MX2007016270A - Compuestos aril nitrilo anti-inflamatorios. - Google Patents

Compuestos aril nitrilo anti-inflamatorios.

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MX2007016270A
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aryl
alkyl
heteroalkyl
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Julio C Medina
Xiaoqi Chen
Jeffrey T Mihalic
Jeffrey Deignan
Xiaohui Du
Jason A Duquette
Darin Gustin
Philippe Bergeron
George R Tonn
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Abstract

En la presente se proveen compuestos (I), composiciones y metodos que son utiles en el tratamiento de condiciones y enfermedades inflamatorias e inmunes. En particular la invencion provee compuestos de aril-nitrilo que modula la expresion y/o funcion de un receptor de quimioquina. Los metodos presentes son utiles para el tratamiento de trastornos y enfermedades inflamatorios e inmuno-reguladores, tales como esclerosis multiple, artritis reumatoide, diabetes tipo I, asma, psoriasis y enfermedad inflamatoria del intestino. Todas las definiciones se dan en la reivindicacion 1.

Description

COMPUESTOS ARIL NITRILO ANTI-INFLAMATORIOS 1.- CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a moduladores de aril nitrilo novedosos del receptor CXCR3, composiciones que comprenden los compuestos novedosos y métodos de su uso para el tratamiento de, por ejemplo, trastornos y enfermedades inflamatorias e inmunoreguladoras, incluyendo asma y enfermedades alérgicas, así como patologías autoinmunes tales como artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, psoriasis y aterosclerosis. 2.- ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las quimioquinas son citoquinas quimiotácticas que se liberan por una amplia variedad de células para atraer macrófagos, células T, eosinófilos, basófilos y neutrofilos a sitios de inflamación (revisado en Schall, Cytoquine, 3:165-183 (1991), Schall, y otros, Curr. Opin. Im unol . , 6:865-873 (1994) y Murphy, Rev. Immun. 12:593-633 (1994)). Además de la quimiotaxis estimulante, se pueden inducir selectivamente otros cambios por quimioquinas en células de respuesta, incluyendo cambios en la forma de las células, aumentos temporales en la concentración de iones calcio libres intracelulares ( [Ca2+] )if exocitosis de granulos, reguladores de integrina, formación de lípidos bioactivos (v.gr., leucotrienos) y alteraciones respiratorias, asociadas con activación de leucocitos. Por o tanto, las quimioquinas son accionadotes tempranos de la respuesta inflamatoria, ocasionando liberación de mediador inflamatorio, quimiotaxis y extravasación a sitios de infección o inflamación. Hay cuatro clases de quimioquinas, CXC(a), CC(ß), C(?), y CX3C (d) , dependiendo si las primeras dos cisteinas se separan por un solo aminoácido (C-X-C) , son adyacentes (C-C) , tienen un par de cisteína faltante (C) , o se separan por tres aminoácidos (CXC3) . Las a-quimioquinas, tales como interleucina-8 (IL-8), proteína de actividad estimulante de crecimiento de melanoma (MSGA) , y factor derivado de células estromales 1 (DF-1) son principalmente quimiotácticas para neutrófilos linfocitos, mientras que las ß-quimioquinas, tales como RANTES, MIP-1 a, MlP-lß, proteína -1 quimiotáctica de monolitos (MCP-l), MCP-2, MCP-3 y etotaxina y quimiotáctica para macfrófagos, células T, eosinófilos y basófilos (Deng, y otros, Nature, 381:661-666 (1996)). La linfotactina de quimioquina C muestra especificidad para linfocitos (Kelner, y otros, Science, 266:1395-1399 (1994)) mientras la quimioquina fractalqu a CX3C muestra especificidad para linfocitos y monolitos (Bazan, y otros, Nature, 385:640-644 (1997).
Las quimioquinas se unen a receptores de superficie celular específica que pertenece a la familia de proteínas de siete dominios de transmembrana acoplados a proteína G (revisado en Horuk, Trenes Pharm, Sci. 15:159-165 (1994)) llamados "receptores de quimioquina" . Al unir sus ligandos cognoscitivos, los receptores de quimioquma transducen una señal intracelular a través de la protema G heterotrimérica, dando como resultado un rápido incremento en concentración de calcio intracelular . Por lo menos hay doce receptores de quimioquina humanos que se unen o responden a quimioquinas ß con el siguiente patrón característico: CCR1 (o "CKR-1" o "CC-CKR-1") MlP-la, MIP-1 ß, MCP-3, RANTES (Ben-Barruch, y otros, J Biol. Chem., 270:22123-22128 (1995); Neate, y otros, Cell, 72:415-425 (1993)); CCR2A y CCR2B (o "CKR-2A'7"CKR-2A" o "CC-CKR-2Ap / "CC-CKR2A'J vrCP-1, MCP-3, MCP-4; CCR3 (o "CKR-3" o "CCCKR-3") eotaxina, RANTES, MCP; (Ponath, y otros, J Exp. Med., 183:2437-2448 (199)); CCR4 (o "CKR-4" o "CC-CKR-4") TARC, MDC (Irnai, y otros, J Biol. Chem" 273:1764-1768 (1998)); CCR5 (o "CKR-5" o "CC-CKR-5 'J MlP-la, RANTES, MlP-lß (Sansón, y otros, Bioche istry, 35:3362-3367 (1996)); CCR6 MIP-3 alfa (Greaves, y otros, J Exp. Med., 186:837-844 (1997)); CC27 MIP-3 beta y 6Ck?ne (Campbell, y otros, J Cell.
Biol., 141:1053-1059(1998)); CCR8 1-309, HHV8 vMIP-I, HHV-8 vMIP-II, MCV vMCC-I (Dairaghi, y otros, J Biol. Chem., 274:21569-21574 (1999)); CCR9 TECK (Zaballos, y otros, J.
Immunol., 162:5671-5675 (1999)), D6 MIP-1 beta, RANTES, y MCP-3 (Nibbs, y otros, J. Biol. Chem., 272:32078-32083 (1997)), y el anfígeno del grupo sanguíneo de Duffy RANTES, MCP-l (Chaudhun, y otros, J Biol. Chem., 269:7835-7838 (1994) ) . Los receptores de quimioquina, tales como CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8 , CCR9, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR , CXCR5, CX3CR1, y XCRI se han implicado por ser mediadores importantes de trastornos y enfermedades inflamatorias e inmunoreguladoras, incluyendo asma y enfermedades alérgicas, así como patologías autoinmunes tales como artritis reumatoide aterosclerosis. El receptor de quimioquina CXCR3 se expresa-principalmente en linfocitos T, y su actividad funcional puede medirse por elevación de calcio citosólica o quimiotaxis. El receptor se denominó previamente como GPR9 o CKR-L2. Su ubicación cromosomal es inusual entre los receptores de quimioquina que están localizados a Xql3. Los ligandos que se han identificado que son selectivos y de alta afinidad son las quimioquinas de CXC, IP10, MIG y ITAC. La expresión altamente selectiva de CXCR3 lo hace un blanco ideal para la intervención para interrumpir el tráfico de células T inapropiado. Las indicaciones clínicas para dicha intervención son enfermedades autoinmunes mediadas por células T tales como esclerosis múltiple, artritis reumatoide y diabetes tipo I. La infiltración de células T inapropiada también ocurre en psoriasis y condiciones de inflamación de la piel patogénica, aunque las enfermedades pueden no ser trastornos autoinmunes reales. A este respecto, la regulación de expresión de IP-10 en queratinocitos es una característica común en munopatologías cutáneas. La inhibición de CXCR3 puede ser benéfica para reducir el rechazo en transplante de órganos. La expresión ectópica de CXCR3 en ciertos tumores, especialmente subgrupos de males de células B indican que los inhibidores selectivos de CXCR3 tendrán un valor en la inmunoterapia tumoral, particularmente la atenuación de metástasis. En vista de la importancia clínica de CXCR3, la identificación de los compuestos que modulan la función de CXCR3 representa una avenida atractiva en el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos. La Publicación Internacional No. WO 02/083143, por ejemplo, describe antagonistas de CXCR3. Con el estudio de moduladores de CXCR3, se han reconocido nuevos desarrollos y mejoras que conducen a compuestos nuevos provistos en la presente. 3.- SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención provee compuestos que son útiles, por ejemplo, en el tratamiento o prevención de ciertos trastornos y enfermedades inflamatorios e inmunoreguladores, incluyendo asma, psoriasis, enfermedad del intestino inflamatoria y enfermedades alérgicas, así como patologías autoinmunes tales como artritis reumatoide y esclerosis múltiple. En un aspecto, los compuestos provistos -tienen la fórmula general I: I en donde X es un miembro seleccionado del grupo que consiste de un enlace, -C(O)-, -C(R5) (R6)-, -C(R5)=, -S(O)-, -S(0)2- y -N=; Z es un miembro seleccionado del grupo que consiste de un enlace, -N=, -O-, -S- -C(R7)= y -N(Ri4)-, siempre y cuando X y Z no sean ambos un enlace; L es un miembro seleccionado del grupo que consiste de un enlace, -C (O) -alquileno de (Ci-Cs) y heteroalquileno de (C2-C8) ; Q es un miembro seleccionado del grupo que consiste de alquileno de (C?-C8) , -C(O)-, 0C(0)-, -N(R8)C(0)-, -CH2CO-, -CH2SO-, y -CH2S02-, u opcionalmente L y Q pueden ligarse juntos para formar un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos. R1 y R? son miembros independientemente un miembro seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo de (C?-C8) , heteroalquilo de (C2-C8) , arilo y heteroarilo, u opcionalmente se combinan para formar un anillo de 3 a 8 miembros que tienen de 0 a 2 heteroátomos como vértices de anillo; opcionalmente R2 puede ligarse junto con L para formar un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos. R3 está ausente o es un miembro seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi de (C?-C8) , amino, alquilamino de (C?~C8) , dialquilamino de (C?~ C8) , alquilo de (C1-C20) , heteroalquilo de (C2-C8) , cicloheteroalquilo de (C3-C9) , acilamino de (C?-C8) , amidino, guanidino, ureido, ciano, heteroarilo, -CONR9R10 y -CO2R11, u opcionalmente, R3 puede combinarse con R2 para formar un anillo de 4, 5, 6, 7, ú 8 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S. R4 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de alquilo de (C6-C2o) , heteroalquilo de (C2-Co) , heteroarilo, arilo, heteroaril alquilo de (C?-C5) , heteroaril heteroalquilo de (C2-C6) , , aril alquilo de (C?-C6) , heteroaril heteroalquilo de (C2-C8) , aril alquilo de (C?-C8) , y aril heteroalquilo de (C2-C8) • Rx, Ry y Rz es ciano.
Cambiando ahora a los vértices del anillo, Y1, Y2, Y3 y Y4: Y1 y Y2 son cada uno miembros seleccionados independientemente del grupo que consiste de -C(R12)=, CH(R12)-, -N=; -0-, -S- y -N(R13)-. Y3 es N o C, en donde cuando Y3 es C, Y3 comparte un doble enlace con X, Y1 o Y3. Cada R12 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de H, halógeno, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo de (C?-C8) , cicloalquilo de (C3-C6) , heteroalquilo de (C -C8) , heteroarilo y arilo, u opcionalmente, cuando Y1 y Y2 son cada uno de -C(R12)= o -CH(R12)-, los dos grupo es R12 pueden combinarse para formar un cicloalquilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido, cicloheteroalquilo, arilo o anillo heteroarilo. Opcionalmente, cuando Y1 es -C(R12)= o -CH(R12)-, y X es -C(R5)= o -C(R5) (R6), R12 y R5 pueden combinarse para formar un anillo cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido de 5 a 6 miembros. Cada R13 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo de (C?-C8) , heteroalquilo de (C2-C8) , heteroarilo, arilo, heteroarilo aíquilo de (Cj-Ce) , cicloalquilo de (C3-C6) , heteroaril, heteroalquilo de (C2-C8) , aril alquilo de (C]-C8) , y aril heteroarilquilo de (C2-C8) • Opcionalmente, cuando uno de Y1 e Y2 es -C(R12)= o -CH(R12)- y el otro es -N(R13)-, R12 y R13 pueden combinarse para formar un anillo cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido o no sustituido, u opcionalmente, cuando Y1 e Y2 son ambos -N(R13)-, ambos -N(R13)-, los dos grupos de R13 pueden ser combinados para formar anillo cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido o no sustituido. R14 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo de (C?-C8) , heteroalquilo de (C6-C8) , cicloalquilo de (C3-C5) , heteroarilo, arilo, heteroaril alquilo de ( C^CJ , heteroaril heteroalquilo de (C2-C8), aril alquilo de (Cj-Cg) y aril heteroarilquilo de (C2-C8) ; u, opcionalmente, cuando Y2 es -C(R12)=, -CH(R12)- o - N(R13)-, R14 o R; pueden combinarse con R12 o R13 para formar un anillo cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros. Como será claro para los expertos en la materia, el anillo que comprende X, Y1, Y2, Y3, Y4 y Z pueden ser aromáticos . A menos que se indique de otra manera, los compuestos provistos en la fórmula anterior significan que incluyen sales, solvatos, profármacos o isómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otro aspecto, la presente invención provee-compuestos que tienen la fórmula II: II en donde L, Q, R?, R3, R4, Y4 y Z son como se describió antes en la Formula I, y Y1 e Y2 son cada uno miembros seleccionados independientemente del grupo que consiste de -C(R12)=, -N=, -0-, -S- y -N(R3)-, en donde cada uno de R12 es un miembro seleccionado independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo de (Cj.-C8) , cicloalquilo de (C3-C6) , heteroalquilo de (C2-C8) , heteroarilo y arilo, y cada Ri3 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo de (C?-C8) , heteroalquilo de (C2-C8) , cicloalquilo de (C3-Cd) , heteroarilo, arilo, heteroaril alquilo de (C?-C6) , heteroapl heteroalquilo de (C2-C8) , aril alquilo de (C?-C8) y aril heteroarilquilo de (C2- C8) - Como será claro para los expertos en la materia, el anillo que comprende Y1, Y2, Y4 y Z puede ser aromático. En otro aspecto, los compuestos provistos tienen la fórmula III: ni en donde L, , R2 , R3 , R4 , y cada R12 son como se describió antes en la Fórmula I I . En otro aspecto, los compuestos provistos tienen la fórmula IV : IV en donde L, Q, R1, R2, R3, R4, Rx, Ry, Rp X y Y4 son como se describió antes en la fórmula I; Z es -N= o -CH=; Y1 es N o C en donde cuando Y1 es C, Y1 comparte un doble enlace con A1, Y2, X, o Y4; Y2 es C en donde el átomo de carbono comparte un doble enlace con A4, Y1 o Z; A1, A3, y A4 son cada uno independientemente -N=, -N(R15)-, -S-, =C(R16)-, -C(R16) (R17; -C(0)- o -0-; A2 es un enlace, -N=, -N(R15)-, =C(R16)-, -C(R16) (R17)- o -C(0)-; y cada R15, R16, Y R17 es un miembro seleccionado independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo de , alquilo de (C?-C8) , heteroalquilo de (C2-C8) , fluoroalquilo de (C?-C4), arilo, heteroarilo, aril alquilo de , alquilo de (C?-C8) , heteroaril alquilo de , alquilo de (Ci-C8) , -ORJ -OC(0)R', -NR'R", -XRJ -RJ -CN, -N02, -C02R', -CONR'R'J -C(o)R', -OC(0)NR'R'J -NR"C(0)RJ -NR"C(0)?R', -NR'-C(0)NR"R"J -NH-C (NH?) =NH, -NR ' C (NH2) =NH, -NHC(NH2)=NR' , -S(0)R\ -S(0)2R', -S(0)2NR'R'J -N3, -CH(Ph)2, perfluoro alcoxi de (C?-C4) y perfluoro alquilo de (C?-C4) , en donde R1, R" y R"' son cada uno independientemente seleccionados de H, alquilo de (C?-C8) , heteroalquilo de (C2-C8) , arilo no sustituido, heteroarilo no sustituido, (arilo no sustituido) -alquilo de (C?-C ), y (arilo no sustituido) oxi-arilo (Ci-CJ . Como será claro para los expertos en la materia, cualquier anillo que comprende A1, A A3, A4, Y1 y Y2, o el anillo que comprende X, Y1, Y2, Y3, Y4 y Z o ambos anillos, puede ser aromático. En otro aspecto, los compuestos provistos tienen la fórmula V: V en donde L, Q, R2, R3 y R4 son como se describió antes en la fórmula IV; A1, A2 y A3 son cada uno independientemente -C(R16) (R17)- o -C(0)-; A4 es -N(R15)-, o -C (Rld) (R17-, y cada R15, Rld y R17 es independientemente H, halógeno, alquilo de (C?-C8) , heteroalquilo de (C2-C8) , fluoro alquilo de (C?-C4) , arilo, heteroarilo, aril alquilo de (C?-C8) o heteroaril alquilo de (C?~C8) . En otro aspecto, los compuestos provistos tienen la fórmula VI: en donde L, Q, R2, R3, R4, R16, Ry, R¿ y A4 son como se describió antes en la fórmula IV.
En otro aspecto, los compuestos provistos tienen la fórmula VII: VII en donde L, Q, R2, R3, R4 y R16 son como se describió antes en la fórmula IV. En otro aspecto, los compuestos provistos tienen la fórmula VIII: vpx en donde L, Q, R2, R3, R4 y R16 son como se describió antes en la fórmula IV. En otro aspecto, los compuestos provistos tienen la fórmula IX: IX en donde L, Q, R2, R3, R4 y R16 son como se describió antes en la fórmula IV. La presente invención también provee composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula I-IX y un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención además provee métodos para el tratamiento de una condición o trastorno inflamatorio o inmune, que comprende administrar a un sujeto que necesita de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I-IX. La presente invención también provee métodos para el tratamiento de una condición o trastorno mediado por el receptor de quimioquina CXCR3, que comprende administrar a un sujeto que necesita de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I-IX. La presente invención también provee métodos para la modulación de CXCR3, que comprende poner en contacto una célula como un compuesto de la fórmula I-IX.
La presente invención además provee métodos para la modulación de CXCR3, que comprende poner en contacto una proteína de CXCR3 con un compuesto de la fórmula I. 4. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN 4.1. Definiciones El término "alquilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se establezca de otra manera, un radical hidrocarburo de cadena recta o ramificada o cíclico, o combinación de los mismos, que puede ser completamente saturado, mono o poli-insaturado y puede incluir radicales di y multivalentes, que tienen el número de átomos de carbono designado (es decir, C?-C?o significa de uno a diez carbonos) . Ejemplos de radicales hidrocarburo saturados incluyen grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, ciciohexilo, (ciciohexil) metilo, ciclopropilmetilo, homólogos e isómeros de, por ejemplo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, y similares. Un grupo alquilo insaturado es uno que tiene uno o más dobles enlaces o triples enlaces. Ejemplos de grupos alquilo insaturados incluyen vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2-iso?entenilo, 2- (butadienilo) , 2,4-pentadienilo, 3- (1, 4-pentadienilo) , etinilo, 1 y 3-propinilo, 3-butinilo y los homólogos e isómeros superiores.
El término "alquileno" por sí mismo o como parte de otro sustituyente significa un radical divalente derivado de un alcano, como se ejemplifica por -CH2CH2CH2CH2-, y además se incluyen los grupos descritos más adelante como "heteroalquileno" . Normalmente, un grupo alquilo (o alquileno) tendrá de 1 a 24 átomos de carbono, con aquellos grupos teniendo 10 o menos átomos de carbono siendo preferidos en la presente invención. Un "alquilo inferior" o "alquileno mferior" es un grupo alquilo o alquileno de cadena más corta, teniendo generalmente ocho o menos átomos de carbono. Los términos "alcoxi 'J "alquilammo" y "alquiltio" (o tioalcoxi) se usan en su sentido convencional, y se refieren a aquellos grupos alquilo unidos al resto de la molécula vía un átomo de oxigeno, un grupo ammo, o un átomo de azufre, respectivamente. Similarmente, el termino dialquilammo se refiere a un grupo amino que tiene dos grupos alquilo unidos que pueden ser iguales o diferentes. El termino "heteroalquilo, " , por sí mismo o en combinación con otro término, significa, a menos que se establezca de otra manera, una cadena recta o ramificada estable, o radical hidrocarburo cíclico, o combinaciones de los mismos, consistiendo del número establecido de átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de I, N, Si y S, y en donde los átomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente y el heteroátomo de nitrógeno puede cuaternizarse opcionalmente . Los heteroátomos 0, N, y S pueden colocarse en cualquier grupo heteroalquilo interior, incluyendo la posición en la cual se une el grupo alquilo al resto de la molécula. Ejemplos incluyen -CH3-CH2-0-CH}, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N (CH3) -CH3, -CH?-S-CH2-CH3, -CH?-CH7-S (0) -CH3-CH2-CH7-S (0) 2-CH3, -CH=CH-0-CH3, -Si(CH3)3, -CH?-CH=N-0CH3, y -CH=CH-N (CH3) -CH3. Hasta dos heteroátomos pueden ser consecutivos, tales como, por ejemplo, -CH2-NH-0CH3 y -CH2-0-Si (CH3) 3. Cuando un prefijo tal como (C2-C8) se usa para referirse a un grupo heteroalquilo, el número de carbonos (2-8, en este ejemplo) significa que incluye también los heteroátomos. Por ejemplo, un grupo C2-heteroalquilo, incluye, por ejemplo, -CH20H (un átomo de carbono y un heteroátomo que reemplaza un átomo de carbono) y -CH2NH. El término "heteroalquileno" por sí mismo o como parte de otro sustituyente significa un radical divalente derivado de heteroalquilo, como se ejemplifica por -CH2-CH2-S-CH2CH?- y -CH?-S-CH?-CH?-NH-CH2- . Para grupos heteroalquileno, los heteroátomos también pueden ocupar cualquiera o ambas terminaciones de cadena (v.gr., alquilenoxi, alquilenodioxi, alquilenoamino, alquilenodiamino, y similares). Además, para grupos de unión de alquileno y heteroalquileno, no se implica orientación del grupo de unión.
Los términos "cicloalquilo" y "cicloheteroalquilo" , por sí mismos o en combinación con otros términos, representan, a menos que se establezca de otra manera, versiones cíclicas de "alquilo" y "heteroalquilo", respectivamente. Adicionalmente, para cicloheteroalquilo, un heteroátomo puede ocupar la posición a la cual se une el cicloheteroalquilo al resto de la molécula. Ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopentilo, ciciohexilo, 1-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, cicioheptilo, y similares. Ejemplos de cicloheteroalquilo incluyen 1- (1,2, 5,6-tetrahidropiridilo) , 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-morfolinilo, 3-morfolinilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrotien-2-ilo, tetrahidrotien-3-ilo, l-piperazinilo, . 2-piperazinilo y similares. Los términos "halo" o "halógeno" por sí mismos o como parte de otro sustituyente, significan, a menos que se indique de otra manera, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Adicionalmente, los términos tales como "haloalquilo", se entiende que incluyen monohaloalquilo y polihalolquilo. Por ejemplo, el término "halo alquilo de { C \ -C4 ) " significa que incluye trifluorometilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, 4-triclorobutilo, 3-bromo?ropilo y similares. El término "arilo" significa, a menos que se establezca de otra manera, un sustituyente poli-insaturado, normalmente aromático, sustituyente hidrocarburo que puede ser un solo anillo o múltiples anillos (hasta tres anillos) que se fusionan o ligan covalentemente. El termino "heteroaplo" se refiere a grupos arilo (o anillos) que contienen de cero a cuatro heteroatomos seleccionados de N, O, y S, en donde los átomos de nitrógeno y azufre se oxidan opcionalmente, y los átomos de nitrógeno se cuater izan opcionalmente . Un grupo heteroarilo puede unirse al resto de la molécula a través de un heteroatomo. Ejemplos no limitantes de los grupos rilo y heteroar lo incluyen fenilo, 1-naft?lo, 2-naft?lo, 4-b?fen?lo, 1-p?rrol?lo, 2-p?rrol?lo, 3-p?rrol?lo, 3-??razol?lo, 2-?m?dazol?lo, 4-?m dazol?lo, piraz ilo, 2-oxazol?lo, 4-oxazol?lo, 2-fen?l-4-oxazol?lo, 5-oxazolilo, 3-?soxazol?lo, 4-?soxazol?lo, 5-?soxazol?lo, 2-tiazolilo, 4-t?azol?lo, 5-t?azol?lo, 2-fur?lo, 3-fur?lo, 2-tienilo, 3-t?en?lo, 2-p?pd?lo, 3-p?r?d?lo, 4-p?pd?lo, 2-pirimidilo, 4-p?r?m?d?lo, 5-benzot?azol?lo, purinilo, 2-bencimidazolilo, 5-?ndol?lo, 1-?soqu?nol?lo, 5-?soqumol?lo, 2-qu?noxal?n?lo, 5- quinoxal ilo, 3-qumol?lo, y 6-quinolilo. Los sustituyentes para cada uno de los sistemas de anillo arilo y heteroarilo observados se seleccionan del grupo de sustituyentes aceptables descritos más adelante. Para brevedad, el término "aplo" cuando se usa en combinación con otros términos (v.gr., ariloxi, ariltioxi, arilalguilo) incluye anillos aplo y heteroarilo como se definió antes. Por lo tanto, el término "arilalquilo" incluye los radicales en los cuales se une a un grupo arilo a un grupo alquilo (v.gr, bencilo, fenetilo, piridilmetilo y similares) incluyendo los grupos alquilo en los cuales se ha reemplazado un átomo de carbono (v.gr., un grupo metileno), por ejemplo, por un átomo de oxígeno (v.gr., fenoximetilo, 2-piridiloximetilo, 3- ( 1-naftiloxi ) propilo, y similares). Cada uno de los términos anteriores (v.gr., "alquilo", "heteroalquilo", arilo" y "heteroarilo") se entiende que incluyen formas sustituidas y no sustituidas del radical indicado. Los sustituyentes preferidos para cada tipo de radical se proveen más adelante. Los sustituyentes para los radicales alquilo y heteroalquilo (incluyendo los grupos denominados con frecuencia como alquileno, alquenilo, heteroalquileno, heteroalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, cicloalquenilo y cicloheteroalquenilo) puede ser una variedad de grupos seleccionados de: -OR', =0, =NR', =N-0R', -NR'R", -SR\ -halógeno, -SiR'R"R'", -0C (0) 2R J -C02R', -CONR ' R'J -0C(0)NR'R", -CR"C(0)R', -NR ' -C (0) NR"R "J -NR"C (0 ) ?R J -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C ( NHJ =NR * , -X(0)R\ -S(0)2R', -S(0)2NR'R", -CN y -N02 en un número que varía de cero a (2m+l), en donde m' es el número total de átomos de carbono en dicho radical. R J R" y R'" se refiere cada uno independientemente a A, alquilo de (Ci'-Cs) no sustituido y heteroalquilo, arilo no sustituido, arilo sustituido con 1-3 halógenos, grupos alcoxi o tioalcoxi, o grupos arilo-alquilo de (C?-C4) . Cuando R' y R" se unen al mismo átomo de nitrógeno, se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 5, 6 ó 7 miembros. Por ejemplo, se entiende que -NR'R" incluyen 1-pirrolidinilo y -morfolinilo. De la discusión anterior de sustituyentes, alguien con experiencia en la materia entenderá que el término "alquilo" en su sentido más amplio incluye grupos tales como haloalquilo (v.gr., -CF3 y -CH2CF3) y acilo (v.gr., -C(0)CH3, -C(0)CF3, -C (O) CH2OCH3, y similares). Preferiblemente, los grupos alquilo tendrán de 0-3 sustituyentes, más preferiblemente 0, 1, ó 2 sustituyentes a neos que se especifique de otra manera. Similarmente, los sustituyentes para los grupos arilo y heteroarilo varían y se seleccionan de: -halógeno, -OR', -OC(0)R', -NR'R", -CR ' , -R', -CN, -N02, -C02R', -CONR'R", -C(0)R', -OC(0)NR'R", -NR"C(0)R', -NR"C (O) 2R' , NR'C(0)NR"R' ", -NH-C(C(NH2)=NH, -NR ' C (NH2 ) =NH, -NH-C (NH2) =NR ' , -X(0)R', -S(0)2R\ -X (0) 2NR ' R'J -N3, -CH(Ph)2, perfluoro alcoxi de (C]-C4) , y perfluoro alquilo de (C?-C4) , en un número que varía de cero al número total de valencias abiertas en el sistema de anillo aromático; y en donde R', R" y R'" se seleccionan independientemente de H, alquilo de (Ci-C8) y heteroalquilo, arilo y heteroarilo no sustituidos, (arilo no sustituido) - (alquilo de (C?~C4), y (arilo no sustituido) oxi- (alquilo de (C?-C4). Dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo arilo o heteroarilo se puede reemplazar opcionalmente con un sustituyente de la fórmula -T- (C (0) - (CH2) q-U-, en donde T y U son independientemente -NH-, -0-, -CH2- o un solo enlace, y q es un número entero de 0 a 2. Alternativamente, dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo opcionalmente se puede reemplazar con un sustituyente de la fórmula -A- (CH ) r-B-, en donde A y B son independientemente -H2-, -0-, -NH-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -S(0)2NR'- o un solo enlace, y r es un número entero de 1 a 3. Uno de los enlaces sencillos del nuevo anillo así formado opcionalmente puede reemplazarse con un doble enlace. Alternativamente, dos de los sustituyente en átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo opcionalmente se puede reemplazar con un sustituyente de la formula -(CH2)S-X- (CH2)t_, en donde s y t son independientemente números enteros de 0 a 3, y X es -0-, -NR-, -S-, -S(0)-, -S(0)?, o -S(0)?NR'-. El sustituyente R' en -NR'- y -S(0)2NR'- se selecciona de hidrógeno o alquilo de (C|-C6) no sustituido. Como se usa en la presente, el término "heteroátomo" incluye oxígeno (0) , nitrógeno (N) , azufre (S) y silicio (Si) . En ciertas modalidades, el término "heteroátomo indica 0, N, o S.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" incluye sales de compuestos activos gue se prepararon con ácido so bases relativamente no tóxicas, dependiendo de los sustituyentes particulares encontrados en los compuestos descritos en la presente. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente acidas, las sales de adición de bases pueden obtenerse por el contacto con la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, ya sea pura o en un solvente inerte adecuado. Ejemplos de sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables incluyen sal de sodio, potasio, calcio, amonio, amino orgánico o magnesio, o una sal similar. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente básicas, las sales de adición de ácido pueden obtenerse por el contacto con la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, ya sea puro o en un solvente inerte adecuado. Ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, carbónico de monohidrógeno, fosfórico, fosfórico de monohidrógeno, fosfórico de hidrógeno, sulfúrico, sulfúrico de monohidrógeno, de yoduro de hidrógeno o fosforoso, y similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos como ácido acético, propiónico, isobutírico, maleico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, mandélico, ftálico, bencensulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, metansulfónico y similares. También se incluyen sales de aminoácidos tales como arginato y similares, y sales de ácidos orgánicos como ácidos glucurónico o galacturónico y similares (véase, por ejemplo, Berge, y otros (1977) J. Pharm. Sci. 66:1-19). Ciertos compuestos específicos de la presente invención contiene funcionalidades básicas y acidas que permiten que se conviertan los compuestos en sales de adición de base o ácido. Las formas neutras de los compuestos se pueden regenerar poniendo en contacto la sal con una base o ácido y aislando el compuesto madre en la forma convencional. La forma madre del compuesto difiere de varias formas de sal en ciertas propiedades físicas, tal como solubilidad en solventes polares, pero de otra manera las sales son equivalentes a la forma madre del compuesto para los fines de la presente invención. Además de las formas de sales, la presente invención provee compuestos que tienen una forma de profármaco. Los profármacos de los compuestos descritos en la presente son aquellos compuestos que sufren fácilmente de cambios químicos bajo condiciones fisiológicas para proveer compuestos de la presente invención. Adicionalmente, los profármacos se pueden convertir a los compuestos de la presente invención por métodos químicos o bioquímicos en un ambiente ex vivo. Por ejemplo, los profármacos pueden convertirse lentamente a los compuestos de la presente invención cuando se colocan en un depósito de parche transdérmico con una enzima o reactivo químico adecuados. Los profármacos con frecuencia son útiles debido a que, en algunas situaciones, pueden administrarse más fácilmente mientras que el fármaco madre no. El profármaco también puede tener solubilidad mejorada en composiciones farmacológicas sobre el fármaco madre. Una amplia variedad de derivados de profármaco se conocen en la materia, tal como aquella que se basa en separación hidrolítica y activación oxidativa del profármaco: Un ejemplo, sin limitación de un profármaco podría ser un compuesto de la presente invención que se administra como un éster (el "profármaco"), pero se hidroliza metabólicamente al ácido carboxílico, la entidad activa. Ejemplos adicionales incluyen derivados de peptidilo de un compuesto de la invención. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y se pretende que san abarcadas dentro del alcance de la presente invención.
Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en múltiples formas cristalina o amorfa. En general, todas las formas físicas se pretende que estén dentro del alcance de la presente invención. En ciertas modalidades, un compuesto de la presente invención está en una forma cristalina. En algunas modalidades, un compuesto de la presente invención está en una forma amorfa. En algunas modalidades, la pureza de un compuesto de la presente invención en una forma sólida por lo menos es 80% pura, por lo menos 85% pura, por lo menos 90% pura, por lo menos 92% pura, por lo menos 95% pura, por lo menos 97% pura, o por lo menos 98% pura. Ciertos compuestos de la presente invención tienen átomos de carbono asimétricos (centros óticos) o dobles enlaces; los racematos, enantiómeros, diaestereómeros, isómeros geométricos e isómeros individuales se pretende que estén abarcados dentro del alcance de la presente invención. Ciertos compuestos de la presente invención puede existir en múltiples formas cristalina son amorfas. En general, todas las formas físicas se pretende que estén dentro del alcance de la presente invención. En ciertas modalidades, un compuesto de la presente invención está en una forma cristalina. En algunas modalidades, un compuesto de la presente invención está en una forma amorfa. En algunas modalidades, la pureza de un compuesto de la presente invención en forma sólida por lo menos es 80% pura, por lo menos 85% pura, por lo menos 90% pura, por lo menos 92% pura, por lo menos 95% pura, por lo menos 97% pura, o por lo menos 98% pura. Ciertos compuestos de la presente invención tienen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o dobles enlaces; los racematos, . enantiómeros, diaestereómeros, isómeros geométricos o isómeros individuales se pretende que estén abarcados dentro del alcance de la presente invención. Como se usa en la presente y a menos que se indique de otra manera, el término "estereoisómero" o "estereoméricamente puro" significa un estereoisómero de un compuesto que es sustancialmente libre de otros estereoisómeros de dicho compuesto. Por ejemplo, un compuesto estereoméricamente puro que tiene un centro quiral será sustancialmente libre del enantiómero opuesto del compuesto. Un compuesto estereoméricamente puro que tiene dos centros quirales será sustancialmente libre de otros diaestereómeros del compuesto. Un compuesto estereoméricamente puro típico comprende más de aproximadamente 80% en peso del un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 20% en peso de otros estereoisómeros del compuesto, más preferiblemente más de aproximadamente 90% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 10% en peso de otros estereoisómeros del compuesto, aún más preferiblemente más de aproximadamente 95% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 5% en peso de otros estereoisómeros del compuesto y aún más preferiblemente más de aproximadamente 97% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 3% en peso de otros estereoisómeros del compuesto. Se deberá observar que si la estereoquímica de una estructura o una porción de una estructura no se indica con, por ejemplo, líneas negritas o punteadas, la estructura o porción de la estructura se deberá interpretar que abarca todos los estereoisómeros del la misma. Varios compuestos de la invención contienen uno o más centros quirales, y pueden existir como mezclas racémicas de enantiómeros, mezclas de diaestereoméros o compuesto enantiomérica u ópticamente puros. Esta invención abarca el uso de formas estereoméricamente pruebas de dichos compuestos, así como el uso de mezclas de las formas. Por ejemplo, las mezclas que comprenden cantidades iguale so desiguales de los enantiómeros de un compuesto particular de la invención se pueden usar en métodos y composiciones de la invención. Estos isómeros pueden sintetizarse asimétricamente o resolverse usando técnicas normales tales como columnas quirales o agentes de resolución quirales. Véase, v.gr., Jacques, 1., y otros, Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., y otros, Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. 1., Stereochemistry of Carbón Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); y Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel ,Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972) . Los compuestos de la presente invención también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen dichos compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden ser radiomarcados con isótopos radioactivos, tales como por ejemplo tritio (3H) , yodo-125 (12bI) o carbono 14 (14C) . Los compuestos radiomarcados son útiles como agentes terapéuticos, v.gr., agentes terapéuticos contra el cáncer, reactivos de investigación, v.gr., reactivos de análisis de unión, y agentes de diagnóstico, v.gr., agentes de formación de imágenes in vivo. Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, ya sean radioactiva so no, se pretende que sean abarcadas dentro del alcance de la presente invención. Como ese usa en la presente, el término "activo" significa efectivo para modular, v.gr., 'inhibir la función de CXCR2. Los términos "tratar", "tratando" o "tratamiento", como se usa en la presente, se refiere a un método para aliviar o eliminar una enfermedad y/o sus síntomas. Los términos "previene", "prevenir" o "prevención", como se usa en la presente, se refiere a un método para evitar que un sujeto adquiera una enfermedad. 4.2 Modalidades de la Invención La presente invención se dirige a compuestos, composiciones y métodos útiles en la modulación de actividad de receptor de quimioquina, particularmente CXCR3. Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de, por ejemplo, trastornos inflamatorios e inmunoreguladores, y se pueden administrar directamente a sujetos, por ejemplo, seres humanos, como farmacéuticos formulados. Los compuestos de la invención también son útiles para identificar y/o diseñar compuestos que modulan la función de CXCR3, v.gr., antagonistas de CXCR3, y compuestos que se convierten a uno o más compuestos que modulan la función de CXCR3 bajo condiciones fisiológicas. Los compuestos de la presente invención son aquellos que inhiben por lo menos una función o características de una proteína de mamíferos CXCR3, por ejemplo, una proteína CXCR3 humana. La capacidad de un compuesto para inhibir dicha función se puede demostrar en un análisis de unión (v.gr., unión de ligando o unión de agonista), un solo análisis de señalamiento (v.gr., activación de una proteína G de mamífero, inducción de incremento rápido y temporal, en la concentración de calcio libre citosólico) , y/o función de respuesta celular (v.gr., estimulación de quimiotaxis, exocitosis o liberación de mediador inflamatorio por leucocitos). Los análisis ilustrativos se describen en la Publicación de Solicitud de Patente de E.U.A. No. 2003/0055054 Al y Publicación Internacional No. WO 02/083143, el contenido de la cual se incorpora aquí por referencia en su totalidad. 4.3. Compuestos La presente invención provee compuestos que son útiles como antagonistas de CXCR3, gue tiene utilidad particular para el tratamiento de inflamación. Los compuestos provistos en la presente tienen la fórmula general I: en donde L, Q, Rp Rp Rp RÁ , RJ RJ X, Yp Y2, Yp Y4 y Z son como se define más adelante.
X es un enlace -C(0)-, -C(Rp (R6)-, -C(R5)=, -S(0)-, -S (0)2-, o -N=. Z es un enlace, -N-, -0-, -S-, -C(R7)= o -N(R14)-, con la condición de que X y Z no sean ambos un enlace. L es un enlace, C (0) -alquileno de (C?-C8) , alquileno de (C?-C8) , o heteroalquileno de (C2-C8) . Q es un alquileno de (C,-C8), -C(0)-, -0C(0)-, -N(R8)C(0)-, -CH?C0-, -CH?S0-, o -CH?S02- . Opcionalmente L y Q pueden ligarse juntos para formar un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos. R1 y R4- son miembros independientemente de un miembro seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo de (Ci-Cs) , heteroalquilo de (C2-C8) , arilo y heteroarilo, u opcionalmente se combinan para formar un anillo de 3 a 8 miembros que tienen de 0 a 2 heteroátomos como vértices en el anillo. Opcionalmente R? puede estar ligado junto con L para formar un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos. En ciertas modalidades, R1 es H, y R2 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de: — CH3 — CI2CH3 — CH2CH2NH2 ^ -CH20H ; , y I R está ausente o es un miembro seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alcoxi de (C?-C8) , amino, alquilamino de (C?-C8) , dialquilamino de (C?-C8) , alquilo de (C1-C20) , heteroalquilo de (C2-C8) , cicloheteroalquilo de (C3-C9) , acilamino de (C?~C8) , amidino, guanidino, ureido, ciano, heteroarilo, -CONR9R10 y -C02R11, u opcionalmente, R3 puede combinarse con R2 para formar un anillo de 4, 5, 6, 7, ú 8 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S. En ciertas modalidades preferidas, R3 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de -CHR21R22, -S(0)mR23, -X(0)mN(R2 )R25, -S(0)mN(R24)CH2R26, -N (R24 ) S02R23, en donde la suscripción m es 0, 1, ó 2, y los grupos R2i, R22, R23, R24, R25, R26, V1, V2, V3 y V4 se definen más adelante. En algunas modalidades, R3 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de R4 es alquilo de (C2-C2o) , heteroalquilo de (C2-C20) , heteroarilo, arilo, heteroaril alquilo de (Ci-Cg), heteroaril heteroalquilo de (C2-C6) , aril- alquilo de (d-C6) o aril heteroalquilo de (C2-C6) . En ciertas modalidades, Q es -CH2CO-, y R4 es arilo o heteroarilo. En algunas modalidades, Q-R4 tomados junto es en donde Ra, Rb y Rc son cada uno independientemente -H, halógeno, -CN, -OCF3, o -CF3. En algunas modalidades, Ra y Rb son cada una independientemente halógeno, -OCF3, o .-CF3, y Rc es -H. En algunas modalidades, Ra es -CF3, Rb es -F y Rc es -H. R5 y R6 son cada uno independientemente H, alquilo de (Ci-Cs) , heteroalquilo de (Co-Ca) , heteroarilo o arilo, u opcionalmente R5 y R6 se combinan para formar un anillo de 3 a 7 miembros.
R7 y R8 son cada uno miembros seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de (Ci-Cs) , heteroalquilo de (C2-C8) , heteroarilo y arilo. R9, R10 y R11 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de H, alquilo de C?-Ca) , heteroalquilo de (C2-C8) , heteroarilo, arilo, heteroaril alquilo de (C?-C6) , heteroaril heteroalquilo de (C2-C8) , heteroarilo, arilo, aril alquilo de (C]-C8), y aril heteroarilo de (C?-C8) . R21 y R22 independientemente son hidrógeno, alquilo de (C?-C8) , heteroalquilo de (C2-C8) , heteroarilo y arilo. R23 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de (C?-C8) , heteroalquilo de (C2-C8) , heteroarilo y arilo. R24 es hidrógeno, alquilo de (C?-C8) , heteroalquilo de (C2-C8) , heteroarilo y arilo. R25 es alquilo de (C?-C8) . R25 es arilo. V1 es CH o N. V2 es un enlace, alquileno de (C]-C6), heteroalquileno de (C?-C6) . V3 es alquileno de (C,-C6) . R>:, R? y R¿ son cada uno independientemente H, F, o ciano, en donde por lo menos uno de R?, Ry y Rz es ciano : En ciertas modalidades, Rz y Rx son H.
En ciertas modalidades, RJ. Rp y Rx son H. L es metileno o etileno, Q es -CH2CO-, y R4 es arilo o heteroarilo. Y1 y Y2 son cada uno independientemente -C(R12)=, -CH(R12)-, -N=- -0-, -S-, o -N(R13)-. Y3 es N o C, en donde cuando Y3 es C, Y3 comprarte un doble enlace con Y2, Y4 o Z . Y4 es N o C, en donde cuando Y4 es C, Y4 comparte un doble enlace con X, Y1 o Y3. R12 es H, halógeno, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo de (C?-C8) , cicloálquilo de (C3-Ce) , hetéroalquilo de (C2-C8) , heteroarilo o arilo. Opcionalmente, cuando Y1 e Y2 son uno de -C(R12)=, o -CH(R12)-, los dos grupos R12 pueden combinarse para formar un anillo de cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros. Opcionalmente, cuando Y1 es -C(R12)= o -CH ( RLJ - y X es -C(R5)= o -C(R5) (R6)-, Rt? y R5 pueden combinarse para formar un anillo de cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido. * R13 es H, alquilo de (Cj-Cs) , heteroalquilo de (C6-Cg) , heteroarilo, arilo, heteroaril alquilo de (C]-C6), heteroaril heteroalquilo de (C2-C8) , heteroarilo, arilo, aril alquilo de (C?-C8) , y aril heteroarilo de (C2-C8) . Opcionalmente, cuando uno de Y1 e Y2 son uno de -C(R12)=, o -CH(R12)- y el otro es -N(R13)-, R12 y R13 pueden combinarse para formar un anillo de cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros. Opcionalmente, cuando Y1 e Y2 con ambos -N(R13)- los dos grupos de R13 pueden combinarse para formar un anillo de cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido. R14 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo de (C?.-C8) , heteroalquilo de (C6-C8) , heteroarilo, arilo, heteroaril alquilo de (Ct;-C6), heteroaril heteroalquilo de (C2-C8) , heteroarilo, arilo, aril alquilo de (C?-Cs) , y aril heteroarilo de (C2-C8) , en donde opcionalmente, cuando Y2 es -C(RI2)=, -CH(R12)- o -N(R13)-, R14 o R7 pueden combinarse con R12 o R13 para formar un anillo de cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido. En ciertas modalidades, X, Y1, Y°, Y3, Y4 y Z tomados juntos forman un anillo aromático de 5 ó 6 miembros. Las modalidades representadas por la fórmula anterior se pueden apreciar reemplazando el sistema del anillo que tiene los vértices X, Z, Y1, Y2, Y3 e Y4 con un armazón apropiado en donde los puntos de unión representan la unión de cianofenilo p ara-sustituido y/o meta-sustituido y el átomo de carbono que contiene los grupos R1 y R2: Por ejemplo, el sistema de anillos o "armazón" se entiende que incluye lo siguiente (incluyendo versiones sustituidas del mismo) en donde el anillo "A" se selecciona de las modalidades mostradas como: Aún otras armazones de anillo A son anillos de seis miembros (sin anillos fusionados adicionales) e incluyen: En otras modalidades, los armazones del anillo A son anillos de cinco miembros (sin anillos fusionados adicionales) e incluyen, por ejemplo: Normalmente, los sustituyentes en el anillo '(mostrados como los grupos R y R' en los anillos de cinco miembros anteriores, pero no mostrados en los grupos de anillo fusionados o anillos de seis miembros anteriores) se diseñan para proveer carácter hidrofóbico o hidrofílico electrónico y/o adicional a la molécula para conformar los caracteres físicos generales con aquellos de los compuestos más preferidos de anillos fusionados 6, 6-b?c?cl?cos en series . Dentro de cada uno de los grupos anteriores de modalidades, las modalidades preferidas son aquellas en las cuales Ry es ciano, y R? y R" son hidrógeno. Sin pretender estar limitado por alguna teoría particular o mecanismo, se piensa, como se demostró, por ejemplo, en la siguiente Sección 5.14, que las estructuras que contienen para-cianofenilo muestran resistencia mejorada a la metabolización ba o condiciones fisiológicas comparado con, por ejemplo, estructuras que contiene para-alcoxifenilo. Además, los compuestos de la presente invención parecen evitar la inhibición de citocromo dependiente de tiempo P450 3A ("CYP"), una característica deseable en un antagonista de CCR3. Regresando ahora a la formula I, en un grupo de modalidades preferidas, X es -C(0)-. En otro grupo, Z es -N=. En aún otro grupo de modalidades preferidas, Y1 es -C(R12)= o -N(R13)- y Y2 es -C(R12)=, en donde los dos grupos R12, o los grupos R13 y R12, se combinan para formar un anillo de arilo o heteroaplo de 6 miembros. Particularmente se prefieren las modalidades que combinan cada uno de los grupos preferidos. Consecuentemente, en un grupo de modalidades particularmente preferidas, X es -C(0)-; Z es -N=; Y i es C; y Y1 e Y2 son cada uno -C(R12)= en donde los dos grupos de R12 se combinan para formar un anillo de arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido de 6 miembros fusionado. En otro grupo de modalidades particularmente preferidas, X es -C(0)-; Z es -N=; Y3 es C, Y1 es -N(R13)-, y Y7 es -C(R,?)= en donde los grupos Rj3 y R!2 se combinan para formar un anillo de arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido de 6 miembros fusionado . En algunas modalidades preferidas, L es metileno o etileno, Q es -CH2C(0)-, R4 es arilo o heteroarilo, preferiblemente fenilo sustituido; R3 es heteroalquilo de (C2-C8) o ciclo heteroalquilo de (C3-C5) que contiene un tioeter, sulfóxido, o sulfona, R1 es H; R2 es alquilo de (C?-C4) ; Y3 es C; y el sistema de anillo que contiene Y3 se selecciona de quinolina, quinazolina, imidazol, pirido [2, 3-d] pirimidin-4-ona, quinolinona, quinazolinona, triazolinona, pirimidin-4-ona, bencimidazol, tiazol, imidazol, piridina, pirazina y benzodiazepina. En otro grupo de modalidades, X es una unión; Y4 es N; Y3 es X; Z es -N=; e Y1 e Y2 son cada uno -C(Ri2) = . En otro grupo de modalidades, X es -C(R5)=; Y4 es C; Y3 es C; Z es -C(R7)=; e Y1 e Y2 son cada uno -C(R12) = . En otro grupo de modalidades, X es un enlace; Z es -N=; Y4 es C; Y1 se selecciona del grupo que consiste de -O-, -S- y -S- y N(R 13, y Y2 es -C(R 12, En cada uno de los dos grupos de modalidades preferidas, R1 más preferiblemente es H. Se entenderá que, en ciertas modalidades, el compuesto de la fórmula I no es 2-bifenil-4-il-N- { 1- [3- ( 4-cianofenil) - -oxo-3, 4-dihidro-quinazolin-2il] -etil } -N- (2-metoxi-etil) -acetamida; 2-bifenil-4-il-N-{l-[3-(4-cianofenil) -4-oxo-3, 4-dihidro-quinazolin-2-il]etil}-N- (2-etoxi-etil) -acetamida; 2-Bifenil-4-il-N-{l-[3- ( 4-cianofenil) -5-metil-4-oxo-3, 4-dihidro-quinazolin-2-il] -propil } -N- (2-etoxi-etil) -acetamida; 2- ( (N-2-etoxietil) -N- (4-trifluorometilfenilacetil) - (aminoetil) -3- (4-cianofenil) -3H-quinazolina-4-ona; N-{ IR- [3- (4-cianofenil) -4-oxo-3, 4-dihidro-pirido [2, 3-d]pirimidin-2-il] -etil }-N- ( 1H-imidazol-2-ilmetil) -2- (4-trifluorometil-fenil) -acetamida; N- { IR- [3- (4-cianofenil) - -oxo-3, -dihidro-pirido [2, 3-d] pirimidin-2-il] -etil }-N-piridin-3-ilmetil) -2- ( -trifluorometilfenil) acetamida; N-{ IR- [3- (4-cianofenil) -4-oxo-3, 4-dihidro-pirido [2, 3-d] pirimidin-2-il] etil } -N- ( 1-metil-lH-imidazol-2-ilmetil) -2- ( 4-trifluorometil-fenil) -acetamida; N-(l-[3-(4-cianofenil) - -oxo-3, 4-dihidro-quinazolin-2-il] -etil } -2- (3-fluoro-4-trifluorometil-fenil) -N-piridin-3-ilmetil-acetamida; o (R)-N-{l-[3- (4-cianofenil) 4-oxo-3, 4-díhidro-pirido [2, 3-d]pirimidin-2-il] -etil} -2- (4-fluoro-3-trifluorometilfenil) -N-piridin-3-ilmetil-acetamida .
En algunas modalidades, la presente invención provee un compuesto que tiene la fórmula II: II en donde L, Q, R2, R3, R4, Y4 y Z son como se describió antes en la Fórmula I; y Y1 e Y2 son como se describe más adelante. Y1 e Y2 son cada uno miembros seleccionados independientemente del grupo que consiste de -C(R12)=, -N=, -O-, -S-, o -N(R13)-, en donde cada R12 es H, halógeno, hidroxi, amino, alguilamino, dialquilamino, alquilo de (C?~ C8) , cicloalquilo de (C3-C6) , heteroalquilo de (C -C8) , heteroarilo o arilo, y cada R13 es H, alquilo de (C-C8) , cicloalquilo de (C3-Cft) , heteroalquilo de (C2-C8) , heteroarilo, arilo, heteroaril alquilo de (C?-Ce) , heteroaril heteroalquilo de (C -C8) , aril alquilo de (C]-C8) o aril heteroalquilo (C7-C8) . En ciertas modalidades, el anillo que comprende Y1, Y2, Y4 y Z pueden ser aromáticas. En ciertas modalidades de la fórmula II, R3 es heteroalquilo de (C2-C8) o cicloheteroalquilo de (C3-C9) que contiene un tioeter, sulfóxido, o sulfona, L es metileno o etileno, Q es -CH2C0-, y R4 arilo sustituido o heteroarilo sustituido . En algunas modalidades, Q-R4 tomado junto es en donde Ra, Rb y Rc son cada uno independientemente -H, halógeno, -CN, -OCF3 o -CF3. En algunas modalidades, Ra es -CF3, Rb es -F y Rc es -H. En ciertas modalidades, un compuesto de la presente invención tiene la fórmula III: ip en donde L, Q, R2, R3, R4, y cada R12 son como se describió antes en la fórmula II. En algunas modalidades, la presente invención provee un compuesto que tiene la fórmula IV: IV en donde L, Q, R , R-, R3, R4, R'J Ry, Rp X e Y4 son como se describió antes en la fórmula I, y Z, R1, Y2, A1, A2, A3, A4 son como se describe más adelante. Z es -N= o -CH=. Y1 es N o C en donde cuando Y1 es c, Y1 comparte un doble enlace con Ap Y2, X, o Y4. Y2 es C en donde el átomo de carbono comparte un doble enlace con A4, Y1 o Z. A1, A3 y A4 son cada uno independientemente -N=, -N(R15)-, -S- =C(R16)-, -C(R16) (R)7) -, -C(O)- o -O- . A2 es un enlace, -N=, -N(R15)-, =C(R16)-, -C(R16)R17)-o -C(O)-. R15, R16 y R17 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste H, halógeno, alquilo de , alquilo de (C?-C8) , heteroalquilo de (C2-C8) , fluoroalquilo de (C?-C4), arilo, heteroarilo, aril alquilo de , alquilo de (C?-C8) , heteroaril alquilo de , alquilo de (C?-C8) , -OR', -OC(0)R\ -NR'R", -XR ' , -R', -CN, -N02, -C02R', -CONR'R", -C(?)R', -OC(0)NR'R", -NR"C(0)R', -NR"C(0)2R', -NR'-C ( 0 ) NR"R "J -NH-C(NH2)=NH, -NR ' C (NH2) =NH, -NHC (NH2) =NR ' , S(0)R', -S(0)2R', -S (0) 2NR ' R'J -N3, -CH(Ph)2, perfluoro alcoxi de (C?-C4) y perfluoro alquilo de (C -C4), en donde R J R" y R'" son cada uno independientemente seleccionados de H, alquilo de (C?-C8) , heteroalquilo de (C2-C8) , arilo no sustituido, heteroarilo no sustituido, (arilo no sustituido) -alquilo de (C?-C4), y (arilo no sustituido) oxi-arilo (C:-C4). En ciertas modalidades, cualquier anillo que comprende A1, A2, A3, A4, Y1 y Y2, o en anillo que comprende X, Y1, Y2, Y3, Y4 y Z, o ambos anillos, pueden ser aromáticos. En ciertas modalidades de la fórmula IV, R3 es heteroalquilo de (C2-C8) o acilo heteroalquilo de (C3-C&) que contiene un tioeter, sulfóxido o sulfona. En ciertas modalidades, X es un enlace, y R1, Rz y Rx son cada uno H. En ciertas modalidades, Q es -CH2C0-, y R4 es arilo o heteroarilo. En algunas modalidades, Q-R4 tomados juntos son En donde Ra, Rb, Rc son cada uno independientemente -H, halógeno, -CN, -OCF3, o -CF3. En algunas modalidades, Rd y Rb son cada uno independientemente halógeno, -OCF3, o -CF3, y R es -H. En algunas modalidades, Rd es -CF3, Rb es -F y Rc es -H. En algunas modalidades de la fórmula IV, A1 y A3 son =C(R16)-; A2 y A4 son -N= o =C(R16); R1 y Rx son H; y cada R16 es un miembro seleccionado independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo de , alquilo de (C?~C8), heteroalquilo de (C6-C8) , fluoroalquilo de (C-]-C4) , arilo, heteroarilo, aril alquilo de , alquilo de (Ci-Cg) , heteroaril alquilo de , alquilo de (C?-C8) , -OR', -OC(0)R', -NR ' R'J -XR', -R J -CN, -N02, -C02RP -CONR ' R'J -C(?)R', -0C ( 0 ) NR ' R'J -NR"C(0)R', -NR"C(0)2R', -NR ' -C (0) NR" R "J -NH-C (NH2) =NH, NR'C(NH2)=NH, -NHC(NH2)=NR' , -S(0)R', -S(0)2R\ -S(0)2NR'R", -N3, -CH(Ph)2, perfluoro alcoxi de (C?-C4) y perfluoro alquilo de (C?-C4), en donde R J R" y R'" son cada uno independientemente seleccionados de H, alquilo de (C?-C8) , heteroalquilo de (C2-C8) , arilo no sustituido, heteroarilo no sustituido, (arilo no sustituido) -alquilo de (C?-C4), y (arilo no sustituido) oxi-arilo (C?-C ). En ciertas modalidades de la fórmula IV, R1, Rz y Rx son H; X es -C(0)-M Z es -N=; y A2 es un enlace. En algunas modalidades, el compuesto de la presente invención tiene la fórmula V: V en donde L, Q, R , R y R son como se describió antes en la fórmula IV. Los símbolos A1, A2, A3 y A4 son como se describe más adelante. A1, AJ A3 son cada uno independientemente C(R16) (R17)- o -C(O) -. A4 es -N(R15)-, o -C(R16) (R17)-. R15, Rlb y R17 son cada uno independientemente H, halógeno, alquilo de (C?-C8) , heteroalquilo de C2-C8) , fluoro alquilo de (C?-C4), arilo, heteroarilo, apl alquilo de (C?-C8 o heteroaril alquilo de (C?-C8) . En ciertas modalidades, el compuesto de la fórmula V es un compuesto racémico. En algunas modalidades, el compuesto de la fórmula V es una mezcla de enantiómeros (S) y (R) . En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula Va o Vb: o Va Vb En modalidades adicionales, la presente invención provee un compuesto que tiene la fórmula VI : en donde A1, A2, A3, A4, L, Q, R?, R3 y R4 son como se describió antes en la fórmula V. En modalidades adicionales, la presente invención provee un compuesto que tiene la fórmula VII: en donde L, Q, R , R , R y R son como se describió antes en la Fórmula IV. En ciertas modalidades, el compuesto de la fórmula VII es un compuesto racémico. En algunas modalidades, el compuesto de la fórmula VII es una mezcla de enantiómeros (S) y (R) . En algunas modalidades, el compuesto de la fórmula VII es un enantiómero (II). En algunas modalidades, el compuesto de la fórmula VII es un enantiómero (R) . En ciertas modalidades, el compuesto de la presente invención tiene la fórmula VIII: En donde L, Q, R?, R3, R4 y R,d son como se describió antes en la fórmula IV. En algunas modalidades, Q-R4 tomados juntos es en donde R'p R; y Rc son cada uno independientemente -H, halógeno, -CN, -OCF3, o -CF3. En algunas modalidades, Rd y Rb son cada uno independientemente halógeno, -OCF3, o -CF3, y R es -H. En algunas modalidades, Ra es -CF3, Rb es -F y Rc es -H. En ciertas modalidades de la fórmula VIII, R3 es heteroalquilo de (C2-C8) o ciclo heteroalquilo de (C3-C9) que contiene un tioeter, sulfóxido o sulfona. En ciertas modalidades, el compuesto de la fórmula VIII es un compuesto racémico. En algunas modalidades, el compuesto de la fórmula VIII es una mezcla de enantiómeros (S) y (R) . En ciertas modalidades, el compuesto tiene la fórmula VIII a o VIII b: Villa Vlllb. en donde R2, R3, R4, R16, L, y Q son como se definió en la fórmula VIII. En ciertas modalidades, el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: En algunas modalidades, la presente invención provee un compuesto gue tiene la fórmula IX: IX En donde L, Q, R >2, R , R y R son como se describió antes en la fórmula IV. En algunas modalidades, Q-R4 tomados juntos son en donde R'J Rb, y Rc sean cada uno independientemente -H, halógeno, -CN, -OCF3, o -CF3. En algunas modalidades, R'1 y Rb son cada una independientemente halógeno, -OCF3, o -CF3 y Rc es -H. En algunas modalidades, Ra es -CFj, Rb es -F y Rc es -H. En ciertas modalidades de la fórmula IX, R3 es heteroalquilo de (C?-C8) o cicloheteroalquilo de (C3-C9) conteniendo un tioeter, sulfoxido o sulfona. En ciertas modalidades, el compuesto de la fórmula IX es un compuesto racémico. En algunas modalidades, el compuesto de la fórmula IX es una mezcla de enantiómeros (S) y (R) • En ciertas modalidades, el compuesto tiene la fórmula IXa o IXb: IXa IXb en donde R2, R3, R4, R16, L y Q son como se definió en la fórmula IX. En ciertas modalidades, el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: En algunas modalidades, la presente invención provee un compuesto que tiene la fórmula X: X en donde Q, R32, y R4 son como se definió en la fórmula I anterior. X es C(O)-, -CH2- o -C(0)2-.
A1 y A4 independientemente son N o C(R16), en donde cada R16 es un miembro seleccionado independientemente del grupo que consiste de halógeno, OR1, -0C (0 ) R J -NR'R", -XR', -R1, -CN, -N02, -C02R', -CONR ' R'J -C(o)R', -OC (0) R' R" , -NR"C(0)R', -NR"C(0)2R', -NR' -C (0) NR"R' " , -NH-C (NH2) =NH, NR'C(NH2)=NH, -NHC(NH2)=NR' , -S(0)R', -S (0) 2R P, -S (0) 2NR ' R'J -N3/ -CH(Ph)2, perfluoro alcoxi de (C?-C4) y perfluoro alquilo de (C?-C4) , en donde R J R" y R'" son cada uno independientemente seleccionados de H, alquilo de (C?-C8) , heteroalquilo de (C2-C8) , arilo no sustituido, heteroarilo no sustituido, (arilo no sustituido) -alquilo de (C?-C4), y (arilo no sustituido) oxi-arilo (C?-C4) . W1 está ausente o se selecciona del grupo que consiste de -0-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -C(0)-, -CH2-, o -NR18-. 2 y W4 independientemente son -CH2-, -CHR19-, -CH=, -CR19-, -CR,9=, -NH-, -N= o -NR18-. 3 está ausente o se selecciona del grupo que consiste de -0-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -CH2-, -CHR?0-, -CH=, -CR20=, -NH-, -N= o -NR20-. R18 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de (C?-C8) , heteroalquilo de (C6-C8) , arilo y heteroarilo. R19 y R20 son independientemente alquilo de (C?-C2o) , heteroalquilo de (C2-C20) , heteroarilo, arilo, heteroaril alquilo de (C?-Cd) , heteroaril heteroarilo de (C2-C6) , aril alquilo de (C?-C6) y apl heteroalquilo de ( C2-CJ . Los compuestos provistos en las fórmulas anteriores I-X mcluyen sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, profármacos o isómeros de los mismos, a menos que se indique de otra manera. 4.4 Preparación de los Compuestos Los compuestos de la invención se pueden preparar por una variedad de técnicas sintéticas o semismtéticas. La Figuras 1-18 de Publicación Internacional No. WO 02/83143 y los Ejemplos en la Sección 6 siguiente proveen una variedad de síntesis de rutas a los compuestos provistos en al presente. La síntesis de materiales de partida apropiados pueden prepararse por técnicas conocidas o evidentes para los expertos en la materia o los materiales de partida pueden estar comercialmente disponibles. Por ejemplo, dichos materiales se pueden preparar de acuerdo con los métodos de las Solicitudes de Patentes de E.U.A. No. 2002/0160159 Al y 2003/0055054 Al y Publicación Internacional No. WO 02/83143, el contenido de la cual se incorpora aquí por referencia en su totalidad. Alguien con experiencia ordinaria en la materia apreciará que los sustituyentes pueden agregarse o alterarse antes, durante o después de la preparación de la estructura heterocíclica y que se pueden hacer los ajustes adecuados en las condiciones ilustrativas (v.gr, temperaturas, solventes, etc.). Adicionalmente, alguien con experiencia en la materia reconocerá que los grupos protectores pueden ser necesarios para la preparación de ciertos compuestos y conocerán las condiciones compatibles con un grupo protector seleccionado. Los métodos ilustrativos y los ejemplos descritos en la presente ilustran la presente invención y no se deberán interpretar como limitantes del alcance de la misma. 4.5 Composiciones En otro aspecto, la presente invención provee composiciones farmacéuticas para modular la actividad de rector de quimioquina en seres humanos y animales. Las composiciones comprenden un compuesto de la presente invención con un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. "Modulación" o modulando la actividad del receptor de quimioquina, como se usa en la presente en sus diferentes formas, se pretende que abarquen el antagonismo, agonismo, antagonismo parcial y/o agonismo parcial de la actividad asociada con un receptor de quimiocina particular, preferiblemente el receptor de CXCR3. El término "composición" como se usa en la presente se pretende que abarque un producto que comprende los ingredientes específicos (y en las cantidades específicas, si se indica), así como cualquier producto que resulta, directa o indirectamente de la combinación de los ingredientes específicos en las cantidades específicas. Por "farmacéuticamente "aceptable" se entiende el vehículo, diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no perjudicial para el receptor de la misma. Las composiciones farmacéuticas para la administración de los compuestos de esta invención pueden estar presentes convenientemente en forma de dosis unitaria y pueden prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en la materia de farmacia. Todos los métodos incluyen el paso de asociar al ingrediente activo con el vehículo que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las composiciones farmacéuticas se reparan uniformemente e íntimamente que asocian al ingrediente activo con un vehículo líquido o un vehículo sólido finamente dividido o ambos, y luego, si es necesario, configurar el producto en la formulación deseada. En la composición farmacéutica el compuesto se incluye en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado sobre el proceso o condición de enfermedades. Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como tabletas, trozos, trociscos, suspensiones acuosas u oleosas, polvos dispersibles o granulos, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elíxires. Las composiciones que se pretenden para uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido en la materia para la manufactura de composiciones farmacéuticas y dicha composiciones pueden contener uno o más atentes seleccionados del grupo que consiste de agentes edulcorante, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservadores con el fin de proveer preparaciones farmacéuticamente elegantes y sabrosas. Las tabletas que contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptable son tóxicos que son adecuados para la manufactura de tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y desintegración, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes de unión, por ejemplo almidón, gelatina o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o calcio. Las tabletas pueden descubrirse o pueden revestirse por técnicas conocidas para retardar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y así proveer una acción sostenida durante un largo período. Por ejemplo, se puede emplear un material de retardo de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. También pueden revestirse por las técnicas descritas en las Patentes de E.U.A. Nos. 4,256,108; 4,160,452 y 4,265,874 para formar tabletas terapéuticas osmóticas para la liberación de control. Las formulaciones para uso oral también puede presentarse como cápsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina suave en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio de aceite, por ejemplo, aceite de cacahuate, parafina de líquidos, o aceite de oliva. Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la manufactura de suspensiones acuosas. Dichos excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilceluosa de sodio, metilcelulosa, hidroxi-propilmetilceluosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; agentes de dispersión o humectación pueden ser un fosfatido presente en la naturaleza, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxi-etileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alífáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como sorbitol mono-oleato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, mono-oleato de sorbitán de polietileno. Las suspensiones acuosas también peden contener uno o más conservadores, por ejemplo etilo, o n-propilo, p-hidroxibenzoato, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacaros o sacarina. Las suspensiones oleosas se pueden formular suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de maní, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafma líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden agregar agentes edulcorantes tales como aquellos exhibidos antes, y agentes saborizantes para proveer una preparación oral agradable. Estas composiciones pueden conservarse por la adición de antioxidantes tales como ácido ascórbico. Los polvos dispersibles y granulos adecuados para la preparación de una suspensión acuosa por la adición de agua proveen el ingrediente reactivo en mezcla con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservadores. Los agentes dispersantes o humectantes adecuados y agente de suspensión se ejemplifican por los que se mencionaron antes. Los excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, agentes saborizantes y colorantes, también peden estar presentes. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden tener la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de oliva o aceite de maní, o un aceite mineral, por ejemplo, parafina liquida o mezclas de estos. Los agentes emulsificantes adecuados, fosfatidos presentes en la naturaleza, por ejemplo, soya, lecitma, y esteres o esteres parciales, derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, mono-oleato de sorbitán, y productos de condensación de los esteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, mono-oleato de sorbitán de polioxietileno. Las emulsiones pueden contener también agentes edulcorantes y saborizantes . Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones también pueden contener agentes edulcorantes y saborizantes . Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones también pueden contener calmantes, un conservador y agentes saborizantes y colorantes . Las composiciones farmacéuticas pueden tener la forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión pede formularse de acuerdo con la técnica conocida usando los agentes de dispersión o humectantes adecuados y agentes de suspensión que se han mencionado antes. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1, 3-butanodiol .. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear hay agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, los aceites estériles, fijos, se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Con este fin cualquier aceite fijo blanco puede emplearse incluyendo mono o diglicéridos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables . Los compuestos de la presente invención pueden administrarse también en forma de supositorios para administración rectal del fármaco. Estas composiciones pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente no irritante que es sólido a temperaturas ordinarias pero líquidas a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirán en el recto para liberar el fármaco. Los materiales incluyen, pero no están limitados a, manteca de cacao y glicoles de polietileno. Para uso tópico, se emplean las cremas, ungüentos, gelatinas, soluciones o suspensiones, etc., conteniendo los compuestos de la presente invención. Como se usa en la presente además puede comprender otros compuestos terapéutico efectivos como se observó en la presente que usualmente se aplican en el tratamiento o prevención de las condiciones patológicas mencionadas antes. 4.6 Métodos de Uso En otro aspecto, la presente invención provee métodos para tratar condiciones o enfermedades mediadas por CXCR3 administrando a un sujeto que tiene dicha enfermedad o condición, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto o composición de la invención. El "sujeto" se define en la presente por incluir animales tales como mamíferos, incluyendo, pero no limitado a, primates (v.gr., seres humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, cerdos, perros, gatos, conejos , ratas, ratones y similares. Como se usa en la presente, la frase "condición o enfermedad mediada por "CXCR3" y frases y términos relacionados se refieren a una condición caracterizada por actividad de CXCR3 apropiada, v.gr, menor o mayor que lo normal. Actividad de CXCR3 inapropiada puede surgir como el resultado de la expresión de CXCR3 en células que normalmente no expresan CXCR3, expresión de CXCR3 incrementada (conduciendo a, v.gr., trastornos y enfermedades inflamatorios e inmunoreguladores ) , o, expresión de CXCR3 disminuida (conduciendo a, v.gr, ciertos cánceres y trastornos angiogénicos y vasculogénicos relacionados). La actividad funcional de CXCR3 inapropiada puede también surgir como el resultado de secreción de quimioquina por células que normalmente no secretan una quimioquina de CXC, expresión de quimioquina incrementada (conduciendo a, v.gr., trastornos o enfermedades inflamatoria se inmunoreguladoras) o expresión de guimioquinas disminuida. Una condición o enfermedad mediada por CXCR3 puede mediarse completa o parcialmente por actividad funcional de CXCR3 inapropiada. Sin embargo, una condición mediada por CXCR3 es una en la cual la modulación de CXCR3 da como resultado algún efecto sobre la condición o enfermedad subyacente (v.gr., un antagonista de CXCR3 da como resultado algún efecto en la condición o enfermedad subyacente (v.gr., un antagonista de CXCR3 da como resultado alguna mejora en el bienestar del paciente en por lo menos algunos pacientes) . El término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad del compuesto presente que producirá la respuesta biológica o médica de un ejido, sistema, animal o ser humano que busca por el investigador, veterinario, doctor en medicina y otro clínico o que es suficiente para evitar el desarrollo de, o aliviar en algún grado, uno o más de los síntomas que están siendo tratados. Las enfermedades y condiciones asociadas con inflamación, infección y cáncer pueden tratarse con los compuestos y composiciones presente. En un grupo de modalidades, enfermedades o condiciones, incluyendo enfermedades crónicos, de seres humanos u otras especies, se pueden tratar con inhibidores de función de CXCR3. Estas enfermedades o condiciones incluyen: (1) enfermedades inflamatorias o alérgicas tales cono anafilaxis sistémica o respuestas hipersensibles, alergias a fármacos, alergias a picaduras de insectos, y alergias a alimentos; enfermedades del intestino inflamatorias, tales como enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, íleitis y enteritis; vaginitis, psoriasis y dermatosis inflamatoria tal como dermatitis, eczema, dermatitis atópica, dermatitis de contacto alérgica, urticaria, vasculitis; espondiloartropatías; escleorderma; asma y enfermedades alérgicas respiratorias tales como rinitis alérgicas, enfermedades de pulmón de hipersensibilidad, y similares, (2) enfermedades autoinmunes, tales como artritis (reumatiode y psoriática) , esclerosis múltiple, lupus entematoso sistémico, diabetes tipo I, glomerulonefritis, y similares, (3) rechazo al injerto (incluyendo rechazo al aloinjerto y enfermedad de injerto contra huésped) y condiciones asociadas con las mismas, y (4) otras enfermedades en las cuales las respuesta inflamatorias indeseadas serán inhibidas, v.gr., aterosclerosis, miositis, enfermedades neurodegenerativas (v.gr., enfermedad de Alzheimer), encefalitis, meningitis, hepatitis, nefritis, sepsis, sarcoidosis, conjuntivitis, otitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, sinusitis y síndrome de Behcet. En otro grupo de modalidades, se tratan enfermedades o condicione son agoniotas de función de CXCR3. Ejemplos de enfermedades que serán tratadas con agonistas de CXCR3 incluyen cánceres, enfermedades en las cuales juegan un papel la angiogénesis o neovascularización (enfermedades neoplásticas, retinopatía y degeneración macular), enfermedades infecciosas y enfermedades inmunosupresoras. Preferiblemente, los métodos presentes se dirigen al tratamiento o prevención de enfermedades o condiciones seleccionados de enfermedades neurodegenerativas (v.gr., enfermedad de Alzheimer) , esclerosis múltiple, psoriasis, lupus eritematosis sistémico, artritis reumatoide, aterosclerosis, encefalitis, meningitis, hepatitis, nefritis, sepsis, sarcoidosis, psoriasis, eczema, urticaria, diabetes tipo I, asma, conjuntivitis, otitis rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, sinusitis, dermatitis, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, síndrome de Behcet, gota, cáncer, infecciones virales (v.gr., VIH), infecciones bacterianas, y condiciones de transplante de órganos o condiciones de transplante de la piel. Por el término "condiciones de transplante de órganos" se entiende condiciones de transplante de médula ósea y -transplante de órgano sólido (v.gr., hígado, riñon, pulmón, corazón, páncreas, o combinación de los mismos) . Las enfermedades o condiciones que pueden tratarse con los compuestos y composiciones de la presente incluyen enfermedades asociadas comúnmente con (1) enfermedades inflamatoria o alérgicas, (2) enfermedades autoinmunes, (3) rechazo al injerto y (4) otras enfermedades en las cuales se deberán inhibir las respuestas inflamatorias indeseadas, como se describió antes. Por ejemplo, la restenosis después de un procedimiento tal como angioplastía de balón, comúnmente se asocia con aterosclerosis y pueden tratarse con los compuestos y composiciones presentes. Dependiendo de la enfermedad que será tratada y la presente condición, los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía oral, parenteral (v.gr., intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, ICV, inyección intracisternal o infusión, inyección subcutánea o implante) , rociado por inhalación, nasal, vaginal, rectal, sublingual, o rutas tópicas de administración y se pueden formular, solas o juntas, en formulaciones unitarias de dosis adecuadas que contienen vehículos f rmacéuticamente aceptable son tóxicos, auxiliares, y vehículos apropiados para cada ruta de administración . En el tratamiento o prevención de condiciones que requieren modulación de receptor de quimioquina un nivel de dosis apropiado generalmente será de aproximadamente 0.001 a 100 mg por kg de peso corporal del paciente por día que se puede administrar en dosis únicas o múltiples. Preferiblemente, el nivel de dosis será de aproximadamente 0.01 a alrededor de 25 mg/kg por día; más preferiblemente de aproximadamente 0.01 a 25 mg/kg por día, de aproximadamente 0.05 a 10 mg/kg por día. Un nivel de dosis adecuado puede ser de aproximadamente 0.01 a 25 mg/kg por día, de aproximadamente 0.05 a 10 mg/kg por día, o de aproximadamente 0.1 a 5 mg/kg por día. Para la administración oral, las composiciones preferiblemente se proveen en la forma de tabletas que contienen de 1.0 a 1000 miligramos del ingrediente activo, particularmente de 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0. 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0, y 1000.0 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosis al paciente que será tratado. Los compuestos pueden administrarse en un régimen de 1 a 4 veces por día, preferiblemente una vez o dos veces al día.
Sin embargo, se entenderá que el nivel de dosis específico y frecuencia de dosis para cualquier paciente particular puede variar y dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto especifico empleado, la estabilidad metabólica y longitud de acción de dicho compuesto, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, modo y tiempo de administración, régimen de excreción, combinación de fármacos, la severidad de la condición particular, y la terapia en proceso del huésped. Los compuestos de la presente invención se pueden combinar con otros compuestos que tienen utilidades relacionadas para tratar o prevenir trastornos o enfermedades inflamatoria e inmunes, incluyendo asma y enfermedades alérgicas, así como patologías • utoinmunes tales como artritis reumatoide y aterosclerosis, y aquellas patologías observadas antes. En muchos casos, las composiciones que incluyen un compuesto de la invención y un agente alternativo o segundo terapéutico tienen efectos aditivos o sinergísticos cuando se administran. Por ejemplo, en el tratamiento o prevención de inflamación, los compuestos presentes pueden usarse junto con, o en combinación con, un agente anti-inflamatorio o analgésico tal como un agonista de opiáceos, un inhibidor de lipoxigenasa, tal como un inhibidor de 5-lipoxigenasa, un inhibidor de ciclo-oxigenasa, tal como un inhibidor de ciclooxigenasa-2, un inhibidor de interleucina, tal como un inhibidor de interleucina-1, antagonista de NMDA, un inhibidor de óxido nítrico o un inhibidor de la síntesis de óxido nítrico, un agente anti-inflamatorio no esferoidal, o un agente anti-inflamatorio supresor de citoquina, por ejemplo, con un compuesto tal como acetaminofeno, aspirina, codeina, fetanilo, ibuprofeno, indometacina, quetorolaco, morfina, naproxeno, fenacetina, piroxicam, un analgésico esferoidal, sufenatanilo, sunlindac, tenidap, y similares. Similarmente, los compuestos de la presente pueden administrarse con un mejorador de dolor; un potenciador tal como cafina, un antagonista de H2, simeticona, hidróxido de aluminio o magnesio, un descongestionante tal como fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, oximetazolina, efinefrina, nafazolina, xilometaxolina, propilhexedrina, o levo-desoxi-efedrina; un antitusivo tal como codeina, hidrocodona, caramifeno, carbetapentano, o dextrometorfano; un diurético; y un antihistamínico sedante o no sedante. Así mismo, los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación con otros fármacos que se usan en el tratamiento/prevención/supresión o disminución de las enfermedades o condiciones para los cuales son útiles los compuestos de la presente invención. Dichos otros fármacos pueden administrarse, por una ruta y en una cantidad usada comúnmente para lo mismo, contemporánea o secuencialmente con un compuesto de la presente invención. Cuando un compuesto de la presente invención se usa contemporáneamente con uno o más fármacos, se prefiere una composición farmacéutica que contiene otros fármacos además de los compuestos de la presente invención. Consecuentemente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquellos que contienen uno o más de otros ingredientes activos, además de un compuesto de la presente invención. Ejemplos de otros ingredientes activos se pueden combinar como un compuesto de la presente invención, ya sea administrado por separado o en las mismas composiciones farmacéuticas, incluyen, pero no se limitan a: (a) antagonistas de VLA-4, (b) esteroides tales como beclometasona, metilprednisolona, betametasona, prednisona, dexametasona e hidrocortisona; (c) inmunosupresores tales como ciclosporina (ciclosporina A, Sandimmune®, Neoral®, tacrlimus (FK-506, Prograf®) , rapamicína (Sirolimus, Rapamune®) y otro tipo de inmunosupresores de FK-506 y micofenolato, v.gr., micofenolato mofetilo (CellCept®) ; (d) antihistaminas (antagonistas de histamina Jl) tales como bromofeniramina, clorofeniramina, dexclorfenirmaina, triprolidina, clemastina, difenhidramina, difenilpiralina, tripelenamina, hidroxicina, metdilazina, prometazina, trimeprazina, azatadina, ciproheptadina, antazolina, feniramina, pirilamina, astemizol, terfenadina, loratadina, cetirina, fexofenadina, descarboetoxiloratadina, y similares; (e) los antiasmáticos no esteroidales tales como agonistas ß2 (terbutalina, metaproterenio, fenoterol, isoetarina, albuterol, bitolterol, y pirbuterol), teofilina, cromolina de sodio, atropina, bromuro de ipratropio, antagonistas de leucotrieno ( zafirlucast , montelucast, pranlucast, iralucast, pobilucast, SKB-106, 203 ) , inhibidores de biosíntesis de leucotrieno (zileuton, Bay-1005); (f) agentes antiinflamatorios no esteroidales (NSAID) tales como derivados de ácido propiónico (almiprofeno, benoxaprofeno, ácido bucloxico, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, fluprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, cetoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozina, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofénico y tioxaprofeno) , derivados de ácido acético (indometacina, acemetacina, alclofenac, clidanac, diclofenac, fenclofenac, ácido fenclozico, fetiazac, rufofenac, ibufenac, isoxepac, oxpinac, sulindac, tiopinac, tolmetina, zidometacina, y zomepirac) , derivados de ácido fenamico (ácido fufenámico, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflumico y ácido tolfenamico) , derivados de ácido bifenilcarboxílico (diflunisal y flufenisal), oxicams (isoxicam, piroxicam, sudoxicam y tenoxicam) , salicilatos /ácido acetil salicílico, sulfasalizina) y los pirazolonas (apazona, bencipiperilona, feprazona, mofebutazona, oxifenbutazona, fenilbutazona) ; (g) ciclo-oxigenasa-2 (COX-2) inhibidores tales como celecoxib (Celebres®) y rofecoxib (Vioxx®®) ; (h) inhibidores de fosfodiesterasa tipo IV (PDE-IV) ; (i) compuestos de oro tales como auranofin y aurotiogluosa, (j) inhibidores de fosfodiesterasa tipo IV (PDE-IV) ; (k) otros antagonistas de los receptores de quimioquina, especialmente CCR1, CCR2, CCR3, CCR5, CCR6, CCR8 y CCR10; (1) agentes de disminución de colesterol tales como inhibidores de HMG-CoA reductasa (lovastatina, simvatatina y pravastatina, fluvastatina, atorvastatina y otras estatinas) , secuestradores (cloestiramina y colestipol), ácido nicotínico, derivados de ácido fenofibrico (gemfibrozilo, clofibrat, fenofibrato y benzafibrato) , y probucol; (m) agentes antidiabéticos tales como insulina, sulfonilureas, biguamidas (metformina) , inhibidores de a-glucosidasa (acarbosa) y flitazonas (troglitazona y pioglitazona) ; (n) preparaciones de interferon beta (interferon ß-la, interferon ß—1ß ; (o) etancerpt (Enbrel®) , (p) terapias de anticuerpos tales como ortocolon (OKT3) , daclizumab (Zenapax®) , infliximab (Remicade®) , basiliximab (Simulect®) y anticuerpos de ligandos anti-CD4 (v.gr., MRP-1); y (q) otros compuestos tales como ácido 5-aminosalicílico y profármacos de los mismos, hidroxicloroquina, D-penicilamina, antimetabolitos tales como azatiopreno y 6-merca?to?urina, y agentes quimioterapéuticos contra el cáncer citotóxico. La relación en peso del compuesto de la presente invención al segundo ingrediente activo puede variar y dependerá de la dosis efectiva de cada ingrediente. Generalmente, se usará una dosis efectiva de cada uno. Por lo tanto, por ejemplo, cuando un compuesto de la presente invención al NSAID generalmente variará de aproximadamente 1000:1 a alrededor de 1:1000, preferiblemente de aproximadamente 200:1 a alrededor de 1:200. Las combinaciones de un compuesto de la presente invención y otros ingredientes activos generalmente también estarán dentro de la escala mencionada antes, pero en cada caso, se deberá usar una dosis efectiva de cada ingrediente activo. . Los inmunosupresores dentro del alcance de la presente invención incluyen además, pero no están limitados a, leflunomida, RAD001, ERL080, FTY720, CTLA-4, terapias de anticuerpos tales como ortoclon (IKT3), daclizumab (Zenapax®) y basiliximab (Simulect®) , y globulinas antihimociticas tales como timoglobulinas . En modalidades particularmente preferidas, los métodos de la presente se dirigen al tratamiento o prevención de esclerosis múltiple usando un compuesto de la invención ya se asoló o en combinación con un segundo agente terapéutico seleccionado de betaserón, avonex, azatiopreno (Imurek®, Imuran®) , capoxona, prednisolona y ciclofosfamida. Cuando se usan, en combinación con el practicante se puede administrar una combinación de los agentes terapéuticos o la administración puede ser secuencial. En aún otras modalidades particularmente preferidas, los métodos presentes se dirigen al tratamiento o prevención de artritis reumatoide, en donde el compuesto de la invención se administra ya sea solo o en combinación con un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo gue consiste de metotrexato, sulfasalazina, hidroxicoloroquina, ciclosporina A, penicilamina D, infliximab (Remicade®) , etanecept (Enbrel®) auranofina y aurotioglucosa . En aún otras modalidades particularmente preferidas, los métodos presentes se dirigen el tratamiento o prevención de una condición de transplante de órganos den donde el compuesto de la invención se usa solo o en combinación con un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste de ciclosporina A, FK-506, rapamicina, micofenolato, prednisolona, azatiopreno, ciclofosfamida y una globulina natilinfoitos .
EJEMPLOS Los reactivos y solventes usados más adelante se pueden obtener de fuentes comerciales tales como Sigma-Aldrich Co. (St. Louis, MO, USA). Los espectros de RMN-H se registraron en un espectrómetro de RMN de 500 MHZ Bruker. Los picos importantes se tabularon en el orden: número de protones, multiplicidad (s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuarteto; m, multiplete; br s, smglete amplio) y las constantes de acoplamiento en Hertz (Hz) . El análisis de espectrometría de masas de ionización por electrorociado (ESI) se llevó a cabo en un espectrómetro de masas de electrorociado de 1100 MSD Hewlett-Packard usando CLAR HP 100 para suministro de muestras. Los resultados de espectrometría de masas se reportaron como la relación de masa sobre carga. Cada compuesto se disolvió en metanol a 0.1 mg/ml y se infusionó 1 microlitro con el solvente de suministro en el espectrómetro de masas, que se escaneó de 100 a 1500 daltons. Cada compuesto podría analizarse en el modo ESI positivo, usando acetonitrilo/agua 1:1 con 1 % de ácido acético como el solvente de suministro. Cada compuesto también se podría analizar en el modo de ESI negativo usando 2 M de NH4OAc en acetonitrilo/agua como solvente de suministro. 5.1. Ejemplo 1 Esquema A A3 1 (a) NMM, ICBF, CH2C12, -25°C, 1.5 h; (b) ácido 2-aminonicotínico, CH2C12, -25 a 15°C, 12 h; (c) 1) 4-iodoanilina, CH2C12, -10 a 15°C, 12 h; (d) NMM, IBCF, CH2C12, -25°C, 12h (13 % global); (e) (Ph3P)4Pd, Cul, NaCN, MeCN, 70°C, 30 min (89%) . El compuesto 1 se sintetizó de materiales de partida comercialmente disponibles como se muestra en el Esquema A. 1- (3) -4-yodofenil) -4-oxo-3 , 4-dihidropirido [2 , 3-d]pirimidin-2-il) etilcarbamato de (R) -ter-butilo (A3) . Una solución de Boc-d-alanina, Al (10.0 g, 52.9 mmoles) en CH2C12 (140 mmol) se enfrió a -25°C (medido internamente) . N-metilmorfolina (NMM) (13.8 ral, 125 mmoles) seguido por iso-butilcloroformato (IBCF) (13.5 ml, 104 mmoles) se agregaron a un régimen para mantener la temperatura interna por debajo de -25°C. Después de 1.5 h la mezcla se transfirió vía cánula a un matraz de res cuellos de 250 ml equipado con un termómetro y conteniendo ácido 2-aminonicotínico seco (7.28 g, 52.7 inmoles) . Después de que se completó la adición (aprox., 10 minutos), se ajustó la temperatura interna de la mezcla a -10°C. La mezcla de reacción se dejó calentar con agitación vigorosa durante 17 h alcanzando una temperatura final de 15°C. La mezcla se enfrió a 0°C y se lavó con HCl ÍN enfriado en hielo (2x100 ml ) , salmuera (100 ml) y se secó sobre Na2S04. La mezcla se enfrió a -25°C y se trató con NMM (6.8 ml, 1.8 mmoles) seguido por IBCF (6.7 ml, 56.1) mantenido la temperatura interna debajo de -25°C. Después de agitar durante 12 h la mezcla de reacción se lavó con HCl ÍN (2x100 ml) , NaHC03 (2 x 100 ml), salmuera (100 ml) y se secó sobre Na2S0? y se concentró. La purificación del concentrado por cromatografía de gel de sílice (columna de 50 x 400 mm; 5% acetona/CH2Cl2 a 25% de acetona/ CH2C12) dio A 3 (3.41 g, 13%; pureza 96% AUC). Rf=0.37 (15% acetona/CH?Cl2) . 1- (3- (4-cianofenil) -4-oxo-3 , 4-dihidropirido [2,3-d]pirimidin-2-il) etilcarbamato de (R) -ter-butilo (1). A3 (2.02 g, 4.10 inmoles), (Ph3P)4Pd (439 m, 0.38 mmoles), Cul (157 mg, 0.82 mmoles) y NaCN (406 mg, 8.29 mmoles) se combinaron en un matraz en forma de pera de 25 ml equipado con un condensador de reflujo. La mezcla se evacuó bajo alto vacío y se volvió a llenar con N2 seco tres veces. Después se agregó acetonitrilo (6 ml) y la suspensión resultante se calentó a 70°C durante 30 min. en el cual los análisis de CLF de punto y CLAR indicaron el consumo casi completo de A3. La mezcla se diluyó con EtOAc (100 ml ) y se filtró a través de una almohadilla de celita. El filtrado se lavó con NaHC03 saturad (100 ml) . El lavado acuoso se extrajo con EtOAc adicional (2 x 50 ml) . Los extractos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. La purificación del residuo por cromatografía de gel de sílice (columna de 50 x 400 mm; 80% EtOAc/hexanos a 100% EtOAc) dio 1 (1.42 g, 89% pureza 96% AUC; 92% por análisis de CLAR quiral). Rf= 0.35 (80% EtOAc/hexanos) . 5.2 Ejemplo 2 Esquema B (a) TFA, CH2C12 (98%, rendimiento crudo); (b) MeOH, 50°C, 17 h; ECCI, HOBt, /'-Pr2NEt, DMF, 17 h.
(R) -4- (2-1 -aminoetil) -4-oxopirido [2 , 3-d]pirimidin-3 (4H)-il) benzonitrilo (Bl) . El compuesto 1 (1.05 g, 2.68 mmoles) se disolvió en CH2CI2 (40 ml) y se trató con TFA (40 ml) . La mezcla resultante se agitó durante 1.5 h y luego se concentró a vacío. El concentrado se disolvió en CH2C12 (100 ml) y se lavó con NaHC03 saturado (100 ml) . El lavado acuoso se extrajo con CH2CI2 adicional (3 x 50 ml) . Los extractos combinados se secaron sobre Na2S04, se concentró y se secó bajo vacío durante 17 h para dar Bl (767 mg, 98%) que fue adecuado para usarse sin purificación adicional. (R) -N- (1- (3- (4-cianofenil) -4-oxo-3 , 4-dihidropirido [2 , 3-d]pirimidin-2-il) etil) -N- (2- (etiisulfonil) etil) -2- (4-fluoro-3- (trifuorometil) fenil) acetamida (2). Se combinaron Crudo Bl (567 mg, 1.95 mmoles) y etilvinilsulfona (0.26 ml, 2.49 mmoles) se combinaron en MeOH anhídrido (6.5 ml) . La mezcla se calentó a 50°C (temperatura externa) con agitación durante 17 horas en cuyo momento el análisis de CL-MS de la mezcla de reacción indicó consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc (100 ml) y agua (50 ml) . La capa de EtOAc se lavó con agua (2 x 50 ml). Los lavados combinados se extrajeron con EtOAc (2 x 50 ml) . Los extractos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. Los residuos se combinaron con ácido 4-fluoro-3-trifluorometilfenilacético (680 mg, 2.93 mmoles), EDCI (2.98 mmoles) y HOBt (366 mg, 2.78 mmoles) en DMF (5 ml) . La mezcla resultante se trató con base de Huning (1.35 ml, 7.75 mmoles) y se dejó agitara a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla de acción se diluyó con EtOAc (200 ml) y se lavó con HCl ÍN (2 x 100 1) . Los lavados combinados se extrajeron con EtOAc (2 x 100 ml) . Los extractos combinados se lavaron con NaHC03 (200 ml), agua (3 x 100 ml) y salmuera (100 ml), luego se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (10% THF/CH2C12 a 100 % THF) para dar 2 (780 mg, 1.27 mmoles, 65%) como un sólido blanco amorfo con pureza de >97% AUC a 254 nM. Rf = 0.2 (15% THF/CH2C12) . DSC mostró solo un evento endotérmico a 179°C.
Ejemplo 3 Este ejemplo describe la síntesis del compuesto 3 de materiales de partida comercialmente disponibles.
C1 C2 C3 1- (6, 8-difluoro-H-imidazo [1 , 2-a]piridin-2-il) etilcarbamato de (R) -bencilo (C2) . A un matraz se le agregó 2-amino-3, 5-difluoropiridina (1.56 g, 12 mmoles) y 4-bromo-3-oxobutan-2-ilcarbamato de (R) -bencilo Cl (3.6 g, 12 inmoles) seguido por 35 ml de etanol anhídrido. La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante la noche. El solvente se removió y la reacción se dividió entre acetato de etilo y solución de bicarbonato de sodio saturado. La capa de acetato de etilo se secó y concentró. La adición de una pequeña cantidad de éter produjo cristales que fueron producto puro. La mezcla restante se cromatografió con diclorometano: acetato de etilo 4:1. Se generó un total de 1.75 g de C2. (R) -1- (6, 8-difluoro-H-imidazo [1, 2-a] piridin-2-il)etanamina (C3) . Se azeotropó C2 (1.51 g, 4.6 mmoles) con tolueno. Se agregó PdCl2 al matraz y el matraz de reacción se lavó con nitrógeno. Luego, se agregó diclorometano anhídrido (23 ml) seguido por trietilamina (446 µl, 3.2 mmoles), y trietilsilano (2.92 ml, 18.3 mmoles) . La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1 hora, 20 minutos. Se agregó cloruro de amonio saturado para extinguir la mezcla de reacción. La capa de diclorometano se dejó a un lado. Se agregó bicarbonato de sodio sólido para ajustar el pH de capa acuosa a 8. Luego se extrajo la capa acuosa con 30% de isopropanol en cloroformo cinco veces. El extracto de cloroformo de isopropanol combinado se secó, se concentró para dar C3 (836 mg) que se usó sin purificación adicional. (R) -1- (6,8-difluoro-H-imidazo[l,2-a]piridin-2-il) -N- (2- (etiisulfonil) etil) etanamina (C4) . Se disolvieron (836 mg, 4.2 mmoles) en 21 ml de metanol. Trietilamina (0.59 ml, 4.2 mmoles) se disolvió en 21 ml de metanol. Trietilamina (0.59 ml, 4.2 mmoles) se agregó seguido por etil vinil sulfona (0.44 ml, 4.2 mmoles) . La reacción se calentó a 50°C durante la noche. Después de la remoción de metanol, la mezcla se purificó por cromatografía con 1:1 de diclorometano : acetato de etilo luego 3% metanol en diclorometano y 6% de metanol en diclorometano para dar l.g de C4. (R) -N- (1- (6,8-difluoro-H-imidazo[l,2-a]piridin-2-il) etil) -N- (2- (etiisulfonil) etil)-(4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil) acetamida (C5) . A un matraz con C4 (1.03 g, 3.2 mmoles) se le agregó ácido 2- (4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil) cético (794 mg, 3.6 mmoles), EDC (1.87 g, 9.8 mmoles) , HOBt (222 mg, 1.6 mmoles), seguido por 40 ml de DMF anhídrido y N-metil morfolina 81.07 ml, 9.8 mmoles). L reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se trató con acetato de etilo y agua. La cromatografía en columna dio C5 (1.64 g) . (R)-N-(l-(6,8-difluoro-3-yodo-H-imidazo[l,2-a]piridin-2-il)etil-N- (2- (etiisulfonil) etil) -2- (4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil) acetamida (C6) . Se disolvió C5 (309 mg, 0.59 mmoles) en ácido acético 4 ml, se agregó N-yodosuccinamida (140 mg, 0.59 inmoles) . La yodación se completó en 25 min. Se agregó agua y la reacción se extrajo con acetato de tilo. La capa de acetato de etilo se secó y concentró y cromatografió con diclorometano y acetato de etilo para dar 240 mg de C6. (R) -N- (1- (3- (4-cianofenil) -6, 8-difluoro-H-imidazo [1 , 2-a] piridin-2-il) etil-N- (2- (etiisulfonil) etil-2- (4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil) acetamida (3). C6 (157 mg, 0.24 mmoles), ácido 4-cianofenil borónico (43 mg, 0.29 mmoles), y Pd(dppf)2Cl2 (20 mg, 0.024 mmoles) se agregó en un tubo de microondas de CEM de 10 ml , seguido por THF (2.4 ml) y carbonato de sodio (1.2 ml, 2M) . La mezcla se hizo reaccionar por microondas a 150 °C durante 10 minutos y luego se dividió entre agua a acetato de etilo. La cromatografía en columna con gradiente de diclorometano : acetato de etilo (4:1 a 3:1 a 2:1) dio 115 mg del compuesto 3 como un sólido amarillo claro. El producto existió como un par de rotámeros (1:0.88) por RMN. RMN lH (CDC13, 500 MHz): 0 7.94 (d, J ='7.8, 1.7H), 7.9 (m, 3H) , 7.66 (s, 1H) , 7.61 (m, 4H) , 7.52 (m, 2.3 H), 7.25 (d, J = 6.6, 0.8H), 7.19 (dd, J = 7.5, 8.7, 1.9 H) , 7.04 (m, 1.9H), 5.96 :q, J = 7.2, 1H) , 5.27 (q, J = 7.0, 0.9H), 4.10 (m, 1.9H), 3.83 (m, 3.7H), 3.55 (s, 1.6H), 3.44 (m, 1H), 3.20 (m, 1.9H), 3.06 (m, 4.6H), 1.61 (d, J = 6.8, 2.6H), 1.56 (d, J == 7.0, 3H) , 1.47 (t, J = 7.4, 3H) , 1.37 (t, J = 7.4, 2.7H). LC/MS (ES): 623.0 [M+H].
Ejemplo 4 Los siguientes ejemplos se sintetizaron modificando el Esquema C como se describió en la Sección 5.3.
Compuesto 401. LC/MS (ES): 6325.0 [M+H] Compuesto 4.02. LC/MS (ES): 655.2 [M+H] Compuesto 4.03. LC/MS (ES): 605.2 [M+H] El compuesto 4.04. LC/MS (ES): 659.2 [M+H] 5 . 5 Ejemplo 5 Esquema D C1 D1 D2 D3 D4 D5 1- (H) -imidazo [1, 2-a]?iridin-2-il) etilcarbamato de (R) -bencilo (Di). Se agregaron noventa y ocho miligramos (1 mmoles) de 2-amino?iridina y Cl (300 mg, 1 mmoles) a un matraz seguido por 3.6 ml de etanol anhídrido. La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante la noche. El solvente luego se removió y la reacción se dividió entre acetato de etilo y solución de bicarbonato de sodio saturada. La capa de acetato de etilo se secó y se concentró. La mezcla se cromatografió para dar 122 mg de DI como un sólido blanco. 1- (3-yodo-H-imidazo [1 ,2-a]piridin-2-il) etilcarbamato de (R) -bencilo (D2) . Se disolvió DI (1.36 g, 4.6 inmoles) en acetonitrilo anhídrido 10 ml, al cual se agregó N-yodosuccinamida (1.09 g, 4.6 mmoles). La yodación se completó en 30 minutos. El precipitado se filtró y se removió acetonitrilo. El residuo se redisolvió en acetato de etilo y se lavó dos veces con solución de bicarbonato de sodio saturado. La capa de acetato de etilo se secó y concentro para dar 2.1 g de D2 como un aceite que se usó sin purificación adicional. 1- (3- (4-cianofenil) -H-imidazo [1, 2-a] piridin-2-il) etilcarbamato de (R) -bencilo (D3) . Se azeotropó D2 (lg, 2.4 mmoles) con tolueno. Se agregó ácido 4-cianofenilborónico (436 mg, 3 mmoles) y Pd(PPh3)4 (270 mg, 0.24 mmoles) seguido por dimetoxietano 20 ml y carbonato de sodio (11.9 ml, 0.5 M) . La mezcla resultante se calentó a 80°C durante la noche bajo nitrógeno. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después de secar y concentrar, el residuo se purificó con cromatografía por diclorometano/acetato de etilo (4:1 a 3:1) para dar D3 (570 mg) como sólido espumoso.
(R) -4- (2- (1-aminoetil) -h-imidazo [1 ,2-a]piridin-3-il) benzonitrilo (D4) . Se disolvió D3 (300 mg, 0.76 mmoles) en diclorometano anhídrido seguido por adición por goteo de BBr3 (3.8 ml, ÍM en diclorometano) a -10°C bajo nitrógeno. La agitación continuó a -10°C durante 1 hr. Luego a temperatura ambiente durante 1 hr. La solución de bicarbonato de sodio saturada se agregó para extinguir la reacción seguido por extracción con acetato de etilo dos veces y 30% de isopropanol/cloroformo una vez. Las capas orgánicas combinadas se secaron y concentraron. La purificación en columna con gradiente de metanol en diclorometano con 1% de hidróxido de amonio dio 105 mg D4 como un sólido. (R) -4- (2- (1- (2-etilsulfonil) etilamino) etil) -H-imidazo [1 ,2-a] piridin-3-il) benzonitrilo (D5) . Se disolvió D4 (48.8 mg, 0.19 mmoles) en 2 ml de metanol con etil vinil sulfona (20 µl, 0.19 mmoles) . La reacción se calentó a 50°C durante la noche. Después de la remoción de metano., la mezcla se purificó por cromatografía con 1:1 de diclorometano: acetato de etilo después el gradiente de metanol en diclorometano (2% a 4% a 6%) para dar D5 (29.6 mg) como un aceite. (R) -N- (1- (3- (4-cianofenil) -H-imidazo [1 , 2-a]piridin-2-il) etil-N- (2- (etiisulfonil) etil) -2- (4-fluoro-3-(trifluorometil) fenil) acetamida (5). A un matraz con D4 (29.6 mg, 0.08 mmoles) se le agregó ácido 2- ( 4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil) acético (10 mg, 0.086 mmoles), EDC (45 g, 0.23 mmoles), HOBt (6 mg, 0.043 mmoles), seguido por 2.2 ml de DMF anhídrido y N-metil morfolina (26 µl, 0.23 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y trabajó con acetato de etilo y agua. La cromatografía en columna dio 46 mg de 5 como un sólido espumoso. El producto existió como un para de rotámeros (1:0.7) por RMN. RMN 1H (CDC13, 400 MHz): d 8.10 (d, J = 6.8, 0.7H), 7.91 (d, J = 8.7, 2.8H), 7.84 (d, J = 8.2, 1.4H), 7.70 (d, J = 9.2, 1H) , 7.55 (m, 5.1H), 7.35 (t, J = 7.8, 1.7H), 7.24 (m, 2.1H), 7.19 (dd, J = 9.7, 11.9, 2H) , 6.90 (t, J = 6.6, 1.7H),6.00 (q, J = 7.0, 0.7H), 5.26 (q, J = 6.8, 1H) , 4.14 ( , 1.4H), 3.96-3.80 (m, 4.2H), 3.51 (m, 2H) , 3.17 (m, 1.6H), 3.00 (m, 4.4H), 1.63 (d, J = 6.9, 3:1) , 1.57 (d, J = 7.0, 2.1H) , 1.40 (t, J = 7.5, 2.1H), 1.36 (t, J = 7.5, 3H) . LC/MS (ES) : 587.2 [M+H] . 5.6. Ejemplo 6 Se sintetizaron los siguientes ejemplos modificando el Esquema D como se describió en la Sección 5.5 Compuesto 6.01. LC/MS (ES) : 606.1 [M+H] Compuesto 6.03. LC/MS (ES) : 610.2 [M+H] Compuesto 6.04. LC/MS (ES) : 588.1 [M+H; Compuesto 6.05. LC/MS (ES) : 607.3 [M+H] 5.7. Ejemplo 7 Esquema E 1- (7-fluoro-4-oxo-4H-pirido[l ,2-a]pirimidin-2-il) etilcarbamato de bencilo (El). 4- (benciloxicarbonil) -3-oxopentanoato de (R) -etilo (1.18 g, 4.0 mmoles) y 2-amino-5-fluoropiridina (453 mg, 4.0 mmoles) se disolvieron en 9.2 ml de ácido acético en un tubo de presión. La reacción se calentó a 90°C durante la noche. El recipiente de presión se enfrió y la solución se transfirió a un matraz y se concentro. LUego la reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio saturado. La capa de acetato de etilo se secó y concentró. La cromatografía con gradiente de acetato de etilo/hexanos seguido por diclorometano: acetato de etilo 3:1 dio una mezcla regioisomérica de 1:1. Al concentrar el eluyente, se precipitó algún regioisómero no deseado. El sólido se filtró y el residuo se reconcentró. El proceso se repitió de nuevo para dar 38.5 mg de mezcla de regioisómero 5:1 favoreciendo el El deseada. El estereocentro se recemizó en esta reacción. 1- (3-bromo-7-fluoro-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-2-il) etilcarbamato de bencilo (E2) . Se disolvió El (385 mg, 1.13 mmoles) se disolvió en 14 ml de ácido acético. Se agregó por goteo bromuro (58 µl, 1.13 mmoles). La reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se agregó agua (40 ml) en la reacción y la reacción se agitó durante otros 30 minutos generando un precipitado blanco que se filtró, se lavó con agua y se secó para dar E2 (312 mg) . 2- (1-aminoetil) -3-bromo-7-bromo-7-fluoro-4H-pirido[l,2-a]?irimidin-4-ona (E3) . Se disolvió E2 (312 mg, 0.74 mmoles) en 18 ml de diclorometano anhídrido. BBr3 (3.7 ml, ÍM en diclorometano) se agregó por goteo a -10°C bajo nitrógeno. La agitación continuó a -10°C durante 50 min, luego a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se agregó agua para extinguir la reacción. La capa de dielorometano se dejó a un lado. La capa acuosa se ajustó a pH 8 con bicarbonato de sodio y se extrajo con 30% de isopropanol en cloroformo 4 veces. La capa de diclorometano se lavó con salmuera y la capa de salmuera se ajustó a pH 8 con bicarbonato de sodio y se extrajo con 30% de isopropanol en cloroformo en 1 tiempo. Los extractos de isopropanol combinado al 30% en cloroformo se secaron y concentraron para dar 222 mg de E3 como un sólido, que se usó directamente para el siguiente paso. 3-bromo-2- (1- (2- (etiisulfonil) etilamino) etil) -7-fluoro-4H-pirido]l,2-a]pirimidin-4-ona (E4) . E3 (222 mg, 0.78 mmoles) se disolvió en 5 ml de metanol. Se agregó trietilamina (0.11 ml, 0.78 mmoles) seguido por etil vinil sulfona 80.082 ml, 0.78 mmoles). La reacción se calentó a 50°C durante la noche. Después de la remoción de metanol, la mezcla se purificó por cromatografía con 1:1 diclorometano: acetato de etilo luego el gradiente de metanol en diclorometano (2% a 4% a 6%) para dar 318 mg E4 como un aceite. N- (1- (3-bromo-7-fluoro-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-2-il)etil) -N- (2- (etiisulfonil) etil) -2- (4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil) acetamida (E5) . A un matraz con E4 (310 mg, 0.77 mmoles) se le agregaron ácido 2- (4-fluoro-3-(trifluorometil) fenil) acético (187 mg, 0.84 mmoles), EDC (440 g, 2.3 mmoles), HOBt (52 mg, 0.38 mmoles), seguido por 14 1 de DMF anhídrido y N-metil morfolina (0.25 ml, 2.3 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se trabajó con acetato de etilo y agua. La cromatografía en columna con gradiente de acetato de etilo/diclorometano (3:1 a 2:1 a 1:1) dio 460 mg, E5 como un sólido espumoso amarillo. N- (1- (3- (4-cianofenil) -7-fluoro-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]?irimidin-2-il)etil] -N- (2-etilsulfonil) etil) -2-(4-fluoro-3-trifluorometil) fenil) acetamida (7.01). E5 (66.8 mg, 0.11 mmoles) se agregó en un tubo de microondas de CEM de 10 ml, seguido por THF (1.1 ml) y carbonato de sodio (0.55 ml, 2M) . La mezcla se hizo reaccionar por microondas a 150°C durante 10 minutos y luego se dividió entre agua y acetato de etilo. La cromatografía en columna con gradiente de diclorometano: acetato de etilo (4:1 a 3:1 a 2:1) dio 38 mg de 7.01 como un sólido espumoso amarillo en una mezcla racémica. Cantidades adicionales de 7.01 se prepararon y combinaron . (R) -N- (1- (3- (4-cianofenil) -7-fluoro-4-oxo-4H-pirido[l, 2-a] pirimidin-2-il) etil) -N- (2- (etiisulfonil) etil) -2-(4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil) acetamida (7.02). El compuesto 7.01 se cargó en columna CLAR Quiral (AD-H) con 40% de isopropanol en hexanos como eluyente para la separación de isómeros. El isómero 7.02 se obtuvo en 29 mg como un sólido espumosos blanco. El producto existió como un par de rotámeros (1:0.43= por RMN. ? RMN (CDC13, 500 MHz): d 8.98(m, 1.4H), 7.93 (m, 1H) , 7.87 (d, J = 8.3, 2H) , 7.81 (m, 2H) , 7.70(m, 1.3H), 7.53 (d, J = 8.1, 2.4 H) , 7.45 (m, 1H) , 7.14 (m, 1.5H), 7.06 (m, 2H) , 5.52 (q, J = 7.2, 0.43H), 5.00(q, J = 6.7, 1H) , 4.39 (m, 0.45H), 4.16(m, 1.44H), 3.97 (m, 1H) , 3.81 (q, J = 11.5, 0.89H), 3.41 (m, 1.88H), 3.03(m, 6H) , 1.56 (d, J = 6.8, 3H), 1.46 (t, J = 7.5, 1.6H), 1.40 (t, J = 7.5, 3H: 1.36 (d, J = 7.3, 1AH) . (LC/MS) (ES): 633.4 [M+H]. 5.8 Ejemplo 8 El compuesto 8.01 se sintetizó como se muestra en el Esquema F. Las condiciones de reacción fueron similares a aquellas descritas en detalle en la Sección 5.5.
Esquema F Compuesto 8.01. LC/MS (ES) : 592.0 [M+H] 5.9 Ejemplo 9 Esquema G G5 G6 G7 GB G9 9.01 G2. DMF (5 gotas) se agregaron a una solución de diclorometano (30 ml) que contiene ácido Gl (4.02 g, 15 mmoles) y cloruro de oxalilo (1.61 ml, 18 mmoles) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 h, el diclorometano de exceso se removió usando presión reducida. El residuo restante se disolvió en un TFF seco y se agregó a una solución de THF que contiene cuperato de etilo (23 mmoles) a -20°C. Después de 20 minutos, se agregó luego una solución de sulfato de cobre saturado (23 mmoles) a -20°C. Después de 20 minutos, una solución de sulfato de cobre saturado se agregó luego a -20°C y la mezcla se calentó a temperatura ambiente. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo, - se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo restante se purificó sobre sílice eluyendo con 30% de solución de acetato de etilo/hexano para dar 2.29 g (56% de rendimiento) de cetona G2 : ESI (MH+) m/z 275. G3. Dimetil acetal DMF (1.13 ml, 8.5 mmoles) y cetona G2 (2.32 g> 8.5 mmoles) se calentaron en una solución de DMF (10 ml) a 60°C durante 1.5 h. Después de enfriar, la solución se dividió con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó luego con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó en sílice eluyendo con 50% de solución de acetato de etilo/hexano. Las fracciones similares se combinaron y concentraron para dar 1.83 g (65% rendimiento) de G3 : ESI (MH+) m/z = 330. G4. Se agregó hidruro de sodio 8186 mg, 4.7 mmoles) a una solución etanólica que contiene G3 intermedio 81.02 g, 3.1 mmoles) y ciclopropancarboxamidina (0.56 g, 4.7 mmoles). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 16 h, luego se concentró. El residuo restante se purificó en sílice eluyendo con solución de 50% de acetato de etilo/hexano. Las fracciones similares se combinaron y concentraron para dar 0.62 g (58% rendimiento) de pirimidina. G4: ESI (MH+) m/z 351. G5. Se agregó acetonitrilo lavado con argón (25 ml) a un matraz conteniendo pirimidina G4 (0.62 g, 1.8 mmoles), cianuro de sodio (174 mg, 3.6 mmoles), tetraquistrifenilfosfina de paladio (103 mg, 0.09 mmoles) y yoduro de cobre (34 mg, 0.2 mmoles) bajo una atmósfera de argón. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 5 horas luego se concentró. El residuo restante se purificó en sílice eluyendo con una solución de acetato de etilo/hexano al 55% para dar 0.4 g (89% de rendimiento) de pirimidina G5: ESI (MH+) m/z 250. G6. AIBN (50 mg) se agregó a una solución de tetracloruro de carbono conteniendo pirimidina G5 (0.4 g, 1.6 mmoles) y NBS (0.29 g, 1.6 mmoles) y calentó a reflujo durante 7 h. La mezcla se enfrió después a temperatura ambiente y se dividió con agua. La capa orgánica se lavó luego con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Este material se usó en el siguiente paso sin purificación adicional: ESI (MH+) m/z 328. G7. Azida de sodio (0.1 g, 1.6 mmoles) y bromuro G6 (1.6 mmoles) se mezclaron en DMF (10 ml) y se calentó a 80°C durante 2h. Después de calentar, la solución se dividió con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para dar azida G7. Este material se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional: ESI (MH+) m/z 291. G8. Azida G7 (1.6 inmoles) se hidrogenó sobre 10% Pd/C (50 mg) en etanol (25 ml) bajo una atmósfera de hidrógeno (presión atmosférica) durante 25 minutos. La suspensión se filtró a través de una torta de celita y se concentró para dar amina G8. Este material se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional: ESI (MH+) m/z 265. G9. Vinil sulfona (0.17 ml, 1.6 mmoles), trietilamina (0.22 ml, 1.6 mmoles), y amina G8 (1.6 inmoles) se disolvieron en una solución de metanol/agua (1:1, 20 ml) y se calentó a 50°C durante 4 h. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo restante G9 se usó en el siguiente paso sin purificación: ESI (MH+) m/z 385.
Compuesto 9.01. Intermediario G9 (1.6 mmoles), ácido 2- (4-fluoro-3- ( trifluorometil) fenil) acético (355 mg, 1.6 mmoles), EDAC (368 mg, 1.9 mmoles) y trietilamina (0.33 ml, 2.4 mmoles) se mezclaron en dielorometano 810 ml) durante 4 h. El solvente en exceso se removió y el material resultante se purificó en sílice eluyendo con una solución de acetato de etilo/hexano al 70%. Las fracciones similares se combinaron y concentraron para dar 9.01: RMN 1H (500 MHz, CDC13) d 8.42 (s, 0.5 H) , 8.31 (s, 0.5 H) , 7.83 (d, J= 8 Hz, 1H) , 7.77 (d, J= 8Hz, 1H), 7.58 (d, J= 8Hz, lH), 7.41-7.48 (m, 2H) , 7.09-7.16 (m, 1H) , 7.05 (m, 1H) , 5.60 (q, J= 7Hz, 0.5H), 5.03 (q, J= 7Hz, 0.5H), 4.20 (m, 0.5H), 4.06-4.12 (m, 1H), 3.88 (m, 1H) , 3.4 (m, 0.5H), 3.22 (m, 0.5H), 3.11 (m, 1.5H), 3.01 (m,2H), 2.89 (d. J= 15Hz, 0.5H), 2.36 (m, 0.5H), 2.18 (m, 0.5H), 1.51 (d, J= 7Hz, 1.5H), 1.43 (t, J= 7Hz, 1.5H), 1.37 (t, J= 7Hz, 1.5H), 1.28 (t, J= 7Hz, 1.5H), 1.17-1.26 (m, 5H) , 1.07 (m, 2H) , 0.89 (m, 1H) ; Método A de CLAR Analítico @ 254 nm: ta = 7.492 min.; ESI (MH+) m/z 589.
Ejemplo 10 Esquema H 10.0 El compuesto 10.01. El compuesto 10.01 se sintetizó de acuerdo con el esquema genérico para la síntesis de imidazoles descritos en la Figura 8 en la Publicación Internacional WO 02/083143 con modificación para formar un grupo de p-cianofenilo en lugar de un grupo p-metoxifenilo. Compuesto 10.02. PdCl?PPh3 (19 mg, 0.02 mmoles) se agregó a solución de DMF desgasificada seca (2 ml) conteniendo yodo 10.01 (380 mg, 0.5 mmoles) y tributil (vinil) estaño (206 mg, 0.6 mmoles) bajo una atmósfera de argón. La mezcla se calentó en microondas en un tubo de sello a 180°C durante 6 minutos. Después de calentar, el DMF en exceso se removió usando presión reducida y el residuo restante se purificó en sílice eluyendo con solución al 50% hexano/acetato de etilo. Las fracciones similares se combinaron y concentraron para dar 10.02 como sólido blanco: Método A de CLAR Analítico @ 254 nm: ta= 6.626 min; ESI (MH+) m/z 603. Compuesto 10.03. Compuesto 10.02 (369 mg, 0.6 inmoles) se disolvió en una solución de dioxano/agua 3:1 (10 ml) conteniendo Os04 (cantidad catalítica) . Después de 10 minutos, la solución cambió a color oscuro y se agregó una solución acuosa que contiene NaI04 (260 mg, 1.2 mmoles). Dentro de 2 h. la reacción se completó y la mezcla se dividió con agua (50 ml) y acetato de etilo (50 ml) . La capa orgánica se lavó luego con una solución saturada de Na2S04 y se concentró para dar 10.03. Este material se usó en el siguiente paso sin purificación: Método A de CLAR Analítico @ 254 nm: ta = 7.279 min; ESI (MH+) m/z 605. Compuesto 10.04. En un tubo sellado, Se mezcló DAST (194 mg, 1.2 mmoles) se mezcló con 10.03 en diclorometano (2 ml) a 54 °C durante 8 horas. El solvente se removió usando evaporación y el residuo restante se purificó usando CLAR preparativo (columna de C18, gradiente de acetonitrilo/agua 10%/90%) . 10.04: RMN XH (El compuesto existe como una mezcla de isómeros conformacionales) (500 MHZ, CDC13) d 7.89 (s, 1H) 7.76 (m, 1H) , 7.45 (m,3H), 7.16 (m, 1H) , 7.10 (m, 1H) , 6.23 (ti, J= 50.9Hz, 1H) , 5.47 (q, J= 6.81Hz, 0.6H) , 4.72, (m, 0.4H) , 3.92 (m, 1H ,3.67 (m, 2H) , 3.18 (m, 1H) , 3.02 (m, 3H) , 2.77 (m, 1H) , 1.88 (m, 1H) , 1.48 (d, J= 6.90Hz, 1H) , 1.43 (t, J= 7.46Hz, 2H) , 1.39 (m, 4H) , 1.07 (m, 1H) , 0.89-0.99 (m, 4H) ; Método A de CLAR Analítico @ 254 nm: ta= 7...357 min; ESI (MH+) m/z 627. 5.11 Ejemplo 11 Esquema J J5 Jl. Una mezcla de carbamato de (R) -bencil-4-bromo-3-oxobutan-2-ilo (5,00 g, 16.7 mmoles) y pirinidin-2-amina (1.58 g, 16.6 mmoles) en EtOH (50 ml) se calentó a reflujo durante 16 horas. El EtOH se removió y el aceite resultante se diluyó con EtOAc y aHC? saturado. Los sólidos amarillos precipitados se filtraron (1.42 g; MS (ES): 297 [M+H]). La capa orgánica se separó y se dejó aparte. La capa acuosa se lavó con EtOAc tres veces y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentró a vacío. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice usando (2:1) EtOAc/CH2Cl2, seguido por una elusión de gradiente de 2-4% MeOH/CH2Cl2. Este material se purificó además por recristalización ((1:9) MeOH/EtOAc) . Se obtuvieron 0.85 g Jl como un sólido amarillo. Cuando se combinó con preparaciones adicionales de Jl como se describió antes, 2.27 g de Jl se aisló (46% rendimiento). J2. NIS (1.98 g, 8.36 mmoles, 95% en peso de pureza) se agregó a Jl (2.27 g, 7.66 mmoles) en CH3CN (100 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente se removió a vacío y el residuo restante se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando EtOAc/CH2Cl2 (2:1), seguido por EtOAc/CH2Cl2 (3:1) para dar 3.00 g (93% de rendimiento) de J2 como un sólido amarillo. J3. Se disolvió J2 (2.76 g, 6.53 inmoles) en CH2C12 (220 ml) y se enfrió a -10°C. BBr3 ( ÍM en CH?C12, 19.5 ml, 19.5 mmoles) se agregó luego por goteo y la mezcla se agitó a -10°C durante 1 horas. El baño de enfriamiento se removió y la reacción de calentó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de otra hora de agitación a temperatura ambiente, la reacción se extinguió cuidadosamente con NaHCÜ3 saturado. La mezcla de reacción se trató luego con HCl ÍN en Et20 para forma la sal de J3. Los sólidos precipitados se filtraron y se dejaron reposar (MS (ES): 289 [M+H]). La capa acuosa se separó luego de la capa orgánica y se extrajo con (3:7) IPOH/CHClj (8 veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na?S04 y se concentro a vacío. Los sólidos amarillos se obtuvieron y combinaron con los sólidos que se filtraron previamente para dar 1.75 g (82% de rendimiento) como la sal de HCl de J3. El material se usó directamente, sin purificación adicional. J4. J3 (1.75 g, 5.40 mmoles) se disolvió en MeOH (40 ml) a la cual se agregó TEA (1.5 ml, 10.8 inmoles), seguido por etil vinil sulfona (1.2 ml, 11.5 mmoles). La reacción se calentó entonces a 50 'C durante 4.5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se evaporo para dar 2.30 g de J4 como una espuma amarilla. J5. J4 (2.20 g, 5.39 mmoles) se azeotropó con tolueno dos veces y luego se disolvió en DMF (35 ml) . A la solución se el agrego ácido 4-fluoro-3- (trifluorometil) fenilacético (1.70 g, 7.66 mmoles), EDC (3.15 g, 16.4 inmoles), HOBT (380 mg, 2.81 mmoles), y NMM (1.89 ml, 16.4 mmoles), en dicho orden. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se removió y la mezcla de reacción cruda se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando 2% de MeOH/CH2Cl2 para dar 2.81 g (85% rendimiento en dos pasos) de J5 como un solido amarillo. Compuesto 11. J 5 (79.00 mg, 0.158 mmoles) se disolvieron en THF (1 ml) . A esta solución se le agregó Pd(dppf)Cl¿ (11.00 mg, 0.013 mmoles) y Na2C03 2M (0.5 ml). La mezcla de reacción se calentó en microondas durante 10 minutos a 150 °C. El solvente se evaporó y la mezcla de reacción cruda se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice con una elusión de gradiente de 1-2% MeOH/CH2Cl2 para dar 57.6 mg (74% rendimiento) de 11 como una espuma anaranjada. RMN 1ti (400 MHz, CDC13; mezcla de rotámeros): d 8.63 (m, 0.75H), 8.40 (m, 0.45H), 8.23 (m, 0.18H), 7.84 (m, 0.72H), 7.45 (m, 3.42H), 7.28 (m, 1. 13H) , 7.16 (m, 1.22H), 6.99 (m, 1. 17H) , 5.99 (m, 0.60H), 5.29(m, 0.40H), 4.15 ( , 1.26H), 3.91 (m, 0.83H), 3.82 (m, 1.35H), 3.66 (5 0.65H), 3.48 (s, 0.39H), 3.33 (m, 1.68H), 3.05 (m, 3.55H), 1.60 (m, 4.38H), 1.44 (m, 2.36H), 1.29 (m, 1.51H). MS (ES): 606 [M+H].
Ejemplo 12 El siguiente ejemplo describe la síntesis de 12.01 y 10.02.
Esquema K K1 K2 12.0 12.02 3-Bromo-2-etil-4H-pirido [1 ,2-a] pirimidin-4-ona (K2) . Una solución de aminopiridina (32.6 g, 347 mmoles), propionilacetato de etilo (50.0 g, 347 mmoles) y AcOH (250 ml) se calentaron a reflujo durante la noche. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se agregaron 250 ml adicionales de ácido acético. La reacción se enfrió en lote de agua. La solución resultante se trató con 17.8 ml de bromuro por goteo durante aproximadamente 10 minutos. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. El precipitado se filtró. El sólido se lavó con éter dos veces y 40% de acetato de etilo-hexanos una vez y se secó a vacío para dar 31.5 g K2 como el primer cultivo. El filtrado se concentró a un volumen pequeño y el precipitado se filtró. El sólido se lavó con éter dos veces y 40% de acetato de etilo, hexano una vez y se secó a vacío para dar 47.1 g de K2 como el segundo cultivo. Rendimiento combinado: 89.9% en dos pasos. 3-bromo-2- (1-bromoe il) -4H-pirido [1 , 2-a]pirimidin-4-ona (K3) . K2 (16.4 g, 64.8 mmoles), NBS (11.5 g, 64.8 mmoles) y a, a, a-trifluorotolueno (160 ml) se calentó en un baño de aceite a 90°C durante 3 días. La mezcla de reacción se enfrió y se dividió entre EtOAc (1 1) y H20 (11) . Las fase se separaron y la capa orgánica se lavó con H20 (4 x 750 ml) . La capa orgánica se recuperó, se concentró a un lodo, y se filtró para dar un sólido café anaranjado (12.5 g) y un filtrado rojo oscuro. El filtrado se concentró más, se trató con metanol y se filtró de nuevo para dar un sólido café K3 (1.91 g) . Rendimiento combinado: 67%. CL-MS (+esi, M+H+=330.9) . 2 (1- (3-bromo-4-oxo-4H-pirido [1 ,2-a]pirimidin-2-il) etil) isoindolina-1 , 3-diona (K4) . K3 (3.2 g, 9.6 mmoles), K2CO3 (0.77 g, 5.3 mmoles), y ftalimida (1.41 g, 9.6 mmoles) se molieron juntos en una placa de cristalización. La mezcla sólida resultante se transfirió a un matraz de fondo redondo y se secó a 80°C bajo vacío durante 1 h. DMF (50 ml) se agregaron y la mezcla se calentó en un baño de cite a 80°C durante ~3h. La mezcla de reacción se dejó enfriar durante la noche y luego se trató con H20 (50 ml) y se filtró. El sólido se secó a 60°C bajo vacío durante ~lh. Se obtuvo un solido blanquecino K4 (3.48 g, 91%). CL-MS (+esi, M+H+=398.9). 2- (1-aminoetil) -3-bromo-4H-pirido [1 ,2-a]pirimidin-4-ona (k5) . K4 (3.48 g, 8.74 mmoles), hidrato de hidrazina (0.5 ml, 9.61 mmoles), y EtOH (80 ml) se calentaron a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se trató con HCl conc. (7.2 ml) . El lodo blanco se calentó a reflujo durante ~1 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el lodo blanco se filtró. H20 (50 ml) se agregó al filtrado y la solución se transfirió a un rotovapor para retira la mayor parte de etanol a vacó. La solución acuosa resultante se basificó con bicarbonato saturado, saturado con cloruro de sodio sólido, y se extrajo con EtOAc hasta que permaneció muy poco producto en la capa acuosa. Los orgánicos se combinaron, concentraron a vacío y se colocaron en un alto vacío para dar 2.42 g (-100%) de sólido amarillo K5. CL-MS (+es?, M+H+=268.0). N- (1- (3-bromo-4-oxo-4H-pirido [1 , 2-a]pirimidin-2-il) etil) -N- (2- (etiisulfonil) etil) -2- (4-fluoro-3-(trifluorometil) fenil) acetamida (K7) . Una solución de K5 (2.42 g, 9.02 mmoles), etil vinil sulfona (1.03 ml, 9.93 inmoles), trietilamina (1.38 ml, 9.93 mmoles), etanol (-20 ml) , y H20 (-10 ml) se calentaron a 50°C durante la noche. CL-MS indicó que permaneciera en material de partida. Etil vinil sulfona (0.5 ml) adicional se agregó y la solución se calentó durante otras - 6 horas. CL-MS indicó una traza de material partida. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo resultante se dividió entre H20 (100 ml) y EtOAc (100 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml) . Los extractos orgánicos se combinaron y concentraron a un aceite que contiene K6 (4.2 g crudo, cuantitativo). CL-MS (+esi, M+H+=388.0). El aceite crudo de lo anterior se disolvió en DMF (50 ml) . N-metilmorfolma (3 ml, 27.1 mmoles), HOBT (609 mg, 4.51 mmoles), ácido 4-fluoro-3- (trifluorometil) fenilacético (2.20 g, 9.92 mmoles), y EDC-HC1 (5.19 g, 27.1 mmoles) se agregaron a la solución en dicho orden y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre H20 (500 ml ) y EtOAc (500 ml)=. La capa orgánica se lavó con H20 (2 x 500 ml) , se recopiló y se concentró a un aceite. El aceite se disolvió en CH2C12 y se cromatografió en gel de sílice (0% EtOAc a 30% EtOAc en CH2CI2) . Las fracciones deseadas se combinaron y concentraron a un residuo oleoso (4.60 g, 86% en 2 pasos) . Al disolver el residuo en metanol (50 ml) se formaron cristales y el lodo resultante se filtró para dar un sólido blanco K7 (3.41 g) . CL-MS (+esi, M+H+ = 592.0). (R) -N- (1- (3- (4-cianofenil) -4-oxo-4H-pirido [1 ,2-a]pirimidin-2-il)etil) -N- (2-etilsulfonil) etil) -2- (4-fluoro-3-(trifluorometil) fenil) acetamida (12.02). K7 (300 mg, 0.506 mmoles), ácido 4-cianofenilborónico (89 mg, 0.608 mmoles), Pd(dppf)Cl2 (40 mg, 0.05 mmoles), THF (2 ml ) y Na2C03 2M (1 ml, 2 mmoles) se mezclaron en un tubo de microondas y se calentaron en un microondas de CEM durante 10 minutos a 150°C. La capa orgánica se cromatografió en gel de sílice (1:1 EtOAc: CH2C12) y las fracciones deseadas se concentraron a un aceite conteniendo 12.01. El aceite se disolvió en metanol y se resolvió vía cinco inyecciones en una columna Chiralpak AD-H (2 x 25 cm, 5 µ; 35% IPA: 65% Hexano; 12 ml/min) . El último enantiómero de elusión se recopiló y concentró. El aceite resultante se disolvió en una cantidad mínima de CH3CN, se trató con H20, y luego se secó por congelamiento para dar un sólido blanco fofo 12.02 (110 mg, 35%). CL-MS (+esi, M+H+=615.1) . 5.13 Ejemplo 13 Los compuestos ilustrativos adicionales pueden sintetizarse de acuerdo con los esquemas de reacción descritas antes con ligeras modificaciones.
Compuesto 13.01 Compuesto 13.02 Compuesto 13.03 Compuesto 13.04 Compuesto 13.05 Compuesto 13.06 Compuesto 13.07 Compuesto 13.08 Compuesto 13.09. 5.14. Ejemplo 14 Los siguientes ejemplos provistos en la Tabla 1 se sintetizaron después de los esquemas sintéticos con ligeras modificaciones .
TABLA 1 5.15 Ejemplo 15 Los siguientes ejemplos proveen datos comparativos que ejemplifican las ventajas de los compuestos de la presente invención. Los moduladores de CXCR incluyendo compuestos descrito en la presente y previamente descritos en, v.gr., WO 02/083143, en donde se somete a análisis de unión con CXCR3, para la actividad en análisis de migración celular, y para su capacidad de inhibir P450 3A ("CYP") de citocromo. Además, los compuestos de la presente invención, y las descritas antes, se estudiaron bajo condiciones fisiológicas para evaluar su metabolismo. Estos estudios se llevaron a cabo incubando el compuesto particular en una preparación microsomal de higado y analizando las fracciones para degradación o metabolitos del compuesto. Los métodos para llevar a cabo estos análisis se proveen más adelante. Los resultados se proveen en la Tabla 2-4. Análisis de Unión de CXCR3 : Los análisis de unión de CXCR3 se llevaron a cabo como se describió previamente (véase, v.gr., Ejemplo 12- en WO 02/083143, incorporada aqui por referencia en su totalidad), en ausencia ("solución reguladora de unión") o presencia de plasma humano. A menos que se observe de otra manera, todos los reactivos usados están disponibles de las fuentes comerciales (v.gr., Sigma-Aldrich, St . Louis, MO, EUA). Los compuestos de prueba se diluyeron en DMSO a una concentración que es 40 veces la concentración de análisis final pretendida; 5µ. Se transfirieron a cada pozo de una placa de polipropileno de fondo redondo de 96 pozos (v.gr., de Greiner, Inc.). Las células que expresan CXCR3 obtenidas de ChemoCentryx se usaron en los análisis para generar el grupo de datos exhibido más adelante. Las células se resuspendieron en solución reguladora de análisis (25 mM Hepes, 80 mM NaCl, 1 mM CaCl2, 5 mM MgCl2, 0.2% de albúmina de suero de bovinos, pH 7.1, almacenado a 4°C) a 5 millones de células por ml; 100 µl de esta suspensión celular se transfirió luego a cada pozo a una placa de 96 pozos que contiene compuestos y suspensión celular. Las palcas se sellaron con sellos de placas de hojas comercialmente disponibles (v.gr., fe E&K Scientific), y se almacenó a 4°C durante 2 a 4 horas, agitando suavemente. Al final de este periodo de incubación, el contenido de las placas de análisis se transfirieron a placas de filtro de GF/B (Packard) que se ha revestido previamente sumergiendo en una solución que contiene 0.3% de polietilenimina) (Sigma-Aldrich), usando un cosechador de células (Packard) se agregó a cada pozo, y la parte superior de las placas se sellaron con plástico transparente (TopSeal A, Packard) . Las placas se contaron en un contador de centelleo, tal como un Contador Superior Packard. Para medir la unión no especifica, 4 pozos que contiene quimioquina "fria" no marcada se incluyeron en cada placa de 96 pozos. Para medir la unión máxima, 4 pozos que contienen 5 µl de DMSO, 100 µL de suspensión de células y 100 µL de solución de quimioquina marcada con 125I se incluyeron en cada placa de 96 pozos. Los datos se analizaron usando software comercialmente disponible (v.gr, Excel de Microsoft, Prism de GraphPad Software Inc.).
Análisis de Inhibición de CYP: Los análisis de inhibición de CYP dependiente de tiempo se iniciaron incubando un compuesto de prueba en microsomas de higado humano combinados conteniendo solución reguladora de fosfato de 0.1 mM (1 mg/ml proteina) en presencia de NADPH durante 0, 15, y 30 minutos. En cada punto, una alícuota de la mezcla de preincubación se removió y agregó a 0.1 mM de solución reguladora de fosfato conteniendo sustrato de marcador (midazolam) y NADPH fresco. La actividad de CYP residual, después de los tiempos de preincubación de 0, 15, y 30 minutos, se monitoreó durante 5 minutos. Se expresaron los datos como la formación de OH al 1% en 15. minutos comparado con la formada a los 0 minutos. El control Positivo fue 15 µM troleandomicina (TAO) , un inhibidor de CYP dependiente .de tiempo conocido, que redujo la actividad de CYP durante aproximadamente 50% después de 15 minutos de preincubación. DMSO (control de vehiculo) ocasionó una caida aproximada de 10% en actividad de CYP durante 15 minutos. Evaluación Metabólica In Vivo en Ratas : Para estudiar el error metabólico de compuestos de prueba in vivo, a las ratas Sprague-Dawley (SD) se les administró el compuesto de prueba (gavage oral) en suspensión. Las muestras sanguíneas (~0.3 ml/punto de tiempo) se recopilaron a 1, 2, 4, 8, 24, 30, y 48 horas después de la dosis en tubos que contienen EDTA. Todas las muestras sanguíneas se recopilaron via punción en vena arterial bajo anestesia de isofluorano. Las muestras de sangre se procesaron para plasma por centrifugación y se almacenaron congeniadas hasta su análisis (-20° a 70°C) . Las muestras se han analizado usando un método sensible y selectivo de LC/MS/MS. En resumen, las muestras se preparan para análisis usando precipitación de proteínas. Una alícuota del sobrenadante resultante se sometió a análisis de LC/MS/MS. La separación de los analitos de material endógeno se logró usando un CLAR de fase inversa. El efluente de columna se monitoreó usando un espectrómetro de masa de cuatro polos triple Sciex API 365 con una sonda de Sciex Turbolon Spray. Las concentraciones desconocidas de artículos de prueba se determinaron usando una curva de calibración de 1 a 2000 ng/ml. Análisis de migración de I-TAC: Se activaron células mononucleares de sangre periférica humana (PBMCs) con OKT3 (purificado por soluciones de AB de linea de células de hibridoma OKT3 (ATCC RCL-8001)) y IL-2 (Prepotech, Inc., Rocky Hill, NH, EUS) . Después de catorce dias, las células se cargaron con clorometil-fluoresceina-diacetato (CMFDA) (Molecular Probes, Ine) incubando el PBMC activado en 1 ng/ml CMFDA durante > 1.5 horas a 37 °C en un incubador de cultivo de tejidos. Mientras se cargaron las células, los compuestos de prueba se difluyeron en DMSO a una concentración que es 100 veces la concentración de análisis final pretendida. En seguida, se prepararon 100 ng/ml de ITAC humano (Prepotech) en plasma humano (EDTA, libre de fármaco, Biological Specialty Corp.). Los compuestos de prueba se agregaron a la preparación de ITAC humana. Las células se lavaron una vez en medio precalentado (37°C) RPMI (Invitrogen) con 0.5% BSA y se resuspendió a 5 millones de células/ml en plasma humano. Los compuestos de prueba se agregaron a PBMC. Una placa de migración de quimiotaxis de 96 pozos (NeuroProbe, Inc.) se ensamblaron agregando por pozo, 30 uL de mezcla de ITAC/compuesto, y al pozo se le agregó mezcla de 50 ul de PMMC/compuesto . Las placas se cubrieron e incubaron en un incubador de cultivo de tejidos humidificado durante 2.5 horas. Se preparó una curva normal de células cagada con CMPDA se usó como referencia para las placas de prueba. Las placas de migración se desensamblaron y leyeron en un lector de placas fluoro métricas ajustado a 475 nm de absorbancia, 517 nm de emisión. La lectura fluorométrica se convirtió al número de células usando la curva normal y se calculó el porcentaje de migración de células. Se entenderá que otros análisis pueden usarse para identificar compuestos que modulan la actividad de receptor de quimioquina CXCR3, por ejemplo, análisis de unión (véase, v.gr., Weng y otros (1998) J Biol. Chem. -: 73 : 18288-18291, Campbell y otros (1998) J Cell Biol. 141: 1 053-1059, Endres y otros (199-) J Exp. Med. 189: 1993-1998 and Ng y otros (1999) J Biol. Chem. 42:4680-4(94), análisis de flujo de calcio (véase por ejemplo Wang y otros. (2000) Mol. Pharm. 57:1190-1198 and Rabm y otros (1999) J Immunol . 162:3840-3850) y análisis de quimiotáxis (véase, v.gr., Albanesi y otros. (2000) J Immunol . 165:1395-1402 and Loetscher y otros, (1998) Eur. J Immunol. 28:3596-3705).
TABLA 2 Tabla 3 Tabla 4 Las tablas 2-4 ejemplifican ventajas de los compuestos de la invención en términos de unión de CXCR3, migración de I-TAC e inhibición de CYP3A. Los estudios de inhibición de CYP3A indicaron que los compuestos de la invención no inhiben CYP3A, una característica deseable en un antagonista de CXCR3. Además, se encontró que los compuestos de la invención son antagonistas de CXCR3 potentes en términos de unión de CXCR3 y actividad de migración de I-TAC. Cuando se incubó ba o condiciones fisiológicas (por ejemplo, en preparaciones microsomales de hígados), los compuestos de la invención no se metabolizan. Cuando se incubaron condiciones fisiológicas similares, el grupo alcoxi en estructuras para-alcoxifenilo se metabolizaron a un grupo hidroxilo, reduciendo asi la eficacia asociada de otra manera con las estructuras para-alcoxifenilo madre. Como se muestra en las Tablas 2-4, las estructuras para-hidroxifenilo se asociaron con una inhibición dependiente de tiempo de CYP. Los estudios de unión de CXCR3 muestran que, en general, el IC50 de todos los antagonistas de CXCR3 se incrementarán cuando el plasma humano se incluye en el análisis de unión comparado con un análisis de unión realizado en ausencia de plasma humana. Sin embargo, los compuestos de la invención con más frecuencia pueden mantener la eficacia CXCR3, es decir, los compuestos de la invención mostraron menos de un incremento en ICbo» que por ejemplo, las estructuras de para-alcoxifenilo . La farmacocinética de compuestos ilustrativos de la invención se evalúan en ratas. Estos parámetros se han mostrado en la Tabla 5.
TABLA 5 Todas las publicaciones y solicitudes de patentes citadas en esta especificación se incorporan aqui por referencia como si cada publicación individual o especificación de patente se indicara especifica e individualmente para incorporarse aqui por referencia. Aunque la invención anterior se ha descrito en algún detalle a manera de ilustración y ejemplo para fines de claridad de entendimiento, será fácilmente evidente para los expertos en la materia en vista de las enseñanzas de esta invención que se pueden hacer ciertos cambios y modificaciones a la misma sin alejarse del espíritu o alcance de las reivindicaciones anexas .

Claims (1)

REIVINDICACIONES
1. - Un compuesto que tiene la fórmula ¡(I) I o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o profármaco o isómero del mismo, en donde X es un miembro seleccionado del grupo que consiste de un enlace, -C(O)-, -C(R5) (R6)-, -C(R5)=, -S(O)-, -S(0)2- y -N=; Z es un miembro seleccionado del grupo que consiste de un enlace, -N=, -O-, -S- -C(R7)= y -N(R14)-, siempre y cuando X y Z no sean ambos un enlace; L es un miembro seleccionado del grupo que consiste de un enlace, -C (O) -alquileno de (C.-C8) y heteroalquileno de (C2-C8) ; Q es un miembro seleccionado del grupo que consiste de alquileno de (C?-C8) , -C(O)-, -OC(O)-, -N(R8)C(0)-, -CH2CO-, -CH2SO-, y -CH2S02-, u opcionalmente L y Q pueden ligarse juntos para formar un grupo heterociclico de 5 ó 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos; R1 y R2 son miembros independientemente un miembro seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo de (C?-C8) , heteroalquilo de (C2-C8) , arilo y heteroarilo, u opcionalmente se combinan para formar un anillo de 3 a 8 miembros que tienen de 0 a 2 heteroátomos como vértices de anillo; opcionalmente R2 puede ligarse junto con L para formar un grupo heterociclico de 5 ó 6 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos; R3 está ausente o es un miembro seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi de (C?~C8) , amino, alquilamino de (C?-C8) , dialquilamino de (C?-C8) , alquilo de (C?-C2o) , heteroalquilo de (C2-C8) , cicloheteroalquilo de (C3-Cg) , acilamino de (C?-C8) , amidino, guanidino, ureido, ciano, heteroarilo, -CONR9R10 y -C02Rn, u opcionalmente, R3 puede combinarse con R? para formar un anillo de 4, 5, 6, 7, ú 8 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S. R4 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de alquilo de (C2-C20) , heteroalquilo de (C2-C20) , heteroarilo, arilo, heteroaril alquilo de (C?-C6) , heteroaril heteroalquilo de (C2~C6) , aril alquilo de (Ci-Ce) , heteroaril heteroalquilo de (C2-C8) , aril alquilo de (C?-C8) , y aril heteroalquilo de (C2-C8) . R?, Ry y Rz es ciano; R5 y R6 son cada uno independientemente H, alquilo de (C?-C8) , heteroalquilo de (C2-C8) , heteroarilo o arilo, u opcionalmente R5 y Rd se combinan para formar un anillo de 3 a 7 miembros; R7 y R8 son cada uno miembros seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de (C]-C8) , heteroalquilo de (C?-C8) , heteroarilo y arilo; cada R9, R10 y R11 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de H, alquilo de' C?-C8) , heteroalquilo de (C2-C8) , heteroarilo, arilo, heteroaril alquilo de (Ci-Ce) , heteroaril heteroalquilo de (C2-C8) , heteroarilo, arilo, aril alquilo de (C?-C8) , y aril heteroarilo de (C2-C8) ; Rx, RJ- y Rx son H. L es metileno o etileno, Q es -CH2CO-, y R4 es arilo o heteroarilo; Y1 y Y2 son cada uno independientemente -C(R17)=, -CH(R12)-, -N=- -O-, -S-, o -N(R13)-; Y3 es N o C, en donde cuando Y3 es C, Y3 comprarte un doble enlace con Y2, Y4 o Z; Y4 es N o C, en donde cuando Y4 es C, Y4 comparte un doble enlace con X, Y1 o Y3; R12 es H, halógeno, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo de (C?-C8) , cicloalquilo de (C3-C6) , heteroalquilo de (C2-C8) , heteroarilo o arilo; Opcionalmente, cuando Y1 e Y2 son uno de -C(R12)=, o -CH(R12)-, los dos grupos R12 pueden combinarse para formar un anillo de cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros; Opcionalmente, cuando Y1 es -C(R12)= o -CH(R12)- y X es -C(R5)= o -C(R5) (R6)-, R12 y R5 pueden combinarse para formar un anillo de cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido; Cada R13 es H, alquilo de (C?-C8) , heteroalquilo de (C2-C8) , heteroarilo, arilo, heteroaril alquilo de (C?-C6) , heteroaril heteroalquilo de (C2-C8) , heteroarilo, arilo, aril alquilo de (C?-C8) , y aril heteroarilo de (C2-C8) ; Opcionalmente, cuando uno de Y1 e Y2 son uno de -C(Rl2)=, o -CH ( R12J - y el otro es -N(R13)-, R12 y R13 pueden combinarse para formar un anillo de cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros; Opcionalmente, cuando Y1 e Y2 con ambos -N(R13)- los dos grupos de R13 pueden combinarse para formar un anillo de cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido; y R14 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo de (C?-C8) , heteroalquilo de (C2-C8) , heteroarilo, arilo, heteroaril alquilo de (C?-C6) , heteroaril heteroalquilo de (C2-C8) , heteroarilo, arilo, aril alquilo de (C?-C8) , y aril heteroarilo de (C2-C8) , en donde opcionalmente, cuando Y2 es -C(R12)=, -CH(R]?)- o -N(R13)-, R14 o R7 pueden combinarse con R12 o R13 para formar un anillo de cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido; siempre y cuando el compuesto no sea 2-bifenil-4-il-N-{l- [3- ( 4-cianofenil) -4-oxo-3, 4-dihidro-quinazolin-2il] -etil } -N- (2-meto?i-etil) -acetamida; 2-bifenil-4-il-N-{l- [3- ( 4-cianofenil) -4-oxo-3, 4-dihidro-quinazolin-2-il] etil }-N- (2-etoxi-etil) -acetamida; 2-Bifenil-4-il-N- {l-[ 3- (4-cianofenil) -5-metil-4-oxo-3, -dihidro-quinazolin-2-il] -propil }-N- (2-etoxi-etil) -acetamida; 2- ( (N-2-etoxietil) -N- (4-trifluorometilfenilacetil) -(aminoetil) -3- (4-cianofenil ) -3H-quinazolina-4-ona; N-{lR-[3- (4-cianofenil) -4-oxo-3, 4-dihidro-pirido [2, 3-d] pirimidin-2-il] -etil } -N- ( lH-imidazol-2-il-metil) -2- (4-trifluorometil-fenil) -acetamida; N-{1R- [3- ( -cianofenil) -4-oxo-3, 4-dihidro-pirido [2, 3-d]pirimidin-2-il] -etil } -N-piridin-3-ilmetil) -2- (4-trifluorometil-fenil) acetamida; N-{ IR- [3- (4-c?anofen?l) -4 -oxo- 3, 4-d?h?dro-pirido [2, 3-d]p?r?m?dm-2-?l] etil } -N- ( 1-met ?l-lH-?m?dazol-2 -ílmetil) -2- (4-tr?f luorometil-f eml ) -acetamida; N-{ 1- [3- (4-c?anof enil) -4 -oxo- 3, 4-d?h?dro-qumazolm-2-?l] -etil } -2- ( 3-f luor o-4-tr?f luoromet íl-fenil) -N-p?r?dm-3-?lmet?l-acetam?da; o (R) -N-{1- [3- (4-c?anofen?l) 4 -oxo- 3, 4-d?h?dro-pirido [2, 3-d] p?pm?d?n-2-?l] -et?l}-2- (4-fluoro-3-tpf luoromet ílfenil) -N-p?nd?n-3-?lmet?l- acet amida . 2.- El compuesto de la reivindicación 1, en donde X, Y1, Y2, Y3, Y4, y Z tomados juntos se seleccionan del grupo que consiste de: Y formas sustituidas del mismo en donde lo permite la valencia . 3.- El compuesto de la reivindicación 2, en donde el sustituyente es halógeno, hidroxilo, metilo, etilo, ciano, trihalometilo, metoxi o etoxi que se une a un carbono. 4.- El compuesto de la reivindicación 1, en donde X, Y1, Y2, Y3, Y4, y Z tomados juntos forman un anillo aromático de 5 ó 6 miembros. 5.- El compuesto de la reivindicación 4, en donde R1, Rz y Rx son H, L es metileno o etileno, Q es -CH2C0-, y R4 es arilo o heteroarilo. 6.- El compuesto de la reivindicación 1, en donde -R3 es heteroalquilo de (C2-C8) o cicloheteroalquilo de (C3-C9) que contiene un tioéter, sulfóxido o sulfona. 7.- El compuesto de la reivindicación 1, en donde Q-R4 tomados juntos es en donde R , Rb y Rc son cada uno independientemente -H, halógeno, -CN, -0CF3, o -CF3. 8.- El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula (II) : p O sal, solvato, profármaco o isómero de la misma, en donde L, Q, R2, R3, R4, Y4 y Z son como se describió antes en la Formula I, y Y1 e Y2 son cada uno miembros seleccionados independientemente del grupo que consiste de -C(R12)=, -N=, -O-, -S- y -N(R3)-, en donde cada uno de R12 es un miembro seleccionado independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo de (C?~ C8) , cicloalquilo de (C3-C6) , heteroalquilo de (C2-C8) , heteroarilo y arilo, y cada R?3 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo de (C?-C8) , heteroalquilo de (C2-C8) , cicloalquilo de (C3-C5) , heteroarilo, arilo, heteroaril alquilo de (C]-C6) , heteroaril heteroalquilo de (C2-C8) , aril alquilo de (C?-C8) y aril heteroarilquilo de (C2-C8) . 9.- El compuesto de la reivindicación 8, en donde el anillo que comprende Y1, Y2, Y3, Y4, y Z es aromático. 10.- El compuesto de la reivindicación 8, en donde R3 es heteroalquilo de (C2-C8) o cicloheteroalquilo de (C.3-C9) que contiene un tioeter, sulfóxido, o sulfona, L es metileno o etileno, Q es -CH2CO- y R4 es arilo sustituido o heteroarilo sustituido. 11.- El compuesto de la reivindicación 8, que tiene la fórmula ( III ) : III En donde L, Q, R , R , R4, y cada R12 son como se describió antes en la fórmula II: 12.- El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula (IV) : IV en donde L, Q, RJ RJ RJ R'J Rp RJ RJ X y Y'J son como se describió antes en la fórmula I; Z es -N= o -CH=; Y1 es N o C en donde cuando Y1 es C, Y1 comparte un doble enlace con A1, Y2, X, o Y4; Y2 es C en donde el átomo de carbono comparte un doble enlace con A4, Y1 o Z; A1, A3, y A4 son cada uno independientemente -N=, -N(R15)-, -S-, =C(R16)-, -C(R16) (R17) -, -C(0)- o -0-; A2 es un enlace, -N=, -N(R15)-, =C(R16)-, C(R16) (R17)- o -C(0) -; y cada R15, R16, Y R1' es un miembro seleccionado independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo de , alquilo de (C?-C8) , heteroalquilo de (C2~C8) , fluoroalquilo de (C1-C4) , arilo, heteroarilo, aril alquilo de , alquilo de (C?-C8) , heteroaril alquilo de , alquilo de (Ci- C8), -OR J -OC ( 0 ) R J -NR ' R'J -XR J -R J -CN, -N02 -C02R', - CONR'R", -C(o)RP -OC (0) NR ' R'J -NR"C (0) R J -NR"C(0)2RP -NR'- C (0) NR"R "J -NH-C(NH2)=NH, -NR ' C (NH2) =NH, -NHC (NH2) =NR ' , S(0)R', -S(0)2RP -S (0) 2NR ' R'J -N3, -CH(Ph)2, perfluoro alcoxi de (C]-C4) y perfluoro alquilo de (C?-C4), en donde R J R" y R' " son cada uno independientemente seleccionados de H, alquilo de (C?-C8) , heteroalquilo de (C2-C8) , arilo no sustituido, heteroarilo no sustituido, (arilo no sustituido) -alquilo de (C?~C4) , y (arilo no sustituido) oxi-arilo (C?-C4) . 13.- El compuesto de la reivindicación 12, en donde el anillo que comprende A1, A2, A5, A4, Y1 y Y2 o el anillo que comprende X, Y1, Y2, Y3, Y4 y Z, o ambos anillos son aromáticos . 14.- El compuesto de la reivindicación 12, en donde R3 es heteroalquilo de (C2-C8) o ciclo heteroalquilo de (C3-C9) que contiene un tioeter, sulfóxido o sulfona. 15.- El compuesto de la reivindicación 12, en donde R1, Rp y Rx son H, L es metileno o etileno, Q es -CH?CO-, y R4 es arilo o heteroarilo. 16.- El compuesto de la reivindicación 12, en donde Q-R4 tomados juntos son En donde Ra, Rb, Rc son independientemente -H, halógeno, -CN, -OCF3 o -CF3. 17.- El compuesto de la reivindicación 16, en donde Ra, es -CF3, Rb es -F y Rc es -H. 18.- El compuesto de la reivindicación 12, que tiene la fórmula (V) : V en donde L, Q, R2, R3 y R4 son como se describió antes en la fórmula IV; A1, A2 y A3 son cada uno independientemente A4 es -N(Rlb)-, o -C(Rld) (R1'-, y cada Rlb, R16 y R17 es independientemente H, halógeno, alquilo de- (C?-C8) , heteroalquilo de (C2-C8) , fluoro alquilo de (C?-C ) , arilo, heteroarilo, aril alquilo de (C?-C8) o heteroaril alquilo de (C?-C8) . 19.- El compuesto de la reivindicación 12, en donde X es un enlace, y R1, R7 y Rx son cada uno H. 20.- El compuesto de la reivindicación 12, en donde A1 y A3 son =C(R16)-; A2 y A4 son -N= o =C(Rld); R1 y Rx son H; y cada R16 es un miembro seleccionado independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo de , alquilo de (C?-C8) , heteroalquilo de (C2-C8) , fluoroalquilo de (C?-C4) , arilo, heteroarilo, aril alquilo de , alquilo de (C -C8) , heteroaril alquilo de , alquilo de (C?~ C8), -OR', -OC(0)R', -NR'R", -XR', -R\ -CN, -N02 -C02R', -CONR'R", -C(o)R', -OC (0) NR ' R'J -NR"C(0)R', -NR"C (O) 2R' , -NR'-C(0)NR"R'", -NH-C(NH2)=NH, -NR' C (NH2) =NH, -NHC (NH2) =NR' , S ( 0) R J -S(0)2RP -S (0) 2NR ' R'J - i, -CH(Ph)¿, perfluoro alcoxi de (C?-C4) y perfluoro alquilo de (C?-CJ , en donde R J R" y R' " son cada uno independientemente seleccionados de H, alquilo de (C?-C8) , heteroalquilo de (C6-C8) , arilo no sustituido, heteroarilo no sustituido, (arilo no sustituido) -alquilo de (C?-C4) , y (arilo no sustituido) oxi-arilo (C?-C ) . 21.- El compuesto de la reivindicación 20, en donde R3 es heteroalquilo de (C2-C8) o ciclo heteroalquilo de (C3-C9) que contiene un tioeter, sulfóxido o sulfona. 22.- El compuesto de la reivindicación 20, en donde Q es -CH2CO-, y R4 es arilo o heteroarilo. 23.- El compuesto de la reivindicación 20, en donde A4 es -N=. 24.- El compuesto de la reivindicación 12, que tiene la fórmula (VI) en donde L, Q, RJ RJ R1, R J Ry, RS y Aj son como se describió antes en la fórmula IV. 25.- El compuesto de la reivindicación 12, que tiene la fórmula VI: VII en donde L, Q, R2, R3, R4 y R16 son como se describió antes en la Fórmula IV. 26.- El compuesto de la reivindicación 12, que tiene la fórmula VIII: VIII en donde L, Q, R2, R3, R4 y R16 son como se describió antes en la fórmula IV. 27.- El compuesto de la reivindicación 26, en donde R3 es heteroalquilo de (C2-C8) o ciclo heteroalquilo de (C3-C9 que contiene un tioeter, sulfóxido, o sulfona. 28.- El compuesto de la reivindicación 26, en donde Q-R4 tomados juntos son en donde Ra, R, Rc son independientemente -H, halógeno, -CN, -OCF3 o -CF3. 29.- El compuesto de la reivindicación 26, en donde el compuesto es o una sal, solvato, profarmaco o isómero del mismo farmacéuticamente aceptable. 30.- El compuesto de la reivindicación 29, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de 31.- El compuesto de la reivindicación 26, que tiene la fórmula (Villa) o (Vlllb) : Villa Vlllb. 32.- El compuesto de la reivindicación 12, que tiene la fórmula (IX) : IX en donde L, Q, R2, Rp R4 y R16 son como se describió antes en la fórmula IV. 33.- El compuesto de la reivindicación 32, en donde R3 es heteroalquilo de (C2-C8) o cicloheteroalquilo de (C3-C9) que contiene un tioéter, sulfóxido o sulfona. 34.- El compuesto de la reivindicación 32, que tiene la fórmula (IXa) o (IXb) : 35.- El compuesto de la reivindicación 32, en donde Q-R4 tomados juntos son en donde Ra, Rb, Rc son independientemente -H, halógeno, -CN, -OCF3 o -CF3. 36.- El compuesto de la reivindicación 32, en donde el compuesto es o • una sal, solvato, profármaco o isómero del mismo farmacéuticamente aceptable. 37.- El compuesto de la reivindicación 36, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de 38.- El compuesto de la reivindicación 12, en donde R1 R2 y Rx son H; X es -(CO)-; Z es -N=; y A es un enlace. 39.- Un compuesto que tiene la fórmula X: en donde Q, R32, y R4 son como se definió en la fórmula I anterior; X es C(O)-, -CH2- o -C(0)2-; A1 y A4 independientemente s.on N o C(R16), en donde cada R16 es un miembro seleccionado independientemente del grupo que consiste de halógeno, OR', -OC(0)R', -NR'R", -XR', -R', -CN, -N02, -C02RP -CONR'R", -C(?)R', -OC(0)NR'R", -NR"C(0)R', • -NR"C(0)2RP -NR' -C (O) NR"R "J -NH-C (NH2) =NH, NR'C(NH2)=NH, -NHC(NH2)=NR' , -S(0)R*, -S(0)2R', -S(0)2NR'R", -N3, -CH(Ph)?, perfluoro alcoxi de (C?-C4) y perfluoro alquilo de (Ct-C4), en donde R J R" y R '" son cada uno independientemente seleccionados de H, alquilo de (C]-C8) , heteroalquilo de (C2~C8) , arilo no sustituido, heteroarilo no sustituido, (arilo no sustituido) -alquilo de (C?-C ) , y (arilo no sustituido) oxi-arilo (C?-C ) ; 1 está ausente o se selecciona del grupo que consiste de -0-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -C(0)-, -CH2-, o -NR18-,- 2 y W4 independientemente son -CH2-, -CHR14-, -CH=, -CR19-, -CR19=, -NH-, -N= o -NR18-; W3 está ausente o se selecciona del grupo que consiste de -0-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -CH2-, -CHR?n-, -CH=, -CR20=, -NH-, -N= o -NR20-; R18 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de (C?-C8) , heteroalquilo de (C2-C8) , arilo y heteroarilo; R19 y R20 son independientemente alquilo de (C?-C2o) , heteroalquilo de (C2-C20) , heteroarilo, arilo, heteroaril alquilo de (C?-C6) , heteroaril heteroarilo de (C2-C6) , aril alquilo de (C?-C6) y aril heteroalquilo de (C2-C6) • 40.- Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 1, y un excipiente, vehiculo o diluyente farmacéuticamente aceptable. 41.- Un método para tratar una condición o enfermedad inflamatoria o inmune en un sujeto, el método comprendiendo administrar a un sujeto que necesita de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la reivindicación 1. 42.- El método de la reivindicación 1, en donde el compuesto se administra oralmente, parenteralmente o tópicamente. 43.- El método de la reivindicación 41, en donde el compuesto modula CXCR3. 44.- El método de la reivindicación 41, en donde el compuesto es un antagonista de CXCR3. 45.- El método de la reivindicación 41, en donde la condición o enfermedad inflamatoria o inmune se selecciona del grupo que consiste de enfermedades neurodegenerativas, esclerosis múltiple, lupus erite atosis sistemico, artritis reumatoide, aterosclerosis, encefalitis, meningitis, hepatitis, nefritis, sepsis, sarcoidosis, psoriasis, eczema, urticaria, diabetes tipo I, asma, conjuntivitis, otitis rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, sinusitis, dermatitis, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, síndrome de Behcet, gota, infecciones virales, infecciones bacterianas, y condiciones de transplante de órganos o condiciones de transplante de la piel e injertos contra enfermedad del huésped. 46.- El método de la reivindicación 41, en donde el compuesto se administra en combinación con un segundo agente terapéutico, en donde el segundo agente terapéutico es útil para tratar enfermedades neurodegenerativas, esclerosis múltiple, lupus eptematosis sistémico, artritis reumatoide, aterosclerosis, encefalitis, meningitis, hepatitis, nefritis, sepsis, sarcoidosis, psoriasis, eczema, urticaria, diabetes tipo I, asma, conjuntivitis, otitis rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, sinusitis, dermatitis, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, síndrome de Behcet, gota, infecciones virales, infecciones bacterianas, y condiciones de transplante de órganos o condiciones de transplante de la piel e injertos contra enfermedad del huésped. 47.- Un método para tratar cáncer en un sujeto, dicho método comprendiendo administrar a un sujeto que necesita de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la reivindicación 1. 48.- Un método para tratar una condición o enfermedad mediada por CXCR3 en un sujeto, dicho método comprendiendo administrar a un sujeto que necesita de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la reivindicación 1. 49.- Un método de acuerdo con la reivindicación 48, en donde la condición mediada por CXCR3 se selecciona del grupo que consiste de enfermedades neurodegenerativas, esclerosis múltiple, lupus eptematosis sistémico, artritis reumatoide, aterosclerosis, encefalitis, meningitis, hepatitis, nefritis, sepsis, sarcoidosis, psoriasis, eczema, urticaria, diabetes tipo I, asma, conjuntivitis, otitis rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, sinusitis, dermatitis, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, síndrome de Behcet, gota, infecciones virales, infecciones bacterianas, y condiciones de transplante de órganos o condiciones de transplante de la piel e injertos contra enfermedad del huésped. 50.- El método de la reivindicación 48, en donde el compuesto modula CXCR3. 51.- El método de la reivindicación 48, en donde el compuesto se administra en combinación con un segundo agente terapéutico, en donde el segundo agente terapéutico es útil para tratar enfermedades neurodegenerativas esclerosis múltiple, lupus eritematosis sistémico, artritis reumatoide, aterosclerosis, encefalitis, meningitis, hepatitis, nefritis, sepsis, sarcoidosis, psoriasis, eczema, urticaria, diabetes tipo I, asma, conjuntivitis, otitis rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, sinusitis, dermatitis, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, síndrome de Behcet, gota, infecciones virales, infecciones bacterianas, y condiciones de transplante de órganos o condiciones de transplante de la piel e injertos contra enfermedad del huésped. 52.- Un método de acuerdo con la reivindicación 48, en donde la condición mediada por CXCR3 se selecciona del grupo que consiste de esclerosis múltiple, psoriasis, artritis reumatoide, enfermedad del intestino inflamatoria y condiciones de transplante de órganos. 53.- Un método de acuerdo con la reivindicación 48, en donde el ' compuesto se usa junto con otro agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste de Remicade®, Enbrel®, un inhibidor de COX2, un glucocorticoide, un inmunosupresor, metotrexato, prednisolona, azatioprina, ciclofosfamida, tacrolimus, ciclofenolato, hidroxicloroquina, sulfasalazina, ciclosporina A, D-penicilamina, un compuesto de oro, una globulina de antilinfocito o antitrimocito, betaserona, avonex y copaxona. 54.- Un método de acuerdo con la reivindicación 48, en donde la condición mediada por CXCR3 es una condición de transplante de órganos y el compuesto se usa solo o en combinación con un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste de ciclosporina A, FK-506, rapamicina, micofenolato, prednisolona, azatiopreno, ciclofosfamida y una globulina natilinfocitos . 55.- Un método de acuerdo con la reivindicación 48, en donde la condición mediada por CXCR3 es artritis reumatoide y el compuesto se usa solo o en combinación con un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste de metotrexato, sulfalazina, hidroxicloroquina, ciclosporina A, D-penicilamina, Remicade®, Enbrel®, auranofina y aurotioglucosa. 56.- Un método de acuerdo con la reivindicación 48, en donde la condición medida por CXCR3 es esclerosis múltiple y el compuesto se usa solo o en combinación con un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste de betaserona, avonex, azatiopreno, capoxona, prednisolona y ciclofosfamida . 57.- Un método de acuerdo con la reivindicación 48, en donde el sujeto es un ser humano. 58.- Un método para la modulación de función de CXCR3 en una célula, que comprende poner en contacto a la célula con un compuesto de la reivindicación 1. 59.- Un método para la modulación de función de CXCR3, que comprende poner en contacto una proteina de CXCR3 con un compuesto de la reivindicación 1.
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Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7939538B2 (en) * 2004-06-28 2011-05-10 Amgen Inc. Compounds, compositions and methods for prevention and treatment of inflammatory and immunoregulatory disorders and diseases
WO2006068760A2 (en) * 2004-11-19 2006-06-29 The Regents Of The University Of California Anti-inflammatory pyrazolopyrimidines
TW200714610A (en) 2005-02-16 2007-04-16 Univ Maryland CXCR3 is a gliadin receptor
US7943328B1 (en) 2006-03-03 2011-05-17 Prometheus Laboratories Inc. Method and system for assisting in diagnosing irritable bowel syndrome
KR20090017498A (ko) * 2006-04-04 2009-02-18 더 리젠트스 오브 더 유니이버시티 오브 캘리포니아 Ｐｉ３ 키나제 길항물질
US20100094560A1 (en) * 2006-08-15 2010-04-15 Prometheus Laboratories Inc. Methods for diagnosing irritable bowel syndrome
US20080085524A1 (en) * 2006-08-15 2008-04-10 Prometheus Laboratories Inc. Methods for diagnosing irritable bowel syndrome
MX2009008338A (es) * 2007-02-05 2009-08-12 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos de piridopirimidinona de utilidad en el tratamiento de enfermedades o condiciones patologicas mediadas por los canales de sodio.
CN101678082B (zh) 2007-03-26 2013-06-19 再生医药有限公司 使用cxcl9和抗cxcl9抗体促进骨髓保护和再生的方法
GB2467670B (en) 2007-10-04 2012-08-01 Intellikine Inc Chemical entities and therapeutic uses thereof
CN101952292A (zh) * 2007-11-13 2011-01-19 艾科斯有限公司 人磷脂酰肌醇3-激酶δ的抑制剂
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
SG10201605472WA (en) 2008-01-04 2016-09-29 Intellikine Llc Certain Chemical Entities, Compositions And Methods
US20110034487A1 (en) * 2008-01-22 2011-02-10 Amgen Inc. Cxcr3 antagonists
WO2009114874A2 (en) 2008-03-14 2009-09-17 Intellikine, Inc. Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
US8637542B2 (en) * 2008-03-14 2014-01-28 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
US20110224223A1 (en) * 2008-07-08 2011-09-15 The Regents Of The University Of California, A California Corporation MTOR Modulators and Uses Thereof
KR20110039326A (ko) 2008-07-08 2011-04-15 인텔리카인, 인크. 키나제 억제제 및 사용 방법
EP2346508B1 (en) 2008-09-26 2016-08-24 Intellikine, LLC Heterocyclic kinase inhibitors
WO2010045542A2 (en) 2008-10-16 2010-04-22 The Regents Of The University Of California Fused ring heteroaryl kinase inhibitors
US8476431B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
EP2382218A1 (en) 2009-01-27 2011-11-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Delta-5-desaturase inhibitors
EP2427195B1 (en) 2009-05-07 2019-05-01 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2010151735A2 (en) * 2009-06-25 2010-12-29 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
PL2448938T3 (pl) 2009-06-29 2014-11-28 Incyte Holdings Corp Pirymidynony jako inhibitory PI3K
WO2011047384A2 (en) 2009-10-16 2011-04-21 The Regents Of The University Of California Methods of inhibiting ire1
WO2011075643A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Incyte Corporation Substituted heteroaryl fused derivatives as pi3k inhibitors
US9193721B2 (en) 2010-04-14 2015-11-24 Incyte Holdings Corporation Fused derivatives as PI3Kδ inhibitors
WO2011146882A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Intellikine, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
US9062055B2 (en) 2010-06-21 2015-06-23 Incyte Corporation Fused pyrrole derivatives as PI3K inhibitors
WO2012011591A1 (ja) 2010-07-23 2012-01-26 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物およびその用途
CN103298474B (zh) 2010-11-10 2016-06-29 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其用途
TW201249844A (en) 2010-12-20 2012-12-16 Incyte Corp N-(1-(substituted-phenyl)ethyl)-9H-purin-6-amines as PI3K inhibitors
AR084824A1 (es) 2011-01-10 2013-06-26 Intellikine Inc Procesos para preparar isoquinolinonas y formas solidas de isoquinolinonas
CN103491962B (zh) 2011-02-23 2016-10-12 因特利凯有限责任公司 激酶抑制剂的组合及其用途
US9108984B2 (en) 2011-03-14 2015-08-18 Incyte Corporation Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as PI3K inhibitors
WO2012135009A1 (en) 2011-03-25 2012-10-04 Incyte Corporation Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as pi3k inhibitors
CN103814032A (zh) 2011-07-13 2014-05-21 诺华股份有限公司 用作端锚聚合酶抑制剂的4-氧代-3,5,7,8-四氢-4H-吡喃并[4,3-d]嘧啶基化合物
US9181266B2 (en) 2011-07-13 2015-11-10 Novartis Ag 2-piperidin-1-yl-acetamide compounds for use as tankyrase inhibitors
EA201490272A1 (ru) 2011-07-13 2014-05-30 Новартис Аг Новые 4-пиперидинильные соединения для применения в качестве ингибиторов танкиразы
US8969363B2 (en) 2011-07-19 2015-03-03 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2842190A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
RU2014111823A (ru) 2011-08-29 2015-10-10 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Гетероциклические соединения и их применения
CA2846496C (en) 2011-09-02 2020-07-14 The Regents Of The University Of California Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines and uses thereof
KR101982475B1 (ko) 2011-09-02 2019-05-27 인사이트 홀딩스 코포레이션 Ｐｉ３ｋ 억제제로서 헤테로시클릴아민
WO2013055793A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 University Of Pittsburg-Of The Commonwealth System Of Higher Education Small molecules targeting androgen receptor nuclear localization and/or level in prostate cancer
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
KR20150061651A (ko) 2012-09-26 2015-06-04 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 Ire1의 조절
AR092971A1 (es) * 2012-10-26 2015-05-06 Lilly Co Eli Inhibidores de agrecanasa
US9481667B2 (en) 2013-03-15 2016-11-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
JP6564380B2 (ja) 2013-09-20 2019-08-21 ユニバーシティ オブ ピッツバーグ − オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション 前立腺癌を治療するための化合物
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
MY175778A (en) 2013-10-04 2020-07-08 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
SG11201607705XA (en) 2014-03-19 2016-10-28 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds for use in the treatment of pi3k-gamma mediated disorders
WO2015160975A2 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
US10077277B2 (en) 2014-06-11 2018-09-18 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as PI3K inhibitors
WO2016054491A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
ES2843522T3 (es) 2015-02-27 2021-07-19 Incyte Corp Sales del inhibidor de PI3K y procesos para su preparación
US9988401B2 (en) 2015-05-11 2018-06-05 Incyte Corporation Crystalline forms of a PI3K inhibitor
US9732097B2 (en) 2015-05-11 2017-08-15 Incyte Corporation Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor
JP6980649B2 (ja) 2015-09-14 2021-12-15 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド イソキノリノン誘導体の固体形態、それを製造する方法、それを含む組成物、及びそれを使用する方法
CN109311868B (zh) 2015-12-22 2022-04-01 尚医治疗有限责任公司 用于治疗癌症和炎性疾病的化合物
US10759806B2 (en) 2016-03-17 2020-09-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as PI3K kinase inhibitors
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3474856B1 (en) 2016-06-24 2022-09-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
TW201825465A (zh) 2016-09-23 2018-07-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201813963A (zh) 2016-09-23 2018-04-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201815787A (zh) 2016-09-23 2018-05-01 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
IL271230B1 (en) 2017-06-21 2024-02-01 SHY Therapeutics LLC Compounds interacting with the RAS superfamily for the treatment of cancer, inflammation, RAS pathology and fibrotic diseases
EP3459939A1 (en) * 2017-09-26 2019-03-27 Pragma Therapeutics Novel heterocyclic compounds as modulators of mglur7
WO2019072237A1 (en) * 2017-10-13 2019-04-18 Zai Lab (Shanghai) Co., Ltd. PROCESS FOR THE PREPARATION OF AN INTERMEDIATE FOR THE SYNTHESIS OF ANTI-NIRAPARIB AND INTERMEDIATE ANTI-TUMOR DRUG FOR THE SYNTHESIS THEREOF
EP3853228A1 (en) 2018-09-20 2021-07-28 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
GB201909190D0 (en) * 2019-06-26 2019-08-07 Ucb Biopharma Sprl Therapeutic agents
AU2020392087A1 (en) 2019-11-25 2022-06-09 Amgen Inc. Heterocyclic compounds as Delta-5 Desaturase inhibitors and methods of use

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4160452A (en) 1977-04-07 1979-07-10 Alza Corporation Osmotic system having laminated wall comprising semipermeable lamina and microporous lamina
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
US5202322A (en) 1991-09-25 1993-04-13 Merck & Co., Inc. Quinazolinone and pyridopyrimidine a-II antagonists
US5256667A (en) 1991-09-25 1993-10-26 Merck & Co., Inc. Quinazolinones and pyridopyrimidinones
US5756502A (en) 1994-08-08 1998-05-26 Warner-Lambert Company Quinazolinone derivatives as cholyecystokinin (CCK) ligands
US6140064A (en) 1996-09-10 2000-10-31 Theodor-Kocher Institute Method of detecting or identifying ligands, inhibitors or promoters of CXC chemokine receptor 3
WO2001016114A2 (en) 1999-08-27 2001-03-08 Chemocentryx, Inc. Heterocyclic compounds and methods for modulating cxcr3 function
JP4994552B2 (ja) 1999-09-16 2012-08-08 キュリス，インコーポレイテッド ヘッジホッグシグナル伝達経路のメディエーター、組成物及びそれらと関連する利用
US6897225B1 (en) * 1999-10-20 2005-05-24 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Inhibitors of αLβ2 mediated cell adhesion
DE10001037C1 (de) * 2000-01-13 2001-12-13 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung von Imidazopyridinen
KR20030060904A (ko) 2000-10-06 2003-07-16 뉴로젠 코포레이션 Ｃｒｆ 수용체 조절자로서 벤즈이미다졸 및 인돌 유도체
ES2379459T3 (es) * 2000-10-17 2012-04-26 Ihara Chemical Industry Co., Ltd. Proceso para la producción de un compuesto de anilina sustituido
KR100883184B1 (ko) * 2000-12-11 2009-02-12 암젠 인코포레이션 Ｃｘｃｒ3 길항제
US6794379B2 (en) 2001-06-06 2004-09-21 Tularik Inc. CXCR3 antagonists
DE60336901D1 (de) 2002-03-07 2011-06-09 X Ceptor Therapeutics Inc Chinazolinon modulatoren von nukleinrezeptoren
JP2006515886A (ja) 2003-01-17 2006-06-08 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物、および方法
US20040242498A1 (en) * 2003-02-27 2004-12-02 Collins Tassie L. CXCR3 antagonists
KR20060069356A (ko) 2003-06-20 2006-06-21 카이론 코포레이션 항암제로서 피리디노[1,2-α]피리미딘-4-온 화합물
DE102004020908A1 (de) * 2004-04-28 2005-11-17 Grünenthal GmbH Substituierte 5,6,7,8,-Tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin-2-yl- und 5,6,7,8,-Tetrahydro-chinazolin-2-yl-Verbindungen
JPWO2005108399A1 (ja) * 2004-05-10 2008-03-21 萬有製薬株式会社 イミダゾピリジン化合物
US7375102B2 (en) * 2004-06-28 2008-05-20 Amgen Sf, Llc Tetrahydroquinazolin-4(3H)-one-related and tetrahydropyrido[2,3-D]pyrimidin-4(3H)-one-related compounds, compositions and methods for their use
US7939538B2 (en) * 2004-06-28 2011-05-10 Amgen Inc. Compounds, compositions and methods for prevention and treatment of inflammatory and immunoregulatory disorders and diseases
US7271271B2 (en) 2004-06-28 2007-09-18 Amgen Sf, Llc Imidazolo-related compounds, compositions and methods for their use
WO2006023381A1 (en) * 2004-08-16 2006-03-02 Taigen Biotechnology Pyrimidinone compounds
US20070249636A1 (en) * 2004-08-18 2007-10-25 Astrazeneca Ab Selected Fused Heterocyclics and Uses Thereof
CA2583152A1 (en) * 2004-10-21 2006-04-27 Pfizer Inc. Inhibitors of hepatitis c virus protease, and compositions and treatments using the same
US7402596B2 (en) * 2005-03-24 2008-07-22 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
CN101277689B (zh) * 2005-08-08 2011-01-12 詹森药业有限公司 噻唑并嘧啶类激酶抑制剂
WO2007109362A2 (en) * 2006-03-20 2007-09-27 Synta Pharmaceuticals Corp. Benzoimidazolyl-parazine compounds for inflammation and immune-related uses

Also Published As

Publication number Publication date
JP2008546843A (ja) 2008-12-25
US20070015773A1 (en) 2007-01-18
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ATE474829T1 (de) 2010-08-15

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