JP2022547113A - ピリミジニルビピリジン化合物の製造方法及びそのための中間体 - Google Patents

ピリミジニルビピリジン化合物の製造方法及びそのための中間体 Download PDF

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Abstract

本発明は、ピリミジニルビピリジン化合物を高価のシリカゲルを用いることなく高収率且つ高純度で製造する方法及びそれに用いられる中間体を提供する。

Description

発明の詳細な説明
〔技術分野〕
本発明は、ピリミジニルビピリジン化合物の製造方法及びそのための中間体に関する。より詳しくは、本発明は、ピリミジニルビピリジン化合物を高価のシリカゲルを用いることなく高収率且つ高純度で製造する方法及びそれに用いられる中間体に関する。
〔背景技術〕
下記の化学式１で表されるピリミジニルビピリジン化合物は、サイクリン依存性キナーゼ（ｃｙｃｌｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅ、ＣＤＫ）抑制剤として、大腸癌、肺癌、グリオーマのような癌、アルツハイマー疾患のような退行性脳疾患などの治療に有効であると知られている［大韓民国登録特許第１０－１７８３６４２号参照］。
Figure 2022547113000001
大韓民国登録特許第１０－１７８３６４２号には、下記の反応式１のように、下記の化学式２で表されるジケトン化合物をグアニジン炭酸塩と反応させてピリミジニルピリジン化合物を収得し、これを下記の化学式３で表されるジオキサボロラン化合物と鈴木（Ｓｕｚｕｋｉ）反応させた後、Ｏ－脱メチル化（ｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ）させて、化学式１で表されるピリミジニルビピリジン化合物を製造する方法が開示されている。
Figure 2022547113000002
しかし、前記製造方法では、中間体であるピリミジニルピリジン化合物の有機溶媒への溶解度が低いため後処理（ｗｏｒｋ－ｕｐ）及びシリカゲルカラム精製過程で収率が顕著に低下し、且つＯ－脱メチル化工程で不純物が生成されて純度が低下するという問題点があった。
〔発明の概要〕
〔発明が解決しようとする課題〕
本発明者らは、化学式１で表されるピリミジニルビピリジン化合物の製造に際して前記した問題点を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、化学式２で表されるジケトン化合物を先に化学式３で表されるジオキサボロラン化合物と鈴木（Ｓｕｚｕｋｉ）反応させた場合に溶解度に優れる中間体が生成され別途のＯ－脱メチル化工程を省略し得ることを見出し、本発明を完成するに至った。
したがって、本発明の目的は、化学式１で表されるピリミジニルビピリジン化合物を高価のシリカゲルを用いることなく高収率且つ高純度で製造する方法を提供することである。
本発明の他の目的は、前記製造方法に用いられる中間体を提供することである。
〔課題を解決するための手段〕
本発明の一実施形態は、下記の化学式１で表されるピリミジニルビピリジン化合物の製造方法に関し、本発明の製造方法は、
（ｉ）下記の化学式２で表される化合物を下記の化学式３で表される化合物と鈴木（Ｓｕｚｕｋｉ）反応させて、下記の化学式４で表される化合物を収得するステップ；
（ｉｉ）下記の化学式４で表される化合物を脱保護反応させて、下記の化学式５で表される化合物を収得するステップ；
（ｉｉｉ）下記の化学式５で表される化合物をグアニジン化合物と反応させるステップを含む。
Figure 2022547113000003
Figure 2022547113000004
前記式中、
Ｒ１は、ハロゲンを示し、
Ｒ２は、水素又はＣ１－Ｃ６のアルキル基を示し、
Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６のアルキル基を示す。
本明細書において用いられるＣ１－Ｃ６のアルキル基は、炭素数１～６個からなる直鎖状若しくは分岐状の炭化水素を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｉ－ペンチル、ｎ－ヘキシルなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。
以下、本発明の製造方法を下記の反応式２を参照してより詳しく説明する。なお、下記の反応式２に記載された方法は代表的に用いられた方法を例示したものであるに過ぎず、反応試薬、反応条件などは場合に応じて適宜変更され得る。
Figure 2022547113000005
第１ステップ：化学式４で表される化合物の合成
化学式４で表される化合物は、化学式２で表される化合物を化学式３で表される化合物と鈴木（Ｓｕｚｕｋｉ）反応させて収得してよい。
前記鈴木（Ｓｕｚｕｋｉ）反応はパラジウム触媒と塩基の存在下で行われてよい。
前記パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、（１,１'－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２）などを用いてよく、前記塩基としては、リン酸カリウム（Ｋ３ＰＯ４）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）などを用いてよい。
このとき、反応溶媒としては、テトラヒドロフランと水との混合溶媒を用いることが好ましく、反応温度は還流条件が好適である。
第２ステップ：化学式５で表される化合物の合成
化学式５で表される化合物は、化学式４で表される化合物を脱保護反応させて収得してよい。
前記脱保護反応は、酸の存在下で行われてよい。
前記酸としては、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、塩酸（ｃ－ＨＣｌ）などを用いてよい。
このとき、反応溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどが好ましく、反応温度は－２０℃～室温が好適である。
第３ステップ：化学式１で表される化合物の合成
化学式１で表される化合物は、化学式５で表される化合物をグアニジン化合物と反応させて収得してよい。
前記グアニジン化合物は、グアニジン塩酸塩（Ｇｕａｎｉｄｉｎｅ ＨＣｌ）、炭酸グアニジン（Ｇｕａｎｉｄｉｎｅ Ｃａｒｂｏｎａｔｅ）などであってよい。
前記反応は、ピリジン溶媒下、塩基の存在下で行われてよい。
前記塩基としては、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）などを用いてよい。
このとき、反応温度は還流条件が好適である。
このようにして製造された化学式１で表される化合物は、アセトンとエタノールで精製して純度９９％以上の化合物を収得してよい。
本発明の一実施形態は、前記製造方法にて収得した化学式１で表される化合物を酸と反応させて、化学式１で表される化合物の薬剤学的に許容される塩を製造する方法に関する。
前記酸としては、無毒性の無機酸及び有機酸がいずれも用いられてよく、例えば、塩酸、リン酸、硫酸、硝酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、シュウ酸、安息香酸、フマル酸、マンデル酸、プロピオン酸、乳酸、グリコール酸、グルコン酸、ガラクツロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グルクロン酸、アルパラギン酸、アスコルビン酸、炭素酸、バニリン酸、ヨウ化水素酸、リンゴ酸、マロン酸などが用いられてよい。特に、塩酸が好ましい。
このとき、反応溶媒としては、メタノール、１,４－ジオキサン（１,４－ｄｉｏｘａｎｅ）などが好ましく、反応温度は室温が好適である。
このようにして製造された化学式１で表される化合物の薬剤学的に許容される塩は、水とアセトンで再結晶して純度９９％以上の化合物を収得してよい。
本発明の一実施形態は、化学式１で表される化合物の製造中間体である下記の化学式４で表される化合物又は化学式５で表される化合物に関する。
Figure 2022547113000006
前記式中、
Ｒ１は、ハロゲンを示し、
Ｒ２は、水素又はＣ１－Ｃ６のアルキル基を示し、
Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６のアルキル基を示す。
本発明の一実施形態において、
Ｒ１は、フッ素を示し、
Ｒ２は、メチルを示し、
Ｒ３は、ｉ－プロピルを示す。
〔発明の効果〕
本発明の製造方法によれば、溶解度に優れて後処理及び精製が容易な化学式４で表される中間体を用いて、化学式１で表されるピリミジニルビピリジン化合物を高価のシリカゲルを用いることなく高収率且つ高純度で大量生産することができる。
〔発明を実施するための形態〕
以下、実施例によって本発明をより具体的に説明することにする。なお、これらの実施例は単に本発明を説明するためのものであって、本発明の範囲がこれらの実施例に局限されないことは当業者にとって自明である。
製造例１：２－［３－フルオロ－４－（４,４,５,５－テトラメチル－［１,３,２］ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジニル］－イミドジカルボン酸－１,３－ビス（１,１－ジメチルエチル）エステルの製造
Figure 2022547113000007
製造例１－１：４－クロロ－３－フルオロ－ピリジン－２－カルボン酸の製造
反応器の内部を窒素で充填し、－７８℃でジエチルエーテル（ｄｉｅｔｈｙｌｅｔｈｅｒ）に２．５Ｍ ｎ－ブチルリチウムヘキサン溶液（ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ ｉｎ Ｈｅｘａｎｅ））（５０２ｍＬ、１．２５４ｍｏｌ）を投入し２,２,６,６－テトラメチルピペリジン（ＴＭＰ）（２１３ｍＬ、１．２５４ｍｏｌ）を滴下した後、１時間撹拌した。４－クロロ－３－フルオロピリジン（１５０ｇ、１．１４０ｍｏｌ）をゆっくり滴下し－７８℃で１時間撹拌した。多数のドライアイスが細かく粉砕されたジエチルエーテルのある反応器に生成された反応液をゆっくり滴下した。滴下後、室温にゆっくり昇温させてから反応液を濃縮した。２Ｎ塩酸水溶液をゆっくり投入して固体を生成させ３０分間撹拌してろ過した。水で固体を洗浄しろ過された固体化合物をｎ－ヘキサンを投入し３０分間撹拌してろ過した。ｎ－ヘキサンで洗浄し固体化合物を６５℃の乾燥器で１６時間乾燥した。乾燥された化合物をｎ－ヘキサン／ジエチルエーテルで精製し乾燥して、白色の標題化合物（１５０ｇ、７５％）を得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.93 (t, J = 5.4 Hz, 1H)
製造例１－２：（４－クロロ－３－フルオロ－ピリジン－２－イル）－カルバミン酸－ｔｅｒｔ－ブチルエステルの製造
４－クロロ－３－フルオロ－ピリジン－２－カルボン酸（１．２３ｋｇ、７．００７ｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブタノールを反応器に投入した。トリエチルアミン（２．３Ｌ、１６．１１６ｍｏｌ）を投入しジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）（２．３Ｌ、１０．５１１ｍｏｌ）を投入して昇温した。１６時間還流反応させ温度を室温に冷却してから減圧濃縮した。１Ｎ塩酸水溶液と酢酸エチルを投入して１時間撹拌した。有機層を分離し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを中和した。有機層を分離し硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）と活性炭を投入し１時間撹拌して有機層の水分と色相を改善した。セライトろ過し酢酸エチルで洗浄し減圧濃縮して、明るい褐色の標題化合物（１．７３ｋｇ、Ｑｕａｎｔ.）を収得した。
1H NMR (600 MHz CDCl3) δ 8.11 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.09 (br, 1H), 7.08 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 1.52 (s, 9H)
製造例１－３：２－（３－フルオロ－４－クロロピリジニル）－イミドカルボン酸－１,３－ビス（１,１－ジメチルエチル）エステルの製造
（４－クロロ－３－フルオロ－ピリジン－２－イル）－カルバミン酸－ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１．７２３ｋｇ、６．９８７ｍｏｌ）をアセトニトリルに溶解した後、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（（Ｂｏｃ）２Ｏ）（３．０５ｋｇ、１３．７８４ｍｏｌ）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）（２．９ｋｇ、２０．９６１ｍｏｌ）を添加してから撹拌した。４－ジメチルアミノピリジン（８５ｇ、０．６９９ｍｏｌ）をゆっくり投入した後、室温で１６時間撹拌した。セライトろ過した後、酢酸エチルで洗浄し減圧濃縮した。１Ｎ塩酸水溶液、酢酸エチルを投入し１時間撹拌した後、有機層を分離した。飽和された炭酸水素ナトリウム水溶液を有機層に投入してｐＨを８に調整し１時間撹拌した。有機層を分離し硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）と活性炭を投入して有機層の水分と色相を改善した。セライトろ過後に、酢酸エチルで洗浄し減圧濃縮した。ｎ－ヘキサン／ジエチルエーテルを投入し温度を０～４℃に冷却し撹拌して結晶化した。生成された固体をろ過しｎ－ヘキサンで洗浄及び乾燥して、明るい褐色の標題化合物（１．４６ｋｇ、６０％）を得た。
1H NMR (600 MHz CDCl3) δ 8.20 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 1.43 (s, 18H)
製造例１－４：２－［３－フルオロ－４－（４,４,５,５－テトラメチル－［１,３,２］ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジニル］－イミドジカルボン酸－１,３－ビス（１,１－ジメチルエチル）エステルの製造
２－（３－フルオロ－４－クロロピリジニル）－イミドカルボン酸－１,３－ビス（１,１－ジメチルエチル）エステル（１５０ｇ、０．４３３ｍｏｌ）を１,４－ジオキサンに溶かした後、ビス（ピナコラート）ジボロン（２４１ｇ、０．９５２ｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１９．８ｇ、０．０２１６ｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（９．０ｇ、０．０３４４ｍｏｌ）、酢酸カリウム（１７０ｇ、１．７３０ｍｏｌ）を添加した後、１６時間還流撹拌した。反応終結後、室温に冷却し反応器にセライトとジクロロメタンを投入して３０分間撹拌した。セライトろ過によって固体残余物を除去してからジクロロメタンで洗浄した。ろ液を減圧濃縮しジクロロメタンを投入し炭酸水素ナトリウム水溶液を入れて３０分間撹拌した。このとき、水層のｐＨは塩基性である必要がある。有機層を分離し硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）と活性炭を投入して有機層の水分と色相を改善した。セライトろ過後に、ジクロロメタンで洗浄し減圧濃縮した。ｎ－ヘキサンを投入し結晶化をして、白色の標題化合物（１３３ｇ、７０％）を得た。
1H NMR (600 MHz CDCl3) δ 8.29 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 1.39 (s, 18H), 1.34 (s, 12H)
製造例２：メチル６－ブロモ－３－メトキシピコリネートの製造
Figure 2022547113000008
製造例２－１：メチル ３－ヒドロキシピコリネートの製造
３－ヒドロキシピコリン酸（２．４ｋｇ、１７．３２ｍｏｌ）をメタノールに投入した後、硫酸（２．４Ｌ）を０℃でゆっくり滴下して２４時間還流撹拌した。室温に冷却後に減圧濃縮した。水を投入し０℃に冷却後に、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを７～８に滴定した。酢酸エチルで抽出後に硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）を投入して有機層を乾燥及び減圧濃縮しｎ－ヘキサンを投入し結晶化して、微白色の標題化合物（２．０ｋｇ、７５％）を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 10.63 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.41 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H)
製造例２－２：メチル ６－ブロモ－３－ヒドロキシピコリネートの製造
メチル ３－ヒドロキシピコリネート（１．２ｋｇ、７．８３３ｍｏｌ）を蒸留水（３０Ｌ）に溶解した後、ピリジニウムトリブロミド（３．２４ｋｇ、１０．１８５ｍｏｌ）をゆっくり滴下した。投入完了後、室温で２４時間撹拌した。生成された固体をろ過し水で十分に洗浄した。ろ過した固体をジクロロメタンに溶解した後、有機層を分離し硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）を投入して有機層を乾燥し減圧濃縮し真空乾燥して、微白色の標題化合物（１．４６ｋｇ、８０％）を得た。
1H NMR (600 MHz CDCl3) δ 10.69 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H)
製造例２－３：メチル ６－ブロモ－３－メトキシピコリネートの製造
メチル ６－ブロモ－３－ヒドロキシピコリネート（２３０ｇ、０．９９１２ｍｏｌ）をアセトニトリルに投入した。炭酸カリウム（２７４ｇ、１．９８２５ｍｏｌ）、ヨードメタン（１２３ｍＬ、１．９８２５ｍｏｌ）を投入し温度を昇温した。１６時間還流撹拌し室温に冷却した後に、セライトろ過した。酢酸エチルで洗浄した後にろ液を減圧濃縮した。濃縮液に水とジクロロメタンを用いて有機層を抽出し、有機層を分離して硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）を投入して有機層を乾燥し減圧濃縮した。濃縮液をｎ－ヘキサン／ジエチルエーテルで結晶化を進め、ｎ－ヘキサンで洗浄して、微白色の標題化合物（１９０ｇ、７８％）を得た。
1H NMR (600 MHz CDCl3) δ 10.69 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.91 (s, 3H)
製造例３：１－（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）プロパン－１－オンの製造
Figure 2022547113000009
製造例３－１：１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸の製造
４－ピペリジンカルボン酸（７０．０ｇ、０．５４２ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解した後、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（（Ｂｏｃ）２Ｏ）(２３６．６ｇ、１．０８４ｍｏｌ)、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を投入した。室温で１６時間撹拌した後、反応終結を確認して反応液を減圧濃縮した。濃縮液に３Ｎ塩酸水溶液を投入してｐＨを７～８に滴定した。ジクロロメタンを投入し有機層を分離した。分離された有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥しろ過した。ろ液を減圧濃縮した後にｎ－ヘキサンを投入し結晶化して、白色の標題化合物（１２１．８ｇ、９８．０％）を収得した。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 4.02 (br, 2H), 2.86 (br, 2H), 2.48 (m, 1H), 1.91 (br, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)
製造例３－２：ｔｅｒｔ－ブチル－４－（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸（１１８ｇ、０．５１５ｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解した後、１,１'－カルボニルジイミダゾル（ＣＤＩ）（１０８．６ｇ、０．６６９ｍｏｌ）を投入した。投入が完了すると、室温で１～２時間撹拌した。Ｎ,Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６５．３ｇ、０．６６９ｍｏｌ）、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）（６７．７ｇ、０．６６９ｍｏｌ）を投入し室温で１６時間撹拌した。反応終結の確認後、飽和塩化アンモニウム（Ｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ）を投入し有機層を分離した。分離された有機層に２Ｎ塩酸水溶液を投入し有機層を分離した。分離された有機層に飽和塩化ナトリウム（Ｂｒｉｎｅ）を投入し有機層を分離した。分離された有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥しろ過した。ろ液を減圧濃縮して、白色の標題化合物（１３７．８ｇ、９５．３％）を収得した。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 4.12 (br, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.79 (br, 3H), 1.63 (m, 4H), 1.46 (s, 9H)
製造例３－３：ｔｅｒｔ－ブチル ４－プロピオニルピペリジン－１－カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ－ブチル－４－（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１３２ｇ、０．４８５ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解した後、温度を４～１０℃に冷却した。２Ｍエチルマグネシウムブロミド（２Ｍ ＥｔＭｇＢｒ)（７２７ｍＬ、１．４５４ｍｏｌ）をゆっくり投入し、３０分間撹拌した後、室温で１６時間撹拌した。反応終結の確認後、４～１０℃に冷却し水をゆっくり投入した。２Ｎ塩酸水溶液を投入し有機層を分離した。分離された有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥しろ過した。ろ液を減圧濃縮して、黄色の標題化合物（１０９ｇ、９３％）を収得した。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 4.11 (br s, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.52-2.42 (m, 3H), 1.79 (br s, 2H), 1.58-1.48 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.05 (t, J= 7.2 Hz, 3H)
製造例３－４：１－（ピペリジン－４－イル）プロパン－１－オンの製造
ｔｅｒｔ－ブチル ４－プロピオニルピペリジン－１－カルボキシレート（１３０ｇ、０．５３９ｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解した後、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（３０１ｍＬ、３．９３２ｍｏｌ）をゆっくり投入し、室温で１６時間撹拌した。反応終結の確認後、反応液を減圧濃縮した。濃縮液に３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液とジクロロメタンを投入し有機層を分離した。分離された有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥しろ過した。ろ液を減圧濃縮して、褐色の標題化合物（６８．４ｇ、９０％）を収得した。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 3.12 (d, J = 10.8 Hz 2H), 2.63 (t, J = 12 Hz, 2H), 2.48-2.42 (m, 3H), 1.80 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.62 (s, 2H), 1.54-1.48 (m, 2H), 1.06-1.03 (m, 3H)
製造例３－５：１－（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）プロパン－１－オンの製造
１－（ピペリジン－４－イル）プロパン－１－オン（７６ｇ、０．５３８ｍｏｌ）をアセトニトリルに溶解した後、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）（２２３．１ｇ、１．６１４ｍｏｌ）、ヨウ化イソプロピル（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ｉｏｄｉｄｅ）（１３７．２ｇ、０．８０７ｍｏｌ）を投入した。温度を昇温して１６時間還流撹拌した。反応終結の確認後、温度を室温に冷却しセライトろ過をした。ろ液を減圧濃縮し水と酢酸エチルを投入して有機層を分離した。分離された有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥しろ過した。ろ液を減圧濃縮し高圧蒸留して、無色の標題化合物（６８．４ｇ、９０％）を収得した。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 2.92-2.86 (m, 2H), 2.74-2.68 (m, 1H), 2.47 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.32-2.24 (m, 1H), 2.16 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 1.87 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.08-1.02 (m, 9H)
製造例４：１－（６－ブロモ－３－メトキシピリジン－２－イル）－３－（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）－２－メチルプロパン－１,３－ジオン（２ａ）の製造
Figure 2022547113000010
製造例２で収得したメチル ６－ブロモ－３－メトキシピコリネート（６１５．１５ｇ、２．５０ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解した後、製造例３で収得した１－（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）プロパン－１－オン（５４９．９ｇ、３．００ｍｏｌ）を投入した。温度を－７０～－７８℃に冷却し１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ ＬｉＨＭＤＳ）（５．００Ｌ、５．００ｍｏｌ）をゆっくり投入した。投入が完了すると、３０分間撹拌し温度をゆっくり室温に昇温した。室温で３時間撹拌後、ＨＰＬＣでメチル ６－ブロモ－３－メトキシピコリネートの割合が５～７％水準であると飽和アンモニウムクロリド（Ｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ）をゆっくり投入し反応を終結した。有機層を分離し分離された有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥しろ過した。ろ液を減圧濃縮して、明るい褐色の標題化合物（５３７ｇ、収率５４％、純度＞９５％）を収得した。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.82-4.70 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.94 (d, J = 9 Hz, 2H), 2.85 (br s, 1H), 2.61 (br s, 1H), 2.40-2.22 (m, 2H), 2.10-1.90 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 4H), 1.35 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 5.4 Hz, 6H)
実施例１：２'－アミノ－６－（２－アミノ－６－（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）－５－メチルピリミジン－４－イル）－３'－フルオロ－［２,４'－ビピリジン］－５－オール（１ａ）の製造
Figure 2022547113000011
実施例１－１：ｔｅｒｔ－ブチル（３'－フルオロ－５－ヒドロキシ－６－（３－（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）－２－メチル－３－オキソプロパノイル）－［２,４'－ビピリジン］－２'－イル）ジカルバメート（４ａ）の製造
製造例４で収得した１－（６－ブロモ－３－メトキシピリジン－２－イル）－３－（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）－２－メチルプロパン－１,３－ジオン（２ａ）（７９５ｇ、２．００ｍｏｌ）、製造例１で収得した２－［３－フルオロ－４－（４,４,５,５－テトラメチル－［１,３,２］ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジニル］－イミドジカルボン酸－１,３－ビス（１,１－ジメチルエチル）エステル（１．２３ｋｇ、２．８０ｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）（１１５．６ｇ、０．１０ｍｏｌ）、リン酸カリウム（Ｋ３ＰＯ４）（１．２７ｋｇ、６．００ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（３／２）に投入した。温度を昇温して１６時間還流撹拌した。反応終結後、室温に冷却した。有機層を分離し有機層に飽和塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）水溶液を投入し有機層を再分離した。分離された有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥しろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、濃縮液にリン酸カリウム（Ｋ３ＰＯ４）（１．２７ｋｇ、６．００ｍｏｌ）とテトラヒドロフラン／水（３／２）を投入した。温度を昇温して１６時間還流撹拌した。反応終結後、室温に冷却した。有機層を分離し有機層に飽和塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）水溶液を投入し有機層を再分離した。分離された有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥しろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物（８６０ｇ、収率７０％、純度＞９５％）を得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.21 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.09 - 3.11 (m, 2H), 2.92 - 2.96 (m, 1H), 2.83 - 2.85 (m, 1H), 2.31 - 2.34 (m, 2H), 2.13 - 2.18 (m, 5H), 1.87 - 1.90 (m, 2H), 1.43 (s, 18H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
実施例１－２：１－（２'－アミノ－３'－フルオロ－５－ヒドロキシ－［２,４'－ビピリジン］－６－イル）－３－（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）－２－メチルプロパン－１,３－ジオン（５a）の製造
ｔｅｒｔ－ブチル（３'－フルオロ－５－ヒドロキシ－６－（３－（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）－２－メチル－３－オキソプロパノイル）－［２,４'－ビピリジン］－２'－イル）ジカルバメート（４ａ）（２０ｇ、０．０３ｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解した後、温度を－１０～０℃に冷却しトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）(３７．４ｍＬ、０．４９ｍｏｌ)をゆっくり投入した。投入が完了すると、室温で１６時間撹拌した。反応終結後、反応液を減圧濃縮した。濃縮液に水と酢酸エチルを投入し２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１２～１４に調節した。このときに生成される固体をろ過して、褐色の標題化合物（９．４ｇ、収率７０％、純度＞９８％）を得た。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.40 (br s, 2H), 2.86 - 2.91 (m, 3H), 2.69 - 2.71 (m, 1H), 2.20 - 2.24 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.85 - 1.87 (m, 2H), 1.75 - 1.77 (m, 2H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
実施例１－３：２'－アミノ－６－（２－アミノ－６－（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）－５－メチルピリミジン－４－イル）－３'－フルオロ－「２,４'－ビピリジン」－５－オール（１a）の製造
１－（２'－アミノ－３'－フルオロ－５－ヒドロキシ－［２,４'－ビピリジン］－６－イル）－３－（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）－２－メチルプロパン－１,３－ジオン（５ａ）(１００ｇ、０．２４ｍｏｌ)、グアニジン塩酸塩（Ｇｕａｎｉｄｉｎｅ ＨＣｌ）(２３０．４８ｇ、２．４１ｍｏｌ)、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）（６６６．９１ｇ、４．８２ｍｏｌ）をピリジンに投入した。温度を昇温して２４時間還流撹拌した。反応終結後、温度を５０～６０℃に冷却しろ過した。ろ液を減圧濃縮し水を投入した。温度を－１０～－５℃に冷却し２Ｎ塩酸水溶液でｐＨを１～２に調節し、２Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨを７～７．５に調節した。このときに生成された固体をろ過し水で洗浄し乾燥して、標題化合物（１０５ｇ、収率９９．５％）を得た。
しかる後、前記で収得した標題化合物を精製するためにアセトン及びエタノールで精製工程を経て、標題化合物（８０．７ｇ、収率７６．５％、純度＞９９％）を得た。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.61 (s, 2H), 6.27 (s, 2H), 2.95 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.92 - 2.86 (m, 1H), 2.84 - 2.76 (m, 1H), 2.35 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.90 - 1.80 (m, 2H), 1.70 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
実施例２：２'－アミノ－６－（２－アミノ－６－（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）－５－メチルピリミジン－４－イル）－３'－フルオロ－「２,４'－ビピリジン」－５－オール 三塩酸塩の製造
実施例１で収得した２'－アミノ－６－（２－アミノ－６－（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）－５－メチルピリミジン－４－イル）－３'－フルオロ－「２,４'－ビピリジン」－５－オール（１ａ）（５６ｇ、０．１３ｍｏｌ）をメタノールで塩酸と反応させ、室温で２４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し水を投入して溶解させた。溶解液にアセトンをゆっくり投入して結晶化を進めた。生成された固体をろ過しアセトンで洗浄し乾燥した。乾燥された固体化合物の残留溶媒を完全に除去するために水に溶解しアセトンで結晶化して、標題化合物（６３ｇ、収率９０％、純度＞９９％）を得た。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (br s, 1H), 8.06 - 8.07 (m, 1H), 7.86 - 7.87 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 3.59 - 3.63 (m, 2H), 3.43 - 3.45 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.11 - 3.16 (m, 2H), 2.16 - 2.23 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.98 - 2.00 (m, 2H), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 6H)

Claims (12)

  1. （ｉ）下記の化学式２で表される化合物を下記の化学式３で表される化合物と鈴木（Ｓｕｚｕｋｉ）反応させて、下記の化学式４で表される化合物を収得するステップ；
    （ｉｉ）下記の化学式４で表される化合物を脱保護反応させて、下記の化学式５で表される化合物を収得するステップ；
    （ｉｉｉ）下記の化学式５で表される化合物をグアニジン化合物と反応させるステップを含む、下記の化学式１で表されるピリミジニルビピリジン化合物の製造方法。
    Figure 2022547113000012
    Figure 2022547113000013

    前記式中、
    Ｒ１は、ハロゲンを示し、
    Ｒ２は、水素又はＣ１－Ｃ６のアルキル基を示し、
    Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６のアルキル基を示す。
  2. 前記ステップ（ｉ）において鈴木反応が、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）とリン酸カリウムの存在下で行われる、請求項１に記載の製造方法。
  3. 前記ステップ（ｉｉ）において脱保護反応が、トリフルオロ酢酸の存在下で行われる、請求項１に記載の製造方法。
  4. 前記ステップ（ｉｉｉ）においてグアニジン化合物がグアニジン塩酸塩である、請求項１に記載の製造方法。
  5. 前記ステップ（ｉｉｉ）において反応が、ピリジン溶媒下、炭酸カリウムの存在下で行われる、請求項１に記載の製造方法。
  6. 前記ステップ（ｉｉｉ）で収得した化学式１で表されるピリミジニルビピリジン化合物をアセトンとエタノールで精製するステップを含む、請求項１に記載の製造方法。
  7. 請求項１～６のいずれか一項に記載の製造方法によって製造された化学式１で表される化合物を酸と反応させるステップを含む、化学式１で表される化合物の薬剤学的に許容される塩の製造方法。
  8. 前記酸は塩酸である、請求項７に記載の化学式１で表される化合物の三塩酸塩の製造方法。
  9. 化学式１で表される化合物の三塩酸塩を水とアセトンで再結晶するステップを含む、請求項８に記載の製造方法。
  10. 下記の化学式４で表される化合物。
    Figure 2022547113000014
    前記式中、
    Ｒ１は、ハロゲンを示し、
    Ｒ２は、水素又はＣ１－Ｃ６のアルキル基を示し、
    Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６のアルキル基を示す。
  11. 下記の化学式５で表される化合物。
    Figure 2022547113000015
    前記式中、
    Ｒ１は、ハロゲンを示し、
    Ｒ２は、水素又はＣ１－Ｃ６のアルキル基を示し、
    Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６のアルキル基を示す。
  12. Ｒ１は、フッ素を示し、
    Ｒ２は、メチルを示し、
    Ｒ３は、ｉ－プロピルを示す、請求項１０又は１１に記載の化合物。
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