DE3784795T2 - Verfahren zur herstellung von 5,6-substituierten-2,4-chinazolindiaminen und zwischenprodukten. - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 5,6-substituierten-2,4-chinazolindiaminen und zwischenprodukten.Info
- Publication number
- DE3784795T2 DE3784795T2 DE8787110310T DE3784795T DE3784795T2 DE 3784795 T2 DE3784795 T2 DE 3784795T2 DE 8787110310 T DE8787110310 T DE 8787110310T DE 3784795 T DE3784795 T DE 3784795T DE 3784795 T2 DE3784795 T2 DE 3784795T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- methyl
- compound
- amino
- quinazolinediamine
- general formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 6
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 title 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 title 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 18
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N sulfonyldimethane Chemical compound CS(C)(=O)=O HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 7
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- BUTTVUBNXIIXRH-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclopropylmethyl)pyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C=NN1CC1CC1 BUTTVUBNXIIXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000006578 reductive coupling reaction Methods 0.000 claims description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NFJSIWUQYGVKTE-UHFFFAOYSA-N 6-amino-3-bromo-2-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=C(Br)C=CC(N)=C1C#N NFJSIWUQYGVKTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RPNYTNQUKNQZOG-UHFFFAOYSA-N 6-amino-3-chloro-2-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC(N)=C1C#N RPNYTNQUKNQZOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QFSZRPPYNGLLHH-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-5-methylquinazoline-2,4-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=C2C(C)=C(Br)C=CC2=N1 QFSZRPPYNGLLHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NHLMUZZILBPPDZ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-methylquinazoline-2,4-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=C2C(C)=C(Cl)C=CC2=N1 NHLMUZZILBPPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QETXZTVFFCHAOB-UHFFFAOYSA-N 6-[(3,4-dichloroanilino)methyl]-5-methylquinazoline-2,4-diamine Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C(C)=C1CNC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 QETXZTVFFCHAOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QKZKYIOLHFHUEQ-UHFFFAOYSA-N 6-[(3-bromoanilino)methyl]-5-methylquinazoline-2,4-diamine Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C(C)=C1CNC1=CC=CC(Br)=C1 QKZKYIOLHFHUEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YJIKRHKSTVNLFU-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-chloroanilino)methyl]-5-methylquinazoline-2,4-diamine Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C(C)=C1CNC1=CC=C(Cl)C=C1 YJIKRHKSTVNLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 abstract description 8
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 abstract description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- -1 5-substituted 6-nitro-2,4-quinazolinediamines Chemical class 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 description 6
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- FGNJZOQLZLEBME-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminoquinazoline-6-carbonitrile Chemical class C1=C(C#N)C=CC2=NC(N)=NC(N)=C21 FGNJZOQLZLEBME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- NDDMWBCHQSMIFN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromo-2-methyl-4-nitrobenzene Chemical compound CC1=C(Br)C=CC([N+]([O-])=O)=C1Br NDDMWBCHQSMIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XELRMPRLCPFTBH-UHFFFAOYSA-N quinazoline-2,4-diamine Chemical class C1=CC=CC2=NC(N)=NC(N)=C21 XELRMPRLCPFTBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QJMZCFGPQLJTHC-UHFFFAOYSA-N 2,4-diamino-5-methylquinazoline-6-carbonitrile Chemical compound NC1=NC(N)=C2C(C)=C(C#N)C=CC2=N1 QJMZCFGPQLJTHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RMSMBUVIKUJNPL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-nitrobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound CC1=C(C#N)C=CC([N+]([O-])=O)=C1C#N RMSMBUVIKUJNPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MLKPIWUWBZGUGN-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methyl-6-nitrobenzonitrile Chemical compound CC1=C(Br)C=CC([N+]([O-])=O)=C1C#N MLKPIWUWBZGUGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NEOFDHIXEGTQDF-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methylbenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound CC1=C(C#N)C=CC(N)=C1C#N NEOFDHIXEGTQDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCSKCBIGEMSDIS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromo-2-methylbenzene Chemical compound CC1=C(Br)C=CC=C1Br OCSKCBIGEMSDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBNZUUIFTPNYRN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2-methyl-4-nitrobenzene Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC([N+]([O-])=O)=C1Cl WBNZUUIFTPNYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJBWEZVYRBKOCI-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-triaminoquinazoline Chemical class N1=C(N)N=C(N)C2=CC(N)=CC=C21 LJBWEZVYRBKOCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUQSVSYUEBNNKQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloroquinazoline Chemical class C1=CC=CC2=NC(Cl)=NC(Cl)=C21 TUQSVSYUEBNNKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGCGMYPNXAFGFA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-nitrobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C#N MGCGMYPNXAFGFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGILLTVEEBNDOB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-nitrobenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C(C#N)=C1 ZGILLTVEEBNDOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEFRNCLPPFDWAC-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxyaniline Chemical compound COC1=CC(N)=CC(OC)=C1OC XEFRNCLPPFDWAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- IMRNPVPCQHLOAI-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-methyl-6-nitrobenzonitrile Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC([N+]([O-])=O)=C1C#N IMRNPVPCQHLOAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZMJNZRTRWPJFY-UHFFFAOYSA-N 6-nitroquinazoline-2,4-diamine Chemical class C1=C([N+]([O-])=O)C=CC2=NC(N)=NC(N)=C21 YZMJNZRTRWPJFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical class NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGDOERBZGVNMOD-UHFFFAOYSA-N acetic acid;6-[(3,4-dichloroanilino)methyl]-5-methylquinazoline-2,4-diamine Chemical compound CC(O)=O.C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C(C)=C1CNC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 AGDOERBZGVNMOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCESMLAZDNEFKM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;6-[(3-bromoanilino)methyl]-5-methylquinazoline-2,4-diamine Chemical compound CC(O)=O.C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C(C)=C1CNC1=CC=CC(Br)=C1 FCESMLAZDNEFKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOGFUVSMMNCSOS-UHFFFAOYSA-N acetic acid;6-[(4-chloroanilino)methyl]-5-methylquinazoline-2,4-diamine Chemical compound CC(O)=O.C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C(C)=C1CNC1=CC=C(Cl)C=C1 SOGFUVSMMNCSOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- STIAPHVBRDNOAJ-UHFFFAOYSA-N carbamimidoylazanium;carbonate Chemical compound NC(N)=N.NC(N)=N.OC(O)=O STIAPHVBRDNOAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N dicyandiamide Chemical compound NC(N)=NC#N QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M tin(4+) chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Sn+4] GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Substances O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf chemische Verfahren und Zwischenverbindungen. Insbesondere betrifft sie bestimmte neue 5,6-substituierte 2,4-Chinazolindiamine und ein verbessertes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen.
- Die Verbindung 5-Methyl-6-[[(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-amino]methyl]-2,4-chinazolindiamin, auch bekannt unter ihrem Trivialnamen Trimetrexat, ist eine der bedeutenden Klasse von substituierten 2,4-Chinazolindiaminen, welche aktive Folsäure-Antagonisten sind und sowohl Antimalaria- als auch Antitumorwirksamkeit besitzen [siehe E. Elslager et al., J.Med.Chem., 26: 1753- 1760 (1983)].
- Diese Antifolat-Arzneimittel werden gegenwärtig im allgemeinen durch reduktives Kuppeln des geeignet substituierten Benzolamins mit dem geeignet substituierten 6-Cyano-2,4-chinazolindiamin hergestellt. Die für dieses Verfahren erforderlichen 2,4- Diaminochinazoline wurden gewöhnlich durch ein langwieriges Verfahren, das Aminieren der entsprechenden 2,4-Dichlorchinazoline einschließt oder durch Umsetzen der substituierten o-Aminobenzonitrile mit Dicyan-diamid oder Cyanamid, hergestellt [W.L.F. Armarego, "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Fused Pyrimidine, Part I. Quinazolines", Interscience, New York, 1967, S. 330-332].
- Keine dieser Routen ist jedoch für die Herstellung der substituierten 6-Cyano-2,4-chinazolindiamine zweckmäßig, welche für die Herstellung von Trimetrexat und verwandten Antifolat-Arzneimitteln mittels des geeigneten reduktiven Kupplungsverfahrens erforderlich sind.
- J. Davoll et al., J.Chem.Soc., Abschnitt C (1970), 997-1002, offenbart eine Route zur Herstellung der gewünschten substituierten 6-Cyano-2,4-chinazolindiamine, umfassend eine Mehrschritt-Synthese, die mit den substituierten 6-Nitro-2,4-chinazolindiaminen beginnt und durch Reduzieren der substituierten 2,4,6-Triaminochinazoline und dann durch Diazotierung des "aromatischen" 6-Amino-Substituenten und Behandeln mit Kupfercyanid fortgesetzt wird.
- Die in der Literatur geoffenbarten verschiedenen Verfahren zur Herstellung der für die Synthese von Trimetrexat und ihrer Analoga erforderlichen substituierten 6-Cyano-2,4-chinazolindiamine erfordern eine große Anzahl von Schritten mit damit verbundenen niederen Gesamtausbeuten und erhöhten Kosten. Es bestand daher ein Bedarf an einem Verfahren zur Herstellung von 5,6-substituierten 2,4-Chinazolindiaminen, die bei der Herstellung von Trimetrexat und verwandten Antifolat-Verbindungen vorteilhaft sind, das diese Nachteile überwindet.
- Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
- vorgesehen, worin R&sub1; Alkyl mit ein bis drei Kohlenstoffatomen ist und R&sub2; Brom, Chlor, Cyano oder Arylaminomethyl der allgemeinen Formel (XIII)
- bedeutet, worin X, Y und Z, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, nied.Alkoxy oder Trifluormethyl bedeuten, umfassend das Umsetzen einer Verbindung der Formel (VII)
- worin R&sub1; die obige Bedeutung hat und R&sub2; Brom, Chlor oder Cyano darstellt, mit Chloroformamidinhydrochlorid bei einer Temperatur zwischen 150 und 250ºC, gefolgt von Isolieren und Reinigen des Produkts auf herkömmliche Weise, und im Fall, daß R&sub2; Cyano bedeutet, gegebenenfalls Umsetzen durch reduktives Kuppeln in bekannter Weise mit dem gewünschten entsprechenden Arylamin der allgemeinen Formel (XIV)
- worin X, Y und Z die obige Bedeutung haben.
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) werden hergestellt ausgehend von den bekannten 2,6-Dibrom- oder 2,6-Dichloralkylbenzolen der allgemeinen Formel (IX)
- worin R&sub1; die obige Bedeutung hat, welche auf herkömmliche Weise nitriert werden, um die entsprechenden 2,6-Dihalogen-3-nitrotoluole der allgemeinen Formel (X)
- herzustellen, worin R&sub1; die obige Bedeutung hat. Die Dihalogenverbindungen X werden durch Einwirkung von Kupfer(I)-cyanid in die Mono- oder Dicyanoverbindungen (XI) oder (XII)
- überführt, worin R&sub1; die obige Bedeutung hat, abhängig von den Reaktionsbedingungen, die nachfolgend zu den entsprechenden Aminen reduziert werden.
- Das Verfahren der Erfindung wird für die Herstellung von 5- Methyl-6-[[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]methyl]-2,4-chinazolindiamin; 5-Methyl-6-[[(3,4-dichlorphenyl)amino]methyl]-2,4- chinazolindiamin; 5-Methyl-6-[[(3-bromphenyl)amino]methyl]-2,4- chinazolindiamin oder 5-Methyl-6-[[(4-chlorphenyl)amino]methyl]- 2,4-chinazolindiamin bevorzugt.
- Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung sind neue Zwischenverbindungen für die Herstellung von Trimetrexat und analogen Chinazolindiaminantifolaten vorgesehen, wobei besagte Zwischenverbindungen ausgewählt sind aus der Gruppe 2-Methyl-4- nitro-1,3-benzodinitril; 4-Amino-2-methyl-1,3-benzodi-nitril; 6- Amino-3-brom-2-methylbenzonitril; 6-Amino-3-chlor-2-methylbenzonitril; 6-Brom-5-methyl-2,4-chinazolindiamin und 6-Chlor-5- methyl-2,4-chinazolindiamin.
- Die 6-Cyano-2,4-chinazolindiamine oder die entsprechenden 6- Aldehydverbindungen, die für die Herstellung von Trimetrexat und analogen Antifolaten erforderlich sind, wurden bisher durch die in der Reaktionssequenz 1 dargestellten allgemeinen Verfahren hergestellt.
- Die 5-substituierten 6-Nitro-2,4-chinazolindiamine (II) wurden durch eines der drei Verfahren hergestellt: a) Nitrieren der 5-substituierten 2,4-Chinazolindiamine; b) Umsetzen von 2-Chlor- 5-nitrobenzonitril mit Guanidincarbonat oder c) Umsetzen von 5- Nitro-2-aminobenzonitril mit Guanidin [J. Davoll et al., J.Chem. Soc., Abschnitt C (1970), 997-1002].
- Die Nitroverbindungen (II) werden dann entweder durch Einwirken von Zinnchlorid oder katalytisch durch Wasserstoff zu den entsprechenden 5-substituierten 2,4,6-Triaminochinazolinen (III) reduziert.
- Die Triamine (III) werden dann durch Einwirken von salpetriger Säure diazotiert und mit Kupfer(I)-cyanid umgesetzt, um die 5substituierten 6-Cyano-2,4-chinazolindiamine (IV) herzustellen. Die Cyanoverbindungen (IV) werden dann durch reduktives Kuppeln mit dem gewünschten Arylamin (VI) in die Antifolatverbindungen (V) umgewandelt.
- Die vorliegende Erfindung eliminiert eine Anzahl von Schritten aus diesem Verfahren des Standes der Technik, einschließlich des unerwünschten Diazotierungsschrittes, durch Verwendung des in Reaktionssequenz 2 dargestellten Verfahrens.
- In dem Verfahren der vorliegenden Erfindung werden die 2- cyano-4-substituierten 3-Alkylbenzolamine (VII) bei einer Temperatur zwischen etwa 150ºC bis etwa 250ºC, vorzugsweise zwischen etwa 150ºC bis etwa 175ºC, mit Chloroformamidinhydrochlorid umgesetzt um die 5-alkyl-6-substituierten 2,4-Chinazolindiamine (VIII) herzustellen. Die Reaktion wird bis zur Vollendung fortsetzen gelassen, wobei die erforderliche Zeit zwischen etwa ½ bis 2 Stunden beträgt.
- Die (VIII) herstellende Cyclisierungsreaktion wird durch den Zusatz von nicht-reaktivem polaren Lösungsmittel, wie Ethylenglykoldimethylether ("Glyme"), Bis-Ethylenglykoldimethylether ("Diglyme"), Dimethylsulfoxid oder Dimethylsulfon beschleunigt. Dimethylsulfon wird wegen seiner Polarität und seinem hohen Siedepunkt bevorzugt.
- Die 5-Alkyl-6-cyano-2,4-chinazolindiamine (VIII) werden gemäß dem Verfahren dieser Erfindung ausgehend von den bekannten 2,6-Dibrom- oder 2,6-Dichloralkylbenzolen (IX) hergestellt. Die Dihalogenalkylbenzole (IX) werden auf herkömmliche Weise mit konzentrierter Salpetersäure nitriert, um die 2,6-Dihalogen-3- nitrotoluole (X) herzustellen.
- Die Dihalogenverbindungen (X) werden durch Einwirken von Kupfer(I)-cyanid bei Temperaturen zwischen etwa 150ºC bis etwa 200ºC in die Dicyanoverbindungen (XI) umgewandelt. Diese Reaktion wird vorzugsweise in Anwesenheit eines polaren nicht-reaktiven Lösungsmittels, wie N-Methylpyrrolidon, durchgeführt. Unter milderen Bedingungen werden die Halogenmonocyanoverbindungen (XII) hergestellt.
- Die folgenden illustrativen Beispiele sind vorgesehen, um dem Fachmann die Durchführung der vorliegenden Erfindung zu ermöglichen. REAKTIONSSEQUENZ 1 (Stand der Technik) (Trimetrexat , R = CH&sub3;) REAKTIONSSEQUENZ 2 (vorliegende Erfindung)
- Zu 38 g (0,152 Mol) 2,6-Dibromtoluol wurden unter Rühren während eines Zeitraums von 30 min tropfenweise 76 ml 70 %ige Salpetersäure zugesetzt. Eine exotherme Reaktion wurde beobachtet. Die erhaltene Mischung wurde während weiterer 60 min gerührt, wonach die Mischung in 1500 ml Eiswasser gegossen wurde. Die sich abscheidenden Feststoffe wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei 44,62 g 2,6-Dibrom-3-nitrotoluol erhalten wurden. Umkristallisieren des Reaktionsproduktes aus Ethylalkohol-Wasser ergab ein Material mit einem Fp. von 47- 48ºC.
- Eine Mischung von 7 g (23,7 mMol) 2,6-Dibrom-3-nitrotoluol, 5,14 g (59,3 mMol) Kupfer(I)-cyanid und 100 ml N-Methylpyrrolidon wurde in einem Ölbad auf 180-190ºC erhitzt, bis die Reaktion vollständig war, was durch die Entwicklung der Reaktion überwachende Dünnschichtchromatographie angezeigt wurde.
- Die erhaltene dunkle Mischung wurde über Silikagel unter Eluieren mit 10 % Ethylacetat/Hexan flashchromatographiert, wobei 1,57 g 2,6-Dicyano-3-nitrotoluol erhalten wurden, Fp. 122- 124ºC.
- Analyse: Berechnet für C&sub9;H&sub5;N&sub3;O&sub2;: C 57,75 H 2,67 N 22,45 %
- gefunden: C 57,68 H 2,79 N 22,43 %.
- Zu einer Lösung von 7,17 g Zinn(II)-chloriddihydrat in 7,2 ml Salzsäure wurden 18 ml Essigsäure zugesetzt, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von 1,9 g (10,1 mMol) 2,6-Dicyano-3-nitrotoluol in 18 ml Essigsäure.
- Die erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt, konzentriert und dann wurden 25 ml einer 2 molaren wässerigen Natriumhydroxidlösung zugesetzt. Diese Mischung wurde über Nacht gerührt und die sich abscheidenden Feststoffe wurden durch Filtrieren gesammelt und in einem Soxhlet-Extraktor mit Methylalkohol extrahiert.
- Methanol wurde unter Vakuum aus dem Extrakt entfernt und der Rückstand über Silikagel unter Eluieren mit 10 % Methanol/Chloroform flashchromatographiert. Das Produkt wurde aus Ethanol/ Wasser umkristallisiert, wobei 0,56 g 2,4-Dicyano-3-methylbenzolamin erhalten wurden, Fp. 209-210ºC.
- Analyse: Berechnet für C&sub9;H&sub1;&sub7;N&sub3;: C 68,77 H 4,48 N 26,73 %
- gefunden: C 68,77 H 4,60 N 26,99 %.
- Eine Mischung von 0,3 g (1,91 mMol) 2,4-Dicyano-3-methylanilin, 0,44 g (3,82 mMol) Chloroformamidinhydrochlorid und 0,7 g Dimethylsulfon wurde auf 170-175ºC erhitzt. Danach wurde die Mischung erstarren und auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. 20 ml Wasser wurden zugesetzt und die erhaltene Mischung mit 1 molarer wässeriger Natriumhydroxidlösung basisch gemacht, filtriert und mit Wasser gewaschen. Die Feststoffe wurden mit Methanol verrieben, wobei 0,167 g 2,4-Diamino-5-methyl-6-chinazolincarbonitril erhalten wurden, Fp. > 270ºC. Die Infrarot-, Masse- und Protonen-Magnetresonanzspektren entsprachen jenen der bekannten Probe der Verbindung.
- Zu einer Mischung von 1,0 g (3,4 mMol) 2,6-Dibrom-3-nitrotoluol in 14 ml N-Methylpyrrolidinon wurden 0,323 g frisch hergestelltes Kupfer(I)-cyanid zugesetzt. Die Reaktion wurde gerührt und unter Stickstoffatmosphäre während 3 h bei einer Temperatur von 150ºC erhitzt. Danach wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Dichlormethan verdünnt und mit 10 %iger wässeriger Natriumthiosulfatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und unter Vakuum konzentriert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde unter Eluieren mit 20 % Ethylacetat/80 % Hexan auf Silikagel chromatographiert, wobei 0,293 g 3-Brom-2-methyl-6-nitrobenzonitril als gelb-weißer kristalliner Feststoff erhalten wurden, Fp. 116-118ºC.
- Analyse: Berechnet für C&sub8;H&sub5;BrN&sub2;O&sub2;: C 28,51 H 1,71 N 4,75 %
- gefunden: C 28,43 H 1,85 N 4,95 %.
- Die Titelverbindung wurde unter Verwendung des oben zur Herstellung von 3-Brom-2-methyl-6-nitrobenzonitril beschriebenen Verfahrens hergestellt, ausgenommen, daß die Reaktion bei 210ºC durchgeführt und als Ausgangsmaterial 2,6-Dichlor-3-nitrotoluol verwendet wurde. Das Infrarotspektrum eines Kaliumbromidpellets des Produktes wies Hauptabsorptions-Peaks bei 3121, 2231, 1602, 1560, 1530 und 1348 cm&supmin;¹ auf.
- Das Massespektrum des Produkts wies Peaks bei m/e = 198 (M + 2), 196 (M), 166, 168, 123 und 125 auf
- Eine Mischung von 0,23 g (1,09 mMol) 6-Amino-3-brom-2-methylbenzonitril, 0,25 g (2,19 mMol) Chloroformamidinhydrochlorid und 0,4 g Dimethylsulfon wurde in einem Bad bei 175ºC erhitzt. Danach wurde die Mischung erstarren und auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Wasser wurde zugesetzt und die erhaltene Mischung mit 1 molarer wässeriger Natriumhydroxidlösung basisch gemacht, filtriert und mit Wasser gewaschen. Die Feststoffe wurden mit Methanol verrieben, wobei 0,19 g 6-Brom-5-methyl-2,4- chinazolindiamin erhalten wurden.
- Das Infrarotspektrum eines Kaliumbromidpellets des Produktes wies Hauptabsorptions-Peaks bei 3437 und 1666 cm&supmin;¹ auf.
- Das Protonen-Magnetresonanzspektrum einer Hexadeuterodimethylsulfoxidlösung der Verbindung wies Peaks bei 2,81 (s, 3H); 6,15 (br.s, 2H); 6,96 (d, 1H) und 7,58 (d, 1H) ppm Tieffeld von Tetramethylsilan auf.
- Analyse: Berechnet für C&sub9;H&sub9;BrN&sub4;:
- C 42,71 H 3,58 Br 31,56 N 22,13 %
- gefunden: C 42,72 H 3,51 Br 30,23 N 22,26 %.
- Eine Mischung von 0,89 g (5,11 mMol) 6-Amino-3-chlor-2-methylbenzonitril, 1,17 g (10,2 mMol) Chloroformamidinhydrochlorid und 1,87 g Dimethylsulfon wurde in einem Bad bei 175ºC erhitzt. Danach wurde die Mischung erstarren und auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Wasser wurde zugesetzt und die erhaltene Mischung mit 1 molarer wässeriger Natriumhydroxidlösung basisch gemacht, filtriert und mit Wasser gewaschen. Die Feststoffe wurden mit Methanol verrieben, wobei 0,97 g 6-Chlor-5-methyl-2,4- chinazolindiamin erhalten wurden.
- Das Infrarotspektrum eines Kaliumbromidpellets des Produktes wies Hauptabsorptions-Peaks bei 1667 und 1632 cm&supmin;¹ auf.
- Das Protonen-Magnetresonanzspektrum einer Hexadeuterodimethylsulfoxidlösung der Verbindung wies Peaks bei 2,75 (s, 3H); 6,20 (br.s, 2H); 7,08 (m, 3H) und 7,51 (d, 1H) ppm Tieffeld von Tetramethylsilan auf.
- Analyse: Berechnet für C&sub9;H&sub9;ClN&sub4;:
- C 51,80 H 4,34 Cl 16,99 N 26,85 %
- gefunden: C 51,40 H 4,52 Cl 17,01 N 27,07 %.
- Eine Mischung von 5,0 g 2,4-Diamino-5-methyl-6-chinazolincarbonitril, 5,0 g 3,4,5-Trimethoxyphenylamin, 1 g Raney-Nickel- Katalysator und 100 ml 66 %iger Essigsäure wird bei Raumtemperatur und einem Ausgangswasserstoffdruck von 3,445 bar (50 psi) mit Wasserstoff geschüttelt, bis die errechnete Menge an Wasserstoff absorbiert ist. Es können etwa 21 h erforderlich sein. Die Mischung wird filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml heißem Wasser verrieben und das unlösliche Produkt auf einem Filter gesammelt. Nach Umkristallisieren aus 20 %iger Essigsäure wird 5-Methyl-6- [[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]methyl]-2,4-chinazolindiaminmonoacetat als Hydrat erhalten, Fp. 215-217ºC.
- Auf analoge Weise werden folgende Verbindungen erhalten:
- 5-Methyl-6-[[(3,4-dichlorphenyl)-amino]methyl]-2,4-chinazolindiamin-monoacetat, Fp. 237-240ºC (Zers.);
- 5-Methyl-6-[[(3-bromphenyl)-amino]methyl]-2,4-chinazolindiaminmonoacetat, Fp. 233-235ºC und
- 5-Methyl-6-[[(4-chlorphenyl)-amino]methyl]-2,4-chinazolindiaminmonoacetat, Fp. 223-225ºC.
Claims (10)
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
worin R&sub1; Alkyl mit ein bis drei Kohlenstoffatomen ist und R&sub2;
Brom, Chlor, Cyano oder Arylaminomethyl der allgemeinen Formel
(XIII)
bedeutet, worin X, Y und Z, welche gleich oder verschieden sein
können, Wasserstoff, Halogen, nied.Alkoxy oder Trifluormethyl
darstellen, umfassend
a) Nitrieren von 2,6-Dibrom- oder 2,6-Dichloralkylbenzolen der
allgemeinen Formel (IX)
worin R&sub1; die obige Bedeutung hat, auf herkömmliche Weise, um die
entsprechenden 2,6-Dihalogen-3-nitrotoluole der allgemeinen
Formel (X)
worin R&sub1; die obige Bedeutung hat, herzustellen,
b) Überführen der Verbindungen der Formel (X) durch
Einwirkung von Kupfer(I)-cyanid in die Mono- oder Dicyanoverbindungen
(XI) oder (XII)
worin R&sub1; die obige Bedeutung hat, abhängig von den
Reaktionsbedingungen,
c) nachfolgendes Reduzieren der Verbindungen der Formeln
(XI) und (XII) zu den entsprechenden Aminen der Formel (VII)
worin R&sub1; die obige Bedeutung hat und R&sub2; Brom, Chlor oder Cyano
ist,
d) Umsetzen der Verbindung der Formel (VII) mit
Chloroformamidinhydrochlorid bei einer Temperatur zwischen 150 und 250ºC,
gefolgt von Isolieren und Reinigen des Produkts auf herkömmliche
Weise zu einer Verbindung der Formel (VIII), worin R&sub1; die obige
Bedeutung hat und R&sub2; Brom, Chlor oder Cyano bedeutet, und
e) im Fall, daß R&sub2; Cyano bedeutet, gegebenfalls Umsetzen
der Verbindung von Schritt d) durch reduktives Kuppeln mit dem
gewünschten entsprechenden Arylamin der allgemeinen Formel (XIV)
worin X, Y und Z die obige Bedeutung haben, zu einer Verbindung
der allgemeinen Formel (VIII), worin R&sub2; Arylaminomethyl der
allgemeinen
Formel (XIII) ist.
2. Verfahren wie in Anspruch 1 definiert, worin die besagte
Reaktion in einem hochsiedenden inerten Lösungsmittel,
ausgewählt aus Ethylenglykoldimethylether,
Bis-Ethylenglykoldimethylether, Dimethylsulfoxid und Dimethylsulfon, durchgeführt wird.
3. Verfahren wie in Anspruch 2 definiert, worin das besagte
hochsiedende inerte Lösungsmittel Dimethylsulfon ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3 zur Herstellung von 5-
Methyl-6-[[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]methyl]-2,4-chinazolindiamin;
5-Methyl-6-[[(3,4-dichlorphenyl)amino]methyl]-2,4-chinazolindiamin;
5-Methyl-6-[[(3-bromphenyl)amino]methyl]-2,4-chinazolindiamin oder 5-Methyl-6-[[(4-chlorphenyl)amino]methyl]-2,4-
chinazolindiamin.
5. Die Verbindung 2-Methyl-4-nitro-1,3-benzodinitril.
6. Die Verbindung 4-Amino-2-methyl-1,3-benzodinitril.
7. Die Verbindung 6-Amino-3-brom-2-methylbenzonitril.
8. Die Verbindung 6-Amino-3-chlor-2-methylbenzonitril.
9. Die Verbindung 6-Brom-5-methyl-2,4-chinazolindiamin.
10. Die Verbindung 6-Chlor-5-methyl-2,4-chinazolindiamin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/886,463 US4677219A (en) | 1986-07-17 | 1986-07-17 | Substituted benzonitriles |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3784795D1 DE3784795D1 (de) | 1993-04-22 |
| DE3784795T2 true DE3784795T2 (de) | 1993-06-24 |
Family
ID=25389079
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE8787110310T Expired - Fee Related DE3784795T2 (de) | 1986-07-17 | 1987-07-16 | Verfahren zur herstellung von 5,6-substituierten-2,4-chinazolindiaminen und zwischenprodukten. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4677219A (de) |
| EP (1) | EP0253396B1 (de) |
| JP (1) | JPS6330474A (de) |
| KR (1) | KR880001615A (de) |
| AT (1) | ATE86984T1 (de) |
| AU (1) | AU591305B2 (de) |
| CA (1) | CA1282078C (de) |
| DE (1) | DE3784795T2 (de) |
| DK (1) | DK368587A (de) |
| ES (1) | ES2053478T3 (de) |
| FI (1) | FI873125A (de) |
| NO (1) | NO872971L (de) |
| NZ (1) | NZ221020A (de) |
| PH (1) | PH23781A (de) |
| PT (1) | PT85345B (de) |
| ZA (1) | ZA874651B (de) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4818753A (en) * | 1987-09-18 | 1989-04-04 | Sri International | Synthesis and method of use for 2, 4 diaminoquinazoline |
| US4886936A (en) * | 1988-08-15 | 1989-12-12 | Ici Americas Inc. | Process for the production of ortho-nitrobenzonitriles |
| GB8910722D0 (en) * | 1989-05-10 | 1989-06-28 | Smithkline Beckman Intercredit | Compounds |
| IL108630A0 (en) * | 1993-02-18 | 1994-05-30 | Fmc Corp | Insecticidal substituted 2,4-diaminoquinazolines |
| US5716960A (en) * | 1995-01-13 | 1998-02-10 | U.S. Bioscience Inc. And Individuals | Crystalline trimetrexate salts and the process for making the same |
| US6017922A (en) * | 1998-05-18 | 2000-01-25 | U.S. Bioscience, Inc. | Thermally stable trimetrexates and processes for producing the same |
| DE102008022221A1 (de) | 2008-05-06 | 2009-11-12 | Universität des Saarlandes | Inhibitoren der humanen Aldosteronsynthase CYP11B2 |
| US8541404B2 (en) * | 2009-11-09 | 2013-09-24 | Elexopharm Gmbh | Inhibitors of the human aldosterone synthase CYP11B2 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1345502A (en) * | 1916-11-23 | 1920-07-06 | John G Livingston | Switch or receptacle box |
| GB1345502A (en) * | 1972-07-06 | 1974-01-30 | Parke Davis & Co | Quinazoline compounds and processes for their production |
| US4900859A (en) * | 1987-12-03 | 1990-02-13 | Hoffman-La Roche Inc. | Process for 4-dimethylamino-3,5-dimethoxybenzaldehyde |
-
1986
- 1986-07-17 US US06/886,463 patent/US4677219A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-06-26 ZA ZA874651A patent/ZA874651B/xx unknown
- 1987-06-29 CA CA000540861A patent/CA1282078C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-01 AU AU75012/87A patent/AU591305B2/en not_active Ceased
- 1987-07-09 NZ NZ221020A patent/NZ221020A/xx unknown
- 1987-07-15 PH PH35547A patent/PH23781A/en unknown
- 1987-07-15 DK DK368587A patent/DK368587A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-07-15 FI FI873125A patent/FI873125A/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-07-16 JP JP62176092A patent/JPS6330474A/ja active Pending
- 1987-07-16 EP EP87110310A patent/EP0253396B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-16 DE DE8787110310T patent/DE3784795T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-16 AT AT87110310T patent/ATE86984T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-07-16 NO NO872971A patent/NO872971L/no unknown
- 1987-07-16 PT PT85345A patent/PT85345B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-07-16 ES ES87110310T patent/ES2053478T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-16 KR KR1019870007685A patent/KR880001615A/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2053478T3 (es) | 1994-08-01 |
| FI873125A0 (fi) | 1987-07-15 |
| EP0253396B1 (de) | 1993-03-17 |
| NZ221020A (en) | 1990-06-26 |
| US4677219A (en) | 1987-06-30 |
| CA1282078C (en) | 1991-03-26 |
| AU591305B2 (en) | 1989-11-30 |
| DK368587D0 (da) | 1987-07-15 |
| PT85345B (pt) | 1990-04-30 |
| ATE86984T1 (de) | 1993-04-15 |
| DK368587A (da) | 1988-01-18 |
| DE3784795D1 (de) | 1993-04-22 |
| EP0253396A2 (de) | 1988-01-20 |
| NO872971L (no) | 1988-01-18 |
| PT85345A (en) | 1987-08-01 |
| JPS6330474A (ja) | 1988-02-09 |
| PH23781A (en) | 1989-11-03 |
| AU7501287A (en) | 1988-01-21 |
| ZA874651B (en) | 1989-02-22 |
| FI873125A (fi) | 1988-01-18 |
| EP0253396A3 (en) | 1989-04-19 |
| NO872971D0 (no) | 1987-07-16 |
| KR880001615A (ko) | 1988-04-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3036390A1 (de) | Neue pyrrolo-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der herstellung von biologischen wirkstoffen | |
| EP0010063A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Furanyl-benzazolen | |
| DD211555A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer 4-amino-6,7-dimethoxychinolin-derivate | |
| DE2505297C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von in 2- und 6-Stellung des Phenylkerns substituierten 2-Phenylamino-2-imidazoun-Derivaten | |
| DE1620035A1 (de) | 3-Amino-5-X-6-halogenpyrazinonitrile und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE3688004T2 (de) | Verfahren zur herstellung herbizider 2-(4,4-disubstituierter-5-oxo-2-imidazolin-2yl)benzoesaeuren, -nicotinsaeuren und chinolin-3-carbonsaeuren, ester und salze. | |
| DE3784795T2 (de) | Verfahren zur herstellung von 5,6-substituierten-2,4-chinazolindiaminen und zwischenprodukten. | |
| DE2858737C2 (de) | ||
| DE2845435A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 2,6-diaminonebularinen | |
| EP0179408B1 (de) | Neue Amidoalkylmelamine und Aminoalkylmelamine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| EP0017181A1 (de) | Neues Verfahren zur Herstellung von Imidazobenzodiazepinderivaten sowie Zwischenprodukte zu deren Herstellung | |
| DE1932396A1 (de) | Heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| CH696542A5 (de) | Verfahren zur Herstellung von substituierten 2,6-Dioxopiperidin-3-yl-Verbindungen. | |
| CH638516A5 (en) | Process for preparing substituted aminoquinazoline derivatives | |
| DE2929414A1 (de) | Pyrimido- eckige klammer auf 5',4' zu 5,6 eckige klammer zu -pyrido- eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu -benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung | |
| EP0796251B1 (de) | Uracilderivate | |
| DE2649855C2 (de) | Substituierte 5-Acetyl-4-hydroxy-3-phenylamino-2H-pyran-2,6(3H)-dione, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung | |
| DE3516631A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 3-methyl-1,3,5-triazintrionen | |
| DE1110651B (de) | Verfahren zur Herstellung von Diaza-phenthiazinen | |
| DE69104797T2 (de) | 2-Substituierte-1-Hydroxyindole. | |
| DE2731039A1 (de) | 7-(substituierte)-7h-pyrrolo eckige klammer auf 3,2-f eckige klammer zu -chinazolin-1,3-diamine | |
| DE1595952A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-3-aminopyrazinoaten | |
| DE2942195C2 (de) | ||
| DE1445982A1 (de) | Verfahren fuer die Herstellung von 4-Amin-5-Arylazopyrimidin-Derivaten | |
| AT258916B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Alkyl-3-amino-5-chlor-6-X-pyrazinoaten |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |