JP2003511414A

JP2003511414A - ＦａｂＩ阻害剤

Info

Publication number: JP2003511414A
Application number: JP2001529442A
Authority: JP
Inventors: ウィリアム・エイチ・ミラー; ケネス・エイ・ニューランダー; マーク・エイ・シーフェルド; アイリーン・エヌ・ウジンスカス
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1999-10-08
Filing date: 2000-10-06
Publication date: 2003-03-25
Anticipated expiration: 2020-10-06
Also published as: DE60029235T2; CO5251397A1; ES2270874T3; EP1225894B1; EP1225894A4; EP1225894A1; JP4831907B2; ATE332130T1; DE60029235D1; AU7866300A; WO2001026652A1

Abstract

(57)【要約】ＦａｂＩインヒビターであり、細菌感染の治療に有用な式(Ｉ)および(ＩＩ)の化合物【化１】 (ここで、Ｒ^１はＨまたはＣ_１−４アルキル；Ｒ^２はＣ_１−４アルキル；Ｒ^３は(ａ)または(ｂ)；Ｑは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＨ_２−；Ｒ^４はＣ_１−６アルキル、ＯＣ_１−６アルキル、ＯＨ、ＣＦ_３またはピペリジニル；(ｃ)は非置換またはＲ^５により置換される５−、または６−員の複素環式芳香族環または６−員の芳香族環；(ｄ)は非置換またはＲ^６により置換される５−、または６−員の複素環式芳香族環または６−員の芳香族環；(ｅ)は非置換またはＲ^６により置換される５、または６員の複素環式芳香族環または６−員の芳香族環；Ｒ^５はＯＲ’またはＮＲ’Ｃ(Ｏ)Ｒ’；Ｒ^６はＯＲ’またはＮ(Ｒ’)_２；ＸはＨ、Ｃ_１−４アルキル、ＯＲ’、ＳＲ’、ＣＮ、Ｎ(Ｒ’) _２、ＣＨ_２Ｎ(Ｒ’)_２、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＣＯ_２Ｒ’、ＣＯＮ(Ｒ’)_２、ＣＯＲ’、ＮＲ’Ｃ(Ｏ)Ｒ’、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは−Ｓ(Ｏ)_ｒＣＦ_３；Ｒ’はＨ、Ｃ_１−６アルキルまたは−Ｃ_０−６アルキル−Ａｒ；および、ｒは０、１または２である)、またはその医薬上許容される塩を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 (技術分野) 本発明はＦａｂＩを阻害し、細菌感染の治療に有用な医薬上活性な化合物に関
する。

【０００２】 (従来技術) 飽和脂肪酸の生合成の全体の経路はすべての生物で類似しているが、脂肪酸合
成酵素(ＦＡＳ)系はその構造組成に関して大いに異なっている。脊椎動物および
酵母は、全酵素活性がそれぞれ１または２本のポリペプチド鎖上にコードされ、
アシルキャリア蛋白(ＡＣＰ)がその複合体の必須部分であるＦＡＳを有する。こ
れに対し、細菌ＦＡＳでは、各反応は別個の、単一機能性酵素により触媒され、
ＡＣＰは別個の蛋白である。したがって、抗菌剤により細菌系を選択的に阻害で
きる可能性がかなりある。

【０００３】ＦａｂＩ(以前はＥｎｖＭと言われていた)は、細菌の脂肪酸生合成の各サイク
ルに関与する４つの反応の最後の工程で、エノイル−ＡＣＰレダクターゼ(Bergl
erら、(１９９４)、J.Biol.Chem. ２６９、５４９３−５４９６)として機能する
。この経路においては、その第１工程は、マロニル−ＡＣＰをアセチル−ＣｏＡ
(ＦａｂＨ、シンターゼＩＩＩ)と縮合する、β−ケトアシル−ＡＣＰ合成酵素に
より触媒される。その後のラウンドで、マロニル−ＡＣＰは成長鎖アシル−ＡＣ
Ｐと縮合される(ＦａｂＢおよびＦａｂＦ、各々合成酵素ＩおよびＩＩ)。この伸
長サイクルの第２工程は、ＮＡＤＰＨ−依存性β−ケトアシル−ＡＣＰレダクタ
ーゼ(ＦａｂＧ)によるケトエステル還元である。次なるβ−ヒドロキシアシル−
ＡＣＰデヒドラーゼ(ＦａｂＡまたはＦａｂＺのいずれか)による脱水によりトラ
ンス−２−エノイル−ＡＣＰが生じ、次いでこれが、ＮＡＤＨ−依存性エノイル
−ＡＣＰレダクターゼ(ＦａｂＩ)によりアシル−ＡＣＰに変換される。サイクル
当たり２個の炭素原子を付加するこのサイクルのさらなるラウンドで、パルミト
イル−ＡＣＰ(１６Ｃ)が最終的に得られ、ここにおいてサイクルは主にパルミト
イル−ＡＣＰによるＦａｂＩのフィードバック阻害により停止される(Ｈeathら
、(１９９６)、J.Biol.Ｃhem. ２７１、１８３３−１８３６)。このように、Ｆ
ａｂＩは主要な生合成酵素であり、細菌の脂肪酸生合成の全合成経路の重要な調
節ポイントである。それゆえ、ＦａｂＩは抗菌処置の理想的な標的である。

【０００４】ジアザボリン抗生物質が脂肪酸、リン脂質およびリポ多糖類(ＬＰＳ)生合成を
阻害し、これら化合物の抗菌標的がＦａｂＩであることが研究で示されている。
例えば、Grassbergerら、(１９８４)J. Med Ｃhem ２７９４７−９５３に記載
の誘導体２ｂ１８は、ＦａｂＩの非競合性阻害剤であることが報告されている(B
erglerら、(１９９４) J.Biol.Ｃhem. ２６９、５４９３−５４９６)。また、ジ
アザボリン耐性エス・タイプヒムリウム(S. typhimurium)由来のＦａｂＩ遺伝子
を含有するプラスミドはイー・コリ(E.coli)にてジアザボリン耐性を付与した(T
urnowskyら、(１９８９)J.Bacteriol.、１７１、６５５５−６５６５)。その上
、ジアザボリンによるか、またはＦａｂＩ温度感受性変異体にて温度を上げるこ
とのいずれかによるＦａｂＩの阻害は致命的である。これらの結果はＦａｂＩが
生物の生存に不可欠であることを示している(Berglerら、(１９９４)J.Biol.Ｃh
em. ２６９、５４９３−５４９６)。

【０００５】最近の研究により、ＦａｂＩが広域スペクトル抗生物質トリクロザンの標的で
あることも明らかにされた(McMurryら、(１９９８) Nature ３９４、５３１−５
３２)。ＮＡＤおよびトリクロザンと複合体形成したイー・コリＦａｂＩの結晶
構造は、その天然基質を擬態することで、トリクロザンが部位指向性の非常に強
力なＦａｂＩの阻害剤として作用することを示す(Levyら、(１９９９)Nature ３
９８、３８３−３８４)。Wardら((１９９９)Biochem. ３８、１２５１４−１２
５２５)は、ジアザボリンと同様に、ＦａｂＩとトリクロザンの間の共有結合複
合体の形成については何の証拠もないが、トリクロザンがＦａｂＩの可逆的阻害
剤であるという点でこれらの化合物と異なることを明らかにした。ＦａｂＩとＮ
ＡＤおよびトリクロザンの複合体に関する構造データより、治療標的としてのＦ
ａｂＩに関する重要な情報が提供される。重要なことに、今回、ある特定の化合物がＦａｂＩ阻害剤であり、抗菌活性を
有し、したがって、哺乳動物、特にヒトの細菌感染の治療に有用である可能性の
あることが見出された。

【０００６】 (発明の開示) 本発明は、後記するような、ＦａｂＩを阻害し、細菌感染の治療に有用である
式(Ｉ)の化合物を含む。本発明はまた、式(Ｉ)の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物
を含む。本発明はさらに、ＦａｂＩを阻害することにより細菌感染を治療する方法を含
む。個々の態様において、本発明の化合物は抗菌剤として有用である。

【０００７】 (詳細な記載) 本発明は、式(Ｉ)および(ＩＩ)：

【化１７】

【０００８】［式中：Ｒ^１は、ＨまたはＣ_１−４アルキル；Ｒ^２は、Ｃ_１−４アルキル；Ｒ^３は、

【化１８】Ｑは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＨ_２−、または−ＣＨ_２ＣＨ_２ −；

【０００９】Ｒ^４は、Ｃ_１−６アルキル、ＯＣ_１−６アルキル、ＯＨ、ＣＦ_３またはピペリ
ジニル；

【化１９】は、非置換またはＲ^５により置換される５または６員の複素環式芳香族環または
６員の芳香族環である；

【化２０】は、非置換またはＲ^６により置換される５または６員の複素環式芳香族環または
６員の芳香族環である；

【化２１】は、非置換またはＲ^６により置換される５または６員の複素環式芳香族環または
６員の芳香族環である；

【００１０】Ｒ^５はＯＲ’またはＮＲ’Ｃ(Ｏ)Ｒ’；Ｒ^６はＯＲ’またはＮ(Ｒ’)_２；ＸはＨ、Ｃ_１−４アルキル、ＯＲ’、ＳＲ’、ＣＮ、Ｎ(Ｒ’)_２、ＣＨ_２Ｎ(
Ｒ’)_２、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＣＯ_２Ｒ’、ＣＯＮ(Ｒ’)_２、ＣＯＲ’、ＮＲ’Ｃ(
Ｏ)Ｒ’、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは−Ｓ(Ｏ)_ｒＣＦ_３；Ｒ’はＨ、Ｃ_１−６アルキルまたは−Ｃ_０−６アルキル−Ａｒ；および、ｒは０、１または２である] の化合物またはその医薬上許容される塩を含む。

【００１１】また、本発明の化合物の医薬上許容される付加塩および複合体も本発明に含ま
れる。本発明の化合物が１またはそれ以上のキラル中心を有する場合、特に断り
のない限り、本発明には、それぞれ独特のラセミ化合物ならびにそれぞれ独特の
非ラセミ化合物が含まれる。化合物が不飽和炭素−炭素二重結合を有する場合、シス(Ｚ)およびトランス(
Ｅ)両異性体は本発明の範囲内である。化合物が互変異性体の形態、例えば、

【化２２】のように、ケト−エノール互変異性体として存在する場合には、各互変異性体の
形態は、平衡状態にて存在していようと、またはＲ'で適当に置換された一形態
に固定されて存在していようと、本発明の範囲内に含まれるものとする。どちら
の場合でも置換基の意義は、他の場合のその意義またはあらゆる他の置換基の意
義とは独立している。

【００１２】本発明の化合物のプロドラッグも本発明の範囲内に含まれる。プロドラッグと
は、インビボにて式(Ｉ)の活性な親薬物を放出する、いずれかの共有結合した担
体であると考えられる。式(Ｉ)の化合物はＦａｂＩを阻害する。この酵素の阻害は細菌感染の治療に有
用である。本発明の化合物は抗真菌剤としても有用である。さらに、該化合物を
公知の抗生物質と組み合わせても有用である。

【００１３】式(Ｉ)および(ＩＩ)に関して、本発明には好ましくは式(Ｉａ)および(ＩＩａ)
：

【化２３】 [ここで、Ｒ^３は式(Ｉ)および(ＩＩ)の化合物に関して定義したものである]を含
む。

【００１４】適当には、式(Ｉ)および(ＩＩ)に関して、Ｒ^３は、

【化２４】である。好ましくは、

【化２５】は、２−、３−または４−ピリジル、２−または３−フラニル、２−または３−
チオフェニル、チアゾリル、フェニル、またはＯＣ_１−４アルキルもしくはＮＨ
Ｃ(Ｏ)Ｃ_１−４アルキルで置換されたフェニルである。最も好ましくは、

【化２６】は３−または４−ピリジル、３−フラニル、３−チオフェニル、フェニル、また
はＯＣＨ_３もしくはＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ_３により置換されたフェニルである。また、
好ましくは、

【化２７】は、２−、３−または４−ピリジル、フェニル、またはＯＨもしくはＮＨ_２によ
り置換されたフェニルである。最も好ましくは、

【化２８】は、フェニルまたは２−ピリジルである。

【００１５】適切には、式(Ｉ)および(ＩＩ)に関して、Ｒ^３は、

【化２９】 [ここで、Ｑは単結合、−Ｏ−または−ＣＨ_２ＣＨ_２−である] である。好ましくは、Ｑは単結合である。

【００１６】適切には、式(Ｉ)に関して、Ｒ^３は、

【化３０】である。好ましくは、

【化３１】は、非置換または、ＯＨ、ＮＨ_２もしくはＮ(ＣＨ_３)_２により置換されたフェニ
ルであり、およびＲ^４はＣ_１−４アルキル、ＯＣ_１−４アルキル、ＯＨ、ＣＦ_３またはピペリジニルである。本発明の新規化合物の典型例は、以下の実施例の化合物である。

【００１７】ペプチドおよび化学の分野で一般的に使用される略号および符号を本明細書に
て利用し、本発明の化合物を記載する。一般に、アミノ酸の略号は、Eur. J. Bi
ochem. １５８、９(１９８４)に記載されるように、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢＪｏｉ
ｎｔＣｏｍｍｉｓｓｉｏｎｏｎＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＮｏｍｅｎｃｌａｔ
ｕｒｅに従う。本明細書中で利用するＣ_１−４アルキルは、炭素原子数１ないし４の置換され
ていてもよいアルキル基を意味し、それはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルを包含する。Ｃ_１−６アル
キルはさらにペンチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびヘキ
シルならびにその簡単な脂肪族異性体を包含する。Ｃ_０−４アルキルおよびＣ_０ _−６アルキルはさらに、アルキル基が存在する必要のないことを意味する(例え
ば、共有結合のあることを意味する)。

【００１８】いずれのＣ_１−４アルキルまたはＣ_１−６アルキルも基Ｒ^ｘで置換されていて
もよく、それは安定構造をもたらすいずれかの炭素原子上にあり、慣用されてい
る合成方法により入手できる。Ｒ^ｘについての適当な基は、Ｃ_１−４アルキル、
ＯＲ'、ＳＲ'、ＣＮ、Ｎ(Ｒ')_２、ＣＨ_２Ｎ(Ｒ')_２、−ＮＯ_２、−ＣＦ_３、−Ｃ
Ｏ_２Ｒ'−ＣＯＮ(Ｒ')_２、−ＣＯＲ'、−ＮＲ'Ｃ(Ｏ)Ｒ'、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ
、または−Ｓ(Ｏ)ｒＣＦ_３であり、ここでＲ’およびｒは式(Ｉ)の化合物に関し
て定義するものである。

【００１９】ハロゲンまたはハロはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを意味する。本明細書にて用いるＡｒまたはアリールは、フェニルまたはナフチルあるいは
アルキルに関して前で定義した基のような１ないし３個の置換基により置換され
た、またはメチレンジオキシにより置換されたフェニルまたはナフチルを意味す
る。Ｈｅｔまたは複素環式は、安定しており、そして一般的化学合成により入手す
ることのできる、窒素、酸素および硫黄の群より選択される１ないし３個のヘテ
ロ原子を含有する、置換されていてもよい５または６員の単環式環、あるいは９
または１０員の二環式環を意味する。代表的な複素環式基は、ベンゾフリル、ベ
ンズイミダゾール、ベンゾピラニル、ベンゾチオフェニル、フリル、イミダゾリ
ル、インドリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピ
ロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、チアゾリル、チエニル、キ
ノリニル、イソキノリニルならびにテトラ−およびペルヒドロ−キノリニルおよ
びイソキノリニルである。アルキルに関して前で定義したようなＨｅｔ環上の３
個までの置換基のいずれかの入手可能な組み合わせであって、化学合成により入
手でき、そして安定であるものは、本発明の範囲内である。

【００２０】本明細書においては特定の基を省略形で表す。ｔ−Ｂｕはターシャルブチル基
をいい、Ｂｏｃはｔ−ブチルオキシカルボニル基をいい、Ｆｍｏｃはフルオレニ
ルメトキシカルボニル基をいい、Ｐｈはフェニル基をいい、Ｃｂｚはベンジルオ
キシカルボニル基をいい、Ｂｎはベンジル基をいい、Ｍｅはメチルをいい、Ｅｔ
はエチルをいい、Ａｃはアセチルをいい、ＡｌｋはＣ_１−４アルキルをいい、Ｎ
ｐｈは１−または２−ナフチルをいい、ｃＨｅｘはシクロへキシルをいう。Ｔｅ
ｔは５−テトラゾリルをいう。

【００２１】本明細書においては特定の試薬を省略形で表す。ＤＣＣはジクロロヘキシルカ
ルボジイミドをいい、ＤＭＡＰはジメチルアミノピリジンをいい、ＥＤＣは１−
(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩をいい、ＨＯ
Ｂｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールをいい、ＴＨＦはテトラヒドロフラン
をいい、ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミンをいい、ＤＥＡＤはジエチルア
ゾジカルボキシレートをいい、ＰＰｈ_３はトリフェニルホスフィンをいい、ＤＩ
ＡＤはジイソプロピルアゾジカルボキシレートをいい、ＤＭＥはジメトキシエタ
ンをいい、ＤＭＦはジメチルホルムアミドをいい、ＮＢＳはＮ−ブロモスクシン
イミドをいい、Ｐｄ／Ｃはパラジウム炭素触媒をいい、ＰＰＡはポリリン酸をい
い、ＤＰＰＡはジフェニルホスホリルアジドをいい、ＢＯＰはベンゾトリアゾー
ル−１−イルオキシ−トリス(ジメチル−アミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリ
ン酸塩をいい、ＨＦはフッ化水素酸をいい、ＴＥＡはトリエチルアミンをいい、
ＴＦＡはトリフルオロ酢酸をいい、ＰＣＣはクロロギ酸ピリジニウムをいう。

【００２２】式(Ｉ)および(ＩＩ)の化合物は、通常、： (ｉ)式(ＩＩＩ)の化合物を式(ＩＶ)の化合物と反応させること：

【化３２】 [ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＸは式(Ｉ)に定義するものであり、いずれの
反応性官能基もＥＤＣおよびＨＯＢＴの存在下で保護されている]；または (ｉｉ)式(Ｖ)の化合物を式(ＩＶ)：

【化３３】 [ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＸは、式(Ｉ)に定義するものであり、いずれ
の反応性官能基もＥＤＣおよびＨＯＢＴの存在下で保護されている] の化合物と反応させること；およびその後、あらゆる保護基を除去し、および任意に医薬上許容される塩を形
成することにより調製される。特に、式(Ｉ)および(ＩＩ)の化合物は、以下のスキームに記載される一般的方
法で調製される。

【００２３】スキームＩ

【化３４】 (ａ)１−メチル−２−(メチルアミノメチル)インドール、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、Ｈ _２Ｏ、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＭＦ；(ｂ)フラン−３−ボロン酸、Ｐｄ(ＰＰｈ_３)_４、Ｃｓ _２ＣＯ_３、ＤＭＥ、Ｈ_２Ｏ

【００２４】適当な２−ハロアリールカルボン酸、例えば、２−ブロモ安息香酸(Ｉ−１)を
、例えばＥＤＣおよびＨＯＢｔまたはＳＯＣｌ_２を用いて活性化形態に変換し、
その後その活性化形態を適当なアミン、例えば１−メチル−２−(メチルアミノ
メチル)インドールと、ＤＭＦ、ＣＨ_２Ｃｌ_２またはＣＨ_３ＣＮなどの適当な溶
媒中で反応させてＩ−２を得る。酸の中和が所望されているかどうかにより、ト
リエチルアミン(Ｅｔ_３Ｎ)、ジイソプロピルエチルアミン((ｉ−Ｐｒ)_２ＮＥｔ)
、またはピリジンなどの追加塩基を用いてよい。カルボン酸をアミドに変換する
多くのさらなる方法も知られており、"Compendium of Organic Synthetic Metho
ds"、第１巻−第６巻(Wiley−Interscience出版)、またはBodansky, "The Pract
ice of Peptide Synthesis" (published by Springer-Verlag)などの標準的な参
考文献に見ることができる。生じたハロアリールカルボキサミドＩ−２をフラン
−３−ボロン酸などの適当なボロン酸誘導体と反応させて、スズキ型反応にてＩ
−３を得る(Synth. Commun. 1981, 11, 513; 総説として、Martin, A. R.; Yang
, Y. Acta Chem. Scand. 1993, 47, 221を参照されたい)。この反応は、酢酸パ
ラジウム、トリ(オルト−トリル)ホスフィンの存在下での酢酸パラジウム、ビス
(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)クロライド、１，４−ビス(ジフェ
ニルホスフィノブタン)パラジウム(ＩＩ)クロライド、ビス(アセトニトリル)パ
ラジウム(ＩＩ)クロライド、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(０)、お
よびトリフェニルホスフィンの存在下でのパラジウム炭素を含む広範囲のパラジ
ウム炭素触媒を用いることができるが、一般にテトラキス(トリフェニルホスフ
ィン)パラジウム(０)により媒介される。反応には酸スカベンジャーとして塩基
が必要であり、一般には炭酸ナトリウム(Ｎａ_２ＣＯ_３)水溶液が用いられる。し
かし、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウムおよ
びトリエチルアミンなどの他の塩基を用いることができる。典型的には、ＤＭＥ
、ＴＨＦおよびＤＭＦを含む水と混和可能な中性溶媒が好ましい。

【００２５】

【化３５】 (ａ)パラ−アニスアルデヒド、ＮａＨ、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ、ＤＭＦ；(ｂ)Ｈ_２、Ｐｄ／Ｃ、ＮａＯＨ、Ｈ_２Ｏ；(ｃ)１−メチル−２−(メチルアミノメチル)イ
ンドール、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ、(ｉ−Ｐｒ)_２ＮＥｔ，ＤＭＦ Brenner et al. (J. Het. Chem. 1982, 19, 897-900)の一般法に従い、適当な
２−メチルニコチンエステル、例えばエチル２−メチルニコチネート(ＩＩ−１)
を芳香族アルデヒド、例えばパラ−アニスアルデヒドと反応させて、ＩＩ−２を
得る。反応は強塩基、典型的にはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドにより媒介さ
れ、極性溶媒、一般的にはＤＭＦ中で行う。Ｉ−２のオレフィン基の還元は、va
n der Stelt, et al. (Arzneim. -Forsch. 1968, 18, 756-758)に記載されるよ
うな水素化により従来通り行う。反応は、パラジウム触媒、一般的には活性チャ
ーコール上パラジウムの存在下、塩基性条件下で行う。アルカリ金属水酸化物、
例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムが好ましい塩基であり、反応は、
水性の水酸化溶媒、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨまたはｉ−ＰｒＯＨ水溶液などを用いて
もよいが、典型的にはＨ_２Ｏ中で行う。生じた酸、ＩＩ−３はスキームＩに記載
する方法により、ＩＩ−４に変換される。

【００２６】

【化３６】 (ａ)フェノール、ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ、次いでＣｕ、ＤＭＡ；(ｂ)Ｈ_２、Ｐｄ
／Ｃ、ＭｅＯＨ；(ｃ)１−メチル−２−(メチルアミノメチル)インドール、ＥＤ
Ｃ、ＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＭＦ

【００２７】適当な２−ハロ安息香酸誘導体、例えば２−クロロ−４−ニトロ安息香酸(Ｉ
ＩＩ−１)を適当なアルコール、例えばフェノールと反応させ、ＩＩＩ−２など
のエーテル誘導体を得る。反応は、銅粉末により媒介され、典型的には高沸、極
性、非プロトン性溶媒、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(ＤＭＡ)などの
中で行う。アルコール誘導体は、適当な塩基で脱プロトン化することにより対応
するアルコキシドにしばしば変換される。典型的な塩基には、ＴＨＦ、ＤＭＦ、
またはＤＭＡ(またはそれらの混合物)中の水素化ナトリウム(ＮａＨ)、またはメ
タノール中のナトリウムメとキシド(ＮａＯＭｅ)が含まれる。ＩＩＩ−２のニト
ロ基は、パラジウム金属触媒、典型的にはパラジウム活性化炭素(Ｐｄ／Ｃ)上で
の水素化により通常通り還元することができる。この反応に適した溶媒には、Ｍ
ｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ、ＡｃＯＨまたはそれらの混合物が含まれる。ニ
トロ基の対応するアミンへの還元に関する他の方法は当業者に知られており、通
常の引用文献、例えばCompendium of Organic Synthetic Methods(Wiley-Inters
cience)に見出すことができる。生じた誘導体ＩＩＩ−３は、スキームＩに記載
されるようにＩＩＩ−４に変換される。

【００２８】

【化３７】 (ａ)３−(アセチルアミノ)フェノール、Ｃｕ_２Ｏ、ＤＭＡ；(ｂ)ＮａＯＨ、ジオ
キサン、Ｈ_２Ｏ、次いでＨＣｌ；(ｃ)１−メチル−２−(メチルアミノメチル)イ
ンドール、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＭＦ

【００２９】別法として、適当な２−ハロ安息香酸誘導体、例えば、メチル２−ヨードベン
ゾエート(ＩＶ−１)を適当なアルコール、例えば３−(アセチルアミノ)フェノー
ルと、銅(Ｉ)塩、好ましくは酸化銅(Ｉ）(Ｃｕ_２Ｏ)の存在下で反応させて、エ
ーテル誘導体ＩＶ−２を得る。極性の非プロトン性溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド(ＤＭＡ)が好ましい。ＩＶ−２のメチルエステルを、水性ジオキ
サン、ＴＨＦ、メタノールまたはエタノール中の水性塩基、例えばＬｉＯＨまた
はＮａＯＨを用いて加水分解し、次いで中間体カルボンキシレート塩を適当な酸
、例えばＴＦＡまたはＨＣｌを用いて酸性化し、カルボン酸ＩＶ−３を得、これ
はスキームＩに記載されるようにＩＶ−４に変換される。

【００３０】本明細書で用いるアミドカップリング試薬は、ペプチド結合を形成するのに用
いることができる試薬を意味する。典型的なカップリング方法は、カルボジイミ
ド、活性化無水物およびエステル、ならびにハロゲン化アシルを用いる。典型的
な試薬はＥＤＣ、ＤＣＣ、ＤＰＰＡ、ＰＰＡ、ＢＯＰ試薬、ＨＯＢt、Ｎ−ヒド
ロキシスクシンイミドおよび塩化オキサリルなどである。

【００３１】化合物の酸付加塩は、適当な溶媒中、標準的な方法にて、親化合物と過剰量の
酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフル
オロ酢酸、マレイン酸、コハク酸またはメタンスルホン酸から調製される。特定
の化合物は内部塩または両性イオン物を形成し、それらも許容することができる
。カチオン性塩は、親化合物を、適当なカチオンを含有する、過剰量のアルカリ
性試薬、例えば、水酸化物、炭酸化物またはアルコキシドと反応させることで、
あるいは適当な有機アミンと反応させることで調製される。Ｌｉ^＋、Ｎa^＋、Ｋ
^＋、Ｃa^＋＋、Ｍg^＋＋およびＮＨ_４ ^＋などのカチオンが、医薬上許容される塩中
に存在するカチオンの適当な例である。

【００３２】本発明はまた、式(Ｉ)または(ＩＩ)記載の化合物および医薬上許容される担体
を含む医薬組成物を提供する。したがって、式(Ｉ)または(ＩＩ)の化合物は医薬
の製造において用いることができる。上記に従って調製した式(Ｉ)または(ＩＩ)
の化合物の医薬組成物は、非経口投与用の液剤または凍結乾燥散剤として処方す
ることができる。散剤は使用前に適当な希釈剤または他の医薬上許容される担体
を添加することにより復元することができる。液体処方は緩衝化等張水溶液とす
ることができる。適当な希釈剤の例として、等張生理食塩水、標準水５％デキス
トロースまたは緩衝化酢酸ナトリウムまたはアンモニウム溶液が挙げられる。か
かる処方は特に非経口投与に適しているが、経口投与に用いてもよく、あるいは
吸入用の計量吸引器または吸入器に含めることもできる。ポリビニルピロリドン
、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アカシア、ポリエチレングリコール、マン
ニトール、塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムなどの賦形剤を添加するこ
とが望ましい。

【００３３】別法として、これらの化合物をカプセル化または錠剤化してもよく、あるいは
経口投与用のエマルジョンまたはシロップにて調製してもよい。医薬上許容され
る固体または液体担体を組成物を強化または安定化するのに、あるいは組成物の
調製を容易にするのに添加してもよい。固体担体として、澱粉、ラクトース、硫
酸カルシウム二水和物、白土、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸、
タルク、ペクチン、アカシア、寒天またはゼラチンが挙げられる。液体担体とし
て、シロップ、落花生油、オリーブ油、塩水および水が挙げられる。担体はまた
、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの徐放性物
質単独での、またはワックスと一緒にした物質を包含する。固体担体の量は変化
するが、好ましくは単位用量当たり約２０ｍｇないし約１ｇである。医薬調製物
は、錠剤形態の場合、粉砕し、混合し、造粒し、要すれば圧縮するか；あるいは
ハードゼラチンカプセル形態の場合、粉砕し、混合し、そして充填することを含
む、製薬における慣用的技法に従って調製される。液体担体を用いる場合、調製
物はシロップ、エリキシル、エマルジョンあるいは水性または非水性懸濁液の形
態であろう。液体処方は直接経口投与してもよく、あるいはソフトゼラチンカプ
セルに充填してもよい。

【００３４】経直腸投与の場合、本発明の組成物は、カカオ脂、グリセリン、ゼラチンまた
はポリエチレングリコールなどの賦形剤と組み合わせ、坐剤に成型してもよい。局所投与の場合、本発明の化合物を希釈剤と組み合わせ、軟膏、ゲル、ペース
ト、クリーム、散剤またはスプレーの形態にすることができる。軟膏、ゲル、ペ
ーストまたはクリームである組成物は、希釈剤、例えば、動物または植物油、ワ
ックス、パラフィン、澱粉、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレング
リコール、シリコーン、ベントナイト、珪酸、タルクおよび酸化亜鉛またはこれ
ら物質の混合物を含有する。散剤またはスプレーである組成物は、例えば、ラク
トース、タルク、珪酸、水酸化アルミニウム、珪酸カルシウムおよびポリアミド
粉末またはそれら物質の混合物を含有する。加えて、局所的眼科的投与の場合、
局所担体は水、水と水混和性溶媒、例えば、低級アルカノールの混合液、または
植物油、および水溶性非毒性ポリマー、例えば、メチルセルロースなどのセルロ
ース誘導体である。

【００３５】本明細書に記載の化合物はＦａｂＩの阻害剤であり、細菌感染の治療に有用で
ある。例えば、これらの化合物は細菌感染、例えば、上気道疾患(例えば、中耳
炎、細菌性気管炎、急性咽頭蓋炎、甲状腺炎)、下気道疾患(例えば、蓄膿症、肺
膿瘍)、心臓疾患(例えば、感染性心内膜炎)、胃腸疾患(例えば、分泌性下痢、脾
臓膿瘍、腹膜後膿瘍)、ＣＮＳ疾患(例えば、大脳膿瘍)、眼疾患(例えば、眼瞼炎
、結膜炎、角膜炎、眼内炎、前中隔および眼窩蜂巣炎、涙嚢炎)、腎および尿管
疾患(例えば、副睾丸炎、腎内および腎周囲膿瘍、トキシックショック症候群)、
皮膚疾患(例えば、膿痂疹、毛嚢炎、皮膚膿瘍、蜂巣炎、創傷感染、細菌性筋炎)
、ならびに骨および関節疾患(例えば、敗血症性関節炎、骨髄炎)の治療に有用で
ある。また、本発明の化合物は抗真菌剤としても有用である。加えて、該化合物
は既知の構成物質と組み合わせて用いることもできる。

【００３６】本発明の化合物は、薬物濃度が細菌感染の治療に十分であるように、患者に投
与される。該化合物を含有する医薬組成物は、約１０ｍｇと約１０００ｍｇの間
の一回の経口用量で、一日に１回または数回、患者の症状に合わせて投与される
。好ましくは、経口用量は約５０ｍｇないし約５００ｍｇであるが、その用量は
患者の年齢、体重および徴候に応じて変えることができる。急性治療の場合、非
経口投与が好ましい。水中５％デキストロースまたは生理食塩水中の式(Ｉ)また
は(ＩＩ)の化合物の静脈内注入あるいは適当な賦形剤との同様の処方が最も好ま
しいが、筋肉内ボーラス注射もまた有用である。化合物を投与する詳細レベルお
よび方法は当業者により容易に決定される。本発明の化合物をいくつかの生物学的アッセイの一つで試験し、所定の薬理学
的効果を得るのに必要な化合物の濃度を測定することができる。

【００３７】エス・アウレウスＦａｂＩのクローニングｆａｂＩ遺伝子をポリメラーゼ連鎖反応を用いてエス・アウレウス株ＷＣＵＨ
２９の染色体ＤＮＡよりクローンした。ＴａｑＤＮＡポリメラーゼ(ＢＲＬ)およ
び以下のプライマー：５'−ＣＧＣＣＴＣＧＡＧＡＴＧＴＴＡＡＡＴＣＴＴＧＡＡＡＡＣＡＡＡＡＣＡ
ＴＡＴＧＴＣ−３'および５'−ＣＧＣＧＧＡＴＣＣＡＡＴＣＡＡＧＴＣＡＧＧＴ
ＴＧＡＡＡＴＡＴＣＣＡ−３'(ＸｈｏＩおよびＢａｍＨＩに下線を付す) を用いて増幅を行った。ついで、得られたフラグメントをＸｈｏＩおよびＢａｍ
ＨＩで消化し、ＸｈｏＩ−およびＢａｍＨＩ−で消化された発現ベクターｐＥＴ
−１６ｂ(Novagen)にライゲートし、ｐＥＴＨｉｓ_１０−ｆａｂＩを得た。ｆａ
ｂＩの遺伝子配列をApplied Biosystemsのモデル３７７装置を用いて自動サイク
ルの配列決定により確認した。ｐＥＴ−Ｈｉｓ_１０−ｆａｂＩをＮｃｏＩおよび
ＮｄｅＩで消化し、Ｈｉｓ１０タグをコードする９７ｂｐのフラグメント、ファ
クターＸａ切断部位およびＦａｂＩの最初の８個のアミノ酸を除去することでｐ
ＥＴ−ｆａｂＩのタグのないバージョンを構築し、それをＦａｂＩの最初の８個
のアミノ酸と、初発因子のメチオニンおよび２位のリジンの間にあるグリシン残
基をコードするリンカーと置き換えた。このプラスミドをｐＥＴ−ｆａｂＩと称
する。以下の２種のオリゴヌクレオチド：５'−ＣＡＴＧＧＧＣＴＴＡＡＡＴＣＴＴＧＡＡＡＡＣＡＡＡＡＣＡ−３'および
５'−ＴＡＴＧＴＴＴＴＧＴＴＴＴＣＡＡＧＡＴＴＴＡＡＧＣＣ−３' をアニーリングすることでリンカーを調製した。ｐＥＴ−ｆａｂＩのリンカー配
列をジデオキシ配列決定により確認した。化合物の評価には未変性ＦａｂＩだけ
を使用した。未変性ＦａｂＩを過剰に産生するために、プラスミドｐＥＴ−ｆａ
ｂＩをＢＬ２１(ＤＥ３)(Novagen)細胞にトランスフォームし、株ＢＬ２１(ＤＥ
３)：ｐＥＴ−ｆａｂＩを形成した。

【００３８】エス・アウレウスＦａｂＩの精製細胞蛋白全体の１０％まで可溶性蛋白としてエス・アウレウスＦａｂＩを発現
させ、トリプトンホスフェート培地の１５リットルの発酵槽より４００ｇの細胞
を回収した。その細胞を溶菌させ、試料を遠心分離に付した。得られた上澄を濾
過し、３個の連続したクロマトグラフィーカラム：イオン交換(Sourse１５Q)、
ダイ−アフィニティー(Blue sepharose)およびサイズ排除クロマトグラフィーカ
ラム(Superose１２)を用いて精製した。各カラムに付した後、ＦａｂＩ含有のフ
ラクションをプールし、濃縮し、純度および生物活性をチェックした。

【００３９】イー・コリＦａｂＩのクローニングイー・コリＦａｂＩについて正確な大きさを有するＰＣＲフラグメントをイー
・コリ染色体ＤＮＡよりＰＣＲ増幅に付し、ＴＯＰＯＴＡクローニングベクタ
ーにサブクローニングし、コロニーＰＣＲ＋制限エンドヌクレアーゼ分析により
確認した。推定イー・コリＦａｂＩＰＣＲフラグメントを発現ベクターｐＢｌｕ
ｅＰｅｔにサブクローンした。ＦａｂＩクローンをイ・コリ株ＢＬ２１(ＤＥ３)
にトランスフォームした。小規模の発現実験はイ・コリＦａｂＩの正確な分子量
(約２８Ｋｄａ)の過剰発現した蛋白バンドを示し、それはＳＤＳＰＡＧＥゲル
のクマシーブルー染色後に肉眼で明瞭に観察できる。イー・コリＦａｂＩ発現構
築物のＤＮＡ配列決定により、エラーのないことが明らかにされた。Ｎ’末端ア
ミノ酸配列決定により、過剰発現した蛋白バンドがイー・コリＦａｂＩであるこ
とを確認した。

【００４０】イー・コリＦａｂＩの精製細胞蛋白全体の１５％まで可溶性蛋白としてイー・コリＦａｂＩを発現させ、
振盪フラスコ中、修飾ブロスの３リットルの発酵槽より１２０ｇの細胞を回収し
た。その細胞を溶菌させ、試料を遠心分離に付した。得られた上澄を濾過し、３
個の連続したクロマトグラフィーカラム：イオン交換(Sourse１５Q)、ダイ−ア
フィニティー(Blue sepharose)およびサイズ排除クロマトグラフィー(Superose
１２)を用いて精製した。各カラムに付した後、ＦａｂＩ含有のフラクションを
プールし、濃縮し、純度および生物活性をチェックした。

【００４１】エス・アウレウスＦａｂＩ酵素阻害アッセイ(ＮＡＤＨ) アッセイは９６−ウェルマイクロタイタープレートの半分の領域で行った。１
００ｍＭＮaＡＤＡ、pＨ６．５(ＡＤＡ＝Ｎ−[２−アセトアミド]−２−イミノ
二酢酸)、４％グリセロール、０．２５ｍＭクロトノイルＣoＡ、１mM ＮＡＤＨ
およびエス・アウレウスＦａｂＩの適当な希釈体を含有する５０μＬアッセイ混
合物中で化合物を評価した。典型的には、阻害剤を０．０１−１０μＭの範囲に
わたって変化させた。ＮＡＤＨの消費を、つづいて３４０ｎｍでの吸光度の変化
を３０℃２０分間にわたってモニター観察した。ｔ＝０分の正弦勾配よって示さ
れる非線形進行曲線の指数適合から初速度を評価した。ＩＣ_５０を初速度の標準
４−変数モデルへの適合より評価し、それは典型的には二重反復試験の測定値の
平均±Ｓ．Ｄ．として示す。市販の抗菌剤であり、ＦａｂＩの阻害剤である、ト
リクロザン(triclosan)を正の対照として全てのアッセイに用いる。本発明の化
合物は約１．５０マイクロモルないし約０．１５マイクロモルのＩＣ_５０を有す
る。

【００４２】エス・アウレウスＦａｂＩ酵素阻害アッセイ(ＮＡＤＰＨ)：アッセイは９６−ウェルマイクロタイタープレートの半分の領域で行った。１
００ｍＭ・ＮaＡＤＡ、pＨ６．５(ＡＤＡ＝Ｎ−[２−アセトアミド]−２−イミ
ノ二酢酸)、４％グリセロール、０．２５ｍＭクロトノイルＣoＡ、５０μＭ・Ｎ
ＡＤＰＨおよびエス・アウレウスＦａｂＩの適当な希釈体を含有する１５０μＬ
のアッセイ混合物中で化合物を評価した。典型的には、阻害剤を０．０１−１０
μＭの範囲にわたって変化させた。ＮＡＤＰＨの消費を３０℃２０分間にわたっ
てモニター観察した後、３４０ｎｍでの吸光度の変化をモニターした。ｔ＝０分
の正弦勾配よって示される非線形進行曲線の指数適合から初速度を評価した。Ｉ
Ｃ_５０を初速度の標準４−変数モデルへの適合より評価し、それは典型的には二
重反復試験の測定値の平均±Ｓ．Ｄ．として示す。市販の抗菌剤であり、Ｆａｂ
Ｉの阻害剤である、トリクロザン(triclosan)を正の対照として全てのアッセイ
に用いる。

【００４３】イー・コリＦａｂＩ酵素阻害アッセイアッセイは９６−ウェルマイクロタイタープレートの半分の領域で行った。１
００ｍＭ・ＮaＡＤＡ、pＨ６．５(ＡＤＡ＝Ｎ−[２−アセトアミド]−２−イミ
ノ二酢酸)、４％グリセロール、０．２５ｍＭクロトノイルＣoＡ、５０μＭ・Ｎ
ＡＤＨおよびイー・コリＦａｂＩの適当な希釈体を含有する１５０μＬのアッセ
イ混合物中で化合物を評価した。典型的には、阻害剤を０．０１−１０μＭの範
囲にわたって変化させた。ＮＡＤＨの消費を、つづいて３４０ｎｍでの吸光度の
変化を３０℃２０分間にわたってモニター観察した。ｔ＝０分の正弦勾配よって
示される非線形進行曲線の指数適合から初速度を評価した。ＩＣ_５０を初速度の
標準４−変数モデルへの適合より評価し、それは典型的には二重反復試験の測定
値の平均±Ｓ．Ｄ．として示す。市販の抗菌剤であり、ＦａｂＩの阻害剤である
、トリクロザン(triclosan)を正の対照として全てのアッセイに用いる。本発明
の化合物は約２０．０マイクロモルないし約２．０マイクロモルのＩＣ_５０を有
する。

【００４４】クロトノイル−ＡＣＰの調製および精製反応液は、５ｍｇ／ｍＬのイー.コリ・アポ−ＡＣＰ、０．８ｍＭクロトノイ
ル−ＣｏＡ(Fluka)、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、および５０ｍＭ・ＮａＨＥＰＥＳ
、ｐＨ７．５中３０μＭのエス・ニューモニアＡＣＰ合成酵素を含んだ。混合液
を穏やかに磁石スターラー上で２３℃で２時間混合し、次いで反応を１５ｍＭの
ＥＤＴＡを添加することにより終結させた。反応混合液を０．２μｍのフィルタ
ー(Millipore)に満たし、２０ｍＭのトリス−Ｃｌ、ｐＨ７．５で平衡化したＭ
ｏｎｏＱカラム(Pharmacia)に入れた。全ての非粘着物質が除去されるまで(ＵＶ
検出により認められるように)カラムをバッファーで洗浄し、クロトノイル−Ａ
ＣＰを０〜４００ｍＭのＮａＣｌの線形勾配を用いて溶離した。

【００４５】クロトノイル−ＡＣＰを用いるエス・アウレウスＦａｂＩ酵素阻害アッセイアッセイは９６−ウェルマイクロタイタープレートの半分の領域で行った。１
００ｍＭ・ＮaＡＤＡ、pＨ６．５(ＡＤＡ＝Ｎ−(２−アセトアミド)−２−イミ
ノ二酢酸)、４％グリセロール、２５μＭクロトノイル−ＡＣＰ、５０μＭ・Ｎ
ＡＤＰＨおよびエス・アウレウスＦａｂＩの適当な希釈体(およそ２０ｎＭ)を含
有する１５０μＬアッセイ混合物中で化合物を評価した。典型的には、阻害剤は
０．０１−１０μＭの範囲にわたって変化させた。ＮＡＤＰＨの消費を、つづい
て３４０ｎｍでの吸光度の変化を３０℃２０分間にわたってモニター観察した。
進行曲線の指数適合から初速度を評価した。ＩＣ_５０を初速度の標準４−変数モ
デル(等式１)への適合より評価し、それは典型的には二重反復試験の測定値の平
均±Ｓ．Ｄ．として示す。阻害がクロトノイル−ＡＣＰと競合的であることを想
定する見かけのＫｉを等式２から計算する。等式１：ｖ＝範囲／(１＋[１]／)Ｃ５０)ｓ＋バックグラウンド等式２：Ｋｉ(ａｐｐ)＝ＩＣ５０/(１＋[Ｓ]／Ｋｓ)

【００４６】抗微生物活性アッセイ全細胞抗微生物活性をNational Committee for Clinical Laboratory Standar
ds(ＮＣＣＬＳ)推奨方法、Document M７−A４、「Methods for Dilution Suscep
tibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically」を用いてブロスマイク
ロダイリューションにより測定した。化合物を０．０６ないし６４ｍｃｇ／ｍＬ
の範囲にある連続した２倍のダイリューションにて試験した。試験微生物は、以
下の実験室株から選択した。：スタフィロコッカス・アウレウス・オックスフォ
ード(Staphylococcus aureus Oxford）、スタフィロコッカス・アウレウスWCUH2
9 (Staphylococcus aureus WCUH29)、スタフィロコッカス・ニューモニアERY2(S
treptococcus pneumoniae ERY2)、スタフィロコッカス・ニューモニア1629(Stre
ptococcus pneumoniae 1629)、スタフィロコッカス・ニューモニアN 1387(Strep
tococcus pneumoniae N 1387)、エンテロコッカス・ファカリスI(Enterococcus
faecalis I)、エンテロコッカス・ファカリス7 (Enterococcus faecalis 7)、ヘ
モフィラス・インフルエンザQ1(Haemophilus influenzae Q1)、ヘモフィラス・
インフルエンザNEMC1(Haemophilus influenzae NEMC1)、モラキセラ・カタラリ
ス1502(Moraxella Catarrhalis 1502)、エスケリキア・コリ7623 AcrABEFD+(Esc
herichia coli 7623 AcrABEFD+)、エスケリキア・コリ120 AcrAB- (Escherichia
coli 120 AcrAB-)、エスケリキア・コリMG1655(Escherichia coli MG1655)、エ
スケリキア・コリMG1658(Escherichia coli MG1658)。最低阻害濃度(ＭＩＣ)を
肉眼で観察される増殖を阻害する化合物の最小濃度として決定した。ミラー読取
器をＭＩＣ終点の測定の補助に使用した。当業者であればＭＩＣが２５６μｇ／ｍＬよりも小さい化合物はリード化合物
となる可能性があると考えるであろう。本発明の抗微生物アッセイに使用される
化合物は、好ましくは、１２８μｇ／ｍＬよりも小さなＭＩＣ値を有する。最も
好ましくは、本発明の化合物は６４μｇ／ｍＬよりも小さなＭＩＣ値を有する。以下に示す実施例は何ら本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の化合
物の製造方法および使用方法を説明するにすぎない。多くの他の態様が当業者に
容易に明らかとなるであろう。

【００４７】実施例一般的方法プロトン核磁気共鳴(^１Ｈ・ＮＭＲ)スペクトルを２５０、３００、３６０また
は４００ＭＨｚで記録し、化学シフトは内標テトラメチルシラン（ＴＭＳ）から
下方へ１００万分の１の割合(δ)で報告する。ＮＭＲデータに関する略号は以下
の通りである：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項
、ｄｄ＝二重項の二重項、ｄｔ＝三重項の二重項、ａｐｐ＝見かけ、ｂｒ＝ブロ
ード。Ｊはヘルツで測定したＮＭＲのカップリング定数を表す。ＣＤＣｌ_３は重
クロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ_６はヘキサ重ジメチルスルホキシドであり、
ＣＤ_３ＯＤはテトラ重メタノールである。質量スペクトルは電子噴射(ＥＳ)イオ
ン化技法を用いて得た。元素分析はQuantitative Technologies Inc.、Whitehou
se、NJが行った。融点はThomas−Hoover融点測定装置を用いて行い、未修正のま
まである。温度はすべて摂氏度で報告する。Analtech Silica Gel GFおよびE.Me
rck Silica Gel ６０ F-２５４薄層プレートを薄層クロマトグラフィー用に使用
した。フラッシュクロマトグラフィーをE.Merck Kieselgel ６０(２３０−４０
０メッシュ)シリカゲル上で行った。分取用ＨＰＬＣをベックマンクトマログラ
フィーシステムを用いて行った。分取ＨＰＬＣを、Gilsonクロマトグラフィーシ
ステムを用いて行った。ＯＤＳはオクタデシルシリル誘導のシリカゲルクロマト
グラフィー支持体をいう。ＹＭＣＯＤＳ−ＡＱ(登録商標)はＯＤＳクロマトグ
ラフィー支持体であり、日本国、京都にある、YMC社の登録商標である。ＰＲＰ
−１(登録商標)はポリマー(スチレン−ジビニルベンゼン)クロマトグラフィー支
持体であり、ネバダ州、レノにあるHamilton社の登録商標である。セライト(登
録商標)は酸洗浄した珪藻土シリカからなる濾過助剤であり、コロラド州、デン
バーにあるManville社の登録商標である。

【００４８】調製例１１−メチル−２−(メチルアミノメチル)インドールの調製ａ)エチル１−メチルインドール−２−カルボキシレートＮａＨ(鉱油中６０％の分散剤、８．０２ｇ、２００．４９ｍｍｏｌ)をヘキサ
ンで洗浄し、次いで乾燥ＤＭＦ(５３０ｍＬ)中に懸濁した。固体のエチルインド
ール−２−カルボキシレート(２５．２９ｇ、１３３．６６ｍｍｏｌ)を５−１０
分かけて、添加中ガスの発生を抑えながら滴下した。添加が完了した時、黄色混
合液を１５分間攪拌し、次いでヨウ化メチル(４２ｍＬ、６６８．３ｍｍｏｌ)を
全て一度に添加した。反応は発熱性であり、内部の温度は４０−４５℃まで上昇
した。１時間後、反応を１０％のＮＨ_４Ｃｌ(１００ｍＬ)で停止し、ロータベー
プ(高圧)上で濃縮した。残存物をＥｔ_２Ｏ(５００ｍＬ)とＨ_２Ｏ(１００ｍＬ)の
間に分け、相を分けた。Ｅｔ_２Ｏ層をＨ_２Ｏ(１００ｍＬ)で洗浄し、乾燥させて
(ＭｇＳＯ_４)、次いで濃縮して標題化合物(２７．１０ｇ、定量)を明黄色固体と
して得た。これは、精製せずに用いた。：ＴＬＣ(１０％ＥｔＯＡｃ／へキサン)
Ｒｆ＝０．３９。

【００４９】ｂ)Ｎ,１−ジメチルインドール−２−カルボキシアミド４０％ＣＨ_３ＮＨ_２水溶液(３００ｍＬ)およびＭｅＯＨ(３０ｍＬ)中のエチル
１−メチルインドール−２−カルボキシレート(２７．１０ｇ、１３３．３４ｍ
ｍｏｌ)の懸濁液を室温で攪拌した。固体がフラスコの壁に這い上がる傾向が見
られ、次いでＭｅＯＨを用いて定期的に洗浄した。フラスコは、物質をフラスコ
中に閉じ込めるためにしっかりと閉めた。反応が進むにつれ、固体は溶解したが
、徐々に生成物が沈殿し始めた。反応液を室温で５日間攪拌し、次いで濃縮して
溶媒の約２００ｍＬを除去した。残る残存物をＨ_２Ｏ(３００ｍＬ)で希釈し、固
体を吸引濾過により収集し、次いでＨ_２Ｏで洗浄した。５０−６０℃にて高圧で
乾燥させ、標題化合物(２３．４５ｇ、９３％)を淡黄色固体として得た。¹H NMR
(300 MHz, CDCl₃) δ 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.27 - 7.43 (m, 2 H), 7.
10 - 7.20 (m, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 6.10 - 6.30 (m, 1 H), 4.06 (s, 3 H),
3.01 (d, J = 4.9 Hz, 3 H)。

【００５０】ｃ)１−メチル−２−(メチルアミノメチル)インドールオーバーヘッドスティアリングを備えた３リットルの３つ首丸底フラスコを、
Ｎ,１−ジメチルインドール−２−カルボキサミド(２３．４５ｇ、１２４．５８
ｍｍｏｌ)および無水ＴＨＦ(１７０ｍＬ)で満たした。溶液を、ＬｉＡｌＨ_４の
ＴＨＦ溶液(１．０Ｍ、２５０ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ)を注射器を通して添加しな
がら攪拌した。始めの５０ｍＬのＬｉＡｌＨ_４溶液の添加中、ガスが発生した。
添加が完了した時、生じた明黄色溶液を穏やかに還流しながら加熱した。２３時
間後、反応液を氷中で冷却し、Ｈ_２Ｏ(９．５ｍＬ)、１５％ＮａＯＨ(９．５ｍ
Ｌ)およびＨ_２Ｏ(２８．５ｍＬ)を連続滴下することにより停止した。混合液を
１５分間攪拌し、次いでセライト(登録商標)を通して濾過し、次いでフィルター
パッドをＴＨＦで完全に洗浄した。濾液を濃縮し、残存物をシリカゲル上フラッ
シュクロマトグラフィー(０．５％濃ＮＨ_４ＯＨ含有１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ
_３)にかけた。標題化合物(２０．１７ｇ、９３％)を明黄色オイルとして得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.02 - 7.35 (m, 3 H
), 6.38 (s, 1 H), 3.88 (s, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 2.49 (s, 3 H)。

【００５１】調製例２２−[２−(４−メトキシフェニル)エチル]ニコチン酸の調製ａ)２−[２−(４−メトキシフェニル)エテニル]ニコチン酸ＮａＨ(鉱油中６０％の分散剤、７．４ｇ、０．１８５ｍｏｌ)、ｔｅｒｔ−ブ
タノール(１１．１２ｇ、０．１５ｍｏｌ)、および無水ＤＭＦ(１００ｍＬ)の混
合液を注意深く８０℃にて、ガスの発生が止むまで温め、次いで０℃にアルゴン
下で冷却した。エチル２−メチルニコチネート(７．７ｍＬ、０．０５０ｍｏｌ)
の無水ＤＭＦ溶液(１７ｍＬ)を３分間かけて滴下し、次いで赤橙色の混合液を０
℃で１時間攪拌した。パラ−アニスアルデヒド(７．３ｍＬ、０．０６０ｍＬ)の
無水ＤＭＦ溶液(１７ｍＬ)を３分間かけて滴下し、反応液を室温まで温めた。混
合液を一晩攪拌し、次いで氷水(２００ｍＬ)中に注ぎ、溶液を氷酢酸でｐＨ６ま
で酸性化した。体積をＨ_２Ｏで１Ｌに調整し、フラスコをガラス棒でかき混ぜ、
次いで混合液を室温で数時間静置し、一晩冷蔵庫に入れた。固体を吸引濾過によ
り集め、次いでＨ_２Ｏで洗浄した。沸騰している無水ＥｔＯＨから再結晶化させ
て標題化合物(５．３１ｇ、４２％、２クロップ)を黄色針晶として得た。¹H NMR
(250 MHz, DMSO-d₆) δ 8.70 (dd, J = 4.6, 1.7 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J = 7.
9, 1.7 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 15.8 Hz, 1 H),
7.57 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.34 (dd, J = 7.9, 4.6 Hz, 1 H), 6.99 (d, J
= 8.7 Hz, 2 H), 3.79 (s, 3 H); MS (ES) m/e 256 (M + H)⁺。

【００５２】ｂ)２−[２−(４−メトキシフェニル)エチル]ニコチン酸１０％Ｐｄ／Ｃ(２．２１ｇ、２．０８ｍｍｏｌ)を２−[２−(４−メトキシフ
ェニル)エテニル]ニコチン酸(５．３１ｇ、２０．８０ｍｍｏｌ)および１．０ＮＮａＯＨ(２３ｍｌ、２３ｍｍｏｌ)の水溶液(８１ｍＬ)に添加し、混合液を室
温でＨ_２(５０ｐａｉ)下、ぺル(Parr)装置上で振とうした。４．５時間後、混合
液をセライト(登録商標)を通して濾過し、次いで濾液を氷酢酸でｐＨ５まで酸性
化した。固体を吸引濾過により集め、Ｈ_２Ｏで洗浄し、高圧中、４５℃で乾燥さ
せて、標題化合物(４．５０ｇ、８４％)をオフホワイトの固体として得た。¹H N
MR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.65 (dd, J = 4.7, 1.7 Hz, 1 H), 8.15 (dd, J =
7.8, 1.7 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J = 7.8, 4.7 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz,
2 H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.25 - 3.40 (m, 2 H), 2
.82 - 2.93 (m, 2 H)。

【００５３】調製例３２−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メ
チル]ベンズアミドの調製ａ)２−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)
メチル]ベンズアミド−方法Ｉ２−ブロモベンゾイルクロライド(１．８５ｇ、８．４５ｍｍｏｌ)のＣＨ_２Ｃ
ｌ_２溶液(１０ｍＬ)を１−メチル−２−(メチルアミノメチル)インドール(１．
４７ｇ、８．４５ｍｍｏｌ)およびＥｔ_３Ｎ(３．６ｍＬ，２５．８ｍｍｏｌ)の
ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液(５０ｍＬ)に０℃で滴下した。反応液を０℃で１５分間攪拌し
、次いで室温に温めた。２時間後、混合液を真空中で濃縮し、次いで残存物をＨ _２Ｏで希釈した。２時間後、混合液を真空中で濃縮し、次いで残存物をＨ_２Ｏで
希釈した。混合液をＥｔ_２Ｏで抽出し、次いで合わせたＥｔ_２Ｏ層を乾燥させ(
ＭｇＳＯ_４)、次いで真空中で濃縮した。油性残存物をＥｔ_２Ｏ／ペトロレウム
エーテルで滴定し、標題化合物(２．６ｇ、８７％)を白色固体として得た。ＭＳ
(ＥＳ)ｍ／ｅ３５７(Ｍ＋Ｈ)^＋。

【００５４】ｂ)２−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)
メチル]ベンズアミド−方法ＩＩＥＤＣ(６６０ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ)を２−ブロモ安息香酸(６９３ｍｇ、
３．４５ｍｍｏｌ)、１−エチル−２−(メチルアミノメチル)インドール(６００
ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ)およびＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ(４６６ｍｇ、３．４５ｍｍｏ
ｌ)のＤＭＦ溶液に室温で添加した。反応液を一晩攪拌し、次いで真空中で濃縮
した。残存物を５％ＮａＨＣＯ_３で希釈し、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合
わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。シリカゲル上フラ
ッシュクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２)により標題化合物(７
５０ｍｇ、６３％)を得た。：ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ３５７(Ｍ＋Ｈ)^＋。

【００５５】調製例４１−メチル−３−(メチルアミノメチル)−１Ｈ−インダゾールの調製ａ)メチル１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレートインダゾール−３−カルボン酸(５．０ｇ、３０ｍｍｏｌ)、Ｋ_２ＣＯ_３(１２
．４ｇ、９０ｍｍｏｌ)およびＭｅＩ(９．３ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ)を乾燥ＤＭ
Ｆ(１００ｍＬ)中で合わせ、５０℃に加熱した。１８時間後、混合液を室温に冷
却し、真空中で濃縮した。残存物をＥｔＯＡｃ中に回収し、次いで濾過し、濾液
を減圧下で濃縮した。残存物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(２
５％ＥｔＯＡｃ／へキサン)にかけ、標題化合物(３．８８ｇ、６８％)を黄色固
体として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.24 (m, 1 H), 7.47 (m, 2 H), 7
.34 (m, 1 H), 4.19 (s, 3 H), 4.05 (s, 3 H)。

【００５６】ｂ)Ｎ,１−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドメチル１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート(３．８８ｇ
、２０．４ｍｍｏｌ)の４０％ＣＨ_３ＮＨ_２水溶液(１００ｍＬ)およびＭｅＯＨ(
５ｍＬ)中の懸濁液を室温で４時間攪拌し、その間均一溶液が形成された。溶液
を約１／３容積に濃縮し、沈殿した固体を濾過により収集し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、
真空中で乾燥させて、標題化合物(３．４２ｇ、８９％)を淡黄色固体として得た
。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.24 (m, 1 H), 7.47 (m, 2 H), 7.34 (m, 1 H)
, 6.95 (br s, 1 H), 4.19 (s, 3 H), 3.05 (d, J = 12.0 Hz, 3 H)。

【００５７】ｃ)１−メチル−３−(メチルアミノメチル)−１Ｈ−インダゾールＬｉＡｌＨ_４のＴＨＦ溶液(１．０Ｍ、３６ｍＬ、３６ｍｍｏｌ)をゆっくりと
Ｎ,１−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド(３．４２ｇ、１８
ｍｍｏｌ)の乾燥ＴＨＦ(９０ｍＬ)に室温で添加した。２時間後、混合液を加熱
してゆっくりと還流した。４時間後、混合液を室温に冷却し、２．０ＭのＮａＯ
Ｈを滴下して白色固体を形成させた。混合液を乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、次いで濾
過し、濾液を減圧下で濃縮して標題化合物(３．２８ｇ、１００％)をオイルとし
て得た。：ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ１７６(Ｍ＋Ｈ)^＋。

【００５８】調製例５４−アミノ−２−フェノキシ安息香酸ヒドロクロライドの調製ａ)２−フェノキシ−４−ニトロ安息香酸２−クロロ−４−ニトロ安息香酸(３ｇ、１４．９ｍｍｏｌ)およびフェノール
(３ｇ、３１．９ｍｍｏｌ)のＭｅＯＨ攪拌溶液(２０ｍＬ)をＮａＯＭｅのＭｅＯ
Ｈ溶液(２５ｗｔ％、９ｍＬ、３９.４ｍｍｏｌ)に添加した。１５時間後、溶液
を乾燥状態まで濃縮し、残存物をジメチルアセトアミド(５０ｍＬ)に回収した。
銅粉末(１００ｍｇ)を添加し、混合液を攪拌しながら還流にて加熱した(１８０
℃油浴)。１時間後、反応液を室温に冷却し、１．０ＮのＨＣｌ(４０ｍＬ)で酸
性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥さ
せ(ＭｇＳＯ_４)、次いで真空下で濃縮した。残る残存液を１：１Ｅｔ_２Ｏ／ペト
ロレウムエーテルで滴定し、真空下で乾燥させて、標題化合物(４．６５ｇ)を得
た。これはさらに精製せずに用いた。

【００５９】ｂ)４−アミノ−２−フェノキシ安息香酸ヒドロクロライド粗２−フェノキシ−４−ニトロ安息香酸(４．６５ｇ)をＭｅＯＨ(１５０ｍＬ)
に回収し、５０ｐｓｉＨ_２で１０％Ｐｄ／Ｃ(１ｇ、０．９ｍｍｏｌ)にて、ぺル
装置中で水素化した。４時間後、混合液を室温に冷却し、セライト(登録商標)の
パッドを通して濾過した。濾液を１．０ＮのＨＣｌ(２０ｍＬ)で酸性化し、乾燥
常態まで濃縮し、ＭｅＯＨ(２×)から再度濃縮した。残存物をＥｔＯＡｃ／Ｅｔ _２Ｏで滴定し、真空下で乾燥させて、標題化合物(４．１７ｇ、１００％)をベー
ジュ固体として得た。ＭＳ(ＥＳ)ｍ/ｅ２３０．２(Ｍ＋Ｈ)^＋。この残存物は、
さらに精製せずに用いた(ＨＰＬＣにより８９％純粋)。

【００６０】調製例６２−(３−アセトアミドフェノキシ)安息香酸の調製ａ)メチル２−(３−アセトアミドフェノキシ)ベンゾエートメチル２−ヨードベンゾエート(１０ｇ、３８．２ｍｍｏｌ)のジメチルアセト
アミド(５０ｍＬ)の攪拌溶液に、３−アセトアミドフェノール(５ｇ、３３ｍｍ
ｏｌ)および酸化銅(Ｉ)(２．５ｇ、１７ｍｍｏｌ)を添加し、次いで、混合液を
還流にてアルゴン下(１８０℃油浴)で加熱した。２４時間後、反応液を室温に冷
却し、溶媒のほとんどを蒸留除去した。残る残存物をシリカゲル上フラッシュク
ロマトグラフィー(５０％ＥｔＯＡｃ／へキサン)により精製し、粗標題化合物(
４．９５ｇ、５５％)を得た。：ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ２８６．２(Ｍ＋Ｈ)^＋。標題
化合物をこの方法で調製し、これは約４５％のＮ,Ｏ−二アリール化アセトアミ
ドフェノールを混入物として含んだ。：ＭＳ(ＥＳ)ｍ/ｅ４２０．４(Ｍ＋Ｈ)^＋
。混合物はさらに精製せずに用いた。

【００６１】ｂ)２−(３−アセトアミドフェノキシ)安息香酸メチル２−(３−アセトアミドフェノキシ)ベンゾエート(４．７ｇ粗混合物)の
ジオキサン攪拌溶液(１００ｍＬ)に１．０ＮのＮａＯＨ(２４ｍＬ)を添加した。
室温で７２時間攪拌後、反応液を１．０ＮのＨＣｌ(２４ｍＬ)で酸性化し、次い
でＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させて(ＭｇＳ
Ｏ_４)、次いで濃縮した。残存物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(
９５：４：１ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ)で精製し、粗標題化合物(２．２
ｇ、３４％)をベージュ固体として得た。：ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ２７２．２(Ｍ＋Ｈ
)^＋。この方法で調製された標題化合物は、ジ−エステル出発物質混入物から生
じる約４６％の二酸を含んだ。ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ３９２．２(Ｍ＋Ｈ)^＋。この方
法で調製された標題化合物は、さらに精製せずに用いた。

【００６２】調製例７２−(アミノメチル)−１−メチルインドールの調製ａ)１−メチルインドール−２−カルボキサミド１−メチルインドール−２−カルボン酸(５．０ｇ、２８．５ｍｍｏｌ)のＴＨ
Ｆ溶液(１００ｍＬ)に、０℃でＮ−メチルモルホリン(３．５ｍＬ、３１．８ｍ
ｍｏｌ)を添加した後、イソブチルクロロホルメート(４．０ｍＬ、３０．８ｍｍ
ｏｌ)を５分間かけて滴下した。厚いスラリーがすぐに生じた。混合液を３０分
間攪拌し、次いで、濃ＮＨ_４ＯＨ(４．０ｍＬ、５８ｍｍｏｌ)を激しく攪拌しな
がら一度に添加し、冷浴を除いた。反応液を室温で４時間攪拌し、次いで乾燥状
態に濃縮した。残存物を１．０ＮのＮａ_２ＣＯ_３(５０ｍＬ)で滴定し、濾過し、
少量の冷水で洗浄し、次いで真空下で乾燥させて、標題化合物(２．４６ｇ、５
０％)を白色固体として得た。シリカゲルＴＬＣ(５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３)Ｒ
_ｆ０．５０。

【００６３】ｂ)２−(アミノメチル)−１−メチルインドール１−メチルインドール−２−カルボキサミド(５．０ｇ、３０ｍｍｏｌ)をＮ，
１−ジメチルインドール−２−カルボキサミドに置きかえる以外は調製例１(ｃ)
の方法に従い、標題化合物(４．１５ｇ、８６％)をオイルとして調製し、これは
冷凍庫で固めた。ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ１６１．２(Ｍ＋Ｈ)^＋。

【００６４】調製例８５−アミノ−２−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−
２−イルメチル)ベンズアミドの調製ａ)５−アミノ−２−ブロモ安息香酸ヒドロクロライド２−ブロモ−５−ニトロ安息香酸(２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ)のＡｃＯＨ攪拌溶
液(７５ｍＬ)の攪拌溶液に、亜鉛粉末(４．６ｇ、７０ｍｍｏｌ)を部分添加した
。反応は発熱性であった。混合液を室温で１６時間攪拌し、次いでセライト(登
録商標)を通して濾過し、次いでフィルターパッドを少量のＡｃＯＨですすいだ
。濾液を真空下で濃縮し、次いで残存物を１．０ＮのＨＣｌ(２０ｍＬ)に溶解し
た。溶液を乾燥状態まで濃縮し、次いで残存物をＥｔ_２Ｏで滴定し真空下で乾燥
させて、標題化合物(０．６７ｇ、２７％)をオフホワイトの固体として得た。：
ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ２１６．２(Ｍ＋Ｈ)^＋。

【００６５】ｂ)５−アミノ−２−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール
−２−イルメチル)ベンズアミド５−アミノ−２−ブロモ安息香酸ヒドロクロライド(０．６７ｇ、２．７ｍｍ
ｏｌ)を２−ブロモ安息香酸に置きかえる以外は調製例３(ｂ)の方法に従い、シ
リカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(７０−８０％、ＥｔＯＡｃ／へキサ
ン)後に標題化合物(０．６２ｇ、６３％)を白色固体として得た。：ＭＳ(ＥＳ)
ｍ／ｅ３７２．０(Ｍ＋Ｈ)^＋。以下の実施例により、前記の調製例に記載するような中間体化合物から本発明
の生物活性化合物を調製する方法を説明する。

【００６６】実施例１２−[２−(４−メトキシフェニル)エチル]−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチル−１
Ｈ−インドール−２−イル)メチル]ニコチンアミドの調製ａ)２−[２−(４−メトキシフェニル)エチル]−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチル
−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]ニコチンアミドＥＤＣ(０．６０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ)を２−[２−(４−メトキシフェニル)
エチル]ニコチン酸(０．８１ｇ、３．１６ｍｍｏｌ)、１−メチル−２−(メチル
アミノメチル)インドール(０．５０ｇ、２．８７ｍｍｏｌ)、ＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ(
０．４３ｇ、３．１６ｍｍｏｌ)、およびジイソプロピルエチルアミン(０．５５
ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ)のＤＭＦ溶液(１５ｍＬ)に室温で添加した。反応液を
一晩攪拌し、次いでＨ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。乾燥(Ｎａ_２ＳＯ
_４)させ、濃縮し、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(５％ＭｅＯＨ／
ＣＨＣｌ_３)にかけ、標題化合物(１．０７ｇ、９０％)を粘性の黄色オイルとし
て得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.63 (m, 1 H), 7.22 - 7.61 (m, 8 H)
, 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.63 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 3
.80 (s, 3 H), 3.78 (m, 2 H), 3.72 (s, 2 H), 3.16 (m, 2 H), 3.03 (s, 3 H)
, 2.57 (s, 3 H); MS (ES) m/e 414 (M + H)+. 分析。C₂₆H₂₇N₃O₂に関する計測
値: C, 75.52; H, 6.58 : N, 10.16. 実測値 C, 75.84; H, 6.68; N, 9.76。

【００６７】実施例２Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]−２−フ
ェニルベンズアミドの調製ａ)Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]−２
−フェニルベンズアミドＥＤＣ(０．２２ｇ、１．１４ｍｍｏｌ)を２−ビフェニルカルボン酸(０．２
２ｇ、１．１４ｍｍｏｌ)、１−メチル−２−(メチルアミノメチル)インドール(
０．２０ｇ、１．１５ｍｍｏｌ)およびＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ(０．１５ｇ、１．１１
ｍｍｏｌ)のＤＭＦ溶液(２０ｍＬ)に室温で添加した。反応液を一晩攪拌し、次
いで真空中で濃縮した。残存物を５％ＮａＨＣＯ_３で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽
出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４にて乾燥させた。シリ
カゲル上フラッシュクロマトグラフィー(３％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２)の後、分
取ＴＬＣ(３％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２)により、標題化合物(０．１０ｇ、２５
％)を明淡黄色固体として得た。¹H NMR (360 MHz, CDCl₃)は、アミド回転異性体
の約５：１の混合物であることを示した。;主要回転異性体に関して: δ 7.03 -
7.58 (m, 13 H), 6.19 (s, 1 H), 4.50 -5.00 (m, 2 H), 3.57 (s, 3 H), 2.40
(s, 3 H);少ない方の回転異性体に関して: δ 7.03 - 7.58 (m, 13 H), 6.14 (
s, 1 H), 4.50 -5.00 (m, 2 H), 3.38 (s, 3 H), 2.76 (s, 3 H); MS (ES) m/e
356 (M + H)⁺. 分析。C₂₄H₂₂N₂O 0.80 H₂Oに関する計測値 : C, 78.15; H, 6
.45; N, 7.59. 実測値: C, 77.96; H, 6.29; N, 7.35。

【００６８】実施例３Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]−２−(
ピリジン−４−イル)ベンズアミドの調製ａ)Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]−２
−(ピリジン−４−イル)ベンズアミド２−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)
メチル]ベンズアミド(０．３０ｇ、０．８４ｍｍｏｌ)、ピリジン−４−ボロン
酸(０．２０ｇ、１．６３ｍｍｏｌ)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラ
ジウム(０)(２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ)およびＣｓ_２ＣＯ_３(１．１０ｇ、
３．３８ｍｍｏｌ)の１０：１ＤＭＥ／Ｈ_２Ｏ溶液(２５ｍＬ)を脱気し、次いで
Ｎ_２下で一晩加熱した。生じた混合液を真空中で濃縮し、残存物を１０％ＮａＯ
Ｈ溶液にとった。混合液をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で
洗浄し、次いで乾燥させた(ＭｇＳＯ_４)。シリカゲル上フラッシュクロマトグラ
フィー(３％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２)の後、分取ＴＬＣ(３％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２
Ｃｌ_２)を行い、標題化合物(９８ｍｇ、３３％)を白色固体として得た。¹H NMR
(300 MHz, CDCl₃)は、アミド回転異性体の約５：１の混合物を示す。;主要回転
異性体に関して。: δ 8.50 - 8.65 (m, 2 H), 7.00 - 7.60 (m, 10 H), 6.27 (
s, 1 H), 4.50 - 5.00 (m, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 2.49 (s, 3 H);少ない方の回
転異性体に関して。: δ 8.65 - 8.75 (m, 2 H), 7.00 - 7.60 (m, 10 H), 6.12
(s, 1 H), 4.50 - 5.00 (m, 2 H), 3.41 (s, 3 H), 2.86 (s, 3 H); MS (ES) m
/e 356 (M + H)+. 分析。 C₂₃H₂₁N₃O 0.10 H₂Oに関する計測値: C, 77.33; H,
5.98; N, 11.76. 実測値: C, 77.07; H, 5.98; N, 11.56。

【００６９】実施例４Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]−２−(
ピリジン−３−イル)ベンズアミドの調製ａ)Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]−２
−(ピリジン−３−イル)ベンズアミドピリジン−３−ボロン酸(１７３ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ)をピリジン−４−ボ
ロン酸に置きかえる以外は実施例３(ａ)の方法に従い、シリカゲル上フラッシュ
クロマトグラフィー(３％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２)の後、分取ＴＬＣ(３％Ｍｅ
ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２)を行い、標題化合物(５６ｍｇ、２２％)を明黄色の泡とし
て得た。¹H NMR (360 MHz, CDCl₃)は、アミド回転異性体の約５：１の混合物を
示した。: 主要回転異性体に関して。：δ 8.68 (br s, 1 H), 8.50 (br s, 1 H
), 7.71 - 7.77 (m, 1 H), 7.63 - 7.72 (m, 1 H), 7.31 - 7.57 (m, 4 H), 7.0
4 - 7.31 (m, 4 H), 6.23 (s, 1 H), 4.60 - 4.85 (m, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 2
.48 (s, 3 H);少ない方の回転異性体に関して。: δ 8.74 (br s, 1 H), 8.68 (
br s, 1 H), 7.85 - 7.89 (m, 1 H), 7.31 - 7.57 (m, 5 H), 7.04 - 7.31 (m,
4 H), 6.17 (s, 1 H), 4.30 - 4.45 (m, 2 H), 3.40 (s, 3 H), 2.82 (s, 3 H);
MS (ES) m/e 356 (M + H)⁺。

【００７０】実施例５Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]−２−(
チオフェン−３−イル)ベンズアミドの調製ａ)Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]−２
−(チオフェン−３−イル)ベンズアミドチオフェン−３−ボロン酸(１７９ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ)をピリジン−４−
ボロン酸に置きかえる以外は実施例３(ａ)の方法に従い、標題化合物(１００ｍ
ｇ、４０％)をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(２０％ＥｔＯＡｃ／
へキサン)の後で得た。¹H NMR (360 MHz, CDCl₃)は、アミド回転異性体の約４：
１の混合物を示した。;主要回転異性体に関して。: δ 7.00 - 7.56 (m, 11 H),
6.28 (s, 1 H), 4.95 - 5.15 (m, 1 H), 4.48 - 4.68 (m, 1 H), 3.69 (s, 3 H
), 2.41 (s, 3 H); 少ない方の回転異性体に関して。: δ 7.00 - 7.56 (m, 11
H), 6.15 (s, 1 H), 4.38 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 3.65 (d, J = 15.5 Hz, 1 H
), 3.60 (s, 3 H), 2.84 (s, 3 H); MS (ES) m/e 361 (M + H)+. 分析。 C₂₂H₂ 0N₂OS 0.10 H₂Oに関する計測値 : C, 72.94; H, 5.62; N, 7.73. 実測値: C
, 72.70; H, 5.58; N, 7.46。

【００７１】実施例６Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]−２−(
フラン−３−イル)ベンズアミドの調製ａ)Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]−２
−(フラン−３−イル)ベンズアミドフラン−３−ボロン酸(１５６ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ)をピリジン−４−ボロ
ン酸に置きかえる以外は実施例３(ａ)の方法に従い、分取ＴＬＣ(２０％ＥｔＯ
Ａｃ/ヘキサン)の後シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(２０％ＥｔＯ
Ａｃ/ヘキサン)を行い、標題化合物(１００ｍｇ、４１％)を得た。¹H NMR (360
MHz, CDCl₃)は、アミド回転異性体の約３．５：１の混合物を示す。;主要回転異
性体に関して。: δ 7.61 - 7.65 (m, 1 H), 7.03 - 7.58 (m, 9 H), 6.55 - 6.
58 (m, 1 H), 6.37 (s, 1 H), 5.07 - 5.27 (m, 1 H), 4.58 - 4.68 (m, 1 H),
3.74 (s, 3 H), 2.50 (s, 3 H);少ない方の回転異性体に関して。: δ 7.68 - 7
.71 (m, 1 H), 7.03 - 7.58 (m, 9 H), 6.63 - 6.66 (m, 1 H), 6.24 (s, 1 H),
4.42 (d, J = 15.7 Hz, 1 H), 3.97 (d, J = 15.7 Hz, 1 H), 3.39 (s, 3 H),
2.94 (s, 3 H); MS (ES) m/e 345 (M + H)+. 分析. C₂₂H₂₀N₂O₂ 0.10 H₂O関す
る計測値: C, 76.32; H, 5.88; N, 8.09. 実測値: C, 76.11; H, 5.94; N, 7
.79。

【００７２】実施例７Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]−２−フ
ェノキシベンズアミドの調製ａ)Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]−２
−フェノキシベンズアミドＥＤＣ(２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ)を２−フェノキシ安息香酸(２１４．２
ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ)、１−メチル−２−(メチルアミノメチル)インドール(２
０９．１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ)、ＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ(１６２．２ｍｇ、１．２ｍ
ｍｏｌ)、およびトリエチルアミン(０．３５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ)のＤＭＦ溶
液(５ｍＬ)に室温で添加した。１６．５時間後、反応液を濃縮し、残存物をキシ
レン／ＣＨＣｌ_３から再度濃縮し、残るＤＭＦを除去した。シリカゲル(４０％
ＥｔＯＡｃ／へキサン)上フラッシュクロマトグラフィーにより、標題化合物(３
９３．５ｍｇ、定量)をほとんど無色の非常に粘性のあるオイルとして得た。¹H
NMR (360 MHz, CDCl₃)は、アミド回転異性体の約５：１の混合物を示した。;主
要回転異性体に関して。: δ 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.98 - 7.50 (m, 9
H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 6.87 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.49 (s, 1 H),
4.40 - 5.40 (m, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 2.84 (s, 3 H);少ない方の回転異性体
に関して。: δ 6.80 - 7.50 (m, 13 H), 6.47 (s, 1 H), 4.40 - 5.40 (m, 2 H
), 3.56 (s, 3 H), 2.98 (s, 3 H); MS (ES) m/e 371 (M + H)⁺。

【００７３】実施例８Ｎ,２−ジメチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]ベ
ンズアミドの調製ａ)Ｎ,２−ジメチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]
ベンズアミドＥＤＣ(０．２２ｇ、１．１５ｍｍｏｌ)をオルト−トルイル酸(０．１５ｇ、
１．１０ｍｍｏｌ)、１−メチル−２−(メチルアミノメチル)インドール(０．２
０ｇ、１．１５ｍｍｏｌ)、およびＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ(０．１５ｇ、１．１１ｍｍ
ｏｌ)のＤＭＦ溶液に室温で添加した。反応液を一晩攪拌し、次いで真空中で濃
縮した。残存物を５％のＮａＨＣＯ_３で希釈し、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した
。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ_４で乾燥させた。シリカ
ゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(２０％ＥｔＯＡｃ／へキサン)により無
色のガムを得、これをＥｔ_２Ｏで滴定して標題化合物(０．１２ｇ、３７％)を白
色固体として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)は、アミド回転異性体の約５：１
の混合物を示した。;主要回転異性体に関して。: δ 7.60 (d, J = 7.7 Hz, 1 H
), 7.05 - 7.40 (m, 7 H), 6.52 (s, 1 H), 5.01 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 2.
71 (s, 3 H), 2.30 (s, 3 H);少ない方の回転異性体に関して。: δ 7.60 (d, J
= 7.7 Hz, 1 H), 7.05 - 7.40 (m, 7 H), 6.44 (s, 1 H), 4.52 (s, 2 H), 3.5
0 (s, 3 H), 3.14 (s, 3 H), 2.37 (s, 3 H); MS (ES) m/e 293 (M + H)⁺。分
析. C₁₉H₂₀N₂O・0.35 H₂Oに関する計測値: C, 76.40; H, 6.99; N, 9.38. 実
測値: C, 76.10; H, 6.83; N, 9.33。

【００７４】実施例９２−[３−(アセチルアミノ)フェニル]−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−
インドール−２−イル)メチル]ベンズアミドの調製ａ)２−[３−(アセチルアミノ)フェニル]−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチル−１
Ｈ−インドール−２−イル)メチル]ベンズアミド３−(アセチルアミノ)フェニルボロン酸(２５０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ)をピ
リジン−４−ボロン酸に置きかえる以外は実施例３(ａ)の方法に従い、標題化合
物(１９０ｍｇ、６６％)をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(３％Ｍ
ｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２)の後で得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)は、アミド回転異
性体の約４：１の混合物を示した。;主要回転異性体に関して。: δ 7.00 - 7.8
0 (m, 12 H), 6.20 (s, 1 H), 4.65 - 4.90 (m, 2 H), 3.54 (s, 3 H), 2.52 (s
, 3 H), 2.04 (s, 3 H); 少ない方の回転異性体に関して。: δ 7.00 - 7.80 (m
, 12 H), 6.12 (s, 1 H), 4.40 (d, J = 15 Hz, 1 H), 3.75 (d, J = 15 Hz, 1
H), 3.38 (s, 3 H), 2.84 (s, 3 H), 2.16 (s, 3 H); MS (ES) m/e 412 (M + H) ⁺ . 分析. C₂₆H₂₅N₃O₂・0.20 H₂Oに関する計測値: C, 74.87; H, 6.42; N, 9.77
. 実測値: C, 74.65; H, 6.36; N, 9.50。

【００７５】実施例１０Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−２−フェ
ノキシニコチンアミドの調製２−フェノキシニコチン酸(２１５．２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ)を２−フェノキ
シ安息香酸に置きかえる以外は実施例７の方法に従い、標題化合物(３１１．３
ｍｇ、８４％)を白色粉末として調製した。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)は、アミド
回転異性体に関して約５：１の混合物を示した。;主要回転異性体に関して。:
δ 8.19 (dd, J = 5.0, 1.9 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J = 7.3, 1.9 Hz, 1 H), 7.5
7 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.00 - 7.45 (m, 9 H), 6.54 (s, 1 H), 4.50 - 5.60
(m, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 2.89 (s, 3 H); MS (ES) m/e 372 (M + H)⁺。

【００７６】実施例１１Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル)−２−フ
ェニルベンズアミドの調製２−ビフェニルカルボン酸(１９８ｍｇ、１ｍｍｏｌ)、１−メチル−３−(メ
チルアミノメチル)−１Ｈ−インダゾール(２１０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ)、ＥＤ
Ｃ(２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ)、ＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ(１６２ｍｇ、１．２ｍｍ
ｏｌ)およびトリエチルアミン(０．２８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ)のＤＭＦ溶液(５
ｍＬ)を室温で攪拌した。１８時間後、反応液を乾燥状態まで濃縮し、残存物を
シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(４５％ＥｔＯＡｃ／へキサン)によ
り精製した。標題化合物(２２１ｍｇ、６２％)を白色固体として得た。ＭＳ(Ｅ
Ｓ)ｍ/ｅ３５６(Ｍ＋Ｈ)^＋。

【００７７】実施例１２Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル)−２−フ
ェノキシベンズアミドの調製２−フェノキシ安息香酸(２１４ｍｇ、１ｍｍｏｌ)を２−ビフェニルカルボン
酸に置きかえる以外は実施例１１の方法に従い、標題化合物を粘着性の固体とし
て調製した。ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ３７２(Ｍ＋Ｈ)^＋。

【００７８】実施例１３２−メトキシ−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)ベンズア
ミドの調製２−メトキシベンゾイルクロライド(０．２５ｇ、１．４４ｍｍｏｌ)を２−ブ
ロモベンゾイルクロライドに置きかえる以外は調製例３(ａ)の方法に従い、標題
化合物(０．１７ｇ、３９％)を白色固体として調製した。：ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ３
０９(Ｍ＋Ｈ)^＋。

【００７９】実施例１４２,４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−
イルメチル)ベンズアミドの調製２,４ジヒドロキシ安息香酸(０．１８ｇ、１．１５ｍｍｏｌ)を２−ビフェニ
ルカルボン酸に置きかえる以外は実施例１の方法に従い、標題化合物(０．０７
４ｇ、２１％)を白色固体として調製した。：ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ３１１(Ｍ＋Ｈ)
^＋。

【００８０】実施例１５２−ジメチルアミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−
イルメチル)ベンズアミドの調製２ジメチルアミノ安息香酸(０．２ｇ、１．１５ｍｍｏｌ)を２−ビフェニルカ
ルボン酸に置きかえる以外は実施例１の方法に従い、標題化合物(０．１０ｇ、
２８％)を白色固体として調製した。：ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ３２２(Ｍ＋Ｈ)^＋。

【００８１】実施例１６Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−２−(ピ
ペリジン−１−イル)ベンズアミドの調製２−ピペリジノ安息香酸(０．２３ｇ、１．１５ｍｍｏｌ)を２−ビフェニルカ
ルボン酸に置きかえる以外は実施例１の方法に従い、標題化合物(０．１０ｇ、
２４％)を白色固体として調製した：ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ３６２(Ｍ＋Ｈ)^＋。

【００８２】実施例１７Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−２−(ト
リフルオロメチル)ベンズアミドの調製２−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロライド(０．２４ｇ、１．１５ｍｍ
ｏｌ)を２−ブロモベンゾイルクロライドに置きかえる以外は調製例１(ａ)の方
法に従い、標題化合物(０．１０ｇ、２５％)を白色固体として調製した。ＭＳ(
ＥＳ)ｍ／ｅ３４７(Ｍ＋Ｈ)^＋。

【００８３】実施例１８４−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチ
ル)−２−フェノキシベンズアミドの調製４−アミノ−２−フェノキシ安息香酸ヒドロクロライド(１．０ｇ、３．４ｍ
ｍｏｌ)の１：１ＤＭＦ／ＣＨ_２Ｃｌ_２(７５ｍＬ)溶液に、１−メチル−２−(メ
チルアミノメチル)インドール(０．６１ｇ、３．５ｍｍｏｌ)、ＨＯＢｔ・Ｈ_２
Ｏ(０．４７ｇ、３．５ｍｍｏｌ)、Ｅｔ_３Ｎ(１．０ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ)、次
いでＥＤＣ(０．６７ｇ、３．５ｍｍｏｌ)を添加した。反応液を室温で１６時間
攪拌し、次いで真空下で濃縮した。残存物をＥｔＯＡｃ(２００ｍＬ)にとり、溶
液を水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、次いで濃縮した。シリカゲル上フラ
ッシュクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３、次いで７０％ＥｔＯＡ
ｃ／へキサンを用いる再クロマトグラフィー)により、標題化合物(０．６２ｇ、
４２％)を白色固体として得た。ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ３８６．２(Ｍ＋Ｈ)^＋。

【００８４】実施例１９２−[３−(アセチルアミノ)フェノキシ]−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ
−インドール−２−イルメチル)ベンズアミドの調製２−(３−アセトアミドフェノキシ)安息香酸(１．０ｇ、粗混合物)を４−アミ
ノ−２−フェノキシ安息香酸ヒドロクロライドに置きかえる以外は実施例１８の
方法に従い、標題化合物(０．３６ｇ)をオフホワイトの固体として調製した。Ｍ
Ｓ(ＥＳ)ｍ/ｅ４２８．２(Ｍ+Ｈ)⁺。出発二酸混入物から２-結合生成物(０．６
２ｇ)をさらに単離した。ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ７０３．３２(Ｍ＋Ｈ)^＋。

【００８５】実施例２０２−[３−(アセチルアミノ)フェニル]−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−
インドール−３−イルメチル)ベンズアミドの調製ａ)２−ブロモ−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)ベンズ
アミド２−(アミノメチル)−１−メチルインドール(１．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ)を１
−メチル−２−(メチルアミノメチル)インドールに置きかえる以外は調製例３(
ｂ)の方法に従い、標題化合物(１．１０ｇ、６４％)を得た。¹H NMR (400 MHz,
DMSO-d₆) δ 8.97 (t, 1 H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 7.8 H
z, 1 H), 7.41-7.46 (m, 3 H), 7.36 (m, 1 H), 7.12 (t, 1 H), 7.00 (t, 1 H)
, 6.44 (s, 1 H), 4.65 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.77 (s, 3 H); MS (ES) m/e 3
43.0 (M + H)⁺。

【００８６】ｂ)２−[３−(アセチルアミノ)フェニル]−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ
−インドール−３−イルメチル)ベンズアミド２−ブロモ−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)ベンズア
ミド(１ｇ、２．９ｍｍｏｌ)を２−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１
Ｈ−インドール−２−イルメチル)ベンズアミドに置きかえる以外は実施例９の
方法に従い、標題化合物(１．１２ｇ、１００％)をシリカゲル上フラッシュクロ
マトグラフィー(７０−９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)の後で得た。ＭＳ(ＥＳ)ｍ
／ｅ３９８．２(Ｍ＋Ｈ)^＋。

【００８７】実施例２１２−[３−(アセチルアミノ)フェニル]−５−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メ
チル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)ベンズアミドの調製５−アミノ−２−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール
−２−イルメチル)ベンズアミド(０．６２ｇ、１．７ｍｍｏｌ)を２−ブロモ−
Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル)ベンズアミ
ドに置きかえる以外は実施例９の方法に従い、標題化合物(０．４７ｇ、６５％)
をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ)の後で得た。：ＭＳ
(ＥＳ)ｍ／ｅ４２７．２(Ｍ＋Ｈ)^＋。

【００８８】実施例２２非経口投与単位組成物２０ｍｇの実施例１の化合物を含む調製物を滅菌乾燥粉末として、以下のよう
に調製する。：２０ｍｇの化合物を１５ｍＬの蒸留水に溶解する。溶液を無菌条
件下で２５ｍＬの多投与用アンプル中に濾過し、次いで凍結乾燥する。静脈内、
または筋肉内注射用には、粉末を２０ｍＬの５％デキストロース水溶液を添加す
ることにより復元する。これに関し、投与量は、注射容積により決定される。注
射用には、この投与単位の計量容積を別容積のＤ５Ｗに添加することにより、後
で希釈を行ってよく、または、ＩＶ点滴または他の注射−点滴システム用のボト
ルやバッグ中など、薬剤を投薬するための別の機構に計量投与量を添加してもよ
い。

【００８９】実施例２３経口投与単位組成物経口投与用カプセルは、５０ｍｇの実施例１の化合物を７５ｍｇのラクトース
および５ｍｇのステアリン酸マグネシウムと混合およびミリングすることにより
調製する。生じた粉末をふるいにかけ、硬質ゼラチンカプセルに充填する。

【００９０】実施例２４経口投与単位組成物経口投与用錠剤は、２０ｍｇのスクロース、１５０ｍｇの硫酸二水素カルシウ
ムおよび５０ｍｇの実施例１の化合物を１０％のゼラチン溶液と混合し、次いで
顆粒化させることにより調製する。湿った顆粒をふるいにかけ、乾燥させ、１０
ｍｇの澱粉、５ｍｇのタルク、および３ｍｇのステアリン酸と混合し、錠剤に圧
縮する。

【００９１】本願明細書の記載は本発明の製造および使用方法を十分に開示するものである
。しかしながら、本発明は上記した特定の具体例に限定されるものではなく、上
記した特許請求の範囲内にある全ての変更を包含するものである。本明細書に引
用する定期刊行物、特許および他の刊行物に至る種々の文献をその出典を明示す
ることで本明細書の一部とする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 5/14 5/14 13/02 13/02 13/12 13/12 17/00 17/00 19/00 19/00 19/02 19/02 25/00 25/00 27/02 27/02 27/16 27/16 31/04 31/04 31/10 31/10 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 405/12 405/12 409/12 409/12 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者ケネス・エイ・ニューランダーアメリカ合衆国19382ペンシルベニア州ウエスト・チェスター、セイジ・ロード911 番 (72)発明者マーク・エイ・シーフェルドアメリカ合衆国19426ペンシルベニア州カレッジビル、ウォーターフォール・サークル2015番 (72)発明者アイリーン・エヌ・ウジンスカスアメリカ合衆国19085ペンシルベニア州ビラノーバ、バッサー・サークル154番Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB09 CC12 CC75 CC92 DD06 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC13 BC17 GA02 GA04 GA07 GA08 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA33 ZA34 ZA66 ZA81 ZA89 ZA96 ZB35 ZC02 ZC06 4C204 BB01 BB09 CB03 DB13 EB02 FB03 GB01

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式(Ｉ)または(ＩＩ)：【化１】［式中：Ｒ^１はＨまたはＣ_１−４アルキル；Ｒ^２はＣ_１−４アルキル；Ｒ^３は【化２】Ｑは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＨ_２−、または−ＣＨ_２ＣＨ_２ −；Ｒ^４はＣ_１−６アルキル、ＯＣ_１−６アルキル、ＯＨ、ＣＦ_３またはピペリジ
ニル；【化３】は、非置換またはＲ^５により置換される、５または６員の複素環式芳香族環また
は６員の芳香族環；【化４】は、非置換またはＲ^６により置換される、５または６員の複素環式芳香族環また
は６員の芳香族環；【化５】は、非置換またはＲ^６により置換される、５または６員の複素環式芳香族環また
は６員の芳香族環；Ｒ^５はＯＲ’またはＮＲ’Ｃ(Ｏ)Ｒ’；Ｒ^６はＯＲ’またはＮ(Ｒ’)_２；ＸはＨ、Ｃ_１−４アルキル、ＯＲ'、ＳＲ'、ＣＮ、Ｎ(Ｒ’)_２，ＣＨ_２Ｎ(Ｒ'
)_２、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＣＯ_２Ｒ'、−ＣＯＮ(Ｒ')_２、ＣＯＲ'、−ＮＲ'Ｃ(Ｏ)
Ｒ'、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または−Ｓ(Ｏ)_ｒＣＦ_３；Ｒ’はＨ、Ｃ_１−６アルキルまたは−Ｃ_０−６アルキル−Ａｒ；および、ｒは０、１または２を意味する］の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】式(Ｉａ)：【化６】の請求項１記載の化合物。
【請求項３】Ｒ^３が【化７】である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】【化８】が、２−、３−または４−ピリジル、２−または３−フラニル、２−または３−
チオフェニル、チアゾリル、フェニルまたはＯＣ_１−４アルキルもしくはＮＨＣ
(Ｏ)Ｃ_１−４アルキルで置換されるフェニルである、請求項３記載の化合物。
【請求項５】【化９】が、３−または４−ピリジル、３−フラニル、３−チオフェニル、フェニルまた
はＯＣＨ_３もしくはＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ_３で置換されるフェニルである、請求項４記
載の化合物。
【請求項６】【化１０】が、２−、３−または４−ピリジル、フェニル、またはＯＨもしくはＮＨ_２で置
換されるフェニルである、請求項３記載の化合物。
【請求項７】【化１１】が、フェニルまたは２−ピリジルである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】Ｑが単結合である、請求項３記載の化合物。
【請求項９】Ｑが−Ｏ−または−ＣＨ_２ＣＨ_２−である、請求項３記載の
化合物。
【請求項１０】Ｒ^３が、【化１２】である、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】【化１３】が、非置換またはＯＨ、ＮＨ_２またはＮ(ＣＨ_３)_２で置換されるフェニルであり
、およびＲ^４がＣ_１−４アルキル、ＯＣ_１−４アルキル、ＯＨ、ＣＦ_３、または
ピペリジニルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】式(ＩＩａ)：【化１４】の、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】２-[２-(４-メトキシフェニル)エチル]-Ｎ-メチル-Ｎ-[(1
-メチル-１Ｈ-インドール-２-イル)メチル]ニコチンアミド; Ｎ-メチル-Ｎ-[(1-メチル-１Ｈ-インドール-２-イル)メチル]-２-フェニルベ
ンズアミド; Ｎ-メチル-Ｎ-[(1-メチル-１Ｈ-インドール-２-イル)メチル]-２-(ピリジン-
４-イル)ベンズアミド; Ｎ-メチル-Ｎ-[(1-メチル-１Ｈ-インドール-２-イル)メチル]-２-(ピリジン-
３-イル)ベンズアミド; Ｎ-メチル-Ｎ-[(1-メチル-１Ｈ-インドール-２-イル)メチル]-２-(チオフェン
-３-イル)ベンズアミド; Ｎ-メチル-Ｎ-[(1-メチル-１Ｈ-インドール-２-イル)メチル]-２-(フラン-３-
イル)ベンズアミド; Ｎ-メチル-Ｎ-[(1-メチル-１Ｈ-インドール-２-イル)メチル]-２-フェノキシ
ベンズアミド; Ｎ,２-ジメチル-Ｎ-[(1-メチル-１Ｈ-インドール-２-イル)メチル]ベンズアミ
ド; ２-[３-(アセチルアミノ)フェニル]-Ｎ-メチル-Ｎ-[(1-メチル-１Ｈ-インドー
ル-２-イル)メチル]ベンズアミド; ２-メトキシ-Ｎ-メチル-Ｎ-(1-メチル-１Ｈ-インドール-２-イルメチル)ベン
ズアミド; ２,４-ジヒドロキシ-Ｎ-メチル-Ｎ-(1-メチル-１Ｈ-インドール-２-イルメチ
ル)ベンズアミド; ２-ジメチルアミノ-Ｎ-メチル-Ｎ-(1-メチル-１Ｈ-インドール-２-イルメチル
)ベンズアミド; Ｎ-メチル-Ｎ-(1-メチル-１Ｈ-インドール-２-イルメチル)-２-(ピペリジン-
１-イル)ベンズアミド; Ｎ-メチル-Ｎ-(1-メチル-１Ｈ-インドール-２-イルメチル)-２-(トリフルオロ
メチル)ベンズアミド; ４-アミノ-Ｎ-メチル-Ｎ-(1-メチル-１Ｈ-インドール-２-イルメチル)-２-フ
ェノキシベンズアミド; Ｎ-メチル-Ｎ-(1-メチル-１Ｈ-インドール-２-イルメチル)-２-フェノキシニ
コチンアミド; Ｎ-メチル-Ｎ-(1-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イルメチル)-２-フェニルベ
ンズアミド; Ｎ-メチル-Ｎ-(1-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イルメチル)-２-フェノキシ
ベンズアミド; ２-[３-(アセチルアミノ)フェノキシ]-Ｎ-メチル-Ｎ-(1-メチル-１Ｈ-インド
ール-２-イルメチル)-ベンズアミド; ２-[３-(アセチルアミノ)フェニル]-Ｎ-メチル-Ｎ-(1-メチル-１Ｈ-インドー
ル-３-イルメチル)-ベンズアミド;または、２-[３-(アセチルアミノ)フェニル]-５-アミノ-Ｎ-メチル-Ｎ-(1-メチル-１Ｈ
-インドール-３-イルメチル)ベンズアミド; である、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１４】請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体を含む
医薬組成物。
【請求項１５】ＦａｂＩの阻害を必要とする対象に、請求項１に記載の化
合物を投与することを含む、ＦａｂＩの阻害方法。
【請求項１６】細菌感染の処置を必要とする対象に、請求項１に記載の化
合物を投与することを含む、細菌感染の処置方法。
【請求項１７】医薬として用いるための請求項１から１３のいずれか１項
に記載の化合物。
【請求項１８】細菌感染の処置のための医薬の製造における、請求項１に
定義する式(Ｉ)または(ＩＩ)の化合物の使用。
【請求項１９】ＦａｂＩの阻害が示される疾患処置のための医薬の製造に
おける、請求項１に定義する式(Ｉ)または(ＩＩ)の化合物の使用。
【請求項２０】請求項１に定義する式(Ｉ)または(ＩＩ)の化合物の調製法
であって、 (ｉ)式(ＩＩＩ)の化合物を式(ＩＶ)の化合物と反応させること：【化１５】 (ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＸは式(Ｉ)に規定するものと同意義であり、
いずれの反応性官能基もＥＤＣおよびＨＯＢＴの存在下で保護されている)；ま
たは、 (ｉｉ)式(Ｖ)の化合物を式(ＩＶ)の化合物と反応させること：【化１６】 (ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＸは式(Ｉ)に定義するもの同意儀であり、い
ずれの反応性官能基もＥＤＣおよびＨＯＢＴの存在下で保護されている)；次いでその後、あらゆる保護基を除去し、および任意に医薬上許容される塩を形
成することから成る方法。