi, hidroxilo e Ci-6alquilo, que está (estão) ligado (s) a uma posição orto em relação à ligação ao anel fenilo A na fórmula geral (I) .
Um grupo preferido adicional de compostos de fórmula geral (I) é aquele em que representa
R'
Também são preferidos os compostos de fórmula geral (I) em que R-*- representa um grupo metilo.
Um grupo preferido adicional de compostos de fórmula geral (I) é aquele em que R® representa um grupo metilo, opcionalmente substituído por um grupo metoxi.
Outro grupo preferido de compostos de fórmula geral (I) é aquele em que R^ é um átomo de halogéneo, especialmente um átomo de flúor ou de cloro, ou um grupo hidroxilo ou Ci-galcoxi, especialmente metoxi .
Um grupo preferido adicional de compostos de fórmula geral (I) é aquele em que R^ é um grupo metilo. 3 t r
Os compostos de fórmula geral (I) preferidos incluem: N-[4-Cloro-3-(4-mefcil-l-piperazinil)fenil]-2’-metil-4'-(5-metil- 1.2.4- oxadiazol-3-il)[1,1'-bifenil]-4-carboxamida; 2'-Cloro-N-[4-metoxi-3-(4-metil-l-piperazinil)fenil]—4 * — (5— meti1-1,2,4-oxadiazol-2-il)[1,1'-bifenil]-4-carboxamida; N-[4-Metoxi-3-(4-metil-l-piperazinil)fenil]-2'-metil-4'-(1,2,3-tiadiazol-4-il)[1,1'-bifenil]-4-carboxamida; 2 ' -Metil-N- [4-metil-3- (4-metil-l-piperazinil) fenil] -4' - (5-metil- 1.3.4- oxadiazol-2-il)[1,1'-bifenil]-4-carboxamida; 2-Cloro-N-[4-metoxi-3-(4-metil-l-piperazinil)fenil]-4'-(5-metil- 1.2.4- oxadiazol-3-il)[1,1'-bifenil]-4-carboxamida; N-[4-Cloro-3-(4-metil-l-piperazinil)fenil]-2'-metil-4'-(5-metil- 1.3.4- oxadiazol-2-il)[1,1'-bifenil]-4-carboxamida; N-[4-Bromo-3-(4-metil-l-piperazinil)fenil]-2'-metil-4’-[5-metil- 1.2.4- oxadiazol-3-il][1,1'-bifenil]-4-carboxamida; N-[4-Metoxi-3-(4-metil-l-piperazinil)fenil]-2'-metil-4'-(1,3,4-oxadiazol-2-il)[1,1'-bifenil]-4-carboxamida; e os seus sais fisiologicamente aceitáveis e solvatos.
Um composto de fórmula geral (I) particularmente preferido é: N-[4-metoxi-3-(4-metil-l-piperazinil)fenil]-2'-metil-4' - (5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)[1,1'-bifenil]-4-carboxamida; e os seus sais fisiologicamente aceitáveis e solvatos. A 5-hidroxitriptamina (serotonina) é um neurotransmissor que está largamente distribuído no seio do sistema nervoso central (SNC), plaquetas e no tracto gastrointestinal. Sabe-se que as alterações na transmissão em vias serotonérgicas no SNC modificam, por exemplo, a disposição, a actividade psicomotora, o apetite, a memória e a tensão arterial. A libertação de 5-hidroxitriptamina das plaquetas pode mediar vasospasmos enquanto que as alterações nos níveis de 5-hidroxitriptamina livre no tracto gastrointestinal podem modificar a secreção e a motilidade. 4
Estudos farmacológicos abundantes conduziram à descoberta dc tipos múltiplos de receptores de 5-hidroxitripLainina, proporcionando assim uma base molecular para a diversidade das suas actividades. Estes receptores são classificados como receptores de 5-ΗΤχ, 5-HT2 e 5-HT3, sendo os receptores de 5-HTi subclassifiçados como receptores de 5-HTia, 5-HTib, 5-HTiC/ 5-HTid e semelhantes a 5-HTid· A identificação destas classes e subclasses de receptores baseia-se sobretudo em estudos de ligação radiológicos.
Os compostos que têm uma acção antagonista selectiva em receptores de 5-HTip tais como os aqui descritos podem ter um efeito vantajoso em indivíduos que sofrem de doenças do SNC.
Em conformidade, num aspecto adicional da presente invenção, é proporcionado um método para o tratamento de uma doença do SNC, método esse que compreende a administração ao doente de uma quantidade eficaz de um antagonista de 5-HTid- O doente é preferencialmente um doente humano.
Noutro aspecto da presente invenção, é proporcionado um antagonista de 5-HTip para utilização no fabrico de um medicamento para o tratamento de uma doença do SNC.
Na presente especificação, um antagonista de 5-HTid é um composto de ocorrência não-natural (sintético) que antagoniza especificamente e selectivamente receptores de 5-HTip, i.e. bloqueia as acções específicas de 5-hidroxitriptamina mediadas pelos receptores de 5-HTid· Esses compostos podem ser identificados por um nível elevado de afinidade (pKi > 8) em ensaios de ligação in vitro de radioligandos a córtex humano e corpo estriado de cobaio descritos por Hoyer et al. , Neuroscience Letters, 1988, 85, p. 357-362. A actividade sobre os receptores de 5-HTip pode ser confirmada in vivo utilizando o modelo de rotação do cobaio descrito por G. A. Higgins et al., Br. J. Pharmacol., 1991, 102, p. 305-310. 5
Lc. r
Um antagonista de 5-HTid para utilização no presente método de tratamento tem de ser selectivo para receptores de b-HTip. Na presente especificação, isto significa que o antagonista de 5-HTip tem de ser 30 ou mais vezes mais selectivo para receptores de 5-HTid do que para receptores de 5-htia, 5-HTic ou 5-HT2·
De acordo com esta definição a afinidade de um composto para receptores de 5-HTia, 5-HTic e/ou 5-HT2 é determinada utilizando os ensaios in vitro descritos nas seguintes publicações: 5-HTia Gozlan et al., Nature, 1983, 305, p. 140-142 5-HTic Pazos et al., Eur. J. Pharmacol., 1984, 106, p. 531-538 5-HT2 Humphrey et al., Br. <J. Pharmacol., 1988, 94, p. 1123-1132 (modelo da aorta de coelho).
Assim, por exemplo, demonstrou-se que os compostos da presente invenção inibem a contracção induzida por 5-hidroxitriptamina na veia safena isolada de cão e antagoniza a inibição induzida por 5-hidroxitriptamina da neurotransmissão em neurónios centrais e periféricos.
Os antagonistas de 5-HTip, e em particular os compostos da presente invenção, podem portanto ser úteis no tratamento de doenças do SNC tais como patologias da disposição, tais como depressão, doença afectiva sazonal e distimia; doenças da ansiedade, incluindo ansiedade generalizada, doença do pânico, agorafobia, fobia social, doença obsessivo-compulsiva e doença da tensão pós-traumática; patologias da memória, incluindo demência, doenças amésicas e deficiência da memória associada ao envelhecimento; e doenças do comportamento alimentar, incluindo anorexia nervosa e bulimia nervosa. Outras patologias do SNC incluem a doença de Parkinson, demência na doença de Parkinson, 6 r parkinsonismo induzido por neurolépticos e discinesias tardias, bem como outras patologias psiquiátricas.
Os antagonistas de 5-HTip, e em particular os compostos da presente invenção, também podem ser úteis no tratamento de doenças endócrinas tais como hiperprolactinemia, no tratamento de vasospasmo (particularmente na vasculatura cerebral) e hipertensão, bem como de patologias no tracto gastrointestinal em que estão envolvidas alterações da motilidade e secreção. Também podem ser úteis no tratamento da disfunção sexual.
Assim, de acordo com um segundo aspecto da invenção, é proporcionado um composto de fórmula geral (I) ou um seu sal fisiologicamente aceitável ou solvato para utilização em terapêutica.
De acordo com um aspecto adicional da presente invenção, é proporcionado um composto de fórmula geral (I) ou um seu sal fisiologicamente aceitável ou solvato para utilização no tratamento das patologias acima referidas.
De acordo com outro aspecto da invenção, é proporcionado um composto de fórmula geral (I) ou um seu sal fisiologicamente aceitável ou solvato para o fabrico de um agente terapêutico para o tratamento das patologias acima referidas. A invenção pode ser utilizada para tratar as patologias anteriormente referidas que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral (I) ou de um seu sal fisiologicamente aceitável ou solvato.
Em particular, de acordo com outro aspecto da invenção, é proporcionado um composto de fórmula geral (I) ou um seu sal fisiologicamente aceitável ou solvato para utilização no tratamento ou profilaxia da depressão. 7 Γ L-Cj
Entender-se-á que os compostos de acordo com a invenção podem ser utilizados com vantagem em combinação com um ou mais outros agentes terapêuticos, por exemplo, agentes antidepressivos diferentes tais como antidepressivos tricíclicos (e.g. amitriptilina, dotiepina, doxepina, trimipramina, butriptilina, clomipramina, desipramina, imipramina, iprindole, lofepramina, nortriptilina ou protriptilina), inibidores de monoamino oxidase (e.g. isocarboxazid, fenelzina ou tranilciclopramina) ou inibidores da reabsorção de 5-HTid (e.g. fluvoxamina, sertralina, fluoxetina ou paroxetina) , e/ou agentes antiparkinsonianos tais como agentes antiparkinsonianos dopaminérgicos (e.g. levodopa, preferencialmente em combinação com um inibidor de descarboxilase periférica e.g. benserazida ou carbidopa, ou um agonista de dopamina e.g. bromocriptina, lisurido ou pergolido). Entender-se-á que a presente invenção abrange a utilização de um composto de fórmula geral (I) ou de um seu sal fisiologicamente aceitável ou solvato em combinação com um ou mais outros agentes terapêuticos.
Assim num aspecto adicional ou alternativo da presente invenção é proporcionado um composto de fórmula geral (I) ou um seu sal fisiologicamente aceitável ou solvato e um agente antidepressivo na presença um do outro no organismo animal humano ou não-humano para utilização no tratamento das patologias anteriormente referidas.
Num aspecto particular da presente invenção é proporcionado um composto de fórmula geral (I) ou um seu sal fisiologicamente aceitável ou solvato e um agente antiparkinsoniano tal como um agente antiparkinsoniano dopaminérgico, e.g. levodopa, e um inibidor de desarboxilase periférica, e.g. benzerazida ou carbidopa, ou um agonista de dopamina e.g. bromocriptina, lisurido ou pergolido na presença um do outro no organismo animal humano ou não-humano para utilização no tratamento da doença de Parkinson, demência no 8 t parkinsonismo, parkinsonismo induzido por neurolépticos e discinesias tardias.
Na utilização de um composto de fórmula geral (I) ou de um seu sal fisiologicamente aceitável ou solvato e de um ou mais agentes terapêuticos pode ser preferido utilizar as substâncias activas na forma de formulações farmacêuticas separadas. Pode utilizar-se uma formulação combinada, contudo, nessa formulação combinada as substâncias activas têm, é claro, de ser estáveis e mutuamente compatíveis na formulação particular utilizada.
Entender-se-á que a administração das substâncias activas a um doente humano ou não-humano pode ser simultânea, separada ou sequencial. Quando a administração não é simultânea, a demora na administração da segunda substância activa deve ser tal que não se perca o efeito vantajoso da combinação.
Embora seja possível administrar um composto de fórmula geral (I) como o produto química por si só é preferido apresentar a substância activa como uma formulação farmacêutica.
Os compostos de fórmula geral (I) e os seus sais fisiologicamente aceitáveis e solvatos podem ser formulados para administração de qualquer modo conveniente, e portanto a invenção também inclui no seu âmbito composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um composto de fórmula geral (I) ou um seu sal fisiologicamente aceitável ou solvato. Essas composições podem ser apresentadas para utilização de modo convencional em associação com um ou mais veículos ou excipientes fisiologicamente aceitáveis. 0(s) veículo(s) tem(têm) de ser "aceitável(eis)“ no sentido em que tem(têm) de ser compatível (eis) com os outros componentes da formulação e não nocivo(s) para quem o(s) recebe. 9
Assim, as composições de acordo com a invenção podem ser formuladas para administração oral, bucal, parentérica ou rectal ou numa forma adequada para administração por inalação ou insuflação. É preferida a administração oral.
Os comprimidos e cápsulas para administração oral podem conter excipientes convencionais tais como agentes ligantes, por exemplo, xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanta, mucilagem de amido ou polivinilpirrolidona; enchimentos, por exemplo, lactose, açúcar, celulose microcristalina, amida do milho, fosfato de cálcio ou sorbitol; lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico, talco, polietileno glicol ou sílica; desintegrantes, por exemplo, amido de batata ou amido glicolato de sódio; ou agentes molhantes tais como lauril sulfato de sódio. Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos na arte. As preparações líquidas orais podem ser na forma de, por exemplo, suspensões aquosas ou oleosas, soluções, emulsões, xaropes ou elixires, ou podem ser apresentadas cómo um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo adequado antes da utilização. Essas preparações líquidas podem conter adjuvantes convencionais tais como agentes de suspensão, por exemplo, xaropes de sorbitol, metilcelulose, xarope de glucose/açúcar, gelatina, hidroxipropil metilcelulose, carboximetilcelulose, gel de esterarato de alumínio ou gorduras alimentares hidrogenadas; agentes emulsionantes, por exemplo, lecitina, mono-oleato de sorbitano ou acácia; veículos não-aquosos (que podem incluir óleos alimentares), por exemplo, óleo de amêndoas, óleo de côco fraccionado, ésteres oleosos, propileno glicol ou álcool etílico; e conservantes, por exemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo ou propilo ou ácido sórbico. As composições também podem ser formuladas como supositórios, e.g. contendo bases convencionais para supositórios tais como manteiga de cacau ou outros glicéridos. 10 L-Cj ^
Para administração bucal a composição pode tomar a forma de comprimidos ou pastilhas formulados de modo convencional. A composição de acordo com a invenção pode ser formulada para administração parentérica por injecção bolus ou perfusão contínua. As formulações para injecção podem ser apresentadas em forma de dosagem unitária em ampolas, ou em recipientes multi-dose com um conservante adicionado. As composições podem tomar formas tais como suspensões, soluções, ou emulsões em veículos aquosos ou oleosos, e podem conter agentes de formulação tais como agentes de suspensão, estabilizantes e/ou dispersantes. alternativamente a substância activa pode estar na forma de pó para reconstituição com um veículo adequado, e.g. água estéril, isenta de pirogénios, antes da utilização.
Para administração por inalação quer oralmente quer nasalmente as composições de acordo com a invenção são convenientemente administradas na forma de apresentação de um pulverizador de aerossol a partir de embalagens pressurizadas com a utilização de um propulsor adequado, e.g. diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoro-etano, dióxido de carbono ou outro gás adequado, ou a partir de um nebulizador. No caso de um aerossol pressurizado a unidade de dosagem pode ser determinada proporcionando uma válvula para administrar uma quantidade doseada.
Alternativamente, para administração por inalação as composições de acordo com á invenção podem tomar a forma de uma composição em pó seco, por exemplo uma mistura de pós do compostos de de uma base em pó adequada tal como lactose ou amido. A composição em pó pode ser apresentada em forma de dodagem unitária em, por exemplo, cápsulas ou cartuchos de e.g. gelatina, ou embalagens "blister" a partir das quais o pó pode ser administrado com o auxílio de um inalador ou insuflador. 11 f ~ L-Cj
As formulações farmacêuticas de acordo com a invenção também podem conter outras substâncias aetivas tais como agentes antimicrobianos, ou conservantes. As composições de acordo com a invenção podem ser preparadas por mistura dos vários componentes utilizando meios convencionais.
Entender-se-á que a quantidade de um composto de fórmula geral (I) necessária para utilização em tratamento variará não só com o composto particular seleccionado mas também com a via de administração, a natureza da doença a ser tratada e com a idade e estado do doente e em última análise será à discrição do médico assistentes ou do veterinário. Em geral, contudo, uma dose proposta dos compostos da invenção para administração a um ser humano é de 0,5 até 1000 mg, preferencialmente 1 até 200 mg de substância activa por dose unitária que pode ser administrada, por exemplo, 1 até 4 vezes por dia.
Os compostos da invenção podem ser preparados por diversos processos tal como se descreve a seguir. Na descrição dos processos que podem ser utilizados para a preparação de compostos de fórmula geral (I) ou de intermediários úteis para a sua preparação, quaisquer de R^-R7 nas várias fórmulas são como definidos na fórmula geral (I) salvo indicação em contrário.
Entender-se-á que nos métodos seguintes para a preparação de compostos de fórmula geral (I), para certos passos pode ser necessário proteger vários substituintes reactivos nos materiais de partida para uma reacção particular e subsequentemente remover o grupo protector. Essa protecção e desprotecção subsequente podem ser particularmente pertinentes quando R5 e/ou R7 nos intermediários utilizados para preparar compostos de fórmula geral (I) são átomos de hidrogénio. Pode utilizar-se procedimentos de protecção e desprotecção correntes, por exemplo formação de um derivado ftalimida (no caso de uma amina primária) , benzilo, tritilo, benziloxicarbonilo ou tricloro-etoxicarbonilo. A remoção subsequente do grupo protector é 12 realizada por procedimentos convencionais. Assim um grupo ftalimida pode ser removido por tratamento com hidx-azina ou uma amina primária, por exemplo metilamina. Os grupos benzilo ou benziloxicarbonilo podem ser removidos por hidrogenólise na presença de um catalisador e.g. paládio, e os derivados tricloroetoxicarbonilo podem ser removidos por tratamento com zinco em pó. Os grupos tritilo podem ser removidos em condições ácidas utilizando procedimentos correntes.
Também pode ser necessário nalguns casos proteger grupos ácido carboxilico (e.g. como ésteres) ou grupos aldeído ou cetona (e.g. como acetais ou cetais acíclicos ou cíclicos ou como tioacetais ou tiocetais). A remoção subsequente destes grupos protectores é realizada por procedimentos convencionais. Assim por exemplo os ésteres alquílicos podem ser removidos em condições de hidrólise ácida ou básica, os ésteres benzílicos odem ser removidos por hidrogenólise na presença de um catalisador e.g. paládio. Os acetais ou cetais acíclicos ou cíclicos podem ser removidos em condições de hidrólise ácida e os tioacetais e tiocerais podem ser removidos utilizando um sal mercúrico.
Os grupos hidroxilo também precisar de protecção e podem ser adequadamente protegidos em consições suaves como os seus ésteres ou éteres trialquilsilílicos, tetrahidropiranílicos ou benzílicos. Esses derivados podem ser desprotegidos por procedimentos correntes.
De acordo com um processo geral (1) , os compostos de fórmula geral (I) podem se preparados por uma reacção de carbonilação envolvendo uma anilina (II) 13
(em que R^ e são como definidos na fórmula geral (I) ) e um composto halogenofenilo (III)
(III) (em que Y representa um átomo de halogéneo e.g. bromo ou iodo ou o grupo -OSO2CF3, e R^, R^ e são como definidos na fórmula geral (I)). A reacção decorre, por exemplo, na presença de monóxido de carbono utilizando um sal de paládio como catalisador. A reacção é realizada na presença de uma base adequada e.g. uma trialquilamina tal como trietilamina ou tri-n-butilamina e pode ser realizada num solvente adequado tal como uma amida e.g. dimetilformamida ou um nitrilo e.g. acetonitrilo a uma temperatura na gama de -10°C até +150°C.
Os sais de paládio adequados para a reacção incluem sais de trialquilfosfina paládio(II) tais como cloreto de bis-(trifenilfosfina)paládio(II).
De acordo com outro processo geral (2) , os compostos de fórmula geral (I) podem ser preparados por tratamento de um composto de fórmula (IV) 14 (IV)
com um dihalogeneto de amina de fórmula (V) R5N(CH2CH2Hal)2 (V) (em que Hal é um átomo de cloro, bromo ou iodo) .
A reacção pode com vantagem decorrer na presença de um solvente polar tal como -um álcool (e.g. n-butanol) ou um nitrilo (e.g. acetonitrilo), opcionalmente na presença de uma base, por exemplo, um carbonato de um metal alcalino tal como carbonato de sódio ou carbonato de potássio, ou alternativamente num solvente não-polar (e.g. clorobenzeno) na ausência de uma base. As reacções podem convenientemente ser realizadas a uma temperatura elevada, por exemplo, a refluxo.
De acordo com outro processo geral (3), os compostos de fórmula geral (I) podem ser preparados por reacção de uma anilina de fórmula (II) com um derivado activado de ácido carboxílico de fórmula (VI)
(VI) (em que L é um grupo de saída).
Os derivados activados de ácidos carboxílicos adequados representados na fórmula (VI) incluem anidridos mistos (e.g. 15 anidrido do ácido fórmico). Estes derivados activados podem ser formados a partir do correspondente ácido de fórmula (vil)
(VII) por procedimentos bem conhecidos. Por exemplo, os cloretos de ácido podem ser preparados por reacção com pentacloreto de fósforo, cloreto de tionilo ou cloreto de oxalilo e os anidrídos de ácido podem ser preparados por reacção com um anidrido de ácido apropriado {e.g. anidrido trifluoroacético), um cloreto de ácido (e.g. cloreto de acetilo), um halogenoformato de alquilo ou aralquilo (e.g. cloroformato de etilo ou de benzilo) ou cloreto de metanossulfonilo.
Os derivados activados de ácido carboxílico de fórmula (V) também podem ser preparados in si tu pela reacção dos correspondentes ácidos de fórmula (VII), com um reagente de acoplamento tal como carbonildiimidazole, diciclohexil-carbodiimida ou difenilfosforilazida.
As condições em que os derivados activados de ácido carboxílico de fórmula (VI) são formados e em que subsequentemente reagem com as anilinas de fórmula (II) dependerão da natureza do derivado activado. Contudo, em geral a reacção entre os compostos (II) e (VI) podem ser realizadas num meio não-aquoso tal como, por exemplo, dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetonitrilo ou um hidrocarboneto halogenado tal como diclorometano a uma temperatura na gama de -25°C até +150°C. A reacção pode ser opcionalmente realizada na presença de uma base tal como trietilamina ou piridina e a base também pode ser utilizada como o solvente para a reacção. I—^ ^ I—^ ^
Quando se utiliza cloretos de ácido, a reacção pode ser realizada utilizando a técnica de SchoLLen-Baumann 11a presença de uma base adequada, por exemplo, hidróxido de sódio aquoso, convenientemente a uma temperatura entre 0°C e 100°C, por exemplo, à temperatura ambiente.
De acordo com outro processo geral (4a), os compostos de fórmula geral (I) podem ser preparados por tratamento de um composto de fórmula (VlIIa)
(em que Y representa um átomo de bromo ou de iodo ou o grupo -OSO2CF3) com um composto de fórmula (IXa)
ou um seu éster ou anidrido.
Alternativamente, de acordo com o processo geral (4b), os compostos de fórmula geral (I) podem ser preparados por tratamento de um composto de fórmula (VlIIb) 17
ou um seu éster ou anidrido, com um composto de fórmula (IXb)
R2-v ' VY (IXb) em que Y representa um átomo de bromo ou de iodo ou o grupo -OSO2CF3.
Ambas as reacções podem ser realizadas na presença de um catalisador de um metal de transição tal como (Ph3P)4Pd (em que Ph representa fenilo) num solvente adequado tal como um éter (e.g. 1,2-dimetoxietano ou tetrahidrofurano) na presença ou na ausência de água, ou um hidrocarboneto aromático (e.g. benzeno). A reacção é preferencialmente realizada na presença de uma base tal como um carbonato de um metal alcalino ou alcalino-terroso (e.g. carbonato de sódio) a uma temperatura adequada até à de refluxo.
Os compostos de fórmula geral (I) em que R4 tem um significado particular podem ser convertidos noutro composto da invenção por métodos correntes de interconversão.
Por exemplo, quando R4 representa hidroxilo ou alcoxi estes grupos podem ser interconvertidos por métodos correntes de O-alquilação ou O-desalquilação. Assim, por exemplo, um composto em que R4 representa hidroxilo pode ser preparado por tratamento 18
V
de um correspondente composto em que representa metoxi com um sistema reagente capaz de remover o grupo metilo e.g. um tiolato tal como etiltiolato de sódio num solvente tal como dimetilformamida, iodeto de lítio em colidina, tribrometo de boro num solvente hidrocarboneto halogenado e.g. cloreto de metileno ou cloridrato de piridínio fundido.
Os intermediários de fórmula (II) podem ser preparados a partir do correspondente composto de fórmula (X)
NH,
(X) por reacção com um composto de fórmula (XI)
(XI) na presença de anidrido acético, seguida por redução do intermediário dicetopiperazina assim formado utilizando, por exemplo, borano. A reacção pode ser realizada a uma temperatura entre 50°C e a de refluxo, e opcionalmente num solvente tal como um éter, e.g. tetrahidrofurano, ou tolueno. 0 grupo nitro pode ser subsequentemente convertido numa amina utilizando metodologia corrente.
Alternativamente, os intermediários de fórmula (II) podem ser preparados por nitração de um composto de fórmula (XII) 19
utilizando um sistema nitrante apropriado tal como ácido sulfúrico e nitrato de potássio, ou tetrafluoroborato de nitrónio, na presença de um solvente, por exemplo, acetonitrilo, ou alternativamente, guando R^ não é um átomo de hidrogénio, por nitrosação utilizando, por exemplo, nitrito de sódio e um ácido adequado tal como ácido sulfúrico num solvente, por exemplo, água, seguida em cada caso por redução do grup nitro ou nitroso utilizando metodologia corrente.
Os intermediários de fórmula (IV) podem ser preparados por redução do correspondente composto nitro de fórmula geral (XIII)
CONH- no2 f V»' (XIII) A redução pode ser efectuada por hidrogenação catalítica utilizando um catalisador de um metal tal como paládio ou platina ou os seus óxidos, preferencialmente num solvente tal como um álcool e.g. etanol, ou alternativamente por utilização de níquel de Raney e hidrazina num solvente tal como um álcool e.g. etanol.
Entender-se-á que, quando necessário, um substituinte halogéneo pode ser convertido num grupo carboxilo utilizando metodologia corrente e assim, por exemplo, os intermediários de fórmula (VII) podem ser preparados a partir de um intermediário 20 r u \ de fórmula (III) . por litiação utilizando, por exemplo, n-butil lítio seguido por desactivaçâo com dióxido de carbunu.
Os intermediários de fórmula (VTIIa) e (VlIIb) podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula (II) com um composto de fórmula (XlVa) ou (XlVb) , respectivamente,
de acordo com o método do processo geral (3).
Os intermediários do ácido borónico de fórmulas (VlIIb), (IXa) e (XlVb) ou os seus ésteres ou anidridos podem ser utilizados in si tu nas condições descritas acima para o processo geral (4).
Os intermediários de fórmula (VII) podem ser preparados pela reacção de um composto de fórmula (IXa) ou (IXb) com um correspondente composto de fórmula (XlVa) ou (XlVb) em que L representa um grupo hidroxilo, respectivamente, de acordo com o método do processo geral (4).
Os intermediários de fórmula (II) também podem ser preparados a partir do ácido carboxílico correspondente utilizando procedimentos convencionais (e.g. por rearranjo de Curtius).
Os intermediários de fórmulas (V), (X), (XI), (XII), (XlVa) θ (XlVb) ou são compostos conhecidos ou podem ser preparados por metodologia corrente ou métodos análogos aos aqui descritos. 21
Os intermediários contendo o grupo podem ser preparados por métodos aqui descritos e utilizando técnicas bem conhecidas na arte, tais como as descritas em "Comprehensive Organic Chemistry", Vol. 4 por D. Barton e W. D. Ollis, Pergamon Press, Oxford (1979) (ver especialmente as páginas 1020-1050 para sistemas anelares com cinco membros com heteroátomos mistos) ou em "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", Vol. 6 por A. R. Katritzky e C. W. Rees, Pergamon Press, Oxford (1984) (ver as páginas 365-577) .
Os sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis dos compostos de fórmula geral (I) podem ser preparados por tratamento da correspondente base livre com um ácido adequado utilizando métodos convencionais. Assim, por exemplo, um método genericamente conveniente para a formação de sais de adição de ácido é misturar quantidades apropriadas da base livre e do ácido num solvente apropriado e.g. um álcool tal como etanol ou um éster tal como acetato de etilo.
Os sais de compostos de fórmula geral (I) também podem ser convertidos em sais diferentes fisiologicamente aceitáveis de compostos de fórmula geral (I) utilizando métodos convencionais. A invenção é ilustrada pelos exemplos seguintes em que as temperaturas são em °C. A cromatografia em camada fina (t.l.c.) foi realizada em placas de sílica.
Utiliza-se as seguintes abreviaturas: DMF - dimetilformamida; TEA - trietilamina; HMPA - hexametil-fosforamida; THF - tetrahidrofurano; MSC - cloreto de metanossulfonilo; BTPC - cloreto de bis(trifenilfosfina)-paládio(II); DMA - dimetilamina; IMS - álcool desnaturado industrial; SPC - cromatografia de trajectória curta realizada em sílica (Merck 7747) salvo indicação em contrário. FCC -cromatografia em coluna "flash" realizada em sílica (Merck 22 Γ 9385). "Seco" refere-se a secagem utilizando sulfato de sódio ou sulfato de magnésio salvo indicação em contrário.
Utilizou-se os seguintes sistemas de solventes:
Sistema A - diclorometano:etanol:amónia 0,88; Sistema B -diclorometanometanol: amónia 0,88.
Intermediário 1 3-(4-Bromo-3-metilfenil)-5-metil-l.2.4-oxadiazole
Uma solução de metóxido de sódio (1,93 g) em metanol (15 mL) foi adicionada gota a gota ao longo de 10 min a uma solução de cloridrato de hidroxilamina (2,28 g) em metanol (30 mL). A mistura foi agitada durante 1 h a 20° e depois foi filtrada. Adicionou-se então ao filtrado 4-bromo-3-metilbenzonitrilo (7 g), e a mistura foi aquecida a refluxo durante 18 h. 0 solvente foi então evaporado para dar um sólido cinzento, uma parte do qual (2,2 g) foi dissolvida em anidrido acético (6 mL) e aquecida a 80° durante 18 h. A reacção foi arrefecida e foi vertida em água (100 mL) . 0 sólido foi separado, recolhido e cristalizado de isopropanol (20 mL) para dar o composto em epígrafe como microcristais cristalinos (896 mg) p.f. 78°.
Intermediário 2 5-(4-Bromo-3-metilfenil)-3-metil-l,2.4-oxadiazole
Adicionou-se sódio metálico (602 mg) a uma suspensão de crivos moleculares (4A) em etanol absoluto (30 mL) sob azoto a 20°. Após 15 min adicionou-se N-hidroxietanimidamida (1,94 g) . Manteve-se a agitação durante 1 h após o que se adicionou o Intermediário 8 (1 g). A mistura foi aquecida a refluxo durante 1,5 h, depois foi filtrada e o filtrado foi evaporado até à secura. 0 resíduo foi dissolvido em água (75 mL) e extraído com acetato de etilo (2 x 75 mL) e os extractos secos foram evaporados para dar o composto em epíorafe como um sólido incolor (856 mg) p.f. 75-77°. 23 r
Intermediário 3
Cloridrato de 4-metoxi-3-(4-metil-l-piperazlnlllbenzoato de metilo
Uma suspensão de cloridrato de 2-cloro-N-(2-cloroetil)-IJ-metiletanamina (1,92 g) e 3-amino-4-metoxibenzoato de metilo (1,81 g) em n-butanol foi aquecida a refluxo com agitação durante 18 h. Adicionou-se carbonato de sódio anidro (0,54 g) e continuou-se o refluxo durante 8,5 h. O solvente foi então removido para dar um óleo que foi retomado em água (50 mL) e ácido clorídrico 2 N (50 mL) e extraído com acetato de etilo (2 x 50 mL). A solução ácida foi então basificada com bicarbonato de sódio e reextraída com acetato de etilo (3 x 50 mL) . Os extractos foram secos e concentrados até um semi-sólido (2,47 g) que foi adsorvido com Sistema A (200:8:1) (5 mL) em Kieselgel G (100 g). A eluição com o mesmo solvente deu material de partida e impurezas básicas minoritárias. A eluição adicional com Sistema A (100:8:1) (450 mL) deu primeito impurezas minoritárias e as fracções posteriores deram a base livre do composto desejado como uma goma (0,48 g). Esta foi retomada em metanol (5 mL) , filtrada e tratada com cloreto de hidrogéneo etéreo e diluída para 25 mL com acetato de etilo. Separou-se um sólido de cor creme, que foi filtrado e o sólido (0,586 g) foi recristalizado de metanol:acetato de etilo para dar o composto em eoíarafe p.f. 202-204°C.
Intermediário 4
Hidrazida do ácido 4-metoxi-3-(4-metil-l-pjperazinil^benzóico A base livre do Intermediário 3 (2 g) em metanol (20 mL) foi tratada com hidrato de hidrazina (4 mL) e aquecida a refluxo sob azoto durante 16 h. A solução foi evaporada e depois adsorvida com etanol em sílica gel [Merck Art. 7734, 5 g] . A purificação por SPC eluindo com Sistema A (91:9:0,9) deu o composto em eoíarafe como um sólido esbranquiçado (0,764 g). T.l.c. Sistema A (90:10:0,1) Rf 0,2. 24 r L-Cj ^
Intermediário 5 4-Metoxi-3- f4-metil-l-pjperaziiiil^ benzenamina
Uma solução do Intermediário 4 (0,73 g) em água (30 mL) foi misturada com ácido clorídrico concentrado (0,6 mL) , a solução foi arrefecida a 0 até 5°C e adicionou-se uma solução de nitrito de sódio (0,219 g) em água (10 mL) durante 5 min. A solução foi agitada a 0-5°C durante 20 min, depois durante lha 23°C, e tratada com ácido clorídrico concentrado (40 mL) e ácido acético (40 mL). A mistura foi aquecida a refluxo durante 2 h, arrefecida e vertida em hidróxido de sódio aquoso (5 N; 260 mL). A mistura foi extraída com acetato de etilo (3 x 500 mL), e os extractos orgânicos combinados, secos foram evaporado para dar o composto em epícrrafe como uma goma (0,190 g) . T.l.c. Sistema A (95:5:0,5) Rf 0,2. O Intermediário 5 também foi preparado pela reacção alternativa em dois passos como se segue: (a) l-Metil-4-(2-metoxi-5-nitrofenil)pjperazina
Acidificou-se 1-(2-metoxifenil)-4-metilpiperazina (5,36 g) com ácido sulfúrico 5 N e o excesso de água foi evaporado sob vácuo. Adicionou-se ácido sulfúrico concentrado (95-88%, 22 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente até à homogeneidade. À solução escura com agitação adicionou-se nitrato de potássio (3,07 g) em porções à temperatura ambiente em dez porções a intervalos de aproximadamente 5 min. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h depois foi vertida em gelo (~500 mL) e a mistura foi tornada ligeiramente alcalina com carbonato de sódio anidro. A mistura básica foi extraída com acetato de etilo (4 x 150 mL) e os extractos combinados foram secos. Após lha mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado até à secura sob vácuo. O resíduo vermelho escuro foi diluído com éter (200 mL) e o sólido que se separou (0,51 g) foi separado por filtração e eliminado. 0 25 p ^^ filtrado foi evaporado até à secura e o resíduo oleoso foi evaporado até à secura para dar uma goma vermelha que solidificou muito lentamente para dar o composto em eoícrrafe (5,45 g). T.l.c. Sistema A (150:8:1) Rf 0,45. (b) 4-Metoxi-3-(4-metil-l-PÍperazinil)benzenamina A uma solução do produto do passo (a) (5,07 g) em etanol (70 mL) adicionou-se uma pasta de níquel de Raney em água (2 g) . À suspensão aquecida adicionou-se, com agitação constante, hidrato de hidrazina (5 mL) gota a gota durante 20 min com aquecimento ocasional. Depois de ter cessado a efervescência maior, a suspensão foi aquecida durante 15 min e depois filtrada com a ajuda de etanol sob azoto. Os resíduos foram mantidos humedecidos e lavados com etanol e o filtrado e lavagens combinados foram evaporados até a secura com a ajuda de etanol. O resíduo escuro foi reevaporado com etanol (20 mL), ressuspenso em éter (40 mL) e a mistura foi filtrada. 0 resíduo foi lavado com éter e seco para dar um sólido que consistia no composto em epígrafe (2,365 g). T.l.c. Sistema A (70:8:1) Rf 0,25.
Intermediário 6 4-Bromo-N- r4-metoxi-3- (4-metil-l-pjperazinil) fenillbenzamida
Uma solução do Intermediário 5 (0,168 g) em piridina (3 mL) foi tratada com cloreto de 4-bromobenzoílo (0,25 g) e agitada a 110°, sob azoto, durante 5 h. Adicionou-se bicarbonato de sódio (20 mL; 8%) e a mistura foi evaporada. O resíduo foi pré-adsorvido em sílica gel [Merck Art. 7734 ca. 5 g] e purificado por SPC eluindo com Sistema A (97:3:0,3) para dar o composto em eníarafe como um sólido bege (0,237 g) , p.f. 158,5- 159,5°C. 26
Intermediário 7 Ácido Γ4— Γ Γr4-metoxi-3-(4-metil-l-pjperazinil)fenillaminol-carbonillfenillborónico
Adicionou-se n-butil lítio (7,5 mL de uma solução 1,6 M em hexano) gota a gota a -90 a 100° a uma solução com agitação do Intermediário 6 (404 mg) e borato de triisopropilo (2,77 mL} em THF seco (20 mL) ao longo de 45 min sob azoto, e continuou-se a agitação durante 1,5 h a -90 a -103° durante 1,5 h. Após 3 h a -78°, o banho de arrefecimento foi retirado e a mistura foi agitada a +23°C durante 11 h. Adicionou-se água (4 mL) , e, após 1 h, a mistura foi evaporada. O resíduo foi adsorvido com Sistema A (50:45:4) em sílica gel (Merck 7734, 10 mL) e purificado por FCC eluindo com Sistema A (89:10:1—>50:45:5) para dar primeiro material de partida impuro recuperado seguido pelo composto em eoícrrafe como uma espuma creme (280 mg) . T.l.c. Sistema A (50:45:4) Rf 0,04.
Intermediário 8 4-Bromo-3-metilbenzoato de metilo
Suspendeu-se ácido 4-bromo-3-metilbenzóico (10 g) em metanol (50 mL) contendo ácido sulfúrico concentrado (2 mL). A mistura foi aquecida a refluxo durante 18 h. Por adição de NaHCC>3 a 8% (100 mL) à reacção arrefecida, formou-se um sólido que foi recolhido por filtração. A secagem sob vácuo a 40-45° deu o composto em epígrafe como um líquido que recristalizou por arrefecimento (10,25 g) p.f. 39,5-40,5°C.
Intermediário 9
Hidrazida do ácido 4-bromo-3-metilbenzóico
Uma solução do Intermediário 8 (2 g) em metanol (20 mL) contendo hidrato de hidrazina (1,1 mL) foi aquecida a refluxo durante 18 h. Por arrefecimento cristalizou um sólido que foi 27 recolhido por filtração e lavado com éter para dar o composto em epígrafe como agulhas incolores (1,81 g) p.f. 164-166¾.
Intermediário 10 2-(4-Bromo-3-metilfeniD-5-metil-l,3,4-oxadiazole O Intermediário 9 (1 g) em 1,1,1-trietoxietano (10 mL) foi aquecido a refluxo durante 18 h. a mistura foi então deixada arrefecer e o composto em epígrafe foi recolhido por filtração como um pó incolor (816 mg) p.f. 135-137°C.
Intermediário 11 2- (3-Bromo-4-metilfenil)-5-metil-l.3,4-oxadiazole
Uma solução do Intermediário 8 (2 g) em metanol (20 mL) contendo hidrato de hidrazina (1,1 mL) foi aquecida a refluxo sob azoto durante 18 h. Por arrefecimento depositou-se um sólido cristalino que foi recolhido por filtração (1,20 g). Uma amostra deste material (1 g) foi suspensa em ortoacetato de trietilo (10 mL) e foi aquecida a refluxo durante 18 h. A mistura foi deixada arrefecer e o composto em epígrafe cristalino foi recolhido por filtração (535 mg) p.f. 91-3°.
Intermediário 12 3- (4-Bromo-3-metilfenil)-5- (metoximetil)-1.2.4-oxadiazole
Uma solução de metóxido de sódio (740 mg) em metanol (10 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução de cloridrato de hidroxilamina (950 mg) em metanol (15 mL) . A mistura foi agitada a 20° durante lhe depois filtrada. Adicionou-se então ao filtrado 4-bromo-3-metilbenzonitrilo (2,68 g) , e a mistura foi aquecida a refluxo durante 18 h. 0 solvente foi então evaporado dando vim sólido cinzento (3,5 g) . Uma amostra deste material (1 g) foi dissolvida em piridina seca (5 mL) e foi tratada gota a gota com cloreto de metoxiacetilo (0,8 mL). A mistura foi então aquecida a refluxo durante 0,5 h. A mistura arrefecida foi 28
V
L-Cj vertida em água (30 mL) e refrigerada durante 1 semana. O sólido assim formado foi filtrado e recristalizado de isopropanol (2 mL) para dar o composto em epígrafe como microcristais esbranquiçados (300 mg), p.f. 52-53,5°.
Intermediário 13 4-Bromo-N-r4-metoxi-3-(4-metil-l-piperazinil)fenill-3-metilbenzamida
Aqueceu-se ácido 4-bromo-3-metilbenzóico (4,86 g) num excesso de cloreto de tionilo (25 mL) a refluxo durante 1 h. 0 excesso de cloreto de tionilo foi então removido por destilação e evaporação. O cloreto de ácido resultante foi adicionado a -uma mistura de uma solução do Intermediário 5 (5,0 g) em THF (25 mL) e hidróxido de sódio (1,8 g) em água (30 mL). Após agitação, sob azoto, de um dia para o outro à temperatura ambiente o solvente foi removido por evaporação, adicionou-se água (40 mL) e a mistura foi extraída com diclorometano (5 x 50 mL) , seca e evaporada para dar uma espuma pegajosa castanha/laranja. Esta foi purificada por FCC com eluição com o sistema B (970:20:10) para dar o composto em epígrafe (5,73 g). T.l.c. Sistema B (970:20:10) Rf=0,ll.
Intermediário 14 Ácido Γ4-Γ Γ r4-metoxi-3-(4-metil-l-piperazinil)fenillaminol -carbonill -2-metilfeninborónico O Intermediário 13 (5,77 g) foi tratado de acordo com o método do Intermediário 7 para dar o composto em epígrafe (1,87 g) como uma espuma amarela pálida. T.l.c. Sistema B (890:100:10) Rf=0,07.
Intermediário 15 1-(2-Cloro-5-nitrofenil)-4-metilpjperazina 29
^^
Uma mistura de 2-cloro-5-nitrobenzenamina (7,95 g) e cloridrato de 2-cloro-N-(2-cloroetil) -N-metiletanamina (8,86 g) em clorobenzeno (40 mL) sob azoto foi aquecida a refluxo durante 3 dias antes de ser arrefecida e diluída com diclorometano (60 mL). A mistura reaccional foi então extraída com água (2 x 500 mL) , as camadas aquosas foram combinadas e basificadas com hidróxido de sódio 2 N, depois foram extraída com diclorometano (4 x 400 mL). Os extractos combinados, secos, foram concentrados sob vácuo para dar um óleo castanho escuro (7,82 g) que foi purificado por FCC eluindo com éter para dar vim óleo castanho escuro que cristalizou em repouso. O material foi dissolvido em etanol (40 mL) e aquecido à ebulição com um pouco de carvão activado (300 mg). A suspensão etanólica quente foi filtrada e concentrada sob vácuo para dar o composto em epígrafe como um óleo amarelo que cristalizou em repouso (5,25 g) p.f. 63-64°C.
Intermediário 16 4-Cloro-3-(4-metil-l-pjperaziniH benzenamina
Uma solução do Intermediário 15 (5,06 g) em etanol (60 mL) e água (10 mL) foi tratada com níquel de Raney (2 g de uma suspensão em água) sob azoto. Esta mistura foi arrefecida a 18°C e tratada gota a gota com hidrato de hidrazina (4 mL) ao longo de 15 minutos. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas antes de ser filtrada. O filtrado foi concentrado sob vácuo para dar um óleo que cristalizou por arrefecimento. O sólido cristalino castanho pálido foi seco sob vácuo para dar o composto em epígrafe (4,36 g) p.f. 96-97°C.
Intermediário 17 Ácido Γ4— ΓΓ r4-cloro-3-(4-metil-l-PÍperazinil)fenillaminol-carboni 11 f eni 11 horóni r.n A uma solução com agitação arrefecida (0°) de ácido (4-carboxif enil) borónico (166 mg) em piridina seca (5 mL) adicionou-se cloreto de tionilo (0,08 mL). A mistura foi agitada 30 r~ Lc, ^^ « durante 30 min e depois adicionou-se o Intermediário 16 (225 mg) . Manteve-se a agitação a 20° durante 18 h. Adicionou-se água (40 mL) e a mistura foi lavada com acetato de etilo (2 x 40 mL). 0 precipitado que se formou na camada aquosa foi recolhido e seco para dar o composto em epíorafe (196 mg). T.l.c. Sistema A (10:8:1) Rf 0,1.
Intermediário 19 5-(4-Bromo-3-metilfenil)-M.N-dimetil-1.2,4-oxadlazol-3-amina A uma solução com agitação de ácido 4-bromo-3-metilbenzóico (500 mg) em acetonitrilo seco (5 mL) contendo TEA (0,48 mL) adicionou-se gota a gota cloroformato de etilo (0,33 mL) sob azoto. A mistura foi agitada durante 3 0 min e depois adicionou-se cloridrato de N,N-dimetil-N-hidroxiguanidina (486 mg) e manteve-se a agitação a 20° durante 18 h. Adicionou-se carbonato de sódio 2 N (30 mL) , e a mistura foi extraída com acetato de etilo (2 x 30 mL) . Os extractos secos foram evaporados para dar um sólido amarelo pálido. Este material foi cromatografado em sílica gel eluindo com Sistema A (200:8:1) para dar um sólido incolor (400 mg) . Dissolveu-se 200 mg deste intermediário em etanol absoluto (5 mL) e tratou-se com metóxido de sódio (38 mg). A mistura foi aquecida a refluxo durante 2 h e foi então filtrada para remover algum sólido inorgânico. O solvente foi então evaporado dando um sólido creme que foi cromatografado em sílica gel eluindo com hexano:diclorometano (1:2) para dar o composto em epígrafe como um sílido esbranquiçado (62 mg). T.l.c. Sistema A (100:8:1) Rf 0,58.
Intermediário 20 2-Cloro-4-(5-metil-l.3.4-oxadiazol-2-il)fenol
Uma mistura de hidrazida do ácido 3-cloro-4-hidroxibenzóico (6 g) e 1,1,1-trietoxietano (90 mL) foi aquecida a refluxo sob azoto durante 19,5 h. Por arrefecimento e 31 agitação, ο sólido que se separou da mistura reaccional por critslização foi separado por filtração, bem lavado com acetato de etilo e seco para dar o composto em eoícrrafe (1,8 g) . T.l.c. etanol Rf 0,65.
Intermediário 21 éster trifluorometanossulfonato de 2-cloro-4-(5-metil-l.3.4-oxadiazol-2-il)feno!
Adicionou-se anidrido trifluorometanossulfónico (0,95 mL) gota a gota a uma solução do Intermediário 20 (1 g) e piridina (0,75 mL) em diclorometano (19 mL) a 0°C sob azoto. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Fez-se mais uma adição de anidrido trifluorometanossulfónico (0,1 mL) e a reacção foi agitada durante mais 1,0 h. A solução foi vertida em ácido clorídrico (1 N; 100 mL) , a mistura foi extraída com diclorometano (3 x 100 mL) e o extracto seco foi evaporado para dar o composto em epígrafe como um sólido cor de laranja pálido (1,85 g).
Obtido por doseamento: C, 34,7; H, 1,8; N, 8,2%; C10H6N2O4CIF3S requer: C, 35,05; H, 1,8; N, 8,2%.
Intermediário 22 4-(4-Bromo-3-metilfenil)-1.2.3-tiadiazole
Uma mistura de 1-(4-bromo-3-metilfenil)etanona (500 mg) e hidrazida do ácido 4-metilbenzenossulfónico (437 mg) foi aquecida a refluxo em etanol (15 mL) contendo alguns crivos moleculates 4A durante 5 h. Por arrefecimento, formaram-se agulhas incolores, que foram recolhidas por filtração (577 mg). Dissolveu-se 300 mg desta hidrazona intermediária em cloreto de tionilo (2 mL) e agitou-se a 20° durante 5 h. A mistura foi neutralizada com carbonato de sódio 2 N (40 mL) e extraída com acetato de etilo (2 x 30 mL) . Os extractos secos foram então evaporados parea dar um sólido amarelo. Este material foi cromatografado em sílica eluindo com diclorometano:hexano (1:1) 32 para dar ο composto em eoícrrafe como um sólido amarelo pálido (167 mg). T.l.c. acetato de etilo:hexano (1:4) Rf 0,52.
Intermediário 23 1-(2-Metil-5-nitrofenil)-4-metil-2.6-pjperazinodiona
Uma suspensão de ácido N-metiliminodiacético (2,00 g) em anidrido acético (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min e depois aquecida a 150°C durante 1 h, período após o qual a solução se tinha tornado castanha escura. A solução foi concentrada sob vácuo e recolheu-se 10 mL de destilado. A goma castanha resultante foi então tratada com 2-metil-5-nitrobenzenamina (2,06 g) suspensa em tolueno (20 mL). A mistura resultante foi aquecida a 100°C durante 60 min antes de se deixar que arrefecesse de um dia para o outro, dando um precipitado que foi recolhido por filtração. O sólido foi lavado com tolueno frio (3 x 10 mL) e depois seco ao ar durante 2 min. 0 sólido foi então adicionado a um balão contendo anidrido acético (15 mL) , aquecido a 140°C durante 2 0 min para efectuar a dissolução completa do sólido. A mistura foi então deixada arrefecer até 60°C antes de ser concentrada sob vácuo. Recolheu-se 10 mL de destilado. 0 sólido cristalino que se formou à medida que o resíduo arrefeceu foi separado por filtração, lavado com éter, e depois recristalizado de metanol (20 mL) , para dar o composto em eoíorafe como um sólido castanho cristalino pulverulento fino (1,78 g) p.f. 157-158°C.
Intermediário 24 1-(5-Amino-2-metilfenil)-4-metil-2.6-pjperazinodiona
Adicionou-se uma suspensão do Intermediário 23 (1,70 g) em etanol.-água (5:2; 50 mL) sob vácuo a uma suspensão de pasta de carvão a 50% com 10% de paládio (600 mg) em etanol:água (5:2; 20 mL). A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogénio durante 10 min. A suspensão foi 33
filtrada através de Hyflo, concentrada sob vácuo, e o resíduo foi dissolvido em diclorometano, seco, filtrado e concentrado sob vácuo para dar o composto em epígrafe como uma espuma de cor creme (1,49 g). T.l.c. Sistema A (150:8:1) Rf=0,41.
Intermediário 25 4-Metil-3-(4-metil-l-piperazinil)benzenamina
Uma solução do Intermediário 24 (1,48 g) em THF seco (60 mL) foi aquecida a refluxo sob azoto, e tratada gota a gota com complexo de borano-THF (solução 1 molar, 25,5 mL) . A mistura resultante foi aquecida a refluxo sob azoto durante 22 h antes de ser arrefecida e tratada muito lentamente com ácido clorídrico 2 N (10 mL). A mistura foi então aquecida a refluxo durante mais 2 h antes de ser arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada sob vácuo até um volume de 10 mL. O resíduo foi diluído com carbonato de sódio 2 N (100 mL) e extraído com acetato de etilo (3 x 100 mL) . Os extractos combinados, secos, foram concentrados sob vácuo e purificados por FCC eluindo com Sistema A (150:8:1) para dar o composto em eoíorafe como um sólido cristalino amarelo pálido (922 mg) p.f. 83-84°C.
Análise encontrada: C, 70,2; H, 9,5; N, 20,3%; C12H19N3 requer: C, 70,2; H, 9,3; N, 20,5%. O Intermediário 25 também foi preparado pela reacção alternativa em dois passos como se segue: (a) l-Metil-4-(2-metil-5-nitrofenil)pjperazina
Uma suspensão de 2-metil-5-nitrobenzenamina (5,25 g) em clorobenzeno (40 mL) sob azoto foi tratada com cloridrato de 2-cloro-N-(2-clorometil)-N-metiletanamina (6,64 g) . A mistura resultante foi aquecida a refluxo e agitada durante 20 horas antes de ser arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com 34 diclorometano {40 mL) . A camada orgânica foi extraída com água ligeiramente ácido (2 x 150 mL), os extractos aquosos combinados foram basificados com hidróxido de sódio 2 N e depois extraídos com diclorometano (3 x 250 mL). Os extractos combinados, secos, foram concentrados sob vácuo para dar um óleo castanho escuro que foi purificado por FCC eluindo com Sistema A (2 50:8:1) para dar o composto em epígrafe como um sólido cristalino amarelo (4,59 g) p.f. 61-62°C. (b) 4-Metil-3-(4-metil-l-PÍperazinil)benzenamina
Uma solução do produto do passo (a) (4,5 g) em etanol foi adicionada sob vácuo a uma suspensão pré-hidrogenada de paládio sobre carvão (10% de Pd sobre C, pasta a 50% em água, 1,4 g) em etanol:água (5:2, 50 mL) . A suspensão foi agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogénio durante 2 horas. A suspensão foi filtrada através de uma camada de Hyflo, a camada de filtração foi bem lavada com etanol:água (4:1, 200 mL) e os filtrados combinados foram evaporados sob vácuo para dar um sólido gomosao que foi dissolvido em diclorometano, seco e concentrado sob vácuo para dar o composto em epígrafe como um sólido cristalino verde pálido (4,052 g) p.f. 82-83°C.
Análise encontrada: C, 70,2; H, 9,5; N, 20,4%; C12H19N3 requer: C, 70,2; H, 9,3; N, 20,5%.
Intermediário 26 4-Bromo-N- r4-metil-3- (4-metil-l-pjperazinil) f enill benzamida
Uma solução de cloreto de 4-bromobenzoílo (1,47 g) em THF (5 mL) foi adicionada a uma solução com agitação de Intermediário 25 (915 mg) em THF (15 mL) e água (10 mL) contendo hidróxido de sódio (350 mg). A mistura foi agitada à temperatura ambiente sob azoto durante 2 1/2 horas antes de se adicionar água (50 mL) e extrair com diclorometano (3 x 50 mL) . Os extractos combinados foram secos e concentrados sob vácuo para dar uma espuma amarela pálida. A espuma foi dissolvida em 35 diclorometano (5 mL) para dar uma solução amarela que solidificou. O excesso de diclorometano foi removido sob vácuo e adicionou-se éter (25 mL) . 0 sólido foi triturado e depois filtrado e seco sob vácuo a 60°C durante 2 h para dar o composto em epígrafe como um sólido esbranquiçado (1,464 g), p.f. 208-208°C.
Intermediário 35 4-Fluoro-2-metoxibenzenamina
Uma solução de 5-fluoro-2-nitrofenol {10,0 g) em acetona seca (4 mL) sob azoto foi tratada com carbonato de potássio (8m9 g) . A mistura formou um precipitado espesso de cor vermelha escura. Adicionou-se lentamente iodeto de metilo (5 mL, 11,4 g) e a mistura foi agitada de um dia para o outro e depois a 60°C durante 3 horas. Adicionou-se mais iodeto de metilo (3 mL, 6,84 g) e a mistura foi agitada a 60°C durante mais 3 horas. Após este período a cor vermelha escura tinha desaparecido e a mistura (agora cor de laranja) foi adicionada a água (50 mL) e hidróxido de sódio (2 N, 40 mL), e extraída com diclorometano (3 x 100 mL). Os extractos combinados, secos foram concentrados sob vácuo para dar um óleo amarelo que por arrefecimento cristalizou dando um sólido cristalino amarelo pálido (4-fluoro-2-metoxi-l-nitrobenzeno 10,88 g) . Uma solução deste sólido em etanol:água (200 mL, 6:2) foi adicionada sob vácuo a uma suspensão pré-hidrogenada de paládio (10% sobre carvão, pasta a 50%, 2,5 g) em etanol:água (80 mL, 6:2). A suspensão foi agitada sob atmosfera de hidrogénio durante 2 h, a suspensão foi filtrada através de Hyflo e o bolo de filtração foi bem lavado com etanol e água. Os filtrados combinados foram concentrados sob vácuo e o resíduo húmido foi reevaporado com etanol. 0 resíduo oleoso púrpura foi dissolvido em diclorometano (200 mL) , seco e concentrado sob vácuo para dar o composto em epígrafe como um líquido púrpura escuro (7,73 g).
Análise encontrada: C, 59,8; H, 6,1; N, 9,8 C7H8FNO requer: C, 59,6; H, 5,7; N, 9,9%. 36
Intermediário 36 1- (4-Fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpjperazina
Uma mistura do Intermediário 35 (7,70 g) e cloridrato de 2- cloro-N-(2-cloroetil)-N-metiletanamina (11,7 g) em clorobenzeno (60 mL) foi aquecida a refluxo e agitada a refluxo durante 5 horas antes de ser arrefecida até à temperatura ambiente e agitada durante 60 horas. Retomou-se o aquecimento e a reacção foi mantida a refluxo durante 5 horas, antes de ser arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com diclorometano (100 mL) e extraída com água (3 x 100 mL). A solução foi tornada ligeiramente ácido com ácido clorídrico 2 N, os extractos aquosos foram então tornados básicos (pH 8-9) com hidróxido de sódio 2 N e extraídos com diclorometano (4 x 7 5 mL) . Os extractos combinados, secos, foram concentrados sob vácuo para dar um resíduo oleoso castanho escuro. Este foi purificado por FCC eluindo com Sistema A (300:8:1) e seco sob vácuo para dar o composto em eoícrrafe como um óleo castanho escuro (1,312 g) . T.l.c. Sistema A (150:8:1) Rf = 0,37.
Intermediário 37 1-(4-Fluoro-2-metoxi-5-nitrofenil)-4-metilpjperazina 0 Intermediário 36 (1,25 g) foi adicionado gota a gota a ácido sulfúrico concentrado (4 mL) . A mistura foi agitada até estar realizada a dissolução completa do material, e depois foi tratada com nitrato de potássio (0,712 g) em porções utilizando um banho de água para manter a temperatura a 25°C. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas antes de ser vertida em gelo (20 g). A solução aquosa foi então neutralizada com amónia aquosa 0,88 e basificada (pH 8) com carbonato de sódio 2 N. A solução básica contendo um precipitado gomoso foi extraída com diclorometano (4 x 10 mL) e os extractos combinados, secos, foram concentrados sob vácuo para dar o composto em epígrafe como -um óleo cor de laranja escuro (1,349 g), que cristalizou em repouso. 37 r.m.n. (CDCI3) δ 2,37 <3H, s), 2,61 (4H, t largo), 3,09 (4H, t largo), 3,97 (3H, s), 6,70 (1H, d), 7,62 <1H, d).
Intermediário 38 2-Fluoro-4-itietoxi-5- (4-metil-l-orperazinil) benzenamina
Uma solução do Intermediário 37 (1,30 g) em etanolrágua (7:2, 45 mL) foi adicionada sob vácuo a uma suspensão pré- hidrogenada de paládio sobre carvão (10% de Pd sobre C, pasta a 50%, 480 mg) em etanolrágua (7:2, 18 mL) . A suspensão resultante foi agitada sob atmosfera de hidrogénio durante 3 horas. A suspensão foi filtrada através de Hyflo e a camada de filtração foi bem lavada com etanol. Os filtrados combinados foram concentrados sob vácuo, o resíduo foi dissolvido em diclorometano, seco, filtrado e concentrado sob vácuo para dar o comoosto em epígrafe como um sólido castanho púrpura (1,065 g) . r.m.n. (CDCI3) δ 2,35 (3H, s), 2,60 (4H, m), 3,01 (4H, m) , 3,40 (2H, s largo), 3,79 (3H, s), 6,43 (1H, d), 6,60 (1H, d).
Intermediário 40 Ácido 84-(5-metil-l,2.4-oxadiazol-3-il)fenillborónico
Uma solução de 3-(4-bromofenil)-5-metil-l, 2,4-oxadiazole (1,0 g) em THF seco (8 mL) contendo borato de triisopropilo (3,5 mL, 2,82 g) foi arrefecida a -100°C sob azoto, e tratada cuidadosamente com terc-butil lítio (8,82 mL, solução 1,7 Μ). A temperatura foi mantida entre -90°C e -105°C durante a adição. A mistura foi agitada a -100°C durante 20 min após completada a adição, e depois foi deixada aquecer até -30°C. A mistura foi lentamente tratada com água (5 mL) e deixada aquecer até à temperatura ambiente, adicionou-se hidróxido de sódio 2 N (50 mL) e α camada aquosa básica foi lavada com diclorometano (2 x 50 mL). A camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico 2 N (60 mL) e extraída com diclorometano (4 x 50 mL, contendo 20% de metanol). Os extractos combinados, secos, foram concentrados sob
u t vácuo para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido (500 mg), p.£. 266-268°C.
Intermediário 41 Ácido 2'-metil-4'-(2-metil-l.3.4-oxadiazol-5-Í1)Γ1.1^-bifenill-4-carboxílico
Uma mistura de Intermediário 10 (610 mg) e carbonato de sódio 2 N (3 mL) em DMF (10 mL) foi tratada com tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (20 mg) sob azoto e agitada durante 10 minutos antes de ser tratada com ácido 4-(carboxifenil)borónico (400 mg). A mistura resultante foi aquecida a refluxo e agitada durante 24 horas antes de ser arrefecida até à temperatura ambiente e vertida em carbonato de sódio 1 N (40 mL). A fase aquosa foi lavada com diclorometano (100 mL) e depois acidificada. A fase aquosa ácida foi extraída com diclorometano:metano (5:1, 2 x 5 0 mL) e os extractos combinados foram secos e concentrados sob vácuo para dar o composto em epígrafe como um sólido pulverulento branco (684 mg) p.f. 224-225°C.
Intermediário 42 Ácido 2'-metil-41 -(5-metil-l.2,4-oxadiazol-3-il) Γ1.1"-bifeni]1 -4-carboxílico
Uma mistura de ácido 4-(carboxifenil)borónico (150 mg), Intermediário 1 (228 mg) , carbonato de sódio (412 mg) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (21 mg) em DMF aquosa 1:1 (20 mL) foi aquecida a refluxo sob azoto durante 18 h. A mistura foi deixada arrefecer, acidificada com ácido clorídrico 2 N e depois extraída com acetato de etilo (2 x 40 mL). Os extractos secos foram evaporados para dar um sólido de cor creme (285 mg). Este foi recristalizado de isopropanol (5 mL) para dar o composto em epígrafe como um sólido castanho claro (165 mg) p.f. 229-231°C. 39 t
Intermediário 43 N-Metil -4-<2-bromo-5-nitrofenil)piperazina
Uma suspensão de 2-bromo-5-nitrobenzenamina (26,0 g) e cloridrato de 2-cloro-N-(2-clorometil)-N-metiletanamina (23,0 g) em clorobenzeno (150 mL) foi tratada de acordo com o método do Interemdiário 36. A purificação por FCC eluindo com Sistema A (gradiente de 300:8:1 até 200:8:1) deu o composto em epígrafe como um sólido castanho (9,498 g) p.f. 100-103°C.
Intermediário 44 4-Bromo-3-f4-metil-l-pjperazinil)benzenamina
Uma suspensão do Intermediário 43 (8,68 g) em etanol (80 mL) e água (20 mL), sob azoto, foi tratada com níquel de Raney (~3 g de uma suspensão com água) . A suspensão foi então arrefecida até 17°C e mantida a uma temperatura abaixo de 28°C durante a adição lenta de hidrato de hidrazina (6 mL), ao longo de 20 min. A mistura arrefecida foi então agitada sob azoto durante 2 horas e filtrada através de Hyflo. O bolo de filtração foi bem lavado com etanol:água (280 mL, 6:1) e os filtrados combinados foram concentrados sob vácuo para dar um sólido gomoso que foi dissolvido em diclorometano, seco e concentrado sob vácuo para dar um sólido castanho acinzentado escuro. 0 sólido foi triturado em hexano:éter (1:1, 50 mL) de um dia para o outro. 0 sólido foi filtrado e seco para dar o composto em epígrafe como um sólido (3,28 g) . Obteve-se mais produto por concentração do filtrado sob vácuo. 0 resíduo sólido cor de laranja resultante foi purificado por FCC eluindo com Sistema A (300:8:1) para dar o composto em epícrrafe como um sólido amarelo (3,38 g) p.f. 120-121,5°C.
Exemplo 1 N- r4-Metoxi-3-(4-metil-l-pjperazinil)fenill -21 -metil-41 -(5-metil-1.2.4-oxadiazol-3-il)Γ1.1'-bifenill-4-carboxamida 40 Γ L-Cj t
Uma mistura de Intermediário 1 (200 mg) e Intermediário 7 (291 mg) em DME aquosa 1:1 (20 mL) contendo carbonato de sódio (276 mg) e tetraquis (trifenilfosfina)paládio (0) (18 mg) foi aquecida a refluxo durante 18 h sob azoto. A mistura foi deixada arrefecer e adicionou-se sílica gel (5 g) , os solventes foram então evaporados e o resíduo cromatografado em sílica gel eluindo com Sistema A (200:8:1) para dar o composto em epícrafe como uma espuma de cor creme (224 mg) . T.l.c. Sistema A (100:8:1) Rf 0,58.
Análise encontrada: C, 68,25; H, 6,1; N, 13,35; C29H31N5O3.0,58H20 requer: C, 68,5%; H, 6,4; N, 13,75%.
Determinação de Água 2,06% p/p = 0,58% mol de H2O
Preparou-se de modo análogo:
Exemplo 2 N-r4-Metoxi-3-(4-metil-l-PÍPerazinil)fenill-21-metíl-4'-(3-metil-1.2.4-oxadiazol-5-il) Γ1,1'-bifenill -4-carboxamida como uma espuma amarela pálida (153 mg). T.l.c. Sistema A (150:8:1) Rf 0,26
Análise encontrada: C, 68,4; H, 6,05; N, 13,65; C29H31N5O3.0,45H20 requer: C, 68,85; H, 6,35; N, 13,85%
Determinação de Água 1,59% p/p = 0,45% mol de H2O A partir de uma mistura de Intermediário 2 (200 mg) e
Intermediário 7 (291 mg) em DME aquosa 1:1 (20 mL) contendo carbonato de sódio (276 mg) e tetraquis(trifenilfosfina)-paládio(0) (18 mg).
Exemplo 3 Ν-Γ 4-Metoxi-3-(4-metil-l-pjperazinil)fenill-2'-metil-41 -(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)f1,1’-bifenill-4-carboxamida como uma espuma incolor (136 mg). T.l.c. Sistema A (100:8:1) Rf 0,44 r.m.n. (CDCI3) δ 2,38 & 2,35 (6H, 2 x s), 2,65 (7H, m + s), 3,15 (4H, m), 3,89 (3H, s), 6,88 (1H, d), 7,25 (1H, m) , 7,30 (1H, 41 p U, ^^ dd), 7,36 (1Η, d), 7,46 (2Η, 1/2 ΑΑ'ΒΒ’), 7,8 <1Η, s largo), 7,00-0,01 <411, m) . A partir de uma mistura de Intermediário 10 (149 mg) e Intermediário 7 (218 mg) em DME aquosa 1:1 (20 mL) contendo carbonato de sódio (206 mg) e tetraquis(trifenilfosfina)-paládio(0) (14 mg).
Exemolo 4 N- r4-Metoxi-3-(4-metil-l-PÍperazinil)fenill-2'-metil-5'-f5-metil-1,3.4-oxadiazol-2-il) Γ1.1'-bifenill -4-carboxamida como uma espuma esbranquiçada (259 mg). T.l.c. Sistema A (100:8:1) Rf 0,40
Análise encontrada: C, 67,55; H, 6,35; N, 13,2; C29H31N5O3.0,3H20.0,4C2H60.0,ICH2CI2 requer:
C, 67,75; H, 6,5; N, 13,2% Determinação de Água 1,08% p/p s 0,3% mol de H2O a partir de uma mistura de Intermediário 11 (2 00 mg) e
Intermediário 7 (291 mg) em DME aquosa 1:1 (20 mL) contendo carbonato de sódio (276 mg) e tetraquis{trifenilfosfina)-paládio(0) (18 mg).
Exemplo 5 Γ4' Γ5(-Metoxifenil)1,2.4-oxadiazol-3-ill -N-3-(4-metil-l-piperazinil)fenill-2'-metilΓ1.1'-bifenill-4-carboxamida como uma espuma incolor (200 mg). T.l.c. Sistema A (100:8:1) Rf 0,42
Análise encontrada: C, 67,2; H, 6,05; N, 12,7; C30H33N5O4.0,35H20 requer: C, 67,5; H, 6,35; N, 13,1%
Determinação de Água 1,16% p/p s 0,35% mol de H2O a partir de uma mistura de Intermediário 12 (2 00 mg) e
Intermediário 7 (261 mg) em DME aquosa 1:1 (20 mL) contendo carbonato de sódio (247 mg) e tetraquis(trifenilfosfina)-paládio(0) (16 mg). 42
y
Exemplo 6 N- r4-Metoxi-3- (4-metil-l-pjperaziniH fenlll -2-meti 1-4 ' - (S-metll - 1.2.4- oxadiazol-3-il) f 1,1 ’ -bifenill - 4-carboxam.i da como uma espuma incolor (100 mg). T.l.c. Sistema A (100:8:1) Rf 0,40
Análise encontrada: C, 68,75; H, 6,25; N, 13,3; C29H31N5O3.0,5H20 2 requer: C, 68,75; H, 6,35; N, 13,8% a partir de uma mistura de 3-(4-bromofenil)-5-metil-l,2,4-oxadiazole (100 mg) e Intermediário 14 (160 mg) em DME aquosa 1:1 (20 mL) contendo carbonato de sódio (146 mg) e tetraquis(trifenilfosfina)-paládio(0) (10 mg).
Exemplo 7 N- f 4-Cloro-3-(4-metil-l-pjperazinil)fenill -21 -metil-4’-(5-metil- 1.2.4- oxadiazol-3-il)Γ1.1'-bifenill-4-carboxamida como uma espuma castanha (122 mg) . T.l.c. Sistema A (100:8:1) Rf 0,56
Análise encontrada: C, 64,9; H, 5,65; N, 12,9; C28H28C1N5°2 ·0,5H20.0,4θ2ΗβΟ requer: C, 65,3; H, 6,0; N, 13,2% a partir de uma mistura de Intermediário 1 (131 mg) e
Intermediário 17 (194 mg) em DME aquosa 1:1 (2 0 mL) contendo carbonato de sódio (181 mg) e tetraquis(trifenilfosfina)-paládio(O) (12 mg).
Exemplo 8 N- f4-Metoxi-3-(4-metil-l-pjperazinil)fenill-41 -(5-metil-l.2.4-oxadiazol-3-il) Γ1,1'-bifenill-4-carboxamida
Uma mistura de Intermediário 7 (0,75 g), 3-(4-bromofenil)-5-metil-l,2,4-oxadiazole (0,49 g), tetraquis(trifenilfosfina)-paládio (0) (50 mg) e carbonato de sódio 2 N (10 mL) em DMF (10 mL) foi aquecida a refluxo durante 3 horas. Após arrefecimento, a solução foi diluída com carbonato de sódio 2 N (20 mL) , extraída com acetato de etilo (3 x 50 mL) e os extractos combinados foram secos. A mistura foi filtrada e o filtrado foi 43
V Γ evaporado até à secura sob vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia ernn coluna "flash" em sílica eluindo com SisLema A (100:8:1) para dar o composto em epígrafe (0,49 g) como um sólidp branco, p.f. 135-137°C. T.l.c. Sistema A (100:8:1) Rf 0,52.
Exemplo 9 2 ' -Cloro-N- f4-metoxi-3- (4-metil-l-PÍperazinil) fenill -4 ' - (5-metil-l.3.4-oxadiazol-2-il)Γ1.1'-bifenill -4-carboxamida
Uma mistura de Intermediário 7 (300 mg), Intermediário 21 (557 mg) e carbonato de sódio (86 mg) em água (5 mL) e DME (filtrada através de alumina, 5 mL) , foi desoxigenada durante 5 min sob azoto. Adicionou-se então tetraquis(trifenilfosfina)-paládio (0) (19 mg) e a reacção foi aquecida a refluxo, com agitação sob azoto durante 17 h. A mistura reaccional foi diluída com água (10 mL) e depois extraída com diclorometano (3 x 15 mL). Os extractos combinados foram secxos e evaporados sob vácuo para dar um sólido castanho. A purificação por cromatografia em coluna em sílica e eluindo com Sistema A (200:8:1) deu um sólido amarelo pálido (130 mg). Este sólido foi retomado em diclorometano e etanol e depois filtrado, evaporado sob vácuo para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo (91 mg), p.f. 225-229 C. T.l.c. Sistema A (100:8:1) Rf 0,74.
Exemplo 10 N- r4-Metoxi-3-(4-metil-l-piperazinil 1 fenill -41 -(1-metil-lH-1.2.3-triazol-4-il) Γ1.1'-bifenill-4-carboxamida
Uma mistura de Intermediário 7 (334 mg), 4-(4-bromofenil)--1-metil-lH-l,2,3-triazole (140 mg), tetraquis(trifenilfosfina)-paládio(0) (20 mg), carbonato de sódio aquoso (2N, 2 mL), e DME (8 mL) foi aquecida a refluxo sob azoto durante 5 h. A mistura foi tratada com água (50 mL) e extraída com diclorometano (3 x 5 0 mL) . O extracto seco foi evaporado para dar um sólido 44
Lc, t castanho que foi triturado com éter:diclorometano (2:1, 30 mL) e purificado por FCC eluindo com Sistema B (240:10:1) seguido por (190:10:1) para dar o composto em eoígrafe como um sólido amarelo pálido (95 mg). T.l.c. Sistema B (90:10:1) Rf 0,4. r.m.n. (D4CH3OD) δ 2,37 (3H, s) , 2,66 (4H, m largo), 3,12 (4H, m largo), 3,86 (3H, s), 4,18 (3H, s) , 6,97 (aH, d), 7,33-7,43 (2H, m) , 7,44-7,88 (4H, 2 x 1/2AA’BB'), 7,95 (2H, 1/2 AA1 BB'), 8,03 (2H, 1/2AA'BB’), 8,34 (1H, s).
Exemplo 11 N-Γ 4-Metoxi-3-(4-metil-l-piperazinil)fenill-2'-metil-4'-(1.2.3-tiadiazol-4-il)Γ1.11-bifenill-4-carboxamida
Uma mistura de Intermediário 22 (121 mg), Intermediário 7 (270 mg), acetato de paládio (5 mg) e tri-(ortotolil)fosfina (15 mg) foi dissolvida em DMF (2 mL) e TEA (1 mL) e aquecida a 100°C sob azoto durante 18 h. A mistura foi deixada arrefecer, e foi partilhada entre água (50 mL) e acetato de etilo (2 x 30 mL). Os extractos secos foram evaporados para dar um óleo amarelo vivo. Este material foi cromatografado em sílica gel eluindo com Sistema A (200:8:1) para dar o composto em eoí grafe como uma espuma amarela (86 mg). T.l.c. Sistema A (100:8:1) Rf 0,40
Doseamento encontrado: C, 66,55; H, 5,95; N, 12,5; C28H29N5O2S.0,5H20 requer: C, 66,1; H, 5,95; N, 13,75%
Exemplo 12 2'-Metil-N-r4-metil-3-(4-metil-l-piperazinil)fenill-4'-(5-metil-1.3.4-oxadiazol-2-il) Γ1,1'-bifenill-4-carboxamida
Uma solução de Intermediário 26 (962 mg) em THF seco (15 mL) foi arrefecida até -75°C e tratada gota a gota com n-butil lítio (5,6 mL de uma solução 1,56 molar em hexano) sob azoto. A solução resultante foi agitada durante 1,5 horas a -75°C e foi depois tratada gota a gota com borato de triisopropilo (2,0 mL, 45
L-C 1,63 g). A mistura reaccional foi então deixada aquecer até à temperatura ambiente antes de ser tratada com água (3 mL) e evaporada sob vácuo para remover o excesso de solvente orgânico. 0 resíduo aquoso, contendo uma goma de cor creme foi muito bem lavada com acetato de etilo antes de ser neutralizado com ácido clorídrico 2 N. Por raspagem da goma, deu-se a solidificação. A suspensão foi deixada em repouso durante 72 horas e o sólido que se separou foi filtrado e lavado com água (2x2 mL). O sólido foi seco sob vácuo a 60°C para dar um intermediário do ácido borónico como um sólido branco (245 mg) que foi utilizado sem purificação.
Uma solução deste produto (240 mg) em DME (8 mL) contendo carbonato de sódio (2 N, 2 mL) e tetraquis(trifenilfosfina)-paládio(O) (20 mg) sob azoto, foi tratada com Intermediário 10 (150 mg) . A mistura foi aquecida a refluxo durante 18 horas antes de ser arrefecida até à temperatura ambiente, adicionou-se água (50 mL) e extraiu-se a mistura com diclorometano (2 x 50 mL) , e depois com acetato de etilo (50 mL) . Os extractos combinados, secos, foram concentrados sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna "flash" eluindo com um gradiente de Sistema A (450:8:1 até 300:8:1) para dar o composto em eoíarafe como uma espuma branca (195 mg).
Doseamento encontrado: C, 70,7; H, 6,5; N, 13,8; C29H31H5O2 · 0,5Η2<0 requer: C, 71,0; H, 6,5; N, 14,3% r.m.n. (CDCI3O) δ 2,28 (3H, s), 2,36 (6H, 2 x s), 2,60 (4H, m) , 2,64 (3H, s), 3,0 (4H, m), 7,18 (1H, d), 7,25-7,4 (3H, m), 7,46 (2H, d), 7,81 (1H, s), 7,91 (1H, dd), 8,0 (1H, s).
Exemplo 13 N-Γ 4-Hidroxi-3-(4-metil-l-oiperazinil)fenill-21-metil-4' — f 5 — metil-1,2.4-oxadiazol-3-il)Γ1.11-bifenill-4-carboxamida
Uma mistura do produto do Exemplo 1 (91 mg) e cloridrato de piridina (2 g) foi aquecida a 180-190° durante 8 h. Adicionou-se bicarbonato de sódio (8%; 30 mL) e a mistura foi 46 \ extraída com diclorometano (2 x 25 mL). Os extractos secos foram evaporados para dar um óleo escuro. Este material foi cromatografado em sílica gel (Merck 7729, 10 g) eluindo com
Sistema A (200:8:1) para dar o composto em epígrafe como uma espuma incolor (27 mg). T.l.c. Sistema A (100:8:1) Rf 0,40
Doseamento encontrado: C, 68,15; H, 6,0; N, 13,8; C28H29N5O3.0,5H20 requer: C, 68,25; H, 6,15; N, 14,2%
Exemplo 14 N-f4-Cloro-3-(4-metil-l-PÍperazinil)fenill-2'-metil-4'-(5-metil-1.2.4-oxadiazol-3-il) f1.1'-bifenill-4-carboxamida (Preparação alternativa) A uma solução com agitação do Intermediário 42 (400 mg) em piridina seca (10 mL) adicionou-se gota a gota cloreto de tionilo (0,11 mL) . A mistura foi agitada a 20° durante lhe depois adicionou-se uma solução do Intermediário 16 (307 mg) em piridina seca (5 mL). Manteve-se a agitação durante 18 h e em seguida a mistura foi partilhada entre bicarbonato de sódio a 8% (50 mL) e acetato de etilo (2 x 70 mL). Os extractos secos foram evaporados para dar um óleo amarelo que foi purificado por FCC eluindo com Sistema A (200:8:1) para dar o composto em epígrafe como uma espuma esbranquiçada (500 mg). T.l.c. Sistema A (100:8:1) Rf 0,56
Doseamento encontrado: C, 66,2; H, 5,7; N, 13,55; C28H28ClN5O2.0,25H2O requer: C, 66,4; H, 5,65; N, 13,8%
Exemplo 15 N- r4-Cloro-3-(4-metil-l-PÍperazinil)fenill -2'-metil-4'-(5-metil-1.3.4-oxadiazol-2-il) Γ1.11-bifenil)-4-carbnxamida A uma solução fria (0o) com agitação do Intermediário 41 (200 mg) em piridina seca (5 mL) adicionou-se cloreto de tionilo (0,06 mL) . A mistura foi agitada durante 0,5 h e depois adicionou-se Intermediário 16 (153 mg) . A mistura foi agitada 47 r
Lc, durante lha 20° e depois a 80° durante 18 h. Os solventes foram então evaporados e o resíduo purificado por FCC eluindo com Sistema A (200:8:1) para dar o composto em epígrafe como uma espuma amarela (128 mg). T.l.c. Sistema A (100:8:1) Rf 0,38
Doseamento encontrado: C, 65,6; H, 5,6; N, 13,35; C28H28ClN5O2.0,5H2O requer: C, 65,8; H, 5,7; N, 13,7%
Exemolo 16 N- r4-Bromo-3-(4-metil-l-PÍperazinil)fenill -21-metil-41 -f5-metil-1.2.4-oxadiazol-3-il) Γ1.1'-bifenill-4-carboxamida
Uma suspensão do intermediário 42 (300 mg) em diclorometano seco (3 mL) foi arrefecida a 0°C e tratada com TEA (1 mL de uma solução 1,2 M em diclorometano). Após alguns minutos todo o material estava em solução, e esta foi tratada lentamente com cloroformato de etilo (1 mL de uma solução 1,2 M em diclorometano). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora antes de ser tratadacom uma solução do Intermediário 44 (280 mg) em diclorometano (1 mL). Após 12 horas à temperatura ambiente a reacção foi aquecida a 40° durante 24 horas. A mistura foi então arrefecida até à temperatura ambiente, adicionou-se água (20 mL) e extraiu-se com diclorometano (3 x 20 mL). Os extractos orgânicos foram secos e concentrados sob vácuo para dar um resíduo cor de laranja que foi purificado por FCC eluindo com Sistema A (200:8:1) para dar um sólido amarelo. Este foi triturado com éter para dar o composto em epícrrafe como vim sólido cristalino amarelo (125 g) p.f. 151-153°C.
Análise: Encontrada: C, 61,8; H, 5,3; N, 12,5; C28H28BrN502 requer: C, 61,5; H, 5,2; N, 12,8%
Exemplo 17 N- Γ4-Metoxi-3-(4-metil-l-pjperazinil)fenill -21-metil-4'-(1.3.4-oxadiazol-2-il) Γ1.1'-bifenil)-4-carboxamida 48 L·. r
Dissolveu-se o intermediário 27 {300 mg) em metanol (10 mL) e aqueceu-se a refluxo durante 2 dias com hidrato de hidrazina (0,44 mL). A mistura foi arrefecida e vertida em água (75 mL). O precipitado sólido foi recolhido por filtração (211 mg) e seco. Dissolveu-se 160 mg deste material em 1,1,1-trietoxietano (10 mL) e aqueceu-se a refluxo durante 3 h. 0 solvente foi então evaporado para dar uma goma castanha. Este material foi purificado por FCC eluindo com Sistema A (200:8:1) para dar o composto em epígrafe como uma goma amarela pálida (43 mg) . T.l.c. Sistema A (100:8:1) Rf 0,38
Análise: Encontrada: C, 64,57; H, 6,25; N, 12,5; C28H29N5O3.0,6C2H6O.l,5H2O requer: C, 65,1; H, 6,65; N, 13,0%
Exemplo 18 N-f 4-Metoxi-3-(4-metil-l-PÍperazinil)-21-metil-4'-(5-metil-1.2.4-oxadiazol-3-il)Γ1.11-bifenill-4-carboxamida (a) cloridrato
Uma suspensão do composto do Exemplo 1 (4,05 g) em isopropanol (73 mL) foi aquecida, sob azoto, a 70°C para efectuar a dissolução do sólido. Adicionou-se mais isopropanol (8 mL) e continuou-se o aquecimento a 76°C para dar uma solução amarela pálida. Adicionou-se ácido clorídrico concentrado (0,77 mL) e a solução foi deixada arrefecer, com agitação, até 40°C. Uma vez iniciada a cristalização, a solução foi arrefecida, com agitação, durante mais 3 horas num banho de água e gelo. 0 sólido foi filtrado, lavado com isopropanol (2 x 12 mL) e seco sob vácuo para dar o cloridrato do composto em epícrrafe (4,37 g) como cristais de cor creme pálido, p.f. 256°C (aprox.).
Análise: Encontrada: C, 62,1; H, 6,3; N, 11,9; Cl, 5,9 C29H31N5O3.HC1.1,7H20.0,2C3HgO requer: C, 62,65; H, 6,5; N, 12,1; Cl, 6,15%. 49 Γ
u K t (b) metanossulfonato
Uma suspensão do composto do Exemplo 1 (3,98 g) em IMS (60 mL) foi aquecida, sob azoto, a 70°C para efectuar a dissolução do sólido. Parou-se o aquecimento e adicionou-se uma solução de ácido metanossulfónico (0,67 mL) em IMS (4 mL) a 65°C. Deixou-se arrefecer a solução, com agitação, a 35°C e nucleou-se então para iniciar a cristalização. A solução foi agitada durante mais 1,5 horas num banho de água e gelo. 0 sólido foi filtrado, lavado com IMS (2 x 12 mL) e seco sob vácuo para dar o metanossulfonato do composto em epígrafe (4,37 g) como um sólido branco. p.f. 25 6°C.
Análise Encontrada: C, 59,4; H, 6,1; N, 11,4; S, 5,2 C29H3iN5O3.CH4O3S.H2O requer: C, 58,9; H, 6,1; N, 11,45; S, 5,2%. (c) sulfato
Uma suspensão do composto do Exemplo 1 (4,12 g) em IMS (62 mL) foi tratada com uma solução de ácido sulfúrico concentrado (0,50 mL) em IMS (4 mL) de acordo com o método do Exemplo 28(b), para dar o sulfato do composto em eoícrrafe (4,50 g) como um sólido branco, p.f. 207-218°C (decomp).
Análise Encontrada: C, 58,2; N, 5,7; N, 11,4; S, 5,1;
C29H31N5O3.0,9H2SO4.0,IC2H6O4S requer: C, 58,6; H, 5,6; N, 11,7; S, 5,4%. (d) fosfato
Uma suspensão do composto do Exemplo 1 (4,10 g) em IMS (62 mL) foi tratada com uma solução de ácido fosfórico (0,62 mL) em IMS (4 mL) de acordo com o método do Exemplo 28(b), para dar o fosfato do composto em eoíorafe (4,41 g) como um sólido branco, p.f. 2 06°C.
Análise Encontrada: C, 57,3; H, 5,8; N, 11,4; P, 5,3; C29H31N5O3.H3PO4.0,75H20 requer: C, 57,2; H, 5,9; N, 11,5; P, 5,1%. 50
V r
Os exemplos seguintes ilustram formulações farmacêuticas de acordo com a invenção. O termo "substância avtiva" é aqui utilizado para representar um composto de fórmula (I).
Exemplo Farmacêutico 1 Comprimido Oral A
Substância activa 700 mg Amido glicolato de sódio 10 mg Celulose microcristalina 50 mg Estearato de magnésio 4 mg
Peneirar a substância activa e a celulose microcristalina através de um peneiro de 40 mesh e misturar num misturador apropriado. Peneirar o amido glicolato de sódio e o estearato de sódio através de um peneiro de 60 mesh, adicionar à mistura de pós e misturar até à homogeneidade. Comprimir com punções apropriados numa máquina automática para comprimidos. Os comprimidos podem ser revestidos com uma película fina de polímero aplicada pelas técnicas de revestimento com película bem conhecidas pelos especialistas na matéria. Podem ser incorporados pigmentos na película de revestimento.
Exemolo Farmacêutico 2 Comprimido Oral B
Substância activa 500 mg Lactose 100 mg Amido de milho 50 mg Polivinil, pirrolidona 3 mg Amido glicolato de sódio 10 mg Estearato de magnésio 4 mg Peso do Comprimido 667 mg 51
Peneirar a substância activa, a lactose e o amido de milho através de um peneiro de 40 mesh e mislurar os pós num misturador apropriado. Preparar uma solução aquosa da polivinil pirrolidona (5-10% p/v). Adicionar esta solução à mistura de pós e misturar até ficar granulada; fazer passar o granulado através de um peneiro de 12 mesh e secar os grânulos numa estufa adequada ou num secador de leito fluidizado. Peneirar os restantes componentes através de um peneiro de 60 mesh e misturar com os grânulos secos. Comprimir, utilizando punções apropriados, numa máquina automática para comprimidos.
Os comprimidos podem ser revestidos com uma película fina de polímero aplicada pelas técnicas de revestimento com película bem conhecidas pelos especialistas na matéria. Podem ser incorporados pigmentos na película de revestimento.
Exemolo Farmacêutico 3 Cartucho para Inalação
Substância activa 1 mg
Lactose 24 mg
Misturar a substância activa, com o tamanho de partícula reduzido a um tamanho de partícula muito pequeno (diâmetro médio de ca. de 5 μτη) com a lactose num misturador de pós adequado e encher a mistura de pós em cápsulas de gelatina dura N2 3.
Exemplo Farmacêutico 4 Formulação para Inieccão % p/v 1,00 100,00
Substância activa Água para injecções B.P. até
Pode adicionar-se cloreto de sódio para ajustar a tonicidade da solução e o pH pode ser ajustado para o de estabilidade máxima e/ou para facilitar a dissolução da 52 substância activa utilzando-se ácido ou álcali diluídos ou pela adição de sais tamponantes adequados. Também podem ser incluídos antioxidantes e sais quelantes de metais A solução é preparada, clarificada e cheia em ampolas de tamanho apropriado seladas por fusão do vidro. A injecção é esterilizada por aquecimento num autoclave utilizando um dos ciclos aceitáveis. Alternativamente a solução pode ser esterilizada por filtração e cheia em ampolas estéreis em condições assépticas. A solução pode ser embalada sob uma atmosfera inerte de azoto.
Lisboa, 14 de Novembro de 2001
O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL
53

Claims (12)

  1. REIVINDICAÇÕES Composto de fórmula geral (I): R5 /
    ou um seu sal fisiologicamente aceitável ou solvato em que r! representa um átomo de hidrogénio ou um grupo Ci-6alquilo; r2 representa um grupo seleccionado de
    r3 representa uma substituição opcional por um ou dois substituintes seleccionados de átomos de halogéneo, Ci-6alcoxi, hidroxilo e Ci_6alquilo; R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo seleccionado de hidroxilo, Ci-6alcoxi e Ci-6alquilo; r5 representa um grupo C]_-3alquilo; R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo Ci_ ôalquilo opcionalmente substituído por Ci-6alcoxi; R7 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo Ci-6alquilo. -Ç* em que R1 ' 1 - Γ
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1 representa um grupo metilo.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou com a reivindicação 2 em que R^ representa substituição opcional por um ou dois substituintes seleccionados de átomos de halogéneo, Ci-6alcoxi, hidroxilo e Ci-6alquilo, que está (estão) ligado(s) a uma posição orto em relação à ligação ao anel fenilo A.
  4. 4. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3 em que r2 representa
    R
  5. 5. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4 em que r3 representa substituição por um ou dois substituintes seleccionados de átomos de halogéneo, Ci-6alcoxi, hidroxilo e Ci-6alquilo, que está (estão) ligado(s) a uma posição orto em relação à ligação ao anel fenilo A.
  6. 6. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5 em que R^ representa um grupo metilo, opcionalmente substituído por um grupo metoxi.
  7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 1 que é: N-[4-metoxi-3-(4-metil-l-piperazinil)fenil]-2'-metil-4’ — {5 — metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)[1,1'-bifenil]-4-carboxamida, e os seus sais fisiologicamente aceitáveis e solvatos.
  8. 8. Composto de acordo com a reivindicação 1 seleccionado de: N-[4-Metoxi-3-(4-metil-l-piperazinil)fenil]-2'-metil-4'- (3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-carboxamida; 2 "t f N-[4-Metoxi-3-(4-metil-l-piperazinil)fenil]-2'-metil-41 - (5 meti 1-1, 3, 4-oxadiazol-2-il) [1,1' -bifenil] -4-carboxamida ; N-[4-Metoxi-3-(4-metil-l-piperazinil)fenil]-2'-metil-5'- (5 metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)[1,1’-bifenil]-4-carboxamida; N-[4-Metoxi-3-(4-metil-l-piperazinil)fenil]-[4'-[5-(metoxi fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2'-metil][1,1'-bifenil]-4-carboxamida; N-[4-Metoxi-3-(4-metil-l-piperazinil)fenil]-2-meti1-4' - (5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)[1,1'-bifenil]-4-carboxamida; 4'-[3-(Dimetilamino)-1,2,4-oxadiazol-5-il] -N-[4-metoxi-3-(4-metil-l-piperazinil)fenil]-2'-metil[1,1’-bifenil]-4-carboxamida; N-[4-Metoxi-3-(4-metil-l-piperazinil)fenil]-41 -{5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)[1,1'-bifenil]-4-carboxamida; N-[4-Metoxi-3-(4-metil-l-piperazinil)fenil]-41 -(1-metil-lH 1,2,3-triazol-4-il)[1,1'-bifenil]-4-carboxamida; N-[4-Metoxi-3-(4-metil-l-piperazinil)fenil]-2'-metil-4'-[ [5-(metilsulfonil)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il] [1,1'-bifenil]-4-carboxamida; N- [4-Metoxi-3-(4-metil-l-piperazinil)fenil]-2'-metil-4-(5 metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)[1,1’-bifenil]-4-carboxamida; 4' — [5—(Hidroximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il] -N-[4-metoxi-3-(4-metil-l-piperazinil)fenil]-2'-metil[1,1' -bifenil]-4-carboxamida; N-[4-Cloro-3-(4-metil-l-piperazinil)fenil]-2'-metil-41 — (5— metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)[1,1'-bifenil]-4-carboxamida; N-[4-Metoxi-3-(4-metil-l-piperazinil)fenil]-2'-metil-4·-(3 metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-carboxamida; 2'-Cloro-N-[4-metoxi-3-(4-metil-l-piperazinil)fenil]-4'-(5 metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)[1,1'-bifenil]-4-carboxamida; N- [4-Metoxi-3-(4-metil-l-piperazinil)fenil]-2'-metil-41 -(1,2,3-tiadiazol-4-il)[1,1’-bifenil]-4-carboxamida, 2’-Metil-N-[4-metil-3-(4-metil-l-piperazinil)fenil]-4’-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)[1,1‘-bifenil]-4-carboxamida; 3 t
    4'- (1,5-Dimetil-lH-l,2,4-triazol-3-il) -N-[4-metoxi-3-(4-metil-l-piperazinil)fenil]-2'-meLil[1,1'-bifenil]-4-carboxamida; 2-Cloro-N-[4-metoxi-3-(4-metil-l-piperazinil)fenil]-4' — (5— metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)[1,1' -bifenil]-4-carboxamida; N-[2-Fluoro-4-metoxi-5-(4-metil-l-piperazinil)fenil]-2-metil-41 -[5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il][1,1'-bifenil]-4-carboxamida; N-[4-Cloro-3-(4-metil-l-piperazinil)fenil]-2'-metil-4'-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il) [1,1' -bifenil]-4-carboxamida; N-[4-Bromo-3- (4-metil-l-piperazinil)fenil]-2'-metil-4’ — [5— metil-1,2,4-oxadiazol-3-il][1,1' -bifenil]-4-carboxamida; N-[4-Metoxi-3-(4-metil-l-piperazinil]-2'-metil-4 '-(1,3,4-oxadiazol-2-il)[1,1'-bifenil]-4-carboxamida; e os seus sais fisiologicamente aceitáveis e solvatos.
  9. 9. Composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto de fórmula geral (I) de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8 ou um seu sal fisiologicamente aceitável ou solvato, conjuntamente com pelo menos um veículo ou excipiente fisiologicamente aceitável.
  10. 10. Composto de fórmula geral (I) de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8, ou um seu sal fisiologicamente aceitável ou solvato, para utilização em terapêutica.
  11. 11. Utilização de um composto de fórmula geral (X) de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8 ou de um seu sal fisiologicamente aceitável ou solvato para o fabrico de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de: (i) depressão ,- (ii) doenças do SNC, seleccionadas de patologias do temperamento tais como doença afectiva sazonal e distimia; doenças da ansiedade tais como doença da ansiedade generalizada, doença do pânico, agorafobia, fobia social, doença obsessivo-compulsiva e doença da tensão pós- 4 Γ u traumática; patologias da memória tais como doenças amnésicas e deficiência da memória associada ao envelhecimento; e doenças do comportamento alimentar tais como anorexia nervosa e bulimia nervosa; (iii) uma doença seleccionada de doença de Parkinson, demência na doença de Parkinson, parkinsonismo induzido por neurolépticos e discinesias tardias; ou (iv) doenças endócrinas, vasospasmo, hipertensão, patologias do tracto gastrointestinal em que estão envolvidas alterações da motilidade e secreção, e disfunção sexual.
  12. 12. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal fisiologicamente aceitável ou solvato de acordo com a reivindicação 1 que compreende: (1) reacção de uma anilina (II) R5
    com um composto halogenofenilo (III)
    (III) seguida, se necessário, pela remoção de qualquer grupo protector presente; ou 5 p LZj ^^ (2) tratamento de um composto de fórmula (IV)
    (IV) com um dihalogeneto de amina de fórmula (V) R5N(CH2CH2Hal)2 (V) em que Hal é um átomo de cloro, bromo ou iodo, seguida, se necessário, pela remoção de qualquer grupo protector presente; ou (3) reacção de uma anilina de fórmula (II) com um derivado activado de ácido carboxílico de fórmula (VI) R R' COL (VI) em que L é um grupo de saída, seguida, se necessário, pela remoção de qualquer grupo protector presente; ou (4a) tratamento de um composto de fórmula (VlIIa) R5 /
    (VlIIa) 6
    em que Y representa um átomo de bromo ou de iodo ou o grupo -OSO2CF3, com um composto de fórmula (IXa)
    (IXa) ou um seu éster ou anidrido, ou (4b) tratamento de um composto de fórmula (VlIIb)
    (VlIIb) ou de um seu éster ou anidrido, com um composto de fórmula (IXb) R3
    (IXb) em que Y representa um átomo de bromo ou de iodo ou o grupo -OSO2CF3, seguida, se necessário, pela remoção de qualquer grupo protector presente; e quando o composto de fórmula geral (I) é obtido como uma mistura de enantiómeros, opcionalmente resolução da mistura para obter o enantiómero desejado; e/ou, se desejado, conversão dos compostos de fórmula geral (I) 7 OU resultantes num seu sal fisiologicamente aceitável solvato. Lisboa, 14 de Novembro de 2001 O AGENTE OEICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL 8
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