CN101468965A

CN101468965A - 联芳基取代的6元杂环钠通道阻滞剂

Info

Publication number: CN101468965A
Application number: CNA2008101786603A
Authority: CN
Inventors: P·K·查克拉瓦蒂; M·H·菲舍尔; W·H·帕森斯; 梁军; 周碧珊
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 2003-03-24
Filing date: 2004-03-19
Publication date: 2009-07-01
Also published as: CA2519677A1; JP2006521357A; AU2004224392A1; EP1608622A4; US20060293339A1; WO2004084824A2; WO2004084824A3; CN1791580A; EP1608622A2

Abstract

联芳基取代的吡啶、嘧啶和吡嗪化合物为用于治疗疼痛的钠通道阻滞剂。药用组合物包含单独或与一种或多种治疗活性化合物组合的有效量的本发明化合物，以及药学上可接受的载体。治疗与钠通道活性有关或由其引起的病症的方法，包括例如急性痛、慢性痛、内脏痛、炎性痛、神经病性痛、癫痫、过敏性肠综合征、抑郁症、焦虑症、多发性硬化以及双相性精神障碍，这些方法包括单独或与一种或多种其它治疗活性化合物联合给予有效量的本发明化合物。

Description

联芳基取代的6元杂环钠通道阻滞剂

本申请是申请日为2004年3月19日、申请号为PCT/US2004/008532、发明名称为“联芳基取代的6元杂环钠通道阻滞剂”的国际申请进入中国的中国专利申请的分案申请，该中国专利申请的申请号为200480013599.7、发明名称为“联芳基取代的6元杂环钠通道阻滞剂”。

技术领域

本发明涉及系列联芳基取代的6元杂环化合物。本发明尤其涉及为用于治疗慢性疼痛和神经病性痛的钠通道阻滞剂的联芳基取代的6元吡啶、嘧啶及吡嗪化合物。本发明化合物还用于治疗其它病症，包括例如中枢神经系统(CNS)疾病例如癫痫、躁狂性抑郁症、双相性精神障碍、焦虑症、抑郁症以及糖尿病性神经病。

背景技术

电压控制离子通道允许电兴奋性细胞产生和传送动作电位，因而对神经和肌肉功能至关紧要。钠通道在介导快速去极化中起特殊作用，快速去极化组成动作电位上升相，并依次激活电压控制钙和钾通道。电压控制钠通道代表多基因家族。迄今为止，已克隆并功能化表达了9种钠通道亚型。[Clare，J.J.，Tate，S.N.，Nobbs，M.& Romanos，M.A.Voltage-gated sodium channels as therapeutic targets(作为治疗靶的电压控制钠通道).Drug Discovery Today 5，506-520(2000)]。它们在全部肌肉和神经组织中差异表达，并表现出独特的生物物理特性。所有电压控制钠通道的特征在于对钠比其它离子具有高度选择性和它们的电压依赖性控制。[Catterall，W.A.Structure and function ofVoltage-gated sodium and calcium channels(电压控制钠和钙通道的结构和功能).Current Opinion in Neurobiology 1，5-13(1991)]。在负或超极化膜电位下，钠通道关闭。随着膜去极化，钠通道迅速开放，然后钝化。钠通道只在开放的状态下传导电流，在它们可再次开放前，一但钝化，它们必须返回膜超极化倾向的静止状态。不同钠通道亚型的激活和钝化电压范围和它们的激活和钝化动力学不同。

钠通道为多种药理活性剂包括神经毒素、抗快速性心律失常药、抗惊厥药和局部麻醉药的靶。[Clare，J.J.，Tate，S.N.，Nobbs，M.&Romanos，M.A.Voltage-gated sodium channels as therapeutic targets(作为治疗靶的电压控制钠通道).Drug Discovery Today 5，506-520(2000)]。钠通道二级结构中的几个区域涉及和这些阻滞剂相互作用，且大多数为高度保守的。的确，目前已知大多数钠通道阻滞剂以相似效能与所有通道亚型相互作用。然而，已可制备具有治疗选择性和充分治疗窗的钠通道阻滞剂用于治疗癫痫(例如拉莫三嗪、苯妥英和卡马西平)和某些心律不齐(例如利多卡因、妥卡尼和美西律)。

众所周知，神经中电压控制的Na⁺通道在神经病性痛中起重要的作用。外周神经系统的损伤通常导致初次损伤消退后持续很久的神经病性痛。神经病性痛的实例包括但不限于带状疱疹神经痛、三叉神经痛、糖尿病性神经病、慢性腰背痛、幻肢痛、癌症和化学疗法导致的疼痛、慢性盆腔痛、复杂性局部疼痛综合征及相关神经痛。神经病性痛人患者和动物模型已表明对初级传入性感觉神经元的损害可导致神经瘤形成、自发性活动以及应答正常无害刺激的诱发活动。[Carter，G.T.和B.S.Galer，Advances in the management of neuropathic pain(处理神经病性痛进展).Physical Medicine and Rehabilitation Clinics ofNorth America，2001.12(2)：第447-459页]。认为正常静止感觉神经元的异位活动对产生和持续神经病性痛有贡献。通常认为神经病性痛与受损神经中的钠通道活性增加有关。[Baker，M.D.和J.N.Wood，Invó lvement of Na channels in pain pathways(疼痛路径中涉及Na通道).TRENDS in Pharmacological Sciences，2001.22(1)：第27-31页]。

的确，在外周神经损伤的大鼠模型中，受损神经异位活动对应疼痛的行为体征。在这些模型中，在不影响一般行为和运动功能浓度下，静脉内施用钠通道阻滞剂和局部麻醉药利多卡因可抑制异位活动和反转触觉性痛觉超敏(allodynia)。[Mao，J.和L.L.Chen，Systemiclidocaine for neuropathic pain relief(用于缓解神经病性痛的内吸利多卡因).Pain，2000.87：第7-17页]。这些有效浓度与人中显示的临床有效浓度相似。[Tanelian，D.L.和W.G.Brose，Neuropathic pain can berelieved by drugs that are use-dependent sodium channel blockers：lidocaine，carbamazepine and mexiletine(功能依赖性(use-dependent)钠通道阻滞剂药物：利多卡因、卡马西平和美西律可缓解神经病性痛).Anesthesiology，1991.74(5)：第949-951页]。在一项安慰剂对照研究中，连续输注利多卡因导致外周神经损伤患者的疼痛评分减少，在一项独立研究中，静脉内给予利多卡因减少带状疱疹神经痛(PHN)相关的疼痛强度。[Mao，J.和L.L.Chen，Systemic lidocaine for neuropathicpain relief(缓解神经病性痛的内吸利多卡因).Pain，2000.87：第7-17页。Anger，T.等，Medicinal chemistry of neuronal voltage-gated sodiumchannel blockers(神经元电压控制钠通道阻滞剂的药物化学).JournalofMedicinal Chemistry，2001.44(2)：第115-137页]。使用的

利多卡因皮肤贴剂为目前FDA批准的唯一用于治疗PHN的药物。[Devers，A.和B.S.Galer，Topical lidocaine patch relieves a variety ofNeuropathic pain conditions：an open-label study(局部利多卡因贴剂缓解各种神经病性痛病症：开放标示研究).Clinical Journal of Pain，2000.16(3)：第205-208页]。

除了神经病性痛外，钠通道阻滞剂还临床用于治疗癫痫和心律失常。最新的动物模型证据表明，钠通道阻滞剂还可用于中风或神经创伤所致局部缺血状况下的神经保护和用于患有多发性硬化(MS)的患者。[Clare，J.J.等，和Anger，T.等]。

国际专利公布WO 00/57877描述了芳基取代的吡唑、咪唑、噁唑、噻唑和吡咯及它们作为钠通道阻滞剂的用途。国际专利公布WO01/68612描述了芳基取代的吡啶、嘧啶、吡嗪和三嗪及它们作为钠通道阻滞剂的用途。国际专利公布WO 99/32462描述了治疗CNS疾病的三嗪化合物。但是，仍然需要比目前已知化合物副作用更少、效能(potency)更强的治疗性阻断神经元钠通道的新化合物和组合物。

发明内容

本发明涉及联芳基取代的6元吡啶、嘧啶和吡嗪化合物，它们为用于治疗慢性和神经病性痛的钠通道阻滞剂。本发明化合物还用于治疗其它病症，包括CNS疾病例如焦虑症、抑郁症、癫痫、躁狂性抑郁症以及双相性精神障碍。本发明提供药用组合物，该药用组合物含单独的本发明化合物或本发明化合物和一种或多种治疗活性化合物以及药学上可接受载体的组合。

本发明还包括治疗与钠通道活性相关、或由钠通道活性导致的病症的方法，例如急性痛、慢性痛、内脏痛、炎性痛、神经病性痛以及CNS疾病包括但不限于焦虑症、抑郁症、癫痫、躁狂性抑郁症和双相性精神障碍。

本发明中所述化合物或其药学上可接受的盐由式(I)或(II)代表：

或

其中

HET-1为以下杂环之一：

HET-2为以下杂环之一：

R¹为

(a)H；

(b)C₁-C₆-烷基、C₂-C₄-烯基、C₂-C₄-炔基、C₃-C₆-环烷基或C₁-C₄-烷基-[C₃-C₆-环烷基]，其中任一种任选被一个或多个以下取代基取代：F、CF₃、OH、O-(C₁-C₄)烷基、S(O)_0-2-(C₁-C₄)烷基、O-CONR^aR^b、NR^aR^b、N(R^a)CONR^aR^b、COO-(C₁-C₄)烷基、COOH、CN、CONR^aR^b、SO₂NR^aR^b、N(R^a)SO₂NR^aR^b、-C(＝NH)NH₂、四唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基或哌嗪基；

(c)-O-C₁-C₆-烷基、-O-C₃-C₆-环烷基、-S-C₁-C₆-烷基或-S-C₃-C₆-环烷基，其中任一种任选被一个或多个以下取代基取代：F、CF₃、OH、O-(C₁-C₄)烷基、S(O)_0-2-(C₁-C₄)烷基、O-CONR^aR^b、NR^aR^b、N(R^a)CONR^aR^b、COO-(C₁-C₄)烷基、COOH、CN、CONR^aR^b、SO₂NR^aR^b、N(R^a)SO₂NR^aR^b、-C(＝NH)NH₂、四唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基或哌嗪基；

(d)-C₀-C₄-烷基-C₁-C₄-全氟烷基或-O-C₀-C₄-烷基-C₁-C₄-全氟烷基；

(e)-OH；

(f)-O-芳基或-O-C₁-C₄-烷基-芳基，其中芳基为苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基或噁二唑基，其中任何芳基任选被1-3个选自以下的取代基取代：i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO₂，iv)-C(＝O)(R^a)，v)-OR^a，vi)-NR^aR^b，vii)-C_0-4烷基-CO-OR^a，viii)-(C_0-4烷基)-NH-CO-OR^a，ix)-(C_0-4烷基)-CO-N(R^a)(R^b)，x)-S(O)_0-2R^a，xi)-SO₂N(R^a)(R^b)，xii)-NR^aSO₂R^a，xiii)-C_1-10烷基以及xiv)-C_1-10烷基，其中一个或多个烷基碳可被以下基团替换：-NR^a-、-O-、-S(O)_1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(R^a)-、-N(R^a)-C(O)-、-N(R^a)-C(O)-N(R^a)-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C＝C-或-C≡C-；

(g)-OCON(R^a)(R^b)或-OSO₂N(R^a)(R^b)；

(h)-SH或-SCON(R^a)(R^b)；

(i)NO₂；

(j)NR^aR^b、-N(COR^a)R^b、-N(SO₂R^a)R^b、-N(R^a)CON(R^a)₂、-N(R^a)CONH₂、-N(OR^a)CONR^aR^b、-N(R^a)CON(R^a)₂或-N(R^a)SO₂N(R^a)₂；

(k)-CH(OR^a)R^a、-C(OR^b)CF₃、-CH(NHR^b)R^a、-C(＝O)R^a、C(＝O)CF₃、-SOCH₃、-SO₂CH₃、-N(R^a)SO₂R^a、COOR^a、CN、CONR^aR^b、-COCONR^aR^b、-SO₂NR^aR^b、-CH₂O-SO₂NR^aR^b、SO₂N(R^a)OR^a、-C(＝NH)NH₂、-CR^a＝N-OR^a、CH＝CHCONR^aR^b、CONR^a、CONHR^a；

(l)-CONR^a(CH₂)_0-2C(R^a)(R^b)(CH₂)_0-2CONR^aR^b；

(m)四唑基、四唑啉酮基(tetrazolinonyl)、三唑基、三唑啉酮基(triazolinonyl)、咪唑基、咪唑啉酮基(imidozolonyl)、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡唑啉酮基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或苯基，其中任一种任选被1-3个选自以下的取代基取代：i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO₂，iv)-C(＝O)R^a，v)C₁-C₆-烷基，vi)-O-R^a，vii)-NR^aR^b，viii)-C₀-C₄-烷基-CO-OR^a，ix)-(C₀-C₄-烷基)-NH-CO-OR^a，x)-(C₀-C₄-烷基)-CO-NR^aR^b，xi)-S(O)_0-2R^a，xii)-SO₂NR^aR^b，xiii)-NHSO₂R^a，xiv)-C₁-C₄-全氟烷基及xv)-O-C₁-C₄-全氟烷基；

(n)-C(R^a)＝C(R^b)-COOR^a或-C(R^a)＝C(R^b)-CONR^aR^b；

(o)

或

(p)哌啶-1-基、吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基或4-取代的哌嗪-1-基，其中任一种任选被1-3个选自以下的取代基取代：i)-CN，ii)-C(＝O)(R^a)，iii)C₁-C₆-烷基，iv)-OR^a，v)-NR^aR^b，vi)-C₀-C₄-烷基-CO-OR^a，vii)-(C₀-C₄-烷基)-NH-CO-OR^a，viii)-(C₀-C₄-烷基)-CON(R^a)(R^b)，ix)-SR^a，x)-S(O)_0-2R^a，xi)-SO₂N(R^a)(R^b)，xii)-NR^aSO₂R^a，xiii)-C₁-C₄-全氟烷基和xiv)-O-C₁-C₄-全氟烷基；

R^a为

(a)H；

(b)任选被一个或多个以下取代基取代的C₁-C₄-烷基：F、CF₃、OH、O-(C₁-C₄)烷基、S(O)_0-2-(C₁-C₄)烷基、-OCONH₂、-OCONH(C₁-C₄烷基)、-OCON(C₁-C₄烷基)(C₁-C₄烷基)、-OCONH(C₁-C₄烷基-芳基)、-OCON(C₁-C₄烷基)(C₁-C₄烷基-芳基)、NH₂、NH(C₁-C₄烷基)、N(C₁-C₄烷基)(C₁-C₄烷基)、NH(C₁-C₄烷基-芳基)、N(C₁-C₄烷基)(C₁-C₄烷基-芳基)、NHCONH₂、NHCONH(C₁-C₄烷基)、NHCONH(C₁-C₄烷基-芳基)、-NHCON(C₁-C₄烷基)(C₁-C₄烷基)、NHCON(C₁-C₄烷基)(C₁-C₄烷基-芳基)、N(C₁-C₄烷基)CON(C₁-C₄烷基)(C₁-C₄烷基)、N(C₁-C₄烷基)CON(C₁-C₄烷基)(C₁-C₄烷基-芳基)、COO-(C₁-C₄-烷基)、COOH、CN、CONH₂、CONH(C₁-C₄烷基)、CON(C₁-C₄烷基)(C₁-C₄烷基)、SO₂NH₂、SO₂NH(C₁-C₄烷基)、SO₂NH(C₁-C₄烷基-芳基)、SO₂N(C₁-C₄烷基)(C₁-C₄烷基)、NHSO₂NH₂、-C(＝NH)NH₂、四唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基或哌嗪基；

(c)C₀-C₄-烷基-(C₁-C₄)-全氟烷基；或

(d)-C₁-C₄-烷基-芳基，其中芳基为苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基或噁二唑基，其中任何芳基任选被1-3个选自以下的取代基取代：i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO₂，iv)-C(＝O)(C₁-C₄-烷基)，v)-O(C₁-C₄-烷基)，vi)-N(C₁-C₄-烷基)(C₁-C₄-烷基)，vii)-C_1-10烷基和viii)-C_1-10烷基，其中一个或多个烷基碳可被以下基团替换：-O-、-S(O)_1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C＝C-或-C≡C-；

R^b为

(a)H；或

(b)任选被一个或多个以下取代基取代的C₁-C₆-烷基：F、CF₃、OH、O-(C₁-C₄)烷基、S(O)_0-2-(C₁-C₄)烷基、-OCONH₂、-OCONH(C₁-C₄烷基)、NH₂、NH、NH(C₁-C₄烷基)、N(C₁-C₄烷基)、N(C₁-C₄烷基)(C₁-C₄烷基)、NHCONH₂、NHCONH(C₁-C₄烷基)、-NHCON(C₁-C₄烷基)(C₁-C₄烷基)、COO-(C₁-C₄-烷基)、COOH、CN、吡啶基、哌啶基、嘧啶基、哌嗪基、CONH₂或(C₁-C₄烷基)CONH₂；或

R^a和R^b与它们连接的N可一起形成5元或6元环，该环任选含选自N、O和S的杂原子，且其中所述环任选被1-3个选自以下的取代基取代：i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO₂，iv)-C(＝O)(R^a)，v)-OR^a，vi)-NR^aR^b，vii)-C_0-4烷基-CO-OR^a，viii)-(C_0-4烷基)-NH-CO-OR^a，ix)-(C_0-4烷基)-CO-N(R^a)(R^b)，x)-S(O)_0-2R^a，xi)-SO₂N(R^a)(R^b)，xii)-NR^aSO₂R^a，xiii)-C_1-10烷基和xiv)-O-；

R²和R³各自独立为：

(a)H；

(b)-C₁-C₄-烷基或-O-C₁-C₄-烷基；

(c)-C₀-C₄-烷基-C₁-C₄-全氟烷基或-O-C₀-C₄-烷基-C₁-C₄-全氟烷基；或

(d)CN、NR^aR^b、NO₂、F、Cl、Br、I、OH、OCONR^aR^b、O(C₁-C₄-烷基)CONR^aR^b、-OSO₂NR^aR^b、COOR^a、N(R^a)COR^a或CONR^aR^b；

R⁴和R⁵各自独立为：

(a)H；

(b)-C₁-C₆-烷基、-C₂-C₆-烯基、-C₂-C₆-炔基或-C₃-C₆-环烷基，其中任一种任选被一个或多个以下的取代基取代：F、CF₃、-O-(C₁-C₄)烷基、CN、-N(R^a)(R^b)、-N(R^a)CO-(C₁-C₄)烷基、COOR^b、CON(R^a)(R^b)或苯基；

(c)-O-C₀-C₆-烷基、-O-芳基或-O-C₁-C₄-烷基-芳基，其中芳基为苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基或噁二唑基，其中任何芳基任选被1-3个选自以下的取代基取代：i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO₂，iv)-C(＝O)(R^a)，v)-OR^a，vi)-NR^aR^b，vii)-C_0-4烷基-CO-OR^a，viii)-(C_0-4烷基)-NH-CO-OR^a，ix)-(C_0-4烷基)-CO-N(R^a)(R^b)，x)-S(O)_0-2R^a，xi)-SO₂N(R^a)(R^b)，xii)-NR^aSO₂R^a，xiii)-C_1-10烷基和xiv)-C_1-10烷基，其中一个或多个烷基碳可被以下基团替换：-NR^a-、-O-、-S(O)_1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(R^a)-、-N(R^a)-C(O)-、-N(R^a)-C(O)-N(R^a)-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C＝C-或-C≡C-；

(d)-C₀-C₄-烷基-C₁-C₄-全氟烷基或-O-C₀-C₄-烷基-C₁-C₄-全氟烷基；或

(e)CN、NH₂、NO₂、F、Cl、Br、I、OH、OCON(R^a)(R^b)O(C₁-C₄-烷基)CONR^aR^b、-OSO₂N(R^a)(R^b)、COOR^b、CON(R^a)(R^b)或芳基，其中芳基为苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基或噁二唑基，其中任何芳基任选被1-3个选自以下的取代基取代：i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO₂，iv)-C(＝O)(R^a)，v)-OR^a，vi)-NR^aR^b，vii)-C_0-4烷基-CO-OR^a，viii)-(C_0-4烷基)-NH-CO-OR^a，ix)-(C_0-4烷基)-CO-N(R^a)(R^b)，x)-S(O)_0-2R^a，xi)-SO₂N(R^a)(R^b)，xii)-NR^aSO₂R^a，xiii)-C_1-10烷基和xiv)-C_1-10烷基，其中一个或多个烷基碳可被以下基团替换：-NR^a-、-O-、-S(O)_1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(R^a)-、-N(R^a)-C(O)-、-N(R^a)-C(O)-N(R^a)-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C＝C-或-C≡C；和

R⁶、R⁷和R⁸各自独立为：

(a)H；

(b)C₁-C₆-烷基、C₂-C₄-烯基、C₂-C₄-炔基或C₃-C₆-环烷基，其中任一种任选被一个或多个以下的取代基取代：F、CF₃、OH、O-(C₁-C₄)烷基、OCON(R^a)(R^b)、NR^aR^b、COOR^a、CN、CONR^aR^b、N(R^a)CONR^aR^b、N(R^a)SO₂NR^aR^b、SO₂NR^aR^b、S(O)_0-2(C₁-C₄-烷基)、-C(＝NH)NH₂、四唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基或哌嗪基；

(c)-O-C₁-C₆-烷基、-O-C₃-C₆-环烷基、-S-C₁-C₆-烷基或-S-C₃-C₆-环烷基，其中任一种任选被一个或多个以下的取代基取代：F、CF₃、OH、O-(C₁-C₄)烷基、NH₂、NH(C₁-C₄-烷基)、N(C₁-C₄-烷基)₂、COOH、CN、CONH₂、CONH(C₁-C₄-烷基)、CONH(C₁-C₄-烷基)₂、SO₂NH₂、SO₂NH(C₁-C₄-烷基)、四唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基或哌嗪基；

(e)-O-芳基或-O-C₁-C₄-烷基-芳基，其中芳基为苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基或噁二唑基，其中任何芳基任选被1-3个选自以下的取代基取代：i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO₂，iv)-C(＝O)(R^a)，v)-OR^a，vi)-NR^aR^b，vii)-C₀-₄烷基-CO-OR^a，viii)-(C_0-4烷基)-NH-CO-OR^a，ix)-(C_0-4烷基)-CO-N(R^a)(R^b)，x)-S(O)_0-2R^a，xi)-SO₂N(R^a)(R^b)，xii)-NR^aSO₂R^a，xiii)-C_1-10烷基和xiv)-C_1-10烷基，其中一个或多个烷基碳可被以下基团替换：-NR^a-、-O-、-S(O)_1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(R^a)-、-N(R^a)-C(O)-、-N(R^a)-C(O)-N(R^a)-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C＝C-或-C≡C；

(f)CN、N(R^a)(R^b)、NO₂、F、Cl、Br、I、-OR^a、-SR^a、-OCON(R^a)(R^b)、-OSO₂N(R^a)(R^b)、COOR^b、CON(R^a)(R^b)、-N(R^a)CON(R^a)(R^b)、-N(R^a)SO₂N(R^a)(R^b)、-C(OR^b)R^a、-C(OR^a)CF₃、-C(NHR^a)CF₃、-C(＝O)R^a、C(＝O)CF₃、-SOCH₃、-SO₂CH₃、-NHSO₂(C_1-6-烷基)、-NHSO₂-芳基、SO₂N(R^a)(R^b)、-CH₂OSO₂N(R^a)(R^b)、SO₂N(R^b)-OR^a、-C(＝NH)NH₂、-CR^a＝N-OR_a、CH＝CH或芳基，其中芳基为苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基或噁二唑基，其中任何芳基任选被1-3个选自以下的取代基取代：i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO₂，iv)-C(＝O)(R^a)，v)-OR^a，vi)-NR^aR^b，vii)-C_0-4烷基-CO-OR^a，viii)-(C_0-4烷基)-NH-CO-OR^a，ix)-(C_0-4烷基)-CO-N(R^a)(R^b)，x)-S(O)_0-2R^a，xi)-SO₂N(R^a)(R^b)，xii)-NR^aSO₂R^a，xiii)-C_1-10烷基和xiv)-C_1-10烷基，其中一个或多个烷基碳可被以下基团替换：-NR^a-、-O-、-S(O)_1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(R^a)-、-N(R^a)-C(O)-、-N(R^a)-C(O)-N(R^a)-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C＝C-或-C≡C；或

当R⁶和R⁷在相邻碳原子上存在时，R⁶和R⁷与它们连接的苯环可一起形成选自以下的双环芳环：萘基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基，其中任一种任选被1-4个选自以下的独立取代基取代：i)卤素，ii)-CN，iii)-NO₂，iv)-CHO，v)-O-C_1-4烷基，vi)-N(C_0-4烷基)(C_0-4烷基)，vii)-C_0-4烷基-CO-O(C_0-4烷基)，viii)-(C_0-4烷基)-NH-CO-O(C_0-4烷基)，ix)-(C_0-4烷基)-CO-N(C_0-4烷基)(C_0-4烷基)，x)-S(C_0-4烷基)，xi)-S(O)(C_1-4烷基)，xii)-SO₂(C_0-4烷基)，xiii)-SO₂N(C_0-4烷基)(C_0-4烷基)，xiv)-NHSO₂(C_0-4烷基)(C_0-4烷基)，xv)-C_1-10烷基和xvi)-C_1-10烷基，其中一个或多个碳可被以下基团替换：-N(C_0-6烷基)-、-O-、-S(O)_1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(C_0-6烷基)-、-N(C_0-6烷基)-C(O)-、-N(C_0-6烷基)-C(O)-N(C_0-6烷基)-、-C(O)-、-CH(OH)、-C＝C-或-C≡C-。

在一方面，本发明提供一种化学式(I)描述的化合物或其药学上可接受的盐。

在这一方面的一个实施方案中，本发明提供一种化学式(I)描述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

HET-1为

在这一方面的另一个实施方案中，本发明提供一种化学式(I)描述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

HET-1为

在这一方面的再一个实施方案中，本发明提供一种化学式(I)描述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

HET-1为

在这一方面的仍另一个实施方案中，本发明提供一种化学式(I)描述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

HET-1为

在这一方面的还再一个实施方案中，本发明提供一种化学式(I)描述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

HET-1为

在这一方面的还另一个实施方案中，本发明提供一种化学式(I)描述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

HET-1为

在这一方面的仍还另一个实施方案中，本发明提供一种化学式(I)描述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

HET-1为

在这一方面的仍再一个实施方案中，本发明提供一种化学式(I)描述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

HET-1为

在这一方面的仍还再一个实施方案中，本发明提供一种化学式(I)描述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

R⁶不为H并在邻位连接。

在第二方面，本发明提供一种化学式(II)描述的化合物或其药学上可接受的盐。在该第二方面的一个实施方案中，本发明提供一种化学式(II)描述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

HET-2为

在该第二方面的另一个实施方案中，本发明提供一种化学式(II)描述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

HET-2为

在该第二方面的再一个实施方案中，本发明提供一种化学式(II)描述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

HET-2为

在该第二方面的还再一个实施方案中，本发明提供一种化学式(II)描述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

HET-1为

在该第二方面的仍另一个实施方案中，本发明提供一种式(II)代表的化合物或其药学上可接受的盐，其中

HET-1为

在该第二方面的另一个实施方案中，本发明提供一种式(II)代表的化合物或其药学上可接受的盐，其中

HET-1为

在该第二方面的还另一个实施方案中，本发明提供一种式(II)代表的化合物或其药学上可接受的盐，其中

HET-1为

在该第二方面的仍还另一个实施方案中，本发明提供一种式(II)代表的化合物或其药学上可接受的盐，其中

HET-1为

该第二方面的仍再一个实施方案中，本发明提供一种式(II)代表的化合物或其药学上可接受的盐，其中

HET-1为

该第二方面的仍还再一个实施方案中，本发明提供一种式(I)代表的化合物或其药学上可接受的盐，其中

HET-1为

该第二方面的一个另外的实施方案中，本发明提供一种式(II)代表的化合物或其药学上可接受的盐，其中

HET-1为

该第二方面的还一个另外的实施方案中，本发明提供一种式(II)代表的化合物或其药学上可接受的盐，其中

HET-2为

该第二方面的仍一个另外的实施方案中，本发明提供一种式(II)代表的化合物或其药学上可接受的盐，其中

HET-2为

该第二方面的再一个另外的实施方案中，本发明提供一种式(II)代表的化合物或其药学上可接受的盐，其中

HET-2为

该第二方面的仍还另一个实施方案中，本发明提供一种式(II)代表的化合物或其药学上可接受的盐，其中

HET-2为

HET-2为

在第三方面，本发明提供一种式(II)代表的化合物或其药学上可接受的盐，其中

HET-1为

且

HET-2为

在第四方面，本发明提供一种式(II)代表的化合物或其药学上可接受的盐，其中

HET-1为

且

HET-2为

在第五方面，本发明提供一种式(II)代表的化合物或其药学上可接受的盐，其中

HET-1为

且

HET-2为

本文中使用的“烷基”以及其它基团例如烷氧基、烷酰基、烯基和炔基表示可以为直链或支链或其组合的碳链。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基和庚基。“烯基”、“炔基”和其他相似术语包括含至少一个不饱和C-C键的碳链。

术语“环烷基”表示不含杂原子的碳环，并包括单环、双环和三环饱和碳环以及稠合环系统。这样的稠合环系统可包括部分或完全不饱和的一个环例如苯环形成稠合环系统，例如苯并稠合的碳环。环烷基包括这样的稠合环系统如螺稠合环系统。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、十氢化萘、金刚烷、茚满基、茚基、芴基和1，2，3，4-四氢化萘。类似地，“环烯基”表示不含杂原子且含至少一个非芳族C-C双键的碳环，并包括单环、双环和三环部分饱和的碳环以及苯并稠合的环烯。环烯基的实例包括环己烯基和茚基。

术语“芳基”包括但不限于单环或多环稠合在一起的芳族取代基。当形成多环时，至少组成环中的一个为芳环。除非另外说明，否则术语“芳基”还包括杂芳基，并因此包括由碳原子和1至4个选自N、O和S的杂原子组成的稳定5元至7元单环和稳定9元至10元稠合双环杂环环系统，其中氮和硫杂原子可任选被氧化，且氮杂原子可任选被季铵化。合适的芳基包括苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基和噁二唑基。

除非另外说明，否则术语“环烷氧基”包括通过短的C_1-2烷基连接到氧基连接原子上的环烷基。

术语“C_0-6烷基”包括含6、5、4、3、2、1个碳原子或不含碳原子的烷基。当烷基为端基时，不含碳原子的烷基为氢原子取代基，当烷基为桥连基团时，不含碳原子的烷基为直键。

除非另外说明，否则术语“杂”包括一个或多个O、S或N原子。例如杂环烷基和杂芳基，包括在环中含一个或多个O、S或N原子包括这些原子混合物的环系统。杂原子替换环碳原子。因此，例如杂环C₅烷基为含4至0个碳原子的5元环。杂芳基的实例包括吡啶基、喹啉基、异喹啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹喔啉基、呋喃基、苯并呋喃基、氧芴基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、吲唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基。杂环烷基的实例包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、咪唑啉基、吡咯烷-2-酮、哌啶-2-酮以及硫代吗啉基。

术语“杂C_0-4烷基”表示含3、2、1个碳原子或不含碳原子的杂烷基。但是，必须存在至少一个杂原子。因此，作为实例，不含碳原子但有一个N原子的杂C_0-4烷基如果是桥连基团则为-NH-，如果是端基则为-NH₂。对于O或S杂原子来讲，类似的桥连基团或端基是明确的。

除非另外说明，否则术语“胺”包括伯、仲和叔胺。

除非另外说明，否则当羰基在末端时，术语“羰基”包括C_0-6烷基取代基。

术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘原子。

术语“任选取代的”将包括取代的和未取代的。因此，例如任选取代的芳基可代表五氟苯基或苯环。此外，任选取代的多个部分例如烷基芳基将表示该烷基和芳基任选被取代。如果多个部分中仅一个任选被取代，则它将被具体地叙述，例如“烷基芳基、任选被卤素或羟基取代的芳基”。

本文中所述化合物可含一个或多个双键，因此可产生顺/反式异构体和其它构象异构体。除非另外说明，否则本发明包括所有这类可能的异构体和这类异构体的混合物。

本文中所述化合物可含一个或多个不对称中心，因此可导致非对映体和旋光异构体。本发明包括所有这类可能的非对映体和它们的外消旋混合物、它们基本上纯的拆分对映体、所有可能的几何异构体及其药学上可接受的盐。以上化学式没有在某些位置显示明确的立体化学。本发明包括这些化学式化合物及其药学上可接受的盐的所有立体异构体。此外，立体异构体混合物和分离的具体立体异构体也包括在内。在用于制备这类化合物的合成工艺过程中，或在使用本领域技术人员已知的外消旋化或差向异构化方法时，由这类方法所得产物可以为立体异构体的混合物。

术语“药学上可接受的盐”指用药学上可接受的无毒碱或酸制备的盐。当本发明化合物为酸性时，可用药学上可接受的无毒碱包括无机碱和有机碱方便地制备其相应的盐。从这样的无机碱衍生的盐包括铝、铵、钙、铜(二价和一价)、铁、亚铁、锂、镁、锰(三价和二价)、钾、钠、锌等盐。由药学上可接受的有机无毒碱衍生的盐包括伯、仲和叔胺的盐、以及环状胺和取代的胺例如天然存在和合成取代胺的盐。可形成盐的其它药学上可接受的有机无毒碱包括离子交换树脂例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、壳糖胺、组氨酸、哈胺青霉素G(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺以及氨丁三醇。

当本发明化合物为碱性时，其相应的盐可用药学上可接受的无毒酸包括无机和有机酸方便地制备。这样的酸包括例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对-甲苯磺酸等。

本发明药用组合物包含作为活性成分的式I或II代表的化合物(或其药学上可接受的盐)、药学上可接受的载体和任选一种或多种其他治疗药物或助剂。这样的其他治疗药物可包括例如，i)阿片激动剂或拮抗剂，ii)钙通道拮抗剂，iii)5HT受体激动剂或拮抗剂，iv)钠通道拮抗剂，v)NMDA受体激动剂或拮抗剂，vi)COX-2选择性抑制剂，vii)NK1拮抗剂，viii)非甾体抗炎药(＂NSAID＂)，ix)选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(＂SSRI＂)和/或选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(＂SSNRI＂)，x)三环类抗抑郁药物，xi)去甲肾上腺素调节剂，xii)锂，xiii)丙戊酸盐(酯)和xiv)加巴喷丁。该组合物包括适用于经口、直肠、局部和肠胃外(包括皮下、肌内和静脉内)给药的组合物，尽管在任何给定情形中大多数合适的途径将取决于特定宿主、给予活性成分的病症的性质和严重程度。药用组合物可以单位剂型方便地存在，并可通过药剂学领域中任何熟知的方法制备。

本发明化合物和组合物用于治疗慢性、内脏、炎性和神经病性疼痛综合征。它们用于治疗由创伤性神经损伤、神经压迫或陷夹、带状疱疹神经痛、三叉神经痛以及糖尿病性神经病引起的疼痛。本发明化合物和组合物还用于治疗慢性腰背痛、幻肢痛、慢性盆腔痛、神经瘤痛、复杂性局部疼痛综合征(complex regional pain syndrome)、慢性关节炎性痛和相关神经痛；以及与癌症、化学疗法、HIV及HIV治疗引发的神经病有关的疼痛。本发明化合物还可用作局部麻醉药。本发明化合物用于治疗过敏性肠综合征及相关疾病和节段性回肠炎。

本发明化合物具有治疗癫痫、部分和全身性强直发作的临床用途。它们还用于中风或神经性创伤所致局部缺血状况下的神经保护，以及用于治疗多发性硬化。本发明化合物用于治疗快速性心律失常。另外，本发明化合物用于治疗神经精神病性疾病包括情感障碍例如抑郁或更特别是抑郁症，例如一次性发作或复发性严重的抑郁性障碍和心境恶劣障碍，或双相性精神障碍例如双相性I障碍、双相性II障碍和循环情感性精神障碍；焦虑症例如伴有或无广场恐怖症的惊恐性障碍、无惊恐性障碍史的广场恐怖症；特异性恐怖症例如特异性动物恐怖症、社交恐怖症；强迫性神经失调；应激性障碍包括创伤后应激性障碍和急性应激性障碍；以及泛化性焦虑症；

将认识到本发明化合物可与以下其它抗抑郁药物或抗焦虑药物联合使用治疗抑郁症或焦虑症：例如去甲肾上腺素再摄取抑制剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)、单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)、可逆性单胺氧化酶抑制剂(RIMAs)、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)、α-肾上腺素受体拮抗剂、非典型抗抑郁药、苯并二氮杂

类、5-HT_1A激动剂或拮抗剂，尤其是5-HT_1A部分激动剂、神经激肽-1受体拮抗剂、促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂；及其药学上可接受的盐。

此外，可理解可给予预防有效剂量水平的本发明化合物来预防上述病症和疾病，以及预防与钠通道活性有关的其它病症和疾病。

含本发明化合物的软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、溶液剂或混悬剂可供局部使用。对于本发明目的而言，漱口水和漱口剂包括在局部用途范围内。可用每日约0.01mg/kg至约140mg/kg体重的剂量水平治疗炎性和神经病性痛，或每位患者每日约0.5mg至约7g。例如通过每日给予约0.01mg/kg至约75mg/kg体重的化合物，或每位患者每日给予约0.5mg至约3.5g的化合物可有效治疗炎性痛。通过每日给予约0.01mg-约125mg化合物/kg体重，或每位患者每日给予约0.5mg至约5.5g可有效治疗神经病性痛。

可与载体物质组合制备单剂型的活性成分的量将依治疗的宿主和特定的给药模式而变化。例如，预定供人口服的制剂可便利地含有与合适并适宜量的载体物质混合的约0.5mg至约5g活性成分，该载体物质可占总组合物的约5％至约95％。单位剂型通常含约1mg至约1000mg活性成分，典型地含25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。

但是，可理解对于任何特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素。这类患者相关因素包括患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食。其它因素包括给药的时间和途径、排泄的速度、药物联合以及进行治疗的特定疾病的严重程度。

实际上根据常规药物组合技术，式I或II代表的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分可通过与药用载体充分混合而组合。可采取很多种载体形式，这取决于给药例如经口或肠胃外(包括静脉内)需要的制剂形式。因此，本发明药用组合物可以适用于口服给药的不连续单位提供，例如各自含预定量活性成分的胶囊剂、扁囊剂或片剂。此外，组合物可以散剂、颗粒剂、溶液剂、水性液体中的混悬剂、非水性液体、水包油型乳剂或油包水型液体乳剂提供。除了上述列举的普通剂型外，式I或II代表的化合物或其药学上可接受的盐也可通过控释方式和/或释药装置给药。组合物可通过任何药剂学方法制备。一般而言，这类方法包括将活性成分与构成一种或多种必需成分的载体混合的步骤。通常，通过将活性成分与液体载体或固体载体细粉或二者均匀并充分混合来制备组合物。然后可使产物方便地成形为需要的剂型。

因此，本发明药用组合物可包括药学上可接受的载体和式I或II化合物或其药学上可接受的盐。式I或II化合物或其药学上可接受的盐也可与一种或多种治疗活性化合物联合包括在药用组合物中。

使用的药用载体可以为例如固体、液体或气体。固体载体的实例包括乳糖、白土、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的实例为糖浆、花生油、橄榄油和水。气体载体的实例包括二氧化碳和氮气。

在制备经口剂型组合物时，可使用任何便利的药用介质。可使用例如水、乙二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等以形成口服液体制剂例如混悬剂、酏剂和溶液剂；可用载体例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂以形成口服固体制剂例如散剂、胶囊剂和片剂。由于它们便于给药，因此当使用固体药用载体时，片剂和胶囊剂为优选的口服剂量单位。任选通过标准水性和非水性技术可给片剂包衣。

可通过压缩或模制来制备含本发明组合物的片剂，任选含一种或多种附助成分或助剂。压制片剂可通过在合适的机器中压缩任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合的自由流动形式例如粉末或颗粒的活性成分来制备。模制片可通过在合适的机器中模塑用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物来制备。优选每片片剂含约0.1mg至约500mg活性成分，优选每粒扁囊剂或胶囊剂含约0.1mg至约500mg活性成分。因此，片剂、扁囊剂或胶囊剂适宜含0.1mg、1mg、5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg或500mg活性成分，每天一次、两次或三次，服用一或两片(粒)片剂、扁囊剂或胶囊剂。

可将适用于肠胃外给药的本发明组合物配制成活性化合物的水溶液剂或水混悬剂。合适的表面活性剂可包括例如羟丙基纤维素。也可在甘油、液体聚乙二醇及其油混合物中制备分散体。此外，可包含防腐剂以防止微生物的有害生长。

适用于注射用的本发明药用组合物包括无菌水性溶液剂或分散剂。此外，组合物可以为用于临时配制这类无菌注射溶液剂或分散剂的无菌粉末形式。在所有情形中，最终注射形式必须无菌并且必须为易于注射的有效流体。该药用组合物必须在制备和储存条件下稳定，因此保存时应防止微生物例如细菌和真菌的污染作用。载体可以为溶剂或分散介质，含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、植物油及其合适的混合物。

本发明药用组合物可以为适用于局部使用的形式，例如气雾剂、软膏剂、乳膏剂、洗剂和扑粉。此外，组合物可以为适用于透皮吸收装置的形式。可使用式I或II代表的化合物或其药学上可接受的盐通过常规制备方法制备这些制剂。作为实例，通过将亲水性物质、水和约5％(重量)至约10％(重量)化合物混合产生具有需要稠度的软膏或乳膏来制备软膏剂或乳膏剂。

本发明药用组合物可以为适用于直肠给药的形式，其中载体为固体，例如其中混合物形成单位剂量栓剂。合适的载体包括可可脂和其它本领域常用的物质。可通过先将组合物与软化或熔化的载体混合，然后在模具中冷却和成形来方便地形成栓剂。

除了上述载体组分外，上述药物制剂可酌情包括一种或多种另外的载体组分例如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂及防腐剂(包括抗氧化剂)。此外，可包括使制剂与预定接受者的血液等渗的其它助剂。也可将含式I或II所述化合物或其药学上可接受盐的组合物制备成粉末或液体浓缩形式。

已发现本发明化合物和药用组合物阻断钠通道。因此，本发明的一个方面为通过给予有效量的本发明化合物来治疗哺乳动物中通过阻断神经元钠通道而缓解的疾病，包括例如急性痛、慢性痛、内脏痛、炎性痛以及神经病性痛。术语“哺乳动物”包括人和其它动物例如犬、猫、马、猪以及牛。因此，可理解治疗非人哺乳动物指治疗非人哺乳动物的与以上列举病症(affliction)有关的临床病症。

此外如上所述，本发明化合物可与一种或多种治疗活性化合物联合使用。尤其是本发明化合物可最好与以下治疗活性化合物联合使用：i)阿片激动剂或拮抗剂，ii)钙通道拮抗剂，iii)5HT受体激动剂或拮抗剂，iv)钠通道拮抗剂，v)N-甲基-D-天冬氨酸盐(酯)(NMDA)受体激动剂或拮抗剂，vi)COX-2选择性抑制剂，vii)神经激肽受体1(NK1)拮抗剂，viii)非甾体抗炎药(NSAID)，ix)选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)和/或选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SSNRI)，x)三环类抗抑郁药物，xi)去甲肾上腺素调节剂，xii)锂，xiii)丙戊酸盐(酯)以及xiv)加巴喷丁。

本文中使用的缩写具有以下列表中的含义。除非另外说明，否则没有在下表中出现的缩写其含义与它们通常使用的含义相同。

烷基缩写

Me＝	甲基
Me＝	甲基	Et＝	乙基
n-Pr＝	正丙基	Et＝	乙基
n-Pr＝	正丙基	i-Pr＝	异丙基
n-Bu＝	正丁基	i-Pr＝	异丙基
n-Bu＝	正丁基	i-Bu＝	异丁基
s-Bu＝	仲丁基	i-Bu＝	异丁基
s-Bu＝	仲丁基	t-Bu＝	叔丁基
c-Pr＝	环丙基	t-Bu＝	叔丁基
c-Pr＝	环丙基	c-Bu＝	环丁基
c-Pen＝	环戊基	c-Bu＝	环丁基
c-Pen＝	环戊基	c-Hex＝	环己基

以下体外和体内试验用于评价本发明化合物的生物活性。

化合物评价(体外测定)：

当钠离子渗透通过激动剂改性的通道时，根据钠通道引起细胞去极化的能力鉴别钠通道抑制剂。在不存在抑制剂的情况下，暴露于钠离子的激动剂改性的通道将导致细胞去极化。钠通道抑制剂可防止由钠离子通过激动剂改性的钠通道的运动导致的细胞去极化。可用电压敏感性萤光共振能迁移(FRET)染料对测定膜电位变化，该染料对采用供体香豆素(CC₂DMPE)和受体oxanol(DiSBAC₂(3))两种成分。Oxanol为亲脂性阴离子，并根据膜电位跨膜分布。在存在钠通道激动剂但钠不存在时，细胞内电位相对于细胞外为负，oxanol在膜外小叶聚集，香豆素的刺激将导致FRET发生。加入钠将引起导致oxanol在细胞内重新分布的膜去极化，结果减少FRET。因此膜去极化后，比率(供体/受体)变化增加。在钠通道抑制剂存在下不会发生细胞去极化，因此oxanol重新分布和FRET将保持不变。

使用PN1钠通道(HEK-PN1)稳定转染的细胞在聚赖氨酸涂覆的96孔板中生长，密度约为140,000个细胞/孔。将培养基吸出，细胞用PBS缓冲液洗涤，用100μL 10μM CC₂-DMPE的0.02％ pluronic酸溶液温育。在25℃下温育45min后，除去培养基，细胞用缓冲液洗涤2×。细胞用100μL DiSBAC₂(3)的TMA缓冲液溶液温育，TMA缓冲液中含20μM藜芦定、20nM双鞭甲藻毒素-3和测试样品。在25℃下、黑暗中温育45min后，将板置于VIPR仪器中，然后记录CC₂-DMPE和DiSBAC₂(3)的萤光发射10s。此时，将100μL盐水缓冲液加入各孔中以测定钠依赖型细胞去极化的程度，并再记录两种染料的萤光发射20s。在加入盐水缓冲液前比率CC₂-DMPE/DiSBAC₂(3)等于1。不存在抑制剂时，加入盐水缓冲液后该比率>1.5。当已知标准品或测试化合物完全抑制钠通道时，该比率仍为1。因此，通过监测浓度依赖型萤光比率变化可以滴定钠通道抑制剂的活性。

电生理测定(体外测定)：

细胞制备：内部建立稳定表达PN1钠通道亚型的HEK-293细胞系。在37℃和10％ CO₂下，在含0.5mg/mL G418、50单位/mL青霉素/链霉素和1mL热失活的胎牛血清的MEM生长培养基(Gibco)中培养细胞。为进行电生理记录，将细胞置于用聚-D-赖氨酸涂覆的35mm皿中。

全细胞记录：使用EPC-9放大器和Pulse软件(HEK A Electronics，Lamprecht，Germany)通过全细胞电压钳检测稳定表达PN1钠通道亚型的HEK-293细胞(Hamill等Pfluegers Archives 391：85-100(1981))。实验在室温进行。用火琢电极至电阻为2-4MΩ。通过系列电阻补偿使电压误差最小化，用EPC-9的内置电路消除电容式物品。在50kHz下采集数据并在7-10kHz下过滤。槽液由以下组分组成：40mM NaCl、120mM NMDGCl、1mM KCl、2.7mM CaCl₂、0.5mM MgCl₂、10mMNMDG HEPES、pH 7.4，且内部(移液管)溶液含110mM Cs-甲磺酸盐、5mM NaCl、20mM CsCl、10mM CsF、10mM BAPTA(四Cs盐)、10mM Cs HEPES，pH 7.4。

用以下方案评价化合物对静止和钝化状态通道的稳态亲和力(分别为K_r和K_i)：

1)用保持电位-90mV、-60mV至+50mV去极化电压的8ms试验脉冲构建电流-电压关系(IV-曲线)。在该实验的剩余部分用IV-曲线峰附近的电压(通常为-10或0mV)作试验脉冲电压。

2)通过测量在8ms试验脉冲，随后10s调节脉冲期间活化至-120mV至-10mV电位的电流来构建稳态钝化(有效性)曲线。

3)在保持电位下使用化合物，在该电位下20-50％通道被钝化，并在2s间隔的8ms试验脉冲期间监测钠通道阻断。

4)化合物平衡后，在化合物的存在下，按照以上方案2)测定电压依赖性稳态钝化。尽管主要阻断钝化状态的化合物改变稳态钝化曲线的中点，但阻断静止状态通道的化合物减少在所有保持电位的试验脉冲期间引起的电流。使用以下方程，用负保持电位下的最大电流(I_max)和用对照品和化合物存在下的稳态钝化曲线中点差值(□V)计算K_r和K_i：

在化合物不影响静止状态的情形中，用以下方程计算K_i：

大鼠福尔马林爪试验(体内测定)：

对化合物抑制通过注射50μL福尔马林(5％)诱发的行为反应的能力进行评价。将金属条固定在雄性Sprague-Dawley大鼠(Charles River，200-250g)的左后爪，在塑料圆筒(直径15cm)中，使每只大鼠保持金属条捆扎状态60min。在福尔马林(局部性)刺激前或福尔马林(全身性)刺激后给予大鼠溶媒或测试化合物。局部给药的化合物用1:4:5乙醇、PEG400和盐水溶媒(EPEGS)制备，然后在福尔马林前5min，皮下注射到左后爪背表面。全身给药的化合物用EPEGS溶媒或吐温80(10％)/无菌水(90％)溶媒制备，然后静脉(i.v.)注射(福尔马林后15min通过侧尾静脉)或口服(p.o.)(福尔马林前60min)。用自动伤害感受分析仪(UCSD Anesthesiology Research，San Diego，CA)连续60min统计退缩的次数。通过比较早期(0-10min)和晚期(11-60min)阶段测得的退缩总数，和非配对t-检验确定统计学显著性。

用大鼠CFA模型的体内测定：

在左后爪足底表面注射0.2ml完全Freund氏助剂(CFA：结核杆菌(Mycobacterium tuberculosis)，Sigma；悬浮于油/盐水(1:1)乳液；0.5mg杆菌(Mycobacterium)/mL)引发单侧发炎。该剂量的CFA产生明显的后爪肿胀，但动物在整个实验过程中表现为正常梳毛行为和重量增加。组织损伤后3天，用Randall-Selitto检验评价机械性痛觉过敏。重复测量ANOVA，然后进行Dunnett氏Post Hoc检验。

SNL：机械性痛觉超敏(allodynia)(体内测定)：

在神经损伤前和损伤两周后，采用上-下(up-down)模式用校准的von Frey丝评价触觉性痛觉超敏。将动物置于具有丝网底的塑料笼中，在每次试验前使其适应15min。将von Frey丝(在0.4g至28.8g强度范围内)施用于中足底表面8s或直至发生缩回反应以测定50％响应阈值。阳性反应后，测试递增的较弱刺激。如果对刺激没有反应，则提供递增的较强刺激。跃过初始的阈值后，在每次试验中，重复该步骤使每只动物接受四次刺激。口服测试化合物后1和2hr，评价机械性敏感性。

本发明所述化合物在上述体外测定中显示约<0.1μM至约<50μM钠通道阻断活性。化合物在体外测定中显示钠通道阻断活性<5μM为好。化合物在体外测定中显示钠通道阻断活性<1μM更好。化合物在体外测定中显示钠通道阻断活性<0.5μM还更好。化合物在体外测定中显示钠通道阻断活性<0.1μM最好。

本发明化合物可按照以下提供的通用流程以及实施例中提供的方法制备。以下流程和实施例进一步描述但不限定本发明的范围。

除非另外说明，否则实验操作在以下条件下进行：所有的操作均在室温或环境温度下进行；即18-25℃范围。在浴温最高可达60℃下，用旋转蒸发仪减压(600-4000帕斯卡：4.5-30mm.Hg)进行溶剂蒸发。反应过程由薄层色谱(TLC)跟踪，提供的反应时间仅为举例说明。熔点未校正，′d′表示分解。提供的熔点为那些按所述方法制备得到的物质的熔点。多晶在一些制备中可导致不同熔点的物质分离。所有最终产物的结构和纯度均通过以下技术中的至少一种确定：TLC、质谱、核磁共振(NMR)波谱或微量分析数据。当提供时，收率仅用于举例说明。当提供时，NMR数据以主要特征质子的δ值形式表示，用指定溶剂在300MHz、400MHz或500MHz测得，按相对于四甲基硅烷(TMS)内标的百万分数(ppm)提供。用于信号形状的常规缩写为：s.单峰；d.双峰；t.三重峰；m.多重峰；br.宽峰等。另外，＂Ar＂表示芳族信号。化学符号具有它们通常的含义；使用以下缩写：v(体积)，w(重量)，b.p.(沸点)，m.p.(熔点)，L(升)，mL(毫升)，g(克)，mg(毫克)，mol(摩尔)，mmol(毫摩尔)，eq(当量)。

合成方法

本发明化合物可按照以下方法制备。除另有定义外，取代基与上式中相同。

可用本领域技术人员已知技术容易地合成本发明新化合物，例如在以下文献中描述的那些技术：Advanced Organic Chemistry，3月，第4版，John Wiley and Sons，New York，NY，1992；Advanced OrganicChemistry，Carey和Sundberg，A和B卷，第3版，Plenum Press，Inc.，New York，NY，1990；Protective groups in Organic Synthesis，Green和Wuts，第2版，John Wiley和Sons，New York，NY，1991；ComprehensiveOrganic Transformations，Larock，VCH Publishers，Inc.，New York，NY，1988；Handbook of Heterocyclic Chemistry，Katritzky和Pozharskii，第2版，Pergamon，New York，NY，2000和其中引用的参考文献。本发明化合物的原料可用标准合成转化化学前体制备，这样的前体易于从商业渠道获得，例如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，WI)；Sigma ChemicalCo.(St.Louis，MO)；Lancaster Synthesis(Windham，N.H.)；RyanScientific(Columbia，S.C.)；Maybridge(Cornwall，UK)；MatrixScientific(Columbia，S.C.)；Arcos，(Pittsburgh，PA)以及Trans WorldChemicals(Rockville，MD)。

本文中描述的合成化合物的方法可包括一个或多个保护基团处理步骤和各种纯化步骤，例如重结晶、蒸馏、柱层析、快速层析、薄层层析(TLC)、径向层析和高压液相色谱(HPLC)。可用化学领域中熟知的各种技术例如质子和碳-13核磁共振(¹H和¹³C NMR)、红外和紫外光谱(IR和UV)、X-射线晶体学、元素分析和HPLC及质谱(LC-MS)表征产物。保护基团处理、纯化、结构鉴定和定量的方法为化学合成领域的技术人员所熟知。

由下式代表的本发明吡啶化合物可按流程1所示方法制备。

流程1

可使合适的溴代、碘代吡啶或三氟甲磺酸酯(triflate)衍生物2在适当取代的芳基硼酸1的存在下进行进行Pd-催化的交叉偶联反应(Suzuki反应)[Huff，B.等，Org.Synth.75：53-60(1997)；Goodson，F.E.等Org.Synth.75：61-68(1997)]，提供3，然后可使其与4进行第二次Suzuki反应，得到联芳基吡啶化合物5。当5中R⁵为甲基(R⁵＝Me)时，可使其在如所述温和条件下氧化，提供羧酸6。在合适的羧酸活化剂例如羰基二咪唑(CDI)的存在下，用合适的胺R⁹-NH-R¹⁰可使酸6转化为酰胺7。或者，市售6-溴-吡啶甲酸的合适酯或酰胺衍生物可用于合成7。还可通过采用类似反应顺序用适当取代的吡啶衍生物制备7的区域异构体。

流程2

在制备本发明吡啶化合物的另一种方法中，可使硼酸4与8的适当取代的溴、碘或三氟甲磺酸酯衍生物偶合，提供联苯9，然后在所述条件下，可使其转化为相应的硼酸酯10。然后在Pd-催化的交叉偶联反应条件下，可使合适的芳基或杂芳基化合物2偶联，提供5。

由下式代表的本发明化合物可按流程3所示方法制备。

流程3

可使合适的芳基卤化物或芳基三氟甲磺酸酯11在Pd-催化的交叉偶联反应(Suzuki反应)条件下与合适的硼酸12反应，得到酮13。可使该酮转化为中间体14，然后可用Domagala，J.M.等[J.HeterocyclicChem.26：1147-1158(1989)]和Fischer，G.W.[J.Heterocyclic Chem.26：1147-1158(1989)]所述方法使其转化为需要的嘧啶衍生物15。用Sakamoto，T.等[Chem Pharm.Bull.28：571-577(1980)]所述条件，可用SeO₂氧化该甲基嘧啶15(当R¹＝CH₃时)，提供相应的羧酸16，然后可使其制成合适的类似物包括所述酰胺17。

或者，如流程4所示，也可通过嘧啶20与合适的芳基硼酸21进行Pd-催化的交叉偶联反应来合成联芳基嘧啶15。各种芳基硼酸可购买得到，或通过将相应的芳基溴化物或芳基碘化物转化为有机锂衍生物[Baldwin，J.E.等Tetrahedron Lett.39：707-710(1998)]或格氏试剂，随后用三烷基硼酸酯处理[Li，J.J.等，J.Med.Chem，38：4570-4578(1995)和Piettre，S.R.等J.Med Chem.40：4208-4221(1997)]，可方便地制备这些芳基硼酸。在这些Pd-催化偶联反应中，也可用芳基硼酸酯代替芳基硼酸[Giroux，A.等，Tetrahedron Lett.，38：3841(1997)]。用Murata，M.等所述方法[J.Org.Chem.65：164-168(2000)]，可用芳基溴化物、芳基碘化物和三氟甲磺酸酯容易地制备这类硼酸酯。

流程4

如其中举例说明，可用联苯腈22制备下式代表的本发明化合物。

流程5

可用硼酸4与适当取代的苄腈21进行Pd-催化偶联反应来制备腈22。然后如所示可使腈22转化为脒23。23与合适的β-酮醛衍生物(24)反应可提供需要的嘧啶25。然后如所示可处理R¹取代基，提供羧酸26和相应的酰胺27。

流程6

或者，根据流程6，β-二酮例如28与脒23的反应也可提供4，6-二取代的嘧啶29(其中R²＝H)。类似地，可通过使合适的β-酮酯30与23反应来合成嘧啶酮31(流程6)。嘧啶酮31可容易地转化为相应的氯代衍生物32。用合适的亲核试剂替换32中的氯基可提供可进一步处理的32的系列类似物。

可按流程7中所示方法制备由下式代表的本发明吡嗪化合物。

流程7

在合适的溶剂中，自34得到的二羰基化合物35可与合适的α-氨基甲酰胺36反应，提供吡嗪酮37和38的区域异构体混合物，可将它们分离并转化为合适的吡嗪衍生物例如39、40和41。

也可按流程8所示方法制备由下式代表的本发明吡嗪化合物。

流程8

合适的溶剂为至少部分溶解一种或所有反应物、且不会与反应物或产物发生不利的相互作用的那些溶剂。合适的溶剂为芳烃(例如甲苯、二甲苯)、卤化溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯苯)、醚(例如乙醚、异丙醚、叔丁基甲基醚、二甘醇二甲醚、四氢呋喃、二噁烷、苯甲醚)、腈(例如乙腈、丙腈)、酮(例如2-丁酮、3-戊酮(dithylketone)、叔丁基甲基酮)、醇(例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)以及水。也可使用两种或多种溶剂的混合物。合适的碱通常为碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属氢化物和碱土金属氢化物，例如氢化锂、氢化钠、氢化钾和氢化钙；碱金属氨基化物，例如氨基化锂、氨基化钠和氨基化钾；碱金属碳酸盐和碱土金属碳酸盐，例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠和碳酸氢铯；碱金属醇盐和碱土金属醇盐，例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和乙醇镁；烷基碱金属，例如甲基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、苯基锂、烷基卤化镁，有机碱例如三甲胺、三乙胺、三异丙基胺、N，N-二异丙基乙胺、哌啶、N-甲基哌啶、吗啉、N-甲基吗啉、吡啶、可力丁、二甲基吡啶和4-二甲氨基吡啶；以及二环胺，例如DBU和DABCO。如前所述，在制备用于口服剂型的组合物中，可使用任何常用药用介质。例如在口服液体制剂例如混悬剂、酏剂和溶液剂的情形中，可使用水、乙二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等；或在口服固体制剂例如散剂、胶囊剂和片剂的情形中，可包括载体例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于它们易于给药，片剂和胶囊剂代表了最有利的口服单位剂型，其中使用固体药用载体。如果需要，可通过标准水性或非水性技术给片剂包衣。除了以上列举的普通剂型外，还可使用控释方法和/或释放装置给予本发明化合物和组合物。

可理解适当时，可用本领域技术人员可采用的标准官能团转化技术进一步处理以上流程中所述化合物的官能团，以提供需要的本发明所述化合物。

其它对本领域技术人员而言为显而易见的改变或修饰在本发明的范围和宗旨之内。除权利要求书所描述外，本发明不受限制。

具体实施方式

实施例1

步骤1：制备：

在装有搅拌棒、冷凝器和间隔(septum)的100-ml圆底烧瓶中通入N₂，加入2-溴-6-甲基吡啶(1.50g)、甲苯(36mL)、去离子水(18mL)和乙醇(18mL)。然后将3-溴苯基硼酸(1.84g)加入该混合物中，随后加入碳酸钠(1.85g)。最后，迅速将四(三苯基膦)合钯(O)(0.508g)加入该溶液中，使反应物回流。两小时后，使反应物冷却至室温，然后使其在EtOAc和水之间分配。水层用EtOAc再萃取一次。使合并的有机相经硫酸钠干燥，真空浓缩。得到的粗物质用硅胶柱层析纯化，采用5-8％EtOAc/己烷梯度，得到纯的所需溴代化合物。

MS：m/e 249/251(M+1)⁺

步骤2：制备

在装有搅拌棒、冷凝器和间隔的25-ml圆底烧瓶中通入N₂，加入以上步骤1的溴代化合物(0.455g)、甲苯(6mL)、去离子水(3mL)和乙醇(3mL)。然后加入2-氯苯基硼酸(572mg)，随后加入碳酸钠(0.388g)。向得到的溶液中迅速加入四(三苯基膦)合钯(O)(0.106g)。将反应物回流两小时，然后冷却至室温。使该混合物在EtOAc和水之间分配。水层用EtOAc再萃取一次。使合并的有机相经硫酸钠干燥，真空浓缩。由此得到的粗物质通过硅胶柱层析纯化，采用8％ EtOAc/己烷，得到需要的联苯吡啶，MS：m/e 280(M+1)⁺

实施例2

向得自实施例1步骤2的甲基吡啶基化合物(0.475g)的无水吡啶(7mL)溶液中加入二氧化硒(1.30g)。使该混合物回流过夜(～18小时)。再加入8当量二氧化硒，使反应再进行30小时。将反应物冷却至室温，通过硅藻土(Celite)垫过滤。真空浓缩滤液。粗物质通过反相柱层析纯化，采用含0.1％ TFA的CH₃CN-水，得到需要的甲酸。MS：m/e 310(M+1)⁺

实施例3

在N₂下、10-ml圆底烧瓶中，使得自实施例2的甲酸(0.09g)溶于无水DMF(6mL)。加入羰基二咪唑(CDI)(0.094g)，在室温下搅拌该溶液1小时。然后加入固体乙酸铵(0.089g)，在室温下继续搅拌过夜。反应用水(～4mL)猝灭，用EtOAc 2×4ml萃取。有机相经硫酸钠干燥，真空浓缩。粗物质通过硅胶柱层析纯化，采用50％ EtOAc/己烷，得到纯的所需酰胺。

¹H NMR(CDCl₃)：5.89(s，1H)，7.36-7.42(m，2H)，7.47(d，J＝7.3Hz，1H)，7.56-7.64(m，3H)，7.97-8.01(m，2H)，8.05(s，1H)，8.07(d，J＝7.8Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.23(d，J＝6.2Hz，1H)MS(ESI)：m/e 309(M+1)⁺

本发明的其它实施例化合物列入下表1中。

表1

实施例#	R⁶	R²	R¹	MS(m/e，M+1)
实施例#	R⁶	R²	R¹	MS(m/e，M+1)	4	OCF₃	5-CO₂CH₃	H	374
5	OCF₃	5-CH₃	H	330	4	OCF₃	5-CO₂CH₃	H	374
5	OCF₃	5-CH₃	H	330	6	OCF₃	5-COOH	H	360
7	OCF₃	4-CH₃	H	330	6	OCF₃	5-COOH	H	360
7	OCF₃	4-CH₃	H	330	8	OCF₃	4-COOH	H	360
9	OCF₃	4-CONH₂	H	359	8	OCF₃	4-COOH	H	360
9	OCF₃	4-CONH₂	H	359	10	OCF₃	3-CO₂CH₃	H	374
11	OCF₃	3-CH₃	H	330	10	OCF₃	3-CO₂CH₃	H	374
11	OCF₃	3-CH₃	H	330	12	OCF₃	3-COOH	H	360
13	OCF₃	3-CONH₂	H	359	12	OCF₃	3-COOH	H	360
13	OCF₃	3-CONH₂	H	359	14	OCF₃	H	CH₃	330
15	OCF₃	H	COOH	360	14	OCF₃	H	CH₃	330
15	OCF₃	H	COOH	360	16	OCF₃	4-CH₃	CONH₂	359
17	CF₃	4-COOH	H	314	16	OCF₃	4-CH₃	CONH₂	359
17	CF₃	4-COOH	H	314	18	CF₃	3-CH₃	H	344
19	CF₃	H	H	314	18	CF₃	3-CH₃	H	344
19	CF₃	H	H	314	20	CF₃	H	CH₃	314
21	CF₃	H	COOH	344	20	CF₃	H	CH₃	314
21	CF₃	H	COOH	344	22	CF₃	H	CONH₂	343
23	Cl	4-CH₃	H	280	22	CF₃	H	CONH₂	343

实施例#	R⁶	R²	R¹	MS(m/e，M+1)
实施例#	R⁶	R²	R¹	MS(m/e，M+1)	24	Cl	4-COOH	H	310
25	Cl	3-CH₃	H	280	24	Cl	4-COOH	H	310
25	Cl	3-CH₃	H	280	26	OCF₃	3-OCH₃	H	280

本发明更多的实施例化合物见表2和表3。

表2

实施例#	R⁶	R¹	MS(m/e，M+1)
实施例#	R⁶	R¹	MS(m/e，M+1)	27	OCF₃	Me	330
28	OCF₃	COOH	360	27	OCF₃	Me	330
28	OCF₃	COOH	360	29	OCF₃	CONH₂	359
30	CF₃	Me	314	29	OCF₃	CONH₂	359
30	CF₃	Me	314	31	CF₃	COOH	344
32	CF₃	CONH₂	343	31	CF₃	COOH	344

表3

实施例#	R⁶	R¹	MS(m/e，M+1)
实施例#	R⁶	R¹	MS(m/e，M+1)	33	OCF₃	CO₂Me	374
34	OCF₃	COOH	360	33	OCF₃	CO₂Me	374
34	OCF₃	COOH	360	35	OCF₃	CONH₂	359

实施例36

步骤1：2-(三氟甲氧基)苯基硼酸：

在-78℃下，将正丁基锂(5.9ml，9.5mmol)加入1-溴-2-(三氟甲氧基)苯(2g，8.2mmol)的四氢呋喃(28ml)溶液中，搅拌45分钟。将硼酸三异丙基酯(2.58ml，11.1mmol)滴加到反应混合物中，16小时内使溶液缓慢升温至室温。反应混合物用水猝灭，用2N NaOH使其呈碱性，然后用乙酸乙酯萃取。水溶液用2N HCl酸化，在室温下搅拌1小时，萃取至乙酸乙酯。有机层用水、盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到产物(1.10g，65％)，为白色固体。

¹HNMR(CDCl₃)(δ，ppm)：7.96(dd，J＝7.2，1.6Hz，1H)，7.53(ddd，J＝9.1，7.3，1.8Hz，1H)，7.38(td，J＝7.3，0.7Hz，1H)，7.28(d，J＝8.2Hz，1H)，5.25(br s，2H).MS(M+H)：206.9.

步骤2：制备

在N₂下，向2-溴(三氟甲氧基)苯(4.82g，20mmol)(得自步骤1)的正丙醇(35mL)溶液中加入3-乙酰基苯硼酸(3.61g，22mmol)。在室温下搅拌15min后，加入Ph₃P(0.46g，1.7mmol)，随后加入2M碳酸钠(11mL)和水(10mL)。最后向该充分搅拌的溶液中迅速加入乙酸钯(50mg)，使反应混合物回流4小时。使反应冷却至室温，然后使其在EtOAc和水之间分配。水层用EtOAc再萃取一次。合并的有机相经硫酸钠干燥，然后真空浓缩。由此得到的粗物质通过硅胶柱层析纯化，采用5％ EtOAc/己烷，得到纯酮，为油。收率：4.45g(79％)。

NMR(CDCl₃)(δ，ppm)：8.09(s，1H)，8.06(d，1H)，7.71(d，2H)，7.58(t，1H)，7.50-7.40(m，4H)，2.67(s，3H).

MS(ESI)：m/e 281(M+1)⁺

步骤3：制备

将得自以上步骤2的酮(1.12g，4mmol)溶于无水DMF(5mL)，加入N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(0.59mL，4.2mmol)。使得到的混合物回流过夜。然后冷却混合物，使其在EtOAc和水之间分配。分离有机相，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到橙色固体(1.35g，95％)。MS(ESI)：m/e336.1(M+1)⁺。然后将该固体(0.335g，1mmol)的无水THF(2mL)溶液加入至老化的乙脒的THF悬浮液(通过使盐酸乙脒(0.177g，1.5mmol)和叔丁醇钾(0.168g，1.5mmol)在THF(5mL)中的混合物回流1小时制备)中。然后使该橙色悬浮液回流过夜。冷却至室温后，反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取(3次)。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。浓缩后，粗产物通过硅胶柱层析纯化，采用33％EtOAc/己烷，得到需要的产物，为泡沫状物(0.28g)，收率81％。

¹H NMR(CDCl₃)(δ，ppm)：8.70(d，J＝5.0Hz，1H)，8.18(m，1H)，8.11(q，J＝4.5，7.0Hz，1H)，7.50(m，3H)，7.45(t，J＝3.0Hz，1H)，7.34(t，J＝9.0Hz，1H)，7.22(t，J＝9.0Hz，1H)，2.82(s，1H).

MS(ESI)：m/e 331.1(M+1)⁺

实施例37

向得自实施例36步骤3的嘧啶(0.27g，0.818mmol)的无水吡啶(5mL)溶液中加入SeO₂(0.32g，2.8mmol)，使该混合物回流过夜。将反应物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤。真空浓缩滤液。将残余物和2NNaOH(3mL)一起搅拌30min，然后用2N HCl酸化。将得到的沉淀萃取到EtOAc中，有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。得到的残余物用1:1的乙醚和己烷混合物研磨，得到需要的甲酸(0.23g，78％)，为乳白色固体。

¹H NMR(CDCl₃)(δ，ppm)：8.97(d，J＝5.5Hz，1H)，8.28(m，1H)，8.18(q，J＝4.5，7.0Hz，1H，)，7.86(d，J＝5.5Hz，1H)，7.52(m，1H)，7.46(t，J＝7.0Hz，1H)，7.38(t，J＝9.0Hz，1H)，7.26(t，J＝9.0Hz，1H).

MS(ESI)：m/e 361.1(M+1)⁺

实施例38

向得自实施例37的甲酸(0.18g，0.5mmol)的无水DMF(2mL)溶液中加入CDI(0.1g，0.62mmol)，将该混合物在室温下搅拌1h。然后加入无水固体乙酸铵(0.5g，6.5mmol)，在室温下搅拌该混合物过夜。反应用水(～10mL)猝灭，用EtOAc萃取。有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。得到的粗产物通过硅胶径向层析纯化，采用75％EtOAc/己烷，得到纯产物(0.08g，44％)，为乳白色固体。

¹H NMR(CDCl₃)(δ，ppm)：8.89(d，J＝5.5Hz，1H)，8.18(m，1H)，8.13(m，1H，)，7.88(bs，1H)，7.79(d，J＝5.5Hz，1H)，7.45(m，1H)，7.43(m，1H)，7.31(t，J＝9.0Hz，1H)，7.18(t，J＝9.0Hz，1H)，6.60(bs，1H).

MS(ESI)：m/e 360.1(M+1)⁺.

本发明更多的实施例化合物见表4中描述。用类似于实施例36-38中描述的化学方法制备这些化合物。

表4

在表5中描述本发明更多的实施例化合物。

表5

实施例179

步骤A：制备2-甲基-4-(3-溴-4-氟苯基)-嘧啶

向3-溴-4-氟苯乙酮(434mg，2mmol)的DMF(5mL)溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(0.41mL，3mmol)。在室温下搅拌得到的溶液过夜。除去溶剂和过量的试剂后，将残余物溶于无水THF，并用老化的乙脒的THE悬浮液(盐酸乙脒(283mg，3mmol)和叔丁醇钾(336mg，3mmol)在THF(10mL)中的混合物，回流1小时)处理。然后使该橙色悬浮液回流过夜。冷却至室温后，反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取(3次)。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。浓缩后，粗产物采用硅胶柱层析，得到终产物，为黄色固体，400mg，75％收率。以上产物用于下一步骤的Suzuki偶联反应。

步骤B：偶联2-甲基-4-(3-溴-4-氟苯基)-嘧啶和2-三氟甲氧基苯基硼酸

向2-三氟甲氧基苯基硼酸(216mg，1.05mmol)和溴代苯基化合物(200mg，11.6mmol)的正丙醇(5mL)溶液中加入乙酸钯(35mg，0.15mmol)、三苯基膦(118mg，0.45mmol)和碳酸钠水溶液(2.0M，0.45mL，0.9mmol)。在90℃下搅拌该反应混合物16小时。冷却至室温后，混合物通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯洗涤(3次)。浓缩滤液。将得到的残余物溶于乙酸乙酯，并用饱和碳酸钠水溶液和盐水洗涤，有机层经无水硫酸钠干燥。浓缩后，粗产物采用硅胶柱层析，得到最终标题化合物，为白色固体。

MS(ESI)：m/e 349(M+1)⁺

实施例180

向2-甲基嘧啶(得自实施例179)(70mg，0.21mmol)的吡啶(3ml)溶液中加入二氧化硒(117mg，1.1mmol)。将得到的黄色溶液回流20小时。冷却至室温后，减压除去溶剂。使残余物在乙酸乙酯和2N HCl之间分配。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。将该粗酸溶于甲醇，在室温下用过量2.0M三甲基甲硅烷基重氮甲烷的甲醇溶液处理10分钟。浓缩后，通过硅胶柱层析分离标题化合物，为黄色固体。

¹H NMR(CDCl₃)(δ，ppm)：8.97(d，J＝5.5Hz，1H)，8.28(m，1H)，8.18(q，J＝4.5，7.0Hz，1H，)，7.86(d，J＝5.5Hz，1H)，7.52(m，1H)，7.46(t，J＝7.0Hz，1H)，7.38(t，J＝9.0Hz，1H)，7.26(t，J＝9.0Hz，1H)，4.12(s，1H).

MS(ESI)：m/e 393(M+1)

实施例181

在70℃下、密封管中，搅拌嘧啶甲基酯(得自实施例180)(120mg，0.31mmol)的铵(ammonium)-甲醇(2.0M，3mL)溶液。将反应物在该温度下搅拌过夜。冷却后，浓缩反应混合物，得到标题化合物，为黄色泡沫状物。

MS(ESI)：m/e 378(M+1)⁺

本发明更多的实施例化合物见下表6。

表6

实施例#	R⁶	R⁴	R²	R¹	MS(m/e，M+1)
实施例#	R⁶	R⁴	R²	R¹	MS(m/e，M+1)	182	OCF₃	4-F	H	CH₃	349
183	OCF₃	4-F	H	COOH	379	182	OCF₃	4-F	H	CH₃	349
183	OCF₃	4-F	H	COOH	379	184	OCF₃	4-F	H	COOCH₃	393
185	OCF₃	4-F	H	CONH₂	378	184	OCF₃	4-F	H	COOCH₃	393
185	OCF₃	4-F	H	CONH₂	378	186	CF₃	4-F	H	COOCH₃	377
187	CF₃	4-F	H	CONH₂	362	186	CF₃	4-F	H	COOCH₃	377
187	CF₃	4-F	H	CONH₂	362	188	CF₃	4-F	H	CH₃	351
189	OCF₃	2-OCH₂Ph	H	CH₃	437	188	CF₃	4-F	H	CH₃	351
189	OCF₃	2-OCH₂Ph	H	CH₃	437	190	OCF₃	2-OH	H	CH₃	347
191	OCF₃	4-NHAc	H	CH₃	386	190	OCF₃	2-OH	H	CH₃	347
191	OCF₃	4-NHAc	H	CH₃	386	192	OCF₃	4-NHAc	H	COOCH₃	432
193	OCF₃	4-NHAc	H	CONH₂	417	192	OCF₃	4-NHAc	H	COOCH₃	432
193	OCF₃	4-NHAc	H	CONH₂	417	194	OCF₃	2-F	H	CH₃	349
195	OCF₃	2-F	H	COOCH₃	393	194	OCF₃	2-F	H	CH₃	349
195	OCF₃	2-F	H	COOCH₃	393	196	OCF₃	2-F	H	CONH₂	378
197	OCF₃	4-Br	H	CH₃	410	196	OCF₃	2-F	H	CONH₂	378
197	OCF₃	4-Br	H	CH₃	410	198	OCF₃	4-Br	H	COOCH₃	454
199	OCF₃	4-Br	H	CONH₂	439	198	OCF₃	4-Br	H	COOCH₃	454
199	OCF₃	4-Br	H	CONH₂	439	200	OCF₃	4-Br	H	COOH	440
201	OCF₃	4-Ph	H	CH₃	407	200	OCF₃	4-Br	H	COOH	440
201	OCF₃	4-Ph	H	CH₃	407	202	OCF₃	4-Ph	H	COOCH₃	451
203	OCF₃	4-Ph	H	CONH₂	436	202	OCF₃	4-Ph	H	COOCH₃	451
203	OCF₃	4-Ph	H	CONH₂	436	204	OCF₃	4-Cl	H	CH₃	365
205	OCF₃	4-Cl	H	COOCH₃	409	204	OCF₃	4-Cl	H	CH₃	365

实施例#	R⁶	R⁴	R²	R¹	MS(m/e，M+1)
实施例#	R⁶	R⁴	R²	R¹	MS(m/e，M+1)	206	OCF₃	4-Cl	H	COOH	395
207	OCF₃	4-Cl	H	CONH₂	394	206	OCF₃	4-Cl	H	COOH	395
207	OCF₃	4-Cl	H	CONH₂	394	208	OCF₃	2-Cl	H	CH₃	365
209	OCF₃	2-Cl	H	COOCH₃	409	208	OCF₃	2-Cl	H	CH₃	365
209	OCF₃	2-Cl	H	COOCH₃	409	210	OCF₃	2-Cl	H	CONH₂	394
211	OCH₂CF₃	4-F	H	CH₃	363	210	OCF₃	2-Cl	H	CONH₂	394
211	OCH₂CF₃	4-F	H	CH₃	363	212	OCH₂CF₃	4-F	H	COOCH₃	407
213	OCH₂CF₃	4-F	H	COOH	393	212	OCH₂CF₃	4-F	H	COOCH₃	407
213	OCH₂CF₃	4-F	H	COOH	393	214	OCH₂CF₃	4-F	H	CONH₂	392
215	H	4-OCH₂CF₃	H	CONH₂	373	214	OCH₂CF₃	4-F	H	CONH₂	392
215	H	4-OCH₂CF₃	H	CONH₂	373	216	F	4-OCH₂CF₃	H	CONH₂	392

实施例217

步骤1A：制备4-氯-6-甲氧基嘧啶

向4，6-二氯嘧啶(2g，13.4mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入甲醇钠(25％ w/w，3.1mL，13.4mmol)。立即形成白色沉淀。30分钟后，通过硅藻土垫过滤反应混合物，滤饼用乙酸乙酯洗涤。然后浓缩滤液，并采用硅胶柱层析，得到标题化合物，为白色结晶固体。

步骤1B：偶联4-氯-6-甲氧基嘧啶和2-三氟甲氧基苯基硼酸

向2-三氟甲基苯基硼酸(1.74g，9.1mmol)和4-氯-6-甲氧基嘧啶(940mg，6.5mmol)的正丙醇(15mL)溶液中加入乙酸钯(292mg，1.3mmol)、三苯基膦(1g，4mmol)和碳酸钠水溶液(2.0M，4mL，7.8mmol)。在90℃下搅拌反应混合物16小时。冷却至室温后，混合物通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯洗涤(3次)。浓缩滤液。将得到的残余物溶于乙酸乙酯，用饱和碳酸钠水溶液和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥。浓缩后，粗产物采用硅胶柱层析，得到标题化合物，为黄色油。

¹H NMR(CDCl₃)(δ，ppm)：8.83(s，1H)，7.75(d，J＝8.0Hz，1H，)，7.61(t，J＝8.0Hz，1H)，7.54(t，J＝7.5Hz，1H)，7.45(t，J＝7.5Hz，1H)，6.83(s，1H)，4.02(s，1H).

MS(ESI)：m/e 255(M+1)⁺

步骤2：制备

向4-(2-三氟甲基苯)-6-甲氧基嘧啶(得自步骤1中步骤B)(45mg，0.18mmol)的乙酸(1.5mL)溶液中加入HBr(0.5mL)。在80℃下，搅拌得到的无色溶液1小时。冷却至室温后，减压除去溶剂，使残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。粗产物立即在下一步骤使用。将以上嘧啶酮溶于POCl₃(5mL)。该反应混合物回流30分钟。除去溶剂后，使残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。通过硅胶柱层析分离标题化合物，为黄色固体。

¹HNMR(CDCL₃)(δ，ppm)：9.06(s，1H)，7.80(d，J＝4.0Hz，1H)，7.75(t，J＝8.0Hz，1H)，7.61(t，J＝7.5Hz，1H)，7.45(t，J＝7.0Hz，1H)，7.24(s，1H).

MS(ESI)：m/e 259(M+1)⁺

步骤3：制备

向氯代嘧啶(得自步骤2)(300mg，1.2mmol)的DMF(5mL)溶液中加入氰化钾(117mg，1.7mmol)和对-甲苯磺酸钠盐(83mg，0.46mmol)。在80℃下，搅拌得到的混合物2小时。冷却至室温后，减压除去溶剂，使残余物在乙酸乙酯和水之间分配。水层用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。浓缩后，收集标题化合物，为黄色固体。

¹H NMR(CDCl₃)(δ，ppm)：9.41(s，1H)，7.83(d，J＝7.5Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.70-7.64(m，2H)，7.50(d，J＝7.5Hz，1H).

MS(ESI)：m/e 250(M+1)⁺

步骤4：制备

在-78℃下，向氰基化合物(得自步骤3)(160mg，0.64mmol)的无水乙醚(5mL)溶液中滴加甲基溴化镁的乙醚溶液(3.0m，0.64mL，1.9mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时，再在室温下搅拌1小时。使反应混合物在乙醚和水之间分配。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。浓缩后，收集标题化合物，为黄色固体。

¹HNMR(CDCL₃)(δ，ppm)：9.41(s，1H)，8.02(s，1H)，7.81(d，J＝7.0Hz，1H)，7.65(d，J＝7.0Hz，1H)，7.61(d，J＝7.0Hz，1H)，7.48(d，J＝7.0Hz，1H)，2.76(s，1H).

MS(ESI)：M/E 267(M+1)⁺

步骤5：制备

向甲基酮(得自步骤4)(50mg，0.19mmol)的DMF(2mL)溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(0.034mL，0.28mmol)。在室温下，搅拌得到的溶液过夜。除去溶剂和过量的试剂后，将残余物溶于无水THF，并用老化的乙脒的THE悬浮液(盐酸乙脒(26mg，0.28mmol)和叔丁醇钾(32mg，0.28mmol)在THF(5mL)中的混合物，回流1小时)处理。然后使该橙色悬浮液回流过夜。冷却至室温后，反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取(3次)。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。浓缩后，粗产物采用硅胶柱层析，得到标题化合物，为微黄色固体。

¹HNMR(CDCL₃)(δ，ppm)：9.38(s，1H)，8.86(d，J＝5.5Hz，1H)，8.58(s，1H)，8.25(d，J＝5.5Hz，1H)，7.82(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68(t，J＝7.5Hz，1H)，7.59(t，J＝7.5Hz，1H)，7.55(d，J＝5.5Hz，1H)，2.80(s，1H).

MS(ESI)：M/E 317(M+1)⁺

实施例218

向甲基嘧啶(得自实施例217，步骤5)(50mg，0.15mmol)的吡啶(2mL)溶液中加入二氧化硒(166mg，1.5mmol)。使得到的黄色溶液回流20小时。冷却至室温后，减压除去溶剂。使残余物在乙酸乙酯和2N HCl之间分配。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。将该粗酸溶于MeOH，在室温下，用过量2.0M三甲基甲硅烷基重氮甲烷的甲醇溶液处理10分钟。浓缩后，通过硅胶柱层析分离标题化合物，为黄色固体。

¹HNMR(CDCL₃)(δ，ppm)：9.45(s，1H)，9.18(d，J＝5.0Hz，1H)，8.68(m，2H)，7.83(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68(t，J＝7.5Hz，1H)，7.55(t，J＝7.5Hz，1H)，7.54(d，J＝5.5Hz，1H)，4.06(s，1H).

MS(ESI)：m/e 361(M+1)⁺

实施例219

在70℃下、密封管中，搅拌嘧啶甲基酯(得自实施例218)(14mg，0.04mmol)的铵-甲醇(2.0M，2mL)溶液。将反应物在该温度下搅拌过夜。冷却后，浓缩反应混合物，得到标题化合物，为黄色泡沫状物。

¹HNMR(CDCL₃)(δ，ppm)：9.39(s，1H)，9.10(d，J＝5.0Hz，1H)，8.60(s，1H)，8.57(d，J＝5.0Hz，1H)，7.86(bs，1H)，7.77(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64(t，J＝7.5Hz，1H)，7.58(t，J＝7.5Hz，1H)，7.52(d，J＝5.5Hz，1H)，6.94(bs，1H).

MS(ESI)：M/E 346(M+1)⁺.

本发明更多的实施例化合物用实施例217-219所述相同方法合成，并列于表7。

表7

实施例#	R₆	R₁	MS(m/e，M+1)
实施例#	R₆	R₁	MS(m/e，M+1)	220	OCF₃	CH₃	333
221	OCF₃	COOH	363	220	OCF₃	CH₃	333
221	OCF₃	COOH	363	222	OCF₃	CONH₂	362

实施例223

步骤1：制备

向6-溴吡啶甲酸(2.0g)的无水DMF(10mL)溶液中加入羰基二咪唑(2.4g)，在室温下，搅拌该溶液1小时。然后加入N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(1.5g)，并在室温下搅拌反应物过夜。用水(30mL)猝灭反应后，用EtOAc 2×20ml萃取。有机相经硫酸钠干燥，真空干燥。粗物质通过硅胶柱层析纯化，采用50％ EtOAc/己烷，得到纯酰胺。

¹HNMR(CDCL₃)(δ，ppm)：7.70-7.61(m，2H)，7.59(t，J＝7.5Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.4(s，3H).

MS：m/e 245/247(M+1)⁺

步骤2：制备

将酰胺(得自步骤1)(2.3g)的无水THF(～3ml)溶液冷却至0℃，然后加入甲基氯化镁(9.4ml)。在0℃下搅拌1h后，将反应物倾入5％HCl的乙醇溶液中，使混合物在盐水与1:1的乙醚和二氯甲烷之间分配。将有机相分离，经硫酸钠干燥，真空干燥。该物质在下一步骤使用时无需任何纯化。

¹HNMR(CDCL₃)(δ，ppm)：8.03(dd，J₁＝1.2Hz and J₂＝7.0Hz，1H)，7.72(m，2H)，2.74(s，3H).

MS：m/e 200/2(M+1)⁺

步骤3：制备

在N₂下，向酮(得自步骤2)(0.8g)的甲苯(15mL)、乙醇(8mL)和去离子水(8mL)混合物溶液中加入2-三氟甲氧基苯基硼酸(0.824g)。将碳酸钠(0.848g)加入该溶液，随后加入四(三苯基膦)合钯(0.231g)。使反应物回流2h，冷却至室温，并在EtOAc和水之间分配。水层用EtOAc再萃取一次。合并的有机相经硫酸钠干燥，真空浓缩。所得粗物质通过硅胶柱层析纯化，采用15％ EtOAc/己烷，得到该酮。

¹HNMR(CDCL₃)(δ，ppm)：8.03(dd，1H)，7.93(dd，1H)，7.88(d，1H)，7.87(s，1H，7.45(m，2H)，7.39(m，1H)，2.78(s，3H).

MS：m/e 282(M+1)⁺

步骤4：制备

向得自步骤3的酮(0.96g)的DMF(3.5mL)溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(0.44g)，在150℃下搅拌混合物18h。然后将反应物冷却至室温，并在EtOAc和水之间分配。水层用EtOAc再萃取一次。合并的有机相经硫酸钠干燥，真空浓缩。得到的粗物质在下一步骤使用时无需纯化。

MS：m/e 337(M+1)⁺

步骤5：制备

将盐酸乙脒(0.51g)、无水DMF(2ml)和叔丁醇钾(0.605g)置于装有搅拌棒的5ml-微波反应管中。向该管内容物中加入得自步骤4的产物(1.2g)的无水DMF(2mL)溶液。密封该反应容器，在140℃下加热20min。冷却该微波管，使反应物在EtOAc和水之间分配。有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。粗物质通过硅胶柱层析纯化，采用25％ EtOAc/己烷。

¹HNMR(CDCL₃)(δ，ppm)：8.78(d，J＝5.3Hz，1H)，8.52(dd，J＝0.9Hz and 7.8Hz.1H)，8.28(d，J＝5.0Hz，1H)，7.92-7.98(m，2H)，7.80(dd，J＝0.9Hz and 7.8Hz.1H)，7.42-7.5(m，2H)，7.38-7.43(m，1H)，2.85(s，3H).

MS：m/e 332(M+1)⁺

实施例224

使得自实施例223的甲基嘧啶(0.4g)、SeO₂(2.0g)和无水吡啶(16mL)的混合物回流过夜。通过硅藻土过滤反应物，真空浓缩滤液。将得到的残余物溶于EtOAc，用1N HCl洗涤。有机相经硫酸钠干燥后，真空浓缩。粗产物通过反相柱层析纯化，采用含0.1％ TFA的CH₃CN-水，得到需要的产物。

NMR(CDCl₃)：

MS：m/e 362(M+1)⁺

实施例225

向酸(得自实施例215)(0.2g)的无水DMF(1mL)溶液中加入羰基二咪唑(0.178g)，在室温下搅拌该溶液1小时。然后加入无水乙酸铵(0.17g)，搅拌反应物过夜。将反应物倾入水(10mL)中，用EtOAc萃取。有机相经硫酸钠干燥，真空浓缩。所得粗产物通过硅胶柱层析纯化，采用100％ EtOAc/己烷，得到纯酰胺。

NMR(CDCl₃)：

MS：m/e 361(M+1)⁺

实施例226

步骤1：制备

向6-甲基-2，2′-联吡啶(1.0g)的CH₃CN(12mL)溶液中加入碘代甲烷(5.0g)，使反应物回流两天。将反应物冷却至室温，过滤。滤液用乙醚稀释，过滤形成的沉淀(需要的单甲基化产物)，用乙醚洗涤，真空干燥。

向冷铁氰化钾(III)(4.4g)的水(22ml)溶液中加入氢氧化钠(4.5g)(溶于水(17.5ml))和以上的固体(1.04g)(溶于水(17.5ml))的冷溶液。使反应物在5℃下保持4小时，然后用二氯甲烷萃取。产物通过硅胶柱层析纯化，采用20％甲醇/EtOAc。

MS：m/e 201(M+1)⁺

步骤2：制备

在0℃、搅拌下，向三苯基膦(0.682g)和无水乙腈(7ml)的混合物中滴加入Br₂(0.384g)。将得到的混合物在环境温度下搅拌1h，然后冷却至0℃。将得自步骤1的化合物的无水乙腈(2mL)溶液加入反应物中并回流过夜。将反应物冷却，倾入冰中，过滤。滤液用10％碳酸钠溶液中和，用二氯甲烷萃取。有机相经硫酸钠干燥，真空浓缩。粗物质通过硅胶柱层析纯化，采用5％ EtOAc/己烷。

MS：m/e 249/251(M+1)⁺

步骤3：制备

在N₂下，向得自步骤2的溴代化合物(0.067g)和2-三氟甲氧基苯基硼酸(0.167g)、无水甲苯(0.5mL)和氟化钾(0.031g)的混合物中加入三苯基膦(0.007g)和乙酸钯(0.003g)。使反应物回流3h，冷却，在EtOAc和水之间分配。有机层经硫酸钠干燥，真空浓缩。所得粗物质通过硅胶柱层析纯化，采用12-15％ EtOAc/己烷梯度，得到纯产物。

MS：m/e 331(M+1)⁺

实施例227

将甲基吡啶(得自实施例226步骤3)(0.068g)的无水吡啶(3mL)溶液用二氧化硒(0.4g)处理。使反应物回流过夜。将反应物冷却，通过硅藻土过滤，浓缩。将残余物溶于EtOAc，用1N HCl和水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，浓缩。将得到的产物投入下步反应。

MS：m/e 361(M+1)⁺

实施例228

通过实施例216中所述方法，用得自实施例227的酸制备标题化合物。粗物质通过硅胶柱层析纯化，采用50％ EtOAc/己烷，得到纯酰胺。

¹H NMR(CDCl₃)：5.88(s，1H)，7.44(d，J＝7.6Hz，1H)，7.47-7.55(m，2H)，7.80(d，J＝7.8Hz，1H)，7.96-8.07(m，4H)，8.30(d，J＝7.8Hz，1H)，8.44(d，J＝8.0Hz，1H)，8.75(d，J＝8.0Hz，1H)

MS：m/e 360(M+1)⁺

实施例229

步骤1：制备

在50℃下，搅拌二氧化硒(1.50g)、二噁烷(6mL)和去离子水(0.25mL)的混合物15分钟以溶解二氧化硒，然后将甲基酮(得自实施例217，步骤4)(3.1g)一次性加入反应物中，回流6小时。冷却反应物，过滤。真空浓缩滤液，残余物(黄色)用50％ EtOAc/己烷稀释，用饱和硫代硫酸钠溶液洗涤直至有机层澄清。有机相经硫酸钠干燥，浓缩。该粗酮-醛在下一步骤使用时无需进一步纯化。

步骤2：

在-30℃下，向酮-醛(得自步骤1)(2.8g)的无水甲醇(3.1mL)溶液中加入预冷的L-丙氨酰胺盐酸盐(1.20g)的无水甲醇(6.2ml)溶液。然后滴加入2M NaOH溶液(6.2ml)，在0℃下，搅拌该混合物2h，然后在室温下搅拌2h。反应用10ml 1N HCl猝灭，然后用～1g固体碳酸氢钠中和。真空除去溶剂，残余物用EtOAc萃取。有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，得到吡嗪酮的区域异构体混合物，它们不用分离，直接投入下步反应。

MS：m/e 347(M+1)⁺

步骤3：

将得自步骤2的吡嗪酮异构体混合物(1.75g)和POCl₃(8mL)置于密封管中，在170℃下加热18小时。真空浓缩反应物，将残余物溶于EtOAc。有机相用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后经硫酸钠干燥。区域异构体通过硅胶柱层析分离，采用5-6％ EtOAc/己烷梯度。然后将低极性的异构体投入以下所述步骤4。

MS：m/e 365(M+1)⁺

步骤4：

向氯代吡嗪(得自步骤3)(0.31g)的EtOH(3mL)溶液中加入乙酸钠(77mg)和10％(w/w)披钯碳(0.1g)。在45磅氢气下，振摇该反应物4小时。然后，通过硅藻土垫过滤反应物，真空浓缩滤液。粗产物通过硅胶柱层析纯化，采用15％ EtOAc/己烷，得到标题甲基吡嗪化合物。

MS：m/e 331(M+1)⁺

实施例230

向甲基吡嗪(得自实施例229步骤4)(0.051g)的无水吡啶(0.3mL)溶液中缓慢加入nBu₄N⁺MnO₄ ^-(0.11g)的吡啶(0.3mL)溶液，在室温下搅拌该反应物30min，然后在65℃下搅拌过夜。次日早晨，再加入2当量高锰酸四丁基铵，再加热反应物2小时。冷却反应物至室温，此时用饱和硫代硫酸钠溶液猝灭。用1N HCl酸化水层至pH＝1。随后水层用两份EtOAc萃取。有机层再用1N HCl洗涤，经硫酸钠干燥。有机物质通过旋转蒸发仪浓缩。无需进一步纯化。

MS：m/e 361(M+1)⁺

实施例231

将酸(54mg)(得自实施例230)溶于200μl无水DMF，在室温下用羰基二咪唑(49mg)处理1小时。然后加入固体乙酸铵(46mg)，继续反应过夜。反应用～4ml H₂O猝灭，水层用EtOAc 2×4ml萃取。有机液经硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上浓缩。粗物质通过硅胶柱层析纯化，采用50％ EtOAc/己烷，得到纯酰胺。

¹HNMR(CDCl₃)：6.06(s，1H)，7.42-7.51(m，3H)，7.56(d，J＝7.4Hz，1H)，7.66-7.70(m，2H)，7.82(s，1H)，7.95-8.10(t，1H)，8.20(s，1H)，9.29(s，1H)，9.45(s，1H).

MS：m/e 360(M+1)⁺

表8

实施例#	R⁶	R¹	MS(m/e，M+1)
实施例#	R⁶	R¹	MS(m/e，M+1)	232	OCF₃	CH₃	332
233	OCF₃	COOH	362	232	OCF₃	CH₃	332
233	OCF₃	COOH	362	234	OCF₃	COOCH₃	376
235	OCF₃	CONH₂	361	234	OCF₃	COOCH₃	376

表9

实施例#	R⁶	R¹	MS(m/e，M+1)
实施例#	R⁶	R¹	MS(m/e，M+1)	236	OCF₃	CH₃	331
237	OCF₃	COOH	361	236	OCF₃	CH₃	331
237	OCF₃	COOH	361	238	OCF₃	CONH₂	360
239	CF₃	CH₃	315	238	OCF₃	CONH₂	360
239	CF₃	CH₃	315	240	CF₃	COOH	345
241	CF₃	CONH₂	344	240	CF₃	COOH	345

更多实施例制备的吡嗪化合物列举如下。

表10

表11

实施例#	R⁶	R⁷	R⁴	R²	R¹	MS：m/e(M+1)
实施例#	R⁶	R⁷	R⁴	R²	R¹	MS：m/e(M+1)	353	CF₃	5-F	H	H	CONH₂	362
354	CF₃	5-F	H	CONH₂	H	362	353	CF₃	5-F	H	H	CONH₂	362
354	CF₃	5-F	H	CONH₂	H	362	355	CF₃	4-CF₃	H	H	CONH₂	412
356	CF₃	4-CF₃	H	CONH₂	H	412	355	CF₃	4-CF₃	H	H	CONH₂	412
356	CF₃	4-CF₃	H	CONH₂	H	412	357	OCF₃	H	F	H	CONH₂	378

358	OCF₃	H	F	CONH₂	H	378
358	OCF₃	H	F	CONH₂	H	378	359	CF₃	4-CF₃	H	H	H	369
360	Cl	3-Cl	H	H	COOCH₃	358	359	CF₃	4-CF₃	H	H	H	369
360	Cl	3-Cl	H	H	COOCH₃	358	361	Cl	4-Cl	H	H	COOCH₃	358
362	Cl	3-Cl	H	H	CONH₂	344	361	Cl	4-Cl	H	H	COOCH₃	358
362	Cl	3-Cl	H	H	CONH₂	344	363	Cl	4-Cl	H	H	CONH₂	344
364	Cl	6-Cl	H	H	CONH₂	344	363	Cl	4-Cl	H	H	CONH₂	344

实施例365

将得自实施例36步骤1的2-三氟甲氧基苯基硼酸(0.41g，2mMol)和3-溴苯基硼酸(0.4g，2mMol)在正丙醇(5ml)中的混合物置于微波反应管中，在室温、N₂下，搅拌15min。然后向得到的溶液中加入Ph₃P(0.025g)和Pd(OAc)₂(0.005g)，随后加入2M Na₂CO₃(1.2mL)和水(0.7mL)。封闭该管，在150℃下、Smith Creator个人用微波化学合成仪(Smith Creator Personal Chemistry Microwave Instrument)中加热900sec。将反应物冷却，然后用水稀释。混合物用1N HCl酸化，用EtOAc萃取。有机相用水洗涤，干燥，真空浓缩。LCMS表明为需要的联苯硼酸，无需进一步纯化，将其溶于甲苯(1.5mL)和正丙醇(1.5mL)的混合物中。将该溶液置于微波反应管中，并加入Ph₃P(0.050g)和Pd(OAc)₂(0.005g)，随后加入2M Na₂CO₃(1.2mL)和水(0.6mL)。在150℃下、Smith Creator个人用微波化学合成仪中加热该密封反应管1200sec。反应物冷却，用水稀释，用EtOAc萃取。有机相用水洗涤，干燥，真空浓缩。粗产物通过径向层析纯化，采用氯仿-甲醇-氨水(10:1:0.1)洗脱液，得到需要的产物。

¹HNMR(CDCL₃)(δ，ppm)：8.0(s，1H)，7.94(d，J＝7.6Hz，1H)，7.5-7.6(m，3H)，7.36-7.44(m，3H)，6.35(s，1H).

MS(ESI)：M/E 347(M+1)⁺。

Claims

1.一种式(I)或(II)代表的化合物或其药学上可接受的盐：

其中

HET-1为以下杂环之一：

HET-2为以下杂环之一：

R¹为

(a)H；

(b)C₁-C₆-烷基、C₂-C₄-烯基、C₂-C₄-炔基、C₁-C₆-环烷基或C₁-C₄-烷基-[C₁-C₆-环烷基]，其中任一种任选被一个或多个以下取代基取代：F、CF₃、OH、O-(C₁-C₄)烷基、S(O)_0-2-(C₁-C₄)烷基、O-CONR^aR^b、NR^aR^b、N(R^a)CONR^aR^b、COO-(C₁-C₄)烷基、COOH、CN、CONR^aR^b、SO₂NR^aR^b、N(R^a)SO₂NR^aR^b、-C(＝NH)NH₂、四唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基或哌嗪基；

(c)-O-C₁-C₆-烷基、-O-C₁-C₆-环烷基、-S-C₁-C₆-烷基或-S-C₁-C₆-环烷基，其中任一种任选被一个或多个以下取代基取代：F、CF₃、OH、O-(C₁-C₄)烷基、S(O)_0-2-(C₁-C₄)烷基、O-CONR^aR^b、NR^aR^b、N(R^a)CONR^aR^b、COO-(C₁-C₄)烷基、COOH、CN、CONR^aR^b、SO₂NR^aR^b、N(R^a)SO₂NR^aR^b、-C(＝NH)NH₂、四唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基或哌嗪基；

(e)-OH；

(g)-OCON(R^a)(R^b)或-OSO₂N(R^a)(R^b)；

(h)-SH或-SCON(R^a)(R^b)；

(i)NO₂；

(l)-CONR^a(CH₂)_0-2C(R^a)(R^b)(CH₂)_0-2CONR^aR^b；

(m)四唑基、四唑啉酮基、三唑基、三唑啉酮基、咪唑基、咪唑啉酮基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡唑啉酮基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或苯基，其中任一种任选被1-3个选自以下的独立取代基取代：i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO₂，iv)-C(＝O)R^a，v)C₁-C₆-烷基，vi)-O-R^a，vii)-NR^aR^b，viii)-C₀-C₄-烷基-CO-OR^a，ix)-(C₀-C₄-烷基)-NH-CO-OR^a，x)-(C₀-C₄-烷基)-CO-NR^aR^b，xi)-S(O)_0-2R^a，xii)-SO₂NR^aR^b，xiii)-NHSO₂R^a，xiv)-C₁-C₄-全氟烷基及xv)-O-C₁-C₄-全氟烷基；

(n)-C(R^a)＝C(R^b)-COOR^a或-C(R^a)＝C(R^b)-CONR^aR^b；

(o)哌啶-1-基、吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基或4-取代的哌嗪-1-基，其中任一种任选被1-3个选自以下的取代基取代：i)-CN，ii)-

或

C(＝O)(R^a)，iii)C₁-C₆-烷基，iv)-OR^a，v)-NR^aR^b，vi)-C₀-C₄-烷基-CO-OR^a，vii)-(C₀-C₄-烷基)-NH-CO-OR^a，viii)-(C₀-C₄-烷基)-CON(R^a)(R^b)，ix)-SR^a，x)-S(O)_0-2R^a，xi)-SO₂N(R^a)(R^b)，xii)-NR^aSO₂R^a，xiii)-C₁-C₄-全氟烷基和xiv)-O-C₁-C₄-全氟烷基；

R^a为

(a)H；

(c)C₀-C₄-烷基-(C₁-C₄)-全氟烷基；或

(d)C₁-C₄-烷基-芳基，其中芳基为苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基或噁二唑基，其中任何芳基任选被1-3个选自以下的取代基取代：i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO₂，iv)-C(＝O)(C₁-C₄-烷基)，v)-O(C₁-C₄-烷基)，vi)-N(C₁-C₄-烷基)(C₁-C₄-烷基)，vii)-C_1-10烷基和viii)-C_1-10烷基，其中一个或多个烷基碳可被以下基团替换：-O-、-S(O)_1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C＝C-或-C≡C-；

R^b为

(a)H；或

R²和R³各自独立为：

(a)H；

(b)-C₁-C₄-烷基或-O-C₁-C₄-烷基；

(d)CN、NR^aR^b、NO₂、F、Cl、Br、I、OH、OCONR^aR^b、O(C₁-C₄-烷基)CONR^aR^b、-OSO₂NR^aR^b、COOR^a或CONR^aR^b；

R⁴和R⁵各自独立为：

(a)H；

(b)-C₁-C₆-烷基、-C₂-C₆-烯基、-C₂-C₆-炔基或-C₁-C₆-环烷基，其中任一种任选被一个或多个以下的取代基取代：F、CF₃、-O-(C₁-C₄)烷基、CN、-N(R^a)(R^b)、-N(R^a)CO-(C₁-C₄)烷基、COOR^b、CON(R^a)(R^b)和苯基；

R⁶、R⁷和R⁸各自独立为：

(a)H；

(b)C₁-C₆-烷基、C₂-C₄-烯基、C₂-C₄-炔基或C₁-C₆-环烷基，其中任一种任选被一个或多个以下的取代基取代：F、CF₃、OH、O-(C₁-C₄)烷基、OCON(R^a)(R^b)、NR^aR^b、COOR^a、CN、CONR^aR^b、N(R^a)CONR^aR^b、N(R^a)SO₂NR^aR^b、SO₂NR^aR^b、S(O)_0-2(C₁-C₄-烷基)、-C(＝NH)NH₂、四唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基和哌嗪基；

(c)-O-C₁-C₆-烷基、-O-C₁-C₆-环烷基、-S-C₁-C₆-烷基或-S-C₁-C₆-环烷基，其中任一种任选被一个或多个以下的取代基取代：F、CF₃、OH、O-(C₁-C₄)烷基、NH₂、NH(C₁-C₄-烷基)、N(C₁-C₄-烷基)₂、COOH、CN、CONH₂、CONH(C₁-C₄-烷基)、CONH(C₁-C₄-烷基)₂、SO₂NH₂、SO₂NH(C₁-C₄-烷基)、四唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基或哌嗪基；

(e)-O-芳基或-O-C₁-C₄-烷基-芳基，其中芳基为苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基或噁二唑基，其中任何芳基任选被1-3个选自以下的取代基取代：i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO₂，iv)-C(＝O)(R^a，v)-OR^a，vi)-NR^aR^b，vii)-C_0-4烷基-CO-OR^a，viii)-(C_0-4烷基)-NH-CO-OR^a，ix)-(C_0-4烷基)-CO-N(R^a)(R^b)，x)-S(O)_0-2R^a，xi)-SO₂N(R^a)(R^b)，xii)-NR^aSO₂R^a，xiii)-C_1-10烷基和xiv)-C_1-10烷基，其中一个或多个烷基碳可被以下基团替换：-NR^a-、-O-、-S(O)_1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(R^a)-、-N(R^a)-C(O)-、-N(R^a)-C(O)-N(R^a)-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C＝C-或-C≡C；或

(f)CN、N(R^a)(R^b)、NO₂、F、Cl、Br、I、-OR^a、-SR^a、-OCON(R^a)(R^b)、-OSO₂N(R^a)(R^b)、COOR^b、CON(R^a)(R^b)、-N(R^a)CON(R^a)(R^b)、-N(R^a)SO₂N(R^a)(R^b)、-C(OR^b)R^a、-C(OR^a)CF₃、-C(NHR^a)CF₃、-C(＝O)R^a、C(＝O)CF₃、-SOCH₃、-SO₂CH₃、-NHSO₂(C_1-6-烷基)、-NHSO₂-芳基、SO₂N(R^a)(R^b)、-CH₂OSO₂N(R^a)(R^b)、SO₂N(R^b)-OR^a、-C(＝NH)NH₂、-CR_a＝N-OR_a、CH＝CH或芳基，其中芳基为苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基或噁二唑基，其中任何芳基任选被1-3个选自以下的取代基取代：i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO₂，iv)-C(＝O)(R^a)，v)-OR^a，vi)-NR^aR^b，vii)-C_0-4烷基-CO-OR^a，viii)-(C_0-4烷基)-NH-CO-OR^a，ix)-(C_0-4烷基)-CO-N(R^a)(R^b)，x)-S(O)_0-2R^a，xi)-SO₂N(R^a)(R^b)，xii)-NR^aSO₂R^a，xiii)-C_1-10烷基和xiv)-C_1-10烷基，其中一个或多个烷基碳可被以下基团替换：-NR^a-、-O-、-S(O)_1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(R^a)-、-N(R^a)-C(O)-、-N(R^a)-C(O)-N(R^a)-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C＝C-或-C≡C；或

2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物由式(I)代表。

3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中HET-1为

4.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中HET-1为

5.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中HET-1为

6.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中HET-1为

7.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中HET-1为

8.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中HET-1为

9.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中HET-1为

10.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中HET-1为

11.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁶不为H且连接在邻位。

12.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物由式(II)代表。

13.权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐，其中HET-2为

14.权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐，其中HET-2为

15.权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐，其中HET-2为

16.权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐，其中HET-2为

17.权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐，其中HET-2为

18.权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐，其中HET-2为

19.权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐，其中HET-2为

20.权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐，其中HET-2为

21.权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐，其中HET-1为

且

HET-2为

22.权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐，其中HET-1为

且

HET-2为

23.权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐，其中HET-1为

且

HET-2为

24.权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐，其中HET-1为

25.权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐，其中HET-1为

26.权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐，其中HET-1为

27.权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐，其中HET-1为

28.权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐，其中HET-1为

29.权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐，其中HET-1为

30.权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐，其中HET-1为

31.权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐，其中HET-1为

32.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物由下式代表：

33.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物由下式代表：

R⁶ R² CF₃ CH₃ CF₃ COOH CF₃ CONH₂ OCF₃ CH₃ OCF₃ COOH OCF₃ CONH₂

34.一种由下列结构式代表的化合物或其药学上可接受的盐：

35.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物由下式代表：

R⁶ R¹ OCF₃ CH₃ OCF₃ COOH OCF₃ COOCH₃ OCF₃ CONH₂

36.一种药用组合物，所述组合物包含治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体。

37.权利要求36的药用组合物，所述组合物还包含选自以下的第二种治疗药物：i)阿片激动剂，ii)阿片拮抗剂，iii)钙通道拮抗剂，iv)5HT受体激动剂，v)5HT受体拮抗剂，vi)钠通道拮抗剂，vii)NMDA受体激动剂，viii)NMDA受体拮抗剂，ix)COX-2选择性抑制剂，x)NK1拮抗剂，xi)非甾体抗炎药，xii)选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，xiii)选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，xiv)三环类抗抑郁药，xv)去甲肾上腺素调节剂，xvi)锂，xvii)丙戊酸盐和xviii)加巴喷丁。

38.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，其中所述药物用于在有需要的患者中治疗或预防疼痛。

39.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，其中所述药物用于在有需要的患者中治疗慢性、内脏、炎性或神经病性疼痛综合征。

40.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，其中所述药物用于在有需要的患者中治疗由以下情况引起或与其相关的疼痛：创伤性神经损伤、神经压迫或陷夹、带状疱疹神经痛、三叉神经痛、糖尿病性神经病、癌症或化学疗法。

41.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，其中所述药物用于在有需要的患者中治疗慢性腰背痛。

42.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，其中所述药物用于在有需要的患者中治疗幻肢痛。

43.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，其中所述药物用于在有需要的患者中治疗HIV引发和HIV治疗引发的神经病、慢性盆腔痛、神经瘤痛、复杂性局部疼痛综合征、慢性关节炎性痛或相关神经痛。

44.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，其中所述药物用于在有需要的患者中进行局部麻醉。

45.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，其中所述药物用于在有需要的患者中治疗过敏性肠综合征或节段性回肠炎。

46.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，其中所述药物用于在有需要的患者中治疗癫痫或局部和全身性强直发作。

47.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，其中所述药物用于在有需要的患者中进行中风或神经性创伤引起的局部缺血状况下的神经保护。

48.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，其中所述药物用于在有需要的患者中治疗多发性硬化。

49.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，其中所述药物用于在有需要的患者中治疗双相性精神障碍。

50.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，其中所述药物用于在有需要的患者中治疗快速性心律失常。