CN1094043A - 喹唑啉衍生物 - Google Patents

喹唑啉衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1094043A
CN1094043A CN93120872A CN93120872A CN1094043A CN 1094043 A CN1094043 A CN 1094043A CN 93120872 A CN93120872 A CN 93120872A CN 93120872 A CN93120872 A CN 93120872A CN 1094043 A CN1094043 A CN 1094043A
Authority
CN
China
Prior art keywords
base
amino
group
alkyl
quinazoline
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN93120872A
Other languages
English (en)
Inventor
A·J·巴克
D·S·布朗
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Syngenta Ltd
Original Assignee
Zeneca Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB929225765A external-priority patent/GB9225765D0/en
Priority claimed from GB939310248A external-priority patent/GB9310248D0/en
Application filed by Zeneca Ltd filed Critical Zeneca Ltd
Publication of CN1094043A publication Critical patent/CN1094043A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明涉及式I的喹唑啉衍生物或其药物上可 接受的盐，其中m是1、2或3，各个R1包括羟基、氨 基、脲基、羟氨基、三氟甲氧基、(1—4C)烷基、(1— 4C)烷氧基和(1—3C)亚烷二氧基；Q是9或10元双 杂环部分，含有1或2个氮杂原子且任选地还含有 氮、氧和硫的杂原子，或Q是9或10元双环芳基部 分，该杂环或芳基部分可任选地带有一个或两个本文 中所述的卤素、羟基、氧代、氨基和硝基等取代基；也 涉及其制备方法、含有它们的药物组合物以及这些化 合物的受体酪氨酸致活酶抑制性能在癌症治疗中的 用途。

Description

本发明涉及喹唑啉衍生物，或其药物上可接受的盐，它们具有抗癌活性，因而可用于人体或动物体内癌症的治疗方法。本发明也涉及所述喹唑啉衍生物的制备工艺，涉及含有所述衍生物的医药组合物，还涉及在制造用于在温血动物如人体中产生抗癌效应的药物方面的用途。
目前的癌症治疗方案多数利用能抑制DNA合成的化合物。这样的化合物一般对细胞有毒，但它们对快速分裂的肿瘤细胞的毒性效应可能是有益的。能通过除抑制DNA合成以外的其它机制起作用的抗癌剂替代途径具有对癌细胞显示更高的作用选择性的潜力。
近年来，已经发现，一个细胞可能因其部分DNA转变成致癌基因，即一种在活化时会导致形成恶性肿瘤细胞的基因，而变成癌细胞（Bradshaw，Mutagenesis，1986，1，91）。若干种这样的致癌基因会导致产生成为生长因子受体的肽。这种生长因子受体复合物随后导致细胞增殖增加。例如，已经知道有若干种致癌基因能对酪氨酸激酶编码，还知道某些生长因子受体也是酪氨酸激酶（Yarden等人，Ann.Rev.Bio-Chem.，1988，57，443;Larsen等人，Ann.Reports  in  Med.Chem.，1989，Chapt.13）。
受体酪氨酸激酶在传递启动细胞复制的生物化学信号方面有重要作用。它们是跨越细胞膜的大型酶，具有表皮生长因子等生长因子的细胞外结合区以及起到使蛋白质中的酪氨酸类氨基酸磷酸化从而对细胞增殖产生影响的激酶作用的细胞内部分。已知这样的激酶经常存在于常见的人体癌症中，例如乳腺癌（Sainsbury等人，Brit，J.Cancer，1988，58，458;Guerin等人，Oncogene  Res.，1988，3，21），胃肠癌如结肠癌、直肠癌或胃癌（Bolen等人，Oncogene  Res.，1987，1，149），白血病（Konaka等人），Cell，1984，37，1035）和卵巢癌、支气管癌或胰腺癌（欧洲专利说明书No.0400586）。随着对人体肿瘤组织进一步进行受体酪氨酸激酶活性试验，可望能确定其在其他癌症如甲状腺癌和子宫癌中的普遍存在。也已经知道，在正常细胞中很少检测到酪氨酸激酶活性，而在恶性细胞中则可更经常地检测到它（Hunter，Cell，1987，50，823）。最近已经证实（W  J  Gullick，Brit.Med.Bull.，1991，47，87），具有酪氨酸激酶活性的表皮生长因子受体在很多人体癌症如脑瘤、肺鳞状细胞瘤、膀胱瘤、胃瘤、乳腺瘤、头颈瘤、食管瘤、妇科瘤和甲状腺中是过度表达的。
因此，已经认识到，受体酪氨酸激酶的抑制剂应具有作为哺乳动物癌细胞生长的选择性抑制剂的价值（Yaish等人，Science，1988，242，933）。如下的证实提供了对这一观点的支持：erbstatin，即一种受体酪氨酸激酶抑制剂，能专一地减弱无胸腺裸鼠中表达表皮生长因子（EGF）受体酪氨酸激酶的移植人体乳腺癌的生长，但不影响不表达EGF受体酪氨酸激酶的另一种癌的生长（Toi等人，Eur.J.Cancer  Clin.Oncol.，1990，26，722）。据说苯乙烯的各种衍生物也具有酪氨酸激酶抑制性质（欧洲专利申请No.0211363，0304493和0322738）而且能用作抗肿瘤剂。已经证实两种苯乙烯衍生物对接种到裸鼠中的人体鳞状细胞癌的生长有活体抑制效应（Yoneda等人，Cancer  Research，1991，51，4430）。因此，已经有人指出，受体酪氨酸激酶抑制剂将证明可用于治疗各种各样的癌症。各种已知的酪氨酸激酶抑制剂详见最近由T  R  Burke  Jr.撰写的一篇综述（Drugs  of  the  Future，1992，17，119）。
我们现已发现，某些喹唑啉衍生物具有抗癌性质，这是由于其受体酪氨酸激酶抑制性质所致。
从专利申请WO  92/20642得知，某些芳基和杂芳基化合物能抑制受体酪氨酸激酶。已经公开了某些喹唑啉衍生物，但没有提到4-杂芳基氨基喹唑啉衍生物。
在未审查的欧洲专利申请No.92305703.8（公开号0520722）和欧洲专利申请No.93300270.1公开号0566226）中公开了某些4-苯胺基喹唑啉衍生物可用作受体酪氨酸激酶抑制剂。
从J.Het.Chem.，1982，19，1285得知，一种指定其结构为4，4′-联喹唑啉胺[又称为4-（4-喹唑啉基氨基）喹唑啉]的化合物是在喹唑啉胺化时以少量副产物形式生成的。
按照本发明的一个方面提供了式Ⅰ所示的喹唑啉衍生物或其药物上可接受的盐。
Figure 931208726_IMG4
其中m是1，2或3，每个R1独立地是羟基、氨基、脲基、羟氨基、三氟甲氧基、（1-4C）烷基、（1-4C）烷氧基、（1-3C）亚烷二氧基、（1-4C）烷氨基、二-（1-4C）烷氨基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基、4-（1-4C）烷基-哌嗪-1-基、（1-4C）烷硫基、卤代-（1-4C）烷基、羟基-（1-4C）烷基、（2-4C）烷酰氧基-（1-4C）烷基、（1-4C）烷氧基-（1-4C）烷基、氰基-（1-4C）烷基、氨基-（1-4C）烷基、（1-4C）烷氨基-（1-4C）烷基、二-（1-4C）烷氨基-（1-4C）烷基、哌啶子基-（1-4C）烷基、吗啉代-（1-4C）烷基、哌嗪-1-基-（1-4C）烷基、4-（1-4C）烷基哌嗪-1-基-（1-4C）烷基、羟基-（2-4C）烷氧基-（1-4C）烷基、（1-4C）烷氧基-（2-4C）烷氧基-（1-4C）烷基、羟基-（2-4C）烷氨基-（1-4C）烷基、（1-4C）烷氧基-（2-4C）烷氨基-（1-4C）烷基、卤代-（2-4C）烷氧基、羟基-（2-4C）烷氧基、（2-4C）烷酰氧基-（2-4C）烷氧基、（1-4C）烷氧基-（2-4C）烷氧基、氨基-（2-4C）烷氧基、（1-4C）烷氨基-（2-4C）烷氧基、二-（1-4C）烷氨基-（2-4C）烷氧基、（2-4C）烷酰氧基、羟基-（2-4C）烷酰氧基、（1-4C）烷氧基-（2-4C）烷酰氧基、苯基-（1-4C）烷氧基、卤代-（2-4C）烷氨基、羟基-（2-4C）烷氨基、（2-4C）烷酰氧基-（2-4C）烷氨基、（1-4C）烷氧基-（2-4C）烷氨基、氨基-（2-4C）烷氨基、（1-4C）烷氨基-（2-4C）烷氨基、二-（1-4C）烷氨基-（2-4C）烷氨基、（2-4C）烷酰氨基、（1-4C）烷氧碳酰氨基、苯甲酰氨基、3-苯基脲基、卤代-（2-4C）烷酰氨基、羟基-（2-4C）烷酰氨基或（1-4C）烷氧基-（2-4C）烷酰氨基、且其中所述苯甲酰氨基取代基或R1取代基中任何苯基基团都可以有一个或两个卤代、（1-4C）烷基或（1-4C）烷氧基取代基;
Q是一个9-或10-元的双环杂环部分，或其氢化衍生物，其中含有一个或两个氮杂原子，且任选地还含有一个选自氮、氧和硫的杂原子，或者，Q是一个9-或10-元的双环芳基部分，或其氢化衍生物，这个杂环或芳基部分，或其氢化衍生物可任选地含有一个或两个选自下列的取代基：卤代、羟基、氧代、氨基、硝基、氨基甲酰基、（1-4C）烷基、（1-4C）烷氧基、（1-4C）烷氨基、二-（1-4C）烷氨基和（2-4C）烷酰氨基。
按照本发明的又一个方面提供了如前面所定义的式Ⅰ的喹唑啉衍生物或其药物上可接受的盐，其中R1还可以是氢、卤代或硝基;且其中Q上任选的一个或两个取代基还可选自羧基和（1-4C）烷氧碳酰基;但不包括4-（4-喹唑啉基氨基）喹唑啉。
按照本发明的再一个方面提供了如前面所定义的式Ⅰ的喹唑啉衍生物或其药物上可接受的盐，其中R1还可以是2-氧代吡咯烷-1-基或2-氧代哌啶-1-基;且其中Q上任选的一个或两个取代基还可以是氰基;但不包括4-（4-喹唑啉基氨基）喹唑啉。
在本说明书中，“烷基”一词包括直链和支链烷基基团，但对于单个烷基基团而言，如“丙基”，则具体只是指其直链形式。类似的规定适用于其他一般术语。
式Ⅰ的喹唑啉在2-位上没有取代基。这在式Ⅰ中由2-位上的氢原子具体标明。要理解的是R1基团只是位于喹唑啉环中的苯并部分。
在本发明范围内，应当理解的是在此所定义的式Ⅰ的喹唑啉衍生物可能显示出互变异构现象，而本说明书中的化学名词只代表一种可能的互变形式。应当理解的是本发明包括任何具有抗癌活性的互变形式，而不是只限于任何一种已在说明书中规定了的互变形式。
也应当理解的是某些式Ⅰ的喹唑啉可以溶剂化和非溶剂化形式存在，例如水合形式。应当理解的是本发明包括具有抗癌活性的所有这样的溶剂化形式。
上面提到的一般基团，适宜的包括下列基团。
当R1是（1-4C）烷基时，适宜的基团例如有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基;当R1是（1-4C）烷氧基时，适宜的基团例如有甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或丁氧基;当R1是（1-4C）烷氨基时，适宜的基团例如有甲氨基、乙氨基或丙氨基;当R1是二-（1-4C）烷氨基时，适宜的基团例如有二甲氨基、N-乙基-N-甲基氨基、二乙氨基、N-甲基-N-丙基氨基或二丙氨基;以及当R1是（1-4C）烷硫基时，适宜的基团例如有甲硫基、乙硫基或丙硫基。
对于可能存在于喹唑啉环上的各个R1取代基，适宜的基团例如包括：
卤代：氟、氯和溴;
（1-3C）亚烷二氧基：亚甲二氧基、亚乙二氧基和亚丙二氧基;
4-（1-4C）烷基-哌嗪-1-基：4-甲基哌嗪-1-基和4-乙基哌嗪-1-基;
卤代-（1-4C）烷基：氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、2-氟乙基、2-氯乙基和2-溴乙基;
羟基-（1-4C）烷基：羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基和3-羟丙基;
（2-4C）烷酰氧基-（1-4C）烷基：乙酰氧甲基、丙酰氧甲基、丁酰氧甲基、2-乙酰氧乙基和3-乙酰氧丙基;
（1-4C）烷氧基-（1-4C）烷基：甲氧甲基、乙氧甲基、1-甲氧乙基、2-甲氧乙基、2-乙氧乙基和3-甲氧丙基;
氰基-（1-4C）烷基：氰甲基、2-氰乙基和3-氰丙基;
氨基-（1-4C）烷基：氨甲基、1-氨乙基、2-氨乙基和3-氨丙基;
（1-4C）烷氨-（1-4C）烷基：甲基氨甲基、乙基氨乙基、1-甲基氨乙基、2-甲基氨乙基、2-乙基氨乙基和3-甲基氨丙基;
二-（1-4C）烷氨-（1-4C）烷基：二甲基氨甲基、二乙基氨甲基、1-二甲基氨乙基、2-二甲基氨乙基和3-二甲基氨丙基;
哌啶子基-（1-4C）烷基：哌啶子基甲基和2-哌啶子基乙基;
吗啉代-（1-4C）烷基：吗啉代甲基和2-吗啉代乙基;
哌嗪-1-基-（1-4C）烷基：哌嗪-1-基甲基和2-（哌嗪-1-基）乙基;
4-（1-4C）烷基哌嗪-1-基（1-4C）烷基：4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-乙基哌嗪-1-基甲基、2-（4-甲基哌嗪-1-基）乙基和2-（4-乙基哌嗪-1-基）乙基;
羟基-（2-4C）烷氧基-（1-4C）烷基：2-羟基乙氧甲基、3-羟基丙氧甲基、2-（2-羟基乙氧）乙基和2-（3-羟基丙氧）乙基;
（1-4C）烷氧-（2-4C）烷氧-（1-4C）烷基：2-甲氧乙氧甲基、2-乙氧乙氧甲基、3-甲氧丙氧甲基、3-乙氧丙氧甲基、2-（2-甲氧乙氧）乙基和2-（2-乙氧乙氧）乙基;
羟基-（2-4C）烷氨（1-4C）烷基：2-羟乙基氨甲基、3-羟丙基氨甲基、2-（2-羟乙基氨）乙基和2-（3-羟丙基氨）乙基;
（1-4C）烷氧-（2-4C）烷氨-（1-4C）烷基：2-甲氧乙氨甲基、2-乙氧乙氨甲基、3-甲氧丙氨甲基、2-（2-甲氧乙氨）乙基和2-（2-乙氧乙氨）乙基;
卤代-（2-4C）烷氧基：2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2-溴乙氧基、3-氟丙氧基和3-氯丙氧基;
羟基-（2-4C）烷氧基：2-羟乙氧基、3-羟丙氧基和4-羟丁氧基;
（2-4C）烷酰氧基（2-4C）烷氧基：2-乙酰氧乙氧基、2-丙酰氧乙氧基、2-丁酰氧乙氧基和3-乙酰氧丙氧基;
（1-4C）烷氧基-（2-4C）烷氧基：2-甲氧乙氧基、2-乙氧乙氧基、3-甲氧丙氧基和4-甲氧丁氧基;
氨基-（2-4C）烷氧基：2-氨基乙氧基和3-氨基丙氧基;
（1-4C）烷氨基-（2-4C）烷氧基：2-甲氨基乙氧基、2-乙氨基乙氧基、2-丙氨基乙氧基、3-甲氨基丙氧基和3-乙氨基丙氧基;
二-（1-4C）烷氨基-（2-4C）烷氧基：2-二甲氨基乙氧基、2-（N-乙基-N-甲基）乙氧基、2-二乙氨基乙氧基、2-二丙氨基乙氧基、3-二甲氨基丙氧基和3-二乙氨基丙氧基;
（2-4C）烷酰氧基：乙酰氧基、丙酰氧基和丁酰氧基;
羟基-（2-4C）烷酰氧基：2-羟基乙酰氧基、3-羟基丙酰氧基和4-羟基丁酰氧基;
（1-4C）烷氧-（2-4C）烷酰氧基：2-甲氧乙酰氧基、2-乙氧乙酰氧基和3-甲氧丙酰氧基;
苯基-（1-4C）烷氧基：苄氧基、苯乙氧基和苯丙氧基;
卤代-（2-4C）烷氨基：2-氟乙氨基、2-氯乙氨基、2-溴乙氨基、3-氟丙氨基和3-氯丙氨基;
羟基-（2-4C）烷氨基：2-羟乙氨基、3-羟丙氨基和4-羟丁氨基;
（2-4C）烷酰氧基（2-4C）烷氨基：2-乙酰氧乙氨基、2-丙酰氧乙氨基、2-丁酰氧乙氨基和3-乙酰氧丙氨基;
（1-4C）烷氧基-（2-4C）烷氨基：2-甲氧乙氨基、2-乙氧乙氨基、3-甲氧丙氨基和3-乙氧丙氨基;
氨基-（2-4C）烷氨基：2-氨基乙氨基、3-氨基丙氨基和4-氨基丁氨基;
（1-4C）烷氨基-（2-4C）烷氨基：2-甲氨基乙氨基、2-乙氨基乙氨基、2-丙氨基乙氨基、3-甲氨基丙氨基、3-乙氨基丙氨基和4-甲氨基丁氨基;
二-（1-4C）烷氨基-（2-4C）烷氨基：2-二甲氨基乙氨基、2-（N-乙基-N-甲基氨基）乙氨基、2-二乙氨基乙氨基、2-二丙氨基乙氨基、3-二甲氨基丙氨基、3-二乙氨基丙氨基和4-二甲氨基丁氨基;
（2-4C）烷酰氨基：乙酰氨基、丙酰氨基和丁酰氨基;
（1-4C）烷氧碳酰氨基：甲氧碳酰氨基、乙氧碳酰氨基和丙氧碳酰氨基;
卤代-（2-4C）烷酰氨基：2-氯乙酰氨基、2-溴乙酰氨基、3-氯丙酰氨基和3-溴丙酰氨基;
羟基-（2-4C）烷酰氨基：2-羟基乙酰氨基、3-羟基丙酰氨基和4-羟基丁酰氨基;以及
（1-4C）烷氧-（2-4C）烷酰氨基：2-甲氧乙酰氨基、2-乙氧乙酰氨基、2-丙氧乙酰氨基、3-甲氧丙酰氨基、3-乙氧丙酰氨基和4-甲氧丁酰氨基。
当R1是（1-3C）亚烷二氧基时，每个这种基团中的氧原子在喹唑啉环中占据相邻的位置。
当R1是苯甲酰氨基时可存在于苯基环上、存在于含有苯基的R1取代基上、或Q上的适宜的取代基包括，例如：
卤代：氟、氯和溴;
（1-4C）烷基：甲基、乙基和丙基;
（1-4C）烷氧基：甲氧基、乙氧基和丙氧基;
（1-4C）烷氨基：甲氧基、乙氨基和丙氨基;
二-（1-4C）烷氨基：二甲氨基、N-乙基-N-甲基氨基和二乙氨基;
（2-4C）烷酰氨基：乙酰氨基、丙酰氨基和丁酰氨基;以及
（1-4C）烷氧碳酰基：甲氧碳酰基、乙氧碳酰基和叔丁氧碳酰基。
当Q是一个9-或10-元双环杂环部分、或其氢化衍生物，其中含有一个或两个氮杂原子，且任选地还含有一个选自氮、氧和硫的杂原子时，适宜的Q例如有：苯稠合的杂环部分或其氢化衍生物，如吲哚基、二氢吲哚基、异吲哚基、二氢异吲哚基、中氮茚基、1H苯并咪唑基、2，3-二氢化-1H-苯并咪唑基、1H-吲唑基、2，3-二氢化-1H-吲唑基、苯并噁唑基、2，3-二氢化苯并噁唑基、苯并[c]异噁唑基、苯并[d]异噁唑基、2，3-二氢化苯并[d]异噁唑基、苯并噻唑基、2，3-二氢化苯并噻唑基、苯并[c]异噻唑基、苯并[d]异噻唑基、2，3-二氢化苯并[d]异噻唑基、1H-苯并三唑基、苯并[c]呋咱基、苯并[c][2，1，3]噻二唑基、苯并[d][1，2，3]噁二唑基、苯并[d][1，2，3]噻二唑基、喹啉基、1，2-二氢化喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、肉啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、4H-1，4-苯并噁嗪基、2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪基、4H-1，4-苯并噻嗪基或2，3-二氢化-4H-1，4-苯并噻嗪基。
杂环部分可通过任何适合的位置连上，包括从双环杂环部分的两环中任一环连上。杂环部分在适合的氮原子上可以带有一个适当的取代基，例如（1-4C）烷基取代基。当该杂环部分是氢化的衍生物时，该氢化的杂环部分在适合的碳原子上可以带有一个适当的取代基，例如一个氧代取代基。
当Q是一个9-或10-元双环芳基部分，或其氢化衍生物时，适宜的Q例如有：茚基、2，3-二氢化茚基、萘基、1，2-二氢化萘基或1，2，3，4-四氢化萘基。该双环芳基部分可以通过任何适合的位置连上，包括从这两环中之任一环连上。该双环芳基部分在这两环中之任一环上可以带有适当的取代基。当该双环芳基部分是氢化衍生物时，该氢化的环在适合的饱和碳原子上可以带有一个适当的取代基，例如一个氧代取代基。
本发明的喹唑啉衍生物的适用的药物上可接受的盐是例如本发明的足够碱性的喹唑啉衍生物的一种酸加成盐，例如，与无机酸或有机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸所形成的酸加成盐。此外，本发明的足够酸性的喹唑啉衍生物的适用的药物上可接受的盐是一种碱金属盐，例如钠盐或钾盐，一种碱土金属盐，例如钙盐或镁盐，一种铵盐或与能提供生理上可接受的阳离子的一种有机碱形成的一种盐，例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-（2-羟乙基）胺形成的一种盐。
本发明特定的新化合物包括，例如式Ⅰ的喹唑啉衍生物，或其药物上可接受的盐，其中：
（a）m是1或2，各个R1独立地是羟基、（1-4C）烷基、（1-4C）烷氧基或（1-3C）亚烷二氧基;而Q则具有前面所定义的或在本节中关于本发明特定的新化合物所定义的任何含义;
（b）m是1或2，各个R1独立地是羟基、氨基、（1-4C）烷基、（1-4C）烷氧基、（1-3C）亚烷二氧基、卤代-（1-4C）烷基、（1-4C）烷氨基-（1-4C）烷基、二-（1-4C）烷氨基-（1-4C）烷基、哌啶子基-（1-4C）烷基、吗啉代-（1-4C）烷基、哌嗪-1-基-（1-4C）烷基、羟基-（2-4C）烷氧基、（1-4C）烷氧基-（2-4C）烷氧基、（1-4C）烷氨基-（2-4C）烷氧基、二-（1-4C）烷氨基-（2-4C）烷氧基、羟基-（2-4C）烷氨基、二-（1-4C）烷氨基-（2-4C）烷氨基、（2-4C）烷酰氨基、羟基-（2-4C）烷酰氨基或（1-4C）烷氧基-（2-4C）烷酰氨基;而Q则具有前面所定义的或在本节中关于本发明特定的新化合物所定义的任何含义;
（c）m是1或2，各个R1独立地是羟基（1-4C）烷氧基、（1-3C）亚烷二氧基、羟基-（2-4C）烷氧基、（1-4C）烷氧基-（2-4C）烷氧基或二-（1-4C）烷氨基-（2-4C）烷氧基;而Q则具有前面所定义的或在本节中关于本发明特定的新化合物所定义的任何含义;
（d）m是1或2，各个R1独立地是氨基、羟基-（2-4C）烷氨基、（1-4C）烷氧基-（2-4C）烷氨基、二-（1-4C）烷氨基-（2-4C）烷氨基、（2-4C）烷酰氨基、羟基-（2-4C）烷酰氨基或（1-4C）烷氧基-（2-4C）烷酰氨基;而Q则具有前面所定义的或在本节中关于本发明特定的新化合物所定义的任何含义;
（e）m是1、2或3，各个R1独立地是羟基、氨基、脲基、羟氨基、三氟甲氧基、（1-4C）烷基、（1-4C）烷氧基、（1-3C）亚烷二氧基、（1-4C）烷氨基、二-（1-4C）烷氨基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基、4-（1-4C）烷基-哌嗪-1-基、（1-4C）烷硫基、卤代-（1-4C）烷基、（1-4C）烷氧基-（1-4C）烷基、氰基-（1-4C）烷基、（1-4C）烷氨基-（1-4C）烷基、二-（1-4C）烷氨基-（1-4C）烷基、哌啶子基-（1-4C）烷基、吗啉代-（1-4C）烷基、哌嗪-1-基-（1-4C）烷基、羟基-（2-4C）烷氧基-（1-4C）烷基、（1-4C）烷氧基-（2-4C）烷氧基-（1-4C）烷基、卤代-（2-4C）烷氧基、羟基-（2-4C）烷氧基、（1-4C）烷氧基-（2-4C）烷氧基、（1-4C）烷氨基-（2-4C）烷氧基、二-（1-4C）烷氨基-（2-4C）烷氧基、（1-4C）烷氧基-（2-4C）烷酰氧基、苯基-（1-4C）烷氧基、羟基-（2-4C）烷氨基、（1-4C）烷氧基-（2-4C）烷氨基、（1-4C）烷氨基-（2-4C）烷氨基、二-（1-4C）烷氨基-（2-4C）烷氨基、（2-4C）烷酰氨基、苯甲酰氨基、3-苯基脲基、卤代-（2-4C）烷酰氨基、羟基-（2-4C）烷酰氨基或（1-4C）烷氧基-（2-4C）烷酰氨基;而Q则具有前面所定义的或在本节中关于本发明特定的新化合物所定义的任何含义;
（f）m是1或2，各个R1独立地是羟基、氨基、脲基、三氟甲氧基、（1-4C）烷基、（1-4C）烷氧基、（1-3C）亚烷二氧基、（1-4C）烷氨基、二-（1-4C）烷氨基、哌啶子基、吗啉代、（1-4C）烷硫基、卤代-（1-4C）烷基、氰基-（1-4C）烷基、卤代-（2-4C）烷氧基、羟基-（2-4C）烷氧基、（1-4C）烷氧基-（2-4C）烷氧基、（1-4C）烷氧基-（2-4C）烷酰氨基、苯基-（1-4C）烷氧基、（1-4C）烷氧基-（2-4C）烷氨基、（2-4C）烷酰氨基、卤代-（2-4C）烷酰氨基、3-苯基脲基或（1-4C）烷氧基-（2-4C）烷酰氨基;而Q则具有前面所定义的或在本节中关于本发明特定的新化合物所定义的任何含义;
（g）m是1或2，各个R1独立地是羟基、氨基、卤代、硝基、（1-4C）烷氧基、（1-3C）亚烷二氧基、（1-4C）烷氨基、二-（1-4C）烷氨基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基、4-（1-4C）烷基-哌嗪-1-基、（1-4C）烷硫基、（2-4C）烷酰氨基、卤代-（2-4C）烷酰氨基;而Q则具有前面所定义的或在本节中关于本发明特定的新化合物所定义的任何含义;
（h）Q是一个9-或10-元苯稠合的杂环部分、或其氢化衍生物，其中含有一个或两个氮杂原子，且任选地还含有一个选自氮、氧和硫的杂原子，该杂环部分可任选地带有一个或两个选自下列的取代基：卤代、羟基、氧代、氨基、硝基、（1-4C）烷基、（1-4C）烷氧基、（1-4C）烷氨基、二-（1-4C）烷氨基和（2-4C）烷酰氨基;m和R1具有前面所定义的或在本节中关于本发明的特定新化合物所定义的任何含义;
（i）Q是吲哚基、异吲哚基、1H-苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并噁唑基、苯并[c]异噁唑基、苯并[d]异噁唑基、苯并噻唑基、苯并[c]异噻唑基、苯并[d]异噻唑基、1H-苯并三唑基、苯并[c]呋咱基、苯并[c][2，1，3]噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、肉啉基、喹唑啉基或喹喔啉基，该杂环部分可任选地带有一个或两个选自卤代、羟基、（1-4C）烷基和（1-4C）烷氧基的取代基;m和R1具有前面所定义的或在本节中关于本发明的特定新化合物所定义的任何含义;
（j）Q是二氢吲哚基、二氢异吲哚基、2，3-二氢化-1H-苯并咪唑基、2，3-二氢化-1H-吲唑基、2，3-二氢化苯并噁唑基、2，3-二氢化苯并[d]异噁唑基、2，3-二氢化苯并噻唑基、2，3-二氢化苯并[d]异噻唑基、1，2-二氢喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、2，3-二氢化-4H-1，4-苯并噁嗪基或2，3-二氢化-4H-1，4-苯并噻嗪基，该氢化杂环部分可任选地带有一个或两个选自卤代、羟基、氧代、（1-4C）烷基和（1-4C）烷氧基的取代基;m和R1具有前面所定义的或在本节中关于本发明特定的新化合物所定义的任何含义;
（k）Q是茚基、2，3-二氢化茚基、萘基、1，2-二氢化萘基或1，2，3，4-四氢化萘基，这些基团可任选地带有一个或两个选自卤代、羟基、氧代、（1-4C）烷基和（1-4C）烷氧基的取代基;m和R1具有前面所定义的或在本节中关于本发明特定的新化合物所定义的任何含义;
（l）Q是茚基、2，3-二氢化茚基、或1，2，3，4-四氢化萘基，这些基团可任选地带有一个或两个选自卤代、羟基、氧代、（1-4C）烷基和（1-4C）烷氧基的取代基;m和R1具有前面所定义的或在本节中关于本发明特定的新化合物所定义的任何含义。
本发明优选的化合物是如下所定义的式Ⅰ的喹唑啉衍生物或其药物上可接受的盐：
其中m是1，2或3，各个R1独立地是羟基、氨基、脲基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、哌啶子基、吗啉代、甲氧甲基、氰甲基、甲氧乙氧甲基、2-溴代乙氧基、2-羟乙氧基、3-羟丙氧基、2-甲氧乙氧基、2-乙氧乙氧基、3-甲氧丙氧基、3-乙氧丙氧基、2-二甲氨基乙氧基、2-二乙氨基乙氧基、2-甲氧乙酰氧基、苄氧基、2-羟乙氨基、3-羟丙氨基、2-甲氧乙氨基、2-乙氧乙氨基、3-甲氧丙氨基、3-乙氧丙氨基、2-二甲氨基乙氨基、2-二乙氨基乙氨基、3-二甲氨基丙氨基、3-二乙氨基丙氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、苯甲酰氨基、3-苯脲基、2-氯乙酰氨基、2-羟基乙酰氨基、2-甲氧基乙酰氨基或2-乙氧基乙酰氨基;
Q是吲哚基、1H-苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、1H-苯并三唑基、苯并[c]呋咱基、苯并[c][2，1，3]噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、肉啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、茚基、2，3-二氢化茚基、或1，2，3，4-四氢化萘基，这些基团可任选地带有一个或两个选自下列的取代基：氟、氯、溴、羟基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、二甲氨基和乙酰氨基。
本发明更优选的化合物是如下所定义的式Ⅰ的喹唑啉衍生物或其药物上可接受的盐：
其中m是1，2或3，各个R1独立地是羟基、氨基、氟、氯、硝基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、甲硫基、乙硫基、乙酰氨基、丙酰氨基或2-氯乙酰氨基;
Q是吲哚、1H-苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、1H-苯并三唑基、苯并[c]呋咱基、苯并[c][2，1，3]噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、肉啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、茚基、2，3-二氢化茚基、萘基或1，2，3，4-四氢化萘基，这些基团可任选地带有一个或两个选自下列的取代基：氟、氯、羟基、氨基、羧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、二甲氨基、乙酰氨基、甲氧碳酰基和乙氧碳酰基。
本发明更优选的化合物是如下所定义的式Ⅰ的喹唑啉衍生物或其药物上可接受的盐：
其中（R1）m是6-羟基、7-羟基、6，7-二羟基、6-氨基、7-氨基、6-甲氨基、6-二甲氨基、6-哌啶子基、7-哌啶子基、6-吗啉代、7-吗啉代、6-甲氧基、7-甲氧基、6，7-二甲氧基、6，7-二乙氧基、6-羟基-7-甲氧基、6-氧基-7-甲氧基、6-氨基-7-甲氨基、6-甲氧基-7-异丙氧基、6，7-亚甲二氧基、6，7-亚乙二氧基、6-甲氧甲基、6-氰甲基、6-（2-甲氧乙氧甲基）、7-（羟基乙氧基）-6-甲氧基、6，7-二（2-羟基乙氧基）、6-（2-甲氧基乙氧基）、7-（2-溴代乙氧基）-6-甲氧基、7-苄氧基-6-甲氧基、6-（2-甲氧基乙氨基）、6-乙酰氨基、6-（2-氯乙酰氨基）或6-（2-甲氧基乙酰氨基）;
Q是5-吲哚基、6-吲哚基、1H-苯并咪唑-5-基、1H-苯并咪唑-6-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、5-苯并噁唑基、6-苯并噁唑基、5-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基、1H-苯并三唑-5-基、1H-苯并三唑-6-基、苯并[c][2，1，3]噻二唑-4-基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基、5-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基、8-异喹啉基、6-肉啉基、7-肉啉基、5-喹唑啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑啉基、8-喹唑啉基、5-喹喔啉基、6-喹喔啉基或7-喹喔啉基，这些基团可任选地带有一个或两个选自下列的取代基：氟、氯、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基和乙酰氨基;
或者Q是4-吲唑基、5-吲唑基、1，2，3，4-四氢化萘-5-基、1，2，3，4-四氢化萘-6-基或1，2，3，4-四氢化萘-7-基，这些基团可任选地带有一个或两个选自下列的取代基：氟、氯、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基和乙酰氨基。
本发明更优选的化合物是如下所定义的式Ⅰ的喹唑啉衍生物或其药物上可接受的盐：
其中（R1）m是6-羟基、7-羟基、6，7-二羟基、6-氨基、7-氨基、6-氟、7-氟、6-氯、7-氯、6-硝基、6-甲氧基、7-甲氧基、6，7-二甲氧基、6，7-二乙氧基、6-羟基-7-甲氧基、6，7-亚甲二氧基、6，7-亚乙二氧基、6-甲氨基、7-甲氨基、6-乙氨基、6-二甲氨基、7-二甲氨基、6-二乙氨基、6-吡咯烷-1-基、7-吡咯烷-1-基、6-哌啶子基、7-哌啶子基、6-吗啉代、7-吗啉代、6-哌嗪-1-基、7-哌嗪-1-基、6-（4-甲基哌嗪-1-基）、7-（4-甲基哌嗪-1-基）、6-甲硫基、7-甲硫基、6-氨基-7-甲氧基、6-氨基-7-甲氨基、6-乙酰氨基、7-乙酰氨基、6-（2-氯代乙酰氨基）或7-（2-氯代乙酰氨基）;
Q是4-，5-或6-吲哚基、1H-苯并咪唑-4-基、1H-苯并咪唑-5-基、1H-苯并咪唑-6-基、1H-吲唑-4-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、1H-吲唑-7-基、5-或6-苯并噁唑基、5-或6-苯并噻唑基、1H-苯并三唑-4-基、1H-苯并三唑-5-基、1H-苯并三唑-6-基、苯并[c][2，1，3]噻二唑-4-基、2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基、1-，3-，4-，5-，6-，7-或8-异喹啉基、4-，5-，6-，7-或8-肉啉基、5-，6-，7-或8-喹唑啉基或2-，5-或6-喹喔啉基，这些基团可任选地带有一个或两个选自下列的取代基：氟、氯、甲基、乙基和甲氧基;
或者Q是4-或5-（2，3-二氢化茚基）、1-或2-萘基、1，2，3，4-四氢化萘-5-基或1，2，3，4-四氢化萘-6-基，这些基团可任选地带有一个或两个选自下列的取代基：氟、氯、羟基、羧基、甲基、甲氧基和甲氧碳酰基。
本发明更优选的化合物是如下所定义的式Ⅰ的喹唑啉衍生物或其药物上可接受的盐：
其中（R1）m是6-羟基、7-羟基、6，7-二羟基、6-氨基、7-氨基、6-氟、7-氟、6-氯、7-氯、6-硝基、6-甲氧基、7-甲氧基、6，7-二甲氧基、6，7-二乙氧基、6-羟基-7-甲氧基、6，7-亚甲二氧基、6，7-亚乙二氧基、6-甲氨基、7-甲氨基、6-乙氨基、6-二甲氨基、7-二甲氨基、6-二乙氨基、6-吡咯烷-1-基、7-吡咯烷-1-基、6-哌啶子基、7-哌啶子基、6-吗啉代、7-吗啉代、6-哌嗪-1-基、7-哌嗪-1-基、6-（4-甲基哌嗪-1-基）、7-（4-甲基哌嗪-1-基）、6-甲硫基、7-甲硫基、6-氨基-7-甲氧基、6-氨基-7-甲氨基、6-乙酰氨基、7-乙酰氨基、6-（2-氯代乙酰氨基）、7-（2-氯代乙酰氨基）、6-（2-氧代吡咯烷-1-基）或7-（2-氧代吡咯烷-1-基）;
Q是4-，5-或6-吲哚基、1H-苯并咪唑-4-基、1H-苯并咪唑-5-基、1H-苯并咪唑-6-基、1H-吲唑-4-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、1H-吲唑-7-基、5-或6-苯并噁唑基、5-或6-苯并噻唑基、1H-苯并三唑-4-基、1H-苯并三唑-5-基、1H-苯并三唑-6-基、苯并[c][2，1，3]噻二唑-4-基、苯并[c][2，1，3]噻二唑-5-基、2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基、1-，3-，4-，5-，6-，7-或8-异喹啉基、4-，5-，6-，7-或8-肉啉基、5-，6-，7-或8-喹唑啉基或2-，5-或6-喹喔啉基，这些基团可任选地带有一个或两个选自下列的取代基：氟、氯、甲基、乙基、甲氧基和氰基;
或者Q是4-或5-（2，3-二氢化茚基）、1-或2-萘基、1，2，3，4-四氢化萘-5-基或1，2，3，4-四氢化萘-6-基，这些基团可任选地带有一个或两个选自下列的取代基：氟、氯、羟基、羧基、甲基、甲氧基和甲氧碳酰基。
本发明更优选的化合物是如下所定义的式Ⅰ的喹唑啉衍生物或其药物上可接受的盐：
其中（R1）m是6-氨基、6，7-二甲氧基、6-哌啶子基或6-乙酰氨基;
Q是5-吲哚基、1H-吲唑-5-基、6-苯并噻唑基、1H-苯并三唑-5-基、苯并[C][2，1，3]噻二唑-4-基、5-喹啉基、6-喹啉基、8-喹啉基、5-异喹啉基或5-喹喔啉基。
本发明更优选的化合物是如下所定义的式Ⅰ的喹唑啉衍生物或其药物上可接受的盐：
其中（R1）m是6-氨基、7-氟、6-硝基、6，7-二甲氧基、6，7-亚甲二氧基、6-二甲氨基、6-吡咯烷-1-基、6-哌啶子基、7-哌嗪-1-基、7-甲硫基、6-乙酰氨基或6-（2-氯代乙酰氨基）;
Q是4-，5-或6-吲哚基、1H-吲唑-4-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、6-苯并噻唑基、1H-苯并三唑-4-基、苯并[c][2，1，3]噻二唑-4-基、2-，3-，5-，6-，7-或8-喹啉基、1-，5-或8-异喹啉基或5-喹喔啉基，这些基团可任选地带有一个或两个选自甲基和甲氧基的取代基。
本发明更优选的化合物是如下所定义的式Ⅰ的喹唑啉衍生物或其药物上可接受的盐：
其中（R1）m是6-氨基、7-氟、6-硝基、6，7-二甲氧基、6，7-亚甲二氧基、6-二甲氨基、6-吡咯烷-1-基、6-哌啶子基、7-哌嗪-1-基、7-甲硫基、6-乙酰氨基、6-（2-氯代乙酰氨基）或2-氧代吡咯烷-1-基;
Q是4-，5-或6-吲哚基、1H-吲唑-4-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、6-苯并噻唑基、1H-苯并三唑-4-基、苯并[c][2，1，3]噻二唑-4-基、苯并[c][2，1，3]噻二唑-5-基、2-，3-，5-，6-，7-或8-喹啉基、1-，5-或8-异喹啉基或5-喹喔啉基，这些基团可任选地带有一个或两个选自甲基、甲氧基和氰基的取代基。
本发明更优选的化合物是如下所定义的式Ⅰ的喹唑啉衍生物或其药物上可接受的盐：
其中（R1）m是6-氨基、6，7-二甲氧基、6-哌啶子基或6-乙酰氨基;
Q是4-或5-（2，3-二氢化茚基）或1，2，3，4-四氢化萘-5-基。
本发明更优选的化合物是如下所定义的式Ⅰ的喹唑啉衍生物或其药物上可接受的盐：
其中（R1）m是6-氨基、6，7-二甲氧基、6-哌啶子基或6-乙酰氨基;
Q是5-（2，3-二氢化茚基）或1，2，3，4-四氢化萘-5-基。
本发明具体的优选化合物是式Ⅰ的下列喹唑啉衍生物或其药物上可接受的酸加成盐：
6，7-二甲氧基-4-（5-喹啉基氨基）喹唑啉，
6，7-二甲氧基-4-（6-喹啉基氨基）喹唑啉，
6，7-二甲氧基-4-（5-异喹啉基氨基）喹唑啉，
6，7-二甲氧基-4-（5-吲哚基氨基）喹唑啉，
6，7-二甲氧基-4-[（1H-吲唑-5-基）氨基]喹唑啉，
4-（6-苯并噻唑基氨基）-6，7-二甲氧基喹唑啉或
4-[（苯并[c][1，2，3]噻二唑-4-基）氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉。
本发明更具体的优选化合物是式Ⅰ的下列喹唑啉衍生物或其药物上可接受的酸加成盐：
6-（2-氯代乙酰氨基）-4-（6-喹啉基氨基）喹唑啉，
6，7-二甲氧基-4-（8-喹啉基氨基）喹唑啉，
6，7-二甲氧基-4-（8-异喹啉基氨基）喹唑啉，
6，7-二甲氧基-4-（3-喹啉基氨基）喹唑啉，
6，7-二甲氧基-4-（1H-吲唑-6-基氨基）喹唑啉，
6，7-二甲氧基-4-（1H-吲唑-4-基氨基）喹唑啉，
4-（1H-吲唑-5-基氨基）-6-（1-吡咯烷基）喹唑啉，
6-二甲氨基-4-（5-吲哚基氨基）喹唑啉，
4-（5-吲哚基氨基）-6-（1-吡咯烷基）喹唑啉，或
6，7-二甲氧基-4-（6-吲哚基氨基）喹唑啉，
本发明更具体的优选化合物是式Ⅰ的下列喹唑啉衍生物或其药物上可接受的酸加成盐：
6，7-二甲氧基、-4-[5-（2，3-二氢化茚基）氨基]喹唑啉或6，7-二甲氧基-4-[（1，2，3，4-四氢化萘-5-基）氨基]喹唑啉。
化学式Ⅰ的喹唑啉衍生物，或其药物上可接受的盐，可以用任何一种已知适用于化学上有关的化合物的制备的工艺制备。这样的工艺当用来制备化学式Ⅰ的喹唑啉衍生物或其药物上可接受的盐时，是作为本发明的一个进一步特征提供的，而且用以下代表性实例加以说明，其中除非另有说明，否则R1、m和Q都具有前面对化学式Ⅰ的喹唑啉衍生物定义的任何一种含义。必要的起始原料可以通过有机化学的标准步骤获得。这类起始原料的制备详见所附的非限制性实例。另一些必要的起始原料可用类似于有机化学家一般技能范围内所说明的那些步骤得到。
（a）方便地在一种适用的碱存在下，化学式Ⅱ的一种喹唑啉与化学式H2N-Q的一种胺反应
Figure 931208726_IMG5
式中Z是一个可置换基团。
一个适用的可置换基团Z是，例如，一个卤素、烷氧基、芳氧基或磺酰氧基，例如一个氯、溴、甲氧基、苯氧基、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。
一种适用的碱是，例如，一种有机胺碱如吡啶、2，6-二甲基吡啶、可力丁、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、吗啉、N-甲基吗啉或二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，或者，例如，一种碱金属或碱土金属碳酸盐或氢氧化物，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾。此外，适用的碱还可以是，例如，一种碱金属或碱土金属的氨化物，如氨基钠或二（三甲基甲硅烷基）氨基钠。
本反应较好在一种适用的惰性溶剂或稀释剂中进行，例如一种链烷醇或酯，如甲酯、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯，一种卤代溶剂如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，一种醚如四氢呋喃或1，4-二噁烷，一种芳族溶剂如甲苯，或一种偶极质子惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜。反应方便地在范围为诸如10～150℃、较好在范围为20～80℃的温度进行。
化学式Ⅰ的喹唑啉衍生物可以从本工艺以游离碱形式得到，此外，它也可以与化学式H-Z的酸形成的盐形式得到，其中Z有前面所定义的含义。当希望从盐得到游离碱时，可以利用常用步骤用一种前面定义的适用的碱处理这种盐。
（b）对于生产化学式Ⅰ中那些R1是氨基的化合物，可使化学式Ⅰ中R1是硝基的喹唑啉衍生物还原。
这种还原可以方便地用已知可用于这样一种转化的众多步骤中的任何一种进行。这种还原可以诸如按如下进行：在前面所定义的一种惰性溶剂或稀释剂中，在一种适用的金属催化剂如钯或铂存在下，使该硝基化合物的溶液氢化。进一步适用的还原剂是，例如，一种活化金属如活性铁（是通过用一种酸如盐酸的稀溶液洗涤铁粉生产的）。因此，例如，这种还原可按如下进行：在一种适用溶剂或稀释剂例如水和醇如甲醇或乙醇的混合物中，使该硝基化合物与该活化金属的混合物加热到范围为诸如50～150℃、方便地在或接近70℃的温度。
（c）对于生产化学式Ⅰ中那些R1是（2-4C）链烷酰氨基或取代的（2-4C）链烷酰氨基、苯甲酰氨基、脲基或3-苯基脲基的化合物，可使化学式Ⅰ中R1是氨基的喹唑啉衍生物酰化。
适用的酰化剂是，例如，本技术中已知可用于使氨基酰化成酰氨基的任何一种试剂，例如方便地在前面所定义的一种适用碱存在下的一种酰卤，如一种（2-4C）链烷酰氯或酰溴或一种苯甲酰氯或酰溴，在前面所定义的一种适用碱存在下的一种链烷酸酐或混合酸酐，例如一种（2-4C）链烷酸酐如乙酸酐或通过一种链烷酸与一种（1-4C）烷氧碳酰卤如（1-4C）烷氧碳酰氯反应生成的混合酸酐。对于生产化学式Ⅰ中那些R1是脲基或3-苯基脲基的化合物，一种适用的酰化剂是，例如，一种氰酸盐，例如碱金属氰酸盐如氰酸钠，或例如一种异氰酸酯如异氰酸苯酯。一般地说，这种酰化是在如前面所定义的一种适用惰性溶剂或稀释剂中并在范围为诸如-30～120℃的温度、方便地在或接近于常温进行。
（d）对于生产化学式Ⅰ中那些R1是（1-4C）烷氧基或取代的（1-4C）烷氧基或者R1是（1-4C）烷氨基或取代的（1-4C）烷氨基的化合物，可较好在前面所定义的一种适用碱存在下，使化学式Ⅰ中R1是羟基或氨基（只要合适）的喹唑啉衍生物烷基化。
适用的烷基化试剂是，例如，本技术中已知可用于使羟基烷基化成烷氧基或取代的烷氧基、或可用于使氨基烷基化成烷氨基或取代的烷氨基的任何一种试剂，例如一种烷基卤或取代的烷基卤，如（1-4C）烷基氯、溴或碘，或取代的（1-4C）烷基氯、溴或碘，在前面所定义的一种适用碱存在下，在前面所定义的一种适用惰性溶剂或稀释剂中，并在范围为诸如10～140℃的温度、方便地在或接近于常温进行。
（e）对于生产化学式Ⅰ中那此R1是氨基、氧代或氰基取代的（1-4C）烷基取代基的化合物，较好在前面所定义的一种适用碱存在下，使化学式Ⅰ中R1是带有前面所定义的可置换基团的一个（1-4C）烷基取代基的喹唑啉衍生物与一种适当的胺、醇或氰化物反应。
反应较好在前面所定义的一种适用惰性溶剂或稀释剂中、在范围为诸如10～100℃的温度、方便地在或接近于常温进行。
（f）对于生产化学式Ⅰ中那些R1是氨基、（1-4C）烷氨基、二[（1-4C）烷基]氨基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基、4-（1-4C）烷基哌嗪-1-基或（1-4C）烷硫基的化合物，可方便地在前面所定义的一种适用碱存在下，使化学式Ⅰ中R1是前面所定义的一个可转换基团的喹唑啉衍生物与一种适当的胺或硫醇反应。
反应较好在前面所定义的一种适用惰性溶剂或稀释剂中并在范围为诸如10～180℃、方便地在范围为100～150℃的温度进行。
（g）对于生产化学式Ⅰ中那些R1是2-氧代吡咯烷-1-基或2-氧代哌啶-1-基的化合物，可方便地在前面所定义的一种适用碱存在下，使化学式Ⅰ中R1是一个卤素-（2-4C）链烷酰氨基的喹唑啉衍生物环化。
反应较好在前面所定义的一种适用惰性溶剂或稀释剂中并在范围为诸如10～100℃的温度、方便地在或接近于常温进行。
当需要化学式Ⅰ的喹唑啉衍生物的一种药物上可接受的盐，例如化学式Ⅰ的喹唑啉衍生物的酸加成盐时，它可以诸如通过利用常用步骤使所述化合物与诸如一种适用的酸反应来获得。
如以上所述，本发明中所定义的喹唑啉衍生物具有抗癌活性，这据信是由于该化合物的受体酪氨酸激酶抑制活性所致。这些性质可以用诸如下列步骤中的一种或多种进行评价。
（a）离体试验，用以确定一种试验化合物对酶受体酪氨酸激酶的抑制能力。受体酪氨酸激酶是利用与Carpenter等人，J.Biol，Chem.，1979，254，4884;Cohen等人，J.Biol.Chem.，1982，257，1523和Braun等人，J.Biol.Chem.，1984，259，2051所述有关的步骤，从A-431细胞（从人体女阴癌提取的）以部分纯化形式得到的。
使用含有5%胎儿腓肠血清（FCS）的Dulbecco改性Eagle培养基（DMEM），使A-431细胞生长融合。所得到的细胞在一种pH10.1的低渗硼酸盐/EDTA缓冲剂中均化。均化物在-4℃以400g离心10分钟。上清液在0-4℃以25，000g离心30分钟。把片状物料悬浮于pH7.4、含有5%甘油、4mM苄脒和1%TritonX-100的30mM  Hepes缓冲剂中，在0-4℃搅拌1小时，并于0-4℃以100，000g再离心1小时。把含有增溶的受体酪氨酸激酶的上清液贮存在液氮中。
为了进行试验，把40μl由此得到的酶溶液添加到400μl由150mM  Hepes缓冲剂（pH7.4）、500μM原钒酸钠、0.1%TritonX-100、10%甘油、200μl水、80μl  25mM  DTT组成的混合物和80μl由12.5mM氯化锰、125mM氯化镁与蒸馏水组成的混合物构成的混合物中。这样得到的是试验酶溶液。
把每种试验化合物溶于二甲基亚砜（DMSO）中，得到一种50mM溶液，用含有0.1%  TritonX-100、10%甘油和10%  DMSO的40mM  Hepes缓冲剂稀释，得到一种500μM溶液。把等体积的这种溶液和表皮生长因子溶液（EGF;20μg/ml）混合在一起。
通过添加ATP（100μM）的蒸馏水溶液，使[γ-32P]ATP（3000Ci/mM，250μCi）稀释剂2ml的体积。添加等体积的、肽Arg-Arg-Leu-Ile-Glu-Asp-Ala-Glu-Tyr-Ala-Ala-Arg-Gly在pH7.4的40mM Hepes缓冲剂、0.1% TritonX-100和10%甘油的混合物中的4mg/ml溶液。
把试验化合物/EGF混合物溶液（5μl）添加到试验酶溶液（10μl）中，混合物在0-4℃培养30分钟。添加ATP/肽混合物（10μl），混合物在25℃培养10分钟。通过添加5%三氯乙酸（40μl）和牛血清清蛋白（BSA;1mg/ml，5μl），使磷酸化反应终止。让混合物在4℃静置30分钟，然后离心。把一部分（40μl）上清液放到一条Whatman  P81磷酸纤维素纸上。这条纸在75mM磷酸（4×10ml）中洗涤，吸干。用一台液体闪烁计数仪测定该滤纸中存在的放射活性（序列A）。在EGF不存在的情况下重复这一反应序列（序列B），在试验化合物不存在的情况下再次重复这一反应序列（序列C）。
受体酪氨酸激酶抑制作用按如下计算：
%抑制＝ (100-（A-B）)/(C-B) ×100
然后，以试验化合物的一系列浓度确定抑制程度，给出IC50值。
（b）离体试验，用以确定一种试验化合物对人体鼻咽癌细胞系KB生长的抑制能力。
KB细胞以1×104～1.5×104细胞/池的密度接种到培养池中，并在补充了5%FCS（木炭溶出的）的DMEM中生长24小时。培养3天后，根据MTT四唑鎓染料变成浅蓝色的代谢程度来确定细胞生长。然后，在EGF（10ng/ml）存在下或在EGF（10ng/ml）和一系列浓度的试验化合物存在下，确定细胞生成。然后可以计算出IC50值。
（c）对一组雄性大鼠进行活体试验，用以确定一种试验化合物（通常以0.5%缩聚山梨糖醇油酸酯中的球磨悬浮液形式经口给药）对生长因子TGFα给药（400μg/kg经皮下给药，通常给药2次，分别在试验化合物给药后3小时和7小时进行）引起的肝脏细胞生长刺激的抑制能力。
在大鼠对照组中，TGFα给药平均引起5倍的肝脏肝细胞生长刺激。
对照动物和试验动物的细胞生长按如下确定：
在试验化合物（在对照级中用0.5%缩聚山梨糖醇油酸酯）给药后次日早上，用溴脱氧脲嘧啶核苷（BrdU;100mg/kg经腹膜内）对这些动物给药。4小时后宰杀这些动物，取出肝脏。对每个肝脏进行切片，用类似于Goldsworthy等人的论文（Chemically Induced Cell Proliferation：Implications for Risk Assessment，Wiley-Liss Inc.，1991，p.253-284）第267和268页上所述的那种常用免疫组织化学技术确定BrdU的摄取量。利用这些试验化合物的一系列剂量进行进一步试验，使得能根据对BrdU摄取量的抑制作用的测定来计算肝脏肝细胞增殖抑制作用的近似ED50值。
尽管化学式Ⅰ的化合物的药理性质如所预期的那样随结构变化而变化，但一般地说，化学式Ⅰ的化合物所具有的活性可以在以上试验（a）、（b）和（c）的一种或多种中以下列浓度或剂量加以证实：
试验（a）：IC50范围为诸如0.0005-1μM;
试验（b）：IC50范围为诸如0.01-10μM;
试验（c）：ED50范围为诸如1-100mg/kg。
例如，化合物6，7-二甲氧基-4-（5-喹啉基氨基）喹唑啉在试验（a）中IC50为0.06μM，在试验（b）中IC50为1.8μM，而在试验（c）中ED50为近似2mg/kg;化合物6，7-二甲氧基-4-（5-吲哚基氨基）喹唑啉在试验（a）中IC50为0.001μM，在试验（b）中IC50为0.4μM，而在试验（c）中ED50的范围为1～5mg/kg;化合物6，7-二甲氧基-4-（5-（2，3-二氢化茚基）氨基）喹唑啉在试验（a）中IC50为0.14μM，在试验（b）中IC50为0.65μM，而在试验（c）中ED50范围为1～5mg/kg。
按照本发明的一个进一步方面，提供的是一种含有如前面所定义的、化学式Ⅰ的喹唑啉衍生物或其药物上可接受的盐和药物上可接受的稀释剂或载体的医药组合物。
这种组合物可以呈适合于经口给药的形式，如片剂或胶囊剂，适合于非经肠注射（包括静脉内注射、皮下注射、肌肉注射、血管内注射或输注）的形式，如无菌的溶液、悬浮液或乳液，适合于表面给药的形式如软膏或乳膏，或适合于经直肠给药如栓剂。
一般来说，上述组合物可以利用常用赋形剂以常用方式制备。
这种喹唑啉通常将对温血动物给药，其单位剂量范围为5～5000mg/m2（该动物体表面积），即近似0.1～100mg/kg，这通常提供了治疗有效剂量。一个单位剂量形式例如一个药片或胶囊，通常将含有诸如1～250mg活性成分。较好是采用范围为1～50mg/kg的日剂量。然而，这个日剂量一定要因所治疗的宿主、具体的给药途径以及所治疗疾病的严重性而异。因此，最佳剂量可以由给任何一位具体患者的治疗的医生确定。
按照本发明的一个进一步方面，提供的是如前面所定义的化学式Ⅰ中适合用于人体或动物体治疗处理方法的喹唑啉衍生物。
我们现已发现，本发明的化合物具有据信起因于其受体酪氨酸激酶抑制活性的抗癌性质。因此，本发明的化合物可望适用于治疗由酶受体酪氨酸激酶单独或部分中介的疾病或医疗症状，即这类化合物可用来在需要这种治疗的温血动物中产生一种受体酪氨酸激酶抑制效应。因而，本发明的化合物提供了一种用于治疗以酶受体酪氨酸激酶抑制为特征的恶性细胞增殖的方法，即这类化合物可用来产生一种由酶受体酪氨酸激酶抑制单独或部分中介的抗增殖效应。因此，本发明的化合物可望适用于通过提供抗增殖效应治疗癌症，尤其适用于治疗受体酪氨酸激酶敏感的癌症，例如，乳腺癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌和卵巢癌。
因此，按照本发明的这一方面，提供的是使用如前面所定义的化学式Ⅰ的喹唑啉衍生物或其药物上可接受的盐制造一种用于在温血动物如人体内产生抗癌效应的药剂。
按照本发明这一方面的进一步特征，提供的是一种用来在需要这种治疗的温血动物如人体内产生抗癌效应的方法，包括使所述动物服用有效量的、刚在上面定义的喹唑啉衍生物。
如上所述，一种特定癌症的治疗或预防性处理所需的剂量大小一定要因所处理的宿主、给药途径以及所治疗疾病的严重性而异。设想单位剂量范围为诸如1～100mg/kg、较好是1～50mg/kg。
以上所定义的抗癌治疗可以作为单一治疗加以应用，或者除本发明的喹唑啉衍生物外还可以包括一种或多种其它抗肿瘤物质，例如从下列选择的物质：例如，有丝分裂抑制剂，如长春花碱;烷基化剂，如顺氯氨铂、碳铂（carboplatin）和环磷酰胺（癌得星）;抗代谢物，如5-氟脲嘧啶、胞嘧啶阿拉伯糖甙和羟基脲，或如欧洲专利申请No.239362中公开的较好抗代谢物之一，如N-｛5-[N-（3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基甲基）-N-甲氨基]-2-噻吩甲酰｝-L-谷氨酸;插入式抗生素，如阿霉素和博菜霉素;酶，如天冬酰胺酶;局部异异构酶抑制剂，如鬼臼乙叉甙;生物反应改性剂，如干扰素;和抗激素，如抗雌激素，像“NOLVADEX”（三苯氧胺），或如抗雄激素像“CASODEX”（4′-氰基-3-（4-氟苯基磺酰）-2-羟基-2-甲基-3′-（三氟甲基）-N-丙酰苯胺。这样的联合治疗可以借助于该治疗的各个成分同时给药、顺序给药或分开给药来实现。按照本发明的这一方面，提供的是一种医药产品，其中包含一种如前面所定义的化学式Ⅰ的喹唑啉衍生物和一种如前面所定义的附加抗肿瘤物质，用于癌症的联合治疗。
如上所述，本发明中所定义的喹唑啉衍生物是一种有效的抗癌剂，其性质据信是由于其受体酪氨酸激酶抑制性质所致。本发明的这样一种喹唑啉衍生物可望具有广泛的抗癌性质，因为受体酪氨酸激酶与很多常见人体癌症如白血病和乳腺癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌和卵巢癌有关。因此，可以预期，本发明的喹唑啉衍生物将对这些癌症具有抗癌活性。此外，还可以预期，本发明的喹唑啉对一系列白血病、淋巴癌和实心肿瘤例如肝、肾、前列腺和胰腺等组织中的癌和肉瘤具有活性。
本发明现在将用以下非限制性实例加以说明，其中除非另有说明，否则：
（ⅰ）蒸发用真空旋转蒸发法进行，且综合加工步骤在用过滤法除去干燥剂等残留固体之后进行;
（ⅱ）操作在常温下进行，其范围为18～25℃，并有惰性气体如氩气保护;
（ⅲ）柱色谱法（用闪急步骤）和中压液相色谱法（MPLC）是用从E.Merck公司（德国达姆斯塔特）得到的Merck  Kieselgel二氧化硅（Art.9385）或Merck  Lichroprep  RP-18（Art.9303）反相二氧化硅进行的。
（ⅳ）产率仅用于说明，不一定是可达到的最大值;
（ⅴ）熔点未经修正，是用Mettler  SP62自动熔点仪、油浴装置或Koffler热板装置测定的;
（ⅵ）化学式Ⅰ的最终产品的结构是用核（一般是质子）磁共振（NMR）和质谱技术证实的;质子磁共振化学位移值用δ尺度衡量，峰裂数表示如下：s，单线态;d，双线态;t，三线态;m，多线态;broad，宽峰;
（ⅶ）中间体一般不全部加以表征，纯度用薄层色谱法（TLC）、红外（IR）或NMR分析评价;
（ⅷ）使用了下列缩略语：
DMF  N，N-二甲基甲酰胺;
DMA  N，N-二甲基乙酰胺;
THF  四氢呋喃;
NMR  N-甲基吡咯烷-2-酮;
实施例1
4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉（2.7克）、5-氨基喹啉（2.3克）和异丙醇（100毫升）的混合物在搅拌和加热下回流2小时。滤出沉淀物，依次用冷异丙醇、乙醇和丙酮洗涤。得到的固体搅拌悬浮在甲醇（75毫升）中，并加入碳酸钾（5克）。混合物在室温下搅拌15分钟。过滤该混合物并将滤液蒸发。残留物用柱色谱分离法提纯，用二氯甲烷和甲醇25∶2的混合液作洗脱液。得到6，7-二甲氧基-4-（5-喹啉基氨基）-喹唑啉（1.41克，35%），熔点＞240℃;
NMR谱 （CD3SOCD3） 3.95（s，3H），3.98（s，3H），7.21（s，1H），7.50（m，1H），7.67（d，1H），7.83（m，1H），7.98（s，1H），8.0（d，1H），8.22（s，1H），8.26（d，1H），8.93（m，1H），9.89（宽 s，1H）;
元素分析：实测C，69.0;H，4.7;N，17.0%;
C19H16N4O2理论C，68.7;H，4.85;N，16.9%
用作原料的4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉按如下的方法制得：
4，5-二甲氧基邻氨基苯甲酸（19.7克）和甲酰氨（10毫升）的混合物在190℃下搅拌、加热5小时。然后将混合物冷到大约80℃加入50毫升水。该混合物在室温下放置3小时。将沉淀物分出，水洗和干燥，得到6，7-二甲氧基喹唑啉-4-酮（3.65克）。
将上述得到的一部分物质（2.5克）与亚硫酰氯（4.5毫升）和DMF（1滴）的混合物在搅拌和加热下回流2小时。将该混合物蒸发就可得到所需的固体原料（2.7克）。
实施例2
用实施例1所述的相似的方法，使4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉与适当的杂环胺反应得到如下表所示的一些化合物，其结构已由质子核磁共振和元素分析所证实。
表Ⅰ
Figure 931208726_IMG6
实施例2  Q  熔点
化合物序号  (℃)
1a6-喹啉基 >240
2b5-异喹啉基 133-136
3c8-喹啉基 192-194
4d5-喹喔啉基 233-236
5e5-吲哚基 235-237
6f,g1H-吲唑-5-基 241-242
7f,h1H-苯并三唑-5-基 244-246
8f,i6-苯并噻唑基 265-268
9f,j苯并[C][2,1,3]噻二唑-4-基 257-259
10k5(2,3-二氢化茚基) 242-243
11l1,2,3,4-四氢化萘-5-基 254-256
注：
a、产物的NMR数据如下：（CD3SOCD3） 3.95（s，3H），3.99（s，3H），7.24（s，1H），7.52（m，1H），7.92（s，1H），8.05（d，1H），8.19（m，1H），8.33（d，1H），8.48（d，1H），8.57（s，1H），8.82（m，1H），9.28（宽 s，1H）;
元素分析数据如下：实测  C，68.9;H，4.8;N，16.9;
C19H16N4O2理论 C，68.7;H，4.85;N，16.9%.
b、产物的NMR数据如下：（CD3SOCD3） 3.96（s，3H），3.98（s，3H），7.22（s，1H），7.71（d，1H），7.76（t，1H），7.88（d，1H），7.98（s，1H），8.09（d，1H），8.24（s，1H），8.47（d，1H），9.39（s，1H），9.88（宽 s，1H）;
元素分析数据如下：实测  C，67.4;H，4.6;N，16.5;
C19H16N4O20.25H2O 理论 C，67.7;H，4.9;N，16.6%.
c、产物的NMR数据如下：（CD3SOCD3）3.95（s，3H），4.02（s，3H），7.25（s，1H），7.58-7.70（m，4H），8.43（m，1H），8.58（s，1H），8.82（m，1H），8.90（m，1H），10.23（宽 s，1H）;
元素分析数据如下：实测  C，68.3;H，4.8;N，16.5;
C19H16N4O20.05H2O 理论 C，68.5;H，4.9;N，16.8%.
d、5-氨基喹喔啉制备可参见J.Chem.Soc.，1948，2129。用四氢呋喃代替异丙醇作反应溶剂。反应混合物加热回流4小时。产物的NMR数据如下：（CD3SOCD3）3.97（s，3H），4.02（s，3H），7.26（s，1H），7.75（s，1H），7.85-7.98（m，2H），8.51（s，1H），8.64（d，1H），8.98（d，1H），9.03（d，1H），10.02（宽 s，1H）;
元素分析数据如下：实测  C，63.7;H，4.7;N，20.6;
C18H15N5O20.35H2O 理论 C，63.7;H，4.5;N，20.3%.
e、用四氢呋喃代替异丙醇，反应混合物加热回流4小时。产物的NMR数据如下：（CD3SOCD3）3.93（s，3H），3.95（s，3H），6.44（t，1H），7.15（s，1H），7.3-7.43（m，3H），7.86（s，1H），7.88（s，1H），8.36（s，1H），9.46（宽 s，1H），11.05（宽 s，1H）;
元素分析数据如下：实测  C，67.2;H，4.8;N，17.6;
C18H16N4O2理论 C，67.5;H，5.0;N，17.5%.
f、用四氢呋喃代替异丙醇，反应混合物加热回流20小时。最初的沉淀物，盐酸盐，用四氢呋喃和乙醚洗涤，然后干燥。得到纯的所要求产物的未碱化的盐酸盐。
g、产物的NMR数据如下：（CD3SOCD3）3.99（s，3H），4.03（s，3H），7.39（s，1H），7.58-7.63（m，2H），8.03（s，1H），8.14（s，1H），8.38（s，1H），8.77（s，1H），11.62（宽 s，1H）;
元素分析数据如下：实测  C，56.7;H，4.6;N，19.6;
C17H15N5O21HCl 0.05H2O 理论 C，56.9;H，4.5;N，19.5%.
h、产物的NMR数据如下：（CD3SOCD3）4.0（s，3H），4.05（s，3H），7.41（s，1H），7.78（m，1H），8.0（d，1H），8.28（d，1H），8.47（s，1H），8.85（s，1H），11.78（宽 s，1H）;
元素分析数据如下：实测  C，53.6;H，4.2;N，23.4;
C16H14N6O21HCl 理论 C，53.6;H，4.2;N，23.4%.
i、产物的NMR数据如下：（CD3SOCD3）3.99（s，3H），4.03（s，3H），7.38（s，1H），8.14（d，1H），8.43（s，1H），8.52（d，1H），8.73（m，1H），8.82（s，1H），9.41（s，1H），11.7（宽 s，1H）;
元素分析数据如下：实测  C，54.1;H，3.7;N，14.6;
C17H14N4O2S 1HCl 0.05H2O 理论 C，54.3;H，4.05;N，14.9%.
j、产物的NMR数据如下：（CD3SOCD3+CF3CO2D） 4.01（s，6H），7.39（s，1H），7.83-7.89（m，2H），8.08-8.17（m，1H），8.33（s，1H），8.72（s，1H）;
元素分析数据如下：实测  C，51.2;H，3.7;N，18.4;
C16H13N5O2S 1HCl 理论 C，51.1;H，3.75;N，18.6%.
k、用四氢呋喃代替异丙醇，反应混合物加热回流3小时。产物的NMR数据如下：（CD3SOCD3）2.05（m，2H），2.88（m，4H），3.93（s，3H），3.96（s，3H），7.16（s，1H），7.22（d，1H），7.48（m，1H），7.66（宽 s，1H），7.84（s，1H），8.42（s，1H），9.39（宽 s，1H）;
元素分析数据如下：实测  C，71.2;H，6.0;N，13.0;
C19H19N3O2理论 C，71.0;H，6.0;N，13.1%.
l、用四氢呋喃代替异丙醇，反应混合物加热回流3小时。产物的NMR数据如下：（CD3SOCD3）1.70（m，4H），2.60（m，2H），2.80（m，2H），3.92（s，6H），7.02（d，1H），7.08-7.18（m，3H），7.81（s，1H），8.26（s，1H），9.25（宽 s，1H）;
元素分析数据如下：实测  C，70.8;H，6.2;N，12.2;
C20H21N3O20.15H2O 理论 C，71.0;H，6.35;N，12.4%.
实施例3
将甲酸铵（4.53）克加到含有6-硝基-4-（6-喹啉基氨基）喹唑啉（5.7克）、10%披钯木炭催化剂（0.5克）、甲醇（75毫升）和乙醇（75毫升）的搅拌着的混合物中。混合物在室温下搅拌3小时。将混合物过滤并蒸发滤液。残留物分配于二氯甲烷和水两相中，然后加入稀氢氧化钠水溶液碱化至pH11。有机相用MgSO4干燥并蒸发。残留物在乙醚中研碎。得到6-氨基-4-（6-喹啉基氨基）喹唑啉（2.84克，55%），熔点248～250℃;
NMR谱：（CD3SOCD3）5.7（宽 s，1H），7.29（m，1H），7.44（d，1H），7.51（t，1H），7.58（d，1H），8.0（d，1H），8.18（m，1H），8.30（m，1H），8.43（s，1H），8.57（d，1H），8.78（m，1H）;
元素分析：实测  C，63.9;H，5.2;N，21.4;
C17H13N51.9H2O 理论 C，63.5;H，5.3;N，21.8%.
用作原料的6-硝基-4-（6-喹啉基氨基）喹唑啉按下法制得：
用实施例1中有关制备原料部分第一段所述相类似的方法，将5-硝基邻氨基苯甲酸与甲酰胺反应得到6-硝基喹唑啉-4-酮，收率82%，熔点268～271℃。
将6-硝基喹唑啉-4-酮（10克），五氯化磷（16.4克）和磷酰氯（20毫升）的混合物加热回流2小时。混合物冷却到室温后加入己烷（700毫升）。将混合物在0℃放置16小时。离析出沉淀物并分配于氯仿（700毫升）和水（550毫升）两相中。水溶液层通过加入2N氢氧化钠水溶液碱化，并用氯仿萃取（2×200毫升）。合并的有机溶液用MgSO4干燥并蒸发。得到4-氯-6-硝基喹唑啉（1.6克），使用前不再进一步提纯。
用实施例1所述相似的方法，将4-氯-6-硝基喹唑啉与6-氨基喹啉反应得到6-硝基-4-（6-喹啉基氨基）喹唑啉，收率86%，熔点＞300℃;
NMR谱：（CD3SOCD3）7.51（m，1H），7.98（d，1H），8.06（d，1H），8.21（m，1H），8.35（m，1H），8.52（d，1H），8.58（m，1H），8.78（s，1H），8.84（m，1H），9.72（d，1H），10.69（宽  s，1H）;
元素分析：实测  C，63.4;H，3.2;N，21.5;
C17H11N5O20.25H2O 理论 C，63.4;H，3.6;N，21.7%.
实施例4
将乙酸酐（0.11克）加到搅拌着的6-氨基-4-（6-喹啉基氨基）喹唑啉（0.3克）在二甲基乙酰胺（3毫升）的溶液中。混合物在室温下搅拌18小时。蒸发混合物，将残留物在乙酸乙酯中研碎。这就得到6-乙酰氨基-4-（6-喹啉基氨基）喹唑啉（0.282克，82%），熔点＞300℃。
NMR谱：（CD3SOCD3）2.23（s，3H），7.58（m，1H），7.86（d，1H），7.96（m，1H），8.09（d，1H），8.28（m，1H），8.40（m，1H），8.56（d，1H），8.67（s，1H），8.83（d，1H），8.89（m，1H），10.16（s，1H），10.33（宽 s，1H）;
元素分析：实测  C，68.8;H，4.4;N，21.1;
C19H15N5O 0.1H2O 理论 C，68.9;H，4.6;N，21.1%.
实施例5
4-氯-6-哌啶子基喹唑啉（0.371克）、5-氨基吲哚（0.198克）和异丙醇（5毫升）的混合物在搅拌下加热回流2小时。将混合物冷却到室温并放置16小时。沉淀物滤出后依次用异丙醇和乙醚洗涤。得到4-（5-吲哚氨基）-6-哌啶子基喹唑啉盐酸盐（0.51克，91%），熔点247～250℃;
NMR谱 （CD3SOCD3）1.50（m，6H），3.31（m，4H），6.35（m，1H），7.13（m，1H），7.28（m，1H），7.34（d，1H），7.63（d，1H），7.65（m，1H），7.81（s，1H），8.49（s，1H），11.15（宽  s，1H），11.21（宽  s，1H）;
元素分析：实测  C，67.0;H，5.9;N，18.4;
C21H21N50.9HCl 理论 s C，67.0 H，5.8;N，18.6%.
用作原料的4-氯-6-哌啶子基喹唑啉按下述方法制备：
5-氯-2-硝基苯甲酸（13.7克）、哌啶（27毫升）和二甲基乙酰胺（100毫升）的混合物在搅拌下加热到120℃18小时。将混合物蒸发，残留物溶于水中并添加2N氢氧化钠水溶液碱化至pH10。然后用乙酸乙酯萃取该溶液。水层用浓盐酸酸化至pH2再用乙酸乙酯萃取。有机层用MgSO4干燥并蒸发，得到2-硝基-5-哌啶子基苯甲酸（16.25克），熔点130-140℃。
将所得的一部分物质（10克）、10%披钯木炭催化剂（1克）和二甲基乙酰胺（150毫升）的混合物加热到40℃，并在氮气氛下搅拌4小时。混合物过滤后将滤液蒸发。得到油状的5-哌啶子基邻氨基苯甲酸（12.1克），用前不再进一步提纯。
上述得到的材料和甲酰胺（50毫升）的混合物于170℃下搅拌和加热90分钟。使该混合物冷却到室温。沉淀物离析出来后用甲酰胺和乙醚洗涤、干燥。得到6-哌啶子基喹唑啉-4-酮（5.95克），熔点160-166℃。
将磷酰氯（5.37克）加到搅拌着的6-哌啶子基喹唑啉（4克）、N，N-二甲基苯胺（3.81克）和甲苯（70毫升）的混合物中。该混合物加热回流2小时后冷却至室温，用甲苯（80毫升）稀释再用稀氢氧化铵水溶液萃取。有机相用MgSO4干燥并蒸发。残留物用柱色谱法提纯，以极性渐增的二氯甲烷和乙酸乙酯混合物作洗脱液。得到固体的4-氯-6-哌啶子基喹唑啉（2.01克）。
实施例6
将2-氯乙酰氯（0.123克）加到6-氨基-4-（6-喹啉基氨基）喹唑啉（0.3克）、三乙胺（0.11克）和二甲基甲酰胺（3毫升）的混合物中。混合物在室温下搅拌18小时。有沉淀物沉积下来。蒸发该混合物，残余物中再加入乙酸乙酯，收集固体物，并将其溶解在二氯甲烷和甲醇5∶1的混合物（总体积120毫升）中，溶液用水洗涤。有机层用MgSO4干燥后蒸发。得到6-（2-氯乙酰氨基）-4-（6-喹啉基氨基）喹唑啉（0.12克，32%），熔点＞300℃;
NMR谱：（CD3SOCD3）4.38（s，2H），7.51（m，1H），7.82（d，1H），7.90（d，1H），8.03（d，1H），8.19（m，1H），8.33（d，1H），8.48（d，1H），8.62（s，1H），8.82（m，1H），10.18（宽 s，1H），10.63（宽 s，1H）;
元素分析：实测  C，59.1;H，4.4;N，17.7;
C19H14ClN5O 1.25H2O 理论 C，59.1;H，4.3;N，18.1%.
实施例7
4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉（0.15克）、7-氨基喹啉（J.Amer.Chem.Soc.，1946，68，149;0.13克）和异丙醇（6毫升）的混合物在搅拌下加热回流2小时。使混合物冷却至室温，分离出沉淀物并依次用异丙醇和丙酮洗涤。得到6，7-二甲氧基-4-（7-喹啉基氨基）喹唑啉盐酸盐（0.036克，14%），熔点248-249℃（分解）;
NMR谱：（CD3SOCD3）3.96（s，3H），4.01（s，3H），7.45（s，1H），7.73（m，1H），8.20（d，1H），8.28（m，1H），8.50（s，1H），8.70（d，1H），8.72（d，1H），8.90（s，1H），9.05（m，1H），11.70（宽 s，1H）;
元素分析：实测  C，58.4;H，4.5;N，14.1;
C19H16N4O21.6HCl 理论 C，58.4;H，4.5;N，14.3%.
实施例8
用实施例7所述的相似方法，将4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉与适当的杂环胺反应、得到如下表所示的一些化合物，其结构已由质子核磁共振谱和元素分析证实。
表Ⅱ
Figure 931208726_IMG7
实施例8  Q  熔点
化合物序号  (℃)
1a6-甲氧基喹啉-8-基 -
2b3-喹啉基 242-245
3c5-苯并咪唑基 >250
4d1H-苯并三唑-4-基 >250
5e1H-吲唑-6-基 246-248
(分解)
6f1H-吲唑-7-基 279-280
7g1H-吲唑-4-基 242-244
8h2-甲基吲哚-5-基 118-140
9i2,3-二甲基吲哚-5-基 >126
10j1-甲基吲哚-5-基 252-253
11k6-吲哚基 >240
12l4-吲哚基 >250
13m4-(2,3-二氢化茚基) 243-245
14n6-羧基-(2,3-二氢化茚-5-基) >250
15a3-羧基萘-2-基 -
注
a、本产品的纯度用常用的高性能液相色谱法测定。
b、产品的NMR数据如下：（CD3SOCD3）4.01（s，3H），4.07（s，3H），7.43（s，1H），7.69（m，1H），7.83（m，1H），8.08（m，2H），8.58（s，1H），8.81（d，1H），8.91（s，1H），9.39（d，1H）;
元素分析数据如下：实测  C，56.7;H，4.4;N，13.5;
C19H16N4O22HCl 理论 s C，56.7;H，4.4;N，13.5%.
c、产物的NMR数据如下：（CD3SOCD3）4.02（s，3H），4.05（s，3H），7.40（s，1H），7.83（m，2H），8.22（s，1H），8.45（s，1H），8.80（s，1H），9.15（s，1H），11.55（宽 s，1H）;
元素分析数据如下：实测  C，51.4;H，4.4;N，17.5;
C17H15N5O22HCl 理论 C，51.8;H，4.35;N，17.8%.
d、4-氨基-1H-苯并三唑可参见J.Org.Chem.，1992，57，190。产品的NMR数据如下：（CD3SOCD3） 4.05（s，3H），4.06（s，3H），7.47（s，1H），7.56（m，1H），7.62（d，1H），8.01（d，1H），8.49（s，1H），8.79（s，1H），12.15（宽 s，1H）;
元素分析数据如下：实测  C，53.2;H，4.5;N，22.4;
C16H14N6O21HCl 0.15（CH3）2CHOH 理论 C，53.7;H，4.4;N，22.8%.
e、用四氢呋喃代替异丙醇，反应混合物加热回流40小时。产物的NMR数据如下：（CD3SOCD3）3.99（s，3H），4.03（s，3H），7.91（s，1H），7.45（m，1H），7.83（d，1H），7.95（s，1H），8.10（s，1H），8.44（s，1H），8.82（s，1H），11.59（宽 s，1H），13.3（宽 s，1H）;
元素分析数据如下：实测  C，56.5;H，4.5;N，19.1;
C17H15N5O21HCl 0.15H2O 理论 C，56.6;H，4.6;N，19.4%.
f、7-氨基-1H-吲唑可参见J.Amer.Chem.Soc.，1943，65，1804-1805。用四氢呋喃代替异丙醇，反应混合物加热回流40小时。产物的NMR数据如下：（CD3SOCD3＆ CD3OD）4.09（s，6H），7.28（t，1H），7.32（s，1H），7.48（d，1H），7.86（d，1H），8.12（s，1H），8.16（s，1H），8.64（s，1H）;
元素分析数据如下：实测  C，57.0;H，4.5;N，19.4;
C17H15N5O21HCl 理论 C，57.1;H，4.5;N，19.6%.
g、4-氨基-1H-吲唑可参见J.Chem.Soc.，1955，2412-2418。用四氢呋喃代替异丙醇，反应混合物加热回流40小时。产物的NMR数据如下：（CD3SOCD3）4.0（s，3H），4.03（s，3H），7.24（d，1H），7.45（t，1H），7.46（s，1H），7.57（d，1H），7.99（s，1H），8.47（s，1H），8.73（s，1H），11.86（宽 d s，1H），13.25（宽 s，1H）;
元素分析数据如下：实测  C，56.4;H，4.4;N，19.0;
C17H15N5O21HCl 0.25H2O 理论 C，56.4;H，4.6;N，19.3%.
h、5-氨基-2-甲基吲哚可参见Chem.Abs.，90，137852g。用四氢呋喃代替异丙醇并且反应混合物加热回流28小时。将反应混合物蒸发，残留物用柱色谱法提纯，以二氯甲烷和甲醇的19∶1混合物作洗脱液。产物的NMR数据如下：（CD3SOCD3）2.39（s，3H），3.92（s，3H），3.94（s，3H），6.12（s，1H），7.14（s，1H），7.25（s，2H），7.68（s，1H），7.85（s，1H），8.33（s，1H），9.37（宽 s，1H），10.84（宽 s，1H）;
元素分析数据如下：实测  C，68.1;H，5.4;N，16.4;
C19H18N4O2理论 C，68.2;H，5.4;N，16.8%.
i、5-氨基-2，3-二甲基吲哚可参见Tet.Let.，1991，32，5035-8。用四氢呋喃代替异丙醇，反应混合物加热回流24小时。蒸发该混合物，将残留物分配于二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间。有机相干燥后蒸发。残留物用柱色谱法提纯，以二氯甲烷和甲醇19∶1的混合物作洗脱液。产物的NMR数据如下：（CD3SOCD3）2.18（s，3H），2.33（s，1H），3.96（s，3H），3.98（s，3H），7.17（s，1H），7.24（d，1H），7.30（m，1H），7.57（d，1H），7.88（s，1H），8.35（s，1H），9.4（宽 s，1H），10.6（宽 s，1H）;
元素分析数据如下：实测  C，68.8;H，5.7;N，15.9;
C20H20N4O2理论 C，68.9;H，5.8;N，16.1%.
j、5-氨基-甲基吲哚可参见Zh.Obshch.Khim.，1959，29，317。得到的是不纯的产物，要按下述方法提纯。将该产物分配于二氯甲烷和1N氢氧化钠水溶液之间。有机相干燥后蒸发。残留物用柱色谱法提纯，以极性渐增的二氯甲烷和甲醇的混合物作洗脱液。产物的NMR数据如下：
（CD3SOCD3）3.81（s，3H），3.93（s，3H），3.97（s，3H），6.42（d，1H），7.16（s，1H），7.32（d，1H），7.36-7.48（m，2H），7.85-7.92（m，2H），8.37（s，1H），9.44（宽 s，1H）;
元素分析数据如下：实测  C，68.4;H，5.4;N，16.5;
C19H18N4O2理论 C，68.2;H，5.4;N，16.8%.
k、6-氨基吲哚可参见J.Amer，Chem.Soc.，1954，76，5149。反应产物悬浮在1N氢氧化钠水溶液中。分出固体，用水洗涤后干燥。所得固体用柱色谱法提纯，以二氯甲烷和甲醇19∶1的混合物作洗脱液。产物的NMR数据如下：（CD3SOCD3）3.97（s，3H），4.0（s，3H），6.42（d，1H），7.20（s，1H），7.30（m，1H），7.32（d，1H），7.52（d，1H），7.90（s，1H），8.0（s，1H），8.42（s，1H），9.43（宽 s，1H），11.05（宽 s，1H）;
元素分析数据如下：实测  C，67.7;H，5.1;N，17.2;
C18H16N4O2理论 C，67.5;H，5.0;N，17.5%.
l、4-氨基吲哚可参见J.Org.Chem.，1968，33 192-7。产物的NMR数据如下：（CD3SOCD3）4.0（s，3H），4.01（s，3H），6.31（m，1H），7.12（m，1H），7.19（m，1H），7.37-7.47（m，3H），8.34（s，1H），8.67（s，1H），11.37（宽 s，1H），11.58（宽 s，1H）;
元素分析数据如下：实测  C，60.7;H，4.9;N，15.3;
C18H16N4O21HCl 理论 C，60.6;H，4.8;N，15.7%.
m、4-氨基-2，3-二氢化茚可参见J.Amer.Chem.Soc.，1955，77，979-983。产物的NMR数据如下：（CD3SOCD3）1.94-2.10（m，2H），2.73-3.00（m，4H），3.98（s，3H），4.0（s，3H），7.1-7.3（m，3H），7.42（s，1H），8.37（s，1H），8.74（s，1H），11.62（宽 s，1H）;
元素分析数据如下：实测  C，63.9;H，5.9;N，11.2;
C19H19N3O21HCl 理论 C，63.8;H，5.7;N，11.7%.
n、产物的NMR数据如下：（CD3SOCD3）2.08-2.18（m，2H），2.92-3.02（m，2H），4.0（s，6H），7.41（s，1H），7.89（s，1H），7.93（s，1H），7.98（s，1H），8.82（s，1H），12.0（宽 s，1H）;
元素分析数据如下：实测  C，59.7;H，6.2;N，9.2;
C20H19N3O41H2O 1（CH3）2CHOH 理论 C，59.8;H，6.1;N，9.1%.
作为原料的5-氨基-6-羧基-2，3-二氢化茚按下述的方法制备：
5-乙酰氨基-6-溴-2，3-二氢化茚（Berichte，59，1913;91.7克）、氰化亚铜（43.3克）和N-甲基吡咯烷酮（NMP）（460毫升）的混合物于130℃搅拌、加热1小时。混合物冷却至室温后倒入水（1.8升）和氢氧化铵水溶液（0.88克/毫升，1.2升）的混合物中。分离出沉淀物后用水洗涤。将固体分配于乙酸乙酯和稀的氢氧化铵水溶液之间。有机相用水和用稀盐酸水溶液洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。得到5-乙酰氨基-6-氰基-2，3-二氢化茚（29.7克），熔点172-174℃。
将所得产物的一部分（12克）、冰醋酸（150毫升）和浓盐酸（450毫升）的混合物于100℃下搅拌、加热16小时。该混合物冷却到室温后先滴加浓的（40%）氢氧化钠水溶液随后分批加入碳酸氢钠，中和至pH5。用乙酸乙酯萃取混合物。有机物用盐水洗涤，用MgSO4干燥后蒸发。得到5-氨基-6-羧基-2，3-二氢化茚（9.2克）。
实施例9
将双（三甲基甲硅烷基）酰胺钠（在四氢呋喃中的1M溶液，1.1毫升）加到8-氨基异喹啉（J.Chem.Soc.，1956，4191;0.158克）的四氢呋喃（8毫升）溶液中，混合物在室温下搅拌5分钟。再加入4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉（0.224克），混合物在室温下搅拌24小时。将混合物分配于二氯甲烷和水两相中。有机相用盐水洗涤，MgSO4干燥后蒸发。残留物用柱色谱法提纯，以二氯甲烷和甲醇19∶1的混合物作洗脱液。得到6，7-二甲氧基-4-（8-异喹啉氨基）喹唑啉（0.15克，45%），熔点216-219℃。
NMR谱：（CD3SOCD3）3.98（s，3H），4.0（s，3H），7.24（s，1H），7.73-7.93（m，4H），8.0（s，1H），8.28（s，1H），8.52（d，1H），9.3（s，1H），9.97（宽 s，1H）;
元素分析：实测  C，68.2;H，4.8;N，16.7;
C19H16N4O2理论 C，68.7;H，4.85;N，16.9%.
实施例10
用与实施例9所述相似的方法，使2-氨基喹啉与4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉反应得到6，7-二甲氧基-4-（2-喹啉氨基）喹唑啉，收率56%，熔点215-216℃。
NMR谱：（CD3SOCD3）4.07（s，3H），4.11（s，3H），7.36（s，1H），7.60（m，1H），7.83（m，1H），8.03（m，2H），8.20（s，1H），8.45（d，1H），8.60（宽 s，1H），8.72（s，1H），10.7（宽 s，1H）;
元素分析：实测  C，68.5;H，4.8;N，16.6;
C19H16N4O2理论 C，68.7;H，4.85;N，16.9%.
实施例11
用与实施例9所述相似的方法，使1-氨基异喹啉与4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉反应得到6，7-二甲氧基-4-（1-异喹啉氨基）喹唑啉，收率13%，熔点198-199℃。
NMR谱：（CD3SOCD3）3.96（s，3H），4.03（s，3H），7.14（d，1H），7.21（s，1H），7.73（m，1H），7.82（m，2H），7.91（d，1H），8.11（s，1H），8.63（s，1H），8.99（d，1H）;
元素分析：实测  C，68.8;H，4.8;N，16.7;
C19H16N4O2理论 C，68.7;H，4.85;N，16.9%.
实施例12
4-氯-6，7-亚甲二氧基喹唑啉（0.209克）、4-氨基苯并[c][2，1，3]噻二唑（0.151克）和四氢呋喃（8毫升）的混合物在搅拌下加热回流72小时。混合物冷却到室温，分离出沉淀物，用四氢呋喃和乙醚洗涤后干燥。得到4-（苯并[c][2，1，3]噻二唑-4-基氨基）-6，7-亚甲二氧基喹唑啉盐酸盐（0.32克，89%），熔点281-283℃。
NMR谱：（CD3SOCD3）6.42（s，2H），7.50（s，1H）7.86（d，2H），8.12（t，1H），8.47（s，1H），8.69（s，1H），11.90（宽 s，1H）;
元素分析：实测  C，50.3;H，2.7;N，19.2;
C15H9N5O2S 1HCl 理论 C，50.1;H，2.8;N，19.5%.
用作原料的4-氯-6，7-亚甲二氧基喹唑啉是用与实施例1中关于制备原料部分所述相似的方法从4，5-亚甲二氧基邻氨基苯甲酸制备。中间产物6，7-亚甲二氧基喹唑啉-4-酮可参见J.Med.Chem.，1970，13，867。
实施例13
除了用6-氨基-1H-吲唑代替4-氨基苯并[c][2，1，3]噻二唑外，其余重复实施例12的制备程序，得到4-（1H-吲唑-6-基）-6，7-亚甲二氧基喹唑啉盐酸盐，收率79%，熔点＞300℃。
NMR谱：（CD3SOCD3）6.34（s，2H），7.33（s，1H），7.40（m，1H），7.79（d，1H），7.94（s，1H），8.05（s，1H），8.27（s，1H），8.78（s，1H）;
元素分析：实测  C，55.8;H，3.9;N，19.3;
C16H11N5O21HCl 0.2H2O 0.2THF 理论 C，56.1;H，3.9;N，19.5%.
实施例14
4-（1H-吲唑-5-基氨基）-6-硝基喹唑啉（10.7克）、10%披钯木炭催化剂（2克）和乙醇（500毫升）的混合物在室温和氢气氛下搅拌8小时。过滤混合物，滤液蒸发。残留的固体在乙醇中研碎后再分离出来。得到6-氨基-4-（1H-吲唑-5-基氨基）-喹唑啉（3.0克，31%），熔点＞270℃。
NMR谱：（CD3SOCD3）5.5（宽 s，2H），7.23（m，1H），7.38（d，1H），7.52（m，2H），7.67（m，1H），8.05（s，1H），8.22（d，1H），8.27（s，1H），9.35（s，1H），12.95（宽 s，1H）;
元素分析：实测  C，62.8;H，4.2;N，29.0;
C15H12N60.6H2O 理论 C，62.8;H，4.6;N，29.3%.
用作原料的4-（1H-吲唑-5-基氨基）-6-硝基喹唑啉制备方法如下：
用与实施例1所述相似的方法，将4-氯-6-硝基喹唑啉与5-氨基-1H-吲唑反应，依次得到4-（1H-吲唑-5-基氨基）-6-硝基喹唑啉盐酸盐（收率68%，溶点289-291℃）和定量收率的游离碱。
实施例15
用与实施例5所述相似的方法，使4-氯-6-二甲氨基喹唑啉与5-氨基-1H-吲唑反应得到6-二甲氨基-4-（1H-吲唑-5-基氨基）-喹唑啉盐酸盐，收率92%，熔点＞300℃;
NMR谱：（CD3SOCD3）3.17（s，6H），7.56（m，1H），7.61-7.80（m，4H），8.02（s，1H），8.16（s，1H），8.68（s，1H），11.29（s，1H），13.2（broad s，1H）;
元素分析：实测  C，60.2;H，6.4;N，21.0;
C17H16N61HCl 1（CH3）2CHOH 理论 C，59.9;H，6.2;N，21.0%.
用作原料的4-氯-6-二甲氨基喹唑啉的制法如下：
5-氟邻氨基苯甲酸（13.2克）和甲酰胺（27毫升）的混合物在搅拌下加热至160℃90分钟，180℃  60分钟。让混合物冷却到室温，在水中将混合物研碎。把得到的固体分离出来，用水和用乙醚洗涤后干燥。得到6-氟喹唑啉-4-酮（12.5克，84%）。
将所得产物与二甲胺在NMR（50毫升）中的饱和溶液的混合物置于密封的玻璃管内加热至180℃  48小时。使混合物冷却到室温后蒸发。残留物在水中研碎。所得的固体用水和乙醚洗涤后干燥，这就得到6-二甲氨基喹唑啉-4-酮（11.5克，80%收率），熔点229-233℃。
磷酰氯（11毫升）加到搅拌着的6-二甲氨基喹唑啉-4-酮（11克），N，N-二甲基苯胺（13毫升）和甲苯（200毫升）的混合物中。将混合物加热回流2小时。冷却至室温，用甲苯（50毫升）稀释，再用稀的氢氧化铵水溶液洗涤。有机相用MgSO4干燥后蒸发。残留物用柱色谱法提纯，以二氯甲烷作洗脱液。得到4-氯-6-二甲氨基喹唑啉（5.8克，收率53%）。
实施例16
用与实施例5所述相似的方法，将4-氯-6-（1-吡咯烷基）喹唑啉与5-氨基-1H-吲唑反应得到4-（1H-吲唑-5-基氨基）-6-（1-吡咯烷基）-喹唑啉盐酸盐，收率78%，熔点271-273℃;
NMR谱：（CD3SOCD3）2.04（m，4H），3.43（m，4H），7.46（m，1H），7.60（m，1H），7.62（d，1H），7.67（d，1H），7.86（d，1H），8.03（s，1H），8.14（s，1H），8.62（s，1H），11.6（宽 s，1H），13.28 宽 s，1H）;
元素分析：实测  C，60.6;H，5.4;N，22.0;
C19H18N61HCl 0.5H2O 理论 C，60.7;H，5.3;N，22.3%.
用作原料的4-氯-6-（1-吡咯烷基）喹唑啉的制法如下：
用与实施例5原料制备部分所述相似的方法，将5-氯-2-硝基苯甲酸与吡咯烷反应，反应产物依次转化成5-（1-吡咯烷基）-邻氨基苯甲酸，6-（1-吡咯烷基）喹唑啉-4-酮和4-氯-6-（1-吡咯烷基）喹唑啉，总收率40%。
实施例17
用与实施例5所述相似的方法，将4-氯-7-氟喹唑啉与5-氨基-1H-蚓唑反应得到7-氟-4-（1H-吲唑-5-基氨基）喹唑啉盐酸盐，收率70%，熔点＞300℃;
NMR谱：（CD3SOCD3）7.62（m，2H），7.76（d，1H），7.80（d，1H），8.08（s，1H），8.18（s，1H），8.90（s，1H），9.12（m，1H），11.9（宽 s，1H），13.2（宽 s，1H）;
元素分析：实测  C，57.0;H，3.5;N，21.6;
C15H10FN51HCl 0.06（CH3）2CHOH 理论 C，57.0;H，3.6;N，21.9%.
用作原料的4-氯-7-氟喹唑啉的制法如下：
用与实施例1中有关原料制备部分所述相似的方法，将4-氟邻氨基苯甲酸依次转变为7-氟喹唑啉-4-酮和4-氯-7-氟喹唑啉，总收率72%。
实施例18
7-氟-4-（1H-吲唑-5-基氨基）喹唑啉盐酸盐（0.15克）、哌嗪（0.233克）和二甲基乙酰胺（4毫升）的混合物在搅拌下加热回流4小时。蒸发该混合物，残留物在水中研碎，固体产物用水洗涤后干燥。得到4-（1H-吲唑-5-基氨基）-7-（1-哌嗪基）喹唑啉（0.097克，收率52%），熔点＞280℃;
NMR谱：（CD3SOCD3）2.9（m，8H），3.55（s，1H），6.95（d，1H），7.38（m，1H），7.53（d，1H），7.68（m，1H），8.06（s，1H），8.22（d，1H），8.39（d，1H），8.42（s，1H），9.58（宽 s，1H），13.0（宽 s，1H）;
元素分析：实测  C，59.6;H，5.7;N，25.7;
C19H19N71H2O 1HF 理论 C，59.5;H，5.7;N，25.6%.
实施例19
7-氟-4-（1H-吲唑-5-基氨基）喹唑啉盐酸盐（0.15克）、甲基硫醇钠（0.102克）和二甲基乙酰胺（3毫升）的混合物在100℃下搅拌、加热1小时。混合物冷却到室温后，加冰醋酸酸化。蒸发混合物，残留物用柱色谱法提纯，以极性渐增的二氯甲烷和甲醇的混合物作洗脱液。得到4-（1H-吲唑-5-基氨基）-7-甲硫基喹唑啉（0.11克，收率67%），熔点259-262℃;
NMR谱：（CD3SOCD3）2.61（s，3H），7.49（d，1H），7.50（m，1H），7.58（s，1H），7.66（m，1H），8.09（s，1H），8.20（d，1H），8.44（d，1H），8.50（s，1H），9.81（宽 s，1H），13.02（宽 s，1H）;
元素分析：实测  C，61.0;H，4.6;N，21.7;
C16H13N5S 0.5H2O 理论 C，60.7;H，4.4;N，22.1%.
实施例20
除了用5-氨基吲哚代替4-氨基苯并[c][2，1，3]-噻二唑外，其余重复实施例12所述程序。就得到4-（5-吲哚基）-6，7-亚甲二氧基喹唑啉盐酸盐，收率95%，熔点＞300℃;
NMR谱：（CD3SOCD3）6.37（s，2H），6.47（宽 s，1H），7.28（m，1H），7.38-7.50（m，3H），7.77（d，1H），8.37（s，1H），8.70（s，1H），11.2（宽 s，1H），11.29（宽 s，1H）;
元素分析：实测  C，60.2;H，3.9;N，16.2;
C17H12N4O21HCl 理论 C，59.9;H，3.85;N，16.4%.
实施例21
用与实施例5所述相似的方法，使4-氯-7-氟喹唑啉与5-氨基吲哚反应得到7-氟-4-（5-吲哚基氨基）喹唑啉盐酸盐，收率65%;
NMR谱：（CD3SOCD3）6.50（t，1H），7.32（m，1H），7.44（m，1H），7.52（d，1H），7.74（d，1H），7.75（m，1H），7.84（d，1H），8.83（s，1H），9.02（m，1H），11.3（宽 s，1H），11.8（宽 s，1H）;
元素分析：实测  C，60.7;H，3.9;N，17.1;
C16H11FN41HCl 0.1（CH3）2CHOH 理论 C，61.0;H，4.0;N，17.5%.
实施例22
用与实施例5所述相似的方法，使4-氯-6-硝基喹唑啉与5-氨基吲哚反应得到4-（5-吲哚基氨基）-6-硝基喹唑啉盐酸盐，收率53%，熔点＞300℃;
NMR谱：（CD3SOCD3）6.51（m，1H），7.32-7.58（m，3H），7.89（d，1H），8.13（d，1H），8.77（m，1H），8.90（s，1H），9.86（d，1H），11.32（宽  s，1H），12.0（宽  s，1H）;
元素分析：实测  C，56.2;H，3.6;N，19.4;
C16H11N5O21HCl 理论 C，56.4;H，3.9;N，19.6%.
实施例23
用与实施例5所述相似的方法，使4-氯-6-二甲  氨基喹唑啉与5-氨基吲哚反应得到6-二甲氨基-4-（5-吲哚基氨基）喹唑啉盐酸盐，收率96%，熔点221-226℃;
NMR谱：（CD3SOCD3）3.13（s，6H），6.51（m，1H），7.28（m，1H），7.42（m，1H），7.51（d，1H），7.58-7.82（m，4H），8.62（s，1H），11.25（m，2H）;
元素分析：实测  C，63.1;H，6.5;N，17.2;
C18H17N51HCl 1（CH3）2CHOH 理论 C，63.1;H，6.5;N，17.5%.
实施例24
用与实施例5所述相似的方法，使4-氯-6-（1-吡咯烷基）喹唑啉与5-氨基吲哚反应得到4-（5-吲哚基氨基）-6-（1-吡咯烷基）喹唑啉，收率84%;
NMR谱：（CD3SOCD3）2.05（t，4H），3.43（t，4H），6.49（t，1H），7.30（m，1H），7.4-7.65（m，3H），7.79（d，1H），7.82（d，1H），8.59（s，1H），11.2（宽 m，2H）;
元素分析：实测  C，63.9;H，6.2;N，17.7;
C20H19N51HCl 0.5H2O 0.2（CH3）2CHOH 理论 C，63.8;H，5.8;N，18.1%.
实施例25
除了用6-氨基吲哚代替4-氨基苯并[c][2，1，3]-噻二唑外，其余均重复实施例12所述的程序。得到4-（6-吲哚基）-6，7-亚甲二氧基喹唑啉盐酸盐，收率94%，熔点＞300℃;
NMR谱：（CD3SOCD3）6.37（s，2H），6.46（宽 s，1H），7.25（m，1H），7.38-7.42（m，2H），7.59（d，1H），7.75（s，1H），8.36（s，1H），8.73（s，1H），11.12（宽 s，1H），11.30（宽 s，1H）;
元素分析：实测  C，60.1;H，3.9;N，16.2;
C17H12N4O21HCl 理论 C，59.9;H，3.85;N，16.4%.
实施例26
4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉（0.225克）、5-氨基苯并[c][2，1，3]噻二唑（Chemical  Abstracts，Vol.49，3170c;0.151克）和四氢呋喃（15毫升）的混合物在搅拌下加热回流44小时。混合物冷却到室温，加入丙酮（30毫升），分离出沉淀物，用丙酮洗涤后干燥。得到4-（苯并[c][2，1，3]噻二唑-5-基氨基）-6，7-二甲氧基喹唑啉盐酸盐（0.135克，收率38%），熔点＞255℃。
NMR谱：（CD3SOCD3）4.03（s，3H），4.06（s，3H），7.32（s，1H），8.11（m，1H），8.19（m，2H），8.59（d，1H），8.90（s，1H）;
元素分析：实测  C，51.0;H，3.6;N，18.3;
C16H13N5O2S 1HCl 理论 C，51.1;H，3.75;N，18.6%.
实施例27
4-氯-7-氟-6-甲氧基喹唑啉（0.32克），5-氨基吲哚（0.197克）和异丙醇（5毫升）在搅拌下加热回流90分钟。将混合物冷却到室温并分离出沉淀物，用异丙醇和水洗涤后干燥。得到7-氟-4-（5-吲哚基氨基）-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐（0.504克，收率97%），熔点268～270℃;
NMR谱：（CD3SOCD3）4.09（s，3H），6.50（m，1H），7.34（m，1H），7.42（t，1H），7.48（d，1H），7.33（d，1H），7.78（d，1H），8.60（s，1H）;
元素分析：实测  C，58.6;H，4.1;N，15.8;
C17H13N4FO 1.1HCl 理论 C，58.5，H，4.0;N，16.1%.
用作原料的4-氯-7-氟-6-甲氧基喹唑啉按如下方法制得：
浓硫酸（120毫升）搅拌下加热到90℃，然后在25分钟内分批加入2-氟-5-三氟甲基苯酚（27克）。将混合物加热到120℃  10分钟。冷却至室温后混合物倒入冰水混合物中。将沉淀物分离出来，用水洗涤后干燥。得到4-氟-3-羟基苯甲酸（14.3克，61%）。
将所得到的产物、碘甲烷（38.3克）、碳酸钾（37.3克）和二甲基乙酰胺（200毫升）的混合物在室温下搅拌16小时。使混合物分配于乙酸乙酯和水两相中。有机相用水洗涤，干燥（MgSO4）后蒸发。残留物用柱色谱法提纯，用极性渐增的石油醚（沸点40-60℃）和二氯甲烷混合物作洗脱液。得到4-氟-3-甲氧基苯甲酸甲酯（14.8克）。
在20分钟内将浓硝酸（70%，4.8毫升）滴加到搅拌着的4-氟-3-甲氧基苯甲酸甲酯（14克）和浓硫酸（140毫升）的混合物（已被预先冷却到-10℃）中。让该混合物升温至5℃，并在此温度下搅拌15分钟。再将混合物倒入冰中，用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤，干燥（MgSO4）和蒸发。残留物用柱色谱法提纯，以极性渐增的己烷和二氯甲烷混合物作洗脱液。得到4-氟-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯（11.8克）。
将所得产物的一部分（10.3克）、10%披钯木炭催化剂（1克）和乙醇（500毫升）的混合物在氢气压下搅拌3小时。过滤混合物后，将滤液蒸发，得到4-氟-5-甲氧基邻氨基苯甲酸甲酯（9克）。
用与实施例1中有关原料制备部分所述相类似的方法，使4-氟-5-甲氧基-邻氨基苯甲酸甲酯转变成4-氯-7-氟-6-甲氧基喹唑啉，收率30%。
实施例28
4-（5-吲哚基氨基）-6-硝基喹唑啉盐酸盐（4.3克）和饱和的碳酸氢钠水溶液的混合物在室温下搅拌1小时。过滤混合物。将固体悬浮在乙醇（200毫升）中，加入10%披钯木炭催化剂（1克）。混合物再在氢气压下搅拌7小时。过滤混合物后蒸发滤液，得到6-氨基-4-（5-吲哚基氨基）喹唑啉（3.3克，86%），熔点200℃（分解）;
NMR谱：（CD3SOCD3）6.1（宽 s，1H），6.5（m，1H），7.3（m，1H），7.4（m，2H），7.5（d，1H），7.6-（m，2H），7.8（m，1H），8.6（s，1H），10.9（宽 s，1H），11.2（宽 s，1H）.
实施例29
将4-氯丁酰氯（0.32毫升）加到搅拌着的6-氨基-4-（5-吲哚基氨基）喹唑啉（0.62克）在二甲基乙酰胺（2毫升）的溶液中。混合物在室温下搅拌2小时。混合物蒸发后，残留物用柱色谱法提纯，以二氯甲烷和甲醇19∶1的混合液作洗脱液。得到6-（4-氯丁酰氨基）-4-（5-吲哚基氨基）喹唑啉（0.85克）。
所得物质在二甲基乙酰胺（5毫升）中的溶液加到搅拌着的氢化钠（0.269克氢化钠在矿物油中60%分散体，其中的油用己烷洗涤过）在二甲基乙酰胺（1毫升）的悬浮液中。混合物在室温下搅拌1小时。加入乙醇（1毫升）和乙酸（2毫升）后，蒸发混合物。残留物在水中研碎。将得到的固体离析出来并干燥。然后用柱色谱法提纯固体，以二氯甲烷和甲醇50∶1的混合液作洗脱液。得到4-（5-吲哚基氨基）-6-（2-氧基吡咯烷-1-基）喹唑啉（0.062克，8%）。
NMR谱：（CD3SOCD3）2.08-2.25（m，2H），2.57（t，2H），4.02（t，2H），6.44（宽 s，1H），7.3-7.45（m，3H），7.74（d，1H），7.86（d，1H），8.22（d，1H），8.42（s，1H），8.57（m，1H），9.71（s，1H），11.1（宽 s，1H）;
元素元析：实测  C，65.3;H，5.3;N，18.6;
C20H17N5O 1.5H2O 理论 C，64.9;H，5.4;N，18.9%.
实施例30
4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉（0.17克）、5-氨基吲哚-3-羧酸（J.Org.Chem.，1962，27，496;0.128克）和四氢呋喃（15毫升）的混合物在搅拌下加热回流16小时。再加入一部分4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉（0.09克），混合物加热回流16小时后冷却到室温。沉淀物分离出后用四氢呋喃和丙酮洗涤并再干燥。得到4-（3-羧基吲哚-5-基氨基）-6，7-二甲氧基喹唑啉盐酸盐（0.16克，53%），熔点197-201℃（分解）;
NMR谱：（CD3SOCD3）4.0（s，3H），4.03（s，3H），7.39（s，1H），7.50（m，1H），7.58（d，1H），8.09（d，1H），8.19（d，1H），8.29（s，1H），8.73（s，1H），11.3（s，1H），12.04（宽  s，1H）;
元素分析：实测  C，54.5;H，4.9;N，13.1;
C19H16N4O41HCl 1H2O 理论 C，54.5;H，4.6;N，13.4%.
实施例31
4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉（0.225克）、5-氨基-3-氰基吲哚（0.157克）和四氢呋喃（15毫升）的混合物在搅拌下加热回流20小时。混合物冷却到室温后加入丙酮（30毫升）。分离出沉淀物，用丙酮洗涤并干燥。得到4-（3-氰基吲哚-5-基氨基）-6，7-二甲氧基喹唑啉盐酸盐（0.16克，39%），熔点250-252℃（分解）;
NMR谱：（CD3SOCD3）4.0（s，3H），4.02（s，3H），7.33（s，1H），7.58（m，1H），7.68（d，1H），7.96（m，1H），8.30（s，1H），8.32（d，1H），8.82（s，1H），11.38（s，1H），12.45（宽 s，1H）;
元素分析：实测  C，59.4;H，4.7;N，17.1;
C19H15N5O21HCl 0.25H2O 0.3C4H8O 理论 C，59.5;H，4.7;N，17.1%.
用作原料的5-氨基-3-氰基吲哚制法如下：
3-氰基-5-硝基吲哚（J.Med.Chem.，1964，7，213;0.5克）、铁粉（0.46克）、乙醇（6毫升）、水（3毫升）和浓盐酸（1滴）的混合物在搅拌下加热回流16小时。混合物冷却到室温并蒸发，残留物用柱色谱法提纯，以二氯甲烷和乙酸乙酯9∶1混合物作洗脱液。得到5-氨基-3-氰基吲哚（0.26克，62%），熔点165-167℃。
实施例32
4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉（0.45克）、6-氨基吲哚-2-羧酸乙酯（Indian  J.Chem.，Sect.B，1983，22，1205;0.41克）和四氢呋喃（40毫升）的混合物在搅拌下加热回流20小时。混合物冷却到室温并分离出沉淀物，用丙酮洗涤并干燥。得到6，7-二甲氧基-4-（2-乙氧基羧基吲哚-6-基氨基）-喹唑啉盐酸盐（0.25克，29%），熔点＞250℃;
NMR谱：（CD3SOCD3）1.36（t，3H），4.01（s，3H），4.02（s，3H），4.37（q，2H），7.20（m，1H），7.32（s，1H），7.39（m，1H），7.78（d，1H），7.80（s，1H），8.22（s，1H），8.80（s，1H），11.24（s，1H），12.05（宽 s，1H）;
元素分析：实测  C，58.8;H，4.8;N，13.0;
C21H20N4O41HCl 理论 C，58.8;H，4.94;N，13.1%.
实施例33
下列具体例为用于人体治疗和预防的含有式Ⅰ的化合物或其药物上可接受的盐（下文记为化合物Ⅹ）的代表性药物单剂量配方：
（a）片剂Ⅰ  毫克/片
化合物Ⅹ……100
乳糖  欧洲药典……182.75
Croscarmellose  sodium……12.0
玉米淀粉糊（5%重量/体积糊）……2.25
硬脂酸镁……3.0
（b）片剂Ⅱ  毫克/片
化合物Ⅹ……50
乳糖  欧洲药典……223.75
Croscarmellose  sodium……6.0
玉米淀粉……15.0
聚乙烯基吡咯烷酮（5%重量/体积糊）……2.25
硬脂酸镁……3.0
（c）片剂Ⅲ  毫克/片
化合物Ⅹ……1.0
乳糖  欧洲药典……93.25
Croscarmellose  sodium……4.0
玉米淀粉糊（5%重量/体积糊）……0.75
硬脂酸镁……1.0
（d）胶囊  毫克/丸
化合物Ⅹ……10
乳糖  欧洲药典……488.5
硬脂酸镁……1.5
（e）注射剂Ⅰ  （50毫克/毫升）
化合物Ⅹ……5.0%重量/体积
1M氢氧化钠溶液……15.0%重量/体积
0.1M盐酸（调节pH值到7.6）
聚乙二醇400……4.5%重量/体积
注射用水加到100%
（f）注射剂Ⅱ  （10毫克/毫升）
化合物Ⅹ……1.0%重量/体积
磷酸钠（英国药典）……3.6%重量/体积
0.1M氢氧化钠溶液……15.0%重量/体积
注射用水加到100%
（g）注射剂Ⅲ  （1毫克/毫升，缓冲到pH6）
化合物Ⅹ……0.1%重量/体积
磷酸钠（英国药典）……2.26%重量/体积
柠檬酸……0.38%重量/体积
聚乙二醇400……3.5%重量/体积
注射用水加到100%
注：上述配方可用药物技术上熟知的通用方法来配制。片剂（a）-（c）可用通常的方法进行肠溶包复，例如包复邻苯二甲酸醋酸纤维素酯。

Claims (10)

1、式Ⅰ的喹唑啉衍生物或其药物上可接受的盐：
Figure 931208726_IMG2
其中m是1，2或3，每个R1独立地是羟基、氨基、脲基、羟氨基、三氟甲氧基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-3C)亚烷二氧基、(1-4C)烷氨基、二-(1-4C)烷氨基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基、4-(1-4C)烷基-哌嗪-1-基、(1-4C)烷硫基、卤代-(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、(2-4C)烷酰氧基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氨基-(1-4C)烷基、二-(1-4C)烷氨基-(1-4C)烷基、哌啶子基-(1-4C)烷基、吗啉代-(1-4C)烷基、哌嗪-1-基-(1-4C)烷基、4-(1-4C)烷基哌嗪-1-基-(1-4C)烷基、羟基-(2-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、羟基-(2-4C)烷氨基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷氨基-(1-4C)烷基、卤代-(2-4C)烷氧基、羟基-(2-4C)烷氧基、(2-4C)烷酰氧基-(2-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷氧基、氨基-(2-4C)烷氧基、(1-4C)烷氨基-(2-4C)烷氧基、二-(1-4C)烷氨基-(2-4C)烷氧基、(2-4C)烷酰氧基、羟基-(2-4C)烷酰氧基、(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷酰氧基、苯基-(1-4C)烷氧基、卤代-(2-4C)烷氨基、羟基-(2-4C)烷氨基、(2-4C)烷酰氧基-(2-4C)烷氨基、(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷氨基、氨基-(2-4C)烷氨基、(1-4C)烷氨基-(2-4C)烷氨基、二-(1-4C)烷氨基-(2-4C)烷氨基、(2-4C)烷酰氨基、(1-4C)烷氧碳酰氨基、苯甲酰氨基、3-苯基脲基、卤代-(2-4C)烷酰氨基、羟基-(2-4C)烷酰氨基或(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷酰氨基、且其中所述苯甲酰氨基取代基或R1取代基中任何苯基基团都可以有一个或两个卤代、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基取代基；
Q是一个9-或10-元的双环杂环部分，或其氢化衍生物，其中含有一个或两个氮杂原子，且任选地还含有一个选自氮、氧和硫的杂原子，或者，Q是一个9-或10-元的双环芳基部分，或其氢化衍生物，这个杂环或芳基部分，或其氢化衍生物可任选地含有一个或两个选自下列的取代基：卤代、羟基、氧代、氨基、硝基、氨基甲酰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氨基、二-(1-4C)烷氨基和(2-4C)烷酰氨基。
2、如权利要求1中所定义的式Ⅰ的喹唑啉衍生物或其药物上可接受的盐，其中R1还可以是氢、卤代或硝基;且其中Q上任选的一个或两个取代基还可选自羧基和（1-4C）烷氧羰酰;但是4-（4-喹唑啉基氨基）喹唑啉除外。
3、如权利要求1或2中所定义的式Ⅰ的喹唑啉衍生物或其药物上可接受的盐，其中R1还可以是2-氧代吡咯烷-1-基或2-氧代哌啶-1-基;且其中Q上任选的一个或两个取代基还可以是氰基;但是4-（4-喹唑啉基氨基）喹唑啉除外。
4、如权利要求1或2中所要求的式Ⅰ的喹唑啉衍生物或其药物上可接受的盐，其中m是1，2或3，各个R1独立地是羟基、氨基、氟、氯、硝基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、甲硫基、乙硫基、乙酰氨基、丙酰氨基或2-氯乙酰氨基;
Q是吲哚、1H-苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、1H-苯并三唑基、苯并[c]呋咱基、苯并[c][2，1，3]噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、肉啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、茚基、2，3-二氢化茚基、萘基或1，2，3，4-四氢化萘基，这些基团可任选地带有一个或两个选自下列的取代基：氟、氯、羟基、氨基、羧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、二甲氨基、乙酰氨基、甲氧碳酰基和乙氧碳酰基。
5、如权利要求1或2中所要求的式Ⅰ的喹唑啉衍生物或其药物上可接受的盐，其中（R1）m是6-羟基、7-羟基、6，7-二羟基、6-氨基、7-氨基、6-氟、7-氟、6-氯、7-氯、6-硝基、6-甲氧基、7-甲氧基、6，7-二甲氧基、6，7-二乙氧基、6-羟基-7-甲氧基、6，7-亚甲二氧基、6，7-亚乙二氧基、6-甲氨基、7-甲氨基、6-乙氨基、6-二甲氨基、7-二甲氨基、6-二乙氨基、6-吡咯烷-1-基、7-吡咯烷-1-基、6-哌啶子基、7-哌啶子基、6-吗啉代、7-吗啉代、6-哌嗪-1-基、7-哌嗪-1-基、6-（4-甲基哌嗪-1-基）、7-（4-甲基哌嗪-1-基）、6-甲硫基、7-甲硫基、6-氨基-7-甲氧基、6-氨基-7-甲氨基、6-乙酰氨基、7-乙酰氨基、6-（2-氯代乙酰氨基）或7-（2-氯代乙酰氨基）;
Q是4-，5-或6-吲哚基、1H-苯并咪唑-4-基、1H-苯并咪唑-5-基、1H-苯并咪唑-6-基、1H-吲唑-4-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、1H-吲唑-7-基、5-或6-苯并恶唑基、5-或6-苯并噻唑基、1H-苯并三唑-4-基、1H-苯并三唑-5-基、1H-苯并三唑-6-基、苯并[c][2，1，3]噻二唑-4-基、2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基、1-，3-，4-，5-，6-，7-或8-异喹啉基、4-，5-，6-，7-或8-肉啉基、5-，6-，7-或8-喹唑啉基或2-，5-或6-喹喔啉基，这些基团可任选地带有一个或两个选自下列的取代基：氟、氯、甲基、乙基和甲氧基;
或者Q是4-或5-（2，3-二氢化茚基）、1-或2-萘基、1，2，3，4-四氢化萘-5-基或1，2，3，4-四氢化萘-6-基，这些基团可任选地带有一个或两个选自下列的取代基：氟、氯、羟基、羧基、甲基、甲氧基和甲氧碳酰基。
6、如权利要求1中所要求的式Ⅰ的喹唑啉衍生物或其药物上可接受的盐，其中（R1）m是6-氨基、6，7-二甲氧基、6-哌啶子基或6-乙酰氨基;Q是5-吲哚基、1H-吲唑-5-基、6-苯并噻唑基、1H-苯并三唑-5-基、苯并[c][2，1，3]噻二唑-4-基、5-喹啉基、6-喹啉基、8-喹啉基、5-异喹啉基或5-喹喔啉基。
7、如权利要求1中所要求的选自下列的式Ⅰ的喹唑啉衍生物或其药物上可接受的酸加成盐：
6，7-二甲氧基-4-（5-喹啉基氨基）喹唑啉，
6，7-二甲氧基-4-（6-喹啉基氨基）喹唑啉，
6，7-二甲氧基-4-（5-异喹啉基氨基）喹唑啉，
6，7-二甲氧基-4-（5-吲哚基氨基）喹唑啉，
6，7-二甲氧基-4-[（1H-吲唑-5-基）氨基]喹唑啉，
4-（6-苯并噻唑基氨基）-6，7-二甲氧基喹唑啉，和
4-[（苯并[c][2，1，3]噻二唑-4-基）氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉。
8、如权利要求1至7中任一项所定义的式Ⅰ的喹唑啉衍生物或其药物上可接受的盐的制备方法，该方法包括：
（a）式Ⅱ（其中Z是可被取代的基团）喹唑啉与化学式为H2N-Q的一种胺之间的反应;
Figure 931208726_IMG3
（b）对于制备式Ⅰ中R1是氨基的那些化合物，可使式Ⅰ中R1为硝基的喹唑啉衍生物还原;
（c）对于制备式Ⅰ中R1是（2-4C）烷酰氨基或取代的（2-4C）烷酰氨基、苯甲酰氨基、脲基或3-苯基脲基的那些化合物，可使式Ⅰ中R1为氨基的喹唑啉衍生物酰化;
（d）对于制备式Ⅰ中R1是（1-4C）烷氧基或取代的（1-4C）烷氧基或R1是（1-4C）烷氨基或取代的（1-4C）烷氨基的那些化合物，可使式Ⅰ中R1为羟基或氨基的适当的喹唑啉衍生物烷基化;
（e）对于制备式Ⅰ中R1是氨基、氧代、或氰基取代的（1-4C）烷基取代基的那些化合物，可使式Ⅰ中R1为带有一个可被取代的基团的（1-4C）烷基取代基的喹唑啉衍生物与一种适当的胺、醇或氰化物反应;
（f）对于制备式Ⅰ中R1是氨基、（1-4C）烷氨基、二-（1-4C）烷氨基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基、4-（1-4C）烷基哌嗪-1-基或（1-4C）烷硫基的那些化合物，可使式Ⅰ中R1为可被取代的基团的喹唑啉衍生物与一种适当的胺或硫醇反应;或
（g）对于制备式Ⅰ中R1是2-氧代吡咯烷-1-基或2-氧代哌啶-1-基的那些化合物，可使式Ⅰ中R1为卤代-（2-4C）烷酰氨基基团的喹唑啉衍生物环化;
当需要式Ⅰ的喹唑啉衍生物的药物上可接受的盐时，可用传统的方法制得。
9、一种药物组合物，它包含如权利要求1至7中任一项所要求的式Ⅰ的喹唑啉衍生物或其药物上可接受的盐和药物上可接受的稀释剂或载体。
10、式Ⅰ的喹唑啉衍生物或其药物上可接受的盐在制造用于在温血动物，如人体中产生抗癌效果的药物方面的用途。
CN93120872A 1992-12-10 1993-12-10 喹唑啉衍生物 Pending CN1094043A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929225765A GB9225765D0 (en) 1992-12-10 1992-12-10 Quinazoline derivatives
GB9310248.1 1993-05-18
GB939310248A GB9310248D0 (en) 1993-05-18 1993-05-18 Quinazoline derivatives
GB9225765.8 1993-05-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1094043A true CN1094043A (zh) 1994-10-26

Family

ID=26302132

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN93120872A Pending CN1094043A (zh) 1992-12-10 1993-12-10 喹唑啉衍生物

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5580870A (zh)
EP (1) EP0602851B1 (zh)
JP (1) JP3330706B2 (zh)
KR (1) KR940014355A (zh)
CN (1) CN1094043A (zh)
AT (1) ATE143956T1 (zh)
AU (1) AU664496B2 (zh)
CA (1) CA2103383C (zh)
CZ (1) CZ283612B6 (zh)
DE (1) DE69305310T2 (zh)
DK (1) DK0602851T3 (zh)
ES (1) ES2093367T3 (zh)
FI (1) FI935431A (zh)
GB (1) GB9323290D0 (zh)
GR (1) GR3021326T3 (zh)
HU (1) HUT65622A (zh)
IL (1) IL107678A (zh)
NO (1) NO304487B1 (zh)
NZ (1) NZ250218A (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101163684B (zh) * 2005-02-23 2012-08-29 盐野义制药株式会社 具有酪氨酸激酶抑制作用的喹唑啉衍生物
CN101367794B (zh) * 2007-07-20 2013-07-10 上海恒瑞医药有限公司 喹唑啉类衍生物的制备方法及其在医药上的应用
CN104163815A (zh) * 2013-05-17 2014-11-26 温州医学院 含吲哚的喹唑啉类化合物及其在治疗egfr依赖性肿瘤疾病中的用途
WO2018121758A1 (zh) * 2016-12-30 2018-07-05 南京明德新药研发股份有限公司 作为egfr抑制的喹唑啉类化合物

Families Citing this family (170)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5710158A (en) * 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
USRE37650E1 (en) 1991-05-10 2002-04-09 Aventis Pharmacetical Products, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5714493A (en) * 1991-05-10 1998-02-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US6645969B1 (en) 1991-05-10 2003-11-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
GB9314893D0 (en) * 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9325217D0 (en) * 1993-12-09 1994-02-09 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
IL112249A (en) * 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
IL112248A0 (en) 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
US5679683A (en) * 1994-01-25 1997-10-21 Warner-Lambert Company Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
AU686843B2 (en) * 1994-02-23 1998-02-12 Pfizer Inc. 4-heterocyclyl-substituted quinazoline derivatives, processes for their preparation and their use as anti-cancer agents
DK0682027T3 (da) * 1994-05-03 1998-05-04 Ciba Geigy Ag Pyrrolopyrimidinderivater med antiproliferativ virkning
TW321649B (zh) * 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9424233D0 (en) * 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
EP0817775B1 (en) 1995-03-30 2001-09-12 Pfizer Inc. Quinazoline derivatives
GB9508537D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508538D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
EP0824525B1 (en) * 1995-04-27 2001-06-13 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
GB9508535D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivative
GB9508565D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
US5747498A (en) * 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
GB9514265D0 (en) * 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
US5760041A (en) * 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
IL125686A (en) 1996-02-13 2002-11-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use in the manufacture of a drug with an anti-angiogenic effect and / or an effect of reducing vascular permeability
GB9603097D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline compounds
GB9603095D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DE69709319T2 (de) 1996-03-05 2002-08-14 Astrazeneca Ab 4-anilinochinazolin derivate
DE69710712T3 (de) 1996-04-12 2010-12-23 Warner-Lambert Co. Llc Umkehrbare inhibitoren von tyrosin kinasen
GB9607729D0 (en) * 1996-04-13 1996-06-19 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9707800D0 (en) 1996-05-06 1997-06-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6225318B1 (en) 1996-10-17 2001-05-01 Pfizer Inc 4-aminoquinazolone derivatives
EP0837063A1 (en) * 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
US6002008A (en) * 1997-04-03 1999-12-14 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano quinolines
US5929080A (en) * 1997-05-06 1999-07-27 American Cyanamid Company Method of treating polycystic kidney disease
CA2293400A1 (en) * 1997-06-13 1998-12-17 Gerald Mcmahon Novel heteroaryl compounds for the modulation of protein tyrosine enzyme related cellular signal transduction
ZA986729B (en) * 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
US6251912B1 (en) 1997-08-01 2001-06-26 American Cyanamid Company Substituted quinazoline derivatives
TW436485B (en) * 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives
DE69838172T2 (de) 1997-08-22 2008-04-10 Astrazeneca Ab Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer
US6323209B1 (en) 1997-11-06 2001-11-27 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps
US6756367B2 (en) 1998-02-03 2004-06-29 Novartis Ag Benzo-oxadiazoles, -thiadiazoles and -1,4-diazines, pharmaceutical compositions containing them and a process for preparing them
GB9802251D0 (en) * 1998-02-03 1998-04-01 Ciba Geigy Ag Organic compounds
TR200003166T2 (tr) * 1998-04-29 2001-02-21 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-(3-etinilfenilamino)-6, 7-bis(2-metoksietoksi)-4-kuinozolamin mesilat anhidrat ve monohidrat.
US6706721B1 (en) 1998-04-29 2004-03-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate
US6878716B1 (en) 1998-06-02 2005-04-12 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptor and uses thereof
US6686366B1 (en) 1998-06-02 2004-02-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
MXPA00011889A (es) 1998-06-02 2003-04-25 Osi Pharm Inc Composiciones de pirrolo (2,3d) piridina y su uso.
US6384223B1 (en) 1998-07-30 2002-05-07 American Home Products Corporation Substituted quinazoline derivatives
BR9914164A (pt) 1998-09-29 2001-06-26 American Cyanamid Co Composto, método para o tratamento, inibição do crescimento de, ou erradiacação de um neoplasma, e de doença de rim policìstico, em um mamìfero em necessidade do mesmo, composição farmacêutica, e, processo para preparar um composto
US6288082B1 (en) 1998-09-29 2001-09-11 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
US6297258B1 (en) 1998-09-29 2001-10-02 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
UA71945C2 (en) 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
JP3270834B2 (ja) 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
KR20080015482A (ko) 1999-02-10 2008-02-19 아스트라제네카 아베 혈관형성 억제제로서의 퀴나졸린 유도체
US6355641B1 (en) 1999-03-17 2002-03-12 Syntex (U.S.A.) Llc Oxazolone derivatives and uses thereof
US6432979B1 (en) 1999-08-12 2002-08-13 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps and colorectal cancer
US7173038B1 (en) 1999-11-05 2007-02-06 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as VEGF inhibitors
US7087613B2 (en) 1999-11-11 2006-08-08 Osi Pharmaceuticals, Inc. Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
UA75055C2 (uk) * 1999-11-30 2006-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі
US7160890B2 (en) * 1999-12-02 2007-01-09 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
US6664252B2 (en) 1999-12-02 2003-12-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds specific to adenosine A2a receptor and uses thereof
US6680322B2 (en) 1999-12-02 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
AU779695B2 (en) 2000-04-07 2005-02-10 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds
UA73993C2 (uk) 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
KR20080027400A (ko) 2000-08-21 2008-03-26 아스트라제네카 아베 퀴나졸린 유도체
AU2001292137A1 (en) * 2000-10-13 2002-04-22 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP1326859A1 (en) 2000-10-13 2003-07-16 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives with anti-tumour activity
EP1415987B1 (en) 2000-10-20 2007-02-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogenous aromatic ring compounds as anti cancer agents
JP2004512335A (ja) * 2000-10-25 2004-04-22 アストラゼネカ　アクチボラグ キナゾリン誘導体
US6673802B2 (en) 2000-12-01 2004-01-06 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
US6680324B2 (en) * 2000-12-01 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
DE60211317T2 (de) * 2001-03-23 2007-04-12 Bayer Corp. Rho-kinase inhibitoren
PT1370552E (pt) * 2001-03-23 2007-04-30 Bayer Pharmaceuticals Corp Inibidores de rho-quinase
JP4307843B2 (ja) 2001-04-19 2009-08-05 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン誘導体
WO2003000188A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel quinazolines and uses thereof
KR100397792B1 (ko) 2001-06-28 2003-09-13 한국과학기술연구원 4-(페닐아미노)-[1,4]디옥사노[2,3-ｇ]퀴나졸린 유도체 및그의 제조방법
EP1450811B1 (en) * 2001-11-30 2009-10-21 OSI Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 and A3 receptors and uses thereof
CN1816551A (zh) * 2001-12-20 2006-08-09 Osi药物公司 吡咯并嘧啶A2b选择性拮抗剂化合物,它们的合成及用途
CN1620294A (zh) 2001-12-20 2005-05-25 Osi药物公司 嘧啶a2b选择性拮抗剂化合物,它们的合成及用途
KR20040085151A (ko) * 2002-01-17 2004-10-07 뉴로젠 코포레이션 캡사이신 조절자로서의 치환된 퀴나졸린-4-일 아민 유사체
CA2473572C (en) 2002-02-01 2011-05-10 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds
TW200813014A (en) 2002-03-28 2008-03-16 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
BR0313000A (pt) * 2002-07-19 2005-07-12 Memory Pharm Corp Compostos, composição farmacêutica e método para efetuar a inibição da enzima pde4, realçar a cognição e/ou tratar a psicose em um paciente
US8450302B2 (en) 2002-08-02 2013-05-28 Ab Science 2-(3-aminoaryl) amino-4-aryl-thiazoles and their use as c-kit inhibitors
ES2294344T3 (es) 2002-08-02 2008-04-01 Ab Science 2-(3-aminoaril)amino-4-aril-tiazoles y su utilizacion como inhibidores de c-kit.
JPWO2004018430A1 (ja) * 2002-08-23 2005-12-08 麒麟麦酒株式会社 ＴＧＦβ阻害活性を有する化合物およびそれを含んでなる医薬組成物
KR101089462B1 (ko) * 2002-11-04 2011-12-07 아스트라제네카 아베 Ｓｒｃ 티로신 키나제 억제제로서의 퀴나졸린 유도체
MXPA05006123A (es) * 2002-12-13 2005-09-30 Neurogen Corp Analogos de quinazolin-4-ilamina 2-sustituida como moduladores de receptores de capsaicina.
ES2338545T3 (es) 2002-12-20 2010-05-10 Pfizer Products Inc. Derivados de pirimidina para el tratamiento del crecimiento celular anormal.
GB0302876D0 (en) * 2003-02-07 2003-03-12 Novartis Ag Organic compounds
JPWO2004080462A1 (ja) 2003-03-10 2006-06-08 エーザイ株式会社 ｃ−Ｋｉｔキナーゼ阻害剤
GB0309850D0 (en) 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
GB0318422D0 (en) 2003-08-06 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ES2279441T3 (es) 2003-09-19 2007-08-16 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina.
US7332521B2 (en) 2003-09-25 2008-02-19 Wyeth Substituted indoles
CN1950347B (zh) 2003-10-23 2012-04-04 Ab科学公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的2-氨基芳基噁唑化合物
CN101337930B (zh) 2003-11-11 2010-09-08 卫材R&D管理有限公司 脲衍生物的制备方法
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
BRPI0418102A (pt) 2003-12-23 2007-04-27 Pfizer derivados de quinolina
GB0330002D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
BRPI0507373A (pt) * 2004-01-23 2007-07-10 Amgen Inc compostos e método de uso
WO2005073224A2 (en) * 2004-01-23 2005-08-11 Amgen Inc Quinoline quinazoline pyridine and pyrimidine counds and their use in the treatment of inflammation angiogenesis and cancer
CA2560286A1 (en) * 2004-03-23 2005-09-29 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted quinazoline or pyridopyrimidine derivative
GEP20084551B (en) 2004-05-06 2008-11-25 Warner Lambert Co 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides
EP1797881B1 (en) 2004-09-17 2009-04-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. Medicinal composition with improved stability and reduced gelation properties
EP1827434B1 (en) * 2004-11-30 2014-01-15 Amgen Inc. Quinolines and quinazoline analogs and their use as medicaments for treating cancer
ATE501148T1 (de) 2004-12-14 2011-03-15 Astrazeneca Ab Pyrazolopyrimidinverbindungen als antitumormittel
KR100735639B1 (ko) * 2004-12-29 2007-07-04 한미약품 주식회사 암세포 성장 억제 효과를 갖는 퀴나졸린 유도체 및 이의제조방법
TW200640904A (en) 2005-02-26 2006-12-01 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
ES2319462T3 (es) * 2005-03-28 2009-05-07 Bristol-Myers Squibb Company Inhibidores competitivos de atp cinasas.
US20080242704A1 (en) 2005-04-04 2008-10-02 Ab Science Substituted Oxazole Derivatives and their Use as Tyrosine Kinase Inhibitors
JO2787B1 (en) * 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
EP2281901B1 (en) 2005-08-02 2013-11-27 Eisai R&D Management Co., Ltd. Anti-tumour pharmaceutical composition with angiogenesis inhibitors
ATE488513T1 (de) 2005-09-20 2010-12-15 Astrazeneca Ab 4-(1h-indazol-5-ylamino)chinazolinverbindungen als inhibitoren der erbb-rezeptortyrosinkinase zur behandlung von krebs
US20070231298A1 (en) * 2006-03-31 2007-10-04 Cell Genesys, Inc. Cytokine-expressing cancer immunotherapy combinations
WO2007132307A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Pfizer Products Inc. Cycloalkylamino acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
EP2036557B1 (en) 2006-05-18 2015-10-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent for thyroid cancer
CN101100466B (zh) 2006-07-05 2013-12-25 天津和美生物技术有限公司 不可逆蛋白质酪氨酸磷酰化酶抑制剂及其制备和应用
US8246966B2 (en) 2006-08-07 2012-08-21 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Trypanosome microsome system and uses thereof
KR101472600B1 (ko) 2006-08-28 2014-12-15 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 미분화형 위암에 대한 항종양제
CA2669531A1 (en) 2006-11-22 2008-06-05 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Tyrosine kinase inhibitors as anti-kinetolastid and anti-apicomplexan agents
JP5319306B2 (ja) 2007-01-29 2013-10-16 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 未分化型胃癌治療用組成物
CN101678215B (zh) 2007-04-18 2014-10-01 辉瑞产品公司 用于治疗异常细胞生长的磺酰胺衍生物
MX2010004620A (es) * 2007-10-29 2010-07-28 Amgen Inc Derivados de benzomorfolina y metodos de uso.
UA101168C2 (ru) 2007-10-29 2013-03-11 Натко Фарма Лимитед 4-(тетразол-5-ил)хиназолиновые производные как противораковые средства
US8952035B2 (en) 2007-11-09 2015-02-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex
AU2008347940A1 (en) 2008-01-18 2009-07-23 Natco Pharma Limited 6,7-dialkoxy quinazoline derivatives useful for treatment of cancer related disorders
DE102008009609A1 (de) 2008-02-18 2009-08-20 Freie Universität Berlin Substituierte 4-(Indol-3-yl)chinazoline und deren Verwendung und Herstellung
DE102008022221A1 (de) 2008-05-06 2009-11-12 Universität des Saarlandes Inhibitoren der humanen Aldosteronsynthase CYP11B2
AU2009247782C1 (en) 2008-05-13 2013-09-19 Astrazeneca Ab Fumarate salt of 4- (3-chloro-2-fluoroanilino) -7-methoxy-6- { [1- (N-methylcarbamoylmethyl) piperidin- 4-yl] oxy } quinazoline
US20100029689A1 (en) * 2008-07-02 2010-02-04 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
US9050341B2 (en) 2009-07-14 2015-06-09 Natco Pharma Limited Methods of treating drug resistant and other tumors by administering 6,7-dialkoxy quinazoline derivatives
US20120157471A1 (en) 2009-09-01 2012-06-21 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
PL2473487T3 (pl) 2009-09-03 2017-07-31 Bristol-Myers Squibb Company Chinazoliny jako inhibitory kanałów jonowych potasowych
US8541404B2 (en) 2009-11-09 2013-09-24 Elexopharm Gmbh Inhibitors of the human aldosterone synthase CYP11B2
CN102958523B (zh) 2010-06-25 2014-11-19 卫材R&D管理有限公司 使用具有激酶抑制作用的组合的抗肿瘤剂
WO2012052948A1 (en) 2010-10-20 2012-04-26 Pfizer Inc. Pyridine- 2- derivatives as smoothened receptor modulators
CN102485735B (zh) * 2010-12-02 2014-09-24 东莞南方医大代谢医学研发有限公司 6-果糖氨-4-芳胺基喹唑啉衍生物及其用途
WO2012144463A1 (ja) 2011-04-18 2012-10-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 腫瘍治療剤
US9945862B2 (en) 2011-06-03 2018-04-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
JP5914667B2 (ja) 2011-09-22 2016-05-11 ファイザー・インク ピロロピリミジンおよびプリン誘導体
US10227357B2 (en) 2012-09-06 2019-03-12 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
BR112015009004A8 (pt) 2012-12-21 2021-07-20 Eisai R&D Man Co Ltd forma amorfa de derivado de quinolina e método de produção da mesma
WO2014127214A1 (en) 2013-02-15 2014-08-21 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
AU2014219024B2 (en) 2013-02-20 2018-04-05 KALA BIO, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US9654758B2 (en) * 2013-04-26 2017-05-16 Microsoft Technology Licensing, Llc Synchronizing external data to video playback
MX368099B (es) 2013-05-14 2019-09-19 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarcadores para predecir y evaluar el grado de respuesta de sujetos con cancer de endometrio a compuestos de tipo lenvatinib.
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
AU2014342042B2 (en) 2013-11-01 2017-08-17 KALA BIO, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
BR112016024513A2 (pt) 2014-04-30 2017-08-15 Pfizer derivados de di-heterociclo ligados à cicloalquila
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
HRP20221047T1 (hr) 2014-08-28 2022-11-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. Derivat kinolina visoke čistoće i postupak za njegovu proizvodnju
CN107427505A (zh) 2015-02-25 2017-12-01 卫材R&D管理有限公司 用于抑制喹啉衍生物的苦味的方法
WO2016140717A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
EP3277676B1 (en) 2015-03-25 2023-03-22 Pierre Fabre Médicament Substituted quinazoline derivatives as dna methyltransferase inhibitors
US11369623B2 (en) 2015-06-16 2022-06-28 Prism Pharma Co., Ltd. Anticancer combination of a CBP/catenin inhibitor and an immune checkpoint inhibitor
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
CA3036336A1 (en) 2016-09-08 2018-03-15 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
BR112019004463A2 (pt) 2016-09-08 2019-05-28 Kala Pharmaceuticals Inc formas cristalinas de compostos terapêuticos, seus processos de obtenção e seus métodos de uso
US10392399B2 (en) 2016-09-08 2019-08-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
KR20200078495A (ko) * 2017-09-26 2020-07-01 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 암 치료를 위한 조성물 및 방법
FR3080620B1 (fr) 2018-04-27 2021-11-12 Univ Paris Sud Composes a activite inhibitrice de la polymerisation de la tubuline et aux proprietes immunomodulatrices
WO2024059169A1 (en) * 2022-09-14 2024-03-21 Blueprint Medicines Corporation Egfr inhibitors

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3470182A (en) 1967-02-09 1969-09-30 Sandoz Ag 4-amino-substituted quinazolines
JPH078851B2 (ja) 1985-07-29 1995-02-01 鐘淵化学工業株式会社 ３−フエニルチオメチルスチレン誘導体
GB8607683D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Ici Plc Anti-tumor agents
EP0304493B1 (en) 1987-03-11 1992-09-02 Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Hydroxystyrene derivatives
AU632992B2 (en) 1987-12-24 1993-01-21 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Pharmaceutical compositions comprising benzylidene- and cinnamylidene-malononitrile derivatives for the inhibition of proliferative processes in mammalian cells, certain such novel compounds and their preparation
DE3917982A1 (de) 1989-06-02 1990-12-06 Behringwerke Ag Verwendung von xylanpolyhydrogensulfaten zur therapie von zellproliferations-bedingten erkrankungen
JPH06500117A (ja) * 1991-02-20 1994-01-06 フアイザー・インコーポレイテツド 抗腫瘍活性を増強させる２，４−ジアミノキナゾリン誘導体
DK0584222T3 (da) 1991-05-10 1998-02-23 Rhone Poulenc Rorer Int Bis-mono- og bicycliske aryl- og heteroarylforbindelser, som inhiberer EGF- og/eller PDGF-receptor-tyrosinkinase
NZ243082A (en) * 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
GB9300059D0 (en) * 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101163684B (zh) * 2005-02-23 2012-08-29 盐野义制药株式会社 具有酪氨酸激酶抑制作用的喹唑啉衍生物
CN101367794B (zh) * 2007-07-20 2013-07-10 上海恒瑞医药有限公司 喹唑啉类衍生物的制备方法及其在医药上的应用
CN104163815A (zh) * 2013-05-17 2014-11-26 温州医学院 含吲哚的喹唑啉类化合物及其在治疗egfr依赖性肿瘤疾病中的用途
CN104163815B (zh) * 2013-05-17 2017-11-28 温州医学院 含吲哚的喹唑啉类化合物及其在治疗egfr依赖性肿瘤疾病中的用途
WO2018121758A1 (zh) * 2016-12-30 2018-07-05 南京明德新药研发股份有限公司 作为egfr抑制的喹唑啉类化合物
CN108640928A (zh) * 2016-12-30 2018-10-12 南京明德新药研发股份有限公司 作为egfr抑制剂的喹唑啉类化合物
CN108659005A (zh) * 2016-12-30 2018-10-16 南京明德新药研发股份有限公司 作为egfr抑制剂的喹唑啉衍生物
US11040984B2 (en) 2016-12-30 2021-06-22 Medshine Discovery Inc. Quinazoline compound for EGFR inhibition

Also Published As

Publication number Publication date
DE69305310T2 (de) 1997-02-13
NZ250218A (en) 1996-06-25
IL107678A (en) 1999-03-12
FI935431A (fi) 1994-06-11
HUT65622A (en) 1994-07-28
CA2103383A1 (en) 1994-06-11
GR3021326T3 (en) 1997-01-31
NO304487B1 (no) 1998-12-28
CZ265193A3 (en) 1994-06-15
GB9323290D0 (en) 1994-01-05
CA2103383C (en) 2005-01-25
DE69305310D1 (de) 1996-11-14
ES2093367T3 (es) 1996-12-16
EP0602851A1 (en) 1994-06-22
KR940014355A (ko) 1994-07-18
NO934504L (no) 1994-06-13
IL107678A0 (en) 1994-02-27
AU664496B2 (en) 1995-11-16
CZ283612B6 (cs) 1998-05-13
JPH06336481A (ja) 1994-12-06
FI935431A0 (fi) 1993-12-03
ATE143956T1 (de) 1996-10-15
EP0602851B1 (en) 1996-10-09
AU5072893A (en) 1994-06-23
US5580870A (en) 1996-12-03
DK0602851T3 (da) 1997-03-24
JP3330706B2 (ja) 2002-09-30
NO934504D0 (no) 1993-12-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1094043A (zh) 喹唑啉衍生物
CN1142919C (zh) 作为抗肿瘤剂的喹唑啉衍生物
CN1211373C (zh) 用作抗肿瘤药的2,4－二(杂－)芳基氨基(－氧基)－5－取代的嘧啶
CN100345830C (zh) 稠合杂芳基衍生物
CN1138778C (zh) 用作细胞增殖抑制剂的二环嘧啶及二环3,4-二氢嘧啶化合物及用途
CN1100046C (zh) 喹唑啉衍生物
CN1083452C (zh) 抑制蛋白质酪氨酸激酶介导的细胞增殖的吡啶并[2,3－d]嘧啶
CN1161352C (zh) 喹唑啉衍生物
CN1133625C (zh) 喹唑啉衍生物
CN1286815C (zh) 4－苯胺基喹啉－3－甲酰胺类化合物
CN1252054C (zh) 抑制生长因子的作用的喹啉衍生物
CN1240688C (zh) 喹唑啉化合物
CN1694704A (zh) （1h－苯并咪唑－2－基）－（哌嗪基）－甲酮衍生物及其相关化合物作为组胺h4受体拮抗剂用于治疗炎性和过敏性疾病
CN1252065C (zh) 噌啉化合物
CN1230187A (zh) 作为蛋白质酪氨酸激酶抑制剂的二环杂芳族化合物
CN1071164A (zh) 含氮杂环化合物
CN1292788A (zh) 作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的二环杂芳族化合物
CN1576275A (zh) 用于治疗异常细胞生长的取代的双环衍生物
CN1805748A (zh) 作为raf激酶抑制剂的2－氨基嘧啶衍生物
CN1153771C (zh) 苯并呋喃并[3，4-f]喹啉衍生物、含有其的药物组合物及其应用
CN1211239A (zh) 作为vegf抑制剂的喹唑啉衍生物
CN1137037A (zh) 喹唑啉衍生物
CN1886384A (zh) 喹唑酮化合物作为抗癌药剂
CN1809564A (zh) 用作pde10抑制剂的吡咯并二氢异喹啉
CN101052634A (zh) 作为vegf受体激酶抑制剂的邻氨基苯甲酰胺吡啶脲

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
AD01 Patent right deemed abandoned
C20 Patent right or utility model deemed to be abandoned or is abandoned