实施例
以下结合下述实施例说明本发明,但本发明并不受其限定。
制备例1:2-氯-4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕苯胺
向二甲基亚砜(10ml)中加入氢化钠(60w%、0.72g),50℃下搅拌30分钟后,返回至室温,加入4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐(1.61g),室温下搅拌10分钟。接着,加入4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(1.00g),100℃下搅拌1夜。向反应液中加入水,用氯仿萃取后,用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤氯仿层,用无水硫酸钠干燥.减压蒸馏除去溶剂,向得到的残渣中加入甲醇,抽滤收集析出的晶体,得到标题化合物0.89g,收率为60%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ4.05(s,3H),4.05(s,3H),4.08(s,2H),6.44(d,J=5.4Hz,1H),6.85(d,J=8.5Hz,1H),6.93-6.96(m,1H),7.15(d,J=2.7Hz,1H),7.41(s,1H),7.54(s,1H),8.48(d,J=5.1Hz,1H)
制备例2:4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕-2,3-二甲
基苯胺
向二甲基亚砜(10ml)中加入氢化钠(60w%、0.72g),50℃下搅拌30分钟后,返回至室温,加入4-氨基-2,3-二甲基苯酚盐酸盐(1.55g),室温下搅拌10分钟。接着,加入4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(1.00g),100℃下搅拌1夜。向反应液中加入水,用氯仿萃取后,用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤氯仿层,用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂,向得到的残渣中加入甲醇,抽滤收集析出的晶体,得到标题化合物0.94g,收率为65%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ2.07(s,3H),2.15(s,3H),3.62(s,2H),4.05(s,3H),4.07(s,3H),6.25(d,J=5.4Hz,1H),6.64(d,J=8.5Hz,1H),6.83(d,J=8.5Hz,1H),7.42(s,1H),7.64(s,1H),8.42(d,J=5.4Hz,1H)
制备例3:4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕-2,5-二甲
基苯胺
向二甲基亚砜(10ml)中加入氢化钠(60w%、0.36g),50℃下搅拌30分钟后,返回至室温,加入4-氨基-2,5-二甲基苯酚(1.23g),室温下搅拌10分钟。接着,加入4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(1.00g),100℃下搅拌1夜。向反应液中加入水,用氯仿萃取后,用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤氯仿层,用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/丙酮(1/1)展开的硅胶色谱法精制得到的残渣,得到标题化合物。
制备例4:3,5-二氯-4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕
苯胺
向二甲基亚砜(10ml)中加入氢化钠(60w%、0.36g),50℃下搅拌30分钟后,返回至室温,加入4-氨基-2,6-二氯苯酚(1.59g),室温下搅拌10分钟。接着,加入4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(1.00g),100℃下搅拌1夜。向反应液中加入水,用氯仿萃取后,用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤氯仿层,用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/丙酮(1/1)展开的硅胶色谱法精制得到的残渣,得到标题化合物0.35g,收率为22%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ3.84(s,2H),4.05(s,3H),4.08(s,3H),6.28(d,J=5.4Hz,1H),6.74(s,2H),7.43(s,1H),7.64(s,1H),8.48(d,J=5.4Hz,1H)
制备例5:4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕-2-硝基苯胺
向二甲基亚砜(15ml)中加入氢化钠(60w%、0.54g),70℃下搅拌30分钟后,返回至室温,加入4-氨基-3-硝基苯酚(2.07g),室温下搅拌10分钟。接着,加入4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(1.50g),100℃下搅拌4小时。向反应液中加入水,用氯仿萃取后,用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤氯仿层,用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/丙酮(1/1)展开的硅胶色谱法精制得到的残渣,得到标题化合物0.53g,收率为23%。
制备例6:1-〔2-氨基-4-(苯甲氧基)-5-甲氧基苯基〕-1
-乙酮
将1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-1-乙酮(20g)、碳酸钾(18.3g)、碘化四正丁基铵(4.45g)、苯甲基溴(17.3ml)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(300ml)中,100℃下反应1小时。减压蒸馏除去溶剂,向得到的残渣中加入水,用乙酸乙酯萃取,用硫酸钠干燥乙酸乙酯层。接着,减压蒸馏除去溶剂,将得到的残渣、发烟硝酸(12.47ml)溶解在乙酸(120ml)中,室温下反应2小时。0℃下加入氢氧化钠水溶液,调节为中性后,用氯仿萃取,用硫酸钠干燥氯仿层。接着,减压蒸馏除去溶剂,趁热将得到的残渣溶解在乙醇(1160ml)、水(120ml)中,加入氯化铵(19.2g)、锌(101.7g),加热回流3小时。用硅藻土过滤,用氯仿/甲醇(3/1)洗涤,减压蒸馏除去溶剂,用氢氧化钠水溶液将得到的残渣调节为碱性,用氯仿萃取,用硫酸钠干燥氯仿层。减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/乙酸乙酯(10/1)展开的硅胶色谱法精制得到的残渣,得到标题化合物24.95g,收率为77%(3步)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ2.51(s,3H),3.84(s,3H),5.14(s,2H),6.12(s,2H),7.15-7.62(m,7H)
制备例7:7-(苯甲氧基)-6-甲氧基-1,4-二氢-4-喹啉酮
将1-〔2-氨基-4-(苯甲氧基)-5-甲氧基苯基〕-1-乙酮(24.95g)溶解在四氢呋喃(450ml)中,加入甲醇钠(24.87g),室温下搅拌1小时后,加入甲酸乙酯(37.07ml),室温下搅拌2小时后,加入水(150ml),搅拌1夜。0℃下加入浓硫酸调节为pH4,加入水用氯仿萃取,用硫酸钠干燥氯仿层。减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/甲醇(10/1)展开的硅胶色谱法精制得到的残渣,得到标题化合物17.16g,收率为66%。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ3.84(s,3H),5.19(s,2H),5.97(d,J=7.1Hz,1H),7.09(s,1H),7.28-7.51(m,6H),7.78(d,J=7.3Hz,1H),11.50-11.75(br,1H)
制备例8:7-(苯甲氧基)-4-氯-6-甲氧基喹啉
向7-(苯甲氧基)-6-甲氧基-1,4-二氢-4-喹啉酮(17.16g)中加入氧氯化磷(14.19ml),加热回流1小时。减压蒸馏除去溶剂,将得到的残渣溶解在氯仿中,加入氢氧化钠水溶液使之显碱性,用氯仿萃取,用硫酸钠干燥氯仿层。减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/丙酮(10/1)展开的硅胶色谱法精制得到的残渣,得到标题化合物3.82g,收率为21%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ4.06(s,3H),5.32(s,2H),7.30-7.55(m,8H),8.56(d,J=4.9Hz,1H)
制备例9:4-{〔7-(苯甲氧基)-6-甲氧基-4-喹啉基〕氧}-2,
5-二甲基苯胺
向二甲基亚砜(25m1)中加入氢化钠(60w%,1.17g),60℃下搅拌30分钟后,返回至室温。接着加入4-氨基-2,5-二甲基苯酚(4.00g),室温下搅拌10分钟后,加入7-(苯甲氧基)-4-氯-6-甲氧基喹啉(4.36g)。搅拌22小时后向反应液中加入水,用氯仿萃取后,用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤氯仿层,用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂,向得到的残渣中加入甲醇得到悬浊液。抽滤收集析出的晶体,得到标题化合物3.04g,收率为52%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ2.05(s,3H),2.16(s,3H),3.58(s,2H),4.06(s,3H),5.32(s,2H),6.28(d,J=5.1Hz,1H),6.61(s,1H),6.81(s,1H),7.28-7.42(m,3H),7.44(s,1H),7.49-7.54(m,2H),7.63(s,1H),8.39(d,J=5.1Hz,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):401(M++1)
制备例10:N-(4-{〔7-(苯甲氧基)-6-甲氧基-4-喹啉基〕
氧}-2,5-二甲基苯基)-N’-(2,4-二氟苯基)脲
将4-{〔7-(苯甲氧基)-6-甲氧基-4-喹啉基〕氧}-2,5-二甲基苯胺(300mg)溶解在氯仿(5ml)中后,加入2,4-二氟苯基异氰酸酯(200μl),70℃下搅拌1夜。通过用氯仿/丙酮(75/25)展开的硅胶色谱法精制反应液,得到标题化合物368mg,收率为88%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ2.17(s,3H),2.26(s,3H),4.06(s,3H),5.33(s,2H),6.29(d,J=5.1Hz,1H),6.42(s,1H),6.76-6.93(m,3H),6.70(s,3H),7.30-7.54(m,7H),7.60(s,1H),8.04-8.12(m,1H),8.44(d,J=5.4Hz,1H)
制备例11:N-(4-{〔7-(苯甲氧基)-6-甲氧基-4-喹啉基〕
氧}-2,5-二甲基苯基)-N’-(2-甲氧基苯基)脲
将4-{〔7-(苯甲氧基)-6-甲氧基-4-喹啉基〕氧}-2,5-二甲基苯胺(300mg)溶解在氯仿(5ml)中后,加入2-甲氧基苯基异氰酸酯(0.24ml),70℃下搅拌1夜。通过用氯仿/丙酮(75/25)展开的硅胶色谱法精制反应液,得到标题化合物365mg,收率为89%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ2.17(s,3H),2.28(s,3H),3.83(s,3H),4.07(s,3H),5.33(s,2H),6.26(s,3H),6.29(d,J=5.4Hz,1H),6.86-7.06(m,4H),7.12(s,1H),7.30-7.41(m,3H),7.46(s,1H),7.50-7.56(m,3H),7.61(s,1H),8.11-8.16(m,1H),8.43(d,J=5.4Hz,1H)
制备例12:4-{〔7-(苯甲氧基)-6-甲氧基-4-喹啉基〕氧}
-2-氯苯胺
向二甲基亚砜(3.6ml)中加入氢化钠(60w%,320mg),60℃下搅拌30分钟后,返回至室温。接着加入4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐(720mg),室温下搅拌10分钟后,加入7-(苯甲氧基)-4-氯-6-甲氧基喹啉(600mg)。105℃下搅拌22小时后向反应液中加入水,用氯仿萃取后,用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤氯仿层,用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂,向得到的残渣中加入甲醇得到悬浊液。抽滤收集析出的晶体,得到标题化合物533mg,收率为66%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ4.05(s,3H),4.08(s,2H)5.32(s,2H),6.42(d,J=5.1Hz,1H),6.84(d,J=8.5Hz,1H),6.93(dd,J=2.4Hz,8.1Hz,1H),7.14(d,J=2.4Hz,1H),7.29-7.42(m,3H),7.44(s,1H),7.49-7.53(m,2H),7.55(s,1H),8.45(d,J=5.3Hz,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):497(M++1)
制备例13:N-(4-{〔7-(苯甲氧基)-6-甲氧基-4-喹啉基〕
氧}-2-氯苯基)-N’-(2,4-二氟苯基)脲
将4-{〔7-(苯甲氧基)-6-甲氧基-4-喹啉基〕氧}-2-氯苯胺(260mg)溶解在氯仿(10ml)中后,加入2,4-二氟苯基异氰酸酯(198mg),室温下搅拌2小时。通过用氯仿/丙酮(10/1)展开的硅胶色谱法精制反应液,得到标题化合物337mg,收率为94%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ4.04(s,3H),5.32(s,2H),6.49(d,J=5.1Hz,1H),6.86-6.96(m,3H),7.10-7.17(m,2H),7.22-7.28(m,1H),7.28-7.41(m,3H),7.45-7.53(m,4H),7.96-8.04(m,1H),8.27(d,J=9.0Hz,1H),8.49(d,J=5.4Hz,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):562,564(M++1)
制备例14:N-{2-氯-4-〔(7-羟基-6-甲氧基-4-喹啉基)
氧〕苯基}-N’-(2,4-二氟苯基)脲
将N-(4-{〔7-(苯甲氧基)-6-甲氧基-4-喹啉基〕氧}-2-氯苯基)-N’-(2,4-二氟苯基)脲(215mg)溶解在二甲基甲酰胺(11ml)中,加入钯碳(215mg),氢气环境中室温下搅拌1夜。向反应液中加入乙酸乙酯(30ml),用硅藻土过滤。减压蒸馏除去溶剂,得到标题化合物174mg,收率为96%。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ3.94(s,3H),6.47(d,J=5.1Hz,1H),7.01-7.11(m,1H),7.18-7.36(m,3H),7.44-7.52(m,2H),7.95(s,1H),7.98-8.13(m,1H),8.23(d,J=9.5Hz,1H),6.50(d,J=5.1Hz,1H),8.81(s,1H),9.31(s,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):472(M++1)
制备例15:4-{〔7-(苯甲氧基)-6-甲氧基-4-喹啉基〕氧}
-2,3-二甲基苯胺
向二甲基亚砜(6ml)中加入氢化钠(60w%,0.32g),室温下搅拌30分钟后,加入4-氨基-2,3-二甲基苯酚(1.10g),室温下搅拌10分钟。接着加入7-(苯甲氧基)-4-氯-6-甲氧基喹啉(1.20g),110℃下搅拌6小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液,用氯仿萃取,用无水硫酸镁干燥氯仿层。减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/丙酮(6/1)展开的硅胶色谱法精制得到的残渣,得到标题化合物0.78g,收率为49%。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ1.87(s,3H),1.96(s,3H),3.97(s,3H),4.78(s,2H),5.23(s,2H),6.12(d,J=5.3Hz,1H),6.54(d,J=8.4Hz,1H),6.69(d,J=8.4Hz,1H),7.27-7.51(m,7H),8.31(d,J=5.3Hz,1H)
制备例16:N-(4-{〔7-(苯甲氧基)-6-甲氧基-4-喹啉基〕
氧}-2,3-二甲基苯基)-N’-(2,4-二氟苯基)脲
将4-{〔7-(苯甲氧基)-6-甲氧基-4-喹啉基〕氧}-2,3-二甲基苯胺(260mg)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中后,加入2,4-二氟苯基异氰酸酯(121mg),室温下搅拌1夜。加入甲醇,减压蒸馏除去溶剂,用甲醇洗涤得到的残渣,过滤收集,得到标题化合物219mg,收率为61%。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ1.99(s,3H),2.17(s,3H),3.90(s,3H),5.24(s,2H),6.18(d,J=5.1Hz,1H),6.95-6.98(m,2H),7.25-7.63(m,9H),8.05-8.08(m,1H),8.34-8.36(m,2H),8.79(s,1H)
制备例17:7-(苯甲氧基)-4-(3-氟-4-硝基苯氧基)-6-
甲氧基喹啉
将7-(苯甲氧基)-4-氯-6-甲氧基喹啉(300mg)、3-氟-4-硝基苯酚(785mg)溶解在氯苯(3ml)中,130℃下搅拌5小时。向反应液中加入氯仿、氢氧化钠水溶液,搅拌1小时。用氯仿萃取反应液,用无水硫酸镁干燥氯仿层。减压蒸馏除去溶剂,通过用己烷/乙酸乙酯(1/1)展开的薄层硅胶色谱法精制得到的残渣,得到标题化合物197mg,收率为47%。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ3.83(s,3H),5.25(s,2H),6.91(d,J=5.1Hz,1H),7.29-7.50(m,9H),8.18-8.23(m,1H),8.56(d,J=5.1Hz,1H)
制备例18:4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-6-甲氧基-7-羟基喹
啉
将7-(苯甲氧基)-4-(3-氟-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基喹啉(190mg)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5ml)、三乙胺(1ml)中,加入氢氧化钯(40mg),氢气环境中室温下搅拌1夜。减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/甲醇(20/1)展开的薄层硅胶色谱法精制得到的残渣,得到标题化合物75mg,收率为56%。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ3.87(s,3H),5.11(s,2H),6.29(d,J=5.1Hz,1H),6.77-6.80(m,2H),6.93-6.99(m,1H),7.19(s,1H),7.40(s,1H),8.31(d,J=5.1Hz,1H),10.03(s,1H)
制备例19:N-(2,4-二氟苯基)-N’-{2-氟-4-〔(7-羟基
-6-甲氧基-4-喹啉基)氧〕苯基}脲
将4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-6-甲氧基-7-羟基喹啉(70mg)溶解在氯仿(1.5ml)、N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中后,加入2,4-二氟苯基异氰酸酯(43mg),室温下反应3小时。向反应液中加入甲醇,减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/甲醇(20/1)展开的薄层硅胶色谱法精制得到的残渣,定量得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ3.94(s,3H),6.47(d,J=5.1Hz,1H),7.04-7.10(m,2H),7.28-7.34(m,2H),7.47(s,1H),8.05-8.15(m,2H),8.30(s,1H),8.43(d,J=5.1Hz,1H),8.97-9.03(m,2H),10.10(s,1H)
制备例20:4-氯-6-甲氧基-7-羟基喹啉
将7-(苯甲氧基)-4-氯-6-甲氧基喹啉(100mg)、苯硫基甲烷(300μl)、甲磺酸(25μl)溶解在三氟甲磺酸(1ml)中,室温下搅拌30分钟。减压蒸馏除去溶剂,向得到的残渣中加入氢氧化钠水溶液调节为中性,加入己烷得到悬浊液。抽滤收集晶体,得到标题化合物53mg,收率为75%。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ3.98(s,3H),7.33(s,1H),7.36(s,1H),7.47(d,J=4.9Hz,1H),8.54(d,J=4.9Hz,1H),10.37(br,1H)
制备例21:4-氯-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉
将4-氯-6-甲氧基-7-羟基喹啉(50mg)、碳酸钾(40mg)、碘化四正丁基铵(9mg)、2-溴乙基甲醚(40mg)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中,70℃下搅拌1夜。减压蒸馏除去溶剂,向得到的残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液,用氯仿萃取,用硫酸钠干燥氯仿层。减压蒸馏除去溶剂,通过用己烷/丙酮/二氯甲烷(6/2/1)展开的硅胶色谱法精制得到的残渣,得到标题化合物47mg,收率为74%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ3.49(s,3H),3.88-3.90(m,2H),4.04(s,3H),4.32-4.35(m,2H),7.35(d,J=4.9Hz,1H),7.40(s,1H),7.43(s,1H),8.57(d,J=4.9Hz,1H)
制备例22:2-氯-4-{〔(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-
4-喹啉基〕氧}苯胺
向二甲基亚砜(2ml)中加入氢化钠(60w%,153mg),60℃下搅拌30分钟后返回至室温,加入4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐(343mg),室温下搅拌10分钟。接着加入溶解在二甲基亚砜(2ml)中的4-氯-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉(254mg),110℃下搅拌1夜。向反应液中加入水,用氯仿萃取后,用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤氯仿层,用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/丙酮(7/3)展开的硅胶色谱法精制得到的残渣,得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ3.49(s,3H),3.89-3.91(m,2H),4.02(s,3H),4.09(s,2H),4.33-4.35(m,2H),6.43(d,J=5.4Hz,1H),6.85(d,J=8.5Hz,1H),6.93-6.96(m,1H),7.15(d,J=2.7Hz,1H),7.41(s,1H),7.52(s,1H),8.47(d,J=5.1Hz,1H)
制备例23:2-氯-4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕苯
胺
向二甲基亚砜(40ml)中加入氢化钠(60w%,5.80g),60℃下搅拌30分钟后返回至室温。接着加入4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐(13.05g),室温下搅拌10分钟后,加入按照J.Am.Chem.Soc.,
68,1299(1946)、J.Am.Chem.Soc.,
68,1305(1946)等中记载的惯用方法合成得到氯代喹唑啉衍生物——4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(8.14g)。110℃下搅拌30分钟后,向反应液中加入水,用氯仿萃取。接着用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤氯仿层,用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂,向得到的残渣中加入甲醇得到悬浊液。抽滤收集析出的晶体,得到标题化合物9.13g,收率为76%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ4.05-4.08(m,8H),6.85(d,J=8.5Hz,1H),7.00(dd、J=2.7Hz,8.8Hz,1H),7.21(d,J=2.7Hz,1H),7.32(s,1H),7.52(s,1H),8.64(s,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):332(M++1)
制备例24:N-苯甲基-N-(2,4-二氟苯基)胺
将2,4-二氟苯胺(2.37ml)、苯甲醛(2.36ml)溶解在甲醇(46ml)中,向该溶液中加入硫酸镁(5.59g)和少量乙酸,室温下搅拌45分钟。冰冷条件下加入硼氢化钠(2.64g),室温下搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂,加入水、乙酸乙酯,搅拌,用硅藻土过滤。用乙酸乙酯萃取有机层,用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂,通过用己烷/丙酮(30/1)展开的硅胶色谱法精制得到的残渣,得到标题化合物3.04g,收率为60%。
1H-NMR(CDCl,400MHz):δ4.34(s,2H),6.56-6.82(m,3H),7.25-7.38(m,5H)
制备例25:4-(苯甲氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯
将市售的香草酸甲酯(50g)、碳酸钾(76g)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(200ml)中,用10分钟滴加苯甲基溴(33ml),室温下搅拌1夜。加入水200ml,用乙酸乙酯萃取后,再向有机相中加入饱和食盐水,用乙酸乙酯萃取。向有机相中加入硫酸钠干燥。接着过滤有机相后减压蒸馏除去溶剂,用真空泵干燥得到的残渣,得到白色固体68g。接着,在冰冷条件下,加入乙酸100ml和硝酸200ml,搅拌8小时后加入水。过滤收集得到的固体,用水充分洗涤,用真空泵干燥,得到标题化合物74g。收率为93%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):3.90(s,3H),3.98(s,3H),5.21(s,2H),7.08(s,1H),7.31-7.45(m,5H),7.51(s,1H)
制备例26:7-(苯甲氧基)-6-甲氧基-3,4-二氢-4-喹唑啉
室温下,将4-(苯甲氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(15.0g)溶解在乙酸(200ml)中后,加入铁(粉末)(13.2g),升温至90℃,搅拌1小时。用硅藻土过滤得到的灰色固体,用乙酸洗涤。向母液中加入浓盐酸后,减压蒸馏除去溶剂,析出固体。过滤收集得到的固体,用乙酸乙酯、乙醚洗涤,用真空泵干燥。接着,向得到的固体中加入氯仿、甲醇使之悬浊后,加入10%氢氧化钠水溶液使之溶解。再用氯仿萃取,用水洗涤后,用硫酸钠干燥有机相,接着过滤有机相后减压蒸馏除去溶剂,用真空泵干燥得到的残渣,得到2-氨基-4-(苯甲氧基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯的粗精制产物9.5g。收率为70%。
将得到的2-氨基-4-(苯甲氧基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(650mg)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(15ml)、甲醇(3ml)中,加入甲酰胺(0.46ml)、甲醇钠(373mg),升温至100℃,搅拌1夜。冷却至室温后加入水10ml。用1M盐酸水溶液中和反应液,析出固体。过滤收集固体,用水、乙醚洗涤后用真空泵干燥,得到标题化合物566mg。收率为87%。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):3.88(s,3H),5.25(s,2H),7.23(s,1H),7.33-7.49(m,6H),7.97(s,1H),12.06(br,1H)
制备例27:7-(苯甲氧基)-4-氯-6-甲氧基喹唑啉
向7-(苯甲氧基)-6-甲氧基-3,4-二氢-4-喹唑啉(400mg)、二异丙基乙胺(0.3ml)中加入氧氯化磷(515ml),回流20分钟。冷却至室温后,加入10%氢氧化钠水溶液,用氯仿萃取。用硫酸钠干燥有机相,过滤有机相后,减压蒸馏除去溶剂,用真空泵干燥得到的残渣,得到标题化合物420mg。收率为99%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):4.08(s,3H),5.34(s,2H),7.35-7.51(m,7H),8.86(s,1H)
制备例28:5-(苯甲氧基)-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯
将市售的3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(10g)、碳酸钾(23g)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(50ml)中,用10分钟滴加苯甲基溴(6.5ml),室温下搅拌1夜。加入水20ml,用乙酸乙酯萃取后,再向有机相中加入饱和食盐水,用乙酸乙酯萃取。向有机相中加入硫酸钠干燥。接着过滤有机相后减压蒸馏除去溶剂,用真空泵干燥得到的残渣,得到白色固体8.4g。接着,将得到的固体7.0g装入烧瓶中,在冰冷条件下,加入乙酸100ml和硝酸200ml,搅拌8小时后加入水。过滤收集得到的固体,用水充分洗涤,用真空泵干燥,得到标题化合物7.9g。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):3.89(s,3H),3.96(s,3H),5.21(s,2H),7.15(s,1H),7.34-7.45(m,6H)
制备例29:6-(苯甲氧基)-7-甲氧基-3,4-二氢-4-喹唑啉
酮
室温下,将5-(苯甲氧基)-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(15.8g)溶解在乙酸(200ml)中后,加入铁(粉末)(13.9g),升温至90℃搅拌1小时。用硅藻土过滤得到的灰色固体,用乙酸洗涤。向母液中加入浓盐酸后,减压蒸馏除去溶剂,析出固体。过滤收集得到的固体,用乙酸乙酯、乙醚洗涤,用真空泵干燥。接着,向得到的固体中加入氯仿、甲醇使之悬浊后,加入10%氢氧化钠水溶液使之溶解。再用氯仿萃取,用水洗涤后,用硫酸钠干燥有机相,接着过滤有机相后减压蒸馏除去溶剂,用真空泵干燥得到的残渣,得到2-氨基-5-(苯甲氧基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯的粗精制产物10.4g。收率为73%。
将得到的2-氨基-5-(苯甲氧基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(5.0g)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(150ml)、甲醇(30ml)中,加入甲酰胺(3.5ml)、甲醇钠(2.8g),升温至100℃,搅拌1夜。冷却至室温后加入水10ml。用1M盐酸水溶液中和反应液,析出固体。过滤收集固体,用水、乙醚洗涤后用真空泵干燥,得到标题化合物3.7g。收率为76%。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):3.92(s,3H),5.21(s,2H),7.16(s,1H),7.33-7.49(m,5H),7.55(s,1H),7.99(s,1H),12.06(br,1H)
制备例30:6-(苯甲氧基)-4-氯-7-甲氧基喹唑啉
向6-(苯甲氧基)-7-甲氧基-3,4-二氢-4-喹唑啉酮(3.5g)、二异丙基乙胺(11.5ml)中加入氧氯化磷(3.1ml),回流20分钟。冷却至室温后,加入10%氢氧化钠水溶液,用氯仿萃取。用硫酸钠干燥有机相,过滤有机相后,减压蒸馏除去溶剂,用真空泵干燥得到的残渣,得到标题化合物2.9g。收率为72%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):4.07(s,3H),5.32(s,2H),7.35-7.53(m,7H),8.86(s,1H)
制备例31:4-{〔7-(苯甲氧基)-6-甲氧基-4-喹唑啉基〕氧}
-2-氯苯胺
将7-(苯甲氧基)-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(30.0g)和四丁基氯化铵(13.9g)溶解在丙酮(400ml)中,室温下搅拌。向该溶液中加入溶解在20%氢氧化钠水溶液(64ml)中的4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐(36.0g)后,加热回流3小时。冷却至室温,加入氯仿、水后用氯仿萃取,用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥。接着除去硫酸钠后,蒸馏除去溶剂,用甲醇洗涤得到的残渣,用真空泵减压干燥得到的固体,得到标题化合物36.6g。收率为90%。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ3.96(s,3H),5.34(s,2H),6.86(d,J=8.8Hz,1H),7.00(dd,J=2.7Hz,8.8Hz,1H),7.22(d,J=2.7Hz,1H),7.35-7.54(m,7H),8.53(s,1H)
制备例32:N-(4-{〔7-(苯甲氧基)-6-甲氧基-4-喹唑啉基〕
氧}-2-氯苯基)-N’-丙基脲
将4-{〔7-(苯甲氧基)-6-甲氧基-4-喹唑啉基〕氧}-2-氯苯胺(12.2g)溶解在无水氯仿中后,加入三乙胺(8.4ml),室温下搅拌。接着将三光气(4.5g)溶解在无水氯仿(12ml)中,滴加至混合溶液中。室温下搅拌20分钟后,加入正丙胺(4.9ml)。室温下再搅拌1小时,析出白色固体。过滤收集该固体,用氯仿洗涤,得到标题化合物9.4g。收率为63%。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ0.91(t,J=7.3Hz,3H),1.44-1.50(m,2H),3.06-3.09(m,2H),3.98(s,3H),5.35(s,2H),6.97-7.01(m,1H),7.23(dd,J=2.7Hz,9.0Hz,1H),7.37-7.57(m,9H),8.20(d,J=9.3Hz,1H),8.55(s,1H)
制备例33:N-{2-氯-4-〔(7-羟基-6-甲氧基-4-喹唑啉基)
氧〕苯基}-N’-丙基脲
将N-(4-{〔7-(苯甲氧基)-6-甲氧基-4-喹唑啉基〕氧}-2-氯苯基)-N’-丙基脲(42.2g)溶解在三氟乙酸(200ml)中后,加入甲磺酸(11.1ml),100℃下搅拌4小时。返回至室温,减压蒸馏除去三氟乙酸。向残留的混合物中加入氯仿、甲醇,用10%氢氧化钠水溶液萃取3次。用浓盐酸中和水相,析出固体。依次用水、甲醇、乙醚洗涤得到的固体,用真空泵减压干燥,得到标题化合物20.7g。收率为60%。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ0.91(t,J=7.3Hz,3H),1.42-1.49(m,2H),3.06-3.17(m,2H),3.84(s,3H),6.65(s,1H),7.03(m,1H),7.14(dd,J=2.7Hz,9.0Hz,1H),7.20(s,1H),7.35(d,J=2.7Hz,1H),8.05(s,1H),8.14(dd,J=2.7Hz,8.8Hz,1H),8.19(s,1H)
制备例34:6,7-二甲氧基-4-喹唑酮
向2-氨基-3,4-二甲氧基苯甲酸甲酯(20.0g,94.8mmol)中加入甲酰胺(150ml),8.5小时加热至160℃。冷却反应液后,过滤,用水(100ml×2次)洗涤得到的沉淀。减压干燥洗涤的沉淀,得到目的产物17.85g,收率为91.5%。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ4.01(s,3H),4.02(s,3H),7.14(s,1H),7.34(s,1H),7.61(s,1H),7.97(s,1H)
制备例35:4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉
向6,7-二甲氧基-4-喹唑酮(50.1g,0.24mol)中加入环丁砜(250ml)和氧氯化磷(250ml=412.5g,2.69mol),120℃下搅拌1小时。冷却至室温后,减压蒸馏除去过剩的氧氯化磷,将残渣注入冰水(1000ml)中,加入氯仿(1000ml)。用20%氢氧化钠调节水层至pH6.5,分离水层和有机层。用水(1000ml×6次)洗涤分液得到的有机层,用硫酸钠干燥后,减压浓缩。向残渣中加入四氢呋喃(470ml)回流,冷却至-5℃~-10℃,过滤、干燥,得到目的产物38.5g,收率为71.4%。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ4.09(s,3H),4.09(s,3H),7.14(s,1H),7.34(s,1H),7.61(s,1H),7.97(s,1H)
制备例36:4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉
向6,7-二甲氧基-4-喹唑酮(10.0g,48.5mmol)中加入甲苯(100ml)和氧氯化磷(7.4g,48.6mmol),120℃下搅拌6.5小时。冷却至室温后,过滤。用甲苯(100ml,50ml)洗涤,干燥,得到目的产物11.5g,收率为91%。
制备例37:4-(4’-氨基-3’-氯)-苯氧基-6,7-二甲氧基喹
唑啉
向4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐(14.6g,81mmol)中加入氢氧化钠(8.5g,0.21mol)和水(90ml),使之溶解,加入4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(12g,53mmol)和甲乙酮(225ml),回流2小时。将反应液冷却至约50℃后,加入氯仿(500ml)和水(500ml),搅拌10分钟后,分离有机层和水层。再向分液得到的水层中加入氯仿(250ml),搅拌10分钟后,分离。减压浓缩得到的有机层,得到残渣。向残渣中加入甲醇(50ml),搅拌30分钟后,过滤、干燥,得到目的产物15.6g,收率为85%。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ3.95(s,3H),3.97(s,3H),5.33(s,2H),6.85(d,J=8.8Hz,1H),6.98(dd,J=2.8Hz,J=8.8Hz,1H),7.20(d,J=2.8Hz,1H),7.36(s,1H),7.51(s,1H),8.53(s,1H)
制备例38:4-(4’-氨基-3’-氯)-苯氧基-6,7-二甲氧基喹
唑啉
向4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐(1.3g,7.2mmol)中加入20%氢氧化钠水溶液(3.5ml)和水(2ml),使之溶解,加入4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(0.8g,3.6mmol)、氯仿(6ml)和四丁基溴化铵(0.58g,1.8mmol),回流2小时。冷却反应液后,加入氯仿(10ml)和水(10ml),搅拌10分钟后,分离有机层和水层。再向分液得到的水层中加入氯仿(10ml),搅拌10分钟后,分离.减压浓缩得到的有机层,得到残渣。向残渣中加入甲醇(2ml),搅拌30分钟后,过滤、干燥,得到目的产物1.0g,收率为83%。
实施例1:N-(2,4-二氟苯甲基)-N’-{4-〔(6,7-二甲氧基
-4-喹啉基)氧〕-2-氟苯基}脲
将4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕-2-氟苯胺(100mg)加热溶解于甲苯(5.0ml)、三乙胺(1.0ml)中后,加入溶解在二氯甲烷(1.0ml)中的三光气(103mg),加热回流3分钟。接着加入2,4-二氟苯甲胺(54mg),再加热回流5小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液,用氯仿萃取,用无水硫酸钠干燥氯仿层。减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/丙酮(2/1)展开的硅胶色谱法精制得到的残渣,得到标题化合物123mg,收率为80%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ4.02(s,3H),4.03(s,3H),4.47(d,J=5.9Hz,2H),5.78-5.90(m,1H),6.46(d,J=5.4Hz,1H),6.74-6.99(m,4H),7.03-7.14(m,1H),7.35-7.44(m,2H),7.50(s,1H),8.16(t,J=9.0Hz,1H),8.47(d,J=5.1Hz,1H)
质谱(FD-MS,m/z):483(M+)
实施例2:N-{4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕-2-氟苯
基}-N’-(2-氟乙基)脲
将4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕-2-氟苯胺(100mg)加热溶解在甲苯(10ml)、三乙胺(0.5ml)中,加入溶解在二氯甲烷(1.0ml)中的三光气(47mg),加热回流5分钟。接着加入盐酸2-氟乙胺(42mg),再加热回流8小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液,用乙酸乙酯萃取,用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层。减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/丙酮(2/1)展开的硅胶色谱法精制得到的残渣,得到标题化合物93mg,收率为72%。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ3.40(m,1H),3.47(m,1H),3.93(s,3H),3.95(s,3H),4.42(t,J=4.9Hz,1H),4.54(t,J=4.9Hz,1H),6.51(d,J=5.4Hz,1H),6.88(m,1H),7.05(m,1H),7.28(dd,J=2.7Hz,J=11.7Hz,1H),7.40(s,1H),7.49(s,1H),8.21(m,1H),8.47(br,1H),8.48(d,J=5.4Hz,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):404(M++1)
实施例3:N-{4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕-2-氟苯
基}-N’-(2-吡啶基甲基)脲
将4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕-2-氟苯胺(100mg)溶解在甲苯(5ml)、三乙胺(1ml)中后,加入溶解在二氯甲烷中的三光气(104mg),回流5分钟。接着加入2-(氨基甲基)吡啶(40μl),加热回流2小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(1ml)、氯仿(2ml),保持在硅藻土上,用氯仿萃取。减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/丙酮(8/1)展开的硅胶色谱法精制得到的残渣,得到标题化合物126mg,收率为88%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ4.07(s,3H),4.09(s,3H),4.61(d,J=5.4Hz,2H),6.40-6.50(br,1H),6.61(d,J=5.9Hz,1H),6.92-7.01(m,2H),7.21-7.25(m,1H),7.36(d,J=7.8Hz,1H),7.56(s,1H),7.68-7.78(m,2H),7.75(s,1H),8.27-8.34(m,1H),8.49(d,J=6.1Hz,1H),8.55(d,J=4.1Hz,1H)
质谱(FD-MS,m/z):448(M+)
实施例4:N-烯丙基-N’-{4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)
氧〕-2-氟苯基}脲
将4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕-2-氟苯胺(100mg)溶解在甲苯(5ml)、三乙胺(1ml)中后,加入溶解在二氯甲烷中的三光气(104mg),加热回流5分钟。接着加入烯丙基胺(22mg),再加热回流4小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(1ml)、氯仿(2ml),保持在硅藻土上,用氯仿萃取。减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/丙酮(2/1)展开的硅胶色谱法精制得到的残渣,得到标题化合物125mg,收率为98%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ3.91-3.96(m,2H),4.06(s,3H),4.09(s,3H),5.14-5.20(m,1H),5.26-5.33(m,1H),5.58-5.66(br,1H),5.86-5.98(m,1H),6.56(d,J=5.9Hz,1H),6.88-7.01(m,2H),7.23(s,1H),7.55(s,1H),7.66(s,1H),8.26-8.33(m,1H),8.47(d,J=5.9Hz,1H)
质谱(FD-MS,m/z):397(M+)
实施例5:N-{4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕-2-氟苯
基}-N’-丙基脲
将4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕-2-氟苯胺(100mg)溶解在甲苯(10ml)、三乙胺(2ml)中后,加入溶解在二氯甲烷中的三光气(104mg),加热回流5分钟。接着加入丙基胺(29mg),再加热回流40分钟。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液,用乙酸乙酯萃取后,用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层。减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/甲醇(10/1)展开的薄层硅胶色谱法精制得到的残渣,得到标题化合物89mg,收率为71%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ0.97(t,J=7.6Hz,3H),1.55-1.64(m,2H),3.24-3.29(m,2H),4.05(s,3H),4.06(s,3H),5.11(t,J=5.4Hz,1H),6.51(d,J=5.4Hz,1H),6.74-6.76(m,1H),6.91-6.99(m,2H),7.48(s,1H),7.52(s,1H),8.18-8.23(m,1H),8.49(d,J=5.6Hz,1H)
质谱(FD-MS,m/z):399(M+)
实施例6:N-{4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕-2-氟苯
基}-N’-(4-氟丁基)脲
将4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕-2-氟苯胺(100mg)加热溶解在甲苯(6ml)、三乙胺(1.0ml)中后,加入溶解在二氯甲烷(1.0ml)中的三光气(104mg),加热回流5分钟。接着加入4-氟丁胺盐酸盐(55mg),再加热回流2小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液,用氯仿萃取后,用无水硫酸钠干燥氯仿层。减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/丙酮(2/1)展开的硅胶色谱法精制得到的残渣,得到标题化合物80mg,收率为55%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ1.66-1.87(m,4H),3.33-3.40(m,2H),4.04(s,3H),4.05(s,3H),4.44(t,J=5.6Hz,1H),4.56(t,J=5.7Hz,1H),4.90(t,J=5.7H,z,1H),6.48-6.52(m,2H),6.93-7.02(m,2H),7.42(s,1H),7.51(s,1H),8.15(t,J=8.9Hz,1H),8.50(d,J=5.1Hz,1H)
质谱(FD-MS,m/z):431(M+)
实施例7:N-{4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕-2-氟苯
基}-N’-(2-丙炔基)脲
将4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕-2-氟苯胺(150mg)溶解在氯仿(10ml)、三乙胺(2ml)中,加入溶解在二氯甲烷中的三光气(156mg),加热回流10分钟。接着加入炔丙基胺(53mg),再加热回流30分钟。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液,用氯仿萃取,用无水硫酸钠干燥氯仿层。减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/丙酮(2/1)展开的硅胶色谱法精制得到的残渣,得到标题化合物164mg,收率为87%。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ2.49-2.51(m,1H),3.90-3.95(m,8H),6.52(d,J=5.1Hz,1H),6.89-6.92(m,1H),7.04-7.06(m,1H),7.26-7.29(m,1H),7.39(s,1H),7.49(s,1H),8.16-8.20(m,1H),8.46-8.49(m,2H)
实施例8:N-{4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕-2-氟苯
基}-N’-乙基脲
将4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕-2-氟苯胺(100mg)加热溶解在甲苯(8ml)、三乙胺(1.0ml)中后,加入溶解在甲苯(1.0ml)中的三光气(47mg),加热回流5分钟。接着加入盐酸乙胺(60mg),再加热回流5小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液,用乙酸乙酯萃取,用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层。减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/丙酮(2/1)展开的硅胶色谱法精制得到的残渣,得到标题化合物70mg,收率为53%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ1.21(t,J=7.3Hz,3H),3.34(m,2H),4.06(s,3H),4.08(s,3H),5.64(br,1H),6.55(d,J=5.6Hz,1H),6.89(dd,J=2.7Hz,J=11.2Hz,1H),6.97(m,1H),7.26(br,1H),7.54(s,1H),7.62(s,1H),8.28(t,J=9.0Hz,1H),8.47(d,J=5.6Hz,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):386(M++1)
实施例9:N-丁基-N’-{4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕
-2-氟苯基}脲
将4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕-2-氟苯胺(100mg)加热溶解在甲苯(8ml)、三乙胺(1.0ml)中后,加入溶解在甲苯(1.0ml)中的三光气(47mg),加热回流5分钟。接着加入丁胺(80mg),再加热回流5小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液,用乙酸乙酯萃取后,用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层。减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/丙酮(2/1)展开的硅胶色谱法精制得到的残渣,得到标题化合物117mg,收率为81%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ0.94(t,J=7.3Hz,3H),1.40(m,2H),1.55(m,2H),3.29(dd,J=7.1Hz,J=12.9Hz,2H),4.06(s,3H),4.09(s,3H),5.72(br,1H),6.56(d,J=5.9Hz,1H),6.88(dd,J=2.7Hz,J=11.2Hz,1H),6.97(d,J=9.0Hz,1H),7.33(s,1H),7.55(s,1H),7.65(s,1H),8.30(t,J=9.0Hz,1H),8.46(d,J=5.9Hz,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):414(M++1)
实施例10:N-叔丁基-N’-{4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕
-2-氟苯基}脲
将4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕-2-氟苯胺(100mg)溶解在氯仿(5ml)、三乙胺(1ml)中后,加入溶解在二氯甲烷中的三光气(104mg),加热回流5分钟。接着加入叔丁胺(48μl),加热回流10分钟。减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/丙酮(8/2)展开的硅胶色谱法精制得到的残渣,得到标题化合物117mg,收率为89%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ0.95(t,J=7.6Hz,3H),1.18(d,J=6.6Hz,3H),1.47-1.55(m,2H),3.79-3.89(m,1H),4.04(s,6H),5.28(d,J=8.1Hz,1H),6.48(d,J=5.4Hz,1H),6.89-6.98(m,2H),7.08(d,J=2.7Hz,1H),7.42(s,1H),7.51(s,1H),8.20-8.24(m,J=9.0Hz,1H),8.48(d,J=5.4Hz,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):414(M++1)
实施例11:N-{4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕-2-氟
苯基}-N’-异丁基脲
将4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕-2-氟苯胺(100mg)溶解在氯仿(5ml)、三乙胺(1ml)中后,加入溶解在二氯甲烷中的三光气(104mg),加热回流5分钟。接着加入异丁胺(50μl),加热回流10分钟。通过用氯仿/丙酮(4/1)展开的硅胶色谱法精制反应液,定量得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ0.94(d,J=6.6Hz,6H),1.77-1.84(m,1H),3.10-3.13(m,2H),4.03(s,3H),4.03(s,3H),5.58(t,J=5.4Hz,1H),6.47(d,J=5.4Hz,H),6.88-6.97(m,2H),7.18(s,1H),7.41(s,1H),7.50(s,1H),8.18-8.23(m,1H),8.48(d,J=5.1Hz,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):414(M++1)
实施例12:N-{4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕-2-氟
苯基}-N’-(1,2-二甲基丙基)脲
将4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕-2-氟苯胺(100mg)溶解在氯仿(5ml)、三乙胺(1ml)中后,加入溶解在二氯甲烷中的三光气(47mg),室温下搅拌30分钟。接着加入1,2-二甲基丙胺(55μl),室温下搅拌10分钟。减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/丙酮(2/1)展开的硅胶色谱法精制得到的残渣,得到标题化合物89mg,收率为65%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ0.93(d,J=2.2Hz,3H),0.95(d.J=2.4Hz,3H),1.14(d,J=6.8Hz,3H),1.72-1.80(m,1H),3.76-3.84(m,1H),4.04(s,3H),4.05(s,3H),4.91(d,J=8.5Hz,1H),6.48(d,J=5.4Hz,1H),6.74(d,J=2.9Hz,1H),6.91-6.98(m,2H),7.42(s,1H),7.51(s,1H),8.18-8.23(m,1H),8.49(d,J=5.4Hz,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):428(M++1)
实施例13:N-{2-氯-4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕
苯基}-N’-丙基脲
将2-氯-4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕苯胺(100mg)溶解在氯仿(7.5ml)、三乙胺(1ml)中后,加入溶解在氯仿中的三光气(99mg),再加热回流5分钟。接着加入正丙胺(21mg),再加热回流2小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液,保持在硅藻土上,用氯仿萃取。减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/甲醇(8/1)展开的硅胶色谱法精制得到的残渣,定量得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ0.99(t,J=7.3Hz,3H),1.58-1.65(m,2H),3.24-3.31(m,2H),4.04(s,3H),4.05(s,3H),4.94(t,J=5.9Hz,1H),6.48(d,J=5.1Hz,1H),6.77(s,1H),7.11(dd,J=2.7Hz,9.0Hz,1H),7.21(d,J=2.7Hz,1H),7.43(s,1H),7.52(s,1H),8.27(d,J=9.0Hz,1H),8.50(d,J=5.1Hz,1H)
质谱(FD-MS,m/z):415,417(M+)
实施例14:N-{2-氯-4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕
苯基}-N’-(4-氟-2-甲基苯基)脲
将2-氯-4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕苯胺(122mg)溶解在氯仿(10ml)、三乙胺(1ml)中后,加入溶解在二氯甲烷中的三光气(110mg),室温下搅拌30分钟。接着加入4-氟-2-甲基苯胺(126μl),室温下搅拌2小时。向反应液中加入甲醇,减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/丙酮(2/1)展开的硅胶色谱法精制得到的残渣,得到标题化合物142mg,收率为79%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ2.37(s,3H),4.04(s,3H),4.04(s,3H),6.31(s,1H),6.47(d,J=5.1Hz,1H),6.97-7.06(m,3H),7.11-7.14(m,1H),7.19(d,J=2.7Hz,1H),7.41-7.44(m,2H),7.50(s,1H),8.35(d,J=9.0Hz,1H),8.50(d,J=5.4Hz,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):482,484(M++1)
实施例15:N-(5-溴-6-甲基-2-吡啶基)-N’-{2-氯-4-
〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕苯基}脲
将2-氯-4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕苯胺(122mg)溶解在氯仿(10ml)、三乙胺(1ml)中后,加入溶解在二氯甲烷中的三光气(110mg),室温下搅拌30分钟。接着加入6-氨基-3-溴-2-甲基吡啶(208mg),室温下搅拌2小时。向反应液中加入甲醇,减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/丙酮(2/1)展开的硅胶色谱法精制得到的残渣,得到标题化合物155mg,收率为77%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ2.69(s,3H),4.06(s,6H),6.53(d,J=5.4Hz,1H),6.56(d,J=8.5Hz,1H),7.14-7.17(m,1H),7.30(d,J=2.7Hz,1H),7.44(s,1H),7.53(s,1H),7.75(d,J=8.5Hz,1H),7.93(s,1H),8.49(d,J=9.0Hz,1H),8.52(d,J=5.4Hz,1H),11.92(s,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):543,545,547(M++1)
实施例16:N-{2-氯-4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕
苯基}-N’-(5-氯-2-吡啶基)脲
将2-氯-4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕苯胺(122mg)溶解在氯仿(10ml)、三乙胺(1ml)中后,加入溶解在二氯甲烷中的三光气(110mg),室温下搅拌30分钟。接着加入2-氨基-5-氯吡啶(143mg),室温下搅拌2小时。向反应液中加入甲醇,减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/丙酮(2/1)展开的硅胶色谱法精制得到的残渣,得到标题化合物148mg,收率为82%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ4.06(s,3H),4.06(s,3H),6.53(d,J=5.1Hz,1H),6.95(d,J=8.8Hz,1H),7.14-7.17(m,1H),7.31(d,J=2.7Hz,1H),7.44(s,1H),7.53(s,1H),7.64-7.67(m,1H),8.28(d,J=2.7Hz,1H),8.50-8.53(m,2H),8.92(s,1H),12.11(brs,1H)
质谱(ESI-MS,m/z)485,487,489:(M++1)
实施例17:N-(5-溴-2-吡啶基)-N’-{2-氯-4-〔(6,7
-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕苯基}脲
将2-氯-4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕苯胺(122mg)溶解在氯仿(10ml)、三乙胺(1ml)中后,加入溶解在二氯甲烷中的三光气(110mg),室温下搅拌30分钟。接着加入2-氨基-5-溴吡啶(192mg),室温下搅拌2小时。向反应液中加入甲醇,减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/丙酮(2/1)展开的硅胶色谱法精制得到的残渣,得到标题化合物108mg,收率为55%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ4.06(s,3H),4.06(s,3H),6.53(d,J=5.1Hz,1H),6.80(d,J=8.8Hz,1H),7.14-7.18(m,1H),7.30(d,J=2.7Hz,1H),7.45(s,1H),7.53(s,1H),7.77-7.80(m,1H),8.15(s,1H),8.39(d,J=2.4Hz,1H),8.50(d,J=9.0Hz,1H),8.52(d,J=5.4Hz,1H),12.09(brs,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):529,531,533(M++1)
实施例18:N-{2-氯-4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕
苯基}-N’-(2-甲氧基苯基)脲
将2-氯-4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕苯胺(100mg)溶解在氯仿(10ml)中,加入2-甲氧基苯基异氰酸酯(54mg),60℃下搅拌1夜。向反应液中加入甲醇,减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/丙酮(6/4)展开的硅胶色谱法精制得到的残渣,得到标题化合物111mg,收率为77%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ3.85(s,3H),4.04(s,3H),4.05(s,3H),6.50(d,J=5.1Hz,1H),6.89-6.93(m,1H),6.98-7.03(m,1H),7.05-7.10(m,1H),7.14(dd,J=2.7Hz,9.0Hz,1H),7.23(d,J=2.7Hz,1H),7.35(s,1H),7.36(s,1H),7.44(s,1H),7.52(s.1H),8.05-8.07(m,1H),8.34(d,J=9.0Hz,1H),8.52(d,J=5.4Hz,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):480,482(M++1)
实施例19:N-{2-氯-4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕
苯基}-N’-(2-甲苯基)脲
将2-氯-4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕苯胺(122mg)溶解在氯仿(10ml)中,加入邻甲苯基异氰酸酯(59mg),室温下搅拌1夜。向反应液中加入甲醇,减压蒸馏除去溶剂,将得到的残渣溶解在少量氯仿中,向其中加入大量的乙醚。过滤收集析出的晶体,得到标题化合物59mg,收率为34%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ2.38(s,3H),4.04(s,3H),4.05(s,3H),6.22(s,1H),6.47(d,J=5.1Hz,1H),7.01(s,1H),7.11-7.14(m,1H),7.18(d,J=2.7Hz,1H),7.25-7.35(m,3H),7.42(s,1H),7.46(d,J=6.8Hz,1H),7.50(s,1H),8.37(d,J=8.8Hz,1H),8.50(d,J=5.1Hz,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):464,466(M++1)
实施例20:N-{2-氯-4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕
苯基}-N’-(5-甲基-2-吡啶基)脲
将2-氯-4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕苯胺(122mg)溶解在氯仿(10ml)、三乙胺(1ml)中后,加入溶解在二氯甲烷中的三光气(110mg),室温下搅拌30分钟。接着加入2-氨基-5-甲基吡啶(120mg),室温下搅拌2小时。向反应液中加入甲醇,减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/丙酮(2/1)展开的硅胶色谱法精制得到的残渣,得到标题化合物119mg,收率为69%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ2.31(s,3H),4.06(s,6H),6.53(d,J=5.4Hz,1H),6.76(d,J=8.3Hz,1H),7.13-7.16(m,1H),7.29(d,J=2.7Hz,1H),7.43(s,1H),7.49-7.52(m,1H),7.54(s,1H),8.00(s,1H),8.14(s,1H),8.52(d,J=5.1Hz,1H),8.55(d,J=9.0Hz,1H),12.57(brs,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):465,467(M++1)
实施例21:N-{2-氯-4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕
苯基}-N’-(6-甲基-2-吡啶基)脲
将2-氯-4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕苯胺(122mg)溶解在氯仿(10ml)、三乙胺(1ml)中后,加入溶解在二氯甲烷中的三光气(110mg),室温下搅拌30分钟。接着加入6-氨基-2-甲基吡啶(120mg),室温下搅拌2小时。向反应液中加入甲醇,减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/丙酮(2/1)展开的硅胶色谱法精制得到的残渣,得到标题化合物73mg,收率为42%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ2.57(s,3H),4.06(s,6H),6.54(d,J=5.4Hz,1H),6.66(d,J=8.1Hz,1H),6.83(d,J=7.6Hz,1H),7.15-7.18(m,1H),7.30(d,J=2.7Hz,1H),7.44(s,1H),7.54-7.59(m,2H),8.36(s,1H),8.52(d,J=5.1Hz,1H),8.57(d,J=9.0Hz,1H),12.45(s,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):465,467(M++1)
实施例22:N-{2-氯-4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕
苯基}-N’-(4-甲氧基苯基)脲盐酸盐
将2-氯-4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕苯胺(100mg)溶解在氯仿(4ml)中后,加入4-甲氧基苯基异氰酸酯(60μl),室温下反应1夜。减压蒸馏除去溶剂,将得到的残渣溶解在少量氯仿中。向其中加入大量乙醚,抽滤收集析出的沉淀,得到N-{2-氯-4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕苯基}-N’-(4-甲氧基苯基)脲90mg,收率为67%。将其悬浊在甲醇4ml中,加入盐酸-甲醇溶液,室温下搅拌4小时后,蒸馏除去溶剂,得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ3.73(s,3H),4.03(s,3H),4.05(s,3H),6.90(d,J=9.3Hz,2H),6.97(d,J=6.6Hz,1H),7.37-7.41(m,3H),7.62(s,1H),7.67(d,J=2.7Hz,1H),8.39(d,J=9.0Hz,1H),8.49(s,1H),8.82(d,J=6.6Hz,1H),9.49(s,1H)
实施例23:N-{2-氯-4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕
苯基}-N’-(1-萘基)脲
将2-氯-4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕苯胺(122mg)溶解在氯仿(10ml)中,加入1-萘基异氰酸酯(75mg),室温下搅拌1夜。向反应液中加入甲醇,减压蒸馏除去溶剂,将得到的残渣溶解在少量氯仿中,向其中加入大量乙醚。过滤收集析出的晶体,得到标题化合物105mg,收率为57%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ4.03(s,3H),4.04(s,3H),6.44(d,J=5.4Hz,1H),6.72(s,1H),7.10-7.13(m,3H),7.41(s,1H),7.48(s,1H),7.55-7.69(m,4H),7.88-7.96(m,2H),8.15(d,J=7.6Hz,1H),8.38-8.40(m,1H),8.48(d,J=5.1Hz,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):500,502(M++1)
实施例24:N-(2,4-二氟苯基)-N’-{4-〔(6,7-二甲氧基
-4-喹啉基)氧〕-2,3-二甲基苯基}脲
将4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕-2,3-二甲基苯胺(710mg)溶解在氯仿(7ml)中后,加入2,4-二氟苯基异氰酸酯(310μl),加热回流1小时。向其中加入大量乙醚,抽滤析出沉淀,得到标题化合物735mg,收率为70%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ2.14(s,3H),2.27(s,3H),4.04(s,3H),4.06(s,3H),6.27(d,J=5.4Hz,1H),6.78-6.89(m,2H),6.95(s,1H),7.03(d,J=8.5Hz,1H),7.10(s,1H),7.40-7.45(m,2H),7.61(s,1H),8.03-8.12(m,1H),8.46(d,J=5.4Hz,1H)
质谱(FAB-MS,m/z):480(M++1)
实施例25:N-{4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕-2,3
-二甲基苯基}-N’-(4-氟-2-甲基苯基)脲
将4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基〕-2,3-二甲基苯胺(120mg)溶解在氯仿(10ml)、三乙胺(1ml)中后,加入溶解在二氯甲烷中的三光气(110mg),室温下搅拌30分钟。接着加入4-氟-2-甲基苯胺(126μl),室温下搅拌2小时。向反应液中加入甲醇,减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/甲醇(91/9)展开的硅胶色谱法精制得到的残渣,得到标题化合物160mg,收率为91%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ2.12(s,3H),2.22(s,3H),2.25(s,3H),4.05(s,3H),4.06(s,3H),6.24(d,J=5.1Hz,1H),6.33(s,1H),6.42(s,1H),6.94-7.03(m,3H),7.43(s,1H),7.46-7.55(m,2H),7.60(s,1H),8.43(d,J=5.1Hz,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):476(M++1)
实施例26:N-{4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕-2,3
-二甲基苯基}-N’-(3-氟-2-甲氧基苯基)脲
将4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕-2,3-二甲基苯胺(120mg)溶解在氯仿(10ml)、三乙胺(1ml)中后,加入溶解在二氯甲烷中的三光气(110mg),室温下搅拌30分钟。接着加入3-氟-邻甲氧基苯胺(132μl),室温下搅拌2小时。向反应液中加入甲醇,减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/甲醇(91/9)展开的硅胶色谱法精制得到的残渣,得到标题化合物23mg,收率为13%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ2.15(s.3H),2.32(s,3H),3.84(d,J=1.7Hz,3H),4.05(s,3H),4.08(s,3H),6.28(d,J=5.4Hz,1H),6.72-6.77(m,1H),6.96-7.09(m,3H),7.43(d,J=8.5Hz,1H),7.46(s,1H),7.60(s,1H),7.62(s,1H),8.02-8.05(m,1H),8.46(d,J=5.4Hz,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):492(M++1)
实施例27:N-(5-溴-6-甲基-2-吡啶基)-N’-{4-〔(6,7
-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕-2,3-二甲基苯基}脲
将4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕-2,3-二甲基苯胺(120mg)溶解在氯仿(10ml)、三乙胺(1ml)中后,加入溶解在二氯甲烷中的三光气(110mg),室温下搅拌30分钟。接着加入6-氨基-3-溴-2-甲基吡啶(208mg),室温下搅拌2小时。向反应液中加入甲醇,减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/甲醇(91/9)展开的硅胶色谱法精制得到的残渣,得到标题化合物103mg,收率为52%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ2.16(s,3H),2.42(s,3H),2.65(s,3H),4.06(s,3H),4.08(s,3H),6.32(d,J=5.1Hz,1H),6.64(d,J=8.8Hz,1H),7.04(d,J=8.8Hz,1H),7.44(s,1H),7.64(s,1H),7.74(d,J=8.8Hz,1H),7.91(d,J=8.8Hz,1H),8.29(s,1H),8.45(d,J=5.4Hz,1H),11.30(brs,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):537,539(M++1)
实施例28:N-(5-氯-2-吡啶基)-N’-{4-〔(6,7-二甲氧
基-4-喹啉基)氧〕-2,3-二甲基苯基}脲
将4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕-2,3-二甲基苯胺(3.00g)溶解在氯仿(150ml)、三乙胺(6ml)中后,加入溶解在二氯甲烷中的三光气(2.74g),室温下搅拌30分钟。接着加入2-氨基-5-氯吡啶(2.38g),再在室温下搅拌2小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液,用氯仿萃取,用无水硫酸钠干燥氯仿层。减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/甲醇(20/1)展开的硅胶色谱法精制得到的残渣,得到标题化合物3.4g,收率为77%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ2.16(s,3H),2.38(s,3H),4.06(s,3H),4.08(s,3H),6.31(d,J=5.4Hz,1H),6.89(d,J=8.8Hz,1H),7.04(d,J=8.8Hz,1H),7.44(s,1H),7.62-7.68(m,2H),7.90(d,J=8.8Hz,1H),8.23(d,J=2.4Hz,1H),8.45(d,J=5.4Hz,1H),8.50(s,1H),11.23(brs,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):479,481(M++1)
实施例29:N-(5-溴-2-吡啶基)-N’-{4-〔(6,7-二甲氧
基-4-喹啉基)氧〕-2,3-二甲基苯基}脲
将4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕-2,3-二甲基苯胺(120mg)溶解在氯仿(10ml)、三乙胺(1ml)中后,加入溶解在二氯甲烷中的三光气(110mg),室温下搅拌30分钟。接着加入2-氨基-5-溴吡啶(192mg),室温下搅拌2小时。向反应液中加入甲醇,减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/甲醇(91/9)展开的硅胶色谱法精制得到的残渣。蒸馏除去溶剂,用少量甲醇和大量乙醚使之析出晶体,过滤收集,得到标题化合物80mg,收率为41%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ2.16(s,3H),2.38(s,3H),4.06(s,3H),4.08(s,3H),6.31(d,J=5.1Hz,1H),6.96(d,J=8.5Hz,1H),7.03(d,J=8.8Hz,1H),7.45(s,1H),7.64(s,1H),7.75-7.77(m,1H),7.89(d,J=8.8Hz,1H),8.31(d,J=2.4Hz,1H),8.45(d,J=5.4Hz,1H),8.81(s,1H),11.17(brs,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):523,525(M++1)
实施例30:N-{4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕-2,3
-二甲基苯基}-N’-(2-甲氧基苯基)脲
将4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕-2,3-二甲基苯胺(120mg)溶解在氯仿(10ml)中,加入2-甲氧基苯基异氰酸酯(60μl),室温下搅拌1夜。向反应液中加入甲醇,减压蒸馏除去溶剂,将得到的残渣溶解在少量氯仿中,向其中加入大量乙醚。过滤收集析出的晶体,得到标题化合物131mg,收率为75%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ2.16(s,3H),2.32(s、3H),3.81(s,3H),4.06(s,3H),4.08(s,3H),6.25(s,1H),6.26(d,J=5.4Hz,1H),6.85-6.87(m,1H),6.97-7.07(m,4H),7.41(d,J=8.5Hz,1H),7.44(s,1H),7.62(s,1H),8.15-8.17(m,1H),8.45(d,J=5.4Hz,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):474(M++1)
实施例31:N-{4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕-2,3
-二甲基苯基}-N’-(2-甲苯基)脲
将4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕-2,3-二甲基苯胺(120mg)溶解在氯仿(10ml)中,加入邻甲苯基异氰酸酯(55μl),室温下搅拌1夜。向反应液中加入甲醇,减压蒸馏除去溶剂,将得到的残渣溶解在少量氯仿中,向其中加入大量乙醚。过滤收集析出的晶体,得到标题化合物130mg,收率为70%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ2.12(s,3H),2.22(s,3H),2.26(s,3H),4.05(s,3H),4.07(s,3H),6.23-6.28(m,3H),7.02(d,J=8.5Hz,1H),7.14-7.17(m,1H),7.24-7.29(m,2H),7.43(s.1H),7.49(d,J=8.5Hz,1H),7.60(s,1H),7.63(d,J=7.3Hz,1H),8.43(d,J=5.4Hz,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):458(M++1)
实施例32:N-(4-氯-2-甲苯基)-N’-{4-〔(6,7-二甲氧
基-4-喹啉基)氧〕-2,3-二甲基苯基}脲
将4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕-2,3-二甲基苯胺(120mg)溶解在氯仿(10ml)、三乙胺(1ml)中后,加入溶解在二氯甲烷中的三光气(110mg),室温下搅拌30分钟。接着加入4-氯-2-甲基苯胺(130μl),室温下搅拌2小时。向反应液中加入甲醇,减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/甲醇(91/9)展开的硅胶色谱法精制得到的残渣,得到标题化合物136mg,收率为75%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ2.14(s,3H),2.18(s,3H),2.27(s,3H),4.05(s,3H),4.07(s,3H),6.24(d,J=5.4Hz,1H),6.33(s,1H),6.40(s,1H),7.03(d,J=8.5Hz,1H),7.19-7.21(m,2H),7.42-7.44(m,2H),7.60(s、1H),7.65(d,J=9.0Hz,1H),8.44(d,J=5.1Hz,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):492,494(M++1)
实施例33:N-{4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕-2,3
-二甲基苯基}-N’-(2-吡啶基)脲
将4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕-2,3-二甲基苯胺(120mg)溶解在氯仿(10ml)、三乙胺(1ml)中后,加入溶解在二氯甲烷中的三光气(110mg),室温下搅拌30分钟。接着加入2-氨基吡啶(104mg),加热回流1夜。向反应液中加入甲醇,减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/甲醇(91/9)展开的硅胶色谱法精制得到的残渣,得到标题化合物72mg,收率为44%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ2.16(s,3H),2.41(s,3H),4.06(s,3H),4.08(s,3H),6.32(d,J=5.4Hz,1H),6.92-6.98(m,2H),7.04(d,J=8.8Hz,1H),7.44(s,1H),7.65(s,1H),7.67-7.69(m,1H),7.97(d,J=8.8Hz,1H),8.25-8.27(m,1H),8.45(d,J=5.1Hz,1H),8.72(s,1H),11.77(br,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):445(M++1)
实施例34:N-{4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕-2,3
-二甲基苯基}-N’-(5-甲基-2-吡啶基)脲
将4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕-2,3-二甲基苯胺(120mg)溶解在氯仿(10ml)、三乙胺(1ml)中后,加入溶解在二氯甲烷中的三光气(110mg),室温下搅拌30分钟。接着加入2-氨基-5-甲基吡啶(120mg),室温下搅拌2小时。向反应液中加入甲醇,减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/甲醇(91/9)展开的硅胶色谱法精制得到的残渣,得到标题化合物122mg,收率为72%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ2.15(s,3H),2.28(s,3H),2.39(s,3H),4.04(s,3H),4.07(s,3H),6.32(d,J=5.4Hz,1H),6.90(d,J=8.3Hz,1H),7.02(d,J=8.8Hz,1H),7.43(s,1H),7.45-7.48(m,1H),7.64(s,1H),7.99(d,J=8.8Hz,1H),8.06(d,J=1.5Hz,1H),8.44(d,J=5.4Hz,1H),9.23(s,1H),11.77(br,1H)
质谱(FD-MS,m/z):458(M+)
实施例35:N-{4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕-2,3
-二甲基苯基}-N’-(6-甲基-2-吡啶基)脲
将4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕-2,3-二甲基苯胺(120mg)溶解在氯仿(10ml)、三乙胺(1ml)中后,加入溶解在二氯甲烷中的三光气(110mg),室温下搅拌30分钟。接着加入6-氨基-2-甲基吡啶(120mg),加热回流1夜。向反应液中加入甲醇,减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/丙酮(40/60)展开的硅胶色谱法精制得到的残渣,得到标题化合物64mg,收率为38%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ2.16(s,3H),2.44(s,3H),2.54(s,3H),4.06(s,3H),4.08(s,3H),6.32(d,J=5.4Hz,1H),6.61(d,J=8.3Hz,1H),6.82(d,J=7.6Hz,1H),7.04(d,J=8.8Hz,1H),7.44(s,1H),7.53-7.57(m,1H),7.65(s,1H),7.79(s,1H),7.99(d,J=8.8Hz,1H),8.44(d,J=5.1Hz,1H),11.76(br,1H)
质谱(FD-MS,m/z):458(M+)
实施例36:N-{4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕-2,3
-二甲基苯基}-N’-(4-甲氧基苯基)脲
将4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕-2,3-二甲基苯胺(100mg)溶解在氯仿(4ml)中后,加入4-甲氧基苯基异氰酸酯(60μl),室温下反应1夜。减压蒸馏除去溶剂,将得到的残渣溶解在少量氯仿中。向其中加入大量乙醚,抽滤析出的沉淀,得到标题化合物115mg,收率为78%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ2.02(s,3H),2.30(s,3H),3.76(s,3H),4.06(s,3H),4.12(s,3H),6.46(d,J=6.3Hz,1H),6.78(d,J=9.0Hz,2H),6.91(d,J=8.8Hz,1H),7.39(d,J=9.0Hz,2H),7.67(s,1H),7.69(d,J=8.8Hz,1H),7.92(s,1H),8.20-8.23(m,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):474(M++1)
实施例37:N-(2,4-二氟苯基)-N’-{4-〔(6,7-二甲氧基
-4-喹啉基)氧〕-2,5-二甲基苯基}脲
将4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕-2,5-二甲基苯胺(200mg)溶解在氯仿(15ml)中后,加入2,4-二氟苯基异氰酸酯(88μl),加热回流1小时。通过用氯仿/丙酮(4/1)展开的硅胶色谱法精制反应液,得到标题化合物287mg,收率为97%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ2.17(s,3H),2.26(s,3H),4.05(s,3H),4.06(s,3H),6.31(d,J=5.4Hz,1H),6.57(s,1H),6.81-6.95(m,3H),7.00(s,1H),7.43(s,1H),7.55(s,1H),7.59(s,1H),8.05-8.13(m,1H),8.47(d,J=5.4Hz,1H)
质谱(FD-MS,m/z):479(M+)
实施例38:N-{4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕-2,5
-二甲基苯基}-N’-丙基脲
将4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕-2,5-二甲基苯胺(150mg)溶解在氯仿(13ml)、三乙胺(1.5ml)中后,加入溶解在氯仿中的三光气(151mg),加热回流5分钟。接着加入正丙胺(33mg),再加热回流2小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液,保持在硅藻土上,用氯仿萃取。减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/丙酮(4/1)展开的硅胶色谱法精制得到的残渣,得到标题化合物178mg,收率为95%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ0.94(t,J=7.3Hz,3H),1.51-1.65(m,2H),2.15(s,3H),2.26(s,3H),3.21-3.28(m,2H),4.05(s,3H),4.06(s,3H),4.63-4.69(m,1H),5.97(s,1H),6.31(d,J=5.1Hz,1H),6.98(s,1H),7.43(s,2H),7.58(s,1H),8.46(d,J=5.4Hz,1H)
质谱(FD-MS,m/z):409(M+)
实施例39:N-(4-氯-2-甲苯基)-N’-{4-〔(6,7-二甲氧
基-4-喹啉基)氧〕-2,5-二甲基苯基}脲
将4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕-2,5-二甲基苯胺(100mg)溶解在氯仿(10ml)、三乙胺(1ml)中后,加入溶解在二氯甲烷中的三光气(92mg),室温下搅拌30分钟。接着加入4-氯-2-甲基苯胺(44μl),室温下搅拌1夜。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液,用氯仿萃取,用硫酸钠干燥氯仿层。减压蒸馏除去溶剂,将得到的残渣溶解在少量氯仿中,向其中加入大量乙醚。过滤收集析出的晶体,得到标题化合物118mg,收率为78%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ2.16(s、3H),2.21(s,3H),2.23(s,3H),4.05(s,3H),4.06(s,3H),6.28(d,J=5.4Hz,1H),6.30(s,1H),6.32(s,1H),6.98(s,1H),7.22-7.23(m,2H),7.43(s,1H),7.58(s,1H),7.59-7.63(m,2H),8.45(d,J=5.1Hz,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):492,494(M++1)
实施例40:N-{4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕-2,5
-二甲基苯基}-N’-(4-氟-2-甲苯基)脲
将4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕-2,5-二甲基苯胺(100mg)溶解在氯仿(10ml)、三乙胺(1ml)中后,加入溶解在二氯甲烷中的三光气(92mg),室温下搅拌30分钟。接着加入4-氟-2-甲基苯胺(42μl),室温下搅拌1夜。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液,用氯仿萃取,用硫酸钠干燥氯仿层。减压蒸馏除去溶剂,将得到的残渣溶解在少量氯仿中,向其中加入大量乙醚。过滤收集析出的晶体,得到标题化合物108mg,收率为74%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ2.15(s,6H),2.30(s,3H),4.05(s,3H),4.06(s,3H),6.24(s,2H),6.28(d,J=5.1Hz,1H),6.94(s,1H),6.96-7.00(m,2H),7.42(s,1H),7.49-7.52(m,1H),7.58(s,1H),7.64(s,1H),8.44(d,J=5.1Hz,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):476(M++1)
实施例41:N-{4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕-2,5
-二甲基苯基}-N’-(3-氟-2-甲氧基苯基)脲
将4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕-2,5-二甲基苯胺(100mg)溶解在氯仿(10ml)、三乙胺(1ml)中后,加入溶解在二氯甲烷中的三光气(92mg),室温下搅拌30分钟。接着加入3-氟-邻甲氧基苯胺(44μl),室温下搅拌1夜。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液,用氯仿萃取,用硫酸钠干燥氯仿层。减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/丙酮(2/1)展开的硅胶色谱法精制得到的残渣,得到标题化合物126mg,收率为83%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ2.16(s,3H),2.27(s,3H),3.83(d,J=1.7Hz,3H),4.04(s,3H),4.07(s,3H),6.31(d,J=5.1Hz,1H),6.74-6.79(m,1H),6.97-7.03(m,3H),7.44(s,1H),7.57(s,1H),7.60(s,1H),7.66(s,1H),8.02-8.04(m,1H),8.48(d,J=5.1Hz,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):492(M++1)
实施例42:N-{4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕-2,5
-二甲基苯基}-N’-(2-甲苯基)脲
将4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕-2,5-二甲基苯胺(100mg)溶解在氯仿(10ml)中,加入邻甲苯基异氰酸酯(46μl),室温下搅拌1夜。向反应液中加入甲醇,减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/丙酮(2/1)展开的硅胶色谱法精制得到的残渣,得到标题化合物111mg,收率为79%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ2.12(s,6H),2.26(s,3H),4.03(s,3H),4.05(s,3H),6.27(d,J=5.1Hz,1H),6.77(s,1H),6.81(s,1H),6.91(s,1H),7.11-7.15(m,1H),7.22(s,1H),7.24(s,1H),7.42(s,1H),7.59(s,1H),7.63(d,J=7.8Hz,1H),7.68(s,1H),8.43(d,J=5.4Hz,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):458(M++1)
实施例43:N-{4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕-2,5
-二甲基苯基}-N’-(2-甲氧基苯基)脲
将4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕-2,5-二甲基苯胺(100mg)溶解在氯仿(10ml)中,加入2-甲氧基苯基异氰酸酯(49μl),加热回流1夜。向反应液中加入甲醇,减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/丙酮(2/1)展开的硅胶色谱法精制得到的残渣,定量得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ2.14(s,3H),2.24(s,3H),3.75(s,3H),4.03(s,3H),4.07(s,3H),6.31(d,J=5.1Hz,1H),6.84-6.87(m,1H),6.95-7.03(m,3H),7.06(s,1H),7.44(s,1H),7.56(s,1H),7.61(s,1H),7.63(s,1H),8.17-8.20(m,1H),8.46(d,J=5.1Hz,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):474(M++1)
实施例44:N-(5-溴-6-甲基-2-吡啶基)-N’-{4-〔(6,7
-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕-2,5-二甲基苯基}脲
将4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕-2,5-二甲基苯胺(100mg)溶解在氯仿(10ml)、三乙胺(1ml)中后,加入溶解在二氯甲烷中的三光气(92mg),室温下搅拌30分钟。接着加入6-氨基-3-溴-2-甲基吡啶(69mg),室温下搅拌1夜。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液,用氯仿萃取,用硫酸钠干燥氯仿层。减压蒸馏除去溶剂,将得到的残渣溶解在少量氯仿中,向其中加入大量乙醚。过滤收集析出的晶体,得到标题化合物80mg,收率为48%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ2.18(s,3H),2.42(s,3H),2.65(s,3H),4.06(s,3H),4.08(s,3H),6.34(d,J=5.4Hz,1H),6.57(d,J=8.5Hz,1H),6.98(s,1H),7.43(s,1H),7.62(s,1H),7.70(s,1H),7.74(d,J=8.5Hz,1H),8.05(s,1H),8.46(d,J=5.4Hz,1H),11.17(br,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):537,539(M++1)
实施例45:N-(2,6-二甲氧基-3-吡啶基)-N’-{4-〔(6,7
-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕-2,5-二甲基苯基}脲
将4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕-2,5-二甲基苯胺(100mg)溶解在氯仿(10ml)、三乙胺(1ml)中后,加入溶解在二氯甲烷中的三光气(92mg),室温下搅拌30分钟。接着加入3-氨基-2,6-二甲氧基吡啶(70mg),室温下搅拌1夜。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液,用氯仿萃取,用硫酸钠干燥氯仿层。减压蒸馏除去溶剂,将得到的残渣溶解在少量氯仿中,向其中加入大量乙醚。过滤收集析出的晶体,得到标题化合物124mg,收率为79%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ2.17(s,3H),2.27(s,3H),3.89(s,3H),3.95(s,3H),4.06(s,3H),4.07(s,3H),6.31(d,J=5.1Hz,1H),6.34(d,J=8.5Hz,1H),6.36(s,1H),6.74(s,1H),6.99(s,1H),7.44(s,1H),7.57(s,1H),7.60(s,1H),8.20(d,J=8.3Hz,1H),8.46(d,J=5.1Hz,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):505(M++1)
实施例46:N-{4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕-2,5
-二甲基苯基}-N’-(4-甲氧基苯基)脲
将4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕-2,5-二甲基苯胺(100mg)溶解在氯仿(4ml)中后,加入4-甲氧基苯基异氰酸酯(60μl),室温下反应1夜。减压蒸馏除去溶剂,将得到的残渣溶解在少量氯仿中。向其中加入大量乙醚,抽滤析出的沉淀,得到标题化合物110mg,收率为74%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ2.07(s,3H),2.26(s,3H),3.76(s,3H),4.03(s,3H),4.08(s,3H),6.39(d,J=6.1Hz,1H),6.80(d,J=9.0Hz,2H),6.87(s,1H),7.36(d,J=9.0Hz,2H),7.55(br,1H),7.62(s,1H),7.67(s,1H),7.80(s,1H),8.19(br,1H),8.27(d,J=6.1Hz,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):474(M++1)
实施例47:N-{4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕-2-硝
基苯基}-N’-丙基脲
将4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕-2-硝基苯胺(150mg)溶解在氯仿(10ml)、三乙胺(1.5ml)中后,加入溶解在氯仿中的三光气(144mg),加热回流5分钟。接着加入正丙胺(31mg),再加热回流2小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液,保持在硅藻土上,用氯仿萃取。减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/丙酮(4/1)展开的硅胶色谱法精制得到的残渣,得到标题化合物160mg,收率为86%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ1.01(t,J=7.5Hz,3H),1.59-1.69(m,2H),3.27-3.34(m,2H),4.05(s,3H),4.06(s,3H),4.95-5.01(br,1H),6.47(d,J=5.4Hz,1H),7.43-7.51(m,3H),8.04(d,J=2.7Hz,1H),8.53(d,J=5.4Hz,1H),8.81(d,J=9.3Hz,1H),9.74-9.79(br,1H)
质谱(FD-MS,m/z):426(M+)
实施例48:N-(2,4-二氟苯基)-N’-{4-〔(6,7-二甲氧基
-4-喹啉基)氧〕-2-硝基苯基}脲
将4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕-2-硝基苯胺(100mg)溶解在氯仿(10ml)、三乙胺(1ml)中后,加入溶解在氯仿中的三光气(96mg),加热回流5分钟。接着加入2,4-二氟苯胺(45mg),再加热回流1夜。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液,保持在硅藻土上,用氯仿萃取。减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/丙酮(3/1)展开的薄层硅胶色谱法精制得到的残渣,得到标题化合物81mg,收率为56%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ4.05(s,3H),4.06(s,3H),6.50(d,J=5.1Hz,1H),6.91-6.98(m,3H),7.45(s,1H),7.49(s,1H),7.50-7.54(m,1H),7.88-7.97(m,1H),8.05(d,J=2.9Hz,1H),8.54(d,J=5.1Hz,1H),8.77(d,J=9.3Hz,1H),9.98(s,1H)
质谱(FD-MS,m/z):496(M+)
实施例49:N-{3,5-二氯-4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)
氧〕苯基}-N’-(2,4-二氟苯基)脲
将3,5-二氯-4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧〕苯胺(53mg)溶解在氯仿(5ml)中,加入2,4-二氟苯基异氰酸酯(34μl),加热回流1夜。减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/丙酮(2/1)展开的硅胶色谱法精制得到的残渣,得到标题化合物56mg,收率为74%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ4.05(s,3H),4.09(s,3H),6.26(d,J=5.4Hz,1H),6.86-6.93(m,2H),7.05(s,1H),7.44(s,1H),7.46(s,1H),7.60(s,2H),7.64(s,1H),8.01-8.05(m,1H),8.48(d,J=5.4Hz,1H)
质谱(FAB-MS,m/z):520,522,524(M++1)
实施例50:N-(2,4-二氟苯基)-N’-(2-氟-4-{〔6-甲氧
基-7-(2-吗啉代乙氧基)-4-喹啉基〕氧}苯基)脲
将N-(2,4-二氟苯基)-N’-{2-氟-4-〔(7-羟基-6-甲氧基-4-喹啉基)氧〕苯基}脲(20mg)、碳酸钾(7mg)、碘化四正丁基铵(2mg)、N-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(10mg)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中,70℃下搅拌1夜。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液,用氯仿萃取,用无水硫酸镁干燥氯仿层。减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/甲醇(30/1)展开的薄层硅胶色谱法精制得到的残渣,得到标题化合物14mg,收率为57%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ2.57(t,J=4.4Hz,4H),2.88(m,2H),3.69(t,J=4.4Hz,4H),3.94(s,3H),4.26(t,J=5.9Hz,2H),6.43(d,J=5.1Hz,1H),6.77-6.95(m,4H),7.35(s,1H),7.43(s,1H),7.96-8.02(m,1H),8.13-8.17(m,1H),8.44(d,J=5.1Hz,1H)
实施例51:N-(2-氯-4-{〔6-甲氧基-7-(2-吗啉代乙氧基)
-4-喹啉基〕氧}苯基)-N’-(2,4-二氟苯基)脲
将N-{2-氯-4-〔(7-羟基-6-甲氧基-4-喹啉基)氧〕苯基}-N’-(2,4-二氟苯基)脲(174mg)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(9ml)中后,加入碳酸钾(64mg)、碘化四正丁基铵(14mg)、N-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(86mg)。70℃下搅拌17小时后,向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液,用氯仿萃取,用无水硫酸钠干燥氯仿层。减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/甲醇(20/1)展开的硅胶色谱法精制得到的残渣,得到标题化合物75mg,收率为35%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ2.60-2.67(m,4H),2.95(t,J=6.0Hz,2H),3.71-3.79(m,4H),4.01(s,3H),4.33(t,J=6.0Hz,2H),6.50(d,J=5.1Hz,1H),6.85-6.97(m,2H),7.09-7.17(m,2H),7.22-7.27(m,2H),7.42(s,1H),7.50(s,1H),7.97-8.01(m,1H),8.28(d,J=9.0Hz,1H),8.51(d,J=5.1Hz,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):585,587(M++1)
实施例52:N-(2,4-二氟苯基)-N’-(4-{〔6-甲氧基-7 -(2-吗啉代乙氧基)-4-喹啉基〕氧}-2,5-二甲基苯基)脲 将N-(4-{〔7-(苯甲氧基)-6-甲氧基-4-喹啉基〕氧}-2,5-二甲基苯基)-N’-(2,4-二氟苯基)脲(366mg)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(6ml)中,加入氢氧化钯(366mg),氢气环境中室温下搅拌1夜。减压蒸馏除去溶剂,溶解在氯仿、甲醇中,用硅藻土过滤。接着减压蒸馏除去溶剂,将得到的残渣(213mg)、碳酸钾(109mg)、碘化四正丁基铵(12mg)、N-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(74mg)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中,70℃下搅拌1夜。减压蒸馏除去溶剂,向得到的残渣中加入水,用氯仿萃取,用硫酸钠干燥氯仿层。减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/甲醇(10/1)展开的薄层硅胶色谱法精制得到的残渣,得到标题化合物106mg,收率为55%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ2.17(s,3H),2.27(s,3H),2.64(t,J=4.6Hz,4H),2.96(t,J=6.0Hz,2H),3.76(t,J=4.6Hz,4H),4.03(s,3H),4.34(t,J=6.0Hz,2H),6.31(d,J=5.4Hz,1H),6.47(s,1H),6.81-6.92(m,3H),7.00(s,1H),7.43(s,1H),7.54(s,1H),7.58(s,1H),8.05-8.12(m,1H),8.47(d,J=5.4Hz,1H)
实施例53:N-(4-{〔6-甲氧基-7-(2-吗啉代乙氧基)-4-
喹啉基〕氧}-2,5-二甲基苯基)-N’-(2-甲氧基苯基)脲
将N-{4-〔7-(苯甲氧基)-6-甲氧基-4-喹啉基〕氧}-2,5-二甲基苯基)-N’-(2-甲氧基苯基)脲(363mg)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(6ml)中,加入氢氧化钯(363mg),氢气环境中室温下搅拌1夜。减压蒸馏除去溶剂,溶解在氯仿、甲醇中,用硅藻土过滤。接着减压蒸馏除去溶剂,将得到的残渣(191mg)、碳酸钾(219mg)、碘化四正丁基铵(12mg)、N-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(148mg)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中,70℃下搅拌1夜。减压蒸馏除去溶剂,向得到的残渣中加入水,用氯仿萃取,用硫酸钠干燥氯仿层。减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/甲醇(10/1)展开的薄层硅胶色谱法精制得到的残渣,得到标题化合物101mg,收率为55%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ2.17(s,3H),2.28(s,3H),2.64(t,J=4.5Hz,4H),2.96(t,J=5.9Hz,2H),3.76(t,J=4.6Hz,4H),3.83(s,3H),4.04(s,3H),4.34(t,J=6.0Hz,2H),6.30(d,J=5.4Hz,2H),6.86-6.90(m,1H),6.96-7.06(m,3H),7.16(s,1H),7.43(s,1H),7.57(s,1H),7.59(s,1H),8.11-8.16(m,1H),8.46(d,J=5.4Hz,1H)
实施例54:N-(2-氯-4-{〔6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)
-4-喹啉基〕氧}苯基)-N’-(2,4-二氟苯基)脲
向二甲基亚砜(2ml)中加入氢化钠(60w%,153mg),60℃下搅拌30分钟后返回至室温,加入4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐(343mg),室温下搅拌10分钟。接着加入溶解在二甲基亚砜(2ml)中的4-氯-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉(254mg),110℃下搅拌1夜。向反应液中加入水,用氯仿萃取后,用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤氯仿层,用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/丙酮(7/3)展开的硅胶色谱法精制得到的残渣,得到以2-氯-4-{〔(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基〕氧}苯胺为主产物的混合物332mg。将其中83mg溶解在氯仿(5ml)中,加入2,4-二氟苯基异氰酸酯(32μl),加热回流1夜。减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/丙酮(2/1)展开的硅胶色谱法精制得到的残渣,得到标题化合物50mg。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ3.75-3.77(m,2H),3.94(s,3H),4.27-4.29(m,2H),6.55(d,J=5.1Hz,1H),7.04-7.09(m,1H),7.25-7.36(m,2H),7.42(s,1H),7.50(s,1H),7.51(s,1H),8.09-8.15(m,1H),8.24(d,J=9.0Hz,1H),8.49(d,J=5.4Hz,1H),8.82(s,1H),9.31(s,1H)
实施例55:N-(2-氯-4-{〔6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)
-4-喹啉基〕氧}苯基)-N’-(2-甲氧基苯基)脲
向二甲基亚砜(2ml)中加入氢化钠(60w%,153mg),60℃下搅拌30分钟后返回至室温,加入4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐(343mg),室温下搅拌10分钟。接着加入溶解在二甲基亚砜(2ml)中的4-氯-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉(254mg),110℃下搅拌1夜。向反应液中加入水,用氯仿萃取后,用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤氯仿层,用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/丙酮(7/3)展开的硅胶色谱法精制得到的残渣,得到以2-氯-4-{〔6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基〕氧}苯胺为主产物的混合物332mg。将其中83mg溶解在氯仿(5ml)中,加入2-甲氧基苯基异氰酸酯(35μl),加热回流1夜。减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/丙酮(2/1)展开的硅胶色谱法精制得到的残渣,得到标题化合物31mg。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ3.75-3.77(m,2H),3.90(s,3H),3.94(s,3H),4.27-4.29(m,2H),6.55(d,J=5.1Hz,1H),6.89-7.05(m,3H),7.24-7.27(m,1H),7.42(s,1H),7.48(d,J=2.7Hz,1H),7.50(s,1H),8.08-8.11(m,1H),8.18-8.22(m,1H),8.49(d,J=5.4Hz,1H),8.99-9.03(m,2H)
实施例56:N-(2,4-二氟苯基)-N’-(4-{〔6-甲氧基-7-
(2-甲氧基乙氧基)-4-喹啉基〕氧}-2,3-二甲基苯基)脲
将N-(4-{〔7-(苯甲氧基)-6-甲氧基-4-喹啉基〕氧}-2,3-二甲基苯基)-N’-(2,4-二氟苯基)脲(213mg)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5ml)、三乙胺(1ml)中,加入氢氧化钯(40mg),氢气环境中室温下搅拌1夜。用硅藻土过滤反应液,用氯仿/甲醇洗涤。减压蒸馏除去溶剂,将得到的残渣184mg中的90mg溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1.5ml)中,向其中加入碳酸钾(32mg)、碘化四正丁基铵(7mg)、2-溴乙基甲醚(32mg),70℃下搅拌1夜。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液,用氯仿萃取,用无水硫酸镁干燥氯仿层。减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/丙酮(2/1)展开的薄层硅胶色谱法精制得到的残渣,得到标题化合物110mg。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ1.97(s,3H),2.17(s,3H),3.31(s,3H),3.70(t,J=4.4Hz,2H),3.90(s,3H),4.21(t,J=4.4Hz,2H),6.18(d,J=5.1Hz,1H),6.95-6.98(m,2H),7.22-7.31(m,1H),7.34(s,1H),7.51(s,1H),7.62(d,J=8.8Hz,1H),8.03-8.10(m,1H),8.36(d,J=5.1Hz,1H),8.38(s,1H),8.79(s,1H)
实施例57:N-(4-{〔6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-
喹啉基〕氧}-2,3-二甲基苯基)-N’-(2-甲氧基苯基)脲
将N-(4-{〔7-(苯甲氧基)-6-甲氧基-4-喹啉基〕氧}-2,3-二甲基苯基)-N’-(2-甲氧基苯基)脲(161mg)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(4ml)、三乙胺(1ml)中,加入氢氧化钯(32mg),氢气环境中室温下搅拌1夜。用硅藻土过滤反应液,用氯仿/甲醇洗涤。减压蒸馏除去溶剂,将得到的残渣223mg中的110mg溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1.5ml)中,向其中加入碳酸钾(23mg)、碘化四正丁基铵(5mg)、2-溴乙基甲醚(23mg),70℃下搅拌1夜。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液,用氯仿萃取,用无水硫酸镁干燥氯仿层。减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/丙酮(2/1)展开的薄层硅胶色谱法精制得到的残渣,得到标题化合物89mg。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ2.00(s,3H),2.17(s,3H),3.70(t,J=4.2Hz,2H),3.83(s,3H),3.90(s,3H),4.22(t,J=4.2Hz,2H),6.19(d,J=5.1Hz,1H),6.81-6.88(m,2H),6.94-6.97(m,2H),7.34(s,1H),7.51(s,1H),7.58(d,J=8.8Hz,1H),8.07(d,J=8.8Hz,1H),8.36(d,J=5.1Hz,1H),8.48(s,1H),8.58(s,1H)
实施例58:N-(2,4-二氟苯基)-N’-(4-{〔6-甲氧基-7-
(2-甲氧基乙氧基-4-喹啉基〕氧}-2,5-二甲基苯基)脲
将N-(4-{〔7-(苯甲氧基)-6-甲氧基-4-喹啉基〕氧}-2,5-二甲基苯基)-N’-(2,4-二氟苯基)脲(366mg)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(6ml)中,加入氢氧化钯(366mg),氢气环境中室温下搅拌1夜。减压蒸馏除去溶剂,溶解在氯仿、甲醇中,用硅藻土过滤。接着,减压蒸馏除去溶剂,将得到的残渣(213mg)、碳酸钾(109mg)、碘化四正丁基铵(12mg)、2-溴乙基甲醚(40μl)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中,70℃下搅拌1夜。减压蒸馏除去溶剂,向得到的残渣中加入水,用氯仿萃取,用硫酸钠干燥氯仿层。减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/甲醇(10/1)展开的薄层硅胶色谱法精制得到的残渣,得到标题化合物124mg,收率为73%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ2.17(s,3H),2.26(s,3H),3.49(s,3H),3.90(t,J=4.8Hz,2H),4.03(s,3H),4.34(t,J=4.8Hz,2H),6.30(d,J=5.1Hz,1H),6.57(s,1H),6.81-6.95(m,3H),7.00(s,1H),7.43(s,1H),7.55(s,1H),7.57(s,1H),8.05-8.14(m,1H),8.46(d,J=5.4Hz,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):524(M++1)
实施例59:N-(4-{〔6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-
喹啉基〕氧}-2,5-二甲基苯基)-N’-(2-甲氧基苯基)脲
将N-(4-{〔7-(苯甲氧基)-6-甲氧基-4-喹啉基〕氧}-2,5-二甲基苯基)-N’-(2-甲氧基苯基)脲(363mg)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(6ml)中,加入氢氧化钯(363mg),氢气环境中室温下搅拌1夜。减压蒸馏除去溶剂,溶解在氯仿、甲醇中,用硅藻土过滤。接着,减压蒸馏除去溶剂,将得到的残渣(191mg)、碳酸钾(110mg)、碘化四正丁基铵(12mg)、2-溴乙基甲醚(80mg)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中,70℃下搅拌1夜。减压蒸馏除去溶剂,向得到的残渣中加入水,用氯仿萃取,用硫酸钠干燥氯仿层。减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/甲醇(10/1)展开的薄层硅胶色谱法精制得到的残渣,得到标题化合物128mg,收率为76%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ2.17(s,3H),2.28(s,3H),3.49(s,3H),3.83(s,3H),3.90(t,J=4.8Hz,2H),4.04(s,3H),4.35(t,J=4.9Hz,2H),6.30(d,J=5.4Hz,1H),6.33(s,1H),6.86-6.90(m,1H),6.96-7.06(m,3H),7.17(s,1H),7.43(s,1H),7.56(s,1H),7.58(s,1H),8.12-8.17(m,1H),8.45(d,J=5.1Hz,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):518(M++1)
实施例60:N-(4-{〔7-(苯甲氧基)-6-甲氧基-4-喹啉基〕
氧}-2,3-二甲基苯基)-N’-(2-甲氧基苯基)脲
将4-{〔7-(苯甲氧基)-6-甲氧基-4-喹啉基〕氧}-2,3-二甲基苯胺(260mg)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中后,加入2-甲氧基苯基异氰酸酯(116mg),室温下反应1夜。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液,用氯仿萃取,用无水硫酸镁干燥氯仿层。减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/丙酮(2/1)展开的薄层硅胶色谱法精制得到的残渣,得到标题化合物169mg,收率为47%。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ1.99(s,3H),2.02(s,3H),3.83(s,3H),3.90(s,3H),5.25(s,2H),6.18(d,J=5.3Hz,1H),6.81-6.87(m,2H),6.95(d,J=6.1Hz,1H),7.29-7.59(m,7H),8.07(d,J=6.1Hz,1H),8.35(d,J=5.3Hz,1H),8.48(s,1H),8.58(s,1H)
实施例61:N-{2-氯-4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕
苯基}-N’-(2,4-二氟苯基)脲
将2-氯-4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕苯胺(214mg)溶解在氯仿(5ml)中后,加入2,4-二氟苯基异氰酸酯(180μl),70℃下反应4小时。向其中加入大量乙醚,抽滤析出的沉淀,得到标题化合物146mg,收率为46%。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ3.98(s,3H),3.99(s,3H),7.03-7.10(m,1H),7.28-7.37(m,2H),7.40(s,1H),7.56(s,2H),8.08-8.21(m,2H),8.57(s,1H),8.80(s,1H),9.30(s,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):487,489(M++1)
实施例62:N-{2-氯-4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕
苯基}-N’-丙基脲
将2-氯-4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕苯胺(5.13g)溶解在氯仿(100ml)、三乙胺(50ml)中后,加入溶解在氯仿(3ml)中的三光气(4.59g),搅拌30分钟。接着加入正丙胺(2.74g),再搅拌2小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液,用氯仿萃取,用无水硫酸钠干燥氯仿层。减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/甲醇(50/1)展开的硅胶色谱法精制得到的残渣,得到标题化合物4.14g,收率为64%。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ0.91(t,J=7.3Hz,3H),1.41-1.53(m,2H),3.05-3.12(m,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),6.99(t,J=5.4Hz,1H),7.22(dd,J=2.7Hz,9.0Hz,1H),7.38(s,1H),7.46(d,J=2.9Hz,1H),7.54(s,1H),8.04(s,1H),8.20(d,J=9.3Hz,1H),8.55(s,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):417(M++1)
实施例63:N-{4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕苯基}
-N’-乙基脲
将4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕苯胺(50mg)溶解在氯仿(3ml)、三乙胺(0.2ml)中后,加入溶解在氯仿中的三光气(50mg),室温下搅拌30分钟。接着加入乙胺盐酸盐(69mg),再在室温下搅拌1夜。向反应液中加入甲醇,通过用氯仿/甲醇展开的HPLC精制,得到标题化合物10mg,收率为16%。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ1.07(t,J=7.3Hz,3H),3.11-3.14(m,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),6.10(t,J=5.4Hz,1H),7.14(d,J=9.0Hz,2H),7.37(s,1H),7.46(d,J=9.0Hz,2H),7.55(s,1H),8.49(br,1H),8.53(s,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):369(M++1)
实施例64:N-{4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕苯基}
-N’-丙基脲
将4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕苯胺(50mg)溶解在氯仿(3ml)、三乙胺(0.2ml)中后,加入溶解在氯仿中的三光气(50mg),室温下搅拌30分钟。接着加入丙胺(21μl),再在室温下搅拌1夜。向反应液中加入甲醇,通过用氯仿/甲醇展开的HPLC精制,得到标题化合物30mg,收率为47%。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ0.89(t,J=7.6Hz,3H),1.41-1.50(m,2H),3.04-3.08(m,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),6.15(t,J=5.9Hz,1H),7.15(d,J=8.8Hz,2H),7.37(s,1H),7.46(d,J=9.0Hz,2H),7.55(s,1H),8.48(br,1H),8.53(s,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):383(M++1)
实施例65:N-丁基-N’-{4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)
氧〕苯基}脲
将4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕苯胺(50mg)溶解在氯仿(3ml)、三乙胺(0.2ml)中后,加入溶解在氯仿中的三光气(50mg),室温下搅拌30分钟。接着加入丁胺(22μl),再在室温下搅拌1夜。向反应液中加入甲醇,通过用氯仿/甲醇展开的HPLC精制,得到标题化合物29mg,收率为43%。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ0.91(t,J=7.3Hz,3H),1.28-1.47(m,4H),3.07-3.12(m,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),6.12(t,J=5.6Hz,1H),7.15(d,J=8.8Hz,2H),7.37(s,1H),7.46(d,J=9.0Hz,2H),7.55(s,1H),8.47(br,1H),8.53(s,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):397(M++1)
实施例66:N-{4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕苯基}
-N’-戊基脲
将4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕苯胺(50mg)溶解在氯仿(3ml)、三乙胺(0.2ml)中后,加入溶解在氯仿中的三光气(50mg),室温下搅拌30分钟。接着加入戊胺(26μl),再在室温下搅拌1夜。向反应液中加入甲醇,通过用氯仿/甲醇展开的HPLC精制,得到标题化合物21mg,收率为30%。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ0.89(t,J=7.1Hz,3H),1.27-1.47(m,4H),1.41-1.48(m,2H),3.06-3.11(m,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),6.13(t,J=5.6Hz,1H),7.15(d,J=9.0Hz,2H),7.37(s,1H),7.46(d,J=8.8Hz,2H),7.55(s,1H),8.47(br,1H),8.53(s,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):411(M++1)
实施例67:N-(仲丁基)-N,-{4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑
啉基)氧〕苯基}脲
将4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕苯胺(50mg)溶解在氯仿(3ml)、三乙胺(0.2ml)中后,加入溶解在氯仿中的三光气(50mg),室温下搅拌30分钟。接着加入仲丁胺(23μl),再在室温下搅拌1夜。向反应液中加入甲醇,通过用氯仿/甲醇展开的HPLC精制,得到标题化合物33mg,收率为49%。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ0.88(t,J=7.3Hz,3H),1.08(d,J=6.6Hz,3H),1.40-1.47(m,2H),3.58-3.64(m,1H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),5.98(t,J=8.1Hz,1H),7.15(d,J=9.0Hz,2H),7.37(s,1H),7.46(d,J=9.0Hz,2H),7.55(s,1H),8.38(s,1H),8.53(s,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):397(M++1)
实施例68:N-丙烯基-N’-{4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)
氧〕苯基}脲
将4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕苯胺(50mg)溶解在氯仿(3ml)、三乙胺(0.2ml)中后,加入溶解在氯仿中的三光气(50mg),室温下搅拌30分钟。接着加入烯丙胺盐酸盐(31mg),再在室温下搅拌1夜。向反应液中加入甲醇,通过用氯仿/甲醇展开的HPLC精制,得到标题化合物21mg,收率为33%。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):3.73-3.76(m,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),5.07-5.21(m,2H),5.84-5.92(m,1H),6.28(t,J=5.6Hz,1H),7.16(d,J=9.0Hz,2H),7.38(s,1H),7.47(d,J=9.0Hz,2H),7.55(s,1H),8.53(s,1H),8.59(s,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):381(M++1)
实施例69:N-{4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕苯基}
-N’-(2-丙炔基)脲
将4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕苯胺(50mg)溶解在氯仿(3ml)、三乙胺(0.2ml)中后,加入溶解在氯仿中的三光气(50mg),室温下搅拌30分钟。接着加入炔丙胺盐酸盐(31mg),再在室温下搅拌1夜。向反应液中加入甲醇,通过用氯仿/甲醇展开的HPLC精制,得到标题化合物26mg,收率为41%。
1H-NMR(DMS
O-d6,400MHz):3.11-3.12(m,1H),3.89-3.90(m,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),6.49(t,J=5.9Hz,1H),7.17(d,J=9.0Hz,2H),7.38(s,1H),7.48(d,J=8.8Hz,2H),7.55(s,1H),8.53(s,1H),8.68(s,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):379(M++1)
实施例70:N-(2,4-二氟苯甲基)-N’-{4-〔(6,7-二甲氧
基-4-喹唑啉基)氧〕苯基}脲
将4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕苯胺(50mg)溶解在氯仿(3ml)、三乙胺(0.2ml)中后,加入溶解在氯仿中的三光气(50mg),室温下搅拌30分钟。接着加入2,4-二氟苯甲胺(22μl),再在室温下搅拌1夜。向反应液中加入甲醇,通过用氯仿/甲醇展开的HPLC精制,得到标题化合物32mg,收率为41%。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):3.97(s,3H),3.98(s,3H),4.32-4.33(m,2H),6.66(t,J=5.9Hz,1H),7.06-7.10(m,1H),7.16(d,J=8.8Hz,2H),7.19-7.24(m,1H),7.37(s,1H),7.40-7.44(m,1H),7.48(d,J=9.0Hz,2H),7.55(s,1H),8.52(s,1H),8.69(s,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):467(M++1)
实施例71:N-{4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕苯基}
-N’-(2-吡啶基甲基)脲
将4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕苯胺(50mg)溶解在氯仿(3ml)、三乙胺(0.2ml)中后,加入溶解在氯仿中的三光气(50mg),室温下搅拌30分钟。接着加入2,4-二氟苯甲胺(31μl),再在室温下搅拌1夜。向反应液中加入甲醇,通过用氯仿/甲醇展开的HPLC精制,得到标题化合物31mg,收率为43%。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):3.42(s,2H),3.98(s,3H),3.99(s,3H),7.16-7.19(m,2H),7.22-7.27(m,3H),7.38(s,1H),7.57(s,1H),7.67(d,J=8.8Hz,2H),7.88-7.92(m,1H),8.46-8.48(m,1H),8.54(s,1H),8.87(s,1H),12.19(s,1H)
质谱(FD-MS,m/z):431(M+)
实施例72:N-(2,4-二氟苯基)-N’-{4-〔(6,7-二甲氧基
-4-喹唑啉基)氧〕苯基}脲
将4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕苯胺(50mg)溶解在氯仿(3ml)中后,加入2,4-二氟苯基异氰酸酯(25μl),加热回流1夜。过滤收集析出的晶体,洗涤,得到标题化合物55mg,收率为72%。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):3.98(s,3H),3.99(s,3H),7.04-7.08(m,2H),7.24(d,J=8.8Hz,2H),7.29-7.35(m,1H),7.38(s,1H),7.54(d,J=9.0Hz,2H),7.56(s,1H),8.06-8.14(m,1H),8.51-8.54(m,1H),8.54(s,1H),9.11-9.12(m,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):453(M++1)
实施例73:N-{4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕苯基}
-N’-(4-氟苯基)脲
将4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕苯胺(50mg)溶解在氯仿(3ml)中后,加入对氟苯基异氰酸酯(23μl),加热回流1夜。向反应液中加入甲醇,通过用氯仿/甲醇展开的HPLC精制,得到标题化合物26mg,收率为36%。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):3.98(s,3H),3.99(s,3H),7.11-7.15(m,2H),7.22(d,J=8.8Hz,2H),7.38(s,1H),7.46-7.50(m,2H),7.54(d,J=9.0Hz,2H),7.56(s,1H),8.54(s,1H),8.72(s,1H),8.75(s,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):435(M++1)
实施例74:N-{4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕苯基}
-N’-(2-甲基苯基)脲
将4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕苯胺(50mg)溶解在氯仿(3ml)中后,加入邻甲苯基异氰酸酯(25μl),加热回流1夜。向反应液中加入甲醇,通过用氯仿/甲醇展开的HPLC精制,得到标题化合物30mg,收率为41%。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):2.26(s,3H),3.98(s,3H),3.99(s,3H),6.93-6.98(m,1H),7.13-7.19(m,2H),7.22(d,J=8.8Hz,2H),7.38(s,1H),7.54-7.56(m,3H),7.83-7.86(m,1H),7.93(s,1H),8.54(s,1H),9.10-9.11(m,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):431(M++1)
实施例75:N-{4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕苯基}
-N’-(2-甲氧基苯基)脲
将4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕苯胺(50mg)溶解在氯仿(3ml)中后,加入2-甲氧基苯基异氰酸酯(27μl)。加热回流1夜。向反应液中加入甲醇,通过用氯仿/甲醇展开的HPLC精制,得到标题化合物34mg,收率为45%。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):3.89(s,3H),3.98(s,3H),3.99(s,3H),6.89-7.05(m,3H),7.22(d,J=8.8Hz,2H),7.38(s,1H),7.54(d,J=8.8Hz,2H),7.56(s,1H),8.13-8.15(m,1H),8.23-8.24(m,1H),8.54(s,1H),9.40-9.41(m,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):447(M++1)
实施例76:N-{2-氯-4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕
苯基}-N’-乙基脲
将2-氯-4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕苯胺(200mg)溶解在氯仿(5ml)、三乙胺(1ml)中后,加入溶解在氯仿中的三光气(179mg),室温下搅拌30分钟。接着加入乙胺盐酸盐(246mg),再在室温下搅拌1夜。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液,用氯仿萃取,用无水硫酸钠干燥氯仿层。减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/甲醇展开的HPLC精制得到的残渣,得到标题化合物159mg,收率为65%。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ1.08(t,J=7.1Hz,3H),3.11-3.16(m,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),6.96(t,J=5.6Hz,1H),7.23(dd,J=2.7Hz,9.0Hz,1H),7.39(s,1H),7.47(d,J=2.7Hz,1H),7.55(s,1H),8.02(s,1H),8.20(d,J=9.3Hz,1H),8.56(s,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):403(M++1)
实施例77:N-丁基-N’-{2-氯-4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹
唑啉基)氧〕苯基}脲
将2-氯-4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕苯胺(50mg)溶解在氯仿(5ml)、三乙胺(1ml)中后,加入溶解在氯仿中的三光气(45mg),室温下搅拌30分钟。接着加入丁胺(22μl),再在室温下搅拌30分钟。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液,用氯仿萃取,用无水硫酸钠干燥氯仿层。减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/甲醇展开的HPLC精制得到的残渣,得到标题化合物30mg,收率为46%。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ0.91(t,J=7.3Hz,3H),1.31-1.46(m,4H),3.09-3.14(m,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),6.96(t,J=5.6Hz,1H),7.23(dd,J=2.7Hz,9.0Hz,1H),7.39(s,1H),7.47(d,J=2.7Hz,1H),7.55(s,1H),8.03(s,1H),8.20(d,J=9.0Hz,1H),8.56(s,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):431(M++1)
实施例78:N-{2-氯-4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕
苯基}-N’-戊基脲
将2-氯-4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕苯胺(50mg)溶解在氯仿(5ml)、三乙胺(1ml)中后,加入溶解在二氯甲烷中的三光气(45mg),室温下搅拌30分钟。接着加入戊胺(26μl),再在室温下搅拌30分钟。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液,用氯仿萃取,用无水硫酸钠干燥氯仿层。减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/甲醇展开的HPLC精制得到的残渣,得到标题化合物33mg,收率为49%。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ0.90(t,J=7.1Hz,3H),1.24-1.34(m,4H),1.43-1.48(m,2H),3.08-3.14(m,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),6.97(t,J=5.1Hz,1H),7.23(dd,J=2.7Hz,9.0Hz,1H),7.39(s,1H),7.47(d,J=2.8Hz,1H),7.55(s,1H),8.03(s,1H),8.20(d,J=9.0Hz,1H),8.56(s,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):445(M++1)
实施例79:N-(仲丁基)-N’-{2-氯-4-〔(6,7-二甲氧基-
4-喹唑啉基)氧〕苯基}脲
将2-氯-4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕苯胺(50mg)溶解在氯仿(5ml)、三乙胺(1ml)中后,加入溶解在氯仿中的三光气(45mg),室温下搅拌30分钟。接着加入仲丁胺(23μl),再在室温下搅拌30分钟。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液,用氯仿萃取,用无水硫酸钠干燥氯仿层。减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/甲醇展开的HPLC精制得到的残渣,得到标题化合物34mg,收率为52%。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ0.89(t,J=7.6Hz,3H),1.09(d,J=6.6Hz,3H),1.43-1.46(m,2H),3.58-3.66(m,1H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),6.88(d,J=7.6Hz,1H),7.22(dd,J=2.4Hz,9.3Hz,1H),7.39(s,1H),7.47(d,J=2.7Hz,1H),7.55(s,1H),7.98(s,1H),8.23(d,J=9.0Hz,1H),8.55-8.56(m,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):431(M++1)
实施例80:N-烯丙基-N’-{2-氯-4-〔(6,7-二甲氧基-4-
喹唑啉基)氧〕苯基}脲
将2-氯-4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕苯胺(50mg)溶解在氯仿(5ml)、三乙胺(1ml)中后,加入溶解在氯仿中的三光气(45mg),室温下搅拌30分钟。接着加入烯丙胺盐酸盐(21mg),再在室温下搅拌30分钟。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液,用氯仿萃取,用无水硫酸钠干燥氯仿层。减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/甲醇展开的HPLC精制得到的残渣,得到标题化合物45mg,收率为72%。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):3.76-3.79(m,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),5.10-5.24(m,2H),5.85-5.94(m,1H),7.11(t,J=5.4Hz,1H),7.24(dd,J=2.7Hz,9.0Hz,1H),7.39(s,1H),7.49(d,J=2.7Hz,1H),7.55(s,1H),8.14(s,1H),8.19(d,J=9.0Hz,1H),8.56(s,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):415(M++1)
实施例81:N-{2-氯-4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕
苯基}-N’-(2-丙炔基)脲
将2-氯-4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕苯胺(50mg)溶解在氯仿(5ml)、三乙胺(1ml)中后,加入溶解在氯仿中的三光气(45mg),室温下搅拌30分钟。接着加入炔丙胺盐酸盐(21mg),再在室温下搅拌30分钟。过滤收集析出的晶体,洗涤,得到标题化合物38mg,收率为61%。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):3.16-3.17(m,1H),3.93-3.95(m,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),7.25(dd,J=2.7Hz,9.0Hz,1H),7.30(t,J=5.6Hz,1H),7.39(s,1H),7.50(d,J=2.7Hz,1H),7.55(s,1H),8.16(d,J=9.3Hz,1H),8.18(s,1H),8.56(s,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):413(M++1)
实施例82:N-{2-氯-4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕
苯基}-N’-(2,4-二氟苯甲基)脲
将2-氯-4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕苯胺(50mg)溶解在氯仿(5ml)、三乙胺(1ml)中后,加入溶解在氯仿中的三光气(45mg),室温下搅拌30分钟。接着加入2,4-二氟苯甲胺(22μl),再在室温下搅拌30分钟。过滤收集析出的晶体,洗涤,得到标题化合物48mg,收率为64%。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):3.97(s,3H),3.99(s,3H),4.33-4.36(m,2H),7.08-7.12(m,1H),57.22-7.28(m,2H),7.39(s,1H),7.42-7.46(m,1H),7.49(d,J=2.7Hz,1H),7.54(s,1H),8.18-8.20(m,2H),8.56(s,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):501(M++1)
实施例83:N-{2-氯-4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕
苯基}-N’-(2-吡啶基甲基)脲
将2-氯-4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕苯胺(50mg)溶解在氯仿(5ml)、三乙胺(1ml)中后,加入溶解在氯仿中的三光气(45mg),室温下搅拌30分钟。接着加入2-(甲基胺)吡啶(19μl),再在60度下搅拌1小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液,用氯仿萃取,用无水硫酸钠干燥氯仿层。减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/甲醇展开的HPLC精制得到的残渣,得到标题化合物26mg,收率为37%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):3.51(s,2H),4.07(s,3H),4.07(s,3H),7.03-7.10(m,2H),7.19(dd,J=2.7Hz,9.0Hz,1H),7.35(s,1H),7.36(d,J=2.7Hz,1H),7.54(s,1H),7.76-7.81(m,1H),8.38-8.43(m,1H),8.56(d,J=9.0Hz,1H),8.64(s,1H),13.53(s,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):466(M++1)
实施例85:N-{2-氯-4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕
苯基}-N’-(4-氟苯基)脲
将2-氯-4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕苯胺(50mg)溶解在氯仿(5ml)中后,加入对氟苯基异氰酸酯(21μl),60度下搅拌1小时。过滤收集析出的晶体,洗涤,得到标题化合物57mg,收率为81%。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):3.98(s,3H),3.99(s,3H),7.13-7.17(m,2H),7.30(dd,J=2.4Hz,8.8Hz,1H),7.40(s,1H),7.48-7.51(m,2H),7.55-7.56(m,2H),8.21(d,J=9.0Hz,1H),8.31(s,1H),8.57(s,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):469(M++1)
实施例86:N-{2-氯-4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕
苯基}-N’-(2-甲氧基苯基)脲
将2-氯-4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕苯胺(50mg)溶解在氯仿(5ml)中后,加入2-甲氧基苯基异氰酸酯(24μl),60度下搅拌1小时。向反应液中加入甲醇,通过用氯仿/甲醇展开的HPLC精制,得到标题化合物39mg,收率为54%。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):3.90(s,3H),3.98(s,3H),3.99(s,3H),6.89-7.05(m,3H),7.29(dd,J=2.7Hz,9.0Hz,1H),7.40(s,1H),7.54(d,J=2.7Hz,1H),7.56(s,1H),8.09-8.16(m,2H),8.58(s,1H),8.96-9.02(m,2H)
质谱(ESI-MS,m/z):418(M++1)
实施例87:N-{2-氯-4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕
苯基}-N’-(5-氯-2-吡啶基)脲
将2-氯-4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕苯胺(50mg)溶解在氯仿(5ml)、三乙胺(1ml)中后,加入溶解在氯仿中的三光气(45mg),室温下搅拌30分钟。接着加入2-氨基-5-氯吡啶(23mg),再在60度下搅拌1小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液,用氯仿萃取,用无水硫酸钠干燥氯仿层。减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/甲醇展开的HPLC精制得到的残渣,得到标题化合物39mg,收率为53%。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):3.98(s,3H),4.00(s,3H),7.33(dd,J=2.7Hz,9.3Hz,1H),7.40(s,1H),7.43-7.48(m,1H),7.56(s,1H),7.60(d,J=2.7Hz,1H),7.91(dd,J=2.7Hz,9.0Hz,1H),8.35(d,J=8.8Hz,1H),8.40(d,J=2.4Hz,1H),8.58(s,1H),10.17(s,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):486(M++1)
实施例88:N-{4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕-2-
氟苯基}-N’-丙基脲
将4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕-2-氟苯胺(50mg)溶解在氯仿(3m1)、三乙胺(0.3ml)中后,加入溶解在氯仿中的三光气(47mg),室温下搅拌30分钟。接着加入丙胺(20μl),再在室温下搅拌1夜。向反应液中加入甲醇,通过用氯仿/甲醇展开的HPLC精制,得到标题化合物9mg,收率为14%。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ0.90(t,J=7.6Hz,3H),1.43-1.49(m,2H),3.05-3.10(m,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),6.61(t,J=5.6Hz,1H),7.05-7.07(m,1H),7.27-7.31(m,1H),7.38(s,1H),7.54(s,1H),8.14-8.19(m,1H),8.28-8.29(m,1H),8.55(s,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):401(M++1)
实施例89:N-丁基-N’-{4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)
氧〕-2-氟苯基}脲
将4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕-2-氟苯胺(50mg)溶解在氯仿(3ml)、三乙胺(0.3ml)中后,加入溶解在氯仿中的三光气(47mg),室温下搅拌30分钟。接着加入丁胺(24μl),再在室温下搅拌1夜。向反应液中加入甲醇,通过用氯仿/甲醇展开的HPLC精制,得到标题化合物25mg,收率为38%。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ0.91(t,J=7.3Hz,3H),1.30-1.47(m,4H),3.09-3.13(m,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),6.58(t,J=5.6Hz,1H),7.04-7.07(m,1H),7.28-7.31(m,1H),7.38(s,1H),7.54(s,1H),8.14-8.19(m,1H),8.26-8.28(m,1H),8.55(s,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):415(M++1)
实施例90:N-(仲丁基)-N’-{4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑
啉基)氧〕-2-氟苯基}脲
将4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕-2-氟苯胺(50mg)溶解在氯仿(3ml)、三乙胺(0.3ml)中后,加入溶解在氯仿中的三光气(47mg),室温下搅拌30分钟。接着加入仲丁胺(25μl),再在室温下搅拌1夜。向反应液中加入甲醇,通过用氯仿/甲醇展开的HPLC精制,得到标题化合物12mg,收率为18%。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):0.89(t,J=7.6Hz,3H),1.08(d,J=6.6Hz,3H),1.39-1.48(m,2H),3.58-3.64(m,1H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),6.51(d,J=7.6Hz,1H),7.04-7.08(m,1H),7.30(dd,J=2.4Hz,11.7Hz,1H),7.39(s,1H),7.54(s,1H),8.16-8.22(m,2H),8.56(s,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):415(M++1)
实施例91:N-烯丙基-N’-{4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)
氧〕-2-氟苯基}脲
将4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕-2-氟苯胺(50mg)溶解在氯仿(3ml)、三乙胺(0.3ml)中后,加入溶解在氯仿中的三光气(47mg),室温下搅拌30分钟。接着加入烯丙胺盐酸盐(30mg),再在室温下搅拌1夜。向反应液中加入甲醇,通过用氯仿/甲醇展开的HPLC精制,得到标题化合物18mg,收率为28%。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):3.75-3.79(m,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),5.08-5.22(m,2H),5.84-5.94(m,1H),6.72(t,J=5.9Hz,1H),7.06-7.08(m,1H),7.30-7.33(m,1H),7.39(s,1H),7.54(s,1H),8.13-8.18(m,1H),8.40(s,1H),8.56(s,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):399(M++1)
实施例92:N-{4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕-2-
氟苯基}-N’-(2-丙炔基)脲
将4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕-2-氟苯胺(50mg)溶解在氯仿(3ml)、三乙胺(0.3ml)中后,加入溶解在氯仿中的三光气(47mg),室温下搅拌30分钟。接着加入炔丙胺盐酸盐(29mg),再在室温下搅拌1夜。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液,用氯仿萃取,用无水硫酸钠干燥氯仿层。减压蒸馏除去溶剂,将得到的残渣用氯仿洗涤,得到标题化合物21mg,收率为33%。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):3.15(t,J=2.4Hz,1H),3.91-3.94(m,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),7.07-7.11(m,1H),7.33(dd,J=2.4Hz,11.7Hz,1H),7.39(s,1H),7.54(s,1H),8.09-8.15(m,1H),8.47-8.48(m,1H),8.56(s,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):397(M++1)
实施例93:N-(2,4-二氟苯甲基)-N’-{4-〔(6,7-二甲氧
基-4-喹唑啉基)氧〕-2-氟苯基}脲
将4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕-2-氟苯胺(50mg)溶解在氯仿(3ml)、三乙胺(0.3ml)中后,加入溶解在氯仿中的三光气(47mg),室温下搅拌30分钟。接着加入2,4-二氟苯甲胺(28μl),再在室温下搅拌1夜。过滤收集析出的晶体,洗涤,得到标题化合物20mg,收率为26%。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):3.97(s,3H),3.99(s,3H),4.34(d,J=5.8Hz,2H),7.07-7.11(m,3H),7.21-7.27(m,1H),7.30-7.33(m,1H),7.39(s,1H),7.41-7.47(m,1H),7.54(s,1H),8.12-8.16(m,1H),8.46-8.47(m,1H),8.55(s,1H)
质谱(FD-MS,m/z):484(M+)
实施例94:N-(2,4-二氟苯基)-N’-{4-〔(6,7-二甲氧基
-4-喹唑啉基)氧〕-2-氟苯基}脲
将4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕-2-氟苯胺(50mg)溶解在氯仿(3m1)中后,加入2,4-二氟苯基异氰酸酯(29μl),60度下搅拌1夜。过滤收集析出的晶体,洗涤,得到标题化合物50mg,收率为67%。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):3.98(s,3H),3.99(s,3H),7.04-7.08(m,1H),7.13-7.15(m,1H),7.29-7.40(m,3H),7.55(s,1H),8.10-8.23(m,2H),8.57(s,1H),8.97-9.04(m,2H)
质谱(ESI-MS,m/z):471(M++1)
实施例95:N-{4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕-2-
氟苯基}-N’-(2-甲基苯基)脲
将4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕-2-氟苯胺(50mg)溶解在氯仿(3ml)中后,加入邻甲苯基异氰酸酯(30μl),60度下搅拌1夜。向反应液中加入甲醇,通过用氯仿/甲醇展开的HPLC精制,得到标题化合物17mg,收率为24%。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):2.27(s,3H),3.98(s,3H),3.99(s,3H),6.95-6.98(m,1H),7.12-7.20(m,3H),7.36-7.39(m,2H),7.55(s,1H),7.86(d,J=7.8Hz,1H),8.21-8.26(m,1H),8.35(s,1H),8.57(s,1H),9.00-9.02(m,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):449(M++1)
实施例96:N-{4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕-2-
氟苯基}-N’-(2-甲氧基苯基)脲
将4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕-2-氟苯胺(50mg)溶解在氯仿(3ml)中后,加入2-甲氧基苯基异氰酸酯(32μl),60度下搅拌1夜。向反应液中加入甲醇,通过用氯仿/甲醇展开的HPLC精制,得到标题化合物22mg,收率为30%。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):3.89(s,3H),3.98(s,3H),3.99(s,3H),6.88-7.04(m,3H),7.11-7.14(m,1H),7.35-7.39(m,1H),7.40(s,1H),7.56(s,1H),8.12-8.15(m,1H),8.19-8.25(m,1H),8.57(s,1H),8.75-8.78(m,1H),9.26-9.29(m,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):465(M++1)
实施例97:N-{4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕-3-
甲基苯基}-N’-丙基脲
将4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕-3-甲基苯胺(50mg)溶解在氯仿(3ml)、三乙胺(0.2ml)中后,加入溶解在氯仿中的三光气(48mg),室温下搅拌30分钟。接着加入丙胺(20μl),再在室温下搅拌1夜。向反应液中加入甲醇,通过用氯仿/甲醇展开的HPLC精制,得到标题化合物30mg,收率为47%。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ0.89(t,J=7.5Hz,3H),1.41-1.50(m,2H),2.03(s,3H),3.03-3.08(m,2H),3.98(s,3H),3.99(s,3H),6.13(t,J=5.4Hz,1H),7.04(d,J=8.5Hz,1H),7.28(dd,J=2.4Hz,8.5Hz,1H),7.36(d,J=2.4Hz,1H),7.38(s,1H),7.58(s,1H),8.39(s,1H),8.50(s,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):397(M++1)
实施例98:N-丁基-N’-{4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)
氧〕-3-甲基苯基}脲
将4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕-3-甲基苯胺(50mg)溶解在氯仿(3ml)、三乙胺(0.2ml)中后,加入溶解在氯仿中的三光气(48mg),室温下搅拌30分钟。接着加入丁胺(24μl),再在室温下搅拌1夜。向反应液中加入甲醇,通过用氯仿/甲醇展开的HPLC精制,得到标题化合物31mg,收率为47%。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ0.91(t,J=7.3Hz,3H),1.29-1.46(m,4H),2.03(s,3H),3.07-3.12(m,2H),3.98(s,3H),3.99(s,3H),6.11(t,J=5.6Hz,1H),7.05(d,J=8.8Hz,1H),7.27(dd,J=2.3Hz,8.5Hz,1H),7.36(d,J=2.4Hz,1H),7.38(s,1H),7.58(s,1H),8.39(s,1H),8.51(s,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):411(M++1)
实施例99:N-(2,4-二氟苯基)-N’-{4-〔(6,7-二甲氧基
-4-喹唑啉基)氧〕-3-甲基苯基}脲
将4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕-3-甲基苯胺(50mg)溶解在氯仿(3ml)中后,加入2,4-二氟苯基异氰酸酯(23μl),加热回流1夜。过滤收集析出的晶体,洗涤,得到标题化合物59mg,收率为79%。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):2.07(s,3H),3.99(s,3H),3.99(s,3H),7.03-7.08(m,1H),7.14(d,J=8.5Hz,1H),7.29-7.37(m,2H),7.39(s,1H),7.43(d,J=2.4Hz,1H),7.60(s,1H),8.07-8.14(m,1H),8.52(s,1H),9.03-9.05(m,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):467(M++1)
实施例100:N-{4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕-3
-甲基苯基}-N’-(4-氟苯基)脲
将4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕-3-甲基苯胺(50mg)溶解在氯仿(3ml)中后,加入对氟苯基异氰酸酯(22μl),加热回流1夜。过滤收集析出的晶体,洗涤,得到标题化合物42mg,收率为58%。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):2.07(s,3H),3.98(s,3H),3.99(s,3H),7.10-7.14(m,3H),7.35(dd,J=2.4Hz,8.5Hz,1H),7.39(s,1H),7.43(d,J=2.4Hz,1H),7.46-7.49(m,2H),7.59(s,1H),8.51(s,1H),8.66(s,1H),8.70(s,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):449(M++1)
实施例101:N-{4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕-3
-甲基苯基}-N’-(2-甲氧基苯基)脲
将4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕-3-甲基苯胺(50mg)溶解在氯仿(3ml)中后,加入2-甲氧基苯基异氰酸酯(26μl),加热回流1夜。向反应液中加入甲醇,通过用氯仿/甲醇展开的HPLC精制,得到标题化合物41mg,收率为55%。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ2.07(s,3H),3.89(s,3H),3.99(s,3H),3.99(s,3H),6.88-6.97(m,2H),7.01-7.03(m,1H),7.12(d,J=8.5Hz,1H),7.35(dd,J=2.4Hz,8.5Hz,1H),7.39(s,1H),7.44(d,J=2.4Hz,1H),7.60(s,1H),8.13-8.15(m,1H),8.23(s,1H),8.52(s,1H),9.33(s,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):461(M++1)
实施例102:N-{4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕-2
-甲基苯基}-N’-丙基脲
将4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕-2-甲基苯胺(50mg)溶解在氯仿(3ml)、三乙胺(0.2ml)中后,加入溶解在氯仿中的三光气(48mg),室温下搅拌30分钟。接着加入丙胺(20μl),再在室温下搅拌1夜。向反应液中加入甲醇,通过用氯仿/甲醇展开的HPLC精制,得到标题化合物30mg,收率为47%。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ0.90(t,J=7.3Hz,3H),1.42-1.51(m,2H),2.21(s,3H),3.04-3.09(m,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),6.53(t,J=5.6Hz,1H),7.02(dd,J=2.7Hz,8.8Hz,1H),7.08(d,J=2.7Hz,1H),7.37(s,1H),7.54(s,1H),7.65(s,1H),7.85(d,J=8.8Hz,1H),8.53(s,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):397(M++1)
实施例103:N-丁基-N’-{4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)
氧〕-2-甲基苯基}脲
将4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕-2-甲基苯胺(50mg)溶解在氯仿(3ml)、三乙胺(0.2ml)中后,加入溶解在氯仿中的三光气(48mg),室温下搅拌30分钟。接着加入丁胺(24μl),再在室温下搅拌1夜。向反应液中加入甲醇,通过用氯仿/甲醇展开的HPLC精制,得到标题化合物37mg,收率为56%。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ0.92(t,J=7.1Hz,3H),1.31-1.48(m,4H),2.21(s,3H),3.08-3.13(m,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),6.50(t,J=5.4Hz,1H),7.02(dd,J=2.7Hz,8.8Hz,1H),7.08(d,J=2.7Hz,1H),7.37(s,1H),7.54(s,1H),7.64(s,1H),7.86(d,J=8.8Hz,1H),8.53(s,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):411(M++1)
实施例104:N-(2,4-二氟苯基)-N’-{4-〔(6,7-二甲氧基
-4-喹唑啉基)氧〕-2-甲基苯基}脲
将4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕-2-甲基苯胺(50mg)溶解在氯仿(3ml)中后,加入2,4-二氟苯基异氰酸酯(23μl),加热回流1夜。过滤收集析出的晶体,洗涤,定量得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):2.29(s,3H),3.98(s,3H),3.99(s,3H),7.03-7.11(m,2H),7.16(d,J=2.7Hz,1H),7.29-7.35(m,1H),7.38(s,1H),7.55(s,1H),7.87-7.90(m,1H),8.13-8.19(m,1H),8.36-8.39(m,1H),8.55(s,1H),8.92-8.95(m,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):467(M++1)
实施例105:N-{4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕-2
-甲基苯基}-N’-(4-氟苯基)脲
将4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕-2-甲基苯胺(50mg)溶解在氯仿(3ml)中后,加入对氟苯基异氰酸酯(22μl),加热回流1夜。过滤收集析出的晶体,洗涤,定量得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):2.28(s,3H),3.98(s,3H),3.99(s,3H),7.08-7.15(m,4H),7.38(s,1H),7.47-7.50(m,2H),7.55(s,1H),7.84-7.88(m,1H),7.98(s,1H),8.55(s,1H),9.03-9.05(m,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):449(M++1)
实施例106:N-{4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕-2
-甲基苯基}-N’-(2-甲氧基苯基)脲
将4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕-2-甲基苯胺(50mg)溶解在氯仿(3ml)中后,加入2-甲氧基苯基异氰酸酯(26μl),加热回流1夜。过滤收集析出的晶体,洗涤,得到标题化合物70mg,收率为95%。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):2.29(s,3H),3.90(s,3H),3.98(s,3H),3.99(s,3H),6.87-6.97(m,2H),7.02-7.04(m,1H),7.08(dd,J=2.9Hz,8.8Hz,1H),7.14(d,J=2.7Hz,1H),7.38(s,1H),7.55(s,1H),7.84(d,J=8.8Hz,1H),8.13-8.15(m,1H),8.55(s,1H),8.58(s,1H),8.61-8.62(m,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):461(M++1)
实施例107:N-{4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕-2
-硝基苯基}-N’-丙基脲
将4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕-2-硝基苯胺(50mg)溶解在氯仿(10ml)、三乙胺(0.2ml)中后,加入溶解在氯仿中的三光气(43mg),室温下搅拌30分钟。接着加入丙胺(18μl),再在室温下搅拌1夜。向反应液中加入甲醇,通过用氯仿/甲醇展开的HPLC精制,得到标题化合物24mg,收率为38%。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ0.91(t,J=7.6Hz,3H),1.45-1.51(m,2H),3.06-3.09(m,2H),3.98(s,3H),4.00(s,3H),7.40(s,1H),7.52(br,1H),7.58(s,1H),7.67-7.70(m,1H),8.04-8.06(m,1H),8.38-8.41(m,1H),8.57(s,1H),9.35(s,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):428(M++1)
实施例108:N-丁基-N’-{4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)
氧〕-2-硝基苯基}脲
将4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕-2-硝基苯胺(50mg)溶解在氯仿(10ml)、三乙胺(0.2ml)中后,加入溶解在氯仿中的三光气(43mg),室温下搅拌30分钟。接着加入丁胺(22μl),再在室温下搅拌1夜。向反应液中加入甲醇,通过用氯仿/甲醇展开的HPLC精制,得到标题化合物15mg,收率为23%。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ0.91(t,J=7.3Hz,3H),1.30-1.49(m,4H),3.10-3.15(m,2H),3.98(s,3H),4.00(s,3H),7.40(s,1H),7.51(br,1H),7.57(s,1H),7.68(dd,J=2.9Hz,9.3Hz,1H),8.05(d,J=2.9Hz,1H),8.40(d,J=9.2Hz,1H),8.57(s,1H),9.35(s,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):442(M++1)
实施例109:N-{2-氯-4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕
苯基}-N-甲氧基甲基-N’-丙基脲
将N-{2-氯-4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕苯基}-N’-丙基脲(100mg)溶解在无水四氢呋喃(30ml)中,加入氢化钠(60wt%,88mg),室温下搅拌15分钟。接着加入氯甲基甲醚(67μl),再在室温下搅拌30分钟。减压蒸馏除去溶剂,加入水,用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥氯仿层,减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/甲醇展开的HPLC精制得到的残渣,得到标题化合物18mg,收率为18%。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ0.89(t,J=7.6Hz,3H),1.46-1.55(m,2H),3.20(br,2H),3.48(s,3H),4.07(s,3H),4.08(s,3H),4.54(br,2H),7.29(dd,J=2.7Hz,8.5Hz,1H),7.37(s,1H),7.47(d,J=8.8Hz,1H),7.50(s,1H),7.50(d,J=2.7Hz,1H),8.66(s,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):461(M++1)
实施例110:N-乙酰基-N-{2-氯-4-〔(6,7-二甲氧基-4-
喹唑啉基)氧〕苯基}-N’-丙基脲
将N-{2-氯-4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕苯基}-N’-丙基脲(100mg)溶解在无水四氢呋喃(30ml)中,加入氢化钠(60wt%,88mg),室温下搅拌1 5分钟。接着加入乙酰氯(63μl),再在室温下搅拌2小时。减压蒸馏除去溶剂,加入水,用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥氯仿层,减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/丙酮展开的HPLC精制得到的残渣,得到标题化合物27mg,收率为26%。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ0.98(t,J=7.3Hz,3H),1.59-1.68(m,2H),2.04(s,3H),3.27-3.36(m,2H),4.07(s,3H),4.08(s,3H),7.31-7.33(m,1H),7.35(s,1H),7.41(d,J=9.0Hz,1H),7.50-7.51(m,2H),8.63(s,1H),9.08(br,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):459(M++1)
实施例111:N’-{2-氯-4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)
氧〕苯基}-N-甲基-N-丙基脲
将2-氯-4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕苯胺(56mg)溶解在氯仿(4ml)、三乙胺(0.3ml)中后,加入溶解在氯仿中的三光气(50mg),室温下搅拌30分钟。接着加入N-甲基丙胺(26μl),再在室温下搅拌1小时。向反应液中加入甲醇,通过用氯仿/甲醇展开的HPLC精制,蒸馏除去溶剂,用己烷洗涤得到的晶体,得到标题化合物42mg,收率为58%。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ0.99(t,J=7.3Hz,3H),1.64-1.74(m,2H),3.08(s,3H),3.34(t,J=7.6Hz,2H),4.07(s,3H),4.08(s,3H),7.00(s,1H),7.17(dd,J=2.7Hz,9.3Hz,1H),7.31(d,J=2.7Hz,1H),7.38(s,1H),7.53(s,1H),8.41(d,J=9.0Hz,1H),8.64(s,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):431(M++1)
实施例112:N’-{2-氯-4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)
氧〕苯基}-N-乙基-N-丙基脲
将2-氯-4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕苯胺(80mg)溶解在氯仿(3ml)、三乙胺(0.3ml)中后,加入溶解在氯仿中的三光气(72mg),室温下搅拌15分钟。接着加入N-乙基丙胺(44μl),再在室温下搅拌30分钟。向反应液中加入甲醇,通过用氯仿/甲醇展开的HPLC精制,蒸馏除去溶剂,用己烷洗涤得到的晶体,得到标题化合物40mg,收率为37%。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ1.00(t,J=7.3Hz,3H),1.28(t,J=7.1Hz,3H),1.69-1.74(m,2H),3.32(t,J=7.6Hz,2H),3.43(q,J=7.1Hz,2H),4.07(s,3H),4.07(s,3H),7.02(s,1H),7.17(dd,J=2.9Hz,9.2Hz,1H),7.31(d,J=2.7Hz,1H),7.36(s,1H),7.53(s,1H),8.42(d,J=9.0Hz,1H),8.63(s,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):445(M++1)
实施例113:N’-{2-氯-4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)
氧〕苯基}-N,N-二丙基脲
将2-氯-4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕苯胺(100mg)溶解在氯仿(3ml)、三乙胺(0.3ml)中后,加入溶解在氯仿中的三光气(90mg),室温下搅拌15分钟。接着加入二丙基胺(62μl),再在室温下搅拌30分钟。向反应液中加入甲醇,通过用氯仿/甲醇展开的HPLC精制,蒸馏除去溶剂,用己烷洗涤得到的晶体,得到标题化合物48mg,收率为35%。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ0.99(t,J=7.3Hz,6H),1.66-1.76(m,4H),3.32(t,J=7.8Hz,4H),4.07(s,3H),4.07(s,3H),7.03(s,1H),7.16(dd,J=2.7Hz,9.3Hz,1H),7.31(d,J=2.7Hz,1H),7.34(s,1H),7.52(s,1H),8.43(d,J=9.0Hz,1H),8.63(s,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):459(M++1)
实施例114:N-丁基-N’-{2-氯-4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹
唑啉基)氧〕苯基}-N-甲基脲
将2-氯-4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕苯胺(80mg)溶解在氯仿(3ml)、三乙胺(0.3ml)中后,加入溶解在氯仿中的三光气(72mg),室温下搅拌15分钟。接着加入N-甲基丁胺(43μl),再在室温下搅拌30分钟。向反应液中加入甲醇,通过用氯仿/甲醇展开的HPLC精制,蒸馏除去溶剂,用己烷洗涤得到的晶体,得到标题化合物26mg,收率为24%。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ0.99(t,J=7.3Hz,3H),1.38-1.43(m,2H),1.62-1.66(m,2H),3.07(s,3H),3.40(t,J=7.3Hz,2H),4.07(s,3H),4.07(s,3H),7.00(s,1H),7.17(dd,J=2.7Hz,9.3Hz,1H),7.31(d,J=2.7Hz,1H),7.36(s,1H),7.53(s,1H),8.41(d,J=9.3Hz,1H),8.63(s,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):445(M++1)
实施例115:N’-{2-氯-4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)
氧〕苯基}-N-(4-氯苯基)-N-甲基脲
将2-氯-4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕苯胺(80mg)溶解在氯仿(3ml)、三乙胺(0.3ml)中后,加入溶解在氯仿中的三光气(72mg),室温下搅拌15分钟。接着加入4-氯-N-甲基苯胺(35μl),再加热回流30分钟。向反应液中加入甲醇,通过用氯仿/甲醇展开的HPLC精制,蒸馏除去溶剂,用乙醚洗涤得到的晶体,得到标题化合物83mg,收率为69%。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):3.36(s,3H),4.06(s,3H),4.07(s,3H),6.89(s,1H),7.17(dd,J=2.7Hz,9.0Hz,1H),7.23(d,J=2.7Hz,1H),7.33-7.35(m,3H),7.48-7.50(m,3H),8.41(d,J=9.0Hz,1H),8.61(s,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):499(M++1)
实施例116:N’-{2-氯-4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)
氧〕苯基}-N,N-二乙基脲
将2-氯-4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕苯胺(50mg)溶解在氯仿(2ml)、三乙胺(0.5ml)中后,加入溶解在氯仿中的三光气(48mg),室温下搅拌30分钟。接着加入二乙基胺(0.5ml),再在室温下搅拌1夜。向反应液中加入甲醇,通过用氯仿/甲醇展开的HPLC精制,得到标题化合物37mg,收率为93%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ1.30(t,J=7.1Hz,6H),3.44(q,J=7.1Hz,4H),4.12(s,3H),4.20(s,3H),7.16(dd,J=2.7Hz,9.0Hz,1H),7.27(s,1H),7.31(d,J=2.7Hz,1H),7.59(s,1H),8.15(s,1H),8.48(d,J=9.0Hz,1H),8.81(s,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):431(M++1)
实施例117:N-{2-氯-4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕
苯基}-N’-甲基脲
将2-氯-4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕苯胺(50mg)溶解在氯仿(2ml)、三乙胺(0.5ml)中后,加入溶解在氯仿中的三光气(48mg),室温下搅拌30分钟。接着冷却至-78℃,加入甲胺盐酸盐(130mg),直接升温,再在室温下搅拌1夜。向反应液中加入甲醇,通过用氯仿/甲醇展开的HPLC精制,得到标题化合物41mg,收率为70%。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ2.68(d,J=4.4Hz,3H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),6.86-6.88(m,1H),7.21(dd,J=2.7Hz,9.0Hz,1H),7.37(s,1H),7.43(d,J=2.7Hz,1H),7.53(s,1H),8.07(s,1H),8.17(d,J=9.0Hz,1H),8.54(s,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):389(M++1)
实施例118:N’-{2-氯-4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)
氧〕苯基}-N,N-二甲基脲
将2-氯-4-〔(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕苯胺(50mg)溶解在氯仿(2ml)、三乙胺(0.5ml)中后,加入溶解在氯仿中的三光气(48mg),室温下搅拌30分钟。接着冷却至-78℃,加入二甲基胺盐酸盐(250mg),直接升温,再在室温下搅拌1夜。向反应液中加入甲醇,通过用氯仿/甲醇展开的HPLC精制,得到标题化合物33mg,收率为53%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ3.11(s,6H),4.12(s,3H),4.20(s,3H),7.05(s,1H),7.17(dd,J=2.4Hz,9.3Hz,1H),7.31(d,J=2.4Hz,1H),7.59(s,1H),8.15(s,1H),8.46(d,J=9.3Hz,1H),8.82(s,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):403(M++1)
实施例119:N-(2-氯-4-{〔6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)
-4-喹唑啉基〕氧}苯基)-N’-丙基脲
将N-{2-氯-4-〔(7-羟基-6-甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕苯基}-N’-丙基脲(75mg)、碳酸钾(51mg)、1,3-二溴丙烷(76μl)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(4ml)中,室温下搅拌3小时。减压蒸馏除去溶剂,向得到的残渣中加入水,用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,用乙醚洗涤得到的残渣,得到N-(4-{〔7-(3-溴丙氧基)-6-甲氧基-4-喹唑啉基〕氧}-2-氯苯基)-N’-丙基脲74mg,收率为78%。将得到的中间体(74mg)、碳酸钾(51mg)、吗啉(130μl)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(4ml)中,室温下搅拌1夜。减压蒸馏除去溶剂,向得到的残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液,用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/甲醇展开的硅胶色谱法精制得到的残渣,得到标题化合物49mg,收率为63%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ0.89(t,J=7.44Hz,3H),1.41-1.50(m,2H),1.97(t,J=6.83Hz,1H),2.33-2.49(m,4H),3.04-3.09(m,2H),3.32-3.38(m,4H),3.52-3.68(m,3H),4.03(s,3H),4.23-4.29(m,1H),4.32(t,J=5.89Hz,1H),6.98(t,J=5.49Hz,1H),7.21(dd,J=2.68,9.03Hz,1H),7.36(s,1H),7.46(d,J=2.68Hz,1H),7.53(d,J=7.81Hz,1H),8.03(s,1H),8.18(d,J=9.27Hz,1H),8.54(d,J=4.39Hz,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):529(M+)
实施例120:N-(2-氯-4-{〔6-甲氧基-7-(2-吗啉代乙氧基)
-4-喹唑啉基〕氧}苯基)-N’-丙基脲
将N-{2-氯-4-〔(7-羟基-6-甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕苯基}-N’-丙基脲(72mg)、碳酸钾(30mg)、1,2-二溴乙烷(62μl)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(4ml)中,室温下搅拌3小时。减压蒸馏除去溶剂,向得到的残渣中加入水,用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,用乙醚洗涤得到的残渣,得到N-(4-{〔7-(2-溴乙氧基)-6-甲氧基-4-喹唑啉基〕氧}-2-氯苯基)-N’-丙基脲40mg,收率为45%。将得到的中间体(45mg)、碳酸钾(30mg)、吗啉(80μl)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中,室温下搅拌1夜。减压蒸馏除去溶剂,向得到的残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液,用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/甲醇展开的硅胶色谱法精制得到的残渣,得到标题化合物42mg,收率为56%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ0.89(t,J=7.32Hz,3H),1.43-1.49(m,2H),2.32-2.38(m,2H),2.66(bs,1H),2.79(t,J=5.86Hz,1H),3.04-3.09(m,2H),3.29-3.36(m,4H),3.53(m,1H),3.57-3.59(m,2H),3.96(s,3H),4.31(t,J=5.85Hz,1H),6.98(m,1H),7.21-7.23(m,1H),7.41(s,1H),7.46-7.47(m,1H),7.55(d,J=12.69Hz,1H),8.03(s,1H),8.19(d,J=9.27Hz,1H),8.55(d,J=5.37Hz,1H),
质谱(ESI-MS,m/z):517(M++1)
实施例121:N-(2-氯-4-{〔7-(3-羟基丙氧基)-6-甲氧基
-4-喹唑啉基〕氧}苯基)-N’-丙基脲
将N-{2-氯-4-〔(7-羟基-6-甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕苯基}-N’-丙基脲(55mg)、碳酸钾(20mg)、3-溴-1-丙醇(62μl)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(4ml)中,室温下搅拌3小时。减压蒸馏除去溶剂,向得到的残渣中加入水,用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/甲醇展开的硅胶色谱法精制得到的残渣,得到标题化合物25mg,收率为40%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ0.91(t,J=7.44Hz,3H),1.24(bs,1H),1.43-1.52(m,2H),1.97(t,J=6.22Hz,2H),3.06~3.11(m,2H),3.56-3.71(m,2H),3.97(s,3H),4.27(m,2H),6.99(t,J=5.62Hz,1H),7.23(dd,J=2.68,9.03Hz,1H),7.38(d,J=9.03Hz,1H),7.47(d,J=2.68Hz,1H),7.54(s,1H),8.05(s,1H),8.20(d,J=9.03Hz,1H),8.55(s,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):461(M++1)
实施例122:N-(2-氯-4-{〔7-(2-羟基乙氧基)-6-甲氧基
-4-喹唑啉基〕氧}苯基)-N’-丙基脲
将N-{2-氯-4-〔(7-羟基-6-甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕苯基}-N’-丙基脲(50mg)、碳酸钾(30mg)、2-溴乙醇(44μl)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(4ml)中,室温下搅拌3小时。减压蒸馏除去溶剂,向得到的残渣中加入水,用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/甲醇展开的硅胶色谱法精制得到的残渣,得到标题化合物12mg,收率为22%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ0.91(t,J=7.44Hz,3H),1.42-1.49(m,2H),3.06-3.11(m,2H),3.80-3.83(m,2H),3.98(s,3H),4.22(t,J=4.64Hz,2H),4.98(t,J=5.37Hz,1H),6.99(t,J=5.37Hz,1H),7.33(dd,J=2.69Hz,9.03Hz,1H),7.39(s,1H),7.48(d,J=2.68Hz,1H),7.55(s,1H),8.05(s,1H),8.19(d,J=9.27Hz,1H),8.55(s,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):447(M++1)
实施例123:N-(2-氯-4-{〔6-甲氧基-7-(4-吡啶基甲氧基)
-4-喹唑啉基〕氧}苯基)-N’-丙基脲
将原料(N-{2-氯-4-〔(7-羟基-6-甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕苯基}-N’-丙基脲(80mg)、碳酸钾(138mg)、4-氯甲基吡啶盐酸盐(41mg)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中,80℃下搅拌3小时。向反应混合物中加入水,用氯仿-丙醇(3/1)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,将得到的残渣用HPLC精制,得到标题化合物65mg,收率为66%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ0.96(t,J=7.6Hz,3H),1.53-1.64(m,2H),3.25(dd,J=7.3Hz,12.9Hz,2H),4.07(s,3H),5.32(s,2H),6.66(s,1H),7.14(dd,J=2.7Hz,9.0Hz,1H),7.27(s,1H),7.29(d,J=2.7Hz,1H),7.41(d,J=5.9Hz,2H),7.54(s,1H),8.24(d,J=9.0Hz,1H),8.59(s,1H),8.63(d,J=6.1Hz,2H)
质谱(ESI-MS,m/z);494(M++1)
实施例1 24:N-〔2-氯-4-({6-甲氧基-7-〔(5-吗啉代戊基)
氧〕-4-喹唑啉基}氧)苯基〕-N’-丙基脲
将N-{2-氯-4-〔(7-羟基-6-甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕苯基}-N’-丙基脲(70mg)、碳酸钾(30mg)、亚戊基二溴(80μl)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中,室温下搅拌3小时。减压蒸馏除去溶剂,向得到的残渣中加入水,用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,用乙醚洗涤得到的残渣,得到N-〔4-({7-(5-溴戊基)氧}-6-甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕-2-氯苯基〕-N’-丙基脲43mg,收率为46%。将得到的中间体(43mg)、碳酸钾(30mg)、吗啉(70μl)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(4ml)中,室温下搅拌1夜。减压蒸馏除去溶剂,向得到的残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液,用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/甲醇展开的硅胶色谱法精制得到的残渣,得到标题化合物30mg,收率为68%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ1.71(t,J=7.32Hz,3H),2.28(t,J=7.20Hz,2H),2.63(m,2H),3.08-3.14(m,5H),3.29~3.30(m,5H),3.47(bs,1H),3.73(m,1H),3.86-3.90(m,2H),4.36(t,J=4.65Hz,3H),4.46(t,J=4.76Hz,1H),4.77(s,1H),4.99(t,J=6.34Hz,2H),7.80(m,1H),8.02(dd,J=2.68Hz,9.27Hz,1H),8.18(s,1H),8.27(d,J=2.68Hz,1H),8.34(s,1H),8.85(s,1H),9.00(d,J=9.03Hz,1H),9.35(s,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):559(M++1)
实施例125:N-{2-氯-4-〔(6-甲氧基-7-{〔5-(1H-1,2,
3-三唑-1-基)戊基〕氧}-4-喹唑啉基)氧〕苯基}-N’-丙基
脲
将三唑(0.41ml)、1-溴-5-氯戊烷(1.0ml)、碘化四丁基铵(10mg)和3M氢氧化钠水溶液(1ml)溶解在丙酮(10ml)中,50℃下搅拌18小时。向反应混合物中加入水,用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿展开的色谱法精制得到的残渣,得到中间体(390mg)。
将原料(N-{2-氯-4-〔(7-羟基-6-甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕苯基}-N’-丙基脲80mg)、碳酸钾(138mg)、上述中间体(52mg)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中,120℃下搅拌5小时。向反应混合物中加入水,用氯仿-丙醇(3/1)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,将得到的残渣用HPLC精制,得到标题化合物41mg,收率为38%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ0.96(t,J=7.6Hz,3H),1.50-1.65(m,4H),1.90-2.08(m,4H),3.24(dd,J=7.1Hz,12.9Hz,2H),4.01(s,3H),4.17(t,J=6.6Hz,2H),4.44(t,J=7.3Hz,2H),4.88-4.94(m,1H,6.32(s,1H),7.14(dd,J=2.7Hz,9.0Hz,1H),7.25(s,1H),7.29(d,J=2.7Hz,1H),7.48(s,1H),7.55(s,1H),7.70(s,1H),8.23(d,J=9.0Hz,1H),8.58(s,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):540(M++1)
实施例126:N’-(2-氯-4-{〔6-甲氧基-7-(4-吡啶基甲氧
基)-4-喹唑啉基〕氧}苯基)-N,N-二乙基脲
将原料(N’-{2-氯-4-〔(7-羟基-6-甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕苯基}-N,N-二乙基脲83mg)、碳酸钾(138mg)、4-氯甲基吡啶盐酸盐(49mg)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中,室温下搅拌18小时。向反应混合物中加入水,用氯仿-丙醇(3/1)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,将得到的残渣用HPLC精制,得到标题化合物57mg,收率为56%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ1.26(t,J=7.3Hz,6H),3.41(q,J=7.1Hz,4H),4.08(s,3H),5.32(s,2H),6.98(s,1H),7.14(dd,J=2.7Hz,9.0Hz,1H),7.27(s,1H),7.29(d,J=2.7Hz,1H),7.41(d,J=5.9Hz,2H),7.55(s,1H),8.37(d,J=9.0Hz,1H),8.58(s,1H),8.63(d,J=5.9Hz,2H)
质谱(ESI-MS,m/z):508(M++1)
实施例127:N-(2-氯-4-{〔6-甲氧基-7-(4-吗啉代丁氧基)
-4-喹唑啉基〕氧}苯基)-N’-丙基脲
将N-{2-氯-4-〔(7-羟基-6-甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕苯基}-N’-丙基脲(70mg)、碳酸钾(30mg)、亚戊基二溴(80μl)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中,室温下搅拌3小时。减压蒸馏除去溶剂,向得到的残渣中加入水,用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,用乙醚洗涤得到的残渣,得到N-(4-{〔7-(4-溴丁氧基)-6-甲氧基-4-喹唑啉基〕氧}-2-氯苯基)-N’-丙基脲43mg,收率为46%。将得到的中间体(43mg)、碳酸钾(30mg)、吗啉(40μl)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(4ml)中,室温下搅拌1夜。减压蒸馏除去溶剂,向得到的残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液,用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/甲醇展开的硅胶色谱法精制得到的残渣,得到标题化合物23mg,收率为53%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ0.99(t,J=7.32Hz,3H),1.56-1.62(m,13H),2.00-2.08(m.2H),3.26-3.28(m,2H),4.04(s,3H),4.24(m,2H),4.72-4.77(m,1H),6.65(s,1H),6.99(s,1H),7.19-7.26(m,1H),7.30(s,1H),7.32-7.34(m,1H),7.51(s,1H),8.25(d,J=9.03Hz,1H),8.61(s,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):545(M++1)
实施例128:N-〔2-氯-4-({6-甲氧基-7-〔2-(4-甲基哌
嗪基)乙氧基〕-4-喹唑啉基}氧)苯基〕-N’-丙基脲
将N-{2-氯-4-〔(7-羟基-6-甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕苯基}-N’-丙基脲(60mg)、碳酸钾(30mg)、1,2-二溴乙烷(70μl)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(4ml)中,室温下搅拌3小时。减压蒸馏除去溶剂,向得到的残渣中加入水,用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,用乙醚洗涤得到的残渣,得到N-(4-{〔7-(2-溴乙氧基)-6-甲氧基-4-喹唑啉基〕氧}-2-氯苯基)-N’-丙基脲46mg,收率为62%。将得到的中间体(46mg)、碳酸钾(20mg)、N-甲基哌嗪(50μl)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(3ml)中,室温下搅拌1夜。减压蒸馏除去溶剂,向得到的残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液,用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/甲醇展开的硅胶色谱法精制得到的残渣,得到标题化合物24mg,收率为50%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ0.99(t,J=7.32Hz,3H),1.61-1.64(m,2H),2.75(m,2H),3.00-3.16(m,4H),3.25-3.16(m,4H),3.25-3.29(m,2H),4.02(s,3H),4.27-4. 35(m,2H),4.78-4.83(m,2H),5.33(s,3H),6.69(s,1H),7.17(dd,J=2.68Hz,9.03Hz,1H),7.31(s,1H),7.49(s,1H),8.26(d,J=9.27Hz,1H),8.59(s,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):530(M++1)
实施例129:N-{2-氯-4-〔(7-{2-〔(2-羟乙基)(甲基)
氨基〕乙氧基}-6-甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕苯基}-N’-丙基脲
将N-{2-氯-4-〔(7-羟基-6-甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕苯基}-N’-丙基脲(65mg)、碳酸钾(30mg)、1,2-二溴乙烷(30μl)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(4ml)中,室温下搅拌3小时。减压蒸馏除去溶剂,向得到的残渣中加入水,用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,用乙醚洗涤得到的残渣,得到N-(4-{〔7-(2-溴乙氧基)-6-甲氧基-4-喹唑啉基〕氧基}-2-氯苯基)-N’-丙基脲36mg,收率为45%。将得到的中间体(36mg)、碳酸钾(30mg)、N-甲基乙醇胺(30μl)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(3ml)中,室温下搅拌1夜。减压蒸馏除去溶剂,向得到的残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液,用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/甲醇展开的硅胶色谱法精制得到的残渣,得到标题化合物21mg,收率为55%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ0.98(t,J=7.32Hz,3H),1.59(m,2H),1.94(bs,1H),3.23(m,2H),4.03(s,3H),4.07-4.15(m,4H),4.76(m,4H),5.35(s,3H),7.10-7.17(m,1H),7.28(s,3H),7.40(s,1H),7.54(s,1H),8.37(d,J=9.03Hz,1H),8.64(s,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):504(M++1)
实施例130:N-〔2-氯-4-({6-甲氧基-7-〔3-(4-甲基哌
嗪基)丙氧基〕-4-喹唑啉基}氧)苯基〕-N’-丙基脲
将N-{2-氯-4-〔(7-羟基-6-甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕苯基}-N’-丙基脲(75mg)、碳酸钾(30mg)、1,3-二溴丙烷(75μl)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(4ml)中,室温下搅拌3小时。减压蒸馏除去溶剂,向得到的残渣中加入水,用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,用乙醚洗涤得到的残渣,得到N-(4-{〔7-(3-溴丙氧基)-6-甲氧基-4-喹唑啉基〕氧}-2-氯苯基)-N’-丙基脲50mg,收率为52%。将得到的中间体(30mg)、碳酸钾(20mg)、N-甲基哌嗪(40μl)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(3ml)中,室温下搅拌1夜。减压蒸馏除去溶剂,向得到的残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液,用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/甲醇展开的硅胶色谱法精制得到的残渣,得到标题化合物20mg,收率为63%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ0.99(t,J=7.32Hz,3H),1.58-1.62(m,2H),2.25-2.50(m,3H),2.70-2.85(m,3H),2.92-2.98(m,3H),3.25(m,2H),4.04(s,3H),4.25(m,2H),4.83(m,3H),5.34(s,3H),6.70(s,1H),7.21(dd,J=2.68,9.03Hz,1H),7.26(s,2H),7.31(s,1H),7.49(s,1H),8.18(d,J=9.27Hz,1H),8.59(s,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):544(M++1)
实施例131:N’-〔2-氯-4-({6-甲氧基-7-〔2-(1H-1,2,
3-三唑-1-基)乙氧基〕-4-喹唑啉基}氧)苯基〕-N,N-二乙
基脲
将原料(N’-{2-氯-4-〔(7-羟基-6-甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕苯基}-N,N-二乙基脲,83mg)、碳酸钾(138mg)、2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基4-甲基-1-苯磺酸酯(59mg)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中,80℃下搅拌1 8小时。向反应混合物中加入水,用氯仿-丙醇(3/1)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,用乙醚洗涤得到的残渣,得到中间体。0℃下,向中间体与三乙胺(0.027ml)的氯仿(1ml)溶液中加入三光气(90mg),搅拌30分钟。将反应混合物冷却至0℃后,滴加二乙胺(0.044ml),2小时内升温至室温。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液,用氯仿-丙醇(3/1)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,用HPLC精制得到的残渣,得到标题化合物30mg,收率为29%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ1.26(t,J=7.1Hz,6H),3.41(q,J=7.1Hz,4H),4.03(s,3H),4.53(t,J=4.9Hz,2H),4.94(t,J=5.1Hz,2H),6.98(s,1H),7.13(dd,J=2.7Hz,9.0Hz,1H),7.26(s,1H),7.73(s,1H),7.94(s,1H),8.38(d,J=9.0Hz,1H),8.60(s,1H)
实施例132:3-{〔4-(3-氯-4-{〔(二乙基氨基)羰基〕氨基}
苯氧基)-6-甲氧基-7-喹唑啉基〕氧}丙基-N,N-二乙基氨基
甲酸酯
将原料(N’-{2-氯-4-〔(7-羟基-6-甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕苯基}-N,N-二乙基脲,83mg)、碳酸钾(138mg)、3-溴-1-丙醇(0.027ml)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中,80℃下搅拌18小时。向反应混合物中加入水,用氯仿-丙醇(3/1)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,用乙醚洗涤得到的残渣,得到中间体。0℃下,向中间体与三乙胺(0.027ml)的氯仿(1ml)溶液中加入三光气(90mg),搅拌30分钟。将反应混合物冷却至0℃后,滴加二乙胺(0.044ml),2小时内升温至室温。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液,用氯仿-丙醇(3/1)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,用HPLC精制得到的残渣,得到标题化合物19mg,收率为17%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ1.04(t,J=7.1Hz,6H),1.22(t,J=7.3Hz,6H),3.09(q,J=7.1Hz,4H),3.36(q,J=7.1Hz,4H),3.75(t,J=6.3Hz,2H),3.97(s,3H),4.29(t,J=6.1Hz,2H),6.93(s,1H),7.10(dd,J=2.7Hz,9.0Hz,1H),7.24(d,J=2.7Hz,1H),7.27(s,1H),7.45(s,1H),8.33(d,J=9.3Hz,1H),8.55(s,1H)
实施例133:N-〔2-氯-4-({6-甲氧基-7-〔3-(4-吡啶基
硫基)丙氧基〕-4-喹唑啉基}氧)苯基〕-N’-丙基脲
将原料(N-(4-{〔7-(3-溴丙氧基)-6-甲氧基-4-喹唑啉基〕氧}-2-氯苯基)-N’-丙基脲,80mg)、碳酸钾(138mg)、4-巯基吡啶(22mg)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中,室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入水,用氯仿-丙醇(3/1)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,用乙醚洗涤得到的残渣,得到标题化合物60mg,收率为72%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ0.91(t,J=7.6Hz,3H),1.50-1.60(m,2H),2.24-2.32(m,2H),3.11-3.24(m,4H),3.99(s,3H),4.25(t,J=5.9Hz,2H),4.70-4.80(m,1H),6.62(s,1H),7.11(dd,J=2.7Hz,9.0Hz,1H),7.11-7.16(m,2H),7.23(s,1H),7.25(d,J=2.7Hz,1H),7.45(s,1H),8.19(d,J=9.0Hz,1H),8.30-8.34(m,2H),8.55(s,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):554(M++1)
实施例134:N-{2-氯-4-〔(6-甲氧基-7-{3-〔(1-甲基
-1H-1,2,3,4-四唑-5-基)硫〕丙氧基}-4-喹唑啉基)氧〕
苯基}-N’-丙基脲
将原料(N-(4-{〔7-(3-溴丙氧基)-6-甲氧基-4-喹唑啉基〕氧}-2-氯苯基)-N’-丙基脲,80mg)、碳酸钾(138mg)、5-巯基-1-四唑(23mg)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中,室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入水,用氯仿-丙醇(3/1)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,用乙醚洗涤得到的残渣,得到标题化合物71mg,收率为85%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ0.91(t,J=7.3Hz,3H),1.51-1.56(m,2H),2.39-2.48(m,2H),3.17-3.23(m,2H),3.56(t,J=7.1Hz,2H),3.86(s,3H),3.97(s,3H),4.27(t,J=5.9Hz,2H),4.75-4.82(m,1H),6.63(s,1H),7.10(dd,J=2.7Hz,9.0Hz,1H),7.24(d,J=3.7Hz,1H),7.44(s,1H),8.19(d,J=9.0Hz,1H),8.55(s,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):559(M++1)
实施例135:N-(2-氯-4-{〔6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧
基)-4-喹唑啉基〕氧}苯基)-N’-丙基脲
将N-{2-氯-4-〔(7-羟基-6-甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕苯基}-N’-丙基脲(500mg)、碳酸钾(857mg)、1,3-二溴丙烷(0.5ml)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中,室温下搅拌3小时。减压蒸馏除去溶剂,向得到的残渣中加入水,用氯仿/2-丙醇(4/1)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,用乙醚洗涤得到的残渣,得到N-(4-{〔7-(3-溴丙氧基)-6-甲氧基-4-喹唑啉基〕氧}-2-氯苯基)-N’-丙基脲451mg,收率为71%。将N-(4-{〔7-(3-溴丙氧基)-6-甲氧基-4-喹唑啉基〕氧}-2-氯苯基)-N’-丙基脲(70mg)、碳酸钾(54mg)、哌啶(39μl)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中,室温下搅拌1夜。减压蒸馏除去溶剂,向得到的残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液,用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/甲醇(20/1)展开的硅胶色谱法精制得到的残渣,得到标题化合物35mg,收率为50%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ0.98(t,J=7.6Hz,3H),1.46(br,2H),1.54-1.66(m,8H),2.15(br,2H),2.44(br,2H),2.55(br,2H),3.20-3.30(m,2H),4.04(s,3H),4.27(t,J=6.6Hz,2H),4.77(t,J=5.9Hz,1H),6.65(s,1H),7.17(dd,J=2.7Hz,9.0Hz,1H),7.32(d,J=2.7Hz,1H),7.33(s,1H),7.49(s,1H),8.24(d,J=9.0Hz,1H),8.61(s,1H)
实施例136:N-〔2-氯-4-({7-甲氧基-6-〔2-(4-甲基哌
嗪基)乙氧基〕-4-喹唑啉基}氧)苯基〕-N’-丙基脲
将N-{2-氯-4-〔(6-羟基-7-甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕苯基}-N’-丙基脲(500mg)、碳酸钾(857mg)、1,3-二溴丙烷(0.5ml)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中,室温下搅拌3小时。减压蒸馏除去溶剂,向得到的残渣中加入水,用氯仿/2-丙醇(4/1)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,用乙醚洗涤得到的残渣,得到N-(4-{〔6-(2-溴乙氧基)-7-甲氧基-4-喹唑啉基〕氧}-2-氯苯基)-N’-丙基脲451mg,收率为71%。将N-(4-{〔6-(2-溴乙氧基)-7-甲氧基-4-喹唑啉基〕氧}-2-氯苯基)-N’-丙基脲(50mg)、碳酸钾(40mg)、N-甲基哌嗪(50μl)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中,室温下搅拌1夜。减压蒸馏除去溶剂,向得到的残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液,用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/甲醇展开的硅胶色谱法精制得到的残渣,得到标题化合物20mg,收率为44%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ0.98(t,J=7.3Hz,3H),1.56-1.65(m,2H),1.77(br,4H),2.31(s,3H),2.53(br,2H),2.71(br,2H),2.97(t,J=6.1Hz,3H),3.24-3.29(m,2H),4.04(s,3H),4.32(t,J=6.1Hz,2H),4.83(br,1H),6.69(s,1H),7.16(dd,J=2.7Hz,9.0Hz,1H),7.30(s,1H),7.31(s,1H),7.55(s,1H),8.25(d,J=9.0Hz,1H),8.62(s,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):529(M++1)
实施例137:N-〔2-氯-4-({7-甲氧基-6-〔3-(4-甲基哌
嗪基)丙氧基〕-4-喹唑啉基}氧)苯基〕-N’-丙基脲
将N-{2-氯-4-〔(6-羟基-7-甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕苯基}-N’-丙基脲(500mg)、碳酸钾(857mg)、1,3-二溴丙烷(0.5ml)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中,室温下搅拌3小时。减压蒸馏除去溶剂,向得到的残渣中加入水,用氯仿/2-丙醇(4/1)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,用乙醚洗涤得到的残渣,得到N-(4-{〔6-(3-溴丙氧基)-7-甲氧基-4-喹唑啉基〕氧}-2-氯苯基)-N’-丙基脲451mg,收率为71%。将N-(4-{〔6-(3-溴丙氧基)-7-甲氧基-4-喹唑啉基〕氧}-2-氯苯基)-N’-丙基脲(50mg)、碳酸钾(40mg)、N-甲基哌嗪(50μl)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中,室温下搅拌1夜。减压蒸馏除去溶剂,向得到的残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液,用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/甲醇展开的硅胶色谱法精制得到的残渣,得到标题化合物20mg,收率为44%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ0.98(t,J=7.6Hz,3H),1.58-1.64(m,2H),1.71(br,4H),2.31(s,3H),2.53(br,2H),2.71(br,2H),2.11-2.17(m,2H),2.30(s,3H),2.59-2.62(m,2H),3.24-3.29(m,2H),4.0(s,3H),4.26(t,J=6.6Hz,2H),4.80(br,1H),6.67(s,1H),7.17(dd,J=2.7Hz,9.0Hz,1H),7.31(s,1H),7.31(s,1H),7.52(s,1H),8.25(d,J=9.0Hz,1H),8.61(s,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):543(M++1)
实施例138:N-(2-氯-4-{〔7-甲氧基-6-(2-吡啶基甲氧基)
-4-喹唑啉基〕氧}苯基)-N’-丙基脲
将原料(N-{2-氯-4-〔(6-羟基-7-甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕苯基}-N’-丙基脲,80mg)、碳酸钾(138mg)、2-(氯甲基)吡啶盐酸盐(41mg)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中,120℃下搅拌3小时。向反应混合物中加入水,用氯仿-丙醇(3/1)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,用乙酸乙酯洗涤得到的残渣,得到标题化合物54mg,收率为55%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ0.91(t,J=7.6Hz,3H),1.51-1.58(m,2H),3.17-3.22(m,2H),4.02(s,3H),4.69(br,1H),5.36(s,2H),6.57(s,1H),7.08(dd,J=2.7Hz,9.0Hz,1H),7.21-7.29(m,2H),7.53-7.55(m,2H),7.66-7.71(m,1H),8.15(d,J=9.0Hz,1H),8.55-8.57(m,2H)
质谱(ESI-MS,m/z):494(M++1)
实施例139:N-(2-氯-4-{〔7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)
-4-喹唑啉基〕氧}苯基)-N’-丙基脲
将原料(N-(4-{〔6-(3-丙氧基)-7-甲氧基-4-喹唑啉基〕氧}-2-氯苯基)-N’-丙基脲,54mg)、碳酸钾(1 38mg)、吗啉(0.017ml)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中,120℃下搅拌3小时。向反应混合物中加入水,用氯仿-丙醇(3/1)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,用乙酸乙酯洗涤得到的残渣,得到标题化合物42mg,收率为77%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ0.91(t,J=7.6Hz,3H),1.47-1.59(m,4H),1.88-2.00(m,2H),2.35-2.48(m,4H),3.20(dd,J=7.3Hz,12.9Hz,2H).3.62-3.74(m,4H),3.97(s,3H),4.15(t,J=6.3Hz,2H),4.74-4.80(m、1H),6.63(s,1H),7.09(dd,J=2.7Hz,9.0Hz,1H),7.24(d,J=2.7Hz,1H),7.42(s,1H),8.18(d,J=9.0Hz,1H),8.54(s,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):530(M++1)
实施例140:N-{2-氯-4-〔(6-{3-(2-羟乙基)(甲基)氨
基〕丙氧基}-7-甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕苯基}-N’-丙基脲
将原料(N-(4-{〔6-(3-溴丙氧基)-7-甲氧基-4-喹唑啉基〕氧}-2-氯苯基)-N’-丙基脲,51mg)、碳酸钾(68mg)、2-(甲氨基)乙醇(1 5mg)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中,80℃下搅拌3小时。向反应混合物中加入水,用氯仿-丙醇(3/1)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/甲醇展开的HPLC精制得到的残渣,得到标题化合物25mg,收率为48%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ0.95(t,J=7.6Hz,3H),1.53-1.62(m,2H),2.08-2.15(m,2H),2.30(s,3H),2.58(t,J=5.4Hz,2H),2.68(t,J=7.1Hz,2H),3.21-3.26(m,2H),3.60(t,J=5.4Hz,2H),4.02(s,3H),4.23(t,J=6.3Hz,2H),5.06(t,J=5.6Hz,1Hz),6.79(s,1H),7.13(dd,J=2.7Hz,9.0Hz,1H),7.27-7.28(m,2H),7.48(s,1H),8.21(d,J=9.0Hz,1H),8.58(s,1H)
实施例141:N-(2-氯-4-{〔6-甲氧基-7-(2-吡啶基甲氧基)
-4-喹啉基〕氧}苯基)-N’-丙基脲
将原料(N-{2-氯-4-〔(7-羟基-6-甲氧基-4-喹啉基)氧〕苯基}-N’-丙基脲,80mg)、碳酸钾(138mg)、2-氯甲基吡啶盐酸盐(41mg)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中,80℃下搅拌3小时。向反应混合物中加入水,用氯仿-丙醇(3/1)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,将得到的残渣用HPLC精制,得到标题化合物81mg,收率为82%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ0.97(t,J=7.6Hz,3H),1.54-1.65(m,2H),3.25(dd,J=7.1Hz,12.9Hz,2H),4.05(s,3H),4.75-4.82(m,1H),5.42(s、2H),6.46(d,J=5.4Hz,1H),6.67(s,1H),7.08(dd,J=2.9Hz,9.0Hz,1H),7.19(d,J=2.7Hz,1H),7.44(s,1H),7.53(s,1H),7.56(d,J=7.8Hz,1H),7.69(dt,J=2.0Hz,7.8Hz,1H),8.25(d,J=9.0Hz,1H),8.46(d,J=5.1Hz,1H),8.61(d,J=4.6Hz,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):493(M++1)
实施例142:N-(2-氯-4-{〔6-甲氧基-7-(3-吡啶基甲氧基)
-4-喹啉基〕氧}苯基)-N’-丙基脲
将原料(N-{2-氯-4-〔(7-羟基-6-甲氧基-4-喹啉基)氧〕苯基}-N’-丙基脲,80mg)、碳酸钾(138mg)、3-氯甲基吡啶盐酸盐(41mg)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中,80℃下搅拌3小时。向反应混合物中加入水,用氯仿-丙醇(3/1)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,将得到的残渣用HPLC精制,得到标题化合物70mg,收率为71%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ0.97(t,J=7.3Hz,3H),1.54-1.65(m,2H),3.25(dd,J=7.3Hz,12.9Hz,2H),4.02(s,3H),4.82-4.90(m,1H),5.30(s,2H), 6.47(d,J=5.4Hz,1H),6.72(s,1H),7.09(dd,J=2.7Hz,9.0Hz,1H),7.19(d,J=2.7Hz,1H),7.32(dd,J=4.9Hz,7.8Hz,1H)7.47(s,1H),7.52(s,1H),7.84(d,J=7.8Hz,1H),8.26(d,J=9.3Hz,1H),8.47(d,J=5.4Hz,1H),8.58(d,J=3.2Hz,1H),8.75(s,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):493(M++1)
实施例143:N-(2-氯-4-{〔6-甲氧基-7-(4-吡啶基甲氧基)
-4-喹啉基〕氧}苯基)-N’-丙基脲
将原料(N-{2-氯-4-〔(7-羟基-6-甲氧基-4-喹啉基)氧〕苯基}-N’-丙基脲,80mg)、碳酸钾(138mg)、4-氯甲基吡啶盐酸盐(41mg)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中,80℃下搅拌3小时。向反应混合物中加入水,用氯仿-丙醇(3/1)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,将得到的残渣用HPLC精制,得到标题化合物71mg,收率为71%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ0.97(t,J=7.6Hz,3H),1.54-1.65(m,2H),3.25(dd,J=7.1Hz,12.9Hz,2H),4.05(s,3H),4.86-4.92(m,1H),5.32(s,2H),6.48(d,J=4.7Hz,1H),6.73(s,1H),7.08(dd,J=2.7Hz,9.0Hz,1H),7.19(d,J=2.9Hz,1H),7.38(s,1H),7.41(d,J=6.1Hz,2H),7.54(s,1H),8.26(d,J=9.0Hz,1H),8.46(d,J=5.4Hz,1H),8.61(d,J=6.1Hz,2H)
质谱(ESI-MS,m/z):493(M++1)
实施例144:N-(2-氯-4-{〔6-甲氧基-7-(2-吗啉代乙氧基)
-4-喹啉基〕氧}苯基)-N’-丙基脲
将原料(N-{2-氯-4-〔(7-羟基-6-甲氧基-4-喹啉基)氧〕苯基}-N’-丙基脲,100mg)、碳酸钾(172mg)、1,2-二溴乙烷(0.086ml)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中,室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入水,用氯仿-丙醇(3/1)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,用乙醚洗涤得到的残渣,得到中间体(N-(4-{〔7-(2-溴乙氧基)-6-甲氧基-4-喹啉基〕氧}-2-氯苯基)-N’-丙基脲)。将中间体、碳酸钾(138mg)、吗啉(0.17ml)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中,80℃下搅拌2小时。向反应混合物中加入水,用氯仿-丙醇(3/1)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/甲醇展开的硅胶色谱法精制得到的残渣,得到标题化合物70mg,收率为54%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ0.91(t,J=7.6Hz,3H),1.50-1.59(m,2H),2.57(t,J=4.6Hz,4H),2.88(t,J=5.9Hz,2H),3.18-3.23(m,2H),3.68(t,J=4.6Hz,4H),3.94(s,3H),4.26(t,J=5.9Hz,2H),4.98(t,J=5.3Hz,2H),6.4 1(d,J=5.3Hz,1H),6.74(br,1H),7.03(dd,J=2.7Hz,9.0Hz,1H),7.14(d,J=2.7Hz,1H),7.34(s,1H),7.43(s,1H),8.42(d,J=5.1Hz,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):515(M++1)
实施例145:N-〔2-氯-4-({6-甲氧基-7-〔2-(1H-1,2,
3-三唑-1-基)乙氧基〕-4-喹啉基}氧)苯基〕-N’-丙基脲
将原料(N-{2-氯-4-〔(7-羟基-6-甲氧基-4-喹啉基)氧〕苯基}-N’-丙基脲,80mg)、碳酸钾(138mg)、2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基4-甲基-1-苯磺酸酯(59mg)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中,120℃下搅拌5小时。向反应混合物中加入水,用氯仿-丙醇(3/1)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿-甲醇展开的HPLC精制得到的残渣,得到标题化合物92mg,收率为92%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ0.97(t,J=7.6Hz,3H),1.57-1.63(m,2H),3.23-3.28(m,2H),4.01(s,3H),4.52(t,J=5.1Hz,2H),4.81(br,1H),4.93(t,J=5.1Hz,2H),6.47(d,J=5.4Hz,1H),6.69(s,1H),7.08(dd,J=2.7Hz,9.0Hz,1H),7.18(d,J=2.7Hz,1H),7.37(s,1H),7.51(s,1H),7.72(d,J=1.0Hz,1H),7.97(d,J=1.0Hz,1H),8.26(d,J=9.0Hz,1H),8.48(d,J=5.4Hz,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):497(M++1)
实施例146:N-〔2-氯-4-({7-〔2-(1H-1-咪唑基)乙氧
基〕-6-甲氧基-4-喹啉基}氧)苯基〕-N’-丙基脲
将原料(N-{2-氯-4-〔(7-羟基-6-甲氧基-4-喹啉基)氧〕苯基}-N’-丙基脲,80mg)、碳酸钾(138mg)、2-(1H-1-咪唑基)乙基4-甲基-1-苯磺酸酯(59mg)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中,120℃下搅拌5小时。向反应混合物中加入水,用氯仿-丙醇(3/1)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿-甲醇展开的HPLC精制得到的残渣,得到标题化合物81mg,收率为82%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ0.96(t,J=7.6Hz,3H),1.50-1.65(m,2H),1.90-2.08(m,2H),3.24(dd,J=7.1Hz,12.9Hz,2H),4.01(s,3H),4.17(t,J=6.6Hz,2H),4.44(t,J=7.3Hz,2H),4.88-4.94(m,1H),6.32(s,1H),7.14(dd,J=2.7Hz,9.0Hz,1H),7.25(s,1H),7.29(d,J=2.7Hz,1H),7.48(s,1H),7.55(s,1H),7.70(s,1H),8.23(d,J=9.0Hz,1H),8.58(s,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):496(M++1)
实施例147:N-(2-氯-4-{〔7-(3-羟基丙氧基)-6-甲氧基
-4-喹啉基〕氧}苯基)-N’-丙基脲
将原料(N-{2-氯-4-〔(7-羟基-6-甲氧基-4-喹啉基)氧〕苯基}-N’-丙基脲,80mg)、碳酸钾(138mg)、3-溴-1-丙醇(0.027ml)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中,室温下搅拌18小时。向反应混合物中加入水,用氯仿-丙醇(3/1)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/甲醇展开的HPLC精制得到的残渣,得到标题化合物94mg,收率为100%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ0.92(t,J=7.6Hz,3H),1.45-1.62(m,2H),2.09-2.18(m,2H),3.21(dd,J=7.1Hz,12.9Hz,2H),3.87(t,J=5.6Hz,2H),3.94(s,3H),4.31(t,J=6.1Hz,2H),4.81-4.87(m,1H),6.42(d,J=5.1Hz,1H),6.69(s,1H),7.03(dd,J=2.7Hz,9.0Hz,1H),7.14(d,J=2.7Hz,1H),7.36(s,1H),7.43(s,1H),8.20(d,J=9.0Hz,1H),8.42(d,J=5.4Hz,1H)
实施例148:N-〔2-氯-4-({6-甲氧基-7-〔2-(4-甲基哌
嗪基)乙氧基〕-4-喹啉基}氧)苯基〕-N’-丙基脲
将原料(N-(4-{〔7-(2-溴乙氧基)-6-甲氧基-4-喹啉基〕氧}-2-氯苯基)-N’-丙基脲,50mg)、碳酸钾(138mg)、1-甲基哌嗪(0.055ml)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中,室温下搅拌18小时。向反应混合物中加入水,用氯仿-丙醇(3/1)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,用乙醚洗涤得到的残渣,得到标题化合物54mg,收率为100%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ0.92(t,J=7.3Hz,3H),1.49-1.62(m,2H),2.24(s,3H),2.35-2.70(m,2H),2.90(t,J=4.6Hz,2H),3.21(dd,J=7.3Hz,12.9Hz,2H),3.94(s,3H),4.26(t,J=6.1Hz,2H),4.75-4.85(m,1H),6.41(d,J=5.1Hz,1H),6.67(s,1H),7.04(dd,J=2.7Hz,9.0Hz,1H),7.14(d,J=2.7Hz,1H),7.34(s,1H),7.42(s,1H),8.19(d,J=9.0Hz,1H),8.42(d,J=5.1Hz,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):528(M++1)
实施例149:N-(2-氯-4-{〔7-(2-羟基乙氧基)-6-甲氧基
-4-喹啉基〕氧}苯基)-N’-丙基脲
将原料(N-{2-氯-4-〔(7-羟基-6-甲氧基-4-喹啉基)氧〕苯基}-N’-丙基脲,80mg)、碳酸钾(138mg)、2-溴乙醇(0.021ml)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中,室温下搅拌18小时。向反应混合物中加入水,用氯仿-丙醇(3/1)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/甲醇展开的HPLC精制得到的残渣,得到标题化合物80mg,收率为90%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ0.96(t,J=7.6Hz,3H),1.54-1.65(m,2H),3.25(dd,J=7.1Hz,12.9Hz,2H),3.99(s,3H),4.07(t,J=4.4Hz,2H),4.28(t,J=4.6Hz,2H),6.46(d,J=5.4Hz,1H),6.77(d,J=8.3Hz,1H),7.08(s,1H),7.08(dd,J=2.7Hz,9.0Hz,1H),7.42(s,1H),7.49(s,1H),8.25(d,J=9.0Hz,1H),8.48(d,J=2.9Hz,1H)
实施例150:N-{2-氯-4-〔(7-{2-〔(2-羟乙基)(甲基)
氨基〕乙氧基}-6-甲氧基-4-喹啉基)氧〕苯基}-N’-丙基脲
将原料(N-(4-{〔7-(2-溴乙氧基)-6-甲氧基-4-喹啉基〕氧}-2-氯苯基)-N’-丙基脲,50mg)、碳酸钾(138mg)、2-(甲氨基)乙醇(0.040ml)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中,室温下搅拌18小时。向反应混合物中加入水,用氯仿-丙醇(3/1)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,用乙醚洗涤得到的残渣,得到标题化合物53mg,收率为106%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ0.97(t,J=7.6Hz,3H),1.54-1.65(m,2H),2.42(s,3H),2.69(t,J=5.1Hz,2H),3.00(t,J=5.6Hz,2H),3.26(dd,J=7.1Hz,12.7Hz,2H),3.64(t,J=5.1Hz,2H),3.99(s,3H),4.26(t,J=5.6Hz,2H),4.66-4.69(m,1H),6.46(d,J=5.1Hz,1H),6.70(s,1H),7.09(dd,J=2.7Hz,9.0Hz,1H),7.19(d,J=2.7Hz,1H),7.39(s,1H),7.47(s,1H),8.24(d,J=9.0Hz,1H),8.47(d,J=5.1Hz,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):503(M++1)
实施例151:N-(2-氯-4-{〔6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)
-4-喹啉基〕氧}苯基)-N’-丙基脲
将原料(N-(4-{〔7-(3-溴丙氧基)-6-甲氧基-4-喹啉基〕氧}-2-氯苯基)-N’-丙基脲,52mg)、碳酸钾(138mg)、吗啉(0.044ml)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中,室温下搅拌18小时。向反应混合物中加入水,用氯仿-丙醇(3/1)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,用乙醚洗涤得到的残渣,得到标题化合物23mg,收率为44%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ0.92(t,J=7.6Hz,3H),1.49-1.60(m,2H),2.02-2.11(m,2H),2.40-2.47(m,4H),2.52(t,J=7.1Hz,2H),3.21(dd,J=7.1Hz,12.9Hz,2H),3.62-3.69(m,4H),3.95(s,3H),4.20(t,J=6.6Hz,2H),4.70-4.78(m,1H),6.41(d,J=5.1Hz,1H),6.64(s,1H),7.04(dd,J=2.7Hz,9.0Hz,1H),7.15(d,J=2.7Hz,1H),7.37(s,1H),7.43(s,1H),8.20(d,J=9.0Hz,1H),8.42(d,J=5.4Hz,1H)
实施例152:N-〔2-氯-4-(6-甲氧基-7-{〔3-(4-甲基哌
嗪基)丙氧基〕-4-喹啉基}氧)苯基〕-N’-丙基脲
将原料(N-(4-{〔7-(3-溴丙氧基)-6-甲氧基-4-喹啉基〕氧}-2-氯苯基)-N’-丙基脲,52mg)、碳酸钾(138mg)、1-甲基哌嗪(0.055ml)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中,室温下搅拌18小时。向反应混合物中加入水,用氯仿-丙醇(3/1)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,用乙醚洗涤得到的残渣,得到标题化合物41mg,收率为76%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ0.92(t,J=7.6Hz,3H),1.49-1.64(m,2H),2.02-2.10(m,2H),2.23(s,3H),2.30-2.56(m,8H),2.52(t,J=7.3Hz,2H),3.20(dd,J=7.1Hz,12.9Hz,2H),3.94(s,3H),4.19(t,J=6.8Hz,2H),4.83-4.92(m,1H),6.40(d,J=5.1Hz,1H),6.69(s,1H),7.03(dd,J=2.9Hz,9.3Hz,1H),7.14(d,J=2.7Hz,1H),7.35(s,1H),7.42(s,1H),8.19(d,J=9.0Hz,1H),8.42(d,J=5.4Hz,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):542(M++1)
实施例153:N-〔2-氯-4-(6-甲氧基-7-{〔3-(1H-1,2,
3-三唑-1-基)丙氧基〕-4-喹啉基}氧)苯基〕-N’-丙基脲
将三唑(0.41ml)、1-溴-3-氯丙烷(0.79ml)、碘化四丁基铵(10mg)和3M氢氧化钠水溶液(1ml)溶解在丙酮(10ml)中,50℃下搅拌18小时。向反应混合物中加入水,用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿展开的色谱法精制得到的残渣,得到中间体(327mg)。
将原料(N-{2-氯-4-〔(7-羟基-6-甲氧基-4-喹啉基)氧〕苯基}-N’-丙基脲80mg)、碳酸钾(138mg)、上述中间体(43mg)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中,80℃下搅拌3小时。向反应混合物中加入水,用氯仿-丙醇(3/1)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/甲醇展开的HPLC精制得到的残渣,得到标题化合物54mg,收率为52%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ0.97(t,J=7.6Hz,3H),1.54-1.65(m,2H),2.49-2.58(m,2H),3.26(dd,J=7.1Hz,13.2Hz,2H),4.01(s,3H),4.15(t,J=5.9Hz,2H),4.69(t,J=6.6Hz,2H),4.90-5.00(m,1H),6.46(d,J=5.1Hz,1H),6.77(s,1H),7.08(dd,J=2.7Hz,9.0Hz,1H),7.19(d,J=2.7Hz,1H),7.36(s,1H),7.51(s,1H),7.61(s,1H),7.67(s,1H),8.26(d,J=9.0Hz,1H),8.47(d,J=5.4Hz,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):511(M++1)
实施例154:N-〔2-氯-4-({7-〔3-(1H-1-咪唑基)丙氧
基〕-6-甲氧基-4-喹啉基}氧)苯基〕-N’-丙基脲
将咪唑(680mg)、1-溴-3-氯丙烷(0.79ml)、碘化四丁基铵(10mg)和3M氢氧化钠水溶液(1ml)溶解在丙酮(10ml)中,50℃下搅拌18小时。向反应混合物中加入水,用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿展开的色谱法精制得到的残渣,得到中间体(1-(3-氯丙基)-1H-咪唑,525mg)。
将原料(N-{2-氯-4-〔(7-羟基-6-甲氧基-4-喹啉基)氧〕苯基}-N’-丙基脲80mg)、碳酸钾(138mg)、上述中间体(42mg)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中,80℃下搅拌3小时。向反应混合物中加入水,用氯仿-丙醇(3/1)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/甲醇展开的HPLC精制得到的残渣,得到标题化合物23mg,收率为23%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ0.91(t,J=7.3Hz,3H),1.48-1.60(m,2H),2.27-2.36(m,2H),3.20(dd,J=6.8Hz,12.9Hz,2H),3.97(s,3H),4.06(t,J=5.9Hz,2H),4.21(t,J=6.8Hz,2H),6.39(d,J=5.4Hz,1H),6.90(s,1H),6.98-7.04(m,2H),7.12(d,J=2.7Hz,1H),7.30(s,1H),7.44-7.48(m,2H),8.22(d,J=9.0Hz,1H),8.41(d,J=5.4Hz,1H)
实施例155:N-{2-氯-4-〔(7-{2-〔二(2-羟乙基)氨基〕
乙氧基}-6-甲氧基-4-喹啉基)氧〕苯基}-N’-丙基脲
将原料(N-(4-{〔7-(2-溴乙氧基)-6-甲氧基-4-喹啉基〕氧}-2-氯苯基)-N’-丙基脲,50mg)、碳酸钾(138mg)、1-甲基哌嗪(0.055ml)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中,室温下搅拌18小时。向反应混合物中加入水,用氯仿-丙醇(3/1)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,用乙醚洗涤得到的残渣,得到标题化合物46mg,收率为92%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ0.92(t,J=7.3Hz,3H),1.50-1.60(m,2H),2.74(t,J=4.9Hz,4H),3.04(t,J=4.9Hz,2H),3.15-3.24(m,2H),3.60(t,J=5.1Hz,4H),3.94(s,3H),4.17(t,J=5.0Hz,2H),6.41(d,J=5.4Hz,1H),6.75(s,1H),7.04(dd,J=2.4Hz,8.8Hz,1H),7.14(d,J=2.7Hz,1H),7.38(s,1H),7.43(s,1H),8.19(d,J=9.0Hz,1H),8.42(d,J=5.4Hz,1H)
实施例156:N-{2-氯-4-〔(7-{ 3-〔二(2-羟乙基)氨基〕 丙氧基}-6-甲氧基-4-喹啉基)氧〕苯基}-N’-丙基脲将原料(N-(4-{〔7-(3-溴丙氧基)-6-甲氧基-4-喹啉基〕氧}-2-氯苯基)-N’-丙基脲,52mg)、碳酸钾(138mg)、二乙醇胺(53mg)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中,室温下搅拌18小时。向反应混合物中加入水,用氯仿-丙醇(3/1)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,用乙醚洗涤得到的残渣,得到标题化合物41mg,收率为82%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ0.89(t,J=7.3Hz,3H),1.46-1.56(m,2H),1.97-2.05(m,2H),2.63(t,J=5.1Hz,4H),2.69(t,J=6.1Hz,2H),3.19(dd,J=7.1Hz,13.2Hz,2H),3.60(t,J=4.9Hz,4H),3.94(s,3H),4.32(t,J=5.9Hz,2H),5.27-5.35(m,1H),6.37(d,J=5.4Hz,1H),6.94(s,1H),7.01(dd,J=2.9Hz,9.0Hz,1H),7.10(d,J=2.7Hz,1H),7.42(s,1H),7.53(s,1H),8.19(d,J=9.0Hz,1H),8.35(d,J=5.4Hz,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):547(M++1)
实施例157:N-{2-氯-4-〔(7-{3-〔(2-羟乙基)(甲基)
氨基〕丙氧基}-6-甲氧基-4-喹啉基)氧〕苯基}-N’-丙基脲
将原料(N-(4-{〔7-(3-溴丙氧基)-6-甲氧基-4-喹啉基〕氧}-2-氯苯基)-N’-丙基脲,52mg)、碳酸钾(138mg)、2-(甲氨基)乙醇(0.040ml)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中,室温下搅拌18小时。向反应混合物中加入水,用氯仿-丙醇(3/1)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,用乙醚洗涤得到的残渣,得到标题化合物51mg,收率为98%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ0.91(t,J=7.6Hz,3H),1.45-1.59(m,2H),2.05(t,J=6.8Hz,2H),2.24(s,3H),2.51(t,J=5.1Hz,2H),2.59(t,J=7.1Hz,2H),3.20(dd,J=6.8Hz,12.9Hz,2H),3.57(t,J=5.4Hz,2H),3.95(s,3H),4.22(t,J=6.3Hz,2H),5.00-5.08(m,1H),6.40(d,J=5.1Hz,1H),6.79(s,1H),7.03(dd,J=2.7Hz,9.0Hz,1H),7.13(d,J=2.7Hz,1H),7.426(s,1H),7.433(s,1H),8.19(d,J=9.0Hz,1H),8.40(d,J=5.4Hz,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):517(M++1)
实施例158:N-〔2-氯-4-({6-甲氧基-7-〔4-(1H-1,2,
3-三唑-1-基)丁氧基〕-4-喹啉基}氧)苯基〕-N’-丙基脲
将三唑(0.41ml)、1-溴-4-氯丁烷(0.93ml)、碘化四丁基铵(10mg)和3M氢氧化钠水溶液(1ml)溶解在丙酮(10ml)中,50℃下搅拌18小时。向反应混合物中加入水,用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿展开的色谱法精制得到的残渣,得到中间体(1-(4-氯丁基)-1H-1,2,3-三唑,314mg)。
将原料(N-{2-氯-4-〔(7-羟基-6-甲氧基-4-喹啉基)氧〕苯基}-N’-丙基脲80mg)、碳酸钾(138mg)、上述中间体(48mg)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中,80℃下搅拌3小时。向反应混合物中加入水,用氯仿-丙醇(3/1)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/甲醇展开的HPLC精制得到的残渣,得到标题化合物42mg,收率为40%。
1H-NM R(CDCl3,400MHz):δ0.96(t,J=7.3Hz,3H),1.54-1.65(m,2H),1.88-1.98(m,2H),2.14-2.24(m,2H),3.26(dd,J=6.6Hz,13.2Hz,2H),3.99(s,3H),4.20(t,J=5.9Hz,2H),4.55(t,J=7.1Hz,2H),5.00-5.06(m,1H),6.46(d,J=5.4Hz,1H),6.80(s,1H),7.08(dd,J=2.7Hz,9.0Hz,1H),7.19(d,J=2.7Hz,1H),7.37(s,1H),7.49(s,1H),7.68-7.72(m,2H),8.26(d,J=9.0Hz,1H),8.47(d,J=5.1Hz,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):525(M++1)
实施例159:N-{2-氯-4-〔(6-甲氧基-7-{〔5-(1H-1,2,
3-三唑-1-基)戊基〕氧}-4-喹啉基)氧〕苯基}-N’-丙基脲
将三唑(0.41ml)、1-溴-5-氯戊烷(1.0ml)、碘化四丁基铵(10mg)和3M氢氧化钠水溶液(1ml)溶解在丙酮(10ml)中,50℃下搅拌18小时。向反应混合物中加入水,用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿展开的色谱法精制得到的残渣,得到中间体(1-(5-氯戊基-1H-1,2,3-三唑,390mg)。
将原料(N-{2-氯-4-〔(7-羟基-6-甲氧基-4-喹啉基)氧基〕苯基}-N’-丙基脲80mg)、碳酸钾(138mg)、上述中间体(51mg)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中,80℃下搅拌3小时。向反应混合物中加入水,用氯仿-丙醇(3/1)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/甲醇展开的HPLC精制得到的残渣,得到标题化合物33mg,收率为31%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ0.92(t,J=7.6Hz,3H),1.47-1.59(m,2H),1.85-2.03(m,4H),3.21(dd,J=6.6Hz,13.2Hz,2H),3.94(s,3H),4.11(t,J=6.3Hz,2H),4.38(t,J=7.1Hz,2H),4.86-4.94(m,1H),6.41(d,J=5.4Hz,1H),6.71(s,1H),7.03(dd,J=2.4Hz,9.0Hz,1H),7.14(d,J=2.7Hz,1H),7.31(s,1H),7.43(s,1H),7.51(s,1H),7.64(s,1H),8.20(d,J=9.0Hz,1H),8.41(d,J=5.4Hz,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):539(M++1)
实施例160:N-〔2-氯-4-({7-〔4-(1H-1-咪唑基)丁氧
基〕-6-甲氧基-4-喹啉基}氧)苯基〕-N’-丙基脲
将咪唑(680mg)、1-溴-4-氯丁烷(0.93ml)、碘化四丁基铵(10mg)和3M氢氧化钠水溶液(1ml)溶解在丙酮(10ml)中,50℃下搅拌18小时。向反应混合物中加入水,用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿展开的色谱法精制得到的残渣,得到中间体(1-(4-氯丁基)-1H-咪唑,756mg)。
将原料(N-{2-氯-4-〔(7-羟基-6-甲氧基-4-喹啉基)氧基〕苯基}-N’-丙基脲80mg)、碳酸钾(138mg)和上述中间体(48mg)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中,80℃下搅拌3小时。向反应混合物中加入水,用氯仿-丙醇(3/1)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/甲醇展开的HPLC精制得到的残渣,得到标题化合物29mg,收率为28%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ0.96(t,J=7.3Hz,3H),1.54-1.65(m,2H),1.83-1.95(m,2H),1.98-2.08(m,2H),3.25(dd,J=6.8Hz,12.7Hz,2H),4.00(s,3H),4.10(t,J=7.1Hz,2H),4.20(t,J=6.1Hz,2H),5.08-5.16(m,1H),6.46(d,J=5.1Hz,1H),6.83(s,1H),6.97(s,1H),7.06(s,1H),7.08(dd,J=2.9Hz,9.3Hz,1H),7.18(d,J=2.7Hz,1H),7.37(s,1H),7.49(s,1H),7.58(s,1H),8.26(d,J=9.0Hz,1H),8.46(d,J=5.4Hz,1H)
实施例161:N-(2-氯-4-{〔6-甲氧基-7-(4-吡啶基甲氧基)
-4-喹唑啉基〕氧}苯基)-N’-(2,4-二氟苯基)脲
将原料(N’-{2-氯-4-〔(7-羟基-6-甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕苯基}-N’-(2,4-二氟苯基)脲,80mg)、碳酸钾(138mg)、4-氯甲基吡啶盐酸盐(41mg)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中,室温下搅拌18小时。向反应混合物中加入水,用氯仿-丙醇(3/1)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,用乙醚洗涤得到的残渣,得到标题化合物50mg,收率为52%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ4.03(s,3H),5.46(s,2H),7.03-7.11(m,1H),7.28-7.38(m,1H),7.47(s,1H),7.50(d,J=5.9Hz,2H),7.56(d,J=2.7Hz,1H),7.61(s,1H),7.95(s,1H),8.09-8.18(m,1H),8.19(d,J=9.0Hz,1H),8.57(s,1H),8.63(d,J=5.9Hz,2H),8.81(s,1H),9.30(s,1H)
实施例162:N-(2-氯-4-{〔6-甲氧基-7-(2-吗啉代乙氧基)
-4-喹唑啉基〕氧}苯基)-N’-(2,4-二氟苯基)脲
将原料(N’-{2-氯-4-〔(7-羟基-6-甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕苯基}-N’-(2,4-二氟苯基)脲,100mg)、碳酸钾(857mg)、1,2-二溴乙烷(0.085ml)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中,室温下搅拌18小时。向反应混合物中加入水,用氯仿-丙醇(3/1)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,用乙醚洗涤得到的残渣,得到中间体(N-(4-{〔7-(2-溴乙氧基)-6-甲氧基-4-喹唑啉基〕氧}-2-氯苯基)-N’-(2,4-二氟苯基)脲)。将中间体、碳酸钾(138mg)、吗啉(0.05ml)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中,室温下搅拌18小时。向反应混合物中加入水,用氯仿-丙醇(3/1)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/甲醇展开的HPLC精制得到的残渣,得到标题化合物57mg,收率为46%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ2.54-2.63(m,4H),2.85-2.94(m,2H),3.66-3.73(m,4H),3.97(s,3H),4.25-4.32(m,2H),6.77-6.88(m,2H),7.09(s,1H),7.14(dd,J=2.7Hz,9.0Hz,1H),7.257(s,1H),7.264(s,1H),7.44(s,1H),7.90-7.99(m,1H),8.22(d,J=9.0Hz,1H),8.56(s,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):586(M++1)
实施例163:N-(2-氯-4-{〔6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)
-4-喹唑啉基〕氧}苯基)-N’-(2,4-二氟苯基)脲
将原料(N-(4-{〔7-(3-溴丙氧基)-6-甲氧基-4-喹唑啉基〕氧}-2-氯苯基)-N’-(2,4-二氟苯基)脲,59mg)、碳酸钾(857mg)、吗啉(0.043ml)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中,室温下搅拌18小时。向反应混合物中加入水,用氯仿-丙醇(3/1)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,用乙醚洗涤得到的残渣,得到标题化合物53mg,收率为89%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ2.06-2.16(m,2H),2.43-2.57(m,4H),2.56(t,J=6.8Hz,2H),3.68-3.75(m,4H),4.03(s,3H),4.27(t,J=6.6Hz,2H),6.79-6.91(m,2H),7.14(s,1H),7.19(dd,J=2.7Hz,9.0Hz,1H),7.28(s,1H),7.29(d,J=9.0Hz,1H),7.33(s,1H),7.49(s,1H),8.26(d,J=9.0Hz,1H),8.61(s,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):600(M++1)
实施例164:N-〔2-氯-4-({6-甲氧基-7-〔3-(4-甲基哌
嗪基)丙氧基〕-4-喹唑啉基}氧)苯基〕-N’-(2,4-二氟苯基)
脲
将原料(N-(4-{〔7-(3-溴丙氧基)-6-甲氧基-4-喹唑啉基〕氧}-2-氯苯基)-N’-(2,4-二氟苯基)脲,59mg)、碳酸钾(138mg)、1-甲基哌嗪(0.055ml)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中,室温下搅拌18小时。向反应混合物中加入水,用氯仿-丙醇(3/1)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,用乙醚洗涤得到的残渣,得到标题化合物58mg,收率为95%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ2.01-2.12(m,2H),2.23(s,3H),2.23-2.80(m,8H),2.51(t,J=7.1Hz,2H),3.97(s,3H),4.20(t,J=7.2Hz,2H),6.73-6.87(m,2H),7.13(dd,J=2.7Hz,9.0Hz,1H),7.24(d,J=2.7Hz,1H),7.27(s,1H),7.30(s,1H),7.44(s,1H),7.91-8.00(m,2H),8.21(d,J=9.0Hz,1H),8.56(s,1H)
实施例165:N-{2-氯-4-〔(7-{3-〔(2-羟乙基)(甲基)
氨基〕丙氧基}-6-甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕苯基}-N’-(2,4
-二氟苯基)脲
将原料(N-(4-{〔7-(3-溴丙氧基)-6-甲氧基-4-喹唑啉基〕氧}-2-氯苯基)-N’-(2,4-二氟苯基)脲,59mg)、碳酸钾(138mg)、2-(甲基氨基)乙醇(0.040ml)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中,室温下搅拌18小时。向反应混合物中加入水,用氯仿-丙醇(3/1)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,用乙醚洗涤得到的残渣,得到标题化合物58mg,收率为100%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ2.06-2.16(m,2H),2.30(s,3H),2.57(t,J=5.1Hz,2H),2.65(t,J=6.8Hz,1H),3.63(t,J=5.4Hz,2H),4.02(s,3H),4.28(t,J=6.1Hz,2H),6.79-6.91(m,2H),7.18(dd,J=2.7Hz,9.0Hz,1H),7.28(d,J=2.7Hz,1H),7.37(s,1H),7.48(s,1H),7.96-8.06(m,2H),8.26(d,J=9.0Hz,1H),8.59(s,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):588(M++1)
实施例166:N-〔2-氯-4-({6-甲氧基-7-〔2-(4-甲基哌
嗪基)乙氧基〕-4-喹啉基}氧)苯基〕-N’-(2,4-二氟苯基)
脲
将原料(N-(4-{〔7-(2-溴乙氧基)-6-甲氧基-4-喹啉基〕氧}-2-氯苯基)-N’-(2,4-二氟苯基)脲(50mg)、碳酸钾(138mg)、1-甲基哌嗪(0.055ml)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中,室温下搅拌18小时。向反应混合物中加入水,用氯仿-丙醇(3/1)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,用乙醚洗涤得到的残渣,得到标题化合物48mg,收率为93%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ2.31(s,3H),2.40-2.75(m,8H),2.95(t,J=6.1Hz,2H),3.99(s,3H),4.31(t,J=5.9Hz,2H),6.48(d,J=5.1Hz,1H),6.85-6.96(m,3H),7.12(dd,J=2.7Hz,9.0Hz,1H),7.15(s,1H),7.22(d,J=2.7Hz,1H),7.40(s,1H),7.47(s,1H),7.94-8.03(m,1H),8.25(d,J=9.0Hz,1H),8.49(d,J=5.1Hz,1H)
实施例167:N-{2-氯-4-〔(7-{2-〔(2-羟乙基)(甲基)
氨基〕乙氧基}-6-甲氧基-4-喹啉基)氧〕苯基}-N’-(2,4-
二氟苯基)脲
将原料(N-(4-{〔7-(2-溴乙氧基)-6-甲氧基-4-喹啉基〕氧}-2-氯苯基)-N’-(2,4-二氟苯基)脲,50mg)、碳酸钾(138mg)、2-(甲基氨基)乙醇(0.040ml)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中,室温下搅拌18小时。向反应混合物中加入水,用氯仿-丙醇(3/1)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,用乙醚洗涤得到的残渣,得到标题化合物48mg,收率为97%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ2.44(s,3H),2.71(t,J=4.9Hz,2H),3.02(t,J=5.6Hz,4H),3.66(t,J=5.1Hz,2H),3.97(s,3H),4.27(t,J=5.6Hz,2H),6.46(d,J=5.4Hz,1H),6.80-6.93(m,2H),7.11(dd,J=2.7Hz,9.0Hz,1H),7.19(d,J=2.7Hz,1H),7.45(s,1H),7.96-8.04(m,1H),8.25(d,J=9.0Hz,1H),8.48(d,J=5.1Hz,1H)
实施例168:N-(2-氯-4-{〔6-甲氧基-7-(3-吗啉代基丙氧
基)-4-喹啉基〕氧}苯基)-N’-(2,4-二氟苯基)脲
将原料(N-(4-{〔7-(3-溴丙氧基)-6-甲氧基-4-喹啉基〕氧}-2-氯苯基)-N’-(2,4-二氟苯基)脲(50mg)、碳酸钾(138mg)、吗啉(0.044ml)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中,室温下搅拌18小时。向反应混合物中加入水,用氯仿-丙醇(3/1)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,用乙醚洗涤得到的残渣,得到标题化合物32mg,收率为64%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ2.06-2.16(m,2H),2.43-2.51(m,4H),2.56(t,J=7.3Hz,2H),3.68-3.74(m,4H),4.00(s,3H),4.25(t,J=6.6Hz,2H),6.47(d,J=5.1Hz,1H),6.84-6.93(m,2H),7.06(s,1H),7.12(dd,J=2.7Hz,9.0Hz,1H),7.22(d,J=2.9Hz,1H),7.42(s,1H),7.47(s,1H),7.95-8.04(m,1H),8.25(d,J=9.0Hz,1H),8.48(d,J=5.4Hz,1H)
实施例169:N-(2-氯-4-{〔6-甲氧基-7-(3-吡啶基甲氧基)
-4-喹啉基〕氧}苯基)-N’-(2,4-二氟苯基)脲
将N-{2-氯-4-〔(7-羟基-6-甲氧基-4-喹啉基)氧基〕苯基}-N’-(2,4-二氟苯基)脲(55mg)、碳酸钾(31mg)、3-甲基吡啶基氯化物盐酸盐(22mg)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中,80度下搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂,向得到的残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液,用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥氯仿层,减压蒸馏除去溶剂,用乙醚洗涤得到的残渣,得到标题化合物30mg,收率为48%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ4.03(s,3H),5.31(s,2H),6.49(d,J=5.4Hz,1H),6.77-6.88(m,2H),7.10-7.16(m,2H),7.31-7.35(m,1H),7.48(s,1H),7.54(s,1H),7.86(d,J=7.8Hz,1H),7.96(s,1H),8.03-8.10(m,1H),8.32(d,J=9.0Hz,1H),8.42(s,1H),8.49(d,J=5.4Hz,1H),8.59(d,J=3.9Hz,1H),8.77(s,1H)
实施例170:N-〔2-氯-4-({6-甲氧基-7-〔2-(1H-1,2,
3-三唑-1-基)乙氧基〕-4-喹啉基}氧)苯基〕-N’-(2,4-
二氟苯基)脲
将N-{2-氯-4-〔(7-羟基-6-甲氧基-4-喹啉基)氧〕苯基}-N’-(2,4-二氟苯基)脲(5 5mg)、碳酸钾(31mg)、2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基4-甲基-1-苯磺酸酯(36mg)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中,80度下搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂,向得到的残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液,用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥氯仿层,减压蒸馏除去溶剂,用乙醚洗涤得到的残渣,得到标题化合物46mg,收率为72%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ4.02(s,3H),4.53(d,J=4.9Hz,2H),4.95(d,J=5.1Hz,2H),6.47(d,J=5.1Hz,1H),6.83-6.92(m,2H),7.11(dd,J=2.7Hz,9.0Hz,1H),7.16(d,J=2.7Hz,1H),7.39(s,1H),7.52(s,1H),7.58(s,1H),7.70(s,1H),7.76(s,1H),8.00(s,1H),8.01-8.07(m,1H),8.29(d,J=9.0Hz,1H),8.49(d,J=5.4Hz,1H)
实施例171:N-(2-甲氧基-4-{〔6-甲氧基-7-(3-吗啉代基
丙氧基)-4-喹唑啉基〕氧}苯基)-N’-丙基脲
将N-4-〔(7-羟基-6-甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕-2-甲氧基苯基}-N’-丙基脲(100mg)、碳酸钾(138mg)、1,3-二溴丙烷(56mg)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中,室温下搅拌3小时。减压蒸馏除去溶剂,向得到的残渣中加入水,用氯仿/2-丙醇(4/1)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,用乙醚洗涤得到的残渣,得到N-(4-〔7-(3-溴丙氧基)-6-甲氧基-4-喹唑啉基〕氧基}-2-甲氧基苯基)-N’-丙基脲53mg,收率为41%。将N-(4-{〔6-(3-溴丙氧基)-7-甲氧基-4-喹唑啉基〕氧}-2-氯苯基)-N’-丙基脲(50mg)、碳酸钾(60mg)、N-甲基哌嗪(100μl)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中,室温下搅拌16小时。减压蒸馏除去溶剂,向得到的残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液,用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/甲醇展开的硅胶色谱法精制得到的残渣,得到标题化合物22mg,收率为42%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ0.97(t,J=7.6Hz,3H),1.56-1.60(m,2H),2.14(br,2H),2.50(br,4H),2.58(br,2H),3.23-3.26(m,2H),3.74(br,4H),3.87(s,3H),4.04(s,3H),4.27-4.31(m,2H),4.62-4.64(m,1H),6.65(s,1H),6.79-6.85(m,2H),7.33(s,1H),7.53(s,1H),8.10(d,J=8.5Hz,1H)、8.62(s,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):526(M++1)
实施例172:N-(2,4-二氟苯基)-N’-(2-甲氧基-4-{〔6
-甲氧基-7-(3-吗啉代基丙氧基)-4-喹唑啉基〕氧}苯基)脲
将N-(2,4-二氟苯基)-N’-4-〔(7-羟基-6-甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕-2-甲氧基苯基脲(375mg)、碳酸钾(442mg)、1,3-二溴丙烷(242mg)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中,室温下搅拌3小时。减压蒸馏除去溶剂,向得到的残渣中加入水,用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,用乙醚洗涤得到的残渣,得到N-{4-〔7-(3-溴丙氧基)-6-甲氧基-4-喹唑啉基〕氧-2-甲氧基苯基}-N’-(2,4-二氟苯基)脲21 0mg,收率为45%。将N-(4-{〔6-(3-溴丙氧基)-7-甲氧基-4-喹唑啉基〕氧}-2-氯苯基)-N’-丙基脲(130mg)、三乙胺(0.5ml)、吗啉(0.5ml)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(4ml)中,室温下搅拌1 8小时。减压蒸馏除去溶剂,向得到的残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液,用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/甲醇展开的硅胶色谱法精制得到的残渣,得到标题化合物81mg,收率为62%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ1.97-2.00(m,2H),2.39(br,4H),2.49-2.51(m,2H),3.58-3.60(m,4H),3.88(s,3H),3.98(s,3H),4.25(t,J=6.3Hz,2H),4.27-4.31(m,2H),4.62-4.64(m,1H),6.84(dd,J=2.7Hz,8.8Hz,1H),7.03-7.07(m,2H),7.28-7.34(m,1H),7.38(s,1H),7.55(s,1H),8.11-8.17(m,2H),8.55(s,1H),8.74(s,1H),9.18(s,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):596(M++1)
实施例173:N-(2-甲氧基-4-{〔6-甲氧基-7-(3-吗啉代基
丙氧基)-4-喹啉基〕氧}苯基)-N’-丙基脲
将原料(N-{4-〔(7-羟基-6-甲氧基-4-喹啉基)氧〕-2-甲氧基苯基}-N’-丙基脲,80mg)、碳酸钾(138mg)、1,3-二溴丙烷(0.10ml)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中,室温下搅拌18小时。向反应混合物中加入水,用氯仿-丙醇(3/1)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,用乙醚洗涤得到的残渣,得到中间体。将中间体、碳酸钾(138mg)、吗啉(0.040ml)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中,室温下搅拌18小时。向反应混合物中加入水,用氯仿-丙醇(3/1)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/甲醇展开的硅胶色谱法精制得到的残渣,得到标题化合物74mg,收率为71%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ0.95(t,J=7.6Hz,3H),1.52-1.69(m,2H),2.06-2.15(m,2H),2.43-2.49(m,4H),2.55(t,J=7.3Hz,2H),3.23(dd,J=6.1Hz,12.9Hz,2H),3.67-3.72(m,4H),3.81(s,3H),4.00(s,3H),4.24(t,J=6.8Hz,2H),6.44(d,J=5.1Hz,1H),6.68(d,J=2.4Hz,1H),6.76(dd,J=2.4Hz,8.8Hz,1H),7.40(s,1H),7.53(s,1H),8.12(d,J=8.8Hz,1H),8.44(d,J=5.1Hz,1H)
实施例174:N-(2-甲氧基-4-{〔6-甲氧基-7-(4-吡啶基甲
氧基)-4-喹啉基〕氧}苯基)-N’-丙基脲
将原料(N-{4-〔(7-羟基-6-甲氧基-4-喹啉基)氧〕-2-甲氧基苯基}-N’-丙基脲,80mg)、碳酸钾(138mg)、4-氯甲基吡啶盐酸盐(48mg)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中,室温下搅拌18小时。向反应混合物中加入水,用氯仿-丙醇(3/1)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/甲醇展开的HPLC精制得到的残渣,得到标题化合物65mg,收率为67%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ0.95(t,J=7.3Hz,3H),1.52-1.69(m,2H),3.24(dd,J=7.3Hz,12.9Hz,2H),3.82(s,3H),4.06(s,3H),4.63-4.69(m,1H),5.32(s,2H),6.46(d,J=5.4Hz,1H),6.68(d,J=2.7Hz,1H),6.77(dd,J=2.4Hz,8.5Hz,1H),7.37(s,1H),7.42(d,J=6.1Hz,2H),7.59(s,1H),8.14(d,J=8.5Hz,1H),8.43(d,J=5.4Hz,1H),8.61(d,J=6.1Hz,2H)
实施例175:N-乙基-N’-(4-{〔6-甲氧基-7-(2-吗啉代基
乙氧基)-4-喹啉基〕氧}-2,5-二甲基苯基)脲
将原料(N-乙基-N’-{4-〔(7-羟基-6-甲氧基-4-喹啉基)氧〕-2,5-二甲基苯基}脲,76mg)、碳酸钾(138mg)、1,2-二溴乙烷(0.085ml)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中,室温下搅拌18小时。向反应混合物中加入水,用氯仿-丙醇(3/1)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,用乙醚洗涤得到的残渣,得到中间体(N-(4-{〔7-(2-溴乙氧基)-6-甲氧基-4-喹啉基〕氧}-2,5-二甲基苯基)-N’-乙基脲)。将中间体、碳酸钾(138mg)、吗啉(0.044ml)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中,室温下搅拌18小时。向反应混合物中加入水,用氯仿-丙醇(3/1)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/甲醇展开的HPLC精制得到的残渣,得到标题化合物72mg,收率为73%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ1.10(t,J=7.3Hz,3H),2.07(s,3H),2.16(s,3H),2.53-2.59(m,4H),2.88(t,J=5.9Hz,2H),3.20-3.30(m,2H),3.66-3.71(m,4H),3.96(s,3H),4.26(t,J=5.9Hz,2H),4.73-4.82(m,1H),6.16(s,1H),6.23(d,J=5.4Hz,1H),6.88(s,1H),7.35(s,1H),7.40(s,1H),7.50(s,1H),8.38(d,J=5.1Hz,1H)
实施例176:N-〔4-({6-甲氧基-7-〔3-(4-甲基哌嗪基)丙
氧基〕-4-喹啉基}氧)-2,5-二甲基苯基〕-N’-丙基脲
将原料(N-{4-〔(7-羟基-6-甲氧基-4-喹啉基)氧〕-2,5-二甲基苯基}-N’-丙基脲,80mg)、碳酸钾(138mg)、1,3-二溴丙烷(0.10ml)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中,室温下搅拌18小时。向反应混合物中加入水,用氯仿-丙醇(3/1)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,用乙醚洗涤得到的残渣,得到中间体(N-(4-{〔7-(3-溴丙氧基)-6-甲氧基-4-喹啉基〕氧}-2,5-二甲基苯基)-N’-丙基脲)。将中间体、碳酸钾(138mg)、1-甲基哌嗪(0.055ml)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中,室温下搅拌18小时。向反应混合物中加入水,用氯仿-丙醇(3/1)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,用乙醚洗涤得到的残渣,得到标题化合物33mg,收率为31%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ0.91(t,J=7.6Hz,3H),1.50-1.58(m,2H),2.07-2.20(m,2H),2.12(s,3H),2.23(s,3H),2.28(s,3H),2.33-2.70(m,10H),3.21(dd,J=7.3Hz,13.4Hz,2H),4.00(s,3H),4.24(t,J=6.6Hz,2H),4.64-4.76(m,1H),5.95-6.05(m,1H),6.27(d,J=5.1Hz,1H),6.95(s,1H),7.39-7.43(m,2H),7.54(s,1H),8.42(d,J=5.1Hz,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):536(M++1)
实施例177:N-(2,4-二氟苯基)-N’-〔4-({6-甲氧基-7
-〔2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基〕-4-喹啉基}氧)
-2,5-二甲基苯基〕脲
将原料(N-(2,4-二氟苯基)-N’-{4-〔(7-羟基-6-甲氧基-4-喹啉基)氧〕-2,5-二甲基苯基}脲(93mg)、碳酸钾(138mg)、2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基4-甲基-1-苯磺酸酯(52mg)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中,80℃下搅拌5小时。向反应混合物中加入水,用氯仿-丙醇(3/1)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/甲醇展开的HPLC精制得到的残渣,得到标题化合物33mg,收率为30%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ2.10(s,3H),2.19(s,3H),4.01(s,3H),4.51(t,J=4.9Hz,2H),4.93(t,J=5.4Hz,2H),4.94(s,1H),6.28(d,J=5.1Hz,1H),6.75-6.88(m,2H),6.90(s,1H),7.36(s,1H),7.58(s,1H),7.60(s,1H),7.73(s,1H),7.99(s,1H),8.08(dd,J=9.3Hz,15.1Hz,1H),8.41(d,J=5.1Hz,1H)
实施例178:N’-(2-氯-4-{〔6-甲氧基-7-(2-吗啉代基乙
氧基)-4-喹唑啉基〕氧}苯基)-N,N-二甲基脲
将原料(N’-{2-氯-4-〔(7-羟基-6-甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕苯基}-N,N-二甲基脲,80mg)、碳酸钾(138mg)、1,2-二溴乙烷(0.085ml)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中,室温下搅拌18小时。向反应混合物中加入水,用氯仿-丙醇(3/1)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,用乙醚洗涤得到的残渣,得到中间体(N’-(4-{〔7-(2-溴乙氧基)-6-甲氧基-4-喹唑啉基〕氧}-2-氯苯基)-N,N-二甲基脲)。将中间体、碳酸钾(138mg)、吗啉(0.043ml)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中,室温下搅拌1夜。向反应混合物中加入水,用氯仿-丙醇(3/1)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/甲醇展开的HPLC精制得到的残渣,得到标题化合物72mg,收率为72%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ2.58-2.66(m,4H),2.90-2.98(m,2H),3.08(s,6H),3.70-3.79(m,4H),4.02(s,3H),4.29-4.37(m,2H),6.97(s,1H),7.15(dd,J=2.7Hz,9.0Hz,1H),7.24-7.26(m,1H),7.29(s,1H),7.49(s,1H),8.36(d,J=9.3Hz,1H),8.60(s,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):502(M++1)
实施例179:N’-(2-氯-4-{〔6-甲氧基-7-(4-吗啉代基丁
氧基)-4-喹唑啉基〕氧}苯基)-N,N-二甲基脲
将原料(N’-{2-氯-4-〔(7-羟基-6-甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕苯基}-N,N-二甲基脲,80mg)、碳酸钾(138mg)、1,4-二溴丁烷(0.12ml)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中,室温下搅拌18小时。向反应混合物中加入水,用氯仿-丙醇(3/1)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,用乙醚洗涤得到的残渣,得到中间体(N’-(4-{〔7-(4-溴丁氧基)-6-甲氧基-4-喹唑啉基〕氧}-2-氯苯基)-N,N-二甲基脲)。将中间体、碳酸钾(138mg)、吗啉(0.043ml)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中,室温下搅拌1夜。向反应混合物中加入水,用氯仿-丙醇(3/1)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/甲醇展开的HPLC精制得到的残渣,得到标题化合物47mg,收率为44%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ1.67-1.77(m,2H),1.93-2.03(m,2H),2.39-2.50(m,4H),3.67(s,6H),3.64-3.75(m,4H),4.02(s,3H),4.21(t,J=6.6Hz,2H),6.97(s,1H),7.16(dd,J=2.7Hz,9.3Hz,1H),7.26(s,1H),7.28(s,1H),7.29(d,J=2.7Hz,1H),7.48(s,1H),8.36(d,J=9.3Hz,1H),8.59(s,1H)
实施例180:N’-(2-氯-4-{〔6-甲氧基-7-(4-吡啶基甲氧
基)-4-喹唑啉基〕氧}苯基)-N,N-二甲基脲
将原料(N’-{2-氯-4-〔(7-羟基-6-甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕苯基}-N,N-二甲基脲,50mg)、碳酸钾(138mg)、4-氯甲基吡啶盐酸盐(49mg)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中,室温下搅拌18小时。向反应混合物中加入水,用氯仿-丙醇(3/1)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/甲醇展开的HPLC精制得到的残渣,得到标题化合物37mg,收率为60%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ3.07(s,6H),4.07(s,3H),5.32(s,2H),6.97(s,1H),7.15(dd,J=2.7Hz,9.0Hz,1H),7.26(s,1H),7.29(d,J=2.7Hz,1H),7.41(d,J=6.1Hz,1H),7.55(s,1H),8.37(d,J=9.0Hz,1H),8.58(s,1H),8.63(d,J=6.1Hz,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):480(M++1)
实施例181:2-{〔4-(3-氯-4-{〔(二甲氨基)羰基〕氨基}
苯氧基)-6-甲氧基-7-喹唑啉基〕氧}乙酸甲酯
将原料(N’-{2-氯-4-〔(7-羟基-6-甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕苯基}-N,N-二甲基脲,50mg)、碳酸钾(138mg)、溴代乙酸乙酯(49mg)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中,室温下搅拌18小时。向反应混合物中加入水,用氯仿-丙醇(3/1)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/甲醇展开的HPLC精制得到的残渣,得到标题化合物37mg,收率为60%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ3.07(s,6H),3.82(s,3H),4.06(s,3H),4.87(s,2H),6.97(s,1H),7.14(dd,J=2.7Hz,9.0Hz,1H),7.18(s,1H),7.29(d,J=2.7Hz,1H),7.54(s,1H),8.36(d,J=9.0Hz,1H),8.60(s,1H)
实施例182:N’-〔2-氯-4-({6-甲氧基-7-〔3-(4-甲基
哌嗪基)丙氧基〕-4-喹唑啉基}氧)苯基〕-N,N-二甲基脲
将原料(N’-{2-氯-4-〔(7-羟基-6-甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕苯基}-N,N-二甲基脲,400mg)、碳酸钾(966mg)、1,3-二溴丙烷(0.51ml)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中,室温下搅拌18小时。向反应混合物中加入水,用氯仿-丙醇(3/1)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,用乙醚洗涤得到的残渣,得到中间体(N’-(4-{〔7-(3-溴丙氧基)-6-甲氧基-4-喹唑啉基〕氧}-2-氯苯基)-N,N-二甲基脲)398mg,收率为78%。将中间体(51mg)、碳酸钾(138mg)、1-甲基哌嗪(0.055ml)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中,室温下搅拌18小时。向反应混合物中加入水,用氯仿-丙醇(3/1)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,用乙醚洗涤得到的残渣,得到标题化合物46mg,收率为85%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ2.06-2.16(m,2H),2.29(s,3H),2.30-2.60(m,10H),3.07(s,6H),4.02(s,3H),4.25(t,J=6.8Hz,2H),6.96(s,1H),7.15(dd,J=2.7Hz,9.0Hz,1H),7.29(d,J=2.7Hz,1H),7.30(s,1H),7.48(s,1H),8.36(d,J=9.0Hz,1H),8.59(s,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):529(M++1)
实施例183:N’-{ 2-氯-4-〔(7-{3-〔(2-羟乙基)(甲基)
氨基〕丙氧基}-6-甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕苯基}-N,N-二甲
基脲
将原料(N’-{2-氯-4-〔(7-羟基-6-甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕苯基}-N,N-二甲基脲,400mg)、碳酸钾(966mg)、1,3-二溴丙烷(0.51ml)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中,室温下搅拌18小时。向反应混合物中加入水,用氯仿-丙醇(3/1)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,用乙醚洗涤得到的残渣,得到中间体(N’-(4-{〔7-(3-溴丙氧基)-6-甲氧基-4-喹唑啉基〕氧}-2-氯苯基)-N,N-二甲基脲)398mg,收率为78%。将中间体(51mg)、碳酸钾(138mg)、2-(甲基氨基)乙醇(0.040ml)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中,室温下搅拌18小时。向反应混合物中加入水,用氯仿-丙醇(3/1)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,用乙醚洗涤得到的残渣,得到标题化合物49mg,收率为97%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ2.01-2.11(m,2H),2.25(s,3H),2.52(t,J=5.1Hz,2H),2.61(t,J=7.1Hz,2H),3.03(s,6H),3.57(t,J=5.1Hz,2H),3.98(s,3H),4.23(t,J=6.6Hz,2H),6.92(s,155 7.10(dd,J=2.7Hz,9.3Hz,1H),7.24(d,J=2.7Hz,1H),7.31(s,1H),7.44(s,1H),8.31(d,J=9.0Hz,1H),8.54(s,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):504(M++1)
实施例184:N-(2-氯-4-{〔6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧
基)-4-喹唑啉基〕氧}苯基)-N’-甲基脲
将N-{2-氯-4-〔(7-羟基-6-甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕苯基}-N’-甲基脲(2.0g)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(50ml)中,加入三光气(2.8g)、哌啶基丙醇(0.9g)、偶氮二甲酸二乙酯(1.9g)。室温下搅拌2小时后,再加入三光气(2.8g)、哌啶基丙醇(0.6g)、偶氮二甲酸二乙酯(1.9g),再在室温下搅拌10小时。减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/甲醇(20/1)展开的硅胶色谱法精制得到的残渣,得到标题化合物650mg,收率为25%。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ1.37-1.43(m,2H),1.43-1.53(m,4H),1.96-2.00(m,2H),2.29-2.50(m,6H),2.68(d,J=4.6Hz,3H),3.97(s,3H),4.23(t,J=6.3Hz,2H),6.82-6.85(m,1H),7.23(dd,J=2.7Hz,9.0Hz,1H),7.38(s,1H),7.47(d,J=2.7Hz,1H),7.54(s,1H),8.07(s,1H),8.17(d,J=9.0Hz,1H),8.55(s,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):500(M++1)
实施例185:N-(2-氯-4-{〔6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧
基)-4-喹唑啉基〕氧}苯基)-N’-乙基脲
将N-{2-氯-4-〔(7-羟基-6-甲氧基-4-喹唑啉基)氧〕苯基}-N’-乙基脲(2.7g)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(30ml)中,加入三光气(3.6g)、哌啶基丙醇(1.2g)、偶氮二甲酸二乙酯(2.4g)。室温下搅拌2小时后,再加入三光气(3.6g)、哌啶基丙醇(0.8g)、偶氮二甲酸二乙酯(1.9g),再在室温下搅拌10小时。减压蒸馏除去溶剂,通过用氯仿/甲醇(20/1)展开的硅胶色谱法精制得到的残渣,得到标题化合物1.5g,收率为42%。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ1.08(t,J=7.0Hz,3H),1.38-1.41(m,2H),1.47-1.53(m,4H),1.95-2.00(m,2H),2.31-2.46(m,6H),3.10-3.17(m,2H),3.97(s,3H),4.23(t,J=6.3Hz,2H),6.96(t,J=5.6Hz,1H),7.23(dd,J=2.7Hz,9.0Hz,1H),7.37(s,1H),7.47(d,J=2.7Hz,1H),7.54(s,1H),8.02(s,1H),8.19(d,J=9.3Hz,1H),8.55(s,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):514(M++1)
实施例186:N-(2-氯-4-{〔6-甲氧基-7-(4-吡啶基甲氧基)
-4-喹啉基〕氧}苯基)-N’-(2,4-二氟苯基)脲
N-{2-氯-4-〔(7-羟基-6-甲氧基-4-喹啉基)氧〕苯基}-N’-(2,4-二氟苯基)脲(55mg)、碳酸钾(62mg)、4-(氯甲基)吡啶盐酸盐(22mg)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中,80℃下搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂,向得到的残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液,用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸馏除去溶剂,用乙醚洗涤得到的残渣,得到标题化合物35mg,收率为55%。
1H-NMR(DMSO,400MHz):3.98(s,3H),5.41(s,2H),6.56(d,J=5.1Hz,1H),7.04-7.10(m,1H),7.25-7.37(m,2H),7.47(s,1H),7.49-7.52(m,4H),7.55(s,1H),8.08-8.15(m,1H),8.24(d,J=9.0Hz,1H),8.49(d,J=5.4Hz,1H),8.60-8.63(m,1H),8.81-8.83(m,1H),9.30-9.31(m,1H)
质谱(ESI-MS,m/z):563(M++1)
实施例中记载的化合物的结构如下所示。
X Z R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11
1 CH CH H CH
3O CH
3O H H F H H H H
2 CH CH H CH
3O CH
3O H H F H H H H
3 CH CH H CH3O CH3O H H F H H H H
4 CH CH H CH3O CH3O H H F H H H H
5 CH CH H CH3O CH3O H H F H H H H
6 CH CH H CH
3O CH
3O H H F H H H H
7 CH CH H CH3O CH3O H H F H H H H
8 CH CH H CH
3O CH
3O H H F H H H H
9 CH CH H CH
3O CH
3O H H F H H H H
10 CH CH H CH
3O CH
3O H H F H H H H
X Z R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11
11 CH CH H CH3O CH3O H H F H H H H
12 CH CH H CH3O CH3O H H F H H H H
13 CH CH H CH
3O CH
3O H H Cl H H H H
14 CH CH H CH3O CH3O H H Cl H H H H
15 CH CH H CH3O CH3O H H Cl H H H H
16 CH CH H CH3O CH3O H H Cl H H H H
17 CH CH H CH3O CH3O H H Cl H H H H
18 CH CH H CH3O CH3O H H Cl H H H H
19 CH CH H CH
3O CH
3O H H Cl H H H H
20 CH CH H CH3O CH3O H H Cl H H H H
X Z R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11
21 CH CH H CH3O CH3O H H Cl H H H H
22 CH CH H CH
3O CH
3O H H Cl H H H H
23 CH CH H CH3O CH3O H H Cl H H H H
24 CH CH H CH
3O CH
3O H CH
3 CH
3 H H H H
25 CH CH H CH3O CH3O H CH3 CH3 H H H H
26 CH CH H CH3O CH3O H CH3 CH3 H H H H
27 CH CH H CH3O CH3O H CH3 CH3 H H H H
28 CH CH H CH
3O CH
3O H CH
3 CH
3 H H H H
29 CH CH H CH
3O CH
3O H CH
3 CH
3 H H H H
30 CH CH H CH
3O CH
3O H CH
3 CH
3 H H H H
X Z R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R6 R9 R10 R11
31 CH CH H CH3O CH3O H CH3 CH3 H H H H
32 CH CH H CH3O CH3O H CH3 CH3 H H H H
33 CH CH H CH
3O CH
3O H CH
3 CH
3 H H H H
34 CH CH H CH
3O CH
3O H CH
3 CH
3 H H H H
35 CH CH H CH
3O CH
3O H CH
3 CH
3 H H H H
36 CH CH H CH3O CH3O H CH3 CH3 H H H H
37 CH CH H CH3O CH3O H H CH3 CH3 H H H
38 CH CH H CH
3O CH
3O H H CH
3 CH
3 H H H
39 CH CH H CH
3O CH
3O H H CH
3 CH
3 H H H
40 CH CH H CH3O CH3O H H CH3 CH3 H H H
X Z R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R6 R9 R10 R11
41 CH CH H CH
3O CH
3O H H CH
3 CH
3 H H H
42 CH CH H CH
3O CH
3O H H CH
3 CH
3 H H H
43 CH CH H CH3O CH3O H H CH3 CH3 H H H
44 CH CH H CH
3O CH
3O H H CH
3 CH
3 H H H
45 CH CH H CH
3O CH
3O H H CH
3 CH
3 H H H
46 CH CH H CH
3O CH
3O H H CH
3 CH
3 H H H
47 CH CH H CH3O CH3O H H NO2 H H H H
48 CH CH H CH
3O CH
3O H H NO
2 H H H H
49 CH CH H CH3O CH3O H Cl H Cl H H H
50 CH CH H CH
3O
H H F H H H H
X Z R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11
51 CH CH H CH
3O
H H C H H H H
52 CH CH H CH3O
H H CH3 CH3 H H H
53 CH CH H CH
3O
H H CH
3 CH
3 H H H
54 CH CH H CH3O CH3O(CH2)2O H H Cl H H H H
55 CH CH H CH3O CH3O(CH2)2O H H Cl H H H H
56 CH CH H CH3O CH3O(CH2)2O H CH3 CH3 H H H H
57 CH CH H CH3O CH3O(CH2)2O H CH3 CH3 H H H H
58 CH CH H CH
3O CH
3O(CH
2)
2O H H CH
3 CH
3 H H H
59 CH CH H CH
3O CH
3O(CH
2)
2O H H CH
3 CH
3 H H H
60 CH CH H CH
3O
H CH
3 CH
3 H H H H
X Z R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11
61 N CH H CH
3O CH
3O H H Cl H H H H
62 N CH H CH3O CH3O H H Cl H H H H
63 N CH H CH
3O CH
3O H H H H H H H
64 N CH H CH3O CH3O H H H H H H H
65 N CH H CH3O CH3O H H H H H H H
66 N CH H CH
3O CH
3O H H H H H H H
67 N CH H CH3O CH3O H H H H H H H
68 N CH H CH
3O CH
3O H H H H H H H
69 N CH H CH
3O CH
3O H H H H H H H
70 N CH H CH
3O CH
3O H H H H H H H
X Z R1 R2 R3 R1 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11
41 N CH H CH3O CH3O H H H H H H H
72 N CH H CH
3O CH
3O H H H H H H H
73 N CH H CH
3O CH
3O H H H H H H H
74 N CH H CH
3O CH
3O H H H H H H H
75 N CH H CH3O CH3O H H H H H H H
76 N CH H CH3O CH3O H H Cl H H H H
77 N CH H CH3O CH3O H H Cl H H H H
78 N CH H CH3O CH3O H H Cl H H H H
79 N CH H CH3O CH3O H H Cl H H H H
80 N CH H CH
3O CH
3O H H Cl H H H H
X Z R1 R4 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11
81 N CH H CH
3O CH
3O H H Cl H H H H
82 N CH H CH
3O CH
3O H H Cl H H H H
83 N CH H CH
3O CH
3O H H Cl H H H H
85 N CH H CH
3O CH
3O H H Cl H H H H
86 N CH H CH3O CH3O H H Cl H H H H
87 N CH H CH3O CH3O H H Cl H H H H
88 N CH H CH3O CH3O H H F H H H H
89 N CH H CH
3O CH
3O H H F H H H H
90 N CH H CH3O CH3O H H F H H H H
X Z R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11
91 N CH H CH
3O CH
3O H H F H H H H
92 N CH H CH3O CH3O H H F H H H H
93 N CH H CH3O CH3O H H F H H H H
94 N CH H CH3O CH3O H H F H H H H
95 N CH H CH
3O CH
3O H H F H H H H
96 N CH H CH3O CH3O H H F H H H H
97 N CH H CH3O CH3O H CH3 H H H H H
98 N CH H CH
3O CH
3O H CH
3 H H H H H
99 N CH H CH3O CH3O H CH3 H H H H H
100 N CH H CH3O CH3O H CH3 H H H H H
X Z R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11
101 N CH H CH
3O CH
3O H CH
3 H H H H H
102 N CH H CH
3O CH
3O H H CH
3 H H H H
103 N CH H CH
3O CH
3O H H CH
3 H H H H
104 N CH H CH3O CH3O H H CH3 H H H H
105 N CH H CH3O CH3O H H CH3 H H H H
106 N CH H CH3O CH3O H H CH3 H H H H
107 N CH H CH
3O CH
3O H H NO
2 H H H H
108 N CH H CH
3O CH
3O H H NO
2 H H H H
109 N CH H CH
3O CH
3O H H Cl H H CH
2OCH
3 H
110 N CH H CH3O CH3O H H Cl H H CH3C(=O)- H
X Z R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11
111 N CH H CH3O CH3O H H Cl H H H CH3
112 N CH H CH3O CH3O H H Cl H H H CH3CH2
113 N CH H CH3O CH3O H H Cl H H H CH3(CH2)2
114 N CH H CH
3O CH
3O H H Cl H H H CH
3
115 N CH H CH
3O CH
3O H H Cl H H H CH
3
116 N CH H CH
3O CH
3O H H Cl H H H CH
3CH
2
117 N CH H CH3O CH3O H H Cl H H H H CH3
118 N CH H CH3O CH3O H H Cl H H H CH3 CH3
119 N CH H CH3O
H H Cl H H H H
120 N CH H CH
3O
H H Cl H H H H
X Z R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11
121 N CH H CH
3O
H H Cl H H H H
122 N CH H CH
3O
H H Cl H H H H
123 N CH H CH
3O
H H Cl H H H H
124 N CH H CH
3O
H H Cl H H H H
125 N CH H CH
3O
H H Cl H H H H
126 N CH H CH
3O
H H Cl H H H CH
3CH
2
127 N CH H CH3O
H H Cl H H H H
128 N CH H CH
3O
H H Cl H H H H
129 N CH H CH
3O
H H Cl H H H H
130 N CH H CH
3O
H H Cl H H H H
X Z R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11
131 N CH H CH
3O
H H Cl H H H CH
3CH
2
132 N CH H CH3O
H H Cl H H H CH3CH2
133 N CH H CH
3O
H H Cl H H H H
134 N CH H CH
3O
H H Cl H H H H
135 N CH H CH
3O
H H Cl H H H H
136 N CH H
CH
3O H H Cl H H H H
137 N CH H
CH3O H H Cl H H H H
138 N CH H
CH3O H H Cl H H H H
139 N CH H
CH
3O H H Cl H H H H
140 N CH H
CH
3O H H Cl H H H H
X Z R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11
141 CH CH H CH3O
H H Cl H H H H
142 CH CH H CH
3O
H H Cl H H H H
143 CH CH H CH
3O
H H Cl H H H H
144 CH CH H CH
3O
H H Cl H H H H
145 CH CH H CH
3O
H H Cl H H H H
146 CH CH H CH
3O
H H Cl H H H H
147 CH CH H CH
3O
H H Cl H H H H
148 CH CH H CH
3O
H H Cl H H H H
149 CH CH H CH3O
H H Cl H H H H
150 CH CH H CH
3O
H H Cl H H H H
X Z R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11
151 CH CH H CH
3O
H H Cl H H H H
152 CH CH H CH
3O
H H Cl H H H H
153 CH CH H CH3O
H H CH H H H H
154 CH CH H CH3O
H H Cl H H H H
155 CH CH H CH
3O
H H Cl H H H H
156 CH CH H CH3O
H H Cl H H H H
157 CH CH H CH
3O
H H Cl H H H H
158 CH CH H CH3O
H H Cl H H H H
159 CH CH H CH
3O
H H Cl H H H H
160 CH CH H CH
3O
H H Cl H H H H
X Z R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11
161 N CH H CH
3O
H H Cl H H H H
162 N CH H CH
3O
H H Cl H H H H
163 N CH H CH
3O
H H Cl H H H H
164 N CH H CH
3O
H H Cl H H H H
165 N CH H CH3O
H H Cl H H H H
166 CH CH H CH
3O
H H Cl H H H H
167 CH CH H CH
3O
H H Cl H H H H
168 CH CH H CH3O
H H Cl H H H H
169 CH CH H CH
3O
H H Cl H H H H
170 CH CH H CH
3O
H H Cl H H H H
X Z R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11
171 N CH H CH
3O
H H CH
3O H H H H
172 N CH H CH
3O
H H CH
3O H H H H
173 CH CH H CH3O
H H CH3O H H H H
174 CH CH H CH
3O
H H CH
3O H H H H
175 CH CH H CH
3O
H H CH
3 CH
3 H H H
176 CH CH H CH
3O
H H CH
3 CH
3 H H H
177 CH CH H CH
3O
H H CH
3 CH
3 H H H
178 N CH H CH
3O
H H Cl H H H CH
3 CH
3
179 N CH H CH
3O
H H Cl H H H CH
3 CH
3
180 N CH H CH
3O
H H Cl H H H CH
3 CH
3
X Z R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11
181 N CH H CH3O
H H Cl H H H CH3 CH3
182 N CH H CH
3O
H H Cl H H H CH
3 CH
3
183 N CH H CH
3O
H H Cl H H H CH
3 CH
3
184 N CH H CH
3O
H H Cl H H H H CH
3
185 N CH H CH3O
H H Cl H H H H
186 CH CH H CH3O
H H Cl H H H H
药理试验例1:对VEGF刺激引起的血管内皮细胞内MAPK活化的抑制
能力的测定
将人体脐带静脉血管内皮细胞(由Chronettics公司购入)在5%二氧化碳恒温箱内用EGM-2培养基(由Chronettics公司购入)培养至50~70%会合,用相同培养基以每孔1.5×105个接种在96孔平板中。37℃下培养1夜后,将培养基更换为含0.5%牛胎儿血清的EBM-2培养基(由Chronettics公司购入),培养24小时。向各孔中添加溶解在二甲基亚砜中的被测物质,37℃下再培养1小时。添加人重组型血管内皮生长因子(下面简记为“VEGF”)至最终浓度为50ng/ml,37℃下刺激细胞8分钟。除去培养基,用磷酸缓冲生理盐水(pH7.4)洗涤细胞后,加入增溶缓冲液(含有1%Triton X100、2mM原钒酸钠、1mM乙二胺四乙酸二钠的Tris缓冲生理盐水(pH7.4))10μl。4℃下振荡1小时,使细胞增溶,向该溶液中等量添加含有1%月桂基硫酸钠的Tri s缓冲生理盐水,充分混合。使该溶液2μl通过斑点印迹吸附在PVDF滤器上,对该滤器进行使用抗酪氨酸磷酸化MAPK抗体(由第一化学药品公司购入)的免疫印迹。
用光密度计定量磷酸化的MAPK的量,将被测物质不存在下添加VEGF产生的磷酸化MAPK的量作为100%,被测物质和VEGF不存在下磷酸化MAPK的量作为0%,求出被测物质存在下的磷酸化MAPK率。由该磷酸化MAPK率计算出50%抑制MAPK活化所必须的被测物质的浓度(IC50)。
结果如表1所示。
表1
化合物 |
IC50(nM) |
化合物 |
IC50(nM) |
化合物 |
IC50(nM) |
1 |
1.8 |
45 |
2.0 |
85 |
0.7 |
4 |
2.1 |
46 |
4.3 |
86 |
0.6 |
5 |
2.9 |
47 |
4.0 |
87 |
58.0 |
7 |
5.2 |
48 |
0.5 |
89 |
45.0 |
8 |
11.0 |
49 |
4.3 |
90 |
42.0 |
9 |
5.1 |
50 |
0.5 |
92 |
46.0 |
10 |
7.8 |
52 |
4.4 |
93 |
14.0 |
11 |
15.0 |
53 |
5.9 |
94 |
1.8 |
13 |
2.2 |
54 |
0.5 |
95 |
2.7 |
14 |
0.7 |
55 |
2.8 |
96 |
<1 |
16 |
2.9 |
56 |
5.1 |
97 |
518.0 |
17 |
11.0 |
57 |
6.5 |
98 |
450.0 |
18 |
0.6 |
58 |
5.1 |
99 |
8.8 |
19 |
0.6 |
59 |
5.8 |
100 |
5.2 |
20 |
8.5 |
62 |
16.0 |
102 |
150.0 |
21 |
3.4 |
63 |
70.0 |
103 |
53.0 |
22 |
0.4 |
64 |
42.0 |
104 |
5.3 |
23 |
5.4 |
65 |
36.0 |
105 |
2.3 |
24 |
0.6 |
66 |
21.0 |
106 |
<1 |
25 |
3.9 |
67 |
345.0 |
107 |
10.2 |
26 |
5.3 |
68 |
45.0 | |
28 |
4.0 |
69 |
67.0 |
29 |
4.4 |
70 |
6.8 |
30 |
1.7 |
71 |
750.0 |
31 |
2.5 |
72 |
3.9 |
32 |
7.3 |
73 |
<2 |
33 |
3.5 |
74 |
6.0 |
34 |
4.2 |
75 |
1.2 |
35 |
3.7 |
76 |
8.0 |
36 |
3.3 |
77 |
71.0 |
37 |
2.3 |
78 |
4.1 |
40 |
12.0 |
79 |
30.0 |
41 |
4.9 |
80 |
13.0 |
42 |
5.9 |
82 |
3.8 |
43 |
3.8 |
83 |
>1000 |
药理实验例2:采用ELISA法测定KDR磷酸化抑制活性
将转染人体KDR的NIH3T3细胞(Sawano A et al.,Cell Growth&Differentation,7,213-221(1996),″Flt-1 but not KDR/Flk-1tyrosine kinase is a receptor for placenta growth factor,whichis related to vascular encothelial growth factor″)在5%二氧化碳恒温箱内用含有10%牛胎儿血清的DMEM培养基(由GIBCOBRL公司购入)培养至50~70%会合。用相同培养基将得到的细胞以1.5×104个/孔接种在1型胶原涂膜96孔平板中,37℃下培养1夜。更换成含0.1%牛胎儿血清的DMEM培养基,向各孔中添加溶解在二甲基亚砜中的被测物质,37℃下再培养1小时。添加人重组型血管内皮生长因子(下面简记为VEGF)至最终浓度为100ng/ml,37℃下刺激细胞2分钟。除去培养基,用磷酸缓冲生理盐水(pH7.4)洗涤细胞后,加入增溶缓冲液(含有20mM HEPES(pH7.4)、150mMNaCl、0.2%Triton X-100、10%甘油、5mM原钒酸钠、5mM乙二胺四乙酸二钠、2mM Na4P2O7)50μl。4℃下振荡2小时,制备细胞提取液。
向ELIS用微量培养板(Maxisorp;由NUNC公司购入)中加入含有5μg/ml的抗磷酸酪氨酸抗体(PY20;由TransductionLaboratories公司购入)的磷酸缓冲生理盐水(pH7.4)50μl,4℃下静置1夜,进行固化。洗涤板后,添加阻断液300μl,室温下静置2小时,进行阻断。洗涤后,将上述细胞提取液全部转移,4℃下静置1夜。洗涤后,室温下使抗KDR抗体(由Santa Cruz公司购入)反应1小时,再次洗涤后,室温下使过氧化物酶标识的抗兔Ig抗体(由Amersham公司购入)反应1小时。洗涤后,添加过氧化物酶用显色基质(由Sumitomo Bakelite公司购入),开始反应。得到适当的显色后,添加反应停止液使反应停止,用微板读数器测定450nm处的吸光度。将未添加药物而添加VEGF时的吸光度作为100%的KDR磷酸化活性,未添加药物和VEGF时的吸光度作为0%的KDR磷酸化活性,求出各孔的KDR磷酸化活性。将被测物质的浓度在各种水平进行改变,求出各种场合对KDR磷酸化的抑制率,计算出50%抑制KDR磷酸化的被测物质浓度(IC50)。
结果如表2所示。
表2
化合物 |
IC50(nM) |
化合物 |
IC50(nM) |
化合物 |
IC50(nM) |
62 |
11.0 |
103 |
78.0 |
146 |
1.0 |
63 |
150.0 |
104 |
3.9 |
147 |
1.0 |
64 |
150.0 |
105 |
2.0 |
148 |
15.0 |
65 |
27.0 |
106 |
1.5 |
149 |
1.6 |
66 |
15.0 |
107 |
11.0 |
150 |
1.8 |
67 |
63.0 |
108 |
5.0 |
151 |
0.5 |
68 |
24.0 |
110 |
>1000 |
152 |
0.8 |
69 |
64.0 |
111 |
>1000 |
153 |
1.5 |
70 |
32.0 |
112 |
>1000 |
154 |
1.5 |
71 |
350.0 |
113 |
>1000 |
155 |
2.1 |
72 |
3.5 |
114 |
>1000 |
156 |
0.8 |
73 |
1.0 |
115 |
>1000 |
157 |
0.4 |
74 |
11.0 |
116 |
>1000 |
158 |
1.6 |
75 |
1.4 |
117 |
24.0 |
159 |
1.9 |
76 |
3.5 |
118 |
>1000 |
160 |
0.9 |
77 |
6.0 |
119 |
3.6 |
161 |
3.9 |
78 |
3.4 |
120 |
3.9 |
162 |
1.0 |
79 |
18.0 |
121 |
12.5 |
163 |
1.4 |
80 |
2.7 |
122 |
5.8 |
164 |
0.9 |
81 |
4.1 |
123 |
8.9 |
165 |
0.6 |
82 |
8.4 |
124 |
1.9 |
166 |
2.2 |
83 |
840.0 |
125 |
2.6 |
167 |
2.1 |
85 |
0.5 |
126 |
>1000 |
168 |
4.0 |
86 |
1.5 |
127 |
1.1 |
169 |
3.7 |
87 |
110.0 |
131 |
>1000 |
170 |
1.1 |
88 |
61.0 |
132 |
>1000 |
175 |
4.7 |
89 |
24.0 |
133 |
8.3 |
176 |
3.7 |
90 |
57.0 |
134 |
5.0 |
177 |
2.3 |
92 |
63.0 |
135 |
1.0 |
178 |
>1000 |
93 |
37.0 |
136 |
160.0 |
179 |
>1000 |
94 |
2.3 |
137 |
24.0 |
180 |
>1000 |
95 |
3.8 |
138 |
40.0 |
181 |
>1000 |
96 |
0.4 |
139 |
15.0 |
182 |
>1000 |
97 |
490.0 |
140 |
36.0 |
183 |
>1000 |
98 |
330.0 |
141 |
14.0 |
184 |
0.2 |
99 |
25.0 |
142 |
2.6 |
185 |
0.5 |
100 |
13.0 |
143 |
3.5 |
186 |
6.3 |
101 |
3.0 |
144 |
1.6 | |
102 |
105.0 |
145 |
0.8 |
药理试验例3:核形态试验
将A375人黑素瘤细胞(由财团法人癌研究会购入)2×104个接种在培养载玻片(Falcon制)上,在37℃下培养。5小时后,添加被测物质使之达到10μM、1μM,再继续培养48小时。将细胞固定后,加入含有核糖核酸酶(200μg/ml)的50μg/ml碘化丙锭溶液,对核进行染色。用荧光显微镜观察染色后的核,分析有无核形态的异常。
被测物质的核形态变化在1μM的情况下确认有形态变化的细胞时记作(2+),在10μM的情况下确认有形态变化的细胞时记作(+)。另外,在10μM的情况下确认没有形态变化的细胞时记作(-)。
结果如表3所示。
表3
化合物号 |
形态变化 |
化合物号 |
形态变化 |
131415161718202122242526282930313233343536 |
(-)(-)(-)(-)(-)(-)(-)(-)(-)(-)(-)(-)(-)(-)(-)(-)(-)(-)(-)(-)(-) |
373839404142434445464748495253555859606162 |
(-)(-)(-)(-)(-)(-)(-)(-)(-)(-)(-)(-)(-)(-)(-)(-)(-)(-)(-)(-)(-) |
药理试验例4:对人神经胶质瘤细胞(GL07)的抗肿瘤效果
将人神经胶质瘤细胞GL07(由试验动物中央研究所购入)移植到裸鼠上,肿瘤体积达到100mm3左右时将其分组,每组4只,使各组的肿瘤体积的平均值达到均一,按照20mg/kg将被测化合物口服给药或腹腔内给药,1日1次,给药9天,对照组给予介质。以给药开始日的肿瘤体积为1时,对照组第X日的肿瘤体积为Cx,被测化合物给药组的肿瘤体积为Tx,求出肿瘤增殖抑制率(TGIR)=(1-Tx/Cx)×100。
对于本发明化合物的代表例,肿瘤增殖抑制率如表4所示。
表4
实施例序号 |
给药部位 |
TGIR(%) |
实施例序号 |
给药部位 |
TGIR(%) |
实施例序号 |
给药部位 |
TGIR(%) |
4 |
口服 |
61 |
102 |
口服 |
24 |
147 |
口服 |
34 |
5 |
口服 |
59 |
103 |
口服 |
23 |
148 |
口服 |
54 |
9 |
腹腔内 |
59 |
104 |
口服 |
22 |
149 |
口服 |
47 |
13 |
腹腔内 |
52 |
105 |
口服 |
20 |
150 |
口服 |
22 |
14 |
腹腔内 |
81 |
107 |
口服 |
49 |
151 |
口服 |
44 |
16 |
腹腔内 |
77 |
109 |
口服 |
71 |
152 |
口服 |
44 |
17 |
腹腔内 |
85 |
110 |
口服 |
26 |
153 |
口服 |
53 |
18 |
口服 |
57 |
111 |
口服 |
78 |
154 |
口服 |
34 |
24 |
口服 |
63 |
112 |
口服 |
81 |
155 |
口服 |
29 |
25 |
腹腔内 |
68 |
113 |
口服 |
61 |
156 |
口服 |
24 |
28 |
腹腔内 |
84 |
114 |
口服 |
60 |
157 |
口服 |
44 |
29 |
口服 |
64 |
115 |
口服 |
74 |
158 |
口服 |
39 |
37 |
腹腔内 |
70 |
116 |
口服 |
83 |
159 |
口服 |
40 |
48 |
腹腔内 |
90 |
119 |
口服 |
40 |
160 |
口服 |
43 |
50 |
口服 |
59 |
120 |
口服 |
30 |
161 |
口服 |
39 |
51 |
口服 |
65 |
121 |
口服 |
22 |
162 |
口服 |
40 |
54 |
口服 |
59 |
122 |
口服 |
21 |
163 |
口服 |
52 |
62 |
口服 |
78 |
123 |
口服 |
31 |
164 |
口服 |
55 |
64 |
口服 |
37 |
124 |
口服 |
27 |
165 |
口服 |
44 |
66 |
口服 |
26 |
125 |
口服 |
30 |
166 |
口服 |
27 |
67 |
口服 |
30 |
126 |
口服 |
52 |
167 |
口服 |
28 |
68 |
口服 |
57 |
127 |
口服 |
25 |
168 |
口服 |
42 |
69 |
口服 |
26 |
128 |
口服 |
21 |
169 |
口服 |
55 |
71 |
口服 |
67 |
129 |
口服 |
25 |
170 |
口服 |
64 |
73 |
口服 |
34 |
130 |
口服 |
32 |
171 |
口服 |
13 |
74 |
口服 |
28 |
131 |
口服 |
31 |
172 |
口服 |
42 |
77 |
口服 |
26 |
132 |
口服 |
24 |
173 |
口服 |
21 |
78 |
口服 |
21 |
133 |
口服 |
20 |
174 |
口服 |
19 |
79 |
口服 |
28 |
134 |
口服 |
29 |
175 |
口服 |
17 |
80 |
口服 |
52 |
135 |
口服 |
62 |
176 |
口服 |
22 |
82 |
口服 |
27 |
136 |
口服 |
23 |
177 |
口服 |
35 |
83 |
口服 |
31 |
137 |
口服 |
20 |
178 |
口服 |
28 |
85 |
口服 |
26 |
138 |
口服 |
21 |
179 |
口服 |
33 |
89 |
口服 |
40 |
139 |
口服 |
27 |
180 |
口服 |
45 |
93 |
口服 |
29 |
140 |
口服 |
21 |
181 |
口服 |
21 |
94 |
口服 |
29 |
141 |
口服 |
28 |
182 |
口服 |
31 |
97 |
口服 |
48 |
142 |
口服 |
48 |
183 |
口服 |
22 |
98 |
口服 |
38 |
143 |
口服 |
53 |
184 |
口服 |
48 |
99 |
口服 |
33 |
144 |
口服 |
56 |
185 |
口服 |
59 |
100 |
口服 |
36 |
145 |
口服 |
57 |
186 |
口服 |
47 |
101 |
口服 |
44 |
146 |
口服 |
4 8 | | | |
TGIR(%)=肿瘤增殖抑制率(%)