KR20120131161A - 특정 키뉴레닌-3-모노옥시게나제 억제제, 그의 제약 조성물 및 사용 방법 - Google Patents

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셀리아 도밍게즈
레티시아 엠. 톨레도-셔먼
디르크 빈클러
프레데릭 브룩필드
폴라 씨. 데 아귀아르 페나
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Abstract

특정 화학 물질이 본원에서 제공된다. 또한, 하나 이상의 화학 물질 및 하나 이상의 제약상 허용되는 비히클을 포함하는 제약 조성물이 제공된다. KMO 활성의 억제에 반응하는 특정 질환 및 장애를 앓고 있는 환자에게 상기 질환 또는 장애의 징후 또는 증상을 감소시키는 데 효과적인 양의 하나 이상의 화학 물질을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법이 개시되어 있다. 이러한 질환에는 신경퇴행성 장애, 예컨대 헌팅톤병이 포함된다. 또한, 단일 활성제로서 하나 이상의 화학 물질을 투여하거나 또는 하나 이상의 다른 치료제와 조합하여 하나 이상의 화학 물질을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법이 기재되어 있다. 또한, KMO 활성을 억제할 수 있는 화합물을 스크리닝하는 방법이 제공된다.

Description

특정 키뉴레닌-3-모노옥시게나제 억제제, 그의 제약 조성물 및 사용 방법{CERTAIN KYNURENINE-3-MONOOXYGENASE INHIBITORS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, AND METHODS OF USE THEREOF}
본 출원은 모든 목적을 위해 본원에 참고로 포함된 2010년 1월 25일에 출원한 미국 출원 제61/298,095호의 우선권의 이점을 청구한다.
특정 키뉴레닌-3-모노옥시게나제 억제제, 그의 제약 조성물 및 그의 사용 방법이 본원에서 제공된다.
키뉴레닌-3-모노옥시게나제 (KMO)는 키뉴레닌 (KYN)의 3-히드록시키뉴레닌 (3-HK)으로의 전환을 촉매하는 트립토판 분해 경로의 효소이고, 3-HK는 흥분독성 NMDA 수용체 아고니스트인 QUIN (3-히드록시안트라닐레이트 옥시게나제)으로 추가 분해된다. 3-OH-KYN 및 QUIN은 상승 작용을 하고, 즉, 3-OH-KYN은 QUIN의 흥분독성 작용을 유의하게 증가시킨다. 몇몇 실험실로부터의 연구 결과, KYN 경로 대사를 3-OH-KYN/QUIN 분지로부터 멀리 이동시키는 것이 뇌에서 신경보호물질인 KYNA의 형성을 증가시켜 신경보호가 이루어진다는 것이 증명된 바 있다.
또한, KMO 발현이 염증성 병태에서 또는 면역 자극 후에 증가한다는 것이 보고된 바 있다. 3-OH-KYN, 즉, 그의 활성 산물이 비타민 B-6 결핍 신생아 래트의 뇌에 축적되어, 초대 배양에서 뉴런 세포에 첨가되거나 또는 뇌로 국소 주입되는 경우에 세포독성을 일으킨다. 최근, 비교적 낮은 농도 (나노몰)의 3-OH-KYN이 초대 뉴런 배양에서 뉴런의 아팝토시스 세포 사멸을 유발할 수 있다는 것이 보고되었다. 구조-활성 연구 결과, 사실상 3-OH-KYN 및 다른 o-아미노 페놀은 이들의 퀴논이민으로의 전환에 의해 개시되는 산화 반응의 영향을 받을 수 있고, 상기 과정은 산소-유도된 자유 라디칼의 동시 생성과 관련되어 있다는 것이 밝혀진 바 있다. 허혈성 뉴런 사멸의 발병에서 이러한 반응 종의 관여는 최근 몇 년 동안 폭넓게 연구되었고, 산소-유도된 자유 라디칼 및 글루타메이트-매개된 신경전달이 허혈성 뉴런 사멸의 발생에서 함께 작용한다는 것이 밝혀진 바 있다.
또한, KMO 활성이 특히 홍채-모양체에서 상승하며, 신생-형성된 3-OH-KYN이 수정체의 유체로 분비된다는 것이 최근에 입증되었다. 수정체에서의 3-OH-KYN의 과도한 축적이 백내장을 유발할 수 있다.
QUIN은 NMDA 수용체의 하위군의 아고니스트이며, 뇌 영역으로 직접 주입시 도중의 섬유와 뉴런 말단을 피하면서 대부분의 뉴런 세포체를 파괴한다. QUIN은 NR2C 또는 NR2D 하위유닛을 함유하는 NMDA 수용체 복합체의 비교적 불량한 아고니스트인 반면에, NR2B 하위유닛을 함유하는 NMDA 수용체 복합체와는 비교적 높은 친화력으로 상호작용한다. QUIN의 선조체내 주입(intrastriatal injection) 후에 발견되는 신경독성 프로파일은 헌팅톤병 환자의 기저핵에서 발견되는 것과 매우 유사하였다: 내인성 선조체 뉴런의 대부분이 파괴되는 반면에, NADH-디아포라제-염색 뉴런 (본 발명에 와서야 산화질소 합성효소를 발현할 수 있는 것으로 고려됨) 및 신경펩티드 Y를 함유하는 뉴런은 액손 말단 및 도중의 섬유와 함께 파괴되지 않는 것으로 보인다.
시험관내에서 다양한 결과를 갖는 여러 모델 시스템에서 화합물의 신경독성 효과를 연구하였다: 서브마이크로몰 농도의 QUIN에 기관형 피질-선조체 배양물을 장기간 노출시키는 것이 병리의 조직학적 징후를 유발하고, 이와 유사한 결과가 배양된 뉴런 세포의 장기간 노출 후에 얻어졌다.
염증성 신경 장애, 예컨대 실험 알레르기성 뇌염, 박테리아 및 바이러스 감염, 전뇌 허혈 또는 척수 외상의 모델에서, 뇌 QUIN 수준이 극심하게 상승한다. 이러한 증가된 뇌 QUIN 농도는 활성화된 미세아교세포에서 또는 비침윤성 대식세포에서 흥분독성의 상승된 순환 농도 또는 증가된 드 노보 합성으로 인한 것일 수 있다. 레트로바이러스-감염된 마카크(macaque)에서, 증가된 뇌 QUIN 함량의 대부분 (대략 98％)이 국소 생성으로 인한 것임이 제시된 바 있다. 사실상, IDO, KMO 및 키뉴레니나제 활성의 강력한 증가는 뇌 염증 부분에서 발견되었다.
이전 연구 결과, 뇌 KYNA 함량을 증가시킬 수 있는 작용제가 진정, 경미한 진통, 흥분독성 또는 허혈성 손상에 대한 경련 역치 및 신경보호의 증가를 유발한다는 것이 밝혀진 바 있다. 상기 보고된 증거 뿐만 아니라, 뇌 KYNA 형성을 증가시킬 수 있는 다수의 화합물이 뇌 세포외 공간에서 글루타메이트 (GLU) 농도를 감소시켜 GLU-매개된 신경전달의 강력한 감소를 일으킬 수 있다는 것이 최근에 입증되었다.
KMO의 효과적인 억제제이며, 신경퇴행성 장애를 치료하는 데 사용될 수 있는 화합물이 여전히 필요하다.
하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 전구약물로부터 선택되는 하나 이상의 화학 물질이 제공된다.
<화학식 I>
Figure pct00001
식 중,
R1은 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R2는 시아노, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
R3은 수소 및 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택되고;
R4는 수소, 할로 및 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택된다.
또한, 본원에 기재된 하나 이상의 화학 물질 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
또한, 키뉴레닌 3-모노-옥시게나제 활성에 의해 매개되는 병태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 하나 이상의 화학 물질을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 키뉴레닌 3-모노-옥시게나제 활성에 의해 매개되는 병태 또는 장애의 치료 방법이 제공된다.
또한, 키뉴레닌 3-모노-옥시게나제 활성에 의해 매개되는 병태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 하나 이상의 화학 물질을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 키뉴레닌 3-모노-옥시게나제 활성에 의해 매개되는 병태 또는 장애의 치료 방법이 제공된다.
또한, 본원에 기재된 하나 이상의 제약 조성물, 및 상기 조성물을 키뉴레닌 3-모노-옥시게나제 활성에 의해 매개되는 병태 또는 장애를 앓고 있는 대상체를 치료하는 데 사용하기 위한 설명서를 포함하는 패키징된 제약 조성물이 제공된다.
본 명세서에 사용된 하기 단어, 어구 및 기호는 이들이 사용되는 문맥에서 다르게 나타낸 경우를 제외하고는 통상 하기에 나타낸 의미를 갖는다. 하기 약어 및 용어는 명세서 전반에 걸쳐 명시된 의미를 갖는다:
두 글자 또는 기호 사이에 있지 않은 대시 ("-")는 치환기의 부착점을 나타내는 데 사용된다. 예를 들어, -CONH2는 탄소 원자를 통해 부착된다.
"임의의" 또는 "임의로"는, 후속 기재된 사건 또는 상황이 일어나거나 일어나지 않을 수 있으며, 상기 기재가 사건 또는 상황이 일어나는 경우와 일어나지 않는 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들어, "임의로 치환된 알킬"은 하기 정의된 바와 같은 "알킬" 및 "치환된 알킬" 둘 다를 포함한다. 하나 이상의 치환기를 함유하는 임의의 기와 관련하여, 이러한 기는 입체적으로 실행불가능하고/거나, 합성이 불가능하고/거나 본질적으로 불안정한 임의의 치환 또는 치환 패턴을 도입하지 않는다는 것을 당업자는 알 것이다.
"알킬"은 명시된 수의 탄소 원자, 통상 1 내지 20개의 탄소 원자, 예를 들어 1 내지 8개의 탄소 원자, 예컨대 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄를 포함한다. 예를 들어, C1-C6 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자의 직쇄 및 분지쇄 알킬 둘 다를 포함한다. 알킬기의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실, 3-메틸펜틸 등이 포함된다. 알킬렌은 알킬과 동일하지만 2개의 부착점을 갖는 잔기를 지칭하는, 알킬의 또 다른 하위집합이다. 알킬렌기는 통상 2 내지 20개의 탄소 원자, 예를 들어 2 내지 8개의 탄소 원자, 예컨대 2 내지 6개의 탄소 원자를 가질 것이다. 예를 들어, C0 알킬렌은 공유 결합을 나타내고, C1 알킬렌은 메틸렌기이다. 특정 수의 탄소를 갖는 알킬 잔기가 명명된 경우, 그 수의 탄소를 갖는 모든 기하이성질체가 포함된다; 따라서, 예를 들어 "부틸"은 n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 및 t-부틸을 포함하고; "프로필"은 n-프로필 및 이소프로필을 포함한다. "저급 알킬"은 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알킬기를 지칭한다.
"시클로알킬"은 명시된 수의 탄소 원자, 통상 3 내지 7개의 고리 탄소 원자를 갖는 포화 탄화수소 고리 기를 나타낸다. 시클로알킬기의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실, 및 또한 가교되고 속박된 포화 고리 기, 예컨대 노르보르난이 포함된다.
"알콕시"는 산소 가교를 통해 부착된 명시된 수의 탄소 원자의 알킬기, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 2-펜틸옥시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, 헥속시, 2-헥속시, 3-헥속시, 3-메틸펜톡시 등을 의미한다. 알콕시기는 통상 산소 가교를 통해 부착된 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 것이다. "저급 알콕시"는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알콕시기를 지칭한다.
"아릴"은 다음을 포함한다:
5- 및 6-원 카르보시클릭 방향족 고리, 예를 들어 벤젠;
하나 이상의 고리가 카르보시클릭 및 방향족인 비시클릭 고리계, 예를 들어 나프탈렌, 인단 및 테트랄린; 및
하나 이상의 고리가 카르보시클릭 및 방향족인 트리시클릭 고리계, 예를 들어 플루오렌.
예를 들어, 아릴에는, N, O 및 S로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리와 융합하되, 단, 부착점은 카르보시클릭 방향족 고리에 존재하는 5- 및 6-원 카르보시클릭 방향족 고리가 포함된다. 치환된 벤젠 유도체로부터 형성되고 고리 원자에서 자유 원자가를 갖는 2가 라디칼은 치환된 페닐렌 라디칼로 명명된다. 자유 원자가를 갖는 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 명칭의 말미가 "-일"인 1가 폴리시클릭 탄화수소 라디칼로부터 유도된 2가 라디칼은 상응하는 1가 라디칼의 명칭에 "-이덴"을 더하여 명명되고, 예를 들어 2개의 부착점을 갖는 나프틸기는 나프틸리덴으로 칭해진다. 그러나, 아릴은 어떠한 방식으로든 하기에 따로 정의된 헤테로아릴을 포함하거나 이와 중복되지 않는다. 따라서, 하나 이상의 카르보시클릭 방향족 고리가 헤테로시클로알킬 방향족 고리와 융합하는 경우, 생성된 고리계는 본원에 정의된 바와 같이 아릴이 아니라 헤테로아릴이다.
용어 "할로"에는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도가 포함되고, 용어 "할로겐"에는 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘이 포함된다.
"헤테로아릴"은 다음을 포함한다:
N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상, 예를 들어 1 내지 4개, 또는 몇몇 실시양태에서는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 나머지 고리 원자는 탄소인 5- 내지 7-원 방향족, 모노시클릭 고리; 및
N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상, 예를 들어 1 내지 4개, 또는 몇몇 실시양태에서는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 나머지 고리 원자는 탄소이며, 하나 이상의 헤테로원자가 방향족 고리에 존재하는 비시클릭 헤테로시클로알킬 고리.
예를 들어, 헤테로아릴에는 5- 내지 7-원 시클로알킬 고리와 융합한 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, 방향족 고리가 포함된다. 또한, 예를 들어 헤테로아릴에는 5- 내지 7-원 아릴 고리와 융합한 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬, 방향족 고리가 포함된다. 고리 중 단 하나만이 하나 이상의 헤테로원자를 함유한, 융합된 비시클릭 헤테로아릴 고리계의 경우, 부착점은 헤테로방향족 고리 또는 시클로알킬 고리에 있을 수 있다. 헤테로아릴기 중 S 및 O 원자의 총 수가 1을 초과하는 경우, 이러한 헤테로원자는 서로 인접하지 않다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로아릴기 중 S 및 O 원자의 총 수는 2 이하이다. 몇몇 실시양태에서, 방향족 헤테로사이클 중 S 및 O 원자의 총 수는 1 이하이다. 헤테로아릴기의 예에는, 이들로 한정되지는 않지만, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2,3-피라지닐, 3,4-피라지닐, 2,4-피리미디닐, 3,5-피리미디닐, 2,3-피라졸리닐, 2,4-이미다졸리닐, 이속사졸릴, 이속사졸리닐, 옥사졸릴, 옥사졸리닐, 옥사디아졸릴, 티아졸리닐, 티아디아졸리닐, 테트라졸릴, 티에닐, 벤조티오페닐, 푸라닐, 벤조푸라닐, 벤조이미다졸리닐, 벤조옥사졸릴, 인돌리닐, 피리디지닐, 트리아졸릴, 퀴놀리닐, 피라졸릴 및 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린 (우선순위 1로 지정된 연결 위치로부터 번호매겨짐)이 포함된다. 자유 원자가를 갖는 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 명칭의 말미가 "-일"인 1가 헤테로아릴 라디칼로부터 유도된 2가 라디칼은 상응하는 1가 라디칼의 명칭에 "-이덴"을 더하여 명명되고, 예를 들어 2개의 부착점을 갖는 피리딜기는 피리딜리덴이다. 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같은 아릴을 포함하거나 이와 중복되지 않는다.
또한, 치환된 헤테로아릴에는 하나 이상의 옥시드 (-O-) 치환기로 치환된 고리계, 예컨대 피리디닐 N-옥시드가 포함된다.
"헤테로시클로알킬"은 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자 및 또한 상기 헤테로원자 중 하나 이상을 포함한 조합 뿐만 아니라 2개 이상의 탄소 원자를 함유한, 통상 3 내지 7개의 고리 원자를 갖는 단일 지방족 고리를 의미한다. 또한, "헤테로시클로알킬"은, N, O 및 S로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 함유한 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리와 융합하되, 단, 부착점은 헤테로시클로알킬 고리에 존재하는 5- 및 6-원 카르보시클릭 방향족 고리를 지칭한다. 적합한 헤테로시클로알킬기에는, 예를 들어 2-피롤리닐, 2,4-이미다졸리디닐, 2,3-피라졸리디닐, 2-피페리딜, 3-피페리딜, 4-피페리딜 및 2,5-피페라지닐 (우선순위 1로 지정된 연결 위치로부터 번호매겨짐)이 포함된다. 또한, 2-모르폴리닐 및 3-모르폴리닐 (산소가 우선순위 1로 지정되어 번호매겨짐)을 포함한 모르폴리닐기가 고려된다. 또한, 치환된 헤테로시클로알킬에는 하나 이상의 옥소 잔기로 치환된 고리계, 예컨대 피페리디닐 N-옥시드, 모르폴리닐-N-옥시드, 1-옥소-1-티오모르폴리닐 및 1,1-디옥소-1-티오모르폴리닐이 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "치환된"은 지정된 원자 또는 기 상의 임의의 하나 이상의 수소가 명시된 군으로부터 선택된 것으로 대체되되, 단, 지정된 원자의 정상 원자가를 넘지 않는 것을 의미한다. 치환기가 옥소 (즉, =O)인 경우, 원자 상의 2개의 수소가 대체된다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물 또는 유용한 합성 중간체를 생성하는 경우에만 허용된다. 안정한 화합물 또는 안정한 구조는 반응 혼합물로부터의 단리 및 적어도 실용성을 갖는 작용제로서의 후속 형성에서 보존되기에 충분히 강한 화합물을 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 치환기는 중심 구조에 대해 명명된다. 예를 들어, (시클로알킬)알킬이 가능한 치환기로 열거된 경우, 상기 치환기의 중심 구조에 대한 부착점은 알킬 부분에 있는 것으로 이해된다.
용어 "치환된" 알킬 (제한 없이, 저급 알킬 포함), 시클로알킬, 아릴 (제한 없이, 페닐 포함), 헤테로시클로알킬 (제한 없이, 모르폴린-4-일, 3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일, 인돌린-1-일, 3-옥소피페라진-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일, 아제티딘-1-일 및 이소인돌린-2-일 포함) 및 헤테로아릴 (제한 없이, 피리디닐 포함)은 달리 명확히 정의되지 않는 한, 각각 하나 이상 (예컨대, 5개 이하, 예를 들어 3개 이하)의 수소 원자가 다음으로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 대체된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴을 지칭한다:
-Ra, -ORb, -O(C1-C2 알킬)O- (예를 들어, 메틸렌디옥시-), -SRb, 구아니딘, 구아니딘 수소 중 하나 이상이 저급-알킬기로 대체된 구아니딘, -NRbRc, 할로, 시아노, 옥소 (헤테로시클로알킬에 대한 치환기), 니트로, -CORb, -CO2Rb, -CONRbRc, -OCORb, -OCO2Ra, -OCONRbRc, -NRcCORb, -NRcCO2Ra, -NRcCONRbRc, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRbRc 및 -NRcSO2Ra,
여기서, Ra는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
Rb는 H, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
Rc는 수소 및 임의로 치환된 C1-C4 알킬로부터 선택되거나; 또는
Rb 및 Rc, 및 이들이 부착된 질소는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하고;
여기서, 임의로 치환된 각각의 기는 비치환되거나, 또는 C1-C4 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴-C1-C4 알킬-, 헤테로아릴-C1-C4 알킬-, C1-C4 할로알킬-, -OC1-C4 알킬, -OC1-C4 알킬페닐, -C1-C4 알킬-OH, -C1-C4 알킬-O-C1-C4 알킬, -OC1-C4 할로알킬, 할로, -OH, -NH2, -C1-C4 알킬-NH2, -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬페닐), -NH(C1-C4 알킬페닐), 시아노, 니트로, 옥소 (헤테로아릴에 대한 치환기), -CO2H, -C(O)OC1-C4 알킬, -CON(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -CONH(C1-C4 알킬), -CONH2, -NHC(O)(C1-C4 알킬), -NHC(O)(페닐), -N(C1-C4 알킬)C(O)(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)C(O)(페닐), -C(O)C1-C4 알킬, -C(O)C1-C4 페닐, -C(O)C1-C4 할로알킬, -OC(O)C1-C4 알킬, -SO2(C1-C4 알킬), -SO2(페닐), -SO2(C1-C4 할로알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4 알킬), -SO2NH(페닐), -NHSO2(C1-C4 알킬), -NHSO2(페닐) 및 -NHSO2(C1-C4 할로알킬)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상, 예컨대 1, 2 또는 3개의 치환기로 독립적으로 치환된다.
용어 "치환된 알콕시"는 알킬 구성성분이 치환된 알콕시 (즉, -O-(치환된 알킬))을 지칭하고, 여기서 "치환된 알킬"은 본원에 기재된 바와 같다. 또한, "치환된 알콕시"에는 글리코시드 (즉, 글리코실기) 및 아스코르브산의 유도체가 포함된다.
용어 "치환된 아미노"는 -NHRd 또는 -NRdRd 기를 지칭하고, 여기서 각각의 Rd는 히드록시, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아실, 아미노카르보닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 알콕시카르보닐, 술피닐 및 술포닐 (이들 각각은 본원에 기재된 바와 같음)로부터 독립적으로 선택되되, 단, 단 하나의 Rd만이 히드록실일 수 있다. 용어 "치환된 아미노"는 또한 -NHRd 및 NRdRd 기 (이들 각각은 상기 기재된 바와 같음)의 N-옥시드를 지칭한다. N-옥시드는 상응하는 아미노기를, 예를 들어 과산화수소 또는 m-클로로퍼옥시벤조산으로 처리하여 제조될 수 있다. 당업자는 N-산화를 수행하기 위한 반응 조건에 정통하다.
"아미노카르보닐"은 화학식 -(C=O)(임의로 치환된 아미노)의 기를 포함하고, 여기서 치환된 아미노는 본원에 기재된 바와 같다.
"아실"은 (알킬)-C(O)-; (시클로알킬)-C(O)-; (아릴)-C(O)-; (헤테로아릴)-C(O)-; 및 (헤테로시클로알킬)-C(O)- 기를 지칭하고, 여기서 상기 기는 카르보닐 관능성을 통해 모 구조에 부착되며, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 본원에 기재된 바와 같다. 아실기는 명시된 수의 탄소 원자를 갖고, 케토기의 탄소도 번호매겨진 탄소 원자에 포함된다. 예를 들어, C2 아실기는 화학식 CH3(C=O)-을 갖는 아세틸기이다.
"알콕시카르보닐"은 카르보닐 탄소를 통해 부착된 화학식 (알콕시)(C=O)-의 에스테르기를 의미하며, 여기서 알콕시기는 명시된 수의 탄소 원자를 갖는다. 따라서, C1-C6알콕시카르보닐기는 그의 산소를 통해 카르보닐 연결기에 부착된 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기이다.
"아미노"는 -NH2기를 의미한다.
용어 "술피닐"에는 -S(O)-H, -S(O)-(임의로 치환된 (C1-C6)알킬), -S(O)-임의로 치환된 아릴), -S(O)-임의로 치환된 헤테로아릴), -S(O)-(임의로 치환된 헤테로시클로알킬) 및 -S(O)-(임의로 치환된 아미노) 기가 포함된다.
용어 "술포닐"에는 -S(O2)-H, -S(O2)-(임의로 치환된 (C1-C6)알킬), -S(O2)-임의로 치환된 아릴), -S(O2)-임의로 치환된 헤테로아릴), -S(O2)-(임의로 치환된 헤테로시클로알킬), -S(O2)-(임의로 치환된 알콕시), -S(O2)-임의로 치환된 아릴옥시), -S(O2)-임의로 치환된 헤테로아릴옥시), -S(O2)-(임의로 치환된 헤테로시클릴옥시) 및 -S(O2)-(임의로 치환된 아미노) 기가 포함된다.
용어 "치환된 아실"은 (치환된 알킬)-C(O)-; (치환된 시클로알킬)-C(O)-; (치환된 아릴)-C(O)-; (치환된 헤테로아릴)-C(O)-; 및 (치환된 헤테로시클로알킬)-C(O)- 기를 지칭하고, 여기서 상기 기는 카르보닐 관능성을 통해 모 구조에 부착되고, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 본원에 기재된 바와 같다.
용어 "치환된 알콕시카르보닐"은 (치환된 알킬)-O-C(O)-기를 지칭하고, 여기서 상기 기는 카르보닐 관능성을 통해 모 구조에 부착되고, 치환된 알킬은 본원에 기재된 바와 같다.
"글리코시드"는, 당의 산소 또는 질소 원자에 부착된 비-당 기를 함유하고 가수분해시 당을 생성하는 다수의 당 유도체 중 임의의 것을 지칭한다. 글리코실기의 예는 글루코실이다.
"아스코르브산의 유도체" 또는 "아스코르브산 유도체"는, 아스코르브산의 산소 또는 질소 원자에 부착된 비-당 기를 함유하고 가수분해시 아스코르브산을 생성하는 다수의 유도체 중 임의의 것 (즉, (R)-5-((S)-1,2-디히드록시에틸)-3,4-디히드록시푸란-2(5H)-온)을 지칭한다.
본원에 기재된 화합물에는, 이들로 한정되지는 않지만, 그의 광학 이성질체, 라세미체 및 이들의 다른 혼합물이 포함된다. 이러한 상황에서, 단일 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 즉, 광학 활성 형태는 비대칭 합성 또는 라세미체의 분할에 의해 얻어질 수 있다. 라세미체의 분할은, 예를 들어 통상적인 방법, 예컨대 분할 시약의 존재하에서의 결정화, 또는 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 컬럼을 이용한 크로마토그래피에 의해 수행될 수 있다. 또한, 이러한 화합물에는 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 화합물의 Z- 및 E- 형태 (또는 시스- 및 트랜스- 형태)가 포함된다. 본원에 기재된 화합물이 다양한 토토머 형태로 존재하는 경우, 용어 "화합물"에는 해당 화합물의 모든 토토머 형태가 포함된다. 또한, 이러한 화합물에는 다형체 및 포접 화합물을 비롯한 결정 형태가 포함된다. 유사하게, 용어 "염"에는 해당 화합물의 모든 토토머 형태 및 결정 형태가 포함된다.
화학 물질에는, 이들로 한정되지는 않지만, 본원에 기재된 화합물 및 그의 모든 제약상 허용되는 형태가 포함된다. 본원에서 언급된 화합물의 제약상 허용되는 형태에는 제약상 허용되는 염, 전구약물 및 이들의 혼합물이 포함된다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 제약상 허용되는 염 및 전구약물의 형태이다. 따라서, 용어 "화학 물질" 및 "화학 물질들"은 또한 제약상 허용되는 염, 전구약물 및 이들의 혼합물을 포함한다.
"제약상 허용되는 염"에는, 이들로 한정되지는 않지만, 무기산을 갖는 염, 예컨대 히드로클로레이트, 포스페이트, 디포스페이트, 히드로브로메이트, 술페이트, 술피네이트, 니트레이트 등; 및 또한 유기산을 갖는 염, 예컨대 말레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 시트레이트, 아세테이트, 락테이트, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 2-히드록시에틸술포네이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 및 알카노에이트, 예컨대 아세테이트, HOOC-(CH2)n-COOH (식 중, n은 0-4임) 등이 포함된다. 유사하게, 제약상 허용되는 양이온에는, 이들로 한정되지는 않지만, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 리튬 및 암모늄이 포함된다.
또한, 본원에 기재된 화합물이 산부가염으로 얻어지는 경우, 산 염의 용액을 염기성화하여 유리 염기를 얻을 수 있다. 반대로, 생성물이 유리 염기인 경우, 염기 화합물로부터 산부가염을 제조하는 통상적인 절차에 따라서 유리 염기를 적합한 유기 용매에 용해시키고, 상기 용액을 산으로 처리하여 부가염, 특히 제약성 허용되는 부가염을 생성할 수 있다. 당업자는 비-독성의 제약상 허용되는 부가염을 제조하는 데 이용될 수 있는 다양한 합성 방법을 알 것이다.
상술한 바와 같이, 전구약물도 또한 본원에 기재된 화학 물질의 범주에 속한다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 "전구약물"은 환자에게 투여시, 예를 들어 전구약물의 대사 과정에서 화학식 I의 화합물이 되는 임의의 화합물을 포함한다. 전구약물의 예에는 관능기, 예컨대 화학식 I의 화합물에서 카르복실산기의 유도체가 포함된다. 카르복실산기의 예시적인 전구약물에는, 이들로 한정되지는 않지만, 카르복실산 에스테르, 예컨대 알킬 에스테르, 히드록시알킬 에스테르, 아릴알킬 에스테르 및 아릴옥시알킬 에스테르가 포함된다. 다른 예시적인 전구약물에는 저급 알킬 에스테르, 예컨대 에틸 에스테르, 아실옥시알킬 에스테르, 예컨대 피발로일옥시메틸 (POM), 글리코시드 및 아스코르브산 유도체가 포함된다.
다른 예시적인 전구약물에는 카르복실산의 아미드가 포함된다. 예시적인 아미드 전구약물에는, 예를 들어 아민 및 카르복실산을 사용하여 형성된 대사상 불안정한 아미드가 포함된다. 예시적인 아민에는 NH2, 1급 및 2급 아민, 예컨대 NHRx 및 NRxRy (식 중, Rx는 수소, (C1-C18)-알킬, (C3-C7)-시클로알킬, (C3-C7)-시클로알킬-(C1-C4)-알킬-, (C6-C14)-아릴 (이들은 비치환되거나, 또는 (C1-C2)-알킬, (C1-C2)-알콕시, 플루오로 또는 클로로 잔기로 치환됨); 헤테로아릴-, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬- (여기서, 아릴은 비치환되거나, 또는 (C1-C2)-알킬, (C1-C2)-알콕시, 플루오 또는 클로로 잔기로 치환됨); 또는 헤테로아릴-(C1-C4)-알킬-이고, Ry는 수소를 제외한 Rx에 대해 명시된 의미를 갖거나, 또는 Rx 및 Ry는 이들이 결합된 질소와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 임의로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성함)가 포함된다. 전구약물에 대한 논의는 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, in Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987] 및 [Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에서 제공된다.
"용매화물"은 용매와 화합물의 상호작용으로 형성된다. 용어 "화합물"은 화합물의 용매화물을 포함한다. 유사하게, "염"은 염의 용매화물을 포함한다. 적합한 용매화물은 제약상 허용되는 용매화물, 예컨대 일수화물 및 반-수화물을 비롯한 수화물이다.
"킬레이트"는 2개 (또는 그 초과)의 지점에서의 금속 이온에 대한 화합물의 배위에 의해 형성된다. 용어 "화합물"은 화합물의 킬레이트를 포함한다. 유사하게, "염"은 염의 킬레이트를 포함한다.
"비-공유 착체"는 화합물 및 또 다른 분자 사이에 공유 결합이 형성되지 않는 화합물 및 상기 분자의 상호작용에 의해 형성된다. 예를 들어, 반 데르 발스 상호작용, 수소 결합 및 정전기 상호작용 (이온 결합으로도 칭해짐)을 통해 착체 형성이 일어날 수 있다. 이러한 비-공유 착체는 용어 "화합물"에 포함된다.
용어 "수소 결합"은 음전성 원자 (수소 결합 수용자로도 알려짐)와 제2의 비교적 음전성인 원자에 부착된 수소 원자 (수소 결합 공여자로도 알려짐) 사이의 결합 형성을 지칭한다. 적합한 수소 결합 공여자 및 수용자는 의약 화학에 널리 알려져 있다 (문헌 [G. C. Pimentel and A. L. McClellan, The Hydrogen Bond, Freeman, San Francisco, 1960]; [R. Taylor and O. Kennard, "Hydrogen Bond Geometry in Organic Crystals", Accounts of Chemical Research, 17, pp. 320-326 (1984)]).
"수소 결합 수용자"는 산소 또는 질소, 예컨대 sp2-혼성화된 산소 또는 질소, 에테르 산소, 또는 술폭시드 또는 N-옥시드의 산소를 포함하는 기를 지칭한다.
용어 "수소 결합 공여자"는 수소를 갖는 산소, 질소 또는 헤테로방향족 탄소, 고리 질소를 함유하는 기 또는 고리 질소를 함유하는 헤테로아릴기를 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "기", "라디칼" 또는 "단편"은 동의어이며, 분자의 결합 또는 다른 단편에 부착될 수 있는 분자의 관능기 또는 단편을 나타낸다.
용어 "활성제"는 생물학적 활성을 갖는 화학 물질을 나타내는 데 사용된다. 몇몇 실시양태에서, "활성제"는 제약 용도를 갖는 화합물이다. 예를 들어, 활성제는 항-신경퇴행성 치료제일 수 있다.
본원에 기재된 용어 화학 물질의 "치료 유효량"은 인간 또는 비-인간 대상체에게 투여시 증상의 완화, 질환 진행의 지연 또는 질환의 예방과 같은 치료 이점을 제공하는 데 효과적인 양을 의미하며, 예를 들어 치료 유효량은 KMO 활성의 억제 및 키뉴레닌 경로 대사산물 (예컨대, 키뉴레닌, 키뉴레닌산, 안트라닐산, 3-OH-키뉴레닌, 3-OH 안트라닐산 또는 퀴놀린산)의 조정에 반응하는 질환의 증상을 감소시키기에 충분한 양일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 치료 유효량은 신경퇴행성 경로 또는 질환의 증상을 치료하기에 충분한 양이다. 몇몇 실시양태에서, 치료 유효량은 신경퇴행성 질환의 징후 또는 부작용을 감소시키기에 충분한 양이다. 몇몇 실시양태에서, 화학 물질의 치료 유효량은 뉴런 세포 사멸 수준의 유의한 증가를 예방하거나 또는 뉴런 세포 사멸 수준을 유의하게 감소시키기에 충분한 양이다. 몇몇 실시양태에서, 화학 물질의 치료 유효량은 뉴런 세포 사멸과 관련된 QUIN 수준의 유의한 증가를 예방하거나 QUIN 수준을 유의하게 감소시키기에 충분한 양이다. 몇몇 실시양태에서, 화학 물질의 치료 유효량은 뉴런 세포 건강과 관련된 KYNA 수준을 증가시키기에 충분한 양이다. 몇몇 실시양태에서, 화학 물질의 치료 유효량은 QUIN 수준 감소 및 KYNA 수준 증가와 관련된 항경련 및 신경보호 특성을 증가시키기에 충분한 양이다. 몇몇 실시양태에서, 치료 유효량은 체내 염증 과정 (이들로 한정되지는 않지만, 뇌, 척수 및 말초 신경계, 또는 수막 내 염증 포함)을 조정하기에 충분한 양이다. 몇몇 실시양태에서, 치료 유효량은 효과적인 면역 반응을 개시하는 역할을 하는 사이토카인 (예컨대, IL-1 베타 또는 TNF-알파)의 생성을 조정하기에 충분한 양, 또는 혈뇌 장벽이 손상된 상태, 예컨대 다발성 경화증에서 말초 또는 뇌에서의 단핵구/대식세포 전염증성 활성에 영향을 미치기에 충분한 양이다.
신경퇴행성 장애를 치료하기 위한 본원에 기재된 방법에서, 치료 유효량은 또한 환자에게 투여시 신경퇴행성 질환의 진행을 검출가능하게 지연시키거나 또는 화학 물질을 제공받은 환자에서 신경퇴행성 질환의 발현 증상을 예방하기에 충분한 양일 수 있다. 신경퇴행성 질환을 치료하기 위한 본원에 기재된 몇몇 방법에서, 치료 유효량은 또한 뉴런 세포 사멸 수준을 검출가능하게 감소시키기에 충분한 양일 수 있다. 예를 들어, 몇몇 실시양태에서, 치료 유효량은 QUIN 양의 검출가능한 감소, 및 키뉴레닌, KYNA 또는 안트라닐산 양의 증가를 유발하여 뉴런 사멸 수준을 유의하게 감소시키기에 충분한, 본원에 기재된 화학 물질의 양이다.
또한, 소정량이 상이한 기준 또는 실험 조건의 세트 하에서의 임의의 일치하지 않거나 모순된 결과에 상관없이, 상술한 기준 또는 실험 조건 중 하나 이상에 의해 특징지어지는 경우에 치료 유효량으로 고려된다.
용어 "억제"는 생물학적 활성 또는 과정의 기준 활성을 유의하게 감소시키는 것을 나타낸다. "KMO 활성의 억제"는 본원에 기재된 하나 이상의 화학 물질의 부재시의 KMO 활성에 비해, 상기 하나 이상의 화학 물질의 존재에 대한 직접 또는 간접 반응으로서의 KMO 활성의 감소를 지칭한다. 활성의 감소는 본 화합물과 KMO와의 직접적인 상호작용에 의한 것이거나, 또는 본원에 기재된 화학 물질과 KMO 활성에 영향을 미치는 하나 이상의 다른 인자와의 상호작용에 의한 것일 수 있다. 예를 들어, 화학 물질의 존재는 KMO와의 직접적인 결합에 의해서, 또 다른 인자의 (직접적 또는 간접적) KMO 활성 감소 유발에 의해서, 또는 세포 또는 기관에 존재하는 KMO 양의 (직접적 또는 간접적) 감소에 의해서 KMO 활성을 감소시킬 수 있다.
"KMO 활성의 억제"는 본원에 기재된 하나 이상의 화학 물질의 부재시의 KMO 활성에 비해, 상기 하나 이상의 화학 물질의 존재에 대한 직접 또는 간접 반응으로서의 KMO 활성의 감소를 지칭한다. 활성의 감소는 본 화합물과 KMO 또는 KMO 활성에 영향을 미치는 하나 이상의 다른 인자와의 상호작용에 의한 것일 수 있다.
KMO 활성의 억제는 또한 표준 검정, 예컨대 하기 기재된 검정에서 3-HK 및 QUIN의 관찰가능한 억제를 지칭한다. KMO 활성의 억제는 또한 KYNA 생성의 관찰가능한 증가를 지칭한다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화학 물질은 1 마이크로몰 이하의 IC50 값을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 본 화학 물질은 100 마이크로몰 이하의 IC50 값을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 본 화학 물질은 10 나노몰 이하의 IC50 값을 갖는다.
또한, "KMO 활성"은 하나 이상의 다양한 KMO 막-관련 단백질 (예컨대, 미토콘드리아에서 발견되는 이들의 수용체)의 활성화, 재분배, 재편성 또는 캡핑을 포함하거나, 또는 결합 부위가 재분배 및 캡핑되어 신호 도입을 개시할 수 있는 것을 포함한다. KMO 활성은 또한 키뉴레닌의 이용가능성을 조정할 수 있고, 이는 QUIN, KYNA, 안트라닐산 및/또는 3-HK의 합성 또는 생성을 일으킬 수 있다.
"KMO 활성의 억제에 반응하는 질환"은 KMO의 억제가 치료 이점, 예컨대 증상의 완화, 질환 진행의 감소, 질환 발병의 예방 또는 지연, 염증 반응의 예방 또는 완화, 또는 특정 세포-유형 (예컨대, 뉴런 세포)의 비정상 활성 및/또는 사멸의 억제를 제공하는 질환이다.
"치료" 또는 "치료하는"은
a) 질환의 예방, 즉, 질환의 임상 증상이 발생하지 않게 함;
b) 질환 진행의 억제;
c) 임상 증상의 발생의 지연 또는 중지; 및/또는
d) 질환의 경감, 즉, 임상 증상의 퇴행 유발
을 포함하는, 환자에서 질환의 임의의 치료를 의미한다.
"대상체" 또는 "환자"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 되었던 또는 대상이 될 동물, 예컨대 포유동물을 지칭한다. 본원에 기재된 방법은 인간 치료 및 가축 용도 둘 다에 유용할 수 있다. 몇몇 실시양태에서 대상체는 포유동물이고, 몇몇 실시양태에서 대상체는 인간이다.
하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 전구약물로부터 선택되는 하나 이상의 화학 물질이 제공된다.
<화학식 I>
Figure pct00002
식 중,
R1은 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R2는 시아노, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
R3은 수소 및 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택되고;
R4는 수소, 할로 및 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, R1은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 이들 각각은 -Ra, -ORb, -SRb, -NRbRc, 할로, 시아노, 니트로, -CORb, -CO2Rb, -CONRbRc, -OCORb, -OCO2Ra, -OCONRbRc, -NRcCORb, -NRcCO2Ra, -NRcCONRbRc, -CO2Rb, -CONRbRc, -NRcCORb, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRbRc 및 -NRcSO2Ra로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환되고,
여기서, Ra는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
Rb는 H, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
Rc는 수소 및 임의로 치환된 C1-C4 알킬로부터 선택되거나; 또는
Rb 및 Rc, 및 이들이 부착된 질소는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하고;
여기서, 각각의 임의로 치환된 기는 비치환되거나, 또는 C1-C4 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴-C1-C4 알킬-, 헤테로아릴-C1-C4 알킬-, C1-C4 할로알킬-, -OC1-C4 알킬, -OC1-C4 알킬페닐, -C1-C4 알킬-OH, -OC1-C4 할로알킬, 할로, -OH, -NH2, -C1-C4 알킬-NH2, -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬페닐), -NH(C1-C4 알킬페닐), 시아노, 니트로, 옥소 (헤테로아릴에 대한 치환기), -CO2H, -C(O)OC1-C4 알킬, -CON(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -CONH(C1-C4 알킬), -CONH2, -NHC(O)(C1-C4 알킬), -NHC(O)(페닐), -N(C1-C4 알킬)C(O)(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)C(O)(페닐), -C(O)C1-C4 알킬, -C(O)C1-C4 페닐, -C(O)C1-C4 할로알킬, -OC(O)C1-C4 알킬, -SO2(C1-C4 알킬), -SO2(페닐), -SO2(C1-C4 할로알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4 알킬), -SO2NH(페닐), -NHSO2(C1-C4 알킬), -NHSO2(페닐) 및 -NHSO2(C1-C4 할로알킬)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상, 예컨대 1, 2 또는 3개의 치환기로 독립적으로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, R1은 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 임의로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 히드록시로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, R1은 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 히드록시로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 페닐이다. 몇몇 실시양태에서, R1은 할로, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 저급 알콕시 및 히드록시로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 페닐이다. 몇몇 실시양태에서, R1은 할로, 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 저급 알콕시 및 히드록시로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 페닐이다. 몇몇 실시양태에서, R1은 할로, 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 저급 알콕시 및 히드록시로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 페닐이다. 몇몇 실시양태에서, R1은 할로, 저급 알킬, 트리플루오로메톡시 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 페닐이다. 몇몇 실시양태에서, R1은 할로, 저급 알킬 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 페닐이다. 몇몇 실시양태에서, R1은 페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3-클로로-2-플루오로페닐, 3-클로로-4-트리플루오로메틸페닐, 2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐, 3-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3,4-디클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐 및 3,5-디클로로페닐로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, R1은 3-클로로-4-트리플루오로메톡시페닐, 3-클로로-4-메틸페닐, 3-플루오로-4-메틸페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-클로로-4-이소프로폭시페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3,4-디클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐 및 3,5-디클로로페닐로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, R1은 2-트리플루오로메틸페닐, 3,4-디클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐 및 3,5-디클로로페닐로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, R1은 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 히드록시로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 피리딘-3-일이다. 몇몇 실시양태에서, R1은 할로, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 저급 알콕시 및 히드록시로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 피리딘-3-일이다. 몇몇 실시양태에서, R1은 할로, 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 저급 알콕시 및 히드록시로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 피리딘-3-일이다. 몇몇 실시양태에서, R1은 할로, 저급 알킬 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 피리딘-3-일이다. 몇몇 실시양태에서, R1은 피리딘-3-일, 5-플루오로피리딘-3-일 및 5-클로로피리딘-3-일로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, R2는 티아졸-2-일, 1H-피라졸-3-일, [1,2,4]옥사디아졸-5-일, [1,2,4]옥사디아졸-3-일, 4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온-3-일, 4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온-3-일, [1,2,4]트리아졸-1-일, 1H-벤조이미다졸-2-일, 1H-테트라졸-5-일, 2H-테트라졸-5-일, 테트라졸-1-일, 2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온-5-일, 4H-[1,2,4]트리아졸-3-일, 1H-이미다졸-2-일, 1H-이미다졸-4-일, 옥사졸-2-일, 피리딘-2-일, 벤조옥사졸-2-일, 이미다졸-1-일, 피페라진-2-온-4-일, 피라졸-1-일, 1,6-디히드로피리미딘-5-일, 2,3-디히드로-1H-피라졸-4-일, 2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일, 4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일, 2,5-디히드로-1H-피라졸-1-일, 1H-이미다졸-1-일로부터 선택되고, 이들 각각은 임의로 치환된다. 몇몇 실시양태에서, R2는 [1,2,4]옥사디아졸-5-일, [1,2,4]옥사디아졸-3-일, 4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온-3-일, 4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온-3-일, [1,2,4]트리아졸-1-일, 1H-벤조이미다졸-2-일, 1H-테트라졸-5-일, 2H-테트라졸-5-일, 테트라졸-1-일, 2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온-5-일, 4H-[1,2,4]트리아졸-3-일, 1H-이미다졸-2-일, 1H-이미다졸-4-일, 옥사졸-2-일, 피리딘-2-일, 벤조옥사졸-2-일, 이미다졸-1-일, 피페라진-2-온-4-일, 피라졸-1-일, 1,6-디히드로피리미딘-5-일, 2,3-디히드로-1H-피라졸-4-일, 2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일, 4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일, 2,5-디히드로-1H-피라졸-1-일, 1H-이미다졸-1-일로부터 선택되고, 이들 각각은 임의로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, R2는 티아졸-2-일, 1H-피라졸-3-일, [1,2,4]옥사디아졸-5-일, [1,2,4]옥사디아졸-3-일, 4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온-3-일, 4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온-3-일, [1,2,4]트리아졸-1-일, 1H-벤조이미다졸-2-일, 1H-테트라졸-5-일, 2H-테트라졸-5-일, 테트라졸-1-일, 2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온-5-일, 4H-[1,2,4]트리아졸-3-일, 1H-이미다졸-2-일, 1H-이미다졸-4-일, 옥사졸-2-일, 피리딘-2-일, 벤조옥사졸-2-일, 이미다졸-1-일, 피페라진-2-온-4-일, 피라졸-1-일, 1,6-디히드로피리미딘-5-일, 2,3-디히드로-1H-피라졸-4-일, 2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일, 4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일, 2,5-디히드로-1H-피라졸-1-일 및 1H-이미다졸-1-일로부터 선택되고, 이들 각각은 아미노카르보닐, 임의로 치환된 아미노, 옥소, 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 할로 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된다. 몇몇 실시양태에서, R2는 [1,2,4]옥사디아졸-5-일, [1,2,4]옥사디아졸-3-일, 4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온-3-일, 4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온-3-일, [1,2,4]트리아졸-1-일, 1H-벤조이미다졸-2-일, 1H-테트라졸-5-일, 2H-테트라졸-5-일, 테트라졸-1-일, 2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온-5-일, 4H-[1,2,4]트리아졸-3-일, 1H-이미다졸-2-일, 1H-이미다졸-4-일, 옥사졸-2-일, 피리딘-2-일, 벤조옥사졸-2-일, 이미다졸-1-일, 피페라진-2-온-4-일, 피라졸-1-일, 1,6-디히드로피리미딘-5-일, 2,3-디히드로-1H-피라졸-4-일, 2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일, 4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일, 2,5-디히드로-1H-피라졸-1-일 및 1H-이미다졸-1-일로부터 선택되고, 이들 각각은 아미노카르보닐, 임의로 치환된 아미노, 옥소, 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 할로 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, R2는 티아졸-2-일, 1H-피라졸-3-일, 3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일, [1,2,4]옥사디아졸-3-일, [1,2,4]옥사디아졸-5-일, [1,2,4]트리아졸-1-일, 1H-벤조이미다졸-2-일, 1H-테트라졸-5-일, 1-메틸-1H-테트라졸-5-일, 2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온-5-일, 2-메틸-2H-테트라졸-5-일, 3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일, 4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온-3-일, 4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온-3-일, 4H-[1,2,4]트리아졸-3-일, 4-메틸-1H-이미다졸-2-일, 4-메틸-옥사졸-2-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일, 테트라졸-1-일, 벤조옥사졸-2-일, 이미다졸-1-일, 피페라진-2-온-4-일, 피라졸-1-일, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다졸-4-일, 6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일, 1-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-일, 2-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-일, 1,2-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-일, 2-아미노-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일, 3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일, 5-(메틸카르바모일)피리딘-2-일, 5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일, 4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일, 3-메틸-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피라졸-1-일, 1H-이미다졸-2-일 및 4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, R2는 3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일, [1,2,4]옥사디아졸-3-일, [1,2,4]옥사디아졸-5-일, [1,2,4]트리아졸-1-일, 1H-벤조이미다졸-2-일, 1H-테트라졸-5-일, 1-메틸-1H-테트라졸-5-일, 2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온-5-일, 2-메틸-2H-테트라졸-5-일, 3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일, 4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온-3-일, 4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온-3-일, 4H-[1,2,4]트리아졸-3-일, 4-메틸-1H-이미다졸-2-일, 4-메틸-옥사졸-2-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일, 테트라졸-1-일, 벤조옥사졸-2-일, 이미다졸-1-일, 피페라진-2-온-4-일, 피라졸-1-일, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다졸-4-일, 6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일, 1-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-일, 2-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-일, 1,2-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-일, 2-아미노-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일, 3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일, 5-(메틸카르바모일)피리딘-2-일, 5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일, 4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일, 3-메틸-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피라졸-1-일, 1H-이미다졸-2-일 및 4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, R2는 시아노이다.
몇몇 실시양태에서, R3은 수소이다. 몇몇 실시양태에서, R3은 저급 알킬이다. 몇몇 실시양태에서, R3은 메틸 또는 에틸이다. 몇몇 실시양태에서, R3은 메틸이다.
몇몇 실시양태에서, R4는 수소이다. 몇몇 실시양태에서, R4는 플루오로이다. 몇몇 실시양태에서, R4는 메틸이다.
또한,
4-(3-클로로-페닐)-6-(1H-테트라졸-5-일)-피리미딘;
4-(3-클로로-페닐)-6-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-피리미딘;
4-(3-클로로-페닐)-6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-피리미딘;
4-(3,4-디클로로-페닐)-6-(1H-테트라졸-5-일)-피리미딘;
4-(3,4-디클로로-페닐)-6-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-피리미딘;
4-(3,4-디클로로-페닐)-6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-피리미딘;
4-(3,4-디플루오로-페닐)-6-(1H-테트라졸-5-일)-피리미딘;
4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-(1H-테트라졸-5-일)-피리미딘;
2-[6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-1H-벤조이미다졸;
2-[6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-5,6-디플루오로-1H-벤조이미다졸;
2-[6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-5-플루오로-1H-벤조이미다졸;
2-[6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-1-메틸-1H-벤조이미다졸;
6-클로로-2-[6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-1H-벤조이미다졸;
2-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-1H-벤조이미다졸;
2-[6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-벤조옥사졸;
4-(3-클로로-페닐)-6-(4-메틸-옥사졸-2-일)-피리미딘;
4-(3,4-디클로로-페닐)-6-(4-메틸-옥사졸-2-일)-피리미딘;
4-(3,4-디클로로-페닐)-2-메틸-6-(4-메틸-옥사졸-2-일)-피리미딘;
4-(3,4-디클로로-페닐)-6-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리미딘;
4-(3,4-디클로로-페닐)-6-[1,2,4]옥사디아졸-3-일-피리미딘;
4-(3,4-디클로로-페닐)-6-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-피리미딘;
3-[6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
3-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
3-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-4-메틸-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
3-[6-(5-클로로-피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
3-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온;
4-(3-클로로-페닐)-6-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피리미딘;
4-(3-클로로-페닐)-6-(4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리미딘;
4-(3,4-디클로로-페닐)-6-(4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리미딘;
5-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온;
4-{3-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-모르폴린;
{3-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-디메틸-아민;
(2-{3-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-에틸)-디메틸-아민;
4-(3,4-디클로로-페닐)-6-(5-플루오로-피리딘-2-일)-피리미딘;
4-(3,4-디클로로-페닐)-6-(4-트리플루오로메틸-이미다졸-1-일)-피리미딘;
1-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-1,3-디히드로-이미다졸-2-온;
1-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다졸-2-온;
6-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-N-메틸-니코틴아미드;
2-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-5-메틸-1,2-디히드로-피라졸-3-온;
4-(3,4-디클로로-페닐)-6-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-피리미딘;
4-(3,4-디클로로-페닐)-6-(1H-이미다졸-2-일)-피리미딘;
4-(3,4-디클로로-페닐)-6-(5-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리미딘;
4-(3,4-디클로로-페닐)-6-(5-트리플루오로메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-피리미딘;
6-(3,4-디클로로-페닐)-3'H-[4,5']비피리미디닐-4'-온;
4-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-2-메틸-1,2-디히드로-피라졸-3-온;
2'-아미노-6-(3,4-디클로로-페닐)-3'H-[4,5']비피리미디닐-4'-온;
4-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-1,2-디메틸-1,2-디히드로-피라졸-3-온;
4-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-1,3-디히드로-이미다졸-2-온;
4-(3,4-디클로로-페닐)-6-[1,2,4]트리아졸-1-일-피리미딘;
4-(3-클로로-페닐)-6-[1,2,4]트리아졸-1-일-피리미딘;
4-(3,4-디클로로-페닐)-6-이미다졸-1-일-피리미딘;
4-(3,4-디클로로-페닐)-6-피라졸-1-일-피리미딘;
4-(3-클로로-페닐)-6-이미다졸-1-일-피리미딘;
4-(3-클로로-페닐)-6-피라졸-1-일-피리미딘;
4-(3,4-디클로로-페닐)-6-(3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)-피리미딘;
4-(3-클로로-페닐)-6-테트라졸-1-일-피리미딘;
4-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-피페라진-2-온; 및
4-[6-(3,5-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-피페라진-2-온, 및
이들의 제약상 허용되는 염 및 전구약물로부터 선택되는 하나 이상의 화학 물질이 제공된다.
또한,
3-[6-(3,4-디플루오로-페닐)-피리미딘-4-일]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
3-[6-(3-클로로-4-트리플루오로메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
3-[6-(3-클로로-4-메틸-페닐)-피리미딘-4-일]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
3-[6-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-피리미딘-4-일]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
4-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-6-(1H-테트라졸-5-일)-피리미딘;
3-[6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
4-(3-클로로-4-이소프로폭시-페닐)-6-(1H-테트라졸-5-일)-피리미딘;
3-[6-(3-클로로-4-이소프로폭시-페닐)-피리미딘-4-일]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
4-(3-클로로-4-트리플루오로메톡시-페닐)-6-(1H-테트라졸-5-일)-피리미딘;
4-(3,4-디클로로-페닐)-6-옥사졸-2-일-피리미딘;
4-(3,4-디클로로-페닐)-6-티아졸-2-일-피리미딘; 및
4-(3,4-디클로로-페닐)-6-(1H-피라졸-3-일)-피리미딘, 및
이들의 제약상 허용되는 염 및 전구약물로부터 선택되는 하나 이상의 화학 물질이 제공된다.
또한,
4-(3,4-디플루오로페닐)-6-(1H-테트라졸-5-일)-피리미딘, 나트륨 염;
4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-(1H-테트라졸-5-일)-피리미딘, 나트륨 염;
4-(3,4-디클로로-페닐)-6-(1H-테트라졸-5-일)-피리미딘 나트륨 염; 및
6'-(3-클로로-페닐)-[1,4']비피리미디닐-2,4-디온, 칼륨 염
으로부터 선택되는 하나 이상의 화학 물질이 제공된다.
또한, 키뉴레닌 3-모노-옥시게나제 활성에 의해 매개되는 병태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에서 기재된 하나 이상의 화학 물질을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 키뉴레닌 모노-옥시게나제 활성에 의해 매개되는 병태 또는 장애의 치료 방법을 제공한다.
본원에서 기재된 화학 물질을 얻기 위한 방법은 당업자들에게 명백할 것이며, 적합한 절차는 예를 들어 하기 실시예 및 본원에서 언급되는 참조문헌에 기재되어 있다.
KMO를 유효량의 본원에서 기재된 하나 이상의 화학 물질과 접촉시키는 것을 포함하는, KMO의 촉매적 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
또한, KMO 활성에 의해 매개되는 병태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에서 기재된 하나 이상의 화학 물질을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 KMO 활성에 의해 매개되는 병태 또는 장애의 치료 방법을 제공한다.
또한, KMO 활성에 의해 매개되는 신경퇴행성 병리의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에서 기재된 하나 이상의 화학 물질을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 KMO 활성에 의해 매개되는 신경퇴행성 병리의 치료 방법을 제공한다.
또한, 3-OH-KYN, QUIN 및/또는 KYNA의 존재에 의해 (또는 적어도 일부 이들의 존재에 의해) 매개되는 장애의 치료 방법을 제공한다. 또한, 뉴런 손상을 야기할 수 있는 QUIN, 3-OH-KYN의 뇌에서의 증가된 합성, 또는 GLU의 증가된 방출이 관여하는 퇴행성 또는 염증성 병태의 치료 방법을 제공한다.
이러한 질환에는 예를 들어 헌팅톤병 및 다른 폴리글루타민 장애, 예컨대 척수소뇌 실조증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 고압 신경학적 증후군, 근육긴장이상, 올리브교소뇌위축, 근위축측삭경화증, 다발성 경화증, 간질, 뇌졸중의 결과, 대뇌허혈, 뇌졸중 (국소 허혈(focal ischemia))을 포함하는 허혈성 장애, 저산소증, 다발성 경색 치매, 대뇌 외상 또는 손상의 결과, 척수에 대한 손상, 치매, 예컨대 노인성 치매 및 AIDS-치매 복합체, 바이러스성 또는 박테리아성 수막염, 바이러스, 박테리아 및 다른 기생생물로 인한 감염성 질환, 예를 들어 일반 중추 신경계 (CNS) 감염, 예컨대 바이러스, 박테리아 또는 기생생물, 예를 들어 회색질척수염, 라임 질환 (보렐리아 부르그도페리(Borrelia burgdorferi) 감염) 패혈성 쇼크, 및 말라리아, 대뇌 편재화(cerebral localization)를 동반하는 암, 투렛 증후군, 간성뇌증, 전신성 루푸스, 무통각증 및 아편제 금단 증상, 섭식 행동, 정신 장애, 예컨대 불면증, 우울증, 정신분열증 및 불안증, 우울증성 장애, 성장 또는 노화된 뇌의 장애, 당뇨병, 및 이들의 합병증이 포함된다. 또한, 이러한 질환에는 예를 들어 급성 괴사성 췌장염, AIDS (질환), 무통각증, 무균성 수막염, 뇌 질환, 예를 들어 질 드 라 투렛(Gilles de la Tourette) 증후군, 노화-관련 뇌 질환, 및 발달 뇌 질환, 탈진 증후군, 일산화탄소 중독, 심장 정지 또는 심부전 및 출혈성 쇼크 (전뇌 허혈), 백내장 형성 및 눈의 노화, 중추 신경계 질환, 뇌혈관 질환, 만성 피로 증후군, 만성 스트레스, 인지 장애, 경련성 장애, 예컨대 대발작 및 소발작 간질 및 복합 부분 간질의 변종, 당뇨병, 신경계 질환 (예를 들어, 이상운동증, L-도파 유발 운동 장애, 약물 중독, 통증 및 백내장), 약물 의존, 약물 금단, 섭식 장애, 길랑-바레 증후군 및 다른 신경병증, 간성뇌증, 면역 질환, 면역 장애 및 생물학적 반응의 변형을 목적으로 하는 치유적 치료 (예를 들어, 인터페론 또는 인터류킨의 투여), 염증 (전신성 염증성 반응 증후군), 중추 및/또는 말초 신경계의 염증성 장애, 손상 (외상, 다발성 외상), 정신 및 행동 장애, 대사성 질환, 복합 장기 부전, 익수(near drowning), 괴사, 뇌의 신생물, 림프종 및 다른 악성 혈액 장애를 포함하는 신생물 장애, 신경계 질환 (고압 신경학적 증후군, 감염), 니코틴 중독, 및 알콜중독, 대마초, 벤조디아제핀, 바르비투레이트, 모르핀 및 코카인 의존을 포함하는 다른 중독성 장애, 신경보호 작용제, 통증, 외상후 스트레스 장애, 패혈증, 척수 질환, 척수소뇌 실조증, 전신성 홍반성 루푸스, 뇌 및 척수에 대한 외상성 손상, 및 떨림 증후군 및 다양한 운동 장애 (이상운동증)가 포함된다.
또한, 본원에서 기재된 하나 이상의 화학 물질이 대상체에게 주어진 유일한 활성제인 치료 방법을 제공하며, 또한 본원에서 기재된 하나 이상의 화학 물질이 하나 이상의 추가의 활성제와 함께 대상체에게 주어지는 치료 방법이 포함된다.
일반적으로, 본원에서 기재된 화학 물질은 유사한 용도를 제공하는 작용제에 대한 허용되는 투여 방식 중 어느 하나에 의해 치료 유효량으로 투여될 것이다. 화합물, 즉 활성 성분의 실제 양은 치료되는 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적인 건강, 사용되는 화합물의 효능, 투여 경로 및 형태, 및 당업자들에게 잘 알려진 다른 요인와 같은 여러 요인에 따를 것이다. 약물은 적어도 1일 1회, 예컨대 1일 1회 또는 2회 투여될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 본원에서 기재된 화학 물질은 제약 조성물로서 투여된다. 따라서, 본원에서 기재된 하나 이상의 화학 물질을 담체, 보조제 및 부형제로부터 선택되는 하나 이상의 제약상 허용되는 비히클과 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
제약상 허용되는 비히클은 치료되는 동물에의 투여에 적합하도록 만드는데 충분히 높은 순도이며 충분히 낮은 독성이어야 한다. 비히클은 불활성일 수 있거나, 또는 그는 제약학적 이점을 가질 수 있다. 화학 물질과 함께 이용되는 비히클의 양은 화학 물질의 단위 용량 당 투여를 위한 물질의 실제적인 양을 제공하기에 충분하다.
예시적인 제약상 허용되는 담체 또는 그의 성분은 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 메틸 셀룰로스; 트래거캔스 분말; 맥아; 젤라틴; 탈크; 고형 윤활제, 예컨대 스테아르산 및 마그네슘 스테아레이트; 황산칼슘; 합성 오일; 식물성 오일, 예컨대 땅콩 오일, 면실 오일, 참깨 오일, 올리브 오일 및 옥수수 오일; 폴리올, 예컨대 프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 알긴산; 포스페이트 완충 용액; 유화제, 예컨대 트윈즈(TWEENS); 습윤제, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트; 착색제; 착향제; 정제화 작용제; 안정화제; 항산화제; 보존제; 무-발열원수; 등장성 염수; 및 포스페이트 완충 용액이다.
임의의 활성제가 제약 조성물에 포함될 수 있으며, 이는 본원에서 기재된 화학 물질의 활성을 실질적으로 방해하지 않는다.
유효한 농도의 본원에서 기재된 하나 이상의 화학 물질을 적합한 제약상 허용되는 비히클과 혼합한다. 화학 물질이 불충분한 용해도를 나타내는 경우에, 화합물을 가용화하기 위한 방법을 사용할 수 있다. 이러한 방법은 당업자들에게 잘 알려져 있으며, 공용매, 예컨대 디메틸술폭시드 (DMSO)의 사용, 계면활성제, 예컨대 트윈(TWEEN)의 사용, 또는 수성 중탄산나트륨에의 용해가 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다.
본원에서 기재된 화학 물질의 혼합 또는 추가시, 얻어진 혼합물은 용액, 현탁액, 에멀션 등일 수 있다. 얻어진 혼합물의 형태는 의도하는 투여 방식, 선택된 비히클에의 화학 물질의 용해도를 비롯한 다수의 요인에 따른다. 치료되는 질환의 증상을 경감시키는데 충분한 유효 농도는 실험적으로 결정될 수 있다.
본원에서 기재된 화학 물질은 경구, 국소, 비경구, 정맥내, 근육내 주사, 흡입 또는 분무, 설하, 경피, 구강내 투여, 직장내, 안구 용액, 또는 다른 수단에 의해 투여 단위 제제로 투여될 수 있다.
제약 조성물은 예를 들어 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 오일성 현탁액, 분산성 산제 또는 입제, 에멀션, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르와 같이 경구 사용을 위해 제제화될 수 있다. 경구 사용하기 위한 제약 조성물은 제약 조성물의 제조에 대하여 당업계에 알려진 임의의 방법에 따라 제조할 수 있으며, 이러한 조성물은 제약상 우아하고 입에 맞는 제제를 제공하기 위하여 하나 이상의 작용제, 예컨대 감미제, 착향제, 착색제 및 보존제를 함유할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 경구 제약 조성물은 본원에서 기재된 하나 이상의 화학 물질을 0.1 내지 99％ 함유한다. 몇몇 실시양태에서, 경구 제약 조성물은 본원에서 기재된 하나 이상의 화학 물질을 적어도 5％ (중량％) 함유한다. 몇몇 실시양태는 본원에서 기재된 하나 이상의 화학 물질을 25％ 내지 50％, 또는 5％ 내지 75％ 함유한다.
또한, 경구 투여되는 제약 조성물에는 액상 용액, 에멀션, 현탁액, 산제, 입제, 엘릭시르, 팅크, 시럽 등이 포함된다. 이러한 조성물의 제조에 적합한 제약상 허용되는 담체는 당업계에 잘 알려져 있다. 경구 제약 조성물은 보존제, 착향제, 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린, 맛-차폐제, 및 착색제를 함유할 수 있다.
시럽, 엘릭시르, 에멀션 및 현탁액에 대한 통상적인 담체 성분에는 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 액상 수크로스, 소르비톨 및 물이 포함된다. 시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제제화할 수 있다. 또한, 이러한 제약 조성물은 점활제를 함유할 수 있다.
본원에서 기재된 화학 물질을 예를 들어 수성 또는 오일성 현탁액, 용액, 에멀션, 시럽, 또는 엘릭시르와 같은 경구 액체 제제에 도입할 수 있다. 추가적으로, 이러한 화학 물질을 함유하는 제약 조성물은 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클과의 구성을 위한 무수 제품으로 존재할 수 있다. 이러한 액체 제제는 통상적인 첨가제, 예컨대 현탁화제 (예를 들어, 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로스, 글루코스/당, 시럽, 젤라틴, 히드록시에틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 알루미늄 스테아레이트 겔 및 식용 경화 유지), 유화제 (예를 들어, 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트 또는 아카시아), 비-수성 비히클 (이는 식용 오일 (예를 들어, 아몬드 오일, 분별 코코넛 오일, 실릴 에스테르, 프로필렌 글리콜 및 에틸 알콜)을 포함할 수 있음), 및 보존제 (예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 및 소르브산)를 함유할 수 있다.
현탁액에 대하여, 통상적인 현탁화제에는 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 아비셀(AVICEL) RC-591, 트래거캔스 및 나트륨 알기네이트가 포함되며; 통상적인 습윤제에는 레시틴 및 폴리소르베이트 80이 포함되며; 통상적인 보존제에는 메틸 파라벤 및 나트륨 벤조에이트가 포함된다.
수성 현탁액은 활성 물질(들)을 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와의 혼합 상태로 함유한다. 이러한 부형제는 현탁화제, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트래거캔스 검 및 아카시아 검; 분산제 또는 습윤제이며; 천연 인지질, 예를 들어 레시틴, 또는 알킬렌 옥시드와 지방산과의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜과의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 대체물, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 대체물일 수 있다. 또한, 수성 현탁액은 하나 이상의 보존제, 예를 들어 에틸, 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트를 함유할 수 있다.
오일성 현탁액은 식물성 오일, 예를 들어 땅콩 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일, 또는 미네랄 오일, 예컨대 액상 파라핀에 활성 성분을 현탁시켜 제제화할 수 있다. 오일성 현탁액은 증점제, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 감미제, 예컨대 상기 설명된 것들, 및 착향제를 첨가하여 맛이 있는 경구 제제를 제공할 수 있다. 이들 제약 조성물은 항산화제, 예컨대 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
또한, 제약 조성물은 수중유 에멀션 형태일 수 있다. 오일상은 식물성 오일, 예를 들어 올리브 오일 또는 땅콩 오일, 또는 미네랄 오일, 예를 들어 액상 파라핀, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 천연 검, 예를 들어 아카시아 검 또는 트래거캔스 검, 천연 인지질, 예를 들어 대두, 레시틴, 및 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 무수물, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드와의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 산제 및 입제는 활성 성분을 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 하나 이상의 보존제와의 혼합 상태로 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기 이미 언급된 것들에 의해 예시된다.
통상적으로, 정제는 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 만니톨, 락토스 및 셀룰로스; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 및 수크로스; 붕해제, 예컨대 전분, 알긴산 및 크로스카르멜로스; 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 및 탈크와 같은 통상적인 제약상 허용되는 보조제를 포함한다. 활택제, 예컨대 이산화규소를 사용하여 분말 혼합물의 유동 특성을 개선시킬 수 있다. 착색제, 예컨대 FD&C 염료를 외관을 위해 첨가할 수 있다. 감미제 및 착향제, 예컨대 아스파탐, 사카린, 멘톨, 박하 및 과일향이 씹는 정제에 유용한 보조제일 수 있다. 통상적으로, 캡슐 (지효성 또는 지속성 방출 제제 포함)은 하나 이상의 상기 개시된 고체 희석제를 포함한다. 담체 성분의 선택은 종종 맛, 가격 및 저장 안정성과 같은 부차적인 고려사항에 따른다.
또한, 이러한 제약 조성물은 통상적으로 pH 또는 시간 의존성 코팅으로 통상적인 방법에 의해 코팅되어, 화학 물질이 원하는 국소 적용의 부근의 위장관에서 방출되거나 또는 원하는 작용을 연장하기 위해 다양한 시간에서 방출되도록 할 수 있다. 통상적으로, 이러한 투여 형태에는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 에틸 셀룰로스, 유드라짓(Eudragit) 코팅, 왁스 및 셸락 중 하나 이상이 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다.
또한, 경구 사용을 위한 제약 조성물은 경질 젤라틴 캡슐 (여기서, 활성 성분은 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합됨) 또는 연질 젤라틴 캡슐 (여기서, 활성 성분은 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액상 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합됨)로 존재할 수 있다.
제약 조성물은 멸균 주사용 수성 또는 오일성(oleaginous) 현탁액 형태일 수 있다. 이 현탁액은 상기 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제인 것을 사용하여 당업계에 알려진 것에 따라 제제화될 수 있다. 또한, 멸균 주사용 제제는 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액과 같은 비독성 비경구 허용되는 비히클 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액일 수 있다. 이용될 수 있는 허용되는 비히클 중 하나는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 추가적으로, 멸균 불휘발성 오일이 용매 또는 현탁화 매질로서 통상적으로 이용된다. 이러한 목적을 위하여, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 무자극 불휘발성 오일을 이용할 수 있다. 추가적으로, 지방산, 예컨대 올레산이 주사물의 제조에 유용할 수 있다.
본원에서 기재된 화학 물질은 멸균 매질 중에서 비경구 투여될 수 있다. 비경구 투여에는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 경막내 주사 또는 주입 기법이 포함된다. 본원에서 기재된 화학 물질은 사용되는 비히클 및 농도에 따라서, 비히클에 현탁되거나 또는 용해될 수 있다. 유리하게는, 보조제, 예컨대 국소 마취제, 보존제 및 완충제를 비히클에 용해시킬 수 있다. 비경구 투여를 위한 많은 제약 조성물에서, 담체는 전체 조성물의 90 중량％ 이상을 차지한다. 몇몇 실시양태에서, 비경구 투여를 위한 담체는 프로필렌 글리콜, 에틸 올레에이트, 피롤리돈, 에탄올, 및 참깨 오일로부터 선택된다.
또한, 본원에서 기재된 화학 물질은 약물의 직장내 투여를 위한 좌약 형태로 투여될 수 있다. 이러한 제약 조성물은 약물을 통상 온도에서는 고체이지만 직장내 온도에서는 액체이며 그에 따라 직장에서 용융하여 약물을 방출하는 적합한 비-자극성 부형제와 혼합하여 제조할 수 있다. 이러한 물질에는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
본원에서 기재된 화학 물질은 겔, 크림 및 로션 형태로 예컨대 안구 내의 피부 및 점막에의 국소 적용과 같은 국부 또는 국소 적용, 및 안구에의 적용을 위해 제제화될 수 있다. 국소 제약 조성물은 예를 들어 용액, 크림, 연고, 겔, 로션, 밀크(milk), 클렌져(cleanser), 모이스처라이저(moisturizer), 스프레이, 피부 패치 등을 비롯한 임의의 형태일 수 있다.
이러한 용액은 적절한 염과 함께 pH 5 내지 7의 0.01％-10％의 등장성 용액으로 제제화될 수 있다. 또한, 본원에서 기재된 화학 물질은 경피 패치와 같이 경피 투여용으로 제제화될 수 있다.
본원에서 기재된 하나 이상의 화학 물질을 포함하는 국소 제약 조성물을 예를 들어 물, 알콜, 알로에 베라 겔, 알란토인, 글리세린, 비타민 A 및 E 오일, 미네랄 오일, 프로필렌 글리콜, PPG-2 미리스틸 프로피오네이트 등과 같은 당업계에 잘 알려진 여러 담체 물질과 혼합할 수 있다.
국소 담체에서의 사용에 적합한 다른 물질에는 예를 들어 연화제, 용매, 보습제, 증점제 및 분말이 포함된다. 단독으로 또는 하나 이상의 물질의 혼합물로서 사용될 수 있는 이러한 유형의 물질 각각의 예는 다음과 같다.
대표적인 연화제에는 스테아릴 알콜, 글리세릴 모노리시놀레에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 프로판-1,2-디올, 부탄-1,3-디올, 밍크 오일, 세틸 알콜, 이소-프로필 이소스테아레이트, 스테아르산, 이소-부틸 팔미테이트, 이소세틸 스테아레이트, 올레일 알콜, 이소프로필 라우레이트, 헥실 라우레이트, 데실 올레에이트, 옥타테칸-2-올, 이소세틸 알콜, 세틸 팔미테이트, 디메틸폴리실록산, 디-n-부틸 세바케이트, 이소-프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 이소-프로필 스테아레이트, 부틸 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 라놀린, 참깨 오일, 코코넛 오일, 땅콩 오일, 피마자 오일, 아세틸화 라놀린 알콜, 석유, 미네랄 오일, 부틸 미리스테이트, 이소스테아르산, 팔미트산, 이소프로필 리놀레이트, 라우릴 락테이트, 미리스틸 락테이트, 데실 올레에이트 및 미리스틸 미리스테이트가 포함되며; 추진제는 예컨대 프로판, 부탄, 이소-부탄, 디메틸 에테르, 이산화탄소 및 아산화질소이고; 용매는 예컨대 에틸 알콜, 메틸렌 클로라이드, 이소-프로판올, 피마자 오일, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노부틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디메틸 술폭시드, 디메틸 포름아미드, 테트라히드로푸란이고; 보습제는 예컨대 글리세린, 소르비톨, 나트륨 2-피롤리돈-5-카르복실레이트, 가용성 콜라겐, 디부틸 프탈레이트 및 젤라틴이고; 분말은 예컨대 초크, 탈크, 백토, 카올린, 전분, 검, 콜로이드성 이산화규소, 나트륨 폴리아크릴레이트, 테트라 알킬 암모늄 녹점토, 트리알킬 아릴 암모늄 녹점토, 화학적으로 변형된 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 유기적으로 변형된 몬트모릴로나이트 점토, 수소화 알루미늄 실리케이트, 퓸드 실리카, 카르복시비닐 중합체, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 및 에틸렌 글리콜 모노스테아레이트이다.
또한, 본원에서 기재된 화학 물질은 리포솜 전달 시스템, 예컨대 소형 단일막 소낭, 대형 단일막 소낭 및 다중막 소낭의 형태로 국소 투여될 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
화학 물질의 전신 전달의 달성에 유용한 다른 제약 조성물에는 설하, 구강내 및 비내 투여 형태가 포함된다. 통상적으로, 이러한 제약 조성물은 하나 이상의 가용성 충전재 물질, 예컨대 수크로스, 소르비톨 및 만니톨, 및 결합제, 예컨대 아카시아, 미세결정질 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다. 또한, 상기 개시된 활택제, 윤활제, 감미제, 착색제, 항산화제 및 착향제가 포함될 수 있다.
통상적으로, 흡입을 위한 제약 조성물은 건조 분말로서 투여될 수 있는 용액, 현탁액 또는 에멀션 형태로 제공되거나, 또는 통상적인 추진제 (예를 들어, 디클로로디플루오로메탄 또는 트리클로로플루오로메탄)를 사용하여 에어로졸 형태로 제공될 수 있다.
또한, 제약 조성물은 임의로 활성 증진제를 포함할 수 있다. 활성 증진제는 다양한 방식으로 본원에서 기재된 화학 물질의 치료 효과를 증강시키거나 또는 그와는 무관한 기능을 갖는 광범위한 분자로부터 선택될 수 있다. 특정 부류의 활성 증진제에는 피부 침투 증진제 및 흡수 증진제가 포함된다.
또한, 제약 조성물은 다양한 방식으로 본원에서 기재된 하나 이상의 화학 물질의 치료 효과를 증강시키는 기능을 할 수 있는 광범위한 분자로부터 선택될 수 있는 추가의 활성제를 함유할 수 있다. 통상적으로, 이러한 임의의 다른 활성제는 존재하는 경우에 제약 조성물 내에서 0.01％ 내지 15％ 범위의 수준으로 이용된다. 몇몇 실시양태는 조성물 중 0.1％ 내지 10 중량％를 함유한다. 다른 실시양태는 조성물 중 0.5％ 내지 5 중량％를 함유한다.
또한, 패키징된 제약 조성물을 제공한다. 이러한 패키징된 조성물은 본원에서 기재된 하나 이상의 화학 물질을 포함하는 제약 조성물, 및 대상체 (통상적으로 인간 환자)를 치료하기 위한 조성물의 사용에 대한 지시서를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 지시서는 키뉴레닌 3-모노-옥시게나제에 의해 매개되는 병태 또는 장애를 앓는 대상체를 치료하기 위한 제약 조성물의 사용에 대한 것이다. 패키징된 제약 조성물은 예를 들어 환자 또는 건강 관리 제공자에게, 또는 패키징된 제약 조성물에서의 라벨로서 처방 정보를 제공하는 것을 포함할 수 있다. 처방 정보에는 예를 들어 효능, 투여량 및 투여, 제약 조성물과 관련된 금기 및 부작용 정보가 포함된다.
상기 중 모두에서, 화학 물질은 단독으로, 혼합물로서 또는 다른 활성제와 함께 투여할 수 있다.
본원에서 기재된 방법에는 대상체에게 본원에서 기재된 하나 이상의 화학 물질, 및 헌팅톤병의 치료에 사용되는 하나 이상의 추가의 작용제, 예컨대 아미트리프틸린, 이미프라민, 데스피라민, 노르트립틸린, 파록세틴, 플루옥세틴, 세트랄린, 테트라베나진, 할로페리돌, 클로르프로마진, 티오리다진, 술프리드, 퀘티아핀, 클로자핀 및 리스페리돈 (이들로 한정되지는 않음)을 동시에 또는 순서대로 투여하는 것을 포함하는, 헌팅톤병과 관련된 기억 및/또는 인지 손상의 치료를 비롯한 헌팅톤병을 치료하기 위한 방법이 포함된다. 동시 투여를 사용하는 방법에서, 작용제는 조합 조성물에 존재할 수 있거나, 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 따라서, 본원에서 기재된 하나 이상의 화학 물질, 및 헌팅톤병의 치료에 사용되는 하나 이상의 추가의 약제, 예컨대 아미트리프틸린, 이미프라민, 데스피라민, 노르트립틸린, 파록세틴, 플루옥세틴, 세트랄린, 테트라베나진, 할로페리돌, 클로르프로마진, 티오리다진, 술프리드, 퀘티아핀, 클로자핀 및 리스페리돈 (이들로 한정되지는 않음)을 포함하는 제약 조성물 또한 제공한다. 유사하게, 본원에서 기재된 하나 이상의 화학 물질을 포함하는 제약 조성물, 및 헌팅톤병의 치료에 사용되는 하나 이상의 추가의 약제, 예컨대 아미트리프틸린, 이미프라민, 데스피라민, 노르트립틸린, 파록세틴, 플루옥세틴, 세트랄린, 테트라베나진, 할로페리돌, 클로르프로마진, 티오리다진, 술프리드, 퀘티아핀, 클로자핀 및 리스페리돈 (이들로 한정되지는 않음)을 포함하는 또 다른 조성물을 함유하는 패키징된 제약 조성물 또한 제공한다.
또한, 대상체에게 본원에서 기재된 하나 이상의 화학 물질, 및 파킨슨병의 치료에 사용되는 하나 이상의 추가의 작용제, 예컨대 레보도파, 팔로델, 페르막스, 미라펙스, 타스마르, 콘탄, 케마드린, 아르탄 및 코젠틴 (이들로 한정되지는 않음)을 동시에 또는 순서대로 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨병과 관련된 기억 및/또는 인지 손상의 치료를 비롯한 파킨슨병을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 동시 투여를 사용하는 방법에서, 작용제는 조합 조성물에 존재할 수 있거나, 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 또한, 본원에서 기재된 하나 이상의 화학 물질, 및 파킨슨병의 치료에 사용되는 하나 이상의 추가의 약제, 예컨대 레보도파, 팔로델, 페르막스, 미라펙스, 타스마르, 콘탄, 케마드린, 아르탄 및 코젠틴 (이들로 한정되지는 않음)을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 또한, 본원에서 기재된 하나 이상의 화학 물질을 포함하는 제약 조성물, 및 파킨슨병의 치료에 사용되는 하나 이상의 추가의 약제, 예컨대 레보도파, 팔로델, 페르막스, 미라펙스, 타스마르, 콘탄, 케마드린, 아르탄 및 코젠틴 (이들로 한정되지는 않음)을 포함하는 또 다른 조성물을 함유하는 패키징된 제약 조성물을 제공한다.
또한, 대상체에게 본원에서 기재된 하나 이상의 화학 물질, 및 알츠하이머병의 치료에 사용되는 하나 이상의 추가의 작용제, 예컨대 레미닐, 코그넥스, 아리셉트, 엑셀론, 아카티놀, 네오트로핀, 엘데프릴, 에스트로겐 및 클리오퀴놀 (이들로 한정되지는 않음)을 동시에 또는 순서대로 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병과 관련된 기억 및/또는 인지 손상을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 동시 투여를 사용하는 방법에서, 작용제는 조합 조성물에 존재할 수 있거나, 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 또한, 본원에서 기재된 하나 이상의 화학 물질, 및 알츠하이머병의 치료에 사용되는 하나 이상의 추가의 약제, 예컨대 레미닐, 코그넥스, 아리셉트, 엑셀론, 아카티놀, 네오트로핀, 엘데프릴, 에스트로겐 및 클리오퀴놀 (이들로 한정되지는 않음)을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 유사하게, 본원에서 기재된 하나 이상의 화학 물질을 포함하는 제약 조성물, 및 알츠하이머병의 치료에 사용되는 하나 이상의 추가의 약제, 예컨대 레미닐, 코그넥스, 아리셉트, 엑셀론, 아카티놀, 네오트로핀, 엘데프릴, 에스트로겐 및 클리오퀴놀 (이들로 한정되지는 않음)을 포함하는 또 다른 조성물을 함유하는 패키징된 제약 조성물을 제공한다.
또한, 대상체에게 본원에서 기재된 하나 이상의 화학 물질, 및 치매의 치료에 사용되는 하나 이상의 추가의 작용제, 예컨대 티오리다진, 할로페리돌, 리스페리돈, 코그넥스, 아리셉트 및 엑셀론 (이들로 한정되지는 않음)을 동시에 또는 순서대로 투여하는 것을 포함하는, 치매와 관련된 기억 및/또는 인지 손상 또는 인지 손상을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 동시 투여를 사용하는 방법에서, 작용제는 조합 조성물에 존재할 수 있거나, 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 또한, 본원에서 기재된 하나 이상의 화학 물질, 및 치매의 치료에 사용되는 하나 이상의 추가의 약제, 예컨대 티오리다진, 할로페리돌, 리스페리돈, 코그넥스, 아리셉트 및 엑셀론 (이들로 한정되지는 않음)을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 또한, 본원에서 기재된 하나 이상의 화학 물질을 포함하는 제약 조성물, 및 치매의 치료에 사용되는 하나 이상의 추가의 약제, 예컨대 티오리다진, 할로페리돌, 리스페리돈, 코그넥스, 아리셉트 및 엑셀론 (이들로 한정되지는 않음)을 포함하는 또 다른 조성물을 함유하는 패키징된 제약 조성물을 제공한다.
또한, 대상체에게 본원에서 기재된 하나 이상의 화학 물질, 및 간질의 치료에 사용되는 하나 이상의 추가의 작용제, 예컨대 딜란틴, 루미놀, 테그레톨, 데파코트, 데파켄, 자론틴, 뉴론틴, 바르비타, 솔레톤 및 펠바톨 (이들로 한정되지는 않음)을 동시에 또는 순서대로 투여하는 것을 포함하는, 간질과 관련된 기억 및/또는 인지 손상을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 동시 투여를 사용하는 방법에서, 작용제는 조합 조성물에 존재할 수 있거나, 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 또한, 본원에서 기재된 하나 이상의 화학 물질, 및 간질의 치료에 사용되는 하나 이상의 추가의 약제, 예컨대 딜란틴, 루미놀, 테그레톨, 데파코트, 데파켄, 자론틴, 뉴론틴, 바르비타, 솔레톤 및 펠바톨 (이들로 한정되지는 않음)을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 또한, 본원에서 기재된 하나 이상의 화학 물질을 포함하는 제약 조성물, 및 간질의 치료에 사용되는 하나 이상의 추가의 약제, 예컨대 딜란틴, 루미놀, 테그레톨, 데파코트, 데파켄, 자론틴, 뉴론틴, 바르비타, 솔레톤 및 펠바톨 (이들로 한정되지는 않음)을 포함하는 또 다른 조성물을 함유하는 패키징된 제약 조성물을 제공한다.
또한, 대상체에게 본원에서 기재된 하나 이상의 화학 물질, 및 다발성 경화증의 치료에 사용되는 하나 이상의 추가의 작용제, 예컨대 데트롤, 디트로판 XL, 옥시콘틴, 베타세론, 아보넥스, 아자티오프린, 메토트렉세이트 및 코팍손 (이들로 한정되지는 않음)을 동시에 또는 순서대로 투여하는 것을 포함하는, 다발성 경화증과 관련된 기억 및/또는 인지 손상을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 동시 투여를 사용하는 방법에서, 작용제는 조합 조성물에 존재할 수 있거나, 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 또한, 본원에서 기재된 하나 이상의 화학 물질, 및 다발성 경화증의 치료에 사용되는 하나 이상의 추가의 약제, 예컨대 데트롤, 디트로판 XL, 옥시콘틴, 베타세론, 아보넥스, 아자티오프린, 메토트렉세이트 및 코팍손 (이들로 한정되지는 않음)을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 또한, 본원에서 기재된 하나 이상의 화학 물질을 포함하는 제약 조성물, 및 다발성 경화증의 치료에 사용되는 하나 이상의 추가의 약제, 예컨대 데트롤, 디트로판 XL, 옥시콘틴, 베타세론, 아보넥스, 아자티오프린, 메토트렉세이트 및 코팍손 (이들로 한정되지는 않음)을 포함하는 또 다른 조성물을 함유하는 패키징된 제약 조성물을 제공한다.
하나 이상의 추가의 약제(들)과 함께 사용되는 경우에, 본원에서 기재된 것은 추가의 약제(들)의 투여 이전에, 투여와 동시에 또는 투여 이후에 투여할 수 있다.
본원에서 기재된 화합물의 투여량은 다른 고려사항들 중에서 치료되는 특정 증후군, 증상의 경중, 투여 경로, 투여 간격의 빈도, 이용되는 특정 화합물, 효능, 독성 프로파일, 화합물의 약동학적 프로파일, 및 임의의 해로운 부작용의 존재를 비롯한 다양한 요인에 따른다.
통상적으로, 본원에서 기재된 화학 물질은 KMO 억제제에 대한 통상적인 투여량 수준 및 방식으로 투여된다. 예를 들어, 화학 물질은 단일 또는 다중 용량으로 경구 투여에 의해 일반적으로 0.001-100 mg/kg/일, 예를 들어 0.01-100 mg/kg/일, 예컨대 0.1-70 mg/kg/일, 예를 들어 0.5-10 mg/kg/일의 투여량 수준으로 투여될 수 있다. 단위 투여 형태는 일반적으로 0.01-1000 mg의 하나 이상의 본원에서 기재된 화학 물질, 예를 들어 0.1-50 mg의 하나 이상의 본원에서 기재된 화학 물질을 함유할 수 있다. 정맥내 투여에 대하여, 화합물은 단일 또는 다중 투여로 예를 들어 0.001-50 mg/kg/일, 예컨대 0.001-10 mg/kg/일, 예를 들어 0.01-1 mg/kg/일의 투여량 수준으로 투여될 수 있다. 단위 투여 형태는 예를 들어 0.1-10 mg의 하나 이상의 본원에서 기재된 화학 물질을 함유할 수 있다.
본원에서 기재된 화학 물질의 표지된 형태를 본원에서 기재된 것과 같이 KMO의 활성을 조절하는 기능을 갖는 화합물의 확인 및/또는 수득을 위한 진단용으로 사용할 수 있다. 추가적으로, 본원에서 기재된 화학 물질은 생물학적 검정의 입증, 최적화 및 표준화를 위해 사용할 수 있다.
본원에서의 "표지된"은 화합물이 검출가능한 신호를 제공하는 표지, 예를 들어 방사성동위원소, 형광 태그, 효소, 항체, 입자, 예컨대 자기 입자, 화학발광 태그, 또는 특이적 결합 분자 등으로 직접적으로 또는 간접적으로 표지되는 것을 의미한다. 특이적 결합 분자에는 비오틴 및 스트렙타비딘, 디곡신 및 안티디곡신 등과 같은 쌍이 포함된다. 특이적 결합 요소에 대하여, 상보적 요소는 보통 상기 개략된 것과 같이 알려진 절차에 따라 검출을 제공하는 분자로 표지될 것이다. 표지는 검출가능한 신호를 직접적으로 또는 간접적으로 제공할 수 있다.
본원에서 기재된 방법의 절차의 수행에서, 물론 특정 완충액, 매질, 시약, 세포, 배양 조건 등에 대한 언급은 제한하려고 하는 것이 아니라 논의가 제시되는 특정 문맥상 관심있거나 또는 가치있는 것으로 당업자들에게 이해되는 모든 관련된 물질을 포함하는 것으로 해석된다고 이해된다. 예를 들어, 하나의 완충액 시스템 또는 배양 배지를 또 다른 것으로 대체하며 동일하지 않은 경우에 유사한 결과를 여전히 달성하는 것이 흔히 가능하다. 본원에서 기재된 방법 및 절차를 사용하여 그의 목적을 최적으로 수행하는 동안, 당업자들은 과도한 실험 없이 이러한 대체가 가능하도록 이러한 시스템 및 방법론에 대하여 충분한 지식을 가질 것이다.
실시예
본원에서 기재된 화학 물질, 조성물 및 방법은 하기 비-제한적인 실시예에 의해 추가로 예시된다.
본원에서 사용되는 하기 약어들은 하기의 의미를 갖는다. 약어가 정의되지 않는 경우에는 일반적으로 허용되는 의미를 갖는다.
CDI = 카르보닐디이미다졸
DCM = 디클로로메탄
DME = 디메틸 에테르
DMEM = 둘베코 변형 이글 배지
DMF = N,N-디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸술폭시드
EDC.HCl = 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드
EtOH = 에탄올
Et2O = 디에틸에테르
EtOAc = 에틸 아세테이트
g = 그램
hr = 시간
hrs = 시간
HOBt = 1-히드록시벤조트리아졸
LiHMDS = 리튬 헥사메틸-디실라지드
LC/MS = 액체 크로마토그래피 / 질량 분광법
mg = 밀리그램
min = 분
mL = 밀리리터
mmol = 밀리몰
mM = 밀리몰농도
ng = 나노그램
nm = 나노미터
nM = 나노몰농도
PBS = 포스페이트 완충 염수
rt = 실온
TBME = t-부틸 메틸 에테르
THF = 테트라히드로푸란
TMOF = 트리메틸오르토 포르메이트
μL = 마이크로리터
μM = 마이크로몰농도
실험예
시판되는 시약 및 용매 (HPLC 등급)를 추가 정제 없이 사용하였다.
키셀겔(Kieselgel) 60 F254 (머크(Merck)) 플레이트로 박층 크로마토그래피 (TLC) 분석을 수행하고, UV 광을 사용하여 시각화하였다. CEM 집중 마이크로웨이브(CEM focussed microwave)를 사용하여 마이크로웨이브 반응을 수행하였다.
역상 아틀란티스(Atlantis) dC18 컬럼 (5 μm, 2.1 X 50 mm)을 사용하여 아질런트(Agilent) HP1100 및 시마주(Shimadzu) 2010 시스템 상에서 분석 HPLC-MS를 수행하였다 (구배 3분에 걸쳐 5-100％ B (A = 물/0.1％ 포름산, B = 아세토니트릴/0.1％ 포름산); 주입 부피 3 μl, 유속 = 1.0 ml/분). 워터스(Waters) 2487 2중 파장 UV 검출기 또는 시마주 2010 시스템을 사용하여 UV 스펙트럼을 215 nm에서 기록하였다. 워터스 ZMD를 사용하여 1초 당 2 스캔의 샘플링 속도로 m/z 150 내지 850 범위에 걸쳐 질량 스펙트럼을 얻었으며, 시마주 2010 LC-MS 시스템에 의해 전기분무 이온화를 사용하여 2 Hz의 샘플링 속도로 m/z 100 내지 1000에 걸쳐 질량 스펙트럼을 얻거나, 또는 역상 워터 아틀란티스(Water Atlantis) dC18 컬럼 (3 μm, 2.1 X 100 mm)을 사용하여 아질런트 HP 1100 및 시마주 2010 상에서 분석 HPLC-MS를 수행하였다 (구배 7분에 걸쳐 5-100％ B (A = 물/0.1％ 포름산, B = 아세토니트릴/0.1％ 포름산), 주입 부피 3 μl, 유속 = 0.6 ml/분). 워터스 2996 광 다이오드 어레이 또는 시마주 2010 시스템을 사용하여 UV 스펙트럼을 215 nm에서 기록하였다. 워터스 ZQ를 사용하여 1초당 2 스캔의 샘플링 속도로 m/z 150 내지 850의 범위에 걸쳐 질량 스펙트럼을 얻었으며, 시마주 2010 LC-MS 시스템에 의해 전기분무 이온화를 사용하여 2 Hz의 샘플링 속도로 m/z 100 내지 1000에 걸쳐 질량 스펙트럼을 얻었다. 오픈링크스(OpenLynx) 및 오픈링크스 브라우저(OpenLynx Browser) 소프트웨어를 사용하거나 또는 시마주 사이포트(Shimadzu PsiPort) 소프트웨어를 통해 데이터를 통합하고 보고하였다.
1 g/1 ml = 1 vol
실시예 1
반응식 1
Figure pct00003
반응식 1, 단계 1에 대하여, 탈기된 DMF (20 vol) 중 4-클로로-6-(치환된-페닐)-피리미딘 (1 eq)의 용액에 Pd(PPh3)4 (0.05 eq), 이어서 아연 시아니드 (1 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 빈응의 완료시까지 100℃에서 가열하고, 완료 후 실온으로 냉각시켰다. 물 (37.5 vol)을 반응 혼합물에 첨가하였으며, 이를 EtOAc (150 vol)로 추출하였다. 유기 층을 물 (1000 vol), 이어서 포화 NaCl 수용액 (200 vol)으로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리액: [0:1 - 1:1] EtOAc:헵탄)에 의해 정제하여, 표적 화합물을 수득하였다.
반응식 1, 단계 2에 대하여, DMF (46 vol) 중 6-(치환된-페닐)-피리미딘-4-카르보니트릴 (1 eq), 나트륨 아지드 (12 eq) 및 염화암모늄 (12 eq)의 용액을 15분 동안 교반하면서 200℃, 20 와트에서 마이크로웨이브에서 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액에 첨가하고, EtOAc (4x)로 세척하였다. 이후, 수성 상을 진한 HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시켜, 목적 생성물의 침전을 유발시켰으며, 이를 정제하고, 물로 세척하였다.
반응식 1, 단계 3에 대하여, 4-치환된-페닐-6-(1H-테트라졸-5-일)-피리미딘을 2 M NaOH 용액 (7.3 eq) 중에서 분쇄시키고, 여과하고, 물 (2x) 및 아세톤 (2x)으로 세척하여, 목적 나트륨 염을 제공하였다.
반응식 1, 단계 4에 대하여, 0℃에서 DMF (15 vol) 중 4-치환된-페닐-6-(1H-테트라졸-5-일)-피리미딘 (1 eq)의 교반된 용액에 수소화나트륨 (1 eq)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고, 그 후 메틸 아이오다이드 (2 eq)를 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이후 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리액: [0:1 - 1:1] EtOAc:헵탄)에 의해 정제하여, 표적 화합물을 수득하였다.
실질적으로 상기 기재된 것과 같이 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
실시예 2
반응식 2
Figure pct00007
반응식 2, 단계 1에 대하여, DMF (6 vol) 중 6-(치환된-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (1 eq)의 교반된 용액에 EDC.HCl (2 eq), HOBt (1.1 eq) 및 적절한 아닐린 (1.1 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 아세토니트릴/물 (1/1)로 분쇄시켜 중간체를 수득하였으며, 이를 사용되는 아닐린에 따라서 120℃ 내지 170℃의 범위의 온도에서 16시간 동안 가압 튜브에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, NaHCO3으로 켄칭시켰다. 얻어진 침전물을 여과하고, 물 및 메탄올로 세척하였다. 이를 필요한 경우에 정제용 HPLC에 의해 추가로 정제하여, 목적 표적 화합물을 제공하였다.
실질적으로 상기 기재된 것과 같이 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00008
Figure pct00009
실시예 3
반응식 3
Figure pct00010
반응식 3, 단계 1에 대하여, DMF (15 vol) 중 2-메틸-6-(치환된-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (1 eq) 또는 6-(치환된-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (1 eq) 의 교반된 용액에 트리에틸아민 (1.05 eq) 및 클로로아세톤 (1.05 eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (35 vol)을 반응 혼합물에 첨가하였으며, 이를 여과하여, 담갈색 고체로서 에스테르 중간체를 제공하였다. 에스테르 중간체를 물로 세척하고, 진공 오븐에서 16시간 동안 건조시키고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
반응식 3, 단계 2에 대하여, 아세트산 (23 vol) 중 이전의 에스테르 중간체 (1 eq)의 교반된 용액에 암모늄 아세테이트 (4 eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 115℃에서 가열하였다. 이를 실온으로 냉각되도록 하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 얻어진 흑색 고체를 EtOAc에 용해시키고, 물, 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 컬럼 크로마토그래피 (용리액: [0:1 - 1:4] EtOAc:헵탄)에 의해 정제하여, 원하는 표적 화합물을 수득하였다.
실질적으로 상기 기재된 것과 같이 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00011
실시예 4
반응식 4
Figure pct00012
반응식 4, 단계 1에 대하여, 0℃에서 무수 톨루엔 (20 vol) 중 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보니트릴 (1 eq)의 교반된 용액에 리튬 헥사메틸디실라지드 (2 eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, HCl (3 M)로 켄칭시켰다. 30분 교반한 후, 물 (40 vol), 이어서 톨루엔 (20 vol)을 첨가하였다. 혼합물을 분배시키고, 수성 상에 존재하는 침전물을 여과하였다. 고체를 3 M 수산화나트륨 용액에 현탁시키고, 실온에서 30분 동안 교반하여, 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복스아미딘을 얻었으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
반응식 4, 단계 2에 대하여, 1,4-디옥산 (10 vol) 중 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복스아미딘 (1 eq)의 교반된 용액에 클로로아세톤 (0.33 eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 밀봉된 가압 튜브에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 디이소프로필에틸아민 (1 eq) 및 클로로아세톤 (0.33 eq)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 얻어진 고체를 물로 분쇄하고, 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 정제용 HPLC에 의해 정제하여, 목적 표적 화합물을 제공하였다.
실질적으로 상기 기재된 것과 같이 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00013
실시예 5
반응식 5
Figure pct00014
반응식 5, 단계 1에 대하여, 에탄올 (25 vol) 중 6-(치환된-페닐)-피리미딘-4-카르보니트릴 (1 eq)의 교반된 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (1.05 eq), 이어서 디이소프로필에틸아민 (1.05 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이를 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc (750 vol)로 희석시켰다. 유기층을 물 (2500 vol) 및 포화 NaCl 수용액 (2500 vol)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여, 황색 분말로서 목적 중간체를 얻었으며, 이를 다음 단계에서 임의의 추가 정제 없이 사용하였다.
반응식 5, 단계 2에 대하여, 트리메틸오르토포르메이트 (25 vol) 중 N-히드록시-6-(치환된-페닐)-피리미딘-4-카르복스아미딘 (1 eq)의 교반된 용액에 진한 HCl (촉매량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하면서 100℃에서 가열하였다. 이후, 이를 실온으로 냉각되도록 하고, 얻어진 침전물을 여과하고, 헵탄으로 세척하여, 목적 표적 화합물을 제공하였다.
반응식 5, 단계 3에 대하여, 피리딘 (25 vol) 중 N-히드록시-6-(치환된-페닐)-피리미딘-4-카르복스아미딘 (1 eq)의 교반된 용액에 아세틸 클로라이드 (2 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 105℃에서 2시간 동안 가열하였으며, 그 후 아세틸 클로라이드 (1 eq)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 또 다른 2.5시간 동안 가열하였다. 이후, 이를 실온으로 냉각되도록 하고, 물 (800 vol)로 희석시켰다. 목적 화합물을 여과에 의해 단리하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리액 EtOAc:헵탄)에 의해 정제하였다.
실질적으로 상기 기재된 것과 같이 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00015
실시예 6
반응식 6
Figure pct00016
반응식 6, 단계 1에 대하여, 1,4-디옥산 (16 vol) 중 N-히드록시-6-(치환된-페닐)-피리미딘-4-카르복스아미딘 (1 eq)의 교반된 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (1.24 eq), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (1.07 eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 얻어진 잔류물을 물 및 EtOAc에 용해시켰다. 수성 층을 단리시키고, EtOAc (3x)로 세척하였다. 이후, 이를 2 M HCl 용액으로 pH 1로 산성화시키고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 NaCl 수용액 (50 vol)으로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다.
반응식 6, 단계 2에 대하여, 0℃에서 DMF (20 vol) 중 3-(6-(치환된-페닐)-피리미딘-4-일)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온의 교반된 용액에 수소화나트륨 (1 eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 이 온도에서 15분 동안 교반하였다. 메틸 아이오다이드 (2 eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반하고, 이어서 30℃에서 45분 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 원하는 표적 화합물의 침전을 유발하였으며, 이를 여과에 의해 단리하고, 물 (500 vol) 및 헵탄 (1000 vol)으로 세척하였다.
실질적으로 상기 기재된 것과 같이 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00017
Figure pct00018
실시예 7
반응식 7
Figure pct00019
반응식 7, 단계 1에 대하여, 탈기된 DMF (20 vol) 중의 4-클로로-6-(5-클로로-피리딘-3-일)-피리미딘 (1 eq) 용액에 Pd(PPh3)4 (0.05 eq)에 이어서 아연 시아니드 (1 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 반응이 종결될 때까지 (LCMS로 모니터링) 100℃에서 가열하고, 반응이 종결되면 이를 실온으로 냉각시켰다. 물 (37.5 vol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 EtOAc (150 vol)로 추출하였다. 유기층을 물 (1000 vol)에 이어서 포화 NaCl 수용액 (200 vol)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc:헵탄)로 정제하여 표적 화합물을 수득하였다.
반응식 7, 단계 2에 대하여, 에탄올 (25 vol) 중의 6-(5-클로로-피리딘-3-일)-피리미딘-4-카르보니트릴 (1 eq)의 교반 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (1.05 eq)에 이어서 디이소프로필에틸아민 (1.05 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하며 70℃에서 가열하였다. 이를 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc (750 vol)로 희석시켰다. 유기층을 물 (2500 vol) 및 포화 NaCl 수용액 (2500 vol)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여, 목적하는 중간체를 황색 분말로서 수득하였다 (다음 단계에서 추가 정제 없이 사용함).
반응식 7, 단계 3에 대하여, 1,4-디옥산 (16 vol) 중의 6-(5-클로로-피리딘-3-일)-N-히드록시-피리미딘-4-카르복스아미딘 (1 eq)의 교반 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (1.24 eq), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (1.07 eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 5시간 동안 교반하였다. 플라스크를 1,1'-카르보닐디이미다졸 (0.24 eq), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (0.07 eq)으로 3회 재충전하고, 반응이 종결에 도달할 때까지 LCMS로 반응을 모니터링하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 물 및 EtOAc 중에 용해시켰다. 수성층을 단리시키고, EtOAc로 세척 (3 x)하였다. 이어서, 2 M HCl 용액을 사용하여 이를 pH 1로 산성화하고, EtOAc로 추출 (3 x)하였다. 유기상을 합하고, 포화 NaCl 수용액 (50 vol)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜, 목적하는 표적 화합물을 수득하였다.
하기의 화합물을 실질적으로 상기 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00020
실시예 8
반응식 8
Figure pct00021
반응식 8, 단계 1에 대하여, 아세토니트릴 (25 vol) 중의 N-히드록시-6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복스아미딘 (1 eq)의 교반 용액에 1,1'-티오카르보닐디이미다졸 (1.5 eq), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (4 eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 잔류물을 2 M HCl 용액으로 분쇄하였다. 중간체를 여과에 의해 수집하고, 흡기하에 건조시키고, THF (18 vol) 중에 현탁시켰다. 보론 트리플루오라이드-디에틸 에테레이트 (5 eq)를 이전 현탁액에 첨가하고, 이를 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 잔류물을 물로 분쇄하고, 여과하였다. 목적하는 표적 화합물을 수지 MP-TsOH(65) (3.37 mmol/g)의 짧은 패드를 통해 통과시켜 (메탄올로 용리시킴) 추가로 정제하였다.
하기의 화합물을 실질적으로 상기 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00022
실시예 9
반응식 9
Figure pct00023
반응식 9, 단계 1에 대하여, DMF (6 vol) 중의 6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (1 eq)의 교반 용액에 EDC (1.5 eq), HOBt (1.1 eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 아세트아미드 옥심 (1.2 eq)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부어 침전물의 형성을 유발하고, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc)로 정제하여, 요구되는 중간체를 수득하였다.
반응식 9, 단계 2에 대하여, DCM (130 vol) 중의 6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 [1-(히드록시이미노)-에틸]-아미드 (1 eq)의 교반 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (6 eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 물 (170 vol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 수성상을 분리하고, DCM으로 추출 (2 x)하였다. 유기층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여, 목적하는 표적 화합물을 수득하였다 (분취용 HPLC로 정제함).
하기의 화합물을 실질적으로 상기 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00024
실시예 10
반응식 10
Figure pct00025
반응식 10, 단계 1에 대하여, 에탄올 (10 vol) 중의 6-(치환된-페닐)-피리미딘-4-카르보니트릴 (1 eq)의 교반 용액에 히드라진 모노히드레이트 (2 eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하며 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 이에 따라 형성된 침전물을 여과하고, 메탄올로 세척하여, 회백색 고체를 수득하였다 (다음 단계에서 추가 정제 없이 사용함).
반응식 10, 단계 2에 대하여, 1,4-디옥산 (16 vol) 중의 단계 1에서 수득한 중간체 (1 eq)의 교반 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (1.24 eq)에 이어서 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (1.07 eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 1,1'-카르보닐디이미다졸 (0.5 eq) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (0.2 eq)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 100℃에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 생성된 고체를 EtOAc 및 물로 분쇄하였다. 이를 여과하고, DCM, EtOAc, DCM/메탄올에 이어서 DCM으로 세척하여, 목적하는 화합물을 수득하였다 (진공 오븐에서 건조시킴).
반응식 10, 단계 3에 대하여, 포름산 (10 vol)을 단계 1에서 수득한 중간체에 첨가하고, 반응 혼합물을 48시간 동안 교반하며 100℃에서 가열하였다. 분자체 및 포름산 (10 vol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 생성된 고체를 포화 NaHCO3 수용액, 물 및 메탄올로 세척하여, 목적하는 표적 분자를 수득하였다.
하기의 화합물을 실질적으로 상기 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00026
실시예 11
반응식 11
Figure pct00027
반응식 11, 단계 1에 대하여, 인 옥시클로라이드 (8 vol) 중의 3-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 (1 eq)의 교반 용액에 피리딘 (1 eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 얼음에 부었다. 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 이어서, 유기상을 물 및 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여, 예상 중간체를 수득하였다 (다음 단계에서 추가 정제 없이 사용함).
반응식 11, 단계 2에 대하여, DMF (14 vol) 중의 이전 중간체 (1 eq)의 교반 용액에 트리에틸아민 (2.5 eq)에 이어서 적절한 아민 (1 eq 내지 5 eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반하고, 반응이 종결될 때까지 LCMS로 모니터링하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (용리액: [1:9 → 1:1] EtOAc:헵탄)로 정제하여, 요구되는 표적 화합물을 수득하였다.
하기 화합물을 실질적으로 상기 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00028
실시예 12
반응식 12
Figure pct00029
반응식 12, 단계 1에 대하여, DCM (58 vol) 중의 3-디메틸아미노프로피온산 히드로클로라이드 (1 eq)의 교반 용액에 디이소프로필에틸아민, 촉매량의 DMF 및 옥살릴 클로라이드 (3.6 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 DCM (25 vol) 중에 용해시키고, DCM (33 vol) 중의 6-(3,4-디클로로-페닐)-N-히드록시-피리미딘-4-카르복스아미딘 및 디이소프로필에틸아민 (1.2 eq)의 교반 용액에 첨가하였다. 수소화나트륨 (1.2 eq)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 물로 세척 (2 x)하고, EtOAc를 진공하에 제거하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (용리액: [0:1 → 5:95] 메탄올:EtOAc)로 정제하여, 요구되는 표적 화합물을 수득하였다.
하기 화합물을 실질적으로 상기 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00030
실시예 13
반응식 13
Figure pct00031
반응식 13, 단계 1에 대하여, 탈기된 1,2-디메톡시에탄 (125 vol) 중의 2-브로모-5-플루오로-피리딘 (1 eq) 및 헥사메틸디틴 (1 eq)의 교반 용액에 Pd(PPh3)4 (0.05 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 용액을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
반응식 13, 단계 2에 대하여, 4-클로로-6-(3,4-디클로로페닐)-피리미딘 (1 eq) 및 Pd(PPh3)4 (0.05 eq)를 5-플루오로-2-트리메틸스탄난일-피리딘 (1.5 eq)을 함유하는 이전 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 가열 환류시켰다. 이를 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시켰다. 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 EtOAc 및 DCM으로 분쇄하여, 목적하는 화합물을 수득하였다.
하기 화합물을 실질적으로 상기 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00032
실시예 14
반응식 14
Figure pct00033
반응식 14, 단계 1에 대하여, tert-부탄올 (10 vol) 중의 4-클로로-6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘 (1 eq), 4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸 (2 eq) 및 탄산칼륨 (1.1 eq)의 용액을 마이크로웨이브에서 25분 동안 150℃에서 가열하였다. 탄산칼륨 (1.1 eq)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 마이크로웨이브에서 35분 동안 160℃에서 가열하였다. 물을 첨가하고, 목적하는 물질을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (용리액: [99.5:0.5] DCM:MeOH)로 정제하여, 표적 화합물을 수득하였다.
하기 화합물을 실질적으로 상기 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00034
실시예 15
반응식 15
Figure pct00035
반응식 15, 단계 1에 대하여, DMF (20 vol) 중의 4-클로로-6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘 (1 eq)의 용액에 수소화나트륨 (1.5 eq) 및 이미다졸론 (1.5 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 5분 동안 90℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키기 위해, 디클로로메탄 및 포화 NaHCO3 용액을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추가로 추출하였다. 유기층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 적절한 용매를 사용하여 분쇄하여, 표적 화합물을 수득하였다.
반응식 15, 단계 2에 대하여, DMF (30 vol) 중의 1-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-1,3-디히드로-이미다졸-2-온의 용액에 수소화나트륨 (1 eq)을 5℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 메틸 아이오다이드 (2 eq)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 3시간 동안 그리고 40℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (용리액: [1:2] EtOAc: 헵탄)로 정제하여, 표적 화합물을 수득하였다.
하기 화합물을 실질적으로 상기 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00036
실시예 16
반응식 16
Figure pct00037
반응식 16, 단계 1에 대하여, 6-브로모-니코틴산 (1 eq), HOBt (1.4 eq) 및 HATU (1.3 eq)를 DMF (25 vol) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 메틸아민 히드로클로라이드 (1.5 eq) 및 트리에틸아민 (1.1 eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. DMF를 진공하에 제거하고, 물 및 EtOAc를 잔류물에 첨가하였다. 유기상을 분리하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc/헵탄 (1/1)으로 분쇄하여, 목적하는 중간체를 수득하였다.
반응식 16, 단계 2에 대하여, 탈기된 1,2-디메톡시에탄 (125 vol) 중의 6-브로모-N-메틸-니코틴아미드 (1 eq) 및 헥사메틸디틴 (1 eq)의 교반 용액에 Pd(PPh3)4 (0.05 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 용액을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
반응식 16, 단계 3에 대하여, 4-클로로-6-(3,4-디클로로페닐)-피리미딘 (1 eq) 및 Pd(PPh3)4 (0.05 eq)를 N-메틸-6-트리메틸스탄난일-니코틴아미드 (1.5 eq)를 함유하는 이전 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 가열 환류시켰다. 이를 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시켰다. 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (용리액: [2:1] EtOAc:헵탄)로 정제하여, 표적 화합물을 수득하였다.
하기 화합물을 실질적으로 상기 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00038
실시예 17
반응식 17
Figure pct00039
반응식 17, 단계 1에 대하여, 4-클로로-6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘 (1 eq) 및 tert-부틸 카르바제이트 (2.1 eq)를 1,4-디옥산 (10 vol) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 교반하고, 6시간 동안 질소 분위기하에 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 포화 NaHCO3 수용액으로 처리하고, 여과하여, 목적하는 중간체를 수득하였다 (진공하에 건조시킴).
반응식 17, 단계 2에 대하여, N'-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-히드라진카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1 eq)를 MeOH (120 vol) 중에 용해시키고, 1,4-디옥산 (100 vol) 중의 4 M HCl로 처리하고, 4시간 동안 교반하며 실온에서 유지하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 침전물을 뜨거운 물 중에 용해시켰다. 상기 수용액에 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키며 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과해내고, 진공하에 건조시켜, 목적하는 중간체를 수득하였다.
반응식 17, 단계 3에 대하여, [6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-히드라진 (1 eq), 에틸 아세토아세테이트 (1.2 eq) 및 에탄올 (100 vol)의 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 헥산으로 분쇄하여, 목적하는 중간체를 수득하였다 (다음 단계에서 추가 정제 없이 사용함).
반응식 17, 단계 4에 대하여, 3-{[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-히드라조노}-부티르산 에틸 에스테르 (1 eq)를 주위 온도에서 45분 동안 수소화나트륨 용액 (2 M, 1.1 eq) 중에서 교반한 다음, 45분 동안 교반하며 환류시켰다. 냉각된 반응 혼합물에 아세트산에 이어서 에탄올 (1 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 격렬하게 교반하였다. 침전물을 여과하고, 에탄올 및 물로 세척하여, 목적하는 화합물을 수득하였다 (진공하에 건조시킴).
하기 화합물을 실질적으로 상기 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00040
실시예 18
반응식 18
Figure pct00041
반응식 18, 단계 1에 대하여, 톨루엔 (12 vol) 중의 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보니트릴 (1 eq) 및 에틸렌-1,2-디아민 (1 eq) 용액에 인 펜타설파이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 3.5시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, DCM으로 추출 (x3)하였다. 유기층을 합하고, 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (용리액: [1:1] → [1:0] EtOAc:헵탄)로 정제하여, 표적 화합물을 수득하였다.
반응식 18, 단계 2에 대하여, 아세토니트릴 (40 vol) 중의 4-(3,4-디클로로-페닐)-6-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-피리미딘 (1 eq)의 현탁액에 과망간산칼륨 (2.5 eq) 및 실리카 겔 (8.5 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, DCM으로 추출 (2 x)하였다. 유기층을 합하고, 진공하에 증발 건조시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (용리액: [99:1] DCM:MeOH)에 이어서, SCX 컬럼 (용리액: [100:0] → [80:20] MeOH:0.880 암모니아)으로 정제하여, 표적 화합물을 수득하였다.
하기 화합물을 실질적으로 상기 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00042
실시예 19
반응식 19
Figure pct00043
반응식 19, 단계 1에 대하여, 무수 톨루엔 (30 vol) 중의 아세트산 히드라지드 (1.2 eq)의 교반 현탁액에 트리에틸알루미늄 (헥산 중 1 M, 2.5 eq)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 질소 분위기하에 40분 동안 교반하였다. 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보니트릴 (1 eq)을 이전 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 85℃에서 6시간 동안 교반한 다음, 170℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 30분 동안 180℃에서 방사능 처리하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (용리액: [5:95] MeOH 중의 암모니아:DCM)로 추가로 정제하고, 아세토니트릴/물 (1/1)로 분쇄하여, 목적하는 분자를 수득하였다.
하기 화합물을 실질적으로 상기 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00044
실시예 20
반응식 20
Figure pct00045
반응식 20, 단계 1에 대하여, 에탄올 (25 vol) 중의 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르보니트릴 (1 eq)의 교반 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (1.05 eq)에 이어서 디이소프로필에틸아민 (1.05 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, 물 (60 vol)로 희석시켰다. 침전물을 여과해내고, 물로 세척하여, 목적하는 중간체를 수득하였다 (다음 단계에서 추가 정제 없이 사용함).
반응식 20, 단계 2에 대하여, DCM (25 vol) 중의 N-히드록시-6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복스아미딘 (1 eq)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 (8 eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 디이소프로필에틸아민 (2 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 DCM과 1 M Na2CO3 수용액 사이에 분배하고, 유기층을 수집하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (용리액: [1:9] EtOAc:헵탄)에 의한 정제에 이어서 에탄올로부터의 재결정화를 통해, 표적 화합물을 수득하였다.
하기 화합물을 실질적으로 상기 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00046
실시예 21
반응식 21
Figure pct00047
반응식 21, 단계 1에 대하여, [6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-아세트산 에틸 에스테르 (1 eq) 및 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (20 vol)의 혼합물을 질소하에 8시간 동안 환류하에 교반하였다. 냉각 시, 용액을 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 카트리지 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 에틸 아세테이트로 용리시켜, 불순물에 이어서 생성물 (89％ 수율)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
반응식 21, 단계 2에 대하여, 2-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-3-디메틸아미노-아크릴산 에틸 에스테르 (1 eq), DMF (20 vol) 및 포름아미딘 아세테이트 (4 eq)의 혼합물을 질소로 플러싱(flushing)된 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 수성의 포화 중탄산나트륨 (100 vol)으로 처리하고, 에틸 아세테이트 (4000 vol에 이어서 1000 vol)로 추출하였다. 합친 건조 (Na2SO4)된 유기 추출물을 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 뜨거운 메탄올 중에 용해시키고, 실리카 겔 (20 vol) 상에 흡착시켰다. 이를 이솔루트(Isolute) 실리카 겔 카트리지에 가하고, 디클로로메탄-에탄올 (100:0 → 98:2 → 95:5 → 93:7)로 용리시켜, 불순물에 이어서 생성물 (41％ 수율)을 회백색의 고체로서 수득하였다.
구아니딘 카르보네이트 (포름아미딘 아세테이트를 대신함)가 사용된 유사한 반응에서, 후처리 절차는 다음과 같았다:
물 (140 vol)을 첨가하고, 침전물을 수집하고, 연속적으로 물 (280 vol), 헵탄, 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 생성물을 아세토니트릴/물로 세척하여, DMF를 제거하였다. 생성된 고체를 메탄올 중에서 교반하고, 상청액을 폐기하고, 이를 5회 반복하였다. 생성된 고체를 아세토니트릴 중에서 교반하고, 상청액을 폐기하고, 이를 3회 반복하였다. 고체를 아세토니트릴 중에 현탁시키고, 제네바크(Genevac) 내에서 40℃에서 증발시킨 다음, 40℃에서 진공하에 밤새 건조시켜, 생성물을 수득하였다.
반응식 21, 단계 3에 대하여, 디옥산 (10 vol) 중의 2-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-3-디메틸아미노-아크릴산 에틸 에스테르 (1 eq)의 혼합물을 메틸히드라진 (1 eq)으로 처리하고, 밀봉된 튜브에서 질소하에 교반하며 80℃에서 14시간 동안 가열하였다. 냉각 시, 침전물을 여과해내고, 디옥산 (40 vol)으로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 침전물을 메탄올 (200 vol)로 처리하고, 20분 동안 환류하에 교반하였다. 냉각 시, 침전물을 여과해내고, 진공하에 건조시켜, 생성물 (47％ 수율)을 오렌지색 분말로서 수득하였다.
반응식 21, 단계 4에 대하여, 2-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-3-디메틸아미노-아크릴산 에틸 에스테르 (1 eq), N,N'-디메틸히드라진 디히드로클로라이드 (1 eq) 및 디옥산 (25 vol)의 혼합물을, N,N-디이소프로필에틸아민 (2.5 eq)을 적가하며 실온에서 질소하에 교반하였다. 교반된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 냉각 시, 혼합물을 진공하에 증발시킨 다음, 뜨거운 메탄올로부터 실리카 겔 (20 vol) 상에 흡착시켰다. 생성된 실리카 겔을 이솔루트 카트리지 (실리카 겔) 상에서 정제 (에틸 아세테이트-메탄올 (88:12 → 84:16)로 용리시킴)하여, 생성물 (45％ 수율)을 밝은 베이지색 고체로서 수득하였다.
하기 화합물을 실질적으로 상기 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00048
실시예 22
반응식 22
Figure pct00049
반응식 22, 단계 1에 대하여, 디클로로메탄 (20 vol) 중의 6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산 (1 eq) 용액을 DMF (촉매량)로 처리하는 것에 이어서, 옥살릴 클로라이드 (3 eq)를 적가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공하에 증발시키고, 톨루엔 (9 vol)으로 처리하고, 0℃로 냉각시켰다. 트리메틸실리디아조메탄 (5 eq)을 적가하고, 16시간 동안 교반을 지속하였다. 1,4-디옥산 (10 vol)을 0℃에서 첨가하는 것에 이어서, 1,4-디옥산 (5 vol) 중의 48％ 브롬화수소산 (10 eq)을 첨가하였다. 1시간 후, 수성의 포화 중탄산나트륨을 사용하여 pH를 8 내지 9로 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 건조 (Na2SO4)된 유기 추출물을 증발시키고, 잔류물을 이솔루트 카트리지 (실리카 겔) 상에서 정제하였다. 에틸 아세테이트-헵탄 (1:10)으로 용리시켜, 조 생성물 (에틸 아세테이트-헵탄으로부터 결정화됨)을 수득하였다. 생성된 결정을 크로마토그래피를 반복하여 추가로 정제하고, 그 후 생성물을 용리액으로부터 결정화해내었다 (80％> 순도 (NMR에 의함)).
반응식 22, 단계 2에 대하여, 아세트산 (3 eq)을 2-브로모-1-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-에탄온 (1 eq), 우레아 (1 eq), 암모늄 아세테이트 (3 eq)의 혼합물에 첨가하고, 이를 36시간 동안 가열 환류시켰다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추가로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트에 이어서 디클로로메탄-메탄올 (98:2 → 95:5 → 9:1)로 용리시킴)로 정제하여, 생성물 (5％)을 수득하였다.
하기 화합물을 실질적으로 상기 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00050
실시예 23
반응식 23
Figure pct00051
반응식 23, 단계 1에 대하여, 에탄올 (10 vol) 또는 tert-부탄올 (10 vol) 중의 4-클로로-6-(치환된-페닐)-피리미딘 (1 eq) 및 적절한 아민 (4 eq)의 용액을 마이크로웨이브에서 40 내지 60분 동안 130℃ 내지 160℃에서 가열하였다. 3-(트리플루오로메틸)피라졸의 경우, 가열 전에 탄산칼륨 (1.1 eq)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 아세토니트릴/물 (1/1)을 반응 혼합물에 첨가하여, 목적하는 생성물의 침전을 유발하고, 이를 여과하고, 아세토니트릴/물 (1/1)로 세척 (3 x)하였다. 생성물을 흡기하에 건조시키고, 필요한 경우 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (용리액: [1:3 → 0:1] 헵탄:DCM)로 추가로 정제하였다.
하기 화합물을 실질적으로 상기 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00052
실시예 24
반응식 24
Figure pct00053
반응식 24, 단계 1에 대하여, 에탄올/1,4-디옥산 (1/4) (5 vol) 중의 4-클로로-6-(3-클로로-페닐)-피리미딘 (1 eq)의 교반 현탁액에 염화암모늄 용액 (1 vol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 교반하며, 밀봉된 튜브에서 가열하였다. 냉각시킴에 따라 침전이 발생하였고, 생성된 고체를 여과해내고, 아세토니트릴/물 (1/1) (10 vol)로 세척하여, 목적하는 아민을 수득하였다.
반응식 24, 단계 2에 대하여, 아세트산 (4 vol) 중의 6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일아민 (1 eq)의 교반 현탁액에 트리에틸오르토포르메이트 (4.6 eq)에 이어서 나트륨 아지드 (1.2 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하며 2.5시간 동안 가열 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 잔류물을 아세토니트릴/물 (3/1)로 분쇄하고, 여과하고, 흡기하에 건조시켜, 목적하는 표적 화합물을 수득하였다.
하기 화합물을 실질적으로 상기 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00054
실시예 25
반응식 25
Figure pct00055
반응식 25, 단계 1에 대하여, DMSO (20 vol) 중의 4-클로로-6-(3-클로로페닐)-피리미딘 (1 eq)의 교반 용액에 1H-피리미딘-2,4-디온 (1 eq) 및 탄산칼륨 (2 eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하며 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (200 vol)로 희석시키고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 고체 잔류물을 여과하고, 물 (200 vol) 및 tert-부틸메틸에테르 (200 vol)로 세척하여, 목적하는 화합물을 수득하였다 (40℃에서 16시간 동안 진공 오븐에서 추가로 건조시킴).
하기 화합물을 실질적으로 상기 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00056
실시예 26
반응식 26
Figure pct00057
반응식 26, 단계 1에 대하여, tert-부탄올 (10 vol) 중의 4-클로로-6-(치환된-페닐)-피리미딘 (1 eq) 및 피페라진-2-온 (4 eq)의 용액을 마이크로웨이브에서 40분 동안 150℃에서 교반하며 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 아세토니트릴/물 (1/1)로 분쇄하여, 목적하는 화합물을 수득하였다.
하기 화합물을 실질적으로 상기 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00058
실시예 27
반응식 27
Figure pct00059
반응식 27, 단계 1에 대하여, THF (10 vol) 중의 1,3-옥사졸 (1.3 eq)의 교반 용액에 -78℃에서 n-부틸 리튬 (1.4 eq)을 적가하고, 반응물을 상기 온도에서 30분 동안 교반한 후, 염화아연 (3 eq)을 첨가하고, 반응물을 1시간에 걸쳐 교반하며 실온으로 가온시켰다. 혼합물에 팔라듐 (테트라키스) 트리페닐 포스핀 (0.05 eq) 및 4-클로로-6-(치환된-페닐)-피리미딘 (1 eq)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하며 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, HCl (1 M, 20 vol)에 붓고, 디에틸 에테르로 추출 (3 x)하였다. 유기층을 합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발 건조시켰다. 분취용 HPLC로 정제하여, 목적하는 화합물을 수득하였다.
하기 화합물을 실질적으로 상기 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00060
실시예 28
반응식 28
Figure pct00061
반응식 28, 단계 1에 대하여, 디옥산 (10 vol) 중의 4-클로로-6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘 (1 eq) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸 (1.1 eq)의 교반 용액에 탄산칼륨 (4 eq)을 첨가하고, 반응물을 질소로 탈기시키고, 팔라듐 (테트라키스) 트리페닐 포스핀 (0.05 eq)을 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하며 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (20 vol)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출 (3 x)하였다. 유기층을 합하고, 염수 (10 vol)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발 건조시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (용리액: [80:20] EtOAc:헵탄)로 정제하여, 목적하는 화합물을 수득하였다.
반응식 28, 단계 2에 대하여, 디옥산 중의 HCl (4 M, 10 eq)을 디옥산 (2 vol) 중의 4-(3,4-디클로로-페닐)-6-[2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-2H-피라졸-3-일]-피리미딘 (1 eq)의 교반 용액에 한번에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공하에 건조시켜, 목적하는 화합물을 수득하였다.
하기 화합물을 실질적으로 상기 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00062
실시예 29
생성물 3-히드록시-키뉴레닌 (3OH-KYN)을 형성하는 L-키뉴레닌 (KYN) 히드록실화를 LC/MS로 모니터링하는 일반적인 절차를 하기에 기재하였다. MS를 이용한 다중 반응 모니터링으로 생성물을 정량화하였다.
주요 시약:
화합물: 스톡 농도: 100％ DMSO 중 10 mM
세포주: CHO GST HIS KMO 세포주, 96웰 세포 플레이트에서 1E4 세포/웰/100 ㎕
기질: L-키뉴레닌 (시그마(Sigma): Cat# K3750, 스톡 농도: 100 mM 칼륨 포스페이트 완충액 (pH 7.4) 중 10 mM)
검정 조건:
배지: 옵티멈(OptiMem) (감소된 혈청 배지 1x, +L-글루타민 + HEPES - 페놀 레드; GIBCO: Cat# 11058)
검정 부피: 200 ㎕
플레이트 형식: 96웰 플레이트, 투명 (코닝(Corning))
판독치: 생성물-특이적 MRM을 이용한 생성물 (3OH-KYN) 정량화
판독기: LC/MS/MS
검정 프로토콜:
o 100％ DMSO에서 화합물의 연속 희석액 (계수 3)을 제조하였다 (최고 농도 = 6.67 mM, 100％ DMSO).
[8개의 지점: 6.67 mM; 2.22 mM; 0.74 mM; 0.247 mM; 0.082 mM; 0.027 mM; 0.009 mM; 0.003 mM]
o 옵티멈 배지에서 각 화합물 농도의 300배 농축된 용액을 제조하였다 (최고 농도 22.22 μM, 0.3％ DMSO)
[22.2 μM; 7.41 μM; 2.47 μM; 0.82 μM; 0.27 μM; 0.09 μM; 0.03 μM; 0.01 μM]
o 배지에서 1.1 mM 농도의 기질 (10 mM)을 제조하였다.
o 세포 플레이트의 배지를 제거하였다.
o 세포를 옵티멈 (100 ㎕/웰)으로 세척하고, 다시 제거하였다.
o 검정 혼합물: 90 ㎕ 옵티멈/웰 + 90 ㎕ 각각의 농도의 화합물/웰
[최종 화합물 최고 농도: 10 μM; 0.15％ DMSO]
[최종 화합물 최저 농도: 0.004 μM; 0.15％ DMSO]
o 예비-인큐베이션: 37℃에서 30분
o 1.1 mM 기질 용액 20 ㎕/웰을 첨가하였다 (최종 검정 농도: 100 μM)
o 양성 대조군: 200 ㎕ 옵티멈
o 음성 대조군: 180 ㎕ 옵티멈 + 20 ㎕ 1.1 mM 기질
o 37℃에서 약 24시간 동안 인큐베이션하였다.
o 투명 96웰 플레이트 (코닝)의 각 웰에 100 ㎕씩 옮겼다.
o 물 중 10％ 트리클로로 아세트산 (TCA) 100 ㎕/웰을 첨가하였다.
o 플레이트를 3분 동안 4000 rpm에서 원심분리하였다.
o 생성물을 LC/MS (50 ㎕/웰 주입; 20 ㎕ 샘플 루프의 2.5배 과충전)로 검출하였다.
데이터 분석: 자동화 피팅 알고리즘 (A+ 어낼리시스(A+ Analysis))을 이용하여 IC50을 계산하였다.
실시예 30
생성물 3-히드록시-키뉴레닌 (3OH-KYN)을 형성하는 L-키뉴레닌 (KYN) 히드록실화를 LC/MS로 모니터링하는 일반적인 절차를 하기에 기재하였다. 다중 반응 모니터링으로 생성물을 정량화하였다.
주요 시약:
화합물: 스톡 농도: 100％ DMSO 중 10 mM
효소: CHO-GST HIS KMO 세포로부터 미토콘드리아 단리를 통해 에보텍(Evotec)에서 제조한 KMO 효소
기질: L-키뉴레닌 (시그마: Cat# K3750)
[스톡 농도: 100 mM 칼륨 포스페이트 완충액 (pH 7.4) 중 10 mM]
검정 조건:
완충액: 100 mM 칼륨 포스페이트 (pH 7.4), 200 μM NADPH, 0.4 U/ml G6P-DH (글루코스 6-포스페이트 데히드로게나제), 3 mM G6P (D-글루코스 6-포스페이트)
검정 부피: 40 ㎕
플레이트 형식: 384웰 플레이트, 투명 (매트릭스(Matrix))
판독치: 생성물-특이적 MRM을 이용한 생성물 (3OH-KYN) 정량화
판독기: LC/MS/MS
검정 프로토콜:
o 100％ DMSO에서 화합물의 연속 희석액 (계수 3)을 제조하였다 (최고 농도 = 10 mM, 100％ DMSO).
[8개의 지점: 10 mM; 3.33 mM; 1.11 mM; 0.37 mM; 0.12 mM; 0.04 mM; 0.0137 mM; 0.0045 mM, 0.0015 mM]
o 검정 완충액에서 각 화합물 농도의 3.33배 농축된 용액을 제조하였다 (최고 농도 300 μM, 3％ DMSO)
[농도: 300 μM; 100 μM; 33.3 μM; 11.1 μM; 3.70 μM; 1.23 μM; 0.41 μM; 0.137 μM]
o 검정 완충액에서 1 mM 농도의 기질 (10 mM)을 제조하였다.
o 검정 혼합물: 4 ㎕ 각 농도의 화합물/웰 + 24 ㎕ 검정 완충액/웰 + 8 ㎕ KMO 인간 효소 + 4 ㎕ 1 mM 기질 (최종 농도 = 100 μM)
[최종 화합물 최고 농도: 30 μM; 0.3％ DMSO]
[최종 화합물 최저 농도: 0.0137 μM; 0.3％ DMSO]
o 양성 대조군: 4 ㎕ 검정 완충액 [0.5％ DMSO] 중 50 μM FCE28833 (최종 검정 농도 = 5 μM) + 24 ㎕ 검정 완충액/웰 + 8 ㎕ KMO 인간 효소 + 4 ㎕ 1 mM 기질 (최종 농도 = 100 μM)
o 음성 대조군: 28 ㎕ 검정 완충액/웰 + 8 ㎕ KMO 인간 효소 + 4 ㎕ 1 mM 기질 (최종 농도 = 100 μM)
o 실온에서 400분 동안 인큐베이션하였다.
o 물 중 10％ 트리클로로 아세트산 40 ㎕/웰을 첨가하여 검정을 중지하고, 단백질을 침전시켰다.
o 플레이트를 3분 동안 4000 rpm에서 원심분리하였다.
o 생성물을 LC/MS (50 ㎕/웰 주입; 20 ㎕ 샘플 루프의 2.5배 과충전)로 검출하였다.
데이터 분석: 자동화 피팅 알고리즘 (A+ 어낼리시스)을 이용하여 IC50을 계산하였다.
실시예 31
생성물 3-히드록시-키뉴레닌 (3OH-KYN)을 형성하는 L-키뉴레닌 (KYN) 히드록실화를 LC/MS로 모니터링하는 일반적인 절차를 하기에 기재하였다. 다중 반응 모니터링 (MRM 방법)으로 생성물을 정량화하였다.
주요 시약:
화합물: 스톡 농도: 100％ DMSO 중 10 mM
효소: 문헌에 기재된 바와 같이 미토콘드리아 단리를 통해 마우스 간 (4-6주령)으로부터 에보텍에서 제조한 KMO 효소
기질: L-키뉴레닌 (시그마: Cat# K3750, 스톡 농도: 100 mM 칼륨 포스페이트 완충액 (pH 7.4) 중 10 mM)
검정 조건:
완충액: 100 mM 칼륨 포스페이트 (pH 7.4), 200μM NADPH, 0.4 U/ml G6P-DH (글루코스 6-포스페이트 데히드로게나제), 3 mM G6P (D-글루코스 6-포스페이트)
검정 부피: 40 ㎕
플레이트 형식: 384웰 플레이트, 투명 (매트릭스)
판독치: 생성물-특이적 MRM을 이용한 생성물 (3OH-KYN) 정량화
판독기: LC/MS/MS
검정 프로토콜:
o 100％ DMSO에서 화합물의 연속 희석액 (계수 3)을 제조하였다 (최고 농도 = 10 mM, 100％ DMSO).
[8개의 지점: 10 mM; 3.33 mM; 1.11 mM; 0.37 mM; 0.12 mM; 0.04 mM; 0.0137 mM; 0.0045 mM, 0.0015 mM]
o 검정 완충액에서 각 화합물 농도의 3.33배 농축된 용액을 제조하였다 (최고 농도 300 μM, 3％ DMSO)
[농도: 300 μM; 100 μM; 33.3 μM; 11.1 μM; 3.70 μM; 1.23 μM; 0.41 μM; 0.137 μM]
o 검정 완충액에서 1 mM 농도의 기질 (10 mM)을 제조하였다.
o 검정 혼합물: 4 ㎕ 각 농도의 화합물/웰 + 24 ㎕ 검정 완충액/웰 + 8 ㎕ KMO 마우스 효소 + 4 ㎕ 1 mM 기질 (최종 농도 = 100 μM)
[최종 화합물 최고 농도: 30 μM; 0.3％ DMSO]
[최종 화합물 최저 농도: 0.0137 μM; 0.3％ DMSO]
o 양성 대조군: 4 ㎕ 검정 완충액, 0.5％ DMSO 중 50 μM FCE28833 [최종 검정 농도 = 5 μM] + 24 ㎕ 검정 완충액/웰 + 8 ㎕ KMO 마우스 효소 + 4 ㎕ 1 mM 기질 [최종 농도 = 100 μM]
o 음성 대조군: 28 ㎕ 검정 완충액/웰 + 8 ㎕ KMO 마우스 효소 + 4 ㎕ 1 mM 기질 [최종 농도 = 100 μM]
o 실온에서 40분 동안 인큐베이션하였다.
o 물 중 10％ 트리클로로 아세트산 40 ㎕/웰을 첨가하여 검정을 중지하고, 단백질을 침전시켰다.
o 플레이트를 3분 동안 4000 rpm에서 원심분리하였다.
o 생성물을 LC/MS (20 ㎕/웰 주입; 10 ㎕ 샘플 루프의 2배 과충전)로 검출하였다.
데이터 분석: 자동화 피팅 알고리즘 (A+ 어낼리시스)을 이용하여 IC50을 계산하였다.
실시예 32
본원에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여 하기 화합물의 활성을 검정하였다.
Figure pct00063
Figure pct00064
몇몇 실시양태를 나타내고 기재하였지만, 본 발명의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않는 한 다양한 변형 및 대체가 이루어질 수 있다. 예를 들어, 청구항 해석 목적을 위해, 하기에 제시된 청구항은 그의 문자 언어보다 좁은 임의의 방식으로 해석되지 않으며, 이에 본 명세서의 예시적인 실시양태도 청구항으로 해석되지 않는다. 따라서, 본 발명은 예로서 기재되었으며 청구항의 범주를 제한하지 않는다는 것을 이해해야 한다.

Claims (25)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 전구약물로부터 선택되는 하나 이상의 화학 물질.
    <화학식 I>
    Figure pct00065

    식 중,
    R1은 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R2는 시아노, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
    R3은 수소 및 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택되고;
    R4는 수소, 할로 및 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 할로, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 저급 알콕시 및 히드록시로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 페닐인 하나 이상의 화학 물질.
  3. 제2항에 있어서, R1이 할로, 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 저급 알콕시 및 히드록시로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 페닐인 하나 이상의 화학 물질.
  4. 제3항에 있어서, R1이 할로, 저급 알킬, 트리플루오로메톡시 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 페닐인 하나 이상의 화학 물질.
  5. 제4항에 있어서, R1이 3-클로로-4-트리플루오로메톡시페닐, 3-클로로-4-메틸페닐, 3-플루오로-4-메틸페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-클로로-4-이소프로폭시페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3,4-디클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐 및 3,5-디클로로페닐로부터 선택되는 것인 하나 이상의 화학 물질.
  6. 제1항에 있어서, R1이 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 히드록시로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 피리딘-3-일인 하나 이상의 화학 물질.
  7. 제6항에 있어서, R1이 할로, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 저급 알콕시 및 히드록시로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 피리딘-3-일인 하나 이상의 화학 물질.
  8. 제7항에 있어서, R1이 할로, 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 저급 알콕시 및 히드록시로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 피리딘-3-일인 하나 이상의 화학 물질.
  9. 제8항에 있어서, R1이 할로, 저급 알킬 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 피리딘-3-일인 하나 이상의 화학 물질.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 티아졸-2-일, 1H-피라졸-3-일, [1,2,4]옥사디아졸-5-일, [1,2,4]옥사디아졸-3-일, 4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온-3-일, 4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온-3-일, [1,2,4]트리아졸-1-일, 1H-벤조이미다졸-2-일, 1H-테트라졸-5-일, 2H-테트라졸-5-일, 테트라졸-1-일, 2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온-5-일, 4H-[1,2,4]트리아졸-3-일, 1H-이미다졸-2-일, 1H-이미다졸-4-일, 옥사졸-2-일, 피리딘-2-일, 벤조옥사졸-2-일, 이미다졸-1-일, 피페라진-2-온-4-일, 피라졸-1-일, 1,6-디히드로피리미딘-5-일, 2,3-디히드로-1H-피라졸-4-일, 2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일, 4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일, 2,5-디히드로-1H-피라졸-1-일, 1H-이미다졸-1-일로부터 선택되고, 이들 각각이 임의로 치환되는 것인 하나 이상의 화학 물질.
  11. 제10항에 있어서, R2가 티아졸-2-일, 1H-피라졸-3-일, [1,2,4]옥사디아졸-5-일, [1,2,4]옥사디아졸-3-일, 4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온-3-일, 4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온-3-일, [1,2,4]트리아졸-1-일, 1H-벤조이미다졸-2-일, 1H-테트라졸-5-일, 2H-테트라졸-5-일, 테트라졸-1-일, 2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온-5-일, 4H-[1,2,4]트리아졸-3-일, 1H-이미다졸-2-일, 1H-이미다졸-4-일, 옥사졸-2-일, 피리딘-2-일, 벤조옥사졸-2-일, 이미다졸-1-일, 피페라진-2-온-4-일, 피라졸-1-일, 1,6-디히드로피리미딘-5-일, 2,3-디히드로-1H-피라졸-4-일, 2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일, 4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일, 2,5-디히드로-1H-피라졸-1-일 및 1H-이미다졸-1-일로부터 선택되고, 이들 각각이 아미노카르보닐, 임의로 치환된 아미노, 옥소, 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 할로 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되는 것인 하나 이상의 화학 물질.
  12. 제11항에 있어서, R2가 티아졸-2-일, 1H-피라졸-3-일, 3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일, [1,2,4]옥사디아졸-3-일, [1,2,4]옥사디아졸-5-일, [1,2,4]트리아졸-1-일, 1H-벤조이미다졸-2-일, 1H-테트라졸-5-일, 1-메틸-1H-테트라졸-5-일, 2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온-5-일, 2-메틸-2H-테트라졸-5-일, 3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일, 4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온-3-일, 4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온-3-일, 4H-[1,2,4]트리아졸-3-일, 4-메틸-1H-이미다졸-2-일, 4-메틸-옥사졸-2-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일, 테트라졸-1-일, 벤조옥사졸-2-일, 이미다졸-1-일, 피페라진-2-온-4-일, 피라졸-1-일, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다졸-4-일, 6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일, 1-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-일, 2-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-일, 1,2-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-일, 2-아미노-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일, 3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일, 5-(메틸카르바모일)피리딘-2-일, 5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일, 4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일, 3-메틸-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피라졸-1-일, 1H-이미다졸-2-일 및 4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일로부터 선택되는 것인 하나 이상의 화학 물질.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소인 하나 이상의 화학 물질.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 메틸인 하나 이상의 화학 물질.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 플루오로인 하나 이상의 화학 물질.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소인 하나 이상의 화학 물질.
  17. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이
    4-(3-클로로-페닐)-6-(1H-테트라졸-5-일)-피리미딘;
    4-(3-클로로-페닐)-6-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-피리미딘;
    4-(3-클로로-페닐)-6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-피리미딘;
    4-(3,4-디클로로-페닐)-6-(1H-테트라졸-5-일)-피리미딘;
    4-(3,4-디클로로-페닐)-6-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-피리미딘;
    4-(3,4-디클로로-페닐)-6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-피리미딘;
    4-(3,4-디플루오로-페닐)-6-(1H-테트라졸-5-일)-피리미딘;
    4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-(1H-테트라졸-5-일)-피리미딘;
    2-[6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-1H-벤조이미다졸;
    2-[6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-5,6-디플루오로-1H-벤조이미다졸;
    2-[6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-5-플루오로-1H-벤조이미다졸;
    2-[6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-1-메틸-1H-벤조이미다졸;
    6-클로로-2-[6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-1H-벤조이미다졸;
    2-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-1H-벤조이미다졸;
    2-[6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-벤조옥사졸;
    4-(3-클로로-페닐)-6-(4-메틸-옥사졸-2-일)-피리미딘;
    4-(3,4-디클로로-페닐)-6-(4-메틸-옥사졸-2-일)-피리미딘;
    4-(3,4-디클로로-페닐)-2-메틸-6-(4-메틸-옥사졸-2-일)-피리미딘;
    4-(3,4-디클로로-페닐)-6-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리미딘;
    4-(3,4-디클로로-페닐)-6-[1,2,4]옥사디아졸-3-일-피리미딘;
    4-(3,4-디클로로-페닐)-6-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-피리미딘;
    3-[6-(3-클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
    3-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
    3-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-4-메틸-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
    3-[6-(5-클로로-피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
    3-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온;
    4-(3-클로로-페닐)-6-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피리미딘;
    4-(3-클로로-페닐)-6-(4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리미딘;
    4-(3,4-디클로로-페닐)-6-(4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리미딘;
    5-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-2,4-디히드로-[1,2,4]트리아졸-3-온;
    4-{3-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-모르폴린;
    {3-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-디메틸-아민;
    (2-{3-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-에틸)-디메틸-아민;
    4-(3,4-디클로로-페닐)-6-(5-플루오로-피리딘-2-일)-피리미딘;
    4-(3,4-디클로로-페닐)-6-(4-트리플루오로메틸-이미다졸-1-일)-피리미딘;
    1-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-1,3-디히드로-이미다졸-2-온;
    1-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-3-메틸-1,3-디히드로-이미다졸-2-온;
    6-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-N-메틸-니코틴아미드;
    2-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-5-메틸-1,2-디히드로-피라졸-3-온;
    4-(3,4-디클로로-페닐)-6-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-피리미딘;
    4-(3,4-디클로로-페닐)-6-(1H-이미다졸-2-일)-피리미딘;
    4-(3,4-디클로로-페닐)-6-(5-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리미딘;
    4-(3,4-디클로로-페닐)-6-(5-트리플루오로메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-피리미딘;
    6-(3,4-디클로로-페닐)-3'H-[4,5']비피리미디닐-4'-온;
    4-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-2-메틸-1,2-디히드로-피라졸-3-온;
    2'-아미노-6-(3,4-디클로로-페닐)-3'H-[4,5']비피리미디닐-4'-온;
    4-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-1,2-디메틸-1,2-디히드로-피라졸-3-온;
    4-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-1,3-디히드로-이미다졸-2-온;
    4-(3,4-디클로로-페닐)-6-[1,2,4]트리아졸-1-일-피리미딘;
    4-(3-클로로-페닐)-6-[1,2,4]트리아졸-1-일-피리미딘;
    4-(3,4-디클로로-페닐)-6-이미다졸-1-일-피리미딘;
    4-(3,4-디클로로-페닐)-6-피라졸-1-일-피리미딘;
    4-(3-클로로-페닐)-6-이미다졸-1-일-피리미딘;
    4-(3-클로로-페닐)-6-피라졸-1-일-피리미딘;
    4-(3,4-디클로로-페닐)-6-(3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)-피리미딘;
    4-(3-클로로-페닐)-6-테트라졸-1-일-피리미딘;
    4-[6-(3,4-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-피페라진-2-온;
    4-[6-(3,5-디클로로-페닐)-피리미딘-4-일]-피페라진-2-온,
    3-[6-(3,4-디플루오로-페닐)-피리미딘-4-일]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
    3-[6-(3-클로로-4-트리플루오로메톡시-페닐)-피리미딘-4-일]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
    3-[6-(3-클로로-4-메틸-페닐)-피리미딘-4-일]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
    3-[6-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-피리미딘-4-일]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
    4-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-6-(1H-테트라졸-5-일)-피리미딘;
    3-[6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
    4-(3-클로로-4-이소프로폭시-페닐)-6-(1H-테트라졸-5-일)-피리미딘;
    3-[6-(3-클로로-4-이소프로폭시-페닐)-피리미딘-4-일]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
    4-(3-클로로-4-트리플루오로메톡시-페닐)-6-(1H-테트라졸-5-일)-피리미딘;
    4-(3,4-디클로로-페닐)-6-옥사졸-2-일-피리미딘;
    4-(3,4-디클로로-페닐)-6-티아졸-2-일-피리미딘; 및
    4-(3,4-디클로로-페닐)-6-(1H-피라졸-3-일)-피리미딘, 및
    이들의 제약상 허용되는 염 및 전구약물
    로부터 선택되는 것인 하나 이상의 화학 물질.
  18. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염이
    4-(3,4-디플루오로페닐)-6-(1H-테트라졸-5-일)-피리미딘, 나트륨 염;
    4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-(1H-테트라졸-5-일)-피리미딘, 나트륨 염;
    4-(3,4-디클로로-페닐)-6-(1H-테트라졸-5-일)-피리미딘, 나트륨 염; 및
    6'-(3-클로로-페닐)-[1,4']비피리미디닐-2,4-디온, 칼륨 염
    으로부터 선택되는 것인 하나 이상의 화학 물질.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화학 물질 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  20. 키뉴레닌 3-모노-옥시게나제 활성에 의해 매개되는 병태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화학 물질을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 키뉴레닌 3-모노-옥시게나제 활성에 의해 매개되는 병태 또는 장애의 치료 방법.
  21. 제20항에 있어서, 하나 이상의 화학 물질이 키뉴레닌 3-모노-옥시게나제와 결합하는 것인 방법.
  22. 제20항에 있어서, 상기 병태 또는 장애가 신경퇴행성 병리를 포함하는 것인 방법.
  23. 제22항에 있어서, 신경퇴행성 병리가 헌팅톤병, 알츠하이머병, 파킨슨병, 올리브교소뇌위축, 비-알츠하이머형 치매, 다발성 경색 치매, 대뇌 근위축측삭경화증, 대뇌허혈, 대뇌저산소증, 척수 또는 두부 외상, 및 간질로부터 선택되는 것인 방법.
  24. 제19항에 따른 하나 이상의 제약 조성물, 및 상기 조성물을 키뉴레닌 3-모노-옥시게나제 활성에 의해 매개되는 병태 또는 장애를 앓고 있는 대상체를 치료하는 데 사용하기 위한 설명서를 포함하는 패키징된 제약 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 병태 또는 장애가 헌팅톤병인 패키징된 제약 조성물.
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