DE60023296T2 - Verfahren zur herstellung von 2-amino-4(4-fluorphenyl)-6-alkylpyrimidin-5-carbonsäureester - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 2-amino-4(4-fluorphenyl)-6-alkylpyrimidin-5-carbonsäureester Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00010001
    worin R, R2, R3 und R4 die nachstehende Bedeutung haben.
  • Verbindungen der Formel I sind wichtige Zwischenprodukte für die Herstellung pharmazeutischer Wirkstoffe, beispielsweise von HMG-Co A Reduktase-Inhibitoren. Die japanische Patentveröffentlichung JP-A 06-256318 sowie Watanabe M. et al., Bioorg. Med. Chem. 1997, Vol 5, No. 2, 43744 beschreiben Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I.
  • Das in JP-A 06-256318 beschriebene Verfahren hat den Nachteil, dass drei Stufen benötigt werden, um 2-Amino-4-(4-fluorphenyl)-6-isopropylpyrimidin-5-carbonsäure herzustellen.
  • Ein Verfahren zur Herstellung von 4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-(N-methansulfonyl-N-methylamino)pyrimidin-5-carbonsäureethylestern wurde von Watanabe M. et al., Bioorg. Med. Chem. 1997, Vol. 5, No. 2, 43744 beschrieben. Dabei wird in der ersten Stufe p-Fluobenzaldehyd mit Ethylisobutyrylacetat in einen ungesättigten Ketoester überführt, der dann in der zweiten Stufe mit S-Methylisothioharnstoffhydrogensulfat cyclokondensiert und anschliessend in der dritten Stufe zum entsprechenden Pyrimidin dehydriert wird. In der vierten Stufe wird dann mit m-Chlorperbenzoesäure zum entsprechenden Sulfonylpyrimidin oxidiert, welches dann in der fünften Stufe mit Methylamin und anschliessender Behandlung mit Methansulfonylchlorid zum 4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-(N-methansulfonyl-N-methylamino)pyrimidin-5-carbonsäureethylester umgesetzt wird. Im wesentlichen die gleiche Synthese wird in EP-A-0 521 471 offenbart.
  • Nachteilig bei diesem Verfahren ist zum einen, dass viele Reaktionsstufen notwendig sind, zum anderen, dass das gewünschte Produkt nur in mässiger Ausbeute entsteht.
  • Breaux E. J. und Zwikelmaier K. E., J. Heterocyclic Chem. 1981, Vol. 18, 183–184 beschreiben die Synthese mehrerer 4-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-5-carbonsäureethylester aus Amidinen oder Guanidinen und dem aus p-Fluorbenzoylessigsäureethylester und N,N-Dimethylformamiddimethylacetal erhaltenen Enaminon.
  • Das US-Patent US-A-4 013 706 offenbart die Synthesen von N-Cyan-N-arylmethansulfonamiden aus N-Arylcyanamiden und Methansulfonylchlorid.
  • Die deutsche Offenlegungsschrift DE-A-37 17 815 offenbart N-Cyan-N-(p-chlorphenyl)methansulfonamid und einige substituierte N-Cyan-N-arylbenzolsulfonamide und deren Verwendung als Fungizide.
  • Akiba K. et al., J. Am. Chem. Soc. 1985, Vol. 107, 2721–2730 beschreiben die Bildung von 2-[1-Amino-1-(4-chlorphenyl)methylen]-3-oxobuttersäure und ihrem Decarboxylierungsprodukt durch Hydrierung von 3-(4-Chlorphenyl)-5-methylisothiazol-4-carbonsäure mit Raney-Nickel als Katalysator.
  • Die Aufgabe der Erfindung war es, ein ökonomisches, grosstechnisch gangbares Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I zur Verfügung zu stellen.
  • Diese Aufgabe wird durch das neue Verfahren nach Patentanspruch 1 gelöst.
  • Erfindungsgemäss werden Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00020001
    worin
    R Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel -SO2R1;
    R1 C1-6-Alkyl;
    R2 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl;
    R3 C1-6-Alkyl;
    R4 C1-6-Alkyl bedeuten,
    dadurch hergestellt, dass in einer ersten Stufe eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00030001
    worin R3 und R4 die oben genannte Bedeutung haben, in Gegenwart einer Lewis-Säure mit 4-Fluorbenzonitril zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00030002
    worin R3 und R4 die oben genannte Bedeutung haben, umgesetzt wird und in einer zweiten Stufe die erhaltene Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00030003
    worin R und R2 die oben genannte Bedeutung haben, zum Endprodukt der Formel I umgesetzt wird.
  • Unter „C1-6-Alkyl" sind hier und im folgenden lineare und verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, Pentyl und seine Isomere und Hexyl und seine Isomere.
  • Die Verbindungen der Formel II können gemäss Chem. Berichte 1958, 91, 759 hergestellt werden bzw. sind im Handel erhältliche organische Synthesechemikalien. 4-Fluorbenzonitril ist eine im Handel erhältliche organische Synthesechemikalie.
  • Zweckmässig wird als Lewis-Säure in der ersten Stufe eine aprotische Lewis-Säure wie z.B. Zinntetrachlorid, Titantetrachlorid oder Aluminiumchlorid eingesetzt. Bevorzugt wird Zinntetrachlorid eingesetzt.
  • Die erste Stufe wird zweckmässig in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchgeführt. Als organisches Lösungsmittel können beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe oder chlorierte aromatische und aliphatische Kohlenwasserstoffe eingesetzt werden. Als aromatische Kohlenwasserstoffe werden vorzugsweise Toluol, Benzol oder Xylol eingesetzt. Als chlorierter aromatischer Kohlenwasserstoff wird vorzugsweise Chlorbenzol, als chlorierter aliphatischer Kohlenwasserstoff wird vorzugsweise 1,2-Dichlorethan eingesetzt. Besonders bevorzugt werden Toluol oder 1,2-Dichlorethan eingesetzt.
  • Die Umsetzung in der ersten Stufe erfolgt zweckmässig bei einer Temperatur von –5 bis 140°C, vorteilhaft bei 60 bis 100°C.
  • Nach einer Umsetzungszeit von 30 min bis 6 h und anschliessender Hydrolyse können die Verbindungen der Formel III durch übliche Methoden wie beispielsweise Extraktion isoliert oder direkt, ohne Isolation, für die zweite Stufe eingesetzt werden. Vorzugsweise wird das Zwischenprodukt (Formel III) isoliert.
  • Unter Verbindungen der Formel III sind sowohl cis- als auch trans-Isomere zu verstehen.
  • In einer zweiten Stufe wird eine Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV zum Endprodukt der Formel I umgesetzt.
  • Die Erfindung umfasst zum einen die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R und R2 Wasserstoff bedeuten. Diese Verbindungen werden durch Umsetzung von Verbindungen der Formel III mit Cyanamid hergestellt.
  • Die Umsetzung mit Cyanamid wird zweckmässig in Gegenwart von einem organischen Lösungsmittel, einem Gemisch von Wasser mit einem organischen Lösungsmittel oder in Wasser durchgeführt. Besonders bevorzugt wird Wasser eingesetzt. Als organisches Lösungsmittel werden vorteilhaft Toluol oder Essigester eingesetzt. Als organische Lösungsmittel im Gemisch mit Wasser werden vorteilhaft Alkohole wie z.B. Methanol, Ether wie z.B. Dioxan oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie z.B. Toluol, oder N,N-Dimethylacetamid eingesetzt.
  • Die Umsetzung mit Cyanamid erfolgt zweckmässig bei einer Temperatur von 10 bis 120°C, vorteilhaft bei 40 bis 100°C. Der pH liegt zweckmässig in einem Bereich von 3 bis 9, vorteilhaft in einem Bereich von 4 bis 7. Nach einer Reaktionsdauer von insgesamt 1–20 h erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche nach üblichen Methoden aufgearbeitet werden können.
  • In einer besonderen Ausführungsform sind sowohl R als auch R2 Wasserstoff und R4 ist eine Isopropylgruppe, wodurch 2-Amino-4-(4-fluorphenyl)-6-isopropylpyrimidin-5-carbonsäureester der allgemeinen Formel
    Figure 00050001
    worin R die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel IIIa in denen R3 C1-6-Alkyl ist, sind neu und ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
  • Der Rest R3 ist vorzugsweise Methyl.
  • Die Erfindung umfasst zum anderen die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R eine Gruppe der Formel -SO2R1 ist und R1 und R2 C1-6-Alkyl bedeuten. Diese 4-(4-Fluorphenyl)-6-alkyl-2-(N-alkansulfonyl-N-alkylamino)pyrimidin-5-carbonsäureester der allgemeinen Formel
    Figure 00060001
    worin R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und eine C1-6-Alkylgruppe bedeuten, können dadurch hergestellt werden, dass 2-[1-Amino-1-(4-fluorphenyl)methylen]-4-alkyl-3-oxoalkansäureester der allgemeinen Formel
    Figure 00060002
    worin R3 und R4 die oben genannte Bedeutung haben, mit N-Cyan-N-alkylalkansulfonamiden, gegebenenfalls isoliert oder in situ hergestellt, der allgemeinen Formel
    Figure 00060003
    worin R1 und R2 eine C1-6-Alkylgruppe bedeuten, umgesetzt werden.
  • Die Umsetzung kann entweder in Gegenwart einer Base oder in Gegenwart einer Lewis-Säure durchgeführt werden.
  • Zweckmässig wird die Umsetzung in Gegenwart einer Base in einem polaren organischen Lösungsmittel durchgeführt. Als polares Lösungsmittel können beispielsweise N,N-Dimethylacetamid, Isopropanol, tert-Butanol, Toluol, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan oder Gemische derselben eingesetzt werden. N-Alkylalkansulfonamide wie beispielsweise das N-Methylmethansulfonamid eignen sich ebenfalls als Lösungsmittel. Vorzugsweise wird die Umsetzung in N-Alkylalkansulfonamid und tert-Butanol durchgeführt.
  • Als Basen können Alkalimetallverbindungen eingesetzt werden wie beispielsweise Alkalimetallhydride, Alkalimetallcarbonate, Alkalimetallalkoxide oder Alkalimetallsilazane. Als Alkalimetallcarbonate können Lithium-, Natrium- oder Kaliumcarbonat verwendet werden. Als Alkalimetallhydrid kann Kalium-, Lithium- oder Natriumhydrid eingesetzt werden, vorzugsweise wird Natriumhydrid eingesetzt. Als Alkalimetallalkoxid kann Natrium- oder Kalium-tertpentoxid oder Natrium- oder Kalium-tert-butoxid, vorzugsweise Natrium-tert-pentoxid und Natrium-tert-butoxid eingesetzt werden. Als Alkalimetallsilazan kann Natriumhexamethyldisilazan oder Kaliumhexamethyldisilazan Verwendung finden. Vorzugsweise wird als Base ein Alkalimetallhydrid oder ein Alkalimetallalkoxid eingesetzt.
  • Die Umsetzung in Gegenwart einer Base kann bei einer Temperatur von –10 bis 150°C, vorzugsweise von 0 bis 80°C durchgeführt werden.
  • Die Umsetzung von Verbindungen der Formel IIIb mit Verbindungen der Formel IVb in Gegenwart einer Lewis-Säure wird zweckmässigerweise in einem gegen die Lewis-Säure inerten Lösungsmittel durchgeführt. Als inerte Lösungsmittel können z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe und chlorierte aromatische und aliphatische Kohlenwasserstoffe eingesetzt werden. Als aromatische Kohlenwasserstoffe werden vorzugsweise Toluol oder Xylol eingesetzt. Als chlorierter aromatischer Kohlenwasserstoff wird vorzugsweise Chlorbenzol, als chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffe werden vorzugsweise Dichlormethan oder 1,2-Dichlorethan eingesetzt.
  • Geeignete Lewis-Säuren sind beispielsweise TiCl4, TiBr4 oder SnCl4. Bevorzugt ist Titantetrachlorid.
  • Die Umsetzung in Gegenwart einer Lewis-Säure kann bei einer Temperatur von 20 bis 150°C, vorzugsweise von 80 bis 120°C durchgeführt werden.
  • Die Menge an Lewis-Säure beträgt 0,1 bis 2 Moläquivalent, bezogen auf die Verbindung der Formel IIIb.
  • Nach einer Umsetzungszeit von 1 bis 24 h können dann die Endprodukte der allgemeinen Formel Ib durch übliche Aufarbeitungsmethoden isoliert werden.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform wird als Endprodukt der Formel Ib der 4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-(N-methansulfonyl-N-methylamino)pyrimidin-5-carbonsäureethylester (R1 = R2 = R3 = Methyl, R4 = Isopropyl) isoliert.
  • Verbindungen der Formel IVb werden zweckmässigerweise dadurch hergestellt, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00080001
    worin R1 und R2 C1-6-Alkyl bedeuten, in Gegenwart einer Base mit Halogencyan umgesetzt wird.
  • Geeignete Basen sind die zuvor beschriebenen Basen.
  • Als Halogencyan kann Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodcyan eingesetzt werden. Vorzugsweise wird Chlor- oder Bromcyan eingesetzt.
  • Diese Umsetzung kann ebenfalls in den zuvor beschriebenen polaren organischen Lösungsmitteln durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Umsetzung in Tetrahydrofuran durchgeführt.
  • Zweckmässig wird die Umsetzung bei einer Temperatur von –20 bis 50°C, vorzugsweise bei einer Temperatur von –10 bis +20°C, durchgeführt.
  • Nach einer Umsetzungszeit von ¾ bis 1 h können dann die Verbindungen der Formel IVb wie fachmännisch üblich isoliert werden.
  • Die Verbindung der Formel IVb worin R1 und R2 Methyl sind, nämlich das N-Cyan-N-methylmethansulfonamid, ist ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
  • Verbindungen der Formel IVb können in situ hergestellt werden, d.h. sie werden während der Reaktion von den entsprechenden Ausgangsmaterialien direkt ohne Isolation gebildet. Sie können jedoch auch separat hergestellt werden und isoliert werden, um sie dann für die Reaktion einzusetzen.
  • Beispiele von Verbindungen der Formel IVb sind: N-Cyan-N-methylmethansulfonamid, N-Cyan-N-ethylmethansulfonamid, N-Cyan-N-propylmethansulfonamid, N-Cyan-N-butylmethansulfonamid, N-Cyan-N-pentylmethansulfonamid und N-Cyan-N-hexylmethansulfonamid. Bevorzugt ist das N-Cyan-N-methylmethansulfonamid.
  • Die Verbindungen der Formel I können auch dadurch hergestellt werden, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00090001
    worin R3 und R4 C1-6-Alkyl sind, mit einer Verbindung der Formel IV umgesetzt wird.
  • Die Umsetzung erfolgt analog zur Umsetzung der Verbindungen der Formel III mit Verbindungen der Formel IV, vorzugsweise in Gegenwart einer Base in einem polaren organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von –10 bis 150°C.
  • Geeignete Basen und Lösungsmittel entsprechen den Basen und Lösungsmitteln, die bei der Umsetzung von Verbindungen der Formel III mit Verbindungen der Formel IV aufgelistet sind.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform werden Verbindungen der allgemeinen Formel Ib, dadurch hergestellt, dass eine Verbindung der Formel VI mit einer Verbindung der Formel IVb in einem polaren organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von –5 bis 140°C, vorzugsweise 0 bis 80°C, in Gegenwart einer Base umgesetzt wird.
  • Die Verbindungen der Formel VI können durch Umsetzung von C1-6-Alkylnitrilen mit C1-6-Alkyl-4-fluorbenzoylacetat in Gegenwart einer Lewis-Säure hergestellt werden. Bevorzugt ist eine Verbindung der Formel VI, worin R3 Methyl und R4 Isopropyl bedeuten. Die Lewis- Säure ist vorzugsweise Zinntetrachlorid. Die Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise in einem polaren Lösungsmittel. Geeignete Lösungsmittel entsprechen den Lösungsmitteln, die bei der oben beschriebenen Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III aufgelistet sind. Die Umsetzung in der ersten Stufe erfolgt zweckmässig bei einer Temperatur von –5 bis 140°C, vorteilhaft bei 60 bis 100°C.
  • Die Verbindungen der Formel VI, in denen R3 und R4 C1-6-Alkyl sind, sind neu und ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
  • Beispiele:
  • Beispiel 1
  • 2-[1-Amino-1-(4-fluorphenyl)methylen]-4-methyl-3-oxopentansäuremethylester IIIa, R3 = Methyl, Toluol, SnCl4
  • 1,50 g Methylisobutyrylacetat (10,0 mmol, Gehalt 96%) und 1,24 g 4-Fluorbenzonitril (10 mmol, Gehalt 98%) wurden in 10 ml Toluol gelöst und bei Raumtemperatur innerhalb von 6 min mit 2,63 g Zinntetrachlorid (10 mmol, Gehalt 99%) versetzt. Nach 3 h bei Raumtemperatur wurde auf 80°C erwärmt. Nach 2,5 h wurde die Suspension wieder auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 10 ml Wasser versetzt. Man verdünnte mit 5 ml Essigester und trennte die Phasen. Nach Extraktion der wässrigen Phase mit Essigester (2 × 5 ml) wurden die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Einengen im Vakuum erhielt man 3,50 g Rohprodukt in Form eines hellgelben, klebrigen Feststoffs. Der Feststoff wurde in Essigester gelöst und durch Flash-Chromatographie (n-Hexan/Essigester 5:1 bis 1:1) gereinigt. Nach Einengen im Vakuum erhielt man 1,44 g 2-[1-Amino-1-(4-fluorphenyl)methylen]-4-methyl-3-oxopentansäuremethylester.
    Ausbeute: 54,3% (Gehalt > 99%) in Form eines farblosen Feststoffs.
    Schmelzpunkt: 85,8–86,6°C.
  • Beispiel 2
  • 2-[1-Amino-1-(4-fluorphenyl)methylen]-4-methyl-3-oxopentansäuremethylester IIIa, R3 = Methyl, Toluol, SnCl4
  • 22,53 g Methylisobutyrylacetat (0,15 mol, Gehalt 96%) und 18,54 g 4-Fluorbenzonitril (0,15 mol, Gehalt 98%) wurden in 150 ml Toluol gelöst und bei Raumtemperatur innerhalb von 12 min mit 43,32 g Zinntetrachlorid (0,165 mol, Gehalt 99%) versetzt. Nach einer halben Stunde bei Raumtemperatur wurde auf 80°C erwärmt. Nach 3 h wurde die Suspension auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 150 ml Wasser versetzt. Man verdünnte mit 100 ml Essigester und trennte die Phasen. Nach Extraktion der wässrigen Phase mit Essigester (2 × 100 ml) wurden die vereinigten organischen Phasen mit 100 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und 100 ml 1 N Natronlauge gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Einengen im Vakuum erhielt man 46,46 g Rohprodukt in Form eines gelblichen Feststoffs. Der Feststoff wurde in einem Gemisch aus 50 ml n-Hexan und 5 ml Toluol bei Rückfluss gelöst und heiss filtriert. Aus dem Filtrat fiel beim Abkühlen das Produkt aus. Durch Filtration über eine Fritte und Waschen des Filterkuchens mit 2 × 40 ml n-Hexan wurde 32,42 g 2-[1-Amino-1-(4-fluorphenyl)methylen]-4-methyl-3-oxopentansäuremethylester in Form eines spektroskopisch reinen Feststoffs erhalten.
    Ausbeute: 80,7% (Gehalt 99,0%)
    Schmelzpunkt: 84,0–84,9°C.
    1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 0,98 (d, 6H); 3,06 (sept, 1H); 3,24 (s, 3H); 7,27 (t, 2H); 7,35 (m, 2H); 8,38 (s, 1H); 10,59 (s, 1H).
    13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz): δ = 19,45 (q); 36,04 (d); 50,74 (q); 101,54 (s); 115,11 (sd); 115,33 (sd); 129,16 (dd); 129,25 (dd); 133,68 (sd); 161,46,54 (s); 163,91 (s); 165,59 (s); 169,71 (s); 201,10 (s).
  • Beispiel 3
  • 2-[1-Amino-1-(4-fluorphenyl)methylen]-4-methyl-3-oxopentansäuremethylester IIIa, R3 = Methyl, Toluol, SnCl4
  • 75,09 g Methylisobutyrylacetat (0,50 mol, Gehalt 96%) und 61,80 g 4-Fluorbenzonitril (0,50 mol, Gehalt 98%) wurden in 500 ml Toluol vorgelegt und bei Raumtemperatur innerhalb von 16 min mit 144,7 g Zinntetrachlorid (0,55 mol, Gehalt 99%) versetzt. Nach einer halben Stunde bei Raumtemperatur wurde die dicke Suspension auf 80°C erwärmt. Nach 3 h wurden bei Normaldruck 175 ml Toluol abdestilliert, das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 450 ml gesättigter Natriumcarbonat sowie 300 ml Essigester versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige (nach Verdünnung mit 300 ml Wasser) nochmals mit 300 ml Essigester extrahiert. Nach Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt (40°C/25 mbar). Man erhielt 127,2 g Rohprodukt in Form eines leicht gelblichen Feststoffs, der in 160 ml n-Hexan gelöst wurde (leicht trübe Lösung). Nach heisser Filtration und anschliessendem Abkühlen im Eisbad erhielt man nach Filtration 99,8 g 2-[1-Amino-1-(4-fluorphenyl)methylen]-4-methyl-3-oxopentansäuremethylester in Form eines hellgelben Feststoffs.
    Ausbeute: 74,5% (Gehalt 99,3%)
    Schmelzpunkt: 86,4–87,8°C.
  • Beispiel 4
  • 2-[1-Amino-1-(4-fluorphenyl)methylen]-4-methyl-3-oxopentansäuremethylester IIIa, R3 = Methyl, 1,2-Dichlorethan, AlCl3
  • 754 mg Methylisobutyrylacetat (5,00 mmol, Gehalt 96%) und 618 mg 4-Fluorbenzonitril (5,00 mmol, Gehalt 98%) wurden in 5 ml 1,2-Dichlorethan vorgelegt und bei Raumtemperatur mit 673 mg Aluminiumchlorid (5,00 mol) versetzt. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wurde auf 80°C erwärmt. Nach 19 h – das Gemisch enthielt laut HPLC-Analyse 13,9 Flächenprozent Produkt – wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser (5 ml) versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige mit Dichlormethan (3 × 5 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 1,01 g Rohprodukt, das laut 1H-NMR-Spektrum 3% (30 mg) 2-[1-Amino-1-(4-fluorphenyl)methylen]-4-methyl-3-oxopentansäuremethylester enthielt.
  • Beispiel 5
  • 2-[1-Amino-1-(4-fluorphenyl)methylen]-4-methyl-3-oxopentansäuremethylester IIIa, R3 = Methyl, Toluol, SnCl4
  • 75,09 g Methylisobutyrylacetat (0,50 mol, Gehalt 96%) und 61,8 g 4-Fluorbenzonitril (0,50 mol, Gehalt 98%) wurden in 500 ml Toluol gelöst und bei Raumtemperatur innerhalb 15 min mit 144,72 g Zinntetrachlorid (0,55 mol, Gehalt 99%) versetzt. Nach einer halben Stunde bei Raumtemperatur wurde auf 80°C erwärmt. Nach 3 h wurde die Suspension auf 10°C abgekühlt und mit 500 ml Wasser versetzt. Man verdünnte mit 100 ml Dichlorethan und trennte die Phasen. Die organische Phase wurde mit 2 × 100 ml 1 N Natronlauge gewaschen. Nach Einengen im Vakuum erhielt man 125,5 g Rohprodukt in Form eines gelblichen Feststoffs. Der Feststoff wurde in 160 ml n-Hexan bei Rückfluss gelöst und heiss filtriert. Aus dem Filtrat fiel beim Abkühlen das Produkt aus. Durch Filtration über eine Fritte und Waschen des Filterkuchens mit 130 ml n-Hexan wurden 79,8 g 2-[1-Amino-1-(4-fluorphenyl)methylen]-4-methyl-3-oxopentansäuremethylester in Form eines spektroskopisch reinen Feststoffs erhalten.
    Ausbeute: 60,7% (Gehalt 98,7%)
    Schmelzpunkt: 88,4–89,3°C.
  • Beispiel 6
  • 2-Amino-4-(4-fluorphenyl)-6-isopropyl-pyrimidin-5-carbonsäuremethylester Ia, R3 = Methyl, Wasser
  • Eine Suspension von 1,33 g 2-[1-Amino-1-(4-fluorphenyl)methylen]-4-methyl-3-oxopentansäuremethylester (5,00 mmol) in 4,20 g 50%iger wässriger Cyanamid-Lösung (50,0 mmol) wurde zum Rückfluss erhitzt. Nach 17 h wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Essigester (5 ml) und Wasser (5 ml) versetzt. Vom ungelösten Feststoff wurde abfiltriert. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit Essigester (2 × 5 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt (0,97 g) wurde durch Flash-Chromatographie über Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Methylenchlorid). Man erhielt 121,6 mg 2-Amino-4-(4-fluorphenyl)-6-isopropylpyrimidin-5-carbonsäuremethylester in Form eines farblosen Feststoffs.
    Ausbeute: 8,4%
    Schmelzpunkt: 146,2–147,0°C.
    1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 1,08 (d, 6H); 3,04 (sept, 1H); 3,57 (s, 3H); 7,05 (s, breit, 2H); 7,28 (m, 2H); 7,53 (m, 2H).
  • Beispiel 7
  • 2-Amino-4-(4-fluorphenyl)-6-isopropyl-pyrimidin-5-carbonsäuremethylester Ia, R3 = Methyl, N,N-Dimethylacetamid
  • 5,00 g 2-[1-Amino-1-(4-fluorphenyl)methylen]-4-methyl-3-oxopentansäuremethylester (18,7 mmol) wurden mit 5 ml N,N-Dimethylacetamid und 15,71 g einer 50%igen wässrigen Cyanamid-Lösung (187 mmol) versetzt und zum Rückfluss erhitzt. Nach 5 h wurde die Lösung auf 50 ml Wasser gegossen. Das Gemisch wurde im Eisbad gekühlt und der ausgefallene Niederschlag über eine Nutsche isoliert. Nach Trocknung erhielt man 2,72 g Rohprodukt in Form eines gelblichen Feststoffs. Nach Flash-Chromatographie (150 g Kieselgel; Laufmittel: Hexan-Essigester 3:2) wurden 1,19 g 2-Amino-4-(4-fluorphenyl)-6-isopropyl-pyrimidin-5-carbonsäuremethylester in Form eines farblosen Feststoffs isoliert.
    Ausbeute: 22,0%
    Schmelzpunkt: 145–146°C.
  • Beispiel 8
  • N-Cyan-N-methylmethansulfonamid IVb, R1 = R2 = Methyl
  • 12,22 g (0,28 mol) Natriumhydrid (55% in Öl) wurden unter Stickstoff zweimal in 100 ml n-Hexan aufgeschlämmt und über eine Fritte vom Öl befreit. Das hexanfeuchte Natriumhydrid wurde in 200 ml Tetrahydrofuran aufgenommen und bei 2°C vorsichtig mit 22,98 g (0,20 mol) N-Methylmethansulfonamid (Gehalt 95%) versetzt. Man beobachtete eine Gasentwicklung. Nach beendeter Zugabe (25 min) wurde das Kühlbad entfernt und 3 h 40 min bei Raumtemperatur nachreagiert bis keine Wasserstoffentwicklung mehr beobachtet wurde. Anschliessend wurde das Gemisch wieder mit einem Eisbad gekühlt und vorsichtig 20,0 g (0,32 mol) Chlorcyan (Gehalt 99%) während 40 min eingeleitet (leicht exotherm). Nach 45 min Nachreaktion bei 0–5°C wurde das Reaktionsgemisch auf 200 ml Eiswasser gegossen. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit 1 × 200 ml und zweimal 100 ml Diethylether extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Einengen im Vakuum erhielt man 26,57 g Rohprodukt in Form eines gelblichen, zwei phasigen Öls, das im Kühlschrank teilweise kristallisierte. Nach Destillation im Vakuum (Siedepunkt 90–95°C/0,01 mbar) erhielt man 17,24 g N-Cyan-N-methylmethansulfonamid in Form eines farblosen Öls, das im Kühlschrank kristallisierte.
    Ausbeute: 61,7%, [Gehalt: 96,0% (GC)]
    Schmelzpunkt: 29–30°C.
  • Beispiel 9
  • N-Cyan-N-methylmethansulfonamid IVb, R1 = R2 = Methyl
  • 36,65 g (0,84 mol) Natriumhydrid (55% in Öl) wurden unter Stickstoff dreimal in 200 ml n-Hexan aufgeschlämmt und über eine Fritte vom Öl befreit. Das hexanfeuchte Natriumhydrid wurde in 600 ml Tetrahydrofuran aufgenommen und bei 2°C vorsichtig mit 68,94 g (0,60 mol) N-Methylmethansulfonamid (Gehalt 95%) versetzt. Man beobachtete eine Gasentwicklung. Nach beendeter Zugabe (45 min) wurde das Kühlbad entfernt und 4 h 25 min bei Raumtemperatur nachreagiert, bis keine Wasserstoffentwicklung mehr beobachtet wurde. Anschliessend wurde wieder mit einem Eisbad gekühlt und vorsichtig 59,6 g (0,96 mol) Chlorcyan (Gehalt 99%) während 1 h 45 min eingeleitet (leicht exotherm). Nach 20 min Nachreaktion bei 0–5°C wurde das Reaktionsgemisch auf 600 ml Eiswasser gegossen. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit 2 × 500 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Einengen im Vakuum erhielt man 99,22 g Rohprodukt, das bei 15°C kristallisierte. Nach Filtration wurden 70,56 g Rohprodukt in Form eines klebrigen, farblosen Feststoffs isoliert. Nach Destillation im Vakuum (Siedepunkt 90–95°C/0,01 mbar) erhielt man 57,4 g N-Cyan-N-methylmethansulfonamid in Form eines farblosen Öls, das im Kühlschrank kristallisierte.
    Ausbeute: 71,3%, [Gehalt: > 99% (GC)]
    Schmelzpunkt: 29,0–30,0°C.
    1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ = 3,28 (s, 3H); 3,48 (s, 3H).
    13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz): δ = 35,46 (q); 37,74 (q); 109,35 (s).
  • Beispiel 10
  • N-Cyan-N-methylmethansulfonamid IVb, R1 = R2 = Methyl
  • 36,7 g (0,84 mol) Natriumhydrid (55% in Öl) wurden unter Stickstoff dreimal in 200 ml n-Hexan aufgeschlämmt und über eine Fritte vom Öl befreit. Das hexanfeuchte Natriumhydrid wurde in 600 ml Tetrahydrofuran aufgenommen und bei 2°C vorsichtig mit 68,94 g (0,60 mol) N-Methylmethansulfonamid (Gehalt 95%) versetzt. Man beobachtete eine Gasentwicklung. Nach beendeter Zugabe (30 min) wurde das Kühlbad entfernt und 4 h bei Raumtemperatur nachreagiert bis keine Wasserstoffentwicklung mehr beobachtet wurde. Anschliessend wurde wieder mit einem Eisbad gekühlt und vorsichtig 59,6 g (0,96 mol) Chlorcyan (Gehalt 99%) während 2 h eingeleitet (leicht exotherm). Nach 20 min Nachreaktion bei 0–5°C wurde das Reaktionsgemisch auf 600 ml Eiswasser gegossen. Nach Zugabe von 500 ml Diethylether wurden die Phasen getrennt und die wässrige Phase mit 500 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Einengen im Vakuum erhielt man 99,22 g Rohprodukt, das bei 15°C kristallisierte. Nach Filtration wurden 86,5 g Rohprodukt in Form eines klebrigen, farblosen Feststoffs isoliert. Nach Destillation im Vakuum (Siedepunkt 91–93°C/0,1 mbar) erhielt man 72,9 g N-Cyan-N-methylmethansulfonamid in Form eines farblosen Öls, das im Kühlschrank kristallisierte.
    Ausbeute: 90,6%, [Gehalt: > 99% (GC)]
  • Beispiel 11
  • 4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-(N-methansulfonyl-N-methylamino)pyrimidin-5-carbonsäuremethylester Ib, R1 = R2 = R3 = Methyl, R4 = Isopropyl, NaH
  • 2,66 g (10,0 mmol) 2-[1-Amino-1-(4-fluorphenyl)methylen]-4-methyl-3-oxopentansäuremethylester wurden zusammen mit 2,70 g (20,0 mmol) N-Cyan-N-methylmethansulfonamid in 12 g N,N-Dimethylacetamid vorgelegt. Zu dieser Lösung wurden bei Raumtemperatur während 2 h 440 mg (11,0 mmol) Natriumhydrid (60% in Öl) zugegeben. Man erhielt eine orangerote klare Lösung. Nach 6 h bei Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung auf 25 ml Wasser gegossen. Die Suspension wurde im Eisbad 30 min gerührt, der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser (2 × 10 ml) gewaschen. Nach Trocknung im Hochvakuum erhielt man 1,11 g (29,1%) 4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-(N-methansulfonyl-N-methylamino)pyrimidin-5-carbonsäure methylester in Form eines hellbeigen Feststoffs. Das Produkt enthielt noch Spuren an 2-[1-Amino-1-(4-fluorphenyl)methylen]-4-methyl-3-oxopentansäuremethylester.
    1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 1,15 (d, 6H); 3,17 (sept, 1H); 3,50 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,73 (s, 3H); 7,39 (m, 2H); 7,69 (m, 2H).
  • Beispiel 12
  • 4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-(N-methansulfonyl-N-methylamino)pyrimidin-5-carbonsäuremethylester Ib, R1 = R2 = R3 = Methyl, R4 = Isopropyl, Natrium-tert-pentoxid
  • 2,66 g (10,0 mmol) 2-[1-Amino-1-(4-fluorphenyl)methylen]-4-methyl-3-oxopentansäuremethylester wurden zusammen mit 2,70 g (20,0 mmol) N-Cyan-N-methylmethansulfonamid in 7 g N,N-Dimethylacetamid vorgelegt. Zu dieser Lösung wurden bei Raumtemperatur während 3 h 1,21 g (11,0 mmol) Natrium-tert-pentoxid in 5 g Dimethylacetamid zugegeben. Man erhielt eine orangerote klare Lösung. Nach 2,5 h bei Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung auf 25 ml Wasser gegossen. Die Suspension wurde im Eisbad 30 min gerührt, der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser (10 ml) gewaschen. Nach Trocknung im Hochvakuum erhielt man 1,65 g Rohprodukt in Form eines hellbeigen Feststoffs, der 676,5 mg 4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-(N-methansulfonyl-N-methylamino)pyrimidin-5-carbonsäuremethylester enthielt.
    Ausbeute: 17,7%
  • Beispiel 13
  • 4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-(N-methansulfonyl-N-methylamino)pyrimidin-5-carbonsäuremethylester Ib, R1 = R2 = R3 = Methyl, R4 = Isopropyl, NaH
  • 10,0 g (37,7 mmol) 2-[1-Amino-1-(4-fluorphenyl)methylen]-4-methyl-3-oxopentansäuremethylester wurden zusammen mit 15,2 g (113 mmol) N-Cyan-N-methylmethansulfonamid in 45 ml N,N-Dimethylacetamid vorgelegt. Zu dieser Lösung wurden bei Raumtemperatur 3,50 g (88,7 mmol) Natriumhydrid (60% in Öl) zugegeben. Man erhielt eine orangerote viskose Lösung. Die Reaktionslösung wurde auf 120 ml Wasser gegossen und im Eisbad 30 min gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser (10 ml) gewaschen. Nach Trocknung im Hochvakuum erhielt man 4,60 g Rohprodukt in Form eines hellbeigen Feststoffs. Laut 1H-NMR-Spektrum enthielt der Feststoff ein 84:16 Produkt/Edukt-Gemisch, was einer Ausbeute von 27% an 4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-(N-methansulfonyl-N-methylamino)pyrimidin-5-carbonsäuremethylester entspricht.
  • Beispiel 14
  • 4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-(N-methansulfonyl-N-methylamino)pyrimidin-5-carbonsäuremethylester Ib, R1 = R2 = R3 = Methyl, R4 = Isopropyl, NaH, in situ gebildete Verbindung der Formel IVb
  • 2,65 g (10,0 mmol) 2-[1-Amino-1-(4-fluorphenyl)methylen]-4-methyl-3-oxopentansäuremethylester wurden zusammen mit 2,30 g (20,0 mmol) N-Methylmethansulfonamid in 5 g N,N-Dimethylacetamid vorgelegt. Zu dieser Lösung wurden bei Raumtemperatur 470 mg (20,0 mmol) Natriumhydrid (60% in Öl) zugegeben. Die Reaktionslösung wurde bei Raumtemperatur mit 2,40 g (40,0 mmol) Chlorcyan versetzt. Nach 20 h wurde das Gemisch auf 40 ml Wasser gegossen und die gelbliche Suspension im Eisbad gekühlt. Der ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert und mit 20 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknen im Vakuum erhielt man 2,22 g Rohprodukt in Form eines hellbeigen Feststoffs, der laut 1H-NMR-Spektrum ein 70:30 Edukt/Produkt-Gemisch enhielt, was einer Ausbeute von 22% an 4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-(N-methansulfonyl-N-methylamino)pyrimidin-5-carbonsäuremethylester entspricht.
  • Beispiel 15
  • 4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-(N-methansulfonyl-N-methylamino)pyrimidin-5-carbonsäuremethylester Ib, R1 = R2 = R3 = Methyl, R4 = Isopropyl, NaH, in situ gebildete Verbindung der Formel IVb
  • 13,3 g (50,0 mmol) 2-[1-Amino-1-(4-fluorphenyl)methylen]-4-methyl-3-oxopentansäuremethylester wurden zusammen mit 10,9 g (100,0 mmol) N-Methylmethansulfonamid in 25 g N,N-Dimethylacetamid vorgelegt. Zu dieser Lösung wurden bei 25°C 3,60 g (90,0 mmol) Natriumhydrid (60% in Öl) zugegeben. Man beobachtete ein heftiges Schäumen. Nach 15 min bei 25°C wurden während 20 min 6,0 g (100,0 mmol) Chlorcyan-Gas eingeleitet. Es bildete sich eine orangefarbene Suspension. Man liess 2 h bei 25°C rühren und gab nochmals 2,40 g (60,0 mmol) Natriumhydrid (60% in Öl) und anschliessend 6,0 g (100,0 mmol) Chlorcyan zu. Es wurde nochmals 1 h bei 25°C gerührt bevor weitere 3,60 g (90,0 mmol) Natriumhydrid (60% in Öl) zugegeben wurden. Das Reaktionsgemisch wurde auf ein Eis/Wasser-Gemisch (200 ml) gegossen und 1 h bei 0°C gerührt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert und mit 100 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknung im Hochvakuum erhielt man 14,62 g Rohprodukt in Form eines beigen Feststoffs. 8,22 g dieses Feststoffs wurden in einem Aceton/Wasser-Gemisch umkristallisiert. Man erhielt 4,24 g Produkt in Form eines hellbeigen Feststoffs, was einer Ausbeute von 29% entspricht [Gehalt (GC) 72%].
  • Beispiel 16
  • 4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-(N-methansulfonyl-N-methylamino)pyrimidin-5-carbonsäuremethylester Ib, R1 = R2 = R3 = Methyl, R4 = Isopropyl, NaH, in situ gebildete Verbindung der Formel IVb
  • 13,3 g (50,0 mmol) 2-[1-Amino-1-(4-fluorphenyl)methylen]-4-methyl-3-oxopentansäuremethylester wurden zusammen mit 10,9 g (100,0 mmol) N-Methylmethansulfonamid in 25 g N,N-Dimethylacetamid vorgelegt. Zu dieser Lösung wurden bei 25°C 3,60 g (90,0 mmol) Natriumhydrid (60% in Öl) zugegeben. Man beobachtete ein heftiges Schäumen. Nach 25 min bei 25°C wurden während 12 min 6,0 g (100,0 mmol) Chlorcyan-Gas eingeleitet. Dabei stieg die Temperatur temporär auf 32°C. Es bildete sich eine orangefarbene Suspension. Man liess 1 h 25 min bei 25°C rühren und gab nochmals 2,40 g (60,0 mmol) Natriumhydrid (60% in Öl) und anschliessend 3,0 g (50,0 mmol) Chlorcyan zu. Es wurde nochmals 1 h 40 min bei 25°C gerührt bevor weitere 2,40 g (60,0 mmol) Natriumhydrid (60% in Öl) und 3,0 g (50,0 mmol) Chlorcyan zugegeben wurden. Nach Zugabe von weiteren 2,40 g (60,0 mmol) Natriumhydrid (60% in Öl) wurde das Reaktionsgemisch auf ein Eis/Wasser-Gemisch (200 ml) gegossen. Man wusch die Apparatur mit 50 ml Wasser und liess 1 h bei 0°C rühren. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert und mit 50 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknung im Hochvakuum erhielt man 10,47 g Rohprodukt in Form eines beigen Feststoffs. 8,00 g dieses Feststoffs wurden in einem Aceton/Wasser-Gemisch umkristallisiert. Man erhielt 5,50 g Produkt in Form eines hellbeigen Feststoffs, was einer Ausbeute von 30,2% entsprach [Gehalt (GC) 80%].
  • Beispiel 17
  • 4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-(N-methansulfonyl-N-methylamino)pyrimidin-5-carbonsäuremethylester Ib, R1 = R2 = R3 = Methyl, R4 = Isopropyl, NaH, in situ gebildete Verbindung der Formel IVb
  • 13,3 g (50,0 mmol) 2-[1-Amino-1-(4-fluorphenyl)methylen]-4-methyl-3-oxopentansäuremethylester wurden in 50,0 g (0,46 mol) N-Methylmethansulfonamid vorgelegt. Zu dieser Lösung wurden während 1 h 45 min bei 25°C 12,0 g (0,30 mol) Natriumhydrid (60% in Öl) zugegeben. Man beobachtete ein heftiges Schäumen. Um eine bessere Rührbarkeit zu gewährleisten wurden während der Zugabe nochmals 30,0 g (0,275 mol) N-Methylmethansulfonamid zugegeben. Nach 30 min bei 25°C wurden während 50 min 15,0 g (0,25 mol) Chlorcyan-Gas eingeleitet. Die Suspension wurde in einen Autoklaven überführt und 18,5 h bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf ein Eis/Wasser-Gemisch (200 ml) gegossen und 30 min bei 0°C gerührt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert und mit 50 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknung im Hochvakuum erhielt man 18,71 g Rohprodukt in Form eines beigen Feststoffs. 10,0 g dieses Feststoffs wurden in einem Aceton/Wasser-Gemisch umkristallisiert. Man erhielt 5,40 g 4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-(N-methansulfonyl-N-methylamino)pyrimidin-5-carbonsäuremethylester in Form eines farblosen Feststoffs.
    Ausbeute: 50,6%, [Gehalt 95,5% (GC)].
  • Beispiel 18
  • 4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-(N-methansulfonyl-N-methylamino)pyrimidin-5-carbonsäuremethylester Ib, R1 = R2 = R3 = Methyl, R4 = Isopropyl, Natrium-tert-pentoxid, in situ gebildete Verbindung der Formel IVb
  • 13,3 g (50,0 mmol) 2-[1-Amino-1-(4-fluorphenyl)methylen]-4-methyl-3-oxopentansäuremethylester wurden in 50,0 g (0,46 mol) N-Methylmethansulfonamid vorgelegt. Zu dieser Lösung wurden während 20 min bei 25°C 33,0 g (0,30 mol) Natrium-tert-pentoxid zugegeben. Es bildete sich eine gelbliche, dicke Suspension. Nach 30 min bei 25°C wurden während 25 min 15,0 g (0,25 mol) Chlorcyan-Gas eingeleitet. Die nun besser rührbare Suspension wurde in einen Autoklaven überführt und 17 h bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf ein Eis/Wasser-Gemisch (200 ml) gegossen und 30 min bei 0°C gerührt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert und mit 50 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknung im Hochvakuum erhielt man 20,81 g Rohprodukt in Form eines beigen Feststoffs mit einem Gehalt von ca. 68% (GC). Dies entsprach einer Ausbeute von ca. 74,1% an 4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-(N-methansulfonyl-N-methylamino)pyrimidin-5-carbonsäuremethylester.
  • Beispiel 19
  • 4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-(N-methansulfonyl-N-methylamino)pyrimidin-5-carbonsäuremethylester Ib, R1 = R2 = R3 = Methyl, R4 = Isopropyl, TiCl4, Chlorbenzol
  • 10,0 g (37,7 mmol) 2-[1-Amino-1-(4-fluorphenyl)methylen]-4-methyl-3-oxopentansäuremethylester wurden zusammen mit 10,17 g (75,4 mmol) N-Cyan-N-methylmethansulfonamid in 50 ml Chlorbenzol vorgelegt und bei Raumtemperatur mit 7,22 g (37,7 mmol) Titantetrachlorid versetzt. Die Umsetzung verlief exotherm. Die rotorange-farbene Suspension wurde auf 110–120°C erhitzt und 3,5 h gerührt. Anschliessend wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 30 ml Wasser versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit Methylenchlorid (30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 30 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Einengen der Lösung im Wasserstrahlvakuum und Trocknen im Vakuum erhielt man 11,48 g Rohprodukt in Form eines klebrigen Feststoffs.
    Ausbeute: 37,8% [Gehalt (HPLC) 47,3%].
  • Beispiel 20
  • 4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-(N-methansulfonyl-N-methylamino)pyrimidin-5-carbonsäuremethylester Ib, R1 = R2 = R3 = Methyl, R4 = Isopropyl, TiCl4, Chlorbenzol
  • 10,0 g (37,7 mmol) 2-[1-Amino-1-(4-fluorphenyl)methylen]-4-methyl-3-oxopentansäuremethylester wurden zusammen mit 10,17 g (75,4 mmol) N-Cyan-N-methylmethansulfonamid in 50 ml Chlorbenzol vorgelegt und bei Raumtemperatur mit 14,45 g (75,4 mmol) Titantetrachlorid versetzt. Die Umsetzung verlief exotherm. Die rotorange-farbene Suspension wurde auf 110°C erhitzt und 17,5 h gerührt. Anschliessend wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 30 ml Wasser versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige mit Methylenchlorid (2 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 30 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Einengen der Lösung im Wasserstrahlvakuum und Trocknen im Vakuum erhielt man 12,92 g Rohprodukt in Form eines bräunlichen Öls.
    Ausbeute: 23,3%, [Gehalt (HPLC) 25,9%].
  • Beispiel 21
  • 4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-(N-methansulfonyl-N-methylamino)pyrimidin-5-carbonsäuremethylester Ib, R1 = R2 = R3 = Methyl, R4 = Isopropyl, TiCl4, Toluol
  • 10,0 g (37,7 mmol) 2-[1-Amino-1-(4-fluorphenyl)methylen]-4-methyl-3-oxopentansäuremethylester wurden zusammen mit 10,17 g (75,4 mmol) N-Cyan-N-methylmethansulfonamid in 50 ml Toluol vorgelegt und bei Raumtemperatur mit 3,61 g (18,9 mmol) Titantetrachlorid versetzt. Die Umsetzung verlief exotherm. Die rotorange-farbene Suspension wurde auf 110°C erhitzt und 4,5 h gerührt. Anschliessend wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 30 ml Wasser versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige mit Essigester (30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 30 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Einengen der Lösung im Wasserstrahlvakuum und Trocknen im Vakuum erhielt man 11,54 g Rohprodukt in Form eines klebrigen Öls.
    Ausbeute: 13,5% [Gehalt (HPLC) 16,8%].
  • Beispiel 22
  • 4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-(N-methansulfonyl-N-methylamino)pyrimidin-5-carbonsäuremethylester Ib, R1 = R2 = R3 = Methyl, R4 = Isopropyl, TiCl4, Chlorbenzol
  • 10,0 g (37,7 mmol) 2-[1-Amino-1-(4-fluorphenyl)methylen]-4-methyl-3-oxopentansäuremethylester wurden zusammen mit 5,08 g (37,7 mmol) N-Cyan-N-methylmethansulfonamid in 50 ml Chlorbenzol vorgelegt und bei Raumtemperatur mit 7,22 g (37,7 mmol) Titantetrachlorid versetzt. Die Umsetzung verlief exotherm. Die rotorange-farbene Suspension wurde auf 100–120°C erhitzt und 5 h gerührt. Anschliessend wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 30 ml Wasser versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige mit Methylenchlorid (2 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 30 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumulfat getrocknet. Nach Filtration und Einengen der Lösung im Wasserstrahlvakuum und Trocknen im Vakuum erhielt man 12,02 g Rohprodukt in Form eines klebrigen Öls.
    Ausbeute: 15,0% [Gehalt (HPLC) 17,9%].
  • Beispiel 23
  • 3-Amino-2-[1-(4-fluorphenyl)methanoyl]-4-methylpent-2-ensäuremethylester VI, R3 = R4 = Methyl
  • 5,00 g Methyl-4-fluorbenzoylacetat (24,2 mmol, Gehalt 95%) und 1,69 g Isobutyronitril (24,2 mmol, Gehalt 98%) wurden in 25 ml Toluol gelöst und bei Raumtemperatur innerhalb von 10 Minuten mit 7,01 g Zinntetrachlorid (26,6 mmol, Gehalt > 99%) versetzt. Nach 3 h bei Raumtemperatur wurde das Gemisch auf 80°C erwärmt. Nach 11,5 h wurde die Suspension wieder auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 25 ml Wasser versetzt. Man verdünnte mit 10 ml Essigester und trennte die Phasen. Die organische Phase wurde zweimal mit 10 ml 1 N Natronlauge gewaschen und nach Trocknung über Magnesiumsulfat im Vakuum (40°C/ 25 mbar) eingeengt. Man erhielt 6,18 g Rohprodukt in Form eines gelben Öls. Nach Chromatographie über Kieselgel (Laufmittel: Hexan/Essigester 1,5:1) erhielt man 3,84 g 3-Amino-2-[1-(4-fluorphenyl)methanoyl]-4-methylpent-2-ensäuremethylester in Form eines Öls.
    Ausbeute: 59,0%; Gehalt (HPLC): 98,6%.
    GC-MS: M+ = 265.
    1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 0,98 (d); 1,25 (d); 2,90 (sept); 3,34 (s); 3,47 (s); 3,52 (sept); 5,50 (s, breit); 5,90 (s, breit); 7,08 (m); 7,50 (dd); 7,85 (dd); 9,04 (s, breit); 10,86 (s, breit).
    13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ = 20,68 (q); 20,76 (q); 30,58 (d); 30,78 (d); 50,57 (q); 51,17 (q); 96,86 (s); 101,09 (s); 114,85 (d); 115,06 (d); 115,16 (d); 115,37 (d); 128,67 (d); 128,76 (d); 131,33 (d); 131,42 (d); 136,98 (s); 137,01 (s); 139,37 (s); 139,40 (s); 162,48 (s); 164,04 (s); 164,95 (s); 166,56 (s); 169,33 (s); 170,33 (s); 171,58 (s); 175,91 (s); 193,24 (s); 194,40 (s).
  • Beispiel 24
  • 3-Amino-2-[1-(4-fluorphenyl)methanoyl]-4-methylpent-2-ensäuremethylester VI, R3 = R4 = Methyl
  • 39,2 g Methyl-4-fluorbenzoylacetat (0,20 mol) und 16,8 g Isobutyronitril (0,24 mol, Gehalt > 99%) wurden in 200 ml Toluol gelöst und bei Raumtemperatur innerhalb 10 min mit 57,9 g Zinntetrachlorid (0,22 mmol, Gehalt > 99%) versetzt. Nach 30 min bei Raumtemperatur wurde das Gemisch auf 80°C erwärmt. Nach 8 h wurde die Suspension wieder auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 200 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wurde mit 200 ml Essigester verdünnt und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde zweimal mit 40 ml 1 N Natronlauge gewaschen und nach Trocknung über Magnesiumsulfat im Vakuum (40°C/25 mbar) eingeengt. Man erhielt 50,9 g Rohprodukt in Form eines gelben Öls. Nach Chromatographie von 12,0 g Rohprodukt über Kieselgel (Laufmittel: Hexan/Isopropanol 90:10) erhielt man 10,08 g 3-Amino-2-[1-(4-fluorphenyl)methanoyl]-4-methylpent-2-ensäuremethylester in Form eines gelblichen Öls.
    Ausbeute: 86,3%; (Gehalt: > 99%).
  • Beispiel 25
  • 4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-(N-methansulfonyl-N-methylamino)pyrimidin-5-carbonsäuremethylester Ib, R1 = R2 = R3 = Methyl, R4 = Isopropyl
  • 2,65 g (10,0 mmol) 3-Amino-2-[1-(4-fluorphenyl)methanoyl]-4-methylpent-2-ensäuremethylester wurden in 5,52 g (50,0 mmol) N-Methylmethansulfonamid und 1,48 g (20,0 mmol) tert-Butanol vorgelegt. Zu dieser Lösung wurden während 2 min zwischen 23 und 52 °C 4,95 g (50,0 mmol) Natrium-tert-butoxid zugegeben. Es bildete sich eine gelbliche, dicke Suspension. Nach 1 h wurde bei 25 °C während 20 min 2,00 g (32,5 mmol) Chlorcyan-Gas eingeleitet. Die nun besser rührbare Suspension wurde 18 h bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Wasser (20 ml) gegossen. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser (2 × 5 ml) gewaschen. Nach Trocknung im Hochvakuum erhielt man 740 mg Rohprodukt in Form eines beigen Feststoffs mit einem Gehalt von 70,0% (HPLC). Dies entsprach einer Ausbeute von 13,6% an 4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-(N-methansulfonyl-N-methylamino)pyrimidin-5-carbonsäuremethylester.
  • Beispiel 26
  • 4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-(N-methansulfonyl-N-methylamino)pyrimidin-5-carbonsäuremethylester Ib, R1 = R2 = R3 = Methyl, R4 = Isopropyl
  • 2,50 g (9,42 mmol) 3-Amino-2-[1-(4-fluorphenyl)methanoyl]-4-methylpent-2-ensäuremethylester wurden zusammen mit 3,79 g (28,3 mmol) N-Cyan-N-methylmethansulfonamid in 2,08 g (28,3 mmol) N-Methylmethansulfonamid und 3,49 g (47,1 mmol) tert-Butanol vorgelegt. Zu dieser Suspension wurden bei Raumtemperatur während 15 min 1,87 g (18,8 mmol) Natrium-tert-butoxid zugegeben (exotherm). Nach 4 h bei 76°C wurde die Reaktionssuspension auf 20 g Eiswasser gegossen. Die Suspension wurde im Eisbad gerührt, der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser (2 × 2,5 ml) gewaschen. Nach Trocknung im Hochvakuum erhielt man 1,61 g 4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-(N-methansulfonyl-N-methylamino)pyrimidin-5-carbonsäuremethylester in Form eines hellbeigen Feststoffs.
    Ausbeute: 9,8%; Gehalt (HPLC): 21,9%.
  • Beispiel 27
  • 4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-(N-methansulfonyl-N-methylamino)pyrimidin-5-carbonsäuremethylester Ib, R1 = R2 = R3 = Methyl, R4 = Isopropyl, Natrium-tert-butoxid, in situ gebildete Verbindung der Formel IVb
  • 132,6 g (0,50 mol) 2-(1-Amino-1-(4-fluorphenyl)methylen]-4-methyl-3-oxopentansäuremethylester wurden in 276,2 g (2,50 mol) N-Methylmethansulfonamid und 74,1 g (1,00 mol) tert-Butanol vorgelegt. Zu dieser Suspension wurden bei 30 °C portionsweise 243,7 g (2,50 mol) Natrium-tert-butoxid zugegeben, so dass die Temperatur nicht über 60°C stieg. Es bildete sich eine gelbliche, dicke Suspension. Nach 20 min bei 28°C wurde auf 50°C erwärmt und während 1 h 100,0 g (1,63 mol) Chlorcyan-Gas eingeleitet. Die nun besser rührbare Suspension wurde 19,5 h bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Wasser (750 ml) gegossen und 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert und mit 2 × 250 ml Wasser und 2 × 200 ml kaltem Methanol gewaschen. Nach Trocknung im Hochvakuum erhielt man 119,1 g Rohprodukt in Form eines beigen Feststoffs mit einem Gehalt von 90,1% (HPLC). Dies entsprach einer Ausbeute von 56,3% an 4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-(N-methansulfonyl-N-methylamino)pyrimidin-5-carbonsäuremethylester.
  • Beispiel 28
  • 4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-(N-methansulfonyl-N-methylamino)pyrimidin-5-carbonsäuremethylester Ib, R1 = R2 = R3 = Methyl, R4 = Isopropyl, NaOBu, MMSA, CMMSA
  • 2,97 g (11,2 mmol) 2-[1-Amino-1-(4-fluorphenyl)methylen]-4-methyl-3-oxopentansäuremethylester wurden zusammen mit 4,51 g (36,6 mmol) N-Cyan-N-methylmethansulfonamid (CMMSA) in 2,45 g (22,4 mmol) N-Methylmethansulfonamid (MMSA) und 4,19 g (55,9 mmol) tert-Butanol vorgelegt. Zu dieser Suspension wurden bei Raumtemperatur portionsweise 2,22 g (22,4 mmol) Natrium-tert-butoxid zugegeben. Man erhielt eine orangefarbene Suspension. Man erwärmte auf 50°C und liess 19,5 h bei 50°C rühren. Die Suspension wurde auf 20 g Eiswasser gegossen, der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser (2 × 5 ml) gewaschen. Nach Trocknung im Hochvakuum erhielt man 2,91 g 4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-(N-methansulfonyl-N-methylamino)pyrimidin-5-carbonsäuremethylester in Form eines hellbeigen Feststoffs mit einem Gehalt von 76,4% (HPLC), was einer Ausbeute von 52,1% entspricht.

Claims (22)

  1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00270001
    worin R Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel -SO2R1, R1 C1-6-Alkyl, R2 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl, R3 C1-6-Alkyl, R4 C1-6-Alkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass in einer ersten Stufe eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00270002
    worin R3 und R4 die oben genannte Bedeutung haben, in Gegenwart einer Lewis-Säure mit 4-Fluorbenzonitril zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00270003
    worin R3 und R4 die oben genannte Bedeutung haben, umgesetzt wird und in einer zweiten Stufe die erhaltene Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00270004
    worin R und R2 die oben genannte Bedeutung haben, zum Endprodukt der Formel I umgesetzt wird.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R und R2 beide Wasserstoff sind und R4 eine Isopropylgruppe ist.
  3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R3 eine Methylgruppe ist.
  4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass die in der ersten Stufe eingesetzte Lewis-Säure Zinntetrachlorid ist.
  5. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die erste Stufe in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchgeführt wird.
  6. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in der ersten Stufe bei einer Temperatur von –5 bis 140°C durchgeführt wird.
  7. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die zweite Stufe in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, eines Gemisches von Wasser mit einem organischen Lösungsmittel oder in Wasser durchgeführt wird.
  8. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in der zweiten Stufe bei einer Temperatur von 10 bis 120°C durchgeführt wird.
  9. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Zwischenprodukt der Formel IIIa isoliert wird.
  10. 2-[1-Amino-1-(4-fluorphenyl)methylen]-4-methyl-3-oxopentansäureester der allgemeinen Formel
    Figure 00280001
    worin R3 C1-6-Alkyl ist.
  11. 2-[1-Amino-1-(4-fluorphenyl)methylen]-4-methyl-3-oxopentansäuremethylester.
  12. Verfahren zur Herstellung von 4-(4-Fluorphenyl)-6-alkyl-2-(N-alkansulfonyl-N-alkylamino)pyrimidin-5-carbonsäureestern der allgemeinen Formel
    Figure 00290001
    worin R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und eine C1-6-Alkylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass ein 2-[1-Amino-1-(4-fluorphenyl)methylen]-4-alkyl-3-oxoalkansäureester der allgemeinen Formel
    Figure 00290002
    worin R3 und R4 eine C1-6-Alkylgruppe bedeuten, mit einem N-Cyan-N-alkylalkansulfonamid, gegebenenfalls isoliert oder in situ hergestellt, der allgemeinen Formel
    Figure 00290003
    worin R1 und R2 eine C1-6-gruppe bedeuten, zum Endprodukt der Formel Ib umgesetzt wird.
  13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem polaren organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base durchgeführt wird.
  14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei einer Temperatur von –10 bis 150°C durchgeführt wird.
  15. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Lewis-Säure durchgeführt wird.
  16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart von Titantetrachlorid durchgeführt wird.
  17. Verfahren nach Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei einer Temperatur von 20 bis 150°C durchgeführt wird.
  18. N-Cyan-N-methylmethansulfonamid.
  19. Verfahren zur Herstellung von N-Cyan-N-methylmethansulfonamid, dadurch gekennzeichnet, dass ein Halogencyan in Gegenwart einer Base mit N-Methylmethansulfonamid umgesetzt wird.
  20. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00300001
    worin R Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel -SO2R1, R1 C1-6-Alkyl, R2 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl, R3 C1-6-Alkyl, R4 C1-6-Alkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00300002
    worin R3 und R4 die oben genannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00310001
    in welcher R und R2 die oben genannte Bedeutung haben, umgesetzt wird.
  21. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00310002
    worin R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und eine C1-6-Alkylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
    Figure 00310003
    worin R3 und R4 C1-6-Alkyl sind, in Gegenwart einer Base in einem polaren organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von –5 bis 140°C mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00310004
    worin R1 und R2 eine C1-6-Alkylgruppe sind, umgesetzt wird.
  22. Verbindungen der Formel
    Figure 00320001
    worin R3 und R4 C1-6-Alkyl sind.
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