CN1890223A - 辣椒素受体促效剂 - Google Patents

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J·M·彼得松
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Abstract

本发明提供辣椒素受体促效剂，此等化合物为用于调节体内或体外VR1活性的配位体，特别用于治疗人类、经驯化的陪伴动物及家畜对辣椒素受体活化作用敏感时的状况。本发明亦提供使用此等化合物的医药组成物及方法以治疗此等病症，及使用此等配位体供受体定位研究的方法。

Description

辣椒素受体促效剂
技术领域
本发明是有关于辣椒素受体促效剂，及关于使用此等化合物来治疗与辣椒素受体活化作用相关的状况。本发明进一步关于使用此等化合物作为检测与定位辣椒素受体的探针。
背景技术
痛觉或伤害性刺激，是由称为「伤害性受体」(nociceptors)的一群特定感觉神经元的周围末梢所媒介。各式各样物理及化学刺激诱发哺乳动物此等神经元的活化，导致辨识潜在伤害刺激。但是，不适当或过度活化伤害性受体，会产生引致衰弱的急性或慢性疼痛。
神经病理性疼痛包含缺乏刺激下的疼痛讯息传递，典型地是由对神经系统的伤害所引起。多数情形下，此等疼痛的发生，视为是因初始伤害周围系统(例如，经由直接伤害或全身性疾病)后，引发周围及中枢神经系统的敏化作用。神经病理性疼痛典型地为灼热、刺痛且强度不退，有时比诱发疼痛的初始伤害或疾病过程更会引致衰弱。
神经性疼痛的现行疗法大多效果不彰。鸦片剂，例如吗啡，为具效力的止痛剂，但由于例如身体上的成瘾与戒断性质、以及压抑呼吸、情绪变化、与伴随便秘的小肠蠕动降低、恶心、呕吐、及内分泌与自律神经系统失调等不利副作用而使其有效性受限。此外，神经病理性疼痛对习知鸦片剂止痛疗法常常无反应或只有部分反应。使用N-甲基-D-天门冬胺酸盐拮抗剂克他命(ketamine)或α(2)-肾上腺素功能促效剂氯压啶(clonidine)的疗法可降低急性或慢性疼痛，使鸦片剂用量得以减少，但此等制剂由于副作用常令人很难忍受。
使用辣椒素的局部疗法已用来治疗包括神经病理性疼痛的慢性与急性疼痛。辣椒素为衍生自茄科植物(包括呛辣红椒)的辛辣物质，对传达疼痛的小直径传入神经纤维(A-Δ与C纤维)视为似乎具有选择性作用。辣椒素反应特征为持续活化周围组织中的伤害性受体，最终使周围伤害性受体对一或多个刺激去敏化。从动物研究得知，辣椒素似乎藉由打开钙与钠的阳离子选择通道而触发C纤维细胞膜的去极化作用。
享有与辣椒素相同类香草醇(vanilloid)基团的结构类似物亦引起类似的反应。一此等类似物为树胶脂毒素(resiniferatoxin，RTX)，为是大戟属(Euphorbia)植物的天然产物。类香草醇受体(VR)一词是用来叙述辣椒素与此等相关刺激化合物在神经元细胞膜的识别部位。辣椒素反应受到另一辣椒素类似物例如，辣椒氮呯(capazepine)的竞争性抑制(因而受到拮抗)，亦受到非选择性阳离子通道封阻剂钌红的抑制。此等拮抗剂仅以适度亲和力与VR结合(通常Ki值不低于140μM)。
已自背根神经节细胞选殖大鼠及人类之类香草醇受体。经鉴定出的第一种类香草醇受体称为类香草醇受体类型1(VR1)，本说明书中「VR1」与「辣椒素受体」等词可交换使用，以指称具此类型的大鼠及/或人类、以及同系哺乳类受体。利用缺乏此受体的小鼠所表现出的无类香草醇引致的疼痛行为与对热及发炎伤害的弱反应，已证实VR1于痛觉上的角色。VR1为非选择性阳离子通道，其开放阈值因高温、低pH、及辣椒素受体促效剂而降低。例如，该通道通常于高于约45℃的温度下开放。打开辣椒素受体通道后，通常接着从表现该受体的神经元及其他邻近神经元释出发炎性胜，增加疼痛反应。辣椒素受体受到辣椒素初始活化后，即经由cAMP依赖型蛋白激酶的磷酸化，进行快速去敏化作用。
辣椒素受体促效剂具有治疗包括神经病理性疼痛的慢性与急性疼痛。本发明已达成该些需求，且进一步提供相关的好处。
发明内容
本发明是提供辣椒素受体促效剂。本说明书提供的某些此类促效剂为非类香草醇化合物。某些实施态样中，本说明书提供的辣椒素受体促效剂是满足式Ia或其医药上可接受的盐：
Figure A20048003670900171
式Ia
或其医药上可接受的盐，其中：
A，Z1，Z2，Z3，Z4与Z5独立地为CH或N；
X为CR1或N；
R1，R1a与R1b为于每次出现时独立地选自氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、
C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷基与C1-C4卤烷氧基；
R2为氢或式-(CH2)n-L-M的基团，其中：
L为O或NR4；
M为：
(i)氢；或
(ii)C1-C8烷基、C3-C8烷酮、C2-C8烷基醚、C2-C8烯基、4-至10-员碳环或杂环、或连接至R4形成4-至10-员杂环；其中各者为视需要可经取代，且较佳为经0至6个独立地选自下列的取代基所取代：
(a)羟基、卤素、氨基、氨基羰基、氰基、硝基、侧氧基与-COOH；及
(b)C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷酰基、C2-C8烷氧基羰基、C2-C8烷酰基氧基、C1-C8烷基硫基、C2-C8烷基醚、苯基C0-C8烷基、苯基C1-C8烷氧基、单-与二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C8烷基磺酰基与(4-至7-员杂环)C0-C8烷基；其中各者经0至3个独立地选自羟基、卤素、氨基与氰基的取代基所取代；R4为氢或C1-C6烷基；或R4与M连接形成视需要可经取代的杂环；及
n为1，2或3；及
R3为C1-C6烷基、C1-C6卤烷基或氰基。
某些具体实例中，式Ia的化合物是满足下述条件：
R1a与R1b二者不皆为C1-C4烷氧基；
R1a与R2二者不皆为氢；
如果R3为C1-C4烷基，R2不为氢；
如果R1、R1a与R1b各自为氢，R2不为氢；及
如果R3为CF3，Z1与Z2皆为CH且R1b为溴，R2不为甲氧基甲基或3，5-二甲基吗啉基。
其它态样中，本说明书所提供的某些辣椒素受体促效剂是满足式Ib或其医药上可接受的盐：
Figure A20048003670900181
式Ib
其中：
如所示的各键是独立地为单键或双键，其限制条件为不超过各环员上的正常价数；
A，Z1与Z2独立地为CH或N；Z3，Z4，Z5与Z6独立地为CR1、N、NH、O或S；使Z3、Z4、Z5与Z6中至少三者独立地选自CR1、N与NH；
R1，R1a与R1b为于每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、侧氧基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷基与C1-C4卤烷氧基；较佳为R1a与R1b二者不皆为C1-C4烷氧基；
R2为氢或式-(CH2)n-L-M的基团，其中：
L为O或NR4；
M为：
(i)氢；或
(ii)C1-C8烷基、C3-C8烷酮、C2-C8烷基醚、C2-C8烯基、4-至10-员碳环或杂环、或连接至R4形成4-至10-员杂环；其中各者为视需要可经取代，且较佳为经0至6个独立地选自下列的取代基所取代：
(a)羟基、卤素、氨基、氨基羰基、氰基、硝基、侧氧基与-COOH；及
(b)C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷酰基、C2-C8烷氧基羰基、C2-C8烷酰基氧基、C1-C8烷基硫基、C2-C8烷基醚、苯基C0-C8烷基、苯基C1-C8烷氧基、单-与二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C8烷基磺酰基与(4-至7-员杂环)C0-C8烷基；其中各者经0至3个独立地选自羟基、卤素、氨基与氰基的取代基所取代；
R4为氢或C1-C6烷基；或R4与M连接形成视需要可经取代的杂环；及
n为1，2或3；及
R3为C1-C6烷基，C1-C6卤烷基或氰基。
进一步态样中，本说明书所提供的某些辣椒素受体促效剂是满足式II或其医药上可接受的盐：
Figure A20048003670900191
其中：
Ar1为苯基，吡啶基或嘧啶基，其中各者为视需要可经取代，且较佳为经0至3个独立地选自Ra的取代基所取代；
Ar2为萘基、喹啉基或喹唑啉基，其中各者为视需要可经取代，且较佳为经0至6个独立地选自Ra的取代基所取代；
Ar3为苯并咪唑基或吲哚基，其中各者为视需要可经取代，且较佳为经0至4个独立地选自Ra的取代基所取代；及
Ra为每次出现时独立地选自(i)羟基、卤素、氨基、氰基、硝基、氨基羰基与-COOH；及(ii)C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C2-C6烷氧基羰基、C2-C6烷酰基氧基、C1-C6烷基硫基、C2-C6烷基醚、单-与二-(C1-C6烷基)氨基与C1-C8烷基磺酰基，其中各者为视需要可经取代，且较佳为经0至3个独立地选自羟基、卤素、氨基与氰基的取代基所取代；
进一步态样中，本说明书所提供的某些辣椒素受体促效剂是满足式III或为其医药上可接受的盐：
式III
其中：
R1与R2独立地为氢、卤素、氰基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烯基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、或单-或二-(C1-C6烷基)氨基；或R1与R2相连形成5-或6-员视需要可经取代的碳环或杂环，且较佳为经0至3个独立地选自Ra的取代基所取代；
Y与Z独立地为CH或N；
Ar1与Ar2独立地为苯基或6-员杂环，其中各者为视需要可经取代，且较佳为经1至3个独立地选自Ra的取代基所取代；及Ra为每次出现时独立地选自(i)羟基、卤素、氨基、氰基、硝基、氨基羰基与-COOH；及(ii)C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C2-C6烷氧基羰基、C2-C6烷酰基氧基、C1-C6烷基硫基、C2-C6烷基醚、单-与二-(C1-C6烷基)氨基与C1-C8烷基磺酰基，其中各者为视需要可经取代，且较佳为经0至3个独立地选自羟基、卤素、氨基与氰基的取代基所取代。
某些态样中，如本说明书所述的辣椒素受体促效剂，于辣椒素受体结合试验中，呈现Ki不大于1微摩尔浓度(micromolar)、100奈摩尔浓度(nanomolar)、10奈摩尔浓度；及/或于测定辣椒素受体拮抗试验中，具有EC50不大于1微摩尔浓度、100奈摩尔浓度、10奈摩尔浓度。较佳的化合物通常为具有较高效能者(例如，较低的Ki或EC50)。
某些进一步态样中，如本说明书所述的辣椒素受体促效剂在VR1钙移动试验(calcium mobilization assay)中，1μM浓度辣椒素所引发的促效剂反应，为100nM辣椒素所引发反应的至少30％或至少80％。
某些态样中，如本说明书所述的化合物经以可检测的标记物(例如，放射性标记或萤光接合)予以标记。
于其他态样中，本发明进一步提供医药组成物，其包含至少一种如本说明书所提供的辣椒素受体拮抗剂，并结合有生理上可接受的载剂或赋形剂。
某些态样中，本说明书提供增加细胞性辣椒素受体的钙传导的方法，该方法包括使表现辣椒素受体的细胞与至少一种如本说明书所述的辣椒素受体拮抗剂接触。
其它态样中，本发明提供病患对辣椒素受体调节作用敏感时的治疗方法，该方法包括对该病患投予有效治疗量之至少一种如本说明书所提供的辣椒素受体促效剂。
相关态样中，提供治疗病患疼痛的方法，该方法包括对该病患投予有效治疗量之至少一种如本说明书所提供的辣椒素受体促效剂。
本发明进一步提供病患治疗搔痒、尿失禁、咳嗽与/或打嗝的方法，该方法包括对罹患一种或多种前述状况的病患投予有效治疗量之至少一种如本说明书所述的辣椒素受体促效剂。
本发明进一步提供促进肥胖病患减轻体重的方法，该方法包括投对肥胖病患投予有效治疗量之患至少一种如本说明书所述的辣椒素受体促效剂。
又一些态样中，木发明提供病患降低体温的方法，该方法包括对病患投予有效治疗量之至少一种如本说明书所述的辣椒素受体促效剂。
又提供测定试样中是否有辣椒素受体的方法，该方法包括：(a)于容许该化合物与辣椒素受体结合的条件下，使样品与如本说明书所述的辣椒素受体促效剂接触；以及(b)检测与辣椒素受体结合的该化合物含量，因而测定出试样中是否有辣椒素受体存在。
本发明亦提供经包装的医药制剂，其包括：(a)置于容器中的如本说明书所述的医药组成物；及(b)使用该组成物治疗对辣椒素受体活性的调节作用敏感的一种或多种状况(例如，疼痛)的说明书。
又一态样中，本发明提供制备本说明书揭示的化合物(包括中间产物)的方法。
参照下文详细说明后，将更明白本发明彼等及其他态样。
实施方式
如上文所述，本发明是提供辣椒素受体促效剂。此等化合物得于活体外或活体内使用，以调节各种背景的辣椒素受体活性。
术语
本说明书中化合物通常使用标准命名法予以叙述。对于具有不对称中心的化合物，应了解(除非另行指明)所有光学异构物及其混合物均涵盖在内。此外，具有碳-碳双键的化合物得呈Z与E型，除非另行指明，否则化合物的所有异构物型均涵盖于本发明范围内。当化合物以多种互变异构物型存在时，所述化合物并不限制为任一特定的互变异构物，而是意指涵盖所有互变异构物型。某些化合物于本说明书中是使用包含变数(例如，R1、Ar、Z)的通式予以叙述。除非另行指明，此一化学式中的每一变数是与任何其他变数独立地界定；于化学式中出现一次以上的任何变数，每次出现时均各自独立地界定。
本说明书所采用“辣椒素受体促效剂”或“VR1促效剂”为一种可将VR1活性提高超过受体的基础活性的化合物(亦即增强VR1活化作用与/或VR1所媒介的讯息传递)。辣椒素受体促效剂活性可采用实施例7所提供的代表性分析法判别。一般而言，此等促效剂在实施例7所提供的分析法中，EC50值小于1微摩尔浓度，较佳为小于100奈摩尔浓度，更佳为小于10奈摩尔浓度。本说明书所提供的辣椒素受体促效剂是满足式Ia、Ib、II、III(可额外地满足一种或多种次要式)或此类化合物的医药上可接受的盐。其它具体实施例中，本说明书所提供的辣椒素受体促效剂为非类香草醇(例如，不包含具有连接于邻接环碳上的两个氧原子的苯基)。
倘若当VR1的Ki小于1微摩尔浓度，较佳的Ki为小于或等于100奈摩尔浓度或10奈摩尔浓度时，辣椒素受体促效剂将以「高亲和力」来结合。本说明书用于测定VR1的Ki的代表性分析法如实施例6所提供。
本说明书所述化合物的“医药上可接受的盐”，为适用于与人类或动物组织接触而无过度毒性或致癌性，且较佳无刺激性、过敏反应、或其他问题或并发症的酸或碱的盐。此等盐包含具有碱性残基(如胺类)的无机与有机酸盐，以及酸性残基(如羧酸类)的碱金属盐或有机盐。特定的医药上的盐包括但不限于，例如盐酸、磷酸、氢溴酸、苹果酸、乙醇酸、反丁烯二酸、硫酸、胺磺酸、对氨基苯磺酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、硝酸、苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、硬脂酸、水杨酸、麸胺酸、抗坏血酸、双羟萘酸(pamoic)、琥珀酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、丙酸、羟基顺丁烯二酸、氢碘酸、苯基乙酸、烷酸例如乙酸、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n为0至4)等酸的盐。同样地，医药上可接受的阳离子包括但不限于，钠、钾、钙、铝、锂与铵。在此技术领域具有通常知识者可进一步认知，本说明书所提供化合物的医药上可接受的盐，包括Remington’s Pharmaceutical Sciences，第17版，1418页(宾州Easton市Mack Publishing Company出版，1985年)所列举者。一般而言，医药上可接受的酸或碱的盐能以任何习知的化学方法，从含有碱性或酸性基团的母化合物予以合成。简单地说，此等盐能藉由使此等化合物的游离酸或碱的形式与适当碱或酸的化学计量，于水或有机溶剂或二者的混合物中反应予以制备；通常，以使用非水溶液介质，例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈为佳。
咸了解，本说明书提供的各式的化合物可以(但不一定要)呈水合物、溶剂合物或非共价复合物。此外，多种结晶型与多晶型均在本发明的范围内。本说明书亦提供本说明书所提供化合物的前驱药物。「前驱药物」为不一定完全符合本说明书所提供化合物结构式要求的化合物，但可在投予至患者后，于活体内经修饰，产生本说明书所提供化学式之一的化合物。例如：前驱药物可为本说明书所提供化合物的酰化衍生物。前驱药物包括其中羟基、胺或氢硫基键结在任何基团的化合物，当投予至哺乳动物个体后，会分别裂解形成游离羟基、氨基或氢硫基。前驱药物实施例包括但不限于：本说明书所提供化合物中醇与胺官能基的乙酸酯、甲酸酯与苯甲酸酯衍生物。本说明书所提供化合物的前驱药物可藉由修饰化合物中的官能基，使其可于活体内裂解以形成母体化合物而制备。
本说明书所用的“烷基”一词是指直链或分支链的饱和脂族烃。烷基包括具1至8个碳原子(C1-C8烷基)、1至6个碳原子(C1-C6烷基)、及1至4个碳原子(C1-C4烷基)的基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、第二丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基、环丙基、环丙基甲基、环戊基、环戊基甲基、环己基、环庚基与降基。“C0-C4烷基”意指单一共价键或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；“C0-C6烷基”意指单一共价键或C1-C6烷基；“C0-C8烷基”意指单一共价键或C1-C8烷基。“伸烷基”一词是指二价烷基，该烷基如上所述。C0-C3伸烷基为单一共价键或具有1、2或3个碳原子的伸烷基。
“环烷基”为其所有环成员均为碳的饱和或部分饱和的环状基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基、十氢萘基、八氢-茚满基，以及上述任一种的部分饱和变体，例如，环己烯基。某些环烷基为C5-C6环烷基，该环含有5或6个环成员，当中每个均为碳。“(C5-C6环烷基)C0-C2烷基”为经由单一共价键或C1-C2伸烷基键结的C5-C6环烷基。
本说明书所用“烷氧基”一词，意指经由氧桥连接至如上所述的烷基。烷氧基包括分别具有1至8个或1至4个碳原子的C1-C8烷氧基及C1-C4烷氧基。特定的烷氧基基团为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、及3-甲基戊氧基。同样地，“烷基硫基”为经由硫桥连接如上述的烷基。
“烷基磺酰基”是指具式-(SO2)-烷基的基团。烷基磺酰基包括分别具有1至8个或1至6个碳原子的C1-C8烷基磺酰基及C1-C6烷基磺酰基。甲磺酰基为一代表性的烷磺酰基。
“烷酰基”一词是指呈线型、分支或环状排列的酰基(例如，-(C＝O)-烷基)。烷酰基包括分别具有2至6个或2至4个碳原子的C2-C6烷酰基及C2-C4烷酰基。乙酰基为C2烷酰基。
“烷酮”为酮基中的碳原子呈线型、分支或环状烷基排列者。“C3-C8烷酮”、“C3-C6烷酮”与“C3-C4烷酮”分别是指具有3至8、至6或至4个碳原子的烷酮。举例而言，C3烷酮基团的构造式为-CH2-(C＝O)-CH3。
同样地，“烷基醚”是指经由碳-碳键结连接的线型或分支链醚取代基。烷基醚包括分别具有2至8、至6或至4个碳原子的C2-C8烷基醚、C2-C6烷基醚及C2-C4烷基醚基团。举例而言，C2烷基醚基团的构造式为-CH2-O-CH3。
术语“烷氧羰基”指利用羰基连结的烷氧基(亦即具有通式结构为-C(＝O)-O-烷基的基团)。烷氧羰基包括C2-C8、C2-C-6与C2-C4烷氧羰基，其分别具有2至8、至6或至4个碳原子。“C1烷氧羰基”指-C(＝O)-OH，其包含在术语“C1-C8烷氧羰基”的范围内。
“胺羰基”一词是指酰氨基(亦即，-(C＝O)NH2)。
本说明书所采用术语“侧氧基”意指酮基(C＝O)。作为非芳香族碳原子之取代基的侧氧基会使-CH2-转化成-C(＝O)-。作为芳香族碳原子之取代基的侧氧基会使-CH-转化成-C(＝O)-，而失去芳香性。
“烷基氨基”指具有通式结构为-NH-烷基或-N(烷基)(烷基)的二级或三级胺，其中各烷基可为相同或相异。此等基团包括，例如，单-与二-(C1-C6烷基)氨基(其中各烷基可为相同或相异，且可含有1至6个碳原子)，以及单-与二-(C1-C4烷基)氨基。
“卤素”一词是指氟、氯、溴或碘。
“卤烷基”为经1或多个卤原子取代的分支、直链或环状烷基(例如，“卤C1-C6烷基”具有1至6个碳原子；“卤C1-C4烷基”具有1至4个碳原子)。卤烷基实例包括但不限于，单、二或三氟甲基；单、二或三氯甲基；单、二、三、四或五氟乙基；及单、二、三、四或五氯乙基。典型的卤烷基为三氟甲基及二氟甲基。本说明书所提供的某些化合物中，存在不大于5或3个卤烷基。“卤烷氧基”一词是指经由氧桥键结之如上文所界定的卤烷基。“卤C1-C6烷氧基”具有1至6个碳原子。
非介于两个字母或符号间的破折号(-)用于指示取代基的连接点。例如，-CONH2是经由碳原子连接。
本说明书所用“杂原子”一词是指氧、硫或氮。
“杂环烷基”为其饱和环状基中至少一个环原子为杂原子。杂环烷基包括，例如吗啉基、硫代吗啉基与四氢哌喃。
“碳环”或“碳环状基”包括至少一个全部由碳-碳键形成的环(本说明书称为碳环状环)，且不含杂环状环。除非另有指明，否则碳环中的每一碳环状环得为饱和、部分饱和或芳香族。碳环通常具有1至3个稠合环、侧环或螺环，某些具体例的碳环具有一个环或二个稠合的环。典型地，每一环含有3至8个环员(亦即，C3-C8)。某些代表性的碳环为上述的环烷基。其他碳环为芳基(亦即，含有至少一个芳香族的碳环状环，例如，苯基、苄基、萘基、芴基(fluorenyl)、茚满基、及1，2，3，4-四氢萘基)。碳环中的碳原子当然可进一步连接于零个、一个或两个氢原子与/或任何各种的环取代基。某些具体实例中，碳环选自4-至10-员碳环；于其它具体实例中，碳环选自5-与6-员碳环。经由单一共价键或C1-C6伸烷基键接的苯基，标示为苯基C0-C8烷基(例如，苯甲基、1-苯基-乙基、1-苯基-丙基与2-苯基-乙基)。同样地，苯基C1-C8烷氧基意指经由C1-C8烷氧部分基团键接的苯基(例如，苯基C1烷氧基为苯甲基氧基)。
“杂环”或“杂环状基”具1至3个稠合环、侧环或螺环，其中至少一者为杂环(亦即，一个或多个环原子为杂原子，而其余的环原子为碳)。典型地，杂环状环包含1至4个杂原子；某些具体例中，每个杂环状环的各环具有1或2个杂原子。每个杂环状环通常含有3至8个环员(某些具体例中，列举出具有5至7个环员的环)，以及包含稠合环、侧环或螺环的杂环通常含有9至14个环员。杂环的氮与/或碳原子可视需要以各种取代基来取代，例如，举凡上述碳环的取代基。除非另有指明，否则杂环可为杂环烷基(亦即，各环为饱和或部分饱和)或杂芳基(亦即，该基团中至少一个含杂原子的环为芳香性)。杂环基一般可经由任何环或取代基原子来键结，其限制条件为导致稳定化合物。键结杂环基是经由成分中的氮原子进行键结。(4-至7-员杂环)C0-C8烷基为经由单一共价键或C1-C8烷基连接的具有4至7环员的杂环状基。
杂环状基包括，例如，吖啶基(acridinyl)、氮 基(azepanyl)、氮
Figure A20048003670900262
Figure A20048003670900263
基(azocinyl)、苯并咪唑基(benzimidazolyl)、苯并咪唑啉基(benzimidazolinyl)、苯并异噻唑基(benzisothiazolyl)、苯并异噁唑基基(benzisoxazolyl)、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基(benzothiofuranyl)、苯并噻吩基、苯并噁唑基基、苯并噻唑基、苯并三唑基、咔唑基、苯并四唑基(benztetrazolyl)、NH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基(chromanyl)、苯并二氢吡喃烯基(chromenyl)、 喏啉基(cinnolinyl)、十氢喹啉基(decahydroquinolinyl)、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、二氢异喹啉基、二氢四氢呋喃基、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4，5]癸-8-基、二噻基(dithiazinyl)、呋喃基、呋呫基(furazanyl)、咪唑啉基、咪唑啶基(imidazolidinyl)、咪唑基、吲唑基(indazolyl)、假吲哚基(indolenyl)、吲哚啉、吲哚嗪基、吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异噻唑基、异噁唑基基、异喹啉基、吗啉基、萘啶基(naphthyridinyl)、八氢异喹啉基、噁二唑基(oxadiazolyl)、噁唑基啶基(oxazolidinyl)、噁唑基基、啡啶基、啡啉基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁噻基(phenoxathiinyl)、啡嗪基、呔嗪基(phthalazinyl)、六氢吡嗪基(piperazinyl)、六氢吡啶基、吡啶烷酮基(piperidonyl)、喋啶基(pteridinyl)、嘌呤基、哌喃基、吡嗪基、吡唑啶基(pyrazolidinyl)、吡唑啉基、吡唑基、嗒嗪基(pyridazinyl)、吡咯并咪唑基、吡咯并噁唑基基、吡咯并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基(pyrrolidinyl)、吡咯烷酮基(pyrrolidonyl)、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基(quinazolinyl)、喹啉基、喹噁啉基(quinoxalinyl)、喹咛啶基(quinuclidinyl)、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、噻二嗪基(thiadiazinyl)、噻二唑基(thiadiazolyl)、噻嗯基(thianthrenyl)、噻唑基、噻吩并噻唑基(thienothiazolyl)、噻吩并噁唑基基(thienoxazolyl)、噻吩并咪唑基(thienoimidazolyl)、噻吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、硫代吗啉基、及其中硫原子经氧化的变体、三嗪基、呫吨基(xanthenyl)，及以如上所述的1至4个取代基所取代的前述任何基团。
本说明书所用“取代基”一词，是指与所关注分子的原子共价结合的分子部分基团。举例而言，“环取代基”可为例如卤素、烷基、卤烷基或与环成员之原子(较佳为碳或氮原子)共价结合的其他本说明书论及的部分基团。“取代”一词是指以如上述的取代基置换分子结构中的氢原子，且未超出该指定原子的价数，且由该取代产生具化学稳定性的化合物(亦即，能进行单离、鉴定、及测试生物活性的化合物)。视需要的取代基包括，例如，羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷酰基、氨基、单-或二-(C1-C8烷基)氨基、卤C1-C8烷基、卤C1-C8烷氧基、-COOH、-CONH2与/或SO2NH2。以0至3个独立选择的取代基所取代的基团为未经取代或经1至3个取代基所取代。
术语“VR1”与“辣椒素受体”于本说明书中可交换使用，以指称1型类香草醇受体。除非另行指定，否则此等名词涵盖大鼠及人类VR1受体(例如，GenBank存取编号AF327067、AJ277028及NM 018727；特定人类VR1 cDNAs的序列提供于美国专利案6,482,611的SEQ IDNOs：1至3，所编码的氨基酸序列示于SEQ ID NOs：4与5)，以及于其他物种中发现的同系物(homolog)。
“类香草醇”为含有苯环的辣椒素或任何辣椒素类似物，其苯环上带有与相邻环碳原子结合的两个氧原子(其中一个碳原子是位于与该苯环结合的第三个部分基团连接点的对位)。类香草醇若以不大于10μM的Ki(以如本说明书所述方式测定)与VR1结合，则为「类香草醇配位体」。类香草醇配位体促效剂包括辣椒素、欧瓦尼(olvanil)、N-花生四烯酰基-多巴胺(N-arachidonoyl-dopamine)及树胶脂毒素(RTX)。类香草醇配位体拮抗剂包括辣椒氮呯及碘-树胶脂毒素。
“有效治疗剂量(或剂量)”是指投予至病患后，产生可辨识病患获益(例如，提供可检测治疗后症状缓和)的量。此等缓和得使用任何适当准则予以检测，包括一种或多种症状(例如疼痛)的缓解。有效治疗量或剂量通常可使体液(如：血液、血浆、血清、CSF、关节液、淋巴液、细胞间质液、泪液或尿液)中化合物浓度足以改变类香草醇配位体与VR1的活体外结合性(采用实例6所提供的分析法)与/或VR1所媒介的讯号传导(采用实例7所提供的分析法)。
“病患”是以本说明书提供的辣椒素受体促效剂治疗的任何个体。病患包括人类，以及其他动物，例如，陪伴动物(例如，狗与猫)及家畜。病患可能历经对辣椒素受体调节作用(例如，疼痛)敏感状况的一种或多种症状，或可能并无此等症状(亦即，为预防性治疗)。
辣椒素受体促效剂
如上所述，本发明提供的辣椒素受体促效剂可用于各种背景，包括疼痛(例如，神经病理性疼痛或周围神经所媒介的疼痛)与呼吸性症状(例如，气喘或慢性阻塞性肺疾)的治疗。辣椒素受体促效剂亦可于活体外分析(例如，受体活性的分析)中，使用作为检测与定位VR1的探针，以及配位体结合与VR1-媒介讯号传导分析的标准品。
本说明书所提供的某些辣椒素受体促效剂不为类香草醇配位体。此等促效剂可进一步为(但不一定必为)满足式Ia、Ib、II或III。
某些态样中，本说明书所提供的辣椒素受体促效剂具有通式Ia、Ib、II或III(或上述任一种的次要式)，或为此类化合物之医药上可接受的盐。
式IA
式Ia中，变数如上所述。某些化合物中(意指如式Ia-1的化合物)，R3为三氟甲基。式Ia或Ia-1的某些化合物中，Z1与Z2中至少一者为CH(例如，Z1为N，Z2为N；或Z1与Z2皆为CH)或Z1与Z2皆为N。进一步的此类化合物，A为N。式Ia或Ia-1的再进一步化合物中，X为CR1(例如，CH或经甲基取代的碳)，及Z4与Z5皆为CH。较佳为R1a与R1b其中一者不为C1-C4烷氧基。
式Ia或Ia-1的某些化合物中，R2为氢或
Figure A20048003670900292
其中 代表4-至7-员经0至3个取代基所取代的杂环烷基环，该取代基较佳为独立地选自卤素、羟基、氰基、-COOH、C1-C4烷基与C1-C4烷氧基。式Ia的某些化合物是满足下列式中的一或多者：
Figure A20048003670900294
式Ia-2                                式Ia-3                          式Ia-4
式Ia-5
式IB
Figure A20048003670900302
式Ib中，变数如上所述。式Ib的某些化合物中，Z3为N且Z6为CH及/或Z4为O且Z5为CH。进一步的此类化合物中，Z1与Z2其中至少一者为CH(例如，Z1为N或Z2为N)或Z1与Z2皆为N。再进一步的此类化合物中，A为N。
式Ib的某些化合物中，R2为氢或
Figure A20048003670900303
其中
Figure A20048003670900304
代表4-至7-员经0至3个取代基所取代的杂环烷基环，该取代基较佳为独立地选自卤素、羟基、氰基、-COOH、C1-C4烷基与C1-C4烷氧基。式Ib的某些化合物是满足下列式中的一或多者：
Figure A20048003670900305
式Ib-1                               式Ib-2                      式Ib-3
式Ib-4
式Ia的某些较佳化合物中，意指如本说明书式Ia-i的化合物，R1a为选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷基与C1-C4卤烷氧基所组成的基团；及
R2为氢或式-(CH2)n-L-M的基团，其中：
L为O或NR4；
M为：
(i)氢；或
(ii)C1-C8烷基、C3-C8烷酮、C2-C8烷基醚，C2-C8烯基、4-至10-员碳环或杂环，或连接至R4形成4-至10-员杂环；其中各者为经0至6个独立地选自下列取代基所取代：
(a)羟基、卤素、氨基、氨基羰基、氰基、硝基、侧氧基与-COOH；及
(b)C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷酰基、C2-C8烷氧基羰基、C2-C8烷酰基氧基、C1-C8烷基硫基、C2-C8烷基醚、苯基C0-C8烷基、苯基C1-C8烷氧基、单-与二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C8烷基磺酰基与(4-至7-员杂环)C0-C8烷基；其中各者为独立地选自羟基、卤素、氨基与氰基的取代基所取代。
式Ia的某些较佳化合物中，意指如本说明书式Ia-ii的化合物，R1a为选自氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷基与C1-C4卤烷氧基所组成的基团；及
R2为式-(CH2)n-L-M的基团，其中：
L为O或NR4；
M为：
(i)氢；或
(ii)C1-C8烷基、C3-C8烷酮、C2-C8烷基醚、C2-C8烯基、4-至10-员碳环或杂环，或连接至R4形成4-至10-员杂环；其中各者为经0至6个独立地选自下列取代基所取代：
(a)羟基、卤素、氨基、氨基羰基、氰基、硝基、侧氧基与-COOH；及
(b)C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷酰基、C2-C8烷氧基羰基、C2-C8烷酰基氧基、C1-C8烷基硫基、C2-C8烷基醚、苯基C0-C8烷基、苯基C1-C8烷氧基、单-与二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C8烷基磺酰基与(4-至7-员杂环)C0-C8烷基；其中各者为经0至3个独立地选自羟基、卤素、氨基与氰基的取代基所取代。
式Ia的又其它较佳的化合物中，意指如本说明书式Ia-iii的化合物，R1a为选自氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷基与C1-C4卤烷氧基所组成的基团；而R2a为选自氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基与C1-C4卤烷氧基所组成的基团。
式Ia的其它较佳化合物中，意指如本说明书式Ia-iv的化合物，其包括式Ia的此等化合物，其中R1a为选自氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基与C1-C4卤烷氧基所组成的基团；而R2a为选自氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷基与C1-C4卤烷氧基所组成的基团。
式Ia的某些其它较佳化合物中，意指如本说明书式Ia-v的化合物，当R3为C1-C4烷基或当R、R1a与R1b为氢时，R2为式-(CH2)n-L-M的基团，其中：
L为O或NR4；
M为：
(i)氢；或
(ii)C1-C8烷基、C3-C8烷酮、C2-C8烷基醚、C2-C8烯基、  4-至10-员碳环或杂环，或连接至R4形成4-至10-员杂环；其中各者为经0至6个独立地选自下列取代基所取代：
(a)羟基、卤素、氨基、氨基羰基、氰基、硝基、侧氧基与-COOH；及
(b)C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷酰基、C2-C8烷氧基羰基、C2-C8烷酰基氧基、C1-C8烷基硫基、C2-C8烷基醚、苯基C0-C8烷基、苯基C1-C8烷氧基、单-与二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C8烷基磺酰基与(4-至7-员杂环)C0-C8烷基；其中各者为经0至3个独立地选自羟基、卤素、氨基与氰基的取代基所取代。
另其它态样中，式Ia的化合物，其中如本说明书所提供式Ia-vi的化合物，其中
R2为氢或式-(CH2)n-L-M的基团，其中：
L为O或NR4；
M为：
(i)氢；或
(ii)C1-C8烷基、C3-C8烷酮、C2-C8烷基醚、C2-C8烯基、4-至10-员碳环或杂环，或连接至R4形成4-至10-员杂环；其中各者为经0至6个独立地选自下列取代基所取代：
(a)羟基、卤素、氨基、氨基羰基、氰基、硝基、侧氧基与-COOH；及
(b)C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷酰基、C2-C8烷氧基羰基、C2-C8烷酰基氧基、C1-C8烷基硫基、C2-C8烷基醚、苯基C0-C8烷基、苯基C1-C8烷氧基、单-与二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C8烷基磺酰基与(4-至7-员杂环)C0-C8烷基；其中各者为经0至3个独立地选自羟基、卤素、氨基与氰基的取代基所取代；
R4为氢或C1-C6烷基；或R4与M连接形成视需要可经取代的杂环；及
n为1、2或3；及
R3为C1-C6烷基或氰基。
另其它态样中，式Ia的化合物，其中如本说明书所提供式Ia-vii的化合物，其中
R2为氢或式-(CH2)n-L-M的基团，其中：
L为O或NR4；
M为：
(i)氢；或
(ii)C1-C8烷基、C3-C8烷酮、C3-C8烷基醚、C2-C8烯基、或4-至10-员碳环或连接至R4形成4-至10-员杂环；其中各者为经0至6个选自下列的取代基所取代：
(a)羟基、卤素、氨基、氨基羰基、氰基、硝基、侧氧基与-COOH；及
(b)C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷酰基、C2-C8烷氧基羰基、C2-C8烷酰基氧基、C1-C8烷基硫基、C2-C8烷基醚、苯基C0-C8烷基、苯基C1-C8烷氧基、单-与二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C8烷基磺酰基与(4-至7-员杂环)C0-C8烷基；其中各者为经0至3个独立地选自羟基、卤素、氨基与氰基的取代基所取代；
R4为氢或C1-C6烷基；或R4与M连接形成视需要可经取代的杂环；及n为1、2或3；及
R3为C1-C6烷基、C1-C6卤烷基或氰基。
式II
式II中，变数如上所述。式II的某些化合物进一步是满足式IIa：
式IIa
其中：R1、R2与R3独立地代表为0至3个独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基与C1-C4烷氧基的取代基所取代；R4为氢、C1-C6烷基、(C5-C6环烷基)C0-C2烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基或C2-C6烷基醚；及R5为氢、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。某些具体实例中，R5为C1-C6烷基或C1-C6烷氧基(例如，乙氧基)。R2所示的各取代基可位于该萘基其中一个环上的任何合适环原子。
式IIa的某些化合物中，R4为甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙基、丁基、戊基、环戊基、丙烯基或甲氧基乙基；与/或R5为乙氧基。进一步此类化合物中，R1代表两个取代基(例如，该苯基连接点的邻位与对位)式IIa的再进一步化合物中，R2与R3独立地代表0个取代基或1个取代基；此类化合物中，R2代表0个取代基。
式III
式III中，变数如上所述。式III的某些化合物进一步满足式IIIa：
Figure A20048003670900352
式IIIa
其中W与X独立地为N或CH；而R3代表0至3个独立地选自的Ra取代基。
式IIIa的某些化合物进一步满足式IIIb：
Figure A20048003670900353
式IIIb
其中：R4代表1至2个独立地选自羟基、卤素、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷基与C1-C4卤烷氧基的取代基；而R5代表0至2个独立地选自羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基与C1-C4卤烷氧基的取代基。
本说明书提供的辣椒素受体促效剂通常与VR1结合，此等结合可利用VR1配位体结合试验来测定。本说明书中有关「VR1配位体结合试验」，意欲参照例如实施例6所提供的标准活体外受体结合试验。简单而言，欲评估对VR1的结合作用，得进行竞争性结合试验，其中将VR1制剂与经标记(例如，125I或3H)能与VR1(例如，辣椒素受体促效剂如RTX)结合的化合物，以及未标示的测试化合物一起培养。于本说明书提供的试验中，所用VR1较佳为哺乳类VR1，更佳为人类或大鼠VR1。受体可经重组表现或自然表现。VR1制剂得为，例如，得自重组表现人类VR1的HEK293或CHO细胞的膜制剂。与可检测出调节类香草醇配位体且与VR1结合的化合物一起培养，造成与VR1制剂结合的标记量相对于化合物不存在下结合的标记量，呈现降低或增加。此降低或增加如本说明书所述，得用于测定VR1的Ki。对某些较佳的辣椒素受体促效剂而言，于此等辣椒素受体配位体结合试验中，Ki为1微摩尔浓度或1微摩尔浓度以下、100奈摩尔浓度或100奈摩尔浓度以下，或为10奈摩尔浓度或10奈摩尔浓度以下。
辣椒素受体促效剂活性可利用如实施例7所提供的标准活体外VR1-媒介的钙移动试验予以测定。或者，或另外，利用如实施例10所提供的经培养背根神经节试验与/或如实施例11所提供的活体内疼痛舒缓试验来提高化合物的活性。在一个或多个此等官能性试验中，本说明书所提供的辣椒素受体促效剂，较佳为对VR1活性具有统计上显著的专一性效果。本说明书所述的辣椒素受体促效剂在VR1钙移动试验中，1μM浓度辣椒素所引发的促效剂反应，较佳为100nM辣椒素所引发反应的至少30％，更佳为100nM辣椒素所引发反应的至少80％。
假若侦测出辣椒素受体促效剂能抑制类香草醇配位体结合至VR1与/或VR1-媒介的讯号传导(例如，利用实施例7所提供的代表性试验)，则辣椒素受体促效剂亦为拮抗剂。辣椒素受体促效剂亦可，但非需要，具可检测VR1拮抗剂活性。某些具体实例中，本说明书所提供的辣椒素受体促效剂无法检测实施例7试验中的VR1拮抗剂活性。
较佳的辣椒素受体促效剂为非镇静性。换句话说，于测定疼痛舒缓的动物模式(例如，本说明书实施例11所提供的模式)中，足以提供止痛最小剂量两倍的此等化合物剂量，在动物模式镇静试验中(使用Fitzgerald等人，Toxicology 49(2-3)：433-9(1988)叙述的方法)，只引起短暂(例如，持续不超过疼痛舒缓持续的时间的1/2)，或较佳为无统计上显著的镇静作用。较佳地，足以提供止痛最小剂量的五倍剂量不会产生统计上显著的镇静作用。更佳地，本说明书所提供的此等化合物于小于25毫克/公斤(较佳为小于10毫克/公斤)的静脉内剂量，或小于140毫克/公斤(较佳为小于50毫克/公斤，更佳为小于30毫克/公斤)的口服剂量，不会产生镇静作用。
若有需要，得对本说明书所提供的辣椒素受体促效剂进行某些药理性质评估，包括但不限定于，经口生物利用性(较佳化合物为具经口生物利用性至容许化合物的有效治疗浓度达到小于140毫克/公斤，较佳为小于50毫克/公斤，更佳为小于30毫克/公斤，又更佳为小于10毫克/公斤，尚又更佳为小于1毫克/公斤，及最佳为小于0.1毫克/公斤的口服剂量程度)、毒性(当对病患投予有效治疗量时，较佳的化合物不具毒性)、副作用(当对病患投予有效治疗量时，较佳的化合物产生的副作用与安慰剂相当)、血清蛋白结合作用及活体外与活体内半衰期(较佳的辣椒素受体促效剂具有活体内半衰期，是允许Q.I.D.给药，较佳为T.I.D.给药，更佳为B.I.D.给药，及最佳为一天给药一次)。此外，血脑障壁的差异渗透性可能符合用于治疗经由调节CNS VR1活性的疼痛，使得如上述的口服每日总剂量提供此调节作用至有效治疗的程度，而使用辣椒素受体促进剂之低血脑障壁浓度用治疗周围神经媒介的疼痛可能较佳(亦即，此等剂量不会提供足以显著地调节VR1活性的化合物于脑(例如，脑脊髓液)中的含量)。可使用此项技术中悉知的例行试验来评估该些性质，及鉴定特别用途的优异化合物。例如，用于预测生物利用性的试验，包括越过人类单层肠细胞(包括Caco-2单层细胞)的运送。化合物于人体的血脑障壁的渗透性得由投予该化合物(例如，经由静脉)的实验室动物中，该化合物于脑中的含量予以预测。血清蛋白结合得藉自蛋白结合试验进行预测。化合物半衰期与所需剂量频率成反比。化合物的活体外半衰期得藉本说明书实施例8叙述的微粒体半衰期试验予以预测。
如上所述，本说明书提供的较佳辣椒素受体促效剂不具毒性。一般而言，应了解本说明书所用的「不具毒性」一词为相对意义，是意指由美国食品药物管理局(FDA)认可的投予哺乳动物(较佳为人类)用，或与已建立的准则一致，FDA易认可的投予哺乳动物(较佳为人类)用的任何物质。此外，高度较佳的不具毒性的化合物满足一或多个下述准则：(1)实质上不抑制细胞ATP的产生；(2)不显著延长心脏QT间隔；
(3)实质上不引起肝脏扩大；或(4)不引起肝脏酵素的实质释放。
如本说明书所用实质上不抑制细胞ATP产生的化合物，是满足本说明书实施例9所提准则的化合物。换句话说，使用100μM如实施例9所述的此等化合物处理细胞，其检测出的ATP量为未处理细胞的至少50％。于更高度较佳的具体实例中，此等细胞检测出的ATP量为未处理细胞的至少80％。
不显著延长心脏QT间隔的化合物，是于投予产生相当于化合物EC50或IC50之血清浓度的剂量，对天竺鼠、迷你猪或狗不造成统计上显著的延长心脏QT间隔(如心电图所测定)的化合物。某些较佳具体实例中，非经肠或经口投予0.01、0.05、0.1、0.5、1、5、10、40或50毫克/公斤的剂量不造成统计学上显著的延长心脏QT间隔。所谓「统计上显著」意指当使用统计显著性的标准参数试验，例如学生T试验(student’s Ttest)测定时，于p＜0.1或更佳为p＜0.05的显著性下，与对照组结果不同。
若以产生相当于化合物EC50或IC50之血清浓度的剂量，每日治疗实验室啮齿类(例如，小鼠或大鼠)5至10天后，造成肝脏对体重比的增加不大于相配对照组的100％，则称该化合物为实质上不引起肝脏扩大。于更高度较佳的具体实例中，相对于对应的对照组，此等剂量不引起大于75％或50％的肝脏扩大。若用于非啮齿类哺乳动物(例如，狗)，则此等剂量相对于对应的对照组，必须不造成肝脏对体重比的增加大于50％，较佳为不大于25％，更佳为不大于10％。此等试验中的较佳剂量包括非经肠或经口投予0.01、0.05、0.1、0.5、1、5、10、40或50毫克/公斤。
同样地，若投予相等于该化合物EC50或IC50所产生的血清浓度最小剂量的两倍，与对应的模拟处理对照组比较，不提高实验室啮齿类动物的ALT、LDH或AST血清中含量的100％以上，则称该VR1调节剂不促进肝脏酵素的实质释放。于更高度较佳的具体实例中，相对于对应的对照组，此等剂量不提高此等血清中含量的75％以上或50％以上。或者，若于活体外肝细胞试验中，相等于该化合物EC50或IC50的浓度(于活体外与肝细胞接触及培养的培养基或其他此等溶液中)，无法检测出任何此等肝脏酵素释放进入培养基中，达对应的模拟处理对照组细胞培养基中观察到的基线量以上，则称该VR1调节剂不促进肝脏酵素的实质释放。于更高度较佳的具体实例中，此等化合物浓度为该化合物EC50或IC50的五倍，较佳为此等化合物浓度为该化合物EC50或IC50的十倍，仍无法检测出任何此等肝脏酵素释放进入培养基中超过基线量。
其他具体实例中，某些较佳的化合物的浓度等于该化合物EC50或IC50时，不抑制或诱发微粒体细胞色素P450酵素活性，例如CYP1A2活性、CYP2A6活性、CYP2C9活性、CYP2C19活性、CYP2D6活性、CYP2E1活性或CYP3A4活性。
某些较佳的化合物的浓度等于该化合物EC50或IC50时，不具基因破坏性(clastogenic)(例如，如使用小鼠红血球前身细胞(erythrocyteprecursor cell)微核试验、Ames微核试验、螺旋微核试验等所测定)。其他具体实例中，于此等浓度，某些较佳的化合物不会诱发同源染色单体交换(例如，于中国仓鼠卵巢细胞中)。
为了检测目的，于下文做更具细节的讨论，本说明书提供的化合物得进行同位素标记或放射标记。因此，本说明书所提供的辣椒素受体促效剂得有一或多个原子，以原子质量或质量数与一般自然界发现的原子质量或质量数不同的相同元素的原子置换。能出现于本说明书所提供化合物中的同位素实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟及氯的同位素，例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及36Cl。此外，以重同位素例如氘(亦即，2H)置换，由于代谢稳定性较高，例如活体内半衰期增加或剂量需求减少，能提供某些治疗优点，因此，于一些情形下更宜使用。
辣椒素受体促效剂的制备
本说明书所提供的辣椒素受体促效剂通常可使用标准合成方法予以制备。起始物质可自供应商例如Sigma-Aldrich公司(密苏里St.Louis市)购得，或可使用已建立的流程由市售的前驱物合成。举例而言，可使用与下文任何图式所示的相同合成途径，以及有机化学合成技艺中习知的合成方法，或于此项技术领域具有通常知识者所熟知的其变异方法。下文图式中各变数，是参照与本说明书所提供化合物的说明中一致的任何基团。
下列图示中，术语“降低”意指使硝基官能性降至为氨基官能性。此等转换可由习知有机合成技艺者所熟知的多种方法来完成，包括但不限于，催化性氢化、以SnCl2还原与以三氧化钛还原。还原方法概要请参见：Hudlicky，M.Reductions in Organic Chemistry，ACS Monograph188，1996。
术语“活化”意指使酰氨基团的羰基转换成合适离去基(L)的合成性转换。适于完成此等转换的试剂为有机合成技艺者所熟知，包括但不限于，SOCl2，POCl3与三氟甲磺酸酐(triflic anhydride)。
式Ia与Ib的化合物通常可如于2003年7月31日公告之PCT国际专利案WO 03/062209主要所述的方法加以制备，且第39至41页与第68至73页有关此等化合物合成的教示资料合并于此以资参考。略图1a至1c与实施例1与2说明此等合成。式II的化合物可如略图2与实施例3的说明予以合成。式III的化合物可如略图3与实施例4的说明予以合成。
略图1a
Figure A20048003670900401
略图1b
略图1c
Figure A20048003670900412
略图2
Figure A20048003670900413
略图3
Figure A20048003670900421
某些实施例中，辣椒素受体促效剂得含有一个或多个不对称碳原子，使得该化合物能以不同的立体异构物形式存在。此等形式，例如，能为消旋性或具光学活性的形式。如上文所述，所有立体异构物均涵盖于本发明范围内。然而，可期望获得单一镜像异构物(亦即，具光学活性的形式)。制备单一镜像异构物的标准方法，包括不对称合成及消旋性异构物的解析。消旋性异构物的解析例如能藉习知方法，诸如解析分割剂存在下的结晶法，或使用例如手性高效液相(HPLC)管柱的层析法而达成。
化合物的放射性标记得藉使用含有至少一个原子为放射性同位素的前驱物进行其合成。各放射性同位素较佳为碳(例如，14C)、氢(例如，3H)、硫(例如，35S)、或碘(例如，125I)。以氚标记的化合物亦得经由氚化乙酸中的铂催化交换、氚化三氟乙酸中的酸催化交换、或以该化合物为基质的使用氚气的异相催化交换予以催化制备。此外，如果适当，则某些前驱物得与氚气进行氚-卤素交换、不饱和键的氚气还原、或使用硼氚化钠进行还原。放射性标记化合物的制备，亦可向专精于订制合成放射性标记探针化合物的放射性同位素供应商订购而便利地达成。
医药组成物
本发明亦提供包含一种或多种辣椒素受体促效剂，以及至少一种生理上可接受载剂或赋形剂的医药组成物。医药组成物得包含，例如一种或多种的水、缓冲剂(例如，中性缓冲盐液或磷酸盐缓冲盐液)、乙醇、矿物油、植物油、二甲亚砜(DMSO)、碳水化合物(例如，葡萄糖、甘露糖、蔗糖或葡聚糖)、甘露糖醇、蛋白质、佐剂、多  或氨基酸(例如甘胺酸)、抗氧化剂、螯合剂(例如EDTA)或麸胱甘(glutathione)、及/或防腐剂。如上所述，本说明书提供的医药组成物中得(但并非需要)包含其他活性成分。
医药组成物得进行调配，以供任何适当投予方式的用途，包括例如局部、经口、经鼻、经直肠或非经肠投药。本说明书所用非经肠一词，包括皮下、皮内、血管(例如，静脉)、肌内、脊髓、颅内、椎管内、及腹腔内注射，以及任何类似的注射或输注技术。某些具体例中，以适用于口服用途的形式为佳。此等形式包括，例如锭剂、片剂、菱形锭剂、水性或油性悬浮液、分散性粉剂或粒剂、乳液、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂(elixier)。又其他具体例中，本发明组成物得调配成冻干物。对某些症状(例如，于治疗皮肤症状)而言，以供局部投药的调配物为佳。
欲供口服用途的组成物得进一步包含一种或多种成分，例如甜味剂、调味剂、着色剂及/或防腐剂，以提供迎合爱好且美味的制剂。锭剂含有活性成分，并掺合适用于制造锭剂的生理上可接受赋形剂。此等赋形剂包括，例如，惰性稀释剂(例如，碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠)、造粒剂及崩解剂(例如，玉米淀粉或海藻酸)、粘合剂(例如，淀粉、明胶或阿拉伯胶)及润滑剂(例如，硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉)。锭剂得未包覆或得利用已知技术包覆以延缓于胃肠道内的崩解与吸收，因而提供较长时间的持续作用。例如，得使用时间延缓物质诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
供口服用途的调配物亦得制成硬明胶胶囊，其中该活性成分是与惰性固体稀释剂(例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合；或制成软明胶胶囊形式，其中该活性成分是与水或油介质(例如，花生油、液态石蜡或橄榄油)混合。
水性悬浮液含有活性物质，并掺有适用于制造水性悬浮液的赋形剂。此等赋形剂包括悬浮剂(例如，羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄耆胶与阿拉伯胶)；及分散剂或润湿剂(例如，天然存在的磷脂类例如卵磷脂、环氧化物与脂肪酸的缩合产物例如硬脂酸聚氧伸乙酯、环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物例如十七伸乙基氧基鲸蜡醇、环氧乙烷与衍生自脂肪酸及己糖醇的部分酯的缩合产物例如聚氧伸乙基山梨糖醇单油酸酯、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸及己糖醇酐的部分酯的缩合产物例如聚伸乙基山梨聚糖单油酸酯)。水性悬浮液亦得包含一种或多种防腐剂例如对羟苯甲酸乙酯或对羟苯甲酸正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂、及一种或多种甜味剂例如蔗糖或糖精。
油性悬浮液得藉于植物油(例如，花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油例如液态石蜡中，悬浮活性成分予以调配。油性悬浮液得含有增稠剂例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。得添加该些如上文所述的甜味剂及/或调味剂，以提供美味的口服制剂。此等悬浮液得藉添加抗氧化剂(例如抗坏血酸)予以保存。
适用于藉添加水制备水性悬浮液的分散性粉剂及粒剂是由活性成分掺合分散剂或润湿剂、悬浮剂与一种或多种防腐剂所制成。适当的分散剂或润湿剂及悬浮剂，上文已有例述。亦得存在其他赋形剂，例如甜味剂、调味剂与着色剂。
医药组成物亦得调配成水包油型乳液。油相得为植物油(例如，橄榄油或花生油)、矿物油(例如，液态石蜡)、或其混合物。适当的乳化剂包括天然存在的胶类(例如，阿拉伯胶或黄耆胶)、天然存在的磷脂类(例如，黄豆卵磷脂、及衍生自脂肪酸与己糖醇的酯或部分酯类)、酐类(例如山梨聚糖单油酸酯)、及衍生自脂肪酸与己糖醇的部分酯与环氧乙烷的缩合产物(例如，聚氧伸乙基山梨聚糖单油酸酯)。乳液亦得包含一种或多种甜味剂及/或调味剂。
糖浆与酏剂得与甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖一起调配。此等调配物亦得包含一种或多种缓和剂、防腐剂、调味剂及/或着色剂。
供局部投药的调配物典型地包含结合活性剂的局部载剂(vehicle)，含或不含视需要而使用的额外成分。适当的局部载剂及额外成分为此项技术中所悉知，显见地，载剂的选择取决于特定的物理形态及传送方式。局部载剂包括水；有机溶剂例如醇类(例如，乙醇或异丙醇)或甘油；二醇类(例如，丁二醇、异戊二醇或丙二醇)；脂族醇类(例如，羊毛脂)；水与有机溶剂的混合物及有机溶剂(例如醇)与甘油的混合物；脂质为基底的物质例如脂肪酸、酰基甘油类(包括油类例如矿物油，及天然或合成来源的脂肪)、磷酸甘油酯类、神经鞘脂质类及蜡类；蛋白质为基底的物质例如胶原蛋白及明胶；聚硅氧为基底的物质(非挥发性与挥发性二者)；及烃为基底的物质例如微囊海绵及聚合物基质。组成物得进一步包含一种或多种适于改善所用调配物稳定性或有效性的成分，例如稳定剂、悬浮剂、乳化剂、粘度调整剂、胶凝剂、防腐剂、抗氧化剂、皮肤渗透增强剂、保湿剂及持续释放物质。此等成分的实例如Martindale--The Extra Pharmacopoeia(伦敦Pharmaceutical Press出版，1993年)及Martin编着Remington’s Pharmaceutical Sciences中所述者。调配物得包括微胶囊，例如羟甲基纤维素或明胶-微胶囊、微脂粒、白蛋白微球体、微乳液、奈米粒子或奈米胶囊。
局部调配物得制备成多种物理形态，包括例如固体、糊剂、乳霜、泡沫剂、乳剂、凝胶、粉剂、水溶液、及乳液。此等形态的物理外观及粘度，是由调配物中乳化剂及粘度调整剂的存在与否及用量所控制。固体通常坚实且不具倾泻性，通常调配成棒状或条状、或微粒状；固体得为不透明或透明，视需要得含有溶剂、乳化剂、保湿剂、软化剂、芳香剂、染料/着色剂、防腐剂、及增加或加强最终产物效力的其他活性成分。乳霜及乳剂经常相似，主要为粘度不同；乳剂及乳霜均得为不透明、半透明或透明，并常含有乳化剂、溶剂、粘度调整剂、以及保湿剂、软化剂、芳香剂、染料/着色剂、防腐剂、及增加或加强最终产物效力的其他活性成分。凝胶能制备成具广泛粘度，从浓稠或高粘度至稀薄或低粘度。该些调配物，像乳剂与乳霜一样，亦得含有溶剂、乳化剂、保湿剂、软化剂、芳香剂、染料/着色剂、防腐剂、及增加或加强最终产物效力的其他活性成分。液体比乳霜、乳液、或胶体稀薄，通常不含乳化剂。液体的局部调配物常含有溶剂、乳化剂、保湿剂、软化剂、芳香剂、染料/着色剂、防腐剂、及增加或加强最终产物效力的其他活性成分。
适用于局部调配物用的乳化剂，包括但不限定于离子性乳化剂、鲸蜡醇、非离子性乳化剂例如聚氧伸乙基油基醚(polyoxyethylene oleyl醚)、PEG-40硬脂酸酯、鲸蜡基硬脂醇醚(ceteareth)-12、鲸蜡基硬脂醇醚-20、鲸蜡基硬脂醇醚-30、鲸蜡基硬脂醇醚、PEG-100硬脂酸酯、及硬脂酸甘油酯。适当的粘度调整剂，包括但不限定于保护性胶体或非离子性胶类(例如羟乙基纤维素、黄原胶、硅酸铝镁、硅石、微晶蜡、蜂蜡、石蜡、及棕榈酸鲸蜡酯)。凝胶组成物得藉添加胶凝剂例如几丁聚糖、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚季铵盐类(polyquaterniums)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、咔波姆(carbomer)、或胺化的甘草酸而制成。适当的界面活性剂，包括但不限定于非离子、两性、离子及阴离子界面活性剂。举例而言，得于局部调配物中使用一种或多种下列界面活性剂：二甲基聚硅氧烷共聚醇(dimethicone copolyol)、聚山梨糖醇酯20、聚山梨糖醇酯40、聚山梨糖醇酯60、聚山梨糖醇酯80、月桂酰胺DEA、椰油酰胺DEA与椰油酰胺MEA、油基三甲铵内酯、椰油酰胺丙基磷脂基PG-二硬脂氯(PG-dimonium chloride)、及月桂醇硫酸铵。适当的防腐剂包括但不限定于，抗微生物剂(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸、苯甲酸、与甲醛)，以及物理稳定剂与抗氧化剂(例如维生素E、抗坏血酸钠/抗坏血酸及没食子酸丙酯)。适当的保湿剂包括但不限定于，乳酸与其他羟基酸及其盐、甘油、丙二醇、与丁二醇。适当的软化剂包括羊毛脂醇、羊毛脂、羊毛脂衍生物、胆固醇、矿脂、新戊酸异硬脂酯及矿物油。适当的芳香剂与着色剂包括但不限定于，FD&C红色40号、FD&C黄色5号。其他得加入局部调配物中的适当额外成分，包括但不限定于磨蚀剂、吸收剂、抗结块剂、抗起泡剂、抗静电剂、收敛剂(例如，金缕梅、醇与草本萃取物例如洋甘菊萃取物)、粘合剂/赋形剂、缓冲剂、螯合剂、薄膜形成剂、调理剂、推进剂、遮光剂、pH调整剂及保护剂。
适用于凝胶调配物的局部载剂实例为：羟丙基纤维素(2.1％)；70/30异丙醇/水(90.9％)；丙二醇(5.1％)；及聚山梨糖醇酯80(1.9％)。适用于泡沫剂调配物的局部载剂实例为：鲸蜡醇(1.1％)；硬脂醇(0.5％)；季铵盐52(0.1％)；丙二醇(2.0％)；乙醇95 PGF3(61.05％)；去离子水(30.05％)；P75烃推进剂(4.30％)。所有百分比均为重量％。
典型的局部组成物传送模式，包括使用手指的施敷法；使用物理施敷器(例如布、面纸、纱布、棉棒或刷子)的施敷法；喷雾法(包括水气、气溶液或泡沫喷雾法)；点滴器施敷法；淋洒；浸渍；及润湿法。亦得使用经控制的释放载剂。
医药组成物得制备成无菌注射用水性或油质悬浮液。视所用载剂与浓度，该促效剂能悬浮或溶解于载体中。此一组成物得使用例如该些如上所述的适当分散剂、润湿剂及/或悬浮剂，根据已知技术予以调配。该些可接受的载剂与溶剂，得为水、1，3-丁二醇、林格氏溶液(Ringer’ssolution)及等张氯化钠溶液。此外，得使用无菌的固定油类作为溶剂或悬浮介质。欲达此目的，得使用任何温和的固定油，包括合成的单或二甘油酯。此外，于注射用组成物的制备中得使用脂肪酸例如油酸，以及佐剂例如局部麻醉剂、防腐剂及/或缓冲剂能溶于载剂中。
辣椒素受体促效剂亦得调配成栓剂(例如，供直肠投药用)。此等组成物得藉混合该药物与适当的无刺激性赋形剂而制得，该赋形剂于常温时为固体，于直肠温度时为液体，因而于直肠中融化而释出该药物。适当的赋形剂包括，例如，可可脂及聚乙二醇类。
医药组成物得调配成持续释放型调配物(亦即，投药后缓慢释放促效剂的如胶囊的调配物)。此等调配物通常得使用习悉知技术予以制备，并利用例如，口服、直肠或皮下植入，或于所需标的位置的植入法来投予。此等调配物所用的载体(carrier)具生物相容性，亦得具生物降解性；较佳为调配物提供相当固定的促效剂释放量。持续释放型调配物的促效剂含量取决于，例如，植入位置、释放率与预期持续释放时间、及所治疗或预防的症状性质。
除了上述投予模式外或并用上述投予模式，亦得方便地将辣椒素受体促效剂添加于食物或饮用水(例如，供投予非人类动物包括陪伴动物(例如，狗与猫)及家畜用)中。得调配动物饲料与饮用水，俾使动物随其膳食一起摄入适量组成物。亦得方便地将组成物制成预混物，供添加于饲料或饮用水中。
辣椒素受体促效剂通常以有效治疗量投予。较佳的全身性剂量，每天每公斤体重不高于50毫克(例如，每天每公斤体重约0.001毫克至约50毫克)，其中口服剂量通常比静脉剂量高约5至20倍(例如，每天每公斤体重0.01至40毫克)。
得与载体物质组合以产生单一剂量单位的活性成分用量，例如视所治疗病患及投药特定模式而不同。剂量单位型式通常含有介于约10微克与约500毫克间的活性成分。最适剂量得使用此项技术中习知的例行测试法及程序予以建立。
医药组成物得加以包装以处理对辣椒素受体促效剂治疗敏感的症状(例如，疼痛、呼吸性症状，如气喘)。经包装的医药组成物得包含，容纳如本说明书所述的至少一种辣椒素受体促效剂有效量的容器，及指示所含组成物用于治疗病患对VR1调节敏感的说明书(例如，标签)。
使用方法
包括本说明书所述的辣椒素受体促效剂，得于活体外及活体内的多种内容下使用。本说明书所特定提供的方法内容中，有至少一种辣椒素受体促效剂不为类香草醇；较佳为至少一种辣椒素受体促效剂为本说明书所提供的一个或多个化学式的范围内。例如，可使用辣椒素受体促效剂(群)，以调节辣椒素受体的讯号传导活性。此等调节作用可在适于该等促效剂(群)与受体结合的条件下，使辣椒素受体(于活体外或活体内)与一个或多个辣椒素受体促效剂接触来获得。辣椒素受体促效剂(群)通常以足以改变类香草醇配位体与VR1于活体外的结合性(采用实例6的分析法测定)与/或VR1-媒介讯号传导作用(采用实例7的分析法测定)的浓度存在。此受体得存在于溶液或悬浮液中，在经培养或单离的细胞制剂或病患体内。讯号传导活性的调节作用可藉由测定钙离子传导性(亦称为钙泳动或汇流)加以评估。讯号传导活性的调节作用可藉由检测接受本说明书所提供的一个或多个辣椒素受体促效剂治疗的病患的症状变化(例如，疼痛或支气管阻塞)来评估。较佳地，辣椒素受体促效剂(群)的有效治疗剂量为经口或局部投予病患(例如，人类)，且当调节VR1讯号传导活性时，存在于动物至少一种体液中。
本发明进一步提供以辣椒素受体促效剂治疗有敏感症状的处理方法。本发明的内容中，术语「治疗」一词涵盖改善疾病的治疗及症状的治疗，可为预防性(亦即，于症状发作前，用以预防、延缓或减轻症状严重性)或治疗性(亦即，于症状发作后，用以减轻症状严重性及/或持续性)。若此等治疗造成状况或症状缓解，则称该症状为「对辣椒素受体促效剂治疗有敏感作用」。此等症状包括，例如，如下文所详述的疼痛、呼吸性疾病(诸如气喘及慢性阻塞性肺疾)、搔痒、尿失禁、咳嗽、打嗝、及肥胖症，此等症状得使用此项技术中已建立的准则予以诊断及侦测。病患可包括人类、驯养的陪伴动物及家畜，使用剂量则如上所述。较佳地，投予动物一种或多种辣椒素受体促效剂的量，以使该促效剂在动物至少一种体液中的有效治疗浓度为1微摩尔浓度或小于1微摩尔浓度，较佳100奈摩尔浓度或小于100奈摩尔浓度、50奈摩尔浓度或小于50奈摩尔浓度、或为20奈摩尔浓度或小于20奈摩尔浓度。例如，得以小于20毫克/公斤体重，较佳为小于5毫克/公斤体重，一些情形下为小于1毫克/公斤体重的剂量，投予此等化合物。
治疗方法得随所用化合物及欲治疗的特定状况而不同。然而，对大部分疾病的治疗，以每天4次或4次以下的投药频率为佳。通常，以每天2次剂量的疗法更佳，尤以一天用药一次为佳。治疗急性疼痛时，需要有迅速达到有效浓度的单一剂量。然而，对任何特别病患的具体剂量标准及治疗方法，是取决于包括所用特定化合物活性、病患年龄、体重、一般健康情形、性别、饮食、投药时间、投药途径、及排泄率、药物组合及进行治疗的特定疾病的严重性。通常，以足以提供有效治疗的最小剂量为佳。一般可采用适于所治疗或预防状况的医学或兽医学准则，侦测病患的治疗效果。
可使用本说明书特定提供的一种或多种辣椒素受体促效剂治疗的疼痛，可为急性或慢性疼痛，包括但不限定于由周围神经媒介的疼痛(尤其是神经痛)。辣椒素受体促效剂可用于下述疼痛的治疗，例如，乳房切除后疼痛症候群、残肢痛、幻觉肢体痛、口腔神经痛、牙痛(蛀牙所引起的疼痛)、假牙痛、带状疱疹后神经痛、糖尿病神经病变、反射性交感神经失养症、三叉神经痛、骨关节炎、风湿性关节炎、纤维肌痛、吉兰-拜瑞症候群(GuillaiBarre Syndrome)、感觉异常性股痛、口腔灼热症候群与/或两侧性周围神经病变。其他神经痛症状包括灼热痛(反射性交感神经失养症-RSD，仅次于周围神经伤害)、神经炎(包括，例如，坐骨神经炎、周围神经炎、多神经炎、视神经炎、热病后神经炎、移动性神经炎、分节性神经炎及宫保氏神经炎(Gombault’s neuritis))、神经细胞炎、神经痛(例如，上文所述者、颈臂神经痛、颅部神经痛、膝状神经痛、舌咽神经痛、偏头性神经痛、自发性神经痛、肋间神经痛、乳房神经痛、下颔关节神经痛、摩顿氏神经痛(Morton’s neuralgia)、鼻睫神经痛、枕骨神经痛、红斑性肢痛症、史路德氏神经痛(Sluder’sneuralgia)、蝶腭神经痛、眶上神经痛及翼管神经痛)、与手术相关的疼痛、肌肉与骨胳疼痛、与爱滋病(AIDS)相关的神经病变、与多发性(MS)相关的神经病变、及与脊柱神经受伤相关的疼痛。头痛，包括涉及周围神经活性的头痛，例如窦性、丛发性(亦即，偏头性神经痛)及一些压力性头痛与偏头痛，亦得如本说明书所述予以治疗。例如，偏头痛得于病患一感受到偏头痛前的预兆，即尽速投予辣椒素受体促效剂而加以防止。能如本说明书所述加以治疗的进一步疼痛症状，包括「口腔灼热症候群」、产痛、恰得氏疼痛症(Charcot’s pains)、肠气疼痛、经痛、急性与慢性背痛(例如，下背痛)、痔痛、消化不良痛、心绞痛、神经根疼痛、同位性疼痛及异位性疼痛-包括与癌症有关的疼痛(例如，骨癌病患)、与暴露于毒液(例如，由于遭蛇咬、蜘蛛咬、或虫叮)有关的疼痛(及炎症)、及与外伤有关的疼痛(例如，手术后疼痛、由伤口、瘀伤与骨折引起的疼痛、及灼伤痛)。得如本说明书所述给予治疗的其他疼痛，包括与炎性肠疾相关的疼痛、肠激躁症候群与/或炎性肠疾。
某些态样中，辣椒素受体促效剂得用于治疗机械性疼痛。本说明书所用「机械性疼痛」(mechanical pain)一词，是指头痛以外的非神经痛或因暴露于热、冷或外在化学性刺激引起的疼痛。机械性疼痛包括物理创伤(热或化学性灼烧，或其他暴露于有毒化学品的发痒与/或疼痛除外)诸如手术后疼痛及因伤、挫伤与骨折引起的疼痛；牙痛；假牙痛；神经根疼痛；骨关节炎；风湿性关节炎；肌纤维痛；感觉异常性股痛；背痛；与癌症相关的疼痛；心绞痛；腕隧道症候群；及由骨折、生产、痔疮、肠气、消化不良、及月经引起的疼痛。
得加以治疗的搔痒症状，包括牛皮癣搔痒、因血液透析引起的搔痒、过水搔痒症、及与阴道前庭炎、接触性皮肤炎、虫咬及皮肤过敏相关的搔痒。如本说明书所述的尿失禁，包括源自脊椎的迫尿肌反射亢进及膀胱过动，两者皆可如本说明书所述进行治疗。某些此等治疗方法中，辣椒素受体促效剂是经由导管或类似装置投予，将辣椒素受体促效剂直接注入膀胱中。辣椒素受体促效剂亦得作为止咳剂(以预防、缓和或压制咳嗽)、用于治疗打嗝、及促进肥胖病患的减轻体重。
其他态样中，辣椒素受体促效剂可用于治疗涉及发炎成分症状的组合疗法。此等症状包括，例如，习知具发炎成分的自体免疫失调与病理性自体免疫反应，包括但不限定于，关节炎(尤其是风湿性关节炎)、牛皮癣、克隆氏病症(Crohn’s disease)、红斑狼疮症、肠激躁症候群、组织移植排斥、及移植器官的超急性排斥。其他此等症状包括创伤(例如，头或脊椎神经的伤害)、心血管与脑血管疾病及某些感染病症。
此等组合疗法中，至少一种辣椒素受体促效剂是与至少一种抗炎剂一起投予病患。辣椒素受体促效剂与抗炎剂得存在于相同的医药组成物中，或得以任一顺序分开投予。抗炎剂包括，例如，非类固醇抗炎性药物(NSAIDs)、非专一性及环氧酶-2(COX-2)专一性环氧酶酵素抑制剂、金化合物、皮质类固醇类、胺甲喋呤、癌症细胞坏死因子(TNF)受体拮抗剂、抗-TNFα抗体、抗-C5抗体、及介白素-1(IL-1)受体拮抗剂。NSAIDs的实例包括但不限定于异丁苯丙酸(例如，ADVILTM、MOTRINTM)、氟联苯丙酸(ANSAIDTM)、甲氧萘基丙酸或甲氧萘基丙酸钠(例如，NAPROSYN、ANAPROX、ALEVETM)、双氯芬酸(diclofenac)(例如，CATAFLAMTM、VOLTARENTM)、双氯芬酸钠与米索前列醇(misoprostol)(例如，ARTHROTECTM)的组合、舒林酸(sulindac)(CLINORILTM)、二苯噁唑基基丙酸(oxaprozin)(DAYPROTM)、二氟苯水杨酸(DOLOBIDTM)、匹若西咔(piroxicam)(FELDENETM)、吲哚美沙辛(indomethacin)(INDOCINTM)、伊托多雷(etodolac)(LODINETM)、菲喏洛芬钙(fenoprofen calcium)(NALFONTM)、酮布洛芬(ketoprofen)(例如，ORUDISTM、ORUVAILTM)、甲氧萘基丁酮钠(sodiumnabumetone)(RELAFENTM)、柳酸磺胺吡啶(sulfasalazine)(AZULFIDINETM)、托美丁钠(tolmetin sodium)(TOLECTINTM)、与羟基氯啉(hydroxychloroquine)(PLAQUENILTM)。特定的NSAIDs类别由抑制环氧酶(COX)酵素的化合物组成，例如塞利昔布(celecoxib)(CELEBREXTM)与罗非昔布(rofecoxib)(VIOXXTM)。NSAIDs进一步包含水杨酸盐例如乙酰基水杨酸或阿司匹灵、水杨酸钠、胆碱与水杨酸镁类(TRILISATETM)、与双水杨酯(salsalate)(DISALCIDTM)、以及皮质类固醇类例如可体松(cortisone)(CORTONETM乙酸盐)、地塞米松(dexamethasone)(例如，DECADRONTM)、甲基氢化泼尼松(methylprednisolone)(MEDROLTM)、氢化泼尼松(PRELONETM)、氢化泼尼松磷酸钠(PEDIAPREDTM)、与泼尼松(prednisone)(例如，PREDNICEN-MTM、DELTASONETM、STERAPREDTM)。
于此组合疗法中，辣椒素受体促效剂的适当剂量通常如上所述。抗炎剂投予剂量及方法见述于，例如，Physician’s Desk Reference中制造商的说明书。某些具体实例中，辣椒素受体促效剂与抗炎剂的组合投予，导致产生治疗效果所需抗炎剂剂量的减少。因此，较佳地，于本发明的组合或组合治疗方法中，抗炎剂的剂量小于制造商建议的未与辣椒素受体促效剂组合一起投予的抗炎剂最大剂量。更佳为，该剂量小于制造商建议的未与辣椒素受体促效剂组合一起投予的抗炎剂最大剂量的3/4，又更佳为小于1/2，及高度更佳为小于1/4，最佳为小于制造商建议的未与辣椒素受体促效剂组合一起投予的抗炎剂最大剂量的10％。显见地，达到期望效果的所需组合中，辣椒素受体促效剂成分的剂量可同样地受该组合中抗炎剂成分的剂量与效力所影响。
某些较佳具体实例中，辣椒素受体促效剂与抗炎剂的组合投予，藉由将一种或多种辣椒素受体促效剂与一种或多种抗炎剂包装于相同包装盒物的分别容器中，或者以一种或多种辣椒素受体促效剂与一种或多种抗炎剂之混合物包装于相同容器中。较佳的混合物是调配成供口服用(例如，呈丸剂、胶囊、锭剂等)。某些具体实例中，该包装物包括印有标记的标签，指示该一种或多种辣椒素受体促效剂及一种或多种抗炎剂是一起用于治疗炎性疼痛症状。高度较佳的组合为，其中抗炎剂包含至少一种COX-2专一性环氧酶酵素抑制剂，例如瓦第昔布(valdecoxib)(BEXTRA)、兰拉昔布(lumiracoxib)(PREXIGETM)、依托昔布(etoricoxib)(ARCOXIA)、塞利昔布(celecoxib)(CELEBREX)及/或罗非昔布(rofecoxib)(VIOXX)。
进一步态样中，本说明书提供的辣椒素受体促效剂得与一种或多种其它疼痛缓解药物组合使用。某些此等药物亦为如上所列举的抗炎剂。其他此等药物为麻醉止痛剂，其典型地作用于一种或多种类鸦片剂受体亚型(例如，μ、κ及/或δ)，较佳是作为促效剂或部分促效剂。此等止痛剂包括鸦片剂、鸦片剂衍生物及类鸦片剂，以及其医药上可接受的盐与水合物。较佳具体实例中，麻醉止痛剂的详细实例包括阿芬旦尼(alfentanyl)、阿法普鲁汀(alphaprodine)、安尼勒立汀(anileridine)、培集屈密特(bezitramide)、丁基原啡因(buprenorphine)、可待因(codeine)、二乙酰基二氢吗啡、二乙酰基吗啡、二氢可待因、氰二苯丙基苯基吡啶羧酸乙酯(diphenoxylate)、乙基吗啡、芬太尼(fentanyl)、海洛英、二氢可待因酮(hydrocodone)、二氢吗啡酮(hydromorphone)、异美沙冬(isomethadone)、左旋甲基吗泛(levomethorphan)、羟甲左吗南(levorphane)、左旋码泛(levorphane)、麦啶(meperidine)、美他唑新(metazocine)、美沙酮(methadone)、美索芬(methorphan)、美托酮(metopon)、吗啡、鸦片萃取物、鸦片流体萃取物、鸦片粉剂、鸦片粒剂、粗鸦片、鸦片酊、羟氢可待因酮(oxycodone)、羟二氢吗啡酮(oxymorphone)、复方樟脑酊(paregoric)、潘他唑新(pentazocine)、配西汀(pethidine)、吩那唑新(phenazocine)、匹密喏汀(piminodine)、丙氧吩(propoxyphene)、消旋甲基吗泛(recemethorphan)、消旋吗泛(racemorphan)、蒂巴因(thebaine)、及前述制剂医药上可接受的盐与水合物。
麻醉止痛剂的其他实例，包括乙酰托啡因(acetorphine)、乙酰基二氢可待因、乙酰美沙多(acetylmethadol)、丙烯普鲁汀(allylprodine)、阿法乙酰美沙多、阿法美普鲁汀(alphameprodine)、阿法美沙多、苯才西汀(benzethidine)、苄基吗啡、贝他乙酰美沙多(betacetylmethadol)、贝他美普鲁汀(betameprodine)、贝他美沙多、贝他普鲁汀、布妥芬喏(butorphonol)、克罗尼他净(clonitazene)、甲基溴可待因、N-氧化可待因、噻普喏啡(cyprenorphine)、二氢去氧吗啡(desomorphine)、右旋吗拉密特(dextromoramide)、狄安普鲁密特(diampromide)、二乙基二噻吩基丁烯胺(diethylthiambutene)、二氢吗啡、狄门喏沙多(dimenoxadol)、狄美菲坦喏(dimepheptanol)、二甲基二噻吩丁烯胺、吗二噁苯基丁酸酯(dioxaphetyl butyrate)、狄匹潘浓(dipipanone)、托蒂巴醇(drotebanol)、乙醇、甲基乙基二噻吩丁烯胺、爱托失立汀(etonitazene)、爱托芬(etorphine)、爱托失立汀(etoxeridine)、佛莱西汀(furethidine)、羟二氢吗啡(hydromorphinol)、羟基配西汀(hydroxypethidine)、羟苯基六氢吡啶丙酮(ketobemidone)、左旋吗拉密特(levomoramide)、左旋吩纳西吗泛(levophenacylmorphan)、甲基去氧吗啡、甲基二氢吗啡、吗啡里汀(morpheridine)、吗啡甲基溴化物、甲基磺胺吗啡、N-氧化吗啡、密罗啡因(myrophin)、那喏松(naloxone)、那拜芬(nalbuyphine)、那提喝松(naltyhexone)、烟碱酰可待因(nicocodeine)、烟碱酰吗啡、去甲基乙酰美沙多(noracymethadol)、左旋原吗泛(norlevorphanol)、原美沙多(normethadone)、原吗啡(normorphine)、原匹潘浓(norpipanone)、戊唑凯因(pentazocaine)、芬那多松(phenadoxone)、吩喃普鲁密特(phenampromide)、吩喏吗泛(phenomorphan)、吩喏配立汀(phenoperidine)、匹立屈密特(piritramide)、福得汀(pholcodine)、普鲁庚唑英(proheptazoine)、普鲁配立汀(properidine)、普鲁匹兰(propiran)、外消旋吗密特(racemoramide)、蒂巴康(thebacon)、屈美配立汀(trimeperidine)、及其医药上可接受的盐与水合物。
进一步详细的代表性麻醉止痛剂包括，例如：TALWINNx与DEMEROL(二者均可购自纽约市Sanofi Winthrop Pharmaceuticals公司)；LEVO-DROMORAN；BUPRENEX(维吉尼亚州Richmond，Reckitt & Coleman Pharmaceuticals公司)；MSIR(康乃狄克州Norwalk，Purdue Pharma L.P.公司)；DILAUDID(纽泽西州MountOlive，Knoll Pharmaceutical公司)；SUBLIMAZE；SUFENTA(纽泽西州Titusville，Janssen Pharmaceutica公司)；PERCOCET、NUBAIN与NUMORPHAN(均可购自宾州Chadds Ford，Endo Pharmaceuticals公司)；HYDROSTATIR、MS/S与MS/L(均可购自肯塔基州Florence，Richwood Pharmaceutical公司)、ORAMORPHSR与ROXICODONE(二者均可购自俄亥俄州Columbus，RoxanneLaboratories)及STADOL(纽约市Bristol-Myers Squibb公司)。又进一步的麻醉止痛剂包括CB-2受体促效剂，例如AM1241，及与α2δ次单元结合的化合物，例如纽若丁(Neurontin)(加巴喷丁(Gabapentin))与普瑞加巴林(pregabalin)。
又进一步态样中，本文所提供的辣椒素受体促效剂可与一种或多种白三烯受体拮抗剂(例如：抑制半胱胺酰基白三烯受体CysLT1的药剂，例如，蒙特利克(Montelukast)(SINGULAIR；Merck & Co.，Inc.))组合使用。此等组合可用于治疗肺部疾病，如：气喘。
此等组合疗法中，辣椒素受体促效剂的合适剂量通常如上述。其他缓解疼痛的医药剂量与投药方法可见述于，例如，Physician’s DeskReference中制造商的说明书。某些具体实例中，辣椒素受体促效剂与一种或多种其他缓解疼痛医药的组合投予结果，导致产生治疗效果时所需各治疗药剂的剂量(例如：其中一种或两种药剂的剂量可小于上述或制造商所建议的最高剂量的3/4、小于1/2、小于1/4、或小于10％)。某些较佳具体实例中，辣椒素受体促效剂与一种或多种另外的的组合投予，藉由在相同包装物中包装一种或多种辣椒素受体促效剂与一种或多种其他缓解疼痛医药的组合投予而达成。
本说明书所提供的辣椒素受体促效剂亦可用于体温的调节作用。举例而言，此等化合物可投予至需要减轻发烧的病患，或其它期望降低体温的情况(例如，低温外科手术)。此等化合物亦可用于宿醉的治疗。
本说明书所提供的辣椒素受体促效剂得进一步用于，例如，群众控制(作为催泪瓦斯的代用品)、私人保护(例如，喷雾调配剂)，或经由辣椒素受体去敏化作用作为治疗疼痛、搔痒或尿失禁的医药剂。一般而言，用于群众控制或私人保护的化合物，是根据习知催泪瓦斯或辣椒喷雾剂技术加以调配及使用。
于分别态样中，本发明为本说明书提供的辣椒素受体促效剂提供多种非医药上的活体外及活体内用途。例如，此等化合物得予以标记，作为辣椒素受体(于例如细胞制品或组织切片、制剂、或其片段的试样中)检测与定位用的探针。本说明书提供的化合物得于受体活性试验中作为阳性对照组用、作为测定候选剂与辣椒素受体结合能力的标准、或者作为正子射出断层扫描术(PET)成像用或单光子发射电脑断层扫描术(SPET)用的放射性追踪剂。此等方法能用于鉴定活体中的辣椒素受体。例如，辣椒素受体促效得使用任何各种习悉知技术予以标记(例如，以放射性核种例如氚进行放射性标记，如本说明书所述)，及以适当的培养时间(例如，由首先进行结合时间试验而加以决定)与试样一起培养。培养后，去除未结合的化合物(例如，利用洗涤)，使用适用于所用标记的任何方法检测已结合化合物(例如，进行放射性标记化合物的自动放射照相术或闪烁计数；得使用光谱分析法检测发光基团及萤光基团)。针对含有标记化合物及较大量(例如，10倍量)未标记化合物的相配试样，得以相同方法进行，作为对照组。与对照组相较下，较大量的可检出标记残留于测试试样中，表示试样中有辣椒素受体。检测试验包括于培养细胞或组织试样中，辣椒素受体的受体自动放射照相术(受体制图)，得如Kuhar于Current Protocols in Pharmacology(纽约John Wiley & Sons出版，1998)中8.1.1至8.1.9章节所述方式进行。
本说明书所提供的辣椒素受体促效剂亦得于用于各种习知的细胞分离方法中。例如，辣椒素受体促效剂得连结至组织培养盘或其他支撑体的内侧表面，作为供固定的亲和性配位体，藉而单离活体外的辣椒素受体(例如，单离受体表现细胞)。一较佳实施例中，是使连结于萤光标记(例如，萤光素(fluorescein))的辣椒素受体促效剂与细胞接触，然后利用萤光激发细胞分选仪(FACS，亦称流式细胞仪)进行分析(或单离)。
以下提供的实施例意在说明而非用以限制本发明。除非另行指出，否则所有试剂与溶剂均为标准商用级，使用时未进一步纯化。
实施例
质谱分析
标明「MS」栏位中的质谱数据，为电喷洒质谱(Electospray MS)，是于15或30伏特(V)圆锥形电压的正离子模式中，使用配备有Waters600型马达、Waters 996型光电二极体阵列检测器、Gilson 215自动采样器及Gilson 841微注射器的微质量飞行时间式LCT(MicromassTime-of-Flight LCT)。用MassLynx(加拿大多伦多，Advanced ChemistryDevelopment公司)4.0版软体进行数据收集与分析。将1微升体积的试样注射至50×4.6毫米的Chromolit SpeedROD C18管柱，然后以6毫升/分钟流动速率用两相的线性梯度冲提液。于220至340奈米(nm)紫外光范围，用全吸收计数(total absorbance count)检测试样。冲提条件为：移动相A-95/5/0.05水/甲醇/三氟乙酸(TFA)；移动相B-5/95/0.025水/甲醇/TFA。
梯度：    时间(分钟)    ％B
          0              10
          0.5                    100
          1.2                    100
          1.21                   10
注射与注射间的周期为2分钟。数据以质量+1(M+1)表示；迟滞时间以分钟来表示。
                        实施例1
          制备式Ia与Ib的代表性辣椒素受体促效剂
A.(7-溴-喹唑啉-4-基)-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺(化合物1)
1.7-溴-4-氯-喹唑啉
Figure A20048003670900571
将7-溴-3H-喹唑啉-4-酮(1.24克，0.0055摩尔)的POCl3溶液回流3.5小时。于减压下去除多余的POCl3，并将残余物分溶于EtOAc与饱和NaHCO3溶液间。干燥EtOAc层，并于减压下去除溶剂，以获得呈黄色固体的7-溴-4-氯-喹唑啉。
2.(7-溴-喹唑啉-4-基)-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺
Figure A20048003670900572
将7-溴-4-氯-喹唑啉(200毫升，0.821毫摩尔)与2-氨基-5-三氟甲基-吡啶(239毫克，1.48毫摩尔)的混合物于230℃加热2分钟。冷却并将该固体残余物分溶于乙酸乙酯(EtOAc)与10％NaOH间。干燥EtOAc层(Na2SO4)，于减压下去除多余溶剂，并经由骤速层析法来纯化，以产生呈黄色固体的(7溴-喹唑啉-4-基)-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺。质谱数据(M+1)369.0(迟滞时间为1.21分钟)。当如实施例7所述的测试辣椒素受体促效剂活性时，该化合物具有小于1微摩尔浓度的EC50。
B.(7-溴-吡啶并[3，2-D]嘧啶-4-基)-(4-叔丁基-异噁唑基)-胺(化合物2)
1.5-溴-3-硝基吡啶-2-甲腈
将2，5-二溴-3-硝基吡啶(1.77克，6.3毫摩尔；Malinowski(1988)Bull.Soc.Chim.Belg.97：51；亦请参见US5,801,183)与氰化亚铜(0.60克，6.69毫摩尔)的N，N-二甲基乙酰胺(25毫升)溶液于100℃加热72小时。冷却后，以水(25mL)稀释该混合物，并以EtOAc萃取两次(每次25毫升)，后以水(每次25毫升)洗涤两次。以Na2SO4干燥该经合并的EOAc萃取物，蒸发，并藉由骤速层析法(50％EtOAc-己烷)来纯化，以获得呈灰白色固体的5-溴-3-硝基吡啶-2-甲腈。
2.3-氨基-5-溴吡啶-2-甲腈
Figure A20048003670900582
于浓盐酸将5-溴-3-硝基吡啶-2-甲腈(1.5克，5.3毫摩尔)与SnCl2-二水合物(5.00克，26.3毫摩尔)混合，并于室温下搅拌一夜。进行加冰，并小心地添加10M NaOH直到溶液呈碱性。以Et2O(200毫升)萃取两次，以Na2SO4干燥，并蒸发。藉由硅胶层析法(75％己烷-EtOAc)来纯化，以提供呈灰白色固体的3-氨基-5-溴吡啶-2-甲腈。
3.7-溴吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-醇
Figure A20048003670900583
将3-氨基-5-溴吡啶-2-甲腈(504毫克，2.00毫摩尔)与醋酸钠(312mg，3.81mmol)的混合物于甲酸(20毫升)中回流16小时。进行蒸发成白色固体，并添加3N NaOH(50毫升)。过滤掉任何未溶的物质，再藉由添加浓HCl至pH3使游离的嘧啶醇再成形。收集7-溴吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-醇，并使其干燥一夜。
4.溴-4-氯吡啶并[3-2-d]嘧啶
将7-溴吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-醇(35毫克，0.15毫升)与POCL3(10毫升)的混合物，于90℃加热16小时。使POCl3蒸发并添加冰(100克)，接着小心地加入饱和的NaHCO3。以EtOAc萃取两次，以Na2SO4干燥，并蒸发以提供呈白色固体的溴-4-氯吡啶并[3-2-d]嘧啶。
5.(7-溴-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基-4-叔丁基-异噁唑基)-胺
于N，N-二甲基乙酰胺(4毫升)中，将溴-4-氯吡啶并[3-2-d]嘧啶(200毫克，0.82毫摩尔)与4-(叔丁基)异噁唑基胺(200毫克，1.43毫摩尔)的混合物于120℃加热2小时。使其冷却至室温，添加1M NaOH(10毫升)，以EtOAc萃取两次(每次10毫升)，以Na2SO4干燥，并蒸发以提供粗产物。藉由硅胶层析法来纯化，以75％己烷-EtOAc来冲堤，以提供呈白色固体的(7-溴-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基-4-叔丁基-异噁唑基)-胺。质谱时间(M+1)348.1(迟滞时间为1.24分钟)。当如实施例7所述的测试辣椒素受体促效剂活性时，该化合物具有小于1微摩尔浓度的EC50。
C.(4-叔丁基-苯基)-[2-(顺式-2，6-二甲基-吗啉-4-基甲基)-7-三氟甲基-喹唑啉-4-基]-胺(化合物3)
1.2-硝基-4-三氟甲基-苯甲腈
于DNA中，将1-氯-2-硝基-4-三氟甲基-苯(10克，44毫摩尔)与CuCN(6克，66.5毫摩尔)的混合物，于110℃搅拌5小时。冷却至室温，以EtOAc稀释，透过硅藻土(celite)过滤，以盐水洗涤有机层，以Na2SO4干燥，于真空下浓缩。藉由骤速层析法来纯化残余物(5∶1己烷/EtOAc)，以获得2-硝基-4-三氟甲基-苯甲腈。
2.2-硝基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure A20048003670900601
将于75％H2SO4(50毫升)之2-硝基-4-三氟甲基-苯甲腈(5.8克，27毫摩尔)的悬浮液于90℃加热1小时。冷却至室温，以H2O稀释，并收集沉淀物，以获得2-硝基-4-三氟甲基-苯甲酰胺。
3.2-氨基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure A20048003670900602
将2-氨基-4-三氟甲基-苯甲酰胺(5.8克，25毫摩尔)的EtOAc-EtOH(1∶1，100毫升)溶液以10％Pd-C于室温下氢化4小时。透过硅藻土过滤，并于减压下移除溶剂，以获得2-氨基-4-三氟甲基-苯甲酰胺。
4.2-氯甲基-7-三氟甲基-喹唑啉-4-酮
Figure A20048003670900603
将2-氨基-4-三氟甲基-苯甲酰胺(800毫克，3.9毫摩尔)的2-氯-1，1，1-三甲氧基乙烷(5毫升)溶液于135℃加热5小时。于减压下浓缩该混合物，以50毫升醚稀释，并收集该沉淀物，以获得2-氯甲基-7-三氟甲基-喹唑啉-4-酮。
5.4-氯-2-氯甲基-7-三氟甲基-喹唑啉
Figure A20048003670900604
将2-氯甲基-7-三氟甲基-喹唑啉-4-酮(2.4克，9.1毫摩尔)、POCl3(2.6毫升，27毫摩尔)与2，6-二甲基吡啶(3.2毫升，27毫摩尔)的混合物于CHCl3(200毫升)中回流16小时。使该混合物冷却，并于减压下浓缩。将残余物分溶于EtOAc与饱和NaHCO3溶液间。以另外的NaHCO3洗涤该EtOAc部分，然后以Na2SO4干燥，并于减压下浓缩。透过硅胶(冲提液为1∶1 EtOAc/己烷)过滤该棕色残余物，并于减压下浓缩，以获得4-氯-2-氯甲基-7-三氟甲基-喹唑啉
6.(4-叔丁基-苯基)-(2-氯甲基-7-三氟-甲基-喹唑啉-4-基)-胺
Figure A20048003670900611
将4-氯-2-氯甲基-7-三氟甲基-喹唑啉(100毫克，0.36毫摩尔)与于CH3CN(4毫升)的混合物4-叔丁基-苯胺(53毫克，0.36毫摩尔)，于80℃加热4小时。冷却该混合物，并依序以CH3CN、醚类洗涤该沉淀物，以获得呈单-HCl盐类的(4-叔丁基-苯基)-(2-氯甲基-7-三氟-甲基-喹唑啉-4-基)-胺。
7.(4-叔丁基-苯基)-[2-(顺式-2，6-二甲基-吗啉-4-基甲基)-7-三氟甲基-喹唑啉-4-基]-胺
Figure A20048003670900612
将(4-叔丁基-苯基)-(2-氯甲基-7-三氟甲基-喹唑啉-4-基)-胺HCl(100毫克，0.23毫摩尔)的顺式-2，6-二甲基-吗啉(1毫升)溶液于80℃加热3小时。于减压下除去多余的顺式-2，6-二甲基-吗啉，并将残余物分溶于EtOAc与饱和NaHCO3溶液间。以Na2SO4干燥EtOAc层，并于减压下浓缩，以获得(4-叔丁基-苯基)-[2-(顺式-2，6-二甲基-吗啉-4-基甲基)-7-三氟甲基-喹唑啉-4-基]-胺。质谱数据(M+1)473.3(迟滞时间为1.16分钟)。当如实施例7所述的测试辣椒素受体促效剂活性时，该化合物具有小于1微摩尔浓度的EC50。
                        实施例2
        制备式Ia与Ib另外的代表性辣椒素受体促效剂
可利用常规的修改来改变起始材料，并使用另外的步骤来制造本说明书所提供的其它化合物，包括下表中的Ia与Ib者。表Ia中，当如实施例7所述的测试辣椒素受体促效剂活性时，该化合物具有小于1微摩尔浓度的EC50。
                  表Ia
        代表性的辣椒素受体促效剂
Figure A20048003670900621
Figure A20048003670900641
          表Ib
代表性的辣椒素受体促效剂
Figure A20048003670900651
Figure A20048003670900661
Figure A20048003670900701
                       实施例3
           制备式II的代表性辣椒素受体促效剂
A.5-氟-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基甲基-(2，4-二氯-苯甲基)-(2-乙氧基-萘-1-基甲基)-胺(化合物55)
1.(2，4-二氯-苯甲基)-(2-乙氧基-萘-1-基甲基)-胺
将2，4-二氯苯甲基胺(500毫克，2.81毫升)溶解于2-乙氧基-1-萘甲醛(569毫克，2.84毫升)、醋酸(6滴)与四氢呋喃(THF)(25毫升)的溶液中。以分成部分方式加入三乙酰氧基硼氢化钠(sodiumtriacetoxyborohydride)(903毫升，4.26毫摩尔)，并于50℃加热该混合物一夜。于减压下去除溶剂，并将剩余的残余物溶解于EtOAc(25毫升)与1N NaOH(25毫升)中。去除有机层，并以另外的25毫升EtOAc来萃取该水溶液。将此两个有机萃取物合并，并以盐水(50毫升)洗涤。以Na2SO4干燥该经合并的萃取物，并于减压下去余溶剂。藉由硅胶管柱层析法来纯化该粗混合物，依序以CH2Cl2、CH2Cl2/MeOH(95∶5)来冲堤，以产生标题化合物。MS360.02(M+1)
2.5-氟-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基甲基-(2，4-二氯-苯甲基)-(2乙氧基-萘-1-基甲基)-胺
Figure A20048003670900711
将1-正丙基-2-(氯甲基)-5-氟苯并咪唑溴化氢(21.2毫克，0.069毫摩尔)与(2，4-二氯-苯甲基)-(2-乙氧基-萘-1-基甲基)-胺(25毫克，0.069毫摩尔)溶解于10％N，N-二异丙基乙基胺的乙腈混合物中。于50℃加热该反应混合物一夜。添加N，N-二乙二胺(10微升(μl))并于50℃搅拌1小时。于减压下去除溶剂，使剩余的残余物溶解于CH2Cl2(1毫升)与1N NaOH(1毫升)。去除有机层，并将其放置在SPE硅胶管柱。依序以CH2Cl2、CH2Cl2/MeOH(95∶5)冲堤该管柱，以产生标题化合物。MS550.4(M+1)；迟滞时间为1.33分钟。当如实施例7所述的测试辣椒素受体促效剂活性时，该化合物具有小于1微摩尔浓度的EC50。
B.另外的辣椒素受体促效剂
可利用常规的修改来改变起始材料，并使用另外的步骤来制造本说明书所提供的其它化合物。使用该方法来制备表II所列的化合物。当如实施例7所述的测试辣椒素受体促效剂活性时，表II所有化合物都具有小于1微摩尔浓度的EC50。
             表II
式II代表性的辣椒素受体促效剂
Figure A20048003670900731
                               实施例4
                    式III代表性的辣椒素受体促效剂
A.2-(3-氯-苯基)-[1，6]-萘啶-4-羧酸苯甲基酰胺(化合物65)
1.2-(3-氯-苯基)-[1，6]-萘啶-4-羧酸
混合乙基(4-N-三甲基乙酰基氨基嘧啶-3-基)乙醛酸(Rivalle andBisagni(1997)Journal of Heterocyclic Chemistry 34：441-444)(1.25克，5毫摩尔)与氢氧化钾(1.12克，20毫摩尔)于乙醇-水(1∶4，20毫升)，并加热回流2小时。添加3’-氯苯丙酮(1.54克，10毫摩尔)并加热回流24小时。于减压下蒸发，加水并以二氯甲烷萃取。以醋酸来酸化水溶液层，并过滤收集固体。风干获得标题化合物。
2.2-(3-氯-苯基)-[1，6]-萘啶-4-羧酸苯甲基酰胺
添加草酰氯(252毫克，2.0毫摩尔)于2-(3-氯-苯基)-[1，6]-萘啶-4-羧酸(568毫克，2.0毫摩尔)的二氯甲烷(10毫升)中。搅拌该溶液1小时，然后加入苯甲基酰胺(214毫克，2.0毫摩尔)与三乙基胺(202毫克，2.0毫升)。搅拌该溶液1小时，并分溶于乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠(sodium bicarbonate)水溶液。以水洗涤有机层，以MgSO4干燥，并于减压下减缩。藉由骤速层析法在硅胶(乙酸乙酯)纯化该残余物，以获得标题化合物。质谱数据(M+1)374.0(迟滞时间为1.21分钟)。当如实施例7所述的测试辣椒素受体促效剂活性时，该化合物具有小于1微摩尔浓度的EC50。
B.另外的辣椒素受体促效剂
可利用常规的修改来改变起始材料，并使用另外的步骤来制造本说明书所提供的其它化合物。使用该方法来制备表III所列的化合物。当如实施例7所述的测试辣椒素受体促效剂活性时，表III所有化合物都具有小于1微摩尔浓度的EC50。
          表III
代表性的辣椒素受体促效剂
Figure A20048003670900761
Figure A20048003670900771
Figure A20048003670900781
                        实施例5
                  VR1-转染细胞与膜制剂
此实施例说明用于结合性分析法(实施例6)与官能性分析法(实施例7)的VR1-转染细胞与膜制剂的制法。
取人类辣椒素受体全长的cDNA序列(美国专利案号6,482,611的SEQ ID N0：1、2或3)次选殖至质体pBK-CMV(加州La Jolla，Stratagene公司)，供于哺乳动物细胞中重组表现。
采用标准方法，使人类胚胎肾脏(HEK293)细胞经编码全长度人类辣椒素受体的pBK-CMV表现构筑体进行转染。在含G418(400微克/毫升)的培养基中筛选转染的细胞两周，以得到一群安定的转染细胞。经由限制稀释法，自此群细胞中单离出独立的选殖株，以得到可安定的选殖细胞株，供下一个试验使用。
进行放射性配位体结合性试验时，先将细胞接种至T175细胞培养瓶之不含抗生素的培养基中，生长至约90％融合度(confluency)。培养瓶随后经PBS(磷酸盐缓冲液)洗涤，并于含5mM EDTA的PBS中收集细胞。细胞经温和离心集结成块，然后保存在-80℃，直到进行试验为止。
取先前冷冻的细胞，利用组织均质器助匀于冰冷的(HEPES)均质缓冲液中(5mM KCl5、5.8mM NaCl、0.75mM CaCl2、2mM MgCl2、320mM蔗糖与10mM HEPES pH7.4)。组织均质液先于1000×g(4℃)离心10分钟，藉以除去核部分及细胞碎片，然后取第一次离心的上澄液再于35,000×g(4℃)离心30分钟，得到部份纯化的膜部份。先将膜再悬浮于HEPES均质缓冲液中后才进行试验。取一份膜均质液，利用Bradford方法(BIO-RAD蛋白质试验套组，#500-0001，加州Hercules，BIO-RAD公司)测定蛋白质浓度。
                        实施例6
                辣椒素受体结合性试验
本实施例说明辣椒素受体结合性的代表性试验，此试验得用于测定化合物对辣椒素(VR1)受体的结合亲和性。
与[3H]树胶脂毒素(RTX)的结合性试验，基本上是依Szallasi与Blumberg(1992)J.Pharmacol.Exp.Ter.262：883-888中说明的方法进行。此方法中，当结合反应结束后，非专一性的RTX结合会因添加牛α1酸醣蛋白(每支试管100微克)而降低。
[3H]RTX(37Ci/毫摩尔)是由马里兰州费得利克 国家癌症研究所-费得利克癌症研究与发展中心(National Cancer Institute-FrederickCancer Research and Development Center)的化学合成与分析实验室合成得到。[3H]RTX亦可商业上购得(例如，纽泽西州Piscataway，AmershamPharmacia Biotech公司)。
取实施例5的膜均质液依以上所述离心，并再悬浮于均质缓冲液中，达蛋白质浓度333微克/毫升。于冰上制备结合性试验的混合物，其中包含[3H]RTX(比活性2200毫Ci/毫升)、2微升非放射活性试验化合物、0.25毫克/毫升牛血清白蛋白(Cohn部份V)、与5×104至1×105VR1-转感染细胞。使用上述冰冷的HEPES均质缓冲液(pH7.4)调整最终体积至500微升(用于竞争结合性试验法)或1,000微升(用于饱和结合性试验法)。非专一性结合的定义为在1μM非放射活性RTX(加州SanDiego，Alexis公司)存在下的结合性。分析饱和结合性时，[3H]RTX的添加浓度范围为7至1,000pM，稀释1至2次。典型操作法为每条饱和结合性曲线收集11个浓度点。
竞争结合性试验法是于60 pM[3H]RTX及不同浓度测试化合物存在下进行。将试验混合物移至37℃水浴中，开始进行结合反应，培养60分钟后，使试管于冰上冷却，中止反应。以WALLA玻璃纤维滤纸(马里兰州Gaithersburg，PERKIN-ELMER公司)(使用前先浸泡1.0％聚伸乙基亚胺(PEI)2小时)过滤分离与膜结合的RTX及游离的RTX，及任何与α1酸醣蛋白结合的RTX。将滤纸干燥过夜后，添加WALLAC BETASCINT闪烁计数液，于WALLAC1205 BETA PLATE计数器上计数。
平衡结合性参数的决定是藉由代入变构性希尔公式(allosteric Hillequation)，以电脑程式FIT P(密苏里州Ferguson，Biosoft公司)辅助计算数据(如Szallasi等人(1993)J.Pharmacol.Exp.Ther.266：678-683中所说明)。本说明书所提供化合物于此试验法中，对辣椒素受体的Ki值小于1μM、100nM、50nM、25nM、10nM、1nM、0.5nM、0.25nM或0.1nM。
                        实施例7
                    钙离子移动试验
本实施例说明用于评估测试化合物的促效剂与拮抗剂活性的代表性钙离子移动试验。
经表现质体转染(如实施例5所述)藉以表现人类辣椒素受体的细胞系经接种至FALCON黑边、透明底板的96孔板中(#3904，纽泽西州Franklin Lakes，ECTON-DICKINSON公司)，生长至融合度70至90％。然后排空96孔板中的培养基，于每一孔中加入FLUO-3AM钙敏感性染料(奥勒冈州Eugene，Molecular Probes公司)(染料液：1毫克FLUO-3AM、440微升DMSO与440微升20％普罗尼克酸(pluronic acid)的DMSO溶液，于克氏-林格氏(Krebs-Ringer)HEPES(KRH)缓冲液(25mMHEPES、5mM KCl、0.96mM NaH2PO4、1mM MgSO4、2mM CaCl2、5mM葡萄糖、1mM羧苯磺胺(probenecid)，pH7.4)中稀释成1∶250，每孔中有50微升稀释溶液)。以铝箔覆盖该96孔板，于37℃含5％CO2环境下培养1至2小时。培养后，排空该96孔板中的染料，以KRH缓冲液洗涤细胞一次，再悬浮于KRH缓冲液中。
测定辣椒素EC50
为了测定试验化合物对表现辣椒素受体对辣椒素或其他类香草醇促效剂的细胞之促效或拮抗钙离子移动反应的能力，因此先测定促效剂辣椒素的EC50。于如上述所制备的每一孔细胞中，另外加入20微升KRH缓冲液与1微升DMSO。藉FLIPR仪器自动取出100微升含辣椒素的KRH缓冲液加至各孔中。藉FLUOROSKANASCENT(麻塞诸塞州Franklin，Labsystems公司)或FLIPR(萤光显影板读取系统，加州Sunnyvale，Molecular Devices公司)仪器以侦测辣椒素所诱发的钙离子移动。以施用促效剂后30至60秒间得到的数据，用最终辣椒素浓度为1nM至3μM绘制8点浓度反应曲线。用KALEIDAGRAPH软体(宾州Reading，Synergy Software公司)将数据代入公式：
y＝a*(1/(1+(b/x)c))以决定对反应有诱发作用的50％浓度(EC50)。此公式中，y为最高萤光讯号，x为促效剂或拮抗剂(本案例中为辣椒素)浓度，a为Emax；b相当于EC50值，c为希尔是数(Hill coefficient)。
促效剂活性的测定
将试验化合物溶于DMSO，以KRH缓冲液稀释，然后即刻加至如上述制备的细胞中。100nM辣椒素(约EC90浓度)亦加至相同的96孔板内细胞中，作为阳性对照组。测试孔中的试验化合物最终浓度介于0.1nM至5μM间。
藉由测定由该化合物所诱发之表现辣椒素受体的细胞的萤光反应作为化合物浓度的函数，决定试验化合物作为辣椒素受体促效剂的能力。如上所述将此数据代入公式中得到EC50，该EC50通常小于1μM，较佳为小于100nM，更佳为小于10nM。每一试验化合物的效力程度，亦藉计算由试验化合物的浓度(典型为1μM)所诱发的反应，相对于由100nM辣椒素所诱发的反应而获得。此数值称为讯号百分比(POS)，是由下列公式计算而得：
POS＝100×试验化合物反应/100nM辣椒素反应。
此分析提供试验化合物作为人类辣椒素受体促效剂的能力与功效二者的定量评估。人类辣椒素受体促效剂通常以小于100μM的浓度，或者较佳为小于1μM的浓度，或者最佳为小于10nM的浓度诱发出可测得的反应。对人类辣椒素受体的功效程度于1μM浓度时，较佳为大于30POS，更佳为大于80POS。某些促效剂本质上无拮抗剂活性，是由如下所述的试验中，于低于4nM的化合物浓度，更佳为低于10μM的浓度，最佳为低于或等于100μM的浓度时，无可检出的拮抗剂活性所证实。
拮抗剂活性的测定
将试验化合物溶于DMSO后，以20微升KRH缓冲液稀释至试验化合物于试验孔中的最终浓度介于1μM与5μM间，然后加至以如上所述制备的细胞中。将含制备细胞及试验化合物的96孔板，于室温下暗室培养0.5至6小时。注意不能连续培养超过6小时。在即将测定萤光反应前，用FLIPR仪器自动添加100微升含辣椒素的KRH缓冲液(辣椒素浓度为如上所述测得EC50浓度的2倍)至96孔板的每一孔中，使最终试样体积为200微升，最终辣椒素浓度等于EC50。测验孔中试验化合物的最终浓度为介于1μM与5μM间。与相对应的控制组(亦即，无试验化合物存在时，以两倍于EC50浓度的辣椒素处理细胞)比较，辣椒素受体拮抗剂于10微摩尔浓度或更低的浓度，较佳为1微摩尔浓度或更低的浓度时，使此反应下降至少约20％、至少约50％，或至少约80％。相对于辣椒素存在下且无拮抗剂时观察到的反应，造成下降50％时所需拮抗剂浓度为该拮抗剂的IC50。
                        实施例8
                  活体外微粒体半衰期
此实施例说明采用代表性肝微粒体半衰期分析法，评估化合物半衰期值(t1/2值)。
丛聚的人类肝微粒体是得自XenoTech公司(堪萨斯州KansasCity)。此等肝微粒体亦得自In Vitro Technologies公司(马里兰州Baltimore)或Tissue Transformation Technologies公司(纽泽西州Edison)获得。制备6个试验反应，每一反应含25微升微粒体、5微升100μM试验化合物溶液与399微升0.1M磷酸盐缓冲液(19毫升0.1MNaH2PO4、81毫升0.1M Na2HPO4，以H3PO4调至pH7.4)。制备第7个反应作为阳性对照组，其含有25微升微粒体、399微升0.1M磷酸盐缓冲液与5微升100μM已知代谢性质的化合物溶液(例如，戴阿瑞盼(DIAZEPAM)或克罗拉平(CLOZAPINE))。反应于39℃预培养10分钟。
辅因子混合物的制备为取16.2毫克NADP与45.4毫克葡萄糖-6-磷酸盐于4毫升100mM MgCl2中稀释。葡萄糖-6-磷酸盐脱氢酶溶液由214.3微升葡萄糖-6-磷酸盐脱氢酶悬浮液(印第安那州Indianapolis，Roche Molecular Biochemicals公司)于1285.7微升蒸馏水中稀释而制得。将71微升起始反应混合物(3毫升辅因子混合物、1.2毫升葡萄糖-6-磷酸盐脱氢酶溶液)加至6个试验反应中的5个以及阳性对照组中。将71微升100mM MgCl2加至第6个试验反应中，作为阴性对照组。在各时间点(0、1、3、5、与10分钟)，取75微升各反应混合物滴加至96孔含有75微升冰冷乙腈的深孔板中。将试样振荡混合，以转速3500rpm离心10分钟(Sorval T 6000D离心机，H1000B转子)。自各反应中取出75微升上澄液移至96孔板中，各孔含有150微升0.5μM已知液相层析质谱(LCMS)图形(内标准)的化合物溶液。每一试样进行LCMS分析以AUC测定，未代谢的试验化合物的量，化合物浓度相对于时间作图，外插得到试验化合物的t1/2值。
较佳的辣椒素受体促效剂，于人类肝微粒体活体外表现大于10分钟至小于4小时的t1/2值，较佳为介于30分钟与1小时间。
                     实施例9
                  MDCK毒性分析
此实施例说明采用Madin Darby犬肾脏(MDCK)细胞的细胞毒性分析法评估化合物毒性。
于具透明底板的96孔板(康乃狄克州Meriden，PACKARD公司)的各孔中，加入1微升试验化合物，使分析法中化合物最终浓度为10微摩尔浓度、100微摩尔浓度或200微摩尔浓度。对照组孔中则加入无试验化合物的溶剂。
MDCK细胞，ATCC no.CCL-34(维吉尼亚州Manassas，美国菌种培养收集处(American Type Culture Collection))，依ATCC生产资料页的指示，维持在无菌状况。取融合的MDCK细胞经胰蛋白酶处理，收集后，使用温热(37℃)培养基(VITACELL伊格氏最低必需培养基(minimum Essential Medium Eagle)，ATCC目录#30-2003)稀释至浓度0.1×106个细胞/毫升。将100微升已稀释细胞加至各孔中，但其中5个标准曲线对照组孔中，改加入100微升无细胞的温热培养基。96孔板随后于37℃，95％O2、5％CO2中，恒定振荡培养2小时。培养后，每孔中加入50微升哺乳动物细胞溶胞液(使用康乃狄克州Meriden，PACKARD公司的ATP-LITE-M发光ATP检测剂套组)，孔上覆盖PACKARD TOPSEAL贴纸，然后于适合的振荡器上，以转速约700rpm振荡2分钟。
相对于未处理的细胞，引起毒性的化合物将降低ATP生成。ATP-LITE-M发光ATP检测套组通常依据制造商的指示使用，以测定处理与未处理MDCK细胞中ATP的生成。使PACKARD ATP-LITE-M试剂平衡至室温。一旦平衡后，即取冷冻干燥的受质溶液于5.5毫升受质缓冲液(来自检测套组)中再组成。冷冻干燥的ATP标准溶液于去离子水中再组成，形成10mM母液。关于5个对照组孔，将10微升经系列稀释的PACKARD标准物，加至每一标准曲线对照组孔中，使各连续孔的最终浓度为200nM、100nM、50nM、25nM与12.5nM。于所有孔中均添加PACKARD受质溶液(50微升)，然后加盖，使孔板于合适的振荡器上，以转速约700rpm振荡2分钟。将白色PACKARD贴纸粘在各孔板底部，用金属箔包裹孔板，使试样保持于黑暗中10分钟。然后于22℃以发光计数器(例如，PACKARD TOPCOUNT微板闪烁与发光计数器或TECAN SPECTRAFLUOR PLUS)测定发光度，并由标准曲线计算ATP含量。比较经试验化合物处理的细胞中的ATP含量与未经处理细胞中所测得的ATP含量。经10μM辣椒素受体促效剂处理的细胞，ATP含量为未处理细胞的至少80％，较佳为至少90％。当试验化合物使用100μM浓度时，经较佳试验化合物处理的细胞中，检测出的ATP含量为未处理细胞的至少50％，较佳为至少80％。
                        实施例10
                背根神经节(DRG)细胞试验
此实施例说明用于评估化合物的VR1拮抗剂或促效剂活性的代表性背根神经节细胞试验法。
依标准方法(Aguayo与White(1992)Brain Research 570：61-61)，自新生老鼠切下DRG，解离及培养。培养48小时后，洗涤细胞一次，然后与钙敏感性染料Fluo-4 AM(2.5至10微克/毫升；购自德州Austin，TefLabs)培养30至60分钟，接着再洗涤细胞一次。用萤光计测定Fluo-4萤光的变化，以侦测细胞外钙浓度因添加辣椒素至细胞中，而导致与VR1有关的增加。收集60至180秒的数据，以决定最高萤光讯号。
关于拮抗剂分析，将化合物以各种不同浓度加至细胞中。然后将萤光讯号相对于化合物浓度函数作图，以判别达到抑制50％辣椒素活化反应时所需的浓度，或IC50。然辣椒素受体拮抗剂的IC50，较佳为小于1微摩尔浓度、100奈摩尔浓度、10奈摩尔浓度或1奈摩尔浓度。
关于促效剂分析，将化合物以各种不同浓度加至细胞中且未加入辣椒素。用萤光计测定Fluo-4萤光的变化，以侦测细胞外钙浓度因化合物为辣椒素受体促效剂，而导致与VR1有关的增加。EC50或达到辣椒素活化反应最大讯号50％时所需的浓度，较佳为小于1微摩尔浓度、小于100奈摩尔浓度或小于10奈摩尔浓度。
                        实施例11
                测定疼痛缓解的动物模式
此实施例说明评估辣椒素受体促效剂所提供缓解疼痛程度的代表性方法。
A.疼痛缓解试验
下列方法得用于评估疼痛缓解。
机械性异常疼痛
基本上是依Chaplan等人J.Neurosci.Methods 53：55-63(1994年)及Tal与Eliav Pain 64(3)：511-518(1998年)中说明的方法评估机械性异常疼痛(对无害刺激产生的异常反应)。取一系列不同刚度的凡弗瑞(yonFrey)丝线(典型为一系列8至14丝线)，施加在后脚足底表面，其力量恰足使丝线弯曲。丝线保持此位置不超过3秒钟，或直到大鼠出现阳性异常疼痛反应为止。阳性异常疼痛反应，包括举起经处理的后脚后，立即舔或摇动该脚足。采用狄克森上下分析法(Dixon up-down method)决定各丝线的施加顺序与频率。使用此系列中的中等丝线开始试验，随后依向上或向下顺序连续施用，分别依开始时所使用丝线是否出现阴性或阳性反应而定。
若接受此等化合物处理的大老鼠，相较于未处理对照组或媒剂处理组大鼠，需要使用较高刚度的凡弗瑞丝线方得引起阳性异常疼痛反应时，表示该化合物得有效逆转或预防类似机械性异常疼痛的症状。或者，或此外，得在投予化合物之前及之后测试动物的慢性疼痛。此试验法中，相较于处理前诱发反应时所需丝线，或未经处理或经媒剂处理且亦具慢性疼痛的动物所需丝线，有效化合物使处理后诱发反应所需丝线刚度提高。试验化合物是于疼痛发作之前或之后投予。当试验化合物在疼痛发作后投予时，则在投予后10分钟至3小时进行试验。
机械性痛觉过敏
基本上是依Koch等人Analgesia 2(3)：157-164(1996年)说明的方法测定机械性痛觉过敏(对疼痛刺激的反应过度)。将大鼠置于有温热多孔金属地板的个别笼内。在任一只后脚足底表面温和针刺后，测定后脚抽回的时间期(亦即，动物将其后脚放回地板前保持后脚举起的时间)
若化合物使后脚抽回的时间期缩短达统计显著性时，则该化合物会降低机械性痛觉过敏。试验化合物得于疼痛发作之前或之后投予。当试验化合物在疼痛发作后投予时，则在投予后10分钟至3小时进行试验。
热痛觉过敏
基本上是依Hargreaves等人说明于Pain.32(1)：77-88(1988年)中的方法测定热痛觉过敏(对有害热刺激的反应过度)。简单地说，在动物任一只后脚的足底表面施加恒定的辐射热源。抽回后脚的时间(亦即，动物移动后脚之前的加热时间期)，或称为热阈值或潜伏期，即决定动物后脚对热的敏感性。
若化合物使后脚抽回的时间增加达统计显著性时(亦即，出现反应的热阈值或潜伏期加长)，则该化合物降低热痛觉过敏。试验化合物得于疼痛发作之前或之后投予。当试验化合物在疼痛发作后投予时，则在投予后10分钟至3小时进行试验。
B.疼痛模式
得采用下列任一种方法诱发疼痛，以测定化合物的止痛效力。一般而言，采用雄性SD大鼠及下列至少一种模式时，本说明书所提供化合物以上述至少一种试验法测定，使疼痛于统计上产生显著的减少。
急性发炎疼痛模式
急性发炎疼痛基本上是依Field等人说明于Br.J.Pharmacol.121(8)：1513-1522(1997年)中的角叉菜胶(carrageenan)模式所诱发。取100至200微升的1至2％角叉菜胶溶液注射至大鼠后脚。注射后3至4小时，依以上所述方法测定动物对热及机械性刺激的敏感性。试验前或注射角叉菜胶前，对动物投予试验化合物(0.01至50微克/公斤)。化合物能以口服或以任何非经肠途径、或局部投药至脚部的方式投予。此模式中缓解疼痛的化合物，于机械性异常疼痛及/或热痛觉过敏，产生统计上显著的减少。
慢性发炎疼痛模式
采用下列一种方法诱发慢性发炎疼痛：
1.基本上是依Bertorelli等人说明于Br.J.Pharmacol.128(6)：1252-1258(1999年)的方法，及Stein等人说明于Pharmacol.Biochem.Behav.31(2)：455-51(1998年)的方法，将200微升完全弗洛伊德氏辅剂(Complete Freund′s Adjuvant，CFA)(0.1毫克热杀死并干燥的结核菌(M.Tuberculosis))注射至大鼠后脚：100微升注入足背，100微升注入足底表面。
2.基本上是依Abbadie等人说明于J Neurosci.14(10)：5865-5871(1994年)的方法，在大鼠的胫骨-跗骨关节注射150微升CFA(1.5毫克)。
采取以上任一方法注射CFA前，先取得各试验动物后脚对机械及热刺激的个别敏感度基线。
注射CFA后，以如上所述方法测试大鼠的热痛觉过敏、机械性异常疼痛与机械性痛觉过敏。为了确使症状发展出来，注射CFA后第5、6与7天时才开始进行大鼠试验。第7天时，以试验化合物、吗啡或媒剂处理动物。以口服剂量为1至5毫克/公斤的吗啡作为合适的阳性对照组。典型采用的试验化合物剂量为0.01至50毫克/公斤。化合物能于试验前以单一剂量投予，或于试验前每天投药1、2或3次，进行数天。药物以口服或以任何非经肠途径、或局部投药方式投予动物。
所得结果以最高可能效力百分比(MPE)表示。0％MPE定义成媒剂的止痛效力，100％MPE定义成动物恢复至注射CFA前的基线敏感度。此模式中缓解疼痛的化合物产生的MPE至少为30％。
慢性神经病变性疼痛模式
慢性神经病变性疼痛基本上是依Bennett与Xie说明于Pain33：87-107(1988年)中的方法，采用慢性收缩伤害(CCI)处理大鼠坐骨神经而诱发。麻醉大鼠(例如，经腹膜内使用剂量50至65毫克/公斤的戊巴比妥(pentobarbital)及依需要增加的其他剂量)。将各后脚侧面刮干净及消毒。采用无菌技术，切开后脚侧面中股。将股二头肌切成钝端，曝露出坐骨神经。在每只动物的其中一只后脚上，依约1至2毫米的间隔，将四条结扎线松弛地结扎于坐骨神经周围。另一只脚的坐骨神经则没有结扎且不处理。随后盖上肌肉，使用伤口夹或缝合线缝合皮肤。如以上所述评估大鼠的机械性异常疼痛、机械性痛觉过敏与热痛觉过敏。
当投药方式(0.01至50毫克/公斤，口服、非经肠方式或局部投药)为，在即将试验前投予单一剂量，或试验前每天投药1、2或3次，进行数天时，此模式中缓解疼痛的化合物，对机械性异常疼痛、机械性痛觉过敏及/或热痛觉过敏产生统计上显著的减少。

Claims (61)

1.一种如下式的化合物或其医药上可接受的盐类：
其中：
A、Z1、Z2、Z3、Z4与Z5独立地为CH或N；
X为CR1或N；
R1、R1a与R1b在每次出现时独立地选自氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、
C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基或C1-C4卤代烷氧基；
R2为氢或通式为(CH2)n-L-M的基团，其中：
L为O或NR4；
M为：
(i)氢；或
(ii)C1-C8烷基、C3-C8烷酮、C2-C8烷基醚、C2-C8烯基、4-至10-员碳环或杂环、或与R4连接形成4-至10-员杂环；其每一个视需要经0至6个独立地选自下列的取代基所取代：
(a)羟基、卤素、氨基、氨基羰基、氰基、硝基、酮基或-COOH；或
(b)C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷酰基、C2-C8烷氧基羰基、C2-C8烷酰基氧基、C1-C8烷基硫基、C2-C8烷基醚、苯基C0-C8烷基、苯基C1-C8烷氧基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C8烷基磺酰基或(4-至7-员杂环)C0-C8烷基；其中每一个经0至3个独立地选自羟基、卤素、氨基或氰基的取代基所取代；
R4为氢或C1-C6烷基；或R4与M连接形成视需要经取代的杂环；及n为1、2或3；及
R3为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或氰基；
从而使得：
R1a与R1b二者不都为C1-C4烷氧基；
R1a与R2二者不都为氢；
如果R3为C1-C4烷基，则R2不为氢；
如果R1、R1a与R1b各自为氢，则R2不为氢；及
如果R3为CF3，Z1与Z2皆为CH，且R1b为溴，则R2不为甲氧基甲基或3，5-二甲基吗啉基。
2.如权利要求1所述的化合物或盐类，其中R3为三氟甲基。
3.如权利要求1或2所述的化合物或盐类，其中Z1与Z2中至少一个为CH。
4.如权利要求3所述的化合物或盐类，其中Z1为N。
5.如权利要求3所述的化合物或盐类，其中Z2为N。
6.如权利要求1或2所述的化合物或盐类，其中Z1及Z2为N。
7.如权利要求1-6中任一所述的化合物或盐类，其中A为N。
8.如权利要求1或2所述的化合物或盐类，其中X为CR1，且Z4与Z5为CH。
9.如权利要求8所述的化合物或盐类，其中X为CH。
10.如权利要求1-9中任一所述的化合物或盐类，其中R2为氢。
11.如权利要求1-9中任一所述的化合物或盐类，其中R2为 其中
Figure A2004800367090003C2
代表4-至7-员经0至3个取代基所取代的杂环烷基环，
所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、-COOH、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
12.如权利要求1所述的化合物或盐类，其中所述化合物为：
(4-叔丁基-苯基)-[2-(顺式-2，6-二甲基-吗啉-4-基甲基)-7-三氟甲基-喹唑啉-4-基]-胺；
(4-叔丁基-苯基)-(7-氯-喹唑啉-4-基)-胺；
(4-叔丁基-苯基)-喹唑啉-4-基-胺；
(4-三氟甲基-苯基)-(7-三氟甲基-喹唑啉-4-基)-胺；
(6-碘-喹唑啉-4-基)-(4-三氟甲基-苯基)-胺；
(7-溴-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)-(4-异丙基-3-甲基-苯基)-胺；
(7-溴-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)-(4-三氟甲基-苯基)-胺；
(7-溴-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基-4-叔丁基-异噁唑)-胺；
(7-溴-喹唑啉-4-基)-(4-三氟甲基-苯基)-胺；
(7-溴-喹唑啉-4-基)-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；
(7-溴-喹唑啉-4-基)-[4-(1，2，2，2-四氟-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-胺；
(7-氯-喹唑啉-4-基)-(4-三氟甲基-苯基)-胺；
[2-(顺式-2，6-二甲基-吗啉-4-基甲基)-7-三氟甲基-喹唑啉-4-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-胺；
[2-(顺式-2，6-二甲基-吗啉-4-基甲基)-7-三氟甲基-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺；
[7-溴-2-(顺式-2，6-二甲基-吗啉-4-基甲基)-喹唑啉-4-基]-(4-叔丁基-苯基)-胺；或
4-(4-三氟甲基-苯基氨基)-喹唑啉-7-腈。
13.一种如下式的化合物或其医药上可接受的盐类：
其中：
A、Z1与Z2独立地为CH或N；
Z3、Z4、Z5与Z6独立地为CR1、N、NH、O或S；从而使得Z3、Z4、
Z5与Z6中至少三个独立地选自CR1、N或NH；
R1，R1a与R1b在每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、酮基、
C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基或C1-C4卤代烷氧基；从而使得R1a与R1b二者不都为C1-C4烷氧基；
R2为氢或通式为-(CH2)n-L-M的基团，其中：
L为O或NR4；
M为：
(i)氢；或
(ii)C1-C8烷基、C3-C8烷酮、C2-C8烷基醚，C2-C8烯基、4-至10-员碳环或杂环，或与R4连接形成4-至10-员杂环；其中每一个经0至6个独立地选自下列的取代基所取代：
(a)羟基、卤素、氨基、氨基羰基、氰基、硝基、酮基或-COOH；或
(b)C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷酰基、C2-C8烷氧基羰基、C2-C8烷酰基氧基、C1-C8烷基硫基、C2-C8烷基醚、苯基C0-C8烷基、苯基C1-C8烷氧基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C8烷基磺酰基或(4-至7-员杂环)C0-C8烷基；其中每一个经0至3个独立地选自羟基、卤素、氨基或氰基的取代基所取代；
R4为氢或C1-C6烷基；或R4与M连接形成视需要可经取代的杂环；及n为1、2或3；及
R3为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或氰基。
14.如权利要求13所述的化合物或盐类，其中Z3为N，且Z6为CH。
15.如权利要求14所述的化合物或盐类，其中Z4为O，且Z5为CH。
16.如权利要求13、14或15所述的化合物或盐类，其中Z1与Z2中至少一个为CH。
17.如权利要求16所述的化合物或盐类，其中Z1为N。
18.如权利要求16所述的化合物或盐类，其中Z2为N。
19.如权利要求13、14或15所述的化合物或盐类，其中Z1与Z2为N。
20.如权利要求13-19中任一所述的化合物或盐类，其中A为N。
21.如权利要求13-20中任一所述的化合物或盐类，其中R2为氢。
22.如权利要求13-20中任一所述的化合物或盐类，其中R2为 其中
Figure A2004800367090006C2
代表4-至7-员经0至3个取代基所取代的杂环烷基环，
所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、-COOH、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
23.如权利要求13所述的化合物或盐类，其中所述化合物为：
(2-甲基-7-三氟甲基-喹唑啉-4-基)-(2-三氟甲基-噻唑-5-基)-胺；
(3-氯-6-甲基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-8-基)-(2-三氟甲基-噻唑-5-基)-胺；
(3-氯-6-甲基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-8-基)-(5-三氟甲基-噻吩-2-基)-胺；
(3-氯-吡啶并[2，3-b]吡嗪-8-基)-(5-三氟甲基-噻吩-2-基)-胺；
(3-氟-吡啶并[2，3-b]吡嗪-8-基)-(5-三氟甲基-噻吩-2-基)-胺；
(7-溴-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-胺；
(7-氯-[1，8]萘啶-4-基)-(2-甲基-噻唑-5-基)-胺；
(7-氯-[1，8]萘啶-4-基)-(5-三氟甲基-噻吩-2-基)-胺；
(7-氯-2-甲氧基甲基-蝶啶-4-基)-(2-三氟甲基-噻唑-5-基)-胺；
(7-氯-2-甲氧基甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-(2-三氟甲基-噻唑-5-基)-胺；
(7-氯-2-甲氧基甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-(5-三氟甲基-噻吩-2-基)-胺；
(7-氯-2-甲氧基甲基-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)-(2-三氟甲基-噻唑-5-基)-胺；
(7-氯-2-甲基-[1，8]萘啶-4-基)-(2-三氟甲基-噻唑-5-基)-胺；
(7-氯-2-甲基-[1，8]萘啶-4-基)-N-(5-三氟甲基-噻吩-2-基)-胺；
(7-氯-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-胺；
(7-氯-喹唑啉-4-基)-(5-三氟甲基-异噻唑-3-基)-胺；
(7-氯-喹唑啉-4-基)-(5-三氟甲基-噻吩-2-基)-胺；
(7-氟-2-吗啉-4-基甲基-喹啉-4-基)-(2-三氟甲基-噻唑-5-基)-胺；
(7-氟-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-(2-三氟甲基-噻唑-5-基)-胺；
(7-三氟甲基-[1，8]萘啶-4-基)-(2-三氟甲基-噻唑-5-基)-胺；
(7-三氟甲基-喹唑啉-4-基)-(5-三氟甲基-异噻唑-3-基)-胺；
[2-(2，6-二甲基-吗啉-4-基甲基)-7-氟-喹唑啉-4-基]-(5-三氟甲基-噻吩-2-基)-胺；或
[2-(2，6-二甲基-吗啉-4-基甲基)-7-氟-喹唑啉-4-基]-(2-三氟甲基-噻唑-5-基)-胺。
24.一种如下式的化合物或其医药上可接受的盐类：
Figure A2004800367090007C1
其中：
Ar1为苯基，吡啶基或嘧啶基，其中每一个经0至3个独立地选自Ra的取代基所取代；
Ar2为萘基、喹啉基或喹唑啉基，其中每一个经0至6个独立地选自Ra的取代基所取代；
Ar3为苯并咪唑基或吲哚基，其中每一个经0至4个独立地选自Ra的取代基所取代；及
Ra在每次出现时为独立地选自：
(i)羟基、卤素、氨基、氰基、硝基、氨基羰基或-COOH；或
(ii)C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C2-C6烷氧基羰基、C2-C6烷酰基氧基、C1-C6烷基硫基、C2-C6烷基醚、单-或二-(C1-C6烷基)氨基或C1-C8烷基磺酰基，其中每一个经0至3个独立地选自羟基、卤素、氨基或氰基的取代基所取代。
25.如权利要求24所述的化合物或盐类，其中该化合物的通式为：
Figure A2004800367090008C1
其中：
R1、R2与R3独立地代表经0至3个独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基的取代基所取代；
R4为氢、C1-C6烷基、(C5-C6环烷基)C0-C2烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基或C2-C6烷基醚；及
R5为氢、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
26.如权利要求25所述的化合物或盐类，其中R5为C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
27.如权利要求26所述的化合物或盐类，其中R5为乙氧基。
28.如权利要求25-27中任一所述的化合物或盐类，其中R4为甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙基、丁基、戊基、环戊基、丙烯基或甲氧基乙基。
29.如权利要求25所述的化合物或盐类，其中所述化合物为：
(1-烯丙基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(2，4-二氯-苯甲基)-(2-乙氧基-萘-1-基甲基)-胺；
(1-环戊基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(2，4-二氯-苯甲基)-(2-乙氧基-萘-1-基甲基)-胺；
(1-环戊基-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(2，4-二氯-苯甲基)-(2-乙氧基-萘-1-基甲基)-胺；
(2，4-二氯-苯甲基)-(2-乙氧基-萘-1-基甲基)N-(1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-胺；
(2，4-二氯-苯甲基)-(2-乙氧基-萘-1-基甲基)-(1-戊基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-胺；
(2，4-二氯-苯甲基)-(2-乙氧基-萘-1-基甲基)-(5-氟-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-胺；
(2，4-二氯-苯甲基)-N-(2-乙氧基-萘-1-基甲基)-(6-氟-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-胺；
(2，4-二氯-苯甲基)-(2-乙氧基-萘-1-基甲基)-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-胺；
(6-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N-(2，4-二氯-苯甲基)-(2-乙氧基-萘-1-基甲基)-胺；或
(7-氯-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(2，4-二氯-苯甲基)-(2-乙氧基-萘-1-基甲基)-胺。
30.一种如下式的化合物或其医药上可接受的盐类：
Figure A2004800367090009C1
其中：
R1与R2独立地为氢、卤素、氰基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、或单-或二-(C1-C6烷基)氨基；或R1与R2相连形成经0至3个独立地选自Ra的取代基所取代的5-或6-员碳环或杂环；
Y与Z独立地为CH或N；
Ar1与Ar2独立地为苯基或6-员杂芳基，其中每一个经1至3个独立地选自Ra的取代基所取代；及
Ra在每次出现时是独立地选自：
(i)羟基、卤素、氨基、氰基、硝基、氨基羰基或-COOH；或
(ii)C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C2-C6烷氧基羰基、C2-C6烷酰基氧基、C1-C6烷基硫基、C2-C6烷基醚、单-或二-(C1-C6烷基)氨基或C1-C8烷基磺酰基，其中每一个经0至3个独立地选自羟基、卤素、氨基或氰基的取代基所取代。
31.如权利要求30所述的化合物或盐类，其中该化合物具有通式：
其中：
W与X独立地为N或CH；及
R3代表0至3个独立地选自Ra的取代基。
32.如权利要求31所述的化合物或盐类，其中该化合物具有通式：
Figure A2004800367090011C1
其中：
R4代表独立地选自羟基、卤素、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基或C1-C4卤代烷氧基中的1至2个取代基；及
R5代表独立地选自羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4卤代烷氧基中的0至2个取代基。
33.如权利要求32所述的化合物或盐类，其中该化合物选自：
2-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-[1，6]萘啶-4-羧酸3-甲氧基-苯甲基酰胺；
2-(3-氯-苯基)-[1，6]萘啶-4-羧酸3-二氟甲氧基-苯甲基酰胺；
2-(3-氯-苯基)-[1，6]萘啶-4-羧酸3-甲氧基-苯甲基酰胺；
2-(3-氯-苯基)-[1，6]萘啶-4-羧酸3-三氟甲基-苯甲基酰胺；
2-(3-氯-苯基)-[1，6]萘啶-4-羧酸苯甲基酰胺；
2-(3-氯-苯基)-N-(3-甲氧基-苯甲基)-异烟碱酰胺；
2-(3-三氟甲基-苯基)-[1，6]萘啶-4-羧酸3-氟-苯甲基酰胺；
2-(4-氯-苯基)-[1，6]萘啶-4-羧酸3-甲氧基-苯甲基酰胺；或
2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-[1，6]萘啶-4-羧酸3-甲氧基-苯甲基酰胺。
34.如权利要求1-33中任一所述的化合物或盐类，其中所述化合物在辣椒素受体配位体结合试验中具有1微摩尔或小于1微摩尔的Ki。
35.如权利要求1-33中任一所述的化合物或盐类，其中所述化合物在辣椒素受体配位体结合试验中具有100纳摩尔或小于100纳摩尔的Ki。
36.如权利要求1-33中任一所述的化合物或盐类，其中所述化合物在辣椒素受体配位体结合试验中具有10纳摩尔或小于10纳摩尔的Ki。
37.如权利要求1-33中任一所述的化合物或盐类，其中1μM浓度的所述化合物在VR1媒介的钙移动试验中能引发促效剂反应，该反应为100nM辣椒素所引发反应的至少30％。
38.如权利要求1-33中任一所述的化合物或盐类，其中1μM浓度的所述化合物在VR1媒介的钙移动试验中能引发促效剂反应，该反应为100nM辣椒素所引发反应的至少80％。
39.一种医药组合物，所述组合物如权利要求1-33中任一所述的至少一种化合物或盐类，与生理上可接受的载体或赋形剂。
40.一种用于增强细胞辣椒素受体钙传导的方法，所述方法包括使表达辣椒素受体的细胞与如权利要求1-33中任一所述的至少一种化合物或盐类接触，从而增强该辣椒素受体的钙传导。
41.如权利要求40所述的方法，其中所述细胞为在动物体内接触的神经细胞。
42.如权利要求41所述的方法，其中所述动物为人类。
43.如权利要求41所述的方法，其中所述化合物为经口给药。
44.一种在患者体内治疗对辣椒素受体调节作用有反应的病症的方法，所述方法包括对所述患者给药有效治疗量的如权利要求1至33中任一所述的至少一种化合物或盐类，从而缓解所述患者的病症。
45.如权利要求44所述的方法，其中所述病症为气喘或慢性阻塞性肺疾。
46.一种在患者体内治疗疼痛的方法，所述方法包括对患有疼痛的病患给药有效治疗量的如权利要求1至33中任一所述的至少一种化合物或盐类，从而缓解该病患的疼痛。
47.如权利要求46所述的方法，其中所述患者患有神经病理性疼痛。
48.如权利要求46所述的方法，其中所述疼痛为与选自下列病症相关的疼痛：乳房切除后疼痛症候群、残肢痛、幻觉肢体痛、口腔神经痛、牙痛、带状疱疹后神经痛、糖尿病神经病变、反射性交感神经失养症、三叉神经痛、骨关节炎、风湿性关节炎、纤维肌痛、吉兰-拜瑞症候群(Guillain-Barre Syndrome)、感觉异常性股痛、口腔灼热症候群、两侧性末梢神经病变、灼热痛、神经炎、神经细胞炎、神经痛、与艾滋病(AIDS)相关的神经病变、与多发性(MS)相关的神经病变、与脊柱神经受伤相关的疼痛、与手术相关的疼痛、肌肉与骨骼疼痛、背痛、头痛、偏头痛、心绞痛、产痛、同位性疼痛、消化不良痛、恰得氏疼痛症(Charcot’s pains)、肠气疼痛、经痛、与癌症有关的疼痛、或暴露于毒液有关的疼痛、肠激躁症候群、炎性肠疾或创伤。
49.如权利要求46所述的方法，其中所述患者为人类。
50.如权利要求46所述的方法，其中所述化合物或盐类为经口给药。
51.如权利要求1-33中任一所述的化合物或盐类，其中所述化合物或盐类为经放射性标记的。
52.一种测定试样中有无辣椒素受体存在的方法，所述方法包括的步骤为：
(a)使试样与如权利要求1-33中任一所述的化合物或盐类在能使该化合物与辣椒素受体结合的条件下接触；及
(b)检测结合到所述辣椒素受体的化合物的量，从而测定所述试样中是否存在辣椒素受体。
53.如权利要求52所述的方法，其中，所述化合物为经放射性标记的，且其中的所述的测定步骤包括：
(i)将未结合的化合物与已结合的化合物分离；以及
(ii)检测所述试样中是否存在已结合的化合物。
54.一种经包装的医药制剂，所述制剂包括：
(a)装在容器中的如权利要求39所述的医药组合物；以及
(b)使用所述组合物治疗疼痛的说明书。
55.一种如权利要求1-33中任一所述化合物或盐类的在制备治疗对辣椒素受体调节作用有反应的病症的药物中的用途。
56.如权利要求55所述的用途，其中所述病症为疼痛、气喘、慢性阻塞性肺疾、咳嗽、打嗝、肥胖、尿失禁或膀胱过动、暴露于辣椒素、因暴露于热而引起灼伤或刺激、因暴露于光而引起灼伤或刺激、因暴露于催泪气体、空气污染物或辣椒喷雾而引起灼伤、气管收缩或刺激、或因暴露于酸而引起灼伤或刺激。
57.一种非类香草醇的辣椒素受体促效剂，其中所述促效剂在辣椒素受体配位体结合试验中具有1微摩尔或小于1微摩尔的Ki。
58.一种医药组合物，所述组合物包含如权利要求57所述的至少一种化合物或盐类，及生理上可接受的载体或赋形剂。
59.一种在患者体内治疗疼痛的方法，所述方法包括对患有疼痛的患者给药有效治疗量的如权利要求57所述的至少一种化合物或盐类，从而缓解所述患者的疼痛。
60.如权利要求57所述的化合物或盐类在制备治疗对辣椒素受体调节作用有反应的病症的药物中的用途。
61.如权利要求60所述的用途，其中所述病症为疼痛、气喘、慢性阻塞性肺疾、咳嗽、打嗝、肥胖、尿失禁或膀胱过动、暴露于辣椒素、因暴露于热而引起灼伤或刺激、因暴露于光而引起灼伤或刺激、因暴露于催泪气体、空气污染物或辣椒喷雾而引起灼伤、气管收缩或刺激、或因暴露于酸而引起灼伤或刺激。
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