DE60025803T2

DE60025803T2 - Herstellung von sulfonamiden

Info

Publication number: DE60025803T2
Application number: DE60025803T
Authority: DE
Inventors: S. Bradley Longmont DEHOFF; J. Peter Louisville HARRINGTON; N. Hiralal Louisville KHATRI
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2000-01-25
Filing date: 2000-01-25
Publication date: 2006-11-02
Anticipated expiration: 2020-01-26
Also published as: EP1254121A1; MXPA02007192A; CA2397258C; KR100495550B1; JP3751882B2; PT1254121E; DK1254121T3; KR20020070511A; JP2003520857A; WO2001055120A1; CN1178921C; AU2000225442A1; DE60025803D1; CA2397258A1; ES2255973T3; CN1425007A; ATE316963T1; EP1254121B1

Description

HERSTELLUNG VON SULFONAMIDEN
GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Ethylenglycolsulfonamidderivaten.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Sulfonamide der Formel:
mit einem 1,2-Diheteroethylensubstituenten (d.h. einer Ethylengruppe, die Heteroatomsubstituenten auf 1- und 2-Positionen enthält) an der Pyrimidinringeinheit, wie Bosentan, weisen eine große Vielfalt von biologischen Aktivitäten auf, einschließlich der Inhibierung des Renin-Angiotensin-Systems und der Wirkung als Endothelinantagonist. Diese Verbindungen sind nützlich bei der Behandlung einer Vielfalt von Krankheiten, einschließlich Herz-Kreislauf-Störungen, wie Hypertension, Ischämie, Vasospasmen und Angina pectoris.
Ein derzeitiges Verfahren zur Herstellung von Ethylenglycolsulfonamidderivaten beinhaltet das Umsetzen eines auf geeignete Weise substituierten Pyrimidinmonohalogenids mit einem Monoanionethylenglycol (z.B. Natriumethylenglycol), typischerweise unter Verwendung von Ethylenglycol als ein Lösungsmittel. Einer der Nachteile der Verwendung eines Monoanions von Ethylenglycol ist jedoch die Bildung von ungewünschtem Ethylenglycol bis-sulfonamid, in dem zwei Moleküle des Pyrimidinmonohalogenids mit einem Molekül Ethylenglycol gekoppelt sind. Die Bildung dieser Bis-sulfonamidverbindung erfordert teure und aufwändige Trennschritte, um eine pharmazeutisch geeignete reine Ethylenglycolsulfonamidverbindung zu erhalten. Außerdem ist die Verwendung von Ethylenglycol als ein Lösungsmittel, das bei einer Reaktion in kleinem Maßstab akzeptabel ist, bei einer Synthese in großem industriellem Maßstab wegen seiner Toxizität und seines hohen Siedepunktes, der viel Zeit und einen hohen Energieverbrauch erfordert, um es durch Destillation zu entfernen, unpraktikabel.
Ein weiterer Nachteil der derzeitigen Synthese ist die Notwendigkeit des Isolierens eines Pyrimidindihalogenids (W = Halogenid) der Formel:
von dem angenommen wird, dass es ein potenter Sensibilisator ist. Dieses Problem wird durch die Verwendung eines halogenierten Lösungsmittels, z.B. Methylenchlorid, während der Isolierung von Pyrimidindihalogenid, weiter verkompliziert. Ein halogeniertes Lösungsmittel ist in Bezug auf die angemessene Entsorgung teuer, was zu zusätzlichen Kosten führt.
Des Weiteren erfordert die derzeitige Synthese mindestens sechs separate Isolierungsschritte und die Verwendung von vielen verschiedenen Lösungsmitteln, was sie wirtschaftlich weniger attraktiv macht als ein industrielles Verfahren.
Daher besteht Bedarf an einem Verfahren zur Herstellung der vorstehend beschriebenen 1,2-Diheteroethylensulfonamide mit einer reduzierten Anzahl an Reaktionsprodukt-Isolierungsschritten. Es besteht Bedarf an einem Verfahren zur Herstellung der 1,2-Diheteroethylensulfonamide, bei dem keine unerwünschten 1,2-Diheteroethylen bis-sulfonamide erzeugt werden. Es besteht Bedarf an einem Verfahren zur Herstellung der 1,2- Diheteroethylensulfonamide, bei dem keine Isolierung von potenten Sensibilisatoren, wie Pyrimidindihalogenid und/oder Pyrimidinmonohalogenid-Zwischenprodukten, erforderlich ist.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung eines mono-geschützten 1,2-Diheteroethylen-substituierten Sulfonamids der Formel:
durch in Kontakt bringen eines Pyrimidinmonohalogenids der Formel:
mit einem mono-geschützten 1,2-Diheteroethylenanion der Formel M₁XCH₂CH₂YR₅ zur Verfügung, wobei
R₁ für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Halogen oder Trifluormethyl steht;
R₂ für Wasserstoff, Halogen, Niederalkoxy, Trifluormethyl oder OCH₂COOR_a steht; und
R₃ für Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkylthio, Trifluormethyl, Cycloalkyl, Niederalkoxy oder Trifluormethoxy steht; oder
R₂ und R₃ zusammen Butadienylen, Methylendioxy, Ethylendioxy oder Isopropylidendioxy sein können;
R₄ für Wasserstoff, Niederalkyl, Cycloalky, Trifluormethyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylthioniederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Hydroxyniederalkoxy, Niederalkoxyniederalkyl, Hydroxyniederalkoxyniederalkyl, Hydroxyniederalkoxyniederalkoxy, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, 2-Methoxy-3-hydroxypropoxy, 2-Hydroxy-3-phenylpropyl, Aminoniederalkyl, Niederalkylaminoniederalkyl, Diniederalkylaminoniederalkyl, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Arylamino, Aryl, Arylthio, Aryloxy, Arylniederalkyl oder Heterocyclyl steht;
R₅ eine Schutzgruppe darstellt;
R₆, R₇, R₈ und R₉ unabhängig für Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Trifluormethyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Hydroxy, Hydroxymethyl, Cyano, Carboxyl, Formyl, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl, Methylsulfonyloxy oder Niederalkyloxycarbonyloxy stehen; oder
R₇ zusammen mit R₆ oder R₈ Butadienylen, Methylendioxy, Ethylendioxy oder Isopropylidendioxy sein kann;
Z für O, S, Ethylen, Vinylen, C(=O), OCHR₁₀ oder SCHR₁₀ steht;
R₁₀ für Wasserstoff oder Niederalkyl steht;
X und Y unabhängig O, S oder NH darstellen;
M für Wasserstoff, ein Alkalimetall oder ein Erdalkalimetall steht;
M₁ für ein Alkalimetall oder ein Erdalkalimetall steht; und
W für ein Halogenid steht.
Vorzugsweise wird die Reaktion in einem unpolaren aprotischen Lösungsmittel durchgeführt. Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Entfernung der Schutzgruppe, R₅, zur Verfügung.
Bei einem Aspekt der Erfindung stehen X und Y für O und die Schutzgruppe, R₅ steht für eine tert-Butylgruppe, die verwendet wird, um die Hydroxygruppe von Ethylenglycol als einen Ether zu schützen. Die tert-Butylgruppe eines Ethers wird dann unter Verwendung einer Ameisensäure entfernt, um ein Formyloxy-geschütztes Ethylenglycolsulfonamidderivat (R₅ = CHO) zu erzeugen. Die Behandlung dieser Verbindung mit einer Base erzeugt dann ein Ethylenglycolsulfonamidderivat, das eine freie Hydroxygruppe enthält.
Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung des Pyrimidinmonohalogenids durch in Kontakt bringen eines Pyrimidindihalogenids der Formel:
mit einem Sulfonamid der Formel:
zur Verfügung. Diese Kopplungsreaktion wird vorzugsweise in einem unpolaren Lösungsmittel durchgeführt und wird durch die Gegenwart einer Base und eines Phasen-Transfer-Katalysators erleichtert, was die Reaktionsgeschwindigkeit erhöht. Es sollte ersichtlich sein, dass, wenn eine Base vorhanden ist, die eigentliche Verbindung, die mit dem Pyrimidindihalogenid in Kontakt gebracht wird, das Anion des Sulfonamids sein kann. Durch Verwendung des gleichen Reaktionslösungsmittels bei dieser Reaktion wie bei der nachfolgenden Reaktion wird eine Notwendigkeit der Isolierung und/oder Reinigung von Pyrimidinmonohalogenid vermieden. Wie er hier verwendet wird, bezieht sich der Begriff "Isolierung" einer Verbindung auf die Konzentrierung oder Abtrennung des Reaktionsproduktes oder eines resultierenden Aufarbeitungsproduktes, so dass die resultierende Zusammensetzung, einschließlich jeglichen Lösungsmittels, das vorhanden sein kann, mindestens etwa 80% der Verbindung, vorzugsweise mindestens etwa 90% der Verbindung und stärker bevorzugt mindestens etwa 95% der Verbindung umfasst. Der Begriff "Reinigung" bezieht sich auf ein Verfahren zur Abtrennung der gewünschten Verbindung von ungewünschten Verbindungen. Eine Reinheit einer Verbindung bezieht sich auf die Menge der gewünschten Verbindung, die in dem Gemisch vorhanden ist, wobei keinerlei Lösungsmittel, das auch vorhanden sein kann, einbezogen ist. Somit kann eine zu 90% reine Verbindung, die in einem großen Volumen Lösungsmittel gelöst ist, immer noch als 90% rein angesehen werden, aber sie kann nicht als "isoliert" angesehen werden, da immer noch eine große Menge an Lösungsmittel vorhanden ist.
Die Isolierung und/oder Reinigung jedes Produktes in der Reaktion wird durch Verwendung eines unpolaren Lösungsmittels als das Reaktionslösungsmittel vermieden. Vorzugsweise ist das unpolare Lösungsmittel ein aprotisches Lösungsmittel, wie ein Ether und ein Kohlenwasserstoff, stärker bevorzugt ist das unpolare Lösungsmittel ausgewählt aus Toluol, Tetrahydrofuran und 2-Methyltetrahydrofuran, und am stärksten bevorzugt ist das unpolare Lösungsmittel Toluol.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung des Pyrimidindihalogenids durch in Kontakt bringen eines Pyrimidindions der Formel:
mit einem Dehydrohalogenierungsmittel. Das Produkt, Pyrimidindihalogenid, ist ein potenter Sensibilisator, und das Verfahren der vorliegenden Erfindung ermöglicht die Verwendung des Pyrimidindihalogenids in dem anschließenden Verfahren ohne die Notwendigkeit einer Isolierung.
Die vorliegende Erfindung ist besonders nützlich bei der Synthese eines Ethylenglycolsulfonamidderivats der Formel:
aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien.
Die vorliegende Erfindung umfasst ein Verfahren zur Herstellung eines Ethylenglycolsulfonamids der Formel:
umfassend:

(a) in Kontakt bringen eines Pyrimidindions der Formel:
mit einem Dehydrohalogenierungsmittel, um ein Pyrimidindihalogenid der Formel:
herzustellen;
(b) in Kontakt bringen des Pyrimidindihalogenids mit einem Sulfonamid der Formel:
in einem unpolaren aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart einer ersten Base und eines Phasen-Transfer-Katalysators, um ein Pyrimidinmonohalogenid der Formel:
herzustellen;
(c) in Kontakt bringen des Pyrimidinmonohalogenids mit einem mono-geschützten Ethylenglycol der Formel HOCH₂CH₂OR₅ in dem unpolaren aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart einer zweiten Base, um ein mono-geschütztes Ethylenglycolsulfonamid der Formel:
herzustellen, wobei R₅ eine Hydroxyschutzgruppe ist; und
(d) Entfernen der Schutzgruppe, um das Ethylenglycolsulfonamid herzustellen.

Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellt die neuen chemischen Verbindungen p-tert-Butyl-N-[6-(2-tert-butoxyethoxy)-5-(o-methoxyphenoxy)-2-(pyrimidin-2-yl)-pyrimidin-4-yl]benzolsulfonamid, p-tert-Butyl-N-[6-(2-formyloxyethoxy)-5-(o-methoxyphenoxy)-2-(pyrimidin-2-yl)-pyrimidin-4-yl]benzolsulfonamid, p-tert-Butyl-N-[6-(2-formyloxyethoxy)-5-(o-methoxyphenoxy)-2-(pyrimidin-2-yl)-pyrimidin-4-yl]benzolsulfonamidmonoethylalkoholsolvat in einer kristallinen Form und p-tert-Butyl-N-[6-chlor-5-(o-methoxyphenoxy)-2-(pyrimidin-2-yl)-pyrimidin-4-yl]benzolsulfonamidkaliumsalz zur Verfügung.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 zeigt eine Ausführungsform eines Reaktionsschemas der vorliegenden Erfindung zur Herstellung von Bosentan.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung von mono-geschütztem 1,2-Diheteroethylensulfonamid der Formel I und seinen Hydraten:
wobei
R₁ für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Halogen oder Trifluormethyl steht;
R₂ für Wasserstoff, Halogen, Niederalkoxy, Trifluormethyl oder OCH₂COOR_a steht;
R₃ für Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkylthio, Trifluormethyl, Cycloalkyl, Niederalkoxy oder Trifluormethoxy steht; oder
R₂ und R₃ zusammen Butadienylen, Methylendioxy, Ethylendioxy oder Isopropylidendioxy sein können;
R₄ für Wasserstoff, Niederalkyl, Cycloalkyl, Trifluormethyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylthioniederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Hydroxyniederalkoxy, Niederalkoxyniederalkyl, Hydroxyniederalkoxyniederalkyl, Hydroxyniederalkoxyniederalkoxy, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, 2-Methoxy-3- hydroxypropoxy, 2-Hydroxy-3-phenylpropyl, Aminoniederalkyl, Niederalkylaminoniederalkyl, Diniederalkylaminoniederalkyl, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Arylamino, Aryl, Arylthio, Aryloxy, Arylniederalkyl oder Heterocyclyl steht;
R₅ eine Schutzgruppe darstellt;
R₆, R₇, R₈ und R₉ unabhängig für Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Trifluormethyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Hydroxy, Hydroxymethyl, Cyano, Carboxyl, Formyl, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl, Methylsulfonyloxy oder Niederalkyloxycarbonyloxy steht; oder
R₇ zusammen mit R₆ oder R₈ Butadienylen, Methylendioxy, Ethylendioxy oder Isopropylidendioxy sein kann;
Z für O, S, Ethylen, Vinylen, C(=O), OCHR₁₀ oder SCHR₁₀ steht;
R₁₀ für Wasserstoff oder Niederalkyl steht; und
X und Y unabhängig O, S oder NH darstellen;
und Salzen davon zur Verfügung.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung bietet viele Vorteile und Verbesserungen gegenüber der derzeitigen Verfahren zum Synthetisieren der vorstehend definierten 1,2-Diheteroethylensulfonamidverbindungen. Die entsprechenden Ausgangsmaterialien sind entweder im Handel erhältlich oder können durch das in der europäischen Patentanmeldung EP 0 526 708 beschriebene Verfahren erhalten werden.
Der Begriff "Nieder", wie er hier verwendet wird, bezeichnet Reste mit 1–7 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1–4 Kohlenstoffatomen. Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthiogruppen sowie Alkylgruppen als Komponenten von Alkanoylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec- und tert-Butyl sind Beispiele für solche Alkylgruppen. Halogen bezeichnet Fluor, Chlor, Brom und Iod, wobei Chlor bevorzugt wird.
Cycloalkyl bezeichnet Reste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl und dergleichen. Beispiele für Arylreste sind Phenyl und substituierte Phenylreste, wobei Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxycarboxyl und Trifluormethyl insbesondere als Substituenten in Betracht kommen. Beispiele für Heterocyclylreste sind unsubstituierte oder, vorzugsweise, substituierte (zum Beispiel mono- oder disubstituiert mit Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Aryl, Arylniederalkyl oder Gemischen davon), mono- oder bicyclische 5- und 6-gliedrige heterocyclische Reste mit Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel als das Heteroatom, wie zum Beispiel 2- und 3-Furyl, Pyrimidinyl, 2-, 3- und 4-Pyridyl und Pyridyl-N-oxid, 1,2- und 1,4-Diazinyl, Morpholin, 2- und 3-Thienyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Pyrrolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Indolyl, Purinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolyl und dergleichen.
In Bezug auf Verbindung I:
Vorzugsweise steht Z für O und des Weiteren steht R₆ für Niederalkoxy, insbesondere Methoxy, und R₇, R₈ und R₉ stehen für Wasserstoff.
R₅ steht für eine Schutzgruppe. Es wird erkannt werden, dass die Identität der Schutzgruppe von der Identität der Y-Einheit abhängt. Wenn somit zum Beispiel Y für NH steht, steht R₅ für eine Aminschutzgruppe, wenn Y für S steht, ist R₅ eine Thiolschutzgruppe, und wenn Y für O steht, ist R₅ eine Hydroxyschutzgruppe. Geeignete Schutzgruppen für eine gegebene Y-Einheit sind dem Durchschnittsfachmann bekannt, und einige der repräsentativen geeigneten Schutzgruppen sind in "Protecting Groups in Organic Synthesis," T. W. Greene, John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1981, offenbart, welche Schrift hier in ihrer Gesamtheit durch Bezugnahme aufgenommen ist. Wenn X und Y für O stehen, steht R₅ vorzugsweise für tert-Butyl.
R₁ und R₂ stehen vorzugsweise für Wasserstoff.
R₃ steht vorzugsweise für Niederalkyl, stärker bevorzugt t-Butyl.
R₄ steht vorzugsweise für 2-Pyrimidinyl.
X und Y stehen vorzugsweise für Sauerstoff.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung umfasst das in Kontakt bringen eines Pyrimidinmonohalogenids der Formel II:
mit einem mono-geschützten 1,2-Diheteroethylenanion der Formel M₁XCH₂CH₂YR₅, um das mono-geschützte 1,2-Diheteroethylensulfonamid I herzustellen. M steht für Wasserstoff oder ein Metall, vorzugsweise Wasserstoff, ein Alkalimetall oder Erdalkalimetall, und stärker bevorzugt Wasserstoff oder ein Alkalimetall. Noch stärker bevorzugt ist M ausgewählt aus Wasserstoff, Natrium, Lithium und Kalium, und am stärksten bevorzugt ist M ausgewählt aus Wasserstoff, Natrium und Kalium. M₁ steht für ein Metall, vorzugsweise ein Alkalimetall oder Erdalkalimetall, stärker bevorzugt ein Alkalimetall. Noch stärker bevorzugt ist M₁ ausgewählt aus Lithium, Kalium und Natrium, und am stärksten bevorzugt steht M₁ für Natrium. Eine bevorzugte Reaktionstemperatur reicht von etwa 15°C bis etwa 100°C, stärker bevorzugt von etwa 30°C bis etwa 80°C, und am stärksten bevorzugt von etwa 50°C bis etwa 60°C. Eine bevorzugte Reaktionszeit reicht von etwa 1 bis etwa 15 Stunden, stärker bevorzugt von etwa 2 bis etwa 10 Stunden, und am stärksten bevorzugt von etwa 3 bis etwa 7 Stunden. Vorzugsweise werden von etwa 1 Äquivalent (Äq.) bis etwa 10 Äq. mono-geschütztes 1,2-Diheteroethylenanion relativ zu dem Pyrimidinmonohalogenid II bei der Reaktion verwendet, stärker bevorzugt von etwa 1 Äq. bis etwa 5 Äq., und am stärksten bevorzugt von etwa 1 Äq. bis etwa 1,2 Äq.
Das mono-geschützte 1,2-Diheteroethylenanion kann vor Zugabe zu dem Pyrimidinmonohalogenid II hergestellt werden, oder es kann in situ durch in Kontakt bringen der Verbindung der Formel HXCH₂CH₂YR₅ mit einer Base erzeugt werden. Es ist ersichtlich, dass jede Base, die HXCH₂CH₂YR₅ deprotonieren kann, verwendet werden kann. Vorzugsweise wird die Base ausgewählt aus Hydroxiden, wie Natriumhydroxid, Calciumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Kaliumhydroxid und Lithiumhydroxid; Hydriden, wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Lithiumhydrid und Calciumhydrid, Metallen, wie Natrium, Carbonaten, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat und Lithiumcarbonat; Alkoxiden, wie tert-Butoxid und Isopropoxid; und Bicarbonaten, wie Lithiumbicarbonat, Natriumbicarbonat und Kaliumbicarbonat; und Gemischen davon. Stärker bevorzugt ist die Base ein Hydroxid, noch stärker bevorzugt wird die Base ausgewählt aus Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Magnesiumhydroxid und Lithiumhydroxid, und am stärksten bevorzugt ist die Base Natriumhydroxid.
Die Herstellung von mono-geschütztem 1,2-Diheteroethylensulfonamid I kann in Abwesenheit von im Wesentlichen jedem Lösungsmittel durchgeführt werden, oder sie kann in Gegenwart eines Reaktionslösungsmittels durchgeführt werden. Wie es in dieser Erfindung verwendet wird, bedeutet "Abwesenheit von im Wesentlichen jedem Lösungsmittel", dass die Menge des vorliegenden Lösungsmittels weniger als etwa 5 Vol.-% (L) pro kg der Verbindung I (Vol/Gew.-%), vorzugsweise weniger als etwa 2 Vol/Gew.-%, und stärker bevorzugt weniger als etwa 1 Vol/Gew.-% beträgt.
Wenn das Reaktionslösungsmittel vorhanden ist, wird es bevorzugt, dass das Reaktionslösungsmittel ein unpolares Lösungsmittel ist. Wie es in dieser Erfindung verwendet wird, bezieht sich ein "unpolares Lösungsmittel" auf ein Lösungsmittel mit einer Dielektrizitätskonstante von weniger als etwa 20, vorzugsweise weniger als etwa 15, stärker bevorzugt weniger als etwa 10 und am stärksten bevorzugt weniger als etwa 5. Wie sie in dieser Erfindung verwendet wird, bezieht sich die Dielektrizitätskonstante, ε, eines Lösungsmittels auf den Wert bei 20°C. Die Dielektrizitätskonstante eines Lösungsmittels findet sich zum Beispiel in "Handbook of Chemistry and Physics, 63. Ausgabe, CRC Press, 1983, S. E-51 bis E-54, das hier durch Bezugnahme aufgenommen ist. Stärker bevorzugt ist das Reaktionslösungsmittel ein aprotisches Lösungsmittel, wie Ether und Kohlenwasserstoffe. Wie es hier verwendet wird, bezieht sich ein "aprotisches Lösungsmittel" auf ein Lösungsmittel, das kein guter Donator einer Wasserstoffbindung ist, d.h. Lösungsmittel, die keine Heteroatom-Wasserstoffbindung, z.B. O-H- oder N-H-Bindung, enthalten. Es sollte jedoch ersichtlich sein, dass, während aprotische Lösungsmittel keine guten Donatoren einer Wasserstoffbindung sind, diese gute Akzeptoren einer Wasserstoffbindung sein können. Noch stärker bevorzugt wird das Reaktionslösungsmittel ausgewählt aus Toluol, Tetrahydrofuran und 2-Methyltetrahydrofuran, und am stärksten bevorzugt ist das Reaktionslösungsmittel Toluol.
Das mono-geschützte 1,2-Diheteroethylensulfonamid I kann aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden, indem dem Reaktionsgemisch eine ausreichende Menge an Säure zugegeben wird, um jede möglicherweise vorhandene Base zu neutralisieren, das Reaktionslösungsmittel entfernt und es aus einem Kristallisationslösungsmittel kristallisiert oder ausgefällt wird. Vorzugsweise wird dem Reaktionsgemisch eine ausreichende Menge Säure zugegeben, die zu einem pH-Wert der Lösung von etwa 5 bis etwa 7, stärker bevorzugt von etwa 5 bis etwa 6 und am stärksten bevorzugt von etwa 5 bis etwa 5,5 führt. Jede Säure mit ausreichendem pKa, um den gewünschten pH-Wert zu erreichen, kann verwendet werden. Vorzugsweise wird die Säure ausgewählt aus anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure und Schwefelsäure, und stärker bevorzugt ist die Säure Chlorwasserstoffsäure. Vorzugsweise ist das Kristallisationslösungsmittel ein Niederalkylalkohol, und stärker bevorzugt Ethanol. Vorzugsweise wird das Kristallisationslösungsmittel auf einer Temperatur von etwa –25°C bis etwa 50°C gehalten, um das Reaktionsprodukt zu kristallisieren, stärker bevorzugt von etwa –10°C bis etwa 25°C, und am stärksten bevorzugt von etwa –5°C bis 10°C.
Im Gegensatz zu dem Verfahren, das im Abschnitt „Hintergrund" beschrieben ist, stellt eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines mono-geschützten Ethylenglycolsulfonamidderivats der Verbindung I (wobei X und Y für O stehen) unter Verwendung eines mono-geschützten Ethylenglycolderivats zur Verfügung, das die Bildung einer ungewünschten Ethylenglycol bis-sulfonamidverbindung verhindert, z.B. wobei zwei Moleküle der Verbindung II an ein Molekül Ethylenglycol gekoppelt sind, um ein Molekül einer allgemeinen Struktur Ar-OCH₂CH₂O-Ar zu bilden, wobei Ar der Anteil der Verbindung II ist, der an Ethylenglycol gekoppelt worden war. Ohne an irgendeine Theorie gebunden zu sein, wird angenommen, dass bei dem im Abschnitt „Hintergrund" beschriebenen Verfahren die Hydroxygruppe eines Teils des anfänglich gebildeten Ethylenglycolsulfonamidderivats mit nicht umgesetztem Natriumethylenglycol (NaOCH₂CH₂OH) oder anderen Basen, die in dem Reaktionsgemisch vorhanden sein können, reagiert, um ein Anion zu bilden, das dann mit einem anderen Molekül von Pyrimidinmonohalogenid II reagiert, um das ungewünschte Ethylenglycol bis-sulfonamidderivat zu bilden. Durch Verwendung des mono-geschützten Ethylenglycolderivats eliminiert die vorliegende Erfindung jede Möglichkeit des Bildens eines derartigen Anions, wodurch die Erzeugung des ungewünschten Ethylenglycol-bis-sulfonamidderivats vollständig eliminiert wird. Diese Eliminierung der Erzeugung von ungewünschtem Bis-sulfonamidethylenglycolderivat führt zu einer höheren Gesamtausbeute des Produktes und zu einer leichteren Produktreinigung.
Ein weiterer Nachteil des Verfahrens, das in dem Abschnitt „Hintergrund" beschrieben wird, ist die Verwendung von Ethylenglycol als ein Lösungsmittel, das nach der Reaktion durch Destillation entfernt werden muss. Bei einer Reaktion in kleinem Maßstab bringt die Verwendung von Ethylenglycol als ein Lösungsmittel keine großen Schwierigkeiten mit sich. Bei einer Reaktion in großem industriellem Maßstab ist die Verwendung von Ethylenglycol jedoch wegen seiner Toxizität und seines hohen Siedepunktes, der viel Zeit und Energie für dessen Entfernung erfordert, unpraktikabel. Im Gegensatz dazu verwendet das Verfahren der vorliegenden Erfindung ein unpolares Lösungsmittel, wie vorstehend besprochen.
Das Verfahren zur Herstellung des mono-geschützten 1,2-Diheteroethylensulfonamids I kann ferner einen Schritt des Entfernens der Schutzgruppe einschließen, d.h. die Umwandlung von R₅ zu Wasserstoff. Die Entfernung einer Vielfalt von Schutzgruppen wird in vorstehend erwähnter Schrift "Protecting Groups in Organic Synthesis" offenbart.
Als Veranschaulichung wird das Verfahren zur Entfernung einer Schutzgruppe von mono-geschütztem Ethylenglycolsulfonamid I in Bezug auf das Entfernen einer tert-Butyletherschutzgruppe eines Alkohols besprochen (d.h. die Umwandlung von R₅ von tert-Butyl zu Wasserstoff, wobei X und Y für O stehen). Das in Kontakt bringen des tert-Butylether-geschützten Ethylenglycolsulfonamids I (d.h. Verbindung I, wobei YR₅ eine O-tert-Butyleinheit ist) mit einer Säure entfernt die tert-Butylschutzgruppe. Jede Säure mit einer ausreichenden Säurestärke, um die tert-Butylethergruppe zu entfernen, kann verwendet werden. Beispielhafte Säuren umfassen organische Säuren, wie Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure (TFA), Methansulfonsäure (MSA), Ameisensäure, Essigsäure und andere Carbonsäuren; anorganische Säuren, wie Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure und Chlorwasserstoffsäure; und Lewis-Säuren, wie ZnCl₂, AlCl₃, FeCl₃, TiCl₄ und Me₃SiI. Derartige Säuren können individuell oder als ein Gemisch verwendet werden. Vorzugsweise wird die Säure ausgewählt aus Trifluoressigsäure (TFA), Methansulfonsäure (MSA), Ameisensäure, Essigsäure, Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, FeCl₃, TiCl₄ und Me₃SiI, und stärker bevorzugt ist die Säure Ameisensäure.
Bei Verwendung einer protischen Säure bei der Entfernung einer Etherschutzgruppe wird bevorzugt, dass ein Alkohollösungsmittel bei der Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe verwendet wird. Wie er in dieser Erfindung verwendet wird, bezieht sich der Begriff "protische Säure" auf eine Bronsted-Lowry-Säure, d.h. jede Substanz, die in der Lage ist, ein Wasserstoffion oder Proton abzugeben. Vorzugsweise wird das Alkohollösungsmittel ausgewählt aus Methanol, Ethanol, iso-Propanol und Butanol, stärker bevorzugt wird das Alkohollösungsmittel ausgewählt aus Methanol, Ethanol und iso-Propanol, und am stärksten bevorzugt ist das Alkohollösungsmittel Ethanol.
In Bezug auf tert-Butylether-geschütztes Ethylenglycolsulfonamid I reicht eine nützliche Reaktionstemperatur für das Entfernen einer Etherschutzgruppe von etwa 10°C bis etwa 125°C, stärker bevorzugt von etwa 25°C bis etwa 100°C und am meisten bevorzugt von etwa 80°C bis etwa 90°C. Das Verhältnis der protischen Säure zu dem tert-Butylether-geschützten Ethylenglycolsulfonamid I kann von etwa 1 Liter der Säure:1 Kilogramm der mono-geschützten Verbindung (d.h. 1:1 (l/kg)) bis etwa 10:1 (l/kg), vorzugsweise etwa 5:1 (l/kg) und am stärksten bevorzugt etwa 2:1 (l/kg) reichen. Unter diesen Bedingungen verbleiben weniger als etwa 5% restliches tert-Butylether-geschütztes Ethylenglycolsulfonamid I nach etwa 1 bis 10 Stunden, und vorzugsweise weniger als etwa 1%. Vorzugsweise führt die Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe zu einem Verbleib von weniger als etwa 1% tert-Butylether-geschütztem Ethylenglycolsulfonamid I.
Nach der Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe wird das Reaktionsgemisch gekühlt und ein unpolares aprotisches Lösungsmittel, wie vorstehend besprochen, wird zugegeben. Eine wesentliche Menge unpolares Lösungsmittel und die protische Säure werden dann entfernt, zum Beispiel durch Azeotropdestillation unter einem reduzierten Druck.
Wenn Ameisensäure für die Entfernung der Schutzgruppe von tert-Butylether-geschütztem Ethylenglycolsulfonamid I verwendet wird, kann das anfängliche Produkt ein Formyloxy-geschütztes Ethylenglycolsulfonamid I sein (d.h. Verbindung I, wobei X und Y für O stehen und R₅ für CHO steht). Die Erfindung betrifft daher auch ein Verfahren, bei dem das in Kontakt bringen eines mono-geschützten 1,2-Diheteroethylensulfonamids mit Ameisensäure ein mono- geschütztes 1,2-Diheteroethylensulfonamid-Zwischenprodukt der Formel:
erzeugt.
Das Formyloxy-geschützte Ethylenglycolsulfonamid I wird typischerweise durch das folgende Verfahren aus dem Reaktionsgemisch isoliert. Das Reaktionsgemisch, das Formyloxy-geschütztes Ethylenglycolsulfonamid I enthält, wird auf von etwa 25°C bis etwa 100°C, stärker bevorzugt von etwa 35°C bis etwa 85°C und am stärksten bevorzugt von etwa 45°C bis etwa 55°C gekühlt. Die resultierende Aufschlämmung wird dann mit einem Alkohollösungsmittel, vorzugsweise Ethanol, verdünnt und bis zum Rückfluss erwärmt. Das Abkühlen des resultierenden Alkohollösungsmittelgemischs auf von etwa –25°C bis etwa 25°C, vorzugsweise von etwa –15°C bis etwa 15°C und stärker bevorzugt von etwa –10°C bis etwa 0°C ergibt das gewünschte Formyloxy-geschützte Ethylenglycolsulfonamid I. In manchen Fällen wird ein solvatisiertes Formyloxy-geschütztes Ethylenglycolsulfonamid I durch dieses Verfahren erhalten, d.h. ein festes Formyloxy-geschütztes Ethylenglycolsulfonamid I, das Lösungsmittelmoleküle enthält, z.B. Ethanol. Der Begriff "solvatisiert" bedeutet eine feste Verbindung, die Lösungsmittelmoleküle in dem Kristallgitter der Verbindung enthält.
Alternativ wird das Alkohollösungsmittelgemisch von oben auf von etwa 0°C bis etwa 50°C, stärker bevorzugt von etwa 15°C bis etwa 35°C und am stärksten bevorzugt auf etwa 25°C abgekühlt. Das Lösungsmittel wird durch Dekantieren aus einer kristallisierten Aufschlämmung, die das Produkt enthält, entfernt. Obwohl das Produkt getrocknet werden kann, wird typischerweise das nasse Produkt direkt in dem nachfolgenden Verfahren verwendet.
Die Formyloxygruppe kann dann entfernt werden, indem das Formyloxy-geschützte Ethylenglycolsulfonamid mit einer Base in Kontakt gebracht wird. Jede Base, die die Formyloxygruppe hydrolisieren kann, kann verwendet werden. Vorzugsweise wird die Base ausgewählt aus Hydroxiden, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid, Calciumhydroxid und Magnesiumhydroxid; Carbonaten, wie Natriumcarbonat, Lithiumcarbonat, Kaliumcarbonat und Calciumcarbonat; Bicarbonaten, wie Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat und Lithiumbicarbonat. Stärker bevorzugt wird die Base ausgewählt aus Hydroxid, und am stärksten bevorzugt Natriumhydroxid. Das Entfernen der Formyloxyschutzgruppe kann in Gegenwart eines Lösungsmittels erfolgen. Vorzugsweise ist das Lösungsmittel ein protisches Lösungsmittel, wie Wasser, Alkohol und ein Gemisch davon, stärker bevorzugt ist das Lösungsmittel Wasser, Ethanol und ein Gemisch davon.
Zur Entfernung der Formyloxygruppe wird typischerweise das kombinierte Gemisch bei einer Temperatur von etwa 5°C bis etwa 65°C, stärker bevorzugt von etwa 15°C bis etwa 45°C und am stärksten bevorzugt bei etwa 25°C gerührt. Die Reaktionszeit kann von etwa 5 Minuten bis etwa 48 Stunden, stärker bevorzugt von etwa 15 Minuten bis etwa 5 Stunden, und am stärksten bevorzugt von etwa 30 Minuten bis etwa 90 Minuten reichen. Nach der Entfernung der Formyloxygruppe wird das Reaktionsgemisch angesäuert, um den pH-Wert des Reaktionsgemisches auf einen pH-Wert von etwa 5 bis etwa 7, stärker bevorzugt auf einen pH-Wert von etwa 5 bis etwa 6 und am stärksten bevorzugt auf einen pH-Wert von etwa 5 bis etwa 5,5 einzustellen. Jede Säure, die ausreichend stark ist, um den pH-Wertbereich des Reaktionsgemisches auf einen gewünschten pH-Wert einzustellen, kann verwendet werden. Vorzugsweise ist die Säure Chlorwasserstoffsäure, stärker bevorzugt ist die Säure 12 N HCl-Lösung. Nach Zugabe von Säure wird Wasser zugegeben und die Suspension wird von etwa 1 Stunde bis etwa 10 Stunden, stärker bevorzugt von etwa 2 Stunden bis etwa 5 Stunden und am stärksten bevorzugt etwa 3 Stunden gerührt. Das feste Produkt, Ethylenglycolsulfonamid (d.h. Verbindung I, wobei X und Y für O stehen und R₅ für Wasserstoff steht), wird dann filtriert, mit einem Alkohol-Wasser-Gemisch, vorzugsweise einem Ethanol-Wasser-Gemisch, gewaschen und unter Verwendung eines Standardverfahrens getrocknet, um das gewünschte Ethylenglycolsulfonamid zu erhalten.
Das Ethylenglycolsulfonamid kann weiter gereinigt werden, indem die Lösung des nassen unreinen Ethylenglycolsulfonamids in einem Alkohol, vorzugsweise Ethanol, unter Zugabe von Wasser während des Rückflusses unter Rückfluss erwärmt wird. Die resultierende Suspension wird dann auf einen Bereich von etwa 0°C bis etwa 50°C, stärker bevorzugt von etwa 15°C bis etwa 35°C, am stärksten bevorzugt von etwa 20°C bis etwa 30°C abgekühlt. Das Gemisch wird über einen Zeitraum von etwa 1 Stunde bis etwa 24 Stunden, stärker bevorzugt von etwa 2 Stunden bis etwa 12 Stunden und am stärksten bevorzugt von etwa 5 Stunden bis etwa 7 Stunden auf eine gewünschte Temperatur abgekühlt. Das gereinigte Ethylenglycolsulfonamid wird dann isoliert und getrocknet. Unter Verwendung dieses Verfahrens kann Ethylenglycolsulfonamid mit einer Reinheit von mehr als etwa 99,3%, stärker bevorzugt von mehr als etwa 99,5% und am stärksten bevorzugt von mehr als etwa 99,8% erzeugt werden.
Das Verfahren zur Herstellung von mono-geschütztem 1,2-Diheteroethylensulfonamid I der vorliegenden Erfindung kann auch ein Verfahren zur Herstellung des Pyrimidinmonohalogenids II durch in Kontakt bringen eines Pyrimidindihalogenids III der Formel
mit einem Sulfonamid IV der Formel
einschließen.
Diese Kopplungsreaktion zwischen dem Pyrimidindihalogenid III und dem Sulfonamid IV kann die Gegenwart einer Base einschließen. Ohne an irgendeine Theorie gebunden zu sein, wird angenommen, dass die Base das Sulfonamid deprotoniert und jede Säure neutralisiert, die während der Reaktion erzeugt wird. Es wird angenommen, dass in Abwesenheit einer Base die resultierende Säure, die bei der Kopplungsreaktion erzeugt wird, die Geschwindigkeit der nachfolgenden Kopplungsreaktion durch Protonierung des Sulfonamids IV reduzieren kann, wodurch dessen Reaktionsvermögen reduziert wird, oder die Säure kann eine Zersetzung des Produktes und/oder Ausgangsmaterials bewirken, was zu einer Abnahme der Gesamtausbeute führt. Es sollte ersichtlich sein, dass in Gegenwart einer Base die reaktive Spezies das deprotonierte Sulfonamid (d.h. Sulfonamidanion) sein kann. Somit umfasst das Verfahren der vorliegenden Erfindung, während das Sulfonamid in seiner neutralen Form vertreten ist, in Gegenwart einer Base, auch das entsprechende Sulfonamidanion. Vorzugsweise wird die Base ausgewählt aus Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Lithiumbicarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Lithiumcarbonat, Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid, Calciumhydroxid, Magnesiumhydroxid und Kaliumhydroxid, stärker bevorzugt wird die Base ausgewählt aus Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, und am stärksten bevorzugt ist die Base Kaliumcarbonat. Die Menge der bei dieser Reaktion verwendeten Base reicht von etwa 1 Äq. bis etwa 2 Äq., vorzugsweise von etwa 1 Äq. bis etwa 1,5 Äq., stärker bevorzugt von etwa 1 Äq. bis etwa 1,3 Äq. und ist am stärksten bevorzugt etwa 1,1 Äq.
Diese Kopplungsreaktion kann in dem gleichen Reaktionslösungsmittel durchgeführt werden wie das Lösungsmittel, das bei der Kopplungsreaktion zwischen dem Pyrimidinmonohalogenid II und der mono-geschützten 1,2-Diheteroethylenverbindung verwendet wird. Außerdem kann das Reaktionsgemisch der Kopplungsreaktion zwischen dem Pyrimidindihalogenid III und dem Sulfonamid IV ohne Isolierung oder Reinigung direkt in dem nächsten Schritt verwendet werden.
Die Kopplungsreaktion zwischen dem Pyrimidindihalogenid III und dem Sulfonamid IV kann auch die Gegenwart eines Phasen-Transfer-Katalysators einschließen. Ein "Phasen-Transfer-Katalysator" bezieht sich auf einen Katalysator oder ein Mittel, der/das einem Reaktionsgemisch von Komponenten zugegeben wird, um ein oder mehrere der reagierenden Komponenten an eine Stelle zu transferieren, wo sie zweckmäßig und schnell mit einer anderen reagierenden Komponente reagieren kann. Nicht einschränkende Beispiele für Phasen-Transfer-Katalysatoren oder Mittel, die eingesetzt werden können, werden in "Phase-Transfer Catalysis" von C. M. Starks et al., Chapman & Hall, New York, N.Y., 1994, beschrieben, welche Schrift hier in ihrer Gesamtheit bezugnehmend aufgenommen wird. Vorzugsweise wird der Phasen-Transfer-Katalysator ausgewählt aus Tetrabutylammoniumbromid, Tetrabutylphosphoniumbromid, Tetrabutylammoniumchlorid, Tetrabutylphosphoniumchlorid, Benzyltriethylammoniumchlorid und Tetrabutylammoniumhydrogensulfat, und stärker bevorzugt Tetrabutylammoniumbromid. Vorzugsweise wird dem Reaktionsgemisch von etwa 0,5 Mol.-% bis etwa 10 Mol.-% Phasen-Transfer-Katalysator zugegeben, stärker bevorzugt von etwa 1 Mol.-% bis etwa 5 Mol.-%, noch stärker bevorzugt von etwa 1,5 Mol.-% bis etwa 2,5 Mol.-%, und am stärksten bevorzugt etwa 2 Mol.-%.
Vorzugsweise reicht die Reaktionszeit von etwa 2 Stunden bis etwa 15 Stunden, stärker bevorzugt von etwa 5 Stunden bis etwa 10 Stunden, und am stärksten bevorzugt von etwa 5 Stunden bis etwa 7 Stunden. Die Reaktion kann unter einer Bedingung durchgeführt werden, bei der jegliches Wasser, das vorhanden ist oder in dem Reaktionsgemisch gebildet wird, entfernt wird. Dies kann zum Beispiel durch Verwendung eines Reaktionslösungsmittels erreicht werden, das Wasser unter Verwendung einer Dean-Stark-Einrichtung azeotrop entfernen kann. Vorzugsweise ist das Reaktionslösungsmittel das gleiche wie das Lösungsmittel, das in der Kopplungsreaktion zwischen dem Pyrimidinmonohalogenid II und der mono-geschützten 1,2-Diheteroethylenverbindung verwendet wird. Die Verwendung des gleichen Reaktionslösungsmittels ermöglicht die Durchführung der Kopplungsreaktion zwischen dem Pyrimidinmonohalogenid II und der mono-geschützten 1,2-Diheteroethylenverbindung ohne Isolieren des Produktes von der Kopplungsreaktion zwischen dem Pyrimidindihalogenid III und dem Sulfonamid IV. Diese Eliminierung der Notwendigkeit der Isolierung eines Produktes reduziert die Produktionszeit und die Gesamtkosten. Außerdem eliminiert sie die Isolierung von Sensibilisator Pyrimidinmonohalogenid II, wodurch das Risiko des Ausgesetztseins an eine schädliche Chemikalie reduziert wird.
Das Verfahren zur Herstellung von mono-geschütztem 1,2-Diheteroethylensulfonamid I der vorliegenden Erfindung kann auch ein Verfahren zur Herstellung eines Pyrimidindihalogenids III durch in Kontakt bringen von Pyrimidindion V der Formel:
mit einem Dehydrohalogenierungsreagenz einschließen. Wie es in dieser Erfindung verwendet wird, bezieht sich ein "Dehydrohalogenierungsreagenz" auf jedes Reagenz, das in der Lage ist, das Pyrimidindion V zu Pyrimidindihalogenid III umzuwandeln. Beispielhafte Dehydrohalogenierungsreagenzien umfassen Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Phosphoroxybromid, Phosphorpentabromid, Phosphortribromid, Oxalylchlorid und Gemische davon. Vorzugsweise wird das Dehydrohalogenierungsmittel ausgewählt aus Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid und Gemischen davon.
Die Umwandlung von Pyrimidindion V zu Pyrimidindihalogenid III unter Verwendung eines Dehydrohalogenierungsmittels wird typischerweise bei einer erhöhten Temperatur durchgeführt. Vorzugsweise ist die Reaktionstemperatur mindestens etwa 80°C, stärker bevorzugt mindestens etwa 85°C und am stärksten bevorzugt mindestens etwa 90°C. Obwohl die Reaktion in jedem Lösungsmittel durchgeführt werden kann, das im Wesentlichen inert zu den Reaktionsbedingungen ist, wird die Reaktion typischerweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Nachdem sich eine ausreichende Menge des Pyrimidindihalogenids III gebildet hat, wird das Reaktionsgemisch mit einem Lösungsmittel verdünnt, das einen Siedepunkt von mindestens 80°C, vorzugsweise mindestens etwa 90°C, und stärker bevorzugt mindestens etwa 110°C hat. Vorzugsweise ist das Lösungsmittel ein unpolares Lösungsmittel, stärker bevorzugt ein aprotisches unpolares Lösungsmittel, noch stärker bevorzugt Toluol, und am stärksten bevorzugt das gleiche unpolare Lösungsmittel, wie dasjenige, das in dem nachfolgenden Verfahren verwendet wird. Durch Verwendung des gleichen unpolaren Lösungsmittels wie in dem nachfolgenden Verfahren vermeidet die vorliegende Erfindung, dass das Pyrimidindihalogenid III, von dem bekannt ist, dass es ein potenter Sensibilisator ist, isoliert und/oder gereinigt werden muss. Das resultierende Reaktionsgemisch wird dann gequencht, um jegliches verbleibende Dehydrohalogenierungsmittel zu zerstören. Das Quenchmittel ist jede Verbindung, die mit dem Dehydrohalogenierungsmittel reagiert, ohne wesentlich mit Pyrimidindion V und/oder Pyrimidindihalogenid III zu reagieren. Vorzugsweise ist das Quenchmittel ausgewählt aus einem Alkohol, Wasser und Gemischen davon. Stärker bevorzugt ist das Quenchmittel Wasser. Das Quenchmittel kann auch eine Base enthalten, um jede Säure zu neutralisieren, die sich während des Quenchschrittes bilden kann. Jede Base, die die Säure neutralisieren kann, die sich in dem Quenchschritt bildet, kann verwendet werden. Vorzugsweise ist die Base ein Hydroxid, und stärker bevorzugt Natriumhydroxid.
Wenn eine Phosphorverbindung als das Dehydrohalogenierungsmittel verwendet wird, werden während des Quenchschrittes Phosphor-Nebenprodukte erzeugt. Die Entfernung dieser Phosphor-Nebenprodukte kann durch Zugabe eines Metalloxids erleichtert werden. Vorzugsweise wird das Metalloxid ausgewählt aus einem Übergangsmetalloxid, Erdalkalimetalloxid und Alkalimetalloxid, stärker bevorzugt wird das Metalloxid ausgewählt aus einem Erdalkalimetalloxid, und am stärksten bevorzugt ist das Metalloxid Calciumoxid. Das Pyrimidindihalogenid III kann von dem Reaktionsgemisch vor dem nachfolgenden Verfahren isoliert werden; es wird jedoch angenommen, dass das Pyrimidindihalogenid III ein Sensibilisator ist. Daher wird es bevorzugt, dass das Pyrimidindihalogenid III in dem nachfolgenden Verfahren ohne vorherige Isolierung oder Reinigung verwendet wird.
Weitere Aufgaben, Vorteile und neuen Merkmale dieser Erfindung werden dem Fachmann bei Prüfung der folgenden Beispiele deutlich, die nicht einschränkend sein sollen.
BEISPIELE
4-tert-Butylbenzolsulfonamid (4) wurde von der Säurefabrik Schweizerhall bezogen. Phosphoroxychlorid, Kaliumcarbonat, Tetrabutylammoniumbromid, Natriumhydroxidperlen und Ameisensäure wurden von der Aldrich Chemical Company bezogen. Toluol wurde von Burdick and Jackson bezogen. Ethylenglycolmono-tert-butylether (ETB) wurde von TCI America bezogen. Ethanol wurde von Spectrum Chemical bezogen.
Ethylenglycolmono-tert-butylether ist auch von Maruzen und Spectrum erhältlich.
Alle anderen Reagenzien und Lösungsmittel sind problemlos im Handel zu beziehen, zum Beispiel von der Aldrich Chemical Company oder entsprechenden Handelslieferanten.
Beispiel 1
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 4,6-Dichlor-5-(O-methoxy-phenoxy)-2,2'-bipyrimidin (3).
Ein Gemisch von 150,0 g (0,480 Mol) 5-(O-Methoxy-phenoxy)-2-(2-pyrimidin-2-yl)-4,6(1H,5H)-pyrimidindion (2) und 176 ml (290 g, 1,89 Mol) Phosphoroxychlorid wurde auf 90°C erwärmt. Nachdem die kräftige Gasentwicklung nachgelassen hatte, wurde die Gefäßtemperatur auf 105°C erhöht und 5 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Das Gemisch wurde auf 80–90°C abgekühlt, mit 225 ml Toluol verdünnt und dann über eine 12er Messkanüle zu einem Gemisch von 675 ml Toluol und 525 ml H₂O während 15–30 Minuten gegeben. Es wurde externes Kühlen angewandt, um die Quenchgemisch-Temperatur auf weniger als 80°C zu halten. Wässriges Natriumhydroxid (400 ml, 30%ig) wurde bei 70–80°C zugegeben, dann wurden die Schichten getrennt. Die Toluolschicht wurde mit 500 ml Wasser gewaschen, das 1 ml 30% wässriges NaOH enthielt. Um ein Ausfällen von Dichlorpyrimidin (3) zu vermeiden, muss die Temperatur nach der Laugenzugabe auf mehr als 70°C gehalten werden.
Die kombinierten wässrigen Schichten wurden mit 500 ml Toluol extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden durch Destillation des Toluolazeotrops getrocknet. Die resultierende Lösung wurde direkt in dem nächsten Schritt verwendet.
Beispiel 2
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von p-tert-Butyl-N-[6-chlor-5-(O-methoxy-phenoxy)[2,2'-bipyrimidin]-4-yl]benzolsulfonamidkaliumsalz (5) unter Verwendung von BTEAC.
Ein Gemisch von 6,427 g (30,13 mmol) 4-tert-Butylbenzolsulfonamid (4), wasserfreiem Kaliumcarbonat (Armand, extrafein, 4,997 g, 36,16 mmol, 1,2 Äquiv.), 69 mg (0,301 mmol, 1 Mol.-%) Benzyltriethylammoniumchlorid (BTEAC), Dichlorpyrimidin (3) (10,521 g, 30,13 mmol) und Toluol (150 ml) wurde 8 Stunden unter Rückfluss erwärmt (Wärmebad bei 130°C, Dean-Stark-Abscheider). Das resultierende Gemisch wurde über Nacht gekühlt.
Dem gerührten Gemisch wurden 3,5 ml 12 N HCl (42 mmol) zugegeben, und Wasser wurde durch Azeotropdestillation entfernt. Die Reaktionsanalyse durch HPLC zeigte 96,4% des gewünschten Produktes nach der Säureaufarbeitung.
Beispiel 3
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von p-tert-Butyl-N-[6-chlor-5-(O-methoxy-phenoxy)[2,2'-bipyrimidin]-4-yl]benzolsulfonamidkaliumsalz (5) unter Verwendung von TBAB.
4-tert-Butylbenzolsulfonamid (4) (102,4 g, 0,480 mol), 79,6 g (0,576 mol) wasserfreies pulveriges (extrafeines) Kaliumcarbonat, 4,6 g (14 mmol, 2,9 Mol.-%) Tetrabutylammoniumbromid (TBAB) und 1950 ml Toluol wurden der Toluollösung von Dichlorpyrimidin (3) bei 50°C zugegeben. Die resultierende Suspension wurde unter kontinuierlicher Entfernung von Wasser unter Verwendung eines Dean-Stark-Abscheiders 5–7 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Die Suspension wurde gekühlt und dann direkt in dem nächsten Schritt verwendet.
Beispiel 4
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von p-tert-Butyl-N-[6-(2-tert-butyloxy-ethoxy)-5-(O-methoxy-phenoxy-)[2,2'-bipyrimidin]-4-yl]benzolsulfonamid (6).
Ethylenglycolmono-tert-butylether (ETB) (189 mol, 170 g, 1,44 mol) und 38,4 g (0,960 mol) körniges Natriumhydroxid wurden der Benzolsulfonamidkaliumsalz(5)-Suspension in Toluol zugegeben. Die Suspension wurde dann 3 bis 7 Stunden auf 55°C erwärmt. Das Gemisch änderte sich von einer Aufschlämmung nahezu zu einer Lösung und zu einer Suspension, als das Produkt gegen Ende der Reaktion ausfiel. Die Suspension wurde gekühlt und 80 ml 12 N HCl in 720 ml Wasser wurden zugegeben. Es wurde mehr Säure (10–15 ml) zugegeben, um den pH-Wert auf 3–4 einzustellen und zwei klare Schichten zu erzeugen. Die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde zweimal mit 500 ml Wasser gewaschen.
Das Toluol-Wasser-Azeotrop und Toluol wurden bei atmosphärischem Druck destilliert (3.200 ml aufgefangen). Der Kolben wurde gekühlt und die Destillation wurde unter reduziertem Druck fortgesetzt, bis etwa 50 ml Toluol verblieben. Die Gefäßlösung wurde gekühlt und mit 1500 ml denaturiertem Ethanol verdünnt. Toluol wurde als Ethanolazeotrop entfernt (500–750 ml aufgefangen) und die Suspension konnte über Nacht auf 25°C abkühlen. Nach Abkühlen auf 2–5°C wurde die Suspension 2 Stunden gerührt. Der Niederschlag wurde saugfiltriert, mit 500 ml kaltem denaturiertem Ethanol gewaschen, dann in einem Vakuumofen bei 40–50°C getrocknet, um 268 g (91,8%) nahezu farbloses Pulver zu ergeben.
Die Rekristallisierung von Toluol, dann Ethylether ergab Material für die Elementaranalyse: mp 156–156,5°C, 300 MHZ ¹H NMR (CDCl₃) δ 1,13 (s, 9H), 1,28 (s, 9H), 3,62 (t, 2H, J = 4,9 Hz), 3,99 (s, 3H), 4,62 (t, 2H, J = 4,9 Hz), 6,83–6,88 (m, 1H), 6,96–6,99 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,08–7,13 (m, 1H), 7,29 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,38–7,42 (m, 3H), 8,38 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 8,98 (d, 2H), 9,1 (br, 1H); IR (KBr-Pellet) 3300–3200, 2975, 2890, 2840, 1575, 1500 cm^–1: Anal. berechnet für C₃₁H₃₇N₅O₆S: C, 61,27; H, 6,14; N, 11,52. gefunden: C, 61,53; H, 6,37; N, 11,42.
Beispiel 5
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von p-tert-Butyl-N-[6-(2-formyloxy-ethoxy)-5-(O-methoxy-phenoxy)[2,2'-bipyrimidin]-4-yl]benzolsulfonamid-monoethylalkoholsolvat (8).
Ein Gemisch von p-tert-Butyl-N-[6-(2-tert-butyl-ethoxy)-5-(O-methoxy-phenoxy)[2,2'-bipyrimidin]-4-yl]benzolsulfonamid (6) (250,82 g, 0,413 mol) und 500 ml 95–97% Ameisensäure wurde 4 Stunden auf 85°C erwärmt. Die resultierende gelbe Lösung wurde gekühlt und mit 800 ml Toluol verdünnt. Ameisensäure und Toluol wurden als Azeotrop unter Verwendung eines 1000 ml Destillationsspeicherkopfes [Ace Glass Katalog # 6620-14] als ein Schichtentrennkollektor bei 35–39°C und 97–102 mm Hg destilliert (aufgefangen 680 ml obere Phase und 450 ml untere Phase).
Zu diesem Zeitpunkt zeigt die Gaschromatographie (GC)-Analyse, dass das Toluoldestillat Ameisensäure nur in Spuren enthält und das Produkt-Toluol-Verhältnis (LC-Bereich%) ~92:4 war. Die Suspension wurde auf 50°C abgekühlt, mit 615 ml absolutem Ethanol verdünnt, dann bis Rückfluss erwärmt. Die Lösung konnte bei ~150 Upm während 18 Stunden auf 25°C abkühlen. Die resultierende Suspension wurde auf –5°C abgekühlt, 2 Stunden gerührt, dann dekantiert (aufgefangen 400 ml in 75 min). Der nasse Feststoff wurde in 500 ml absolutem Ethanol unter Rückfluss aufgenommen. Die Lösung konnte bei 150 Upm während 4 Stunden auf 25°C abkühlen, dann wurde die Suspension dekantiert (585 ml in 40 min). Der nasse Feststoff wurde direkt in dem nächsten Schritt verwendet.
Die Umkristallisierung aus wasserfreiem Ethanol ergab Material für die Elementaranalyse: mp 138,5–140°C, 300 MHZ ¹H NMR (CDCl₃) δ 1,21 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,29 (s, 9H), 1,67 (br, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,35 (m, 2H), 4,71 (m, 2H), 6,80–6,85 (m, 1H), 6,95 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,03–7,11 (m, 2H), 7,40–7,44 (m, 3H), 7,89 (s, 1H), 8,41 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,93 (br, 1H), 8,99 (d, 2H); IR (KBr-Pellet) 3600–3240, 2970, 2910, 2870, 1725, 1685, 1580, 1560 cm^–1: Anal. berechnet für C₃₀H₃₅N₅O₈S: C, 57,59; H, 5,64; N, 11,19. gefunden: C, 57,40; H, 5,51; N, 11,43.
Beispiel 6
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von p-tert-Butyl-N-[6-(2-formyloxy-ethoxy)-5-(O-methoxy-phenoxy)[2,2'-bipyrimidin]-4-yl]benzolsulfonamid (7).
Ein Gemisch von p-tert-Butyl-N-[6-(2-tert-butyloxy-ethoxy)-5-(O-methoxy-phenoxy)[2,2'-bipyrimidin]-4-yl]benzolsulfonamid (6) (47,692 g, 71,84 mmol) und 78 ml 96%ige Ameisensäure wurde 3 Stunden auf 90°C erwärmt. Die resultierende gelbe Lösung, die einige schwarze Flecken enthielt, wurde auf 25°C abgekühlt, und die flüchtigen Stoffe wurden auf einem Rotationsverdampfer bei 45°C entfernt, und dann über Nacht auf einer Vakuumpumpe. Der Restsirup wurde in 200 ml Ethylacetat aufgenommen. Die Suspension wurde saugfiltriert, und der Niederschlag wurde mit 50 ml Ethylacetat gewaschen.
Die Mutterlaugen wurden auf einem Rotationsverdampfer bei 35°C konzentriert und der Rückstand wurde mit 200 ml Ethylether verrieben. Der Niederschlag wurde saugfiltriert, dann mit 50 ml Ethylether gewaschen. Das Kaliumformiat wurde im Vakuum 20 Stunden bei 25°C getrocknet, um 5,11 g eines farblosen Feststoffes zu erhalten. Das Bosentanformiat (7) wurde 20 Stunden im Vakuum bei 25°C getrocknet, um 45,028 g farblosen Feststoff zu ergeben.
Die theoretische Ausbeute des Kaliumformiats: 6,044 g
Die theoretische Ausbeute des Bosentanformiats (7): 41,644 g.
Beispiel 7
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von Bosentan (1).
Absolutes Ethanol (600 ml), 165,2 g 30%iges Natriumhydroxid (1,239 mol NaOH) und 175 ml Wasser wurden zu dem nassen p-tert-Butyl-N-[6-(2-formyloxy-ethoxy)-5-(O-methoxy-phenoxy)[2,2'-bipyrimidin]-4-yl]benzolsulfonamid-monoethylalkoholsolvat (8) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde 60 min bei 25°C gerührt. Die Suspension wurde langsam mit 77 ml 12 N HCl bis zu einem pH-Wert von 5 unter Eiskühlung, um 25°C beizubehalten, angesäuert. Wasser (350 ml) wurde tropfenweise zugegeben, dann wurde die Suspension bei 25°C 3 Stunden gerührt. Der Niederschlag wurde saugfiltriert, mit 250 ml Ethanol-Wasser im Verhältnis 1:1 gewaschen und kurz bei 25°C luftgetrocknet.
Beispiel 8
Dieses Beispiel veranschaulicht die Reinigung von Bosentan (1).
Das nasse rohe Bosentan (1) aus Beispiel 7 wurde in 650 ml wasserfreiem Ethanol unter Rückfluss aufgenommen. Wasser (650 ml) wurde tropfenweise unter Rückfluss zugegeben. Die resultierende Suspension konnte bei 150 Upm während 6 Stunden auf 25°C abkühlen. Der Niederschlag wurde saugfiltriert und bei 25°C 16 Stunden luftgetrocknet, um 214,47 g von nahezu farblosen Kristallen zu ergeben (91,2% p-tert-Butyl-N-[6-(2-tert-butyloxy-ethoxy)-5-(O-methoxy-phenoxy)[2,2'-bipyrimidin]-4-yl]benzolsulfonamid (6).
Beispiel 9
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von p-tert-Butyl-N-[6-chlor-5-(O-methoxy-phenoxy)[2,2'-bipyrimidin]-4-yl]benzolsulfonamidnatriumsalz.
In einen 100 ml fassenden 3-halsigen Morton-Kolben mit Kondensator, Stickstoffadapter und oben aufgehängtem mechanischem Rührwerk wurde 4-tert-Butylbenzolsulfonamid (1,851 g, 8,68 mmol), 4,6-Dichlor-5-(O-methoxy-phenoxy)-2,2'-bipyrimidin (3) (3,121 g, 8,93 mmol) und wasserfreies Natriumcarbonat (2,305 g, 21,75 mmol) gegeben. Der Kolben wurde verschlossen und die Atmosphäre wurde durch 10 Stickstoff-Vakuum-Spülcyclen zu trockenem Stickstoff geändert.
2-Methyltetrahydrofuran (30 ml) wurde über eine Spritze zugegeben, und die Suspension wurde 25 Stunden bei einer externen Badtemperatur von 80°C unter Rückfluss erwärmt. Nach etwa 23,5 Stunden wurden unter Rückfluss 190 mg Tetrabutylammoniumbromid (TBAB) zugegeben, gefolgt von weiteren 810 mg TBAB. Der Reaktionsfortschritt wurde durch TLC (EtOAc) für insgesamt 24 Stunden verfolgt. Die Suspension erscheint identisch zu derjenigen zu sein, die durch das entsprechende Kaliumsalz gebildet wurde.
Beispiel 10
Dieses Beispiel veranschaulicht die Ausfällung von Phosphat aus dem wässrigen Abfall einer Reaktion zur Herstellung von 4,6-Dichloro-5-(O-methoxy-phenoxy-2,2'-bipyrimidin (3).
Die wässrigen Schichten der Pyrimidindichlorid(3)-Aufarbeitung (50 g Kesselstein) wurden kombiniert, dann durch 0,45 Mikron-Medien filtriert, um 650 ml einer klaren, hellgelben Lösung zu ergeben, die etwa 0,985 M Phosphat (als PO₄ ^–2) enthielt. Das Filtrat (100 ml) wurde in einen 500 ml fassenden Kolben gegeben, der mit einem oben aufgehängten Rührwerk ausgerüstet war. Nachdem Calciumoxid (3, 4, oder 5 Äquivalente) zugegeben worden war, wurde die weiße Aufschlämmung kräftig 30 bis 60 Minuten bei 20–22°C gerührt und dann durch einen rauen Sinterglasstrichter filtriert.
Die Aufschlämmungen, die unter Verwendung von 3 oder 4 Äquivalenten Calciumoxid erzeugt worden waren, konnten beide gut filtriert werden. Lösliches Phosphat wurde unter Verwendung von 3 Äquivalenten Calciumoxid von über 40.000 ppm auf 4 ppm reduziert. Lösliches Phosphat wurde unter Verwendung von 4 Äquivalenten Calciumoxid auf gerade 1 ppm reduziert.
Der Fachmann wird verstehen, dass zahlreiche Änderungen und Modifizierungen an den bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung vorgenommen werden können. Es ist daher beabsichtigt, dass die beigefügten Ansprüche alle derartigen äquivalenten Varianten, die in den wahren Rahmen der Erfindung fallen, abdecken.

Claims

Verfahren zur Herstellung eines 1,2-Diheteroethylensulfonamids der Formel:
umfassend: (a) in Kontakt bringen eines Pyrimidinmonohalogenids der Formel:
mit einem mono-geschützten 1,2-Diheteroethylenanion der Formel M₁XCH₂CH₂YR₅ in einem aprotischen unpolaren Lösungsmittel, um ein mono-geschütztes 1,2-Diheteroethylensulfonamid der Formel:
herzustellen; und (b) Entfernen des Restes R₅, um das 1,2-Diheteroethylensulfonamid herzustellen, wobei R₁ für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Halogen oder Trifluormethyl steht; R₂ für Wasserstoff, Halogen, Niederalkoxy oder Trifluormethyl steht; und R₃ für Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkylthio, Trifluormethyl, Cycloalkyl, Niederalkoxy oder Trifluormethoxy steht; oder R₂ und R₃ zusammen Butadienylen, Methylendioxy, Ethylendioxy oder Isopropylidendioxy sein können; R₄ für Wasserstoff, Niederalkyl, Cycloalkyl, Trifluormethyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylthioniederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Hydroxyniederalkoxy, Niederalkoxyniederalkyl, Hydroxyniederalkoxyniederalkyl, Hydroxyniederalkoxyniederalkoxy, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, 2-Methoxy-3-hydroxypropoxy, 2-Hydroxy-3-phenylpropyl, Aminoniederalkyl, Niederalkylaminoniederalkyl, Diniederalkylaminoniederalkyl, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Arylamino, Aryl, Arylthio, Aryloxy, Arylniederalkyl oder Heterocyclyl steht; R₅ eine Hydroxyschutzgruppe darstellt; R₆, R₇, R₈ und R₉ unabhängig für Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Trifluormethyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Hydroxy, Hydroxymethyl, Cyano, Carboxyl, Formyl, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl, Methylsulfonyloxy oder Niederalkyloxycarbonyloxy steht; oder R₇ zusammen mit R₆ oder R₈ Butadienylen, Methylendioxy, Ethylendioxy oder Isopropylidendioxy sein kann; Z für O, S, Ethylen, Vinylen, C(=O), OCHR₁₀ oder SCHR₁₀ steht; R₁₀ für Wasserstoff oder Niederalkyl steht; X und Y unabhängig O, S oder NH darstellen; M für Wasserstoff, ein Alkalimetal oder ein Erdalkalimetall steht; M₁ für ein Alkalimetall oder ein Erdalkalimetall steht; und W für ein Halogenid steht, wobei der Begriff „Nieder" Reste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bezeichnet.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das aprotische unpolare Reaktionslösungsmittel Toluol ist.
Verfahren nach Anspruch 1, weiterhin umfassend den Schritt des Herstellens des Pyrimidinmonohalogenids, wobei der Schritt das in Kontakt bringen eines Pyrimidindihalogenids der Formel:
mit einem Sulfonamid der Formel:
in einem unpolaren Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und eines Phasen-Transfer-Katalysators, um das Pyrimidinmonohalogenid herzustellen, umfasst.
Verfahren nach Anspruch 3, wobei die Base Kaliumcarbonat ist.
Verfahren nach Anspruch 3, wobei der Phasen-Transfer-Katalysator ausgewählt ist aus Tetrabutylammoniumbromid, Tetrabutylphosphoniumbromid, Tetrabutylammoniumchlorid, Tetrabutylphosphoniumchlorid, Benzyltriethylammoniumchlorid und Tetrabutylammoniumwasserstoffsulfat.
Verfahren nach Anspruch 3, wobei das unpolare Lösungsmittel Toluol ist.
Verfahren nach Anspruch 3, wobei das Pyrimidinmonohalogenid im nachfolgenden Schritt ohne Isolierung verwendet wird.
Verfahren nach Anspruch 3, weiterhin umfassend den Schritt des Herstellens des Pyrimidindihalogenids, wobei der Schritt das in Kontakt bringen eines Pyrimidindions der Formel:
mit einem Dehydrohalogenierungsmittel, um das Pyrimidindihalogenid herzustellen, umfasst.
Verfahren nach Anspruch 8, wobei das Pyrimidindihalogenid im nachfolgenden Schritt ohne Isolierung verwendet wird.
Verfahren nach Anspruch 8, wobei das Halogenid Chlorid ist.
Verfahren nach Anspruch 10, wobei das Dehydrohalogenierungsmittel ausgewählt ist aus Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Oxalylchlorid und Gemischen davon.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei X und Y für O stehen.
Verfahren nach Anspruch 12, wobei R₅ für tert-Butyl steht.
Verfahren nach Anspruch 13, wobei der Schritt des Entfernens des Rests R₅ das in Kontakt bringen des mono-geschützten 1,2-Diheteroethylensulfonamids mit Säure umfasst.
Verfahren nach Anspruch 14, wobei die Säure Ameisensäure ist.
Verfahren nach Anspruch 15, wobei der Schritt des in Kontaktbringens des mono-geschützten 1,2-Diheteroethylensulfonamids mit der Ameisensäure ein mono-geschütztes 1,2-Diheteroethylensulfonamid-Zwischenprodukt der Formel:
bildet.
Verfahren nach Anspruch 16, weiterhin umfassend das in Kontakt bringen des mono-geschützten 1,2-Diheteroethylensulfonamid-Zwischenprodukts mit einer Base, um das 1,2-Diheteroethylensulfonamid herzustellen.
Verfahren zur Herstellung eines Ethylenglycolsulfonamids der Formel:
umfassend: (a) in Kontakt bringen eines Pyrimidindions der Formel:
mit einem Dehydrohalogenierungsmittel, um ein Pyrimidindihalogenid der Formel:
herzustellen; (b) in Kontakt bringen des Pyrimidindihalogenids mit einem Sulfonamid der Formel:
in einem unpolaren aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart einer ersten Base und eines Phasen-Transfer-Katalysators, um ein Pyrimidinmonohalogenid der Formel:
herzustellen; (c) in Kontakt bringen des Pyrimidinmonohalogenids mit einem mono-geschützten Ethylenglycol der Formel HOCH₂CH₂OR₅ in dem unpolaren aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart einer zweiten Base, um ein mono-geschütztes Ethylenglycolsulfonamid der Formel:
herzustellen, wobei R₅ eine Hydroxyschutzgruppe ist; und (d) Entfernen der Schutzgruppe, um das Ethylenglycolsulfonamid herzustellen.
Verfahren nach Anspruch 18, wobei das Dehydrohalogenierungsmittel ausgewählt ist aus Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Oxalylchlorid und Gemischen davon.
Verfahren nach Anspruch 18, wobei die erste Base Kaliumcarbonat ist.
Verfahren nach Anspruch 18, wobei die erste Base in einer Menge von etwa 1 Äquivalent bis etwa 2 Äquivalenten vorhanden ist.
Verfahren nach Anspruch 18, wobei der Phasen-Transfer-Katalysator ausgewählt ist aus Tetrabutylammoniumbromid, Tetrabutylphosphoniumbromid, Tetrabutylammoniumchlorid, Tetrabutylphosphoniumchlorid, Benzyltriethylammoniumchlorid und Tetrabutylammoniumwasserstoffsulfat.
Verfahren nach Anspruch 18, wobei der Phasen-Transfer-Katalysator in einer Menge von etwa 0,5 Mol.-% bis etwa 10 Mol.-% vorhanden ist.
Verfahren nach Anspruch 18, wobei die zweite Base Natriumhydroxid ist.
Verfahren nach Anspruch 18, wobei das unpolare aprotische Lösungsmittel Toluol ist.
Verfahren nach Anspruch 18, wobei R₅ tert-Butyl ist.
Verfahren nach Anspruch 26, wobei der Schritt des Entfernens der Schutzgruppe Folgendes umfasst: (e) in Kontakt bringen des mono-geschützten Ethylenglycolsulfonamids mit Ameisensäure; und (f) in Kontakt bringen des resultierenden Produkts aus Schritt (e) mit einer dritten Base, um das Ethylenglycolsulfonamid herzustellen.
Verfahren nach Anspruch 27, wobei die dritte Base Natriumhydroxid ist.
Verfahren nach Anspruch 18, wobei die Schritte (a) bis (c) ohne jegliche Isolierung der jeweils resultierenden Verbindungen durchgeführt werden.
Verbindung ausgewählt aus p-tert-Butyl-N-[6-(2-tert-butoxyethoxy)-5-(o-methoxyphenoxy)-2-(pyrimidin-2-yl)-pyrimidin-4-yl]benzolsulfonamid, p-tert-Butyl-N-[6-(2-formyloxyethoxy)-5-(o-methoxyphenoxy)-2-(pyrimidin-2-yl)-pyrimidin-4-yl]benzolsulfonamid, p-tert-Butyl-N-[6-(2-formyloxyethoxy)-5-(o-methoxyphenoxy)-2-(pyrimidin-2-yl)-pyrimidin-4-yl]benzolsulfonamidmonoethylalkoholsolvat in kristalliner Form.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei R₂ für Wasserstoff steht.