DE2942195C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche.
2-Phenyl-s-triazolo[5,1-a]isochinolinderivate und ein Verfahren
zu ihrer Herstellung sind bereits aus der US-PS
37 58 480 bekannt.
Eine Reihe von 2-Phenyl-s-triazolo[5,1-a]isochinolinen, die
am 2-Phenylteil substituiert sind, und ein Verfahren zu ihrer
Herstellung aus den entsprechenden 5,6-Dihydroverbin
dungen wird in der US-PS 40 75 341 beschrieben. 2-Phenyl-
s-triazolo[5,1-a]isochinolin und seine 5,6-Dihydroderivate
sind als Antifertilitätsmittel geeignet (vgl. US-PS 39 85 113).
2-(subst.-Phenyl)-s-triazolo[5,1-a]isochinoline und ihre
entsprechenden 5,6-Dihydroderivate sind besonders gut zur
Kontrolle der Fertilität bei Säugetieren geeignet (vgl. US-
PS 40 75 341).
Die in der bisherigen Literatur beschriebenen Verfahren
zur Herstellung der genannten 2-Phenyl-s-triazolo[5,1-a]
isochinolinderivate sind aufwendig und sie liefern nur
schlechte Ausbeuten, wodurch das Gesamtverfahren für die
technische Herstellung unwirtschaftlich wird.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein neues
und brauchbares Verfahren zur Herstellung von 2-Phenyl-s-
triazolo[5,1-a]isochinolinderivaten der allgemeinen Formel:
in der R und R₁ unabhängig voneinander für Wasserstoff,
Chlor, Fluor, Brom, Niedrigalkyl, Niedrigalkylamino, Di
niedrigalkylamino, Trifluormethyl oder eine Gruppe OR₄,
worin R₄ die Bedeutung Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Nied
rigalkinyl, Cycloalkyl oder Benzyl hat, stehen oder R und
R₁ miteinander eine Gruppe -OCH₂O- bilden, R₂ und R₃ unab
hängig voneinander für Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom
oder (C1-4)-Alkoxy stehen, zur Verfügung zu stellen.
Die hierin verwendete Bezeichnung "Niedrigalkyl" soll eine
verzweigte oder lineare Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlen
stoffatomen, vorzugsweise Methyl oder Äthyl, bezeichnen.
Die hierin verwendete Bezeichnung "Niedrigalkenyl" soll
eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, vorzugs
wiese eine Allylgruppe, bezeichnen. Die hierin verwendete
Bezeichnung "Niedrigalkinyl" soll eine Alkinylgruppe mit 3
bis 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Propargylgruppe,
bezeichnen. Die hierin verwendete Bezeichnung "Cycloalkyl"
soll eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Gliedern bezeichnen.
Die Reaktion zwischen der Verbindung II und der Verbindung III
kann in einem geeigneten Lösungsmittelsystem durchge
führt werden, kann aber auch in Abwesenheit eines Lösungs
mittels durchgeführt werden, indem man einfach die zwei
Reaktionsteilnehmer, vorzugsweise zusammen mit einem Kata
lysator, vermischt.
Wenn die Reaktion in großen Ansätzen durchgeführt wird,
dann ist es jedoch zweckmäßig, etwas Lösungsmittel zuzusetzen,
um die Viskosität der Reaktionsmasse zu erniedrigen
und das Vermischen der Ausgangsstoffe zu erleichtern. Eine
weite Vielzahl von Lösungsmitteln kann angewendet werden.
Geeignete Lösungsmittel sind z. B. die Alkanole, wie Metha
nol, Äthanol, Propanol und Butanol, die Niedrigalkoxyalka
nole, wie Methoxyäthanol, Äthoxyäthanol und Propoxyäthanol,
die chlorierten niederen Kohlenwasserstoffe, Äthylenglycol,
Benzol, Chlorbezol, Toluol, Nitrobenzol, Tetrahydrofuran,
Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Hexamethyl
phosphorsäuretriamid und ihre Gemische.
Die Reaktionstemperatur kann zwischen Raumtemperatur und
der Siedertemperatur des Gemisches, wenn die Umsetzung in
einem Lösungsmittel durchgeführt wird, liegen. Im allge
meinen werden Temperaturen zwischen 60 und 160°C bevor
zugt, da bei diesen Bedingungen die Reaktionsgeschwindigkeit
genügend hoch ist und die Bildung von unerwünschten
Nebenprodukten verhindert wird.
Die zwei Ausgangsstoffe werden im allgemeinen in etwa äqui
molaren Mengen eingesetzt, obgleich in manchen Fällen ein
1- bis 20%iger molarer Überschuß des Nitrils über die Ver
bindung II zugesetzt werden kann, um insbesondere das Ver
mischen zu erleichtern, wenn die Reaktion in Abwesenheit
von Lösungsmitteln durchgeführt wird. Die Reaktion wird
in Gegenwart eines Katalysator durchgeführt.
Basische Katalysatoren, wie z. B. Alkalimetallhyroxide,
-alkoxide und -hydride, ergeben zufriedenstellende Ergebnisse.
Auch tertiäre organsiche Amine können geeigneterweise als
Katalysatoren verwendet werden.
Der Ausgangsstoff II, nämlich das 2-Amino-1(2H)-isochinolinon,
kann nach mehreren Methoden hergestellt werden. Das geeig
netste Verfahren sieht als letzte Stufe die Reaktion zwi
schen Hydrazin und dem Isocumarin:
vor. Die Herstellung der Verbindung IV wird in der Literatur
gut beschrieben, vgl. z. B. Chem. Abstr. 1949, 1045e. Die Verbindung kann
geeigneterweise durch Bromierung mit Br₂ des entsprechenden 1-Isochromanons
und durch anschließende Dehydrobromierung mit Triäthylamin
in 1,2-Dichloräthan hergestellt werden.
Die Reaktion zwischen Hydrazin und Isocumarin wird bei Raum
temperatur durchgeführt, wobei wäßriges Hydrazinhydrat in
Äthanol als Lösungsmittel verwendet wird. Die nachfolgende
Zugabe von Säuren zu dem Reaktionsgemisch gestattet die
Umwandlung des Zwischenprodukts 2-Amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-
1(2H)-isochinolinon in das gewünschte 2-Amino-1(2H)-iso-
chinolinon II.
Typisch Beispiele von Verbindungen, die durch das erfin
dungsgemäße Verfahren hergestellt werden können, sind die
folgenden Verbindungen:
2-(4-Chlorphenyl)-s-triazolo[5,1-a]isochinolin
2-(4-Fluorphenyl)-s-triazolo[5,1-a]isochinolin
2-(3-Methoxyphenyl)-s-triazolo[5,1-a]isochinolin
2-(4-Dimethylaminophenyl)-s-triazolo[5,1-a]isochinolin
2-(4-Chlor-3-methoxyphenyl)-s-triazolo[5,1-a]isochinolin
2-(3-Äthoxyphenyl)-s-triazolo[5,1-a]isochinolin
2-(3-Allyloxyphenyl)-s-triazolo[5,1-a]isochinolin
2-(3-Propargyloxyphenyl)-s-triazolo[5,1-a]isochinolin
2-(3-Cyclopentyloxyphenyl)-s-triazolo[5,1-a]isochinolin
2-(4-Bromphenyl)-s-triazolo[5,1-a]isochinolin
2-(3-Propyloxyphenyl)-s-triazolo[5,1-a]isochinolin
2-(3-Benzyloxyphenyl)-s-triazolo[5,1-a]isochinolin
2-(4-Trifluormethylphenyl)-s-triazolo[5,1-a]isochinolin
2-(4-Fluorphenyl)-s-triazolo[5,1-a]isochinolin
2-(3-Methoxyphenyl)-s-triazolo[5,1-a]isochinolin
2-(4-Dimethylaminophenyl)-s-triazolo[5,1-a]isochinolin
2-(4-Chlor-3-methoxyphenyl)-s-triazolo[5,1-a]isochinolin
2-(3-Äthoxyphenyl)-s-triazolo[5,1-a]isochinolin
2-(3-Allyloxyphenyl)-s-triazolo[5,1-a]isochinolin
2-(3-Propargyloxyphenyl)-s-triazolo[5,1-a]isochinolin
2-(3-Cyclopentyloxyphenyl)-s-triazolo[5,1-a]isochinolin
2-(4-Bromphenyl)-s-triazolo[5,1-a]isochinolin
2-(3-Propyloxyphenyl)-s-triazolo[5,1-a]isochinolin
2-(3-Benzyloxyphenyl)-s-triazolo[5,1-a]isochinolin
2-(4-Trifluormethylphenyl)-s-triazolo[5,1-a]isochinolin
Das erfindungsgemäße Verfahren liefert bei der Synthese
von verschmolzenen s-Triazolosystemen, wie s-Triazolo[5,1-a]
isochinolin, ungewöhnlich hohe Ausbeuten. Dazu kommt noch,
daß das Verfahren für großdimensionierte Zubereitungen
sehr leicht durchgeführt werden kann, da es keine Ragen
tien benötigt, bei deren Verwendung in technischen Anlagen
besondere Vorsichtsmaßnahmen notwendig sind.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist besonders gut zur Her
stellung von 2-Phenyl-s-triazolo[5,1-a]isochinolinen der
obigen Formel I, bei denen sich R und R₁ in 3- und 4-Stellung
des Phenylrings befinden, geeignet.
Die 2-Phenyl-s-triazolo[5,1-a]isochinolinderivate, die durch
das erfindungsgemäße Verfahren erhalten werden, können auch
zur Umwandlung in die entsprechenden 5,6-Dihydroverbindungen
durch katalytische Hydrierung verwendet werden, wobei
beispielsweise die Verfahren gemäß den US-PS 37 75 417
und 37 58 480 angewendet werden können.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Ver
fahren.
Zu einer Lösung von Natriumäthoxid (0,68 g, 0,01 Mol) in
absolutem Äthanol (150 ml) wurden 2-Amino-1(2H)-isochinolinon
(8 g, 0,05 Mol) und 4-Chlorbenzonitril (7,24 g, 0,05
Mol) zugegeben und das Gemisch wurde eine Stunde unter Rühren
am Rückfluß gekocht. Das als Zwischenprodukt gebildete Ami
drazon kristallisierte aus. Der Äthanol wurde abdestilliert
und unter Erhitzen durch 2-Äthoxyäthanol ersetzt. Als die
Temperatur der Dämpfe 135°C erreicht hatte, wurde 5 Stunden
lang am Rückfluß weiter erhitzt.
Die genannte Verbindung kristallisierte beim Abkühlen aus
und sie wurde durch Filtration gewonnen. Nach dem Waschen
des Feststoffs mit Wasser und 95%igem Äthanol und anschlie
ßendem Trocknen im Vakuum wurden 13,43 g (96%) des genann
ten Produkts erhalten. Fp 250 bis 251°C.
Ein Gemisch aus 2-Amino-1(2H)-isochinolinon (3,2 g, 0,02 Mol),
3-Äthoxybenzonitril (3,09 g, 0,021 Mol) und Natriummethoxid
(0,044 g) in Toluol (20 ml) wurde unter Stickstoff bei Raum
temperatur 30 Minuten und sodann weitere 30 Minuten bei 60°C ge
rührt. Dann erfolgen zwei aufeinanderfolgende Zugaben je
weils von 0,044 g Natriummethoxid im Verlauf von etwa 90
Minuten und die Temperatur wurde allmählich auf Rückflußtemperatur
erhöht. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert
und der Rückstand wurde im Wasser (20 ml) aufgenommen und
mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert.
Das Rohprodukt wurde im Vakuum abfiltriert und die Kristal
lisation aus 85%igem Äthanol (120 ml) lieferte 5,18 g (89,5%)
der reinen genannten Verbindung, Fp 140 bis 141°C.
Eine Lösung von Isocumarin (26 g, 0,16 Mol) in 95%igem Äthanol
(200 ml) wurde mit 25% Hydrazinhydrat in Wasser (64 ml,
0,32 Mol) behandelt und eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt.
Der Niederschlag von 2-Amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-1(2H)-
isochinolinon wurde aufgelöst und durch Zugabe von 10%iger
Salzsäure (150 ml) von Raumtemperatur dehydratisiert.
Nach 3 Stunden wurde das Gemisch mit Natriumcarbonat neutralisiert
und das Äthanol wurde durch Destillation im Vakuum wiederge
wonnen. Die genannte Verbindung wurde durch Filtration und
Extraktion mit Chloroform isoliert, wodurch 27,92 g (98%)
des Produkts der genannten Verbindung erhalten wurden.
Fp 103 bis 104°C.
2-(3-Äthoxyphenyl)-s-triazolo[5,1-a]isochinolin (3,9 g, 0,013
Mol), erhalten nach dem Verfahren des Beispiels 2, wurde in
einem Gemisch aus 150 ml Äthanol und 108 ml Essigsäure, das
2.2 ml 22%ige HCl in Äthanol enthielt, aufgelöst. Das Ge
misch wurde in einer Parr-Bombe bei 90°C unter einem Druck
von 10 at in Gegenwart von 0,5 g 10% palladisierter Holz
kohle hydriert.
Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wurde das Lösungsmittel
abdestilliert und der Rückstand wurde mit Wasser auf
genommen. Die Extraktion mit vier 60-ml-Portionen Dichlor
methan und das Abdampfen des Lösungsmittels ergab einen
Rückstand, der aus 50 ml 70%igem Äthanol umkristallisiert
wurde. Ausbeute 3,5 g (90%) des genannten Produkts, Fp
102 bis 103°C.
Eine Lösung von Natriumäthoxid (0,136 g, 0,002 Mol) in ab
solutem Äthanol (30 ml), 4-Trifluormethylbenzonitril (1,71 g,
0,01 Mol) und 2-Amino-1(2H)-isochinolinon (1,6 g, 0,01 Mol)
wurde 1,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Der größte Teil des Ätha
nols wurde sodann abdestilliert und durch 35 ml 2-Äthoxy
äthanol unter Erhitzen ersetzt.
Als die Temperatur der Dämpfe 135°C erreichte, wurde 5
Studen lang am Rückfluß weiter erhitzt.
Die genannte Verbindung kristallisierte beim Abkühlen auf
0°C aus und wurde durch Filtration gewonnen. Nach Waschen
mit 95%igem Äthanol und Wasser wurde der Feststoff im Vakuum
bei 50°C getrocknet. Ausbeute 2,97 g (95%) des ge
nannten Produkts, das bei 211 bis 212°C schmolz.
Claims (5)
1. Verfahren zur Herstellung von 2-Phenyl-s-triazolo-
[5,1-a]isochinolinderivaten der allgemeinen Formel I
in der R und R₁ unabhängig voneinander Wasserstoff,
Chlor, Fluor, Brom, C1-5-Alkyl, C1-5-Alkylamino,
Di-(C1-5-alkyl)amino, Trifluormethyl oder C1-5-Alkoxy,
C3-5-Alkenyloxy, C3-5-Alkinyloxy, C3-6-Cycloalkyloxy
oder Benzyloxy bedeuten oder R und R₁ miteinander eine
Gruppe -OCH₂O- bilden und R₂ und R₃ unabhängig voneinander
für Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom oder C1-4-Alkoxy
stehen, durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen
Formel II
in der R₂ und R₃ die oben angegebene Bedeutung haben, mit
einem Nitril der allgemeinen Formel III
worin R und R₁ die oben angegebenen Bedeutungen haben,
in Gegenwart eines Katalysator, dadurch gekenn
zeichnet, daß der Katalysator aus der Gruppe der
Alkalimetallalkoxide, Alkalimetallhydroxide, Alkalimetall
hydride oder tertiären organischen Amine
aufgewählt ist.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn
zeichnet, daß man das Verfahren in Gegenwart
eines Lösungsmittels durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekenn
zeichnet, daß man das Lösungsmittel aus der Gruppe
Alkanole, Niedrigalkoxyalkanole, chlorierte niedere
Kohlenwasserstoffe, Äthylenglykol, Benzol, Chlorbenzol,
Toluol, Nitrobenzol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylfor
mamid, Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphorsäuretri
amid und Gemischen davon auswählt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn
zeichnet, daß man das Nitril in einem molaren
Überschuß von 1 bis 20% einsetzt.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch
gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei
einer Temperatur zwischen 60 bis 160°C durchführt.
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|---|---|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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