WO2007061127A1 - 多発性骨髄腫に対する抗腫瘍剤 - Google Patents

多発性骨髄腫に対する抗腫瘍剤 Download PDF

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WO2007061127A1
WO2007061127A1 PCT/JP2006/323878 JP2006323878W WO2007061127A1 WO 2007061127 A1 WO2007061127 A1 WO 2007061127A1 JP 2006323878 W JP2006323878 W JP 2006323878W WO 2007061127 A1 WO2007061127 A1 WO 2007061127A1
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Junichi Kamata
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Eisai R & D Management Co., Ltd.
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
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    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention expresses a cell overexpressing fibroblast growth factor receptor 3 (hereinafter sometimes referred to as “FGFR3”), a t (4; 14) translocated cell, and a mutant FGFR3.
  • FGFR3 fibroblast growth factor receptor 3
  • a method of treating a disease comprising administering an effective amount of the compound of the present invention to the living body, the pharmaceutical composition containing a Japanese compound (hereinafter sometimes referred to as “the compound of the present invention”),
  • the compound of the present invention The use of a compound of the invention for the manufacture of a pharmaceutical composition and a compound of the invention for said pharmaceutical composition.
  • the present invention also includes multiple myeloma, bladder cancer, cervical cancer, hypochondroplasia, hypochondral dysplasia containing the compound of the present invention.
  • a therapeutic agent and a therapeutic method for at least one disease selected from the group consisting of achondroplasia, lethal osteodysplasia (Thanatophoric dysplasia (TD)), and skeletal dysplasia.
  • the present invention also relates to an FGFR3 inhibitor.
  • the present invention provides the present invention for a patient using as an index at least one selected from the group consisting of the expression level of FGFR3 in cells, the presence or absence of a t (4; 14) translocation, and the presence or absence of a mutation in FGFR3.
  • the present invention relates to a method for predicting the effect of the compound. Background art
  • FGFR3 has three glycosylated domains: an extracellular immunoglobulin-like domain, a transmembrane domain, and an intracellular tyrosine kinase domain. Upon ligand stimulation, FGFR3 causes dimerization and autophosphorylation of thiocin. FGFR3 is hardly expressed in the B-cell lineage.
  • Overexpression of FGFR3 in cells is known to play an important role in malignant transformation such as multiple myeloma, bladder cancer, and cervical cancer ( 1) .
  • t (4; 14) translocation is observed in about 10-20 of multiple myeloma ( 2) . Furthermore, translocation of t (4:14) has been reported to cause FGFR3 overexpression and FGFR3 activating mutations at a certain frequency ( 2) .
  • FGFR3 mutations (Y373C, F384L, K650E, K650M) have been identified in patients with multiple myeloma. Also, and the arc malignancy of cancer is enhanced have been reported by activating mutations in FGFR3 (2 - 4).
  • FGFR3 FGFR3
  • S249C a mutation of FGFR3
  • FGFR3 cartilage hypoplasia, achondroplasia, thanatophoric dysplasia, bone causing dysplasia is known (5 '13).
  • achondroplasia is thought to be caused by a mutation in FGFR3 (G380R) ( 1
  • FGFR3 inhibitors Substances that inhibit FGFR3 kinase activity (hereinafter sometimes referred to as “FGFR3 inhibitors”) SU5402 and PD173074 proliferate against multiple myeloma cells that overexpress mutant FGFR3. It has been reported that caused inhibition and apoptosis (6 '7).
  • CHIR-258 an FGFR3 inhibitor, is used in vitro in multiple myeloma cells overexpressing wild-type FGFR3 and multiple myeloma cells overexpressing mutant FGFR3. It has been reported to cause cell growth inhibition at 0 and in vivo ( 8) . CHIR-258 is also more mutated than multiple myeloma cells that do not express FGFR3 and multiple myeloma cells that overexpress wild-type FGFR3. In contrast to multiple myeloma cells overexpressing FGFR3, it has been reported that cell viability was suppressed more strongly ( 8) .
  • PKC412 an FGFR3 inhibitor, has been reported to suppress the survival rate of the multiple myeloma cell line (0 PM-K LPK KMS-11) in a cell viability assay. ( 9) .
  • RNAi against FGFR3 has been reported to induce apoptosis in multiple myeloma cells overexpressing mutant FGFR3 ( 1 °
  • the FGFR3 inhibitor is at least one selected from the group consisting of cells overexpressing FGFR3, cells translocated to t (4; 14) and cells expressing mutant FGFR3. It has been suggested that it causes cell growth suppression and apoptosis, and exhibits an antitumor effect against tumors containing the cells.
  • FGFR3 inhibitors have been suggested to be effective against multiple myeloma ( 14) .
  • FGFR3 inhibitors are thought to be effective against hypochondrogenesis, cartilage dysplasia, lethal osteodysplasia and osteodysplasia.
  • 4- (3_chloro-4-mono (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide and its similar compounds are known as angiogenesis inhibitors ( 16-18 ) .
  • angiogenesis inhibitors 16-18
  • 4- (3-cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) — ⁇ — methoxy-6-quinolinecarboxamide and similar compounds have FGFR3 inhibitory activity.
  • the present invention has been made in view of such a situation, and the problem to be solved is that cells overexpressing FGFR3, t (4; 14) translocated cells and mutant FGFR3 Providing a pharmaceutical composition and a therapeutic method that are more effective for a living body containing at least one selected from the group consisting of expressing cells, and multiple myeloma, bladder cancer,
  • An object of the present invention is to provide a therapeutic agent and a therapeutic method for at least one disease selected from the group consisting of cervical cancer, cartilage hypoplasia, chondrogenesis dysplasia, lethal osteodysplasia and osteodysplasia.
  • Another object of the present invention is to provide a method for predicting the effect of the compound represented by the general formula (I), or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the compound represented by the general formula (I), or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof is FGFR3. It was found to have kinase inhibitory activity.
  • the compound represented by the general formula (I), or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof translocated to a cell overexpressing FGFR3, t (4; 14).
  • Cell and mutant FGFR3 It has been found that it is more effective for a living body containing at least one selected from the group consisting of cells expressing the.
  • the compound represented by the general formula (I), or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof includes multiple myeloma, bladder cancer, cervical cancer, hypochondrosis. It has been found that it is more effective for at least one disease selected from the group consisting of chondrogenesis dysplasia, lethal osteodysplasia and osteodysplasia. Furthermore, the effect of the compound represented by the general formula (I), or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof depends on the expression level of FGFR3 in the cell, t (4:14) conversion. It was found that prediction can be made by using as an index at least one selected from the group consisting of the presence or absence of a locus and the presence or absence of a mutation in FGFR3.
  • the present invention relates to the following.
  • a pharmaceutical composition comprising a compound represented by the general formula (I), or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • a therapeutic agent for at least one disease selected from the group consisting of dysplasia, fatal osteodysplasia and osteodysplasia.
  • (5) Multiple bone marrow characterized by administering an effective amount of a compound represented by general formula (I), or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof to a patient. How to treat a tumor.
  • (6) Bladder cancer, characterized by administering an effective amount of a compound represented by the general formula (I), or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof to a patient.
  • a therapeutic agent for at least one disease selected from the group consisting of bladder cancer, cervical cancer, hypochondrogenesis, chondrogenesis dysplasia, fatal osteodysplasia and osteodysplasia
  • a compound represented by the general formula (I): or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof Use of a compound represented by the general formula (I): or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • FGFR3 expression level in cells t (4; 14) at least one selected from the group consisting of translocation and FGFR3 mutation, and from the measurement results obtained, Including selecting patients with at least one selected from the group consisting of overexpressed cells, t (4; 14) translocated cells and cells expressing mutant FGFR3.
  • Expression level of FGFR3 in patient-derived cells 1 (4; 14) A method for measuring at least one selected from the group consisting of 6 to 113 mutations.
  • the compound represented by the general formula (I), or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof is as follows.
  • R 1 represents a formula — V 1 — V 2 _V 3 (wherein V 1 represents an optionally substituted C ⁇ 6 alkylene group; V 2 represents Single bond, oxygen atom, sulfur atom, force sulfonyl group, sulfinyl group, sulfonyl group, group represented by the formula —CONR 6 .—, group represented by the formula —S 0 2 NR 6 —, formula NR 6 represents a group represented by S 0 2 —, a group represented by the formula —NR 6 C 0_ or a group represented by the formula NR 6 — (wherein R 6 represents a hydrogen atom, a substituent means they may be C DOO 6 alkyl group or an optionally substituted C 3 _ 8 cycloalkyl group having a group);.
  • V 3 represents a hydrogen atom, substituted even a C alkyl group, which may have a substituent C 2 _ 6 alkenyl group which may have a substituent C 2 - 6 alkynyl group which may have a substituent C 3 _ 8 cycloalkyl group, a substituted group Has optionally C 6 - 10 Ariru group, optionally have a substituent to be or 5-1 0-membered Teroari Ichiru group or substituent having optionally may 3-10 membered non-aromatic also Means a terocyclic group.) Means a group represented by
  • R 2 is a cyan group, an optionally substituted C 6 alkoxy group, a carboxyl group, an optionally substituted C 2 _ 7 alkoxycarbonyl group, or a compound represented by the formula CON V all V a 12 (wherein, V al 1 represents a hydrogen atom, an optionally substituted C aralkyl kill group which may have a substituent c 2 _ 6 alkenyl group, which may have a substituent good C 2 - 6 alkynyl group which may have a substituent C 3 _ 8 cycloalkyl group which may have a substituent C 6 - 10 Ariru group may have a substituent 5- to 10-membered heteroaryl group or optionally substituted 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group; Val 2 has a hydrogen atom or a substituent C ⁇ 6 Alkyl group which may have a substituent C 2 - 6 Al group, which may have a substituent C 2 6 alkynyl group, an optionally
  • Aryl group optionally having 5 10-membered heteroaryl group, optionally having 3 10-membered non-aromatic heterocyclic group, hydroxyl group, having substituent
  • the C 3 — 8 cycloalkoxy group which may have an alkoxy group or a substituent which may be present. Means a group represented by;
  • Y 1 is an expression.
  • R 7 and R 8 each independently have a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an amino group, an optionally substituted C alkyl group, or a substituent.
  • a may have a substituent group C ⁇ 6 alkoxy group which may have a substituent C i-e alkylthio group, a formyl group, a substituent Tei: tau also good
  • c 2 _ 7 Ashiru group which may have a substituent c 2 7 alkoxycarbonyl group, or a group of the formula - C_ ⁇ _NV dl V d 2 (wherein, V dl and V d 2 is Each independently represents a hydrogen atom or a C 6 alkyl group optionally having substituent (s)).
  • W 1 and W 2 each independently represent a carbon atom or a nitrogen atom which may have a substituent.
  • R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, which may have a substituent C i_ 6 alkyl group which may have a substituent C 2 _ 6 alkenyl, substituted An optionally substituted C 2 6 alkynyl group, an optionally substituted C 3 8 cycloalkyl group, an optionally substituted c 2 7 acyl group, or an optionally substituted group.
  • c 2 7 means an alkoxy group
  • R 5 is a hydrogen atom, which may have a substituent C ⁇ 6 alkyl group which may have a substituent C 2 - 6 alkenyl group which may have a substituent C 2 _ 6 alkynyl group, It may have a substituent group c 3 - 8 cycloalkyl harp, which may have a substituent C 6 _ 1 0 Ariru group, to 1 0-membered 5 which may have a substituent Teroariru And a 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group which may have a group or a substituent. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the present invention also relates to the following.
  • An FGFR3 inhibitor comprising a compound represented by the above general formula (I), or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the present invention preferably relates to the following.
  • a therapeutic agent for at least one disease selected from the group consisting of bladder cancer, cervical cancer, hypochondrogenesis, chondrogenesis dysplasia, lethal osteodysplasia, and osteodysplasia containing the product.
  • (2 7) 4-(3-Chromium 4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) 1-Methoxy-6-quinolinecarboxamide, or a pharmacologically acceptable salt thereof, or Selected from the group consisting of bladder cancer, cervical cancer, hypochondral dysplasia, chondrogenic dysplasia, lethal osteodysplasia and osteodysplasia characterized by administering an effective amount of a solvate to a patient A method of treating at least one disease.
  • a therapeutic agent for at least one disease selected from the group consisting of bladder cancer, cervical cancer, hypochondral dysplasia, chondrogenesis dysplasia, lethal osteodysplasia and osteodysplasia 4 _ (3-black mouth-4 1 (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) 1 7-methoxy 1-quinolinecarboxamide, pharmacologically acceptable salt thereof, or solvates thereof Use of things.
  • the patient was identified as an index using at least one selected from the group consisting of the expression level of FGFR3 in the cell, the presence or absence of t (4; 14) translocation, and the presence or absence of FGFR3 mutation. Is it highly sensitive to 7-methoxy 6-quinolinecarboxamide, or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof? How to predict whether or not.
  • FGFR3 expression level in the cells t (4; 14) at least one selected from the group consisting of translocation and FGFR3 mutation, and from the measurement results obtained.
  • Overexpressing cells 1 (4; 14) translocated cells and mutants? Consisting of cells expressing 6? 1 ⁇ 3, including selecting patients with at least one selected from the group, including 4 (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbon) aminophenoxy ) 1-Methoxy-1-6-quinolinecarboxamide, or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a method for selecting a patient to be administered a solvate thereof.
  • (40) for patients comprising measuring at least one selected from the group consisting of the expression level of FGFR3 in cells, t (4; 14) translocation and FGFR3 mutation 4 — (3—Chromosome 4- (Cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) 1-Methoxy 6-quinolinecarboxamide, or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof How to predict the effect.
  • a living body comprising at least one selected from the group consisting of a cell overexpressing FGFR3, a t (4; 14) translocated cell, and a cell expressing a mutant FGFR3.
  • the present invention comprises multiple myeloma, bladder cancer, cervical cancer, hypochondrogenesis, chondrogenesis dysplasia, lethal osteodysplasia and osteodysplasia containing the compound of the present invention.
  • a therapeutic agent for at least one disease selected from the group, a method of treatment, the use of a compound of the present invention for the manufacture of said therapeutic agent and a compound of the present invention for said therapeutic agent.
  • the present invention provides an FGFR3 inhibitor.
  • the present invention also provides a method for predicting the effect of the compound of the present invention. More specifically, the effect of the compound of the present invention is indicated by at least one selected from the group consisting of the expression level of FGFR3 in cells, the presence or absence of t (4; 14) translocation, and the presence or absence of mutation of FGFR3 as an index. This makes it possible to predict.
  • the method according to the present invention makes it possible to predict the effect without administering the compound to the patient, so select a patient who can expect more the effect of the compound.
  • the best mode for carrying out the invention has become possible to contribute to the patient Q0L
  • FGFR3 is the same as or substantially the same as the 23rd to 806th amino acid sequence (SEQ ID NO: 3) of the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 2 (GenBank accession number: NM_000142). And a polypeptide having the same amino acid sequence.
  • the polypeptide consisting of the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 3 is usually produced by processing from the polypeptide consisting of the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 2.
  • polypeptide having the same amino acid sequence as the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 3 for example, among the nucleotide sequences represented by SEQ ID NO: 1 (GenBank accession number: NM_000142) And a polypeptide encoded by a polynucleotide comprising the 2nd to 2460th nucleotide sequences.
  • polypeptide having an amino acid sequence substantially identical to the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 3 include those selected from the group consisting of the following (a) to (d):
  • (c) It is encoded by a polynucleotide consisting of a base sequence complementary to the base sequence represented by SEQ ID NO: 1 (the 106th to 2460th base sequence) and a polynucleotide that is hybridized under stringent conditions.
  • a polypeptide having substantially the same activity as FGFR3 is encoded by a polynucleotide consisting of a base sequence complementary to the base sequence represented by SEQ ID NO: 1 (the 106th to 2460th base sequence) and a polynucleotide that is hybridized under stringent conditions.
  • a polypeptide having substantially the same activity as FGFR3 A polypeptide having substantially the same activity as FGFR3,
  • “having substantially the same activity as FGFR3” means that at least one of intracellular signals generated when a ligand (for example, FGF, etc.) is bound is the amino-acid sequence described in SEQ ID NO: 3. It is the same as one of the signals by the other protein, or indicates that the degree of activation of the intracellular signal is the same as that of the protein comprising the amino acid sequence described in SEQ ID NO: 3. .
  • a ligand for example, FGF, etc.
  • similarity means, for example, a protein consisting of an amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 3, wherein the degree of activation of intracellular signals caused by binding of a ligand (for example, FGF, etc.) 10% or more, preferably 30% or more of the degree of activation of intracellular signals possessed, and at this time, it can be said that they have substantially the same activity.
  • Intracellular signals triggered when the ligand is bound include, for example, phosphorylation of FGFR3, phosphorylation of RaL MEK, ERK1 and ERK2 due to FGFR3 phosphorylation (Blood.
  • Phosphat Examples include phosphorylation of idyl inos i tol 3 kinase, phosphorylation of Akt, phosphorylation of phospholipase C-a, increase of inositol 1, 4, 5-trisphosphate (IP3), increase of diacylglycerol (DAG), etc.
  • IP3 inositol 1, 4, 5-trisphosphate
  • DAG diacylglycerol
  • a method for measuring the activity of an intracellular signal caused when a ligand is bound is as follows: It can be measured according to a conventional method such as immunoprecipitation or Western blot.
  • polypeptides include:
  • amino acids in the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 3 for example, 1 to 5, preferably 1 to 3, more preferably 1 ⁇ 2, more preferably 1) Amino acid sequence lacking noic acid,
  • an amino acid “deletion” means a mutation in which one or more of the amino acid residues in the sequence has been deleted. In the deletion, an amino acid residue deleted from the end of the amino acid sequence and Those in which an amino acid residue in the middle of the amino acid sequence is deleted are included. 'Here, "addition" of an amino acid means a mutation in which one or more amino acid residues are added to the sequence, and the addition includes an amino acid residue added to the end of the amino acid sequence and an amino acid sequence In which an amino acid residue is added in the middle. Anything added along the way can be called “insertion”.
  • substitution of an amino acid means a mutation in which one or more amino acid residues in the sequence are changed to different kinds of amino acid residues.
  • substitution it is preferable to perform conservative substitution in order to retain the protein function.
  • a conservative substitution is a change in sequence to encode an amino acid with properties similar to the amino acid before substitution.
  • amino acids are for example, nonpolar amino acids (Ala, lie, Leu, Met, Phe, Pro, Trp, Val), uncharged amino acids (Asn, Cys, Gin, Gly, Ser, Thr, Tyr), acidic amino acids (Asp, Glu) Basic amino acids (Arg, His, Lys), neutral amino acids (Ala, Asn, Cys, Gin, Gly, He, Leu, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val), aliphatic amino acids (Ala, Gly) Branched amino acids (lie, Leu, Val), Hydroxy amino acids (Ser, Thr), Amid-type amino acids (Gin, Asn), Sulfur-containing amino acids (Cys, Met), Aromatic amino acids (His , Phe, Trp, Tyr), heterocyclic amino acids (His, Trp), imino acids (Pro, 4Hyp), and the like.
  • substitution with nonpolar amino acids or noncharged amino acids is preferable.
  • substitutions between Ala, Val, Leu and lie, between Ser and Thr, between Asp and Glu., Between Asn and Gin, between Lys and Arg, and between Phe and Tyr are not particularly limited.
  • the polypeptide has substantially the same amino acid sequence as the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 3. As described above, the polypeptide includes the base sequence represented by SEQ ID NO: 1 (from the 106th position to the 2460th position).
  • polynucleotides that hybridize under stringent conditions are specifically homology search software such as FASTA, BLAST, Smith-Waterman [Meth. Enzym., 164, 765 (1988)].
  • FASTA the base sequence represented by SEQ ID NO: 1 (the 106th to 2460th base sequence) and at least 90% or more
  • Preferred is a polynucleotide having an identity of 95% or more, more preferably 97% or more, still more preferably 98% or more, and even more preferably 99% or more.
  • stringent conditions include, for example, “2XSSC, 0.1% SDS, 50 ° C”, “2XSS 0.1% SDS, 42 ° C”, “1XSS (:, 0.1% SDS, 37”, Examples of stringent conditions include ⁇ 2XSS 0.1% SDS, 65 ° C '', ⁇ 0.5XSS 0.1% SDS, 42 '', Conditions such as “0.2XSS (:, 0.1% SDS, 65”) can be given.
  • Hybridization can be performed according to a known method. In addition, when using a commercially available library, it can be performed according to the method described in the attached instruction manual. .
  • polynucleotide hybridized under stringent conditions with a polynucleotide consisting of a base sequence complementary to the base sequence represented by SEQ ID NO: 1 (the 106th to 2460th base sequence) for example, A nucleotide sequence having 90% or more, preferably 95% or more, more preferably 98% or more identity with the nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 1 (the 106th to 2460th nucleotide sequence) Polynucleotides containing are mentioned.
  • a polynucleotide comprising a base sequence complementary to the base sequence represented by SEQ ID NO: 1 (base sequence 106 to 2460) and a polynucleotide that hybridizes under stringent conditions include, for example, the sequence Number: 1 or more (for example, 1 or several) nucleic acid in the nucleotide sequence represented by 1 (base sequence 106 to 2460) has mutations such as deletion, substitution or addition. Examples thereof include a polynucleotide containing the generated base sequence.
  • polynucleotides that hybridize under stringent conditions with polynucleotides that are complementary to the nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 1 include: ,.
  • nucleic acid sequence substituted with another nucleic acid (iv) Base sequence mutated by the combination of (i) to (iii) above
  • identity (sometimes referred to as homology) with respect to amino acid sequences is used to mean the degree of coincidence of amino acid residues constituting each sequence among the sequences to be compared.
  • identity When calculating the identity of a given amino acid sequence relative to a comparative amino acid sequence, the presence of the gap and the nature of the amino acid are considered (Wilbur, Natl. Acad. Sci. USA 80: 726-730 (1983 )).
  • commercially available software such as BLASTCAltschul: J. Mol. Biol. 215: 403-410 (1990)), FASTA (Peasron: Methods in Enzymology 183: 63-69 (1990)), etc. are used. be able to.
  • identity may be a value calculated using a homology search program known to those skilled in the art.
  • the homology algorithm BLAST Basic local alignment search of the National Center for Biotechnology Information (NCBI) tool
  • NCBI National Center for Biotechnology Information
  • FGFR3 includes a mutant FGFR3 described later.
  • the cells overexpressing FGFR3 include, for example, cells in which a considerable amount of FGFR3 is expressed as compared to normal cells. Further, in the present invention, the cell overexpressing FGFR3 means, for example, that FGFR3 is 1.5 times or more, preferably 2 times or more, more preferably 3 times or more, more preferably 4 times that of normal cells. Examples of cells that have been expressed as described above.
  • the cell overexpressing FGFR3 is preferably a multiple myeloma cell.
  • the expression level of FGFR3 can be analyzed, for example, by measuring FGFR3 protein and / or mRNA expressed in cells.
  • protein measurement examples include immunochemical methods (for example, immunohistochemical methods, immunoprecipitation methods, Western plots, flow cytometry, EUSA, RIA, etc.), mass spectrometry methods, etc., preferably immunochemistry A flow cytometry, particularly preferably flow cytometry. These methods can be carried out according to conventional methods.
  • immunochemical methods for example, immunohistochemical methods, immunoprecipitation methods, Western plots, flow cytometry, EUSA, RIA, etc.
  • mass spectrometry methods etc.
  • immunochemistry A flow cytometry particularly preferably flow cytometry.
  • examples of mRNA measurement include methods such as in situ hybridization, Northern blot analysis, DNA microarray, and RT-PCR, and RT-PCR is preferable. These methods can be carried out according to conventional methods.
  • a t (4; 14) translocated cell refers to a cell that has undergone a translocation between the 14Q32 immunoglobulin heavy chain gene (IgH) and the 4pl6 FGFR3 gene (Nature Genetics., 1997, 16, 260-264.).
  • IgH immunoglobulin heavy chain gene
  • 4pl6 FGFR3 4pl6 FGFR3 gene
  • t (4:14) translocation can be analyzed by methods such as PCR, RT-PCR, and fluorescence in situ hybridization (FISH). These methods can be carried out according to conventional methods.
  • the presence or absence of t (4; 14) translocation can also be analyzed by immunochemical methods (eg, immunohistochemical methods, immunoprecipitation methods, Western plots, flow cytometry, ELISA, RIA, etc.). it can. These methods can be performed according to conventional methods.
  • immunochemical methods eg, immunohistochemical methods, immunoprecipitation methods, Western plots, flow cytometry, ELISA, RIA, etc.
  • the t (4; 14) translocated cells are preferably multiple myeloma cells.
  • the mutant FGFR3 is a wild-type FGFR3 amino acid sequence, for example, one or several amino acids of the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 3 are deleted, substituted or added, or A polypeptide containing an amino acid sequence mutated by the combination and having substantially the same activity as FGFR3 can be mentioned.
  • the mutant FGFR3 is preferably a polypeptide comprising an amino acid sequence of a wild-type FGFR3, for example, an amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 3, wherein one amino acid is substituted.
  • examples of the cells expressing the variant FGFR3 include cells expressing the above-mentioned polypeptides.
  • mutant FGFR3 examples include polypeptides comprising the sequences represented by the following (i) to (ix).
  • amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 2 the amino acid sequence (G370C) in which the 370 th dalysin is substituted with another amino acid, preferably cysteine (Clinical Cancer Research., 2005, 11, 7743) -7748., Human Molecular Genetics., 2005, 14, 1153-1160),
  • the 650th lysine is substituted with another amino acid, preferably glutamic acid, methionine, glutamine or threonine (K650E, K650M, K650Q or K650T) amino acid sequence ( Nature Genetics. 1997, 16, 260-264., Human Molecular Genetics., 2005, 14, 1153-1160).
  • the mutant FGFR3 contains at least one substitution shown in the above (i) to (ix) in the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2, ie, codons 248, 249, 370, 371, Mention may be made of those containing a mutation site in which at least one amino acid selected from the group consisting of 373, 380, 384, 391 and 650 amino acids is substituted with another amino acid.
  • a polypeptide comprising an amino acid sequence containing a mutation site in which the 248th arginine is substituted with cysteine and a mutation site in which the 373rd tyrosine is substituted with cysteine Is included in the mutant FGFR3.
  • amino acid alphabets may be represented by ordinary three letters or one letter.
  • the alphabet displayed before the number indicates the one-letter code of the amino acid before substitution
  • the alphabet displayed after the number indicates the one-character code of the amino acid after substitution
  • the number indicates the amino acid sequence in the amino acid sequence. May indicate location. For example, as shown in (i) above, 248th arginine is replaced by cysteine. May be displayed as “R248C”. The same applies to other transformations. For example, when (2) 2 4 9th serine in (ii) is replaced with cysteine, “S249C” and (v) 3 7 3rd tyrosine is replaced with cysteine.
  • amino acid at codon 248 means the amino acid sequence 2 48 8 in the amino acid sequence.
  • the mutant FGFR3 is preferably an activated mutant FGFR3.
  • Activating mutant FGFR3 refers to mutant FGFR3 that causes autophosphorylation in a ligand-independent manner and activates intracellular signals.
  • Examples of the activating mutant FGFR3 include a polypeptide containing a sequence represented by the following (a) to (c).
  • the above sequences are only examples, and the activating mutant FGFR3 is not limited thereto.
  • the activated mutant FGFR3 may be another mutant FGFR3 other than (a) to (c).
  • the presence or absence of a mutation in FGFR3 can be examined by analyzing the gene sequence of FGFR3 or the sequence of mRNA that is a transcription product of FGFR3.
  • sequence analysis method include a dideoxynucleotide chain evening method (Sanger et al. (1977) Pro Natl. Acad. Sci. USA 74: 5463). It is also possible to analyze the sequence using an appropriate DNA sequencer.
  • the presence or absence of FGFR3 mutations can be determined by, for example, in situ hybridization, no Analysis can also be performed by methods such as Xant Blot analysis, DNA microarray, RT-PCR, and SSCP-PCR (Single-Strand Conformation Polymorphism-PCR). These methods can be performed according to conventional methods.
  • the presence or absence of FGFR3 mutation can also be analyzed by, for example, an immunochemical method (eg, immunohistochemical method, immunoprecipitation method, Western blot, flow cytometry, ELISA, RIA, etc.). These methods can be carried out according to conventional methods.
  • an immunochemical method eg, immunohistochemical method, immunoprecipitation method, Western blot, flow cytometry, ELISA, RIA, etc.
  • the cell expressing the mutant FGFR3 is preferably a cell of multiple myeloma.
  • halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • halogen atom examples include fluorine! ⁇ And chlorine atoms.
  • 0 ⁇ 6 alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples thereof include a methyl group, an ethyl group, 1 _ propyl (n_ propyl), 2-propyl (i-propyl group), 2-methyl-1-propyl Le group (i part ⁇ 1 Le group), 2 _-methyl-2-propyl (t.
  • alkyl group examples include methyl group, ethyl group, 1-propyl group, 2-propyl group, 2-methyl-1 monopropyl group, 2-methyl-2-propyl group, 1-butyl group, 2- A butyl group can be mentioned.
  • ⁇ 6 alkylene group means a divalent group derived by removing one arbitrary hydrogen atom from the above definition “ ⁇ 6 alkyl group”.
  • methylene Group 1,2-ethylene group, 1,1 monoethylene group, 1,3-propylene group, tetramethylene group, pentamethylene group, hexamethylene group and the like.
  • C 2 6 alkenyl group 1 have a double bond
  • Ethenyl group (vinyl group), 1-propenyl group, 2-propenyl group (aryl group), 1-butenyl group, 2-butenyl group, 3-butenyl group, pentenyl group, hexenyl group, etc. can give. .
  • C 2 _ 6 alkynyl group triple bond to one Yes, carbon atoms means a 2-6 straight-chain or branched.
  • Chain alkynyl groups specific examples examples thereof include an ethynyl group, a 1-pinynyl group, a 2-propynyl group, a 1-butynyl group, a 2-pentynyl group, a 3-pentynyl group, a pentynyl group, and a hexynyl group.
  • 3 _ 8 cycloalkyl group refers to a saturated aliphatic hydrocarbon group of bicyclic, specific examples include a cyclopropyl group, Cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group, cyclooctyl group, bicyclo [2.1.0] pentyl group, bicyclo [3.1.0] hexyl group, bicyclo [2.1] 1] Hexyl, Bicyclo [4. 1. 0] Heptyl, Bicyclo [2. 2. 1] Heptyl (norbornyl), Bicyclo [3. 3. 0] octyl, Bicyclo [3. 2. 1] octyl group, bicyclo [2.2.2] octyl group and the like.
  • Suitable examples of - "C 3 8 cycloalkyl group” can be mentioned cyclopropyl group, Shikuropuchi group, a cyclopentyl group.
  • C 6 — 1 Q aryl group means an aromatic hydrocarbon cyclic group having 6 to 10 carbon atoms, and specific examples thereof include a phenyl group and a 1-naphthyl group.
  • Suitable examples of - "c 6 1 0 Ariru group” may be mentioned phenylene Le group.
  • the “hetero atom” means a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom.
  • the “5- to 10-membered heteroaryl group” means that the number of atoms constituting the ring is 5 to 10, and 1 to 5 heteroatoms are included in the atoms constituting the ring. It means an aromatic cyclic group to be contained, and specific examples include furyl group, chenyl group, pyrrolyl group, imidazolyl group, triazolyl group, tetrazolyl group, thiazolyl group, pyrazolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, Isothiazolyl group, furazanyl group, thiadiazolyl group, oxadiazolyl group, pyridyl group, birazinyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group, triazinyl group, purinyl group, pteridinyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, naphthyridinyl group, quinoxalin
  • Suitable examples of the “5- to 10-membered heteroaryl group” include a furyl group, a chenyl group, a pyraryl group, an imidazolyl group, a thiazolyl group, a pyrazolyl group, an oxazolyl group, an isoxazolyl group, an isothiazolyl group, a pyridyl group, A pyrimidinyl group can be mentioned.
  • the ring may contain 1 to 2 double bonds
  • the ring may contain 1 to 3 carbonyl groups, sulfinyl groups, or sulfonyl groups,
  • (e) means a non-aromatic cyclic group that is monocyclic or bicyclic, and in the atoms constituting the ring When a nitrogen atom is contained, a bond may come out from the nitrogen atom.
  • Specific examples include aziridinyl group, azetidinyl group, pyrrolidinyl group, piperidinyl group, azepanyl group, azocanyl group, piperazinyl group, diazepanyl group, diazocanyl group, diazabicyclyl [2.2.1] heptyl group, morpholinyl group, thiomorpholinyl group, 1,1-Dioxothiomorpholinyl group, oxylanyl group, oxolanyl group, tetrahydrofuryl group, dioxolanyl group, tetrahydrobiranyl group, dioxanyl group, tetrahydrochenyl group, tetrahydrothio
  • Preferred examples of the “3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group” include aziridinyl group, azetidinyl group, pyrrolidinyl group,, piperidinyl group, azepanyl group, piperazinyl group, diazepanyl group, morpholinyl group, Examples thereof include a thiomorpholinyl group, a 1,1-dioxothiomorpholinyl group, a tetrahydrofuryl group, and a tetrahydrovillaryl group.
  • FC ⁇ s alkoxy group means a group in which an oxygen atom is bonded to the terminal of the above-mentioned definition “ ⁇ 6 alkyl group”.
  • Specific examples include a methoxy group, a ethoxy group, 1 One propoxy group (n-propoxy group), 2-propoxy group (i-propoxy group), 2-methyl-1-propoxy group (i-butoxy group), 2-methyl_2-propoxy group (t _Butoxy group), 1 monobutoxy group (n-butoxy group), 2 _butoxy group (s monobutoxy group), 1 monopentyloxy group, 2-pentyloxy group, 3-pentyloxy group, 2-methyl-1 monobutoxy group, 3-Methyl-1-butoxy group, 2-Methyl-2-butoxy group, 3-Methyl-2-butoxy group, 2,2-Dimethyl-1-propoxy group, 1-Hexyloxy group, 2-Hexyloxy group, 3- Xyloxy group 2 -Methyl — 1-p
  • alkoxy group examples include a methyl group, an ethigishi group, a 1-propoxy group, a 2-propoxy group, a 2-methyl-1 monopropoxy group, a 2-methyl-2-propyloxy group, and a 1-butoxy group. , 2-butoxy group.
  • the “, -6 alkylthio group” means a group in which a sulfur atom is bonded to the terminal of the above definition “0 ⁇ 6 alkyl group”, and specific examples thereof include a methylthio group and an ethylthio group.
  • C 6 -6 alkylthio group include methylthio group, ethylthio group, 1-propylthio group (n-propylthio group), 2-propylthio group (i-propylthio group), 2-methyl-1-monopropylthio group ( an i-butylthio group), a 2-methyl-2-propyl group (t-butylthio group), a 1-butylthio group (n-butylthio group), and a 2-butylthio group (s-butylthio group).
  • the "C 3 _ 8 cycloalkoxy group” the definition - means that terminal oxygen atom of the "C 3 8 Shikuroa alkyl group” is a group attached, as a specific example, shea Chloropropoxy group, cyclobutoxy group, cyclopentyloxy group, cyclohexyloxy group, cycloheptyloxy group, cyclooctyloxy group, bicyclo [2 .1.0] Pentyloxy group, Bicyclo [3. 1. 0] Hexyloxy group, Bicyclo [2.1.1] Hexyloxy group, Bicyclo [4. 1.
  • Suitable examples of - " ⁇ 3 8 cycloalkoxy group” can be mentioned cyclopropoxy group, a cycloalkyl butoxy group, a cyclopentyloxy Ruo alkoxy group.
  • the “mono-alkylamino group” means a group in which one hydrogen atom in an amino group is substituted with the above definition “ ⁇ 6 alkyl group”.
  • a methylamino group Ethylamino group, 1-propylamino group (n-propylamino group), 2-propylamino group (i-propylamino group), 2-methyl-1- 1-propylamino group (i-propylamino group), 2-methyl — 2_propylamino group (t-butylamino group), 1-butylamino group (n-butylamino group), 2_ptylamino group (s_ptylamino group), 1-pentylamino group, 2-pentylamino group, 3-pentylamino group Group, 2-methyl _ 1-butylamino group, 3-methyl-1 monobutylamino group, 2-methyl-2-butylamino group, 3-methyl-2-butylamino
  • dialkylamino group means a group in which two hydrogen atoms in an amino group are substituted with the same or different “ 6 alkyl groups” as defined above.
  • C 2 _ 7 ⁇ . Sill group the above-defined ", -6 alkyl group” means that it is sintered combined carbonyl group, as specific examples, 'for example, Examples include a acetyl group, a pionyl group, an isopropionyl group, a pentyl group, an isoptyryl group, a valeryl group, an isovaleryl group, and a bivaloyl group.
  • C 2 _7 alkoxycarbonyl group means a carbonyl group to which the above-defined “Ci — 6 7 alkoxy group” is bonded.
  • Specific examples include, for example, a methoxycarbonyl group, Examples thereof include edoxycarbonyl group, 1-propyloxycarbonyl group, 2-propyloxycarbonyl group, 2_methyl-2-propoxycarbonyl group and the like.
  • “may have a substituent” means “may have one or a plurality of substituents arbitrarily combined at the substitutable site”.
  • specific examples of the substituent include a halogen atom, a hydroxyl group, a thiol group, a nitro group, Shiano group, a formyl group, a carboxyl group, an amino group, a silyl group, methanesulfo two group, alkyl group, C 2 - 6 alkenyl Group, C 2 — 6 alkynyl group, C 3 — 8 alkyl group, C 6 — i.
  • Ariru group, Teroariru group to 5-1 0-membered, 3-1 0-membered non-aromatic heterocyclic group, an alkoxy group, - 6 alkylthio groups, C 3 - 8 cycloalkyl alkoxy group, mono- 6 alkylamino group, di C such as i-6 alkylamino group, C 2 _ 7 Ashiru group or C 2 _ 7 alkoxycarbonyl group may be mentioned.
  • Halogen atom a hydroxyl group, a thiol group, a nitro group, Shiano group, alkyl group, C 3 - 8 cycloalkyl group, C 2 _ 6 alkenyl, C 2 6 alkynyl group, C 6 10 ⁇ aryl group, 5-1 0-membered A heteroaryl group, a 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group, a C ⁇ 6 alkoxy group, and a C ⁇ 6 alkylthio group.
  • the compound represented by the general formula (I) is as follows:
  • R 1 represents a formula — V 1 — V 2 — V 3 (where V 1 represents an n alkylene group which may have a substituent; V 2 represents a single bond, an oxygen atom, a sulfur atom; , A carbonyl group, a sulfinyl group, a sulfonyl group, a group represented by the formula —CONR 6 —, a group represented by the formula S 0 2 NR 6, a group represented by the formula NR 6 S 0 2 —, the formula _NR 6 Means a group represented by C ⁇ — or a group represented by the formula NR 6 — (wherein, R 6 has a hydrogen atom, an alkyl group or a substituent which may have a substituent) even if that means a good C 3 8 cyclo alkyl group);.
  • V 3 represents a hydrogen atom, an optionally substituted C i _ 6 alkyl group, optionally substituted C 2 - 6 alkenyl group which may have a substituent C 2 6 alkynyl group which may have a substituent C 3 8 cycloalkyl group, optionally c 6 10 which may have a substituent
  • R 1 include C 6 alkyl groups.
  • R 1 may have an alkyl group, 3 to 10 membered non-aromatic heterocyclic group, It may have a substituent selected from a hydroxyl group, a 6-alkoxy group, an amino group, a monoalkylamino group, and a di- 6- alkylamino group.
  • R 1 More preferred examples of R 1 include a methyl group or a formula
  • R a 3 represents a methyl group
  • R al represents a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R a 2 represents a methoxy group, an ethoxy group, a 1-pyrrolidinyl group, a 1-piperidinyl group, or 4-morpholinyl. Group, a dimethylamino group or a jetylamino group).
  • R 1 More preferred examples of R 1 include a methyl group or a 2-methoxyethyl group.
  • R 2 is Shiano group which may have a substituent C 6 alkoxy group, carboxyl group, which may have a substituent C 2 - 7 alkoxycarbonyl group, or a group of the formula - CO NV all V a 12 (wherein, V.
  • 1 1 is a hydrogen atom, which may have a substituent - 6 ⁇ alkyl group which may have a substituent c 2 _ 6 alkenyl group, substituted which may be C 2 _ 6 alkynyl group which may have a substituent C 3 - 8 cycloalkyl group which may have a substituent C 6 - i 0 Ariru groups, substituted May represent a 5- to 10-membered heteroaryl group or an optionally substituted 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group; V a 12 represents a hydrogen atom, a substituent good C E ⁇ have a alkyl group which may have a substituent C 2 - 6 alkenyl group which may have a substituent C 2 - 6 Arukini Group, which may have a substituent C 3 - 8 cycloalkyl group, substituent having optionally optionally C 6 _ 1 be Q Ariru group, 5 may have a substituent 1 0-membered A heteroary
  • R 2 a cyan group or a formula 1 C 0 NV a 11 V al 2 (where V a 1 1 and V al 2 have the same meaning as defined above. ;) Group represented by this.
  • R 2 are Shiano group, or a group of the formula - in CONHV a 16 (wherein, V a 16 represents a hydrogen atom, C i_ 6 alkyl group, C 3 - 8 cycloalkyl group, - 6 an alkoxy group or C 3 -.. 8 means a cycloalkoxy group, however, V al 6 is halogen atom, Shiano group, hydroxyl group and C Bok 6 may have a substituent group selected from an alkoxy group), a group represented by Can be given.
  • R 2 is a group represented by the formula — CONHV 317 (wherein Val 7 represents a hydrogen atom, a C ⁇ 6 alkyl group or a C ⁇ 6 alkoxy group). can give.
  • R 2 is a group represented by the formula 1 C 0 NHV a 18 (wherein Val 8 represents a hydrogen atom, a methyl group or a methoxy group).
  • Y 1 is the formula
  • R 7 and R 8 each independently have a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an amino group, an optionally substituted C 6 alkyl group, or a substituent.
  • W 1 and W 2 each independently represent a carbon atom or a nitrogen atom which may have a substituent. ) Means a group represented by
  • Y 1 is the formula
  • R 71 represents a hydrogen atom or a halogen atom.
  • R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, which may have a substituent C i _ 6 alkyl group which may have a substituent C 2 - 6 alkenyl group, have a substituent and optionally C 2 6 alkynyl group, optionally having a substituent which may have a C 3 8 cycloalkyl group, which may have a substituent C 2 _ 7 Ashiru groups or substituents Means a C 2 7 alkoxycarbonyl group.
  • R 3 and R 4 are hydrogen atom.
  • R 5 is hydrogen.
  • Atom an optionally substituted C I 6 alkyl group which may have a substituent C 2 _ 6 alkenyl group which may have a substituent C 2 - 6 alkynyl group which may have a substituent C 3 - 8 cycloalkyl group
  • Ji may have a substituent group 6 - 10
  • Ariru group may have a substituent 5-1 A 0-membered heteroaryl group, a 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group which may have a substituent.
  • R 5 include a hydrogen atom, an optionally substituted C I 6 alkyl group, optionally substituted C 2 _ 6 alkenyl group, optionally having a substituent which may c 2 _ 6 alkynyl group which may have a substituent group c 3 8 cycloalkyl group which may have a substituent C 10 Ariru group may have a substituent group 3 1 0-membered non-aromatic heterocyclic group.
  • R 5 include a hydrogen atom, Ci-e alkyl group, C 3 8 a cycloalkyl group or a C 6 - 10 Ariru group (wherein, R 5 is selected from the group consisting of a halogen atom and methanesulfonic Ruhoniru group And may have at least one substituent. Can be given.
  • R 5 include a methyl group, an ethyl group, and a cyclopropyl group.
  • R 5 include a methyl group, an ethyl group, and a cyclopropyl group.
  • R 5 includes a methyl group, an ethyl group, and a cyclopropyl group.
  • N 6-(2-Fluoroethyl) 1 4 1 (3-Chloro 4 1 (((Cyclopropylamino) carbonyl) amino) Phenoxy) 1 7-Methoxy 1 6-Quinolincarboxamide
  • N 6-Methoxy 1 4 1 (3-Chrono 1 4 1 (((Cyclopropylamino) carbonyl) Amino) Phenoxy) 1 7-Methoxy 1 6-Quinolin Carboxamide
  • N_ (2—Fluoro 4— ((6—Strengthened 7-Methoxy-4 4-quinolyl) oxy) phenyl) 1 N ′ —cyclopropylurea
  • 4-1 (3-black mouth 4-(cis-2-fluoro-cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) 1 7-methoxy 6-quinolinecarboxamide, N6-methyl 4 _ (3-black mouth 4- (((Cyclopropylamino) carbono) amino) phenoxy) 1 7- (2-methoxyethoxy) 1 6-quinolinecarboxamide,
  • N6 Metal mono 4— (3-Chloro-4 mono (((edylamino) carbonyl) amino) phenoxy) _ 7— ((2 R) mono 3-jetylamino-2-hydroxypropoxy) — 6-quinolinecarboxamide,
  • N6 Metal—4 _ (3—Chloro-4-— (((Methylamino) carbonyl) amino) phenoxy) _ 7— ((1 _Methyl-4-piperidyl) methoxy) 1 6-quinolinecarboxamide,
  • N6 Metal 1 4 _ (3—Black mouth 4 1 ((( ⁇ tylamino) carbonyl) amino) phenoxy) 1 7— ((1-Methyl_4-piperidyl) methoxy) 1 6-quinolinecarboxamide,
  • N6-Methoxy-4-one (3-Black) -4 _ (((Edylamino) carbonyl) amino) phenoxy) 17-Methoxy-6_quinolinecarboxamide can be mentioned.
  • the compound represented by the general formula (I) can be produced by a known method, for example, International Publication No. 0 2/3 2 8 72 Pamphlet (W002 / 32872) and International Publication No. 6 3 7 1 Can be produced by the method described in No. 3 pamphlet (W02005 / 063713).
  • the compound represented by the general formula (I) may form a pharmacologically acceptable salt with an acid or a base.
  • the compound of the present invention includes these pharmacologically acceptable salts.
  • the salt with acid include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, and formic acid, acetic acid, lactic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid,.
  • organic acid salts such as tartaric acid, stearic acid, benzoic acid, methylsulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and trifluoroacetic acid.
  • alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt
  • alkaline earth metal salts such as calcium salt: magnesium salt, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, dicyclohexylamine, ⁇ , ⁇ '-Dibenzylethylenediamine, arginine, lysine and other organic base salts, and ammonium salts.
  • the compound represented by the general formula (I) may have solvates and optical isomers of these compounds.
  • the compounds of the present invention include solvates and optical isomers thereof. Examples of solvates include hydrates and non-hydrates, and preferably hydrates. Examples of the solvent include water, alcohol (eg, methanol, ethanol, ⁇ -propanol), dimethylformamide and the like.
  • the chemical compound represented by the general formula (I) may be crystalline or non-crystallized, and when there is a crystalline polymorph, a single one of those crystalline forms is present. It may be a product or a mixture.
  • the compound of the present invention also includes a compound that undergoes metabolism such as oxidation, reduction and hydrolysis in vivo to produce a compound represented by the general formula (I).
  • the compound of the present invention is preferably a substance (FGFR3 inhibitory substance) having an activity of inhibiting the kinase activity of FGFR3 (hereinafter also referred to as “FGFR3 inhibitory activity”).
  • FGFR3 inhibitory activity means the activity of FGFR3 to phosphorylate tyrosine residues of self or other proteins.
  • Examples of the method for measuring the FGFR3 inhibitory activity of the compound of the present invention include Cell free kinase assay, Western plot, cell proliferation assay, and survival assay.
  • Cell proliferation assay includes, for example, tritium thymidine incorporation method, MTT method, XTT method (cell counting kit-8 (Dojin Chemical Co., Ltd.)), Arama-Blue method, neutral red method, BrdU method, Ki67 staining method, PCNA staining method Etc.
  • Examples of the survival assay include TUNNEL staining, Caspase-3 cleavage detection method ', and PARP cleavage detection method. These methods can be performed according to a conventional method (Blood. 2005, 105, 2941-2948., Molecular Cancer Therapeutics. 2005, 4, 787-798.) 0
  • the FGFR3 inhibitory activity can be measured by Cell free and kinase assay.
  • FGFR3 can be prepared by genetic engineering techniques according to conventional methods.
  • Baculovirus Expression System method Baculovirus Expression System method [Kyoyo, insect cells (Spondoptea frugiperda 9 (Sf9)) is expressed as a human recombinant GST (glutathione S-transferase) fusion protein, a human recombinant histidine tag fusion protein, etc. Can do.
  • the expressed recombinant protein can be purified by affinity chromatography (eg, GSH-agarose (Sigma) or Ni-NTH-agarose (Qiagen)). Protein purity and identity can be confirmed by SDS-PAGE, silver staining and Western plots using specific antibodies to FGFR3.
  • 'Cell free kinase assembly can be performed as follows. .
  • This kinase reaction solution 50 1 contains 60 mM HEPES-NaOH (pH 7.5), 3 mM MgCl 2 , 3 mM MnCl 2 , 3 Na-orthovanadate, 1.2 mM DTT (dithiothreitol), 50 ⁇ g / ml PEG (polyethylene glycol) 2 . ⁇ . ⁇ , 1 M ATP, and the like can be included. At this time,
  • ATP is [ ⁇ - 32 P] - ATP, using labeled ATP with a radioisotope such as [r- 33 P] -ATP be able to. ,;
  • reaction solution after incubation predetermined time, ⁇ (v / v) H 3 P0 4 solution 50; it is possible to stop the reaction by adding alpha 1.
  • Each well can be cleaned as appropriate.
  • FGFR3 inhibitory activity can be evaluated by measuring the amount of ATP uptake.
  • ATP uptake can be assessed by measuring the radioactivity captured on the plate using a scintillation counter.
  • the FGFR3 inhibitory activity of the compound of the present invention can be evaluated.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises at least one selected from the group consisting of a cell overexpressing FGFR3, a t (4; 14) translocated cell, and a cell expressing a mutant FGFR3.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises at least one selected from the group consisting of a cell overexpressing FGFR3, a t (4; 14) translocated cell, and a cell expressing a mutant FGFR3. It can be used as a therapeutic agent for diseases characterized by. Examples of the diseases include multiple myeloma, bladder cancer, cervical cancer, cartilage hypoplasia, soft bone dysplasia, lethal osteodysplasia and osteodysplasia.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is at least one selected from the group consisting of cells overexpressing FGFR3, cells translocated with t (4; 14), and cells expressing mutant FGFR3. It is useful as a pharmaceutical composition for the treatment of cancer containing two, and can be used as a cancer therapeutic agent.
  • the cancer therapeutic agent means an agent containing an antitumor agent, a cancer prognosis improving agent, a cancer recurrence preventing agent, a cancer metastasis inhibitor, and the like.
  • a pharmaceutical composition for treating cancer comprising at least one selected from the group consisting of cells overexpressing FGFR3, t (4:14) translocated cells and cells expressing mutant FGFR3.
  • Examples of the cancer type of interest include multiple myeloma, bladder cancer and cervical cancer, and preferably multiple myeloma.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered to a living body, that is, a mammal (eg, human, rat, usagi, hidge, buyu, ushi, cat, inu, monkey, etc.). it can.
  • the living body may have any one of a cell overexpressing FGFR3, a t (4; 14) translocated cell, and a cell expressing a mutant FGFR3. You may have two of them, or you may have all of these.
  • the therapeutic agent of the present invention contains the compound of the present invention, and includes multiple myeloma, bladder cancer, cervical cancer, hypochondrogenesis, chondrogenesis dysplasia, lethal osteodysplasia and bone dysplasia It is a therapeutic agent for at least one disease selected from the group consisting of dysplasias.
  • the therapeutic agent of the present invention is preferably at least one selected from the group consisting of cells overexpressing FGFR3, U4; 14) translocated cells and cells expressing mutant FGFR3. Used for diseases involving.
  • the therapeutic agent of the present invention can be administered to a living body, that is, a mammal (eg, human, rabbit, rabbit, hidge, buyu, ushi, cat, inu, monkey, etc.).
  • a mammal eg, human, rabbit, rabbit, hidge, buyu, ushi, cat, inu, monkey, etc.
  • the dose of the compound of the present invention depends on the degree of symptoms, patient age, sex, body weight, sensitivity difference, administration method, administration timing, administration interval, pharmaceutical formulation
  • pharmaceutical formulation Depends on the nature, formulation and type of active ingredient, type of active ingredient, etc., and is not particularly limited, but usually adult (body weight 60 kg) 0.1 to 1000 mg per day, preferably
  • rags 0.5 to 100 rags, more preferably 1 to 30 mg, which can be administered usually in 1 to 3 divided doses per day.
  • the pharmaceutical composition or therapeutic agent containing the compound of the present invention as an active ingredient can be used as it is, but usually, it can also be formulated by mixing with suitable additives.
  • excipients As the above additives, excipients, binders, lubricants, disintegrations commonly used in medicine Disintegrants, coloring agents, flavoring agents, emulsifiers, surfactants, solubilizers, suspending agents, tonicity agents, buffers, preservatives, antioxidants, stabilizers, absorption promoters, etc. These can be used in combination as appropriate. Examples of the above additives are given below. .
  • Excipients Lactose, sucrose, glucose, corn starch, mannitol, sorbitol, starch, arsenic starch, dextrin, crystalline cellulose, lightly anhydrous carboxylic acid, aluminum silicate, calcium silicate, magnesium aluminate metasilicate, phosphate Calcium hydrogen
  • Binders eg polyvinyl alcohol, methylcellulose, ethylcellulose, gum arabic, tragacanth, gelatin, shellac, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, macrogol
  • Lubricant Magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, talc, polyethylene glycol, colloidal silica
  • Disintegrants crystalline cellulose, agar, gelatin, calcium carbonate, sodium bicarbonate, calcium citrate, dextrin, pectin, low-substituted hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose strength, croscarmellose sodium, Carboxymethyl starch, sodium carboxymethyl starch.
  • Coloring agents iron sesquioxide, yellow iron sesquioxide, carmine, caramel, ⁇ -strength, titanium oxide, talc, sodium riboflavin phosphate, yellow aluminum lake, etc., which are permitted to be added to pharmaceutical products
  • Flavoring agent Cocoa powder, Heart force brain, Aroma powder, Horse power oil, Borneolum, Cinnamon powder Emulsifier or surfactant: Stearyl triethanolamine, Sodium lauryl sulfate, Laurylaminopropionic acid, Lecithin, Daryseri monostearate Sucrose fatty acid ester, glycerin fatty acid ester
  • Solubilizer polyethylene glycol, propylene glycol, benzyl benzoate, ethanol, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, Sodium citrate, Polysorbate 80, Nicotinamide
  • Suspending agent In addition to the above surfactants, for example, hydrophilic polymers such as polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and hydroxypropylcellulose ⁇ .
  • hydrophilic polymers such as polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and hydroxypropylcellulose ⁇ .
  • Isotonizing agents glucose, sodium chloride, mannitol, sorbitol
  • Buffers Phosphate, acetate, carbonate, citrate and other buffers
  • Preservatives methyl paraben, propyl paraben, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid
  • Antioxidants sulfate, ascorbic acid, ⁇ -tocopherol
  • blend ingredients such as vitamins and an amino acid, as needed.
  • the above preparations include tablets, powders, granules, fine granules, capsules, syrups, troches, inhalants, etc .; suppositories, ointments, eye ointments, tapes, dots External preparations such as eye drops, nasal drops, ear drops, poultices, lotions, and injections may be mentioned.
  • the above-mentioned external preparations are particularly excipients, binders, flavoring agents, emulsifiers, surfactants, solubilizers, suspending agents, tonicity agents, preservatives, anti-oxidants. They can be formulated by appropriately combining stabilizers or absorption promoters.
  • the above-mentioned injections include emulsifiers, surfactants, solubilizers, suspending agents, tonicity agents, buffers, preservatives, antioxidants, stabilizers or absorption enhancers. It can be formulated with appropriate combinations. Injections can be used by methods such as infusion, intramuscular injection, subcutaneous injection, intradermal injection, and intravenous injection.
  • the present invention relates to a cell overexpressing FGFR3, a t (4:14) translocated cell, and a mutant type
  • a living body comprising at least one selected from the group consisting of cells expressing FGFR3
  • the present invention also includes a method for treating a disease, which comprises administering an effective amount of the compound of the present invention.
  • the disease is at least one selected from the group consisting of multiple myeloma, bladder cancer, cervical cancer, hypochondrogenesis, chondrogenesis dysplasia, lethal osteodysplasia, and osteodysplasia.
  • One disease is preferred.
  • the present invention is characterized by administering an effective amount of the compound of the present invention to a patient, multiple myeloma, bladder cancer, cervical cancer, hypochondrogenesis, chondrogenesis dysplasia, lethal bone dysplasia And a treatment method for at least one disease selected from the group consisting of dysplasia and osteodysplasia.
  • the administration route and administration method of the compound of the present invention are not particularly limited, but reference can be made to the above description of the pharmaceutical composition or therapeutic agent of the present invention.
  • the present invention relates to a living body comprising at least one cell selected from the group consisting of cells overexpressing FGFR3, t (4; 14) translocated cells and mutants. Cells expressing FGFR3. It includes the use of a compound of the invention for the manufacture of a pharmaceutical composition for administration.
  • the pharmaceutical composition is selected from multiple myeloma, bladder cancer, cervical cancer, cartilage hypoplasia, chondrosplasia, lethal osteodysplasia and bone dysplasia It is useful as a therapeutic agent for at least one disease. Further, the present invention provides at least one selected from the group consisting of multiple myeloma, bladder cancer, cervical cancer, hypochondrogenesis, chondrogenesis dysplasia, lethal osteodysplasia and osteodysplasia. It includes the use of a compound of the present invention for the manufacture of a therapeutic agent for one disease.
  • the present invention is administered to a living body containing at least one selected from the group consisting of cells overexpressing FGFR3, cells translocated with t (4:14) and cells expressing mutant FGFR3.
  • a pharmaceutical composition is selected from multiple myeloma, bladder cancer, cervical cancer, cartilage hypoplasia, chondrogenesis dysplasia, lethal osteodysplasia and osteodysplasia. It is useful as a therapeutic agent for at least one disease.
  • the present invention provides at least one selected from the group consisting of multiple myeloma, bladder cancer, cervical cancer, hypochondrogenesis, chondrogenesis dysplasia, lethal osteodysplasia and osteodysplasia.
  • the compounds of the present invention for therapeutic agents for two diseases are included.
  • the present invention provides an FGFR3 inhibitor containing the compound of the present invention.
  • the FGFR3 inhibitor has an action of inhibiting the kinase activity of FGFR3.
  • the compounds of the present invention preferably have a force as described above, preferably 4- (3-Gloro 4 mono (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy 1-6 quinolinecarboxamide, or a pharmacologically acceptable salt thereof. Salts, or solvates thereof.
  • the FGFR3 inhibitory activity of the FGFR3 inhibitor of the present invention can be measured as described above.
  • the compound of the present invention can be used as it is, or a compound prepared by mixing the appropriate additive described above can be used.
  • the present invention also includes use of a compound represented by the general formula (I), a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof for the production of an FGFR3 inhibitor.
  • the present invention also includes a compound represented by the general formula (I) for FGFR3 inhibitors, or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the present invention includes a method for inhibiting FGFR3, preferably a method for inhibiting FGFR3 kinase, using the compound represented by the general formula (I), a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. It is.
  • the usage and dosage of the compound and the like are not particularly limited, but the description of the above pharmaceutical composition can be referred to. 2. How to predict sensitivity
  • the present invention is based on at least one selected from the group consisting of the expression level of FGFR3 in cells, the presence or absence of t (4; 14) translocation and the presence or absence of mutations in FGFR3.
  • a method for predicting whether or not a compound is highly sensitive is provided. .
  • the patient is preferably selected from the group consisting of multiple myeloma, bladder cancer, cervical cancer, hypochondral dysplasia, chondrogenic dysplasia, lethal osteodysplasia and osteodysplasia.
  • a patient with at least one disease is preferably a cancer patient, more preferably a patient with multiple myeloma, bladder cancer or cervical cancer, and particularly preferably a patient with multiple myeloma.
  • the cell is preferably a cell removed from the patient.
  • the cells can be obtained, for example, by removing them from the patient by a surgical procedure (for example, biopsy, bone marrow puncture, etc.).
  • the cell is preferably a tumor cell.
  • multiple myeloma, bladder cancer, cervical cancer, hypochondral dysplasia, achondroplasia, in lethal bone dysplasia and bone dysplasia It is preferred to use blood cells.
  • tumor types include multiple myeloma, bladder cancer and cervical cancer, and multiple myeloma is preferred.
  • the expression level of FGFR3, the presence or absence of t (4; 14) translocation, and the presence or absence of mutation of FGFR3 can be measured by the method described in “1.
  • either the expression level of FGFR3, the presence or absence of t (4; 14) translocation, and the presence or absence of mutation of FGFR3 may be measured, or two of these may be selected and measured. Or all of these may be measured.
  • a method of analyzing the sensitivity of cells to the compound of the present invention using the measurement result of (1) as an index can be mentioned. From the measurement results of (1), when the cell falls into at least one of cells expressing FGFR3, t (4:14) translocated cells and cells expressing mutant FGFR3 It can be determined that the cell exhibits higher sensitivity to the compound of the present invention than a cell not corresponding to any of these.
  • a method for selecting a cell or patient exhibiting high sensitivity to the compound of the present invention using the measurement result of (1) as an index From the measurement result of (1), if the cell falls into at least one of cells overexpressing FGFR3, 4:14) translocated cells and cells expressing mutant FGFR3, As described above, it can be determined that the cell or a patient having the cell exhibits high sensitivity to the compound of the present invention. Accordingly, such cells or patients can be selected as cells or patients that are highly sensitive to the compounds of the present invention.
  • a method of analyzing the sensitivity to the compound of the present invention using the measurement result of (1) as an index and classifying patients based on the analysis result can be mentioned. That is, in the method of the present invention, the sensitivity to the compound of the present invention is analyzed from the measurement result of (1) as described above, and the cells can be classified based on the analysis result. For example, a cell is overexpressed with FGFR3, t (4; 14) The group can be classified into a group corresponding to at least one of translocated cells and a cyst that expresses mutant FGFR3, and a group not corresponding to any of the above. Alternatively, the cells can be classified into groups that are highly sensitive to the compounds of the invention and other groups.
  • the measurement result of (1) is selected from cells overexpressing FGFR3, cells translocated to t (4; 14), and cells expressing mutant FGFR3.
  • a method for selecting a patient to be administered with the compound of the present invention which comprises selecting a patient having at least one of the above. Patients with at least one selected from cells overexpressing FGFR3, cells translocated with t (4; 14) and cells expressing mutant FGFR3 are treated with the compound of the present invention. Become.
  • the cell is overexpressed FGFR3, t (4:14) translocation.
  • the cell falls into at least one of the cells expressing mutant FGFR3 Since it can be determined that the compound of the present invention exhibits high sensitivity, the therapeutic effect of the substance in the cell or a patient having the cell can be predicted to be high.
  • the expression level of FGFR3 in the cells derived from the patient, the presence or absence of t (4:14) translocation, and the mutation of FGFR3 A method of measuring at least one selected from the group consisting of the presence or absence of The measurement method is as described in (1) above.
  • the degree of sensitivity of the patient to the compound of the present invention is predicted. Is possible.
  • the compound of the present invention is as described above, and preferably 4 1 (3-chloro 1- 4 (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) 1 7-methoxy _ 6-quinolinecarboxamide, Or its pharmacologically acceptable salt, or those solvates.
  • the method according to the present invention provides a method for administering a compound of the present invention to a patient prior to administration. Can be used to predict the degree of effectiveness of the compounds of the present invention. Then, a patient who can be more expected to have the effect of the compound of the present invention can be selected to treat the disease. Therefore, the present invention is very useful clinically.
  • the present invention provides a test for measuring at least one selected from the group consisting of the expression level of FGFR3, the presence or absence of a t (4:14) translocation, and the presence or absence of a mutation in FGFR3 for use in the method of the present invention.
  • the inspection kit of the present invention contains the above-mentioned reagent used in measurement.
  • the test kit of the present invention can predict whether a patient is highly sensitive to the compound of the present invention.
  • the present invention also includes the use of the test kit for the prediction.
  • the present invention will be described with specific examples, but the present invention is not limited thereto.
  • FGFR3 kinase was expressed as a human recombinant GST fusion protein in insect cysts (Spondoptea frugiperda 9 (Sf9)) by the method of Baculovirus Expression System.
  • the expressed recombinant protein was purified by affinity mouth chromatography using GSH-agarose (Sigma) or Ni-NTH-agarose (Qiagen). The purity and identity of the protein was confirmed by SDS-PAGE silver staining and Western blotting using a specific antibody against FGFR3 kinase.
  • This kinase reaction solution 50 1 contains 60 mM HEPES-NaOH (pH 7.5), 3 mM MgCl 2 , 3 DIM MnCl 2 , 3 wMNa-orthovanadate, 1.2 mM DTT, 50 g / ml PEG 20000 , 1 [a- 33 P] -ATP was included.
  • reaction solution was incubated at 30 for 80 minutes, and then the reaction was stopped by adding 50 l of 2% (v / v) H 3 P0 4 solution.
  • the 96 well plate was washed twice with P 0.9 with 0.9% (w / v) NaCl solution 200 1.
  • the amount of 33 Pi uptake was evaluated by measuring the radioactivity trapped on the plate using a microplate scintillation counter (Microbe, Wallac). The operation was performed by a BeckmanCoulter / Sagian robotic system. .
  • the concentration of the test substance (IC 5Q ) required to inhibit FGFR3 kinase activity by 50% was determined using Prism 3.03 (Windows) using 33 P specific radioactivity at each concentration (10 points from IOM to 0.0003 zM). (Registered trademark), Graphpad, San Diego, California, USA).
  • the FGFR3 inhibitor is selected from the group consisting of cells overexpressing FGFR3, cells translocated with t (4; 14), and cells expressing mutant FGFR3. It has been shown to cause cell growth inhibition and apoptosis with respect to one organism, and to exhibit an effect (for example, an antitumor effect) on a living body containing the cell. '
  • FGFR3 inhibitors are effective against multiple myeloma, bladder cancer, cervical cancer, hypochondrogenesis, chondrogenesis dysplasia, lethal osteodysplasia and osteodysplasia. It is thought that. '
  • the compound of the present invention is selected from the group consisting of cells overexpressing FGFR3, cells translocated to t (4; 14), and cells expressing mutant FGFR3. It was shown that a more effective effect can be expected for a living body containing at least one.
  • the compound of the present invention is at least one selected from the group consisting of multiple myeloma, bladder cancer, cervical cancer, hypochondrogenesis, chondrogenesis dysplasia, lethal osteodysplasia and osteodysplasia. It was shown that more effective effects can be expected for two diseases.
  • At least one selected from the group consisting of the expression level of FGFR3 in the cell, the presence or absence of t (4; 14) translocation and the presence or absence of mutation of FGFR3 was measured, and the measured expression level of FGFR3 in the cell, t (4; 14) Predict the effect of the compound of the present invention without administering the compound to the patient by using the presence or absence of translocation, the presence or absence of FGFR3 mutation, or a combination thereof as an index
  • t (4; 14) Predict the effect of the compound of the present invention without administering the compound to the patient by using the presence or absence of translocation, the presence or absence of FGFR3 mutation, or a combination thereof as an index
  • Crystal (C) was produced according to the method described in Example 7 of WO2005 / 063713.) 24 g and light caustic anhydride (gelling inhibitor, trade name AEROS IL (registered trademark)) ) 200, Nippon Aerosil Co., Ltd.) After mixing 92 g with a 20 L super mixer, D-mannil (excipient, Towa Kasei Kogyo Co., Ltd.) 1 236 g, crystalline cellulose (excipient, Commodity name: Avicel 0 1 0 1, Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd.) 720 g, hydroxypropylcellulose (binder, trade name: HPC-L, Nippon Sod
  • a 10% Oppadryello (OPADRY 03F42069 YELLOW, Nippon Colorcon Co., Ltd.) aqueous solution was used as a coating solution to coat the tablets to obtain coated tablets with a total mass of 4 1 1 mg per tablet.
  • cells overexpressing FGFR3, t (4; 14) translocated cells and Provided are a pharmaceutical composition and a method of treatment that exert more effective effects on a living body containing at least one of cells expressing atypical FGFR3.
  • a living body containing at least one selected from the group consisting of cells overexpressing FGFR3, cells translocated with t (4:14) and cells expressing mutant FGFR3.
  • a pharmaceutical composition containing the compound of the present invention for administration to a living body, an effective amount of the compound of the present invention administered to the living body, a method for treating a disease, and the production of the pharmaceutical composition.
  • the present invention comprises multiple myeloma, bladder cancer, cervical cancer, hypochondrogenesis, chondrogenesis dysplasia, lethal osteodysplasia and osteodysplasia containing the compound of the present invention.
  • a therapeutic agent for at least one disease selected from the group, a method of treatment, the use of a compound of the present invention for the manufacture of said therapeutic agent and a compound of the present invention for said therapeutic agent.
  • the present invention provides an FGFR3 inhibitor.
  • the present invention also provides a method for predicting the effect of the compound of the present invention. More specifically, the effect of the compound of the present invention is predicted by using at least one of the expression level of FGFR3 in cells, the presence or absence of t (4; 14) translocation, and the presence or absence of mutation of FGFR3 as an index. It became possible to do.
  • the method according to the present invention makes it possible to predict the effect without administering the compound to the patient, so that it is possible to select a patient who can expect the effect of the compound more and contribute to the Q0L of the patient. Became possible.

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Abstract

本発明の課題は、FGFR3を過剰発現している細胞、t(4;14)転座した細胞および変異型FGFR3を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体に対して、より有効に効果を発揮する医薬組成物および治療方法を提供することにある。　一般式（I）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物は、FGFR3を過剰発現している細胞、t(4;14)転座した細胞および変異型FGFR3を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体に対して、より有効に効果を発揮することができる。

Description

明 細 書 多発性骨髄腫に対する抗腫瘍剤 技術分野
本発明は、 線維芽細胞増殖因子レセプ夕一 3 (以下、 「FGFR3」 と称する場合が ある） を過剰発現している細胞、 t (4;14)転座した細胞および変異型 FGFR3を発現 している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体に対して投与 するための、 一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される 塩、 またはそれらの溶媒和物，（以下、 「本発明の化合物」 と称する場合がある） を 含有する医薬組成物、 前記生体に対して本発明の化合物を有効量投与することを 特徴とする疾患の治療方法、 前記医薬組成物の製造のための本発明の化合物の使 用および前記医薬組成物のための本発明の化合物に関するものである。
また、本発明は、本発明の化合物を含有する、多発性骨髄腫（multiple myeloma), 膀胱癌 （bladder cancer). 、 子宮頸癌 （cervical cancer) 、 軟骨低形成症 (hypochondroplasia) 、 軟骨形成不全症 (achondroplasia) 、 致死性骨異形成症 (Thanatophoric dysplasia (TD) ) および骨異开成症 (skeletal dysplasia) か らなる群から選択される少なくとも一つの疾患に対する治療剤、 治療方法、 .前記 治療剤の製造のための本発明の化合物の使用および前記治療剤のための本発明の 化合物に関するものである。
また、 本発明は、 FGFR3阻害剤に関するものである。
さらに、 本発明は、 細胞中の FGFR3の発現量、 t (4;14)転座の有無および FGFR3 の変異の有無からなる群から選択される少なくとも一つを指標として、 患者に対 する本発明の化合物の効果を予測する方法に関するものである。 背景技術
FGFR3 は、 三つのグリコシル化されたドメイン、 すなわち、 細胞外免疫グロブ リン様ドメイン、 膜貫通ドメイン、 細胞内チロシンキナーゼドメインを有する。 リガンド刺激により、 FGFR3 は、 ダイマリゼ一シヨン (dimerization) およびチ 口シンの自己リン酸化 (autophosphorylation) を引き起こす。 FGFR3は、 B-cell 系列においては、 ほとんど発現していない。
細胞での FGFR3の過剰発現は、 多発性骨髄腫 （mulUple myeloma)、 膀胱癌、 子 宮頸癌などの悪性化に重要な役割を果たすことが知られている （1)。
また、 多発性骨髄腫の約 10-20 に t (4; 14)の転座が認められることが知られて いる（2)。 さらに、 t (4:14)の転座により、 一定の頻度で FGFR3の過剰発現および FGFR3の活性化変異が引き起こされることが報告されている （2)。
一方、多発性骨髄腫の患者において、 FGFR3の変異（Y373C, F384L, K650E, K650M) が同定されている。 また、 FGFR3 の活性化変異により癌の悪性化が増強されるこ とが報告されている（2— 4)。
また、 FGFR3 の変異は、 膀胱癌の初期の発達において、 中心的な役割を果たし ており （1 1)、 乳頭性膀胱癌 （papillary bladder cancer) の約 50 %において、 . FGFR3の変異が認められることが報告されている （12)。
さらに、 子宮頸癌において、 FGFR3の変異 （S249C) が認められている（1)。 また、 FGFR3 の変異は、 軟骨低形成症、 軟骨形成不全症、 致死性骨異形成症、 骨異形成症を引き起こすことが知られている （5' 13)。
さらに、 軟骨形成不全症は、 FGFR3の変異 （G380R)が原因と考えられている （1
5) FGFR3キナーゼ活性を阻害する物質 （以下、 「FGFR3阻害物質」 と称する場合が ある） である SU5402および PD173074は、 変異型 FGFR3を過剰発現している多発 性骨髄腫の細胞に対して細胞増殖抑制およびアポトーシスを引き起こしたことが 報告されている （6' 7)。
また、 FGFR3阻害物質である CHIR-258は、 野生型 FGFR3を過剰発現している多 発性骨髄腫の細胞および変異型 FGFR3を過剰発現している多発性骨髄腫の細胞に 対して、 in vi 0および in vivoにおいて細胞増殖抑制を引き起こしたことが報 告されている（8)。 また、 CHIR-258 は、 FGFR3 を発現していない多発性骨髄腫の 細胞および野生型 FGFR3 を過剰発現している多発性骨髄腫の細胞よりも変異型 FGFR3 を過剰発現している多発性骨髄腫の細胞に.対して、 細胞の生存性をより強 力に抑制したことが報告されている （8)。
さらに、 FGFR3阻害物質である PKC412は、細胞生存性アツセィ (cell viability assay) において、.多発性骨髄腫の細胞株 (0PM-K LPK KMS-11) の生存率を抑制 したことが報告されている（9)。
また、 FGFR3に対する RNAiは、 変異型 FGFR3を過剰発現している多発性骨髄腫 の細胞に対してアポトーシスを引き起こしたことが報告されている （1°
このように、 FGFR3阻害物質は、 FGFR3を過剰発現している細胞、 t (4; 14)転座 した細胞および変異型 FGFR3を発現している細胞からなる群から選択される少な くとも一つに対して細胞増殖抑制およびアポトニシスを引き起こし、 前記細胞を 含む腫瘍に対して抗腫瘍効果を示すことが示唆されている。
また、 FGFR3 阻害物質は、 多発性骨髄腫に対して有効であることが示唆されて いる（14)。
さらに、 FGFR3 阻害物質は、 軟骨低形成症、 軟骨形成不全症、 致死性骨異形成 症および骨異形成症に対して有効であると考えられる。
ここで、 血管新生阻害物質として、 4— (3 _クロロー 4一 （シクロプロピル ァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキ サミ ドおよびその類似化合物が知られている （16— 18)。 しかしながら、 4— (3 一クロ口一 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） — Ί — メトキシー 6—キノリンカルボキサミ ドおよびその類似化合物が FGFR3阻害活性 を有することについては一切報告されていない。
参考文献
( 1 ) ature Genetics. 1999, 23, 18-20.
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(6) British Journal of Haematology. 2004, 124, 595-603. (7) Blood. 2004, 103, 3521-3528. ,
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(14) Blood. 2000, 95, 992-998.
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(16) 国際公開第 O 2 / 32872号パンフレット
( 1 7) 国際公開第 2004 08046 2号パンフレッ ト
( 18) 国際公開第 2005/0637 1 3号パンフレッ ト 発明の開示
本発明は、 このような状況に鑑みてなされたものであり、 その解決しようとす る課題は、 FGFR3 を過剰発現している細胞、 t (4; 14)転座した細胞および変異型 FGFR3 を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体 に対して、より有効に効果を発揮する医薬組成物および治療方法を提供すること、 ならびに、 多発性骨髄腫、 膀胱癌、 子宮頸癌、 軟骨低形成症、 軟骨形成不全'症、 致死性骨異形成症および骨異形成症からなる群から選択される少なくとも一つの 疾患に対する治療剤および治療方法を提供することにある。 また、 一般式 （I) で 表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和 物の効果を予測する方法を提供することにある。
本発明者らは、 上記課題を解決するため、 鋭意検討を重ねた結果、 一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒 和物が FGFR3キナーゼ阻害活性を有することを見出した。 そして、 一般式 （I) で 表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和 物は、 FGFR3を過剰発現している細胞、 t(4;14)転座した細胞および変異型 FGFR3 を発現している細胞からなる群から選択される少よくとも一つを含む生体に対し て、 より有効に効果を発揮することを見出した。 また、 一般式 （I ) で表される化 合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物は、 多発 性骨髄腫、 膀胱癌、 子宮頸癌、 軟骨低形成症、 軟骨形成不全症、 致死性骨異形成 症および骨異形成症からなる群から選択される少なくとも一つの疾患に対して、 より有効に効果を発揮することを見出した。 さらに、 一般式 （I ) で表される化合 物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物の効果は、 細胞中の FGFR3の発現量、 t (4 : 14)転座の有無および FGFR3の変異の有無からなる 群から選択される少なくとも一つを指標とすることにより予測することができる ことを見出した。
すなわち本発明は、 以下に関する。
( 1 ) FGFR3を過剰発現している細胞、 t (4 ; 14)転座した細胞および変異型 FGFR3 を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体に 対して投与するための、 一般式 （I ) で表される化合物、 もしくはその薬理学 的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
( 2 ) 一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 ま たはそれらの溶媒和物を含有する多発性骨髄腫に対する治療剤。
( 3 ) 一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 ま たはそれらの溶媒和物を含有する、 膀胱癌、 子宮頸癌、 軟骨低形成症、 軟骨形 成不全症、 致死性骨異形成症および骨異形成症からなる群から選択される少な くとも一つの疾患に対する治療剤。
( 4 ) FGFR3を過剰発現している細胞、 t (4 : 14)転座した細胞および変異型 FGFR3 を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体に 対して一般式 （I ) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を有効量投与することを特徴とする疾患の治療方法。
( 5 ) —般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 ま たはそれらの溶媒和物を患者に有効量投与することを特徴とする、 多発性骨髄 腫の治療方法。 (6) 一般式 （I) で表される化合物、 もしくはそ,の薬理学的に許容される塩、 ま たはそれらの溶媒和物を患者に有効量投与することを特徴とする、 膀胱癌、 子 宮頸癌、 軟骨低形成症、 軟骨形成不全症、 致死性骨異形成症および骨異形成症 からなる群から選択される少なくとも一つの疾患の治療方法。
(7) FGFR3を過剰発現している細胞、 〖（4； 14)転座した細胞および変異型 FGFR3 を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも っを含む生体に 対して投与するための医薬組成物の製造のための一般式 （I) で表される化合 物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物の使用。
(8)多発性骨髄腫に対する治療剤の製造のための一般式（I)で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物の使用。
(9) 膀胱癌、 子宮頸癌、 軟骨低形成症、 軟骨形成不全症、 致死性骨異形成症お よび骨異形成症からなる群から選択される少なくとも一つの疾患に対する治 療剤の製造のための一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に. 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物の使用。
( 1 0)FGFR3を過剰発現している細胞、 t (4:14)転座した細胞ぉょび変異型？6?113 を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体に 対して投与するための医薬組成物のための一般式 （I) で表される化合物、 も しくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
( 1 1 ) 多発性骨髄腫に対する治療剤のための一般式， (I) で表される化合物'、 も しくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
( 1 2) 膀胱癌、 子宮頸癌、 軟骨低形成症、 軟骨形成不全症、 致死性骨異形成症 および骨異形成症からなる群から選択される少なくとも一つの疾患に対する 治療剤のための一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容 される塩、 またはそれらの溶媒和物。
( 1 3)細胞中の FGFR3の発現量、 t (4; 14)転座の有無および FGFR3の変異の有無 からなる群から選択される少なくとも一つを指標として、 患者が一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶 媒和物に対して高感受性であるか否かを予測する方法。 ( 14)細胞中の FGFR3の発現量、 t (4:14)転座の有無ぉょび？6 113の変異の有無 からなる群から選択される少なくとも一つを測定することを含む、 一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶 媒和物に対する.細胞の感受性を分析する方法。
( 1 5)細胞中の FGFR3の発現量、 t (4； 14)転座の有無および FGFR3の変異の有無 からなる群から選択される少なくとも一つを測定することを含む、 一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶 媒和物に対して高感受性を示す細胞を選択する方法。
( 1 6)細胞中の FGFR3の発現量、 t (4;14)転座の有無ぉょび？6?1(3の変異の有無 からなる群から選択される少なくとも一つを測定することを含む、 一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶 媒和物に対して高感受性を示す患者を選択する方法。
( 1 7)細胞中の FGFR3の発現量、 t (4;14)転座の有無および FGFR3の変異の有無 からなる群から選択される少なくとも一つを測定することにより、 一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶 媒和物に対する感受性を分析し、 得られる結果により患者を分類する方法。
( 1 8)細胞中の FGFR3の発現量、 t (4; 14)転座の有無および FGFR3の変異の有無 からなる群から選択される少なくとも一つを測定し、 得られる測定結果から、 FGFR3を過剰発現している細晦、 t (4; 14)転座した細胞および変異型 FGFR3を発 現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを有する患者を選 択することを含む、 一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物の投与対象となる患者を選択する方法。
( 1 9)細胞中の FGFR3の発現量、 t (4; 14)転座の有無および FGFR3の変異の有無 からなる群から選択される少なくとも一つを測定することを含む、 患者に対す る一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 ま たはそれらの溶媒和物の治療効果を予測する方法。
(20) 患者の一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容され る塩、 またはそれらの溶媒和物に対する感受性の程度を予測するために、 当該 患者由来の細胞中の FGFR3 の発現量、 1 (4;14)転座の有無ぉょび？6?113 の変異 の有無からなる群から選択される少なくとも一つを測定する方法。
前記一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 ま たはそれらの溶媒和物は、 以下のとおりである。
R3 R4
Figure imgf000009_0001
[式 （I) 中、 R1は、 式— V1— V2_V3 (式中、 V1は、 置換基を有していて もよい C卜6アルキレン基を意味する ； V2は、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 力 ルポ二ル基、 スルフィニル基、 スルホニル基、 式— CONR6.—で表される基、 式— S〇2NR6—で表される基、 式一 NR6 S 02—で表される基、 式— NR6C 0_で表される基または式一 NR6—で表される基を意味する （式中、 R6は、 水 素原子、 置換基を有していてもよい Cト 6アルキル基または置換基を有していて もよい C3_8シクロアルキル基を意味する。）； V3は、 水素原子、 置換基を有して いてもよい C アルキル基、 置換基を有していてもよい C 2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_ 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C6— 10ァリール基、 置換基を有 していてもよい 5〜 1 0員へテロァリ一ル基または置換基を有していてもよい 3 〜 10員非芳香族へテロ環式基を意味する。） で表される基を意味する ；
R2は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい Cぃ6アルコキシ基、 カルボキシル 基、 置換基を有していてもよい C2_7アルコキシカルボニル基または式一 CON Va l lVa 12 (式中、 Va l 1は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C アル キル基、 置換基を有していてもよい c2_6アルケニル基、 置換基を有していても よい C 2-6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3_8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C 6- 10ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテ 口環式基を意味する ； Va l 2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C ^ 6ァ ルキル基、 置換基を有していてもよい C2-6アル ニル基、 置換基を有していて もよい C 2 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3_8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5 1 0員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3 1 0員非芳香族へテロ環 式基、 水酸基、 置換基を有していてもよい アルコキシ基または置換基を有 していてもよい C 3_8シクロアルコキシ基を意味する。） で表される基を意味す る ；
Y1は、 式 .
Figure imgf000010_0001
(式中、 R7および R8は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい C アルキル基、 置換基を有 していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C ^6アル コキシ基、 置換基を有していてもよい C i— eアルキルチオ基、 ホルミル基、 置換 基を有してい: τもよい c 2_7ァシル基、 置換基を有していてもよい c 2 7アルコ キシカルボニル基または式— C〇NVd l Vd 2 (式中、 Vd lおよび Vd 2は、 それ ぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい C 6アルキル基を意味 する。） で表される基を意味する ；
W1および W2は、 それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または窒 素原子を意味する。） で表される基を意味する ；
R3および R4は、 それぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい C i_6 アルキル基、 置換基を有していてもよい C 2_6アルケニル基、 置換基を有してい てもよい C2 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3 8シクロアルキル 基、 置換基を有していてもよい c2 7ァシル基または置換基を有していてもよい c2 7アルコキシ力ルポ二ル基を意味する ；
R5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C ^6アルキル基、 置換基を有して いてもよい C2-6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい c 3— 8シクロアルキル琴、 置換基を有していてもよい C6_1 0ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基、 置 換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する。]で表され る化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。 また、 本発明は、 以下に関する。
( 2 1 ) 前記の一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容され . る塩、 またはそれらの溶媒和物を含有する FGFR3阻害剤。
また、 本発明は、 好ましくは以下に関する。
( 2 2 )FGFR3を過剰発現している細胞、 t (4: 14)転座した細胞および変異型 FGFR3 を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体に 対して投与するための、 4一 （3—クロ口— 4一 （シクロプロピルアミノカル ボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を含有する医 薬組成物。
(23) 4— (3—クロ口一4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフ エノキシ） 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、 もしくはその薬理 学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を含有する多発性骨髄腫に対す る治療剤。
(24) 4 - (3—クロ口一4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフ エノキシ） 一 7—メトキシ— 6 _キノリンカルボキサミ ド、 もしくはその薬理 学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する、膀胱癌、子宮頸癌、 軟骨低形成症、 軟骨形成不全症、 致死性骨異形成症および骨異形成症からなる 群から選択される少なくとも一つの疾患に対する治療剤。
(2 5 )FGFR3を過剰発現している細胞、 t (4; 14)転座した細胞および変異型 FGFR3 を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体に 対して 4— (3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフ エノキシ） 一 7—メ トキシ— 6—キノリンカルボキサミ ド、 もしくはその薬理 学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を有効量投与することを特徴と する疾患の治療方法。 ，
(26) 4— （3—クロロ一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフ エノキシ） 一 7—メトキシ一 6—キノリンカルポキサミ ド、 もしくはその薬理 学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を患者に有効量投与することを 特徴とする、 多発性骨髄腫の治療方法。
(2 7) 4 - (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフ エノキシ） 一 7—メ トキシ— 6—キノリンカルボキサミ ド、 もしくはその薬理 学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を患者に有効量投与することを 特徴とする、 膀胱癌、 子宮頸癌、 軟骨低形成症、 軟骨形成不全症、 致死性骨異 形成症および骨異形成症からなる群から選択される少なくとも一つの疾患の 治療方法。
(28)FGFR3を過剰発現している細胞、 t (4; 14)転座した細胞および変異型 FGFR3 を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体に. 対して投与するための医薬組成物の製造のための 4一 （3—クロ口 _ 4 _ (シ クロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） _ 7—メ トキシ— 6—キ ノリンカルボキサミ ド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれら の溶媒和物の使用。
(29)多発性骨髄腫に対する治療剤の製造のための 4一（3—クロロー 4一（シ クロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メトキシー 6—キ ノリンカルボキサミド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれら の溶媒和物の使用。
(30) 膀胱癌、 子宮頸癌、 軟骨低形成症、 軟骨形成不全症、 致死性骨異形成症 および骨異形成症からなる群から選択される少なくとも一つの疾患に対する 治療剤の製造のための 4 _ (3—クロ口— 4一 （シクロプロピルアミノカルボ ニル） アミノフエノキシ） 一 7—メトキシ一 6—キノリンカルポキサミ ド、 も しくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物の使用。
(3 1 )FGFR3を過剰発現している細胞、 t (4; 14)転座した細胞および変異型 FGFR3 を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体に 対して投与するための医薬組成物のための 4— ( 3—クロロー 4一 （シクロプ 口ピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メトキシー 6—キノリン カルボキサミ ド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒 和物。
( 3 2 ) 多発性骨髄腫に対する治療剤のための 4一 （3—クロロー 4一 （シクロ プロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） _ 7—メトキシ一 6—キノリ ンカルボキサミ ド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶 媒和物。
( 3 3 ) 膀胱癌、 子宮頸癌、 軟骨低形成症、 軟骨形成不全症、 致死性骨異形成症 および骨異形成症からなる群から選択される少なくとも一つの疾患に対する 治療剤のための 4 _ ( 3 _クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、 もしくは その薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
( 3 4 )細胞中の FGFR3の発現量、 t (4 ; 14)転座の有無および FGFR3の変異の有無 からなる群から選択される少なくとも一つを指標として、 患者が 4— ( 3—ク ロロ一 4— . (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物に対して高感受性であるか否かを予測する方法。
( 3 5 )細胞中の FGFR3の発現量、 t (4 : 14)転座の有無および FGFR3の変異の有無 からなる群から選択される少なくとも一つを測定することを含む、 4一 ( 3 - クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7 _ メ卜キシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 もしくはその薬理学的に許容される 塩、 またはそれらの溶媒和物に対する細胞の感受性を分析する方法。
( 3 6 )細胞中の FGFR3の発現量、 U4 : 14)転座の有無および FGFR3の変異の有無 からなる群から選択される少なくとも一つを測定することを含む、 4一 （3— クロ口一 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7— メトキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 もしくはその薬理学的に許容される 塩、 またはそれらの溶媒和物に対して高感受性を示す細胞を選択する方法。 (3 7)細胞中の FGFR3の発現量、 t (4: 14)転座の有無および FGFR3の変異の有無 からなる群から選択される少なくとも一つを測定することを含む、 4 _ ( 3— クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7— メトキシ一 6—キノりンカルボキサミ ド、 もしくはその薬理学的に許容される 塩、 またはそれらの溶媒和物に対して高感受性を示す患者を選択する方法。
( 3 8 )細胞中の FGFR3の発現量、 t (4; 14)転座の有無および FGFR3の変異の有無 からなる群から選択される少なくとも一つを測定することにより、 4一 （3— クロ口一 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7— メトキシ— 6—キノリンカルボキサミ ド、 もしくはその薬理学的に許容される 塩、 またはそれらの溶媒和物に対する感受性を分析し、 得られる結果により患 者を分類する方法。
( 3 9 )細胞中の FGFR3の発現量、 t (4; 14)転座の有無および FGFR3の変異の有無 からなる群から選択される少なくとも一つを測定し、 得られる測定結果から、. FGFR3を過剰発現している細胞、 1 (4;14)転座した細胞ぉょび変異型？6?1^3を発 現している細胞からなる.群から選 される少なくとも一つを有する患者を選 択することを含む、 4一 （3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボ二 ル） アミノフエノキシ） 一 7—メトキシ一 6 _キノリンカルボキサミ ド、.もし くはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物の投与対象となる 患者を選択する方法。
(4 0 )細胞中の FGFR3の発現量、 t (4; 14)転座の有無および FGFR3の変異の有無 からなる群から選択される少なくとも一つを測定することを含む、 患者に対す る 4— ( 3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノ キシ） 一 7—メ卜キシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 もしくはその薬理学的 に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物の治療効果を予測する方法。
(4 1 ) 患者の 4— ( 3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） ァ ミノフエノキシ） 一 7—メトキシー 6 _キノリンカルボキサミ ド、 もしくはそ の薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物に対する感受性の程度を 予測するために、 当該患者由来の細胞中の FGFR3 の発現量、 t (4: 14)転座の有 無および FGFR3の変異の有無からなる群から選 される少なくとも一つを測定 する方法。
( 4 2 ) 4— ( 3 —クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフ エノキシ） 一 7—メ 卜キシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 もしくはその薬理 学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を含有する FGFR3阻害剤。 本発明により、 FGFR3を過剰発現している細胞、 t (4 ; 14)転座した細胞および変 異型 FGFR3を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む 生体に対して、 より有効に効果を発揮する医薬組成物および治療方法が提供され る。
すなわち、 本発明により、 FGFR3を過剰発現している細胞、 t (4 ; 14)転座した細 胞および変異型 FGFR3を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも 一つを含む生体に対して投与するための本発明の化合物を含有する医薬組成物、 . 前記生体に対して本発明の化合物を有効量投与することを特徴とする疾患の治療 方法、 前記医薬組成物の製造のための本発明の化合物の使用ならびに前記医薬組 成物のための本発明の化合物が提供される。
また、 本発明により、 本発明の化合物を含有する、 多発性骨髄腫、 膀胱癌、 子 宮頸癌、 軟骨低形成症、 軟骨形成不全症、 致死性骨異形成症および骨異形成症か らなる群から選択される少なくとも一つの疾患に対する治療剤、 治療方法、 前記 治療剤の製造のための本発明の化合物の使用および前記治療剤のための本発明の 化合物が提供される。
さらに、 本発明により、 FGFR3阻害剤が提供される。
また、 本発明により、 本発明の化合物の効果を予測する方法が提供される。 より詳細には、 本発明の化合物の効果は、 細胞中の FGFR3 の発現量、 t (4 ; 14) 転座の有無および FGFR3の変異の有無からなる群から選択される少なくとも一つ を指標とすることにより予測することが可能となった。
本発明に係る方法により、 患者に化合物を投与することなく、 効果を予測する ことが可能となるため、 当該化合物による効果をより期待できる患者を選択する ことができ、 患者の Q0Lに貢献することが可能となった 発明を実施するための最良の形態
以下に本発明の実施の形態について説明する。 以下の実施の形態は、 本発明を 説明するための例示であり、 本発明をこの実施の形態にのみ限定する趣旨ではな レ^ 本発明は、 その要旨を逸脱しない限り、 さまざまな形態で実施をすることが できる。
なお、 本明細書において引用した文献、 および公開公報、 特許公報その他の特 許文献は、 参照として本明細書に組み込むものとする。 また、 本明細書は、 本願 優先権主張の基礎となる日本国特許出願 JP2005-337772 号及び米国仮出願 US60/803，450号の開示内容を包含する。
1 . 本発明の医薬組成物、 治療剤および治療方法
( 1 ) FGFR3
本発明において、 FGFR3 とは、 配列番号： 2 (GenBank ァクセッション番号： NM_000142) で表されるアミノ酸配列のうち第 23番目から第 806番目のアミノ酸 配列 （配列番号： 3 ) と同一または実質的に同一のアミノ酸配列を有するポリべ プチドを含むものである。 なお、 配列番号： 3で表されるアミノ酸配列からなる ポリペプチドは、 通常、 配列番号： 2で表されるアミノ酸配列からなるポリぺプ チドからプロセッシングを受け、 生成される。
配列番号： 3で表されるアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を有するポリぺプ チドとしては、 例えば、 配列番号： 1 (GenBankァクセッション番号： NM_000142) で表される塩基配列のうち、第 106番目から第 2460番目の塩基配列を含むポリヌ クレオチドによりコードされるポリべプチドが挙げられる。
配列番号： 3で表されるアミノ酸配列と実質的に同一のアミノ酸配列を有する ポリペプチドとしては、 例えば、 下記 （a) 〜 （d) からなる群より選択されるも のが挙げられる ：
(a) 配列番号： 3で表されるアミノ酸配列を含むポリペプチド、 (b) 配列番号： 3で表されるアミノ酸配列において、 1または複数個 （例えば、 1個または数個） のアミノ酸が、 欠失、 置換もしくは付加され、 またはそれらの 組合せにより変異されたアミノ酸配列を含み、 かつ、 FGFR3 と実質的に同じ活性 を有するポリペプチド、
(c) 配列番号： 1で表される塩基配列 （第 106番目から第 2460番目の塩基配列） に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチドとストリンジェントな条件下でハ ィプリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるポリべプチドであって、 FGFR3と実質的に同じ活性を有するポリペプチド、
(d) 配列番号： 3で表されるアミノ酸配列に対して 9 0 %以上、 好ましくは約 9 5 %以上、 より好ましくは約 9 8 %以上の同一性 （相同性という場合もある） を 有するアミノ酸配列からなるポリペプチドであって、 FGFR3 と実質的に同じ活性 を有するポリペプチド。
ここで、 「FGFR3 と実質的に同じ活性を有する」 とは、 リガンド （例えば、 FGF など） が結合したときに引き起こされる細胞内シグナルの少なくとも一つが、 配 列番号： 3に記載のアミノ獰配列かもなるタンパク質によるシグナルの一つと同 一であり、 か 、 当該細胞内シグナルの活性化の程度が配列番号： 3に記載のァ ミノ酸配列からなるタンパク質と比較して同程度であることを示す。 また、 「同程 度」 とは、 例えば、 リガンド （例えば、 FGF など） が結合したときに引き起こさ れる細胞内シグナルの活性化の程度が、 配列番号： 3で表されるアミノ酸配列か らなるタンパク質が有する細胞内シグナルの活性化の程度の 1 0 %以上、 好まし くは 3 0 %以上有する場合をいい、 このとき実質的に同じ活性を有するというこ とができる。リガンドが結合したときに引き起こされる細胞内シグナルとしては、 例えば、 FGFR3のリン酸化、 FGFR3 リン酸化に起因する RaL MEK、 ERK1および ERK2 のリン酸化 (Blood. 2001， 97, 729-736. ), phosphat idyl inos i tol 3 kinase の リ ン酸化、 Akt の リ ン酸化、 phospholipase C-ァ の リ ン酸化、 inositol 1, 4, 5-trisphosphate (IP3)の増加、 diacylglycerol (DAG)の増加などが挙げられ る。
リガンドが結合したときに引き起こされる細胞内シグナルの活性の測定方法は、 免疫沈降法、 ウエスタンブロットなどの慣用の方 ¾にしたがって'測定することが できる。
配列番号： 3で表されるアミノ酸配列において、 1または複数個 （例えば、 1 個または数個） のアミノ酸が、 欠失、 置換もしくは付加され、 またはそれらの組 合せにより変異されたアミノ酸配列を含むポリペプチドとしては、 例えば、
( 1 ) 配列番号： 3で表されるアミノ酸配列中の 1〜 9個 （例えば、 1〜 5個、 好ましくは 1〜3個、 より好ましくは 1 ^ 2個、 さらに好ましくは 1個） のアミ ノ酸が欠失したアミノ酸配列、
( i i) 配列番号： 3で表されるアミノ酸配列に 1〜9個 （例えば、 1〜5個、 好 ましくは 1〜3個、 より好ましくは 1〜2個、 さらに好ましくは 1個） のァミノ 酸が付加したアミノ酸配列、
( i i i ) 配列番号： 3で表されるアミノ酸配列中の 1〜 9個 （例えば、 1〜5個、 好ましくは 1〜3個、 より好ましくは 1〜2個、 さらに好ましくは 1個） のアミ. ノ酸が他のアミノ酸で置換されたアミノ酸配列、
( iv) 上記 （i ) 〜 （i i i ) の組合せにより変異されたアミノ酸配列、
を含むポリペプチドなどが挙げられる。
ここで、 アミノ酸の 「欠失」 は、 配列中のアミノ酸残基の一つ以上が欠失した 変異を意味し、 欠失には、 アミノ酸配列の端からアミノ酸残基が欠失したものお よびアミノ酸配列の途中のアミノ酸残基が欠失したものが含まれる。 ' ここで、 アミノ酸の 「付加」 は、 配列中にアミノ酸残基の一つ以上が付加され た変異を意味し、 付加には、 アミノ酸配列の端にアミノ酸残基が付加されたもの およびアミノ酸配列の途中にアミノ酸残基を付加されたものが含まれる。 なお途 中に付加されたものは、 「挿入」 ということもできる。
ここで、 アミノ酸の 「置換」 は、 配列中のアミノ酸残基の一つ以上が、 異なる 種類のアミノ酸残基に変えられた変異を意味する。 このような置換により FGFR3 のアミノ酸配列を改変する場合、 タンパク質の機能を保持するためには、 保存的 な置換を行うことが好ましい。 保存的な置換とは、 置換前のアミノ酸と似た性質 のアミノ酸をコードするように配列を変化させることである。アミノ酸の性質は、 例えば、 非極性アミノ酸（Ala, lie, Leu, Met, Phe, Pro, Trp, Val)、 非荷電性 アミノ酸（Asn， Cys, Gin, Gly, Ser, Thr, Tyr)、 酸性アミノ酸（Asp, Glu)、 塩基 性アミノ酸（Arg, His, Lys)、 中性アミノ酸（Ala, Asn, Cys, Gin, Gly, He, Leu, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val)、 脂肪族アミノ酸（Ala, Gly) 分枝ァ ミノ酸（lie, Leu, Val)、 ヒドロキシアミノ酸（Ser, Thr)、 アミ ド型アミノ酸 (Gin, Asn) , 含硫アミノ酸（Cys, Met)、 芳香族アミノ酸（His, Phe, Trp, Tyr)、 複素環 式アミノ酸（His, Trp) , イミノ酸（Pro, 4Hyp)等に分類することができる。
従って、 例えば、 非極性アミノ酸同士、 あるいは非荷電性アミノ酸同士で置換 させることが好ましい。 中でも、 Ala、 Val、 Leuおよび lieの間、 Serおよび Thr の間、 Aspおよび Glu.の間、 Asnおよび Ginの間、 Lysおよび Argの間、 Pheおよ び Tyrの間の置換は、 タンパク質の性質を保持する置換として好ましい。 変異さ れるアミノ酸の数および部位は特に制限されない。
配列番号： 3で表されるアミノ酸配列と実質的に同一のアミノ酸配列を有する. ポリペプチドとしては、 上述のように、 配列番号： 1で表される塩基配列 （第 106 番目から第 2460番目の塩基配列）に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド とストリンジェン卜な条件下でハイプリダイズするポリヌクレオチドによりコー ドされるポリペプチドであって、 FGFR3 と実質的に同じ活性を有するポリぺプチ ドが挙げられる。
本明細書において、 ストリンジェントな条件下でハイブリダィズするポリタク レオチドとは、 具体的には、 FASTA、 BLAST, Smith-Waterman [Meth. Enzym. ,· 164, 765 (1988)] などの相同性検索ソフトウェアにより、 デフォルト （初期設定） の パラメ一夕一を用いて計算したときに、 例えば配列番号： 1で表される塩基配列 (第 106番目から第 2460番目の塩基配列） と少なくとも 9 0 %以上、好ましくは 9 5 %以上、 より好ましくは 9 7 %以上、 さらに好ましくは 9 8 %以上、 さらに より好ましくは 99 %以上の同一性を有するポリヌクレオチドが挙げられる。 ま たここで、ストリンジェントな条件としては、例えば、「2XSSC、0.1%SDS、 50°C」、 「2XSS 0.1%SDS、 42°C」、 「1XSS (：、 0.1%SDS, 37 」、 よりストリンジェン卜 な条件としては、例えば「2XSS 0.1%SDS、 65°C」、「0.5XSS 0.1%SDS、 42 」、 「0.2XSS (：、 0.1%SDS、 65で」 等の条件を挙げる とができる。
ハイブリダィゼ一シヨンは、 公知の方法に従って行うことができる。 また、 巿 販のライブラリ一を使用する場合、 添付の使用説明書に記載の方法に従って行う ことができる。 .
配列番号： 1で表される塩基配列 （第 106番目から第 2460番目の塩基配列） に 相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチドとストリンジェン卜な条件下でハイ ブリダィズするポリヌクレオチドとしては、 例えば、 配列番号： 1で表される塩 基配列（第 106番目から第 2460番目の塩基配列）と 90 %以上、好ましくは 9 5 % 以上、 より好ましくは 9 8 %以上の同一性を有する塩基配列を含むポリヌクレオ チドが挙げられる。
配列番号： 1で表される塩基配列 （第 106番目から第 2460番目の塩基配列） に 相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチドとストリンジェントな条件下でハイ ブリダィズするポリヌクレオチドとしては、 例えば、 配列番号： 1で表される塩 基配列 （第 106番目から第 2460番目の塩基配列） において 1個または複数個 （例 えば 1個または数個） の核酸に欠失、 置換または付加等の変異が生じた塩基配列 を含むポリヌクレオチドが挙げられる。
配列番号： 1で表される塩基配列 （第 106番目から第 2460番目の塩基配列） に 相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチドとス卜リンジェントな条件下でハイ ブリダィズするポリヌクレオチドとしては、 例えば、 .
(i) 配列番号： 1で表される塩基配列中 （第 106番目から第 2460番目の塩基配 列） の 1〜9個 （例えば、 1〜 5個、 好ましくは 1〜3個、 より好ましくは 1〜 2個、 さらに好ましくは 1個） の核酸が欠失した塩基配列、
(ii)配列番号： 1で表される塩基配列（第 106番目から第 2460番目の塩基配列） に 1〜9個（例えば、 1〜5個、好ましくは 1〜3個、 より好ましくは 1〜2個、 さらに好ましくは 1個） の核酸が付加した塩基配列、
(iii) 配列番号： 1で表される塩基配列中 （第 106番目から第 2460番目の塩基 配列） の 1〜9個 （例えば、 1〜5個、 好ましくは 1〜3個、 より好ましくは 1
〜2個、 さらに好ましくは 1個） の核酸が他の核酸で置換された塩基配列、 (iv) 上記 （i) 〜 （iii) の組合せにより変異された塩基配列
を含むポリヌクレオチドなどが挙げられる。
本明細書において、アミノ酸配列について「同一性」（相同性という場合もある） とは、 比較される配列間において、 各々の配列を構成するアミノ酸残基の一致の 程度の意味で用いられる。 比較対照のアミノ酸配列に対する所定のアミノ酸配列 の有する同一性を計算する場合には、 ギヤップの存在およびアミノ酸の性質が考 慮される (Wilbur, Natl. Acad. Sci. U. S.A. 80:726-730 (1983))。 同一性の計 算には、市販めソフトである BLASTCAltschul: J. Mol. Biol. 215:403-410 (1990) )、 FASTA (Peasron: Methods in Enzymology 183:63-69 (1990) )等を用いることがで きる。
「同一性」 の数値はいずれも、 当業者に公知の相同性検索プログラムを用いて 算出される数値であればよく、 例えば全米バイオテクノロジー情報センター (NCBI) の相同性アルゴリズム BLAST (Basic local alignment search tool), http：〃 www. ncbi. nlm. nih. gov/BLAST/においてデフォルト （初期設定） のパラメ 一夕一を用いることにより、 算出することができる。
本発明において、 FGFR3は、 後述の変異型 FGFR3を含むものである。
(2) FGFR3を過剰発現している細胞
本発明において、 FGFR3 を過剰発現している細胞とは、 例えば、 正常細胞に比 ベて FGFR3が相当量発現している細胞を挙げることができる。 また、 本発明にお いて、 FGFR3 を過剰発現している細胞とは、 例えば、 正常細胞に比べて FGFR3が 1.5倍以上、 好ましくは 2倍以上、 より好ましくは 3倍以上、 さらに好ましくは 4 倍以上発現している細胞を挙げることができる。
また、 正常な骨髄細胞は、 FGFR3 をほとんど発現していないため （Nature Genetics. , 1997, 16, 260-264.)、 骨髄細胞において FGFR3が検出された場合に は、 過剰発現していると判断することができる。
また、 FGFR3の過剰発現は、 後述の t (4:14)転座した細胞において、 高頻度に観 察される （Nature Genetics.， 1997, 16， 260-264. )。 本発明において、 FGFR3 を過剰発現している細胞は、 好ましくは多発性骨髄腫 の細胞である
FGFR3の発現量は、 例えば、 細胞に発現する FGFR3のタンパク質および/また は mRNAを測定することにより解析することができる。
タンパク質の測定は、 例えば、 免疫化学的方法（例えば、 免疫組織化学的方法、 免疫沈降法、 ウエスタンプロッ ト、 フローサイ トメトリー、 EUSA、 RIA など）、 質量分析による方法などがあげられ、 好ましくは免疫化学的方法があげられ、 特 に好ましくはフローサイ トメトリーがあげられる。 これらの方法は、 常法に従い 行うことができる。
一方、 mRNAの測定は、 例えば、 in situハイブリダィゼーシヨン、 ノーザンブ ロット解析、 DNA マイクロアレイ、 RT- PCR などの方法があげられ、 好ましくは RT-PCRがあげられる。 これらの方法は、 常法に従い行うことができる。
(3.) t(4;14)転座した細胞
本発明において、 t (4;14).転座した細胞とは、. 14Q32の免疫グロブリン重鎖遺伝 子（IgH)と 4pl6の FGFR3遺伝子との転座を起こした細胞をいう（Nature Genetics.， 1997, 16, 260-264. )。
t (4: 14)転座の有無は、 例えば、 PCR、 RT-PCR, 蛍光 in situ ハイブリダィゼー シヨン （FISH) などの方法により解析することができる。 これらの方法は、 常法 に従い行うことができる。
また、 t (4; 14)転座の有無は、 例えば、 免疫化学的方法 （例えば、 免疫組織化学 的方法、 免疫沈降法、 ウエスタンプロット、 フローサイ トメトリ一、 ELISA、 RIA など） により解析することもできる。 これらの方法は、 常法に従い行うことがで さる。
本発明において、 t (4; 14)転座した細胞は、好ましくは多発性骨髄腫の細胞であ る。
(4) 変異型 FGFR3を発現している細胞 本発明において、 変異型 FGFR3は、 野生型の FGFR3のアミノ酸配列、 例えば、 配列番号： 3で表されるアミノ酸配列のうち、一もしくは数個のアミノ酸が欠失、 置換もしくは付加され、 またはそれらの組み合わせにより変異されたアミノ酸配 列を含むポリペプチドであって、 FGFR3 と実質的に同じ活性を有するポリべプチ ドを挙げることができる。 また、 変異型 FGFR3 は、 好ましくは、 野生型の FGFR3 のアミノ酸配列、 例えば、 配列番号： 3で表されるアミノ酸配列のうち、 一個の アミノ酸が置換されたアミノ酸配列を含むポリべプチドであって、 FGFR3 と実質 的に同じ活性を有するポリペプチドを挙げることができる。 本発明において、 変 異型 FGFR3を発現している細胞としては、 上記のポリペプチドを発現している細 胞を挙げることができる。
変異型 FGFR3は、 例えば、 下記 （i) 〜 （ix).で表される配列を含むポリべプチ ドを挙げることができる。
(i) 配列番号： 2で表されるアミノ酸配列のうち、 248.番目のアルギニンが他 のアミノ酸、 好ましくはシスティンに置換された （R248C) アミノ酸配列 （Nature Genetics. , 1996, 13, 233-237. , British Journal of Haematology. , 2001, 114, 362-364)、
(ii) 配列番号： 2で表されるアミノ酸配列のうち、 249番目のセリンが他の アミノ酸、 好ましくはシスティンに置換された （S249C) アミノ酸配列 （Clinical Cancer Research. , 2005, 11, 7743-7748. , Human Molecular Genetics. , 2005, 14, 1153-1160)、
(iii) 配列番号： 2で表されるアミノ酸配列のうち、 3 7 0番目のダリシンが他 のアミノ酸、好ましくはシスティンに置換された（G370C)アミノ酸配列（Clinical Cancer Research. , 2005, 11， 7743-7748. , Human Molecular Genetics. , 2005, 14, 1153 - 1160)、
(iv) 配列番号： 2で表されるアミノ酸配列のうち、 3 7 1番目のセリンが他の アミノ酸、 好ましくはシスティンに置換された （S371C) アミノ酸配列 （Human Molecular Genetics. , 2005, 14, 1153-1160)、
(ν) 配列番号： 2で表されるアミノ酸配列のうち、 3 7 3番目のチロシンが他の アミノ酸、 好ましくはシスティンに置換された （Y373C) アミノ酸配列 （Nature Genetics. , 1997, 16， 260—264. )、
(vi) 配列番号： 2で表されるアミノ酸配列のうち、 380番目のグリシンが他 のアミノ酸、好ましくはアルギニンに置換された'（G380R)アミノ酸.配列（Nature. , 1994， 371, 252-254. )、
(vii) 配列番号： 2で表されるアミノ酸配列のうち、 384番目のフエ二ルァラ ニンが他のアミノ酸、 好ましくはロイシンに置換された （F384L) アミノ酸配列
(Blood. 2001, 97, 729—736.)、
(viii) 配列番号： 2で表されるアミノ酸配列のうち、 3.9 1番目のァラニンが 他のアミノ酸、 好ましくはグルタミン酸に置換された （A391E) アミノ酸配列
(Clinical Cancer Research. , 2005， 11， 7743-7748)、
(ix) 配列番号： 2で表されるアミノ酸配列のうち、 650番目のリジンが他の アミノ酸、 好ましくはグルタミン酸、 メチォニン、 グルタミンまたはスレオニン に置換された（K650E、K650M、K650Qまたは K650T)アミノ酸配列（Nature Genetics. 1997, 16， 260-264. , Human Molecular Genetics. , 2005, 14, 1153 - 1160)。 また、 変異型 FGFR3は、 配列番号： 2に記載されたアミノ酸配列において、 上 記の （i)〜 （ix) に示す置換を少なくとも一つ含むもの、 すなわち、 コドン 248、 249、 370、 371、 373、 380、 384、 391および 650のアミノ酸からなる群から選択 される少なくとも一つのアミノ酸が他のアミノ酸に置換された変異部位を含むも のを挙げることができる。例えば、配列番号： 2で表されるアミノ酸配列のうち、 248番目のアルギニンがシスティンに置換された変異部位、 および 373番目 のチロシンがシスティンに置換された変異部位を含有するアミノ酸配列を含むポ リペプチドは、 変異型 FGFR3に含まれる。
なお、 本明細書中、 アミノ酸のアルファベット表記は通常の 3文字または 1文字で 表すことがある。 また、 数字の前に表示したアルファベットは、 置換前のアミノ酸の 1文字表記を示し、 数字の後に表示したアルファベットは、 置換後のアミノ酸の 1文 字表記を示し、 数字はアミノ酸配列における当該アミノ酸の存在位置を示すことがあ る。 例えば、 上記の （i) に示すように、 248番目のアルギニンがシスティンに置換 された場合は 「R248C」 と表示することがある。 他の脣換も同様であり、 例えば、 （i i) の 2 4 9番目のセリンがシスティンに置換された場合は 「S249C」 と、 （v) の 3 7 3番目のチロシンがシスティンに置換された場合は 「Y373C」 と、 （v i i) の 3 8 4 番目のフエ二ルァラニンがロイシンに置換されだ場合は 「F384L」 と、 （ix) の 6 5 0番目のリジンがグルタミン酸に置換された場合は 「K650E」 と、 6 5 0番目の リジンがメチォニンに置換された場合は 「K650M」 と表示することがある。
. また、 コドンに続ぐ数字は、 アミノ酸配列におけるアミノ酸の存在位置を示すこと がある。 例えば 「コドン 248のアミノ酸」 は、 アミノ酸配列において 2 4 8番目のァ ミノ酸を意味する。
また、 変異型 FGFR3は、 活性化変異型 FGFR3が好ましい。 活性化変異型 FGFR3 とは、 リガンド非依存的に自己リン酸化を引き起こし、 細胞内シグナルを活性化 する変異型 FGFR3をいう。
活性化変異型 FGFR3は、 '例えば、 下記 （a) 〜 （c) で表される配列を含むポリ. ペプチドを挙げることができる。
(a) 配列番号： 2で表され ¾アミノ酸のうち、 2 4 8番目のアルギニンがシステ インに置換された （R248C) アミノ酸配列、
(b) 配列番号： 2で表されるアミノ酸のうち、 3 7 3番目のチロシンがシスティ ンに置換された （Y373C) アミノ酸配列、
(c) 配列番号： 2で表されるアミノ酸のうち、 6 5 0番目のリジンがグルタミン 酸に置換された （K650E) アミノ酸配列。
なお、 上記配列は、 例示であり、 活性化変異型 FGFR3をこれに限定するもので はない。活性化変異型 FGFR3は（a)〜（c)以外の他の変異型 FGFR3であつてもよい。
FGFR3の変異の有無は、 FGFR3の遺伝子配列または FGFR3の転写産物である mRNA の配列を解析することにより調べることができる。 配列の解析方法は、 例えば、 ジデォキシヌクレオチドチェーン夕一ミネーシヨン法（Sanger et al. (1977) Pro Nat l. Acad. Sc i. USA 74 : 5463) などを挙げることができる。 適当な DNAシーク ェンサ一を利用して配列を解析することも可能である。
また、 FGFR3の変異の有無は、 例えば、 in s i tuハイブリダィゼーシヨン、 ノー ザンブロッ ト解析、 DNA マイクロアレイ、 RT- PCR、 SSCP-PCR (Single-Strand Conformation Polymorphism-PCR) などの方法により解析することもできる。 これ らの方法は、 常法に従い行うことができる。
また、 FGFR3 の変異の有無は、 例えば、 免疫化学的方法 （例えば、 免疫組織化 学的方法、 免疫沈降法、 ウエスタンブロッ ト、 フローサイ トメトリ一、 ELISA、 RIA など） により解析することもできる。 これらの方法は、 常法に従い行うことがで きる。
本発明において、 変異型 FGFR3を発現している細胞は、 好ましくは多発性骨髄 腫の細胞である。
(5) 本発明の化合物
本明細書において、 「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子または ヨウ素原子を意味する。
「ハロゲン原子」 の好適な例としては、 フッ素!^子、 塩素原子をあげることができ る。
本明細書において、 「0^6アルキル基」 とは、 炭素数が 1〜 6個の直鎖状または分 枝鎖状のアルキル基を意味し、 具体例としては、 メチル基、 ェチル基、 1 _プロピル 基 （n_プロピル基）、 2—プロピル基 （ i—プロピル基）、 2—メチルー 1—プロピ ル基 （ i一ブ^1ル基）、 2 _メチルー 2—プロピル基 （ t .一ブチル基）、 1一ブチル基 (n—ブチル基）、 2—ブチル基（s _ブチル基）、 1一ペンチル基、 2—ペンチル基、 3—ペンチル基、 2—メチル _ 1一ブチル基、 3—メチル _ 1一ブチル基、 2—メチ ルー 2—ブチル基、 3—メチル _ 2—ブチル基、 2, 2 _ジメチルー 1一プロピル基、 1一へキシル基、 2 _へキシル基、 3—へキシル基、 2—メチル— 1 _ペンチル基、 3—メチル— 1一ペンチル基、 4ーメチルー 1一ペンチル基、 2—メチルー 2—ペン チル基、 3—メチルー 2—ペンチル基、 4ーメチルー 2—ペンチル基、 2—メチル— 3—ペンチル基、 3—メチルー 3 _ペンチル基、 2, 3—ジメチルー 1一ブチル基、 3， 3—ジメチル— 1一ブチル基、 2, 2—ジメチル— 1一ブチル基、 2—ェチルー 1一ブチル基、 3, 3—ジメチルー 2—ブチル基、 2， 3—ジメチルー 2—ブチル基 などがあげられる。
アルキル基」 の好適な例としては、 メチル基、 ェチル基、 1一プロピル基、 2—プロピル基、 2—メチルー 1一プロピル基、 2—メチル— 2—プロピル基、 1— ブチル基、 2—ブチル基をあげることができる。
本明細書において、 「 ^6アルキレン基」 とは、 上記定義 「 ^6アルキル基」 か らさらに任意の水素原子を 1個除いて誘導される二価の基を意味し 具体例としては、 メチレン基、 1, 2—エチレン基、 1 , 1一エチレン基、 1, 3—プロピレン基、 テ トラメチレン基、 ペンタメチレン基、 へキサメチレン基などがあげられる。
本明細書において、 「C2— 6アルケニル基」 とは、 二重結合を 1個有する、 炭素数が 2〜 6個の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基を意味し、 具体例としては、 ェテニ ル基 （ビニル基）、 1一プロぺニル基、 2—プロぺニル基 （ァリル基）、 1ーブテニル 基、 2—ブテニル基、 3—ブテニル基、 ペンテニル基、 へキセニル基などがあげられ る。 . '
本明細書において、 「C2_6アルキニル基」 とは、 三重結合を 1個有する、 炭素数が 2〜6個の直鎖状または分枝.鎖状のアルキニル基を意味し、 具体例としては、 ェチニ ル基、 1ープ ピニル基、 2—プロピニル基、 1一プチ二ル基、 2—プチ二ル基、 3 —プチ二ル基、 ペンチニル基、 へキシニル基などがあげられる。
本明細書において、 「 3_8シクロアルキル基」 とは、 炭素数が 3〜 8個の単環また は二環の飽和脂肪族炭化水素基を意味し、 具体例としては、 シクロプロピル基、 シク ロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 シクロォク チル基、 ビシクロ [2. 1. 0]ペンチル基、 ビシクロ [3. 1. 0]へキシル基、 ビシ クロ [2. 1. 1]へキシル基、 ビシクロ [4. 1. 0]ヘプチル基、 ビシクロ [2. 2. 1]ヘプチル基 （ノルボルニル基）、 ビシクロ [3. 3. 0]ォクチル基、 ビシクロ [3. 2. 1]ォクチル基、 ビシクロ [2. 2. 2]ォクチル基などがあげられる。
「C3— 8シクロアルキル基」 の好適な例としては、 シクロプロピル基、 シクロプチ ル基、 シクロペンチル基をあげることができる。
本明細書において、 「C6— 1 Qァリール基」 とは、 炭素数が 6〜10個の芳香族性の 炭化水素環式基を意味し、 具体例としては、 フエニル基、 1一ナフチル基、 2—ナフ チル基、 インデニル基、 ァズレニル基などがあげられる。
「c 6— 1 0ァリール基」 の好適な例としては、 フエ二ル基をあげることができる。 本明細書において、 「ヘテロ原子」 とは、 窒素原子、 酸素原子または硫黄原子を意味 する。
本明細書において、 「5〜 1 0員へテロァリール基」 とは、 環を構成する原子の数が 5〜 1 0個であり、 環を構成する原子中に 1〜 5個のへテロ原子を含有する芳香族性 の環式基を意味し、 具体例としては、 フリル基、 チェニル基、 ピロリル基、 イミダゾ リル基、 トリァゾリル基、 テトラゾリル基、 チアゾリル基、 ピラゾリル基、 ォキサゾ リル基、イソォキサゾリル基、イソチアゾリル基、 フラザニル基、チアジアゾリル基、 ォキサジァゾリル基、 ピリジル基、 ビラジニル基、 ピリダジニル基、 ピリミジニル基、 トリアジニル基、 プリニル基、 プテリジニル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 ナフ チリジニル基、 キノキサリニル基、 シンノリニル基、 キナゾリニル基、 フ夕ラジニル 基、 イミダゾピリジル基、 イミダゾチアゾリル基、 イミダゾォキサゾリル基、 ベンゾ チアゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ベンズイミダゾリル基、 インドリル基、 イソ インドリル基、 インダゾリル基、 ピロ口ピリジル基、 チェノビリジル基、 フロピリジ ル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾォキサジァゾリル基、 ピリ ドピリミジニル基、 ベンゾフリル基、 ベンゾチェ二ル基、 チエノフリル基などがあげられる。
「5〜 1 0員へテロアリール基」 の好適な例としては、 フリル基、 チェニル基、 ピ 口リル基、 イミダゾリル基、 チアゾリル基、 ピラゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソォ キサゾリル基、 イソチアゾリル基、 ピリジル基、 ピリミジニル基をあげることができ る。
本明細書において、 「3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基」 とは、
(a) 環を構成する原子の数が 3〜 1 0個であり、
(b) 環を構成する原子中に 1〜2個のへテロ原子を含有し、
(C) 環中に二重結合を 1〜 2個含んでいてもよく、
(d)環中にカルボニル基、スルフィニル基またはスルホ二ル基を 1〜 3個含んでいて もよい、
(e)単環式または二環式である非芳香族性の環式基を意味し、環を構成する原子中に 窒素原子を含有する場合、 窒素原子から結合手が出ていてもよい。 具体例としては、 アジリジニル基、 ァゼチジニル基、 ピロリジニル基、 ピペリジニル基、 ァゼパニル基、 ァゾカニル基、ピペラジニル基、ジァゼパニル基、ジァゾカニル基、ジァザビシク口 [ 2 . 2 . 1 ]ヘプチル基、 モルホリニル基、 チオモルホリニル基、 1 , 1ージォキソチォモ ルホリニル基、 ォキシラニル基、 ォキセ夕ニル基、 テトラヒドロフリル基、 ジォキソ ラニル基、 テトラヒドロビラニル基、 ジォキサニル基、 テトラヒドロチェニル基、 テ トラヒドロチォピラニル基、 ォキサゾリジニル基、 チアゾリジニル基などがあげられ る。 '
「3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基」 の好適な例としては、 アジリジニル基、 ァゼ チジニル基、 ピロリジニル基、 ，ピペリジニル基、 ァゼパニル基、 ピペラジニル基、 ジ ァゼパニル基、 モルホリニル基、 チオモルホリニル基、 1 , 1ージォキソチオモルホ リニル基、 テトラヒドロフリル基、 テトラヒドロビラ二ル基をあげることができる。 本明細書において、 F C ^ sアルコキシ基」 とは、 上記定義 「 ^ 6アルキル基」 の 末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、 具体例としては、 メトキシ基、 ェ トキシ基、 1 一プロポキシ基.（n—プロポキシ基）、 2—プロポキシ基 （ i —プロポキ シ基）、 2—メチル— 1—プロポキシ基 （ i —ブトキシ基）、 2—メチル _ 2—プロボ キシ基 （t _ブトキシ基）、 1 一ブトキシ基 （n—ブトキシ基）、 2 _ブトキシ基 （s 一ブトキシ基）、 1 一ペンチルォキシ基、 2—ペンチルォキシ基、 3—ペンチルォキシ 基、 2—メチルー 1 一ブトキシ基、 3—メチルー 1 —ブトキシ基、 2—メチルー 2— ブトキシ基、 3 —メチル— 2 _ブトキシ基、 2， 2 —ジメチルー 1 _プロポキシ基、 1一へキシルォキシ基、 2—へキシルォキシ基、 3—へキシルォキシ基、 2 —メチル — 1—ペンチルォキシ基、 3—メチルー 1 一ペンチルォキシ基、 4—メチルー 1一べ ンチルォキシ基、 2—メチルー 2 —ペンチルォキシ基、 3 —メチルー 2 —ペンチルォ キシ基、 4一メチル— 2 —ペンチルォキシ基、 2 —メチルー 3 _ペンチルォキシ基、 3—メチルー 3 —ペンチルォキシ基、 2， 3 —ジメチル— 1 一ブトキシ基、 3， 3— ジメチルー 1—ブトキシ基、 2 , 2—ジメチル— 1—ブトキシ基、 2—ェチルー 1 一 ブトキシ基、 3， 3 —ジメチルー 2 _ブトキシ基、 2， 3 —ジメチルー 2 —ブトキシ 基などがあげられる。 アルコキシ基」 の好適な例としては、 メ キシ基、 エトギシ基、 1 一プロ ポキシ基、 2—プロポキシ基、 2—メチルー 1一プロポキシ基、 2—メチルー 2—プ 口ポキシ基、 1 一ブトキシ基、 2—ブトキシ基をあげることができる。
本明細書において、 「 , - 6アルキルチオ基」 とは、 上記定義 「0 ^ 6アルキル基」 の末端に硫黄原子が結合した基であることを意味し、具体例としては、メチルチオ基、 ェチルチオ基、 1 一プロピルチオ基 （n—プロピルチオ基）、 2—プロピルチオ基 （ i 一プロピルチオ基）、 2—メチルー 1 一プロピルチオ基 （ i 一プチルチオ基）、 2—メ チルー 2—プロピルチオ基（ t 一プチルチオ基）、 1一プチルチオ基（n—プチルチオ 基）、 2—プチルチオ基 （s —プチルチオ基）、 1 一ペンチルチオ基、 2—ペンチルチ ォ基、 3—ペンチルチオ基、 2 _メチルー 1—プチルチオ基、 3—メチルー 1—プチ ルチオ基、 2—メチルー 2—プチルチオ基、 3—メチルー 2—プチルチオ基、 2 , 2 —ジメチル— 1 —プロピルチオ基、 1—へキシルチオ基、 2—へキシルチオ基、 3— へキシルチオ基、 2—メチルー 1一ペンチルチオ基、 3—メチルー 1 一ペンチルチオ. 基、 4—メチルー 1 —ペンチルチオ基、 2—メチル— 2—ペンチルチオ基、 3—メチ ルー 2—ペンチルチオ基、 4一メチル— 2—ペンチルチオ基、 2—メチルー 3—ペン チルチオ基、 3—メチル— 3—ペンチルチオ基、 2 , 3 _ジメチルー 1—プチルチオ 基、 3 , 3—ジメチルー 1—プチルチオ基、 2， 2—ジメチルー 1 一プチルチオ基、 2—ェチルー 1—プチルチオ基、 3 , 3—ジメチル— 2—プチルチオ基、 2， 3—ジ メチル— 2—プチルチオ基などがあげられる。
「C , - 6アルキルチオ基」 の好適な例としては、 メチルチオ基、 ェチルチオ基、 1 一プロピルチオ基（n—プロピルチオ基）、 2—プロピルチオ基（ i 一プロピルチオ基）、 2ーメチルー 1一プロピルチオ基（ i—プチルチオ基）、 2—メチルー 2一プロピルチ ォ基 （ t 一プチルチオ基）、 1 一プチルチオ基 （n—プチルチオ基）、 2—プチルチオ 基 （s—プチルチオ基） をあげることができる。
本明細書において、 「C 3 _ 8シクロアルコキシ基」 とは、 上記定義 「C 3— 8シクロア ルキル基」 の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、 具体例としては、 シ クロプロポキシ基、 シクロブトキシ基、 シクロペンチルォキシ基、 シクロへキシルォ キシ基、 シクロへプチルォキシ基、 シクロォクチルォキシ基、 ビシクロ [ 2 . 1 . 0 ] ペンチルォキシ基、 ビシクロ [3. 1. 0]へキシルすキシ基、 ビシクロ [2. 1. 1] へキシルォキシ基、 ビシクロ [4. 1. 0]ヘプチルォキシ基、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプチルォキシ基（ノルボルニルォキシ基）、ビシクロ [3. 3. 0]ォクチルォキシ基、 ビシクロ [3. 2. .1]ォクチルォキシ基、 ビシクロ [2. 2. 2]ォクチルォキシ基な どがあげられる。
「〇3-8シクロアルコキシ基」 の好適な例としては、 シクロプロポキシ基、 シクロ ブトキシ基、 シクロペンチルォキシ基をあげることができる。
本明細書において、 「モノ— アルキルアミノ基」 とは、 アミノ基中の 1個の水 素原子を、 上記定義 「 ^6アルキル基」 で置換した基を意味し、 具体例としては、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ.基、 1一プロピルアミノ基 （n—プロピルアミノ基）、 2—プロピルアミノ基（ i一プロピルアミノ基）、 2—メチル一 1一プロピルアミノ基 ( i—プチルァミノ基）、 2—メチル— 2 _プロピルアミノ基（ t—プチルァミノ基）、 1 -プチルァミノ基（ n—ブ^ルァミノ基）、 2 _プチルァミノ基 （ s _プチルァミノ 基）、 1—ペンチルァミノ基、 2—ペンチルァミノ基、 3—ペンチルァミノ基、 2—メ チル _ 1—プチルァミノ基、 3—メチル— 1一プチルァミノ基、 2—メチル—2—ブ チルァミノ基、. 3—メチルー 2—プチルァミノ基、 2， 2—ジメチルー 1一プロピル アミノ基； 1—へキシルァミノ基、 2—へキシルァミノ基、 3—へキシルァミノ基、 2—メチルー 1一ペンチルァミノ基、 3—メチル— 1 _ペンチルァミノ基、 4ーメチ ル— 1—ペンチルァミノ基、 2—メチルー 2—ペンチルァミノ基、 3—メチルー 2— ペンチルァミノ基、 4—メチルー 2—ペンチルァミノ基、 2—メチルー .3—ペンチル アミノ基、 3—メチル— 3—ペンチルァミノ基、 2， 3—ジメチル _ 1 _ブチルアミ ノ基、 3， 3 ジメチルー 1ーブチルァミノ基、 2， 2—ジメチル— 1—ブチルアミ ノ基、 2—ェチル _ 1—ブチルァミノ基、 3， 3—ジメチル— 2—プチルァミノ基、 2, 3—ジメチル— 2—プチルァミノ基などがあげられる。
本明細書において、 「ジー アルキルアミノ基」 とは、 アミノ基中の 2個の水素 原子を、 それぞれ同一のまたは異なる、 上記定義 「 い 6アルキル基」 で置換した基 を意味し、 具体例としては、 N， N—ジメチルァミノ基、 N， N—ジェチルァミノ基、 N, N—ジ— n—プロピルアミノ基、 N， N—ジ— i—プロピルアミノ基、 N， N— ジ— n—ブチルァミノ基、 N， N—ジ— i 一ブチル ミノ基、 N, N—ジ— s—ブチ ルァミノ基、 N， N—ジ— tーブチルァミノ基、 N—ェチル—N—メチルァミノ基、 N— n—プロピル—N—メチルァミノ基、 N— i—プロピル _N—メチルァミノ基、 N— n—ブチル—N—メチルァミノ基、 N— i 一ブチル—N—メチルァミノ基、 N— s—ブチルー N—メチルァミノ基、 N— t—ブチルー N—メチルァミノ基などがあげ られる。 '
. 本明細書において、 「C2_7ァ.シル基」 とは、 上記定義の 「 , -6アルキル基」 が結 合したカルボニル基であることを意味し、 具体例としては、'例えば、 ァセチル基、 プ 口ピオニル基、 イソプロピオニル基、 プチリル基、 イソプチリル基、 バレリル基、 ィ ソバレリル基、 ビバロイル基などがあげられる。
本明細書において、 「C2_7アルコキシカルボニル基」 とは、 上記定義の 「Ci_67 ルコキシ基」が結合したカルボニル基であることを意味し、具体例としては、例えば、 メトキシカルボニル基、 エドキシカルボニル基、 1一プロピルォキシカルボニル基、 2—プロピルォキシカルボニル基、 2 _メチルー 2一プロポキシカルボニル基などが あげられる。
本明細書において、 「置換棊を有していてもよい」 とは、 「置換可能な部位に、 任意に組み合わせて 1または複数個の置換基を有してもよい」 ことを意味し、 置 換基の具体例としては、 例えば、 ハロゲン原子、 水酸基、 チオール基、 ニトロ基、 シァノ基、 ホルミル基、 カルボキシル基、 アミノ基、 シリル基、 メタンスルホ二 ル基、 6アルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C2— 6アルキニル基、 C3— 8シク 口アルキル基、 C6— i。ァリール基、 5〜 1 0員へテロァリール基、 3〜 1 0員非 芳香族へテロ環式基、 アルコキシ基、 — 6アルキルチオ基、 C3-8シクロ アルコキシ基、 モノー 6アルキルアミノ基、 ジー C i-6アルキルアミノ基、 C2_7 ァシル基または C2_7アルコキシカルボニル基などをあげることができる。 ただし、 — 6アルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C2— 6アルキニル基、 C3— 8シクロアル キル基、 Ce— i。ァリール基、 5〜 1 0員へテロアリール基、 3〜 1 0員非芳香族 ヘテロ環式基、 6アルコキシ基、 — 6アルキルチオ基、 C3-8シクロァルコ キシ基、 モノ— アルキルアミノ基、 ジ— — 6アルキルアミノ基、 C2_7ァシル 基および C2_ 7アルコキシカルボ二ル基はそれぞれ裨立して下記置換基群からなる 群から選ばれる 1〜 3個の基を有していてもよい。
ぐ置換基群 >
ハロゲン原子、 水酸基、 チオール基、 ニトロ基、 シァノ基、 アルキル基、 C 3-8シクロアルキル基、 C2_6アルケニル基、 C2 6アルキニル基、 C6 10ァ リール基、 5〜 1 0員へテロアリール基、 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基、 C 卜6アルコキシ基および C ^ 6アルキルチオ基。 本発明において、 一般式 （I) で表される化合物は、 以下のとおりである
Figure imgf000033_0001
(i) R 1
R 1は、 式— V1— V2— V3 (式中、 V1は、 置換基を有していてもよい n アルキレン基を意味する ； V2は、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 カルボニル基、 スルフィニル基、 スルホニル基、 式— CONR6—で表される基、 .式 S〇2NR 6 で表される基、 式 NR6 S〇2—で表される基、 式 _NR6 C〇—で表される 基または式 NR6—で表される基を意味する （式中、， R6は、 水素原子、 置換基 を有していてもよい アルキル基または置換基を有していてもよい C 3 8シ クロアルキル基を意味する。） ； V3は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C i _6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2-6アルケニル基、 置換基を有して いてもよい C 2 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3 8シクロアルキ ル基、 置換基を有していてもよい c 6 10ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香 族へテロ環式基を意味する。） で表される基を意味する。
R 1の好適な例としては、 Cぃ6アルキル基があげられる。 ただし、 この場合、 R 1は、 アルキル基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 — 6アルコキシ基、 アミノ基、 モノー アルキルアミノ基およびジ — cト6アルキルアミノ基から選ばれる置換基を有していてもよい。
R 1のより好適な例としては、 メチル基または式
Figure imgf000034_0001
(式中、 Ra 3はメチル基を意味する； Ra lは水素原子または水酸基を意味する ； Ra 2は、 メ 卜キシ基、 エトキシ基、 1一ピロリジニル基、 1ーピペリジニル基、 4—モルホリニル基、 ジメチルァミノ基またはジェチルァミノ基を意味する。） の いずれかで表される基があげられる。
R 1のさらに好適な例としては、 メチル基または 2—メトキシェチル基があげ られる。
(ii) R2
R2は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい C 6アルコキシ基、 カルボキシ ル基、 置換基を有していてもよい C 2- 7アルコキシカルボニル基または式— CO NVa l lVa 12 (式中、 V。1 1は、 水素原子、 置換基を有していてもよい — 6ァ ルキル基、 置換基を有していてもよい c2_6アルケニル基、 置換基を有していて もよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C 6— i 0ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテ 口環式基を意味する ； Va 1 2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい Cェ ァ ルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していて もよい C2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3- 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C6_1 Qァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環 式基、 水酸基、 置換基を有していてもよい Cト 6アルコキシ基または置換基を有 していてもよい C 3_8シクロアルコキシ基を意味する。）で表される基を意味する。
R2の好適な例としては、 シァノ基または式一 C〇NVa 11 Va l 2 (式中、 Va 1 1および Va l 2は、 前記定義と同意義を意味する。；）で表される基があげられる。 R2のより好適な例としては、 シァノ基または式— CONHVa 16 (式中、 Va 16は、 水素原子、 C i_6アルキル基、 C3— 8シクロアルキル基、 — 6アルコキ シ基または C3— 8シクロアルコキシ基を意味する。 ただし、 Va l 6は、 ハロゲン 原子、 シァノ基、 水酸基および C卜6アルコキシ基から選ばれる置換基を有して いてもよい。） で表される基があげられる。
. R2のさらに好適な例としては、 式— CONHV317 (式中、 Va l 7は、 水素原 子、 C卜6アルキル基または C卜6アルコキシ基を意味する。） で表される基があ げられる。
R2のもっとも好適な例としては、 式一 C〇NHVa 18 (式中、 Va l 8は、 水素 原子、 メチル基またはメトキシ基を意味する。） で表される基があげられる。
(iii) Y1
Y1は、 式
Figure imgf000035_0001
(式中、 R7および R8は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい Cト6アルキル基、 置換基を有 していてもよい C 3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C i— 6アル コキシ基、 置換基を有していてもよい C i— 6アルキルチオ基、 ホルミル基、 置換 基を有していてもよい C 2— 7ァシル基、 置換基を有していてもよい C2— 7アルコ キシカルボニル基または式一 CONVd l Vd2 (式中、 Vd lおよび Vd2は、 それ ぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい C ^ 6アルキル基を意味 する。） で表される基を意味する ；
W1および W2は、 それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または窒 素原子を意味する。） で表される基を意味する。
Y1の好適な例としては、 式
Figure imgf000036_0001
(式中、 R71は、 .水素原子またはハロゲン原子を意味する。） で表される基があ げられる。' (iv) R3および R4
R3および R4は、 それぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい C i _6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2-6アルケニル基、 置換基を有して いてもよい C 2 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3 8シクロアルキ ル基、 置換基を有していてもよい C 2_7ァシル基または置換基を有していてもよ い C 2 7アルコキシカルボ二ル基を意味する。
R 3および R 4の好適な例としては、 水素原子があげられる。
(V) R5
R5は、 水素.原子、 置換基を有していてもよい Cぃ6アルキル基、 置換基を有し ていてもよい C 2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2-6アルキニル 基、 置換基を有していてもよい C 3-8シクロアルキル基、 置換基を有していても よいじ6-10ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する。
R5の好適な例としては、 水素原子、 置換基を有していてもよい Cぃ6アルキル 基、 置換基を有していてもよい C 2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい c2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい c3 8シクロアルキル基、 置換 基を有していてもよい C 10ァリール基、置換基を有していてもよい 3〜 1 0員 非芳香族へテロ環式基があげられる。
R5のより好適な例としては、 水素原子、 Ci-eアルキル基、 C3 8シクロアル キル基または C6-10ァリール基 （ただし、 R5は、 ハロゲン原子およびメタンス ルホニル基からなる群から選ばれる少なくとも一つの置換基を有していてもよい。） があげられる。
R 5のさらに好適な例としては、 メチル基、 ェチル基またはシクロプロピル基 があげられる。 また、 」般式 （I) で表される化合物の好適な例としては、
N— (4— (6—シァノー 7— （2—メトキシェトキシ） 一 4—キノリル） ォ キシ _ 2—フルオロフェニル). 一 N' — （4—フルオロフェニル） ゥレア、
N- (2—クロロー 4— ((6—シァノー 7— (( 1—メチル一 4—ピペリジル） メトキシ） _ 4一キノリル） ォキシ） フエニル） 一 N' —シクロプロピルゥレア、 N— (4 - ((6—シァノ一 7— ((( 2 R) — 3— (ジェチルァミノ） 一 2—ヒ ドロキシプロピル） ォキシ） 一 4—キノリル） ォキシ） フエニル） 一 N' - (4 一フルオロフェニル） ゥレア、
N— (4— （（6—シァノ一 7— ((( 2 R) _ 2—ヒドロキシ一 3— （ 1 —ピロ. リジノ） プロピル） ォキシ） 一 4—キノリル） ォキシ） フエニル） 一 N' — （4 —フルオロフェニル） ゥレア、
4一 （3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキ シ） ー 7—メトキシ一 6—キノリンカルポキサミ ド、
4— ( 3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキ シ） _ 7— （2—メトキシエトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—シクロプロピル一 4一 （3—クロ口一 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） _ 7—メ 卜キシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6 - (2—メトキシェチル） 一 4一 （ 3—クロ口一 4— ( ((シクロプロピル ァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカル ボキサミ ド、
N 6 - ( 2—フルォロェチル） 一 4一 （3—クロロー 4一 （（（シクロプロピル ァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカル ボキサミ ド、 N 6—メトキシ一 4一 （3—クロ口一 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カルボ ニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4 _ ( 3—クロロ_ 4一 （（（シクロプロピルアミノ） カルボ二 ル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミド、
N 6—ェチル一 4— (3—クロ口 _ 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カルボ二 ル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— ( 3—フルオロー 4 _ (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノ キシ） 一 7— (2—メトキシェトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4 - ( 3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルポニル） アミノフエノキ シ） ー 7— （2—ヒドロキシエトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4 - ( 3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキ シ） 一 7— (( 2 S ) 一 2 , 3—ジヒドロキシプロピル） ォキシ _ 6 _キノリンカ ルポキサミ ド、
4一 （3—クロロー 4一 （メチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7 —メトキシ— 6—キノリンカルボキサミド、
4一 （ 3—クロ口一 4一 . (ェチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） — Ί —メトキシ— 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メトキシー 4一 （3—クロロー 4一 （（（エヂルァミノ） カルボニル） ァ ミノ） フエノキシ） 一 7—メ卜キシ一 6 _キノリンカルボキサミ ド、
4— ( 3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフ： ノキ シ） — 7— (2—エトキシエトキシ） — 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 （4一 （（シクロプロピルァミノ） カルボニル） アミノフエノキシ） 一 7— ( 2—メ 卜キシエトキシ） _ 6—キノリンカルボキサミ ド、
N_( 2—フルオロー 4— ((6—力ルバモイルー 7—メ トキシ一 4一キノリル） ォキシ） フエニル） 一N' —シクロプロピルゥレア、
N 6 - ( 2—ヒドロキシェチル） 一 4一 （3—クロ口一 4— ( ((シクロプロピ ルァミノ） 力ルポニル） ァミノ） フエノキシ） _ 7—メトキシ一 6—キノリンカ ルポキサミ ド、 4一 （3—クロ口一 4一 （ 1一プロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 （3—クロ口一 4— (c i s— 2—フルオローシクロプロピルアミノカル ボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 N6—メチルー 4 _ (3—クロ口一 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カルボ二 ル） ァミノ） フエノキシ） 一 7— (2—メトキシエトキシ） 一 6—キノリンカル ボキサミ ド、
N6—メチルー 4一 （3—クロロー 4— (((エヂルァミノ） カルボニル） アミ ノ） フエノキシ） 一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— (3—クロ口一 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） ァミノフエノキ シ） — 7— (2— （4一モルホリノ） エトキシ) - 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— (3—クロ口一 4一 （2—フルォロェチルァミノカルボニル） ァミノフエ ノキシ） 一 7—メトキシ一 6—キノリンカルボギサミ ド、
N 6 - (( 2 R) テトラヒドロ一 2—フラニルメチル） 一 4— (3—クロロー 4 - ( ((メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メトキシ一 6— キノリンカルボキサミ ド、
4 - (3—フルオロー 4一 （ェチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） ― 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 （3—クロ口一 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フ エノキシ） 一 7 _ (( 2 R) — 2—ヒドロキシー 3— ( 1—ピロリジノ） プロポキ シ） 一 6 _キノリンカルボキサミ ド、
N6—メチルー 4一 （3—クロロー 4— ( ((メチルァミノ） カルボニル） アミ ノ） フエノキシ） _ 7— ((2 R) _ 3—ジェチルァミノ一 2—ヒドロキシプロボ キシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メチル一 4— (3—クロロー 4一 （（（エヂルァミノ） カルボニル） アミ ノ） フエノキシ） _ 7— (( 2 R) 一 3—ジェチルアミノー 2—ヒドロキシプロボ キシ） — 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4— (3—クロ口一 4— ( ((メチルァミノ） カルボニル） アミ ノ） フエノキシ） _ 7— (( 2 R) — 2—ヒドロキシ一 3— （ 1一ピロリジノ） プ ロボキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メチルー 4一 （3—クロロー 4一 （（（エヂルァミノ） カルボニル） アミ ノ） フエノキシ） 一 7— (( 2 R) 一 2—ヒドロキシ一 3— （ 1一ピロリジノ） プ ロボキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メチル— 4 _ (3—クロロー 4— ( ((メチルァミノ） カルボニル） アミ ノ） フエノキシ） _ 7— （（ 1 _メチル一 4ーピペリジル） メトキシ） 一 6—キノ リンカルボキサミ ド、
N6—メチル一 4 _ (3—クロ口一 4一 （（（ヱチルァミノ） カルボニル） アミ ノ） フエノキシ） 一 7— （（ 1—メチル _ 4ーピペリジル） メトキシ） 一 6—キノ リンカルボキサミ ド、
N— (4— (6—シァノ一 7— (2—メ トキシェトキシ） 一 4—キノリル） ォ キシ一 2—フルオロフェニル） 一 N ' —シクロプロピルゥ.レア、
N— （4一 （6—シァノー 7— （3— (4—モルホリノ） プロポキシ） 一 4— キノリル） ォキシフエニル） 一 N' — (3— (メチルスルホニル） フエニル) ゥ レア、 .
4— (4一 （（シクロプロピルアミノ） カルボニル） アミノフエノキシ） _ 7— メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 （3—フルオロー 4一 （（2—フルォロェチルァミノ） 力ルポニル） ァミノ フエノキシ） 一 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6 - (2—エトキシェチル） ー4一 （3—クロロー 4 _ ( ((メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド'、
4— (4 - (3—ェチルウレイ ド） 一 3—フルオローフエノキシ） 一 7—メト キシキノリン一 6—力ルポキシリック アシッド （ 2—シァノエチル） アミ ド および
N— (4 - (6— （2—シァノエチル） 力ルバモイルー 7—メトキシー 4ーキ ノリル） ォキシ一 2—フルオロフェニル） 一 N' —シクロプロピルウレァ を挙げることができる。 さらに、 一般式 （I) で表される化合物のより好適な例としては、
4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） ァミノフエノキ シ） 一 7—メトキシ _ 6 _キノリンカルポキサミ ド、
4— (3—クロロー 4一 （ェチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） — Ί ーメトキシー 6—キノリンカルボキサミド、
N 6—メトキシー 4 _ (3—クロ口一 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カルボ ニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メトキシ一 6 _キノリンカルボキサミ ド、 4 - (3—クロ口一 4— (メチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） _ 7 ーメトキシー 6—キノリンカルボキサミ ド
および
N6—メトキシー4一 （3—クロ口— 4 _ (((エヂルァミノ） カルボニル） ァ ミノ） フエノキシ） 一 7—メトキシー 6 _キノリンカルボキサミ ドを挙げること ができる。
また、 一般式 （I) で表される化合物のさらに好適な例としては、 4— (3—ク ロロ一 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メト キシ— 6 _キノリンカルボキサミ ド （式 （II) 参照） を挙げることができる。 本発明の化合物の最も好適な例としては、 4 _ (3 _クロロー 4一 （シクロプ 口ピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メトキシ一 6 _キノリンカ ルポキサミ ドのメタンスルホン酸塩を挙げることができる。
Figure imgf000041_0001
一般式 （I) で表される化合物は、 公知の方法で製造でき、 例えば、 国際公開第 0 2/ 3 2 8 7 2号パンフレツ ト （W002/32872)、 および国際公開第 20 0 5Z0 6 3 7 1 3号パンフレツト （W02005/063713) に記載された方法によって製造する ことができる。
本発明において、 一般式 （I ) で表される化合物は、 酸または塩基と薬理学的に 許容される塩を形成する場合もある。 本発明において、 本発明の化合物は、 これ らの薬理学的に許容される塩をも包含する。酸との塩としては、例えば、塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩などの無機酸塩およびギ酸、 酢酸、 乳酸、 コハ ク酸、 フマル酸、 マレイン酸、. クェン酸、 酒石酸、 ステアリン酸、 安息香酸、 メ 夕ンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p —トルエンスルホン酸、 トリフルォロ 酢酸などの有機酸塩などを挙げることができる。 また、 塩基との塩としては、 ナ トリウム塩、 カリウム塩などのアルカリ金属塩、 カルシウム塩: マグネシウム塩 などのアルカリ土類金属塩、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 ジシクロへキシルァミン、 Ν， Ν ' -ジベンジルエチレンジァミン、 アル ギニン、 リジンなどの有機塩基塩、 アンモニゥム塩などを挙げることができる。 . また.、 本発明において、 一般式 （I) で表される化合物は、 これら化合物の溶媒 和物および光学異性体が存在する場合もある。 本発明において、 本発明の化合物 には、 それらの溶媒和物および光学異性体が含まれる。 溶媒和物は、 例えば、 水 和物、 非水和物などを挙げることができ、 好ましくは水和物を挙げることができ る。 溶媒は、 例えば、 水、 アルコール （例えば、 メタノール、 エタノール、 η-プ ロパノール）、 ジメチルホルムアミ ドなどを挙げることができる。
さらに、 本発明において、 一般式 （I ) で表される化贪物は、 結晶でも無結晶で もよく、 また、 結晶多形が存在する場合には、 それらのいずれかの結晶形の単一 物であっても混合物であってもよい。
また、 本発明において、 本発明の化合物は、 生体内で酸化、 還元、 加水分解な どの代謝を受けて一般式 （I ) で表される化合物を生成する化合物をも包含する。 なお、本発明の化合物は、好ましくは FGFR3のキナーゼ活性を阻害する活性（以 下、 「FGFR3阻害活性」 とも称する場合がある） を有する物質 （FGFR3阻害物質） である。 本明細書において、 「FGFR3のキナーゼ活性」 は FGFR3が自己または他の タンパク質のチロシン残基をりン酸化する活性を意味する。 本発明の化合物の有する FGFR3阻害活性の測定 法は、 例えば、 Cell freeキ ナーゼアツセィ、 ウエスタンプロット、 細胞増殖アツセィ、 生存アツセィなどが あげられる。 細胞増殖アツセィは、 例えば、 トリチウムチミジン取り込み法、 MTT 法、 XTT 法 （cell counting kit-8 (同仁化学株式会社） ） 、 アラマ一ブルー法、 ニュートラルレッド法、 BrdU法、 Ki67染色法、 PCNA染色法などがあげられる。 生存アツセィは、 例えば、 TUNNEL染色法、 Caspase-3切断検出法'、 PARP切断検出 法などがあげられる。これらの方法は、常法に従い行うことができる (Blood. 2005, 105， 2941-2948. , Molecular Cancer Therapeutics. 2005, 4, 787-798. )0
以下、 FGFR3阻害活性の測定方法の一例について記載する。
FGFR3阻害活性は、 Cell free,キナーゼアツセィによって測定することができる。
FGFR3は、常法に従い遺伝子工学的手法により作製することができる。例えば、 Baculovi rus Expression Systemの方法【こよ Ό、昆虫細胞 (Spondoptea frugiperda 9 (Sf9) ) にヒトリコンビナント GST (glutathione S-transferase) 融合タンパ ク質、 ヒトリコンビナン卜ヒスチジンタグ融合タンパク質などとして発現させる ことができる。 また、 発現きせたリコンビナントタンパク質は、 ァフィ二ティー クロマトグラフィー （例えば、 GSH- agarose (シグマ社製） または Ni-NTH- agarose (キアゲン社製） など） により精製することができる。 タンパク質の純度および 同定は、 SDS-PAGE、 銀染色および FGFR3に対する特異的抗体を用いたウエスタン プロッ トにより確認することができる。 ' Cell freeキナーゼアツセィは、 以下の通りに行うことができる。 .
まず、 プレート （例えば、 96ゥエル、 384ゥエルなど） の各ゥエルに、 標準反 応液 20 1、 ATP溶液 5 1、 被検物質 5 1、 FGFR3 リコンビナントタンパク質 100 ngを含む溶液 10 / 1およびピオチン化修飾 Poly (Glu, Tyr),:1125 ngを含む溶液 10 1 の混合溶液を順次加えることができる。
このキナーゼ反応液 50 1 には、 60 mM HEPES-NaOH (pH7.5)、 3 mM MgCl2、 3 mM MnCl2、 3 Na-orthovanadate, 1.2 mM DTT (dithiothreitol), 50^g/ml PEG (polyethylene glycol) 2。ο。β、 1 M ATPなどを含ませることができる。 このとき、
ATPは、 [ァ- 32P]- ATP、 [r-33P]-ATPなどの放射性同位体で標識した ATPを用いる ことができる。 ， ；
反応液を、 一定時間インキュベーションした後、 ΊΧ (v/v) H3P04溶液 50 ;α 1 を 添加することにより反応を停止させることができる。
各ゥエルは、 適宜洗浄操作を行うことができる。
ATPの取り込み量を測定することにより FGFR3阻害活性を評価することができ る。 上記の放射性同位体標識 ATP を用いた場合は、： ATPの取り込み量は、 プレー 卜上に捕捉された放射活性をシンチレーシヨンカウンターで測定することで評価 することができる。
上記の方法により、本発明の化合物の FGFR3阻害活性を評価することができる。
( 6 ) 医薬組成物、 治療剤、 治療方法
本発明の医薬組成物は、 FGFR3を過剰発現している細胞、 t (4 ; 14)転座した細胞 および変異型 FGFR3を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一. つを含む生体に対して投与するための、 本発明の化合物を含有する医薬組成物で ある。
本発明の医薬組成物は、 FGFR3を過剰発現している細胞、 t (4 ; 14)転座した細胞 および変異型 FGFR3を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一 つを含むことを特徴とする疾患に対する治療剤として使用することができる。 前 記疾患としては、 例えば、 多発性骨髄腫、 膀胱癌、 子宮頸癌、 軟骨低形成症、 軟 骨形成不全症、 致死性骨異形成症および骨異形成症など.を挙げることができる。 また、 本発明の医薬組成物は、 FGFR3を過剰発現している細胞、 t (4 ; 14)転座し た細胞および変異型 FGFR3を発現している細胞からなる群から選択される少なく とも一つを含む癌の治療用医薬組成物として有用であり、 癌治療剤として使用す ることができる。
本発明において、 癌治療剤とは、 抗腫瘍剤、 癌予後改善剤、 癌再発予防剤、 癌 転移抑制剤などを含むものをいう。
癌治療の効果は、 レントゲン写真、 CT 等の所見や生検の病理組織診断により、 あるいは腫瘍マーカーの値により確認することができる。 前記 FGFR3を過剰発現している細胞、 t (4 : 14)転座した細胞および変異型 FGFR3 を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む癌の治療用 医薬組成物の対象となる癌種は、 例えば、 多発性骨髄腫、 膀胱癌および子宮頸癌 などを挙げることができ、 好ましくは多発性骨髄腫である。
本発明の医薬組成物は、 生体、 すなわち、 哺乳動物 （例、 ヒト、 ラット、 ゥサ ギ、 ヒッジ、 ブ夕、 ゥシ、 ネコ、 ィヌ、 サルなど）.に対して、 投与することがで きる。 本発明において、 当該生体は、 FGFR3を過剰発現している細胞、 t (4 ; 14)転 座した細胞および変異型 FGFR3を発現している細胞のいずれかを有していてもよ いし、 これらのうち 2つを有していてもよいし、' あるいは， これらの全てを有し ていてもよい。
本発明の治療剤は、 本発明の化合物を含有するものであり、 多発性骨髄腫、 膀 胱癌、 子宮頸癌、 軟骨低形成症、 軟骨形成不全症、 致死性骨異形成症および骨異 形成症からなる群から選択される少なくとも一つの疾患に対する治療剤である。 . 本発明の治療剤は、好ましくは FGFR3を過剰発現している細胞、 U4 ; 14)転座した 細胞および変異型 FGFR3を発現している細胞からなる群から選択される少なくと も一つを含む疾患に対して使用される。
本発明の治療剤は、 生体、 すなわち、 哺乳動物 （例、 ヒト、 ラッ 卜、 ゥサギ、 ヒッジ、 ブ夕、 ゥシ、 ネコ、 ィヌ、 サルなど） に対して、 投与することができる。 本発明の医薬組成物または治療剤を使用する場合、本発明の化合物の投与量は、 症状の程度、 患者の年齢、 性別、 体重、 感受性差、 投与方法、 投与時期、 投与間 隔、 医薬製剤の性質、 調剤および種類、 有効成分の種類等によって異なり、 特に 限定されないが、 通常成人 （体重 60 Kg) 1 日あたり 0. 1〜1000 mg、 好ましくは
0. 5〜100 rag、 さらに好ましくは l〜30 mgであり、 これを通常 1 日 1〜 3回に分 けて投与することができる。
本発明の化合物を有効成分として含む医薬組成物または治療剤は、 そのまま用 いることもできるが、 通常、 適当な添加剤を混和し製剤化したものを使用するこ ともできる。
上記添加剤としては、 一般に医薬に使用される、 賦形剤、 結合剤、 滑沢剤、 崩 壊剤、 着色剤、 矯味矯臭剤、 乳化剤、 界面活性剤、.溶解補助剤、 懸濁化剤、 等張 化剤、 緩衝剤、 防腐剤、 抗酸化剤、 安定化剤、 吸収促進剤等を挙げることができ、 所望により、 これらを適宜組み合わせて使用することもできる。 以下に上記添加 剤の例を挙げる。 . .
賦形剤：乳糖、 白糖、 ブドウ糖、 コーンスターチ、 マンニトール、 ソルビトー ル、 デンプン、 ひ化デンプン、 デキストリン、 結晶セルロース、 軽貲無水ケィ酸、 ケィ酸アルミニウム、 ケィ酸カルシウム、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、 リン酸水素カルシウム
結合剤：例えばポリビニルアルコール、メチルセルロース、ェチルセルロース、 アラビアゴム、 トラガント、 ゼラチン、 シェラック、 ヒドロキシプロピルメチル セルロース、 ヒドロキシプロピルセルロース、 カルボキシメチルセルロースナト リウム、 ポリビニルピロリ ドン、 マクロゴール
滑沢剤：ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム、 フマル酸ステ ァリルナトリウム、 タルク、 ポリエチレングリコール、 コロイ ドシリカ
崩壊剤：結晶セルロース、， 寒天、 ゼラチン、 炭酸カルシウム、 炭酸水素ナトリ ゥム、 クェン酸カルシウム、 デキストリン、 ぺクチン、 低置換度ヒドロキシプロ ピルセルロース、 カルボキシメチルセルロース、 カルボキシメチルセルロース力 ルシゥム、 クロスカルメロースナトリウム、 カルポキシメチルスターチ、 カルボ キシメチルスターチナトリウム .
着色剤：三二酸化鉄、 黄色三二酸化鉄、 カルミン、 カラメル、 β 力 Πチン、 酸化チタン、 タルク、 リン酸リボフラビンナトリウム、 黄色アルミニウムレーキ 等、 医薬品に添加することが許可されているもの
矯味矯臭剤： ココア末、 ハツ力脳、 芳香散、 ハツ力油、 竜脳、 桂皮末 乳化剤または界面活性剤 ：ステアリルトリエタノールァミン、 ラウリル硫酸ナ トリウム、 ラウリルアミノプロピオン酸、 レシチン、 モノステアリン酸ダリセリ ン、 ショ糖脂肪酸エステル、 グリセリン脂肪酸エステル
溶解補助剤：ポリエチレングリコール、 プロピレングリコール、 安息香酸ベン ジル、 エタノール、 コレステロール、 トリエタノールァミン、 炭酸ナトリウム、 クェン酸ナトリウム、 ポリソルべ一卜 8 0、 ニコチン酸アミド
懸濁化剤： 前記界面活性剤のほか、 例えばポリビニルアルコール、 ポリビニル ピロリ ドン、 メチルセルロース、 ヒドロキシメチルセルロース、 ヒドロキシェチ ルセルロース、 ヒ.ドロキシプロピルセルロース^の親水性高分子 .
等張化剤： ブドウ糖、 塩化ナトリウム、 マンニトール、 ソルビトール
緩衝剤： リン酸塩、 酢酸塩、 炭酸塩、 クェン酸塩などの緩衝液
防腐剤： メチルパラベン、 プロピルパラベン、 クロロブ夕ノール、 ベンジルァ ルコール、 フエネチルアルコール、 デヒドロ酢酸、 ソルビン酸
抗酸化剤：硫酸塩、 ァスコルビン酸、 α—トコフェロール
安定化剤：一般に医薬に使用されるもの
吸収促進剤： 一般に医薬に使用されるもの
また、 必要に応じて、 ビタミン類、 アミノ酸等の成分を配合してもよい。
また、 上記製剤としては、 錠剤、 散剤、 顆粒剤、 細粒剤、 カプセル剤、 シロッ. プ剤、 トローチ剤、 吸入剤等の経口剤；坐剤、 軟膏剤、 眼軟膏剤、 テープ剤、 点 眼剤、 点鼻剤、 点耳剤、 パップ剤、 ローション剤等の外用剤または注射剤を挙げ ることができる。
' 上記経口剤は、上記添加剤を適宜組み合わせて製剤化することができる。なお、 必要に応じてこれらの表面をコーティングしてもよい。
上記外用剤は、 上記添加剤のうち、 特に賦形剤、 結合剤、 矯味矯臭剤、 乳化剤、 界面活性剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 等張化剤、 防腐剤.、 抗酸化剤、 安定化剤ま たは吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化することができる。
上記注射剤は、 上記添加剤のうち、 特に乳化剤、 界面活性剤、 溶解補助剤、 懸 濁化剤、 等張化剤、 緩衝剤、 防腐剤、 抗酸化剤、 安定化剤または吸収促進剤を適 宜組み合わせて製剤化することができる。 注射剤は、 点滴、 筋注、 皮下注、 皮内 注、 静注などの方法で使用することができる。 本発明は、 FGFR3を過剰発現している細胞、 t (4 : 14)転座した細胞および変異型
FGFR3 を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体 に対して本発明の化合物を有効量投与することを 徴とする、 疾患の治療方法を も含むものである。 本発明において、 上記疾患は、 多発性骨髄腫、 膀胱癌、 子宮 頸癌、 軟骨低形成症、 軟骨形成不全症、 致死性骨異形成症および骨異形成症から なる群から選択される少なくとも一つの疾患であることが好ましい。
また、 本発明は、 本発明の化合物を患者に有効量投与することを特徴とする、 多発性骨髄腫、 膀胱癌、 子宮頸癌、 軟骨低形成症、 軟骨形成不全症、 致死性骨異 形成症および骨異形成症からなる群から選択される少なくとも一つの疾患に対す る治療方法を含むものである。
本発明の治療方法において、 本発明の化合物の投与経路および投与方法は特に 限定されないが、 上記本発明の医薬組成物または治療剤の記載を参照することが できる。 本発明は、 FGFR3を過剰発現している細胞、 t (4 ; 14)転座した細胞および変異型. FGFR3 を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体 に対して投与するための、 医薬組成物の製造のための本発明の化合物の使用を含 むものである。.. 本発明の使用において、 上記医薬組成物は、 多発性骨髄腫、 膀胱 癌、 子宮頸癌、 軟骨低形成症、 軟骨形成不全症、 致死性骨異形成症および骨異形 成症から選択される少なくとも一つの疾患に対する治療剤として有用である。 また、 本発明は、 多発性骨髄腫、 膀胱癌、 子宮頸癌、. 軟骨低形成症、 軟骨形成 不全症、 致死性骨異形成症および骨異形成症からなる群から選択される少なくと も一つの疾患に対する治療剤の製造のための本発明の化合物の使用を含むもので ある。 本発明は、 FGFR3を過剰発現している細胞、 t (4 : 14)転座した細胞および変異型 FGFR3 を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体 に対して投与するための、医薬組成物のための本発明の化合物を含むものである。 本発明において、 上記医薬組成物は、 多発性骨髄腫、 膀胱癌、 子宮頸癌、 軟骨低 形成症、 軟骨形成不全症、 致死性骨異形成症および骨異形成症から選択される少 なくとも一つの疾患に対する治療剤として有用で.ある。
また、 本発明は、 多発性骨髄腫、 膀胱癌、 子宮頸癌、 軟骨低形成症、 軟骨形成 不全症、 致死性骨異形成症および骨異形成症からなる群から選択される少なくと も一つの疾患に対する治療剤のための本発明の化合物を含むものである。 さらに、本発明により、本発明の化合物を含有する FGFR3阻害剤が提供される。
FGFR3阻害剤は、 FGFR3のキナーゼ活性を阻害する作用を有するものである。 本発明の化合物は、 上記のとおりである力 好ましくは 4— ( 3—グロロー 4 一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） ー 7—メトキシ一 6 一キノリンカルボキサミ ド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれ らの溶媒和物である。
本発明の FGFR3阻害剤の有する FGFR3阻害活性は、 前述のように測定すること ができる。
本発明の FGFR3阻害剤は、 本発明の化合物をそのまま用いることもできるし、 前記の適当な添加剤を混和し、 製剤化したものを使用することもできる。
FGFR3 阻害剤の用法、 用量は、 上記の医薬組成物の記載を参照することができ る。 '
また、本発明には、 FGFR3阻害剤の製造のための一般式（I )で示される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物の使用も含まれ る。
また、 本発明には、 FGFR3阻害剤のための一般式 （I ) で示される化合物、 もし くはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物も含まれる。
さらに、 本発明には、 一般式 （I) で示される化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物による、 FGFR3 の阻害方法、 好ましくは FGFR3 キナーゼの阻害方法も含まれる。 本発明の方法において、 当該化合物等の 用法、 用量は特に限定されないが、 上記の医薬組成物の記載を参照することがで さる。 2 . 感受性を予測する方法
本発明は、 細胞中の FGFR3の発現量、 t (4 ; 14)転座の有無ぉょびFGFR3の変異の 有無からなる群から選択される少なくとも一つを指標として、 患者が本発明の化 合物に対して高感受性であるか否かを予測する方法を提供する。 .
本発明の方法において、患者は、好ましくは多発性骨髄腫、 膀胱癌、 子宮頸癌、 軟骨低形成症、 軟骨形成不全症、 致死性骨異形成症および骨異形成症からなる群 から選択される少なくとも一つの疾患の患者である。 また、 患者は、 好ましくは 癌患者であり、 より好ましくは多発性骨髄腫、 膀胱癌または子宮頸癌の患者であ り、 特に好ましくは多発性骨髄腫の患者である。
( 1 ) 細胞中の FGFR3の発現量、 t (4 ; 14)転座の有無ぉょび？6?1(3の変異の有無 からなる群から選択される少なくとも一つを測定する工程
本工程において、 細胞は、 患者より取り出された細胞が好ましい。 そして、 細. 胞は、 例えば、 患者より外科的処置.（例えば、 バイオプシー、 骨髄穿刺など） に て摘出することにより得ることができる。
細胞は、 腫瘍細胞であることが好まレぃ。 また、 遺伝的な変異に起因する、 多 発性骨髄腫、 膀胱癌、 子宮頸癌、 軟骨低形成症、 軟骨形成不全症、. 致死性骨異形 成症および骨異形成症では、 細胞は、 血液細胞を使用することが好ましい。
腫瘍の種類は、 例えば、 多発性骨髄腫、 膀胱癌および子宮頸癌などを挙げるこ とができ、 好ましくは多発性骨髄腫である。
FGFR3 の発現量、 t (4 ; 14)転座の有無および FGFR3 の変異の有無は、 「 1 . 本発 明の医薬組成物、 治療剤および治療方法」 で記載した方法により測定することが できる。
本工程では、 FGFR3の発現量、 t (4 ; 14)転座の有無および FGFR3の変異の有無の うち、 いずれかを測定してもよいし、 これらのうち 2つを選択して測定してもよ いし、 あるいは、 これらの全てを測定してもよい。
( 2 ) 患者が本発明の化合物に対して高感受性であるか否かを予測する工程 本工程では、 好ましくは （1) で測定した細胞中の FGFR3 の発現量、 t (4:14) 転座の有無および FGFR3の変異の有無からなる群から選択される少なくとも一つ を指標として、 患者が本発明の化合物に対して高感受性であるか否かを予測する ことができる。 すなわち、 測定した細胞において、 FGFR3 を過剰発現している場 合、 t(4;U)転座している場合、変異型 FGFR3を発現している場合の少なくとも一 つに該当するときは、 患者が本発明の化合物に対して高感受性 あると判断する ことができる。 なお、 FGFR3を過剰発現している細胞、 t (4: 14)転座した細胞、 ま たは変異型 FGFR3を発現している細胞の意味は、 「1. 本発明の医薬組成物、 治療 剤および治療方法」 で述べたとおりである。
本発明の別の態様として、 （ 1 ) の測定結果を指標に用いて、 本発明の化合物に 対する細胞の感受性を分析する方法をあげることができる。.（ 1)の測定結果から、. 細胞が、 FGFR3を過剰発現している細胞、 t (4:14)転座した細胞および変異型 FGFR3 を発現している細胞の少なくとも一つに該当するときは、 当該細胞は、 これらの いずれに'も該当しない細胞に比べて本発明の化合物に対する高い感受性を示すと 判断することができる。
また、 本発明の別の態様として、 （1) の測定結果を指標に用いて、 本発明の化 合物に対して高感受性を示す細胞または患者を選択する方法をあげることができ る。 （1) の測定結果から、 細胞が、 FGFR3 を過剰発現している細胞、 4:14)転 座した細胞および変異型 FGFR3を発現している細胞の少なくとも一つに該当する ときは、 上記の通り、 当該細胞または当該細胞を有する患者は本発明の化合物に 対する高感受性を示すと判断できる。したがって、このような細胞または患者を、 本発明の化合物に対する高感受性を示す細胞または患者として選択することがで さる。
また、 本発明の別の態様として、 （ 1 ) の測定結果を指標に用いて、 本発明の化 合物に対する感受性を分析し、 分析結果によって患者を分類する方法をあげるこ とができる。 すなわち、 本発明の方法において、 （ 1 ) の測定結果から、 上記のよ うに本発明の化合物に対する感受性を分析し、 この分析結果に基づいて、 細胞を 分類することができる。例えば、細胞を、 FGFR3を過剰発現している細胞、 t (4; 14) 転座した細胞および変異型 FGFR3を発現している糊胞の少なくとも一つに該当す るグループと、上記のいずれにも該当しないグループとに分類することができる。 あるいは、 細胞を、 本発明の化合物に対して高感受性を示すグループと、 それ以 外のグループとに分類することができる。
また、 本発明の別の態様として、 （ 1 ) の測定結果から、 FGFR3を過剰発現して いる細胞、 t (4 ; 14)転座した細胞および変異型 FGFR3を発現している細胞から選択 される少なくとも一つを有する患者を選択することを含む、 本発明の化合物の投 与対象となる患者を選択する方法をあげることができる。 FGFR3 を過剰発現して いる細胞、 t (4 ; 14)転座した細胞および変異型 FGFR3を発現.している細胞から選択 される少なくとも一つを有する患者は、 本発明の化合物の投与対象となる。
また、 本発明の別の態様として、 （ 1 ) の測定結果から、 患者に対する本発明の 化合物の治療効果を予測する方法をあげることができる。本発明の方法において、
( 1 ) の測定の結果、 細胞が、 FGFR3を過剰発現している細胞、 t (4 : 14)転座した. 細胞および変異型 FGFR3を発現している細胞の少なくとも一つに該当するときは、 本発明の化合物に対して高い感受性を示すと判断できるため、 当該細胞または当 該細胞を有する患者における当該物質の治療効果は高いと予測することができる。 また、 本発明には、 患者の本発明の化合物に対する感受性の程度を予測するた めに、 当該患者由来の細胞中の FGFR3の発現量、 t (4 : 14)転座の有無および FGFR3 の変異の有無からなる群から選択される少なくとも一つを測定する方法が含まれ る。 当該測定方法は、 上記 （1 ) に示すとおりである。
FGFR3の発現量、 t (4 ; 14)転座の有無および FGFR3の変異の有無のうち、 いずれ かをまたは 2以上を測定することにより、 患者の本発明の化合物に対する感受性 の程度を予測することが可能となる。
本工程において、 本発明の化合物は、 前述のとおりであるが、 好ましくは 4一 ( 3—クロ口一 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ _ 6—キノリンカルボキサミ ド、 もしくはその薬理学的に許容され る塩、 またはそれらの溶媒和物である。
本発明に係る方法は、 本発明の化合物を患者に投与する前に、 当該患者におけ る本発明の化合物の有効性の程度を予測するのに用いることができる。 そして、 本発明の化合物の有する効果をより期待できる患者を選択して、 疾患の治療を行 うことができる。 したがって、 本発明は、 臨床上非常に有用である。
本発明は、 本発明の方法に用いるための、 FGFR3の発現量、 t (4:14)転座の有無 および FGFR3の変異の有無からなる群から選択される少なくとも一つを測定する ための検査用キッ トを提供する。 本発明の検査甩キッ トは、 測定において俾用さ れる上記試薬を含むものである。 本発明の検査用キットにより、 患者が本発明の 化合物に対して高感受性であるか否かを予測することができる。
また、 本発明は、 上記予測のための当該検査用キットの.使用も含む。 以下に、 具体的な例をもって本発明を示すが、 本発明はこれに限られるもので はない。
[実施例 1 ]
4一 （3—クロ口一 4一 .（シクロフ °口ピルァミノカルボニル） ァミノフエノキ シ） — 7 —メ，トキシ— 6—キノリンカルボキサミ ドの FGFR3 阻害活性は、 ProQinase社 （Freiburg, GmbH) への委託試験として実施された。 FGFR3阻害活性 は、 具体的には、 下記のように測定した。
FGFR3 キナーゼは、 Baculovirus Expression System の方法により、 昆虫紬胞 {Spondoptea frugiperda 9 (Sf9) ) にヒトリコンビナント GST融合夕ンパク質と して発現させた。 発現させたリコンビナントタンパク質は、 GSH- agarose (シグマ 社製） または Ni- NTH-agarose (キアゲン社製） を用いたァフィ二ティーク口マト グラフィ一により精製した。 タンパク質の純度および同定は、 SDS-PAGE銀染色な らびに FGFR3キナーゼに対する特異的抗体を用いたウエスタンブロット法により 確認した。
キナーゼアツセィは、 以下の通りに行った。
まず、 9 6ゥエル FlashPlate (Perkin Elmer/NEM社製） の各ゥエルに、 標準反 応液 20/z l、 ATP 溶液 （H20 で希釈） 5 1、 被検物質 5 l ( 1 0 %ジメチルスル ホキシド水溶液）、 FGFR3 リコンビナントタンパク質 100 ngを含む溶液 1 お よびピオチン化修飾 Poly (Glu, Tyr)4:1125 ngを含む溶液 10 1の混合溶液を順 次加えた。
なお、 被検物質としては、 4一 （3—クロロー 4 _ (シクロプロピルアミノカ ルポニル） 'アミノフエノキシ） 一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミドの メタンスルホン酸塩を用いた。 4一 （3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノ カルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ.トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド のメダンスルホン酸塩は、 国際公開第 0 2 Z 3 2 8 7 2号パンフレツ ト (W002/32872 ) および国際公開第 2 0 0 5 /;0 6 3 7 1 3号パンフレッ ト (W02005/063713) の記載に基づいて製造した。
このキナーゼ反応液 50 1 には、 60 mM HEPES-NaOH (pH7.5)、 3 mM MgCl2、 3 DIM MnCl2、 3 wMNa-orthovanadate, 1.2mMDTT、 50 g/ml PEG20000、 1 [ァ -33P] -ATP が含まれていた。
反応.液を、 3 0でで 8 0分間インキュベーションした後、 2% (v/v) H3P04溶液 50 l を添加することにより反応を^止させた。
96ゥエルプレートを、 0.9% (w/v)の NaCl溶液 200 1 により 2回洗浄および P 引を行づた。
33Pi の取り込み量は、 プレー 卜上に捕捉された放射活性を microplate scintillation counter (Microbe ta, Wallac製）により測定することで評価した。 操作は、 BeckmanCoul ter/Sagian robotic systemにより行われた。.
FGFR3キナーゼ活性を 50 %阻害するのに必要な被検物質の濃度 （IC5Q) は、 各 濃度（IO Mかち 0.0003 zMまで 1 0ポイント）における33 P比放射活性を用いて、 Prism 3.03 (Windows (登録商標） ， Graphpad, San Diego, California, USA) を 用いて算出した。
その際、 FGFR3タンパク質を含まず基質 Poly (Glu, Tyr) 4:|のみを添加した場合 の値を 0 %値とし、 披検物質を添加しないで FGFR3 タンパク質と基質 Poly (Glu,
Tyr)4:1を添加した場合の値を 1 00 %値とした。
各濃度の被検物質存在下におけるキナーゼ活性は、 それぞれの放射活性の値か ら 0 %値を差し引いた値が、 1 0 0 %値から 0 %値を引いた値に対して何パーセ ントに相当するかにより評価した。
その結果、 4— ( 3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミ ノフエノキシ） _ 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミ ドは、 FGFR3 キナー ゼ阻害活性を有すること （I C5。 = 140 nM) が明らかになった。
また、前述のように、 FGFR3阻害物質は、 FGFR3を過剰発現している細胞、 t (4 ; 14) 転座した細胞および変異型 FGFR3を発現している細胞からなる群から選択される 少なくとも一つに対して細胞増殖抑制およびアポ卜一シスを引き起こし、 前記細 胞を含む生体に対して効果 （例えば、 抗腫瘍効果など） を示すことが示されてい る。 '
さらに、 前述のように、 FGFR3阻害物質は、 多発性骨髄腫、 膀胱癌、 子宮頸癌、 軟骨低形成症、 軟骨形成不全症、 致死性骨異形成症および骨異形成症に対して有 効であると考えられる。 '
この結果および前記知見から、 本発明の化合物は、 FGFR3 を過剰発現している 細胞、 t (4 ; 14)転座した細胞および変異型 FGFR3を発現している細胞からなる群か ら選択される少なくとも一つを含む生体に対して、 より有効な効果を期待できる ことが示された。
また、 本発明の化合物は、 多発性骨髄腫、 膀胱癌、 子宮頸癌、 軟骨低形成症、 軟骨形成不全症、 致死性骨異形成症および骨異形成症からなる群から選択される 少なくとも一つの疾患に対して、 より有効な効果を期待.できることが示された。 また、 細胞中の FGFR3の発現量、 t (4 ; 14)転座の有無および FGFR3の変異の有無 からなる群から選択される少なくとも一つを測定し、 測定した細胞中の FGFR3の 発現量、 t (4 ; 14)転座の有無および FGFR3の変異の有無のいずれか、 またはこれら の組み合わせを指標とすることにより、 患者に化合物を投与することなく、 本発 明の化合物の効果を予測することが可能となるため、 当該化合物による効果をよ り期待できる患者を選択することができ、 患者の Q0Lに貢献することが可能とな つた。 [参考例] ,
本発明の化合物の一つである 4— (3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノ カルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド の製剤の製造法を以下に参考例として記載する。
(医薬組成物の製造）
(1) lmg錠 '
4一 （3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） ァミノフエノキ シ） — 7—メ トキシ— 6 _キノリンカルポキサミ ド メタンスルホン酸塩の結晶 (0 (以下、 「結晶 （C)」 と称する場合がある。 なお、 結晶 （C) は、 WO2005/063713 の実施例 7に記載の方法に従って製造したものである。） 24 gと無水軽質ケィ酸 (ゲル化防止剤、 商品名 AEROS I L (登録商標） 200、 日本ァエロジル株 式会社） 1 92 gを 20 Lスーパーミキサーで混合後、 さらに D—マンニ卜一ル (賦形剤、 東和化成工業株式会社） 1 236 g、 結晶セルロース （賦形剤、 商品. 名アビセル ΡΉ 1 0 1、 旭化成工業株式会社） 720 g、 ヒドロキシプロピルセ ルロース （結合剤、 商品名 HPC— L、 日本曹達株式会社） 72 gを加えて混合 した。 その後、. 無水エタノールを適量添加し結晶 （C) を含有する造粒物を得た。 この造粒物を棚式乾燥機 （60 ） で乾燥後、 パワーミルを用いて整粒し、 顆粒 を得た。 この顆粒とともに、 クロスカルメロースナトリウム （崩壊剤、 商品名 Ac-Di-SoK FMC International Inc. ) 1 20 g、 フマル酸ステアリルナトリウム (滑沢剤、 〗RS Pharma LP) 36 gを 20 Lタンブラ一ミキサーに入れて混合後、 打錠機で製錠し、 1錠あたり総質量 1 0 Omgの錠剤を得た。 さらに錠剤コーテ ィング機で、 コ一ティング液として 1 0 %ォパドライイエロ一 （OPADRY 03F42069 YELLOW, 日本カラコン株式会社） 水溶液を用いて、 錠剤にコーティングし、 1錠 あたり総質量 1 05 mgのコーティング錠を得た。
( 2 ) 1 0 mg錠
結晶 （C) 60 gと無水軽質ケィ酸 （ゲル化防止剤、 商品名 AERO S I L (登 録商標） 200、 日本ァエロジル株式会社） 1 92 gを 20 Lスーパーミキサー で混合後、 さらに D—マンニトール （賦形剤、 東和化成工業株式会社） 1 200 g、 結晶セルロース （賦形剤、 商品名アビセル PH 1 0 1、 旭化成工業株式会社） 720 g, ヒドロキシプロピルセルロース （結合剤、 商品名 HPC— L、 日本曹 達株式会社） 72 gを加えて混合した。 その後、 無水エタノールを適量添加し結 晶 （C) を含有する造粒物を得た。 この造粒物を棚式乾燥機 （60 ） で乾燥後、 パワーミルを用いて整粒し、 顆粒を得た。 この顆粒とともに、 クロスカルメロ一 スナトリウム （崩壊剤、 商品名 Ac- Di- Sol、 FMCInternational Inc. ) 1 20 g、 フマル酸ステアリルナトリウム （滑沢剤、 JRS PharmaLP) 36 gを 20 L夕ンブ ラーミキサーに入れて混合後、 打錠機で製錠し、 1錠あたり総質量 40 Omgの 錠剤を得た。 さらに錠剤コーティング機で、 コーティング液として 10 %ォパド ライイェロー (OPADRY 03F42069 YELLOW, 日本カラコン株式会社） 水溶液を用い て、 錠剤にコーティングし、 1錠あたり総質量 4 1 1 mgのコーティング錠を得 た。
(3) 1 0 Omg錠
結晶.（C) 3 1. 4 gと無水軽質ケィ酸 （ゲル化防止^、 商品名 AEROS I L (登録商標） 200、 日本ァエロジル株式会社) 4 gを 1 Lスーパーミキサーで 混合後、 さらに、 無水リン酸水素カルシウム （賦形剤、 協和化学工業株式会社） 40. 1 g、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース （結合剤、 商品名 L _HP C (LH— 2 1 )、 信越化学工業株式会社） 1 0 g、 ヒドロキシプロピルセルロー ス （結合剤、 商品名 HPC— L、. 日本曹達株式会社） 3 gを加えて混合した。 そ の後、 無水エタノールを適量添加し結晶 （C) を含有する造粒物を得た。 この造粒 物を棚式乾燥機 （60で） で乾燥後、 パワーミルを用いて整粒し、 顆粒を得た。 この顆粒とともに、 クロスカルメロースナトリウム （崩壊剤、 商品名 Ac-Di- Sol、 FMC International Inc. ) 1 0 g、 フマル酸ステアリルナトリウム （滑沢剤、 JRS PharmaLP) 1. 5 gを混合後、 打錠機で製錠し、 1錠あたり総質量 400 m gの 錠剤を得た。 産業上の利用の可能性
本発明により、 FGFR3を過剰発現している細胞、 t (4;14)転座した細胞および変 異型 FGFR3を発現している細胞のうち、 少なくとも」つを含む生体に対して、 よ り有効に効果を発揮する医薬組成物および治療方法が提供される。
すなわち、 本発明により、 FGFR3を過剰発現している細胞、 t (4 : 14)転座した細 胞および変異型 FGFR3を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも 一つを含む生体に対して投与するための本発明の化合物を含有する医薬組成物、 前記生体に対して本発明の化合物を有効量投与す.ることを特徴とする疾患の治療 方法、 前記医薬組成物の製造のための本発明の化合物の使用ならびに前記医薬組 成物のための本発明の化合物が提供される。
また、 本発明により、 本発明の化合物を含有する、 多発性骨髄腫、 膀胱癌、 子 宮頸癌、 軟骨低形成症、 軟骨形成不全症、 致死性骨異形成症および骨異形成症か らなる群から選択される少なくとも一つの疾患に対する治療剤、 治療方法、 前記 治療剤の製造のための本発明の化合物の使用および前記治療剤のための本発明の 化合物が提供される。
さらに、 本発明により、 FGFR3阻害剤が提供される。
また、 本発明により、 本発明の化 物の効果を予測する方法が提供される。 より詳細には、 本発明の化合物の効果は、 細胞中の FGFR3 の発現量、 t (4 ; 14) 転座の有無および FGFR3の変異の有無のうち、 少なくとも一つを指標とすること により予測することが可能となった。
本発明に係る方法により、 患者に化合物を投与することなく、 効果を予測する ことが可能となるため、 当該化合物による効果をより期待できる患者を選択する ことができ、 患者の Q0Lに貢献することが可能となった。

Claims

請 求 の 範 囲
1. FGFR3を過剰発現している細胞、 t (4;14)転座した細胞および変異型 FGFR3を 発現している細胞からなる群から選択される^なくとも一つを含む生体に対 して投与するための、 下記一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理 学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
一般式 （I) ■
Figure imgf000059_0001
[式 （I) 中、 R 1は、 式— V1— V2— V3 (式中、 V1は、 置換基を有してい てもよい C卜6アルキレン基を意味する； V2は、単結合、酸素原子、硫黄原子、 カルポニル基、 スルフィニル基、 スルホニル基、 式—CONR6—で表される 基、 式— S 0≤NR6—で表される基、 式— NR6 S 02—で表される基、 式—N R6 CO—で表される基または式—NR6—で表される基を意味する （式中、 R 6は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C卜 6アルキル基または置換基を有 していてもよい C3— 8シクロアルキル基を意味する。）； V3は、 水素原子、 置換 基を有していてもよい C i— eアルキル基、 置換基を有していてもよい C 2_'6ァ ルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2_6アルキニル基、 置換基を有して いてもよい C3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい Ce—i。ァリー ル基、 置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基または置換基を 有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する。） で表される 基を意味する ；
R2は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい C i— 6アルコキシ基、 カルボキシ ル基、 置換基を有していてもよい C 2-7アルコキシ力ルポニル基または式— C
O N V a l l y a l 2 (式中、 V a l lは、 水素原子、 置換基を有していてもよい C i
— 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2-6アルケニル基、 置換基を有し ていてもよい C 2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3 8シクロア ルキル基、 置換基を有していてもよい Cg—i。ァリール基、 置換基を有していて もよい 5〜 1 0員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する ； V312は、 水素原子、 置換基を有して いてもよい C , -6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、置換基を有していてもよい C3 -8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい 。ァリール基、 置換基 を有していてもよい 5〜 10員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有していてもよい Cト6 アルコキシ基または置換基を有していてもよい C 3 8シクロアルコキシ基を意 味する。） で表される基を意味する ；
Y1は、 式
Figure imgf000060_0001
(式中、 R7.および R8は、.それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ 基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい C卜6アルキル基、 置換 基を有していてもよい C 3- 8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C i _6アルコキシ基、 置換基を有していてもよい Cぃ6アルキルチオ基、 ホル ル 基、 置換基を有していてもよい C2_7ァシル基、 置換基を有していてもよい C2 -7アルコキシカルボニル基または式— CONVd l Vd2 (式中、 Vd lおよび Vd 2は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい C卜6アルキ ル基を意味する。） で表される基を意味する ；
W1および W2は、 それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または 窒素原子を意味する。） で表される基を意味する ；
R3および R4は、 それぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい Cェ — 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有し ていてもよい C 2 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3 8シクロア ルキル基、 置換基を有していてもよい C2- 7ァシル基または置換基を有してい てもよい C2_7アルコキシカルボ二ル基を意味する ；
R5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C アルキル基、 置換基を有し ていてもよい C 2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2_6アルキニ ル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有してい てもよい C6— 10ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 1' 0員へテロァリ . ール基、 置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意味す る。] '
2. R1が アルキル基 （ただし、 R'1は C アルキル基を有していてもよ い 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基、水酸基、 アルコキシ基、 アミノ基、 モノー C^eアルキルアミノ基およびジー アルキルアミノ基からなる群から 選ばれる少なくとも一つの置換基を有していてもよい。） である、 請求項 1に記載 の医薬組成物。
3. R.1がメチル基または式
Figure imgf000061_0001
(式中、 Ra 3はメチル基を意味する ； Ra 1は水素原子または水酸基を意味す る ； Ra 2は、 メ トキシ基、 エトキシ基、 1—ピロリジニル基、 1—ピベリジ二 ル基、 4一モルホリニル基、 ジメチルアミソ基またはジェチルァミノ基を意味 する。） のいずれかで表される基である、 請求項 1に記載の医薬組成物。
4. R1がメチル基または 2—メ トキシェチル基である、 請求項 1に記載の医薬 組成物。
5. R2がシァノ基または式— CONVa l 1 Va l 2 (式中、 Va l 1は、 水素原子、 置換基を有していてもよい Cぃ6アルキル基、 置換基を有していてもよい C 2- 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有し ていてもよい C 3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい Ce— t。ァリ ール基、 置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基または置換基 を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する ； Va l 2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C卜6アルキル基、 置換基を有していて もよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2-6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3_8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよ い Ce— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基 を有していてもよい C アルコキシ基または置換基を有していてもよい C 3 . _8シクロアルコキシ基を意味する。） で表される基である、 請求項 1に記載の 医薬組成物。
6. R2がシァノ基または式— C0NHV316 (式中、 Va l 6は、 水素原子、 じ 丄 _6アルキル基、 C 3_8シクロアルキル基、 C アルコキシ基または C 3— 8シ クロアルコキシ基を意味する。 ただし、 val6は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 水酸基および C卜6アルコキシ基からなる群から選ばれる少なくとも一つの置 換基を有していてもよい。） で表される基である、 請求項 1に記載の医薬組成. 物。 . '
7. R2が式一 C〇NHVa 17 (式中； Va l 7は、 水素原子、 アルキル基ま たは C i— eアルコキシ基を意味する。） で表される基である、 請求項 1に記載の ' 医薬組成物。
8. R2が式一 CONHVa 18 (式中、 Va l 8は、 水素原子、 メチル基またはメト キシ基を意味する。） で表される基である、 請求項 1.に記載の医薬組成物。 ' 9. Y1が式
Figure imgf000062_0001
(式中、 R71は、 水素原子またはハロゲン原子を意味する。） で表される基で ある、 請求項 1に記載の医薬組成物。
1 0. R3および R4が水素原子である、 請求項 1に記載の医薬組成物。
1 1. R5が水素原子、 アルキル基、 C3— 8シクロアルキル基または C6_ i 。ァリール基 （ただし、 R5は、 ハロゲン原子およびメタンスルホニル基からな る群から選ばれる少なくとも一つの置換基を有していてもよい。） である、 請求項
1に記載の医薬組成物。
1 2. R5がメチル基、 ェチル基またはシクロプロピル基である、 請求項 1に記 載の医薬組成物。 ,
1 3. 一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 ま たはそれらの溶媒和物が、 '
N- (4 - (6—シァノー 7— (2—メトキシエトキシ） ー4一キノリル） ォキシ一 2—フルオロフェニル） 一 N， - (4一フルオロフェニル） ゥレア、 N- (2—クロロー 4一 （（6—シァノー 7— （（ 1一メチルー 4ーピペリジ ル） メ トキシ） 一 4一キノリル） ォキシ） フエニル） —N' —シクロプロピル ゥレア、
N— (4— （（6—シァノ一 7— (((2 R) — 3— (ジェチルァミノ） 一 2 ーヒドロキシプロピル） ォキシ） — 4—キノリル） ，ォキシ） フエニル） _N， . - (4 フルオロフェニル） ゥレア、
N— （4 _ ((6—シァノー 7— (((2 R) 一 2—ヒドロキシ _ 3 _ ( 1 - ピロリジノ）. プロピル） ォキシ） 一4一キノリル） ォキシ） フエニル） 一 N， 一 （4 '—フルオロフェニル） ゥレア、
4一 （3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルポニル） アミノフエノ キシ） — 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 ' 4— ( 3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノ キシ） 一 7 _ (2—メトキシェトキシ） _ 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6ーシクロプロピル一 4— (3—クロ口 _4一 （（（シクロプロピルアミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサ ミ ド、
N 6 - (2—メトキシェチル） 一4— (3—クロ口一4— ( ((シクロプロピ ルァミノ） 力ルポニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メトキシ一 6—キノリン カルボキサミ ド、
N 6 - (2—フルォロェチル） 一4— (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピ ルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） .一 7—メトキシ一 6—キノリン カルボキサミ ド、
N 6—メ トキシー 4— ( 3—クロロー 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カル ボニル)ァミノ）フエノキシ）一 7—メ トキシ _ 6 _キノリンカルボキサミ ド、 N 6—メチル _ 4一 （3—クロ口一 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カルボ ニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ 卜キシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—ェチルー 4— ( 3—クロ口一 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カルボ ニル） ァミノ） フエノキシ）： 一 7—メ トキシ一 6—キソリンカルボキサミ ド、
4 - ( 3—フルォロ一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） ァミノフエ ノキシ） 一 7 _ (2—メ トキシェトキシ） 一 6—キノリンカルポキサミ ド、
4— ( 3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルポニル） アミノフエノ キシ） — Ί — (2—ヒドロキシエトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— ( 3—クロロー 4— (シクロプロピルアミ /カルボニル） アミノフエノ. キシ.） - 7 - (( 2 S) 一 2， 3—ジヒドロキシプロピル） ォキシ一 6—キノ リンカルボキサミ ド、
4— ( 3 ^クロロー 4一 （メチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一7—メトキシー 6—キフリンカルボキサミド、
4— (3—クロ口一 4— (ェチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メトキシ一 4一 （3—クロ口— 4 _ (((ヱチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メトキシ一 6—キノリンカルポキサミ ド、
4— ( 3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノ キシ） 一 7— (2—エトキシエトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 （4— ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） アミノフエノキシ） 一 7 - ( 2—メトキシェトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N- ( 2—フルオロー 4— ((6—力ルバモイル _ 7—メトキシ一 4一キノ リル） ォキシ） フエニル） 一 N' —シクロプロピルゥレア、
N 6 - (2—ヒドロキシェチル） 一 4— ( 3—クロロー 4一 （（（シクロプロ ピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ)， 一 7—メトキシ一 6—キノリ ンカルボキサミ ド、
4— (3—クロロー 4 _ ( 1—プロピルアミノカルポニル） アミノフエノキ シ） 一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 '（3—クロロー 4— (c i s— 2—フルォロ一シクロプロピルアミノカ ルポニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチル _4一 （3—クロロー 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カルボ ニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7— （2—メ トキシェトキシ） 一 6—キノリン カルボキサミ ド、
N6—メチル _4一 （3「クロロー 4一 （（（エヂルァミノ） カルボニル） ァ ミノ） フエノキシ） 一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4 - (3—クロロ一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノ キシ） ー 7— （2— (4 モルホリノ） エトキシ） ._ 6—キノリンカルポキサ. ミ ド、 ■ ■
4— (3—クロ口一 4一 （2—フルォロェチルァミノカルボニル） アミノフ エノキシ） 7—メトキシ— 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6 - (( 2 R) テトラヒドロ一 2—フラニルメチル） _4一 （3—クロ口 — 4— ( ((メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メトキシ 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 （3—フルオロー 4一 （ェチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メ 卜キシ一 6—キノリンカルポキサミ ド、
4— (3—クロロー 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7— ((2 R) 一 2—ヒドロキシ一 3— （ 1—ピロリジノ） プ ロボキシ） — 6 _キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチル—4一 （3—クロロー 4_ ( ((メチルァミノ） カルボニル） ァ ミノ） フエノキシ） 一 7— ((2 R) — 3—ジェチルァミノ一 2—ヒドロキシ プロボキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メチル _4一 （3—クロロー 4— (((エヂルァミノ） カルボニル） ァ ミノ） フエノキシ） 一 7— ((2 R) 一 3—ジ:]チルァミノ一 2—ヒドロキシ プロボキシ） 一 6 _キノリンカルボキサミ ド、
N6—メチル一 4— (3—クロ口— 4— ( ((メチルァミノ） カルボニル） ァ ミノ） フエノキシ） 一 7— ((2 R) 一 2—ヒドロキシ一 3— ( 1—ピロリジ ノ） プロボキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メチルー 4— (3—クロ口— 4一 （（（エヂルァミノ）'カルボニル） ァ ミノ） フエノキシ) - 7 - .((2 R) — 2—ヒドロキシ _ 3 _ ( 1—ピロリジ ノ） プロボキシ） 一 6—キノリンカルボキサミド、
N6—メチルー 4— (3—クロロー 4— ( ((メチルァミノ） カルボニル） ァ ミノ） フエノキシ） _ 7 (( 1—メチルー 4ーピペリジル） メトキシ） 一 6 —キノリンカルボキサミ ド、
N6—メチル _4一 （3—クロロー 4一 （（（ヱチルァミノ） カルボニル） ァ ミノ） フエノキシ） 一 7'_ (( 1—メチルー 4ーピペリジル） メ卜キシ） 一 6. 一キノリンカルボキサミ ド、
N— （4一 '（6 _シァノ一 7— (2—メ 卜キシエトキシ） 一 4 _キノリル） ォキシ _ 2—フルオロフェニル） 一 Nノ 一シクロプロピルウレァ、
N- (4 - (6—シァノー 7— （3— (4—モルホリノ） プロポキシ） 一 4 一キノリル） ォキシフエニル） — N' — （3— （メチルスルホニル） フエニル） ゥレア、 '
4— (4 - ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 （3 _フルオロー 4一 （（2—フルォロェチルァミノ） カルボニル） ァ ミノフエノキシ） 一 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6 - (2—エトキシェチル） 一 4— (3—クロ口一 4— ( ((メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサ S ド、
4— (4— (3—ェチルウレイ ド） _ 3—フルォロ一フエノキシ） 一 7—メ 卜キシキノリン一 6—カルボキシリック アシッド （2—シァノエチル） ァ ミ ド ' ：
および
N - ( 4 - ( 6 - ( 2—シァノエチル） 力ルバモイ.ル— 7—メトキシ一 4一 キノリル） ォキシ— 2—フルオロフェニル） 一 N ' —シクロプロピルウレァ からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 1に記載の医薬組成物。
1 4 . 一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 ま たはそれらの溶媒和物が、
4 - ( 3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） ァミソフエノ キシ） 一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 （3—クロ口一 4— (ェチルァミノカルボニル） ァミソフエノキシ） 一 7—メトキシ— 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メトキシ一 4 _ ( 3—クロ口一 4 _ ( ( (シクロプロピルァミノ） カル. ボニル）ァミノ）フエノキシ）一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 4 - ( 3—クロロー 4— (メチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ) 一
7—メトキシー 6 キノリンカルボキサミ ド
および'
N 6—メトキシ— 4— ( 3—クロロー 4一 （（（ヱチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド ' からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 1に記載の医薬組成物。
1 5 . 一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 ま たはそれらの溶媒和物が、 4— ( 3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカ ルポニル） アミノフエノキシ） 一 7—メトキシ一 6—キノリンカルポキサミ ド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求 項 1に記載の医薬組成物。
1 6 . 一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 ま たはそれらの溶媒和物が、 4— ( 3—クロ口— 4一 （シクロプロピルアミノカ ルポニル） アミノフエノキシ） 一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミ ド のメタンスルホン酸塩である、 請求項 1に記載の医薬組成物。 .
17. 変異型 FGFR3力 配列番号： 2に記載されたアミノ酸配列において、 コド ン 248、.249、 370、 371、 373、 380、 384、 391および 650のアミノ酸からなる 群から選択される少なくとも一つのアミノ酸が他のアミノ酸に置換された変 異部位を含むものである、 請求項 1〜 16のいずれか一項に記載の医薬組成物 c
18.変異型 FGFR3力 配列番号： 2に記載されたアミノ酸配列において、 R248C、 S249C, G370C, S371 Y373C, G380R、 F384し A391E、 K650E、 K650M, K650Qお よび K650Tからなる群から選択される少なくとも一つの変異を含むポリべプチ ドである、 請求項 1〜 16のいずれか一項に記載の医薬組成物。
1 9. 細胞が、 多発性骨髄腫の細胞である、 請求項 1〜 1 6のいずれか一項に記. 載の医薬組成物。
20. 生体が、 多発性骨髄 ¾、 膀胱癌、 子宮頸癌、 軟骨低形成症、 軟骨形成不全. 症、 致死性骨異形成症および骨異形成症からなる群から選択される少なくとも 一つの疾患の患者である、. 請求項 1〜16のいずれか一項に記載の医薬組成物。
2 1.下記一般式（I)で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を含有する多発性骨髄腫に対する治療剤。
一般式 （I)
Figure imgf000068_0001
[式 （I) 中、 R1は、 式— V1— V2_V3 (式中、 V1は、 置換基を有してい てもよい C卜6アルキレン基を意味する； V2は、単結合、酸素原子、硫黄原子、 カルボニル基、 スルフィニル基、 スルホニル基、 式一 CONR6—で表される 基、 式一 S〇2NR6 _で表される基、 式— NR6 S〇2—で表される基、 式一 N
R6CO—で表される基または式一 NR6—で表される基を意味する （式中、 R
6は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C ^ 6アルキル基または置換基を有 していてもよい C3-8シクロアルキル基を意味する。）； V3は、 水素原子、 置換 基を有していてもよい Cぃ6アルキル基、 置換基を有していてもよい C 2 6ァ ルケニル基、 置換基を有していてもよい C2 6アルキニル基、 置換基を有して いてもよい C 3 .8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい Ce— i 0ァリー ル基、 置換基を有していてもよい 5 1 0員へテロァリール基または置換基を 有していてもよい 3 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する。） で表される 基を意味する
R2は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい C アルコキシ基、 ガルボキシ ル基、 置換基を有していてもよい C 2 _7アルコキシカルボニル基または式— C ONVa l lVa 12 (式中、 Va l 1は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C i _6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有し ていてもよい C 2 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3 8シクロア ルキル基、 置換基を有していてもよい C6— 10ァリール基、 置換基を有していて もよい 5 1 0員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する ； Va l 2は、 水素原子、 置換基を有して いてもよい Cぃ6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2 -6アルキニル基、置換基を有して.いてもよい C 3 — 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C 6- 10ァリール基、 置換基 を有していてもよい 5 10員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3 1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有していてもよい C ^ 6 アルコキシ基または置換基を有していてもよい C 3 8シクロアルコキシ基を意 味する。） で表される基を意味する ；
Y1は、 式
Figure imgf000069_0001
(式中、 R7および R8は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ 基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい C アルキル基、 置換 基を有していてもよい c 3— 8シクロアルキル基、 換基を有していてもよい c i
_6アルコキシ基、 置換基を有していてもよい アルキルチオ基、 ホルミル 基、 置換基を有していてもよい c2_7ァシル基、 置換基を有していてもよい c2
— 7アルコキシカルボニル基または式— CONVd lVd2 (式中、 Vd lおよび Vd 2は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい C アルキ ル基を意味する。） で表される基を意味する ； .
. W1および W2は、 それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または 窒素原子を意味する。） で表される基を意味する ；
R3および R4は、 それぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい C i _6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2-6アルケニル基、 置換基を有し ていてもよい C 2-6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シクロア ルキル基、 置換基を有していてもよい C2_ 7ァシル基または置換基を有してい てもよい C2_7アルコキシカルボ二ル基を意味する ；
R5は、'水素原子、 置換基を有していてもよい Cト6アルキル基、 置換基を有し ていてもよい C 2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2-6アルキニ ル基、 置換基を有していてもよい C3^8シクロアルキル基、 置換基を有してい てもよい C6-107リール基、置換基を有していてもよい 5 1 0員へテロァリ ール基、 蘆換基を有していてもよい 3 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味す る。] . '
22. R 1が Cト 6アルキル基 （ただし、 R 1は C , -6アルキル基を有していでも よい 3 1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 アルコキシ基、 ァミノ 基、 モノ— C i - 6アルキルァミノ基およびジー C i - 6アルキルァミノ基からなる群 から選ばれる少なくとも一つの置換基を有していてもよい。） である、 請求項 2 1 に記載の治療剤。
23. R1がメチル基または式
Figure imgf000070_0001
(式中、 Ra 3はメチル基を意味する ； Ra 1は水素原子または水酸基を意味す る ； Ra 2は、 メ トキシ基、 エトキシ基、 1ーピ.ロリジニル基、 1ーピベリジ二 ル基、 4—モルホリニル基、 ジメチルァミノ基またはジェチルァミノ基を意味 する。） のいずれかで表される基である、 請求項 2 1に記載の治療剤。
24. R 1がメチル基または 2—メトキシェチル'基である、 請求項 2 1に記載の 治療剤。
25. R2がシァノ基または式— C〇NVa l 1 V 312 (式中、 Va l 1は、水素原子、 . 置換基を有していてもよい C アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有し ていてもよい C 3_8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい 0ァリ ール基、 置換基を有していてもよい 5 1 0員へテロアリール基または置換基 を有していてもよい 3 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する ； Va l 2は、 . 水素原子、 置換基を有していてもよい Cぃ6アルキル基、 置換基を有していて もよい C 2— 6アルケニル ¾、 置換基を有していても,よい C 2— 6アルキニル基、 . 置換基を有していてもよい 3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよ い C6— 10ァリール基、置換基を有していてもよい 5 1 0員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3 1 0貫非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基 を有していてもよい C 6アルコキシ基または置換基を有していてもよい C 3 —8シクロアルコキシ基を意味する。） で表される基である、 請求項 2 1に記載 の治療剤。
26. R2がシァノ基または式一 CONHV316 (式中、 V316は、 水素原子、 C i _ 6アルキル基、 。3-8シクロアルキル基、 Cい 6アルコキシ基または C3_8シ クロアルコキシ基を意味する。 ただし、 va l 6は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 水酸基および C卜 6アルコキシ基からなる群から選ばれる少なくとも一つの置 換基を有していてもよい。）で表される基である、 請求項 2 1に記載の治療剤。 27. R2が式— CONHV317 (式中、 Va l 7は、 水素原子、 アルキル基 または C卜6アルコキシ基を意味する。） で表される基である、 請求項 2 1に記 載の治療剤。
28. R2が式— CONHVa 18 (式中、 Va l 8は、 水素原子、 メチル基またはメ トキシ基を意味する。） で表される基である、 請求項 2 1に記載の治療剤。
29. Y1が式
Figure imgf000072_0001
(式中、 R71は、 水素原子またはハロゲン原子を意味する。）'で表され 基で ある、 請求項 2 1〖こ記載の治療剤。
30. R3および R4が水素原子である、 請求項 2 1に K載の治療剤。
3 1. R5が水素原子、 アルキル基、 3_8シクロアルキル基または C6— i 。ァリール基 （ただし、 R5は、 ハロゲン原子およびメタンスルホニル基からな る群から選ばれる少なくとも一つの置換基を有していてもよい。） である、 請求項 2 1に記載の治療剤。
32. R 5がメチル基、 ェチル基またはシクロプロピ.ル基である、 請求項 2 1に. 記載の治療剤。
33. —般式 （I) で表される化合物、' もしくはその薬理学的に許容される塩、 ま たはそれらの溶媒和物が、
N— （4— (6—シァノ一 7— (2—メ 卜キシエトキシ） ー4一キノリル） ォキシ一 2—フルオロフェニル） 一 Ν' - (4—フルオロフェニル） ゥレア、 Ν- (2—クロ口一 4— ((6—シァノ一 7— ((1—メチルー 4—ピベリジ ル） メトキシ） 一4.一キノリル） ォキシ） フエニル） 一 N' —シクロプロピル ゥレア、
Ν- (4 - ((6—シァノー 7— (((2 R) — 3— (ジェチルァミノ） 一 2
—ヒドロキシプロピル） ォキシ） 一4一キノリル） ォキシ） フエニル） 一 N' - (4一フルオロフェニル） ゥレア、
Ν- (4— ((6—シァノー 7— (((2 R) — 2—ヒドロキシー 3— （ 1— ピロリジノ） プロピル） ォキシ） _ 4一キノリル） ォキシ） フエニル） 一 N' — （4—フルオロフェニル） ゥレア、
4一 （3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノ キシ） 一 7—メ トキシ— 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— (3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノ キシ） ー 7— （2—メ卜キシエトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—シクロプロピル一 4— (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルアミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサ ミ ド、 '
N 6 - (2—メトキシェチル） 一 4一 （3—クロ口一 4一 （；（（シクロプロピ ルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリン カルボキサミ ド、
N 6 - (2—フルォロェチル） 一 4— (3—クロ口一 4— ( ((シクロプロピ ルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メトキシー 6—キノリン カルボキサミ ド、
N6—メトキシー 4一 （3—クロ口一 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カル. ボニル）ァミノ）フエノキシ）一 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、 N 6—メチル一4一 （3—クロ口一 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カルボ ニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ小キシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6'—ェチル— 4— (3—クロロー 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カルボ ニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 （3—フルオロー 4— . (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノブェ ノキシ） 一 7— (2—メ トキシエトキシ） 一 6—キノ.リンカルボキサミ ド、
4— (3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノ キシ） — 7— ( 2—ヒドロキシエトキシ） 一 6 _キノリンカルポキサミ ド、
4 - (3—クロロー 4 _ (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノ キシ） 一 7— ((2 S) - 2 , 3—ジヒドロキシプロピル） ォキシ一 6—キノ リンカルボキサミ ド、
4 - (3—クロ口一4— (メチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— (3—クロ口一 4— (ェチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 ，
N6—メトキシ一 4一 （3—クロ口— 4一 （（（エヂルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メトキシ— 6—キノリンカルポキサミ ド、
4— (3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノ キシ） 一 7— （2—エトキシエトキシ） 一 6—キノリンカルポキサミ ド、
4一 （4一 （（シクロプロピルァミノ） カルボニル） アミノフエノキシ） 一 7 - (2—メトキシェトキシ） _ 6—キノリンカルボキサミ ド、
N— （2—フルオロー 4 _ (( 6—力ルバモイル _ 7.—メトキシー 4一キノ リル） ォキシ） フエニル） — N' —シクロプロピルゥレア、
N 6 - (2—ヒドロキシェチル） 一4— (3—クロロー 4— ( ((シクロプロ ピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メトキシ一 6—キノリ ンカルボキサミ ド、
4一 （3—クロロー 4— ( 1—プロピルアミノカルボニル） アミノフエノキ シ） 一7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— (3—クロロー 4— (c i s— 2—フルォロ一シクロプロピルアミノカ ルポ二ル）'ァミノフエノキシ） 一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6'—メチル一 4— (3—クロ口一 4 _ ( ((シクロプロピルァミノ） カルボ ニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7— (2—メトキシェトキシ） 一 6—キノリン カルボキサミ ド、
N6—メチル— 4— (3—クロ口— 4— (((エヂルァミノ） カルボニル） ァ ミノ） フエノキシ） 一 7—メトキシ _ 6—キノリンカルポキサミ ド、
4一 （3—クロロー 4 _ (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノ キシ） — 7— (2 - (4一モルホリノ） エトキシ） 一 6—キノリンカルボキサ S ド、
4一 （3—クロ口一 4一 （2—フルォロェチルァミノカルボニル） アミノフ エノキシ） 一 7—メ 卜キシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6 - ((2 R) テトラヒドロ一 2—フラニルメチル） _ 4一 （3—クロ口 ー4一 （（（メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メトキシ 一 6—キノリンカルボキサミ ド、 .， ：
4 - (3—フルオロー 4一 （ェチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メトキシ _ 6 _キノリンカルボキサミ ド、
4— (3—クロ口 _ 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7— ((2 R) — 2—ヒドロキシ一 3— ( 1—ピロリジノ） フ ロボキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、 '
N6—メチルー 4一 （3—クロロー 4一 （（（メチルァミノ） カルボニル） ァ ミノ） フエノキシ） 一 7— ((2 R) — 3—ジェチルァミノ _ 2—ヒドロキシ プロポキシ） _ 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メチル— 4— (3—クロ口— 4一 （（（ヱチルァ ノ） カルボニル） ァ ミノ） フエノキシ） 一 7— ( ( 2 R ) 一 3—ジェチルァ ノ一 2—ヒドロキシ プロボキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メチル一 4— (3—クロ口一 4一 （（（メテリレア ノ） カルボニル） ァ. ミノ） ブエノキシ） 一 7— ((2 R) 一 2—ヒドロキシ 3— （ 1一ピロリジ ノ） プロボキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メチルー 4一 （3—クロロー- 4— (((エヂルァ ノ） カルボニル） ァ ミノ） フエノキシ） 一 7— ((2 R) — 2—ヒ ドロキシ 3 - ( 1—ピロリジ ノ） プロボキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メチル一 4— (3—クロ口一 4一 （（（メチルァ
Figure imgf000075_0001
カルボニル） ァ ミノ） フエノキシ） 一 7— (( ] メチルー 4一ピペリジル） メ卜キシ） 一 6 一キノリンカルボキサミ ド、
N6—メチル一4— (3—クロロー 4一 （（（エヂルァミノ） カルボニル） ァ ミノ） フエノキシ） 一 7— (( 1—メチルー 4ーピペリジル） メトキシ） 一 6 —キノリンカルボキサミ ド、
N— （4— (6—シァノ一 7— （2—メトキシェトキシ） ー 4一キノリル） ォキシ一 2—フルオロフェニル） 一 N' —シクロプロピルウレァ、
N— （4一 （6—シァノー 7— ( 3 - (4—モルホリノ） プロボキシ） 一 4
—キノリル） ォキシフエニル） — N' — (3— （メチルスルホニル） フエニル) ゥレア、 , ：
4 - (4 - ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） アミノフエノキシ） 一
7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 （3—フルオロー 4— ((2—フルォロェチルァミノ） カルボニル） ァ ミノフエノキシ） 一 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
Ν 6 - (2—エトキシェチル） —4— (3—クロ口 _4 _ (' ((メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一マーメトキシ一 6—キノリンカルボキサ ミ ド、 '
4— (4一 （3—ェチルウレイ ド） 一 3—フルオローフエノキシ） ー 7—メ 卜キシキノリン一 6—カルボキシリック アシッド （2—シァノエチル） ァ ミ ド .
および
Ν- (4 - (6 - (2—シァノエチル） 力ルバモイルー 7—メトキシ一 4 _. キノ.リル） ォキシ一 2—フルオロフェニル） 一 Ν， 一シク—口プロピルウレァ からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和.物である、 請求項 2 1に'記載の治療剤。 34. —般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 ま たはそれらの溶媒和物が、
4— (3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノ キシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド.、
4— (3—クロ口一 4— (ェチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
Ν 6—メトキシ一 4 - ( 3—クロ口一 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カル ボニル）ァミノ）フエノキシ）一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、 4— ( 3—クロ口一 4— (メチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一
7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミ ド
および
Ν6—メトキシ一 4一 （3—クロロー 4一 （（（ヱチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キイリンカルボキサミ ド
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 2 1に記載の治療剤。 5 . 一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 ま たはそれらの溶媒和物が、 4 _ ( 3—クロ口— 4一 （シクロプロピルアミノカ ルポニル） アミノフエノキシ） _ 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求 項 2 1に記載の治療剤。
6 . —般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 ま たはそれらの溶媒和物が、 4一 （3—クロ口」 4一 （シクロプロピルアミノカ ルポニル） アミノフエノキシ） 一 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド のメタンスルホン酸塩である、 請求項 2 1に記載の治療剤。
7 . 多発性骨髄腫が、 FGFR3を過剰発現している細胞、 t (4 : 14)転座した細胞お. よび変異型 FGFR3を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一 つを含む多発性骨髄腫である、 請求項 2 1 〜 3 6のいずれか一項に記載の治療 剤。
8 . 変異型 FGFR3力 配列番号： 2に記載されたアミノ酸配列において、 コド ン 248、 249、 370、 371、 373、 380、 384、 391 および 650 のアミソ酸からなる 群から選択される少なくとも.一つのアミノ酸が他のアミノ酸に置換された変 異部位を含むものである、 請求項 3 7に記載の治療剤。
9 .変異型 FGFR3力 配列番号： 2に記載されたアミノ酸配列において、 R248C, S249C, G370 S371 C、 Y373C、 G380R、 F384し A391E、 K650E、 K650M、 K650Qお よび K650Tからなる群から選択される少なくとも一つの変異を含むポリべプチ ドである、 請求項 3 7に記載の治療剤。
0 .下記一般式（I)で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を含有する、 膀胱癌、 子宮頸癌、 軟骨低形成症、 軟骨 形成不全症、 致死性骨異形成症および骨異形成症からなる群から選択される少 なくとも一つの疾患に対する治療剤。 一般式 (I)
Figure imgf000078_0001
[式 （I) 中、 R1は 式—V1— V2— V3 (式中、 V1は、 置換基を有してい てもよい C ^ 6アルキレン基を意味する； V2は、単結合、酸素原子、硫黄原子、 カルボ二ル¾、 スルフィニル基、 スルホニル基、 式一 CONR6—で表される 基、 式— S02NR6—で表される基、 式一 NR6 S〇2—で表される基、 式— N R6 CO—で表される基または式— NR6—で表される基を意味する （式中、 R 6は、 水素原子、 置換基を有していてもよい Cぃ6アルキル基または置換基を有 していてもよい C3— 8シクロアルキル基を意味する。）； V3は、 水素原子、 置換 基を有していてもよい Cい 6アルキル基、 置換基を.有していてもよい C 2_6ァ.. ルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有して いてもよい C 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C6_10ァリ一 ル基、 置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基または置換基を 有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意味する。） で表される 基を意味する ；
R2は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい C アルコキシ基、 カルボキシ ル基、 置換基を有していてもよい C2_ 7アルコキシカルボニル基または式一 C
Q N y a 1 1 y a！ 2 (式中、 V a l lは、 水素原子、 置換基を有していてもよい C丄 _6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有し ていてもよい C 2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シクロア ルキル基、 置換基を有していてもよい C6-10ァリール基、 置換基を有していて もよい 5〜 1 0員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜 1
0員非芳香族へテロ環式基を意味する ； V312は、 水素原子、 置換基を有して いてもよい Cぃ6アルキル基、 置換基を有していてもよい C 2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、置換基を有していてもよい C3 _8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよ,い c6 1。ァリール基、 置換基 を有していてもよい 5〜 1 0員へテロアリール基、 置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有していてもよい アルコキシ基または置換基を有していてもよい C 3_8シクロアルコキシ基を意 味する。） で表される基を意味する ；
Y1は、 式 '
Figure imgf000079_0001
(式中、 R7および R8は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ 基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい C 6アルキル基、 置換 基を有していてもよい C 8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C i —fiアルコキシ基、 置換 ¾を有していてもよい Cぃ6.アルキルチオ基、 ホルミル. 基、 置換基を有していてもよい c2_7ァシル基、 置換基を有していてもよい c2
— 7アルコキシカルボニル基または式— CONVd l Vd 2 (式中、 Vd lおよび Vd 2は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい Cぃ6アルキ ル基を意味する。） で表される基を意味する ；
W1および W2は、 それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または 窒素原子を意味する。） で表される基を意味する ； .
R3および R4は、 それぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい C i _6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2-6アルケニル基、 置換基を有し ていてもよい C 2 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3 8シクロア ルキル基、 置換基を有していてもよい C 2_ 7ァシル基または置換基を有してい てもよい C2_7アルコキシカルボ二ル基を意味する ；
R5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C卜6アルキル基、 置換基を有し ていてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニ ル基、 置換基を有していてもよい C 3 8シクロアルキル基、 置換基を有してい てもよい C6— 10ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリ ール基、 置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテロ環式基を意味す る。]
4 1. R1が。 い 6アルキル基 （ただし、 R1は — 6アルキル基を有していても よい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 じい 6アルコキシ基、 ァミノ 基、 モノー アルキルアミノ基およびジ— C^6アルキルアミノ基からなる群 から選ばれる少なくとも一つの置換基を有していてもよい。） である、 請求項 40 に記載の治療剤。
42. R 1がメチル基または式：
Figure imgf000080_0001
(式中、 Ra 3はメチル基を意味する ； Ra は水素原子または水酸基を意味す る ； Ra 2は、 メトキシ基、 エトキシ基、 1一ピロリジニル基、 1—ピベリジ二 ル基、 4—モルホリニル基、 ジメチルァミノ基またはジェチルァミノ基を意味.. する。）'のいずれかで表される基である、 請求項 40に記載の治療剤。
43. R 1がメチル基または 2 _メトキシェチル基である、 請求項 40に記載の 治療剤。 ..
44. R 2がシァノ基または式— CON Va 1 1 Va 12 (式中、 Va l 1は、水素原子、 置換基を有していてもよい C アルキル基、 置換基を有していてもよい C 2_ 6アルケニル基、 置換基を有し.ていてもよい C2-6アルキニル基、 置換基を肴し ていてもよい C 3_8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい Ce— i 0ァリ —ル基、 置換基を有していてもよい 5〜1 0員へテロァリール基または置換基 を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する ； V。 12は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C ,_6アルキル基、 置換基を有していて もよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよ い Ce— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜 ： 1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基 を有していてもよい Cい 6アルコキシ基または置換基を有していてもよい C 3 _8シクロアルコキシ基を意味する。） で表され ¾基である、 請求項 40に記載 の治療剤。
45. R2がシァノ基または式— CONHV316 (式中、 . Va l 6は、 水素原子、 C — 6アルキル基、. C3_8シクロアルキル基、 C 6アルコキシ基または C3_8シ クロアルコキシ基を意味する。 ただし、 Va l 6は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 水酸基および C卜 6アルコキシ基からなる群から.選ばれる少なくとも一つの置 換基を有していてもよい。）で表される基である、 請求項 40に記載の治療剤。
46. R2が式— C ONHVa 17 (式中、 Va l 7は、 水素原子、 6アルキル基 または C i— eアルコキシ基を意味する。） で表される基である、 請求項 40に記 載の治療剤。
47. R2が式一 CONHV318 (式中、 Va l 8は、 水素原子、 メチル基またはメ トキシ基を意味する。） で表される基である、 請求項 40に記載の治療剤。 48. Y1が式
Figure imgf000081_0001
(式中、 R71は、 水素原子またはハロゲン原子を意味する。） で表される基で ある、 請求項 40に記載の治療剤。
49. R3および R4が水素原子である、 請求項 40に記載の治療剤。 '
50. R5が水素原子、 アルキル基、 3-8シクロアルキル基または 6 。ァリール基 （ただし、 R5は、 ハロゲン原子およびメタンスルホニル基からな る群から選ばれる少なくとも一つの置換基を有していてもよい。） である、 請求項 40に記載の治療剤。
5 1. R 5がメチル基、 ェチル基またはシクロプロピル基である、 請求項 40に 記載の治療剤。
52. —般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 ま たはそれらの溶媒和物が、
N— (4 - (6—シァノー 7 _ (2—メ トキシェトキシ） 一 4—キノリル） ォキシ一 2—フルオロフェニル） 一 N， 一 （4了フルオロフェ'ニル） ゥレア、 N— （2—クロ口一 4一 （（6—シァノ一 7— (( 1—メチルー 4—ピベリジ ル） メトキシ） 一 4一キノリル） ォキシ） フエニル） 一 N' —シクロプロピル ゥレア、
N— （4一 （（6—シァノー 7— (((2 R) — 3— (ジェチルァミノ） — 2
—ヒドロキシプロピル） ォキシ） — 4一キノリル） ォキシ） ブェニル） — N' — (4—フルオロフェニル）.ゥレア、
N- (4一 （（6—シァノ一 7— (((2 R) — 2—ヒドロキシー 3— ( 1 - ピロリジノ） プロピル） ォキシ） 一 4— +ノリル） ォキシ） フエニル） 一 N' 一 （4一フルオロフェニル） ゥレア、 .
4一 （3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノ キシ） _ 7—メトキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、
4一 （3—クロロー 4— (シクロプロピル 7ミノカルボニル） アミノフエノ キシ） 一 7— （2—メトキシェトキシ） 一 6—キノリンカルボキサ ド、
N 6—シクロプロピル一 4— (3—クロ口一 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カルボ二ル). ァミノ） フエノキシ） 一 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサ ミ ド、 ' .
N 6 - (2—メトキシェチル） — 4一 （ 3—クロロー 4一 （(：（シクロプロピ ルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ ). 一 7—メトキシ一 6 _キノリン カルボキサミ ド、
N 6 - (2—フルォロェチル） — 4— (3—クロロー 4一 （（（シクロプロピ ルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メトキシ一 6 _キノリン カルボキサミ ド、
N 6—メトキシー 4— (3—クロ口一 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カル ボニル）ァミノ）フエノキシ）一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 N6—メチルー 4— (3—クロ口一 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カルボ ニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルポキサミ ド、 N6—ェチル一4— (3—クロ口一 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カルボ ニル） ァミノ） フ土ノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 （3—フルオロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） ァミノフエ ノキシ） 一 7— (2—メトキシェトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノ キシ） — 7— （ 2—ヒドロキシエトキシ） 一 6—キノリンカルポキサミ ド、
4一 （3—クロ口一 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノ キシ） — Ί — ( ( 2 S ) — 2， 3—ジヒドロキシプロピル） ォキシ一 6—キノ リンカルボキサミ ド、
4— (3—クロ口一 4— (メチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— (3—クロロー 4一 （ェチルァミノカルボニル） ァミノフエソキシ） 一 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メトキシ一 4 _ ( 3—クロロー 4一 （（（エヂルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルポキサミ ド、
4ー.（3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノ キシ） 一 7— （2—エトキシエトキシ） _ 6 _キノリンカルポキサミ ド、
4一'（4一 （（シクロプロピルァミノ） カルボニル） アミノフエノキシ） 一 7— （2—メ トキシェ卜キシ） 一 6—キノリンカルボキサミド、
N- ( 2—フルォロ— 4— ((6—力ルバモイル 7—メトキシ一 4—キノ リル） ォキシ） フエニル） —N' —シクロプロピルヴレア、.
N 6 - ( 2—ヒドロキシェチル） 一 4— ( 3—クロ口一 4— ( ((シクロプロ ピルァミノ） 力ルポニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メトキシー 6—キノリ ンカルポキサミ ド、
4 - (3—クロロー 4 _ ( 1 一プロピルアミノカルボニル） ァミノフエノキ シ） 一 7—メトキシ一 6—キノリンカルポキサミ ド、
4— ( 3—クロロー 4一 （c i s - 2一フルォロ一シクロプロピルアミノカ ルポニル） アミノフエノキシ） 一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチル一 4— ( 3—クロ口一 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カルボ ニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7— (2—メトキシエトキシ） 一 6—キノリン カルボキサミ ド、
N 6—メチル一 4— (3—クロロー 4一 （（（ヱチルァミノ） カルボニル） ァ ミノ） フエノキシ） 一 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— (3—クロロ一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノ キシ） ー 7— (2 - (4 _モルホリノ） エトキシ） 一 6—キノ.リンカルボキサ ミ ド、
4— (3—クロ口一 4— (2—フルォロェチルァミノカルボニル） アミノフ エノキシ） 一 7—メトキシ一 6—キノリンカルポキサミ ド、
N 6 - ((2 R) テトラヒドロー 2—フラニルメチル） 一 4— (3—クロ口 — 4— ( ((メチルァミノ） カルボニル） アミ,ノ） フエノキシ） 一 7—メトキシ 一 6—キノリンカルポキサミ ド、
4一 （3—フルオロー 4一 （ェチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— (3—クロ口一 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ ),. 一 7— ((2 R) — 2—ヒドロキシー 3— （ 1—ピロリジノ） プ ロボキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチル一 4— (3—クロロー 4一 （（（メチルァミノ.） カルボニル） ァ ミソ） フエノキシ） 一 7— ((2 R) — 3—ジェチルァミノ— 2—ヒドロキシ プロボキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチル— 4一 （3—クロロー 4一 （（（エヂルァミノ） カルボニル） ァ ミノ） フエノキシ） 一 7— ((2 R) 一 3—ジェチルァミノ一 2—ヒドロキシ プロボキシ） _ 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メチルー 4— (3—クロロー 4— ( ((メチルァミノ） カルボニル） ァ ミノ） フエノキシ） 一 7— ((2 R) — 2—ヒドロキシ一 3— （ 1一ピロリジ ノ） プロボキシ） _ 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メチル—4一 （3—クロ口— 4 _ (((エヂルァミノ） カルボエル） ァ ミノ） フエノキシ） 一 7— ((2 R) 一 2—ヒドロキシ一 3— ( 1—ピロリジ ノ） プロボキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ 、 ：
N 6—メチルー 4一 （3—クロ口— 4一 （（（メチルァミノ） カルボニル） ァ ミノ） フエノキシ） _ 7 _ (( 1—メチル一 4ーピペリジル） メトキシ） 一 6 —キノリンカルボキサミ ド、
N6—メチル _4一 （3—クロ口一 4一 （（（エヂルァミノ） カルボニル） ァ ミノ） フエノキシ） 一 7— (( 1—メチル一 4ーピペリジル） 'メトキシ） 一 6 —キノリンカルボキサミ ド、，
N— (4— （6—シァノ一 7— （2—メトキシェトキシ） _ 4一キノリル） ォキシ一 2—フルオロフェニル） —N' —シグロプロピルウレァ、
N— (4— （6—シァノ τ 7— （ 3— （4一モルホリノ） プロボキシ） — 4
—キノリル） ォキシフエニル） 一 N' — （3— （メチルスルホニル) フエニル） ゥレア、
4— (4一 （（シクロプロピルァミノ） カルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 （3.—フルオロー 4一 （（2—フルォロェチルァミノ） カルボニル） ァ ミノフエノキシ） 一 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
. N 6 - (2—エトキシェチル） 一 4— (3—クロロー 4一 （（（メチルァミノ)' カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサ ミ ·■ド、 . .. .· ' 4— （4一 （3—ェチルウレイド） 一 3—フルオローフエノキシ） 一 7—メ トキシキノリン一 6—カルボキシリック アシッド （2—シァノエチル） ァ ミ ド
および
N- (4— (6— （2—シァノエチル） 力ルバモイルー 7—メ卜キシ _ 4一 キノリル） ォキシ一 2—フルオロフェニル） 一 N' —シクロプロピルウレァ からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 40に記載の治療剤。 3. 一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 ま たはそれらの溶媒和物が、
4— ( 3—クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノ キシ） 一 7—メ 卜キシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— ( 3—クロロー 4一. （ェチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メトキシ一 4— ( 3—クロロー 4— ( ( (シクロプロピルアミノ） カル ボニル）ァミノ）フ iノキシ) 一 7—メ 卜キシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— ( 3—クロ口一 4一 （メチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メトキシ一 6 _キノリンカルボキサミ ド '
および
N 6—メトキシー 4— ( 3—クロロー 4— ( ( (エヂルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 4 0に記載の治療剤。 5 4 . 一般式 （I ) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 ま たはそれら c 溶媒和物が、 4一 （3—クロ口— 4一 （シクロプロピルアミノカ ルポニル） アミフフエノキシ） 一 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド.、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求 項 4 0に記載の治療剤。 ,
5 5 . —般式 （I ) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 .ま たはそれらの溶媒和物が、 4一 （3—クロロー 4 _ (シクロプロピルアミノカ ルポニル） アミノフエノキシ） 一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミ ド のメタンスルホン酸塩である、 請求項 4 0に記載の治療剤。
5 6 . 疾患が、 FGFR3を過剰発現している細胞、 t (4 ; 14)転座した細胞および変異 型 FGFR3を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む 疾患である、 請求項 4 0〜 5 5のいずれか一項に記載の治療剤。
5 7 . 変異型 FGFR3が、 配列番号： 2に記載されたアミノ酸配列において、 コド ン 248、 249、 370、 371、 373、 380、 384、 391 および 650 のアミノ酸からなる 群から選択される少なくとも一つのアミノ酸が のアミノ酸に置換された変 異部位を含むものである、 請求項 56に記載の治療剤。
58.変異型 FGFR3力 配列番号： 2に記載されたアミノ酸配列において、 R248C、 S249C、 G370C, S371C、 Y373C, G3隱、 F384L, A391E、 K650E、 K650M、 K650Qお よび K650Tからなる群から選択される少なくとも一つの変異を含むポリべプチ ドである、 請求項 56に記載の治療剤。
59. FGFR3を過剰発現している細胞、 t (4; 14)転座した細胞および変異型 FGFR3 を発現している細胞からなる群から選択される少なぐとも一つを含む生体に 対して下記一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容され る塩、 またはそれらの溶媒和物を有効量投与することを特徴とする疾患の治療 方法。
一般式 （I)
Figure imgf000087_0001
[式 （I) 中、 R1は、 式— Vi—V2— V3 (式中、 V1は、 置換基を有してい てもよい C卜6アルキレン基を意味する； V2は、単結合、酸素原子、硫黄原子、 カルボニル基、 スルフィニル基、 スルホニル基、 式一 CON R 6 _で表される 基、 式一 S〇2NR6—で表される基、 式— NR6SO¾—で表される基、 式一 N R6CO—で表される基または式— NR6_で表される基を意味する （式中、 R 6は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C卜6アルキル基または置換基を有 していてもよい C3_8シクロアルキル基を意味する。）； V3は、 水素原子、 置換 基を有していてもよい Cぃ6アルキル基、 置換基を有していてもよい C 2— 6ァ ルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有して いてもよい C 3_8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい 。ァリー ル基、 置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基または置換基を 有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する。） で表される 基を意味する ； ， '
R2は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい C — 6アルコキシ基、 カルボキシ ル基、 置換基を有していてもよい C2 7アルコキシカルボニル基または式— C
QN V a l l V-a l 2 (式中、 V a l lは、 水素原子、 置換基を有していてもよい C 1 -6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2 6アルケニル基、 置換基を有し ていてもよい C 2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3 8シクロア ルキル基、 置換基を有してい.てもよい Cs-i。ァリール基、 置換基を有していて もよい 5〜i 0員へテロァリ一ル基または置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する ； V312は、 水素原子、 置換基を有して いてもよい C卜 6アルキル基、 置換基を有していてもよい c2'_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2 6アルキニル基、置換基を有していてもよい C3 _8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C 6— , 0ァリール基、 置換基 を有していてもよい 5〜1 0員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有していてもよい アルコキシ基またば置換棊を有していてもよい C 3_8シクロアルコキシ基を意 味する。） で表される基を意味する ；
Y1は、 式
Figure imgf000088_0001
(式中、 R7および R8は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ 基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい Cぃ6アルキル基、 置換 基を有していてもよい C 3 8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C丄
_6アルコキシ基、 置換基を有していてもよい C ^ 6アルキルチオ基、 ホルミル 基、 置換基を有していてもよい C2 7ァシル基、 置換基を有していてもよい C2
_7アルコキシカルボニル基または式 _CONVd l Vd2 (式中、 Vd lおよび Vd
2は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい Cぃ6アルキ ル基を意味する。） で表される基を意味する ； w1および w2は、 それぞれ独立して置換基を有しでいてもよい炭素原子または 窒素原子を意味する。） で表される基を意味する ；
R3および R4は、 それぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい C i —6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2-6アルケニル基、 置換基を有し ていてもよい C 2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シク.ロア ルキル基、 置換基を有していてもよい c2_7ァシル基または置換基を有してい てもよい C2_7アルコキシカルボ二ル基を意味する ；
R5は、 水素'原子、 置換基を有していてもよい C ^ 6アルキル基、 置換基を有し ていてもよい C 2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2_6アルキニ ル基、 置換基を有していてもよい C 3_8シクロアルキル基、 置換基を有してい てもよい C6_1 0ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリ ール基、 置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味す る。]
0.下記一般式（I)で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物.を患者に有効量投与することを特徴とする多発性骨 髄腫の治療方法。
一般式 （I)
Figure imgf000089_0001
[式 （I) 中、 R 1は、 式一 V1— V2— V3 (式中、 V 1は、 置換基を有してい てもよい C卜6アルキレン基を意味する； V2は、単結合、酸素原子、硫黄原子、 カルボニル基、 スルフィニル基、 スルホニル基、 式— CONR6—で表される 基、 式一 S〇2NR6_で表される基、 式一 NR6 S〇2—で表される基、 式— N R6 CO—で表される基または式一 NR6—で表される基を意味する （式中、 R 6は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C卜6アルキル基または置換基を有 していてもよい C 3_8シクロアルキル基を意味する。） ； V3は、 水素原子、 置換 基を有していてもよい アルキル基、 置換琴を有していてもよい C 2 6ァ ルケニル基、 置換基を有していてもよい C2-6アルキニル基、 置換基を有して いてもよい C 3_8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C6 10ァリ一 ル基、 置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へチロアリール基または置換基を 有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する。） で表される 基を意味する ； '
R2は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい Cぃ6アルコキシ基、 カルボキシ ル基、 置換塞を有していてもよい C2_7アルコキシカルボニル基または式 C 〇NVa l lVa 12 (式中、 Va l 1は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C丄 — 6アルキル基、 置換基を有していてもよい c2_6アルケニル基、 置換基を有し ていてもよい C 2 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C.3 8シクロア ルキル基、 置換基を有していてもよい Ce— i。ァリール基、 置換基を有していて もよい 5〜 1 0員へテロ'ァリール基または置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する ； V312は、 水素原子、 置換基を有して いてもよい Cぃ6アルキル基、 置換基を有していてもよい C 2 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2 6アルキニル基、置換基を有していてもよい C 3 _8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい Ce—i。ァリール基、 置換基 を有していてもよい 5〜 10員へテロアリール基、 置換基を有していてもよい .3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基'を有していてもよい アルコキシ基または置換基を有していてもよい C 3_8シクロアルコキシ基を意 味する。） で表される基を意味する ；
Y1は、 式
Figure imgf000090_0001
(式中、 R7および R8は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ 基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい C i-6アルキル基、 置換 基を有していてもよい C 3 8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C i —6アルコキシ基、 置換基を有していてもよい Cい アルキルチオ基、 ホルミル 基、 置換基を有していてもよい c2 7ァシル基、 置換基を有していてもよい c2
— 7アルコキシカルボニル基または式— C〇NVd l Vd 2 (式中、 Vd lおよび Vd 2は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい C卜6アルキ ル基を意味する。） で表される基を意味する ；
W1および W2は、 それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または 窒素原子を意味する。） で表される基を意味する ；
R3および R4は、 それぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい C i -6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2'_6アルケニル基、 置換基を有し ていてもよい C 2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3 8シクロア ルキル基、 置換基を有していてもよい C 2-7ァシル基または置換基を有してい てもよい C2-7アルコキシカルボ二ル基を意味する ；
R5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C卜6アルキル基、 ·置換基を有し ていてもよい C 2 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2 6アルキニ ル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有してい てもよい C 6 10ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリ ール基； 置換基を有していてもよい 3〜： 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味す る。]
1.下記一般式（I)で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を患者に有効量投与することを特徴とする、 膀胱癌、 子宮頸癌、 軟骨低形成症、 軟骨形成不全症、 致死性骨異形成症および骨異形成 症からなる群から選択される少なくとも一つの疾患の治療方法。
一般式 （I)
Figure imgf000091_0001
[式 （I) 中、 R1は、 式— Vi— V2— V3 (式中、 V1は、 置換基を有してい てもよい Cト6アルキレン基を意味する； V2は、,単結合、酸素原子、硫黄原子、 カルボニル基、 スルフィニル基、 スルホニル基、 式一 C〇NR6—で表される 基、 式一 S〇2NR6_で表される基、 式一 NR6 S 02,—で表される基、 式—N R6 CO—で表される基または式— NR6—で表される基を意味する （式中、 R 6は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基または置換基.を有 していてもよい C3— 8シクロアルキル基を意味する。）； V3は、'水素原子、 置換 基を有していてもよい C i— eアルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6ァ ルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2_6アルキニル基、 置換基を有して いてもよい 3_8シクロアルキル基、 置換 を有していてもよい C 6— 10ァリ一 ル基、 置換基を有していてもよい 5 1 0員へテロァリール Sまたは置換基を 有していてもよい 3 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する。） で表される 基を意味する ；
R2は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい C 6アル.コキシ基、 カルボキシ ル基， 置換基を有していてもよい C2- 7アルコキシカルボニル基または式一 C
O N y a l 1 y a l 2 (式中、 は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C i
— 6アルキル棊、 置換基を有していてもよい c 2 _ 6アルケニル基、 置換基を有し ていてもよい C 2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シクロ 7 ルキル基、 置換基を有していてもよい C 6— 10ァリ一ル基、 置換基を有していて もよい 5 1 0員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する ； Va l 2は、 水素原子、 置換基を有して いてもよい C アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2-6アルキニル基、置換基を有していてもよい C3 —8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい Cei-i。ァリール基、 置換基 を有していてもよい 5 1 0員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3 1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有していてもよい C ^ 6 アルコキシ基または置換基を有していてもよい C 3_8シクロアルコキシ基を意 味する。） で表される基を意味する ；
Y1は、 式
Figure imgf000093_0001
(式中、 R 7および R8は、 それぞれ独立レて水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ 基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい Cぃ6アルキル基、 置換 基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C i .—6アルコキシ基、 置換基を有していても.よい C i _ 6アルキルチオ基、 ホルミル 基、 置換基さ有していてもよい C2-7ァシル基、 置換基を有していてもよい C 2 _7アルコキシカルボニル基または式一 C ONVD L VD 2 (式中、 VD Lおよび VD 2は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい C アルキ ル基を意味する。） で表される基を意味する .；
W1および W2は、 それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または 窒素原子を意味する。） で表される基を意味する ；
R3および R4は、 それぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい C i _6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2-6アルケニル基、 置換基を有し ていてもよい C 2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3_8シクロア ルキル基、 置換基を有していてもよい C 2L7ァシル基または置換基を有してい てもよい C2_7アルコキシカルボ二ル基を意味する ；
R5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C卜6アルキル基、 置換基を有し ていてもよい C 2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2— 6アルキ-ニ ル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基、 置換基を有してい てもよい C6_1 0ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリ ール基、 置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味す る。]
62. FGFR3を過剰発現している細胞、 t (4; 14)転座した細胞および変異型 FGFR3 を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体に 対して投与するための医薬組成物の製造のための下記一般式 （I) で表される 化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物の使 用。
一般式 (I)
Figure imgf000094_0001
[式 （I) 中、 R1は、 式—V1— V2— V3 (式中、 V1は、 置換基を有してい てもよい C卜6アルキレン基を意味する； V2は、単結合、酸素原子、硫黄原子、 カルボニル基、 スルフィニル基、 スルホニル基、 式— C〇NR。—で表される 基、 式一 S 02NR6—で表される基、 式— NR6 S〇2—で表される基、 式—N R6CO—で表される基または式一 NR6_で表される基を意味する （式中、 R 6は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C i— 6アルキル基または置換基を有 していてもよい C3_8シクロアルキル基を意味する。） ； V3は、 水素原子、 置換 基を有していてもよい Cぃ6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_ 6ァ ルケニル基、 置換基を有レていてもよい C 2-6アルキニル基、 置換基を有して いてもよい C 3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい 。ァリー ル基、 置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基または置換基を 有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族ぺテロ環式基を意味する。.） で表される 基を意味する.； ' R2は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい Cぃ6アルコキシ基、 カルボキ-シ ル基、 置換基を有していてもよい C2_7アルコキシカルボニル基または式一 C
ONyall ya l 2 (式中、 は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C i
_6アルキル基、 置換基を有していてもよい c2_6アルケニル基、 置換基を有し ていてもよい C 2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シクロア ルキル基、 置換基を有していてもよい C6-10ァリール基、 置換基を有していて もよい 5〜 1 0員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する ； Va l 2は、 水素原子、 置換基を有して いてもよい Cぃ6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2-6アルケニル基、 置換基を有していてもよい c2_6アルキニル基、葶換基を有して'いてもよい c3
-8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい 。ァリール基、 置換基 を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有していてもよい C卜6 アルコキシ基または置換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルコキシ基を意 味する。） で表される基を意味する ；
Y1は、 式
Figure imgf000095_0001
(式中、 R7および R8は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ 基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい C アルキル基、 置換 基を有していてもよい C 8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C i _ 6アルコキシ基、 置換基を有していてもよい Cぃ6アルキルチオ基、 ホルミル 基、 置換基を有していてもよい C2-7ァシル基、 置換基を有していてもよい C2 -7アルコキシカルボニル基または式一. CONVd l Vd2 (式中、 Vd lおよび Vd 2は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい C卜6アルキ ル基を意味する。） で表される基を意味する ；
W1および W2は、 それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または 窒素原子を意味する。） で表される基を意味する ；
R3および R4は、 それぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい C , _6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有し ていてもよい C 2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3_8シクロア ルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 7ァシル基または置換基を有してい てもよい C2-7アルコキシカルボ二ル基を意味する ；
R5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C ^6アルキル基、 置換基を有し ていてもよい C 2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2_6アルキニ ル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有してい てもよい Ce— i。ァリール基、置換基を有してい もよい 5〜 1 0員へテロァリ ール基、 置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意味す
■ る。]
63. 多発性骨髄腫に対する治療剤の製造のための下記一般式 （I) で表される化 合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物の使用。 一般式 （I) '
Figure imgf000096_0001
[式 （I) 中、 R1は、 式—Vi—VS— V3 . (式中、 V1は、 置換基を有してい てもよい C アルキレン基を意味する； V2は、単結合、酸素原子、硫黄原子、 カルボニル基、 スルフィニル基、 スルホニル基、 式— CONR6—で表される 基、 式 _ S 02NR6—で表される基、 式— NR6 S〇2—で表される基、 式一 N R6 C〇一で表される基ま,たは式— NR6—で表される基を意味する （式中、 R 6は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C^eアルキル基または置換基を有 していてもよい C 3_8シクロアルキル基を意味する。）； V3は、 水素原子、.置換 基を有していてもよい Cぃ6アルキル基、 置換基を有していてもよい C 2— 6ァ ルケニル基、 置換基を有していてもよい c2_6アルキニル基、 置換基を有して いてもよい 3_8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C.6— 10ァリ一 ル基、 置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロアリール基または置換基を 有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する。） で表される 基を意味する ；
R2は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい Cト6アルコキシ基、 カルボキシ ル基、 置換基を有していてもよい C2- 7アルコキシカルボニル基または式一 C ONVa l 1 V312 (式中、 Va l 1は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C i
_6アルキル基、 置換基を有していてもよい c2_6アルケニル基、 置換基を有し ていてもよい C 2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C — 8シクロア ルキル基、 置換基を有していてもよい c6_1()ァ ル基、 置換基を有していて もよい 5〜 1 0員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する ； Va l 2は、 水素原子、 置換基を有して いてもよい Cト6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2-6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、置換基を有していてもよい C 3 _8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい Cs-i。ァリール基、 置換基 を有していてもよい 5〜 1 Q員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有していてもよい C アルコキシ基または置換基を有していてもよい C 3-8シクロアルコキシ基を意 味する。） で表される基を意味する ；
Y1は、 式
Figure imgf000097_0001
(式中、 R7および R8は、 それぞれ独立して水素原子、 /、ロゲン原子、 シァノ 基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい C卜6アルキル基、 置換 基を有していてもよい C 3 _8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C i _6アルコキシ基、 置換基を有していてもよい アルキルチオ基、 ホルミル 基、 置換基を有していてもよい C2 7ァシル基、 置換基を有していてもよい C2 — 7アルコキシカルボニル基または式— CONVd l Vd2 (式.中、 Vd lおよび Vd 2は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい C卜6アルキ ル基を意味する。） で表される基を意味する ；
W1および W2は、 それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または 窒素原子を意味する。） で表される基を意味する ；
R3および R4は、 それぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい Cェ _6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有し ていてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロア ルキル基、 置換基を有していてもよい C2_ 7ァシル基または置換基を有してい てもよい C2_ 7アルコキシカルボ二ル基を意味す :る：；
R5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有し ていてもよい C 2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルキニ ル基、 置換基を有していてもよい C3-8シクロアルキル基、 置換基を有してい てもよい Ce— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリ ール基、 置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ'環式基を意味す . る。]
64. 膀胱癌、'子宮頸癌、 軟骨低形成症、 軟骨形成不全症、. 致死性骨異形成症お よび骨異形成症からなる群から選択される少なくとも一つの疾患に対する治 療剤の製造のための下記一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学 的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物の使用。
一般式 （I)
Figure imgf000098_0001
[式 （I) 中、 R1は、 式一 V1— V2_V3 (式中、 V1は、 置換基を有してい てもよい C ^6アルキレン基を意味する； V2は、単結合、酸素原子、硫黄原子、 カルボニル基、 スルフィニル基、 スルホニル基、 式— CON R 6—で表される 基、 式— S02NR6—で表される基、 式 _NR6 S〇2—で表される基、 式— -N R6C〇一で表される基または式— NR6_で表される基を意味する （式中、 R 6は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C アルキル基または置換基を有 していてもよい C3-8シクロアルキル基を意味する。）； V3は、 水素原子、 置換 基を有していてもよい C i— 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C 2— 6ァ ルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2_6アルキニル基、 置換基を有して いてもよい C3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C6_10ァリ一 ル基、 置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロァリール基または置換基を 有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する。） で表される 基を意味する ； ：
R2は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい アルコキシ基、 カルボキシ ル基、 置換基を有していてもよい C2 7アルコキシカルボニル基または式— C
QNVall yal2 (式中、 V a l 1は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C丄 -6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有し ていてもよい C 2 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3 8シクロア ルキル基、 置換基を有していてもよい〇6-10ァリール基、 置換基を有していて もよい 5〜 1 0員へテロァリ一ル基または置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する ； Va l 2は、 水素原子、 置換基を有して いてもよい Cい 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、置換基を有していてもよい C3 _ 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C 6_！ 0ァリール基、 置換基 を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有していてもよい C i e アルコキシ基またば置換基を有していてもよい C 3 8シクロアルコキシ基を意 味する。） で表される基を意味する ；
Y1は、'式
Figure imgf000099_0001
(式中、 R7および R8は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ 基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい C i eアルキル基、 置換 ¾を有していてもよい C 3- 8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C i —6アルコキシ基、 置換基を有していてもよい C i— 6アルキルチオ基、 ホルミル 基、 置換基を有していてもよい C2_7ァシル基、 置換基を有していてもよい C2 — 7アルコキシカルボニル基または式— CONVd l Vd 2 (式中、 Vd lおよび Vd 2は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい C ^ 6アルキ ル基を意味する。） で表される基を意味する ； w1および w2は、 それぞれ独立して置換基を有 ていてもよい炭素原子または 窒素原子を意味する。） で表される基を意味する ；
R3および R4は、 それぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい C 1 _6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有し ていてもよい C 2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シクロア ルキル基、 置換基を有していてもよい C2_ 7ァシル基または置換基を有してい てもよい C2-7アルコキシカルボ二ル基を意味する ；
R5は、 水素'原子、 置換基を有していてもよい C アルキル基、 置換基を有し ていてもよい C 2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2_6アルキニ ル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基、 置換基を有してい てもよいじ。— 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリ ール基、 置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味す る。]
65. FGFR3を過剰発現している細胞、 t (4;14)転座した細胞ぉょび変¾型？6?113 を発現している細胞からなる群から選択される少なくとも一つを含む生体に 対して投与するための医薬組成物のための下記一般式（I)で表される化合物、
' もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
一般式 （I)
Figure imgf000100_0001
[式 （I) 中、 R1は、 式— V1— V2— V3 (式中、 V1は、 置換基を有してい てもよい C卜6アルキレン基を意味する； V2は、単結合、酸素原子、硫黄原子、 カルボニル基、 スルフィニル基、 スルホニル基、 式一 CONR6—で表される 基、 式一 S 02NR6—で表される基、 式 _NR6 S 02—で表される基、 式 _N R6C〇一で表される基または式一 NR6—で表される基を意味する （式中、 R 6は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C i— 6アルキル基または置換基を有 していてもよい C3 8シクロアルキル基を意味する。）； V3は、 水素原子、 置換 基を有していてもよい Cぃ6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6ァ ルケニル基、 置換基を有していてもよい c2_6アルキニル基、 置換基を有して いてもよい c3 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい c6_10ァリ一 ル基、 置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロアリール基または置換基を 有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する。） で表される 基を意味する
R2は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい C ^ 6アルコキシ基、 カルボキシ ル基、 置換基を有していてもよい C2 7アルコヰシカルボニル基または式— C 0 N V ^ 11 V 3 12 (式中、 V,a 11は、 水素原子、 置換基を有していてもよい
_6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2-6アルケニル基、 置換基を有し ていてもよい C 2 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3 8シクロア ルキル基、 置換基を有していてもよい c6 10ァリール基、 置換基を有していて もよい 5〜 1 0員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する ； Va l 2は、 水素原子、 置換基を有して いてもよい C ^ 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_ 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2- 6アルキニル基、置換基を有していてもよい C 3 —8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい 。ァリール基、 置換基 を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有していてもよい アルコキシ基または置換基を有していてもよい C 3_8シクロアルコキシ基を意 味する。） で表される基を意味する ；
Y1は、 式
Figure imgf000101_0001
(式中、 R7および R8は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ 基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい C アルキル基、 置換 基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、脣換基を有していてもよい C i —6アルコキシ基、 置換基を有していてもよい 6アルキルチオ基、 ホルミル 基、 置換基を有していてもよい C2— 7ァシル基、置換基を有していてもよい C2
— 7アルコキシカルボニル基または式— C〇NVd l Vd 2 (式中、 Vd lおよび Vd 2は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい C i — eアルキ ル基を意味する。） で表される基を意味する ； ： '
. W1および W2は、 それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または 窒素原子を意味する。） で表される基を意味する ；
R3および R4は、 それぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい C丄 -6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有し ていてもよい C 2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3_8シクロア ルキル基、 置瘓基を有していてもよい C2- 7ァシル基または置換基を有してい てもよい C2_7アルコキシカルボ二ル基を意味する ；
R5は、'水素原子、 置換基を有していてもよい C ^6アルキル基、 置換基を有し ていてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2— 6アルキニ ル龛、 置換基を有していてもよい C 3ニ8シクロアルキル基、 置換基を有してい てもよい Cs— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリ ール基、 置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意味す る。] . ' 66. 多発性骨髄腫に対する治療剤のための下記一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
一般式 (I)
(I)
Figure imgf000102_0001
[式 （I) 中、 R1は、 式一 V1— V2— V3 (式中、 V1は、 置換基を有してい てもよい Cぃ6アルキレン基を意味する； V2は、単結合、酸素原子、硫黄原子、 カルボニル基、 スルフィニル基、 スルホニル基、 式一 CONR6—で表される 基、 式— S02NR6_で表される基、 式—NR6 S〇2—で表される基、 式一 N R6 CO_で表される基または式—NR6—で表される基を意味する （式中、 R 6は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C 6アルキル基または置換基を有 していてもよい C3_8シクロアルキル基を意味する。）； V3は、 水素原子、 .置換 基を有していてもよい C 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6ァ ルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2_6アルキニル基、 置換基を有して いてもよい C3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C6—10ァリー ル基、 置換基を有していてもよい 5 1 0員へテロァリール基または置換基を 有しでいてもよい 3 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する。） で表される 基を意味する ；
R2は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい C i_6アルコキシ基、 カルボキシ ル基、 置換基を有していてもよい C2— 7アル: ΪΙキシカルボニル基または式一 C
O Ν γ a 1 1 y a 1 2 (式中、 V。l lは、 水素原子、 置換基を有していてもよい C 1 _6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2-6アルケニル基、 置換基を有し ていてもよい C 2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シクロア ルキル基、 置換基を有していてもよい C6_i。ァリール基、 置換棊を有していて もよい 5 1 0員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する ； Va l 2は、 水素原子、 置換基を有して いてもよい C 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C 2-6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、置換基を有していてもよい C3 —8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい Ce— i。ァリール基、 置換基 を有していてもよい 5 1 0員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3 1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有していてもよい — 6 アルコキシ基または置換基を有していてもよい C 3-8シクロアルコキシ基を意 味する。） で表される基を意味する ；
Y1は、 式
Figure imgf000104_0001
(式中、 R7および R8は、 .それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ 基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい Cト6アルキル基、 置換 基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C i 一 6アルコキシ基、 置換基を有していてもよい C L — 6アルキルチオ基、 ホルミル 基、 置換基を有していてもよい C2_7ァシル基、 置換基を有していてもよい C2 — 7アルコキシカルボニル基または式— CONVd l Vd2 (式中、 Vd lおよび Vd 2は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい C卜6アルキ ル基を意味する。） で表される基を意味する ；
W1および W2は、 それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または 窒素原子を意味する。） で表される基を意味する ；
R3および R4は、 それぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい C i -6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2-6アルケニル基、 置換基を有し ていてもよい C 2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シクロア ルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 7ァシル基または置換基を有してい てもよい C2_7アルコキシカルボ二ル基を意味する ；
R5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C ^ 6アルキル基、 置換基を有し ていてもよい C 2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2_6アルキニ ル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有してい てもよい C6— 10ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリ ール基、 置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味す る。]
67. 膀胱癌、 子宮頸癌、 軟骨低形成症、 軟骨形成不全症、 致死性骨異形成症お よび骨異形成症からなる群から選択される少なくとも一つの疾患に対する治 療剤のための下記一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許 容される塩、 またはそれらの溶媒和物。 一般式 (I)
Figure imgf000105_0001
[式 （I) 中、 R1は、 式— Vi—V2— V3 (式中、 V1は、 置換基を有してい てもよい C 6アルキレン基を意味する； V2は、単結合、酸素原子、硫黄原子、 カルボニル基、 スルフィエル基、 スルホニル基、 式一 CONR6—で表される 基、 式— S〇2NR6—で表される基、 式 _NR6 S〇。一で表される基、 式— N R6C〇—で表される基または式— NR6—で表される基を意味する （式中、 R 6は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C ^6アルキル基または置換基を有 していてもよい。3-8シクロアルキル基を意味する。）； V3は、 水素原子、 置換 基を有していてもよい C — 6アルキル基、. 置換基を有していてもよい C 2— 6ァ ルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有して いてもよい C3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C6— 10ァリ一 ル基、 置換基を有していてもよい 5〜：！ 0員へテロァリール基または置換基を 有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する。） で表される 基を意味する ；
R2は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい Cぃ6アルコキシ基、 カルボキシ ル基、 置換基を有していてもよい C2_ 7アルコキシガルボニル基またば^一 C
ONyal 1 y a l 2 (式中、 は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C i
_6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2-6アルケニル基、 置換基を有し ていてもよい C 2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シクロア ルキル基、 置換基を有していてもよい c 6— 10ァリール基、 置換基を有していて もよい 5〜 1 0員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する ； Va l 2は、 水素原子、 置換基を有して いてもよい C 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルキニル基、置換基を有していてもよい C 3 _8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい c6 1 0ァリ ル基、 置換基 を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有していてもよい Ci-6 アルコキシ基または置換基を有していてもよい C 3-8シクロアルコキシ基を意 味する。)' で表される基を意味する ；
Y1は、 式 .
Figure imgf000106_0001
(式中、 R7および R8は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ 基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい C _6アルキル基、 置換 基を有していてもよい C 3-8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C i 6アルコキシ基、.置換基を有していてもよい C アルキルチオ基、 ホルミル 基、 鬓換基を有していてもよい C2 7ァシル基、 置換基を有していてもよい C2 — 7アルコキシカルボニル基または式— CONVd l Vd 2 (式中、 Vd lおよび Vd
2は、それぞれ独立して水奉原子または置換基を有していてもよい Cい 6アルキ ル基を意味する。） で表される基を意味する ；
W1および W2は、 それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または 窒素原子を意味する。） で表される基を意味する ·
R3および R4は、 それぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよ , _6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2-6アルケニル基、 置換基を有し ていてもよい C 2-6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロア ルキル基、 置換基を有していてもよい C2_ 7ァシル基または置換基を有してい てもよい C2_7アルコキシ力ルポ二ル基を意味する ；
R5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C卜6アルキル基、 置換基を有し ていてもよい C 2 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2_6アルキニ ル基、 置換基を有していてもよい C 3_8シクロアルキル基、 置換基を有してい てもよい C6_10ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリ ール基、 置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味す る。]
8. 細胞中の FGFR3の発現量、 t (4; 14)転座の有無および FGFR3の変異の有無か らなる群から選択される少なくとも一つを指標として、 患者が下記一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶 媒和物に対して高感受性であるか否かを予測する方法。 、
一般式 （I)
(I)
Figure imgf000107_0001
[式 （I) 中、 R1は、 式—V1— V2— V3 (式中、 V1は、 置換基を有してい てもよい C アルキレン基を意味する； V2は、単結合、.酸素原子、硫黄原子、 カルポニル基、 スルフィニル基、 スルホニル基、 式— CONR6—で表される 基、 式— S〇2NR6—で表される基、 式一 NR6S〇2—で表される基、 式， N R6CO—で表される基または式—NR6—で表される基を意味する （式中、 R 6は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C卜6アルキル基または置換基を有 していてもよい C3-8シクロアルキル基を意味する。） ； V3は、 水素原子、 置換 基を有していてもよい C アルキル基、 置換基を有していてもよい C 2— 6ァ ルケニル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルキニル基、 置換基を有して いてもよい C3_sシクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C6— 10ァリー ル基、 置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基または置換基を 有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する。） で表される 基を意味する ；
R2は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい C ^ 6アルコキシ基、 カルボキシ ル基、 置換基を有していてもよい C2_7アルコキシ力ルポニル基または式一 C
O N y a l 1 y a l 2 (式中、 V a l 1は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C丄 _6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有し ていてもよい C 2 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3 8シクロア ルキル基、 置換基を有していてもよい c6 10ァリール基、 置換基を有していて もよい 5 1 0員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する ； V312は、 水素原子、 置換基を有して いてもよい Cぃ6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、置換基を有していてもよい C3 -8シクロアルキル基、 置換 Sを有していてもよい C6— 107リール基、 置換基 を有していてもよい 5 1 0員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3 1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有していてもよい C n アルコキシ基または置換基を有していてもよい C3 8シクロアルコキシ基を意 味する。） で表される基を意味する ；
Y1は、 式
Figure imgf000108_0001
(式中、 尺7、ぉょび!¾8は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ 基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい C uアルキル基、 置換 基を有していてもよい C 3_8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C _6アルコキシ基、 置換基を有していてもよい C 6アルキルチオ基、 ホルミル 基、 置換基を有していてもよい C2-7ァシル基、 置換基を有していてもよ C2 — 7アルコキシカルボニル基または式— CONVd l Vd 2 (式中、 Vd lおよび Vd 2は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい C 6アルキ ル基を意味する。） で表される基を意味する ；
W1および W2は、 それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または 窒素原子を意味する。） で表される基を意味する ；
R3および R4は、 それぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい Cェ -6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2-6アルケニル基、 置換基を有し ていてもよい C 2 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3_8シクロア ルキル基、 置換基を有していてもよい C2- 7ァシル基または置換基を有してい てもよい c2_7アルコキシカルボ二ル基を意味する ；
R5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C ^ 6アルキル基、 置換基を有し ていてもよい C 2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2— 6アルキニ ル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有してい てもよい C 6— i 0ァリール基、置換基を有していてもよい 5 1.0員へテロァリ 一ル基、 置換基を有していてもよい 3 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味す る。] . '
69. R1が Ci— 6アルキル基 （ただし、 R1は C — βアルキル基を有していても よい 3 1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 C ^ 6アル: άキシ基、 ァミノ 基、 モノ— C i— 6アルキルァミノ基およびジ一 C！ _ 6アルキルアミノ基からなる群 から選ばれる少なくとも一つの置換基を有していてもよい。） である、 請求項 68 に記載の方法。
70. R1'がメチル基または式
Figure imgf000109_0001
(式中； Ra 3はメチル基を意味する ； Ra 1は水素原子または水酸基を意味す る ； Ra2は、 メトキシ基、 エトキシ基、 1 _ピロリジニル棊、 1—ピベリジ二 ル基、 4一モルホリニル基、 ジメチルァミノ基またはジェチルァミノ基を意味 する。） のいずれかで表される基である、 請求項 68に記載の方法。
7 1. R 1がメチル基または 2—メトキシェチル基である、 請求項 68に記載の 方法。
72. R2がシァノ基または式— C〇NVa 11 Va l 2 (式中、 Va l 1は、水素原子、 置換基を有していてもよい C 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルキニル基、 置換基を有し ていてもよい C 3- 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C6 0ァリ ール基、 置換基を有していてもよい 5 1 0員へテロァリール基または置換基 を有していてもよい 3 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する ； Va l 2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい Cぃ6アルキル基、 置換基を有していて もよい c2 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい c2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい〇3-8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよ い C 6 10ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基 を有していてもよい C i_6アルコキシ基または置換基を有していてもよい c3
. _8シクロアルコキシ基を意味する。） で表される基である、 請求項 68に記載 の方法。 '
73. R2がシァノ基または式 _CONHVa 16 . (式中、 ..Va l 6は、 水素原子、 C ^6アルキル基、 C3 8シク,口アルキル基、 C アル: iキシ基または c3 8シ クロアルコキシ基を意味する。 ただし、 va l 6は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 水酸基および C卜 6ァルコキシ基からなる群から選ばれる少なくとも一つの置 換基を有していてもよい。） で表される基である、 請求項 68に記載の方法。 74. R2が式—CONHVa l 7 (式中、 Va l 7は、 水素原子、 アルキル基 または C 6アルコキシ基を意味する。） で表される基である、 請求項 68に記 載の方法。 ,.
75. R2が式— C.ONHVa 18 (式中、 Va l 8は、 水素原子、 メチル基またはメ トキシ基を意味する。） で表される基である、 請求項 68に記載の方法。
76· Y1が式 ,
Figure imgf000110_0001
(式中、 R71は、 水素原子またはハロゲン原子を意味する。） で表される基で ある、 請求項 68に記載の方法。
77. R3および R4が水素原子である、 請求項 68に記載の方法。
78. R5が水素原子、 6アルキル基、 C3_8シクロアルキル基または。6 。ァリール基 （ただし、 R5は、 ハロゲン原子およびメタンスルホニル基からな る群から選ばれる少なくとも一つの置換基を有していてもよい。） である、 請求項 6 8に記載の方法。
9. R 5がメチル基、 ェチル基またはシクロプロピル基である、 請求項 6 8に 記載の方法。
0. —般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 ま たはそれらの溶媒和物が、
N- (4 - (6—シァノー 7— （2—メトキシエトキシ） 一.4—キノリル） ォキシ一 2—フルオロフェニル） 一 N， 一 （4—フルオロフェニル） ゥレア、
N— (2—クロ口一 4 _ (( 6—シァノー 7— （（ 1 メチル一 4ーピベリジ ル） メ卜キシ） _ 4一キノリル） ォキシ） フエニル） _Ν' —シクロプロピル ゥレア、
Ν- (4— ((6—シァノー 7— (((2 R) — 3— （ジェチルァミノ） 一 2 —ヒドロキシプロピル） ォキシ） — 4一キノリル） ォキシ） フエニル） 一 N' - (4一フルォにフエニル） ゥレア、.
Ν— (4— ((6—シァノ一 7— （（（2 R) — 2—ヒ ドロキシー 3— ( 1 - ピロリジノ） プロビル） ォキシ） 一 4一キノリル） ォキシ） フエニル） 一 N' - (4 _フソ,レオ口フエニル） ゥレア、 -
4— (3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノ キシ） 一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 （3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノ ルポニル） アミノフエノ キシ） _ 7 _ (2—メトキシェトキ.シ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
Ν6—シクロプロピル一 4— (3—クロ口一 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メトキシ _ 6 _キノリンカルボキサ ミ ド、
Ν 6— （2—メトキシェチル） 一 4— (3—クロロー 4 _ ( ((シクロプロピ ルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシ一 6—キノリン カルボキサミ ド、
Ν 6 - (2—フルォロェチル） _ 4一 （3—クロロー 4一 （（（シクロプロピ ルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） _ 7—メトキシー 6—キノリン カルボキサミ ド、
N6—メトキシ一 4一 （3—クロ口一 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カル ポニル）ァミノ）フエノキシ）一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メチル— 4 _ (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カルボ ニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、
N6—ェチル一 4— (3—クロ口— 4— ( ((シクロプロピルァミノ） カルボ ニル） アミソ） フエノキシ）. 一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— (3—フルオロー 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） ァミノフエ ノキシ） 一 7— (2—メトキシェトキシ） 一 6—キノリンカルポキサミド、
4— (3—クロ口一 4一 （シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノ キシ） — 7— (2—ヒドロキシェ卜キシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— (3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノ キシ） 一 7 _ ((2 S) ， 2 , 3—ジヒドロキシプロピル） ォキシ一 6—キノ リン.カルボキサミ ド、
4一 （3—クロロー 4 _ (メチルァミノカルボニル） アミノフエノギシ) 一 7—メトキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、
4— (3—クロ口一 4一 （ェチルァミノカルボニル) アミノフエノキシ） 一 7—メトキシ— 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メ トキシ _ 4一 （3—クロロー 4— (((ヱテルァミノ） カルボニル） アミソ） フエノキシ） _ 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、 ' ， .
4一 （3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノ キシ） 一 7— （2—エトキシエトキシ） 一 6 _キノリンカルボキサミ ド、
4— (4— ((シクロプロピルァミノ） カルボニル） アミノフエノキシ） 一 7 - (2—メトキシェトキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N— （2—フルオロー 4一 （（6—力ルバモイルー 7—メトキシー 4一キノ リル） ォキシ） フエニル） 一 N' —シクロプロピルウレァ、
N 6 - (2—ヒドロキシェチル） 一 4— (3—クロロー 4一 （（（シクロプロ ピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メ トキシー 6—キノリ ンカルボキサミ ド、 ： '
4— (3—クロロー 4一 （ 1一プロピルアミノカルボニル） ァミノフエノキ シ） 一 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、 ，
4一 （3—クロロー 4一.（c i s— 2—フルオローシクロプロピルアミノカ ルポニル） アミノフエノキシ） 一 7—メトキシ一 6—キノリンカルポキサミ ド、
N6—メチル一 4— (3—クロロー 4 _ ( ((シクロプロピル 'ァミノ） カルボ ニル） ァミノ） フエノキシ） ._ 7— （2—メトキシェトキシ） 一 6—キノリン カルボキサミ ド、 ：
N6—メチルー 4— (3—クロロー 4— (((エヂルァミノ） カルボニル） ァ ミノ） フエノキシ） 一 7—メトキシ一 6 _キノリンカルボキサミ ド、
4— (3—クロ口一 4一 （シクロプロピル.アミノカルボニル） アミノフエノ キシ） 一 7— （2— （4一モルホリノ） エトキシ） 一 6—キノリンカルポキサ ミ ド、
4— (3—クロ口一 4一 ( 2—フルォロェチルァミノカルボニル） アミノフ エノキシ） _ 7—メ小キシ— 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6 - ( ( 2 R ) テトラヒドロー 2—フラニルメチル） ー 4一 （3—クロ口 —4一 '（（（メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） _ 7—メトキシ 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— (3—フルオロー 4— (ェチルァミノ力ルポ；！ル） アミノフエノキシ） _ 7—メトキシ一 6—キノリンカルポキサミ ド、
4一 （3—クロ口 _ 4一 （（（シクロプロピルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7— ((2 R) — 2—ヒドロキシ一 3— ( 1—ピロリジノ） プ ロボキシ） 一 6—キノリンカルボキサミド、
N 6—メチル一4— (3—クロロー 4一 （（（メチルァミノ） カルボニル） ァ ミノ） フエノキシ） 一 7— ((2 R) — 3—ジェチルァミノ一 2—ヒドロキシ プロボキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メチルー 4一 （3—クロロー 4一 （（（ヱチルァミノ） カルボニル） ァ ミノ） フエノキシ） 一 7— ((2 R) — 3—ジェチルァミノ一 2—ヒドロキシ プロボキシ） 一 6—キノリンカルボキサミ ド、 ： -
N6—メチル—4一 （3—クロロー 4一 （（（メチルァミノ） カルボニル） ァ ミノ） フエノキシ） 一 7 _ ((2 R) — 2—ヒドロキシ一 3— ( 1—ピロリジ ノ） プロポキシ）.一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メチル一 4 _ (3—クロロー 4一 （（（ヱチルァミノ） カルボニル） ァ ミノ） フエノキシ） 一 7— ((2 R) 一 2—ヒドロキシ一 3 一ピロリジ ノ） プロボキシ） 一 6—キノリンカルポキサミ ド、
N6—メチルー 4 _ (3—クロロー 4一 （（（メチルァミノ） カルボニル） ァ ミノ） フエノキシ） 一 7— (( 1—メチル一 4ーピペリジル） メトキシ） 一 6 —キノリンカルボキサミ ド、，
N6 _メチル— 4一 （3—クロ口— 4 _ (((ヱチルァミノ） カルボニル） ァ ミノ） フエノキシ） 一 7— （（ 1 ーメチルー 4ーピペリジル） メ 卜キシ） 一 6 —キノリンカルボキサミ ド、
Ν_ ·(4— （6—シァノー 7— (2—メトキシェトキシ） ー 4一キノリル） ォキシ _ 2—フルオロフェニル） 一 N' —シクロプロピルウレァ、
Ν— （4丁 （6—シァノー 7 _ (3— (4—モルホリノ） プロボキシ） 一 4 一キノリル） ォキシフエニル） 一 N' — （3— （メチルスルホニル） フエニル） ゥレア、
4— (4一 （（シクロプロピルァミノ） カルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 （ 3—フルオロー 4一 （（2—フルォロェチルァミノ） カルボニル） ァ ミノフエノキシ） 一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
Ν 6 - (2—エトキシェチル） 一 4— (3—クロ口 _ 4一 （（（メチルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） _ 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサ Sド、
4一 （4一 （3—ェチルウレイ ド） 一 3—フルオローフエノキシ） 一 7—メ トキシキノリン一 6—カルボキシリック アシッド （2—シァノエチル） ァ ミド および . . ， ：
Ν— (4— (6 - (2—シァノエチル） 力ルバモイルー 7—メトキシ一 4 _ キノリル） ォキシ一 2—フルオロフェニル） —N' —シクロプロピルウレァ からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 6 8に記載の方法。 1. 一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 ま たはそれらの溶媒和物が、 . .
4— (3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル） アミノフエノ キシ） _ 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— (3—クロ口一 4 _ , (ェチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一
7—メトキシ _ 6—キノリンカルボキサミ ド、
Ν6—メトキシ一 4一 （3—クロ口一4— ( ((シクロプロピルァミノ） カル ボニル）ァミノ）フエノキシ） 一 7—メトキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 4一 （3—クロロー 4— (メチルァミノカルボニル） アミノフエノキシ） 一 7—メトキシ「 6—キノリンカルポキサミ ド
および . ..
Ν6—メトキシ一 4一 （3—クロロー 4— (((エヂルァミノ） カルボニル） ァミノ） フエノキシ） 一 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 6 8に記載の方法。 2. —般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 ま たはそれらの溶媒和物が、 4一 （3 _クロロー 4一 （シクロプロピルアミノカ ルポニル） アミノフエノキシ） _ 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求 項 6 8に記載の方法。
3. —般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 ま たはそれらの溶媒和物が、 4— (3—クロ口— 4 _ (シクロプロピルアミノカ ルポニル） アミノフエノキシ） 一 7—メトキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド のメタンスルホン酸塩である、 請求項 6 8に記載の方法。 ' 8 4 . FGFR3 の変異が、 配列番号： 2に記載されたアミノ酸配列において、 コド ン 248、 249、 370、 371、 373、 380、 384、 391 および 650 のアミノ酸からなる 群から選択される少なくとも一つのアミノ酸から他のアミノ酸への置換によ るものである、 請求項 6 8〜 8 3のいずれか一項に記載の方法。
8 5 . FGFR3の変異力、配列番号： 2に記載されたアミノ酸配列において、 R248C、 . S249C, G370C、 S371C、 Y373C, G380R、 F384し A391E、 K650E、 K650M K650Qお よび K650Tからなる群から選択される少なくとも一つの変異である、 請求項 6 8〜8 3のいずれか一項に記載の方法。
8 6 . 細胞が、 多発性骨髄腫の細胞である、 請求項 6 8〜 8 3のいずれか一項に 記載の方法。
8 7 . 患者が、 多発性骨髄腫、 膀胱癌、 子宮頸癌、 軟骨低形成症、 軟骨形成不全 症、 致死性骨異形成症および骨異形成症からなる群から選択される少なくとも 一つの疾患の患者である、 請求項 6 8〜 8 3のいずれか一項に記載の方法。
8 8 . 予測する方法が、
細胞中の FGFR3 の発現量、 t (4 : 14)転座の有無および FGFR3 の変異の有無か らなる群から選択される少なくとも一つを測定する工程、 および
当該測定の結果を指標として、 患者が一般式 （I ) で表される化合物、 もし くはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物に対して高感受性 であるか否かを予測する工程を含む、 請求項 6 8〜 8 3のいずれか一項に記載 の方法。
8 9 . 細胞中の FGFR3の発現量、 t (4 ; 14)転座の有無または FGFR3の変異の有無の 測定が、 免疫化学的方法により行うものである、 請求項 8 8に記載の方法。
9 0 . 細胞中の t (4 ; 14)転座の有無の測定が、 FI SH法により行うものである、 請 求項 8 8に記載の方法。
9 1 .下記一般式（I )で示される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を含有する FGFR3阻害剤。
一般式 ( I ) 、0 v、N' y
[式 （I)' 中、 R RNI1は、 式— V1— V2— V3 (式中、 V1は、 置換基を有してい
3 T、o
てもよい C 6アルキ RNIレン基を意味する； V2は、単結合、酸素原子、硫黄原子、
4 -
R
カルボ二ル基、 スルフィニル基、 スルホニル基、 式一 CONR6—で表される 基、 式一 S02NR6—で表される基、 式— NR6 S〇2—で表される基、 式— N R6CO_で表される基または式— NR6—で表される基を意味する （式中、 R 6は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C アルキル基または置換基を有 していてもよい C3_8シクロアルキル基を意.味する。）； V3は、 水素原子、 置換 基を有していてもよい C アルキル基、 置換基を有していてもよい C 2— 6ァ ルケニル基、 置換基を有していてもよい c2」6アルキニル基、 置換基を有して いてもよい〇3-8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい Ce-i。ァリー ル基、 置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロアリール基または置換基を 有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する。） で表される 基を意味する ；
R2は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい C i— eアルコキシ基、 カルボキシ ル基、 置換基を有していてもよい C2_7アルコキシカルボニル基または式一 C
〇NVa l lVa 12 (式中、 Va l 1は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C i _6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有し ていてもよい C 2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3_8シクロア ルキル基、 置換基を有していてもよい C6-10ァリール基、 置換基を有していて もよい 5〜 1 0員へテロァリール基または置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する ； Va l 2は、 水素原子、 置換基を有して いてもよい Cト 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、置換基を有していてもよい C3 —8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい。6— ,。ァリール基、 置換基 を有していてもよい 5 1 0員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3 1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有していてもよい C アルコキシ基または置換基を有していてもよい C 3_ 8シクロアルコキシ基を意 味する。） で表される基を意味する ；
Y1は、 式
Figure imgf000118_0001
(式中、 R7および R8は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ 基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい C i eアルキル基、 置換 基を有していてもよいじ3_8シクロアルキル,基、置換基を有していてもよい C _6アルコキシ基、 置換基を有していてもよい C 6アルキルチオ基、 ホルミル 基、 置換基を有していてもよい C2_7ァシル基、 置換基を有していてもよい C2 」7アルコキシカルボニル基または式— CONVd l Vd 2 (式中、 Vd lおよび Vd 2は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい C 6アルキ ル基を意味する。） で表される基を意味する ；
' W1および W2は、 それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または 窒素原子を意味する。） で表される基を意味する ；
R3および R4は、 それぞれ独立して水素原子、 置換.基を有していてもよい C , _6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有し ていてもよい C 2_ 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3 8シクロア ルキル基、 置換基を有していてもよい C2 7ァシル基または置換基を有してい てもよい C2-7アルコキシカルボ二ル基を意味する ；
R5は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有し ていてもよい C 2-6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2 6アルキニ ル基、 置換基を有していてもよい C 3-8シクロアルキル基、 置換基を有してい てもよい C6 10ァリール基、置換基を有していてもよい 5 1 0員へテロァリ ール基、 置換基を有していてもよい 3 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味す る。] ■ . -
9 2. —般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 ま たはそれらの溶媒和物が FGFR3阻害活性を有するものである、 請求項 1に記載 の医薬組成物。
9 3. —般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 ま たはそれらの溶媒和物が FGFR3阻害活性を有するものである、 請求項 2 1に記 .載の治療剤。
9 4. 一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 ま たはそれらの溶媒和物が FGFR3阻害活性を有するものである、 請求項 4 0に記 載の治療剤。
9 5. 一般式 （I) で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 ま たはそれらの溶媒和物が FGFR3阻害活性を有するものである、 請求項 6 8に記 載の方法。
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