DE1932396A1 - Heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

PoFenfdnwSfe

Sfc W. Schalk, Dipl.-lng. P. W
Dipl.-lng. G. Dannenberg
Dr. V. Schmiod-Kowarzik
Dr. P. Weinhold, Dr. D. Gudel
ndOZ AG. ^& Frankfurt/M., Cr. Eschenheimer ς». *tf

Basel ' Case 600-6219

Heterocyclische Verbindungen und Verfahren zur ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft 3,4-Dihydrochinazolinone der allgemeinen Formel I, worin R Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxy-, .Alkylthio- oder Alkylaminogruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Di-(C₁ , . 2i)""^allcy^laminoS^^uPPe oder die-Nitro-, Cyano-, Amino-, Hydroxy-, Mercapto-, Acetamido- oder Trifluormethylgruppe bedeutet, η· für 1 oder 2 steht, wobei jedoch, falls η für 2 steht, die Substituenten R, die gleich oder verschieden sein können, dann jeweils nur V/asserstoff, Halogen, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe darstellen, R-, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, R 'Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine (*M)i-(C, , . ^)-alkylamino-(c, _big ^)-alkylgruppe ist und R^ einen Phenylrest oder einen substituierten Phenylrest der allgemeinen Formel II bedeutet, worin Y für Fluor, Chlor oder Brom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Trifluormethylgruppe steht und Y, Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet«

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Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, worin R, R_, R., und η obige Bedeutung besitzen, Verbindungen der allgemeinen Formel III, worin R, R,, R, und η obige Bedeutung haben, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel reduziert oder

b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ib, in der R, R,, R-, und η obige Bedeutung besitzen und R' für eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine 0--Di-Cc_{1 Ms 4})-alkylamino-(C_{1 Ms} ^-alkylgruppe steht, Verbindungen der allgemeinen Formel IV, worin R, R^rund η obige Bedeutung haben und M für Alkali steht, mit Verbindungen der allgemeinen Formel V, in der R* obige Bedeutung besitzt und X für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt oder

c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ic, worin R.¹ Wasserstoff, Fluor, Chlor, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, n^f für 1 oder 2 steht, wobei jedoch, falls n¹ für 2 steht, lediglich einer der Substituenten R¹ Halogen oder einen verzweigtkettigen Substituenten darstellt und sich ferner in Stellung 5 oder 8 des Ringes kein verzweigtkettiger Substituent R¹ befindet, R₁ die oben genannte

• Bedeutung hat und RJ einen Phenylrest oder einen substituierten Phenylreat der allgemeinen Formel Ha be-" deutet, worin Y¹ für Fluor, Chlor, eine Alkylgruppe

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mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder die Trifluormethylgruppe steht und Y' Wasserstoff, Fluor, Chlor, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit leder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei jedoch Y¹ und Y^ in Stellung 2 oder 6 des Benzolringes Wasserstoff oder Halogen bedeuten, Verbindungen der allgemeinen Formel VI, worin R¹, n^f und R, obige Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel VII, worin R-J obige Bedeutung besitzt, bei erhöhter Temperatur umsetzt oder

d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Id, worin R" für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, R,, R, und η obige Bedeutung haben, Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, worin R", R, und η obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der allgemeinen Formel IX, worin R, obige Bedeutung hat und Q Lithium oder einen Rest der allgemeinen Formel -MgX¹ bedeutet, worin X¹ für Chlor oder Brom steht, in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels umsetzt und die dabei erhaltenen Verbindungen hydrolysiert oder

e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ie, worin R¹" für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Di-(C_{1 big} ^)-alkylaminogruppe, die Nitro-Cyano-, Acetamido- oder Trifluormethylgruppe steht, η obige Bedeutung besitzt, wobei jedoch, falls η für 2 steht, die Substituenten R^nl , welche gleich oder ver-

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schieden sein können, nur Wasserstoff, Halogen, Alkyl- oder Alkoxygruppen darstellen und R, sowie R, die oben genannte Bedeutung haben, Verbindungen der allgemeinen Formel X, worin R"¹ , R-, R., und η obige Bedeutung besitzen, unter Wasseraustritt cyclisiert oder

f) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel If, worin jeder der Reste V, welche gleich oder verschieden sein können, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen-bedeuten oder einer der Reste V für Wasserstoff steht und der andere eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R-, R„ und R-. obige Bedeutung besitzen, Verbindungen der allgemeinen Formel Ig, worin P Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei jedoch, falls man eine Verbindung der allgemeinen Formel If herstellen möchte, bei der einer der Reste V Wasserstoff sein soll, P dann nur Wasserstoff bedeutet, und R,, Rp und R-, obige Bedeutung haben, durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel XXI, worin X obige Bedeutung besitzt und V¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, alkylie.rt oder

von Verbindungen
g) zur Herstellung/der allgemeinen Formel Ih, worin die Reste U gleich sind und jeweils Alkylgruppen mit 1 bis Kohlenstoffatomen bedeuten und R-, und R-, obige Bedeutung besitzen, Verbindungen der allgemeinen Formel IHc, worin R₁. und R, obige Bedeutung haften, mit Verbindungen der allgemeinen Formel XXII, worin U¹ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit-1-bis. 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, in Gegenwart van .",Vas sere toff unä/Hetällkatalysators umsetzt.' .

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Die Reduktion geraäss Verfahren a) erfolgt beispielsweise rait Borhydrid, vorzugsweise Alkaliborhydrid, wie Natriumborhydrid, mit Lithiurnaluminiurahydrid oder durch Hydrierung in Gegenwart von Raney-Nickel, Platin oder Palladium. Zweckmässigerweise arbeitet man bei Temperaturen zwischen 0° und 80° C₉ vorzugsweise 15° und 30° C. Als organisches Lösungsmittel verwendet man vorzugsweise ein niederes Alkanol, wie Methanol oder vorzugsweise Aethanol. Gegebenenfalls können zusätzlich noch weitere Lösungsmittel verwendet werden, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Wasser. Falls R bei den Verbindungen der allgemeinen Formel III für die Acetamido-, Nitro- oder Cyanogruppe steht, so lassen sich diese Gruppen gleichzeitig mit der Doppelbindung des Rings zur Aethylamino-, Amino- oder Methylaminogruppe reduzieren. Wird eine derartige Reduktion der Gruppen R nicht gewünscht, so arbeitet man natürlich mit einem Reduktionsmittel und/oder unter Bedingungen, wo dies nicht der Fall ist. Ist eine Acetamido-, Nitro- oder Cyanoseitenkette vorhanden, deren Reduktion nicht gewünscht wird, so verwendet man Alkaliborhydride. Zur Herstellung von Verbindungen, bei denen R Acetamidogruppe bedeutet, hydriert man katalytisch. Durch Lithiumaluminiumhydrid wird andererseits eine Cyano-, . Nitro oder Acetamidogruppe gleichzeitig mit der Doppelbindung des Kerns reduziert. Die katalytische Hydrierung eignet sich schliesslich dann nicht, wenn man Verbindungen mit einer Nitro- oder Cyanogruppe herstellen möchten.

Das für das Verfahren b) verwendete Alkalisalz der aligemeinen Formel IV kann man herstellen durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ia mit jedem zur Herstellung solcher Alkalisalze üblichen Mittel, z.B. mit Alkalihydrid, wie Natriumhydrid, oder Alkalialkoxid, wie Natriummethoxid, Natriumäthoxid, Kaliummethoxid oder Kaliumäthoxid« Die Bildung des Metallsalzes erfolgt zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 0° C und 100° C, vorzugsweise 20° C und 6o° C. Die Reaktion lässt sich

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j.n Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels durchführen. Vorzugsweise verwendet man dabei solche Lösungsmittel« die ebenfalls zur Durchführung der nachfolgenden Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel TV mit Verbindungen der allgemeinen Formel V bevorzugt sind. Solche Lösungsmittel sind beispielsweise Dimethylacetamid, Diäthy!acetamid, Dimethylformamid« DirnethyIsulfoxid oder Dioxan, wobei Dimethylacetamid besonders bevorzugt wird·

Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ib gemäss Verfahren b) erfolgt zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen (P und etwa 100° C, vorzugsweise 15® und 60° C. Natrium- oder Kaliumsalze werden bevorzugt verwendet.

Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV und deren nachfolgende Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel V wird mit Vorteil in dem gleichen Reaktionssystem ohne zwischenzeitliche isolierung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV durchgeführt, und man geht daher vorzugsweise so vor, dass man die Verbindung der allgemeinen Formel V einfach dem aus der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV resultierenden Reaktionsgemisch zusetzt·

Das Verfahren c) wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 30° und 120° C, vorzugsweise 50° und 100° C, durchgeführt. Die Umsetzung erfolgt zweekmässigerweise in Gegenwart einer Säure als Katalysator und wasserabspaltendem Mittel, wobei diese Säure ferner nicht mit den Verbindungen der allgemeinen Formel VI und VII reagieren sollte. Als solche Säuren eignen sich beispielsweise Arylsulfonsäuren oder Alky!sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäuren p-ToluoIsulfonsäure und Methansulfonsäure, vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure oder Methansulfon- " säure oder Trifluoresslgsäure bzw. eine wasserfreie Salzsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aethanol« Die verwendete

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Säuremenge sollte zweckmässigerweise 1 Moläquivalent, bezogen auf die Verbindungen der allgemeinen Formel VI nicht wesentlich überschreiten, wobei insbesondere Mengen zwischen 0,005 und 0,5 Moläquivalenten verwendet werden« Besonders günstig ist es, das Verfahren unter wasserfreien oder nahezu v/asserfreien Bedingungen durchzuführen und in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel zu arbeiten, wobei man vorzugsweise ein aromatisches Lösungsmittel verwendet, wie Benzol· Die Reaktionszeit kann zwischen 1 und Stunden schwanken.

Das Verfahren c) dürfte über ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel A verlaufen, worin R¹, R-, Ri und n¹ obige Bedeutung besitzen. Versuche gemäss dem bevorzugten erfindungsgeraässen Verfahren zeigen Jedoch, dass lediglich ein verhältnismässig kurzlebiges Zwischenprodukt der allgemeinen Formel A gebildet wird, so dass das Verfahren unter den bevorzugten Bedingungen direkt sur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel ic in einer einzigen Verfahrensstufe verwendet werden kann, wobei man gute Ausbeuten erzielt·

Das Verfahren c) eignet sich insbesondere zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ij, worin die Substituenten R*, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, Fluor-, Chlor, eine Alky !gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen, jedoch lediglich einer der Substituenten R' Halogen oder ein verzweigtkettiger Substituent sein soll, und R, obige Bedeutung besitzte

Das Verfahren d) wird zweckmässigerweise bei Temperaturen von -4o° bis'+50° C, vorzugsweise +15° bis +35° C und insbesondere bei etwa" Zimmertemperatur (20° C) durengeführt« Als «nt©p den Reaktionsbedingungen inertes organisches Lösungs-

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mittel verwendet man vorzugsweise einen organischen acyclischen oder cyclischen Aether, wie Diäthyläther, Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran und Dioxan, oder ein Gemisch solcher Aether, wobei sich cyclische Aether, wie Tetrahydrofuran, insbesondere eignen. Das Mo!verhältnis von Verbindungen der allgemeinen Formel IX zu dem Chinazolinon der allgemeinen Formel VTII ist nicht besonders kritisch. Nach einer bevorzugten Arbeitsweise verwendet man einen Ueberschuss an Magnesiumhalogenid oder Lithiumverbindung, um so ein Verhältnis von etwa 3s 1 bis 30:1, insbesondere 5:1 bis 20:1, herzustellen. Lithiumverbindungen der allgemeinen Formel IX werden bevorzugt. Die Reaktionszeit kann beispielsweise zwischen 15 Minuten und 5 Stunden liegen. Es ist zweckmässig, die Reaktion unter wasserfreien Bedingungen und nachfolgender alkalischer Hydrolyse in an sich bekannter Weise durchzuführen. Diese Hydrolyse kann beispielsweise durchgeführt werden, indem man das entstandene Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt.

Das Verfahren d) ist besonders interessant, da man hiernach sehr bequem Verbindungen der allgemeinen Formel Ia herstellen kann, auch wenn die als Ausgangsprodukte verwendete Chinazolinone der allgemeinen Formel VTH eine Carbonylfunktion aufweisen, mit der das Arylmagneslumhalogenld oder die Aryllithiumverbindung der allgemeinen Formel IX unter diesen Bedingungen gewöhnlich reagieren.

Das Verfahren e) wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur und in saurem Milieu durchgeführt. Zweckmässigerwelse arbeitet man bei Temperaturen zwischen 8o° und 150° C, vorzugsweise 95° und 120° C. Zur Wasserabspaltung verwendet man eine starke anorganische Säure, wie Schwefelsäure oder Salzsäure, oder eine organische Säure, wie vorzugsweise Essigsäure.

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Man kann Wasser als einziges Reaktionsmediura verwenden· Es. lassen sich jedoch auch verschiedene Lösungsmittel zusätzlich einsetzen, wie z.B. Aethanol, wenn dies für eine optimale Löslichkeit erforderlich ist.

Das Verfahren e) ist ein in der Literatur bekanntes Verfahren und beispielsweise in J₀ Chem. Soc. 1959* 3555 beschrieben.

Das Verfahren f) ist eine bekannte Alkylierungsreaktion. Zweckmässigerweise arbeitet man dabei in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, bei Temperaturen zwischen 20° und 150° C, vorzugsweise 50° und 100° C. Die Umsetzung sollte in Gegenwart einer Base durchgeführt werden, wobei die anorganischen Basen, inbesondere die Alkalicarbonate, wie Natriumcarbonat, bevorzugt werden. In den meisten Fällen kann das Alkylhalogenid der allgemeinen Formel XXI mit Vorteil im Ueberschuss als Lösungsmittel für die Reaktion eingesetzt werden. Andere organische Lösungsmittel lassen sich ebenfalls verwenden, wie Dioxan, Benzol oder Toluol. Die Verfahrensbedingungen lassen sich variieren, so dass man zu Verbindungen kommt, bei denen der Benzolring des Chinazolinons entweder durch eine N-Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe substituiert ist. Zur Herstellung von N-Alkylaminoderivaten sind die Reaktionszeiten im allgemeinen kurzer. Ländere Reaktionszeiten und höhere Temperaturen begünstigen die Bildung der Dialkylaminoderivate. Die für die Alkylierung von Aminen mittels Alkylhalogeniden üblichen Arbeitsweisen können für das Verfahren f) ebenfalls mit Vorteil angewendet werden. So kann man beispielsweise die Aminogruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel Ig vor der Alkylierung tosylieren, wobei sich dann nach der Alkylierung eine Detosylierung anschliesst, so dass man zu Verbindungen gelangt, •bei denen einer der Substituenten V für Wasserstoff steht.

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Das Verfahren g) stellt eine reduktive Alkylierung bekannter Art dar. Die Reaktion wird zweckmässigerweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel bei erhöhten Drücken und bei Temperaturen zwischen 10° und 8o° C, vorzugsweise etwa Zimmertemperatur, durchgeführt, Drücke zwischen 1 und 5 Atmosphären sind geeignet. Als Lösungsmittel verwendet man zweckmässigerweise Methanol oder einen solchen Alkanol, der in der Anzahl Kohlenstoffatome dem Aldehyd entspricht· Andere Lösungsmittel können jedoch ebenfalls verwendet werden, wie Dioxan oder Aethylacetat. Als reduzierenden Metallkatalysator verwendet man mit Vorteil Raney-Nickel, obgleich sich in bestimmten Situationen auch andere reduzierende Metallkatalysatoren eignen, wie Platin. Unter bestimmten Verfahrensbedingungen kann man zu einem Gemisch von Verbindungen der allgemeinen Formel Ih und den entsprechenden 3,^-ungesättigten Verbindungen kommen. Palis dies der Fall ist, so lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel Ih nach bekannten Verfahren abtrennen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ib werden vorteilhafterweise nach dem Verfahren b) hergestellt.

Die nach obigem Verfahren hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich nach üblichen Methoden isolieren und reinigen.

Die als Ausgangs produkte für das Verfahren a) verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel III können hergestellt werden, indem man

'TT) Verbindungen der allgemeinen Formel XIV, worin R die gleiche Bedeutung wie R hat, mit der Ausnahme, dass es keine Hydroxy-, Mercapto- oder Aminogruppe sein kann, und R,, R, und η obige Bedeutung besitzen,

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mit Phosgen umsetzt, wobei man Verbindungen der allge-

TV meinen Formel HIa,. worin R ,

deutung besitzen, erhält, oder

TV meinen Formel IHa,. worin R , n, R. und R, obige Be-

a) Verbindungen der allgemeinen Formel XV, worin R' die gleiche Bedeutung hat wie R., mit der Ausnahme, dass es keine tert. Alkylgruppe sein kann, bei welcher das tert· Kohlenstoffatom direkt an das Stickstoffatom

gebunden 1st, R die Bedeutung von R hat, mit der Ausnahme, dass es keine Hydroxy-, Mercapto- oder Amino-• gruppe sein kann, R, und η obige Bedeutung besitzen, mit einem niederen Alkyl-(C_ . . cJ-carbamat, in Gegen-

X DlS O

wart einer katalytischen Menge an Lewis-Säure umsetzt, wobei man Verbindungen der allgemeinen Formel IHb erhält worin R , Ri, R, und η obige Bedeutung haben, oder

ß) Verbindungen der allgemeinen Formel XVI, worin R , R-η und M obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der allgemeinen Formel XVII, worin R^ und X obige Bedeutung haben, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel umsetzt, wobei man Verbindungen der allgemeinen Formel IHb erhält, oder

f) Verbindungen der allgemeinen Formel HIc, worin R₁ und IU obige Bedeutung haben, reduziert, wobei man Verbindungen der allgemeinen Formel IHd, worin R₁ und R, obige !Bedeutung besitzen, erhält, und die Verbindungen der allgeatinen Forael IHd zur Herstellung der Aoetaraidoderivate gegebenenfalls entweder aeetyllert oder alkyliert, wobei »an die Alkylamino- oder Dialkylaminoderlvate erhält, oder

(O i -

ca i) Verbindungen der allgemeinen Formel HIe, worin J für S nine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlen

Jfttoffatomen steht und R₁ und R, obige Bedeutung besitzen, hydrolysiert, wobei man Verbindungen der allge-JfMtinen Formel IHf erhält, worin G für eine Hydroxy-■oder Mercaptogruppe steht und R, und R, obige Bedeutung

INSPECTED

haben, oder

t) Verbindungen der allgemeinen Formel , worin R. und R-, obige Bedeutung besitzen, nach einer Sandmeyer-Reaktion zur Umwandlung eines Arylamins in ein Arylnitril umsetzt, wobei man Verbindungen der allgemeinen Formel IHg erhält, in der R, und R, obige Bedeutung haben.

Das Verfahren IT) wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 0° und 50° C, vorzugsweise 10° und 30° G, durchge-P führt. Zweckmässigerweise verwendet man ein inertes organisches Lösungsmittel, z.B. einen aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Toluol, Xylol oder vorzugsweise Benzol. Das Molverhältnis von Phosgen zu der Verbindung der allgemeinen Formel XIV ist nicht kritisch. Nach der bevorzugten Verfahrensweise wird jedoch ein ziemlicher Ueberschuss an Phosgen verwendet, um so bessere Reaktionsgeschwindigkeiten zu erzielen.

Das Verfahren α) wird mit Vorteil bei Temperaturen über 1^0° C, vorzugsweise bei l60° bis 200° C, durchgeführt, wobei man als Lewis-Säure vorzugsweise Zinkchlorid und als Carbamat vorzugsweise Aethylcarbamat verwendet, Gegebenenfalls kann die Um-" setzung in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, wie z.B. in o-Dichlorbenzol, was jedoch nicht unbedingt notwendig ist, da auch ein Ueberschuss an Carbamat hierfür verwendet werden kann. Je nach den besonderen Gegebenheiten beträgt die Reaktionszeit etwa 30 Minuten bis zu etwa 2 Stunden.

Das Verfahren β) führt man zweckmässigerweise bei Zimmertemperatur (etwa 20° C) oder bei erhöhter Temperatur bis zu etwa 100° C durch. Als unter den Reaktionsbedingungen inerte organische Lösungsmittel eignen sich z.B. Dimethylacetamid, Diäthylacet-

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amid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Dioxan. Die Verbindung der allgemeinen Formel XVI stellt vorzugsweise ein Natrium- oder Kaliumsalz dar, und als Verbindung der allgemeinen Formel XVII bevorzugt man ein Jodid.

Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel IHa, bei denen das Stickstoffatom des Chinazolinonrings einen verzweigtkettigen Alkylsubstituenten aufweist und die Verzweigung an dem direkt an das Ringstickstoffatom gebundenen Kohlenstoffatom auftritt, z.B. beim Isopropyl oder sec. Butyl, werden besser nach dem Verfahren α) als nach dem Verfahren ß) hergestellt, da man dabei günstigere Ausbeuten erhält.

Die Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel IHc gemäss Verfahren 7) erfolgt nach einem für die Reduktion einer Arylnitroverbindung zu einem Arylamin üblichen Verfahren, wobei man ein geeignetes Metall, wie Eisen, und eine geeignete Säure, wie Salzsäure, verwendet. Man kann hierfür ein entsprechendes Lösungsmittel verwenden, wie Aethanol, und das Reaktionsgemisch dabei zum Rückfluss erhitzen. Die optimale Acetylierung der gebildeten Verbindungen der allgemeinen Formel IHc lässt sich ebenfalls nach an sich bekannten Acetylierungsverfahren erreichen, wozu man beispielsweise Essigsäureanhydrid als Acetylierungsmittel verwendet und in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels» wie Pyridin, arbeitet. Die optimale Acetylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel IHc lässt sich in zu Verfahren f) analoger Weise erreichen.

Die Hydrolyse gemäss Verfahren S) kann ebenfalls nach für die Umwandlung einer Alkoxy- oder Alkylthiogruppe in eine Hydroxy- bzw. Mercaptogruppe an sich bekannten Verfahren durchgeführt werden. Hierzu behandelt man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel IHe mit wässriger Bromwasserstoffsäure

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oder mit Bromwasserstoffsäure in Essigsäure unter Erhitzen und Rückfluss.

Für das Verfahren t) kommt die übliche Sandmeyer-Reaktion zur Anwendung, wonach man ein Arylamin in ein Arylcyanid umwandeln kann. Demzufolge wird eine Verbindung der allgemeinen Formel IHg beispielsweise unter Verwendung von Salzsäure und Natriumnitrit bei einer Temperatur zv/ischen 0° und 5° C diazotiert, worauf dann Umsetzung mit einem Gemisch aus beispielsweise Natriumcyanid und Kupfer-I-cyanid, gelöst in Wasser, bei erhöhter Temperatur, z.B. 90° bis 100° C, erfolgt.

Die als Ausgangsstoffe für das Verfahren α) verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel XV sind entweder bekannt oder lassen sich nach an sich bekannten Verfahren herstellen. Falls der Benzolring bei den Verbindungen der allgemeinen Formel XV eine 5-Nitro- oder 5-Trifluormethylgruppe trägt, werden die Verbindungen vorzugsweise durch Umsetzung des entsprechenden 5-(Nitro- oder Trifluormethyl)-2-chlorbenzophenons mit einem geeigneten Arain (R₁NHp) in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z.B. eines Gemisches aus Kupfer und Kupfer-I-chlorid, erhalten. Ist die Verbindung der allgemeinen Formel XV ein o-Alkylaminobenzophenon, bei welchem die Alkylgruppe verzweigtkettig ist und diese Verzweigung direkt an dem an das Stickstoffatom gebundenen Kohlenstoffatom auftritt, was insbesondere bei o-Isopropylaminobenzophenon der Fall ist, so kann diese zweckmässigerweise analog zu dem in der belg. Patentschrift Nr. 723 04l beschriebenen Verfahren hergestellt werden, wobei man ein entsprechendes o-Aminobenzophenon und ein see. Alkylbromid oder -jodid verwendet.

Die als Ausgangsstoffe für das Verfahren7ί) verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel XIV lassen sich herstellen durch Umsetzung eines entsprechenden o-Aminobenzophenons der

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allgemeinen Formel XV mit Ammoniak, wobei man zweckmässigerweise in einem verschlossenen Reaktionsgefäss unter wasserfreien Bedingungen und bei erhöhten Temperaturen und Drücken arbeitet. Geeignete Reaktionstemperaturen liegen zwischen 100° und 200° C, vorzugsweise 110° und 150° C. Mit Vorteil verwendet man als Katalysator eine Lewis-Säure, wie Zinkchlorid. Es ist zweckmässig, die Reaktion unter Verwendung von Ammonika als Lösungsmittel durchzuführen oder unter Verwendung geeigneter Lösungsmittel, wie Dioxan, wobei man das gewünschte Produkt nach Üblichen Verfahren gewinnen kann. Nach einem anderen geeigneten Verfahren wird ein entsprechend substituiertes Anthranilonitril tosyliert, alkyliert und detosyliert, wobei man das dabei erhaltene 2-Aminobenzonitril dann mit einer Phenylgrignardverbindung oder Phenyllithiumverbindung umsetzt und das Reaktionsgemisch schliesslich in bekannter Weise zu den Verbindungen der allgemeinen Formel XIV aufarbeitet. Das letztgenannte Verfahren sollte jedoch zweckmässigerweise nur für solche Verbindungen verwendet werden, bei denen der Substituent am Phenylrest Wasserstoff, Halogen, eine Alkoxy-, Alkyl- oder Alkylthiogruppe darstellt.

Die als Ausgangsprodukte für das Verfahren ß) verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel XVI kann man ganz einfach dadurch erhalten, dass man entsprechende 1-unsubstituierte Chinazolinone in zur Herstellung solcher Alkalisalze bekannter Weise, z.B. mit Natriumhydrid oder .Alkalialkoxid, wie Natriuramethoxid,-Natriumäthoxid, Kaliuraraethoxid, Kaliumäthoxid, umsetzt. Die Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise bei Zimmertemperatur in einem geeigneten unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylacetamid, Difithylacetamid, Dimethylsulfoxid oder Dioxan. Zweckmässigerweise verwendet man das gleiche Lösungsmittel auch für die nachfolgende Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel HIb.

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Die 1-unsubstituierten Chinazolinone selbst sind entweder bekannt oder lassen sich analog zu in der Literatur beschriebenen Verfahren herstellen [vergl. Japan. Patentanmeldung Nr. 20 865/65, veröffentlicht am 16. September 1963). Chinazolinone dieser Art können ferner gemäss Verfahren α) aus den entsprechend substituierten 2-Aminobenzophenonen hergestellt werden.

Die als Ausgangsprodukte für das Verfahren c) verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel VI sind entweder bekannt

t oder können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Nach einem bevorzugten Verfahren setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII, worin R¹, R* und n^f obige Bedeutung besitzen, mit Isocyansäure um. Die Isocyansäure kann auch in situ nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, indem man die Reaktion in saurem Medium durchführt, und anstelle der Isocyansäure ein Alkaliisocyanat verwendet. Hierzu geeignete Säuren sind beispielsweise niedere aliphatisehe Carbonsäuren, vorzugsweise Essigsäure. Zweckmässigerwelse arbeitet man dabei bei Temperaturen zwischen 10° und 50° C in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einer aliphatischen Carbonsäure, wie Essigsäure. Die Umsetzung kann dann unter Verwendung eines Ueberschusses an Essigsäure durchgeführt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI lassen sich ebenfalls durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII mit Nitrohamstoff herstellen. Die Umsetzung erfolgt zweckmässigerwelse bei Temperaturen zwischen 8o° und 120° G in Gegenwart eines inerten organisches Lösungsmittels, vorzugsweise eines niederen Alkanols, wie Aethanol.

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Die Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII sind entweder bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Nach einem bevorzugten Verfahren wird dabei eine Verbindung der allgemeinen Formel XIX, worin R¹ und n¹ obige Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise tosyliert, alkyliert und detosyliert. Es sei ferner erwähnt, dass sich Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII, bei denen R, eine verzweigtkettige Alkylgruppe bedeutet, deren Verzweigung sich an dem an das Aminostickstoffatom gebundenen Kohlenstoffatom befindet, ZoB. Verbindungen, bei denen R, die Isopropylgruppe bedeutet, dadurch herstellen lassen,

dass man Verbindungen der allgemeinen Formel XIX direkt mit einem geeigneten Alkylhalogenid umsetzt.

Die als Ausgangsprodukte für das Verfahren d) verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln VIII und IX sind entweder bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII lassen sich ferner herstellen durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel XX, worin R", R, und η obige Bedeutung haben, mit Harnstoff bei erhöhter Temperatur. Diese Reaktion wird am günstigsten bei Temperaturen zwischen 50° C und 250° C, vorzugsweise 100° und 200° C, durchgeführt. Es ist zweckmässig, in Abwesenheit eines Lösungsmittels in inerter Atmosphäre, z.B. unter Stickstoff, zu arbeiten. Die Umsetzung kann ferner erfolgen in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol.

Die als Ausgangsprodukte für das Verfahren e) verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel X lassen sich herstellen, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel XI, worin R^MI, R,, R, und η obige¹ Bedeutung besitzen, mit Isocyansäure der allgemeinen Formel XII umsetzt. Die Umsetzung wird zweckmassigerweise

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in saurem wässrigem Medium bei Temperaturen zwischen 0° und etwa 8o° C, vorzugsweise 15° und 35° C, durchgeführt. Die Isocyansäure stellt man vorzugsweise in situ her, indem man die Umsetzung in saurem Medium unter Verwendung eines Salzes der Isocyansäure der allgemeinen Formel XIII durchführt, worin M^f ein solches Kation bedeutet*das aus diesem wasserlöslichen Isocyanat in saurem Medium Isocyansäure entsteht. Das Kation M¹ stellt zweckmässigerweise ein Alkali, wie Natrium oder Kalium, ein Erdalkali, wie Calcium, oder Ammonium dar und ist vorzugsweise Kalium. Zur Schaffung des sauren Reaktionsmediums und in situ-Herstellung der gewünschten Isocyansäure aus dem Salz der allgemeinen Formel XIII verwendet man als Säure vorzugsweise eine starke anorganische Säure, wie Schwefelsäure oder Salzsäure, oder eine organische Säure, wie vorzugsweise Essigsäure.

Nach einer bevorzugten Arbeitsweise zur Durchführung des Verfahrens e) werden die Verbindungen der allgemeinen Formel X nicht isoliert, so dass das rohe Reaktionsprodukt des obigen Verfahrens, welches beispielsv/eise in Form eines OeIs anfällt, direkt eyclisiert wird.

Die Verbindungen der allgemeinen
Formel XI sind entweder bekannt

oder lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen. Nach einer bevorzugten Arbeitsweise reduziert man dabei ein geeignetes 2-Aminobenzophenon der allgemeinen Formel XV mit Natriumborhydrid in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie dies beispielsweise in der Literatur von G. N. Walker, J. Org, Chem. 2£, 1929 (1962) beschrieben ist.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen R₂ eine w-Dialkylaminoalkylgruppe bedeutet und die Verbindungen, bei denen R für eine Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe steht, haben ein basisches Stickstoffatom und können

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^e nach den Erfordernissen als Säureadditionssalze hergesüel" und als solche isoliert werden. Solche Salze sind beispielsweise die Hydrochloride, Fumarate, Maleate, Forniiate, Acetats. Sulfonate oder Malonate. Die Säureaddtionssalze können in ar ' ^v sich bekannter V/eise aus den entsprechenden freien Basen hergestellt werden. Umgekehrt lassen sieh natürlich auch die freien Basen in bekannter Weise aus den Salzen gewinnen«

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der allgemein e. Formel I zeichnen sich durch wertvolle pharmakologische

uriä können als Heilrr.it ^eI ν e rv.· on ei e t v/ er d an, ' Wirkungen aus/^n^öe^^nire"r"e~^esxrzen~ai<fse veroinaungen entzündungshemmende Wirkungen, was beispielsweise aus Versuciti. an Ratten hervorgeht, die mit Carrageenen induzierte Oecerrs aufwiesen, so dass sie sich als entzündungshemmende Mittel verwenden lassen*

Die täglich zu verabreichende Menge an Verbindungen der allgemeinen Formel I beträgt zwischen etwa 150 und 2000 mg pro k^ Körpergewicht, vorzugsweise gegeben in mehreren (2 bis 4) täglichen Dosen von etwa 35 bis 1000 mg oder in Retardfera· Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Stellung einet>öialkylaminoalkylgruppe aufweisen, wirken ferner antipyretisch und mit Ausnahme der Verbindungen, deren Benzolring eine Alkylaminogruppe aufweist^ auch analgetisch, so dass sie sich als Antipyretika bzw. Analgetika eignen. Die täglich ^a verabreichenden Dosen entsprechen dabei den oben angegeber si. Werten·

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale oder parenterale Verabreichung verwendet■werden- Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit organischen oder anorganischen, pharmakologisch indifferenten Hili'sstoffen verarbeitet.

909882/1761 ' ■ "

Als Hilfsstoffe werden beispielsweise verwendet:

für Tabletten und Dragees: Milchzucker, Stärke, Talk,

Stearinsäure usw.

für Sirupe: . Rohrzucker-, Invertzucker-,

Glucoselösungen u*a.

für Injektionspräparate: Wasser, Alkohole, Glycerin,

pflanzliche OeIe und dergl.

Zudem können diese Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- und W Farbstoffe, Aromantlen usw. enthalten.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit . 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Nitro-, Cyano- oder TrIfluorine thy !gruppe steht, R, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und Rp für Wasserstoff steht, eignen sich ferner als Zwischenprodukte zur Herstellung der entsprechenden 3^-ungesättigten Verbindungen durch Oxydation.

Falls R, Y oder Y. bei den Verbindungen der allgemeinen Formel I eine Alkyl- bzw. Alkoxygruppe bedeutet, so sollte diese vorzugsweise 1 bis 3 bzw, 1 bis 2 Kohlenstoff a tome aufweisen.

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600-6219

Ia

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Beispiel It 3* 4>.Dlhy<iro-l-methyl~4-phenyl-2(IH)-chinazollnon

Ein Gemisch aus 1 g o-Methylaminobenzophenon, 2 g Urethan und 20 mg Zinkehlorid wird 1 1/4 Stunden bei l8o° bis 190⁰C (Oelbadtemperatur) erhitzt. Anschliessend kühlt man auf Raumtemperatur ab und versetzt den ausfallenden Niederschlag mit 100 ml eines Gemisches von Methylenchlorid und Wasser (IiI). Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Aethylacetat erhält man das l-Methyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon vom Smp. l4l-l45°C.

b) 3,4-Dihydro-l«methyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon

Zu einer Lösung von 25 g l-Methyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon in 500 ml 95 tigern Aethanol werden 7 g Natriumborhydrid gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und anschliessend zur Zersetzung überschüssigen Natriureborhydrids tropfenweise Essigsäure bis zum Aufhören der Gasentwicklung zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird mit 1 Liter Wasser verdünnt, durch Zugabe von 2 H Natriumhydroxid alkalisch gestellt und filtriert, wobei das >,4-Dihydro-l-methyl-.4-phenyl-2(lH)-chinazolinon in Form weisser Prismen vom Smp. l84-l85°C ausfällt.

Beispiel 2; 3* 4-DiI^rO-l-lsopropyl-4-phenyl-2 (IH)-china zolinon

a) l^

Ein Gemisch aus 21 g rohem o-Isopropylaminobenzophenon, 40 g Urethan und 1,5 g Zinkchlorid wird 4 Stunden bei l8o° bis

909882/1761

200°C (Oelbadtemperatur) erhitzt. Anschliessend kühlt man auf Raumtemperatur ab, fügt 200 ml Methylenchlorid hinzu, filtriert das erhaltene Gemisch und extrahiert das Filträt ., zweimal mit je 100 ml Wasser. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Aethylacetat erhält man das l-Isopropyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon vom Smp. l4ö°C.

b)

Analog dem in Beispiel 1 b) beschriebenen Verfahren gelangt man durch Umsetzung von 7,2 g l-Isopropyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon mit 2 g Natriumborhydrid in 150 ml 95 tigern Aethanol zum 3,4-Dihydro-l-isopropyl-4-phenyl-2(lH)-chinazollnon vom Smp. 145°C.

Beispiel 3; 5 » 4-Dlhydro-1-isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2(IH)-chlnazolinon

a) 4-Methyl-2-lsopropylaminobenzophenoή

Ein Gemisch aus 7 g 4-Methyl-2-amiriobenzophenon, 6,55 g Natriumcarbonat und l8,8 ml 2-Jodpropan wird 3 Tage unter w Rühren una Rückfluss erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 200 ml Benzol verdünnt und Je zwei* mal mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur weltgehenden Entfernung des Benzols im Vakuum eingedampft. Das dabei erhaltene gelbe OeI wird in ungefähr 10 ml Methylenchlorid gelöst und unter Verwendung von Aluminiumoxid (ca. 400 g) und Methylenchlorid als Eluiermittel säulenchromatographisch getrennt. Die hierbei erhaltene erste Fraktion wird zur Entfernung des Methylenchlorids im Vakuum eingedampft und liefert das 4-Methyl-2-isopropyl-

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"²⁹"Ί 932396 600-6219

aminobenzophenon als gelbes OeI.

Ein Gemisch aus 5,9 g 4-Methyl-2~isopropylaminobenzophenon, 13*9 g Urethan und 500 mg Zinkchlorid wird 1 1/2 Stunden auf 190⁰C erhitzt. Anschliessend werden weitere 7 g Urethan und 250 mg Zinkchlorid zugegeben, wobei man die Temperatur weitere 2 1/2 Stunden bei 190⁰C hält. Das erhaltene Gemisch wird auf ungefähr 100⁰C abgekühlt und mit Chloroform verdünnt. Danach wird filtriert und das Piltrat zuerst mit Wasser und dann mit Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Chloroforms im Vakuum eingedampft, wobei man einen öligen Rückstand erhält, der in einer kleinen Portion von ungefähr 20 ml Methylenchlorid . gelöst wird. Nach Verdünnen der Lösung mit 40 ml Aethylacetat und Eindampfen im Vakuum kristallisiert das l-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2(lH).-chinazolinon vom Smp. 137-!38⁰C aus.

c) ^,^-Dihydro-l-isopropyl^-methyl-^-phenyl^ (IH )-chinazolinon

Analog dem in Beispiel 1 b) beschriebenen Verfahren und unter Verwendung entsprechender Lösungsmittelmengen, gelangt man durch Behandlung -von l-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon mit Natriumborhydrid zum 3,4-Dihydro-l-isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon vom Smp.159⁰-162°C.

Beispiel 4: 3,4-Dihydro-3-(2-dimethylaminoäthyl)-l-methyl-.4-phenyl-2(lH)-chinazolinon-bimaleat

Zu einer Lösung von 2,58 g 3,4-Dihydro-l-methyl-4-phenyl- . 2(lH)-chinazolinon (hergestellt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren) In 50 ml Dimethylacetamid werden

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700 mg einer 50 #igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 15 Minuten bei 40° bis 50⁰C stehen gelassen, nach Zugabe von 2,5 ml 2-Chlor-N,N -dimethyläthylamin 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gehalten und sodann weitere 15 Minuten auf 50⁰C erhitzt. Das dabei erhaltene Gemisch wird auf 200 ml Eiswasser gegossen und zweimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei man einen öligen Rückstand erhält, der in 20 ml Aethanol gelöst und mit 1,16 g Maleinsäure versetzt wird. Nach Eindampfen der Lösung zur Trockne und Umkristallisation des Rückstandes aus Aethylacetat/Diäthyläther (1:1) erhält man das 3,4-Dihydro-3-(2-dimethylaminoäthyl)-l-methyl-4-phenyl-2 (IH)-chinazolinon-bimaleat vom Smp. 142°C»

Beispiel 5: 5,4-Dihydro~3-(3-dimethylaminopropyl)-l-methyl-4-phenyl- 2 (lH)-chinazolinon-binialeat

Analog dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Ersatz des darin verwendeten 2-Chlor-N,N -dimethyläthylamins durch 3-Chlor-N N -dimethylpropylamin, gelangt man durch Umkristallisation aus Aethylacetat zu kristallinem

2(1H)-chinazolinon-bimaleat vom Smp. 126° C.

Beispiel 6; 3,4-Dihydro-l-isopropyl-3-(3-dimethylaminopropyl )-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon

Analog dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren und unter Verwendung äquivalenter Mengen, gelangt man durch Umsetzung von 3_r4-Dlhydro-i-isOpropyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon (hergestellt nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren)

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mit Natriumhydrid und 3-Chlor-N,N -dimethylpropylamin zu einem rohen öligen Rückstand. Dieser wird zwecks Reinigung auf Aluminiumoxid chromatographiert und liefert das 3,^-Dihydro-l-isopropyl-^-(3-dimethylaminopropyl)»4-phenyl-2(lH)-chinazolinon als farbloses OeI..

Beispiel 7: l-Isopropyl-7-methyl-fr-phenyl-3>4-dihydro-2(IH)-chinazolinon

a) M-Isoprogyl-3-methylanilin

al) Zu einer Lösung von 3,4 g Isopropyljodid und 2 g Triäthylamin in 50 ml n-Propanol wird in einer Portion 1 g ω-Toluidin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird l8 Stunden unter Rückfluss erhitzt, anschliessend abgekühlt und der sich eventuell abscheidende Niederschlag durch Filtration entfernt. Das klare braune FiItrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und das erhaltene OeI mit 50 ml Diäthyläther aufgeschlämmt. Ein sich bildender Niederschlag wird durch Filtration entfernt und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Die Behandlung mit Diäthyläther wird solange wiederholt, bis sich kein Niederschlag mehr bildet. Das erhaltene OeI wird säulenchromatographisch aufgetrennt. Die alt 75 ml Methylenchlorid eluierte Fraktion wird gesaMBelt und unter vermindertem Druck eingedampft. Das dabei erhaltene n-Isopropyl-3-aiethylanilin besitzt einen Sdp. von 109°G bei 51 mm Hg.

a2) Za einer Lösung von 5,4 g Isopropyljodid und 2 g TriäthylajQln in 50 ml n-Propanol wird in einer Portion 1 g e-Toluidin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird l8 Stunden unter Rückfluss erhitzt, ansehliessend abgekühlt und der sich eventuell abscheidende Niederschlag durch Filtration entfernt* Das klare braune Filtrat wird unter vermindertem

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Druck eingedampft und das erhaltene OeI mit 50 nil Petroläther (Sdp_e 3O-6o°C) aufgeschlämmt. Ein sich bildender . Niederschlag wird durch Filtration entfernt und das Plltrat unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene OeI wird säulenchromatographisch aufgetrennt. Die mit 75 ml eluierte Fraktion wird gesammelt und unter vermindertem Druck eingedampft· Das dabei erhaltene n-Isopropyl-3-methylanilin besitzt einen Sdp. von 109°C bei 51 mm Hg.

b) N-Isopropyl-N-(m-tolyl)-harnstoff

bl) Zu einer Lösung von 4,5 g n-Isopropyl-3-methylanilin in 20 ml 95 tigern Aethanol werden 4,1 g Nitroharnstoff gegeben. Das erhaltene Gemisch wird zuerst 30 Minuten vorsichtig auf einem Dampfbad erwärmt, anschliessend 2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ausfallende Niederschlag wird mit 200 ml kochendem Wasser behandelt und die erhaltene wässrige Phase bei 6o°C unter vermindertem Druck eingedampft. Der dabei erhaltene Rückstand wird in 100 ml Chloroform gelöst, zwei mal mit je 15 ml einer 10 #igen wässrigen Natriumblcarbonatlösung und einmal mit 10 ml Wasser gewaschen, die Lösung getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Umkristallisatlon des Rückstandes aus Petroläther erhält man den N-Isopropyl-N-(m-tolyl)-harnstoff vom Stop. 89-9O⁰C.

b2) Eine Lösung von 3,5 g N-lsopropyl-3-methylanllin und 1,6 g pulvrigem Natriumcyanat in 25 ml Eisessig wird l8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei zur Beschleunigung des Vorganges von Zeit zu Zeit Chloroform zugesetzt wird. Der ausfallende halbfeste Niederschlag wird mit I50 ml Diäthylather aufgeschlämmt und der sich bildende feste Niederschlag durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird unter

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vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand zwecks Lösung bei Raumtemperatur in ausreichend Petroläther aufgenommen. Die Lösung wird mit Holzkohle entfärbt, zweimal mit je 15 ml einer 10 #igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung und einmal mit 10 ml Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Umkristallisieren des dabei erhaltenen weissen Niederschlages aus Petroläther erhält man den N-Isopropyl-N-(m-tolyl)-harnstoff vom Smp. 89-9I⁰C.

zolinon

Eine Lösung von 1 g N-Isopropyl-N-(m-tolyl)-harnstoff, 0,4 g Benzaldehyd und einer katalytischen Menge (etwa 10· mg) p-Toluolsulphonsäure in 30 ml Benzol wird 22 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird einmal mit 10 ml 2N Natriumhydroxid- und dreimal mit 12 ml 10$iger wässriger Natriumbisulfitlösung gewaschen ^ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Umkristal lisation des Rückstandes aus Petrolaether oder Cyclohexan erhält man das l-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-;5,4-dihydro — 2(lH)-chinazolinon vom Smp. ΐ6θ-ΐβθ,1 ° C.

Beispiel 8;- 6-Chlor-l-methyl-4-phenyl->,4-dihydro-2(lH>-chinazolinon

In einem mit einer Jo cm langen Fraktionierkolonne versehenen Kolben wird ein Gemisch aus 63,8 g p-Chloranilin und 28,9 Trimethylorthoformiat hergestellt. Das Gemisch wird unter Rühren tropfenweise mit 2 g konzentrierter Schwefelsäure versetzt,-dann erhitzt, wobei man das entstandene Methanol aus dem Reaktionsgefäss abdestilliert. Der Rückstand wird bei einem Druck von etwa 20 mm/Hg destilliert, wobei man das N-Pormyl-N-methyl-4-chloranilin bei einer Temperatur von etwa I30-140» C auf_fanst. 909882/1761,: .

- 34 - . 000-6219

Ein Gemisch aus So g N-Formyl-N-K'.ethyl-4-ehloranilin und 200 ml lO^iger Salzsäure- wird l8 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt und mit 50$igem wässrigem Natriumhydroxid alkalisch gestellt. Man trennt das dabei erhaltene OeI von der wässrigen Phase ab, welche dann mit festem Natriumcarbonat gesättigt und zweimal "mit ...e 250 ml Diaethyl-

. aether extrahiert wird. Die Extrakte werden mit dem vorher

^: !gewonnenen OeI vereinigt, worauf man das ganze trocknet und eindampft. Die Destillation des Rückstands bei einem Druck

! von 4o mm/Hg ergibt das N-Methyl-4-ehloranilin vom iSdp. 143-144°C bei 4c mm Hg.

c) 6-Chlor-l-r_;ethyl-4-ohenyl-3,4-dihydro-2(lH)_::chinazolinon

Eine Lösung von 0,5 g N-Methyl-N- (4-Chlorphenyl)- harnstoff, hergestellt gemäss Verfahrensstufe b) des Beispiels 1, 0,25 g

Benzaldehyd und einer katalytischen Menge von etwa 10 mg p-Toluolsulphonsaure in 25 bis ^O tr.l Benzol wird 2C Std. unter Rückfluss erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemiseh wird zwei mal . mit 25 ml Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit etwa 400 ml Petrolaether (Siedepunkt j5O-6o ⁰C) behandelt, worauf man zur Auskristalllsation der Substanz aus dem Lösungsmit-■ telsystem etwa 10 ml Benzol zugibt und dabei das 6-Chlor-lmethyl-4-phenyl-3,4-dihydro-2(lH)-chinazolinon vom Smo. 1&4 - 187° C erhält.

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Beispiel 9:

Nach der Verfahrensweise der Beispiele 7) und 8) und unter Verwendung geeigneter Ausgangsprodukte in entsprechenden Mengen erhält man folgende Verbindungen:

a) o,7-Dimethyl-l-isopropyl-^-phenyl-3,4-dihydro-2(lH)-chinazollnon vom Smp» I56-IOO⁰ C.

b) l-Isopropyl-6-methoxy-^z*-phenyl-3,4-dihydro-2(lH)-chinazolinon von Smp. 149-150° C.

c) l-Isopropyl-o-methoxy-4-(4-methylphenyl)-3,4-dihydro-2(IH)· chinazollnon vom Smp. I80-181⁰ C.

d) l-Isopropyl-o-methoxy-4-(5-methylphenyl)-3,4-dihydro-2(lH) chinazolinon vom Smp. I67-IO8⁰ C.

e) l-Isopropyl-o-methoxy-4-(3-methpxyphenyl)-^,^-άihydro-2(lH)-chinazolinon vom Smp. l64-l66° C.

f ) l-Isopropyl-o-methoxy-4- (2_s6-dichlorphenyl)-3»^-ciihydro-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 207,5-208,5 ° C.

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Beispiel 10; l-Methyl^-Fhenyl-3» ^d lhydro-2 (IH)-china

zollnon

Ein durch Zugabe von 15 g 2-Methylaminobenzaldehyd zu 15 g Harnstoff hergestelltes Gemisch wird unter Rühren und Stick- > stoff 15 Stunden lang auf 150° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird sodann in Methylenchlorid suspendiert und mit j Wasser extrahiert. Nach Abdampfen des Methylenchlorids im , | !Vakuum löst man den Rückstand in wässriger Salzsäure, filtriert und fällt das gewünschte Produkt durch langsame ZuV igabe von Natriumhydroxidlösung aus. Der dabei erhaltene ;

kristalline Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet, ■] wobei man das l-Methyl-2(lH)-chinazolinon in einer Form > erhält, in der es sich für die folgende Verfahresstufe b) ; weiterverwenden lässt. Das Produkt kann jedoch auch in v 15# Chloroform enthaltendem Methanol gelöst werden, worauf man die Lösung mit Chlorwasserstoff sättigt und so durch Filtration das l-Methyl-2(lH)-chinazollnon-hydrochlorid vom [ Smp.233r235° C. ■■■■■"■ - I

Eine Lösung von 1 g l-Methyl-2(lH)-chinazolinon in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit 5 ml einer Lösung (2M) von phenyl!ithium in Benzol/ Diethylaether (70:30) versetzt. Die Temperatur wird eine Stunde auf etwa 25-30° C gehalten, worauf man Wasser und Methylenchlorid zugibt und die beiden erhaltenen Schichten trennt. Die wässrige Schicht ,-wird mit Methylenchlorid extrahiert, und die vereinigten or- Jl ganischen Phasen werden wiederholt mit gesättigter Natrium"" ? Chloridlösung, extrahiert. Nach Trocknen und Abdampf en des - , Lösungsmittels im Vakuum erhält man durch Umkristallisieren j aus Methanol das l-Methyl-4-p>henyl-3,4-dihydro-2(lH)-ahina- ' κ zolinon vom Smp. 183-184° C. . · ν

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Beispiel 11: i~Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-3,4-dihydro-2(lH)-chinazolinon

Gemäss der Verfahrensweise des Beispiels 10) unter Verwendung etwa equivalenter Mengen erhält man durch Umsetzung von lpIsopropyl-7-methyl-2(lH)-chinazolinon mit Phenyllithium djas l-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-3,4~dihydro-2(lH)-chinazplinon vom Smp. 159-162° C.

Beispiel 12;

dihydro-2(IH)-ehinazolinon

E|ne Lösung von 18,5 ρ 3-Ph>nyl-^-chlor-o-methylbenzoxasol in etwa 800 ml Methanol wird unter Stickstoff und Rühren während etwa 4o Minuten zu einer Lösung zugesetzt, welche durch ι

; Vermischen von 170 ml gesättigter Lithiumaluminiumhydrid- j

lösung mit I70 ml Aethanol hergestellt wurde, worauf man das entstandene Gemisch weitere 50 Minuten rührt und dann unter¹' | starkem Stickstoffstrom tropfenweise Wasser zugibt. Sobald

die Reaktion beendet ist, wird das Gemisch bis zur schwach . ■ sauren Reaktion, mit Salzsäure (ON) versetzt, worauf ein schwe- ! rer Niederschlag ausfällt. Das Aethanol wird abdekantiert,- ;

der Niederschlag mit Aethanol gewaschen, und die vereinigten . Aethanolschichten werden zweimal mit gesättigter Salzlösung ' gewaschen, getrocknet und zu einem OeI eingedampft. Die Umkristallisation des OeIs aus Aethanol/ Pentan ergibt das 2-Amino-4-methyl-5-chlorbenzhydrol vom Smp. 87-89⁰ C.

b) 2-Isopropylamino-4-methyl-5-chiorbenzhydrol

Ein Gemisch aus 1^L\,J> g 2-Amino-4-methyl-5~chlorbenzhydrol, 1|4,5 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 70 ml Isopropyliodid

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19 3 2 SW⁵²¹⁹

wird unter Rühren und Rückfluss 44 Stunden erhitzt. Das dabei entstandene Gemisch wird zur Entfernung unlöslicher Pro-'dukte durch Celit filtriert und zur Trockne eingedampft. Das dabei erhaltene OeI wird unter Verwendung von Siliciumdioxid und Methylendichlorid chromatographisch verarbeitet, und nach ümkristallisation aus Methylendichlorid/ Pentan erhält man das 2-Isopropylamino-4-methyl-5-chlorbenzhydrol vom Smp. 105-107° C.

chinazolinon

8,0 g 2-Isopropylamino-4-methyl-5-chlorbenzhydrol v/erden in etwa 75 nil Essigsäure 2^el°^st und mit 2,6 g Faliunisocyanat versetzt.^xDas Reaktionsgemisch wird 3 Stunden 'unter Rückfluss erhitzt, mit Aktivkohle versetzt und durch Celit filtriert. Das Piltrat wird auf Eis gegossen,wobei ein schmieriger kristalliner Niederschlag entsteht. Der Niederschlag wird zweimal mit Methylendichlorid extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten werden zweimal mit Wasser, einmal mit 2N Natriumhydroxidlösung,-dann zweimal mit Was- . ser und schliesslich einmal mit gesättigter Salzlösung gewaschen, Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft, und nach Umkristallisieren des Rückstands aus Aethanol erhält man das l-Isopropyl-4rphenyl-6-chlor-7-methyl-3,4-dihydro-2(lH)-chinazolinon vom Smp. l60-l64° C

Beispiel 13: 1-Isopropy 1-4-phenyl- 6-aethvlamino-^_fii-d"1-hydro-2(lH)-chinazolinon " '

ι .. ■

a) 2-Isopropylamino-5-ⁿitrobenzophenon

Ein Gemisch aus 100 g 2-Chlor-5-ⁿitrobenzophenon, 5g Kupferpulver, 100 ml Isopropylamin, 5 g Kupfer-1-chloridpulver .und 100 ml absolutem ,Alkohol wird über Nacht unter Rühren und

^xHierbei bildet sich intermediär das 2-(N-Isopropyl-ureido)~ ^-raethyl-S-ohlorbenzhydrol ' 909882/1761

' - 29 - 600-0219

Bückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird das feste Material abfiltricrt und der Filterkuchen rait Methylenchlorid extrahiert. Das entstandene Gemisch wird filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eirrgedampft. Nach Umkristallisieren dos Rückstands aus Aethanol erhält man das 2-Isopropylamino-5-nitrobenzophenon vom Smp. 155-156° C.

b) l~I

Ein Gemisch aus 100 g 2-Tsopropylamino-5-nitroben/.ophenon, 200 g Urethan und 15 g Zinkchlorid wird unter Ruhren wahrend ¹I Stunden auf l80-20Q ° C erhitzt, wobei man jeweils

«v - -nach der ersten, zweiten und dritten Stunde weitere 50 g ■ Urethan und 2 g Zinkchlorid zusetzt. Die heisse Schmelze wird unter Rühren in 10$ «ethanol enthaltendes Chloroform eingegossen, wobei man unlösliche Kristalle erhalt. Das Geinisch wird filtriert, eingeengt, kristallisiert und aus Aethylacctat umkristallisiert, wobei nan aas 1-Isopropyl-4-phenyl-6-nitro*-2(lH)-chinazolinon vom Smp. Ιδ5-ΐ83° C erhält.

c) lil

^! Eine Lesung von 53 g l-Isopropyl-4-phenyl-6-nitro-2(lH)-

chinazblinon in 1.12 Liter heissem Alkohol wird mit 400 ml . • Wasser und 8θ α Eisenspänen unter Rühren versetzt. Das ent-■ standene heisse Gemisch wird während 1 1/2 Stunden tropfen-" weise mit einem Gemisch aus 400 ml· Alkohol. 100 ml Wasser > und 20 ml 2N Salzsäure versetzt. Hierauf erhitzt man 3 Stun-,, den unter Rühren und Rückfluss, vrobei sich das Gemisch braun X verfärbt. Kan filtiert durch Celit und dampft das Filtrat :. zur "Prockne ein. Der braune Rückstand wird zwischen Aethyl-, - - , /die organische Phase

Acetat/ 2N Salzsäure verteilt uncFarefmal mit 500 rnl 2N Salz- Säure ausgeschüttelt. Die Aethyiacetatphase wird eingeengt.

, 9098 82/1761

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wobei man

- /wässrig-sauren Phasen

einen gelben Peststoff als Nebenprodukt erhält» Die vereinigten/· werden mit ' . 2N Natriumhydroxidlösung, alkalisch gestellt, mit Methylendichlorid extrahiert, eingedampft und aus * Aethy.lacetat umkristallisiert, wobei man das 1-Isopropyl-4-Phenyl-6-amino-2(lH)-chinazolinon vom Smp. 248-250° C .•erhält · .

d) l-Isoprogyl-4-_>phenyl-§-acetamidO;2jlHj-chinazolinpn

10 g l-Isopropyl-4-phenyl-o-ramino-2(IH)-chinazolinon werden in 100 ml Pyridin und 100 ml Essigsäureanhydrid gelöst. Die klare gelbe Lösung wird 3 Stunden auf 70-80 ° C erwärmt und dann im Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisa«- tion der Rückstands aus Aethylacetat erhält man das 1-Isopropyl-^-jhenyl-ö-a.cetamido-^Cl^-chinazolinofi vom Smp. .282-234° C. *?

I-5 g Lithiumaluminiumhydridpulver ' werden in 100 ml trocke- . j

nem Tetrahydrofuran suspendiert und unter Rühren während , I j 30 Minuten mit einem Brei aus 10 g l-Isopropyl-4-phenyl-6'a.cetamido-2(lH)-chinazolinon in 300 ml warmem Tetrahydro- ' { furan versetzt. Während der Zugabe kommt' es zum Schäumen und einer leicht exothermen Reaktion. Das Gemisch wird dann 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt, worauf man es über Nacht ste- , . , ^ hen lässt. Das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid wird ^ : H

■durch tropfenweise Zugabe von 50 ml 6N Salzsäure unter Küh- I

lung zersetzt. Man trennt das erhaltene Gemisch durch Pil- -

tration und engt das Filtrat zur Entfernung des organischen ;

Lösungsmittels ein. Das erhalteneTwälisrig-ölige 'Gemisch wird ;-■

mit verdünnter wässriger Natriumhydroxid-Lösung alkalisch ge- ;

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steilt, danach mit Aethylacetat extrahiert, dieses eingedampft und ein amorphes Rohprodukt erhalten, das chromatographisch mittels Filtration durch eine kurze Aluminiumoxidsäule (d=10 cm, 1=5-7 cm) gereinigt wird.

mittel verwendet man=ein 1:1 Gemisch aus Benzol und Chloro*· form in Fraktionen von je 100 ml. Hierbei erhält man das ■l-Isopropyl-4-phenyl-6-aethylamino-3i^-dihydro-2(IH)-Chinazolinon in Form eines gelben OeIs. Das Hydrochlorid dieser Verbindung schmilzt bei 235° C unter Zersetzung.

Beispiel 14; l-Isopropyl-^-pheny.l-u-isopropylaethylamino-

3/4-d ihydro- 2 (IH) -c'hinazolinon

Ein Gemisch aus 100 mg l-Isopropyl-^l-p'henyl-ö-aethylamino-3,4-dihydro-2(IH)-chinazolinone l_00 mg Natriumcarbonat und 2 ml Isopropyliodid wird unter Rühren und Rückfluss während 6 Stunden erhitzt. Die anorganischen Feststoffe werden abfiltriert, worauf man das Filtrat einengt und aus Aether · umkristallisiert. Das dabei erhaltene l-Isopropyl-4-phenyl-6-i sopropylaethylamino-3,4-dihydro-2(IH)-c hinazolinon schmilzt bei 153-155° C.

Beispiel l5-: l-Aethyl-4-nhenyl-6-aimethylamino-3.-^-d ihydro-2(1H) -c hinazolinon

a) 5-Nitro-2-a ethylaminobenzophenon

Ein Gemisch aus 15 mg 5-Nitro-2-Qhlorbenzophenon, 700 mg Kupferpulver,700 mg JCupfer-I-chlorid, 15 ml Aethanol und 15 ml füssigcm Aethylamin wird 7 Stunden unter Rückfluss . · erhitzt. Nach Abkühlen wird das feste Material abfiltriert und der Filterkuchen mit Methylenchlorid extrahiert. Das entstandene Gemisch wird filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft.Der Rückstand v/ird aus Aethanol 'umkristallisiert, wobei man das l-Aethyl-4~phenyl-6-äiiriGthyl-,^!amino-3*4-dihydro-2(lH)-chinazolinon _Vom Smp. 132-133° C erhält. S09882/t761

Ein Gemisch aus yj g S-Nitro^-aethylarninobenzophenon, 40 g. Urethan und 1,5 S Zinkchlorid wird 4 Stunden auf dem OeI-bad auf l8o-2OO° C erhitzt. Das'entstandene Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und dann mit 200 ml Kethylenchlo-

rid versetzt. Anschliessend wird abfiltriert und das Flirt

trat zweims'l mit je 100 ml Wasser extrahiert. Die organische Phase wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisierung des Rückstand aus Methanol erhält man das l-Aethyl-6-nitro-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon vom Smp. 214-215° C in form gelber Prismen.

chinazolinon

2,2 g l-Aethyl-6-nitro-4-phenyl-2(IH)-chinazolinon v/erden in 30 ml Methanol und 25 ml Dioxan gelöst, worauf man ¹J ml einer

Löfung von Formaldehyd in Wasser-i4ethanol und etwa 1,5 g Raney Nickel in Wasser zugibt. Das Gemisch wird bei einem Anfangsdruck von 3>5atm 4 Stunden hydriert. Anschliessend wird das Gemisch mit Methylendichlorid und 10^ Methanol durch Zilit filtriert, das Piltrat eingeengt, zwischen Methylendichlorid und verdünnter Natriumhydroxidlösung verteilt, die org"ani-y'verdunnter^WfaFriumnydroxidlösuns und einmal mit . gesättigter Salzlösung ausgeschüttelt, getrocknet, eingeengt und über Nacht aus Aethylacetat zur Kristallisation gebracht. Man erhält das l-Aethyl-o-dimethylamino-4-pheny1-3,4-dihydro-2(IH)-chinazolinon vom Smp. 150-152° C in Form gelber Kristalle, "(zweite Kristallanhäufung; als erste Kristallänhäufung orangfarbige Kristalle). Beispiel Io ;

Gemäss der Verfahrensweise des Beispiels l) unter Verwendung entsprechender Ausgangsstoffe in etwa equivalenten Mengen -

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Verhältnissen erhalt man folgende Verbindungen:

l-Kethyl-^-phenyl-6-chlor-5,^-dihydro-2(lH)-chinazolinon Vom Srnp. IS7-I89⁰ C (Umkristallisation aus Aethylacetat)

l-Methyl-4-phenyl-8-methyl-3,4-dihydro-2(lH)-chinazolinon vom Smp* I57-I6O⁰ C (ümkristallisation aus Aethanol)

l-Isopropyl~*l-phenyl-8-inethyl-3i4-dihydro-2(IH)-chinazo- linon in Form eines Geis.

Beispiel 17: Beschreibung einer Tablettenzusammensetzung Verbindungen der .allg. Formel I, z.B.

2(lH)-chinazolinon 50

Tragacanth 2

Lactose 39,5

Maisstärkepulver 5

Talk 3

Magnesiumstearat 0,5

Das Gewicht der hergestellten Tabletten hängt von der zu verab reichenden Menge an Wirkstoff ab.

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   l) Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydrochinazolinonen der allgemeinen Formel I, worin R Wasserstoff-, Fluor, Chlor oder Brom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxy-, Alkylthio- oder Alkylaminogruppe mit jeweils bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Di-(C₁ biS₁,)-alkylaminogruppe oder die Nitro-, Cyano-, Amino-, Hydroxy-, Mercapto-, Acetamido- oder Trifluormethylgruppe bedeutet, η für 1 oder 2 steht, wobei jedoch, falls η für 2 steht, die Substituenten R, die gleich oder verschieden sein können, dann jeweils nur Wasserstoff, Halogen, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe darstellen, R₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, Rg Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen öder eineW-DiCC^is ^J-alkylamino-iC-jbis ^)-alkylgruppe ist,R, einen Phenylrest oder einen substituierten Phenylrest der allgemeinen Formel II bedeutet, worin Y für Fluor, Chlor oder Brom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Trifluormethylgruppe steht und Y₁ Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man "

   a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, worin R, R₁, R-, und η obige Bedeutung besitzen, Verbindungen der allgemeinen Formel III, worin R, R., R, und η obige Bedeutung haben, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel reduziert oder

   b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ib, in der R, R , R und η obige Bedeutung besitzen und Rg¹ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine V-Di-(C₁ bis ^-alkylamino-iC^ bis ^-alkylgruppe steht, Verbindungen der allgemeinen Formel IV,

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   worin R, RVund η obige Bedeutung haben und M für Alkall steht, mit Verbindungen der allgemeinen Formel V, in der Rg obige Bedeutung besitzt und X für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt oder

   c.) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ic, worin R¹ Wasserstoff, Fluor, Chlor, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, n' für 1 oder 2 steht, wobei jedoch, falls n¹ für 2 steht, lediglich einer der Substituenten R' Halogen oder einen verzweigtkettigen Substituenten darstellt und sich ferner in Stellung 5 oder 8 des Ringes kein verzweigtkettiger Substituent R¹ befindet, R₁ die oben genannte Bedeutung hat und R' einen Phenylrest oder einen substituierten Phenylrest der allgemeinen Formel Ila bedeutet, worin Y¹ für Fluor, Chlor, eine Alkylgruppe. rait I bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder die Trifluormethylgruppe steht und Yj Wasserstoff, Fluor, Chlor, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei jedoch Y¹ und Yi in Stellung 2 oder 6 des Benzolringes Wasserstoff oder Halogen bedeuten, Verbindungen der allgemeinen Formel VI, worin R', n¹ und R, obige Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel VII, worin R'

   obige Bedeutung besitzt, bei erhöhter Temperatur umsetzt oder

   d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Id, worin R" für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis .4 Kohlenstoffatomen steht, R₁, R, und η obige Bedeutung haben, Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, wo-. rin R", R, und η obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der allgemeinen Formel IX, worin R-, obige Bedeutung hat und Q Lithium oder einen Rest der allgemeinen Formel -MgX' bedeutet,

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   " worin X' für Chlor oder Brom steht, in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels umsetzt und die dabei erhaltenen Verbindungen hydrolysiert oder

   e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ie, worin R"' für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Di-(C,

   fc bis 4)-alkylaminogruppe, die Nitro- Cyano-, Acetamido- oder Trifluormethylgruppe steht, η obige Bedeutung besitzt, wobei jedoch, falls η für 2 steht, die Substituenten R¹", welche ; gleich oder verschieden sein können, nur Wasserstoff, Halogen, Alkyl- oder Alkoxygruppen darstellen und R- sowie R die oben genannte Bedeutung haben, Verbindungen der allgemeinen Formel X, worin R"',R₁, R, und η obige Bedeutung besitzen, unter Wasseraustritt cyclisiert oder

   f) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel If., worin jeder der Reste V, welche gleich oder verschieden sein · können, Alkylgruppenmit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen 'bedeuten

   ψ oder einer der Reste V für Wasserstoff steht und der andere eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und R₁, R₂ und R obige Bedeutung besitzen, Verbindungen der allgemeinen Formel Ig, worin P Wasserstoff oder eine Alkyl- ^; gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei jedoch, falls man eine Verbindung der allgemeinen Formel If herstellen möchte, bei der einer der Reste V Wasserstoff sein soll, P dann nur Wasserstoff bedeutet, und R-, R_p und R-, obige Bedeutung haben, durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel XXI, worin X obige Bedeutung besitzt und V¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, alkyliert oder

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   von Verbindungen
   g) zur Herstellung/der allgemeinen Formel Ih, worin die Reste U gleich sind und jeweils Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und R-, und R, obige Bedeutung besitzen, Verbindungen der allgemeinen Formel IUc, worin R, und R, obige Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel XXII, worin U¹ Viasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, in Gegenwart

   eines
   von Wasserstoff und/Metallkatalysators umsetzt.

   2) Verfahren nach Patentanspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel III mit Hilfe von Natrium borhydrid reduziert.

   5) Verfahren nach Patentanspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel III worin R für die Nitro, Cyano- oder Acetamidogruppe steht, mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert und hierbei zu Verbindungen der allg. Formel Ia gelangt, worin R für die Amino-,Methylamino oder Aethylaminogruppe steht.

   4) Verfahren nach Patentanspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass man die Natrium-Verbindung der allg. Formel IV in situ bildet und anschliessend mit Verbindungen der allg. Formel V bei Temperaturen zwischen 15 und 60°C umsetzt.

   5) Verfahren nach Patentanspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung von Verbindungen der allg. Formel VI mit Verbindungen der allg. Formel VII in Gegenwart eines sauren Katalysators in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 50 und 100⁰C durchführt.

   6) Verfahren nach Patantanpruch 5 dadurch gekennzeichnet, dass man als sauren Katalysator die p-Toluolsulfansäure oder die Methansulfonsäure und als unter den Reaktionsbedingungen inertes organ-

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   isches Lösungsmittel Benzol verwendet.

   7) Verfahren nach Patentanspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allg. Formel X in Gegenwart einer Säure bei Temperaturen zwischen 95⁰C und 120⁰C cyclisiert.

   8) Verfahren nach Patentanspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allg. Formel VIII mit Verbindungen der allg. Formel IX in Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 15° und 35⁰C- umsetzt und das Umsetzungsprodukt anschliegsend durch Zugabe von Wasser hydrolysiert.

   9) Verfahren nach Patentanspruch 7 dadurch gekennzeichnet, dass man als Säure Essigsäure verwendet.

   10) Veffahren nach Patentanspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass die Alkylierung von Verbindungen der allg. Formel Ig in Gegenwart -einer anorganischen Base und in einem Ueberschuss von Verbindungen der allg. Formel XXI, die gleichzeitig als Lösungsmittel wirken, durchgeführt sind.

   11) Verfahren nach Patentanspruch 10 dadurch gekennzeichnet, dass man als anorganische Base Natriumcarbonat verwendet.

   12) Verfahren nach Patentanspruch L. dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung von Verbindungen der allg. Formel IHc mit Verbindungen der allg. Formel XXII in Gegenwart von Raney-Nickel als reduzierender Metallkatalysator bei Temperaturen zwischen 10° und 80⁰C in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel durchführt.

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   13· - Verfahren nach Patentansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Methyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon mit Natriumborhydrid behandelt und so zum 3j4-Dihydro-l-methyl-4-phenyl-2(lH)~chinazolinon gelangte

   14. Verfahren nach Patentansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Isopropyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinön mit Natriumborhydrid behandelt und so zum 3*4-Dihydro-lisopropyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon gelangt.

   15· Verfahren nach Patentansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon mit Natriumborhydrid behandelt und so zum 3*4-Dihydro-l-isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon gelangt·

   16. Verfahren nach Patentansprüchen 1 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Natriumverbindung des 3>4-Dihydro-1-methyl-4-phenyl-2(IH)-chinazolinons mit 2-Chlor-N,N-dimethyläthylamin umsetzt und so zum 3j^-Dihydro-3-(2-dimethylaminoäthyl)-l-methyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon gelangt und dieses gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.

   17· Verfahren nach Patentansprüchen 1 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Natriumverbindung des 3*^-Dinydro^l-.methyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinonsrait 3-Chlor-N,N-diräethylpropylamin umsetzt und so zum 3,4~Dihydro-3-(3-dimethylaminopropyl)-l-methyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon gelangt und dieses gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.

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   18· Verfahren nach Patentansprüchen 1 und 4, dadurch gekenn zeichnet, dass man durch Umsetzung der Natriumverbindung des 3»4-Dihydro-l-isopropyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinons mit 3-Chlor-N,N-dimethylpropylamin zum 3 ^-Dihydro-1-is o-

   gelangt und dieses gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.

   19· Verfahren nach Patentansprüchen 1 und 5* dadurch gekennzeichnet, dass nan N-Isopropyl-N-(m-tolyl)-harnstoff mit ^ Benzaldehyd umsetzt und so zum l-Isopropyl-T-methyl-^-phenyl-3,4-dihydro-2(lH)-chinazolinon gelangt.

   20. Verfahren nach Patentansprüchen 1 und 5» dadurch gekennzeichnet, dass man N-Methyl-N-(4-chlorphenyl)-harnstoff mit Benzaldehyd umsetzt und so zum 6-Chlor-l-methyl-4-phenyl-3#4-dihydro-2(lH)-chinazolinon gelangt.

   21· Verfahren nach Patentansprüchen 1 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von N-Isopropyl-N-(3»4-dimethylphenyl)-harnstoff mit Benzaldehyd zum 6,7-Dimethyl-lisopropyl-4-phenyl-3»^-dihydro-2(lH)-chinazolinon gelangt.

   22· Verfahren nach Patentansprüchen 1 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von N-Isopropyl-N-(4-methoxyphenyl)-harnstoff mit Benzaldehyd zum l-Isopropyl-6-methoxy-4*phenyl-3i4-dihydiO-2(lH)-chinazolinon gelangt.

   23. Verfahren nach Patentansprüchen 1 und 5$ dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von N-Isopropyl-N-(4-methoxyphenyl)-harnstoff mit 4-Methy!benzaldehyd zum 1-Isopropyl-6-methoxy-4-(4-raethylphenyl)-3,4-dihydro-2(lH)-chinazolinon gelangt.

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   2^. Verfahren nach Patentansprüchen 1 und 5* dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von N-Isopropyl-N-(4-raethoxyphenylj-harnstoff mit 3-Methy!benzaldehyd zum 1-Isopropyl-6-me thoxy-4- (3-me thylphenyl) -3, 4-dihydro-2(IH) -chinazolinon gelangt.

   25· Verfahren nach Patentansprüchen 1 und 5* dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von N-Isopropyl-N-(4-methoxyphenyl)-harnstoff mit 3-Methoxybenzaldehyd zum l-Isopropyl-6-methoxy-4-(3-methoxyphenyl)-3»^-dihydro-2(lH)-chinazolinon gelangt.

   26· Verfahren nach Patentansprüchen 1 und 5» dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von N-Isopropyl-N-(4-methoxyphenyl)-harnstoff mit 2,6-Dichlorbenzaldehyd zum l-Isopropyl-6-me thoxy-²!- (2,6-dichlorphenyl )-3 * 4-dihydro-2 (IH) chinazolinon gelangt.

   27· Verfahren nach Patentansprüchen 1 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von 1-Methyl-2(1H)-chinazolinon mit Pheny!lithium zum l-Methyl-4-phenyl-3#^- dihydro-2(lH)-chinazolinon gelangt.

   28· Verfahren nach Patentansprüchen 1 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass man- durch Umsetzung von l-Isopropyl-7-methyl-2(lH)-chinazolinon mit Phenyllithium zum l-Isopropyl-7-methyl- ^-phenyl-3,4-dihydro-2(lH)-chinazolinon gelangt.

   29· Verfahren nach Patentansprüchen 1,7 und 9, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Wasserabspaltung von 2-(N-IsopropyI-ureido)-4-methyl-5-chlorbenzhydrol mit Hilfe von Essigsäure zum 1-Isopropyl-4-phenyl-6-chlor-7-methy1-3,4-dihydro-2(lH)-chinazolinon gelangt.

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   30· Verfahren nach Patentansprüchen 1 und 3# dadurch gekennzeichnet, dass man durch Reduktion von l-Isopropyl-4-phenyl-6-acetamido-2(lH)-chinazolinon mit Hilfe von Lithiumalurainiurahydrid zum l-Isopropyl-^-phenyl-ö-äthylamino^^-dihydro-2(lH)-chinazolinon gelangt·

   31· Verfahren nach Patentansprüchen 1, 10 und 11, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Isopropyl-^-phenyl-o-äthylamino-3j4-dihydro-2(lH)-chinazolinon mit isopropyljodid umsetzt und so zum l-lsopropyl-^-phenyl-o-isopropylSthylamino^»^- dihydro-2(lH)-chinazolinon gelangt.

   32. Verfahren nach Patentansprüchen 1 und 12, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von l-Aethyl-6-nitro-4-phenyl-2(lH)-chiriazolinon mit Formaldehyd in Gegenwart von ' Raney-Nickel zum l-Aethyl-e-dimethylamino-^-phenyl^i^-dihydro-2(lH)-chinazolinon gelangt.

   33· Verfahren nach Patentansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Methyl-4-phenyl-6-chlor-2(lH)-chinazolinon mit Natriuraborhydrid behandelt und so zum l-Methyl-4-phenyl-6-chlor-3,4-dihydro-2(lH)-chinazolinon gelangt.

   34. Verfahren nach Patentansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Methyl-4-phenyl-8-methyl-2(lH)-chinazolinon mit Natriumborhydrid behandelt und so zum l-Methyl-4-phenyl-8-methyl-3#^-dihydro-2(lH)-chinazolinon gelangt.

   35. Verfahren nach Patentansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Isopropyl-4-phenyl-8-methyl-2(lH)-chinazolinon mit Natriumborhydrid behandelt und so zum 1-Isopropyl-4-phenyl-8-methyl-3,4-dihydro-2(lH)-chinazolinon gelangt.

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   36· 3*4-Dihydrochinazolinone der allgemeinen Formel I, worin R Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxy-, Alkylthio- oder Alkylaminogruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Di-(C_{1 bls 4})-alkylaminogruppe oder die Nitro-, Cyano-, Amino-, Hydroxy-, Mercapto-, Acetamido- oder Trifluroraethylgruppe bedeutet, η für 1 oder 2 steht, wobei jedoch, falls η für 2 steht, die Substltuenten R, die gleich oder verschieden sein können, dann jeweils nur Wasserstoff, Halogen, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe darstellen, R₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, R₂ Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine ^x-Di-(C, . _le ^)-alkylamino-(C£ _w ^)-alkylgruppe ist, R- einen Phenylrest oder einen substituierten Phenylrest der allgemeinen Fornel Xl bedeutet, worin Y für Fluor, Chlor oder Bron, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die TrI-fluormethylgruppe steht und Y^ Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff-· atomen bedeutet·

   38· 3»4-Dihydro-l-ißopropyl-4-phenyl-2(lH)-chinaaollnon.

   39· 3,4-Dihydro-l-iaopropyl-7-roethyl-4-phenyl-2( lH)«*chinaaolinon.

   4θ· 3,4-Dihydro-3-(2-dimethylarainoäthyl)-l-methyl«4-phenyl-2(lH)-chlnazollnon.

   41· 314-Dihydro-3-(3-dimethylaminopropyl)-l-methyl«4-phenyl-2(lH)-chinazolinon.

   42· 3#4-Dihydro-l-isopropyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon.

   43· 6-Chlor-l-methyl-4-phenyl-3,4-dihydro-2(lH)-chinazolinon.

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   44. 6, 7-Dime thy l-l-isopropyl-4-pheny 1-3,4-dihydro-2 (IiI) -

   • -

   chinazolinon. '

   45. l-Isopropyl-6-methoxy-4-phenyl-3,4-dihydro-2(lH)-chinazollnon.

   46. l-Isopropyl-6-methoxy-4-(4-methylphenyl)-3,4-dihydi·. 2(lH)-chinazolinon.

   47. l-Isopropyl-6-metlioxy-4-(3-methylphenyl)-3*4-dihyar--2(lH)-chinazolinon.

   48. lrIsopropyl-6-raethoxy-4-(3-niefchoxyphenyl)-3i4-dihydrO' 2(lH)-ohinazolinon.

   49· X-Isopropyl-6-me^hoxy-4-(2,6-dichlorphenyl)-3#4-air./c 2{lH)-chlnazolinon.

   50. l
   chinazolinon·

   51. l-Isopropyl-4-phenyl-6-äthylamino-3,4-dihydro-2(lH>chinazolinon.

   52· l-Isopropyl^-phenyl-o-isopropyl-äthylaraino^^-dihya:· -,-2(lH)-chinazolinon.

   53. l-Aethyl-4«-phenyl-6-dimethylamino-3,4-dihydro-2(lK)^ chinazolinon·

   54. l-Methyl-4-.phenyl-8-raethyl-3,4-dihydro-2(lH)-china2o^irn>n_l

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   · l-IsopropyI-4-phenyl-8-methyl-3,^-dihydrozolinon. ·

   56. Pharmazeutische Zusammensetzung, Gekennzeichnet uur einen Gehalt an Verbindungen der allg. Formel I.

   Der Patentanvalt:

   Ji

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