JP4542783B2 - スルホンアミド含有複素環化合物及び血管新生抑制剤とを組み合わせてなる抗腫瘍剤 - Google Patents
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Description
技術分野
本発明は、インテグリンの発現を抑制し血管新生を抑制するスルホンアミド含有複素環化合物と、血管新生抑制剤、好ましくはＶＥＧＦ阻害剤あるいはＦＧＦ阻害剤とを含んでなる、抗腫瘍剤ならびに腫瘍治療用キットに関するものである。
従来の技術
癌の化学療法として従来用いられている薬剤は、癌細胞に対して殺細胞性に作用している。アルキル化剤のサイクロフォスファミド、代謝拮抗剤のメトトレキセート、フルオロウラシル、抗生物質のアドリアマイシン、マイトマイシン、ブレオマイシン、植物由来のタキソール、ビンクリスチン、エトポシド、金属錯体のシスプラチンなどがある。しかし、従来の殺細胞を作用機作とする抗癌剤は抗腫瘍効果が不十分であり、新しい作用機作に基づく抗癌剤の開発が切望されていた。
発明の開示
その要望に応えるべく本発明者らは、新規なスルホンアミド含有複素環化合物（ＷＯ ０１／４７８９１）が血管新生阻害作用を示し、更にヌードマウスにおいて抗腫瘍効果を示すことを見出した。その中でも下記式（ＩＩ）で表されるＥ７８２０は、特に強い血管新生阻害作用を示し、種々のタイプの腫瘍に活性を示した。
本発明の課題は、スルホンアミド含有複素環化合物の血管新生抑制活性及び抗腫瘍活性を、より効果的に発揮させる組成物ならびに腫瘍治療用キットを見出すことにある。
血管新生過程は、内皮細胞増殖・細胞遊走・管腔形成といった内皮細胞単独の現象ではなく、他にもマスト細胞、繊維芽細胞、平滑筋細胞などが関与していることが知られ、また、種々の血管新生因子ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ｂＦＧＦ（ｂａｓｉｃ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、Ａｎｇｉｏｐｏｉｅｔｉｎや、Ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅａｓｅ、Ｉｎｔｅｇｒｉｎなどが重要であることが報告されている。血管新生過程に、複数の細胞種、複数の因子が関与することから、本発明者らは、作用点の異なる複数の血管新生阻害剤を併用することにより、単独成分の投与と比較してより効果的な血管新生阻害作用が得られると考えた。
本発明者らは、スルホンアミド含有複素環化合物が、インテグリンα２の発現を抑制して血管新生を抑制することを報告している（ＷＯ ０１／５６６０７）。本スルホンアミド含有複素環化合物の血管新生抑制活性及び抗腫瘍活性を、より効果的に発揮させる組成物を求めて鋭意研究を行った結果、本スルホンアミド含有複素環化合物とＶＥＧＦ阻害剤あるいはＦＧＦ阻害剤を併用することで相乗的な血管新生阻害活性を示すこと、さらには優れた抗腫瘍活性を示すことを見出した。
本スルホンアミド含有複素環化合物は、ＶＥＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ・ＦＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅの阻害剤のみならず、作用点の異なるＶＥＧＦ抗体・ＦＧＦ抗体とも相乗作用を示し、本明細書実施例中に示したＶＥＧＦ阻害剤・ＦＧＦ阻害剤のみならずＶＥＧＦ阻害剤・ＦＧＦ阻害剤全般に亘って併用効果が高い期待される。
すなわち本発明は、
１）一般式（Ｉａ）
（式中、
Ａａ環は置換基を有していてもよい、単環式または二環式芳香環を、
Ｂａ環は置換基を有していてもよい、６員環式不飽和炭化水素またはヘテロ原子として窒素原子を１個含む不飽和６員ヘテロ環を、
Ｃａ環は置換基を有していてもよい、窒素原子を１または２個含む５員ヘテロ環を、
Ｒ１ａは水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を、
Ｗａは単結合または−ＣＨ＝ＣＨ−を、
Ｙａは炭素原子または窒素原子を、
Ｚａは−Ｎ（Ｒ２ａ）−（式中、Ｒ２ａは水素原子または低級アルキル基を意味する。）、または窒素原子を、それぞれ示す。）で表わされるスルホンアミド含有複素環化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物と、血管新生抑制剤とを組み合わせてなる抗腫瘍剤；
２）Ｗａが単結合である前記１）に記載の抗腫瘍剤；
３）Ｗａが単結合であり、Ｚａが−ＮＨ−であり、かつＹａが炭素原子である前記１）に記載の抗腫瘍剤；
４）Ｂａ環が置換基を有していてもよいベンゼンまたはピリジンである前記１）、２）または３）いずれか一項に記載の抗腫瘍剤；
５）Ｃａ環が置換基を有していてもよいピロールである前記１）ないし４）いずれか一項に記載の抗腫瘍剤；
６）Ａａ環が置換基を有していてもよいベンゼンまたはピリジンであり、Ｂａ環が置換基を有していてもよいベンゼンであり、Ｃａ環が置換基を有していてもよいピロールであり、Ｗａが単結合であり、Ｚａが−ＮＨ−である前記１）記載の抗腫瘍剤；
７）一般式（Ｉｂ）
（式中、
Ａｂは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基またはアルコキシ基、シアノ基、−（ＣＯ）ｋ ｂＮＲ２ｂＲ３ｂ（式中、Ｒ２ｂおよびＲ３ｂは同一または相異なって水素原子またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基を意味し、ｋｂは０または１を意味する。）、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ４のアルケニル基またはアルキニル基、または下記Ａ群から選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基またはフェノキシ基を、
Ｂｂは下記Ａ群から選ばれる置換基を有していてもよいアリール基または単環ヘテロアリール基、または
（式中、環Ｑｂは１つまたは２つの窒素原子を有していてもよい芳香環を、環Ｍｂは環Ｑｂと二重結合を共有するＣ５−Ｃ１２不飽和の単環または複環を意味し、当該環は、窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる１から４のヘテロ原子を有していてもよい。環Ｑｂおよび環Ｍｂは窒素原子を共有する場合がある。また、環Ｑｂおよび環Ｍｂは下記Ａ群から選ばれる置換基を有していてもよい。）を、
Ｋｂは単結合、または−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍｂ−（式中、Ｒ４ｂおよびＲ５ｂは同一または相異なって水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基を、ｍｂは１または２の整数を意味する。）を、
Ｔｂ、Ｗｂ、ＸｂおよびＹｂは同一または相異なって＝Ｃ（Ｄｂ）−（式中、Ｄｂは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基またはアルコキシ基、シアノ基、−（ＣＯ）ｎ ｂＮＲ６ｂＲ７ｂ（式中、Ｒ６ｂおよびＲ７ｂは同一または相異なって水素原子またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基を意味し、ｎｂは０または１を意味する。）、または置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ４のアルケニル基またはアルキニル基を、それぞれ示す）、または窒素原子を、
ＵｂおよびＶｂは同一または相異なって、＝Ｃ（Ｄｂ）−（式中、Ｄｂは前記を意味する。）、窒素原子、−ＣＨ２−、酸素原子−または−ＣＯ−を、
Ｚｂは単結合または−ＣＯ−ＮＨ−を、
Ｒ１ｂは水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基を、
−−−
は単結合または二重結合を意味する。）
Ａ群：ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基またはアルコキシ基、シアノ基、−Ｒ８ｂＲ９ｂＮ（ＮＨ）ｐ ｂ−（式中、Ｒ８ｂおよびＲ９ｂは同一または相異なって水素原子またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基を意味し、ｐｂは０または１を意味する。また、Ｒ８ｂおよびＲ９ｂは結合している窒素原子と一緒になって５または６員式環を形成してもよく、当該環はさらに窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよく、置換基を有していてもよい。）、モノまたはジＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ８アシル基、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｓ ｂ−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基（式中、ｓｂは０、１または２の整数を意味する。）、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは置換基を有していてもよいフェニルスルホニルアミノ基、−（ＣＯ）ｑ ｂＮＲ１０ｂＲ１１ｂ（式中、Ｒ１０ｂおよびＲ１１ｂは同一または相異なって水素原子、またはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基を意味し、ｑｂは０または１を意味する。）、または置換基を有していてもよいアリール基またはヘテロアリール基を意味する。）で表わされるスルホンアミド含有複素環化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物と、血管新生抑制剤とを組み合わせてなる抗腫瘍剤；
８）ＵｂおよびＶｂが＝Ｃ（Ｄｂ）−（式中、Ｄｂは前記を意味する。）、または窒素原子である前記７）記載の抗腫瘍剤；
９）Ｚｂが単結合である前記７）または８）に記載の抗腫瘍剤；
１０）Ｔｂ、Ｕｂ、Ｖｂ、Ｗｂ、ＸｂおよびＹｂの少なくとも一つが窒素原子である前記７）ないし９）いずれか一項に記載の抗腫瘍剤；
１１）Ａｂがハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基またはアルコキシ基、シアノ基、−（ＣＯ）ｒ ｂＮＲ１２ｂＲ１３ｂ（式中、Ｒ１２ｂおよびＲ１３ｂは同一または相異なって水素原子またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基を意味し、ｒｂは０または１を意味する。）、または置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ４のアルケニル基またはアルキニル基である前記７）ないし１０）いずれか一項に記載の抗腫瘍剤；
１２）Ｔｂ、Ｕｂ、Ｖｂ、Ｗｂ、ＸｂまたはＹｂのうち一つのみが窒素原子である前記７）ないし１１）いずれか一項に記載の抗腫瘍剤；
１３）Ｔｂ、ＷｂまたはＹｂの一つのみが窒素原子である前記７）ないし１２）いずれか一項に記載の抗腫瘍剤；
１４）式（ＩＩ）
で表わされるスルホンアミド含有複素環化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物と、血管新生抑制剤とを組み合わせてなる抗腫瘍剤；
１５）血管新生抑制剤がＶＥＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ阻害剤である、前記１）ないし１４）のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤；
１６）ＶＥＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ阻害剤がＺＤ４１９０、ＺＤ６４７４、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＳＵ１１２４８、ＣＥＰ−７０５５、ＣＰ−５４７，６３２、ＫＮＲ６６３またはＰＴＫ７８７である前記１５）に記載の抗腫瘍剤；
１７）ＶＥＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ阻害剤が一般式（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ１は水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはシクロプロピル基を意味し、Ｒ２は式−ＮＨ２で表される基または式−ＮＨＯＭｅで表される基を意味する。）で表される前記１５）に記載の抗腫瘍剤；
１８）ＶＥＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ阻害剤が下記一般式（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ１はエチル基またはシクロプロピル基を意味し、Ｒ２は式−ＮＨ２で表される基または式−ＮＨＯＭｅで表される基を意味する。）で表される前記１５）に記載の抗腫瘍剤；
１９）血管新生抑制剤がＶＥＧＦ抗体である、前記１）ないし１４）のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤；
２０）血管新生抑制剤がＦＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ阻害剤である、前記１）ないし１４）のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤；
２１）ＦＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ阻害剤がＰＤ１６６８６６またはＰＤ１７３０７４である前記２０）に記載の抗腫瘍剤；
２２）血管新生抑制剤がＦＧＦ抗体である、前記１）ないし１４）のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤；
２３）治療されるべき腫瘍が、悪性黒色腫、悪性リンパ腫、消化器癌、膵癌、肺癌、食道癌、乳癌、肝臓癌、卵巣癌、子宮癌、前立腺癌、脳腫瘍、カポジ肉腫、血管腫、骨肉腫または筋肉腫である前記１）ないし２２）に記載の抗腫瘍剤；
２４）一般式（Ｉａ）
（式中、
Ａａ環は置換基を有していてもよい、単環式または二環式芳香環を、
Ｂａ環は置換基を有していてもよい、６員環式不飽和炭化水素またはヘテロ原子として窒素原子を１個含む不飽和６員ヘテロ環を、
Ｃａ環は置換基を有していてもよい、窒素原子を１または２個含む５員ヘテロ環を、
Ｒ１ａは水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を、
Ｗａは単結合または−ＣＨ＝ＣＨ−を、
Ｙａは炭素原子または窒素原子を、
Ｚａは−Ｎ（Ｒ２ａ）−（式中、Ｒ２ａは水素原子または低級アルキル基を意味する。）、または窒素原子を、それぞれ示す。）で表わされるスルホンアミド含有複素環化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物を含んでなる製剤と、血管新生抑制剤を含んでなる製剤とをセットにしたことを特徴とする腫瘍治療用キット；
２５）Ｗａが単結合である前記２４）に記載の腫瘍治療用キット；
２６）Ｗａが単結合であり、Ｚａが−ＮＨ−であり、かつＹａが炭素原子である前記２５）記載の腫瘍治療用キット；
２７）Ｂａ環が置換基を有していてもよいベンゼンまたはピリジンである前記２４）、２５）または２６）いずれか一項に記載の腫瘍治療用キット；
２８）Ｃａ環が置換基を有していてもよいピロールである前記２４）ないし２７）いずれか一項に記載の腫瘍治療用キット；
２９）Ａａ環が置換基を有していてもよいベンゼンまたはピリジンであり、Ｂａ環が置換基を有していてもよいベンゼンであり、Ｃａ環が置換基を有していてもよいピロールであり、Ｗａが単結合であり、Ｚａが−ＮＨ−である前記２４）記載の腫瘍治療用キット；
３０）一般式（Ｉｂ）
（式中、
Ａｂは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基またはアルコキシ基、シアノ基、−（ＣＯ）ｋ ｂＮＲ２ｂＲ３ｂ（式中、Ｒ２ｂおよびＲ３ｂは同一または相異なって水素原子またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基を意味し、ｋ ｂは０または１を意味する。）、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ４のアルケニル基またはアルキニル基、または下記Ａ群から選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基またはフェノキシ基を、
Ｂｂは下記Ａ群から選ばれる置換基を有していてもよいアリール基または単環ヘテロアリール基、または
（式中、環Ｑｂは１つまたは２つの窒素原子を有していてもよい芳香環を、環Ｍｂは環Ｑｂと二重結合を共有するＣ５−Ｃ１２不飽和の単環または複環を意味し、当該環は、窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる１から４のヘテロ原子を有していてもよい。環Ｑｂおよび環Ｍｂは窒素原子を共有する場合がある。また、環Ｑｂおよび環Ｍｂは下記Ａ群から選ばれる置換基を有していてもよい。）を、
Ｋｂは単結合、または−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍｂ−（式中、Ｒ４ｂおよびＲ５ｂは同一または相異なって水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基を、ｍｂは１または２の整数を意味する。）を、
Ｔｂ、Ｗｂ、ＸｂおよびＹｂは同一または相異なって＝Ｃ（Ｄｂ）−（式中、Ｄｂは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基またはアルコキシ基、シアノ基、−（ＣＯ）ｎ ｂＮＲ６ｂＲ７ｂ（式中、Ｒ６ｂおよびＲ７ｂは同一または相異なって水素原子またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基を意味し、ｎｂは０または１を意味する。）、または置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ４のアルケニル基またはアルキニル基を、それぞれ示す）、または窒素原子を、
ＵｂおよびＶｂは同一または相異なって、＝Ｃ（Ｄｂ）−（式中、Ｄｂは前記を意味する。）、窒素原子、−ＣＨ２−、酸素原子−または−ＣＯ−を、
Ｚｂは単結合または−ＣＯ−ＮＨ−を、
Ｒ１ｂは水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基を、
−−−
は単結合または二重結合を意味する。）
Ａ群：ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基またはアルコキシ基、シアノ基、−Ｒ８ｂＲ９ｂＮ（ＮＨ）ｐ ｂ−（式中、Ｒ８ｂおよびＲ９ｂは同一または相異なって水素原子またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基を意味し、ｐｂは０または１を意味する。また、Ｒ８ｂおよびＲ９ｂは結合している窒素原子と一緒になって５または６員式環を形成してもよく、当該環はさらに窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよく、置換基を有していてもよい。）、モノまたはジＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ８アシル基、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｓ ｂ−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基（式中、ｓｂは０、１または２の整数を意味する。）、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは置換基を有していてもよいフェニルスルホニルアミノ基、−（ＣＯ）ｑ ｂＮＲ１０ｂＲ１１ｂ（式中、Ｒ１０ｂおよびＲ１１ｂは同一または相異なって水素原子、またはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基を意味し、ｑｂは０または１を意味する。）、または置換基を有していてもよいアリール基またはヘテロアリール基を意味する。）で表わされるスルホンアミド含有複素環化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物を含んでなる製剤と、血管新生抑制剤を含んでなる製剤とをセットにしたことを特徴とする腫瘍治療用キット；
３１）ＵｂおよびＶｂが＝Ｃ（Ｄｂ）−（式中、Ｄｂは前記を意味する。）、または窒素原子である前記３０）記載の腫瘍治療用キット；
３２）Ｚｂが単結合である前記３０）または３１）に記載の腫瘍治療用キット；
３３）Ｔｂ、Ｕｂ、Ｖｂ、Ｗｂ、ＸｂおよびＹｂの少なくとも一つが窒素原子である前記３０）ないし３２）いずれか一項に記載の腫瘍治療用キット；
３４）Ａｂがハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基またはアルコキシ基、シアノ基、−（ＣＯ）ｒ ｂＮＲ１２ｂＲ１３ｂ（式中、Ｒ１２ｂおよびＲ１３ｂは同一または相異なって水素原子またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基を意味し、ｒｂは０または１を意味する。）、または置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ４のアルケニル基またはアルキニル基である前記３０）ないし３３）いずれか一項に記載の腫瘍治療用キット；
３５）Ｔｂ、Ｕｂ、Ｖｂ、Ｗｂ、ＸｂまたはＹｂのうち一つのみが窒素原子である前記３０）ないし３４）いずれか一項に記載の腫瘍治療用キット；
３６）Ｔｂ、ＷｂまたはＹｂの一つのみが窒素原子である前記３０）ないし３５）いずれか一項に記載の腫瘍治療用キット；
３７）式（ＩＩ）
で表わされるスルホンアミド含有複素環化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物と、血管新生抑制剤とを組み合わせてなる腫瘍治療用キット；
３８）血管新生抑制剤がＶＥＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ阻害剤である、前記２４）ないし３７）のいずれか一項に記載の腫瘍治療用キット；
３９）ＶＥＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ阻害剤がＺＤ４１９０、ＺＤ６４７４、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＳＵ１１２４８、ＣＥＰ−７０５５、ＣＰ−５４７，６３２、ＫＮＲ６６３またはＰＴＫ７８７である前記３８）に記載の腫瘍治療用キット；
４０）ＶＥＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ阻害剤が一般式（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ１は水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはシクロプロピル基を意味し、Ｒ２は式−ＮＨ２で表される基または式−ＮＨＯＭｅで表される基を意味する。）で表される前記３８）に記載の腫瘍治療用キット。
４１）ＶＥＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ阻害剤が一般式（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ１はエチル基またはシクロプロピル基を意味し、Ｒ２は式−ＮＨ２で表される基または式−ＮＨＯＭｅで表される基を意味する。）で表される前記３８）に記載の腫瘍治療用キット；
４２）血管新生抑制剤がＶＥＧＦ抗体である、前記２４）ないし３７）のいずれか一項に記載の腫瘍治療用キット；
４３）血管新生抑制剤がＦＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ阻害剤である、前記２４）ないし３７）のいずれか一項に記載の腫瘍治療用キット；
４４）ＦＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ阻害剤がＰＤ１６６８６６またはＰＤ１７３０７４である前記４３）に記載の腫瘍治療用キット；
４５）血管新生抑制剤がＦＧＦ抗体である、前記２４）ないし３７）のいずれか一項に記載の腫瘍治療用キット；
４６）治療されるべき腫瘍が、悪性黒色腫、悪性リンパ腫、消化器癌、膵癌、肺癌、食道癌、乳癌、肝臓癌、卵巣癌、子宮癌、前立腺癌、脳腫瘍、カポジ肉腫、血管腫、骨肉腫または筋肉腫である前記２４）ないし４５）に記載の腫瘍治療用キット；
４７）２個の前記製剤を、同時に、あるいは時間をおいて別々に投与する上記２４）に記載したキット；
４８）上記１４）に記載した化合物もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物と、ＶＥＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ阻害剤、ＶＥＧＦ抗体、ＦＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ阻害剤、ＦＤＦ抗体から選ばれるいずれか一つの血管新生阻害剤とを、同時に、あるいは時間をおいて別々に患者に投与することにより、癌を治療する方法；
４９）上記１４）に記載した化合物もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物と、ＶＥＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ阻害剤、ＶＥＧＦ抗体、ＦＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ阻害剤、ＦＤＦ抗体から選ばれるいずれか一つの血管新生阻害剤とを、同時に、あるいは時間をおいて別々に投与する、癌の治療のための使用；
５０）上記１４）に記載した化合物もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物と、ＶＥＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ阻害剤、ＶＥＧＦ抗体、ＦＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ阻害剤、ＦＤＦ抗体から選ばれるいずれか一つの血管新生阻害剤の、組み合わせ製剤を製造することに用いる用途
に関する。
以下に本発明の実施の形態について説明する。
上記一般式（Ｉａ）において、Ａａ環の意味する「置換基を有していてもよい、単環式または二環式芳香環」とは、芳香族炭化水素、または窒素原子、酸素原子および硫黄原子のうち少なくとも１個を含む芳香族ヘテロ環であり、当該環上には置換基１〜３個があってもよい。Ａａ環に含まれる主な芳香環を例示すると、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チオフェン、フラン、チアゾール、オキサゾール、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ナフタレン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、インドール、イソインドール、インドリジン、インダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾールなどがある。上記芳香環は置換基１〜３個を有していてもよく、置換基が複数個ある場合には、同一または異なっていてもよい。置換基としては、例えば、低級アルキル基または低級シクロアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、メルカプト基、シアノ基、低級アルキルチオ基、ハロゲン基、式−ａａ−ｂａ（式中、ａａは単結合、−（ＣＨ２）ｋ ａ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｋ ａ−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｋ ａ−または−Ｎ（Ｒ３ａ）−（ＣＨ２）ｋ ａ−を、ｋａは１〜５の整数を、Ｒ３ａは水素原子または低級アルキル基を、ｂａは−ＣＨ２−ｄａ（式中、ｄａは低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン基、水酸基、低級アルキルチオ基、シアノ基または低級アルコキシ基を意味する）を意味する）で示される基、式−ａａ−ｅａ−ｆａ（式中、ａａは前記と同じ意味を、ｅａは−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−を、ｆａは低級アルキル基または低級アルコキシ基で置換されていてもよいアミノ基、低級アルキル基、トリフルオロメチル基、−（ＣＨ２）ｍ ａ−ｂａまたは−Ｎ（Ｒ４ａ）−（ＣＨ２）ｍ ａ−ｂａ（式中、ｂａは前記と同じ意味を示し、Ｒ４ａは水素原子または低級アルキル基を、ｍａは１〜５の整数を意味する）を意味する）で示される基、式−ａａ−ｇａ−ｈａ（式中、ａａは前記と同じ意味を示し、ｇａは−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｓ）−を、ｈａは低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、−（ＣＨ２）ｎ ａ−ｂａまたは−Ｎ（Ｒ５ａ）−（ＣＨ２）ｎ ａ−ｂａ（式中、ｂａは前記と同じ意味を示し、Ｒ５ａは水素原子または低級アルキル基を、ｎａは１〜５の整数を意味する）を意味する）で示される基、式−ａａ−Ｎ（Ｒ６ａ）−ｇａ−ｉａ（式中、ａａおよびｇａは前記と同じ意味を示し、Ｒ６ａは水素原子または低級アルキル基を、ｉａは水素原子、低級アルコキシ基またはｆａ（ｆａは前記と同じ意味を示す）を意味する）で示される基、式−ａａ−Ｎ（Ｒ７ａ）−ｅａ−ｆａ（式中、ａａ、ｅａおよびｆａは前記と同じ意味を示し、Ｒ７ａは水素原子または低級アルキル基を意味する）で示される基、式−（ＣＨ２）ｐ ａ−ｊａ−（ＣＨ２）ｑ ａ−ｂａ（式中、ｊａは酸素原子または硫黄原子を意味し、ｂａは前記と同じ意味を示し、ｐａおよびｑａは同一または異なって１〜５の整数を意味する）、式−（ＣＨ２）ｕ ａ−Ａｒａ（式中、Ａｒａは低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよい、フェニル基またはヘテロアリール基を意味し、ｕａは０または１〜５の整数を意味する）、式−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｕ ａ−Ａｒａ（式中、Ａｒａおよびｕａは前記を意味する）、または式−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｕ ａ−Ａｒａ（式中、Ａｒａおよびｕａは前記を意味する）で示される基などを挙げることができる。
上記置換基例において、アミノ基が２個のアルキル基で置換されている場合には、これらのアルキル基が結合して５または６員環を形成していてもよい。また、Ａａ環が水酸基またはメルカプト基を有する含窒素ヘテロ環である場合には、これらの基が共鳴構造をとることにより、オキソ基またはチオキソ基の形になっていてもよい。
Ｂａ環の意味する「置換基を有していてもよい、６員環式不飽和炭化水素またはヘテロ原子として窒素原子を１個含む不飽和６員ヘテロ環」とは、一部が水素化されていてもよい、ベンゼンまたはピリジンであり、当該環上に置換基１または２個を有していてもよく、置換基が２個ある場合には同一または異なっていてもよい。
Ｃａ環の意味する「置換基を有していてもよい、窒素原子を１または２個含む５員ヘテロ環」とは、一部が水素化されていてもよい、ピロール、ピラゾール、イミダゾールであり、当該環上に置換基１または２個を有していてもよく、置換基が２個ある場合には同一または異なっていてもよい。
Ｂａ環およびＣａ環が有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン基、シアノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、オキソ基、式−Ｃ（Ｏ）−ｒａ（式中、ｒａは水素原子、低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基または水酸基を意味する）、低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、トリフルオロメチル基などを挙げることができる。
上記一般式（Ｉａ）において、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＡａ環、Ｂａ環、Ｃａ環が有していてもよい置換基の定義中の低級アルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝状のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基（アミル基）、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基などを意味する。これらのうち好ましい基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基などを挙げることができ、これらのうち、最も好ましい基としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基を挙げることができる。
Ａａ環が有していてもよい置換基の定義中の低級シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などを挙げることができる。
Ａａ環、Ｂａ環およびＣａ環が有していてもよい置換基の定義中の低級アルコキシ基とは、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基など上記の低級アルキル基から誘導される低級アルコキシ基を意味するが、これらのうち最も好ましい基としてはメトキシ基、エトキシ基を挙げることができる。またハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子などが挙げられる。
これらのうちで特に好ましい化合物としては、
１）Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド
２）Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−６−クロロ−３−ピリジンスルホンアミド
３）Ｎ−（３−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド
４）Ｎ−（５−ブロモ−３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−６−アミノ−３−ピリジンスルホンアミド
５）Ｎ−（３−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド
６）Ｎ−（４−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−シアノベンゼンスルホンアミド
７）Ｎ−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−６−アミノ−３−ピリジンスルホンアミド
８）Ｎ−（３−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−６−アミノ−３−ピリジンスルホンアミド
９）Ｎ−（３−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−５−シアノ−２−チオフェンスルホンアミド
１０）Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−アミノ−５−ピリミジンスルホンアミド
１１）Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド
などが挙げられる。
上記一般式（Ｉａ）で示されるスルホンアミド誘導体は酸または塩基と塩を形成する場合もある。本発明は化合物（Ｉａ）の塩をも包含する。酸との塩としては、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩等の無機酸塩や酢酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸との塩を挙げることができる。また、塩基との塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩などの無機塩、トリエチルアミン、アルギニン、リジン等の有機塩基との塩を挙げることができる。
本発明において、環Ｑｂの意味する「１つまたは２つの窒素原子を有していてもよい芳香環」とは、芳香族炭化水素、または１つまたは２つの窒素原子む６員式芳香族ヘテロ環である。環Ｑｂに含まれる主な芳香環を例示すると、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンなどがある。また、環Ｍの意味する「Ｃ５−Ｃ１２の不飽和の単環または複環を意味し、当該環は窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる１から４のヘテロ原子を有していてもよい。」とは、環Ｑｂと二重結合を共有する不飽和の単環または複環で有り、ベンゼン、ナフタレン等の芳香族炭化水素、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘプタジン、シクロオクタジエン等の不飽和炭化水素、テトラヒドロピリジン、ピロール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、インダゾリジン、ナフチリジン、ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾチオフェン、ベンツイミダゾールベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ピロロピリジン、ピリドピリミジン、イミダゾピリジン等の不飽和複素環を意味する。また、「環Ｑｂと環Ｍｂは１つの窒素原子を共有してもよい。」とは、両環の縮合位置に窒素原子がある場合をいい、そのようにして形成される環としては、インダゾリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンなどを挙げることができる。
本発明において、Ｒ１ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｂにおけるＣ１−Ｃ４アルキル基、またはＡｂ、Ｄｂ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１５ｂ、Ｇ１ｂ、Ｇ２ｂおよびＡ群におけるハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基におけるＣ１−Ｃ４アルキル基とは、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基を意味する。ハロゲン原子で置換されていてもよいとは、これらのアルキル基がフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子から選ばれるハロゲン原子で置換されていてもよいことを意味する。例えば、モノフルオロメチル基、モノクロロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１−または２−モノフルオロエチル基、１−または２−モノクロロエチル基、１−または２−モノブロムエチル基、１，２−ジフルオルエチル基、１，２−ジクロロエチル基、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基などを挙げることができる。それらの例の好ましいものとして、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１−または２−モノフルオロエチル基、１，２−ジフルオロエチル基、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル基などを挙げることができる。
本発明において、Ａｂ、ＤｂおよびＡ群におけるハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ基におけるＣ１−Ｃ４アルコキシ基とは、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状のアルコキシ基、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基を意味する。ハロゲン原子で置換されていてもよいとは、これらのアルコキシ基がフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子から選ばれるハロゲン原子で置換されていてもよいことを意味する。例えば、モノフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、１−または２−モノフルオロエトキシ基、１−または２−モノクロロエトキシ基、１−または２−モノブロムエトキシ基、１，２−ジフルオルエトキシ基、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエトキシ基、３，３，３−トリフルオロプロピルオキシ基などを挙げることができる。それらの例の好ましいものとして、モノフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、１−または２−モノフルオロエトキシ基、１，２−ジフルオルエトキシ基、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエトキシ基などを挙げることができる。
本発明において、ＡｂおよびＤｂに見られるＣ２−Ｃ４アルケニル基またはアルキニル基とは炭素数２から４のアルケニル基またはアルキニル基を意味し、ビニル基、アリル基、２−または３−ブテニル基、１，３−ブタジエニル基、エチニル基、２−プロピニル基、２−メチルエチニル基、２−または３−ブチニル基等を挙げることができる。
本発明において、ＢｂおよびＡ群に見られるアリール基とは芳香族炭化水素を意味し、フェニル基、ナフチル基などを挙げることができる。また、ヘテロアリール基とは窒素原子、酸素原子、硫黄原子を１または２以上含有する単環または複環であり、例えば、ピロリル、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジル基、インドリル基、インドリジニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、キナゾリニル基、フタラジニル基などを挙げることができる。
本発明において、Ｒ８ｂ、Ｒ９ｂに見られる「Ｒ８ｂおよびＲ９ｂは結合している窒素原子と一緒になって５または６員式環を形成してもよく、当該環はさらに窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよく、」とは、Ｒ８ｂおよびＲ９ｂが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピペラジニル基などを形成することを意味する。
本発明において、Ａ群に見られるモノまたはジＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニル基、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｓ ｂ−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基または置換基を有していてもよいフェニルスルホニルアミノ基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基とは、上記と同じアルキル基を意味し、アルキレン基とは、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、またはメチルメチレン基、１−または２−メチルエチレン基、１−、２−または３−メチルプロピレン基、ジメチルメチレン基などを挙げることができる。
また、Ｃ１−Ｃ８アルカノイル基とホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、ベンゾイル基等を意味する。
本発明のＪｂに見られる「保護基を有していてもよいアミノ基」における保護基とは、通常の有機合成上アミノ基の保護基として知られている基であればいかなるきでもよく、特に限定はされないが、例えばベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、クロロアセチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、ベンジリデン基、ベンツヒドリル基、トリチル基などを挙げることができる。また、保護基を有していてもよいカルボキシ基における保護基およびＲ１６ｂおけるカルボキシ基の保護基とは、通常の有機合成上カルボキシ基の保護基として知られている基であればいかなる基でもよく、特に限定はされないが、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、メトキシメチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、ピバロイルオキシメチル基、ベンジル基などを挙げることができる。
本発明において「置換基を有してもよい」における置換基とは、上に述べたハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基またはアルコキシ基、水酸基、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル基、モノまたはジＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、Ｃ２−Ｃ４アルケニル基またはアルキニル基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ８アシル基、モノまたはジＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニル基、カルボキシ基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、モノまたはジＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基等を意味する。
上記一般式（Ｉｂ）で示されるスルホンアミド含有複素環化合物は酸または塩基と塩を形成する場合もある。本発明は化合物（Ｉｂ）の塩をも包含する。酸との塩としては、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩等の無機酸塩や酢酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸との塩を挙げることができる。また、塩基との塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩などの無機塩、トリエチルアミン、アルギニン、リジン等の有機塩基との塩を挙げることができる。
また、これら化合物の水和物はもちろんのこと光学異性体が存在する場合はそれらすべてが含まれることはいうまでもない。また、生体内で酸化、還元、加水分解、抱合などの代謝を受けて本化合物から生成する血管新生抑制作用を示す化合物をも包含する。またさらに、本発明は生体内で酸化、還元、加水分解などの代謝を受けて本発明化合物を生成する化合物をも包含する。
本発明に関する化合物（Ｉａ）は種々の方法によって製造することができる。例えば、特開平７−１６５７０８号公報、特開平８−２３１５０５号公報にそのいくつが具体的に開示されている。
本発明において血管新生阻害剤は、スルホンアミド含有複素環化合物と作用点が異なれば、特には限定されないが、好ましくはＶＥＧＦ阻害剤、ＦＧＦ阻害剤が望ましく、更に好ましくはＶＥＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ阻害剤、ＶＥＧＦ抗体（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，５５，５２９６−５３０１，１９９５）、ＦＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ阻害剤、ＦＧＦ抗体（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，５１，６１８０−４，１９９１）が望ましい。
ＶＥＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ阻害剤としては更に、ＺＤ４１９０（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，６０，９７０−９７５，２０００）、ＺＤ６４７４（Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，４２，５８３，２００１）、ＳＵ５４１６（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，５９，９９−１０６，１９９９）、ＳＵ６６６８（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，６０，４１５２−４１６０，２０００）、ＳＵ１１２４８（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，９，３２７−３３７，２００３）、ＣＥＰ−７０５５（Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，４３，１０８０，２００２）、ＣＰ−５４７，６３２（Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌｏ．２１，（Ａｂｓｔｒａｃｔ １６），２００２）、ＫＲＮ６３３（Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，４３，１７５，２００２）またはＰＴＫ７８７（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，６０，２１７９−２１８９，２０００）が好ましい（式ＩＶ参照）。
また、ＦＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ阻害剤としては更に、ＰＤ１６６８６６（Ｊ．Ｍ．Ｃ．，４０，２２９６−２３０３，１９９７）、ＰＤ１７３０７４（ＥＭＢＯ Ｊ．，１７，５８９６−５９０４，１９９８）が好ましい。
本発明化合物を医薬として使用する場合は、経口もしくは非経口的に投与される。本発明のスルホンアミド含有複素環化合物の投与量は、症状の程度、患者の年齢、性別、体重、感受性差、投与方法、投与時期、投与間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり特に限定されないが、通常成人１日あたり１０〜６０００ｍｇ、好ましくは約５０〜４０００ｍｇ、さらに好ましくは１００〜３０００ｍｇでありこれを通常１日１〜３回に分けて投与する。
本発明のＶＥＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ阻害剤は、特に限定されないが、通常成人１日あたり１０〜６０００ｍｇ、好ましくは約５０〜４０００ｍｇ、さらに好ましくは５０〜２０００ｍｇでありこれを通常１日１〜３回に分けて投与する。
また本発明のＦＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ阻害剤は、特に限定されないが、通常成人１日あたり１０〜６０００ｍｇ、好ましくは約５０〜４０００ｍｇ、さらに好ましくは５０〜２０００ｍｇでありこれを通常１日１〜３回に分けて投与する。
本発明のＶＥＧＦ抗体は、特に限定されないが、通常１〜６０００ｍｇ、好ましくは約１０〜２０００ｍｇ、さらに好ましくは１０〜１０００ｍｇでありこれを通常１日から１週間に１回投与する。
本発明のＦＧＦ抗体は、特に限定されないが、通常１〜６０００ｍｇ、好ましくは約１０〜２０００ｍｇ、さらに好ましくは１０〜１０００ｍｇでありこれを通常１日から１週間に１回投与する。
使用するスルホンアミド含有複素環化合物の量は、ＶＥＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ阻害剤あるいはＦＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ阻害剤との個々の組み合わせによって異なるが、例えば、ＶＥＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ阻害剤あるいはＦＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ阻害剤の約０．０１〜１００倍（重量比）である。さらに好ましくは約０．１〜１０倍（重量比）である。
経口用固形製剤を調製する場合は、主薬に賦形剤さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤等とする。
賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ぶどう糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、龍脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることは勿論差し支えない。
注射剤を調製する場合には、必要により主薬にｐＨ調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化剤、保存剤などを添加し、常法により静脈、皮下、筋肉内注射剤とする。その際必要により、常法により凍結乾燥物とすることもある。
懸濁化剤としては、例えばメチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートなどを挙げることができる。
溶解補助剤としては、例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、マクロゴール、ヒマシ油脂肪酸エチルエステルなどを挙げることができる。
また安定化剤としては、例えば亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム等を、保存剤としては、例えばパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロクレゾールなどを挙げることができる。
本発明により、血管新生阻害剤を効果的に組み合わせて癌の治療に用いることが可能となった。
実施例
以下に、具体的な例をもって本発明を示すが、本発明はこれに限られるものではない。
実施例１ ＶＥＧＦ誘導内皮細胞増殖に対するＶＥＧＦ阻害剤とＥ７８２０の相乗効果
ヒト臍帯静脈内皮細胞を２０ｎｇ／ｍｌ ＶＥＧＦ（和光純薬社製）、２％ ＦＣＳを含有するＨｕｍａｎ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ−ＳＦＭ Ｂａｓａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｍｅｄｉｕｍ（ＧＩＢＣＯ ＢＲＬ）に懸濁し、１．５ｘ１０４ｃｅｌｌｓ／ｍｌに調整して、１００μｌの本溶液を９６ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅの各ｗｅｌｌに加え、３７℃下ＣＯ２ ｉｎｃｕｂａｔｏｒにて培養した。翌日、ＶＥＧＦ阻害剤としてＶＥＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ阻害剤（ＺＤ６４７４、ＺＤ４１９０、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８）、ＶＥＧＦ抗体の１／２希釈系列液と、Ｅ７８２０の１／２希釈系列液、加えてこの両者を含む希釈列を作製し、ヒト臍帯静脈内皮細胞を培養した各ｗｅｌｌに１００μｌ／ｗｅｌｌ加えて、更に培養を続けた。
３日後、５ｍｌのＣｅｌｌ ｃｏｕｎｔｉｎｇ ｋｉｔ液（和光純薬社製）をＰＢＳで４０ｍｌに希釈し各ｗｅｌｌへ５０μｌを添加し、３７℃下で３〜４時間培養後、プレートリーダー（コロナ電気株式会社）によって４１５ｎｍの吸光度を測定する。併用効果はＣｈｏｕら（Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．，２２，２７−５５，１９８４）の計算式に従い算出した。
Ｅ７８２０とＶＥＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ阻害剤またはＶＥＧＦ抗体と併用したｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｉｎｄｅｘが１以下となり、両者の間に相乗効果があることが示された。
実施例２ ＦＧＦ誘導内皮細胞増殖に対するＦＧＦ阻害剤とＥ７８２０の相乗効果
ヒト臍帯静脈内皮細胞を２０ｎｇ／ｍｌ ｂＦＧＦ（ＧＩＢＣＯ ＢＲＬ社製）、２％ ＦＣＳを含有するＨｕｍａｎ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ−ＳＦＭ Ｂａｓａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｍｅｄｉｕｍ（ＧＩＢＣＯ ＢＲＬ）に懸濁し、１ｘ１０４ｃｅｌｌｓ／ｍｌに調整して、１００μｌの本溶液を９６ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅの各ｗｅｌｌに加え、３７℃下ＣＯ２ ｉｎｃｕｂａｔｏｒにて培養した。翌日、ＦＧＦ阻害剤としてＦＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ阻害剤（ＰＤ１６６８６６、ＰＤ１７３０７４）、ＦＧＦ抗体の１／２希釈系列液と、Ｅ７８２０の１／２希釈系列液、加えてこの両者を含む希釈列を作製し、ヒト臍帯静脈内皮細胞を培養した各ｗｅｌｌに１００μｌ／ｗｅｌｌ加えて、更に培養を続けた。
３日後、５ｍｌのＣｅｌｌ ｃｏｕｎｔｉｎｇ ｋｉｔ液（和光純薬社製）をＰＢＳで４０ｍｌに希釈し各ｗｅｌｌへ５０μｌを添加し、３７℃下で３〜４時間培養後、プレートリーダー（コロナ電気株式会社）によって４１５ｎｍの吸光度を測定する。併用効果はＣｈｏｕら（Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．，２２，２７−５５，１９８４）の計算式に従い算出した。
Ｅ７８２０とＦＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ阻害剤またはＦＧＦ抗体と併用したｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｉｎｄｅｘが１以下となり、両者の間に相乗効果があることが示された。
実施例３ 血管内皮細胞管腔形成に対するＶＥＧＦまたはＦＧＦ阻害剤（ＺＤ６４７４、ＶＥＧＦ抗体、ＦＧＦ抗体）とＥ７８２０との相乗効果
２４ウェルプレート（ＦＡＬＣＯＮ社製）にｔｙｐｅ Ｉ ｃｏｌｌａｇｅｎ ｇｅｌ（新田ゼラチン）４００μｌを分注し、３７℃、ＣＯ２インキュベーターに４０ｍｉｎおいてゲル化した。２０ｎｇ／ｍｌ ＥＧＦ（ＧＩＢＣＯ ＢＲＬ社製）を含む無血清培地（Ｈｕｍａｎ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ−ＳＦＭ Ｂａｓａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｍｅｄｉｕｍ、ＧＩＢＣＯ ＢＲＬ社製）を調製し、この溶液２００μｌをｔｙｐｅ Ｉ ｃｏｌｌａｇｅｎ ｇｅｌの入った各ｗｅｌｌに分注した。ヒト臍帯静脈内皮細胞株（ＨＵＶＥＣ）を、無血清培地（Ｈｕｍａｎ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ−ＳＦＭ Ｂａｓａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｍｅｄｉｕｍ、ＧＩＢＣＯ ＢＲＬ社製）に懸濁し、５ｘ１０５ｃｅｌｌｓ／ｍｌ細胞懸濁液を調製した。この懸濁液２００μｌをｔｙｐｅ Ｉ ｃｏｌｌａｇｅｎ ｇｅｌおよび無血清培地の入った各ｗｅｌｌにまきこみ一晩培養した。
翌日、ｔｙｐｅ Ｉ ｃｏｌｌａｇｅｎ ｇｅｌ ４００μｌを重層して３７℃、ＣＯ２インキュベーターに３時間置いてゲル化させた後、ＶＥＧＦまたはＦＧＦ阻害剤（ＺＤ６４７４、ＶＥＧＦ抗体、ＰＤ１６６８６６、ＦＧＦ抗体）、Ｅ７８２０およびＶＥＧＦまたはＦＧＦ阻害剤とＥ７８２０の両方を含む無血清培地（ＶＥＧＦ阻害剤のｗｅｌｌには１０ｎｇ／ｍｌ ＥＧＦおよび２０ｎｇ／ｍｌ ＶＥＧＦ（和光純薬社製）を含み、ＦＧＦ阻害剤のｗｅｌｌには１０ｎｇ／ｍｌ ＥＧＦ及び２０ｎｇ／ｍｌ ｂＦＧＦ（ＧＩＢＣＯ ＢＲＬ社製）を含む）を１．５ｍｌを加え、更に３７℃、ＣＯ２インキュベーターにて３日間培養した。
培養後、ＭＴＴ（ＳＩＧＭＡ社製）３．３ｍｇ／ｍｌ溶液４００μｌを各ｗｅｌｌに分注し、３７℃、ＣＯ２インキュベーターにて３時間反応させて細胞を発色させた。ＨＵＶＥＣが形成する管腔を顕微鏡下（ＳＺＸ１２、ＯＬＹＭＰＵＳ社製）で画像を取り込んだ（Ｍ−３２０４Ｃ、ＯＬＹＭＰＵＳ社製）。取り込んだ画像を画像解析ソフトＭａｃ ＳＣＯＰＥ ２．５６（ＭＩＴＡＮＩ社製）を用いて管腔の長さを測定することによりＨＵＶＥＣの管腔形成を定量した。併用効果はＣｈｏｕら（Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．，２２，２７−５５，１９８４）の計算式に従い算出した。
Ｅ７８２０はＶＥＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ阻害剤、ＶＥＧＦ抗体、ＰＤ１６６８６６、ＦＧＦ抗体と併用することにより、ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｉｎｄｅｘが１以下となり、相乗効果を示した。
実施例４ マウス癌増殖モデルにおける併用効果
ＫＰ−１、Ｃｏｌｏ３２０ＤＭ １ｘ１０７ｃｅｌｌｓ／０．１ｍｌ ＰＢＳ／ｍｏｕｓｅをマウス（ＫＳＮ Ｓｌｃ，ｆｅｍａｌｅ）の皮下に移植した。移植後１ないし２週間後から０．５％メチルセルロース水溶液、Ｅ７８２０（０．５％メチルセルロース懸濁液：５０、１００、２００ｍｇ／ｋｇ：１日２回）、あるいはＺＤ６４７４（０．５％メチルセルロース懸濁液：５０、１００ｍｇ／ｋｇ：１日１回）を単独で、もしくはＥ７８２０（５０、１００、２００ｍｇ／ｋｇ：１日２回）とＺＤ６４７４（５０、１００ｍｇ／ｋｇ、１日１回）の両薬剤を２週間、経口投与した。移植腫瘍の体積は経日的に測定し、比腫瘍体積は以下の式により算出した。
比腫瘍体積＝投与終了翌日の腫瘍体積／投与開始時の腫瘍体積
さらに抗腫瘍効果はＴ／Ｃ％（Ｔ／Ｃ％＝薬剤投与群の比腫瘍体積／ｃｏｎｔｒｏｌ群の比腫瘍体積）で示した。また、併用効果は高橋ら（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，６１，７８４６−７８５４，２００１）の計算式に従い算出した。
図１に示すとおりＥ７８２０及びＺＤ６４７４は、それぞれ単独投与で腫瘍の増殖を抑制し、併用投与は更に優れた抗腫瘍効果を示した。また表４に示す通り、その併用効果は、両者の効果が相加的であると仮定した期待値を上回り、相乗効果であると考えられた。
【図面の簡単な説明】
図１は、マウス癌増殖モデルにおけるＥ７８２０とＺＤ６４７４の相乗効果を示す。
本発明は、インテグリンの発現を抑制し血管新生を抑制するスルホンアミド含有複素環化合物と、血管新生抑制剤、好ましくはＶＥＧＦ阻害剤あるいはＦＧＦ阻害剤とを含んでなる、抗腫瘍剤ならびに腫瘍治療用キットに関するものである。
従来の技術
癌の化学療法として従来用いられている薬剤は、癌細胞に対して殺細胞性に作用している。アルキル化剤のサイクロフォスファミド、代謝拮抗剤のメトトレキセート、フルオロウラシル、抗生物質のアドリアマイシン、マイトマイシン、ブレオマイシン、植物由来のタキソール、ビンクリスチン、エトポシド、金属錯体のシスプラチンなどがある。しかし、従来の殺細胞を作用機作とする抗癌剤は抗腫瘍効果が不十分であり、新しい作用機作に基づく抗癌剤の開発が切望されていた。
発明の開示
その要望に応えるべく本発明者らは、新規なスルホンアミド含有複素環化合物（ＷＯ ０１／４７８９１）が血管新生阻害作用を示し、更にヌードマウスにおいて抗腫瘍効果を示すことを見出した。その中でも下記式（ＩＩ）で表されるＥ７８２０は、特に強い血管新生阻害作用を示し、種々のタイプの腫瘍に活性を示した。
血管新生過程は、内皮細胞増殖・細胞遊走・管腔形成といった内皮細胞単独の現象ではなく、他にもマスト細胞、繊維芽細胞、平滑筋細胞などが関与していることが知られ、また、種々の血管新生因子ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ｂＦＧＦ（ｂａｓｉｃ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、Ａｎｇｉｏｐｏｉｅｔｉｎや、Ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅａｓｅ、Ｉｎｔｅｇｒｉｎなどが重要であることが報告されている。血管新生過程に、複数の細胞種、複数の因子が関与することから、本発明者らは、作用点の異なる複数の血管新生阻害剤を併用することにより、単独成分の投与と比較してより効果的な血管新生阻害作用が得られると考えた。
本発明者らは、スルホンアミド含有複素環化合物が、インテグリンα２の発現を抑制して血管新生を抑制することを報告している（ＷＯ ０１／５６６０７）。本スルホンアミド含有複素環化合物の血管新生抑制活性及び抗腫瘍活性を、より効果的に発揮させる組成物を求めて鋭意研究を行った結果、本スルホンアミド含有複素環化合物とＶＥＧＦ阻害剤あるいはＦＧＦ阻害剤を併用することで相乗的な血管新生阻害活性を示すこと、さらには優れた抗腫瘍活性を示すことを見出した。
本スルホンアミド含有複素環化合物は、ＶＥＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ・ＦＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅの阻害剤のみならず、作用点の異なるＶＥＧＦ抗体・ＦＧＦ抗体とも相乗作用を示し、本明細書実施例中に示したＶＥＧＦ阻害剤・ＦＧＦ阻害剤のみならずＶＥＧＦ阻害剤・ＦＧＦ阻害剤全般に亘って併用効果が高い期待される。
すなわち本発明は、
１）一般式（Ｉａ）
Ａａ環は置換基を有していてもよい、単環式または二環式芳香環を、
Ｂａ環は置換基を有していてもよい、６員環式不飽和炭化水素またはヘテロ原子として窒素原子を１個含む不飽和６員ヘテロ環を、
Ｃａ環は置換基を有していてもよい、窒素原子を１または２個含む５員ヘテロ環を、
Ｒ１ａは水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を、
Ｗａは単結合または−ＣＨ＝ＣＨ−を、
Ｙａは炭素原子または窒素原子を、
Ｚａは−Ｎ（Ｒ２ａ）−（式中、Ｒ２ａは水素原子または低級アルキル基を意味する。）、または窒素原子を、それぞれ示す。）で表わされるスルホンアミド含有複素環化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物と、血管新生抑制剤とを組み合わせてなる抗腫瘍剤；
２）Ｗａが単結合である前記１）に記載の抗腫瘍剤；
３）Ｗａが単結合であり、Ｚａが−ＮＨ−であり、かつＹａが炭素原子である前記１）に記載の抗腫瘍剤；
４）Ｂａ環が置換基を有していてもよいベンゼンまたはピリジンである前記１）、２）または３）いずれか一項に記載の抗腫瘍剤；
５）Ｃａ環が置換基を有していてもよいピロールである前記１）ないし４）いずれか一項に記載の抗腫瘍剤；
６）Ａａ環が置換基を有していてもよいベンゼンまたはピリジンであり、Ｂａ環が置換基を有していてもよいベンゼンであり、Ｃａ環が置換基を有していてもよいピロールであり、Ｗａが単結合であり、Ｚａが−ＮＨ−である前記１）記載の抗腫瘍剤；
７）一般式（Ｉｂ）
Ａｂは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基またはアルコキシ基、シアノ基、−（ＣＯ）ｋ ｂＮＲ２ｂＲ３ｂ（式中、Ｒ２ｂおよびＲ３ｂは同一または相異なって水素原子またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基を意味し、ｋｂは０または１を意味する。）、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ４のアルケニル基またはアルキニル基、または下記Ａ群から選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基またはフェノキシ基を、
Ｂｂは下記Ａ群から選ばれる置換基を有していてもよいアリール基または単環ヘテロアリール基、または
Ｋｂは単結合、または−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍｂ−（式中、Ｒ４ｂおよびＲ５ｂは同一または相異なって水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基を、ｍｂは１または２の整数を意味する。）を、
Ｔｂ、Ｗｂ、ＸｂおよびＹｂは同一または相異なって＝Ｃ（Ｄｂ）−（式中、Ｄｂは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基またはアルコキシ基、シアノ基、−（ＣＯ）ｎ ｂＮＲ６ｂＲ７ｂ（式中、Ｒ６ｂおよびＲ７ｂは同一または相異なって水素原子またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基を意味し、ｎｂは０または１を意味する。）、または置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ４のアルケニル基またはアルキニル基を、それぞれ示す）、または窒素原子を、
ＵｂおよびＶｂは同一または相異なって、＝Ｃ（Ｄｂ）−（式中、Ｄｂは前記を意味する。）、窒素原子、−ＣＨ２−、酸素原子−または−ＣＯ−を、
Ｚｂは単結合または−ＣＯ−ＮＨ−を、
Ｒ１ｂは水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基を、
−−−
は単結合または二重結合を意味する。）
Ａ群：ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基またはアルコキシ基、シアノ基、−Ｒ８ｂＲ９ｂＮ（ＮＨ）ｐ ｂ−（式中、Ｒ８ｂおよびＲ９ｂは同一または相異なって水素原子またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基を意味し、ｐｂは０または１を意味する。また、Ｒ８ｂおよびＲ９ｂは結合している窒素原子と一緒になって５または６員式環を形成してもよく、当該環はさらに窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよく、置換基を有していてもよい。）、モノまたはジＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ８アシル基、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｓ ｂ−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基（式中、ｓｂは０、１または２の整数を意味する。）、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは置換基を有していてもよいフェニルスルホニルアミノ基、−（ＣＯ）ｑ ｂＮＲ１０ｂＲ１１ｂ（式中、Ｒ１０ｂおよびＲ１１ｂは同一または相異なって水素原子、またはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基を意味し、ｑｂは０または１を意味する。）、または置換基を有していてもよいアリール基またはヘテロアリール基を意味する。）で表わされるスルホンアミド含有複素環化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物と、血管新生抑制剤とを組み合わせてなる抗腫瘍剤；
８）ＵｂおよびＶｂが＝Ｃ（Ｄｂ）−（式中、Ｄｂは前記を意味する。）、または窒素原子である前記７）記載の抗腫瘍剤；
９）Ｚｂが単結合である前記７）または８）に記載の抗腫瘍剤；
１０）Ｔｂ、Ｕｂ、Ｖｂ、Ｗｂ、ＸｂおよびＹｂの少なくとも一つが窒素原子である前記７）ないし９）いずれか一項に記載の抗腫瘍剤；
１１）Ａｂがハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基またはアルコキシ基、シアノ基、−（ＣＯ）ｒ ｂＮＲ１２ｂＲ１３ｂ（式中、Ｒ１２ｂおよびＲ１３ｂは同一または相異なって水素原子またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基を意味し、ｒｂは０または１を意味する。）、または置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ４のアルケニル基またはアルキニル基である前記７）ないし１０）いずれか一項に記載の抗腫瘍剤；
１２）Ｔｂ、Ｕｂ、Ｖｂ、Ｗｂ、ＸｂまたはＹｂのうち一つのみが窒素原子である前記７）ないし１１）いずれか一項に記載の抗腫瘍剤；
１３）Ｔｂ、ＷｂまたはＹｂの一つのみが窒素原子である前記７）ないし１２）いずれか一項に記載の抗腫瘍剤；
１４）式（ＩＩ）
１５）血管新生抑制剤がＶＥＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ阻害剤である、前記１）ないし１４）のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤；
１６）ＶＥＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ阻害剤がＺＤ４１９０、ＺＤ６４７４、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＳＵ１１２４８、ＣＥＰ−７０５５、ＣＰ−５４７，６３２、ＫＮＲ６６３またはＰＴＫ７８７である前記１５）に記載の抗腫瘍剤；
１７）ＶＥＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ阻害剤が一般式（ＩＩＩ）
１８）ＶＥＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ阻害剤が下記一般式（ＩＩＩ）
１９）血管新生抑制剤がＶＥＧＦ抗体である、前記１）ないし１４）のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤；
２０）血管新生抑制剤がＦＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ阻害剤である、前記１）ないし１４）のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤；
２１）ＦＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ阻害剤がＰＤ１６６８６６またはＰＤ１７３０７４である前記２０）に記載の抗腫瘍剤；
２２）血管新生抑制剤がＦＧＦ抗体である、前記１）ないし１４）のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤；
２３）治療されるべき腫瘍が、悪性黒色腫、悪性リンパ腫、消化器癌、膵癌、肺癌、食道癌、乳癌、肝臓癌、卵巣癌、子宮癌、前立腺癌、脳腫瘍、カポジ肉腫、血管腫、骨肉腫または筋肉腫である前記１）ないし２２）に記載の抗腫瘍剤；
２４）一般式（Ｉａ）
Ａａ環は置換基を有していてもよい、単環式または二環式芳香環を、
Ｂａ環は置換基を有していてもよい、６員環式不飽和炭化水素またはヘテロ原子として窒素原子を１個含む不飽和６員ヘテロ環を、
Ｃａ環は置換基を有していてもよい、窒素原子を１または２個含む５員ヘテロ環を、
Ｒ１ａは水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を、
Ｗａは単結合または−ＣＨ＝ＣＨ−を、
Ｙａは炭素原子または窒素原子を、
Ｚａは−Ｎ（Ｒ２ａ）−（式中、Ｒ２ａは水素原子または低級アルキル基を意味する。）、または窒素原子を、それぞれ示す。）で表わされるスルホンアミド含有複素環化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物を含んでなる製剤と、血管新生抑制剤を含んでなる製剤とをセットにしたことを特徴とする腫瘍治療用キット；
２５）Ｗａが単結合である前記２４）に記載の腫瘍治療用キット；
２６）Ｗａが単結合であり、Ｚａが−ＮＨ−であり、かつＹａが炭素原子である前記２５）記載の腫瘍治療用キット；
２７）Ｂａ環が置換基を有していてもよいベンゼンまたはピリジンである前記２４）、２５）または２６）いずれか一項に記載の腫瘍治療用キット；
２８）Ｃａ環が置換基を有していてもよいピロールである前記２４）ないし２７）いずれか一項に記載の腫瘍治療用キット；
２９）Ａａ環が置換基を有していてもよいベンゼンまたはピリジンであり、Ｂａ環が置換基を有していてもよいベンゼンであり、Ｃａ環が置換基を有していてもよいピロールであり、Ｗａが単結合であり、Ｚａが−ＮＨ−である前記２４）記載の腫瘍治療用キット；
３０）一般式（Ｉｂ）
Ａｂは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基またはアルコキシ基、シアノ基、−（ＣＯ）ｋ ｂＮＲ２ｂＲ３ｂ（式中、Ｒ２ｂおよびＲ３ｂは同一または相異なって水素原子またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基を意味し、ｋ ｂは０または１を意味する。）、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ４のアルケニル基またはアルキニル基、または下記Ａ群から選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基またはフェノキシ基を、
Ｂｂは下記Ａ群から選ばれる置換基を有していてもよいアリール基または単環ヘテロアリール基、または
Ｋｂは単結合、または−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍｂ−（式中、Ｒ４ｂおよびＲ５ｂは同一または相異なって水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基を、ｍｂは１または２の整数を意味する。）を、
Ｔｂ、Ｗｂ、ＸｂおよびＹｂは同一または相異なって＝Ｃ（Ｄｂ）−（式中、Ｄｂは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基またはアルコキシ基、シアノ基、−（ＣＯ）ｎ ｂＮＲ６ｂＲ７ｂ（式中、Ｒ６ｂおよびＲ７ｂは同一または相異なって水素原子またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基を意味し、ｎｂは０または１を意味する。）、または置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ４のアルケニル基またはアルキニル基を、それぞれ示す）、または窒素原子を、
ＵｂおよびＶｂは同一または相異なって、＝Ｃ（Ｄｂ）−（式中、Ｄｂは前記を意味する。）、窒素原子、−ＣＨ２−、酸素原子−または−ＣＯ−を、
Ｚｂは単結合または−ＣＯ−ＮＨ−を、
Ｒ１ｂは水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基を、
−−−
は単結合または二重結合を意味する。）
Ａ群：ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基またはアルコキシ基、シアノ基、−Ｒ８ｂＲ９ｂＮ（ＮＨ）ｐ ｂ−（式中、Ｒ８ｂおよびＲ９ｂは同一または相異なって水素原子またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基を意味し、ｐｂは０または１を意味する。また、Ｒ８ｂおよびＲ９ｂは結合している窒素原子と一緒になって５または６員式環を形成してもよく、当該環はさらに窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよく、置換基を有していてもよい。）、モノまたはジＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ８アシル基、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｓ ｂ−Ｃ１−Ｃ４アルキレン基（式中、ｓｂは０、１または２の整数を意味する。）、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは置換基を有していてもよいフェニルスルホニルアミノ基、−（ＣＯ）ｑ ｂＮＲ１０ｂＲ１１ｂ（式中、Ｒ１０ｂおよびＲ１１ｂは同一または相異なって水素原子、またはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基を意味し、ｑｂは０または１を意味する。）、または置換基を有していてもよいアリール基またはヘテロアリール基を意味する。）で表わされるスルホンアミド含有複素環化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物を含んでなる製剤と、血管新生抑制剤を含んでなる製剤とをセットにしたことを特徴とする腫瘍治療用キット；
３１）ＵｂおよびＶｂが＝Ｃ（Ｄｂ）−（式中、Ｄｂは前記を意味する。）、または窒素原子である前記３０）記載の腫瘍治療用キット；
３２）Ｚｂが単結合である前記３０）または３１）に記載の腫瘍治療用キット；
３３）Ｔｂ、Ｕｂ、Ｖｂ、Ｗｂ、ＸｂおよびＹｂの少なくとも一つが窒素原子である前記３０）ないし３２）いずれか一項に記載の腫瘍治療用キット；
３４）Ａｂがハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基またはアルコキシ基、シアノ基、−（ＣＯ）ｒ ｂＮＲ１２ｂＲ１３ｂ（式中、Ｒ１２ｂおよびＲ１３ｂは同一または相異なって水素原子またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基を意味し、ｒｂは０または１を意味する。）、または置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ４のアルケニル基またはアルキニル基である前記３０）ないし３３）いずれか一項に記載の腫瘍治療用キット；
３５）Ｔｂ、Ｕｂ、Ｖｂ、Ｗｂ、ＸｂまたはＹｂのうち一つのみが窒素原子である前記３０）ないし３４）いずれか一項に記載の腫瘍治療用キット；
３６）Ｔｂ、ＷｂまたはＹｂの一つのみが窒素原子である前記３０）ないし３５）いずれか一項に記載の腫瘍治療用キット；
３７）式（ＩＩ）
３８）血管新生抑制剤がＶＥＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ阻害剤である、前記２４）ないし３７）のいずれか一項に記載の腫瘍治療用キット；
３９）ＶＥＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ阻害剤がＺＤ４１９０、ＺＤ６４７４、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＳＵ１１２４８、ＣＥＰ−７０５５、ＣＰ−５４７，６３２、ＫＮＲ６６３またはＰＴＫ７８７である前記３８）に記載の腫瘍治療用キット；
４０）ＶＥＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ阻害剤が一般式（ＩＩＩ）
４１）ＶＥＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ阻害剤が一般式（ＩＩＩ）
４２）血管新生抑制剤がＶＥＧＦ抗体である、前記２４）ないし３７）のいずれか一項に記載の腫瘍治療用キット；
４３）血管新生抑制剤がＦＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ阻害剤である、前記２４）ないし３７）のいずれか一項に記載の腫瘍治療用キット；
４４）ＦＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ阻害剤がＰＤ１６６８６６またはＰＤ１７３０７４である前記４３）に記載の腫瘍治療用キット；
４５）血管新生抑制剤がＦＧＦ抗体である、前記２４）ないし３７）のいずれか一項に記載の腫瘍治療用キット；
４６）治療されるべき腫瘍が、悪性黒色腫、悪性リンパ腫、消化器癌、膵癌、肺癌、食道癌、乳癌、肝臓癌、卵巣癌、子宮癌、前立腺癌、脳腫瘍、カポジ肉腫、血管腫、骨肉腫または筋肉腫である前記２４）ないし４５）に記載の腫瘍治療用キット；
４７）２個の前記製剤を、同時に、あるいは時間をおいて別々に投与する上記２４）に記載したキット；
４８）上記１４）に記載した化合物もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物と、ＶＥＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ阻害剤、ＶＥＧＦ抗体、ＦＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ阻害剤、ＦＤＦ抗体から選ばれるいずれか一つの血管新生阻害剤とを、同時に、あるいは時間をおいて別々に患者に投与することにより、癌を治療する方法；
４９）上記１４）に記載した化合物もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物と、ＶＥＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ阻害剤、ＶＥＧＦ抗体、ＦＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ阻害剤、ＦＤＦ抗体から選ばれるいずれか一つの血管新生阻害剤とを、同時に、あるいは時間をおいて別々に投与する、癌の治療のための使用；
５０）上記１４）に記載した化合物もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物と、ＶＥＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ阻害剤、ＶＥＧＦ抗体、ＦＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ阻害剤、ＦＤＦ抗体から選ばれるいずれか一つの血管新生阻害剤の、組み合わせ製剤を製造することに用いる用途
に関する。
以下に本発明の実施の形態について説明する。
上記一般式（Ｉａ）において、Ａａ環の意味する「置換基を有していてもよい、単環式または二環式芳香環」とは、芳香族炭化水素、または窒素原子、酸素原子および硫黄原子のうち少なくとも１個を含む芳香族ヘテロ環であり、当該環上には置換基１〜３個があってもよい。Ａａ環に含まれる主な芳香環を例示すると、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チオフェン、フラン、チアゾール、オキサゾール、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ナフタレン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、インドール、イソインドール、インドリジン、インダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾールなどがある。上記芳香環は置換基１〜３個を有していてもよく、置換基が複数個ある場合には、同一または異なっていてもよい。置換基としては、例えば、低級アルキル基または低級シクロアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、メルカプト基、シアノ基、低級アルキルチオ基、ハロゲン基、式−ａａ−ｂａ（式中、ａａは単結合、−（ＣＨ２）ｋ ａ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｋ ａ−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｋ ａ−または−Ｎ（Ｒ３ａ）−（ＣＨ２）ｋ ａ−を、ｋａは１〜５の整数を、Ｒ３ａは水素原子または低級アルキル基を、ｂａは−ＣＨ２−ｄａ（式中、ｄａは低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン基、水酸基、低級アルキルチオ基、シアノ基または低級アルコキシ基を意味する）を意味する）で示される基、式−ａａ−ｅａ−ｆａ（式中、ａａは前記と同じ意味を、ｅａは−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−を、ｆａは低級アルキル基または低級アルコキシ基で置換されていてもよいアミノ基、低級アルキル基、トリフルオロメチル基、−（ＣＨ２）ｍ ａ−ｂａまたは−Ｎ（Ｒ４ａ）−（ＣＨ２）ｍ ａ−ｂａ（式中、ｂａは前記と同じ意味を示し、Ｒ４ａは水素原子または低級アルキル基を、ｍａは１〜５の整数を意味する）を意味する）で示される基、式−ａａ−ｇａ−ｈａ（式中、ａａは前記と同じ意味を示し、ｇａは−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｓ）−を、ｈａは低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、−（ＣＨ２）ｎ ａ−ｂａまたは−Ｎ（Ｒ５ａ）−（ＣＨ２）ｎ ａ−ｂａ（式中、ｂａは前記と同じ意味を示し、Ｒ５ａは水素原子または低級アルキル基を、ｎａは１〜５の整数を意味する）を意味する）で示される基、式−ａａ−Ｎ（Ｒ６ａ）−ｇａ−ｉａ（式中、ａａおよびｇａは前記と同じ意味を示し、Ｒ６ａは水素原子または低級アルキル基を、ｉａは水素原子、低級アルコキシ基またはｆａ（ｆａは前記と同じ意味を示す）を意味する）で示される基、式−ａａ−Ｎ（Ｒ７ａ）−ｅａ−ｆａ（式中、ａａ、ｅａおよびｆａは前記と同じ意味を示し、Ｒ７ａは水素原子または低級アルキル基を意味する）で示される基、式−（ＣＨ２）ｐ ａ−ｊａ−（ＣＨ２）ｑ ａ−ｂａ（式中、ｊａは酸素原子または硫黄原子を意味し、ｂａは前記と同じ意味を示し、ｐａおよびｑａは同一または異なって１〜５の整数を意味する）、式−（ＣＨ２）ｕ ａ−Ａｒａ（式中、Ａｒａは低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよい、フェニル基またはヘテロアリール基を意味し、ｕａは０または１〜５の整数を意味する）、式−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｕ ａ−Ａｒａ（式中、Ａｒａおよびｕａは前記を意味する）、または式−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｕ ａ−Ａｒａ（式中、Ａｒａおよびｕａは前記を意味する）で示される基などを挙げることができる。
上記置換基例において、アミノ基が２個のアルキル基で置換されている場合には、これらのアルキル基が結合して５または６員環を形成していてもよい。また、Ａａ環が水酸基またはメルカプト基を有する含窒素ヘテロ環である場合には、これらの基が共鳴構造をとることにより、オキソ基またはチオキソ基の形になっていてもよい。
Ｂａ環の意味する「置換基を有していてもよい、６員環式不飽和炭化水素またはヘテロ原子として窒素原子を１個含む不飽和６員ヘテロ環」とは、一部が水素化されていてもよい、ベンゼンまたはピリジンであり、当該環上に置換基１または２個を有していてもよく、置換基が２個ある場合には同一または異なっていてもよい。
Ｃａ環の意味する「置換基を有していてもよい、窒素原子を１または２個含む５員ヘテロ環」とは、一部が水素化されていてもよい、ピロール、ピラゾール、イミダゾールであり、当該環上に置換基１または２個を有していてもよく、置換基が２個ある場合には同一または異なっていてもよい。
Ｂａ環およびＣａ環が有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン基、シアノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、オキソ基、式−Ｃ（Ｏ）−ｒａ（式中、ｒａは水素原子、低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基または水酸基を意味する）、低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、トリフルオロメチル基などを挙げることができる。
上記一般式（Ｉａ）において、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＡａ環、Ｂａ環、Ｃａ環が有していてもよい置換基の定義中の低級アルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝状のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基（アミル基）、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基などを意味する。これらのうち好ましい基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基などを挙げることができ、これらのうち、最も好ましい基としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基を挙げることができる。
Ａａ環が有していてもよい置換基の定義中の低級シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などを挙げることができる。
Ａａ環、Ｂａ環およびＣａ環が有していてもよい置換基の定義中の低級アルコキシ基とは、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基など上記の低級アルキル基から誘導される低級アルコキシ基を意味するが、これらのうち最も好ましい基としてはメトキシ基、エトキシ基を挙げることができる。またハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子などが挙げられる。
これらのうちで特に好ましい化合物としては、
１）Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド
２）Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−６−クロロ−３−ピリジンスルホンアミド
３）Ｎ−（３−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド
４）Ｎ−（５−ブロモ−３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−６−アミノ−３−ピリジンスルホンアミド
５）Ｎ−（３−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド
６）Ｎ−（４−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−シアノベンゼンスルホンアミド
７）Ｎ−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−６−アミノ−３−ピリジンスルホンアミド
８）Ｎ−（３−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−６−アミノ−３−ピリジンスルホンアミド
９）Ｎ−（３−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−５−シアノ−２−チオフェンスルホンアミド
１０）Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−アミノ−５−ピリミジンスルホンアミド
１１）Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド
などが挙げられる。
上記一般式（Ｉａ）で示されるスルホンアミド誘導体は酸または塩基と塩を形成する場合もある。本発明は化合物（Ｉａ）の塩をも包含する。酸との塩としては、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩等の無機酸塩や酢酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸との塩を挙げることができる。また、塩基との塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩などの無機塩、トリエチルアミン、アルギニン、リジン等の有機塩基との塩を挙げることができる。
本発明において、環Ｑｂの意味する「１つまたは２つの窒素原子を有していてもよい芳香環」とは、芳香族炭化水素、または１つまたは２つの窒素原子む６員式芳香族ヘテロ環である。環Ｑｂに含まれる主な芳香環を例示すると、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンなどがある。また、環Ｍの意味する「Ｃ５−Ｃ１２の不飽和の単環または複環を意味し、当該環は窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる１から４のヘテロ原子を有していてもよい。」とは、環Ｑｂと二重結合を共有する不飽和の単環または複環で有り、ベンゼン、ナフタレン等の芳香族炭化水素、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘプタジン、シクロオクタジエン等の不飽和炭化水素、テトラヒドロピリジン、ピロール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、インダゾリジン、ナフチリジン、ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾチオフェン、ベンツイミダゾールベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ピロロピリジン、ピリドピリミジン、イミダゾピリジン等の不飽和複素環を意味する。また、「環Ｑｂと環Ｍｂは１つの窒素原子を共有してもよい。」とは、両環の縮合位置に窒素原子がある場合をいい、そのようにして形成される環としては、インダゾリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンなどを挙げることができる。
本発明において、Ｒ１ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｂにおけるＣ１−Ｃ４アルキル基、またはＡｂ、Ｄｂ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１５ｂ、Ｇ１ｂ、Ｇ２ｂおよびＡ群におけるハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基におけるＣ１−Ｃ４アルキル基とは、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基を意味する。ハロゲン原子で置換されていてもよいとは、これらのアルキル基がフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子から選ばれるハロゲン原子で置換されていてもよいことを意味する。例えば、モノフルオロメチル基、モノクロロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１−または２−モノフルオロエチル基、１−または２−モノクロロエチル基、１−または２−モノブロムエチル基、１，２−ジフルオルエチル基、１，２−ジクロロエチル基、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基などを挙げることができる。それらの例の好ましいものとして、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１−または２−モノフルオロエチル基、１，２−ジフルオロエチル基、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル基などを挙げることができる。
本発明において、Ａｂ、ＤｂおよびＡ群におけるハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ基におけるＣ１−Ｃ４アルコキシ基とは、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状のアルコキシ基、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基を意味する。ハロゲン原子で置換されていてもよいとは、これらのアルコキシ基がフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子から選ばれるハロゲン原子で置換されていてもよいことを意味する。例えば、モノフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、１−または２−モノフルオロエトキシ基、１−または２−モノクロロエトキシ基、１−または２−モノブロムエトキシ基、１，２−ジフルオルエトキシ基、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエトキシ基、３，３，３−トリフルオロプロピルオキシ基などを挙げることができる。それらの例の好ましいものとして、モノフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、１−または２−モノフルオロエトキシ基、１，２−ジフルオルエトキシ基、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエトキシ基などを挙げることができる。
本発明において、ＡｂおよびＤｂに見られるＣ２−Ｃ４アルケニル基またはアルキニル基とは炭素数２から４のアルケニル基またはアルキニル基を意味し、ビニル基、アリル基、２−または３−ブテニル基、１，３−ブタジエニル基、エチニル基、２−プロピニル基、２−メチルエチニル基、２−または３−ブチニル基等を挙げることができる。
本発明において、ＢｂおよびＡ群に見られるアリール基とは芳香族炭化水素を意味し、フェニル基、ナフチル基などを挙げることができる。また、ヘテロアリール基とは窒素原子、酸素原子、硫黄原子を１または２以上含有する単環または複環であり、例えば、ピロリル、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジル基、インドリル基、インドリジニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、キナゾリニル基、フタラジニル基などを挙げることができる。
本発明において、Ｒ８ｂ、Ｒ９ｂに見られる「Ｒ８ｂおよびＲ９ｂは結合している窒素原子と一緒になって５または６員式環を形成してもよく、当該環はさらに窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよく、」とは、Ｒ８ｂおよびＲ９ｂが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピペラジニル基などを形成することを意味する。
本発明において、Ａ群に見られるモノまたはジＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニル基、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｓ ｂ−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基または置換基を有していてもよいフェニルスルホニルアミノ基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基とは、上記と同じアルキル基を意味し、アルキレン基とは、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、またはメチルメチレン基、１−または２−メチルエチレン基、１−、２−または３−メチルプロピレン基、ジメチルメチレン基などを挙げることができる。
また、Ｃ１−Ｃ８アルカノイル基とホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、ベンゾイル基等を意味する。
本発明のＪｂに見られる「保護基を有していてもよいアミノ基」における保護基とは、通常の有機合成上アミノ基の保護基として知られている基であればいかなるきでもよく、特に限定はされないが、例えばベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、クロロアセチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、ベンジリデン基、ベンツヒドリル基、トリチル基などを挙げることができる。また、保護基を有していてもよいカルボキシ基における保護基およびＲ１６ｂおけるカルボキシ基の保護基とは、通常の有機合成上カルボキシ基の保護基として知られている基であればいかなる基でもよく、特に限定はされないが、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、メトキシメチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、ピバロイルオキシメチル基、ベンジル基などを挙げることができる。
本発明において「置換基を有してもよい」における置換基とは、上に述べたハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基またはアルコキシ基、水酸基、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル基、モノまたはジＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、Ｃ２−Ｃ４アルケニル基またはアルキニル基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ８アシル基、モノまたはジＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニル基、カルボキシ基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基、モノまたはジＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基等を意味する。
上記一般式（Ｉｂ）で示されるスルホンアミド含有複素環化合物は酸または塩基と塩を形成する場合もある。本発明は化合物（Ｉｂ）の塩をも包含する。酸との塩としては、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩等の無機酸塩や酢酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸との塩を挙げることができる。また、塩基との塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩などの無機塩、トリエチルアミン、アルギニン、リジン等の有機塩基との塩を挙げることができる。
また、これら化合物の水和物はもちろんのこと光学異性体が存在する場合はそれらすべてが含まれることはいうまでもない。また、生体内で酸化、還元、加水分解、抱合などの代謝を受けて本化合物から生成する血管新生抑制作用を示す化合物をも包含する。またさらに、本発明は生体内で酸化、還元、加水分解などの代謝を受けて本発明化合物を生成する化合物をも包含する。
本発明に関する化合物（Ｉａ）は種々の方法によって製造することができる。例えば、特開平７−１６５７０８号公報、特開平８−２３１５０５号公報にそのいくつが具体的に開示されている。
本発明において血管新生阻害剤は、スルホンアミド含有複素環化合物と作用点が異なれば、特には限定されないが、好ましくはＶＥＧＦ阻害剤、ＦＧＦ阻害剤が望ましく、更に好ましくはＶＥＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ阻害剤、ＶＥＧＦ抗体（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，５５，５２９６−５３０１，１９９５）、ＦＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ阻害剤、ＦＧＦ抗体（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，５１，６１８０−４，１９９１）が望ましい。
ＶＥＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ阻害剤としては更に、ＺＤ４１９０（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，６０，９７０−９７５，２０００）、ＺＤ６４７４（Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，４２，５８３，２００１）、ＳＵ５４１６（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，５９，９９−１０６，１９９９）、ＳＵ６６６８（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，６０，４１５２−４１６０，２０００）、ＳＵ１１２４８（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，９，３２７−３３７，２００３）、ＣＥＰ−７０５５（Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，４３，１０８０，２００２）、ＣＰ−５４７，６３２（Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌｏ．２１，（Ａｂｓｔｒａｃｔ １６），２００２）、ＫＲＮ６３３（Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，４３，１７５，２００２）またはＰＴＫ７８７（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，６０，２１７９−２１８９，２０００）が好ましい（式ＩＶ参照）。
本発明化合物を医薬として使用する場合は、経口もしくは非経口的に投与される。本発明のスルホンアミド含有複素環化合物の投与量は、症状の程度、患者の年齢、性別、体重、感受性差、投与方法、投与時期、投与間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり特に限定されないが、通常成人１日あたり１０〜６０００ｍｇ、好ましくは約５０〜４０００ｍｇ、さらに好ましくは１００〜３０００ｍｇでありこれを通常１日１〜３回に分けて投与する。
本発明のＶＥＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ阻害剤は、特に限定されないが、通常成人１日あたり１０〜６０００ｍｇ、好ましくは約５０〜４０００ｍｇ、さらに好ましくは５０〜２０００ｍｇでありこれを通常１日１〜３回に分けて投与する。
また本発明のＦＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ阻害剤は、特に限定されないが、通常成人１日あたり１０〜６０００ｍｇ、好ましくは約５０〜４０００ｍｇ、さらに好ましくは５０〜２０００ｍｇでありこれを通常１日１〜３回に分けて投与する。
本発明のＶＥＧＦ抗体は、特に限定されないが、通常１〜６０００ｍｇ、好ましくは約１０〜２０００ｍｇ、さらに好ましくは１０〜１０００ｍｇでありこれを通常１日から１週間に１回投与する。
本発明のＦＧＦ抗体は、特に限定されないが、通常１〜６０００ｍｇ、好ましくは約１０〜２０００ｍｇ、さらに好ましくは１０〜１０００ｍｇでありこれを通常１日から１週間に１回投与する。
使用するスルホンアミド含有複素環化合物の量は、ＶＥＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ阻害剤あるいはＦＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ阻害剤との個々の組み合わせによって異なるが、例えば、ＶＥＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ阻害剤あるいはＦＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ阻害剤の約０．０１〜１００倍（重量比）である。さらに好ましくは約０．１〜１０倍（重量比）である。
経口用固形製剤を調製する場合は、主薬に賦形剤さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤等とする。
賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ぶどう糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、龍脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることは勿論差し支えない。
注射剤を調製する場合には、必要により主薬にｐＨ調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化剤、保存剤などを添加し、常法により静脈、皮下、筋肉内注射剤とする。その際必要により、常法により凍結乾燥物とすることもある。
懸濁化剤としては、例えばメチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートなどを挙げることができる。
溶解補助剤としては、例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、マクロゴール、ヒマシ油脂肪酸エチルエステルなどを挙げることができる。
また安定化剤としては、例えば亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム等を、保存剤としては、例えばパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロクレゾールなどを挙げることができる。
本発明により、血管新生阻害剤を効果的に組み合わせて癌の治療に用いることが可能となった。
実施例
以下に、具体的な例をもって本発明を示すが、本発明はこれに限られるものではない。
実施例１ ＶＥＧＦ誘導内皮細胞増殖に対するＶＥＧＦ阻害剤とＥ７８２０の相乗効果
ヒト臍帯静脈内皮細胞を２０ｎｇ／ｍｌ ＶＥＧＦ（和光純薬社製）、２％ ＦＣＳを含有するＨｕｍａｎ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ−ＳＦＭ Ｂａｓａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｍｅｄｉｕｍ（ＧＩＢＣＯ ＢＲＬ）に懸濁し、１．５ｘ１０４ｃｅｌｌｓ／ｍｌに調整して、１００μｌの本溶液を９６ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅの各ｗｅｌｌに加え、３７℃下ＣＯ２ ｉｎｃｕｂａｔｏｒにて培養した。翌日、ＶＥＧＦ阻害剤としてＶＥＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ阻害剤（ＺＤ６４７４、ＺＤ４１９０、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８）、ＶＥＧＦ抗体の１／２希釈系列液と、Ｅ７８２０の１／２希釈系列液、加えてこの両者を含む希釈列を作製し、ヒト臍帯静脈内皮細胞を培養した各ｗｅｌｌに１００μｌ／ｗｅｌｌ加えて、更に培養を続けた。
３日後、５ｍｌのＣｅｌｌ ｃｏｕｎｔｉｎｇ ｋｉｔ液（和光純薬社製）をＰＢＳで４０ｍｌに希釈し各ｗｅｌｌへ５０μｌを添加し、３７℃下で３〜４時間培養後、プレートリーダー（コロナ電気株式会社）によって４１５ｎｍの吸光度を測定する。併用効果はＣｈｏｕら（Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．，２２，２７−５５，１９８４）の計算式に従い算出した。
Ｅ７８２０とＶＥＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ阻害剤またはＶＥＧＦ抗体と併用したｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｉｎｄｅｘが１以下となり、両者の間に相乗効果があることが示された。
ヒト臍帯静脈内皮細胞を２０ｎｇ／ｍｌ ｂＦＧＦ（ＧＩＢＣＯ ＢＲＬ社製）、２％ ＦＣＳを含有するＨｕｍａｎ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ−ＳＦＭ Ｂａｓａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｍｅｄｉｕｍ（ＧＩＢＣＯ ＢＲＬ）に懸濁し、１ｘ１０４ｃｅｌｌｓ／ｍｌに調整して、１００μｌの本溶液を９６ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅの各ｗｅｌｌに加え、３７℃下ＣＯ２ ｉｎｃｕｂａｔｏｒにて培養した。翌日、ＦＧＦ阻害剤としてＦＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ阻害剤（ＰＤ１６６８６６、ＰＤ１７３０７４）、ＦＧＦ抗体の１／２希釈系列液と、Ｅ７８２０の１／２希釈系列液、加えてこの両者を含む希釈列を作製し、ヒト臍帯静脈内皮細胞を培養した各ｗｅｌｌに１００μｌ／ｗｅｌｌ加えて、更に培養を続けた。
３日後、５ｍｌのＣｅｌｌ ｃｏｕｎｔｉｎｇ ｋｉｔ液（和光純薬社製）をＰＢＳで４０ｍｌに希釈し各ｗｅｌｌへ５０μｌを添加し、３７℃下で３〜４時間培養後、プレートリーダー（コロナ電気株式会社）によって４１５ｎｍの吸光度を測定する。併用効果はＣｈｏｕら（Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．，２２，２７−５５，１９８４）の計算式に従い算出した。
Ｅ７８２０とＦＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ阻害剤またはＦＧＦ抗体と併用したｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｉｎｄｅｘが１以下となり、両者の間に相乗効果があることが示された。
２４ウェルプレート（ＦＡＬＣＯＮ社製）にｔｙｐｅ Ｉ ｃｏｌｌａｇｅｎ ｇｅｌ（新田ゼラチン）４００μｌを分注し、３７℃、ＣＯ２インキュベーターに４０ｍｉｎおいてゲル化した。２０ｎｇ／ｍｌ ＥＧＦ（ＧＩＢＣＯ ＢＲＬ社製）を含む無血清培地（Ｈｕｍａｎ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ−ＳＦＭ Ｂａｓａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｍｅｄｉｕｍ、ＧＩＢＣＯ ＢＲＬ社製）を調製し、この溶液２００μｌをｔｙｐｅ Ｉ ｃｏｌｌａｇｅｎ ｇｅｌの入った各ｗｅｌｌに分注した。ヒト臍帯静脈内皮細胞株（ＨＵＶＥＣ）を、無血清培地（Ｈｕｍａｎ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ−ＳＦＭ Ｂａｓａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｍｅｄｉｕｍ、ＧＩＢＣＯ ＢＲＬ社製）に懸濁し、５ｘ１０５ｃｅｌｌｓ／ｍｌ細胞懸濁液を調製した。この懸濁液２００μｌをｔｙｐｅ Ｉ ｃｏｌｌａｇｅｎ ｇｅｌおよび無血清培地の入った各ｗｅｌｌにまきこみ一晩培養した。
翌日、ｔｙｐｅ Ｉ ｃｏｌｌａｇｅｎ ｇｅｌ ４００μｌを重層して３７℃、ＣＯ２インキュベーターに３時間置いてゲル化させた後、ＶＥＧＦまたはＦＧＦ阻害剤（ＺＤ６４７４、ＶＥＧＦ抗体、ＰＤ１６６８６６、ＦＧＦ抗体）、Ｅ７８２０およびＶＥＧＦまたはＦＧＦ阻害剤とＥ７８２０の両方を含む無血清培地（ＶＥＧＦ阻害剤のｗｅｌｌには１０ｎｇ／ｍｌ ＥＧＦおよび２０ｎｇ／ｍｌ ＶＥＧＦ（和光純薬社製）を含み、ＦＧＦ阻害剤のｗｅｌｌには１０ｎｇ／ｍｌ ＥＧＦ及び２０ｎｇ／ｍｌ ｂＦＧＦ（ＧＩＢＣＯ ＢＲＬ社製）を含む）を１．５ｍｌを加え、更に３７℃、ＣＯ２インキュベーターにて３日間培養した。
培養後、ＭＴＴ（ＳＩＧＭＡ社製）３．３ｍｇ／ｍｌ溶液４００μｌを各ｗｅｌｌに分注し、３７℃、ＣＯ２インキュベーターにて３時間反応させて細胞を発色させた。ＨＵＶＥＣが形成する管腔を顕微鏡下（ＳＺＸ１２、ＯＬＹＭＰＵＳ社製）で画像を取り込んだ（Ｍ−３２０４Ｃ、ＯＬＹＭＰＵＳ社製）。取り込んだ画像を画像解析ソフトＭａｃ ＳＣＯＰＥ ２．５６（ＭＩＴＡＮＩ社製）を用いて管腔の長さを測定することによりＨＵＶＥＣの管腔形成を定量した。併用効果はＣｈｏｕら（Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．，２２，２７−５５，１９８４）の計算式に従い算出した。
Ｅ７８２０はＶＥＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ阻害剤、ＶＥＧＦ抗体、ＰＤ１６６８６６、ＦＧＦ抗体と併用することにより、ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｉｎｄｅｘが１以下となり、相乗効果を示した。
ＫＰ−１、Ｃｏｌｏ３２０ＤＭ １ｘ１０７ｃｅｌｌｓ／０．１ｍｌ ＰＢＳ／ｍｏｕｓｅをマウス（ＫＳＮ Ｓｌｃ，ｆｅｍａｌｅ）の皮下に移植した。移植後１ないし２週間後から０．５％メチルセルロース水溶液、Ｅ７８２０（０．５％メチルセルロース懸濁液：５０、１００、２００ｍｇ／ｋｇ：１日２回）、あるいはＺＤ６４７４（０．５％メチルセルロース懸濁液：５０、１００ｍｇ／ｋｇ：１日１回）を単独で、もしくはＥ７８２０（５０、１００、２００ｍｇ／ｋｇ：１日２回）とＺＤ６４７４（５０、１００ｍｇ／ｋｇ、１日１回）の両薬剤を２週間、経口投与した。移植腫瘍の体積は経日的に測定し、比腫瘍体積は以下の式により算出した。
比腫瘍体積＝投与終了翌日の腫瘍体積／投与開始時の腫瘍体積
さらに抗腫瘍効果はＴ／Ｃ％（Ｔ／Ｃ％＝薬剤投与群の比腫瘍体積／ｃｏｎｔｒｏｌ群の比腫瘍体積）で示した。また、併用効果は高橋ら（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，６１，７８４６−７８５４，２００１）の計算式に従い算出した。
図１に示すとおりＥ７８２０及びＺＤ６４７４は、それぞれ単独投与で腫瘍の増殖を抑制し、併用投与は更に優れた抗腫瘍効果を示した。また表４に示す通り、その併用効果は、両者の効果が相加的であると仮定した期待値を上回り、相乗効果であると考えられた。
【図面の簡単な説明】
図１は、マウス癌増殖モデルにおけるＥ７８２０とＺＤ６４７４の相乗効果を示す。
Claims (10)
- 式（II）
- 式（II）
- 式（II）
- 式（II）
- 治療されるべき腫瘍が、悪性黒色腫、悪性リンパ腫、消化器癌、膵癌、肺癌、食道癌、乳癌、肝臓癌、卵巣癌、子宮癌、前立腺癌、脳腫瘍、カポジ肉腫、血管腫、骨肉腫または筋肉腫である請求項１ないし４の何れか１項に記載の抗腫瘍剤。
- 式（II）
- 式（II）
- 式（II）
- 式（II）
- 治療されるべき腫瘍が、悪性黒色腫、悪性リンパ腫、消化器癌、膵癌、肺癌、食道癌、乳癌、肝臓癌、卵巣癌、子宮癌、前立腺癌、脳腫瘍、カポジ肉腫、血管腫、骨肉腫または筋肉腫である請求項６ないし９の何れか１項に記載の腫瘍治療用キット。
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