CN1286815C - 4－苯胺基喹啉－3－甲酰胺类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及为JAK3激酶抑制剂的式(IA)新化合物、其制备方法及包含所述化合物的可药用组合物。

Description

4-苯胺基喹啉-3-甲酰胺类化合物
本发明涉及为JAK3激酶抑制剂的新化合物、其制备方法、中间体及包含其的药物组合物。
詹纳斯激酶3(Janus kinase3，JAK3)是蛋白激酶詹纳斯家族的成员。尽管该家族的其它成员基本上在所有组织中都表达，然而JAK3的表达仅限于造血细胞。这与其在经由IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-13及IL-15的受体的信号传递中的基本作用是一致的，该传递通过JAK3与这些多链受体共有的γ链的非共价结合而实现。这些细胞因子都有一项共有的功能：参与淋巴细胞的分化及增殖过程。XSCID患者人群已被确认伴随严重低水平的JAK3蛋白或共有γ链的遗传缺陷，提示该免疫抑制源于JAK3信号通道被阻断的原因。动物研究表明JAK3不仅在B及T淋巴细胞成熟过程中起关键作用，而且其也是维持T细胞功能的基本要素。已经证明，经由该新机制的免疫活性调节能证实用于治疗T细胞增生疾病，如移植排斥及自身免疫疾病。
JAK3在肥大细胞中的作用已在基因敲除的小鼠中得到描述。因此，在JAK3缺乏的小鼠肥大细胞中，IgE/抗原诱导的脱粒及介体(mediator)释放有相当大地降低。JAK3缺乏并不影响肥大细胞的体外增生，也已经表明，在JAK3-/-及JAK3+/+肥大细胞中，IgE受体水平及介体含量相同。因而，JAK3似乎是IgE刺激的肥大细胞产生完全反应的必要条件。JAK3在肥大细胞活化中的作用已在鼠类中建立，然而，肥大细胞在AR-SCID患者中的作用仍没有公开的数据。JAK3靶标为肥大细胞介导的过敏反应提供了新的有效治疗基础。
迄今为止，已经公开了许多JAK3抑制剂，其中有喹唑啉(Sudbeck，E.A.等Clinical Cancer Res.5(1999)1569-82，WO00/0202)以及吡咯并[2，3d]嘧啶(Blumenkopf，t.A.等WO99/65909)。
在本发明中，4-苯胺基喹啉-3-甲酰胺类(4-anilinoquinoline-3-carboxamides)化合物已被申请用作JAK3抑制剂。此前，已有相关结构的化合物先前被描述为激酶抑制剂，如WO00/18761及WO98/43960公开了取代喹啉-3-睛衍生物。在一篇近期文献(Boschelli，D.H.等J.Med.Chem.44(2001)822-33)中，本发明的一个化合物被证明对蛋白酪氨酸激酶Src的活性不具有任何抑制作用。JAK3未在任何上述文献实例中提及。
与本发明关联的两个化合物及其合成已有描述(Boschelli，D.H.等J.Med.Chem.44(2001)822-33及Wissner等WO98/43960)。
Figure C0280972200201
本发明提供了用于制备治疗JAK3介导的疾病的药物用途中的式(I)化合物：
其中：
n为0或1；
X为NR3或O；
Ar选自苯基、四氢萘基(tetrahydronaphthenyl)、吲哚基、吡唑基、二氢茚基、1-氧代-2，3-二氢茚基或吲唑基，其中任何一个可任选被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、C1-C8烷氧基、CO2R8、CONR9R10、C1-C8烷基-O-C1-C8烷基、C1-C8烷基-NR8-C1-C8烷基、C1-C8烷基-CONR8-C1-C8烷基、C1-C8烷基-CONR9R10、NR8COC1-C8烷基、C1-C8硫烷基(C1-C8thioalkyl)、C1-C8烷基(其自身任选被一个或多个羟基或氰基或氟原子取代)或C1-C8烷氧基的基团取代；
R独立地为氢或C1-C8烷基；
R1及R2独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、羟基、芳基、Y(CR11 2)pNR4R5、Y(CR11 2)pCONR4R5、Y(CR11 2)pCO2R6、Y(CR11 2)pOR6、Y(CR11 2)pR6；
或R1及R2彼此相连为-OCH2O-或-OCH2CH2O-
R11独立地为氢、C1-C8烷基、羟基或卤素；
p为0、1、2、3、4或5；
Y为O、CH2或NR7
R3为氢或C1-C8烷基；
R4及R5皆独立地表示氢、C1-C8烷基或R4及R5与同其相连的氮原子共同形成4～7员饱和的或芳香的杂环体系，该体系再任选包含氧、硫或NR6基团，或R4及R5中之一为氢或C1-C8烷基，另一个为5或6员杂环体系，其再任选包含氧、硫或氮原子；
R6为氢、C1-C8烷基、苯基或苄基；
R7为氢或C1-C8烷基；
R8为氢或C1-C8烷基；
R9及R10皆独立地为氢或C1-C8烷基；
及其可药用盐类；
术语烷基，单用或作为另一基团诸如烷氧基的一部分，指任何直链或支链烷基。术语芳基包括苯基及萘基。
合适的R基团独立地为氢或C1-C8烷基，优选为氢或甲基，最优选两个R基团皆为氢。
合适的X为NR3或O。优选X为NR3，其中R3为C1-4烷基，更优选X为NH。
合适的n为0或1，优选n为0。
合适的p为0、1、2、3、4或5，优选p为1～4，更优选p为2或3。
合适的Ar选自苯基、四氢萘基、吲哚基、吡唑基、二氢茚基、1-氧代-2，3-二氢茚基或吲唑基，其任选被如上述所取代。取代基可存在于Ar基团的任何合适位置。取代基可不只一个，可相同或不同。优选Ar为吲哚基或苯基，最优选为苯基。
更优选Ar为无取代或含有一个或多个取代基，该取代基包括此处列举的这些，如甲基、乙基、丙基、丁基、硫甲基、羟甲基、溴、氟、羟基、羧基、CONH2、CF3、甲氧基甲基、丁氧基甲基、氰甲基、乙氨甲基、氨甲基、乙氨基-2-氧代乙基、羟乙基、2-氨基-2-氧代乙基、CO2CH3、甲氧基或乙氧基。当Ar为苯基时，优选有一个或两个取代基。更优选的取代基包括乙基、正丙基、异丙基、羟甲基、羟乙基、硫甲基、氨甲基、溴及羧基。最优选的取代基为甲基、乙基及羟甲基。
合适的R1及R2独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、羟基、Y(CH2)pNR4R5、Y(CH2)pCONR4R5、Y(CH2)pCO2R6、Y(CH2)pOR6；Y(CH2)pR6；或R1及R2彼此连接为-OCH2O-或-OCH2CH2O-。优选R1及R2为氢、氯、甲氧基、乙氧基、O(CH2)2NR4R5、O(CH2)3NR4R5、NH(CH2)2NR4R5或NH(CH2)2NR4R5，其中R4及R5为氢或甲基，或一个为甲基及另一个为吡啶基，或R4及R5形成吗啉、3，5二甲基吗啉、硫代吗啉(thiomorpholine)、吡咯烷、哌嗪(任选被取代)、哌啶、三唑或咪唑环，或R4及R5独立地为O(CH2)3CO2CH3、O-苄基、1-苄基-4-哌啶基氨基、O(CH2)2NMe2、OCH2CONH2、O(CH2)2NHMe、O(CH2)3NH2、硝基或氰基；或R1及R2彼此连接为-OCH2O或OCH2CH2O-。
其中R4及R5形成4～7员饱和或芳香杂环体系，其合适的实例包括吗啉、3，5-二甲基吗啉、2，6-二甲基吗啉、硫代吗啉、吡咯烷、哌嗪(任选C1-C8烷基取代)、哌啶、三唑或咪唑基。
其中，R4及R5中的一个为氢或C1-C8烷基，另一个为5或6员杂环体系，该体系任选再包含氧、硫或氮原子；该类环的实例包括噻吩基、呋喃基、嘧啶基、咪唑基、吡啶基及吡唑。
最优选R1为甲氧基、乙氧基、OCH2CONH2、O(CH2)2OMe、O(CH2)3OH、O(CH2)3CO2Me、O(CH2)2NR4R5、O(CH2)3NRR5、O(CH2)4NR4R5，其中R4及R5皆为氢或甲基或与同其相连的氮原子一起形成哌啶或吗啉环，或R1为NH(CH2)3NR4R5，其中R4及R5同与其相连的氮原子一起形成咪唑环。
最优选R2为甲氧基、乙氧基、OCH2CONH2、O(CH2)2OMe、O(CH2)3OH、O(CH2)3CO2Me、O(CH2)2NR4R5、O(CH2)3NR4R5或O(CH2)4NR4R5，其中，R4或R5的一个为甲基及另一个为吡啶基，或R4及R5选自氢或甲基或与同其相连的氮原子一起形成硫代吗啉、哌啶、吗啉、咪唑、三唑或2，6-二甲基吗啉基团。
最优选化合物为其中R1和/或R2皆为甲氧基或乙氧基，或一个为甲氧基及另一个为乙氧基。
本发明特别优选化合物包括此处列举的实例，包括游离碱形式及可药用盐。
本发明化合物可形成可药用溶剂合物及盐类。式(I)化合物可与酸形成酸加成盐，该酸为如常规可药用酸，例如马来酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、富马酸、水杨酸、柠檬酸、乳酸、扁桃酸、酒石酸、三氟乙酸及甲磺酸。
本发明也提供了一种治疗和预防JAK3介导的疾病的方法，其包括对哺乳动物施用上述定义的式(I)化合物。
本发明另一方面提供了用于治疗的如上述定义的式(I)化合物，其不包括化合物4-(2-溴苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺(quinolinecarboxamide)及4-(1，5-二氯苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺。
式(I)的一些化合物据信为新化合物，因此，所有新化合物构成本发明的另一方面。本发明因此提供了具有式(IA)的化合物：
其中：
Ar为苯基，其经乙基、丙基、羟甲基或羧基取代，或经甲基及羟甲基二取代；
R1为甲氧基、乙氧基或OCH2CONH2，OCH2CH2OCH3，或O(CH2)pNR4R5，其中p为2或3，及R4和R5为氢、甲基、乙基或丙基或连同R4及R5形成吡咯烷、咪唑或吗啉环；
R2为甲氧基、乙氧基或O(CH2)pNR4R5，其中p为2、3或4，及R4、R5为氢、甲基或乙基，或R4或R5中的一个为甲基及另一个为吡啶基或吡咯，或R4及R5形成哌啶、羟基哌啶、硫代吗啉、吗啉、吡咯烷、2，6二甲基吗啉、咪唑或三唑环，
或其可药用盐类或溶剂合物，
·前提条件是当A为经乙基或丙基取代或经甲基二取代的苯基，则R1及R2不同时为甲氧基，R1及R2不同时为乙氧基或当R1/R2中的一个为乙氧基，另一个不为甲氧基。
优选的式(IA)化合物为此处示例的这些新化合物：
4-(2-乙基苯胺基)-6-甲氧基-7-{2-[甲基-(4-吡啶基)氨基]乙氧基}-3-喹啉甲酰胺，
4-[3-(羟甲基)-2-甲基苯胺基]-6-甲氧基-7-[3-(4-硫代吗啉基)丙氧基]-3-喹啉甲酰胺，
4-[3-(羟甲基)-2-甲基苯胺基]-6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-喹啉甲酰胺，
4-[3-(羟甲基)-2-甲基苯胺基]-6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-3-喹啉甲酰胺，
7-[3-(二甲氨基)丙氧基]-4-(2-乙基苯胺基)-6-甲氧基-3-喹啉甲酰胺，
7-[3-(二甲氨基)丙氧基]-4-[3-(羟甲基)-2-甲基苯胺基]-6-甲氧基-3-喹啉甲酰胺，
7-{3-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉基]丙氧基}-4-[3-(羟甲基)-2-甲基苯胺基]-6-甲氧基-3-喹啉甲酰胺，
4-(2-乙基苯胺基)-6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-3-喹啉甲酰胺，
4-(2-乙基苯胺基)-6-甲氧基-7-[4-(4-吗啉基)丁氧基]-3-喹啉甲酰胺，
4-(2-乙基苯胺基)-6-甲氧基-7-{3-[甲基(4-吡啶基)氨基]丙氧基}-3-喹啉甲酰胺，
4-(2-乙基苯胺基)-7-甲氧基-6-[2-(甲氨基)乙氧基]-3-喹啉甲酰胺，
7-{3-[(2S，6S)-2，6-二甲基吗啉基]丙氧基}-4-[3-(羟甲基)-2-甲基苯胺基]-6-甲氧基-3-喹啉甲酰胺，
4-(2-乙基苯胺基)-7-[3-(1H-咪唑-1-基)丙氧基]-6-甲氧基-3-喹啉甲酰胺，
6-(2-氨基乙氧基)-4-(2-乙基苯胺基)-7-甲氧基-3-喹啉甲酰胺，
6-甲氧基-4-[2-(甲硫基)苯胺基]-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-3-喹啉甲酰胺，
6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-4-(2-甲苯胺基)-3-喹啉甲酰胺，
4-(2-乙基苯胺基)-6-甲氧基-7-[3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙氧基]-3-喹啉甲酰胺，
4-(2-乙基苯胺基)-6-甲氧基-7-[2-(甲氨基)乙氧基]-3-喹啉甲酰胺，
4-(2-乙基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-3-喹啉甲酰胺，
4-(2-乙基苯胺基)-7-(3-羟丙氧基)-6-甲氧基-3-喹啉甲酰胺，
6-甲氧基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-4-(2-甲苯胺基)-3-喹啉甲酰胺，
4-[3-(羟甲基)-2-甲基苯胺基]-7-甲氧基-6-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]-3-喹啉甲酰胺，
3-{[3-(氨基羰基)-6，7-二甲氧基-4-喹啉基]氨基}-2-甲基苯甲酸，
4-[3-(羟甲基)-2-甲基苯胺基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺，
4-(2-乙基苯胺基)-7-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]-6-甲氧基-3-喹啉甲酰胺，
4-[3-(2-羟乙基)-2-甲基苯胺基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺，
7-甲氧基-6-{[2-(4-吗啉基)乙基]氨基}-4-(2-甲苯胺基)-3-喹啉甲酰胺，
4-(2-乙基苯胺基)-6-[3-(1H-咪唑-1-基)丙氧基]-7-甲氧基-3-喹啉甲酰胺，
4-(2-乙基苯胺基)-7-甲氧基-6-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]-3-喹啉甲酰胺，
7-(3-氨基丙氧基)-4-(2-乙基苯胺基)-6-甲氧基-3-喹啉甲酰胺，
4-{[3-(氨基羰基)-6-甲氧基-4-(2-甲苯胺基)-7-喹啉基]氧基}丁酸甲酯，
4-[3-(氨甲基)-2-甲基苯胺基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺，
6-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}-7-甲氧基-4-(2-甲苯胺基)-3-喹啉甲酰胺，
4-[3-(羟甲基)-2-甲基苯胺基]-7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)-3-喹啉甲酰胺，
6-[2-(二甲氨基)乙氧基]-4-(2-乙基苯胺基)-7-甲氧基-3-喹啉甲酰胺，
4-[3-(氰甲基)-2-甲基苯胺基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺，
4-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基苯胺基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺，
6-(3-氨基丙氧基)-4-(2-乙基苯胺基)-7-甲氧基-3-喹啉甲酰胺，
4-[3-(羟甲基)-2-甲基苯胺基]-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-3-喹啉甲酰胺，
4-[3-(羟甲基)-2-甲基苯胺基]-7-甲氧基-6-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-3-喹啉甲酰胺，
及其可药用盐类。
式(IA)的其它新化合物包括实施例186-217中的化合物。
本发明化合物包括所有立体异构体、纯净及混合消旋体及其混合物。式(I)及(IA)化合物的互变异构体也构成本发明的一方面。
本发明的另一方面提供了式(I)化合物的制备方法，其包括：
(a)将式(II)化合物：
其中R1及R2如式(I)所定义或为其经保护的衍生物，R20为离去基团，与式(III)化合物反应，
         Ar(CR2)2-NH2               (III)
其中，Ar及R如式(I)所定义或为其经保护的衍生物，或
(b)对于式(I)化合物，其中R1和/或R2为基团Y(CH2)pNR4R5、Y(CH2)pCONR4R5、Y(CH2)pCO2R6、Y(CH2)pOR6或Y(CH2)pR6，其中Y为氧，将式(IV)化合物：
其中将转变为基团Y(CH2)pNR4R5、Y(CH2)pCONR4R5、Y(CH2)pCO2R6、Y(CH2)pOR6或Y(CH2)pR6的R1′或R2′为羟基及另一个R1′或R2′以及Ar为上述方法(a)中所定义，与具有式(V)结构的化合物反应，
            L-(CH2)pR21            (V)
其中，R21为NR4R5、CONR4R5、CO2R6、OR6或R6，并且R4、R5及R6如式(I)中所定义或其经保护的衍生物，
并任选在方法(a)或(b)随后
●除去任何保护基团；
●将一种式(I)化合物转变为另一种式(I)化合物；
●形成可药用盐。
在方法(a)中，基团R20为离去基团，如卤素，尤其为氯。反应在诸如二甲基甲酰胺的惰性溶剂中，且在高温下，如约100℃进行。
在方法(b)中，离去基团L优选为卤素，尤其为氯。反应在碱如碳酸铯存在下在惰性溶剂中进行，该类溶剂如二甲基甲酰胺或乙醇。
式(II)化合物的制备，可通过将具有式(VI)化合物：
Figure C0280972200271
其中R1、R2及R20如式(II)中所定义，与氯化试剂如氯化亚砜反应，然后将所得酰氯再与氨反应。
式(VI)化合物可参照化学文献方法制备。
应该意识到的是，一些官能团需要以标准的保护基团进行保护。例如，官能团的保护与脱保护在如下专著中述及：‘Protective Groups in OrganicChemistry’，edited by J.W.F.McOmie，Plenum Press(1973)以及‘ProtectiveGroups in Organic Synthesis’，3rd edition，T.W.greene & P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1999)。
JAK3介导的疾病包括炎症、免疫性失调及支气管肺病。
本发明也涉及药物组合物，包括对下述疾病或症状有效的适量的式I化合物或其可药用盐，以及可药用载体，用于(a)治疗或预防器官移植排斥、狼疮、多发性硬化症、类风湿性关节炎、牛皮癣、I型糖尿病及其并发症、癌症、哮喘、鼻炎、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺失调、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎(Crohn氏病)、阿尔茨海默病、白血病及其它自身免疫性疾病或失调，或(b)抑制哺乳动物中蛋白酪氨酸激酶或JAK3，哺乳动物包括人类。
本发明化合物优选用于治疗哮喘、类风湿性关节炎及宿主抗移植物排斥或移植排斥。
本发明也涉及药物组合物，包括对下述疾病或症状有效的适量的式I化合物或其可药用盐，单用或组合T细胞免疫抑制剂或消炎药，以及包括可药用载体，用于(a)治疗或预防器官移植排斥、狼疮、多发性硬化症、类风湿性关节炎、牛皮癣、I型糖尿病及其并发症、癌症、哮喘、鼻炎、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺病症、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、阿尔茨海默病、白血病及其它自身免疫性疾病或病症，或(b)抑制哺乳动物蛋白酪氨酸激酶或JAK3，哺乳动物包括人类。
本发明也涉及一种方法，该方法包括对所述哺乳动物使用有效量的式I化合物或其可药用盐，用于抑制哺乳动物包括人类的蛋白酪氨酸激酶或JAK3。
本发明的另一方面提供了式(IA)化合物作为治疗药物的用途。
化合物的使用剂量依赖于相关适应症、年龄、体重、患者性别，可由医师确定。剂量优选0.1mg/kg～100mg/kg。
化合物可局部使用，例如对肺及呼吸道，以溶液、混悬剂、HFA气雾剂或干粉制剂，例如在Turbuhaler吸入器使用的制剂进行给药；或全身用药，例如以片剂、丸剂、胶囊、糖浆剂、散剂或颗粒剂经口服给药；或经肠胃外给药，例如以无菌肠胃外给药溶液或混悬剂的形式；或经直肠给药，如以栓剂的形式。
本发明化合物可以其本身或以药物组合物进行给药，所述组合物包括本发明化合物以及可药用稀释剂、佐剂或载体。特别优选包括不会引起副作用(例如过敏反应的物质)的组合物。
本发明化合物的干粉制剂或压力HFA气雾剂可经口服或鼻吸入进行给药。吸入制剂时，化合物应精细分散，该精细分散化合物优选颗粒半径中值小于10μm，可借助分散剂悬于抛射剂中，所述分散剂例如脂肪酸或其盐，(如油酸)，胆酸盐、磷脂、烷基糖化物、全氟化或聚乙氧基表面活性剂或其它可药用分散剂。
本发明化合物也可借助干粉吸入器进行给药。该吸入器可为单剂量或多剂量吸入器，也可为呼吸驱动的干粉吸入器。
将精细分散的化合物与载体物质，如单糖、二糖或多糖、糖醇或其它多元醇混匀是一个可行方法。合适的载体为糖，如乳糖、葡萄糖、棉子糖、松三糖、乳糖醇、麦芽糖醇、海藻糖、蔗糖、甘露醇；及淀粉。或者，精细分散的化合物可以其它化合物包衣。粉状混合物也可经分散于明胶硬胶囊中，每粒包含合适剂量的活性化合物。
将精细分散的粉末制成微球，在吸入过程中崩解是另一种可行方法。这种微球化的粉末可填充入多剂量吸入器的储药腔，例如，Turbuhaler吸入器，其剂量单位计量患者吸入的合适剂量。使用该系统，可将有效化合物自身或连同载体物质送入患者体内。
至于口服给药，有效化合物可与佐剂或载体，例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇；淀粉，如马铃薯淀粉、谷物淀粉或支链淀粉；纤维素衍生物；粘合剂，如明胶或聚乙烯吡咯烷酮；和/或润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、蜡、石蜡等混合，然后压成片剂。片剂若需包衣，如上述制备的片芯，可用浓糖溶液包衣，该溶液可包括如阿拉伯胶、明胶、滑石粉、二氧化钛等。或者片剂可以溶于易挥发有机溶剂中的合适聚合物进行包衣。
至于软明胶胶囊的制备，化合物可与如植物油或聚乙二醇进行混合。硬明胶胶囊可包含使用上述任何一种片剂赋形剂的化合物颗粒。药物的液体或半固体制剂也可填充入硬明胶胶囊中。
口服液体制剂可为糖浆剂或混悬剂形式，例如包含化合物以及保持糖及乙醇、水、甘油及丙二醇混合物平衡的溶液。该类液体制剂任选包括着色剂、调味剂、糖精和/或用作增稠剂的羧甲基纤维素或本领域已知的其它赋形剂。
本发明化合物也与治疗上述疾病的其它化合物进行组合给药。
此处使用的术语‘医疗’应包括可在人或其它哺乳动物的体内或体外进行的预防、诊断以及治疗方案。
下述实施例举例说明本发明。
通用方法 除非另有说明，所有反应均在干燥器皿、氩保护氛围及室温进行。所有溶剂及试剂皆使用原装。Merck Silica 60(0.040-0.063mm)用于制备性硅胶层析。Kromasil KR-100-5-C18柱(250×20mm，Akzo Nobel)及10ml/分钟流速的乙腈/水混合物用于制备性HPLC。反应通过分析性HPLC在254nm下监测，使用Kromasil C-18柱(150×4.6mm)以及5-100％梯度的乙腈水溶液(含0.1％的三氟乙酸)，其流速为1ml/分钟。溶剂的蒸发用旋转蒸发仪在减压、最高温度为40℃下进行。产品在40℃下减压干燥。
1HNNMR数据在Varian In0va-400或Unity-500+仪器上记录。氯仿-d(δH7.27ppm)，以及二甲基亚砜-d6(δH2.50ppm)或甲醇-d4(δH3.35ppm)的中央溶剂峰作为内部参考。低分辨质谱数据用装配有APCI离子化室的HewlettPackard 1100LC-MS系统得到。
Merck gel 60(0.040-0.063mm)用于制备性硅胶层析。Kromasil KR-100-5-C18柱(250×20mm，Akzonobel)及10ml/分钟流速的乙腈/水混合物用于制备性HPLC。反应通过分析性HPLC在254nm下监测，使用Kromasil C-18柱(150×4.6mm)以及5-100％梯度的乙腈水溶液(含0.1％的三氟乙酸)，其流速为1ml/分钟。溶剂的蒸发用旋转蒸发仪在减压、最高温度为40℃下进行。产品在40℃下减压干燥。
实施例1
6-(苄氧基)-4-[3-(羟甲基)-2-甲基苯胺基]-7-甲氧基-3-喹啉甲酰胺
a)1-(苄氧基)-2-甲氧基-4-硝基苯
将4-硝基邻甲氧基苯酚钾盐一水合物(25g，111mmol)及碳酸铯(3.25g，10mmol)置于500ml单颈烧瓶中，加入无水二甲基甲酰胺(200ml)，再在N2氛围下室温滴加苄基溴(21.4g，125mmol)，剧烈搅拌反应物3小时。然后减压蒸除溶剂及过量的苄基溴。在剩余物中加入水(200ml)及乙醇(100ml)，回流10-15分钟。冷却混合物过滤得黄色晶体，水洗，干燥后得到29g(100％产率)目标化合物。
1HNMR(CDCl3)：δ7.85(1H，dd)；7.77(1H，d)；7.46-7.32(5H，m)；5.26(2H，s)；3.97(3H，s)。
b)4-(苄氧基)-3-甲氧基苯胺
30分钟内，将连二亚硫酸钠水(500ml)溶液滴加入盛于2升单颈烧瓶的1-(苄氧基)-2-甲氧基-4-硝基苯(26g，100mmol)的乙醇(500ml)溶液中，室温持续搅拌2小时，然后，将反应物70-80℃加热约4小时，冷却后，以碳酸钠碱化。将所得沉淀过滤、水洗并干燥。合并水相，以乙酸乙酯萃取。合并有机层，水洗，硫酸钠干燥后过滤，滤液蒸干。合并所得剩余物及滤过的沉淀，得9.3g(41％产率)产品。
1HNMR(DMSO-d6)：δ7.42-7.24(5H，m)；6.67(1H，d)；6.27(1H，d)；6.02(1H，dd)；4.86(2H，s)；4.68(2H，s)；3.67(3H，s)。
c)2-(4-苄氧基-3-甲氧基苯胺基)亚甲基丙二酸二乙酯
将4-(苄氧基)-3-甲氧基苯胺(9.3g，40mmol)及乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(9.65g，45mmol)的混合物在120℃加热1-1.5小时，减压蒸除生成的乙醇，得到16g(100％产率)目标产物。
1HNMR(CDCl3)：δ11.0(1H，d)；8.43(1H，d)；7.45-7.29(5H，m)；6.87(1H，d)；6.67(1H，d)；6.64(1H，dd)；5.14(2H，s)；4.31(2H，q)；25(2H，q)；3.91(3H，s)；1.39(3H，t)；1.32(3H，t)。
d)6-苄氧基-4-氯-7-甲氧基-3-喹啉甲酸乙酯
在氮气氛下，将2-(4-(苄氧基-3-甲氧基苯胺基)亚甲基丙二酸二乙酯(16g，40mmol)、甲苯(100ml)及三氯氧化磷(25ml)的混合物加热回流5小时。冷却后，蒸除溶剂及过量的三氯氧磷。剩余物以碳酸氢钠水溶液、水及乙醇处理后，加热回流数分钟。冷却后，滤过沉淀，水洗三次，50℃真空干燥得12g(81％产率)目标产物。
1HNMR(DMSO-d6)：δ8.97(1H，s)；7.68(1H，s)；7.55(2H，bd)；7.53(1H，s)；7.46-7.35(3H，m)；5.34(2H，s)；4.40(2H，q)；4.00(3H，s)；1.37(3H，t)。
e)6-(苄氧基)-4-氯-7-甲氧基-3-喹啉甲酸
将6-(苄氧基)-4-氯-7-甲氧基-3-喹啉甲酸乙酯(11.9g，32mmol)溶于1∶1的四氢呋喃和甲醇(300ml)的混合溶液中。加入氢氧化钠水溶液(2.0M，65ml，130mmol)，混合液室温搅拌2小时。以旋转蒸发蒸除有机溶剂，所得溶液置于冰上冷却后以大量水(200ml)稀释，在剧烈搅拌下以盐酸酸化至pH 2-3。滤过沉淀，水洗两次后，再以乙醇及乙醚洗涤两次，最后于50℃真空干燥过夜得到白色固体11.0g(100％产率)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ13.66(1H，bs)；8.97(1H，s)；7.68(1H，s)；7.54(2H，bd)；7.52(1H，s)；7.46-7.34(3H，m)；5.34(2H，s)；4.00(3H，s)。
f)6-(苄氧基)-4-氯-7-甲氧基-3-喹啉甲酰胺
将6-苄氧基-4-氯-7-甲氧基-3-喹啉甲酸(11.0g，32mmol)，氯化亚砜(30ml)及甲苯(100ml)的混合液在N2氛围下回流2小时。冷却后，旋转蒸发蒸除甲苯及过量氯化亚砜，剩余物悬于丙酮(250ml)中，所得悬液以冰浴冷却。逐渐加入氨水(25％，20ml)，保持温度低于10℃。持续搅拌3小时，以旋转蒸发蒸除丙酮。剩余物悬于水(200ml)中并搅拌1小时，滤过后水洗两次，再以乙醇及乙醚洗涤两次，最后于50℃真空干燥过夜得到灰白色固体10.4g(95％产率)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ8.65(1H，s)；8.10(1H，s)；7.83(1H，s)；7.59(1H，s)；7.54(2H，bd)；7.50(1H，s)；7.46-7.34(3H，m)；5.33(2H，s)；3.98(3H，s)。
g)6-苄氧基-4-3-(羟甲基-2-甲基苯胺基)-7-甲氧基-3-喹啉甲酰胺
将6-苄氧基-4-氯-7-甲氧基-3喹啉甲酰胺(1.72g，5mmol)，3-氨基-2-甲基苄醇(0.82g，6mmol)，乙酸(1.2ml)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液在100℃加热2小时。冷却后，将反应物倾入冰水(500ml)中，以稀氢氧化钠溶液调至pH 9。滤过所得沉淀物，水洗，空气晾干，再以乙醚洗涤两次，然后于50℃真空干燥得到目标产物2.15g(97％产率)，为白色固体。
1HNMR(CDCl3)：δ10.82(1H，s)；8.87(1H，s)；8.26(1H，s)；7.59(1H，s)；7.37-7.20(5H，m)；7.14-7.04(3H，m)；6.73(1H，s)；6.65(1H，d)；5.22(1H，t)；4.61(2H，d)；4.50(2H，s)；3.91(3H，s)；2.20(3H，s)。
实施例2
6-羟基-4-3-(羟甲基-2-甲基苯胺基)-7-甲氧基-3-喹啉甲酰胺
在25℃，将6-苄氧基-4-3-(羟甲基-2-甲基苯胺基)-7-甲氧基-3-喹啉甲酰胺(2.1g，4.7mmol)及10％钯碳(0.44g)的甲醇(50ml)、二甲基甲酰胺(40ml)、乙酸乙酯(40ml)及乙酸(0.5ml)混合物在一个大气压下氢化。24小时后，反应液滤过celite柱，然后以二甲基甲酰胺洗涤。合并滤液，再以氨水调碱性，减压蒸除溶剂。剩余物悬于甲醇(10ml)中，滤过，甲醇及乙醚洗涤，然后于50℃真空干燥过夜得到黄色固体的目标产物1.1g(66％产率)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ10.43(1H，s)；9.53(1H，s)；8.85(1H，s)；8.27(1H，s)；7.60(1H，s)；7.27(1H，s)；7.08(1H，d)；6.95(1H，t)；6.78(1H，s)；6.40(1H，d)；5.13(1H，t)；4.57(2H，d)；3.92(3H，s)；2.29(3H，s)。
实施例3
4-(3-羟甲基-2-甲基苯胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-3-喹啉甲酰胺
将6-羟基-4-(3-羟甲基-2-甲基苯胺基)-7-甲氧基-3-喹啉甲酰胺(0.071g，0.20mmol)、4-(3-氯丙基)吗啉(0.036g，0.22mmol)，碳酸铯(0.13g，0.40mmol)及二甲基甲酰胺(2.5ml)的混合物于100℃加热2小时。冷却后，将反应物倾入水中，以二氯甲烷萃取3次后，减压下蒸除溶剂，剩余物在硅胶上进行层析，洗脱二氯甲烷/甲醇/氨水(200∶10∶1)。将包含产品(含少量杂质)的流份合并后浓缩。剩余物以洗脱剂研磨后得到目标化合物40mg(38％产率)，为白色固体。
1HNMR(CDCl3)：δ10.91(1H，s)；8.76(1H，s)；7.26(1H，s)；7.16(1H，dd)；7.14(1H，t)；7.04(1H，dd)；6.74(1H，s)；6.15(2H，bs)；4.69(2H，bs)；3.95(3H，s)；3.79(4H，bt)；3.54(2H，bt)；3.49(1H，s)；2.46(4H，m)；2.32(2H，m)；2.30(3H，s)；1.63(2H，qv)。
实施例4
4-(3-羟甲基-2-甲基苯胺基-7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)-3-喹啉甲酰胺
按照实施例3所述的方法进行制备。
1HNMR(DMSO-d6)：δ10.81(1H，s)；(1H，s)；8.87(1H，s)；8.26(1H，s)；7.59(1H，s)；7.25(1H，s)；7.19(1H，d)；7.07(1H，t)；6.67(1H，d)；6.65(1H，s)；5.15(1H，t)；4.56(2H，d)；3.89(3H，s)；3.47(2H，bt)；3.40(2H，bt)；3.20(3H，s)；2.26(3H，s)。
实施例5
4-(3-羟甲基-2-甲基苯胺基]-7-甲氧基-6-辛氧基-3-喹啉甲酰胺
按照实施例3所述的方法进行制备。
1HNMR(DMSO-d6)：δ10.89(1H，s)；8.86(1H，s)；8.25(1H，s)；7.58(1H，s)；7.22(1H，s)；7.18(1H，d)；7.07(1H，t)；6.70(1H，d)；6.65(1H，s)；5.14(1H，t)；4.55(2H，d)；3.88(3H，s)；3.32(2H，bt)；2.24(3H，s)；1.45(2H，m)；1.33-1.15(10H，m)；0.87(3H，t)。
实施例6
4-(3-羟甲基-2-甲基苯胺基)-7-甲氧基-6-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-3-喹啉甲酰胺
按照实施例3所述的方法进行制备。
1HNMR(DMSO-d6)：δ10.86(1H，s)；8.87(1H，s)；8.26(1H，brs)；7.59(1H，brs)；7.24(1H，s)；7.18(1H，d)；7.07(1H，t)；6.68(1H，d)；6.67(1H，s)；5.15(1H，t)；4.55(2H，d)；3.88(3H，s)；3.54(4H，m)；3.45(2H，brt)；2.43(2H，t)；2.30(4H，m)；2.24(3H，s)。
实施例7
4-(3-羟甲基-2-甲基苯胺基)-7-甲氧基-6-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-3-喹啉甲酰胺
按照实施例3所述的方法进行制备。
1HNMR(DMSO-d6)：δ10.84(1H，s)；8.86(1H，s)；8.25(1H，brs)；7.57(1H，brs)；7.22(1H，s)；7.17(1H，d)；7.05(1H，t)；6.67(1H，d)；6.65(1H，s)；5.13(1H，brs)；4.54(2H，s)；3.86(3H，s)；3.41(2H，brt)；2.39(2H，t)；2.25(4H，m)；2.23(3H，s)；1.45(4H，m)；1.35(2H，m)。
实施例8
4-(3-羟甲基-2-甲基苯胺基)-7-甲氧基-6-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]-3-喹啉甲酰胺
按照实施例3所述的方法进行制备。
1HNMR(DMSO-d6)：δ10.83(1H，s)；8.87(1H，s)；8.26(1H，brs)；7.58(1H，brs)；7.24(1H，s)；7.18(1H，d)；7.06(1H，t)；6.67(1H，s)；6.66(1H，d)；5.16(1H，brt)；4.55(2H，d)；3.88(3H，s)；3.44(2H，brt)；2.51(2H，m)；2.35(4H，m)；2.26(3H，s)；1.65(4H，m)。
实施例9
6-[2-(二甲氨基)乙氧基]-4-(3-(羟甲基-2-甲基苯胺基)-7-甲氧基-3-喹啉甲酰胺
按照实施例3所述的方法进行制备。
1HNMR(DMSO-d6)：δ10.87(1H，s)；8.88(1H，s)；8.27(1H，brs)；7.60(1H，brs)；7.26(1H，s)；7.19(1H，d)；7.08(1H，t)；6.69(1H，d)；6.68(1H，s)；5.14(1H，brs)；4.56(2H，s)；3.89(3H，s)；3.51(2H，brt)；2.62(2H，brt)；2.26(6H，s)；2.25(3H，s)。
实施例10
6-[2-(二甲氨基)-2-氧代乙氧基]-4-(3-羟甲基-2-甲基苯胺基)-7-甲氧基-3-喹啉甲酰胺
按照实施例3所述的方法进行制备。
1HNMR(DMSO-d6)：δ10.81(1H，s)；8.89(1H，s)；8.28(1H，brs)；7.60(1H，brs)；7.27(1H，s)；7.17(1H，d)；7.03(1H，t)；6.58(1H，d)；6.48(1H，s)；5.18(1H，brt)；4.57(2H，d)；4.23(2H，brs)；3.91(3H，s)；2.74(3H，s)；2.66(3H，s)；2.22(3H，s)。
实施例11
6-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-4-(3-羟甲基-2-甲基苯胺基)-7-甲氧基-3-喹啉甲酰胺
按照实施例3所述的方法进行制备。
1HNMR(DMSO-d6)：δ10.71(1H，s)；8.88(1H，s)；8.26(1H，brs)；7.59(1H，brs)；7.27(1H，s)；7.26(1H，s)；7.18(1H，d)；7.05(1H，s)；7.03(1H，t)；6.62(1H，s)；6.58(1H，d)5.11(IH，t)；4.57(2H，d)；3.91(3H，s)；3.85(2H，s)；2.26(3H，s)。
实施例12
4-(2-乙基苯胺基)-6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-3-喹啉甲酰胺
a)4-氯-7-羟基-6-甲氧基-3-喹啉甲酰胺
将按照实施例1所述的类似方法制备的7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基-3-喹啉甲酰胺(1.0g，2.9mmol)及茴香硫醚(1.75ml，14.1mmol)的三氟乙酸(15ml)混合液回流3小时。冷却后，减压蒸除溶剂，剩余物倾入水中，以氨水碱化。滤过沉淀，水洗后干燥，得到0.52g(72％产率)目标化合物。
b)4-(2-乙基苯胺基)-6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-3-喹啉甲酰胺
将4-氯-7-羟-6-甲氧基-3-喹啉甲酰胺(0.056g，0.22mmol)、2-乙基苯胺(32μL，0.26mmol)及乙酸(101L)的乙醇(5ml)混合液加热回流4小时。减压蒸除溶剂，剩余物以硅胶层析纯化，洗脱剂为甲醇。产品溶于二甲亚砜(5ml)中，加入吗啉代丙基氯(0.018g，0.11mmol)及Cs2CO3(0.090g，0.28mmol)，然后混合物于100℃加热20小时。冷却后，将混合物倾入水中，水层以二氯甲烷萃取。剩余物以二氯甲烷/甲醇(9/1-1/1)为洗脱剂进行硅胶层析纯化，得到9mg(9％产率)目标化合物。
1HNMR(CDCl3)：δ11.05(1H，s)；8.96(1H，s)；7.35(1H，s)；7.32(1H，dd)；7.12(2H，m)；6.91(1H，dd)；6.74(1H，s)；4.22(2H，m)；3.68(4H，m)；3.25(3H，s)；2.80(2H，m)；2.52(2H，q)；2.44(4H，m)；2.08(2H，m)；1.30(3H，t)。
实施例13-15的标题化合物按照类似实施例12所述的方法进行制备。
实施例13
6-甲氧基-4-[2-(甲硫基)苯胺基]-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-3-喹啉甲酰胺
1HNMR(CDCl3)：δ10.76(1H，s)；8.89(1H，s)；7.34(1H，s)；7.32(1H，d)；7.11(1H，dd)；7.02(1H，dd)；6.79(1H，d)；6.75(1H，s)；4.21(2H，t)；3.72(4H，t)；3.39(3H，s)；2.55-2.42(6H，m)；2.49(3H，s)；2.10-2.02(2H，m)。
实施例14
4-[3-(羟甲基)-2-甲基苯胺基]-6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-3-喹啉甲酰胺
1HNMR(CDCl3)：δ10.81(1H，s)；8.79(1H，s)；7.26(1H，s)；7.20(1H，d)；7.16(1H，dd)；6.84(1H，d)；6.69(1H，s)；4.74(2H，s)；4.15(2H，t)；3.68(4H，t)；3.29(3H，s)；2.48(2H，t)；2.42(4H，m)；2.32(3H，s)；2.01(2H，m)。
实施例15
4-(1H-吲哚-4-基氨基)-6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-3-喹啉甲酰胺
1HNMR(CD3OD)：δ8.82(1H，s)；7.37(1H，d)；7.23(1H，d)；7.15(1H，s)；7.14(1H，t)；6.92(1H，s)；6.88(1H，d)；6.21(1H，d)；4.21(2H，t)；3.78(4H，t)；2.98(3H，s)；2.98-2.88(6H，m)；2.18(2H，m)。
实施例16
4-{[3-(氨基羰基)-6-甲氧基-4-(2-甲苯胺基)-7-喹啉基]氧基}丁酸甲酯
将7-羟基-6-甲氧基-4-(2-甲苯胺基)-3-喹啉甲酰胺(0.026g，0.080mmol)、二甲亚砜(2.5ml)、K2CO3(0.017g，0.12mmol)及4-氯丁酸甲酯(0.011g，0.080mmol)的混合物回流2小时。过滤反应物，蒸干并在硅胶上进行层析纯化得目标化合物。
1HMR(DMSO-d6)：δ10.72(1H，s)；8.85(1H，s)；8.25(1H，brs)；7.58(1H，brs)；7.28(1H，d)；7.22(1H，s)；7.10-6.97(2H，m)；6.68(1H，d)；6.67(1H，s)；4.10(2H，t)；3.57(3H，s)；3.26(3H，s)；3.28(3H，s)；2.05-1.93(4H，m)。
APCI-MS m/z：424.1[MH+]
实施例17
4-(2-乙基苯胺基)-7-(3-羟丙氧基)-6-甲氧基-3-喹啉甲酰胺
将4-(2-乙基苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基-3-喹啉甲酰胺(0.12g，0.35mmol)、二甲亚砜(15ml)、Cs2CO3(0.34g，1.0mmol)及1，3-二溴丙烷的混合物于100℃搅拌2小时。反应物倾入NaHCO3(aq)中，然后以二氯甲烷萃取。所得物层析纯化得目标化合物(0.012g，9％)。
1HNMR(CDCl3)：δ10.82(1H，s)；8.83(1H，s)；7.34-7.26(2H，m)；7.09(1H，m)；6.83(1H，dd)；6.70(1H，s)；4.60(2H，t)；3.93(2H，t)；3.28(3H，s)；2.77(2H，q)；2.12(2H，m)；1.22(3H，t)。
APCI-MS m/z：396.1[MH+]
实施例18
6-甲氧基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-4-(2-甲苯胺基)-3-喹啉甲酰胺
目标化合物按照实施例12中描述的方法进行制备。
1HNMR(CDCl3)：δ10.60(1H，s)；8.72(1H，s)；7.28-7.26(2H，m)；7.07(1H，m)；6.89(1H，m)；6.75(1H，s)；4.28(2H，t)；3.72(4H，t)；3.32(3H，s)；2.88(3H，t)；2.58(4H，t)；2.36(3H，s)。
APCI-MS m/z：437.2[MH+]
实施例19
4-(2-乙基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-3-喹啉甲酰胺
将4-(2-乙基苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基-3-喹啉甲酰胺(0.22g，0.65mmol)、二甲基甲酰胺(15ml)、Cs2CO3(0.64g，1.98mmol)以及2-溴乙基甲醚的混合物于1000℃搅拌2小时。反应物蒸干后层析纯化得目标化合物(0.045g，18％)。
1HNMR(CDCl3)：δ10.70(1H，s)；8.72(1H，s)；7.30(1H，dd)；7.26(1H，s)；7.08(1H，m)；6.85(1H，dd)；6.74(1H，s)；4.28(2H，t)；3.83(2H，t)；3.45(3H，s)；3.30(3H，s)；2.80(2H，q)；1.30(3H，t)。
APCI-MS m/z：396.1[MH+]
实施例20
4-(2-乙基苯胺基)-6-甲氧基-7-[3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙氧基]-3-喹啉甲酰胺
a)3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙酸乙酯
将3-溴丙酸乙酯(9.9ml，79.6mmol)滴加入1H-1，2，4-三唑(5g，72.4mmol)、乙醇(36ml)及钠(1.66g，72.4mmol)的溶液中。反应物搅拌过夜，过滤，浓缩至50ml后蒸馏纯化得(3.3g，30％)目标化合物，为白色固体。
1HNMR(DMSO-d6)：δ8.43(1H，s)；7.90(1H，s)；4.30(2H，t)；3.94(2H，q)；2.78(2H，t)；1.05(3H，t)。
b)3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-丙醇
将LiAIH4(0.66g，17.5mmol)加入到3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙酸乙酯(2.95g，17.5mmol)的乙醚(90ml)溶液中。加热回流60小时后，加入10ml 50％甲醇-水。滤过反应物，滤器以100ml甲醇洗涤后，再以100ml热水洗涤两次。浓缩后，使用制备HPLC纯化得到目标产物。
1HNMR(CDCl3)：δ8.42(1H，s)；7.98(1H，s)；4.35(2H，t)；3.47(2H，t)；2.09(2H，q)。
c)1-(3-氯丙基)-1H-1，2，4-三唑
将3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-丙醇(0.160g，1.3mmol)在氯化亚砜(3ml)中回流2小时。反应物蒸干得目标产物。
APCI-MS m/z：146.1[MH+]
d)4-(2-乙基苯胺基)-6-甲氧基-7-[3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙氧基]-3-喹啉甲酰胺
按照实施例17所述的方法制备目标化合物。
1HNMR(CDCl3)：δ10.71(1H，s)；8.70(1H，s)；8.07(1H，s)；7.94(1H，s)；7.34-7.29(1H，m)；7.20(1H，s)；7.16-7.05(2H，m)；6.90-6.85(1H，m)；6.76(1H，s)；4.44(2H，t)；4.28(2H，t)；3.62(3H，s)；2.80(2H，q)；2.46(2H，m)；1.30(3H，t)。
APCI-MS m/z：447.5[MH+]
实施例21
4-(2-乙基苯胺基)-6-甲氧基-7-[4-(4-吗啉基)丁氧基]-3-喹啉甲酰胺
将4-(2-乙基苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基-3-喹啉甲酰胺(0.064g，0.19mmol)溶于二甲亚砜(4ml)中，加入1-溴-4-氯丁烷(22μl，0.19mmol)及Cs2CO3(0.18g，0.55mmol)，所得混合物室温搅拌3天。将反应物倾入水中并以二氯甲烷萃取。剩余物进行硅胶层析，洗脱剂为乙酸乙酯/甲醇(1∶0-＞1∶1)。所得油状物溶于DME中，加入吗啉(25μl，0.29mmol)及催化量的KI，混合物加热回流4天。冷却后，反应物倾入水中，以二氯甲烷萃取。粗品以制备HPLC纯化，得到20mg(22％产率)目标化合物。
1HNMR(CDCl3)：δ11.31(1H，s)；9.02(1H，s)；7.40(1H，s)；7.34(1H，d)；7.22-7.11(2H，m)；6.95(1H，d)；6.73(1H，s)；4.18(2H，t)；3.72(4H，m)；3.29(3H，s)；2.79(2H，q)；2.5-2.40(6H，m)；1.93(2H，m)；1.69(2H，m)；1.28(3H，t)。
实施例22
a)7-(3-氯丙氧基)-4-[3-(羟甲基)-2-甲基苯胺基]-6-甲氧基-3-喹啉甲酰胺
将7-羟基-4-[3-(羟甲基)-2-甲基苯胺基]-6-甲氧基-3-喹啉甲酰胺(0.90mg，2.54mmol)溶于二甲基甲酰胺(10ml)中，加入1-溴-4-氯丁烷(0.28ml，2.79mmol)及Cs2CO3(1.7g，5.2mmol)，所得混合物室温搅拌3天。将反应物倾入水中并以二氯甲烷萃取。剩余物进行硅胶层析，洗脱剂为乙酸乙酯/甲醇(1∶0-＞5∶1)，得到550mg(50％产率)目标化合物。
1HNMR(DMSO-d6)：δ10.85(1H，s)；8.83(1H，s)；8.22(1H，s，br)；7.30(1H，s，br)；7.22(1H，s)；7.10(1H，d)；7.02(1H，t)；6.65(1H，d)；6.62(1H，s)；5.18(1H，m)；4.58(2H，d)；4.21(2H，t)；3.78(2H，t)；3.22(3H，s)；2.23(3H，s)；2.23-2.19(2H，m)。
实施例23a，23b
7-{3-[(顺式)-2，6-二甲基吗啉基]丙氧基}-4-[3-(羟甲基)-2-甲基苯胺基]-6-甲氧基-3-喹啉甲酰胺及
7-{3-[(反式)-2，6-二甲基吗啉基]丙氧基}-4-[3-(羟甲基)-2-甲基苯胺基]-6-甲氧基-3-喹啉甲酰胺
将7-(3-氯丙氧基)-4-[3-(羟甲基)-2-甲基苯胺基]-6-甲氧基-3-喹啉甲酰胺(50mg，0.12mmol)溶于DME(3ml)中，加入2，6-二甲基吗啉(251，0.29mmol)及催化量的KI，所得混合物加热回流4天，冷却后，滤过所得剩余物以制备HPLC纯化，得到14mg(23％产率)顺式化合物及8mg(13％产率)反式化合物。
7-{3-[(顺式)-2，6-二甲基吗啉基]丙氧基}-4-[3-(羟甲基)-2-甲基苯胺基]-6-甲氧基-3-喹啉甲酰胺：
1HNMR(CD3OD)：δ8.89(1H，s)；7.24(1H，d)；7.20(1H，s)；7.18(1H，t)；6.95(1H，d)；6.79(1H，s)；4.68(2H，s)；4.20(2H，t)；3.75-3.65(2H，m)；3.29(3H，s)；3.0(2H，d)；2.78(2H，t)；2.38(3H，s)；2.16(2H，m)；1.95(2H，m)；1.18(6H，d)。
7-{3-[(反式)-2，6-二甲基吗啉基]丙氧基}-4-[3-(羟甲基)-2-甲基苯胺基]-6-甲氧基-3-喹啉甲酰胺：
1HNMR(CD3OD)，于55℃：δ8.82(1H，s)；7.52(1H，d)；7.35(1H，t)；7.29(1H，s)；7.18(1H，d)；6.85(1H，s)；4.78(2H，s)；4.30(2H，t)；4.18(2H，m)；3.35(3H，s)；3.21(4H，m)；2.93(2H，m)；2.34(2H，m)；2.35(3H，s)；1.35(6H，d)。
实施例24-26中的目标化合物以类似实施例23所述的方法进行制备。
实施例24
4-[3-(羟甲基)-2-甲基苯胺基]-6-甲氧基-7-3-(l-哌啶基)丙氧基]-3-喹啉甲酰胺
1HNMR(CD3OD)：δ8.82(1H，s)；7.34(1H，d)；7.25(1H，s)；7.18(1H，t)；6.89(1H，d)；6.85(1H，s)；4.75(2H，s)；4.22(2H，t)；3.35(3H，s)；3.20-3.05(6H，m)；2.40(3H，s)；2.28(2H，m)；1.85(4H，m)；1.64(2H，m)。
实施例25
7-{3-[(2-乙氧基乙基)氨基]丙氧基}-4-[3-(羟甲基)-2-甲基苯胺基]-6-甲氧基-3-喹啉甲酰胺
1HNMR(CD3OD)：δ8.82(1H，s)；7.30(1H，d)；7.25(1H，s)；7.18(1H，t)；6.89(1H，d)；6.82(1H，s)；4.76(2H，s)；4.22(2H，t)；3.59(2H，t)；3.53(2H，q)；3.35(3H，s)；2.89(2H，t)；2.83(2H，t)；2.40(3H，s)；2.12(2H，m)；1.18(3H，t)。
实施例26
4-[3-(羟甲基)-2-甲基苯胺基]-6-甲氧基-7-[3-(4-硫代吗啉基)丙氧基]-3-喹啉甲酰胺
1HNMR(CD3OD)：δ8.81(1H，s)；7.31(1H，d)；7.22(1H，s)；7.18(1H，t)；6.86(1H，d)；6.80(1H，s)；4.75(2H，s)；4.20(2H，t)；3.38(3H，s)；3.08(2H，m)；2.80-2.60(8H，m)；2.39(3H，s)；2.08(2H，m)。
实施例27
6-[3-(二甲氨基)丙氧基]-4-(2-乙基苯胺基)-7-甲氧基-3-喹啉甲酰胺
a)6-(苄氧基)-4-(2-乙基苯胺基)-7-甲氧基-3-喹啉甲酰胺
目标化合物如实施例1g所述的方法进行制备。
APCI-MS m/z：428[MH+]
b)4-(2-乙基苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基-3-喹啉甲酰胺
目标化合物如实施例2所述的方法进行制备。
1HNMR(DMSO-d6)：δ10.52(1H，s)；9.54(1H，brs)；8.86(1H，s)；8.29(1H，brs)；7.62(1H，brs)；7.28(1H，s)；7.28(1H，m)；6.98(2H，m)；6.76(1H，s)；6.45(1H，m)；3.92(3H，s)；2.75(2H，q)；1.29(3H，t)。
APCI-MS m/z：338[MH+]
c)6-[3-(二甲氨基)丙氧基]-4-(2-乙基苯胺基)-7-甲氧基-3-喹啉甲酰胺
在-15℃，将结合于聚合物上的三苯基磷(0.15g，0.44mmol)及3-二甲氨基-1-丙醇(26μl，0.22mmol)混悬并溶于二氯甲烷和四氢呋喃中，搅拌30分钟。在-15℃，滴加DEAD(70μl，0.44mmol)。将4-(2-乙基苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基-3-喹啉甲酰胺(50mg，0.15mmol)悬于四氢呋喃中，然后加入至反应液。反应搅拌过夜，允许温度升至约10℃。滤去聚合物，滤液真空浓缩。产物以制备HPLC纯化，得到15mg(24％)白色晶体。
1HNMR(CD3OD)：δ8.79(1H，s)；7.37(1H，m)；7.22(1H，s)；7.15(2H，m)；6.84(1H，m)；6.78(1H，s)；3.95(3H，s)；3.42(2H，t)；2.79(2H，q)；2.35(2H，t)；2.23(6H，s)；1.74(2H，m)；1.29(3H，t)
APCI-MS m/z：423[MH+]
实施例28-33中的目标化合物如实施例27所述类似方法进行制备。
实施例28
4-(2-乙基苯胺基)-6-[3-(1H-咪唑-1-基)丙氧基]-7-甲氧基-3-喹啉甲酰胺
1HNMR(CD3OD)：δ8.80(1H，s)；7.54(1H，s)；7.29(1H，m)；7.24(1H，s)；7.06(3H，m)；6.98(1H，s)；6.80(1H，m)；6.71(1H，s)；3.99(3H，s)；3.28(2H，m)；2.75(2H，q)；2.04(2H，m)；1.27(3H，t)
APCI-MS m/z：446[MH+]
实施例29
4-(2-乙基苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-噻吩基甲氧基)-3-喹啉甲酰胺
1HNMR(CD3OD)：δ8.80(1H，s)；7.37(2H，m)；7.24(1H，s)；7.16(2H，m)；7.06(1H，m)；6.91(1H，m)；6.87(1H，s)；6.83(1H，m)；4.53(2H，s)；3.97(3H，s)；2.76(2H，q)；1.29(3H，t)
APCI-MS m/z：434[MH+]
实施例30
6-[2-(二甲氨基)乙氧基]-4-(2-乙基苯胺基)-7-甲氧基-3-喹啉甲酰胺
1HNMR(CD3OD)：δ8.80(1H，s)；7.37(1H，m)；7.22(1H，s)；7.15(2H，m)；6.84(1H，m)；6.78(1H，m)；3.95(3H，s)；3.50(2H，brt)；2.80(2H，q)；2.57(2H，t)；2.24(6H，s)；1.30(3H，t)。
APCI-MS m/z：409[MH+]
实施例31
6-(3-氨基丙氧基)-4-(2-乙基苯胺基)-7-甲氧基-3-喹啉甲酰胺
使用Boc-氨基保护的醇，化合物如上进行合成。滤去聚合物并蒸干后，剩余物溶于二氯甲烷及三氟乙酸(50∶50)中，室温搅拌30分钟。溶剂蒸干后，以制备HPLC纯化。
1HNMR(CD3OD)：δ8.82(1H，s)；7.38(1H，m)；7.23(1H，s)；7.16(2H，m)；6.86(1H，m)；6.80(1H，s)；3.97(3H，s)；3.48(2H，brt)；2.81(2H，q)；2.71(2H，t)；1.74(2H，m)；1.31(3H，t)
APCI-MS m/z：395[MH+]
实施例32
4-(2-乙基苯胺基)-7-甲氧基-6-[2-(甲氨基)乙氧基]-3-喹啉甲酰胺
1HNMR(CD3OD)：δ8.80(1H，s)；7.36(1H，m)；7.23(1H，s)；7.15(2H，m)；6.84(1H，m)；6.80(1H，s)；3.97(3H，s)；3.50(2H，brt)；2.79(2H，q)；2.75(2H，t)；2.37(3H，s)；1.29(3H，t)。
APCI-MS m/z：395[MH+]
实施例33
6-(2-氨基乙氧基)-4-(2-乙基苯胺基)-7-甲氧基-3-喹啉甲酰胺
1HNMR(CD3OD)：δ8.80(1H，s)；7.36(1H，brd)；7.23(1H，s)；7.14(2H，m)；6.84(1H，brd)；6.78(1H，s)；3.96(3H，s)；3.41(2H，brt)；2.79(4H，m)；1.29(3H，t)
APCI-MS m/z：381[MH+]
实施例34
7-[3-(二甲氨基)丙氧基]-4-(2-乙基苯胺基)-6-甲氧基-3-喹啉甲酰胺
a)4-(2-乙基苯胺基)-7-苄氧基-6-甲氧基-3-喹啉甲酰胺
目标化合物如实施例27a所述的方法进行制备，以7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基-3-喹啉甲酰胺为起始原料，该原料按照类似实施例1所述的方法进行制备。得到4.4g(89％)淡棕色的粉末。
1HNMR(DMSO-d6)：δ11.85(1H，brs)；8.98(1H，s)；8.47(1H，brs)；7.84(1H，brs)；7.52-7.33(7H，m)；7.29-7.17(2H，m)；6.99(1H，brd)；6.75(1H，s)；5.26(2H，s)；3.24(3H，s)；2.70(2H，q)；1.20(3H，t)。
APCI-MS m/z：428[MH+]
b)4-(2-乙基苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基-3-喹啉甲酰胺
目标化合物如实施例27b所述的方法制备。制得0.3g(90％)黄色油状物，数小时后结晶。
1HNMR(CD3OD)：δ8.70(1H，s)；7.39(1H，m)；7.19(2H，m)；7.00(1H，s)；6.94(1H，m)；6.73(1H，s)；2.78(2H，q)；1.29(3H，t)。
APCI-MS m/z：338[MH+]
c)7-[3-(二甲氨基)丙氧基]-4-(2-乙基苯胺基)-6-甲氧基-3-喹啉甲酰胺
目标化合物如实施例27c所述的方法制备。
1HNMR(CD3OD)：δ8.78(1H，s)；7.35(1H，m)；7.19(1H，s)；7.13(2H，m)；6.83(1H，m)；6.77(1H，s)；4.15(2H，t)；3.28(3H，s)；2.79(2H，q)；2.57(2H，t)；2.29(6H，s)；2.05(2H，m)；1.28(3H，t)。
APCI-MS m/z：423[MH+]
实施例35-37中的目标化合物按照类似实施例34所述的方法进行制备。
实施例35
4-(2-乙基苯胺基)-6-甲氧基-7-{3-[甲基(4-吡啶基)氨基]丙氧基}-3-喹啉甲酰胺
1HNMR(CD3OD)：δ8.78(1H，s)；7.93(2H，brm)；7.37(1H，m)；7.16(2H，m)；7.13(1H，s)；6.84(1H，m)；6.79(1H，s)；6.67(2H，brd)；4.12(2H，t)；3.65(2H，t)；3.33(3H，s)；3.01(3H，s)；2.80(2H，q)；2.13(2H，m)；1.31(3H，t)。
APCI-MS m/z：486[MH+]
实施例36
4-(2-乙基苯胺基)-6-甲氧基-7-{2-[甲基(4-吡啶基)氨基]乙氧基}-3-喹啉甲酰胺
1HNMR(CDCl3)：δ11.11(1H，s)；8.88(1H，s)；8.20(2H，brs)；7.33(1H，d)；7.32(1H，s)；7.15(2H，m)；6.90(1H，d)；6.75(1H，d)；6.74(1H，s)；4.36(2H，t)；3.94(2H，t)；3.23(3H，s)；3.19(3H，s)；2.78(2H，q)；1.29(3H，t)。
APCI-MS m/z：472[MH+]
实施例37
4-(2-乙基苯胺基)-6-甲氧基-7-[2-(甲氨基)乙氧基]-3-喹啉甲酰胺
1HNMR(CD3OD)：δ8.80(1H，s)；7.37(1H，m)；7.23(1H，s)；7.15(2H，m)；6.86(1H，m)；6.80(1H，s)；4.24(2H，t)；3.30(3H，s)；3.04(2H，t)；2.80(2H，q)；2.47(3H，s)；1.29(3H，t)。
APCI-MS m/z：395[MH+]
实施例38
4-(2-乙基苯胺基)-6-甲氧基-7-[2-(1-哌嗪基)乙氧基]-3-喹啉甲酰胺
在-15℃，将三苯基磷(0.12g，0.44mmol)及1-(2-羟基乙基)哌嗪(25μl，0.22mmol)溶于二氯甲烷及四氢呋喃中，并搅拌30分钟。在-15℃，滴加入DEAD(70μl，0.44mmol)。将4-(2-乙基苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基-3-喹啉甲酰胺(0.50g，0.15mmol)悬于四氢呋喃中，然后加入到反应液中。反应搅拌过夜，使温度升至约10℃。真空浓缩除去溶剂，产物以制备HPLC纯化，得到34mg(24％)透明油状物。
1HNMR(CD3OD)：δ8.80(1H，s)；7.36(1H，m)；7.21(1H，s)；7.13(2H，m)；6.83(1H，m)；6.77(1H，s)；4.28(2H，t)；3.28(3H，s)；2.86(6H，m)；2.79(2H，q)；2.62(4H，brs)；1.29(3H，t)。
APCI-MS m/z：450[MH+]
实施例39-41中的化合物的制备类似实施例38中所述的方法。
实施例39
4-(2-乙基苯胺基)-7-[3-(1H-咪唑-1-基)丙氧基]-6-甲氧基-3-喹啉甲酰胺
1HNMR(CD3OD)：δ8.79(1H，s)；7.64(1H，s)；7.37(1H，m)；7.15(3H，m)；6.95(1H，s)；6.84(1H，m)；6.79(1H，s)；4.26(2H，t)；4.06(2H，t)；3.31(3H，s)；2.80(2H，q)；2.32(2H，m)；1.29(3H，t)。
APCI-MS m/z：446[MH+]
实施例40
4-(2-乙基苯胺基)-7-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]-6-甲氧基-3-喹啉甲酰胺
1HNMR(CD3OD)：δ8.78(1H，s)；7.75(1H，s)；7.36(1H，m)；7.25(1H，s)；7.17(1H，s)；7.13(2H，m)；6.93(1H，s)；6.83(1H，m)；6.78(1H，s)；4.48(2H，t)；4.36(2H，t)；3.29(3H，s)；2.78(2H，q)；1.28(3H，t)。
APCI-MS m/z：432[MH+]
实施例41
7-(3-氨基丙氧基)-4-(2-乙基苯胺基)-6-甲氧基-3-喹啉甲酰胺
使用Boc-氨基保护的醇，化合物如上合成。滤去聚合物，滤液浓缩后，剩余物溶于二氯甲烷及三氟乙酸(50∶50)中，室温搅拌30分钟。溶剂蒸干后，以制备HPLC纯化产物。
1HNMR(CD3OD)：δ8.79(1H，s)；7.36(1H，m)；7.20(1H，s)；7.13(2H，m)；6.83(1H，m)；6.77(1H，s)；4.21(2H，t)；3.28(3H，s)；2.88(2H，t)；2.79(2H，q)；2.03(2H，m)；1.29(3H，t)。
APCI-MS m/z：395[MH+]
实施例42
7-羟基-4-[3-(羟甲基)-2-甲基苯胺基]-6-甲氧基-3-喹啉甲酰胺
目标化合物的制备如实施例34b所述。
1HNMR(DMSO-d6)：δ10.86(1H，s)；8.81(1H，s)；8.21(1H，brs)；7.54(1H，brs)；7.18(1H，d)；7.12(1H，s)；7.08(1H，t)；6.69(1H，d)；6.65(1H，s)；5.14(1H，brs)；4.56(2H，s)；3.25(3H，s)；2.25(3H，s)
APCI-MS m/z：354[MH+]
实施例43
6-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}-7-甲氧基-4-(2-甲苯胺基)-3-喹啉甲酰胺
a)4-氯-6-溴-7-甲氧基-3-喹啉甲酸乙酯
目标化合物的制备基本上如Burke.等J.Med.Chem，36(1993)425-432所述的方法。
b)6-溴-7-甲氧基-4-(2-甲苯胺基)-3-喹啉甲酸乙酯
将6-溴-4-氯-7-甲氧基-3-喹啉甲酸乙酯(0.90g，2.6mmol)，邻甲基苯胺(0.30ml，2.9mmol)及AcOH(1ml)溶于乙醇(50ml)中，回流4小时。冷却后，混合物以氨水中和，过滤沉淀得到870mg(80％)绿色粉末。
1HNMR(DMSO-d6)：δ9.84(1H，s)；8.94(1H，s)；7.89(1H，s)；7.41(1H，s)；7.36(1H，brd)；7.16(2H，m)；6.94(1H，brd)；4.15(2H，q)；3.99(3H，s)；2.28(3H，s)；1.26(3H，t)。
c)6-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}-7-甲氧基-4-(2-甲苯胺基)-3-喹啉甲酰胺
在N2氛围下，将6-溴喹啉(0.25mmol)、Pd2(dba)3(0.005mmol)、BINAP(0.015mmol)、Cs2CO3(0.33mmol)及1-(3-氨基丙基)-咪唑(0.29mmol)的混合物于90℃搅拌过夜。冷却后，以快速硅胶柱层析纯化，先以二氯甲烷洗脱，然后以二氯甲烷/甲醇(10∶1)洗脱得110mg(100％)黄色油状物，其包含少量膦杂质。
APCI-MS m/z：460[MH+]
将乙酯粗品在甲醇/5M氢氧化钠(1∶1)中室温水解过夜。真空浓缩后，水相以2M盐酸酸化，二氯甲烷洗涤。所得水相以5M碳酸钠中和，再以氯仿萃取。真空浓缩得25mg(25％)黄色油状物。
APCI-MS m/z：432[MH+]
将酸的粗品(0.025g，0.06mmol)及CDI(0.020g，0.1mmol)溶于二甲基甲酰胺中，并60℃搅拌1小时。混合物于乙醇/干冰浴冷却后，以氨(g)饱和，然后室温搅拌45分钟。混合物以氯仿稀释后，以饱和NaHCO3水溶液及水洗涤，真空浓缩。除去三氟乙酸盐后，以制备HPLC纯化得15mg(60％)白色固体。
1HNMR(CD3OD)：δ8.67(1H，s)；7.56(1H，s，Im)；7.27(1H，brd)；7.13(1H，s)；7.02(1H，s，Im)；6.97(1H，s，Im)；6.95(2H，m)；6.68(1H，brd)；6.28(1H，s)；3.99(3H，s)；3.90(2H，t)；2.67(2H，t)；2.36(3H，s)；1.68(2H，m)
APCI-MS m/z：431[MH+]
实施例44-46中目标化合物以类似于实施例43所述的方法进行制备。
实施例44
7-甲氧基-6-[(2-甲氧基乙基)氨基]-4-(2-甲苯胺基)-3-喹啉甲酰胺
1HNMR(CD3OD)：δ8.66(1H，s)；7.31(1H，m)；7.11(1H，s)；7.10(2H，m)；6.81(1H，m)；6.34(1H，s)；4.00(3H，s)；3.27(3H，s)；3.24(2H，t)；2.77(2H，t)；2.35(3H，s)。
APCI-MS m/z：381[MH+]
实施例45
7-甲氧基-6-{[2-(4-吗啉基)乙基]氨基}-4-(2-甲苯胺基)-3-喹啉甲酰胺
1HNMR(DMSO-d6)：δ10.41(1H，s)；8.74(1H，s)；8.23(1H，brs)；7.56(1H，brs)；7.25(1H，d)；7.17(1H，s)；6.96(2H，m)；6.50(1H，s)；6.22(1H，d)；5.43(1H，t)；3.95(3H，s)；3.42(4H，brt)；2.71(2H，q)；2.33(3H，s)；2.19(6H，m)。
APCI-MS m/z：436[MH+]
实施例46
7-甲氧基-6-{[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}-4-(2-甲苯胺基)-3-喹啉甲酰胺
1HNMR(CD3OD)：δ8.65(1H，s)；7.27(1H，brd)；7.11(1H，s)；7.03(2H，m)；6.72(1H，brd)；6.32(1H，s)；3.99(3H，s)；3.69(4H，t)；2.68(2H，t)；2.39(4H，brm)；2.37(3H，s)；2.27(2H，t)；1.49(2H，m)。
APCI-MS m/z：450[MH+]
实施例47
6-甲氧基-7-{[2-(4-吗啉基)乙基]氨基}-4-(2-甲苯胺基)-3-喹啉甲酰胺
a)4-氯-7-溴-6-甲氧基-3-喹啉甲酸乙酯
目标化合物的制备如Burke.等J.Med.Chem，36(1993)425-432所述。
b)7-溴-6-甲氧基-4-(2-甲苯胺基)-3-喹啉甲酸乙酯
目标化合物如实施例43b所述方法制备。
1HNMR(DMSO-d6)：δ9.83(1H，s)；8.87(1H，s)；8.15(1H，s)；7.38(1H，m)；7.17(2H，m)；7.09(1H，s)；6.98(1H，m)；4.17(2H，q)；3.45(3H，s)；2.30(3H，s)；1.28(3H，t)
c)6-甲氧基-7-{[2-(4-吗啉基)乙基]氨基}-4-(2-甲苯胺基)-3-喹啉甲酰胺
目标化合物如实施例43c所述方法制备。
1HNMR(CD3OD)：δ8.68(1H，s)；7.28(1H，brd)；7.06(2H，m)；6.81(1H，brd)；6.73(1H，s)；6.60(1H，s)；3.67(4H，brt)；3.34(2H，t)；3.33(3H，s)；2.65(2H，t)；2.49(4H，brt)；2.31(3H，s)。
APCI-MS m/z：436[MH+]
实施例48-51中的目标化合物按照类似如实施例47所述方法进行制备。
实施例48
6-甲氧基-7-[(2-甲氧基乙基)氨基]-4-(2-甲苯胺基)-3-喹啉甲酰胺
1HNMR(CDCl3)：δ10.50(1H，s)；8.73(1H，s)；7.25(1H，brd)；7.04(2H，m)；6.88(1H，s)；6.87(1H，brd)；6.63(1H，s)；5.06(1H，brt)；3.66(2H，t)；3.42(2H，q)；3.39(3H，s)；3.34(3H，s)；2.37(3H，s)
APCI-MS m/z：381[MH+]
实施例49
7-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}-6-甲氧基-4-(2-甲苯胺基)-3-喹啉甲酰胺
1HNMR(CDCl3)：δ10.93(1H，brs)；8.93(1H，s)；7.51(1H，s)；7.27(1H，brd)；7.09(2H，m)；7.06(1H，s)；6.93(1H，brd)；6.91(1H，s)；6.90(1H，s)；6.62(1H，s)；4.81(1H，brt)；4.06(2H，t)；3.32(3H，s)；3.25(2H，m)；2.35(3H，s)；2.16(2H，m)。
APCI-MS m/z：431[MH+]
实施例50
7-[(1-苄基-4-哌啶基)氨基]-6-甲氧基-4-(2-甲苯胺基)-3-喹啉甲酰胺
1HNMR(CD3OD)：δ8.68(1H，s)；7.32(6H，m)；7.09(2H，m)；6.85(1H，brd)；6.78(1H，s)；6.65(1H，s)；3.59(2H，s)；3.49(1H，m)；3.35(3H，s)；2.93(2H，brd)；2.34(3H，s)；2.28(2H，brt)；2.08(2H，brd)；1.60(2H，m)。
APCI-MS m/z：496[MH+]
实施例51
6-甲氧基-6-{[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}-4-(2-甲苯胺基)-3-喹啉甲酰胺
1HNMR(CD3OD)：δ8.67(1H，s)；7.31(1H，brd)；7.11(2H，m)；6.89(1H，s)；6.70(1H，s)；6.61(1H，s)；4.84(3H，s)；3.33(3H，s)；3.30(2H，t)；2.49(2H，t)；2.46(4H，brt)；2.32(3H，s)；1.87(2H，m)。
APCI-MS m/z：450[MH+]
实施例52
4-[3-(羟甲基)-2-甲基苯胺基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺
a)6，7-二甲氧基-4-氯-3-喹啉甲酸乙酯
目标化合物的制备基本上如Burke.等J.Med.Chem，36(1993)425-432所述。
b)6，7-二甲氧基-4-氯-3-喹啉甲酰胺
将6，7-二甲氧基-4-氯-3-喹啉甲酸乙酯(3.0g，10.2mmol)溶于40ml甲醇和氢氧化钠水溶液(20ml，5M)溶液中。混合物100℃加热4小时。冷却后，蒸干甲醇。水溶液以2M盐酸酸化至pH2-3。白色沉淀经离心后移出。该过程重复两次。固体真空干燥过夜。所得固体溶于50ml氯化亚砜中并加热回流3小时。冷却后，旋转蒸发过量氯化亚砜，剩余物悬于丙酮中，所得悬液置于冰浴冷却。加入氢氧化铵(7ml)，控制温度于0℃以下。搅拌悬液30分钟，过滤所得悬浮物，水洗并空气干燥。
1HNMR(DMSO-d6)：δ8.66(1H，s)；8.12(1H，brs)；7.87(1H，brs)；7.46(2H，d)；3.98(3H，s)；3.97(3H，s)。
c)4-[3-(羟甲基)-2-甲基苯胺基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺
将4-氯-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺(0.15g，0.56mmol)、3-氨基-2-甲基苄醇(0.1g，0.73mmol)、乙酸(0.2ml)的乙醇(10ml)混合物回流4小时。冷却后，以氨水溶液调pH至9。过滤所得沉淀，以冷乙醇洗涤，40℃真空干燥得到0.1g(49％产率)目标化合物。
1HNMR(DMSO-d6)：δ10.84(1H，s)；8.83(1H，s)；8.25(1H，s)；7.56(1H，s)；7.21(1H，s)；7.17(1H，d)；7.05(1H，t)；6.17(1H，d)；6.15(1H，s)；5.12(1H，brs)；4.52(2H，s)；3.87(3H，s)；3.21(3H，s)；2.23(3H，s)。
APCI-MS m/z：368.2[MH+]
实施例53-56中的目标化合物以类似实施例52所述方法制备。
实施例53
4-(2-溴苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺
1HNMR(CDCl3)：δ10.28(1H，s)；8.80(1H，s)；7.63(1H，d)；7.34(1H，s)；7.21(1H，s)；7.10(1H，t)；7.05(1H，t)；6.90(1H，t)；6.75(1H，s)；6.72(1H，s)；4.0(3H，s)；3.48(3H，s)。
APCI-MS m/z：402.1，404.1[MH+]
实施例54
4-(4-羟基-2-甲基苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺
1HNMR(DMSO-d6)：δ10.81(1H，s)；9.30(1H，s)；8.79(1H，d)；8.18(1H，brs)；7.45(1H，brs)；7.19(1H，s)；6.75-6.50(4H，m)；3.84(3H，s)；3.26(3H，s)；2.32(3H，s)。
APCI-MS m/z：354.1[MH+]
实施例55
6，7-二甲氧基-4-(2-甲氧基苯胺基)-3-喹啉甲酰胺
1HNMR(DMSO-d6)：δ10.41(1H，s)；8.87(1H，s)；8.13(1H，s)；7.57(1H，brs)；7.28(1H，s)；7.09(1H，dd)；7.03(1H，dt)；6.83-6.78(2H，m)；6.65(1H，brd)；3.91(3H，s)；3.83(3H，s)。
APCI-MS m/z：354.1[MH+]
实施例56
4-(4-氟-2-甲基苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺
1HNMR(DMSO-d6)：δ10.91(1H，brs)；8.83(1H，s)；8.22(1H，brs)；7.61(1H，brs)；7.26(1H，s)；7.23-6.93(5H，m)；7.03(1H，dt)；3.89(3H，s)；3.37(3H，s)；2.28(3H，s)。
APCI-MS m/z：356.2[MH+]
实施例57
4-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺
将4-氯-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺(0.046g，0.17mmol)、1-乙基-5-氨基吡唑(0.030g，0.27mmol)及乙酸(40μl)的二甲基甲酰胺(0.8ml)混合物100℃加热7.5小时。减压蒸去二甲基甲酰胺，剩余物溶于含0.1％三氟乙酸的MeCN及水(1∶7)的混和液中。制备性HPLC使用(含0.1％三氟乙酸)10→40％能MeCN水溶液梯度洗脱剂，蒸干后，得目标化合物三氟乙酸盐。产物悬于饱和NaHCO3水溶液中，以短SPE柱[ISOLUTETMC18(EC)]吸收，随后以甲醇及水预处理。柱以水充分洗脱，直至流份pH呈中性。产物以甲醇洗脱，蒸干溶剂后，剩余物以乙醇重结晶得到(19mg，32％)目标化合物。
1HNMR(DMSO-d6)：δ11.09(1H，bs)；8.88(1H，s)；8.34(1H，bs)；7.71(1H，bs)；7.42(1H，d，J1.4Hz)；7.27(1H，s)；6.67(1H，s)；5.87(1H，bs)；4.02(2H，q，J7.2Hz)；3.90(3H，s)；3.46(3H，s)；3.12(3H，s)及1.29(3H，t，J7.2Hz)。
APCI-MS m/z：342.1[MH+]
实施例58
4-(3-氨基羰基-2-甲基苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺
将4-氯-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺(0.046g，0.17mmol)、3-氨基2-甲基苯甲酰胺(0.036g，0.24mmol)及乙酸(40μl)的二甲基甲酰胺(0.8ml)混合物100℃加热18小时。冷却后，反应物以水(20ml)稀释，再以1M氢氧化钠碱化。过滤沉淀，水洗，干燥得到目标化合物(41mg，61％)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ10.76(1H，s)；8.90(1H，s)；8.30(1H，bs)；7.75(1H，bs)；7.64(1H，bs)；7.44(1H，bs)；7.28(1H，s)；7.13-7.06(2H，m)；6.75-6.45(1H，m)；6.67(1H，s)；3.90(3H，s)；3.33(3H，s)及2.36(3H，s)。
APCI-MS m/z：381.1[MH+]
实施例59
6，7-二甲氧基4-(2，3-二甲基苯胺基)-3-喹啉甲酰胺
将4-氯-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺(0.046g，0.17mmol)、2，3-二甲基苯胺(20μl，0.22mmol)及乙酸(40μl)的二甲基甲酰胺(0.8ml)混合物100℃加热3.5小时。冷却后，反应物以水(15ml)稀释，再以1M氢氧化钠碱化。滤过沉淀，水洗，干燥得到目标化合物(48mg，79％)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ10.87(1H，s)；8.87(1H，s)；8.26(1H，bs)；7.58(1H，bs)；7.24(1H，s)；7.02-6.96(1H，m)；6.98(1H，s)；6.68(1H，s)；6.66-6.60(1H，m)；3.88(3H，s)；3.25(3H，s)；2.31(3H，s)及2.23(3H，s)。
实施例60
6，7-二甲氧基-4-(5，6，7，8-四氢-1-萘(naphtalenyl)氨基)-3-喹啉甲酰胺
将4-氯-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺(0.090g，0.34mmol)，5，6，7，8-四氢萘胺(5，6，7，8-tetrahydronaftylamine)(0.062g，0.42mmol)及乙酸(80μl)的二甲基甲酰胺(1.6ml)混合物100℃加热3.5小时。冷却后，反应物以水(20ml)稀释，再以1M氢氧化钠碱化。滤过沉淀，水洗，干燥得到目标化合物(62mg，48％)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ10.66(1H，s)；8.86(1H，s)；8.26，1H，bs)；7.59，(1H，bs)；7.25(1H，s)；6.98(1H，t，J7.7Hz)；6.86(1H，d，J7.4Hz)；6.70(1H，s)；6.53(1H，d，J7.6Hz)；3.89(3H，s)；3.29(3H，s)；2.76(1H，bt，J6Hz)；2.70(1H，bt，J6Hz)；1.86-1.77(1H，m)及1.77-1.69(1H，m)。
APCI-MS m/z：378.1[MH+]
实施例61
4-(4-羧基-2-甲基苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺
将4-氯-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺(0.046g，0.17mmol)、3-氨基-2-甲基苯甲酸(0.035g，0.23mmol)及乙酸(40μl)的二甲亚砜(0.8ml)混合物于100℃搅拌5小时。冷却后，反应物以乙醚洗涤几次。油状剩余物溶于水中，先以1M氢氧化钠碱化，再以乙酸轻微酸化。反应物于5℃放置过夜，过滤收集所得沉淀，水洗，干燥得到目标化合物(35mg，50％)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ12.9(1H，b)；10.74(1H，s)；8.89(1H，s)；8.28(1H，bs)；7.63(1H，bs)；7.45(1H，d，J7.6Hz)；7.28(1H，s)；7.13(1H，t，J7.8Hz)；6.84确(1H，t，J 7.9Hz)；3.90(3H，s)；3.07(3H，s)及2.50(3H，s)。
APCI-MS m/z：382.1[MH+]
实施例62
4-(1H-吲哚-4-基氨基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺
将4-氯-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺(0.90g，0.34mmol)、4-氨基吲哚(0.039g，0.23mmol)、乙酸钠(0.020g，0.23mmol)及乙酸(40μl)的二甲基甲酰胺(0.8ml)混合物100℃加热4.5小时。冷却后，反应物以水(20ml)稀释，再以1M氢氧化钠碱化。离心分离沉淀，沉淀悬于水中，再离心。该过程重复两次，干燥固体得到目标化合物(27mg，43％)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ11.20(1H，s)；11.10(1H，s)；8.91(1H，s)；8.27(1H，bs)；7.60(1H，bs)；7.27(1H，m)；7.24(1H，s)；7.17(1H，d，J8.1Hz)；6.99(1H，t，J7.8Hz)；6.87(1H，s)；6.50(1H，d，J7.5Hz)；6.21(1H，m)；3.88(3H，s)及3.08(3H，s)。
APCI-MS m/z：363.1[MH+]
实施例63
4-(3-氯-2-甲基苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺
将4-氯-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺(0.046g，0.17mmol)、3-氯-2-甲基苯胺(25μl，0.21Mmol)及乙酸(40μl)的二甲基甲酰胺(0.8ml)混合物100℃加热4.5小时。冷却后，反应物以水(15ml)稀释，再以1M氢氧化钠碱化。过滤收集沉淀，水洗，干燥，得到目标化合物(51Mg，79％)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ10.65(1H，s)；8.89(1H，s)；8.29(1H，bs)；7.65(1H，bs)；7.30(1H，s)；7.17(1H，d，J7.8Hz)；7.01(1H，t，J8.0Hz)；6.71(1H，s)；6.63(1H，d，J7.9Hz)；3.91(3H，s)；3.38(3H，s)及2.40(3H，s)。
实施例64
4-[2-(氨基羰基)苯胺基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺
将4-氯-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺(0.046g，0.17mmol)、2-氨基苯甲酰胺(0.029g，0.21Mmol)及乙酸(40μl)的二甲基甲酰胺(0.8ml)混合物100℃加热6小时。冷却后，浓缩反应物。剩余物溶于含0.1％三氟乙酸的MeCN和水(1∶3)混和液中，浑浊溶液滤过玻璃丝塞。制备性HPLC使用(含0.1％三氟乙酸)10→40％MeCN水溶液梯度洗脱剂，蒸干后，得目标化合物三氟乙酸盐。产物悬于饱和NaHCO3水溶液中，以短SPE柱[ISOLUTETMC18(EC)]吸收，随后以甲醇及水预处理。柱以水充分洗脱，直至流份pH呈中性。产物再以甲醇洗脱。蒸干溶剂后，剩余物以乙醇重结晶得到目标化合物(26mg，41％)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ10.87(1H，s)；8.79(1H，s)；8.07(1H，bd，J7.5Hz)；7.66(1H，dd，J7.7及1.2Hz)；7.47(1H，bd，J5.6Hz)；7.34(1H，s)；7.20(1H，dt，J7.7及1.2Hz)；6.95(1H，s)；6.92(1H，d，J7.4Hz)；6.52(1H，d，J8.1Hz)；3.93(3H，s)及3.50(3H，s)。
APCI-MS m/z：367.0[MH+]
实施例65
4-(3-羟基-2-甲基苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺
将4-氯-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺(0.046g，0.17mmol)、3-氨基-2-甲基苯酚(0.032g，0.26mmol)及乙酸(40μl)的二甲基甲酰胺(0.8ml)混合物100℃加热1.5小时。冷却后，反应物以水(15ml)稀释，再以饱和NaHCO3碱化。沉淀缓慢析出，过滤，干燥，得到目标化合物34mg(55％)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ10.77(1H，s)；9.49(1H，s)；8.86(1H，s)；8.25(1H，bs)；7.58(1H，bs)；7.24(1H，s)；6.88(1H，t，J8.0Hz)；6.76(1H，s)；6.61(1H，d，J8.0Hz)；6.23(1H，d，J7.9Hz)；3.89(3H，s)；3.30(3H，s)及2.11(3Hs)。
APCI-MS m/z：354.1[MH+]
实施例66
6，7-二甲氧基-4-(3-甲氧基-2-甲基苯胺基)-3-喹啉甲酰胺
将4-氯-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺(0.046g，0.17mmol)、3-甲氧基-2-甲基苯胺(0.036g，0.26mmol)及乙酸(40μl)的二甲基甲酰胺(0.8ml)混合物100℃加热2.5小时。冷却后，反应物以水(15ml)稀释，再以饱和NaHCO3碱化。收集所得胶状沉淀，以甲醇-水重结晶，得到目标化合物(45mg，70％)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ10.76(1H，s)；8.87(1H，s)；8.26(1H，bs)；7.60(1H，bs)；7.25(1H，s)；7.05(1H，t，J8.2Hz)；6.77(1H，d，J8.2Hz)；6.72(1H，s)；6.36(1H，d，J8.0Hz)；(3.89(3H，s)；3.81(3Hs)；3.29(3H，s)及2.16(3H，s)。
APCI-MS m/z：368.1[MH+]
实施例67
6，7-二甲氧基-4-[(1-甲基-1H-吲哚-4-基)氨基]-3-喹啉甲酰胺
将4-氯-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺(0.028g，0.10mmol)、4-氨基-1-甲基吲哚盐酸盐(0.026g，0.14mmol)及乙酸钠(0.013g，0.16mmol)的二甲基甲酰胺(0.8ml)混合物100℃加热8小时。冷却后，反应物以水稀释，再以饱和NaHCO3碱化。收集所得胶状沉淀，以甲醇-水重结晶，得到目标化合物(24mg，60％)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ11.07(1H，s)；8.91(1H，s)；8.28(1H，bs)；7.61(1H，bs)；7.27(1H，d，J3.2Hz)；7.26(1H，s)；7.20(1H，d，J8.2Hz)；7.05(1H，t，J7.9Hz)；6.50(1H，d，J7.4Hz)；6.23(1H，d，J3.1Hz)；3.98(3H，s)；3.79(3H，s)及3.12(3H，s)。
APCI-MS m/z：377.1[MH+]
实施例68
6，7-二甲氧基-4-[(1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氨基]-3-喹啉甲酰胺
将4-氯-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺(0.046g，0.17mmol)、4-氨基-1-茚满酮(indanone)(0.036g，0.24mmol)及乙酸(40μl)的二甲基甲酰胺(0.6ml)混合物100℃加热1小时45分钟。冷却后，反应物以水稀释，再以饱和NaHCO3碱化。过滤收集所得沉淀，水洗并干燥得到目标化合物(59mg，90％)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ10.60(1H，s)；8.92(1H，s)；8.30(1H，bs)；7.67(1H，bs)；7.36(1H，s)；7.32-7.25(2H，m)；6.89(1H，dd，J6.6及2，0Hz)；6.87(1Hs)；3.94(3H，s)；3.42(3H，s)；3.06-2.95(2H，m)及2.74-2.67(2H，m)。
APCI-MS m/z：378.1[MH+]
实施例69
4-[1-羟基-2，3-二氢-1H-茚-4-基]氨基-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺
将6，7-二甲氧基-4-[(1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氨基]-3-喹啉甲酰胺(0.062g，16.4mmol)溶于甲醇(7ml)、四氢呋喃(4ml)及水(3ml)的混合物中。用5分钟分次加入硼氢化钠(3×5mg)。20分钟后，以乙酸酸化反应物，然后以饱和碳酸氢钠水溶液碱化。剩余物在乙酸乙酯及水中分配。有机相以水洗两次后浓缩。剩余物溶于甲醇，加入水。目标化合物缓慢析出，过滤干燥得到40mg(64％)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ10.68(1H，s)；8.82(1H，s)；8.20(1H，bs)；7.55(1H，bs)；7.22(1H，s)；7.07(1H，t，J7.5Hz)；7.04(1H，t，J7.4Hz)；6.75(1H，s)；6.63(1H，d，J7.5Hz)；5.20(1H，d，J5.7Hz)；5.01(1H，q，J6.2Hz)；3.85(3H，s)；3.26(s，水信号重叠)；2.72-2.63(1H，m)；2.50-2.36(m，溶剂信号重叠)；2.30-2.20(1H，m)及1.76-1.65(1H，m)。
实施例70
4-(4-羧基-2-甲基苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺
将4-氯-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺(0.046g，0.17mmol)、4-氨基-2-甲基苯甲酸(0.036g，0.24mmol)及乙酸(40μl)的二甲基甲酰胺(0.6ml)混合物100℃加热12小时。冷却后，反应物以水(15ml)稀释，饱和NaHCO3碱化，再以乙酸轻微酸化。过滤所得沉淀，并悬浮于温热甲醇中。冷却后，过滤沉淀并干燥，得到目标化合物(31mg，47％)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ12.59(1Hbs)；10.52(1H，s)；8.93(1H，s)；8.34(1H，bs)；7.58(1H，d，J1.4Hz)；7.73(1H，s)；7.60(1H，dd，J8.4及1.9Hz)；7.36(1H，s)；6.75(1H，s)；6.53(1H，dJ8.4Hz)；3.94(3H，s)；3.42(3H，s)及2.41(3H，s)。
APCI-MS m/z：382.1[MH+]
实施例71
6，7-二甲氧基-4-(4-甲氧基羰基-2-甲基苯胺基)-3-喹啉甲酰胺
将4-氯-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺(0.046g，0.35mmol)、4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯(0.076g，0.46mmol)及乙酸(100μl)的二甲基甲酰胺(0.8ml)混合物100℃加热9小时。冷却后，反应物与两类似反应物(其起始原料分别为92及46mg 4-氯-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺)合并，再以水稀释。反应物以饱和NaHCO3碱化，收集所得胶状沉淀，水洗后以甲醇重结晶，得到目标化合物(130mg，47％)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ10.49(1H，s)；8.94(1H，s)；8.35(1H，bs)；7.88(1H，d，J 1.4Hz)；7.62(1H，dd，J8.2及2.0Hz)；7.37(1H，s)；6.53(1H，d，J＝8.4Hz)；3.94(3H，s)；3.80(3H，s)；3.43(3H，s)及2.43(3H，s)。
APCI-MS m/z：395.9[MH+]
实施例72
4-(4-羟甲基-2-甲基苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺
将6，7-二甲氧基-4-(4-甲氧基羰基-2-甲基苯胺基)-3-喹啉甲酰胺(0.080g，0.20mmol)溶于四氢呋喃(25ml，4A分子筛干燥)中。加入硼氢化锂(0.15mg，6.8mmol)。搅拌混合物24小时后，再加入硼氢化锂(0.050g，2.2mmol)。搅拌反应物25小时，倾入水(20ml)及乙酸(0.5ml)的冷却混合物中。加入乙酸(2ml)，减压浓缩混合物。剩余物悬于水中，过滤，沉淀以水洗涤，甲醇水溶液重结晶得到目标化合物(32mg，43％)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ11.54(1H，s)；8.94(1H，s)；8.46(1H，bs)；7.86(1H，s)；7.69(1H，bs)；7.31(1H，d，J1.3Hz)；7.16(1H，dd，J8.1及1.4Hz)；7.04(1H，d，J8.0Hz)；6.89(1H，s)；5.20(1H，tJ5.6Hz)；4.47(2H，d，J5.7Hz)；3.91(3H，s)；3.27(3H，s)及2.23(3H，s)。
APCI-MS m/z：368.1[MH+]
实施例73
6，7-二甲氧基-4-(2-丙基苯胺基)-3-喹啉甲酰胺
将4-氯-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺(0.062g，0.23mmol)、2-丙基苯胺(0.038g，0.28mmol)、2-丁醇(2-butanole)(2ml)、DMF(2ml)及乙酸(8.2μl)混合物100℃加热反应过夜。冷却后，减压浓缩溶液。剩余物溶于水(3ml)中，以氨水处理。滤过固体产品，水洗，空气中干燥0.5小时，再以庚烷洗涤，50℃真空烤箱干燥得到35mg(41％)目标化合物，为棕黄色固体。
APCI-LC/MS m/z366.1(MH+)：
1HNMR(DMSO-d6)：δ10.95(1H，s)；8.88(1H，s)；8.28(1H，brs)；7.62(1H，brs)；7.29(1H，m)；7.24(1H，s)；7.05(2H，m)；6.68(1H，m)；6.63(1H，s)；3.88(3H，s)；3.21(3H，s)；2.67(2H，t)；1.65(2H，m)；0.93(3H，t)。
实施例74-86中的目标化合物的制备类似实施例73所述的方法。
实施例74
4-(2-异丙基苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺
1HNMR(DMSO-d6)：δ11.07(1H，s)；8.87(1H，s)；8.28(1H，brs)；7.58(1H，brs)；7.40(1H，d)；7.23(1H，s)；7.13(1H，t)；7.07(1H，t)；6.68(1H，d)；6.59(1H，s)；3.88(3H，s)；3.35(1H，m)；3.18(3H，s)；1.27(6H，d)。
APCI-MS m/z：366.1[MH+]
实施例75
4-[2-(仲丁基)苯胺基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺
1HNMR(DMSO-d6)：δ11.08(1H，s)；8.87(1H，s)；8.28(1H，brs)；7.59(1H，brs)；7.34(1H，d)；7.22(1H，s)；7.13(1H，t)；7.07(1H，t)；6.68(1H，d)；6.61(1H，s)；3.86(3H，s)；3.17(3H，s)；3.13(1H，m)；1.65(2H，m)；1.21(3H，d)；0.80(3H，t)。
APCI-MS m/z：380.2[MH+]
实施例76
6，7-二甲氧基-4-[3-(甲氧基甲基)-2-甲基苯胺基]-3-喹啉甲酰胺
1HNMR(DMSO-d6)：δ10.82(1H，s)；8.86(1H，s)；8.25(1H，brs)；7.58(1H，brs)；7.22(1H，s)；7.08(2H，m)；6.71(1H，d)；6.64(1H，s)；4.45(2H，s)；3.86(3H，s)；3.22(3H，s)；2.25(3H，s)。
APCI-MS m/z：382.1[MH+]
实施例77
4-[3-(异丁氧基甲基)-2-甲基苯胺基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺
1HNMR(DMSO-d6)：δ10.83(1H，s)；8.83(1H，s)；8.23(1H，brs)；7.58(1H，brs)；7.22(1H，s)；7.08(2H，m)；6.72(1H，d)；6.62(1H，s)；4.48(2H，s)；3.86(3H，s)；3.22(3H，s)；3.19(2H，d)；2.25(3H，s)；1.80(1H，m)；0.84(6H，d)。
APCI-MS m/z：424.1[MH+]
实施例78
4-[3-(氰甲基)-2-甲基苯胺基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺
1HNMR(DMSO-d6)：δ10.76(1H，s)；8.86(1H，s)；8.25(1H，brs)；7.60(1H，brs)；7.24(1H，s)；7.12(2H，m)：6.71(1H，d)；6.61(1H，s)；4.07(2H，s)；3.87(3H，s)；3.22(3H，s)；2.30(3H，s)。
APCI-LC/MS m/z377.1[MH+]
实施例79
4-{3-[(乙氨基)甲基]-2-甲基苯胺基}-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺
目标化合物制备的起始原料为3-氨基-2-甲基苄基(乙基)氨基甲酸叔丁酯，使用三氟乙酸脱保护制得目标化合物。
1HNMR(CDCl3)：δ10.68(1H，s)；8.75(1H，s)；7.23(1H，s)；7.13(1H，d)；7.05(1H，t)；6.83(1H，d)；6.72(1H，s)；6.25(2H，brs)；3.95(3H，s)；3.82(2H，s)；3.31(3H，s)；2.73(2H，q)；2.35(3H，s)；0.64(3H，t)。
APCI-MS m/z：395.1[MH+]
实施例80
4-{3-[2-(乙氨基)-2-氧代乙基]-2-甲基苯胺基}-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺
1HNMR(DMSO-d6)：δ10.86(1H，s)；8.85(1H，s)；8.23(1H，brs)；7.94(1H，m)；7.56(1H，brs)；7.21(1H，s)：7.01(1H，d)；6.66(1H，m)；6.62(1H，s)；3.86(3H，s)；3.49(2H，s)；3.21(3H，s)；3.05(2H，m)；2.25(3H，s)；1.00(3H，t)。
APCI-MS m/z：423.3[MH+]
实施例81
2-(3-{[3-(氨基羰基)-6，7-二甲氧基-4-喹啉基]氨基}-2-甲基苯基)乙酸乙酯
1HNMR(DMSO-d6)：δ10.87(1H，s)；8.86(1H，s)；8.26(1H，brs)；7.56(1H，brs)；7.22(1H，s)；7.04(2H，m)：6.72(1H，m)；6.16(1H，s)；4.06(2H，q)；3.86(3H，s)；3.76(2H，s)；3.23(3H，s)；2.20(3H，s)；1.15(3H，t)。
APCI-MS m/z：424.1[MH+]
实施例82
4-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基苯胺基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺
1HNMR(DMSO-d6)：δ10.83(1H，s)；8.83(1H，s)；8.24(1H，brs)；7.56(1H，brs)；7.38(1H，brs)；7.21(1H，s)：7.08(2H，m)；6.89(1H，brs)；6.66(1H，m)；6.62(1H，s)；3.86(3H，s)；3.50(2H，s)；3.22(3H，s)；2.26(3H，s)。
APCI-MS m/z：395.1[MH+]
实施例83
4-[3-(2-羟基乙基)-2-甲基苯胺基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺
1HNMR(DMSO-d6)：δ10.82(1H，s)；8.82(1H，s)；8.23(1H，brs)；7.56(1H，brs)；7.22(1H，s)；7.01(2H，m)；6.62(2H，m)；4.66(1H，t)；3.86(3H，s)；3.55(2H，q)；3.21(3H，s)；2.82(2H，t)；2.27(3H，s)。
APCI-MS m/z：382.1[MH+]
实施例84
4-(3-{2-[(2-羟基乙基)氨基]-2-氧代乙基}-2-甲基苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺
1HNMR(DMSO-d6)：δ10.83(1H，s)；8.82(1H，s)；8.25(1H，brs)；7.95(1H，m)；7.58(1H，brs)；7.21(1H，s)；7.03(2H，m)：6.68(1H，m)；6.62(1H，s)；4.65(1H，t)；3.86(3H，s)；3.54(2H，s)；3.39(2H，m)；3.23(3H，s)；3.12(2H，m)；2.26(3H，s)。
APCI-MS m/z：439.1[MH+]
实施例85
3-{[3-(氨基羰基)-6，7-二甲氧基-4-喹啉基]氨基}-2-甲基苄基氨基甲酸叔丁酯
1HNMR(DMSO-d6)：δ10.83(1H，s)；8.84(1H，s)；8.22(1H，brs)；7.55(1H，brs)；7.32(1H，m)；7.22(1H，s)7.08(2H，m)：6.66(1H，d)；6.60(1H，s)；4.15(2H，d)；3.85(3H，s)；3.21(3H，s)2.25(3H，s)；1.39(9H，s)。
APCI-MS m/z：467.2[MH+]
实施例86
4-[3-(氨基甲基)-2-甲基苯胺基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺
将3-{[3-(氨基羰基)-6，7-二甲氧基-4-喹啉基]氨基}-2-甲基苄基氨基甲酸叔丁酯(0.12mg，0.25mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，以冰冷却，加入三氟乙酸(3ml)。室温搅拌2小时后，蒸干反应物得到油状物，将其溶于二氯甲烷/碳酸钠水溶液中。水相以二氯甲烷萃取(x6)。萃取物以盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后蒸干。剩余物以层析(二氯甲烷/甲醇/氨)纯化得到54mg(59％)目标化合物，为白色粉末。
1HNMR(CDCl3)10.83(1H，s)；8.82(1H，s)；8.11(1H，brs)；7.55(1H，brs)；7.22(1H，s)；7.16(1H，d)；7.05(1H，m)；6.65(2H，m)；3.86(3H，s)；3.75(2H，s)；3.22(3H，s)；2.27(3H，s)。
APCI-MS m/z：353.1[MH+]
用作实施例87-179起始原料的中间体
7-甲氧基-4-氯-3-喹啉甲酸乙酯
目标化合物的制备基本上如Burke.等J.Med.Chem，36(1993)425-432中所述。
7-甲氧基-4-氯-3-喹啉甲酰胺
1HNMR(DMSO-d6)：δ8.80(1H，s)；8.19(1H，s)；8.15(1H，brs)；7.90(1H，brs)；7.50(1H，d)；7.46(1H，dd)；3.96(3H，s)。
4-氯-3-喹啉甲酸乙酯
目标化合物的制备基本上如Burke等J.Med.Chem，36(1993)425-432中所述。
4-氯-3-喹啉甲酰胺
1HNMR(DMSO-d6)：δ8.8(1H，s)；8.30(1H，d)；8.19(1H，brs)；8.13(1H，d)；7.96(1H，brs)；7.93(1H，t)；7.83(1H，t)。
6，7-二氯-4-氯-3-喹啉甲酸乙酯
目标化合物的制备基本上如Burke.等J.Med.Chem，36(1993)425-432所述。
6，7-二氯-4-氯-3-喹啉甲酰胺
1HNMR(DMSO-d6)：δ8.94(1H，s)；8.47(2H，d)；8.27(1H，brs)；8.06(1H，brs)。
6-甲氧基-4-氯-3-喹啉甲酸乙酯
目标化合物的制备基本上如Burke等J.Med.Chem，36(1993)425-432所述。
6-甲氧基-4-氯-3-喹啉甲酰胺
1HNMR(DMSO-d6)：δ8.70(1H，s)；8.17(1H，brs)；8.04(1H，d)；7.92(1H，brs)；7.56(1H，dd)；7.52(1H，d)；3.97(3H，s)。
实施例87
4-(4-氟-2-甲基苯胺基)-6-甲氧基-3-喹啉甲酰胺
将4-氟-2-甲基苯胺(0.025mmol)、6-甲氧基-4-氯-3-喹啉甲酰胺(0.025mmol)、50μl 20％乙酸/乙醇及250μl乙醇的混合物回流4小时。室温冷却后，真空除去溶剂。
APCI-MS m/z：326[MH+]
实施例88-179中的目标化合物的制备类似实施例87所述的方法。
实施例88
4-(4-溴-2-甲基苯胺基)-6-甲氧基-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：388[MH+]
实施例89
4-(4-氯-2-甲基苯胺基)-6-甲氧基-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：342[MH+]
实施例90
4-(2，4-二甲基苯胺基)-6-甲氧基-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：322[MH+]
实施例91
6-甲氧基-4-(4-甲氧基-2-甲基苯胺基)-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：338[MH+]
实施例92
4-(4-羟基-2-甲基苯胺基)-6-甲氧基-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：324[MH+]
实施例93
4-(2-溴苯胺基)-6-甲氧基-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：374[MH+]
实施例94
4-(2，4-二甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：354[MH+]
实施例95
6-甲氧基-4-(2-甲氧基苯胺基)-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：324[MH+]
实施例96
4-(2-乙氧基苯胺基)-6-甲氧基-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：338[MH+]
实施例97
4-(2-乙基苯胺基)-6-甲氧基-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：322[MH+]
实施例98
6-甲氧基-4-(2-甲苯胺基)-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：308[MH+]
实施例99
6-甲氧基-4-[2-(甲硫基)苯胺基]-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：340[MH+]
实施例100
4-(4-溴-2-甲基苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：417[MH+]
实施例101
4-(4-氯-2-甲基苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：372[MH+]
实施例102
4-(2，4-二甲基苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：352[MH+]
实施例103
6，7-二甲氧基-4-(4-甲氧基-2-甲基苯胺基)-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：368[MH+]
实施例104
4-(2-溴-4-甲基苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：417[MH+]
实施例105
4-(2-溴-4-氟苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：421[MH+]
实施例106
4-(2，4-二甲氧基苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：384[MH+]
实施例107
4-(4-氟-2-甲基苯胺基)-7-甲氧基-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：326[MH+]
实施例108
4-(4-溴-2-甲基苯胺基)-7-甲氧基-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：388[MH+]
实施例109
4-(4-氯-2-甲基苯胺基)-7-甲氧基-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：342[MH+]
实施例110
4-(2，4-二甲基苯胺基)-7-甲氧基-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：322[MH+]
实施例111
7-甲氧基-4-(4-甲氧基-2-甲基苯胺基)-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：338[MH+]
实施例112
4-(4-羟基-2-甲基苯胺基)-7-甲氧基-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：324[MH+]
实施例113
4-(2-溴苯胺基)-7-甲氧基-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：374[MH+]
实施例114
4-(2-溴-4-甲基苯胺基)-7-甲氧基-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：388[MH+]
实施例115
4-(2-溴-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：390[MH+]
实施例116
4-(2，4-二甲氧基苯胺基)-7-甲氧基-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：354[MH+]
实施例117
6，7-二氯-4-(4-甲氧基-2-甲基苯胺基)-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：376[MH+]
实施例118
6，7-二氯-4-(2，4-二甲氧基苯胺基)-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：392[MH+]
实施例119
4-(2-乙基苯胺基)-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：292[MH+]
实施例120
4-(2-甲苯胺基)-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：278[MH+]
实施例121
4-[2-(甲硫基)苯胺基]-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：310[MH+]
实施例122
4-(2-乙氧基苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：368[MH+]
实施例123
4-[2-(羟甲基)苯胺基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：354[MH+]
实施例124
4-(2-乙基苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺
APCILC/MS m/z：352[MH+]
实施例125
6，7-二甲氧基-4-(2-甲基苯胺基)-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：338[MH+]
实施例126
6，7-二甲氧基-4-[2-(甲硫基)苯胺基]-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：370[MH+]
实施例127
4-(2，4-二溴苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z481[MH+]
实施例128
7-甲氧基-4-(2-甲氧基苯胺基)-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：324[MH+]
实施例129
4-(2-乙氧基苯胺基)-7-甲氧基-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：338[MH+]
实施例130
4-[2-(氨基羰基)苯胺基]-7-甲氧基-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：337[MH+]
实施例131
4-(2-乙基苯胺基)-7-甲氧基-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：322[MH+]
实施例132
7-甲氧基-4-(2-甲苯胺基)-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：308[MH+]
实施例133
7-甲氧基-4-[2-(甲硫基)苯胺基]-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：340[MH+]
实施例134
6，7-二氯-4-(2-甲氧基苯胺基)-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：361[MH+]
实施例135
6，7-二氯-4-(2-乙基苯胺基)-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：360[MH+]
实施例136
6，7-二氯-4-[2-(甲硫基)苯胺基]-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：378[MH+]
实施例137
4-(2，5-二甲基苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：352[MH+]
实施例138
4-(5-氟-2-甲基苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：356[MH+]
实施例139
4-(5-氯-2-甲基苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：372[MH+]
实施例140
4-(3-氟-2-甲基苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：356[MH+]
实施例141
4-(4-羟基-2，5-二甲基苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：368[MH+]
实施例142
4-(2-羟基-4-甲基苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：354[MH+]
实施例143
4-苯胺基-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：324[MH+]
实施例144
4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：375[MH+]
实施例145
4-(2-氟苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：341[MH+]
实施例146
4-(2，6-二氟苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：359[MH+]
实施例147
4-(3-溴苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：401，403[MH+]
实施例148
4-(3-氟苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：341[MH+]
实施例149
6，7-二甲氧基-4-(4-甲氧基苯胺基)-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：337[MH+]
实施例150
4-(3-氯苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：357[MH+]
实施例151
4-(2-氯苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：357[MH+]
实施例152
4-[3-(乙酰氨基)苯胺基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：380[MH+]
实施例153
4-(2，5-二氟苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：359[MH+]
实施例154
4-(1H-吲哚-5-基氨基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：363[MH+]
实施例155
4-(1H-吲哚-5-基氨基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：364[MH+]
实施例156
4-(1H-吲哚-6-基氨基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：364[MH+]
实施例157
4-(2，4-二氟苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：359[MH+]
实施例158
4-(2-氟-4-甲基苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：356[MH+]
实施例159
4-(2，4-二氯苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：391，393[MH+]
实施例160
4-(2，5-二氯苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：391，393[MH+]
实施例161
4-[2-(2-羟基乙基)苯胺基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：368[MH+]
实施例162
4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：375[MH+]
实施例163
6，7-二甲氧基-4-[3-(甲硫基)苯胺基]-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：370[MH+]
实施例164
6，7-二甲氧基-4-(2-甲氧基-5-甲基苯胺基)-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：368[MH+]
实施例165
4-[4-(二甲氨基)苯胺基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：367[MH+]
实施例166
6，7-二甲氧基-4-[4-(甲硫基)苯胺基]-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：370[MH+]
实施例167
4-[4-(2-羟基乙基)苯胺基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：368[MH+]
实施例168
4-(3-羟基-4-甲氧基苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：370[MH+]
实施例169
4-(2，3-二氯苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：391[MH+]
实施例170
6，7-二甲氧基-4-(2，3，4-三氟苯胺基)-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：378[MH+]
实施例171
6，7-二甲氧基-4-(3-甲苯胺基)-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：338[MH+]
实施例172
4-(2-羟基-4-甲基苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：354[MH+]
实施例173
4-(2-氟-4-羟基苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：358[MH+]
实施例174
4-[2-(羟甲基)-4-甲基苯胺基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：368[MH+]
实施例175
4-(2-氯-4-氟苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：375[MH+]
实施例176
4-(2-氟-5-甲基苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺
APCI-MS m/z：356[MH+]
实施例177
4-[(2-氰基苯基)氨基]-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺
APCI-MS m/z：349[MH+]
实施例178
4-[(2，5-二氟苯基)氨基]-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺
APCI-MS m/z：360[MH+]
实施例179
4-(1H-吲哚-5-基氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺
APCI-MS m/z：363[MH+]
实施例180
6，7-二氯-4-(2-甲基苯胺基)-3-喹啉甲酰胺
将6，7-二氯-4-(2-甲基苯胺基)-3-喹啉甲酸乙酯(0.050g，mmol)及NH4Cl的混合物在盛有氨饱和的甲醇的压力釜中加热5天。蒸干混合物，剩余物以乙醇重结晶。
1HNMR(DMSO-d6)：δ10.9(1H，s)；9.0(1H，s)；8.3(1H，brs)；8.1(1H，s)；7.7(1H，brs)；7.6(1H，s)；7.6(1H，dd)；7.2(2H，m)；6.6(1H，dd)；2.27(3H，s)。
实施例181
4-(2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺
将4-氯-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺(0.066g，0.25mmol)、1-氨基茚满(0.66mg，0.50mmol)、2-丁醇(2ml)及二甲基甲酰胺(2ml)的混合物100℃加热48小时。冷却后，减压蒸干溶液。剩余物溶于水(3ml)中，以氨水处理。过滤固体产品，水洗，空气中干燥0.5小时，再以庚烷洗涤并干燥。剩余物以硅胶层析(二氯甲烷/甲醇)纯化得到63mg(70％)白色固体的目标化合物。
1HNMR(DMSO-d6)：δ8.74(1H，d)；8.63(1H，s)；8.05(1H，brs)；7.55(1H，s)；7.35(1H，brs)；7.30-7.14(5H，m)；5.46(1H，q)；3.89(3H，s)；3.83(3H，s)；2.99-2.91(1H，m)；2.88-2.76(1H，m)；2.62-2.52(1H，m)；1.02-0.91(1H，m)。
APCI-MS m/z：364.1[MH+]
实施例182-183中的目标化合物以类似实施例181所述的方法制备。
实施例182
6，7-二甲氧基-4-{[2-(三氟甲基)苄基]氨基}-3-喹啉甲酰胺
1HNMR(DMSO-d6)：δ8.91(1H，t)；8.59(1H，s)；7.98(1H，brs)；7.75(2H，m)；7.68(1H，t)；7.51(1H，t)；7.34(1H，brs)；7.25(1H，s)；7.21(1H，s)；4.91(2H，d)；3.88(3H，s)；3.51(3H，s)。
APCI-MS m/z：406.1[MH+]
实施例183
6，7-二甲氧基-4-[(1-苯基乙基)氨基]-3-喹啉甲酰胺
1HNMR(DMSO-d6)：δ9.40(1H，d)；8.66(1H，s)；8.06(1H，brs)；7.43-7.35(2H，m)；7.30(2H，t)；7.18-7.22(2H，m)；7.14(1H，s)；5.18(1H，m)；3.83(3H，s)；3.45(3H，s)；1.52(3H，d)。
APCI-MSm/z：352.1[MH+]
实施例184
4-(3-羟甲基-2-甲基苯胺基)-3-喹啉甲酰胺
a)2-[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基氨基]亚甲基]丙二酸二乙酯
在120℃的氮气氛围中，将2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯(4.1ml，20.3mmol)及3，4-亚甲基二氧基苯胺(2.77g，20.2mmol)搅拌2.5小时。反应物经冷却，加入乙醇。过滤收集沉淀，以乙醇重结晶得到目标化合物(3.52g，56％)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ10.67(1H，d，J13.9Hz)；8.28(1H，d，J13.9Hz)；7.12(1H，d，J2.2Hz)；6.91(1H，d，J8.3Hz)；6.81(1H，dd，J8.4及2.3Hz)；6.04(2H，s)；4.19(2H，q，J7.1Hz)；4.10(2H，q，J7.1Hz)；1.25(3H，t，J7.1Hz)；及1.23(3H，t，J7.2Hz)。
b)4-氯-6，7-亚甲基二氧基-3-喹啉甲酸乙酯
2-[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基氨基)亚甲基]丙二酸二乙酯(3.25g，11.6mmol)溶于POCl3(60ml)中，加热回流4.5小时，冷却，再以甲苯共蒸两次。剩余物悬于冰冷的饱和NaHCO3水溶液，过滤收集沉淀，水洗，干燥得到目标化合物(3.01g，95％)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ8.92(1H，s)；7.64(1H，s)；7.49(1H，s)；6.33(2H，s)；4.40(2H，q，J7.1Hz)及1.36(3H，t，J7.1Hz)。
APCI-MS m/z：279.9[MH+]
c)4-氯-6，7-亚甲基二氧基-3-喹啉甲酸
将4-氯-6，7-亚甲基二氧基-3-喹啉甲酸乙酯(1.54g，5.5mmol)悬于乙醇(25ml)、四氢呋喃(5ml)及2M氢氧化钠(25ml)水溶液中，室温搅拌2小时。反应液以1M盐酸中和，减压浓缩有机溶剂。以1M盐酸酸化至pH 2-3后，所得沉淀离心分离。沉淀再悬于水中，再离心。该过程重复两次，干燥后得到目标化合物(1.25g，90％)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ13.71(1H，bs)；8.93(1H，s)；7.63(1H，s)；7.47(1H，s)及6.32(2H，s)。
d)3-氯-6，7-亚甲基二氧基-3-喹啉甲酰胺
将4-氯-6，7-亚甲基二氧基-3-喹啉甲酸(0.68g，2.7mmol)悬于氯化亚砜(30ml)中，反应液加热回流1小时，然后以甲苯共蒸。剩余物悬于冰冷的丙酮(25ml)中，在0℃下，分次加入冰冷的饱和氨水(28％，2ml)。反应液在0℃搅拌2分钟，过滤。所得固体水洗，干燥，得到目标化合物(501mg，74％)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ8.63(1H，s)；8.10(1H，bs)；7.84(1H，s)；7.56(1H，s)；7.46(1H，s)及6.30(2H，s)。
e)4-(3-羟甲基-2-甲基苯胺基)-3-喹啉甲酰胺
将3-氯-6，7-亚甲基二氧基-3-喹啉甲酰胺(106mg，0.42mmol)；3-氨基-2-甲基苄醇(72mg，0.52mmol)及乙酸(100μL)的二甲基甲酰胺(2ml)混合物100℃加热6小时。冷却后，反应物以水(20ml)稀释，再以乙酸乙酯洗涤两次。水相以1M氢氧化钠碱化，过滤收集所得沉淀，水洗，干燥得到目标化合物(113mg，75％)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ10.47(1H，s)；8.86(1H，s)；8.30(1H，s)；7.64(1H，s)；7.26(1H，s)；7.13(1H，d，J7.3Hz)；7.00(1H，t，J7.7Hz)；6.66(1H，s)；6.49不偿失(1H，d，J7.8Hz)；6.11(2H，s)；5.14(1H，bs)；4.56(2H，s)及2.28(3H，s)。
APCI-MS m/z：352.1[MH+]
实施例185
9-(3-羟甲基-2-甲基苯胺基)-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3g]喹啉-8-甲酰胺
a)9-氯-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3g]喹啉-8-甲酸乙酯
在120℃氮气氛围下，将2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯(4.1ml，20.3mmol)及2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-胺(2.48ml，20.2mmol))的混合物搅拌4小时，减压浓缩反应液。将粗制2-[2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基氨基)亚甲基]丙二酸二乙酯溶于POCl3中并加热回流5小时，然后反应液与甲苯共蒸。剩余物溶于二氯甲烷中，以饱和NaHCO3水溶液及水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。剩余物以甲醇-水结晶得到3.5g粗品。粗品经甲醇-水重结晶并最终从甲醇重结晶得到目标化合物(1.14g，19％)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ8.93(1H，s)；7.65(1H，s)；7.51(1H，s)；4.49-4.42(4H，m)；4.40(2H，q，J7.1Hz)及1.36(3H，t，J7.1Hz)。
APCI-MS m/z：293.9[MH+]
b)9-氯-2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯[1，3g]喹啉-8-甲酸
将9-氯-2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯[2，3g]喹啉-8-甲酸乙酯(1.1g，3.7mmol)溶于乙醇(20ml)及四氢呋喃(5ml)的混合液中。加入氢氧化钠(2M，20ml)水溶液。室温搅拌1小时45分钟后，反应液以1M盐酸酸化。减压蒸除有机溶剂，离心得到粗品。滗析后，沉淀再悬于水中，再离心。该过程重复两次，最后干燥沉淀得到目标化合物(0.65g，65％)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ13.78(1H，bs)；8.94(1H，s)；7.66(1H，s)；7.51(1H，s)及4.45(4H，s)。
c)9-氯-2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯[1，3g]喹啉-8-喹啉甲酰胺
将9-氯-2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯[1，3g]喹啉-8-甲酸(0.61g)在氯化亚砜中(30ml)加热回流3小时，反应液然后与甲苯共蒸。剩余物悬于冰冷的丙酮(25ml)中，在0℃下，分次加入冰冷的饱和氨水(28％，1.5ml)。反应液在0℃搅拌2分钟，过滤。所得固体水洗，干燥得到含少量杂质的目标化合物(435mg，71％)。过滤的水溶液中又析出目标化合物(91mg)，其足够纯可不经进一步纯化直接使用。
1HNMR(DMSO-d6)：δ8.64(1H，s)；8.10(1H，bs)；7.85(1H，bs)；7.58(1H，s)；7.50(1H，s)及4.40(4H，s)。
APCI-MS m/z：265.0[MH+]
d)9-(3-羟甲基-2-甲基苯胺基)-2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯[2，3g]喹啉-8-喹啉甲酰胺
将9-氯-2，3-二氢[1，4]苯并二氧杂环己烯[1，3g]喹啉-8-甲酰胺(0.090g，0.34mmol)、3-氨基-2-甲基苄醇(0.058g，0.45mmol)及乙酸(80μl)的二甲基甲酰胺(1.6ml)混合物100℃加热3小时。冷却后，反应物以水稀释，再以1M氢氧化钠碱化。加入甲醇，加热使胶状沉淀部分溶解。沉淀冷却后，滤过，水洗并干燥得到目标化合物(98mg，75％)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ10.78(1H，s)；8.85(1H，s)；8.27(1H，bs)；7.61(1H，bs)；7.26(1H，s)；7.17(1H，d，J7.4Hz)；7.03(1H，t，J7.6Hz)；6.79(1H，s)；6.59(1H，dJ7.9Hz)；5.17(1H，t，J5.2Hz)；4.57(2H，d，J5.2Hz)；4.31(2H，s)；4.21(2H，s)及2.27(3H，s)。
APCI-MS m/z：366.1[MH+]
实施例186-195中的目标化合物以类似实施例3所述的方法制备。
实施例186
4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基-6-[2-(丙氨基)乙氧基]喹啉-3-甲酰胺
APCI-MS m/z：423[MH+]
实施例187
6-[2-(乙氨基)乙氧基]-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺
APCI-MS m/z：409[MH+]
实施例188
6-[2-(异丙氨基)乙氧基]-7-甲氧基-4-[(3-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺
APCI-MS m/z：439[MH+]
实施例189
6-[2-(二甲氨基)乙氧基]-4-{[2-乙基-3-(羟甲基)苯基]氨基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺双(三氟乙酸盐)
APCI-MS m/z：667[MH+]
实施例190
6-[3-(二乙氨基)丙氧基]-4-{[3-(羟甲基)-2-甲基苯基]氨基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺
APCI-MS m/z：467[MH+]
实施例191
4-{[2-乙基-3-(羟甲基)苯基]氨基}-7-甲氧基-6-[2-(甲氨基)乙氧基]喹啉-3-甲酰胺
APCI-MS m/z：425[MH+]
实施例192
4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基-6-[3-(吡啶-4-基氨基)丙氧基]喹啉-3-甲酰胺双(三氟乙酸盐)
APCI-MS m/z：700[MH+]
实施例193
4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基-6-[3-[(2-氨基-2-氧代乙基)氨基]丙氧基]-喹啉-3-甲酰胺
APCI-MS m/z：680[MH+]
实施例194
4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基-6-[3-(1H-吡唑-3-基氨基)丙氧基]喹啉-3-甲酰胺三氟乙酸盐
APCI-MS m/z：575[MH+]
实施例195
4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基-6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]喹啉-3-甲酰胺双(三氟乙酸盐)
APCI-MS m/z：700[MH+]
实施例196中的目标混合物以类似实施例12的方法制备。
实施例196
4-[(3-(氨基羰基)-4-{[2-乙基-3-(羟甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基]丁酸乙酯三氟乙酸盐
APCI-MS m/z：597[MH+]
实施例197-218中的目标化合物以类似实施例23所述的方法制备。
实施例197
7-[3-(二乙氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-[(2-甲氧基苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺
APCI-MS m/z：453[MH+]
实施例198
7-[3-(乙氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-{[2-(三氟甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺
APCI-MS m/z：463[MH+]
实施例199
7-[3-(乙氨基)丙氧基]-4-[(2-乙基苯基)氨基]-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺
APCI-MS m/z：423[MH+]
实施例200
4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-[3-(异丙氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺
APCI-MS m/z：437[MH+]
实施例201
7-[3-(乙氨基)丙氧基]-4-{[2-乙基-3-(羟甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺
APCI-MS m/z：453[MH+]
实施例202
4-{[2-乙基-3-(羟甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基-7-[3-(丙氨基)丙氧基]喹啉-3-甲酰胺
APCI-MS m/z：467[MH+]
实施例203
7-[3-(二甲氨基)丙氧基]-4-[(2-乙基苯基)氨基]-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺双(三氟乙酸盐)
APCI-MS m/z：651[MH+]
实施例204
4-[(2-乙基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹啉-3-甲酰胺双(三氟乙酸盐)
APCI-MS m/z：677[MH+]
实施例205
7-[3-(二乙氨基)丙氧基]-4-[(2-乙基苯基)氨基]-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺双(三氟乙酸盐)
APCI-MS m/z：679[MH+]
实施例206
4-[(2-乙基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基丙氧基)喹啉-3-甲酰胺双(三氟乙酸盐)
APCI-MS m/z：691[MH+]
实施例207
7-[3-(二甲氨基)丙氧基]-4-{[2-乙基-3-(羟甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺双(三氟乙酸盐)
APCI-MS m/z：681[MH+]
实施例208
7-[3-(二乙氨基)丙氧基]-4-{[2-乙基-3-(羟甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺双(三氟乙酸盐)
APCI-MS m/z：709[MH+]
实施例209
7-{3-[(2-乙氧基乙基)氨基]丙氧基}-4-[(2-乙基苯基)氨基]-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺
APCI-MS m/z：467[MH+]
实施例210
4-[(2-乙基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基丙氧基)喹啉-3-甲酰胺
APCI-MS m/z：463[MH+]
实施例211
4-[(2-乙基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(3-硫代吗啉-4-基丙氧基)喹啉-3-甲酰胺
APCI-MS m/z：481[MH+]
实施例212
4-{[3-(羟甲基)-2-甲基苯基]氨基}-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹啉-3-甲酰胺
APCI-MS m/z：465[MH+]
实施例213
7-[3-(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)丙氧基]-4-[(2-乙基苯基)氨基]-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺
APCI-MS m/z：513[MH+]
实施例214
4-{[2-乙基-3-(羟甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹啉-3-甲酰胺
APCI-MS m/z：479[MH+]
实施例215
4-{[2-乙基-3-(羟甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基丙氧基)喹啉-3-甲酰胺
APCI-MS m/z：493[MH+]
实施例216
4-{[3-(羟甲基)-2-甲基苯基]氨基}-7-[3-(3-羟基哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺
APCI-MS m/z：495[MH+]
实施例217
4-{[2-乙基-3-(羟甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基-7-[3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙氧基]喹啉-3-甲酰胺双(三氟乙酸盐)
APCI-MS m/z：705[MH+]
实施例218
7-(3-氮杂环庚-1-基丙氧基)-4-[(2-乙基苯基)氨基]-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺
APCI-MS m/z：477[MH+]
实施例219-222中的目标化合物以类似实施例87的方法制备。
实施例219
6，7-二甲氧基-4-{[2-(甲硫基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺三氟乙酸盐
APCI-MS m/z：484[MH+]
实施例220
6，7-二甲氧基-4-[(4-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺三氟乙酸盐
APCI-MS m/z：482[MH+]
实施例221
4-{[2-溴-3-(羟甲基)苯基]氨基}-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺
APCI-MS m/z：433[MH+]
实施例222
4-{[2-乙基-3-(羟甲基)苯基]氨基}-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺
APCI-MS m/z：382[MH+]
上述使用的苯胺的合成
2-甲基-3-硝基苄甲醚
在氮气氛围下，将2-甲基-3-硝基苄基氯(0.50g，2.7mmol)及催化量的LiI加入钠(0.10g，4.3mmol)的甲醇(40ml)溶液中。40℃反应过夜后，蒸除溶剂，剩余物以层析(庚烷/乙酸乙酯)纯化得到450mg(92％)的黄色油状目标化合物。
1HNMR(CDCl3)：δ7.70(1H，d)；7.58(1H，d)；7.29(1H，t)；4.49(2H，s)；3.43(3H，s)；2.42(3H，s)。
2-甲基-3-硝基苄基异丁基醚
使用制备2-甲基-3-硝基苄甲醚同样的方法，得到486mg(81％)的黄色油状目标化合物。
1HNMR(CDCl3)：δ7.71(1H，d)；7.58(1H，d)；7.29(1H，t)；4.52(2H，s)；3.27(2H，d)；2.42(3H，s)；1.91(1H，m)；0.93(6H，d)。
3-(甲氧基甲基)-2-甲基苯胺
将2-甲基-3-硝基苄甲醚(0.19g，1.05mmol)及5％Pd/C(70mg)的乙酸乙酯/乙醇1∶1(14ml)的混合物在一个大气压下氢化过夜。反应物滤过Celite，浓缩滤液，得到125mg(78％)的黄色油状目标化合物。
1HNMR(CDCl3)：δ6.99(1H，t)；6.75(1H，d)；6.66(1H，d)；4.42(2H，s)；3.60(2H，brs)；3.37(3H，s)；2.12(3H，s)
3-(异丁氧基甲基)-2-甲基苯胺
目标化合物的制备如3-(甲氧基甲基)-2-甲基苯胺同样的方法。
1HNMR(CDCl3)：δ6.99(1H，t)；6.76(1H，d)；6.65(1H，d)；4.46(2H，s)；3.60(2H，brs)；3.21(2H，d)；2.13(3H，s)；1.89(1H，m)；0.91(6H，d)。
2-(3-氨基-2-甲基苯基)乙腈
将2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙腈(Askam，V.等J.Chem.Soc.C(1969)1935-1936；)用5％钯-碳50mg在乙酸乙酯/乙醇1∶1(14ml)中氢化3小时。反应物滤过Celite，浓缩滤液得到77mg(77％)目标化合物。
1HNMR(CDCl3)：δ7.03(1H，t)；6.78(1H，d)；6.68(1H，d)；3.66(2H，brs)；3.63(2H，s)；2.22(3H，s)。
N-(2-甲基-3-硝基苄基)-1-乙胺
将2-甲基-3-硝基苄基氯(0.50g，2.7mmol)及乙胺(2.76g，61.2mmol)的四氢呋喃(10ml)/甲醇(5ml)混合物室温搅拌48小时。减压蒸除溶剂，剩余物溶于乙酸乙酯/K2CO3水溶液中。水相以乙酸乙酯萃取(x2)。合并有机相，盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩得到0.46g(86％)黄色油状的目标化合物。
1HNMR(CDCl3)：δ7.65(1H，d)；7.55(1H，d)；7.27(1H，d)；3.83(2H，s)；2.72(2H，q)；2.45(3H，s)；1.15(3H，t)。
3-[(乙氨基)甲基]-2-甲基苯胺
将N-(2-甲基-3-硝基苄基)-1-乙胺(0.46g，2.3mmol)用5％钯-碳80mg在乙酸乙酯/乙醇1∶1(14ml)中氢化4小时。反应物滤过Celite，浓缩滤液得到0.373g(97％)淡黄色油状的目标化合物。
1HNMR(CDCl3)：δ6.98(1H，t)；6.74(1H，d)；6.62(1H，d)；3.74(2H，s)；3.60(2H，brs)；2.71(2H，q)；2.14(3H，s)；1.13(3H，t)。
3-氨基-2-甲基苄基(乙基)氨基甲酸叔丁酯
将重碳酸二叔丁酯(di-tert-butyldicarbonate)0.43g(1.97mmol)加入到3-[(乙氨基)甲基]-2-甲基苯胺(0.32g，1.95mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液中。室温搅拌16小时后，蒸除溶剂，剩余物进行层析纯化得到无色油状目标化合物0.51g(99％)。
1HNMR(CDCl3)：δ6.97(1H，s)；6.61(2H，m)；4.42(2H，brs)；3.60(2H，brs)；3.12(2H，brd)；2.08(3H，s)；1.45(9H，brs)；0.98(3H，brs)。
2-氨基苄基氨基甲酸叔丁酯
将重碳酸二叔丁酯(2.15g，9.9mmol)加入2-氨基-苄胺(1.2g，10mmol)的四氢呋喃(70ml)溶液中。室温搅拌18小时后，蒸除溶剂，过滤收集沉淀并以冷乙醚(x2)及庚烷(x2)洗涤，然后干燥得到1.9g(85％)淡黄色粉末的目标化合物。
1HNMR(CDCl3)：δ7.09(1H，m)；7.02(1H，m)；6.66(1H，m)；4.76(1H，brs)；4.25(2H，d)；4.21(2H，brs)；1.43(9H，s)
2-(3-氨基-2-甲基苯基)-N-乙基乙酰胺
将2-(3-氨基-2-甲基苯基)乙酸(0.32g，1.78mmol)及氯化亚砜(2ml)的混合物回流1.5小时。冷却后，蒸除过量的氯化亚砜。残留的痕量的氯化亚砜以甲苯共蒸除去。剩余物溶于无水的乙酸乙酯(2ml)中，并冰浴中冷却。加入乙胺(2ml)，室温过夜反应。有机层以水及盐水洗涤，Na2SO4干燥后蒸干得到白色粉末，其用5％钯-碳(70mg)在乙酸乙酯/乙醇1∶1(25ml)中氢化3小时。反应物以滤过celite，浓缩滤液得到油状物，其经硅胶层析(二氯甲烷/甲醇)纯化得到0.266g(78％)目标化合物，为白色固体。
1HNMR(CDCl3)：δ.6.99(1H，t)；6.65(1H，d)；6.61(1H，d)；5.32(1H，brs)；3.66(2H，brs)；3.55(2H，s)；3.20(2H，m)；2.41(3H，s)；1.05(3H，t)。
2-(3-氨基-2-甲基苯基)-N-(2-羟基乙基)乙酰胺
将2-(3-氨基-2-甲基苯基)乙酸(0.33g，1.84mmol)及氯化亚砜(2ml)的混合物回流1.5小时。冷却后，蒸除过量的氯化亚砜。残留的痕量的氯化亚砜以甲苯共蒸除去。剩余物溶于无水乙酸乙酯(2ml)中，并冰浴冷却。加入2-氨基乙醇(2ml)，室温过夜反应。有机层以乙酸乙酯(15ml)稀释，水及盐水洗涤，Na2SO4干燥，蒸干得到白色粉末，其用5％钯-碳(70mg)在乙醇(20ml)中氢化过夜。反应物以滤过celite，浓缩滤液得0.28g(73％)目标化合物，为白色固体。
1HNMR(DMSO-d6)：δ7.69(1H，m)；6.77(1H，t)；6.49(1H，d)；6.39(1H，d)；4.70(2H，brs)；4.62(1H，t)；3.36(2H，q)；3.34(3H，s)；3.09(2H，q)；1.93(3H，s)。
APCI-MS m/z：209.2[MH+]
3-(氨基甲基)-2-甲基苯胺
将2-甲基-3-硝基苄基氯(0.70g，3.77mmol)、叠氮钠(1g，15.4mmol)、乙醇(10ml)及水(2ml)的混合物45℃加热反应过夜。过滤反应物，浓缩滤液，剩余物进行硅胶层析(己烷/乙酸乙酯)纯化得到0.35g 2-甲基-3-硝基苄基叠氮化物，其用5％钯-碳(80mg)在乙酸乙酯/乙醇1∶1(14ml)中氢化过夜。反应物滤过celite，浓缩滤液得0.23g(45％)目标化合物，为白色固体。
1HNMR(DMSO-d6)：δ6.79(1H，t)；6.52(2H，t)；4.67(2H，brs)；3.59(2H，s)；1.96(3H，s)。
3-氨基-2-甲基苄基氨基甲酸叔丁酯
将重碳酸二叔丁酯(0.35g，1.97mmol)加入到3-[(乙氨基)甲基]-2-甲基苯胺(0.21g，1.54mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液中。室温搅拌18小时后，蒸除溶剂，剩余物以硅胶层析(二氯甲烷/甲醇)纯化得到0.51g(99％)无色油状的目标化合物。
1HNMR(CDCl3)：δ.6.99(1H，t)；6.69(1H，d)；6.64(1H，d)；4.63(1H，brs)；4.29(2H，d)；3.63(2H，brs)；2.10(3H，s)；1.45(9H，s)。
3-(2-硝基苯基)丙酸
目标化合物通过改进Grob等Helv.Chim.Acta 206(1961)1736-1747报道的方法进行制备。
将氢化钠(60％，石蜡中，1.0g，25mmol)加入丙二酸二乙酯(3.2g，20mmol)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液中，混合物搅拌反应3分钟。然后，用5分钟分次加入1-溴甲基-2-硝基苯(4.3g，20mmol)。反应物搅拌反应3小时后，以水稀释，乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，水洗并浓缩。剩余物悬于乙酸(40ml)中，加入7.5m盐酸(10ml)。反应物回流19小时，冷却，并在乙醚及饱和NaHCO3水溶液中分配。有机相以饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后以2M盐酸酸化。过滤收集沉淀并干燥得到目标化合物(2.22g，77％)。
1HNMR(CDCl3)：δ7.97(1H，dd，J8.1及1，3Hz)；7.57(1H，dt，J7.5及1.3Hz)；7.47-7.37(2H，m)；3.24(2H，t，J7.6Hz)；及2.81(2H，t，J7.6Hz)。
4-硝基-1-茚满酮
该目标化合物的制备基本上按Grob等Helv.Chim.Acta 206(1961)1736-1747所述的方法进行。
将3-(2-硝基苯基)丙酸(2.17g，11.1Mmol)的氯化亚砜(30ml)溶液加热回流1.5小时，然后浓缩反应液。剩余物溶于二硫化碳(15ml，在AlCl3上蒸馏)，搅拌下加入AlCl3(3.2g，24mmol)。反应物加热回流4小时，室温氮气氛围下蒸除溶剂。搅拌下，向反应物中加入浓H2SO4(5.3ml)及冰(33g)的混合物，再加入甲苯(25ml)。搅拌反应物至所有的固体溶解，分离有机相。水相以乙醚萃取两次后，合并有机相，依次以饱和NaHCO3水溶液、水及盐水洗涤，最后经MgSO4干燥后，过滤，蒸干滤液。剩余物以硅胶柱(2×18cm)层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯-己烷(1∶3)，得到目标化合物(0.8g，40％)。
1HNMR(CDCl3)：δ8.49(1H，dd，J8.0及1.1Hz)；8.10(1H，d，J7.5Hz，进一步耦合)；7.63(1H，t，J7.8Hz，进一步耦合)；3.67(2H，m)及2.82(2H，m)。
4-氨基-1-茚满酮
将4-硝基-1-茚满酮(0.84g，4.75mmol)悬于盐酸(9M，40ml)中，加入氯化亚锡(3g，15.8mmol)，室温搅拌反应物。2小时后，得到透明溶液。持续搅拌23小时后，形成黄色沉淀。反应物以水稀释后，再以二氯甲烷洗涤两次。水相以2M氢氧化钠水溶液碱化，二氯甲烷萃取4次。合并有机相，水洗，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，最后干燥得到目标化合物(630mg，90％)。
1HNMR(CDCl3)：δ7.28-7.18(2H，m)；6.93(1H，d，J7.0Hz)；2.92(2H，t，J5.6Hz，进一步耦合)及2.71(2H，t，J5.5Hz，进一步耦合)。
2-溴-3-氨基苄基醇
化合物已报道(Cladingboel，David E.等J.Chem.Soc.Chem.Commun.；EN；21；1990；1543-1544.)。
3-硝基-2-乙烯基苯甲酸甲酯
化合物已报道(Sderberg，Bjm C.等J.Org.Chem.1997；62；5838-5845)。
3-氨基-2-乙基苯甲酸甲酯
将3-硝基-2-乙烯基苯甲酸甲酯(1.1g，5.31Mmol)及5％Pd/C的(100mg)乙酸乙酯/乙醇1∶1(50ml)混合物于3个大气压下氢化过夜。反应物滤过celite，滤液浓缩得到0.93g(97％)无色油状的目标化合物。
1HNMR(CDCl3)：δ7.20(1H，q)；7.05(1H，t)；6.82(1H，q)；3.88(3H，s)；3.75(2H，brs)；2.78(2H，q)；1.24(3H，t)。
(3-氨基-2-乙基苯基)甲醇
将氢化铝锂(0.9g，23.7mmol)加入到3-氨基-2-乙基苯甲酸甲酯(0.83g，4.63mmol)的四氢呋喃(40ml)溶液中。混合物于50℃加热5小时后，冷却至0℃，以水小心水解。以乙酸乙酯(x5)萃取浆状物。萃取液以盐水洗涤，Na2SO4干燥并浓缩。剩余物以层析(二氯甲烷/甲醇)纯化得到0.63g(89％)白色粉末状的目标化合物。
1HNMR(CDCl3)：δ7.05(1H，t)；6.82(1H，d)；6.70(1H，d)；4.68(2H，d)；3.71(2H，brs)；2.68(2H，q)；1.47(1H，t)；1.23(3H，t)。
药理数据
JAK3HTRF测定
JAK3激酶测定采用融合蛋白(Jak3激酶结构域融合入谷胱甘肽S-转移酶，GST)进行；该融合蛋白在E.Coli中与GroEL/S共表达，并在谷胱甘肽琼脂糖凝胶进行亲合色谱纯化。将酶在10mM tris-盐酸、150mM NaCl、5％甘露醇、2mM 2-巯基乙醇及30％甘油中稀释。激酶反应中的底物为生物素化的JAK3自身磷酸化位点肽段(biotin-LPDKDYYVVREPG)，浓度为2μM。测定条件如下：室温下，JAK3、化合物及底物在25mM Trizma碱、5mMMgCl2、5mM MnCl2、0.05％triton X-100及2μM ATP中孵育45分钟。反应容积为20μM。加入终浓度为100μM的EDTA终止溶液。最后，加入在50mMHepes，0.5m KF及0.1％bSA中的0.065mg/ml PT66-K及10.42μM SA-XL665。孵化60分钟后，用Discovery仪器读板。
实施例的化合物的IC50低于25μM。

Claims (22)

1.用于制备治疗JAK3介导的疾病的药物的式(I)化合物及其可药用盐类：
Figure C028097220002C1
其中：
n为0或1；
X为NR3或O；
Ar为选自苯基、四氢萘基、吲哚基、吡唑基、二氢茚基、1-氧代-2，3-二氢茚基或吲唑基，其中任何一个可任选被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、C1-C8烷氧基、CO2R8、CONR9R10、C1-C8烷基-O-C1-C8烷基、C1-C8烷基-NR8-C1-C8烷基、C1-C8烷基-CONR8-C1-C8烷基、C1-C8烷基-CONR9R10、NR8COC1-C8烷基、C1-C8硫烷基、任选被一个或多个羟基或氰基或氟原子取代的C1-C8烷基或C1-C8烷氧基的基团取代；
R独立地为氢或C1-C8烷基；
R1及R2独立地为氢、卤素、硝基、氰基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、羟基、Y(CR11 2)pNR4R5、Y(CR11 2)pCONR4R5、Y(CR11 2)pCO2R6、Y(CR11 2)pOR6、Y(CR11 2)pR6；
或R1及R2彼此相连为-OCH2O-或-OCH2CH2O-；
R11独立地为氢、C1-C8烷基、羟基或卤素；
p为0、1、2、3、4或5；
Y为氧，CH2或NR7；
R3为氢或C1-C8烷基；
R4及R5皆独立地表示氢、C1-C8烷基或R4及R5与同其相连的氮原子共同形成4～7员饱和的或芳香的杂环体系，该体系再任选包含氧、硫或NR6基团，或R4及R5中的一个为氢或C1-C8烷基，另一个为5或6员杂环体系，其再任选包含氧、硫或氮原子；
R6为氢、C1-C8烷基、苯基或苄基；
R7为氢或C1-C8烷基；
R8为氢或C1-C8烷基；
R9及R10皆独立地为氢或C1-C8烷基；
条件是，下述化合物除外：
4-[(3-溴苯基)氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
4-[(2，4-二氯苯基)氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺。
2.权利要求1所述的化合物，其中两个R皆为氢。
3.权利要求1所述的化合物，其中X为NR3。
4.权利要求2所述的化合物，其中X为NR3。
5.权利要求1所述的化合物，其中Ar为苯基，其任选被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、C1-C8烷氧基、CO2R8、CONR9R10、C1-C8烷基-O-C1-C8烷基、C1-C8烷基-NR8-C1-C8烷基、C1-C8烷基-CONR8-C1-C8烷基、C1-C8烷基-CONR9R10、NR8COC1-C8烷基、C1-C8硫烷基、任选被一个或多个羟基或氰基或氟原子取代的C1-C8烷基或C1-C8烷氧基的基团取代。
6.权利要求2所述的化合物，其中Ar为苯基，其任选被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、C1-C8烷氧基、CO2R8、CONR9R10、C1-C8烷基-O-C1-C8烷基、C1-C8烷基-NR8-C1-C8烷基、C1-C8烷基-CONR8-C1-C8烷基、C1-C8烷基-CONR9R10、NR8COC1-C8烷基、C1-C8硫烷基、任选被一个或多个羟基或氰基或氟原子取代的C1-C8烷基或C1-C8烷氧基的基团取代。
7.权利要求3所述的化合物，其中Ar为苯基，其任选被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、C1-C8烷氧基、CO2R8、CONR9R10、C1-C8烷基-O-C1-C8烷基、C1-C8烷基-NR8-C1-C8烷基、C1-C8烷基-CONR8-C1-C8烷基、C1-C8烷基-CONR9R10、NR8COC1-C8烷基、C1-C8硫烷基、任选被一个或多个羟基或氰基或氟原子取代的C1-C8烷基或C1-C8烷氧基的基团取代。
8.权利要求1所述的化合物，其中R1为甲氧基、乙氧基、OCH2CONH2、O(CH2)2OMe、O(CH2)2NR4R5或O(CH2)3NR4R5，其中R4及R5皆为氢或甲基或与同其相连的氮原子一起形成哌啶或吗啉环，或R1为NH(CH2)3NR4R5，其中R4及R5同与其相连的氮原子一起形成咪唑环。
9.权利要求2所述的化合物，其中R1为甲氧基、乙氧基、OCH2CONH2、O(CH2)2OMe、O(CH2)2NR4R5或O(CH2)3NR4R5，其中R4及R5皆为氢或甲基或与同其相连的氮原子一起形成哌啶或吗啉环，或R1为NH(CH2)3NR4R5，其中R4及R5同与其相连的氮原子一起形成咪唑环。
10.权利要求3所述的化合物，其中R1为甲氧基、乙氧基、OCH2CONH2、O(CH2)2OMe、O(CH2)2NR4R5或O(CH2)3NR4R5，其中R4及R5皆为氢或甲基或与同其相连的氮原子一起形成哌啶或吗啉环，或R1为NH(CH2)3NR4R5，其中R4及R5同与其相连的氮原子一起形成咪唑环。
11.权利要求5所述的化合物，其中R1为甲氧基、乙氧基、OCH2CONH2、O(CH2)2OMe、O(CH2)2NR4R5或O(CH2)3NR4R5，其中R4及R5皆为氢或甲基或与同其相连的氮原子一起形成哌啶或吗啉环，或R1为NH(CH2)3NR4R5，其中R4及R5同与其相连的氮原子一起形成咪唑环。
12.权利要求6所述的化合物，其中R1为甲氧基、乙氧基、OCH2CONH2、O(CH2)2OMe、O(CH2)2NR4R5或O(CH2)3NR4R5，其中R4及R5皆为氢或甲基或与同其相连的氮原子一起形成哌啶或吗啉环，或R1为NH(CH2)3NR4R5，其中R4及R5同与其相连的氮原子一起形成咪唑环。
13.权利要求7所述的化合物，其中R1为甲氧基、乙氧基、OCH2CONH2、O(CH2)2OMe、O(CH2)2NR4R5或O(CH2)3NR4R5，其中R4及R5皆为氢或甲基或与同其相连的氮原子一起形成哌啶或吗啉环，或R1为NH(CH2)3NR4R5，其中R4及R5同与其相连的氮原子一起形成咪唑环。
14.权利要求1～13中任何一项所述的化合物，其中R2为甲氧基、乙氧基、O(CH2)2OMe、O(CH2)3OH、O(CH2)3CO2Me、O(CH2)2NR4R5、O(CH2)3NR4R5或O(CH2)4NR4R5，其中，R4或R5的一个为甲基及另一个为吡啶基，或R4及R5为氢或甲基或与同其相连的氮原子一起形成硫代吗啉、哌啶、吗啉、咪唑、三唑或2，6-二甲基吗啉基团。
15.权利要求1所述的化合物，其为：
6-苄氧基-4-(3-羟甲基-2-甲基苯胺基)-7-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
6-羟基-4-(3-羟甲基-2-甲基苯胺基)-7-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
4-(3-羟甲基-2-甲基苯胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-3-喹啉甲酰胺；
4-(3-羟甲基-2-甲基苯胺基)-7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)-3-喹啉甲酰胺；
4-(3-羟甲基-2-甲基苯胺基)-7-甲氧基-6-辛氧基-3-喹啉甲酰胺；
4-(3-羟甲基-2-甲基苯胺基)-7-甲氧基-6-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-3-喹啉甲酰胺；
4-(3-羟甲基-2-甲基苯胺基)-7-甲氧基-6-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-3-喹啉甲酰胺；
4-(3-羟甲基-2-甲基苯胺基)-7-甲氧基-6-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]-3-喹啉甲酰胺；
6-[2-(二甲氨基)乙氧基]-4-(3-(羟甲基-2-甲基苯胺基)-7-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
6-[2-(二甲氨基)-2-氧代乙氧基]-4-(3-羟甲基-2-甲基苯胺基)-7-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
6-(2-氨基-2-氧代乙氧基)4-(3-羟甲基-2-甲基苯胺基)-7-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
4-(2-乙基苯胺基)-6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-3-喹啉甲酰胺；
6-甲氧基-4-[2-(甲硫基)苯胺基]-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-3-喹啉甲酰胺；
4-[3-(羟甲基)-2-甲基苯胺基]-6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-3-喹啉甲酰胺；
4-(1H-吲哚-4-基氨基)-6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-3-喹啉甲酰胺；
4-{[3-(氨基羰基)-6-甲氧基-4-(2-甲苯胺基)-7-喹啉基]氧基)丁酸甲酯；
4-(2-乙基苯胺基)-7-(3-羟丙氧基)-6-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
6-甲氧基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-4-(2-甲苯胺基)-3-喹啉甲酰胺；
4-(2-乙基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-3-喹啉甲酰胺；
4-(2-乙基苯胺基)-6-甲氧基-7-[3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙氧基]-3-喹啉甲酰胺；
4-(2-乙基苯胺基)-6-甲氧基-7-[4-(4-吗啉基)丁氧基]-3-喹啉甲酰胺；
7-(3-氯丙氧基)-4-[3-(羟甲基)-2-甲基苯胺基]-6-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
7-{3-[(顺式)-2，6-二甲基吗啉基]丙氧基}-4-[3-(羟甲基)-2-甲基苯胺基]-6-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
7-{3-[(反式)-2，6-二甲基吗啉基]丙氧基}-4-[3-(羟甲基)-2-甲基苯胺基]-6-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
4-[3-(羟甲基)-2-甲基苯胺基]-6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-喹啉甲酰胺；
7-{3-[(2-乙氧基乙基)氨基]丙氧基}-4-[3-(羟甲基)-2-甲基苯胺基]-6-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
4-[3-(羟甲基)-2-甲基苯胺基]-6-甲氧基-7-[3-(4-硫代吗啉基)丙氧基]-3-喹啉甲酰胺；
6-[3-(二甲氨基)丙氧基]-4-(2-乙基苯胺基)-7-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
4-(2-乙基苯胺基)-6-[3-(1H-咪唑-1-基)丙氧基]-7-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
4-(2-乙基苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-噻吩基甲氧基)-3-喹啉甲酰胺；
6-[2-(二甲氨基)乙氧基]-4-(2-乙基苯胺基)-7-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
6-(3-氨基丙氧基)-4-(2-乙基苯胺基)-7-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
4-(2-乙基苯胺基)-7-甲氧基-6-[2-(甲氨基)乙氧基]-3-喹啉甲酰胺；
6-(2-氨基乙氧基)-4-(2-乙基苯胺基)-7-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
7-[3-(二甲氨基)丙氧基]-4-(2-乙基苯胺基)-6-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
4-(2-乙基苯胺基)-6-甲氧基-7-{3-[甲基(4-吡啶基)氨基]丙氧基}-3-喹啉甲酰胺；
4-(2-乙基苯胺基)-6-甲氧基-7-{2-[甲基(4-吡啶基)氨基]乙氧基}-3-喹啉甲酰胺；
4-(2-乙基苯胺基)-6-甲氧基-7-[2-(甲氨基)乙氧基]-3-喹啉甲酰胺；
4-(2-乙基苯胺基)-6-甲氧基-7-[2-(1-哌嗪基)乙氧基]-3-喹啉甲酰胺；
4-(2-乙基苯胺基)-7-[3-(1H-咪唑-1-基)丙氧基]-6-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
4-(2-乙基苯胺基)-7-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]-6-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
7-(3-氨基丙氧基)-4-(2-乙基苯胺基)-6-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
7-羟基-4-[3-(羟甲基)-2-甲基苯胺基]-6-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
6-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}-7-甲氧基-4-(2-甲苯胺基)-3-喹啉甲酰胺；
7-甲氧基-6-[(2-甲氧基乙基)氨基]-4-(2-甲苯胺基)-3-喹啉甲酰胺；
7-甲氧基-6-{[2-(4-吗啉基)乙基]氨基}-4-(2-甲苯胺基)-3-喹啉甲酰胺；
7-甲氧基-6-{[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}-4-(2-甲苯胺基)-3-喹啉甲酰胺；
6-甲氧基-7-{[2-(4-吗啉基)乙基]氨基}-4-(2-甲苯胺基)-3-喹啉甲酰胺；
6-甲氧基-7-[(2-甲氧基乙基)氨基]-4-(2-甲苯胺基)-3-喹啉甲酰胺；
7-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}-6-甲氧基-4-(2-甲苯胺基)-3-喹啉甲酰胺；
7-[(1-苄基-4-哌啶基)氨基]-6-甲氧基-4-(2-甲苯胺基)-3-喹啉甲酰胺；
6-甲氧基-6-{[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}-4-(2-甲苯胺基)-3-喹啉甲酰胺；
4-[3-(羟甲基)-2-甲基苯胺基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
4-(2-溴苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
4-(4-羟基-2-甲基苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
6，7-二甲氧基-4-(2-甲氧基苯胺基)-3-喹啉甲酰胺；
4-(4-氟-2-甲基苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
4-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
4-(3-氨基羰基-2-甲基苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
6，7-二甲氧基4-(2，3-二甲基苯胺基)-3-喹啉甲酰胺；
6，7-二甲氧基-4-(5，6，7，8-四氢-1-萘氨基)-3-喹啉甲酰胺；
4-(4-羧基-2-甲基苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
4-(1H-吲哚-4-基氨基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
4-(3-氯-2-甲基苯胺基)-6，7-一二甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
4-[2-(氨基羰基)苯胺基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
4-(3-羟基-2-甲基苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
6，7-二甲氧基-4-(3-甲氧基-2-甲基苯胺基)-3-喹啉甲酰胺；
6，7-二甲氧基-4-[(1-甲基-1H-吲哚-4-基)氨基]-3-喹啉甲酰胺；
6，7-二甲氧基-4-[(1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氨基]-3-喹啉甲酰胺；
4-[1-羟基-2，3-二氢-1H-茚-4-基]氨基-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
4-(4-羧基-2-甲基苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
6，7-二甲氧基-4-(4-甲氧基羰基-2-甲基苯胺基)-3-喹啉甲酰胺；
4-(4-羟甲基-2-甲基苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
6，7-二甲氧基-4-(2-丙基苯胺基)-3-喹啉甲酰胺；
4-(2-异丙基苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
4-[2-(仲丁基)苯胺基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
6，7-二甲氧基-4-[3-(甲氧基甲基)-2-甲基苯胺基]-3-喹啉甲酰胺；
4-[3-(异丁氧基甲基)-2-甲基苯胺基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
4-[3-(氰甲基)-2-甲基苯胺基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
4-{3-[(乙氨基)甲基]-2-甲基苯胺基}-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
4-{3-[2-(乙氨基)-2-氧代乙基]-2-甲基苯胺基}-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
2-(3-{[3-(氨基羰基)-6，7-二甲氧基-4-喹啉基]氨基}-2-甲基苯基)乙酸乙酯
4-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基苯胺基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
4-[3-(2-羟乙基)-2-甲基苯胺基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
4-(3-{2-[(2-羟乙基)氨基]-2-氧代乙基}-2-甲基苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
3-{[3-(氨基羰基)-6，7-二甲氧基-4-喹啉基]氨基}-2-甲基苄基氨基甲酸叔丁酯；
4-[3-(氨基甲基)-2-甲基苯胺基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
4-(4-氟-2-甲基苯胺基)-6-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
4-(4-溴-2-甲基苯胺基)-6-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
4-(4-氯-2-甲基苯胺基)-6-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
4-(2，4-二甲基苯胺基)-6-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
6-甲氧基-4-(4-甲氧基-2-甲基苯胺基)-3-喹啉甲酰胺；
4-(4-羟基-2-甲基苯胺基)-6-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
4-(2-溴苯胺基)-6-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
4-(2，4-二甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
6-甲氧基-4-(2-甲氧基苯胺基)-3-喹啉甲酰胺；
4-(2-乙氧基苯胺基)-6-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
4-(2-乙基苯胺基)-6-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
6-甲氧基-4-(2-甲苯胺基)-3-喹啉甲酰胺；
6-甲氧基-4-[2-(甲硫基)苯胺基]-3-喹啉甲酰胺；
4-(4-溴-2-甲基苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
4-(4-氯-2-甲基苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
4-(2，4-二甲基苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
6，7-二甲氧基-4-(4-甲氧基-2-甲基苯胺基)-3-喹啉甲酰胺；
4-(2-溴-4-甲基苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
4-(2-溴-4-氟苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
4-(2，4-二甲氧基苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
4-(4-氟-2-甲基苯胺基)-7-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
4-(4-溴-2-甲基苯胺基)-7-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
4-(4-氯-2-甲基苯胺基)-7-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
4-(2，4-二甲基苯胺基)-7-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
7-甲氧基-4-(4-甲氧基-2-甲基苯胺基)-3-喹啉甲酰胺；
4-(4-羟基-2-甲基苯胺基)-7-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
4-(2-溴苯胺基)-7-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
4-(2-溴-4-甲基苯胺基)-7-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
4-(2-溴-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
4-(2，4-二甲氧基苯胺基)-7-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
6，7-二氯-4-(4-甲氧基-2-甲基苯胺基)-3-喹啉甲酰胺；
6，7-二氯-4-(2，4-二甲氧基苯胺基)-3-喹啉甲酰胺；
4-(2-乙基苯胺基)-3-喹啉甲酰胺；
4-(2-甲苯胺基)-3-喹啉甲酰胺；
4-[2-(甲硫基)苯胺基]-3-喹啉甲酰胺；
4-(2-乙氧基苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
4-[2-(羟甲基)苯胺基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
4-(2-乙基苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
6，7-二甲氧基-4-(2-甲苯胺基)-3-喹啉甲酰胺；
6，7-二甲氧基-4-[2-(甲硫基)苯胺基]-3-喹啉甲酰胺；
4-(2，4-二溴苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
7-甲氧基-4-(2-甲氧基苯胺基)-3-喹啉甲酰胺；
4-(2-乙氧基苯胺基)-7-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
4-[2-(氨基羰基)苯胺基]-7-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
4-(2-乙基苯胺基)-7-甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
7-甲氧基-4-(2-甲苯胺基)-3-喹啉甲酰胺；
7-甲氧基-4-[2-(甲硫基)苯胺基]-3-喹啉甲酰胺；
6，7-二氯-4-(2-甲氧基苯胺基)-3-喹啉甲酰胺；
6，7-二氯-4-(2-乙基苯胺基)-3-喹啉甲酰胺；
6，7-二氯-4-[2-(甲硫基)苯胺基]-3-喹啉甲酰胺；
4-(2，5-二甲基苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
4-(5-氟-2-甲基苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
4-(5-氯-2-甲基苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
4-(3-氟-2-甲基苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
4-(4-羟基-2，5-二甲基苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
4-(2-羟基-4-甲基苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
4-苯胺基-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
4-(2-氟苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
4-(2，6-二氟苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
4-(3-溴苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
4-(3-氟苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
6，7-二甲氧基-4-(4-甲氧基苯胺基)-3-喹啉甲酰胺；
4-(3-氯苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
4-(2-氯苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
4-[3-(乙酰氨基)苯胺基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
4-(2，5-二氟苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
4-(1H-吲哚-5-基氨基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
4-(1H-吲唑-5-基氨基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
4-(1H-吲唑-6-基氨基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
4-(2，4-二氟苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
4-(2-氟-4-甲基苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
4-(2，4-二氯苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
4-(2，5-二氯苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
4-[2-(2-羟乙基)苯胺基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
6，7-二甲氧基-4-[3-(甲硫基)苯胺基]-3-喹啉甲酰胺；
6，7-二甲氧基-4-(2-甲氧基-5-甲基苯胺基)-3-喹啉甲酰胺；
4-[4-(二甲氨基)苯胺基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
6，7-二甲氧基-4-[4-(甲硫基)苯胺基]-3-喹啉甲酰胺；
4-[4-(2-羟乙基)苯胺基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
4-(3-羟基-4-甲氧基苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
4-(2，3-二氯苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
6，7-二甲氧基-4-(2，3，4-三氟苯胺基)-3-喹啉甲酰胺；
6，7-二甲氧基-4-(3-甲苯胺基)-3-喹啉甲酰胺；
4-(2-羟基-4-甲基苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
4-(2-氟-4-羟苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
4-[2-(羟甲基)-4-甲基苯胺基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
4-(2-氯-4-氟苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
4-(2-氟-5-甲基苯胺基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
4-[(2-氰苯基)氨基]-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺；
4-[(2，5-二氟苯基)氨基]-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺；
4-(1H-吲哚-5-基氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺；
6，7-二氯-4-(2-甲基苯胺基)-3-喹啉甲酰胺；
4-(2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺；
6，7-二甲氧基-4-{[2-(三氟甲基)苄基]氨基}-3-喹啉甲酰胺；
6，7-二甲氧基-4-[(1-苯基乙基)氨基]-3-喹啉甲酰胺；
4-(3-羟甲基-2-甲基苯胺基)-3-喹啉甲酰胺；
9-(3-羟甲基-2-甲基苯胺基)-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3g]喹啉-8-甲酰胺；
4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基-6-[2-(丙氨基)乙氧基]喹啉-3-甲酰胺；
6-[2-(乙氨基)乙氧基]-4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺；
6-[2-(异丙氨基)乙氧基]-7-甲氧基-4-[(3-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺；
6-[2-(二甲氨基)乙氧基]-4-{[2-乙基-3-(羟甲基)苯基]氨基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺；
6-[3-(二乙氨基)丙氧基]-4-{[3-(羟甲基)-2-甲基苯基]氨基}-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺；
4-{[2-乙基-3-(羟甲基)苯基]氨基}-7-甲氧基-6-[2-(甲氨基)乙氧基]喹啉-3-甲酰胺；
4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基-6-[3-(吡啶-4-基氨基)丙氧基]喹啉-3-甲酰胺；
4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基-6-[3-[(2-氨基-2-氧代乙基)氨基]丙氧基]喹啉-3-甲酰胺；
4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基-6-[3-(1H-吡唑-3-基氨基)丙氧基]喹啉-3-甲酰胺；
4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基-6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]喹啉-3-甲酰胺；
4-[(3-(氨基羰基)-4-{[2-乙基-3-(羟甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基]丁酸乙酯，
7-[3-(二乙氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-[(2-甲氧基苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺；
7-[3-(乙氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-{[2-(三氟甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺；
7-[3-(乙氨基)丙氧基]-4-[(2-乙基苯基)氨基]-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺；
4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-[3-(异丙氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺；
7-[3-(乙氨基)丙氧基]-4-{[2-乙基-3-(羟甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺；
4-{[2-乙基-3-(羟甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基-7-[3-(丙氨基)丙氧基]喹啉-3-甲酰胺；
7-[3-(二甲氨基)丙氧基]-4-[(2-乙基苯基)氨基]-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺；
4-[(2-乙基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹啉-3-甲酰胺；
7-[3-(二乙氨基)丙氧基]-4-[(2-乙基苯基)氨基]-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺；
4-[(2-乙基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基丙氧基)喹啉-3-甲酰胺；
7-[3-(二甲氨基)丙氧基]-4-{[2-乙基-3-(羟甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺；
7-[3-(二乙氨基)丙氧基]-4-{[2-乙基-3-(羟甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺；
7-{3-[(2-乙氧基乙基)氨基]丙氧基}-4-[(2-乙基苯基)氨基]-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺；
4-[(2-乙基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基丙氧基)喹啉-3-甲酰胺；
4-[(2-乙基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(3-硫代吗啉-4-基丙氧基)喹啉-3-甲酰胺；
4-{[3-(羟甲基)-2-甲基苯基]氨基}-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹啉-3-甲酰胺；
7-[3-(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)丙氧基]-4-[(2-乙基苯基)氨基]-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺；
4-{[2-乙基-3-(羟甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹啉-3-甲酰胺；
4-{[2-乙基-3-(羟甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基丙氧基)喹啉-3-甲酰胺；
4-{[3-(羟甲基)-2-甲基苯基]氨基}-7-[3-(3-羟基哌啶-基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺；
4-{[2-乙基-3-(羟甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基-7-[3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙氧基]喹啉-3-甲酰胺；
7-(3-氮杂环庚-1-基丙氧基)-4-[(2-乙基苯基)氨基]-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺；
6，7-二甲氧基-4-{[2-(甲基硫)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺三氟乙酸盐，
6，7-二甲氧基-4-[(4-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺；
4-{[2-溴-3-(羟甲基)苯基]氨基}-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺；
4-{[2-乙基-3-(羟甲基)苯基]氨基}-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲酰胺；
或其可药用盐。
16.式(IA)化合物：
Figure C028097220013C1
其中
Ar为苯基，其经乙基、丙基、羟甲基或羧基取代，或经甲基及羟甲基二取代；
R1为甲氧基、乙氧基或OCH2CONH2，OCH2CH2OCH3，或O(CH2)pNR4R5，其中p为2或3，并且R4，R5为氢、甲基、乙基或丙基或R4及R5一起形成吡咯烷、咪唑或吗啉环；
R2为甲氧基、乙氧基或O(CH2)pNR4R5，其中p为2、3或4，及R4、R5为氢、甲基或乙基，或R4或R5中的一个为甲基及另一个为吡啶基或吡咯，或R4及R5形成哌啶、羟基哌啶、硫代吗啉、吗啉、吡咯烷、2，6二甲基吗啉、咪唑或三唑环，
或其可药用盐类，
●前提条件是当A为经乙基或丙基取代或经甲基二取代的苯基，则R1及R2不同时为甲氧基，R1及R2不同时为乙氧基或当R1/R2中的一个为乙氧基，另一个不为甲氧基。
17.权利要求16的化合物，选自：
4-(2-乙基苯胺基)-6-甲氧基-7-{2-[甲基(4-吡啶基)氨基]乙氧基}-3-喹啉甲酰胺，
4-[3-(羟甲基)-2-甲基苯胺基]-6-甲氧基-7-[3-(4-硫代吗啉基)丙氧基]-3-喹啉甲酰胺，
4-[3-(羟甲基)-2-甲基苯胺基]-6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-喹啉甲酰胺，
4-[3-(羟甲基)-2-甲基苯胺基]-6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-3-喹啉甲酰胺，
7-[3-(二甲氨基)丙氧基]-4-(2-乙基苯胺基)-6-甲氧基-3-喹啉甲酰胺，
7-[3-(二甲氨基)丙氧基]-4-[3-(羟甲基)-2-甲基苯胺基]-6-甲氧基-3-喹啉甲酰胺，
7-{3-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉基]丙氧基}-4-[3-(羟甲基)-2-甲基苯胺基]-6-甲氧基-3-喹啉甲酰胺，
4-(2-乙基苯胺基)-6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-3-喹啉甲酰胺，
4-(2-乙基苯胺基)-6-甲氧基-7-[4-(4-吗啉基)丁氧基]-3-喹啉甲酰胺，
4-(2-乙基苯胺基)-6-甲氧基-7-{3-[甲基(4-吡啶基)氨基]丙氧基}-3-喹啉甲酰胺，
4-(2-乙基苯胺基)-7-甲氧基-6-[2-(甲氨基)乙氧基]-3-喹啉甲酰胺，
7-{3-[(2S，6S)-2，6-二甲基吗啉基]丙氧基}-4-[3-(羟甲基)-2-甲基苯胺基]-6-甲氧基-3-喹啉甲酰胺，
4-(2-乙基苯胺基)-7-[3-(1H-咪唑-1-基)丙氧基]-6-甲氧基-3-喹啉甲酰胺，
6-(2-氨基乙氧基)-4-(2-乙基苯胺基)-7-甲氧基-3-喹啉甲酰胺，
6-甲氧基-4-[2-(甲硫基)苯胺基]-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-3-喹啉甲酰胺，
6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-4-(2-甲苯胺基)-3-喹啉甲酰胺，
4-(2-乙基苯胺基)-6-甲氧基-7-[3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙氧基]-3-喹啉甲酰胺，
4-(2-乙基苯胺基)-6-甲氧基-7-[2-(甲氨基)乙氧基]-3-喹啉甲酰胺，
4-(2-乙基苯胺基)-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-3-喹啉甲酰胺，
4-(2-乙基苯胺基)-7-(3-羟丙氧基)-6-甲氧基-3-喹啉甲酰胺，
6-甲氧基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-4-(2-甲苯胺基)-3-喹啉甲酰胺，
4-[3-(羟甲基)-2-甲基苯胺基]-7-甲氧基-6-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]-3-喹啉甲酰胺，
3-[3-(氨基羰基)-6，7-二甲氧基-4-喹啉基]氨基}-2-甲基苯甲酸，
4-[3-(羟甲基)-2-甲基苯胺基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺，
4-(2-乙基苯胺基)-7-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]-6-甲氧基-3-喹啉甲酰胺，
4-[3-(2-羟乙基)-2-甲基苯胺基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺，
7-甲氧基-6-[2-(4-吗啉基)乙基]氨基}-4-(2-甲苯胺基)-3-喹啉甲酰胺，
4-(2-乙基苯胺基)-6-[3-(1H-咪唑-1-基)丙氧基]-7-甲氧基-3-喹啉甲酰胺，
4-(2-乙基苯胺基)-7-甲氧基-6-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]-3-喹啉甲酰胺，
7-(3-氨基丙氧基)-4-(2-乙基苯胺基)-6-甲氧基-3-喹啉甲酰胺，
4-{[3-(氨基羰基)-6-甲氧基-4-(2-甲苯胺基)-7-喹啉基]氧基}丁酸甲酯，
4-[3-(氨基甲基)-2-甲基苯胺基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺，
6-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}-7-甲氧基-4-(2-甲苯胺基)-3-喹啉甲酰胺，
4-[3-(羟甲基)-2-甲基苯胺基]-7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)-3-喹啉甲酰胺，
6-[2-(二甲氨基)乙氧基]-4-(2-乙基苯胺基)-7-甲氧基-3-喹啉甲酰胺，
4-[3-(氰甲基)-2-甲基苯胺基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺，
4-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-甲基苯胺基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺，
6-(3-氨基丙氧基)-4-(2-乙基苯胺基)-7-甲氧基-3-喹啉甲酰胺，
4-[3-(羟甲基)-2-甲基苯胺基]-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-3-喹啉甲酰胺，
4-[3-(羟甲基)-2-甲基苯胺基]-7-甲氧基-6-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-3-喹啉甲酰胺，及
其可药用盐类。
18.权利要求16的化合物，选自：
4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基-6-[3-(吡啶-4-基氨基)丙氧基]喹啉-3-甲酰胺，
4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基-6-[3-[(2-氨基-2-氧代乙基)氨基]丙氧基]喹啉-3-甲酰胺，
4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基-6-[3-(1H-吡唑-3-基氨基)丙氧基]喹啉-3-甲酰胺，
4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基-6-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基]喹啉-3-甲酰胺，
4-[(3-(氨基羰基)-4-{[2-乙基-3-(羟甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基]丁酸乙酯，
7-[3-(二乙氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-[(2-甲氧基苯基)氨基]喹啉-3-甲酰胺，
7-[3-(乙氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-{[2-(三氟甲基)苯基]氨基}喹啉-3-甲酰胺，
7-[3-(乙氨基)丙氧基]-4-[(2-乙基苯基)氨基]-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，
4-[(2-乙基苯基)氨基]-7-[3-(异丙氨基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，
7-[3-(乙氨基)丙氧基]-4-{[2-乙基-3-(羟甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，
4-{[2-乙基-3-(羟甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基-7-[3-(丙氨基)丙氧基]喹啉-3-甲酰胺，
7-[3-(二甲氨基)丙氧基]-4-[(2-乙基苯基)氨基]-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，
4-[(2-乙基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹啉-3-甲酰胺，
7-[3-(二乙氨基)丙氧基]-4-[(2-乙基苯基)氨基]-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，
4-[(2-乙基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基丙氧基)喹啉-3-甲酰胺，
7-[3-(二甲氨基)丙氧基]-4-{[2-乙基-3-(羟甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，
7-[3-(二乙氨基)丙氧基]-4-{[2-乙基-3-(羟甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，
7-{3-[(2-乙氧基乙基)氨基]丙氧基}-4-[(2-乙基苯基)氨基]-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，
4-[(2-乙基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基丙氧基)喹啉-3-甲酰胺，
4-[(2-乙基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(3-硫代吗啉-4-基丙氧基)喹啉-3-甲酰胺，
4-{[3-(羟甲基)-2-甲基苯基]氨基}-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹啉-3-甲酰胺，
4-{[2-乙基-3-(羟甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹啉-3-甲酰胺，
4-[2-乙基-3-(羟甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基丙氧基)喹啉-3-甲酰胺，
4-{[3-(羟甲基)-2-甲基苯基]氨基}-7-[3-(3-羟基哌啶-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺，
4-{[2-乙基-3-(羟甲基)苯基]氨基}-6-甲氧基-7-[3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙氧基]喹啉-3-甲酰胺，及
其可药用盐类。
19.一种药物组合物，其包括具有式(IA)结构的化合物或其可药用盐，以及可药用载体。
20.权利要求1所定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗JAK3介导的疾病和症状的药物中的用途。
21.权利要求20所述的用途，其中疾病或症状为哮喘、宿主对移植物排斥或移植排斥或类风湿性关节炎。
22.制备式(I)化合物的方法，其包括：
(a)将式(II)化合物：
Figure C028097220017C1
其中R1及R2如权利要求1中定义或为其经保护的衍生物，R20为离去基团，与式(III)化合物反应，
                  Ar(CR2)2-NH2           (III)
其中，Ar及R如权利要求1中定义或为其经保护的衍生物，或
(b)对于具有式(I)结构的化合物，其中R1及/或R2为基团Y(CH2)pNR4R5、Y(CH2)pCONR4R5、Y(CH2)pCO2R6、Y(CH2)pOR6或Y(CH2)pR6，其中Y为氧，将具有式(IV)结构的化合物(IV)：
Figure C028097220018C1
其中将转变为基团Y(CH2)pNR4R5、Y(CH2)pCONR4R5、Y(CH2)pCO2R6、Y(CH2)pOR6或Y(CH2)pR6的R1′或R2′为羟基，并且另一个R1′或R2′以及Ar如上述方法(a)所述，与具有式(V)结构的化合物反应，
                   L-(CH2)pR21              (V)
其中，R21为NR4R5、CONR4R5、CO2R6、OR6或R6，并且R4、R5及R6如权利要求1中定义或其经保护的衍生物，
及任选在方法(a)或(b)随后
●除去任何保护基团；
●将一种式(1)化合物转变为另一种式(I)化合物；
●形成可药用盐。
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