JP2005504111A - 骨髄腫を処置するためのc−kit阻害剤の使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、骨髄腫を処置する薬剤を製造するためのc−kit阻害剤の使用;c−kit阻害剤、特に本明細書の式Iで示される化合物の治療的有効量を骨髄腫に罹患した温血動物、特にヒトに投与することを含む該温血動物の処置方法;c−kit阻害剤と、骨髄腫細胞のアポトーシスに影響を与える化合物、好ましくはデキサメタゾン、とを、要すれば少なくとも1種の医薬的に許容される担体と共に含む同時的、個別的または逐次的使用のための配合剤;および該配合剤を含む医薬組成物および商業的パッケージ;に関する。
【0002】
本明細書で使用する用語「骨髄腫」は正常には骨髄に存在する型の細胞からなる腫瘍に関する。本明細書で使用する用語「多発性骨髄腫」は形質細胞の散在性悪性新生物を意味する。この疾患は多発性骨髄腫瘍病巣およびM成分(モノクローナル・イムノグロブリン断片)の分泌によって特徴付けられ、骨痛を起こす広範囲な溶骨性病変、病理的骨折、過カルシウム血症および正色性正赤血球性貧血を伴う。多発性骨髄腫は通常的な高用量化学療法の使用によっては治癒できない。
【0003】
本明細書で定義する式Iで示される化合物、殊にPTK787(ZK222584とも呼ばれる)はチロシンキナーゼ阻害剤であって、VEGFRのATP結合部位に直接結合して血管内皮増殖因子(VEGF)シグナルのトランスダクションを阻害するように設計されたものである。この薬剤はKDRに対して最も特異的であるが、Flt−1およびFlt−4も阻害でき、またc−kitも含む他のチロシンキナーゼ受容体にも活性を示す。PTK787はマウスに正位性に移植したヒト癌腫数種の増殖を阻害するが、この癌腫にはA431扁平上皮癌、Ls174T結腸癌、HT−29結腸癌およびPC−3前立腺癌が含まれ、J. Wood, G. Bold, E. Buchdunger, et al. in Cancer Res. 60: 2178, 2000に報告されている。PTK787はこれら癌細胞のいずれにも直接的効果を示さないが、腫瘍組織内では確かに血管密度を低下させるので、腫瘍組織内での一次的作用機序は血管形成阻害にあることが示唆されている。
【0004】
驚くべきことに、今回、c−kit阻害剤、特に本明細書に定義する式Iで示される化合物および特にPTK787が骨髄腫細胞系統の増殖および患者骨髄腫由来であってFlt−1を発現する細胞の増殖を直接的に阻害することが発見された。これに加えて該化合物はトランスウェル細胞遊走検定法で試験すると骨髄腫細胞の遊走を阻害する。さらに該化合物、特にPTK787は骨髄間質細胞(BMSC)に付着する骨髄腫細胞の増殖と、BMSCへの骨髄腫細胞の結合によって誘導されるIL−6の分泌と、の双方を阻害できる。
【0005】
それ故、本発明は骨髄腫を処置するための薬剤を製造するための、c−kit阻害剤の使用に関するが、殊に式I:
【化1】
【0006】
[式中、
rは0〜2であり;
nは0〜2であり;
mは0〜4であり;
R1およびR2は
(i)低級アルキルであるか、または
(ii)一緒になって部分構造式I*:
【化2】
で示され、末端炭素原子2個を介して結合を達成する架橋構造を形成するか、または
(iii)一緒になって部分構造式I**:
【化3】
[式中、環を構成する残基T1、T2、T3およびT4の1個または2個は窒素であり、他はいずれの場合もCHであり、この結合はT1およびT4を介して達成される]
で示される架橋構造を形成し;
【0007】
A、B、DおよびEは相互に独立にNまたはCHであるが、但し、この残基は2個を超えてNであることはないものとし;
Gは低級アルキレン、アシルオキシまたはヒドロキシで置換された低級アルキレン、−CH2−O−、−CH2−S−、−CH2−NH−、オキサ(−O−)、チア(−S−)またはイミノ(−NH−)であり;
Qは低級アルキルであり;
RはHまたは低級アルキルであり;
Xはイミノ、オキサまたはチアであり;
Yは非置換または置換のアリール、ピリジルまたは非置換または置換のシクロアルキルであり;そして
Zはアミノ、モノ置換またはジ置換のアミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化されたヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化されたカルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、N−モノ置換またはN,N−ジ置換のカルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルフィニルまたはアルキルフェニルスルフィニルであり、ここに置換基Zが1個を超えて存在するならば、相互に同一であるかまたは相違し;
および波線で示される結合があれば一重結合または二重結合のいずれかであり;または
該化合物のN−オキシドはN原子の1個またはそれ以上が酸素原子を有する。]
で示されるc−kit阻害剤またはそのc−kit阻害剤に塩形成基が少なくとも1個あるならばその塩、の使用に関する。
【0008】
式Iで示される化合物の定義に使用する残基および記号は参考のために本出願に引用する文献WO 98/35958に開示された意味を有する。
【0009】
本発明は殊に、通常の化学療法に抵抗性の骨髄腫の治療に使用する薬剤を調製するためのc−kit阻害剤の使用に関する。
【0010】
本明細書で使用する用語「c−kit阻害剤」は、たとえば次項に記載するc−kit検定などで活性を示す化合物に関する:
【0011】
バキュロウイルス・ドナー・ベクターpFbacG01(GIBCO)を用いて、ヒト・c−kitの細胞質キナーゼドメインのアミノ酸領域、アミノ酸544〜976を発現する組換えバキュロウイルスを作製する。c−kitの細胞質ドメインのコード配列をヒトの子宮c−DNAライブラリー(Clontech)からPCRによって増幅する。増幅したDNA断片とpFbacG01ベクターはBamH1とEcoRIを用いる消化により連結できるように適合させる。これらDNA断片の連結によってバキュロウイルスドナープラスミドc−kitを得る。ウイルスの産生、Sf9細胞中での蛋白質の発現およびGST−融合蛋白質の精製は次の通りに行う:
【0012】
ウイルスの産生:c−kitのキナーゼドメインを含むトランスファーベクター(pFbacG01−c−kit)をDH10Bac細胞系列(GIBCO)に遺伝子移入し、このトランスフェクトした細胞を選択寒天プレートに塗布する。融合配列の挿入がなかったウイルスゲノムを細菌内に有するコロニーは青色である。単一な白色コロニーを吊り上げ、標準的プラスミド精製操作によって細菌からウイルスDNA(バクミド:bacmid)を分離する。次に25cm2フラスコ中でセルフェクチン試薬(Cellfectin reagent)を用いてウイルスDNAをSf9またはSf21細胞(アメリカン・タイプカルチャー・コレクション)にトランスフェクトする。
【0013】
Sf9細胞中でのプロテイン小規模発現の判定:遺伝子移入した細胞培養物からウイルス含有培地を収集し、力価を高めるための感染に使用する。感染2回後に得られるウイルス含有培地を大規模プロテイン発現に使用する。大規模プロテイン発現には、100cm2円形組織培養プレートに1プレート当り5×107細胞で植菌し、ウイルス含有培地1mLで感染させる(約5MOI)。3日後、細胞をプレートから剥離し、500rpmで5分間遠心分離する。100cm2プレート10〜20枚からの細胞ペレットを氷冷溶菌緩衝液(25mM―トリスHCl−pH7.5、2mM−EDTA、1%NP−40、1mM−DTT、1mM−PMSF)50mLに再懸濁する。この細胞を氷冷下に15分間攪拌し、次に5000rpmで20分間遠心分離する。
【0014】
GST標識プロテインの精製:遠心分離した細胞溶解液をグルタチオン−セファロースカラム(Pharmacia)2mLに負荷し、25mM−トリスHCl−pH7.5、2mM−EDTA、1mM−DTT、200mM−NaClの10mLで3回洗浄する。25mM−トリスHCl−pH7.5、10mM−還元グルタチオン、100mM−NaCl、1mM−DTT、10%グリセリン混液10回(1mLづつ)によってGST標識プロテインを溶離し、−70℃で貯蔵する。
【0015】
キナーゼ検定法:精製GST−c−kitを用いるチロシンプロテインキナーゼ検定法は酵素プロテイン200〜1800ng(比活性に依存して)、20mM−トリスHCl−pH7.6、3mM−MnCl2、3mM−MgCl2、1mM−DTT、10μM−Na3VO4、5μg/mLのポリ(Glu,Tyr)4:1、1%DMSO、1.0μM−ATPおよび0.1μCi[γ33P]ATPを含む最終容量30μL中で行う。活性は阻害剤の存在下または不在下に[γ33P]ATPからポリ(Glu,Tyr)基質への33Pの取り込みを測定して検定する。この検定(30μL)は96ウェルプレート中、下記の条件下に常温で20分間行い、125mM−EDTA20μLを加えて停止させる。続いて反応混液40μLを予めメタノールに5分間浸漬し、水洗し、次に0.5%H3PO4に5分間浸漬し、および真空源との連絡を止めた真空マニフォルドに装着したImmobilon-PVDF膜(Millipore, Bedford, MA, 米国)に移す。サンプルを全てスポットし終わった後、真空源につなぎ、各ウェルを0.5%H3PO4200μLで洗浄する。膜を取外し、シェーカー上で4×1.0%H3PO4および1×エタノールで洗浄する。常温で乾燥し、Packard TopCount96ウェルフレームに装着し、次にMicroscint TM(Packard)10μL/ウェルを添加後、膜をカウントする。各化合物の4濃度(通常0.01、0.1、1および10 μM)における二重実験の阻害百分率の線形回帰分析によってIC50値を算出する。プロテインキナーゼ活性の1単位は37℃でプロテイン1mg当り毎分[γ33P]ATPから基質プロテインへの33P−ATP1ナノモルの移動であると定義する。
【0016】
本発明に使用するc−kit阻害剤は前記検定において、好ましくは50〜2500nMの間、より好ましくは250および2000nMの間、および最も好ましくは500〜1250nMの間、のIC50値を示す。
【0017】
さらに、本発明はc−kit阻害剤の治療的有効量を必要とする温血動物、特にヒトに投与することを含む骨髄腫、特に通常の化学療法に耐性の骨髄腫の処置方法に関し、好ましくは、本発明は前記式Iで示される化合物またはそのN原子の1個またはそれ以上が酸素原子を有する該化合物のN−オキシドまたは塩形成基を少なくとも1個有する該化合物ではその塩の治療的有効量を必要とする温血動物特にヒトに投与することを含む骨髄腫、特に通常の化学療法に耐性の骨髄腫の処置方法に関する。
【0018】
本明細書で使用する用語「PTK787」は式Iで示される化合物であって、式中、r、nおよびmは各々0であり;R1およびR2は一緒になって部分構造式I*で示される架橋構造を示し;A、B、DおよびEの各々がCHであり;Gはメチレンであり;Xはイミノであり;Yは4−クロロフェニルであり;波線で示される結合が二重結合であるものを意味する。
【0019】
式Iで示される好適な化合物はPTK787である。さらに好ましくは、PTK787はコハク酸塩の形で使用される。
【0020】
本方法の記載では、活性成分についての記載はその医薬的に許容される塩も含むことを意味すると理解すべきである。例えば、活性成分が少なくとも1個の塩基性中心を有するならば、その活性成分が酸付加塩を形成できる。所望ならば、付加的に存在する塩基性中心を有するならば対応する酸付加塩も形成できる。酸性基(例えばCOOH)を有する活性成分は塩基と共に塩を形成できる。本活性成分またはその医薬的に許容される塩は水和物の形でも結晶化に使用する別の溶媒を含んだままで使用してもよい。
【0021】
本明細書および請求項を通して、骨髄腫は好ましくは多発性骨髄腫(MM)を意味する。
【0022】
本明細書で使用する「処置」は骨髄腫に罹患している患者または該疾患の初期段階にある患者で該患者の疾患の進行を遅延させる効果を与える処置を含む。
【0023】
デキサメタゾンは骨髄腫細胞にアポトーシスを起し、MMを処置するための基本的薬剤である。驚くべきことに、PTK787はデキサメタゾンのMM細胞に対する効果を増強することが判明した。さらにその上、インターロイキン−6(IL−6)はMM細胞にとって主な増殖因子であり、かつ生存因子であって、特にデキサメタゾンが誘導するアポトーシスからMM細胞を保護することができる。本発明で、このIL−6の保護効果をPTK787が克服することができることが証明された。
【0024】
それ故、本発明はまた特に、c−kit阻害剤、好ましくは前記式Iで示される化合物と、骨髄腫細胞のアポトーシスを及ぼす化合物と、を同時的、個別的または逐次的使用のために含む、骨髄腫を処置する方法に使用する配合剤に関し、ここでは各活性成分はいずれの場合も遊離型または医薬的に許容される塩の形で存在し、要すれば少なくとも1種の医薬的に許容される担体が存在する。好ましくは、このような配合剤において骨髄腫細胞のアポトーシスを起こす化合物はデキサメタゾンである。
【図面の簡単な説明】
【0025】
【図1】MM.1S細胞の遊走に対するPTK787の効果
MM.1S細胞を濃度0μM−、1μM−、5μM−または10μM−PTK787と4時間接触させ、次にトランスウェル・システムの上室に添加する。下側のウェルに
【表1】 を加え、細胞を5時間に下室まで遊走させる。VEGFもCD40(○)も入れない下室は対照として用いる。遊走した細胞をBeckman Coulterカウンターで計数し、遊走係数を下記実施例2に記載のようにして算出する。本実験は三重に行い、標準偏差のバーを示す。
【0026】
【図2】MM細胞系統および患者腫瘍細胞の増殖に対するPTK787用量に関連する効果
MM.1S細胞およびMM.1R細胞を、
【図3】MM細胞系統および患者腫瘍細胞の増殖に対するPTK787用量に関連する効果
RPMI8226および患者PCL細胞を、
【図4】MM細胞系統および患者腫瘍細胞の増殖に対するPTK787用量に関連する効果
患者MM細胞およびHUVE細胞を、
【表2】 の存在下でインキュベーションした。
これに加え、HUVE細胞を
【表3】 に接触させる。[3H]−dTの取込み百分率を標準品と比べて増殖を測定する。本実験は三重に行い、標準偏差バーを記載する。
【0027】
各活性成分が遊離型または医薬的に許容される塩の型で存在し、要すれば医薬的に許容される担体少なくとも1種が存在するc−kit阻害剤と骨髄腫細胞のアポトーシスに影響する化合物とを含む配合剤を以後は本発明の配合剤と称する。
【0028】
本発明の配合剤は製剤の組合せであるか、または医薬組成物であることができる。
【0029】
本明細書で使用する「配合剤」は、前記各活性成分を独立に投与でき、または各活性成分を所定量の有効成分の組合せを用いて同時に投与でき、または各活性成分を異なる時点にも投与できるなどといった観点から特に一種の[パーツのキット]とも定義できる。このキットの各パーツはそれ故、たとえば同時的にまたは時系列的な差をつけて、すなわち異なる時点に、および等間隔または異なる時間間隔でこのキットの各パーツのいずれかの部分を投与することもできる。非常に好ましくは、各活性成分のいずれか一つのみを使用して得られるであろう効果よりも各パーツの組合せ使用における疾患治療効果が大きくなるように時間間隔を選択する。処方した製剤で投与すべき活性成分1と活性成分2との全量比は、たとえば処置する患者副集団の必要性に応じて、または患者の年齢、性別、体重等が相違する個々の患者の必要性に応じて変更できる。好ましくは、有益な効果が少なくとも1種あるが、これには、たとえば、第1活性成分と第2活性成分の効果の相互強化(特に相加作用以上の相乗作用);追加的利点;副作用減少;第1および第2活性成分の一方または双方にとって非有効用量において有効な併用治療効果;および第1および第2活性成分の特に強い相乗作用などがありうる。
【0030】
これに加えて、本発明は骨髄腫に対して併用治療的に有効な量の本発明の配合剤を必要とする温血動物に投与することを含む骨髄腫の処置法を提供する。
【0031】
当業者は関連する試験モデルを選択して、c−kit活性を阻害する化合物または本発明配合剤の本明細書に前記または後記する骨髄腫に対する有益な効果を証明することができる。c−kit活性を阻害する化合物または本発明の配合剤の薬理学的活性は例えば適当な臨床試験でまたは下記実施例によって証明してもよい。適当な臨床試験には、例えば進行骨髄腫患者におけるラベルを公開した、非無作為の用量増加試験がある。このような研究では特に本発明の配合剤で観察される相乗作用について証明する。骨髄腫への有益な効果はそれ自体当業者に知られている試験の結果からまたは研究設計の変更によって直接判定できる。例えば、配合剤の第一の配合成分を固定用量で投与し、第二の配合成分の用量を極量(MTD)に達するまで増量できる。あるいはプラセボで制御された二重盲検を行っても本明細書に記載する本発明の配合剤の利点を証明できる。
【実施例】
【0032】
一般的事項
RPMI8226およびU266ヒトMM細胞系統はアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(ATCC;Rockville, MD)から入手する。患者由来のMM細胞はY.T. Tai, G. Teoh, Y. Shima et al, J. Immunol. Methods 235:11, 2000に記載のようにして患者のBMサンプルから精製する。ヒトMM細胞系統はすべて10%ウシ胎児血漿(FBS)、L−グルタチオン(L-glut, GIBCO, Grand Island, NY)2mmol/L、ペニシリン100U/mLおよびストレプトマイシン100mg/mL(P/S、GIBCO)添加RPMI−1640培地(Sigma Chemical, St. Louis, MO)中で培養する。MM患者の細胞では、>=95%がCD38+、CD45RA−である。骨髄間質細胞(BMSC)はMM患者ならびに健康なドナーの吸引物からD. Gupta, S. Treon, Y. Shima et al, Leukemia, 2001およびS. Gartner, H.S. Kaplan in Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 77:4756, 1980に記載のようにして調製する。細胞は20%FBS、L−glut2mmol/L、およびP/S100μg/mL添加ISCOVE修正ダルベッコ培地で培養する。ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC・P168)はClonetics, Biowhittakerから購入し、EGM−2MV培地(Clonetics, Biowhittaker)中に維持する。PTK787はジメチルスルホキシド(DMSO; Sigma)に溶解し、使用するまで−20℃で100mM−ストック溶液として貯蔵する。全ての検定で化合物は0.01μMから100μMまでの範囲の濃度まで培養用培地で希釈する。全ての検定でDMSO濃度を0.1%まで希釈する。
【0033】
サイトカイン濃度は前記の共培養系からの上清中で測定する。VEGFおよびIL−6濃度は商品として入手可能なELISA キット(R&D Systems)を用いて測定する。差の統計学的有意性は非対スチューデントt−検定を使用して判定する。有意性の最低水準はp<0.05とする。
【0034】
細胞プロテイン溶解物、免疫沈澱およびウェスタンブロット分析
MM細胞を2%FBS添加RPMI中で12時間スターブし、次にFBS不含RPMI−1640中で、PTK787またはDMSO対照の存在下に1時間インキュベーションする。続いてこの細胞をK. Podar, Y.T. Tai, et al in Blood 98:428, 2001の記載に従って100nM−VEGF165で刺激する。次に細胞を1mM−PMSF、1mM−バナジン酸ナトリウムおよびProtease inhibitor cocktail(Boehringer Mannheim)添加RIPA緩衝液中で溶解する。溶解物をドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル(SDS−PAGE)で直接分析するか、またはFlt−1に対する抗体(Ab)ならびにプロテインG・プラス−アガロース(共にSanta Cruz Biotechnology, CA、製品)と共に一夜インキュベーションする。全細胞溶解物(レーン当り30μg)または免疫沈澱物を8%〜10%SDS−PAGEゲルで分析し;Hybond C Super paper(Amersham, Arlington Heights, IL)に移す;次にホスホ−ERKに対するマウスMoAb、ホスホ−チロシン残基に対するマウスMoAb、またはFlt−1またはERK2に対するAbs(Santa Cruz)でプローブし;およびHRP−複合抗マウスまたは抗ウサギAb(共にSanta Cruz)および強化化学発光(ECL)基質溶液(Amersham)を使用して検出して証明する。
【0035】
増殖および細胞生存率の検定
MM細胞を最初に2%FBS添加RPMI−1640培地中で12時間スターブし、次に薬剤またはDMSO対照の存在下に96ウェルマイクロタイタープレート(Costar, Cambridge, MA)に塗布する。実験はまたVEGF165(R and D Systems)の存在下または不在下にも行う。増殖は[3H]−チミジン(NEN Products, Boston, MA)の取り込みによって測定する。特定的には、細胞を48時間培養の最後の6時間に[3H]−チミジン(0.5μCi/ウェル)でパルスし、automatic cell harvester(Cambridge Technology, Cambridge, MA)を用いてガラスフィルター上に収集し、LKB Betaplateシンチレーションカウンター(Wallac, Gaithersburg, MD)を使用してカウントする。細胞生存率の測定はCellTiter96 AQueous One Solution Reagent(Promega, Madison, WI)を利用するMTS検定によって比色的に行う。細胞を48時間培養の最後の2時間にMTSと接触させ、ELISA plate reader(Molecular Devices Corp., Sunnyvale, CA)を用いて570nmにおけるODを測定して吸光度を測定する。
【0036】
細胞周期分析
MM細胞(1×106細胞)を薬剤またはDMSO対照の存在下に24、48および72時間培養する。次に細胞を燐酸緩衝食塩水(PBS)で洗浄し、70%エタノールで固定し、RNAse(Sigma)で処理する。次に細胞をヨウ化プロピジウム(PI、5μg/mL)で染色し、Epics flow cytometer(Coulter Immunology, Hialeah, FL)を用いるMソフトウェアで細胞周期の特徴を判定する。
【0037】
実施例1 MM細胞におけるFlt−1、KDR、Flt−4およびc−kitの発現
VEGF受容体(Flt−1、Flt−4、KDR)およびc−kitをRT−PCRにより検出するために、RNeasy Mini-kit(Qiagen, Valencia, CA)を用いて細胞系統から全RNAを抽出する。RT−PCRは全RNA5μgおよび正方向および逆方向プライマー各50pMを用いてthermal cycler(MJ Research, Watertown, MA)で行う。RNAはPlatinum Taq(Life Technologies, Gaithersburg, MD)を用いるSuperscript One-Step RT-PCRで30サイクル以上にわたって増幅する。Flt−1、KDRおよびFlt−4を検出するプライマーは各々 R. Masood, J. Cai, et al in Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 94:979, 1997; S. Dias, K. Hattori, et al, in J. Clin. Invest. 106:511, 2000;およびE. Fournier, P. Dubreuil, et al in Oncogene 11:921, 1995の記載に従って使用する。GADPHの発現はRNAサンプルの品質を測定するための対照として用いる。RNAサンプルがDNAで汚染されていないことを確認するために、精製RNAを適当なプライマーおよび逆転写酵素不含Taqポリメラーゼとともにインキュベーションする。
PCR産物の分析は、Flt−1がMM細胞系統(MM.1R、MM.1S、RPMI8226およびU266)ならびに血漿血球白血病(PCL)患者由来の腫瘍細胞で発現されることを証明する。c−kitmRNAの発現は全てのMM細胞系統に検出できる。対照的に、KDRはいずれのMM細胞系統にも発現されない。また、Flt−4はMM.1SおよびMM.1R細胞にのみ発現される。
【0038】
実施例2 トランスウェル細胞遊走検定
遊走検定をポアサイズ8μm挿入物と24ウェルプレートを用いて修正Boyden chamber systemで行う。検定前に、上室と下室をフィブロネクチン(10μg/mL)で被覆する。MM.1S細胞を検定前に6時間2%RPMI培地でスターブし、次に薬剤またはDMSO対照で4時間処理する。次にMM細胞(2×106細胞/mL)をトランスウェルシステムの上室に入れる。下室にRPMI(1%FBS)、0ng/mLまたは10ng/mLのVEGF165、またはCD40に対する活性化MoAb(10ng/mL)を加える。次にプレートを37℃で6時間インキュベーションし、下室の細胞を収集する。生存遊走細胞数はBeckman Coulterカウンターを用いてゲートし、測定する。遊走係数は細胞の遊走を対照と比較して算出する。本明細書では遊走係数をサンプル内生存遊走細胞(薬剤不在下または薬剤存在下、および±VEGF)百分率を対照内生存遊走細胞(無薬剤、無VEGF)百分率で割った商と定義する。
VEGFはMM.1S細胞の遊走を3.4倍(p=0.001)増強すること、およびこの反応が1μM−PTK787(p=0.002)(図1)によって減少することが観察される。PTK787(5μMおよび10μM)濃度がさらに高いとベースラインならびにVEGF誘発MM.1S細胞遊走の両方を低下させる。対照的に、PTK787はCD40が誘発するMM.1S細胞の遊走を有意に阻害しない。
【0039】
実施例3 付着システム中でのMM細胞の増殖
BMSC(1×104細胞/ウェル)を96ウェルマイクロタイタープレートに塗布し、ISCOVE培地(20%FBS)中、37℃で24時間インキュベーションする。次にMM細胞を薬剤またはDMSO対照の存在下にBMSC含有ウェル(5×104細胞/ウェル)に加える。MM.1S細胞を使用する時は、BMSCとMM細胞との双方を2%FBS添加RPMI−1640培地中で12時間スターブする。患者PCL細胞を使用する時は、10%FBS添加RPMI培地中で共培養を行う。BMSCおよびMM細胞は個別に培養して対照とする。48時間後、増殖および細胞生存率を前記のようにして分析する。増殖検定のために全ての細胞が捕集されることを確認するために、収集の10分前に10×トリプシン(Sigma)を各ウェルに加える。
【0040】
実施例4 修正 Boyden Chamber トランスウェルシステムにおけるMM細胞の増殖
増殖は0.4mmポアサイズ挿入物入り24ウェルプレート(Costar)を使用して修正Boyden chamberトランスウェルシステムで測定する。BMSC(4×104細胞/ウェル)を下室に塗布し、スターブし、前記のように薬剤中でインキュベーションする。次にMM細胞(20×104細胞/mL)を上室に入れ(注入)、48時間後に各室への[3H]−チミジン取り込みを前記のように測定する。
図2〜図4に示すように、PTK787はMM.1S細胞、Dex−耐性MM.1R細胞、RPMI、患者血球白血病(PCL)および患者MM細胞の増殖を用量依存性に減少する。VEGF(50ng/mL)は有意ではないがMM増殖の増加を中庸に刺激する。試験した殆どのMM細胞系統に対するPTK787のIC50は1〜5μMの間である。HUVE細胞に対するPTK787のIC50は0.1〜1μMの間である。
【0041】
実施例5 MM.1S細胞増殖に及ぼすPTK787の効果
MM.1S細胞をトランスウェル共培養システムの上室に入れて、MM細胞とBMSCとの間の直接的接触は妨害されるが、体液性因子の拡散が可能になるようにする。両細胞型の間に接触がないに拘らず、BMSCとインキュベーションしたMM.1S細胞による[3H]−dTの取り込みは48時間で約2.2倍(p<0.0001)増加する。対照的に、この共培養システムではBMSCは[3H]−dT取り込みの有意な増加を示さない。PTK787(5μM)をこのシステムで使用する時には、MM.1S細胞の増殖は62%(p<0.001)低下する。
【0042】
実施例6 デキサメタゾンおよびIL−6存在下でのMM.1S細胞の増殖に及ぼすPTK787の効果
MM.1S細胞をデキサメタゾン(0.1または1μM)、PTK787(5μM)、IL−6(20および100ng/mL)およびVEGF(50ng/mL)の存在下または不在下に1%RPMI中で24時間インキュベーションする。デキサメタゾンおよびPTK787はMM.1S細胞の増殖を24時間で各々58%(p<0.001)および35% p<0.001)阻害し、その生存率を各々83% (p<0.001)および46%(p<0.001)低下させる。IL−6はMM.1Sの増殖をDMSO対照に比べて17%増強(p<0.002)し、およびMM.1S細胞をデキサメタゾンから保護する(IL−6存在下16%阻害;IL−6不在下70.5%阻害、p<0.001)。予めPTK787に接触させた細胞にIL−6を加えると、MM.1Sの増殖をさらに阻害(64.7%対39.3%、p<0.001)し、細胞死を増加(54%対65%、p<0.01)する。これに加え、PTK787とデキサメタゾンの配合剤は、増殖を促進し、ならびにデキサメタゾンが誘導するアポトーシスからMM.1S細胞の保護する、IL−6の性能を完全に阻止する。これらの効果はデキサメタゾン濃度0.1〜1μMで認められた。さらに高濃度(100ng/mL)のIL−6でさえ、デキサメタゾンとPTK787との配合剤によるMM.1S細胞の増殖阻害を低下させない。
【0043】
実施例7 MM細胞およびBMSCの増殖増加とIL−6濃度増加との相関
MM.1S細胞とBMSCとの共培養物から得た上清液を48時間に分離し、IL−6濃度をELISA検定で測定する。MM細胞とBMSCとの共培養物中ではBMSC単独の培養物と比較してIL−6濃度が上昇する(7.9倍、p<0.001)。MM.1S細胞からのIL−6分泌は検出限界以下である。PTK787を共培養システムに加えると、接着MM細胞の増殖低下に関連してIL−6濃度が有意に(70%)低下する。トリパンブルー排除およびMTS検定で分析したBMSC生存率は高く(95%)維持されており、PTK787がBMSCを殺さずにIL−6の分泌を低下することを示唆する。
【0044】
実施例8 共培養システムにおけるMM細胞の増殖に及ぼすPTK787の効果
MM.1S細胞または患者PCL細胞をBMSCと共培養すると腫瘍細胞の増殖をBMSCとMM細胞単独との組合せに比較して約1.8倍〜2.8に倍増大する。PTK787(5μM)をこの共培養システムに添加すると、MM.1S細胞および患者PCL細胞の両者の増殖が対照と比較して約75%(p<0.0001)も低下する。この効果はBMSCが正常ドナー由来であっても患者BM由来であっても観察される。
【0045】
各実施例に示すようにMM細胞はすべてc−kitを発現する。MM細胞によるc−kitの遍在的発現は、たとえば式Iで示される化合物またはSTI571B(WO 99/03854、特に実施例4および6に開示されているGleevec(登録商標)、N−{5−[4−(4−メチルピペラジノメチル)ベンゾイルアミド]−2−メチルフェニル}−4−(3−ピリジル)−2−ピリミジンアミン・モノメシレート)として知られている化合物のようなc−kit チロシンキナーゼ阻害剤のMM細胞増殖の阻害、それ故、骨髄腫の処置における使用の可能性を証明する。
【0046】
さらにその上、各実施例は以下を証明する:
1)PTK787(1〜5μM)はMM細胞系統の増殖を阻止する。PTK787はVEGFの存在下または不在下のいずれでも増殖を阻害し;
2)VEGFが誘導するMM.1S細胞の遊走は1μM−濃度のPTK787によってベースライン水準まで効果的に低下し;
3)デキサメタゾンおよびPTK787は独立にMM.1S細胞の増殖を阻害するが、その阻害効果は少なくとも相加的であり;
4)重要なことは、PTK787はIL−6がMM細胞増殖を刺激する効果を克服することであり、PTK787は高IL−6濃度(100ng/mL)の場合でさえ、デキサメタゾンがMM細胞に誘発するアポトーシスに対してIL−6が誘導する耐性を克服できることであり;
5)PTK787は、BMSCとの共培養でのMM細胞増殖の増加を阻止する。PTK787が共培養システムでMM細胞の増殖を阻害できるという事実は、この薬剤がMM細胞のBMSCへの付着によって与えられる保護を克服できることを示唆する。
【0047】
要約すれば、各実施例はPTK787が臨床的に到達できる濃度でMM細胞への直接的効果を有し、ならびにBMSCとMM細胞との相互作用への効果も有することを示す。
【0048】
PTK787で本明細書に開示するモデルで得た結果ならびに他の試験および試験データは参考のために引用するCancer Research 2002, 62, 5019-5026に記載がある。
【0049】
本発明の目的の一つは、骨髄腫に対して本発明の配合剤を併用治療的に有効な量で含む医薬組成物を提供することである。この組成物では配合相手は一緒に、順次に、または個別に投与でき、また一つの混合単位用量剤内でまたは別な単位用量剤2種としても投与できる。単位用量剤型は固定的配合剤であってもよい。
【0050】
配合相手の個別投与のための医薬組成物および固定配合剤投与のための医薬組成物、すなわち本発明の配合相手少なくとも2種を含む単一ガレヌス製剤の医薬組成物はそれ自体公知の方法で製造でき;および哺乳類(ヒトを含む温血動物)への、たとえば経口投与または直腸投与のような経腸投与および非経口投与に適し;特に経口投与または非経口投与用に適する、治療的有効量の薬理学的に活性な配合相手少なくとも1種を単独でまたは医薬的に許容される担体1種またはそれ以上と組み合わせて含む。
【0051】
新規医薬組成物は、たとえば約10%〜約100%、好ましくは約20%〜約60%の活性成分を含む。経口投与または非経口投与用の配合療法のための医薬製剤はたとえば糖衣錠、錠剤、カプセル剤または坐剤およびさらにアンプル剤のような単位用量剤型の製剤である。別に記載がなくてもこれらはそれ自体公知の方法、例えば通常の混合、顆粒化、糖衣、溶解または凍結乾燥工程などによって製造される。各薬剤単位を複数投与すれば必要な有効量を達成できるので、各用量型の個々の投与薬に含まれる配合相手の単位当り含量はそれ自体が有効量に達する必要がないことは認識されよう。
【0052】
特に、本発明配合剤の各配合相手の治療的有効量は同時的にまたはいずれかの順序で逐次的に投与してもよく、各成分は個別に投与してもよく、または固定した配合剤として投与してもよい。例えば、本発明による骨髄腫の治療方法は、同時的にまたはいずれかの順序で逐次的な併用治療有効量、好ましくは相乗有効量、たとえば本明細書に記載する量に対応する日用量での(i)遊離型または医薬的に許容される塩の形態の配合相手(a)の投与および(ii)遊離型または医薬的に許容される塩の形態の配合相手(b)の投与を含む。本発明配合剤の個々の配合相手は治療経過内の異なる時間に個別に投与でき、または分割または単一配合剤型で同時的に投与できる。さらにその上、用語「投与」には生体内で配合相手自体に変換される配合相手のプロドラッグの使用も含む。本発明はそれ故、同時的または交互的な処置の計画全てを含むと理解されるべきであり、また用語「投与」はそのように解釈すべきである。
【0053】
c−kit活性を阻害するために使用する化合物の有効用量および本発明の配合剤に採用する配合相手の有効用量は、採用する特定化合物または採用する医薬組成物、投与形態、処置する骨髄腫の型、処置する骨髄腫の重症度に依存して変動させることができる。そこで、本発明配合剤の投与計画は投与経路および患者の直腸機能および肝機能を含む様々な因子に従って選択される。通常に熟練した医師、臨床医または獣医はc−kit活性を阻害する化合物の有効量または病状の進行を予防、反転、または抑止するために必要な本発明配合剤の単一活性成分の有効量を容易に判定し、処方できる。最適な的確さで毒性なく効果が得られる範囲の活性成分濃度を達成するためには標的部位に活性成分が到達する可能性に関する薬動力学に基づく投与計画が必要である。
【0054】
N−{5−[4−(4−メチルピペラジノメチル)ベンゾイルアミド]−2−メチルフェニル}−4−(3−ピリジル)−2−ピリミジンアミンモノメシレートを、好ましくは約5〜850mg/日、さらに好ましくは25〜600mg/日、および最も好ましくは100〜300mg/日の範囲の用量でヒトに投与する。本明細書に別段の記載がない限り、好ましくは毎日1回から4回本化合物を投与する。
【0055】
温血動物が成人であれば、式Iで示される化合物、特にPTK787、の用量は好ましくは約100〜1500mg/日の範囲内、さらに好ましくは約250〜1250mg/日、最も好ましくは500〜1000mg/日である。
【0056】
さらにその上、本発明は活性成分として本発明の配合剤を、その同時的、個別的または逐次的な骨髄腫の処置における使用に関する説明書とともに含む、商業用パッケージも提供する。
【0057】
本発明は本明細書に定義する式Iで示される化合物の使用および骨髄腫を処置する薬剤を製造するための本発明配合剤の使用も提供する。
Claims (15)
- 骨髄腫を処置するための薬剤を製造するためのc−kit阻害剤の使用。
- c−kit阻害剤が式I:
rは0〜2であり;
nは0〜2であり;
mは0〜4であり;
R1およびR2は
(i)低級アルキルであるか、または
(ii)一緒になって部分構造式I*:
(iii)一緒になって部分構造式I**:
で示される架橋構造を形成し;
A、B、DおよびEは相互に独立にNまたはCHであるが、但し、この残基は2個を超えてNになることはないものとし;
Gは低級アルキレン、アシルオキシまたはヒドロキシで置換された低級アルキレン、−CH2−O−、−CH2−S−、−CH2−NH−、オキサ(−O−)、チア(−S−)またはイミノ(−NH−)であり;
Qは低級アルキルであり;
RはHまたは低級アルキルであり;
Xはイミノ、オキサまたはチアであり;
Yは非置換または置換のアリール、ピリジルまたは非置換または置換のシクロアルキルであり;そして
Zはアミノ、モノ置換またはジ置換のアミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化されたヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化されたカルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、N−モノ置換またはN,N−ジ置換のカルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルフィニルまたはアルキルフェニルスルフィニルである。ここに置換基Zが1個を超えて存在するならば相互に同一であるかまたは相違し;
および波線で示される結合があれば一重結合または二重結合のいずれかであり;または
該化合物のN−オキシドはN原子の1個またはそれ以上が酸素原子を有する。]
で示される化合物または塩形成基が少なくとも1個あれば、その塩である請求項1に記載の使用。 - 式Iで示される化合物がPTK787である請求項2に記載の使用。
- 骨髄腫が通常の化学療法に抵抗性である請求項1〜3のいずれかに記載の使用。
- 温血動物がヒトである請求項1〜3のいずれかに記載の使用。
- 疾患が多発性骨髄腫である請求項1〜5のいずれかに記載の使用。
- 治療的有効量のc−kit阻害剤を必要とする温血動物に投与することを含む骨髄腫の処置法。
- 式I:
rは0〜2であり;
nは0〜2であり;
mは0〜4であり;
R1およびR2は
(i)低級アルキルであるか、または
(ii)一緒になって部分構造式I*:
(iii)一緒になって部分構造式I**:
の架橋構造を形成し;
A、B、DおよびEは相互に独立にNまたはCHであるが、但し、この残基は2個を超えてNであることはないものとし;
Gは低級アルキレン、アシルオキシまたはヒドロキシで置換された低級アルキレン、−CH2−O−、−CH2−S−、−CH2−NH−、オキサ(−O−)、チア(−S−)またはイミノ(−NH−)であり;
Qは低級アルキルであり;
RはHまたは低級アルキルであり;
Xはイミノ、オキサまたはチアであり;
Yは非置換または置換のアリール、ピリジルまたは非置換または置換のシクロアルキルであり;そして
Zはアミノ、モノ置換またはジ置換のアミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化されたヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化されたカルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、N−モノ置換またはN,N−ジ置換のカルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルフィニルまたはアルキルフェニルスルフィニルである。ここに置換基Zが1個を超えて存在するならば相互に同一であるかまたは相違し;
および波線で示される結合があれば一重結合または二重結合のいずれかであり;または
該化合物のN−オキシドはN原子の1個またはそれ以上が酸素原子を有する。]
で示される化合物または塩形成基が少なくとも1個あれば、その塩の治療的有効量を必要とする温血動物に投与することを含む請求項7に記載の方法。 - c−kit阻害剤と骨髄腫細胞のアポトーシスに影響を与える化合物とを含む配合剤であって、活性成分が各々の場合に遊離型または医薬的に許容される塩の型で存在し、さらに要すれば医薬的に許容される担体が少なくとも1種存在する、同時的、個別的または逐次的に使用するための配合剤。
- c−kit阻害剤がPTK787である請求項9に記載の配合剤。
- 骨髄腫細胞のアポトーシスに影響を与える化合物がデキサメタゾンである請求項9または10に記載の配合剤。
- 骨髄腫の処置で同時的、個別的または逐次的に使用するための請求項9または10のいずれかに記載の配合剤。
- 請求項9に記載の配合剤を骨髄腫に対する併用治療的有効量で必要とする温血動物に投与することを含む骨髄腫の処置法。
- 骨髄腫に対する併用治療的有効量の請求項9に記載の配合剤および少なくとも1種の医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
- c−kit阻害剤および骨髄腫細胞のアポトーシスに影響を与える化合物を、骨髄腫の処置における同時的、個別的または逐次的使用に関する説明書とともに含む、商業用パッケージ。
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