DE10001037C1 - Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung von Imidazopyridinen - Google Patents

Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung von Imidazopyridinen

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    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Abstract

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel 2, DOLLAR F1 worin R1, R2, R3 und R4 die in der Beschreibung angegebenen Bedeutungen haben, ihre Herstellung sowie ihre weitere Umsetzung zu Verbindungen der Formel 1, DOLLAR F2 worin A¶1¶, A¶2¶ und R4 die in der Beschreibung angegebenen Bedeutungen haben. Die Verbindung der Formel 1 sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln.

Description

Technisches Gebiet
Die Erfindung betrifft Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung von Imidazopyridinen. Diese werden als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von Ulcuserkrankungen benötigt.
Stand der Technik
In der Internationalen Patentanmeldung WO 98/42707 A1 werden 2,3-Dimethyl-8-hydroxy-9-phenyl-7,8,9,­ 10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-one sowie verschiedene Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben.
Beschreibung der Erfindung
Gegenstand der Erfindung sind Zwischenprodukte und Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, die zur Herstellung der in der Internationalen Patentanmeldung WO 98/42707 A1 beschriebenen Wirkstoffe eingesetzt werden können. Insbesondere betrifft die Erfindung die Verbindungen der Formel 1,
worin A1 und A2 jeweils für Wasserstoff stehen oder gemeinsam einen Bindungsstrich bedeuten, R4 Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl bedeutet, sowie ihre Vor- und Zwischenprodukte und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Gegenstand der Erfindung sind in einem ersten Aspekt Verbindungen der Formel 2,
worin
R1 und R2 gemeinsam für O (Sauerstoff) oder für einen Ethylendioxyrest (-O-CH2-CH2-O-) stehen,
R3 Wasserstoff oder Cyan (CN) bedeutet,
R4 Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl bedeutet
und ihre Salze und ihre N-Oxide.
Als Salze kommen für Verbindungen der Formel 2 vor allem alle Säureadditionssalze in Betracht. Besonders erwähnt seien die Salze der üblicherweise verwendeten anorganischen und organischen Säuren. Als solche eignen sich wasserlösliche und wasserunlösliche Säureadditionssalze mit Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Essigsäure oder Zitronensäure, wobei die Säuren bei der Salzherstellung - je nachdem, ob es sich um eine ein- oder mehrbasige Säure handelt und je nachdem, welches Salz gewünscht wird - im äquimo­ laren oder einem davon abweichenden Mengenverhältnis eingesetzt werden.
Verbindungen der Formel 2, in denen R1 und R2 für einen Ethylendioxyrest (-O-CH2-CH2-O-) stehen, R3 Wasserstoff und R4 Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl bedeutet, können in Form ihrer N-Oxide beispielsweise nach folgendem Reaktionsschema (Schema 1) hergestellt werden:
Schema 1
Ausgehend von den gemäß Schema 1 erhaltenen Verbindungen der Formel 2, in denen R1 und R2 für einen Ethylendioxyrest (-O-CH2-CH2-O-) stehen, R3 Wasserstoff und R4 Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl bedeutet, können Verbindungen der Formel 2, in denen R3 Cyan (CN) bedeutet, gemäß dem im Schema 2 skizzierten erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden:
Schema 2
Gegenstand der Erfindung ist somit in einem weiteren Aspekt ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel 2, worin R1 und R2 gemeinsam für O (Sauerstoff) stehen, R3 Cyan (CN) und R4 Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl bedeutet, und ihrer Salze. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man das N-Oxid der Verbindung der Formel 2, worin R1 und R2 gemeinsam für einen Ethylendioxyrest (-O-CH2-CH2-O-) stehen, R3 Wasserstoff und R4 Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl bedeutet, zunächst alkyliert, danach mit einem Cyanid umsetzt und schließlich in geeigneter Weise aufarbeitet.
Welche Alkylierungsmittel eingesetzt werden können und unter welchen Bedingungen alkyliert werden muss, ist dem Fachmann auf Grund seines Fachwissens geläufig. Als Alkylierungsmittel kommen beispielsweise Dialkylsulfate (insbesondere Dimethylsulfat), Alkylhalogenide (insbesondere Methyliodid) oder Alkyltosylate (wie etwa p-Toluolsulfonsäuremethylester) in Frage. Die Alkylierung wird in inerten Lösungsmitteln (z. B. Toluol, halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Dichlormethan, oder Ethern, wie Diethylether) unter üblichen Bedingungen durchgeführt.
Als Cyanide eignen sich vorzugsweise Alkalimetallcyanide, insbesondere Natrium- oder Kaliumcyanid. Vorteilhafterweise wird die Einführung der Cyangruppe unter katalytischen Bedingungen, insbesondere in Gegenwart von Tetrabutylammoniumcyanid (TBACN) vorgenommen. Die Reaktion wird vorzugsweise in Zweiphasensystemen oder in polaren Lösungsmitteln, wie beispielsweise Dimethylformamid (DMF) durchgeführt.
Die nach Einführung der Cyangruppe gegebenenfalls noch erforderliche vollständige Umwandlung des Ketals in das Keton erfolgt vorzugsweise unter milden sauren Bedingungen, beispielsweise in Ameisensäure.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist die weitere Umsetzung der Verbindungen der Formel 2, worin R1 und R2 gemeinsam für O (Sauerstoff) stehen, R3 Cyan (CN) und R4 Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl bedeutet, zu Verbindungen der Formel 1.
Die weitere Umsetzung besteht in einem Cyclisierungsschritt zu Verbindungen der Formel 1, worin A1 und A2 jeweils für Wasserstoff stehen, an den sich gewünschtenfalls ein Oxidationsschritt zu Verbindungen der Formel 1, worin A1 und A2 gemeinsam einen Bindungsstrich bedeuten, anschließt. Der Cylisierungs- und Oxidationsschritt kann durch folgendes Schema 3 verdeutlicht werden:
Schema 3
Zur Cyclisierung wird die Verbindung der Formel 2, worin R1 und R2 gemeinsam für O (Sauerstoff) stehen, R3 Cyan (CN) und R4 Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl bedeutet, mit einem geeigneten Deprotonierungsmittel in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt. Als geeignete Deprotonierungsmittel seien beispielsweise Alkalimetallalkoholate, wie Natriummethylat oder insbesondere Kalium-tert.- butylat, genannt. Die Oxidation (Dehydrierung) erfolgt auf eine dem Fachmann an sich ebenfalls bekannte Weise unter Einsatz bekannter Dehyrierungsmittel (wie Schwefel oder Selen) oder insbesondere unter Verwendung bekannter Oxidationsmittel, bevorzugt unter Verwendung von Mangandioxid.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung, ohne sie einzuschränken. Ebenso können weitere Verbindungen der Formeln 1 und 2, deren Herstellung nicht explizit beschrieben ist, in analoger oder in einer dem Fachmann an sich vertrauten Weise unter Anwendung üblicher Verfahrenstechniken hergestellt werden.
Die Abkürzung RT steht für Raumtemperatur, HV für Hochvakuum, h für Stunde(n) und min für Minuten.
Beispiele 13 1. 5-Nitro-penfan-2-on
  • a) Kaliumfluorid (30,9 g) wird in H2O (200 ml) gelöst. Anschließend wird basisches Aluminiumoxid (ICN Alumina B, Super 1; 150 g) vorsichtig portionsweise zugegeben. Unter kräftigem Rühren wird die erhaltene Suspension homogenisiert und anschließend im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird 14 h bei 100°C im HV getrocknet, wobei aktiviertes KF/Al2O3 als weißes Pulver (180 g) anfällt, das unter trockenem N2 aufbewahrt wird.
  • b) Nitromethan (2800 ml) und Methylvinylketon (219 ml) werden vorgelegt und im Eisbad auf 0°C gekühlt. Anschließend gibt man portionsweise aktiviertes KF/Al2O3 (30,8 g) zu und entfernt das Eisbad, so dass sich die Reaktions-Suspension langsam auf RT erwärmt. Nach ca. 15 min erhält man eine schwach gelbe Suspension, die weitere 18 h kräftig gerührt wird. Zur Aufarbeitung wird über neutralem Aluminiumoxid (ICN Alumina N, Super 1) abgesaugt und mit wenig Dichlormethan nachgewaschen, wobei ein farbloses Filtrat erhalten wird. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingeengt. Dabei fällt ein farbloses Öl an (345 g), das im Verhältnis 8 : 1 aus der Titelverbindung (306 g, 89%) und dessen Dimeren (38 g) besteht.
    EI-MS: m/z(%) = 149 (100) [MNH4 +]
2. 5-Nitro-2,2-ethylendioxy-pentan [2-Methyl-2-(3-nitro-1-propyl)-1,3-dioxolan]
Das gemäß Beispiel 1 erhaltene Rohprodukt (130 g) wird vorgelegt und in Isooctan (2,2-Dimethyl-4- methylpentan, 740 ml) unter einer N2-Inertgasatmosphäre gelöst. Anschließend fügt man Ethylenglycol (276 ml) zu, wobei ein Zwei-Phasen-System resultiert. Nach Zugabe von p-Toluolsulfonsäure- Monohydrat (1,85 g) wird unter kräftigem Rühren bei einer Ölbadtemperatur von 120°C 5 h am Wasserabscheider (ca. 18 g H2O) unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wird gesättigte NaHCO3-Lösung (250 ml) zugegeben. Nach Phasentrennung wird die organische Isooctanphase zweimal mit gesättigter NaCl-Lösung (je 200 ml) gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Die vereinigten wässrigen Phasen werden zweimal mit CH2Cl2 (je 300 ml) extrahiert. Die organische CH2Cl2-Phase wird über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das verbleibende Öl wird mit dem Rückstand der obigen Isooctanphase vereinigt und bei 92°C und 0,38 mbar destilliert. Die Titelverbindung (130 g, 75%) fällt dabei als farbloses Öl an.
EI-MS: m/z(%) = 193 (100) [MNH4 +], 176 (38) [MH+]
3. 5-Amino-2,2-ethylendioxy-pentan [2-(3-Amino-1-propyl)-2-methyl-1,3-dioxolan]
5-Nitro-2,2-ethylendioxy-pentan (103 g) wird in Methanol (2,0 l) gelöst und in einer Hydrierbirne vorgelegt. Nach gründlichem Spülen der Apparatur mit N2 wird 10% Pd/C (10 g) zugegeben. Anschließend wird bei RT unter Normalbedingungen im H2-Strom insgesamt 11 h unter kräftigem Rühren hydriert. Nach vollständiger Umsetzung (DC Dichlormethan/Methanol = 9 : 1, Anfärbereagenz 1,0%ige ethanolische Ninhydrin-Lösung) wird mit N2 gespült und über Kieselgur abgesaugt. Das farblose Filtrat wird bei T ≦ 40°C und p ≧ 30 mbar zur Trockne eingeengt, wobei die Titelverbindung (85 g, quant.) zunächst als farbloses Öl anfällt, das zu einem Wachs erstarrt. DC (Dichlormethan/­ Methanol = 9 : 1, Rf = 0,0-0,22).
TSP-MS: m/z(%) = 146 (100) [MH+]
4. 3-N-(2,2-Ethylendioxy-pent-5-yl)-4,5-dimethyl-imidazol-1-N-oxid
5-Amino-2,2-ethylendioxy-pentan (138,5 g) wird in CH2Cl2 (790 ml) gelöst und anschließend wasserfreies Na2SO4 (90 g) zugegeben. Unter kräftigem Rühren setzt man der Suspension portionsweise Paraformaldehyd (33,5 g) zu. Die Reaktionsmischung wird im Wasserbad (T = 45°C) für 1 h unter Rückfluss erwärmt. Anschließend wird die Suspension abgesaugt, mit wenig CH2Cl2 gewaschen und das das Zwischenprodukt 5-Amino-2,2-ethylendioxy-N-methylen-pentan enthaltende Filtrat im Vakuum auf ein Volumen von ca. 200 ml eingeengt. Einer Lösung von Diacetylmonoxim (78,8 g) in CH2Cl2 (670 ml) werden Eisessig (44,5 ml) und wasserfreies Na2SO4 (75 g) zugefügt. Anschließend wird die das Methylenimin enthaltende CH2Cl2-Lösung unter Wasserbadkühlung langsam dieser Suspension zugetropft (Wärmetönung). Die Reaktionsmischung wird danach 14 h bei RT kräftig gerührt. Nach Beendigung der Reaktion [DC Dichlormethan/Methanol = 9 : 1, Rf (Titelverbindung) = 0,42-0,63, λ = 254 nm] wird 9,0 M NaOH (86,4 ml) zugesetzt und 20 min bis zur vollständigen Neutralisation gerührt. Zur Trocknung wird weiteres wasserfreies Na2SO4 (120 g) zugegeben (klare Reaktionslösung). Die Suspension wird abgesaugt und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingeengt, wobei die Titelverbindung (insgesamt 221 g, ca. 90%) als schwach gelbes Öl anfällt.
TSP-MS: m/z(%) = 241 (100) [MH+]
5. 2-Cyano-4,5-dimethyl-1-N-(pentan-2-on-5-yi)-imidazol
  • a) 3-N-(2,2-Ethylendioxy-pent-5-yl)-4,5-dimethyl-imidazol-1-N-oxid aus Beispiel 4 (200 g) wird in Toluol (320 ml) gelöst. Anschließend wird Dimethylsulfat (94 ml) unter Wasserbadkühlung (T = 10°C) zugetropft. Man rührt 20 h über Nacht bei RT. Im Verlauf der Reaktion entsteht ein Zwei-Phasen- System. Die obere, toluolhaltige Phase enthält kein Produkt und wird abdekantiert. Das verbleibende Öl wird zweimal mit je 250 ml Toluol ausgerührt und die Waschphasen werden anschließend abdekantiert. (DC-Kontrollen mit Dichlormethan/Methanol = 9 : 1).
  • b) Nach Zugabe von weiteren 320 ml Toluol wird dem Rückstand aus a) unter Eisbadkühlung portionsweise fein zermörsertes Kaliumcyanid (59,6 g) zugefügt. Unter kräftigem Rühren und weiterer Kühlung tropft man langsam Wasser (200 ml) zu, wobei eine charakteristische Aufhellung der Reaktionssuspension resultiert. Innerhalb von 3,5 h wird allmählich auf RT erwärmt. Nach Beendigung der Reaktion (DC Toluol/Aceton = 4 : 1) wird das Zwei-Phasen-System getrennt. Die wässrige Phase wird einmal mit Toluol (250 ml) extrahiert. Die vereinigten Toluol-Phasen werden dreimal mit halbgesättigter NaHCO3-Lösung (je 200 ml) gewaschen. Die Waschphasen werden vereinigt und einmal mit Toluol (200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet, abgesaugt und zur Trockne eingeengt. 2-Cyano-3-N-(2,2-ethylendioxy-pent-5-yl)-4,5- dimethyl-imidazol und die Titelverbindung werden im Verhältnis von ca. 3 : 1 als Rohprodukte in Form eines Öls (115 g, ca. 58%) erhalten. DC (Toluol/Aceton = 4 : 1, Rf = 0.33-0.39; λ = 254 nm).
  • c) Das Produktgemisch aus b) (115 g) wird mit conc. Ameisensäure (380 ml) unter Eisbadkühlung 6-7 h behandelt. Nach Beendigung der Reaktion (DC Toluol/Aceton = 4 : 1, Rf = 0.33, λ = 254 nm) wird im HV zur Trockne eingeengt und mit H2O, anschließend mit Toluol mehrfach koevaporiert. Der verbleibende Rückstand wird in Dichlormethan gelöst und dreimal mit gesättigter NaHCO3-Lösung vorsichtig extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet, abgesaugt und eingeengt, wobei die Titelverbindung [102 g, quant. bzgl. b)] in Form eines Öls als Rohprodukt anfällt.
    TSP-MS: m/z(%) = 206 (100) [MH+]
6. 7-Acetyl-8-amino-5,6-dihydro-2,3-dimethyl-imidazo[1.2-a]pyridin
102 g 2-Cyano-4,5-dimethyl-1-N-(pentan-2-on-5-yl)-imidazol aus Beispiel 5 werden in Tetrahydrofuran (1,2 l) unter einer trocknen N2-Atmosphäre gelöst und im Eisbad auf T = 0°C gekühlt. Anschließend wird Kalium-tert-butanolat-Lösung (1,0 M in THF, 640 ml) über einen Zeitraum von ca. 15 min zugetropft. Nach weiteren 15 min wird das Eisbad entfernt, so dass sich die beige Reaktions- Suspension langsam auf RT erwärmt. Anschließend wird 2 h kräftig gerührt. Nach Beendigung der Reaktion (DC Toluol/Aceton = 4 : 1 und CH2Cl2/MeOH = 9 : 1) wird gesättigte NH4Cl-Lösung (ca. 140 ml) zum Reaktionsabbruch zugefügt und Tetrahydrofuran abdestilliert. Anschließend wird in Dichlormethan gelöst und zweimal mit gesättigter NH4Cl-Lösung und einmal mit gesättigter NaCl- Lösung extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO4), abgesaugt und im HV zur Trockne eingeengt. Dabei fällt die Titelverbindung als Rohprodukt in Form eines amorphen Feststoffs (86 g) an. Das Rohprodukt wird in Ethanol (90 ml) bei einer Temperatur von ca. 85°C in Lösung gebracht. Anschließend wird im Eisbad gekühlt und Diethylether (180 ml) zugefügt. Die Produktphase wird über Nacht bei T = 4°C belassen. Der Produktniederschlag wird abgesaugt, mit wenig kaltem Diethylether gewaschen und der Filterkuchen im HV getrocknet. Die Mutterlauge wird zur Trockne eingeengt, anschließend im Lösungsmittelgemisch Toluol/Aceton = 5 : 1 aufgenommen und mit der 5-fachen Menge Flashkieselgel (Mallinckrodt-Baker, 30-60 µm) versetzt. Nach Filtration und Abdestillation des Lösungsmittels wird wie oben beschrieben erneut gefällt. Die Titelverbindung (55 g) wird als Reinsubstanz in Form eines gelb-orangen, amorphen Feststoffs erhalten, der photo­ oxidationsempfindlich ist und unter N2 aufbewahrt wird. DC (CH2Cl2/MeOH = 9 : 1), Rf = 0.59; FP: 204°C (Zersetzung).
7. 7-Acetyl-8-amino-2,3-dimethyl-imidazo[1.2-a]pyridin
  • a) Aktivierter Braunstein (MnO2*): Pulverisiertes MnO2 (250 g, Merck) wird bei einer Temperatur von 75°C 14 h am HV belassen. Das Produkt wird unter trockenem N2 aufbewahrt und wie erhalten zur oxidativen Aromatisierung eingesetzt.
  • b) 7-Acetyl-8-amino-5,6-dihydro-2,3-dimethyl-imidazo[1.2-a]pyridin (136 g) wird in Eisessig (450 ml) und Dichlormethan (110 ml) bei RT in Lösung gebracht. Anschließend wird aktiviertes MnO2 (86 g, 1,5 Äquivalente) portionsweise zugegeben und die erhaltene Suspension 16 h kräftig gerührt. Nach Beendigung der Reaktion (DC Dichlormethan/Methanol = 9 : 1, Rf = 0.67, λ = 254 nm, 366 nm) werden die Lösungsmittel durch mehrfache Koevaporation mit Toluol abdestilliert. Der Rückstand wird in Aceton suspendiert, über Kieselgur abgesaugt, mit Aceton gründlich nachgewaschen und das Filtrat zur Trockne eingeengt. Dabei fallen 89 g Rohprodukt der Titelverbindung an. Der Filterkuchen wird dann in Dichlormethan resuspendiert und anschließend abgesaugt. Durch Einengen des Filtrats werden dabei weitere 21 g Rohprodukt als amorpher Feststoff erhalten. Die in Dichlormethan gelösten, vereinigten Rohprodukte werden zuerst mit gesättigter Na2CO3-Lösung, dann mit wässriger Ethylendiamintetraacetat-Lösung (Dinatriumsalz, 250 mM) mehrfach extrahiert. Die wässrige Phase wird einmal mit Dichlormethan nachextrahiert und die vereinigten organischen Phasen über MgSO4 getrocknet. Nach Zusatz von 10 Vol.-% MeOH zur organischen Phase wird über Flashkieselgel (100 g, Lösungsmittel-suspendiert) abgesaugt und mit wenig Lösungsmittel nachgewaschen. Das Filtrat wird zur Trockne eingeengt, wobei die Titelverbindung als beiger, amorpher Feststoff (84 g, 62%) anfällt; FP: 188°C.

Claims (6)

1. Verbindungen der Formel 2,
worin
R1 und R2 gemeinsam für O (Sauerstoff) oder für einen Ethylendioxyrest (-O-CH2-CH2-O-) stehen,
R3 Wasserstoff oder Cyan (CN) bedeutet,
R4 Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl bedeutet
und ihre Salze und ihre N-Oxide.
2. Verbindungen der Formel 2 nach Anspruch 1, worin R1 und R2 gemeinsam für einen Ethylendioxyrest (-O-CH2-CH2-O-) stehen, R3 Wasserstoff und R4 Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl bedeutet, und ihr N-Oxide.
3. Verbindungen der Formel 2 nach Anspruch 1, worin R1 und R2 gemeinsam für O (Sauerstoff) stehen, R3 Cyan (CN) und R4 Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl bedeutet, und ihre Salze.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel 2 nach Anspruch 1, worin R1 und R2 gemeinsam für O (Sauerstoff) stehen, R3 Cyan (CN) und R4 Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl bedeutet, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man das N- Oxid der Verbindung der Formel 2 nach Anspruch 1, worin R1 und R2 gemeinsam für einen Ethylendioxyrest (-O-CH2-CH2O-) stehen, R3 Wasserstoff und R4 Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl bedeutet, in an sich bekannter Weise alkyliert, danach mit einem Cyanid um­ setzt und anschließend aufarbeitet.
5. Umsetzung der Verbindungen der Formel 2 nach Anspruch 1, worin R1 und R2 ge­ meinsam für O (Sauerstoff) stehen, R3 Cyan (CN) und R4 Wasserstoff, Methyl oder Triflu­ ormethyl bedeutet, und ihrer Salze, zu Verbindungen der Formel 1,
worin A1 und A2 jeweils für Wasserstoff stehen oder gemeinsam einen Bindungsstrich be­ deuten und R4 Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formel 2 in an sich bekannter Weise unter Deprotonierung cyclisiert und gewünschtenfalls anschließend die erhaltenen Verbindungen der Formel 1, in der A1 und A2 jeweils für Wasserstoff stehen zu Verbindungen der Formel 1, in der A1 und A2 gemeinsam einen Bindungsstrich bedeutet, in an sich bekannter Weise oxidiert.
6. Verbindungen der Formel 1,
worin A1 und A2 jeweils für Wasserstoff stehen oder gemeinsam einen Bindungsstrich be­ deuten und R4 Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl bedeutet, und ihre Salze.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10001037C1 (de) * 2000-01-13 2001-12-13 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung von Imidazopyridinen
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CA2597092A1 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Aqueous gel formulations containing immune reponse modifiers
DE602006015658D1 (de) * 2005-06-27 2010-09-02 Amgen Inc Entzündungshemmende arylnitrilverbindungen

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998042707A1 (en) * 1997-03-24 1998-10-01 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Tetrahydropyrido compounds

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA81219B (en) * 1980-01-23 1982-01-27 Schering Corp Imidazo (1,2-a) pyridines ,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
SE9700661D0 (sv) 1997-02-25 1997-02-25 Astra Ab New compounds
EE03771B1 (et) * 1997-03-24 2002-06-17 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Tetrahüdropüridoühendid, neid sisaldav ravim ja nende kasutamine
DE10001037C1 (de) * 2000-01-13 2001-12-13 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung von Imidazopyridinen

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998042707A1 (en) * 1997-03-24 1998-10-01 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Tetrahydropyrido compounds

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