請 求 の 範 囲
1. スルホンアミ ド含有化合物と血管新生阻害物質とを組み合わせてなる医薬組 成物であって、
前記スルホンアミ ド含有化合物が、.
一般式 (I)
[式中、 Eは、 一 O—、 — N (CH3) ―、 一 CH2—、 _CH2CH2—または _CH20_を、 Dは、 一 CH2—または一 O—を、 Riaは、 水素原子またはハ ロゲン原子を、 R2aは、 ハロゲン原子またはトリフルォロメチル基をそれぞれ 意味する。]
で表わされる化合物、
一般式 (II)
[式中、 Jは、 一 O—または一 NH_を、 Ribは、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい C — 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C 4アルコキシ基、 置換基を有していてもよい ^— 4アルキルチオ基、置換基を有 していてもよい C2_ 5アルコキシカルボ二ル朞、 ニトロ基、 アジド基、 一 O (S O2) CH3、 一 N (CH3) 2、 水酸基、 フエ-ル基、 置換基を有するフエニル 基、 ピリジニル基、 チェニル基、 フリル基、 キノリニル基またはトリァゾール 基を、 R2bは、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 置換基を有していてもよ い C — 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_5アルコキシカルボニル 基、 置換基を有していてもよい アルコキシ基、 置換基を有していてもよ
いフエニル基または置換基を有していてもよいキノリニル基を、 R は、 水素 原子または置換基を有していてもよい C 4アルコキシ基を、 は、 水素原 子または置換基を有していてもよい C — sアルキル基 (伹し、 R および R4b の少なくとも一つは、水素原子である) を、 R5bは、水素原子、ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい。 アルキル基またはニトロ基を、 R6bは、 水素 原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい d_6アルキル基(但し、
RSbが置換基を有していてもよい d— 6アルキル基のとき、 R5bは水素原子で あり、 R?bはハロゲン原子である) を、 R?bは、 ハロゲン原子または置換基を 有していてもよい — 6アルキル基(但し、 R5bまたは R?bのいずれか一方が、 置換基を有していてもよい アルキル基であるか、 あるいは R?b力 S、 ハロ ゲン原子または置換基を有していてもよい Ci— 6アルキル基である場合には、
RSbまたは RSbのいずれか一方が、 水素原子である) をそれぞれ意味する。] で表わされる化合物、
式 (III)
で表わされる化合物および
式 (IV)
で表わされる化合物からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 も しくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 前記医 薬組成物。
2. スルホンアミ ド含有化合物が、
N- [[(4一クロ口フエニル) ァミノ] カルボ二ル] —2, 3—ジヒ ドロー 1
H—ィンデン一 5—スルホンアミ ド、
N— [[(3, 4—ジクロ口フエニル) ァミノ] カルボニル] —2, 3—ジヒ ド 口べンゾフラン一 5—スノレホンァミ ド、
N- (2, 4ージクロ口べンゾィノレ) 一 4一クロ口フエニノレスノレホンアミ ド、 N— (2,4ージク口口べンゾィノレ) 一 5—ブロモチォフェン一 2—スノレホンァ ド、
および
2—スルファニルアミ ド一 5—クロ口キノキサリン
からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 1記載の医薬組成物。
3. 'スルホンアミ ド含有化合物が、 N— [[(3, 4—ジクロ口フエニル) ァミノ] カルボニル] —2, 3—ジヒ ドロべンゾフラン一 5—スノレホンアミ ドおよび N. ― ( 2,4—ジク口口べンゾィノレ) 一 5一プロモチォフェン一 2—スノレホンアミ ドからなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的 に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 1記載の医薬組成物。
4. スルホンアミ ド含有化合物が、 N— (2,4—ジク口口べンゾィル) _ 5—ブ 口モチォフェン一 2—スルホンアミドのナトリゥム塩である、 請求項 1記載の 医薬組成物。
5. 式 (IX)
で表わされる化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれら の溶媒和物と血管新生阻害物質とを組み合わせてなる医薬組成物。
6. 血管新生阻害物質が、 VEGF receptor kinase阻害物質である、 請求項 1〜 5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
7. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 (XXIV)
[式 (XXIV) 中、 Adは、 式
(式中、 Rl d'は、 式一 Vi— VS— V3 (式中、 V1は置換基を有していてもよ い Ci_6アルキレン基を意味する; V2は、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 カル ポニル基、 スルフィニル基、 スルホニル基、 式 _CONR6d—で表される基、 式— S02NR6d—で表される基、 式一 NR6d S 02—で表される基、 式一 N Red CO—で表される基または式一 NR 6 d—で表される基を意味する (式中、 R6dは、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基または置換基 を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基を意味する。) ; V3は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_ 6アルケニル基、置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、置換基を有し ていてもよい C3_8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C 6 。ァリ ール基、 置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロア! —ル基または置換基 を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテロ環式基を意味する。)で表される 基を意味する;
R2d'は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい C ^ 6アルコキシ基、 カル ポキシル基、 置換基を有していてもよい C2_7アルコキシカルボ-ル基または 式一 CONVa l lVa12で表される基 (式中、 Va l 1は、 水素原子、 置換基を有 していてもよい アルキル基、 置換基を有していてもよい C 2— 6アルケニ ル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していても よい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C 0ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロァリール基または置換基を有して いてもよい 3〜 10員非芳香族へテ口環式基を意味する; V a 12は、水素原子、 置換基を有していてもよい — 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_
6アルケニル基、置換基を有していてもよい C2—6アルキニル基、置換基を有し ていてもよい C 3— 8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C 6 ^。ァリ ール基、 置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロアリール基、 置換基を有 していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有してい てもよい — 6アルコキシ基または置換基を有していてもよい C 3— 8シクロア ルコキシ基を意味する。) で表される基を意味する ;
A1は、 置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する ;
R11は、 水素原子、 置換基を有していてもよい Ci— 6アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アル キニル基、 置換基を有していてもよい c3_8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい Ce— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロ ァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基また は置換基を有していてもよいモノ一 C 6アルキルアミノ基を意味する ;
R12は、 水素原子または置換基を有していてもよい アルキル基を意味 する ;
Va l 3は、 酸素原子または硫黄原子を意味する ;
A11は、 置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する ; R13は、 水素原子、 置換基を有していてもよい — 6アルキル基または置換 基を有していてもよい C 3_8シクロアルキル基を意味する ;
R14は、 式一 va l4_Va 15 (式中、 Va l4は、 単結合または力ルポ-ル基 を意味する ; Va l 5は、 水素原子、 水酸基、 置換基を有していてもよい C^e アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有して いてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアル キル基、置換基を有していてもよい。6 ^。ァリール基、置換基を有していても よい 5〜10員へテロアリール基、 置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳 香族へテロ環式基、 アミノ基、置換基を有していてもよいモノー C^ 6アルキル アミノ基、 置換基を有していてもよいジ一。^6アルキルアミノ基、 ホルミル基、 カルボキシル基または置換基を有していてもよい c2_7アルコキシカルボニル基
を意味する。) で表される基を意味する;
Xdは、 酸素原子または硫黄原子を意味する ;
Ydは、 式
(式中、 R3 d'は、 水素原子、 置換基を有していてもよい 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C 2— 6アルケニル基、置換基を有していてもよい C2 _6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基 を有していてもよい C2_7ァシル基または置換基を有していてもよい C2— 7ァ ルコキシカノレボニル基を意味する ;
R7dおよび R8 dは、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい C — 6アルキル基、 置換基を 有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C n アルコキシ基、置換基を有していてもよい d— 6アルキルチオ基、ホルミル基、 置換基を有していてもよい C2— 7ァシル基、 置換基を有していてもよい C2_7 アルコキシカルボニル基または式一 CON Vd lVd2 (式中、 Vdlおよび Vd2 は、 それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい C — 6アルキ ル基を意味する。) で表される基を意味する ;
R9 dは、 水素原子、 ハロゲン原子または C -6アルキル基を意味する ;
W1および W2は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子また は窒素原子を意味する。) で表される基を意味する ;
R4dは、 水素原子、 置換基を有していてもよい Ci-6アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2—6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい c 2—7ァシル基または置換基を有していてもよい c 2—7アルコキ シカルポ二ル基を意味する;
R5 dは、 水素原子、 置換基を有していてもよい C -6アルキル基、 置換基を
有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2— 6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい C 6— 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロ ァリール基または置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基 を意味する]
で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 6に記載の医薬組成物。
8. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 (XXV)
[式 (XXV) 中、 Rleは、 式— V"— v2e— V3e (式中、 Vleは、 置換基を有 していてもよい。ェ アルキレン基を意味する ; V2eは、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 カルボニル基、 スルフィニル基、 スルホニル基、 式一 CONR6e— で表される基、 式一 S 02NR6e—で表される基、 式一 NR6eS 02—で表され る基、 式一 NR6eCO—で表される基または式一 NR6e—で表される基を意味 する (式中、 R6eは、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基 または置換基を有していてもよい。3— 8シクロアルキル基を意味する。) ; V36 は、 水素原子、 置換基を有していてもよい 0 6アルキル基、 置換基を有して いてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい c2— 6アルキニル 基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有していて もよい Ce— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリー ル基または置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテ口環式基を意味 する。) で表される基を意味する ;
R2eは、 シァノ基、 置換基を有していてもよい C^eアルコキシ基、 カルボ キシル基、 置換基を有していてもよい C2_7アルコキシカルボニル基または式 一 CONVe 11 Ve l2で表される基 (式中、 Ve l 1は、 水素原子、 置換基を有し
ていてもよい Ci— 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル 基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよ い C3_8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい Ce— i。ァリール基、 置 換基を有していてもよい 5 1 0員へテロァリール基または置換基を有してい てもよい 3 10員非芳香族へテロ環式基を意味する ; Ve l 2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_ 6アルケニル基、置換基を有していてもよい C 2— 6アルキニル基、置換基を有し ていてもよい。3_8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C 6 。ァリ ール基、 置換基を有していてもよい 5 10員へテロァリール基、 '置換基を有 していてもよい 3 1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有してい て'もよい C ^Bアルコキシ基または置換基を有していてもよい C3_8シクロア ルコキシ基を意味する。) で表される基を意味する ;
Y1は、 式
(式中、 R7eおよび R8 eは、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァ ノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置 換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C^ ,6アルコキシ基、ホノレミノレ基、置換基を有していてもよい C2_7ァシル基、 置換基を有していてもよい C 2_7アルコキシ力ルポニル基または式一 CON V e lVe 2 (式中、 Ve lおよび Ve 2は、 それぞれ独立して水素原子または置換基 を有していてもよい C^eアルキル基を意味する。) で表される基を意味する ;
Wl eおよび W2eは、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子ま たは窒素原子を意味する。) で表される基を意味する ;
R3 eおよび R4eは、それぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を
有していてもよい C2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シク 口アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_7ァシル基または置換基を有し ていてもよい C2— 7アルコキシカルボ二ル基を意味する ;
R5eは、 水素原子、 置換基を有していてもよい 6アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロ ァリ一ル基または置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテ口環式基 を意味する]
で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 6に記載の医薬組成物。
9. Rleが。 6アルキル基 (ただし、 Rleは アルキル基を有していても よい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 C^ 6アルコキシ基、 ァミノ 基、モノ一 Ci— 6アルキルアミノ基およびジ一 C^eアルキノレアミノ基からなる群 から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよレ、) である、 請求項 8に記載の医 薬組成物。
(式中、 R a 3はメチル基を意味する ; R a 1は水素原子または水酸基を意味す る ; Ra2は、 メ トキシ基、 エトキシ基、 1_ピロリジニル基、 1ーピペリジニ ル基、 4一モルホリニル基、 ジメチルァミノ基またはジェチルァミノ基を意味 する。) で表される基である、 請求項 8に記載の医薬組成物。
1 1. Rleがメチル基または 2—メ トキシェチル基である、 請求項 8に記載の医 薬組成物。
12. R2eがシァノ基または式一 CONVel lVe 12で表される基 (式中、 Ve l 1は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有して いてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニル
基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有していて もよい C 6— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロァリー ル基または置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテ口環式基を意味 する ; Ve l 2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい Ci— 6アルキル基、 置 換基を有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2—
6アルキニル基、置換基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、置換基を 有していてもよい。 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へ テロァリール基、置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有していてもよい — 6アルコキシ基または置換基を有して いてもよい C3— 8シクロアルコキシ基を意味する。) である、請求項 8に記載の 医薬組成物。
13. R2eがシァノ基または式_CONHVe l 6で表される基(式中、 Ve l 6は、 水素原子、 Ci— 6アルキル基、 C 3— 8シクロアルキル基、 C^ 6アルコキシ基ま たは c3_8シクロアルコキシ基を意味する。 ただし、 vel6.は、ハロゲン原子、 シァノ基、 水酸基および C^eアルコキシ基からなる群から選ばれる 1以上の 置換基を有していてもよい。) である、 請求項 8に記載の医薬組成物。
14. R2eが式一 CONHVe 17で表される基 (式中、 Vel7は、 水素原子、 Ci —6アルキル基または Ci— eアルコキシ基を意味する。)である、請求項 8に記載 の医薬組成物。
15. R
2eが式一CONHV
e 18で表される基 (式中、 V
e l 8は、 水素原子、 メ チル基またはメ トキシ基を意味する。) である、 請求項 8に記載の医薬組成物。 16. Y
1が式
(式中、 R71は、 水素原子またはハロゲン原子を意味する。) で表される基で ある、 請求項 8に記載の医薬組成物。
17. R3eおよび R4eが水素原子である、 請求項 8に記載の医薬組成物。
18. R5eが水素原子、 C — 6アルキル基、 C3_8シクロアルキル基または C6一 10ァリール基 (ただし、 R5eは、 ハロゲン原子おょぴメタンスルホニル基から なる群から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよい) である、 請求項 8に記 載の医薬組成物。
19. R5eがメチル基、 ェチル基またはシクロプロピル基である、 請求項 8に記 載の医薬組成物。
20. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 (V)
[式中、 Ricは水素原子、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基またはシクロ プロピル基を意味し、 R2cは一NH2または一 NHOCH3を意味する。 ] で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 6に記載の医薬組成物。
21. VEGF receptor kinase阻害物質が、
N— (4一 (6—シァノー 7 - (2—メ トキシェトキシ) 一 4一キノリル) ォ キシ一 2—フノレオロフェニル) 一 N, 一 (4—フノレオロフェニノレ) ゥレア、
N— (2—クロ口一4— ((6—シァノー 7— ((1—メチルー 4—ピペリジル) メ トキシ) 一 4一キノリル) 才キシ) フエニル) 一 N, ーシクロプロピルゥ
N— (4一 ((6—シァノ _ 7— (((2R) —3— (ジェチルァミノ) 一 2—ヒ ドロキシプロピル) ォキシ) 4一キノリル) 才キシ) フエニル) — N
(4—フルオロフヱニル) ゥレア、
N— (4一 ((6—シァノ一 7 _ (((2 R) 一 2—ヒ ドロキシ一3— (1—ピロ リジノ) プロピル) ォキシ) 一 4一キノリル) ォキシ) フヱニル) 一 N, 一
(4—フルオロフェニル) ゥレア、
4一 (3—クロロー 4一 (シクロプロピルアミソカルボニル) ァミノフエノキ
シ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカノレポキサミ ド、
4一 (3—クロロー 4— (シクロプロピノレアミノカノレポ二ノレ) ァミノフエノキ シ) — 7— (2—メ トキシェトキシ) 一 6—キノリンカノレポキサミ ド、 N 6—シクロプロピル一 4— (3—クロロー 4一 (((シクロプロピルァミノ) カルボ-ル) ァミノ) フエノキシ) 一ァーメ トキシー 6—キノリンカルポキ サミ ド、
N6— (2—メ トキシェチル) 一 4— (3._クロロー 4一 (((シクロプロピル ァミノ) 力ルポニル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリン カルボキサミ ド、
N6— (2—フノレォロェチル) 一 4一 (3—クロロー 4一 ((;(シクロプロピノレ ァミノ) カルボニル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリン カルボキサミ ド、
N6—メ トキシ一 4一 (3—クロ口一 4— ( ((シクロプロピルァミノ) カルボ ニル)ァミノ)フエノキシ)一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルポキサミ ド、 N6—メチル _4_ (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ) カルボ二 ル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6 _キノリンカルポキサミ ド、 N 6—ェチルー 4一 (3 _クロロー4_ ( ((シクロプロピルァミノ) 力ルポ二 ル) ァミノ) フエノギシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 4一 (3—フルオロー 4一 (シクロプロピルアミノカルポ二ノレ) アミノフエノ キシ) 一 7_ (2—メ トキシエトキシ) 一 6 _キノリンカルポキサミ ド、
4— (3—クロロー 4— (シクロプ!?ピルアミノカルポニル) アミノフエノキ シ) 一7— (2—ヒ ドロキシェトキシ) 一 6—キノリンカルポキサミ ド、. 4一 (3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカノレポ: = ^レ) アミノフエノキ シ) 一 7— ((2 S) 一 2, 3—ジヒ ドロキシプロピル) ォキシ一 6—キノ リンカルボキサミ ド、
4— (3—クロ口一4— (メチルァミノカルボニル) アミノフエノキシ) 一 7 ーメ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— (3—クロロー 4— (ェチルァミノカルボ-ル) アミノフエノキシ) 一 7
ーメ トキシ一 6一キノリンカルボキサミ ド、
N6—メ トキシ一 4— (3—クロ口— 4— ( ((ェチルァミノ) カルボニル) ァ ミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 ( 3—クロ口一 4— (シクロプロピルァミノカルボニル) ァミノフエノキ シ) — 7 - (2—ェトキシェトキシ) 一 6—キノリンカルポキサミ ド、
4一 (4 - ((シクロプロピルァミノ) カルボ-ル) アミノフエノキシ) -7 -
(2—メ トキシェトキシ) 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
■N— (2—フルオロー 4 _(( 6—力ルパモイルー 7—メ トキシ一 4一キノリノレ) 才キシ) フエニル) 一 N, ーシクロプロピルゥレア、
N6— (2—ヒ ドロキシェチル) —4― ( 3—クロ口一 4 - ( ((シクロプロピ ルァミノ) カルボニル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリ ンカルボキサミ ド、
4 - (3—クロ口一 4— (1—プロピルアミノカルボニル) アミノフエノキシ) 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4 - (3—クロロー 4一 ( c i s _ 2—フルオローシクロプロピルアミノカル ポニル)アミノフエノキシ) _ 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、 N 6ーメチルー 4一 (3—クロ口一 4— ( ((シクロプロピルァミノ) 力ルポ二 ル) ァミノ) フヱノキシ) 一 7— (2—メ トキシエトキシ) _6_キノリン カルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4 _ (3—クロ口一 4— ( ((ェチルァミノ) 力ルポニル) アミ ノ) フエノキシ) — 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4 - (3—クロロー 4一 (シクロプロピルアミノカルボニル) ァミノ.フエノキ シ) — 7 - (2 - (4—モルフォリノ) ェトキシ) 一 6—キノリンカルボキ サミ ド、
4— ( 3—クロ口一 4― (2—フルォロェチルアミノカルボニル) ァミノフエ ノキシ) —7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6 - ((2 R) テトラヒ ドロ一 2—フラニルメチル) - 4 - (3—クロ口 _ 4 一 (((メチルァミノ) カルボニル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシー
6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 (3—フルオロー 4一 (ェチルァミノ力ルポ-ル) アミノフエノキシ) 一
7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4 - (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ) カルボニル) ァミノ) フ エノキシ) 一 7— (( 2 R) — 2—ヒ ドロキシー 3— ( 1一ピロリジノ) プ ロポキシ) 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4一 (3—クロロー 4― ( ((メチルァミノ) 力ルポニル) アミ ノ) フエノキシ) — 7 - ((2 R) —3—ジェチルァミノー 2—ヒ ドロキシ プロポキシ) 一 6—キノリンカルポキサミ ド、
N 6—メチルー 4一 (3—クロロー 4一 (((ヱチルァミノ) カルボニル) アミ ノ) フエノキシ) 一 7— ((2 R) 一 3—ジェチルアミノー 2—ヒ ドロキシ プロポキシ) 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6ーメチルー 4一 (3—クロロー 4 - ( ((メチルアミノ) カルボニル) アミ ノ).フエノキシ) 一 7— ((2 R) 一 2—ヒ ドロキシー 3— ( 1 _ピロリジ ノ) プロポキシ) 一6 _キノリンカルポキサミ ド、
N 6ーメチルー 4一 (3—クロロー 4一 ( ((ェチルアミノ) カルボニル) アミ ノ) フエノキシ) 一 7_ ((2 R) 一 2—ヒ ドロキシー 3— ( 1—ピロリジ ノ) プロボキシ) 一6—キノリンカルポキサミ ド、
N 6—メチルー 4— (3—クロロー 4— ( ((メチルァミノ) カルボニル) アミ ノ) フエノキシ) 一 7— ((1—メチルー 4ーピペリジル) メ トキシ) 一 6
—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4— (3—クロ口一 4 - ( ((ェチルァミノ) カルボニル) アミ ノ) フエノキシ) 一 7— ((1ーメチルー 4ーピペリジル) メ トキシ) 一 6 —キノリンカルボキサミ ド、
N— (4— (6—シァノー 7_ (2—メ トキシエトキシ) 一4一キノリル) ォ キシ一 2—フノレオロフェニノレ) 一 N' —シクロプロピノレゥレア、
N- (4一 (6—シァノー 7— (3— (4一モルホリノ) プロポキシ) 一 4一 キノリル) ォキシフエ-ル) — N' - (3— (メチルスルホニル) フエニル)
ゥレア、
4一 (4 - ((シクロプロピルァミノ) カルボニル) アミノフエノキシ) 一 7— メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4 - (3—フノレオロー 4— ((2—フルォロェチルアミノ) カルボニル) ァミノ フエノキシ) 一 7—メ トキ.シー 6—キノリンカルポキサミ ド、
N 6 - (2—エトキシェチル) 一 4一 (3—クロロー 4一 ((:(メチルァミノ) カルボニル) ァミノ) フエノキシ) _ 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキ サミ ド、
4 - (4— (3—ェチルウレイ ド) 一 3—フルォロ一フエノキシ) 一 7—メ ト キシキノリン一 6—力ルポキシリック アシッド (2—シァノエチル) ァ ミ ド、
および
N- (4一 (6— (2—シァノエチル) 力ルバモイルー 7—メ トキシ一 4ーキ ノリノレ) ォキシ一 2 _フルオロフェニノレ) 一 N' —シクロプロピノレゥレア からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 6に記載の医薬組成物。 22. VEGF receptor kinase阻害物質が、
4 - (3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルポ-ル) ァミノフエノキ シ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、
4— (3—クロ口一 4— (ェチルァミノ力ルポニル) アミノフエノキシ) 一 7 —メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メ トキシ一 4一 (3—クロロー 4一 (((シクロプロピルァミノ) 力ルポ ニル)ァミノ)フエノキシ)一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、 4一 (3—クロロー 4— (メチルァミノカルボニル) アミノフエノキシ) 一 7 —メ トキシ一 6—キノリンカルポキサミ ド
および
N6—メ トキシ一 4一 (3—クロロー 4— ( ((ェチルアミノ) 力ルポニル) ァ ミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド
からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 6に記載の医薬組成物。
23. VEGF receptor kinase阻害物質が、 4一 (3—クロ口一 4一 (シクロプロ ピルアミノカルボニル) アミノフエノキシ)一7—メ トキシ— 6—キノリンカル ボキサミド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物 である、 請求項 6に記載の医薬組成物。
24. VEGF receptor kinase阻害物質が、 4一 (3—クロロー 4一 (シクロプロ ピルアミノカルポニル)アミノフエノキシ)一 7—メ トキシ— 6一キノリンカル ボキサミドのメタンスルホン酸塩である、 請求項 6に記載の医薬組成物。
25. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 (XXVI)
[式 (XXVI) 中、 Rl l fは、 水素原子、 置換基を有していてもよい Ci— 6アル キル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していて もよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル 基、置換基を有していてもよい Ce^。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜1 0員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族 ヘテロ環式基または置換基を有していてもよいモノー — 6アルキルアミノ基 を意味する ;
R12iは、 水素原子または置換基を有していてもよい。 ^アルキル基を意 味する ;
Vf l 3は、 酸素原子または硫黄原子を意味する ;
A11^ま、 置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する ; R4 iは、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を
有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_ 6アル キニル基、 置換基を有していてもよい c3_8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい C2_7ァシル基または置換基を有していてもよい C2— 7アルコキ シカルポ二ル基を意味する ;
R5 fは、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2_ 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アル キニル基、 置換基を有していてもよい c3_8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい。 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロ ァリ一ル基または置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテ口環式基 を意味する ;
R9 fは、 水素原子、 ハロゲン原子または置換基を有していてもよい C 6ァ ルキル基を意味する]
で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 6に記載の医薬組成物。
26. Rl l fが置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基また は置換基を有していてもよいモノ— C 6アルキルアミノ基である、請求項 25 に記載の医薬組成物。
27. Rl l fが以下の置換基群から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよい 式
で表される基からなる群から選ばれるいずれか 1の基である、
記載の医薬組成物。
[置換基群]
水酸基、 —
6アルキル基、 。
3_
8シクロアルキル基、 式
で表される基(式中、 RN1および RN2はそれぞれ独立して水素原子または置 換基を有していてもよい アルキル基を意味する。)
で表される基からなる群から選ばれるいずれか 1の基である、 請求項 25に 記載の医薬組成物。
29. R12 iが水素原子である、 請求項 25に記載の医薬組^物。
30. Vf 13が酸素原子である、 請求項 25に記載の医薬組成物。
31. Al l fが炭素原子である、 請求項 25に記載の医薬組成物。
32. R4fが水素原子である、 請求項 25に記載の医薬組成物。
33. R5 fが。 6アルキル基または C3 8シクロアルキル基である、 請求項 2
5に記載の医薬組成物。
34. R5 fがメチル基である、 請求項 25に記載の医薬組成物。
35. R9 iが水素原子である、 請求項 25に記載の医薬組成物。
36. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 (VI)
[式中、 Ridは、 置換基群 αから選ばれる 1以上の置換基を有していて.もよ
い次式
で表される基からなる群から選ばれるいずれか 1の基を意味し、 R2dは一 N HR3d (式中、 はメチル基、ェチル基またはシクロプロピル基を意味する。) を意味する。 ただし、 置換基群ひとは、 水酸基、 — 6アルキル基、 C3_8シ クロアルキル基、 ならびに次式
で表される基 (式中、 RN1'および RN2'はそれぞれ独立して水素原子または。 _6アルキル基を意味する。) の群を意味する。]
で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 6に記載の医薬組成物。
37. VEGF receptor kinase阻害物質が、
5 - ( 2 - (((4ーヒドロキシー 4—メチルピペリジン一 1一ィル) 力ルポ二 ル) ァミノ) ピリジン一 4一ィルォキシ) _ 1 H—インドールー 1 _カルボ ン酸 メチルアミ ド、
N 1—メチル一 5— (2 - ((4ーヒ ドロキシピペリジノ) カルボニル) ァミノ
_ 4—ピリジル) ォキシ一 1 H— 1 f ンドールカルポキサミ ド、
N1—メチルー 5_ (2 - (((4一 (ピロリジン一 1一ィル) ピぺリジン一 1
—ィル) カルボニル) ァミノ) ピリジン一 4一^ fルォキシ) 一 1H— 1—ィ ンドール力ルポキサミ ド、
Nl—メチルー 5— (2 - (((4_ (ピペリジン一 1一^ ル) ピぺリジン一 1 一ィル) 力ルポニル) ァミノ) ピリジン一 4一ィルォキシ) _ 1 H— 1ーィ ンドーノレカノレポキサミ ド
および
N4 - (4 - (1 - (メチルァミノ) 力ルポニル一 1 H— 5—インドリル) ォ キシ一 2—ピリジル) 一 4—モルホリンカルポキサミ ド
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 6に記載の医薬組成物。 38. VEGF receptor kinase阻害物質が、 、
(1) N— (4—プロモー 2—フノレオロフヱ二ノレ) _6—メ トキシー 7— [ 2 - ( 1 H - 1 , 2, 3—トリァゾール一 1—ィル) エトキシ] キナゾリン一 4— ァミン、
(2) N— (4—ブロモー 2—フルオロフヱニル) 一 6—メ トキシ— 7— [( 1 - メチルビペリジン一 4—ィル) メ トキシ] キナゾリンー 4—アミン、
(3) 3 - [(2, 4 _ジメチルビロール一 5—ィル) メチレン] —2—インドリ ノン、
(4) (Z) - 3 - (2, 4—ジメチルー 5 - (2—ォキソ一 1, 2—ジヒ ドロイ ンドール一 3—イリデンメチル) _ 1 H—ピロール一 3—ィル) 一プロピオ二 ック ァシッド、
(5) 5— (5—フルオロー 2—ォキソ一 1, 2—ジヒ ドロインドールー 3—ィ リデンメチル) 一 2, 4—ジメチル一 1 H—ピロール一 3 _カルポキシリック アシッド (2—ジェチルアミノエチル) アミ ド、
(6) N, N—ジメチルグリシン 3— { 5, 6, 7, 13—テトラヒ ドロー 9— [(1ーメチルェトキシ) メチル] —5—ォキソ一 12H ίンデノ (2, 1― a) ピロ口 (3, 4— c) カルパゾールー 12—イノレ} プロピノレエステノレ、
(7) 3— (4—ブロモ一2, 6—ジフルオローベンジルォキシ) 一 5— [3— (4 -ピロリジン一 1ーィルーブチル) 一ウレイ ド] —ィソチアゾールー 4一 カルボキシリック ァシッド アミ ド、
(8) N— {2_クロロー 4一 [(6, 7—ジメ ドキシ一4ーキナゾリニル) ォキ シ] フエ二ノレ } 一 N,一プロピノレゥレア、
(9) 1 - (4—クロロア二リノ) - 4 - (4一ピリジルメチル) フタラジン、
(10) N— { 2—クロロー 4— [(6, 7—ジメ トキシ一 4—キノリル) 才キシ] フエ二ル} —N,一 (5—メチノレー 3—イソキサゾリル) ゥレア、
(1 1) 4一 [(4ーフノレオロー 2ーメチルインドール一 5ーィノレ) 才キシ] - 6 ーメ トキシー 7— [3— (ピロリジン一 1一ィル) プロポキシ] キナゾリン、
(1 2) 6 - [ 2一 (メチルカルバモイル) フエニルスルファニル] 一 3— E—
[2 - (ピリジン一 2—ィル) ェテュル] ィンダゾール、
(1 3) 5— ((Z) — (5—フルオロー 2—ォキソ _ 1, 2—ジヒ ドロー 3 H— インドール一 3—イリデン) メチル) 一N— ((2S) 一 2—ヒ ドロキシー 3— モルホリン一 4—ィノレプロピル) - 2 , 4—ジメチル一 1 H—ピロ一ルー 3— カルボキサミ ド、
(14) 3— ((キノリン一4—ィルメチル) ァミノ) 一 N— (4一 (トリフルォ ロメ トキシ) フエニル) チォフェン一 2—カルボキサミ ド、
(1 5) 6― (2, 6—ジクロ口フエニル) _ 8—メチルー 2—フエニルァミノ 一 8 H—ピリ ド [2, 3— d]ピリミジン一 7 _オン、
(16) 2 - ((1, 6—ジヒ ドロ _ 6—ォキソ一ピリジン一 3—ィルメチル) 了 ミノ) 一N— (3— (トリフルォロメチル) フエニル) 一3—ピリジン一カル ポキサミ ド、
(1 7) 4一 (4一 (4—クロ口一フエニルァミノ) ーフロ [2, 3_ d]ピリダ ジン一 7—ィルォキシメチル) 一ピリジン一 2—カルボキシリック アシッド メチルアミ ド、
(1 8) N— (3—トリフルォロメチルー 4—クロ口フエニル) 一N,一 (4- (2 ーメチルカルバモイルピリジン一 4—ィル) ォキシフエニル) ゥレア、
(1 9) 4ーァミノ一 5—フルォロ一 3— (6— (4—メチルーピペラジン一 1 —ィル) 一 1H—べンズイミダゾール一 2—ィル) 一 1H—キノリン一 2—ォ ン、
(20) 4 - (4一 (1一アミノー 1—メチルーェチル) 一フエニル) — 2— (4 - ( 2一モルホリン一 4 fルーェチル) 一フエニルァミノ) 一ピリミジン一
5—カルボ二トリル、
(21) [6 - [4 - [(4ーェチルビペラジン _ 1一ィル) メチル] フエニル] —7H—ピロ口 [2, 3- d] ピリミジン一4—ィル] ― ((R) — 1一フエ二 ルェチル) ァミン、
(22) 9 - (1—メチノレエトキシ) メチル一 1 2- (3—ヒ ドロキシプロピル) _ 6H, 7H, 1 3H—インデノ [2, 1一 a] ピロ口 [3, 4 - c] カルバゾー ル一 5—オン、
(23) N— (2, 4ージフルオロフェニル) 一 N,一 { 4 _[ (6, 7—ジメ トキ シ^ 4—キノリル) —ォキシ]— 2—フルオロフェニル } ゥレア、
(24) 5_[N—メチノレ一 N— (4—ォクタデシルォキシフエニル) ァセチル] アミノー 2—メチルチオべンゾイツク アシッド、
(25) N— [4 - ( 3—アミノ一 1 H—ィンダゾール一 4—ィル) フエニル] — N,一 (2—フルオロー 5—メチルフエニル) ゥレア、
(26) 2—メチル一6— [2 - '(1—メチルー 1H—ィミダゾール一 2 _ィル) —チエノ [3, 2 - b] ピリジン一 7—ィルォキシ] —ベンゾ [b] チォフエ ン一 3—カルボキシリック アシッド メチルアミ ド、
(27) (R) — 1— (4 - (4一フルォロ一 2 _メチル一 1H— ^ f ンドール一 5 —ィルォキシ) 一 5—メチルピロ口 [1, 2_ f ] [l, 2, 4] トリアジンー
6—ィルォキシ) プロパン一 2—オール
および
(28) (S) 一 ((R) — 1— (4 - (4一フルオロー 2—メチルー 1H f ンド ール一 5—ィルォキシ) 一 5—メチルピロ口 [1, 2— f ] [ 1, 2, 4] トリ アジンー 6—ィルォキシ) プロパン一 2—オール) 2—ァミノプロパノエート からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 6に記載の医薬組成物。
39. VEGF receptor kinase阻害物質が、 2C3 antibody, IMC'1121b、IMC-18Fl、
IMC-lCllおよび IMC-2C6からなる群から選択される少なくとも 1つの抗体 である、 請求項 6に記載の医薬組成物。
40. 血管新生阻害物質が、抗 VEGF抗体である、請求項 1〜5のいずれか一項 に記載の医薬組成物。
41. 血管新生阻害物質が、 FGF receptor kinase阻害物質である、 請求項 1〜
5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
42. FGF receptor kinase阻害物質が、 1一 [2—アミノー 6_ (3, 5—ジ メ トキシフエニル) —ピリ ド (2, 3-d) ピリミジン— 7—ィル] 一 3一 tert
—プチルゥレアおよび 1一 tert_ブチルー 3— [2 - (3—ジメチルアミノ) プロピルァミノー 6— (3, 5—ジメ トキシフエエル) —ピリ ド (2, 3- d) ピ.リミジン一 7—ィル] ゥレアからなる群から選択される少なくとも 1つの化 合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、 請求項 41に記載の医薬組成物。
43. 血管新生阻害物質が、 抗 FGF抗体である、 請求項 1〜 5のいずれか一項 に記載の医薬組成物。
44. スルホンァミ ド含有化合物と VEGF receptor kinase阻害物質とを組み合 わせてなる医薬組成物であって、
前記スルホンアミド含有化合物が、
一般式 (XIV)
[式中、
A環は、 置換基を有していてもよい、 単環式または二環式芳香環を、
B環は、 置換基を有していてもよい、 6員環式不飽和炭化水素またはへテロ 原子として窒素原子を 1個含む不飽和 6員へテロ環を、
C環は、 置換基を有していてもよい、 窒素原子を 1または 2個含む 5員へテ 口環を、
Wは、 単結合または一 CH=CH—を、
Xは _N (Ri) 一または酸素原子を、
Yは
I 3
— C(R3)— または一 N 1— を、
Zは一 N (R2) 一を意味し、
ここで、 Ri、 R2および R3は、それぞれ独立して同一または異なって水素原 子または低級アルキル基を、
意味する。]
で表わされる化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれら の溶媒和物であって、
前記 VEGF receptor kinase阻害物質が、
(1 0) N_ { 2—クロ口一 4一 [(6, 7—ジメ トキシ一 4—キノリル)ォキシ] フエ二ル} 一 N,_ (5—メ.チルー 3—イソキサゾリル) ゥレア、
(1 1) 4 - [(4 -フルォロー 2—メチルインドール一 5—ィル) 才キシ] - 6 ーメ トキシ一 7— [3 - (ピロリジン一 1一ィル) プロポキシ] キナゾリン、
(1 2) 6 - [2— (メチルカノレバモイノレ) フエニノレスルファニル] - 3 -E- [ 2 - (ピリジン一 2—^ fル) ェテュル] インダゾール、
(1 3) 5— ((Z) 一 (5 _フルォロ一 2—ォキソ一 1, 2—ジヒ ドロ一 3H— インドール一 3—^ f リデン) メチル) 一 N— ((2S) —2—ヒ ドロキシー 3— モノレホリン一 4ーィルプロピル) — 2, 4—ジメチルー 1 H—ピロ一ルー 3— 力ルポキサミ ド、
(1 4) 3— ((キノリン一 4—ィルメチル) ァミノ) 一 N— (4— (トリフルォ ロメ トキシ) フエニル) チォフェン一 2—カルボキサミ ド、
(1 5) 6— (2, 6—ジクロ口フエニル) 一 8—メチル一 2—フエニルァミノ
一 8H—ピリ ド [2, 3— d]ピリミジン一 7—オン、
(1 6) 2 - ((1, 6—ジヒ ドロー 6—ォキソ一ピリジン一 3—ィルメチル) 了 ミノ) 一N— (3— (トリフルォロメチル) フエニル) 一 3—ピリジン一カル ポキサミ ド、
(1 7) 4 - (4 - (4一クロローブヱニルァミノ) ーフロ [2, 3— d]ピリダ ジン一 7—ィルォキシメチル) 一ピリジン一 2—力ルポキシリック アシッド メチルアミ ド、
(1 8) N— (3—トリフルォロメチルー 4—クロロフヱニル) 一N,一 (4— (2 ーメチノレカノレパモイノレピリジン一 4ーィノレ) 才キシフエ二ノレ) ゥレア、
(1 9) 4ーァミノ一 5 _フルォロ一 3 _ (6 - (4—メチルーピペラジン一 1 一ィル) 一 1H—べンズイミダゾール— 2—ィル) 一 1H—キノリン一 2—ォ ン、 .
(20) 4 - (4一 (1 _アミノー 1ーメチルーェチル) 一フエニル) — 2— (4 一 ( 2—モルホリン一 4—ィル一ェチル) 一フエニルァミノ) 一ピリミジン一 5—力ルポ二トリノレ、
(21) [6一 [4 - [(4—ェチルビペラジン一 1—ィル) メチル] フエニル] —7H—ピロ口 [2, 3-d] ピリミジン一 4一ィル] ― ((H) — 1一フエ二 ルェチル) ァミン、
(22) 9一 (1—メチルエトキシ) メチル一 1 2— (3—ヒ ドロキシプロピル) - 6 H, 7 H, 1 3H—ィンデノ [2, 1— a] ピロ口 [3, 4— c] カルバゾー ルー 5—オン、
(23) N— (2, 4ージフルオロフェニル) 一 N'— {4_[ (6, 7—ジメ トキ シー 4一キノリル) 一ォキシ ]ー 2—フルオロフェニル } ゥレア、
(24) 5— [N—メチルー N— (4ーォクタデシルォキシフエニル) ァセチル] アミノー 2—メチルチオべンゾィック アシッド、
(25) N— [4— (3—アミノー 1H—インダゾールー 4_ィル) フエニル] —N,一 (2—フノレオ口 _ 5—メチノレフエ二ノレ) ゥレア、
(26) 2—メチル一6— [2 - (1ーメチルー 1H—イミダゾールー 2—ィル)
ーチエノ [3, 2 - b] ピリジン一 7—ィルォキシ] 一べンゾ [b] チォフエ ンー 3—力ルポキシリック アシッド メチルアミ ド、
(27) (R) 一 1一 (4 - (4一フルオロー 2—メチルー 1H—インドールー 5 fルォキシ) 一5—メチルピロ口 [1, 2— f ] [l, 2, 4] トリアジン一 6一ィルォキシ) プロパン一 2—オール
および
(28) (S) 一 ((R) - 1 - (4- (4一フルオロー 2—メチル— 1H f ンド 一ルー 5 _ィルォキシ) 一5—メチルピロ口 [1, 2— f ] [l, 2, 4] トリ アジンー 6—ィルォキシ) プロパン一 2—オール) 2—ァミノプロパノエート からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 前記医薬組成物。
45. スルホンアミ ド含有化合物と VEGF receptor kinase阻害物質とを組み合 わせてなる医薬組成物であって、
前記スルホンァミ ド含有化合物が、
一般式 (XIV)
[式中、
A環は、 置換基を有していてもよい、 単環式または二環式芳香環を、
B環は、 置換基を有していてもよい、 6員環式不飽和炭化水素またはへテロ 原子として窒素原子を 1個含む不飽和 6員へテロ環を、
C環は、 置換基を有していてもよい、 窒素原子を 1または 2個含む 5員へテ 口環を、
Wは、 単結合または一 CH=CH—を、
Xは— N (Ri) —または酸素原子を、
Yは
I 3
— C(R3)- または一 N I— を、
Zは _ N ( R2) 一を意味し、
ここで、 R 1 R2および R3は、 それぞれ独立して同一または異なって水素原 子または低級アルキル基を、
意味する。]
で表わされる化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれら の溶媒和物であって、
前記 VEGF receptor kinase阻害物質が、
4一 (3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルポ-ル) アミノフエノ キシ)一7—メ トキシ一 6—キノリンカルポキサミ ド、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 前記医薬組成物。
4 6 . VEGF receptor kinase阻害物質が、 4一 (3—クロロー 4一 (シクロプ 口ピルアミノカルボニル) アミノフエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリン カルボキサミ ドのメタンスルホン酸塩である、請求項 4 5に記載の医薬組成物。 4 7 . ス ホンアミド含有化合物が、 Ν— ( 3—シァノー 4—メチル一 1 Η—ィ ンドール— 7—ィル) _ 3—シァノベンゼンスルホンアミ ド、 もしくはその薬 理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 4 4〜4 6の いずれか一項に記載の医薬組成物。
4 8 . 医薬組成物が、'癌治療用医薬組成物である、 請求項 1、 5、 4 4および 4
5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
4 9 . 医薬組成物が、 血管新生阻害用医薬組成物である、 請求項 1、 5、 4 4お ょぴ 4 5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
5 0 . (a) スルホンアミド含有化合物と血管新生阻害物質とを併用することを記 載した、 包装容器、 取扱説明書および添付文書からなる群から選択される少 なくとも 1つと、
スルホンアミ ド含有化合物を含む医薬組成物と、
を含有するキットであって、
前記スルホンアミ ド含有化合物が、
一般式 (I)
[式中、 Eは、 一 O—、 一N (CH3) 一、 一 CH2—、 一 CH2CH2_または 一 CH20—を、 Dは、 一CH2—または一 O—を、 Riaは、 水素原子またはハ ロゲン原子を、 R2aは、 ハロゲン原子またはトリフルォロメチル基をそれぞれ 意味する。]
で表わされる化合物、
[式中、 Jは、 一 O—または一 NH—を、 Ribは、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい C eアルキル基、 置換基を有していてもよい C 4アルコキシ基、置換基を有していてもよい Ci_4アルキルチオ基、置換基を有 していてもよい c2_5アルコキシカルボ二ル基、 二トロ基、 アジド基、 _o (S
02) CH3、 一 N (CH3) 2、 水酸基、 フヱニル基、 置換基を有するフエ;ル 基、 ピリジニル基、 チェニル基、 フリル基、 キノリニル基またはトリアゾール 基を、 R2bは、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 置換基を有していてもよ い C i— 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_5アルコキシカルポニル 基、 置換基を有していてもよい 卜4アルコキシ基、 置換基を有していてもよ いフエニル基またほ置換基を有していてもよいキノリニル基を、 R3bは、 水素 原子または置換基を有していてもよい — 4アルコキシ基を、 R bは、 水素原
子または置換基を有していてもよい — 6アルキル基 (但し、 R3bおよび R4b の少なくとも一つは、水素原子である) を、 R5bは、水素原子、ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい — 6アルキル基またはニトロ基を、 R6bは、 水素 原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい d— 6アルキル基(但し、 R6bが置換基を有していてもよい d— 6アルキル基のとき、 R5bは水素原子で あり、 R?bはハロゲン原子である) を、 R?bは、 ハロゲン原子または置換基を 有していてもよい Ci— 6アルキル基(伹し、 R5bまたは R?bのいずれか一方が、 置換基を有していてもよい C^eアルキル基であるか、 あるいは R?b力 ハロ ゲン原子または置換基を有していてもよい アルキル基である場合には、 R5bまたは R6bのいずれか一方が、 水素原子である) をそれぞれ意味する。] で表わされる化合物、
式 (III)
で表わされる化合物おょぴ
式 (IV)
で表わされる化合物からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 も しくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 前記キ ッ 卜。
51. スルホンアミド含有化合物が、
N— [[(4一クロロフヱ二ノレ) ァミノ] カノレポ二ノレ] 一 2, 3—ジヒ ドロー 1
H—インデンー 5—スルホンアミ ド、
N— [[(3, 4—ジクロロフエニル) ァミノ] カルボニル] —2, 3—ジヒ ド
口べンゾフラン一 5—スノレホンアミ ド、
N— ( 2, 4ージクロ口べンゾィノレ) 一 4—クロ口フエニノレスノレホンアミ ド、 N— ( 2 , 4—ジクロロべンゾィル) 一 5—ブロモチォフェン一 2—スノレホンァ
Sド、
および
2ースノレフアニメレアミ ドー 5—クロ口キノキサリ ン
からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 5 0記載のキット。 5 2 . スルホンアミ ド含有化合物が、 N— [ [ ( 3, 4'ージクロロフヱニル) アミ ノ] カルボニル] ― 2, 3—ジヒ ドロべンゾフラン一 5—スルホンァミ ドおよ ぴ N— ( 2 , 4ージク口口べンゾィノレ) - 5ーブロモチォフェン一 2—スルホン アミ ドからなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理 学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 5 0記載のキッ 5 3 . スルホンアミ ド含有化合物が、 N— ( 2,4ージク口口べンゾィル) - 5 - ブロモチォフェン一 2ースルホンアミ ドのナトリゥム塩である、 請求項 5 0記 載のキット。
5 4 . (a) スルホンアミ ド含有化合物と血管新生阻害物質とを併用することを記 載した、 包装容器、 取扱説明書および添付文書からなる群から選択される少 なくとも 1つと、
(b) スルホンアミ ド含有化合物を含む医薬組成物と、
を含有するキットであって、
前記スルホンアミ ド含有化合物が、
式 (IX)
で表わされる化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれら
の溶媒和物である、 前記キット。
55. 血管新生阻害物質が、 VEGF receptor kinase阻害物質である、 請求項 5
0〜 54のいずれか一項に記載のキット。
56. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 (XXIV) (χχιν)
[式 (XXIV) 中、 Adは、 式
(式中、 Rld'は、 式一 V1— V2— V3 (式中、 V1は置換基を有していてもよ い。 アルキレン基を意味する; V2は、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 カル ボニル基、 スルフィニル基、 スルホニル基、 式一 CO NR 6 d—で表される基、 式一 S〇2NR6d—で表される基、 式一 NR6 d S 02—で表される基、 式一 N R6d CO—で表される基または式一 NR 6 d—で表される基を意味する (式中、 R6 dは、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基または置換基 を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基を意味する。) ; V3は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_ 6ァルケエル基、置換基を有していてもよい C2— 6アルキニル基、置換基を有し ていてもよい C3_8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C 6— 10ァリ ール基、 置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基または置換基 を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意味する。)で表される 基を意味する;
R2d'は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい — 6アルコキシ基、 カル ポキシル基、 置換基を有していてもよい C2_7アルコキシカルボニル基または 式一 CONVal lVa 12で表される基 (式中、 Va l 1は、 水素原子、 置換基を有 していてもよい C i— eアルキル基、 置換基を有していてもよい C 2— 6アルケニ ル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していても
よい C 3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C 6— 10ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリール基または置換基を有して いてもよい 3〜 10員非芳香族へテ口環式基を意味する; V a 12は、水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_ 6アルケニル基、置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、置換基を有し ていてもよい C 3— 8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C6_10ァリ ール基、 置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロアリール基、 置換基を有 していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有してい てもよい アルコキシ基または置換基を有していてもよい C 3— 8シクロア ルコキシ基を意味する。) で表される基を意味する;
A1は、 置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する ; R11は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C eアルキル基、 置換基を 有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい。 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜1 0員へテロ— ァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基また は置換基を有していてもよいモノー。 6アルキルアミノ基を意味する ;
R12は、 水素原子または置換基を有していてもよい C^eアルキル基を意味 する ;
Va l 3は、 酸素原子または硫黄原子を意味する ;
A11は、 置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する ; R13は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C卜 6アルキル基または置換 基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基を意味する;
R14は、 式一 val4— Val5 (式中、 Va l4は、 単結合またはカルボニル基 を意味する ; Va l 5は、 水素原子、 水酸基、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有して いてもよい c2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい c3_8シクロアル キル基、置換基を有していてもよい Ce— i。ァリール基、置換基を有していても
よい 5〜10員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳 香族へテロ環式基、アミノ基、置換基を有していてもよいモノー アルキル アミノ基、 置換基を有していてもよいジ アルキルアミノ基、 ホルミル基、 力ルポキシル基または置換基を有していてもよい C2_7アルコキシカルボニル基 を意味する。) で表される基を意味する ;
Xdは、 酸素原子または硫黄原子を意味する ;
Ydは、 式
('式中、 R3d'は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有していてもよい c2— 6アルケニル基、置換基を有していてもよい c2
_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい 03_8シクロアルキル基、 置換基 を有していてもよい c2_7ァシル基または置換基を有していてもよい C2— 7ァ ノレコキシカノレポ二ル基を意味する ;
1 73ぉょび1 83は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい C 6アルキル基、 置換基を 有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい アルコキシ基、置換基を有していてもよい d— 6アルキルチオ基、ホルミル基、 置換基を有していてもよい C 2— 7ァシル基、 置換基を有していてもよい C2_7. アルコキシ力ルポニル基または式一 CONVdl Vd2 (式中、 Vdlおよび Vd2 は、 それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい アルキ ル基を意味する。) で表される基を意味する ;
R9dは、 水素原子、 ハロゲン原子または。 6アルキル基を意味する ; W1および W2は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子また は窒素原子を意味する。) で表される基を意味する;
R4dは、 水素原子、 置換基を有していてもよい C — 6アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アル
キニル基、 置換基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい C2— 7ァシル基または置換基を有していてもよい C2— 7アルコキ シカルポ二ル基を意味する;
R5dは、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2— 6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい Ce— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロ ァリ一ル基または置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテ口環式基 を意味する]
で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 55に記載のキット。
7. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 (XXV)
. [式 (XXV) 中、 Rleは、 式一 V "— v2e— V3e (式中、 Vleは、 置換基を有 していてもよい アルキレン基を意味する ; V2eは、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 カルポニル基、 スルフィニル基、 スルホニル基、 式— CONR6e— で表される基、 式 _S02NR6e—で表される基、 式一 NR6eS02_で表され る基、 式一 NR6eCO—で表される基または式一 NR6e—で表される基を意味 する (式中、 R6eは、 水素原子、 置換基を有してレ,、てもよい C — 6アルキル基 または置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基を意味する。) ; V3e は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有して いてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニル 基、 置換基を有していてもよい c3_8シクロアルキル基、 置換基を有していて もよい C 6— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜1 0員へテロァリ一 ル基または置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意味
する。) で表される基を意味する ;
' R2eは、 シァノ基、 置換基を有していてもよい Ci-6アルコキシ基、 力ルポ キシル基、 置換基を有していてもよい C2_7アルコキシ力ルポニル基または式 一 CONVe 11 Ve l 2で表される基 (式中、 Ve l 1は、 水素原子、 置換基を有し ていてもよい — 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル 基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよ い C3_8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C6— 10ァリール基、 置 換基を有していてもよい 5〜1 0員へテロァリール基または置換基を有してい てもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意味する ; V612は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6ァルケ-ル基、置換基を有していてもよい C 2_6アルキニル基、置換基を有し ていてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい。 。ァリ ール基、 置換基を有していてもよい 5〜10員へテロアリール基、 置換基を有 していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有してい てもよい アルコキシ基または置換基を有していてもよい C3_8シクロア ルコキシ基を意味する。) で表される基を意味する ;
Y1は、 式
(式中、 R7eおよび R8 eは、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァ ノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置 換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C^ 6アルコキシ基、ホルミル基、置換基を有していてもよい c2_7ァシル基、 置換基を有していてもよい C2_ 7アルコキシカルボニル基または式一 CON V e l Ve 2 (式中、 Ve lおよび Ve 2は、 それぞれ独立して水素原子または置換基 を有していてもよい Ci— 6アルキル基を意味する。) で表される基を意味する ;
wleおよび w2eは、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子ま たは窒素原子を意味する。) で表される基を意味する ;
R3eおよび R4eは、それぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい — 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を 有していてもよい C2_ 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シク 口アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 7ァシル基または置換基を有し ていてもよい C2_7アルコキシ力ルポ二ル基を意味する ;
R5eは、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_ 6アル キ-ル基、 置換基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよいじ 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロ ァリール基または置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテロ環式基 を意味する]
で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶 媒和物である、 請求項 55に記載のキット。
58. Rleが C^eアルキル基 (ただし、 Rleは アルキル基を有していて もよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 アルコキシ基、 アミ ノ基、モノー アルキルアミノ基およぴジ一 アルキルアミノ基からなる 群から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよい) である、 請求項 57に記载 のキッ ト。
(式中、 R a 3はメチル基を意味する ; Ra lは水素原子または水酸基を意味す る ; Ra2は、 メ トキシ基、 エトキシ基、 1一ピロリジ -ル基、 1ーピペリジニ ル基、 4—モルホリニル基、 ジメチルァミノ基またはジェチルァミノ基を意味 する。) で表される基である、 請求項 57に記載のキット。
60. Rleがメチル基または 2—メ トキシェチル基である、 請求項 57に記載の
キット。
61. R2eがシァノ基または式一 CONVel lVe12で表される基 (式中、 Ve l 1は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有して いてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルキニル 基、 置換基を有していてもよい。3_8シクロアルキル基、 置換基を有していて もよい C 6 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリー ル基または置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意味 する ; Ve l 2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置 換基を有していてもよい C 2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_ 6アルキニル基、置換基を有していてもよい c3_8シクロアルキル基、置換基を 有'していてもよい Ce- i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 10員へ テロァリール基、置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテ口環式基、 水酸基、 置換基を有していてもよい アルコキシ基または置換基を有して いてもよい C3_8シクロアルコキシ基を意味する。) である、請求項 57に記載 のキット。
62. R2eがシァノ基または式一 CONHVe 16で表される基(式中、 Ve l6は、 水素原子、 — 6アルキル基、 C3— 8シクロアルキル基、 c — 6アルコキシ基ま たは C 3— 8シクロアルコキシ基を意味する。 ただし、 Ve l6は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 水酸基おょぴ — 6アルコキシ基からなる群から選ばれる 1以上の 置換基を有していてもよい。) である、 請求項 57に記載のキット。
63. R2eが式一 CONHVe 17で表される基 (式中、 Ve l7は、 水素原子、 —6アルキル基または C^eアルコキシ基を意味する。)である、請求項 57に記 載のキット。
6.4. R
2eが式一 CONHV
e 18で表される基 (式中、 V
e l 8は、 水素原子、 メ チル基またはメ トキシ基を意味する。) である、 請求項 57に記載のキット。 65. Y
1が式
(式中、 R71は、 水素原子またはハロゲン原子を意味する。) で表される基で ある、 請求項 57に記載のキット。
66. R 3 eおよび R 4 eが水素原子である、 請求項 57に記載のキット。
67. R5eが水素原子、 C -6アルキル基、 。3_8シクロアルキル基または C6_ i。ァリール基 (ただし、 R5eは、 ハロゲン原子およびメタンスルホニル基から なる群から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよい) である、 請求項 57に 記載のキット。
68'· R5eがメチル基、 ェチル基またはシクロプロピル基である、 請求項 57に 記載のキット。
69. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 (V)
[式中、 Ricは水素原子、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基またはシクロ プロピル基を意味し、 R2。は _NH2または一 NHOCH3を意味する。] で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 55に記載のキット。
70. VEGF receptor kinase阻害物質が、
N— (4 - (6—シァノー 7_ (2—メ トキシエトキシ) 一4一キノリル) ォ キシ一 2—フスレオ口フエ二ノレ) 一 N, - (4ーフノレオロフェニノレ) ゥレア、 N—(2—クロロー 4― ((6—シァノー 7— ((1—メチル _ 4ーピペリジル) メ トキシ) 一 4一キノリル) 才キシ) フエニル) 一 N' ーシクロプロピルゥ レア、
N— (4一 ((6—シァノー 7_ (((2 R) — 3 - (ジェチルァミノ)一2—ヒ
ドロキシプロピル) ォキシ) 一 4ーキノリ ォキシ) フエ-ル) 一 Ν, ― (4—フノレ才ロフヱ二ノレ) ゥレア、
Ν— (4 - ((6—シァノー 7— (((2R) — 2—ヒ ドロキシ一 3— (1一ピロ リジノ) プロピル) ォキシ) 一 4一キノリル) ォキシ) フヱ-ル) 一 Ν, 一 (4—フノレ才ロフエ二ノレ) ゥレア、
4— (3—クロロー 4一 (シクロプロピルアミノカルポニル) ァミノフエノキ シ) 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルポキサミ ド、
4— (3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル) ァミノフエノキ シ) 一 7— (2—メ トキシェトキシ) 一 6—キノリンカルボキサミ ド、 Ν 6—シクロプロピル一 4 _ (3—クロ口一4— ( ((シクロプロピルァミノ) カルボニル) ァミノ) フエノキシ) 一7—メ トキシー 6—キノリンカルボキ サミ ド、
Ν6 - (2—メ トキシェチル) 一 4一 (3—クロ口一 4一 (((シクロプロピル ァミノ) カルボニル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリン カルボキサミ ド、
Ν6— (2—フルォロェチル) 一 4— (3—クロロー 4一 (((シクロプロピル ァミノ) カルボニル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシ一 6 _キノリン カルボキサミ ド、
Ν6—メ トキシー 4_ (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ) カルボ ニル)ァミノ)フエノキシ)一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
Ν 6—メチルー 4一 (3—クロロー 4一 (((シクロプロピルァミノ) 力ルポ二 ル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 Ν 6—ェチルー 4— (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ) 力ルポ二 ル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 4— (3—フルオロー 4 _ (シクロプロピルアミノカルポニル) アミノフエノ キシ) 一 7— (2—メ トキシェトキシ) 一 6—キノリンカルボキサミ ド、 4 - (3—クロロー 4一 (シクロプロピルアミノカルボニル) ァミノフエノキ シ) 一 7— (2—ヒ ドロキシェトキシ) 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4 - (3—クロロー 4— (シクロプロピノレアミノカノレポ二 ァミノフエノキ シ) — 7 - ((2 S) — 2, 3—ジヒ ドロキシプロピル) 才キシ一 6—キノ リンカルボキサミ ド、
4一 (3—クロロー 4一 (メチルアミノカルボニル) アミノフエノキシ) 一 7 ーメ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、
4一 (3 _クロロー 4— (ェチルァミノカルボニル) アミノフエノキシ) 一 7
—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
Ν 6—メ トキシ一 4一 (3—クロロー 4— ( ((ェチルアミノ) カルボニル) ァ ミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、
4 - (3—クロロー 4一 (シクロプロピルアミノカルボニル) ァミノフエノキ シ) 一 7— (2—ェトキシェトキシ) 一 6—キノリンカルボキサミ ド、 4一 (4— ((シクロプロピノレアミノ) カルボニル) アミノフエノキシ) - 7 -
(2—メ トキシェトキシ) 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
Ν—( 2—フルォロ一 4ー(( 6—カルパモイルー 7—メ トキシー 4一キノリル) 才キシ) フエニル) 一 N' ーシクロプロピルゥレア、
Ν6 - (2—ヒ ドロキシェチル) 一 4一 (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピ ルァミノ) カルボニル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリ ンカルポキサミ ド、
4一 (3—クロロー 4一 (1一プロピルアミノカルボニル) アミノフエノキシ) _ 7—メ トキシ一 6—キノリンカルポキサミ ド、
4一 (3—クロ口一 4— ( c i s一 2—フルオローシクロプロピルァミノカル ポニル)アミノフエノキシ) 一7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4一 (3—クロロー 4_ ( ((シクロプロピルァミノ) 力ルポ二 ル) ァミノ) フエノキシ) - 7 - (2—メ トキシェトキシ) 一 6—キノリン カルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4— (3—クロロー 4一 (((ェチルァミノ) カルボニル) アミ ノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルポキサミ ド、
4 - (3—クロロー 4一 (シクロプロピルアミノカルボニル) ァミノフエノキ
シ) — 7 - (2 - (4一モルフォリノ) ェトキシ) 一 6—キノリンカルボキ サミ ド、
4一 ( 3—クロ口一 4 - (2—フルォロェチルァミノ力ルポニル) ァミノフエ ノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、
N 6 - ((2 R) テトラヒ ドロー 2—フラニルメチル) 一4一 (3—クロロー 4 一 (((メチルァミノ) カルボ-ル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシ一
6—キノリンカルボキサミ ド、
4— (3—フルオロー 4一 (ェチルァミノ力ルポニル) アミノフエノキシ) 一
7,—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、
4— (3—クロロー 4一 (((シクロプロピルァミノ) カルボニル) ァミノ) フ エノキシ) 一 7— ((2 R) 一 2—ヒ ドロキシー 3— ( 1一ピロリジノ) プ ロポキシ) 一 6 _キノリンカルポキサミ ド、
N 6—メチルー 4一 (3—クロロー 4— ( ((メチルァミノ) カルボニル) アミ ノ) フエノキシ) 一 7— ((2 R) 一 3ージェチルァミノー 2—ヒ ドロキシ プロポキシ) 一 6—キノリンカルポキサミ ド、
N 6—メチルー 4 _ (3—クロロー 4一 (((ヱチルアミノ) カルボニル) アミ ノ) フエノキシ) 一 7— ((2 R) 一 3—ジェチルァミノ一 2—ヒ ドロキシ プロボキシ) —6一キノリンカルボキサミ ド、
N 6ーメチルー 4一 (3—クロロー 4― ( ((メチルアミノ) 力ルポニル) アミ ノ) フエノキシ) 一 7— ((2 R) — 2—ヒ ドロキシー 3— ( 1一ピロリジ ノ) プロボキシ) 一 6—キノリンカルポキサミ ド、
N 6—メチルー 4一 (3—クロロー 4一 (((ェチルァミノ) 力ルポニル) アミ ノ) フエノキシ) 一 7— ((2 R) 一 2—ヒ ドロキシー 3— ( 1 _ピロリジ ノ) プロボキシ) 一 6—キノリンカルポキサミ ド、
N 6ーメチルー 4一 (3—クロ口一 4一 ( ((メチルアミノ) カルボニル) アミ ノ) フエノキシ) 一 7— ((1ーメチルー 4ーピペリジル) メ トキシ) 一6
—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4一 (3—クロロー 4— ( ((ェチルァミノ) カルボニル) アミ
ノ) フエノキシ) 一 7— ((1—メチル一4—ピペリジル) メ トキシ) 一 6 ーキノリンカルボキサミ ド、
N— (4- (6—シァノ一7— (2—メ トキシェトキシ) _ 4一キノリル) ォ キシ一 2—フノレオロフェニノレ) 一 N' —シクロプロピノレゥレア、
N— (4— (6—シァノ一7— (3— (4一モルホリノ) プロポキシ) 一4一 キノリル) ォキシフエニル) 一 N' — (3— (メチルスルホニル) フヱニル) ゥレア、
4 - (4 - ((シクロプロピルァミノ) カルボニル) アミノフエノキシ) - 7 - メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、
4― ( 3—フルオロー 4 - (( 2—フルォロェチルァミノ) カルボニル) ァミノ フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、
N 6 - (2—エトキシェチル) - 4 - (3—クロ口— 4— ( ((メチルアミノ) カルボ-ル) ァミノ) フエノキシ) _ 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキ サミ ド、
4 - (4 - (3—ェチルウレイ ド) 一 3—フルオローフエノキシ) _ 7—メ ト キシキノリン一 6 _カルボキシリック アシッド (2—シァノエチル) ァ ド、
および
N- (4 - (6— (2—シァノエチル) カルパモイルー 7—メ トキシー 4—キ ノリル) ォキシ一 2 _フルオロフェニル) — N, —シクロプロピノレゥレア からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 55に記載のキット。 71. VEGF receptor kinase阻害物質が、
4— (3—クロロー 4一 (シクロプロピルアミノカルボニル) アミノブエノキ シ) 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルポキサミ ド、
4— (3—クロロー 4— (ェチルァミノカルボニル) アミノブエノキシ) 一 7 ーメ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メ トキシ一 4— (3—クロロー 4一 (((シクロプロピルァミノ) カルボ
ニル)ァミノ)フエノキシ)一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 4 - (3—クロ口一 4一 (メチルァミノカルボニル) アミノフエノキシ) 一 7 —メ トキシ一 6—キノリンカルポキサミ ド
および
N6—メ トキシ一 4一 (3—クロ口 _ 4一 ( ((ェチルァミノ) カルボニル) 了 ミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 55に記載のキット。
72. VEGF receptor kinase阻害物質が、 4一 (3—クロ口一 4— (シクロプロ ピルアミノカルボニル) アミノフエノキシ)一7—メ トキシー 6—キノリンカル ポキサミ ド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物 である、 請求項 5 5に記載のキット。
73. VEGF receptor kinase阻害物質が、 4_ (3—クロ口一 4一 (シクロプロ ピルアミノカルボニル) アミノフエノキシ)一7—メ トキシー 6—キノリンカル ポキサミ ドのメタンスルホン酸塩である、 請求項 5 5に記載のキット。
74. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 (XXVI)
L式 (XXVI) 中、 Rl l fは、 水素原子、 置換基を有していてもよい。 — 6アル キル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していて もよい C2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル 基、置換基を有していてもよい C6 _ i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜1 0員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族 ヘテロ環式基または置換基を有していてもよいモノ一C^sアルキルアミノ基
を意味する ;
R12 fは、 水素原子または置換基を有していてもよいじ ^アルキル基を意 味する ;
Vf l 3は、 酸素原子または硫黄原子を意味する ;
Al l fは、 置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する ;
R4 fは、 水素原子、 置換基を有していてもよい C^eアルキル基、 置換基を 有していてもよい C 2 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2 6アル キニル基、 置換基を有していてもよい c3_8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい C 2 7ァシル基または置換基を有していてもよい C2 7アルコキ シカルポエル基を意味する ;
R5 iは、 水素原子、 置換基を有していてもよい C^sアルキル基、 置換基を 有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2 6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい C6 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜1 0員へテロ ァリール基または置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基 を意味する ;
R9 iは、 水素原子、 ハロゲン原子または置換基を有していてもよい ァ ルキル基を意味する]
で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 55に記載のキット。
75. Rl l fが置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基また は置換基を有していてもよいモノー Ci-eアルキルアミノ基である、請求項 74 に記載のキット。
76. R11 fが以下の置換基群から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよい 式
' び
で表される基からなる群から選ばれるいずれか 1の基である、 請求項 74に 記載のキット。 水酸基、 6アルキル基、 C3_aシクロアルキル基、 式
で表される基(式中、 RN1および RN2はそれぞれ独立して水素原子または置 換基を有していてもよい アルキル基を意味する。)
で表される基からなる群から選ばれるいずれか 1の基である、 請求項 74に 記載のキット。
78. R12 fが水素原子である、 請求項 74に記載のキット。
79. Vf 13が酸素原子である、 請求項 74に記載のキット。
80. Al l fが炭素原子である、 請求項 74に記載のキット。
81. R4 fが水素原子である、 請求項 74に記載のキット。
82. R5 fが。ェ— 6アルキル基または C3— 8シクロアルキル基である、 請求項 7 4に記載のキット。
83. R5 fがメチル基である、 請求項 74に記載のキット,
84. R9 iが水素原子である、 請求項 74に記載のキット,
85. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 (VI)
[式中、 Ridは、 置換基群(¾から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよ い次式
で表される基からなる群から選ばれるいずれか 1の基を意味し、 R2dは一 N HR3d (式中、 はメチル基、ェチル基またはシクロプロピル基を意味する。) を意味する。 ただし、 置換基群 とは、 水酸基、 — 6アルキル基、 C3— 8シ クロアルキル基、 ならびに次式
N Me" 、Ν'
0、
で表される基 (式中、 RN1'およぴ1^2'はそれぞれ独立して水素原子または _6アルキル基を意味する。) の群を意味する。]
で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 5 5に記載のキット。
86. VEGF receptor kinase阻害物質が、
5 - (2— (((4—ヒ ドロキシー 4ーメチルビペリジン一 1—ィル) カルボ二 ル) ァミノ) ピリジン一 4一ィルォキシ) _ 1 H—インドールー 1一力ルポ ン酸 メチルアミ ド、
N 1ーメチルー 5 - (2 - ((4—ヒ ドロキシピペリジノ) カルボニル) ァミノ 一 4一ピリジル) ォキシ一 1 H— 1 f ンドールカルボキサミ ド、
N 1ーメチル一 5— (2— (((4一 (ピロリジン一 1 fル) ピペリジン一 1 一ィル) 力ルポニル) ァミノ) ピリジン一 4一ィルォキシ) 一 1 H— 1—ィ ンドール力ルポキサミ ド、
N1—メチルー 5_ (2 - (((4_ (ピペリジン一 1—ィル) ピペリジン一 1 '一ィル) 力ルポニル) ァミノ) ピリジン一 4一ィルォキシ) ― 1 H- 1ーィ ン ドーノレカルポキサミ ド
および
N4 - (4一 (1 - (メチルァミノ) カルボ二ルー 1 H_ 5 _インドリル) ォ キシー 2—ピリジル) - 4—モルホリンカルボキサミ ド
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 55に記載のキット。 87. VEGF receptor kinase阻害物質が、
(1) N— (4—プロモ一 2—フノレオロフェニノレ) 一 6—メ トキシ一 7— [2— ( 1 H- 1 , 2, 3 _トリァゾールー 1一ィル) エトキシ] キナゾリン一 4— ァミン、
(2) N— (4一ブロモ _ 2 _フルオロフヱニル) 一6—メ トキシー 7— [( 1 - メチルビペリジン一 4—ィル) メ トキシ] キナゾリン一 4—ァミン、
(3) 3 - [(2, 4_ジメチルビロール一 5 _ィル) メチレン] —2—インドリ ノン、
(4) (Z) 一 3— (2, 4ージメチルー 5— (2—ォキソ一 1, 2—ジヒ ドロイ ンドール一 3—イリデンメチル) 一 1 H—ピロ一ルー 3—ィル) 一プロピオ二 ック ァシッド、
(5) 5— (5—フルオロー 2—ォキソ一 1, 2—ジヒ ドロインドール一 3—ィ リデンメチル) _2, 4—ジメチルー 1 H—ピロ一ルー 3—カルボキシリック アシッド (2—ジェチルアミノエチル) アミ ド、
(6) N, N—ジメチルダリシン 3— {5, 6, 7, 13—テトラヒ ドロ一9— [(1—メチルエトキシ) メチル] 一 5—ォキソ一 12H—インデノ (2, 1— a) ピロ口 (3, 4 -c) カルバゾールー 12—イノレ} プロピノレエステノレ、
(7) 3— (4一ブロモ一2, 6ージフノレ才ロ一ベンジ /レオキシ) 一 5— [3— (4一ピロリジン一 1—ィルーブチル) 一ウレイ ド] ーィソチアゾーノレ一 4一 カルボキシリック アシッド アミ ド、
(8) N— {2—クロロー 4一 [(6, 7—ジメ トキシー 4—キナゾリニル) ォキ シ] フエ二ル} 一 N,一プロピルゥレア、
(9) 1一 (4—クロロア二リノ) 一4— (4—ピリジルメチル) フタラジン、
(10) N— {2—クロロー 4— [(6, 7—ジメ トキシー 4—キノリル) ォキシ] フエエル) 一 N,一 (5—メチル一3—イソキサゾリル) ゥレア、
(1 1) 4— [(4—フルオロー 2—メチルインドールー 5—ィル) ォキシ] 一 6 ーメ トキシー 7 _ [3— (ピロリジン一 1一ィル) プロポキシ] キナゾリン、
(12) 6 - [2— (メチルカルバモイノレ) フエニノレスノレファニノレ] - 3 -E- [2— (ピリジン一 2—^ fル) ェテュル] インダゾール、
(13) 5 - ((Z) 一 ( 5—フルォロ _ 2—ォキソ一 1, 2—ジヒ ドロー 3H— インドールー 3—イリデン) メチル) 一 N— ((2S) —2—ヒ ドロキシー 3— モルホリン一 4—ィルプロピル) 一 2, 4—ジメチル _ 1H—ピロール一 3— 力ルポキサミ ド、
(14) 3— ((キノリンー4 fルメチル) ァミノ) 一 N— (4- (トリフノレオ ロメ トキシ) フエニル) チォフェン一 2—カルボキサミ ド、
(1 5) 6 - (2, 6—ジクロロフエ二ノレ) _ 8—メチノレ一 2 _フエニノレアミノ 一 8 H—ピリ ド [2, 3— d]ピリミジン一 7—オン、
(16) 2 - ((1, 6—ジヒ ドロ一 6—ォキソ一ピリジン一 3—ィルメチル) ァ ミノ) 一 N— (3— (トリフルォロメチル) フエニル) 一3—ピリジン一カル
ポキサミ ド、
( 1 7) 4— (4一 (4—クロローフエニルァミノ) ーフロ [2, 3 _ d]ピリダ ジン一 7—ィルォキシメチル) 一ピリジン一 2—カルボキシリック アシッド メチルアミ ド、
( 1 8) N— (3—トリフルォロメチルー 4ークロロフヱニル) 一 N'— (4— (2 —メチルカルパモイルビリジン一 4一ィル) ォキシフエニル) ゥレア、
( 1 9) 4一アミノー 5—フルオロー 3— ( 6— (4—メチルーピペラジン _ 1 一^ ノレ) 一 1 H—べンズイミダゾーノレ一 2—ィノレ) 一 1 H—キノリン一 2—ォ ン、
(2 0) 4 - (4— ( 1一アミノー 1ーメチルーェチル) 一フエニル) 一 2 _ (4 _' (2—モルホリン一 4一ィル一ェチル) 一フエニルァミノ) 一ピリミジン一 5一力ルポ二トリル、
(2 1 ) [6 - [4一 [(4—ェチルビペラジン一 1—ィル) メチル] フエニル] 一 7H—ピロ口 [2, 3 - d] ピリミジン一4—ィル] 一 ((R) — 1—フエ二 ルェチル) ァミン、
( 2 2) 9— ( 1ーメチルェトキシ) メチル一 1 2 - ( 3—ヒ ドロキシプロピル) — 6H, 7H, 1 3H—インデノ [ 2, 1 _a] ピロ口 [ 3, 4 _ c ] カルバゾー ルー 5—オン、
(2 3) N— ( 2, 4ージフルオロフヱニル) 一 N,_ { 4一 [ (6, 7—ジメ トキ シー 4—キノリル) 一ォキシ〗一 2—フルオロフェエル) ゥレア、
( 2 4) 5— [N—メチルー N— (4—ォクタデシルォキシフエニル) ァセチル] ァミノ一 2—メチルチオべンゾイツク アシッド、
(2 5) N— [4一 (3—ァミノ— 1 H—インダゾール _ 4一ィル) フエニル] — N,一 (2—フルオロー 5—メチルフエニル) ゥレア、
(2 6) 2—メチルー 6— [2— (1—メチルー 1H—イミダゾール _ 2—ィル) ーチエノ [3, 2 - b] ピリジン _ 7—ィルォキシ] 一べンゾ [b ] チォフエ ンー 3一カルボキシリック アシッド メチルアミ ド、
(2 7) (R) — 1— (4 - (4一フルオロー 2—メチル— 1H—インドールー 5
一ィルォキシ) 一 5—メチルピロ口 [1, 2— f ] [ 1, 2, 4] トリアジン一
6一ィルォキシ) プロパン一 2—オール
および
(28) (S) 一 ((R) — 1— (4 - (4一フルオロー 2—メチルー 1H—インド 一ルー 5—ィルォキシ) 一 5—メチルピロ口 [1, 2— f ] [1, 2, 4] トリ アジンー 6 _ィルォキシ) プロパン一 2—オール) 2—ァミノプロパノエート からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 5 5に記載のキット。 88. VEGF receptor kinase阻害物質が、 2C3 antibody, IMC-1121b, IMC-18F1, IMC-1C11および IMC-2C6からなる群から選択される少なくとも 1つの抗体 である、 請求項 5 5に記載のキット。
89. 血管新生阻害物質が、 抗 VEGF抗体である、 請求項 50〜54のいずれか 一項に記載のキット。
90. 血管新生阻害物質が、 FGF receptor kinase阻害物質である、 請求項 50 〜 54のいずれか一項に記載のキット。
9 1. FGF receptor kinase阻害物質が、 1 _ [2—アミノー 6_ (3, 5—ジ メ トキシフエニル) 一ピリ ド (2, 3— d) ピリミジン一 7 ル] ― 3 -tert —ブチルゥレアおよび 1—tert—ブチル一 3— [2— (3—ジメチルァミノ) プロピルァミノ一 6— (3, 5—ジメ トキシフエニル) 一ピリ ド (2, 3- d) ピリミジン一 7—^ ル] ゥレアからなる群から選択される少なくとも 1つの化 合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、 請求項 90に記載のキット。
92. 血管新生阻害物質が、 抗 FGF抗体である、 請求項 50〜54のいずれか 一項に記載のキット。
93. (a) スルホンァミ ド含有化合物と VEGF receptor kinase阻害物質とを併 用することを記載した、 包装容器、 取扱説明書および添付文書からなる群か ら選択される少なくとも 1つと、
(b) スルホンアミ ド含有化合物を含む医薬組成物と、
を含有するキットであって、
前記スルホンアミド含有化合物が、
一般式 (XIV)
[式中、
A環は、 置換基を有していてもよい、 単環式または二環式芳香環を、
B環は、 置換基を有していてもよい、 6員環式不飽和炭化水素またはへテロ 原子として窒素原子を 1個含む不飽和 6員へテロ環を、
C環は、 置換基を有していてもよい、 窒素原子を 1または 2個含む 5員へテ 口環を、
Wは、 単結合または一 CH=CH—を、
Xは _N (Ri) —または酸素原子を、
Yは
I , I
— C(R3)- または一 N— を、
Zは一 N (R2) —を意味し、
ここで、 Ri、 R2および R3は、それぞれ独立して同一または異なって水素原 子または低級アルキル基を、
意味する。]
で表わされる化合物、 もしくはその薬理学的に許.容される塩、 またはそれら の溶媒和物であって、
前記 VEGF receptor kinase阻害物質が、
(1 0) N— { 2—クロロー4ー [(6, 7—ジメ トキシ一 4—キノリル)ォキシ]
フエ二ル} — N,一 (5—メチル一 3—ィソキサゾリル) ゥレア、
( 1 1 ) 4― [(4ーフノレオ口一 2—メチノレインドーノレ一 5—ィノレ) 才キシ] - 6 ーメ トキシー 7— [3 - (ピロリジン一 1一ィル) プロポキシ] キナゾリン、
(1 2) 6― [2 - (メチノレカノレバモイノレ) フエニルスルファニル] - 3 - E - [2— (ピリジン一 2—ィル) ェテニル] ィンダゾール、
(1 3) 5— ((Z) - (5 _フルオロー 2—ォキソ一 1, 2—ジヒ ドロー 3H— インドールー 3 _イリデン) メチル) -N- ((2S) 一 2—ヒ ドロキシ一 3— モルホリン一 4—ィルプロピル) 一 2, 4—ジメチルー 1H—ピロール一 3一 力ルポキサミ ド、 ,
(14) 3 - ((キノリン一 4一ィルメチル) ァミノ) 一 N— (4 - (トリフルォ 口'メ トキシ) フエニル) チォフェン一 2 _カルポキサミ ド、
( 1 5) 6一 (2, 6—ジクロロフエニル) 一 8—メチルー 2—フエニノレアミノ — 8H—ピリ ド [2, 3一 d]ピリミジン一 7—オン、
(1 6) 2― ((1, 6—ジヒドロ一 6—ォキソ一ピリジン一 3—ィルメチル) ァ ミノ) -N- (3 - (トリフルォロメチル) フエニル) 一 3—ピリジン一カル ボキサミ ド、
(1 7) 4 - (4— (4 _クロローフエニルァミノ) 一フロ [2, 3— d]ピリダ ジン一 7 _ィルォキシメチル) 一ピリジン一 2 _カルボキシリック アシッド メチルアミ ド、
(1 8) N— (3—トリフルォロメチル一 4一クロ口フエニル) 一 N,_ (4— (2 ーメチルカルバモイルピリジン一 4 _ィル) ォキシフエ二ノレ) ゥレア、 (1 9) 4一アミノー 5—フルオロー 3— (6 - (4—メチルーピペラジン一 1 一ィル) 一 1 H—べンズイミダゾール _ 2—ィル) 一 1H—キノリン一 2—ォ ン、
(20) 4— (4 - (1 _アミノー 1—メチル一ェチル) 一フエ二ル) 一 2— (4 一 ( 2一モルホリンー 4ーィルーェチル) —フエニルァミノ) 一ピリミジン一 5一力ルポ二トリル、
(21) [6一 [4— [(4ーェチルビペラジン一 1 _ィル) メチル] フェニル]
— 7H—ピロ口 [2, 3-d] ピリミジン一 4一ィル] 一 ((R) — 1一フヱニ ルェチル) アミン、
(22) 9一 ( 1 -メチルェトキシ) メチルー 12- (3—ヒ ドロキシプロピル) - 6 H, 7 H, 1 3 H—インデノ [2, 1— a] ピロ口 [3, 4 _ c ] カルバゾー ル— 5—オン、
(23) N- (2, 4ージフルォロブヱ二ル) 一 N,一 { 4一 [ (6, 7—ジメ トキ シー 4一キノリノレ) 一ォキシ ]— 2—フノレオロフェニノレ) ゥレア、
(24) 5— [N—メチルー N— ( 4ーォクタデシルォキシフエニル) ァセチル] ァミノ一 2—メチルチオべンゾィック アシッド、
(25) N— [4 - ( 3—アミノー 1 H—インダゾールー 4—ィル) フエ-ル]
— N,一 (2—フルオロー 5—メチノレフヱニル) ゥレア、
(26) 2—メチルー 6— [ 2一 ( 1—メチノレ一 1 H—ィミダゾールー 2—ィル) ーチエノ [3, 2— b] ピリジン1 ~7_ィルォキシ] —ベンゾ [b] チォフエ ンー3—力ルポキシリック アシッド メチルアミ ド、
(27) (E) — 1— (4— (4—フルオロー 2—メチル一 1H—インドール一 5 一ィルォキシ) 一 5—メチルピロ口 [1, 2 _ f ] [ 1, 2, 4] トリアジンー
6—イノレオキシ) プロパン— 2—オール
および
(28) (S) 一 ((R) —1— (4— (4一フルォロ一 2—メチル— 1H f ンド 一ルー 5—ィルォキシ) 一5—メチルピロ口 [1, 2— f ] [l, 2, 4] トリ アジン一 6—イノレ才キシ) プロ/ ン一 2ーォーノレ) 2—アミノプロパノエ一ト からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に許 容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 前記キット。
94. (a) スルホンアミド含有化合物と VEGF receptor kinase阻害物質とを併 用することを記載した、 包装容器、 取扱説明書および添付文書からなる群か ら選択される少なくとも 1つと、
(b) スルホンアミ ド含有化合物を含む医薬組成物と、
を含有するキットであって、
前記スルホンアミド含有化合物が、
[式中、
A環は、 置換基を有していてもよい、 単環式または二環式芳香環を、
B環は、 置換基を有していてもよい、 6員環式不飽和炭化水素またはへテロ 原子として窒素原子を 1個含む不飽和 6員へテロ環を、
C環は、 置換基を有していてもよい、 窒素原子を 1または 2個含む 5員へテ 口環を、
Wは、 単結合または一 C H = C H—を、
Xは一 N (Ri) —または酸素原子を、
Yは — C I 3
(R3)— または一 I— を、
Zは一 N ( R2) 一を意味し、
ここで、 Ri、 R2および R 3は、それぞれ独立して同一または異なって水素原 子または低級アルキル基を、
意味する。]
で表わされる化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれら の溶媒和物であって、
前記 VEGF receptor kinase阻害物質が、
4 - ( 3—クロ口一 4— (シクロプロピルアミノカルボニル) アミノフエノ キシ)—7—メ トキシ— 6—キノリンカルポキサミ ド、もしくはその薬理学的に
許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 前記キット。
95. VEGF receptor kinase阻害物質が、 4一 (3—クロロー 4一 (シクロプ 口ピルアミノカルボニル) アミノフエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノ リン 力ルポキサミ ドのメタンスルホン酸塩である、 請求項 94に記載のキット。 96. スルホンアミ ド含有化合物が、 N— (3—シァノー 4ーメチルー 1 H—ィ ンドール一 7—ィル) 一 3—シァノベンゼンスルホンアミ ド、 もしくはその薬 理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 9 3〜95の いずれか一項に記載のキット。
97. 癌治療用キットである、 請求項 50、 54、 93および 94のいずれか一 項に記載のキット。
98: 血管新生阻害用キットである、 請求項 50、 54、 93および 94のいず れか一項に記載のキット。
99. スルホンアミ ド含有化合物を含んでなる製剤と、 血管新生阻害物質を含ん でなる製剤とをセットにしたことを特徴とするキットであって、
前記スルホンアミド含有化合物が、
般式 (I)
[式中、 Eは、 一 O—、 一 N (CH3) 一、 一 CH2—、 一 CH2CH2—または _CH20—を、 Dは、 一CH2—または一 O—を、 Riaは、 水素原子またはハ ロゲン原子を、 R2aは、 ハロゲン原子またはトリフルォロメチル基をそれぞれ 意味する。]
で表わされる化合物、
[式中、 Jは、 _0—または一 NH—を、 Ribは、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい Ci— eアルキル基、 置換基を有していてもよい ― 4アルコキシ基、置換基を有していてもよい アルキルチオ基、置換基を有 していてもよい C2— 5アルコキシカルボニル基、 ニトロ基、 アジド基、 一O (S 02) CH3、 一 N (CH3) 2、 水酸基、 フヱニル基、 置換基を有するフエニル 基、 ピリジ-ル基、 チェニル基、 フリル基、 キノリニル基またはトリアゾール 基を、 R2bは、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 置換基を有していてもよ い C ^ 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_5アルコキシカルボニル 基、 置換基を有していてもよい — 4アルコキシ基、 置換基を有していてもよ いフエニル基または置換基を有していてもよいキノリニル基を、 R3bは、 水素 原子または置換基を有していてもよい — 4アルコキシ基を、 R4bは、 水素原 子または置換基を有していてもよい C — 6アルキル基 (但し、 R および R b の少なくとも一つは、水素原子である) を、 R5bは、水素原子、ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい C — 6アルキル基またはニトロ基を、 R6bは、 水素 原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい d_6アルキル基(但し、
R6bが置換基を有していてもよい 6アルキル基のとき、 R5bは水素原子で あり、 R?bはハロゲン原子である) を、 R7bは、 ハロゲン原子または置換基を 有していてもよい Ci— eアルキル基(但し、 R5bまたは R?bのいずれか一方が、 置換基を有していてもよい Ci— 6アルキル基であるか、 あるいは R7b力 ハロ ゲン原子または置換基を有していてもよい C^eアルキル基である場合には、
R5bまたは Rebのいずれか一方が、 水素原子である) をそれぞれ意味する。] で表わされる化合物、
で表わされる化合物および
式 (IV)
で表わされる化合物からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 も し,くはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 前記キ ッ卜。
100. スルホンアミド含有化合物が、
N— [[(4—クロロフヱニル) ァミノ] 力ルポニル] —2. 3—ジヒドロ _1 H—インデン一 5—スルホンアミ ド、
N— [[(3, 4—ジクロロフエニル) ァミノ] カルボニル] 一 2, 3—ジヒ ド 口べンゾフラン一 5—スルホンァミ ド、
N— (2, 4ージクロ口べンゾィノレ) 一 4—クロ口フエニノレスノレホンアミ ド、 N— (2,4—ジクロ口べンゾィノレ) 一 5—ブロモチォフェン一 2—スノレホンァ ミ ド
および
2—スルファニルアミ ドー 5—クロ口キノキサリン
からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 99記載のキット。 101. スルホンアミ ド含有化合物が、 N— [[(3, 4—ジクロ口フエニル) 了 ミノ] カノレポ二ノレ] —2, 3—ジヒ ドロべンゾフラン一 5—スノレホンアミ ドぉ よび N— (2,4ージクロロべンゾィル) — 5—プロモチォフェン一 2—スルホ ンアミ ドからなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬
理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 99記載のキ ッ卜。
102. スルホンアミ ド含有化合物が、 N— (2,4—ジクロ口べンゾィル) - 5 ーブロモチォフェン一 2—スルホンアミ ドのナトリゥム塩である、 請求項 99 記載のキット。
103. 式 (IX)
で表わされる化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれら の溶媒和物を含んでなる製剤と、 血管新生阻害物質を含んでなる製剤とをセッ トにしたことを特徴とするキット。
104. 血管新生阻害物質が、 VEGF receptor kinase阻害物質である、 請求項
99〜: L 03のいずれか一項に記載のキット。
105. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 (XXIV)
[式 (XXIV) 中、 Adは、 式
(式中、 Rld'は、 式一V1— V2— V3 (式中、 V1は置換基を有していてもよ い アルキレン基を意味する; V2は、 単結合、 酸 原子、 硫黄原子、 カル ポニル基、 スノレフィニノレ基、 スルホ二ノレ基、 式一CONR6d—で表される基、 式一 S〇2NR6 d—で表される基、 式 _NR6 d S 02—で表される基、 式一 N R6dCO—で表される基または式 _NR6d—で表される基を意味する (式中、 R6dは、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基または置換基 を有していてもよい C。_8シクロアルキル基を意味する。) ; V3は、 水素原子、
置換基を有していてもよい。エ アルキル基、 置換基を有していてもよい C2—
6アルケニル基、置換基を有していてもよい C 2— 6アルキニル基、置換基を有し ていてもよい C3_8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C 6^。ァリ ール基、 置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基または置換基 を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する。)で表される 基を意味する ;
R2 d 'は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい アルコキシ基、 カル ポキシル基、 置換基を有していてもよい C2_7アルコキシカルボニル基または 式一 CONVa l lVa 12で表される基 (式中、 Va l 1は、 水素原子、 置換基を有 していてもよい Ci— 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニ ル基、 置換基を有していてもよい c2—6アルキニル基、 置換基を有していても よい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい 。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基または置換基を有して いてもよい 3〜 10員非芳香族へテ口環式基を意味する; V a 12は、水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有していてもよい C2—
6アルケニル基、置換基を有していてもよい c2_6アルキニル基、置換基を有し ていてもよい C3_8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C 6— 。ァリ ール基、 置換基を有していてもよい 5〜10員へテロアリール基、 置換基を有 していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有してい てもよい — 6アルコキシ基または置換基を有していてもよい C 3— 8シクロア ルコキシ基を意味する。) で表される基を意味する ;
A1は、 置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する ; R11は、 水素原子、 置換基を有していてもよい Ci— 6アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C3一 8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜1 0員へテロ ァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基また は置換基を有していてもよいモノ一 C ¾_6アルキルァミノ基を意味する ;
R12は、 水素原子または置換基を有していてもよい Ci- 6アルキル基を意味 する ; '
Va l 3は、 酸素原子または硫黄原子を意味する ;
A11は、 置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する ; R13は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基または置換 基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基を意味する ;
R14は、 式_ & 1 4ー ¥ 3 1 5 (式中、 val4は、 単結合または力ルポニル基 を意味する ; Va l 5は、 水素原子、 水酸基、 置換基を有していてもよい Ci— 6 アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有して いてもよい C2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアル キル基、置換基を有していてもよい C 6 ^。ァリール基、置換基を有していても よい 5〜10員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜10員非芳 香族へテロ環式基、 アミノ基、置換基を有していてもよいモノ一 C 6アルキル アミノ基、 置換基を有していてもよいジ一C — eアルキルアミノ基、 ホルミル基、 カルボキシル基または置換基を有していてもよい C2_ 7アルコキシカルボニル基 を意味する。) で表される基を意味する ;
x dは、 酸素原子または硫黄原子を意味する ;
(式中、 R3 d' は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C — 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル基、置換基を有していてもよい C 2
—6アルキニル基、 置換基を有していてもよい c3_8シクロアルキル基、 置換基 を有していてもよい C2— 7ァシル基または置換基を有していてもよい C2_7ァ ノレコキシカルボ二ル基を意味する ;
1711ぉょび183は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を
有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい アルコキシ基、置換基を有していてもよい d— 6アルキルチオ基、ホルミル基、 置換基を有していてもよい C2_7ァシル基、 置換基を有していてもよい C 2— 7 アルコキシカルボニル基または式一 CONVdl Vd2 (式中、 Vdlおよび Vd2 は、 それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい — 6アルキ ル基を意味する。) で表される基を意味する;
R9 dは、 水素原子、 ハロゲン原子または — 6アルキル基を意味する ; W1および W2は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子また は窒素原子を意味する。) で表される基を意味する;
R4dは、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を 有'していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2— 6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい C2_7ァシル基または置換基を有していてもよい C 2— 7アルコキ シカルボ二ル基を意味する ;
R5 dは、 水素原子、 置換基を有していてもよい C ^6アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2— 6ァルケ-ル基、 置換基を有していてもよい c2_6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい C 6— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロ ァリール基または置換基を有していてもよい 3 10員非芳香族へテロ環式基 を意味する]
で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 104に記載のキット。
106. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 (XXV)
[式 (XXV) 中、 Rleは、 式一 vle— V2e—V3e (式中、 Vleは、 置換基を有
していてもよい Ci— eアルキレン基を意味する ; V2eは、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 カルポニル基、 スルフ エル基、 スルホニル基、 式一 C〇NR6e— で表される基、 式 _S02NR6e—で表される基、 式 _NR6eS02—で表され る基、 式一 NR6eCO—で表される基または式一 NR6e—で表される基を意味 する (式中、 R6eは、 水素原子、 ·置換基を有していてもよい — 6アルキル基 または置換基を有していてもよい c3_8シクロアルキル基を意味する。) ; v3e は、 水素原子、 置換基を有していてもよい〇卜6アルキル基、 置換基を有して いてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルキニル 基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有していて もよい C6— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜1 0員へテロァリー ル基または置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味 する。) で表される基を意味する ;
R2eは、 シァノ基、 置換基を有していてもよい アルコ シ基、 カルボ キシル基、 置換基を有していてもよい C2— 7アルコキシカルボ二ル基または式 一 CONVe l lVe 12で表される基 (式中、 Vs 11は、 水素原子、 置換基を有し ていてもよい — 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル 基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよ い C3_8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい Ce-i。ァリール基、 置 換基を有していてもよい 5〜 1◦員へテロァリール基または置換基を有してい てもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する ; Ve l 2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_ 6アルケニル基、置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、置換基を有し ていてもよい C3_8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C 6— i。ァリ ール基、 置換基を有していてもよい 5〜10員へテロアリール基、 置換基を有 していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有してい てもよい アルコキシ基または置換基を有していてもよい C 3— 8シクロア ルコキシ基を意味する。) で表される基を意味する ;
(式中、 R7eおよび R8 eは、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァ ノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい C — eアルキル基、 置 換基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい
C — 6アルコキシ基、ホルミル基、置換基を有していてもよい C2— 7ァシル基、 置換基を有していてもよい C2_7アルコキシ力ルポニル基または式一 CON V e lVe 2 (式中、 Ve lおよび Ve2は、'それぞれ独立して水素原子または置換基 を.有していてもよい C 6アルキル基を意味する。) で表される基を意味する ;
Wl eおよび W2eは、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子ま たは窒素原子を意味する。) で表される基を意味する;
R3 eおよび R4eは、それぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい C — 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を 有していてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シク 口アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 7ァシル基または置換基を有し ていてもよい C2— 7アルコキシカルボ二ル基を意味する;
R5 eは、 水素原子、 置換基を有していてもよい Ci— 6アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2_6アルケニル基、 '置換基を有していてもよい C2_6アル. キニル基、 置換基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロ ァリール基または置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基 を意味する]
で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶 媒和物である、 請求項 104に記載のキット。
07. Rleが — 6アルキル基 (ただし、 R "は — 6アルキル基を有してい てもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 6アルコキシ基、 ァ
ミノ基、モノー C — 6アルキルァミノ基およびジ一 C i _ 6アルキルァミノ基からな る群から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよい) である、 請求項 106に 記載のキット。
(式中、 Ra 3はメチル基を意味する ; Ra lは水素原子または水酸基を意味す る ; Ra 2は、 メ トキシ基、 エトキシ基、 1一ピロリジニル基、 1—ピペリジニ ル基、 4一モルホリニル基、 ジメチルァミノ基またはジェチルァミノ基を意味 する。) で表される基である、 請求項 106に記載のキット。
10'9. Rleがメチル基または 2—メ トキシェチル基である、 請求項 106に記 載のキット。
1 1 0. R2eがシァノ基または式一 CONVe 11 Ve l 2で表される基 (式中、 Ve 11は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有し ていてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_ 6アルキ- ル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基、 置換基を有してい てもよい C 6— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロァリ ール基または置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意 味する ; Ve l 2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C eアルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、置換基を有していてもよい C2 _6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基 を有していてもよい 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜1 0員 ヘテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式 基、 水酸基、 置換基を有していてもよい C^eアルコキシ基または置換基を有 していてもよい C3_8シクロアルコキシ基を意味する。) である、 請求項 1 0 6 に記載のキット。
1 1 1. R2 eがシァノ基または式一 CONHVe 16で表される基 (式中、 Ve l 6 は、 水素原子、 C -eアルキル基、 C 3— 8シクロアルキル基、 C — 6アルコキシ
基または c3_8シクロアルコキシ基を意味する。 ただし、 vel6は、 ハロゲン 原子、 シァノ基、 水酸基おょぴ。卜6アルコキシ基からなる群から選ばれる 1 以上の置換基を有していてもよい。) である、 請求項 106に記載のキット。
1 1 2. R2eが式 _CONHVe 17で表される基 (式中、 Ve l 7は、 水素原子、 Ci_6アルキル基または アルコキシ基を意味する。) である、 請求項 10
' 6に記載のキット。
1 1 3. R2 eが式 _CONHVe 18で表される基 (式中、 Ve l 8は、 水素原子、 メチル基またはメ トキシ基を意味する。)である、請求項 1 06に記載のキット。
(式中、 R71は、 水素原子またはハロゲン原子を意味する。) で表される基で ある、 請求項 106に記載のキット。
1 1 5. R3 eおよび R4eが水素原子である、 請求項 1 06に記載のキット。
1 1 6. R5 eが水素原子、 C^ 6アルキル基、 C3— 8シクロアルキル基または C6 _10ァリール基 (ただし、 R5 eは、 ハロゲン原子おょぴメタンスルホ二ル基か らなる群から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよい) である、 請求項 10 6に記載のキット。
1 1 7. R 5 eがメチル基、 ェチル基またはシク'口プロピル基である、 請求項 1 0 6に記載のキット。
1 1 8. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 (V)
[式中、 Ricは水素原子、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基またはシクロ プロピル基を意味し、 R2。は一NH2または一 NHOCHsを意味する。]
で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 104に記載のキット。
1 9. VEGF receptor kinase阻害物質が、
N— (4 - (6—シァノ一7— (2—メ トキシエトキシ) 一4一キノリル) ォ キシ一 2—フノレオロフェニノレ) 一 N, 一 (4ーフノレオロフェニノレ) ゥレア、
N—(2—クロロー 4— ((6—シァノ一7— ( ( 1ーメチルー 4一ピぺリジル) メ トキシ) 一 4—キノリル) ォキシ) フエニル)——N, ーシクロプロピルゥ レア、
N— (4— ((6—シァノー 7— (((2R) — 3— (ジェチルァミノ) 一2—ヒ ドロキシプロピル) ォキシ) 一 4—キノリル) ォキシ) フエニル) 一 N, ―
' (4—フノレオロフェニノレ) ゥレア、
N— (4 - ((6—シァノー 7— (((2 R) 一 2—ヒ ドロキシ一 3— (1—ピロ リジノ) プロピル) 才キシ) 一 4一キノリル) 才キシ) フエニル) 一 N, 一 (4一フルオロフェニノレ) ゥレア、
4— (3—クロロー 4一 (シクロプロピルアミノカルボニル) アミノフエノキ シ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、
4 - (3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル) アミノブエノキ シ) — 7 - (2—メ トキシェトキシ) 一 6—キノリンカルボキサミ ド、 N 6—シクロプロピル一 4— (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ) カルボニル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキ サミ ド、
N 6 - (2—メ トキシェチル) 一 4一 (3—クロ口 _4一 (((シクロプロピル ァミノ) カルボニル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリン 力ルポキサミ ド、
N 6 - (2—フルォロェチル) 一4— (3—クロ口一 4— ( ((シクロプロピル ァミノ) カルボニル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリン カルボキサミ ド、
N 6—メ トキシ一 4— (3—クロロー 4一 ((:(シク r'プロピルァミノ) カルボ
ニル)ァミノ)フエノキシ)一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 N 6—メチルー 4一 ( 3—クロ口一 4一 ( ((シクロプロピルァミノ) 力ルポ二 ル) ァミノ) フエノキシ) 一7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、 N 6—ェチルー 4一 (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ) 力ルポ二 ル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、 4一 (3—フルオロー 4一 (シクロプロピルアミノカノレポニル) アミノフエノ キシ) 一 7— (2—メ トキシェトキシ) 一 6—キノリンカルボキサミ ド、 4- (3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルポ-ル) アミノフエノキ シ) 一 7— (2—ヒ ドロキシェトキシ) 一 6—キノリンカルポキサミ ド、 4— (3—クロロー 4— (シクロプロピノレアミノ力ルポニル) ァミノフエノキ シ) 一 7_ (( 2 S) - 2 , 3—ジヒ ドロキシプロピル) ォキシ一 6—キノ リンカルボキサミ ド、
4 - (3—クロロー 4— (メチルアミノカルボニル) アミノフエノキシ) 一 7
—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4 - (3—クロ口一4— (ェチルァミノカノレポニル) アミノフエノキシ) - 7 ーメ トキシー 6 _キノリンカルボキサミ ド、
N6—メ トキシー 4ー (3—クロ口一 4— (((ヱチルァミノ) カルボニル) ァ ミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6 _キノリンカルボキサミ ド、
4— (3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルポニル) アミノフエノキ シ) 一 7— (2—ェトキシェトキシ) 一 6 _キノリンカルボキサミ ド、 4— (4— ((シクロプロピルァミノ) カルボニル) アミノフエノキシ) 一 7—
(2—メ トキシエトキシ) 一 6—キノリンカルポキサミ ド、
N—( 2—フルォロ一 4一((6—力ルパモイルー 7—メ トキシ一 4一キノリル) 才キシ) フエニル) 一 N, ーシクロプロピルゥレア、
N 6 - (2—ヒ ドロキシェチル) 一 4一 (3—クロロー 4_ ( ((シクロプロピ ルァミノ) カルボニル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシ一 6—キノリ ンカルボキサミ ド、
4— (3—クロ口一 4— (1一プロピルアミノカルポニル) アミノフエノキシ)
一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 (3—クロロー 4一 ( c i s— 2—フルオローシクロプロピルアミノカル ポニル)アミノフエノキシ)一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、 N 6—メチノレー 4 - (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピノレアミノ) カノレポ二 ル) ァミノ) フエノキシ) - 7 - ( 2—メ トキシェトキシ) 一 6一キノリン カルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4一 (3—クロ口一4— ( ((ェチルァミノ) カルボニル) アミ ノ) フエノキシ) _ 7—メ トキシ一 6—キノリンカルポキサミ ド、
4 - ( 3—クロロー 4一 (シクロプロピルアミノカルボニル) ァミノフエノキ シ) 一7— ( 2— (4—モルフォリノ) ェトキシ) 一 6—キノリンカルボキ サミ ド、
4— (3—クロ口一 4— (2—フルォロェチルァミノカルボニル) ァミノフエ ノキシ) _7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6 - ((2 R) テトラヒ ドロ _ 2—フラニルメチル) ― 4— ( 3—クロ口— 4 一 ( ((メチルァミノ) カルボニル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシー
6—キノリンカルボキサミ ド、
4— (3—フルオロー 4— (ェチルァミノ力ルポニル) アミノフエノキシ) 一
7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、
4― ( 3—クロ口一 4 - ( ((シクロプロピルァミノ) カルボニル) ァミノ) フ エノキシ) 一 7 _ 、(( 2 R) — 2—ヒ ドロキシー 3 _ ( 1—ピロリジノ) プ ロボキシ) 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチル一4一 (3—クロロー 4 _ ( ((メチルァミノ) 力ルポニル) アミ ノ) フエノキシ) —Ί— ((2 R) 一 3—ジェチルアミノー 2—ヒ ドロキシ プロポキシ) 一 6 _キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4 - (3—クロ口一 4 - ( ((ェチルァミノ) カルボニル) アミ ノ) フエノキシ) 一7— ((2 R) 一 3—ジェチルアミノー 2—ヒ ドロキシ プロポキシ) 一 6—キノリンカルポキサミ ド、
N 6—メチルー 4一 (3—クロロー 4— ( ((メチノレアミノ) カルボニル) アミ
ノ) フエノキシ) 一 7— ((2 R) 一 2—ヒ ドロキシー 3_ (1—ピロリジ ノ) プロボキシ) 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4— (3—クロロー 4一 (((ェチルァミノ) カルボニル) アミ ノ) フエノキシ) 一 7— ((2 R) 一 2—ヒ ドロキシー 3— ( 1一ピロリジ .ノ) プロボキシ) 一 6—キノリンカルポキサミ ド、
N 6—メチルー 4一 (3—クロロー 4— ((: (メチルァミノ) 力ルポニル) アミ ノ) フエノキシ) — 7 - ( ( 1—メチルー 4一ピぺリジル) メ トキシ) 一 6 ーキノリンカルポキサミ ド、
N 6—メチルー 4 - (3—クロロー 4一 ((;(ェチルァミノ) カルボニル) アミ ノ) フヱノキシ) 一 7— ((1—メチルー 4ーピペリジル) メ トキシ) 一 6 ーキノリンカルボキサミ ド、
N— (4 - (6—シァノ一7— (2—メ トキシエトキシ) 一4一キノリル) ォ キシー 2—フノレオロフェニノレ) 一N' ーシク口プロピノレゥレア、
N— (4一 (6—シァノー 7— (3— (4一モルホリノ) プロポキシ) 一 4一 キノリル) ォキシフエニル) — Ν' — (3— (メチルスルホニル) フエニル) ゥレア、
4一 (.4一 ((シクロプロピルァミノ) カルボニル) アミノフエノキシ) _ Ί _ メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 (3—フルオロー 4— ((2—フルォロェチルァミノ) カルボ-ル) ァミノ フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、
Ν6— (2—エトキシェチル) 一 4— (3—クロロー 4一 ((;(メチルァミノ) 力ルポニル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6 _キノリンカルボキ サミ ド、
4— (4一 (3—ェチルウレイド) 一 3—フルォロ一フエノキシ) 一 7—メ ト キシキノリン _ 6—カルボキシリック アシッド (2—シァノエチル) 了 ミ ド、
および
Ν— (4— (6— (2—シァノエチル) カルパモイノレ一 7—メ トキシ— 4ーキ
ノリノレ) ォキシ一 2—フノレオ口フエ-ノレ) 一 Ν' —シクロプロピノレゥレア からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 1 0 4に記載のキット。 1 2 0 . VEGF receptor kinase阻害物質が、
4— ( 3—クロ口一 4一 (シクロプロピルアミノカルポ-ル) ァミノフエノキ シ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、
4 - ( 3—クロ口— 4一 (ェチルァミノカルボニル) アミノフエノキシ) 一 7 ーメ トキシー 6 _キノリンカルポキサミ ド、
N 6—メ トキシ一 4一 (3—クロロー 4一 (((シクロプロピルァミノ) カルボ ニル)ァミノ)フエノキシ)一 7—メ トキシ一 6 _キノリンカルボキサミ ド、
4一 (3—クロロー 4一 (メチルァミノカルボニル) アミノフエノキシ) _ 7
—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド
および
N 6—メ トキシ一 4 _ ( 3—クロ口一 4一 (:((ェチルァミノ) カルボニル) 了 ミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシ _ 6 _キノリンカルポキサミ ド からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 1 0 4に記載のキット。 1 2 1 . VEGF receptor kinase阻害物質が、 4一 (3—クロ口一 4一 (シクロプ 口ピルァミノカルポニル) アミノフエノキシ)一 7—メ トキシ一 6—キノリンカ ルポキサミド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和 物である、 請求項 1 0 4に記載のキット。
1 2 2 . VEGF receptor kinase阻害物質が、 4一 (3—クロ口一 4— (シクロプ 口ピルアミノカルボニル) アミノフエノキシ)一 7—メ トキシー 6—キノリンカ ルポキサミドのメタンスルホン酸塩である、 請求項 1 0 4に記載のキット。 1 2 3 . VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 (XXVI)
[式 (XXVI) 中、 Rl l fは、 水素原子、 置換基を有していてもよい — 6アル キル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していて もよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3 8シクロアルキル 基、置換基を有していてもよい 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族 ヘテロ環式基または置換基を有していてもよいモノー C 6アルキルアミノ基 を意味する ;
R12 iは、 水素原子または置換基を有していてもよい C 6アルキル基を意 味する ;
Vi l 3は、 酸素原子または硫黄原子を意味する ;
Al l fは、 置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する ; R4fは、 水素原子、 置換基を有していてもよい Ci— eアルキル基、 置換基を 有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい C2_7ァシル基または置換基を有していてもよい C2 7アルコキ シカルポ二ル基を意味する ;
R5 fは、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を 有していてもよい C 2 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2 6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい Ce— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロ ァリール基または置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基 を意味する ;
R9 fは、 水素原子、 ハロゲン原子または置換基を有していてもよい ァ ルキル基を意味する]
で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 104に記載のキット。
124. Rl l fが置換基を有していてもよい 3 10員非芳香族へテロ環式基ま たは置換基を有していてもよいモノー アルキルァミノ基である、請求項 1
23に記載のキット。
125. Rl l fが以下の置換基群から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよ い式
で表される基からなる群から選ばれるいずれか 1の基である、 請求項 1 23 に記載のキット。 水酸基、 C — r,アルキル基、 C3_8シクロアルキル基、 式
で表される基(式中、 RN1および RN2はそれぞれ独立して水素原子または置 換基を有していてもよい Ci_6アルキル基を意味する。)
で表される基からなる群から選ばれるいずれか 1の基である、 請求項 123 に記載のキット。
127. R12 fが水素原子である、 請求項 123に記載のキット。
128. Vf 13が酸素原子である、 請求項 123に記載のキット。
129. Al l fが炭素原子である、 請求項 123に記載のキット。
130. R4 fが水素原子である、 請求項 123に記載のキット。
1 31. !^ がじ ^ァルキル基または ンクロァルキル基でぁる、 請求項
1.23に記載のキット。
132. R5 fがメチル基である、 請求項 123に記載のキット。
133. R9 fが水素原子である、 請求項 123に記載のキット。
134. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 (VI)
[式中、 Ridは、 置換基群 aから選ばれる 1以上の置換基を有していてもよ い次式
で表される基からなる群から選ばれるいずれか 1の基を意味し、 R
2dは _Ν HR3d (式中、 RSdはメチル基、ェチル基またはシクロプロピル基を意味する。)
を意味する。 ただし、 置換基群 αとは、 水酸基、 Ci- 6アルキル基、 C
3—
8シ クロアルキル基、 ならびに次式 A
で表される基 (式中、 RN1'および RN2'はそれぞれ独立して水素原子または -6アルキル基を意味する。) の群を意味する。]
で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 104に記載のキット。
135. VEGF receptor kinase阻害物質が、
5 - (2- (((4一ヒ ドロキシ一 4—メチルビペリジン一 1一ィル) 力ルポ二 ル) ァミノ) ピリジン一 4—ィルォキシ) 一 1 H—インドール— 1—カルボ ン酸 . メチルァミ ド、
N 1ーメチルー 5— (2— ((4—ヒ ドロキシピペリジノ) カルボニル) ァミノ
_ 4—ピリジル) ォキシ一 1 H— 1—^ f ンドールカルボキサミ ド、
N1—メチル一 5— ( 2 - (((4— (ピロリジン一 1—ィル) ピぺリジン一 1 一ィル) 力ルポニル) ァミノ) ピリジン一 4一ィルォキシ) ― 1 H— 1ーィ ンドーノレ力ルポキサミ ド、
N1—メチル一 5— (2— (((4_ (ピペリジン一 1一ィル) ピぺリジン一 1 —ィル) カルボニル) ァミノ) ピリジン一 4一ィルォキシ) 一 1H— 1—ィ ンドーノレカルポキサミ ド
および
N4- (4 - (1一 (メチルァミノ) 力ルポ二ルー 1 H— 5—インドリル) ォ キシー 2—ピリジル) - 4一モルホリンカルポキサミ ド
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 104に記載のキット。
136. VEGF receptor kinase阻害物質が、
(I) N— (4 _ブロモ _ 2—フノレオロフェニノレ) 一6—メ トキシー 7— [2— (1 H— 1, 2, 3—トリアゾール一 1 _ィル) エトキシ] キナゾリン一 4一 ァミン、
(2) N— (4—ブロモ一 2—フルオロフェニル) 一 6—メ トキシー 7— [( 1 - メチルビペリジン一 4 _ィル) メ トキシ] キナゾリン一 4ーァミン、
(3) 3 - [(2, 4—ジメチルビロール一 5—ィル) メチレン] 一 2—インドリ ノン、
(4) (Z) 一 3— (2, 4—ジメチル一 5— (2—ォキソ一 1, 2—ジヒ ドロイ ンドール一 3 f リデンメチル) 一 1 H—ピロール一 3—ィル) 一プロピオ二 ック ァシッド、
(5) 5 - (5—フルォロ _ 2—ォキソ一 1, 2—ジヒ ドロインドーノレ一 3—ィ リデンメチル) 一2, 4一ジメチルー 1 H—ピロ一ルー 3—力ルポキシリック アシッド ( 2―ジェチルァミノ工チル) ァミ ド、
(6 ) N, N—ジメチルダリシン 3 _ { 5 , 6, 7, 13—テトラヒ ドロー 9一 [(1—メチルエトキシ) メチル] 一 5—ォキソー 12H^ィンデノ (2, 1一 a) ピロ口 (3, 4—c) カルバゾールー 12—ィル } プロピルエステノレ、
(7) 3— (4—ブロモー 2, 6—ジフノレオローペンジノレオキシ) 一 5— [3— (4一ピロリジン一 1一^ fループチル) 一ウレイド] 一イソチアゾール一4一 カルボキシリック アシッド アミ ド、
(8) N- {2—クロ口一 4— [(6, 7—ジメ トキシー 4ーキナゾリニル) ォキ シ] フエ二ノレ) 一 N'—プロピノレゥレア、
(9) 1— (4一クロロア二リノ) 一4— (4—ピリジルメチル) フタラジン、
(10) N— {2_クロロー 4— [(6, 7—ジメ トキシー 4—キノリル) ォキシ] フエエル) 一 N,一 ( 5—メチノレ一 3—イソキサゾリル) ゥレア、
(I I) 4一 [(4—フルオロー 2—メチルインドールー 5 _ィル) ォキシ] —6 ーメ トキシ一 7— [3 - (ピロリジン一 1一ィル) プロポキシ] キナゾリン、
(1 2) 6— [2— (メチルカルパモイル) フエニルスルファニル] — 3— E—
[2 - (ピリジン一 2—ィル) ェテュル] ィンダゾール、
(13) 5 - ((Z) 一 (5—フルオロー 2—ォキソ一 1, 2—ジヒ ドロー 3H— インドール一 3—イリデン) メチル) 一 N— ((2S) 一 2—ヒ ドロキシー 3— モノレホリン一 4—ィルプロピノレ) 一 2, 4一ジメチルー 1 H—ピロ一/レー 3— 力ルポキサミ ド、
(14) 3 - ((キノリン一 4一ィルメチル) ァミノ) 一 N— (4 - (トリフルォ ロメ トキシ) フエニル) チォフェン一 2—カルボキサミ ド、
(1 5) 6 - (2, 6—ジクロ口フエ二ル) 一 8—メチノレー 2—フエニノレアミノ 一 8 H—ピリ ド [2, 3一 d]ピリミジン一 7—オン、
(16) 2— ((1, 6—ジヒ ドロ一 6—ォキソ一ピリジン一 3—ィルメチル) ァ ミノ) 一N— (3— (トリフルォロメチル) フエニル) 一 3—ピリジン一カル ポキサミ ド、
(17) 4 - (4一 (4一クロローフエニルァミノ) 一フロ [2, 3— d]ピリダ ジン一 7—ィルォキシメチル) 一ピリジン一 2—カルボキシリック アシッド メチルアミ ド、
(18) N— (3 _トリフルォロメチルー 4一クロ口フエニル) 一 N,一 (4 - (2 ーメチノレカノレバモイルピリジン一 4一ィル) 才キシフエニル) ゥレア、
(19) 4—ァミノ一 5 _フルオロー 3 (6— (4—メチルーピペラジン一 1 一ィル) 一 1H—ベンズィミダゾール— 2—ィル) 一 1H—キノリン一 2—ォ ン、
(20) 4 - (4 - ( 1一アミノー 1一メチル一ェチル) —フエニル) - 2 - (4 一 ( 2—モノレホリン一 4一イノレーエチノレ) 一フエニノレアミノ) 一ピリミジン一 5—カルボ二トリル、
(21) [6 - [4一 [(4—ェチルピペラジン一 1—ィル) メチル] フエニル] — 7H—ピロ口 [2, 3— d] ピリミジン一 4一ィル] 一 ((R) _1—フエ二 ルェチル) ァミン、
(22) 9 - (1ーメチルェトキシ) メチルー 12— (3—ヒ ドロキシプロピル) 一 6H, 7H, 13H—インデノ [2, 1—a] ピロ口 [3, 4一 c] カルパゾー
ルー 5—オン、
(23) N— (2, 4—ジフルオロフェ -ル) 一 N'— { 4ー[ (6, 7—ジメ トキ シー 4一キノリノレ) —ォキシ]— 2—フノレオロフェニノレ } ゥレア、
(24) 5—[N—メチルー N— (4—ォクタデシルォキシフエニル) ァセチル] アミノー 2—メチルチオべンゾィック アシッド、
(25) N— [4 - (3—アミノー 1H—ィンダゾール一 4—ィル) フエニル] —N,一 (2—フルオロー 5 _メチルフエニル) ゥレア、
(26) 2—メチル一6— [2— (1—メチルー 1H—イミダゾールー 2—ィル)
—チエノ [3, 2 - b] ピリジン一 7—ィルォキシ] —ベンゾ [b] チォフエ ンー 3—カルボキシリック アシッド メチルアミ ド、 -
(2' 7) (R) — 1— (4一 (4—フルオロー 2—メチルー 1H—インドール一 5
—ィルォキシ) 一5—メチルピロ口 [1, 2— f ] [l, 2, 4] トリアジン一
6—イノレオキシ) プロハ0ン一2—ォーノレ
および
(28) (S) 一 ((R) 一 1一 (4— ( 4一フルオロー 2 _メチル一1E [—インド ール一5—ィルォキシ) 一 5—メチルピロ口 [1, 2_ f ] [l, 2, 4] トリ アジンー 6—ィルォキシ) プロパン一 2—オール) 2—ァミノプロパノエート からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 104に記載のキット。 1 3 7. VEGF receptor kinase 阻害物質が、 2C3 antibody, IMC-1121 IMC-18F1.IMC-1C11および IMC-2C6からなる群から選択される少なくとも 1つの抗体である、 請求項 104に記載のキット。
138. 血管新生阻害物質が、抗 VEGF抗体である、 請求項 99〜103のいず れか一項に記載のキット。
139. 血管新生阻害物質が、 FGF receptor kinase阻害物質である、 請求項 9 9〜: L 03のいずれか一項に記載のキット。
140. FGF receptor kinase阻害物質が、 1— [2—ァミノ _6— (3, 5— ジメ トキシフエ二ル) 一ピリ ド (2, 3-d) ピリミジン一7—ィル] 一 3_
tert—ブチルゥレアおょぴ 1一 tert—ブチルー 3— [2—(3—ジメチルァミノ) プロピルアミノー 6 _ (3, 5—ジメ トキシフエ二ル) 一ピリ ド (2, 3-d) ピリミジン一 7—^ fル] ゥレアからなる群から選択される少なくとも 1つの化 合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、 請求項 139に記載のキット。
141. 血管新生阻害物質が、 抗 FGF抗体である、 請求項 99〜 103のいず れか一項に記載のキット。
142. スルホンアミ ド含有化合物を含んでなる製剤と、 VEGF receptor kinase 阻害物質を含んでなる製剤とをセットにしたことを特徴とするキットであって、 前記スルホンアミ ド含有化合物が、
一般式 (XIV)
[式中、
A環は、 置換基を有していてもよい、 単環式または二環式芳香環を、
B環は、 置換基を有していてもよい、 6員環式不飽和炭化水素またはへテロ 原子として窒素原子を 1個含む不飽和 6員へテロ環を、
C環は、 置換基を有していてもよい、 窒素原子を 1または 2個含む 5員へテ 口環を、
Wは、 単結合または _CH=CH—を、
Xは一N (Ri) —または酸素原子を、
Yは 3
— C I(R3)— または —— N I— を
Zは一 N (R2) —を意味し、
ここで、 Ri、 R2および R3は、それぞれ独立して同一または異なって水素原 子または低級アルキル基を、
意味する。]
で表わされる化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれら の溶媒和物であって、
前記 VEGF receptor kinase阻害物質が、
(10) N— {2—クロロ ー 4一 [(6, 7—ジメ トキシ一 4一キノリル) 才キシ] フエエル) 一 N,一 (5—メチルー 3 _イソキサゾリル) ゥレア、
(1 1) 4— [(4一フルォロ一 2—メチルインドール一 5—ィル) 才キシ] 一 6 ーメ トキシ一 7— [3— (ピロリジン一 1—ィル) プロポキシ] キナゾリン、
(12) 6一 [2― (メチルカノレバモイル) フエニルスルファニル] - 3 -E- [2 - (ピ.リジン一 2—ィル) ェテュル] インダゾール、
(13) 5— ((Z) 一 (5 _フルオロー 2—ォキソ一 1, 2—ジヒ ドロ一 SHインドール— 3—イリデン) メチル) —N— ((2S) — 2—ヒ ドロキシー 3— モルホリン— 4—ィルプロピル) —2, 4 _ジメチルー 1 H—ピロール— 3— 力ルポキサミ ド、
(14) 3— ((キノリン一 4一ィルメチル) ァミノ) 一 N— (4一 (トリフルォ ロメ トキシ) フエニル) チォフェン一 2—カルポキサミ ド、
(15) 6— (2, 6—ジクロロフエニル) 一 8—メチルー 2—フエニルァミノ 一 8 H—ピリ ド [2, 3— d]ピリミジン一 7—オン、
(16) 2― ((1, 6—ジヒ ドロー 6—ォキソ一ピリジン一 3—ィルメチル) ァ ミノ) -N- (3— (トリフルォロメチル) フエニル) 一 3—ピリジン一力ノレ ポキサミ ド、
(17) 4- (4- (4一クロローフエニルァミノ) 一フロ [2, 3— d]ピリダ ジン一 7—ィルォキシメチル) 一ピリジン _ 2—力ルポキシリック アシッド メチルァミ ド、
(18) N— (3—トリフルォロメチルー 4一クロ口フエニル) 一 N,一 (4- (2
一メチルカルバモイゾレピリジン一 4一ィル) ォキシフエ二ノレ) ゥレア、
(1 9) 4一アミノー 5—フルオロー 3— (6— (4—メチル一ピペラジン一 1 一ィル) 一 1H—ベンズイミダゾール一 2—ィル) 一 1H—キノリン一 2—ォ ン、
(20) 4一 (4— ( 1—アミノー 1ーメチルーェチル) —フエニル) - 2 - (4 一 (2—モルホリン一 4_ィル一ェチル) 一フエニルァミノ) 一ピリミジン一 5—カルボ二トリル、
(21) [6— [4— [(4ーェチルビペラジン一 1一ィル) メチル] フヱニル] — 7H—ピロ口 [2, 3-d] ピリミジン一 4一^ fル] 一 ((R) — 1—フエ二 ルェチル) ァミン、
(22) 9 - ( 1—メチルェトキシ) メチルー 12 - (3—ヒ ドロキシプロピル) - 6 H, 7 H, 13H—ィンデノ [2, 1 _a] ピロ口 [3, 4一 c ] カルパゾー ル一 5—オン、
(23) N- (2, 4—ジフルオロフェニル) _N,一 {4-[ (6, 7—ジメ トキ シ一 4一キノリル) 一ォキシ ]— 2 _フルオロフェニル } ゥレア、
(24) 5—[N—メチル一 N— (4—ォクタデシルォキシフエニル) ァセチル] アミノー 2—メチルチオべンゾィック アシッド、
(25) N— [4一 ( 3—ァミノ一 1 H—インダゾール一 4一ィル) フエニル] 一 N,一 (2—フルオロー 5—メチルフエニル) ゥレア、
(26) 2—メチルー 6— [2— ( 1ーメチルー 1 H—イミダゾール _ 2—ィル) —チェノ [3, 2 - b] ピリジン一 7—ィルォキシ] —ベンゾ [b] チォフエ ン一 3—力ルポキシリック アシッド メチルアミ ド、
(27) (R) — 1— (4 - ( 4―フルオロー 2—メチル一 1 H—インドール一 5 —ィルォキシ) 一5—メチルピロ口 [1, 2— f ] [l, 2, 4] トリアジンー 6一ィルォキシ) プロパン一 2—オール
および
(28) (S) — ((R) 一 1一 (4 - (4一フルォロ一 2—メチル _ 1H—インド 一ルー 5—ィルォキシ) 一 5—メチルピロ口 [1, 2— f ] [1, 2, 4] トリ
アジン一 6—ィルォキシ) プロパン一 2—オール) 2—ァミノプロパノエート からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 前記キット。
4 3 . スルホンアミド含有化合物を含んでなる製剤と、 VEGF receptor kinase 阻害物質を含んでなる製剤とをセットにしたことを特徴とするキ、夕トであって、 前記スルホンアミ ド含有化合物が、
一般式 (XIV)
[式中、
A環は、 置換基を有していてもよい、 単環式または二環式芳香環を、
B環は、 置換基を有していてもよい、 6員環式不飽和炭化水素またはへテロ 原子として窒素原子を 1個含む不飽和 6員へテロ環を、
C環は、 置換基を有していてもよい、 窒素原子を 1または 2個含む 5員へテ 口環を、
Wは、 単結合または—C H = C H—を、
Xは一 N (R i) 一または酸素原子を、
Yは 一 C I 3
(R3)— または一 N I— を、 .
Zは一 N (R2) —を意味し、
ここで、 R i、 R2および R3は、 それぞれ独立して同一または異なって水素原 子または低級アルキル基を、
意味する。]
で表わされる化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれら の溶媒和物であって、
前記 VEGF receptor kinase阻害物質が、
4— (3—クロ口一 4一 (シクロプロピルアミノカルボニル) アミノフエノ キシ)一 7—メ トキシ— 6—キノリンカルボキサミ ド、もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 前記キット。
144. VEGF receptor kinase阻害物質が、 4一 (3—クロロー 4一 (シク口 プロピルアミノカルボニル) アミノフエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノ リ ンカルボキサミ ドのメタンスルホン酸塩である、請求項 143に記載のキット。 145. スルホンアミ ド含有化合物が、 N— (3—シァノー 4—メチル一 1 H— インドーノレ一 7—ィル) 一 3—シァノベンゼンス ホンアミ ド、 もしくはその 薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 142〜1 44のいずれか一項に記載のキット。
146 · 癌治療用キットである、 請求項 99、 103、 142および 143のい ずれか一項に記載のキット。
147. 血管新生阻害用キットである、 請求項 99、 103、 142および 14
3のいずれか一項に記載のキット。
148. スルホンアミ ド含有化合物と血管新生阻害物質とを患者に投与すること を特徴とする癌の予防もしくは治療方法および Ζまたは血管新生阻害方法であ つて、
前記スルホンアミ ド含有化合物が、
一般式 (I)
[式中、 Εは、 一 Ο—、 一 N (CH3) ―、 一 CH2—、 一 CH2CH2—または — CH20—を、 Dは、 一 CH2—または一 O—を、 Rlaは、 水素原子またはハ
ロゲン原子を、 R2aは、 ハロゲン原子またはトリフルォロメチル基をそれぞれ 意味する。]
で表わされる化合物、
[式中、 Jは、 一 O—または _ N H—を、 R ibは、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい — 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C ^ 4アルコキシ基、置換基を有していてもよい C — 4アルキルチオ基、置換基を有 していてもよい C 2— 5アルコキシカルボニル基、 ニトロ基、 アジド基、 一 O ( S 02) C H3、 - N ( C H3) 2、 水酸基、 フエ二ル基、 置換基を有するフエニル 基、 ピリジニル基、 チェニル基、 フリル基、 キノリニル基またはトリアゾール 基を、 R2bは、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 置換基を有していてもよ い C ^ eアルキル基、 置換基を有していてもよい C 2— 5アルコキシカルボニル 基、 置換基を有していてもよい C - 4アルコキシ基、 置換基を有していてもよ ぃフヱニル基または置換基を有していてもよいキノリニル基を、 R 3bは、 水素 原子または置換基を有していてもよい アルコキシ基を、 R4¾は、 水素原 子または置換基を有していてもよい — 6アルキル基 (伹し、 R 3bおよび R4b の少なくとも一つは、水素原子である) を、 R5bは、水素原子、ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい C — eアルキル基またはニトロ基を、 R6bは、 水素 原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい d _ 6アルキル基(但し、 R6 が置換基を有していてもよい C 6アルキル基のとき、 R 5bは水素原子で あり、 R?bはハロゲン原子である) を、 R?bは、 ハロゲン原子または置換基を 有していてもよい アルキル基(但し、 R5bまたは R?bのいずれか一方が、 置換基を有していてもよい アルキル基であるか、 あるいは R?b力 S、 ハロ ゲン原子または置換基を有していてもよい — 6アルキル基である場合には、
RSbまたは R のいずれか一方が、 水素原子である) をそれぞれ意味する。]
で表わされる化合物
で表わされる化合物およぴ
式 (IV)
(IV)
で表わされる化合物からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 も しくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 前記方 法。 .
149. スルホンアミ ド含有化合物が、
N— [[(4—クロ口フエニル) ァミノ] カルボニル] —2, 3—ジヒ ドロ一 1
H—インデン一 5—スルホンアミ ド、
N— [[(3, 4—ジクロ口フエニル) ァミノ] 力ルポニル] 一 2, 3—ジヒ ド 口べンゾフラン一 5—スノレホンアミ ド、
N— (2, 4—ジクロ口べンゾィノレ) 一 4—クロ口フエニノレスノレホンアミ ド、 N— ( 2,4—ジクロ口べンゾィ Λ^) _ 5—プロモチォフェン一 2—スノレホンァ ミ ド
および
2—スルファニルアミ ドー 5—クロ口キノキサリン
からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 148記載の方法。 150. スルホンアミド含有化合物が、 Ν— [[(3, 4—ジクロロフヱニル) ァ ミノ] カルボニル] 一 2, 3—ジヒ ドロべンゾフラン一 5—スルホンアミ ドぉ
ょぴ N— (2,4ージクロ口べンゾィノレ) 一 5—プロモチォフェン一 2—スノレホ ンアミ ドからなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬 理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 148記載の 方法。
151. スルホンアミ ド含有化合物が、 N— (2,4—ジクロ口べンゾィル) 一 5 一プロモチォフェン一 2—スルホンアミ ドのナトリゥム塩である、 請求項 14 8記載の方法。
152. 式 (IX)
で表わされる化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれら の溶媒和物と、 血管新生阻害物質とを患者に投与することを特徴とする癌の予 防もしくは治療方法および Zまたは血管新生阻害方法。
153. 血管新生阻害物質が、 VEGF receptor kinase阻害物質である、 請求項
148〜 152のいずれか一項に記載の方法。
154. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 (XXIV)
R4d
Aヽ Xd Y丫 N、R5d (丽)
0
[式 (XXIV) 中、 Adは、 式
(式中、 Rld 'は、 式一V1— V2— V3 (式中、 V1は置換基を有していてもよ い アルキレン基を意味する; V2は、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 カル ボニル基、 スルフィニル基、 スルホニル基、 式 _CONR6d—で表される基、 式一 S 02NR6 d—で表される基、 式一 NR6 dS02—で表される基、 式一 N R6d CO—で表される基または式一 NR6d—で表される基を意味する (式中、
R6 dは、 水素原子、 置換基を有していてもよい C ^6アルキル基または置換基 を有していてもよい。3_8シクロアルキル基を意味する。) ; V3は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C アルキル基、 置換基を有していてもよい C2—
6ァルケ-ル基、置換基を有していてもよい c2_6アルキニル基、置換基を有し ていてもよい C3— 8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C6_10ァリ ール基、 置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基または置換基 を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意味する。)で表される 基を意味する ;
R2 d ' は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい C — 6アルコキシ基、 カル ボキシル基、 置換基を有していてもよい C2— 7アルコキシ力ルポ-ル基または 式'一 CONVa 11 Va l 2で表される基 (式中、 Va l 1は、 水素原子、 置換基を有 していてもよい — 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C 2— 6アルケニ ル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルキニル基、 置換基を有していても よい C 3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C 6— i。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜1 0員へテロァリール基または置換基を有して いてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテ口環式基を意味する; V a 12は、水素原子、 置換基を有していてもよい C eアルキル基、 置換基を有していてもよい C2_
6アルケニル基、 置換基を有していてもよい c2—6アルキニル基、置換基を有し ていてもよい C3_8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C 6 -10ァリ ール基、 置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロアリール基、 置換基を有 していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を'有してい てもよい Ci— eアルコキシ基または置換基を有していてもよい C 3— 8シクロア ルコキシ基を意味する。) で表される基を意味する ;
A1は、 置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する ; R11は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アル キニル基、 置換基を有していてもよい 03_8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい C 64。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロ
ァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基また は置換基を有していてもよいモノー C 6アルキルアミノ基を意味する ;
R12は、 水素原子または置換基を有していてもよい〇卜6アルキル基を意味 する ;
Va l 3は、 酸素原子または硫黄原子を意味する ;
A11は、 置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する ; R13は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基または置換 基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基を意味する ;
R14は、 式ー 314_¥315 (式中、 Va l 4は、 単結合または力ルポニル基 を意味する ; Va l 5は、 水素原子、 水酸基、 置換基を有していてもよい C^ アルキル基、 置換基を有していてもよい c2 6アルケニル基、 置換基を有して いてもよい c2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい c3_8シクロアル キル基、置換基を有していてもよい Ce— i。ァリール基、置換基を有していても よい 5〜10員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜10員非芳 香族へテロ環式基、 アミ'ノ基、置換基を有していてもよいモノー C^eアルキル アミノ基、 置換基を有していてもよいジ一 アルキルアミノ基、 ホルミル基、 カルボキシル基または置換基を有していてもよい c2_7アルコキシカルポニル基 を意味する。) で表される基を意味する ;
xdは、 酸素原子または硫黄原子を意味する ;
Ydは、 式
(式中、 R3d'は、 水素原子、 置換基を有していてもよい Ci 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、置換基を有していてもよい C2 _6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基 を有していてもよい C2 7ァシル基または置換基を有していてもよい C2_7ァ ルコキシカルボ二ル基を意味する ;
R7dおよび R8 dは、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 -トロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を 有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C 6 アルコキシ基、置換基を有していてもよい d_ 6アルキルチオ基、ホルミル基、 置換基を有していてもよい C2_7ァシル基、 置換基を有していてもよい C2_7 アルコキシ力ルポニル基または式一 CON Vd lVd2 (式中、 ぉょび は、 それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい C^eアルキ ル基を意味する。) で表される基を意味する ;
R9 dは、 水素原子、 ハロゲン原子または Ci— 6アルキル基を意味する ; W1および W2は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子また は窒素原子を意味する。) で表される基を意味する ;
R4dは、 水素原子、 置換基を有していてもよい Ci— eアルキル基、 置換基を 有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい C2— 7ァシル基または置換基を有していてもよい C2— 7アルコキ シカルポ二ル基を意味する ;
R5 dは、 水素原子、 置換基を有していてもよい — 6アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2_ 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい。 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロ ァリ一ル基または置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテ口環式基 を意味する]
で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 1 53に記載の方法。
155. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 (XXV)
[式 (XXV) 中、 Rleは、 式一 Vie一 一 (式中、 V は、 置換基を有 していてもよい アルキレン基を意味する ; V2eは、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 カルボニル基、 スルフィュル基、 スルホニル基、 式 _CONR6e— で表される基、 式 _S02NR6e—で表される基、 式 _NR6eS〇2—で表され る基、 式一 NR6eCO—で表される基または式一 NR6e—で表される基を意味 する (式中、 R6eは、 水素原子、 置換基を有していてもよい — 6アルキル基 または置換基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基を意味する。) ; V3e は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C 6アルキル基、 置換基を有して いてもよい C 2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_ 6アルキニル 基、 置換基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していて もよい C 6—丄。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリー ル基または置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテ口環式基を意味 する。) で表される基を意味する ;
R2eは、 シァノ基、 置換基を有していてもよい C — 6アルコキシ基、 力ルポ キシル基、 置換基を有していてもよい C2_ 7アルコキシカルボニル基または式 一 CONVel lVe 12で表される基 (式中、 Vs 11は、 水素原子、 置換基を有し ていてもよいじ卜 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C 2— 6アルケニル 基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよ い C3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい。 。ァリール基、 置 換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基または置換基を有してい てもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意味する ; Ve l2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C^ eアルキル基、 置換基を有していてもよい C2_ 6アルケニル基、置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、置換基を有し ていてもよい C3_8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい。 。ァリ
ール基、 置換基を有していてもよい 5〜10員へテロアリール基、 置換基を有 していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有してい てもよい C 6アルコキシ基または置換基を有していてもよい C 3-8シクロア ルコキシ基を意味する。) で表される基を意味する ;
Y1は、 式
(式中、 1 ぉょぴ186は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァ ノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい Ci— 6アルキル基、 置 換基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい — 6アルコキシ基、ホルミル基、置換基を有していてもよい c2_7ァシル基、 置換基を有していてもよい C2_ 7アルコキシカルボニル基または式一 CON V el ve2 (式中、 velおよび ve2は、 それぞれ独立して水素原子または置換基 を有していてもよい アルキル基を意味する。) で表される基を意味する ; w16および w2 eは、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子ま たは窒素原子を意味する。) で表される基を意味する ;
尺 ぉょぴ1 "は、それぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい
6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を 有していてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シク 口アルキル基、 置換基を有していてもよい c2_7ァシル基または置換基を有し ていてもよい C2— 7アルコキシカルボ二ル基を意味する ;
R5 eは、 水素原子、 置換基を有していてもよい — 6アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2_ 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_ 6アル キ-ル基、 置換基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい Ce^。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロ ァリール基または置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基
を意味する] .
で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 153に記載の方法。
156. Rleがじュ アルキル基 (ただし、 Rleは Ci— 6アルキル基を有してい てもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 じュ^アルコキシ基、 ァ ミノ基、モノー アルキルアミノ基およぴジー アルキルアミノ基からな る群から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよい) である、 請求項 155に 記載の方法。
(式中、 R a 3はメチル基を意味する ; Ra lは水素原子または水酸基を意味す る; Ra 2は、 メ トキシ基、 エトキシ基、 1一ピロリジニル基、 1ーピペリジニ ル基、 4一モルホリニル基、 ジメチルァミノ基またはジェチルァミノ基を意味 する。) で表される基である、 請求項 155に記載の方法。
158. Rleがメチル基または 2—メ トキシェチル基である、 請求項 1 55に記 載の方法。
159. R2eがシァノ基または式一 CONVe 11 Ve l2で表される基 (式中、 Ve 11は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有し ' ていてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルキニ, ル基、 置換基を有していてもよい。3— 8シクロアルキル基、 置換基を有してい てもよい Ce— 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリ ール基または置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意 味する ; Ve l 2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい ナルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、置換基を有していてもよい C 2 —6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、 置換基 を有していてもよい。 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員 ヘテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式
基、 水酸基、 置換基を有していてもよい アルコキシ基または置換基を有 していてもよい C3— 8シクロアルコキシ基を意味する。) である、請求項 1 55 に記載の方法。
1 60. R2eがシァノ基または式一CONHVe 16で表される基 (式中、 Ve l 6 は、 水素原子、 C — 6アルキル基、 C3_8シクロアルキル基、 アルコキシ 基または C3_8シクロアルコキシ基を意味する。 ただし、 Ve l 6は、 ハロゲン 原子、 シァノ基、 水酸基および C^eアルコキシ基からなる群から選ばれる 1 以上の置換基を有していてもよい。) である、 請求項 1 55に記載の方法。
1 6 1. R2 eが式一 CONHVe 17で表される基 (式中、 Ve l 7は、 水素原子、 アルキル基または C^eアルコキシ基を意味する。) である、 請求項 1 5 5に記載の方法。
1 62. R
2eが式— CONHV
e 18で表される基 (式中、 V
e l 8は、 水素原子、 メチル基またはメ トキシ基を意味する。) である、 請求項 1 55に記載の方法。 1 63. Y
1が式
(式中、 R71は、 水素原子またはハロゲン原子を意味する。) で表される基で ある、 請求項 1 55に記載の方法。
1 64. R3 eおよび R4eが水素原子である、 請求項 1 55に記載の方法。
1 6 5. R5 eが水素原子、 。卜 6アルキル基、 C3— 8シクロアルキル基または C6 _ 。ァリール基 (ただし、 R5 eは、 ハロゲン原子およびメタンスルホ二ル基か らなる群から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよい) である、 請求項 1 5 5に記載の方法。
1 6 6. R5eがメチル基、 ェチル基またはシクロプロピル基である、 請求項 1 5 5に記載の方法。
1 6 7. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 (V)
■ [式中、 Ricは水素原子、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基またはシクロ プロピル基を意味し、 R2。は一NH2または一 NHOCH3を意味する。] で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 153に記載の方法。
168. VEGF receptor kinase阻害物質が、
N- (4一 (6—シァノ一7— (2—メ トキシェトキシ) _ 4—キノリル) ォ 'キシ一 2 _フルオロフェニノレ) _N, - (4—フルオロフェニル) ゥレア、 N—(2—クロロー 4— ((6—シァノー 7— ((1ーメチルー 4—ピペリジル) メ トキシ) 一 4—キノリル) 才キシ) フエニル) — N' ーシクロプロピルゥ レア、
N— (4一 ((6—シァノー 7_ (((2 R) —3— (ジェチルァミノ) 一2—ヒ ドロキシプロピル) 才キシ) 一 4一キノリル) 才キシ) フエニル) 一 N, 一 (4ーフノレ才ロフエ二ノレ) ゥレア、
N— (4一 ((6—シァノー 7 _ (((2 R) 一 2—ヒ ドロキシ一 3— (1一ピロ リジノ) プロピル) 才キシ) 一 4—キノリル) 才キシ) フエニル) 一 N, 一 (4—フルオロフヱ二ル) ゥレア、
4一 (3—クロロー 4 _ (シクロプロピルアミノカルボニル) ァミノフエノキ シ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、
4一 (3—クロ口一 4 - (シクロプロピルアミノカルボニル) アミノフエノキ シ) 一 7— (2—メ トキシエトキシ) 一 6—キノリンカルボキサミ ド、 N 6—シクロプロピル一 4— (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ) 力ルポニル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキ サミ ド、
N 6 - (2—メ トキシェチル) 一 4— (3—クロロー 4一 ((:(シクロプロピル
ァミノ) カルボニル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリン カルボキサミ ド、
N 6 - ( 2—フルォロェチル) 一 4一 (3—クロロー 4一 ((:(シクロプロピル ァミノ) カルボニル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリン カルボキサミ ド、
N 6—メ トキシー 4— ( 3—クロロー 4— ( ( (シクロプロピルァミノ) カルボ ニル)ァミノ)フエノキシ)一 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、 N 6—メチルー 4— ( 3—クロロー.4— ( ( (シクロプロピルァミノ) 力ルポ二 ル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、 N 6—ェチルー 4一 (3—クロロー 4— ( ( (シクロプロピルァミノ) 力ルポ二 ル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 4 - ( 3—フノレオロー 4一 (シクロプロピルァミノカノレポニル) アミノフエノ キシ) 一 7 _ ( 2—メ トキシェトキシ) 一 6—キノリンカルボキサミ ド、 4一 (3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル) アミノブエノキ シ) 一 7 _ ( 2—ヒ ドロキシエトキシ) 一 6—キノリンカルポキサミ ド、
4 - ( 3—クロロー 4 - (シクロプロピルアミノカルボニル) ァミノフエノキ シ) — 7 - ( ( 2 S ) 一 2, 3—ジヒ ドロキシプロピル) ォキシ一 6—キノ リンカルボキサミ ド、
4一 (3—クロロー 4一 (メチルァミノカルボニル) アミノフエノキシ) 一7 ーメ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4 - ( 3—クロロー 4— (ェチルァミノカルボニル) アミノフエノキシ) 一 7
—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、
N 6—メ トキシ一 4一 (3—クロロー 4— ( ( (ェチルァミノ) 力ルポニル) ァ ミノ) フエノキシ) — 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 4 - ( 3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル) ァミノフエノキ シ) 一 7— (2—エトキシエトキシ) 一 6—キノリンカルポキサミ ド、 4一 (4— ( (シクロプロピルアミノ) 力ルポニル) アミノフエノキシ) - 7 - ( 2—メ トキシェトキシ) 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N- ( 2 _フルオロー 4 _(( 6—力ルバモイノレ一 7—メ トキシ一 4ーキノリノレ) ォキシ) フエ-ノレ) 一 N, ーシクロプロピノレゥレア、
N 6 - (2—ヒドロキシェチル) 一 4一 (3—クロロー 4一 (((シクロプロピ ルァミノ) カルボニル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリ ンカルボキサミ ド、
4 - (3—クロ口一 4— ( 1一プロピルアミノカルボニル) アミノフエノキシ)
_ 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、
4 - (3—クロロー 4_ ( c i s一 2 _フルオローシクロプロピルァミノカル ポニル)アミノフエノキシ) 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、 N 6—メチルー 4一 (3—クロロー 4一 (((シクロプロピルァミノ) 力ルポ二 ル) ァミノ) フエノキシ) .ー 7— (2—メ トキシェトキシ) 一 6一キノリン カルボキサミ ド、
N 6一メチル _ 4一 (3—クロロー 4— ( ((ェチルァミノ) 力ルポニル) アミ ノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルポキサミ ド、
4一 (3—クロロー 4一 (シクロプロピルアミノカルポニル) ァミノフエノキ シ) — 7 - (2 - (4—モノレフォリノ) ェトキシ) 一 6—キノリンカルポキ サミ ド、
4一 (3—クロ口一 4 - (2—フルォロェチルァミノカルボ-ル) ァミノフエ ノキシ) 一 7—メ トキシー 6 _キノリンカルボキサミ ド、
N6— ((2R) テトラヒ ドロ一 2—ブラ-ルメチル) 一 4— (3—クロロニ 4 一 ((:(メチルァミノ) 力ルポニル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシー
6—キノリンカルボキサミ ド、
4― ( 3—フルオロー 4一 (ェチルァミノカルボニル) アミノフエノキシ) -
7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 (3—クロロー 4— ((: (シクロプロピルァミノ) カルボニル) ァミノ) フ エノキシ) 一 7— ((2 R) —2—ヒ ドロキシ一 3— (1一ピロリジノ) プ ロポキシ) 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メチル一 4一 (3—クロロー 4― ( ((メチルァミノ) カルボニル) アミ
ノ) フエノキシ) 一 7— ((2 R) — 3—ジェチルァミノ一 2—ヒ ドロキシ プロポキシ) 一 6—キノリンカルポキサミ ド、
N 6—メチルー 4一 (3—クロロー 4一 (((ヱチルァミノ) カルボニル) アミ ノ) フエノキシ) 一 7— ((2 R) 一 3—ジェチルァミノ一 2—ヒ ドロキシ プロポキシ) 一 6—キノリンカルポキサミ ド、
N 6—メチルー 4一 (3—クロロー 4— ( ((メチルァミノ) カルボ-ル) アミ ノ) フヱノキシ) 一 7_ ((2 R) ー 2—ヒ ドロキシー 3— (1一ピロリジ ノ) プロポキシ) 一 6 _キノリンカルポキサミ ド、■
N6—メチルー 4一 (3^クロロー 4一 (((ェチルァミノ) 力ルポニル) アミ ノ) フヱノキシ) 一 7— ((2 R) _2—ヒ ドロキシー 3— (1一ピロリジ ノ) プロポキシ) 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチル一4一 (3—クロロー 4— ( ((メチルァミノ) 力ルポニル) アミ ノ) フヱノキシ) 一 7— ((1—メチルー 4—ピペリジル) メ トキシ) 一 6 ーキノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4一 (3—クロロー 4— ( ((ェチルァミノ) カルボニル) アミ ノ) フエノキシ) 一 7— ((1—メチルー 4ーピペリジル) メ トキシ) 一 6
—キノリンカルボキサミ ド、
N— (4一 (6—シァノ一 7— (2—メ トキシエトキシ) 一4—キノリル) ォ キシー 2—フノレオロフェニノレ) — N, —シクロプロピノレゥレア、
N— (4— (6—シァノー 7— (3— (4—モルホリノ) プロポキシ) ー4一 キノリノレ) ォキシフエニル) -N7 ― (3— (メチルスルホニル) フエニル) ゥレア、
4一 (4— ((シクロプロピルァミノ) カルボニル) アミノフエノキシ) 一 7— メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 (3—フルオロー 4一 ((2—フルォロェチルァミノ) カルボニル) ァミノ フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6 - (2—エトキシェチル) ー4一 (3—クロロー 4一 (:((メチルァミノ) カルボニル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルポキ
サミ ド、
4一 ( 4 - ( 3—ェチルゥレイ ド) 一 3—フルオローフエノキシ) 一 7—メ ト キシキノリン一 6—カ^/ボキシリック アシッド (2—シァノエチ^/) 了 S ド、
および
N— ( 4 - ( 6 - ( 2—シァノエチル) 力ルバモイルー 7—メ トキシ一 4—キ ノリノレ) 才キシ一 2—フルオロフェニノレ) — N' —シクロプロピノレゥレア からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 1 5 3に記載の方法。 1 6 9 . VEGF receptor kinase阻害物質が、
4 - ( 3—クロロー 4— (シク口プロピルァミノカルボニル) ァミノフエノキ シ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、
4— ( 3—クロロー 4 _ (ェチルァミノ力ルポニル) アミノフエノキシ) 一 7 ーメ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メ トキシ一 4一 (3—クロ口一 4一 (((シクロプロピルァミノ) カルボ ニル)ァミノ)フエノキシ)一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、 4 - ( 3—クロロー 4一 (メチルァミノカルボニル) アミノフエノキシ) 一 7
—メ トキシー 6一キノリンカルボキサミ ド
および
N 6—メ トキシー 4一 (3—クロ口一 4一 (((ェチルァミノ) 力ルポニル) ァ ミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 1 5 3に記載の方法。 1 7 0 . VEGF receptor kinase阻害物質が、 4一 ( 3—クロロー 4一 (シクロプ 口ピルアミノカルボニル)アミノフエノキシ)一7—メ トキシー 6—キノリンカ ルポキサミ ド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和 物である、 請求項 1 5 3に記載の方法。
1 7 1 . VEGF receptor kinase阻害物質が、 4一 (3—クロ口一 4— (シクロプ
口ピルアミノカルボニル) アミノフヱノキシ)一 7—メ トキシ一 6—キノ リンカ ルポキサミ ドのメタンスルホン酸塩である、 請求項 153に記載の方法。
72. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 (XXVI)
[式 (XXVI) 中、 R
l l fは、 水素原子、 置換基を有していてもよい アル キル基、 置換基を有していてもよい c
2_
6アルケニル基、 置換基を有していて もよい C
2_
6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C
3—
8シクロアルキル 基、置換基を有していてもよい C^。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族 ヘテロ環式基または置換基を有していてもよいモノ一 c —
6アル-キルアミノ基 を意味する ;
R12 fは、 水素原子または置換基を有していてもよい C^ 6アルキル基を意 味する ;
νί13は、 酸素原子または硫黄原子を意味する ;
Al l fは、 置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する ; は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アル キニル基、 置換基を有していてもよい c3_8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい C2— 7ァシル基または置換基を有していてもよい C2_7アルコキ シカルポ-ル基を意味する ;
R5 fは、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有し
ていてもよい C 6 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロ ァリール基または置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基 を意味する ;
R9 iは、 水素原子、 ハロゲン原子または置換基を有していてもよい ァ ルキル基を意味する]
で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 153に記載の方法。
1 73. Rl l fが置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基ま たは置換基を有していてもよいモノー C^sアルキルアミノ基である、請求項 1
72に記載の方法。
174. Rl l fが以下の置換基群から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよ い式
で表される基からなる群から選ばれるいずれか 1の基である、 請求項 172 に記載の方法。 水酸基、 アルキル基、 。3_8シクロアルキル基、 式
で表される基(式中、 RN1およぴ 2はそれぞれ独立して水素原子または置 換基を有していてもよい — 6アルキル基を意味する。)
で表される基からなる群から選ばれるいずれか 1の基である、 請求項 1 72 に記載の方法。
76. R12 fが水素原子である、 請求項 1 72に記載の方法。
77. Vf 13が酸素原子である、 請求項 1 72に記載の方法。
78. Al l fが炭素原子である、 請求項 1 72に記載の方法。
79. R4 iが水素原子である、 請求項 1 72に記載の方法。
80. R5 iが 6アルキル基または C3_8シクロアルキル基である、 請求項 1 72に記載の方法。
8 1. R5 fがメチル基である、 請求項 1 72に記載の方法。
82. R9 iが水素原子である、 請求項 1 72に記載の方法。
83. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 (VI)
[式中、 Ridは、 置換基群 αから選ばれる 1以上の置換基を有していてもよ い次式
で表される基からなる群から選ばれるいずれか 1の基を意味し、 R2dは
HR3d (式中、 はメチル基、ェチル基またはシクロプロピル基を意味する。) を意味する。 ただし、 置換基群 αとは、 水酸基、 6アルキル基、 C3_8シ クロアルキル基、 ならびに次式
で表される基 (式中、 RN1'および RN2'はそれぞれ独立して水素原子または Ci
_6アルキル基を意味する。) の群を意味する。]
で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 1 53に記載の方法。
84. VEGF receptor kinase阻害物質が、
5— (2 - (((4—ヒ ドロキシー 4—メチルビペリジン一 1一ィル) カルボ二 ル) ァミノ) ピリジン— 4—ィルォキシ) 一 1 H f ンドール一 1一力ルポ ン酸 メチルァミ ド、
N 1ーメチル一 5 - (2 - ((4一ヒ ドロキシピペリジノ) カルボニル) ァミノ 一 4一ピリジル) ォキシ— 1 H— 1一^ f ンドールカルポキサミ ド、
N1—メチル一 5— (2— (((4_ (ピロリジン一 1—ィル) ピぺリジン一 1 一ィル) カルボニル) ァミノ) ピリジン一 4一ィルォキシ) ー 111ー 1ーィ ンドール力ルポキサミ ド、
N 1ーメチルー 5— (2 - (((4一 (ピペリジン一 1一ィル) ピペリジン一 1 一^ ル) カルボニル) ァミノ) ピリジン一 4—ィルォキシ) 一 1 H— 1—ィ ンドーノレ力ルポキサミ ド
および
N4 - (4一 ( 1 - (メチルァミノ) 力ルポ二ルー 1 H— 5—インドリル) ォ キシー 2—ピリジル) 一 4一モルホリンカルポキサミ ド
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的に
許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 1 53に記載の方法。 85. VEGF receptor kinase阻害物質が、
(1) N— (4—プロモー 2 _フルオロフヱ-ノレ) 一 6—メ トキシー 7— [2— (1H— 1, 2, 3—トリアゾール _ 1 fル) エトキシ] キナゾリン _ 4— ァミン、
(2) N— (4—プロモ一 2—フルオロフェニル) ー6—メ トキシー 7— [( 1 - メチルビペリジン一 4一^ fル) メ トキシ] キナゾリン一 4—ァミン、
(3) 3 - [(2, 4一ジメチルビロール一 5—ィル) メチレン] 一 2—インドリ ノン、
(4) (Z) — 3— (2, 4—ジメチル一 5— (2—ォキソ一 1, 2—ジヒ ドロイ ン'ドール一 3—イリデンメチル) 一 1 H—ピロ一ルー 3—ィル) 一プロピオ二 ック ァシッド、
(5) 5— (5—フルォロ _ 2—ォキソ一 1, 2—ジヒ ドロインドール一 3—ィ リデンメチル) — 2, 4—ジメチル _ 1 H—ピロ一ルー 3—カルボキシリック アシッド (2—ジェチルアミノエチル) アミ ド、
(6) N, N—ジメチルグリシン 3— { 5, 6, 7, 1 3—テトラヒ ドロ一 9— [(1ーメチルェトキシ) メチル] 一 5—ォキソー 1 2H—ィンデノ (2, 1一 a) ピロ口 (3, 4一 c) カルバゾールー 1 2—ィル } プロピルエステル、
(7) 3 - (4—ブロモー 2, 6—ジフルォロ一ベンジルォキシ) - 5 - [3— (4—ピロリジン一 1一ィル一ブチル) —ウレイ ド] —イソチアゾール _ 4一 カルボキシリック ァシッド アミ ド、
(8) N— {2—クロロー 4— [(6, 7—ジメ トキシー 4—キナゾリニル) ォキ シ] フエ二ル} 一 N,一プロピルゥレア、
(9) 1一 (4—クロロア二リノ) 一4— (4—ピリジルメチル) フタラジン、 (1 0) N_ { 2—クロロー 4_ [(6, 7—ジメ トキシー 4一キノリル) ォキシ] フエ二ル} 一 N,一 (5—メチルー 3—イソキサゾリル) ゥレア、
( 1 1 ) 4一 [(4ーフノレオ口一 2—メチルインドーノレ一 5—ィノレ) 才キシ] 一 6 ーメ トキシ一 7— [3— (ピロリジン一 1—ィル) プロポキシ] キナゾリン、
(12) 6 - [2— (メチルカルバモイル) フエ-ルスルファニル] - 3 -E- [2 - (ピリジン一 2—ィル) ェテュル] ィンダゾール、
(13) 5— ((Z) 一 (5—フルオロー 2—ォキソ一 1, 2—ジヒ ドロ一 3H— インドールー 3—^ f リデン) メチル) 一 N— ((2S) 一 2—ヒ ドロキシー 3— モルホリン一 4ーィルプロピル) 一 2, 4ージメチルー 1 H—ピロ一ノレ一 3 - 力ルポキサミ ド、
(14) 3— ((キノリン一4—ィルメチル) ァミノ) 一N— (4 - (トリフルォ ロメ トキシ) フエニル) チォフェン一 2—力ルポキサミ ド、
(15) 6一 (2, 6—ジク口口フエニル) - 8—メチルー 2—フエニルァミノ 一 8 H—ピリ ド [2, 3— d]ピリミジン一 7—オン、
(1.6) 2— ((1, 6—ジヒ ドロ一 6—ォキソ一ピリジン一 3 fルメチル) ァ ミノ) -N- (3 - (トリフルォロメチル) フエニル) 一 3 _ピリジン一カル ポキサミ ド、
(17) 4一 (4— (4一クロローフエニルァミノ) ーフロ [2, 3_ d]ピリダ ジン一 7—ィルォキシメチル) 一ピリジン一 2—カルボキシリック アシッド メチルァミ ド、
(18) N— (3—トリフルォロメチルー 4ークロロフヱニル) _Ν'— (4- (2 —メチルカルパモイルビリジン一 4一ィル) ォキシフエニル) ゥレア、
(19) 4ーァミノ一 5—フルオロー 3 - (6 - (4—メチルーピペラジン一 1 一ィル) _ 1H—べンズイミダゾール一 2—ィル) 一 1H—キノリン一 2—ォ ン、
(20) 4— (4一 (1 _アミノー 1—メチルーェチル) 一フエニル) _2— (4 一 (2 _モルホリン一 4ーィル—ェチル) —フエニルァミノ) 一ピリミジン— 5—力ルポ二トリル、
(21) [6— [4一 [(4ーェチルビペラジン一 1一ィル) メチル] フエニル] 一 7Η—ピロ口 [2, 3-d] ピリミジンー4一ィル] 一 ((R) —1—フエ二 ルェチル) ァミン、
(22) 9— (1—メチルェトキシ) メチル一 12- (3—ヒ ドロキシプロピル)
- 6 H, 7 H, 1 3H—ィンデノ [2, 1—a] ピロ口 [3, 4 - c] カルバゾー ルー 5一オン、
(23) N- (2, 4ージフルオロフェニル) 一 N,一 { 4一 [ (6, 7—ジメ トキ シー 4一キノリル) —ォキシ]— 2 _フルオロフェニル } ゥレア、
(24) 5— [N—メチル _N_ (4—ォクタデシルォキシフヱニル) ァセチル] アミノー 2—メチルチオべンゾィック アシッド、
(25) N— [4一 (3—アミノー 1H—インダゾール一4—ィル) フヱニル] — N,一 (2—フノレオ口一 5—メチルフエニル) ゥレア、
(26) 2—メチルー 6 - [2 - (1—メチルー 1H—ィミダゾ一ルー 2—ィル) ーチエノ ['3, 2 -b] ピリジン一 7—ィルォキシ] 一べンゾ [b] チォフエ ン 3一力ルポキシリック アシッド メチルアミ ド、
(27) (R) — 1一 (4一 (4—フルオロー 2—メチルー 1H—インドール— 5 一ィルォキシ) 一 5—メチルピロ口 [1, 2 - f ] [ 1, 2, 4] トリアジンー 6—イノレオキシ) プロパン一 2—ォーノレ
および
(28) (S) 一 ((R) _ 1— (4 - (4—フルォロ一 2—メチルー 1H—インド 一ルー 5 _ィルォキシ) 一5—メチルピロ口 [1, 2— f ] [1, 2, 4] トリ アジンー 6—ィルォキシ) プロパン一 2—オール) 2—ァミノプロパノエート からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 1 53に記載の方法。 1 8 6. VEGF receptor kinase 阻害物質が、 2C3 antibody, IMC'1121b、 IMC-18F1、IMC-1C11および IMC-2C6からなる群から選択される少なくとも 1つの抗体である、 請求項 1 53に記載の方法。
1 87. 血管新生阻害物質が、 抗 VEGF抗体である、請求項 148〜1 52のい ずれか一項に記載の方法。
1 88. 血管新生阻害物質が、 FGF receptor kinase阻害物質である、 請求項 1 48〜 1 5 2のいずれか一項に記載の方法。
189. FGF receptor kinase阻害物質が、 1— [2—アミノー 6_ (3, 5 -
ジメ トキシフエ二ル) 一ピリ ド (2, 3-d) ピリミジン一 7—ィル] 一 3— tert—プチルゥレアおょぴ 1一 tert—プチルー 3— [ 2—( 3—ジメチルアミノ) プロピルァミノ一 6— (3, 5—ジメ トキシフエ-ル) 一ピリ ド (2, 3- d) ピリミジン一 7—ィル] ゥレアからなる群から選択される少なくとも 1つの化 合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物であ'る、 請求項 188に記載の方法。
90. 血管新生阻害物質が、 抗 FGF抗体である、 請求項 148〜 1 52のい ずれか一項に記載の方法。
9 1. スルホンァミド含有化合物と VEGF receptor kinase阻害物質とを患者 に投与することを特徴とする癌の予防もしくは治療方法および/または血管新 生阻害方法であって、
前記スルホンアミド含有化合物が、
一般式 (XIV)
[式中
A環は、 置換基を有していてもよい、 単環式または二環式芳香環を、
B環は、 置換基を有していてもよい、 6員環式不飽和炭化水素またはへテロ 原子として窒素原子を 1個含む不飽和 6員へテロ環を、
C環は、 置換基を有していてもよい、 窒素原子を 1または 2個含む 5員へテ 口環を、
Wは、 単結合または一 CH=CH—を、
Xは一 N (Ri) —または酸素原子を、
Yは
一 C(R3)— または一 N—— を、
Zは一 N (R2) —を意味し、
ここで、 Ri、 R2および R3は、それぞれ独立して同一または異なって水素原 子または低級アルキル基を、
意味する。]
で表わされる化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれら の溶媒和物であって、
前記 VEGF receptor kinase阻害物質が、
(10) N— {2—クロ口— 4一 [(6, 7—ジメ トキシー 4—キノリル) ォキシ] フエ二ル} _N,一 (5—メチル一 3—ィソキサゾリル) ゥレア、
(1 1) 4 - [(4—フルオロー 2—メチルインドール—5—ィル) ォキシ] 一 6 —メ トキシ一 7— [3— (ピロリジン一 1_ィル) プロポキシ] キナゾリン、
( 1 2) 6 - [2 - (メチルカ/レバモイノレ) フエニルスルファニル] - 3 -E- [2— (ピリジン一 2 ル) ェテュル] インダゾール、
(1 3) 5 - ((Z) - (5—フルオロー 2—ォキソ _ 1, 2—ジヒ ドロ一3H— インドールー 3—イリデン) メチル) 一 N— ((2S) 一 2—ヒ ドロキシ一3— モノレホリン一 4ーィルプロピノレ) 一 2, 4—ジメチル— 1 H—ピロ一ノレ一 3— 力ルポキサミ ド、
(14) 3― ((キノリン一 4—ィルメチル) ァミノ) 一 N— (4 - (トリフルォ ロメ トキシ) フエニル) チォフェン一 2—カルボキサミ ド、
(1 5) 6— (2, 6—ジクロ口フエニル) 一 8—メチル一 2—フエニルァミノ 一 8 H—ピリ ド [2, 3— d]ピリミジン一 7 _オン、
(16) 2— ((1, 6—ジヒ ドロ一 6—ォキソ一ピリジン一 3—ィルメチル) 了 ミノ) 一 N— (3— (トリフルォロメチル) フエニル) _ 3—ピリジン一カル ボキサミ ド、
(1 7) 4— (4一 (4—クロ口一フエニルァミノ) 一フロ [2, 3— d]ピリダ
ジン一 Ί一ィルォキシメチル) —ピリジン一 2—カルポキシリック アシッド メチルアミ ド、
(1 8) Ν— (3—トリフルォロメチルー 4ークロロフヱ-ル) 一 N'— (4- (2 一メチルカノレバモイノレピリジン一 4ーィノレ) 才キシフエニル) ゥレア、
(1 9) 4一アミノー 5—フルオロー 3— (6 - (4—メチルーピペラジン一 1 一ィル) 一 1 Η—ベンズイミダゾールー 2—ィル) 一 1 Η—キノリンー 2—才 ン、
(20) 4 - (4— (1—ァミノ一 1ーメチルーェチル) 一フエニル) —2— (4 一 ( 2—モルホリン一 4—ィル一ェチル) —フエニルァミノ) 一ピリミジン一 5—力ルポ二トリル、
(2'1) [6— [4 - [(4—ェチルビペラジン一 1—ィル) メチル] フエニル] — 7Η—ピロ口 [2, 3- d] ピリミジン一 4—ィル] 一 ((R) — 1一フエ二 ルェチル) ァミン、
(22) 9― ( 1ーメチルェトキシ) メチル一 1 2 - (3—ヒ ドロキシプロピル) — 6H, 7H, 1 3H—インデノ [2, 1— a] ピロ口 [3, 4 - c ] カルパゾー ルー 5一オン、
(23) N— (2, 4ージフルオロフェニル) _Ν'— {4—[ (6, 7—ジメ トキ シ一 4一キノリル) 一ォキシ]— 2—フルオロフェニル } ゥレア.、
(24) 5— [Ν—メチル一Ν— (4ーォクタデシルォキシフエニル) ァセチル] ァミノ一 2—メチルチオべンゾイツク アシッド、
(25) Ν— [4 - ( 3—アミノー 1 Η—インダゾール一 4—ィル) フエニル] — Ν'— (2—フルオロー 5—メチルフエニル) ゥレア、
(26) 2—メチルー 6— [2 - (1ーメチルー 1H—イミダゾールー 2—ィノレ) ーチエノ [3, 2 - b] ピリジン一 7—ィルォキシ] —ベンゾ [b] チォフエ ン一 3—カルボキシリック アシッド メチルアミ ド、
(27) (R) — 1— (4— (4—フルオロー 2—メチルー 1H—インドールー 5 一ィルォキシ) 一 5—メチルピロ口 [1, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリアジンー 6—ィルォキシ) プロパン一 2—オール
および
(28) (S) - ((R) - 1 - (4— (4一フルオロー 2 _メチル一 1H—インド 一ルー 5—ィルォキシ) 一 5一メチルピロ口 [1, 2 - f ] [ 1, 2, 4] トリ ァジン— 6—ィルォキシ) プロパン一 2—オール) 2—ァミノプロパノエート からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 前記方法。
192. スルホンァミ ド含有化合物と VEGF receptor kinase阻害物質とを患者 に投与することを特徴とする癌の予防もしくは治療方法および Zまたは血管新 生阻害方法であって、
前記スルホンアミ ド含有化合物が、
一般式 (XIV)
[式中、
A環は、 置換基を有していてもよい、 単環式または二環式芳香環を、 B環は、 置換基を有していてもよい、 6員環式不飽和炭化水素またはへテロ 原子として窒素原子を 1個含む不飽和 6員へテロ環を、
C環は、 置換基を有していてもよい、 窒素原子を 1または 2個含む 5員へテ 口環を、
Wは、 単結合または一 CH二 CH—を、
Xは一 N (Ri) —または酸素原子を、
Yは
—C I 3
(R3)— または —— N I— を
Zは一N (R2) 一を意味し、
ここで、 Ri、 R2および R3は、それぞれ独立して同一または異なって水素原 子または低級アルキル基を、
意味する。] .
で表わされる化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれら の溶媒和物であって、
前記 VEGF receptor kinase阻害物質が、
4一 (3—クロロー 4一 (シクロプロピルアミノカルボニル) アミノフエノ キシ)一 7—メ トキシ— 6—キノリンカルポキサミ ド、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 前記方法。
1 93. VEGF receptor kinase阻害物質が、 4一 (3—クロロー 4一 (シクロ プロピルァミノカルボニル) アミノフエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリ ンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩である、 請求項 1 9 2に記載の方法。
1 94. スルホンアミ ド含有化合物が、 N— (3—シァノー 4ーメチルー 1H— インドーノレ一 7—ィノレ) 一 3—シァノベンゼンスノレホンアミ ド、 もしくはその 薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 1 9 1〜1 93のいずれか一項に記載の方法。
195. 血管新生阻害物質と組み合わせてなる医薬組成物の製造のためのスルホ ンアミ ド含有化合物の使用であって、
前記スルホンアミ ド含有化合物が、
一般式 (I)
[式中、 Eは、 一 O—、 一 N (CH3) ―、 一 CH2—、 一 CH2CH2—または 一 CH2O—を、 Dは、 一 CH2—または一O—を、 Riaは、 水素原子またはハ ロゲン原子を、 R は、 ハロゲン原子またはトリフルォロメチル基をそれぞれ
意味する。]
で表わされる化合物、
一般式 (II)
[式中、 Jは、 _0—またはーNH—を、 Ribは、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい C — eアルキル基、 置換基を有していてもよい ― 4アルコキシ基、置換基を有していてもよい Ci_
4アルキルチオ基、置換基を有 していてもよい C
2_
5アルコキシカルボニル基、 二トロ基、 アジド基、 一 O (S 0'
2) CH
3、 — N (CH
3) 2、 水酸基、 フエ二ル基、 置換基を有するフヱニル 基、 ピリジニル基、 チェニル基、 フリル基、 キノリニル基またはトリアゾール 基を、 R は、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 置換基を有していてもよ い —
6アルキル基、 置換基を有していてもよい C
2_
5アルコキシカルポニル 基、 置換基を有していてもよい アルコキシ基、 置換基を有していてもよ ぃフヱニル基または置換基を有していてもよいキノリニル基を、 R
3Mま、 水素 原子または置換基を有していてもよい
アルコキシ基を、 R
4bは、 水素原 子または置換基を有していてもよい C —
6アルキル基 (但し、 R
3bおよび R
4b の少なくとも一つは、水素原子である) を、 R
5bは、水素原子、ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい アルキル基またはニトロ基を、 R
6bは、 水素 原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい d_
6アルキル基(但し、
RSbが置換基を有していてもよい 6アルキル基のとき、 R5bは水素原子で あり、 R?bはハロゲン原子である) を、 R7bは、 ハロゲン原子または置換基を 有していてもよい Ci_ 6アルキル基(伹し、 R5bまたは R?bのいずれか一方が、 置換基を有していてもよい アルキル基であるか、 あるいは R?bが、 ハロ ゲン原子または置換基を有していてもよい 6アルキル基である場合には、
R5bまたは RSbのいずれか一方が、 水素原子である) をそれぞれ意味する。] で表わされる化合物、
式 (III)
で表わされる化合物および
式 (IV)
(IV)
で表わされる化合物からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 も しくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 前記使 用。
196. スルホンアミ ド含有化合物が、
N— [[(4—クロ口フエニル) ァミノ] カルボニル] _2, 3—ジヒ ドロー 1
H一/ (ンデン一 5—スルホンアミ ド、
N— [[(3, 4ージクロ口フエニル) ァミノ] カルボニル] 一 2, 3—ジヒ ド 口べンゾフラン一 5—スノレホンアミ ド、
N— (2, 4ージクロロべンゾィル) — 4一クロ口フエニルスノレホンアミ ド、 N— (2,4—ジクロロべンゾィル) _ 5—プロモチォフェン一 2—スルホンァ ド、
および
2—スノレファニノレアミ ドー 5—クロ口キノキサリン
からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 195記載の使用。 197. スルホンアミ ド含有化合物が、 N— [[(3, 4ージクロロフヱニル) ァ ミノ] カノレポニル] —2, 3—ジヒ ドロべンゾフラン一 5—スルホンァミ ドぉ よび N— ( 2,4ージクロ口べンゾィル) 一 5—プロモチォフェン一 2—スルホ
ンアミドからなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬 理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 195記載の 使用。
198. スルホンアミ ド含有化合物が、 N— (2,4—ジクロ口べンゾィル) _5 —プロモチォフェン一 2.—スルホンアミ ドのナトリゥム塩である、 請求項 19 5記載の使用。 -
199. 血管新生阻害物質と組み合わせてなる医薬組成物の製造のための式 (IX)
で表わされる化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれら の溶媒和物の使用。
200. 血管新生阻害物質が、 VEGF receptor kinase阻害物質である、 請求項
1 95〜 199のいずれか一項に記載の使用。
201. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 (XXIV) (χχιν)
[式 (XXIV) 中、 Adは、 式
(式中、 Rl d'は、 式一V1— V2— V3 (式中、 V1は置換基を有していてもよ い アルキレン基を意味する; V2は、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 カル ポニル基、 スルフィニル基、 スルホニル基、 式一 CONR6d—で表される基、 式一 S 02NR6 d—で表される基、 式一 NR6 d S 02—で表される基、 式一N R 6 dCO—で表される基または式一 NR 6 d—で表される基を意味する (式中、 R6 dは、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基または置換基 を有していてもよい C3_8シクロアルキル基を意味する。) ; V3は、 水素原子、
置換基を有していてもよい C — 6アルキル基、 ft換基を有していてもよい C2_
6アルケニル基、置換基を有していてもよい C2__6アルキニル基、置換基を有し ていてもよい C 3— 8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C 6 ^。ァリ ール基、 置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロァリール基または置換基 を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意味する。)で表される 基を意味する ;
R2d'は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい アルコキシ基、 カル ボキシル基、 置換基を有していてもよい C2— 7アルコキシ力ルポニル基または 式一 CONVa l lVa 12で表される基 (式中、 Va l 1は、 水素原子、 置換基を有 していてもよい アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニ ル基、 置換基を有していてもよい c2_6アルキニル基、 置換基を有していても よい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい 。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロァリール基または置換基を有して いてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテ口環式基を意味する; V a 12は、水素原子、 置換基を有していてもよい C^eアルキル基、 置換基を有していてもよい C2—
6アルケニル基、置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、置換基を有し ていてもよい C 3— 8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C 6— 。ァリ ール基、 置換基を有していてもよい 5〜10員へテロアリール基、 置換基を有 していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有してい てもよい C — 6アルコキシ基または置換基を有していてもよい C 3— 8シクロア, ルコキシ基を意味する。) で表される基を意味する ;
A1は、 置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する ;. R11は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2— 6アルケ-ル基、 置換基を有していてもよい C2_ 6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよいじ 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロ ァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基また は置換基を有していてもよいモノー Ci-eアルキルアミノ基を意味する ;
R12は、 水素原子または置換基を有していてもよい アルキル基を意味 する ;
Va l 3は、 酸素原子または硫黄原子を意味する ;
A11は、 置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する ;
R13は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基または置換 基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基を意味する ;
R14は、 式一 Va l4— Va l 5 (式中、 Va l4は、 単結合またはカルボニル基 を意味する ; Va l 5は、 水素原子、 水酸基、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6ァルケ-ル基、 置換基を有して いてもよい C 2— 6アルキ-ル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアル キル基、 置換基を有していてもよい。6 。ァリール基、 置換基を有していても よい 5〜10員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜10員非芳 香族へテロ環式基、 アミノ基、置換基を有していてもよいモノー アルキル アミノ基、 置換基を有していてもよいジー Ci— 6アルキルアミノ基、 ホルミル基、 カルボキシル基または置換基を有していてもよい C2_7アルコキシカルボニル基 を意味する。) で表される基を意味する ;
Xdは、 酸素原子または硫黄原子を意味する ;
Ydは、 式
(式中、 R3 d'は、 水素原子、 置換基を有していてもよい Ci— 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル基、置換基を有していてもよい C 2
—6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基、 置換基 を有していてもよい C2_7ァシル基または置換基を有していてもよい C2_ 7ァ ルコキシカルボ二ル基を意味する ;
R7dおよび R8dは、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい C^eアルキル基、 置換基を
有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい アルコキシ基、置換基を有していてもよい C _ 6アルキノレチォ基、ホルミル基、 置換基を有していてもよい c2_7ァシル基、 置換基を有していてもよい c2_7 アルコキシ力ルポニル基または式一 CONVdlVd2 (式中、 Vd lおよび Vd2 は、 それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい _ 6アルキ ル基を意味する。) で表される基を意味する ;
R9dは、 水素原子、 ハロゲン原子または アルキル基を意味する;
W1および W2は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子また は窒素原子を意味する。) で表される基を意味する;
R4dは、 水素原子、 置換基を有していてもよい 0卜6アルキル基、 置換基を 有'していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい C2— 7ァシル基または置換基を有していてもよい C 2— 7アルコキ シカルボ二ル基を意味する ;
R5dは、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C3一 8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい C 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロ ァリール基または置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテロ環式基 を意味する]
で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 200に記載の使用。
02. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 (XXV)
[式 (XXV) 中、 Rleは、 式— Vle— V2e— V3e (式中、 Vleは、 置換基を有
していてもよい C^eアルキレン基を意味する ; V2eは、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 カルポニル基、 スルフィニル基、 スルホニル基、 式 _CONR6e_ で表される基、 式一 S02NR6e—で表される基、 式一 NR6eS 02—で表され る基、 式一 NR6eCO—で表される基または式 _NR6e—で表される基を意味 する (式中、 R6eは、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基 または置換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基を意味する。) ; V3e は、 水素原子、 置換基を有していてもよい。^ 6アルキル基、 置換基を有して いてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2— 6アルキニル 基、 置換基を有していてもよい。3—8シクロアルキル基、 置換基を有していて もよい 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜1 0員へテロァリー ル基または置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味 する。) で表される基を意味する ;
R2eは、 シァノ基、 置換基を有していてもよい アルコキシ基、 カルボ キシル基、 置換基を有していてもよい C 2一 7アルコキシ力ルポニル基または式 — CONVe 11 Ve l 2で表される基 (式中、 Ve l 1は、 水素原子、 置換基を有し ていてもよい C ^6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル 基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよ い C3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい Ce— i。ァリール基、 置 換基を有していてもよい 5〜1 0員へテロァリール基または置換基を有してい てもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意味する ; Ve l 2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい Ci_6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_ 6アルケニル基、置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、置換基を有し ていてもよい C3— 8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C 。ァリ ール基、 置換基を有していてもよい 5~ 10員へテロァリール基、'置換基を有 していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有してい てもよい アルコキシ基または置換基を有していてもよい C3_8シクロア ルコキシ基を意味する。) で表される基を意味する ;
(式中、 1 ぉょぴ1 は、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァ ノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置 換基を有していてもよい C3-8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい d 6アルコキシ基、ホルミル基、置換基を有していてもよい C2-7ァシル基、 置換基を有していてもよい C2 7アルコキシカルボニル基または式 CON V e lVe 2 (式中、 61ぉょぴ "は、 それぞれ独立して水素原子または置換基 を有していてもよい C^eアルキル基を意味する。) で表される基を意味する ; wleおよび w2eは、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子ま たは窒素原子を意味する。) で表される基を意味する ;
R3 eおよび R4eは、それぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい 〇 _6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2 ァルケ-ル基、 置換基を 有していてもよい C2 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シク 口アルキル基、 置換基を有していてもよい C2 ァシル基または置換基を有し ていてもよい C2_7アルコキシ力ルポ二ル基を意味する ;
R5eは、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2 6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C 3 8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい Ce— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロ ァリール基または置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基 を意味する]
で表される化合物 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 200に記載の使用。
03. Rleが01_6アルキル基 (ただし、 Rleは。 ^アルキル基を有してい てもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 C^eアルコキシ基、 ァ
ミノ基、モノー — 6アルキルアミノ基およぴジ一 アルキルアミノ基からな る群から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよレ、) である、 請求項 202に 記載の使用。
(式中、 Ra 3はメチル基を意味する ; Ra lは水素原子または水酸基を意味す る; Ra2は、 メ トキシ基、 エトキシ基、 1一ピロリジニル基、 1ーピペリジニ • ル基、 4一モルホリニル基、 ジメチルァミノ基またはジェチルァミノ基を意味 する。) で表される基である、 請求項 202に記載の使用。
205. Rleがメチル基または 2—メ トキシェチル基である、 請求項 202に記 載の使用。
206. 1 がシァノ基または式ー。0^^¥611¥612で表される基 (式中、 Ve 11は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有し ていてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2—6アルキ- ル基、 置換基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、 置換基を有してい てもよい Ce— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロァリ ール基または置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意 味する ; Ve l 2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい Ci- 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、置換基を有していてもよい C2 _6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基 を有していてもよい C 6— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜1 Q員 ヘテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式 基、 水酸基、 置換基を有していてもよい アルコキシ基または置換基を有 していてもよい C3_8シクロアルコキシ基を意味する。) である、 請求項 202 に記載の使用。
207. R2eがシァノ基または式一 CONHVe 16で表される基 (式中、 Ve l 6 は、 水素原子、 C — 6アルキル基、 C3_8シクロアルキル基、 — 6アルコキシ
基または C3— 8シクロアルコキシ基を意味する。 ただし、 Ve l 6は、 ハロゲン 原子、 シァノ基、 水酸基おょぴ C^eアルコキシ基からなる群から選ばれる 1 以上の置換基を有していてもよい。) である、 請求項 202に記載の使用。 208. R2eが式一 CONHVe 17で表される基 (式中、 Ve l 7は、 水素原子、 6アルキル基または C^eアルコキシ基を意味する。) である、 請求項 20
2に記載の使用。
209. R
2eが式一 CONHV
e 18で表される基 (式中、 V
e l 8は、 水素原子、 メチル基またはメ トキシ基を意味する。) である、 請求項 202に記載の使用。 21ひ. ΥΛが式
(式中、 R71は、 水素原子またはハロゲン原子を意味する。) で表される基で ある、 請求項 202に記載の使用。
211. R 3 eおよび R 4 eが水素原子である、 請求項 202に記載の使用。
212. R5eが水素原子、 C — 6アルキル基、 C3_8シクロアルキル基または C6 。ァリール基 (ただし、 R5eは、 ハロゲン原子およびメタンスルホ二ル基か らなる群から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよい) である、 請求項 20 2に記載の使用。
213. R5eがメチル基、 ェチル基またはシクロプロピル基である、 請求項 20 2に記載の使用。
214. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 (V)
[式中、 Ricは水素原子、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基またはシクロ プロピル基を意味し、 R2。は一 NH2または一 NHOCH3を意味する。]
で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 200に記載の使用。
1 5. VEGF receptor kinase阻害物質が、
N— (4— (6—シァノ一 7— (2—メ トキシェトキシ) 一 4一キノリル) ォ キシー 2—フルオロフェニノレ) 一 N, 一 (4—フノレオロフェニル) ゥレア、
N—(2—クロロー 4一 ((6一シァノ一7— ((1—メチルー 4—ピペリジル) メ トキシ) 一 4一キノリル) 才キシ) フエニル) — N, ーシクロプロピルゥ レア、
N— (4 - ((6—シァノー 7— (((2 R) — 3 - (ジェチルァミノ) 一 2—ヒ ドロキシプロピル) ォキシ) 一 4ーキノリ Λ^) ォキシ) フエニル) 一 Ν, 一
' (4—フルオロフヱニル) ゥレア、
Ν— (4 - ((6—シァノー 7— (((2 R) 一 2—ヒ ドロキシー 3 _ (1 _ピロ リジノ) プロピル) 才キシ) 一 4一キノリル) 才キシ) フエニル) 一 Ν, ― (4—フノレオロフェニノレ) ゥレア、
4— (3—クロロー 4一 (シクロプロピルアミノカルボ-ル) ァミノフエノキ シ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4 - (3—クロ口一 4一 (シク口プロピルアミノカルボニル) アミノフエノキ シ) 一 7— (2—メ トキシェトキシ) 一 6—キノリンカルボキサミ ド、 Ν 6—シクロプロピル一 4— (3—クロロー 4一 (((シクロプロピルァミノ) カルボニル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキ サミ ド、
Ν 6 - (2—メ トキシェチル) 一4一 (3—クロロー 4— (((シクロプロピル ァミノ) カルボニル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリン カルボキサミ ド、
Ν 6 - (2—フルォロェチル) 一 4— (3—クロロー 4 _ ( ((シクロプロピル ァミノ) カルボニル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリン 力ルポキサミ ド、
Ν6—メ トキシー 4一 (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ) カルボ
ニル)ァミノ)フエノキシ)一 7—メ トキシー 6 _キノリンカルボキサミ ド、 N 6—メチルー 4一 (3—クロロー 4— ( ( (シクロプロピルァミノ) カルボ二 ル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 N 6一ェチル一4一 ( 3 _クロロー 4一 ( ( (シクロプロピルァミノ) カルボ二 ル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4― ( 3—フルオロー 4一 (シクロプロピルアミノカルボ-ル) アミノフエノ キシ) 一 7— (2—メ トキシェトキシ) 一 6—キノリンカルボキサミ ド、 4.一 (3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル) アミノフエノキ 、ン) — 7 - ( 2—ヒ ドロキシェトキシ) 一 6—キノリンカルポキサミ ド、 4一 ( 3—クロロー 4一 (シクロプロピルアミノカルボニル) アミノフエノキ シ) — 7 - ( ( 2 S ) — 2 , 3—ジヒ ドロキシプロピル) 才キシ一 6—キノ リンカルポキサミ ド、
4一 ( 3—クロロー 4— (メチルァミノカルボニル) アミノフエノキシ) - 7 ーメ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 (3—クロロー 4— (ェチルァミノカルボニル) アミノフエノキシ) 一7 ーメ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メ トキシー 4一 ( 3—クロ口— 4— ( ( (ェチルァミノ) カルボニル) 了 ミノ) フエノキシ) _ 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 (3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル) アミノフエノキ シ) 一 Ί— ( 2—エトキシエトキシ) 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4 - ( 4 - ( (シクロプロピルァミノ) カルボニル) アミノフエノキシ) 一 7—
( 2—メ トキシエトキシ) 一 6—キノリンカルポキサミ ド、
N—(2—フルオロー 4一((6—力ルバモイル一 7—メ トキシ一 4一キノリル) 才キシ) フエニル) 一 N, ーシクロプロピルゥレア、
N 6 - ( 2—ヒ ドロキシェチル) 一 4— ( 3—クロ口一 4一 (((シクロプロピ ルァミノ) カルボ-ル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリ ンカルボキサミ ド、
4一 (3—クロロー 4— ( 1一プロピルアミノカルポニル) アミノブエノキシ)
一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルポキサミ ド、
4一 (3—クロ口一 4一 ( c i s— 2—フノレオ口一シクロプロピノレアミノ力ノレ ポ -ル) アミノフエノキシ)一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 N 6—メチル一4一 (3—クロロー 4— ((: (シクロプロピルァミノ) カルボ二 ル) ァミノ) フエノキシ) - 7 - (2—メ トキシェトキシ) 一 6—キノリン カルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4一 (3—クロロー 4一 (((ェチルァミノ) 力ルポニル) アミ ノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 (3—クロロー 4— (シクロプロピルァミノカルボニル) ァミノフエノキ シ) 一 7— (2— (4—モルフォリノ) エトキシ) 一 6—キノリンカルボキ サミ ド、
4— (3—クロ口一 4一 ( 2—フルォロェチルァミノカルボニル) ァミノフエ ノキシ) 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルポキサミ ド、
N 6 - ((2 R) テトラヒ ドロ一 2—フラニルメチル) 一4— (3—クロ口一 4 - ( ((メチノレアミノ) カルボニル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシ一
6—キノリンカルボキサミ ド、
4 - (3—フルオロー 4一 (ェチルァミノカルポニル) アミノフエノキシ)
7 メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— (3—クロロー 4一 (((シクロプロピルァミノ) カルボニル) ァミノ) フ エノキシ) 一 7— ((2 R) —2—ヒ ドロキシー 3— (1—ピロリジノ) プ' ロポキシ) 一 6—キノリンカルポキサミ ド、
N 6—メチルー 4 - (3—クロロー 4― (((メチルァミノ) カルボニル) アミ ノ) フエノキシ) 一 7_ ((2 R) 一 3—ジェチルァミノ _ 2—ヒ ドロキシ プロボキシ) 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6ーメチルー 4一 (3—クロロー 4一 (((ェチルァミノ) カルボニル) アミ ノ) フエノキシ) 一 7— ((2 R) 一 3—ジェチルアミノー 2—ヒ ドロキシ プロポキシ) 一 6—キノリンカルポキサミ ド、
N 6—メチルー 4— (3—クロロー 4一 (((メチルァミノ) 力ルポニル) アミ
ノ) フエノキシ) 一 7— ((2 R) 一 2—ヒ ドロキシー 3— (1一ピロリジ ノ) プロポキシ) 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メチルー 4一 (3—クロロー 4一 ((;(ェチルァミノ) 力ルポニル) アミ ノ) フヱノキシ) 一 7— ((2 R) 一 2—ヒ ドロキシー 3— ( 1 _ピロリジ ノ) プロポキシ) 一 6—キノリンカルポキサミ ド、
N 6—メチルー 4一 (3—クロロー 4一 ( ((メチルァミノ) カルボニル) アミ ノ) フエノキシ) 一 7— ( ( 1ーメチルー 4―ピぺリジル) メ トキシ) —6
—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4一 ( 3—クロ口一 4一 ( ((ェチルァミノ) カルボニル) アミ ノ) フエノキシ) — 7 - ( ( 1—メチルー 4一ピぺリジル) メ トキシ) —6
'ーキノリンカルポキサミ ド、
N— (4— (6—シァノ一 7— (2—メ トキシェトキシ) 一 4 _キノリル) ォ キシ一 2—フノレオロフェニノレ) 一 N' ーシク口プロピ /レゥレア、
N— (4 - (6—シァノ _ 7— (3— (4—モルホリノ) プロポキシ) 一 4一 キノリル) ォキシフエニル) 一 N' — (3— (メチルスルホニル) フエニル) ゥレア、
4一 (4— ((シクロプロピルァミノ) カルボニル) ァミノフエノキシ) —7— メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、
4一 (3—フルオロー 4— ((2—フルォロェチルァミノ) カルボニル) ァミノ フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6— (2—エトキシェチル) 一 4一 (3—クロロー 4一 (((メチルァミノ) カルボニル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルポキ サミ ド、
4一 (4一 (3—ェチルウレイ ド) 一 3—フルオローフエノキシ) 一 7—メ ト キシキノリン一 6—カルボキシリック アシッド ( 2—シァノエチル) 了 ド、
および
N— (4 - (6— (2—シァノエチル) 力ルバモイル一 7—メ トキシ一 4—キ
ノリノレ) ォキシ一 2—フノレオロフェニノレ) — N' —シクロプロピノレゥレア. からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 2 0 0に記載の使用。 2 1 6 . VEGF receptor kinase阻害物質が、
4 - ( 3—クロロー 4— (シクロプロピルァミノカルボニル) アミノフエノキ シ) _ 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、
4 - ( 3—クロロー 4— (ェチルァミノカルボニル) アミノフエノキシ) - 7
—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミド、
N 6—メ トキシ一 4一 ( 3—クロロー 4 _ ( ( (シクロプロピルァミノ) 力ルポ ニル)ァミノ)フエノキシ) — 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4― ( 3—クロロー 4— (メチルァミノカルボニル) アミノフエノキシ) 一 7
—メ ·トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド
および
N 6—メ トキシー 4 - ( 3—クロロー 4一 ( ( (ェチルアミノ) カルボニル) ァ ミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 2 0 0に記載の使用。 2 1 7 . VEGF receptor kinase阻害物質が、 4— ( 3—クロ口一4— (シクロプ 口ピルアミノカルボ-ル) ァミノフエノキシ)一 7—メ トキシ一 6—キノリンカ ルポキサミ ド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和 物である、 請求項 2 0 0に記載の使用。
2 1 8 . VEGF receptor kinase阻害物質が、 4一 (3—クロ口一 4一 (シクロプ 口ピルアミノカルボニル) アミノフエノキシ)一 7—メ トキシ— 6一キノリンカ ルポキサミ ドのメタンスルホン酸塩である、 請求項 2 0 0に記載の使用。 2 1 9 . VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 (XXVI)
[式 (XXVI) 中、 Rl l fは、 水素原子、 置換基を有していてもよい 6アル キル基、 置換基を有していてもよい C2_6ァルケ-ル基、 置換基を有していて もよい C2 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C 3 8シクロアルキル 基、置換基を有していてもよい 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族 ヘテロ環式基または置換基を有していてもよいモノ — 6アルキルアミノ基 を意味する ;
R12 iは、 水素原子または置換基を有していてもよい。卜 6アルキル基を意 味する ;
Vf l3は、 酸素原子または硫黄原子を意味する ;
Al l fは、 置換基を有していてもよい炭素原子または窒奪原子を意味する ; R "は、 水素原子、 .置換基を有していてもよい C^sアルキル基、 置換基を 有していてもよい C2_ 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい C2_7ァシル基または置換基を有していてもよい C2_ 7アルコキ シカルボ-ル基を意味する ;
R5 iは、 水素原子、 置換基を有していてもよい Ci 6アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい Ce— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロ ァリール基または置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテ口環式基 を意味する ;
.soh - R9 iは、 水素原子、 ハロゲン原子または置換基を有していてもよい ァ ルキル基を意味する] .
で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 200に記載の使用。
220. Rl l fが置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基ま たは置換基を有していてもよいモノ一 C eアルキルアミノ基である、請求項 2 19に記載の使用。
221. R
l l fが以下の置換基群から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよ い式
、N 、Ν'
HN、
および で表される基からなる群から選ばれるいずれか 1の基である、 請求項 219 に記載の使用。 水酸基、 アルキル基、 C3_8シクロアルキル基、 式
で表される基(式中、 R
N1およぴ1 ^はそれぞれ独立して水素原子または置 換基を有していてもよい C^eアルキル基を意味する。)
で表される基からなる群から選ばれるいずれか 1の基である、 請求項 219 に記載の使用。
223. R12fが水素原子である、 請求項 219に記載の使用。
224. Vf 13が酸素原子である、 請求項 21 9に記載の使用。
225. Al l fが炭素原子である、 請求項 21 9に記載の使用。
226. R4 fが水素原子である、 請求項 219に記載の使用。
227.
—
6アルキル基または C
3—
8シクロアルキル基である、 請求項
2,19に記載の使用。
228. R5 fがメチル基である、 請求項 219に記載の使用。
229. R9 fが水素原子である、 請求項 219に記載の使用。
230. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 (VI)
中、 Rldは、 置換基群 αから選ばれる 1以上の置換基を有していてもよ い次式
で表される基からなる群から選ばれるいずれか 1の基を意味し、 は一 N
HR3d (式中、 R3dはメチル基、ェチル基またはシクロプロピル基を意味する。)
を意味する。 ただし、 置換基群 とは、 水酸基、 Ci-6アルキル基、 C3_8シ クロアルキル基、 ならびに次式 A
で表される基 (式中、 RN1'およぴ1 "2'はそれぞれ独立して水素原子または。ェ —6アルキル基を意味する。) の群を意味する。]
で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 200に記載の使用。
231. VEGF receptor kinase阻害物質が、
5— (2 - (((4ーヒ ドロキシー 4—メチルビペリジン一 1ーィル) 力ルポ二 ル) ァミノ) ピリジン一 4—ィルォキシ) 一 1H— ^ f ンドール一 1—カルボ ン酸 メチルアミ ド、
N 1ーメチル一 5 _ (2 - ((4ーヒドロキシピペリジノ) 力ルポニル) ァミノ 一 4一ピリジル) ォキシ一 1 H— 1—インドールカルボキサミ ド、
N1—メチルー 5— (2 - (((4— (ピロリジン一 1一ィル) ピペリジン一 1 一ィル) 力ルポニル) ァミノ) ピリジン— 4一ィルォキシ) — 1 H— 1—ィ ンドールカルボキサミ ド、
N 1—メチルー 5 - (2 - (((4一 (ピペリジン一 1一ィル) ピペリジン一 1 一ィル) カルボニル) ァミノ) ピリジン一 4一ィルォキシ) 一1H— 1—ィ ンドールカルポキサミ ド
およぴ
N4 - (4 - ( 1 - (メチルァミノ) カルボ二ルー 1 H— 5 _インドリル) ォ キシー 2—ピリジル) 一 4一モルホリンカルポキサミ ド
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 200に記載の使用。
232. VEGF receptor kinase阻害物質が、 -
(I) N— (4—プロモ一 2—フノレオ口フエ-ノレ) 一 6—メ トキシーア一 [ 2 - (1H— 1, 2, 3—トリァゾールー 1一ィル) エトキシ] キナゾリン一 4— ァミン、
(2) N— (4—ブロモー 2—フノレオロフヱ-ル) 一 6—メ トキシー 7— メチルビペリジン一 4一ィル) メ トキシ] キナゾリン一 4ーァミン、
(3) 3 - [(2, 4—ジメチルピロール一 5—ィル) メチレン] —2—インドリ ノン、
(4) (Z) —3— (2, 4一ジメチルー 5— (2—ォキソ一 1, 2—ジヒ ドロイ ンドール _ 3 _イリデンメチル) 一 1 H—ピロール _ 3—ィル) 一プロピオ- ック ァシッド、、
(5) 5 - (5—フルオロー 2—ォキソ一 1, 2—ジヒ ドロインドール一 3—ィ リデンメチル) 一 2, 4ージメチル— 1 H—ピロ一ルー 3—力ルポキシリック アシッド (2 -ジェチルァミノェチル) アミ ド、
(6) N, N—ジメチルグリシン 3— { 5, 6, 7, 13—テトラヒ ドロ一 9— [(1一メチルェトキシ) メチル] 一 5一ォキソ一 12 H <ンデノ (2, 1 - a) ピロ口 (3, 4— c) カルパゾール— 12—ィル } プロピルエステル、
(7) 3— (4ーブロモー 2, 6—ジフルオローベンジルォキシ) 一5— [ 3 - (4一ピロリジン一 1—ィループチル) 一ウレイ ド] 一イソチアゾール _ 4 _ カルボキシリック アシッド アミ ド、
(8) N— {2—クロ口一 4— [(6, 7—ジメ トキシ一 4—キナゾリニル) ォキ シ] フエ二ル} 一 N,一プロピルゥレア、
(9) 1— (4—クロロア二リノ) 一 4一 (4一ピリジルメチル) フタラジン、
(10) N— {2—クロ口一 4— [(6, 7—ジメ トキシー 4—キノリル) ォキシ] フエ二ル} 一 N,_ (5—メチルー 3—イソキサゾリル) ゥレア、
(I I) 4一 [(4一フルオロー 2ーメチルインドール一 5—ィノレ) 才キシ] 一 6 ーメ トキシー 7— [3— (ピロリジン— 1—ィル) プロポキシ] キナゾリン、
( 12) 6― [2 - (メチルカルバモイル) フエニルスルファニル] - 3 -E-
[2— (ピリジン _ 2—ィル) ェテュル] インダゾール、
(1 3) 5 - ((Z) - (5—フルオロー 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒ ドロー 3 H— インドールー 3—イリデン) メチル) 一 N— ((2S) 一 2—ヒ ドロキシー 3— モルホリン一 4ーィノレプロピル) 一 2, 4—ジメチノレー 1 H—ピロ一ノレ一 3一 力ルポキサミ ド、
(14) 3 - ((キノリン一 4—ィルメチル) ァミノ) 一 N— (4 - (トリフノレオ ロメ トキシ) フエニル) チォフェン一 2—力ルポキサミ ド、
( 1 5) 6一 (2, 6—ジクロ口フエニル) ― 8—メチルー 2—フエニルァミノ 一 8 H—ピリ ド [2, 3— d]ピリミジン一 7—オン、
(1 6) 2— ((1, 6—ジヒ ドロ一 6—ォキソーピリジン一 3—ィルメチル) 了 ミゾ) 一 N— (3— (トリフルォロメチル) フエニル) 一 3—ピリジン一カル ボキサミ ド、
(1 7) 4— (4 - (4一クロローフエニルァミノ) ーフロ [2, 3— d]ピリダ ジン一 7—ィルォキシメチル) 一ピリジン一 2 _カルボキシリック アシッド メチルアミ ド、
(1 8) N— (3—トリフルォロメチルー 4一クロ口フエニル) 一 N,一 (4一 (2 一-メチルカノレバモイノレピリジン一 4一ィル) 才キシフエニル) ゥレア、
(1 9) 4—アミノー 5—フルォロ _ 3— (6 - (4—メチルーピペラジン一 1 一ィル) 一 1H—ベンズイミダゾールー 2 _ィル) 一 1 H—キノリン一 2—ォ ン、
(20) 4 - (4一 (1ーァミノ一 1—メチルーェチル) 一フエニル) 一 2— (4 一 (2—モルホリン— 4ーィルーェチル) —フエニルァミノ) 一ピリミジ 一 5一力ルポ二トリル、
(21) [6 - [4一 [(4ーェチルビペラジン一 1一ィル) メチル] フエニル] 一 7H—ピロ口 [2, 3— d] ピリミジン一 4一^ fル] 一 ((R) — 1—フエ二 ルェチル) ァミン、
(22) 9— (1一メチルエトキシ) メチルー 12— (3—ヒ ドロキシプロピル) 一 6H, 7H, 13H—インデノ [2, 1 _a] ピロ口 [3, 4 - c ] カルパゾー
ル一 5_オン、 .
(23) N- (2, 4ージフルオロフヱニル) 一 N,一 {4ー[ (6 , 7—ジメ トキ シ一 4一キノリル) ーォキシ]一 2—フルオロフェニル } ゥレア、
(24) 5— [N—メチルー N— (4—ォクタデシルォキシフエニル) ァセチル] アミノー 2—メチルチオべンゾィック アシッド、
(25) N- [4 - (3—アミノー 1 H—インダゾールー 4一ィル) フエニル] —N,一 (2—フノレオロー 5—メチノレフエ-ノレ) ゥレア、
(26) 2—メチルー 6 - [2— (1ーメチルー 1 H—ィミダゾール一 2—ィル) ーチエノ [3, 2 - b] ピリジン一 7—イノレオキシ] —ベンゾ [b] チォフエ ン _3_カルポキシリック アシッド メチルアミ ド、
(2 '7) (R) - 1 - (4一 (4一フルオロー 2—メチルー 1H—インドールー 5 一ィルォキシ) 一 5—メチルピロ口 [1, 2— f ] [ 1, 2, 4] トリアジン一
6一イノレ才キシ) プロパン一 2—オール
および
(28) (S) - ((R) 一 1一 (4— (4一フルォロ一 2—メチルー 1H—インド 一ルー 5—ィルォキシ) — 5—メチルピロ口 [1, 2 - f ] [ 1, 2, 4] トリ アジン一 6—ィルォキシ) プロパン一 2—オール) 2—アミノプロパノエ一ト からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 200に記載の使用。 2 3 3. VEGF receptor kinase 阻害物質が、 2C3 antibody ^ IMC'1121b、 IMC-18F1、IMC-1C11および IMC-2C6からなる群から選択される少なくとも 1つの抗体である、 請求項 200に記載の使用。
234. 血管新生阻害物質が、 抗 VEGF抗体である、 請求項 195~199のい ずれか一項に記載の使用。
235. 血管新生阻害物質が、 FGF receptor kinase阻害物質である、 請求項 1 95〜 1 99のいずれか一項に記載の使用。
236. FGF receptor kinase阻害物質が、 1一 [2—アミノー 6— (3, 5— ジメ トキシフエニル) 一ピリ ド (2, 3-d) ピリミジン一 7—ィル] 一 3 _
tert—ブチルゥレアおよび 1一 tert—ブチルー 3—[ 2—( 3—ジメチルアミノ) プロピルアミノー 6— ( 3, 5—ジメ トキシフエ-ル) 一ピリ ド (2, 3 - d ) ピリミジン一 7—ィル] ゥレアからなる群から選択される少なくとも 1つの化 合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、 請求項 2 3 5に記載の使用。
2 3 7 . 血管新生阻害物質が、 抗 FGF抗体である、 請求項 1 9 5〜1 9 9のい ずれか一項に記載の使用。
2 3 8 . VEGF receptor kinase阻害物質と組み合わせてなる医薬組成物の製造 のためのスルホンアミ ド含有化合物の使用であって、
前記スルホンアミ ド含有化合物が、
一般式 (XIV)
[式中、
A環は、 置換基を有していてもよい、 単環式または二環式芳香環を、
B環は、 置換基を有していてもよい、 6員環式不飽和炭化水素またはへテロ 原子として窒素原子を 1個含む不飽和 6員へテロ環を、
C環は、 置換基を有していてもよい、 窒素原子を 1または 2個含む 5員へテ 口環を、
Wは、 単結合または _ C H = C H—を、
Xは一 N (Ri) —または酸素原子を、
Yは 一 C I 3
(R3)— または一 I— を、
Zは一 N (R2) —を意味し、
ここで、 Ri、 R2および R3は、それぞれ独立して同一または異なって水素原 子または低級アルキル基を、
意味する。]
で表わされる化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれら の溶媒和物であって、
前記 VEGF receptor kinase阻害物質が、
(10) N_ {2_クロロー 4一 [(6, 7—ジメ トキシー 4一キノリル) ォキシ] フエ二ル} — N,一 (5—メチル一3—イソキサゾリル) ゥレア、
(1 1) 4— [(4一フルオロー 2—メチルインドール一 5 _ィル) 才キシ] 一 6 ーメ トキシ一 7— [3— (ピロリジン _ 1—ィル) プロポキシ] キナゾリン、
(12) 6 - [2 - (メチルカルバモイル) フエニルスルファニル] — 3— E—
[2— (ピリジン一 2—ィル) ェテュル] インダゾール、
(13) 5— ((Z) 一 ( 5 _フルオロー 2—ォキソ一 1, 2—ジヒ ドロー 3H— インドールー 3—イリデン) メチル) 一 N— ((2S) 一 2—ヒ ドロキシー 3— モルホリン一 4ーィルプロピル) 一 2, 4—ジメチル一 1 H—ピロール一 3— 力ルポキサミ ド、
(14) 3 - ((キノリン _4一ィルメチル) ァミノ) 一 N— (4— (トリフルォ ロメ トキシ) フエニル) チォフェン一 2—力ルポキサミ ド、
(15) 6— (2, 6—ジクロ口フエニル) 一 8—メチル _ 2—フエニルァミノ 一 8 H—ピリ ド [2, 3— d]ピリミジン一 7—オン、
(16) 2— ((1, 6—ジヒ ドロ一 6—ォキソ一ピリジン _ 3—ィルメチル) ア ミノ) -N- (3— (トリフルォロメチル) フエニル) 一 3—ピリジン一カル ボキサミ ド、
(1 7) 4 - (4 - (4一クロ口一フエニルァミノ) 一フロ [2, 3_ d]ピリダ ジン一 7—ィルォキシメチル) 一ピリジン一 2—力ルポキシリック アシッド メチルアミ ド、
(18) N— (3—トリフルォロメチル一 4一クロ口フエニル) 一 N,一 (4一 (2
ーメチルカルバモイルピリジン一 4—ィル) ォキシフエニル) ゥレア、
(1 9) 4一アミノー 5—フルオロー 3— (6 - (4ーメチルーピペラジン一 1 —ィル) 一 1H—ベンズイミダゾールー 2—ィル) 一 1H—キノリン一 2—ォ ン、
(20) 4一 (4 - ( 1—ァミノ一 1—メチルーェチル) 一フエニル) - 2 - (4 一 ( 2一モルホリンー 4一イノレーエチノレ) —フエニノレアミノ) 一ピリミジン一
5一カルボ二 ト リノレ、
(21) [6— [4— [(4一ェチルピぺラジン一 1一ィル) メチル] フエニル] 一 7H—ピロ口 [2, 3-d] ピリミジン一 4一ィル] 一 (0 — 1—フエ二 ルェチル) ァミン、
(2 '2) 9— (1一メチルエトキシ) メチルー 12— (3—ヒドロキシプロピル) — 6H, 7H, 13H—イ ンデノ [2, 1一 a] ピロ口 [3, 4— c] カルバゾー ル一 5一オン、
(23) N— (2, 4—ジフルオロフェニル) —N,一 {4— [ (6, 7—ジメ トキ シー 4一キノリル) 一ォキシ ]— 2 _フルオロフェニル } ゥレア、
(24) 5— [N—メチル一N— (4—ォクタデシルォキシフエニル) ァセチル] アミノー 2—メチルチオべンゾイツク アシッド、
(25) N— [4一 (3—ァミノ— 1H—インダゾールー 4一ィル) フエニル] —N,一 (2—フノレオロー 5—メチルフエニル) ゥレア、
(26) 2—メチルー 6— [2 - (1—メチルー 1H—イミダゾール一 2—ィル) ーチエノ [3, 2— b] ピリジン— 7—ィルォキシ] —ベンゾ [b] チォフエ ンー 3—カルボキシリック アシッド メチルアミ ド、
(27) (R) 一 1一 (4— (4一フルオロー 2—メチルー 1H—インドールー 5 一ィルォキシ) 一 5—メチルピロ口 [1, 2 - f ] [ 1, 2, 4.] トリァジン一 6—イノレオキシ) プロパン一 2—ォーノレ
および
(28) (S) 一 ((R) — 1一 (4 - (4—フルオロー 2—メチル一 1H—インド ール一 5—ィルォキシ) _ 5 _メチルピロ口 [1, 2— f ] [l, 2, 4] トリ
アジンー 6—ィルォキシ) プロパン一 2—オール) 2—アミノプロパノエート からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 前記使用。
3 9 . VEGF receptor kinase阻害物質と組み合わせてなる医薬組成物の製造 のためのスルホンアミド含有化合物の使用であって、
前記スルホンアミ ド含有化合物が、
一般式 (XIV)
[式中、
A環は、 置換基を有していてもよい、 単環式または二環式芳香環を、
B環は、 置換基を有していてもよい、 6員環式不飽和炭化水素またはへテロ 原子として窒素原子を 1個含む不飽和 6員へテロ環を、
C環は、 置換基を有していてもよい、 窒素原子を 1または 2個含む 5員へテ 口環を、
Wは、 単結合または一C H = C H—を、
Xは一 N ( R i) 一または酸素原子を、
Yは 一 3
C I(R3)— または一 N I— を、
Zは一 N ( R2) —を意味し、
ここで、 R i、 R2および R 3は、それぞれ独立して同一または異なって水素原 子または低級アルキル基を、
意味する。]
で表わされる化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれら の溶媒和物であって、
前記 VEGF receptor kinase阻害物質が、
4一 ( 3—クロ口一 4― (シクロプロピルアミノカルボ-ル) アミノフエノ 5 キシ)ー7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、もしくはその薬理学的に ' 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 前記使用。
2 4 0 . VEGF receptor kinase阻害物質が、 4一 (3—クロロー 4 _ (シクロ プロピルァミノカルボニル) アミノフエノキシ) 一7—メ トキシー 6—キノ リ ンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩である、 請求項 2 3 9に記載の使用。 10 2 4 1 . スルホンアミ ド含有化合物が、 N— ( 3—シァノー 4ーメチルー 1 H— インドーノレ一 7—ィル) 一 3—シァノベンゼンスルホンアミ ド、 もしくはその 薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 2 3 8〜 2 4 0のいずれか一項に記載の使用。
2 4 2 . 医薬組成物が、 癌治療用医薬組成物である、 請求項 1 9 5、 1 9 9、 2 15 3 8および 2 3 9のいずれか一項に記載の使用。
2 4 3 . 医薬組成物が、 血管新生阻害用医薬組成物である、 請求項 1 9 5、 1 9
9、 2 3 8および 2 3 9のいずれか一項に記載の使用。
2 4 4 . 血管新生阻害物質とともに患者に投与されることを特徴とするスルホン アミ ド含有化合物を含む医薬組成物であって、
20 前記スルホンアミ ド含有化合物が、
一般式 (I)
[式中、 Eは、 一 O—、 一N ( C H3) ―、 一 C H2_、 一 C H2C H2—または 一 C H20—を、 Dは、 一 C H2—または一◦一を、 R iaは、 水素原子またはハ ロゲン原子を、 R2aは、 ハロゲン原子またはトリフルォロメチル基をそれぞれ
意味する。]
で表わされる化合物、
一般式 (II)
[式中、 Jは、 一 O—または一 NH—を、 Ribは、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい C -6アルキル基、 置換基を有していてもよい
4アルコキシ基、置換基を有していてもよい アルキルチオ基、置換基を有 していてもよい C
2—
5アルコキシカルポニル基、 ニトロ基、 アジド基、 一 O (S 0
2) CH
3 -N (CH
3) 2、 水酸基、 フヱニル基、 置換基を有するフエニル 基、 ピリジニル基、 チェニル基、 フリル基、 キノリニル基またはトリアゾール 基を、 R
2bは、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 置換基を有していてもよ い C —
6アルキル基、 置換基を有していてもよい C
2_
5アルコキシカルボニル 基、 置換基を有していてもよい Ci— 4アルコキシ基、 置換基を有していてもよ いフエニル基または置換基を有していてもよいキノリニル基を、 R
3bは、 水素 原子または置換基を有していてもよい Ci— 4アルコキシ基を、 R
4bは、 水素原 子または置換基を有していてもよい
6アルキル基 (但し、 R および の少なく とも一つは、水素原子である) を、 R
5bは、水素原子、ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい C^eアルキル基またはニトロ基を、 R
6bは、 水素 原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい ^ アルキル基(但し、 R
6bが置換基を有していてもよい アルキル基のとき、 R
5bは水素原子で あり、 R?bはハロゲン原子である) を、' R?bは、 ハロゲン原子または置換基を 有していてもよい アルキル基(但し、 R
5bまたは R?bのいずれか一方が、 置換基を有していてもよい C^eアルキル基であるか、 あるいは R?bが、 ハロ ゲン原子または置換基を有していてもよい アルキル基である場合には、 R
5bまたは RSbのいずれか一方が、 水素原子である) をそれぞれ意味する。] で表わされる化合物、
式 (III)
で表わされる化合物および
式 (IV)
で表わされる化合物からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 も しくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 前記医 薬組成物。
245. スルホンアミ ド含有化合物が、
N— [[(4一クロ口フエニル) ァミノ] カルボニル] 一 2, 3—ジヒ ドロ一 1 H—インデンー5—スルホンアミ ド、
N— [[(3, 4ージクロ口フエニル) ァミノ] カノレポニル] —2, 3—ジヒ ド 口べンゾフラン一 5—スノレホンァミド、
N- (2, 4—ジクロ口べンゾィノレ) 一 4—クロ口フエニノレスノレホンアミ ド、 N— (2,4—ジクロ口べンゾィノレ) 一 5—ブロモチォフェン一 2—スノレホンァ ミ
および
2—スルファニルアミ ドー 5—クロ口キノキサリン
からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 244記載の医薬組成 物。
246. スルホンアミ ド含有化合物が、 N— [[(3, 4ージクロロフヱニル) ァ ミノ] カルボニル] 一 2, 3—ジヒ ドロべンゾフラン一 5—スルホンアミ ドぉ
よび N— ( 2,4—ジク口口べンゾィノレ) 一 5ーブロモチォフェン一 2—スノレホ ンアミ ドからなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬 理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 244記載の 医薬組成物。
247. スルホンアミ ド含有化合物が、 N— (2,4—ジクロロべンゾィル) _5 ーブロモチォフェン一 2—スルホンアミ ドのナトリゥム塩である、 請求項 24 4記載の医薬組成物。
248. 血管新生阻害物質とともに患者に投与されることを特徴とする式 (IX)
で表わされる化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれら の溶媒和物を含む医薬組成物。
249. 血管新生阻害物質が、 VEGF receptor kinase阻害物質である、 請求項
244〜 248のいずれか一項に記載の医薬組成物。
250. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 (XXIV) (XXIV)
[式 (XXIV) 中、 Adは、
(式中、 Rld'は、 式一 V — V2— V3 (式中、 V1は置換基を有していてもよ い アルキレン基を意味する; V2は、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 カル ボニル基、 スルフィニル基、 スルホニル基、 式一 CONR6d—で表される基、 式一 S〇2NR6 d—で表される基、 式— NR6 d S O2—で表される基、 式一 N R6d CO—で表される基または式一 NR 6 d—で表される基を意味する (式中、
R6dは、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基または置換基
を有していてもよい C3_8シクロアルキル基を意味する。) ; V3は、 水素原子、 置換基を有していてもよい — 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2—
6アルケニル基、置換基を有していてもよい C2 6アルキニル基、置換基を有し ていてもよい C 3 8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C 6 。ァリ ール基、 置換基を有していてもよい 5〜10員へテロアリール基または置換基 を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテロ環式基を意味する。)で表される 基を意味する ;
R2 d>は、 シァノ基、 置換基を有していてもよい アルコキシ基、 カル ポキシル基、 置換基を有していてもよい C2_7アルコキシカルボニル基または 式— CONVa l lVa 12で表される基 (式中、 Va l 1は、 水素原子、 置換基を有 していてもよい アルキル基、 置換基を有していてもよい C 2 6アルケニ ル基、 置換基を有していてもよい C2 6アルキニル基、 置換基を有していても よい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C 6 。ァリール基、 置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロァリール基または置換基を有して いてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する; Va l 2ほ、水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル基、置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、置換基を有し ていてもよい C3 8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C 6 10ァリ ール基、 置換基を有していてもよい 5〜10員へテロアリール基、 置換基を有 していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有してい てもよい — 6アルコキシ基または置換基を有していてもよい C 3 8シクロア ルコキシ基を意味する。) で表される基を意味する;
A1は、 置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する ;
R11は、 水素原子、 置換基を有していてもよい Ci_6アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2 6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい C 6— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロ ァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基また
は置換基を有していてもよいモノー アルキルアミノ基を意味する ;
R12は、 水素原子または置換基を有していてもよい。ュ アルキル基を意味 する ;
Va l 3は、 酸素原子または硫黄原子を意味する ;
A11は、 置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する ;
R13は、 水素原子、 置換基を有していてもよい — 6アルキル基または置換 基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル基を意味する ;
R14は、 式一 va l4— Va l 5 (式中、 Va l 4は、 単結合または力ルポニル基 を意味する ; Va l 5は、 水素原子、 水酸基、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有して いてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアル キル基、置換基を有していてもよい 。ァリール基、置換基を有していても よい 5〜1 0員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜10員非芳 香族へテロ環式基、アミノ基、置換基を有していてもよいモノー アルキル アミノ基、 置換基を有していてもよいジ アルキルアミノ基、 ホルミル基、 力ルポキシル基または置換基を有していてもよい C2_7アルコキシ力ルポニル基 を意味する。) で表される基を意味する ;
Xdは、 酸素原子または硫黄原子を意味する ;
Ydは、 式
(式中、 R3 d' は、 水素原子、 置換基を有していてもよい — 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル基、置換基を有していてもよい C2 一 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基 を有していてもよい C 2— 7ァシル基または置換基を有していてもよい C2_ 7ァ ルコキシカルポ-ル基を意味する ;
R7dおよび R8 dは、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、
ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい Ci 6アルキル基、 置換基を 有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい アルコキシ基、置換基を有していてもよい C i— eアルキルチオ基、ホルミル基、 置換基を有していてもよい C2_ 7ァシル基、 置換基を有していてもよい C2— 7 アルコキシ力ルポニル基または式 _CONVd l Vd2 (式中、 Vd lおよび Vd2 は、 それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい。卜 6アルキ ル基を意味する。) で表される基を意味する ;
R9dは、 水素原子、 ハロゲン原子または アルキル基を意味する ; W1および W2は、 それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子また は窒素原子を意味する。) で表される基を意味する ;
R4dは、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2 6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C3 8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい C2_7ァシル基または置換基を有していてもよい C 2 7アルコキ シカルボ二ル基を意味する ';
R5 dは、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C3 8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい C6 i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜1 0員へテロ ァリール基または置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基 を意味する]
で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 249に記載の医薬組成物。
5 1. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 (XXV)
[式 (XXV) 中、 R
leは、 式一 v"—v
2e— V
3e (式中、 V
leは、 置換基を有 していてもよい
6アルキレン基を意味する; V
2eは、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 カルポニル基、 スルフィ-ル基、 スルホニル基、 式一 CONR
6e— で表される基、 式一 S〇
2NR
6e—で表される基、 式一 NR
6eS〇
2—で表され る基、 式一 NR
6eCO—で表される基または式一 NR
6e—で表される基を意味 する (式中、 R
6eは、 水素原子、 置換基を有していてもよい — 6アルキル基 または置換基を有していてもよい C
3_
8シクロアルキル基を意味する。) ; V
3e は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有して いてもよい C
2—
6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C
2_
6アルキニル 基、 置換基を有していてもよい 0
3—
8シクロアルキル基、 置換基を有していて もよい C
6—ェ。ァリール基、置換基を有していてもよい 5 10員へテロァリー ル基または置換基を有していてもよい 3 10員非芳香族へテロ環式基を意味 する。) で表される基を意味する ;
R2eは、 シァノ基、 置換基を有していてもよい Ci— 6アルコキシ基、 力ルポ キシル基、 置換基を有していてもよい C2_7アルコキシカルボニル基または式 一 CONVe 11 Ve l 2で表される基 (式中、 Ve l 1は、 水素原子、 置換基を有し ていてもよい C 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル 基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよ い C3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい 。ァリール基、 置 換基を有していてもよい 5 1 0員へテロァリール基または置換基を有してい てもよい 3 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する ; Ve l 2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有していてもよい C 2—
6アルケニル基、置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、置換基を有し ていてもよい C3— 8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい Ce-i。ァリ ール基、 置換基を有していてもよい 5 10員へテロアリール基、 置換基を有 していてもよい 3 1 0員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 置換基を有してい てもよい — 6アルコキシ基または置換基を有していてもよい C3_8シクロア ルコキシ基を意味する。) で表される基を意味する ;
Y1は、 式
(式中、 R7eおよび R8eは、 それぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァ ノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置 換基を有していてもよい C 3 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい
Ci— 6アルコキシ基、ホルミル基、置換基を有していてもよい C2 ァシル基、 置換基を有していてもよい C2_7アルコキシカルボニル基または式— CON V e l'Ve 2 (式中、 ¥61ぉょび¥62は、 それぞれ独立して水素原子または置換基 を有していてもよい C^eアルキル基を意味する。) で表される基を意味する ;
Wl eおよび W2eは、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子ま たは窒素原子を意味する。) で表される基を意味する ;
1 ぉょぴ1 4 ま、それぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい C 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を 有していてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シク 口アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_7ァシル基または置換基を有し ていてもよい C2 7アルコキシカルボ-ル基を意味する ;
R5 eは、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2 6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい Ce^。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 1 0員へテロ ァリール基または置換基を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテ口環式基 を意味する]
で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 249に記載の医薬組成物。
252. Rleが01_6アルキル基 (ただし、 Rleは C 6アルキル基を有してい
てもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、 水酸基、 Ci_6アルコキシ基、 ァ ミノ基、モノー C^eアルキルアミノ基およぴジー アルキルアミノ基からな る群から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよい) である、 請求項 251に 記載の医薬組成物。
(式中、 Ra 3はメチル基を意味する ; Ra lは水素原子または水酸基を意味す る ; Ra 2は、 メ トキシ基、 エトキシ基、 1一ピロリジニル基、 1—ピベリジ- ル基、 4—モルホリニル基、 ジメチルァミノ基またはジェチルァミノ基を意味 する。) で表される基である、 請求項 251に記載の医薬組成物。
254. Rleがメチル基または 2—メ トキシェチル基である、 請求項 251に記 載の医薬組成物。
255. R2eがシァノ基または式一 CONVe11 Ve l2で表される基 (式中、 Ve 11は、 水素原子、 置換基を有していてもよい C^eアルキル基、 置換基を有し ていてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニ ル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基、 置換基を有してい てもよい C^。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリ ール基または置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基を意 味する ; Ve l 2は、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、置換基を有していてもよい C2 —6アルキニル基、 置換基を有していてもよい c 3_8シクロアルキル基、 置換基 を有していてもよい C 6— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 10員 ヘテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテロ環式 基、 水酸基、 置換基を有していてもよい C - 6アルコキシ基または置換基を有 していてもよい C3— 8シクロアルコキシ基を意味する。) である、 請求項 251 に記載の医薬組成物。
256. R2eがシァノ基または式一 CONHVe 16で表される基 (式中、 Ve l 6
は、 水素原子、 アルキル基、 C 3— 8シクロアルキル基、 C — 6アルコキシ 基または C3— 8シクロアルコキシ基を意味する。 ただし、 Ve l 6は、 ハロゲン 原子、 シァノ基、 水酸基おょぴ Cュ^アルコキシ基からなる群から選ばれる 1 以上の置換基を有していてもよい。)である、請求項 251に記載の医薬組成物。 257. R2eが式一 CONHVe 17で表される基 (式中、 Vs 17は、 水素原子、 6アルキル基または C^ 6アルコキシ基を意味する。) である、 請求項 25
1に記載の医薬組成物。
258. R2eが式一 CONHVe18で表される基 (式中、 Ve l 8は、 水素原子、 メチル基またはメ トキシ基を意味する。)である、請求項 251に記載の医薬組 成物。
(式中、 R71は、 水素原子またはハロゲン原子を意味する。) で表される基で ある、 請求項 251に記載の医薬組成物。
260. R3eおよび R4eが水素原子である、 請求項 251に記載の医薬組成物。 261. R5eが水素原子、 6アルキル基、 C3_8シクロアルキル基または C6 。ァリール基 (ただし、 R5eは、 ハロ ン原子およびメタンスルホ二ル基か らなる群から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよい) である、 請求項 25 1に記載の医薬 E成物。
262. R 5 eがメチル基、 ェチル基またはシクロプロピル基である、 請求項 25 1に記載の医薬組成物。
263. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 (V)
[式中、 R
lcは水素原子、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基またはシクロ プロピル基を意味し、 R
2。は一 NH
2または一 NHOCH
3を意味する。] で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 249に記載の医薬組成物。
264. VEGF receptor kinase阻害物質が、
N— (4 - (6—シァノ一7— (2—メ トキシェトキシ) 一4—キノリル) ォ キシー 2—フルオロフェニル) 一 N, 一 (4一フルオロフェニル) ゥレア、 N— (2—クロ口一 4— ((6—シァノー 7 _ ( ( 1—メチルー 4一ピぺリジル) メ トキシ) —4—キノリル) 才キシ) フエニル) — N, ーシクロプロピルゥ レア、
(4一 ((6—シァノー 7 _ (((2 R) 一 3— (ジェチルァミノ) 一 2—ヒ ドロキシプロピル) 才キシ) 一 4—キノリル) 才キシ) フエニル) 一 N, 一 (4一フルオロフェニル) ゥレア、
N— (4— ((6—シァノー 7— (((2 R) 一 2—ヒ ドロキシー 3— (1一ピロ リジノ) プロピル) 才キシ) 一 4 _キノリル) 才キシ) フエエル) _N, ―
(4ーフノレ才ロフエ二ノレ) ゥレア、
4— (3—クロロー 4— (シクロプ.口ピルアミノカルポニル) アミノフエノキ シ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、
4— (3—クロロー 4一 (シクロプロピルアミノカルボニル) アミノフエノキ シ) 一 7— (2—メ トキシェトキシ) 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—シクロプロピル一 4一 (3—クロロー 4一 (((シクロプロピルァミノ) カルボニル) ァミノ) フヱノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキ サミ ド、
N 6 - (2—メ トキシェチル) 一 4一 (3—クロ口一 4— ( ((シクロプロピル ァミノ) カルボニル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリン カルボキサミ ド、
N 6 - (2—フルォロェチル) 一 4一 (3—クロ口一 4— (: ((シクロプロピノレ ァミノ) 力ルポニル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリン
力ルポキサミ ド、
N6—メ トキシー 4— (3—クロロー 4一 ((:(シクロプロピルァミノ) 力ルポ ニル)ァミノ)フエノキシ)一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 N 6—メチルー 4一 (3—クロロー 4一 (((シクロプロピルァミノ) カルボ二 ル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 N 6—ェチルー 4一 (3—クロロー 4一 (((シクロプロピルァミノ) 力ルポ二 ル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、 4― (3—フルオロー 4一 (シクロプロピルァミノカルボ二ノレ) アミノフエノ キシ) 一 7— (2—メ トキシエトキシ) 一 6—キノリンカルポキサミ ド、 4一 (3—クロロー 4一 (シクロプロピルアミノカルボニル) ァミノフエノキ
'シ) — 7 - (2—ヒ ドロキシエトキシ) 一 6—キノリンカルポキサミ ド、 4— (3—クロロー 4— (シクロプロピルアミノカルボニル) アミノフエノキ シ) — 7 - (( 2 S) 一 2, 3—ジヒ ドロキシプロピル) ォキシ一 6—キノ リンカルポキサミ ド、
4一 (3—クロ口一 4— (メチルアミノカルボニル) アミノフエノキシ) - 7
—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 (3—クロ口一 4— (ェチルァミノカルボニル) アミノフエノキシ) 一7
—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
N6—メ トキシー 4— (3—クロロー 4— ( ((ェチルァミノ) 力ルポニル) ァ ミノ) フエノキシ) _ 7—メ トキシー 6 _キノリンカルボキサミ ド、
4 - ( 3—クロ口一 4一 (シクロプロピルァミノカルボニル) アミノフエノキ シ) 一 7— (2—ェトキシェトキシ) 一 6—キノリンカルボキサミ ド、 .. 4- (4- ((シクロプロピルァミノ) カルボニル) アミノフエノキシ) 一 7_
(2—メ トキシェトキシ) 一 6—キノリンカルボキサミ ド、
N- ( 2—フルォロ一 4— (( 6—力ルバモイル一 7—メ トキシー 4—キノリル) 才キシ) フエニル) 一 N, ーシクロプロピルゥレア、
N 6 - (2—ヒ ドロキシェチル) 一4— (3—クロロー 4— (((シクロプロピ ルァミノ) カルボニル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリ
ンカルボキサミ ド、
4 - (3—クロロー 4一 ( 1—プロピルアミノカルボニル) アミノフエノキシ) 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— (3—クロロー 4一 ( c i s— 2—フノレオ口一シクロプロピルアミノカノレ 5 ポニル)アミノフエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、
N 6—メチルー 4一 (3—クロロー 4_ ( ((シクロプロピルァミノ) カルボ二 ル) ァミノ) フエノキシ) - 7 - (2—メ トキシエトキシ) 一 6—キノリン カルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4— (3—クロ口一4— ( ((ェチルァミノ) 力ルポニル) アミ 10 ノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4— (3—クロロー 4一 (シクロプロピルアミノカルポ二ノレ) ァミノフエノキ シ) 一 7— (2 - (4一モルフォリノ) エトキシ) 一 6—キノリンカルボキ サミ ド、
4一 (3—クロロー 4一 ( 2—フルォロェチルァミノ力ルポニル) ァミノフエ 15 ノキシ) 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルポキサミ ド、
N 6 - ((2 R) テトラヒ ドロー 2—フラニルメチル) — 4一 (3—クロ口一 4 一 ((: (メチルァミノ) カルボニル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 (3—フルオロー 4一 (ェチルァミノカルボニル) アミノフエノキシ) ■20 7—メ トキシー 6—キノリンカルポキサミ ド、
4一 (3—クロロー 4— ( ((シクロプロピルァミノ) 力ルポニル) ァミノ) フ エノキシ) —Ί一 ((2 R) 一 2—ヒ ドロキシー 3— ( 1一ピロリジノ). プ ロポキシ) 一 6—キノリンカルポキサミ ド、
N 6ーメチルー 4一 (3—クロロー 4一 ( ((メチルアミノ) カルボニル) アミ 25 ノ) フエノキシ) 一 7— ((2 R) — 3—ジェチルアミノー 2—ヒ ドロキシ プロボキシ) 一6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4一 (3—クロ口一 4 - ( ((ェチルァミノ) カルボニル) アミ ノ) フエノキシ) 一7— ((2 R) — 3—ジェチルアミノー 2—ヒ ドロキシ
プロポキシ) 一 6 _キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4一 (3—クロロー 4— ( ((メチルァミノ) カルボニル) アミ ノ) フエノキシ) 一 7— ((2 R) 一 2—ヒ ドロキシー 3— (1一ピロリジ ノ) プロポキシ) —6—キノ'リンカルボキサミ ド、
N 6—メチルー 4 - (3—クロ口一 4― ( ((ェチルァミノ) カルボニル) アミ ノ) フエノキシ) 一 7— ((2 R) _2—ヒ ドロキシー 3— (1—ピロリジ ノ) プロポキシ) 一6—キノリンカルポキサミ ド、
N 6—メチルー 4一 (3—クロロー 4— ((: (メチルァミノ) カルボ-ル) アミ ノ) フエノキシ) —7— ((1—メチルー 4—ピペリジル) メ トキシ) 一6 一キノリンカルボキサミ ド、
N 6ーメチルー 4一 (3—クロロー 4 - (((ヱチルァミノ) カルボニル) アミ ノ) フエノキシ) — 7 - ( ( 1ーメチルー 4一ピぺリジル) メ トキシ) —6 ーキノリンカルボキサミ ド、
N— (4— (6—シァノー 7— (2—メ トキシエトキシ) 一4—キノリル) ォ キシー 2—フノレオロフェ-ノレ) 一N' —シクロプロピノレゥレア、
N— (4 - (6—シァノ一7— (3 - (4一モルホリノ) プロポキシ) 一 4一 キノリル) ォキシフエニル) 一 N' — ( 3— (メチルスルホニル) フエニル) ゥレア、
4一 (4— ((シクロプロピルァミノ) 力ルポニル) アミノフエノキシ) 一 7— メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 (3—フルオロー 4一 (( 2—フルォロェチルァミノ) カルボニル) ァミノ フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6 - (2—エトキシェチル) 一 4一 (3—クロ口 _4一 (((メチルァミノ) カルボニル) ァミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキ サミ ド、
4一 (4一 (3—ェチルウレイ ド) 一 3一フルオローフエノキシ) 一 7—メ ト キシキノリン一 6—力ルポキシリック アシッド (2—シァノエチル) 了 ミ ド、
および
N— ( 4一 ( 6— ( 2—シァノエチノレ) 力ルバモイノレ一 7—メ トキシ一 4ーキ ノリル) ォキシ一 2—フルオロフェニル) — N' —シクロプロピルウレァ からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 2 4 9に記載の医薬組 成物。
6 5 . VEGF receptor kinase阻害物質が、
4― ( 3—クロロー 4一 (シクロプロピルァミノカルボニル) アミノフエノキ シ) 一 7—メ トキシ一 6—キノリンカルボキサミ ド、
4一 ( 3—クロ口一 4— (ェチルァミノカルボニル) アミノフエノキシ) 一 7 —メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、
N 6—メ トキシ一 4一 ( 3—クロ口一 4 - ( ( (シクロプロピルアミノ) カルボ
-ル)ァミノ)フエノキシ)一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 4— ( 3—クロロー 4一 (メチルァミノカルボ二 Λ^) アミノフエノキシ) 一 7 ーメ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド
および
Ν 6—メ トキシ一4— ( 3—クロ口一 4一 (((ェチルァミノ) カルボニル) 了 ミノ) フエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 2 4 9に記載の医薬組 成物。
6 6 . VEGF receptor kinase阻害物質が、 4一 (3—クロロー 4一 (シク プ 口ピルアミノカルボニル) アミノフエノキシ)一 7—メ トキシ— 6—キノリンカ ルポキサミ ド、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和 物である、 請求項 2 4 9に記載の医薬組成物。
6 7 . VEGF receptor kinase阻害物質が、 4一 (3—クロ口一 4一 (シクロプ 口ピルアミノカルボニル) アミノフエノキシ)一 7—メ トキシー 6—キノリンカ ルポキサミ ドのメタンスルホン酸塩である、請求項 2 4 9に記載の医薬組成物。
268. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 (XXVI)
[式 (XXVI) 中、 Rl l fは、 水素原子、 置換基を有していてもよい アル キル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していて もよい C2 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3 8シクロアルキル 基、置換基を有していてもよい Ce— i。ァリール基、置換基を有していてもよい
5〜10員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族 ヘテロ環式基または置換基を有していてもよいモノー C 6アルキルアミノ基 を意味する ; ,
R12 fは、 水素原子または置換基を有していてもよい C eアルキル基を意 味する ;
vf l 3は、 酸素原子または硫黄原子を意味する ;
Al l fは、 置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する ; R4fは、 水素原子、 置換基を有していてもよい — 6アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アル キニル基、 置換基を有していてもよい c3_8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい C2 7ァシル基または置換基を有していてもよい C2 7アル: 3キ シカルボ二ル基を意味する;
R5iは、 水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を 有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2 6アル キニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよい Cs— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロ ァリール基または置換基を有していてもよい 3〜 10員非芳香族へテロ環式基
を意味する ;
R9 fは、 水素原子、 ハロゲン原子または置換基を有していてもよいじ ァ ルキル基を意味する]
で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 249に記載の医薬組成物。
269. Rl l fが置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基ま たは置換基を有していてもよいモノー アルキルアミノ基である、請求項 2 68に記載の医薬組成物。
270. Rl l fが以下の置換基群から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよ い式
で表される基からなる群から選ばれるいずれか 1の基である、 請求項 268 に記載の医薬組成物。 水酸基、 C _6アルキル基、 C。_8シクロアルキル基、 式
で表される基(式中、 RN1およぴRN2はそれぞれ独立して水素原子または置 換基を有していてもよい アルキル基を意味する。)
で表される基からなる群から選ばれるいずれか 1の基である、 請求項 268 に記載の医薬組成物。
272. R12 iが水素原子である、 請求項 268に記載の医薬組成物。
273. Vf 13が酸素原子である、 請求項 268に記載の医薬組成物。
274. Al l fが炭素原子である、 請求項 268に記載の医薬組成物。
275. R4 iが水素原子である、 請求項 268に記載の医薬組成物。
276.
—
6アルキル基または C
3_
8シクロアルキル基である、 請求項
2 «68に記載の医薬組成物。
277. R5 iがメチル基である、 請求項 268に記載の医薬組成物。
278. R9 iが水素原子である、 請求項 268に記載の医薬組成物。
279. VEGF receptor kinase阻害物質が、 一般式 (VI)
[式中、 Ridは、 置換基群 aから選ばれる 1以上の置換基を有していてもよ い次式
で表される基からなる群から選ばれるいずれか 1の基を意味し、 R2dは一N HR3d (式中、 はメチル基、ェチル基またはシクロプロピル基を意味する。)
を意味する。 ただし、 置換基群 αとは、 水酸基、 6アルキル基、 C3— 8シ クロアルキル基、 ならびに次式
で表される基 (式中、 RN1'およぴ1 はそれぞれ独立して水素原子または。ェ -6アルキル.基を意味する。) の群を意味する。]
で表される化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物である、 請求項 249に記載の医薬組成物。
280. VEGF receptor kinase阻害物質が、
5 - (2- (((4ーヒ ドロキシ一 4ーメチルビペリジン一 1—ィル) カルボ二 ル) ァミノ) ピリジン一 4—ィルォキシ) 一 1 H—インドールー 1一カルボ ン酸 メチルアミ ド、
N 1ーメチル一 5— (2— ((4—ヒ ドロキシピペリジノ) 力ルポニル) ァミノ 一 4一ピリジル) ォキシ一 1 H— 1 f ンドール力ルポキサミ ド、
N1—メチル一 5— (2— (((4_ (ピロリジン一 1一ィル) ピぺリジン一 1 —ィル) カルボニル) ァミノ) ピリジン一 4一ィルォキシ) 一 1H—1—ィ ンドーノレ力ルポキサミ ド、
N1—メチルー 5— (2 - (((4— (ピペリジン一 1一^ ル) ピぺリジン一 1 —ィル) 力ルポニル) ァミノ) ピリジン一 4一ィルォキシ) 一 1H— 1ーィ ンドーノレ力ルポキサミ ド
および
N4— (4 - ( 1一 (メチルァミノ) カルボ二ルー 1 H— 5—インドリル) ォ キシー 2—ピリジル) 一 4一モルホリンカルボキサミ ド
からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 249に記載の医薬組
成物。
281. VEGF receptor kinase阻害物質が、
(1) N— (4—ブロモー 2—フルオロフェニル) 一 6—メ トキシ一 7— [2― (1 H- 1 , 2, 3—トリァゾールー 1一ィル) エトキシ] キナゾリン一 4— ァミン、
(2) N— (4ーブロモー 2—フノレオロフヱ二ノレ) ー6—メ トキシ一 7— [( 1 - メチルピペリジン一 4—ィル) メ トキシ] キナゾリン一 4—ァミン、
(3) 3 - [(2, 4一ジメチルビロール一 5—ィル) メチレン] — 2—インドリ ノン、
(4) (Z) 一 3— (2, 4一ジメチルー 5— (2—ォキソ一 1, 2—ジヒ ドロイ ン'ドール一 3 _イリデンメチル) 一 1 H—ピロ一ルー 3—ィル) 一プロピオ二 ック ァシッド、
(5) 5 - ( 5—フノレオロー 2—ォキソ一 1, 2—ジヒ ドロインドールー 3—ィ リデンメチル) 一2, 4ージメチル _ 1 H—ピロール一 3—カルボキシリック アシッド (2—ジェチルアミノエチル) アミ ド、
(6) N, N—ジメチルダリシン 3— {5, 6, 7, 13—テトラヒ ドロ一 9— [(1ーメチルェトキシ) メチル] 一 5一ォキソ一 12H—ィンデノ (2, 1一 a) ピロ口 (3, 4— c) カノレバゾールー 12—ィノレ) プロピノレエステノレ、
(7) 3— (4—プロモー 2, 6—ジフノレオローべンジ /レオキシ) 一 5_ [3— (4一ピロリジン— 1ーィル一ブチル) 一ウレイ ド] —イソチアゾール一4— 力ルポキシリック ァシッド アミ ド、
(8) N— { 2 _クロロー 4一 [(6, 7 _ジメ トキシー 4ーキナゾリニル) ォキ シ] フエ二ル} 一 N'—プロピルゥレア、
(9) 1一 (4一クロロア-リノ) 一4— (4一ピリジルメチル) フタラジン、 (10) N— {2—クロロー 4一 [(6, 7—ジメ トキシー 4一キノリル) ォキシ] フエ二ル} — N,一 (5—メチル一 3—イソキサゾリル) ゥレア、
(1 1) 4一 [(4一フルォロ一 2—メチルインドール— 5一ィル) 才キシ] 一 6 ーメ トキシー 7— [3— (ピロリジン一 1一ィル) プロポキシ] キナゾリン、
(1 2) 6― [ 2― (メチルカルバモイル) フエニルスルファニル] — 3— E— [2 - (ピリジン一 2—ィル) ェテュル] ィンダゾール、
(1 3) 5一 ((Z) 一 (5—フルオロー 2—ォキソ一 1, 2—ジヒ ドロー 3 H— インドールー 3—イリデン) メチル) 一 N— ((2S) 一 2—ヒ ドロキシ一 3— モノレホリ ン一 4 _イノレフ。ロピノレ) 一 2, 4一ジメチノレ一 1 H—ピロ一ノレ一 3— カルボキサミ ド、
(14) 3 - ((キノリン一 4一ィルメチル) ァミノ) 一 N— (4— (トリフルォ ロメ トキシ) フエ-ル) チォフェン一 2—カルボキサミ ド、
(1 5) 6 - (2, 6—ジクロロフエニル) _ 8—メチル一 2—フエ-ルァミノ —8H—ピリ ド [2, 3— d]ピリミジン一 7—オン、
(16) 2— ((1, 6—ジヒドロ一 6一ォキソ一ピリジン— 3—ィルメチル) ァ ミノ) 一 N— (3— (トリフルォロメチル) フエニル) 一 3—ピリジン一カル ポキサミ ド、
(1 7) 4— (4一 (4一クロローフエニルァミノ) ーフロ [2, 3_ d]ピリダ ジン一 7—ィルォキシメチル) 一ピリジン一 2—カルボキシリック アシッド メチルアミ ド、
( 1 8) N- (3—トリフスレオロメチノレ一4—クロ口フエ二ノレ) 一 N,一 (4 - (2 ーメチルカルバモイルピリジン一 4一ィル) ォキシフエニル) ゥレア、
(1 9) 4ーァミノ _ 5—フルオロー 3一 (6一 (4ーメチルーピペラジン一 1 一ィル) 一 1 B [—ベンズィミダゾールー 2一ィル) — 1 H—キノリンー 2—ォ ン、
(20) 4 - (4一 ( 1一アミノー 1—メチルーェチル) 一フエニル) 一 2— (4 一 ( 2—モノレホリン一 4—ィルーェチノレ) 一フエニルァミノ) 一ピリミジン一 5—力ルポ二トリル、
(21) [6 - [4 - [(4—ェチルビペラジン一 1一ィル) メチル] フエ-ル] — 7H—ピロ口 [2, 3-d] ピリミジンー4一ィル] ― ((H) — 1一フエ二 ルェチル) ァミン、
(22) 9― (1一メチルエトキシ) メチルー 1 2 - (3—ヒ ドロキシプロピル)
一 6H, 7H, 1 3H—インデノ [2, 1一 a]. ピロ口 [3, 4 _ c] カルバゾー ルー 5—オン、
(23) N- (2, 4—ジフルオロフヱニル) 一 N,一 { 4一 [ (6, 7—ジメ トキ シ一 4—キノリル) —ォキシ]— 2—フルオロフェニル } ゥレア、
(24) 5— [N—メチル—N— (4ーォクタデシルォキシフエニル) ァセチル] ァミノ一 2—メチルチオべンゾィック アシッド、
(25) N— [4— ( 3—アミノー 1 H—インダゾール一 4—ィル) フエニル] —N,一 (2—フルオロー 5—メチルフエニル) ゥレア、
(26) 2—メチノレー 6 - [2 - (1ーメチルー 1H—イミダゾール _ 2—ィル) ーチエノ [3, 2 - b] ピリジン一 7 ルォキシ] —ベンゾ [b] チォフエ ンー 3—カルボキシリック アシッド メチルアミ ド、
(27) (R) 一 1— (4— (4一フルオロー 2—メチル _ 1H—インドール一 5 一ィルォキシ) 一 5—メチルピロ口 [1, 2 - f ] [ 1, 2, 4] トリアジンー 6 _ィルォキシ) プロパン一 2—オール
および
(28) (S) 一 ((R) - 1 - (4 - (4—フルオロー 2—メチル一 1H f ンド 一ルー 5—ィルォキシ) 一 5 _メチルピロ口 [1, 2 - f ] [ 1, 2, 4] トリ ァジン一 6—イノレオキシ) プロパン一 2—オール) 2—ァミノプロパノエート からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 249に記載の医薬組 、
成物。
2 8 2. VEGF receptor kinase 阻害物質が、 2C3 antibody ^ IMC'1121b、 IMC-18F1、IMC-1C11および IMC-2C6からなる群から選択される少なくとも 1つの抗体である、 請求項 249に記載の医薬組成物。
283. 血管新生阻害物質が、 抗 VEGF抗体である、 請求項 244〜248のい ずれか一項に記載の医薬組成物。
284. 血管新生阻害物質が、 FGF receptor kinase阻害物質である、 請求項 2 44〜 248のいずれか一項に記載の医薬組成物。
285. FGF receptor kinase阻害物質が、 1一 [2—アミノー 6 _ (3, 5— ジメ トキシフエ-ル) —ピリ ド (2, 3-d) ピリミジン一 7—ィル] - 3 - tert—プチルゥレアおよび 1— tert—ブチルー 3—[ 2—( 3—ジメチルアミノ) プロピルアミノー 6— (3, 5—ジメ トキシフエニル) 一ピリ ド (2, 3-d) ピリミジン _ 7—ィル ]. レアからなる群から選択される少なくとも 1つの化 合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、 請求項 284に記載の医薬組成物。
286. 血管新生阻害物質が、 抗 FGF抗体である、 請求項 244〜248のい ずれか一項に記載の医薬組成物。
287. VEGF receptor kinase阻害物質とともに患者に投与されることを特徴 とするスルホンアミ ド含有化合物を含む医薬組成物であって、
前記スルホンアミ ド含有化合物が、
一般式 (XIV)
[式中
A環は、 置換基を有していてもよい、 単環式または二環式芳香環を、
B環は、 置換基を有していてもよい、' 6員環式不飽和炭化水素またはへテロ 原子として窒素原子を 1個含む不飽和 6員へテロ環を、
C環は、 置換基を有していてもよい、 窒素原子を 1または 2個含む 5員へテ 口環を、
Wは、 単結合または _CH=CH_を、
Xは一 N (Ri) 一または酸素原子を、
Yは
— C(R3)- または—— — を、
Zは—N (R2) 一を意味し、
ここで、 Ri、 R2および R3は、それぞれ独立して同一または異なって水素原 子または低級アルキル基を、
意味する。]
で表わされる化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれら の溶媒和物であって、
前記 VEGF receptor kinase阻害物質が、
(l'O) N— {2—クロロー 4一 [(6, 7—ジメ トキシ一 4—キノリル)ォキシ] フエ二ル} -Ν'- (5—メチルー 3—イソキサゾリル) ゥレア、
(1 1) 4一 [(4一フルォロ一 2ーメチルインドール一 5一ィル) ォキシ] - 6 ーメ トキシ一 7 - [3 - (ピロリジン一 1—ィル) プロボ.キシ] キナゾリン、
(12) 6 - [2— (メチルカルバモイル) フエニルスノレファニル] - 3 -Ε - [2 - (ピリジン一 2—ィル) ェテニル] ィンダゾール、
(13) 5一 ((Ζ) 一 (5—フルォロ _ 2—ォキソ一 1, 2—ジヒ ドロー 3Η— インドール一 3—イリデン) メチル) 一 Ν— ((2S) 一 2—ヒ ドロキシ一 3— モルホリン一 4 ルプロピル) 一 2, 4—ジメチル _ 1H—ピロ一ルー 3— 力ルポキサミ ド、
(14) 3— ((キノリン一 4一^ ルメチル) ァミノ) 一 N— (4— (トリフノレオ ロメ トキシ) フエニル) チォフェン一 2—カルボキサミ ド、
(15) 6― (2, 6—ジクロ口フエニル) —8—メチルー 2—フエニルアミノ — 8H—ピリ ド [2, 3 _ d]ピリミジン一 7—オン、
(16) 2— ((1, 6—ジヒ ドロ一 6—ォキソ一ピリジン一 3—ィルメチル) ァ ミノ) 一N— (3— (トリフルォロメチノレ) フエニル) 一 3—ピリジン一カル ボキサミ ド、
(17) 4一 (4— (4—クロローフエニルァミノ) ーフロ [2, 3— d]ピリダ
ジン一 7—ィルォキシメチル) 一ピリジン一 2—カルボキシリック アシッド メチルアミ ド、
(18) N— (3—トリフルォロメチルー 4 _クロ口フエニル) 一N,一 (4一 (2 ーメチルカルバモイルピリジン一 4—ィル) 才キシフエ二ノレ) ゥレア、
(19) 4一アミノー 5—フルオロー 3— (6 - (4—メチルーピペラジン 1 一ィル) -.一 1H—べンズィミダゾ一ルー 2—^ fル) 一 1H—キノリン一 2—ォ ン、
(20) 4 - (4 - (1—アミノー 1一メチル一ェチル) 一フエ-ル) 一2— (4 一 ( 2—モルホリン一 4ーィルーェチル) 一フエニルァミノ) 一ピリミジン一 5—力ルポ-トリル、
(21) [6一 [4— [(4—ェチルビペラジン一 1—ィル) メチル] フエニル] — 7H—ピロ口 [2, 3-d] ピリミジン一 4一ィル] ― ((R) — 1 _フエ二 7レエチノレ) ァミ ン、
(22) 9一 ( 1ーメチルェトキシ) メチルー 12- (3—ヒ ドロキシプロピル) - 6 H, 7 H, 13 H一^ (ンデノ [2, 1— a] ピロ口 [3, 4 _ c ] カルバゾー ルー 5—オン、
(23) N- (2, 4ージフルオロフェニル) 一 N'— {4— [ (6, 7—ジメ トキ シ一 4一キノリル) 一ォキシ ]— 2—フノレオロフェニル } ゥレア、
(24) 5一 [N—メチルー N— (4—ォクタデシルォキシフエニル) ァセチル] アミノ一 2—メチルチオべンゾィック アシッド、
(25) N— [4— (3—アミノー 1 H—インダゾールー 4一ィル) フエ-ル] — N,一 ( 2—フルオロー 5—メチルフエニル) ゥレア、
(26) 2—メチルー 6— [2— (1—メチルー 1H—イミダゾールー 2—^ fル) ーチエノ [3, 2 - b] ピリジン一 7—ィルォキシ] —ベンゾ [b] チォフエ ン一 3一カルボキシリック アシッド メチルアミ ド、
(27) (R) - 1 - (4— (4一フルオロー 2—メチルー 1H—インドール一 5 一^ fルォキシ) 一 5—メチルピロ口 [1, 2— f ] [l, 2, 4] トリアジンー 6—イノレオキシ) プロパン一 2—ォーノレ
および
(28) (S) - ((R) — 1一 (4一 (4一フルォロ一 2—メチルー 1H—インド 一ルー 5—ィルォキシ) 一 5—メチルピロ口 [1, 2 - f ] [ 1, 2, 4] トリ アジンー 6—ィルォキシ) プロパン一 2—オール) 2一アミノプロパノエ一ト からなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 前記医薬組成物。
288. VEGF receptor kinase阻害物質とともに患者に投与されることを特徴 とするスルホンアミド含有化合物を含む医薬組成物であって、
前記スルホンアミ ド含有化合物が、
一般式 (XIV)
[式中、
A環は、 置換基を有していてもよい、 単環式または二環式芳香環を、
B環は、 置換基を有していてもよい、 6員環式不飽和炭化水素またはへテロ 原子として窒素原子を 1個含む不飽和 6員へテロ環を、
C環は、 置換基を有していてもよい、 窒素原子を 1または 2個含む 5員へテ 口環を、
Wは、 単結合または一 CH=CH—を、
Xは一 N (Ri) —または酸素原子を、
Yは 3
— C I(R3)— または一 N I— を、
Zは一 N (R2) 一を意味し、
ここで、 R i、 R 2および R 3は、それぞれ独立して同一または異なって水素原 子または低級アルキル基を、
意味する。]
で表わされる化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれら の溶媒和物であって、
前記 VEGF receptor kinase阻害物質が、
4 - ( 3—クロロー 4― (シクロプロピルアミノカルボニル) アミノフエノ キシ)一7—メ トキシー 6—キノリンカルボキサミ ド、 もしくはその薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 前記医薬組成物。
2 8 9 . VEGF receptor kinase阻害物質が、 4一 (3—クロロー 4一 (シク口 プロピルアミノカルボニル) アミノフエノキシ) 一 7—メ トキシー 6—キノ リ ンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩である、 請求項 2 8 8に記載の医薬組 成物。
2 9 0 . スルホンアミ ド含有化合物が、 N— (3—シァノー 4一メチル _ 1 H— インドール一 7—ィル) 一 3—シァノベンゼンスルホンアミ ド、 もしくはその 薬理学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和物である、 請求項 2 8 7〜2 8 9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
2 9 1 . 医薬組成物が、 癌治療用医薬組成物である、 請求項 2 4 4、 2 4 8、 2 8 7および 2 8 8のいずれか一項に記載の医薬,袓成物。
2 9 2 . 医薬組成物が、 血管新生阻害用医薬組成物である、 請求項 2 4 4、 2 4 8、 2 8 7および 2 8 8のいずれか一項に記載の医薬組成物。