CN1726205A - 作为辣椒素受体调节剂的2－取代的喹唑啉－4－基胺类似物 - Google Patents

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K·J·霍杰茨
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Abstract

本发明提供某些2－取代的喹唑啉－4－基胺类似物。这些化合物为可用于体外或体内调节特异性受体活性的配体，且特别适用于治疗人类、宠物与家畜的与病理性受体活化作用相关的病症，本发明还提供治疗这些病症的药物组合物与其使用方法，及使用这些配体进行受体定位研究的方法。

Description

作为辣椒素受体调节剂的2-取代的喹唑啉-4-基胺类似物
技术领域
本发明一般而言涉及2-取代的喹唑啉-4-基胺类似物，其为辣椒素受体的调节剂，本发明还涉及这些化合物用于治疗与辣椒素受体活化作用有关病症的用途。本发明进一步涉及这些化合物作为检测与定位辣椒素受体的探针。
相关申请案的交叉参考文献
本申请要求2002年12月13目提交的美国临时申请60/433,139的优先权。
背景技术
疼痛知觉，或伤害感觉，由一种称为″伤害感受器″(nociceptors)的特异性感觉神经元的周边末端所调节。在哺乳动物中有多种物理与化学刺激会诱发这些神经元活化，导致可辨识可能的有害刺激。然而，当伤害感受器的活化作用不当或过度时，可能造成耗弱的急性或慢性疼痛。
神经性疼痛涉及没有刺激时的疼痛讯号传递，典型地由神经系统受损所致。大多数情况下，这些疼痛是由于周边系统受到初次伤害后造成周边与中枢神经系统敏化所致(例如：经由直接伤害或全身性疾病)。神经性疼痛典型为灼热、剧痛且其强度不温和，有时候可能使诱发该疼痛的初次伤害或疾病更恶化。
目前对神经性疼痛的处理法大多无效。阿片(如：吗啡)为强力的止痛剂，但其适用性常受限于其不良副作用，如：身体的上瘾与戒断性质，及呼吸困难、情绪变化与并发便秘的肠蠕动下降、恶心、呕吐、及内分泌与自主神经系统改变。此外，神经性疼痛经常对一般类阿片止痛剂疗法没有反应或仅有部份反应。使用N-甲基-D-天冬氨酸拮抗剂氯胺酮(ketamine)或α(2)-肾上腺素激动剂可乐定(clonidine)可减轻急性或慢性疼痛，并可减少阿片样物质的用量，但这些制剂经常因副作用而无法耐受。
过去曾使用辣椒素局部治疗慢性与急性疼痛，包括神经性疼痛。辣椒素为一种衍生自茄科(Solanaceae)植物(包括辣椒)的辛辣物质，且显示可选择性作用在以为可调节疼痛的小直径的传入神经纤维(A-δ与C纤维)。对辣椒素的反应特征为在周边组织中持续活化伤害感受器，接着使周边伤害感受器最后对一种或多种刺激没有敏感性。由动物试验可见，辣椒素显示通过打开钙与钠的阳离子选择性通道而启动C纤维膜去极化。
同样具有常见类香草醇(vanilloid)部份的辣椒素结构类似物亦会引发类似反应。其中一种类似物为树脂毒素(resiniferatoxin)(RTX)，是大戟科(Euphorbia)植物的天然产物。术语类香草醇受体(VR)用于说明辣椒素与这些相关的刺激性化合物的神经元膜辨识位置。辣椒素反应受到另一种辣椒素类似物，辣椒素受体拮抗剂(apsazepine，的竞争性抑制(从而拮抗)，也受非选择性阳离子通道阻断剂钌红抑制。这些拮抗剂与VR结合不超过中等亲和性(典型Ki值不低于140μM)。
已有人从背根神经节细胞克隆出鼠和人的类香草醇受体。所判别出的第一类型香草醇受体称为1型类香草醇受体(VR1)，术语″VR1″与″辣椒素受体″在本文中可交换使用，指此类型的大鼠与/或人类受体，及哺乳动物同系物。VR1于疼痛感受中的角色已采用缺乏此受体的小鼠确认，此种小鼠不表现类香草醇诱发疼痛行为，且对热与发炎的反应已受损。VR1为一种非选择性阳离子通道，当受到高温、低pH与辣椒素受体激动剂时，其开放阈值即下降。例如：该信道通常在高于约45℃的温度下开放。打开此辣椒素受体通道后，通常自表达该受体的神经元与其它附近神经元中释出炎性肽，提高疼痛反应。受到辣椒素初次活化作用后，辣椒素受体即经由cAMP-依赖性的蛋白质激酶的磷酸化作用，迅速脱敏化。
由于其有能力在周边组织中脱除伤害感受器的敏化反应，因此VR1激动剂类香草醇化合物已用为局部麻醉剂。然而，投与激动剂本身可能造成灼热疼痛，而限制其疗效。
近来，已有报导包含非类香醇化合物的VR1拮抗剂，亦有用于疼痛治疗(参照PCT申请号WO 02/08221，公布日为2002年1月31日)。
因此，需要一种会与VRl交互作用，但不会诱发VR1激动剂类香草醇化合物初期疼痛感受的化合物，以治疗慢性与急性疼痛，包括神经性疼痛。特别需要此受体的拮抗剂来治疗疼痛，及例如催泪气体曝露、痒、与尿失禁的病症。本发明可符合此需求，并提供进一步的相关优点。
发明简述
本发明提供改变，优选抑制辣椒素受体活化作用的VR1调节剂。某些方面，本文所提供的VR1调节剂为式I的2-取代的喹唑啉-4-基胺类似物：
Figure A20038010581500271
式I
或其药学上可接受的型式。式I中：
X、V、W、Y与Z分别独立为N或CR1，其限制条件为V与X中至少一个为N；
R1每次出现时分别独立选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、可视需要经取代的烷基或更优选为C1-C6烷基、可视需要经取代的卤烷基或更优选为卤C1-C6烷基、可视需要经取代的烷氧基或更优选为C1-C6烷氧基、可视需要经取代的卤烷氧基或更优选为卤C1-C6烷氧基、可视需要经取代的烷氧羰基或更优选为C1-C4烷氧羰基与opsbu单-和二烷基氨基或更优选为单-和二-(C1-C6烷基)氨基；
R为-O-R7或
R7为：
(i)氢；
(ii)可视需要经取代的烷基或更优选为C1-C8烷基、可视需要经取代的烯基或更优选为C2-C8烯基、可视需要经取代的炔基或更优选为C2-C8炔基、可视需要经取代的烷酰基或更优选为C2-C8烷酰基、可视需要经取代的烷酮或更优选为C3-C8烷酮、可视需要经取代的烷基醚或更优选为C2-C8烷基醚、可视需要经取代的芳基或芳烷基(arakyl)或更优选为C6-C10芳基C0-C8烷基或可视需要经取代的杂环或杂环-烷基或更优选为(5至10元杂环)C0-C8烷基，其分别经0至4个分别独立选自Rb的取代基取代；或
(iii)与R5或R6共同形成经0至4个分别独立选自Rb的取代基取代的4至10元杂环；
R3与/R4为：
(i)分别独立选自：
(a)氢；
(b)可视需要经取代的烷基或更优选为C1-C8烷基、可视需要经取代的烯基或更优选为C2-C8烯基、可视需要经取代的炔基或更优选为C2-C8炔基、可视需要经取代的烷酮或更优选为C3-C8烷酮、可视需要经取代的烷酰基或更优选为C2-C8烷酰基、可视需要经取代的烷基醚或更优选为C2-C8烷基醚、可视需要经取代的芳基或芳烷基或更优选为C6-C10芳基C0-C8烷基、可视需要经取代的杂环或杂环-烷基或更优选为(5至10元杂环)C0-C8烷基与可视需要经取代的烷基磺酸酯或更优选为-(SO2)C1-C8烷基，其分别经0至4个分别独立选自Rb的取代基取代；及
(c)与R5或R6共同形成经0至4个分别独立选自Rb的取代基取代的4至10元杂环的基团；或
(ii)与其所键结的N共同形成经0至4个分别独立选自Rb的取代基取代的4至10元杂环；及
R5与R6每次出现时，分别独立为：
(i)分别独立为氢、经0至2个分别独立选自Rb的取代基取代的C1-C8烷基，或与R3、R4或R7共同形成经0至4个分别独立选自Rb的取代基取代的4至10元杂环基；
(ii)共同形成酮基(C＝O)；或
(iii)共同形成经0至4个分别独立选自Rb的取代基取代的3至7元碳环或杂环；
n为1、2或3；
Ar1与Ar2分别独立选自碳环或杂环，或更优选分别独立选自6至10元碳环(优选为芳基)与5至10元杂环，其分别经0至3个分别独立选自式LRa的基团的取代基取代；
L每次出现时分别独立选自：键结、O、S(O)m、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O、O-C(＝O)O、N(Rx)、C(＝O)N(Rx)、N(Rx)C(＝O)、N(Rx)S(O)m、S(O)mN(Rx)与N[S(O)mRx]S(O)m；其中m每次出现时分别独立选自：0、1和2；且Rx每次出现时分别独立选自：氢与C1-C8烷基；
Ra每次出现时分别独立选自：(i)氢、卤素、氰基与硝基；与(ii)烷基或更优选为C1-C8烷基、烯基或更优选为C2-C8烯基、炔基或更优选为C2-C8炔基、烷基醚或更优选为C2-C8烷基醚、杂环或杂环-烷基或更优选为(4至10元杂环)C0-C8烷基与单-和二烷基氨基或更优选为单-和二-(C1-C8烷基)氨基，其分别经0至4个分别独立选自下列的取代基取代：羟基、卤素、氨基、氰基、硝基、氧代基、-COOH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤C1-C4烷基、卤C1-C4烷氧基、羟基C1-C4烷基、与单-和二-(C1-C6烷基)氨基；及
Rb每次出现时，分别独立选自：
(i)羟基、卤素、氨基、氨基羰基、氰基、硝基、氧代基、与-COOH；及
(ii)烷基或更优选为C1-C8烷基、卤烷基或更优选为C1-C8卤烷基、烷氧基或更优选为C1-C8烷氧基、卤烷氧基或更优选为C1-C8卤烷氧基、烷酰基或更优选为C1-C8烷酰基、烷氧羰基或更优选为C2-C8烷氧羰基、烷酰氧基或更优选为C2-C8烷酰氧基、烷硫基或更优选为C1-C8烷硫基、烷基醚或更优选为C2-C8烷基醚、苯基或苯基-烷基或更优选为苯基C0-C8烷基、苯基或苯基-烷氧基或更优选为苯基C0-C8烷氧基、单-或二-烷氨基或单-和二烷氨基烷基或更优选为单-和二-(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、烷基磺酸酯或更优选为-(SO2)C1-C8烷基与杂环或杂环烷基或更优选为(4至7元杂环)(C0-C8烷基)；其各经0至3个分别独立选自下列的取代基取代：羟基、卤素、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基C1-C4烷基、卤C1-C4烷基、与单-和二-(C1-C4烷基)氨基。
其它方面，本文所提供的化合物为式II的2-羟基烷基-喹唑啉-4-
基胺类似物：
式II
或其药学上可接受的型式，其中X、W、Y、Z、R5、R6、R7、n、Ar1与Ar2如式I的说明。
其它方面，本文所提供的化合物为式III的2-氨基烷基-喹唑啉-4-基胺类似物：
Figure A20038010581500302
式III
或其药学上可接受的型式，其中X、W、Y、Z、R3、R4、R5、R6、n、Ar1与Ar2如式I的说明。
某些方面，本文说明的VR1调节剂在辣椒素受体结合性分析法中的Ki不超过1微摩尔浓度(micromolar)、100纳摩尔浓度(nanomolar)、50纳摩尔浓度、10纳摩尔浓度或1纳摩尔浓度及/或在辣椒素受体拮抗剂活性测定法中的EC50或IC50值不超过1微摩尔浓度、100纳摩尔浓度、50纳摩尔浓度、10纳摩尔浓度或1纳摩尔浓度。
某些具体实施例中，本文所说明VR1调节剂为VR1拮抗剂，且于辣椒素受体活化作用的体外分析法中没有可检测到的激动剂活性。
某些方面，本文说明的VR1调节剂与其药学上可接受的型式被标记可检测的标记物(例如：放射性标记或与荧光素共轭)。
本发明在其它方面还提供药物组合物，其中包含至少一种本文所说明的VR1调节剂(亦即本文所提供的化合物或其药学上可接受的型式)，并结合与生理上可接受的载剂或赋形剂。
其它方面，本发明提供降低细胞辣椒素受体的钙传导性的方法，其包括使表达辣椒素受体的细胞(例如：神经元细胞)与辣椒素受体调节量的至少一种本文所说明的VR1调节剂接触。这些接触可于体内或体外进行。
进一步提供抑制类香草醇配体与辣椒素受体结合的方法。某些这些方面，抑制作用于体外进行。这些方法包括使辣椒素受体与至少一种本文所说明的VR1调节剂，于足以显著抑制类香草醇配体与辣椒素受体结合的条件与用量下接触。其它这些方面，辣椒素受体在患者体内。这些方法包括使患者体内表达辣椒素受体的细胞与至少一种本文所说明的VR1调节剂，以足以显著抑制类香草醇配体与体外表达克隆的辣椒素受体的细胞结合的用量接触，以抑制类香草醇配体与患者体内辣椒素受体结合。
本发明还提供治疗患者体内对辣椒素受体调节作用有反应的病症的方法，其包括对患者投与辣椒素受体调节量的至少一种本文所说明的VR1调节剂。
其它方面，本发明提供为患者治疗疼痛的方法，其包括对患有疼痛的患者投与辣椒素受体调节量的至少一种本文所说法明的VR1调节剂。
本发明还提供治疗患者的痒、尿失禁、咳嗽与/或呃逆的方法，其包括对患有上述一种或多种病症的患者投与辣椒素受体调节量的至少一种本文所说明的VR1调节剂。
本发明还提供促进肥胖患者减轻体重的方法，其包括对肥胖患者投与辣椒素受体调节量的至少一种本文所说明的VR1调节剂。
其它方面，本发明提供测定样本中是否含有辣椒素受体的方法，其包括：(a)使样本与本文所说明VR1调节剂，于可使VR1调节剂与辣椒素受体结合的条件下接触；与(b)检测与辣椒素受体结合的VR1调节剂的量。
本发明亦提供经包装的药物制剂，其包含：(a)包含于容器中的本文所说明药物组合物；与(b)该组合物治疗对辣椒素受体调节作用有反应的一种或多种病症的使用说明书，如：疼痛、痒、尿失禁、咳嗽、呃逆与/或肥胖。
另一方面，本发明提供制备本发明的化合物的方法，包括中间体。
本发明这些与其它方面将可参考下列详细说明而了解。
发明详述
如上述，本发明提供2-取代的喹唑啉-4-基胺类似物，其为辣椒素受体调节剂。这些调节剂可用于体外或体内，依多种方式调节辣椒素受体活性。
术语说明
本文中通常采用标准命名法说明化合物。应了解，具有不对称中心的化合物(除非另有说明)，应包括所有旋光异构体与其混合物。此外，具有碳-碳双键的化合物可出现Z-与E-构型，化合物的所有异构体均包括在本发明中，除非另有说明。若化合物呈多种互变异构体时，所出示的化合物并不限于任一种特定互变异构体，而意味包括所有互变异构体。本文中某些化合物以包括代号的通式说明(例如：R2、Ar1、Y、Z)。除非另有说明，否则这些化学式中各代号的定义分别与其它代号独立，化学式中任何出现一次以上的代号每次出现时的定义亦分别独立。
术语″2-取代的喹唑啉-4-基胺类似物″用于本文中指所有符合式I、II与III的一种或多种化合物，包括任何对映体、消旋体与立体异构体，及这些化合物的所有药学上可接受的型式。术语″2-羟基烷基-喹唑啉-4-基胺类似物″与″2-氨基烷基-喹唑啉-4-基胺类似物″在本文中用于分别包括式II或式III的所有化合物，包括任何对映体、消旋体与立体异构体，及这些化合物的所有药学上可接受的型式。2-取代的喹唑啉-4-基胺类似物包括其中双环核心(其包括V、X、W、Y与Z)的环氮原子的数目与/或位置经修饰的化合物，及其中更详细说明于下文中的多种不同取代基附接在此核心结构上的类似物。换言之，经取代的喹啉-4-基胺、喹啉-2-基胺、喹唑啉-4-基胺(及上述化合物的W、Y与Z中一个或多个为氮时的类似物如：吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基胺、吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基胺、[1，8]萘啶-4-基胺与[1，6]萘啶-5-基胺)的化合物均在2-取代的喹唑啉-4-基胺类似物的范围内。
本文所出示化合物的″药学上可接受的型式″为这些化合物的药学上可接受的盐类、水合物、溶剂合物、晶形、多晶型、螯合物、非共价配合物、酯、包合物(clathrate)与前药。本文所采用药学上可接受的盐为本领域公知的适用于与人类或动物的组织接触，不会引起过度毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症的酸或碱盐类。这些盐类包括如胺的碱性残基的无机与有机酸盐类，及如羧酸的酸性残基的碱金属或有机盐类。明确的药用盐类包括(但不限于)如盐酸、磷酸、氢溴酸、苹果酸、乙醇酸、富马酸、硫酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、甲酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、苯磺酸、乙烷二磺酸、2-羟基乙磺酸、硝酸、苯甲酸、2-乙酸基苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、硬脂酸、水杨酸、谷氨酸、抗坏血酸、双羟萘酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙酸、羟基马来酸、氢碘酸、苯乙酸、烷酸的酸类，如：乙酸、HOOC-(CH2)n-COOH，其中n为0至4，等酸的盐类。同样地，药学上可接受的阳离子包括(但不限于)钠、钾、钙、铝、锂与铵。本领域技术人员都了解本文所提供化合物的其它药学上可接受的盐，包括列于Remington′sPharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton.PA，p.1418(1985)中的盐类。一般而言，药学上可接受的酸或碱盐可由包含碱性或酸性部份的母体化合物通过任何常规的化学方法制得。简言之，这些盐类的制法可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的适当碱或酸，于水或有机溶剂中，或于此二者的混合物中反应；通常优选使用非水性介质，如：醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。
″前药″为一种不一定完全符合本文所提供化合物结构式要求的化合物，但可在投与患者后，在体内修饰，产生式I、II或III化合物。例如：前药可为本文所提供化合物的酰化衍生物。前药包括其中羟基、胺或巯基键结在任何基团上的化合物，当投与哺乳动物个体后，会分别裂解形成游离羟基、氨基或巯基。前药实例包括(但不限于)；本文所提供化合物中醇与胺官能的乙酸酯、甲酸酯与苯甲酸酯衍生物。本文所提供化合物的前药制法可通过修饰化合物中的官能团，使其可裂解形成母体化合物。
本文所采用术语″烷基″指直链、支链或环状的饱和脂烃。烷基可利用任何化学上合适的部份键结所需分子中的原子。烷基包括具有1至8个碳原子(C1-C8烷基)、1至6个碳原子(C1-C6烷基)与1至4个碳原子(C1-C4烷基)的基团，如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基、环丙基、环丙基甲基、环戊基、环戊基甲基、环己基、环庚基与原冰片基(norbornyl)。″C0-C4烷基″指键结或具有1、2、3和4个碳原子的烷基；″C0-C6烷基″指键结或C1-C6烷基；″C0-C8烷基″指键结或C1-C8烷基。某些具体实施例中，优选烷基为直链或分支链。本文有些例子中，烷基的取代基有明确说明。例如：″氰基C1-C4烷基″指具有CN取代基的C1-C4烷基。一种代表性分支的氰基烷基为-C(CH3)2CN。
同样地，″烯基″指直链或分支链烯基或环烯基，其中含有至少一个不饱和碳-碳双键。烯基包括C2-C8烯基、C2-C6烯基与C2-C4烯基，其分别含有2至8个、2至6个或2至4个碳原子，如乙烯基、烯丙基或异丙烯基。″炔基″指直链或分支链炔基，其包含一个或多个不饱和碳-碳键，其中至少一个为三键。炔基包括C2-C8炔基、C2-C6炔基与C2-C4炔基，其分别含有2至8个、2至6个或2至4个碳原子。某些具体实施例中，优选烯基与炔基为直链或分支链。
本文所采用″烷氧基″指如上述烷基、烯基或炔基利用氧桥连接。烷氧基包括C1-C8烷氧基、C1-C6烷氧基与C1-C4烷氧基，其分别含有1至8个、1至6个或1至4个碳原子。烷氧基包括例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基与3-甲基戊氧基。同样地，″烷硫基″指如上述的烷基、烯基或炔基通过硫桥连接。优选烷氧基与烷硫基为烷基通过杂原子桥连接。
术语″烷酰基″指呈线性、分支或环状排列的酰基(例如：-(C＝O)-烷基)。烷酰基包括C2-C8烷酰基、C2-C6烷酰基与C2-C4烷酰基，其分别含有2至8个、2至6个或2至4个碳原子。″C1烷酰基″指-(C＝O)-H，其(与C2-C8烷酰基)均包括在术语″C1-C8烷酰基″的范围内。
″烷酮″为其中碳原子呈线性、分支或环状排列的酮基。″C3-C8烷酮″、”C3-C6烷酮″与″C3-C4烷酮″分别指具有3至8、至6或至4个碳原子的烷酮。例如：C3烷酮基的结构式为-CH2-(C＝O)-CH3。
同样地，″烷基醚″指利用碳-碳键连结的线性或分支醚取代基。烷基醚包括C2-C8烷基醚、C2-C-6烷基醚与C2-C4烷基醚，其分别具有2至8、至6或至4个碳原子。例如：C2烷基醚的结构式为-CH2-O-CH3。代表性分支烷基醚取代基为-C(CH3)2CH2-O-CH3。
术语″烷氧羰基″指利用羰基连结的烷氧基(亦即通式结构为-C(＝O)-O-烷基的基团)。烷氧羰基包括C2-C8、C2-C6与C2-C4烷氧羰基，其分别具有2至8、至6或至4个碳原子。″C1烷氧羰基″指-C(＝O)-OH，其包括在术语″C1-C8烷氧羰基″的范围内。
本文所采用″烷酰氧基″指利用氧桥连结的烷酰基(亦即通式结构为-O-C(＝O)-烷基的基团)。烷酰氧基包括C2-C8、C2-C6与C2-C4烷酰氧基，其分别具有2至8、至6或至4个碳原子。
″烷基氨基″指通式结构为NH-烷基或-N(烷基)(烷基)的仲或叔胺，其中各烷基可相同或相异。这些基团包括例如：单-和二-(C1-C8烷基)氨基，其中各烷基可相同或相异，且可包含1至8个碳原子，及单-和二-(C1-C6烷基)氨基，与单-和二-(C1-C4烷基)氨基。
″烷氨基烷基″指利用烷基连结的烷基氨基(亦即通式结构为-烷基-NH-烷基或-烷基-N(烷基)(烷基)的基团)，其中各烷基分别独立选出。这些基团包括例如，单-和二-(C1-C8烷基)氨基C1-C8烷基、单-和二-(C1-C6烷基)氨基C1-C6烷基与单-和二-(C1-C4烷基)氨基C1-C4烷基，其中各烷基可相同或相异。″单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基″指利用直接键结或C1-C6烷基连结的单-或二-(C1-C6烷基)氨基。下列为代表性烷氨基烷基：
                    
术语″氨基羰基″指酰胺基(亦即-(C＝O)NH2)。″单-或二-(C1-C8烷基)氨基羰基″为氨基羰基中一个或两个氢原子经C1-C8烷基置换，若两个氢原子均经置换时，C1-C8烷基可相同或相异。
术语″卤素″指氟、氯、溴与碘。
″卤烷基″为分支、直链或环状烷基经一个或多个卤原子取代(例如：″卤C1-C8烷基″具有1至8个碳原子；″卤C1-C6烷基″具有1至6个碳原子)。卤烷基实例包括(但不限于)，单-、二-或三氟甲基；单-、二-或三氯甲基；单-、二-、三-、四-或五-氟乙基；单-、二-、三-、四-或五氯乙基；与1，2，2，2-四氟-1-三氟甲基-乙基。典型卤烷基为三氟甲基与二氟甲基。术语″卤烷氧基″指利用氧桥连接的如上述定义的卤烷基。″卤C1-C8烷氧基″具有1至8个碳原子。
位于两个字母或代号之间的短折线(″-″)用于表示取代基的附接点。例如，-CONH2利用碳原子连接。
本文所采用″杂原子″为氧、硫或氮。
″碳环″或″碳环基″包括至少一个完全由碳-碳键形成的环(在本文中称为碳环)且不含杂环。除非另有说明，否则碳环中的各碳环可为饱和、部份饱和或芳香族。碳环通常具有1至3个稠合、侧接或螺环；某些具体实施例中的碳环可具有一个环或两个稠合环。典型地，各环包含3至8个环组元(亦即C3-C8)；C5-C7环则出现在某些具体实施例中。碳环包括稠合、侧接或螺环；典型地包含9至14个环组元。某些代表性碳环为环烷基(亦即包含饱和与/或部份饱和环的基团，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基(adamantyl)、十氢萘基、八氢茚基与上述任何基团的部份饱和变化基团，如环己烯基)。其它碳环为芳基(亦即包含至少一个芳香碳环)。这些碳环包括例如：苯基、萘基、芴基、茚满基与1，2，3，4-四氢-萘基。
本文所出示的某些碳环为C6-C10芳基C0-C8烷基(亦即其中碳环包含至少一个利用直接键结或C1-C8烷基连结的芳香环)。这些基团包括例如，苯基与茚满基，及上述任一基团利用C1-C8烷基(优选为利用C1-C4烷基)连结的基团。利用直接键结或烷基连结的苯基称为苯基C0-C8烷基(例如：苯甲基、1-苯基-乙基、1-苯基-丙基与2-苯基-乙基)。苯基C0-C8烷氧基为利用氧桥或1至8个碳原子的烷氧基连结的苯环(例如：苯氧基或苯甲氧基)。
″杂环″或″杂环基″具有1至3个稠合、侧接或螺环，其中至少一个为杂环(亦即一个或多个环原子为杂原子，其余环原子为碳)。典型地，杂环包含1、2、3或4个杂原子；某些具体实施例中，各杂环中每个环具有1或2个杂原子。各杂环通常包含3至8个环组元(某些具体实施例中出示具有4或5至7个环组元的环)与包含稠合、侧接或螺环的杂环，其典型包含9至14个环组元。某些杂环包含硫原子作为环组元；某些具体实施例中，硫原子经氧化成SO或SO2。杂环可视需要经多种指定的取代基取代。除非另有说明，否则杂环可为杂环烷基(亦即各环为饱和或部份饱和)或杂芳基(亦即基团中至少一个环为芳香)。杂环基团通常利用任一个环或取代基原子连结，但其条件为应形成稳定的化合物。N-连结的杂环基利用组分氮原子连结。
杂环基包括例如：氮杂基(azepanyl)、吖辛因基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并咪唑啉基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并四唑基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃基、二氢异喹啉基、二氢四氢呋喃基、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸基、二噻嗪基、呋喃基、呋咱基、咪唑啉基、咪唑烷基、咪唑基、吲唑基、假吲哚基(indolenyl)、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢氮杂茚基、异氮杂茚基、异噻唑基、异噁唑基、异喹啉基、吗啉基、二氮杂萘基、八氢异喹啉基、噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、二氮杂萘基、哌嗪基、哌啶基、哌啶基、哌啶酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并咪唑基、吡啶并噁唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、苯硫基、硫代吗啉基与其中硫原子经氧化的变化基团、三嗪基与上述任何基团经1至4个上述指定的取代基取代的基团。
″杂环C0-C8烷基″为利用直接键结或C1-C8烷基连结的杂环。(5至10元杂环)C0-C8烷基为利用直接键结或1至8个碳原子的烷基连结的5至10个环组元的杂环。若杂环为杂芳基时，该基团称为(5至10元杂芳基)C0-C8烷基。(5至7元杂环)C0-C8烷基为利用键结或C1-C8烷基连结的5至7元杂环；(4至7元杂环)C0-C8烷基为利用键结或C1-C8烷基连结的4至7元杂环。
某些杂环基为包含1个杂环或2个稠合或螺环的4至10元、5至10元、3至7元、4至7元或5至7元基团，其可视需要经取代。4至10元杂环烷基包括例如：哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、氮杂基、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基、吗啉基、硫代吗啉基与1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基。这些基团可经指定的基团取代。代表性芳香族杂环为吖辛因基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、四唑基与3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基。
本文所采用″取代基″指共价键结所需分子中原子的分子部份。例如，环取代基可为如卤素、烷基、卤烷基部份或如本文所讨论，与作为环组元的原子(优选为碳或氮原子)共价键结的其它基团。术语″取代″指使用如上述取代基置换分子结构中氢原子，但不超过所指定原子的价数，并可由此取代法得到化学上稳定的化合物(亦即可以单离、表征及测试其生物活性)。
″可视需要经取代″的基团为未经取代或经氢以外的一个或多个合适基团(其可相同或相异)取代在一个或多个可利用的位置，典型为1、2、3、4或5个位置。这些视需要选用的取代基包括例如：羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、C2-C8烷基醚、C3-C8烷酮、C1-C8烷硫基、氨基、单-或二-(C1-C8烷基)氨基、卤C1-C8烷基、卤C1-C8烷氧基、C1-C8烷酰基、C2-C8烷酰氧基、C1-C8烷氧羰基、-COOH、-CONH2、单-或二-(C1-C8烷基)氨基羰基、-SO2NH2、与/或单或二(C1-C8烷基)亚磺酰氨基，及碳环与杂环基团。可视需要的取代法亦以″经0至X个取代基取代″的语法表示，其中X为可使用的取代基最高数目。某些可视需要经取代的基团经0至2个、至3个或至4个分别独立选出的取代基取代(亦即未经取代或经至多达所出示的最高取代基数目取代)。
术语″VR1″与″辣椒素受体″在本文中交换使用，指1型类香草醇受体。除非另有说明，否则这些术语包括大鼠与人类VR1受体(例如：GenBank登录号AF327067、AJ277028与NM_018727；某些人类VR1cDNAs的序列示于美国专利案No.6,482,611的SEQ ID NOs：1-3，及编码的氨基酸序列示于SEQ ID NOs：4与5)，及在其它物种中发现的其同系物。
″VR1调节剂″亦在本文中称为″调节剂″，为调节VR1活化作用与/或VR1-媒介的讯号转导作用的化合物。本文所明确提供的VR1调节剂为式I化合物与式I化合物的药学上可接受的型式。VR1调节剂可为VR1激动剂或拮抗剂。若对VR1的Ki小于1微摩尔浓度，优选为小于100纳摩尔浓度、10纳摩尔浓度或1纳摩尔浓度时，则该调节剂的结合性为″高亲和性″。测定VR1的Ki的代表性分析法示于本文中实例5。
若调节剂显著抑制类香草醇配体与VR1与/或VR1-媒介的讯号转导结合时(采用例如实例6所示的代表性分析法)，则视该调节剂为″拮抗剂″；通常这些拮抗剂在实例6所提供的分析法中抑制VR1活化作用的IC50值小于1微摩尔浓度，优选为小于100纳摩尔浓度，更优选为小于10纳摩尔浓度或1纳摩尔浓度。VR1拮抗剂包括中性拮抗剂与反激动剂。某些具体实施例中，本文所提供的辣椒素受体拮抗剂不为类香草醇。
VR1的″反激动剂(inverse agonist)″为当不添加类香草醇配体时，使VR1的活性降至其基础活性水平以下的化合物。VR1的反激动剂也抑制类香草醇配体在VR1的活性，与/或也抑制类香草醇配体与VR1结合。化合物抑制类香草醇配体与VR1结合的能力可采用结合性分析法(binding assay)测定，如实例5所示的结合性分析法。VR1的基础活性及因VR1拮抗剂的存在而降低的VR1活性可采用钙转移化分析法(calcium mobilization assay)测定，如实例6的分析法。
VR1的″中性拮抗剂″为抑制类香草醇配体在VR1上的活性，但不会显著改变受体基础活性的化合物(亦即在实例6所述的钙转移化分析法中，没有类香草醇配体存在时，VR1活性降低程度不超过10％，更优选为不超过5％，甚至更优选为不超过2％；最佳为其活性没有显著下降)。VR1的中性拮抗剂可抑制类香草醇配体与VR1结合。
本文所采用″辣椒素受体激动剂″或″VR1激动剂″为将受体的活性提高到超过受体的基础活性的化合物(亦即加强VR1活化作用与/或VR1媒介的讯号转导)。辣椒素受体激动剂活性可采用实例6所提供的代表性分析法判别。一般而言，这些激动剂在实例6所提供的分析法中，EC50值小于1微摩尔浓度，优选为小于100纳摩尔浓度，更优选为小于10纳摩尔浓度。某些具体实施例中，本文所提供的辣椒素受体激动剂不为类香草醇。
″类香草醇″为包含苯基环，利用两个氧原子与相邻环碳原子键结(其中一个碳原子与苯环上所键结的第三个部份的附接点呈对位)的辣椒素或任何辣椒素类似物。若类香草醇与VR1结合的Ki(依本文所说明方法测定)不超过10μM时，则该类香草醇为″类香草醇配体″。类香草醇配体激动剂包括辣椒素、奥伐尼(olvanil)、N-花生四烯酰基-多巴胺与树脂毒素(resiniferatoxin)(RTX)。类香草醇配体拮抗剂包括辣椒素氮呯(capsazepine)与碘代树脂毒素。
″辣椒素受体调节量″为投药给患者时，其用量在患者体内达成的辣椒素受体的VR1调节剂的浓度足以改变类香草醇配体与VR1的体外结合性(采用实例5所提供的分析法)与/或VR1所媒介的讯号转导(采用实例6所提供的分析法)。辣椒素受体可存在于例如体液中如血液、血浆、血清、CSF、滑液、淋巴、细胞间质液、眼泪或尿液。
″医疗有效量″为投药时足以显著减轻患者所治疗的病症时的用量。这些减轻程度可采用任何适当标准检测，包括缓和一种或多种症状，如疼痛。
″患者″为接受本文所提供VR1调节剂治疗的任何个体。患者包括人类，及其它动物如宠物(例如：狗与猫)与家畜。患者可能患有一种或多种对辣椒素受体调节作用有反应的病症(例如，疼痛、曝露于类香草醇配体、痒、尿失禁、呼吸病变、咳嗽与/或呃逆)，或可能没有这些症状(亦即可进行预防性处理)。
VR1调节剂
如上述，本发明提供的VR1调节剂可用于多个方面，包括治疗疼痛(例如神经性或周边神经所媒介的疼痛)；曝露于辣椒素；曝露于酸、热、光、催泪气体空气污染物、胡椒喷雾或相关制剂；呼吸病症如气喘或慢性阻塞性肺病；痒；尿失禁；咳嗽或呃逆；与/或肥胖。VR1调节剂亦可用于体外分析法(例如分析受体活性)，作为检测与定位VR1的探针，及作为配体结合性与VR1所媒介的讯号转导分析法的标准物。
本文所提供的VR1调节剂为2-取代的喹唑啉-4-基胺类似物，其可在纳摩尔浓度(亦即低于微摩尔浓度)下显著调节辣椒素与VR1的结合作用，优选为低于纳摩尔浓度，更优选为低于100微微摩尔浓度(picomolar)、20微微摩尔浓度、10微微摩尔浓度或5微微摩尔浓度。这些调节剂最好不为类香草醇。某些优选调节剂为VR1拮抗剂且于实例6所述的分析法中没有显著激动剂活性。优选VR1调节剂进一步以高亲和性与VR1结合，不会基本抑制人类EGF受体酪氨酸激酶的活性。如上述，X、V、W、Y与Z分别独立为N或CR1，X与V中至少一个为N，R1如上述定义。某些具体实施例中，W、Y与Z中不超过2个为N，各R1为氢。代表性2-取代的喹唑啉-4-基胺类似物包括(但不限于)其中W为CH，并且X、V、Y与Z如表I所示具体实施例中任一个的化合物。
表I
代表性喹唑啉-4-基胺类似物核心结构式
  X   V   Y   Z
  CH   N   CH   CH
  N   CH   CH   CH
  N   N   CH   CH
  CH   N   N   CH
  N   CH   N   CH
  N   N   N   CH
  CH   N   CH   N
  N   CH   CH   N
  N   N   CH   N
  CH   N   N   N
  N   CH   N   N
  N   N   N   N
式I与式II的某些具体实施例中，R7为(i)氢或(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C2-C8烷酰基、C3-C8烷酮、C2-C8烷基醚、C6-C10芳基C0-C8烷基、或(5至10元杂环)C0-C8烷基，其各经0至4个分别独立选自Rb的取代基取代。其它具体实施例中，R7为(i)氢或(ii)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷酰基、C2-C6烷基醚、单-或二-(C1-C6烷基)氨基C1-C6烷基、苯基C0-C4烷基、5或6元杂芳基C0-C4烷基，或5至7元杂环烷基C0-C4烷基，其各经0至4个分别独立选自下列的取代基取代：羟基、卤素、氨基、C1-C4烷基、卤C1-C4烷基、C1-C4烷氧基与卤C1-C4烷氧基。代表性R7基团包括C1-C4烷基、C2-C4烷基醚、单-和二-(C1-C6烷基)氨基C1-C6烷基、6元杂环与苯甲基，其分别经0至3个分别独立选自羟基、卤素与C1-C4烷基的取代基取代。
或者，R7可与R5或R6基团(连同与R7键结的O及界于O与R5或R6之间任何碳原子)共同形成可视需要经取代的杂环，如4至10元单-或二环基。所得杂环可例如经0至4个(例如：0、1或2个)分别独立选自下列的取代基取代：羟基、卤素、C1-C4烷基、卤C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤C1-C4烷氧基、C1-C4烷酰基、C1-C4烷氧羰基、氨基羰基、杂环C0-C8烷基与杂环C1-C8烷氧羰基。
某些具体实施例中，式I与III中R3与R4分别独立选自(i)氢；与(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8烷酮、C1-C8烷酰基、C2-C8烷基醚、C6-C10芳基C0-C8烷基、(5至10元杂环)C0-C8烷基与-(SO2)C1-C8烷基，其分别经0至4个分别独立选自Rb的取代基取代。其它具体实施例中，R3与R4分别独立选自(i)氢与(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、苯基C0-C4烷基、茚满基C0-C4烷基、5至6元杂芳基C0-C4烷基与(5至7元杂环烷基)C0-C4烷基，其分别经0至4个分别独立选自下列的取代基取代：羟基、卤素、氨基、C1-C6烷基、卤C1-C6烷基、C1-C6烷氧基与卤C1-C6烷氧基。代表性R3与R4基团包括氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、(5至7元杂环)C0-C4烷基、C2-C6烷基醚、茚满基、苯甲基、1-苯基-乙基、1-苯基-丙基与2-苯基-乙基，其分别经0至3个分别独立选自下列的取代基取代：羟基、卤素与C1-C4烷基。例如：R3与R4中至少一个可为吡啶基C0-C4烷基、嘧啶基C0-C4烷基、咪唑基C0-C4烷基或四唑基C0-C4烷基，其分别经0、1或2个取代基取代。优选R3与R4中至少一个不为氢。某些具体实施例中，式I与式III化合物不为[2-吡咯烷-1-基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺。
其它具体实施例中，式I与III中R3与/或R4可形成可视需要经取代的杂环。例如：R3和R4可与其所连接的N共同形成可视需要经取代的杂环；或R3与R4中的一个可与R5或R6部份(连同与R3与R4键结的N及位于N与所连结的R5或R6之间任何碳原子)共同形成可视需要经取代的杂环。任一情况下，所形成的杂环可为例如经0至4个(例如：1至4个或0、1或2个取代基)取代的4-、5-或6-至10元单-或二环基。某些具体实施例中，各取代基分别独立选自羟基、卤素、C1-C4烷基、卤C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤C1-C4烷氧基、C1-C4烷酰基、C1-C4烷氧羰基、氨基羰基与(4至10元)杂环C0-C8烷基。某些具体实施例中，各取代基若出现时，为低级烷基如甲基或乙基。
包含R3与/或R4的杂环可为视需要经取代的杂芳基或杂环烷基。这些杂环包括例如：氮杂基、吖辛因基、苯并咪唑啉、苯并咪唑、苯并三唑、噌啉、十氢喹啉、二氢异喹啉、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷、咪唑、咪唑啶、咪唑啉、吲唑、二氢吲哚、吲哚、异喹啉、喹喔啉、吗啉、1，5-二氮杂萘、八氢喹啉、2，3-二氮杂萘、哌嗪、哌啶、蝶啶、嘌呤、哒嗪、吡唑烷、吡唑啉、吡咯烷、吡咯啉、喹啉、喹喔啉、喹唑啉、四氢异喹啉、四氢喹啉、硫代吗啉或硫代吗啉-1，1-二氧化物。其中合适的杂芳基为3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基。
某些式I至III化合物中，R5与R6-(每次出现时)分别独立为氢或可视需要经取代的C1-C6烷基或C1-C-4烷基；此外，或者，任何R5或R6可与任何其他R5或R6共同形成可视需要经取代的5至7元环烷基或杂环烷基，或(如上述)与R7、R3或R4共同形成可视需要经取代的杂环。优选者，不超过一个R5或R6部份与另一个基团共同形成碳环或杂环。某些化合物中，一个R5或R6为氢或甲基，另外为氢。其它化合物中，R5与R6各为氢。符号n一般为1、2或3；某些化合物中，n为1。其它式I至III化合物中，n选自2与3。
某些式I至III化合物的具体实施例中，Ar1与Ar2分别独立选自可视需要经取代的苯基与可视需要经取代的5至7元杂环。例如，Ar1与Ar2可分别独立选自苯基与6元芳香杂环，其分别经0、1或2个取代基取代。Ar1与Ar2的取代基为式LRa的基团，其中L为键结、O、S(O)m(亦即S， 或 )，C(＝O)(亦即， )，OC(＝O)(亦即， )，C(＝O)O(亦即， )，O-C(＝O)O(亦即，
Figure A20038010581500436
)，N(Rx)(亦即，
Figure A20038010581500437
)，C(＝O)N(Rx)(亦即， )，N(Rx)C(＝O)(亦即， )，N(Rx)S(O)m(例如，
Figure A200380105815004310
)，S(O)mN(Rx)(例如，
Figure A200380105815004311
)，或N[S(O)mRx]S(O)m(例如：
Figure A200380105815004312
及Ra如上述定义。若L为键结时，Ra直接连结Ar1或Ar2的环原子；否则L位于环原子与Ra之间。应了解，若Ra为卤素、氰基或硝基时，L通常为键结。上示L部份的结构式中，左边的键结附接环原子，右边的键结附接Ra。
某些具体实施例中，Ar1为苯基或吡啶基，其分别经0至3个如上述取代基取代；这些取代基如果存在，最好分别独立选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、单-和二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基、卤C1-C6烷基、C1-C6烷氧基与卤C1-C6烷氧基。例如，Ar1可包含一个选自下列的取代基：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤C1-C4烷基与卤C1-C4烷氧基。若存在一个或多个Ar1取代基时，其中至少一个取代基位于邻位优选(例如，Ar1可为取代在2-位置上的苯基，或取代在3-位置上的吡啶-2-基)。Ar1基团包括(但不限于)，吡啶-2-基、3-甲基-吡啶-2-基、3-三氟甲基-吡啶-2-基、3-卤-吡啶-2-基、苯基、2-甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基与3-卤-苯基。
Ar2基团包括(但不限于)，苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基与噻二唑基，其分别可视需要如上述经取代。优选Ar2基团为苯基、吡啶基、异噁唑基、噻二唑基与吡唑基，其分别可视需要如上述经取代。某些具体实施例中，Ar2为苯基或吡啶基，各经0、1或2个如上述取代基取代。
上述Ar2基团上可视需要选用的取代基优选为分别独立选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、单-和二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基、卤C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤C1-C6烷氧基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、-(SO2)Rd、-N(Rx)S(O)mRd与-N[S(Om)Rx]S(O)mRd；其中m为1或2，Rx为氢或C1-C6烷基，Rd为C1-C6烷基、卤C1-C6烷基、氨基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基或5至10元N连结的杂环，各Rd经0至2个分别独立选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、单-和二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C4烷基、卤C1-C4烷基、C1-C4烷氧基与卤C1-C4烷氧基。Ar2的某些取代基(例如：当Ar2为苯基或吡啶基时)分别独立选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-C4烷基、卤C1-C4烷基、C2-C4烷基醚、C1-C4烷酰基与式-(SO2)Rd或-SO2N(Rx)-Rd的基团，其中Rd为C1-C6烷基或卤C1-C6烷基。例如，某些具体实施例中，各取代基分别独立选自卤素、C1-C4烷基、卤C1-C4烷基、氰基与式-(SO2)Rd的基团，其中Rd为C1-C4烷基或卤C1-C4烷基。某些Ar2基团具有1或2个分别独立选自下列的取代基：卤素、氰基、C1-C4烷基与卤C1-C4烷基。
某些具体实施例中，一个Ar2取代基位于6元Ar2的对位。可视需要选用的Ar2取代基如上述，包括的基团为例如，其中Ra每次出现时分别独立选自：(i)氢、卤素、氰基与硝基；与(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基与4至10元杂环，其分别经0至4个分别独立选自下列的取代基取代：羟基、卤素、C1-C6烷基与卤C1-C6烷基。优选Ra部份包括卤素、羟基、氰基、氨基、单-和二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基、卤C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤C1-C6烷氧基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、-(SO2)Ra、-NRxS(O)m与-N(S(O)m)2；其中m为1或2，Rx为氢或C1-C6烷基，Ra为C1-C6烷基、卤C1-C6烷基、或5至10元N-连结的杂环基，各Ra经0至4个式I所述的取代基取代。优选Ar2取代基包括C1-C4烷基、卤C1-C4烷基与式-(SO2)Ra的基团，其中Ra为C1-C4烷基或卤C1-C4烷基。
某些优选Ar2基团为苯基、吡啶-2-基与吡啶-3-基，各于对位上经下列取代基取代：卤素、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氟-1-甲基-乙基、甲烷磺酰基、乙烷磺酰基、丙烷磺酰基、丙烷-2-磺酰基、三氟甲烷磺酰基或2，2，2-三氟乙烷磺酰基。本文所使用术语″对位″指6元Ar2基团上位于分子核心的附接点的对位。换言之，若Ar2为苯基时，4-位置即为对位，若Ar2为吡啶-2-基时，5-位置为对位，及若Ar2为吡啶-3-基时，6-位置为对位。其它不在对位上的取代基亦可能存在于某些优选Ar2基团，其它取代基不超过2个为优选，更优选为0或1个其它取代基。
某些本文所提供化合物符合副式Ia至Ic、IIa至IId与IIIa至IIId中一个或多个，其中A、B与C分别独立为N或CH，其它符号根据上述式I至III或其优选具体实施例的说明。某些具体实施例中的X为N或CH。(LRa)1-3指1、2或3个环取代基分别独立选自如上述LRa；(LRa)0-2指0、1或2个环取代基(除了对位所示的取代基外)分别独立选自如上述LRa。
Figure A20038010581500461
某些上述副式化合物中，Y与Z分别独立为CH或N。其它式Ia、IIb与IIIb化合物中，Ar1为吡啶基，其未经取代或经下列取代基取代：卤素、氰基、C1-C4烷基或卤C1-C4烷基；Ar2为苯基或吡啶基，其未经取代或经下列取代基取代：C1-C4烷基、氰基C1-C4烷基、卤C1-C4烷基、C2-C6烷基醚或式-(SO2)Rd的基团，其中Rd为C1-C4烷基或卤C1-C4烷基；R5与R6分别独立选自氢与C1-C4烷基。某些式IIa至IIe化合物中，R7为(a)氢；或(b)C1-C6烷基、C2-C6烯基或苯基C0-C4烷基，其各经0、1或2个分别独立选自下列的取代基取代：羟基、卤素、C1-C4烷基与卤C1-C4烷基。某些式IIIa至IIIe化合物中，R3与R4为(a)分别独立选自：(i)氢；与(ii)C1-C6烷基、C2-C6烯基、(5至7元杂环)C0-C4烷基、C2-C6烷基醚、茚满基、苯甲基、1-苯基-乙基、1-苯基-丙基与2-苯基-乙基，其分别经0至3个分别独立选自下列的取代基取代：羟基、氰基、卤素、C1-C4烷基与卤C1-C4烷基；或(b)共同形成5至7元杂环烷基，其经0至3个分别独立选自下列的取基取代：羟基、氰基、卤素、C1-C4烷基与卤C1-C4烷基。式IIc至IIe与IIIc至IIIe中，R6优选为氢或甲基。
某些本发明具体实施例中，优选式III与其副式(例如，IIIa至IIIe)的化合物包括其中n为1时，R5与R6中至少一个不为氢的那些化合物。
式I至III与其副式的代表性化合物包括(但不限于)明确说明于实例1至3中的那些。应了解，本文中明确说明的化合物仅为代表性化合物，并无意限制本发明的范围。此外，如上述，所有本发明化合物均可以药学上可接受的型式存在，如，水合物或酸加成盐。
本文所提供的2-取代的喹唑啉-4-基胺类似物可显著改变(调节)VR1活性，其系采用体外VR1配体结合性分析法VR1 ligand bindingassay)与/或功能性分析法测定，如：钙转移化分析法(calciummobilization assay)、背根神经节分析法(dorsal root ganglion assay)或体内疼痛解除分析法(in vivo pain relie fassay)。本文所提及的″VR1配体结合性分析法″指标准体外受体结合性分析法，如，实例5所提供，″钙转移化分析法″(本文中亦称为″讯号转导分析法(signal transductionassay)″)可依实例6所述进行。简言之，可采用竞争性分析法(competition assay)分析与VR1的结合性，其中由VR1制剂与结合到VR1(例如，辣椒素受体激动剂如RTX)的经标记(例如，125I或3H)化合物及无标记的试验化合物培养。本文所提供的分析法中，所使用的VR1最好为哺乳动物VR1，更优选为人类或大鼠VR1。受体可重组表达或自然表达。VR1制剂可为例如：来自重组表达人类VR1的HEK293或CHO细胞的膜制剂。与显著调节类香草醇配体与VR1结合性的化合物培养时，与VR1制剂结合的标记物量会相对于没有化合物的标记物结合量下降或提高。此下降或提高可依本文所说明，用于决定对VR1的Ki。一般而言，可在这些分析法中使与VR1制剂结合的标记物量降低的化合物优选。
如上述，作为VR1拮抗剂的化合物优选适用于某些具体实施例。这些化合物的IC50值可采用标准体外VR1-所媒介的钙转移化分析法(如实例6所示)决定。简言之，使表达辣椒素受体的细胞与感兴趣的化合物及细胞内钙浓度指示剂(例如：膜可渗透的钙敏感性染料如：Fluo-3或Fura-2(二者均可得自例如，Molecular Probes，Eugene，OR)，当与Ca++结合时，分别会产生荧光讯号)接触。这些接触优选在溶液中包含化合物及指示剂的一者或两者的缓冲液或培养基，进行一次或多次下细胞培养。接触应维持足以使染料进入细胞中的时间量(例如，1至2小时)。细胞经洗涤及过滤排除过量染料后，与类香草醇受体激动剂(例如：辣椒素，RTX或奥伐尼(olvanil))，典型于等于EC50浓度的浓度下接触，测定荧光反应。当接触过激动剂的细胞与作为VR1拮抗剂的化合物接触时，该荧光反应通常相较于在没有试验化合物下与激动剂接触的细胞会下降至少20％，优选为至少50％，更优选为至少80％。本文所提供VR1拮抗剂的IC50优选为小于1微摩尔浓度，小于100nM，小于10nM或小于1nM。
其它具体实施例中，以作为辣椒素受体激动剂的化合物优选。辣椒素受体激动剂活性通常依实例6所述而测定。当细胞与1微摩尔浓度的作为VR1激动剂的化合物接触时，该荧光反应量通常比细胞与100nM辣椒素接触时所观察到的荧光反应量提高至少30％。本文所提供VR1激动剂的EC50优选为小于1微摩尔浓度，小于100nM或小于10nM。
VR1调节活性亦或者可采用培养的背根神经节分析法(dorsal rootganglion assay)(如实例9所述)与/或体内疼痛解除分析法(如实例10所述)分析。本文所提供化合物优选在本文所提供一种或多种功能性分析法中对VR1活性具有统计上显著的明确效应。
某些具体实施例中，本文所提供VR1调节剂不会基本上调节配体与其它细胞表面受体，如EGF受体酪氨酸激酶或烟碱乙酰胆碱受体结合。换言之，这些调节剂不会基本上抑制细胞表面受体，如人类上皮生长因子(EGF)受体酪氨酸激酶或烟碱乙酰胆碱受体的活性(例如，对这些受体的IC50或IC40优选地大于1微摩尔浓度，最佳为大于10微摩尔浓度)。优选者，调节剂不会在0.5微摩尔浓度、1微摩尔浓度或更优选为10微摩尔浓度下显著抑制EGF受体活性或烟碱乙酰胆碱受体活性。测定细胞表面受体活性的分析法可市购，包括可得自Panvera(Madison，WI)的酪氨酸激酶分析试剂盒。
本文所提供的优选VR1调节剂为非镇定剂。换言之，在测定疼痛解除的动物模式中(如本文实例10所提供的模式)，VR1调节剂的用量为充分止痛的最低剂量的两倍剂量时，仅会暂时镇定(亦即持续时间不超过解除疼痛所维持时间的1/2)或优选在镇定的动物模式分析法中没有统计上显著的镇定作用(采用Fitzgerald等人说明于(1988)Toxicology49(2-3)：433-9的方法)。优选者，其剂量为充分止痛的最低剂量的5倍剂量时，不会产生统计上显著的镇定作用。更优选者，本文所提供VR1调节剂在小于25mg/kg(优选为小于10mg/kg)的静脉内剂量下或小于140mg/kg(优选为小于50mg/kg，更优选为小于30mg/kg)的口服剂量下，不会产生镇定作用。
若需要时，可分析本文所提供VR1调节剂的某些药物性质，包括(但不限于)口服生物可利用率(优选化合物的口服生物可利用率程度应可使口服剂量小于140mg/kg，优选为小于50mg/kg，更优选为小于30mg/kg，甚至更优选为小于10mg/kg，亦更优选为小于1mg/kg与最佳为小于0.1mg/kg而达化合物的医疗有效浓度)、毒性(优选VR1调节剂当与辣椒素受体调节量投药给个体时，为无毒性)、副作用(优选VR1调节剂所产生的副作用为对个体投与化合物的医疗有效量时与投与安慰剂时相当的副作用)、血清蛋白质结合性及体外与体内半衰期(优选VR1调节剂的体外半衰期应等于体内半衰期，以便进行Q.I.D.投药法，优选为T.I.D.投药法，更优选为B.I.D.投药法及最佳为一天一次投药法)。此外，用于通过调节CNS VR1活性而治疗疼痛的VR1调节剂可能需要对血脑障壁有不同渗透性，因此当提供上述每日口服总剂量时，可使这些调节作用达医疗有效程度，而用于治疗周边神经所媒介的疼痛的VR1调节剂的低脑浓度为优选(亦即这些剂量不提供足以显著调节VR1活性的化合物的脑(例如CSF)浓度)。可采用本领域公知的的例行分析法来分析这些性质及判别特别用途的优良化合物。例如，用于预估生物可利用率的分析法包括转运通过人类肠单层细胞，包括Caco-2单层细胞。在人体中化合物的血脑障壁的渗透可采用给定化合物(例如：经静脉内)的实验室动物中化合物的脑浓度来评估。血清蛋白质结合性可由白蛋白结合性分析法预估。化合物半衰期与化合物剂量频率成反比。化合物的体外半衰期可由本文实例7所述的微粒体半衰期预估。
如上述，本文所提供的优选VR1调节剂无毒性。一般而言，本文所采用术语″无毒性″是一种相对定义，意指任何经美国食品与药物检验局(″FDA″)核准用于投与哺乳动物(优选为人类)或符合所制定的标准，可为FDA核准投与哺乳动物(优选为人类)的物质。此外，极佳的无毒性化合物通常会符合下列一项或多项标准：(1)不会基本上抑制细胞ATP产生；(2)不会显著延长心脏QT间隔；(3)不会造成基本上的肝扩大，与(4)不会造成基本上肝酶大量释出。
本文所采用″不会基本上抑制细胞ATP产生″的VR1调节剂为一种符合本文中实例8所示标准的化合物。换言之，依实例8所述，经过100μM的这些化合物处理的细胞中ATP含量为未处理细胞中所检测到ATP含量的至少50％。极更优选具体实施例中，这些细胞中ATP含量为未处理细胞中所检测到ATP含量的至少80％。
″不会显著延长心脏QT间隔″的VR1调节剂为不会使天竺鼠、迷你猪或狗在接受可产生体内医疗有效浓度的最低剂量两倍浓度投药后统计上显著延长心脏QT间隔的化合物(由心电图测定)。某些优选具体实施例中，非经肠式或口服投与0.01、0.05、0.1、0.5、1、5、10、40或50mg/kg的剂量不会统计上显著延长心脏QT间隔。″统计上显著″意指采用标准参数分析法(如：学生(Student′s)T试验)测定统计显著性时，其结果与对照组结果的差异达p＜0.1或更优选为p＜0.05的程度。
VR1调节剂″不会造成基本的肝扩大″为若实验室啮齿类动物(例如：小鼠或大鼠)每天接受可产生体内医疗有效浓度的最低剂量两倍浓度投药进行5至10天后，所造成的肝对体重比例增加不超过配对的对照组的100％。极更优选的具体实施例中，这些剂量不会使肝扩大程度超过配对的对照组的75％或50％。若采用非啮齿类动物(例如，狗)时，这些剂量不应使肝对体重比例增加超过配对的对照组的50％，优选不超过25％，更优选为不超过10％。这些分析法中，优选投药剂量包括非经肠式或口服投与0.01、0.05、0.1、0.5、1、5、10、40或50mg/kg。
同样地，VR1调节剂即″不会促进基本上肝酶大量释出″为若实验室啮齿类动物接受可产生体内医疗有效浓度的最低剂量两倍浓度后，不会使实验室啮齿类动物血清中ALT、LDH或AST浓度提高程度超过配对的伪处理对照组的100％。极更优选的具体实施例中，这些剂量不会使这些血清浓度超过配对的对照组的75％或50％。或者，VR1调节剂″不会促进基本上肝酶大量释出″为若体外肝细胞分析法中，浓度(于体外与肝细胞接触及培养的培养基中或其它这些溶液中)等于化合物的体内最低医疗有效浓度的两倍浓度时，不会使任何这些肝酶释出至培养基中的量高于配对伪处理的对照组细胞培养基中所观察到的基线值达可检测的程度。极更优选的具体实施例中，当化合物浓度为体内最低医疗有效浓度的5倍(优选为10倍)时，不会使任何这些肝酶释出至培养基中的量高于基线值达可检测的程度。
其它具体实施例中，某些优选VR1调节剂不会在浓度等于体内最低医疗有效浓度时抑制或诱发微粒体细胞色素(microsomalcytochrome)P450酶活性，如：CYP1A2活性、CYP2A6活性、CYP2C9活性、CYP2C19活性、CYP2D6活性、CYP2E1活性或CYP3A4活性。
某些优选VR1调节剂在浓度等于体内最低医疗有效浓度时，不会诱裂(clastogenic)(例如，采用小鼠红血球前体细胞小核分析法(mouseerythrocyte preursor cell micronucleus assay)、Ames小核分析法(Amesmicronucleus assay)、螺旋小核分析法(spiral micronucleus assay)，等等测定)。其它具体实施例中，某些优选VR1调节剂在这些浓度下不会诱发细胞姊妹染色体交换(sister chromatid exchange)(例如：中国仓鼠卵巢细胞)。
如下文所讨论，为了检测目的，本文所提供的VR1调节剂可经同位素标记或放射性标记。例如，式I至III化合物中可能有一个或多个原子经原子量或质量数不同于通常天然存在的原子量或质量数的相同元素置换。本文所提供化合物中可出现的同位素实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟与氯的同位素，如，2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F与36Cl。此外，经重同位素如，氘(亦即2H)取代时，可因代谢稳定性较高而产生某些医疗优势，例如，提高体内半衰期或降低所需剂量，因此有时候较有利。
VR1调节剂的制法
2-取代的喹唑啉-4-基胺类似物通常采用标准合成法制备。起始物可取得自如，Sigma-Aldrich Corp.(St.Louis，MO)药厂供货商所提供的商品，或可由商品取得的母体，采用已建立的方法制备。例如，可采用类似反应图1至13所示的合成途径，及合成有机化学领域已知的合成法，或采用本领域技术人员公知的变化方式制备。下列反应图中的符号与本文中式I至III中至少一个的任何基团一致。若结构式中包含一个以上符号″R″时，所选出的各R与任何其它R基团分别独立。
下列反应图中，术语″活化″指合成转化中，酰胺部份中的羰基转化成合适的离去基团(L)。这些转化可用于制备通式结构1I化合物(反应图1)、2G化合物(反应图2)、3G与3L化合物(反应图3)、4C化合物(反应图4)、5F化合物(反应图5)、7H化合物(反应图7)、10H化合物(反应图10)、12I化合物(反应图12)与13I化合物(反应图13)。适合进行此转化的试剂是有机合成领域技术人员公知的，但不限于SOCl2、POCl3与三氟甲磺酸酐(triflic anhydride)。
术语″催化剂″指适当的过渡金属催化剂如(但不限于)，四(三苯基膦)钯(0)或乙酸钯(II)。此外，催化剂体系可包括配体，如(但不限于)，2-(二环己基膦基)联苯与三-叔丁基膦，亦可包括碱如K3PO4、Na2CO3或叔丁醇钠或钾。过渡金属催化的反应可于常温或加温下，使用不同惰性溶剂包括(但不限于)，甲苯、二噁烷、DMF、N-甲基吡咯烷酮、乙二醇、二甲基醚、二甘醇二甲醚与乙腈进行。当与合适的金属芳基试剂联合使用时，可采用过渡金属催化的(杂)芳基-芳基偶合反应来制备通式结构IC化合物(反应图1)、2A化合物(反应图2)、3D化合物(反应图3)、5C化合物(反应图5)、6C化合物(反应图6)、11D化合物(反应图11)、12C化合物(反应图12)与13C化合物(反应图13)。常用的试剂/催化剂配对包括芳基硼酸(boronic acid)/钯(0)(Suzuki反应；Miyaura与Suzuki(1995)Chemical Reviews 95：2457)与芳基三烷基锡烷/钯(0)(史迪尔(Stille)反应；T.N.Mitchell，(1992)Synthesis 9：803-815)、芳基锌/钯(0)与芳基格利雅(Grignard)/镍(II)。
术语″去甲基化″(demethylation)指裂解甲基醚官能中的Me-O键，例如，转化3-D形成3-E(反应图3)。此转化可依有机合成领域技术人员熟悉的多种方式进行，包括(但不限于)，以HBr处理，以路易斯酸/亲核试剂结合物处理、三甲硅烷基碘化物处理，等等。
反应图11中的″重氮化″(diazotize)指使芳香族伯胺转化成重氮盐的过程。此转化采用亚硝酸处理芳香胺，该亚硝酸则系依有机合成领域技术人员熟悉的多种方式制得。所产生的重氮基可再依反应图11所示，经CuCN处理而经氰基置换(山德迈尔(Sandmeyer)反应)。
反应图12中，术语″脱除保护基″指采用有机合成领域技术人员熟悉的多种方式裂解苯甲基醚的C-O键，形成″脱除保护基″的醇。其举例说明于反应图12中，其中通式结构12I的化合物可转化成通式结构12J的脱除保护基的醇。进行此转化反应的方法包括(但不限于)，使用氢气与适当催化剂体系如碳上的钯或雷尼镍(Raney nickel)进行氢解法。有关有机合成领域技术人员所采用的多种保护及脱除保护的方法可参见：Greene，T.与Wuts P.的Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley and Sons，1999。
术语″水解″指腈官能通过与水反应，转化成酰胺官能。与水的反应可采用有机合成领域技术人员熟悉的多种不同酸或碱催化。此方法举例说明于8-B形成8-C(反应图8)及10-E形成10-F(反应图10)的转化法中。
术语″氧化″指其中甲基转化成羧酸官能团的合成转化。这些转化可用于制备如1E、6D、12E与13E化合物(分别为反应图1、6、12与13)。可采用有机合成领域技术人员熟悉的多种不同试剂进行此转化，包括(但不限于)，含KMnO4的碱性介质(例如，NaOH溶液或吡啶水溶液)与含K2Cr2O7的酸性介质(例如，H2SO4)。
下列反应图中，术语″还原″指还原硝基官能形成氨基官能的过程。此转化可依有机合成领域技术人员熟悉的多种方式进行，包括(但不限于)，催化氢化反应，使用SnCl2还原及使用三氯化钛还原。有关还原法可参见：Hudlicky，M.Reductions in Organic Chemistry，ACSMonograph 188，1996。
反应图1
Figure A20038010581500541
反应图2
Figure A20038010581500542
反应图3
Figure A20038010581500551
反应图4
Figure A20038010581500552
反应图5
反应图6
反应图7
Figure A20038010581500571
反应图8
反应图9
反应图10
Figure A20038010581500581
反应图11
反应图12
反应图13
某些具体实施例中，VR1调节剂可包含一个或多个不对称碳原子，因此化合物可出现不同立体异构体。这些型式可为例如，消旋体或旋光活性型。如上述，所有立体异构体均包括在本发明范围内。尽管如此，仍可能需要得到单一对映体(亦即旋光活性型)。制备单一对映体的标准方法包括不对称合成法与消旋体拆分法。消旋体拆分法可例如，依一般方法进行如于拆解试剂的存在下结晶或使用例如对手性HPLC管柱层析。
化合物可在其合成法中使用包含至少一个放射性同位素原子的母体进行放射性标记。各放射性同位素优选为碳(例如：14C)、氢(例如：3H)、硫(例如：35S)或碘(例如：125I)。经氚标记的化合物制法亦可于氚化的乙酸中，使用铂催化的交换反应；于氚化的三氟乙酸中，使用酸催化的交换反应；或使用化合物作为基质，与氚气体进行不均相的催化交换反应。此外，某些母体可依需要使用氚气体进行氚-卤素交换反应，使用氚气体还原不饱和键或使用氚硼化钠还原。放射性标记的化合物的制备通常由专业合成放射性标记的探针化合物的放射性同位素供货商进行。
药物组合物
本发明提供药物组合物，其包含一种或多种VR1调节剂，及至少一种生理上可接受的载剂或赋形剂。药物组合物可包含例如，下列一项或多项：水、缓冲液(例如：中性的缓冲生理盐水或磷酸盐缓冲生理盐水)、乙醇、矿物油、植物油、二甲亚砜、碳水化合物(例如：葡萄糖、甘露糖、蔗糖或葡聚糖)、甘露糖醇、蛋白质、辅剂、多肽或氨基酸如甘氨酸、抗氧化剂、螯合剂如EDTA或谷胱甘肽与/或防腐剂。此外，本文所提供的药物组合物中亦可(但不一定)包括其它活性成分。
药物组合物可调配供任何适当投药方式使用，包括例如，局部(topical)、口服、经鼻、经直肠或非经肠式投药。本文所采用术语非经肠式包括经皮下、皮内、血管内(例如，静脉内)、肌内、脊髓内、颅内、鞘内、与腹膜内注射，及任何类似的注射或输液技术。某些具体实施例中，以适合口服的组合物优选。这些组合物包括例如片剂，锭剂(troches)、糖衣锭(lozenges)、水性或油性悬浮液、可分散性粉剂或粒剂、乳液、硬性或软性胶囊或糖浆或酏剂。其它具体实施例中，本发明组合物可调配冷冻干燥物。用于局部投药用调配物可能较适于某些病症(例如：用于治疗皮肤病如烧伤或痒)。直接投药至膀胱的调配物(膀胱内投药)可能较适于治疗尿失禁。
口服用组合物复可包含一种或多种成分，如甜味剂、调味剂、着色剂与/或防腐剂，以提供吸引人且适口的制剂。片剂包含活性成分与适合制造片剂的生理上可接受的赋形剂混合。这些赋形剂包括例如，惰性稀释剂(例如，碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠)、制粒剂与崩解剂(例如：玉米淀粉或藻酸)、结合剂(例如：淀粉、明胶或阿拉伯胶(acacia))及润滑剂(例如：硬脂酸镁、硬脂酸或滑石)。片剂可以没有包衣或可依已知技术包覆包衣，以延缓于胃肠道中崩解与吸收，以提供较长期的持续作用。例如：可使用延时物质如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
口服用调配物亦可呈硬明胶胶囊，其中由活性成分与惰性固体稀释剂混合(例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土)，或呈软明胶胶囊，其中活性成分与水或油介质混合(例如，花生油、液态石蜡或橄榄油)。
水性悬浮液包含活性成分(群)与适合制造水性悬浮液的赋形剂混合。这些赋形剂包括悬浮剂(例如，羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶与阿拉伯胶)；与分散剂或湿化剂(例如，天然磷脂如卵磷脂、烯化氧与脂肪酸的缩合产物如，聚氧乙烯硬脂酸酯、环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物如十七碳乙烯氧鲸蜡醇、环氧乙烷与衍生自脂肪酸及己糖醇的部份酯的缩合产物如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸及己糖醇酐的部份酯的缩合产物如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。水性悬浮液亦可包含一种或多种防腐剂例如，对-羟基苯甲酸乙酯或正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂与一种或多种甜味剂，如蔗糖或糖精。
油性悬浮液的调配法为将活性成分悬浮于植物油中(例如，花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油如液态石蜡。油性悬浮液可包含稠化剂如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可添加如上述甜味剂与/或调味剂，以提供适口的制剂。这些悬浮液可添加抗氧化剂如：抗坏血酸进行防腐。
适合制备水性悬浮液的可分散性粉剂与粒剂可加水，使活性成分与分散剂或湿化剂、悬浮剂与一种或多种防腐剂混合。合适的分散剂或湿化剂及悬浮剂实例已如上述。亦可包含其它赋形剂如，甜味剂、调味剂与着色剂。
药物组合物亦可调配成水包油性乳液。油相可为植物油(例如，橄榄油或花生油)、矿物油(例如，液态石蜡)或其混合物。合适的乳化剂包括天然胶(例如，阿拉伯胶或黄蓍胶)、天然磷脂(例如，大豆卵磷脂、与衍生自脂肪酸及己糖醇的酯或部份酯)、酸酐(例如，脱水山梨糖醇单油酸酯)及衍生自脂肪酸及己糖醇的部份酯与环氧乙烷的缩合产物(例如，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。乳液亦可包含一种或多种甜味剂与/或调味剂。
糖浆与酏剂可使用甜味剂调配，如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖。这些调配物亦可包含一种或多种缓和剂、防腐剂、调味剂与/或着色剂。
局部投药用调配物典型地包含局部用载剂(vehicle)与活性成分组合，可添加或不添加其它可视需要选用的成分。合适的局部用载剂与其它成分在本领域已知，且都了解，其可依特定的物理形式与传送模式选择载剂。局部用载剂包括水；有机溶剂如醇类(例如，乙醇或异丙醇)或甘油；二醇类(例如，丁二醇、异戊二醇或丙二醇)；脂族醇(例如，羊毛脂)；水与有机溶剂的混合物，及有机溶剂的混合物如醇与甘油混合物；以脂质为基础的物质如：脂肪酸、酰基甘油(包括油类如矿物油，与天然或合成的脂肪)、磷酸甘油酯、鞘脂类与蜡类；以蛋白质为基础的物质如：胶原与明胶；以聚硅氧烷为基础的物质(包括非挥发性及挥发性)；与以烃为基础的物质如小海绵与聚合物基体。组合物可另包括一种或多种适合改善所施用调配物的稳定性或有效性的成分，如稳定剂、悬浮剂、乳化剂、粘度调整剂、胶凝剂、防腐剂、抗氧化剂、皮肤渗透加强剂、湿化剂与持续释放性材料。这些成分实例说明于Martindale的The Extra Pharmacopoeia(Pharmaceutical Press，London1993)与Martin(编辑)的Remington′s Pharmaceutical Sciences。调配物可包括微胶囊，如羟甲基纤维素或明胶微胶囊、微脂粒、白蛋白微小球、微乳液、纳米粒子或纳米胶囊。
局部用调配物可制成多种物理型式，包括例如固体、糊剂、乳霜、泡沫物、乳液、凝胶、粉剂、水性液体与乳化液。这些药学上可接受的型式的物理外观与粘度可使用调配物中所含乳化剂与粘度调整剂及其用量来控制。固体通常坚实，无法倾倒，经常调配成棒状或杆状或粒状；固体可不透明或透明，其可视需要包含溶剂、乳化剂、湿化剂、软化剂(emollient)、香料、染料/着色剂、防腐剂与其它可提高或加强最终产物效力的活性成分。乳霜与乳液通常类似，其差异主要在其粘度；乳液与乳霜二者均可能不透明、半透明或澄清，经常包含乳化剂、溶剂与粘度调整剂，及湿化剂、软化剂、香料、染料/着色剂、防腐剂与其它可提高或加强最终产物效力的活性成分。凝胶可制成多种不同粘度，由浓稠或高粘度至稀薄或低粘度。这些调配物如同乳液与乳霜，亦可包含溶剂、乳化剂、湿化剂、软化剂、香料、染料/着色剂、防腐剂与其它可提高或加强最终产物效力的活性成分。液体比乳霜、乳液或凝胶稀薄，通常不包含乳化剂。液态局部产品经常包含溶剂、乳化剂、湿化剂、软化剂、香料、染料/着色剂、防腐剂与其它可提高或加强最终产物效力的活性成分。
适用于局部用调配物的乳化剂包括(但不限于)，离子性乳化剂、鲸蜡醇(cetearyl alcohol)、非离子性乳化剂如聚氧乙烯油醚、PEG-40硬脂酸酯、鲸蜡硬脂醇醚(ceteareth)-12、鲸蜡硬脂醇醚-20、鲸蜡硬脂醇醚-30、鲸蜡硬脂醇(ceteareth alcohol)、PEG-100硬脂酸酯与硬脂酸甘油酯。合适的粘度调整剂包括(但不限于)，保护性胶体或非离子性胶如羟乙基纤维素、黄原胶、硅酸镁铝、硅石、微晶蜡、蜂蜡、石蜡与棕榈酸鲸蜡醇酯。凝胶组合物的形成可通过添加胶凝剂如脱乙酰壳多糖(chitosan)、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚四元盐(polyquaterniums)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚羧基制剂(carbomer)或氨化甘草酸盐。合适的表面活性剂包括(但不限于)，非离子性、两性、离子性与阴离子性表面活性剂。例如，局部用调配物中可使用一种或多种的二甲基硅氧烷共聚醇(dimethiconecopolyol)、聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯40、聚山梨酸酯60、聚山梨酸酯80、月桂酰胺DEA、椰子酰胺DEA(cocamide DEA)与椰子酰胺MEA、油基甜菜碱、椰子酰胺丙基磷脂酰基PG-氯化二甲基铵(cocamidopropylphosphatidyl PG-dimonium chloride)、与月桂基醚硫酸铵(ammoniumlaureth sulfate)。合适的防腐剂包括(但不限于)，抗微生物剂如对羟苯甲酸甲酯、对-氧苯甲酸丙酯、山梨酸、苯甲酸与甲醛，及物理性稳定剂与抗氧化剂如维生素E、抗坏血酸钠/抗坏血酸与棓酸丙酯。合适的湿化剂包括(但不限于)，乳酸与其它羟基酸与其盐类、甘油、丙二醇与丁二醇。合适的软化剂包括羊毛脂醇、羊毛脂、羊毛脂衍生物、胆固醇、凡士林、新戊酸异硬脂醇酯与矿物油。合适的香料与色素包括(但不限于)，FD&C红色40号与FD&C黄色5号。局部用调配物中可包含的其它合适成分包括(但不限于)研磨剂、吸收剂、抗结块剂、消泡剂、抗静电剂、收敛剂(例如，金缕梅(witch hazel)、醇类与药草提取物如甘菊提取物)、结合剂/赋形剂、缓冲剂、螯合剂、成膜剂、调理剂、推进剂、不透明剂、pH调整剂与保护剂。
调配凝胶的合适局部用载剂实例为：羟丙基纤维素(2.1％)；70/30异丙醇/水(90.9％)；丙二醇(5.1％)；与聚山梨酸酯80(1.9％)。调配泡沫物的合适局部用载剂实例为：鲸蜡醇(1.1％)；硬脂醇(0.5％；感光素(Quaternium)52(1.0％)；丙二醇(2.0％)；乙醇95PGF3(61.05％)；去离子水(30.05％)；P75烃推进剂(4.30％)。所有百分比均以重量计。
传送局部用组合物的典型方式包括使用手指涂抹；使用物理用具如布、织物、药签、小棒或刷子；喷洒(包括雾化、气雾或泡沫喷洒)；滴药法；洒；浸泡；及润洗。亦可使用控制释放的载剂。
药物组合物亦可制成无菌的注射用水性或油性悬浮液。依所使用的载剂与浓度而定，调节剂可以悬浮或溶解于载剂中。这些组合物可依据已知技术，使用如上述的合适分散剂、湿化剂与/或悬浮剂调配。可接受的载剂与溶剂中，可使用水、1，3-丁二醇、林格氏(Ringer’s)溶液与等张性氯化钠溶液。此外，可使用无菌的固定油类作为溶剂或悬浮介质。任何厂牌的固定油均可使用，包括合成的单-或二酸甘油酯。此外，用于制备注射用组合物的脂肪酸如油酸与辅剂如局部麻醉剂、防腐剂与/或缓冲剂可溶于载剂中。
调节剂亦可调配成栓剂(例如，经直肠投药用)。这些组合物的制法可由药物与常温下呈固体，但在直肠温度下却呈液体的无刺激性赋形剂混合，因此可于直肠中融化释出药物。合适的赋形剂包括例如，椰子油与聚乙二醇。
药物组合物可调配成持续释放调配物(亦即，如投药后可缓慢释出调节剂的调配物)。这些调配物通常根据本领域已知的方式制备及经例如口、直肠或皮下植入投药，或植入所需目标位置。这些调配物中使用的载体(carrier)为生物可相容性，亦可为生物可降解性；优选调配物可释放相当恒定浓度的调节剂。持续释放调配物中的调节剂含量依例如，植入位置、释放速度与所期望释放持续时间与所治疗或预防病症的性质而定。
外加或并用上述投药法外，调节剂亦可加至食物或饮用水中(例如，供投药给非人类动物时，包括宠物(如狗与猫)与家畜)。动物饲料与饮用水组合物的调配可使动物在进食时，同时摄取适量组合物。亦适合使组合物以可加至饲料或饮水中的预混合物形式存在。
调节剂通常投与辣椒素受体调节量，优选为医疗有效量。优选的全身剂量不超过每天每公斤体重50毫克(mg)(例如，每天每公斤体重约0.001毫克至约50毫克)，口服剂量通常高于静脉内投药剂量的约5至20倍(例如，每天每公斤体重0.01至40毫克)。
可与载体材料组合使用形成单一剂量单位的活性成分用量将依，例如，所治疗患者及特定的投药模式而变化。剂量单位通常包含约10微克(μg)至约500毫克活性成分。最适剂量可采用本领域已知的例行试验与方法决定。
药物组合物可包装用于治疗对VR1调节作用有反应的病症(例如：治疗曝露于类香草醇配体、疼痛、痒、肥胖或尿失禁)。经包装的药物组合物可包括容器，其内装有医疗有效量的至少一种本文所说明的VR1调节剂及说明书(例如，标签)，指示其中所包含的组合物是用于治疗患者对VR1调节作用有反应的病症。
使用方法
本文所提供VR1调节剂可用于多方面改变辣椒素受体的活性与/或活化作用，包括体内与体外。某些方面，VR1拮抗剂可用于体外或体内抑制类香草醇配体激动剂(如，辣椒素与/或RTX)与辣椒素受体结合。一般而言，这些方法包括的步骤为将辣椒素受体与辣椒素受体调节量的一种或多种2-取代的喹唑啉-4-基胺类似物或其药学上可接受的型式，于类香草醇配体水溶液的存在下及其它适合配体与辣椒素受体结合条件下接触。辣椒素受体可存在于溶液或悬浮液(例如，含于单离的膜或细胞制剂中)，或含于培养或单离的细胞中。某些具体实施例中，辣椒素受体由患者的神经元细胞表达，且该水溶液为体液。优选地，对动物投与一种或多种VR1调节剂，其投药量应使动物体内至少一种体液所含类似物的医疗有效浓度为1微摩尔浓度或以下；优选为500纳摩尔浓度或以下；更优选为100纳摩尔浓度或以下，50纳摩尔浓度或以下，20纳摩尔浓度或以下，或10纳摩尔浓度或以下。例如，这些化合物的投药剂量可小于20毫克/公斤体重，优选为小于5毫克/公斤，有时候小于1毫克/公斤。
本文亦提供一种调节(优选为抑制)辣椒素受体的讯号转导(signal-transduction)活性的方法。这些调节法使辣椒素受体(体外或体内)与辣椒素受体调节量的一种或多种本文所提供VR1调节剂，于适合调节剂与受体结合的条件下接触而达成调节。受体可存在于溶液或悬浮液，含于培养或单离的细胞制剂或在患者体内。讯号转导活性的调节作用可通过检测其对钙离子传导性的影响来分析(亦称为钙转移化或流量(flux))。讯号转导活性的调节作用亦可通过检测接受本文所提供一种或多种VR1调节剂治疗的患者症状的改变来分析(例如，疼痛、烧伤感觉、支气管收缩、发炎、咳嗽、呃逆、痒与尿失禁)。
本文所提供VR1调节剂优选为经口或局部投与患者(例如人类)，且当调节VR1讯号转导活性时，存在于动物的至少一种体液中。用于此方法的优选VR1调节剂于体外调节VR1讯号转导活性，其浓度为1纳摩尔浓度或以下，优选为100微微摩尔浓度或以下，更优选为20微微摩尔浓度或以下，及体液如血液中的体内浓度为1微摩尔浓度或以下，500纳摩尔浓度或以下，或100纳摩尔浓度或以下。
本发明并提供治疗对VR1调节作用有反应的病症的方法。本发明中，术语″治疗″包括改造疾病的治疗法及症状处理，其可为预防性(亦即在症状出现的前处理，以预防、延缓或降低症状的严重性)或医疗性(亦即在症状出现后处理，以降低症状的严重性与/或持续时间)。不论类香草醇配体的局部含量，若病症的特征为辣椒素受体活性不当，与/或若辣椒素受体活性的调节作用造成病症或其症状减轻时，则称该病症″对VR1调节作用有反应″。这些病症包括例如，因曝露于VR1活化刺激所造成的症状、疼痛、呼吸病变如气喘与慢性阻塞性肺病、痒、尿失禁、咳嗽、呃逆与肥胖，其更详细说明于下文中。这些病症可采用本领域已知的标准诊断及追踪。患者可包括人类、家庭宠物与家畜，其剂量如上述。
疗程可随所使用的化合物与所治疗的特定病症而定。然而，治疗大多数病变时，以每天投药4次或以下的频率优选。通常，以每天投药2次的剂量疗程更优选，以每天投药1次特别优选。治疗急性疼痛时，需要迅速达到有效浓度的单一剂量。然而都了解，对任何特定患者的具体剂量与疗程将依多项因素决定，包括所使用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康情形、性别、饮食、投药时间、投药途径与排泄速度、药物组合与治疗期间特定疾病的严重性。通常，优选以足以提供有效疗的最低剂量。可采用适合所治疗或预防病症的医学或兽医学标准追踪患者的医疗效果。
因曝露于辣椒素受体活化刺激而产生症状的患者包括因热、光、催泪气体或酸而引起灼伤的个体及粘膜曝露于(例如，因食入、吸入或眼睛接触)辣椒素(例如，辣椒或胡椒喷雾)或相关刺激物如酸、催泪气体或空气污染的个体。所产生的症状(可使用本文所提供VR1调节剂，尤指拮抗剂治疗的症状)可包括，例如，疼痛、支气管收缩与发炎。
可使用本文所提供VR1调节剂治疗的疼痛包括慢性或急性疼痛，包括(但不限于)，周边神经所媒介的疼痛(尤指神经性疼痛)。本文所提供化合物可用于治疗，例如，乳房切除手术后疼痛综合征、残肢疼痛、幻想肢疼痛(plantom limb pain)、口腔神经性疼痛、牙痛(牙齿疼痛)、义齿疼痛、疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、反射交感性营养不良、三叉神经痛、骨关节炎、类风湿关节炎、纤维肌痛、吉兰-拜瑞(Guillain-Barre)综合征、感觉异常性股痛、口腔灼热综合征与/或两侧周边神经病。其它神经性疼痛病症包括灼痛(反射交感性营养不良-RSD、周边神经损伤的续发)、神经炎(包括例如：坐骨神经炎、周围神经炎、多发性神经炎、视神经炎、发热后神经炎、游走性神经炎、分节性神经炎与贡博氏(Gombault′s)神经炎)、神经元炎、神经痛(例如，如上述、颈臂神经痛、脑神经痛、膝状神经痛、舌咽神经痛、偏头痛神经痛、特发性神经痛、肋间神经痛、乳房神经痛、下颌关节神经痛、莫顿氏(Morton′s)神经痛、鼻睫神经痛、枕神经痛、红斑性肢痛病、斯卢德(Sluder′s)神经痛、蝶腭节神经痛、眶上神经痛与翼管神经痛)、与手术相关的疼痛、肌肉骨骼疼痛、AIDS相关神经病、MS相关神经病及脊髓伤害相关疼痛。头痛包括涉及周围神经活性的疼痛，如窦、簇集(亦即偏头痛神经痛)与一些紧张性头痛与偏头痛，亦可依本文的说明治疗。例如，当患者出现偏头痛前的先兆时，可立即投与本文所提供的化合物预防偏头痛。其它可依本文所说明治疗的疼痛病症包括″口腔灼热综合征″、分娩疼痛、沙尔科氏(Charcot′s)疼痛、肠胀气疼痛、月经疼痛、急性与慢性背痛(例如，下背疼痛)、痔疮疼痛、消化不良疼痛、绞痛、神经根疼痛、等位疼痛与异位疼痛-包括癌症的相关疼痛(例如，骨癌患者)、与曝露于毒液有关的疼痛(与发炎)(例如：因蛇咬伤、蜘蛛咬伤、或昆虫叮咬)及创伤的相关疼痛(例如，手术后疼痛、割伤疼痛、挫伤与断骨，与烧烫伤疼痛)。其它可依本文所述治疗的疼痛病症包括与炎症性肠病、肠易激惹综合征与/或炎症性肠病相关的疼痛。
某些方面，本文所提供VR1调节剂可用于治疗机械性疼痛。本文所采用术语″机械性疼痛″指头痛以外的疼痛，其不为神经性或因曝露于热、冷或外来化学刺激所致。机械性疼痛包括物理性创伤(不为热或化学烧烫伤或其它曝露于有害化学物质的刺激与/或疼痛)如手术后疼痛及因割伤、挫伤与断骨引起的疼痛；牙痛、义齿疼痛；神经根疼痛；骨关节炎；类风湿关节炎；纤维肌痛；感觉异常性股痛；背痛；癌症的相关疼痛；绞痛；腕管综合征；及因骨折、分娩、痔、肠部胀气、消化不良及月经引起的疼痛。
可治疗的痒病症包括干癣性痒、因血液透析引起的搔痒、水产生搔痒(aguagenic pruritus)，及与外阴前庭炎有关的搔痒、接触性皮肤炎、昆虫叮咬与皮肤过敏。本文所采用尿失禁包括过激性膀胱症状、因脊柱造成逼肌屈曲过度与膀胱过度敏感，其均可依本文的说明治疗。某些这些治疗法中，VR1调节剂经由导管或类似装置投药，可直接注射VR1调节剂至膀胱中。本文所提供化合物亦可用为止咳剂(预防、缓解或压抑咳嗽)及治疗呃逆，及促进肥胖患者减轻体重。
其它方面，本文所提供VR1调节剂可用于组合疗法中，供治疗涉及发炎成分的病症。这些病症包括例如，自体免疫病变与已知具有发炎成分的病理性自体免疫反应，包括(但不限于)，关节炎(尤指类风湿关节炎)、银屑病、克隆氏症(Crohn′s disease)、红斑性狼疮、应激性肠部综合征、组织移植物排斥与移植器官的过急性排斥。其它这些病症包括创伤(例如：头部或脊髓受伤)、心脏-与脑-血管疾病与某些传染性疾病。
这些组合疗法中，VR1调节剂系与消炎剂一起投与患者。VR1调节剂与消炎剂可含在同一药物组合物中，或可分开以任一顺序投药。消炎剂包括例如，非类固醇消炎药(NSAIDs)、非特异性与环加氧酶-2(COX-2)特异性环加氧酶酶抑制剂、金化合物、皮质类固醇、氨甲蝶呤、肿瘤坏死因子(TNF)受体拮抗剂、抗-TNF α抗体、抗-C5抗体与白细胞介素-1(IL-1)受体拮抗剂。NSAID实例包括(但不限于)布洛芬(ibuprofen)(例如，ADVILTM、MOTRINTM)、氟比洛芬(flurbiprofen)(ANSAIDTM)、萘普生(naproxen)或萘普生钠(例如：NAPROSYN、ANAPROX、ALEVETM)、双氯芬酸(diclofenac)(例如：CATAFLAMTM、VOLTARENTM)、双氯芬酸钠与米索前列醇(misoprostol)的组合(例如：ARTHROTECTM)、舒林酸(sulindac)(CLINORILTM)、奥沙普秦(oxaprozin)(DAYPROTM)、二氟尼柳(diflunisal)(DOLOBIDTM)、吡罗昔康(piroxicam)(FELDENETM)、吲哚美辛(indomethacin)(INDOCINTM)、依托度酸(etodolac)(LODINETM)、非诺洛芬钙(fenoprofen calcium)(NALFONTM)、酮洛芬(ketoprofen)(例如：ORUDISTM、ORUVAILTM)、萘丁美酮钠(sodium nabumetone)(RELAFENTM)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)(AZULFIDINETM)、托美丁钠(tolmetin sodium)(TOLECTINTM)、及羟氯喹(hydroxychloroquine)(PLAQUENILTM)。一种特别的NSAIDs包括抑制环加氧酶(COX)酶的化合物，如塞来昔布(celecoxib)(CELEBREXTM)与罗非昔布(rofecoxib)(VIOXXTM)。NSAIDs还包括水杨酸盐如乙酰基水杨酸或阿司匹林、水杨酸钠、胆碱与水杨酸镁(TRILISATETM)与双水杨酯(DISALCIDTM)及皮质类固醇如可的松(CORTONETM乙酸盐)、地塞米松(dexamethasone)(例如DECADRONTM)、甲基泼尼松龙(methylprednisolone)(MEDROLTM)、泼尼松龙(PRELONETM)、泼尼松龙磷酸钠(PEDIAPREDTM)与泼尼松(例如，PREDNICEN-MTM、DELTASONETM、STERAPREDTM)。
这些组合疗法中，VR1调节剂的合适剂量通常如上述。消炎剂的剂量与投药方法可参见例如，于“Physician′s Desk Reference”中制造商的说明。某些具体实施例中，VR1调节剂与消炎剂的组合投药结果可降低消炎剂产生医疗效果时所需剂量。因此，本发明组合或组合治疗法中，消炎剂的剂量最好低于不与VR1拮抗剂组合投药时，制造商所建议的最高消炎剂剂量。不与VR1拮抗剂组合投药时，此剂量低于制造商所建议的最高消炎剂剂量的3/4时更优选，甚至更优选为低于1/2，极佳为低于1/4，最佳剂量为低于10％。都了解，组合中VR1拮抗剂成分要达到所需效果时所需剂量同样会受组合中消炎剂成分剂量与效力影响。
某些优选具体实施例中，VR1调节剂与消炎剂的组合投药法是将一种或多种VR1调节剂与一种或多种消炎剂包装在同一包装中，在同一包装中分装在不同容器中、或由一种或多种VR1拮抗剂与一种或多种消炎剂形成混合物装在同一容器中。优选混合物调配成口服投药用(例如，形成丸剂、胶囊、片剂，等等)。某些具体实施例中，包装中包含标签，指示该一种或多种VR1调节剂与一种或多种消炎剂是用于共同治疗发炎疼痛病症。极佳的一种组合为其中消炎剂包括至少一种COX-2特异性环加氧酶酶抑制剂如：伐地昔布(valdecoxib)(BEXTRA)、路米克补(lumiracoxib)(PREXIGETM)、依托昔布(etoricoxib)(ARCOXIA)、塞来昔布(celecoxib)(CELEBREX)与/或罗非昔布(rofecoxib)(VIOXX)。
其它方面，本文所提供VR1调节剂可与一种或多种其它解除疼痛的药物组合。某些这些药物亦为上列的消炎剂。其它这些药物为麻醉-止痛剂，其典型作用在一种或多种类阿片受体亚型(例如，μ、к与/或δ)，优选为作为激动剂或部份激动剂。这些药剂包括阿片制剂、阿片制剂衍生物与阿片样物质，及其药学上可接受的盐与水合物。优选具体实施例中，麻醉-止痛剂的明确实例包括阿芬太尼(alfentanyl)、阿法罗定(alphaprodine)、阿尼利定(anileridine)、贝齐米特(bezitramide)、丁丙诺啡(buprenorphine)、可待因(codeine)、二乙酰基二氢吗啡、二乙酰基吗啡、二氢可待因、地芬诺酯(diphenoxylate)、乙基吗啡、芬太尼(fentanyl)、二醋吗啡(heroin)、氢可酮、氢化吗啡酮(hydromorphone)、异美沙酮(isomethadone)、左美沙芬(levomethorphan)、左旋凡(levorphane)、左啡诺(levorphanol)、哌替啶(meperidine)、美他佐辛(metazocine)、美沙酮(methadone)、甲吗凡(methorphan)、美托芬(metopon)、吗啡、阿片提取物、阿片液体提取物、阿片粉末、阿片粒剂、生阿片、阿片酊剂、羟考酮(oxycodone)、羟吗啡酮(oxymorphone)、止痛剂(paregoric)、喷他佐辛(pentazocine)、派替啶(pethidine)、芬佐辛(phenazocine)、匹米诺定(piminodine)、右丙氧芬(propoxyphene)、消旋甲啡烷(racemethorphan)、消旋啡烷(racemorphan)、蒂巴因(thebaine)与上述制剂的药学上可接受的盐类与水合物。
麻醉止痛剂的其它实例包括醋托啡(acetorphine)、乙酰基二氢可待因、醋美沙朵(acetylmethadol)、烯丙罗定(allylprodine)、阿醋美沙朵(alphracetylmethadol)、阿法美罗定(alphameprodine)、阿法芳沙朵(alphamethadol)、苄替啶(benzethidine)、苯甲基吗啡、倍醋美沙朵(betacetylmethadol)、倍他美罗定(betameprodine)、倍他美沙朵(betamethadol)、倍他罗定(betaprodine)、布托啡诺(butorphanol)、氯尼他秦(clonitazene)、可待因甲基溴化物、可待因-N-氧化物、环丙诺啡(cyprenorphine)、他索吗啡(desomorphine)、右吗拉胺(dextromoramide)、地恩丙胺(diampromide)、二乙噻丁(diethylthiambutene)、二氢吗啡(dihydromorphine)、他美沙朵(dimenoxadol)地美庚醇(dimepheptanol)、二甲噻丁(dimethylthiamubutene)、吗苯丁酯(dioxaphetyl butyrate)、地匹哌酮(dipipanone)、羟蒂巴酚(drotebanol)、乙醇、乙基甲基噻丁(ethylmethylthiambutene)、依托尼秦(etonitazene)、埃托啡(etorphine)、依托利定(etoxeridine)、呋替啶(furethidine)、氢化吗啡醇(hydromorphinol)、羟哌替啶(hydroxypethidine)、凯托米酮(ketobemidone)、左吗拉胺(levomoramide)、左芬啡烷(levophenacylmorphan)、甲地索啡(methyldesorphine)、甲基二氢吗啡、吗哌利定(morpheridine)、吗啡、甲基丙胺(methylpromide)、吗啡甲基磺酸酯、吗啡-N-氧化物、麦罗啡(myrophin)、纳洛酮(naloxone)、纳布啡(nalbuyphine)、纳曲酮(naltyhexone)、尼可待因(nicocodeine)、尼可吗啡(nicomorphine)、诺美沙朵(noracymethadol)、去甲左啡诺(norlevorphanol)、去甲基美沙酮(normethadone)、去甲基吗啡、诺匹哌酮(norpipanone)、喷他佐辛(pentazocaine)、苯吗庚酮(phenadoxone)、非那丙胺(phenampromide)、非诺啡烷(phenomorphan)、苯哌利定(phenoperidine)、哌腈米特(piritramide)、福尔可定(pholcodine)、普罗庚嗪(proheptazoine)、丙哌利定(properidine)、丙吡兰(propiran)、消旋吗拉胺(racemoramide)、醋氢可酮(thebacon)、三甲利定(trimeperidine)与其药学上可接受的盐类与水合物。
其它明确的代表性止痛剂包括例如：TALWINNx与DEMEROL(均来自温莎药厂(Sanofi Winthrop Pharmaceuticals；NewYork，NY))；LEVO-DROMORAN；BUPRENEX(Reckitt&ColemanPharmaceuticals Inc.；Richmond，VA)；MSIR(Purdue Pharma L.P；Norwalk，CT)；DILAUDID(Knoll Pharmaceuticals co.；Mount Olive，NJ)；SUBLIMAZE；SUFENTA(Janssen Pharmaceutica Inc.；Titusville，NJ)；PERCOCET、NUBAIN与NUMORPHAN(均来自EndoPharmaceuticals Inc；Chadds Ford，PA)；HYDROSTATIR、MS/S与MS/L(均来自Richwood Pharmaceuticals Co.；Florence，KY)、ORAMORPHSR与ROXICODONE(均来自Roxanne Laboratories；Columbus OH)及STADOL(Bristol-Myers Squibb；New York，NY)。
这些组合疗法中合适的VR1调节剂剂量通常如上述。其它解除疼痛的药物剂量与投药方法可参见例如，于“Physician′s Desk Reference”中制造商的说明。某些具体实施例中，VR1调节剂与一种或多种其它解除疼痛的药物的组合投药结果可降低要产生医疗效果时所需各治疗剂的剂量(例如，其中一种或两种药剂的剂量可小于上述或制造商所建议的最高剂量的3/4、小于1/2、小于1/4、或小于10％)。某些优选具体实施例中，VR1调节剂与一种或多种其它解除疼痛药物的组合如上述通过将一种或多种VR1调节剂与一种或多种其它解除疼痛的药物包括在同一包装中达成。
作为VR1激动剂的调节剂亦可用在例如，群体控制(替代催泪气体)或个人保护(例如，呈喷雾调配物)或经由辣椒素受体去敏化作用，作为治疗疼痛、痒或尿失禁的医疗剂。通常，用于群体控制或个人保护的化合物系依据已知催泪气体或胡椒喷雾技术调配及使用。
另一方面，本发明提供多种本文所提供化合物的非药物体外与体内用途。例如，这些化合物可加以标记，(于如细胞制剂或组织切片、制剂或其部份中)用为检测与定位辣椒素受体的探针。该化合物亦可用为受体活性分析法中的阳性对照组，作为决定候选试剂与辣椒素受体结合的能力的标准物，或作为正子放射断层扫瞄摄影(PET)显影或单光子放射计算机断层扫瞄摄影(SPECT)的放射追踪剂。这些方法可用于判别活体中辣椒素受体。例如，VR1调节剂可采用多种已知技术加以标记(例如，放射性标记如本文中说明的放射性核素如氚)，与样本培养一段合适的时间(例如，通过先分析一段结合时间决定)。培养后，排除未结合的化合物(例如，通过洗涤)，采用任何适合所采用标记物的方法检测已结合的化合物(例如，自动放射照相术或闪烁计数法，测定标记放射性的化合物；可采用分光镜分析法检测冷光基团与荧光基团)。依相同方式处理作为对照组而含有有标记的化合物与较高量(例如：超过10倍以上)无标记的化合物的配对样本。试验样本中残留可检测的标记物含量高于对照组时，表示样本中含有辣椒素受体。检测分析法(包括培养细胞或组织样本中辣椒素受体的受体自动放射照相术(受体图谱分析))可依Kuhar述于“Current Protocols in Pharmacology(1998)JohnWiley&Sons，New York”中第8.1.1至8.1.9.节中的方法进行。
本文所提供的调节剂亦可用于多种已知的细胞分离法。例如，调节剂可连结组织培养板或其它支撑体的内表面，用为固定化的亲和性配体，以于体外单离辣椒素受体(例如，单离表达受体的细胞)。一项优选具体实施例中，调节剂连结荧光标记物，如荧光素，与细胞接触后，使用荧光活化的细胞筛选法(FACS)分析(或单离)。
下列实例用于说明，并不是要限制本发明的范围。除非另有说明，否则所有试剂与溶剂均为标准商品级，未再进一步纯化即使用。采用例行修饰法可以变化起始物与其它所采用的步骤，以制成本文所提供的其它化合物。
实例
下列实例中，质谱数据为电喷射MS，使用加装Waters 600泵(pump)，Waters 996光二极管排列检测器，Gilson 215自动取样机与Gilson 841微注射器的Micromass Time-of-Flight LCT，以15V或30V锥管电压，在正离子模式下测得。采用MassLynx(Advanced ChemistryDevelopment，Inc；Toronto，Canada)4.0版软件收集数据及分析。取1微升样本体积注射至50×4.6毫米Chromolith SpeedROD C18管柱中，采用两相线性梯度，以6毫升/分钟的流速洗脱。采用220至340nm UV范围内测得的总吸光度记数检测样本。洗脱条件为：移动相A-95/5/0.05水/甲醇/TFA；移动相B-5/95/0.025水/甲醇/TFA。
梯度：      时间(分钟)                          ％B
                0                               10
                0.5                             100
                1.2                             100
                1.21                            10
每次注射的间的总操作时间为2分钟。
本文的缩写如下：
BOP  苯并三唑-1-基-氧-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐
DCM  氯甲烷
DME  乙二醇二甲醚
DMF  二甲基甲酰胺
DPPF  1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁
EDCl  1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐
EtOAc  酸乙酯
Pd2(dba)3三[二亚苯甲基丙酮]-二钯(tris[dibenzylidineacetone]di-paladium)
Pd(PPh3)4四(三苯基膦基)钯(0)
THF  四氢呋喃
TLC  薄层层析法
实例1
代表性化合物制法
本实例说明代表性经取代的2-羟基烷基-喹唑啉-4-基胺类似物的制法。
A.[2-异丙氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺(化合物1)
1.2-对-甲苯基-3-三氟甲基-吡啶
于氮气气氛下，在2-氯-3-(三氟甲基)-吡啶(70.1毫摩尔)、对-甲苯基硼酸(70.6毫摩尔)与2M Na2CO3(175.0毫摩尔)的DME(200mL)脱气混合物中添加Pd(PPh3)4(2.8毫摩尔)。于80℃下搅拌混合物过夜，浓缩及以EtOAc萃取。经硫酸钠干燥，真空浓缩并通过硅胶垫，产生2-对甲苯基-3-三氟甲基-吡啶。
2.2-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-(三氟甲基)-吡啶
Figure A20038010581500761
在2-对-甲苯基-3-三氟甲基-吡啶(8.4毫摩尔)的H2SO4(6mL)溶液中小心添加发烟HNO3(2ml)。于室温下搅拌混合物60分钟。将混合物倒至冰-水(30mL)上，以EtOAc萃取，以1N NaOH中和，经硫酸钠脱水与真空浓缩，得到2-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-(三氟甲基)-吡啶。
3.2-硝基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸
在2-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-(三氟甲基)-吡啶(7.1毫摩尔)的吡啶(10mL)与水(5ml)混合物溶液中分批添加KMnO4(25.3毫摩尔)。于110℃下搅拌4小时后，再添加25.3mmol KMnO4的10ml水溶液。于110℃下搅拌混合物过夜。冷却至室温后，经硅藻土(celite)垫过滤。滤液真空浓缩，加水稀释，水溶液经EtOAc洗涤。水溶液经2N HCl中和，收集沉淀，产生2-硝基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸。
4.2-硝基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺
取2-氨基-4(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸(25g)与SOCl2(50ml)的混合物回流4小时，并浓缩。残余物溶于DCM中，以冰-水浴冷却，使NH3气体通过溶液中30分钟，于室温下搅拌15分钟。浓缩，以水洗涤，产生2-硝基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺。
5.2-氨基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺
Figure A20038010581500771
取2-硝基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)苯甲酰胺(1.0g，0.0032摩尔)使用50psi的H2与100毫克10％Pd/C在乙醇中的溶液进行氢化。16小时后，混合物经硅藻土垫过滤与减压浓缩，产生2-氨基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺的固体。
6.2-氯甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮
取2-氨基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺(100mg，0.356毫摩尔)的2-氯-1，1，1-三甲氧基乙烷(bp 138℃)的溶液于130℃下加热4小时。混合物减压浓缩，产生2-氯甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮，为油状物，静置时会结晶。
7.4-氯-2-氯甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉
Figure A20038010581500773
取2-氯甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮(得自上述反应)与POCl3的混合物回流16小时。冷却混合物，减压浓缩。残余物分溶于EtOAc与饱和NaHCO3溶液之间。EtOAc部份再经NaHCO3洗涤后，干燥(Na2SO4)与减压浓缩。褐色残余物经2英寸硅胶过滤(1∶1 EtOAc/己烷洗脱剂)后减压浓缩，产生4-氯-2-氯甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉。
8.[2-氯甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺
取4-氯-2-氯甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉(42mg，0.117毫摩尔)与4-三氟甲基-苯胺(19mg，0.117毫摩尔)于异丙醇(1mL)中的混合物于75℃下加热4小时。冷却混合物，以异丙醇洗涤沉淀后，以醚洗涤，产生[2-氯甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺的单-HCl盐。
9.[2-异丙氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺
在[2-氯甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺盐酸盐(1.9g，0.0037摩尔)的无水异丙醇(100mL)悬浮液中添加20当量NaO-i-Pr(由Na与异丙醇制备)。于60℃下搅拌浅黄色混合物5小时，冷却与减压蒸发溶剂。残余物分溶于乙酸乙酯与水之间，有机层经水(1X)洗涤。有机层干燥(Na2SO4)与浓缩，产生[2-异丙氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺的泡沫状物。
B.2-[4-(4-三氟甲基-苯基氨基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-2-基1-乙醇(化合物2)
1.3-苯甲氧基-丙酸
分少量添加氢化钠(2.22g，60％矿物油分散液，55.4毫摩尔)至冷却(0℃)的苯甲醇(4.0g，37毫摩尔)在甲苯(100mL)的溶液中。滴加3-溴丙酸乙酯(8.0g，44毫摩尔)至混合物中，使所得溶液回升至室温，搅拌1小时。加水骤冷反应，至停止冒泡为止。以乙酸乙酯(100mL)稀释混合物，以水(100mL)与盐水(100mL)萃取。有机萃液经硫酸钠干燥，减压排除溶剂，产生酯粗产物为透明油状物。将油状物溶于甲醇(20mL)与6N NaOH(20mL)中，搅拌1小时，浓缩混合物(约20mL)，以水(20mL)稀释。以CH2Cl2(40mL)萃取水性混合物一次。以浓HCl酸化水相，以EtOAc(3×50mL)萃取，合并的EtOAc萃取液经硫酸钠干燥。减压排除溶剂，产生标题化合物为透明油状物，静置时固化。
2.2-(2-苯甲氧基-乙基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮
Figure A20038010581500792
取3-苯甲氧基-丙酸(1.66g，9.19毫摩尔)的己烷(40mL)溶液冷却至0℃，滴加草酰氯(3.50g，27.6毫摩尔)。滴加完毕后，添加DMF(2滴)，搅拌所得混合物1小时。减压排除溶剂，酰基氯粗产物溶于无水THF(20mL)中。在另一个烧瓶中，取2-氨基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺(2.35g，8.37毫摩尔)溶于无水THF(40mL)与吡啶(0.727g，9.19毫摩尔)中，冷却至0℃。滴加含酰基氯粗产物的溶液至第二溶液中。使混合物回升至室温，搅拌1小时。添加10％NaOH(水溶液)(20mL)至混合物中，搅拌溶液1小时。浓缩混合物(约20mL)，以水(20mL)稀释，经浓HCl酸化。所得溶液以EtOAC(3×50mL)萃取。合并的有机萃取液经盐水洗涤，经硫酸钠干燥。减压排除溶剂，产生标题化合物为白色固体。
3.2-(2-苯甲氧基-乙基)4-氯-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉
取2-(2-苯甲氧基-乙基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮(3.24g，7.62毫摩尔)溶于CHCl3(40mL)与2，6-二甲基吡啶(2.45g，22.9毫摩尔)中。滴加氯氧化亚磷(phosphorous oxycloride)(1.77mL，19.0毫摩尔)，加热所得溶液而回流18小时。冷却溶液，减压排除溶剂。粗产物残余物分溶于EtOAc(200mL)与饱和NaHCO3(水溶液)(200mL)的间。排除有机相，水相经EtOAc(200mL)萃取。合并两份有机萃取液，以盐水(200mL)洗涤，经硫酸钠干燥。排除溶剂，产生标题化合物为浅褐色固体。
4.[2-(2-苯甲氧基-乙基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺
Figure A20038010581500802
取2-(2-苯甲氧基-乙基)-4-氯-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉(2.47g，5.57毫摩尔)溶于乙腈(50mL)与4-三氟甲基-苯胺(0.986g，6.12毫摩尔)中。加热混合物至80℃，2小时。形成白色沉淀。冷却溶液于冰浴中，添加乙醚(25mL)。滤出白色沉淀，于烘箱中真空干燥，产生标题化合物为单盐酸盐。
5.2-[4-(4-三氟甲基-苯基氨基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-2-基]-乙醇
Figure A20038010581500803
取[2-(2-苯甲氧基-乙基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺盐酸盐(2.96g，4.89毫摩尔)溶于MeOH(150mL)中，添加10％Pd/C(200mg)。于60℃下于50p.s.i.氢化混合物8小时。混合物经硅藻土垫迅速过滤，硅藻土滤块经热MeOH(200mL)洗涤。减压排除溶剂，产生标题化合物的单盐酸盐，为白色固体。
C.[2-(2-甲氧基-乙基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺(化合物3)
1.2-(2-甲氧基-乙基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-醇
在2-氨基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺(3.56毫摩尔)与吡啶(3.91毫摩尔)的THF(20ml)溶液中添加4-甲氧基-丁酰氯(3.91毫摩尔)。于室温下搅拌混合物20分钟，添加20ml的20％NaOH，于50℃下搅拌60分钟。浓缩，加水，过滤，酸化至pH＝6，收集沉淀，得到2-(3-苯甲氧基-丙基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-醇。
2.2-(2-甲氧基-乙基)-4-氯-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉
类似上述方法，由2-(2-甲氧基-乙基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-醇制备2-(2-甲氧基-乙基)-4-氯-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉。
3.[2-(2-甲氧基-乙基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺
Figure A20038010581500821
类似上述方法，由2-(2-甲氧基-乙基)-4-氯-7-(3-三氟-甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉制备[2-(2-甲氧基-乙基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺。
D.3-[4-(4-三氟甲基-苯基氨基)-7-(3-三氟-甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-2-基]-丙烷-1-醇(化合物4)
1.2-(3-苯甲氧基-丙基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-醇
Figure A20038010581500822
在2-氨基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺(3.56毫摩尔)与吡啶(3.91毫摩尔)的THF(20ml)溶液中添加4-苯甲氧基-丁酰氯(3.91毫摩尔)。于室温下搅拌混合物20分钟，添加20ml的20％NaOH，于50℃下搅拌60分钟。浓缩，加水，过滤，酸化至pH＝6，收集沉淀，得到2-(3-苯甲氧基-丙基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-醇。
2.2-(3-苯甲氧基-丙基)-4-氯-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉
类似上述方法，可由2-(3-苯甲氧基-丙基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-醇制备2-(3-苯甲氧基-丙基)-4-氯-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉。
3.[2-(3-苯甲氧基-丙基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺
Figure A20038010581500831
类似上述方法，由2-(3-苯甲氧基-丙基)-4-氯-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉制备[2-(3-苯甲氧基-丙基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺。
4.3-[4-(4-三氟甲基-苯基氨基)-7-(3-三氟-甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-2-基]-丙烷-1-醇
Figure A20038010581500832
取2-(3-苯甲氧基-丙基)-4-氯-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉(0.5毫摩尔)与10％Pd-C的混合物于EtOH(100ml)中于50psi下氢化30小时。过滤，浓缩与层析，产生3-[4-(4-三氟甲基-苯基氨基)-7-(3-三氟-甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-2-基]-丙烷-1-醇。
E.[2-甲氧基甲基-7-(3-甲基吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基苯基)-胺(化合物5)
1.(7-溴-2-甲氧基甲基喹唑啉-4-基)-(4-三氟甲基苯基)-胺
Figure A20038010581500833
取(7-溴-2-氯甲基喹唑啉-4-基)-(4-三氟甲基苯基)-胺(来自实例C，200mg，0.48毫摩尔)、4.4M甲醇钠的甲醇溶液(2.4mL)、与甲醇(1mL)的混合物于60℃下加热4小时。冷却至室温，蒸发混合物。以EtOAc(10mL)稀释，以水洗涤2X(各10mL)。有机层干燥(Na2SO4)与蒸发。经制备性TLC纯化(3∶1己烷∶EtOAc)，得到(2-甲氧基甲基-7-吡啶-4-基-喹唑啉-4-基)-(4-三氟甲基苯基)-胺为黄色固体。
2.[2-甲氧基甲基-7-(3-甲基吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基苯基)-胺
Figure A20038010581500841
取(2-甲氧基甲基-7-吡啶-4-基-喹唑啉-4-基)-(4-三氟甲基苯基)-胺(100mg，0.243毫摩尔)、3-甲基-2-吡啶基锌溴化物(1mL的0.5M THF溶液)、四(三苯基膦)钯(0)(50mg，0.043毫摩尔)的混合物于1，2-二甲氧基甲烷(5mL)中，于氮气气氛在80℃下加热3小时。冷却至室温，以EtOAc(10mL)稀释。以水(2×10mL)洗涤及有机层干燥(Na2SO4)，与蒸发。经制备性TLC纯化，得到[2-甲氧基甲基-7-(3-甲基吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基苯基)-胺为灰白色固体。
F.7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-2-甲氧基甲基-吡啶并[3，2-D]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺(化合物6)
1.6′-甲氧基-3-三氟甲基-[2，3′]联吡啶
于90℃下取2-氯-3-三氟甲基吡啶(37g，0.2摩尔)、2-甲氧基吡啶-5-硼酸(boronic acid)(32g，0.21摩尔)、四(三苯基膦)钯(0)(9g，7毫摩尔)与2M碳酸钾(150mL)于甲苯(500mL)中的混合物于氮气气氛下加热8小时。冷却反应混合物，分层。水层经乙酸乙酯(2×250mL)萃取，合并的有机相经4M氢氧化钠(250mL)、水(250mL)与盐水(250mL)洗涤。干燥(MgSO4)及减压浓缩。所得油状物经硅胶快速层析(flashchromatography)(50％醚/50％己烷)纯化，产生标题化合物为无色油状物。
2.3-三氟甲基-1′H-[2，3′]联吡啶-6′-酮
Figure A20038010581500851
取6′-甲氧基-3-三氟甲基-[2，3′]联吡啶(41g，0.16摩尔)在30％HBr/AcOH(100mL)中加热回流1小时。冷却混合物，过滤及以醚(100mL)洗涤沉淀。取沉淀移至10M氢氧化钠(500mL)中，搅拌1小时。以盐酸处理溶液，至溶液达pH 7为止。过滤收集白色固体，风干，产生标题化合物为白色固体。
3.5′-硝基-3-三氟甲基-1′H-[2，3′]联吡啶-6′-酮
于0℃下，在3-三氟甲基-1′H-[2，3′]联吡啶1-6′-酮(25g，0.1摩尔)的浓硫酸(100mL)溶液中滴加发烟硝酸(35mL)与浓硫酸(10mL)的溶液。反应混合物加热至70℃，1小时，冷却，倒至冰(500mL)上，过滤混合物，滤液经10M氢氧化钠处理至溶液为pH4至5为止。过滤收集沉淀，风干，产生标题化合物为白色固体。
4.6′-氯-5′-硝基-3-三氟甲基-[2，3′]联吡啶
取5′-硝基-3-三氟甲基-1′H-[2，3′]联吡啶-6′-酮(25g，0.088摩尔)、亚硫酰氯(300mL)与DMF(3mL)的溶液加热回流4小时。旋转蒸发排除挥发物，残余物分溶于乙酸乙酯(350mL)与饱和碳酸氢钠溶液(250mL)的间。水层再经乙酸乙酯(250mL)萃取，合并的有机相经盐水(250mL)洗涤。干燥(MgSO4)及减压浓缩，产生标题化合物为黄色油。
5.6′-氯-3-三氟甲基-[2，3′]联吡啶-5′-基胺
Figure A20038010581500861
在6′-氯-5′-硝基-3-三氟甲基-[2，3′]联吡啶(25g，0.082摩尔)与氯化钙(11g，0.1摩尔)在乙醇(300mL)与水(50mL)的溶液中添加铁粉(45g，0.82摩尔)。溶液加热回流1.5小时，冷却，经硅藻土垫过滤。减压浓缩混合物，再溶于乙酸乙酯(300mL)中，以盐水(200mL)洗涤。减压浓缩溶液，经硅胶快速层析法纯化(50％醚/50％己烷)，产生标题化合物为浅黄色固体。
6.3-氨基-5-[3-(三氟甲基)(2-吡啶基)]吡啶-2-羧酰胺(-carboxamide)
取6′-氯-3-三氟甲基-[2，3′]联吡啶-5′-基胺(25g，0.091摩尔)、氰化锌(6.75g，0.058摩尔)、pd2(dba)3(2.63g，2.86毫摩尔)与DPPF(3.16g，5.72毫摩尔)在DMF(250mL)与水(2.5mL)的溶液，于氮气气氛中在120℃下加热1小时。加水(30mL)，再于120℃下加热溶液4小时，以完全水解。冷却反应至0℃，添加饱和氯化铵(200ml)、水(200mL)与浓缩氢氧化铵(50mL)的溶液。于0℃下搅拌1小时后，过滤黄色沉淀，以水(200mL)与1∶1的醚-己烷混合物(200mL)洗涤。风干固体后，于真空烘箱中干燥，产生标题化合物。
7.2-(氯甲基)-7-[3-(三氟甲基)(2-吡啶基)]-3-氢吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-酮
Figure A20038010581500863
取3-氨基-5-[3-(三氟甲基)(2-吡啶基)]吡啶-2-羧酰胺(23g，81.5毫摩尔)与2-氯-1，1，1-三甲氧基乙烷(250mL)的溶液于130℃下加热1小时。蒸发排除挥发物，研磨固体(50％醚/50％己烷)，产生标题化合物为浅褐色固体。
8.4-氯-2-氯甲基-7-(3-氯-吡啶-2-基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶
Figure A20038010581500871
取2-(氯甲基)-7-[3-(三氟甲基)(2-吡啶基)]-3-氢吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-酮(2.49g，7.31毫摩尔)、氯氧化亚磷(10mL)、2.6-二甲基吡啶(2.13mL，18.3毫摩尔)与甲苯的溶液加热回流8小时。排除溶剂，粗产物残余物分溶于EtOAc(150mL)与H2O(150mL)之间。排除有机相，水相经EtOAc(150mL)萃取。合并有机萃取液，经饱和NaHCO3(水溶液)(150mL)与盐水(150mL)洗涤，经硫酸钠干燥。排除溶剂，产生标题化合物为浅褐色固体。
9.[2-(2-氯甲基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺
Figure A20038010581500872
取4-氯-2-氯-甲基-7-(3-氯-吡啶-2-基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶(2.30g，6.40毫摩尔)溶于乙腈(20mL)与4-三氟甲基苯胺(1.13g，7.04毫摩尔)的溶液中。于80℃下加热混合物18小时。冷却混合物至0℃，以乙醚(20mL)稀释。过滤排除标题化合物的单盐酸盐，为浅褐色沉淀，于真空烘箱中干燥。
10.7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-2-甲氧基甲基-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺
Figure A20038010581500873
依实例1A步骤9所述，以NaOMe处理[2-(2-氯甲基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺。产生7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-2-甲氧基甲基-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺为固体。
G.7-(3-甲基-吡啶-2-基)-2-甲氧基甲基-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺(化合物7)
1.5-溴-3-硝基吡啶-2-腈
取2-氨基-5-溴-3-硝基吡啶(2.18g，10毫摩尔)、氰化亚铜(1.33g，15毫摩尔)与叔丁基亚硝酸盐(2.0mL，15毫摩尔)在乙腈(50mL)的溶液于60℃下加热2小时。冷却溶液，分溶于乙酸乙酯(100mL)与饱和NaHCO3水溶液(100mL)之间。水层经乙酸乙酯(2×50mL)萃取，以水(100mL)与盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)与蒸发。固体经硅胶上快速层析法(25％醚/75％己烷)纯化，产生标题化合物为浅黄色固体。
2.5-(3-甲基(2-吡啶基))-3-硝基吡啶-2-腈
取5-溴-3-硝基吡啶-2-腈(228mg，1.0毫摩尔)、四(三苯基膦)钯(0)(15mg)、3-甲基-2-吡啶基锌溴化物(0.5M在THF中的溶液，3mL，1.5毫摩尔)在THF(5mL)的溶液于60℃下加热2小时。冷却溶液，分溶于乙酸乙酯(10mL)与饱和NaHCO3水溶液(10mL)之间。水层经乙酸乙酯(2×15mL)萃取，以水(10mL)与盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)与蒸发，产生标题化合物为浅黄色固体。
3.3-氨基-5-(3-甲基(2-吡啶基))吡啶-2-羧酰胺
Figure A20038010581500883
取5-(3-甲基(2-吡啶基))-3-硝基吡啶-2-腈(1g，4.1毫摩尔)、铁(2.3g，40毫摩尔)与氯化钙(560mg，5毫摩尔)在乙醇(15mL)与水(4mL)的溶液加热回流1小时。冷却混合物，经硅藻土垫过滤，以乙酸乙酯洗涤。蒸发滤液，残余物再溶于乙酸乙酯中。以水与盐水洗涤，干燥(MgSO4)与蒸发，产生标题化合物为浅黄色固体。
4.7-(3-甲基-吡啶-2-基)-2-甲氧基甲基-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺
Figure A20038010581500891
标题化合物由3-氨基-5-(3-甲基(2-吡啶基))吡啶-2-羧酰胺以类似上述实例说明的方法制备。
H.7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-2-甲氧基甲基-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺(化合物6)
1.7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-2-甲氧基甲基-3H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-酮
Figure A20038010581500892
取3-氨基-5-[3-(氯-吡啶-2-基)]吡啶-2-羧酰胺(340mg，1.21毫摩尔)在THF(5mL)与吡啶(0.11mL)的溶液经甲氧基-乙酰氯(0.11mL，144mg，1.33毫摩尔)处理。于室温下搅拌混合物3小时。然后添加5NNaOH(10mL)，再搅拌溶液18小时。浓缩溶液(至约5mL)，经浓HCl酸化。水相混合物经EtOAc(3×25mL)萃取，合并的有机萃取液经硫酸钠干燥，减压排除溶剂，产生标题化合物为白色固体。
2.4-氯-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-2-甲氧基甲基-吡啶并[3，2-d]嘧啶
Figure A20038010581500901
取7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-2-甲氧基甲基-3H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-酮(276mg，0.822毫摩尔)溶解于CHCl3(25mL)与2，6-二甲基吡啶(294mg，2.74毫摩尔)。滴加氯氧化亚磷(0.255mL，2.74毫摩尔)，加热所得溶液回流24小时。冷却溶液，减压蒸发溶剂。残余物分溶于EtOAc(50mL)与饱和NaHCO3(水溶液)(50mL)之间。排除有机相，水相再经EtOAc(50mL)萃取。合并两份有机萃取液，以盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥。排除溶剂，产生标题化合物为浅褐色固体。
3.7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-2-甲氧基甲基-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺
Figure A20038010581500902
取4-氯-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-2-甲氧基甲基-吡啶并[3，2-d]嘧啶(30mg，0.0934毫摩尔)溶于乙腈(3mL)与4-三氟甲基-苯胺(18.0mg，0.112毫摩尔)的溶液。加热混合物至80℃，16小时。于冰浴中冷却反应混合物，添加乙醚(3mL)。滤出灰白色沉淀，于真空烘箱中干燥，产生标题化合物为单盐酸盐。
I.[7-(3-氯-吡啶-2-基)-2-甲氧基甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺(化合物8)
1.2-乙酰基-3-氯吡啶
Figure A20038010581500903
于氮气气氛下，取3-氯-2-氰基吡啶(10.0g，0.072摩尔，Chem.Pharm.Bull.(1985)33：565-571)溶于无水THF(200mL)中，于冰浴中冷却。滴加3.0M MeMgI的乙醚溶液(48ml，0.14摩尔)至反应混合物中，于冰浴中搅拌2小时。将反应混合物倒至冰冷水上，以2.0N HCl水溶液酸化混合物至pH2至3。以EtOAc(3×100mL)萃取反应混合物，经无水MgSO4干燥。过滤，真空浓缩后，使用20％乙酸乙酯/己烷为洗脱剂经硅胶垫过滤。减压排除溶剂，产生纯2-乙酰基-3-氯吡啶为油状物。
2.1-(3-氯-吡啶-2-基)-3-二甲基氨基丙烯酮
取2-乙酰基-3-氯吡啶(0.77g，5.0毫摩尔)与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(3.0g)于105℃下加热20小时。减压浓缩，产生1-(3-氯-吡啶-2-基)-3-二甲基氨基丙烯酮为油状物。
3.2-氨基-4-(3-氯-吡啶-2-基)-苯基腈
Figure A20038010581500912
取1-(3-氯-吡啶-2-基)-3-二甲基氨基丙烯酮(1.05g，5毫摩尔)、3-氨基-3-甲氧基-丙烯腈盐酸盐(1.35g，10毫摩尔)与乙酸铵(2.2g，15.0毫摩尔)在乙醇(25mL)的溶液于回流下加热20小时。冷却混合物，减压浓缩，产生深色油。残余物溶于EtOAc/水(100mL)中。水溶液经EtOAc萃取，EtOAc层经盐水洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩，产生2-氨基-4-(3-氯-吡啶-2-基)-苯基腈为褐色固体。
4.6-氨基-3′-氯-[2，2′]联吡啶基-5-羧酸酰胺
Figure A20038010581500913
于氮气气氛下在冰浴中冷却浓硫酸(10mL)。以15分钟时间分批添加2-氨基-4-(3-氯-吡啶-2-基)-苯基腈(1.0g，4.3毫摩尔)。于室温下搅拌过夜。反应混合物倒至冰上，以10N NaOH水溶液调至pH10，过滤固体，固体经水洗涤，真空干燥，产生6-氨基-3′-氯-[2，2′]联吡啶基-5-羧酸酰胺为黄色固体。
5.7-(3-氯-吡啶-2-基)-2-甲氧基甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
于氮气气氛下，取6-氨基-3′-氯-[2，2′]联吡啶基-5-羧酸酰胺(0.5g，2.02毫摩尔)溶于无水THF(10mL)中。滴加吡啶(0.36g，4.04毫摩尔)与甲氧基乙酰氯(0.48g，4.04毫摩尔)至反应混合物中，于室温下搅拌过夜。添加10％NaOH水溶液(10mL)，回流4小时。真空浓缩，使用AcOH调pH至6.0，过滤收集固体，真空干燥，产生7-(3-氯-吡啶-2-基)-2-甲氧基甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮为白色固体。
6.4-氯-7-(3-氯-吡啶-2-基)-2-甲氧基甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶
Figure A20038010581500922
取7-(3-氯-吡啶-2-基)-2-甲氧基甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(0.25g)、2，6-二甲基吡啶(0.44g)与POCl3(0.51g)在CHCl3(5mL)的混合物回流20小时。冷却混合物，减压浓缩。残余物分溶于EtOAc与饱和NaHCO3溶液的间。EtOAc部份再经NaHCO3洗涤，然后干燥(Na2SO4)与减压浓缩。褐色残余物经2英寸硅胶过滤(1∶1EtOAc/己烷洗脱剂)，减压浓缩，产生4-氯-7-(3-氯-吡啶-2-基)-2-甲氧基甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶。
7.[7-(3-氯-吡啶-2-基)-2-甲氧基甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺
Figure A20038010581500923
取4-氯-7-(3-氯-吡啶-2-基)-2-甲氧基甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶(0.1毫摩尔)与4-三氟甲基-苯胺(16.1mg，0.1毫摩尔)在AcCN(1mL)的混合物于80℃下加热24小时。冷却混合物，以醚洗涤沉淀，产生[7-(3-氯-吡啶-2-基)-2-甲氧基甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺为单HCl盐。
实例2其它代表性经取代的2-羟基烷基-喹唑啉-4-基胺类似物
采用例行修改法，可以变化起始物及增加其它步骤，以制成本文所提供的其它化合物。表II所示的化合物系采用上述方法，经过简单明显修改制成。表II中标示Ki的一栏中，*表示该化合物依本文实例5所述测定的Ki为1微摩尔浓度或以下。质谱数据系依上述方法取得，以M+1表示。
表II  代表性经取代的2-羟基烷基-喹唑啉-4-基胺类似物
Figure A20038010581500961
Figure A20038010581500971
Figure A20038010581500991
Figure A20038010581501001
Figure A20038010581501011
Figure A20038010581501031
Figure A20038010581501041
Figure A20038010581501061
Figure A20038010581501071
Figure A20038010581501081
Figure A20038010581501101
Figure A20038010581501121
Figure A20038010581501131
Figure A20038010581501141
Figure A20038010581501181
Figure A20038010581501211
Figure A20038010581501231
Figure A20038010581501241
Figure A20038010581501251
Figure A20038010581501261
Figure A20038010581501281
Figure A20038010581501291
Figure A20038010581501301
Figure A20038010581501311
Figure A20038010581501321
Figure A20038010581501331
Figure A20038010581501341
实例3
代表性化合物制法
本实例说明代表性经取代的2-氨基烷基-喹唑啉-4-基胺类似物的制法。
A.[2-吡咯烷-1-基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺(化合物315)
1.[2-氯甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺
Figure A20038010581501362
本化合物依实例1A所述制备。
2.[2-吡咯烷-1-基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺
取[2-氯甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺HCl(30mg，0.058毫摩尔)在吡咯烷(1mL)的溶液于100℃下加热1小时。减压排除过量吡咯烷，残余物分溶于EtOAc与10％NaOH溶液之间。EtOAc层干燥(Na2SO4)及减压浓缩，产生[2-吡咯烷-1-基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺的泡沫状物。质谱517.2。
B.[2-(2，6-二甲基-吗啉-4-基甲基)-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺(顺式)(化合物316)
1.4-羟基-6-(2-三氟甲基-苯基)-烟酸乙酯
Figure A20038010581501371
取LiHMDS(34g，0.20摩尔)溶于无水THF(150mL)中，于氮气气氛下冷却至-70℃。添加4-二甲基氨基-3-乙氧基-丁-3-烯-2-酮(15g，0.081摩尔；参见J.Heterocyclic Chem.(1987)24；1669)与2-(三氟甲基)苯甲酰氯(20.0g，0.097摩尔)于THF(50mL)的溶液至溶液中10分钟。离开冷却浴，搅拌10分钟。添加乙酸铵(10g)与乙酸(200mL)至反应混合物中，减压蒸馏THF。混合物于60至65℃下加热18小时，冷却，加水(250mL)与CH2Cl2(250mL)。分离CH2Cl2层，水层经CH2Cl2萃取2次(2×各250mL每次)。合并CH2Cl2萃取液，干燥(MgSO4)，蒸发。经硅胶层析法纯化，产生4-羟基-6-(2-三氟甲基-苯基)-烟酸乙酯为黄色固体。
2.4-氯-6-(2-三氟甲基-苯基)-烟酸乙酯
取4-羟基-6-(2-三氟甲基-苯基)-烟酸乙酯(9.0g，0.029摩尔)在POCl3(22g)的混合物于110℃下加热2小时。蒸发POCl3，加冰(100g)后，小心添加饱和NaHCO3。以EtOAc萃取，干燥(MgSO4)与蒸发，产生4-氯-6-(2-三氟甲基-苯基)-烟酸乙酯为褐色油状物。
3.4-氨基-6-(2-三氟甲基-苯基)-烟酰胺
取4-氯-6-(2-三氟甲基-苯基)-烟酸乙酯(5.2g)与28％ NH4OH水溶液(100mL)的混合物于350ml可再密封的加压瓶中加热60小时。冷却，以EtOAc萃取(3×100mL每次)，干燥(MgSO4)与蒸发，产生粗产物。经硅胶层析法纯化，产生4-氨基-6-(2-三氟甲基-苯基)-烟酰胺为固体。
4.2-(2，6-二甲基-吗啉-4-基甲基)-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-醇
取4-氨基-6-(2-三氟甲基-苯基)-烟酰胺(1g，3.5毫摩尔)、(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-乙酸乙酯(2.85g，14毫摩尔)、NaOEt(5.0当量)在EtOH(10mL)的溶液加热20小时。冷却后，反应混合物减压浓缩，以水(25mL)稀释混合物，以EtOAc(3×25mL每次)萃取，以水(各25mL)洗涤2次，干燥(MgSO4)。蒸发并经快速层析法纯化，得到2-(2，6-二甲基-吗啉-4-基甲基)-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[4，3-d]-嘧啶-4-醇。
5.4-氯-2-(2，6-二甲基-吗啉-4-基甲基)-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[4，3-d]嘧啶
Figure A20038010581501383
取2-(2，6-二甲基-吗啉-4-基甲基)-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[4，3-d]-嘧啶-4-醇(0.6g)、2，6-二甲基吡啶(0.62g)与POCl3(1.1g)在CHCl3(15mL)的混合物回流20小时。冷却混合物，减压浓缩。残余物分溶于EtOAc与饱和NaHCO3溶液之间。EtOAc部份再经NaHCO3洗涤后，干燥(Na2SO4)与减压浓缩。褐色残余物经2英寸硅胶过滤(1∶1EtOAc/己烷洗脱剂)，减压浓缩，产生4-氯-2-(2，6-二甲基-吗啉-4-基甲基)-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[4，3-d]嘧啶。
6.[2-(2，6-二甲基-吗啉-4-基甲基)-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺(顺式)
取4-氯-2-(2，6-二甲基-吗啉-4-基甲基)-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[4，3-d]嘧啶(43.7mg，0.1毫摩尔)与4-三氟甲基-苯胺(16.1mg，0.1毫摩尔)在AcCN(1mL)的混合物于80℃下加热24小时。冷却混合物，以醚洗涤沉淀，产生4-氯-2-(2，6-二甲基-吗啉-4-基甲基)-7-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[4，3-d]嘧啶为单-HCl盐。质谱561.2。
C.[2-吗啉-4-基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡啶并[3，2-A]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺(化合物317)
1. 2-(氯甲基)-7-[3-(三氟甲基)(2-吡啶基)]-3-氢吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-酮
Figure A20038010581501392
依上述方法制备本化合物(实例1F)。
2.2-(吗啉-4-基甲基)-7-[3-(三氟甲基)(2-吡啶基)[-3-氢吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-酮
Figure A20038010581501401
取2-(氯甲基)-7-[3-(三氟甲基)(2-吡啶基)]-3-氢吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-酮(20g，0.058摩尔)、吗啉(15.66g，0.18摩尔)在乙腈(500mL)的混合物于80℃下加热12小时。蒸发溶液，残余物分溶于乙酸乙酯(500mL)与饱和碳酸氢钠溶液(500mL)之间。水层再经乙酸乙酯(250mL)萃取，合并的有机相经盐水(500mL)洗涤。干燥(MgSO4)与减压浓缩，产生标题化合物为褐色固体。
3.4-({4-氯-7-[3-(三氟甲基)(2-吡啶基)]吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基}甲基)-甲基吗啉
Figure A20038010581501402
取2-(吗啉-4-基甲基)-7-[3-(三氟甲基)(2-吡啶基)]-3-氢吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-酮(11.73g，0.03摩尔)、POCl3(13.8g，0.09摩尔)与2，6-二甲基吡啶(9.63g，0.09摩尔)在氯仿(500mL)的溶液于60℃下加热12小时。蒸发溶液，残余物分溶于乙酸乙酯(500mL)与饱和碳酸氢钠溶液(500mL)之间。水层再经乙酸乙酯(250mL)萃取，合并的有机相经盐水(500mL)洗涤。干燥(MgSO4)与减压浓缩，产生标题化合物为褐色固体。
4.[2-吗啉-4-基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡啶并[3，2-a]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺
Figure A20038010581501403
取4-({4-氯-7-[3-(三氟甲基)(2-吡啶基)]吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基}甲基)-甲基吗啉(12.2g，0.03摩尔)、4-(三氟甲基)苯胺(4.8g，0.03摩尔)在乙腈(500mL)的溶液于80℃下加热12小时。蒸发溶液，残余物分溶于乙酸乙酯(500mL)与饱和碳酸氢钠溶液(500mL)之间。水层再经乙酸乙酯(2×250mL)萃取，合并的有机相经盐水(500mL)洗涤。干燥(MgSO4)与减压浓缩。残质经硅胶上的快速层析法纯化(90％醚/10％己烷，然后100％醚)，产生标题化合物。质谱534.2。
D.[2-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺(化合物318)
1.2-[4-(4-三氟甲基-苯基氨基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-2-基]-乙醇
Figure A20038010581501411
依上述方法制备此化合物(实例1B)。
2.[2-(2-氯-乙基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺
取2-[4-(4-三氟甲基-苯基氨基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-2-基]-乙醇盐酸盐(1.54g，2.99毫摩尔)溶于亚硫酰氯(20mL)中，于60℃下加热1小时。减压排除过量亚硫酰氯，残余物以乙醚研磨，产生标题化合物的单盐酸盐，为浅褐色固体。
3.[2-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺
取[2-(2-氯-乙基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺盐酸盐(20mg，0.0375毫摩尔)溶于CH3CN/10％二异丙基乙胺(0.187mL)中，添加0.2N吡咯烷在乙腈的溶液(0.281mL)。混合物于70℃下加热18小时。减压排除溶剂，粗反应混合物分溶于EtOAc(1mL)与1N(NaOH)之间。排除有机萃取液，水相再经EtOAc(1mL)萃取。合并的有机萃取液经小型硅胶填料层析，以丙酮洗脱，产生标题化合物为浅褐色固体。
E.[2-(3-吗啉-4-基-丙基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺盐酸盐(化合物320)
1.3-[4-羟基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-2-基]-丙酸乙酯
Figure A20038010581501422
在2-氨基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺(0.5毫摩尔)与吡啶(0.55毫摩尔)在THF(5ml)的溶液中添加3-氯羰基-丙酸乙酯氯化物(0.55毫摩尔)。于室温下搅拌混合物20分钟，添加20ml的21％NaOEt在EtOH溶液，于50℃下搅拌30分钟。浓缩，加水，过滤，酸化至pH6，收集沉淀，产生3-[4-羟基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-2-基]-丙酸乙酯。
2.3-[4-氯-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-2-基]-丙酸乙酯
Figure A20038010581501423
类似上述方法，由3-[4-羟基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-2-基]-丙酸乙酯制备3-[4-氯-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-2-基]-丙酸乙酯。
3.3-[4-(4-三氟甲基-苯基氨基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-2-基]-丙酸乙酯
类似上述方法，由3-[4-氯-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-2-基]-丙酸乙酯制备3-[4-(4-三氟甲基-苯基氨基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-2-基]-丙酸乙酯。
4.3-[4-(4-三氟甲基-苯基氨基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-2-基]-丙酸
Figure A20038010581501432
在3-[4-(4-三氟甲基-苯基氨基)-7-(3-三氟-甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-2-基]-丙酸乙酯(0.5毫摩尔)在THF(20ml)与水(20ml)的混合物中添加LiOH(1.5毫摩尔)。于60℃下搅拌混合物2小时。浓缩，加水，以醚萃取，酸化水层至pH 4至5，以EtOAc萃取及浓缩，产生3-[4-(4-三氟甲基-苯基氨基)-7-(3-三氟-甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-2-基]-丙酸。
5.1-吗啉-4-基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基氨基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-2-基]-丙烷-1-酮(化合物319)
在3-[4-(4-三氟甲基-苯基氨基)-7-(3-三氟-甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-2-基]-丙酸(0.5毫摩尔)与三乙胺(0.5毫摩尔)在DMF(10ml)的溶液中添加BOP(0.5毫摩尔)。于室温下搅拌18小时，以水稀释，以EtOAc萃取，以盐水洗涤。浓缩，产生1-吗啉-4-基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基氨基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-2-基]-丙烷-1-酮。质谱575.2。
6.[2-(3-吗啉-4-基-丙基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺盐酸盐(化合物320)
在含1-吗啉-4-基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基氨基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-2-基]-丙烷-1-酮(0.14毫摩尔)在THF(20ml)的溶液中添加LAH(0.67毫摩尔)。于室温下搅拌混合物6小时，以10％NaOH骤冷反应，以EtOAc萃取，经硫酸钠干燥，添加HCl-EtOAc。收集沉淀，产生[2-(3-吗啉-4-基-丙基)-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺盐酸盐。质谱561.2。
F.4-三氟甲基苯基-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基甲基)-7-(2-三氟甲基苯基)-喹唑啉-4-基]-胺(化合物321)
1.7-溴-2-氯甲基-3H-喹唑啉-4-酮
Figure A20038010581501442
取2-氨基-4-溴苯甲酰胺(27g，0.13摩尔；参见Joshi与Chaudhari的(1987)Indian J.Chem.，Sect.B，26B(6)：602-4)的2-氯-1，1，1-三甲氧基乙烷(50mL)溶液回流30分钟，此期间有大量沉淀形成。完全蒸发混合物，与醚研磨，收集7-溴-2-氯甲基-3H-喹唑啉-4-酮为白色固体。
2.7-溴-4-氯-2-氯甲基喹唑啉
Figure A20038010581501451
取7-溴-2-氯甲基-3H-喹唑啉-4-酮(5g，18.2毫摩尔)、2，6-二甲基吡啶(5g)与氯氧化亚磷(5mL)的1，2-二甲氧基乙烷(500mL)的混合物于80℃下加热16小时。混合物冷却至室温，混合物完全蒸发，然后以醚稀释，以水洗涤。溶剂干燥(Na2SO4)，蒸发醚，得到7-溴-4-氯-2-氯甲基喹唑啉为黄色固体。
3.(7-溴-2-氯甲基喹唑啉-4-基)-(4-三氟甲基苯基)-胺
Figure A20038010581501452
取7-溴-4-氯-2-氯甲基喹唑啉(1168mg，4.0毫摩尔)与4-(三氟甲基)苯胺(644mg，4.0毫摩尔)在氯仿(50mL)的混合物于60℃下加热16小时。冷却及收集沉淀产物，(7-溴-2-氯甲基喹唑啉-4-基)-(4-三氟甲基苯基)-胺为HCl盐。
4.[7-溴-2-(顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基甲基)-喹唑啉-4-基]-4-(三氟甲基苯基)-胺
Figure A20038010581501453
取(7-溴-2-氯甲基喹唑啉-4-基)-(4-三氟甲基苯基)-胺(416mg，1.0毫摩尔)、顺式-2，6-二甲基吗啉(150mg，1.3毫摩尔)与三乙胺(202mg，2.0毫摩尔)的N，N-二甲基乙酰胺(7mL)混合物加热1小时。冷却至室温，以EtOAc(50mL)稀释，以水(各25mL)洗涤四次。干燥(Na2SO4)与蒸发。以醚研磨，产生[7-溴-2-(顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基甲基)-喹唑啉-4-基]-4-(三氟甲基苯基)-胺为黄色固体。
5.[2-(顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基氧甲基)-7-(2-三氟甲基苯基)-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基苯基)-胺
Figure A20038010581501461
于氮气气氛下，取[7-溴-2-(顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基甲基)-喹唑啉-4-基]-4-(三氟甲基苯基)-胺(75mg，0.15毫摩尔)、2-(三氟甲基苯基)硼酸(45mg，0.23毫摩尔)、四(三苯基膦)钯(0)(21mg，0.018毫摩尔)、2M Na2CO3的水(1mL)溶液、与1，2-二甲氧基乙烷(5mL)的混合物于60℃下加热16小时。冷却混合物至室温，以EtOAc稀释，以水(各10mL)洗涤2次。有机层干燥(Na2SO4)与蒸发。经制备性TLC纯化(9∶1CH2Cl2∶MeOH)，得到[2-(顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基氧甲基)-7-(2-三氟甲基苯基)-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基苯基)-胺为黄色固体。质谱560.2。
G.[7-(3-甲基-吡啶-2-基)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡啶并[3，2-D]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺(化合物322)
1.3-氨基-5-(3-甲基(2-吡啶基))吡啶-2-羧酰胺
依上述方法制备此化合物(实例1G)。
2.[7-(3-甲基-吡啶-2-基)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺
此化合物由3-氨基-5-(3-甲基(2-吡啶基))吡啶-2-羧酰胺以类似制备[2-吡咯烷-1-基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺的方法制备(实例3A)。
H.其它代表性经取代的2-氨基烷基-喹唑啉-4-基胺类似物
本领域技术人员都了解，可以变化起始物及增加其它步骤，以制成本发明范围内的其它化合物。表III所示的化合物采用上述方法，经过明显简单修饰制成。表III中标示Ki的一栏中，*表示该化合物的Ki为1微摩尔浓度或以下。质谱数据依上述方法取得，以M+1表示。
表III代表性经取代的2-氨基烷基-喹唑啉-4-基胺类似物
Figure A20038010581501471
Figure A20038010581501481
Figure A20038010581501501
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Figure A20038010581502051
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Figure A20038010581502111
Figure A20038010581502121
实例4  VRl-转染的细胞与膜制剂
此实例说明用于辣椒素结合性分析法(实例5)的VR1-转染的细胞与含VR1的膜制剂的制法。
取编码全长度人类辣椒素受体的cDNA(美国专利案No.6,482,611的SEQ ID NO：1、2或3)次克隆至质粒pBK-CMV(Stratagene，La Jolla，CA)，供于哺乳动物细胞中重组表达。
采用标准方法，使人类胚胎肾脏(HEK293)细胞经编码全长度的人类辣椒素受体的pBK-CMV表达构筑体进行转染。在含G418(400μg/ml)的培养基中选择转染的细胞两周，得到一群稳定转染的细胞。经由限制稀释法，自此群细胞中单离出独立纯系，得到纯系的稳定，供下一个试验使用。
进行放射性配体结合性试验时，接种细胞至不含抗生素的培养基中在T175细胞培养烧瓶内，生长至约90％融合度(confluency)。烧瓶随后经PBS洗涤，于含5mM EDTA的PBS中收集细胞。细胞经温和离心集结成块，保存在-80℃下，至分析为止。
取先前冷冻的细胞利用组织均质器的助匀散于冰冷HEPES均质缓冲液中(5mM KCl 5、5.8mM NaCl、0.75mM CaCl2、2mM MgCl2、320mM蔗糖与10mM HEPES pH7.4)。组织均质液先于1000xg(4℃)下离心10分钟，排除核部份及细胞碎片，然后取第一次离心的上清液再于35,000xg(4℃)下离心30分钟，得到部份纯化的膜部份。在分析前将膜先悬浮于HEPES均质缓冲中。取一份膜均质液，利用Bradford方法(BIO-RAD蛋白质分析试剂盒，#500-0001，BIO-RAD，Hercules，CA)测定蛋白质浓度。
实例5  辣椒素受体结合性分析法
本实例说明辣椒素受体结合性的代表性分析法，其可用于测定化合物对辣椒素(VR1)受体的结合亲和性。
与[3H]树脂毒素(resiniferatoxin)(RTX)的结合性试验基本上依Szallasi与Blumberg(1992)J.Pharmacol.Exp.Ter. 262：883-888中说明的方法进行。此方法中，当结合反应结束后，非特异性RTX结合性会因添加牛α1酸糖蛋白(每支试管100微克)而下降。
[3H]RTX(37Ci/毫摩尔)由国家癌症研究所-费得利克癌症研究与发展中心的化学合成与分析实验室(the Chemical Synthesis and AnalysisLaboratory，National Cancer Institute-Frederick Cancer Research andDevelopment Center，Frederick，MD)合成得到。[3H]RTX亦可得自商品(例如：药厂Amersham Pharmacia Biotech，Inc.；Piscataway，NJ)。
取实例4的膜均质液依上述离心及再悬浮于均质缓冲液中，达蛋白质浓度333μg/ml。于冰上制备结合性分析法混合物，其中包含[3H]RTX(比活性2200mCi/ml)、2μl非放射活性试验化合物、0.25mg/ml牛血清白蛋白(Cohn部份V)、与5×104至1×105VRl-转染细胞。使用上述冰-冷HEPES均质缓冲液(pH 7.4)调整最终体积至500μl(用于竞争结合性分析法)或1,000μl(用于饱和结合性分析法)。非特异结合性的定义为在lμM非放射活性TX(Alexis Corp.；San Diego，CA)的存在下的结合性。分析饱和结合性时，[3H]RTX的添加浓度范围为7至1,000pM，稀释1至2次。典型作法为每条饱和结合性曲线收集11个浓度点。
竞争结合性分析法于60pM[3H]RTX及不同浓度的试验化合物的存在下进行。将分析混合物移至37℃水浴中，开始进行结合性反应，培养60分钟后，试管于冰上冷却，中止反应。于WALLAC玻璃纤维滤纸(PERKIN-ELMER，Gaithersburg，MD)(使用前先浸泡1.0％PEI(聚乙烯亚胺)2小时上过滤分离与膜结合的RTX及游离的RTX，及任何与αl酸糖蛋白结合的RTX。使滤纸干燥一夜后，添加WALLAC BETASCINT闪烁计数液，于WALLAC 1205BETA PLATE计数器上计数。
平衡结合性参数的决定法是代入变构性希尔公式(the allosteric Hillequation)，通过计算机程序FIT P(Biosoft，Ferguson，MO)帮助(说明于Szallasi等人的(1993)J.Pharmacol.Exp.Ther.266：678-683)计算数据。本文所提供化合物于此分析法中对辣椒素受体的Ki值小于1μM、100nM、50nM、25nM、10nM或lnM。
实例6  钙转移化分析法
本实例说明用于分析试验化合物的激动剂与拮抗剂活性的代表性钙转移化分析法。
经表达质粒转染(依实例4所述)以表达人类辣椒素受体的细胞接种至FALCON黑边，透明底板的96孔盘中(#3904，BECTON-DICKINSON，Franklin Lakes，NJ)，生长至融合度70至90％。
排空96孔板中的培养基，在各孔中添加FLUO-3 AM钙敏感性染料(Molecular Probes，Eugene，OR)(染料溶液：1毫克FLUO-3AM、440μLDMSO与440μl 20％普罗尼克酸(pluronic acid)的DMSO溶液，于克氏-林格氏(Krebs-Ringer)HEPES(KRH)缓冲液(25mM HEPES、5mMKCl、0.96mM NaH2PO4、1mM MgSO4、2mM CaCl2、5mM葡萄糖、1mM 4-(二丙基氨磺酰基)苯甲酸(probenecid)，pH 7.4)中稀释1∶250，每孔50μl稀释溶液))。以铝箔盖上分析板，于37℃的含5％CO2环境下培养1至2小时。培养后，排空分析板中的染料，以KRH缓冲液洗涤细胞一次，再悬浮于KRH缓冲液中。
辣椒素EC50的测定法
为了测定试验化合物于表达辣椒素受体的细胞中对辣椒素或其它类香草醇激动剂促效或拮抗钙转移化反应的能力，因此先测定激动剂辣椒素的EC50。在各孔细胞中添加依上述制备的20μl的KRH缓冲液与1μl的DMSO。采用FLIPR仪器，自动取出100μl含辣椒素的KRH缓冲液加至各孔中。采用荧光扫瞄器(FLUOROSKAN ASCENT)(Labsystems；Franklin，MA)或FLIPR(荧光测定仪显影板读数系统；Molecular Devices，Sunnyvale，CA)仪器追踪辣椒素诱发的钙转移化作用。以施用激动剂后30至60秒的间的数据制成8个点的浓度效应曲线，最终辣椒素浓度为1nM至3μM。采用KALEIDAGRAPH软件(Synergy Software，Reading，PA)将数据代入公式：
                y＝a*(1/(1+(b/x)c))
以测定反应的50％激发浓度(EC50)。此公式中，y为最高荧光讯号，x为激动剂或拮抗剂(此时指辣椒素)浓度，a为Emax；b相当于EC50值，c为希尔系数(Hill coefficient)。
激动剂活性测定法
取试验化合物溶于DMSO中，于KRH缓冲液中稀释，立即加至依上述制备的细胞中。也添加100nM辣椒素(约EC90浓度)至相同96孔分析盘中作为阳性对照组。分析盘中试验化合物的最终浓度为0.1nM至5μM之间。
试验化合物作为辣椒素受体的激动剂的能力测定表达辣椒素受体的细胞经化合物诱发的荧光反应随化合物浓度的变化来决定。依上述代入此数据，得到EC50，结果通常小于1微摩尔浓度，优选为小于100nM，更优选为小于10nM。亦由试验化合物浓度(典型为1μM)诱发的反应相对于由100nM辣椒素诱发的反应计算各试验化合物的效力程度。此数值称为讯号百分比(POS)，由下列公式计算：
POS＝100*试验化合物反应/100nM辣椒素反应
此分析法提供一种同时分析试验化合物作为人类辣椒素受体激动剂的强度与效力的定量法。人类辣椒素受体的激动剂通常在小于100μM浓度下诱发可检测的反应，或优选为小于1μM的浓度，或最佳为小于10nM的浓度。其在1μM浓度时，对人类辣椒素受体的效力程度优选为大于30POS，更优选为大于80POS。某些激动剂在下文说明的分析法中，于低于4nM的化合物浓度下没有可检测的拮抗剂活性，即证实其基本上没有拮抗剂活性，更优选为低于10μM的浓度，及最佳为低于或等于100μM的浓度。
拮抗剂活性测定法
取试验化合物溶于DMSO中，以20μ1的KRH缓冲液稀释，使分析盘中最终试验化合物浓度为1μM至5μM之间，加至如上述制备的细胞中。取含已制备的细胞与试验化合物的96孔盘于黑暗中与室温下培养0.5至6小时。应注意，培养时间不可持续超过6小时。在将测定荧光反应之前，方利用FLIPR仪器自动添加100μl含辣椒素的KRH缓冲液至96孔盘各孔中，其浓度为如上述测得的EC50的两倍浓度，最终样本体积为200μl，最终辣椒素浓度等于EC50。分析盘中试验化合物的最终浓度为1μM至5μM之间。辣椒素受体的拮抗剂在10微摩尔浓度或以下浓度，优选为1微摩尔浓度或以下浓度，使此反应相对于配对的对照组(亦即在没有试验化合物的存在下，使用两倍EC50浓度的辣椒素处理的细胞)降低至少约20％，优选为至少约50％，最佳为至少80％。取相对于在辣椒素的存在下及没有拮抗剂下所观察到的反应降低50％时所需拮抗剂浓度，为拮抗剂的IC50，优选为低于1微摩尔浓度、100纳摩尔浓度、10纳摩尔浓度或1纳摩尔浓度。
某些优选VR1调节剂为于上述分析法中，于低于4nM的化合物浓度下没有可检测的激动剂活性时，即证实其基本上没有激动剂活性，更优选为低于10μM的浓度，及最佳为低于或等于100μM的浓度。
实例7  微粒体体外半衰期
此实例说明采用代表性肝微粒体半衰期分析法分析化合物半衰期值(t1/2值)的方法。
集合的人类肝微粒体得自XenoTech LLC(Kansas City，KS)。这些肝微粒体亦可来自体外技术(In Vitro Technologies)(Baltimore，MD)或组织转形技术(Edison，NJ)。制备6个试验反应，各含25μl微粒体、5μl的100μM试验化合物溶液与399μl的0.1M磷酸盐缓冲液(19mL0.1M NaH2PO4、81mL 0.1M Na2HPO4，使用H3PO4调至pH7.4)。制备第7个反应作为阳性对照组，其中包含25μ1微粒体、399μl的0.1M磷酸盐缓冲液与5μl的100μM已知其代谢性质的化合物溶液(例如：DIAZEPAM或CLOZAPINE)。反应于39℃下预培养10分钟。
辅因子混合物的制法为取16.2毫克NADP与45.4毫克葡萄糖-6-磷酸盐于4mL 100mM MgCl2中稀释。葡萄糖-6-磷酸盐脱氢酶溶液的制法为取214.3μl葡萄糖-6-磷酸盐脱氢酶悬浮液(Roche MolecularBiochemicals；Indianapolis，IN)于1285.7μl蒸馏水中稀释。添加71μl起始反应混合物(3mL辅因子混合物；1.2mL葡萄糖-6-磷酸盐脱氢酶溶液)至6个试验反应中的5个及阳性对照组中。添加71μl的100mMMgCl2至第6个试验反应中，作为阴性对照组。在各指定时间点(0、1、3、5、与10分钟时)，取75μl各反应混合物滴加至96孔含有75μl冰冷乙腈的深孔分析盘中。样本涡转混合，于3500rpm下离心10分钟(Sorval T 6000D离心机，H1000B转子)。自各反应中取出75μl上清液移至96孔分析盘中，其中各孔含有150μl的0.5μM已知其LCMS图形的化合物(内标准)。进行各样本的LCMS分析法，由AUC测定未代谢的试验化合物含量，画出化合物浓度对时间的曲线，外插得到试验化合物的t1/2值。
本文所提供化合物于人类肝微粒体中的体外t1/2值最好大于10分钟及小于4小时，优选为30分钟至1小时之间。
实例8  MDCK毒性分析法
此实例说明采用Madin Darby犬肾脏(MDCK)细胞的细胞毒性分析法分析化合物的毒性。
在透明底板的96孔分析盘(PACKARD，Meriden，CT)的各孔中添加1μl试验化合物，使分析法中化合物终浓度为10微摩尔浓度、100微摩尔浓度或200微摩尔浓度。对照组孔中则添加没有试验化合物的溶剂。
取MDCK细胞，ATCC no.CCL-34(美国菌种中心(American TypeCulture Collection，Manassas，VA))，依ATCC生产资料页的指示，维持在无菌条件下。取融合的MDCK细胞经胰蛋白酶处理，收集后，使用温热(37℃)培养基(VITACELL伊格氏最少基本培养基(MinimumEssential Medium Eagle)，ATCC目录#30-2003)稀释至浓度0.1×106个细胞/毫升。添加100μL稀释的细胞至各孔中，但其中5个标准曲线对照组分析孔中改含100μl没有细胞的温热培养基。分析板随后于37℃下，于95％O2、5％CO2中，在恒定振荡下培养2小时。培养后，每孔中添加50μL哺乳动物细胞溶胞液(mammalian cell lysis solution)(来自PACKARD(Meriden，CT)ATP-LITE-M冷光ATP检测试剂盒)，孔上加盖粘纸PACKARD TOPSEAL，分析盘于合适振荡器上，在约700rpm下振荡2分钟。
相对于未处理的细胞，会引起毒性的化合物将会降低ATP生产。ATP-LITE-M冷光ATP检测试剂盒通常依据制造商的指示使用，以测定已处理及未处理的MDCK细胞中的ATP产量。使PACKARD ATPLITE-M试剂平衡至室温。一旦平衡后，即取冷冻干燥的基质溶液于5.5mL基质缓冲液(来自试剂盒)中再组成。冷冻干燥的ATP标准溶液于去离子水中再组成，形成10mM贮存液(stock)。5个对照组孔中，各添加10μL经一系列稀释的PACKARD标准物至各标准曲线对照组孔中，各连续孔的最终浓度为200nM、100nM、50nM、25nM与12.5nM。所有孔均添加PACKARD基质溶液(50μL)，然后加盖，分析盘于合适的振荡器上，于约700rpm下振荡2分钟。将白色PACKARD粘纸粘在各分析盘底部，使用金属箔包裹分析盘，将样本保持在黑暗中10分钟。然后于22℃下使用冷光计数器(例如：PACKARD TOPCOUNT微分析板闪烁与冷光计数器或TECAN SPECTRAFLUOR PLUS)下测定冷光度，由标准曲线计算ATP含量。由经试验化合物处理的细胞中ATP含量与未处理细胞中所测得含量比较。经10μM优选试验化合物处理的细胞中ATP含量为未处理细胞的至少80％，优选为至少90％。当试验化合物使用100μM浓度时，经优选试验化合物处理的细胞中检测的ATP含量为未处理细胞的至少50％，优选为至少80％。
实例9  背根神经节细胞分析法
此实例说明用于分析化合物的VR1拮抗剂或激动剂活性的代表性背根神经节细胞分析法。
依标准方法，自新生老鼠中切下DRG，解离及培养(Aguayo与White(1992)Brain Research 570：61-67)。培养48小时后，洗涤细胞一次，与钙敏感性染料Fluo 4AM(2.5至10μg/ml；TefLabs，Austin，TX)培养30至60分钟。然后再洗涤细胞一次。采用荧光计测定Fluo 4荧光的变化，追踪细胞内钙浓度因添加辣椒素至细胞中而随VR1增加的变化。收集60至180秒的数据，测定最高荧光讯号。
拮抗剂分析法中，添加不同浓度的化合物至细胞，然后以化合物浓度为函数画出荧光讯号曲线，以判别达到抑制50％辣椒素活化反应时所需的浓度，或IC50。辣椒素受体的拮抗剂优选具有IC50低于1微摩尔浓度、100纳摩尔浓度、10纳摩尔浓度或1纳摩尔浓度。
激动剂分析法中，添加不同浓度的化合物至没有添加辣椒素的细胞中。作为辣椒素受体激动剂的化合物采用荧光计追踪Fluo-4荧光变化时，细胞内钙浓度会随VR1增加。达到辣椒素活化反应最高讯号的50％时所需浓度为EC50，其优选为低于1微摩尔浓度、低于100纳摩尔浓度或低于10纳摩尔浓度。
实例10  测定疼痛解除的动物模式
此实例说明分析化合物解除疼痛程度的代表性方法。
A.疼痛解除试验
下列方法系用于分析疼痛解除程度。
机械性异常疼痛(Mechanical Allodynia)
基本上依Chaplan等人的(1994)J.Neurosci.Methods 53：55-63及Tal与Eliav的(1998)Pain 64(3)：511-518中说明的方法分析机械性异常疼痛(对无害刺激产生的异常反应)。取一系列不同刚度的凡弗瑞(vonFrey)丝线(典型为一系列8至14种丝线)施加在后脚足底表面上，其力量恰足使丝线弯曲。丝线保持此位置不超过3秒钟或直到大鼠出现阳性异常疼痛反应为止。阳性异常疼痛反应包括举起处理的后脚，立即舔或摇动脚部。采用狄克森上下分析法(Dixon up-down method)决定各丝线的施加顺序与频率。使用此系列中的中等丝线开始试验，随后依向上或向下顺序连续施用，分别依开始时所使用丝线是否出现阴性或阳性反应而定。
若接受这些化合物处理的大鼠相较于未处理对照组或载剂处理组大鼠需要使用较高刚度的凡弗瑞(von Frey)丝线方可引起阳性异常疼痛反应时，表示该化合物可有效逆转或预防类似机械性异常疼痛的症状。或者，或此外，可在投与化合物之前及之后测试动物的慢性疼痛。这些分析法中，相较于处理前诱发反应时所需丝线或未经处理或经载剂处理且亦具慢性疼痛的动物所需丝线，有效化合物可使处理后诱发反应所需丝线刚度提高。试验化合物系于疼痛发作之前或之后投药。当试验化合物在疼痛发作之后投药时，在投药后进行试验10分钟至3小时。
机械性痛觉过敏(Mechanical Hyperlgesia)
基本上依Koch等人的(1996)Analgesia 2(3)：157-164说明的方法测定机械性痛觉过敏(对疼痛刺激的过度反应)。取大鼠置于有温热多孔金属地板的个别笼内。在任一只后脚足底表面上温和针刺后，测定后脚抽回的时间期(亦即动物将其后脚放回地板上之前保持的时间)。
若化合物使后脚抽回的时间期缩短达统计显著性时，则该化合物可降低机械性痛觉过敏。试验化合物系于疼痛发作之前或之后投药。当试验化合物在疼痛发作之后投药时，在投药后进行试验10分钟至3小时。
热痛觉过敏(Thermal Hyperalgesia)
基本上依Hargreaves等人说明于(1988)Pain.32(1)：77-88中方法测定热痛觉过敏(对有害热刺激的反应过度)。简言之，在动物任一只后脚的足底表面施加恒定的辐射热源。抽回后脚的时间(亦即动物移动后脚之前的加热时间期)，或称为热阈值或潜伏期，即可决定动物后脚对热的敏感性。
若化合物使后脚抽回的时间期缩短达统计显著性时(亦即出现反应的热阈值或潜伏期加长)，则该化合物可降低热痛觉过敏。试验化合物系于疼痛发作之前或之后投药。当试验化合物在疼痛发作之后投药时，在投药后进行试验10分钟至3小时。
B.疼痛模式
可采用下列任一种方法诱发疼痛，以测定化合物的止痛效力。一般而言，采用雄性SD大鼠及下列至少一种模式时，本文所提供化合物可在上述至少一种试验法中使疼痛显著降低。
急性发炎疼痛模式
急性发炎疼痛基本上依Field等人说明于(1997)Br.J.Pharmacol.121(8)：1513-1522中的角叉菜胶(carrageenan)模式中诱发急性发炎疼痛。取100至200μl的1至2％角叉菜胶溶液注射大鼠后脚中。注射后3至4小时，依上述方法测定动物对热及与机械性刺激的敏感性。在试验前或注射角叉菜胶的前，对动物投与试验化合物(0.01至50mg/kg)。化合物可经口或任何非经肠式、或局部投药至脚部。在此模式中解除疼痛的化合物可使机械性异常疼痛与/或热痛觉过敏在统计上显著降低。
慢性发炎疼痛模式
采用下列一种方法诱发慢性发炎疼痛：
1.基本上依Bertorelli等人说明于(1999)Br.J.Pharmacol.128(6)：1252-1258的方法及Stein等人说明于(1998)Pharmacol.Biochem.Behav.31(2)：455-51的方法，取200μl完全弗洛伊德氏辅剂(Complete Freund′sAdjuvant)(0.1毫克热杀死与干燥的结核菌(M.Tuberculosis))注射至大鼠后脚中：100μl注入足背，100μl注入足底表面。
2.基本上依Abbadie等人说明于(1994).J Neurosci.14(10)：5865-5871的方法，在大鼠的胫骨跗骨关节上注射150μl CFA(1.5mg)。
其任一方法中，在注射CFA之前，先取得各试验动物后脚对机械及热刺激的个别敏感度底线。
注射CFA后，依上述测试大鼠的热痛觉过敏、机械性异常疼痛与机械性痛觉过敏。为了确使其发展出症状，在注射CFA后第5、6与7天时才开始进行大鼠试验。第7天时，以试验化合物、吗啡或载剂处理动物。以口服剂量为1至5mg/kg的吗啡作为合适的阳性对照组。典型采用的试验化合物剂量为0.01至50mg/kg。化合物可在试验前以单一大丸剂投药或在试验前，每天投药1、2或3次，进行数天。药物可经口或任何非经肠式途径、或局部投药给动物。
其结果以最高可能效力百分比(Percent Maximum PotentialEfficacy；MPE)表示。0％MPE的定义为载剂的止痛效力，100％MPE的定义为动物恢复注射CFA前的底线敏感度。在此模式中解除疼痛的化合物所得到的MPE为至少30％。
慢性神经性疼痛模式
慢性神经性疼痛系基本上依Bennett与Xie说明于(1988)Pain 33：87-107中的方法，采用慢性收缩伤害(chronic constriction injury；CCI)处理大鼠坐骨神经而诱发。麻醉大鼠(例如：经腹膜内使用剂量50至65mg/kg的戊巴比妥及依需要增加其它剂量)。将后脚侧面刮干净及消毒。采用无菌技术，切开后脚侧面中股。将股二头肌切成钝端，曝露出坐骨神经。在每只动物的其中一只后脚上，依约1至2毫米的间隔，将四条结扎线松弛结扎坐骨神经。另一只脚的坐骨神经则没有结扎且不处理。随后盖上肌肉，使用伤口夹或缝合线缝合皮肤。依上述分析大鼠的机械性异常疼痛、机械性痛觉过敏与热痛觉过敏。
当化合物在此模式中，在即将试验前以单一大丸剂投药或在试验前，每天投药1、2或3次，进行数天(0.01至50mg/kg，经口、非经肠式或局部投药)时，该化合物可在统计上显著降低机械性异常疼痛、机械性痛觉过敏与/或热痛觉过敏。
由上述应了解，本文所述本发明的明确具体实施例仅供说明用，在不偏离本发明的精神与范围下还可以进行多种不同修饰。本发明要求保护的范围仅由权利要求书限定。

Claims (109)

1.一种如下式化合物：
或其药学上可接受的型式，其中：
X、V、W、Y与Z分别独立为N或CR1，其条件为V与X中至少一个为N；
R1每次出现时分别独立选自：氢、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、卤C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤C1-C6烷氧基、C1-C4烷氧羰基与单-和二-(C1-C6烷基)氨基；
R为-O-R7或
R7为：
(i)氢；
(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C2-C8烷酰基、C3-C8烷酮、C2-C8烷基醚、C6-C10芳基C0-C8烷基或(5至10元杂环)C0-C8烷基，其分别经0至4个分别独立选自Rb的取代基取代；或
(iii)与R5或R6共同形成经0至4个分别独立选自Rb的取代基取代的4至10元杂环；
R3与R4为：
(i)分别独立选自：
(a)氢；
(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8烷酮、C2-C8烷酰基、C2-C8烷基醚、C6-C10芳基C0-C8烷基、(5至10元杂环)C0-C8烷基与-(SO2)C1-C8烷基，其分别经0至4个分别独立选自Rb的取代基取代；及
(c)与R5或R6共同形成经0至4个分别独立选自Rb的取代基取代的4至10元杂环的基团；或
(ii)共同形成经0至4个分别独立选自Rb的取代基取代的4至10元杂环；
R5与R6每次出现时，分别独立为：
(i)分别独立为氢、经0至2个分别独立选自Rb的取代基取代的C1-C8烷基，或与R3、R4或R7共同形成经0至4个分别独立选自Rb的取代基取代的4至10元杂环基；
(ii)共同形成酮基；或
(iii)共同形成经0至4个分别独立选自Rb的取代基取代的3至7元碳环或杂环；
n为1、2或3；
Ar1与Ar2分别独立选自6至10元芳基与5至10元杂环，其分别经0至3个分别独立选自式LRa的基团的取代基取代；
L每次出现时分别独立选自：键结、O、S(O)m、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O、O-C(＝O)O、N(Rx)、C(＝O)N(Rx)、N(Rx)C(＝O)、N(Rx)S(O)m、S(O)mN(Rx)与N[S(O)mRx]S(O)m；其中m每次出现时分别独立选自0、1或2；且Rx每次出现时分别独立选自氢与C1-C8烷基；
Ra每次出现时分别独立选自：(i)氢、卤素、氰基与硝基；
与(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C2-C8烷基醚、(4至10元杂环)C0-C8烷基及单-和二-(C1-C8烷基)氨基，其分别经0至4个分别独立选自下列的取代基取代：羟基、卤素、氨基、氰基、硝基、氧代基、-COOH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤C1-C4烷基、卤C1-C4烷氧基、羟基C1-C4烷基、与单-和二-(C1-C6烷基)氨基；及
Rb每次出现时，分别独立选自：
(i)羟基、卤素、氨基、氨基羰基、氰基、硝基、氧代基、与-COOH；及
(ii)C1-C8烷基、C1-C8卤烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤烷氧基、C1-C8烷酰基、C2-C8烷氧羰基、C2-C8烷酰氧基、C1-C8烷硫基、C2-C8烷基醚、苯基C0-C8烷基、苯基C0-C8烷氧基、单-和二-(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、-(SO2)C1-C8烷基与(4至7元杂环)(C0-C8烷基)；其各经0至3个分别独立选自下列的取代基取代：羟基、卤素、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基C1-C4烷基、卤C1-C4烷基、与单-和二-(C1-C4烷基)氨基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其型式，其中，V与X为N。
3.根据权利要求1所述的化合物或其型式，其中，V为N且X为CH。
4.根据权利要求1所述的化合物或其型式，其中，X为N且V为CH。
5.根据权利要求1至4项中任一所述的化合物或其型式，其中，Y为N，且W与Z各为CH。
6.根据权利要求1至4项中任一所述的化合物或其型式，其中，Z为N，且W与Y各为CH。
7.根据权利要求1至4项中任一所述的化合物或其型式，其中，W、Y与Z各为CH。
8.根据权利要求1所述的化合物或其型式，其中，Ar1与Ar1分别独立选自苯基与6-元芳香杂环，其各经0、1或2个分别独立选自式LRa的基团的取代基取代。
9.根据权利要求8所述的化合物或其型式，其中：
Ar1为苯基或吡啶基，其分别经0至2个分别独立选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、单-和二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基、卤C1-C6烷基、C1-C6烷氧基与卤C1-C6烷氧基；及
Ar2为苯基或吡啶基，其分别经0至2个分别独立选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、单-和二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基、卤C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤C1-C6烷氧基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、-(SO2)Rd、N(Rx)S(O)mRd与-N[S(Om)Rx]S(O)mRd；其中m为1或2，Rx为氢或C1-C6烷基，Rd为C1-C6烷基、卤C1-C6烷基、氨基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基或5至10元N-连结的杂环，各Rd经0至2个分别独立选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、单-和二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C4烷基、卤C1-C4烷基、C1-C4烷氧基与卤C1-C4烷氧基。
10.根据权利要求9所述的化合物或其型式，其中：
Ar1为吡啶基，其为未经取代或经下列取代基取代：卤素、氰基、C1-C4烷基或卤C1-C4烷基；及
Ar2为苯基或吡啶基，其经0至2个分别独立选自下列的取代基取代：卤素、C1-C4烷基、氰基C1-C4烷基、卤C1-C4烷基、C2-C6烷基醚与式-(SO2)Rd的基团，其中Rd为C1-C4烷基或卤C1-C4烷基。
11.根据权利要求9所述的化合物或其型式，其中：
Ar1为苯基，其未经取代或经下列取代基取代：卤素、氰基、C1-C4烷基或卤C1-C4烷基；及
Ar2为苯基或吡啶基，其经0至2个分别独立选自下列的取代基取代：卤素、C1-C4烷基、氰基C1-C4烷基、卤C1-C4烷基、C2-C6烷基醚与式-(SO2)Rd的基团，其中Rd为C1-C4烷基或卤C1-C4烷基。
12.根据权利要求9所述的化合物或其型式，其中：
Ar1为吡啶-2-基、3-甲基-吡啶-2-基、3-三氟甲基-吡啶-2-基或3-卤-吡啶-2-基；及
Ar2为苯基、吡啶-2-基或吡啶-3-基，其分别在对位上经下列取代基取代：卤素、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氟-1-甲基-乙基、甲烷磺酰基、乙烷磺酰基、丙烷磺酰基、丙烷-2-磺酰基、三氟甲烷磺酰基或2，2，2-三氟乙烷磺酰基。
13.根据权利要求9所述的化合物或其型式，其中：
Ar1为苯基、2-甲基-苯基、2-三氟甲基-苯基或2-卤-苯基；及
Ar2为苯基、吡啶-2-基或吡啶-3-基，其分别在对位上经下列取代基取代：卤素、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氟-1-甲基-乙基、甲烷磺酰基、乙烷磺酰基、丙烷磺酰基、丙烷-2-磺酰基、三氟甲烷磺酰基或2，2，2-三氟乙烷磺酰基。
14.一种如下式的化合物：
Figure A2003801058150006C1
或其药学上可接受的型式，其中：
V、X、W、Y与Z分别独立为N或CR1，其条件为V与X中至少一个为N；
R1每次出现时分别独立选自：氢、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、卤C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤C1-C6烷氧基、C1-C4烷氧羰基与单-和二-(C1-C6烷基)氨基；
R7为：
(i)氢；
(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C2-C8烷酰基、C3-C8烷酮、C2-C8烷基醚、C6-C10芳基C0-C8烷基或(5至10元杂环)C0-C8烷基，其分别经0至4个分别独立选自Rb的取代基取代；或
(iii)与R5或R6共同形成经0至4个分别独立选自Rb的取代基取代的4至10元杂环；
R5与R6每次出现时，分别独立为：
(i)分别独立为氢、经0至2个分别独立选自Rb的取代基取代的C1-C8烷基，或与R7共同形成经0至4个分别独立选自Rb的取代基取代的4至10元杂环基；
(ii)共同形成酮基；或
(iii)共同形成经0至4个分别独立选自Rb的取代基取代的3至7元碳环或杂环；
n为1、2或3；
Ar1与Ar2分别独立选自6至10元芳基和5至10元杂环，其分别经0至3个分别独立选自式LRa的基团的取代基取代；
L每次出现时分别独立选自：键结、O、S(O)m、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O、O-C(=O)O、N(Rx)、C(＝O)N(Rx)、N(Rx)C(＝O)、N(Rx)S(O)m、S(O)mN(Rx)与N[S(O)mRx]S(O)m；其中m每次出现时分别独立选自0、1或2；且Rx每次出现时分别独立选自氢与C1-C8烷基；
Ra每次出现时分别独立选自：(i)氢、卤素、氰基与硝基；与(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C2-C8烷基醚、(4至10元杂环)C0-C8烷基及单-和二-(C1-C8烷基)氨基，其分别经0至4个分别独立选自下列的取代基取代：羟基、卤素、氨基、氰基、硝基、氧代基、-COOH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤C1-C4烷基、卤C1-C4烷氧基、羟基C1-C4烷基、与单-和二-(C1-C6烷基)氨基；及
Rb每次出现时，分别独立选自：
(i)羟基、卤素、氨基、氨基羰基、氰基、硝基、氧代基、与-COOH；及
(ii)C1-C8烷基、C1-C8卤烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤烷氧基、C1-C8烷酰基、C2-C8烷氧羰基、C2-C8烷酰氧基、C1-C8烷硫基、C2-C8烷基醚、苯基C0-C8烷基、苯基C0-C8烷氧基、单-和二-(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、-(SO2)C1-C8烷基与(4至7元杂环)(C0-C8烷基)；其各经0至3个分别独立选自下列的取代基取代：羟基、卤素、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基C1-C4烷基、卤C1-C4烷基、与单-和二-(C1-C4烷基)氨基。
15.根据权利要求14所述的化合物或其型式，其中，V与X为N。
16.根据权利要求14所述的化合物或其型式，其中，V为N且X为CH。
17.根据权利要求14所述的化合物或其型式，其中，X为N且V为CH。
18.根据权利要求14至17项中任一所述的化合物或其型式，其中，Y为N，且W与Z各为CH。
19.根据权利要求14至17项中任一所述的化合物或其型式，其中，Z为N，且W与Y各为CH。
20.根据权利要求14至17项中任一所述的化合物或其型式，其中，W、Y与Z各为CH。
21.根据权利要求14所述的化合物或其型式，其中，Ar1与Ar1分别独立选自苯基与6-元芳香杂环，其各经0、1或2个分别独立选自式为LRa的基团的取代基取代。
22.根据权利要求21所述的化合物或其型式，其中，
Ar1为苯基或吡啶基，其分别经0至2个分别独立选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、单-和二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基、卤C1-C6烷基、C1-C6烷氧基与卤C1-C6烷氧基；及
Ar2为苯基或吡啶基，其分别经0至2个分别独立选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、单-和二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基、卤C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤C1-C6烷氧基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、-(SO2)Rd、N(Rx)S(O)mRd与-N[S(Om)Rx]S(O)mRd；其中m为1或2，Rx为氢或C1-C6烷基，Rd为C1-C6烷基、卤C1-C6烷基、氨基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基或5至10元N-连结的杂环，各Rd为经0至2个分别独立选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、单-和二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C4烷基、卤C1-C4烷基、C1-C4烷氧基与卤C1-C4烷氧基。
23.根据权利要求22所述的化合物或其型式，其中，
Ar1为吡啶基，其为未经取代或经下列取代基取代：卤素、氰基、C1-C4烷基或卤C1-C4烷基；及
Ar2为苯基或吡啶基，其系经0至2个分别独立选自下列的取代基取代：卤素、C1-C4烷基、氰基C1-C6烷基、卤C1-C4烷基、C2-C6烷基醚与式-(SO2)Rd的基团，其中Rd为C1-C4烷基或卤C1-C4烷基。
24.根据权利要求22所述的化合物或其型式，其中，
Ar1为苯基，其未经取代或经下列取代基取代：卤素、氰基、C1-C4烷基或卤C1-C4烷基；及
Ar2为苯基或吡啶基，其经0至2个分别独立选自下列的取代基取代：卤素、C1-C4烷基、氰基C1-C6烷基、卤C1-C4烷基、C2-C6烷基醚与式-(SO2)Rd的基团，其中Rd为C1-C4烷基或卤C1-C4烷基。
25.根据权利要求22所述的化合物或其型式，其中，
Ar1为吡啶-2-基、3-甲基-吡啶-2-基、3-三氟甲基-吡啶-2-基或3-卤-吡啶-2-基；及
Ar2为苯基、吡啶-2-基或吡啶-3-基，其分别在对位上经下列取代基取代：卤素、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氟-1-甲基-乙基、甲烷磺酰基、乙烷磺酰基、丙烷磺酰基、丙烷-2-磺酰基、三氟甲烷磺酰基或2，2，2-三氟乙烷磺酰基。
26.根据权利要求22所述的化合物或其型式，其中，
Ar1为苯基、3-甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基或3-卤-苯基；及
Ar2为苯基、吡啶-2-基或吡啶-3-基，其分别在对位上经下列取代基取代：卤素、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氟-1-甲基-乙基、甲烷磺酰基、乙烷磺酰基、丙烷磺酰基、丙烷-2-磺酰基、三氟甲烷磺酰基或2，2，2-三氟乙烷磺酰基。
27.根据权利要求14所述的化合物或其型式，其为下式：
其中A、B、C、X、Y与Z分别独立为CH或N，且其中各″(LRa)1-3″代表1至3个分别独立选自式LRa的基团的取代基。
28.根据权利要求27所述的化合物或其型式，其中，X为CH。
29.根据权利要求27所述的化合物或其型式，其中，X为N。
30.根据权利要求14或27所述的化合物或其型式，其中，R7为：
(i)氢；或
(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C2-C8烷酰基、C3-C8烷酮、C2-C8烷基醚、C6-C10芳基C0-C8烷基或(5至10元杂环)C0-C8烷基，其分别经0至4个分别独立选自Rb的取代基取代。
31.根据权利要求30所述的化合物或其型式，其中，R7为：
(i)氢；或
(ii)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷酰基、C2-C6烷基醚、单-或二-(C1-C6烷基)氨基C1-C6烷基、苯基C0-C4烷基、(5到6元杂芳基)C0-C4烷基或(5至7元杂环烷基)C0-C4烷基，其各经0至4个分别独立选自下列的取代基取代：羟基、卤素、氨基、C1-C4烷基、卤C1-C4烷基、C1-C4烷氧基与卤C1-C4烷氧基。
32.根据权利要求30所述的化合物或其型式，其中，R7为：C1-C4烷基、C2-C4烷基醚、单-或二-(C1-C4烷基)氨基C1-C6烷基、6元杂环或苯甲基，其分别经0至3个分别独立选自羟基、卤素与C1-C4烷基的取代基取代。
33.根据权利要求14或27所述的化合物或其型式，其中，R5与R6分别独立选自氢与C1-C4烷基。
34.根据权利要求33所述的化合物或其型式，其中，R5与R6分别为氢。
35.根据权利要求14或27所述的化合物或其型式，其中，一个R5与一个R6附接同一个碳原子上，共同形成酮基。
36.根据权利要求14或27所述的化合物或其型式，其中n为1。
37.根据权利要求14所述的化合物或其型式，其为下式：
其中：
X、Y与Z分别独立为CH或N；
Ar1为苯基或吡啶基，其未经取代或经下列取代基取代：卤素、氰基、C1-C4烷基或卤C1-C4烷基；
Ar2为苯基或吡啶基，其未经取代或经下列取代基取代：C1-C4烷基、氰基C1-C4烷基、卤C1-C4烷基、C2-C6烷基醚或式-(SO2)Rd的基团，其中Rd为C1-C4烷基或卤C1-C4烷基；
R5与R6分别独立选自氢与C1-C4烷基；及
R7为(a)氢；或(b)C1-C6烷基、C2-C6烯基或苯基C0-C4烷基，其各经0、1或2个分别独立选自下列的取代基取代：羟基、卤素、C1-C4烷基与卤C1-C4烷基。
38.根据权利要求27所述的化合物或其型式，其为下式：
其中：
A、B、C、Y与Z分别独立为CH或N；
R7为(a)氢；或(b)C1-C6烷基、C2-C6烯基或苯基C0-C4烷基，其各经0、1或2个分别独立选自下列的取代基取代：羟基、卤素、C1-C4烷基与卤C1-C4烷基；及
各R6分别独立为氢或甲基。
39.根据权利要求27所述的化合物或其型式，其为下式：
Figure A2003801058150012C1
其中：
A、B、C、Y与Z分别独立为CH或N；
R7为(a)氢；或(b)C1-C6烷基、C2-C6烯基或苯基C0-C4烷基，其各经0、1或2个分别独立选自下列的取代基取代：羟基、卤素、C1-C4烷基与卤C1-C4烷基；及
各R6分别独立为氢或甲基。
40.根据权利要求14所述的化合物或其型式，其中，该化合物为选自表II所示的化合物。
41.一种如下式化合物：
或其药学上可接受的型式，其中：
V、X、W、Y与Z分别独立为N或CR1，其限制条件为V与X中至少一个为N；
R1每次出现时分别独立选自：氢、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、卤C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤C1-C6烷氧基、C1-C4烷氧羰基与单-和二-(C1-C6烷基)氨基；
R3与R4为：
(i)分别独立选自：
(a)氢；
(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8烷酮、C2-C8烷酰基、C2-C8烷基醚、(C6-C10芳基)C0-C8烷基、(5至10元杂环)C0-C8烷基与-(SO2)C1-C8烷基，其分别经0至4个分别独立选自Rb的取代基取代；及
(c)与R5或R6共同形成经0至4个分别独立选自Rb的取代基取代的4至10元杂环的基团；或
(ii)共同形成经0至4个分别独立选自Rb的取代基取代的4至10元杂环；及
R5与R6每次出现时，分别独立为：
(i)分别独立为氢、经0至2个分别独立选自Rb的取代基取代的C1-C8烷基，或与R3或R4共同形成经0至4个分别独立选自Rb的取代基取代的4至10元杂环基；
(ii)共同形成酮基；或
(iii)共同形成经0至4个分别独立选自Rb的取代基取代的3至7元碳环或杂环；
n为1、2或3；
Ar1与Ar2分别独立选自6至10元芳基与5至10元杂环，其分别经0至3个分别独立选自式为LRa的基团的取代基取代；
L每次出现时分别独立选自：键结、O、S(O)m、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O、O-C(＝O)O、N(Rx)、C(＝O)N(Rx)、N(Rx)C(＝O)、N(Rx)S(O)m、S(O)mN(Rx)与N[S(O)mRx]S(O)m；其中m每次出现时分别独立选自O、1或2；且Rx每次出现时分别独立选自氢与C1-C8烷基；
Ra每次出现时分别独立选自：(i)氢、卤素、氰基与硝基；与(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C2-C8烷基醚、(4至10元杂环)C0-C8烷基及单-和二-(C1-C8烷基)氨基，其分别经0至4个分别独立选自下列的取代基取代：羟基、卤素、氨基、氰基、硝基、氧代基、-COOH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤C1-C4烷基、卤C1-C4烷氧基、羟基C1-C4烷基、与单-和二-(C1-C6烷基)氨基；及
Rb每次出现时，分别独立选自：
(i)羟基、卤素、氨基、氨基羰基、氰基、硝基、氧代基、与-COOH；及
(ii)C1-C8烷基、C1-C8卤烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤烷氧基、C1-C8烷酰基、C2-C8烷氧羰基、C2-C8烷酰氧基、C1-C8烷硫基、C2-C8烷基醚、苯基C0-C8烷基、苯基C0-C8烷氧基、单-和二-(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、-(SO2)C1-C8烷基与(4至7元杂环)(C0-C8烷基)；其各经0至3个分别独立选自下列的取代基取代：羟基、卤素、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基C1-C4烷基、卤C1-C4烷基、与单-和二-(C1-C4烷基)氨基。
42.根据权利要求41所述的化合物或其型式，其中，V与X为N。
43.根据权利要求41所述的化合物或其型式，其中，V为N与X为CH。
44.根据权利要求41所述的化合物或其型式，其中，X为N且V为CH。
45.根据权利要求41至44项中任一所述的化合物或其型式，其中，Y为N，且W与Z各为CH。
46.根据权利要求41至44项中任一所述的化合物或其型式，其中，Z为N，且W与Y各为CH。
47.根据权利要求41至44项中任一所述的化合物或其型式，其中，W、Y与Z各为CH。
48.根据权利要求41所述的化合物或其型式，其中，Ar1与Ar1分别独立选自苯基或6-元芳香杂环，其各经0、1或2个取代基取代。
49.根据权利要求48所述的化合物或其型式，其中：
Ar1为苯基或吡啶基，其分别经0至2个分别独立选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、单-和二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基、卤C1-C6烷基、C1-C6烷氧基与卤C1-C6烷氧基；及
Ar2为苯基或吡啶基，其分别经0至2个分别独立选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、单-和二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基、卤C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤C1-C6烷氧基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、-(SO2)Rd、-N(Rx)S(O)mRd与-N[S(Om)Rx]S(O)mRd；其中m为1或2，Rx为氢或C1-C6烷基，Rd为C1-C6烷基、卤C1-C6烷基、氨基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基或5至10元N-连结的杂环，各Rd经0至2个分别独立选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、单-和二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C4烷基、卤C1-C4烷基、C1-C4烷氧基与卤C1-C4烷氧基。
50.根据权利要求49所述的化合物或其型式，其中：
Ar1为吡啶基，其未经取代或经下列取代基取代：卤素、氰基、C1-C4烷基或卤C1-C4烷基；及
Ar2为苯基或吡啶基，其经0至2个分别独立选自下列的取代基取代：卤素、C1-C4烷基、氰基C1-C4烷基卤C1-C4烷基、C2-C6烷基醚与式-(SO2)Rd的基团，其中Rd为C1-C4烷基或卤C1-C4烷基。
51.根据权利要求49所述的化合物或其型式，其中：
Ar1为苯基，其未经取代或经下列取代基取代：卤素、氰基、C1-C4烷基或卤C1-C4烷基；及
Ar2为苯基或吡啶基，其经0至2个分别独立选自下列的取代基取代：卤素、C1-C4烷基、氰基C1-C4烷基卤C1-C4烷基、C2-C6烷基醚与式-(SO2)Rd的基团，其中Rd为C1-C4烷基或卤C1-C4烷基。
52.根据权利要求49所述的化合物或其型式，其中：
Ar1为吡啶-2-基、3-甲基-吡啶-2-基、3-三氟甲基-吡啶-2-基或3-卤-吡啶-2-基；及
Ar2为苯基、吡啶-2-基或吡啶-3-基，其分别在对位上经下列取代基取代：卤素、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氟-1-甲基-乙基、甲烷磺酰基、乙烷磺酰基、丙烷磺酰基、丙烷-2-磺酰基、三氟甲烷磺酰基或2，2，2-三氟乙烷磺酰基。
53.根据权利要求49所述的化合物或其型式，其中：
Ar1为苯基、2-甲基-苯基、2-三氟甲基-苯基或2-卤-苯基；及
Ar2为苯基、吡啶-2-基或吡啶-3-基，其分别在对位上经下列取代基取代：卤素、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氟-1-甲基-乙基、甲烷磺酰基、乙烷磺酰基、丙烷磺酰基、丙烷-2-磺酰基、三氟甲烷磺酰基或2，2，2-三氟乙烷磺酰基。
54.根据权利要求30所述的化合物或其型式，其为下式：
Figure A2003801058150016C1
其中A、B、C、Y与Z分别独立为CH或N，且其中各″(LRa)1-3″代表1至3个分别独立选自式LRa的基团的取代基。
55.根据权利要求41或54所述的化合物或其型式，其中，R3与R4分别独立选自(i)氢与(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8烷酮、C1-C8烷酰基、C2-C8烷基醚、(C6-C10芳基)C0-C8烷基、(5至10元杂环)C0-C8烷基与-(SO2)C1-C8烷基，其分别经0至4个分别独立选自Rb的取代基取代。
56.根据权利要求55所述的化合物或其型式，其中，R3与R4分别独立选自(i)氢与(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、苯基C0-C4烷基、茚满基C0-C4烷基、(5至6元杂芳基)C0-C4烷基与(5至7元杂环烷基)C0-C4烷基，其分别经0至4个分别独立选自下列的取代基取代：羟基、卤素、氨基、C1-C6烷基、卤C1-C6烷基、C1-C6烷氧基与卤C1-C6烷氧基。
57.根据权利要求56所述的化合物或其型式，其中，R3与R4分别独立选自：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、(5至7元杂环)C0-C4烷基、C2-C6烷基醚、茚满基、苯甲基、1-苯基-乙基、1-苯基-丙基与2-苯基-乙基，其各经0至3个分别独立选自下列的取代基取代：羟基、卤素与C1-C4烷基，其限制条件为R3与R4中至少一个不为氢。
58.根据权利要求41或54所述的化合物或其型式，其中，R3或R4中的一个与R5或R6共同形成4至10元杂环基，其经0至4个分别独立选自下列的取代基取代：羟基、卤素、C1-C4烷基、卤C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤C1-C4烷氧基、C1-C4烷酰基、C1-C4烷氧羰基、氨基羰基与(4至10元杂环)C0-C8烷基。
59.根据权利要求41或54所述的化合物或其型式，其中，R3与R4共同形成4至10元杂环基，其经0至4个分别独立选自下列的取代基取代：羟基、卤素、氨基羰基、C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、卤C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤C1-C4烷氧基、C1-C4烷酰基、C2-C4烷氧羰基、氨基羰基与(4至7元杂环)C0-C8烷基。
60.根据权利要求59所述的化合物或其型式，其中，4至10元杂环为吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基或硫代吗啉基。
61.根据权利要求41或54所述的化合物或其型式，其中，R5与R6分别独立选自氢或C1-C4烷基。
62.根据权利要求61所述的化合物或其型式，其中，各R5与R6为氢。
63.根据权利要求41或54所述的化合物或其型式，其中，一个R5与一个R6附接同一个碳原子上，共同形成酮基。
64.根据权利要求41或54所述的化合物或其型式，其中，n为1。
65.根据权利要求30所述的化合物或其型式，其为下式：
其中：
Ar1为苯基或吡啶基，其未经取代或经下列取代基取代：卤素、氰基、C1-C4烷基或卤C1-C4烷基；及
Ar2为苯基或吡啶基，其未经取代或经下列取代基取代：C1-C4烷基、氰基C1-C4烷基、卤C1-C4烷基、C2-C6烷基醚或式-(SO2)Rd的基团，其中Rd为C1-C4烷基或卤C1-C4烷基；
R3与R4为：
(a)分别独立选自：
(i)氢；和
(ii)C1-C6烷基、C2-C6烯基、(5至7元杂环)C0-C4烷基、C2-C6烷基醚、茚满基、苯甲基、1-苯基-乙基、1-苯基-丙基与2-苯基-乙基，其分别经0至3个分别独立选自下列的取代基取代：羟基、氰基、卤素、C1-C4烷基与卤C1-C4烷基；或
(b)共同形成5至7元杂环烷基，其经0至3个分别独立选自下列的取代基取代：羟基、氰基、卤素、C1-C4烷基与卤C1-C4烷基；及
各R5与R6分别独立选自氢或C1-C4烷基。
66.根据权利要求54所述的化合物或其型式，其为下式：
Figure A2003801058150018C1
其中：
A、B、C、Y与Z分别独立为CH或N；
R3与R4为：
(a)分别独立选自：
(i)氢；和
(ii)C1-C6烷基、C2-C6烯基、(5至7元杂环)C0-C4烷基、C2-C6烷基醚、茚满基、苯甲基、1-苯基-乙基、1-苯基-丙基与2-苯基-乙基，其分别经0至3个分别独立选自下列的取代基取代：羟基、氰基、卤素、C1-C4烷基与卤C1-C4烷基；或
(b)共同形成5至7元杂环烷基，其经0至3个分别独立选自下列的取代基取代：羟基、氰基、卤素、C1-C4烷基与卤C1-C4烷基；及
各R6分别独立为氢或甲基。
67.根据权利要求54所述的化合物或其型式，其为下式：
Figure A2003801058150019C1
其中：
A、B、C、Y与Z分别独立为CH或N；
R3与R4为：
(a)分别独立选自：
(i)氢；
(ii)C1-C6烷基、C2-C6烯基、(5至7元杂环)C0-C4烷基、C2-C6烷基醚、茚满基、苯甲基、1-苯基-乙基、1-苯基-丙基与2-苯基-乙基，其分别经0至3个分别独立选自下列的取代基取代：羟基、氰基、卤素、C1-C4烷基与卤C1-C4烷基；或
(b)共同形成5至7元杂环烷基，其经0至3个分别独立选自下列的取代基取代：羟基、氰基、卤素、C1-C4烷基与卤C1-C4烷基；及
各R6分别独立为氢或甲基。
68.根据权利要求30所述的化合物或其型式，其中，化合物选自表III所示的化合物。
69.根据权利要求1、14或41项中任一所述的化合物或其型式，其中，该化合物在辣椒素受体钙转移化分析法中的IC50值为100纳摩尔浓度或以下。
70.根据权利要求1、14或41中任一所述的化合物或其型式，其中，该化合物于辣椒素受体钙转移化分析法中的IC50值为10纳摩尔浓度或以下。
71.一种药物组合物，其包含根据权利要求1、14或41中任一所述的至少一种化合物或其型式，与生理上可接受的载剂或赋形剂结合。
72.根据权利要求71所述的药物组合物，其中，该组合被调配成注射液、喷雾剂、乳霜、凝胶、丸剂、胶囊、糖浆或穿皮式贴布。
73.一种降低细胞辣椒素受体的钙传导性的方法，其包括使表达辣椒素受体的细胞与至少一种根据权利要求1、14或41项中任一所述的化合物或其型式接触，以降低辣椒素受体的钙传导性。
74.根据权利要求73所述的方法，其中，该细胞为在动物体进行体内接触的神经元细胞。
75.根据权利要求74所述的方法，其中，在接触期间，该化合物存在于动物的体液中。
76.根据权利要求74所述的方法，其中，该化合物于动物血液中的存在浓度为1微摩尔浓度或以下。
77.根据权利要求76所述的方法，其中，该化合物于动物血液中的存在浓度为500微摩尔浓度或以下。
78.根据权利要求77所述的方法，其中，该化合物于动物血液中的存在浓度为100微摩尔浓度或以下。
79.根据权利要求74所述的方法，其中，该动物为人类。
80.根据权利要求74所述的方法，其中，该化合物是口服给药。
81.一种于体外抑制类香草醇配体与辣椒素受体结合的方法，该方法包括将辣椒素受体与至少一种根据权利要求1、14或41中任一所述的化合物或其型式，于足以显著抑制类香草醇配体与辣椒素受体结合的条件与用量下接触。
82.一种于患者体内抑制类香草醇配体与辣椒素受体结合的方法，其包括将表达辣椒素受体的细胞与至少一种根据权利要求1、14或41中任一所述的化合物或其型式，于足以在体外显著抑制类香草醇配体与表达克隆的辣椒素受体的细胞结合的用量下接触，以抑制患者体内类香草醇配体与辣椒素受体结合。
83.根据权利要求82所述的方法，其中，该患者为人类。
84.根据权利要求82所述的方法，其中，该化合物于患者血液中的存在浓度为1微摩尔浓度或以下。
85.一种治疗患者的对辣椒素受体调节作用有反应的病症的方法，其包括对患者投与辣椒素受体调节量的至少一种根据权利要求1、14或41中任一所述的化合物或其型式，以减轻患者的病症。
86.根据权利要求85所述的方法，其中，该患者患有(i)曝露于辣椒素，(ii)因曝露于热引起的灼伤或刺激，(iii)因曝露于光引起的灼伤或刺激，(iv)因曝露于催泪气体、空气污染物或胡椒喷雾引起的灼伤、支气管收缩或刺激，或(v)因曝露于酸引起的灼伤或刺激。
87.根据权利要求85所述的方法，其中，该病症为气喘或慢性阻塞性肺病。
88.一种治疗患者疼痛的方法，其包括对患有疼痛的患者投与辣椒素受体调节量的至少一种根据权利要求1、14或41中任一所述的化合物或其型式，以减轻患者的疼痛。
89.根据权利要求88所述的方法，其中，该化合物于患者血液中的存在浓度为1微摩尔浓度或以下。
90.根据权利要求89所述的方法，其中，该化合物于患者血液中的存在浓度为500纳摩尔浓度或以下。
91.根据权利要求89所述的方法，其中，该化合物于患者血液中的存在浓度为100纳摩尔浓度或以下。
92.根据权利要求88所述的方法，其中，该患者患有神经性疼痛。
93.根据权利要求88所述的方法，其中，该疼痛与选自下列的病症有关：乳房切除手术后疼痛综合征、残肢疼痛、幻想肢疼痛、口腔神经性疼痛、牙痛、疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、反射交感性营养不良、三叉神经痛、骨关节炎、类风湿关节炎、纤维肌痛、吉兰-拜瑞综合征、感觉异常性股痛、口腔灼热综合征、两侧周边神经病、灼痛、神经炎、神经元炎、神经痛、AIDS相关神经病、MS相关神经病、脊髓伤害相关疼痛、手术相关的疼痛、肌肉骨骼疼痛、背痛、头痛、偏头痛、绞痛、分娩、痔疮、消化不良、沙尔科氏疼痛、肠胀气、月经、癌症、曝露到毒液、肠易激惹综合征、炎症性肠病与创伤。
94.根据权利要求88所述的方法，其中，该患者为人类。
95.一种治疗患者痒病的方法，其包括对患者投与辣椒素受体调节量的根据权利要求1、14或41中任一所述的化合物或其型式，以减轻患者的痒。
96.一种治疗患者咳嗽或呃逆的方法，其包括对患者投与辣椒素受体调节量的根据权利要求1、14或41中任一所述的化合物或其型式，以减轻患者咳嗽或呃逆。
97.一种治疗患者尿失禁的方法，其包括对患者投与辣椒素受体调节量的根据权利要求1、14或41中任一所述的化合物或其型式，以减轻患者尿失禁。
98.一种促进肥胖患者减轻体重的方法，其包括对患者投与辣椒素受体调节量的根据权利要求1、14或41中任一所述的化合物或其型式，以促进患者减轻体重。
99.根据权利要求1、14或41中任一所述的化合物或其型式，其中，该化合物或其型式经放射性标记。
100.一种确定样本中是否含有辣椒素受体的方法，其包括的步骤为：
(a)将样本与根据权利要求1、14或41中任一所述的化合物或其型式于可使化合物与辣椒素受体结合的条件下接触；及
(b)检测化合物与辣椒素受体的结合程度，以确定样本中是否含有辣椒素受体。
101.根据权利要求100所述的方法，其中，该化合物为根据权利要求99所述的经放射性标记的化合物，且其中检测步骤包括：
(i)分离未结合的化合物与已结合的化合物；及
(ii)检测样本中是否含有已结合的化合物。
102.一种经包装的药物制剂，其包括：
(a)包含在容器中的根据权利要求71所述的药物组合物；及
(b)该组合物治疗疼痛的使用说明书。
103.一种经包装的药物制剂，其包括：
(a)包含在容器中的根据权利要求71所述的药物组合物；及
(b)该组合物治疗咳嗽或呃逆的使用说明书。
104.一种经包装的药物制剂，其包括：
(a)包含在容器中的根据权利要求71所述的药物组合物；及
(b)该组合物治疗肥胖的使用说明书。
105.一种经包装的药物制剂，其包括：
(a)包含在容器中的根据权利要求71所述的药物组合物；及
(b)该组合物治疗尿失禁的使用说明书。
106.根据权利要求1所述的化合物的用途，其作为药物而用于治疗患者患有的对辣椒素受体调节作用有反应的病症。
107.根据权利要求1所述的化合物的用途，其作为药物而用于治疗患者患有对辣椒素受体调节作用有反应的病症，该症症选自(i)曝露于辣椒素，(ii)因曝露于热引起的灼伤或刺激，(iii)因曝露于光引起的灼伤或刺激，(vi)因曝露于催泪气体、空气污染物或胡椒喷雾引起的灼伤、支气管收缩或刺激，或(v)因曝露于酸引起的灼伤或刺激。
108.根据权利要求1所述的化合物的用途，其作为药物而用于治疗患者患有的疼痛。
108.根据权利要求1所述的化合物的用途，其作为药物而用于治疗患者患有的与选自下列的病症有关的神经性疼痛：乳房切除手术后疼痛综合征、残肢疼痛、幻想肢疼痛、口腔神经性疼痛、牙痛、疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、反射交感性营养不良、三叉神经痛、骨关节炎、类风湿关节炎、纤维肌痛、吉兰-拜瑞综合征、感觉异常性股痛、口腔灼热综合征、两侧周边神经病、灼痛、神经炎、神经元炎、神经痛、AIDS相关神经病、MS相关神经病、脊髓伤害相关疼痛、手术相关的疼痛、肌肉骨骼疼痛、背痛、头痛、偏头痛、绞痛、分娩、痔疮、消化不良、沙尔科氏疼痛、肠胀气、月经、癌症、曝露到毒液、肠易激惹综合征、炎症性肠病与创伤。
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AD01 Patent right deemed abandoned
C20 Patent right or utility model deemed to be abandoned or is abandoned