KR20030060904A - Ｃｒｆ 수용체 조절자로서 벤즈이미다졸 및 인돌 유도체 - Google Patents

Ｃｒｆ 수용체 조절자로서 벤즈이미다졸 및 인돌 유도체 Download PDF

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Abstract

CRF 1 수용체의 선택적 조절자로서 작용할 수 있는 화학식(I)의 벤즈이미다졸 및 인돌 유도체를 제공한다. 이들 화합물은 다수의 CNS 및 말초 질환, 특히, 스트레스, 불안, 우울증, 심혈관 질환, 및 섭식 장애 치료에 유용하다. 그러한 질환의 치료 방법 및 팩키지된 약제학적 조성물을 또한 제공한다. 본 발명의 화합물은 또한 CRF 수용체 결합 분석에서 표준 및 CRF 수용체의 위치측정을 위한 프로브로서 유용하다. 수용체 위치측정 연구에서 상기 화합물의 사용법이 제공된다.

Description

ＣＲＦ 수용체 조절자로서 벤즈이미다졸 및 인돌 유도체{Benzimidazole and indole derivatives as ＣＲＦ receptor modulators}
41개의 아미노산 펩티드인 부신피질 자극호르몬 방출인자 (CRF)는 뇌하수체 전엽으로부터의 프로오피오멜라노코르틴 (POMC) 유도된 펩티드 분비의 주요 생리학적 조절자이다. 뇌하수체에서 그의 내분비 작용외에도, CRF의 면역조직화학적 위치측정으로 호르몬이 중추 신경계에서 광범위한 외시상하부성 분포도를 갖고 뇌에서 신경전달물질 또는 신경조절자 작용과 일치하는 광범위한 자율신경, 전기생리(electrophysiological) 및 행동작용을 제시한다고 입증되었다. 또한, CRF는 생리학적, 정신적 및 면역성 스트레서(stressor)스에 대한 면역계의 반응을 조정(integrate)함에 있어 중요한 작용을 한다는 것이 입증되었다.
임상 데이타는 CRF가 우울증, 불안-관련 장애 및 섭식 장애를 포함하는 정신 장애 및 신경 질환에서 작용한다는 증거를 제공하였다. 알츠하이머 질환, 파키슨 질환(Parkinson's disease), 헌팅톤 질환(Huntington's disease), 진행성 핵상 마비 및 근위축성측삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis)의 병인학 및 병리 생리학에서 CRF에 대한 작용은 중추 신경계에서 CRF 뉴런의 기능장애에 관련한다는 것으로서 간주되었다.
정동장애, 또는 주요우울증에서, CRF의 농도는 무-약물 객체의 뇌척수액 (CSF)에서 현저하게 증가한다. 또한, 자살한 희생자의 전두엽 피질상 CRF 수용체의 밀도는 감소하고, CRF 과다분비와 일치한다. 또한, 우울증 환자에서 관찰에서 CRF(정맥 투여)에 대하여 둔화된 아드레노코르티코프로핀(ACTH) 반응을 나타낸다. 랫트 및 비-인간 영장류에서의 사전 연구는 CRF 과다분비가 인간 우울증에서 나타나는 증상에 포함될 수 있다는 추가의 가설을 제공한다. 또한 트리사이클릭 뇌에서 항우울제가 CRF 수준을 변화시킬 수 있고 따라서 CRF 수용체의 수를 조절할 수 있다고 사전 입증되었다.
CRF는 불안-관련 질환의 병인에 관련되었다. CRF는 동물에서 불안유발성 작용을 유발하고 벤조디아제핀/비벤조디아제핀 불안완화제(anxiolytics)사이에서 상호작용하며 CRF는 다양한 행동 불안 모델(behavioral anxiety models)에서 입증되었다. 다양한 행동 예에서 추정의 CRF 수용체 길항제 α-나선형 양 CRF(9-41)을 사용하는 사전 연구에 의해 길항제는 벤조디아제핀과 질적으로 유사한 "불안치료성"을 유발한다고 입증되었다. 신경화학, 내분비 및 수용체 결합 연구에 의해 이들 질환에서 CRF가 관련된다는 것을 추가로 증명하는 CRF 및 벤조디아제핀 불안완화제사이의 상호작용이 입증되었다. 랫트중 갈등시험(conflict test) 및 경악청력시험(acoustic statle test)에서 클로르이다제폭사이드가 CRF의 "불안유발성" 작용을 약화시켰다. 자발적 갈등시험에서는 단독으로는 행동 활성을 나타낸지 않는 벤조디아제핀 수용체 길항제 Ro 15-1788은 투여량에 의존하는 방식으로 CRF의 작용을 역전시키는 반면, 벤조디아제핀 역(inverse) 작용제 FG 7142는 CRF 작용을 촉진하였다.
CRF 는 또한 고혈압, 빈맥(tachycardia) 및 울혈성 심부전(congestive heart failure)과 같은 특정의 면역, 심혈관 또는 심장-관련 질환, 뇌졸증 및 골다공증, 및 미숙아의 경우, 사회 심리적 난쟁이 (Psychosocial dwarfism), 스트레스-유도 열, 궤양, 설사, 정신장애 및 스트레스와 관련된 수술후 장폐색증 및 결장성 과민증의 발병에 관련되었다.
치료적 효능을 유발하는 통상의 불안완화제 및 항우울증의 작용 메커니즘 및 사이트가 전체적으로 해명되어야 한다. 그러나, 이들이 이들 질환에서 관찰되는CRF 과다분비의 억제에 관련된다고 가정되었다. CRF는 다양한 행동 불안 모델(behavioral anxiety models)에서 입증되었다. 특히 흥미롭게도 다양한 행동 예에서 CRF 수용체 길항제 펩티드 (α-나선형 양 CRF9-41)을 사용하는 사전 연구에 의해 CRF 길항제는 벤조디아제핀과 질적으로 유사한 "불안치료성"을 유발한다고 입증되었다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식(I)의 신규한 화합물, 및 하기 화학식(I)의 화합물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 상기 화합물은 세포 표면 수용체, 바람직하게 G-연결(coupled) 단백질 수용체, 특히 CRF 수용체 (CRF1 및 CRF2 수용체 포함) 및 가장 바람직하게 CRF 1 수용체에 결합한다. 본 발명의 바람직한 화합물은 CRF 수용체, 바람직하게 CRF 1 수용체에 대하여 고도의 친화성을 나타낸다. 추가로, 본 발명의 바람직한 화합물은 또한 CRF 수용체에 대하여 고도의 특이성을 나타낸다(즉, 비-CRF 수용체에 대한 그의 결합과 비교하여 고도의 특이성을 나타낸다). 바람직하게 CRF 1 수용체에 대하여 고도의 특이성을 나타낸다.
본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
화학식(I)
상기 식에서,
A는 질소, 또는 임의로 치환된 CH이고;
R1은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 할로알콕시, 임의로 치환된 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 니트로, XRA, C1-C2알킬-XRA, Y 또는 C1-C2알킬-Y이며;
R2는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 할로알킬, 임의로 치환된 할로알콕시, 임의로 치환된 하이드록시알킬, 및 임의로 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체를 나타내고;
R3은 임의로 치환된 알킬 그룹을 나타내거나;
R3은 0, 1, 또는 2개의 환 원자는 산소 및 질소로부터 선택되고, 나머지 환 원자는 탄소인 5 내지 7개의 환 원자를 갖는, 치환되지 않거나 치환된 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 환을 나타내고;
R4는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고;
R5는 임의로 치환된 알킬을 나타내거나;
R4및 R5는 결합하여 환 원이 0 또는 1개의 추가의 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자를 포함하고, 나머지 환원은 탄소인 5 내지 8개의 환 원의 포화 또는 부분 불포화 환을 형성하고;
Ar은 페닐 또는 0, 1, 또는 2개의 환 원자는 산소, 질소, 및 황으로부터 선택되고, 나머지 환 원자는 탄소인 5 내지 7개의 환 원자의 헤테로아릴 그룹을 나타내고, Ar은 화학식(I)에서 Ar의 결합부위에 대하여 오르토로 R6에 의해 치환되고 임의로 1개 이상의 R7에 의해 치환되고;
R6는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, XRA, C1-C2알킬-XRA, 또는 Y를 나타내고;
R7은 각 경우에 하이드록시, 시아노, 아미노, XRA, C1-C2알킬-XRA, 및 Y로부터 독립적으로 선택되고;
X는 각 경우에 결합, -CH2-, -CHRB-, -0-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -S(O)n-, -NH-, -NRB-, -C(=O)NH-, -C(=O)NRB-, -S(O)nNH-, -S(O)nNRB-, -NHC(=O)-, -NRBC(=O)-, -NHS(O)n, 및 -NRBS(O)n으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
RA및 RB는 각 경우에 수소, 및 0개 또는 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 임의로 치환된 직쇄, 분지쇄, 및 사이클릭 알킬 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 각 경우에 0,1, 및 2로부터 독립적으로 선택되며;
Y 및 Z는 각 경우에 0, 1, 또는 2개의 환 원자는 산소 및 질소로부터 선택되고, 나머지 환 원자는 탄소인, 5 내지 7개의 환 원자를 갖는, 치환되지 않거나 할로겐, 옥소, 하이드록시, 아미노, 시아노, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시(C1-C6알킬), C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 환으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명은 또한 화학식(II)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
화학식(II)
상기 식에서,
A는 질소, CH, 또는 C1-C6알킬이고;
R1은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 할로알콕시, 임의로 치환된 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 니트로, XRA, C1-C2알킬-XRA, Y 또는 C1-C2알킬-Y이고;
R2는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 할로알킬, 임의로 치환된 할로알콕시, 임의로 치환된 하이드록시알킬, 및 임의로 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체를 나타내며;
R3은 할로겐, 옥소, 하이드록시, 아미노, C1-C6알콕시, C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시,C1-C6하이드록시알킬, 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 분지쇄 C3-C10알킬 그룹을 나타내거나;
R3은 0, 1, 또는 2개의 환 원자는 산소 및 질소로부터 선택되고, 나머지 환 원자는 탄소인 5 내지 7개의 환 원자를 갖는, 치환되지 않거나 할로겐, 옥소, 하이드록시, 아미노, 시아노, XRA, C1-C6알킬, XRA에 의해 치환된 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, XRA에 의해 치환된 C1-C6알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노, 및 Y로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 환을 나타내고;
R4는 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬이고;
R5는 치환되지 않거나 하이드록시, 시아노, 아미노, 옥소, XRA, 및 Y로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 그룹으로 치환된 분지쇄 C3-C10알킬 그룹을 나타내거나;
R4및 R5는 결합하여 환 원이 0 또는 1개의 추가의 질소 원자, 0 또는 1개의산소 원자를 포함하고, 나머지 환원은 탄소인 5 내지 8개의 환 원의, 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6하이드록시알킬, 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 포화 또는 부분 불포화 환을 형성하고;
Ar은 페닐 또는 0, 1, 또는 2개의 환 원자는 산소, 질소, 및 황으로부터 선택되고, 나머지 환 원자는 탄소인 5 내지 7개의 환 원자의 헤테로아릴 그룹을 나타내고, Ar은 화학식(I)에서 Ar의 결합부위에 대하여 오르토로 R6에 의해 치환되고 임의로 1개 이상의 R7에 의해 치환되고;
R6는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, XRA, C1-C2알킬-XRA, 또는 Y를 나타내고;
R7은 각 경우에 하이드록시, 시아노, 아미노, XRA, C1-C2알킬-XRA, 및 Y로부터 독립적으로 선택되고;
X는 각 경우에 결합, -CH2-, -CHRB-, -0-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -S(O)n-, -NH-, -NRB-, -C(=O)nH-, -C(=O)nRB-, -S(O)nNH-, -S(O)nNRB-, -NHC(=O)-, -NRBC(=O)-, -NHS(O)n, 및 -NRBS(O)n으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
RA및 RB는 각 경우에:
수소, 및
각각 옥소, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 아미노, C1-C6알콕시, -NH (C1-C6알킬), -N (C1-C6알킬) (C1-C6알킬), -NHC(=O) (C1-C6알킬), -N (C1-C6알킬) C(=O) (C1-C6알킬), -NHS(O)n(C1-C6알킬), -S(O)n(C1-C6알킬), -S(O)nNH (C1-C6알킬), -S(O)nN (C1-C6알킬) (C1-C6알킬), 및 Z로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체(들)로 추가로 치환될 수 있는 1 내지 8개의 탄소 원자로 구성되고, 0개 또는 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 직쇄, 분지쇄, 및 사이클릭 알킬 그룹, 및 (사이클로알킬) 알킬 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
n은 각 경우에 0,1, 및 2로부터 독립적으로 선택되며;
Y 및 Z는 각 경우에 0, 1, 또는 2개의 환 원자는 산소 및 질소로부터 선택되고, 나머지 환 원자는 탄소인, 5 내지 7개의 환 원자를 갖는, 치환되지 않거나 할로겐, 옥소, 하이드록시, 아미노, 시아노, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시(C1-C6알킬), C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 환으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명은 또한 화학식(III)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
화학식(III)
상기 식에서,
A는 질소, CH, 또는 C-C1-C6알킬이고;
R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 니트로, XRA, C1-C2알킬-XRA, Y 또는 C1-C2알킬-Y이고;
R2는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6할로알콕시, C1-C6하이드록시알킬, 및 C1-C6모노- 또는 디-알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체를 나타내며;
R3은 할로겐, 옥소, 하이드록시, 시아노, 아미노, C1-C6알콕시, C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시,C1-C6하이드록시알킬, 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 분지쇄 C3-C10알킬 그룹을 나타내거나;
R3은 0, 1, 또는 2개의 환 원자는 산소 및 질소로부터 선택되고, 나머지 환 원자는 탄소인 5 내지 7개의 환 원자를 갖는, 치환되지 않거나 할로겐, 옥소, 하이드록시, 아미노, 시아노, XRA, C1-C6알킬, XRA에 의해 치환된 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, XRA에 의해 치환된 C1-C6알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노, 및 Y로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 환을 나타내고;
R4는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R5는 치환되지 않거나 하이드록시, 시아노, 아미노, 옥소, XRA, 및 Y로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 그룹으로 치환된 분지쇄 C3-C10알킬 그룹을 나타내거나;
R4및 R5은 결합하여 환 원이 0 또는 1개의 추가의 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자를 포함하고, 나머지 환원은 탄소인 5 내지 8개의 환 원의, 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6하이드록시알킬, 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 포화 또는 부분 불포화 환을 형성하고;
Ar은 페닐 또는 0, 1, 또는 2개의 환은 산소, 질소, 및 황으로부터 선택되고, 나머지 환원은 탄소인 5 내지 7개의 환 원자의 페닐 또는 헤테로아릴 그룹을 나타내고, Ar은 화학식(III)에서 Ar의 결합부위에 대하여 오르토로 R6에 의해 치환되고 1개 이상의 R7에 의해 임의로 치환되고;
R6는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, XRA, C1-C2알킬-XRA, 또는 Y를 나타내고;
R7은 각 경우에 하이드록시, 시아노, 아미노, XRA, C1-C2알킬-XRA, 및 Y로부터 독립적으로 선택되고;
X는 각 경우에 결합, -CH2-, -CHRB-, -0-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -S(O)n-, -NH-, -NRB-, -C(=O)NH-, -C(=O)NRB-, -S(O)nNH-, -S(O)nNRB-, -NHC(=O)-, -NRBC(=O)-, -NHS(O)n, 및 -NRBS(O)n으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
RA및 RB는 각 경우에:
수소, 및
각각 옥소, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 아미노, C1-C6알콕시, -NH (C1-C6알킬), -N (C1-C6알킬) (C1-C6알킬), -NHC(=O) (C1-C6알킬), -N (C1-C6알킬) C(=O) (C1-C6알킬), -NHS(O)n(C1-C6알킬), -S(O)n(C1-C6알킬), -S(O)nNH (C1-C6알킬), -S(O)nN (C1-C6알킬) (C1-C6알킬), 및 Z로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체(들)로 추가로 치환될 수 있는 1 내지 8개의 탄소 원자로 구성되고, 0개 또는 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 직쇄, 분지쇄, 및 사이클릭 알킬 그룹, 및 (사이클로알킬) 알킬 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
n은 각 경우에 0,1, 및 2로부터 독립적으로 선택되며;
Y 및 Z는 각 경우에 0, 1, 또는 2개의 환 원자는 산소 및 질소로부터 선택되고, 나머지 환 원자는 탄소인, 5 내지 7개의 환 원자를 갖는, 치환되지 않거나 할로겐, 옥소, 하이드록시, 아미노, 시아노, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시(C1-C6알킬), C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 환으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식(I), (II), 및 (III)의 바람직한 화합물 또는 염은 A가 질소인 것을 포함한다.
본 발명은 추가로 치료학적 유효량의 본 발명의 적어도 하나의 화합물을 특정 질환으로 고생하는 환자를 치료하는 방법을 포함한다. 이 질환은 CNS 질환, 특히 정동장애, 불안장애, 스트레스-관련 장애, 섭식 장애 및 물질남용을 포함한다. 이들 질환으로 고생하는 환자는 인간 또는 다른 동물(바람직하게 포유 동물) 예로서 애완 동물(페트) 또는 가축일 수 있다. 치료 목적을 위해 바람직한 본 발명의 바람직한 화합물은 CRF이 CRF 수용체 (바람직하게 CRF1, 또는 덜 바람직하게 CRF2 수용체)에 결합하는 것을 길항시키는 것이다. 길항제로서 작용하는 화합물의 능력을 하기 기술하는 바와 같이 IC50값으로 측정할 수 있다.
또다른 일면에 따라, 본 발명은 상기 열거된 질환 치료에 유용한, 화학식(I), (II), 및/또는 (III)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염(상기 용어에 따라 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또한 포함)을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 추가로 유효량의 화합물 또는 본 발명의 조성물로 상기 열거된 질환중 어느 하나로 고생하는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 세포 및 조직에서 수용체의 위치측정화를 위한 프로브로서 본 발명의 화합물(특히 본 발명의 표지된 화합물)의 용도 및 시험 화합물의 수용체-결합 특성을 측정할 때 사용하기 위한 표준 및 시약으로서의 용도에 관한 것이다.
바람직한 본 발명의 벤즈이미다졸 및 인돌 화합물은 하기 실시예 2의 시험관내 표준 CRF 수용체 결합 분석에서 우수한 활성, 즉 밀리몰 미만의 1/2의 최대 저해 농도(IC50) 나타낸다. 특히 바람직한 본 발명의 벤즈이미다졸 및 인돌 화합물은 약 1 밀리몰 미만의 IC50, 더욱 바람직하게 약 100 나노몰 미만의 IC50또는 더욱더 바람직하게는 약 10 나노몰 미만의 IC50을 나타낸다. 특히 바람직한 본 발명의 화합물은 정의되는 시험관내 표준 CRF 수용체 결합 분석에서 1 나노몰 미만의 IC50값을 나타낸 것이다.
본 발명은 2000면 10월 6일에 출원된 미국 가출원 번호 제 60/238,713 호를 우선권으로 주장하고 이의 교시를 참조문헌으로서 인용한다.
본 발명은 CRF 수용체 (부신피질 자극호르몬 방출인자(Corticotropin releasing factor receptors)에 대하여 고도의 특이성 및/또는 고도의 친화성으로 결합하는 신규한 벤즈이미다졸 및 인돌 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 주요우울, 불안-관련 장애, 외상후 스트레스 질환, 핵상마비 및 섭식 장애를 포함하는 정신질환 및 신경계질환의 치료, 및 면역, 심장혈관 또는 심장-관련 질환 및 정신병리적 장애 및 스트레스와 관련되는 결장 과민 질환의 치료에서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 세포 및 조직에서 CRF 수용체의 위치측정(localization)을 위한 프로브(probe)로서 상기 화합물에 용도에 관한 것이다.
상기 정의된 화학식(I), (II), 및 (III)의 화합물외에, 본 발명은 추가로
A는 질소이고;
R2는 할로겐, 하이드록시, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 C1-C2하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체를 나타내는 화학식(I), (II), 및/또는 (III)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
다른 바람직한 화학식(I), (II), 및/또는 (III)의 화합물은
A는 질소이고;
R2는 할로겐, 하이드록시, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 C1-C2하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체를 나타내고;
Ar은 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 또는 이속사졸릴(여기에서, 각각은 화학식(I), (II), 및/또는 (III)에서 결합부위에 대하여 오르토로 R6에 의해 치환되고 1 내지 3개의 R7에 의해 임의로 치환된다)을 나타내는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
추가의 다른 바람직한 화학식(I), (II), 및/또는 (III)의 화합물은
A는 질소이고;
R2는 할로겐, 하이드록시, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 C1-C2하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체를 나타내고;
R3은 하이드록시, 아미노, C1-C6알콕시 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 분지쇄 C3-C10알킬 그룹을 나타내며;
Ar은 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 또는 이속사졸릴(여기에서, 각각은 화학식(I), (II), 및/또는 (III)에서 결합부위에 대하여 오르토로 R6에 의해 치환되고 1 내지 3개의 R7에 의해 임의로 치환된다)을 나타내는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
본 발명은 또한
A는 질소이고;
R2는 할로겐, 하이드록시, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 C1-C2하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체를 나타내고;
R3은 하이드록시, 아미노, C1-C6알콕시 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 분지쇄 C3-C10알킬 그룹을 나타내며;
R4는 수소 또는 메틸을 나타내고;
R5는 분지쇄 C3-C10알킬을 나타내며;
Ar은 페닐 또는 피리딜(여기에서, 각각은 화학식(I), (II), 및/또는 (III)에서 결합부위에 대하여 오르토로 R6에 의해 치환되고 1 내지 3개의 R7에 의해 임의로 치환된다)을 나타내는 화학식(I), (II), 및/또는 (III)의 화합물에 따른 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
본 발명은 또한
A는 질소이고;
R2는 할로겐, 하이드록시, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 C1-C2하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체를 나타내고;
R3은 하이드록시, 아미노, C1-C6알콕시 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 분지쇄 C3-C10알킬 그룹을 나타내며;
R4는 수소 또는 메틸을 나타내고;
R5는 분지쇄 C3-C10알킬을 나타내며;
Ar은 페닐 또는 피리딜(여기에서, 각각은 화학식(I), (II), 및/또는 (III)에서 결합부위에 대하여 오르토로 R6에 의해 치환되고 1 내지 3개의 R7에 의해 임의로치환된다
(여기에서, R6및 R7은 하이드록시, 아미노, 할로겐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬; C1-C6알콕시C1-C6알콕시; C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6하이드록시알킬, 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택된다))을 나타내는 화학식(I), (II), 및/또는 (III)의 화합물에 따른 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
화학식(I), (II), 및/또는 (III)의 본 발명에 의해 제공된 다른 바람직한 화합물은
A는 질소이고;
R2는 수소를 나타내고;
R3은 하이드록시, 아미노, C1-C6알콕시 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 분지쇄 C3-C10알킬 그룹을 나타내며;
R4는 수소 또는 메틸을 나타내고;
R5는 분지쇄 C3-C10알킬을 나타내며;
Ar은 페닐 또는 피리딜(여기에서, 각각은 화학식(I), (II), 및/또는 (III)에서 결합부위에 대하여 오르토로 R6에 의해 치환되고 1 내지 3개의 R7에 의해 임의로치환된다
(여기에서, R6및 R7은 하이드록시, 아미노, 할로겐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬; C1-C6알콕시C1-C6알콕시; C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6하이드록시알킬, 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택된다))을 나타내는 화학식(I), (II), 및/또는 (III)의 화합물에 따른 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
화학식(I), (II), 및/또는 (III)의 화합물에 따른 또다른 바람직한 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염은
A는 질소이고;
R2는 할로겐, 하이드록시, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 C1-C2하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체를 나타내고;
R3은 하이드록시, 아미노, 할로겐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6하이드록시알킬, 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜을 나타내고;
Ar은 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 또는 이속사졸릴(여기에서, 각각은 화학식(I), (II), 및/또는(III)에서 결합부위에 대하여 오르토로 R6에 의해 치환되고 1 내지 3개의 R7에 의해 임의로 치환된다)을 나타내는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
화학식(I), (II), 및/또는 (III)에 따른 추가의 바람직한 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은
A는 질소이고;
R2는 할로겐, 하이드록시, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 C1-C2하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체를 나타내고;
R3은 하이드록시, 아미노, 할로겐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜을 나타내고;
R4는 수소 또는 메틸을 나타내고;
R5는 분지쇄 C3-C10알킬을 나타내며;
Ar은 페닐 또는 피리딜(여기에서, 각각은 화학식(I), (II), 및/또는 (III)에서 결합부위에 대하여 오르토로 R6에 의해 치환되고 1 내지 3개의 R7에 의해 임의로 치환된다)을 나타내는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
화학식(I), (II), 및/또는 (III)에 따른 추가의 바람직한 화합물 또는 그의약제학적으로 허용가능한 염은
A는 질소이고;
R2는 할로겐, 하이드록시, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 C1-C2하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체를 나타내고;
R3은 하이드록시, 아미노, 할로겐, C1-C4알콕시, 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
R4는 수소 또는 메틸을 나타내고;
R5는 분지쇄 C3-C10알킬을 나타내며;
Ar은 페닐 또는 피리딜(여기에서, 각각은 화학식(I), (II), 및/또는 (III)에서 결합부위에 대하여 오르토로 R6에 의해 치환되고 1 내지 3개의 R7에 의해 임의로 치환된다)(여기에서, R6및 R7은 하이드록시, 아미노, 할로겐, C1-C6알콕시; C1-C6알콕시C1-C6알콕시; C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6하이드록시알킬, 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택된다))을 나타내는 화학식(I), (II), 및/또는 (III)의 화합물에 따른 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
또다른 바람직한 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염은
A는 질소이고;
R2는 수소를 나타내며;
R3은 화학식(I), (II), 및/또는 (III)에서 C1-C2알콕시 또는 C1-C2알킬에 의해 R3의 결합부위에 대하여 파라 위치에서 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
R4는 수소 또는 메틸을 나타내고;
R5는 분지쇄 C3-C10알킬을 나타내며;
Ar은 페닐 또는 피리딜(여기에서, 각각은 화학식(I), (II), 및/또는 (III)에서 결합부위에 대하여 오르토로 R6에 의해 치환되고 1 내지 3개의 R7에 의해 임의로 치환된다
(여기에서, R6및 R7은 하이드록시, 아미노, 할로겐, C1-C6알콕시; C1-C6알콕시C1-C6알콕시; C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6하이드록시알킬, 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택된다))을 나타내는 화학식(I), (II), 및/또는 (III)의 화합물에 따른 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
추가의 화학식(I), (II), 및/또는 (III)의 화합물에 따른 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염은
A는 질소이고;
R2는 할로겐, 하이드록시, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 C1-C2하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체를 나타내고;
R3은 하이드록시, 아미노, C1-C6알콕시 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 분지쇄 C3-C10알킬 그룹을 나타내며;
R4및 R5은 결합하여 환 원이 0 또는 1개의 추가의 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자를 포함하고, 나머지 환원은 탄소인 5 내지 8개의 환 원의, 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6하이드록시알킬, 및 모노- 또는 디- (C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 포화 또는 부분 불포화 환을 형성하고;
Ar은 페닐 또는 피리딜(여기에서, 각각은 화학식(I), (II), 및/또는 (III)에서 결합부위에 대하여 오르토로 R6에 의해 치환되고 1 내지 3개의 R7에 의해 임의로 치환된다)을 나타내는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
또다른 바람직한 화학식(I), (II), 및/또는 (III)의 화합물에 따른 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염은
A는 질소이고;
R2는 할로겐, 하이드록시, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 C1-C2하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체를 나타내고;
R3은 하이드록시, 아미노, C1-C6알콕시 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 분지쇄 C3-C10알킬 그룹을 나타내며;
R4및 R5은 결합하여 환 원이 0 또는 1개의 추가의 질소 원자, 나머지 환원은 탄소인 5 내지 8개의 환 원의, 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-C2알콕시, C1-C2알킬, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 모노- 또는 디- (C1-C2) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 포화 또는 부분 불포화 환을 형성하고;
Ar은 페닐 또는 피리딜(여기에서, 각각은 화학식(I), (II), 및/또는 (III)에서 결합부위에 대하여 오르토로 R6에 의해 치환되고 1 내지 3개의 R7에 의해 임의로 치환된다
(여기에서, R6및 R7은 하이드록시, 아미노, 할로겐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬; C1-C6알콕시C1-C6알콕시; C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6하이드록시알킬, 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택된다))을 나타내는 화학식(I), (II), 및/또는 (III)의 화합물에 따른 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식(I), (II), 및/또는 (III)의 화합물에 따른 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염은
A는 질소이고;
R2는 수소를 나타내고;
R3은 하이드록시, 아미노, C1-C6알콕시 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 분지쇄 C3-C10알킬 그룹을 나타내며;
R4및 R5은 결합하여 환 원이 1개의 질소 원자를 포함하고, 나머지 환원은 탄소인 5 내지 7개의 환 원의, 치환되지 않거나 할로겐, 메틸, 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 포화 환을 형성하고;
Ar은 페닐 또는 피리딜(여기에서, 각각은 화학식(I)에서 결합부위에 대하여 오르토로 R6에 의해 치환되고 1 내지 3개의 R7에 의해 임의로 치환된다
(여기에서, R6및 R7은 하이드록시, 아미노, 할로겐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬; C1-C6알콕시C1-C6알콕시; C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6하이드록시알킬, 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택된다))을 나타내는 화학식(I), (II), 및/또는 (III)의 화합물에 따른화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
본 발명에 따른 또다른 바람직한 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염은
A는 질소이고;
R2는 할로겐, 하이드록시, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 C1-C2하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체를 나타내고;
R3은 하이드록시, 아미노, 할로겐, C1-C6알콕시 및 C1-C6알킬 및 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두개의 치환체로 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜을 나타내며;
R4및 R5은 결합하여 환 원이 0 또는 1개의 추가의 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자를 포함하고, 나머지 환원은 탄소인 5 내지 8개의 환 원의, 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6하이드록시알킬, 및 모노- 또는 디- (C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 포화 또는 부분 불포화 환을 형성하고;
Ar은 페닐 또는 피리딜(여기에서, 각각은 화학식(I)에서 결합부위에 대하여 오르토로 R6에 의해 치환되고 1 내지 3개의 R7에 의해 임의로 치환된다)을 나타내는화학식(I), (II), 및/또는 (III)의 화합물에 따른 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
본 발명에 따른 또다른 바람직한 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염은
A는 질소이고;
R2는 할로겐, 하이드록시, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 C1-C2하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체를 나타내고;
R3은 하이드록시, 아미노, 할로겐, C1-C4알콕시 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두개의 치환체로 임의로 치환된 페닐을 나타내며;
R4및 R5은 결합하여 환 원이 0 또는 1개의 추가의 질소 원자, 나머지 환원은 탄소인 5 내지 8개의 환 원의, 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-C2알콕시, C1-C2알킬, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 모노- 또는 디- (C1-C2) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 포화 또는 부분 불포화 환을 형성하고;
(여기에서, R6및 R7은 하이드록시, 아미노, 할로겐, C1-C6알콕시; C1-C6알콕시C1-C6알콕시; C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6하이드록시알킬, 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로선택된다))을 나타내는 화학식(I), (II), 및/또는 (III)의 화합물에 따른 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
화학식(I), (II), 및/또는 (III)에 따른 추가의 바람직한 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은
A는 질소이고;
R2는 수소를 나타내고;
R3은 화학식(I)에서 R3의 결합부위에 대하여 파라 위치에서 C1-C2알콕시 또는 C1-C2알킬에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
R4및 R5은 결합하여 1개의 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자를 포함하고, 나머지 환원은 탄소인, 치환되지 않거나 할로겐, 메틸, 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 5 내지 7개의 환 원자로부터 포화 환을 형성하고;
Ar은 페닐 또는 피리딜(여기에서, 각각은 화학식(I)에서 결합부위에 대하여 오르토로 R6에 의해 치환되고 1 내지 3개의 R7에 의해 임의로 치환된다
(여기에서, R6및 R7은 하이드록시, 아미노, 할로겐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬; C1-C6알콕시C1-C6알콕시; C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6하이드록시알킬, 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택된다))을 나타내는 화학식(I), (II), 및/또는 (III)의 화합물에 따른화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
화학식(I), (II), 및/또는 (III)에 따른 추가의 바람직한 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은
R1은 각각 1 내지 5개의 R7로 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜을 나타내거나;
R1은 각각 하나 또는 두개의 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시C1-C6알킬, 하이드록시 또는 아미노로 임의로 치환될 수 있는C1-C2알킬-Y, 아미노, 모노 또는 디(C1-C6알킬)아미노, 모노 또는 디 (C1-C6알킬)아미노-C1-C6알킬을 나타내고;
Y는 0, 1, 또는 2개의 환 원자는 산소 및 질소로부터 선택되고, 나머지 환 원자는 탄소인 5 내지 7개의 환 원자를 갖는, 치환되지 않거나 할로겐, 옥소, 하이드록시, 아미노, 시아노, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시(C1-C6알킬), C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, 및 모노- 또는 디 (C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 환을 나타내는 화학식(I), (II), 및/또는 (III)의 화합물에 따른 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
본 발명에 의해 제공되는 화학식(I), (II), 및/또는 (III)에 따른 다른 바람직한 화합물은
R1은 각각 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜을 나타내거나;
R1은 각각 하나 또는 두개의 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시C1-C6알킬, 하이드록시 또는 아미노로 임의로 치환될 수 있는C1-C2알킬-Y, 아미노, 모노 또는 디(C1-C6알킬)아미노, 모노 또는 디 (C1-C6알킬)아미노-C1-C6알킬을 나타내고;
R3은 하이드록시, 아미노, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
R5는 하이드록시, 아미노, C1-C6알콕시, 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 분지쇄 C3-C10알킬 그룹을 나타내고;
Ar은 페닐 또는 피리딜(여기에서, 각각은 화학식(I)에서 결합부위에 대하여 오르토로 R6에 의해 치환되고 1 내지 3개의 R7에 의해 임의로 치환된다
(여기에서, R6및 R7은 하이드록시, 아미노, 할로겐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬; C1-C6알콕시C1-C6알콕시; C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6하이드록시알킬, 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택된다))을 나타내는 것을 포함한다.
본 발명에 의해 제공되는 화학식(I), (II), 및/또는 (III)에 따른 또다른 바람직한 화합물은
R1은 각각 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜을 나타내거나;
R1은 각각 하나 또는 두개의 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시C1-C6알킬, 하이드록시 또는 아미노로 임의로 치환될 수 있는C1-C2알킬-Y, 아미노, 모노 또는 디(C1-C6알킬)아미노, 모노 또는 디 (C1-C6알킬)아미노-C1-C4알킬을 나타내고;
R3은 하이드록시, 아미노, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
R4및 R5은 결합하여 환 원이 0 또는 1개의 추가의 질소 원자, 나머지 환원은 탄소인 5 내지 7개의 환 원의, 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-C2알콕시, C1-C2알킬, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 모노- 또는 디- (C1-C2) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 포화 또는 부분 불포화 환을 형성하고;
Ar은 페닐 또는 피리딜(여기에서, 각각은 화학식(I)에서 결합부위에 대하여 오르토로 R6에 의해 치환되고 1 내지 3개의 R7에 의해 임의로 치환된다
(여기에서, R6및 R7은 하이드록시, 아미노, 할로겐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬; C1-C6알콕시C1-C6알콕시; C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6하이드록시알킬, 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택된다))을 나타내는 것을 포함한다.
본 발명에 의해 제공되는 화학식(I), (II), 및/또는 (III)에 따른 추가의 바람직한 화합물은
R1은 각각 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜을 나타내거나;
R1은 각각 하나 또는 두개의 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시C1-C6알킬, 하이드록시 또는 아미노로 임의로 치환될 수 있는C1-C2알킬-Y, 아미노, 모노 또는 디(C1-C6알킬)아미노, 모노 또는 디 (C1-C6알킬)아미노-C1-C4알킬을 나타내고;
R3은 하이드록시, 아미노, C1-C6알콕시, 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 분지쇄 C3-C10알킬 그룹을 나타내고;
R5는 하이드록시, 아미노, C1-C6알콕시, 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 분지쇄 C3-C10알킬 그룹을 나타내고;
Ar은 페닐 또는 피리딜(여기에서, 각각은 화학식(I), (II), 및/또는 (III)에서 결합부위에 대하여 오르토로 R6에 의해 치환되고 1 내지 3개의 R7에 의해 임의로 치환된다
(여기에서, R6및 R7은 하이드록시, 아미노, 할로겐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬; C1-C6알콕시C1-C6알콕시; C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6하이드록시알킬, 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택된다))을 나타내는 것을 포함한다.
본 발명에 의해 제공되는 화학식(I), (II), 및/또는 (III)에 따른 더욱 바람직한 화합물은
R1은 각각 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜을 나타내거나;
R1은 각각 하나 또는 두개의 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시C1-C6알킬, 하이드록시 또는 아미노로 임의로 치환될 수 있는C1-C2알킬-Y, 아미노, 모노 또는 디(C1-C6알킬)아미노, 모노 또는 디 (C1-C6알킬)아미노-C1-C4알킬을 나타내고;
R3은 하이드록시, 아미노, C1-C6알콕시, 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 분지쇄 C3-C10알킬 그룹을 나타내고;
R4및 R5은 결합하여 환 원이 0 또는 1개의 추가의 질소 원자, 나머지 환원은 탄소인 5 내지 7개의 환 원의, 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-C2알콕시, C1-C2알킬, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 모노- 또는 디- (C1-C2)알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 포화 또는 부분 불포화 환을 형성하고;
Ar은 페닐 또는 피리딜(여기에서, 각각은 화학식(I), (II), 및/또는 (III)에서 결합부위에 대하여 오르토로 R6에 의해 치환되고 1 내지 3개의 R7에 의해 임의로 치환된다
(여기에서, R6및 R7은 하이드록시, 아미노, 할로겐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬; C1-C6알콕시C1-C6알콕시; C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6하이드록시알킬, 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택된다))을 나타내는 것을 포함한다.
본 발명의 또다른 일면으로, 본 발명의 하기 화학식(IV)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
화학식(IV)
상기 식에서,
A는 질소, CH, 또는 C-C1-C6알킬이고;
R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 니트로, XRA, C1-C2알킬-XRA, Y 또는 C1-C2알킬-Y이고;
R2는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6할로알콕시, C1-C6하이드록시알킬, 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체를 나타내며;
R3은 할로겐, 옥소, 하이드록시, 시아노, 아미노, C1-C6알콕시, C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시,C1-C6하이드록시알킬, 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 분지쇄 C3-C10알킬 그룹을 나타내거나;
R3은 0, 1, 또는 2개의 환 원자는 산소 및 질소로부터 선택되고, 나머지 환 원자는 탄소인 5 내지 7개의 환 원자를 갖는, 치환되지 않거나 할로겐, 옥소, 하이드록시, 아미노, 시아노, XRA, C1-C6알킬, XRA에 의해 치환된 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, XRA에 의해 치환된 C1-C6알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노, 및 Y로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 환을 나타내고;
Ar은 페닐 또는 0, 1, 또는 2개의 환 원자는 산소, 질소, 및 황으로부터 선택되고, 나머지 환 원자는 탄소인 5 내지 7개의 환 원자의 헤테로아릴 그룹을 나타내고, Ar은 화학식(IV)에서 Ar의 결합부위에 대하여 오르토로 R6에 의해 치환되고 임의로 1개 이상의 R7에 의해 치환되고;
R6는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, XRA, C1-C2알킬-XRA, 또는 Y를 나타내고;
R7은 각 경우에 하이드록시, 시아노, 아미노, XRA, C1-C2알킬-XRA, 및 Y로부터 선택되고;
X는 각 경우에 결합, -CH2-, -CHRB-, -0-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -S(O)n-, -NH-, -NRB-, -C(=O)NH-, -C(=O)NRB-, -S(O)nNH-, -S(O)nNRB-, -NHC(=O)-, -NRBC(=O)-, -NHS(O)n, 및 -NRBS(O)n으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
RA및 RB는 각 경우에:
수소, 및
각각 옥소, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 아미노, C1-C6알콕시, -NH (C1-C6알킬), -N (C1-C6알킬) (C1-C6알킬), -NHC(=O) (C1-C6알킬), -N (C1-C6알킬) C(=O) (C1-C6알킬), -NHS(O)n(C1-C6알킬), -S(O)n(C1-C6알킬), -S(O)nNH (C1-C6알킬), -S(O)nN (C1-C6알킬) (C1-C6알킬), 및 Z로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체(들)로 추가로 치환될 수 있는 1 내지 8개의 탄소 원자로 구성되고, 0개 또는 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 직쇄, 분지쇄, 및 사이클릭 알킬 그룹, 및 (사이클로알킬) 알킬 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
m은 0,1,2 및 3으로부터 선택되고;
n은 각 경우에 0,1, 및 2로부터 독립적으로 선택되며;
Y 및 Z는 각 경우에 0, 1, 또는 2개의 환 원자는 산소 및 질소로부터 선택되고, 나머지 환 원자는 탄소인, 5 내지 7개의 환 원자를 갖는, 치환되지 않거나 할로겐, 옥소, 하이드록시, 아미노, 시아노, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시(C1-C6알킬), C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 환으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식(II)에 따른 바람직한 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 염은 하기 화학식(V)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
화학식(V)
상기 식에서,
R1은 수소, 하이드록시, 아미노, 할로겐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시C1-C6알콕시, C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6하이드록시알킬, 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노이고;
R2는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체를 나타내며;
R6, R7, 및 R7'은 하이드록시, 아미노, 할로겐 C1-C6알콕시; C1-C6알콕시C1-C6알콕시; C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6하이드록시알킬, 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되며;
m은 0 또는 1이고;
W은 메틸, 메톡시, 에틸, 또는 에톡시이다.
본 발명의 또다른 일면은 추가로 하기 화학식(VI)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
화학식(VI)
상기 식에서,
R1은 수소, 하이드록시, 아미노, 할로겐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시C1-C6알콕시, C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6하이드록시알킬, 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노이고;
R2는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 모노- 또는 디-(C1-C2) 알킬아미노로부터 독립적으로선택되는 0 내지 3개의 치환체를 나타내며;
R4는 수소 또는 메틸을 나타내고;
R5는 분지쇄 C3-C10알킬을 나타내며;
R6, R7, 및 R7'은 하이드록시, 아미노, 할로겐 C1-C6알콕시; C1-C6알콕시C1-C6알콕시; C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6하이드록시알킬, 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되며;
W은 메틸, 메톡시, 에틸, 또는 에톡시이다.
본 발명의 또다른 일면으로 화학식(VII)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
화학식(VII)
상기 식에서,
R1은 수소, 하이드록시, 아미노, 할로겐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시C1-C6알콕시, C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6하이드록시알킬, 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노이고;
R2는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 모노- 또는 디-(C1-C2) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체를 나타내며;
R3은 하이드록시, 아미노, C1-C6알콕시, 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 분지쇄 C3-C10알킬 그룹을 나타내고;
R6, R7, 및 R7'은 하이드록시, 아미노, 할로겐 C1-C6알콕시; C1-C6알콕시C1-C6알콕시; C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6하이드록시알킬, 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되며;
m은 0 또는 1이다.
본 발명의 또다른 일면으로 화학식(VIII)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
화학식(VIII)
상기 식에서,
R1은 수소, 하이드록시, 아미노, 할로겐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시C1-C6알콕시, C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6하이드록시알킬, 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노이고;
R2는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 모노- 또는 디-(C1-C2) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체를 나타내며;
R3은 하이드록시, 아미노, C1-C6알콕시, 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 분지쇄 C3-C10알킬 그룹을 나타내고;
R4는 수소 또는 메틸을 나타내고;
R5는 분지쇄 C3-C10알킬을 나타내며;
R6, R7, 및 R7'은 하이드록시, 아미노, 할로겐 C1-C6알콕시; C1-C6알콕시C1-C6알콕시; C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6하이드록시알킬, 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 화합물은 정동장애, 불안장애, 스트레스 질환, 섭식 장애, 및 약물중독을 포함하는 다양한 이상의 치료에서 유용하다.
정동장애는 모든 유형의 우울증, 양극성 장애, 순환기분장애, 및 기분저하증을 포함한다.
불안 장애는 일반화된 불안 장애, 공황, 공포 및 강박장애를 포함한다.
스트레스-관련 질환은 외상후 스트레스 질환, 출혈성 스트레스, 스트레스-유도성 정신 에피소드, 정신적 왜소증(psychosocial dwarfism), 스트레스성 두통, 스트레스-유도성 면역계 질환, 예로서 스트레스-유도성 열, 및 스트레스-관련 수면 장애를 포함한다.
섭식 장애는 신경성식욕부진, 신경성 대식증, 및 비만을 포함한다.
CRF 수용체의 조절자는 또한 핵상마비, AIDS 관련 치매, 다발경색치매을 포함하는 다양한 신경계 질환, 신경퇴행성 질환 예로서, 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 및 헌팅톤 무도병, 둔부 외상, 척수 외상, 허혈성 신경세포 손상, 근위축성 측삭 경화증, 통각 장애 예로서 섬유 근육통 및 간질의 치료(예: 대증요법)에서 유용하다.
화학식(I) 내지 (VIII)의 추가의 화합물은 다수의 위장관, 심장혈관, 호르몬, 면역성 및 염증성 질환의 치료(예: 대증요법)에서 CRF 수용체의 조절자로서 유용하다. 상기 이상은 과민대장증후군, 궤양, 크론 병, 경직성 결장, 설사병, 정신병리학적 장애 또는 스트레스와 관련된 수술후 장폐색증 및 결장성 과민증, 고혈압, 빈맥, 울혈심부전증, 불임증, 갑상선 부전 증후군(euthyroid sick syndrome), 류마티스 관절염 및 골관절염에 의해 영향을 받은 염증성 이상, 동통, 천식, 건선 및 알레르기를 포함한다.
화학식(I) 내지 (VIII)의 화합물은 또한 이상 CRF 수준과 관련되는 동물의 질환의 치료에서 CRF 수용체의 조절자로서 유용하다. 이 이상은 돼지 스트레스 증후군, 소 시핑 (shipping) 열, 말발작세동, 및 닭의 분만에 의해 유도된 기능장애, 양의 쉬어(sheering) 스트레스 또는 개의 인간-동물 상호작용 관련 스트레스, 정신적 왜소증 및 저혈당증을 포함한다.
본 발명의 화합물을 투여받을 수 있는 전형적인 대상은 포유류, 특히 영장류, 특별히 인간일 것이다. 가축에 적용함에 있어, 대상자는 광범위하게 다양하며 예를 들면, 소(cow), 양, 염소, 젖소(cow), 돼지 등과 같은 가축; 닭, 오리, 거위, 타소 등과 같은 가금류; 및 개 및 고양이와 같은 애완동물이 적절하다. 진단 또는 연구용으로, 설치류(예: 마우스, 랫트, 햄스터), 래빗, 영장류, 및 근친 교배 피그와 같은 돼지 등을 포함하는 광범위하게 다양한 포유류가 적절한 대상자일 것이다. 또한, 시험관내 진단 및 연구와 같은 시험관내 사용을 위해 상기 대상자의 체액(혈액, 혈장, 혈청, CSF, 림프, 세포간질액, (안)방수(aqueous humor), 침, 윤활액,대변, 또는 소변) 및 세포 및 조직 샘플이 상기 용도로 적절할 것이다.
본 발명에 의해 제공되는 CRF 결합 화합물 및 그의 표지된 유도체는 또한 CRF 수용체에 결합하는 시험 화합물(예: a potential pharmaceutical)의 능력을 측정하는데 있어 표준 및 시약으로서 유용하다.
본 발명에 의해 제공되는 CRF 길항제 화합물의 표지된 유도체는 양전자방출단층촬영술 (PET) 조영용 또는 단일광자방출단층촬영술(SPECT)용 방사성추적자로서 유용하다.
더욱 특히 본 발명의 화합은 세포 또는 조직 샘플에서 CRF 수용체의 존재를 증명하는데 유용할 수 있다. 다수의 적절한(matched) 세포 또는 조직 샘플중 적어도 하나는 시험용 샘플로서, 적어도 하나는 대조군 샘플로서 제조하여 수행할 수 있다. (세포 및 조직 샘플내에서 CRF가 CRF 수용체에 결합할 수 있는 조건하) 본 발명의 어느 화합물 또는 그의 염과 사전에 접촉된 바와 없는 적어도 하나의 적절한 세포 또는 조직 샘플을 1차 측정된 몰 농도의 검출가능하게 표지된 선별 화합물의 시료(preparation)을 포함하는 시험 샘플과 접촉시켜 시험 샘플을 제조한다.대조군 샘플은 시험 샘플과 동일한 방법으로 제조하고 시험 샘플과 동일한 성분을 포함하고, 또한 1차 측정된 몰 농도 초과의 몰 농도로 표지되지 않은 본 발명의 동일화합물 또는 그의 염을 포함하는 용액에서 인큐베이션시켰다.
이어서 시험 및 대조군 샘플을 세척하여 비결합의 검출가능하게-표지된 화합물을 제거한다. 이어서 각 결합한 남은, 검출가능하게-표지된 화합물의 양을 측정하고 시험 및 대조군 샘플에서 검출가능하게-표지된 화합물의 양을 비교한다. 비교를 통해 적어도 1회 세척된 대조군 샘플에서보다 적어도 1회 세척된 시험 샘플에서 검출가능하게 표지된 양이 더욱 많이 검출되었음은 시험 샘플내 CRF 수용체의 존재를 입증하는 것을 나타낸다.
이 방법에서 사용된 검출가능하게 표지된 화합물은 어느 검출가능한 표지, 예로서, 방사능 라벨, 바이오틴과 같은 생물학적 태그(검출가능하게 표지된 아비딘에 결합하여 검출될 수 있다), 효소(예: 알칼린 포스포타아제, 베타 갈락토시다아제, 또는 그의 활성이 비색 분석에서 검출될 수 있는 효소) 또는 직접 또는 간접 발광 라벨로 표지될 수 있다. 조직부를 이 방법에서 사용하고 검출가능하게 표지된 화합물 방사능 표지하는 경우, 결합된 표지된 화합물을 방사능촬영로 검출하여 방사능사진을 얻을 수 있다. 방사능촬영을 사용하는 경우, 시험 및 대조군 샘플에서 검출가능한 표지의 양은 방사능사진을 조사하고 방사능사진의 노출 밀도를 비교하여 측정할 수 있다.
본 발명은 또한 시험관내에서 CRF가 CRF 수용체에 결합하는 것을 저해하기 충분한 농도로 용액내 존재하는 본 발명의 CRF 길항제 화합물을 포함하는 용액을 CRF 수용체를 발현하는 세포와 접촉시키는 것을 포함하는, CRF 수용체 (바람직하게 CFR1 수용체)에 CRF가 결합하는 것을 저해하는 방법을 포함한다. 이 방법은 생체내, 예로서 시험관내에서 CRF가 CRF 수용체에 결합하는 것을 저해하기 충분한 양의 화학식(I ) 내지 (VIII)중 어느 하나의 화합물을 투여받은 환자에서 CRF 수용체에 CRF가 결합하는 것을 저해하는 방법을 포함한다. 일면에서, 본 발명은 초과 농도의 CRF과 관련되는 생리학적 질환을 치료하는데 유용하다. 화합물의 CRF가 CRF 수용체에 결합하는 것을 저해하기 충분한 양은 CRF 수용체 결합 분석 (참조 예: 실시예 2), 또는 CRF 수용체 작용 분석, 예로서 CRF 수용체 매개 화학주성의 표준 분석의 의 EC50으로부터 용이하게 측정될 수 있다. 시험관내 결합을 측정하기 위하여 사용되는 CRF 수용체는 다양한 소스(source), 예로서 자연발생적으로 CRF 수용체를 발현시키는 세포로부터, 예를 들면, IMR32 세포 또는 클로닝된 인간 CRF 수용체를 발현하는 세포로부터 수득할 수 있다.
본 발명은 또한 CRF1 수용체의 활성을 변형시키기 위해 요구되는 화합물의 농도를 시험하기위해 특히 바람직한 IMR-32 세포와 함께 상기 수용체를 발현하는 세포, 이 목적을 위해 바람직하게는 고 수준의 CRF 수용체 (즉, 분화된 IMR-32 인간 신경모세포종 세포에서 발견되는 세포당 CRF1 수용체의 수 이상)를 발현하는 세포를 시험관내에서 CRF 수용체를 발현하는 세포에서 CRF에 대한 반응으로 신호전달 활성을 특이적으로 변형시키기에 충분한 농도로 용액에 존재하는, 충분한 양의 본 발명의 화합물에 노출시키는 것을 포함하는, CRF 수용체의 활성을 변형시키는 방법을 포함한다. 본 발명은 생체내, 예로서 시험관내에서 CRF 수용체를 발현하는 세포에서 CRF에 대한 반응으로 신호전달 활성을 변형시키기에 충분한 양으로 화학식(I)의 화합물을 투여받은 환자에서 CRF 수용체의 신호전달 활성을 변형시키는 방법을 포함한다. CRF 수용체의 CRF에 대한 반응으로 신호전달 활성을 변형시키기에 충분한 화합물의 양은 CRF 수용체 매개 신호전달 분석, 예로서 세포 표면 CRF 수용체에 CRF가 결합하는 것이 수용체 유전자 발현에 작용하는 분석을 통해 측정할 수 있다.
본 발명은 또한 CRF 수용체 조절에 대한 반응인 질환, 예로서 섭식 장애, 우울증 또는 스트레스 치료를 위한 표장된 약제학적 조성물을 포함한다. 포장된 약제학적 조성물은 상기 기술된 치료학적 유효량의 적어도 하나의 CRF 1 수용체 조절자을 포함하는 용기 및 환자에서 CRF1 수용체 조절에 대한 반응인 질환을 치료하기 위하여 사용하기 위한 지침서를 포함한다.
화학적 설명 및 용어
이하 기재된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심 또는 면을 가질 수 있다. 비대칭적으로 치환된 원자를 포함하는 본 발명의 화합물은 광학 활성 또는 라세믹형으로 분리될 수 있다. 본 분야에서 예로서, 라세믹형(라세미체(racemate))의 분할, 비대칭성 합성, 광학 활성 출발물질로부터의 합성과 같은 광학 활성형을 제조하는 방법은 잘 공지되어 있다. 라세미체의 분할은 예를 들면, 통상의 방법, 예로서 분할제의 존재하에 결정화, 또는 예를 들면 키랄 HPLC 칼럼을 사용하는 크로마토그래피에 의해 수행될 수 있다. 올레핀, C=N 이중결합 등의 다수의 기하학적 이성체이 이하 기재되는 화합물에 또한 존재할 수 있고, 그러한 안정된 모든 이성체가 본 발명에서 주시된다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하학적 이성체가 기재된고 이성체의 혼합물 또는 분리된 이성체 형태로서 분리될 수 있다. 특정 입체화학적 또는 이성체 형태가 특정하게 언급되지 않는 한, 모든 키랄(에난티오머 및 디아스테레오머), 및 라세믹 형태, 및 기하학적 이성체 형태를 의미한다.
화합물에 대한 어느 구성원 또는 식에서 1회 이상 변수가 발생하는 경우, 각 발생에 대한 그의 정의는 매 다른 발생에 대한 그의 정의와는 무관한다. 따라서,한 그룹이 0 내지 2개의 R*로 치환된 후, 상기 그룹이 임의로 두개 이하의 R*로 치환될 수 있는 경우, 각 발생에서 R*은 R*의 정의로부터 독립적으로 선택된다. 또한 그러한 조합으로 안정의 화합물을 수득할 수 있는 한 치환체 및/또는 변수의 조합은 가능하다.
화학식(I)의 화합물은 제한하는 것은 아니지만, 화학식(I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) 및 (VIII)을 포함한다.
상기 언급된 바와 같이, 화학식(I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) 및 (VIII) 및 그의 하위 화학식의 Ar, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R7', RA, RB및 W, 및 화학식(I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) 및 (VIII)와 같은 하위-화학식에서 언급된 치환체를 포함하는 다양한 화학식의 다양한 치환체(화학식(I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) 및 (VIII)의 화합물)는 "임의로 치환된다." 이하 사용되는 용어 "치환"은 지정된 자상에서 하나 이상의 수소가 언급된 그룹으로부터 선택으로 치환되어(단, 지정된 원자의 원자가를 초과하지 않는다) 안정한 화합물을 수득하는 것을 의미한다. 치환체가 케토(즉, =O)인 경우, 이후 원자상의 2개의 수소가 치환된다. 본 발명은 본 화합물에서 발생하는 모든 원자의 동위원소(방사성 동위 원소 포함)를 포함한다.
Ar, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R7', RA, RB및 W와 같은 치환체가 치환되는 경우, 이들은 하나 이상의 이용가능한 위치, 전형적으로는 1 내지 3번 또는 4번 위치에서 본 명세서에서 기재되는 것과 같은 하나 이상의 적절한 그룹에 의하여 치환될 수 있다. "치환된" Ar, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R7', RA, RB및 W상에 존재할 수 있는적절한 그룹 또는 다른 그룹은 예를 들면, 할로겐; 시아노; 하이드록실; 니트로; 아지도; 알카노일(예: 아실 등과 같은 C1-6알카노일); 카르복스아미드; 알킬 그룹(1 내지 약 8개의 탄소 원자, 바람직하게 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는, 사이클로알킬 그룹 포함); 알케닐 및 알키닐 그룹(하나 이상의 불포화 결합(linkage) 및 2 내지 약 8개의 탄소 원자, 바람직하게, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 그룹 포함); 하나 이상의 산소 결합 및 1 내지 약 8개의 탄소 원자, 바람직하게 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 그룹; 페녹시와 같은 아릴옥시; 하나 이상의 티오에테르 결합 및 1 내지 약 8개의 탄소 원자, 바람직하게 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 부위를 포함하는 알킬티오 그룹; 하나 이상의 설피닐 결합 및 1 내지 약 8개의 탄소 원자, 바람직하게 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 부위를 포함하는 알킬설피닐 그룹; 하나 이상의 설포닐 결합 및 1 내지 약 8개의 탄소 원자, 바람직하게 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 부위를 포함하는 알킬설포닐 그룹; 하나 이상의 N 원자 및 1 내지 약 8개의 탄소 원자, 바람직하게 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 부위를 포함하는 아미노알킬 그룹; 6개 이상의 탄소 및 하나 이상의 환(예: 페닐, 바이페닐, 나프틸 등, 각각의 환은 치환되지 않거나 치환된 방향족이다)을 갖는 카보사이클릭 아릴; 바람직한 그룹으로 벤질을 갖는, 1 내지 3개의 분리 또는융합된(fused) 환을 갖고 6 내지 약 18개의 탄소 환 원자를 갖는 아릴알킬; 바람직한 아릴알콕시 그룹으로 O-벤질을 갖는 1 내지 3개의 분리 또는 융합된 환을 갖고 6 개 내지 약 18개의 환 탄소 원자를 갖는 아릴알콕시; 또는 하나의 환당 3 내지 약 8개의 원을 갖고 하나 이상의 N, O, S 원자를 갖는 1 내지 3개의 분리 또는 융합된 환을 갖는 포화, 불포화, 또는 방향족 헤테로사이클릭 그룹, 예를 들면, 코우마리닐, 퀴놀리닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미딜, 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 테트라하이드로푸라닐, 테트라히아드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리노 및 피롤리디닐을 포함한다. 그러한 헤테로사이클릭 그룹은 추가로 예를 들면, 하이드록시, 아킬, 할로겐 및 아미노로 치환될 수 있다.
이하 사용되는 바, "알킬"은 특정 수의 탄소 원자를 갖는, 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 그룹을 포함한다. 알킬 그룹의 예는, 제한하는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-부틸, 및 s-펜틸을 포함한다. 바람직한 알킬 그룹은 C1-C10알킬 그룹이다. 특히 바람직한 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 부틸, 3-펜틸이다. 이하 사용되는 용어 C1-4알킬은 사이클로프로필 부위를 포함할 수 있는 1 내지 4개의 탄소 원자로 구성된 알킬 그룹을 포함한다. 적잘한 예는 메틸, 에틸, 및 사이클로프로필메틸이다. 특히 바람직한 분지쇄 알킬 그룹은 특정 수의 탄소 원자를 갖는 지방족 탄화수소 그룹이다. 더욱 바람직한 것은 분지점(branching point)이 알파 탄소 원소인 분지형 알킬 그룹이다. 특히 바람직한 분지형 알킬 그룹은 2-프로필, 2-부틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 2-헥실, 3-헥실, 3-헵틸 및 4-헵틸을 포함한다.
"사이클로알킬"은 특정 수의 탄소 원자를 갖는, 포화된 환 그룹, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실을 포함한다. 사이클로알킬 그룹은 전형적으로 3 내지 8개의 환원을 가질 것이다.
용어 "(C3-7사이클로)C1-4알킬", 사이클로알킬, 및 알킬 상기 정의된 바와 같고, 결합 위치는 알킬 그룹상이다. 이 용어는 제한하는 것은 아니지만, 사이클로메틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헥실메틸을 포함한다.
"알케닐"은 에테닐 및 프로페닐과 같은 쇄를 따라 어느 안정된 위치에 존재할 수 있는 하나 이상의 불포화 탄소-탄소 결합들을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 배위의 탄화수소 쇄를 포함한다. 알케닐 그룹은 전형적으로 2 내지 약 8개의 탄소 원자, 더욱 전형적으로는 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 가질 것이다.
"알키닐"은 에티틸 및 프로피닐과 같은 쇄를 따라 어느 안정된 위치에 존재할 수 있는 하나 이상의 삼중 탄소-탄소 결합들을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 배위의 탄화수소 쇄를 포함한다. 알키닐 그룹은 전형적으로 2 내지 약 8개의 탄소 원자, 더욱 전형적으로는 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 가질 것이다.
"할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된, 특정 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소를 포함한다. 할로알킬의 예로, 제한하는 것은 아니지만, 모노-, 디-, 또는 트리-플루로오메틸, 모노-, 디-, 또는 트리-클로로메틸, 모노-, 디-, 트리-, 테트라, 또는 펜타-플루오로에틸, 및 모노-, 디-, 트리-, 테트라, 또는 펜타-클로로에틸을 포함한다. 전형적인 할로알킬 그룹은 1 내지 약 8개의 탄소 원자, 더욱 전형적으로는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는다.
"알콕시"는 산소 브리지(bridge)를 통해 결합된 지정된 수의 탄소 원자를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 나타낸다. 알콕시의 예로, 제한하는 것은 아니지만, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, 2-부톡시, t-부톡시, n-펜톡시, 2-펜톡시, 3-펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, n-헥토시, 2-헥소시, 및 3-메틸펜톡시를 포함한다. 알콕시 그룹은 전형적으로 1 내지 약 8개의 탄소 원자, 더욱 전형적으로는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는다.
"할로알콕시"는 산소 브리지를 통해 연결된 지정된 갯수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 할로알킬 그룹을 나타낸다.
이하 사용되는 바, 용어 "알킬티오"는 하나 이상의 티오에테르 결합을 갖고 적절하게는 1 내지 약 8개의 탄소 원자, 더욱 전형적으로 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 그룹을 포함한다.
이하 사용되는 바, 용어 "알킬설피닐"은 하나 이상의 설폭사이드(SO) 결합 그룹을 갖고 적절하게는 1 내지 약 8개의 탄소 원자, 더욱 전형적으로 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 그룹을 포함한다.
이하 사용되는 바, 용어 "알킬설포닐"은 하나 이상의 설포닐(SO2) 결합 그룹을 갖고 적절하게는 1 내지 약 8개의 탄소 원자, 더욱더 전형적으로는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 그룹을 포함한다.
이하 사용되는 바, 용어 "알킬아미노"는 하나 이상의 1차, 2차 및/또는 3차 아민 그룹들을 갖고 적절하게는 1 내지 약 8개의 탄소 원자, 더욱 전형적으로 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 그룹을 포함한다.
이하 사용되는 바, "할로" 또는 "할로겐"은 플루로오, 클로로, 브로모, 및 요오도를 언급하고; "반대-이온(counter-ion)"은 클로라이드, 브로마이드, 하이드록시드, 설페이트 등과 같이 저분자 음전하종(small, negatively charged specied)를 나타내는데 사용된다.
이하 사용되는 바, "카보사이클릭 그룹"은 어느 안정된 3- 내지 7-원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 또는 7- 내지 13-원 바이사이클릭 또는 트리사이클릭을 의미하고, 이중 어느 것도 포화, 부분 불포화, 또는 방향족일 수 있다. 그러한 카보사이클의 예는, 제한하는 것은 아니지만, 사이클록프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클록헵틸, 아다만틸, 사이클로옥틸, [3.3.0]바이사이클로옥탄, [4.3.0]바이사이클록노난, [4.4.0]사이클로데칸, [2.2.2]바이사이클로옥탄, 플루오레닐, 나프틸, 인다닐, 아다만틸, 및 테트라하이드로나프틸을 포함한다.
이하 사용되는 바, 용어 "헤테로사이클릭 그룹"은 N, O 또는 S로부터 선택되는 하나의 원자를 포함하는 적어도 하나의 환에서, 환당 3 내지 8개의 원을 갖는 1 내지 3개(바람직하게 융합된 환) 환을 갖는 포화, 부분 불포화, 또는 불포화(방향족) 그룹을 포함한다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다. 용어 "헤테로사이클로알킬"은 포화된 헤테로사이클릭 그룹을 언급한다.
헤테로사이클릭 환은 어느 헤테로원자에서 그의 펜던트(pendant) 그룹 또는 탄소 원자에 결합하여 안정된 구조를 생성할 수 있다. 생성된 화합물이 안정된 경우, 이하 기재된 헤테로사이클릭 환은 탄소 또는 질소 원자상에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클릭중 질소는 임의로 4급화될 수 있다. 이하 사용되는 바, 용어 "방향족 헤테로사이클릭 시스템"은 탄소 및, N,O 및 S로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자로 구성된 안정된 5- 내지 7-원 모노사이틀릭 또는 10- 내지 14-원 바이사이클릭 방향족 환을 의미한다. 방향족 헤테로사이클중 S 및 O의 총 갯수는 2, 더욱 바람직하게는 1을 초과하지 않는 것이 바람직하다.
헤테로사이클의 예는, 제한하는 것은 아니지만, 아크리디닐, 아조시닐, 벤지미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤즈테트라졸릴, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카바졸릴, NH-카바졸릴, 카보리닐, 크로마닐, 크로메틸, 신노리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디하이드로푸로[2,3-b]테트라하이드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인도리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌린, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥사하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴; 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸ㄹ릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미딜, 페난트리딜, 페난트로리닐, 페나지닐, 펜노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐,피페리디닐, 프레리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴노리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹사리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴노리닐, 테트라하이드로퀴노리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-니타디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사놀릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리지닐, 1,2,3-티아졸릴, 1,2,4-트리아놀릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 및 크산테닐을 포함한다.
바람직한 헤테로사이클릭 그룹은 제한하는 것은 아니지만, 피리디닐, 피리미디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 및 이미다졸릴을 포함한다. 또한 융합된 환 및 예를 들면, 상기 헤테로사이클을 포함하는 스피로(spiro) 화합물을 포함한다.
이하 사용되는 바, 용어 "카보사이클릭 아릴"은 환원으로서 헤테로 원자를 갖지 않는, 1 내지 3개의 분리 또는 융합된 환 및 6 내지 18개의 환원을 갖는 그룹을 포함한다. 특히 바람직한 카보사이클릭 아릴 그룹은 페닐, 및 1-나프틸 및 2-나프틸을 포함하는 나프틸을 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용"은 적절한 의학적 견해에서 적절한 이익/위험율을 상쇄시키고, 과도한 독성, 염증, 알레르기성 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 또는 동물의 조직에 접촉하여 사용하기 적절한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태의 것을 의미하기 위해 사용된다. 이하 사용되는 바, "약제학적으로 허용되는 염"은 모 화합물(parent compound)가 산 또는 염기에 의해 그의 염으로 변형된 공개된 화합물의 유도체를 언급한다. 약제학적으로 허용되는 염은 제한하는 것은 아니지만, 아민과 염기 잔기의 광물 또는 유기산 염; 카복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기염 등을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들면, 비독성 무기 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 통상의 비독성 염 또는 4급 암노늄 염을 포함한다. 예를 들면, 그러한 통상의 비독성 염은 염산, 브롬산, 황산, 설팜산, 인산, 질산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 것; 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팜산, 말레프산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸람산 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄 디설폰산, 옥살산, 이소티온산, HOOC-(CH2)n-COOH(여기에서, n은 0-4이다) 등과 같은 유기산으로부터 제조된 염을 포함한다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 염기성 또는 산성 부위을 포함하는 모 화합물로부터 통상의 화학법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 그러한 염은 물 또는 유기 용매, 또는 두개의 혼합물(일반적으로 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴과 같은 비수용성 매질이 바람직하다)중에서 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 화학양론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조할 수 있다. 적절한 염의 목록은 문헌[Remington's Pharmaceutical Science,17th ed., Mack Publishing CompanyEaston, PA, p.1418(1985)]에 제시된다.
"프로드럭(prodrug)"은 포유류 대상자에게 투여되는 경우 예로서 프로드럭의 대사 과정에서 화학식(I)의 화합물로 되는 화합물을 포함한다. 프로드럭의 예는 제한하는 것은 아니지만, 화학식(I)의 화합물중 작용 그룹(예로서, 알코올 및 아민 그룹)의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체를 포함한다.
안정된 화합물 또는 유용한 합성 중간체를 생성할 수 있는 한 치환체 및/또는 변수의 조합이 허용된다. 안정된 화합물 또는 안정된 구조는 반응 혼합물로부터 분리, 및 유효한 치료제로의 제조에도 잔존(survive)할 수 있는 충분히 강력한 화합물을 나타낸다. 용어 본 발명의 화합물의 "치료학적 유효량"은 증상의 호전과 같은 치료적 잇점을 제공하기 위하여 인간 또는 인간이 아닌 환자에 투여되었을 때 발병 수준의 CRF의 작용을 길항시키거나 스트레스 질환, 정동성 정신장애, 불안 또는 우울증 증상 치료하기 위한 유효한 양을 의미한다.
약제학적 제제
화학식(I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) 및 (VIII)의 화합물은 통상적인 비독성의 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 복용 단위 제제으로 경구적으로, 국소적으로, 경피적으로, 비경구적으로 흡입 또는 분무에 의해 또는 직장 또는 질내로 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 '비경구적'에는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉내 주사 또는 주입 기법이 포함된다. 또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 제제를 제공한다. 화학식 (I)의 하나 이상의 화합물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 비독성 담체 및/또는 희석제 및/또는 보조제 및 필요하다면 다른 활성 성분과 함께 존재할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 예를 들어 정제(tablet), 알약(troche), 마름모형 정제(lozenge), 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분제 또는 과립제, 유제, 경질 또는 연질 캡슐제, 또는 시럽제 또는 엘릭시르제와 같은 경구 사용에 적절한 형태로 존재할 수 있다.
경구용으로 의도된 조성물은 약제학적 조성물의 제조에 대해 당해 공지된 어떠한 방법으로든 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 약제학적으로 미관성(elegant) 및 기호성(palatable)을 제공하기 위해 감미제, 향미료, 착색제 및 방부제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적절한 약제학적으로 허용되는 비독성 부형제와 혼합하여 활성 성분을 함유한다. 이들 부형제는 예를 들어 불활성 희석제(예를 들어, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토오스, 인산칼슘 또는 인산나트륨), 과립화제 및 붕해제(예를 들어, 옥수수 전분 또는 알긴산), 결합제(예를 들어, 전분, 젤라틴 또는 아카시아) 및 윤활제(예를 들어, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 또는 활석)를 들 수 있다. 정제는 피복되지 않거나, 공지된 기법에 의해 피복되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 오랜 기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공할 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 재료가 사용될 수 있다.
경구용 제제는 활성 성분이 불활성 고형 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐제로서 존재할 수 있거나, 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 이를테면 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐제로서 존재할 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액을 제조하는데 적절한 부형제와 함께 활성 성분을 함유한다. 이러한 부형제로는 현탁화제, 예를 들어, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드로프로필메틸셀룰로오스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸드 고무 및 아카시아 고무; 천연 포스파티드(예를 들어, 레시틴), 알킬렌옥사이드과 지방산과의 축합 생성물(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌옥사이드과 장쇄의 지방족 알코올과의 축합 생성물(예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 폴리에틸렌 소르비톨 모노올레이트와 같은 헥시톨 및 지방산으로부터 유도된 부분적 에스테르와 에틸렌옥사이드와의 축합 생성물(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트) 및 헥시톨 무수물 및 지방산으로부터 유도된 부분적 에스테르와 에틸렌옥사이드와의 축합 생성물(예를 들어, 이를테면 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레이트)일 수 있는 분산 또는 숩윤제가 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 방부제(예를들어 에틸, 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트), 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미료 및 하나 이상의 감미제(이를테면 슈크로오스 또는 사카라이드)를 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 식물유(예를 들어, 아라키스유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유) 또는 광유(예를 들어, 액체 파라핀)에 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 유성 현탁액은 농후제, 예를 들어, 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 상기 언급된 것들과 같은 감미제, 및 향미료가 첨가되어 기호성 경구용 제제를 제공할 수 있다. 이러한 조성물들은 아스코르브산과 같은 항산화제를 첨가함으로써 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액을 제조하기에 적절한 분산성 분제 및 과립제는 분산 또는 습윤제, 현탁화제 및 하나 이상의 방부제와 함께 활성 성분이 제공된다. 적절한 분산 또는 습윤제, 및 현탁화제는 이미 상기에서 언급된 바와 같이 예시된다. 추가의 부형제로는 예를 들어 감미제, 향미료 및 착색제가 있을 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 수중유 유제(oil-in-water emulsion)의 형태로 존재할 수 있다. 유성 상은 식물유(예를 들어, 올리브유 또는 아라키스유), 광유(예를 들어, 액체 파라핀) 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 적절한 유화제로는 천연 고무(예를 들어, 아카시아 고무 또는 트라가칸드 고무), 천연 포스파티드(예를 들어, 대두, 레시틴), 및 헥시톨 및 지방산으로부터 유도된 에스테르 및 부분적 에스테르, 무수물(예를 들어, 소르비탄 모노올레이트), 및 상기 부분적 에스테르와 에틸렌옥사이드와의 축합 생성물(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트)을 들 수 있다. 유제는 또한 감미제 및 향미료를 함유할 수 있다.
시럽제 및 엘릭시르제는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 슈크로오스와 함께 제제화될 수 있다. 이러한 제제는 또한 진통제, 방부제, 향미료 및 착색제를 함유할 수도 있다. 약제학적 조성물은 멸균 주사용 수성 또는 유질 현탁제의 형태로 존재할 수 있다. 상기 현탁제은 상기 언급된 적절한 분산 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매중의 멸균 주사용 용액제 또는 현탁제, 예를 들어 1,3-부탄디올의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거(Ringer) 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균성 고정 유(sterile fixed oils)가 용매 또는 현탁매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적으로, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 비롯한 무자극성 고정 유(bland fixed oil)가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사용 제제중에 사용된다.
화학식 (I)의 화합물은 또한 약물의 직장 투여를 위해 좌약형태로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은, 상온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이기 때문에 직장내에서 용융되어 약물을 방출시키는 적절한 무자극성 부형제와 약물을 혼합시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질로는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다.
화학식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) 및 (VIII)의 화합물은 멸균 매질 형태로 비경구적으로 투여될 수 있다. 사용된 비히클 및 농도에 따라 약물을 비히클중에 현탁시키거나 용해시킬 수 있다. 국소 마취제와 같은 보조제, 방부제 및 완충제가 비히클중에 용해되는 것이 유리하다.
상기 기재된 질환의 치료시 체중 1Kg 당 1일 약 0.05㎎ 내지 약 100㎎ 정도, 바람직한 용량은 1Kg 당 약 0.1 내지 약 30mg 범위이고, 더욱 바람직하게는ㄴ 약 0.5㎎ 내지 약 5mg이다. 단일 용량(single dosage)을 형성하는 활성성분의 양은 치료받는 숙주 및 특정의 투여 형태에 따라 달라질 수 있다. 단위 용량은 일반적으로 약 0.1㎎ 내지 약 750㎎의 활성 성분을 함유할 것이다.
투여 횟수는 사용되는 화합물 및 치료되는 특정 질환에 따라 달라질 수 있다. 그러한, 대부분의 CNS 및 위장관 질환 치료를 위해서는 1일 4회, 바람직하게 1일 3회, 더욱 바람직하게 1일 2회 및 가장 바람직하게는 1일 1회 투여 요법이 주시되고 있다. 스트레스 및 우울증 치료를 위해서는 1일 1 또는 2회미만의 투여 요법이 특히 바람직하다.
그러나, 사용되는 특정 화합물의 활성, 나이, 체중, 건강상태, 성별, 섭식, 투여 시간, 투여 경로, 및 배설속도, 약제 조합물 및 치료되는 특정 질환의 심각도, 약제 조합물(즉, 환자를 치료하기 위해 사용되는 다른 약물)을 포함하는 다양한 인자에 따라 어느 특정 환자에 대한 특정 투여 수준이 달라진다는 것을 이해할 수 있을 것이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 특정 약물학적 특성을 가질 것이다. 그러한 특성은 제한하는 것은 아니지만, 경구성 생체이용성, 낮은 독성, 낮은 혈청 단백질 결합 및 바람직한 시험관내 및 생체내 반감기를 포함한다. CNS 장애를 치료하기 위해 사용되는 화합물이 혈뇌장벽(blood brain barrier)을 침투하는 것은 필수적인 반면, 말초장애(peripheral disorder) 치료를 위해 사용되는 화합물의 낮은 뇌수준이 바람직하다.
이들 바람직한 약물학적 특성을 예측하기 위하여 분석을 사용할 수 있다. 생체이용성을 예측하기 위해 사용되는 분석은 Caco-2 세포 단층을 포함하는 인간 장세포 단층을 통과하는 수송을 포함한다. 배양된 간세포의 독성은 화합물의 독성을 예측하는데 사용될 수 있다. 인간에서 화합물의 혈뇌장벽 침투는 정맥내로 화합물을 투여 받은 실험실 동물중 화합물의 뇌수준으로부터 예측될 수 있다.
혈청 단백질 결합은 알부민 결합 분석으로부터 예측될 수 있다. 그러한 분석은 Oravocova 등의 리뷰[Journal of Chromatography B(1996) volume 677, pages 1-27]에 기재되어 있다. 바람직한 화합물은 가역성 혈청 단백질 결합을 나타낸다. 바람직하게 이 결합은 99% 미만, 더욱 바람직하게 95% 미만, 더욱더 바람직하게 90% 미만, 및 가장 바람직하게 80% 미만이다.
투여 횟수는 통상 시험관내에서의 화합물의 반감기에 반비례한다. 시험관내에서 화합물의 반감기는 Kugnz 및 Gieschen[Drug Metabolism and Disposition, (1998) volume 26, pages 1120-1127]에 의해 기재된 바와 같은 미소체(micorsomal) 반감기 분석으로부터 예측될 수 있다. 바람직한 반감기는 바람직한 투여 횟수에 대하여 허용되는 것이다.
상기 기재된 바, 본 발명의 바람직한 화합물은 시험관내 표준 CRF 수용체 결합 분석, 특히 하기의 실시에 2에서 구체화되는 분석에서 우수한 활성을 나타낸다. "시험관내 표준 CRF 수용체 결합 분석"에 대한 참조는 하기의 실시예 2에 기재된 프로토콜을 언급한다. 일반적으로 본 발명의 바람직한 화합물 바람직한 아릴피리미딘은 하기 실시예 2에서 예시되는 바와 같은 정의된 시험관내 표준 결합 분석에서 약 1 마이크로몰 미만의 IC50, 더욱 바람직하게는 약 100 나노몰 미만의 IC50, 더욱더 바람직하게는 약 10 나노몰 바람직하게 1 나노몰 미만의 IC50을 갖는다.
화합물의 제조
본 발명의 화합물은 유기 합성 분야에서 기술자에게 잘 공지되어 있는 다수의 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 하기 기술하는 방법과 함께, 합성 유기 화합 분야에서 공지된 합성 방법, 또는 본 분야의 기술자에게 이해되는 그의 변형법을 사용하여 합성될 수 있다. 바람직한 방법은 제한하는 것은 아니지만 하기 기술하는 방법을 포함한다. 본 발명의 화합물의 제조 방법은 제한하는 것은 아니지만 하기 도식 및 실시예에 기술한 것을 포함한다. 본 분야의 기술자는 출발 물질을 달리할 수 있고 본 분야에 포함되는 화합물을 생산하기 위하여 추가의 단계를 사용할 수 있음을 이해할 것이다.
약어
합성 실시예 1-11에서 하기 약어를 사용한다.
MeOH-메탄올 HOAc-아세트산
EtOAc-에틸 아세테이트
Et3N-트리에틸아민 DMF-디메틸포름아미드
DEPC-페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드
LAH-리튬 알루미늄 하이드라이드
Et2O-디에틸 에테르
PTAB-디에틸포스포릴 시아나이드
THF-테트라하이드로푸란 DiBAL-이디소부틸 알루미늄 하이드라이드
SPE-고형상 추출
실시예 1
N-이소프로필-2, 4,6-트리메틸-N-[1-(1-프로필부틸)-1H-벤조이미다졸-2-일메틸]벤즈아미드의 제조
단계 1. 4-헵타논 (0.9 ml, 6.4 mmol)을 MeOH (4 ml)중 1,2-페닐렌디아민(1.35g, 12.4 mmol) 용액, 이어서 HOAc(아세트산, 0.2 ml)을 가하였다. 생성된 혼합물을 65℃으로 가열하고 NaBH3CN (500 mg, 8 mmol)을 가하였다. 30분 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 증발건조시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 물, 염수로 세척하고 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조 산물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산중 30% CH2Cl2로 용출)에 의해 정제하여 무색 오일로서 산물을 수득하였다.
단계 2. 클로로아세틸 클로라이드 (0.09 ml, 1.12 mmol)를 실온에서 CH2Cl2(1 ml)중 상기 디아민(230 mg, 1.12 mmol) 용액에 가하였다. 생성된 용액을 30분동안 교반한 후 CH2Cl2(4 ml)중 이소프로필아민(0.95 ml, 11.15 mmol) 용액에 붓고 2시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 증발건조시키고, CH2Cl2에 용해시키고 물, 염수로 세척하고 건조시키고 여과하고 증발시켜 밝은 황색 오일을 수득하였다.
단계 3. HOAc(2.5 ml)중 상기 아미드의 용액을 10시간동안 60℃으로 가열한 후 증발건조시키고 CH2Cl2에 용해시키고, 포화 NaHC03, 물, 염수로 세척하고 여과하고 증발시켜 밝은 갈색 오일을 수득하였다.
단계 4. Et3N (0.135 ml, 0.98 mmol)을 실온에서 CH2Cl2(1.5 ml)중 상기 아민(255 mg, 0.887 mmol) 용액에 가하고, 이어서 2,4,6-트리메틸벤조일 클로라이드(0.147 ml, 0.887 mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간동안 교반한 후 CH2Cl2(4 ml)로 희석하고, 물, 염수로 세척하고 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조를 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2내지 CH2Cl2중 1% MeOH로 용출)로 정제하여 밝은 황색 오일로서 산물을 수득하였다.1H NMR (CDCl3)은 약 1 대 3의 비율로 두개의 컨포머를 나타내었다. 다수 컨포머로부터 유도된 피크:
소수 컴포머로부터 유도된 피크:
함께 혼합된 피크:
실시예 2
N-(2-하이드록시-1-메틸에틸)-N-[1-(4-메톡시페닐)-5- 트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일-메틸]-2, 4,6-트리메틸벤즈아미드의 제조
단계 1. 4-플루오로-3-니트로벤조트리플루오라이드(28 ml, 0.2 mole)를 Et3N (65 ml, 0.47 mole)중 p-아니시딘 (24.6 g, 0.2 mole) 용액에 가하였다.생성된 혼합물을 환류가열시키고 1시간동안 계속 교반하였다. 냉각시킨 후, 물 (500 ml)을 가하였다. 생성된 붉은색 결정을 여과하여 회수하고 물을 통과시켜 세척하고 건조시켰다.
단계 2. 상기 니트로 화합물 (20g, 64 mmol)을 EtOH/EtOAc(50ml/100ml)에 용해시키고 2시간동안 탄소상에서 10% Pd(0.7g)로 30psi로 수소화하였다. 결정을 제거하고 밝은 황색 여액을 증발건조시켜 밝은 갈색 결정형의 고체를 산물로서 수득하였다.
단계 3. Et3N (0. 5 ml, 3.54 mmol)을 1,2-디클로로에탄 (10 ml)중 상기 아닐린(1.0 g, 3.54 mmol) 용액에 가하고, 이어서 클로로아세틸 클로라이드 (0.28 ml, 3.54 mmol)를 0℃에서 가하였다. 생성된 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반한 후 CH2Cl2로 희석하고 물, 염수로 세척하고 건조시키고, 여과하고 증발시켜 오일 잔류물을 수득하였다. 이 잔류물을 HOAc(10 ml)에 용해시키고 70 C으로 2시간동안 가열한 후 증발건조시켰다. 생성된 오일 잔류물을 헥산중 50% EtOAc에 희석하고 물, 염수로 세척하고 건조시키고, 여과하고 증발시켜 밝은 황색 오일을 수득하였다.
단계 4. CH3CN (5 ml)중 상기 클로라이드 (0.56g, 1.64 mmol) 용액을 CH3CN (3 ml)중 2-아미노프로판올 (0.79 ml, 9.86 mmol) 용액에 가하였다. 생성된 혼합물을 밤새도록 교반한 후 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 및 물, 염수로 세척하고 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 수득한 오일 (0.57g)을 1,2-디클로로에탄 (5 ml)에 용해시켰다. Et3N (0.26 ml)을 가한 후 2,4,6-트리메틸벤조일 클로라이드 (0.25 ml, 1.5 mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 2시간동안 교반한 후 CH2Cl2(15 ml)로 희석하고 물, 염수로 세척하고 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조를 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2중 1% MeOH)로 정제하여 백색 결정형 고체(460 mg)를 수득하였다.
실시예 3
2-[1-(4-메톡시페닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-N-(2,4-디메톡시펜조닐)-피페리딘의 제조
단계 1. Et3N (1.9 ml, 13.6 mmol)을 DMF (10 ml)중 피페리딘-1,2-디카복실산 1-t-부틸 에스테르 (2.6g, 11.34 mmol) 용액에 가하고, 이어서 DEPC(2.3 ml, 13.6 mmol)를 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 20 분동안 교반하였다. N-(4-메톡시페닐) 벤젠-1, 2-디아민을 가한 후 용액을 실온으로 가온시켰다. 10 시간 후, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물, 이어서 염수로 세척하고 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조를 칼럼 크로마토그래피 (헥산중 20% EtOAc으로 용출시킴)로 정제하여 백색 고체로서 산물을 수득하였다.
단계 2. 상기 아미드 (780 mg)를 HOAc(8 ml)에 용해시키고 2시간동안 환류가열시키고 증발건조시켰다. 잔류물을 HCI/EtOAc(2N, 10 ml)에 용해시키고 3시간동안 교반하였다. 증발시킨 후, 잔류물을 EtOAc/헥산로부터 결정화하였다. 결정을 회수하고, 헥산중 20% EtOAc로 세척하고 밝은 황색 결정형 고체로서 HCl 염을 수득하였다.
단계 3. CH2Cl2(2 ml)중 Et3N (0.11 ml, 0.8 mmol) 및 2,4-디메톡시벤조일 클로라이드 (60 mg, 0.3 mmol)를 상기 하이드로클로라이드 (70mg, 0.2 mmol) 용액에 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하고 CH2Cl2로 희석하고, 물, 포화 NaHC03, 이어서 염수로 세척하고 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조 산물 분취용 TLC(CH2Cl2중 2% MeOH로 용출됨, Rf 1.5)로 정제하여 백색 고체로서 산물을 수득하였다. LC-MS: 472.1 (M+1).
실시예 4
N-이소프로필-N-[1-(4-메톡시페닐)-1H-인돌-2-일)메틸]-2,4,6-트리메틸벤즈아미드아미드 제조
단계 1. 4-브로모아니솔 (40 ml, 0.32 mole)을 DMF (60 ml)중 인돌-2-카복실산 (8.15g, 50 mmol) 용액에 가하고, 이어서 CuO (0.4 g, 5 mmol) 및 K2CO3(20 g, 0.144 mole)을 가하였다. 생성된 혼합물을 밤새도록 150℃으로 가열하였다. 혼합물을 Et20로 희석한 후, H20로 추출하였다. 모든 수성 추출물을 혼합하고 Et2O중 50% EtOAc로 추출하였다. 수층을 여과하고 0℃에서 진한 HCl을 사용하여 pH 1로 산성화하였다. 생성된 백색 침전물을 회수하고 EtOAc로 세척하고 건조시켰다.
단계 2. 0℃에서 Et3N (1.25 ml, 9 mmol)을 DMF (15 ml)중 상기 산(2.0 g, 7.5 mmol) 용액에 가하고 DEPC(1.52 ml, 9 mmol)를 가하였다. 생성된 용액을 20분동안 교반하고 이소프로필아민(1.92 ml, 22.5 mmol)을 가하였다. 실온에서 1시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc(100 ml)로 희석하고 물, 포화 NaHC03, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고 증발시켜 아미드 백색 결정형 고체로서 수득하였다.
단계 3. LAH (THE중 1N, 6.8 ml, 6.8 mmol)을 THF (4 ml)중 상기 아미드 (840 mg, 2.7 mmol) 용액에 가하였다. 생성된 용액을 20 시간동안 환류 가열시킨 후 0℃으로 냉각시키고 Et2O로 희석하고 물을 가하여 퀸칭하였다. Et20 층을 분리하였다. 겔 부분을 Et2O를 통해 추출하였다. 혼합된 Et2O를 물로 세척하고, 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 오일 잔류물을 Et20 (8 ml)에 용해시키고 HCl (1N)로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 회수하고, 물 및 Et20로 세척하여 건조시켜 백색 결정형 고체로서 HCl중 아민을 수득하였다.1H NMR (CDCl3) (프리 염기) δ 0.94 (d,J=6.3 Hz, 6H), 2.70 (pt, J=6.3Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 6.54 (s, 1H), 7.04 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.05-7.15 (m, 4H), 7.32 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.60 (m, 1H). LC-MS: 309.2 (M+1).
단계 4. Et3N (0.25 ml, 1.75 mmol)을 실온에서 CH2Cl2(2 ml)중 상기 염 (165 mg, 0.5 mmol) 현탁액에 가하고 2,4,6-트리메틸벤조일 클로라이드 (0.17 ml, 1.0 mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 2시간동안 교반하고, CH2Cl2(4 ml)로 희석하고, 물, 포화 NaHC03, 이어서 염수로 세척하고 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조를 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2내지 CH2Cl2중 1% MeOH로 용출시킴)로 정제하여 밝은 황색 오일로서 산물을 수득하였다. LC-MS: 441. 3 (M+1).1H NMR (CDCl3) 은 약 1 대 5의 비로 두개의 컨포머를 보였다.
다수 컨포머로부터 유도된 피크:
소수 컨포머로부터 유도된 피크 :
방향족 피크는 다수 이성체와 오버랩핑되었다.
실시예 5
실시예 1-4에서 설명된 방법에 의해 제조될 수 있는 본 발명의 추가의 화합물을 표 I에 나타내었다. 표 I에 나타낸 모든 화합물을 실시예 11의 CRF 수용체 결합 분석에서 시험하였고 4 마이크로몰 미만의 Ki값을 나타낸다는 것을 알았다.
실시예 6
{2-[5-브로모-1-(4-메톡시-페닐)-1H-벤조이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-(2,4,6-트리메틸-페닐)-메타논의 제조
단계 1. 포타슘 플루오라이드 (2 g)을 에탄올 (50 mL)중 5-브로모-2-플루오로니트로벤젠 (5 g, 22.7 mmol) 및 p-아니시딘 (4.2 g, 1.5 당량) 용액을 가하였다. 혼합물을 봉하고 1시간동안 160℃으로 가열하였다. 반응 종결 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 디클로로메탄에 용해시키고 0. 1N HCl로 세척하였다. 유기층을 분리하고 건조시키고, 농축시키고 잔류물을 에탄올로부터 재결정하여 붉은색 결정형 고체를 수득하였다.
단계 2. 니트로아닐린(2.0 g)을 THE (25 mL)에 용해시켰다. 진한 수산화암모늄(8 mL), 소듐 디티오나이트(5 g), 및 물 (8 mL)을 니트로아닐린 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하고 진공에서 농축시켜 THF를 제거하고, 수성 수산화나트륨으로 희석하고 30분동안 0℃에서 활발하게 교반하였다. 생성된 보라색의 분말을 여과하고 대기 건조시켜 조 디아민을 수득하였다.
단계 3. 트리에틸아민 (0.75 mL)을 포함하는 N, N-디메틸포름아미드 (5 mL)중 디아민 (0.91 g), 산 (0.93 g, 1.1 당량), 및 BOP (벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 1.5 g) 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이후, 추가의 BOP (0.3 g)를 가하고 혼합물을 간단하게 80℃으로 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 건조시키기 전에 수성 중탄산나트륨 및 1N HCl으로 연속하여 세척하고 농축시켰다. 잔류물을 빙초산 (20 mL)에 용해시키고 밤새도록 환류가열하였다. 보통의 수성 후처리에 의해 농축시키고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 원하는 벤즈이미다졸, {2- [5-브로모- 1-(4-메톡시-페닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-(2,4,6-트리메틸- 페닐)-메타논(Ex # 6)을 수득하였다.
실시예 7
2-[5-치환된-1-(4-메톡시-페닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일]-(2, 4,6-트리메틸-페닐)-메타논 화합물의 제조
실시예 7a[R = Et]; 디클로로니켈 (II) 테트라키스(트리페닐포스핀) (5 mg) 을 THF (1 mL)중 브로모벤즈이미다졸 (50 mg) 용액에 가하고, 에틸마그네슘 브로마이드 (에테르중 3M, 0.10 mL)을 가하였다. 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반하였다. 보통의 수성 후처리 및 칼럼 크로마토그래피하여 원하는 에틸벤즈이미다졸, {2- [5-에틸-1-(4-메톡시- 페닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-(2,4,6-트리메틸-페닐)-메타논을 수득하였다.
MS, m/e = 482.1H nmr (400MHz, CDCl3), d 1.3 (t, 3H), d 1.4-2.0 (m, 6H), 2.1 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.8 (q, 2H), 3.4 (br d, 1H), 3.9 (s, 3H), 4.2 (t, 1H), 6.2 (br s, 1H), 6.8 (d, 2H), 7.0 (d, 1H), 7.1 (d, 2H), 7.3 (d, 1H), 7.5 (br, 1H), 7.9 (s, 1H).
실시예 7b[R = Ph]; 에틸 유도체, 산물 명칭 {2- [5-페닐-1-(4-메톡시-페닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-(2,4,6-트리메틸-페닐)-메타논을 동일한 방법으로 제조할 수 있다. :
실시예 7c[R = CN]; N, N-디메틸포름아미드중 브로모벤즈이미다졸 (300 mg) 및 구리 시아나이드 (150 mg) 혼합무릉ㄹ 2.6시간동안 200℃에서 가열한 후 밤새도록 160℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후 수산화암모늄-염화암모늄에 붓고 30분동안 활발하게 교반하였다. 추출 및 칼럼 크로마토그래피하여 원하는 니트릴, {2- [5-시아노-1-(4-메톡시- 페닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-(2,4,6-트리메틸-페닐)-메타논을 수득하였다:
실시예 7d[R = C(O)nMe2]; 상기 기술된 시안화 반응의 부산물인 아미노카복시벤즈이미다졸 (R = CONH2, 25 mg)을 DMF (1 mL)에 용해시켰다. 수소화나트륨(광유중 60%, 10 mg) 및 요오도메탄(10 ㎕)을 연속하여 가하였다. 실온에서 2시간 후, 보통의 수성 후처리 및 실리카겔 SPE상에서 크로마토그래피(고체상 추출)하여 원하는 산물 1-(4-메톡시-페닐)-2- [1-(2, 4,6-트리메틸-벤조일)-피페리딘-2-일]-1H벤조이미다졸-5-카복실산 디메틸아미드를 수득하였다:
실시예 7e[R = 5-테트라졸]; N-메틸피롤리디논(0.5 mL)중 시아노벤즈이미다졸 (상기, 18 mg), 소듐 아지드(100 mg), 및 염화암모늄(100 mg)을 2-일동안 100℃에서 가열하고 3일 이상동안 방치하였다. 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 혼합된 추출물을 건조시키고, 농축시키고 크로마토그래피하여 테트라졸 산물, {2- [5-(5-테트라졸릴)-1-(4-메톡시-페닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]- 피페리딘-1-일}-(2,4,6-트리메틸-페닐)-메타논을 수득하였다: MS, m/e = 522.
실시예 7f[R = 3-피리딜]; 브로모벤즈이미다졸 (50 mg), 3-피리딘보론산(25 mg), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(5 mg), 및 비스(디페닐포스피노) 페로센(dppf, 5 mg)을 플라스크에 두었다. 반응 베쓸을 아르곤으로 충진시키고 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(2 mL)를 가하고, 1M 탄산나트륨(1 mL)을 가하였다. 혼합물을 밤새도록 70℃에서 교반한 후 보통의 수성 후처리 및 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 원하는 5-(3-피리딜) 벤즈이미다졸, {2- [5-(3피리딜)-1-(4-메톡시-페닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-(2,4,6-트리메틸-페닐)-메타논을 수득하였다.
실시예 7g[R = 4-피리딜]; 3-피리딜 유도체. 산물 명칭: {2- [5-(4-피리딜)-1-(4-메톡시-페닐)-1H- 벤즈이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-(2,4,6-트리메틸-페닐)-메타논을 동일한 방법으로 제조할 수 있다.
실시예 8
{2-[1-(4-메톡시-페닐)-5-모르폴린-4-일메틸-1H- 벤즈이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-(2, 4, 6-트리메틸-페닐)-메타논 제조
단계 1. 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 (톨루엔중 20%, 2.0 mL)를 78℃에서 디클로로메탄 (10 mL)중 에틸 에스테르 (440 mg) 용액중 적가하였다. 첨가한후, 혼합물을 추가로 1시간동안 -78℃에서 교반한 후 30분에 걸쳐 0℃으로 가온시키고 30분에 걸쳐 가온시킨 후 1N HCl으로 퀸칭하였다. 혼합물을 30분동안 활발하게 교반하고 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기층을 혼합하고 수성 중탄산나트륨으로 세척하고 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물의 칼럼 크로마토그래피하여 알코올을 분리하였다.
단계 2. 티오닐 클로라이드 (0.2 mL)을 디클로로메탄 (4 mL)중 알코올(410 mg) 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고 진공에서 농축시켜 그의 하이드로클로라이드 염으로서 조를 수득하였다.
단계 3. 클로로메틸벤즈이미다졸 (HCl 염, 25 mg)을 아세토니트릴 (1 ml)에 용해시키고 모르폴린 (30 ㎕)을 가하였다. 실온에서 3시간 후, 혼합물을 직접 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 원하는 산물(Ex # 7)을 수득하였다.
실시예 9
추가의 {2-[5-치환된-1-(4-메톡시-페닐)-1H-벤조이미다졸-2-일1-피페리딘-1-일]-(2, 4, 6-트리메틸-페닐)-메타논 화합물의 제조
실시예 9a[R = NH2]; N-{1-(4-메톡시-페닐)-2-[1-(2, 4,6-트리메틸벤조일)-피페리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-일}-아세트아미드을 실시예 7의 단계 1의 방법에 의해 출발물질로서 2-플루오로-5-아세트아미도벤즈이미다졸을 사용하여 제조하였다. 1N HCl (6 mL)을 메탄올 (6 mL)중 아세트아미도벤즈이미다졸 (800 mg) 용액에 가하고 혼합물을 밤새도록 환류가열 하였다. 보통의 수성 후처리 및 크로마토그래피하여 산물로서 {2- [5-아미노 1-(4-메톡시-페닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-(2,4,6-트리메틸- 페닐)-메타논을 수득하였다.
실시예 9b[R = NMe2]; 파라포름알데히드 (100 mg) 및 소듐 시아노보로하이드라이드 (100 mg)를 아세트산 (1 mL)중 아미노벤즈이미다졸 (100 mg) 용액에 가하였다. 혼합물을 30분동안 80℃에서 가열하고 물로 희석하고, 수산화암모늄으로 염기화하고 에테르로 추출하였다. 유기물을 혼합하고 건조시키고, 및 농축시키고 잔잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 디메틸아미노-벤즈이미카졸, {2- [5-디메틸아미노-1-(4-메톡시-페닐)- 1H-벤즈이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-(2,4,6-트리메틸-페닐)-메타논을 수득하였다.
실시예 9c[R = NEt2]; 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드 (50 mg) 및 아세트알데히드 (20 ㎕)를 디클로로메탄 (1 mL)중 아미노벤즈이미다졸 (20 mg) 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하고 에틸 아세테이트로 희석하고 중탄산나트륨으로 세척하고 건조시키고, 농축시키고 실리카겔 SPE에 의해 정제하여 원하는 디에틸아미노-벤즈이미다졸, {2- [5- 디메틸아미노-1-(4-메톡시-페닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-(2,4,6-트리메틸-페닐)-메타논을 수득하였다.
실시예 9d[R = 1-피페라진]; 실시예 10a에 기술된 바와 같이 제조된 아미노벤즈이미다졸을 상기의 동일한 환원성 아민화 방법에 의해 클로로아세트알데히드를 사용하여 N, N-비스(클로로에틸)아미노벤즈이미다졸로 전환시켰다. 비스(클로로에틸)아미노벤즈이미다졸 (18 mg)을 메탄올 (1 mL)에 용해시키고 진한 수산화암모늄(1 mL)을 가하였다. 혼합물을 봉하고 80℃으로 밤새도록 가열하였다. 휘발성 물질을 증발시킨 후추출 후처리 및 칼럼 크로마토그래피하여 원하는 산물 {2- [1-(4-메톡시-페닐)-5- 피페리딘-1-일메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-(2,4,6-트리메틸- 페닐)-메타논을 수득하였다: MS, m/e = 538.
실시예 9e[R = NHS02Me]; 트리에틸아민 (30 ㎕) 및 메탄설포닐 클로라이드 (20 ㎕)를 디클로로메탄 (1 mL)중 아미노벤즈이미다졸 (20 mg) 용액에 가하였다. 실온에서 1시간 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 중탄산나트륨으로 세척하고, 건조시키고, 및 농축시켜 모노- 및 비스-설포닐아미드의 혼합물을 수득하였다. 조 산물을 메탄올 (1 mL)에 용해시키고 10M 수산화나트륨(30 ㎕)으로 실온에서 밤새도록 처리하였다. 이후 혼합물을 농축시키고 수성 염화암모늄으로 희석하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 회수하고 대기건조시켜 원하는 N- {1-(4-메톡시-페닐)-2- [1-(2, 4,6-트리메틸-벤조일)-피페리딘-2-일]-1H벤즈이미다졸-5-일}-메탄설폰아미드를 수득하였다. MS, m/e = 547.
실시예 10
N-이소프로필-N-[1-(4-메톡시-페닐)-5-트리플루오로메틸-1H- 벤즈이미다졸-2-일메틸1-2, 4, 6-트리메틸-벤즈아미드 의 제조
단계 1. 2-플루오로-5-트리플루오로메틸니트로벤젠 (10.4 g, 50 mmol) 및 아니시딘 (0.70 g) 혼합물을 4시간동안 포타슘 플루오라이드 (3 g)의 존재하의 질소하에서 120℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 디클로로메탄에 용해시킨 후, 0. 1N HCl로 세척하고, 건조시키고, 농축시키고 에탄올중에서 재결정화하여 붉은색 결정으로서 니트로아닐린(13 g)을 수득하였다.
단계 2. 수산화암모늄 (25 mL), 소듐 디티오나이트 (13 g), 및 물 (20 mL)을 THF (75 mL)중 니트로아닐린 (5.0 g) 용액에 가하였다. 붉은색이 사라질 때까지 혼합물을 4시간동안 실온에서 활발하게 교반하고, 진공하에 농축시켜 TEF를 제거하고, 1N 수산화암모늄으로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 건조 및 증발하여 4.5 g의 조 디아민을 수득하였다.
단계 3. 에탄올 (10 mL)중 디아민 (1.0 g) 및 에틸 클로로아세트이미데이트 하이드로클로라이드 (1.0 g) 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반한 후 물로 희석하였다. 생성된 침전물을 여과하여 수득하고, 대기-건조시키고, 및 N, N-디메틸포름아미드 (5 mL)에 재용해시켰다. 이소프로필아민 (2 mL)을 용액에 가하고 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반하였다. 통상의 수성 후처리 및 증발하여 1.1g의 조 아민(다음 단계에서 사용하기에 충분히 순수하다)를 수득하였다.
단계 4. 트리에틸아민 (0.15 mL) 및 2,4,6-트리클로로메틸벤조일 클로라이드 (70 ㎕)를 디클로로메탄 (4 mL)중 아민 (120 mg) 용액에 가하였다. 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반하였다. 수성 후처리 및 칼럼 크로마토그래피하여 원하는 산물을 백색 기포로서 수득하고, 이를 하이드로클로라이드 염으로 전환시키고 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 산물을 백색 분말로서 수득하였다.
실시예 11
CRF 수용체 결합 활성 분석
상기 기술한 바, 하기의 분석은 본 명세서에서 시험관내 표준 CRF 수용체 결합 분석으로 정의된다.
본 발명의 약제학적 유용성을 CRF1 수용체 활성에 대한 하기 분석을 통해 나타내었다. CRF 수용체 결합은 Grigoriadis 및 De Souza (Methods in Neurosciences, Vol. 5,1991)에 기술된 변형된 버젼의 분석을 사용하여 수행하였다. IMR-32 인간 신경모세포종 세포, 자연발생적으로 CRF1 수용체를 발현하는 세포주를 EMEM w/Earle's BSS(JRH Biosciences, Cat# 51411)와 보충물로서 2mM 1-글루타민, 10% 우태아 혈청, 25mM HEPES(pH 7.2), 1mM 소듐 피루베이트 및 비-필수 아미노산(JRH Biosciences, Cat#; 58572)으로 구성된 IMR-32 배지에서 배양하였다.세포를 융합시까지 배양하고 3회 분할(split)(모든 분할 및 회수는 NO-ZYME--JRH Biosciences, Cat#; 59226를 사용하였다)하였다. 세포를 우선 1: 2로 분할하고 3일동안 인큐베이션하고 1: 3로 분할하고, 최종적으로 4일동안 인큐베이션하고 1: 5로 분할하였다. 이어서 세포를 추가의 4일동안 인큐베이션하고 5-브로모-2'데옥시우리딘 (BrdU, Sigma, Cat#; B9285)을 사용하여 처리하여 분화시켰다. 배지를 매 3-4일마다 IMR-32 배지 w/2.5uM BrdU로 대체하고 BrdU 처리 10일 후 세포를 회수하고 칼슘 및 마그네슘이 없는 PBS로 세척하였다.
수용체 포함 막을 제조하기 위하여 세포를 세척 완충액(50 mM 트리 HCl, 10 mM MgCl2, 2 mM EGTA, pH 7.4)에서 균질화하고 48,000 x g에서 10 분동안 4℃에서 원심분리하였다. 펠릿을 세척 완충액에서 재현탁시키고 균질화 및 원심분리 단계를 추가로 2회 실행하였다.
막 펠릿(CRF 수용체)을 10 mM MgCl2및 2 mM EDTA를 포함하는 50 mM 트리스 완충액(pH 7.7)에 재현탁시키고 48,000g에서 10분동안 원심분리하였다. 막을 다시 세척하고 결합 완충액 (0.1 % BSA, 15 mM 바시트라신 및 0.01 mg/ml 아프로티닌을 포함하는 상기의 트리스 완충액)중 최종 농도를 1500μg/ml로 하였다. 결합 분석을 위해, 100 ㎕의 막 표본을 100 ㎕의 125I-CRF (SA 2200 Ci/mmol, 최종 농도 100 pM) 및 50 ㎕의 시험 화합물을 포함하는 96 웰 마이크로튜브 플레이트에 가하였다. 결합은 2시간동안 실온에서 수행하였다. 플레이트를 BRANDEL 96 웰 세포 수집기에서 회수하고 필터를 액체섬광계수기상에서 감마 방출에 대하여 계수하였다. 비-특이성 결합은 1 mM의 냉 CRF로 정의된다. IC50값은 비선형 커브 곡선 프로그램 RS/1 (BBN Software Products Corp., Cambridge, MA)으로 산출된다. 화학식(I)의 화합물에 대한 결합 친화도를 IC50값으로 나타내고, 통상 약 0.5 나노몰 내지 약 10 마이크로몰으로 나타낸다. 바람직한 화학식(I)의 화합물은 1.5 마이크로몰 이하의 IC50값, 더욱 바람직한 화학식(I)의 화합물은 500 나노몰 미만, 더욱더 바람직한 화학식(I)의 화합물은 100 나노몰 미만, 및 가장 바람직한 화학식(I)의 화합물은 10 나노몰 미만의 IC50값을 나타낸다. 실시예에 나타낸 화합물을 이 분석에서 시험하고 4 마이크로몰 이하의 IC50값을 나타낸다는 것을 발견하였다.
실시예 12
본 발명의 방사능표지된 화합물의 제조
본 발명의 화합물을 방사성동위원소인 적어도 하나의 원소를 포함하는 전구체를 사용하여 그의 합성을 수행하여 방사능표지된 프로브를 제조하였다. 방사성동위원소는 바람직하게 탄소(바람직하게14C), 수소 (바람직하게3H), 황(바람직하게35S), 또는 요오드(바람직하게125I)중 적어도 하나로부터 선택된다. 방사능표지된 프로브는 통상적으로 방사능표지된 프로브의 통상의 합성에 대하여 전문적인 방사성동위원소 공급처에 의해 합성된다. 그러한 공급처는 Amersham Corporation, Arlington Heights, IL; Cambridge Isotope Laboratories, Inc. Andover, MA; SRI International, Menlo Park, CA; Wizard Laboratories, West Sacramento, CA;ChemSyn Laboratories, Lexena, KS; American Radiolabeled Chemicals, Inc., St. Louis, MO; 및 Moravek Biochemicals Inc., Brea, CA를 포함한다.
트리튬 표지된 프로브 화합물은 또한 통상 촉매적으로 삼중 아세트산중 팔라듐-촉매 교환, 삼중 트리플루오로아세트산 중 산-촉매 교환, 또는 트리튬 가스와의 이질성 촉매화 교환에 의해 제조된다. 상기 제조는 또한 통상 기질로서 본 발명의 화합물을 사용하여 상기 문단에서 나열된 공급처중 어느 하나에 의해 통상의 방사능표지에 의해 수행된다. 추가로, 적절하게 특정 전구체를 트리튬 가스와의 트리튬-할로겐 교환, 불포화 결합의 트리튬 가스 환원, 또는 소듐 보로트리티드을 사용하여 환원시킬 수 있다.
실시예 13
수용체 방사능촬영
앞선 실시예에 기술된 바와 같이 제조된 본 발명의 방사능표지된 화합물을 사용하여 [Current Protocols in Pharmacology (1998) John Wiley & Sons, New York]중 8.1.1 to 8.1.9의 Kuhar에 의해 기술된 바와 같이 시험관내에서 수용체 방사능촬영(수용체 매핑)을 수행하였다.
실시예 14
바람직한 본 발명의 화합물 추가의 일면
본 발명의 가장 바람직한 화합물은 인간 환자의 치료에서 약제 용도로서 적절하다. 따라서, 그러한 바람직한 화합물은 비독성이다. 1회 또는 다회 급성 또는 장기간의 독성, 돌연변이유발성(예: 아메스 시험과 같은 박테리아 역돌연변이 분석에서 측정), 최기형성(teratogenicity), 종양유발성(tumorogenicity) 등을 나타낸지 않고, 치료학적 유효량으로 투여된 경우 역효과(부작용)를 유발하지 않는다.
바람직하게, 본 발명의 그러한 바람직한 화합물을 특정 투여량(예: 생체내에서 치료학적으로 유효한 투여량 또는 비경구 또는 바람직하게 경구적으로 투여되는 바람직하게 10, 50, 100, 150, 또는 200mg/kg--바람직하게 150mg/kg--의 투여량)으로 투여하는 경우 심장 QT 간격 연장(즉, 예를 들면, 구니아 피그, 미니피그 또는 도그에서 심전도기록법에 의해 측정)을 초래하지 않는다. 5 또는 바람직하게 10일동안 매일 투여된 경우, 그러한 투여량의 바람직한 화합물은 간이 체중에 대하여 100% 이상의 비로 증가하는 간팽대(liver enlargement)를 유발시키지 않았고, 실험 설치류(예: 마우스 또는 랫트)에서 한쌍의 대조군에 비하여 바람직하게는 75% 미만 및 더욱 바람직하게는 50% 미만의 있었다. 또다른 일면에서, 그러한 투여량의 바람직한 화합물은 또한 간이 체중에 대하여 50% 이상의 비로 증가하는 간팽대를 유발시키지 않았고, 도그 또는 다른 비-설치류 동물에서 비처리된 대조군에 비하여 바람직하게는 25% 미만 및 더욱 바람직하게는 10% 미만이었다.
그러한 또다른 일면에서, 그러한 투여량의 바람직한 화합물은 바람직하게 생체내에서 간세포로부터 간효소(예: ALT, LDH, 또는 AST)의 방출을 촉진시키지 않았다. 바람직하게 그러한 투여는 100% 이상으로 그러한 효소를 촉진하지 않고, 실험 설치류에서 한쌍의 비처리된 대조군에 비하여 바람직하게는 75% 미만 및 더욱 바람직하게는 50% 미만이었다. 유사하게, 생체내 치료학적 최소 농도의 2배, 바람직하게 5배, 및 가장 바람직하게 10배와 동일한 농도(배양 배지 또는 시험관내에서 세포와 접촉하고 인큐베이션되는 다른 용액중)는 비처리군 세포의 배지에서 나타나는 기준 수준 초과의, 시험관내에서 배양 배지로의 간세포로부터 그러한 간 효소중 어느 것도 방출하지 않았다.
바람직하지 않는 수용체 활성 또는 길항작용에 의한 부작용 때문에, 본 발명의 바람직한 화합물이 높은 특이성으로 수용체-조절 작용에 영향을 준다. 높은 특이성으로 특정의 다른 수용체(즉, CRF 수용체 이외의 것)에 결합하지 않고, 100 나노몰 초과, 바람직하게 1 마이크로몰 초과, 더욱 바람직하게 10 마이크로몰 초과 및 가장 바람직하게 100 마이크로몰 초과의 일정한 결합능으로 다른 수용체의 활성을 활성, 또는 억제시키기 위해 결합한다는 것을 의미한다. 그러한 수용체는 바람직하게 나트륨 이온 채널 수용체를 포함하는 이온 채널 수용체, 알파- 및 베타-아드레날린성 수용체를 포함하는 신경전달물질 수용체, 무스카린성 수용체(특히, m1, m2, m3 수용체), 도파민 수용체, 및 메타보트로픽(metabotropic) 글루타메이트 수용체를 포함하는 그룹으로부터 선택되고; 또한 히스타민 수용체 및 사이토카인 수용체, 예를 들면, 인터루킨 수용체, 특히, IL-8 수용체를 포함한다. 높은 결합능으로 바람직한 화합물에 결합하지 않는 다른 수용체 그룹은 또한 GABAA수용체, 생활성 펩티드 수용체(NPY 및 VIP 수용체 포함), 뉴로키닌 수용체, 브라디키닌 (bradykinin) 수용체(예: BK1 수용체 및 BK2 수용체), 및 호르몬 수용체(티로프로핀 방출 호르몬 수용체 및 멜라노사이트-농축 호르몬 수용체)를 포함한다. 바람직하게 본 발명의 화합물의 Ki 값은 다른 막 결합 수용체에서보다 CRF1 수용체에서100배 작았다. 또한, 바람직한 본 발명의 화합물의 Ki 값은 BK-1 수용체, BK-2 수용체, GABAA 수용체, GLP-1 수용체, 또는 NK-3 수용체에서 4 마이크로몰 미만의 Ki 값을 보이지 않았다. 라디오리간드 결합 분석 또는 다른 유형의 분석을 사용하여 본 발명의 화합물이 CRF-1 수용체외의 막-결합 수용체에 고 친화도로 결합하는지를 측정할 수 있다. 예를 들면, GLP-1 수용체 활성화는 미국 특허 제 6,271,241 호(이는 GLP-1 수용체 활성화에 대한 분석과 관련된 그의 교시를 위해 칼럼 23-24에서 참고문헌으로 인용된다)에 기술되어 있다. BK-2 수용체에서 화합물의 Ki 값을 측정하기 위해 유용한 라디오리간드 결합 분석은 미국 특허 제 09/540,580 호(이는 BK-2 수용체 결합 분석과 관련된 그의 교시를 위해 47-49쪽에서 참고문헌으로 인용된다)에 기술되어 있다. GABAA수용체에서 화합물의 Ki 값을 측정하기 위해 유용한 라디오리간드 결합 분석은 미국 특허 제 09/709,887 호(GABAA수용체 결합 분석과 관련된 그의 교시를 위해 60-62쪽에서 참고문헌으로 인용된다)에 기술되어 있다.
실시예 14a
나트륨 이온 채널 활성의 부재
본 발명의 바람직한 화합물은 나트륨 이온 채널 차단제로서의 활성을 나타내지 않는다. 나트륨 채널 활성은 브라운 등[J. Neurosci. (1986) 265:17995-18004}에 의해 주어진 분석과 같은 시험관내 표준 나트륨 채널 결합 분석에 의해 측정될 수 있다. 본 발명의 바람직한 화합물은 4μM의 농도로 존재하는 경우, 나트륨 채널 특이 리간드 결합의 15% 미만의 억제율, 및 더욱 바람직하게 10% 미만의 억제율을나타낸다. 사용되는 나트륨 채널 특이 리간드는 바트라코톡시닌(batrachotoxinin), 테트로도톡신(tetrodotoxin), 또는 삭시톡신(saxitoxin)으로 표지될 수 있다. 상기 언급된 브라운 분석을 포함하는 분석을 CEREP, INC.(Redmond. WA)에 의한 시판용으로 수행한다.
또한, 나트륨 이온 채널 활성을 생체내에서 항-간질 활성 분석으로 측정할 수 있다. 화합물의 항-간질 활성을 최상 전기 쇼크 모델에서 후지 신전(hind lime extension)을 억제시키는 화합물의 능력에 의해 측정할 수 있다. 시험에 앞서 2시간전에 수컷의 한 위스사 랫트(Han Wistar rat)(150-200mg)에 0.25% 메틸셀룰로오스중 1 내지 20mg의 시험 화합물 현탁액을 투여하였다. 운동실조(ataxia) 존재에 대한 실험에 앞서 육안으로 관찰하였다. 이개 전극(auricular electrode)을 사용하여, 200mA 전류, 지속 시간 200 밀리초를 적용시키고 후지 신전의 유무를 기록하였다. 본 발명의 바람직한 화합물은 학생의 T 시험과 같은 통계학적 유의수준의 표준 변수 분석을 사용하여 측정된 바와 같은 p<0.1 유의 수준 또는 더욱 바람직하게 p<0.05 유의 수준으로 유효한 항-간질 활성을 나타내지 않았다.
실시예 14b
시험관내 미소체 반감기
하기의 표준 간 미소체 반감기 분석에 따라 화합물 반감기값(t1/2값)을 측정하였다. 인간의 혼주(pooled) 간 미소체를 XenoTech LLC(3800 Cambridge St. Kansas's City, Kansas, 66103 소재(카달로그 #; H0610)로부터 구입하였다. 상기간 미소체는 또한 Vitro Technologies(1450 South Rolling Road, Baltamore, MD 21227 소재), 또는 Tissue Transformation Technologies, Edison Corporate Center(175 May Street, Suite 600, Edison, NJ 08837 소재)로부터 구입할 수 있다. 반응을 하기와 같이 수행하였다:
시약
인산 완충액:19㎖ 0.1M NaH2PO4, 81㎖ 0.1 Na2HPO4, H3PO4를 사용하여 pH 7.4로 조정됨
공인자 혼합물: 16.2mg NADP, 4㎖ 100mM MgCl2중 45.4mg 글루코오스-6-포스페이트.
글루코오스-6-포스페이트 탈수소효소: 214.3㎕ 글루코오스-6-포스페이트 탈수소효소 현탁액((Boehringer-Manheim 카달로그 no. 0737224, Roche Molecular Biochemicals(9115 Hague Road, P. O. Box 50414, Indianapolis, IN 46250 소재)로부터 보급)은 1285.7 ㎕ 증류수로 희석됨.
출발 반응 혼합물: 3㎖ 공인자 혼합물, 1.2㎖ 글루코오스-6-포스페이트 탈수소효소
반응물:
25㎕ 미소체, 5㎕의 100μM 시험 화합물, 및 399㎕ 0.1M 완충액을 포함하는 각각의 6개의 시험 반응물을 제조하였다. 25㎕ 미소체, 399㎕ 0.1M 포스페이트 완충액, 및 5㎕의 100μM의 공지된 대사 성질을 갖는 화합물(예:DIAZEPAM,CLOZEPINE)을 포함하는 7번째 반응물을 양성 대조군으로서 제조하였다. 반응물을 10분동안 39℃에서 미리 인큐베이션하였다. 71㎕ 출발 반응 혼합물을 6개의 반응 웰중 5개 및 양성 대조군 웰에 가하고,71㎕ 100mM MgCl2를 6번째 웰에 가하고 음성 대조군으로 사용하였다. 각 시점에(0,1,3,5, 및 10분) 75㎕ 반응물을 75㎕ 얼음-냉각 아세토니트릴을 포함하는 96-웰 딥-웰 플레이트 반응 웰에 피펫팅하였다. 샘플을 와동(vortex)시키고 3500rpm에서 10분동안 원심분리하였다(Sorval T 6000D 원심분리, H1000B 로터). 각 반응물로부터 75㎕의 상층액을 각 웰당 공지된 LCMS 프로파일(내부 규격)을 갖는 화합물의 0.5μM 용액 150㎕를 포함하는 96-웰 플레이트의 웰에 이동시켰다. 각 샘플의 LCMS 분석을 수행하고 비대사성 화합물의 양을 AUC로서 측정하고 화합물 농도 대 시간을 플로팅하고 시험 화합물의 t1/2값을 추정하였다.
본 발명의 바람직한 화합물은 시험관내에서 10분 초과 4시간 미만의 t1/2값을 나타내었다. 본 발명의 가장 바람직한 화합물은 인간의 간 미소체에서 30분 내지 1시간의 t1/2값을 나타내었다.
실시예 14c
MDCK 독성
하기 분석에서 급성 세포독성을 유발하는 화합물은 Madin Darby 개 신장(MDCK) 세포에 의한 ATP 생산을 감소시킬 것이다.
상품 번호 CCL-34인 MDCK 세포(American Type Culture Collection,Manassas, VA)를 상품 정보 쉬트에 기재된 방법에 의해 멸균 조건에서 유지시켰다. 상품 번호 6019641의 ATP-LITE-M 루미네슨트 ATP 검출 키트인 PACKARD BIOSCIENCE (Groningen, Netherlands 소재)를 사용하여 MDCK 세포에서 ATP 생성을 조사할 수 있다.
분석에 앞서 1㎕의 시험 화합물 또는 대조군 샘플을 PACKARD(Meriden,CT) 깨끗한 바닥 96-웰 플레이트에 피펫팅하였다. 시험 화합물 및 대조군 샘플을 분석에서 DMSO중에 희석시켜 10 마이크로몰, 100 마이크로몰, 또는 200마이크로몰의 최종 농도를 수득하였다. 대조군 샘플은 공지된 독성을 갖는 약제 화합물이다.
융합된 MDCK 세포를 트립신화하고, 회수하고 따뜻한(warm)(37℃) ATCC 이글스 최소 필수 배지(Minimum Essential Medium)(카달로그 #30-2003)을 사용하여 농도 0.1x106세포/㎖로 희석하였다. 96-웰 플레이트중 5개의 웰을 제외하고 모두에 배지중 100㎕의 세포를 피펫팅하였다. 세포(100㎕)이 없는 따뜻한 배지를 각 플레이트의 남은 5개의 웰에 피펫팅하여 표준 곡석 대조군 웰을 제공하였다. 어느 세포도 가하지 않은 이 웰들을 사용하여 표준 곡선을 결정하였다. 모든 플레이트를 일정하게 진탕시키면서 2시간동안 95% C2, 5% CO2하에서 37℃에서 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 후, 50㎕ 포유류 세포 용균 용액을 웰에 가하고, 웰을 PACKARD TOPSEAL 스티커로 커버링하고, 플레이트를 2분동안 마이크로틸터 진탕기상에서 약 700rpm에서 진탕시켰다.
인큐베이션동안, PACKARD ATP LITE-M 시약으로 실온으로 평형화시켰다. 평형화된 후 동결된 기질 용액을 5.5㎖의 기질 완충액(키트로부터)중에 재구성하였다. 동결된 ATP 표준 용액을 탈이온수중에 재구성시켜 10mM 저장액을 수득하였다. 5개의 대조군 웰에 대하여 10㎕의 일련의 희석된 PACKARD 표준액을 각각의 5개의 표준 곡선 대조군 웰에 가하여 최종 농도 200nM, 100nM, 50nM, 25nM, 12.5nM을 수득하였다.
PACKARD 기질 용액(50㎕)을 모든 웰에 가하였다. 웰을 PACKARD TOPSEAL 스티커로 커버링하고, 플레이트를 2분동안 마이크로틸터 진탕기상에서 약 700rpm에서 진탕시켰다. 백색의 PACKARD 스티커를 각 플레이트의 바닥에 부착시키고 호일로 플레이트를 싸고 10분동안 암실에 방치하여 어둠에 적응시켰다. 이어서 섬광 계측기, 예를 들면, 팩카드 탑카운트 마이크로플레이트 실틸레이션 및 루미네슨스 카운터(Packard TopCount Microplate Scintilation and Luminescense Counter) 또는 테칸 스펙트라플루오로 플러스(Tecan Spectrafluor plus)를 사용하여 22℃에서 섬광을 측량하였다.
각 농도에서 섬광 값을 상기 농도에 대한 표준 곡선으로부터 컴퓨터화된 값과 비교하였다. 10 마이크로몰 농도의 시험 화합물을 사용하였을 때, 바람직한 시험 화합물은 표준의 80% 이상의 섬광값, 바람직하게는 표준의 90% 이상의 섬광값을 나타내었다. 100 마이크로몰 농도의 시험 화합물을 사용하였을 때, 바람직한 시험 화합물은 표준의 50% 이상의 섬광값, 바람직하게는 표준의 80% 이상의 섬광값을 나타내었다.

Claims (44)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    화학식(I)
    상기 식에서,
    A는 질소, 또는 임의로 치환된 CH이고;
    R1은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 할로알콕시, 임의로 치환된 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 니트로, XRA, C1-C2알킬-XRA, Y 또는 C1-C2알킬-Y이며;
    R2는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 할로알킬, 임의로 치환된 할로알콕시, 임의로 치환된 하이드록시알킬, 및 임의로 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체를 나타내고;
    R3은 임의로 치환된 알킬 그룹을 나타내거나;
    R3은 0, 1, 또는 2개의 환 원자는 산소 및 질소로부터 선택되고, 나머지 환원자는 탄소인 5 내지 7개의 환 원자를 갖는, 치환되지 않거나 치환된 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 환을 나타내고;
    R4는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고;
    R5는 임의로 치환된 알킬을 나타내거나;
    R4및 R5는 결합하여 환 원이 0 또는 1개의 추가의 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자를 포함하고, 나머지 환원은 탄소인 5 내지 8개의 환 원의 포화 또는 부분 불포화 환을 형성하고;
    Ar은 페닐 또는 0, 1, 또는 2개의 환 원자는 산소, 질소, 및 황으로부터 선택되고, 나머지 환 원자는 탄소인 5 내지 7개의 환 원자의 헤테로아릴 그룹을 나타내고, Ar은 화학식(I)에서 Ar의 결합부위에 대하여 오르토로 R6에 의해 치환되고 임의로 1개 이상의 R7에 의해 치환되고;
    R6는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, XRA, C1-C2알킬-XRA, 또는 Y를 나타내고;
    R7은 각 경우에 하이드록시, 시아노, 아미노, XRA, C1-C2알킬-XRA, 및 Y로부터 독립적으로 선택되고;
    X는 각 경우에 결합, -CH2-, -CHRB-, -0-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -S(O)n-, -NH-, -NRB-, -C(=O)NH-, -C(=O)NRB-, -S(O)nNH-, -S(O)nNRB-, -NHC(=O)-, -NRBC(=O)-, -NHS(O)n, 및 -NRBS(O)n으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    RA및 RB는 각 경우에 수소, 및 0개 또는 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 임의로 치환된 직쇄, 분지쇄, 및 사이클릭 알킬 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 각 경우에 0,1, 및 2로부터 독립적으로 선택되며;
    Y 및 Z는 각 경우에 0, 1, 또는 2개의 환 원자는 산소 및 질소로부터 선택되고, 나머지 환 원자는 탄소인, 5 내지 7개의 환 원자를 갖는, 치환되지 않거나 할로겐, 옥소, 하이드록시, 아미노, 시아노, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시(C1-C6알킬), C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 환으로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 화학식(II)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    화학식(II)
    상기 식에서,
    A는 질소, CH, 또는 C1-C6알킬이고;
    R1은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 할로알콕시, 임의로 치환된 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 니트로, XRA, C1-C2알킬-XRA, Y 또는 C1-C2알킬-Y이고;
    R2는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 할로알킬, 임의로 치환된 할로알콕시, 임의로 치환된 하이드록시알킬, 및 임의로 치환된 모노- 또는 디-알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체를 나타내며;
    R3은 할로겐, 옥소, 하이드록시, 아미노, C1-C6알콕시, C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시,C1-C6하이드록시알킬, 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 분지쇄 C3-C10알킬 그룹을 나타내거나;
    R3은 0, 1, 또는 2개의 환 원자는 산소 및 질소로부터 선택되고, 나머지 환 원자는 탄소인 5 내지 7개의 환 원자를 갖는, 치환되지 않거나 할로겐, 옥소, 하이드록시, 아미노, 시아노, XRA, C1-C6알킬, XRA에 의해 치환된 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, XRA에 의해 치환된 C1-C6알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, 모노- 또는디-(C1-C6) 알킬아미노, 및 Y로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 환을 나타내고;
    R4는 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬이고;
    R5는 치환되지 않거나 하이드록시, 시아노, 아미노, 옥소, XRA, 및 Y로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 그룹으로 치환된 분지쇄 C3-C10알킬 그룹을 나타내거나;
    R4및 R5는 결합하여 환 원이 0 또는 1개의 추가의 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자를 포함하고, 나머지 환원은 탄소인 5 내지 8개의 환 원의, 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6하이드록시알킬, 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 포화 또는 부분 불포화 환을 형성하고;
    Ar은 페닐 또는 0, 1, 또는 2개의 환 원자는 산소, 질소, 및 황으로부터 선택되고, 나머지 환 원자는 탄소인 5 내지 7개의 환 원자의 헤테로아릴 그룹을 나타내고, Ar은 화학식(I)에서 Ar의 결합부위에 대하여 오르토로 R6에 의해 치환되고 임의로 1개 이상의 R7에 의해 치환되고;
    R6는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, XRA, C1-C2알킬-XRA, 또는 Y를 나타내고;
    R7은 각 경우에 하이드록시, 시아노, 아미노, XRA, C1-C2알킬-XRA, 및 Y로부터 독립적으로 선택되고;
    X는 각 경우에 결합, -CH2-, -CHRB-, -0-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -S(O)n-, -NH-, -NRB-, -C(=O)nH-, -C(=O)nRB-, -S(O)nNH-, -S(O)nNRB-, -NHC(=O)-, -NRBC(=O)-, -NHS(O)n, 및 -NRBS(O)n으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    RA및 RB는 각 경우에:
    수소, 및
    각각 옥소, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 아미노, C1-C6알콕시, -NH (C1-C6알킬), -N (C1-C6알킬) (C1-C6알킬), -NHC(=O) (C1-C6알킬), -N (C1-C6알킬) C(=O) (C1-C6알킬), -NHS(O)n(C1-C6알킬), -S(O)n(C1-C6알킬), -S(O)nNH (C1-C6알킬), -S(O)nN (C1-C6알킬) (C1-C6알킬), 및 Z로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체(들)로 추가로 치환될 수 있는 1 내지 8개의 탄소 원자로 구성되고, 0개 또는 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 직쇄, 분지쇄, 및 사이클릭 알킬 그룹, 및 (사이클로알킬) 알킬 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    n은 각 경우에 0,1, 및 2로부터 독립적으로 선택되며;
    Y 및 Z는 각 경우에 0, 1, 또는 2개의 환 원자는 산소 및 질소로부터 선택되고, 나머지 환 원자는 탄소인, 5 내지 7개의 환 원자를 갖는, 치환되지 않거나 할로겐, 옥소, 하이드록시, 아미노, 시아노, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시(C1-C6알킬), C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 환으로부터 독립적으로 선택된다.
  3. 화학식(III)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    화학식(III)
    상기 식에서,
    A는 질소, CH, 또는 C-C1-C6알킬이고;
    R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 니트로, XRA, C1-C2알킬-XRA, Y 또는 C1-C2알킬-Y이고;
    R2는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6할로알콕시, C1-C6하이드록시알킬, 및 C1-C6모노- 또는 디-알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체를 나타내며;
    R3은 할로겐, 옥소, 하이드록시, 시아노, 아미노, C1-C6알콕시, C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시,C1-C6하이드록시알킬, 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 분지쇄 C3-C10알킬 그룹을 나타내거나;
    R3은 0, 1, 또는 2개의 환 원자는 산소 및 질소로부터 선택되고, 나머지 환 원자는 탄소인 5 내지 7개의 환 원자를 갖는, 치환되지 않거나 할로겐, 옥소, 하이드록시, 아미노, 시아노, XRA, C1-C6알킬, XRA에 의해 치환된 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, XRA에 의해 치환된 C1-C6알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노, 및 Y로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 환을 나타내고;
    R4는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    R5는 치환되지 않거나 하이드록시, 시아노, 아미노, 옥소, XRA, 및 Y로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 그룹으로 치환된 분지쇄 C3-C10알킬 그룹을 나타내거나;
    R4및 R5은 결합하여 환 원이 0 또는 1개의 추가의 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자를 포함하고, 나머지 환원은 탄소인 5 내지 8개의 환 원의, 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6하이드록시알킬, 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 포화 또는 부분 불포화 환을 형성하고;
    Ar은 페닐 또는 0, 1, 또는 2개의 환은 산소, 질소, 및 황으로부터 선택되고, 나머지 환원은 탄소인 5 내지 7개의 환 원자의 페닐 또는 헤테로아릴 그룹을 나타내고, Ar은 화학식(III)에서 Ar의 결합부위에 대하여 오르토로 R6에 의해 치환되고 1개 이상의 R7에 의해 임의로 치환되고;
    R6는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, XRA, C1-C2알킬-XRA, 또는 Y를 나타내고;
    R7은 각 경우에 하이드록시, 시아노, 아미노, XRA, C1-C2알킬-XRA, 및 Y로부터 독립적으로 선택되고;
    X는 각 경우에 결합, -CH2-, -CHRB-, -0-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -S(O)n-, -NH-, -NRB-, -C(=O)NH-, -C(=O)NRB-, -S(O)nNH-, -S(O)nNRB-, -NHC(=O)-, -NRBC(=O)-, -NHS(O)n, 및 -NRBS(O)n-으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    RA및 RB는 각 경우에:
    수소, 및
    각각 옥소, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 아미노, C1-C6알콕시, -NH (C1-C6알킬), -N (C1-C6알킬) (C1-C6알킬), -NHC(=O) (C1-C6알킬), -N (C1-C6알킬) C(=O) (C1-C6알킬), -NHS(O)n(C1-C6알킬), -S(O)n(C1-C6알킬), -S(O)nNH (C1-C6알킬), -S(O)nN (C1-C6알킬) (C1-C6알킬), 및 Z로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체(들)로 추가로 치환될 수 있는 1 내지 8개의 탄소 원자로 구성되고, 0개 또는 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 직쇄, 분지쇄, 및 사이클릭 알킬 그룹, 및 (사이클로알킬) 알킬 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    n은 각 경우에 0,1, 및 2로부터 독립적으로 선택되며;
    Y 및 Z는 각 경우에 0, 1, 또는 2개의 환 원자는 산소 및 질소로부터 선택되고, 나머지 환 원자는 탄소인, 5 내지 7개의 환 원자를 갖는, 치환되지 않거나 할로겐, 옥소, 하이드록시, 아미노, 시아노, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시(C1-C6알킬), C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 환으로부터 독립적으로 선택된다.
  4. 제 3항에 있어서, A가 질소인 화합물 또는 염.
  5. 제 4항에 있어서, R2는 할로겐, 하이드록시, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 C1-C2하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체를 나타내는 화합물 또는 염.
  6. 제 4항에 있어서, R2는 할로겐, 하이드록시, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 C1-C2하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체를 나타내고;
    Ar은 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 또는 이속사졸릴(여기에서, 각각은 화학식(III)에서 결합부위에 대하여 오르토로 R6에 의해 치환되고 1 내지 3개의 R7에 의해 임의로 치환된다(여기에서, R6및 R7은 제 2항에 정의된 바와 같다))을 나타내는 화합물 또는 염.
  7. 제 4항에 있어서, R2는 할로겐, 하이드록시, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 C1-C2하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체를 나타내고;
    R3은 하이드록시, 아미노, C1-C6알콕시 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 분지쇄 C3-C10알킬 그룹을 나타내며;
    Ar은 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 또는 이속사졸릴(여기에서, 각각은 화학식(III)에서 결합부위에 대하여 오르토로 R6에 의해 치환되고 1 내지 3개의 R7에 의해 임의로 치환된다)을 나타내는 화합물 또는 염.
  8. 제 4항에 있어서, R2는 할로겐, 하이드록시, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 C1-C2하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체를 나타내고;
    R3은 하이드록시, 아미노, C1-C6알콕시 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 분지쇄 C3-C10알킬 그룹을 나타내며;
    R4는 수소 또는 메틸을 나타내고;
    R5는 분지쇄 C3-C10알킬을 나타내며;
    Ar은 페닐 또는 피리딜(여기에서, 각각은 화학식(III)에서 결합부위에 대하여 오르토로 R6에 의해 치환되고 1 내지 3개의 R7에 의해 임의로 치환된다(여기에서, R6및 R7은 제 4항에 정의된 바와 같다))을 나타내는 화합물 또는 염.
  9. 제 4항에 있어서, R2는 할로겐, 하이드록시, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 C1-C2하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체를 나타내고;
    R3은 하이드록시, 아미노, C1-C6알콕시 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 분지쇄 C3-C10알킬 그룹을 나타내며;
    R4는 수소 또는 메틸을 나타내고;
    R5는 분지쇄 C3-C10알킬을 나타내며;
    Ar은 페닐 또는 피리딜(여기에서, 각각은 화학식(III)에서 결합부위에 대하여 오르토로 R6에 의해 치환되고 1 내지 3개의 R7에 의해 임의로 치환된다
    (여기에서, R6및 R7은 하이드록시, 아미노, 할로겐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬; C1-C6알콕시C1-C6알콕시; C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6하이드록시알킬, 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택된다))을 나타내는 화합물 또는 염.
  10. 제 4항에 있어서, R2는 수소를 나타내고;
    R3은 하이드록시, 아미노, C1-C6알콕시 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 분지쇄 C3-C10알킬 그룹을 나타내며;
    R4는 수소 또는 메틸을 나타내고;
    R5는 분지쇄 C3-C10알킬을 나타내며;
    Ar은 페닐 또는 피리딜(여기에서, 각각은 화학식(III)에서 결합부위에 대하여 오르토로 R6에 의해 치환되고 1 내지 3개의 R7에 의해 임의로 치환된다
    (여기에서, R6및 R7은 하이드록시, 아미노, 할로겐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬; C1-C6알콕시C1-C6알콕시; C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6하이드록시알킬, 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택된다))을 나타내는 화합물 또는 염.
  11. 제 4항에 있어서, R2는 할로겐, 하이드록시, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 C1-C2하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체를 나타내고;
    R3은 하이드록시, 아미노, 할로겐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6하이드록시알킬, 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜을 나타내고;
    Ar은 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 또는 이속사졸릴(여기에서, 각각은 화학식(III)에서 결합부위에 대하여 오르토로 R6에 의해 치환되고 1 내지 3개의 R7에 의해 임의로 치환된다)을 나타내는 화합물 또는 염.
  12. 제 4항에 있어서, R2는 할로겐, 하이드록시, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 C1-C2하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체를 나타내고;
    R3은 하이드록시, 아미노, 할로겐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜을 나타내고;
    R4는 수소 또는 메틸을 나타내고;
    R5는 분지쇄 C3-C10알킬을 나타내며;
    Ar은 페닐 또는 피리딜(여기에서, 각각은 화학식(III)에서 결합부위에 대하여 오르토로 R6에 의해 치환되고 1 내지 3개의 R7에 의해 임의로 치환된다(여기에서, R6및 R7은 제 2항에 정의된 바와 같다))을 나타내는 화합물 또는 염.
  13. 제 4항에 있어서, R2는 할로겐, 하이드록시, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 C1-C2하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체를 나타내고;
    R3은 하이드록시, 아미노, 할로겐, C1-C4알콕시, 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
    R4는 수소 또는 메틸을 나타내고;
    R5는 분지쇄 C3-C10알킬을 나타내며;
    Ar은 페닐 또는 피리딜(여기에서, 각각은 화학식(III)에서 결합부위에 대하여 오르토로 R6에 의해 치환되고 1 내지 3개의 R7에 의해 임의로 치환된다
    (여기에서, R6및 R7은 하이드록시, 아미노, 할로겐, C1-C6알콕시; C1-C6알콕시C1-C6알콕시; C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6하이드록시알킬, 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택된다))을 나타내는 화합물 또는 염.
  14. 제 4항에 있어서, R2는 수소를 나타내며;
    R3은 화학식(III)에서 R3의 결합부위에 대하여 파라 위치에서 C1-C2알콕시 또는 C1-C2알킬에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
    R4는 수소 또는 메틸을 나타내고;
    R5는 분지쇄 C3-C10알킬을 나타내며;
    Ar은 페닐 또는 피리딜(여기에서, 각각은 화학식(III)에서 결합부위에 대하여 오르토로 R6에 의해 치환되고 1 내지 3개의 R7에 의해 임의로 치환된다
    (여기에서, R6및 R7은 하이드록시, 아미노, 할로겐, C1-C6알콕시; C1-C6알콕시C1-C6알콕시; C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6하이드록시알킬, 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택된다))을 나타내는 화합물 또는 염.
  15. 제 4항에 있어서, R2는 할로겐, 하이드록시, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 C1-C2하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체를 나타내고;
    R3은 하이드록시, 아미노, C1-C6알콕시 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 분지쇄 C3-C10알킬 그룹을 나타내며;
    R4및 R5은 결합하여 환 원이 0 또는 1개의 추가의 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자를 포함하고, 나머지 환원은 탄소인 5 내지 8개의 환 원의, 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6하이드록시알킬, 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 포화 또는 부분 불포화 환을 형성하고;
    Ar은 페닐 또는 피리딜(여기에서, 각각은 화학식(III)에서 결합부위에 대하여 오르토로 R6에 의해 치환되고 1 내지 3개의 R7에 의해 임의로 치환된다)을 나타내는 화합물 또는 염.
  16. 제 4항에 있어서, R2는 할로겐, 하이드록시, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 C1-C2하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체를 나타내고;
    R3은 하이드록시, 아미노, C1-C6알콕시 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 분지쇄 C3-C10알킬 그룹을 나타내며;
    R4및 R5은 결합하여 환 원이 0 또는 1개의 추가의 질소 원자, 나머지 환원은 탄소인 5 내지 8개의 환 원의, 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-C2알콕시, C1-C2알킬, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 모노- 또는 디-(C1-C2) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 포화 또는 부분 불포화 환을 형성하고;
    Ar은 페닐 또는 피리딜(여기에서, 각각은 화학식(III)에서 결합부위에 대하여 오르토로 R6에 의해 치환되고 1 내지 3개의 R7에 의해 임의로 치환된다
    (여기에서, R6및 R7은 하이드록시, 아미노, 할로겐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬; C1-C6알콕시C1-C6알콕시; C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6하이드록시알킬, 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택된다))을 나타내는 화합물 또는 염.
  17. 제 4항에 있어서, R2는 수소를 나타내고;
    R3은 하이드록시, 아미노, C1-C6알콕시 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 분지쇄 C3-C10알킬 그룹을 나타내며;
    R4및 R5은 결합하여 환 원이 1개의 질소 원자를 포함하고, 나머지 환원은 탄소인 5 내지 7개의 환 원의, 치환되지 않거나 할로겐, 메틸, 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 포화 환을 형성하고;
    Ar은 페닐 또는 피리딜(여기에서, 각각은 화학식(III)에서 결합부위에 대하여 오르토로 R6에 의해 치환되고 1 내지 3개의 R7에 의해 임의로 치환된다
    (여기에서, R6및 R7은 하이드록시, 아미노, 할로겐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬; C1-C6알콕시C1-C6알콕시; C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6하이드록시알킬, 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택된다))을 나타내는 화합물 또는 염.
  18. 제 4항에 있어서, R2는 할로겐, 하이드록시, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 C1-C2하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체를 나타내고;
    R3은 하이드록시, 아미노, C1-C6알콕시 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜을 나타내며;
    R4및 R5은 결합하여 환 원이 0 또는 1개의 추가의 질소 원자, 0 또는 1개의산소 원자를 포함하고, 나머지 환원은 탄소인 5 내지 8개의 환 원의, 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6하이드록시알킬, 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 포화 또는 부분 불포화 환을 형성하고;
    Ar은 페닐 또는 피리딜(여기에서, 각각은 화학식(III)에서 결합부위에 대하여 오르토로 R6에 의해 치환되고 1 내지 3개의 R7에 의해 임의로 치환된다(여기에서, R6및 R7은 제 4항에 정의된 바와 같다))을 나타내는 화합물 또는 염.
  19. 제 4항에 있어서, R2는 할로겐, 하이드록시, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 C1-C2하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체를 나타내고;
    R3은 하이드록시, 아미노, 할로겐, C1-C4알콕시, 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
    R4및 R5은 결합하여 환 원이 0 또는 1개의 추가의 질소 원자, 나머지 환원은 탄소인 5 내지 8개의 환 원의, 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-C2알콕시, C1-C2알킬, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 모노- 또는 디-(C1-C2)알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 포화 환을 형성하고;
    Ar은 페닐 또는 피리딜(여기에서, 각각은 화학식(III)에서 결합부위에 대하여 오르토로 R6에 의해 치환되고 1 내지 3개의 R7에 의해 임의로 치환된다
    (여기에서, R6및 R7은 하이드록시, 아미노, 할로겐, C1-C6알콕시; C1-C6알콕시C1-C6알콕시; C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6하이드록시알킬, 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택된다))을 나타내는 화합물 또는 염.
  20. 제 4항에 있어서, R2는 수소를 나타내며;
    R3은 화학식(III)에서 R3의 결합부위에 대하여 파라 위치에서 C1-C2알콕시 또는 C1-C2알킬에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
    R4및 R5은 결합하여 환 원이 1개의 질소 원자를 포함하고, 나머지 환원은 탄소인 5 내지 7개의 환 원의, 치환되지 않거나 할로겐, 메틸, 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 포화 환을 형성하고;
    Ar은 페닐 또는 피리딜(여기에서, 각각은 화학식(III)에서 결합부위에 대하여 오르토로 R6에 의해 치환되고 1 내지 3개의 R7에 의해 임의로 치환된다
    (여기에서, R6및 R7은 하이드록시, 아미노, 할로겐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬; C1-C6알콕시C1-C6알콕시; C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6하이드록시알킬, 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택된다))을 나타내는 화합물 또는 염.
  21. 제 4항에 있어서, R1은 각각 1 내지 5개의 R7로 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜을 나타내거나;
    R1은 각각 하나 또는 두개의 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시C1-C6알킬, 하이드록시 또는 아미노로 임의로 치환될 수 있는 C1-C2알킬-Y, 아미노, 모노 또는 디(C1-C6알킬)아미노, 모노 또는 디 (C1-C6알킬)아미노-C1-C6알킬을 나타내고;
    Y는 0, 1, 또는 2개의 환 원자는 산소 및 질소로부터 선택되고, 나머지 환 원자는 탄소인 5 내지 7개의 환 원자를 갖는, 치환되지 않거나 할로겐, 옥소, 하이드록시, 아미노, 시아노, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시(C1-C6알킬), C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, 및 모노- 또는 디 (C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택 하나 이상의 치환체로 치환된 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 환으로부터 선택되는 화합물 또는 염.
  22. 제 4항에 있어서, R1은 각각 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜을 나타내거나;
    R1은 각각 하나 또는 두개의 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시C1-C6알킬, 하이드록시 또는 아미노로 임의로 치환될 수 있는 C1-C2알킬-Y, 아미노, 모노 또는 디(C1-C6알킬)아미노, 모노 또는 디 (C1-C6알킬)아미노-C1-C4알킬을 나타내고;
    R3은 하이드록시, 아미노, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
    R5는 하이드록시, 아미노, C1-C6알콕시, 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 분지쇄 C3-C10알킬 그룹을 나타내고;
    Ar은 페닐 또는 피리딜(여기에서, 각각은 화학식(III)에서 결합부위에 대하여 오르토로 R6에 의해 치환되고 1 내지 3개의 R7에 의해 임의로 치환된다
    (여기에서, R6및 R7은 하이드록시, 아미노, 할로겐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬; C1-C6알콕시C1-C6알콕시; C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6하이드록시알킬, 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택된다))을 나타내는 화합물 또는 염.
  23. 제 4항에 있어서, R1은 각각 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜을 나타내거나;
    R1은 각각 하나 또는 두개의 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시C1-C6알킬, 하이드록시 또는 아미노로 임의로 치환될 수 있는 C1-C2알킬-Y, 아미노, 모노 또는 디(C1-C6알킬)아미노, 모노 또는 디 (C1-C6알킬)아미노-C1-C4알킬을 나타내고;
    R3은 하이드록시, 아미노, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
    R4및 R5은 결합하여 환 원이 1개의 질소 원자를 포함하고, 나머지 환원은 탄소인 5 내지 7개의 환 원의, 치환되지 않거나 할로겐, 메틸, 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 포화 환을 형성하고;
    Ar은 페닐 또는 피리딜(여기에서, 각각은 화학식(III)에서 결합부위에 대하여 오르토로 R6에 의해 치환되고 1 내지 3개의 R7에 의해 임의로 치환된다
    (여기에서, R6및 R7은 하이드록시, 아미노, 할로겐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬; C1-C6알콕시C1-C6알콕시; C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6하이드록시알킬, 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택된다))을 나타내는 화합물 또는 염.
  24. 제 4항에 있어서, R1은 각각 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜을 나타내거나;
    R1은 각각 하나 또는 두개의 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시C1-C6알킬, 하이드록시 또는 아미노로 임의로 치환될 수 있는 C1-C2알킬-Y, 아미노, 모노 또는 디(C1-C6알킬)아미노, 모노 또는 디 (C1-C6알킬)아미노-C1-C4알킬을 나타내고;
    R3은 하이드록시, 아미노, C1-C6알콕시 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 분지쇄 C3-C10알킬 그룹을 나타내며;
    R5는 하이드록시, 아미노, C1-C6알콕시, 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 분지쇄 C3-C10알킬 그룹을 나타내고;
    Ar은 페닐 또는 피리딜(여기에서, 각각은 화학식(III)에서 결합부위에 대하여 오르토로 R6에 의해 치환되고 1 내지 3개의 R7에 의해 임의로 치환된다
    (여기에서, R6및 R7은 하이드록시, 아미노, 할로겐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬; C1-C6알콕시C1-C6알콕시; C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6하이드록시알킬, 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택된다))을 나타내는 화합물 또는 염.
  25. 제 4항에 있어서, R1은 각각 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜을 나타내거나;
    R1은 각각 하나 또는 두개의 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시C1-C6알킬, 하이드록시 또는 아미노로 임의로 치환될 수 있는 C1-C2알킬-Y, 아미노, 모노 또는 디(C1-C6알킬)아미노, 모노 또는 디 (C1-C6알킬)아미노-C1-C6알킬을 나타내고;
    R3은 하이드록시, 아미노, C1-C6알콕시 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 분지쇄 C3-C10알킬 그룹을 나타내며;
    R4및 R5은 결합하여 환 원이 1개의 질소 원자를 포함하고, 나머지 환원은 탄소인 5 내지 7개의 환 원의, 치환되지 않거나 할로겐, 메틸, 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 포화 환을 형성하고;
    Ar은 페닐 또는 피리딜(여기에서, 각각은 화학식(III)에서 결합부위에 대하여 오르토로 R6에 의해 치환되고 1 내지 3개의 R7에 의해 임의로 치환된다
    (여기에서, R6및 R7은 하이드록시, 아미노, 할로겐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬; C1-C6알콕시C1-C6알콕시; C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6하이드록시알킬, 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택된다))을 나타내는 화합물 또는 염.
  26. 하기 화학식(IV)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    화학식(IV)
    상기 식에서,
    A는 질소, CH, 또는 C-C1-C6알킬이고;
    R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 니트로, XRA, C1-C2알킬-XRA, Y 또는 C1-C2알킬-Y이고;
    R2는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6할로알콕시, C1-C6하이드록시알킬, 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체를 나타내며;
    R3은 할로겐, 옥소, 하이드록시, 시아노, 아미노, C1-C6알콕시, C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시,C1-C6하이드록시알킬,및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 분지쇄 C3-C10알킬 그룹을 나타내거나;
    R3은 0, 1, 또는 2개의 환 원자는 산소 및 질소로부터 선택되고, 나머지 환 원자는 탄소인 5 내지 7개의 환 원자를 갖는, 치환되지 않거나 할로겐, 옥소, 하이드록시, 아미노, 시아노, XRA, C1-C6알킬, XRA에 의해 치환된 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, XRA에 의해 치환된 C1-C6알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노, 및 Y로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 환을 나타내고;
    Ar은 페닐 또는 0, 1, 또는 2개의 환 원자는 산소, 질소, 및 황으로부터 선택되고, 나머지 환 원자는 탄소인 5 내지 7개의 환 원자의 헤테로아릴 그룹을 나타내고, Ar은 화학식(IV)에서 Ar의 결합부위에 대하여 오르토로 R6에 의해 치환되고 임의로 1개 이상의 R7에 의해 치환되고;
    R6는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, XRA, C1-C2알킬-XRA, 또는 Y를 나타내고;
    R7은 각 경우에 하이드록시, 시아노, 아미노, XRA, C1-C2알킬-XRA, 및 Y로부터 선택되고;
    X는 각 경우에 결합, -CH2-, -CHRB-, -0-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -S(O)n-, -NH-, -NRB-, -C(=O)NH-, -C(=O)NRB-, -S(O)nNH-, -S(O)nNRB-, -NHC(=O)-, -NRBC(=O)-, -NHS(O)n, 및 -NRBS(O)n으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    RA및 RB는 각 경우에:
    수소, 및
    각각 옥소, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 아미노, C1-C6알콕시, -NH (C1-C6알킬), -N (C1-C6알킬) (C1-C6알킬), -NHC(=O) (C1-C6알킬), -N (C1-C6알킬) C(=O) (C1-C6알킬), -NHS(O)n(C1-C6알킬), -S(O)n(C1-C6알킬), -S(O)nNH (C1-C6알킬), -S(O)nN (C1-C6알킬) (C1-C6알킬), 및 Z로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체(들)로 추가로 치환될 수 있는 1 내지 8개의 탄소 원자로 구성되고, 0개 또는 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 직쇄, 분지쇄, 및 사이클릭 알킬 그룹, 및 (사이클로알킬) 알킬 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    m은 0,1,2 및 3으로부터 선택되고;
    n은 각 경우에 0,1, 및 2로부터 독립적으로 선택되며;
    Y 및 Z는 각 경우에 0, 1, 또는 2개의 환 원자는 산소 및 질소로부터 선택되고, 나머지 환 원자는 탄소인, 5 내지 7개의 환 원자를 갖는, 치환되지 않거나 할로겐, 옥소, 하이드록시, 아미노, 시아노, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시(C1-C6알킬), C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 환으로부터 독립적으로 선택된다.
  27. 하기 화학식(V)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    화학식(V)
    상기 식에서,
    R1은 수소, 하이드록시, 아미노, 할로겐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시C1-C6알콕시, C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6하이드록시알킬, 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노이고;
    R2는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체를 나타내며;
    R6, R7, 및 R7'은 하이드록시, 아미노, 할로겐 C1-C6알콕시; C1-C6알콕시C1-C6알콕시; C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6하이드록시알킬, 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되며;
    m은 0 또는 1이고;
    W은 메틸, 메톡시, 에틸, 또는 에톡시이다.
  28. 하기 화학식(VI)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    화학식(VI)
    상기 식에서,
    R1은 수소, 하이드록시, 아미노, 할로겐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시C1-C6알콕시, C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6하이드록시알킬, 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노이고;
    R2는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 모노- 또는 디-(C1-C2) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체를 나타내며;
    R4는 수소 또는 메틸을 나타내고;
    R5는 분지쇄 C3-C10알킬을 나타내며;
    R6, R7, 및 R7'은 하이드록시, 아미노, 할로겐 C1-C6알콕시, C1-C6알킬; C1-C6알콕시C1-C6알콕시; C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6하이드록시알킬, 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되며;
    W은 메틸, 메톡시, 에틸, 또는 에톡시이다.
  29. 화학식(VII)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    화학식(VII)
    상기 식에서,
    R1은 수소, 하이드록시, 아미노, 할로겐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시C1-C6알콕시, C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6하이드록시알킬, 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노이고;
    R2는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 모노- 또는 디-(C1-C2) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체를 나타내며;
    R3은 하이드록시, 아미노, C1-C6알콕시, 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 분지쇄 C3-C10알킬 그룹을 나타내고;
    R6, R7, 및 R7'은 하이드록시, 아미노, 할로겐 C1-C6알콕시; C1-C6알콕시C1-C6알콕시; C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6하이드록시알킬, 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되며;
    m은 0 또는 1이다.
  30. 화학식(VII)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    화학식(VII)
    상기 식에서,
    R1은 수소, 하이드록시, 아미노, 할로겐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시C1-C6알콕시, C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6하이드록시알킬, 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노이고;
    R2는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 모노- 또는 디-(C1-C2) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체를 나타내며;
    R3은 하이드록시, 아미노, C1-C6알콕시, 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 분지쇄 C3-C10알킬 그룹을 나타내고;
    R4는 수소 또는 메틸을 나타내고;
    R5는 분지쇄 C3-C10알킬을 나타내며;
    R6, R7, 및 R7'은 하이드록시, 아미노, 할로겐 C1-C6알콕시; C1-C6알콕시C1-C6알콕시; C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알콕시, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C1-C6하이드록시알킬, 및 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬아미노로부터 독립적으로 선택된다.
  31. 제 3항에 있어서, 표준 시험관내 CRF 수용체 결합 분석에서, 1 마이크로몰 이하의 CRF 수용체에 대한 IC50값을 나타내는 화합물 또는 염.
  32. 제 3항에 있어서, 표준 시험관내 CRF 수용체 결합 분석에서, 100 나노몰 이하의 CRF 수용체에 대한 IC50값을 나타내는 화합물 또는 염.
  33. 제 3항에 있어서, 표준 시험관내 CRF 수용체 결합 분석에서, 10 나노몰 이하의 CRF 수용체에 대한 IC50값을 나타내는 화합물 또는 그의 염.
  34. 치료학적 유효량의 제 3항에 따른 화합물 또는 그의 염을 치료가 요구되는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 불안 장애(anxiety disorder), 스트레스-관련 장애, 또는 섭식 장애의 치료 방법.
  35. 치료학적 유효량의 제 3항에 따른 화합물 또는 그의 염을 치료가 요구되는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 우울증 또는 양극성 장애(bipolar disorder)의 치료 방법.
  36. 치료학적 유효량의 제 3항에 따른 화합물 또는 그의 염을 치료가 요구되는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 신경성 식욕부진, 신경성 대식증, 및 비만의 치료 방법.
  37. 약제학적으로 허용되는 담체 및 제 3항의 화합물 또는 염을 포함하는 약제학적 조성물.
  38. 용기내에 제 37항의 약제학적 조성물 및 추가로
    불안 장애로 고생하는 환자를 치료하기 위해 조성물을 사용하도록 하는 지침서, 또는
    스트레스-관련 장애로 고생하는 환자를 치료하기 위해 조성물을 사용하도록 하는 지침서, 또는
    섭식 장애로 고생하는 환자를 치료하기 위해 조성물을 사용하도록 하는 지침서중 적어도 하나를 포함하는 팩키지.
  39. 용기내에 제 37항의 약제학적 조성물 및 추가로
    우울증으로 고생하는 환자를 치료하기 위해 조성물을 사용하도록 하는 지침서, 또는
    양극성 장애로 고생하는 환자를 치료하기 위해 조성물을 사용하도록 하는 지침서중 적어도 하나를 포함하는 팩키지.
  40. 다수의 적절한(matched) 세포 또는 조직 샘플을 제조하고,
    세포 및 조직 샘플내에서 CRF가 CRF 수용체에 결합할 수 있는 조건하에서 적어도 하나의 적절한 세포 또는 조직 샘플을 검출가능하게 표지된 제 3항의 선별된 화합물 또는 염의 시료(preparation)를 1차 측정된 몰 농도로, 및 추가로 표지되지 않은 선별된 화합물 또는 염의 시료를 2차 측정된 몰 농도로(여기에서, 2차 측정된 농도는 1차 측정된 농도보다 높다) 포함하는 대조군 용액과 접촉시켜 적어도 하나의 대조군 샘플을 제조하고,
    세포 및 조직 샘플내에서 CRF가 CRF 수용체에 결합할 수 있는 조건하에서 적어도 하나의 적절한 세포 또는 조직 샘플을 검출가능하게 표지된 선별된 화합물 또는 염의 시료를 1차 측정된 몰 농도로 포함하는 시험 용액(여기에서, 시험 용액은 1차 측정된 농도 이상의 표지되지 않은 제 3항의 화합물 또는 염의 시료는 포함하지 않는다)과 접촉시켜 적어도 하나의 시험 샘플을 제조하고;
    적어도 하나의 대조군 샘플을 세척하여 비결합의 선별된 화합물 또는 염을 제거함으로써 적어도 하나의 세척된 대조군 샘플을 제조하고;
    적어도 하나의 시험 샘플을 세척하여 비결합의 선별된 화합물 또는 염을 제거함으로써 적어도 하나의 세척된 시험 샘플을 제조하고;
    적어도 하나의 세척된 대조군 샘플중 어느 남은 결합된 검출가능하게 표지된 선별 화합물 또는 염의 검출가능한 표지의 양을 측정하고;
    적어도 하나의 세척된 시험 샘플중 어느 남은 결합된 검출가능하게 표지된 선별 화합물 또는 염의 검출가능한 표지의 양을 측정하고;
    각각의 적어도 하나의 세척된 시험 샘플중 검출가능한 표지의 양을 각각의적어도 하나의 세척된 대조군 샘플중 검출가능한 표지의 양과 비교하여;
    적어도 하나의 세척된 대조군 샘플중 어느 하나에서 검출된 것보다 적어도 하나의 세척된 시험 샘플중 더욱 많은 양의 검출가능한 표지가 검출된 것은 시험 샘플중 CRF1 수용체의 존재를 입증한다는 것을 포함하는, 세포 또는 조직 샘풀중 CRF1의 존재를 입증하는 방법.
  41. 제 40항에 있어서, 화합물을 방사능표지하는 방법.
  42. 제 41항에 있어서, 자기방사표지법을 사용하여 검출을 수행하는 방법.
  43. CRF 및 시험관내에서 CRF가 IMR32 세포에 결합하는 것을 저해하기에 충분한 농도로 용액중에 존재하는 제 3항의 화합물 또는 염을 포함하는 용액을 CRF 수용체를 발현하는 세포와 접촉시키는 것을 포함하는, CRF1 수용체에 대한 CRF의 결합을 저해하는 방법.
  44. CRF1 수용체를 발현시키는 세포를 세포의 전기생리(eletrophysiology)를 검출가능하게 변형시키기에 충분한 농도로 제 3항의 화합물을 포함하는 용액과 접촉시키는 것을 포함하는 CRF1 수용체의 신호-전달 활성을 변형시키는 방법(여기에서, 세포의 전기생리의 검출가능한 변형은 CRF1 수용체의 신호-전달 활성의 변형을 나타낸다).
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