KR20200142529A - 치환된 피리디논-함유 트리사이클릭 화합물의 제조 방법 - Google Patents
치환된 피리디논-함유 트리사이클릭 화합물의 제조 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20200142529A KR20200142529A KR1020207031646A KR20207031646A KR20200142529A KR 20200142529 A KR20200142529 A KR 20200142529A KR 1020207031646 A KR1020207031646 A KR 1020207031646A KR 20207031646 A KR20207031646 A KR 20207031646A KR 20200142529 A KR20200142529 A KR 20200142529A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- contacted
- methoxy
- methoxypropoxy
- salt
- solvate
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title abstract description 30
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- 150000005299 pyridinones Chemical class 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 236
- -1 p-chloranyl Substances 0.000 claims description 94
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 89
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 85
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 67
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 59
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 56
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 56
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 48
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 47
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 44
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 42
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 claims description 40
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 39
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 39
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 39
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 39
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 36
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 34
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 32
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 29
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 239000012048 reactive intermediate Substances 0.000 claims description 26
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 25
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(C)=O SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 23
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 21
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 19
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 19
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 19
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical group ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims description 16
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 14
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 13
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 12
- DBTNVRCCIDISMV-UHFFFAOYSA-L lithium;magnesium;propane;dichloride Chemical compound [Li+].[Mg+2].[Cl-].[Cl-].C[CH-]C DBTNVRCCIDISMV-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 11
- 241000349731 Afzelia bipindensis Species 0.000 claims description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 10
- IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N lithium;carbanide Chemical group [Li+].[CH3-] IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane Chemical compound COC1CCCC1 SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- CMMYIPZBNMWUDG-ZDUSSCGKSA-N (2S)-1-[6-methoxy-5-(3-methoxypropoxy)pyridin-3-yl]-3-methylbutan-2-amine Chemical compound COCCCOC1=C(OC)N=CC(C[C@H](N)C(C)C)=C1 CMMYIPZBNMWUDG-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 8
- CESUXLKAADQNTB-ZETCQYMHSA-N 2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@@](N)=O CESUXLKAADQNTB-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NWLKWSZGFXRJFS-UHFFFAOYSA-L [Cl-].[Li+].C1(CCCCC1)[Mg]Cl Chemical compound [Cl-].[Li+].C1(CCCCC1)[Mg]Cl NWLKWSZGFXRJFS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KEQXAGSLQICYGJ-UEWDXFNNSA-N (2r)-1-(4-methylphenyl)sulfonyl-2-propan-2-ylaziridine Chemical compound CC(C)[C@@H]1CN1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 KEQXAGSLQICYGJ-UEWDXFNNSA-N 0.000 claims description 7
- UZKFYFNINMJEGT-HNNXBMFYSA-N (6S)-2-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)-10-oxo-6-propan-2-yl-5,6-dihydropyrido[1,2-h][1,7]naphthyridine-9-carboxylic acid Chemical compound C(C)(C)[C@@H]1CC=2C=C(C(=NC=2C=2N1C=C(C(C=2)=O)C(=O)O)OC)OCCCOC UZKFYFNINMJEGT-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 7
- KTDJMFRZEMBAEK-UHFFFAOYSA-N 1-[6-methoxy-5-(3-methoxypropoxy)pyridin-3-yl]-3-methylbutan-2-one Chemical compound COC1=C(C=C(C=N1)CC(C(C)C)=O)OCCCOC KTDJMFRZEMBAEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 7
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 7
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- CIFSQSVZVMNDLT-SANMLTNESA-N (S)-N-[1-[6-methoxy-5-(3-methoxypropoxy)pyridin-3-yl]-3-methylbutan-2-ylidene]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound COC1=C(C=C(C=N1)CC(C(C)C)=N[S@@](=O)C(C)(C)C)OCCCOC CIFSQSVZVMNDLT-SANMLTNESA-N 0.000 claims description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 6
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CIFSQSVZVMNDLT-AREMUKBSSA-N (R)-N-[1-[6-methoxy-5-(3-methoxypropoxy)pyridin-3-yl]-3-methylbutan-2-ylidene]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound COC1=C(C=C(C=N1)CC(C(C)C)=N[S@](=O)C(C)(C)C)OCCCOC CIFSQSVZVMNDLT-AREMUKBSSA-N 0.000 claims description 5
- HFWGPSVWXPEUFT-QMTYFTJSSA-N (S)-N-[(2S)-1-[6-methoxy-5-(3-methoxypropoxy)pyridin-3-yl]-3-methylbutan-2-yl]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound COC1=C(C=C(C=N1)C[C@@H](C(C)C)N[S@@](=O)C(C)(C)C)OCCCOC HFWGPSVWXPEUFT-QMTYFTJSSA-N 0.000 claims description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 5
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FEWLNYSYJNLUOO-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidinecarboxaldehyde Chemical compound O=CN1CCCCC1 FEWLNYSYJNLUOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CESUXLKAADQNTB-SSDOTTSWSA-N 2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@](N)=O CESUXLKAADQNTB-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical group [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 claims description 4
- 150000005524 benzylchlorides Chemical class 0.000 claims description 4
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- LCEDQNDDFOCWGG-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CN1CCOCC1 LCEDQNDDFOCWGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- INIOZDBICVTGEO-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) bromide Chemical compound Br[Pd]Br INIOZDBICVTGEO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 4
- FTLKHUOPXNPDGC-ZDUSSCGKSA-N (6S)-2-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)-6-propan-2-yl-5,6-dihydro-1,7-naphthyridine Chemical compound C(C)(C)[C@@H]1CC=2C=C(C(=NC=2C=N1)OC)OCCCOC FTLKHUOPXNPDGC-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 3
- PJOMFEHOLJKQAZ-UHFFFAOYSA-N 4-oxopyran-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=COC=CC1=O PJOMFEHOLJKQAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- 150000002258 gallium Chemical class 0.000 claims description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000010792 warming Methods 0.000 claims description 3
- KNBBBDGUXZNQQJ-LBPRGKRZSA-N (2S)-1-[2-bromo-6-methoxy-5-(3-methoxypropoxy)pyridin-3-yl]-3-methylbutan-2-amine Chemical compound COCCCOC1=C(OC)N=C(Br)C(C[C@H](N)C(C)C)=C1 KNBBBDGUXZNQQJ-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 2
- WMJMABVHDMRMJA-UHFFFAOYSA-M [Cl-].[Mg+]C1CCCCC1 Chemical compound [Cl-].[Mg+]C1CCCCC1 WMJMABVHDMRMJA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- ZPATUOFYXSBHMN-UHFFFAOYSA-N pyridine;trihydrobromide Chemical compound [H+].[H+].[H+].[Br-].[Br-].[Br-].C1=CC=NC=C1 ZPATUOFYXSBHMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000037262 Hepatitis delta Diseases 0.000 abstract description 13
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 10
- 208000029570 hepatitis D virus infection Diseases 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 77
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 56
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 50
- LEDCNNBKVQRVBL-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)pyridine Chemical compound COCCCOC1=CC(Br)=CN=C1OC LEDCNNBKVQRVBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- HVFFQQVRXQTKIK-INIZCTEOSA-N tert-butyl N-[(2S)-1-[6-methoxy-5-(3-methoxypropoxy)pyridin-3-yl]-3-methylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound COCCCOC1=C(OC)N=CC(C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)C)=C1 HVFFQQVRXQTKIK-INIZCTEOSA-N 0.000 description 35
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 29
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 24
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 21
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 19
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 18
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 17
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 17
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 14
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 11
- 241000724709 Hepatitis delta virus Species 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- BLSHFQRWCDAWNT-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-(3-methoxypropoxy)pyridine Chemical compound COCCCOC1=CN=CC(Br)=C1 BLSHFQRWCDAWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HHHATBXTJUSQDS-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloro-3-(3-methoxypropoxy)pyridine Chemical compound BrC=1C=C(C(=NC=1)Cl)OCCCOC HHHATBXTJUSQDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical group [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229960000980 entecavir Drugs 0.000 description 3
- YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N entecavir hydrate Chemical compound O.C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)C1=C YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 3
- JQRYUMGHOUYJFW-UHFFFAOYSA-N pyridine;trihydrobromide Chemical compound [Br-].[Br-].[Br-].C1=CC=[NH+]C=C1.C1=CC=[NH+]C=C1.C1=CC=[NH+]C=C1 JQRYUMGHOUYJFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 description 3
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- CEVMYGZHEJSOHZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methoxypropane Chemical compound COCCCBr CEVMYGZHEJSOHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- LGHYNDRLCKTOQX-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-(3-methoxypropoxy)-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound COCCCOC1=C[N+]([O-])=CC(Br)=C1 LGHYNDRLCKTOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVDIPLHFSIUSIK-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloropyridin-3-ol Chemical compound OC1=CC(Br)=CN=C1Cl KVDIPLHFSIUSIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 208000000419 Chronic Hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005331 Hepatitis D Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZEGPAOLQQNYSK-FQEVSTJZSA-N N-[(2S)-1-[6-methoxy-5-(3-methoxypropoxy)pyridin-3-yl]-3-methylbutan-2-yl]-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound COC1=C(C=C(C=N1)C[C@@H](C(C)C)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C)OCCCOC MZEGPAOLQQNYSK-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical group 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGZNHFPFJRZBBT-UHFFFAOYSA-N ethanol;titanium Chemical compound [Ti].CCO.CCO.CCO.CCO XGZNHFPFJRZBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- JARKCYVAAOWBJS-UHFFFAOYSA-N hexanal Chemical compound CCCCCC=O JARKCYVAAOWBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKKXQTDAZJXFCS-HNNXBMFYSA-N tert-butyl N-[(2S)-1-[2-bromo-6-methoxy-5-(3-methoxypropoxy)pyridin-3-yl]-3-methylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound BrC1=NC(=C(C=C1C[C@@H](C(C)C)NC(OC(C)(C)C)=O)OCCCOC)OC IKKXQTDAZJXFCS-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- SHZHEPOESUEHQZ-ZOWNYOTGSA-N (2S)-1-[6-methoxy-5-(3-methoxypropoxy)pyridin-3-yl]-3-methylbutan-2-amine hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=C(C=C(C=N1)C[C@@H](C(C)C)N)OCCCOC SHZHEPOESUEHQZ-ZOWNYOTGSA-N 0.000 description 1
- NWYYWIJOWOLJNR-YFKPBYRVSA-N (2r)-2-amino-3-methylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)[C@@H](N)CO NWYYWIJOWOLJNR-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KBXLMOYQNDMHQT-KRWDZBQOSA-N (6S)-10-methoxy-9-(3-methoxypropoxy)-2-oxo-6-propan-2-yl-6,7-dihydrobenzo[a]quinolizine-3-carboxylic acid Chemical compound COC=1C(=CC2=C(C3=CC(C(=CN3[C@@H](C2)C(C)C)C(=O)O)=O)C=1)OCCCOC KBXLMOYQNDMHQT-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-M 1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate Chemical compound C1=CC=C2C([O-])=NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PQPVYEDTTQIKIA-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethyl-9h-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=C(C)C(C)=CC=C3OC2=C1 PQPVYEDTTQIKIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1C=CN2 CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNYBIBSZZDAEOK-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridin-3-ol Chemical compound OC1=CN=CC(Br)=C1 VNYBIBSZZDAEOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITSKRVJLLDBOCM-UHFFFAOYSA-N 6H-pyrido[1,2-h][1,7]naphthyridine-9-carboxylic acid Chemical compound N1=CC=CC2=CCN3C(=C12)C=CC(=C3)C(=O)O ITSKRVJLLDBOCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LGMOCRUCAAQJQS-VYRBHSGPSA-N C(C)(C)[C@@H]1CC=2C=C(C(=NC=2C2N1C=C(C(C2)=O)C(=O)O)OC)OCCCOC Chemical compound C(C)(C)[C@@H]1CC=2C=C(C(=NC=2C2N1C=C(C(C2)=O)C(=O)O)OC)OCCCOC LGMOCRUCAAQJQS-VYRBHSGPSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010471 Chronic Hepatitis D Diseases 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700739 Hepadnaviridae Species 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910019093 NaOCl Inorganic materials 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229960001997 adefovir Drugs 0.000 description 1
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010936 aqueous wash Methods 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- HYGWNUKOUCZBND-UHFFFAOYSA-N azanide Chemical compound [NH2-] HYGWNUKOUCZBND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- BVCRERJDOOBZOH-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.1]heptanyl Chemical group C1C[C+]2CC[C-]1C2 BVCRERJDOOBZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003686 blood clotting factor concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012730 carminic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- YGHUUVGIRWMJGE-UHFFFAOYSA-N chlorodimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)Cl YGHUUVGIRWMJGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 125000005508 decahydronaphthalenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004855 decalinyl group Chemical group C1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N endo-cyclopentadiene Natural products C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309457 enveloped RNA virus Species 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- PLLJZBHHJDTPMM-KRWDZBQOSA-N ethyl (6S)-2-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)-10-oxo-6-propan-2-yl-5,6-dihydropyrido[1,2-h][1,7]naphthyridine-9-carboxylate Chemical compound C(C)(C)[C@@H]1CC=2C=C(C(=NC=2C=2N1C=C(C(C=2)=O)C(=O)OCC)OC)OCCCOC PLLJZBHHJDTPMM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- PZECGCNBPRTVHM-SFHVURJKSA-N ethyl 1-[(2S)-1-[2-bromo-6-methoxy-5-(3-methoxypropoxy)pyridin-3-yl]-3-methylbutan-2-yl]-4-oxopyridine-3-carboxylate Chemical compound BrC1=NC(=C(C=C1C[C@@H](C(C)C)N1C=C(C(C=C1)=O)C(=O)OCC)OCCCOC)OC PZECGCNBPRTVHM-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- FNASCUBBFNCFQO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(ethoxymethylidene)-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC=C(C(C)=O)C(=O)OCC FNASCUBBFNCFQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOJLXWSIMUEPCI-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxopyran-3-carboxylate Chemical compound O=C1C(=COC=C1)C(=O)OCC BOJLXWSIMUEPCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M phenolate Chemical compound [O-]C1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005311 telbivudine Drugs 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-CSMHCCOUSA-N telbivudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 1
- QGPGIXRKPOHAGL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-oxopyran-3-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=COC=CC1=O QGPGIXRKPOHAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFZFQQVOANQFMA-MRXNPFEDSA-N tert-butyl N-[(2R)-1-[6-methoxy-5-(3-methoxypropoxy)pyridin-3-yl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate Chemical compound COC1=C(C=C(C=N1)C([C@@H](C(C)C)NC(OC(C)(C)C)=O)=O)OCCCOC HFZFQQVOANQFMA-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- RRBFCGUIFHFYQK-SECBINFHSA-N tert-butyl n-[(2r)-1-[methoxy(methyl)amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate Chemical compound CON(C)C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)OC(C)(C)C RRBFCGUIFHFYQK-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/69—Two or more oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B49/00—Grignard reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B51/00—Introduction of protecting groups or activating groups, not provided for in the preceding groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Virology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
본 발명은 대상체에서 HBV 및/또는 HBV-HDV 감염 및 관련 상태를 치료 및/또는 예방하는데 유용한 치환된 트리사이클릭 화합물의 신규한, 대규모 제조 방법에 관한 것이다.
Description
관련 출원에 대한 교차 참고
본 출원은 2018년 4월 12일자로 출원된 미국 가특허원 제62/656,605호, 및 2018년 7월 18일자로 출원된 미국 가특허원 제62/700,048호에 대한 35 U.S.C. § 119(e) 하의 우선권을 주장하며, 이들 모두는 이의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
B형 간염은 세계에서 가장 널리 퍼진 질환 중 하나이다. 대부분의 개인들은 급성 증상 후 감염을 해결하지만, 이러한 경우의 대략 30%는 만성으로 된다. 3억 5천 내지 4억명의 전세계 사람들이 만성 B형 간염을 가진 것으로 추정되며, 크게는 간세포 암종, 간경변, 및/또는 다른 합병증의 발달로 인하여, 매년 50만 내지 1백만명이 사망에 이른다. B형 간염은 헤파드나비리다에(Hepadnaviridae) 과에 속하는 비세포변성인, 간 트로픽(liver tropic) DNA 바이러스인 B형 간염 바이러스(HBV)에 의해 유발된다.
알파-인터페론(표준 및 페길화된(pegylated)) 및 HBV DNA 폴리머라제를 억제하는 5개의 뉴클레오시드/뉴클레오타이드 유사체(라미부딘, 아데포비르, 엔테카비르, 텔비부딘, 및 테노포비르)의 2개의 제형을 포함하는, 만성 B형 간염의 관리를 위한 제한된 수의 약물이 현재 승인되어 있다. 현재, 제일선 치료(first-line treatment) 선택은 엔테카비르, 테노포비르, 또는 페그-인터페론 알파-2a이다. 그러나, 페그-인터페론 알파-2a는 치료된 환자의 단지 1/3에서 바람직한 혈청학적 이정표를 달성하며, 흔히 심각한 부작용과 관련되어 있다. 엔테카비르 및 테노포비르는 HBV 복제를 연속적으로 억제하기 위해 장기간 또는 가능하게는 평생 투여를 필요로 하며, 궁극적으로는 약물-내성 바이러스의 출현으로 인하여 실패할 수 있다.
D형 간염 바이러스(HDV)는 HBV의 존재하에서만 증식할 수 있는 작은 환형의 엔벨로프된(enveloped) RNA 바이러스이다. 특히, HDV는 자가 증식하는 HBV 표면 항원 단백질을 필요로 한다. HBV 및 HDV 둘 다에 의한 감염은 HBV 단독에 의한 감염과 비교하여 보다 심각한 합병증을 야기한다. 이러한 합병증은 만성 감염시 간암으로 진행할 증가된 가능성과 함께, 급성 감염시 간 부전을 경험할 보다 큰 가능성 및 간 경화증으로의 빠른 진행을 포함한다. B형 간염과 함께, D형 간염은 모든 간염 감염의 최고의 사망률을 갖는다. HDV의 전파 경로는 HBV의 경우와 유사하다. 감염은 HBV 감염 위험이 높은, 특히 약물을 주사하는 사용자 및 응혈 인자 농축물을 제공받은 개인으로 크게 제한된다.
현재, 급성 또는 만성 D형 간염의 치료를 위해 이용가능한 효과적인 항바이러스 치료요법은 존재하지 않는다. 12 내지 18개월 동안 주당 제공된 인터페론-알파는 D형 간염을 위한 유일하게 승인된 치료이다. 환자의 약 1/4 만이 치료요법 후 6개월내에 검출불가능한 혈청 HDV RNA이므로, 이러한 치료요법에 대한 반응은 제한적이다.
많은 연구들이 대상체(subject)에서 HBV 및/또는 HDV 감염을 효과적으로 치료하고/하거나 예방하기 위해 사용될 수 있는 신규한 제제의 확인에 전념하여 왔다. 이러한 제제는 대규모로 용이하고 재생가능하게 제조되어서, 이들을 사용하여 HBV 및/또는 HDV에 감염되거나, 감염될 위험에 있는 수많은 수의 환자를 치료할 수 있도록 하여야 한다. 따라서, 항-HBV 및/또는 항-HDV 항바이러스 제제(뿐만 아니라, 이를 제조하는데 유용한 특정 중간체)에 대해 조정가능한 합성 경로를 확인할 필요성이 존재한다. 본 발명은 이러한 필요성에 초점을 맞추고 있다.
발명의 요약
본 발명은 부분적으로는 화합물[I], 또는 이의 염 또는 용매화물의 제조 방법에 관한 것이며: 
[I], 여기서 X는 CH 또는 N이다. 본 발명은 또한 부분적으로 (S)-6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-10-옥소-5,10-디하이드로-6H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카복실산[26], 또는 이의 염 또는 용매화물에 관한 것이다: 
[26]. 본 발명은 또한 부분적으로 [I], [26], 또는 이의 임의의 염 또는 용매화물을 제조하는데 있어서 유용한 중간체일 수 있는 특정 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은, 특정 양태에서, 특정의 치환된 트리사이클릭 화합물의 재생가능한 제조를 허용하는 합성 경로에 관한 것이다. 특정의 구현예에서, 본 발명 내에서 고려된 특정의 화합물은 대상체에서 HBV 및/또는 HBV-HDV 감염 및 관련된 상태를 치료하고/하거나 예방하는데 유용하다. 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 [I], [IA], [IB], 및 관련 화합물의 대규모(즉, 멀티그램(multigram) 및/또는 멀티킬로) 합성을 허용한다. 여전히 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 [I], [IA], [IB], 및 관련 화합물의 거울상특이적인 합성을 허용한다. 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 [I], [IA], [IB], 및 관련 화합물의 고순도(즉, 분석 방법, 예를 들면, 고-성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 임의의 다른 크로마토그래피 방법, IR, UV, NMR 등으로 측정하여, ≥90%, ≥91%, ≥92%, ≥93%, ≥94%, ≥95%, ≥96%, ≥97%, ≥97.5%, ≥98%, ≥98.5%, ≥99%, ≥99.5%, ≥99.75%, ≥99.9%, 또는 ≥99.5% 순도) 분리를 허용한다.
목적한 특정 화합물은 이의 전문이 본원에 참고로 포함된, PCT 특허원 제WO 2018/085619호(PCT 특허원 제PCT/US2017/059854호에 상응)에 원래 기술되었다.
합성 방법
특정의 구현예에서, 본 발명은 화합물[I], 또는 이의 염 또는 용매화물을 제조하는 방법을 제공하며:
특정의 구현예에서, 화합물은 [(S)-6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-10-옥소-5,10-디하이드로-6H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카복실산], [IA] 또는 [26], 또는 이의 염 또는 용매화물(X=N)이다:
특정의 구현예에서, 화합물은 (S)-6-이소프로필-10-메톡시-9-(3-메톡시프로폭시)-2-옥소-6,7-디하이드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-카복실산[IB], 또는 이의 염 또는 용매화물(X=CH)이다:
다음의 설명은 본 발명의 양태, 예를 들면, X가 N인 양태를 예시하지만, 본원에 기술된 과정 및 단계는 X가 CH인 상응하는 중간체 및 최종 생성물에 동등하게 적용가능하다.
특정의 구현예에서, 본원에 열거된 임의의 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 및/또는 벤질 그룹은 독립적으로 임의 치환된다.
a. (
S
)-6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-10-옥소-5,10-디하이드로-6H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카복실산[26]의 합성:
일 양태에서, 본 발명은 (S)-6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-10-옥소-5,10-디하이드로-6H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카복실산 에스테르(carboxylic ester)[25], 또는 이의 염 또는 용매화물로부터 화합물[26]의 제조 방법을 제공하며:
여기서 R은 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 또는 벤질이다.
특정의 구현예에서, [26]은 반응식 1에 요약된 예시적인 합성 방법에 따라 제조할 수 있다:
[반응식 1]
특정의 구현예에서, 본 발명은 [26]의 제조 방법을 제공하며, 이러한 방법은 (S)-6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-10-옥소-5,10-디하이드로-6H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카복실산 에스테르 [25], 또는 이의 염 또는 용매화물을 가수분해하는 공정을 포함한다:
여기서 R은 비-제한적인 예에서, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 또는 벤질일 수 있다.
특정의 구현예에서, [25]는 화합물을 적어도 하나의 산 또는 적어도 하나의 염기와 접촉시켜 가수분해한다. 다른 구현예에서, 적어도 하나의 산은 염산, 황산, 트리플루오로아세트산, 및 인산 중 적어도 하나를 포함한다. 다른 구현예에서, 적어도 하나의 염기는 LiOH, NaOH, 및 KOH 중 적어도 하나를 포함한다. 여전히 다른 구현예에서, [25]는 이러한 화합물을 적어도 하나의 산 또는 적어도 하나의 염기와 약 1;1 내지 약 1:3의 몰 비로 접촉시켜 가수분해한다.
특정의 구현예에서, [25]는 적어도 하나의 용매를 포함하는 용액 속에서 가수분해된다. 다른 구현예에서, 용매는 메탄올, 물, 에탄올, 테트라하이드로푸란(THF), 디클로로메탄(DCM), 및 2-메틸-테트라하이드로푸란(2-Me THF) 중 적어도 하나를 포함한다.
특정의 구현예에서, [26]은 이러한 화합물을 유기 용매로 추출하여 유기 용액을 형성시키는 단계, 유기 용액을 수성 용매로 세척하는 단계, 용액의 pH를 약 pH 5 내지 6으로 조절하는 단계, 유기 용매의 적어도 일부를 제거하는 단계, [26]을 적어도 하나의 알코올을 포함하는 용액 속에서 재결정화(recrystallizing)하는 단계에 의해 단리된다. 다른 구현예에서, [26]은 에틸 아세테이트로 추출하여 에탄올 속에서 재결정화한다.
b. (
S
)-6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-10-옥소-5,10-디하이드로-6H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카복실산 에스테르 [25]의 합성:
일 양태에서, 본 발명은 보호된 (S)-1-(2-X-6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-아민[20], 또는 이의 염 또는 용매화물의 제조 방법을 제공한다:
여기서, X는 Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Z는 아민 보호 그룹이다.
특정의 구현예에서, [25]는 반응식 2에 요약된 합성 방법에 따라 제조된다:
[반응식 2]
반응식 2에 따른 [25]의 합성:
특정의 구현예에서, [25]는 (6S)-6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-10-옥소-5,10,11,11a-테트라하이드로-6H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카복실산 에스테르 [24], 또는 이의 염 또는 용매화물을 산화 및/또는 탈수소화(dehydrogenating)시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조된다:
상기 식에서, R은 비-제한적인 예에서, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 또는 벤질일 수 있다. 특정의 구현예에서, R은 에틸이다. 다른 구현예에서, R은 3급(tert)-부틸이다.
특정의 구현예에서, [24]는 탈수소화 시약과 접촉된다. 다른 구현예에서, 탈수소화 시약과 [24]를 접촉시킴으로써 형성된 반응 혼합물은 산과 추가로 접촉된다.
특정의 구현예에서, 탈수소화 시약은 [24]와, 2-메틸 테트라하이드로푸란 및 테트라하이드로푸란 중 적어도 하나를 포함하는 적어도 하나의 용매를 포함하는 용액 속에서 접촉된다.
특정의 구현예에서, 탈수소화 시약은 산화 시약이다. 다른 구현예에서, 탈수소화 시약은 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ), p-클로라닐, N-브로모석신이미드, 요오드, 및 이산화망간 중 적어도 하나를 포함한다.
특정의 구현예에서, 탈수소화 시약은 [24]와 약 1:1 내지 약 3:1의 몰 비로 접촉된다.
특정의 구현예에서, 탈수소화 시약은 [24]와 실온에서 접촉된다. 다른 구현예에서, 탈수소화 시약은 [24]와 약 20℃ 내지 약 80℃의 온도에서 접촉된다.
특정의 구현예에서, 반응 혼합물은 탈수소화 시약이 [24]와 접촉된 후 산과 약 10시간 내지 약 30시간 동안 접촉된다.
반응식 2에 따른 (6S)-6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-10-옥소-5,10,11,11a-테트라하이드로-6H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카복실산 에스테르 [24]의 합성
특정의 구현예에서, [24]는 (S)-6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-5,6-디하이드로-1,7-나프티리딘 [22], 또는 이의 염 또는 용매화물을, 알킬 2-(에톡시메틸리덴)-3-옥소부타노에이트[23]와 커플링(coupling)시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조된다:
여기서, R은 비-제한적인 예에서, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 또는 벤질이다. 특정의 구현예에서, R은 에틸이다. 다른 구현예에서, R은 3급-부틸이다.
특정의 구현예에서, [24]는 [22]를 [23]과 접촉시켜 제조한다.
특정의 구현예에서, [22]는 [23]과 물, 에탄올, 이소프로판올, 2-메틸 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 및 물/에탄올 혼합물(1:20 내지 20:1의 범위) 중 적어도 하나를 포함하는 적어도 하나의 용매를 포함하는 용액 속에서 접촉시킨다. 다른 구현예에서, [22]는 [23]과 100% 물, 100% 에탄올, 및 50% 물/50% 에탄올로 이루어진 그룹으로부터 선택된 용액 속에서 접촉시킨다.
특정의 구현예에서, [22]는 [23]과 약 1:1 내지 약 1:5의 몰 비로 접촉시킨다.
특정의 구현예에서, [22]는 [23]과 약 20℃ 내지 약 100℃의 온도에서 접촉시킨다.
반응식 2에 따른 (
S
)-6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-5,6-디하이드로-1,7-나프티리딘 [22]의 합성:
특정의 구현예에서, [22]는 그리나드(Grignard) 또는 알킬 리튬 시약 및 카보닐 공급원을 보호된 (S)-1-(2-X-6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-아민 [20], 또는 이의 염 또는 용매화물과 반응시킴을 포함하는 공정에 의해 제조된다:
여기서, X는 Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Z는 아민 보호 그룹이다. 특정의 구현예에서, 그리나드 또는 알킬 리튬 시약, 카보닐 공급원, 및 [20]의 반응은 보호된 3급-부틸 (S)-(1-(2-포르밀-6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시) 피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-일)아민 [21], 또는 이의 염 또는 용매화물을 형성한다:
여기서, Z는 아민 보호 그룹이다.
특정의 구현예에서, [21]은 [22]로 자발적으로 폐환된다.
특정의 구현예에서, [22]는 적어도 하나의 그리나드 시약 또는 알킬 리튬 시약을 [20]과 접촉시킴으로써, 활성화된 중간체를 생성시키는 단계, 및 활성화된 중간체를 카보일 공급원과 접촉시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조된다.
특정의 구현예에서, 카보닐 공급원은 디메틸포름아미드, 포르밀-모르폴린, 포르밀-피페리딘 등 중 적어도 하나를 포함한다.
특정의 구현예에서, Z는 3급-부틸옥시카보닐(BOC), 카르보벤질옥시(Cbz), 및 임의 치환된 벤질(예를 들면, 파라-메톡시벤질) 중 적어도 하나를 포함하는 보호 그룹이다.
특정의 구현예에서, 적어도 하나의 그리나드 시약 또는 알킬 리튬 시약은 MeLi, n-BuLi, i-PrMgCl, i-PrMgCl.LiCl, i-PrMgCl과 n-부틸 리튬의 혼합물(약 1:1 내지 1:3의 비, 예를 들면, 1:2의 비), MeMgCl, MeMgBr, 및 사이클로헥실마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 중 적어도 하나를 포함한다.
특정의 구현예에서, 적어도 하나의 그리나드 시약 또는 알킬 리튬 시약은 [20]과 디에틸 에테르, 2-메틸 테트라하이드로푸란, 및 테트라하이드로푸란 중 적어도 하나를 포함하는 적어도 하나의 무수, 비양성자성 용매를 포함하는 용액 속에서 접촉시킨다.
특정의 구현예에서, 적어도 하나의 그리나드 시약 또는 알킬 리튬 시약은 [20]과 약 5:1 내지 약 2:1의 몰 비로 접촉시킨다. 다른 구현예에서, 활성화된 중간체는 카보닐 공급원과 약 1:1 내지 약 1:5의 몰 비로 접촉시킨다.
특정의 구현예에서, 적어도 하나의 그리나드 시약 또는 알킬 리튬 시약은 [20]과 약 -80℃ 내지 약 0℃의 온도에서 접촉시킨다. 다른 구현예에서, 활성화된 중간체는 카보닐 공급원(예를 들면, 디메틸포름아미드)와 약 -80℃ 내지 약 0℃의 온도에서 접촉시킨다.
특정의 구현예에서, [21]은 약 20℃ 초과의 온도까지 가온 시 [22]로 자발적으로 전환한다.
특정의 구현예에서, [25]는 반응식 3에 요약된 합성 방법에 따라 제조한다:
[반응식 3]
반응식 3에 따른 [25]의 합성:
특정의 구현예에서, [25]는 (S)-1-(1-(2-X-6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-일)-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복실산 에스테르 [29], 또는 이의 염 또는 용매화물에서 분자내 환 형성(intramolecular ring formation)을 촉진시킴으로써, 피리딜 할라이드가 피리디논의 6-위치에 커플링되도록 하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조된다:
여기서, X는 Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R은, 비-제한적인 예에서, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 또는 벤질이다. 특정의 구현예에서, R은 3급-부틸이다. 특정의 구현예에서, R은 에틸이다. 여전히 다른 구현예에서, X는 브로마이드이다.
특정의 구현예에서, [25]는 [29]를 커플링 촉매(coupling catalyst) 및 적어도 하나의 염기와 접촉시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조된다. 특정의 구현예에서, 커플링 촉매는 팔라듐 착체를 포함한다. 다른 구현예에서, 커플링 촉매는 팔라듐 착체 및 적어도 하나의 팔라듐 배위 리간드를 포함한다. 여전히 다른 구현예에서, 팔라듐 착체는 팔라듐 브로마이드(PdBr2)이다. 여전히 다른 구현예에서, 커플링 촉매는 [29]와 약 1:10 내지 약 1:200, 또는 약 1:20의 몰 비로 접촉된다. 여전히 다른 구현예에서, 적어도 하나의 염기는 아세테이트 염이다. 여전히 다른 구현예에서, 아세테이트 염은 아세트산나트륨이다. 여전히 다른 구현예에서, 적어도 하나의 염기는 [29]와 약 1:1 내지 약 3:1, 또는 약 2:1의 몰 비로 접촉된다.
특정의 구현예에서, [29]는 커플링 촉매 및 염기와 약 60℃ 내지 약 100℃의 온도에서 접촉된다. 다른 구현예에서, 반응 혼합물은 커플링 촉매와 약 95℃의 온도에서 접촉된다.
특정의 구현예에서, [29]는 커플링 촉매 및 염기와 용매 속에서 접촉된다. 다른 구현예에서, 용매는 디메틸아세트아미드(DMAc) 및/또는 톨루엔을 포함한다.
특정의 구현예에서, [29]는 커플링 촉매 및 염기와 불활성 대기 하에서 접촉된다. 다른 구현예에서, 불활성 대기는 질소 및 아르곤으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 가스를 포함한다.
반응식 3에 따른 (
S
)-1-(1-(2-X-6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-일)-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복실산 에스테르 [29]의 합성:
특정의 구현예에서, [29]는 (S)-1-(2-브로모-6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-아민 [27], 또는 이의 염 또는 용매화물을, 4-옥소-4H-피란-3-카복실산 에스테르 [28], 또는 이의 염 또는 용매화물과 반응 혼합물 속에서 접촉시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조된다:
여기서, X는 Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R은, 비-제한적인 예에서, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 또는 벤질이다. 특정의 구현예에서, R은 3급-부틸이다. 다른 구현예에서, R은 에틸이다. 여전히 다른 구현예에서, X는 브로마이드이다.
특정의 구현예에서, 반응 혼합물은 용매를 추가로 포함한다. 다른 구현예에서, 용매는 에탄올 및 아세트산을 약 3:1의 몰 비로 포함한다.
특정의 구현예에서, 반응 혼합물은 [28]과 약 20℃ 내지 약 100℃의 온도에서 접촉시킨다. 다른 구현예에서, 반응 혼합물은 실온으로 냉각되도록 하기 전에 약 80℃까지 가열한다.
반응식 3에 따른 (
S
)-1-(2-브로모-6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-아민 [27]의 합성:
특정의 구현예에서, [27]은 보호된 (S)-1-(2-X-6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-아민 [20], 또는 이의 염 또는 용매화물로부터 보호 그룹 Z를 제거하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조된다:
여기서, X는 Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Z는 아민 보호 그룹이다. 특정의 구현예에서, Z는 3급-부틸옥시카보닐(BOC), 카르보벤질옥시(Cbz), 및 임의로 치환된 벤질(예를 들면, 파라-메톡시벤질) 중 적어도 하나를 포함하는 보호 그룹이다.
특정의 구현예에서, [20]은 적어도 하나의 산과 접촉시킴으로써 반응 혼합물을 형성한다. 다른 구현예에서, [20]은 HCl, HBr, HI, 트리플루오로아세트산(TFA), 또는 황산과 접촉시킨다. 여전히 다른 구현예에서, [20]은 산(예를 들면, HCl)과 약 1:1 내지 약 1:3의 몰 비로 접촉시킨다. 여전히 다른 구현예에서, 방법은 반응 혼합물이 반응하도록 한 후 반응 혼합물을 적어도 하나의 염기와 접촉시키는 단계를 포함한다. 여전히 다른 구현예에서, 적어도 하나의 염기는 중탄산나트륨이다.
c. 보호된 (
S
)-1-(2-X-6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-아민 [20]의 합성:
일 양태에서, 본 발명은 보호된 (S)-1-(6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-아민 [11], 또는 이의 염 또는 용매화물로부터 [20]을 제조하는 방법을 제공한다:
여기서, Z는 아민 보호 그룹이다.
특정의 구현예에서, [20]은 반응식 4에 요약된 합성 방법에 따라 제조한다:
[반응식 4]
특정의 구현예에서, [20]은 할로겐화제를 [11]과 접촉시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조하며, 여기서, X는 Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특정의 구현예에서, Z는 3급-부틸옥시카보닐(BOC), 카르보벤질옥시(Cbz), 및 임의로 치환된 벤질 중 적어도 하나를 포함하는 보호 그룹이다.
특정의 구현예에서, 할로겐화제는 N-브로모석신이미드(NBS), Br2/AcOH, 삼브롬화피리디늄/DMF, N-요오도석신이미드(NIS), 및 N-클로로석신이미드(NCS) 중 적어도 하나를 포함한다.
특정의 구현예에서, 할로겐화제는 [11]과 디클로로메탄, 클로로포름, 사이클로펜틸 메틸 에테르, 및 디메틸포름아미드 중 적어도 하나를 포함하는 적어도 하나의 용매를 포함하는 용액 속에서 접촉시킨다. 특정의 구현예에서, 할로겐화제는 [11]과 약 20℃ 내지 약 40℃의 온도에서 접촉시킨다.
특정의 구현예에서, 할로겐화제는 [11]과 약 1:1 내지 약 3:2의 몰 비로 접촉시킨다.
d. 보호된 ( S )-(1-(6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-일)아민 [11]의 합성:
특정의 구현예에서, 본 발명은 5-X-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)피리딘 [4], 또는 이의 염 또는 용매화물로부터의 보호된 (S)-(1-(6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-일)아민 [11]의 제조 방법을 제공한다:
여기서, X는 Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특정의 구현예에서, [11]은 반응식 5에 요약된 합성 방법에 따라 제조한다:
[반응식 5]
반응식 5에 따른 보호된 (
S
)-(1-(6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-일)아민 [11]의 합성
특정의 구현예에서, [11]은 [4]를 그리나드 시약과 반응시켜 마그네슘 할라이드 중간체를 형성시키고, 이를 이후에 친핵성 탄소를 갖는 반응물과 반응시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조한다. 대안적으로, [11]은 [4]를 알킬 리튬 시약과 반응시켜 반응성 리튬화된 중간체를 형성시키고, 이를 이후에 친핵성 탄소를 가진 반응물과 반응시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조된다.
특정의 구현예에서, [4]는 그리나드 시약과 접촉시켜, 반응성 마그네슘 할라이드 중간체를 형성시킨다. 다른 구현예에서, [4]는 알킬 리튬 시약과 접촉시킴으로써, 반응성 리튬화된 중간체를 형성시킨다. 여전히 다른 구현예에서, 반응성 중간체는 (R)-2-이소프로필-1-토실아지리딘 및 적어도 하나의 구리 염과 접촉시켜, (S)-N-(1-(6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-일)-4-메틸벤젠설폰아미드[10](여기서, Z는 H이다)를 형성시킨다. 여전히 다른 구현예에서, (S)-N-(1-(6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-일)-4-메틸벤젠설폰아미드는 아민 보호 그룹 전구체와 접촉시킴으로써, 보호된 (S)-N-(1-(6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-일)-4-메틸 벤젠설폰아미드 [10]: 
을 형성시키며: 여기서, Z는 아민 보호 그룹이다. 여전히 다른 구현예에서, 토실레이트(Ts) 그룹은 제거된다.
특정의 구현예에서, 그리나드 또는 알킬 리튬 시약은 MeLi, t-BuLi, i-PrMgCl, i-PrMgCl.LiCl, i-PrMgCl과 n-부틸 리튬의 혼합물(1:1 내지 1:3의 비, 예를 들면, 1:2의 비), MeMgCl, MeMgBr, 및 사이클로헥실마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 중 적어도 하나를 포함한다.
특정의 구현예에서, 적어도 하나의 구리 염은 CuI, CuBr, CuBr.Me2S, 및 CuCN 중 적어도 하나를 포함한다.
특정의 구현예에서, 아민 보호 그룹 전구체는 3급-부틸옥시카보닐(BOC) 무수물, 카르보벤질옥시(Cbz) 무수물, 및 임의 치환된 벤질 클로라이드 중 중 적어도 하나를 포함한다. 다른 구현예에서, Z는 3급-부틸옥시카보닐(BOC), 카르보벤질옥시(Cbz), 및 임의 치환된 벤질 중 적어도 하나를 포함하는 보호 그룹이다.
특정의 구현예에서, [4] 및 그리나드/알킬 리튬 시약은 약 1:1.1 내지 약 1:2의 몰 비로 접촉시킨다.
특정의 구현예에서, [4] 및 그리나드/알킬 리튬 시약은 약 -10℃ 내지 약 60℃의 온도에서 접촉시킨다.
특정의 구현예에서, 반응성 중간체 및 (R)-2-이소프로필-1-토실아지리딘[9]은 약 1:0.50 내지 약 1:1의 몰 비로 접촉시킨다.
특정의 구현예에서, 반응성 중간체 및 적어도 하나의 구리 염은 약 20:1 내지 약 10:1의 몰 비로 접촉시킨다.
특정의 구현예에서, 반응성 중간체, (R)-2-이소프로필-1-토실아지리딘, 및 적어도 하나의 구리 염은 약 10℃ 내지 약 50℃의 온도에서 접촉시킨다.
특정의 구현예에서, (S)-N-(1-(6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-일)-4-메틸벤젠설폰아미드 [10](여기서, Z는 H이다)는 아민 보호 그룹 전구체와 약 1:1 내지 약 1:4의 몰 비로 접촉시킨다. 다른 구현예에서, (S)-N-(1-(6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-일)-4-메틸벤젠설폰아미드 [10](여기서, Z는 H이다)은 아민 보호 그룹 전구체와 약 20℃ 내지 약 40℃의 온도에서 접촉시킨다.
특정의 구현예에서, 반응식 5에서 임의의 단계는 디에틸 에테르, 2-메틸 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 및 임의의 다른 비-양성자성 유기 용매 중 적어도 하나를 포함하는 적어도 하나의 용매를 독립적으로 포함하는 용액 속에서 수행할 수 있다.
특정의 구현예에서, [10] 내의 토실레이트 그룹은 보호된 (S)-N-(1-(6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-일)-4-메틸 벤젠설폰아미드 [10]을 요오드 및 마그네슘 금속과 접촉시킴으로써 제거된다.
특정의 구현예에서, [11]은 반응식 6에 요약된 합성 방법에 따라 제조한다:
[반응식 6]
반응식 6에 따른, 보호된 (
S
)-(1-(6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-일)아민 [11]의 합성:
특정의 구현예에서, 반응식 6의 단계(a)에서 [4]는 제1의 그리나드 또는 알킬 리튬 시약과 접촉시켜, 제1의 반응성 중간체를 형성시킨다. 다른 구현예에서, 반응식의 단계 (a)에서, 제2의 그리나드 또는 알킬 리튬 시약은 보호된 (R)-2-아미노-N-메톡시-N,3-디메틸부탄아미드[12]: 
(여기서 Z는 아민 보호 그룹이다)와 접촉시킴으로써 제2의 반응성 중간체를 형성시킨다. 여전히 다른 구현예에서, 반응식의 단계 (a)에서, 제1의 반응성 중간체 및 제2의 반응성 중간체를 접촉시켜 보호된 N-[(2R)-1-[6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]아민 [13]: 
(여기서, Z는 아민 보호 그룹이다)를 형성시킨다. 여전히 다른 구현예에서, 단계 (d)에서 적어도 하나의 환원 시약은 [13]과 접촉시킨다.
특정의 구현예에서, 제1의 그리나드 또는 알킬 리튬 시약은 MeLi, t-BuLi, i-PrMgCl, i-PrMgCl.LiCl, i-PrMgCl과 n-부틸 리튬의 혼합물(1:1 내지 1:3의 비, 예를 들면, 1:2의 비), MeMgCl, MeMgBr, 및 사이클로헥실마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 중 적어도 하나를 포함한다. 다른 구현예에서, 제2의 그리나드 또는 알킬 리튬 시약은 MeLi, t-BuLi, i-PrMgCl, i-PrMgCl.LiCl, i-PrMgCl과 n-부틸 리튬의 혼합물(1:1 내지 1:3의 비, 예를 들면, 1:2의 비), MeMgCl, MeMgBr, 및 사이클로헥실마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 중 적어도 하나를 포함한다.
특정의 구현예에서, 단계 (a)에서 임의의 소단계는 디에틸 에테르, 2-메틸 테트라하이드로푸란, 및 테트라하이드로푸란 중 적어도 하나를 포함하는 비양성자성, 무수 용액 속에서 독립적으로 수행한다.
특정의 구현예에서, [4]는 제1의 그리나드 또는 알킬 리튬 시약과 약 1:1 내지 약 1:2의 몰 비로 접촉시킨다.
특정의 구현예에서, [12]는 제2의 그리나드 또는 알킬 리튬 시약과 약 1:1 내지 약 1:2의 몰 비로 접촉시킨다.
특정의 구현예에서, 적어도 하나의 환원 시약은 갈륨(III) 염 및 실릴 무수물, 팔라듐의 임의의 공급원, 또는 백금의 임의의 공급원을 포함한다.
특정의 구현예에서, 단계 (b)는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 및 클로로포름 중 적어도 하나를 포함하는 용액 속에서 수행한다.
특정의 구현예에서, 단계 (b)는 약 20℃ 내지 약 100℃의 온도에서 수행한다.
특정의 구현예에서, 단계 (b)는 (S)-1-(6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-아민 [14]을 수득한다. 다른 구현예에서, 단계 (c)에서, 아민 보호 그룹 전구체는 [14]와 접촉시킨다.
특정의 구현예에서, 아민 보호 그룹 전구체는 3급-부틸옥시카보닐(BOC) 무수물 및 카르보벤질옥시(Cbz) 무수물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 보호 그룹 전구체이다.
특정의 구현예에서, [11]은 반응식 7에 요약된 합성 방법에 따라 제조한다:
[반응식 7]
특정의 구현예에서, [11]은 반응식 8에 요약된 합성 방법에 따라 제조한다:
[반응식 8]
반응식 7 및 8에 따른 1-(6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-온[15]의 합성:
특정의 구현예에서, [15]는 [4]를 3-메틸부탄-2-온 및 강 염기와 접촉시켜 반응 혼합물을 형성시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조한다. 다른 구현예에서, 반응 혼합물은 커플링 촉매와 접촉된다.
특정의 구현예에서, 강 염기는 적어도 하나의 알콕사이드, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는 3급-부톡사이드이다.
특정의 구현예에서, 커플링 촉매는 팔라듐 착체를 포함한다. 다른 구현예에서, 커플링 촉매는 팔라듐 착체 및 적어도 하나의 팔라듐 배위 리간드를 포함한다. 여전히 다른 구현예에서, 커플링 촉매는 Pd2(dba)3 및 적어도 하나의 킬레이팅 포스핀 리간드, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(크산트포스(Xantphos))를 포함한다. 여전히 다른 구현예에서, 팔라듐 착체는 반응 혼합물과 약 1:10 내지 약 1:200의 몰 비([4]에 대하여)로 접촉시킨다.
특정의 구현예에서, [4] 및 3-메틸부탄-2-온은 약 1:1 내지 약 1:4의 몰비로 접촉시킨다. 다른 구현예에서, [4] 및 강 염기는 약 1:2 내지 약 1:5의 몰 비로 접촉시킨다.
특정의 구현예에서, [4]는 3-메틸부탄-2-온 및 강 염기와 약 20℃ 내지 약 40℃의 온도에서 접촉시킨다. 다른 구현예에서, 반응 혼합물은 커플링 촉매와 약 60℃ 내지 약 100℃의 온도에서 접촉시킨다.
반응식 7 및 8에 따른 (
S
)-N-(1-(6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸 부탄-2-일리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드[16], 및 (
R
)-N-(1-(6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-일리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드[18]의 합성:
특정의 구현예에서, (S)-N-(1-(6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-일리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드[16] 및 (R)-N-(1-(6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-일리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드[18]를 유사한 방법을 통해 [15]로부터 제조한다.
특정의 구현예에서, [16] 또는 [18]은 [15]를 적어도 하나의 루이스 산과 (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로부터 선택된 하나의 2-메틸프로판-2-설핀아미드로부터 선택된 하나의 2-메틸프로판-2-설핀아미드와 접촉시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조한다.
특정의 구현예에서, 적어도 하나의 루이스 산은 Ti(OEt)4, Ti(OiPr)4, TiCl4, TiCl2(OCH(CH3)2)2, 및 TiCl(OCH(CH3)2)3 중 적어도 하나이다.
특정의 구현예에서, [15], 적어도 하나의 루이스 산, 및 2-메틸프로판-2-설핀아미드는 약 60℃ 내지 약 100℃의 온도에서 접촉시킨다.
특정의 구현예에서, [15]는 적어도 하나의 루이스 산과 약 1:2 내지 약 1:4의 몰 비로 접촉시킨다. 특정의 구현예에서, [15]는 2-메틸프로판-2-설핀아미드와 약 1:1 내지 약 1:2의 몰 비로 접촉시킨다.
반응식 7에 따른 (
S
)-N-((
S
)-1-(6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 [17]의 합성:
특정의 구현예에서, (S)-N-((S)-1-(6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 [17]은 [16]을 적어도 하나의 환원 시약과 접촉시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조한다.
특정의 구현예에서, 적어도 하나의 환원 시약은 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL-H)이다.
특정의 구현예에서, [16]은 적어도 하나의 환원 시약과, 디에틸 에테르, 2-메틸 테트라하이드로푸란, 및 테트라하이드로푸란 중 적어도 하나를 포함하는 용액 속에서 접촉시킨다.
특정의 구현예에서, [16]은 적어도 하나의 환원 시약과 약 1:2 내지 약 1:4의 몰 비로 접촉시킨다. 특정의 구현예에서, [16]은 적어도 하나의 환원 시약과 약 -20℃ 이하의 온도에서 접촉시킨다.
반응식 8에 따른, (
R
)-N-((
S
)-1-(6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 [19]의 합성:
이러한 합성은 [16] 및 [17]의 전환을 위해 본원의 어딘가에 예시된 유사한 과정을 사용하여 수행할 수 있다.
(
S
)-N-((
S
)-1-(6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 [17] 또는 (
R
)-N-((
S
)-1-(6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 [19]로부터의 보호된 (
S
)-(1-(6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-일)아민 [11]의 합성:
특정의 구현예에서, [11]은 [17] 또는 [19]를 적어도 하나의 산과 접촉시킴으로써 (2S)-1-[6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일]-3-메틸부탄-2-아민 산 부가 염 [14].HY를 형성시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조한다. 특정의 구현예에서, 접촉은 디에틸 에테르, 2-메틸 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디클로로메탄, 및 클로로포름 중 적어도 하나를 포함하는 용액 속에서 수행한다. 다른 구현예에서, [14].HY는 적어도 하나의 염기와 접촉시켜, [14]를 형성시킨다. 여전히 다른 구현예에서, [14]는 아민 보호 그룹 전구체와 접촉시킨다.
특정의 구현예에서, 적어도 하나의 산은 HCl, HBr, 및 HI로 이루어진 그룹으로부터 선택된 산 할라이드이다. 다른 구현예에서, [14].HY는 산 부가 염이고 여기서 Y는 Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특정의 구현예에서, 아민 보호 그룹 전구체는 3급-부틸옥시카보닐(BOC) 무수물 및 카르보벤질옥시(Cbz) 무수물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
e. 5-브로모-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)피리딘 [4]의 합성:
일 양태에서, 본 발명은 5-X-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)피리딘 [4], 또는 이의 염 또는 용매화물의 제조 방법을 제공한다:
여기서, X는 Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 특정의 구현예에서, X는 Br이다.
특정의 구현예에서, [4]는 반응식 9 및 10에 요약된 합성 방법에 따라 제조할 수 있다:
[반응식 9]
[반응식 10]
본 교시의 화합물은 상업적으로 이용가능한 출발물질, 문헌에 공지된 화합물, 또는 용이하게 제조된 중간체로부터, 당해 분야의 기술자에게 공지된 표준 합성 방법 및 과정을 사용함으로써, 본원에 요약된 과정에 따라 제조할 수 있다. 유기 분자의 제조 및 작용 그룹 전환 및 조작을 위한 표준 합성 방법 및 과정은 관련 과학 문헌 또는 당해 분야의 표준 교재로부터 용이하게 수득할 수 있다. 본 발명이 본원에 기술되고/되거나 묘사된 합성 반응식 각각 및 모든 것을 포함함이 고려되어야 한다.
대표적이거나 바람직한 공정 조건(즉, 반응 온도, 반응물의 몰 비, 용매, 압력 등)이 제공된 경우, 달리 기술하지 않는 한, 다른 공정 조건을 또한 사용할 수 있음이 인식된다. 최적의 반응 조건은 사용된 특수한 반응물 또는 용매에 따라 변할 수 있지만, 이러한 조건은 통상의 최적화 과정에 의해 당해 분야의 기술자에 의해 측정될 것이다. 유기 합성 분야의 기술자는 제공된 합성 단계의 특성 및 순서가 본원에 기술된 화합물의 형성을 최적화시킬 목적을 위해 변화시킬 수 있음을 인지할 것이다.
본원에 기술된 공정은 당해 분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 따라 언급될 수 있다. 예를 들면, 생성물 형성은 분광기 수단(spectroscopic means), 예를 들면, 핵 자기 공명 분광법(예컨대, 1H 또는 13C), 적외선 분광법, 분광광도법(예컨대, UV-가시성), 질량 분광법에 의해, 또는 크로마토그래피, 예를 들면, 고압 액체 크로마토그래피(HPLC), 가스 크로마토그래피(GC), 겔-투과 크로마토그래피(GPC), 또는 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 모니터될 수 있다.
화합물의 제조는 다양한 화학 그룹의 보호 및 탈보호를 포함할 수 있다. 보호 및 탈보호 및 적절한 보호 그룹의 선택을 위한 필요성은 당해 분야의 기술자에 의해 용이하게 측정될 수 있다. 보호 그룹의 화학은 예를 들면, 문헌: Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed. (Wiley & Sons, 1991)에서 발견할 수 있으며, 이의 전체 개시내용은 모든 목적을 위해 본원에 참고로 포함된다.
본원에 기술된 반응 또는 공정은 유기 합성 분야의 기술자에 의해 용이하게 선택될 수 있는 적합한 용매 속에서 수행할 수 있다. 적합한 용매는 전형적으로 반응이 수행되는 온도, 즉, 용매의 동결 온도 내지 용매의 비등 온도일 수 있는 온도에서 반응물, 중간체, 및/또는 생성물과 실질적으로 비반응성이다. 주어진 반응은 하나의 용매 또는 하나 이상의 용매의 혼합물 속에서 수행할 수 있다. 특수한 반응 단계에 따라서, 특수한 반응 단계에 적합한 용매를 선택할 수 있다.
염
본원에 기술된 화합물은 산 또는 염기와의 염을 형성할 수 있으며 이러한 염은 본 발명에 포함된다. 용어 "염"은 본 발명의 방법 내에서 유용한 유리 산 또는 염기의 부가 염을 포함한다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 약제학적 적용에서 유용성을 제공하는 범위내에서 독성 프로파일을 지닌 염을 지칭한다. 특정의 구현예에서, 염은 약제학적으로 허용되는 염이다. 그럼에도 불구하고, 약제학적으로 허용되지 않는 염은 고 결정화도(crystallinity)와 같은 특성을 지닐 수 있으며, 이는 본 발명의 실시에서 유용성, 예를 들면, 본 발명의 방법 내에서 유용한 화합물의 합성, 정제 또는 제형의 공정에서 유용성을 갖는다.
적합한 약제학적으로 허용되는 산 부가 염은 무기 산 또는 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 무기 산의 예는 황산염, 황화수소, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 카본산, 황산, 및 인산(인산수소 및 인산이수소 포함)을 포함한다. 적절한 유기 산은 유기 산의 지방족, 지환족, 방향족, 아르지방족, 헤테로사이클릭, 카복실산 및 설폰산 부류로부터 선택될 수 있으며, 이의 예는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 4-하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산(또는 파모산), 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 판토텐산, 설파닐산, 2-하이드록시에탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클로헥실아미노설폰산, 스테아르산, 알긴산, β-하이드록시부티르산, 살리실산, 갈락타르산, 갈락투론산, 글리세로인산 및 사카린(예컨대, 사카리네이트, 사카레이트)을 포함한다. 염은 본 발명의 임의의 화합물과 관련하여 하나, 또는 하나 이상의 1몰 당량의 산 또는 염기의 분획으로 구성될 수 있다.
본 발명의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 염기 부가 염은 예를 들면, 암모늄 염 및 금속성 염, 예를 들면, 알칼리 금속, 알칼리 토금속 및 전이 금속 염, 예를 들면, 칼슘, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염기 부가 염은 또한 염기성 아민, 예를 들면, N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(또는 N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 제조된 유기 염을 포함한다. 이러한 염 모두는 예를 들면, 적절한 산 또는 염기를 화합물과 반응시킴으로써 상응하는 화합물로부터 제조할 수 있다.
정의
본원에 사용된 바와 같이, 다음 용어들 각각은 본 단락에서 이와 관련된 의미를 갖는다.
달리 정의하지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 일반적으로 본 발명이 속한 당해 분야의 기술자에 의해 일반적으로 이해된 바와 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로, 본원 및 약제 과학, 분리 과학, 및 유기 화학에서 실험 과정에 사용된 명명법은 당해 분야에 잘 알려져 있고 일반적으로 사용된 것이다. 단계의 순서 및 특정 작용을 수행하기 위한 순서는, 본 기술이 작동가능하게 남아있는 한, 중요하지 않음을 이해하여야 한다. 더욱이, 2개 이상의 단계 또는 작용은 동시에 수행될 수 있거나 수행되지 않을 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 관사 하나("a" 및 "an")는 물품의 문법적 대상 중 하나 또는 하나 이상(즉, 적어도 하나)을 지칭한다. 예로써, "성분"은 하나의 성분 또는 하나 이상의 성분을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은, 단독 또는 다른 용어와 함께 사용된 용어 "알콕시"는 달리 기술하지 않는 한, 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결된, 본원의 어느 곳에 정의된 바와 같은, 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 1-프로폭시, 2-프로폭시(또는 이소프로폭시) 및 고급 동족체 및 이성체를 의미한다. 구체적인 예는 (C1-C3)알콕시, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는 에톡시 및 메톡시이다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "알킬"은 자체적으로 또는 다른 치환체의 일부로서, 달리 기술하지 않는 한, 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 의미하며(즉, C1-C10는 1 내지 10개의 탄소 원자를 의미한다) 직쇄, 측쇄, 또는 사이클릭 치환체 그룹을 포함한다. 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실, 및 사이클로프로필메틸을 포함한다. 구체적인 구현예는 (C1-C6)알킬, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 에틸, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, n-펜틸, n-헥실 및 사이클로프로필메틸이다.
본원에 사용된 바와 같은, "카보닐 공급원"은 이탈 그룹에 부착된 포르밀 그룹[-C(=O)H](예를 들면, 페녹사이드, 트리페녹사이드, 알콕사이드, 티오알콕사이드, 또는 아민 음이온)을 포함하는 시약을 지칭하며, 이러한 부착에 의해, 카보닐 공급원 상의 친핵체의 친핵성 공격은 친핵체의 포르밀화(카보닐화) 및 이탈 그룹의 탈착(departure)을 초래한다. 카보닐 공급원의 비-제한적 예는 디메틸포름아미드, 포르밀-모르폴린, 및 포르밀-피페리딘을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "사이클로알킬"은 자체적으로 또는 다른 치환체의 부분으로서, 달리 기술하지 않는 한, 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 쇄 탄화수소를 지칭하며(즉, C3-C6는 3 내지 6개의 탄소 원자로 이루어진 환 그룹을 포함하는 사이클릭 그룹을 지칭한다) 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 치환체 그룹을 포함한다. (C3-C6)사이클로알킬 그룹의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다. 사이클로알킬 환은 임의 치환될 수 있다. 사이클로알킬 그룹의 비-제한적 예는: 사이클로프로필, 2-메틸-사이클로프로필, 사이클로프로페닐, 사이클로부틸, 2,3-디하이드록시사이클로부틸, 사이클로부테닐, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 사이클로옥타닐, 데칼리닐, 2,5-디메틸사이클로펜틸, 3,5-디클로로사이클로헥실, 4-하이드록시사이클로헥실, 3,3,5-트리메틸사이클로헥스-1-일, 옥타하이드로펜탈레닐, 옥타하이드로-1H-인데닐, 3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-3H-인덴-4-일, 데카하이드로아줄레닐; 비사이클로[6.2.0]데카닐, 데카하이드로나프탈레닐, 및 도데카하이드로-1H-플루오레닐을 포함한다. 용어 "사이클로알킬"은 또한 비사이클릭 탄화수소 환을 포함하며, 이의 비-제한적 예는 비사이클로-[2.1.1]헥사날, 비사이클로[2.2.1]헵타닐, 비사이클로[3.1.1]헵타닐, 1,3-디메틸[2.2.1]헵탄-2-일, 비사이클로[2.2.2]옥타닐, 및 비사이클로[3.3.3]운데카닐을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "할라이드"는 음성 전하를 지닌 할로겐 원자를 지칭한다. 할라이드 음이온(anion)은 플루오라이드(F-), 클로라이드(Cl-), 브로마이드(Br-), 및 요오다이드(I-)를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 단독 또는 다른 치환체의 부분으로서, 달리 기술하지 않는 한, 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드 원자를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 언어 "약제학적으로 허용되는 염"은 약제학적으로 허용되는 비-독성 산 및/또는 염기, 예를 들면, 무기산, 무기 염기, 유기산, 무기 염기, 용매화물(수화물 포함) 및 이의 클라트레이트(clathrate)로부터 제조된 투여된 화합물의 염을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "치환된"은 원자 또는 원자의 그룹이 다른 그룹에 부착된 치환체로서 대체된 수소를 갖는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "치환된 알킬" 또는 "치환된 사이클로알킬"은 본원의 어딘가에 정의된 바와 같이, 할로겐, -OH, 알콕시, 테트라하이드로-2-H-피라닐, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 1-메틸-이미다졸-2-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-C6)알킬, 트리플루오로메틸, -C≡N, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6)알킬, -C(=O)N((C1-C6)알킬)2, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6 알킬), -SO2N(C1-C6 알킬)2, -C(=NH)NH2, 및 -NO2로 이루어지고, 특정의 구현예에서 할로겐, -OH, 알콕시, -NH2, 트리플루오로메틸, -N(CH3)2, 및 -C(=O)OH로부터 독립적으로 선택되고, 특정의 구현예에서 할로겐, 알콕시 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 함유하는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된, 알킬 또는 사이클로알킬을 지칭한다. 치환된 알킬의 예는 2,2-디플루오로프로필, 2-카복시사이클로펜틸 및 3-클로로프로필을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
벤질 및 아릴 그룹의 경우, 이러한 그룹의 환에 적용된 바와 같은 용어 "치환된"은 임의의 수준의 치환, 즉, 모노-, 디-, 트리-, 테트라-, 또는 펜타-치환을 지칭하며, 여기서 이러한 치환은 허용된다. 치환체는 독립적으로 선택되며, 치환은 임의의 화학적으로 접근가능한 위치에서 존재할 수 있다. 특정의 구현예에서, 치환체는 1 내지 4의 수에서 변한다. 여전히 다른 구현예에서, 치환체는 1 내지 3의 수에서 변한다. 여전히 다른 구현예에서, 치환체는 1 내지 2의 수에서 변한다. 여전히 다른 구현예에서, 치환체는 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, -OH, C1-C6 알콕시, 할로, 아미노, 아세트아미도, 및 니트로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 본원에 사용된 바와 같이, 치환체가 알킬 또는 알콕시 그룹인 경우, 탄소 쇄는 측쇄, 직쇄 또는 사이클릭일 수 있다.
용어 또는 이의 접두사 근(prefix root)이 치환체의 명칭에 나타나는 경우에는 언제나, 이러한 명칭은 본원에 제공된 제한을 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 예를 들면, 용어 "알킬" 또는 "아릴" 또는 이의 접두사 근이 치환체의 명칭에 나타나는 경우(예컨대, 아릴알킬, 알킬아미노)에는 언제나, 이러한 명칭은 "알킬" 및 "아릴" 각각에 대해 본원의 어딘가에 제공된 제한을 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
특정의 구현예에서, 화합물의 치환체는 그룹 또는 범위로 개시되어 있다. 설명은 이러한 그룹 및 범위의 구성원 각각 및 모든 개개 소조합을 포함하는 것으로 구체적으로 의도된다. 예를 들면, 용어 "C1-6 알킬"은 구체적으로 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-C6, C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5, 및 C5-C6 알킬을 개별적으로 개시하는 것으로 의도된다.
범위: 본 개시내용 전반에 걸쳐서, 본 발명의 다양한 양태가 범위 양식으로 제공될 수 있다. 범위 양식의 설명은 단지 편의성 및 간결성을 위한 것이며 본 발명의 영역을 확고하에 제한하는 것으로 고려되어서는 안된다. 따라서, 범위의 설명은 구체적으로 개시된 모든 가능한 소-범위(sub-range) 뿐만 아니라, 이러한 범위 내의 개개 수치를 갖는 것으로 고려되어야 한다. 예를 들면, 1 내지 6과 같은 범위의 설명은 구체적으로 개시된 소-범위, 예를 들면, 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 6, 3 내지 6 등 뿐만 아니라 이러한 범위내 개개의 및 부분적인 수, 예를 들면, 1, 2, 2.7, 3, 4, 5, 5.3, 및 6을 갖는 것으로 고려되어야 한다. 이는 범위의 폭에 상관없이 적용된다.
다음의 비-제한적인 약어가 본원에서 사용된다: AcOH, 아세트산; Boc, 3급-부틸옥시카보닐; CPME, 사이클로펜틸 메틸 에테르; Dba, 디벤질리덴아세톤; DCM, 디클로로메탄; DMAC 또는 DMAc, 디메틸아세트아미드; DMAP, 4-디메틸아미노피리딘; DMF, 디메틸포름아미드; EtOAc, 에틸 아세테이트; EtOH, 에탄올; Et3N, 트리메틸아민; HBV, B형 간염 바이러스; HDV, D형 간염 바이러스; HPLC, 고 성능 액체 크로마토그래피; LC-MS, 액체 크로마토그래피-질량 분광법; MTBE, 메틸 3급-부틸 에테르; THF, 테트라하이드로푸란; 2-MeTHF, 2-메틸 테트라하이드로푸란; RBF, 환저 플라스크; UPLC, 초고 성능 액체 크로마토그래피(Ultra Performance Liquid Chromatography); 크산트포스(Xantphos), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐.
당해 분야의 기술자는 본원에 기술된 구체적인 과정, 구현예, 청구범위, 및 실시예에 대해 다수의 등가물을, 단지 통상의 실험을 이용하여, 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 본 발명의 영역 내에 있으며 이에 대해 첨부된 청구범위에 의해 포함되는 것으로 고려되었다. 예를 들면, 반응 조건에 있어서의 변형, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는 반응 시간, 반응 크기/용적, 및 실험 시약, 예를 들면, 용매, 촉매, 압력, 대기 조건, 예컨대, 질소 대기, 및 환원제/산화제와, 당해 분야에 인식된 대안 및 단지 통상의 실험을 사용하는 것은 본 발명의 영역 내에 있음이 이해되어야 한다.
값 및 범위가 본원에 제공된 경우, 이러한 범위 양식의 설명은 단지 편의성 및 간결성을 위한 것이며 본 발명의 영역을 확고하게 제한하는 것으로 해석되어서는 안됨이 이해되어야 한다. 따라서, 이러한 값 및 범위에 포함된 모든 값 및 범위는 본 발명의 영역 내에 포함됨을 의미한다. 더욱이, 이러한 범위내에 있는 모든 값 뿐만 아니라 값의 범위의 상한 또는 하한은 또한 본 출원에 의해 고려된다. 범위의 설명은 모든 가능한 소-범위 뿐만 아니라 이러한 범위내 개개의 수치 및, 적절하게는, 범위내 수치의 부분 정수를 구체적으로 개시하는 것으로 고려되어야 한다. 예를 들면, 1 내지 6과 같은 범위의 설명은 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 6, 3 내지 6 등과 같은 소-범위 뿐만 아니라, 이러한 범위내 개개의 수, 예를 들면, 1, 2, 2.7, 3, 4, 5, 5.3, 및 6을 갖는 것으로 고려되어야 한다. 이는 범위의 크기에 상관없이 적용된다.
다음의 실시예는 본 발명의 양태를 추가로 나열한다. 그러나, 이들이 어떠한 방식으로도 본원에 나타낸 바와 같은 본 발명의 교시 또는 개시내용을 제한하지는 않는다.
실시예
본 발명을 이제 다음의 실시예를 참고로 설명한다. 이러한 실시예는 단지 나열의 목적으로 제공되며, 본 발명은 이러한 실시예에 한정되지 않지만, 오히려 본원에 제공된 교시의 결과로서 명백해지는 모든 변형도 포함한다.
특정의 프로토콜에서 용어/단위 "Vol" 또는 "용적" 또는 "용적들"은 사용될 용매 용적의 상대적인 양을 나타내기 위해 사용되며, 어떠한 방식으로도 본 발명의 영역을 제한하지 않음을 주목하여야 한다.
실시예 1: 반응식 9 및 10에 따른, 5-브로모-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)피리딘[4]의 합성.
[반응식 11]
(또한 반응식 9 참고)
단계 1: 5-브로모-2-클로로피리딘-3-올[2], X=Br의 합성.
수(1.2 vol.) 중 [1], X=Br(1 wt, 1 mol eq.)의 교반된 용액에 NaOH(0.468 wt, 2 mol eq.)를 실온에서 분할방식으로(portionwise) 가하였다. 잠시 후, 11 내지 13 wt% NaOCl 수용액(4.276 vol., 1.0 mol eq.)을 반응 혼합물에 실온에서 적가하고, 수득되는 반응 혼합물을 동일한 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고 LC-MS로 분석하였다. 수득되는 반응 혼합물을 물(2 vol.)로 희석시킨 다음, 냉각된 반응 조(crude) 혼합물을 AcOH(~1.4 vol.)로 점진적으로 산성화하여 고체를 생산하고, 이를 여과하고 수집하였다. 고체 케이크(solid cake)를 물(2 x 0.25 vol.)로 2회 세척하여 1.12 wt의 조 고체 생성물을 수득하였다. 순수한 생성물을 단리하기 위하여, 조 고체를 MeOH:H2O 용매 혼합물[60:40](3.0 vol.) 속에서 재결정화하여 목적한 5-브로모-2-클로로피리딘-3-올[2], X=Br(담황색 고체)을 수득하였다. 1H NMR [300MHz, DMSO-d6]: δ 8.05 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.49 (d, 1H, J = 1.8 Hz).
단계 2: 5-브로모-2-클로로-3-(3-메톡시프로폭시)피리딘[3], X=Br의 합성.
DMF(5 vol.) 중 [2], X=Br(1 wt, 1 mol eq.)의 교반 용액에 Cs2CO3(2.34 wt, 1.5 mol eq.)를 실온에서 분할방식으로 가한 다음, 반응 혼합물을 10분 동안 계속 교반하였다. 이후에, 1-브로모-3-메톡시프로판(0.65 wt, 1.2 mol eq.)을 반응 혼합물에 실온에서 적가하고 16시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 수득되는 반응 혼합물을 물(3.2 vol.)로 희석시키고, 교반을 30분 동안 지속하여 고체를 생성시키고, 이를 여과하고, 물로 세척하고 감압하에 건조시켜 생성물 5-브로모-2-클로로-3-(3-메톡시프로폭시)피리딘 [3], X=Br을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR [300MHz, DMSO-d6]: δ 8.10 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.87 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 4.15 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.45(t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.22 (s, 3H), 1.95 (quint, 2H, J=6.4, 12.4 Hz).
단계 3: 5-브로모-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)피리딘 [4], X=Br의 합성.
과정 I: 화합물 [3], X=Br(1.0 wt, 1mol eq.)을 메탄올 (7.68 vol., 10mol eq.) 중 25 w/v % 나트륨 메톡사이드의 용액에 실온에서 불활성 대기 하에 가하였다. 수득되는 반응 혼합물을 환류 조건으로 가열하고 2시간 동안 유지하였다. 반응을 LC-MS로 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 반응을 물(4.0 vol.)로 퀀칭(quenching)하였다. 수득되는 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 조 반응물을 수득하고, 이를 EtOAc(3 x 10 vol.)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 잔사를 수득하고, 이를 실리카-겔[60 내지 120 메쉬(mesh)] 컬럼 크로마토그래피[용출제로서 헥산 중 1 내지 2%의 EtOAc]로 정제하여 표적 생성물 5-브로모-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)피리딘 [4], X=Br을 담황색 액체로서 수득하고, 이를 장기 정체시켜 고화시켰다. 1H-NMR [300MHz, DMSO-d6]: δ 7.79 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.49 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 4.05 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.85 (s, 3H), 3.44 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.24 (s, 3H), 1.94 (quint, 2H, J = 6.3, 12.6 Hz).
과정 II: 톨루엔(55 L, 5.5 vol) 중 [3], X=Br(10 kg, 1.0 eq.)의 교반 용액에 MeOH 용액(25 L, 3.25 eq) 중 25% 나트륨 메톡사이드를 25 내지 30℃에서 가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 16 내지 20시간 동안 68 내지 73℃에서 교반하였다. 반응을 LC-MS로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 30 내지 35℃로 냉각시키고, 반응 덩어리를 물(10 L)에 35 내지 40℃에서 서서히 붓고 30분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 톨루엔(10 L)으로 추출하였다. 톨루엔을 감압하에 <60℃에서 증발시켜 조 잔사를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트(5 L)와 함께 동시-증발시켜 임의의 미량의 톨루엔을 제거하였다. 또한, 잔사를 에틸 아세테이트(20 L)로 희석시키고 40 내지 45℃로 냉각시키고, 목탄(charcoal)(1 kg)을 가하고 1시간 동안 40 내지 45℃에서 교반하였다. 반응 덩어리를 CELITE® 층(bed)을 통해 여과하고 에틸 아세테이트(5 L)로 세척하였다. 유기 층을 감압 하에 <45℃에서 증발시켰다. 반응 덩어리를 미량의 용매가 제거될 때까지(GC/1H NMR로 모니터링함) 건조시켰다. 수득되는 혼합물을 트레이(tray) 속에 10 내지 20℃에서 4 내지 8시간 동안 추가로 유지시켜 플레이크형 고체(flake-type solid)를 수득하였다. 플레이크를 파쇄시키고 4 내지 5시간 동안 공기 건조시켜 5-브로모-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)피리딘[4], X=Br(7.3 kg, 75.0%)을 백색 결정성 고체로서 수득하였다.
[반응식 12]
(또한 반응식 10 참고).
단계 1: 3-브로모-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘[5], X=Br의 합성.
DMF(400 mL) 중 5-브로모피리딘-3-올[1], X=Br(40 g, 230 mmol)의 용액에 1-브로모-3-메톡시프로판(30.8 mL, 276 mmol), Cs2CO3(112 g, 345 mmol), 및 KI(3.8 g 23 mmol)를 가하였다. 이후에, 반응 혼합물을 100℃까지 6.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 EtOAc(400 mL)로 희석하였다. 유기 층을 물(3 X 250 mL), 염수(200 mL)로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 3-브로모-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘[5], X=Br(39.9 g, 71% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.24 (m, 2H), 7.67 (m, 1H), 4.08 (t, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.92 (p, 2H).
단계 2: 3-브로모-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘 1-옥사이드[6], X=Br의 합성.
CH2Cl2(400 mL) 중 3-브로모-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘[5], X=Br(39.9 g, 162.1 mmol)의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산, 50 내지 55%, 농도의 약 10% 3-클로로벤조산, 나머지 양의 물(101.7 g, 324.2 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2와 포화된 탄산수소나트륨 용액 사이에 분배하였다. 이후에 유기물을 H2O 및 염수로 세척하고 감압하에 농축시켜 3-브로모-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘 1-옥사이드 [6], X=Br(41.9 g, 99% 수율)를 정치(standing)시 고화되는 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.97 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.04 (t, 2H), 3.49 (t, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.02 (p, 2H).
[5]의 [6]으로의 대안적인 산화는 과산화수소/아세트산으로 수행할 수 있다.
단계 3: 5-브로모-2-클로로-3-(3-메톡시프로폭시)피리딘 [4], X=Br의 합성.
3-브로모-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘 1-옥사이드 [6], X=Br(38 g, 145 mmol)에 POCl3(270 mL, 2.90 mol)를 가하였다. 이후에,반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 과량의 POCl3를 60℃에서 감압하에 제거하였다. 나머지 잔사를 CH2Cl2(100 mL)로 희석시킨 후 온도를 ~10℃에서 유지시키면서, 포화된 탄산수소나트륨 용액(200 mL)으로 퀀칭시켰다. 층을 분리하고 수성 층을 CH2Cl2(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(150 mL)로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 5-브로모-2-클로로-3-(3-메톡시프로폭시)피리딘 [3], X=Br(36.6 g)을 조 오렌지색 고체로서 수득하였다. 잔사를 가열(hot) 이소프로판올(70 mL)로부터 재결정화하여 5-브로모-2-클로로-3-(3-메톡시프로폭시)피리딘 [3](22.2 g, 55% [MH]- = 281.9을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.04 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 4.10 (t, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.11 (p, 2H).
실시예 2: (
R
)-2-이소프로필-1-토실아지리딘 [9]의 합성.
[반응식 13]
단계 1: ( R )-N-(1-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-4-메틸벤젠설폰아미드 [8]의 합성.
0℃로 냉각된 디클로로메탄(3 L) 중 D-발린놀 [7](150 g, 1.454 mol)의 교반 용액에 염화토실(277 g, 1.454 mol)을 가하고, 혼합물을 10분 동안 0℃에서 교반하였다. 트리에틸아민(365 mL, 2.617 mol)을 반응 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 완전한 첨가 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(5 L)을 첨가하여 퀀칭시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄(2 x 2.5 L)으로 추가로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 (R)-N-(1-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-4-메틸벤젠설폰아미드 [8](390 g, 추정된 양)를 담황색 고체로서 수득하였다. [MH]+ = 258.1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.77 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.03 (brs, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.77 (m, 1H), 0.79 (d, 6H).
단계 2: ( R )-2-이소프로필-1-토실아지리딘 [9]의 합성.
[반응식 14]
테트라하이드로푸란(3 L) 중 수산화칼륨(128 g, 2.273 mol)의 현탁액에 테트라하이드로푸란(1 L) 중 (R)-N-(1-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-4-메틸벤젠설폰아미드 [8](195 g, 0.758 mol)의 용액에 이어서, 염화토실(159 g, 0.834 mol)을 분할로 가하였다. 이후에, 반응 혼합물을 환류하에 3시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고 물(4 L)로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 2 L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 353 g의 조 담 오렌지색 고체를 수득하였다. 잔사를 가열 이소프로필 알코올(2.3 L) 속에 용해하였다. 용액을 2시간의 기간에 걸쳐 실온으로 냉각되도록 하였다. 수득되는 고체를 이후 여과로 수집하고, 냉각된 이소프로필 알코올(400 mL)로 세척하고, 감압하에 건조시켜 (R)-2-이소프로필-1-토실아지리딘 [9] (204 g, 2개 단계에 걸쳐 59%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.82 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 2.60 (d, 1H), 2.49 (td, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.09 (d, 1H), 1.40 (m, 1H), 0.89 (d, 3H), 0.78 (d, 3H).
실시예 3: 반응식 5 내지 8에 따른, 3급-부틸 (
S
)-(1-(6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-일)카바메이트 [11]의 합성.
[반응식 15]
(또한 반응식 5 참고).
반응식 15에 따른, 3급-부틸 (
S
)-(1-(6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-일)카바메이트 [11]의 합성:
단계 1: THF(200 mL) 중 5-브로모-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)피리딘 [4], X=Br(20.0 g, 72.43 mmol)의 교반된 용액에 i-PrMgCl.LiCl(67.0 mL, 1.2 eq, THF 중 1.3 M)을 가하였다. 내용물을 33℃에서 8시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 30℃로 냉각시켰다. 9(13.0 g, 54.32 mmol), 및 CuI(1.38 g, 7.24 mmol)를 이후에 질소 대기 하에 순서대로 가하였다. 대안적으로, 9 및 CuI를 용액 또는 슬러리의 부분으로서 가할 수 있다. 혼합물을 약 10시간 내에 UPLC로 측정하여 완료될 때까지 30℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, Boc 무수물(Boc2O)(23.71, 108.64 mmol)로 충전시키고 약 2시간 내에 UPLC에 의해 측정하여 완료될 때까지 25℃에서 교반하였다. 톨루엔(100 mL)을 가하고, 내부 온도를 25℃이하로 유지시키면서, 10% NH4Cl(200 mL)을 가함으로써 반응물을 퀀칭시켰다. 내용물을 30분 동안 교반한 다음 층을 분리되도록 하였다. 이후에, 유기 층을 10% NH4Cl(100 mL)에 이어서 물(100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 셀라이트(celite)의 패드(pad)를 통해 여과하였다. 유기 층을 감압하에 [10], Z=Boc의 대략 2 내지 3 용적의 용액으로 농축시키고, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 대안적으로, CuBr.Me2S 또는 CuCN을 CuI 대신 촉매로서 사용할 수 있다.
단계 2: 톨루엔(120 mL)을 단계 1로부터의 [10], Z=Boc 및 MeOH(80 mL)의 용액에 가하였다. 요오드(92 mg, 362.48 mmol)를 혼합물에 가한 다음 Mg 터닝(turning)(1.76 g, 72.43 mmol)을 가하였다. 마그네슘 터닝이 용해될 때까지 내용물을 40℃까지 가열한 다음 추가의 Mg 터닝(3.5 g, 144.86 mmol)을 가하였다. 반응이 UPLC에 의해 완료되는 것으로 고려될 때까지(>95% 전환, 5 내지 6시간) 내용물을 40℃에서 가열하였다. 반응이 완료되지 않을 경우 추가의 Mg를 가할 수 있다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고 격렬하게 교반하면서 50% 수성 시트르산(300 mL)을 함유하는 다른 플라스크에 서서히 이전시켰다. 추가의 50% 수성 시트르산을 가하여 pH 5 내지 6으로 조절할 수 있다. 대안적으로, 10% NH4Cl/CELITE® 혼합물을 시트르산 대신에 사용하여 반응을 퀀칭시켰다. 내용물을 30분 동안 교반하고 여과시켜 고체를 제거하였다. 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc(100 mL)로 역 추출하였다. 합한 유기 층을 물(100 mL)로 세척하고 감압하에 2 용적으로 농축시켰다. n-헵탄(100 mL)을 가하고 2 용적으로 농축시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키면, 슬러리가 형성되었다. 이후에, 슬러리를 0℃로 냉각시키고 4시간 동안 노화(aging)시켰다. 이후에, 슬러리를 여과하고 n-헵탄(40 mL)을 사용하여 플라스크 내로 세정하였다. 축축한 케이크를 진공 하에 40℃에서 건조시켜 생성물 [11], Z=Boc을 회백색 고체(11.1 g, 55.5% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.32 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 3.56 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.70 (dd, J = 14.2, 6.1 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 14.2, 8.3 Hz, 1H), 2.11 (p, J = 6.3 Hz, 2H), 1.79-1.66 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), ), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[반응식 16]
(또한 반응식 6을 참고).
반응식 16에 따른, 3급-부틸 (
S
)-(1-(6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-일)카바메이트 [11]의 합성:
3급-부틸 N-[(2R)-1-[6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카바메이트 [13], Z=Boc.
단계 1: THF(80 mL) 중 5-브로모-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)피리딘 [4], X=Br(20.70 g, 74.95 mmol)의 용액을 함유하는 제1의 플라스크에, i-PrMgCl.LiCl(66.53 mL , 12.56 g, 86.49 mmol)을 10분에 걸쳐 가하고 혼합물을 8시간 동안 교반하였다. 제2의 플라스크에서, THF(60 mL) 중 3급-부틸 N-[(1R)-1-[메톡시(메틸)카바모일]-2-메틸프로필]카바메이트 [12], Z=Boc(15.01 g, 57.66 mmol)의 용액에, i-PrMgCl(28.83 mL, 5.93 g, 57.66 mmol)을 간헐적으로 외부 냉각시키면서 60분에 걸쳐서 가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 제2의 플라스크 내 용액을 제1의 플라스크 내 용액으로 이동시키고, 혼합물을 20℃에서 18시간 동안 교반되도록 하였다. LCMS는 일부 남아있는 출발 물질과 함께 >80%의 목적한 생성물을 나타내었다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 3N HCl(~50 mL)을 서서히 가하고, 혼합물이 ~pH 4 내지 5에 이를 때까지 내부 온도 < 3℃를 유지하였다. 이후에, 30 mL의 물 및 60 mL의 n-헵탄을 가하였다. 혼합물을 ~20분에 걸쳐 교반하면서 주위 온도로 가온시켰다. 이후에, 수성 및 유기 층을 분리하였다. 유기 층을 80 mL의 물로 세척하였다. 이후에, 유기 층을 증발시켜 목적한 물질이 용액 밖으로 침전될 때까지 용적을 감소시켰다. 이후에, 물질을 40 mL의 헵탄, 120 mL의 MTBE를 가하고 50℃에서 가열함으로써 재용해시켰다. 용액을 40℃로 냉각되도록 하고, 서서히 증발시킨 다음, 교반 바아(stir bar)로 교반하면서 빙욕(ice bath)에서 냉각시켰다. 이후에, 생성물을 용액 밖으로 결정화하였다. 생성물을 여과하고, n-헵탄 100 mL로 세척하고, 건조시켜 생성물 [13], Z=Boc을 백색 고체(17.2 g, 73.5%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (s, 1H), 7.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 9.0, 4.2 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.56 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.13 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.78 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
3급-부틸 (
S
)-(1-(6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-일)카바메이트 [11], Z=Boc.
단계 2: 3급-부틸 (R)-(1-(6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)카바메이트 [13], Z=Boc (800 mg, 2.02 mmol) 및 Ga(OTf)3 (1033 mg, 2.02 mmol)를 DCE(10 ml) 속에 용해한 다음 클로로디메틸실란(576 mg, 6 mmol)을 가하였다. 반응물을 밀봉하고 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 포화된 수성 NaHCO3(pH=8 내지 9까지)를 가하여 반응물을 퀀칭시켰다. 수성 층을 DCM(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 진공 하에 농축시켜 조 (S)-1-(6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-아민 [14]를 수득하고 이를 단계 3에서 있는 그대로 사용하였다.
단계 3: 조 [14](단계 2로부터의 조 생성물), Boc2O(654 mg, 3 mmol) 및 Et3N(303 mg, 3 mmol), DMAP(25 mg)를 DCM(10 mL) 속에 용해하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물(5 mL)을 첨가하여 퀀칭시켰다. 반응물을 물(5 mL), 염수(5 mL)로 세척하고 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 유기 상을 진공하에 농축시켜 조 생성물을 수득하고 이를 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 5% MeOH/DCM)를 통해 정제하여 3급-부틸 (S)-(1-(6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-일)카바메이트 [11], Z=Boc(195 mg, 2개의 단계로 25%)을 수득하였다.
[반응식 17]
(또한 반응식 7 참고).
[반응식 18]
(또한 반응식 8 참고).
반응식 17 및 18에 따른, 3급-부틸 (
S
)-(1-(6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-일)카바메이트 [11]의 합성
1-(6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-온 [15].
오버헤드 교반기(overhead stirrer), 열전쌍(thermocouple), 진공 및 질소 투입구 및 응축기(condenser)가 장착된 1-L들이 자켓 반응기(jacketed reactor)에 2-메틸테트라하이드로푸란(MeTHF) (680 mL), 5-브로모-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)피리딘 [4], X=Br(68.0 g; 246 mmol), 및 3-메틸부탄-2-온(80.2 mL; 750 mmol)에 이어서 나트륨 3급-부톡사이드(78.2 g; 814 mmol)를 실온에서 충전시켰다. 나트륨 3급-부톡사이드는 실온에서 완전히 용해되지 않았다. 반응 혼합물을 실온에서 진공과 질소 사이에서 교호하면서 3회 탈기시켰다(진공 동안 발포(foaming)가 관찰되었다). 크산트포스(3.06 g; 5.29 mmol)를 반응에 가한 후 Pd2(dba)3(2.24 g; 2.45 mmol)를 실온에서 가하였다. 반응물을 질소 하에 2시간 동안 80℃로 가열시켰다(가열시 색상 변화가 관찰되었다). 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 증류수(DI water)(350 mL)를 서서히 가하고, 발열반응이 관찰되면 반응물을 냉각시켜 온도를 20 내지 30℃ 사이에 유지시켰다. 반응물을 15분 동안 교반하고 교반을 중지하면 상이 분할(점성의 래그 층(rag layer)이 관찰되었다)되었다. 수성 상을 2-메틸테트라하이드로푸란(MeTHF)(350 mL)으로 역 추출(back extracting)하였다. 유기 층을 합하고, 활성탄으로 처리하고 실리카 겔의 플러그 및 셀라이트를 통해 여과하여 고체를 제거하였다. 여액을 진공 하에 30 내지 40℃에서 [15]의 암갈색 오일(67.4 g; 조 생성물의 97.3% 수율)로 농축시켰다.
(
S
)-N-(1-(6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-일리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 [16].
1-[6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일]-3-메틸부탄-2-온 [15](1.00 g, 3.55 mmol) 및 (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(0.65 g, 5.33 mmol)를 100ml 들이의 밀봉된 튜브 속에서 무수 THF(20 mL) 속에 용해하였다. 테트라에톡시티타늄(2.03 g, 8.89 mmol)을 가하고, 용기를 질소 가스로 플러슁(flushing)한 다음, 밀봉하고 80℃까지 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물에 가하고 수득되는 용액을 CELITE®을 통해 여과하였다. 여액을 EtOAc(3 x 50 ml)로 추출하고, 합산 유기물을 염수로 세척하고, 건조(황산나트륨)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 중 5 내지 50% EtOAc 구배로 용출시키는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여, (S)-N-{1-[6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일]-3-메틸부탄-2-일리덴}-2-메틸프로판-2-설핀아미드 [16](1.07 g, 78.3 %)를 황색 오일로서 수득하였다. 관찰된 MS(ESI+) [(M+H)+]: 385.4
(
S
)-N-((
S
)-1-(6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 [17].
(S)-N-{1-[6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일]-3-메틸부탄-2-일리덴}-2-메틸프로판-2-설핀아미드 [16](200.00 mg, 0.52 mmol)를 3 ml의 무수 THF 속에 용해하고, 혼합물을 질소 대기 하에서 -78℃로 냉각시켰다. DIBAL-H(1560.31 μL, 1.56 mmol)(THF 중 1.0 M 용액)을 3분에 걸쳐 적가하고, 수득되는 용액을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 반응물을 염수 용액(3 ml)을 첨가하여 -78℃에서 퀀칭시켰다. 용액을 실온으로 가온시킨 후, 용액을 10 ml의 물로 추가로 희석시키고 EtOAc(2 x 20 ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(2 x 20 ml)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시킨 다음 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 중 15 내지 100% EtOAc 구배로 용출시키는, 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 (S)-N-[(2S)-1-[6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일]-3-메틸부탄-2-일]-2-메틸프로판-2-설핀아미드 [17](143.00 mg, 71.1 %)를 선명한 오일로서 수득하고, 이는 정치시 고화되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.12-4.03 (m, 2H), 3.97 (d, J = 0.4 Hz, 3H), 3.56 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 0.4 Hz, 4H), 3.14 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 14.2, 5.5 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 14.2, 8.8 Hz, 1H), 2.11 (p, J = 6.3 Hz, 2H), 1.98 (qd, J = 6.9, 4.0 Hz, 1H), 1.07 (d, J = 0.5 Hz, 9H), 1.01 (dd, J = 11.8, 6.9 Hz, 6H). 관측된 MS (ESI+) [(M+H)+]: 387.4
(2
S
)-1-[6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일]-3-메틸부탄-2-아민 하이드로클로라이드[14.HCl].
(S)-N-[(2S)-1-[6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일]-3-메틸부탄-2-일]-2-메틸프로판-2-설핀아미드 [17](2.04 g, 5.28 mmol)를 30 ml의 무수 DCM 속에 용해하고 염화수소 용액(5277.45 μL, 0.77 g, 21.11 mmol)(디옥산 중 4M)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 용매를 증발시켰다. 조 고체를 30 ml의 EtOAc 속에 현탁시키고 수득되는 슬러리를 여과하고, 2 x 20 ml EtOAc로 세척한 다음, 건조시켜 (2S)-1-[6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시) 피리딘-3-일]-3-메틸부탄-2-아민 하이드로클로라이드 [14].HCl(1.60 g, 95.1%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 2H), 7.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.45 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.23 (s, 4H), 2.78 (dd, J = 14.4, 5.5 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 14.3, 8.4 Hz, 1H), 2.00-1.80 (m, 3H), 0.96 (dd, J = 10.2, 6.9 Hz, 6H). 관측된 MS (ESI+) [(M+H)+]: 283.4
(
R
)-N-(1-(6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-일리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 [18].
1-[6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일]-3-메틸부탄-2-온 [15](1.00 g, 3.55 mmol) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(0.65 g, 5.33 mmol)를 100ml의 밀봉된 튜브 속에서 무수 THF(20 mL) 속에 용해하였다. 테트라에톡시티타늄(2.03 g, 8.89 mmol)을 가하고, 용기를 질소 가스로 플러슁한 다음, 밀봉하고 80℃까지 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 물에 가하고 수득되는 용액을 CELITE®를 통해 여과하였다. 여액을 EtOAc(3 x 50 ml)로 추출하고 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조(황산나트륨)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 중 5 내지 50% EtOAc 구배로 용출시키는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 (R)-N-{1-[6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일]-3-메틸부탄-2-일리덴}-2-메틸프로판-2-설핀아미드 [18](0.93 g, 68.3%)를 황색 오일로서 수득하였다. 관찰된 MS. (ESI+) [(M+H)+]: 385.4
(
R
)-N-((
S
)-1-(6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 [19].
[18]의 [19]로의 전환은 [16]의 [17]로의 변환을 위해 요약된 동일한 일반적인 과정을 사용하여, 그러나 L-셀렉트라이드를 사용하여 수행한다.
3급-부틸 (
S
)-(1-(6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-일)카바메이트 [11]의 합성
이러한 전환은 본원의 어딘가에 기술된 과정을 사용하여 달성할 수 있다.
실시예 4: 반응식 2 및 4에 따른, (
S
)-6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-10-옥소-5,10-디하이드로-6H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카복실산 [26]의 합성
[반응식 19]
3급-부틸 (
S
)-(1-(2-브로모-6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-일)카바메이트 [20], X=Br, Z=Boc의 합성
단계 1: 플라스크에 [11], Z=Boc(5.67 g, 14.8 mmol) 및 N-브로모석신이미드(NBS)(2.9g, 16.2 mmol)를 충전하였다. 이후에, 디클로로메탄(180 mL)을 혼합물에 가하고, 혼합물을 UPLC에 의해 측정된 반응 완료까지(2 내지 3시간) 25℃에서 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 9.3% 수성 NaHCO3로 2회(각각 40 mL) 세척하였다. 유기 층을 물(40 mL)로 세척하였다. 유기 층을 ~2 용적으로 농축시킨 다음 사이클로펜틸 메틸 에테르(CPME)(60 mL)로 충전시켰다. 혼합물을 감압하에 ~5 용적까지 농축시키고, 슬러리를 형성시켰다. 슬러리를 20℃에서 1시간 동안 교반하고 여과하였다. 플라스크를 CPME(2 x 15 mL)로 세정하였다. 고체를 진공하에 건조시켜 생성물 [20], X=Br, Z=Boc(5.5g, 91% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 대안적으로, [11]을 브롬화하여 [20]을 수득하는 것을 Br2/AcOH 또는 피리디늄트리브로마이드/DMF를 사용하여 적절한 조건 하에서 수행할 수 있다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.02 (s, 1H), 4.43 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.76 (m, 1H), 3.54 (td, J = 6.2, 1.4 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.82 (dd, J = 14.6, 4.5 Hz, 1H), 2.63 (dd, J = 14.5, 10.5 Hz, 1H), 2.09 (p, J = 6.3 Hz, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.32 (s, 9H), 0.98 (dd, J = 6.8, 5.1 Hz, 6H).
(
S
)-6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-5,6-디하이드로-1,7-나프티리딘 [22]의 합성.
단계 2: 무수 환저 플라스크에서, [20], X=Br, Z=Boc(2.50 g, 5.42 mmol)에 이어서 무수 THF(65 mL)를 질소 가스 하에 가하였다. 내용물을 가열(40 내지 50℃)하여 선명한 용액을 수득하였다. 용액을 -40℃(내부)로 냉각시켰다. 이후에, n-헥산(7.45 mL, 11.92 mmol, 1.6 M 용액) 중 n-BuLi의 1.6M 용액을 발열 반응으로 인하여 주의를 기울이면서, -35℃ 이하의 내부 온도를 유지하면서 가하였다. 혼합물을 -40℃에서 30분 동안 교반한 다음, THF(15 mL) 중 DMF(0.50 mL, 0.48 g, 6.50 mmol)의 용액을 내부 온도를 -35℃ 이하로 유지시키면서 가하였다. 혼합물을 -40℃ 온도에서 30분 동안 교반하였다. LCMS는 [21], Z=Boc의 형성을 나타내었다. 혼합물을 25℃로 가온되도록 하고 18시간 동안 교반하였다. LCMS는 [22], Z=Boc의 형성을 나타내었다. 이후에, EtOAc(2.5 mL)를 가하고 혼합물을 약 10 mL까지 증발시켰다. 추가의 EtOAc(25 mL)를 가하고 혼합물을 수성 1N HCl 용액(3 x 15 mL)으로 세척하였다. 합한 수성 층을 pH 7 내지 8까지 교반하면서 NaHCO3 고체를 서서히 가함으로써 중화시켰다. 수성 상을 DCM(3 x 15 mL)으로 추출하였다. 합한 DCM 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 [22]를 선명한 황색 오일(830 mg, 52.0% 수율)로서 수득하였다. 대안적으로, [20]의 [22]로의 전환은 다른 알킬 리튬 및/또는 그리나드 시약, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는 n-BuLi/i-PrMgCl의 혼합물을 사용하여 수행할 수 있다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.27 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.13 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.56 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.34-3.25 (m, 1H), 2.65-2.57 (m, 2H), 2.18-1.98 (m, 2H), ), 1.08 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
에틸 (
S
)-6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-10-옥소-5,10-디하이드로-6H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카복실레이트 [25], R=Et의 합성.
단계 3: [22](52.40 g, 125.45 mmol)를 무수 에탄올(850 mL, 16 Vol) 속에 용해시켰다. 에틸 2-(에톡시메틸리덴)-3-옥소부타노에이트[23](70.78 g, 380.11 mmol)를 가하고 혼합물을 80℃에서 36시간 동안 가열하였다. 반응물은 암갈색으로 되었다. 반응은 완료된 것으로 여겨졌다. 용매를 ~0.5 내지 1 Vol까지 증발시키고, 2-MeTHF를 가하고 용매를 2회 바꾸었다(2 x 100 mL). 2-Me THF 용액을 다음 단계에서 취하였다. [24] 혼합물의 순도는 ~35%인 것으로 추정되었다. 대안적으로, [22]의 [24]로의 전환은 무수 에탄올 대신에 물 또는 50% 수성 에탄올 용액을 사용하여 수행할 수 있다.
단계 4: 2-MeTHF 중 [24], R=Et의 용액을 추가의 2-MeTHF(400 mL, 8 Vol)로 희석시켰다. 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ)(31.7 g, 139.6 mmol)을 가하고 혼합물을 주위 온도(~22 내지 25℃)에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl(3 x 200 mL)로 세척하였다. 산성 수성 세척물을 NaHCO3를 사용하여 pH 7 내지 8로 염기성화하고 EtOAc(3 x 200 mL)로 추출하였다. EtOAc 층을 10% 아황산나트륨(200 mL) 및 포화된 Na2CO3(200 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 최소의 용적으로 증발시켰다. 잔사를 MTBE로 연마하여 생성물 [25], R=Et를 담황색 고체(18.25 g, 24.5%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.39 (qd, J = 7.1, 2.1 Hz, 2H), 4.22-4.08 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.75 (dd, J = 9.5, 4.8 Hz, 1H), 3.57 (td, J = 6.1, 1.7 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.39-3.29 (m, 1H), 3.00 (dd, J = 16.4, 1.6 Hz, 1H), 2.13 (p, J = 6.2 Hz, 2H), 1.98-1.84 (m, 1H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.7 Hz, 3H). 대안적으로 [24]의 [25], R=Et로의 전환은 p-클로라닐, NBS, 및 공기를 사용하여 수행할 수 있다.
(
S
)-6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-10-옥소-5,10-디하이드로-6H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카복실산 [26]의 합성.
단계 5: [25], R=Et(15.40 g, 35.77 mmol)를 500 mL의 RBF에 가하였다. MeOH(70 mL, 4.5 Vol)를 가하고 혼합물을 교반하여 선명한 용액을 수득하였다. H2O(23 mL, 1.5 Vol) 중 LiOH·H2O(3.00 g, 71.54 mmol)의 용액을 메탄올성 용액에 1시간에 걸쳐 25 내지 30℃의 온도를 유지하면서 서서히 가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반되도록 하면, 이 시점에 반응이 LCMS에 의해 완료된 것으로 여겨졌다. 메탄올을 증발시켰다. H2O(70 mL) 및 에틸 아세테이트(175 mL)를 가하였다. 4N HCl을 교반하면서 가하여 pH를 약 5 내지 6으로 조절하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 50 mL의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 풀링(pooling)하고, H2O(75 mL)로 세척하고, 약 2 내지 3 Vol으로 증발시켰다. 무수 에탄올(70 mL)을 가하고 혼합물을 용매를 교환하면서 약 2 내지 3 Vol으로 증발시켰다. 에탄올(70 mL)을 다시 가하고 약 2 내지 3 Vol으로 증발시켰다. 에탄올 (70 mL)을 다시 가하고 5 내지 6 Vol으로 증발시키고 250 mL 들이의 자켓 반응기로 이동시켰다. 현탁액을 80℃에서 약 60분 동안 가열하여 선명한 용액을 수득하였다. 용액을 12시간에 걸쳐 15℃까지 램프-냉각(ramp-cooling)시켰다. 현탁액을 15℃에서 4시간 동안 및 이어서 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고 약 20 mL의 냉 에탄올로 세척하였다. 고체를 진공 오븐 속에서 40℃로 20시간 동안 건조시켜 12.5 g의, 80%의 [26]을 베이지색 결정성 고체(>99% 순도, >99% 키랄 순도)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.67-4.34 (m, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.45 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.36 (dd, J = 16.8, 5.7 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.19 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 1.98 (p, J = 6.4 Hz, 2H), 1.85-1.62 (m, 1H), 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.68 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 5: 반응식 3에 따른, (
S
)-6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-10-옥소-5,10-디하이드로-6H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카복실산 [26]의 합성.
[반응식 20]
3급-부틸 (
S
)-(1-(2-브로모-6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-일)카바메이트 [20], X=Br, Z=Boc의 합성.
[20], X=Br, Z=Boc는 본원의 어딘가에 기술된 바와 같이 [11]로부터 합성할 수 있다.
(
S
)-1-(2-브로모-6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-아민 [27], X=Br의 합성.
DCM(60 mL) 중 [20], X=Br, Z=Boc의 현탁액에, 디옥산(2.0 eq, 6 mL) 중 4N HCl을 가하고 현탁액을 실온에서 24시간 동안 교반되도록 하였다. LCMS는 약 85%의 생성물 및 15%의 SM을 나타내었다. 다른 1.5 mL의 4N HCl을 가하고 시스템을 실온에서 20분 동안 교반되도록 하였다. LCMS은 99% 생성물을 나타내었다. 25 mL의 포화된 NaHCO3 용액을 가하여 유리 염기 [27], X=Br을 제조하였다. DCM 층을 분리하고, 물로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 용매를 n-헵탄(20 mL)으로 바꿈으로서 증발시켰다. 용액을 증발 건조시켜 [27], X=Br을 무색 오일(4.2 g, 97.5% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.99 (s, 1H), 4.07 (td, J = 6.5, 1.8 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.54 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.92-2.81 (m, 2H), 2.46-2.33 (m, 1H), 2.08 (p, J = 6.3 Hz, 2H), 1.70 (pd, J = 6.8, 4.6 Hz, 1H), 1.35-1.15 (m, 4H), 0.99 (dd, J = 6.8, 2.5 Hz, 6H).
3급-부틸 (
S
)-1-(1-(2-브로모-6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-일)-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복실레이트 [29], R=tBu의 합성.
EtOH/AcOH 3:1(v/v, 40 mL) 중 [27], X=Br, 및 3급-부틸 4-옥소-4H-피란-3-카복실레이트 [28], R=tBu의 용액을 80℃에서 200 mL의 RBF 속에서 응축기를 사용하여 3시간 동안 가열한 다음 실온에서 18시간 동안 가열하였다. LCMS는 비교적 선명한 목적 생성물을 나타내었다. 용매를 증발시킨 다음 20 mL의 EtOH와 함께 1회 공비증류시켰다. MTBE(50 mL)를 가하고 혼합물을 NaHCO3 용액(2 x 30 mL) 및 물(30 mL)로 세척하고, 증발시켜 적-갈색 잔사를 수득하였다. 잔사를 CPME/n-헵탄(100 mL, 3:1 v/v) 속에 넣고, 70℃로 가열하여 선명한 용액을 제조하고, 45℃로 서서히 냉각시킨 다음(3시간 동안 유지시킴), 20℃로 서서히 냉각시키고 밤새 교반하였다. 이후에, 용액을 빙욕 속에서 냉각시키고 여과하였다. 습윤 여과기 케이크를 CPME/n-헵탄(30 mL, 3:1 v/v)으로 세척하였다. 물질을 오븐 속에서 35℃에서 진공을 사용하여 18시간 동안 건조시켜 생성물 [29], R=tBu을 황-오렌지색 고체(3.7 g, 60.3% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.09-7.02 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.93-3.87 (m, 1H), 3.83-3.61 (m, 2H), 3.56-3.38 (m, 3H), 3.30 (s, 3H), 2.69 (dd, J = 14.6, 11.5 Hz, 1H), 2.19-2.05 (m, 1H), 1.98 (p, J = 6.4, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
3급-부틸 (
S
)-6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-10-옥소-5,10-디하이드로-6H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카복실레이트 [25], R=tBu의 합성.
디메틸아세트아미드(DMAc) 중 [29], X=Br, R=tBu(500 mg, 0.93 mmol)의 용액을 탈기시키고 질소로 2회 퍼징시켰다. 아세트산나트륨(152 mg, 1.82 mmol) 및 브롬화팔라듐(13.0 mg, 0.05 mmol)을 가하고, 탈기시키고, 질소로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 36시간 동안 가열하여 LCMS에 의해 > 95% 전환을 수득하였다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각되도록 하고, 물(10 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고 증발 건조시켜 [25], R=tBu을 적색 오일성 조 잔사로서 수득하고 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 취하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.05 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.17-4.09 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.77-3.65 (m, 1H), 3.57 (td, J = 6.0, 1.7 Hz, 2H), 3.38-3.31 (m, 5H), 2.15 (p, J = 6.4, 2H), 1.57 (m, 10H), 0.95 (m, 3H), 0.83 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
(
S
)-6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-10-옥소-5,10-디하이드로-6H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카복실산 [26]의 합성.
염화메틸렌(7.0 mL) 중 [25], R=tBu(650 mg, 1.2 mmol)의 용액에, 트리플루오르아세트산(2.0 mL)을 가하고 혼합물을 20℃에서 20시간 동안 교반하였다. LCMS는 >98%의 생성물을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트(15 mL) 속에 넣었다. 수성NaHCO3 용액을 pH 5 내지 6이 달성될 때까지 가한 다음, 분리하였다. 에틸 아세테이트 층을 물(5 mL)로 세척하고 증발시키고, 용매를 에탄올(2 x 2 mL)로 교환하였다. 생성물을 에탄올로부터 결정화시켜 [26](100 mg, 21%)을 수득하였다.
실시예 6: 반응식 3에 따른, (
S
)-6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-10-옥소-5,10-디하이드로-6H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카복실산 [26]의 합성.
[반응식 21]
에틸 (
S
)-1-(1-(2-브로모-6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-일)-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복실레이트 [29], X=Br, R=Et.
EtOH/AcOH 7:3(160 mL) 중 [27], X=Br(16.0 g, 44.3 mmol) 및 에틸 4-옥소-4H-피란-3-카복실레이트 [28], R=Et(9.01 g, 53.5 mmol)의 용액을 80℃에서 응축기가 장착된 200 mL 들이 RBF 속에서 2시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. LCMS는 선명한 목적 생성물을 나타내었다. 반응 혼합물을 증발시키고 25 mL의 EtOH로 2회 공비증류(azeotrope)시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(120 mL) 속에 용해하고 혼합물을 NaHCO3 용액(2 x 40 mL) 및 물(40 mL)로 세척하고, 증발시켰다. 용매를 MTBE(300 mL)로 교환하고, 70℃로 가열하여 선명한 용액을 제조하고 45℃로 서서히 냉각한 다음(3시간 동안 유지시킴), 20℃로 서서히 냉각시키고 밤새 교반하였다. 시스템을 빙욕 속에서 냉각시키고 여과하였다. 여액을 MTBE로 세척하고 오븐 속에서 35℃에서 진공으로 18시간 동안 건조시켜 생성물 [29], X=Br, R=Et을 담-오렌지색 고체(15.0 g, 62.3% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.40 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.93-3.87 (m, 1H), 3.83-3.62 (m, 2H), 3.54-3.37 (m, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.73 (dd, J = 14.7, 11.5 Hz, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
에틸 (
S
)-6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-10-옥소-5,10-디하이드로-6H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카복실레이트 [25], R=Et.
DMAc 중 [29], R=Et(500 mg, 0.93 mmol)의 용액을 탈기시키고 질소로 2회 퍼징시켰다. 탄산칼륨(149 mg, 1.08 mmol), 아세트산팔라듐(5.0 mg, 0.02 mmol), 트리페닐 포스핀(25 mg, 0.1 mmol), 및 피발산(30 mg, 0.29 mmol)을 가하고, 시스템을 탈기시키고 질소로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 40시간 동안 가열하여 LCMS로 >95% 전환을 수득하였다. 물(0.5 mL) 및 N-아세틸 시스테인(100 mg)을 가하고 시스템을 65℃에서 다른 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각되도록 하고, CELITE®를 통해 여과하고, 톨루엔으로 세척하였다. 여액을 10% NaCl 용액(50 mL)으로 희석시키고, 톨루엔 3 x 8 mL로 추출하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 MTBE로 연마하고, 여과하고 건조시켜 [25], R=Et를 담-오렌지색 고체(0.3 g, 69%)로서 수득하였다.
(
S
)-6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-10-옥소-5,10-디하이드로-6H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카복실산 [26].
[25], R=Et는 본원의 어딘가에 기술된 바와 같이, 염기(예를 들면, LiOH, 그러나 이에 한정되지 않음) 및 산(이는 수득되는 카복실레이트 염을 카복실산으로 전환시킨다)를 사용하여 순차적 처리를 통해 [26]으로 가수분해시킬 수 있다.
본원에 인용된 각각의 및 모든 특허, 특허원, 및 공보의 개시내용은 이의 전문이 참고로 본원에 포함된다. 본 발명은 구체적인 구현예를 참고로 개시되어 있지만, 본 발명의 다른 구현예 및 변형은 본 발명의 실제 취지 및 영역을 벗어나지 않고 당해 분야의 다른 기술자에 의해 고안될 수 있음이 명백하다. 첨부된 청구범위는 모든 이러한 구현예 및 등가의 변형을 포함하는 것으로 해석되도록 의도된다.
열거된 구현예:
다음의 열거된 구현예가 제공되며, 이의 번호매김(numbering)은 중요성 수준을 나타내는 것으로 해석되지 않아야 한다.
구현예 1은 (S)-6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-10-옥소-5,10-디하이드로-6H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카복실산 
[26], 또는 이의 염 또는 용매화물의 제조 방법을 제공하며, 이러한 방법은 (S)-6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-10-옥소-5,10-디하이드로-6H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카복실산 에스테르 
[25], 또는 이의 염 또는 용매화물을 가수분해하는 단계를 포함하고, 여기서 R은 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 또는 벤질이다.
구현예 2는 구현예 1의 방법을 제공하며, 여기서 R은 3급-부틸 또는 에틸이다.
구현예 3은 구현예 1 또는 2의 방법을 제공하며, 여기서 [25]는 [25]를 산 또는 염기와 접촉시킴으로써 가수분해된다.
구현예 4는 구현예 3의 방법을 제공하며, 여기서 산은 염산, 황산, 트리플루오로아세트산, 및 인산 중 적어도 하나를 포함하고, 염기는 LiOH, NaOH, 및 KOH 중 적어도 하나를 포함한다.
구현예 5는 구현예 3 또는 4의 방법을 제공하며, 여기서 산 또는 염기는 [25]와 약 1:1 내지 약 3:1의 몰 비로 접촉된다.
구현예 6은 [25] 가수분해의 생성물을 산 또는 염기를 사용하여 약 5 내지 약 6의 pH로 처리하여 유리 산(free acid) [26]을 단리하는 단계, 및 [26]을 적어도 하나의 알코올을 포함하는 용매로부터 재결정화하는 단계를 추가로 포함하는, 구현예 1 내지 5 중 어느 하나의 방법을 제공한다.
구현예 7은 구현예 1 내지 6 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 [25]는 탈수소화 시약을 (6S)-6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-10-옥소-5,10,11,11a-테트라하이드로-6H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카복실산 에스테르 
[24], 또는 이의 염 또는 용매화물과 접촉시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되며, 여기서 R은 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 또는 벤질이다.
구현예 8은 구현예 7의 방법을 제공하며, 여기서 탈수소화 시약은 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ), p-클로라닐, N-브로모석신이미드, 요오드, 및 이산화망간 중 적어도 하나를 포함한다.
구현예 9는 구현예 7 또는 8의 방법을 제공하며, 여기서 탈수소화 시약은 [24]와 약 1:1 내지 약 3:1의 몰 비로 접촉된다.
구현예 10은 구현예 7 내지 9 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 탈수소화 시약은 [24]와 약 20℃ 내지 약 80℃의 온도에서 접촉된다.
구현예 11은 구현예 7 내지 10 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 반응 혼합물은 탈수소화 시약이 [24]와 접촉한 후 산과 약 10시간 내지 약 30시간 동안 추가로 접촉된다.
구현예 12는 구현예 7 내지 11 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 [24]는 (S)-6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-5,6-디하이드로-1,7-나프티리딘 
[22], 또는 이의 염 또는 용매화물을, 알킬 2-(에톡시메틸리덴)-3-옥소부타노에이트 
[23]와 접촉시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되며, 여기서 R은 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 또는 벤질이다.
구현예 13은 구현예 12의 방법을 제공하며, 여기서 [22]는 [23]과 약 1:1 내지 약 1:5의 몰 비로 접촉된다.
구현예 14는 구현예 12 또는 13의 방법을 제공하며, 여기서 [22]는 [23]과 약 20℃ 내지 약 100℃의 온도에서 접촉된다.
구현예 15는 구현예 12 내지 14 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 [22]는 다음의 단계 중 적어도 하나를 포함하는 공정에 의해 제조된다: 그리나드 시약 또는 알킬 리튬 시약을 보호된 (S)-1-(2-X-6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-아민 
[20](여기서, X는 Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Z는 아민 보호 그룹이다), 또는 이의 염 또는 용매화물과 접촉시킴으로써 활성화된 중간체를 생성시키는 단계; 및 활성화된 중간체를 카보닐 공급원과 접촉시키는 단계.
구현예 16은 구현예 15의 방법을 제공하며, 여기서 Z는 3급-부틸옥시카보닐 (BOC), 카르보벤질옥시(Cbz), 및 임의 치환된 벤질 중 적어도 하나를 포함하는 보호 그룹이다.
구현예 17는 구현예 15 또는 16의 방법을 제공하며, 여기서 그리나드 시약 또는 알킬 리튬 시약은 MeLi, n-BuLi, i-PrMgCl, i-PrMgCl.LiCl, i-PrMgCl과 n-부틸 리튬의 혼합물, MeMgCl, MeMgBr, 및 사이클로헥실마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드중 적어도 하나를 포함한다.
구현예 18은 구현예 15 내지 17 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 카보닐 공급원은 디메틸포름아미드, 포르밀-모르폴린, 및 포르밀-피페리딘 중 적어도 하나를 포함한다.
구현예 19는 구현예 15 내지 18 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 그리나드 시약 또는 알킬 리튬 시약은 [20]과 약 3:2 내지 약 5:1의 몰 비로 접촉된다.
구현예 20은 구현예 15 내지 19 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 활성화된 중간체는 카보닐 공급원과 약 1:1 내지 약 1:5의 몰 비로 접촉된다.
구현예 21은 구현예 15 내지 20 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 그리나드 시약 또는 알킬 리튬 시약은 [20]과 약 -80℃ 내지 약 0℃의 온도에서 접촉된다.
구현예 22는 구현예 15 내지 21 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 활성화된 중간체는 카보닐 공급원과 약 -80℃ 내지 약 0℃의 온도에서 접촉된다.
구현예 23은 구현예 15 내지 22 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 활성화된 중간체와 카보닐 공급원의 접촉은 제2의 중간체인, 보호된 3급-부틸 (S)-(1-(2-포르밀-6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-일) 아민 
[21], 또는 이의 염 또는 용매화물을 형성하며, 여기서 Z는 아민 보호 그룹이다.
구현예 24는 구현예 23의 방법을 제공하며, 여기서 [21]은 약 20℃ 초과의 온도로 가온 시 [22]로 자발적으로 전환된다.
구현예 25는 구현예 15 내지 24 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 [25]는 염기, 커플링 촉매, 및 (S)-1-(1-(2-X-6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-일)-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복실산 에스테르 
[29], 또는 이의 염 또는 용매화물을 접촉시킴으로써 반응 혼합물을 생성시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되며, 여기서 X는 Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R은 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 또는 벤질이다.
구현예 26은 구현예 25의 방법을 제공하며, 여기서 [29]는 디메틸아세트아미드를 포함하는 용액 속에서 염기 및 커플링 촉매와 접촉된다.
구현예 27은 구현예 25 또는 26의 방법을 제공하며, 여기서 커플링 촉매는 팔라듐을 포함한다.
구현예 28은 구현예 25 내지 27 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 커플링 촉매는 적어도 하나의 팔라듐 배위 리간드를 추가로 포함한다.
구현예 29는 구현예 25 내지 28 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 커플링 촉매는 브롬화팔라듐을 포함한다.
구현예 30은 구현예 25 내지 29 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 커플링 촉매는 [29]와 약 1:10 내지 약 1:200의 몰 비로 접촉된다.
구현예 31은 구현예 25 내지 30 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 염기는 아세트산나트륨이다.
구현예 32는 구현예 25 내지 31 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 염기는 [29]와 약 1:1 내지 약 3:1의 몰 비로 접촉된다.
구현예 33은 구현예 25 내지 32 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 [29]는 염기 및 커플링 촉매와 약 80℃ 내지 약 100℃의 온도에서 접촉된다.
구현예 34는 구현예 25 내지 33 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 [29], 염기, 및 커플링 촉매는 불활성 대기 하에서 접촉된다.
구현예 35는 구현예 25 내지 34 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 [29]는 (S)-1-(2-브로모-6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-아민 [27], 또는 이의 염 또는 용매화물을 4-옥소-4H-피란-3-카복실산 에스테르 [28], 또는 이의 염 또는 용매화물: 
[27], 
[28]과 접촉시킴을 포함하는 공정에 의해 제조되며, 여기서 X는 Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R은 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 또는 벤질이다.
구현예 36은 구현예 35의 방법을 제공하며, 여기서 [27]은 [28]과 에탄올 및 아세트산을 포함하는 용매 속에서 약 3:1의 몰 비로 접촉된다.
구현예 37은 구현예 35 또는 36의 방법을 제공하며, 여기서 [27]은 [28]과 약 20℃ 내지 약 100℃의 온도에서 접촉된다.
구현예 38은 구현예 35 내지 37 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 [27]은 산을 보호된 (S)-1-(2-X-6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-아민 
[20], 또는 이의 염 또는 용매화물과 접촉시킴으로써, [27]의 염을 포함하는 반응 혼합물을 형성시킴을 포함하는 공정에 의해 제조되며, 여기서 X는 Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Z는 아민 보호 그룹이다.
구현예 39는 구현예 38의 방법을 제공하며, 반응 혼합물을 염기와 반응시켜 유리 염기 [27]를 생성시킴을 추가로 포함한다.
구현예 40은 구현예 15 내지 39 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 [20]은 할로겐화제를 보호된 (S)-1-(6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-아민 
[11], 또는 이의 염 또는 용매화물과 접촉시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되며, 여기서 Z는 아민 보호 그룹이다.
구현예 41은 구현예 40의 방법을 제공하며, 여기서 Z는 3급-부틸옥시카보닐(BOC), 카르보벤질옥시(Cbz), 및 임의로 치환된 벤질 중 적어도 하나를 포함하는 보호 그룹이다.
구현예 42는 구현예 40 또는 41의 방법을 제공하며, 여기서 할로겐화제는 N-브로모석신이미드(NBS), Br2/AcOH, 삼브롬화피리디늄/DMF, N-요오도석신이미드(NIS), 및 N-클로로석신이미드(NCS) 중 적어도 하나를 포함한다.
구현예 43은 구현예 40 내지 42 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 할로겐화제는 [11]과 디클로로메탄, 클로로포름, 사이클로펜틸 메틸 에테르, 및 디메틸포름아미드 중 적어도 하나를 포함하는 용액 속에서 접촉된다.
구현예 44는 구현예 40 내지 43 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 할로겐화제는 [11]과 약 20℃ 내지 약 40℃의 온도에서 접촉된다.
구현예 45는 구현예 40 내지 44 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 [11]은 다음의 단계 중 적어도 하나를 포함하는 공정에 의해 제조된다: 5-X-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)피리딘 
[4](여기서, X는 Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택된다), 또는 이의 염 또는 용매화물, 및 그리나드 또는 알킬 리튬 시약을 접촉시킴으로써, 반응성 중간체를 형성시키는 단계; 반응성 중간체, (R)-2-이소프로필-1-토실아지리딘 
[9], 및 구리 염을 접촉시킴으로써, (S)-N-(1-(6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-일)-4-메틸벤젠설폰아미드 
[10], Z=H를 형성시키는 단계; [10], Z=H, 및 아민 보호 그룹 전구체를 접촉시킴으로써, 보호된 (S)-N-(1-(6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-일)-4-메틸벤젠설폰아미드: 
[10](여기서, Z는 아민 보호 그룹이다)을 형성시키는 단계; 및 [10]으로부터 토실레이트(Ts) 그룹을 제거하여 [11]을 수득하는 단계.
구현예 46은 구현예 45의 방법을 제공하며, 여기서 그리나드 또는 알킬 리튬 시약은 MeLi, t-BuLi, i-PrMgCl, i-PrMgCl.LiCl, i-PrMgCl과 n-부틸 리튬의 혼합물, MeMgCl, MeMgBr, 및 사이클로헥실마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 중 적어도 하나를 포함한다.
구현예 47은 구현예 45 또는 46의 방법을 제공하며, 여기서 구리 염은 CuI, CuBr, CuBr.Me2S, 및 CuCN 중 적어도 하나를 포함한다.
구현예 48은 구현예 45 내지 47 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 아민 보호 그룹 전구체는 3급-부틸옥시카보닐(BOC) 무수물, 카르보벤질옥시(Cbz) 무수물, 및 임의 치환된 벤질 클로라이드 중 적어도 하나를 포함한다.
구현예 49는 구현예 45 내지 48 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 Z는 3급-부틸옥시카보닐(BOC), 카르보벤질옥시(Cbz), 및 임의 치환된 벤질 중 적어도 하나를 포함하는 보호 그룹이다.
구현예 50은 구현예 45 내지 49 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 [4] 및 그리나드 또는 알킬 리튬 시약은 약 1:1.1 내지 약 1:2의 몰 비로 접촉된다.
구현예 51은 구현예 45 내지 50 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 [4] 및 그리나드 또는 알킬 리튬 시약은 약 0℃ 내지 약 50℃의 온도에서 접촉된다.
구현예 52는 구현예 45 내지 51 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 반응성 중간체 및 [9]는 약 1:0.50 내지 약 1:1의 몰 비로 접촉된다.
구현예 53은 구현예 45 내지 52 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 반응성 중간체 및 구리 염은 약 20:1 내지 약 10:1의 몰 비로 접촉된다.
구현예 54는 구현예 45 내지 53 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 반응성 중간체, [9], 및 구리 염은 약 20℃ 내지 약 50℃의 온도에서 접촉된다.
구현예 55는 구현예 45 내지 54 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 [10], Z=H는 아민 보호 그룹 전구체와 약 1:1 내지 약 1:4의 몰 비로 접촉된다.
구현예 56은 구현예 45 내지 55 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 [10] 내의 토실레이트 그룹은 [10]을 요오드 및 마그네슘 금속과 접촉시킴으로써 제거된다.
구현예 57은 구현예 45 내지 56 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 [11]은 비보호된 (S)-1-(6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-아민 
[14], 또는 이의 염 또는 용매화물을 아민 보호 그룹 전구체와 접촉시킴을 포함하는 공정에 의해 제조된다.
구현예 58은 구현예 57의 방법을 제공하며, 여기서 아민 보호 그룹 전구체는 3급-부틸옥시카보닐(BOC) 무수물, 카르보벤질옥시(Cbz) 무수물, 및 임의 치환된 벤질 클로라이드 중 적어도 하나를 포함한다.
구현예 59는 구현예 57 또는 58의 방법을 제공하며, 여기서 [14]는 다음의 단계 중 적어도 하나를 포함하는 공정에 의해 제조된다: 제1의 그리나드 또는 알킬 리튬 시약 및 5-X-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)피리딘 
[4](여기서, X는 Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택된다), 또는 이의 염 또는 용매화물을 접촉시킴으로써, 제1의 반응성 중간체를 형성시키는 단계; 제2의 그리나드 또는 알킬 리튬 시약 및 보호된 (R)-2-아미노-N-메톡시-N,3-디메틸부탄아미드 
[12](여기서, Z는 아민 보호 그룹이다)와 접촉시킴으로써, 제2의 반응성 중간체를 형성시키는 단계; 제1의 반응성 중간체 및 제2의 반응성 중간체를 접촉시킴으로써, 보호된 N-[(2R)-1-[6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]아민 
[13](여기서, Z는 아민 보호 그룹이다)을 형성시키는 단계; 및 [13]을 환원 시약과 접촉시켜 [14]를 수득하는 단계.
구현예 60은 구현예 59의 방법을 제공하며, 여기서 제1의 그리나드 또는 알킬 리튬 시약 및 제2의 그리나드 또는 알킬 리튬 시약은 독립적으로 MeLi, t-BuLi, i-PrMgCl, i-PrMgCl.LiCl, i-PrMgCl과 n-부틸 리튬의 혼합물, MeMgCl, MeMgBr, 및 사이클로헥실마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 중 적어도 하나를 포함한다.
구현예 61은 구현예 59 또는 60의 방법을 제공하며, 여기서 [4]는 제1의 그리나드 또는 알킬 리튬 시약과 약 1:1 내지 약 1:2의 몰 비로 접촉된다.
구현예 62는 구현예 59 내지 61 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 [12]는 제2의 그리나드 또는 알킬 리튬 시약과 약 1:1 내지 약 1:2의 몰 비로 접촉된다.
구현예 63은 구현예 59 내지 62 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 환원 시약은 갈륨 염 및 실릴 수화물, 팔라듐 공급원, 및 백금 공급원 중 적어도 하나를 포함한다.
구현예 64는 구현예 59 내지 63 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 [13]과 환원 시약의 접촉은 약 20℃ 내지 약 100℃의 온도에서 일어난다.
구현예 65는 구현예 57 또는 58의 방법을 제공하며, 여기서 [14]는 다음의 단계 중 적어도 하나를 포함하는 공정에 의해 제조된다: (a) 1-(6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-온 
[15], 또는 이의 염 또는 용매화물, (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 
, 및 루이스 산을 (R)-N-(1-(6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-일리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 
[18]의 형성을 허용하는 조건 하에서 접촉시키는 단계; [18]을 환원제와 (R)-N-((S)-1-(6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 
[19]의 형성을 허용하는 조건 하에서 접촉시키는 단계; [19]를 산과 접촉시킴으로써 [14], 또는 이의 염 또는 용매화물을 형성시키는 단계; 또는 (b) 1-(6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-온 
[15], 또는 이의 염 또는 용매화물, (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 
, 및 루이스 산을 (S)-N-(1-(6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-일리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 
[16]의 형성을 허용하는 조건 하에서 접촉시키는 단계; [16]을 환원제와 (S)-N-((S)-1-(6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 
[17]의 형성을 허용하는 조건 하에서 접촉시키는 단계; [17]을 산과 접촉시킴으로써 [14], 또는 이의 염 또는 용매화물을 형성시키는 단계.
구현예 66은 구현예 65의 방법을 제공하며, 여기서 환원 시약은 디이소부틸알루미늄 수소화물(DIBAL-H)을 포함한다.
구현예 67은 구현예 65 또는 66의 방법을 제공하며, 여기서 산은 HCl을 포함하는 용액이다.
구현예 68은 구현예 65 내지 67의 방법을 제공하며, 여기서 [16] 또는 [18]은 환원 시약과 1:2 내지 약 1:4의 몰 비로 접촉된다.
구현예 69는 구현예 65 내지 68 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 [16] 또는 [18]은 환원 시약과 약 -20℃ 이하의 온도에서 접촉된다.
구현예 70은 구현예 65 내지 69 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 [15], 또는 이의 염 또는 용매화물은 5-X-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)피리딘 
[4](여기서, X는 Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택된다), 또는 이의 염 또는 용매화물을, 3-메틸부탄-2-온, 및 염기와 접촉시킴으로써 제조된다.
구현예 71은 구현예 70의 방법을 제공하며, 여기서 염기는 알콕사이드를 포함한다.
구현예 72는 구현예 70 또는 71의 방법을 제공하며, 여기서 [4], 또는 이의 염 또는 용매화물, 3-메틸부탄-2-온, 및 염기는 커플링 촉매와 추가로 접촉된다.
구현예 73은 구현예 70 내지 72 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 커플링 촉매는 팔라듐 착체(palladium complex) 및 팔라듐 배위 리간드를 포함한다.
구현예 74는 구현예 70 내지 73 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 커플링 촉매는 Pd2(dba)3 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(크산트포스)를 포함한다.
구현예 75는 구현예 70 내지 74 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 팔라듐 착체의 몰 비는 [4]에 대하여 약 1:10 내지 약 1:200이다.
구현예 76은 구현예 70 내지 75 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 [4], 또는 이의 염 또는 용매화물, 3-메틸부탄-2-온, 및 염기는 약 20℃ 내지 약 40℃의 온도에서 접촉된다.
구현예 77은 구현예 70 내지 76 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 [4], 또는 이의 염 또는 용매화물, 3-메틸부탄-2-온, 및 염기는 커플링 촉매와 약 60℃ 내지 약 100℃의 온도에서 접촉된다.
Claims (77)
- (S)-6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-10-옥소-5,10-디하이드로-6H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카복실산[26], 또는 이의 염 또는 용매화물을 제조하는 방법으로서, 이러한 방법이 (S)-6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-10-옥소-5,10-디하이드로-6H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카복실산 에스테르(carboxylic ester)
[25](여기서, R은 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 또는 벤질이다), 또는 이의 염 또는 용매화물을 가수분해하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제1항에 있어서, R이 3급(tert)-부틸 또는 에틸인, 방법.
- 제1항에 있어서, [25]가 [25]를 산 또는 염기와 접촉시킴으로써 가수분해되는, 방법.
- 제3항에 있어서,
산이 염산, 황산, 트리플루오로아세트산, 및 인산 중 적어도 하나를 포함하고,
염기가 LiOH, NaOH, 및 KOH 중 적어도 하나를 포함하는, 방법. - 제3항에 있어서, 산 또는 염기가 [25]와 약 1:1 내지 약 3:1의 몰 비로 접촉되는, 방법.
- 제3항에 있어서, [25] 가수분해의 생성물을 산 또는 염기를 사용하여 약 5 내지 약 6의 pH로 처리함으로써 유리 산(free acid) [26]을 단리시키는 단계, 및 [26]을 적어도 하나의 알코올을 포함하는 용매로부터 재결정화시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제1항에 있어서, [25]가 탈수소화 시약(dehydrogenation reagent)을 (6S)-6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-10-옥소-5,10,11,11a-테트라하이드로-6H-피리도[1,2-h][1,7]나프티리딘-9-카복실산 에스테르[24](여기서, R은 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 또는 벤질이다), 또는 이의 염 또는 용매화물과 접촉시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법.
- 제7항에 있어서, 탈수소화 시약이 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ), p-클로라닐, N-브로모석신이미드, 요오드, 및 이산화망간 중 적어도 하나를 포함하는, 방법.
- 제7항에 있어서, 탈수소화 시약이 [24]와 약 1:1 내지 약 3:1의 몰 비로 접촉되는, 방법.
- 제7항에 있어서, 탈수소화 시약이 [24]와 약 20℃ 내지 약 80℃의 온도에서 접촉되는, 방법.
- 제7항에 있어서, 탈수소화 시약이 [24]와 접촉된 후 반응 혼합물이 산과 약 10시간 내지 약 30시간 동안 추가로 접촉되는, 방법.
- 제7항에 있어서, [24]가 (S)-6-이소프로필-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-5,6-디하이드로-1,7-나프티리딘[22], 또는 이의 염 또는 용매화물을 알킬 2-(에톡시메틸리덴)-3-옥소부타노에이트
[23](여기서, R은 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 또는 벤질이다)와 접촉시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법.
- 제12항에 있어서, [22]가 [23]과 약 1:1 내지 약 1:5의 몰 비로 접촉되는, 방법.
- 제12항에 있어서, [22]가 [23]과 약 20℃ 내지 약 100℃의 온도에서 접촉되는, 방법.
- 제13항에 있어서, [22]가:
그리나드 시약(Grignard reagent) 또는 알킬 리튬 시약을 보호된 (S)-1-(2-X-6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-아민[20](여기서, X는 Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Z는 아민 보호 그룹이다), 또는 이의 염 또는 용매화물과 접촉시킴으로써, 활성화된 중간체를 생성시키는 단계; 및
활성화된 중간체를 카보닐 공급원과 접촉시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법. - 제15항에 있어서, Z가 3급-부틸옥시카보닐(BOC), 카르보벤질옥시(Cbz), 및 임의 치환된 벤질 중 적어도 하나를 포함하는 보호 그룹인, 방법.
- 제15항에 있어서, 그리나드 시약 또는 알킬 리튬 시약이 MeLi, n-BuLi, i-PrMgCl, i-PrMgCl.LiCl, i-PrMgCl과 n-부틸 리튬의 혼합물, MeMgCl, MeMgBr, 및 사이클로헥실마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 중 적어도 하나를 포함하는, 방법.
- 제15항에 있어서, 카보닐 공급원이 디메틸포름아미드, 포르밀-모르폴린, 및 포르밀-피페리딘 중 적어도 하나를 포함하는, 방법.
- 제15항에 있어서, 그리나드 시약 또는 알킬 리튬 시약이 [20]과 약 3:2 내지 약 5:1의 몰 비로 접촉되는, 방법.
- 제15항에 있어서, 활성화된 중간체가 카보닐 공급원과 약 1:1 내지 약 1:5의 몰 비로 접촉되는, 방법.
- 제15항에 있어서, 그리나드 시약 또는 알킬 리튬 시약이 [20]과 약 -80℃ 내지 약 0℃의 온도에서 접촉되는, 방법.
- 제15항에 있어서, 활성화된 중간체가 카보닐 공급원과 약 -80℃ 내지 약 0℃의 온도에서 접촉되는, 방법.
- 제15항에 있어서, 활성화된 중간체와 카보닐 공급원의 접촉이 제2의 중간체인, 보호된 3급-부틸 (S)-(1-(2-포르밀-6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-일)아민[21](여기서, Z는 아민 보호 그룹이다), 또는 이의 염 또는 용매화물을 형성시키는, 방법.
- 제23항에 있어서, [21]이 약 20℃ 초과의 온도로 가온 시 [22]로 자발적으로 전환되는, 방법.
- 제1항에 있어서, [25]가 염기, 커플링 촉매(coupling catalyst), 및 (S)-1-(1-(2-X-6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-일)-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복실산 에스테르[29](여기서, X는 Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R은 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 또는 벤질이다), 또는 이의 염 또는 용매화물과 접촉시킴으로써 반응 혼합물을 생성시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법.
- 제25항에 있어서, [29]가 염기 및 커플링 촉매와 디메틸아세트아미드를 포함하는 용액 속에서 접촉되는, 방법.
- 제25항에 있어서, 커플링 촉매가 팔라듐을 포함하는, 방법.
- 제27항에 있어서, 커플링 촉매가 적어도 하나의 팔라듐 배위 리간드를 추가로 포함하는, 방법.
- 제25항에 있어서, 커플링 촉매가 브롬화팔라듐을 포함하는, 방법.
- 제25항에 있어서, 커플링 촉매가 [29]와 약 1:10 내지 약 1:200의 몰 비로 접촉되는, 방법.
- 제25항에 있어서, 염기가 아세트산나트륨인, 방법.
- 제25항에 있어서, 염기가 [29]와 약 1:1 내지 약 3:1의 몰 비로 접촉되는, 방법.
- 제25항에 있어서, [29]가 염기 및 커플링 촉매와 약 80℃ 내지 약 100℃의 온도에서 접촉되는, 방법.
- 제25항에 있어서, [29], 염기, 및 커플링 촉매가 불활성 대기 하에서 접촉되는, 방법.
- 제25항에 있어서, [29]가 (S)-1-(2-브로모-6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-아민 [27], 또는 이의 염 또는 용매화물을 4-옥소-4H-피란-3-카복실산 에스테르 [28], 또는 이의 염 또는 용매화물과 접촉시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법:
[27]
[28],
여기서, X는 Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R은 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 또는 벤질이다. - 제35항에 있어서, [27]이 [28]과 에탄올 및 아세트산을 포함하는 용매 속에서 약 3:1의 몰 비로 접촉되는, 방법.
- 제35항에 있어서, [27]이 [28]과 약 20℃ 내지 약 100℃의 온도에서 접촉되는, 방법.
- 제35항에 있어서, [27]이 산을 보호된 (S)-1-(2-X-6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-아민[20](여기서, X는 Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Z는 아민 보호 그룹이다), 또는 이의 염 또는 용매화물과 접촉시킴으로써 [27]의 염을 포함하는 반응 혼합물을 형성시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법.
- 제38항에 있어서, 반응 혼합물을 염기와 접촉시켜 유리 염기 [27]을 생성시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제15항 또는 제38항에 있어서, [20]이 할로겐화제를 보호된 (S)-1-(6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-아민[11](여기서, Z는 아민 보호 그룹이다), 또는 이의 염 또는 용매화물와 접촉시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법.
- 제40항에 있어서, Z가 3급-부틸옥시카보닐(BOC), 카르보벤질옥시(Cbz), 및 임의 치환된 벤질 중 적어도 하나를 포함하는 보호 그룹인, 방법.
- 제40항에 있어서, 할로겐화제가 N-브로모석신이미드(NBS), Br2/AcOH, 삼브롬화피리딘/DMF, N-요오도석신이미드(NIS), 및 N-클로로석신이미드(NCS) 중 적어도 하나를 포함하는, 방법.
- 제40항에 있어서, 할로겐화제가 [11]과 디클로로메탄, 클로로포름, 사이클로펜틸 메틸 에테르, 및 디메틸포름아미드를 포함하는 용액 속에서 접촉되는, 방법.
- 제40항에 있어서, 할로겐화제가 [11]과 약 20℃ 내지 약 40℃의 온도에서 접촉되는, 방법.
- 제40항에 있어서, [11]이:
5-X-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)피리딘[4](여기서, X는 Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택된다), 또는 이의 염 또는 용매화물, 및 그리나드 또는 알킬 리튬 시약을 접촉시킴으로써 반응성 중간체를 형성시키는 단계;
반응성 중간체, (R)-2-이소프로필-1-토실아지리딘[9], 및 구리 염을 접촉시킴으로써, (S)-N-(1-(6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-일)-4-메틸벤젠설폰아미드
[10], Z=H를 형성시키는 단계;
[10], Z=H, 및 아민 보호 그룹 전구체를 접촉시킴으로써, 보호된 (S)-N-(1-(6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-일)-4-메틸벤젠설폰아미드:[10](여기서, Z는 아민 보호 그룹이다)를 형성시키는 단계; 및
[10]으로부터 토실레이트(Ts) 그룹을 제거하여 [11]을 수득하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법. - 제45항에 있어서, 그리나드 또는 알킬 리튬 시약이 MeLi, t-BuLi, i-PrMgCl, i-PrMgCl.LiCl, i-PrMgCl과 n-부틸 리튬의 혼합물, MeMgCl, MeMgBr, 및 사이클로헥실마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 중 적어도 하나를 포함하는, 방법.
- 제45항에 있어서, 구리 염이 CuI, CuBr, CuBr.Me2S, 및 CuCN 중 적어도 하나를 포함하는, 방법.
- 제45항에 있어서, 아민 보호 그룹 전구체가 3급-부틸옥시카보닐(BOC) 무수물, 카르보벤질옥시(Cbz) 무수물, 및 임의 치환된 벤질 클로라이드 중 적어도 하나를 포함하는, 방법.
- 제45항에 있어서, Z가 3급-부틸옥시카보닐(BOC), 카르보벤질옥시(Cbz), 및 임의 치환된 벤질 중 적어도 하나를 포함하는 보호 그룹인, 방법.
- 제45항에 있어서, [4] 및 그리나드 또는 알킬 리튬 시약이 약 1:1.1 내지 약 1:2의 몰 비로 접촉되는, 방법.
- 제45항에 있어서, [4] 및 그리나드 또는 알킬 리튬 시약이 약 0℃ 내지 약 50℃의 온도에서 접촉되는, 방법.
- 제45항에 있어서, 반응성 중간체 및 [9]가 약 1:0.50 내지 약 1:1의 몰 비로 접촉되는, 방법.
- 제45항에 있어서, 반응성 중간체 및 구리 염이 약 20:1 내지 약 10:1의 몰 비로 접촉되는, 방법.
- 제45항에 있어서, 반응성 중간체, [9], 및 구리 염이 약 20℃ 내지 약 50℃의 온도에서 접촉되는, 방법.
- 제45항에 있어서, [10], Z=H이 아민 보호 그룹 전구체와 약 1:1 내지 약 1:4의 몰 비로 접촉되는, 방법.
- 제45항에 있어서, [10] 내의 토실레이트 그룹이 [10]을 요오드 및 마그네슘 금속과 접촉시킴으로써 제거되는, 방법.
- 제40항에 있어서, [11]이 비보호된 (S)-1-(6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-아민[14], 또는 이의 염 또는 용매화물을 아민 보호 그룹 전구체와 접촉시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법.
- 제57항에 있어서, 아민 보호 그룹 전구체가 3급-부틸옥시카보닐(BOC) 무수물, 카르보벤질옥시(Cbz) 무수물, 및 임의 치환된 벤질 클로라이드 중 적어도 하나를 포함하는, 방법.
- 제57항에 있어서, [14]가:
제1의 그리나드 또는 알킬 리튬 시약 및 5-X-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)피리딘[4](여기서, X는 Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택된다), 또는 이의 염 또는 용매화물을 접촉시킴으로써, 제1의 반응성 중간체를 형성시키는 단계;
제2의 그리나드 또는 알킬 리튬 시약 및 보호된 (R)-2-아미노-N-메톡시-N,3-디메틸부탄아미드[12](여기서, Z는 아민 보호 그룹이다)를 접촉시킴으로써, 제2의 반응성 중간체를 형성시키는 단계;
제1의 반응성 중간체 및 제2의 반응성 중간체를 접촉시킴으로써, 보호된 N-[(2R)-1-[6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시) 피리딘-3-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]아민[13](여기서, Z는 아민 보호 그룹이다)를 형성시키는 단계; 및
[13]을 환원 시약과 접촉시켜 [14]를 수득하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법. - 제59항에 있어서, 제1의 그리나드 또는 알킬 리튬 시약 및 제2의 그리나드 또는 알킬 리튬 시약이 독립적으로 MeLi, t-BuLi, i-PrMgCl, i-PrMgCl.LiCl, i-PrMgCl과 n-부틸 리튬의 혼합물, MeMgCl, MeMgBr, 및 사이클로헥실마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 중 적어도 하나를 포함하는, 방법.
- 제59항에 있어서, [4]가 제1의 그리나드 또는 알킬 리튬 시약과 약 1:1 내지 약 1:2의 몰 비로 접촉되는, 방법.
- 제59항에 있어서, [12]가 제2의 그리나드 또는 알킬 리튬 시약과 약 1:1 내지 약 1:2의 몰 비로 접촉되는, 방법.
- 제59항에 있어서, 환원 시약이 갈륨 염 및 실릴 수화물, 팔라듐 공급원, 및 백금 공급원 중 적어도 하나를 포함하는, 방법.
- 제59항에 있어서, [13]과 환원 시약의 접촉이 약 20℃ 내지 약 100℃의 온도에서 일어나는, 방법.
- 제57항에 있어서, [14]가:
(a) 1-(6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-온[15], 또는 이의 염 또는 용매화물, (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
, 및 루이스 산을 (R)-N-(1-(6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-일리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
[18]의 형성을 허용하는 조건 하에서 접촉시키는 단계;
[18]을 환원제와 (R)-N-((S)-1-(6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드[19]의 형성을 허용하는 조건 하에서 접촉시키는 단계;
[19]를 산과 접촉시킴으로써, [14], 또는 이의 염 또는 용매화물을 형성시키는 단계;
또는
(b) 1-(6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-온[15], 또는 이의 염 또는 용매화물, (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
, 및 루이스 산을 (S)-N-(1-(6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-일리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
[16]의 형성을 허용하는 조건 하에서 접촉시키는 단계;
[16]을 환원제와 (S)-N-((S)-1-(6-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)피리딘-3-일)-3-메틸부탄-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드[17]의 형성을 허용하는 조건 하에서 접촉시키는 단계;
[17]을 산과 접촉시킴으로써, [14], 또는 이의 염 또는 용매화물을 형성시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법. - 제65항에 있어서, 환원 시약이 디이소부틸알루미늄 수소화물(DIBAL-H)을 포함하는, 방법.
- 제65항에 있어서, 산이 HCl을 포함하는 용액인, 방법.
- 제65항에 있어서, [16] 또는 [18]이 환원 시약과 약 1:2 내지 약 1:4의 몰 비로 접촉되는, 방법.
- 제65항에 있어서, [16] 또는 [18]이 환원제와 약 -20℃ 이하의 온도에서 접촉되는, 방법.
- 제65항에 있어서, [15], 또는 이의 염 또는 용매화물이, 5-X-2-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)피리딘[4](여기서, X는 Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택된다), 또는 이의 염 또는 용매화물을 3-메틸부탄-2-온, 및 염기와 접촉시키는 단계에 의해 제조되는, 방법.
- 제70항에 있어서, 염기가 알콕사이드를 포함하는, 방법.
- 제70항에 있어서, [4], 또는 이의 염 또는 용매화물, 3-메틸부탄-2-온, 및 염기가 커플링 촉매와 추가로 접촉되는, 방법.
- 제72항에 있어서, 커플링 촉매가 팔라듐 착체(palladium complex) 및 팔라듐 배위 리간드를 포함하는, 방법.
- 제73항에 있어서, 커플링 촉매가 Pd2(dba)3 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(크산트포스(Xantphos))를 포함하는, 방법.
- 제73항에 있어서, 팔라듐 착체의 몰 비가 [4]에 대하여 약 1:10 내지 약 1:200인, 방법.
- 제70항에 있어서, [4], 또는 이의 염 또는 용매화물, 3-메틸부탄-2-온, 및 염기가 약 20℃ 내지 약 40℃의 온도에서 접촉되는, 방법.
- 제72항에 있어서, [4], 또는 이의 염 또는 용매화물, 3-메틸부탄-2-온, 및 염기가 커플링 촉매와 약 60℃ 내지 약 100℃의 온도에서 접촉되는, 방법.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201862656605P | 2018-04-12 | 2018-04-12 | |
| US62/656,605 | 2018-04-12 | ||
| US201862700048P | 2018-07-18 | 2018-07-18 | |
| US62/700,048 | 2018-07-18 | ||
| PCT/US2019/027004 WO2019200109A1 (en) | 2018-04-12 | 2019-04-11 | Methods for preparing substituted pyridinone-containing tricyclic compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20200142529A true KR20200142529A (ko) | 2020-12-22 |
Family
ID=68163316
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020207031646A KR20200142529A (ko) | 2018-04-12 | 2019-04-11 | 치환된 피리디논-함유 트리사이클릭 화합물의 제조 방법 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11505551B2 (ko) |
| EP (1) | EP3773584A4 (ko) |
| JP (1) | JP2021521154A (ko) |
| KR (1) | KR20200142529A (ko) |
| CN (1) | CN112839654A (ko) |
| AU (1) | AU2019252441A1 (ko) |
| CA (1) | CA3096687A1 (ko) |
| TW (1) | TW202010499A (ko) |
| WO (1) | WO2019200109A1 (ko) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3856740A4 (en) | 2018-09-30 | 2021-12-15 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | CONDENSED TETRACYCLIC COMPOUNDS AND USES THEREOF IN MEDICINE |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GR78491B (ko) | 1982-03-24 | 1984-09-27 | Nat Res Dev | |
| JPS60197684A (ja) | 1984-03-21 | 1985-10-07 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | ベンゾ〔ａ〕キノリジン誘導体およびその塩 |
| ITFI970193A1 (it) | 1997-08-01 | 1999-02-01 | Applied Research Systems | Uso di derivati benzo(c) chinolizinici come regolatori della crescita delle piante e composizioni ad uso agricolo che contengono tali |
| TWI232863B (en) | 2001-06-11 | 2005-05-21 | Akzo Nobel Nv | Benzoxazepine derivatives |
| US8063037B2 (en) | 2007-05-07 | 2011-11-22 | N. V. Organon | Progesterone receptor modulators |
| EP2412708A4 (en) * | 2009-03-26 | 2014-07-23 | Shionogi & Co | SUBSTITUTED 3-HYDROXY-4-PYRIDONE DERIVATIVE |
| CA2931329A1 (en) * | 2014-01-30 | 2015-08-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel dihydroquinolizinones for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection |
| CN106459032B (zh) | 2014-05-13 | 2019-04-05 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 治疗和预防乙型肝炎病毒感染的新的二氢喹嗪酮类 |
| US10415037B2 (en) | 2014-10-02 | 2019-09-17 | Arbutus Biopharma Corporation | Compositions and methods for silencing hepatitis B virus gene expression |
| US9637485B2 (en) | 2014-11-03 | 2017-05-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | 6,7-dihydrobenzo[a]quinolizin-2-one derivatives for the treatment and prophylaxis of hepatitis B virus infection |
| EP3325477B1 (en) | 2015-07-21 | 2019-05-01 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Novel tricyclic 4-pyridone-3-carboxylic acid derivatives for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection |
| WO2017016960A1 (en) | 2015-07-24 | 2017-02-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for the preparation of (6s)-6-alkyl-10-alkoxy-9-(substituted alkoxy)-2-oxo-6,7-dihydrobenzo[a]quinolizine-3-carboxylic acid analogues |
| AU2017219216B2 (en) | 2016-02-19 | 2019-12-19 | Novartis Ag | Tetracyclic pyridone compounds as antivirals |
| WO2017216685A1 (en) | 2016-06-16 | 2017-12-21 | Novartis Ag | Pentacyclic pyridone compounds as antivirals |
| WO2017216686A1 (en) | 2016-06-16 | 2017-12-21 | Novartis Ag | 8,9-fused 2-oxo-6,7-dihydropyrido-isoquinoline compounds as antivirals |
| CN107759585A (zh) | 2016-07-29 | 2018-03-06 | 银杏树药业(苏州)有限公司 | 一种异喹啉类化合物及其药用组合物和作为抗病毒药物的应用 |
| WO2018022282A1 (en) | 2016-07-29 | 2018-02-01 | Newave Pharmaceutical Inc. | Novel therapeutic agents for the treatment of hbv infection |
| WO2018019297A1 (zh) | 2016-07-29 | 2018-02-01 | 银杏树药业(苏州)有限公司 | 异喹啉酮类化合物及其制备抗病毒药物的应用 |
| TW201811788A (zh) | 2016-09-09 | 2018-04-01 | 瑞士商諾華公司 | 作為抗病毒劑之多環吡啶酮化合物 |
| KR102522060B1 (ko) | 2016-11-07 | 2023-04-14 | 아뷰터스 바이오파마 코포레이션 | 치환된 피리디논 함유 트리시클릭 화합물, 및 그의 사용 방법 |
| CN109369640B (zh) | 2017-01-13 | 2020-03-27 | 苏州爱科百发生物医药技术有限公司 | 一种二氢异喹啉类化合物的制备方法 |
-
2019
- 2019-04-11 TW TW108112756A patent/TW202010499A/zh unknown
- 2019-04-11 KR KR1020207031646A patent/KR20200142529A/ko not_active Application Discontinuation
- 2019-04-11 EP EP19784904.5A patent/EP3773584A4/en not_active Withdrawn
- 2019-04-11 WO PCT/US2019/027004 patent/WO2019200109A1/en unknown
- 2019-04-11 CA CA3096687A patent/CA3096687A1/en active Pending
- 2019-04-11 CN CN201980037491.8A patent/CN112839654A/zh active Pending
- 2019-04-11 JP JP2020555350A patent/JP2021521154A/ja active Pending
- 2019-04-11 US US17/046,139 patent/US11505551B2/en active Active
- 2019-04-11 AU AU2019252441A patent/AU2019252441A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3773584A4 (en) | 2022-01-05 |
| US20210032246A1 (en) | 2021-02-04 |
| US11505551B2 (en) | 2022-11-22 |
| TW202010499A (zh) | 2020-03-16 |
| CN112839654A (zh) | 2021-05-25 |
| CA3096687A1 (en) | 2019-10-17 |
| WO2019200109A1 (en) | 2019-10-17 |
| EP3773584A1 (en) | 2021-02-17 |
| JP2021521154A (ja) | 2021-08-26 |
| AU2019252441A1 (en) | 2020-10-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2019201352B2 (en) | Bromodomain inhibitors | |
| CN107849037B (zh) | 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的三环4-吡啶酮-3-甲酸衍生物 | |
| JP6761448B2 (ja) | アザインドールを作製するための方法および中間体 | |
| TWI658042B (zh) | 雜環化合物的合成 | |
| CN110291065B (zh) | 一种新的异二氢吲哚衍生物、其药物组合物及应用 | |
| JP5893156B2 (ja) | 新規な抗ウイルス性ピロロピリジン誘導体及びその製造方法 | |
| JP2021500330A (ja) | Ｐａｄ阻害剤としてのイミダゾ−ピリジン化合物 | |
| JP4880097B1 (ja) | Ｈｉｖインテグラーゼ阻害剤 | |
| KR20190080951A (ko) | 피리미도[5,4-b]인돌리진 또는 피리미도[5,4-b]피롤리진 화합물, 그의 제조방법 및 용도 | |
| US10597422B2 (en) | Process for making chloro-substituted nucleoside phosphoramidate compounds | |
| EP1999133A2 (en) | Process for preparation of hiv protease inhibitors | |
| EA030032B1 (ru) | 5,6-дизамещенные пиридин-2-карбоксамиды в качестве агонистов каннабиноидных рецепторов | |
| US20230278960A1 (en) | Novel acridinium salt and method for producing same | |
| JP7025411B2 (ja) | インドールカルボキサミド化合物の製造方法 | |
| KR20200142529A (ko) | 치환된 피리디논-함유 트리사이클릭 화합물의 제조 방법 | |
| US10251903B2 (en) | Process for making nucleoside phosphoramidate compounds | |
| CN110483417B (zh) | 一种DACOs类NNRTIs氨基酸酯衍生物、其制备方法、药物组合物及应用 | |
| JP2017529401A (ja) | Ｎｓ４ｂ阻害剤としてのベンゾフラン類似体 | |
| US10618926B2 (en) | Process for making phosphoramidate protected nucleoside compounds | |
| US10526363B2 (en) | Substituted phosphoramidate compounds and uses thereof | |
| CN113620931A (zh) | 一种雄激素受体抑制剂及其用途 | |
| JP2022547113A (ja) | ピリミジニルビピリジン化合物の製造方法及びそのための中間体 | |
| JP2009073743A (ja) | 新規な縮合環式ピリミジン化合物又はその塩、及びその医薬組成物 | |
| WO2019200114A1 (en) | Methods for preparing substituted dihydroindene-4-carboxamide compounds | |
| TWI668220B (zh) | 恩替卡韋的合成方法及其中間體化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E601 | Decision to refuse application |