WO2007061130A1 - 多発性骨髄腫に対する抗腫瘍剤 - Google Patents

多発性骨髄腫に対する抗腫瘍剤 Download PDF

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Definitions

  • C 2 _ 6 alkenyl group 1 have a double bond
  • carbon atoms means a 2-6 straight-chain or branched alkenyl group
  • specific examples Ethenyl group (vinyl group), 1-propenyl group, 2-propenyl group (aryl group), 1-butenyl group, 2-butenyl group, 3-butenyl group, pentenyl group, hexenyl group, etc. can give. ' ⁇ ,
  • R 1 is a methyl group or a formula
  • R 3 and R 4 each independently have a hydrogen atom, a C i _ 6 alkyl group which may have a substituent, a C 2 _ 6 alkenyl group which may have a substituent, or a substituent. and, you can have 'C 2 - 6 alkynyl group which may have a substituent C 3 _ 8 cycloalkyl group,:.. which may have a substituent C 2 _ 7 Ashiru group or but it may also have a substituent means a C 2 _ 7 alkoxycarbonyl two Le group.
  • R 5 More preferable examples of R 5 include a methyl group, an ethyl group, and a cyclopropyl group.
  • preferred examples of the compound represented by the general formula (I) include
  • N6-methyl-4-one (3-chloro-4-(((edilamino) carbonyl) .ami, no), phenoxy) 1 7-((1-methyl-4-piperidyl) methoxy) 1 6-quinolinecarboxamide.
  • base salts include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, dicyclohexylamine, N, Examples thereof include organic base salts such as N, -dibenzylethylenediamine, arginine, and lysine, and ammonium salts.
  • the compound represented by the general formula (I) may have a solvate or optical isomer of these compounds.
  • the compound of the present invention includes those solvates and optical isomers. Examples of solvates include hydrates and non-hydrates, and preferably hydrates.
  • the solvent include water, alcohol (eg, methanol, ethanol, n-propanol), dimethylformamide and the like.
  • a pharmaceutical composition for the treatment of cancer comprising at least one selected from the group consisting of cells overexpressing FGFR3, cells translocated with t (4; 14) and cells expressing mutant FGFR3
  • the target cancer types are, for example, brain tumor, cervical cancer, esophageal cancer, tongue cancer, lung cancer, breast cancer, knee cancer, stomach cancer, small intestine or duodenal cancer, colon cancer (colon cancer, rectal cancer), bladder cancer, renal cancer , Liver cancer, prostate cancer, uterine cancer, cervical cancer, ovarian cancer, thyroid cancer, gallbladder cancer, pharyngeal cancer, sarcoma (eg osteosarcoma, chondrosarcoma, force positive sarcoma, myoma, angiosarcoma, fibrosarcoma, etc.)
  • Leukemia eg, chronic myelogenous leukemia (
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered to a living body, that is, a mammal (eg, human, rat, usagi, hidge, buyu, ushi, cat, inu, monkey, etc.). wear.
  • the living body may have either a cell overexpressing FGFR3, a ⁇ (4; 14) translocated cell, or a cell expressing a mutant FGFR3. May have two of them, or may have all of them. ,
  • the pharmaceutical composition or therapeutic agent containing the compound of the present invention as an active ingredient can be used as it is, but it is also possible to use a pharmaceutical composition mixed with appropriate additives.
  • Excipients Lactose, sucrose, glucose, corn starch, mannitol, sorbitol, starch, pregelatinized starch, dextrin, crystalline cellulose, light anhydrous carboxylic acid, aluminum silicate, calcium silicate, magnesium metasilicate aluminate, hydrogen phosphate Calcium
  • Isotonizing agents glucose, sodium chloride, mannitol, sorbitol Buffering agents: Buffers such as phosphate, acetate, carbonate, kenate
  • the present invention also includes a compound represented by the general formula (I) for FGFR3 inhibitors, or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. Furthermore, the present invention also includes a method for inhibiting FGfR3, preferably a method for inhibiting FGFR3 kinase, with a compound represented by the general formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. included.
  • the usage and dosage of the compound and the like are not particularly limited, but the description of the pharmaceutical composition can be referred to.
  • either the expression level of FGFR3, 4; 14) the presence or absence of translocation and the presence or absence of mutation of FGFR3 may be measured, or two of these may be selected and measured. Or alternatively, all of these may be measured.
  • the cell is at least one of a cell overexpressing FGFR3, a t (4; 14) translocated cell, and a cell expressing a mutant FGFR3.
  • FGFR3 a cell overexpressing FGFR3
  • t (4; 14) translocated cell a cell expressing a mutant FGFR3.
  • D-mannitol Excipient, Towa Kasei Kogyo Co., Ltd.
  • crystalline cellulose excipient, trade name Avicel PHI 01, Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd.
  • hydroxypropyl cellulose binder, trade name HPC— L

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Abstract

本発明の課題は、FGFR3を過剰発現している細胞、t(4;14)転座した細胞および変異型FGFR3を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体に対して、より有効に効果を発揮する医薬組成物および治療方法を提供することにある。　一般式（I）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物は、FGFR3を過剰発現している細胞、t(4;14)転座した細胞および変異型FGFR3を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体に対して、より有効に効果を発揮することができる。

Description

明 細 書 多発性骨髄腫に対する抗腫瘍剤 技術分野
本発明は、 線維芽細胞増殖因子レセプ夕一 3 (以下、 「FGFR3」 と称する場合が ある） を過剰発現している細胞、 t (4;14)転座した細胞および変異型 FGFR3を発現 している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体に対して投与 するための、 一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される 塩、 またはそれらの溶媒和物 （以下、 「本発明の化合物」 と称する場合がある） を 含有する医薬組成物、 前記生体に対して本発明の化合物を有効量投与することを 特徴とする疾患の治療方法、 前記医薬組成物の製造のための本発明の化合物の使 用および前記医薬組成物のための本発明の化合物に関するものである。
また、本発明は、本発明の化合物を含有する、多発性骨髄腫（multiple myeloma)、 膀胱癌 （bladder cancer) 、 子宮頸癌 （cervical cancer ) .、 軟骨低形成症 (hypochondroplasia) 、 軟骨形成不全症 （achondroplasia) 、 致死性骨異形成症 (Thanatophoric dysplasia (TD) ) および骨異形成症 （skeletal dysplasia) か らなる群から選択される少なくとも一つの疾患に対する治療剤、.治療方法、 前記 治療剤の製造のための本発明の化合物の使用および前記治療剤のための本発明の 化合物に関するものである。 ., また、 本発明は、 FGFR3阻害剤に関するものである。
さらに、 本発明は、 細胞中の FGFR の発現量、 t (4;14)転座の有無および FGFR3 の変異の有無からなる群から選択される少なくとも一つを指標として、 患者に対 する本発明の化合物の効果を予測する方法に関するものである。 背景技術
FGFR3 は、 三つのグリコシル化されたドメイン、 すなわち、 細胞外免疫グロブ リン様ドメイン、 膜貫通ドメイン、 細胞内チロシンキナーゼドメインを有する。 リガンド刺激により、 FGFR3 は、 ダイマリゼーシヨン （dimerization) およびチ 口シンの自己リン酸化 (autophosphorylation) を引き起こす。 FGFR3は、 B- cell 系列においては、 ほとんど発現していない。
細胞 'の FGFR3の過剰発現は、 多発性骨髄腫.（multiple myeloma) 膀胱癌、 子 宮頸癌などの悪性化に重要な役割を果たすことが知られている （1)。
また、 多発性骨髄腫の約 10-2( に t (4; 14)の転座が認められることが知られて いる （2)。 さらに、 t (4; 14).の転座により、 一定の頻度で FGFR3の過剰発: ¾および FGFR3の活性化変異が引き起こされることが報告されている (2)。
一方、多発性骨髄腫の患者において、 FGFR3の変異（Y373C, F384L, K650E, K650M) が同定されている。 また、 FGFR3 の活性化変異により癌の悪性化が増強されるこ とが報告されている （2— 4)。
また、 FGFR3 の変異は、 膀胱癌の初期の発達において、 中心的な役割を果たし ており （1 1)、 乳頭性膀胱癌 .（papillary bladder cancer) の約 50 %において、 FGFR3の変異が認められることが報告されている（12)。 ,
さらに、 子宮頸癌において、 FGFR3の変異 （S249C) が認められている （1)。 . また、 FGFR3.の変異は、 軟骨低形成症、 軟骨形成不全症、 致死性骨異形成症、 骨異形成症を引き起こすことが知られている （5' 13)。 .
さらに、 軟骨形成不全症は、 FGFR3の変異 （G380R) が原因と考えられている （1
5) ' FGFR3 'キナーゼ活性を阻害する物質 （以下、 「FGFR3阻害物質 J と称する場合が ある） である SU5402および PD173074は、 変異型 FGFR3を過剰発現している多発 性骨髄腫の細胞に対して細胞増殖抑制およびアポトーシスを引き起こしたことが 報告されている（6' 7)。
また、 FGFR3阻害物質である CHIR-258は、 野生型 FGFR3を過剰発現している多 発性骨髄腫の細胞および変異型 FGFR3を過剰発現している多発性骨髄腫の細胞に 対して、 in vitroおよび in vivoにおいて細胞増殖抑制を引き起こしたことが報 告されている（8)。 また、 CHIR-258 は、 FGFR3 を発現していない多発性骨髄腫の 細胞および野生型 FGFR3 を過剰発現している多発性骨髄腫の細胞よりも変異型 FGFR3 を過剰発現している多発性骨髄腫の細胞に対して、 細胞の生存性をより強 力に抑制したことが報告されている （8)。
さらに、 FGFR3阻害物質である PKC412は、細胞生存性アツセィ (cell viability assay) において、 多発性骨髄腫の細胞株 （0PM- 1、 LP1、 KMS-11) の生存率を抑制 したことが報告されている（9)。
また、 FGFR3に対する RNAiは、 変異型 FGFR3を過剰発現している多発性骨髄腫 の細胞に対してアポトーシスを引き起こしたことが報告されている （1 Q)。
このように、 FGFR3阻害物質は、 FGFR3を過剰発現している細胞、 t (4: 14)転座 した細胞および変異型 FGFR3を発現している細胞からなる群から選択される少な くとも一つに対して細胞増殖抑制およびアポトーシスを引き起こし、 前記細胞を 含む腫瘍に対して抗腫瘍-効果を示すことが示唆されている。
また、 FGFR3 阻害物質は、 多発性骨髄腫に対して有効であることが示唆されて いる （14)。 ' . ■
さらに、 FGFR3 阻害物質は、 軟骨低形成症、 軟骨形成不全症、 致死性骨異形成 症および骨異形成症に対して有効であると考えられる。 ' . .
ここで、 血管新生阻害物質として、 4 _ (3—クロロー 4_ (シクロプロピル ァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メトキシ一 6—キノ.リンカルボキ サミ ドおよびその類似化合物が知られている（16_18)。 しかしながら、 4一 (3 —クロロー4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7— メトキシ— 6 _キノリンカルポキサミ ドおよびその類似化合物が FGFR3阻害活性 を有することについては一切報告されていない。
参考文献
( 1 ) ature Genetics. 1999， 23, 18-20.
(2) Nature Genetics. 1997, 16, 260-264.
(3) Cell. 1994, 78, 335-342.
(4) Blood. 2001, 97, 729-736.
(5) Nature Genetics. 1996, 13， 233-237.
(6) British Journal of Haematology. 2004, 124, 595-603. (7) Blood. 2004, 103, 3521-3528.
(8) Blood. 2005, 105, 2941-2948.
(9) Oncogene. 2005, 24, 8259-8267.
( 10) 'Molecular Cancer Therapeutics. 2005, 4， 787-798.
(1 1) Clinical Cancer Research. 2005, 11, .7709- ■7719.
(1 2) Clinical Cancer Research. 2005, 11， 7743- -7748.
(1 3) Human Molecular Genetics. 2005, 14, 1153- -1160.
(1 4) Blood. 2000, 95, 992-998.
( 1 5) Nature. 1994, 371, 252-254.
( 16) 国際公開第 02 3287.2号パンフレッ ト
( 1 7) 国際公開第 2004/080462号パンフレツト
(1 8) 国際公開第 2005/0637 1 3号パンフレット 発明の開示 ，
本発明は、 このような状況に鑑みてなされたもの あり、 その解決しようとす る課題は、 FGFR3 を過剰発現している細 、 t (4; 14)転座した細胞および変異型
FGFR3 を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体 に対して、より有効に効果を発揮する医薬組成物および治療方法き提供すること、 ならびに、 多発性骨髄腫、 膀胱癌、 子宮頸癌、 軟骨低形成症、 軟骨形成不全症、 致死性骨異形成症および骨異形成症からなる群から選択される少なくとも一つの 疾患に対する治療剤および治療方法を提供することにある。 また、 一般式 （I) で 表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和 物の効果を予測する方法を提供することにある。
本発明者らは、 上記課題を解決するため、 鋭意検討を重ねた結果、 一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒 和物が FGFR3キナーゼ阻害活性を有することを見出した。 そして、 一般式 （I) で 表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和 物は、 FGFR3を過剰発現している細胞、 t (4;14)転座した細胞ぉょび変異型FGFR3 を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体に対し て、 より有効に効果を発揮することを見出した。 また、 一般式 （I ) で表される化 合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物は、 多発 性骨髄腫、 膀胱癌、 子宮頸癌、 軟骨低形成症、 軟骨形成不全症、 致死性骨異形成 症および骨異形成症からなる群から選択される少なくとも一つの疾患に対して、 より有効に効果を発揮することを見出した。 さらに、 一般式 （I ) で表される化合 物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物の効果は、 細胞中の FGFR3の発現量、 t (4 ; 14)転座の有無および FGFR3.の変異の有無からなる 群から選択される少なくとも一つを指標とすることにより予測することができる ことを見出した。
すなわち本発明は、 以下に関する。
( 1 ) FGFR3を過剰発現している細胞、 t (4 ; 14)転座した細胞および変異型 FGFR3 を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体に 対して投与するための、 一般式 （I ) で表される化合物 もしくはその薬理学 的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
( 2 ) —般式 （I ) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 ま たはそれらの溶媒和物を含有する多発性骨髄腫に対する治療剤。 .
( 3 ) 一般式 （I ) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 ま たはそれらの溶媒和物を含有する、 膀胱癌、 子宮頸癌、 軟骨低形成症、 軟骨形 成不全症、 致死性骨異形成症および骨異形成症からなる群から選択される少な くとも一つの疾患に対する治療剤。
( 4 ) FGFR3を過剰発現している細胞、 4 : 14)転座した細胞および変異型 FGFR3 を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体に 対して一般式 （I ) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を有効量投与することを特徴とする疾患の治療方法。
( 5 ) 一般式 （I ) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 ま たはそれらの溶媒和物を患者に有効量投与することを特徴とする、 多発性骨髄 腫の治療方法。 (6) 一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 ま たはそれらの溶媒和物を患者に有効量投与することを特徴とする、 膀胱癌、 子 宮頸癌、 軟骨低形成症、 軟骨形成不全症、 致死性骨異形成症および骨異形成症 からなる群から選択される少なくとも一つの疾患の治療方法。
(7) FGFR3を過剰発現している細胞、 4:14)転座した細胞および変異型 FGFR3 を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体に 対して投与するための医薬組成物の製造のための一般式 （I) で表される化合 物、 もしくはその藥理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物の使用。 (8)多発性骨髄腫に対する治療剤の製造のための一般式（I)で表される化合物、、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物の使用。
(9) .膀胱癌、 子宮頸癌、 軟骨低形成症、 軟骨形成不全症、 致死性骨異形成症お よび骨異形成症からなる群から選択される少なくとも一つの疾患に対する治 療剤の製造のための一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物の使用。
(10)FGFR3を過剰発現している細胞、 t (4:14)転座した細胞ぉょび変異型？6?113 を発現している細胞からなる群から選 される少なくとも一つを含む生体に 対して投与するための医薬組成物のための一般式 （I) で表される化合物、 も しくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和 。 .
(1 1 ) 多発性骨髄腫に対する治療剤のための一般式 （I) で表される化合物、 も しくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。 .
( 1 2) 膀胱癌、 子宮頸癌、 軟骨低形成症、 軟骨形成不全症、 致死性骨異形成症 および骨異形成症からなる群から選択される少なくとも一つの疾患に対する 治療剤のための一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容 される塩、 またはそれらの溶媒和物。
(1 3)細胞中の FGFR3の発現量、 t (4; 14)転座の有無および FGFR3の変異の有無 からなる群から選択される少なくとも一つを指標として、 患者が一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶 媒和物に対して高感受性であるか否かを予測する方法。 ( 1 4)細胞中の FGFR3の発現量、 t (4:14)転座の有無ぉょび？6?113の変異の有無 からなる群から選択される少なくとも一つを測定することを含む、 一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶 媒和杨に対する細胞の感受性を分析する方法。
( 1 5)細胞中の FGFR3の発現量、 t (4; 14)転座の有無および FGFR3の変異の有無 からなる群から選択される少なくとも一つを測定することを含む、 一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶 媒和物に対して高感受性を示す細胞を選択する方法。
( 1 6)細胞中のFGFR3の発現量、 t (4;14)転座の有無ぉょびFGFR3の変異の有無 からなる群から選択される少なくとも一つを測定することを含む、 一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶 媒和物に対して高感受性を示す患者を選択する方法。
( 1 7)細胞中の FGFR3の発現量、 t (4; 14)転座の有無および FGFR3の変異の有無 からなる群から選択される少なくとも一つを測定することにより、 一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容きれる塩、 またはそれらの溶 媒和物に対する感受性を分析し、 得られる結果により患者を分類する方法。
( 1 8)細胞中の FGFR3の発現量、 t (4; 14)転座の有無および FGFR3の変異の有無 からなる群から選択される少なくとも一つを測定し、 得られる測定結果から、 FGFR3を過剰発現している細胞、 t (4: 14)転座した細胞および変異型 FGFR3を発 現している細胞からなる群から選択される少なぐとも一つを有する患者を選 択することを含む、 一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物の投与対象となる患者を選択する方法。
( 1 9)細胞中の FGFR3の発現量、 t (4; 14)転座の有無および FGFR3の変異の有無 からなる群から選択される少なくとも一つを測定することを含む、 患者に対す る一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 ま たはそれらの溶媒和物の治療効果を予測する方法。
(20) 患者の一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容され る塩、 またはそれらの溶媒和物に対する感受性の程度を予測するために、 当該 患者由来の細胞中の FGFR3 の発現量、 U4;14)転座の有無および FGFR3 の変異 の有無からなる群から選択される少なくとも一つを測定する方法。
前記一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 ま たはそれら 溶媒和物は、 以下のとおりである。
Figure imgf000009_0001
[式 （I) 中、 R1は、 式一 V1— V2— V3. (式中、 V1は、 置換基を有していて もよい C卜6アルキレン基を意味する ； V2は、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 力 ルポニル基、' スルフィニル基、 スルホニル基、 式— CONR6—で表される基、 式一 S 02NR6—で表される基、 式一 NR6 S 02—で表される基、 式 _NR6C O—で表される基または式— NR6—で表される基を意味する （式中、 R6は、 水 素原子、 置換基を有していてもよい C卜6アルキル基または置換基を有していて もよい C3_8シクロアルキル基を意味する。）； V3は、 水素原子、 置換基を有して いてもよい C r— 6アルキル基、 置換基を有していて'もよ.い C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2-6アルキニル基、 置換基を有していても.よい C 3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい 。アリール基、 置換基を有 していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3 〜 10負非芳香族へテロ環式基を意味する。） で表される基を意味する ；
R2は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい Cェ アルコキシ基、 カルボキシル 基、 置換基を有していてもよい C 2- 7アルコキシカルボニル基または式— CON Va l 1 Va l 2 (式中、 Va l 1は、 水素原子、 置換基を有していてもよい Cぃ6アル キル基、 置換基を有していてもよい c 2_6アルケニル基、 置換基を有していても よい C2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C 6— 10ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテ 口環式基を意味する ； Va l 2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C ァ ルキル基 置換基を有していてもよい c2 6アルケニル基、 置換基を有していて もよい C 2 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_ 8シクロアルキル基、 置換基を有しでいてもよい C 。ァリール基、'置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテ'ロアリール基、 置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環 式基、 水酸基、 置換基を有していてもよい アルコキシ基または置換基を有 していてもよい C3 8シクロアルコキシ基を意味する。） で表される基を意味す る ； . ,
Y1は、 式
Figure imgf000010_0001
(式中、 R 7および R 8は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい Cぃ6アルキル基、 置換基を有 していてもよい. C 3 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C i eアル コキシ基、 置換基を有していてもよい C アルキルチオ基、 ホルミル基、 置換 基を有していてもよい C 2 7ァシル基、 置換基を有していてもよい c2_7アルコ キシカルボニル基または式 C〇NVd l Vd2 (式中、 Vd lおよび Vd 2は、 それ ぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい C卜6アルキル基を意味 する。） で表される基を意味する ；
W1および W2は、 それぞれ'独立して置換基を有じていてもよい炭素原子または窒 素原子を意味する。） で表される基を意味する ；
R3および R4は、 それぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい Cぃ6 アルキル基、 置換基を有していてもよい C 2 6アルケニル基、 置換基を有してい てもよい C 2 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3 8シクロアルキル 基、 置換基を有していてもよい C 2-7ァシル基または置換基を有していてもよい
C 2 7アルコキシカルボ二ル基を意味する ；
R5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C ^ 6アルキル基、 置換基を有して いてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい c 3 _ 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C 6— 1 0ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基、 置 換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する。]で表され る化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。 また、 本発明は、 以下に関する。
( .2 1 ) 前記の一般式 （I ) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容され る塩、 またはそれらの溶媒和物を含有する FGFR3阻害剤。
また、 本発明は、 好ましくは以下に関する。
( 2 2 ) FGFR3を過剰発現している細胞、 t (4 ; 14)転座した細胞および変異型 FGFR3 を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体に 対して投与するための、 4一 （3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカル ボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メトキシ一 6 _キノリンカルボキサミ ド、 もしくはその薬璉学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を含有する医 薬組成物。 ,
( 2 3 ) 4— （3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフ エノキシ） 一 7—メトキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、 もしくはその薬理 学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を含有する多発性骨髄腫に対す る治療剤。
( 2 4 ) 4— ( 3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフ エノキシ） 一 7—メトキシ— 6—キノリンカルボキサミ ド、 もしくはその薬理 学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する、膀胱癌、子宮頸癌、 軟骨低形成症、 軟骨形成不全症、 致死性骨異形成症および骨異形成症からなる 群から選択される少なくとも一つの疾患に対する治療剤。
( 2 5 ) FGFR3を過剰発現している細胞、 t (4 ; 14)転座した細胞および変異型 FGFR3 を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体に 対して 4— ( 3—クロ口一 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフ エノキシ） 一 7—メトキシ— 6—キノリンカルボキサミ ド、 もしくはその薬理 学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を有効量投与することを特徴と する疾患の治療方法。
( 2 6 ) 4— ( 3—クロ口一 4一 （シク Oプロピルアミノカルボニル） アミノフ エノキシ） 一 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、 もしくはその薬理 学的に'許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を患者に有効量投与することを 特徴とする、 多発性骨髄腫の治療方法。
( 2 7 ) 4 - ( 3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフ エノキシ） 一 7—メ卜キシ一 6—キノリンカルボキザミ ド、 もしくはその薬理 学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を患者に有効量投与することを 特徴とする、 膀胱癌、 子宮頸癌、 軟骨低形成症、 軟骨形成不全症、 致死性骨異 形成症および骨異形成症からなる群から選択される少なくとも一つの疾患の 治療方法。
( 2 8 ) FGFR3を過剰発現している細胞、 t (4 ; 14)転座した細胞および変異型 FGFR3 を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体に 対して投与するための医薬組成物の製造のた の 4一 （3—クロロー 4— (シ クロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキジ） 一 7—メトキシー 6—キ ノリンカルボキサミ ド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれら の溶媒和物の使用。
( 2 9 )多発性骨髄腫に対する治療剤の製造のための 4一（3 —クロロー 4 _ (シ — クロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メトキシ一 6—キ ノリンカルボキサミ ド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれら の溶媒和物の使用。
( 3 0 ) 膀胱癌、 子宮頸癌、 軟骨低形成症、 軟骨形成不全症、 致死性骨異形成症 および骨異形成症からなる群から選択される少なくとも一つの疾患に対する 治療剤の製造のための 4一 （3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボ ニル） アミノフエノキシ） 一 7 —メ トキシ一 6 _キノリンカルボキサミ ド、 も しくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物の使用。
( 3 1 ) FGFR3を過剰発現している細胞、 t ( ; 14)転座した細胞および変異型 FGFR3 を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体に 対して投与するための医薬組成物のための 4一 （3—クロロー 4 _ (シクロプ 口ピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリン カルボキサミ ド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒 和物。
(3 2) 多発性骨髄腫に対する治療剤のための 4一 （3—クロロー 4一 （シクロ プロピルアミノカ.ルポニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ卜キシー 6—キノリ ンカルボキサミ ド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶 媒和物。
(3 3) 膀胱癌、 子宮頸癌、 軟骨低形成症、 軟骨形成不全症、 致死性骨異形成症 および骨異形成症からなる群から選択される少なくとも一つの疾患に対する 治療剤のための 4一 （3 _クロロー 4一 .（シクロプロピルアミソカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、 もしくは その薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
(34)細胞中の FGFR3の発現量、 t (4; 14)転座の有無および FGFR3の変異の有無 からなる群から選択される少なくとも一つを指標 して、 患者が 4一 （3—ク ロロ一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル) アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ— 6—キノ ンカルボキサミ ド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物に対して高感受性であるか否かを予測.する方法。 ' (3 5)細胞中の FGFR3の発現量、 t (4; 14)転座の有無および FGFR3の変異の有無 からなる群から選択される少なぐとも一つを測定することを含む、 4一 （3— クロ口 _ 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7— メトキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、 もしくはその薬理学的に許容される 塩、 またはそれらの溶媒和物に対する細胞の感受性を分析する方法。
(36)細胞中の FGFR3の発現量、 t (4; 14)転座の有無および FGFR3の変異の有無 からなる群から選択される少なくとも一つを測定することを含む、 4 _ (3— クロ口 _ 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） ー 7— メトキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、 もしくはその薬理学的に許容される 塩、 またはそれらの溶媒和物に対して高感受性を示す細胞を選択する方法。 ( 3 7 )細胞中の FGFR3の発現量、 t (4 ; 14)転座の有無および FGFR3の変異の有無 からなる群から選択される少なくとも一つを測定することを含む、 4一 （3— クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7— メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 もしくはその薬理学的に許容される 塩、 またはそれらの溶媒和物に対して高感受性を示す患者を選択する方法。
( 3 8 )細胞中の FGFR3の発現量、 t (4 ; 14)転座の有無および FGFR3の変異の有無 からなる群から選択される少なくとも一つを測定することにより、 4一 （3— クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7— メ トキシ— 6—キノリンカルポキサミ ド、 もしくはその薬理学的に許容される' 塩、 またはそれらの溶媒和物に対する感受性を分析し、 得られる結果により患 者を分類する方法。
( 3 9 )細胞中の FGFR3の発現量、 t (4 ; 14)転座の有無および FGFR3の変異の有無 からなる群から選択される少なくとも一つを測定し、'得られる測定結果から、 FGFR3を過剰発現している細胞、 1 (4 ; 14)転座した細胞ぉょび変異型？6?1(3を発 現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを有する患者を選 択することを含む、 4— ( 3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボ二 ル） アミノフエノキシ） 一 7—メトキシ一 6—キノり.ンカルボキサミ ド、 もし ' くはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物の,投与対象となる 患者を選択する方法。
( 4 0 )細胞中の FGFR3の発現量、 t (4 ; 14)転座め有無および FGFR3の変異の有無 からなる群から選択される少なくとも一つを測定することを含む、 患者に対す る 4一 （3—クロ口一 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノ キシ） 一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 もしくはその薬理学的 に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物の治療効果を予測する方法。
( 4 1 ) 患者の 4一 （3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） ァ ミノフエノキシ） 一 7—メトキシ一 6—キノリンカルポキサミ ド、 もしくはそ の薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物に対する感受性の程度を 予測するために、 当該患者由来の細胞中の FGFR3 の発現量、 U4 ; 14)転座の有 無および FGFR3の変異の有無からなる群から選択される少なくとも一つを測定 する方法。
( 4 2 ) 4一 （3—クロロー 4 — (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフ エノキシ） — 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 もしくはその薬理 学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を含有する FGFR3阻害剤。 本発明により、 FGFR3を過剰発現している細胞、 t (4 ; 14)転座した細胞および変 異型 FGFR3を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む 生体に対して、 より有効に効果を発揮する医薬組成物および治療方法が提供され る。
すなわち、 本発明により、 FGFR3を過剰発現している細胞、 t (4 ; 14)転座した細 胞および変異型 FGFR3を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも 一つを含む生体に対して投与するための本発明の化合物を含有する医薬組成物、 前記生体に対して本発明の化合物を有効量投与することを特徴とする疾患の治療 方法、 前記医薬組成物の製造のための本発明の化合物の使用ならびに前記医薬組 成物のだめの本発明の化合物が提供される。 '
また、 本発明により、 本発明の化合物を含有する、 多発性骨髄腫、 膀胱癌、 子 宫頸癌、 軟骨低形成症、 軟骨形成不全症、. 致死性骨異形成症お び骨異形成症か らなる群から選択される少なくとも一つの疾患に対する治療剤、 治療方法、 前記 治療剤の製造のための本発明の化合物の使用および前記治療剤のための本発明の 化合物が提供される。
さらに、 本発明により、 FGFR3阻害剤が提供される。
また、 本発明により、 本発明の化合物の効果を予測する方法が提供される。 より詳細には、 本発明の化合物の効果は、 細胞中の FGFR3 の発現量、 t (4 : 14) 転座の有無および FGFR3の変異の有無からなる群から選択される少なくとも一つ を指標とすることにより予測することが可能となった。
本発明に係る方法により、 患者に化合物を投与することなく、 効果を予測する ことが可能となるため、 当該化合物による効果をより期待できる患者を選択する ことができ、 患者の QOLに貢献することが可能となった。 発明を実施するための最良の形態
以下に'本発明の実施の形態について説明する。 以下の実施の形態は、 本発明を 説明するための例示であり、 本発明をこの実施の形態にのみ限定する趣旨ではな レ^ 本発明は、 その.要旨を逸脱しない限り、 さまざまな形態で実施をすることが できる。
なお、 本明細書に いて引用した文献、 および公開公報、 特許公報その他の特 許文献は、 参照として本明細書に組み込むものとする。 また、 本明細書は、 本願 優先権主張の基礎となる日本国特許出願 JP2005-337772 号及び米国仮出願 US60/803,450号の開示内容を包含する。
1 . 本発明の医薬組成物、 .治療剤および治療方法 '
( 1 ) FGFR3
本発明において、 FGFR3 とは、 配列番号： 2 (GeriBank ァクセッション番号：. NM_000 142) で表されるアミノ酸配列のうち第 23番目から第 806番目のアミノ酸 配列 （配列番号： 3 ) と同一または実質的に同一のアミノ酸配列を有するポリべ プチドを含むものである。 なお、 配列番号： 3で表されるアミノ酸配列からなる リペプチドは、 通常、 配列番号： 2で表されるアミノ酸配列からなるポリぺプ チドからプロセッシングを受け、 生成される。 ■'.
配列番号： 3で表されるアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を有するポリぺプ チドとしては、 例えば、 配列番号： 1 (GenBankァクセッション番号： NM_000142) で表される塩基配列のうち、第 106番目から第 2460番目の塩基配列を含むポリヌ クレオチドによりコ一ドされるポリべプチドが挙げられる。
配列番号： 3で表されるアミノ酸配列と実質的に同一のアミノ酸配列を有する ポリペプチドとしては、 例えば、 下記 （a) 〜 （d) からなる群より選択されるも のが挙げられる ：
(a) 配列番号： 3で表されるアミノ酸配列を含むポリペプチド、 (b) 配列番号： 3で表されるアミノ酸配列において、 1または複数個.（例えば、 1個または数個） のアミノ酸が、 欠失、 置換もしくは付加され、 またはそれらの 組合せにより変異されたアミノ酸配列を含み、 かつ、 FGFR3 と実質的に同じ活性 を有する 'ポリペプチド、
(c) 配列番号： 1で表される塩基配列 （第 106番目から第 2460番目の塩基配列） に相補的な塩基配列.からなるポリヌクレオチドとストリンジェントな条件下でハ ィプリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるポリべプチドであって、 FGFR3と実質的に同じ活性を有するポリペプチド、
(d) 配列番号： 3で表されるアミノ酸配列に対して 90 %以上、 好ましくは約 9、 5 %以上、 より好ましくは約 9 8 %以上の同一性 （相同性という場合もある） を 有するアミノ酸配列からなるポリペプチドであって、 FGFR3 と実質的に同じ活性 を有するポリペプチド。
ここで、 「FGFR3 と実質的に同じ活性を有する」 とは、 リガンド （例えば、 FGF など） が結合したときに引き起こされる細胞内シグナルの なくとも一つが、 配 列番号： 3に記載のアミノ酸配列からなるタンパク質によるシグナルの一つと同 一であり、 かつ、 当該細胞内シグナルの活性化の程度が配列番号： 3に記載のァ ミノ酸配列からなるタンパク質と比較して同程度であることを示す。 また、 「同程 度」 とは、 例えば、 リガンド.（例えば、 FGF など） が結合したときに引き起こさ れる細胞内シグナルの活性化の程度が、 配列番号： 3で表されるアミノ酸配列か らなるタンパク質が有する細胞内シグナルの活性化の程度の 1 0 %以上、 好まし くは 3 0 %以上有する場合をいい、 このとき実質的に同じ活性を有するというこ とができる。リガンドが結合したときに引き起こされる細胞内シグナルとしては、 例えば、 FGFR3のリン酸化、 FGFR3 リン酸化に起因する Raf、 MEK、 ERK1および ERK2 のリン酸化 (Blood. 2001, 97, 729-736. ), phosphatidyl inositol 3 kinase の リ ン酸化、 Akt の リ ン酸化、 phospho lipase C-ァ の リ ン酸化、 inositol 1, , 5-trisphosphate (IP3)の増加、 diacylglycerol (DAG)の増加などが挙げられ る。
リガンドが結合したときに引き起こされる細胞内シグナルの活性の測定方法は、 免疫沈降法、 ウエスタンブロッ 卜などの慣用の方法にしたがって測定することが できる。 .
配列番号： 3で表されるアミノ酸配列において、 1または複数個 （例えば、 1 個またば数個） のアミノ酸が、 欠失、 置換もしくは付加され、 またはそれらの組 合せにより変異されたアミソ酸配列を含むポリペプチドとしては、 例えば、
( i ) 配列番号： 3で表されるアミノ酸配列中の 1〜 9個 （例えば、 1〜 5個、 好ましくは 1〜 3個、 より好ましくは 1〜 2個、 さらに好ましくは 1個） のアミ ノ酸が欠失したアミノ酸配列、
( i i) 配列番号： 3で表されるアミス酸配列に 1〜 9個 （例えば、 1〜 5個、 好 ましくは 1〜 3個、 より好ましくは 1〜 2個、. さらに好ましくは 1個） のァミノ 酸が付加したアミノ酸配列、
( i i i) 配列番号 ： 3で表されるアミノ酸配列中の :！〜 9個 （例えば、 1〜 5個、 好ましくは 1〜 3個、 より好ましくは 1〜 2個、 さらに好ましくは 1個） のアミ ノ酸が他のアミソ酸で置換されたアミノ酸配列、
( iv) 上記 （i ) 〜 （i i i) の組合せにより変異されたアミノ酸配列、
を含むポリペプチドなどが挙げられる。 ' .
ここで、 アミノ酸の 「欠失」 は、 配列中のアミノ酸残基の一つ以上が欠失した 変異を意味し、 欠失には、 アミノ酸配列の端からアミノ酸残基が欠失したものお びアミノ酸配列の途中のアミノ酸残基が欠失したものが含まれる。
ここで、 アミノ酸の 「付加」 は、 配列中にアミノ酸残基の一つ以上が付加され た変異を意味し、 付加には、 アミノ酸配列の端にアミノ酸残基が付加されたもの およびアミノ酸配列の途中にアミノ酸残基を付加されたものが含まれる。 なお途 中に付加されたものは、 「挿入」 ということもできる。
ここで、 アミノ酸の 「置換」 は、 配列中のアミノ酸残基の一つ以上が、 異なる 種類のアミノ酸残基に変えられた変異を意味する。 このような置換により FGFR3 のアミノ酸配列を改変する場合、 タンパク質の機能を保持するためには、 保存的 な置換を行うことが好ましい。 保存的な置換とは、 置換前のアミノ酸と似た性質 のアミノ酸をコードするように配列を変化させることである。アミノ酸の性質は、 例えば、 非極性アミノ酸（Ala, lie, Leu, Met, Phe, Pro, Trp, Val)、 非荷電性 アミノ酸（Asn， Cys, Gin, Gly, Ser, Thr, Tyr)、 酸性アミノ酸（Asp, Glu)、 塩基 性アミノ酸（Arg, His, Lys)、 中性アミノ酸（Ala, Asn, Cys, Gin, Gly, He, Leu, Met, Phe,' Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val)、 脂肪族アミノ酸（Ala, Gly)、 分技ァ ミノ酸（lie, Leu, Val) , ヒドロキシアミノ酸（Ser, Thr)、 アミ ド型アミノ酸（Gin, Asn), 含硫アミノ酸. (Cys, Met)、 芳香族アミノ酸（His, Phe, Trp, Tyr)、 複素環 式アミノ酸（His, Trp) , イミノ酸（Pro, 4Hyp)等に分類するごとができる。
従って、 例えば、 非極性アミノ酸同士、 .あるいは非荷電性アミノ酸同士で置換 させることが好ましい。 中でも、 Ala、 VaK Leuおよび lieの間、 Serおよび Thi; の間、 Aspおよび Gluの間、 Asnおよび Ginの間、 Lysおよび Argの間、 Pheおよ び Tyr.の間の置換は、 タンパク質の性質を保持する置換として好ましい。 変異さ れるアミノ酸の数および部位は特に制限されない。
配列番号： 3で表されるアミソ酸配列と実質的に同一.のアミノ酸配列を有する ポリペプチドとしては、 上述のように、 配列番号： 1で表される塩基配列 （第 106 番目から第 2460番目の塩基配列）に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド とストリンジェントな条件下でハイブリダィズするポリヌクレオチドによりコ一 ドされるポリペプチドであって、 FGFR3 と実質的に同じ活性を有するポリべプチ ドが挙げられる。
" 本明細書において、 ストリンジェン卜な条件下でハイブリダィズするポリヌク レオチドとは、 具体的には、 FASTA, BLAST, Smith-Waterman CMeth. Enzym. , 164, 765 (1988)] などの相同性検索ソフトウェアにより、 デフォルト （初期設定） の パラメーターを用いて計算したときに、 例えば配列番号： 1で表される塩基配列 (第 106番目から第 2460番目の塩基配列） と少なくとも 90 %以上、好ましくは 95%以上、 より好ましくは 9 7 %以上、 さらに好ましくは 98 %以上、 さらに より好ましくは 99 %以上の同一性を有するポリヌクレオチドが挙げられる。 ま たここで、ストリンジェントな条件としては、例えば、「2XSS 0.1%SDS、 50°C」、 「2XSSC、 0.1%SDS、 42t：」、 「1XSS (：、 0.1%SDS、 37°C」、 よりストリンジェント な条件としては、例えば「2XSS (：、 0.1%SDS、 65で」、「0.5XSS 0.1%SDS、 42°C」、 「0.2XSS 0.1%SDS、 65 」 等の条件を挙げることができる。
ハイブリダィゼーシヨンは、 公知の方法に従って行うことができる。 また、 巿 販のライブラリーを使用する場合、 添付の使用説明書に記載の方法に従って行う ことができる。
配列番号： 1で表される塩基配列 （第 106番目から第 2460番目の塩基配列） に 相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチドとストリンジェントな条件下でハイ ブリダィズするポリヌクレオチ,ドとしては、 例えば、 配列番号： 1で表される塩 基配列（第 106番目から第 2460番目の塩基配列）と 90 %以上、好ましくは 9 5 % 以上、 より好ましくは 98 %以上の同一性を有する塩基配列を含むポリヌクレ チドが挙げられる。
, 配列番号： 1で表される塩基配列 （第 106番目から第 2460番目の塩基配列） に 相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチドとストリンジェン卜な条件下でハイ ブリダィズするポリヌクレオチドとしては、 例えば、 配列番号： 1で表される塩 基配列 （第 106番目から第 2460番目の塩基配列) において 1個または複数個 （例 えば 1個または数個） の核酸に欠失、 置換または付加等の変異が生じた塩基配列 を含むポリヌクレオチドが挙げられる。 ；
配列番号： 1で表される塩基配列 （第 106番目から第 2460番目の塩基配列） に 相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチドとス卜リンジェン卜な条件下でハイ ブ'リダィズするポリヌクレオチドとしては、 例えば、
(i) 配列番号： 1で表される塩基配列中 （第 106番目から第 2460番目の塩基配 列） の 1〜9個 （例えば、 1〜5個、 好ましくは 1〜3個、 より好ましくは 1〜 2個、 さらに好ましくは 1個） の核酸が欠失した塩基配列、
(ii)配列番号： 1で表される塩基配列（第 106番目から第 2460番目の塩基配列） に 1〜9個（例えば、 1〜5個、好ましくは 1〜3個、 より好ましくは 1〜2個、 さらに好ましくは 1個） の核酸が付加した塩基配列、
(iii) 配列番号： 1で表される塩基配列中 （第 106番目から第 2460番目の塩基 配列） の 1〜9個 （例えば、 1〜5個、 好ましくは 1〜3個、 より好ましくは 1 〜2個、 さらに好ましくは 1個） の核酸が他の核酸で置換された塩基配列、 (iv) 上記 .（i) 〜 （iii) の組合せにより変異された塩基配列
を含むポリヌクレオチドなどが挙げられる。
本明細書において、アミノ酸配列について「同一性」（相同性という場合もある） とは、 比較.される配列間において、 各々の配列を構成するアミノ酸残基の一致の 程度の意味で用いられる。 比較対照のアミノ酸配列に対する所定のアミノ酸配列 の有する同一性を計算する場合には、 ギャップの存在およびアミソ酸の性質が考 慮される (Wilbur, Natl. Acad. Sci. U. S.A. 80:726-730 (1983))。 同一性の計 算には、市販のソフ卜である BLASKAltschul: J. Mol. Biol. 215:403-410 (1990) )、 FASTA (Peasron: Methods in Enzymology 183:63-69 (1990) )等を用いることがで きる。
「同一性」 'の数値はいずれも、 当業者に公知の相同性検索プログラムを用いて 算出される数値であればよく、 例えば全米バイオテクノロジー情報センター
(NCBI) の相同性アルゴリズム BLAST (Basic- local alignment search tool) http：〃 ww. ncbi. nlm. nih. gov/BLAST/においてデフォルト （初期設定） のパラメ 一夕一を用いることにより、 算出することができる。'
本発明において、 FGFR3は、 後述の変異型 FGFR3を含むものである。
' (2) FGFR3を過剰発現している細胞
本発明において、 FGFR3 を過剰発現している細胞とは、 例えば、 正常細胞に比 ベて FGFR3が相当量発現している細胞を挙げることができる。 また、 本発明にお いて、 FGFR3 を過剰発現している細胞とは、 例えば、 正常細胞に比べて FGFR3が 1.5倍以上、 好ましくは 2倍以上、 より好ましくは 3倍以上、 さらに好ましくは 4 倍以上発現している細胞を挙げることができる。
また、 正常な骨髄細胞は、 FGFR3 をほとんど発現していないため （Nature Genetics., 1997, 16, 260-264. )、 骨髄細胞において FGFR3が検出された場合に は、 過剰発現していると判断することができる。
また、 FGFR3の過剰発現は、 後述の t (4: 14)転座した細胞において、 高頻度に観 察される (Nature Genetics. , 1997, 16, 260-264. )。 本発明において、 FGFR3 を過剰発現している細胞は、 好ましくは多発性骨髄腫 の細胞である
FGFR3の発現量は、 例えば、 細胞に発現する' FGFR3のタンパク質およびノまた は mRNAを測定することにより解析することができる。
タンパク質の測定は、 例えば、 免疫化学的方法（例えば、 免疫組織化学的方法、. 免疫沈降法、 ウエスタンプロット、 フローサイ トメトリー、 ELISA、 RIA など）、 質量分析による方法などがあげられ、 好ましくは免疫化学的方法があげられ、 特 に好ましくはフローサイ トメトリ一があげられる。 これらの方法は、 常法に従い 行うことができる。
方、 mRNAの測定は、 例えば、 in situハイブリダィゼーシヨン、 ノーザンブ ロッ ト解析、' DNA マイクロアレイ、 RT-PCR などの方法があげられ、 好ましくは RT- PCRがあげられる。 これらの方法は、 常法に従い行うことができる。
(3) t (4; 14)転座した細胞 ,
本発明において、 t (4 ;14)転座した細胞とは、 14Q32の免疫グロブリン重鎖遺伝 子（IgH)と 4pl6の FGFR3遺伝子との転座を起こした細胞をいう（Nature Genetics. , 1997, 16， 260-264. )0
t (4; 14)転座の有無は、 例えば、 PCR、 RT-PCR, 蛍光 insitu ハイブリダィゼー シヨン （FISH) などの方法により解析することができる。 これらの方法は、 常法 に従い行うことができる。
また、 t (4; 14)転座の有無は、 例えば、 免疫化学的方法 （例えば、 免疫組織化学 的方法、 免疫沈降法、 ウエスタンプロット、 フローサイ トメトリー、 ELISA、 RIA など） により解析することもできる。 これらの方法は、 常法に従い行うことがで さる。
本発明において、 t (4;14)転座した細胞は、好ましくは多発性骨髄腫の細胞であ る。
(4) 変異型 FGFR3を発現している細胞 本発明において、 変異型 FGFR3は、 野生型の FGFR3のアミノ酸配列、 例えば、 配列番号: 3で表されるアミノ酸配列のうち、一もしくは数個のアミノ酸が欠失、 置換もしくは付加され、 またはそれらの組み合わせにより変異されたアミノ酸配 列を含むポリペプチドであって、 FGFR3 と実質的に同じ活性を有するポリべプチ ドを挙げることができる。 また、 変異型 FGFR3は、 好ましくは、 野生型の FGFR3 のアミノ酸配列、 例.えば、 配列番号： 3で表されるアミノ酸配列のうち、'一個の アミノ酸が置換されたアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、 FGFR3 と実質 的に同じ活性を有するポリぺプチドを挙げることができる。 本発明において、 変 異型 FGFR3を発現している細胞としては、 上記のポリペプチドを発現している細 胞を挙げることができる。
変異型 FGFR3は、 例えば、 下記 （i) 〜 （ix) で表される配列を含むポリぺプチ ドを挙げることができる。
(i) 配列番号： 2で表されるアミノ酸配列のうち、 248番目のアルギニンが他 のアミノ酸、 好ましくはシスティンに置換された （R248C) アミノ酸配列 （Nature Genetics. , 1996, 13, 233-237. , British Journal οϊ Haematology. , 2001, 114, 362-364)、 '■ '
(ii) 配列番号： 2で表されるアミノ酸配列のうち、 249番目のセリンが他の アミノ酸、 好ましくはシスティンに置換された (S249C) アミノ酸配列 （Clinical Cancer Research. , 2005, 11, 7743-7748. , Human Molecular Genetics. , 2005, 14, 1153-1160)、
(iii) 配列番号： 2で表されるアミノ酸配列のうち、 370番目のダリシンが他 のアミノ酸、好ましくはシスティンに置換された（G370C)アミノ酸配列（Clinical Cancer Research. , 2005, 11, 7743-7748. , Human Molecular Genetics. , 2005, 14， 1153-1160)、
(iv) 配列番号： 2で表されるアミノ酸配列のうち、 37 1番目のセリンが他の アミノ酸、 好ましくはシスティンに置換された （S371C) アミノ酸配列 （Human Molecular Genetics. , 2005, 14, 1153-1160),
(ν) 配列番号： 2で表されるアミノ酸配列のうち、 373番目のチロシンが他の アミノ酸 好ましくはシスティンに置換された （Y373C) アミノ酸配列 （Nature Genetics., 1997, 16, 260— 264. )、
(vi) 配列番号： 2で表されるアミノ酸配列のうち、 3 8 0番目のグリシンが他 のアミノ酸.、好ましくはアルギニンに置換された (G380R).アミノ酸配列（Nature.， 1994, 371, 252-254. ),
(vii) 配列番号： 2で表されるアミノ酸配列のうち、 3 84番目のフエ二ルァラ ニンが他のアミノ酸、 好ましくはロイシンに置換された （F384L) アミノ酸配列
(Blood. 2001, 97, 729-736. )、
(viii) 配列番号： 2で表されるアミノ酸配列のうち、 3 9 1番目のァラニンが 他のアミノ酸、 好ましくはグルタミン酸に置換された （A391E) アミノ酸配列
(Clinical Cancer Research. , 2005, 11， 7743-7748),
(ix) 配列番号： 2で表されるアミノ酸配列のうち、 6 50番目のリジンが他の アミノ酸、 好ましくはグルタミン酸、 メチォニン、 グルタミンまたはスレオニン に置換された（K650E、K650M、K650Qまたは K650T)アミノ酸配,列（Nature Genetics. 1997, 16, 260-264. , Human Molecular Genetics. , 2005, 14, 1153-1160)。 また、 変異型 FGFR3は、 配列番号： 2に記載されたアミノ酸配列において、 上 記の （i) 〜 （ix) に示す置換を少なくとも一つ含むもの、 すなわち、 コドン 248、 249、 370、 371、 373、 380、 384、 391 および 650 のアミノ酸からな 群から選択 きれる少なくとも一つのアミノ酸が他のアミノ酸に置換された変異部位を含むも のを挙げることができる。^えば、配列番号： 2で表されるァミ 酸配列のうち、 248番目のアルギニンがシスティンに置換された変異部位、 および 3 7 3番目 のチロシンがシスティンに置換された変異部位を含有するアミノ酸配列を含むポ リペプチドは、 変異型 FGFR3に含まれる。
なお、 本明細書中、 アミノ酸のアルファベット表記は通常の 3文字または 1文字で 表すことがある。 また、 数字の前に表示したアルファベットは、 置換前のアミノ酸の 1文字表記を示し、 数字の後に表示したアルファベットは、 置換後のアミノ酸の 1文 字表記を示し、 数字はアミノ酸配列における当該アミノ酸の存在位置を示すことがあ る。 例えば、 上記の （i) に示すように、 248番目のアルギニンがシスティンに置換 された場合は 「R248C」 と表示することがある。 他の置換も同様であり、 例えば、 （i i) の 2 4 9番目のセリンがシスティンに置換された場合は 「S249C」 と、 （v) の 3 7 3番目のチロシンがシスティンに置換された場合は 「Y373C」 と、 （v i i ) の 3 8 4 番目のブェニルァラニンがロイシンに置換された場合は 「F384L」 と、 ( ix) の 6 5 0番目のリジンがグルタミン酸に置換された場合は 「K650E」 と、 6 5 0番目の リジンがメチォニン.に置換された場合は 「K650M」 と表示することがある。' また、 コドンに続く数字は、 アミノ酸配列におけるアミノ酸の存在位置を示すこと がある。 例えば 「コドン 248のアミノ酸」 は、 アミノ酸配列において 2 4 8番目のァ ミノ酸を意味する。 . .
また、 変異型 FGFR3は、 活性化変異型 FGFR3が好ましい。 活性化変異型 FGFR3 とは、 リガンド非依存的に自己リン酸化を引き起こし、 '細胞内シグナルを活性化 する変異型 FGFR3をいう。
活性化変異型 FGFR3は、 例えば、 下記 （a) 〜 （c) で表される配列を含むポリ ペプチドを挙げることができる。 ,
(a) 配列番号： 2で表されるアミノ酸のうち、 2 4 8番目のアルギニンがシステ インに置換された （R248C) アミノ酸配列、'
(b) 配列番号： 2で表されるアミノ酸のうち、 3 7 3番目のチロシンがシスティ ンに置換された (Y373C) アミノ酸配列、
"(c) 配列番号： 2で表されるアミノ酸のうち、 6 5 0番目のリジンがグルタミン 酸に置換された （K650E) アミノ酸配列。
なお、 上記配列は、 例示であり、 活性化変異型 FGFR3をこれに限定するもので はない。活性化変異型 FGFR3は（a)〜（c)以外の他の変異型 FGFR3であってもよい。
FGFR3の変異の有無は、 FGFR3の遺伝子配列または FGFR3の転写産物である mRNA の配列を解析することにより調べることができる。 配列の解析方法は、 例えば、 ジデォキシヌクレオチドチェーン夕一ミネーシヨン法（Sanger e t a l. ( 1977) Proc. Na t l. Acad. Sc i. USA 74 : 5463) などを挙げることができる。 適当な DNAシーク ェンサ一を利用して配列を解析することも可能である。
また、 FGFR3の変異の有無は、 例えば、 i n s i t uハイブリダィゼ一シヨン、 ノー ザンブ口,ッ ト解析、 DNA マイクロアレイ、 RT-PCR、 SSCP-PCR (Single-Strand Gonformation Polymorphism-PCR) などの方法により解析することもできる。 これ らの方法は、 常法に従い行うことができる。
また、 FGFR3 の変異の有無は、 例えば、 免疫化学的方法 （例えば、 免疫組織化 学的方法、 免疫沈降法、 ウエスタンブロット、 フローサイ トメトリ一、 ELISA、 RIA など） により解析することもできる。 これらの方法は、 常法に従い行うごとがで きる。 ，
本発明において、 変異型 FGFR3を発現している細胞は、 好ましくは多発性骨髄 腫の細胞である。 . ,
(5.) 本発明の化合物
本明細書において、 「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子または ヨウ素原子を意味する。 . '
「ハロゲン原子」 の好適な例としては、 フッ素原子、 塩素原亍をあげることができ る。
本明細書において、 「。 ^ 6アルキル基」 とは、 炭素数が 1〜 6個の直鎖状または分 枝鎖状のアルキル基を意味し、 具体例としては、 メチル基、 ェチル基、 1一プロピル 基 （n—プロピル基）、 2—プロピル基 （ i _プロピル基）、 2—メチル _ 1—プロピ ル基 （ 1一ブチル基）、 2—メチルー 2—プロビル基 （ t一ブチル基）、 1一ブチル基 ( n—ブチル基）、 2 -ブチル基（ s—ブチル基）、 1一ペンチル基、. 2一ペンチル基、 3—ペンチル基、 2—メチル _ 1一ブチル基、 3—メチル— 1—プチル基、 2—メチ ル _ 2—ブチル基、 3—メチルー 2—ブチル基、 2， 2—ジメチル— 1—プロピル基、 1—へキシル基、 2—へキシル基、 3 _へキシル基、 2—メチルー 1一ペンチル基、 3—メチルー 1—ペンチル基、 4一メチル _ 1一ペンチル基、 2—メチルー 2—ペン チル基、 3—メチルー 2—ペンチル基、 4—メチルー 2—ペンチル基、 2—メチルー 3—ペンチル基、 3—メチルー 3—ペンチル基、 2， 3—ジメチルー 1—ブチル基、 3, 3—ジメチル— 1一ブチル基、 2, 2 _ジメチルー 1一ブチル基、 2—ェチルー 1 _ブチル基、 3, 3—ジメチルー 2—ブチル基、 2， 3—ジメチル— 2—ブチル基 などがあげられる。
「Ci— 6アルキル基」 の好適な例としては、 メチル基、 ェチル基、 1.一プロピル基、 2—プロピル基、 2—メチルー 1—プロピル基、 2_メチル—2—プロピル基、 1一 ブチル基、 2—ブチル基をあげることができる。
本明細書において、 「0^6アルキレン基」 とは、 上記定義 「 ^6アルキル基」 か らさらに任意の水素厚子を 1個除いて誘導される二価の基を意味し、具体例としては、 メチレン基、 1, 2—エチレン基、 1， 1 _エチレン基、 1， 3 _プロピレン基、 テ トラメチレン基、 ペンタメチレン基、 へキサメチレン基などがあげられる。
本明細書において、 「C2_6アルケニル基」 とは、 二重結合を 1個有する、 炭素数が 2〜6個の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基を意味し、 具体例としては、 ェテニ ル基 （ビニル基）、 1—プロぺニル基、 2—プロぺニル基 （ァリル基）、 1ーブテニル 基、 2—ブテニル基、 3—ブテニル基、 ペンテニル基、 へキセニル基などがあげられ る。 ' ■ ,
本明細書において、. 「C2_6アルキニル基」 とは、 三重結合を.1個有する、 炭素数が 2〜 6個の直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基を意味し、 具体例としては、 エヂ：！ ル基、 1一プロ.ピニル基、 2—プロピニル基、 1一プチ二ル基、 2—プチ二ル基、 3 —プチ二ル基、 ペンチ二ル基、 へキシニル基などがあげられる。
本明細書において、 「C3— 8シクロアルキル基」 とは、 炭素数が 3〜8個の単環また は二環の飽和脂肪族炭化水素基を意味し、 具体例としては、 シクロプロピル基、 シク ロブテル基、 シクロペンチル基、 シグ□へキシル S、 シクロへプチル基、 シクロォク チル基、 ビシクロ [2. 1. 0]ペンチル基、 ビシクロ [3. 1. 0]へキシル基、 ビシ クロ [2.. 1. 1]へキシル基、 ビシクロ [4. 1. 0]ヘプチル基、 ビシクロ [2. 2. 1]ヘプチル基 （ノルボルニル基）、 ビシクロ [3. 3. 0]ォクチル基、 ビシクロ [3. 2. 1]ォクチル基、 ビシクロ [2. 2. 2]ォクチル基などがあげられる。
「C3-8シクロアルキル基」 の好適な例としては、 シクロプロピル基、 シクロプチ ル基、 シクロペンチル基をあげることができる。
本明細書において、 「C6_1 Q7リール基」 とは、 炭素数が 6〜1 0個の芳香族性の 炭化水素環式基を意味し、 具体例としては、 フエニル基、 1一ナフチル基、 2—ナフ チル基、 インデニル基、 ァズレニル基などがあげられる。
「C 6 1 0ァリール基」 の好適な例としては、 フエ二ル基をあげることができる。 本明細書において、 「ヘテロ原子」 とは、 窒素原子、 酸素原子または硫黄原子を意味 する。 .
本明細書において、 「5〜 1 0員へテロァリール基」 とは、 環を構成する原子の数が 5〜 1 0個であり、 環を構成する原子中に 1〜 5個のへテロ原子を含有する芳香族性 の環式基を意味し、 具体例としては、 フリル基、 チェニル基、 ピロリル基、 イミダゾ リル基、 卜リアゾリル基、 テトラゾリル基、 チアゾリル基、 ピラゾリル基、 ォキサゾ リル基、イソォキサゾリル基、イソチアゾリル基、 フラザニル基、チアジアゾリル基、 . ォキサジァゾリル基、 ピリジル基、 ビラジニル基、 ピリダジニル基、 ピリミジニル基、 トリアジニル基、 プリニル基、 プテリジニル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 ナフ チリジニル基、 キノキサリニル基、 シンノリニル基、 キナゾリニル基、 フ夕ラジニル 基、 イミダゾピリジル基、 イミダゾチアゾリル基、 イミダゾォキサゾリル基、 ベンゾ チアゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ベンズイミダゾリル基、 インドリル基、 イソ インドリル基、 インダゾリル基、 ピロ口ピリジル基、 ェノビリジル基、 フロピリジ ル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾォキサジァゾリル基、 ピリドピリミジニル基、 ベンゾフリル基、 ペンゾチェ二ル基、 チエノフリル基などがあげられる。
「5〜 1 0員へテロアリール基」 の好適な例としては、 フリル基、 チェニル基、 ピ 口リル基、 イミダゾリル基、 チアゾリル基、 ピラゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソォ キサゾリル基、 イソチアゾリル基、 ピリジル基、 ピリミジニル基をあげることができ る。
本明細書において、 「3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基」 とは、
(a) 環を構成する原子の数が 3〜 1 0個であり、
(b) 環を構成する原子中に 1〜2個のへテロ原子を含有し、
(c) 環中に二重結合を 1〜 2個含んでいてもよく、
(d)環中にカルボ二ル基、 スルフィニル基またはスルホ二ル基を 1〜 3個含んでいて もよい、
(e)単環式または二環式である非芳香族性の環式基を意味し、環を構成する原子中に 窒素原子を含有する場合、 窒素原子から結合手が出ていてもよい。 具体例としては、 アジリジニル基、 ァゼチジニル基、 ピロリジニル基、 ピペリジニル基、 ァゼパニル基、 ァゾカニル基、ピペラジニル基、ジァゼパニル基、ジァゾカニル基、ジァザビシクロ [ 2 . 2 . 1 ]人プチル基、 モルホリニル基、 チオモルホリニル基、 1 , 1ージォキソチォモ ルホリニル基、 ォキシラニル基、 ォキセ夕ニル基、 テトラヒドロフリル基、 ジォキソ ラニル基、 テトラヒドロピラニル基、 ジォキサニル基、 テトラヒドロチェニル基、 テ トラヒドロチォピラニル基、 ォキサゾリジニル基、 チアゾリジニル基などがあげられ る 0 · · · .·
「3〜 1 0.員非芳香族へテロ環式基」.の好適な例としては、 アジリジニル基、 ァゼ チジニル基、 ピロリジニル基、 ピペリジニル基、 ァゼパニル基、 ピペラジニル基、 ジ ァゼパニル基、 モルホリニル基、 チオモルホリニル基、 1， 1—ジォキソチオモルホ リニル基、 テトラヒドロフリル基、 テトラヒドロピラニル基をあげることができる。 本明細書において、 「 ^ 6アルコキシ基」 とは'、.上記定義 「。^ 6アルキル基」 の 末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、 具体例としては、 メトキシ基、 ェ トキシ基、 1 一プロポキシ基 （n—プロポキシ基）、 2—プロポキシ基 （ i —プロポキ シ基）、 . 2—メチルー 1 一プロポキシ基 .（ i _ブトキシ基）、 2—メチルー 2—プロボ キシ基 （t 一ブトキシ基）、 .1一ブトキシ基 （n—ブトキ 基）、 2—ブトキシ基 （s 一ブトキシ基）、 1一ペンチルォキシ基、 2—ペンチルォキシ基、 3—ペンチルォキシ 基、 2—メチル _ 1—ブトキシ基、 3 _メチル— 1 一ブトキシ基、 2—メチル—2— プトキシ基、 3—メチル— 2—ブトキシ基、 2 , 2—ジメチル _ 1一プロポキシ基、 1—へキシルォキシ基、 2 _へキシルォキシ基、 3—へキシルォキシ基、 2—メチル 一 1一ペンチルォキシ基、 3—メチル _ 1—ペンチルォキシ基、 4—メチル _ 1—ぺ ンチルォキシ基、 2—メチルー 2—ペンチルォキシ基、 3—メチルー 2 _ペンチルォ キシ基、 4—メチルー 2—ペンチルォキシ基、 2—メチル— 3—ペンチルォキシ基、 3—メチルー 3—ペンチルォキシ基、 2 , 3—ジメチルー 1—ブトキシ基、 3， 3 - ジメチルー 1—ブトキシ基、 2 , 2—ジメチルー 1 _ブトキシ基、 2—ェチルー 1一 ブトキシ基、 3 , 3—ジメチルー 2—ブトキシ基、 2 , 3—ジメチルー 2 _ブトキシ 基などがあげられる。 アルコキシ基」 の好適な例としては、 メ小キシ基、 エトキシ基、 1—プロ ポキシ基、 2—プロポキシ基、 2—メチルー 1一プロポキシ基、. 2—メチルー 2—プ 口ポキシ基、 1—ブトキシ基、 2 _ブトキシ基をあげることができる。
本明細書において、 「 い 6アルキルチオ基」 とは、 上記定義 「 ト 6アルキル基」 の末端に硫黄原子が結合した基であることを意味し、具体例としては、メチルチオ基、 ェチルチオ基、 1一プロピルチオ基 （η—プロピルチオ基）、 2—プロピルチオ基 （ i 一プロピルチオ基）、 2—メチル _ 1 一プロピルチオ基 （ i—プチルチオ基）、 2—メ チルー 2 プロピルチオ基（ t 一プチルチオ基）、 1 一プチルチオ基（ 一プチルチオ 基）、 2—プチルチオ基 （s .—プチルチオ基）、 1 _ペンチルチオ基、 2—ペンチル^; ォ基、 3—ペンチルチオ基、 2ーメチルー 1—プチルチオ基、. 3—メチルー 1—プチ ルチオ基、 2—メチル _ 2—プチルチオ基、 3—メチルー 2—プチルチオ基、 2 , 2 一ジメチルー 1 一プロピルチオ基、 1一へキシルチオ基、 2 _へキシルチオ基、 3— へキシルチオ基、 2—メチルー 1 一ペンチルチオ基、 3—メチルー 1 —ペンチルチオ 基、 4 _メチル— 1 —ペンチルチオ基、 2—メチルー 2—ペンチルチオ基、 3—メチ ル ._ 2—ペンチルチオ基、 4ーメチルー 2 _ペンチルチオ基、 2—メチルー 3—ペン チルチオ基、 3—メチル 3—ペンチルチオ基、 2， 3—ジメチルー 1ーブチルチオ 基、 3 , 3—ジメチルー 1—プチルチオ基、 2 , 2—ジメチル— 1—プチルチオ基、 2—ェチルー 1—プチルチオ基、 3 , 3—ジメチルー 2—プチルチオ基、 2 , 3—ジ メチルー 2—プチルチオ基などがあげられる。 '
「。^ 6アルキルチオ基」 の好適な例としては、. 'メチルチオ基、 ェチルチオ基、 1 一プロピルチオ基（n—プロピルチオ基）、 2—プロピルチオ基（ i 一プロピルチオ基）、 2—メチル— 1—プロピルチオ基（ i—プチルチオ基）、 2—メチル— 2—プロピルチ ォ基 （t 一プチルチオ基）、 1一プチルチオ基 （n—プチルチオ基）、 2—プチルチオ 基 （s —プチルチオ基） をあげることができる。
本明細書において、 「C 3 _ 8シクロアルコキシ基」 とは、 上記定義 「C 3 - 8シクロア ルキル基」 の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、 具体例としては、 シ クロプロポキシ基、 シクロブトキシ基、 シクロペンチルォキシ基、 シクロへキシルォ キシ基、 シクロへプチルォキシ基、 シクロォクチルォキシ基、 ビシクロ [ 2 . 1 . 0 ] ペンチルォキシ基、 ビシクロ [3. 1. 0]へキシルォキシ基、 ビシクロ [2. 1. 1] へキシルォキシ基、 ビシクロ [4. 1. 0]ヘプチルォキシ基、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプチルォキシ基（ノルボルニルォキシ基）、ビシクロ [3. 3. 0]ォクチルォキシ基、 ビシクロ' [3. 2. 1]ォクチルォキシ基、 ビシクロ [2. 2. 2]ォクチルォキシ基な どがあげられる。
「 3_8シクロアルコキシ基」 の好適な例としては、 シクロプロポキシ基、 シクロ ブトキシ基、 シクロペンチルォキシ基をあげることができる。
本明細書において、 「モノー アルキルアミノ基」 とは、. アミノ基中の 1個の水 素原子を、 上記定義 FCi- eアルキル基」 で置換した基を意味し、 具体例としては、、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 1—プロピルアミノ基 （n—プロピルアミノ基）、 2—プロピルアミノ基（ i _プロピルアミノ基）、 2—メチル _ 1 _プロピルアミノ基 ( i一プチルァミノ基）、 2—メチル— 2 _プロピルアミノ基（ t—プチルァミノ基）、 1—プチルァミノ基（n—プチルァミノ基）、 2ーブチルァミノ基（s—プチルァミノ 基）、 1一ペンチルァミノ基、 2—ペンチルァミノ基、 3—ペンチルァミノ基、 2—メ チルー 1—ブチルァミノ基、 3—メチルー 1ーブチルァミノ基、 2—メチルー 2—ブ チルァミノ基、 .3—メチルー 2—ブチルァミノ基、 2，' 2—ジメチル— 1—プロピル アミノ基、 1一へキジルァミノ基、 2—へキシルァミノ基.、 3—へキシルァミノ基、 2—メチル— 1—ペンチルァミノ基、 3—メチルー 1 _ペンチルアミノ基、 4—メチ ル— 1 _ペンチルァミノ基、 2—メチル— 2—ペンチルァミノ基、 3—メチルー 2— ペンチルァミノ基、 4 _メチル— 2 _ペンチルァミノ基、 2—メチルー 3 _ペンチル アミノ基、 3—メチルー 3—ペンチルァミノ基、 2， 3—ジメチルー 1—ブチルアミ ノ基、 3， 3—ジメチルー 1—ブチルァミノ基、 2， 2 _ジメチルー 1一ブチルアミ ノ基、 2—ェチル _ 1—プチルァミノ基、 3, 3—ジメチルー 2—プチルァミノ基、 2, 3—ジメチルー 2—プチルァミノ基などがあげられる。
本明細書において、 「ジ— アルキルアミノ基」 とは、 アミノ基中の 2個の水素 原子を、 それぞれ同一のまたは異なる、 上記定義 「 ^6アルキル基」 で置換した基 を意味し、 具体例としては、 N, N—ジメチルァミノ基、 N, N—ジェチルァミノ基、 N, N—ジ一 n—プロピルアミノ基、 N, N—ジ— i—プロピルアミノ基、 N, N— ジ— n—ブチルァミノ基、 N， N—ジー i—ブチルァミノ基、 N, N_ジ_ s—ブチ ルァミノ基、 N， N—ジー t—プチルァミノ基、 N—ェチル—N—メチルァミノ基、 N— n—プロピル—N—メチルァミノ基、 N— 1—プロピル—N—メチルァミノ基、 N— n—プチルー N—メチルァミノ基、 N— i一ブチル—N—メチルァミノ基、 N— s—プチルー N—メチルァミノ基、 N— t一ブチル—N—メチルァミノ基などがあげ られる。
本明細書において、 「C2-7ァシル基」 とは、 上記定義の 「C 6アルキル基」 が結 合したカルボニル基であることを意味し、 具体例としては、 例えば、 ァセチル基、 プ 口ピオニル基、 イソプロビォニル基、 プチリル基、 イソプチリル基、 バレリル基、 ィ ソバレリル基、 ビバロイル基などがあげられる。
本明細書において、 「C2_7アルコキシカルボ二ル碁」 とは、 上記定義の 「0^67 ルコキシ基」が結合したカルボニル基であることを意味し、具体例としては、例えば、 メトキシカルボ二ル基、 エトキシカルボニル基、 1一プロピルォキシカルボニル基、 2—プロピルォキシカルボニル基、 2—メチルー 2.—プロポキシカルボニル基などが あげられる。
本明細書において、 「置換基を有していてもよい」 .とは、 「置換可能な部位に、 任意に組み合わせて 1また.ほ複数個の置換基を有してもよい」 ことを意味し、 置 換基の具体例としては、 例えば、 ハロゲン原^^、 水酸基、 チオール基、 ニトロ基、 シァノ基、 ホルミル基、 カルボキシル基、 アミノ基、 シリル基、 メタンスルホ二 ル基、 じい 6アルキル基、 C2 6アルケニル基、 ' C2_6アルキニル基、 C3_8シク 口アルキル基、 C6 i。ァリール基、 5〜； L 0員へテロァリール基、 3〜 1 0員非 芳香族へテロ環式基、 アルコキシ基、 C !-sアルキルチオ基、 C3_8シクロ アルコキシ基、 モノ— アルキルアミノ基、 ジ—C アルキルアミノ基、 C2— 7 ァシル基または C 2 _ 7アルコキシ力ルポニル基などをあげることができる。 ただし、 — 6アルキル基、 C2 6アルケニル基、 C2-6アルキニル基、 C3 8シクロアル キル基、 Ce— i。ァリール基、 5〜 1 0員へテロアリール基、 3〜 1 0員非芳香族 ヘテロ環式基、 アルコキシ基、 — 6アルキルチオ基、 C3_8シクロアルコ キシ基、 モノー C,-6アルキルアミノ基、 ジ— 6アルキルアミノ基、 C2 7ァシル 基および C 2- 7アルコキシカルボ二ル基はそれぞれ独立して下記置換基群からなる 群から選ばれる 1 3個の基を有していてもよい。
く置換基群〉
ハロゲン原子、 水酸基、 チオール基、 ニトロ基、 シァノ基、 6アルキル基、 C3— 8シクロアルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C2— 6アルキニル基、 C6— 10ァ リール基、 5 1 0.員へテロァリール基、 3 1 0員非芳香族へテロ環式基、 C アルコキシ基および C 6アルキルチオ基。 本発明において、 一般式 （I) で表される化合物は、 以下のとおりである。
Figure imgf000033_0001
(i) R1
R1は、 式— V1— V2— V3 (式中、 V1は、 置換基を有していてもよい C H アルキレン基を意味する； V2は、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 カルボニル基、 スルフィニル基、 スルホニル基、 式— C QNR6 _で表される基、 式—S〇2NR 6—で表される基、 式— NR6 S 02 _で表される基、 式— NR6 CO—で表される 基または式一 NR6—で表される基を意味する （式中、 R6は、 水素原子、 置換基 を有していてもよい C 6アルキル基または置換基を有していてもよい C3— 8シ クロアルキル基を意味する。） ； V3は、 水素原子、 置換基を有していてもよい Cェ _6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有して いてもよい C2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキ ル基、 置換基を有していてもよい C6-107リール基、 置換基を有していてもよい 5 1 0員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3 1 0員非芳香 族へテロ環式基を意味する。） で表される基を意味する。
R1の好適な例としては、 Cぃ6アルキル基があげられる。 ただし、 この場合、 R1は、 アルキル基を有していてもよい 3 1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 C 6アルコキシ基、 アミノ基、 モノ— アルキルアミノ基およびジ 一 C ^6アルキルアミノ基から選ばれる置換基を有していてもよい。
R1のより好適な例としては、 メチル基またほ式
Figure imgf000034_0001
(式中、 Ra 3はメチル基を意味する； Ra lは水素原子または水酸基を意味する ； Ra 2は、 メトキシ基、 ェトキ 基、 1一ピロリジニル基、 1—ピペリジニル基、 4—モルホリニル基、 ジメチルァミノ基またはジェチルァミノ基を意味する。） の いずれかで表される基があげられる。
R 1のさらに好適な例としては、 メチル基または 2—メ小キシェチル基があげ られる。
(ii) R2 ' '
R2は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい C アルコキシ基、 カルボキシ ル基、 置換基を有していてもよい C2」7アルコキシカルボニル基または式一 CO NVa l lVa 12 (式中、 Va l 1は、 水素原子、 置換基,を有していてもよい ァ ルキル基、 置換基を有していてもよい C 2_6アルケニル基、 置換基を有していて もよい C2_6アルキニル基、 置換基を有し Tいてもよい C 3-8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C6-10ァリール基、置換基を有していてもよい 5 1 0員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3 1 0員非芳香族へテ 口環式基を意味する ； Va l 2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C i— 6ァ ルキル基、 置換基を有していてもよい C 2— 6アルケニル基、 置換基を有していて もよい C2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C 6— 10ァリール基、置換基を有していてもよい 5 1 0員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3 1 0員非芳香族へテロ環 式基、 水酸基、 置換基を有していてもよい C 6アルコキシ基または置換基を有 していてもよい C 3-8シクロアルコキシ基を意味する。）で表される基を意味する。
R 2の好適な例としては、 シァノ基または式一 CON Va 1 1 Va 12 (式中、 Va 1 1および 'va 12は、 前記定義と同意義を意味する。）で表される基があげられる。 R2のより好適な例としては、 シァノ基または式一 C〇NHVa 16 (式中、 Va 16は、 水素原子、 C i_6アルキル基、 C 3_8シクロアルキル基、 アルコキ シ基または. C 3_8シクロアルコキシ基を意味する。 ただし、 Va l 6は、 ハロゲン 原子、 シァノ基、 水酸基および Cト6アルコキシ基から選ばれる置換基を有して いてもよい。） で表される基があげられる。
R2めさらに好適な例としては、 式一 CONHVa 17 (式中、 Va l 7は、.水素原 子、 C アルキル基または C卜6アルコキシ基を意味する。） で表される基があ げられる。 ' . ' 、
R2のもっとも好適な例としては、 式—C〇NHVa 18 (式中、 Va l 8は、 水素 原子、 :メチル基またはメトキシ基を意味する。） で表される基があげられる。
(i ii) Y1
Y1は、 式
Figure imgf000035_0001
(式中、 R 7および R 8は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン厚子、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい Cぃ6アルキル基、 置換基を有 していてもよい C3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい Cい 6アル コキシ基、 置換基を有していてもよい C i— eアルキルチオ基、 ホルミル基、 置換 基を有していてもよい C 2— 7ァシル基、 置換基を有していてもよい C 2_7アルコ キシカルボニル基または式—C〇NVd l Vd2 (式中、 Vd lおよび Vd 2は、 それ ぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい C卜 6アルキル基を意味 する。） で表される基を意味する ；
W1および W2は、 それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または窒 素原子を意味する。） で表される基を意味する。
Y1の好適な例としては、 式
Figure imgf000036_0001
(式中、 R71は、 水素原子またはハロゲン原子を意味する。） で表される基があ げられる。 (iv) R3および R4
R3および R4は、 それぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい C i _6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有して,. いてもよい.' C 2-6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキ ル基、 ：置換基を有していてもよい C2_7ァシル基または置換基を有していてもよ い C 2_7アルコキシカルボ二ル基を意味する。
R 3および R 4の好適な例としては、 水素原子があげられる。
(V) R5 '
R5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C i eアルキル基、 置換基を有し ていてもよい C 2_6アルケニル基、 置換棊を有していてもよい C 2-6アルキニル 基、 置換基を有していてもよい C3-8シクロアルキル基、 置換基を有していても よい C6— 10ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する。
R5の好適な例としては、 水素原子、 置換基を有していてもよい C ^ 6アルキル 基、 置換基を有していてもよい C2 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2-6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3-8シクロアルキル基、 置換 基を有していてもよい C6— 107リール基、置換基を有していてもよい 3〜 1 0員 非芳香族へテロ環式基があげられる。
R5のより好適な例としては、 水素原子、 アルキル基、 C3_8シクロアル キル基または C6_10ァリール基 （ただし、 R5は、 ハロゲン原子およびメタンス ルホニル基からなる群から選ばれる少なくとも一つの置換基を有していてもよい。） があげられる。
R 5のさらに好適な例としては、 メチル基、 ェチル基またはシクロプロピル基 があげられる。 また、 一般式 （I) で表される化合物の好適な例としては、
N— （4— (6—シァノー 7— (2—メトキシェトキシ） 一 4—キノリル） ォ キシ一 2—フルオロフェニル） 一 N' — （4—フルオロフェニル） ゥレア、
N- (2—クロ口一 4— ((6—シァノー 7 _ (( 1—メチル _ 4—ピペリジル） メ 卜キシ） 一 4 _キノリル） ォキシ） フエニル） 一 N' —シクロプロピルウレァ、、 N- (4一 （（6—シァノ一 7— ((( 2 R) — 3— （ジェチルァミノ） 一 2—ヒ ドロキシプロピル） ォキシ） 一 4一キノリル） ォキシ） フエニル） 一 N' — （4 —フルオロフェニル） ゥレア、
N— (4 - ((6—シァノー 7 _ (((2 R) — 2—ヒドロキシ一 3 _ ( 1—ピロ リジノ） プロピル） ォキシ） — 4—キノリル） ォキシ） フ： cニル） — N' - (4 一フルオロフェニル） ゥレア、
4一 （3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキ シ） _ 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 .
4一 （3—クロロー 4— (シクロプロピルァミノカルボニル） ァミノフエノキ シ） 一 7— (2—メトキシェ卜キシ） _ 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—シクロプロピル一 4— (3—クロ口一 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルポキサミ ド、
N 6 - (2—メトキシェチル） ー4一 （3—クロ口一 4— ( ((シクロプロピル ァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メトキシ一 6—キノリンカル ボキサミ ド、
N 6 - (2—フルォロェチル） 一 4一 （3—クロロー 4— ( ((シクロプロピル ァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メトキシ一 6—キノリンカル ポキサミ ド、 N 6—メトキシ一 4— ( 3—クロロー 4 _ ( ((シクロプロピルァミノ） カルボ ニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ 卜キシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチル一 4— ( 3—クロ口— 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カルボ二 ル） アミソ） フエノキシ） 一 7—メトキシ _ 6 _キノリンカルボキサミ ド、
N 6—ェチル一 4— ( 3—クロロー 4— ( ((シ ロプロピルァミノ） カルボ二 ル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メトキシ _ 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— ( 3—フルォロ一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノ キシ） 一 7— （2—メトキシエトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— ( 3—クロ口 _ 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキ シ）， 一 7 _ ( 2—ヒドロキシエトキシ） 一 6 _キノリンカルボキサミ ド、
4 - ( 3—クロ口一 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキ シ） 一 7— （（ 2 S) — 2 , 3—ジヒドロキシプロピル） ォキシ一 6—キノリンカ ルポキサミド、 . . ，
4 - ( 3—クロ口 _ 4一 （メチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） _ 7 —メトキシ— 6 _キノリンカルボキサミ ド、
4一. （ 3—クロ口一 4— (エヂルァミグカルボニル） アミノフエノキシ） 一 Ί —メトキシー 6—キノリンカルボキサミド、
N 6—メトキシ— 4一 （3.—クロロー 4 （（（ヱチルァミノ） カルボニル） ァ ミノ） フエノキシ） _ 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— ( 3—クロ口一.4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキ シ） 一 7— （2—エトキシエトキシ） _ 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 （4一 （（シクロプロピルァミノ） カルボニル） アミノフエノキシ） 一 7— (2—メトキシェトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N—（ 2—フルオロー 4 _((6—力ルバモイル一 7—メ トキシ一 4—キノリル） ォキシ） フエニル） 一N' —シクロプロピルゥレア、
N 6 - (2—ヒドロキシェチル） 一 4一 （3—クロ口一 4— ( ((シクロプロピ ルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メトキシ一 6—キノリンカ ルポキサミ ド、 '4一 （3—クロ口一 4— ( 1—プロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ— 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 （3—クロ口一 4— (c i s — 2.—フル才ロ一シクロプロピルアミノカル ボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ 卜キシ _ 6—キノリンカルボキサミ ド、 N 6—メチル一 4— ( 3 ^·クロロー 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カルボ二 ル）. ァミノ） フエノキシ） 一 7— (2—メトキシェトキシ） 一 6—キノリンカル ボキサミ ド、
N 6—メチル— 4— ( 3—クロロー 4— (((エヂルァミノ） カルボニル） アミ . ノ） フエノキシ） 一 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、 ， 4一 （3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキ シ） — 7— ( 2— （4—モルホリノ） ェ卜キシ） ― 6—キヅリンカルボキサミ ド、
4 - ( 3—クロ口一 4一 （2—フルォロェチルァミノカルボニル） ァミノフエ ノキシ） 一 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド.、
N 6 - (( 2 R) テトラヒドロ一 2—フラニルメチル） 一 4— ( 3—クロ口一 4 一 （（（メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） _ 7—メトキシ一 6— ■ キノリンカルボキサミ ド、 ,
4— ( 3—フル才ロ一 4— (ェチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） ― 7—メトキシ一 6 _キノリンカルボキサミ ド、
4 - ( 3—クロ口一 4 _ ( ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フ ェ/キシ） — Ί 一 ((2 R) — 2—ヒドロキシ _ 3— （ 1 一ピロ.リジノ） プロポキ シ） — 6 _キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4一 （3—クロロー 4 _ ( ((メチルァミノ） カルボニル） アミ ノ） フエノキシ） _ 7— (( 2 R) _ 3—ジェチルアミノー 2—ヒドロキシプロボ キシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチル— 4 _ (3—クロ口一 4一 （（（エヂルァミノ） カルボニル） アミ ノ） フエノキシ） 一 7— ((2 R) — 3—ジェチルアミノー 2—ヒドロキシプロボ キシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチル一 4 _ ( 3—クロロー 4一 （（（メチルァミノ） カルボニル） アミ ノ） フエノキシ） 一 7— ((2 R) 一 2—ヒドロキシ一 3— （ 1—ピロリジノ） プ ロボキシ） — 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メチル一 4 _ (3—クロ口— 4— ((('ェチルァミノ） カルボニル） アミ ノ） フエソキシ） 一 7— ((2 R) 一 2—ヒドロキシ一 3— ( 1—ピロリジノ） プ 口ポキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メチル一 4一 （3—クロロー 4— ( ((メチルァミノ） カルボニル） アミ ノ） フ： tノキシ） 一 7— （（ 1 _メチル一 4ーピペリジル） メトキシ） 一 6—キノ リンカルボキサミ ド、
N6—メチルー 4一 （3—クロロー 4— (((エヂルァミノ） カルボ二ル）.アミ、 ノ），フエノキシ） 一 7 - (( 1—メチルー 4ーピペリジル） メトキシ） 一 6—キノ リンカルボキサミド.、
N— （4— (6—シァノ一 7— （2—メ トキシエトギシ） 一 4—キノリル） ォ キシ— 2 _フルオロフェニル.） — N' —シクロプロピルウレァ、
N- (4一 （.6—シァノ _ 7 _ (3— （4一モルホリノ） プロボキシ） 一4— キノリル） ォキシフエニル） 一 N' _ (3— （メチルスルホニル） フエニル） ゥ レアい ,
4— (4一 （（シケロプロピルァミノ） カルボニル） アミノフエノキシ） 一 7— メトキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、 :
4一 （3—フルオロー 4一 （（2—フルォロェチルァミノ） カルボニル） ァミノ フエノキシ） 一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 .
N 6 - (2—エトキシェチル） 一 4一 （3—クロロー 4 _ ( ((メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、、
4— (4一 （3—ェチルウレイ ド） 一 3—フルオローフエノキシ） 一 7—メト キシキノリン一 6—カルボキシリック アシッド （2—シァノエチル） アミ ド および
N— （4一 (6 - (2—シァノエチル） 力ルバモイル— 7—メトキシ一 4—キ ノリル） ォキシ一 2—フルオロフェニル） 一 N' —シクロプロピルウレァ を挙げることができる。 さらに、 一般式 （I) で表される化合物のより好適な例としては、
4一 （3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） ァミノフエノキ シ） — 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4 - (3—クロ口一 4— (ェチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7 ーメトキシ— 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メトキシ一 4— (3—クロ口— 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カルボ ニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メトキシ一 6 _キノリンカルボキサミ ド、 、 4— (3.—クロ口 _ 4一 （メチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 Ί ーメ卜キシ 6—キノリンカルボキサミ ド
■ および
N 6—メトキシー 4一 （3—クロロー 4 _ (((エヂルァミノ） カルボニル） ァ ミノ） フエノキシ） _ 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミ ドを挙げること ができる。
また、 一般式 （I) で表される化合物のさらに好適な例としては、 4一 （3—ク ロロ一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ卜 キシ一 6—キノリンカルボキサミ ド （式 .（II) 参照） を挙げることができる。， 本発明の化合物の最も好適な例としては、 4一 （3—クロロー 4 _ (シクロプ 口ピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メトキシ一 6—キノリンカ ルポキサミ ドのメタンスルホン酸塩を挙げることができる。
Figure imgf000041_0001
一般式 （I) で表される化合物は、 公知の方法で製造でき、 例えば、 国際公開第 02/3 28 7 2号パンフレツ 卜 （W002/32872)、 および国際公開第 200 5Z0 6 3 7 1 3号パンフレツ ト （WO2005/0637 13) に記載された方法によって製造する ことができる。
本発明において、 一般式 （I) で表される化合物は、 酸または塩基と薬理学的に 許容される.塩を形成する場合もある。 本発明において、 本発明の化合物は、 これ らの薬理学的に許容される塩をも包含する。酸との塩としては、例えば、塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩などの無機酸塩およびギ酸、 酢酸、 乳酸、 コハ ク酸、 フマル酸、 マレイン酸、 クェン酸、 酒石酸、 ステアリン酸、 安息香酸、 メ 夕ンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、 トリフルォロ 酢酸などの有機酸塩などを挙げることができる。 また、 塩基との塩としては、 ナ トリウム塩、 カリウム塩などのアルカリ金属塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩 などのアルカリ土類金属塩、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 ジシクロへキシルァミン、 N， N， -ジベンジルエチレンジァミン、 アル ギニン、 リジンなどの有機塩基塩、 アンモニゥム塩などを挙げることができる。 また、 本発明において、 一般式 （I) で表される化合物は、 これら化合物の溶媒 和物および光学異性体が存在する場合もある。 本発明 おいて、 本発明の化合物 には、 それらの溶媒和物および光学異性体が含まれる。 溶媒和物は、 例えば、 水 和物、 非水和物などを挙げることができ、 好ましくは水和物を挙げることができ る。 溶媒は、 例えば、 水、 アルコール （例えば、 メタノール、 エタノール、 n -プ ロバノール）、 ジメチルホルムアミ ドなどを挙げることができる。
さらに、 本発明において、 一般式 U ) で表される化合物は、 結晶でも無結晶で もよく、 また、 結晶多形が存在する場合には、 それらのいずれかの結晶形の単一 物であっても混合物であってもよい。
また、 本発明において、 本発明の化合物は、 生体内で酸化、 還元、 加水分解な どの代謝を受けて一般式 （I ) で表される化合物を生成する化合物をも包含する。 なお、本発明の化合物は、好ましくは FGFR3のキナーゼ活性を阻害する活性（以 下、 「FGFR3阻害活性」 とも称する場合がある） を有する物質 （FGFR3阻害物質） である。 本明細書において、 「FGFR3のキナーゼ活性」 は FGFR3が自己または他の タンパク質のチロシン残基をリン酸化する活性を意味する。 本発明の化合物の有する FGFR3阻害活性の測定方法は、 例えば、 Ceil freeキ ナーゼアツセィ、 ウエスタンプロット、 細胞増殖アツセィ、 生存アツセィなどが あげられる。 細胞増殖アツセィは、 例えば、 トリチウムチミジン取り込み法、 MTT 法、 XTT法 （cell counting kit- 8 (同仁化学株式会社） ） 、 アラマ一ブルー法、 ニュートラルレッド法、 Brdl)法、 Ki67染色法、 PCNA染色法などがあげられる。 生存アツセィは、 例えば、 TU題 EL染色法、 Caspase-3切断検出法、 PARP切断検出 法などがあげられる。これらの方法は、常法に従い行うことができる（Blood. 2005, 105, 2941-2948. , Molecular Cancer Therapeutics. 2005, 4, 787-798. )0
以下、 FGFR3阻害活性の測定方法の一例について記載する。
FGFR3阻害活性は、 Cell freeキナーゼアツセィによって測定することができる。
FGFR3は、常法に従い遺伝子工学的手法により作製することができる。例えば、 Baculovi rus Expression Systemの方法により、昆虫細胞 {Spondoptea frugiperda 9 (Sf9) ) にヒトリコンビナント GST (glutathione S- transferase) 融合タンパ ク質、 ヒトリコンビナントヒスチジンタグ融合タンパク質;^どとして発現させる ことができる。 また、 発現させたリコンビナントタンパク質は、 ァフィ二ティー クロマトグラフィー （例えば、 GSH- agarose (シグマ社製） または Ni- NTH- agarose (キアゲン社製） など） により精製することができる。 タンパク質の純度および 同定は、 SDS-PAGE、 銀染色および FGFR3に対する特異的抗体を用いたウエスタン ブ'ロットにより確認することができる。
Cell freeキナーゼアツセィは、 以下の通りに行うことができる。
まず、 プレー卜 （例えば、 96ゥエル、 384ゥエルなど） の各ゥエルに、 標準反 応液 20 1、 ATP溶液 5^ 1、 被検物質 5/^1、 FGFR3 リコンビナントタンパク質 100 ngを含む溶液 10 1およびピオチン化修飾 Poly (Glu, Tyr) 4:1125 ngを含む溶液 10 1の混合溶液を順次加えることができる。
このキナーゼ反応液 50 1には、 60 mM HEPES-NaOH (ρΗ7· 5)、 3 mM MgCl2、 3 mM MnCl2, 3 M Na-orthovanadate, 1.2 mM DTT (dithiothreitol), 50 g/ml PEG (polyethylene glycol) 20000 , I MATPなどを含ませることができる。 このとき、
ATPは、 [r-32P]- ATP、 [r-33P]- ATPなどの放射性同位体で標識した ATPを用いる ことができる。
反応液を、 一定時間インキュベーションした後、 2% (v/v) H3P04溶液 50 1 を 添加することにより反応を停止させることができる。
各ゥエリレ.は、 適宜洗浄操作を行うことができる。
ATPの取り込み量を測定することにより FGFR3阻害活性を評価することができ る。 上記の放射性同位体標識 ATP を用いた場合は、 ATPの取り込み量は、 プレー ト上に捕捉された放射活性をシンチレーシヨンカウン夕一で測定することで評価 することができる。
上記の方法により、本発明の化合物の FGFR3阻害活性を評価することができる。
( 6 ) 医薬組成物、 治療剤、 治療方法
本発明の医薬組成物は、 FGFR3を過剰発現している細胞、 t (4 : 14)転座した細胞 および変異型 FGFR3を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一 つを含む生体に対して投与するための、 本発明の化合物を含有する医薬組成物で ある。
本発明の医薬組成物は、 FGFR3を過剰発現している細胞、 t (4 ; 14)転座した細胞 および変異型 FGFR3を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一 つを含むことを特徴とする疾患に対する治療剤として使用することができる。 前 記疾患としては、 例えば、 多発性骨髄腫、 膀胱癌、 子宮頸癌、 軟骨低形成症、 軟 骨形成不全症、 致死性骨異形成症および骨異形成症などを挙げることができる。 また、 本発明の医薬組成物は、 FGFR3を過剰発現している細胞、 t (4 ; 14)転座し た細胞および変異型 FGFR3を発現している細胞からなる群から選択される少なく とも一つを含む癌の治療用医薬組成物として有用であり、 癌治療剤として使用す ることができる。
本発明において、 癌治療剤とは、 抗腫瘍剤、 癌予後改善剤、 癌再発予防剤、 癌 転移抑制剤などを含むものをいう。
癌治療の効果は、 レントゲン写真、 CT 等の所見や生検の病理組織診断により、 あるいは腫瘍マーカ一の値により確認することができる。 前記 FGFR3を過剰発現している細胞、 t (4 ; 14)転座した細胞および変異型 FGFR3 を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む癌の治療用 医薬組成物の対象となる癌種は、 例えば、 脳腫瘍、 頸癌、 食道癌、 舌癌、 肺癌、 乳癌、 膝癌、 胃癌、 小腸または十二指腸の癌、 大腸癌 （結腸癌、 直腸癌） 、 膀胱 癌、 腎癌、 肝癌、 前立腺癌、 子宮癌、 子宮頸癌、 卵巣癌、 甲状腺癌、 胆嚢癌、 咽 頭癌、 肉腫 （例えば、 骨肉腫、 軟骨肉腫、 力ポジ肉腫、 筋肉腫、 血管肉腫、 線維 肉腫など）、 白血病（例えば、慢性骨髄性白血病（CML)、急性骨髄性白血病（AML)、 慢性リンパ球性白血病 （CLL)、 急性リンパ性白血病 (ALL)、 リンパ腫、 多発性骨 髄腫 （MM) など） およびメラノ一マなどを挙げることができ、 好ましくは多発性 骨髄腫、 膀胱癌および子宮頸癌であり、 より好ましくは多発性骨髄腫である。 本発明の医薬組成物は、 生体、 すなわち、 哺乳動物 （例、 ヒト、 ラット、 ゥサ ギ、 ヒッジ、 ブ夕、 ゥシ、 ネコ、 ィヌ、 サルなど） に対して、 投与することがで きる。 本発明において、 当該生体は、 FGFR3を過剰発現している細胞、 〖（4 ; 14)転 座した細胞および変異型 FGFR3を発現している細胞のいずれかを有していてもよ いし、 これらのうち 2つを有していてもよいし、 ある は、 これらの全てを有し ていてもよい。. ，
本発明の治療剤は、 本発明の化合物を含有するものであり、 多発性骨髄腫、 膀 胱癌、 子宮頸癌、 軟骨低形成症、 軟骨形成不全症、 致死性骨異形成症および骨異 形成症からなる群から選択される少なぐとも一つの疾患に対する治療剤である。 本発明の治療剤は、好ましくは FGFR3'を過剰発現している細胞、 t (4 : 14)転座した 細胞および変異型 FGFR3を発現している細胞からなる群から選択される少なくと も一つを含む疾患に対して使用される。
本発明の治療剤は、 生体、 すなわち、 哺乳動物 （例、 ヒト、 ラッ ト、 ゥサギ、 ヒッジ、 ブ夕、 ゥシ、 ネコ、 ィヌ、 サルなど） に対して、 投与することができる。 本発明の医薬組成物または治療剤を使用する場合、本発明の化合物の投与量は、 症状の程度、 患者の年齢、 性別、 体重、 感受性差、 投与方法、 投与時期、 投与間 隔、 医薬製剤の性質、 調剤および種類、 有効成分の種類等によって異なり、 特に 限定されないが、 通常成人 （体重 60 Kg) 1 日あたり 0. 1〜1000 mg、 好ましくは 0. 5〜100 mg、 さらに好ましくは l〜30 mgであり、 これを通常 1 日 1〜 3回に分 けて投与することができる。
本発明の化合物を有効成分として含む医薬組成物または治療剤は、 そのまま用 いるこどもできるが、 通常、 適当な添加剤を混和し製剤化したものを使用するこ ともできる。
上記添加剤としては、 一般に医薬に使用される、 賦形剤、 結合剤、 滑沢剤、 崩 壊剤、 着色剤、 矯味矯臭剤、 乳化剤、 界面活性剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 等張 化剤、 緩衝剤、 防腐剤、 抗酸化剤、 安定化剤、 吸収促進剤等を挙げる'ことができ、 所望により、. これらを適宜組み合わせて使用することもできる。 以下に上記添加 剤の例を挙げる。
賦形剤：乳糖、 白糖、 ブドウ糖、 コーンスターチ、 マンニトール、 ソルビトー ル、 デンプン、 α化デンプン、 デキストリン、 結晶セルロース、 軽質無水ケィ酸、 ケィ酸アルミニウム、 ケィ酸カルシウム、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、 リン酸水素カルシウム
結合剤：例えばポリビニルアルコール、メチルセルロース、ェチルセルロース、 アラビアゴム、. トラガント、 ゼラチン、 シェラック、 ヒドロキシプロピルメチル セルロース、 ヒドロキシプロピルセルロース、 カルボキシメチルセルロースナト リウム、 ポリビニルピロリ ドン、 マクロゴ ル
滑沢剤： ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム、 フマル酸ステ ァリルナトリウム、 タルク、 ポリエチレングリコール、 コロイ ドシリカ
崩壊剤：結晶セルロース、 寒天、 ゼラチン、 炭酸カルシウム、 炭酸水素ナトリ ゥム、 クェン酸カルシウム、 デキストリン、 ぺクチン、 低置換度ヒドロキシプロ ピルセルロース、 カルボキシメチルセルロース、 カルボキシメチルセルロース力 ルシゥム、 クロスカルメロースナトリウム、 カルボキシメチルス夕一チ、 カルボ キシメチルスターチナトリウム
着色剤：三二酸化鉄、 黄色三二酸化鉄、 カルミン、 カラメル、 /6—力ロチン、 酸化チタン、 タルク、 リン酸リボフラビンナトリウム、 黄色アルミニウムレーキ 等、 医薬品に添加することが許可されているもの 矯味矯臭剤 ： ココア末、 ハツ力脳、 芳香散、 ハツ力油、 竜脳、 桂皮末 乳化剤または界面活性剤：ステアリル卜リエ夕ノールァミン、 ラウリル硫酸ナ トリウム、 ラウリルアミノプロピオン酸、 レシチン、 モノステアリン酸グリセリ ン、 ショ'糖脂肪酸エステル、 グリセリン脂肪酸エステル
溶解補助剤：ポリエチレングリコール、 プロピレングリコール、 安息香酸ベン ジル、 エタノール、 コレステロール、 トリエタノールァミン、 炭酸ナトリウム、 クェン酸ナトリウム、 ポリソルべ一ト 8 0、 ニコチン酸アミ ド
懸濁化剤： 前記界面活性剤のほか、 例えばポリビニルアルコール、 ポリビニル ピロリドン、.メチルセルロース、 ヒドロキシメチルセルロース、 ヒドロキシェチ ルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子
等張化剤： ブドウ糖、 塩化ナトリウム、 マンニトール、 ソルビトール 緩衝剤： リン酸塩、 酢酸塩、 炭酸塩、 クェン酸塩などの緩衝液
防腐剤： メチルパラベン、 プロピルパラベン、 クロロブ夕ノール、 ベンジルァ ルコール、 フエネチルアルコール、 デヒドロ酢酸、 ソルビン酸
抗酸化剤：硫酸塩、 ァスコルビン酸、 α—トコフエ 0—ル
安定化剤： 一般に医薬に使用されるもの .
吸収促進剤：一般に医薬に使用されるもの
また、 必要に応じて、 ビタミン類、 アミノ酸等の成分を配合してもよい。
また、 上記製剤としては、 錠剤、 散剤、 顆粒剤、 細粒剤、 カプセル剤、 シロッ プ剤、 トローチ剤、 吸入剤等の経口剤；坐剤、 軟膏剤、 眼軟膏剤、 テープ剤、 点 眼剤、 点鼻剤、 点耳剤、 パップ剤、 ローション剤等の外用剤または注射剤を挙げ ることができる。 ― ― 上記経口剤は、上記添加剤を適宜組み合わせて製剤化することができる。なお、 必要に応じてこれらの表面をコーティングしてもよい。
上記外用剤は、 上記添加剤のうち、 特に賦形剤、 結合剤、 矯味矯臭剤、 乳化剤、 界面活性剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 等張化剤、 防腐剤、 抗酸化剤、 安定化剤ま たは吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化することができる。
上記注射剤は、 上記添加剤のうち、 特に乳化剤、 界面活性剤、 溶解補助剤、 懸 濁化剤、 等張化剤、 緩衝剤、 防腐剤、 抗酸化剤、 安定化剤または吸収促進剤を適 宜組み合わせて製剤化することができる。 注射剤は、 点滴、 筋注、 皮下注、 皮内 注、 静注などの方法で使用することができる。 本発明は、 FGFR3を過剰発現している細胞、 t (4 ; 14)転座した細胞および変異型 FGFR3 を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体 に対して本発明の化合物を有効量投与することを特徴とする、 疾患の治療方法を も含むものである。 本発明において、 上記疾患は、 多発性骨髄腫、 膀胱癌、 子宮 頸癌、 軟骨低形成症、 軟骨形成不全症、 致死性骨異形成症および骨異形成症から なる群から選択される少なくとも一つの疾患であることが好ましい。
また、 本発明は、 本発明の化合物を患者に有効量投与することを特徴とする、 多発性骨髄腫、 膀胱癌、 子宮頸癌、 軟骨低形成症、 軟骨形成不全症、 致死性骨異 形成症および骨異形成症から.なる群から選択される少なくとも一つの疾患に対す る治療方法を含むものである。
本発明の治療方法において、 本発明の化合物の投与 路および投与方法は特に 限定されないが、 上記本発明の医薬組成物または治療剤の記載を参照することが できる。 本発明は、 FGFR3を過剰発現している細胞、 t (4 ; 14)転座した細胞および変異型 FGFR3 を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体 に対して投与するための、 医薬組成物の製造のための本発明の化合物の使用を含 むものである。 本発明の使用において、 上記医薬組成物は、 多発性骨髄腫、 膀胱 癌、 子宮頸癌、 軟骨低形成症、 軟骨形成不全症、 致死性骨異形成症および骨異形 成症から選択される少なくとも一つの疾患に対する治療剤として有用である。 また、 本発明は、 多発性骨髄腫、 膀胱癌、 子宮頸癌、 軟骨低形成症、 軟骨形成 不全症、 致死性骨異形成症および骨異形成症からなる群から選択される少なくと も一つの疾患に対する治療剤の製造のための本発明の化合物の使用を含むもので ある。 本発明は、 FGFR3を過剰発現している細胞、 t (4 : 14)転座した細胞および変異型 FGFR3 を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体 に対して投与するための、医薬組成物のための本発明の化合物を含むものである。 本発明において、 上記医薬組成物は、 多発性骨髄腫、 膀胱癌、 子宮頸癌、 軟骨低 形成症、 軟骨形成不全症、 致死性骨異形成症および骨異形成症から選択される少 なくとも一つの疾患に対する治療剤として有用である。
また、 本発明は、 多発性骨髄腫、 膀胱癌、 子宮頸癌、 軟骨低形成症、 軟骨形成 不全症、 致死性骨異形成症および骨異形成症からなる群から選択される少なくと も一つの疾患に対する治療剤のための本発明の化合物を含むものである。 さらに、本発明により、本発明の化合物を含有する FGFR3阻害剤が提供される。
FGFR3阻害剤は、 FGFR3のキナーゼ活性を阻害する作用を有するものである。 本発明の化合物は、 上記のとおりであるが、 好ましくは 4一 （3—クロ口— 4 一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メトキシ一 6 一キノ.リンカルボキサミ ド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれ らの溶媒和物である。
本発明の FGFR3阻害剤の有する FGFR3阻害活性は、 前述のように測定すること ができる。
本発明の FGFR3阻害剤は、 本発明の化合物をそのまま用いる.こともできるし、 前記の適当な添加剤を混和し、 製剤化したものを使用することもできる。
FGFR3 阻害剤の用法、 用量は、 上記の医薬組成物の記載を参照することができ る。
また、本発明には、 FGFR3阻害剤の製造のための一般式（I )で示される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物の使用も含まれ る。
また、 本発明には、 FGFR3阻害剤のための一般式 （I ) で示される化合物、 もし くはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物も含まれる。 さらに、.本発明には、 一般式 （I ) で示される化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物による、 FGfR3 の阻害方法、 好ましくは FGFR3 キナーゼの阻害方法も含まれる。 本発明の方法において、 当該化合物等の 用法、 用量は特に限定されないが、 上記の医薬組成物の記載を参照することがで きる。
2 . 感受性を予測する方法
本発明は、 細胞中の FGFR3の発現量、 t (4 ; 14)転座の有無ぉょび 6?1^の変異の 有無からなる群から選択される少なくとも一つを指標として、 患者が本発明の化, 合物に対して高感受性であるか否かを予測する方法を提供する。
. 本発明の方法において、患者は、好ましくは多発性骨髄腫、膀胱癌、子宮頸癌、 軟骨低形成症、 軟骨形成不全症、 致死性骨異形成症および骨異形成症からなる群 から選択される少なくとも一つの疾患の患者である。 また、 患者は、 好ましくは 癌患者であり、 より好ましくは多発性骨髄腫、 膀胱癌または子宮頸癌の患者であ り.、 特に好ましくは多発性骨髄腫の患者である。
( 1 ) 細胞中の FGFR3の発現量、 t (4 : 14)転座の有無ぉょび？6?1(3の変異の有無 からなる群から選択される少なくとも一つを測定する工程
本工程において、 細胞は、 患者より取り出された細胞が好ましい。 そして、 細 胞は、 例えば、 患者より外科的処置 （例えば、 バイオプシー、 骨髄穿刺など） に て摘出することにより得ることができる。
細胞は、 腫瘍細胞であることが好ましい。 また、 遺伝的な変異に起因する、 多 発性骨髄腫、 膀胱癌、 子宮頸癌、 軟骨低形成症、 軟骨形成不全症、 致死性骨異形 成症および骨異形成症では、 細胞は、 血液細胞を使用することが好ましい。
腫瘍の種類は、 例えば、 脳腫瘍、 類癌、 食道癌、 舌癌、 肺癌、 乳癌、 膝癌、 胃 癌、 小腸または十二指腸の癌、 大腸癌 （結腸癌、 直腸癌） 、 膀胱癌、 腎癌、 肝癌、 前立腺癌、 子宮癌、 子宮頸癌、 卵巣癌、 甲状腺癌、 胆嚢癌、 咽頭癌、 肉腫 （例え ば、 骨肉腫、 軟骨肉腫、 力ポジ肉腫、 筋肉腫、 血管肉腫、 線維肉腫など） 、 白血 病 （例えば、 慢性骨髄性白血病 （CML)、 急性骨髄性白血病 （AML)、 慢性リンパ球 性白血病 （CLL)、 急性リンパ性白血病 （ALL)、 リンパ腫、 多発性骨髄腫 （MM) な ど） およびメラノーマなどを挙げることができ、 好ましくは多発性骨髄腫、 膀胱 癌および子宮頸癌であり、 より好ましくは多発性骨髄腫である。
FGFR3 の発現量、 t (4 ; 14)転座の有無および FGFR3 の変異の有無は、 「 1 . 本発 明の医薬組成物、 治療剤および治療方法」 で記載した方法により測定することが できる。
本工程では、 FGFR3の発現量、 4 ; 14)転座の有無および FGFR3の変異の有無の うち、 いずれかを測定してもよいし、 これらのうち 2つを選択して測定してもよ いし、 あるいは、 これらの全てを測定してもよい。
( 2 ) 患者が本発明の化合物に対して高感受性であるか否かを予測する工程 本工程では、 好ましくは （ 1 ) で測定した細胞中の FGFR3 の発現量、 t (4 : 14) 転座の有無および F,GFR3の変異の有無からなる群から選択される少なくとも一つ を指標として、 患者が本発明の化合物に対して高感受性であるか否かを予測する ことができる。.すなわち、 測定した細胞において、 FGFR3 を過剰発現している場 合、 t (4 ; 14)転座している場合、 変異型 FGFR3を発現している場合の少なくとも一 つに該当するときは、 患者が本発明の化合物に対して高感受性であると判断する ことができる。 なお、 FGFR3を過剰発現している細胞、 U4 ; 14)転座した細胞、 ま たは変異型 FGFR3を発現している細胞の意味は、 「 1 : 本発明の医薬組成物、 治療 剤および治療方法」 で述べたとおりである。
本発明の別の態様として、 （ 1 ) の測定結果を指標に用いて、 本発明の化合物に 対する細胞の感受性を分析する方法をあげることができる。（ 1 )の測定結果から、 細胞が、 FGFR3を過剰発現している細胞、 t (4 : 14)転座した細胞および変異型 FGFR3 を発現している細胞の少なくとも一つに該当するときは、 当該細胞は、 これらの いずれにも該当しない細胞に比べて本発明の化合物に対する高い感受性を示すと 判断することができる。
また、 本発明の別の態様として、 （ 1 ) の測定結果を指標に用いて、 本発明の化 合物に対して高感受性を示す細胞または患者を選択する方法をあげることができ る。 （ 1 ) の測定結果から、 細胞が、 FGFR3 を過剰発現している細胞、 t (4 ; 14)転 座した細胞および変異型 FGFR3を発現している細胞の少なくとも一つに該当する ときは、 '上記の通り、 当該細胞または当該細胞を有する患者は本発明の化合物に 対する高感受性を示すと判断できる。したがって、このような細胞または患者を、 本発明の化合物に対.する高感受性を示す細胞または患者として選択することがで きる。
また、 本発明の別の態様として、 （ 1 ) の測定結果を指標に用いて、 本発明の化 合物に対する感受性を分析し、 分析結果によって患者を分類する方法をあげるこ、 とができる。 すなわち、 本発明の方法において、 （1 ) の測定結果から、 上記のよ うに本発明の化合物に対する感受性を分析し、 この分析結果に基づいて、 細胞を 分類することができる。例えば、細胞を、 FGFR3を過剰発現している細胞、 t (4 ; 14) 転座した細胞および変異型 FGFR3を発現している細胞の少なくとも一つに該当す るグループと、上記 いずれにも該当しないグループとに分類することができる。 あるいは、 細胞を、 本発明の化合物に対して高感受性 示すグループと、 それ以 外のグループとに分類することができる。 ，
また、 本発明の別の態様として、 （ 1 ) の測定結果から、 FGFR3を過剰発現して いる細胞、 t (4 : 14)転座した細胞および変異型 FGFR3を発現している細胞から選択 される少なくとも一つを有する患者を選択することを含む、 本発明の化合物の投 与対象となる患者を選択する方法をあげることができる。 FGFR3 を過剰発現して いる細胞、 t (4 ; 14)転座した細胞および変異型 FGFR3を発現している細胞から選択 される少なくとも一つを有する患者は、 本発明の化合物の投与対象となる。
また、 本発明の別の態様として、 （ 1 ) の測定結果から、 患者に対する本発明の 化合物の治療効果を予測する方法をあげることができる。本発明の方法において、 ( 1 ) の測定の結果、 細胞が、 FGFR3を過剰発現している細胞、 t (4 ; 14)転座した 細胞および変異型 FGFR3を発現している細胞の少なくとも一つに該当するときは、 本発明の化合物に対して高い感受性を示すと判断できるため、 当該細胞または当 該細胞を有する患者における当該物質の治療効果は高いと予測することができる。 また、 本発明には、 患者の本発明の化合物に対する感受性の程度を予測するた めに、 当該患者由来の細胞中の FGFR3の発現量、 t (4 ; 14)転座の有無ぉょび？0?113 の変異の有無からなる群から選択される少なくとも一つを測定する方法が含まれ る。 当該'測定方法は、 上記 （ 1 ) に示すとおりである。
FGFR3の発現量、 t (4 ; 14)転座の有無および FGFR3の変異の有無のうち、 いずれ かをまたは 2以上を測定することにより、 患者の本発明の化合物に対する感受性 の程度を予測することが可能となる。
本工程において、 本発明の化合物は、 前述のとおりであるが、 好ましくは 4一 ( 3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） ―、 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、 もしくはその薬理学的に許容され る塩、 .またはそれらの溶媒和物である。
本発明に係る方法は、 本発明の化合物を患者に投与する前に、 当該患者におけ る本発明の化合物の有効性の.程度を予測するのに用いることができる。 そして、 本発明の化合物の有する効果をより期待できる患者を選択して、 疾患の治療を行 う.ことができる。 したがって、 本発明は、 臨床上非常 有用である。
本発明は、 本発明の方法に用いるための、 FGFR3の発現量、 t (4 : 14)転座の有無 および FGFR3の変異の有無からなる群から選択される少なくとも一つを測定する ための検査用キットを提供する。 本発明の検査用キッ トは、 測定において使用さ れる上記試薬を含むものである。 本発明の検査用キッ トにより、 患者が本発明の 化合物に対して高感受性であるか否かを予測することができる。
また、 本発明は、 上記予測のための当該検査用キットの使用も含む。 以下に、 具体的な例をもって本発明を示すが、 本発明はこれに限られるもので はない。
[実施例 1 ]
4 - ( 3—クロ口一 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキ シ） 一 7—メ トキシ— 6 —キノ リンカルボキサミ ドの FGFR3 阻害活性は、 ProQinase社 （Freiburg, GmbH) への委託試験として実施された。 FGFR3阻害活性 は、 具体的には、 下記のように測定した。
FGFR3 キナーゼは、 Baculovirus Expression System の方法により、 昆虫細胞 ( Spondoptea frugiperda 9 (Sf9) ) にヒトリコンビナント GST融合タンパク質と して発現させた。 発現させたリコンビナントタンパク質は、 GSH-agarose (シグマ 社製） または Ni-NTH- agarose (キアゲン社製） を用いたァフィ二ティーク口マト グラフィ一により精製した。 タンパク質の純度および同定は、 SDS- PAGE銀染色な らびに FGFR3キナーゼに対する特異的抗体を用いたウエスタンブロット法により 確認した。 . ..
キナーゼアツセィは、 以下の通りに行った。
まず、 9 6ゥエル FlashPlate (PerkinElmer/NEM社製) の各ゥエルに、 標準反 応液 20 1、 ATP溶液 （H20 で希釈） 5 1、 被検物質 5 1 ( 1 0 %ジメチルスル ホキシド水溶液）、 FGFR3 リコンビナントタンパク質 100 ngを含む溶液 10wl お よびピオチン化修飾 Poly (Glu, Tyr)4:1125 ngを含む溶液 10 1の混合溶液を順 次加えた。
なお、 被検物質としては、 4一 （3—グロロー 4— (シクロプロピルアミノカ ルポニル） アミノフ ノキ.シ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ドの メタンスルホン酸塩を用いた。 4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノ カルボニル） アミノフエノキシ） _ 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド のメタンスルホン酸塩は、 国際公開第 0 2 '/ 3 2 8 7 2号パンフレツ ト (W002/32872 ) および国際公開第 2 0 0 5 / 0 6 3 7 1 3号パンフレツ ト ( 02005/063713) の記載に基づいて製造した。
このキナーゼ反応液 50 I には、 60 mM HEPES-NaOH (ρΗ7· 5)、 3 mM MgCl2、 3 mM MnCl2、 3 zM a-orthovanadate, 1.2 mMDTT, 50 g/ml PEG20000、 M [ァ -33P] - ATP が含まれていた。
反応液を、 3 0でで 8 0分間インキュベーションした後、 2% (v/v) H3P04溶液 50 1 を添加することにより反応を停止させた。
96ゥエルプレートを、 0.9% (w/v)の NaCl溶液 200 1 により 2回洗浄および 吸引を行,つた。
33Pi の取り込み量は、 プレー ト上に捕捉された放射活性を microplate scintillation counter (Microbe ta， Wallac製）により測定することで評価した。 操作は、 BeckmanCoul ter/Sagian robotic systemにより行われた。
FGFR3キナーゼ活性を 50 %阻害するのに必要な被検物質の濃度 （IC5。） は、 各 濃度（lOwMから 0.0003 Mまで 1 0ポイント）における33 P比放射活性を用いて、 Prism 3.03 (Windows (登録商標） , Graphpad, San Diego, California, USA) を 用いて算出した。
その際、 F.GFR3タンパク質を含まず基質 Poly(Glu， Tyr) 4:1のみを添加した場合 の値を 0 %値とし、 披検物質を添加しないで FGFR3 タンパク質と基質 Poly(Glu,
Tyr)4::1を添加した場合の値を 1 0 0 %値とした。 .
各濃度の被検物質存在下におけるキナーゼ活性は、 それぞれの放射活性の値か ら 0 %値を差し引いた値が、 1 0 0 %値から 0 %値を引いた値に対して何パ一セ ントに相当するかにより評価した。
その結果、 4一 （3 —クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミ ノフエノキシ） 一 7—メトキシ— 6—キノリンカルボキサミ ドは、 FGFR3 キナー ゼ阻害活性を有すること （iC5D = 140 nM) が明らかになった。
また、前述のように、 FGFR3阻害物質は、 FGFR3を過剰発現している細胞、 t (4; 14) 転座した細胞および変異型 FGFR3を発現している細胞からなる群から選択される 少なくとも一つに対して細胞増殖抑制およびアポトーシスを引き起こし、 前記細 胞を含む生体に対して効果 （例えば、 抗腫瘍効果など） を示すことが示されてい る。 - - さらに、 前述のように、 FGFR3阻害物質は、 多発性骨髄腫、 膀胱癌、 子宮頸癌、 軟骨低形成症、 軟骨形成不全症、 致死性骨異形成症および骨異形成症に対して有 効であると考えられる。
この結果および前記知見から、 本発明の化合物は、 FGFR3 を過剰発現している 細胞、 t (4:14)転座した細胞および変異型 FGFR3を発現している細胞からなる群か ら選択される少なくとも一つを含む生体に対して、 より有効な効果を期待できる ことが示された。
また、 本発明の化合物は、 多発性骨髄腫、 膀胱癌、 子宮頸癌、 軟骨低形成症、 軟骨形成不全症、 致死性骨異形成症および骨異形成症からなる群から選択される 少なくとも一つの疾患に対して、 より有効な効果を期待できることが示された。 また、細胞中の FGFR3の発現量、 t (4:14)転座の有無ぉょびFGFR3の変異の有無 からなる群から選択される少なくとも一つを測定し、 測定した細胞中の FGFR3の 発現量、 t (4; 14)転座の有無および FGFR3の変異の有無のいずれか、 またはこれら の組み合わせを指標とすることにより、 患者に化合物を投与することなく、 本発 明の化合物の効果を予測することが可能となるため、 当該化合物による効果をよ り期待できる患者を選択することができ、 患者の Q0Lに貢献することが可能とな つた。：
[参考例] - 本発明の化合物の一つである 4 _ (3—クロ口— 4一 （シクロプロピルアミノ 力.ルポニル） アミノフエノキシ） —マーメ 卜キシ _ 6二キノリンカルボキサミ ド の製剤の製造法を以下に参考例として記載する。
(医薬組成物の製造)
( 1) l mg錠
4一 （3—クロ口 _4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキ シ） 一 7—メトキシ _ 6 _'キノリンカルボキサミ ド メ夕ンスルホン酸塩の結晶
(0 (以下、 「結晶 （0」 と称する場合がある。 なお、 結晶 （C) は、 WO2005/063713 の実施例 7に記載の方法に従って製造したものである。） 24 gと無水軽質ケィ酸
(ゲル化防止剤、 商品名 AEROS I L (登録商標） 2 0 0、 日本ァエロジル株 式会社） 1 9 2 gを 2 0 Lスーパーミキサーで混合後、 さらに D—マンニトール (賦形剤、 東和化成工業株式会社） 1 2 3 6 g、 結晶セルロース （賦形剤、 商品 名アビセル PH 1 0 1、 旭化成工業株式会社） 7 2 0 g、 ヒドロキシプロピルセ ルロース （結合剤、 商品名 HP C— L、 日本曹達株式会社） 7 2 gを加えて混合 した。 その後、 無水エタノールを適量添加し結晶 （C) を含有する造粒物を得た。 この造粒物を棚式乾燥機 （60 ） で乾燥後、 パワーミルを用いて整粒し、 顆粒 を得た。 この顆粒とともに、 クロスカルメロ一スナトリウム （崩壊剤、 商品名 Ac-Di-SoK FMC International Inc. ) 1 20 g、 フマル酸ステアリルナトリウム (滑沢剤、 JRS Pharma LP) 36 gを 20 Lタンブラ一ミキサーに入れて混合後、 打錠機で製錠し、 1錠あたり総質量 1 0 Omgの錠剤を得た。 さらに錠剤コ一テ イング機で、 コーティング液として 1 0 %ォパドライイエロ一 （OPADRY 03F42069 YELLOW, 日本カラコン株式会社） 水溶液を用いて、 錠剤にコーティングし、 1錠 あたり総質量 1 05mgのコーティング錠を得た。
( 2 ) 1 0 m g錠
結晶 （C). 60 gと無水軽質ケィ酸 （ゲル化防止剤、 商品名 AEROS I L (登 録商標） 200、 日本ァエロジル株式会社） 1 92 gを 20 Lスーパーミキサー で混合後、 さらに D—マンニトール （賦形剤、 東和化成工業株式会社） 1 200 g、 結晶セルロース （賦形剤、 商品名アビセル P H I 0 1、 旭化成工業株式会社） 720 g、 ヒドロキシプロピルセルロース （結合剤、 商品名 HPC— L、 日本曹 達株式会社） 72 gを加えて混合レた。 その後、 無水： タノールを適量添加し結 晶 （C) .を含有する造粒物を得た。 この造粒物を棚式乾燥機 （60で） で乾燥後、 パワーミルを用いて整粒し、 顆粒を得た。. この顆粒とともに、 クロスカルメロ一 スナトリウム （崩壊剤、 商品名 Ac- Di-Sol、 FMCInternationa.l Inc. ) 1 20 g、 フマル酸ステアリルナトリウム （滑沢剤、 JRSPharmaLP) 36 gを 20 L夕ンブ ラーミキサーに入れて混合後、 打錠機で製錠し、 1錠あたり総質量 40 Omgの 錠剤を得た。 さらに錠剤コーティング機で、 コーティング液として 1 0%ォパド ライイェロー （OPADRY 03F42069 YELL0W、 日本カラコン株式会社） 水溶液を用い て、 錠剤にコーティングし、 1錠あたり総質量 41 lmgのコーティング錠を得 た。
(3) 1 0 Omg錠
結晶 （C) 3 1. 4 gと無水軽質ケィ酸 （ゲル化防止剤、 商品名 AEROS I L
(登録商標） 200、 日本ァエロジル株式会社） 4 gを 1 Lスーパ一ミキサーで 混合後、 さらに、 無水リン酸水素カルシウム （賦形剤、 協和化学工業株式会社） 40. l g、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース （結合剤、 商品名 L一 HP C (LH— 2 1 )、 信越化学工業株式会社) 1 0 g、 ヒドロキシプロピルセルロー ス （結合剤、 商品名 HP C— L、 日本曹達株式会社） 3 gを加えて混合した。 そ の後、 無水エタノールを適量添加し結晶 （C) を含有する造粒物を得た。 この造粒 物を棚式乾燥機 （6 0 ） で乾燥後、 パワーミルを用いて整粒し、 顆粒を得た。 この顆粒とともに、 グロスカルメロースナトリウム （崩壊剤、 商品名 Ac- Di- Sol FMC International Inc. ) 1 0 g, フマル酸ステアリルナトリウム （滑沢剤、 JRS PharmaLP) 1. 5 gを混合後、 打錠機で製錠し、 1錠あたり総質量.40 0 m gの 錠剤を得た。. 産業上の利用の可能性
本発明により、 FGFR3を過剰発現している細胞、 t (4; 14)転座した細胞および変 異型 FGFR3を発現している細胞のうち、 少なくとも一つを含む生体に対して、 よ り有効に効果を.発揮する医薬組成物および治療方法が提供される。
すなわち、 本発明により、 FGFR3を過剰発現している細胞、 t (4; 14)転座した細 胞および変異型 FGFR3を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも 一つを含む生体に対して投与するための本発明の化合物を含有する医薬組成物、 前記生体に対して本発明の化合物を有効量投与することを特徴とする疾患の治療 方法、 前記医薬組成物の製造のための本発明の化合物の使用ならびに前記医薬組 成物のための本発明の化合物が提供される。
また、 本発明により、 本発明の化合物を含有する、 多発性骨髄腫、 膀胱癌、 子 宮頸癌.、 軟骨低形成症、 軟骨形成不全症、 致死性骨異形成症および骨異形成症か らなる群から選択される少なくとも一つの疾患に対する治療剤、 治療方法、 前記 治療剤の製造のための本発明の化合物の使用および前記治療剤のための本発明の 化合物が提供される。
さらに、 本発明により、 FGFR3阻害剤が提供される。
また、 本発明により、 本発明の化合物の効果を予測する方法が提供される。 より詳細には、 本発明の化合物の効果は、 細胞中の FGFR3 の発現量、 t (4;14) 転座の有無および FGFR3の変異の有無のうち、 少なくとも一つを指標とすること により予測することが可能となった。
本発明に係る方法により、 患者に化合物を投与することなく、 効果を予測する ことが可能となるため、 当該化合物による効果をより期待できる患者を選択する ことができ、 患者の Q0Lに貢献することが可能となった。

Claims

1. FGFR3を過剰発現している細胞、 4;14)転座した細胞ぉょび変異型？6?113を 発現し'ている細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体に対 して投与するための、 下記一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理 学的に許容される埤、 またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
一般式 （I) . 二口青 の
範
Figure imgf000060_0001
囲
[式 （I) 中、 R1は、 式一 V1— V2— V3 (式中、 V1は、 置換基を有してい てもよい〇ぃ6アルキレン基を意味する； V2は、単結合、酸素原子、硫黄原子、 カルボニル基、 スルフィニル基、 スルホニル基、 式— CONR6—で表される 基、 式— S02NR6—で表される基、 式— NR6 S 0'2—で表される基、 式一 N R6CO—で表される基または式一 NR6—で表される基を意味する （式中、 R 6は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C ^6アルキル基または置換基を有 していてもよい C3_8シクロアルキル基を意味する。）； V3は、 水素原子、 置換 基を有していてもよい C アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6ァ ルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2-6アルキニル基、 置換基を有して いてもよい C 3— 8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい Ce— i 0ァリー ル基、. 置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基または置換基を 有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する。） で表される 基を意味する ；
R2は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい Cぃ6アルコキシ基、 カルボキシ ル基、 置換基を有していてもよい C2_7アルコキシカルボニル基または式一 C
O N V a l l V a l 2 (式中、 は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C i
— 6アルキル基、 置換基を有していてもよい c2— 6アルケニル基、 置換基を有し ていて,もよい C 2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3-8シクロア ルキル基、 置換基を有していてもよい C6— 10ァリール基、 置換基を有していて もよい 5〜 1 0員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する ; V312は、 水素原子、 置換基を有して いてもよい C i— 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、置換基を有していてもよい C3 —8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい Ce— i。ァリール基、 置換基 を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基、 置換基を有レていてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基、.水酸基、 置換基を有していてもよい C卜6 アルコキシ基または置換基を有していてもよい C 3_8シクロアルコキシ基を意 味する。） で表される基を意味する ；
Y1は、 式
Figure imgf000061_0001
(式中、 R7.および R8は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ 基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい C卜 6アルキル基、 置換 基を有していてもよい C3— 8シクロアルギル基、置換基を有していてもよい C i _6アルコキシ基、 置換基を有していてもよい Cぃ6アルキルチオ基、 ホルミル 基、 置換基を有していてもよい C2_7ァシル基、 置換基を有していてもよい C2 _7アルコキシカルボニル基または式一 CONVd lVd 2 (式中、 Vd lおよび Vd 2は、.それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい C卜6アルキ ル基を意味する。） で表される基を意味する ；
W1および W2は、 それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または 窒素原子を意味する。） で表される基を意味する ；
R3および R4は、 それぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい C i -6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有し ていてもよい C 2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3_8シクロア ルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 7ァシル基または置換基を有してい てもよい C2_7アルコキシカルボ二ル基を意味する ；
R5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C卜6アルキル基、 置換基を有し ていてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルキニ ル基、 置換基を有していてもよい C3-8シクロアルキル基、 置換基を有してい てもよい C 6— i 0ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリ ール基、 置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味す る。] .
2. R 1が d— 6アルキル基 （ただし、 R1は C — 6アルキル基を有していてもよ, い 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基、水酸基、 C i- eアルコキシ基、 アミノ基、 モノー C i _ 6アルキルアミノ基およびジ一 Cい 6アルキルァミノ基からなる群から 選ばれる少なくとも一つの置換基を有していてもよい。） である、 請求項 1に記載 の医薬組成物。
3. R1がメチル基 たは式
Figure imgf000062_0001
(式中、 Ra 33はメチル基を意味する ； Ra 1は水素原子または水酸基を意味す る ； Ra 2は、 メトキシ基、 エトキシ基、 1—ピロリジニル基、 1ーピベリジ二 ル基、 4一モルホリニル基、 ジメチルァミノ基またはジェチルァミノ基を意味 する。） のいずれかで表きれる基である、 請求項 1に記載の医薬組成物。
4. R1がメチル基または 2—メ トキシェチル基である、 請求項 1に記載の医薬 組成物。
5. R2がシァノ基または式一 CONVa l 1 Va l 2 (式中、 Va l 1は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C アルキル基、 置換基を有していてもよい C2—
6アルケニル基、 置換基を有していてもよい c2— 6アルキニル基、 置換基を有し ていてもよい C3- 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい 0ァリ ール基、 置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基または置換基 を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する ； Va l 2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい Cぃ6アルキル基、 置換基を有していて もよい C 2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2-6アルキニル基、 置換基を有していてもよい c3 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよ い C6 10ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基 を有していてもよい Cぃ6アルコキシ基または置換基を有していてもよい c3
—8シクロアルコキシ基を意味する。） で表される基である、 請求項 1に記載の 医薬組成物。
6. R2がシァノ基または式— CONHV316 (式中、 V316は、 水素原子、
_.6アルキル基、 C3_8シクロアルキル基、 C i_6アルユキシ基または c3_8シ ク アルコキシ基を意味する。 ただし、 va l 6は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 水酸基および C i -6アルコキシ基からなる群から選ばれる少なくとも一つの置 換基を有していてもよい。） で表される基である、 請求項 1に記載の医薬組成 物。
7. R2が式— CONHV317 (式中、 Va l 7は、 水素原子、 — 6アルキル基ま たは C ァ.ルコキシ基を意味する。） で表される基である、 請求項 1に記載の 医薬組成物。 . .
8. R2が式—CONHVa 18 (式中、 Va l 8は、 水素原子、 チル基またはメト キシ基を意味する。） で表される基である.、 請求項 1に記載の医薬組成物。
9. Y1が式
Figure imgf000063_0001
(式中、 R71は、 水素原子またはハロゲン原子を意味する。） で表される基で ある、 請求項 1に記載の医薬組成物。
0. R3および R4が水素原子である、 請求項 1に記載の医薬組成物。
. R5が水素原子、 6アルキル基、 C3 8シクロアルキル基または C6_i ァリール基 （ただし、 R5は、 ハロゲン原子およびメタンスルホニル基からな る群から選ばれる少なくとも一つの置換基を有していてもよい。） である、 請求項
1に記載の医薬組成物。
2. R5がメチル基、 ェチル基またはシクロプロピル基である、 請求項 1に記 載の医薬組成物。
3. 一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 ま たはそれらの溶媒.和物が、
N— (4— （6—シァソー 7— （2—メトキシェトキシ） 一 4一キノリル） ォキシ一 2. _フルオロフェニル） —N' — （4—フルオロフェニル） ゥレア、
N— (2.—クロロー 4— ((6—シァノー 7— （（ 1—メチル _ 4—ピベリジ ル） メトキシ） _ 4一キノリル） ォキシ） フエニル） 一. N' —シクロプロピル ゥレア、
N- (4一 （（6—シァノー 7— (((2 R) — 3— （ジェチルァミノ） — 2 —ヒドロキシプロピル） ォキシ） 一 4 _キノリル） ォキシ） フエニル） 一 N' 一 （4—フルオロフェニル） ゥレア、
N- (4— ((6—シァノ一 7— (((2 R) — 2 ヒドロキシ一 3— ( 1— ピロ,リジノ），プロピル） ォキシ） 一 4 _キノリル). ォキシ） フエニル） _Ν' 一 （4一フルオロフェニル） ゥレア、 .
4一 （3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノ キシ） 一 7—メ卜キシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— (3—クロロー 4— (シク ΰプロピルアミノカルボニル） ァミノフエゾ キシ） _ 7— (2—メトキシェトキシ） — 6—キノリンカルボキサミ ド、
Ν.6—シク口プロピル— 4— ( 3—クロ口一 4— ( ((シクロプロピルアミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサ S ド、
Ν 6 - (2—メトキシェチル） 一 4— (3—クロ口一 4— ( ((シクロプロピ ルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メトキシー 6—キノリン カルボキサミ ド、
Ν 6 - (2—フルォロェチル） 一 4— (3—クロ口一 4— ( ((シクロプロピ ルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7 —メ卜キシ一 6—キノリン カルボキサミ ド、
N 6—メトキシ一 4一 （3—クロ口一 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カル ボニル）ァミノ）フエノキシ）一 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、 N 6—メチルー 4— ( 3—クロロー 4 _ ( ((シクロプロピルァミノ） カルボ ニル） ァミノ） フ.エノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—ェチル一 4— ( 3—クロ口— 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カルボ ニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ _ 6 _キノリンカルボキサミ ド、
4 _ (3—フルオロー 4一 （シクロプロピルアミノカルポニル） ァミノフエ ノキシ） 一 7— （2—メトキシェトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミド、
4 - (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノガルボニル） アミノフエノ キシ） ー 7— （2—ヒドロキシエトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミド、
4一 （3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノ キシ） — Ί, — ( ( .2 S ) — 2 , 3—ジヒドロキシプロピル） ォキシ一 6—キノ リンカルボキサミ ド、
4.一 （3—クロ口一 4一 （メチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 （3—クロロー 4一 （ェチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
Ν 6—メトキシ— 4一 （ 3 _クロロー 4— (((エヂルアミソ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） _ 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 （3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノ キシ） 一 7— （2—エトキシエトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 (4 - ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） アミノフエノキシ） 一 7— （ 2—メトキシエトキシ） _ 6—キノリンカルボキサミ ド、
Ν— （2 —フルオロー 4— ((6 _力ルバモイルー 7—メトキシー 4一キノ リル） ォキシ） フエニル） 一 N' —シクロプロピルゥレア、
Ν 6 - ( 2—ヒドロキシェチル） ー 4一 （3—クロ口一 4— ( ((シクロプロ ピルアミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メトキシ一 6—キノリ ンカルボキサミ ド、
4一 （3—クロロー 4一 （ 1—プロピルアミノカルボニル） アミノフエノキ シ） 一7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— (3—クロ口一 4一 ( c i s— 2—フル： 口一シクロプロピルアミノ力 ルポニル） アミノフエノキシ） 一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メチル一 4— (3—クロロー 4_ ( ((シクロプロピルァミノ） カルボ ニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7 _ (2—メトキシエトキシ） 一 6—キノリン カルボキサミ ド、 . , ■ N6—メチル _4， （3—クロロー 4— (((ヱチルァミノ） カルボニル） ァ ミノ.） フエノキシ） 一 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 （3—クロ口一 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノ キシ）—— 7— (2 - (4一モルホリノ.） エトキシ） — 6—キノリンカルボキサ ミ ド、
4一 （3—クロ口一 4— (2—フルォロェチルァミノカルボニル） アミノフ エノキシ） 一 7—メ卜キシー 6—キノリンカルポキサミ ド、
N 6— （（2 R) テトラヒドロー 2—フラニルメチル） 一 4一 （3—クロ口 - 4 - ( ((メチルァミノ） カルボニル) ァミノ） フエノキシ） ー 7—メトキシ — 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— (3—フルオロー 4 _ (ェ.チルァミノカルボニル） アミノフエノヰシ） — 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 （3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7— ((2 R) — 2—ヒドロキシ _ 3— （ 1—ピロリジノ） プ ロボキシ） 一 6—キノリンカルポキサミ ド、
N6—メチルー 4一 （3—クロロー 4— ( ((メチルァミノ） カルボニル） ァ ミノ） フエノキシ） 一 7— ((2 R) — 3—ジェチルァミノ一 2—ヒドロキシ プロボキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メチル _4一 （3—クロ口— 4— (((エヂルァミノ） カルボニル） ァ ミノ） フエノキシ） _ 7 _ ((2 R) 一 3—ジェチルアミノー 2—ヒドロキシ プロボキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メチル—4一 （3—クロロー 4一 く（（メチルァミノ） カルボニル） ァ ミノ） 'フエノキシ） 一 7— ((2 R) — 2—ヒドロキシ一 3— ( 1—ピロリジ ノ） プロボキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メチルー 4一 （3—クロ口— 4— (((エヂルァミノ） カルボニル） ァ ミノ） フエノキシ） 一 7— ((2 R) 一 2—ヒドロキシ一 3— ( 1—ピロリジ ノ） プロボキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メチルー 4ー （3—クロロー 4— ( ((メチルァミノ） カルボニル） ァ ミノ） フエノキシ） 一 7— （（ 1一メチル _ 4ーピペリジル） メトキシ） 一 6 —キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4— (3—クロ口— 4一 （（（エヂルァミノ） カルボニル） ァ ミノ） フエノキシ） _ 7 _ (( 1 _メチル一4—ピペリジル） メ トキシ） 一 6 —キノリンカルボキサミ ド、
N— (4 - ( 6—シァノ _ 7— ( 2—メトキシエトキシ） 一 4—キノリル） ォキシ一 2—フルオロフェニル） 一N' —シクロプロピルゥレア、
N- (4 - (6—シァノー 7— (3— （4—モルホリノ） プロボキシ） 一 4 • —キノリル） ォキシフエニル） - (3— （メチルスルホニル） フエニル） ゥレア、
4一 （4— ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） アミノフエノキシ） 一
7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 （3—フルオロー 4一 （（2—フルォロェチルァミノ） カルボニル） ァ ミノフエノキシ） 一 7—メ 卜キシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6— （2—エトキシェチル） 一 4— (3—クロ口一 4一 （（（メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） _ 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサ ^ ド、
4— (4 - (3—ェチルウレイ ド） 一 3—フルオローフエノキシ） 一 7—メ 卜キシキノリン一 6—カルボキシリック アシッド （2—シァノエチル） ァ ミ ド ，
および . '
N— （4— ( 6 - ( 2—シァノエチル） 力ルバモイル一 7—メトキシ一 4— キノリル） ォキシ一 2 _フルオロフェニル） 一 N ' —シクロプロピルウレァ からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、請求項 1に記載の医薬組成物。
1 4 . 般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 ま たはそれらの溶媒和物が、
4一 （3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノ. キシ） — 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 .
4— ( 3—クロロー 4一 （ェチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メトキシー 4— ( 3—クロ口一 4 _ . ( ( (シク,口プロピルァミノ） カル ボニル）ァミノ）フエノキシ）一 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、 4一 （3—クロロー 4— (メチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一
7—メトキ ー 6—キノリンカルボキサミ ド
および
N 6—メトキシ一 4— (.3—クロ口一 4一 （（（エヂルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ）—— 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしぐはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 1に記載の医薬組成物。
1 5 . 一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 ま たはそれらの溶媒和物が、 4一 （3 _クロ口— 4一 （シクロプロピルアミノカ ルポニル） アミノフエノキシ） 一 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求 項 1に記載の医薬組成物。
6 . 一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 ま たはそれらの溶媒和物が、 4一 （3—クロ口— 4— (シクロプロピルアミノカ ルポニル） アミノフエノキシ） 一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミ ド のメタンスルホン酸塩である、 請求項 1に記載の医薬組成物。
1 7. 変異型 FGFR3力 配列番号： 2に記載されたアミノ酸配列において、 コド ン 248'、 249、 370、 371、 373、 380、 384、 391および 650 のアミノ酸からなる 群から選択される少なくとも一つのアミノ酸が他のアミノ酸に置換された変 異部位を含むものである、 請求項 1〜 1 6のいずれか一項に記載の医薬組成物 c
1 8.変異型 FGFR3力 配列番号： 2に記載されたアミノ酸配列において、 R248C、 S249C、 G370C、 S371C、 Y373C、 G380R、 F384L, A391E、 K650E、 K650M、 K650Qお よび K650Tからなる群から選択される少なぐとも一つの変異を含むポリべプチ ドである、 請求項 1〜 1 6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
1 9..細胞が、 多発性骨髄腫の細胞である、 請求項 1〜： 1 6のいずれか一項に記 載の医薬組成物。
20. 生体が、 多発性骨髄腫、 膀胱癌、 子宮頸癌、 軟骨低形成症、 軟骨形成不全 症、 致死性骨異形成症および骨異形成症からなる群から選択される少なくとも 一つの疾患の患者である、 請求項 1〜 16のいずれか一項に記載の医薬組成物。
2 1.下記一般式（I)で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を含有する多発性骨髄腫に対する治療剤。
一般式 （I)
Figure imgf000069_0001
[式 （I) 中、 R1は、 式一 Vi—V2— V3 (式中、 V1は、 置換基を有してい てもよい -6アルキレン基を意味する； V2は、単結合、酸素原子、硫黄原子、 カルポニル基、 スルフィニル基、 スルホニル基、 式一 CONR6—で表される 基、 式一 S 02NR6—で表される基、 式— NR6 S 02—で表される基、 式一 N R6C〇一で表される基または式一 NR6—で表される基を意味する （式中、 R 6は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C卜 6アルキル基または置換基を有 していてもよい C3 8シクロアルキル基を意味する。）； V3は、 水素原子、 置換 基を有していてもよい C i 6アルキル基、 置換基を有していてもよい c2_6ァ ルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2丄6アルキニル基、 置換基を有して いても'よい C 3 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい 0ァリー ル基、 置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基または置換基を 有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する。） で表される 基を意味する ；
R2は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい C アルコキシ基、 カルボキシ ル基、 置換基を有していてもよい C2 7アルコキシカルボニル基または式 C. ONV31:1 V312 (式中、 Va l 1は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C丄
_6アルキル基、 置換基を有していてもよい c2_6アルケニル基、 置換基を有し ていてもよい C 2 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい c3 8シクロア ルキル基、 置換基を有していてもよい Ce i。ァリール基、 置換基を有していて もよい 5〜1 0員へテロァリール基または置換基を有し,ていてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する ； Va l 2は、 水素原子、 置換基を有して いてもよい C アルキル基、 置換基を有していてもよい C2-6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2-6アルキニル基、置換基を有していてもよい C 3 — 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C6_10ァリール基、 置換基 を有していてもよい 5〜1 0員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基、'水酸基、 置換基を有していてもよい C卜6 アルコキシ基または置換基を有していてもよい C 3 8シクロアルコキシ基を意 味する。） で表される基を意味する ； ―
Y1は、 式
Figure imgf000070_0001
(式中、 R7および R8は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ 基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい Cぃ6アルキル基、 置換 基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C i
—6アルコキシ基、 置換基を有していてもよい アルキルチオ基、 ホルミル 基、 置換基を有していてもよい c2_7ァシル基、 置換基を有していてもよい c2
— 7アルコキシカルボニル基または式— C〇NVd l Vd 2 (式中、 Vd lおよび Vd 2は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい〇卜6アルキ ル基を意味する。）. で表される基を意味する ；
W1および W2は、 それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または 窒素原子を意味する.。） で表される基を意味する ；
R3および R4は、 それぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい C _..6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有し ていてもよい C 2_6アルキニル基、 置換基を有レていてもよい C3_8シクロア ルキル基、 置換基を有していてもよい C 2- 7ァシル基または置換基を有してい てもよい C2_7アルコキシカルボ二ル基を意味する ；
R5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C _6アルキル基、 置換基を有し ていてもよい C 2 6アルケニル基、 置換基を有して てもよい C 2 _6アルキ ル基、 置換基を有していてもよい C3-8シクロアルキル基、 置換基を有してい てもよい Ce—i。ァリール ¾、置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリ ール基、 置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味す る。]
22. R1が い 6アルキル基 （ただし、 R1はじい 6アルキル基を有していても よい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 アルコキシ基、 ァミノ 基、 モノー Cぃ6アルキルアミソ基およびジー Ci 6アルキルアミノ基からなる群 から選ばれる少なくとも一つの置換基を有していてもよい。） である、 請求項 2 1 に記載の治療剤。
23. R1がメチル基または式
Figure imgf000071_0001
(式中、 Ra 3はメチル基を意味する ； Ra 1は水素原子または水酸基を意味す る ； Ra2は、 メトキシ基、 エトキシ基、 1一ピロリジニル基、 1ーピベリジ二 ル基、 4—モルホ.リニル基、 ジメチルァミノ基またはジェチルァミノ基を意味 する。） のいずれかで表される基である、 請求項 2 1に記載の治療剤。
24. R'1がメチル基または 2—メトキシェチル基である、 請求項 2 1に記載の 5 治療剤。
25. R 2がシァノ基または式— CON Va 11 Va 12 (式中、 Va l 1は、水素原子、 置換基を有していてもよい C _6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_ 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_fiアルキニル基、 置換基を有し ていてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C6_10ァリ、 ひ ール基、 置換基を有していてもよい 5 1 0.員へテロア.リール基または置換基 を有していてもよい 3 1ひ員非芳香族へテロ環式基を意味する ； V312は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C卜 6アルキル基、 置換基を有していて もよい C 2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよ5 い 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5 1 0員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3 1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基 を有していてもよい C ^ 6アルコキシ基または置換基を有していてもよい C 3 _8シクロアルコキシ基を意味する。） で表される基である、 請求項 2 1に記載 の治療剤。
0 26. R2がシァノ基または式 _CONHVa 16 (式中、 Va l 6.は、 水素原子、 C
6アルキル基、 C3— 8シクロアルキル基、 Cぃ6アルコキシ基または c 3— 8シ クロアルコキシ基を意味する。 ただし、 va l 6は、 -ハロゲン原子、 シァノ基、 水酸基および C卜6アルコキシ基からなる群から選ばれる少なくとも一つの置 換基を有していてもよい。）で表される基である、 請求項 2 1に記載の治療剤。5 27. R2が式— CONHVa 17 (式中、 Va l 7は、 水素原子、 6アルキル基 またはじ卜6アルコキシ基を意味する。） で表される基である、 請求項 2 1に記 載の治療剤。
28. R2が式一 C〇NHVa 18 (式中、 Va l 8は、 水素原子、 メチル基またはメ 卜キシ基を意味する。） で表される基である、 請求項 2 1に記載の治療剤。 29. Y1が式
Figure imgf000073_0001
(式中、 R71は、.水素原子またはハロゲン原子を意味する。） で表される基で ある、 請求項 2 1に記載の治療剤。
30. R3および R4が水素原子である、 請求項 2 1に記載の治療剤。
3 1. R5が水素原子、 C.^ eアルキル基、 C3_8シクロアルキル基または
0.ァリール基 （ただし、 R5は、 ハロゲン原子およびメタンスルホニル基からな る群から選ばれる少なくとも一つの置換基を有していてもよい。） である、 請求項 2 1に記載の治療剤。
32. R5がメチル基、 ェチル基またはシクロプロピル基である、 請求項 2 1に 記載の治療剤。 ，
3.3. 一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬 ¾学的に許容される塩、 ま たはそれらの溶媒和物が、
N— （4一 （6—シァノー 7— (2—メトキシェトキシ） 一4—キノリル） ォキシ _ 2 _フルオロフェニル） 一 N' - (4—フルオロフェニル） ゥレア、 N- (2—クロ口一 4— ((6—シァノー 7 _ (( 1—メチル一 4—ピベリジ ル） メトキシ） 一4一キノリル） ォキシ） フ土ニル） 一 N' —シクロプロピル ゥレア、
N— (4— （（6—シァノー 7— (((2 R) — 3 _ (ジェチルァミノ） 一 2 ーヒドロキシプロピル） ォキシ） 一 4一キノリル） ォキシ） フエニル） — N' - (4一フルオロフェニル） ゥレア、
N— (4— （（6—シァノー 7— (((2 R) 一 2—ヒドロキシ一 3— ( 1— ピロリジノ） プロピル） ォキシ） 一4一キノリル） ォキシ） フエニル） 一 N' - (4一フルオロフェニル） ゥレア、
4一 （3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノ キシ） 7—メ トキシ— 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— (3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノ キシ） 一 7— (2—メ卜キシエトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
Ν 6—シクロプロピル一 4一 （3—クロ口一 4— ( ((シクロプロピルアミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メトキシー 6 _キノリンカルボキサ
Sド、 .
Ν 6 - (2—メトキシェチル） 一 4— (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピ ルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メトキシ一 6—キノリン カルボキサミ ド、 、 , Ν 6— ( 2—フルォロェチル） 一 4— (3—クロ口一 4一 （（（シクロプロピ ルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリン カルボキサミ ド、
Ν6—メトキシ一 4— (3—クロロー 4— .(. ((シクロプロピルァミノ） カル ボニル）ァミノ）フエノキシ）一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 Ν 6—メチル—4— (3—クロ口— 4— ( ((シク ΰプロピルァミノ） カルボ ニル） ァミノ） フエノキシ） _ 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
Ν 6—ェチルー 4一 （3—クロロー 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カルボ ニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4 - (3—フルオロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） ァミノフエ ノキシ） 一 7— （2—メトキシェトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミド、
4— (3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルポニル） アミノフエノ キシ） - 7 - (2—ヒドロキシェ卜キシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4 - (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノ キシ） 一 7— ((2 S) — 2, 3—ジヒドロキシプロピル） ォキシ一 6—キノ リンカルボキサミド、
4— (3—クロ口 _ 4一 （メチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7ーメトキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 （3—クロ口一 4一 （ェチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メトキシー 4一 （3—クロ口一 4一 （（（エヂルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メトキシ一 6 _キノリンカルボキサミ ド、
4ー （3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノ キシ） 一 7— （ 2 _エトキシエトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— (4一 （（シクロプロピルァミノ） カルボニル） アミノフエノキシ） 一 7— （2—メトキシェトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N— (2 _フルオロー 4— ((6—力ルバモイルー 7—メトキシー 4一キノ リル) ォキシ） フエニル） —N， 一シクロプロピルゥレア、
. N 6— ( 2—ヒドロキシェチル） 一 4— (3—クロ口一 4 _ ( ((シクロプロ ピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メトキシ一 6—キノリ ンカルボキサミ ド、
4一 （3—クロ口一 4— ( 1—プロピルアミソカルボニル） ァミノフエノキ シ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— (3—クロ口一 4— (c i s— 2 _フルォロニシクロプロピルアミノカ ルポ.ニル） ァ.ミノフエノキシ） — 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メチルー 4 _ (3—クロ口— 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カルボ ニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7— (2—メ トキシェトキシ） _ 6—キノリン カルボキサミ ド、
N6—メチルー 4一 （3—クロロー 4— (((エヂルァミノ） カルボニル） ァ ミノ） フエノキシ） 一 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4 - (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノ キシ） _ 7— (2 - (4一モルホリノ） エトキシ） _ 6—キノリンカルボキサ S ド、
4一 （3—クロ口一 4— (2—フルォロェチルァミノカルボニル） アミノフ エノキシ） 一 7—メ卜キシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6 - ((2 R) テトラヒドロ一 2—フラニルメチル） 一 4— (3—クロ口 - 4 - ( ((メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メトキシ 一 6一キノリンカルボキサミド、
4 - (3—フルオロー 4— (ェチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一、 （3—クロ口一 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7— ((2 R) 一 2—ヒドロキシ一 3— （ 1—ピロリジノ） プ ロボキシ） — 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メチル— 4一 （3—クロ口— 4一 （(：（メチルァミノ） カルボニル） ァ ミノ） フエノキシ） 一 7— ((2 R) — 3—ジェチルアミノー 2—ヒドロキシ プロボキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
..N6—メチルー 4一 （3—クロ口一 4— (((エヂルァミノ） カルボニル） ァ ミノ.） フエノキシ） 一 7— ((2 R) 一 3—ジェチルァミノ _ 2—ヒドロキシ プロボキシ） — 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メチル—4— (3—クロロー 4一 （（（メチルァミノ） カルボニル） ァ ミノ） フエノキシ） 一 7— ((2 R) — 2—ヒドロキシ一 3— ( 1—ピロリジ ソ） プロボキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、 '
N.6—メチルー 4一 （3—クロロー 4一 （（（エヂルァミノ） カルボニル） ァ ミノ） フエノキシ） ー 7— ((2 R) — 2—ヒドロキシ _ 3— ( 1—ピロリジ ノ） プロボキシ） _ 6—キノリンカルボギサミド、
N 6—メチルー 4— (3—クロロー 4 _ (： ((メチルァミノ） カルボニル） ァ ミノ） フエノキシ） 一 7— （（ 1一メチル一 4—ピペリジル） メトキシ） 一 6 一キノリンカルボキサミ ド、
N6—メチル— 4一 （3—クロロー 4一 （（（ェチルァミノ） カルボニル） ァ ミノ） フエノキシ） _ 7— (( 1—メチルー 4ーピペリジル） メトキシ） 一 6 —キノリンカルボキサミ ド、
N- (4 - (6—シァノー 7— （2—メトキシェトキシ） 一 4一キノリル） ォキシ一 2 _フルオロフェニル） 一 N' —シクロプロピルウレァ、
N— （4— (6—シァノー 7— （3— (4—モルホリノ） プロボキシ） 一 4 一キノリル） ォキシフエニル） 一 N' — (3— （メチルスルホニル） フエニル） ゥレア、.
4— (4一 （（シクロプロピルァミノ） カルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ 卜キシ一 6—キノリンカルポキサミ ド、
4ー （3—フルオロー 4 _ ((2—フルォロェチルァミノ） カルボニル） ァ ミノフエノキシ） 一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6 - (2—ェ卜キシェチル） 一 4— ( 3—クロロー 4 _ ( ((メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノ,キシ） 一 7—メトキシ一 6 _キノリンカルボキサ ミ ド、
4— (4一 （3—ェチルウレイド） 一 3—フルォロ一フエノキシ） 一 7—メ、 トキシキノリン一 6 _カルボキシリック アシッド （.2—シァノエチル） ァ ミ ド
および
N- (4 - (6 - (2—シァノエチル） 力ルバモイル— 7—メ小キシー 4一 キノリル） ォキシ一 2—フルオロフェニル） 一N' —シクロプロピルウレァ からなる群から選択される少なぐとも一つの化合物、 - もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 .請求項 2 1に記載の治療剤。 34. —般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 ま たはそれらの溶媒和物が、 '
4 - (3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノ キシ） 一 7—メ トキシ— 6 _キノリンカルボキサミ ド、
4 - (3—クロロー 4一 （ェチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メトキシ一 4 _ (3—クロ口一4— ( ((シクロプロピルァミノ） カル ボニル）ァミノ）フエノキシ） _ 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、 4一 （3—クロ口一 4一 （メチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一
7—メトキシ _ 6—キノリンカルボキサミ ド
および
N6—メトキシー 4— (3—クロ口一 4— ( ((ェチルァミノ） カルボニル） ァミノ）， フ: tノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 2 1に記載の治療剤。
3 5 . 一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 ま たはそれらの溶媒和物が、 4一 （3—クロ口— 4一 （シクロプロピルアミノカ ルポニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 媒和物である、 請求 項 2 1に記載の治療剤。
3 6 . —般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 ま たはそれらの溶媒和物が、 4一 （3—クロ口— 4一 （シクロプロピルアミノカ ルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド のメタンスルホン酸塩である、 請求項 2 1に記載の治療剤。
3 7 . 多発性骨髄腫が、 FGFR3を過剰発現している細胞、 t (4 ; 14)転座した細胞お よび変異型 FGFR3を発現している細胞からなる群から選 される少なくとも一 つを含む多発性骨髄腫である、 請求項 2 1 〜 3 6の ずれか一項に記載の治療 剤。 .
3 8 . 変異型 FGFR3力 配列番号： 2に 己載されたアミノ酸配列において、 コド ン 248、 249、 370、 371、 373、 380、 384、 391 および 650 のアミノ酸からなる 群から選択される少なくとも一つのアミノ酸が他のアミノ酸に置換された変 異部位を含むものである、 請求項 3 7に記載の治療剤。
3 9 .変異型 FGFR3力 配列番号： 2に記載されたアミノ酸配列において、 R248C、 S249 G370C, S371C、 Y373C、 G380R、 F384し A391E、 K650E、 K650M、 K650Qお よび K650Tからなる群から選択される少なくとも一つの変異を含むポリべプチ ドである、 請求項 3 7に記載の治療剤。
4 0 .下記一般式（I )で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を含有する、 膀胱癌、 子宮頸癌、 軟骨低形成症、 軟骨 形成不全症、 致死性骨異形成症および骨異形成症からなる群から選択される少 なくとも一つの疾患に対する治療剤。 一般式 (I)
Figure imgf000079_0001
[式 （I) 中、 は、 式— V1— V2— V3 (式中、 V1は、 置換基を有してい てもよい Cト6アルキレン基,を意味する； V2は、単結合、酸素原子、硫黄原子、 カルボニル基、 スルフィニル基、 スルホニル基、 式— CONR6—で表される 基、 式一 S〇2NR6—で表される基、 式— NR6 S 02 _で表される基、 式— N R6 CO—で表される基または式一 NR6—で表される基を意味する （式中、 R 6は、 水素原子、 置換基を有していてもよい Ci— eアルキル基または置換基を有 していてもよい C3_8シクロアルキル基を意味する。）； V3は、 水素原子、 置換 基を有していてもよい Cト6アルキル基、 置換基を有していてもよい C 2— 6ァ ルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有して いてもよい C 3— 8シクロアルキル基、置換基を有し T'いてもよい C6— 10ァリー ル基、 置換基を有していてもよい 5〜： 10員へテロァリール基または置換基を 有していてもよい 3 1 0員非芳香族へテロ環式基.を意味する。） で表される 基を意味する ；
R2は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい C 6アルコキシ基、 カルボキシ ル基、 置換基を有していてもよい C2— 7アルコキシカルボニル基または式一 C
ONVal lV a l 2 (式中、 は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C i
_6アルキル基、 置換基を有していてもよい c2_6アルケニル基、 置換基を有し ていてもよい C 2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シクロア ルキル基、 置換基を有していてもよい c6_10ァリール基、 置換基を有していて もよい 5 1 0員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する ； Va l 2は、 水素原子、 置換基を有レて いてもよい C卜 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2-6アルキニル基、置換基を有していてもよい C3 -8シク.口アルキル基、 置換基を有していてもよい C6-1 ()ァリール基、 置換基 を有していてもよい' 5〜 1 0員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有していてもよい C卜6 アルゴキシ基または置換基を有していてもよい C3_8シクロアルコキシ基を意 味する。） で表される基を意味する ；
Y1は、 式 .
Figure imgf000080_0001
(式中、 R7および R8は、 それぞれ独立して水素原子、 八ロゲン原子、 シァノ 基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい C アルキル基、 置換 基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい
-6アルコキシ基、 置換基を有していてもよい. C アルキルチオ基、 ホルミル 基、 置換基を有していてもよい C2_7ァシル基、 置換基を有していてもよい C2 _7アルコキシ力ルポニル基または式一 Cひ NVd l Vd2 (式中、 Vd lおよび Vd 2は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有.していてもよい C ,_。アルキ ル基を意味する。） 'で表される基を意味する ； .
W1および W2は、 それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または 窒素原子を意味する。） で表される基を意味する ；
R3および R4は、 それぞれ独立して水素原子； 置換基を有していてもよい C i _6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有し ていてもよい C 2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3_8シクロア ルキル基、 置換基を有していてもよい C2_7ァシル基または置換基を有してい てもよい C2-7アルコキシカルボ二ル基を意味する ；
R5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C ^ 6アルキル基、 置換基を有し ていてもよい C 2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2_6アルキニ ル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有してい てもよい Ce— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリ —ル基、， 置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意味す る。]
4 1. R1が アルキル基 （ただし、 R 1ば C ^6アルキル基を有していても よい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 Ci— 6アルコキシ基、 ァミノ 基、 モノ— C i _ 6アルキルアミノ基およびジ— C i _ βアルキルアミノ基からなる群 から選ばれる少なくとも一つの置換基を有していてもよい。） である、 請求項 40 に記載の治療剤。
42. R1がメチル基または式
Figure imgf000081_0001
(式中、 Ra 3はメチル基を意味する ； Ra 1は水素原子または水酸基を意味す る ； Ra 2は、 メ トキシ基、 エトキシ基、 1一ピロリジニル基、 1ーピベリジ二 ル基、 4一モルホリニル基、 ジメチルァミノ基またはジェチルァミノ基を意味 する。） のいずれかで表される基である、 請求項 40に記載の治療剤。
43. R 1がメチル基または 2—メトキシェチル基である、 請求項 40に記載の 治療剤。
44. R2がシァノ基または式一 C〇NVa l lVa 12 (式中、 Va l 1は、水素原子、 置換基を有していてもよい C i_6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_
6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルキニル基、 置換基を有し ていてもよい C 3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C 6 ^。ァリ
—ル基、 置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基または置換基 を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する ； Va l 2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C卜6アルキル基、 置換基を有していて もよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_ 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3_8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよ い C6— t 0ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基 を有していてもよい C — 6アルコキシ基または置換基を有していてもよい C3 _8シクロアルコキシ基を意味する。） で表される基である、 請求項 40に記載 の治療剤。
45. R2がシァノ基または式 _CONHVa 16 (式中、 V316は、 水素原子、 C アルキル基、 C3— 8シクロアルキル基、 Cい 6アルコキシ基または C3_8シ クロアルコキシ基を意味する。 ただし、 Va l 6は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 水酸基および C i _ 6アルコキシ基からなる群から選ばれる少なくとも一つの置 換基を有していてもよい。） で表される基である、 請求項 40に記載の治療剤。
46. R2が式— CONHVa 17 (式中、 Va l 7は、 水素原子、 6アルキル基 または C アルコキシ基を意味する。） で表される基である、 請求項 40に記 載の治療剤。
47. R2が式—CONHVa 18 (式中、 Va l 8は、 水素原子、 メチル基またはメ 卜キシ基を意味する。） で表される基である、 請求項 40に記載の治療剤。 48. Y 1が式
Figure imgf000082_0001
(式中、 R71は、 水素原子またはハロゲン原子を意味する。） で表される基で ある、 請求項 40に記載の治療剤。
49. R3および R4が水素原子である、 請求項 40に記載の治療剤。
50. R5が水素原子、 アルキル基、 C3-8シクロアルキル基または
。ァリール基 （ただし、 R5は、 ハロゲン原子およびメタンスルホニル基からな る群から選ばれる少なくとも一つの置換基を有していてもよい。） である、 請求項
40に記載の治療剤。
5 1. R 5がメチル基、 ェチル基またはシクロプロピル基である、 請求項 40に 記載の治療剤。
52. —般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 ま たはそれらの溶媒和物が、
N- (4— (6—シァノ一 7— (2—メトキシェトキシ） 一4—キノリル） ォキシ一 2，フルオロフェニル） 一 N' - (4—フルオロフェニル） ゥレア、 N— (2—クロ口一 4— ((6—シァノ一 7— (( 1—メチル一 4—ピベリジ ル） メトキシ） 一 4一キノリル） ォキシ） ァェエル） — N' —シクロプロピル ゥレア'、
N- (4一 （（6—シァノ一 7— (((2 R) — 3— (ジェチルァミノ） 一 2 ーヒドロキシプロピル） ォキシ） 一 4—キノリル） ォキシ） フエ二ル） — N' - (4一フルオロフェニル） ゥレア、
N— (4— ((6—シァノー 7— (((2 R) 一 2—ヒドロキシ一 3— ( 1 - ピロリジノ） プロピル) ォキシ） 一 4—キノリル） ォキシ） フエニル） 一N' - (4 フルオロフェニル） ヴレア、
4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノ キシ） 一.7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 （3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノ キシ） — 7— (2—メトキシェトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—シクロプロピル一 4— ( 3 _クロ口一 4— (( (シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ 卜キ 一 6—キノリンカルボキサ ミ ド、
N 6 - (2—メトキシェチル） 一 4一 （3—クロ口一 4— ( ((シクロプロピ ルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ) 一 7—メトキシー 6—キノリン カルボキサミ ド、
N 6 - (2—フルォロェチル） 一 4一 （3—クロ口一 4— ( ((シクロプロピ ルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メトキシ一 6—キノリン カルボキサミ ド、
N6—メトキシー 4一 （3—クロ口一4— ( ((シクロプロピルァミノ） カル ボニル）ァミノ）フエノキシ）一 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、 N6—メチル一4一 （3—クロ口一 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カルボ ニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ _ 6 _キノリンカルポキサミ ド、 N 6—ェチル一 4 _ (3—クロ口一 4一 （（（シクロプロピルァミノ） 力ルポ ニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メトキシー 6 _キノリンカルボキサミ ド、
4一 （3—フルオロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） ァミノフエ ノキシ） 一 7— (2—メトキシェトキシ） 一 6 _キノリンカルボキサミ ド、
4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノ キシ） 一 7— （2—ヒドロキシエトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 （3—クロロ一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノ キシ) 一 7— ((2 S) - 2 , 3—ジヒドロキシプロピル） ォキシ一 6—キノ リンカルボキサミ ド、
4 - (3—クロロー 4— (メチルァミノ力ルポニル） アミノフエノキシ） 一. 7—メトキシ— 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— (3—クロロー 4— (ェチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メ トキシ— 4— ( 3 _クロ口 _ 4一 .（（（エヂルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メトキシ一 6 _キノリンカルボキサミ ド、
4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノ キシ) — 7— (2—エトキシエトキシ） — 6 _キノリンカルボキサミ ド、
4一 （4一 （（シクロプロピルァミノ） カルボニル） アミノフエノキシ） 一 7— （2—メトキシェトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N— (2—フルオロー 4 _ ((6—力ルバモイル一 7—メトキシ一 4—キノ リル） ォキシ） フエニル） 一N' —シクロプロピルゥレア、
N 6 - (2—ヒドロキシェチル） 一 4— (3—クロ口一 4— ( ((シクロプロ ピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリ ンカルボキサミ ド、
4一 （3—クロ口一 4— ( 1一プロピルアミノカルボニル） ァミノフエノキ シ） 一 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 （3—クロ口一 4— ( c i s— 2—フルオローシクロプロピルアミノカ ルポニル） アミノフエノキシ） 一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 N 6—メチル一4一 （3—クロ口一 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カルボ ニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7— （2—メトキシェトキシ） 一 6—キノリン カルボキサミ ド、 .
N6—メチル _4 _ (3—クロ口— 4一 （'（（ェチルァミノ） カルボニル） ァ ミノ） 'フエノキシ） 一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 （3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルポニル） アミノフエノ キシ） 一 7— （2— （4 モルホリノ） エトキシ） _ 6—キノリンカルボキサ ミ ド、.
4— (3—クロ口一 4一 （2—フルォロェチルァミノカルボニル） アミノフ エノキシ） 一 7—メトキシ一 6 _キノリンカルボキサミ ド、 、 N 6 - (( 2 R) テトラヒドロ一 2—フラニルメチル） 一 4— (3—クロ口 一 4一 （（（メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエヅキシ） _ 7—メトキシ _ 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 （3—フルオロー 4一 （ェチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 （3—クロロー 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） ー 7— （（2 R) — 2—ヒドロキシ一 3— （ 1—ピロリジノ） プ ロボキシ） _ 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メチル一 4一 （3—クロロー 4一 （（（メチルァミノ） カルボニル） ァ ミノ） フエノキシ） 一 7— ((2 R) 一 3—ジェチルァミノ一 2—ヒドロキシ プロボキシ） — 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メチルー 4— (3—クロ口一 4— (((エヂルァミノ） カルボニル） ァ ミノ） フエノキシ） 一 7— ((2 R) _ 3—ジェチルァミノ _ 2—ヒ ドロキシ プロボキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メチルー 4— (3—クロロー 4一 （（（メチルァミノ） カルボニル） ァ ミノ） フエノキシ） 一 7— ((2 R) 一 2—ヒドロキシー 3— （ 1一ピロリジ ノ） プロボキシ） _ 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メチル—4一 （3—クロロー 4一 （（（エヂルァミノ） カルボニル） ァ ミノ） フエノキシ） 一 7— ((2 R) _ 2—ヒドロキシ一 3— ( 1—ピロリジ ノ） プロボキシ） — 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチル一 4— (3—クロロー 4— ( ((メチルァミノ） カルボニル） ァ ミノ） フエノキシ） 一 7— ((1—メチルー 4—ピペリジル） メトキシ） 一 6 一キノ'リンカルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4— (3—クロ口一 4一 （（（エヂルァミノ） カルボニル） ァ ミノ） フエノキシ） ー 7— （（1ーメチルー 4ーピペリジル） メトキシ） _ 6 —キノリンカルポキサミ ド、
N— (4— (6—シァノ一 7— (2—メトキシェトキシ） 一 4—キノリル） ォキシ— 2—フルォロ 7ェニル） 一 N' —シクロプロピルゥレア、
. N- (4 - (6—シァノー 7— (3 - (4一モルホリノ） プロボキシ） 一 4 一キノリル） ォキシフエニル） 一 N' — （3— （メチルスルホニル） フエニル） ゥレア、
4一 （4一 （（シクロプロピルァミノ） 力ルポニル） アミノフエノキシ） 一 7—メトキシ _ 6 _キノリンカルボキサミ ド、
4一 （3—フルオロー 4 _ ((2—フルォロェチルァミノ） カルボニル） ァ ミノ.フエノキシ） 一 7—メトキシ一 6 _キノリンカルボキサミ ド、
N 6 - (2—エトキシェチル） — 4— (3—クロロー 4一 （（（メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7」メトキシー 6—キノリンカルボキサ ミ ド、
4— （'4— (3—ェチルウレイ ド） _ 3 _フルオローフエ.ノキシ） 一 7—メ トキシキノリン一 6—カルボキシリック アシッ ド （2—シァノエチル） ァ ミ ド .
および
N- (4一 （6— （2—シァノエチル） 力ルバモイルー 7—メトキシ— 4一 キノリル） ォキシ _ 2 _フルオロフェニル） _Ν' —シクロプロピルウレァ からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 4 0に記載の治療剤。 3. 一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 ま たはそれらの溶媒和物が、
4一 （3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノ- キシ） 一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一'（3—クロロー 4一 （ェチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メトキシ _ 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メトキシ一 4— ( 3—クロロー 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カル ボニル）ァミノ）フエノキシ） _ 7—メトキシー 6 _キノリンカルボキサミ ド、
4一 （3 _クロロー 4— (メチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メトキシ— 6.—キノリンカルポキサミ ド .
および
N 6—メトキシー 4— ( 3—クロロー 4— ( ( (エヂルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド
からなる群から選択される少なくとも.一つの化合物、 ，もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 4 0に記載の治療剤。 5 4 . 一般式 （I ) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 ま たはそれらの溶媒和物が、 4一 （3 _クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカ ルポニル） アミノフエノキシ） 一 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求 項 4 0に記載の治療剤。
5 5 . —般式 （I ) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 ま たはそれらの溶媒和物が、 4— ( 3—クロ口— 4— (シクロプロピルアミノカ ルポニル） アミノフエノキシ） 一 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド のメタンスルホン酸塩である、 請求項 4 0に記載の治療剤。
5 6 . 疾患が、 FGFR3を過剰発現している細胞、 t (4； 14)転座した細胞および変異 型 FGFR3を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む 疾患である、 請求項 4 0〜 5 5のいずれか一項に記載の治療剤。
5 7 . 変異型 FGFR3が、 配列番号： 2に記載されたアミノ酸配列において、 コド ン 248、 249、 370、 371、 373、 380、 384、 391 および 650 のアミノ酸からなる 群から 択される少なくとも一つのアミノ酸が他のアミノ酸に置換された変 異部位を含むものである、 請求項 5 6に記載の治療剤。
5 8.変異型 FGFR3力 配列番号： 2に記載されたアミノ酸配列において、 R248 S249C、、 G370C、 S371C、 Y373C, G380R、 F384し A391E、 K650E、 K650M, K650Qお よび K650Tからなる群から選択される少なくとも一つの変異を含むボリべプチ ドである、 請求項 5.6に記載の治療剤。
59. FGFR3を過剰発現している細胞、 t (4; 14)転座した細胞および変異型 FGFR3 を発現レている細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体に 対して下記一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容され、 る塩、 またはそれらの溶媒和物を有効量投与することを特徴とする疾患の治療 方法。
一般式.（I)
Figure imgf000088_0001
[式 （I) 中、 R 1は、 式一 Vi—VS— V3 (式中、 V1は、 置換基を有してい てもよい C ^ 6アルキレン基を意味する； V2は、単結合、酸素原子、硫黄原子、 カルボニル基、. スルフィニル基、 スルホニル基、 式一 CON R 6—で表される 基、 式— S02NR6—で表される基、 式— NR6 S 02—で表される基、 式—N R6C〇—で表される基または式— NR6_で表される基を意味する （式中、 R 6は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C卜6アルキル基または置換基を有 していてもよい C3_8シクロアルキル基を意味する。）； V3は、 水素原子、 置換 基を有していてもよい C ,— 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C 2— 6ァ ルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2— 6アルキニル基、 置換基を有して いてもよい C 3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい 。ァリー ル基、 置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基または置換基を 有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する。） で表される 基を意味する ；
R2は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい C i _ 6アルコキシ基、 カルボキシ ル基、 置換基を有していてもよい C2_7アルコキシカルボニル基または式— C
0 N V.a l 1 y a l 2 (式中、 は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C i
_6アルキル基、 置換基を有していてもよい c2— 6アルケニル基、 置換基を有し ていてもよい C 2— 6.アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シクロア ルキル基、 置換基を有していてもよい c6_10ァリール基、 置換基を有していて もよい.5〜 1 0員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環^:基を意味する ； Va l 2は、 水素原子、 置換基を有して いてもよい Cぃ6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2-6アルキニル基、置換基を有していてもよい C3 -8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C6_10ァリール基、 置換基 を有していてもよい 5〜1 0員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳畚族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有していてもよい Cト6 アルコキシ基または置換基を有していてもよい C 3- 8シクロアルコキシ基を意 *する。） で表される基を意味する ； ，
Y1は、 式 .
Figure imgf000089_0001
(式中、 R7および R8は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ 基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい C アルキル基、 置換 基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C丄 —6アルコキシ基、 置換基を有していてもよい Cぃ6アルキルチオ基、 ホルミル 基、 置換基を有していてもよい C2_7ァシル基、 置換基を有していてもよい C2 _7アルコキシカルボニル基または式一 CONVd 1 Vd2 (式中、 Vd lおよび Vd 2は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい C卜6アルキ ル基を意味する。） で表される基を意味する ； w1お び w2は、 それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または 窒素原干を意味す.る。） で表される基を意味する ；
R3および R4は、 それぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい C i _6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有し ていてもよい C2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シクロア ルキル基、 置換基を有していてもよい C2_ 7ァシル基または置換基を有してい てもよい C2-7アルコキシカルボニル基を意味する ；
R5は、.水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有し ていてもよい C 2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2_ 6アルキニ ル基、 置換基を有していてもよい C3-8シクロアルギル基、 置換基を有してい てもよい C 0ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリ ール基、 置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味す る。] . . .
60.下記一般式（I)で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を患者に有効量投与することを特徴とする多発性骨 髄腫の治療方法。
一般式 （I) .
Figure imgf000090_0001
[式 （I) 中、 R1は、 式—V1— V2— V3 (式中、 V1は、 置換基を有してい てもよい Cい 6アルキレン基を意味する； V2は、単結合、酸素原子、硫黄原子、 カルボニル基、 スルフィニル基、 スルホニル基、 式一 CONR6—で表される 基、 式一 S〇2NR6—で表される基、 式一 NR6 S〇2—で表される基、 式— N R6 CO—で表される基または式— NR6—で表される基を意味する （式中、 R 6は、 水素原子、 置換基を有していてもよい — 6アルキル基または置換基を有 していてもよい C3_8シクロアルキル基を意味する。）； V3は、 水素原子、 置換 基を有レていてもよい C ,—6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2 6ァ ルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2 6アルキニル基、 置換基を有して いてもよい c3 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい c6_10ァリ一 ル基、 置換基を有していてもよい 5 1 0員へテロァリール基または置換基を 有していてもよい 3 1.0員非芳香族へテロ環式基を意味する。） で表される 基を意味する ；
R2は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい C ^6アルコキシ基、 カルボキシ ル基、 置換基を有していてもよい C2_7アルコキシカルボニル基または式— C ONVa l 1 Va l 2. (式中、 Va l 1は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C 1 _6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有し ていてもよい C 2-6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3 8シクロア ルキル基、 置換基を有していてもよい C 6 0ァリール基、 置換基を有していて もよい 5 1 0員へテロァリ一ル基または置換基を有していてもよい 3 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する ； V312は、 水素原子、 置換基を有して いてもよい C i -6アルキル基、 置換基を有していてもよい' C2 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2-6アルキニル基、置,換基を有していてもよい C 3 —8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C6 10ァリール基、 置換基 を有していてもよい 5 1 0員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3 1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有していてもよい C アルコキシ基または置換基を有していてもよい C3_8シクロアルコキシ基を意 味する。） で表される.基を意味する ；
Y1は、 式
Figure imgf000091_0001
(式中、 R7および R8は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ 基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい C アルキル基、 置換 基を有していてもよい C 3 8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C -6アル キシ基、 置換基を有していてもよい C i -6アルキルチオ基、 ホルミル 基、 置換.基を有していてもよい c2— 7ァシル基、 置換基を有していてもよい c2
_7アルコキシカルボニル基または式一 C〇NVd l Vd 2 (式中、 Vd lおよび Vd 2は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい C アルキ ル基を意味する。） で表される基を意味する ；
W1および W2は、 それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または 窒素原子を意味する。） で表される を意味する ；
R3および R4は、 それぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい C i -6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有し ていてもよい C 2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シクロア ルキル基、 置換基を有していてもよい C2_ 7ァシル基または置換基を有してい てもよい C2_7アルコキシカルボ二ル基を意味する ；
R5は， 水素原子、 置換基を有していてもよい. C卜6ァ レキル基、 置換基を有し ていてもよい C 2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2— 6アルキニ ル基、 置換基を有していてもよい C 3 _8シクロアルキル基、.置換基を有してい ても.よい Ce— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリ ール基、 置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意味す る。]
1.下記一般式（I)で表される化合物、.もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を患者に有効量投与することを特徴とする、 膀胱癌、 子宮頸癌、 軟骨低形成症、 軟鲁形成不全症、 致死性骨異形成症および骨異形成 症からなる群から選択される少なくとも一つの疾患の治療方法。
一般式 (I)
Figure imgf000092_0001
[式 （I) 中、 R1は、 式— V1— V2— V3 (式中、 V1は、 置換基を有してい てもよ Cい 6アルキレン基を意味する； V2は、単結合、酸素原子、硫黄原子、 カルボニル基、 スルフィエル基、 スルホニル基、 式一 CON R 6—で表される 基、 式一 S02NR6—で表される基、 式 _NR6S02_で表される基、 式— N R6C〇一で表される基または式— NR6—で表される基を意味する （式中、 R 6は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C卜6アルキル基または置換基を有 していてもよいじ3-8シクロアルキル基を意味する。）； V3は、 水素原子、 置換 基を有していてもよい Cぃ6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6ァ ルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2_6アルキニル基、 置換基を有して いてもよい C3-8.シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい Ce— i。ァリ一 ル基、 置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロアリール基または置換基を 有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式 Sを意味する。） で表される 基を意味する ；
R2は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい C アルコキシ基、 カルボキシ ル基、 置換基を有していてもよい C2-7アルコキシカルボニル基または式一 C O N V a 11 V 312 (式中、 Va l 1は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C丄
-6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有し ていてもよい C 2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3— 8シクロア ルキル基、 置換基を有していてもよい CeJt。ァリール基、 置換基を有していて もよい 5〜 1 0員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜：！ 0員非芳香族へテロ環式基を意味する ； Va l 2は、 水素原子、 置換基を有して いてもよい Cぃ6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい c2_6アルキニル基、置換基を有していてもよい c3
— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C6— i 0ァリール基、 置換基 を有していてもよい 5〜1 0員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有していてもよい C アルコキシ基または置換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルコキシ基を意 味する。） で表される基を意味する ；
Y1は、 式 R8
または R V'
Figure imgf000094_0001
(式中、 R7および R8は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ 基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい C アルキル基、 置換 基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C i -6アルコキシ基、 置換基を有していてもよい C アルキルチオ基、 ホルミル 基、 置換基を有していてもよい C2_7ァシル基、 置換基を有していてもよい C2
-7アルコキシカルボニル基または式一 C〇NVd l Vd 2 (式中、 Vd lおよび Vd 2は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい Cト6アルキ ル基を意味する。） で表される基を意味する ；
W1および W2は、 それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または 窒素原子を意味する。） で表される基を意味する ；
R3および R4は、 それぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい C i — 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有し ていてもよい C 2— 6アルキニル基、 置換基を有し： Γいてもよい C 3— 8シクロア ルキル基、 置換基を有していてもよい C2_7ァシル基または置換基を有してい てもよい C2-7アルコキシ力ルポ二ル基を意味する ；
R5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい Cぃ6アルキル基、 置換基を有し ていてもよい C 2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルキニ ル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有してい てもよい C6— 10ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリ ール基、 置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味す る。]
62. FGFR3を過剰発現している細胞、 t (4: 14)転座した細胞および変異型 FGFR3 を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体に 対して投与するための医薬組成物の製造のための下記一般式 （I) で表される 化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物の使 用。 ，
一般式 （I)
Figure imgf000095_0001
[式 （I) 中、 R1は、 式
Figure imgf000095_0002
— V3 (式中、 V1は、 置換基を有してい てもよい Cぃ6アルキレン基を意味する； V2は、単結合、酸素原子、硫黄原子、 カルボニル基、 スルフィニル基、 スルホニル基、 式一 CONR6—で表される 基、 式一 S〇2NR6—で表される基、 式一 NR6 S 02—で表される基、 式一 N R6CO—で表される基または式一 NR6—で表される基を意味する （式中、 R 6は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C卜6アルキル基または置換基を有 していてもよい C3— 8シクロアルキル基を意味する。） ； V3は、 水素原子、 置換 基を有していてもよい C ^ 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2-sァ ルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2_6アルキニル基、 置換基を有して いてもよい C 3— 8シクロアルキル基、 置換基を有 ていてもよい C6— 10ァリ一 ル基、 置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基または置換基を 有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する。） で表される 基を意味する ；
R2は、 シァノ基、.置換基を有していてもよい C卜6アルコキシ基、 カルボキシ ル基、 置換基を有していてもよい C 2— 7アルコキシカルボニル基または式一 C
O N y a l l y a l 2 (式中、 は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C i
— 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2-6アルケニル基、 置換基を有し ていてもよい C 2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シクロア ルキル基、 置換基を有していてもよい Ce- i。ァリール基、 置換基を有していて もよい 5〜 1 0員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜 1
0員非芳香族へテロ環式基を意味する ； V312は、 水素原子、 置換基を有して いてもよい C 1 -6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基耷有していてもよい C2 -6アルキニル基、置換基を有していてもよい C3
_8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい c 6 10ァリール基、 置換基 を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜： 1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有していてもよい en アルコキシ基または置換基を有していてもよい C 3_8シクロアルコキシ基を意 味する。） で表される基を意味す.る ；
Y1は、 式
Figure imgf000096_0001
(式中、 R.7および R8は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ 基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい Cト6アルキル基、 置換 基を有していてもよい C 3_8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C i
-6アルコキシ基、 置換基を有していてもよい Cぃ6アルキルチオ基、 ホルミル 基、 置換基を有していてもよい C2 7ァシル基、 置換基を有していてもよい C2 _7アルコキシカルボニル基または式— CONVd l,Vd2 (式中、 Vd lおよび Vd
2は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい C アルキ ル基を意味する。） で表される基を意味する ；
W1および W2は、 それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または 窒素原子を意味する。） で表される基を意味する ；
R3および R4は、 それぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい C , _6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2 6アルケニル基、 置換基を有し ていてもよい C 2 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3 8シクロア ルキル基、 置換基を有していてもよい C 2_ 7ァシル基または置換基を有してい てもよい C2-7アルコキシカルボ二ル基を意味する ；
R5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい Cト6アルキル基、 置換基を有し ていてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2 6アルキニ ル基、 置換基を有していてもよい C3 8シクロアルキル基、 置換基を有してい てもよ Ce—i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリ ール基、 置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味す る。] '
63. 多発性骨髄腫に対する治療剤の製造のための下記一般式 （I) で表される化 合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物の使用。 一般式 （I)
Figure imgf000097_0001
[式 （I) 中、 R1は、 式一 Vi—V2— V3 (式中、 V1は、 置換基を有してい てもよい Cぃ6アルキレン基を意味する； V2は、単結合、酸素原子、硫黄原子、 カルポニル基、 スルフィニル基、 スルホニル基、 式— CONR6—で表される 基、 式一 S〇2NR6—で表される基、 式一 NR6 S〇2—で表される基、 式一 N R6CO—で表される基または式一 NR6—で表される基を意味する （式中、 R 6は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C卜 6アルキル基または置換基を有 していてもよい C3— 8シクロアルキル基を意味する。）； V3は、 水素原子、 置換 基を有していてもよい C i -6アルキル基、 置換基を有していて.もよい C2_6ァ ルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有して いてもよい C3_8 クロアルキル基、 置換基を有していてもよい Ce—i。ァリ一 ル基、 置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロァリール基または置換基を 有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する。） で表される 基を意味する ；
R2は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい C ^ 6アルコキシ基、 カルボキシ ル基、 置換基を有していてもよい C2_7アルコキシカルボニル基または式一 C
O N V a l l y a l 2 (式中、 V a l 1は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C丄
-6アルキル基、 置換基を有していてもよい c2— 6アルケニル基、 置換基を有し ていてもよい C 2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シクロア ルキル棊、 置換基を有していてもよい 。ァリール基、 置換基を有していて もよい 5〜 1 0員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する ； Va l 2は、 水素原子、 置換基を有して いても'よい Cぃ6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2-6アルキニル基、置換基を有していてもよい C3 -8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい Ce— i。ァリール基、 置換基 を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有していてもよい C卜6 アルコキシ基または置換基を有していてもよい C 3- 8シクロアルコキシ基を意 する。） で表される基を意味する ；
Y1は、 式.
Figure imgf000098_0001
(式中、 R7および R8は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ 棊、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい Cト6アルキル基、 置換 基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C ^ _6アルコキシ基、 置換基を有していてもよい C ,_6アルキルチオ基、 ホルミル 基、 置換基を有していてもよい C2_7ァシル基、 置換基を有していてもよい C2 _7アルコキシカルボニル基または式— CONVd l Vd2 (式中、 Vd lおよび Vd 2は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい C卜6アルキ ル基を意味する。） で表される基を意味する ；
W1および W2は、 それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または 窒素原子を意味する。） で表される基を意味する ；
R3および R4は、 それぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい C i _6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有し ていてもよい C 2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3_8シクロア ルキル基、 置換基を有していてもよい C2_ 7ァシル基または置換基を有してい てもよい c2_7アルコキシカルボ二ル基を意味する ；
R5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有し ていてもよい C 2_6アルケニル基、 置換基を'有していてもよい C 2_6アルキニ ル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有してい てもよい Ce— i 0ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリ ール基、 置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意味す る。] .
64. 膀胱癌、 子宮頸癌、 軟骨低形成症、 軟骨形成不全症、 致死性骨異形成症お よび骨異形成症からなる群から選択される少なくとも一つの疾患に対する治. 弯剤の製造のための下記一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学 的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物の使用。
一般式 （I)
Figure imgf000099_0001
[式 （I) 中、 R1は、 式— V1— V2— V3 (式中、 V1は、 置換基を有してい てもよい Cぃ6アルキレン基を意味する； V2は、単結合、酸素原子、硫黄原子、 カルボニル基、 スルフィニル基、 スルホニル基、 式一 CONR6—で表される 基、 式一 S 02NR6—で表される基、 式— NR6 S〇2—で表される基、 式— N R6 C〇—で表される基または式一 NR6—で表される基を意味する （式中、 R 6は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C卜6アルキル基または置換基を有 していてもよい C3_8シクロアルキル基を意味する。）； V3は、 水素原子、 置換 基を有していてもよい Cト 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6ァ ルケニル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルキニル基、 置換基を有して いてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい Ce— i。ァリー ル基、 置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロァリール基または置換基を 有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する。） で表される 基を意^する ；
R2は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい Cい。アルコキシ基、 カルボキシ ル基、 置換基を有していてもよい C2— 7アルコキシカルボニル基または式一 C ONV'a l lVa 12 (式中、 Va l 1は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C丄 _6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有し ていてもよい C 2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3_8シクロア ルキル基、 置換基を有していてもよい C6_10ァリール基、 置換基を有していて もよい 〜 1 0員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する ； Va l 2は、 水素原子、 置換基を有して, いてもよい C卜 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、置換基を有していてもよい C 3 —8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C6_10ァリール基、 置換基 を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有していてもよい C ^ 6 アルコキシ基または置換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルコキシ基を意 味する。） で表される基を意味する ； ，
Y1は、 式
Figure imgf000100_0001
(式中、 R7および R8は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ 基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい C アルキル基、 置換 基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C i -6アルコキシ基、 置換基を有していてもよい Cい 6アルキルチオ基、 ホルミル 基、 置換基を有していてもよい C2— 7ァシル基、 置換基を有していてもよい C2 _7アルコキシカルボニル基または式一 C〇NVd l Vd2 (式中、 Vd lおよび Vd 2は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい C アルキ ル基を意味する。） で表される基を意味する ； w1および w2は、 それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または 窒素原子を意味する。） で表される基を意味する ；
R3および R4は、 それぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい C i — 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有し ていてもよい C2 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3 8シクロア ルキル基、 置換基を有していてもよい C2 7ァシル基または置換基を有してい てもよい C2 7アルコキシカルボ二ル基を意味する ；
R5は、.水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有し ていてもよい C 2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2_6アルキ: ル基、 置換基を有していてもよい C3 8シクロアルキル基、 置換基を有してい てもよい Ce i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリ ール基、 置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意味す る。] .
65. FGFR3を過剰発現している細胞、 t (4: 14)転座した細胞および'変異型 FGFR3 を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体に 対して投与するための医薬組成物のための下記一般式（I)で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
一般式 （I)
Figure imgf000101_0001
[式 （I) 中、 R1は、 式— V1_V2_V3 (式中、 V1は、 置換基を有してい てもよい C卜6アルキレン基を意味する； V2は、単結合、酸素原子、硫黄原子、 カルボニル基、 スルフィエル基、 スルホニル基、 式— CONR6—で表される 基、 式— S 02NR6—で表される基、 式— NR6S〇2—で表される基、 式 N R6CO で表される基または式— NR6—で表される基を意味する （式中、 R
6は、 水素原子、 置換基を有していてもよい ぃ6アルキル基または置換基を有 してい: Γもよい C3_8シクロアルキル基を意味する。） ； V3は、 水素原子、 置換 基を有していてもよい Cト6アルキル基、 置換基を有していてもよい c2 6ァ ルケニル基、 置換基を有していてもよい C216アルキニル基、 置換基を有して いても'よい C3-8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい c6 10ァリー ル基、 置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基または置換基を 有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する。） で表される 基を意味する ；
R2は、.シァノ基、 置換基を有していてもよいじェ アルコキシ基、 カルボキシ ル基、 置換基を有していてもよい C 2-7アルコキシカルボニル基または式 C ONVa l 1 V312 (式中、 Va l 1は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C i
_6アルキル基、 置換基を有していてもよい c2_6アルケニル基、 置換基を有し ていてもよい C 2 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3_8シクロア ルキル基、 置換基を有していてもよい. c6 10ァリール基、 置換基を有していて もよい 5〜 1 0員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する ； Va l 2は、 水素原子、 置換基を有して いてもよい C アルキル基、 置換基を有してい もよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、置換基を有していてもよい C 3 _8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい Ce i。ァリール基、 置換基 を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有していてもよい C H アルコキシ基または置換基を有していてもよい C 3 8シクロアルコキシ基を意 味する。） で表される基を意味する ；
Y1は、 式
Figure imgf000102_0001
(式中、 R7および R8は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ 基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい C ^ 6アルキル基、 置換 基を有レていてもよい C 3 - 8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C j —6アルコキシ基、 置換基を有していてもよい Cい 6アルキルチオ基、 ホルミル 基、 置換基を有していてもよい C2 7ァシル基、 置換基を有していてもよい C2
— 7アルコキシカルボニル基または式一 CONVd 1 Vd2 (式中、 Vd lおよび Vd 2は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい Cト6アルキ ル基を意味する。） で表される基を意味する ；
W1および W2は、 それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または 窒素原子を意味する。） で表される基を意味する ；
R3および R4は、 それぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい C , _6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有し ていてもよい C 2 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロア ルキル基、 置換基を有していてもよい C2_ 7ァシル基または置換基を有してい てもよい C2_7アルコキシカルボ二ル碁を意味する ；
R5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C アルキル基、 置換基を有し ていてもよい C 2 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2 6アルキニ ル某、 置換基を有していてもよい C3 8シクロア Jレキル基、 置換基を有してい てもよい。 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリ ール基、 置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテロ環式基を意味す る。]
66. 多発性骨髄腫に対する治療剤のための下記一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
一般式 (I)
Figure imgf000103_0001
[式 （I) 中、 R1は、 式— V1— V2— V3 (式中、 V1は、 置換基を有してい てもよい C卜 6アルキレン基を意味する； V2は、単結合、酸素原子、硫黄原子、 カルボ；ル基、 スルフィニル基、 スルホニル基、 式— CONR6—で表される 基、 式— S〇2NR6—で表される基、 式—NR6 S02—で表される基、 式— N R6 CO—で表される基または式一 NR6—で表される基を意味する （式中、 R 6は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C卜6アルキル基または置換基を有 していてもよい C3_8シクロアルキル基を意味する。）； V3は、 水素原子、 置換 基を有していてもよい C卜 6アルキル基、 置換基を有していてもよい c2— 6ァ ルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2-6アルキニル基、 置換基を有して いてもよい C 3 _8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C6— i 0ァリ一 ル基、 置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロァリール基または置換基 夸していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する。） で表される 基を意味する ；
R2は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい C アルコキシ基、 カルボキシ ル基、 置換基を有していてもよい C2_7アルコキシカルボニル基または式— C
ONyall y a l 2 (式中、 は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C , _6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有し ていてもよい C 2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3_8シクロア ルキル基、 置換基を有していてもよい C6-10ァリール基、 置換基を有していて もよい 5〜 1 0員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する ； Va l 2は、 水素原子、 置換基を有して いてもよい C i— 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2— 6アルキニル基、置換基を有していてもよい C 3 —8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C6_1 Qァリール基、 置換基 を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有していてもよい C卜6 アルコキシ基または置換基を有していてもよい C 3-8シクロアルコキシ基を意 味する。） で表される基を意味する ；
Y1は、 式 R7 R7
r > または 1
(式中'、 R7および R8は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ 基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい Cぃ6アルキル基、 置換 基を有していてもよい C3-8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C i _6アルコキシ基、 置換基を有していてもよい Cぃ6アルキルチオ基、 ホルミル 基、 置換基を有していてもよい C2-7ァシル基、 置換基を有していてもよい c2
— 7アルコキシカルボニル基または式一 CONVd l Vd 2 (式中、 Vd lおよび Vd 2は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい C i_6アルキ ル基を意味する。） で表される基を意味する ；
W1および W2は、 それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または 窒素原子を意味する。） で表される基を意味する ；
R3および R4は： それぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい C i — 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケュル基、 置換基を有し ていてもよい C 2-6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シクロア ルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 7ァシル基または置換基を有してい てもよい C2_7アルコキシカルボ二ル基を意味する ；
R5は、 水素原子、 置換基を有し いてもよい Cぃ6アルキル基、 置換基を有レ ていてもよい C 2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2— 6アルキニ ル基、 置換基を有していても いじ3— 8シクロアルキル基、 置換基を有してい てもよい C6-107リール基、置換基を有していてもよい 5〜1 0員へテロァリ ール基、 置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意味す る。]
67. 膀胱癌、 子宮頸癌、 軟骨低形成症、 軟骨形成不全症、 致死性骨異形成症お よび骨異形成症からなる群から選択される少なくとも一つの疾患に対する治 療剤のための下記一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許 容される塩、 またはそれらの溶媒和物。 一般式 （I)
Figure imgf000106_0001
[式 （I) 中、 R1は、 式—Vi—V2— V3 (式中、 V1は、 置換基を有してい てもよい -6アルキレン基を意味する； V2は、単結合、酸素原子、硫黄原子、 カルボニル基、 スルフィニル基、 スルホニル基、 式一 Cひ NR6_で表される 基、 式一 S 02NRe _で表される基、 式一 NR6 S〇2—で表される基、 式— N R6CO で表される基または式一 NR6—で表される基を意味する （式中、 R 6は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C卜6アルキル基または置換基を有 していてもよい C3_8シクロアルキル基を意味する。） ； V3は、 水素原子、 置換 基を有していてもよい C !— eアルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6ァ ルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2_6アルキニル基、 置換基を有して いてもよい C 3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していて'もよい C6_i 0ァリ一 ル基、 置換基を有していてもよい 5〜： 1 0員へテロァリール Sまたは置換基を 有していてもよい 3 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する。） で表される 基を意味する ；
R2は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい Cト 6アルコキシ基、 カルボキシ ル基、 置換基を有していてもよい C2— 7アルコキシカルボニル基または式一 C
〇NVa l lVa 12 (式中、 Va l 1は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C 1 アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有し ていてもよい C2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3— 8シクロア ルキル基、 置換基を有していてもよい Ce-i。ァリール基、 置換基を有していて もよい 5 1 0員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3 1
0員非芳香族へテロ環式基を意味する ； Va l 2は、 水素原子、 置換基を有して いてもよい C ^ 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルキニル基、置換基を有していてもよい C3 -8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい 。ァリール基、 置換基 を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有していてもよい C i_6 アルコキシ基または置換基を有していてもよい C3— '8シクロアルコキシ基を意 味する。） で表される基を意味する ；
Y1は、 式
Figure imgf000107_0001
(式中、 R7および R8は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ 基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい C ^ 6アルキル基、 置換 基を有していてもよい C 3_8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C j —6アルコキシ基、 置換基を有していてもよい. C i eアルキルチオ基、 ホルミル 基、 置換基を有していてもよい c2_7ァシル基、 置換基を有していてもよい c2 -7アルコキシカルボニル基または式— CON vd 2 (式中、 vdlおよび vd
2は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい C卜6アルキ ル基を意味する。） で表される基を意味する ；
W1および W2は、 それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または 窒素原子を意味する。） で表される基を意味する ；
R3および R4は、 それぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい C ,
_6アルキル基、 置換基を有していてもよい c2_6アルケニル基、 置換基を有し ていてもよい C 2 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3 8シクロア ルキル基、 置換基を有していてもよい C 2_7ァシル基または置換基を有してい てもよい c2_7アルコキシカルボ二ル基を意味する ；
R5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい Cぃ6アルキル基、 置換基を有し ていてもよい C 2 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2 6アルキニ ル基、 置換基を有していてもよい C 3_8シクロアルキル基、 置換基を有してい てもよい C6— 107リール基、置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロァリ ール基、， 置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意味す る。] . . .
68. 細胞中の FGFR3の発現量、 t (4: 14)転座の有無および FGFR3の変異の有無か らなる群から選択される少なくとも一つを指標として、 患者が下記一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶 媒和物に対して高感受性であるか否かを予測する方法。
一般式 （I) '
Figure imgf000108_0001
[式 （I) 中、 R1は、 式—V1— V2_V3 (式中、 V1は、 置換基を有してい てもよい C アルキレン基を意味する； V2は、単結合、酸素原子、硫黄原子、 カルボニル基、 スルフィニル基、 スルホニル基、 式— CONR6—で表される 基、 式— S〇2NR6—で表される基、 式— NR6 S〇2—で表される基、 式—N R6CO—で表される基または式一 NR6—で表される基を意味する （式中、 R 6は、 水素原子、 置換基を有していてもよいじ卜6アルキル基または置換基を有 していてもよい C3_8シクロアルキル基を意味する。）； V3は、 水素原子、 啬換 基を有していてもよい C アルキル基、 置換基を有していてもよい C 2— 6ァ ルケニル'基、 置換基を有していてもよい C 2_6アルキニル基、 置換基を有して いてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい 0ァリー ル基、 置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロァリール基または置換基を 有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する。） で表される 基を意味する ；
R2は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい C ^ 6アルコキシ基、 カルボキシ ル基、 置換基を有していてもよい C2— 7アルコキシカルボニル基または式一 C
O N y a l l y a l 2 (式中、 V a l 1は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C i
— 6アルキル基、 置換基を有していてもよい c2_6アルケニル基、 置換基を有し ていて )よい c 2 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい c 3_8シクロア ルキル基、 置換基を有していてもよい c6_10ァリール基、 置換基を有していて もよい 5〜 1 0員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する ； V312は、 水素原子、 置換基を有して いてもよい Cぃ6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、置換基を有していてもよい C3 —8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C6_10ァリール基、 置換基 を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有していてもよい C ルコキシ基または置換基を有していてもよい C 3-8シクロアルコキシ基を意 味する。） で表される基を意味する ；
Y1は、 式
Figure imgf000109_0001
(式中、 R7および R8は、 それぞれ独立して水素 子、 ハロゲン原子、 シァノ 基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい C 6アルキル基、 置換 基を有していてもよい C3 8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C i _6アルコキシ基、 置換基を有していてもよい C アルキルチオ基、 ホルミル 基、 置換基を有していてもよい C2 7ァシル基、 置換基を有していてもよい C2 — 7アルコキシカルボニル基または式— CONVd l Vd2 (式中、 Vd lおよび Vd 2は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい C 6アルキ ル基を意味する。） で表される基を意味する ；
W1および W2は、 それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または 窒素原子を意味する。） で表される基を意味する ；
R3および R4は、 それぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい C i -6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有し ていてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3 8シクロア ルキル碁、 置換基を有していてもよい C2_7ァシル基または置換基を有してい てもよい C 2_7アルコキシカルボ二ル基を意味する ；
R5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有し ていてもよい C 2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2-6アルキニ ル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有してい てもよい Ce— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリ ール基、 置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意味す る。]
69. R1が アルキル基 （ただし、 R1は Cい。アルキル基を有していても J;い 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 6アルコキシ基、 ァミノ 基、 モノー アルキルアミノ基およびジー C j -6アルキルアミノ基からなる群 から選ばれる少なくとも一つの置換基を有していてもよい。） である、 請求項 68 に記載の方法。
70. R1がメチル基または式
Ra3
Figure imgf000110_0001
(式中、 R a 3はメチル基を意味する ； Ra 1は水素原子または水酸基を意味す る ； Ra2は、 メ トキシ基、 エトキシ基、 1一ピロリジニル基、 1—ピベリジ二 ル基、 4一モルホリニル基、 ジメチルァミノ基またはジェチルァミノ基を意味 する。） のいずれかで表される基である、 請求項 68に記載の方法。
7 1. R 1がメチル基または 2—メトキシェチル基である、 請求項 68に記載の 方法。
72. R 2がシァノ基または式— CON Va 11 Va 12 (式中、 Va l 1は、水素原子、 置換基を有していてもよい C アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_ 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2-6アルキニル基、 置換基を有し ていてもよい C 3_8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい 。ァリ ール基、 置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基または置換基 を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する ； Va l 2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C ^ 6アルキル基、 置換基を有していて もよい C 2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3_8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよ い C6— '10ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基 を有していてもよい C i — 6アルコキシ基または置換基を有していてもよい C3 —8シクロアルコキシ基を意味する。） で表される基である、 請求項 68に記載 の方法。.
73. R2がシァノ基または式 _CONHVa 16. (式中、 Va l 6は、 水素原子、 C 丄 - 6アルキル基、 C3— 8シクロアルキル基、 Cぃ6アルコキシ基または C3— 8シ クロアルコキシ基を意味する。 ただし、 Va 16は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 水酸基および C アルコキシ基からなる群から選ばれる少なくとも一つの置 換基を有していてもよい。） で表される基である、 請求項 68に記載の方法。
74. R2が式一 CONHV317 (式中、 Va l 7は、 水素原子、 6アルキル基 または C卜6アルコキシ基を意味する。） で表される基である、 請求項 68に記 載の方法。 ，
7 5. R2が式— CONHV318 (式中、 Va l 8は、 水素原子、 メチル基またはメ トキシ基を意味する。） で表される基である、 請求項 68に記載の方法。
76. Y 1が式
Figure imgf000111_0001
(式中、 R71は、 水素原子またはハロゲン原子を意味する。） で表される基で ある、 請求項 68に記載の方法。
7 7. R3および R4が水素原子である、 請求項 68に記載の方法。
78. R5が水素原子、 じ ,^アルキル基、 C3_8シクロアルキル基または
。ァリール基 （ただし、 R5は、 ハロゲン原子およびメタンスルホニル基からな る群から選ばれる少なくとも一つの置換基を有していてもよい。） である、 請求項 6 8に 載の方法。
9. R5がメチル基、 ェチル基またはシクロプロピル基である、 請求項 6 8に 記載の方法。
0. —般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬 ¾学的に許容される塩、 ま たはそれらの溶媒和物が、
N- (4— (6—シァノー 7— （2—メトキシェトキシ） 一 4—キノリル） ォキシ一 2—フルオロフェニル） 一 N， 一 （4—フルオロフェニル) ゥレア、
N— （2—クロ口一 4— ((6—シァノ一 7— （（ 1—メチル一 4—ピベリジ ル） メトキシ） 一 4 _キノリル） ォキシ） フエニル） 一 N' —シクロプロピル ゥレア、
N- (4— ((6—シァノー 7— (((2 R) — 3— (ジェチルァミノ） — 2 —ヒドロキシプロピル） ォキシ） 一 4一キノリル） ォキシ） フエ二ル）. — N' 一 (4—フルオロフェニル） ゥレア、
N— （4一 （（6—シァノー 7— (((2 R) 一 2—ヒ ドロキシー 3— ( 1— ピロリジノ） プロピル） ォキシ） _ 4 _キノリル) ォキシ） フエニル） 一 N' - (4一フルオロフェニル） ゥレア、
4— (3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） ァミソフエノ キシ） 一 7—メトキシ— 6—キソリンカルボキサミ ド、
4一 （3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） ァミノフエノ キシ） —マ— （2—メトキシェトキシ） 一 6 _キノリンカルボキサ S ド、
N 6ーシクロプロピル一 4— (3—クロ口一 4 _ ( ((シクロプロピルアミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） _ 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサ
N6— （2—メトキシェチル） ー 4一 （3—クロ口一 4— ( ((シクロプロピ ルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メトキシー 6—キノリン カルボキサミ ド、
N 6 - (2—フルォロェチル） 一 4— (3—クロ口一 4— ( ((シクロプロピ ルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） _ 7—メ卜キシー 6 _キノリン カルボキサミ ド、
N6—メトキシー 4一 （3—クロ口 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カル ボニル）ァミノ）フエノキシ） _ 7—メトキシ'一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メチル一4一 （3—クロ口一 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カルボ ニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—ェチルー 4 _ (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルアミノ） カルボ ニル) ァミノ） フエノキシ） 一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 .（3—フルオロー 4 _ (シクロプロピルアミノカルボニル） ァミノフエ ノキシ） 一 7— (2—メトキシエトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミド、
4一 （3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノ キシ） 一 7— (2—ヒドロキシェ卜キシ） — 6—キノリンカルボキサミド、
4— (3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノ キシ） — 7— ((2 S) — 2 , 3—ジヒドロキシプロピル） ォキシ— 6—キノ リンカルボキサミ ド、
4— (3—クロロー 4一 （メチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メトキシ— 6 _キノリンカルボキサミ ド、
4 - (3—クロロー 4 （ェチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メトキシ—4— (3—クロ口— 4一 （（（エヂルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノ キシ) 一 7— (2—エトキシエトキシ） _ 6—キノリンカルポキサミ ド、
4一 （4— ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） アミノフエノキシ） 一 7 - (2—メ トキシェトキシ） 一 6—キノリンカルポキサミ ド、
N— （2—フルオロー 4一 （（ 6—力ルバモイル一 7—メトキシー 4—キノ リル） ォキシ） フエニル） 一 N' —シクロプロピルゥレア、
N 6 - (2—ヒドロキシェチル） 一 4— (3—クロ口一 4— ( ((シクロプロ ピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メトキシー 6—キノリ ンカル キサミ ド、
4 - (3—クロロー 4— ( 1 一プロピルアミノカルボニル） アミノフエノキ シ） 一 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— ( 3—クロロー 4— (c i s - 2—フルォロ一シクロプロピルアミノカ ルポニル） アミノフエノキシ） 一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチル一 4— ( 3—クロロー 4 _ ( ((シクロプロピルァミノ） カルボ ニル） ァミノ） フエノキシ） _ 7— （2—メトキシェトキシ） 一 6—キフリン カルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4 _ ( 3—クロロー 4 _ (((エヂルァミノ） カルボニル） ァ ミノ） フエノキシ） 一 7—メトキシ一 6—キノリンカルポキサミ ド、
4— (3—クロ口一 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノ キシ） — 7— (2 - (4一モルホリノ） エトキシ） 一 6—キノリンカルボキサ ミ ド、 . . .
4— (3—クロロー 4一 （2 _フルォロェチルァミノカルボニル） アミノフ エノキシ） 一 7—メ トキシ一 6 _キノリンカルボキサミ ド、
N 6 - (( 2 R) テトラヒドロ一 2—フラニルメチル） 一 4— ( 3—クロ口 - 4 - ( ((メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メトキシ — 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 （ 3—フルオロー 4一 （ェチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） _ 7—メトキシ一 6—キノリンカルポキサミ ド、
4一 （3—クロ口一 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7— (( 2 R) 一 2—ヒドロキシ一 3— ( 1 —ピロリジノ） プ ロポキシ） 一 6—キノリンカルボキサミド、
N 6—メチルー 4一 （3—クロ口一 4— ( ((メチルァミノ） カルボニル） ァ ミノ） フエノキシ） 一 7 — ((2 R) — 3—ジェチルアミノー 2—ヒドロキシ プロボキシ） 一 6—キノリンカルポキサミ ド、
N 6—メチルー 4 _ ( 3—クロロー 4— ( ((ェチルァミノ） カルボニル） ァ ミノ） フエノキシ） — Ί — ((2 R) — 3—ジェチルァミノ一 2—ヒドロキシ プロボキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メチルー 4， （3—クロロー 4一 （（（メチルァミノ） カルボニル） ァ ミノ） フエノキシ） 一 7— ((2 R) 一 2—ヒドロキシ一 3— ( 1—ピロリジ ノ） プロボキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、 '
N6—メチルー 4一 （.3—クロロー 4— (((エヂルァミノ） カルボニル） ァ ミノ） フエノキシ） ー 7— ((2 R) — 2—ヒドロキシ一 3— ( 1—ピロリジ ノ） プロボキシ） 一 6 _キノリンカ ボキサミ ド、
N6—メチルー 4 _ (3—クロ口— 4一 （（（メチルァミノ） カルボニル） ァ ミノ） フエノキシ） 一 7— （（ 1一メチル _ 4—ピペリジル） メトキシ） 一 6 —キノリンカルポキサミ ド、
N6 _メチル— 4— (3—クロロー 4一 （（（エヂルァミノ） カルボニル） ァ ミノ） フエノキシ） 一 7— (( 1—メチル _ 4ーピペリジル） メトキシ） 一 6 —キノリンカルボキサミ ド、
N- (4— (6—シァノ _ 7 _ (2—メトキシェ卜キシ） 一 4—キノリル） ォキシ _ 2—フルオロフェニル） 一 N' —シクロプロピルウレァ、 .
. N.— （4一 （6—シァノ一 7— （ 3— （4—モルホリノ） プロボキシ） 一 4 一キノリル） ォキシフエニル） 一 N' - ( 3 - (メチルスルホニル） フエニル) ゥレア、
4— (4— ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メトキシ _ 6.—キノリンカルボキサミ ド、.
4一 （3—フルオロー 4一 （（2—フルォロェチルァミノ） カルボニル） ァ ミノフエノキシ） 一 7—メトキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、
N 6 - (2—エトキシェチル） _ 4一 （3—クロ口一 4一 （（（メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） _ 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサ S ド、
4一 （4一 （3—ェチルウレイド） 一 3—フルオローフエノキシ） 一 7—メ 卜キシキノリン一 6—カルボキシリック アシッ ド （2—シァノエチル） ァ S ド および，
N— （4一 （6— ( 2—シァノエチル） 力ルバモイルー 7—メトキシ— 4— キノリル） ォキシ一 2—フルオロフェニル） 一N ' —シクロプロピルウレァ からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 6 8に記載の方法。 8 1 . 一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 ま たはそれらの溶媒和物が、 '
4— ( 3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノ キシ） 一 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— ( 3—クロロー 4— (ェチルァミノ力ルポニル） アミノフエノキシ） ―
7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メトキシー 4一 （3—クロ口一 4— ( ( (シクロプロピルァミノ） カル ボニル）ァミノ）フエノキシ） _ 7—メ,トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 4 - ( 3—クロロー 4— (メチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メトキシ一 6 _キノリンカルボキサミ ド ' .
および ' . ,
N 6—メトキシ 4— ( 3—クロ口— 4— ( ( (ェチルァミノ） 力ルポニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ 卜キシ一 6 _キノリンカルポキサミ ド からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 6 8に記載の方法。
8 2 . —般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 ま たはそれらの溶媒和物が、 4— ( 3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカ ルポニル） アミノフエノキシ） _ 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求 項 6 8に記載の方法。
8 3 . —般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 ま たはそれらの溶媒和物が、 4 _ ( 3 _クロ口— 4— (シクロプロピルアミノカ ルポニル） アミノフエノキシ） _ 7—メトキシ一 6 _キノリンカルボキサミ ド のメタ /スルホン酸塩である、 請求項 6 8に記載の方法。
8 4 . FGFR3 の変異が、 配列番号： 2に記載されたアミノ酸配列において、 コド ン 248、 249、 370、 37 373、 380、 384、 391 および 650 のアミノ酸からなる 群から選択される少なくとも一つのアミノ酸から他のアミノ酸への置換によ るものである、 請求項 6 8〜 8 3のいずれか一項に記載の方法。
8 δ . FGFR3の変異が、配列番号： 2に記載されたアミノ酸配列において、 R248
S249C、 G370C、 S371C、 Y373C、 G380R、 F384し A391E、 K650E、 K650M, K650Qお よび K650Tからなる群から選択される少なくとも一つの変異である、 請求項 6
8〜 8 3のいずれか一項に記載の方法。
8 6 . 細胞が、 多発性骨髄腫の細胞である、 請求項 6 8〜 8 3のいずれか一項に 記載の方法。
8 7 . 患者が、 多発性骨髄腫、 膀胱癌、 子宮頸癌、 軟骨低形成症、 軟骨形成不全 症、 致死性骨異形成症および骨異形成症からなる群から選択される少なくとも 一つの疾患の患^である、 請求項 6 8〜 8 3のいずれか一項に記載の方法。 8 8 . 予測する方法が、 '
. 細胞中の？6?1(3 の発現量、 〖（4 : 14)転痤の有無ぉょび？6?1^ の変異の有無か らなる群から選択される少なくとも一つを測定する工程、 および
当該測定の結果を指標として、 患者が一般式 （I ) で表される化合物、 もし くはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物に対して高感受性 であるか否かを予測する工程を含む、 請求項 6 8〜 8 3のいずれか一項に記載 の方法。
8 9 . 細胞中の FGFR3の発現量、 t (4 ; 14)転座の有無または FGFR3の変異の有無の 測定が、 免疫化学的方法により行うものである、 請求項 8 8に記載の方法。
9 0 . 細胞中の t (4 ; 14)転座の有無の測定が、 FI SH法により行うものである、 請 求項 8 8に記載の方法。
9 1 .下記一般式（I)で示される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を含有する FGFR3阻害剤。
一般式 (I )
Figure imgf000118_0001
[式 （I) 中、 R1は、 式ー ー ？ー 3 (式中、 V1は、 置換基を有してい てもよい C卜 6アルキレン基を意味する； V2は、単結合、酸素原子、硫黄原子、 カルボニル基、 スルフィニル基、 スルホニル基、 式— CONR6—で表される 基、 式— S〇2NR6—で表される基、 式— NR6 S 02—で表される基、 式 _N R6 C〇一で表される基または式— NR6—で表される基を意味する （式中、 R 6は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C卜6アルキル基または置換基を有 していてもよい C3— 8シクロアルキル基を意味する。）.;. V3は、 水素原子、 置換 基を有していてもよい Cェ— 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6ァ ルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2_6アルキニル基、 置換基を有して いてもよい C 3-8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C 6— i 0ァリ一 ル基、 置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロァリ ル基または置換基を 有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する。） で表される 基を意味する ；
R2は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい C アルコキシ基、 カルボキシ ル基、 置換基を有していてもよい C 2- 7アルコキシカルボニル基または式一 C ONVa l lVa 12 (式中、 Va l 1は、 水素原子 ·、 置換基を有していてもよい C , — 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2-6アルケニル基、 置換基を有し ていてもよい C 2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シクロア ルキル基、 置換基を有していてもよい 。ァリール基、 置換基を有していて もよい 5〜 1 0員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する ； Va l 2は、 水素原子、 置換基を有して いてもよい Cト 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2 _ 6アルキニル基、置換基を有していてもよい C 3 _8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C6_10ァリール基、 置換基 を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有していてもよい C i_6 アルコキシ基または置換基を有していてもよい C 3_8シクロアルコキシ基を意 味する。） で表される基を意味する ；
Y1は、 式
Figure imgf000119_0001
(式中、 R7および R8は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ 基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい C i-eアルキル基、 置換 基を有していてもよい C3_ 8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C i _6アルコキシ基、 置換基を有していてもよい Cぃ6アルキルチオ基、 ホルミル 基、 置換基を有していてもよい C2 7ァシル棊、 置換基を有していてもよい C2 _7アルコキシカルボニル基または式— C〇NVd l Vd2 (式中、 Vd lおよび Vd 2は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい C卜6アルキ ル基を意味する。） で表される基を意味する ； ，
W1および W2は、 それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または 窒素原子を意味する。） で表される基を意味する ； .
R3および R4は、 それぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい C _6アルギル基、 置換基を有していてもよい C2-6アルケニル基、 置換基を有し ていてもよい C 2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3 8シクロア ルキル基、 置換基を有していてもよい C2_ 7ァシル基または置換基を有してい てもよい C2 7アルコキシカルボ二ル基を意味する ；
R5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい Cぃ6アルキル基、 置換基を有し ていてもよい C 2 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2_6アルキニ ル基、 置換基を有していてもよい C3-8シクロアルキル基、 置換基を有してい てもよい C6— 107リール基、置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリ ール基、 置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味す る。] ,
9 2 . 一般式 （I ) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 ま たはそれらの溶媒和物が FGFR3阻害活性を有するものである、 請求項 1に記載 の医薬組成物。
9 3 . —般式 （I ) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 ま たはそれらの溶媒和物が FGFR3阻害活性を有するものである、 請求項 2 1に記 載の治療剤。 '
9 4 . 一般式 （I ) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 ま たはそれらの溶媒和物が FGFR3阻害活性を有するものである、 請求項 4 0に記 尊の治療剤。
9 5 . —般式 （I ) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 ま たはそれらの溶媒和物が FGFR3阻害活性を有するものである、 請求項 6 8に記 載の方法。 ,
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JPWO2007061130A1 (ja) 多発性骨髄腫に対する抗腫瘍剤

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