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Gegenstand
der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von
2-Amino-4-chlor-6-alkoxypyrimidinen.
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2-Amino-4-chlor-6-methoxypyrimidin (ACMP)
ist ein wichtiges Intermediat bei der Synthese hochaktiver Herbizide
sowie verschiedener pharmazeutischer Wirkstoffe. Meist wird ACMP
mit Sulfonylisocyanaten oder Sulfonylcarbamid-säurephenylestern umgesetzt und
findet sich deshalb auch in zahlreichen Sulfonylharnstoffherbizid-Derivaten
wieder (z. B. DE-PS 43 04 864, EP-A 246 984, BR 8303322, CN 1277195,
CN 1171197,
DE-OS 197 07 580 ,
US 5,723,409 , DE-PS 43 41
454, EP-A 464 838,
US 4,699,647 ,
EP-B 238 070, EP-B 232 067,
US 4,656,273 ,
EP-A 156 521, EP-A 161 905, DE-05 31 51 450). Auch in Pharmawirkstoffen
wird ACMP als Zwischenprodukt eingesetzt; so z. B. in Diabetes- (vgl.
WO 01/36 416 ) oder Antikrebs-Medikamenten (Zhenghou Daxue, Ziran
Kexueban (2000), 32 (2), 87-88). Die Verwendung von 2-Amino-4-chlor-6-ethoxypyrimidin
ist im Zusammenhang mit der Synthese von Herbiziden beschrieben
(EP-A 101 308,
JP 62111982 ,
Huaxue Shiji (1999) 21 (2), 73-75) und 2-Amino-4-chlor-6-n-propoxypyrimidin wird als
Zwischenprodukt bei der Synthese von Pharmawirkstoffen eingesetzt
(J. Chem. Med. (1986 19 (5) 676-81).
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Aus
der Literatur sind bereits einige Verfahren zur Herstellung von
2-Amino-4-chlor-6-methoxy-pyrimidin bekannt. Üblicherweise wird dabei das technisch
verfügbare
2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin (ADCP) mit Natriummethylat (Rose et
al., J. Chem. Soc, 1946, 81, 84) oder Methanol und Natriumhydroxid
bzw. Kaliumhydroxid oder aber Kaliumcarbonat in Methanol als Lösemittel
umgesetzt (Kitani et al., Nippon Kagaku Zasshi, 74, 1953, 624).
Allerdings verbleiben regelmäßig bei
den bekannten Umsetzungsmethoden von ADCP in Methanol oder anderen
Lösemitteln
mit Methylat bzw. mit Natrium- oder Kaliumhydroxid und Methanol
zwischen 4 und 6 Gew.-% des Eduktes im Produkt, die erst durch aufwendige
Reinigungschritte wie Umkristallisation oder Destillation entfernt
werden müssen
und die somit zu einer Verringerung der Ausbeuten führen. So werden
mit den bekannten Verfahren lediglich Ausbeuten von ca. 70 % erzielt.
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In ähnlicher
Weise verläuft
die Umsetzung von 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin
mit Natriumethylat (J.Chem.Soc., 1946, 81, 84) oder -propylat (J.
Med. Chem, 29, 5, 1986, 676-681) beziehungsweise die Umsetzung mit
Kaliumhydroxid und Ethanol (Nippon Kagaku Zasshi, 74, 1953, 624;
Chem. Abstr. 1954, 13693) zum entsprechenden 2-Amino-4-chlor-6-ethoxy- bzw.
propoxypyrimidin.
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ACMP
kann aber auch ausgehend vom N-Cyano-cyanoacetimidomethylester durch
Umsetzung mit einem Halogenwasserstoff hergestellt werden (vgl.
JP 01016770 ). Die Ausbeute
liegt bei diesem Verfahren jedoch bei nur 60 %.
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Auch
die Umsetzung von 2,4-Dichlor-6-methoxy-pyrimidin mit Ammoniak ist
bekannt (Gabriel et al., Chem. Ber., 36, 1903, 3383). Problematisch
hierbei ist jedoch einerseits die mangelnde Selektivität der Reaktion
und andererseits die ungenügende
Verfügbarkeit
des Rohstoffs.
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Es
hat sich gezeigt, dass 2-Amino-4-chlor-6-alkoxypyrimidine und speziell
das ACMP mit den bisher bekannten Verfahren nicht in der erforderlichen
Reinheit unter wirtschaftlichen Bedingungen hergestellt werden können. Für die vorliegende
Erfindung hat sich deshalb die Aufgabe gestellt, ein Verfahren zur
Verfügung
zu stellen, mit dem 2-Amino-4-chlor-6-alkoxypyrimidine durch Umsetzung mit
einem Alkalialkoholat oder einem Gemisch von Alkalihydroxiden und
einem Alkohol hergestellt werden können, ohne dass dabei störende Mengen von
2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin
als Edukt im Produkt verbleiben.
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Gelöst wurde
diese Aufgabe mit einem entsprechenden Verfahren, bei dem die Umsetzung
in einem polaren aprotischen Lösemittel(-gemisch)
erfolgt, das Lösemittel
anschließend
zu > 30 % abdestilliert
und das Produkt durch Zugabe von Wasser während oder nach der Destillation
ausgefällt
wird.
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Überraschend
hat sich beim erfindungsgemäßen Verfahren
gezeigt, dass 2-Amino-4-chlor-6-alkoxypyrimidine aus 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin
in der erforderlichen Reinheit von > 98 % und mit ADCP-Gehalten von < 0,2 Gew.-% in wirtschaftlicher
und umweltschonender Weise erhalten werden, wobei die angestrebten
Produkte regelmäßig in Ausbeuten > 95 % anfallen.
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Bezüglich der
obligatorischen Alkohol-Komponente hat es sich als günstig erwiesen,
wenn diese als C1-C4-Alkohol
und ganz besonders bevorzugt als Methanol eingesetzt wird, wodurch
insbesondere des bekannte ACMP erhalten wird.
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Empfohlen
wird auch, das ADCP und das entsprechende Alkalialkoholat in einem
bevorzugten Molverhältnis
von 1 : 1 bis 1,5 und besonders bevorzugt 1 : 1,05 bis 1,10 einzusetzen.
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Das
erfindungsgemäße Verfahren
muss zwar u. a. in einem polaren aprotischen Lösemittel(-Gemisch) durchgeführt werden,
es ist aber innerhalb dieses Rahmens keinesfalls auf spezielle Lösemittel
beschränkt.
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Allerdings
haben sich aus der Reihe der polaren aprotischen Lösemittel
solche als besonders geeignet erwiesen, die aus der Gruppe der Ketone, Amide
oder Nitrile und besonders bevorzugt Aceton, Methylethylketon, Dimethylimidazolidinon,
Cylcohexanon, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Acetonitril
und/oder deren Mischungen stammen. Aceton kann dabei aufgrund seiner
bekanntlich geringen Toxizität
und der einfachen Aufarbeitung der entstehenden Mutterlauge als
das Lösemittel
der Wahl angesehen werden.
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Im
Hinblick auf die Selektivität
wird empfohlen, die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 5 und 60 °C und besonders
bevorzugt zwischen 15 und 40 °C
durchzuführen.
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Die
für das
Produkt notwendige Selektivität der
Reaktion wird dabei vor allem durch Umsetzung bei niedrigen Temperaturen
unter 20 °C
und eine Limitierung des Alkoholats bzw. des Gemisches Alkalihydroxid/Alkohol erreicht.
2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin wird dabei in der Regel im Lösemittel
vorgelegt und anschließend
das Alkoholat (Methylat) bzw. das Alkalihydroxid und der Alkohol
(Methanol) zudosiert.
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Für die anschließende Reaktionsphase
sieht die Erfindung vor, das Gemisch nach der Zugabe der Reaktanden
auf eine höhere
Temperatur zu erwärmen,
besonders bevorzugt auf Temperaturen zwischen 20 und 60 °C und insbesondere
auf Temperaturen zwischen 25 und 45 °C. Damit wird die Reaktion,
falls erforderlich, nach beendeter Zugabe und Nachreaktionszeit
vervollständigt.
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Anschließend sieht
die vorliegende Erfindung zwingend vor, das Lösemittel zu > 30 % abzudestillieren,
wobei es als bevorzugt anzusehen ist das Lösemittel zu mehr als 50 % und
besonders bevorzugt zu 75 bis 95 % abzudestillieren. Mit diesem Destillationsschritt
wird nicht nur das Lösemittel überwiegend
entfernt, sondern es wird auch in der Regel überschüssiger Alkohol entfernt, was
zusätzlich
die Ausbeute verbessert.
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Das
Destillat kann problemlos recycliert werden, womit die beim erfindungsgemäßen Verfahren anfallende
Abfallmenge äußerst gering
ist.
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Anschließend muss
das Produkt entsprechend der vorliegenden Erfindung durch Zugabe
von Wasser ausgefällt
werden. Die Wasserzugabe kann dabei in Form mehrerer Portionen bereits
während der
Destillation durchgeführt
werden oder nach dem Destillationsschritt, was die Erfindung ebenfalls
berücksichtigt.
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Empfohlen
wird allerdings die Vorgehensweise der portionsweisen Zugabe während der
Destillation, da auf diese Weise mehr Lösemittel abdestilliert werden
kann und dadurch höhere
Ausbeuten erreicht werden können.
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Das
bei der Reaktion entstandene Salz kann entweder abgetrennt werden,
was meist durch Filtration vor der Wasserzugabe aus dem polaren
aprotischen Lösemittel
(Aceton) erfolgt und/oder das Salz kann durch die Zugabe von Wasser
in der Mutterlauge gelöst
werden, was die Erfindung als bevorzugt ansieht. Das Produkt selbst
wird üblicherweise
durch Filtration isoliert und nach dem Waschen mit Wasser anschließend im
Vakuum getrocknet.
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Zusätzlich sieht
die Erfindung vor, je nach Qualität des eingesetzten Rohstoffes
2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin einen Reinigungsschritt mit Aktivkohle durchzuführen. Die
Zugabe erfolgt nach der Reaktion und bevorzugt vor und/oder während der
Destillation und es wird meist zusätzlich eine weitere Stunde
unter den Bedingungen der Nachreaktion also bei Temperaturen zwischen
20 und 60 °C
gerührt.
In diesem Fall wird die Aktivkohle anschließend noch vor der Destillation
gemeinsam mit dem Salz abfiltriert, wodurch alle Verunreinigungen
aus dem Rohstoff, insbesondere gefärbte Verbindungen oder andere
störende
Nebenprodukte, z. B. 2-Amino-4-methoxy-6-(4',6'-dimethoxypyrimidin-2'-ylamino)pyrimidin, annähernd vollständig abgetrennt
werden. Durch diesen Aktivkohle-Reinigungsschritt wird ein rein
weißes Produkt
erhalten, was dessen Qualität
zusätzlich
belegt.
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Mit
dem erfindungsgemäßen Verfahren
lassen sich 2-Amino-4-chlor-6-alkoxypyrimidine
und insbesondere das ACMP auf besonders wirtschaftliche und umweltschonende
Weise in hohen Ausbeuten und bei gleichzeitig sehr ausgeprägter Reinheit
erhalten.
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Die
nachfolgenden Beispiele belegen diese Vorteile des beanspruchten
Verfahrens.
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Beispiele
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Beispiel 1 (Erfindung)
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1
000 ml Aceton wurden im Reaktionsbehälter vorgelegt und dann 32,8
g ADCP 97,6 % (195 mmol) eintragen. Die Temperatur der Suspension wurde
auf 17 °C
eingestellt und dann wurden innerhalb von ca. 3,5 Stunden 37,44
g Natrium-Methylat-Lösung
30 %ig (0,208 mol) bei 17 °C
zugetropft. 1 Stunde wurde bei dieser Temperatur nachgerührt und
dann für
zwei Stunden auf 30 °C
aufgeheizt. Zur noch warmen Suspension wurden 0,8 g Aktivkohle gegeben
und ca. 1 Stunde gerührt.
Anschließend wurden
die Aktivkohle sowie das entstandene Natriumchlorid abfiltriert.
Vom Filtrat wurden im Vakuum 700 ml Aceton abdestilliert und der
Destillationsrückstand
anschließend
mit 500 ml Wasser versetzt. Nach dem Abkühlen auf 7 °C wurde das Produkt abfiltriert
und einmal mit 50 ml Wasser nachgewaschen. Nach dem Trocknen im
Vakuum bei 50 °C
verblieben 29,67 g ACMP (Ausbeute 95,3 %, Reinheit 99,3 % im Vergleich
zum externen Standard über
HPLC; Restgehalt ADCP < 0,2
Gew.-%).
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Beispiel 2 (Erfindung)
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1
000 ml Aceton wurden im Reaktionsbehälter vorgelegt und dann 32,8
g ADCP 97,6 % (195 mmol) eintragen. Die Temperatur der Suspension wurde
auf 17 °C
eingestellt und dann innerhalb von 3,5 Stunden 37,44 g Natrium-Methylat-Lösung 30 %ig
(0,208 mol) bei 17 °C
zugetropft. Die gelbe Suspension wurde noch 1 Stunde bei dieser
Temperatur nachgerührt
und dann für
zwei Stunden auf 30 °C aufgeheizt.
Anschließend
wurden im Vakuum bis 43°C
500 ml Aceton von der Suspension abdestilliert, während der
Destillation portionsweise 600 ml Wasser zugegeben und weiter destilliert.
Nach dem Abkühlen
auf 7 °C
wurde das Produkt abfiltriert und zweimal mit 50 ml Wasser nachgewaschen.
Nach dem Trocknen verblieben 30,09 g ACMP (Ausbeute 96,7 %, Reinheit
99,8 % im Vergleich zum externen Standard über HPLC; Restgehalt ADCP < 0,2 Gew.-%).
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Beispiel 3 (Erfindung)
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250
ml Dimethylformiat wurden im Reaktionsbehälter vorgelegt und dann 41
g ADCP 97,6 % (244 mmol) eintragen. Die Temperatur der Suspension
wurde auf 17 °C
eingestellt und dann innerhalb von 3,5 Stunden 46,8 g Natrium-Methylat-Lösung 30 %ig
(0,260 mol) bei 17 °C
zugetropft . Die Suspension wurde noch 1 Stunde bei dieser Temperatur
nachgerührt
und dann für
zwei Stunden auf 30 °C
aufgeheizt. Dann wurde 1 g Aktivkohle zum Ansatz gegeben und 1 h
bei 30 °C
weitergerührt.
Nach der Filtration wurden 500 ml Wasser zum Filtrat gegeben und auf
7 °C abgekühlt. Anschließend wurde
das Produkt abfiltriert und zweimal mit 50 ml Wasser nachgewaschen.
Nach dem Trocknen verblieben 36,84 g ACMP (Ausbeute 94,6 %, Reinheit
97,10 % im Vergleich zum externen Standard über HPLC; Restgehalt ADCP < 0,2 Gew.-%).
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Beispiel 4 (Vergleich)
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500
ml Methanol wurden vorgelegt und bei Raumtemperatur 82 g ADCP und
Kaliumcarbonat eingetragen. Das Gemisch wurde erhitzt und 2 h unter
Rückfluss
gekocht, wodurch die Reaktionssuspension dünnflüssiger wurde. Nach dem Abkühlen wurden
370 ml Methanol abdestilliert und 250 ml Wasser zum Rückstand
gegeben. Nach 1 Stunde Rühren
bei Raumtemperatur wurde das Produkt abfiltriert und dreimal mit
je 75 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum verblieben
75,82 g Produkt (95 % der Theorie, Gehalt ACMP 93,5 % gemäß HPLC,
im Vergleich zum externen Standard; Restgehalt ADCP 4,5 Gew.-% ).
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Beispiel 5 (Vergleich)
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500
ml Methanol und 82 g ADCP wurden vorgelegt und auf 17 °C gekühlt. Dann
wurden innerhalb von 3,5 h 90 g (0,5 mol) Natriummethylat-Lösung (30 %)
zudosiert, anschließend
das Gemisch erhitzt und zur Vervollständigung der Reaktion 1 h unter
Rückfluss
gekocht. Nach dem Abkühlen
wurden 495 ml Methanol abdestilliert und 250 ml Wasser zum Rückstand
gegeben. Nach 1 Stunde Rühren
bei Raumtemperatur wurde das Produkt abfiltriert und dreimal mit
je 75 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum verblieben
77,31 g Produkt (97 % der Theorie; Gehalt ACMP 94,5 % gemäß HPLC im
Vergleich zum externen Standard; Restgehalt ADCP 4,2 Gew.-% ).