JP2003520857A - スルホンアミドの製造 - Google Patents
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Abstract
Description
レン置換基(即ち、1位と2位にヘテロ原子置換基を含むエチレン基)を有する
、下記式:
ンアンタゴニストとしての作用を含む、広範な生物学的活性を有する。これらの
化合物は、高血圧、虚血、血管痙攣及び狭心症のような心血管障害を含む、種々
の病気の治療において有用である。
れたピリミジン一ハロゲン化物をモノアニオンのエチレングリコール(例えば、
エチレングリコールナトリウム)と、典型的にはエチレングリコールを溶媒とし
て使用して反応させることを伴う。しかしエチレングリコールのモノアニオンを
使用することの不都合の1つは、2分子のピリミジン一ハロゲン化物が1分子の
エチレングリコールとカップリングしている、望まれないエチレングリコールビ
ス−スルホンアミドの生成である。このビス−スルホンアミド化合物の生成によ
って、薬剤学的に適切な純粋なエチレングリコールスルホンアミド化合物を得る
ために、高価で面倒な分離工程が必要になる。更に、溶媒としてのエチレングリ
コールの使用は、小規模な反応には許容できるが、その毒性及びその高い沸点(
蒸留により除去するために、大量の時間と高いエネルギー消費を必要とする)の
ため、工業的な大規模合成においては実用的でない。
る。この問題は、ピリミジン二ハロゲン化物の単離の間の、ハロゲン化溶媒、例
えば、塩化メチレンの使用により更に複雑である。ハロゲン化溶媒は、適正に処
分するのに高くつき、これが追加費用をもたらす。
溶媒の使用を必要とするため、工業的プロセスとして経済的に魅力の乏しいもの
になっている。
エチレンスルホンアミドの製造方法に対するニーズが存在する。望まれない1,
2−ジヘテロエチレンビス−スルホンアミドを生成させない、1,2−ジヘテロ
エチレンスルホンアミドの製造方法に対するニーズが存在する。ピリミジン二ハ
ロゲン化物のような強力な増感剤及び/又はピリミジン一ハロゲン化物中間体の
単離を必要としない、1,2−ジヘテロエチレンスルホンアミドの製造方法に対
するニーズが存在する。
あって、下記式:
,2−ジヘテロエチレンアニオンと接触させることによる方法を提供する〔式中
、 R1は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン
又はトリフルオロメチルであり; R2は、水素、ハロゲン、低級アルコキシ、トリフルオロメチル又はOCH2C
OORaであり; R3は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキルチオ、トリフルオロメ
チル、シクロアルキル、低級アルコキシ又はトリフルオロメトキシであるか;あ
るいは R2及びR3は、一緒になって、ブタジエニル、メチレンジオキシ、エチレンジ
オキシ又はイソプロピリデンジオキシであってもよく; R4は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、トリフルオロメチル、低級ア
ルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルチオ−低級アルキル、ヒドロキシ−
低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、
ヒドロキシ−低級アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルコキシ−低
級アルコキシ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、2−メト
キシ−3−ヒドロキシプロポキシ、2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル、ア
ミノ−低級アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ−低級アルキルア
ミノ−低級アルキル、アミノ、低級アルキル−アミノ、ジ−低級アルキルアミノ
、アリールアミノ、アリール、アリールチオ、アリールオキシ、アリール−低級
アルキル又はヘテロシクリルであり; R5は、保護基であり; R6、R7、R8及びR9は、独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、トリフル
オロメチル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチ
ル、シアノ、カルボキシル、ホルミル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル
、メチルスルホニルオキシ又は低級アルキルオキシ−カルボニルオキシであるか
;あるいは R7は、R6又はR8と一緒に、ブタジエニル、メチレンジオキシ、エチレンジ
オキシ又はイソプロピリデンジオキシであってもよく; Zは、O、S、エチレン、ビニレン、C(=O)、OCHR10、又はSCHR 10 であり; R10は、水素又は低級アルキルであり; X及びYは、独立に、O、S又はNHであり; Mは、水素、アルカリ金属又はアルカリ土類金属であり; M1は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属であり;そして Wは、ハロゲン化物である〕。
、保護基R5の脱離方法を提供する。
エチレングリコールのヒドロキシ基をエーテルとして保護するために使用される
、tert−ブチル基である。次にエーテルのtert−ブチル基は、ギ酸を用いて脱離
することにより、ホルミルオキシ保護エチレングリコールスルホンアミド誘導体
(R5=CHO)が生成する。次にこの化合物を塩基で処理すると、遊離のヒド
ロキシ基を含むエチレングリコールスルホンアミド誘導体が生成する。
の製造方法を提供する。このカップリング反応は、好ましくは非極性溶媒中で行
われ、そして塩基及び反応の速度を上昇させる相間移動触媒の存在により促進さ
れる。塩基が存在するとき、ピリミジン二ハロゲン化物と接触する実際の化合物
は、スルホンアミドのアニオンであろうことを認識されたい。この反応において
次の反応と同じ反応溶媒を使用することにより、ピリミジン一ハロゲン化物の単
離及び/又は精製の必要が回避される。本明細書において使用されるとき、化合
物の「単離」という用語は、存在しうる任意の溶媒を含む生じる組成物が、少な
くとも約80%の化合物、好ましくは少なくとも約90%の化合物、そして更に
好ましくは少なくとも約95%の化合物を含むように、反応生成物又は生じる処
理生成物を濃縮又は分離することを意味する。「精製」という用語は、望まれな
い化合物から所望の化合物を分離するプロセスを意味する。化合物の純度とは、
混合物(溶媒は含まれないため、溶媒は存在してよい)中に存在する所望の化合
物の量を意味する。即ち、大容量の溶媒に溶解した90%純粋な化合物は、なお
90%純粋であると考えられるが、大量の溶媒がなお存在するため、「単離」さ
れているとは考えられない。
使用することにより回避される。好ましくはこの非極性溶媒は、エーテル及び炭
化水素のような非プロトン性溶媒であり、更に好ましくはこの非極性溶媒は、ト
ルエン、テトラヒドロフラン及び2−メチルテトラヒドロフランよりなる群から
選択され、そして最も好ましくはこの非極性溶媒は、トルエンである。
リミジン二ハロゲン化物の製造法である。生成物のピリミジン二ハロゲン化物は
、強力な増感剤であり、そして本発明のプロセスによって、単離の必要なく次の
プロセスにおいて、このピリミジン二ハロゲン化物を使用することができる。
ある。
移動触媒の存在下で接触させて、下記式:
レングリコールと、該非極性非プロトン性溶液中で第2の塩基の存在下で接触さ
せて、下記式:
ールスルホンアミドを生成させること;及び (d)保護基を脱離して、該エチレングリコールスルホンアミドを生成させるこ
とを特徴とする方法を包含する。
−tert−ブトキシエトキシ)−5−(o−メトキシフェノキシ)−2−(ピリミ
ジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル〕ベンゼンスルホンアミド、p−tert
−ブチル−N−〔6−(2−ホルミルオキシエトキシ)−5−(o−メトキシフ
ェノキシ)−2−(ピリミジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル〕ベンゼン
スルホンアミド、p−tert−ブチル−N−〔6−(2−ホルミルオキシエトキシ
)−5−(o−メトキシフェノキシ)−2−(ピリミジン−2−イル)−ピリミ
ジン−4−イル〕ベンゼンスルホンアミド モノエチルアルコール溶媒和物(結
晶形態)及びp−tert−ブチル−N−〔6−クロロ−5−(o−メトキシフェノ
キシ)−2−(ピリミジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル〕ベンゼンスル
ホンアミド カリウム塩を提供する。
又はトリフルオロメチルであり; R2は、水素、ハロゲン、低級アルコキシ、トリフルオロメチル又はOCH2C
OORaであり; R3は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキルチオ、トリフルオロメ
チル、シクロアルキル、低級アルコキシ又はトリフルオロメトキシであるか;あ
るいは R2及びR3は、一緒になって、ブタジエニル、メチレンジオキシ、エチレンジ
オキシ又はイソプロピリデンジオキシであってもよく; R4は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、トリフルオロメチル、低級ア
ルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルチオ−低級アルキル、ヒドロキシ−
低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、
ヒドロキシ−低級アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルコキシ−低
級アルコキシ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、2−メト
キシ−3−ヒドロキシプロポキシ、2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル、ア
ミノ−低級アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ−低級アルキルア
ミノ−低級アルキル、アミノ、低級アルキル−アミノ、ジ−低級アルキルアミノ
、アリールアミノ、アリール、アリールチオ、アリールオキシ、アリール−低級
アルキル又はヘテロシクリルであり; R5は、保護基であり; R6、R7、R8及びR9は、独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、トリフル
オロメチル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチ
ル、シアノ、カルボキシル、ホルミル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル
、メチルスルホニルオキシ又は低級アルキルオキシ−カルボニルオキシであるか
;あるいは R7は、R6又はR8と一緒に、ブタジエニル、メチレンジオキシ、エチレンジ
オキシ又はイソプロピリデンジオキシであってもよく; Zは、O、S、エチレン、ビニレン、C(=O)、OCHR10、又はSCHR 10 であり; R10は、水素又は低級アルキルであり;そして X及びYは、独立に、O、S、又はNHである〕で示されるモノ保護1,2−
ジヘテロエチレンスルホンアミド及びその水和物、並びにその塩の製造方法を提
供する。
合物の現行の合成方法にまさる多くの利点及び改善点を提供する。対応する出発
物質は、市販されているか、又はヨーロッパ特許出願EP 0,526,708に記載される
方法により入手することができる。
、好ましくは1〜4個の炭素原子を含む基を意味する。アルキル、アルコキシ及
びアルキルチオ基、更にはアルカノイル基の成分としてのアルキル基は、直鎖で
あっても分岐していてもよい。メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、sec−及びtert−ブチルは、このようなアルキル基の例である。ハロゲンは
、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味し、塩素が好ましい。シクロアルキルは
、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルなどのよ
うな、3〜8個の炭素原子を持つ残基を意味する。アリール残基の例は、フェニ
ル及び置換フェニル残基であり、置換基としてはハロゲン、低級アルキル、低級
アルコキシカルボキシル及びトリフルオロメチルが特に考慮される。ヘテロシク
リル残基の例は、ヘテロ原子として酸素、窒素又は硫黄を持つ、非置換、又は好
ましくは置換(例えば、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、アリール、
アリール−低級アルキル又はこれらの混合物で単置換又は二置換)の単環又は二
環式の5員及び6員複素環残基(例えば、2−及び3−フリル、ピリミジニル、
2−、3−及び4−ピリジル及びピリジルN−オキシド、1,2−及び1,4−
ジアジニル、モルホリノ、2−及び3−チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾ
リル、イミダゾリル、ピロリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル
、プリニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリルなど)である。
にメトキシであり、そしてR7、R8及びR9は、水素である。
認識されよう。即ち、例えば、YがNHであるとき、R5はアミン保護基であり
、YがSであるとき、R5はチオール保護基であり、そしてYがOであるとき、
R5はヒドロキシ保護基である。所定のY残基に適切な保護基は、当業者には周
知であり、そして代表的な適切な保護基の幾つかは、「有機合成における保護基
(Protecting Groups in Organic Synthesis)」, T.W. Greene, John Wiley &
Sons, New York, N.Y., 1981に開示されており、これは、本明細書にその全体が
組み込まれている。好ましくは、X及びYがOであるとき、R5はtert−ブチル
である。
1,2−ジヘテロエチレンアニオンと接触させることにより、モノ保護1,2−
ジヘテロエチレンスルホンアミド(I)を生成させることを含む。Mは、水素又
は金属であり、好ましくは水素、アルカリ金属又はアルカリ土類金属であり、そ
して更に好ましくは水素又はアルカリ金属である。更に好ましくはMは、水素、
ナトリウム、リチウム及びカリウムよりなる群から選択され、そして最も好まし
くはMは、水素、ナトリウム、及びカリウムよりなる群から選択される。M1は
、金属であり、好ましくはアルカリ金属又はアルカリ土類金属であり、更に好ま
しくはアルカリ金属である。更に好ましくはM1は、リチウム、カリウム及びナ
トリウムよりなる群から選択され、そして最も好ましくはM1は、ナトリウムで
ある。好ましい反応温度は、約15℃〜約100℃、更に好ましくは約30℃〜
約80℃、そして最も好ましくは約50℃〜約60℃である。好ましい反応時間
は、約1〜約15時間、更に好ましくは約2〜約10時間、そして最も好ましく
は約3〜約7時間である。好ましくは、ピリミジン一ハロゲン化物(II)に対し
て、約1当量(eq.)〜約10eq.のモノ保護1,2−ジヘテロエチレンアニオン
が反応において使用され、更に好ましくは約1eq.〜約5eq.、そして最も好まし
くは約1eq.〜約1.2eq.が使用される。
II)に加える前に製造することができるか、又は式:HXCH2CH2YR5の化
合物を塩基と接触させることによりその場で生成させることができる。HXCH 2 CH2YR5を脱プロトン化できる任意の塩基を使用できることが認識されよう
。好ましくはこの塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネ
シウム、水酸化カリウム及び水酸化リチウムのような水酸化物;水素化ナトリウ
ム、水素化カリウム、水酸化リチウム及び水素化カルシウムのような水素化物;
ナトリウムのような金属;炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、及び炭酸リチウムの
ような炭酸塩;tert−ブトキシド、及びイソプロポキシドのようなアルコキシド
;並びに重炭酸リチウム、重炭酸ナトリウム、及び重炭酸カリウムのような重炭
酸塩;並びにこれらの混合物よりなる群から選択される。更に好ましくはこの塩
基は、水酸化物であり、更に好ましくはこの塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム及び水酸化リチウムよりなる
群から選択され、そして最も好ましくはこの塩基は、水酸化ナトリウムである。
溶媒の非存在下で行うことができるか、又は反応溶媒の存在下で行うことができ
る。本発明において使用されるとき「実質的に溶媒の非存在下」とは、存在する
溶媒の量が、化合物(I)1kg当たり約5容量(L)%未満(% vol/wt)、好
ましくは約2% vol/wt未満、そして更に好ましくは約1% vol/wt未満であるこ
とを意味する。
本発明において使用されるとき「非極性溶媒」とは、約20未満、好ましくは約
15未満、更に好ましくは約10未満、そして最も好ましくは約5未満の誘電率
を有する溶媒を意味する。本発明において使用されるとき、溶媒の誘電率εは、
20℃での値である。溶媒の誘電率は、例えば、「化学と物理学のハンドブック
(Handbook of Chemistry and Physics)、63版」, CRC Press, 1983, pp. E-
51〜E-54に見い出すことができ、これは、参照することにより本明細書に組み込
まれている。更に好ましくは、反応溶媒は、エーテル及び炭化水素のような、非
プロトン性溶媒である。本明細書において使用されるとき「非プロトン性溶媒」
とは、良好な水素結合ドナーではない溶媒、即ち、ヘテロ原子−水素結合、例え
ば、O−H、又はN−H結合を含まない溶媒のことをいう。しかし、非プロトン
性溶媒は、良好な水素結合ドナーではないが、これらが良好な水素結合アクセプ
ターであるかもしれないし、そうではないかもしれないことを認識すべきである
。更に好ましくは反応溶媒は、トルエン、テトラヒドロフラン及び2−メチルテ
トラヒドロフランよりなる群から選択され、そして最も好ましくは反応溶媒は、
トルエンである。
分量の酸を加えて、存在しうる任意の塩基を中和し、反応溶媒を除去して、結晶
化溶媒から結晶化又は沈殿させることによって、反応混合物から単離することが
できる。好ましくは、充分量の酸を反応混合物に加えると、溶液のpHが、約5の
pHから約7のpHに、更に好ましくは約5のpHから約6のpHに、そして最も好まし
くは約5のpHから約5.5のpHになる。所望のpHを作りだすのに充分なpKaを
有する任意の酸を使用することができる。好ましくはこの酸は、塩酸、ヨウ化水
素酸、臭化水素酸、リン酸及び硫酸のような無機酸よりなる群から選択され、そ
して更に好ましくはこの酸は、塩酸である。好ましくは、結晶化溶媒は、低級ア
ルキルアルコール、そして更に好ましくはエタノールである。好ましくは結晶化
溶媒は、反応生成物を結晶化するために約−25℃〜約50℃、更に好ましくは
約−10℃〜約25℃、そして最も好ましくは約−5℃〜10℃の温度に維持さ
れる。
まれないエチレングリコールビス−スルホンアミド化合物の形成〔例えば、2分
子の化合物(II)が、1分子のエチレングリコールにカップリングして、一般構
造:Ar−OCH2CH2O−Ar(ここで、Arは、エチレングリコールにカッ
プリングした化合物(II)の一部分である)の分子を形成する場合〕を防ぐモノ
保護エチレングリコール誘導体を用いる、化合物(I)(ここで、X及びYは、
Oである)のモノ保護エチレングリコールスルホンアミド誘導体の製造方法を提
供する。いかなる理論にも縛られるわけではないが、背景の項に記載されるプロ
セスでは、最初に生成したエチレングリコールスルホンアミド誘導体の幾らかの
ヒドロキシ基が、未反応のエチレングリコールナトリウム(NaOCH2CH2O
H)又は反応混合物中に存在しうる他の塩基と反応して、アニオンを生成し、次
にこれが、ピリミジン一ハロゲン化物(II)の別の分子と反応して、望まれない
エチレングリコールビス−スルホンアミド誘導体が生成すると考えられる。モノ
保護エチレングリコール誘導体を用いることにより、本発明は、このようなアニ
オンの形成の可能性を排除し、そして望まれないエチレングリコールビス−スル
ホンアミド誘導体の生成を完全に排除している。望まれないビス−スルホンアミ
ドエチレングリコール誘導体の生成のこの排除によって、生成物の全収量がより
高くなり、生成物の精製がより容易になる。
する必要のある、溶媒としてのエチレングリコールの使用である。小規模反応で
は、溶媒としてエチレングリコールを使用しても、大きな問題を引き起こすこと
はない。しかし工業的な大規模反応では、エチレングリコールを使用することは
、その毒性及びその高い沸点(その除去のために、大量の時間とエネルギーを必
要とする)のため、実用的でない。これとは対照的に、本発明のプロセスは、上
述のとおり非極性溶媒を利用する。
保護基の脱離、即ち、R5の水素への変換の工程を含んでもよい。種々の保護基
の脱離は、上述の「有機合成における保護基」に開示されている。
離方法は、アルコールのtert−ブチルエーテル保護基の脱離(即ち、tert−ブチ
ルから水素へのR5の変換(ここで、X及びYは、Oである))に関して考察さ
れよう。tert−ブチルエーテル保護エチレングリコールスルホンアミド(I)(
即ち、YR5が、O−tert−ブチル残基である、化合物(I))を酸と接触させ
ると、tert−ブチル保護基が脱離する。tert−ブチルエーテル基を脱離するのに
充分な酸性強度を有する任意の酸を使用することができる。具体例としての酸は
、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸(TFA)、メタンスルホン酸(MS
A)、ギ酸、酢酸及び他のカルボン酸のような有機酸;硫酸、臭化水素酸、ヨウ
化水素酸及び塩酸のような無機酸;並びにZnCl2、AlCl3、FeCl3、
TiCl4、及びMe3SiIのようなルイス酸を含む。このような酸は、個別に
、又は混合物として使用することができる。好ましくはこの酸は、トリフルオロ
酢酸(TFA)、メタンスルホン酸(MSA)、ギ酸、酢酸、硫酸、塩酸、Fe
Cl3、TiCl4、及びMe3SiIよりなる群から選択され、そして更に好ま
しくはこの酸は、ギ酸である。
アルコール溶媒を使用することが好ましい。本発明において使用されるとき、「
プロトン酸」という用語は、ブレンステッド−ローリー酸、即ち、水素イオン、
つまりプロトンを与えることができる任意の物質を意味する。好ましくは、この
アルコール溶媒は、メタノール、エタノール、イソ−プロパノール及びブタノー
ルよりなる群から選択され、更に好ましくはこのアルコール溶媒は、メタノール
、エタノール及びイソ−プロパノールよりなる群から選択され、そして最も好ま
しくはこのアルコール溶媒は、エタノールである。
、エーテルの脱保護のための有用な反応温度は、約10℃〜約125℃、更に好
ましくは約25℃〜約100℃、そして最も好ましくは約80℃〜約90℃であ
る。プロトン酸対tert−ブチルエーテル保護エチレングリコールスルホンアミド
(I)の比は、約1リットルの酸:1キログラムのモノ保護化合物(即ち、1:
1(l/kg))〜約10:1(l/kg)であってよく、好ましくは約5:1(l/kg)
、そして最も好ましくは約2:1(l/kg)である。こうした条件下で、約1〜1
0時間後には約5%未満の残留tert−ブチルエーテル保護エチレングリコールス
ルホンアミド(I)が残り、そして好ましくは約1%未満が残る。好ましくは、
この脱保護反応によって、約1%未満のtert−ブチルエーテル保護エチレングリ
コールスルホンアミド(I)が残される。
を加える。次に実質的な量の非極性溶媒及びプロトン酸は、例えば、減圧下での
共沸蒸留により除去する。
にギ酸が使用されるとき、最初の生成物は、ホルミルオキシ保護エチレングリコ
ールスルホンアミド(I)(即ち、X及びYがOであり、そしてR5がCHOで
ある、化合物(I))であってよい。よって本発明はまた、モノ保護1,2−ジ
ヘテロエチレンスルホンアミドをギ酸と接触させて、下記式:
せる方法に関する。
下記のプロセスにより反応混合物から単離される。ホルミルオキシ保護エチレン
グリコールスルホンアミド(I)を含む反応混合物を、約25℃〜約100℃、
更に好ましくは約35℃〜約85℃、そして最も好ましくは約45℃〜55℃に
冷却する。次に生じるスラリーをアルコール溶媒、好ましくはエタノールで希釈
して、加熱還流する。生じるアルコール溶媒混合物を、約−25℃〜約25℃、
好ましくは約−15℃〜約15℃、そして更に好ましくは約−10℃〜約0℃に
冷却すると、所望のホルミルオキシ保護エチレングリコールスルホンアミド(I
)が得られる。幾つかのケースでは、溶媒和ホルミルオキシ保護エチレングリコ
ールスルホンアミド(I)、即ち、溶媒分子、例えばエタノールを含む固体ホル
ミルオキシ保護エチレングリコールスルホンアミド(I)がこのプロセスにより
得られる。「溶媒和」という用語は、化合物の結晶格子内に溶媒分子を含む固体
化合物を意味する。
くは約15℃〜約35℃、そして最も好ましくは約25℃に冷却する。生成物を
含む結晶化スラリーからデカンテーションにより溶媒を除去する。生成物は乾燥
するかもしれないが、典型的には湿った生成物を次のプロセスに直接使用する。
ミドを塩基と接触させることにより脱離することができる。ホルミルオキシ基を
加水分解できる任意の塩基を使用することができる。好ましくはこの塩基は、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム及び水酸
化マグネシウムのような水酸化物;炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウ
ム及び炭酸カルシウムのような炭酸塩;重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム及び
重炭酸リチウムのような重炭酸塩よりなる群から選択される。更に好ましくはこ
の塩基は、水酸化物よりなる群から選択され、そして最も好ましくは水酸化ナト
リウムである。ホルミルオキシ基の脱保護は、溶媒の存在下で実行することがで
きる。好ましくは、この溶媒は、水、アルコール及びこれらの混合物のようなプ
ロトン性溶媒であり、更に好ましくはこの溶媒は、水、エタノール及びこれらの
混合物である。
5℃、更に好ましくは約15℃〜約45℃、そして最も好ましくは約25℃の温
度で撹拌する。反応時間は、約5分〜約48時間、更に好ましくは約15分〜約
5時間、そして最も好ましくは約30分〜約90分間の範囲であってよい。ホル
ミルオキシ基の脱離後、反応混合物を酸性にして、反応混合物のpHを約5のpHか
ら約7のpH、更に好ましくは約5のpHから約6のpH、そして最も好ましくは約5
のpHから約5.5のpHに調整する。反応混合物のpH範囲を所望のpHに調整するの
に充分に強力な任意の酸を使用することができる。好ましくはこの酸は、塩酸で
あり、更に好ましくはこの酸は、12N HCl溶液である。酸の添加後、水を
加え、そしてこの懸濁液を約1時間〜約10時間、更に好ましくは約2時間〜約
5時間、そして最も好ましくは約3時間撹拌する。固体生成物のエチレングリコ
ールスルホンアミド(即ち、X及びYがOであり、そしてR5が水素である、化
合物(I))を次に濾過し、アルコール−水混合物、好ましくはエタノール−水
混合物で洗浄して、標準法を用いて乾燥することにより、所望のエチレングリコ
ールスルホンアミドが得られる。
ル中の湿った不純なエチレングリコールスルホンアミドの溶液を還流する(還流
中に水を加えながら)ことにより、更に精製することができる。生じる懸濁液は
、次に約0℃〜約50℃、更に好ましくは約15℃〜約35℃、最も好ましくは
約20℃〜約30℃の範囲に冷却する。この混合物は、約1時間〜約24時間、
更に好ましくは約2時間〜約12時間、そして最も好ましくは約5時間〜約7時
間の時間をかけて所望の温度に冷却する。この精製エチレングリコールスルホン
アミドは、次に単離及び乾燥する。このプロセスを使用すると、約99.3%を
超える、更に好ましくは約99.5%を超える、そして最も好ましくは約99.
8%を超える純度を持つエチレングリコールスルホンアミドを生成させることが
できる。
はまた、式(III):
(II)の製造方法を含む。このピリミジン二ハロゲン化物(III)とスルホンア
ミド(IV)との間のカップリング反応は、塩基の存在を含んでもよい。いかなる
理論にも縛られるわけではないが、この塩基は、スルホンアミドを脱プロトン化
して、反応中に生成するいかなる酸も中和すると考えられる。塩基の非存在下で
は、カップリング反応中に生成する酸が、スルホンアミド(IV)をプロトン化し
、そのためその反応性を低下させることによって、続くカップリング反応の速度
を低下させてしまうか、あるいはこの酸が、生成物及び/又は出発物質の分解を
引き起こすために、全収量の低下が起こると考えられる。塩基の存在下では、反
応性種が、脱プロトン化スルホンアミド(即ち、スルホンアミドアニオン)であ
り得ることを認識すべきである。即ち、スルホンアミドは、その中性形で表され
るが、塩基の存在下で、本発明のプロセスはまた、対応するスルホンアミドアニ
オンも包含する。好ましくは、この塩基は、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム
、重炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、水酸化ナト
リウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム及び水酸化カ
リウムよりなる群から選択され、更に好ましくはこの塩基は、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムよりなる群から選択され、
そして最も好ましくはこの塩基は、炭酸カリウムである。本反応において使用さ
れる塩基の量は、約1eq.〜約2eq.、好ましくは約1eq.〜約1.5eq.、更に好
ましくは約1eq.〜約1.3eq.、そして最も好ましくは約1.1eq.である。
−ジヘテロエチレン化合物との間のカップリング反応において使用される溶媒と
同じ反応溶媒中で実施することができる。更に、ピリミジン二ハロゲン化物(II
I)とスルホンアミド(IV)との間のカップリング反応の反応混合物は、単離又
は精製することなく次の工程に直接使用することができる。
リング反応はまた、相間移動触媒の存在を含んでもよい。「相間移動触媒」とは
、1つ以上の反応成分を別の反応成分と便利かつ迅速に反応できる位置に移動さ
せるために、成分の反応混合物に加えられる触媒又は作用物質を意味する。利用
しうる相間移動触媒又は作用物質の非限定例は、「相間移動触媒反応(Phase-Tr
ansfer Catalysis)」, C.M. Starksら著, Chapman & Hall, New York, N.Y., 1
994に総説されており、そしてこれは、参照することによりその全体が本明細書
に組み込まれている。好ましくはこの相間移動触媒は、臭化テトラブチルアンモ
ニウム、臭化テトラブチルホスホニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、塩化
テトラブチルホスホニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、及び硫酸水
素テトラブチルアンモニウムよりなる群から選択され、そして更に好ましくは、
臭化テトラブチルアンモニウムである。好ましくは約0.5mol%〜約10mol%
、更に好ましくは約1mol%〜約5mol%、更になお好ましくは約1.5mol%〜
約2.5mol%、そして最も好ましくは約2mol%の相間移動触媒が、反応混合物
に加えられる。
10時間、そして最も好ましくは約5時間〜約7時間である。この反応は、存在
しているか、又は反応混合物中で生成するいかなる水も除去される条件下で行う
ことができる。例えば、これは、デーン−シュターク装置を使用して共沸により
水を除去できる反応溶媒を用いることにより達成できる。好ましくは、この反応
溶媒は、ピリミジン一ハロゲン化物(II)とモノ保護1,2−ジヘテロエチレン
化合物との間のカップリング反応において使用される溶媒と同じものである。同
じ反応溶媒を使用することで、ピリミジン一ハロゲン化物(II)とモノ保護1,
2−ジヘテロエチレン化合物との間のカップリング反応を、ピリミジン二ハロゲ
ン化物(III)とスルホンアミド(IV)との間のカップリング反応からの生成物
を単離することなく行うことができる。こうして生成物を単離する必要を排除す
ることによって、製造時間及び全体の費用が減少する。更に、増感剤のピリミジ
ン一ハロゲン化物(II)の単離を排除することにより、有害な化学物質への曝露
の危険が低下する。
はまた、式(V):
リミジン二ハロゲン化物(III)の製造方法を含む。本発明において使用される
とき、「脱水素ハロゲン化剤」とは、ピリミジンジオン(V)をピリミジン二ハ
ロゲン化物(III)に変換することができる任意の試薬を意味する。具体例とし
ての脱水素ハロゲン化剤は、オキシ塩化リン、五塩化リン、三塩化リン、オキシ
臭化リン、五臭化リン、三臭化リン、塩化オキサリル、及びこれらの混合物を含
む。好ましくは脱水素ハロゲン化剤は、オキシ塩化リン、五塩化リン、三塩化リ
ン、及びこれらの混合物よりなる群から選択される。
化物(III)への変換は、典型的には高温で行われる。好ましくはこの反応温度
は、少なくとも約80℃、更に好ましくは少なくとも約85℃、そして最も好ま
しくは少なくとも約90℃である。この反応は、反応条件に対して実質的に不活
性な任意の溶媒中で行うことができるが、典型的にはこの反応は、溶媒の非存在
下で行われる。充分量のピリミジン二ハロゲン化物(III)が生成した後、反応
混合物は、少なくとも80℃、好ましくは少なくとも約90℃、そして更に好ま
しくは少なくとも約110℃の沸点を持つ溶媒で希釈される。好ましくはこの溶
媒は、非極性溶媒、更に好ましくは非プロトン性非極性溶媒、更になお好ましく
はトルエン、そして最も好ましくは次のプロセスにおいて使用されるものと同じ
非極性溶媒である。次のプロセスと同じ非極性溶媒を使用することにより、本発
明は、強力な増感剤であることが知られているピリミジン二ハロゲン化物(III
)を単離及び/又は精製する必要を回避する。生じる反応混合物は、次に残留脱
水素ハロゲン化剤を分解するためにクエンチする。クエンチ剤は、ピリミジンジ
オン(V)及び/又はピリミジン二ハロゲン化物(III)と有意に反応すること
なく脱水素ハロゲン化剤と反応する、任意の化合物である。好ましくはこのクエ
ンチ剤は、アルコール、水、及びこれらの混合物から選択される。更に好ましく
は、このクエンチ剤は水である。クエンチ剤はまた、クエンチ工程中に生成しう
るいかなる酸も中和するために塩基を含んでもよい。クエンチ工程で生成される
酸を中和することができる、任意の塩基を使用することができる。好ましくはこ
の塩基は、水酸化物、そして更に好ましくは水酸化ナトリウムである。
ンの副産物が生成する。これらのリンの副産物の除去は、金属酸化物を加えるこ
とにより促進することができる。好ましくは金属酸化物は、遷移金属酸化物、ア
ルカリ土類金属酸化物及びアルカリ金属酸化物よりなる群から選択され、更に好
ましくはこの金属酸化物は、アルカリ土類金属酸化物よりなる群から選択され、
そして最も好ましくはこの金属酸化物は、酸化カルシウムである。ピリミジン二
ハロゲン化物(III)は、次のプロセスに先立って反応混合物から単離すること
ができる;しかし、ピリミジン二ハロゲン化物(III)は、増感剤であると考え
られている。したがって、ピリミジン二ハロゲン化物(III)は、最初に単離も
精製もすることなく、次のプロセスにおいて使用するのが好ましい。
下記実施例の検討により当業者には明らかとなろう。
バイツァーハル(Saurefabrik Schweizerhall)から購入した。オキシ塩化リン
、炭酸カリウム、臭化テトラブチルアンモニウム、水酸化ナトリウムビーズ、及
びギ酸は、アルドリッチ化学社(Aldrich Chemical Company)から購入した。ト
ルエンは、バーディック・アンド・ジャクソン(Burdick and Jackson)から購
入した。エチレングリコールモノtert−ブチルエーテル(ETB)は、TCIア
メリカ(TCI America)から購入した。エタノールは、スペクトル化学(Spectru
m Chemical)から購入した。
)、及びスペクトル(Spectrum)からも利用可能である。
から市販されていて容易に利用可能である。
′−ビピリミジン(3)の製造法を説明する。
,6(1H,5H)−ピリミジンジオン(2)150.0g(0.480mol)
及びオキシ塩化リン176mL(290g、1.89mol)の混合物を90℃に加
熱した。激しいガス発生が鎮静後、ポット温度を105℃に上昇させ、そこで5
時間維持した。この混合物を80〜90℃に冷却し、トルエン225mLで希釈し
、次に12ゲージカニューレを介してトルエン675mLとH2O 525mLの混
合物中に15〜30分かけて加えた。外部冷却を用いて80℃未満にクエンチ混
合物温度を維持した。水酸化ナトリウム水溶液(30%、400mL)を70〜8
0℃で加え、次に層を分離した。トルエン層を、30%NaOH水溶液1mLを含
む水500mLで洗浄した。ジクロロピリミジン(3)の沈殿を回避するために、
苛性アルカリ添加後、温度は70℃を超えるよう保持しなければならない。
混合物の蒸留により乾燥した。生じた溶液を次の工程に直接使用した。
(O−メトキシ−フェノキシ)〔2,2′−ビピリミジン〕−4−イル〕ベンゼ
ンスルホンアミドカリウム塩(5)の製造法を説明する。
ol)、無水炭酸カリウム(アルマンド(Armand)、超高純度品、4.997g、
36.16mmol、1.2当量)、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム(BTE
AC)69mg(0.301mmol、1mol%)、ジクロロピリミジン(3)(10
.521g、30.13mmol)及びトルエン(150mL)の混合物を8時間還流
した(130℃の加熱浴、デーン−シュタークトラップ)。生じた混合物を一晩
冷却した。
により水を除去した。HPLCによる反応分析は、酸処理後96.4%の所望の
生成物を示した。
O−メトキシ−フェノキシ)〔2,2′−ビピリミジン〕−4−イル〕ベンゼン
スルホンアミドカリウム塩(5)の製造法を説明する。
mol)、無水粉末(超微細)炭酸カリウム79.6g(0.576mol)、臭化テ
トラブチルアンモニウム(TBAB)4.6g(14mmol、2.9mol%)、及
びトルエン1950mLを、ジクロロピリミジン(3)のトルエン溶液に50℃で
加えた。生じた懸濁液は、5〜7時間デーン−シュタークトラップを用いて水を
連続的に除去しながら還流した。この懸濁液を冷却し、そして次の工程に直接使
用した。
−5−(O−メトキシ−フェノキシ)〔2,2′−ビピリミジン〕−4−イル〕
ベンゼンスルホンアミド(6)の製造法を説明する。
0g、1.44mol)及び顆粒水酸化ナトリウム38.4g(0.960mol)を
、トルエン中のベンゼンスルホンアミドカリウム塩(5)懸濁液に加えた。次に
この懸濁液を55℃で3〜7時間加熱した。混合物は、スラリーから溶液に近い
ものへ、懸濁液へと変化して、反応の終わり近くには生成物が沈殿した。この懸
濁液を冷却して、水720mL中の12N HCl 80mLを加えた。更に酸(1
0〜15mL)を加えて、pHを3〜4に調整して、2つの清澄な層を生成させた。
層を分離した。有機層を水500mLで2回洗浄した。
)。このフラスコを冷却して、トルエン約50mLが残るまで減圧下で蒸留を続け
た。このポット溶液を冷却して、変性エタノール1500mLで希釈した。トルエ
ンをエタノール共沸混合物として除去して(500〜750mL回収)、懸濁液を
一晩で25℃まで冷却するのを待った。2〜5℃まで冷却後、懸濁液を2時間撹
拌した。沈殿を吸引濾過し、冷変性エタノール500mLで洗浄し、次に40〜5
0℃で真空オーブン中で乾燥することにより、ほぼ無色の粉末268g(91.
8%)を得た。
料を得た:融点156〜156.5℃;300MHz 1H−NMR(CDCl3)
δ1.13(s,9H)、1.28(s,9H)、3.62(t,2H,J=4
.9Hz)、3.99(s,3H)、4.62(t,2H,J=4.9Hz)、6.
83〜6.88(m,1H)、6.96〜6.99(d,1H,J=8.1Hz)
、7.08〜7.13(m,1H)、7.29(d,1H,J=8.1Hz)、7
.38〜7.42(m,3H)、8.38(d,2H,J=8.6Hz)、8.9
8(d,2H)、9.1(br,1H);IR(KBrペレット)3300〜3
200、2975、2840、1575、1500cm-1。元素分析:C31H37N 5 O6Sの計算値:C、61.27;H、6.14;N、11.52。実測値:C
、61.53;H、6.37;N、11.42。
)−5−(O−メトキシ−フェノキシ)〔2,2′−ビピリミジン〕−4−イル
〕ベンゼンスルホンアミドモノエチルアルコール溶媒和物(8)の製造法を説明
する。
メトキシ−フェノキシ)〔2,2′−ビピリミジン〕−4−イル〕ベンゼンスル
ホンアミド(6)(250.82g、0.413mol)及び95〜97%ギ酸5
00mLの混合物を85℃で4時間加熱した。生じた黄色の溶液を冷却して、トル
エン800mLで希釈した。1000mL蒸留ストレージヘッド〔エースガラス(Ac
e Glass)カタログ番号6620−14〕を層分離コレクターとして使用して、
35〜39℃及び97〜102mmHgでギ酸及びトルエンを共沸混合物として蒸留
した(上部相680mL及び下部相450mL回収)。
、ギ酸を痕跡量のみ含むことを示し、生成物−トルエン比(LC面積%)は≒9
2:4であった。この懸濁液を50℃に冷却し、無水エタノール615mLで希釈
し、次に加熱還流した。≒150rpmで18時間かけて、この溶液が25℃まで
冷却するのを待った。生じた懸濁液を−5℃に冷却し、2時間撹拌し、次にデカ
ントした(75分で400mL回収)。湿った固体を無水エタノール500mLにと
って還流した。≒150rpmで4時間かけてこの溶液が25℃まで冷却するのを
待ち、次にこの懸濁液をデカントした(40分で585mL)。この湿った固体を
次の工程に直接使用した。
38.5〜140℃;300MHz 1H−NMR(CDCl3)δ1.21(t,
3H,J=7.0Hz)、1.29(s,9H)、1.67(br,1H)、3.
70(m,2H)、3.90(s,3H)、4.35(m,2H)、4.71(
m,2H)、6.80〜6.85(m,1H)、6.95(d,1H,J=7.
5Hz)、7.03〜7.11(m,2H)、7.40〜7.44(m,3H)、
7.89(s,1H)、8.41(d,2H,J=8.4Hz)、8.93(br
,1H)、8.99(d,2H);IR(KBrペレット)3600〜3240
、2970、2910、2870、1725、1685、1580、1560cm -1 。元素分析:C30H35N5O8Sの計算値:C、57.59;H、5.64;N
、11.19。実測値:C、57.40;H、5.51;N、11.43。
)−5−(O−メトキシ−フェノキシ)〔2,2′−ビピリミジン〕−4−イル
〕ベンゼンスルホンアミド(7)の製造法を説明する。
メトキシ−フェノキシ)〔2,2′−ビピリミジン〕−4−イル〕ベンゼンスル
ホンアミド(6)(47.692g、71.84mmol)及び96%ギ酸78mLの
混合物を90℃で3時間加熱した。少量の黒色の種を含む、生じた黄色の溶液を
25℃に冷却して、45℃でロト−エバポレーターで、次に真空ポンプで一晩、
揮発物を除去した。残留シロップ状物を酢酸エチル200mLにとった。この懸濁
液を吸引濾過し、沈殿物を酢酸エチル50mLで洗浄した。
200mLで粉砕した。沈殿物を吸引濾過し、次にエチルエーテル50mLで洗浄し
た。ギ酸カリウムを真空で25℃で20時間乾燥することにより、無色の固体5
.11gを得た。ボセンタンギ酸塩(7)を真空で25℃で20時間乾燥するこ
とにより、無色の固体45.028gを得た。
39mol NaOH)、及び水175mLを、湿ったp−tert−ブチル−N−〔6
−(2−ホルミルオキシ−エトキシ)−5−(O−メトキシ−フェノキシ)〔2
,2′−ビピリミジン〕−4−イル〕ベンゼンスルホンアミドモノエチルアルコ
ール溶媒和物(8)に加えた。生じた溶液を25℃で60分間撹拌した。この懸
濁液を、25℃を維持するために氷冷しながら、12N HCl 77mLでpH5
までゆっくり酸性にした。水(350mL)を滴下により加え、次に懸濁液を25
℃で3時間撹拌した。沈殿物を吸引濾過し、1:1エタノール−水250mLで洗
浄し、次に25℃で簡単に空気乾燥した。
還流した。還流しながら水(650mL)を滴下により加えた。≒150rpmで6
時間かけて、生じた懸濁液が25℃まで冷却するのを待った。沈殿物を吸引濾過
し、25℃で16時間空気乾燥することにより、ほぼ無色の結晶214.47g
(p−tert−ブチル−N−〔6−(2−tert−ブチル−エトキシ)−5−(O−
メトキシ−フェノキシ)〔2,2′−ビピリミジン〕−4−イル〕ベンゼンスル
ホンアミド(6)から91.2%)を得た。
ェノキシ)〔2,2′−ビピリミジン〕−4−イル〕ベンゼンスルホンアミドナ
トリウム塩の製造法を説明する。
00mL三つ口モートン(Morton)フラスコ中に、4−tert−ブチルベンゼンスル
ホンアミド(1.851g、8.68mmol)、4,6−ジクロロ−5−(O−メ
トキシ−フェノキシ)−2,2′−ビピリミジン(3)(3.121g、8.9
3mmol)、及び無水炭酸ナトリウム(2.305g、21.75mmol)を加えた
。フラスコを密封し、窒素−真空パージ10サイクルによって、雰囲気を乾燥窒
素に変更した。
80℃の外部浴温度で25時間還流した。還流約23.5時間後、臭化テトラブ
チルアンモニウム(TBAB)190mgを加え、続いて更にTBAB 810mg
を加えた。反応の進行は、TLC(EtOAc)により全部で24時間追跡した
。懸濁液は、対応するカリウム塩により生成したものと同一であるように見えた
。
′−ビピリミジン(3)の製造のための反応の水性廃棄物からのリン酸塩の沈殿
を説明する。
に0.45ミクロンのメディアにより濾過して、約0.985Mリン酸塩(PO4 -2 として)を含む清澄な明黄色の溶液650mLを得た。濾液(100mL)を、オ
ーバーヘッドスターラーを取り付けた500mLフラスコに充填した。酸化カルシ
ウム(3、4、又は5当量)を加えた後、この白色のスラリーを20〜22℃で
30〜60分間激しく撹拌し、次に粗い焼結ガラスロートにより濾過した。
濾過された。可溶性リン酸塩は、酸化カルシウム3当量を用いて40,000pp
m以上から4ppmまで減少した。可溶性リン酸塩は、酸化カルシウム4当量を用い
てわずか1ppmまで減少した。
えることができ、そしてこのような変更及び修飾は、本発明の精神及び範囲を逸
脱することなくなしうることを認めるであろう。したがって添付される請求の範
囲は、本発明の真の精神及び範囲に含まれる、このような全ての同等な変法を包
含することが意図されている。
示す。
Claims (31)
- 【請求項1】 下記式: 【化1】 で示される1,2−ジヘテロエチレンスルホンアミドの製造方法であって、 (a)下記式: 【化2】 で示されるピリミジン一ハロゲン化物を式:M1XCH2CH2YR5のモノ保護1
,2−ジヘテロエチレンアニオンと、非プロトン性非極性溶媒中で接触させるこ
とにより、下記式: 【化3】 で示されるモノ保護1,2−ジヘテロエチレンスルホンアミドを生成させること
;及び (b)R5基を脱離することにより、該1,2−ジヘテロエチレンスルホンアミ
ドを生成させることを特徴とする方法〔式中、 R1は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン
又はトリフルオロメチルであり; R2は、水素、ハロゲン、低級アルコキシ、トリフルオロメチル又はOCH2C
OORaであり;かつ R3は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキルチオ、トリフルオロメ
チル、シクロアルキル、低級アルコキシ又はトリフルオロメトキシであるか;あ
るいは R2及びR3は、一緒になって、ブタジエニル、メチレンジオキシ、エチレンジ
オキシ又はイソプロピリデンジオキシであってもよく; R4は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、トリフルオロメチル、低級ア
ルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルチオ−低級アルキル、ヒドロキシ−
低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、
ヒドロキシ−低級アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルコキシ−低
級アルコキシ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、2−メト
キシ−3−ヒドロキシプロポキシ、2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル、ア
ミノ−低級アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ−低級アルキルア
ミノ−低級アルキル、アミノ、低級アルキル−アミノ、ジ−低級アルキルアミノ
、アリールアミノ、アリール、アリールチオ、アリールオキシ、アリール−低級
アルキル又はヘテロシクリルであり; R5は、ヒドロキシ保護基であり; R6、R7、R8及びR9は、独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、トリフル
オロメチル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチ
ル、シアノ、カルボキシル、ホルミル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル
、メチルスルホニルオキシ又は低級アルキルオキシ−カルボニルオキシであるか
;あるいは R7は、R6又はR8と一緒に、ブタジエニル、メチレンジオキシ、エチレンジ
オキシ又はイソプロピリデンジオキシであってもよく; Zは、O、S、エチレン、ビニレン、C(=O)、OCHR10、又はSCHR 10 であり; R10は、水素又は低級アルキルであり; X及びYは、独立に、O、S又はNHであり; Mは、水素、アルカリ金属又はアルカリ土類金属であり; M1は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属であり;そして Wは、ハロゲン化物である〕。 - 【請求項2】 非プロトン性非極性反応溶媒が、トルエンである、請求項1
記載の方法。 - 【請求項3】 更にピリミジン一ハロゲン化物の生成工程を含むことを特徴
とする、請求項1記載の方法であって、該工程が、下記式: 【化4】 で示されるピリミジン二ハロゲン化物を下記式: 【化5】 で示されるスルホンアミドと、非極性溶媒中で塩基及び相間移動触媒の存在下で
接触させて、該ピリミジン一ハロゲン化物を生成させることを特徴とする方法。 - 【請求項4】 塩基が、炭酸カリウムである、請求項3記載の方法。
- 【請求項5】 相間移動触媒が、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化テト
ラブチルホスホニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラブチルホス
ホニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、及び硫酸水素テトラブチルア
ンモニウムよりなる群から選択される、請求項3記載の方法。 - 【請求項6】 非極性溶媒が、トルエンである、請求項3記載の方法。
- 【請求項7】 ピリミジン一ハロゲン化物が、単離なしに次の工程に使用さ
れる、請求項3記載の方法。 - 【請求項8】 更にピリミジン二ハロゲン化物の生成工程を含むことを特徴
とする、請求項3記載の方法であって、該工程が、下記式: 【化6】 で示されるピリミジンジオンを脱水素ハロゲン化剤と接触させて、該ピリミジン
二ハロゲン化物を生成させることを特徴とする方法。 - 【請求項9】 ピリミジン二ハロゲン化物が、単離なしに次の工程に使用さ
れる、請求項8記載の方法。 - 【請求項10】 ハロゲン化物が、塩化物である、請求項8記載の方法。
- 【請求項11】 脱水素ハロゲン化剤が、オキシ塩化リン、五塩化リン、三
塩化リン、塩化オキサリル及びこれらの混合物よりなる群から選択される、請求
項10記載の方法。 - 【請求項12】 X及びYが、Oである、請求項1記載の方法。
- 【請求項13】 R5が、tert−ブチルである、請求項12記載の方法。
- 【請求項14】 R5基を脱離する該工程が、該モノ保護1,2−ジヘテロ
エチレンスルホンアミドを酸と接触させることを含むことを特徴とする、請求項
13記載の方法。 - 【請求項15】 酸が、ギ酸である、請求項14記載の方法。
- 【請求項16】 モノ保護1,2−ジヘテロエチレンスルホンアミドをギ酸
と接触させる該工程によって、下記式: 【化7】 で示される中間体のモノ保護1,2−ジヘテロエチレンスルホンアミドが生成す
る、請求項15記載の方法。 - 【請求項17】 更に中間体のモノ保護1,2−ジヘテロエチレンスルホン
アミドを塩基と接触させて、該1,2−ジヘテロエチレンスルホンアミドを生成
させることを特徴とする、請求項16記載の方法。 - 【請求項18】 下記式: 【化8】 で示されるエチレングリコールスルホンアミドの製造方法であって、 (a)下記式: 【化9】 で示されるピリミジンジオンを脱水素ハロゲン化剤と接触させて、下記式: 【化10】 で示されるピリミジン二ハロゲン化物を生成させること; (b)該ピリミジン二ハロゲン化物を下記式: 【化11】 で示されるスルホンアミドと、非極性非プロトン性溶媒中で第1の塩基及び相間
移動触媒の存在下で接触させて、下記式: 【化12】 で示されるピリミジン一ハロゲン化物を生成させること; (c)該ピリミジン一ハロゲン化物を式:HOCH2CH2OR5のモノ保護エチ
レングリコールと、該非極性非プロトン性溶媒中で第2の塩基の存在下で接触さ
せて、下記式: 【化13】 〔式中、R5は、ヒドロキシ保護基である〕で示されるモノ保護エチレングリコ
ールスルホンアミドを生成させること;及び (d)保護基を脱離して、該エチレングリコールスルホンアミドを生成させるこ
とを特徴とする方法。 - 【請求項19】 脱水素ハロゲン化剤が、オキシ塩化リン、五塩化リン、三
塩化リン、塩化オキサリル及びこれらの混合物よりなる群から選択される、請求
項18記載の方法。 - 【請求項20】 第1の塩基が、炭酸カリウムである、請求項18記載の方
法。 - 【請求項21】 第1の塩基が、約1当量〜約2当量の量で存在する、請求
項18記載の方法。 - 【請求項22】 相間移動触媒が、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化テ
トラブチルホスホニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラブチルホ
スホニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、及び硫酸水素テトラブチル
アンモニウムよりなる群から選択される、請求項18記載の方法。 - 【請求項23】 相間移動触媒が、約0.5mol%〜約10mol%の量で存在
する、請求項18記載の方法。 - 【請求項24】 第2の塩基が、水酸化ナトリウムである、請求項18記載
の方法。 - 【請求項25】 非極性非プロトン性溶媒が、トルエンである、請求項18
記載の方法。 - 【請求項26】 R5が、tert−ブチルである、請求項18記載の方法。
- 【請求項27】 保護基を脱離する該工程が、 (e)該モノ保護エチレングリコールスルホンアミドをギ酸と接触させること;
及び (f)生じた該工程(e)の生成物を第3の塩基と接触させて、該エチレングリ
コールスルホンアミドを生成させることを含むことを特徴とする、請求項26記
載の方法。 - 【請求項28】 第3の塩基が、水酸化ナトリウムである、請求項27記載
の方法。 - 【請求項29】 工程(a)〜(c)が、各生成化合物のいかなる単離もな
く行われる、請求項18記載の方法。 - 【請求項30】 p−tert−ブチル−N−〔6−(2−tert−ブトキシエト
キシ)−5−(o−メトキシフェノキシ)−2−(ピリミジン−2−イル)−ピ
リミジン−4−イル〕ベンゼンスルホンアミド、p−tert−ブチル−N−〔6−
(2−ホルミルオキシエトキシ)−5−(o−メトキシフェノキシ)−2−(ピ
リミジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル〕ベンゼンスルホンアミド、結晶
形態のp−tert−ブチル−N−〔6−(2−ホルミルオキシエトキシ)−5−(
o−メトキシフェノキシ)−2−(ピリミジン−2−イル)−ピリミジン−4−
イル〕ベンゼンスルホンアミド モノエチルアルコール溶媒和物、及びp−tert
−ブチル−N−〔6−クロロ−5−(o−メトキシフェノキシ)−2−(ピリミ
ジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル〕ベンゼンスルホンアミド カリウム
塩よりなる群から選択される化合物。 - 【請求項31】 本明細書に記載される発明。
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