ES2282299T3 - Compuestos aromaticos con anillos de nitrogeno como agentes anticancerigenos. - Google Patents
Compuestos aromaticos con anillos de nitrogeno como agentes anticancerigenos. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2282299T3 ES2282299T3 ES01976786T ES01976786T ES2282299T3 ES 2282299 T3 ES2282299 T3 ES 2282299T3 ES 01976786 T ES01976786 T ES 01976786T ES 01976786 T ES01976786 T ES 01976786T ES 2282299 T3 ES2282299 T3 ES 2282299T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- group
- substituents selected
- compound
- cyano
- quinolyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4706—4-Aminoquinolines; 8-Aminoquinolines, e.g. chloroquine, primaquine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/36—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/88—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/14—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Oncology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Un compuesto representado por la siguiente **fórmula**, en la que W es un átomo de carbono; Ra13 es un átomo de hidrógeno; Ra12 es un grupo ciano o un grupo representado por la **fórmula**, en la que Va12 y Va13 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el [grupo A], un grupo alquenilo C2-6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el [grupo A], un grupo alquinilo C2-6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el [grupo A], un grupo hidrocarburo alicíclico C3-8 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el [grupo A], un grupo arilo C6-14 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el [grupo A], un grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el [grupo A] o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el [grupoA]); y Ra11 es un grupo representado por la fórmula -Va21 -Va22 -Va23 (en la que Va21 es un grupo alquileno C1-6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el [grupo A], un enlace sencillo o un grupo representado por la **fórmula**, Va22 es un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -CO-, -SO-, -SO2-, -COKTRa14-, -SO2NRa14-, -NRa14SO2-, -NRa14CO- o -NRa14- (donde Ra14 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el [grupo A] o un grupo hidrocarburo alicíclico C3-8 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el [grupo A]); y Va23 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el [grupo A], un grupo alquenilo C2-6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el [grupo A], un grupo alquinilo C2-6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el [grupo A], un grupo hidrocarburo alicíclico C3-8que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el [grupo A], un grupo arilo C6-14 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el [grupo A], un grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el [grupo A] o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el [grupo A])j; X es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre.
Description
Compuestos aromáticos con anillos de nitrógeno
como agentes anticancerígenos.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos que son eficaces para prevenir y tratar diversas
enfermedades asociadas con angiogénesis anormal y a composiciones
médicas tales como agentes inhibidores de angiogénesis y agentes
antitumorales que comprenden los nuevos compuestos.
La angiogénesis es un fenómeno biológico
esencial para la formación vascular del feto y el desarrollo
morfológico y funcional de órganos. Los nuevos vasos sanguíneos se
ensamblan a través de varios procesos que incluyen migración de
células endoteliales, proliferación y formación tubular y han
demostrado ser importantes en este proceso la participación de
células cebadas, linfocitos, células intersticiales similares (J.
Folkman and Y. Shing, J. Biol. Chem., 267, 10, 1992). En individuos
adultos, la angiogénesis fisiológica se produce durante el ciclo
menstrual de la mujer, pero el aumento de patologías en angiogénesis
en individuos adultos es conocido por estar asociado con inicio y
progresión de diversas enfermedades. Enfermedades específicas
asociadas con angiogénesis anormal incluyen cáncer, artritis
reumatoide, aterosclerosis, retinopatía diabética, angioma,
psoriasis y similares (J. Folkman, N. Engl. J. Med., 333, 1757,
1995). En particular, la bibliografía ha indicado dependencia de la
angiogénesis para el crecimiento de tumores sólidos y, por tanto,
los inhibidores de la angiogénesis son prometedores como nuevos
agentes terapéuticos para tumores sólidos resistentes al tratamiento
(J. Folkman, J. Natl. Cancer Inst., 82, 4, 1990).
La técnica anterior incluye compuestos basados
en una estructura urea, descritos en los documentos WO99/00357 y
WO00/43366. El documento WO99/00357 cita derivados bifenilurea que
tienen una acción inhibidora sobre raf quinasa y un efecto
antitumoral, pero no se describe su efecto inhibidor de
angiogénesis. El documento WO00/43366 describe derivados quinolina
y derivados quinazolina que presentan un débil efecto que altera el
cariomorfismo sobre células de melanoma humano A375 in vitro
y un efecto antiproliferativo sobre células endoteliales estimuladas
por factor de crecimiento del epitelio vascular (VEGF), y que por
tanto tienen un efecto antitumoral, pero no se describe su efecto
sobre factores angiogénicos distintos del VEGF.
Como se ha citado antes, es altamente deseable
proporcionar compuestos inhibidores de angiogénesis que sean útiles
como medicamentos. Sin embargo, todavía no se han descubierto
compuestos clínicamente eficaces que presenta excelentes efectos
inhibidores de angiogénesis y tengan una gran utilidad como
medicamentos.
Un objeto de la presente invención es investigar
y descubrir compuestos inhibidores de angiogénesis que (1)
presenten actividad antitumoral debida a un potente efecto inhibidor
de angiogénesis o un potente efecto inhibidor de angiogénesis e
inhibidor de crecimiento de células cancerosas, (2) sean de gran
utilidad como materiales farmacológicos en términos de sus
propiedades, biocinética y seguridad, y (3) sean útiles para el
alivio, prevención y tratamiento de diversas enfermedades asociadas
con crecimiento anómalo en angiogénesis.
Como resultado de una intensa y diligente
investigación a la vista de las circunstancias descritas antes, los
autores de la presente invención han sintetizado con éxito nuevos
compuestos representados por la siguiente fórmula general (I) y sus
sales o hidratos, y han completado la presente invención al
descubrir que los compuestos de fórmula general (I) y sus sales o
hidratos presentan un excelente efecto inhibidor de
angiogénesis.
De forma específica, la invención se refiere
a:
<1> un compuesto representado por la
siguiente fórmula general:
[en la que A es un grupo
representado por la
fórmula:
[en la que W es un átomo de
carbono; R^{a13} es un átomo de hidrógeno; R^{a12} es un grupo
ciano o un grupo representado por la
fórmula:
(en la que V^{a12} y V^{a13}
son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo C_{1}-C_{6} que puede tener uno o más
sustituyentes seleccionados entre el [grupo A], un grupo alquenilo
C_{2}-C_{6} que puede tener uno o más
sustituyentes seleccionados entre el [grupo A], un grupo alquinilo
C_{2}-C_{6} que puede tener uno o más
sustituyentes seleccionados entre el [grupo A], un grupo
hidrocarburo alicíclico C_{3}-C_{8} que puede
tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el [grupo A], un
grupo arilo C_{6}-C_{14} que puede tener uno o
más sustituyentes seleccionados entre el [grupo A], un grupo
heterocíclico de 5 a 14 miembros que puede tener uno o más
sustituyentes seleccionados entre el [grupo A] o un grupo
heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede tener uno o
más sustituyentes seleccionados entre el [grupo A]); y R^{a11} es
un grupo representado por la fórmula -V^{a21} -V^{a22}
-V^{a23} (en la que V^{a21} es un grupo alquileno
C_{1}-C_{6} que puede tener uno o más
sustituyentes seleccionados entre el [grupo A], un enlace sencillo
o un grupo representado por la
fórmula:
V^{a22} es un enlace sencillo, un
átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -CO-, -SO-, -SO_{2}-,
-CONR^{a14}-, -SO_{2}NR^{a14}-, -NR^{a14}SO_{2}-,
-NR^{a14}CO- o -NR^{a14}- (donde R^{a14} es un átomo de
hidrógeno, un grupo alquiloC_{1}-C_{6} que puede
tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el [grupo A] o un
grupo hidrocarburo alicíclico C_{3}-C_{8} que
puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el [grupo
A]); y V^{a23} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} que puede tener uno o más
sustituyentes seleccionados entre el [grupo A], un grupo alquenilo
C_{2}-_{6} que puede tener uno o más
sustituyentes seleccionados entre el [grupo A], un grupo alquinilo
C_{2}-C_{6} que puede tener uno o más
sustituyentes seleccionados entre el [grupo A], un grupo
hidrocarburo alicíclico C_{3}-C_{8} que puede
tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el [grupo A], un
grupo arilo C_{6}-C_{14} que puede tener uno o
más sustituyentes seleccionados entre el [grupo A], un grupo
heterocíclico de 5 a 14 miembros que puede tener uno o más
sustituyentes seleccionados entre el [grupo A] o un grupo
heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede tener uno o
más sustituyentes seleccionados entre el [grupo
A])j;
X es un átomo de oxígeno o un átomo de
azufre;
E e Y representan lo siguiente:
(1) E es un grupo representado por la fórmula
-NR^{2}-, e Y es un grupo fenilo que puede tener uno o más
sustituyentes seleccionados entre el [grupo A], un grupo piridilo
que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el
[grupo A] o un grupo representado por la fórmula:
(en la que W^{11} y W^{12} son
cada uno independientemente un átomo de carbono que puede tener uno
o más sustituyentes seleccionados entre el [grupo A] o un átomo de
nitrógeno);
(2) E es un enlace sencillo, e Y es un grupo
representado por la fórmula:
(en la que W^{13} es un átomo de
carbono que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre
el [grupo A]. o un átomo de nitrógeno), que puede tener uno o más
sustituyentes seleccionados entre el [grupo
A];
R^{1} y R^{2} son cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} que puede tener uno o más
sustituyentes seleccionados entre el [grupo A], un grupo alquenilo
C_{2}-_{6} que puede tener uno o más
sustituyentes seleccionados entre el [grupo A], un grupo alquinilo
C_{2}-C_{6} que puede tener uno o más
sustituyentes seleccionados entre el [grupo A], un grupo
hidrocarburo alicíclico C_{3}-C_{6} que puede
tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el [grupo A], un
grupo acilo C_{2}-C_{7} que puede tener uno o
más sustituyentes seleccionados entre el [grupo A] o un grupo
alcoxicarbonilo C_{2}-C_{7} que puede tener uno
o más sustituyentes seleccionados entre el [grupo A]; y Z es un
grupo representado por la fórmula -Z^{11} -Z^{12} (en la que
Z^{11} es un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, un átomo de
azufre, -CO-, -SO_{2}- o un grupo alquileno
C_{1}-C_{6} que puede tener uno o más
sustituyentes seleccionados entre el [grupo A] y Z^{12} es un
átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}
que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el
[grupo A], un grupo alquenilo C_{2}-C_{6} que
puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el [grupo
A], un grupo alquinilo C_{2}-C_{6} que puede
tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el [grupo A], un
grupo hidrocarburo alicíclico C_{3}-C_{8} que
puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el [grupo
A], un grupo arilo C_{6}-C_{14} que puede tener
uno o más sustituyentes seleccionados entre el [grupo A], un grupo
heterocíclico de 5 a 14 miembros que puede tener uno o más
sustituyentes seleccionados entre el [grupo A], un grupo
heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede tener uno o
más sustituyentes seleccionados entre el [grupo A] o un grupo
representado por la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(en la que Z^{31}, Z^{33} y
Z^{34} son cada uno independientemente un grupo metileno, -CO-,
-NH- u -O-, y Z^{32} es un enlace sencillo, un grupo metileno,
-CO-, -NH- u
-O-))],
una sal o hidrato del mismo farmacéuticamente
aceptable, en la que [grupo A] tiene los siguientes miembros:
(1) halógenos, (2)hidroxilo, (3) tiol,
(4)nitro, (5) nitrilo, (6) oxo, (7) azido, (8) guanidino, (9)
hidrazino, (10) isociano, (11) cianato, (12) isocianato, (13)
tiocianato, (14) isotiocianato, (15) nitroso, (16) carbamido
(ureido), (17) formilo, (18) imidoilo
C_{1}-C_{6}, (19) grupos alquilo
C_{1}-C_{6}, grupos alquenilo
C_{2}-C_{6}, grupos alquinilo
C_{2}-C_{6}, grupos cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, grupos cicloalquenilo
C_{3}-C_{6}, grupos cicloalquinilo
C_{3}-C_{6}, grupos alcoxi
C_{1}-C_{6}, grupos alqueniloxi
C_{2}-C_{6}, grupos alquiniloxi
C_{2}-C_{6}, grupos cicloalquiloxi
C_{3}-C_{6}, grupos alquiltio
C_{1}-C_{6}, grupos alqueniltio
C_{2}-C_{6}, grupos alquiniltio
C_{2}-C_{6}, grupos cicloalquiltio
C_{3}-C_{8} o grupos alquilenodioxi
C_{1}-C_{6}, opcionalmente halogenados o
hidroxilados (20) grupos arilo C_{6}-C_{14},
(21) grupos heterocíclicos de 5 a 14 miembros, (22) carboxilo, (23)
trifluorometilo, (24) grupos aril
C_{6}-C_{14}-alquilo
C_{1}-C_{6}, (25) grupos alquilo
C_{1}-C_{6} heterocíclicos de 5 a 14 miembros o
(26) el grupo representado por la fórmula -V^{XX1} -V^{XX2}
-V^{XX3} -V^{XX4} (en la que V^{XX1}, V^{XX2} y V^{XX3}
son cada uno independientemente 1) un enlace sencillo, 2) oxígeno,
3) azufre, 4) -CO-, 5) -SO-, 6) -SO_{2}-, 7) -NR^{XX1}-, 8)
-CONR^{XX1}-, 9) -NR^{XX1}CO-, 10) -SO_{2}NR^{XX1}-, 11)
-NR^{XX1}SO_{2}-, 12) -O-CO-, 13)
-C(O)O-, 14)
-NR^{XX1}C(O)O-_{;} 15)
-NR^{XX1}C(O)NR^{XX2}-, 16)
-O-C(O)NR^{XX1}-, 17)
-O-C(O)O-, 18) un grupo alquileno
C_{1}-C_{6}, 19) un grupo alquenilo
C_{2}-C_{6}, 20) un grupo alquinilo
C_{1}-C_{6}, 21) un grupo hidrocarburo
alicíclico C_{3}-C_{8}, 22) un grupo arilo
C_{6}-C_{14}, 23) un grupo heterocíclico de 5 a
14 miembros o 24) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14
miembros; y V^{XX4}, R^{XX1} y R^{XX2} son cada uno
independientemente 1) hidrógeno, 2) un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, 3) un grupo alquenilo
C_{2}-C_{6}, 4) un grupo alquinilo
C_{1}-C_{6}, 5) un grupo hidrocarburo
alicíclico C_{3}-C_{8}, 6) un grupo arilo
C_{6}-C_{14}, 7) un grupo heterocíclico de 5 a
14 miembros, 8) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros
o 9) un grupo alcoxi C_{1}-C_{6};
<2> un compuesto de acuerdo con
<1>, una sal del compuesto o un hidrato del mismo
farmacéuticamente aceptable, en el que Z es un grupo ciclopropilo
que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el
[grupo A] en <1>, un grupo 2-tiazolilo que
puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el [grupo
A] en <1> o un grupo representado por la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(en la que Z^{13} es un grupo
nitrilo, un grupo metilsulfonilo o un grupo
-NHCOCH_{3});
<3> un compuesto de acuerdo con
<1> que está representado por la siguiente fórmula
general:
[en la que R^{1}, R^{2} y
Z^{12} tienen las mismas definiciones que R^{1}, R^{2} y
Z^{12} en <1>, pero Z^{12} no es un grupo pirazolilo;
Y^{a1} es un grupo representado por la
fórmula:
(en la que W^{31} y W^{32} son
cada uno independientemente un átomo de carbono que puede tener uno
o más sustituyentes seleccionados entre el [grupo A] que puede
tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el [grupo A] en
<1> o un átomo de nitrógeno; R^{300} y R^{301} son cada
uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno,
un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} que puede tener uno o más
sustituyentes seleccionados entre el [grupo A] en <1>, un
grupo hidrocarburo alicíclico C_{3}-C_{8} que
puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el [grupo
A] en <1>, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6} que
puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el [grupo
A] en <1>, un grupo alcoxicarbonilo
C_{2}-C_{7} que puede tener uno o más
sustituyentes seleccionados entre el [grupo A] en <1>, un
grupo formilo, un grupo representado por la
fórmula
(en la que V^{300} y V^{301}
son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo C_{1}-C_{6} que puede tener uno o más
sustituyentes seleccionados entre el [grupo A] en <1>), o un
grupo acilo C_{2}-C_{7} que puede tener uno o
más sustituyentes seleccionados entre el [grupo A] en <1>); y
R^{a11} y R^{a12} tienen las mismas definiciones que R^{a11} y
R^{a12} en <1>, con la excepción de los siguientes
compuestos (1) y (2) : (1) un compuesto en el que R^{a12} es un
grupo representado por la
fórmula:
(en la que V^{a12} y V^{a13}
tienen las mismas definiciones que V^{a12} y V^{a13} en
<1>), R^{1} y R^{2} son átomos de hidrógeno y Z^{12} es
un grupo arilo C_{6}-C_{14}, un grupo
heterocíclico de 6 a 14 miembros o un grupo heterocíclico aromático
de 6 a 14 miembros; (2) un compuesto en el que R^{a12} es un
grupo seleccionado entre el grupo constituido por las
fórmulas:
(en las que V^{a12} y V^{a13}
tienen las mismas definiciones que V^{a12} y V^{a13} en
<1>), R^{a} es un átomo de hidrógeno y Z^{12} es (a) un
grupo arilo C_{6}-C_{14}, (b) un grupo
heterocíclico de 5 a 14 miembros, (c) un grupo heterocíclico
aromático de 5 a 14 miembros, (d) un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con un grupo
heterocíclico de 5 a 10 miembros o un grupo hidrocarburo alicíclico
C_{5}-C_{10}, (e) un grupo alquenilo
C_{2}-C_{6} sustituido con un grupo
heterocíclico de 5 a 10 miembros o un grupo hidrocarburo alicíclico
C_{5}-C_{10}, (f) un grupo alquinilo
C_{2}-C_{6} sustituido con un grupo
heterocíclico de 5 a 10 miembros o un grupo hidrocarburo alicíclico
C_{5}-C_{10}, o (g) un grupo hidrocarburo
alicíclico C_{3}-C_{8} sustituido con un grupo
heterocíclico de 5 a 10 miembros o un grupo hidrocarburo alicíclico
C_{5}-C_{10}], una sal o hidrato del mismo
farmacéuticamente
aceptable;
<4> un compuesto de acuerdo con
<3>, una sal del compuesto o un hidrato del mismo
farmacéuticamente aceptable, en el que R^{a11} es un grupo
metilo, un grupo 2-metoxietilo o un grupo
representado por la fórmula:
(en la que R^{a53} es un grupo
metilo, un grupo ciclopropilmetilo o un grupo cianometilo; R^{a51}
es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un grupo hidroxilo; y
R^{a52} es un grupo 1-pirrolidinilo., un grupo
1-piperidinilo, un grupo
4-morfolinilo, un grupo dimetilamino o un grupo
dietilamino);
<5> un compuesto de acuerdo con
<3> ó <4>, una sal del compuesto o un hidrato del mismo
farmacéuticamente aceptable, en el que Z^{12} es un grupo metilo,
un grupo etilo, un grupo ciclopropilo, un grupo
2-tiazolilo o un grupo
4-fluorofenilo;
<6> un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de <3> a <5>, una sal del compuesto o un
hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que Y^{a1} es
un grupo representado por la fórmula:
(en la que R^{a61} es un átomo de hidrógeno,
un grupo metilo, un grupo trifluorometilo, un átomo de cloro o un
átomo de flúor);
<7> un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de <3> a <6>, una sal del compuesto o un
hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que R^{a12}
es un grupo ciano o un grupo representado por la fórmula
-CONHR^{a62} (en la que R^{a62} es un átomo de hidrógeno, un
grupo alquiloC_{1}-C_{6} que puede tener uno o
más sustituyentes seleccionados entre el [grupo A] en <1>, un
grupo hidrocarburo alicíclico C_{3}-C_{8} que
puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el [grupo A]
en <1>, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6} que
puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el [grupo A]
en <1> o un grupo cicloalcoxi C_{3}-C_{8}
que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el
[grupo A] en <1>);
<8> un compuesto de acuerdo con
<1> que está representado por la siguiente fórmula
general:
[en la que Z^{21} es un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} que
puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el [grupo
A] en <1>, un grupo alquenilo C_{2}-C_{6}
que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el
[grupo A] en <1>, un grupo alquinilo
C_{2}-C_{6} que puede tener uno o más
sustituyentes seleccionados entre el [grupo A] en <1> o un
grupo hidrocarburo alicíclico C_{3}-C_{8} que
puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el [grupo A]
en <1>; R^{a120} es un grupo ciano o un grupo representado
por la
fórmula:
(en la que V^{a12} y V^{a13}
tienen las mismas definiciones que V^{a12} y V^{a13} en
<1>); R^{300} y R^{301} tienen las mismas definiciones
que R^{300} y R^{301} en <3>; y R^{a11} tiene la misma
definición que R^{a11} en <1>, con la excepción de un
compuesto en el que R^{a120} es un grupo seleccionado entre el
grupo constituido por las
fórmulas:
(en las que V^{a12} y V^{a13}
tienen las mismas definiciones que V^{a12} y V^{a13} en
<1>), y Z^{21} es (a) un grupo hidrocarburo alicíclico
C_{3}-C_{8}, (b) un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con un grupo
heterocíclico de 5 a 10 miembros o un grupo hidrocarburo alicíclico
C_{5}-C_{10}, (c) un grupo alquenilo
C_{2}-C_{6} sustituido con un grupo
heterocíclico de 5 a 10 miembros o a grupo hidrocarburo alicíclico
C_{5}-C_{10}, o (d) un grupo alquinilo
C_{2}-C_{6} sustituido con un grupo
heterocíclico de 5 a 10 miembros o un grupo hidrocarburo alicíclico
C_{5}-C_{10}], una sal o hidrato del mismo
farmacéuticamente
aceptable;
<9> un compuesto representado por la
siguiente fórmula general:
[en la que Z^{22} es un grupo
arilo C_{6}-C_{14} que puede tener uno o más
sustituyentes seleccionados entre el [grupo A] en <1>, un
grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros que puede tener uno o más
sustituyentes seleccionados entre el [grupo A] en <1> o un
grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede tener
uno o más sustituyentes seleccionados entre el [grupo A] en
<1>; R^{300} y R^{301} tienen las mismas definiciones que
R^{300} y R^{301} en <3>; V^{d13} es un grupo
seleccionado entre el grupo constituido por las
fórmulas:
(en las que V^{d12} y V^{a13}
tienen las mismas definiciones que V^{a12} y V^{a13} en
<1>); V^{d11} es un grupo alquileno
C_{1}-C_{6} que puede tener uno o más
sustituyentes seleccionados entre el [grupo A] en <1> o un
grupo representado por la
fórmula:
y V^{412} es (1) un grupo
representado por la fórmula -NR^{d11}R^{d12} (en la que
R^{d11} y R^{d12} son cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo C_{1}-C_{6} que puede tener uno o más
sustituyentes seleccionados entre el [grupo A] en <1>, un
grupo hidrocarburo alicíclico C_{3}-C_{8} que
puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el [grupo
A] en <1>, un grupo arilo C_{6}-C_{14}
que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el
[-grupo A], en <1>, un grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros
que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el
[grupo A] en <1> o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14
miembros que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados
entre el [grupo A] en <1>), o (2) un grupo heterocíclico de 5
a 14 miembros que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados
entre el [grupo A] en <1>), una sal o un hidrato del mismo
farmacéuticamente
aceptable;
<10> un compuesto de acuerdo con
<1> que está representado por la siguiente fórmula
general:
[en la que R^{1}, R^{2} y
Z^{12} tienen las mismas definiciones que R^{1}, R^{2} y
Z^{12} en <1>; W^{11} es un átomo de carbono que puede
tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el [grupo A] en
<1> o un átomo de nitrógeno; R^{300} tiene la misma
definición que R^{300} en <3>; R^{a11} tiene la misma
definición que R^{a11} en <1>; y R^{a120} tiene la misma
definición que R^{a120} en <8>, con la excepción de los
siguientes compuestos (1) y (2): (1) un compuesto en el que
R^{a120} es un grupo representado por la
fórmula:
(en la que V^{a12} y V^{a13}
tienen las mismas definiciones que V^{a12} y V^{a13} en
<1>), R^{1} y R^{a} son átomos de hidrógeno y Z^{12} es
un grupo arilo C_{6}-C_{14}, un grupo
heterocíclico de 6 a 14 miembros o un grupo heterocíclico aromático
de 6 a 14 miembros; (2) un compuesto en el que r^{a120} es un
grupo seleccionado entre el grupo constituido por las
fórmulas:
(en las que V^{a12} y V^{a13}
tienen las mismas definiciones que V^{a12} y V^{a13} en
<1>), R^{2} es un átomo de hidrógeno y Z^{12} es (a) un
grupo arilo C_{6}-C_{14}, (b) un grupo
heterocíclico de 5 a 14 miembros, (c) un grupo heterocíclico
aromático de 5 a 14 miembros, (d) un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con un grupo
heterocíclico de 5 a 10 miembros o un grupo hidrocarburo alicíclico
C_{5}-C_{10}, (e) un grupo alquenilo
C_{2}-C_{6} sustituido con un grupo
heterocíclico de 5 a 10 miembros o un grupo hidrocarburo alicíclico
C_{5}-C_{10}, (f) un C_{2}-s
grupo alquinilo C_{2}-C_{6} sustituido con un
grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros o un grupo hidrocarburo
alicíclico C_{5}-C_{10}, o (g) un grupo
hidrocarburo alicíclico C_{3}-C_{8} sustituido
con un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros o un grupo
hidrocarburo alicíclico C_{5}-C_{10}], una sal o
un hidrato del mismo farmacéuticamente
aceptable;
<11> un compuesto representado por la
siguiente fórmula general:
[en la que X tiene la misma
definición que X en <1>; R^{300} y R^{301} tienen las
mismas definiciones que R^{300} y R^{301} en <3>; y W,
R^{a11} y R^{a13} tienen las mismas definiciones que W,
R^{a11} y R^{a13} en
<1>)],
una sal o hidrato del mismo farmacéuticamente
aceptable;
<12> un compuesto de acuerdo con
<1> que está representado por la siguiente fórmula
general:
[en la que Z^{12}, R^{1} y
R^{2} tienen las mismas definiciones que Z^{12}, R^{1} y
R^{2} en <1>; R^{300} y R^{301} tienen las mismas
definiciones que R^{300} y R^{301} en <3>; y W, R^{a11},
R^{a12} y R^{a13} tienen las mismas definiciones que W,
R^{a11}, R^{a12} y R^{a13} en <1>)], una sal del mismo
o un hidrato del mismo farmacéuticamente
aceptable;
<13> un compuesto de acuerdo con
<1>, una sal del compuesto o un hidrato del mismo
farmacológicamente aceptable, en el que dicho compuesto es un
compuesto seleccionado entre
N-(4-(6-ciano-7-(3-(4-piridil)propoxi)-4-quinolil)oxifenil)-N'-(4-metoxifenil)urea,
N-(4-(6-ciano-7-(2-(1,2,3-triazol-2-il)etoxi)-4-quinolil)oxifenil)-N'-(4-fluorofenil)urea,
N-(4-(6-ciano-7-(2-(1,2,3-triazol-1-il)etoxi)-4-quinolil)oxifenil)-N'-(4-fluorofenil)urea,
N-(4-(6-ciano-7-(2-(1,2,3-triazol-2-il)etoxi)-4-quinolil)oxifenil)-N'-(2,4-difluorofenil)urea,
N-(4-(6-ciano-7-(2-(1,2,3-triazol-1-il)etoxi)-4-quinolil)oxifenil)-N'-(2,4-difluorofenil)urea,
N-(4-(6-ciano-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil)oxifenil)-N'-(4-fluorofenil)urea,
N-(4-(6-ciano-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil)oxifenil)-N'-(1,3-tiazol-2-il)urea,
N-(4-(6-ciano-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil)oxifenil)-N'-(3-cianofenil)urea,
N-(4-(6-ciano-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil)oxifenil)-N'-(3-(metilsulfonil)fenil)urea,
N-(4-(6-ciano-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil)oxifenil)-N'-ciclopropilurea,
N-(4-(6-ciano-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil)oxi-2-fIuorofenil)-N'-(1,3-tiazol-2-il)urea,
N-(4-(6-ciano-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil)oxi-2-fluorofenil)-N'-ciclopropilurea,
N-(4-(6-ciano-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil)oxifenil)-N'-ciclopropilmetilurea,
N-(4-(6-ciano-7-(3-(morfolin-4-il)propoxi)quinolin-4-iloxi)-2-fluorofenil)-N'-(2,4-difluorofenil)urea,
N-(4-(6-ciano-7-(3-(dietilamino)propoxi)-4-quinoliloxi)fenil)-N'-(4-fluorofenil)urea,
N-(4-(6-ciano-7-(3-(4-morfolino)propoxi)-4-quinolil)oxifenil)-N'-(4-fluorofenil)urea,
N-(4-(6-ciano-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil)oxi-2-fluorofenil)-N'-(3-(metilsulfonil)fenil)urea,
N-(4-(6-ciano-7-(3-(dietilamino)propoxi)-4-quinolil)oxi-2-fluorofenil)-N'-(2,4-difluorofenil)urea,
N-(4-(6-ciano-7-(3-(1-(4-etilpiperazin))propoxi)-4-quinolil)oxifenil)-N'-(4-metoxifenil)urea,
N-(4-(6-ciano-7-(3-cianopropoxi)-4-quinolil)oxi-2-fluorofenil)-N'-(2,4-difluorofenil)urea,
N-(4-(6-ciano-7-(2-(metilsulfonil)etoxi)-4-quinolil)oxi-2-fluorofenil)-N'-(2,4-difluorofenil)urea,
N-(4-(6-ciano-7-(2-(metilsulfonil)etoxi)-4-quinolil)oxifenil)-N'-(4-fluorofenil)urea,
N-(4-(6-ciano-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil)oxifenil)-N'-fenilurea,
N-(4-(6-ciano-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil)oxi-2-fluorofenil)-N'-(2,4-difluorofenil)-urea,
N-(4-(6-ciano-7-(3-metoxicarbonilpropoxi)-4-quinolil)oxifenil)-N'-(4-metoxifenil)urea,
N-(4-(6-ciano-7-(3-carboxipropoxi)-4-quinolil)
oxifenil)-N'-(4-metoxifenil)urea,
N-(4-(6-ciano-7-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)-4-quinolil)oxifenil)-N'-(4-metoxifenil)urea,
N-(4-(6-ciano-7-(3-(dietilamino)propoxi)-4-quinoliloxi)fenil)-N'-(3-(metilsulfonil)fenil)urea,
N-(4-(6-ciano-7-(3-(4-morfolino)propoxi)-4-quinolil)oxifenil)-N'-(3-(metilsulfonil)fenil)urea,
N-{4-(6-ciano-7-(3-(dietilamino)propoxi)-4-quinoliloxi)fenil)-N'-fenilurea,
N-(4-(6-ciano-7-(3-(4-morfolino)propoxi)-4-quinolil)oxifenil)-N'-fenilurea,
N-(4-(6-ciano-7-(3-(4-morfolino)propoxi)-4-quinolil)oxifenil)-N'-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolil)urea,
N-(4-(6-ciano-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil)oxifenil)-N'-(3-acetamidofenil)urea,
N-(4-(6-ciano-7-benciloxi-4-quinolil)oxi-2-fluorofenil)-N'-(2,4-difluorofenil)urea,
N-(4-(6-ciano-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil)oxi-2-fluorofenil)-N'-(4-fluorofenil)urea,
N-(4-(6-ciano-7-(2-metoxietoxi)-4-quinoli)oxi-2-fluorofenil)-N'-fenilurea,
4-(4-((4-fluoroanilino)carbonil)aminofenoxi)-7-(2-metoxietoxi)-6-quinolincarboxamida,
7-(2-metoxietoxi)-4-(4-((1,3-tiazol-2-ilamino)carbonil)aminofenoxi)-6-quinolincarboxamida,
4-(4-((anilinocarbonil)amino)-3-fluorofenoxi)-7-(2-metoxietoxi)-6-quinolincarboxamida,
4-(4-((4-fluoroanilino)carbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida,
4-(4-((ciclopropilamino)carbonil)aminofenoxi)-7-(2-metoxietoxi)-6-quinolincarboxamida,
7-metoxi-4-(4-((1,3-tiazol-2-ilamino)carbonil)aminofenoxi)-6-quinolincarboxamida,
4-(4-((2,4-difluoroanilino)carbonil)amino-3-fluorofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida,
4-(4-((ciclopropilamino)carbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida,
4-(5-((anilinocarbonil)amino)-2-piridiloxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida,
4-(4-(anilinocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6
quinolincarboxamida,
4-(4-(anilinocarbonil)aminofenoxi)-7-(2-metoxietoxi)-6-quinolincarboxamida,
4-(4-((2,4-difluoroanilino)carbonil)amino-3-fluorofenoxi)-7-(2-metoxietoxi)-6-quinolincarboxamida,
4-(4-((4-fluoroanilino)carbonil)amino-3-fluorofenoxi)-7-(2-metoxietoxi)-6-quinolincarboxamida,
7-(2-metoxietoxi)-4-(4-((1,3-tiazol-2-ilamino)carbonil)amino-3-fluorofenoxi)-6-quinolincarboxamida
y
4-(4-((4-fluoroanilino)carbonil)amino-3-fluorofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida;
<14> un compuesto de acuerdo con
<1>, una sal del compuesto o un hidrato del mismo
farmacológicamente aceptable, en el que dicho compuesto es un
compuesto seleccionado entre
N-(4-(6-ciano-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil)oxi-2-fluorofenil)-N'-(4-fluorofenil)urea,
N-(2-cloro-4-((6-ciano-7-((1-metil-4-piperidil)metoxi)-4-quinolil)oxi)fenil)-N'-ciclopropilurea,
N-(4-((6-ciano-7-(((2R)-3-(dietilamino)-2-hidroxipropil)oxi)-4-quinolil)oxi)fenil)-N'-(4-fluorofenil)urea,
N-(4-((6-ciano-7-(((2R)-2-hidroxi-3-(1-pirrolidin)propil)oxi)-4-quinolil)oxi)fenil)-N'-(4-fluorofenil)urea,
N-(4-((6-ciano-7-(2-hidroxi-3-pirrolidin-^{1}-il-propoxi)-quinolin-4-iloxi]-2-metilfenil}-N'-ciclopropil-urea,
4-(4-(4-fluoroanilino)carbonil)-4-metilaminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida,
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida,
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-(2-metoxietoxi)-6-quinolincarboxamida,
N6-ciclopropil-4-(3-cloro-4-(((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida,
N6-(2-metoxietil)-4-(3-cloro-4-(((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida,
N6-(2-piridil)-4-(3-cloro-4-(((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida,
N6-(2-fluoroetil)-4-(3-cloro-4-(((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida,
N6-metoxi-4-(3-cloro-4-(((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida,
N6-metil-4-(3-cloro-4-(((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida,
N6-etil-4-(3-cloro-4-(((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida,
6-carbamoil-4-(1-etilcarbamoil-1H-indol-5-iloxi)-7-metoxiquinolina,
6-carbamoil-7-metoxi-4-(1-propilcarbamoil-1H-indol-5-iloxi)quinolina
y
6-carbamoil-7-metoxi-4-[1-(1-metil)etilcarbamoil-1H-indol-5-iloxi]quinolina;
<15> un compuesto de acuerdo con
<1>, una sal del compuesto o un hidrato del mismo
farmacológicamente aceptable, en el que dicho compuesto es un
compuesto seleccionado entre
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida,
4-(3-cloro-4-(etilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida,
N6-metoxi-4-(3-cloro-4-(((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida,
4-(3-cloro-4-(metilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida
y
N6-metoxi-4-(3-cloro-4-(((etilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida;
<16> un compuesto de acuerdo con
<1>, una sal del compuesto o un hidrato del mismo
farmacológicamente aceptable, en el que dicho compuesto es
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida;
<17> un compuesto de acuerdo con
<1>, una sal del compuesto o un hidrato del mismo
farmacológicamente aceptable, en el que dicho compuesto es
4-(3-cloro-4-(etilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida;
<18> un compuesto de acuerdo con
<1>, una sal del compuesto o un hidrato del mismo
farmacológicamente aceptable, en el que dicho compuesto es
N6-metoxi-4-(3-cloro-4-(((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida;
<19> un compuesto de acuerdo con
<1>, una sal del compuesto o un hidrato del mismo
farmacológicamente aceptable, en el que dicho compuesto es
4-(3-cloro-4-(metilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida;
<20> un compuesto de acuerdo con
<1>, una sal del compuesto o un hidrato del mismo
farmacológicamente aceptable, en el que dicho compuesto es
N6-metoxi-4-(3-cloro-4-(((etilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida;
<21> un medicamento que comprende como un
ingrediente activo, un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
<1> a <20>, una sal del mismo o un hidrato del anterior
farmacológicamente aceptable;
<22> una composición farmacéutica que
comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de <1> a
<20>, una sal del mismo o un hidrato del anterior
farmacológicamente aceptable, junto con un vehículo
farmacológicamente aceptable;
<23> el uso de un compuesto de acuerdo
con una cualquiera de <1> a <20>, una sal del mismo o
un hidrato del anterior farmacológicamente aceptable para la
fabricación de un agente profiláctico o terapéutico para una
enfermedad para la que es eficaz la inhibición de la
angiogénesis;
<24> el uso de un compuesto de acuerdo
con una cualquiera de <1> a <20>, una sal del mismo o
un hidrato del anterior farmacológicamente aceptable para la
fabricación de un inhibidor de angiogénesis;
<25> el uso de un compuesto de acuerdo
con una cualquiera de <1> a <20>, una sal del mismo o
un hidrato del anterior farmacológicamente aceptable para la
fabricación de un agente antitumoral;
<26> el uso de un compuesto de acuerdo
con una cualquiera de <1> a <20>, una sal del mismo o
un hidrato del anterior farmacológicamente aceptable para la
fabricación de un agente terapéutico de angioma;
<27> el uso de un compuesto de acuerdo
con una cualquiera de <1> a <20>, una sal del mismo o
un hidrato del anterior farmacológicamente aceptable para la
fabricación de un inhibidor de la metástasis del cáncer;
<28> el uso de un compuesto de acuerdo
con una cualquiera de <1> a <20>, una sal del mismo o
un hidrato del anterior farmacológicamente aceptable para la
fabricación de un agente terapéutico para neovascularización
retiniana;
<29> el uso de un compuesto de acuerdo
con una cualquiera de <1> a <20>, una sal del mismo o
un hidrato del anterior farmacológicamente aceptable para la
fabricación de un agente terapéutico para una enfermedad
inflamatoria;
<30> el uso de acuerdo con <29>, en
el que la enfermedad inflamatoria se selecciona entre artritis
deformante, artritis reumatoide, psoriasis y reacción de
hipersensibilidad retardada;
<31> el uso de un compuesto de acuerdo
con una cualquiera de <1> a <20>, una sal del mismo o
un hidrato del anterior farmacológicamente aceptable para la
fabricación de un agente terapéutico para aterosclerosis;
<32> el uso de un compuesto de acuerdo
con una cualquiera de <1> a <20>, una sal del mismo o
un hidrato del anterior farmacológicamente aceptable para la
fabricación de un agente terapéutico para un cáncer pancreático, un
cáncer gástrico, un cáncer de colon, un cáncer de mama, un cáncer de
próstata, un cáncer de pulmón, un cáncer renal, un tumor cerebral,
un cáncer sanguíneo o un cáncer de ovarios;
<33> el uso de un compuesto de acuerdo
con una cualquiera de <1> a <20>, una sal del mismo o
un hidrato del anterior farmacológicamente aceptable para la
fabricación de un agente antitumoral basado en la inhibición de la
angiogénesis;
La presente invención se explicará a
continuación con más detalle.
Algunas de las fórmulas estructurales dadas para
los compuestos a lo largo de toda la presente memoria descriptiva
representarán un isómero específico por conveniencia, pero la
invención no queda limitada a tales isómeros específicos e incluye
todos los isómeros y mezclas de isómeros, incluyendo isómeros
geométricos, isómeros ópticos derivados de carbonos asimétricos,
estereoisómeros y tautómeros, implícitos en las estructuras de los
compuestos. Por otro lado, los compuestos de la invención también
incluyen los que se han metabolizado en el cuerpo por oxidación,
reducción, hidrólisis, conjugación o similares, y que todavía
presenten la actividad deseada, aunque la invención comprende
además todos los compuestos que sufren metabolismo tal como
oxidación, reducción, hidrólisis y similares, en el cuerpo
produciendo los compuestos de la invención. También están incluidos
por la invención solvatos, incluyendo los que tienen agua.
A continuación se definirán los términos usados
a lo largo de toda la presente memoria descriptiva.
El término "átomo de halógeno" tal y como
se usa a lo largo de la presente memoria descriptiva se refiere a
átomos de halógeno tales como flúor, cloro, bromo y yodo, siendo
preferidos flúor, cloro y bromo.
El término "grupo alquilo
C_{1}-C_{6}" tal y como se usa a lo largo de
la presente memoria descriptiva se refiere a un grupo alquilo
lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, y pueden citarse
como ejemplos específicos metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, n-butilo,
i-butilo, sec-butilo,
t-butilo, n-pentilo,
i-pentilo, sec-pentilo,
t-pentilo, neopentilo,
1-metilbutilo, 2-metilbutilo,
1,1-dimetilpropilo,
1,2-dimetilpropilo, n-hexilo,
i-hexilo, 1-metilpentilo,
2-metilpentilo, 3-metilpentilo,
1,1-dimetilbutilo,
1,2-dimetilbutilo,
2,2-dimetilbutilo,
1,3-dimetilbutilo,
2,3-dimetilbutilo,
3,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo,
2-etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo,
1,2,2-trimetilpropilo,
1-etil-1-metilpropilo
y
1-etil-2-metilpropilo,
preferiblemente metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, n-butilo,
i-butilo, sec-butilo,
t-butilo, n-pentilo,
i-pentilo, sec-pentilo,
t-pentilo, neopentilo,
1-metilbutilo, 2-metilbutilo,
1,1-dimetilpropilo,
1,2-dimetilpropilo, n-hexilo e
i-hexilo, más preferiblemente metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, i-butilo,
sec-butilo, t-butilo,
n-pentilo, i-pentilo,
sec-pentilo, t-pentilo, neopentilo,
1-metilbutilo, 2-metilbutilo,
1,1-dimetilpropilo y
1,2-dimetilpropilo, incluso más preferiblemente
metilo, etilo, n-propilo, i-propilo,
n-butilo, i-butilo,
sec-butilo y t-butilo, y lo más
preferible metilo, etilo, n-propilo e
i-propilo.
El término "grupo alquileno
C_{1}-C_{6}" tal y como se usa a lo largo de
la presente memoria descriptiva se refiere a un grupo divalente
obtenido eliminando un átomo de hidrógeno del "grupo alquilo
C_{1}-C_{6}" anteriormente citado, y pueden
citarse como ejemplos específicos metileno, etileno, metiletileno,
propileno, etiletileno, 1,1-dimetiletileno,
1,2-dimetiletileno, trimetileno,
1-metiltrimetileno,
1-etiltrimetileno,
2-metiltrimetileno,
1,1-dimetiltrimetileno, tetrametileno, pentametileno
y hexametileno.
El término "grupo alquenilo
C_{2}-C_{6}" tal y como se usa a lo largo de
la presente memoria descriptiva se refiere a un grupo alquenilo
lineal o ramificado de 2 a 6 carbonos, y es un sustituyente con un
doble enlace en un "grupo alquilo
C_{1}-C_{6}" de 2 o más carbonos. Pueden
citarse como ejemplos específicos etenilo,
1-propen-1-ilo,
2-propen-1-ilo,
3-propen-1-ilo,
1-buten-1-ilo,
1-buten-2-ilo,
1-buten-3-ilo,
1-buten-4-ilo,
2-buten-1-ilo,
2-buten-2-ilo,
1-metil-1-propen-1-ilo,
2-metil-1-propen-1-ilo,
1-metil-2-propen-1-ilo,
2-metil-2-propen-1-ilo,
1-metil-1-buten-1-ilo,
2-metil-1-buten-1-ilo,
3-metil-1-buten-1-ilo,
1-metil-2-buten-1-ilo,
2-metil-2-buten-1-ilo,
3-metil-2-buten-1-ilo,
1-metil-3-buten-1-ilo,
2-metil-3-buten-1-ilo,
3-metil-3-buten-1-ilo,
1-etil-1-buten-1-ilo,
2-etil-1-buten-1-ilo,
3-etil-1-buten-1-ilo,
1-etil-2-buten-1-ilo,
2-etil-2-buten-1-ilo,
3-etil-2-buten-1-ilo,
1-etil-3-buten-1-ilo,
2-etil-3-buten-1-ilo,
3-etil-3-buten-1-ilo,
1,1-dimetil-1-buten-1-ilo,
1,2-dimetil-1-buten-1-ilo,
1,3-dimetil-1-buten-1-ilo,
2,2-dimetil-1-buten-1-ilo,
3,3-dimetil-1-buten-1-ilo,
1,1-dimetil-2-buten-1-ilo,
1,2-dimetil-2-buten-1-ilo,
1,3-dimetil-2-buten-1-ilo,
2,2-dimetil-2-buten-1-ilo,
3,3-dimetil-2-buten-1-ilo,
1,1-dimetil-3-buten-1-ilo,
1,2-dimetil-3-buten-1-ilo,
1,3-dimetil-3-buten-1-ilo,
2,2-dimetil-3-buten-1-ilo,
3,3-dimetil-3-buten-1-ilo,
1-penten-1-ilo,
2-penten-1-ilo,
3-penten-1-ilo,
4-penten-1-ilo,
1-penten-2-ilo,
2-penten-2-ilo,
3-penten-2-ilo,
4-penten-2-ilo,
1-penten-3-ilo,
2-penten-3-ilo,
1-metil-1-penten-1-ilo,
2-metil-1-penten-1-ilo,
3-metil-1-penten-1-ilo,
4-metil-1-penten-1-ilo,
1-metil-2-penten-1-ilo,
2-metil-2-penten-1-ilo,
3-metil-2-penten-1-ilo,
4-metil-2-penten-1-ilo,
1-metil-3-penten-1-ilo,
2-metil-3-penten-1-ilo,
3-metil-3-penten-1-ilo,
4-metil-3-penten-1-ilo,
1-metil-4-penten-1-ilo,
2-metil-4-penten-1-ilo,
3-metil-4-penten-1-ilo,
4-metil-4-penten-1-ilo,
1-metil-1-penten-2-ilo,
2-metil-1-penten-2-ilo,
3-metil-1-penten-2-ilo,
4-metil-1-penten-2-ilo,
1-metil-2-penten-2-ilo,
2-metil-2-penten-2-ilo,
3-metil-2-penten-2-ilo,
4-metil-2-penten-2-ilo,
1-metil-3-penten-2-ilo,
2-metil-3-penten-2-ilo,
3-metil-3-penten-2-ilo,
4-metil-3-penten-2-ilo,
1-metil-4-penten-2-ilo,
2-metil-4-penten-2-ilo,
3-metil-4-penten-2-ilo,
4-metil-4-penten-2-ilo,
1-metil-1-penten-3-ilo,
2-metil-1-penten-3-ilo,
3-metil-1-penten-3-ilo,
4-metil-1-penten-3-ilo,
1-metil-2-penten-3-ilo,
2-metil-2-penten-3-ilo,
3-metil-2-penten-3-ilo,
4-metil-2-penten-3-ilo,
1-hexen-1-ilo,
1-hexen-2-ilo,
1-hexen-3-ilo,
1-hexen-4-ilo,
1-hexen-5-ilo,
1-hexen-6-ilo,
2-hexen-1-ilo,
2-hexen-2-ilo,
2-hexen-3-ilo,
2-hexen-4-ilo,
2-hexen-5-ilo,
2-hexen-6-ilo,
3-hexen-1-ilo,
3-hexen-2-ilo,
3-hexen-3-ilo,
preferiblemente etenilo,
1-propen-1-ilo,
2-propen-1-ilo,
3-propen-1-ilo,
1-buten-1-ilo,
1-buten-2-ilo,
1-buten-3-ilo,
1-buten-4-ilo,
2-buten-1-ilo,
2-buten-2-ilo,
1-metil-1-propen-1-ilo,
2-metil-1-propen-1-ilo,
1-metil-2-propen-1-ilo,
2-metil-2-propen-1-ilo,
1-metil-1-buten-1-ilo,
2-metil-1-buten-1-ilo,
3-metil-1-buten-1-ilo,
1-metil-2-buten-1-ilo,
2-metil-2-buten-1-ilo,
3-metil-2-buten-1-ilo,
1-metil-3-buten-1-ilo,
2-metil-3-buten-1-ilo,
3-metil-3-buten-1-ilo,
1-etil-1-buten-1-ilo,
2-etil-1-buten-1-ilo,
3-etil-1-buten-1-ilo,
1-etil-2-buten-1-ilo,
2-etil-2-buten-1-ilo,
3-etil-2-buten-1-ilo,
1-etil-3-buten-1-ilo,
2-etil-3-buten-1-ilo,
3-etil-3-buten-1-ilo,
1,1-dimetil-1-buten-1-ilo,
1,2-dimetil-1-buten-1-ilo,
1,3-dimetil-1-buten-1-ilo,
2,2-dimetil-1-buten-1-ilo,
3,3-dimetil-1-buten-1-ilo,
1,1-dimetil-2-buten-1-ilo,
1,2-dimetil-2-buten-1-ilo,
1,3-dimetil-2-buten-1-ilo,
2,2-dimetil-2-buten-1-ilo,
3,3-dimetil-2-buten-1-ilo,
1,1-dimetil-3-buten-1-ilo,
1,2-dimetil-3-buten-1-ilo,
1,3-dimetil-3-buten-1-ilo,
2,2-dimetil-3-buten-1-ilo
y
3,3-dimetil-3-buten-1-ilo,
más preferiblemente etenilo,
1-propen-1-ilo,
2-propen-1-ilo,
3-propen-1-ilo,
1-buten-1-ilo,
1-buten-2-ilo,
1-buten-3-ilo,
1-buten-4-ilo,
2-buten-1-ilo,
2-buten-2-ilo,
1-metil-1-propen-1-ilo,
2-metil-1-propen-1-ilo,
1-metil-2-propen-1-ilo,
2-metil-2-propen-1-ilo,
1-metil-1-buten-1-ilo,
2-metil-1-buten-1-ilo,
3-metil-1-buten-1-ilo,
1-metil-2-buten-1-ilo,
2-metil-2-buten-1-ilo,
3-metil-2-buten-1-ilo,
1-metil-3-buten-1-ilo,
2-metil-3-buten-1-ilo
y
3-metil-3-buten-1-ilo,
y lo más preferible etenilo,
1-propen-1-ilo,
2-propen-1-ilo,
3-propen-1-ilo,
1-buten-1-ilo,
1-buten-2-ilo,
1-buten-3-ilo,
1-buten-4-ilo,
2-buten-1-ilo y
2-buten-
2-ilo.
2-ilo.
El término "grupo alquinilo
C_{2}-C_{6}" tal y como se usa a lo largo de
la presente memoria descriptiva se refiere a un grupo alquinilo
lineal o ramificado de 2 a 6 carbonos, y es un sustituyente con un
triple enlace en un "grupo alquilo
C_{1}-C_{6}" de 2 o más carbonos. Pueden
citarse como ejemplos específicos etinilo,
1-propin-1-ilo,
2-propin-1-ilo,
3-propin-1-ilo,
1-butin-1-ilo,
1-butin-2-ilo,
1-butin-3-ilo,
1-butin-4-ilo,
2-butin-1-ilo,
2-butin-2-ilo,
1-metil-1-propin-1-ilo,
2-metil-1-propin-1-ilo,
1-metil-2-propin-1-ilo,
2-metil-2-propin-1-ilo,
1-metil-1-butin-1-ilo,
2-metil-1-butin-1-ilo,
3-metil-1-butin-1-ilo,
1-metil-2-butin-1-ilo,
2-metil-2-butin-1-ilo,
3-metil-2-butin-1-ilo,
1-metil-3-butin-1-ilo,
2-metil-3-butin-1-ilo,
3-metil-3-butin-1-ilo,
1-etil-1-butin-1-ilo,
2-etil-1-butin-1-ilo,
3-etil-1-butin-1-ilo,
1-etil-2-butin-1-ilo,
2-etil-2-butin-1-ilo,
3-etil-2-butin-1-ilo,
1-etil-3-butin-1-ilo,
2-etil-3-butin-1-ilo,
3-etil-3-butin-1-ilo,
1,1-dimetil-1-butin-1-ilo,
1,2-dimetil-1-butin-1-ilo,
1,3-dimetil-1-butin-1-ilo,
2,2-dimetil-1-butin-1-ilo,
3,3-dimetil-1-butin-1-ilo,
1,1-dimetil-2-butin-1-ilo,
1,2-dimetil-2-butin-1-ilo,
1,3-dimetil-2-butin-1-ilo,
2,2-dimetil-2-butin-1-ilo,
3,3-dimetil-2-butin-1-ilo,
1,1-dimetil-3-butin-1-ilo,
1,2-dimetil-3-butin-1-ilo,
1,3-dimetil-3-butin-1-ilo,
2,2-dimetil-3-butin-1-ilo,
3,3-dimetil-3-butin-1-ilo,
1-pentin-1-ilo,
2-pentin-1-ilo,
3-pentin-1-ilo,
4-pentin-1-ilo,
1-pentin-2-ilo,
2-pentin-2-ilo,
3-pentin-2-ilo,
4-pentin-2-ilo,
1-pentin-3-ilo,
2-pentin-3-ilo,
1-metil-1-pentin-1-ilo,
2-metil-1-pentin-1-ilo,
3-metil-1-pentin-1-ilo,
4-metil-1-pentin-1-ilo,
1-metil-2-pentin-1-ilo,
2-metil-2-pentin-1-ilo,
3-metil-2-pentin-1-ilo,
4-metil-2-pentin-1-ilo,
1-metil-3-pentin-1-ilo,
2-metil-3-pentin-1-ilo,
3-metil-3-pentin-1-ilo,
4-metil-3-pentin-1-ilo,
1-metil-4-pentin-1-ilo,
2-metil-4-pentin-1-ilo,
3-metil-4-pentin-1-ilo,
4-metil-4-pentin-1-ilo,
1-metil-1-pentin-2-ilo,
2-metil-1-pentin-2-ilo,
3-metil-1-pentin-2-ilo,
4-metil-1-pentin-2-ilo,
1-metil-2-pentin-2-ilo,
2-metil-2-pentin-2-ilo,
3-metil-2-pentin-2-ilo,
4-metil-2-pentin-2-ilo,
1-metil-3-pentin-2-ilo,
2-metil-3-pentin-2-ilo,
3-metil-3-pentin-2-ilo,
4-metil-3-pentin-2-ilo,
1-metil-4-pentin-2-ilo,
2-metil-4-pentin-2-ilo,
3-metil-4-pentin-2-ilo,
4-metil-4-pentin-2-ilo,
1-metil-1-pentin-3-ilo,
2-metil-1-pentin-3-ilo,
3-metil-1-pentin-3-ilo,
4-metil-1-pentin-3-ilo,
1-metil-2-pentin-3-ilo,
2-metil-2-pentin-3-ilo,
3-metil-2-pentin-3-ilo,
4-metil-2-pentin-3-ilo,
1-hexin-1-ilo,
1-hexin-2-ilo,
1-hexin-3-ilo,
1-hexin-4-ilo,
1-hexin-5-ilo,
1-hexin-6-ilo,
2-hexin-1-ilo,
2-hexin-2-ilo,
2-hexin-3-ilo,
2-hexin-4-ilo,
2-hexin-5-ilo,
2-hexin-6-ilo,
3-hexin-1-ilo,
3-hexin-2-ilo y
3-hexin-3-ilo,
preferiblemente etinilo,
1-propin-1-ilo,
2-propin-1-ilo,
3-propin-1-ilo,
1-butin-1-ilo,
1-butin-2-ilo,
1-butin-3-ilo,
1-butin-4-ilo,
2-butin-1-ilo,
2-butin-2-ilo,
1-metil-1-propin-1-ilo,
2-metil-1-propin-1-ilo,
1-metil-2-propin-1-ilo,
2-metil-2-propin-1-ilo,
1-metil-1-butin-1-ilo,
2-metil-1-butin-1-ilo,
3-metil-1-butin-1-ilo,
1-metil-2-butin-1-ilo,
2-metil-2-butin-1-ilo,
3-metil-2-butin-1-ilo,
1-metil-3-butin-1-ilo,
2-metil-3-butin-1-ilo,
3-metil-3-butin-1-ilo,
1-etil-1-butin-1-ilo,
2-etil-1-butin-1-ilo,
3-etil-1-butin-1-ilo,
1-etil-2-butin-1-ilo,
2-etil-2-butin-1-ilo,
3-etil-2-butin-1-ilo,
1-etil-3-butin-1-ilo,
2-etil-3-butin-1-ilo,
3-etil-3-butin-1-ilo,
1,1-dimetil-1-butin-1-ilo,
1,2-dimetil-1-butin-1-ilo,
1,3-dimetil-1-butin-1-ilo,
2,2-dimetil-1-butin-1-ilo,
3,3-dimetil-1-butin-1-ilo,
1,1-dimetil-2-butin-1-ilo,
1,2-dimetil-2-butin-1-ilo,
1,3-dimetil-2-butin-1-ilo,
2,2-dimetil-2-butin-1-ilo,
3,3-dimetil-2-butin-1-ilo,
1,1-dimetil-3-butin-1-ilo,
1,2-dimetil-3-butin-1-ilo,
1,3-dimetil-3-butin-1-ilo,
2,2-dimetil-3-butin-1-ilo
y
3,3-dimetil-3-butin-1-ilo,
más preferiblemente etinilo,
1-propin-1-ilo,
2-propin-1-ilo,
3-propin-1-ilo,
1-butin-1-ilo,
1-butin-2-ilo,
1-butin-3-ilo,
1-butin-4-ilo,
2-butin-1-ilo,
2-butin-2-ilo,
1-metil-1-propin-1-ilo,
2-metil-1-propin-1-ilo,
1-metil-2-propin-1-ilo,
2-metil-2-propin-1-ilo,
1-metil-1-butin-1-ilo,
2-metil-1-butin-1-ilo,
3-metil-1-butin-1-ilo,
1-metil-2-butin-1-ilo,
2-metil-2-butin-1-ilo,
3-metil-2-butin-1-ilo,
1-metil-3-butin-1-ilo,
2-metil-3-butin-1-ilo
y
3-metil-3-butin-1-ilo,
incluso más preferiblemente etinilo,
1-propin-1-ilo,
2-propin-1-ilo,
3-propin-1-ilo,
1-butin-1-ilo,
1-butin-2-ilo,
1-butin-3-ilo,
1-butin-4-ilo,
2-butin-1-ilo y
2-butin-2-ilo, y lo
más preferible etinilo,
1-propin-1-ilo,
2-propin-1-ilo y
3-propin-1-ilo.
El término "cicloalquilo
C_{3}-C_{8}" tal y como se usa a lo largo de
la presente memoria descriptiva se refiere a un grupo alquilo
cíclico de 3 a 8 carbonos, y pueden citarse como ejemplos
específicos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo,
siendo preferido ciclopropilo.
El término "cicloalquenilo
C_{3}-C_{8}" tal y como se usa a lo largo de
la presente memoria descriptiva se refiere a un grupo alquenilo
cíclico de 3 a 8 carbonos, y pueden citarse como ejemplos
específicos ciclopentenilo y ciclohexenilo.
El término "cicloalquinilo
C_{3}-C_{8}" tal y como se usa a lo largo de
la presente memoria descriptiva se refiere a un grupo alquinilo
cíclico de 3 a 8 carbonos, y puede citarse como ejemplo específico
ciclohexinilo.
El término "grupo cicloalquiloxi
C_{3}-C_{8}" tal y como se usa a lo largo de
toda la presente memoria descriptiva corresponde al grupo
cicloalquilo C_{3}-C_{8} anteriormente citado
que tiene un átomo de oxígeno unido en el extremo, y pueden citarse
como ejemplos específicos ciclopropiloxi, ciclobutiloxi,
ciclopentiloxi y ciclohexiloxi.
El término "grupo hidrocarbonado alicíclico
C_{3}-C_{8}" tal y como se usa a lo largo de
la presente memoria descriptiva se refiere a un hidrocarburo
cíclico de 3 a 8 carbonos y es un sustituyente cuya definición
incluye la del "grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{8}", "grupo cicloalquenilo
C_{3}-C_{8}" y "grupo cicloalquinilo
C_{3}-C_{8}" anteriormente citados, siendo
preferido ciclopropilo.
El término "grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}" tal y como se usa a lo largo de
la presente memoria descriptiva se refiere a un sustituyente en el
que el "grupo alquilo C_{1}-C_{6}"
anteriormente citado está unido a un átomo de oxígeno, y pueden
citarse como ejemplos específicos metoxi, etoxi,
n-propoxi, i-propoxi,
n-butoxi, i-butoxi,
sec-butoxi, t-butoxi,
n-pentiloxi, i-pentiloxi,
sec-pentiloxi, t-pentiloxi,
neopentiloxi, 1-metilbutoxi,
2-metilbutoxi, 1,1-dimetilpropoxi,
1,2-dimetilpropoxi, n-hexiloxi,
i-hexiloxi, 1-metilpentiloxi,
2-metilpentiloxi, 3-metilpentiloxi,
1,1-dimetilbutoxi,
1,2-dimetilbutoxi,
2,2-dimetilbutoxi,
1,3-dimetilbutoxi,
2,3-dimetilbutoxi,
3,3-dimetilbutoxi, 1-etilbutoxi,
2-etilbutoxi, 1,1,2-trimetilpropoxi,
1,2,2-trimetilpropoxi,
1-etil-1-metilpropoxi
y
1-etil-2-metilpropoxi,
preferiblemente metoxi, etoxi, n-propoxi,
i-propoxi, n-butoxi,
i-butoxi, sec-butoxi,
t-butoxi, n-pentiloxi,
i-pentiloxi, sec-pentiloxi,
t-pentiloxi, neopentiloxi,
1-metilbutoxi, 2-metilbutoxi,
1,1-dimetilpropoxi,
1,2-dimetilpropoxi, n-hexiloxi e
i-hexiloxi, más preferiblemente metoxi, etoxi,
n-propoxi, i-propoxi,
n-butoxi, i-butoxi,
sec-butoxi, t-butoxi,
n-pentiloxi, i-pentiloxi,
sec-pentiloxi, t-pentiloxi,
neopentiloxi, 1-metilbutoxi,
2-metilbutoxi, 1,1-dimetilpropoxi y
1,2-dimetilpropoxi, incluso más preferiblemente
metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi,
n-butoxi, i-butoxi,
sec-butoxi y t-butoxi, y lo más
preferible metoxi, etoxi, n-propoxi e
i-propoxi.
El término "grupo acilo
C_{2}-C_{7}" tal y como se usa a lo largo de
la presente memoria descriptiva se refiere a un sustituyente en el
que un grupo carbonilo está unido en el extremo del "grupo alquilo
C_{1}-C_{6}", "grupo alquenilo
C_{2}-C_{6}", "grupo alquinilo
C_{2}-C_{6}" o grupo fenilo anteriormente
citados, y pueden citarse como ejemplos específicos acetilo,
propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo,
pivaloilo, hexanoilo, octanoilo, acriloilo, metacriloilo, crotonilo
y benzoilo, preferiblemente acetilo, propionilo, butirilo,
isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo, hexanoilo, octanoilo,
acriloilo, metacriloilo, crotonilo y benzoilo, más preferiblemente
acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo,
pivaloilo, hexanoilo, octanoilo y benzoilo, incluso más
preferiblemente acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo y
benzoilo, y lo más preferible acetilo, propionilo y benzoilo.
El término "grupo alcoxicarbonilo
C_{2}-C_{7}" tal y como se usa a lo largo de
la presente memoria descriptiva se refiere a un sustituyente en el
que un grupo carbonilo está unido en el "grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}" anteriormente citado, y pueden
citarse como ejemplos específicos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
n-propoxicarbonilo,
i-propoxicarbonilo,
sec-propoxicarbonilo,
n-butoxicarbonilo,
i-butoxicarbonilo,
1,2-dimetilpropoxicarbonilo y
2-etilpropoxicarbonilo.
El término "n-" tal y como se usa a lo
largo de toda la presente memoria descriptiva indica un sustituyente
de tipo normal o primario, "sec-" indica un sustituyente
secundario, "t-" indica un sustituyente terciario e "i-"
indica un sustituyente tipo iso.
El término "grupo alquilendioxi
C_{1}-C_{6}" tal y como se usa a lo largo de
la presente memoria descriptiva se refiere a un sustituyente que
tiene átomos de oxígeno en cada extremo de un grupo divalente
obtenido eliminando uno o más átomos de hidrógeno de un "grupo
alquilo C_{1}-C_{6}", y pueden citarse como
ejemplos específicos metilendioxi, etilendioxi, propilendioxi,
butilendioxi, pentilendioxi y hexilendioxi.
El término "grupo arilo
C_{6}-C_{14}" tal y como se usa a lo largo de
la presente memoria descriptiva se refiere a un grupo de anillo
aromático 6 a 14 carbonos, y pueden citarse como ejemplos
específicos benceno, pentaleno, indeno, naftaleno, azuleno,
heptaleno, bifenileno, indaceno, acenaftileno, fluoreno, fenaleno,
fenantreno y antraceno, y preferiblemente benceno, pentaleno,
indeno, naftaleno y azuleno.
El término "heteroátomo" tal y como se usa
a lo largo de la presente memoria descriptiva se refiere a,
específicamente, un átomo de oxígeno, átomo de azufre, átomo de
nitrógeno, fósforo, arsénico, antimonio, silicio, germanio, estaño,
plomo, boro, mercurio o similar, y preferiblemente un átomo de
oxígeno, átomo de azufre o átomo de nitrógeno.
El término "grupo heterocíclico aromático de
5- a 14-miembros" tal y como se usa a lo largo de
la presente memoria descriptiva se refiere a un grupo cíclico
aromático que tiene 5 a 14 átomos que forma el anillo cíclico e
incluye al menos un heteroátomo tal como nitrógeno, azufre o oxígeno
entre los átomos que forman el anillo cíclico. Pueden citarse como
ejemplos específicos heterociclos aromáticos que contienen nitrógeno
tales como pirrol, piridina, piridona, piridazina, pirimidina,
pirazina, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, indol, isoindol,
indolizina, purina, indazol, quinolina, isoquinolina, quinolizina,
ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinnolina,
pteridina, imidazopiridina, imidazotriazina, pirazinopiridazina,
acridina, fenantridina, carbazol, carbazolina, perimidina,
fenantrolina, fenaceno, oxadiazol, benzimidazol, pirrolopiridina,
pirrolopirimidina y piridopirimidina; heterociclos aromáticos que
contienen azufre tales como tiofeno y benzotiofeno; heterociclos
aromáticos que contienen oxígeno tales como furano, pirano,
ciclopentapirano, benzofurano e isobenzofurano; y heterociclos
aromáticos que comprenden 2 o más heteroátomos seleccionados de
entre nitrógeno, azufre y oxígeno, tales como tiazol, tiadiazol,
isotiazol, benzoxazol, benzotiazol, benzotiadiazol, fenotiazina,
isoxazol, furazano, fenoxazina, pirazoloxazol, imidazotiazol,
tienofurano, furopirrol, piridoxazina, furopiridina, furopirimidina,
tienopirimidina y oxazol. Como ejemplos del "grupo heterocíclico
aromático de ``5 a 14 miembros" se pueden citar preferiblemente,
piridina, piridona, pirimidina, imidazol, indol, quinolina,
isoquinolina, quinolizina, ftalazina, naftiridina, quinazolina,
cinnolina, acridina, fenaceno, tiofeno, benzotiofeno, furano,
pirano, benzofurano, tiazol, benzotiazol, fenotiazina,
pirrolopirimidina, furopiridina y tienopirimidina, más
preferiblemente piridina, tiofeno, benzotiofeno, tiazol,
benzotiazol, quinolina, quinazolina, cinnolina, pirrolopirimidina,
pirimidina, furopiridina y tienopirimidina.
El término "grupo heterocíclico no aromático
de 5 a 14 miembros" tal y como se usa a lo largo de la presente
memoria descriptiva se refiere a un grupo cíclico no aromático que
tiene 5 a 14 miembros formando el anillo cíclico e incluye al menos
un heteroátomo tal como nitrógeno, azufre o oxígeno entre los átomos
que forman el anillo cíclico. Pueden citarse como ejemplos
específicos heterociclos no aromáticos tales como pirrolidinilo,
pirrolinilo, piperidinilo, piperazinilo,
N-metilpiperazinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo,
imidazolidinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo,
oxetanilo, oxatiolanilo, piridona, 2-pirrolidona,
etilenourea, 1,3-dioxolano,
1,3-dioxano, 1,4-dioxano, ftalimida
y succinimida. Se pueden mencionar como ejemplos del "grupo
heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros" preferiblemente,
pirrolidinilo, piperidinilo y morfolinilo, y más preferiblemente
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo y pirrol.
El término "grupo heterocíclico de 5 a 14
miembros" tal y como se usa a lo largo de la presente memoria
descriptiva se refiere a un grupo cíclico aromático o no aromático
que tiene 5 a 14 átomos formando el anillo cíclico e incluye al
menos un heteroátomo tal como nitrógeno, azufre o oxígeno entre los
átomos que forman el anillo cíclico, que es un "grupo
heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros" en el primer caso y
un "grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14 miembros" en el
segundo caso. Ejemplos específicos del "grupo heterocíclico de 5 a
14 miembros" incluyen por tanto los ejemplos del "grupo
heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros" y ejemplos
específicos del "grupo heterocíclico no aromático de 5 a 14
miembros".
Como "grupo heterocíclico de 5 a 14
miembros" se pueden citar preferiblemente pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, pirrol, piridina, piridona, pirimidina,
imidazol, indol, quinolina, isoquinolina, quinolizina, ftalazina,
naftiridina, quinazolina, cinnolina, acridina, fenaceno, tiofeno,
benzotiofeno, furano, pirano, benzofurano, tiazol, benzotiazol,
fenotiazina y carboestirilo, más preferiblemente pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, pirrol, piridina, tiofeno, benzotiofeno,
tiazol, benzotiazol, quinolina, quinazolina, cinnolina y
carboestirilo, e incluso más preferiblemente tiazol, quinolina,
quinazolina, cinnolina y carboestirilo.
El término "grupo heterocíclico aromático de 6
a 14 miembros" tal y como se usa a lo largo de la presente
memoria descriptiva se refiere a los sustituyentes definidos por
"grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros" que tiene 6
a 14 átomos formando el anillo cíclico. Pueden citarse como ejemplos
específicos piridina, piridona, pirimidina, indol, quinolina,
isoquinolina, quinolizina, ftalazina, naftiridina, quinazolina,
cinnolina, acridina, benzotiofeno, benzofurano, tiazol, benzotiazol
y fenotiazina.
El término "grupo heterocíclico de 6 a 14
miembros" tal y como se usa a lo largo de la presente memoria
descriptiva se refiere a los sustituyentes definidos por "grupo
heterocíclico de 5 a 14 miembros" que tienen 6 a 14 átomos
formando el anillo cíclico. Pueden citarse como ejemplos específicos
piperidinilo, piperazinilo, N-metilpiperazinilo,
morfolinilo, tetrahidropiranilo, 1,4-dioxano y
ftalimida.
El término "grupo (aril
C_{6}-C_{14})-alquilo
C_{1}-C_{6} [= grupo aralquilo]" tal y como
se usa a lo largo de la presente memoria descriptiva se refiere a
un "grupo alquilo C_{1}-C_{6}" sustituido
en posiciones sustituibles con un "grupo arilo
C_{6}-C_{14}", y pueden citarse como ejemplos
específicos bencilo, fenetilo, 3-fenilpropilo,
4-fenilbutilo, 5-fenilpentilo,
6-fenilhexilo, 1-naftilmetilo,
2-naftilmetilo, 1-naftiletilo,
2-naftiletilo, 1-naftilpropilo y
2-naftilpropilo, preferiblemente bencilo, fenetilo,
3-fenilpropilo, 4-fenilbutilo,
5-fenilpentilo, 6-fenilhexilo,
1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo,
1-naftiletilo, 2-naftiletilo,
1-naftilpropilo y 2-naftilpropilo,
más preferiblemente bencilo, fenetilo,
3-fenilpropilo, 4-fenilbutilo,
5-fenilpentilo, 6-fenilhexilo,
1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo,
incluso más preferiblemente bencilo, fenetilo,
3-fenilpropilo, 4-fenilbutilo, y lo
más preferible bencilo y fenetilo.
El término "grupo alquil
C_{1}-C_{6}-heterocíclico de 5 a
14 miembros" tal y como se usa a lo largo de la presente memoria
descriptiva se refiere a "grupo alquilo
C_{1}-C_{6}" sustituido en posiciones
sustituibles con un "grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros",
y pueden citarse como ejemplos específicos
2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo y
2-quinolinometilo.
Un "grupo saliente" en el sentido usado a
lo largo de toda la presente memoria descriptiva puede ser cualquier
grupo conocido corrientemente como grupo saliente en síntesis
química, sin limitaciones especiales, y pueden citarse como
ejemplos específicos átomos de halógeno tales como cloro, bromo y
yodo; grupos alquiltio tales como metiltio, etiltio y propiltio;
grupos ariltio tales como feniltio, toluiltio y
2-piridiltio; grupos alquilsulfoniloxi tales como
metanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi y
propanosulfoniloxi; grupos arilsulfoniloxi tales como
bencenosulfoniloxi y p-toluenosulfoniloxi; grupos
alcanoiloxi tales como acetoxi y trifluoroacetoxi; grupos alcoxi
tales como metoxi, etoxi y propoxi; grupos alquilamino tales como
metilamino, etilamino, propilamino y butilamino; grupos
dialquilamino tales como dimetilamino, dietilamino, dipropilamino,
metiletilamino, etilpropilamino y metilpropilamino; y grupos
fosforiloxi sustituidos tales como difenoxifosforiloxi. Se prefieren
los átomos halógeno tales como cloro, bromo y yodo y
trifluorometanosulfoniloxi.
El término "opcionalmente sustituido" tal y
como se usa a lo largo de toda la presente memoria descriptiva es
sinónimo de "que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes en
cualquier combinación deseada en posiciones sustituibles" y como
ejemplos específicos de sustituyentes se pueden mencionar (1)
halógenos, (2) hidroxilo, (3) tiol, (4) nitro, (5) nitrilo, (6)
oxo, (7) azido, (8) guanidino, (9) hidrazino, (10) isociano, (11)
cianato, (12) isocianato, (13) tiocianato, (14) isotiocianato, (15)
nitroso, (16) carbamido (ureido), (17) formilo, (18) imidoilo
C_{1}-C_{6}, (19) grupo alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente halogenado o
hidroxilado, grupos alquenilo C_{2}-C_{6},
grupos alquinilo C_{2}-C_{6}, grupos
cicloalquilo C_{3}-C_{6}, grupos cicloalquenilo
C_{3}-C_{6}, grupos cicloalquinilo
C_{3}-C_{6}, grupos alcoxi
C_{1}-C_{6}, grupos alqueniloxi
C_{2}-C_{6}, grupos alquiniloxi
C_{2}-C_{6}, grupos cicloalquiloxi
C_{3}-C_{6}, grupos alquiltio
C_{1}-C_{6}, grupos alqueniltio
C_{2}-C_{6}, grupos alquiniltio
C_{2}-C_{6}, grupos cicloalquiltio
C_{3}-C_{6} o grupos alquilendioxi
C_{1}-C_{6}, (20) grupos arilo
C_{6}-C_{14}, (21) grupos heterocíclico de 5 a
14 miembros, (22) carboxilo, (23) trifluorometilo, (24) grupos aril
C_{6}-C_{14}-alquilo
C_{1}-C_{6}, (25) grupos alquil
C_{1}-C_{6} heterocíclicos de 5 a 14 miembros o
(26) el grupo representado por la fórmula -V^{XX1} -V^{XX2}
-V^{XX3} -V^{XX4} (siendo cada uno de V^{XX1}, V^{XX2} y
V^{XX3} 1) un doble enlace, 2) oxígeno, 3) azufre, 4) -CO-, 5)
-SO-, 6) -SO_{2}-, 7) -NR^{XX1}-,
8)-CONR^{XX1}-, 9) -NR^{XX21}CO-, 10)
-SO_{2}NR^{XX1}-, 11) -NR^{XX1}SO_{2}-, 12)
-O-CO-, 13) -C(O)O-, 14)
-NR^{XX1}C(O)O-, 15)
-NR^{XX1}C(O)NR^{XX2}-, 16)
-O-C(O)NR^{XX1}-, 17)
-O-C(O)O-, 18) un grupo alquileno
C_{1}-C_{6}, 19) un grupo alquenilo
C_{2}-C_{6}, 20) un grupo alquinilo
C_{1}-C_{6}, 21) un grupo hidrocarburo
alicíclico C_{3}-C_{8}, 22) un grupo arilo
C_{6}-C_{14}, 23) un grupo heterocíclico de 5 a
14 miembros o 24) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14
miembros; y V^{XX4}, R^{XX1} y R^{XX2} cada uno de ellos
independientemente 1) hidrógeno, 2) un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, 3) un grupo alquenilo
C_{2}-C_{6}, 4) un grupo alquinilo
C_{1}-C_{6}, 5) un grupo hidrocarburo alicíclico
C_{3}-C_{8}, 6) un grupo arilo
C_{6}-C_{14}, 7) un grupo heterocíclico de 5 a
14 miembros, 8) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros
o 9) un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}.)
Así, "opcionalmente sustituido" significa
opcionalmente sustituido con un sustituyente, ejemplos específicos
de los cuales son hidroxilo; tiol; nitro; morfolino; tiomorfolino;
halógenos tales como flúor, cloro, bromo y yodo; nitrilo; azida;
formilo; grupos alquilo tales como metilo, etilo, propilo,
isopropilo y butilo; grupos alquenilo tales como vinilo, alilo y
propenilo; grupos alquinilo tales como etinilo, butinilo y
propargilo, grupos alcoxi que corresponden a grupos alquilo
inferior, tales como metoxi, etoxi, propoxi y butoxi; grupos
halógenoalquilo tales como fluorometilo, difluorometilo,
trifluorometilo y fluoroetilo; grupos hidroxialquilo tales como
hidroximetilo, hidroxietilo y hidroxipropilo; guanidino;
formimidoilo; acetoimidoilo; carbamoilo; tiocarbamoilo; grupos
carbamoilalquilo tales como carbamoilmetilo y carbamoiletilo; grupos
alquilcarbamoilo tales como metilcarbamoilo y dimetilcarbamoilo;
carbamida; grupos alcanoilo tales como acetilo; amino; grupos
alquilamino tales como metilamino, etilamino e isopropilamino;
grupos dialquilamino tales como dimetilamino, metiletilamino y
dietilamino; grupos aminoalquilo tales como aminometilo, aminoetilo
y aminopropilo; carboxi; grupos alcoxicarbonilo tales como
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y propoxicarbonilo; grupos
alcoxicarbonilalquilo tales como metoxicarbonilmetilo,
etoxicarbonilmetilo, propoxicarbonilmetilo, metoxicarboniletilo,
etoxicarboniletilo y propoxicarboniletilo; grupos alquiloxialquilo
tales como metiloximetilo, metiloxietilo, etiloximetilo y
etiloxietilo; grupos alquiltioalquilo tales como metiltiometilo,
metiltioetilo, etiltiometilo y etiltioetilo; grupos
aminoalquilaminoalquilo tales como aminometilaminometilo y
aminoetilaminometilo; grupos alquilcarboniloxi tales como
metilcarboniloxi, etilcarboniloxi e isopropilcarboniloxi; grupos
arilalcoxialcoxialquilo tales como oximetilo y
benciloxietiloxietilo; grupos hidroxialcoxialquilo tales como
hidroxietiloximetilo y hidroxietiloxietilo; grupos
arilalcoxialquilo tales como benciloximetilo, benciloxietilo y
benciloxipropilo; grupos amonio cuaternario tales como
trimetilamonio, metiletilmetilamonio y trietilamonio; grupos
cicloalquilo tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y
ciclohexilo; grupos cicloalquenilo tales como ciclopropenilo,
ciclobutenilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo; grupos arilo tales
como fenilo, piridinilo, tienilo, furilo y pirrolilo; grupos
alquiltio tales como metiltio, etiltio, propiltio y butiltio;
grupos ariltio tales como feniltio, piridiniltio, tieniltio,
furiltio y pirroliltio; grupos arilalquilo inferior tales como
bencilo, tritilo y dimetoxitritilo; grupos sulfonilo sustituido
tales como sulfonilo, mesilo y p-toluenosulfonilo;
grupos aroilo tales como benzoilo; grupos halógenoarilo tales como
fluorofenilo y bromofenilo; y grupos oxialcoxi tales como
metilenodioxi.
El término "grupo imidoilo
C_{1}-C_{6}" tal y como se usa a lo largo de
la presente memoria descriptiva se refiere a, por ejemplo,
formimidoilo, hexanoimidoilo, succinimidoilo, o similares.
A lo largo de toda la presente memoria
descriptiva, cuando el anillo A es un grupo heterocíclico de 5 a 14
miembros, éste se selecciona preferiblemente de entre piridina,
pirimidina, piridopirimidina, isoquinolina, ftalazina, quinolina,
quinazolina, pirimidopirimidina, quinoxalina, piridopiridina,
pirrolopiridina, pirrolopirimidina, indol, pirazolopiridina,
pirazolopirimidina, tienopiridina, tienopirimidina, benzotiazol,
tiazolopiridina, tiazolopirimidina, bencimidazol, imidazopiridina,
imidazopirimidina, tiazol, imidazol, pirazol, benzofurano,
furopiridina, furopirimidina, benzoxazol, oxazolopiridina,
oxazolopirimidina,
piridopirimidin-7-ona, pirazina,
piridazina, piridona, pirimidona, oxiindol, pirazoloquinazolina,
pirazoloquinolina, pirroloquinazolina, pirroloquinolina,
isoindolin-1-ona,
isoazaindolin-1-ona, isoflavona,
benzopiran-4-ona,
bencimidazolin-2-ona,
1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol,
2,3-dihidro-pirrolopiridin-2-ona,
2,3-dihidro-pirroloquinolin-2-ona,
imidazol-2-ona, benceno, naftaleno,
oxazol, isoxazol, isotiazol y
quinazolin-4-ona. Se pueden
mencionar como grupos preferidos, quinolina, piridina,
pirrolopirimidina, pirimidina, quinazolina, piridopiridina,
piridopirimidina, pirazolopirimidina, tiazolopiridina, furopiridina
y tienopirimidina, y como grupos más preferidos, quinolina,
piridina, pirrolopirimidina, tienopirimidina, pirimidina y
furopiridina, aunque no hay limitación a los mismos.
En casos en los que Y es un grupo con un
heteroátomo, tal como un grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros, la
invención incluye por supuesto compuestos en los que un sustituyente
tal como X o T^{g1} está unido a un heteroátomo.
A continuación se describirán procedimientos de
producción para los compuestos de la invención. Se pueden imaginar
diversos procedimientos para la producción de los compuestos de la
invención representados por las fórmulas generales (I) y (II)
llevándose a cabo la síntesis por medios de síntesis química
convencionales y los siguientes son ejemplos representativos de
procedimientos para su producción.
Procedimiento de producción
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
[en la que A^{9} es un grupo
arilo C_{6}-C_{14} opcionalmente sustituido o un
grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido;
X^{9} es un enlace sencillo, -O-, -S-, un grupo alquileno
C_{1}-C_{6}, -SO-, -SO_{2}- o
N(R^{g3})- (siendo R^{g3} un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido o
un grupo acilo C_{2}-C_{7} opcionalmente
sustituido); Y^{g} es un grupo arilo
C_{6}-C_{14} opcionalmente sustituido, un grupo
heterocíclico de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido, un grupo
alquilo C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido,
un grupo hidrocarburo alicíclico C_{3}-C_{8}
opcionalmente sustituido, un grupo (aril
C_{6}-C_{14})-alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, un grupo
(heteroaril de 5 a 14 miembros)alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido,
-(CH_{2})_{g}SO_{2}- (siendo g un número entero de 1 a
8),
-(CH_{2})_{fa}-CH=CH-(CH_{2})_{fb}-
(representando cada uno de fa y fb 0, 1, 2 ó 3),
-(CH_{2})_{fa}-CH=CH-(CH_{2})_{fb}-SO_{2}-
(representando cada uno de fa y fb 0, 1, 2 ó 3) o
-(CH_{2})_{fa}-C\equivC-(CH_{2})_{fb}-SO_{2}-
(representando cada uno de fa y fb 0, 1, 2 ó 3); y T^{g1} es (1)
un grupo representado por la fórmula general
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{en la que E^{9} es un enlace
sencillo o -N(R^{g2})- (siendo R^{g2} un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}
opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo
C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido, un grupo
alquinilo C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido,
un grupo hidrocarburo alicíclico C_{3}-C_{8}
opcionalmente sustituido, un grupo acilo
C_{2}-C_{7} opcionalmente sustituido o un grupo
alcoxicarbonilo C_{2}-C_{7} opcionalmente
sustituido); R^{g1} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, un grupo
alquenilo C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido,
un grupo alquinilo C_{2}-C_{6} opcionalmente
sustituido, un grupo hidrocarburo alicíclico
C_{3}-C_{8} opcionalmente sustituido, un grupo
acilo C_{2}-C_{7} opcionalmente sustituido o un
grupo alcoxicarbonilo C_{2}-C_{7} opcionalmente
sustituido); y Z^{g} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido, un grupo
alquenilo C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido,
un grupo alquinilo C_{2}-C_{6} opcionalmente
sustituido, un grupo hidrocarburo alicíclico
C_{3}-C_{8} opcionalmente sustituido, un grupo
arilo C_{6}-C_{14} opcionalmente sustituido, un
grupo (aril C_{6}-C_{14})alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido,
-OR^{200}, -SR^{200}, -COR^{200}, -SO_{2}R^{200} (siendo
R^{200} un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido, un grupo
hidrocarburo alicíclico C_{3}-C_{8}
opcionalmente sustituido, un grupo arilo
C_{6}-C_{14} opcionalmente sustituido, un grupo
(aril C_{6}-C_{14})alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, un grupo
heterocíclico de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido o un
grupo (heterociclil de 5 a 14 miembros)alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido) o un grupo
heterocíclico de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido o un
grupo (heterociclil de 5 a 14 miembros)alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido}, o (2) un
grupo representado por la siguiente fórmula
general:
general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
{en la que R^{g1} y Z^{g}
tienen las mismas definiciones que R^{g1} y Z^{g} anteriores; y
Z^{g1} y Z^{g2} pueden ser iguales o distintos y son cada uno
(1) un enlace sencillo, (2) un grupo alquileno
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con oxo
que también tiene opcionalmente uno o más átomos seleccionados de
-O-, -S- y un átomo de nitrógeno en, o en el extremo, de la cadena,
o (3) un grupo alquenilo C_{2}-C_{6}
opcionalmente
sustituido}].
En la fórmula (a-01), U
representa un grupo saliente. El grupo saliente puede ser, por
ejemplo, un halógeno o un grupo trifluorometanosulfonilo. No hay
restricciones particulares respecto al disolvente usado para la
reacción, aunque preferiblemente es uno con baja reactividad por los
materiales de partida, y se pueden mencionar como ejemplos
1-metilpirrolidona, dimetilformamida, clorobenceno y
similares. También se puede añadir una base orgánica o inorgánica.
El tiempo de reacción puede variar desde 10 minutos a 30 horas, y la
temperatura de reacción desde temperatura ambiente a la temperatura
de reflujo.
En las fórmulas siguientes para los
procedimientos de producción representativos Z, R^{300},
R^{301}, W, W^{11}, R^{1}, R^{2} e Y tienen las mismas
definiciones que antes; X^{sa1} es un átomo de oxígeno o azufre;
R^{sa4} tiene la misma definición que R^{2} anterior; R^{sa5}
es un grupo alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente
sustituido o un grupo arilo C_{1}-C_{6}
opcionalmente sustituido; el compuesto (a-6) es el
compuesto (a-61) o el compuesto
(a-62); R^{sa70} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido; G1 es un
átomo de nitrógeno o átomo de oxígeno opcionalmente sustituido; U es
un grupo saliente; cada uno de n y s es un entero de 0 a 6;
R^{sa90} es un grupo nitro o amino; R^{sa82} es un grupo
protector de amino tal como t-butoxicarbonilo o
bencilo; y R^{sa1}, R^{sa2}, R^{sa3}, R^{sa50}, R^{sa60},
R^{sa71} y R^{sa80} se definen independientemente como
sustituyentes seleccionados de entre los sustituyentes para el
anillo A anteriormente citado.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento de producción
2-1
Procedimiento de producción representativo para
el compuesto (G2) representado por:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(en el que los símbolos tienen las
mismas definiciones dadas
anteriormente):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(en los que los símbolos tienen las
mismas definiciones dadas
anteriormente).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(en los que los símbolos tienen las
mismas definiciones dadas
anteriormente).
Etapa A-1
\hskip0,2cmEtapa A-2
Etapas de ciclación a partir de un derivado de
anilina (a-1) hasta un derivado de quinolona
(a-3). La síntesis de puede llevar a cabo mediante
el procedimiento conocido comunicado en Tetrahedron, 53, 1743
(1997).
Etapa
A-1
Específicamente, un derivado de anilina que
tiene cualesquiera sustituyentes deseados (a-1) se
puede hacer reaccionar con un derivado ortoéster tal como
ortoformiato de trimetilo u ortoformiato de trietilo y ácido de
Meldrum en un alcohol tal como etanol para obtener compuesto
(a-2). La temperatura de reacción puede ser desde
temperatura ambiente hasta temperatura de reflujo, y el tiempo de
reacción puede ser de 10 minutos a 30 horas.
Etapa
A-2
El compuesto (a-2) se calienta
después en un disolvente de éster fenílico, bifenilo, etc. o
Dowtherm A para obtener compuesto (a-3). La
temperatura de reacción puede ser desde 40ºC hasta temperatura de
reflujo, y el tiempo de reacción puede ser de 10 minutos a 30
horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A-3
Etapa de Cloración. El compuesto
(a-3) se puede hacer reaccionar con un agente de
cloración tal como oxicloruro de fósforo o cloruro de tionilo
obteniendo compuesto (a-4). El disolvente de
reacción usado puede ser oxicloruro de fósforo, cloruro de tionilo,
benceno, tolueno o similares, la temperatura de reacción puede ser
de temperatura ambiente a temperatura de reflujo, y el tiempo de
reacción puede ser desde 10 minutos a 30 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A-4
Etapa de hacer reaccionar el compuesto
(a-4) con el compuesto (a-42) para
obtener un compuesto nitro (a-5). El disolvente de
reacción puede ser 1-metilpirrolidona,
dimetilformamida, clorobenceno, 2,6-lutidina, o
similares. La reacción se llevó a cabo con adición de una base, por
ejemplo, una base orgánica tal como diisopropiletilamina o
2,6-lutidina, o una base inorgánica tal como
carbonato potásico. El tiempo de reacción puede ser de 10 minutos a
30 horas y la temperatura de reacción puede ser de temperatura
ambiente a temperatura de reflujo.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A-42
Etapa de hacer reaccionar el compuesto
(a-4) con el compuesto (a-43) para
obtener un compuesto amino (a-61). El disolvente de
la reacción usado puede ser 1-metilpirrolidona,
dimetilsulfóxido, o similares. Se puede usar una base tal como
hidruro sódico para la reacción. El tiempo de reacción puede ser a
partir de 10 minutos a 30 horas y la temperatura de reacción puede
ser de temperatura ambiente a temperatura de reflujo.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A-5
Etapa de reacción de reducción del compuesto
nitro (a-5) a un compuesto amino
(a-61). Esto se puede llevar a cabo bajo
condiciones empleadas comúnmente para reducción de grupos nitro a
grupos amino. Específicamente, se puede mencionar reducción con
hierro-cloruro amónico, hierro-ácido clorhídrico o
hierro-ácido acético, o reducción catalítica con hidróxido de
paladio-hidrógeno. El disolvente de reacción puede
ser metanol, etanol, tetrahidrofurano, dimetilformamida o
similares, y la reducción catalítica se puede llevar a cabo a
presión ordinaria o bajo presurización. El tiempo de reacción puede
ser a partir de 10 minutos a 30 horas y la temperatura de reacción
puede ser de temperatura ambiente a temperatura de reflujo.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A-6
Etapa de alquilación del compuesto amino
(a-61). El compuesto amino (a-61) se
puede hacer reaccionar con un derivado de aldehído o derivado de
cetona y la imina resultante se puede reducir con un agente reductor
tal como cianoborohidruro de sodio para obtener compuesto
(a-62).
Alternativamente, el compuesto amino
(a-61) se puede hacer reaccionar con un derivado de
cloruro ácido o anhídrido ácido en presencia de una base y luego se
puede reducir con un agente reductor tal como hidruro de litio
aluminio para obtener compuesto (a-62).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A-7
Etapa de hacer reaccionar un derivado de
carbamato (a-81) con el derivado amino
(a-61) o compuesto (a-62) para
obtener un derivado de urea (a-10). El disolvente de
reacción usado puede ser cloroformo, tolueno, acetonitrilo,
dimetilformamida, dimetilsulfóxido o similares. El tiempo de
reacción puede de 10 minutos a 30 horas y la temperatura de
reacción puede ser desde por debajo de la congelación hasta
temperatura de reflujo. La reacción se puede llevar a cabo con
adición de una base orgánica tal como hidruro sódico, trietilamina o
piridina o una base inorgánica tal como carbonato potásico o
carbonato de sodio.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A-8
Etapa de hacer reaccionar un derivado de
isocianato (a-82) con el derivado amino
(a-61) o el compuesto (a-62) para
obtener el compuesto (a-7). El disolvente de
reacción usado puede ser cloroformo, tolueno, acetonitrilo,
dimetilformamida, dimetilsulfóxido o similares. El tiempo de
reacción puede ser de 10 minutos a 30 horas y la temperatura de
reacción puede ser desde por debajo de la congelación hasta
temperatura de reflujo. La reacción se puede llevar a cabo con
adición de una base orgánica tal como hidruro sódico, trietilamina o
piridina o una base inorgánica tal como carbonato potásico o
carbonato de sodio.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A-9
Etapa de hacer reaccionar el compuesto
(a-7) y el compuesto (a-83) en
presencia de una base tal como piridina obteniendo un derivado de
urea (a-10). El disolvente de reacción usado puede
ser dimetilsulfóxido, dimetilformamida, tetrahidrofurano o
similares, el tiempo de reacción puede ser desde 10 minutos hasta 30
horas y la temperatura de reacción puede ser de 0ºC a temperatura
de reflujo.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A-10
Etapa de hacer reaccionar un agente de
carbamación (a-84) tal como fenilcloroformiato con
el compuesto amino (a-61) o el compuesto
(a-62) para obtener un derivado de carbamato
(a-9). La reacción se puede llevar a cabo usando
una base tal como piridina. El disolvente de reacción usado puede
ser dimetilsulfóxido, dimetilformamida, tetrahidrofurano o
similares, el tiempo de reacción puede ser desde 10 minutos hasta 30
horas, y la temperatura de reacción puede ser desde 0ºC hasta
temperatura de reflujo.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A-11
Etapa de hacer reaccionar un derivado de amina
(a-85) con el derivado carbamato
(a-9) para obtener un derivado de urea
(a-10). La reacción se puede llevar a cabo usando
una base tal como trietilamina. El disolvente de reacción usado
puede ser dimetilsulfóxido, dimetilformamida, o similares, el tiempo
de reacción puede ser desde 10 minutos hasta 30 horas y la
temperatura de reacción puede ser desde 0ºC hasta temperatura de
reflujo.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento de Producción
2-2
Procedimiento de producción alternativo de un
compuesto (a-10):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(en los que los símbolos tienen las
mismas definiciones dadas
anteriormente).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A-12
Etapa de hacer reaccionar un derivado de fenol
(a-12) que tiene urea como parte de su estructura,
con un derivado de 4-cloroquinolina
(a-4) para obtener el compuesto objetivo
(a-11) mediante una etapa directa. El disolvente de
la reacción usado puede ser 1-metilpirrolidona,
dimetilformamida, clorobenceno, o similares. La reacción se llevó a
cabo con adición de una base adecuada, por ejemplo, una base
orgánica tal como diisopropiletilamina o una base inorgánica tal
como carbonato potásico o hidruro sódico. El tiempo de reacción
puede ser de 10 minutos a 30 horas y la temperatura de reacción
puede ser de temperatura ambiente a temperatura de reflujo.
\newpage
Procedimiento de producción
2-3
Procedimiento de producción alternativo para
compuesto (a-5) y compuesto
(a-61):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(en los que los símbolos tienen las
mismas definiciones dadas
anteriormente)
Etapa
2A-1
Etapa de hacer reaccionar un derivado de
piridina (2a-1) con el compuesto
(a-5) para obtener el compuesto
(2a-2). La reacción se puede llevar a cabo usando
una base tal como carbonato potásico. El disolvente de reacción
usado puede ser dimetilformamida o similar, el tiempo de reacción
puede ser desde 10 minutos hasta 30 horas y la temperatura de
reacción puede ser desde temperatura ambiente hasta temperatura de
reflujo.
Etapa
2A-2
Etapa de convertir una quinolona
(a-5) a una tioquinolona (2a-3). Un
reactivo de sulfuro tal como sulfuro de sodio, pentasulfuro de
fósforo o similares pueden hacerse reaccionar con la quinolona
(a-5) obteniendo la tioquinolona correspondiente.
El disolvente de reacción puede ser diglima, la temperatura de
reacción puede ser desde temperatura ambiente hasta temperatura de
reflujo, y el tiempo de reacción puede ser de 10 minutos a 30
horas.
Etapa
2A-3
Etapa de hacer reaccionar la tioquinolona
(2a-3) con el compuesto (2a-4) para
obtener el compuesto (2a-5). El disolvente de
reacción usado puede ser dimetilformamida o similar, la temperatura
de reacción puede ser desde temperatura ambiente hasta temperatura
de reflujo, y el tiempo de reacción puede ser de 10 minutos a 30
horas. Se puede usar también una base apropiada tal como
piridina.
(en los que los símbolos tienen las
mismas definiciones dadas
anteriormente).
\newpage
Etapa
2A-4
Etapa de hacer reaccionar un derivado de
hidroxipiridina (2a-6) con el compuesto
(a-4) para obtener el compuesto
(2a-7). El disolvente usado puede ser
1-metilpirrolidona, dimetilformamida, clorobenceno,
o similares. La reacción se llevó a cabo con adición de una base
adecuada, por ejemplo, una base orgánica tal como
diisopropiletilamina, o una base inorgánica tal como carbonato
potásico. El tiempo de reacción puede ser desde 10 minutos hasta 30
horas y la temperatura de reacción puede ser desde temperatura
ambiente hasta temperatura de reflujo.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2A-5
Etapa de reacción de acoplamiento de paladio
entre compuesto (2a-7) y un derivado de imina para
obtener compuesto (2a-8). La reacción puede
llevarse a cabo usando un disolvente tal como tolueno, un
catalizador, por ejemplo, un derivado de paladio tal como
tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) o un derivado
de fosfina tal como
2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo),
y una base tal como t-butoxipotasio. La temperatura
de reacción puede ser desde 50º hasta temperatura de reflujo, y el
tiempo de reacción puede ser desde aproximadamente 1 hora hasta
10
horas.
horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2A-6
Etapa de obtener un derivado amino
(2a-9) a partir de compuesto (2a-8).
La reacción se lleva a cabo usando etanol, agua o similares, con la
acción de un ácido tal como ácido clorhídrico. La temperatura de
reacción puede ser desde 0º hasta aproximadamente 100ºC, y el
tiempo de reacción puede ser de 10 minutos a aproximadamente
10
horas.
horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2A-7
Etapa de descloración de compuesto
(2a-9) para obtener el compuesto
(2a-10). Esto se puede llevar a cabo mediante
reducción catalítica o similar usando paladio
carbono-hidrógeno. El disolvente de reacción puede
ser metanol, etanol, tetrahidrofurano, o similares, y la reducción
catalítica se puede llevar a cabo a presión ordinaria o bajo
presurización. Trietilamina o similares se pueden usar también como
una base. El tiempo de reacción puede ser de 10 minutos a 30 horas
y la temperatura de reacción puede ser de temperatura ambiente a
temperatura de
reflujo.
reflujo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(en los que los símbolos tienen las
mismas definiciones dadas
anteriormente).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2A-8
Una etapa de convertir un compuesto de quinolona
(a-3) en una 4-aminoalcoxiquinolina
(2a-11). Un derivado de
N-alquilftalimida se puede hacer reaccionar con
compuesto (a-3) y la desprotección se puede llevar a
cabo con hidrato de hidrazina o similares obteniendo el compuesto
diana (2a-11). El disolvente de reacción usado
puede ser dimetilformamida, tetrahidrofurano o similares, la
temperatura de reacción puede ser desde temperatura ambiente hasta
temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción puede ser de 10
minutos a 30 horas. Se puede usar también carbonato potásico o
similar como la base.
\newpage
Procedimiento de producción
2-4
Procedimiento de producción alternativo a
compuesto (a-4):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(en los que los símbolos tienen las
mismas definiciones dadas
anteriormente).
Etapa
3A-1
Etapa de obtener una enamina
(3a-1). Se puede hacer reaccionar
dietiletoximetilenomalonato con un derivado de anilina
(a-1) para obtener el compuesto
(3a-1). La reacción continúa sin un disolvente. La
temperatura de reacción puede ser aproximadamente 100ºC, y el
tiempo de reacción puede ser desde 30 minutos hasta varias
horas.
Etapa
3A-2
Etapa de ciclación. El compuesto
(3a-1) se puede calentar desde aproximadamente 200ºC
hasta aproximadamente 260ºC en un disolvente mezclado de éter
bifenílico/bifenilo para ciclación para obtener el compuesto
objetivo (3a-2). El tiempo de reacción puede ser de
30 minutos a 10 horas.
Etapa
3A-3
Etapa de cloración. El mismo procedimiento que
en <Etapa A-3> se puede llevar a cabo para
obtener el compuesto clorado (3a-3) a partir de
compuesto (3a-2).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento de producción
3
Procedimiento de producción representativo para
el compuesto (G3) representado por:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(en el que los símbolos tienen las
mismas definiciones dadas
anteriormente).
\vskip1.000000\baselineskip
(en el que los símbolos tienen las
mismas definiciones dadas
anteriormente).
Etapa
B-1
Etapa de hacer reaccionar el compuesto
(a-4) con un derivado indol (b-2)
para obtener el compuesto (b-1). La reacción se
puede llevar a cabo en las mismas condiciones que para la <Etapa
A-4> anteriormente.
Etapa
B-2
Etapa de obtener un derivado de urea
(b-3) a partir de compuesto (b-1).
El reactivo usado puede ser el derivado de isocianato mencionado
anteriormente (a-82) o el derivado de carbamato
(a-81). La reacción se puede llevar a cabo en las
mismas condiciones que para la <Etapa A-7>,
<Etapa A-8> y <Etapa
A-9> anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(en los que los símbolos tienen las
mismas definiciones dadas
anteriormente).
Etapa
B-3
Etapa de introducir un sustituyente a la
posición 3 del indol. El compuesto (b-4) se puede
hacer reaccionar con un agente de halógenación tal como
N-clorosuccinimida o
N-bromosuccinimida, o con oxicloruro de fósforo o
un reactivo mezclado de cloruro de tionilo/dimetilformamida para
obtener compuesto (b-5). El disolvente de reacción
usado puede ser 2 propanol, tetrahidrofurano, acetonitrilo,
dimetilformamida o similares, la temperatura de reacción puede ser
desde 0º hasta temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción puede
ser de 10 minutos a 30 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento de producción
4-1
Procedimiento de producción representativo para
el compuesto (G4-1) representado por:
(en el que los símbolos tienen las
mismas definiciones dadas
anteriormente).
\vskip1.000000\baselineskip
(en los que los símbolos tienen las
mismas definiciones dadas
anteriormente).
La fórmula general (G4-1) se
puede sintetizar de acuerdo con el procedimiento descrito en el
documento
WO97/02266, documento PCT/EP96/02728 o Journal of Medicinal Chemistry, 1996, vol. 39, Nº.: 12, 2285-2292.
WO97/02266, documento PCT/EP96/02728 o Journal of Medicinal Chemistry, 1996, vol. 39, Nº.: 12, 2285-2292.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C-1
Etapa de sintetizar un imidato. Se puede hacer
reaccionar cianoacetato de etilo con ácido clorhídrico en un
disolvente tal como dioxano para obtener el compuesto imidato
objetivo (c-2). La temperatura de reacción es
preferiblemente desde cerca de 0ºC hasta temperatura ambiente, y el
tiempo de reacción puede ser desde unas pocas horas hasta varios
días.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C-2
Etapa de sintetizar una amidina. Se puede hacer
reaccionar compuesto (c-2) con gas de amonio en
etanol obteniendo el compuesto de amidina objetivo
(c-3). La temperatura de reacción puede ser desde
cerca de 0ºC hasta temperatura ambiente, y el tiempo de reacción
puede ser varias horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C-3
Etapa de sintetizar un derivado de pirrol. El
compuesto (c-3) se puede hacer reaccionar con un
derivado alfa-halocetona (c-31) en
etanol para obtener el derivado de pirrol objetivo
(c-4). La temperatura de reacción puede ser desde
temperatura ambiente hasta temperatura de reflujo, y el tiempo de
reacción puede ser desde unas pocas horas hasta varios días.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C-4
Reacción de cierre de anillo para anillo de
pirrolopirimidina. El compuesto (c-4) se puede hacer
reaccionar con formamida y ácido fórmico para obtener el compuesto
objetivo (c-5). El disolvente usado puede ser
dimetilformamida. La temperatura de reacción puede ser desde cerca
de 100ºC hasta temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción
puede ser desde unas pocas horas hasta varios días.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C-5
Etapa de cloración. El mismo procedimiento que
en <Etapa A-3> se puede llevar a cabo para
obtener el compuesto clorado objetivo (c-6).
(en los que los símbolos tienen las
mismas definiciones dadas
anteriormente)
Etapa
C-6
Reacción para introducción de sustituyente en
posición 5 de un derivado de pirrol (c-70). El
compuesto (c-70) se puede hacer reaccionar con el
compuesto (c-71) en presencia de
2,6-lutidina, en oscuridad en una atmósfera de
nitrógeno, obteniendo el compuesto objetivo (c-8).
El disolvente de reacción usado puede ser diclorometano o similar,
la temperatura de reacción puede ser desde 0º hasta temperatura de
ambiente, y el tiempo de reacción puede ser de 1 hora a 30
horas.
Etapa
C-7
El mismo procedimiento que en <Etapa
C-4> se puede llevar a cabo para obtener
compuesto (c-9).
Etapa
C-8
El mismo procedimiento que en <Etapa
A-3> se puede llevar a cabo para obtener
compuesto (c-10).
Procedimiento de producción
4-2
Procedimiento de producción representativo para
el compuesto (G4-2) representado por
(en el que los símbolos tienen las
mismas definiciones dadas
anteriormente).
(en los que los símbolos tienen las
mismas definiciones dadas
anteriormente).
Etapa
2C-1
Etapa de cloración. El compuesto
(2c-1) se puede hacer reaccionar con cloruro de
tionilo para obtener el compuesto diana (2c-2). El
disolvente de reacción usado puede ser cloruro de tionilo, la
temperatura de reacción puede ser temperatura de reflujo, y el
tiempo de reacción puede ser desde unas pocas horas a varios
días.
Etapa
2C-2
Reestructuración a partir de ácido carboxílico
hasta un derivado carbamato (2c-3). El derivado de
ácido carboxílico (2c-2) se puede hacer reaccionar
con terc-butanol, alcohol bencílico, alcohol
trimetilsilílico o similares en presencia de difenilfosforilazida y
trietilamina para obtener el derivado de carbamato
(2c-3). El disolvente de reacción usado puede ser
terc-butanol, alcohol bencílico, dimetilformamida,
tolueno o similares, la temperatura de reacción puede ser desde
temperatura ambiente hasta temperatura de reflujo, y el tiempo de
reacción puede ser desde 10 minutos hasta 30 horas.
Etapa
2C-3
Reacción de yodación. El compuesto objetivo
(2c-4) se puede obtener usando una base para generar
un anión en la posición 3 de piridina, haciendo reaccionar yodo con
eso para obtener un compuesto yodado, y luego llevar a cabo
reacción de decarbamación. El disolvente de reacción para la
yodación puede ser tetrahidrofurano, éter dietílico o similares, la
temperatura de reacción puede ser desde -78ºC hasta temperatura
ambiente, y el tiempo de reacción puede ser desde 10 minutos hasta
30 horas. La base usada puede ser n-butillitio o
similar, y se puede añadir también según sea apropiado una base tal
como N,N,N',N'-tetrametiletanodiamina. El disolvente
de reacción usado para la reacción de descarbamación puede ser
agua, un alcohol o similares, como un ácido se puede usar ácido
bromhídrico acuoso, ácido clorhídrico acuoso o similares, la
temperatura de reacción puede ser desde temperatura ambiente hasta
temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción puede ser desde 1
minuto hasta varias horas.
Etapa
2C-4
El mismo procedimiento que en <Etapa
A-4> se puede llevar a cabo para obtener el
compuesto objetivo (2c-5).
Etapa
2C-5
Reacción de acoplamiento entre el compuesto de
yodo (2c-5) y un derivado de acetileno. El compuesto
de yodo se puede hacer reaccionar con (trimetil)acetileno en
presencia de tetrakis(trifenilfosfina) de paladio, yoduro de
cobre (I) o similares para obtener el compuesto objetivo
(2c-6). El disolvente de reacción usado puede ser
dimetilformamida o similar, la temperatura de reacción puede ser
desde temperatura ambiente hasta temperatura de reflujo, y el
tiempo de reacción puede ser de 10 minutos a 30 horas.
Etapa
2C-6
Reacción de ciclación. El compuesto
(2c-6) se puede calentar en presencia de yoduro de
cobre (I) para obtener el compuesto ciclado objetivo
(2c-7). El disolvente de reacción usado puede ser
dimetilformamida o similar, la temperatura de reacción puede ser
desde 80ºC hasta temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción
puede ser de 5 minutos a 10 horas.
Procedimiento de producción
4-3
Procedimiento de producción alternativo para
compuesto (2c-7) en Procedimiento de Producción
4-2:
(en los que los símbolos tienen las
mismas definiciones dadas
anteriormente).
Etapa
2C-7
Conversión de cetona (2c-8) a
tiocetona (2c-90). La síntesis se puede llevar a
cabo mediante el mismo procedimiento que en <Etapa
2A-2>.
Etapa
2C-8
La síntesis se puede llevar a cabo mediante el
mismo procedimiento que en <Etapa 2A-3>.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento de producción
5-1
Procedimiento de producción representativo para
el compuesto (G5-1) representado por:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(en el que los símbolos tienen las
mismas definiciones dadas
anteriormente).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(en los que los símbolos tienen las
mismas definiciones dadas
anteriormente).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D-1
El mismo procedimiento que en <Etapa
A-4> se puede llevar a cabo para obtener el
compuesto objetivo (d-2c).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D-2
Etapa de aminación del grupo cloro. El derivado
de 2-cloropirimidina (d-2) se puede
hacer reaccionar con amonio para obtener el compuesto amino
objetivo (d-3). El disolvente de reacción usado
puede ser etanol, tetrahidrofurano o similar, la temperatura de
reacción puede ser desde 0ºC hasta temperatura de reflujo, y el
tiempo de reacción puede ser de 10 minutos a 30 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D-3
Reducción de compuesto nitro
(d-3) a compuesto amino (d-4). El
mismo procedimiento que en <Etapa A-5> se
puede llevar a cabo para obtener el compuesto objetivo
(d-4).
\newpage
Etapa
D-4
El mismo procedimiento que en <Etapa
A-7> se puede llevar a cabo para obtener el
compuesto de urea objetivo (d-5).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(en los que los símbolos tienen las
mismas definiciones dadas
anteriormente).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D-6
El mismo procedimiento que en <Etapa
A-4> se puede llevar a cabo para obtener el
compuesto objetivo (d-8).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D-7
Etapa de descloración y grupo de
nitrorreducción. El compuesto diana (d-9) se puede
obtener bajo condiciones de reducción catalítica comunes con
hidróxido de paladio-hidrógeno o similares. El
disolvente de reacción puede ser metanol, etanol, tetrahidrofurano,
dimetilformamida o similares, y la reducción catalítica se puede
llevar a cabo a presión ordinaria o bajo presurización. El tiempo de
reacción puede ser desde 10 minutos hasta 30 horas y la temperatura
de reacción puede ser de temperatura ambiente a temperatura de
reflujo.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D-8
El mismo procedimiento que en <Etapa
A-7> se puede llevar a cabo para obtener el
compuesto de urea objetivo (d-10).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento de producción
5-2
Procedimiento de producción representativo para
el compuesto (G5-2) representado por:
(en el que los símbolos tienen las
mismas definiciones dadas
anteriormente).
(en los que los símbolos tienen las
mismas definiciones dadas
anteriormente).
Etapa
2D-1
Reacción de descarbamación. El compuesto
(2d-1) se puede hacer reaccionar con un ácido para
obtener el derivado de amina objetivo (2d-2). El
disolvente de reacción usado puede ser agua, dioxano,
tetrahidrofurano, metanol, etanol o similares, la temperatura de
reacción puede ser desde temperatura ambiente hasta temperatura de
reflujo y el tiempo de reacción puede ser de 10 minutos a 30 horas.
El ácido usado puede ser ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
ácido trifluoroacético, o similares.
Etapa
2D-2
El compuesto (2d-2) se puede
usar en el mismo procedimiento desde <Etapa
D-6> hasta <Etapa D-8> de
Procedimiento de Producción 5-1 para obtener un
derivado de urea (2d-3).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento de Producción
6
Procedimiento de producción alternativo para
compuestos (G6-1), (G6-2) y
(G6-3) representado por:
(en los que los símbolos tienen las
mismas definiciones dadas
anteriormente).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(en los que los símbolos tienen las
mismas definiciones dadas
anteriormente).
Etapa
E-1
Reacción de acoplamiento entre compuesto de yodo
y acrilato de etilo. El compuesto (e-1) se puede
hacer reaccionar con acrilato de etilo en presencia de un
catalizador tal como acetato de paladio y una amina terciaria tal
como tributilamina, para obtener el compuesto objetivo
(e-2). El disolvente de reacción usado puede ser
dimetilformamida o similar, la temperatura de reacción puede ser
desde 100ºC hasta temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción
puede ser de 5 minutos a 30 horas.
Etapa
E-2
Reducción de enlace doble, seguida por ciclación
y reducción de grupo nitro. El compuesto (e-2) se
puede hacer reaccionar en presencia de carbono de
paladio-hidrógeno para reducción del enlace doble,
ciclación y reducción del grupo nitro. El disolvente de reacción
puede ser metanol, etanol, tetrahidrofurano, dimetilformamida o
similares, y la reducción catalítica se puede llevar a cabo a
presión ordinaria o bajo presurización. El tiempo de reacción puede
ser de 10 minutos a 30 horas y la temperatura de reacción puede ser
de temperatura ambiente a temperatura de
reflujo.
reflujo.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E-3
Isomerización de enlace doble por irradiación
lumínica seguida por ciclación. El disolvente de reacción usado
puede ser metanol o similar, con irradiación de luz llevada a cabo
en presencia de 2'-acetonaftona para obtener el
compuesto diana (e-4). El tiempo de reacción puede
ser de 10 minutos a 30 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(en los que los símbolos tienen las
mismas definiciones dadas
anteriormente).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2E-1
Reacción de nitración. El compuesto
(2e-1) se puede hacer reaccionar con ácido sulfúrico
y ácido nítrico fumante para obtener el compuesto diana
(2e-2). El disolvente de reacción usado puede ser
ácido sulfúrico, ácido nítrico fumante o similares, la temperatura
de reacción puede ser desde 0º hasta temperatura de reflujo, y el
tiempo de reacción puede ser de 10 minutos a 30 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2E-2
Reordenamiento de grupo nitro. El compuesto
(2e-2) se puede hacer reaccionar con ácido sulfúrico
para obtener el compuesto diana (2e-3). El
disolvente de reacción usado puede ser ácido sulfúrico o similar, la
temperatura de reacción puede ser desde 0ºC hasta temperatura de
reflujo, y el tiempo de reacción puede ser de 10 minutos a 30
horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2E-3
El compuesto nitro diana (2e-4)
se puede obtener mediante sustitución nucleofílica de compuesto
<2e-3> usando cualquier agente nucleofílico
deseado que contenga grupo nitro y
1-metilpirrolidona, dimetilformamida, clorobenceno
o similares como el disolvente de la reacción. La reacción se puede
llevar a cabo con adición de una base apropiada, por ejemplo, una
base orgánica tal como diisopropiletilamina, o una base inorgánica
tal como carbonato potásico. El tiempo de reacción puede ser de 10
minutos a 30 horas y la temperatura de reacción puede ser de
temperatura ambiente a temperatura de reflujo.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2E-4
Reducción de grupo nitro a grupo amino. El mismo
procedimiento que en <Etapa A-5> se puede
llevar a cabo para obtener el compuesto objetivo
(2e-5).
\newpage
Etapa
2E-5
Condensación de un ácido carboxílico y la
diamina (2e-5). El compuesto de diamina
(2e-5) se puede hacer reaccionar con un ácido
carboxílico para obtener el compuesto objetivo
(2e-6). El disolvente de reacción usado puede ser
ácido pirofosfórico o similar, la temperatura de reacción puede ser
desde temperatura ambiente hasta temperatura de reflujo, y el
tiempo de reacción puede ser de 10 minutos a 30 horas. Se pueden
usar ácido polifosfórico, pentóxido de fósforo o similares como un
agente deshidratante.
(en los que los símbolos tienen las
mismas definiciones dadas
anteriormente).
Etapa
3E-1
Esta síntesis se puede llevar a cabo de acuerdo
con el procedimiento descrito en Journal of Heterocyclic Chemistry,
35, 1313 (1998). Un derivado de alfa-halocetona
(3e-1) se puede hacer reaccionar con malononitrilo
para sintetizar compuesto (3e-2). El disolvente de
reacción usado puede ser dimetilformamida o similar, la temperatura
de reacción puede ser desde 0ºC hasta temperatura de reflujo, y el
tiempo de reacción puede ser de 30 minutos a 30 horas. La
dietilamina se puede usar como la base.
Etapa
3E-2
Etapa de formar anillo de furopirimidina. El
compuesto (3e-2) se puede calentar a aproximadamente
200ºC en formamida con adición de anhídrido acético para obtener el
compuesto objetivo (3e-3). El tiempo de reacción
puede ser aproximadamente unas pocas horas.
Etapa
3E-3
Reacción de brominación. El compuesto
(3e-3) se puede hacer reaccionar con dibromometano y
nitrito de isoamilo para obtener el compuesto de bromo objetivo
(3e-4). El disolvente de reacción puede ser
dibromometano, la temperatura de reacción puede ser desde
temperatura ambiente hasta temperatura de reflujo, y el tiempo de
reacción puede ser de 30 minutos a 30 horas.
Etapa
3E-4
El mismo procedimiento que en <Etapa
A-4> se puede llevar a cabo para obtener el
compuesto objetivo (3e-5).
(en los que los símbolos tienen las
mismas definiciones dadas
anteriormente).
\newpage
Etapa
3E-5
El mismo procedimiento que en <Etapa
A-1> se puede llevar a cabo para obtener
compuesto (3e-7).
Etapa
3E-6
El mismo procedimiento que en <Etapa
A-2> se puede llevar a cabo para obtener
compuesto (3e-8).
Etapa
3E-7
El mismo procedimiento que en <Etapa
A-3> se puede llevar a cabo para obtener
compuesto (3e-9).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(en el que el sustituyente
R^{sa100} es fenilamino opcionalmente sustituido o bencilamino
opcionalmente sustituido). La síntesis de este compuesto se
describe en Journal of Medicinal Chemistry, 40, 3601
(1997).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(en los que el sustituyente
R^{sa101} es flúor, amino opcionalmente sustituido, alcoxi
C_{1-6} opcionalmente sustituido o acilamino
C_{2-7} opcionalmente sustituido). La síntesis de
este compuesto se describe en Journal of Medicinal Chemistry, 39,
1823
(1996).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento de producción
7
Procedimiento de producción representativo para
el compuesto (II) representado por:
(en el que los símbolos tienen las
mismas definiciones dadas
anteriormente).
(1) El compuesto (a-01)
representado por la fórmula:
(en el que los símbolos tienen las
mismas definiciones dadas anteriormente) se puede sintetizar
utilizando reacciones orgánicas conocidas hasta el momento comunes.
Como compuesto (a-01) se pueden usar compuestos
(c-6), (c-10),
(2c-4), (d-1),
(d-2), (d-7),
(3e-4), (2e-4),
(3e-9), (4e-1),
(4e-2) o (4e-3) descritos en los
procedimientos de producción mencionados 4-1,
4-2, 5-1, 5-2 y 6.
El compuesto (II) se puede producir usando compuesto
(a-01) bajo las condiciones de reacción descritas
en <Etapa A-4> a <Etapa
A-11> en el Procedimiento de Producción
2-1 anteriormente, las condiciones de reacción
descritas en el Procedimiento de Producción 2-2
anteriormente, las condiciones de reacción descritas en el
Procedimiento de Producción 2-3 anteriormente y las
condiciones de reacción descritas en el Procedimiento de Producción
3
anteriormente.
(2)
(en los que los símbolos tienen las
mismas definiciones dadas
anteriormente).
El derivado (II) de urea se puede obtener usando
compuesto (a-03) o (a-04) con una
combinación apropiada de las condiciones en <Etapa
A-5> a <Etapa A-11> en
Procedimiento de Producción 2-1. Específicamente,
el compuesto (a-03) o (a-04) puede
ser, por ejemplo, (2c-7), (2c-92),
(e-4), (3e-5), (e-3)
o (e-6).
Procedimiento de producción
8-1
Procedimiento de síntesis representativa por
compuesto representado por:
(en el que los símbolos tienen las
mismas definiciones dadas
anteriormente).
(en el que los símbolos tienen las
mismas definiciones dadas
anteriormente).
Etapa
O-1
Etapa de aminación reductora. Un derivado
aldehído se puede hacer reaccionar de forma reductora con compuesto
(o-1) para obtener el compuesto objetivo
(o-2). El disolvente de reacción usado puede ser
ácido acético, tetrahidrofurano, dicloroetano, diclorometano,
metanol o similares, la temperatura de reacción puede ser desde 0º
hasta temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción puede ser de
30 minutos a 30 horas. El agente reductor usado puede ser
triacetoxiborohidruro de sodio, borohidruro de sodio, o
similares.
Etapa
O-2
Etapa de carbamación. El compuesto
(o-2) se puede hacer reaccionar con un derivado de
cloroformiato para obtener el compuesto de prueba
(o-3). El disolvente de reacción usado puede ser
tetrahidrofurano, diclorometano o similares, la temperatura de
reacción puede ser desde 0ºC hasta temperatura de reflujo, y el
tiempo de reacción puede ser de 30 minutos a 30 horas. Piridina,
trietilamina o similares se pueden usar como la base.
Etapa
O-3
Etapa de reducir grupo nitro a grupo amino. El
mismo procedimiento que en <Etapa A-5> se
puede llevar a cabo para obtener el compuesto
(o-4).
Etapa
O-4
Etapa de ciclación intramolecular. El compuesto
de prueba (o-5) se puede obtener haciendo reaccionar
el grupo amino y el grupo carbamato en la molécula. El disolvente
de reacción usado puede ser tetrahidrofurano, dimetilformamida,
dimetilsulfóxido, acetonitrilo o similares, la temperatura de
reacción puede ser desde 0ºC hasta temperatura de reflujo, y el
tiempo de reacción puede ser de 30 minutos a 30 horas. Hidruro
sódico, piridina, trietilamina o similares se pueden usar como la
base.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento de producción
8-2
Procedimiento de producción alternativa para el
compuesto (o-5).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(en el que los símbolos tienen las
mismas definiciones dadas
anteriormente).
Etapa
O-5
Etapa de reducir grupo nitro a grupo amino. El
mismo procedimiento que en <Etapa A-5> se
puede llevar a cabo para obtener el compuesto diamina objetivo
(o-6).
Etapa
O-6
Etapa de ciclación intramolecular. El compuesto
objetivo (o-5) se puede obtener condensando los dos
grupos aminoácido en la molécula usando fosgeno, trifosgeno,
clorhidrato de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida,
hexafluorofosfato de
(1H-1,2,3-benzotriazol-1-iloxi)(tri(dimetilamino))fosfonio,
clorhidrato de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida,
1,1-carbonildiimidazol o similares como el agente
condensante. El disolvente de reacción usado puede ser
tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo
o similares, la temperatura de reacción puede ser desde 0ºC hasta
temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción puede ser de 30
minutos a 30 horas. Hidruro sódico, piridina, trietilamina o
similares se pueden usar apropiadamente como la base.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento de producción
9
Conversión de sustituyente en el anillo A de
compuesto (II) representado por
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(en el que los símbolos tienen las
mismas definiciones dadas
anteriormente).
Esto se puede llevar a cabo empleando
apropiadamente reacciones orgánicas comunes tales como oxidación,
reducción, esterificación, amidación, protección, desprotección,
hidrólisis, deshidratación, reorganización, reacción nucleofílica,
sustitución nucleofílica o sustitución aromática electrofílica.
Específicamente, la conversión sustituyente en
el anillo A se puede llevar a cabo mediante los procedimientos
mostrados más adelante, por ejemplo. Además, (1) las siguientes
reacciones se pueden combinar apropiadamente, (2) sus productos se
pueden usar como intermedios igual que como productos finales, y (3)
las reacciones se pueden usar no sólo para conversión de
sustituyentes unidos directamente a anillo A, sino también para
conversión de sustituyentes en posiciones no unidas directamente a
pero dentro de sustituyentes en anillo A.
Procedimiento de producción
10
(en el que G1 es un átomo de
nitrógeno o átomo de oxígeno opcionalmente sustituido, y los
símbolos restantes tienen las mismas definiciones dadas
anteriormente).
Etapa
H-1
Reducción de compuesto éster
(h-1) a compuesto alcohol (h-2). El
agente reductor usado puede ser borohidruro de litio, hidruro de
litio aluminio o similares, el disolvente de reacción puede ser éter
dietílico, tetrahidrofurano o similares, la temperatura de reacción
puede ser desde de 0ºC hasta temperatura de reflujo y el tiempo de
reacción puede ser de 10 minutos a 30 horas.
Etapa
H-2
Oxidación de compuesto alcohol
(h-2) a compuesto aldehído (h-3). El
agente oxidante usado puede ser dióxido de manganeso, clorocromato
de piridio (PCC), dicromato de piridio (PDC) o similares, el
cloroformo disolvente de la reacción, diclorometano, tolueno o
similares, la temperatura de reacción puede ser a partir de 0ºC a
temperatura de reflujo y el tiempo de reacción puede ser de 30
minutos a 30 horas.
Etapa
H-3
Reacción de aminación reductora. El compuesto
(h-4) se puede obtener mediante reacción de un
derivado amino con el derivado de aldehído (h-3)
para formar una imina, seguida por reducción con cianoborohidruro de
sodio o similares. El disolvente de reacción usado puede ser
metanol, tetrahidrofurano o similares, el tiempo de reacción puede
ser desde 10 minutos hasta 30 horas y la temperatura de reacción
puede ser de 0ºC a temperatura de reflujo.
(en los que los símbolos tienen las
mismas definiciones dadas
anteriormente).
Etapa
H-4
Reducción de un compuesto éster
(h-5) a un compuesto alcohol (h-6).
El mismo procedimiento que en la <Etapa H-1>
se puede llevar a cabo para sintetizar el compuesto diana
(h-6).
Etapa
H-5
Oxidación de alcohol compuesto
(h-6) a un compuesto aldehído (h-7).
El mismo procedimiento que en la <Etapa H-2>
se puede llevar a cabo para sintetizar el compuesto objetivo
(h-7).
Etapa
H-6
Reacción de aminación reductora. El mismo
procedimiento que en la <Etapa H-3> se puede
llevar a cabo para obtener el compuesto objetivo
(h-8) a partir de compuesto
(h-7).
(en los que los símbolos tienen las
mismas definiciones dadas
anteriormente).
Etapa
H-7
Reducción del grupo ciano a grupo aminometilo.
El compuesto de prueba (h-10) se puede obtener de
compuesto (h-9) mediante reducción catalítica común
(paladio-carbono, hidróxido de
paladio-hidrógeno o similares). El disolvente de
reacción usado puede ser tetrahidrofurano, metanol, etanol o
similares. El tiempo de reacción puede ser desde 10 minutos hasta
30 horas, y la temperatura de reacción puede ser de 0º a temperatura
de reflujo. Se puede añadir como un ácido ácido trifluoroacético,
ácido clorhídrico o similares.
Procedimiento de producción
10-2
(en el que los símbolos tienen las
mismas definiciones dadas
anteriormente).
Etapa
2H-1
Etapa de hidrolizar éster en compuesto
(2h-1) para obtener el compuesto
(2h-2). Una base tal como hidróxido de potasio,
hidróxido de sodio, carbonato de calcio, carbonato de sodio o
similares se puede usar para la reacción. El tiempo de reacción
puede ser desde 10 minutos hasta 30 horas y la temperatura de
reacción de 0º a temperatura de reflujo. El disolvente usado puede
ser agua, tetrahidrofurano o similares.
Etapa
2H-2
Síntesis de derivado de amida
(2h-3) mediante condensación de ácido carboxílico y
derivado de amina. El compuesto (2h-3) se puede
obtener haciendo reaccionar compuesto (2h-2) y un
derivado amina en presencia de un agente condensante. Como agentes
condensantes se pueden usar clorhidrato de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida,
hexafluorofosfato de
(1H-1,2,3-benzotriazol-1-iloxi)(tri(dimetilamino))fosfonio,
o similares. El tiempo de reacción puede ser desde 10 minutos hasta
30 horas y la temperatura de reacción de 0º a temperatura de
reflujo. El disolvente usado puede ser dimetilformamida,
tetrahidrofurano o similares.
Etapa
2H-3
Síntesis de éster (2h-4)
mediante condensación de ácido carboxílico y un alcohol. El
compuesto (2h-3) se puede obtener mediante reacción
de compuesto (2h-2) y un derivado alcohol en
presencia de un agente condensante. Como el agente condensante se
puede usar clorhidrato de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida,
o similares. El tiempo de reacción puede ser desde 10 minutos hasta
30 horas y la temperatura de reacción puede ser de 0º a temperatura
de reflujo. El disolvente usado puede ser dimetilformamida,
tetrahidrofurano, o similares.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(en los que los símbolos tienen las
mismas definiciones dadas
anteriormente)
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2H-4
Etapa de obtener compuesto
(2h-6) mediante hidrólisis de éster en compuesto
(2h-5). El mismo procedimiento que en <Etapa
2H-1> se puede llevar a cabo para sintetizar el
compuesto (2h-6) a partir de compuesto
(2h-5).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2H-5
Síntesis de derivado de amina
(2h-7) mediante condensación de derivado de ácido
carboxílico (2h-6) y derivado amino. El mismo
procedimiento que en <Etapa 2H-2> se puede
llevar a cabo para sintetizar el compuesto (2h-7) a
partir del compuesto (2h-6).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(en los que los símbolos tienen las
mismas definiciones dadas
anteriormente).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2H-6
Etapa de obtener derivado de nitrilo
(2h-9) mediante deshidratación de compuesto
carbamoílo (2h-8). El disolvente de reacción usado
puede ser tetrahidrofurano, éter dietílico o similares, el agente
deshidratante usado puede ser cloruro de tionilo, anhídrido
trifluoroacético, carbodiimida de diciclohexilo o similares, y la
base usada puede ser piridina, trietilamina o similares. La
temperatura de reacción puede ser desde 0º hasta temperatura de
reflujo, y el tiempo de reacción puede ser de 30 minutos a 30
horas.
\newpage
Procedimiento de producción
10-3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(en los que los símbolos tienen las
mismas definiciones dadas
anteriormente).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3H-1
Etapa de acilar grupo amino. Se puede hacer
reaccionar compuesto (3h-1) con un cloruro ácido,
anhídrido ácido o similares para obtener el compuesto objetivo
(3h-2). El disolvente de reacción usado puede ser
tetrahidrofurano o similar, la temperatura de reacción puede ser
desde 0ºC hasta temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción
puede ser de 10 minutos a 30 horas. Trietilamina o similares se
pueden usar como la base.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(en los que los símbolos tienen las
mismas definiciones dadas
anteriormente).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3H-20
Etapa de acilación. Se puede hacer reaccionar el
compuesto (3h-3) con un cloruro ácido, anhídrido
ácido o similares para obtener el compuesto objetivo
(3h-4). El disolvente de reacción usado puede ser
tetrahidrofurano, piridina o similares, la temperatura de reacción
puede ser desde 0ºC hasta temperatura de reflujo, y el tiempo de
reacción puede ser de 10 minutos a 30 horas. Trietilamina, piridina
o similares se pueden usar como la base.
Etapa
3H-21
Reacción de ciclación. El disolvente de reacción
usado puede ser dimetilformamida o similar, la temperatura de
reacción puede ser desde 100ºC hasta temperatura de reflujo, y el
tiempo de reacción puede ser de 10 minutos a 30 horas. Se puede
usar también carbonato potásico o similar como la base.
(en los que los símbolos tienen las
mismas definiciones dadas
anteriormente).
Etapa
3H-3
Etapa de sulfonamidación. El compuesto
(3h-5) se puede hacer reaccionar con un derivado de
cloruro de sulfonilo para obtener el compuesto diana
(3h-6). El disolvente de reacción usado puede ser
tetrahidrofurano, dimetilformamida o similares, la temperatura de
reacción puede ser desde 0ºC hasta temperatura de reflujo, y el
tiempo de reacción puede ser de 10 minutos a 30 horas.
Trietilamina, piridina o similares se pueden usar como la base.
(en los que los símbolos tienen las
mismas definiciones dadas
anteriormente).
Etapa
3H-4
Etapa de
de-benciloxicarbonilación. El compuesto
(3h-8) se puede obtener a partir de compuesto
(3h-7) mediante reducción catalítica normal
(paladio-carbono, hidróxido de
paladio-carbono e hidrógeno, etc.). El disolvente
de reacción usado puede ser tetrahidrofurano, metanol, etanol o
similares. El tiempo de reacción puede ser desde 10 minutos hasta
30 horas y la temperatura de reacción puede ser de 0ºC a temperatura
de reflujo. Se puede añadir como un ácido ácido trifluoroacético,
ácido clorhídrico o similares.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento de producción
11
(en el que los símbolos tienen las
mismas definiciones dadas
anteriormente).
Etapa
I-1
Reordenamiento de ácido carboxílico a derivado
amino (i-2). Un derivado de ácido carboxílico
(i-1) se puede hacer reaccionar con alcohol
bencílico en presencia de azida de difenilfosforilo y trietilamina
para obtener compuesto (i-2) a partir de compuesto
(i-1). El disolvente de reacción usado puede ser
alcohol bencílico, dimetilformamida, tolueno o similares, la
temperatura de reacción puede ser desde temperatura ambiente hasta
temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción puede ser desde 10
minutos hasta 30 horas.
Etapa
I-2
El mismo procedimiento que en <Etapa
A-4>, <Etapa A-5> y
<Etapa A-7> se puede llevar a cabo para
sintetizar compuesto (i-3) a partir de compuesto
(i-2).
(en el que los símbolos tienen las
mismas definiciones dadas
anteriormente).
Etapa
I-3
Etapa de reordenamiento de grupo carbamoílo a
grupo amino. Un compuesto amino (i-5) se puede
obtener a partir de compuesto (i-4) mediante
reacción con una base tal como bromo agua, hidróxido de sodio o
similares. El disolvente de reacción usado puede ser agua o
similar, la temperatura de reacción puede ser desde temperatura
ambiente hasta temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción puede
ser de 10 minutos a 10 horas.
Procedimiento de producción
12-1
[166]
(en el que los símbolos tienen las
mismas definiciones dadas
anteriormente).
Etapa
M-1
Conversión de grupo metiltio a grupo
metilsulfona. El compuesto (m-1) se puede hacer
reaccionar con un perácido obteniendo el compuesto objetivo
(m-2). El perácido usado puede ser ácido
3-cloroperbenzoico, el disolvente de reacción puede
ser cloruro de metileno, cloroformo o similares, el tiempo de
reacción puede ser de 10 minutos a 30 horas y la temperatura de
reacción puede ser de 0ºC a temperatura ambiente.
Procedimiento de producción
12-2
(en el que los símbolos tienen las
mismas definiciones dadas
anteriormente).
Etapa
2M-1
Etapa de introducir sustituyente dentro de
anillo aromático mediante reacción electrofílica. Un reactivo
electrofílico se puede hacer reaccionar con compuesto
(2m-1) para obtener el compuesto
(2m-2). El reactivo electrofílico usado para la
reacción puede ser, como ejemplos específicos, reactivo de Vilsmeier
(el cual se puede preparar a partir de dimetilformamida o
N-metilformanilida y oxicloruro de fósforo),
N-clorosuccinimida,
N-bromosuccinimida, una combinación de cloruro de
acilo y un ácido de Lewis (por ejemplo, cloruro de aluminio,
tetracloruro de titanio, etc.) o un reactivo representado mediante
la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esto permite la introducción de grupos formilo,
cloro, bromo, acilo y dimetilaminometilo, respectivamente. El
disolvente de reacción usado puede ser dimetilformamida,
acetonitrilo, diclorometano, tolueno o similares. La temperatura de
reacción puede ser desde 0º hasta temperatura de reflujo, y el
tiempo de reacción puede ser de 10 minutos a 30 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento de producción
13
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(en el que los símbolos tienen las
mismas definiciones dadas
anteriormente).
Etapa
Q-1
Etapa de desprotección de grupo protector de
hidroxilo de compuesto (q-1). La reacción se puede
llevar a cabo de la misma manera que el procedimiento convencional
para desprotección de un grupo fenol protegido con un grupo
bencilo. Específicamente, el reactivo usado puede ser, por ejemplo,
ácido trifluoracético-tioanisol, hidróxido de
paladio-hidrógeno, óxido de
platino-hidrógeno, o similares. El disolvente de
reacción usado puede ser ácido trifluoracético, dimetilformamida o
similares, el tiempo de reacción puede ser desde 10 minutos hasta
30 horas y la temperatura de reacción puede ser desde temperatura
ambiente hasta temperatura de reflujo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(en los que R^{sa90} es un grupo
amino o nitro, y los otros símbolos tienen las mismas definiciones
dadas
anteriormente).
Etapa
Q-2
Etapa de desprotección de grupo protector de
hidroxilo de compuesto (q-3). La reacción se puede
llevar a cabo bajo las mismas condiciones como en <Etapa
Q-1> anteriormente.
Procedimiento de producción
14
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(en el que los símbolos tienen las
mismas definiciones dadas
anteriormente).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
R-1
Etapa de hacer reaccionar el compuesto
(r-1) con un reactivo electrofílico tal como un
derivado haluro de alquilo (r-2) para obtener el
compuesto (r-3). El disolvente de reacción usado
puede ser dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano o
similares, el tiempo de reacción puede ser desde 10 minutos hasta 30
horas, y la temperatura de reacción puede ser desde 0ºC hasta
temperatura de reflujo. La reacción puede emplear también una base,
y específicamente, por ejemplo, carbonato potásico, carbonato de
cesio o similares.
Como ejemplos específicos para el derivado
haluro de alquilo (R^{sa71}-U) en la reacción se
pueden mencionar (1) derivados haluro de alquiltio representados
mediante la fórmula:
R^{sa80}S-(CH_{2})s-Cl (en la que s es
un número entero de 1 a 6, y los otros símbolos tienen las mismas
definiciones dadas anteriormente), (2) derivados haluro de alquilo
representados por la fórmula: Br-(CH2)s-Cl
(en la que s es un número entero de 1-6), (3)
derivados de óxido de propileno representados por la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(en la que U es un grupo saliente),
(4) compuestos representados por la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(en la que U es un grupo saliente,
R^{sa82} es un grupo protector de amino tal como
t-butoxicarbonilo o bencilo, y s es un número
entero de 1 a 6), y (5) derivados haluro de alquilo sustituidos con
grupos alcoxi
C_{1-6}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(en los que R^{sa73} es hidrógeno
o 2-(trimetilsilil)etoximetilo, y los otros símbolos tienen
las mismas definiciones dadas
anteriormente.
Etapa
R-2
Etapa de reacción con un derivado de fenol
(r-4) para introducir el sustituyente R^{sa71}. El
sustituyente R^{sa71} se puede introducir mediante el mismo
procedimiento que en la <Etapa R-1>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(en los que los símbolos tienen las
mismas definiciones dadas
anteriormente).
Etapa
R-3
Etapa de adición de triflato al grupo hidroxilo.
El compuesto (r-6) se puede hacer reaccionar con un
reactivo de adición de triflato tal como triflato de
paranitrofenilo o similares para obtener el compuesto objetivo
(r-7). El disolvente de reacción usado puede ser
dimetilformamida o similar, la temperatura de reacción puede ser
desde 0ºC hasta temperatura de reflujo y el tiempo de reacción puede
ser de 10 minutos a 30 horas. Se puede usar también carbonato
potásico o similar como una base.
Etapa
R-4
Etapa de convertir el grupo triflato a un grupo
ciano. El compuesto (r-7) se puede hacer reaccionar
con un agente de adición de ciano tal como cianuro de cinc
(Zn(CN)_{2}) o similares para obtener el compuesto
objetivo (r-8). El catalizador usado puede ser
tetrakistrifenilfosfina de paladio. El disolvente de reacción usado
puede ser dimetilformamida, la temperatura de reacción puede ser
desde temperatura ambiente hasta temperatura de reflujo, y el
tiempo de reacción puede ser de 10 minutos a 30 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(en los que los símbolos tienen las
mismas definiciones dadas
anteriormente).
Etapa
R-5
Etapa de hacer reaccionar el compuesto
(r-3) el cual tiene un grupo tioéter en el
sustituyente R^{sa71}, con un agente oxidante tal como ácido
3-cloroperbenzoico para obtener compuesto
(2r-2). El disolvente de reacción usado puede ser
cloruro de metileno, cloroformo o similares, el tiempo de reacción
puede ser desde 10 minutos hasta 30 horas y la temperatura de
reacción puede ser de 0ºC a temperatura ambiente.
Etapa
R-6
Etapa de hacer reaccionar un agente nucleofílico
con compuesto (r-3) que tiene un grupo saliente, por
ejemplo, un átomo de halógeno tal como cloro, bromo o yodo o un
grupo metanosulfoniloxi, o un grupo epóxido o similares en
sustituyente R^{sa71}, para obtener compuesto
(2r-1) o compuesto (2r-4). Ejemplos
específicos de agentes nucleofílicos los cuales se pueden usar
incluyen derivados aromáticos que contienen nitrógeno tales como
triazol o imidazol, derivados de amina tales como morfolina o
pirrolidina, y derivados de alcohol, derivados de fenol, derivados
de tiol y
similares.
similares.
El disolvente de reacción usado puede ser
dimetilformamida, tetrahidrofurano, o similares, el tiempo de
reacción puede ser de 10 minutos a 30 horas y la temperatura de
reacción puede ser de 0ºC a temperatura de reflujo, y carbonato
potásico, hidruro sódico o similares se pueden usar como una
base.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
R-7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(en los que R^{sa82} es un grupo
protector de amino tal como t-butoxicarbonilo o
bencilo, y los símbolos restantes tienen las mismas definiciones
dadas
anteriormente).
El compuesto (r-90) o el
compuesto (r-91) en los que el grupo amino protegido
con un grupo protector puede someterse a reacción de
amino-desprotección, y el grupo amino desprotegido
puede alquilarse después.
(1) Etapa amino-desprotectora.
El reactivo desprotector usado puede ser ácido trifluoroacético,
ácido clorhídrico o similares. Cuando el grupo protector es
bencilo, la reacción desprotectora se puede llevar a cabo mediante
reducción catalítica común (hidróxido de
paladio-hidrógeno o similares). El disolvente usado
puede ser ácido trifluoroacético, metanol, etanol o similares. El
tiempo de reacción puede ser desde 10 minutos hasta 30 horas y la
temperatura de reacción puede ser de 0º a temperatura de
reflujo.
(2) Etapa de alquilar grupo amino desprotegido.
El derivado de amino desprotegido se puede hacer reaccionar con un
derivado de aldehído o derivado de cetona para formar una imina, la
cual se reduce después con un agente reductor tal como
cianoborohidruro de sodio para obtener compuesto
(2r-3). El disolvente de reacción usado puede ser
metanol, tetrahidrofurano o similares, el tiempo de reacción puede
ser desde 10 minutos hasta 30 horas y la temperatura de reacción
puede ser de 0ºC a temperatura de reflujo.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento de Producción
15
Procedimiento de síntesis alternativa para
compuesto representado por:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(en el que los símbolos tienen las
mismas definiciones dadas
anteriormente).
\vskip1.000000\baselineskip
(en los que los símbolos tienen las
mismas definiciones dadas
anteriormente).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
P-1
El compuesto (p-1) se puede
hacer reaccionar con un derivado de alcohol (p-2) en
presencia de una base tal como hidruro sódico para obtener
compuesto (p-3). La síntesis se puede llevar a cabo
mediante reacción en un disolvente tal como
1-metilpirrolidona o
N,N-dimetilformamida. El tiempo de reacción puede
ser desde 10 minutos hasta 30 horas y la temperatura de reacción
puede ser de 0ºC a temperatura de reflujo.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento de Producción
16
Procedimiento de síntesis alternativa para
compuesto representado por:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(en el que los símbolos tienen las
mismas definiciones dadas
anteriormente).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(en los que los símbolos tienen las
mismas definiciones dadas
anteriormente).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
P-2
Reacción para obtener derivado de carbamato. Se
puede obtener haciendo reaccionar un derivado de amino con
cloroformiato de fenilo. El disolvente de reacción usado puede ser
tetrahidrofurano, dimetilformamida o similares, la temperatura de
reacción de 0 grados C a temperatura de reflujo, y el tiempo de
reacción de 30 minutos a 30
horas.
horas.
La reacción se lleva a cabo mientras protege
apropiadamente los grupos reactivos funcionales tales como amino,
hidroxilo y carbonilo.
Como los grupos protegidos con amino se pueden
usar cualesquiera grupos convencionalmente conocidos como grupos
protectores para grupos amino en síntesis orgánica, sin ninguna
restricción particular, y como ejemplos específicos se pueden
mencionar grupos alcanoílo inferiores sustituidos o insustituidos
tales como formilo, acetilo, cloroacetilo, dicloroacetilo,
propionilo, fenilacetilo, fenoxiacetilo y tienilacetilo; grupos
alcoxicarbonilo inferiores sustituidos o insustituidos tales como
benciloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo y
p-nitrobenciloxicarbonilo; grupos alquilo
inferiores sustituidos tales como metilo, t-butilo,
2,2,2-tricloroetilo, tritilo,
p-metoxibencilo, p-nitrobencilo,
difenilmetilo y pivaloiloximetilo; grupos sililo sustituidos tales
como trimetilsililo y t-butildimetilsililo; grupos
sililalcoxialquilo sustituidos tales como trimetilsililmetoximetilo,
trimetilsililetoximetilo,
t-butildimetilsililmetoximetilo y
t-butildimetilsililetoximetilo; o grupos bencilideno
sustituidos o insustituidos tales como bencilideno, salicilideno,
p-nitrobencilideno,
m-clorbencilideno,
3,5-di(t-butil)-4-hidroxibencilideno
y
3,5-di(t-butil)bencilideno.
Estos grupos protectores se pueden retirar
mediante procedimientos ordinarios tales como hidrólisis o
reducción, dependiendo del tipo de grupo protector usado.
Como grupos protectores hidroxilo se pueden usar
cualesquiera grupos conocidos convencionalmente como grupos
protectores para grupos hidroxilo en síntesis orgánica, sin ninguna
restricción particular, y como ejemplos específicos se pueden
mencionar grupos alquilsililo inferiores tales como trimetilsililo y
t-butildimetilsililo; grupos alcoximetilo
inferiores tales como metoximetilo y
2-metoxietoximetilo; tetrahidropiranilo; grupos
aralquilo tales como bencilo, p-metoxibencilo,
2,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo,
p-nitrobencilo y tritilo; grupos acilo tales como
formilo y acetilo; grupos alcoxicarbonilo inferiores tales como
t-butoxicarbonilo,
2-yodoetoxicarbonilo y
2,2,2-tricloroetoxicarbonilo; grupos
alqueniloxicarbonilo tales como
2-propeniloxicarbonilo,
2-cloro-2-propeniloxicarbonilo,
3-metoxicarbonil-2-propeniloxicarbonilo,
2-metil-2-propeniloxicarbonilo,
2-buteniloxicarbonilo y cinnamiloxicarbonilo; y
grupos aralquiloxicarbonilo tales como benciloxicarbonilo,
p-metoxibenciloxicarbonilo,
o-nitrobenciloxicarbonilo y
p-nitrobenciloxicarbonilo.
Estos grupos protectores se pueden retirar
mediante procedimientos ordinarios tales como hidrólisis o
reducción, dependiendo del tipo de grupo protector usado.
Como grupos protectores de carboxilo se pueden
usar cualesquiera grupos convencionalmente conocidos como grupos
protectores para grupos carboxilo en síntesis orgánica, sin
restricciones particulares, y como ejemplos específicos se pueden
mencionar grupos alquilo inferiores lineales o ramificados de
1-4 carbonos tales como metilo, etilo, isopropilo y
t-butilo; grupos alquilo inferiores de halógeno
tales como 2-yodoetilo y
2,2,2-tricloroetilo; grupos alcoximetilo inferiores
tales como metoximetilo, etoximetilo y isobutoximetilo; grupos
aciloximetilo alifáticos inferiores tales como butiriloximetilo y
pivaloiloximetilo; grupos 1-alcoxicarboniletilo
inferiores tales como 1-metoxicarboniloxietilo y
1-etoxicarboniloxietilo, grupos aralquilo tales como
bencilo, p-metoxibencilo,
o-nitrobencilo y p-nitrobencilo;
benzhidrilo, ftalidilo, y similares.
Estos grupos protectores se pueden retirar
mediante procedimientos ordinarios tales como hidrólisis o
reducción, dependiendo del tipo de grupo protector usado.
No hay restricciones particulares en ésteres de
los grupos carboxilo siempre que sean comúnmente usados en síntesis
orgánica, y ellos incluyan ésteres fisiológicamente aceptables los
cuales se hidrolicen bajo condiciones fisiológicas. Como ejemplos
específicos se pueden mencionar grupos alquilo de 1 a 6 carbonos,
grupos arilo de 6 a 12 carbonos, grupos aralquilo de 7 a 20
carbonos tales como bencilo, grupos heteroarilalquilo de 7 a 20
carbonos, 4-metoxibencilo, grupos alcanoiloxialquilo
tales como acetoximetilo, propioniloximetilo o pivaloximetilo,
grupos alcoxicarboniloxialquilo tales como metoxicarboniloximetilo
etoxicarboniloximetilo o 2-metoxicarboniloxietilo,
(5-metil-2-oxo-1,3-dioxo-4-il)-metilo,
y similares.
Los disolventes para usarse para la invención no
están particularmente restringidos siempre que ellos no impidan la
reacción y sean disolventes comúnmente usados en síntesis orgánica,
y como ejemplos se pueden mencionar alcoholes inferiores tales como
metanol, etanol, propanol y butanol, polialcoholes tales como
etilenoglicol y glicerina, cetonas tales como acetona,
metiletilcetona, dietilcetona y ciclohexanona, éteres tales como
éter dietílico, éter isopropílico, tetrahidrofurano, dioxano,
2-metoxietanol y 1,2-dimetoxietano,
nitrilos tales como acetonitrilo y propionitrilo, ésteres tales
como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo,
acetato de butilo y ftalato de dietilo, hidrocarburos halogenados
tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono,
1,2-dicloroetano, tricloroetileno y
tetracloroetileno, compuestos aromáticos tales como benceno,
tolueno, xileno, monoclorobenceno, nitrobenceno, indeno, piridina,
quinolina, colidina y fenol, hidrocarburos tales como pentano,
ciclohexano, hexano, heptano, octano, isooctano, bencina de petróleo
y éter de petróleo, aminas tales como etanolamina, dietilamina,
trietilamina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina,
anilina, dimetilanilina, benzilamina y toluidina, amidas tales como
formamida, N-metilpirrolidona,
N,N-dimetilimidazolona,
N,N-dimetilacetamida y
N,N-dimetilformamida, amidas fosfóricas/fosforosas
tales como triamida hexametilfosfósrica y triamida
hexametilfosforosa, y agua, así como otros disolventes comúnmente
usados, bien solos o bien en mezclas de dos o más, sin ninguna
restricción particular en la razón de disolvente.
No hay restricciones particulares en usos de
bases siempre que se conozcan comúnmente como bases para síntesis
orgánica, y como ejemplos específicos se pueden mencionar carbonato
de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, hidruro de
sodio, hidruro de potasio, t-butoxipotasio,
piridina,dimetilaminopiridina, trimetilamina, trietilamina,
N,N-diisopropiletilamina,
N-metilmorfolina,
N-metilpirrolidina,
N-metilpiperidina,
N,N-dimetilanilina,
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undeca-7-eno
(DBU), piridina, 4-dimetilaminopiridina, picolina,
lutidina, quinolina, isoquinolina, hidróxido de sodio, hidróxido de
potasio, hidróxido de litio, butillitio, y alcoholatos de sodio o
potasio tales como metilato de sodio, metilato de potasio, y etilato
de sodio.
Como ejemplos específicos de agentes
halogenantes para usarse se pueden mencionar agentes halogenantes
usados convencionalmente para síntesis de haluros ácidos, por
ejemplo fosgeno, difosgeno (dímero de fosgeno), trifosgeno (trímero
de fosgeno), cloruro de tionilo, bromuro de tionilo, tricloruro de
fósforo, tribromuro de fósforo, oxicloruro de fósforo, pentacloruro
de fósforo, cloroformato de triclorometilo y cloruro de oxalilo, así
como reactivos de Vilsmeier obtenidos haciendo reaccionar estos
agentes halogenantes con amidas ácidas o amidas fosfóri-
cas.
cas.
No hay restricciones particulares en agentes
reductores siempre que sean comúnmente usados en síntesis orgánica,
y como ejemplos se pueden mencionar catalizadores hidrogenantes de
contacto tales como NaBH_{4}, LiBH_{4},
Zn(BH_{4})_{2},
Me_{4}NBH(OAc)_{3}, NaBH_{3}CN, Selectride,
Super Hidruro (LiBHEt_{3}), LiAlH_{4}, DIBAL, LiAlH
(t-BuO)_{3}, Red-al y
binap, así como platino, paladio, rodio, rutenio, níquel, y
similares.
Después de conclusión de la reacción, la
purificación se puede llevar a cabo mediante un procedimiento de
tratamiento ordinario deseado, tales como cromatografía en columna
usando gel de sílice o una resina de adsorción, o recristalización
a partir de un disolvente adecuado.
En toda la memoria presente, el término "sal
farmacológicamente aceptable" no es particularmente restrictiva
en el tipo de sal, y como ejemplos de tales sales se pueden
mencionar sales de adición de ácidos inorgánicos tales como sales
de ácido clorhídrico, sales de ácido sulfúrico, sales de ácido
carbónico, sales de bicarbonato, sales de ácido bromhídrico y sales
de ácido yodhídrico; sales de adición de ácidos carboxílicos
orgánicos tales como sales de ácido acético, sales de ácido
maleico, sales de ácido láctico, sales de ácido tartárico y sales
de ácido trifluoroacético; sales de adición de ácidos sulfónicos
orgánicos tales como sales de ácido metanosulfónico, sales de ácido
hidroximetanosulfónico, sales de ácido hidroxietanosulfónico, sales
de ácido bencenosulfónico, sales de ácido toluenosulfónico y sales
de taurina; sales de adición de amina tales como sales de
trimetilamina, sales de trietilamina, sales de piridina, sales de
procaína, sales de picolina, sales de diciclohexilamina, sales de
N,N'-dibenciletilenodiamina, sales de
N-metilglucamina, sales de dietanolamina, sales de
trietanolamina, sales de tris(hidroximetilamino)metano
y sales de fenetilbencilamina; y sales de adición de aminoácidos
tales como sales de arginina, sales de lisina, sales de serina,
sales de glicina, sales de ácido aspártico y sales de ácido
glutámico.
La dosificación de una medicina de acuerdo con
la invención diferirá dependiendo de la gravedad de los síntomas,
edad, género y peso del paciente, forma de administración y tipo de
enfermedad, pero la administración puede ser usualmente de 100
\mug a 10 g por día para adultos, bien de una vez o bien en dosis
divididas.
No hay restricciones particulares en la forma de
administración de una medicina de acuerdo con la invención, y se
puede administrar usualmente oralmente o parenteralmente mediante
procedimientos convencionales.
Los excipientes, aglutinantes, agentes
abrillantadores, agentes colorantes, correctores de sabor comunes y
similares, y si es necesario estabilizadores, emulsionantes,
promotores de adsorción, tensioactivos y similares, se pueden usar
también para formulación, con inclusión de componentes usados de
ordinario como materiales de partida para formulación de
preparaciones farmacéuticas mediante procedimientos comunes.
Ejemplos de tales componentes los cuales se
pueden usar incluyen aceites animales o vegetales (aceite de soja,
sebo de vaca, glicéridos sintéticos, etc.), hidrocarburos (parafina
líquida, escualano, parafina sólida, etc.), aceites de ésteres
(miristato de octildodecilo, miristato de isopropilo, etc.),
alcoholes superiores (alcohol cetostearílico, alcohol behenílico,
etc.), resinas de silicona, aceites de silicona, tensioactivos
(ésteres de ácidos grasos de polioxietileno, ésteres de ácidos
graso de sorbitán, ésteres de ácidos grasos de glicerina, ésteres
de ácidos grasos de polioxietilenosorbitán, aceite de ricino
hidrogenado de polioxietileno, copolímero de bloque de
polioxietilenopolioxipropileno, etc.), polímeros solubles en agua
(hidroxietilcelulosa, ácido poliacrílico, polímero de
carboxivinilo, polietilenoglicol, polivinilpirrolidona,
metilcelulosa, etc.), alcoholes (etanol, isopropanol, etc.),
alcoholes polihídricos (glicerina, propilenoglicol,
dipropilenoglicol, sorbitol, etc.), azúcares (glucosa, sacarosa,
etc.), polvos inorgánicos (anhídrido silícico, silicato de magnesio
aluminio, silicato de aluminio, etc.), agua purificada y similares.
Para el ajuste de pH se pueden usar ácidos inorgánicos (ácido
clorhídrico, ácido fosfórico, etc.), sales de metales alcalinos de
ácidos inorgánicos (fosfato de sodio, etc.), ácidos orgánicos
(ácidos grasos inferiores, ácido cítrico, ácido láctico, etc.),
sales de metales alcalinos de ácidos orgánicos (citrato de sodio,
lactato de sodio, etc.), y bases orgánicas (arginina, etanolamina,
etc.). Si es necesario, se pueden añadir también preservativos,
antioxidantes y
similares.
similares.
Los compuestos de la invención presentan
inhibición in vitro potente de 1) formación de tubos
invasivos por células endoteliales vasculares inducidos por una
combinación de factores angiogénicos, 2) formación de tubos por
células endoteliales vasculares inducida específicamente por
factores angiogénicos simples, y 3) quinasas de receptores para
diversos factores angiogénicos. Entre estos compuestos que tienen
tal actividad se encontraron también compuestos que inhiben
proliferación de células cancerosas. La invasión y la formación de
tubos por células endoteliales son un proceso importante en
angiogénesis, y por lo tanto los compuestos con acción inhibidora
contra ellos presentan efectos inhibidores de angiogénesis. Además,
se sabe que la angiogénesis en el cuerpo depende no de un factor
angiogénico único sino más bien del efecto aditivo y sinérgico de
múltiples factores angiogénicos ((1) Koolwijk P, van Erck MGM, de
Vree WJA, Vermeer MA, Weich HA, Hane maaijer R, van Hinsbergh VWM.
Cooperative effect of TNF-alfa, bFGF and VEGF on the
formation of tubular structures of human microvascular células
endoteliales in a fibrin matrix. Role of uroquinasa activity. J.
Cell Biol. 1996, 132, P1177-1188.; (2) Tallquist
MD, Soriano P, Klinghoffer RA. Growth factor signaling pathways in
vascular development. Oncogene 1999, 18,
P7917-7932.). Así, los compuestos de la invención
los cuales inhiben la formación de tubos inducida por múltiples
factores angiogénicos producidos por células cancerosas y similares
se espera que presenten potente angiogénesis in vivo, y
serían altamente útiles como inhibidores de angiogénesis.
La actividad bioquímica de los compuestos de la
invención y su función y efecto como medicinas (actividad
inhibidora de angiogénesis, actividad antitumoral, etc.) se puede
evaluar mediante los procedimientos descritos más adelante.
Lo siguiente es una lista de abreviaturas usada
en los ejemplos de prueba farmacológica descritos más adelante.
\vskip1.000000\baselineskip
DNA: Ácido Desoxirribonucleico
VEGFR2: Receptor 2 del factor de crecimiento
Endotelial de placenta humana: placenta humana
Hepes:
N-[2-hidroxietil]piperazina-N'-[ácido
2-etanosulfónico]
MgCl_{2}: Cloruro de magnesio
MnCl_{2}: Cloruro de manganeso
Na_{3}VO_{4}: Ortovanadato de sodio (V)
ATP: Adenosina 5'-Trifosfato
EDTA: ácido etilandiaminatotetraacético
HTRF: Fluorescencia de Resolución Temporal
Homogénea
FGFR1: Receptor 1 del Factor de Crecimiento de
Fibroblastos
PDGFR beta: Receptor beta del Factor de
Crecimiento Derivado de Plaquetas
HGFR: Receptor del Factor de Crecimiento de
Hepatocitos
EGFR: Receptor del Factor de Crecimiento
Epidérmico
Tris:
Tris(hidroximetil)aminometano
NaCl: Cloruro de sodio
BSA: Seroalbúmina Bovina
HRP: Peroxidasa de rábano picante
EGTA: ácido
N,N,N',N'-tetraacético
SDS: Dodecil Sulfato Sódico
NP-40: Nonidet
P-40
PCR: Reacción en Cadena de la Polimerasa
RT-PCR: Reacción en Cadena de la
Polimerasa Transcriptasa Reversa
RNA: Ácido Ribonucleico
cDNA: DNA complementario
cRNA: RNA complementario
dNTP: dATP, dCTP, dGTP, dTTP
\newpage
UTP: Uridina 5'-Trifosfato
CTP: Citidina 5'-Trifosfato
dATP: 2'-Deoxiadenosina
5'-Trifosfato
dCTP: 2'-Deoxicitidina
5'-Trifosfato
dGTP: 2'-Deoxiguanosina
5'-Trifosfato
dUTP: 2'-Deoxiuridina
5'-Trifosfato
GAPDH: Gliceraldehído 3-fosfato
Deshidrogenasa
FBS: Suero Fetal Bovino
PBS: Solución Salina Tamponada con Fosfato
MTT: bromuro de
(3-[4,5-dimetiltiazol-2-il]-2,5-difeniltetrazolio);
azul de Tiazolilo
DMSO: Dimetilsulfóxido
PDGF: Factor de Crecimiento Derivado de
Plaquetas
EGF: Factor de Crecimiento Epidérmico
FGF2: Factor 2 de Crecimiento de
Fibroblastos
VEGF: Factor de Crecimiento Endotelial
Vascular
HGF: Factor de Crecimiento de Hepatocitos
TNF- alfa: Factor de Necrosis Tumoral alfa
FCS: Suero Fetal Bovino (Suero Fetal de
Ternera)
EGM-2: Medio de Crecimiento 2 de
Células Endoteliales
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Prueba Farmacológica
1
Se aislaron Células Endoteliales de Venas
Umbilicales Humanas (HUVEC) de acuerdo con un procedimiento
comunicado (Shinseikagaku Jikken Koza [New Biochemistry Experiment
Lectures], "Saibo Baiyo Gijutsu" [Cell Culturing Techniques],
p.197-202), y se cultivaron en un incubador con
CO_{2} al 5% (37 grados C) usando medio EGM-2
(comprado de Clonetics Corp.) hasta que las células alcanzaron
confluencia. Después de añadir 0,4 ml de fibrinógeno bovino
(comprado de Sigma Co.) al pocillo interior de una placa de cultivo
Transwell (comprada de Coster Inc.), se endureció con 0,7
unidades/ml de trombina (comprada de Sigma Co.). Las HUVEC se
recuperaron usando tripsina-EDTA y después se
suspendieron en medio de crecimiento basal medio libre de suero
endotelial humano (en adelante en este documento abreviado como
SFM, comprado de GIBCO BRL), y se sembraron 0,4 ml de la suspensión
celular (1,4 x 10^{5} células) sobre el gel de fibrina endurecido
y se cultivaron durante aproximadamente 4 horas en un incubador con
CO_{2} al 5% (37 grados C). Después de 4 horas, se añadieron a la
cámara exterior de la placa Transwell 1,5 ml de una disolución SFM
que contiene una mezcla de factores angiogénicos {EGF 10 ng/ml
(comprado de GIBCO BRL), FGF2 30 ng/ml (comprado de GIBCO BRL), VEGF
75 ng/ml (comprado de Wako Pure Chemical Industries Co., Ltd.), HGF
50 ng/ml (comprado de R&D Co.) y TNF-alfa 7,5
ng/ml (comprado de Genzyme Corp.). [Las concentraciones de los
factores angiogénicos difirieron ligeramente de acuerdo con la tanda
de HUVEC.]} y una sustancia de prueba diluida, y el cultivo se
llevó a cabo en un incubador con CO_{2} al 5% (37 grados C). En
los días 2º y 4º después de añadir la sustancia de prueba, se
intercambió el medio con 1,5 ml de disolución recientemente
preparada que contiene la mezcla de factor angiogénico y la
sustancia de prueba. Tras retirar por aspiración el sobrenadante
del cultivo en el pocillo interno en el 6º día después de la adición
inicial de la sustancia de prueba, se añadieron 0,4 ml de una
disolución de MTT 3,3 mg/ml disuelta en PBS (comprado de Sigma
Corp.) y se llevó a cabo el cultivo durante aproximadamente 1 hora
en un incubador con CO_{2} al 5% (37 grados C). El número de
tubos formados en el gel de fibrina teñidos con MTT se evaluó en
base a observación microscópica. Específicamente, el número de
tubos formado en ausencia de la sustancia de prueba se designó como
+++, mientras - se asignó si no se formó absolutamente ningún tubo.
El número de tubos formados en presencia de la sustancia de prueba
se evaluó en la escala de 5 niveles de +++, ++, +, +/-, - para
evaluar la fuerza de inhibición de la sustancia de
prueba.
prueba.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Prueba Farmacológica
2
Se aislaron Células Endoteliales de Venas
Umbilicales Humanas (HUVEC) mediante el mismo procedimiento que en
el Ejemplo 1 de Prueba Farmacológica, y se cultivaron en un
incubador con CO_{2} al 5% (37 grados C) usando medio
EGM-2 (comprado de Clonetics Corp.) hasta que las
células alcanzaron confluencia.
Una mezcla enfriada en hielo de colágeno: RPMI
1640 5x: tampón de reconstitución (todo comprado de Nitta Gelatin,
Inc.) a 7:2:1 se dispensó a 0,4 ml dentro de cada pocillo de una
placa de 24 pocillos, y después se colocó durante 40 minutos en un
incubador con CO_{2} al 5% (37 grados C) para gelificación. Las
HUVEC se recuperaron usando tripsina-EDTA y después
se suspendieron en medio libre de suero endotelial humano (SFM,
comprado de GIBCO BRL) que contiene factores angiogénicos añadidos
[FGF2 20 ng/ml (comprado de GIBCO BRL) y EGF 10 ng/ml (comprado de
GIBCO BRL), o VEGF 25 ng/ml (comprado de Wako Pure Chemical
Industries Co., Ltd.) y EGF 10 ng/ml, o HGF 30 ng/ml (comprado de
R&D Co.) y 10 ng/ml EGF], y la suspensión celular se añadió a
0,4 ml a cada pocillo (con las cuentas celulares difiriendo
ligeramente de acuerdo con la tanda de HUVEC), y se cultivó durante
toda una noche en un incubador con CO_{2} al 5% (37 grados C). En
el día siguiente, el medio con la fase superior se retiró por
aspiración, y después se superpusieron 0,4 ml de una mezcla enfriada
en hielo de colágeno:RPMI 1640 5x:tampón de reconstitución (todo
comprado de Nitta Gelatin, Inc.) a 7:2:1 se superpuso dentro de cada
pocillo antes de estacionar durante 4 horas en un inhibidor de
CO_{2} al 5% (37 grados C) para gelificación. Después de añadir
1,5 ml de una disolución de SFM que contiene cada uno de los
factores angiogénicos mencionados y una sustancia de prueba diluida
sobre la fase superior, se llevó a cabo el cultivo en un incubador
con CO_{2} al 5% (37 grados C). Tras retirar por aspiración el
sobrenadante del cultivo en cada pocillo en el 4º día después de la
adición de la sustancia de prueba, se añadieron 0,4 ml de una
disolución de MTT 3,3 mg/ml disuelta en PBS (comprado de Sigma
Corp.) a cada pocillo y el cultivo se llevó a cabo durante
aproximadamente 2 horas en un incubador con CO_{2} al 5% (37
grados C). Los tubos formados en el gel de colágeno de cada pocillo
se tiñeron por la MTT, las imágenes de los tubos se cargaron en un
computador (Macintosh), y la longitud total de los tubos se
determinó mediante software de análisis de imagen "MacScope"
(comprado de Mitani Corp.). La razón de la longitud total de los
tubos formados en el pocillo que contiene la sustancia de prueba con
respecto a la longitud total de los tubos formados en el pocillo
que no contienen ninguna sustancia de prueba se expresó como un
porcentaje, y se determinó la concentración de cada sustancia de
prueba requerida para inhibición del 50% de formación de tubos
(CI_{50}) a partir del valor de la
razón.
razón.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Prueba Farmacológica
3
Este ensayo se usa para determinar inhibición de
una sustancia de prueba sobre actividad tirosina quinasa. El DNA
que codifica para el dominio citoplásmico de VEGFR2 se obtiene
mediante síntesis del cDNA total (Edwards M, International
Biotechnology Lab 5(3), 19-25, 1987) o
clonando. La expresión en un sistema de expresión apropiado puede
producir un polipéptido con actividad tirosina quinasa. El dominio
citoplásmico de VEGFR2 obtenido mediante expresión de proteína
recombinante en, por ejemplo, células de insecto se ha encontrado
que presenta actividad de tirosina quinasa intrínseca. Para VEGFR2
(Genbank Accession Nº. L04947), el fragmento de DNA de 1,7 kb
descrito por Terman y col. (Oncogene, 6(9),
1677-1683, 1991), que codifica para el dominio
citoplásmico, que empieza con lisina 791 y que incluye el codón de
terminación, se aisló a partir de una biblioteca de cDNA de
placenta humana (comprada de Clontech Laboratories, Inc.) y se clonó
en un vector de expresión de Baculovirus (pFastBacHis, comprado de
GIBCO BRL). La construcción recombinante se transfectó dentro de
células de insecto (Spondoptea frugiperda 9 (Sf9)) preparando
un Baculovirus recombinante. (Instrucciones para preparación y uso
de Baculovirus recombinante se pueden encontrar en pruebas estándar,
tales como "Sistema de expresión de Baculovirus
Bac-To-Bac" (GIBCO BRL)). El
fragmento citoplásmico que empieza a partir de lisina 398 (FGFR1,
Nº. de Acceso de Genbank: X52833), el fragmento citoplásmico que
comienza a partir de lisina 558 (PDGFR beta, Nº. de Acceso de
Genbank M21616) o el fragmento citoplásmico que comienza a partir de
lisina 974 (HGFR, Nº. de Acceso de Genbank J02958) se pueden clonar
y expresar mediante el mismo procedimiento para usar en ensayos
para otras tirosina quinasas. EGFR se compró a partir de Sigma Co.
(Nº. de Producto: E-2645).
Para expresión de la tirosina quinasa de VEGFR2,
las células Sf9 se infectaron con el virus recombinante VEGFR2 y se
recogieron después de 48 horas. Las células recogidas se aclararon
con medio salino tamponado con fosfato enfriado en hielo (PBS) y
después se resuspendieron usando 20 ml de Tampón de Lisis enfriado
en hielo (Tris-HCl 50 mM (pH 8,5),
2-mercaptoetanol 5 mM, KCl 100 mM, fluoruro de
fenilmetilsulfonilo 1 mM, NP-40 al 1% (v/v)) por
1,5 x 10^{8} células. La suspensión se centrifugó a 12.000 r.p.m.
durante 30 minutos a 4 grados C y se obtuvo el sobrenadante.
El sobrenadante se añadió a un columna de
agarosa de Ni-NTA (3 ml, comprada de Qiagen)
equilibrada con Tampón A {Tris-HCl 20 mM (pH 8,5),
2-mercaptoetanol 5 mM, KCl 500 mM, imidazol 20 mM,
glicerol 10% (v/v)}. La columna se lavó con 30 ml de Tampón A, y
después con 6 ml de Tampón B {Tris-HCl 20 mM (pH
8,5), 2-mercaptoetanol 5 mM, KCl 1M, glicerol al
10% (v/v)}, y finalmente con 6 ml de Tampón A. Después de lavar, se
eluyó con 6 ml de Tampón C {Tris-HCl 20 mM (pH
8,5), 2-mercaptoetanol 5 mM, KCl 100 mM, imidazol
100 mM, glicerol 10% (v/v)}. El eluato se situó sobre una membrana
de diálisis (comprada de Spectrum Laboratories) y dializada con un
tampón de diálisis {Tris-HCl 20 mM (pH 7,5),
glicerol al 10% (v/v), ditiotreitol 1 mM, Na_{3}VO_{4} 0,1 mM,
EGTA 0,1 mM}. Después de diálisis, ello se suministró para
electroforesis en SDS, y la proteína recombinante
(His6-VEGFR2, dominio citoplásmico de VEGFR2
condensado con 6 residuos de histidina en el extremo
N-terminal) detectada a un peso molecular de
aproximadamente 100 kDa con tinción de Azul Brillante de Coumassie
se ensayó usando BSA (seroalbúmina bovina, comprado de Sigma Co.)
como la sustancia estándar, y se almacenó a -80 grados C hasta que
se usó. Usando el mismo procedimiento para los dominios
citoplásmicos de FGFR1, PDGFR beta y HGFR produjeron proteínas
recombinantes respectivas condensadas con 6 residuos de histidina en
los extremos N-terminales
(His6-FGFR1, His6-PDGFR beta o
His6-HGFR).
La reacción de tirosina quinasa se llevó a cabo
como sigue. En el caso de VEGFR2, por ejemplo, 10 \mul de una
disolución de reacción de quinasa {Hepes 200 mM (pH 7,4), MgCl_{2}
80 mM, MnCl_{2} 16 mM, Na_{3}VO_{4} 2 mM}, 250 ng de
poli(Glu4:Tyr1) unido a biotina
(biotin-poli(GT), comprado de CIS Diagnostics
Co.) (6 \mul de una dilución de 15 veces con agua destilada), 15
ng de His6-VEGFR2 (10 \mul de una dilución de 240
veces con 0,4% de disolución de BSA) y la sustancia de prueba
disuelta en dimetilsulfóxido (4 \mul de una dilución de 100 veces
con disolución de BSA al 0,1%) se añadieron dentro de cada pocillo
de una placa de fondo redondo de 96 pocillos (NUNC Co., Producto
Nº.: 163320), a un total de 30 \mul. A continuación, se añadieron
10 \mul de ATP 4 \muM (diluido con agua destilada) antes de
incubación a 30 grados C durante 10 minutos, y después 10 \mul de
EDTA 500 mM (pH 8,0).
La biotina-poli(GT)
fosforilada en tirosina se midió mediante el procedimiento de
Fluorescencia de Resolución Temporal Homogénea (HTRF) (Analytical
Biochemistry, 269, 94-104, 1999). Específicamente,
la disolución de reacción de quinasa se transfirió a media placa
negra de 96 pocillos (Producto Nº.: 3694, Coster, Inc.), se
añadieron a la misma 7,5 ng de anticuerpo antifosfotirosina unido a
criptato de europio (Eu(K)-PY20, comprado de
CIS Diagnostics Co.) (25 \mul de una dilución de 250 veces con
Hepes 20 mM (pH 7,0), KF 0,5 M, disolución al 0,1% de BSA) y 250 ng
de estreptavidina marcada con XL665 (XL665-SA,
comprada de CIS Diagnostics Co.) (25 \mul de una dilución de 62,5
veces con Hepes 20 mM (pH 7,0), KF 0,5 M y disolución de BSA al
0,1%), la mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante 30
minutos, y después la intensidad de fluorescencia se midió a 665 nm
y a 620 nm bajo irradiación con una longitud de onda de excitación
de 337 nm usando un Analizador de Microplaca de HTRF Discovery
(Packard Co.). La velocidad de fosforilación de tirosina para la
biotin-poli(GT) se expresó como el valor F%
de delta como se describe en el texto de los Procedimientos de
Experimento Estándar de HTRF por CIS Diagnostics Co. El valor F% de
delta en presencia de la sustancia de prueba se determinó como una
razón (%) con el valor F% de delta con adición de
His6-VEGFR2 en ausencia de la sustancia de prueba
definido como el 100% y el valor F% de delta en ausencia tanto de
la sustancia de prueba como de His6-VEGFR2 definido
como el 0%. Esta razón (%) se usó calculando la concentración de
sustancia de prueba requerida para inhibición del 50% de actividad
quinasa de VEGFR2 (CI_{50}).
La medida de inhibición contra actividad quinasa
de FGFR1, EGFR y HGFR se llevó a cabo usando 15 ng de
His6-FGFR1, 23 ng de EGFR y 30 ng de
His6-HGFR, respectivamente, de acuerdo con la
reacción de tirosina quinasa y el procedimiento de HTRF descrito
anteriormente.
La medida de inhibición contra actividad quinasa
de PDGFR beta se llevó a cabo usando 50 ng de
His6-PDGFR beta de acuerdo con la reacción de
tirosina quinasa anteriormente descrita, seguido por detección de
tirosina biotin-poli(GT) fosforilada
mediante el siguiente procedimiento.
Específicamente, la disolución de reacción de
quinasa se añadió a una placa recubierta de estreptavidina de 96
pocillos (Producto Nº.: 15129, Pierce Chemical) y se incubó a
temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de aclarar 3 veces
con 150 \mul de una disolución de aclarado
{Tris-HCl 20 mM (pH 7,6), NaCl 137 mM,
Tween-20 al 0,05%, BSA al 0,1%}, se añadieron 70
\mul de conjugado de (PY20)-HRP de
anti-fosfotirosina (Producto Nº.:
P-11625, Transduction Laboratories) {dilución de
2000 veces con Tris-HCl 20 mM (pH 7,6), 137 mM
NaCl, Tween-20 al 0,05%, BSA al 1%} a la misma y la
incubación se llevó a cabo a temperatura ambiente durante 1 hora.
Después de incubación, se aclaró 3 veces con 150 \mul de la
disolución de aclarado, y se añadieron 100 \mul de Sustrato de
Peroxidasa de Membrana TMB (Producto Nº.:
50-5077-03, Funakoshi Co., Ltd.)
para iniciar la reacción. Después de poner a temperatura ambiente
durante 10 minutos, se añadieron 100 \mul de ácido fosfórico 1 M
para suspender la reacción, y se midió la absorbancia a 450 nm con
un lector de microplaca (BIO KINETICS READER EL304,
Bio-Tek Instruments). La razón de absorbancia en la
presencia de la sustancia de prueba se determinó con respecto al
100% como la absorbancia con adición de His6-PDGFR
beta y ninguna sustancia de prueba, y el 0% como la absorbancia sin
adición de la sustancia de prueba o His6-PDGFR beta.
Esta razón de absorbancia se usó calculando la concentración de
sustancia de prueba requerida para inhibición del 50% de actividad
quinasa de PDGFR beta (CI_{50}).
Ejemplo de Prueba Farmacológica
4
Las células cancerosas (por ejemplo, células
cancerosas pancreáticas humanas KP-4) o células
normales (por ejemplo, células epiteliales ileales de rata
IEC-18) se subcultivaron en medio RPMI 1640 que
contenía FBS al 10% (comprado de Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.)
cada 3-4 días, y se usaron células en la fase de
crecimiento. Después de recuperar las células usando
tripsina-EDTA, las células se contaron y se
dispersaron 0,1 ml de suspensión celular de cada una diluidos con
medio RPMI 1640 que contenía FBS al 10% (a 2 x 10^{3}
células/pocillo para KP-4 y 8 x 10^{2}
células/pocillo para IEC18) sobre una placa de 96 pocillos para
cultivo celular. El cultivo se llevó a cabo durante toda una noche
en un incubador con CO_{2} al 5% (37 grados C), y después se
añadieron y cultivaron 0,1 ml de disolución de la sustancia de
prueba diluidos con RPMI 1640 que contenía FBS al 10% y el cultivo
se continuó en un incubador con CO_{2} al 5% (37 grados C). En el
3º día después de la adición de la sustancia de prueba, se añadieron
0,05 ml de una disolución de MTT 3,3 mg/ml (comprados de Sigma
Co.), y se continuó el cultivo en el incubador con CO_{2} al 5%
(37 grados C) durante aproximadamente 2 horas. Después de retirar
mediante aspiración el sobrenadante del cultivo y la disolución de
DMSO del formazán producido en cada pocillo, la absorbancia de cada
pocillo se midió usando un lector de placa de
MTP-32 (Corona Electric) a una longitud de onda de
medición de 540 nm y una longitud de onda de referencia de 660 nm.
La razón de absorbancia en el pocillo con sustancia añadida se
determinó como un porcentaje con respecto a la absorbancia del
pocillo sin adición de la sustancia de prueba, y esta razón se usó
calculando la concentración de sustancia de prueba requerida para
inhibición del 50% de crecimiento celular (CI_{50}).
Ejemplo de Prueba Farmacológica
5
Se subcultivaron L6 (mioblastos de rata) en
medio D-MEM que contenía FBS al 10% (comprado de
Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.) cada 3-4 días, y
se usaron las células en la fase de crecimiento. Las células se
recuperaron usando tripsina-EDTA y aclarando una
vez con medio D-MEM libre de FBS al 10%, y las
células se contaron. Después de dispersar 0,1 ml de una suspensión
celular diluida con medio D-MEM libre de FBS al 10%
sobre una placa de cultivo de 96 pocillos recubierta de colágeno de
Tipo I a 5 x 10^{3} células/pocillo, el cultivo se llevó a cabo
durante toda una noche en un incubador con CO_{2} al 5% (37 grados
C). En el día siguiente, se añadieron 0,05 ml de una disolución de
la sustancia de prueba diluida con medio D-MEM libre
de FBS al 10%, con adición casi simultánea de 0,05 ml de una
disolución de PDGF 40 nM (concentración final de 10 nM), y se
continuó el cultivo en el incubador de CO_{2} al 5% (37 grados C).
En el 3º día después de la adición de la sustancia de prueba, se
añadieron a cada pocillo 0,01 ml de disolución WST-1
(comprada de Wako Pure Chemical Industries Co., Ltd.), y el cultivo
se continuó en el incubador de CO_{2} al 5% (37 grados C) durante
aproximadamente 3 horas hasta la coloración. La absorbancia se midió
usando un lector de placa MTP-32 (Corona Electric)
a una longitud de onda medida de 415 nm y una longitud de onda de
referencia de 660 nm. La razón de absorbancia en el pocillo con
sustancia añadida se determinó como un porcentaje con respecto a la
absorbancia del pocillo sin adición de la sustancia de prueba, y
esta razón se usó calculando la concentración de sustancia de
prueba requerida para inhibición del 50% de crecimiento celular
(CI_{50}).
Ejemplo de Prueba Farmacológica
6
Las células se cultivaron a 37 grados C bien en
CO_{2} al 5% o bajo condiciones de oxígeno bajo (1%). En el caso
de HUVEC, por ejemplo, se usó medio EGM-2 (comprado
de Clonetics Corp.) para cultivar a 37 grados C bajo condiciones de
CO_{2} al 5%. En un tiempo prescrito después de reacción con la
sustancia de prueba, las células se lisaron usando reactivo de
TRIZOL (comprado de GIBCO BRL) de acuerdo con el protocolo del
fabricante. Específicamente, se lleva a cabo como sigue. Se añade
una porción de 1 ml de reactivo de TRIZOL por 10 cm^{2} de área
de cultivo, y se lleva a cabo pipeteo varias veces para recoger las
células. Después de centrifugar la muestra, el sobrenadante
obtenido se deja permanecer a temperatura ambiente durante 5
minutos, y después se añade cloroformo (comprado de Junsei Chemical
Co., Ltd.) en una proporción de 0,2 ml con respecto a 1 ml de
reactivo de TRIZOL usado. La disolución se remueve vigorosamente y
se agitó durante 15 segundos y se deja permanecer a temperatura
ambiente durante 2-3 minutos, y después se
centrifuga (12.000 x g, 10 minutos, 4 grados C). Después de
centrifugación, la fase acuosa se transfirió a un tubo reciente, se
añade alcohol isopropílico (comprado de Wako Pure Chemical
Industries Co., Ltd.) en una proporción de 0,5 ml a 1 ml de reactivo
de TRIZOL usado, y la mezcla se deja permanecer a temperatura
ambiente durante 10 minutos y después se centrifugó (12.000 x g, 10
minutos, 4 grados C). El precipitado obtenido se aclara con etanol
al 75% (comprado de Wako Pure Chemical Industries Co., Ltd.) y
después se seca al aire y se suministra como mRNA total para el
siguiente procedimiento.
El RNA se puede cuantificar mediante técnicas
tales como análisis mediante prueba de bandas de Northern,
microselección del DNA, RT-PCR, PCR cuantitativa y
similares, prefiriéndose con microselección de DNA y PCR
cuantitativa. Se proporcionan más adelante explicaciones de estas
técnicas, pero no se desea que sean limitadoras en la
invención.
1) Cuantificación con una microselección de DNA
(Schena M. y col., Science, 270 (5235), 467-70, 1995
y
Lockhart, D.J. y col., Nature Biotechnology, 14 (13), 1675-1680, 1996) se lleva a cabo de la siguiente manera.
Lockhart, D.J. y col., Nature Biotechnology, 14 (13), 1675-1680, 1996) se lleva a cabo de la siguiente manera.
El RNA inicialmente obtenido se usó como
plantilla para sintetizar cDNA de cadena doble con un
SuperScript
Choice System (comprado de GIBCO BRL) y cebador T7-d(T)_{24}, y después se usó este cDNA como plantilla para síntesis de cRNA biotinilado.
Choice System (comprado de GIBCO BRL) y cebador T7-d(T)_{24}, y después se usó este cDNA como plantilla para síntesis de cRNA biotinilado.
Específicamente, se añadieron 5 \mug de
cebador T7-d(T)_{24}, tampón de
primera cadena 1 x, DTT 10 mM, mezcla de dNTP 500 \muM y
transcriptasa reversa SuperScript II 20 unidades/\mul a 10 \mug
de RNA, y la reacción se llevó a cabo a 42 grados C durante 1 hora
para sintetizar cDNA de cadena simple. A continuación, se añadieron
tampón de segunda cadena 1 x, mezcla de dNTP 200 \muM, DNA ligasa
67 U/ml, DNA polimerasa I 270 U/ml DNA y RNasaH 13 U/ml y la
reacción se llevó a cabo a 16 grados C durante 2 horas para
sintetizar cDNA de cadena doble. Finalmente, se añadieron 67 U/ml
de DNA polimerasa I de T4 para reacción a 16 grados C durante 5
minutos, después de lo cual se añadieron 10 \mul de EDTA 0,5 M
(comprado de Sigma Co.) para suspender la reacción.
El cDNA obtenido se purificó con
fenol/cloroformo (comprado de Ambion, Inc.), y se usó un Kit de
Marcado de Transcrito (comprado de Enzo Diagnostics, Inc.) para
marcado con UTP biotinilado y CTP de acuerdo con el protocolo del
fabricante. El producto de reacción se purificó con una columna
RNeasy (comprada de Qiagen), y después se calentó durante 35
minutos a 94 grados C en Tris acetato 200 mM (pH 8,1), acetato de
magnesio 150 mM y acetato de potasio 50 mM, para fragmentación del
cRNA.
El cRNA fragmentado se hibrida con una Selección
de Hu6800/Cáncer Humano G110 de GeneChip (comprado de Affymetrix
Corp.) o un producto equivalente, en MES 100 mM, sal sódica 1 M,
EDTA 20 mM, Tween20 al 0,01%, por ejemplo, a 45 grados C durante 16
horas. Después de la hibridación, el GeneChip se aclara y tiñe de
acuerdo con el protocolo EukGE-WS2 incluido con la
estación fluida Affymetrix o el protocolo óptimo para la selección
usada. La tinción se lleva a cabo usando
estreptavidina-ficoeritrina (comprada de Molecular
Probe) y anticuerpo de cabra anti-estreptavidina
biotinilado (comprado de Vector Laboratories). El GeneChip teñido se
rastreó usando un microscopio confocal láser de
argón-ión HP (comprado de Hewlett Packard Co.), y se
mide la intensidad de fluorescencia. Se midió la fluorescencia con
excitación a 488 nm y emisión a 570 nm.
Todo el análisis de datos cuantitativos se llevó
a cabo usando software de GeneChip (comprado de Affymetrix Corp.) o
Genespring (comprado de Silicon Genetics). Para cuantificación de
RNA, se determina el promedio de la diferencia (señal de
hibridación de apareamiento perfecto - señal de apareamiento
erróneo) para cada familia de sondas, y la expresión génica se
juzga como que se ha "incrementado" o "disminuido"
significativamente si el valor es 5 o mayor y las cantidades de RNA
son dispares bajo 2 condiciones, y preferiblemente si son dispares
mediante un factor de 1,8 o mayor.
2) La cuantificación mediante PCR cuantitativa
se lleva a cabo en la siguiente manera.
La PCR cuantitativa se lleva a cabo de la
siguiente manera usando SYBR Green (comprado de Applied Biosystems)
y un Sistema de Detección de Secuencias ABI Prism 7700 (comprado de
Perkin-Elmer Applied Biosystems) o un aparato
equivalente.
El procedimiento se lleva a cabo mediante las
dos fases de transcripción reversa y reacción de PCR. En la
transcripción reversa de la primera fase, se añaden dNTP, cebador
oligo d(T)16, Inhibidor de RNasa y Transcriptasa
Reversa Multiscribe (comprada de Perkin-Elmer
Applied Biosystems) al RNA obtenido, la temperatura se mantiene a
25 grados C durante 10 minutos, y después el calentamiento se
efectúa a 48 grados C durante 30 minutos. La reacción se suspende
calentando a 95 grados C durante 5 minutos.
El cDNA obtenido se suministra después a la
reacción de PCR de la segunda fase. La reacción de PCR se lleva a
cabo en un sistema de reacción que comprende, por ejemplo, 4 ng de
cDNA, tampón de PCR SYBR 1 x, MgCl_{2} 3 mM, dATP, dCTP y dGTP a
200 \muM cada uno, dUTP 400 \muM, par cebador 200 nM, AmpErase
UNG 0,01 U/\mul y DNA polimerasa Ampli Taq Gold 0,025 U/\mul
(comprada de Perkin-Elmer Applied Biosystems). La
reacción se llevo a cabo bajo condiciones con 50 grados C durante 2
minutos y 95 grados C durante 10 minutos seguidos por 40 ciclos de
95 grados C durante 20 segundos, 55 grados C durante 20 segundos y
72 grados C durante 30 segundos. Los cebadores y sondas se diseñan
usando Primer Expression (comprado de Perkin-Elmer
Applied Biosystems) o software equivalente. Las sustancias de
prueba diferentes se comparan mientras que se compensan los valores
cuantitativos basados en el nivel de mRNA de un gen de
mantenimiento que tiene fluctuación de nivel de transcripción baja,
preferiblemente GAPD H, en cada espécimen.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Prueba Farmacológica
7
Se llevó a cabo PCR usando un biblioteca de cDNA
de placenta humana (comprada de Toyobo Co., Ltd.) como las
secuencias de plantilla y de VEGF 5'CCGGATCCATGAACTTTCTGCTG3' y
5'GTGAATTCTGTATCGATCGTT3' como cebadores. Después de conclusión de
la reacción de PCR, los extremos 5' se fosforilaron y una banda de
aproximadamente 600 pares de bases se separó mediante
electroforesis de gel de agarosa al 1,2%. Después de polimerización
mediante autoligazón, el cDNA se cortó con EcoRI y BamHI y se
insertó dentro de los sitios de EcoRI y BamHI de vector pUC19. Esto
se usó para transformar E. coli JM83, y los plásmidos se
recuperaron a partir de los clones transformados. Se cortó de los
plásmidos un fragmento de cDNA de VEGF con HindIII y EcoRI y después
se insertó dentro de un vector de expresión que contiene el gen de
resistencia a neomicina.
Después de cultivar durante toda una noche
células cancerosas pancreáticas humanas KP-1 (3 x
10^{6} células) con medio RPMI 1640 que contiene FCS al 10%, un
Kit de Reactivo de Transfección Effectene (comprado de Qiagen) se
usó para introducción de 3 \mug de vector de expresión de VEGF
dentro de las células KP-1. Después de cultivar en
medio RPMI 1640 que contiene FCS al 10% que contenía además 600
\mug/ml de Geneticina, las células resistentes a fármacos de alta
expresión se seleccionaron como células KP-1 de alta
expresión de VEGF (KP-1/VEGF).
Las células de KP-1/VEGF se
prepararon a 5 x 10^{5} células/ml, y se dispensaron 0,5 ml de las
mismas dentro de cada pocillo de una placa de 24 pocillos y se
cultivaron a 37 grados C durante 24 horas. Se recogieron los
sobrenadantes de cultivo y se midieron los niveles de VEGF de los
mismos usando un kit de medida de VEGF (comprado de IBL Co., Ltd.)
para confirmación de expresión alta.
Los anillos de Millipore (comprados de Nihon
Millipore) se sellaron con membranas de filtro Durapore TM 0,45
\mum (compradas de Nihon Millipore) para crear cámaras. Las
células cancerosas pancreáticas humanas KP-1/VEGF
(3 x 10^{6}) suspendidas en 0,17 ml de gel de colágeno se
inyectaron dentro de cada cámara a través del puerto de inyección,
y las cámaras se sellaron. Se inyectaron aproximadamente 10 ml de
aire en la piel dorsal de ratones hembra C57BL/6N de 6 semanas de
edad bajo anestesia para producir bolsas pequeñas, y las cámaras
preparadas se trasplantaron en ellas. Aproximadamente 6 horas
después de completar trasplante, una sustancia de prueba suspendida
en metilcelulosa al 0,5% se administró oralmente (0,1 ml/10 g de
peso corporal), y esto se continuó una vez al día durante los
siguientes cuatro días.
En el 4º día después de trasplantar las cámaras,
se inyectaron 0,2 ml de eritrocitos de ratón marcados con ^{51}Cr
(Amersham Pharmacia) (2,5 x 10^{6} cpm/ml) a través de las venas
caudales de cada uno de los ratones con las cámaras trasplantadas.
Después de un periodo prescrito, la piel en contacto con la cámara
se escindió y congeló, la sección en contacto directo con la cámara
se cortó con precisión, y la radioactividad se midió con un
contador gamma. El volumen de sangre se calculó a partir de la
radiactividad y se usó como un índice de la actividad inductora de
angiogénesis in vivo. El volumen de angiogénesis se registró
como su volumen de sangre medido menos el volumen de sangre
obtenido con trasplante de una cámara que contiene sólo gel de
colágeno. El experimento se llevó a cabo usando 10 ratones en el
grupo control (administrado con disolvente) y 5 ratones en cada
grupo de compuesto administrado.
Ejemplo de Prueba Farmacológica
8
Células cancerosas pancreáticas que expresan
VEGF de forma elevada (KP-1/VEGF) suspendidas en PBS
a una concentración de 1 x 10^{7} células/ml se trasplantaron
bajo la piel de la ijada derecha de ratones Balb/c (nu/nu) hembra
de 6 semanas de edad en un volumen de 0,1 ml. Cuando el volumen de
tumor alcanzó aproximadamente 100 mm^{3}, la sustancia de prueba
se administró oralmente durante un periodo de 2 semanas con un
programa de 5 días por semana. La sustancia de prueba se suspendió
en metilcelulosa al 0,5% para un volumen administrado de 0,1 ml/10
g de peso corporal. El tamaño del tumor se midió dos veces a la
semana usando un calibrador de micrómetro. El volumen de tumor se
determinó midiendo los diámetros largo y corto del tumor con un
calibrador de micrómetro, y calculando 1/2 x (diámetro largo x
diámetro corto x diámetro corto). El experimento se llevó a cabo
usando 10 ratones en el grupo control (administrado con disolvente)
y 5 ratones en cada grupo de sustancia administrada.
Ejemplo de Prueba Farmacológica
9
Después de la sección abdominal de ratones
Balb/c (nu/nu) hembra de 6 a 7 semanas de edad bajo anestesia y
exposición a las pancreasas, células cancerosas pancreáticas que
expresan VEGF de forma elevada (KP-1/VEGF)
suspendidas en PBS a una concentración de 1 x 10^{7} células/ml se
trasplantaron directamente dentro de cada cabeza del páncreas a un
volumen de 0,1 ml. En la 4º semana después del trasplante, la
sustancia de prueba se administró oralmente durante un periodo de
10 semanas con un programa de 5 días por semana. La sustancia de
prueba se suspendió en metilcelulosa al 0,5% para un volumen
administrado de 0,1 ml/10 g de peso corporal. El peso corporal se
midió periódicamente dos veces por semana durante el periodo de
prueba, y la presencia de acumulación de ascitis se registró en
base a la apariencia. El periodo de supervivencia se basó en tabular
el número de ratones los cuales murieron hasta la conclusión del
experimento. El peso del tumor se midió en individuos adecuados
para autopsia post-mortem. El experimento se
llevó a cabo usando de 8 a 10 ratones por grupo.
De acuerdo con la presente invención, es posible
proporcionar compuestos novedosos que exhiban (1) acción potente
inhibidora contra formación de tubos invasiva mediante células
endoteliales vasculares inducida mediante una mezcla de factores
angiogénicos que comprende Factor de Crecimiento Epidérmico
(EGF)/VEGF/Factor de Crecimiento de Fibroblastos 2 (FGF2)/Factor de
Crecimiento de Hepatocitos (HGF)/Factor de Necrosis Tumoral alfa
(TNF-alfa), (2) acción potente inhibidora contra
formación de tubos mediante células endoteliales vasculares
inducidas específicamente mediante factores angiogénicos simples
(por ejemplo, VEGF, FGF, HGF y otros factores tales), y 3) acción
inhibidora potente contra quinasas de receptor para diversos
factores angiogénicos. Es adicionalmente posible proporcionar
compuestos novedosos los cuales son altamente útiles como
medicinas.
Entre el grupo de compuestos con la acción de
(1) a (3) anteriormente descritos se puede proporcionar un grupo de
compuestos con acción inhibidora del crecimiento celular
tumoral.
A propósito, se sabe que la angiogénesis en el
cuerpo depende no de un factor angiogénico único sino más bien del
efecto aditivo y sinérgico de múltiples factores angiogénicos ((1)
Koolwijk P, van Erck MGM, de Vree WJA, Vermeer MA, Weich HA, Hane
maaijer R, van Hinsbergh VWM. Cooperative effect of
TNF-alfa, bFGF and VEGF on the formation of tubular
structures of human microvascular células endoteliales in a fibrin
matrix. Role of uroquinasa activity. J. Cell Biol. 1996, 132,
P1177-1188.; (2) Tallquist MD, Soriano P,
Klinghoffer RA. Growth factor signaling pathways in vascular
development. Oncogene 1999, 18, P7917-7932.).
Así, los compuestos de la invención los cuales
inhiben la formación de tubos inducida por múltiples factores
angiogénicos producidos por células cancerosas y similares se espera
que presenten inhibición de angiogénesis potente in vivo, y
serían altamente útiles como inhibidores de angiogénesis. Además,
los compuestos de la invención pueden ser útiles como agentes
preventivos o terapéuticos para enfermedades para las cuales la
inhibición de angiogénesis es efectiva, y específicamente como
inhibidores de angiogénesis, agentes antitumorales, agentes de
tratamiento de angioma, inhibidores de metástasis cancerosa, agentes
de tratamiento de neovascularización retinal, agentes de
tratamiento de retinopatía diabética, agentes de tratamiento de
enfermedad inflamatoria, agentes de tratamiento de enfermedad
inflamatoria para artritis deformante, artritis reumatoide,
soriasis, reacción de hipersensibilidad retardada y similares, o
agentes de tratamiento de aterosclerosis, y particularmente como
agentes antitumorales, en base a su inhibición de angiogénesis.
La presente invención se explicará con detalle y
de forma más concreta por los siguientes ejemplos,
sobreentendiéndose que estos ejemplos en modo alguno limitan la
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción
1
Se dejó reposar una suspensión de hidruro sódico
(1,55 g, 30,8301 mmol, 60% en aceite) en hexano, y después de
separar el sobrenadante se añadió a la misma dimetilformamida (25
ml) formando una suspensión y se añadió gota a gota
1H-1,2,3-triazol (1,5 ml, 25,8867
mmol) mientras se enfriaba con en hielo. Esto se agitó a temperatura
ambiente durante 5 minutos hasta disolución total y luego se añadió
1-bromo-3-cloropropano
(2,82 ml, 28,4754 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 8 horas. Después de añadir agua mientras se enfriaba en
hielo, la mezcla se extrajo con éter dietílico y luego con acetato
de etilo, se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, el disolvente se eliminó por destilación a presión
reducida y los isómeros se separaron por cromatografía en columna
de gel de sílice NH (hexano-acetato de etilo) y se
purificaron obteniendo
2-(3-cloropropil)-1,2,3-triazol
de baja polaridad (0,429 g, 2,9466 mmol, 11,38%) y
1-(3-cloropropil)-1,2,3-triazol
de alta polaridad (0,910 g, 6,2504 mmol, 24,15%) como aceites
incoloros.
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 2,42 (2 H, tt, J = 6,4 Hz, 6,4 Hz), 3,54 (2 H, t, J = 6,4
Hz), 4,64 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 7,61 (2 H, s).
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 2,41 (2 H, m), 3,52 (2 H, d, J = 6,0 Hz), 4,60 (2 H, d, J =
6,4 Hz), 7,61 (1 H, d, J = 0,8 Hz), 7,72 (1 H, d, J = 0,8 Hz).
\newpage
Ejemplo de producción
2
Se disolvió
3-(4-piridil)-1-propanol
(2,68 g, 19,3724 mmol) en diclorometano (100 ml), se añadió
trifenilfosfina (5,6 g. 21,3096 mmol) y luego se añadió
gradualmente N-clorosuccinimida (2,6 g, 19,3724
mmol) mientras se enfriaba en hielo antes de agitar durante toda la
noche. Después de eliminar el disolvente por destilación a presión
reducida, el residuo se disolvió en acetato de etilo y se extrajo
con ácido clorhídrico 1 N. Después de neutralizar con bicarbonato
sódico acuoso saturado, la mezcla se extrajo con acetato de etilo,
se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro y el disolvente se eliminó por destilación a presión
reducida obteniendo el compuesto del epígrafe (2,375 g, 15,2605
mmol, 78,77%) como un aceite amarillento-marrón.
Este se usó sin purificación adicional para la siguiente
reacción.
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 2,11 (2 H, m), 2,80 (2 H, t, J = 7,6 Hz), 3,54 (2 H, t, J
=6,4 Hz), 7,14 (2 H, dd, J = 1,6 Hz, 4,4 Hz), 8,52 (2 H, dd, J =
1,6 Hz, 4,4 Hz).
Ejemplo de producción
3
Se disolvió
3-fluoro-4-nitrofenol
(5,0 g, 31,83 mmol) en acetato de etilo (50 ml) y tetrahidrofurano
(75 ml) y luego se añadió paladio sobre carbón (2,0 g) y la mezcla
se agitó durante 8,5 horas a temperatura ambiente en una atmósfera
de hidrógeno. El catalizador se separó por filtración, el filtrado
se lavó con etanol, el disolvente se eliminó por destilación a
presión reducida y los cristales obtenidos se lavaron con adición
de hexano:etanol = 1:1. Los cristales se separaron por filtración,
se lavaron con éter dietílico y se secaron por succión obteniendo
el compuesto del epígrafe (1,62 g, 12,74 mmol, 40,61%) como
cristales amarillo claro.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 4,35 (1 H, s ancho),
6,32 (1 H, dd, J = 2,4 Hz, 8,4 Hz), 6,39-6,45 (1 H,
m), 6,57 (1 H, dd, J = 8,4 Hz, 10,4 Hz).
Ejemplo de producción
4
Se disolvió
4-amino-3-fluoronitrofenol
(500 mg, 3,9333 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml), se añadió gota a
gota 2,4-difluoro isocianato (0,56 ml, 4,7199 mmol)
y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora en una atmósfera de
nitrógeno. Después de dejar enfriar la mezcla, el disolvente se
eliminó por destilación a presión reducida y los cristales
obtenidos se lavaron con adición de hexano:etanol = 1:1. Los
cristales se separaron por filtración, se lavaron con hexano:etanol
= 1:1 y se secaron por succión obteniendo el compuesto del epígrafe
(960 mg, 3,4016 mmol, 86,48%) como cristales de color violeta
claro.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 6,54 (1 H, m), 6,60
(1 H, ddd, J = 2,4 Hz, 2,4 Hz, 8,8 Hz), 7,00 (1 H, m), 7,27 (1 H,
ddd, J = 2,8 Hz, 9,0 Hz, 11,6 Hz), 7,69 (1 H, m), 8,07 (1 H, ddd, J
= 6,0 Hz, 9,0 Hz, 9,0 Hz), 8,53 (1 H, s), 8,72 (1 H, s), 9,56 (1 H,
s).
Ejemplo de producción
5
Se añadieron 4-nitrofenol (2,46
g, 17,7 mmol) y lutidina (2,06 ml, 17,7 mmol) a la
7-benciloxi-4-cloro-6-cianoquinolina
(2,60 g, 8,83 mmol) descrita en el documento WO98/13350 y la mezcla
se calentó y agitó a 155-158ºC durante 2 horas.
Después de retornar el sistema de reacción a temperatura ambiente,
se disolvió en tetrahidrofurano, se añadió bicarbonato sódico
acuoso saturado y se agitó durante 10 minutos, la mezcla se
concentró a presión reducida, se separó el sólido precipitado por
filtración y se sometió a cromatografía en columna sobre gel de
sílice (Fuji Silysia NH Type, eluyente - hexano:acetato de etilo =
50:50 \rightarrow acetato de etilo solo), la fracción que
contenía la sustancia deseada se concentró y el sólido obtenido se
lavó con éter dietílico. Éste se secó entonces a presión reducida
obteniendo el compuesto del epígrafe (1,84 g, 4,63 mmol, 52,6%).
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 5,48 (2 H, s), 6,89
(1 H, d, J= 6,1 Hz), 7,30-7,60 (8 H, m), 7,78 (1 H,
s), 8,36-8,41 (2 H, m), 8,80 (1 H, s), 8,85 (1 H, d,
J= 6,1 Hz).
Ejemplo de producción
6
Se añadieron polvo de hierro (0,6 g), cloruro
amónico (1,4 g), etanol (100 ml) y agua (30 ml) a la
7-benciloxi-6-ciano-4-(4-nitrofenoxi)quinolina
obtenida en el Ejemplo de producción 5 y la mezcla se agitó a 90ºC
durante 2,5 horas. El sistema de reacción se retornó hasta
temperatura ambiente y luego se filtró con celite, el filtrado se
sometió a separación de líquidos y la fase orgánica se lavó con
agua y salmuera saturada en este orden, se secó sobre sulfato sódico
y luego se concentró hasta sequedad a presión reducida obteniendo
1,31 g de un producto bruto que contenía la sustancia deseada. El
producto bruto se usó directamente para la siguiente reacción.
(Ejemplo de producción
7).
7).
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 3,75 (2 H, ancho), 5,35 (2 H, s), 6,46 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
6,75-6,78 (2 H, m), 6,94-6,97 (2 H,
m), 7,35 (1 H, d, J= 7,6 Hz), 7,42 (2 H, t, J= 6,8 Hz),
7,50-7,55 (3 H, m), 8,63 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,72
(1 H, s).
Ejemplo de producción
7
Se suspendió la
7-benciloxi-4-cloro-6-cianoquinolina
(8,82 g, 30,0 mmol) descrito en el documento WO98/13350 en
1-metilpirrolidona (30 ml) y luego se añadieron
3-fluoro-4-nitrofenol
(5,18 g, 33,0 mmol) y N,N-diisopropiletilamina
(3,88 g, 30,0 mmol) y la mezcla se calentó y agitó a 110ºC durante 4
horas. Después de retornar el sistema de reacción hasta temperatura
ambiente, se añadió agua y precipitó un sólido. El sólido obtenido
se separó por filtración, se lavó con agua, metanol y acetato de
etilo y se secó a 60ºC obteniendo el compuesto del epígrafe (4,98
g, 12,0 mmol, 40%) como cristales incoloros.
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 5,37 (2 H, s), 6,73 (1 H, d, J = 5,2 Hz),
7,07-7,13 (2 H, m), 7,33-7,45 (3 H,
m), 7,50-7,56 (2 H, m), 7,60 (1 H, s),
8,21-8,27 (1 H, m), 8,55 (1 H, s), 8,83 (1 H, d, J =
5,2 Hz).
Ejemplo de producción
8
Se suspendieron la
7-benciloxi-6-ciano-4-(3-fluoro-4-nitrofenoxi)quinolina
(5,30 g, 12,8 mmol) obtenida en el Ejemplo de producción 7, hierro
(3,57 g, 64,0 mmol) y cloruro amónico (6,85 g, 128 mmol) en un
disolvente mezcla de etanol (120 ml)-agua (30 ml) y
la suspensión se calentó y agitó a 100ºC durante 3 horas. Después
de completarse la reacción, la mezcla de reacción se filtró con
celite y se lavó en un disolvente mezcla de acetato de etilo (500
ml)-N,N-dimetilformamida DMF (50
ml). La fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó
sobre sulfato de magnesio y se concentró. El sólido obtenido se
recristalizó en un disolvente mezcla de acetato de
etilo-hexano y luego se secó obteniendo el compuesto
del epígrafe (2,53 g, 6,56 mmol, 51%) como cristales marrón
claro.
claro.
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 3,80 (2 H, s ancho), 5,35 (2 H, s), 6,48 (1 H, d, J = 5,3
Hz), 6,78-6,90 (3 H, m), 7,32-7,44
(3 H, m), 7,51 (1 H, s), 7,52-7,56 (2 H, m), 8,66 (1
H, d, J = 5,3 Hz), 8,69 (1 H, s).
Ejemplo de producción
9
Se calentó una mezcla de
4-cloro-6-7-(2-metoxietoxi)quinolina
(3 g), 4-nitrofenol (3,17 g) y
2,6-lutidina (2,7 ml) y se agitó en un baño de
aceite a 155ºC durante 1,5 horas. Después de completarse la
reacción, se añadió acetato de etilo y el sólido precipitado se
separó por filtración. El sólido se lavó con hidróxido sódico
acuoso 1 N y luego con agua y se secó obteniendo 1,8 g del compuesto
del epígrafe.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 3,36 (3 H, s), 3,76-3,79 (2 H, m),
4,41-4,44 (2 H, m), 6,85 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,54
(2 H, d, J= 9,2 Hz), 7,68 (1 H, s), 8,37 (2 H, d, J= 9,2 HZ), 8,74
(1 H, s), 8,83 (1 H, d, J= 5,2 Hz).
Ejemplo de producción
10
Se suspendieron
6-ciano-7-(2-metoxietoxi)-4-(4-nitrofenoxi)quinolina
(1,8 g), hierro (1,8 g) y cloruro amónico (3,6 g) en un disolvente
mezcla de etanol (30 ml)-agua (7 ml) y la suspensión
se calentó y se agitó a 80ºC durante 2 horas. Después de
completarse la reacción, la mezcla de reacción se filtró con celite
y se lavó en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con
salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se
concentró. El sólido obtenido se lavó con éter y se secó obteniendo
1,2 g del compuesto del epígrafe.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 3,36 (3 H, s), 3,75-3,78 (2 H, m),
4,38-4,41 (2 H, m), 5,19 (2 H, d ancho), 6,45 (1 H,
d, J= 5,2 Hz), 6,65 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 6,93 (2 H, d, J= 8,8 Hz),
7,59 (1 H, s), 8,68 (1 H, d, J= 5,2 HZ), 8,71 (1 H, s).
\newpage
Ejemplo de producción
11
Se suspendieron
4-cloro-6-ciano-7-(2-metoxietoxi)quinolina
(1,7 g) y
3-fluoro-4-nitrofenol
(2,0 g) en clorobenceno (20 ml) y la suspensión se calentó hasta
reflujo durante 6 horas. Después de completarse la reacción, el
disolvente se eliminó por destilación, se añadió acetato de etilo y
precipitó un sólido. El sólido se separó por filtración y se lavó
con éter, se lavó con hidróxido sódico acuoso 1 N y con agua y luego
se secó obteniendo 1,55 g del compuesto del epígrafe.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 3,38 (3 H, s), 3,78-3,81 (2 H, m),
4,44-4,47 (2 H, m), 7,02 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
7,33-7,37 (1 H, m), 7,69 (1 H, dd, J= 2,8 Hz, J= 12
Hz), 7,72 (1 H, s), 8,33 (1 H, t, J= 8,8 HZ), 8,75 (1 H, s), 8,88
(1 H, d, J= 5,2 Hz).
Ejemplo de producción
12
El compuesto del epígrafe (1,23 g) se obtuvo a
partir del compuesto nitro (1,55 g) obtenido en el Ejemplo de
producción 11, del mismo modo que en el Ejemplo de producción
10.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 3,38 (3 H, s), 3,78-3,81 (2 H, m),
4,42-4,44 (2 H, m), 5,25-5,27 (2 H,
d ancho), 6,54 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,87-6,89 (2 H,
m), 7,10-7,14 (1 H, m), 7,62 (1 H, s), 8,72 (1 H, d,
J= 5,2 HZ), 8,74 (1 H, s).
Ejemplo de producción
13
Se calentó una mezcla de
4-cloro-6-ciano-7-metoxiquinolina
(0,35 g) obtenida del mismo modo que en el Ejemplo de producción 7,
4-nitrofenol (0,36 g) y 2,6-lutidina
(0,25 ml) y se agitó en un baño de aceite a 170ºC. Después de
completarse la reacción, se añadieron a la mezcla de reacción agua y
acetato de etilo para extracción. La fase orgánica se lavó con una
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera saturada,
se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo
obtenido se hizo pasar a través de una columna de gel de sílice NH
(Fuji Silysia Chemical) se eluyó con un disolvente (acetato de
etilo:hexano = 1:2) y se concentró obteniendo 0,2 g del compuesto
del epígrafe.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 4,06 (3 H, s), 6,87 (1 H, d, J= 5,6 Hz), 7,54 (2 H,
d, J= 8,8 Hz), 7,65 (1 H, s), 8,36 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 8,75 (1 H,
s), 8,84 (1 H, d, J= 5,6 Hz).
Ejemplo de producción
14
El compuesto del epígrafe (0,17 g) se obtuvo a
partir de
6-ciano-7-metoxi-4-(4-nitrofenoxi)quinolina
(0,2 g) del mismo modo que en el Ejemplo de producción 10.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 4,06 (3 H, s), 5,15-5,20 (2 H, m),
6,46 (1 H, d, J= 5,6 Hz), 6,66 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 6,93 (2 H, d,
J= 8,8 Hz), 7,56 (1 H, s), 8,69 (1 H, d, J= 5,6 Hz), 8,71 (1 H,
s).
Ejemplo de producción
15
El compuesto del epígrafe (0,33 g) se obtuvo a
partir de
4-cloro-6-ciano-7-metoxiquinolina
(0,5 g) obtenida del mismo modo que en el Ejemplo de producción 7,
del mismo modo que en el Ejemplo de producción 13.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 4,07 (3 H, s), 7,00 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
7,30-7,34 (1 H, m), 7,65 (1 H, dd, J= 2,8 Hz, J= 12
Hz), 7,66 (1 H, s), 8,30 (1 H, t, J= 8,8 Hz), 8,72 (1 H, s), 8,87 (1
H, d, J= 5,2 Hz).
Ejemplo de producción
16
El compuesto del epígrafe (0,24 g) se obtuvo a
partir de
6-ciano-4-(3-fluoro-4-nitrofenoxi)-7-metoxiquinolina
(0,32 g) del mismo modo que en el Ejemplo de producción 10.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 4,06 (3 H, s), 5,26 (2 H, s ancho), 6,54 (1 H, d, J=
5,2 Hz), 6,85-6,91 (2 H, m), 7,11 (1 H, dd, J= 2,0
Hz, J= 11,2 Hz), 7,59 (1 H, s), 8,72 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,73 (1 H,
s).
Ejemplo de producción
17
Se disolvió la
4-(4-aminofenoxi)-6-ciano-7-(2-metoxietoxi)quinolina
(3,354 g, 10,0 mmol) obtenida en el Ejemplo de producción 10 en
dimetilformamida (35 ml) en una atmósfera de nitrógeno y luego se
enfrió la solución en un baño de hielo-agua, se
añadieron piridina (2,43 ml, 30,0 mmol) y cloroformiato de fenilo
(1,38 ml, 11,0 mmol) en este orden y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió agua (40 ml) a la
solución de reacción y se separaron por filtración los cristales
precipitados. El filtrado se extrajo con acetato de etilo y la fase
orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre
sulfato sódico anhidro. Se separó el agente de secado por
filtración y los cristales obtenidos por concentración a presión
reducida se combinaron con los cristales anteriores, se
suspendieron en hexano-acetato de etilo (5:1) y se
agitaron durante la noche, después de lo cual los cristales se
separaron por filtración y se secaron a presión reducida obteniendo
el compuesto del epígrafe (4,334 g, 9,52 mmol, 95,2%) como cristales
marrón claro.
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 3,53 (3 H, s), 3,91 (2 H, t, J= 4,4 Hz), 4,38 (2 H, t, J= 4,4
Hz), 6,49 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,07 (1 H, ancho),
7,17-7,32 (5 H, m), 7,40-7,45 (2 H,
m), 7,44 (1 H, s), 7,59 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 8,67 (1 H, d, J= 5,6
Hz), 8,70 (1 H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción
18
Se disolvió la
4-(4-amino-3-fluorofenoxi)-6-ciano-7-(2-metoxietoxi)quinolina
(2500 mg) obtenida en el Ejemplo de producción 12 en 20 ml de
dimetilformamida y 1,7 ml de piridina y la solución se enfrió hasta
0ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después de añadir 0,97 ml de
clorocarbonato de fenilo a la solución, ésta se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. Se añadieron a la solución de reacción
acetato de etilo y agua para distribución y la fase orgánica se
lavó con agua y salmuera saturada en este orden, se secó sobre
sulfato sódico anhidro y luego se concentró a presión reducida
obteniendo 3,7 g de un residuo. Este se disolvió en
tetrahidrofurano y luego se añadió n-hexano y el
sólido precipitado se separó por filtración obteniendo 2,2 g del
compuesto del epígrafe como cristales marrón claro (67% de
rendimiento).
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 3,36 (3 H, s), 3,89-3,94 (2 H, m),
4,34-4,39 (2 H, m), 6,52 (1 H, d, J= 5,6 Hz),
7,01-7,06 (2 H, m), 7,21-7,30 (4 H,
m), 7,40-7,45 (2 H, m), 7,49 (1 H, s), 8,26 (1 H, s
ancho), 8,66 (1 H, s), 8,70 (1 H, d, J= 5,6 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción
19
Se disolvió la
4-(4-aminofenoxi)-6-ciano-7-metoxiquinolina
(747 mg) obtenida en el Ejemplo de producción 14 en 7 ml de
dimetilformamida y 0,34 ml de piridina y la solución se enfrió hasta
0ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después de añadir 0,34 ml de
clorocarbonato de fenilo a la solución, ésta se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. Se añadieron a la solución de reacción
acetato de etilo y agua y el sólido precipitado se separó por
filtración obteniendo 590 mg del compuesto del epígrafe como
cristales marrón claro (56% de rendimiento).
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 4,04 (3 H, s), 6,52
(1 H, d, J= 5,6 Hz), 7,20-7,30 (5 H, m),
7,40-7,46 (2 H, m), 7,60 (1 H, s),
7,62-7,68 (2 H, m), 8,72 (1 H, d, J= 5,6 Hz), 8,75
(1 H, s), 10,4 (1 H, s ancho).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción
20
Después de añadir
4,6-dicloropirimidina (750 mg) a una suspensión de
4-nitrofenol (700 mg) e hidruro sódico (60%) (200
mg) en dimetilformamida (13 ml) a 0ºC, la mezcla se calentó y agitó
a 80ºC durante 1,5 horas. La solución de reacción se vertió en
salmuera saturada y se extrajo con acetato de etilo. La fase
orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró. El
residuo obtenido se hizo pasar a través de una columna de gel de
sílice NH (Fuji Silysia Chemical), se eluyó con un disolvente
(acetato de etilo-hexano = 1-4) y
se concentró obteniendo 700 mg del compuesto del epígrafe.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 7,08 (1 H, d, J= 0,8 Hz), 7,30-7,37
(2 H, m), 8,32-8,36 (2 H, m), 8,60 (1 H, d, J= 0,8
Hz).
\newpage
Ejemplo de producción
21
Después de añadir 26 ml de ácido trifluoracético
y 2,6 ml de tioanisol a 2,6 g de
7-benciloxi-6-ciano-4-(3-fluoro-4-nitrofenoxi)quinolina
2,6 g, la mezcla se agitó a 70-72ºC durante 15
horas y se retornó hasta temperatura ambiente, y luego se concentró
el sistema de reacción, se añadieron bicarbonato sódico acuoso
saturado y metanol al residuo y los cristales amarillos
precipitados se separaron por filtración. El secado proporcionó 2,61
g de cristales. Se añadieron a 640 mg de los cristales 950 mg de
hierro, 1,8 g de cloruro amónico, 10 ml de etanol, 10 ml de
tetrahidrofurano y 10 ml de agua, la mezcla se llevó a reflujo
durante 1 hora, el sistema de reacción se filtró con celite, se
añadieron acetato de etilo y agua al filtrado para la separación de
líquidos y extracción y la fase orgánica se concentró hasta
sequedad obteniendo 355 mg del compuesto del epígrafe.
Espectro de RMN de ^{1}H:
(DMSO-d_{6}) 5,22 (2 H, s), 6,42 (1 H, d, J= 5,8
Hz), 6,80-6,90 (2 H, m), 7,08 (2 H, d, J= 12,0 Hz),
8,60-8,65 (2 H, m), 11,60 (1 H, s ancho)
Ejemplo de producción
22
Se disolvió
1-amino-3-metiltiobenceno
(1,27 ml, 10 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) y luego se añadieron
trietilamina (1,46 ml, 10,5 mmol) y cloroformiato de fenilo (1,32
ml, 10,5 mmol) gota a gota en este orden a temperatura ambiente en
una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó durante la noche. La
solución de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua y la
fase orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato
sódico anhidro. Después de eliminar el disolvente por destilación y
secar a presión reducida, el residuo se disolvió en diclorometano
(50 ml) y se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (4,93
g, 20 mmol) gradualmente mientras se enfriaba en un baño de
hielo-agua. Se añadió a la solución de reacción una
solución acuosa saturada de tiosulfato sódico y luego se separó por
filtración la porción insoluble y siguió la extracción con acetato
de etilo lavando con una solución acuosa saturada de carbonato
sódico y secando sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se
eliminó por destilación y el residuo se purificó por cromatografía
en columna sobre gel de sílice (acetato de
etilo-hexano = 1:1) obteniendo el compuesto del
epígrafe (2,545 g, 8,74 mmol, 87,4%) como cristales blancos.
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 3,07 (3 H, s), 7,18-7,29 (4 H, m),
7,40-7,44 (2 H, m), 7,55 (1 H, t, J= 8,0 Hz), 7,68
(1 H, d, J= 8,0 Hz), 7,80 (1 H, d, J= 8,0 Hz), 8,05 (1 H, s).
Ejemplo de producción
23
Se disolvió
4-amino-2-clorobenzonitrilo
(3 g) en
1-metil-2-pirrolidona
(10 ml) y se añadió metóxido sódico (2,12 g) y la mezcla se calentó
y agitó durante 7 horas a 100ºC. La solución de reacción se vertió
en una solución acuosa saturada de cloruro amónico y se extrajo con
acetato de etilo y la fase orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio y se concentró. El residuo obtenido se sometió a
cromatografía en columna sobre gel de sílice NH y se eluyó con un
disolvente (acetato de etilo:n-hexano = 1:2)
obteniendo un compuesto de anilina (1,26 g). El compuesto de
anilina (1,26 g) se calentó hasta reflujo en etanol junto con
etoximetileno-ácido de Meldrum (1,7 g). El sólido que precipitó
después de 2 horas se separó por filtración, se lavó con etanol
\hbox{y luego se secó obteniendo el compuesto del epígrafe (1,9
g).}
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,66 (6 H, s), 3,94
(3 H, s), 7,21-7,26 (1 H, m),
7,46-7,50 (1 H, m), 7,72 (1 H, d, J= 8,4 Hz), 8,70
(1 H, s).
Ejemplo de producción
24
Se calentó
4-[(2,2-dimetil-4,6-dioxo[1,3]dioxano-5-ilidenmetil)amino]-2-metoxibenzonitrilo
(1,9 g) para ciclación del mismo modo que en el Ejemplo de
producción 457-3, obteniendo el compuesto del
epígrafe (1,08 g) como un sólido.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,96 (3 H, s), 6,02
(1 H, d, J= 7,6 Hz), 7,06 (1 H, s), 7,89 (1 H, d, J= 7,6 Hz), 8,30
(1 H, s).
Ejemplo de producción
25
Después de mezclar
4-cloro-7-metoxiquinolin-6-carboxilato
de metilo (descrito en el documento WO0050405, pág 34, 8,5 g, 33,77
mmol), 5-hidroxiindol (7 g), diisopropiletilamina
(8,9 ml) y N-metilpirrolidona (8,9 ml), la mezcla
se calentó y agitó a 130ºC durante 5 horas y luego a 150ºC durante 8
horas. Después de reposo hasta enfriarse, la solución se adsorbió
sobre gel de sílice y se purificó con una columna de gel de sílice
(sistema hexano-acetato de etilo). Se añadieron
etanol, éter dietílico y hexano al aceite amarillo obtenido y
precipitaron cristales después de un período de reposo. Los
cristales se separaron por filtración, se lavaron con éter
dietílico y hexano y luego se secaron por succión obteniendo
cristales amarillo claro (3,506 g, 10,06 mmol, 29,80%).
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,86 (3 H,s), 3,97 (3
H,s), 6,38 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 6,46 (1 H, s), 6,98 (1 H, d, J =
8,8 Hz), 7,44-7,52 (4 H,m),
8,60-8,65 (2 H, m), 11,29 (1 H, s).
Ejemplo de producción
26
Se usó el
7-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-6-carbonitrilo
(8,0 g) descrito en el documento WO9813350 obteniendo el compuesto
del epígrafe (6,3 g) por el mismo procedimiento que en el Ejemplo de
producción 152-1.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,33 (3 H, s),
3,71-3,73 (2 H, m), 4,21-4,22 (2 H,
m), 6,28 (1 H, d, J= 7,2 Hz), 7,15 (1 H, s), 8,59 (1 H, d, J= 7,2
Hz), 8,40 (1 H, s)
Ejemplo
1
Se disolvió el
6-ciano-4-(4-((4-metoxianilino)carbonil)aminofenoxi)-7-quinolinolato
sódico (200 mg) sintetizado en el Ejemplo 87 en dimetilformamida (4
ml) y luego se añadieron carbonato potásico (130 mg, 0,9400 mmol),
yoduro potásico (3 mg) y
1-cloro-3-(4-piridil)propano
(80 mg, 0,5159 mmol) y la mezcla se calentó y agitó a 80ºC durante
5 horas y 30 minutos. Después de dejar reposar la mezcla y añadir
salmuera saturada, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con
salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el
disolvente se eliminó por destilación a presión reducida y el
residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
NH (sistema acetato de etilo-metanol). Los cristales
obtenidos se suspendieron en etanol, la suspensión se diluyó con
éter dietílico y los cristales se separaron por filtración, se
lavaron con éter dietílico y se secaron por succión obteniendo el
compuesto del epígrafe (60 mg) como cristales amarillo claro.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,17 (2 H, d), 2,84
(2 H, t, J = 7,8 Hz), 3,70 (3 H, s), 4,28 (2 H, t, J = 6,2 Hz),
6,51 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 6,86 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,22 (2 H, d,
J = 9,0 Hz), 7,29 (2 H, d, J = 6,0 Hz), 7,35 (2 H, d, J = 9,0 Hz),
7,57 (1 H, s), 7,58 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 8,46 (2 H, d, J = 6,0 Hz),
8,49 (1 H, s), 8,71 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 8,74 (1 H, s), 8,76 (1 H,
s).
Ejemplo
2
Se disolvió
6-ciano-4-(4-((4-metoxianilino)carbonil)aminofenoxi)-7-quinolinolato
sódico (100 mg) sintetizado en el Ejemplo 87 en dimetilformamida (2
ml) y luego se añadieron carbonato potásico (97 mg, 0,7018 mmol),
yoduro potásico (3 mg) y cloruro de 4-picolilo (40
mg, 0,2462 mmol) y la mezcla se calentó y agitó a 80ºC durante 3
horas. Después de dejar reposar la mezcla y añadir agua, se extrajo
con acetato de etilo, se lavó con salmuera saturada y se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se eliminó por
destilación a presión reducida y el residuo se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice NH (sistema acetato de
etilo-metanol). Los cristales obtenidos se
suspendieron en acetona, la suspensión se diluyó con éter dietílico
y los cristales se separaron por filtración, se lavaron con éter
dietílico y se secaron por succión obteniendo el compuesto del
epígrafe (30 mg) como cristales amarillo claro.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,70 (3 H, s), 5,54
(2 H, s), 6,53 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 6,86 (2 H, d, J = 8,8 Hz),
7,22 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,36 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,52 (2 H, d,
J = 6,4 Hz), 7,59 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,66 (1 H, s), 8,55 (1 H, s
ancho), 8,63 (2 H, d, J = 6,0 Hz), 8,72 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 8,81
(1 H, s ancho), 8,82 (1 H, s).
Ejemplo
3
Se usó el
6-ciano-4-(4-((4-metoxianilino)carbonil)aminofenoxi)-7-quinolinolato
sódico (200 mg) sintetizado en el Ejemplo 87 para la reacción del
mismo modo que en el Ejemplo 2 obteniendo el compuesto del epígrafe
(68 mg).
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,70 (3 H,s), 5,50 (2
H, s), 6,54 (1 H, d, J = 5,0 Hz), 6,86 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,22
(2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,35 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,49 (2 H, dd, J =
4,8 Hz, 7,6 Hz), 7,58 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,74 (1 H, s), 7,95 (1
H, d, J = 7,6 Hz), 8,49 (1 H, s), 8,59 (1 H, dd, J = 1,6, Hz, 4,8
Hz), 7,83-8,80 (3 H, m).
Ejemplo
4
Se disolvió la
N-(4-(6-ciano-7-(2-cloroetoxi)-quinolil)oxifenil)-N'-(4-fluorofenil)urea
(210 mg, 0,4403 mmol) sintetizada en el Ejemplo 90 en
N,N-dimetilformamida (2,5 ml) y luego se añadieron
carbonato potásico (180 mg, 1,3209 mmol), yoduro potásico (15 mg) y
1H-1,2,3-triazol (0,078 ml, 1,3209
mmol) y la mezcla se calentó y agitó a 60ºC durante 20 minutos y
luego a 65ºC durante 3 horas. Después de enfriar, se añadieron
tetrahidrofurano y acetato de etilo, se lavó la mezcla con salmuera
saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente
se eliminó por destilación a presión reducida y se separaron los
isómeros por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema
acetato de etilo-metanol). Los cristales del isómero
de baja polaridad se suspendieron en etanol y luego se lavaron con
etanol, se filtraron y disolvieron en dimetilsulfóxido, después de
lo cual la solución se diluyó con etanol y se separaron por
filtración los cristales precipitados, se lavaron con etanol y
luego con éter dietílico y se secaron por succión. Los cristales del
isómero de alta polaridad se suspendieron en etanol, se lavaron con
etanol, se filtraron, se lavaron con etanol y luego con éter
dietílico y se secaron por succión. Estos proporcionaron cristales
incoloros de
N-(4-(6-ciano-7-(2-(1,2,3-triazol-2-il)etoxi)-4-quinolil)oxifenil)-N'-(4-fluorofenil)urea
de baja polaridad (37 mg, 0,0703 mmol, 16,02%) y
N-(4-(6-ciano-7-(2-(1,2,3-triazol-1-il)etoxi)-4-quinolil)oxifenil)-N'-(4-fluorofenil)urea
de alta polaridad (62 mg, 0,1182 mmol, 26,85%).
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 4,81 (2 H, t, J = 4,6
Hz), 4,92 (2 H, t, J = 4,6 Hz), 6,52 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 7,11 (2
H, t, J = 8,8 Hz), 7,22 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,46 (2 H, dd, J = 5,0
Hz, 8,8 Hz), 7,59 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,65 (1 H, s), 7,80 (2 H,
s), 8,71 (1 H, s), 8,72 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 8,77 (1 H, s), 8,86
(1 H, s).
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 4,72 (2 H, t, J = 4,8
Hz), 4,93 (2 H, t, J = 4,8 Hz), 6,53 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 7,11 (2
H, t, J = 8,4 Hz), 7,23 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,46 (2 H, dd, J = 4,4
Hz, 8,4 Hz), 7,59 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,64 (1 H, s), 7,77 (1 H,
s), 8,18 (1 H, s), 8,73 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 8,73 (1 H, s), 8,75
(1 H, s), 8,83 (1 H, s).
Ejemplo
5
Se usó la
N-(4-(6-ciano-7-(2-cloroetoxi)-4-quinolil)oxifenil)-N'-(4-metoxifenil)urea
(300 mg, 0,6136 mmol) sintetizada en el Ejemplo 91 para la reacción
del mismo modo que en el Ejemplo 4 obteniendo
N-(4-(6-ciano-7-(2-(1,2,3-triazol-2-il)etoxi)-4-quinolil)oxifenil)-N'-(4-metoxifenil)urea
de baja polaridad (87 mg, 0,1652 mmol, 26,93%) y
N-(4-(6-ciano-7-(2-(1,2,3-triazol-1-il)etoxi)-4-quinolil)oxifenil)-N'-(4-metoxifenil)urea
de alta polaridad (83 mg, 0,1576 mmol, 25,69%) como cristales
incoloros.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,70 (3 H, s), 4,81
(2 H, t, J = 5,0 Hz), 4,92 (2 H, t, J = 5,0 Hz), 6,52 (1 H, d, J =
5,4 Hz), 6,86 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,21 (2 H, d, J = 9,2 Hz), 7,35
(2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,57 (2 H, d, J = 9,2 Hz), 7,65 (1 H, s),
7,80 (2 H, s), 8,49 (1 H, s), 8,71 (1 H, s), 8,72 (1 H, d, J = 5,4
Hz), 8,73 (1 H, s).
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,70 (3 H, s), 4,72
(2 H, t, J = 5,2 Hz), 4,93 (2 H, t, J = 5,2 Hz), 6,53 (1 H, d, J =
5,2 Hz), 6,85 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,21 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,35
(2 H, d, J =9,0 Hz), 7,57 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,64 (1 H, s), 7,77
(1 H, s), 8,18 (1 H, s), 8,49 (1 H, s), 8,72 (1 H, d, J = 5,2 Hz),
8,73 (1 H, s), 8,75 (1 H, s).
Ejemplo
6
Se suspendió hidruro sódico (35 mg, 0,8774 mmol,
60% en aceite) en N,N-dimetilformamida (2,5 ml) y
luego se añadió 1H-1,2,3-triazol
(0,051 ml, 0,8774 mmol) mientras se enfriaba en hielo y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos para completar la
disolución. Después de añadir
N-(4-(6-ciano-7-(2-cloroetoxi)-4-quinolil)oxifenil)-N'-(2,4-difluorofenil)urea
(225 mg, 0,4386 mmol) y yoduro potásico (10 mg), la mezcla se
calentó y agitó a 50ºC durante 10 horas. Tras enfriar, se añadieron
tetrahidrofurano y acetato de etilo, se lavó la mezcla con salmuera
saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente
se eliminó por destilación a presión reducida y los isómeros se
separaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema
hexano/acetato de etilo/metanol). Los cristales del isómero de baja
polaridad se disolvieron en dimetilsulfóxido, la solución se diluyó
con etanol y se separaron por filtración los cristales
precipitados, se lavaron con etanol y luego con éter dietílico y se
secaron por succión. Los cristales del isómero de alta polaridad se
purificaron adicionalmente por cromatografía en columna de gel de
sílice NH (sistema hexano/acetato de etilo) y los cristales
obtenidos se suspendieron en etanol, se lavaron con etanol y hexano
y luego se separaron por filtración, se lavaron con hexano y se
secaron succión. Esto proporcionó cristales rosa de
N-(4-(6-ciano-7-(2-(1,2,3-triazol-2-il)etoxi)-4-quinolil)oxi-3-fluorofenil)-N'-(2,4-difluorofenil)urea
de baja polaridad (15 mg, 0,0275 mmol, 6,27%) y cristales incoloros
de
N-(4-(6-ciano-7-(2-(1,2,3-triazol-1-il)etoxi)-4-quinolil)oxi-3-fluorofenil)-N'-(2,4-difluorofenil)urea
de alta polaridad (30 mg, 0,0550 mmol, 12,54%).
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 4,82 (2 H, t, J = 4,8
Hz), 4,92 (2 H, t, J = 4,82 Hz), 6,63 (1 H, d, J = 5,0 Hz), 7,05 (1
H, m), 7,14 (1 H, d, J = 9,6 Hz), 7,32 (1 H, m), 7,40 (1 H, m), 7,66
(1 H, s), 7,80 (2 H, s), 8,11 (1 H, m), 8,26 (1 H, t, J = 9,6 Hz),
8,70 (1 H, s), 8,75 (1 H, d, J = 5,0 Hz), 8,99 (1 H, s), 9,07 (1 H,
s).
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 4,73 (2 H, t, J = 5,2
Hz), 4,93 (2 H, t, J = 5,2 Hz), 6,63 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 7,05 (1
H, m), 7,15 (1 H, m), 7,32 (1 H, ddd, J = 2,8 Hz, 8,8 Hz, 11,6 Hz),
7,40 (1 H, dd, J = 2,8 Hz, 11,6 Hz), 7,66 (1 H, s), 7,77 (1 H, s),
8,11 (1 H, m), 8,18 (1 H, s), 8,26 (1 H, t, J = 8,8 Hz), 8,74 (1 H,
s), 8,75 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 8,99 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 9,07 (1 H,
d, J = 2,2 Hz).
Ejemplo
7
Se disolvió el
6-ciano-4-(4-((4-metoxianilino)carbonil)aminofenoxi)-7-quinolinolato
sódico (100 mg) sintetizado en el Ejemplo 87 en dimetilformamida
(2,5 ml) y luego se añadieron carbonato potásico (65 mg, 0,4690
mmol) y
1-cloro-3-(morfolin-4-il)propano
(38 mg, 0,2345 mmol, J. Am. Chem. Soc. 67, 736 (1945)) y la mezcla
se calentó y agitó a 80ºC durante 2 horas. Después de dejar reposar
la mezcla y añadir salmuera saturada, se extrajo con acetato de
etilo, el extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se eliminó por
destilación a presión reducida, y el residuo se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice NH (sistema acetato de
etilo-metanol). Los cristales obtenidos se
suspendieron en acetato de etilo, la suspensión se diluyó con éter
dietílico y los cristales se separaron por filtración, se lavaron
con éter dietílico y se secaron por succión obteniendo el compuesto
del epígrafe (120 mg) como cristales amarillo claro.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,99 (2 H, m), 2,38
(4 H, s ancho), 2,49 (2 H, m), 3,57 (4 H, t, J = 4,6 Hz), 3,70 (3
H, s), 4,33 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 6,51 (1 H, d, J = 5,6 Hz), 6,86 (2
H, d, J = 9,2 Hz), 7,22 (2 H, d, J = 9,2 Hz), 7,35 (2 H, d, J = 9,2
Hz), 7,58 (2 H, d, J = 9,2 Hz), 7,59 (1 H, s), 8,49 (1 H, s), 8,71
(1 H, d, J = 5,6 Hz), 8,74 (1 H, s), 8,75 (1 H, s).
Ejemplo
8
El compuesto del epígrafe se obtuvo a partir del
6-ciano-4-(4-((4-metoxianilino)carbonil)aminofenoxi)-7-quinolinolato
sódico sintetizado en el Ejemplo 87 y
2-(3-cloropropil)1,2,3-triazol,
por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 7.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,41 (2 H, m), 3,70
(3 H, s), 4,29 (2 H, t, J = 6,0 Hz), 4,68 (2 H, t, J = 6,6 Hz),
6,52 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 6,86 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,22 (2 H, d,
J = 8,8 Hz), 7,35 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,54 (1 H, s), 7,58 (2 H,
d, J = 8,8 Hz), 7,78 (2 H, s), 8,49 (1 H, s), 8,71 (1 H, d, J = 5,2
Hz), 8,74 (1 H, s), 8,77 (1 H, s).
Ejemplo
9
El compuesto del epígrafe se obtuvo a partir del
6-ciano-4-(4-((4-metoxianilino)carbonil)aminofenoxi)-7-quinolinolato
sódico sintetizado en el Ejemplo 87 y
1-(3-cloropropil)-1,2,3-triazol,
por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 7.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,41 (2 H, m), 3,70
(3 H, s), 4,28 (2 H, t, J = 6,0 Hz), 4,63 (2 H, t, J = 6,6 Hz),
6,52 (1 H, d, J = 5,4 Hz), 6,86 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,22 (2 H, d,
J = 8,8 Hz), 7,35 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,57 (1 H, s), 7,58 (2 H,
d, J = 8,8 Hz), 7,73 (1 H, s), 8,19 (1 H, s), 8,49 (1 H, s), 8,72 (1
H, d, J = 5,4 Hz), 8,74 (1 H, s), 8,77 (1 H, s).
Ejemplo
10
Se disolvió
4-(4-aminofenoxi)-7-(2-metoxietoxi)-6-cianoquinolina
(109 mg, 0,325 mmol) en tolueno (5 ml) mientras se calentaba y
luego se añadió isocianato de 4-fluorofenilo (0,057
ml, 0,488 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora.
Después de enfriar, se separaron por filtración los cristales
precipitados, se lavaron con acetato de etilo y se secaron a
presión reducida obteniendo el compuesto del epígrafe (148 mg, 0,311
mmol, 96,4%) como cristales blancos.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,36 (3 H, s),
3,76-3,79 (2 H, m), 4,41-4,43 (2 H,
m), 6,52 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,11 (2 H, t, J= 9,0 Hz), 7,23 (2 H,
d, J= 9,0 Hz), 7,46 (2 H, c, J= 4,8 Hz), 7,57-7,62
(3 H, m), 8,71-8,76 (3 H, m), 8,82 (1 H, s).
Ejemplo
11
Se disolvió
N-(4-(6-ciano-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil)oxifenil)carbamato
de fenilo (104 mg, 0,228 mmol) en dimetilsulfóxido (1 ml) y luego
se añadió 2-aminopiridina (43 mg, 0,457 mmol) y la
mezcla se calentó a 85ºC durante 3 horas mientras se agitaba.
Después de enfriar, se añadieron acetato de etilo y agua para
distribución y la fase orgánica se lavó con salmuera saturada y se
secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de filtrar el agente de
secado y concentrar a presión reducida, se añadió acetato de
etilo-hexano al residuo y se separaron por
filtración los cristales precipitados y se secaron a presión
reducida obteniendo el compuesto del epígrafe (86 mg, 0,189 mmol,
82,7%) como cristales blancos.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,36 (3 H, s),
3,75-3,78 (2 H, m), 4,39-4,42 (2 H,
m), 6,53 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,99 (1 H, m), 7,18 (1 H, d, J= 8,4
Hz), 7,26 (2 H, d, J= 9,2 Hz), 7,56 (1 H, d, J= 8,4 Hz), 7,62 (1 H,
s), 7,68-7,77 (3 H, m), 8,26 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
8,72 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,77 (1 H, s), 9,89 (1 H, s ancho).
Ejemplo
12
El compuesto del epígrafe (37 mg, 0,08 mmol,
34,4%) se obtuvo como cristales marrón claro a partir de
N-(4-(6-ciano-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil)oxifenil)carbamato
de fenilo (106 mg, 0,233 mmol) por el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 11.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,36 (3 H, s),
3,75-3,79 (2 H, m), 4,40-4,43 (2 H,
m), 6,53 (1 H, d, J= 5,6 Hz), 7,10 (1 H, d, J= 3,2 Hz), 7,72 (1 H,
d, J= 8,8 Hz), 7,37 (1 H, m), 7,57-7,67 (3 H, m),
8,72 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,77 (1 H, s), 9,53 (1 H, s ancho).
Ejemplo
13
El compuesto del epígrafe (52 mg, 0,110 mmol,
43,0%) se obtuvo como cristales marrón claro a partir de
N-(4-(6-ciano-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil)oxifenil)carbamato
de fenilo (117 mg, 0,257 mmol) por el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 11.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,36 (3 H, s),
3,77-3,79 (2 H, m), 4,41-4,43 (2 H,
m), 6,51 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,67 (2 H, d, J= 8,0 Hz),
7,15-7,25 (3 H, m), 7,57 (2 H, d, J= 8,0 Hz), 7,62
(1 H, s), 8,37 (1 H, s), 8,70-8,76 (3 H, m), 9,05
(1 H, s).
Ejemplo
14
El compuesto del epígrafe (50 mg, 0,103 mmol,
39,2%) se obtuvo como cristales blancos a partir de
N-(4-(6-ciano-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil)oxifenil)carbamato
de fenilo (120 mg, 0,263 mmol) por el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 11.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,36 (3 H, s), 3,72
(3 H, s), 3,76-3,79 (2 H, m),
4,39-4,43 (2 H, m), 6,50-6,57 (2 H,
m), 6,93 (1 H, d, J= 8,0 Hz), 7,14-7,19 (2 H, m),
7,24 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,59 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,62 (1 H, s),
8,69-8,73 (2 H, m), 8,76 (1 H, s), 8,80 (1 H,
s).
\newpage
Ejemplo
15
El compuesto del epígrafe (25 mg, 0,053 mmol,
23,7%) se obtuvo como cristales marrón claro a partir de
N-(4-(6-ciano-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil)oxifenil)carbamato
de fenilo (102 mg, 0,234 mmol) por el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 11.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,36 (3 H, s),
3,75-3,79 (2 H, m), 4,40-4,43 (2 H,
m), 6,36 (1 H, d, J= 9,2 Hz), 6,52 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,79 (1 H,
d, J= 8,0 Hz), 7,00-7,06 (2 H, m), 7,23 (2 H, d, J=
9,2 Hz), 7,58 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,62 (1 H, s), 8,59 (1 H, s),
8,71 (1 H, d, J= 4,8 Hz), 8,76 (1 H, s), 9,31 (1 H, s ancho).
Ejemplo
16
El compuesto del epígrafe (78 mg, 0,166 mmol,
69,9%) se obtuvo como cristales marrón claro a partir de
N-(4-(6-ciano-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil)oxifenil)carbamato
de fenilo (108 mg, 0,237 mmol) por el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 11.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,36 (3 H, s),
3,76-3,79 (2 H, m), 4,40-4,43 (2 H,
m), 6,52 (1 H, d, J= 5,6 Hz), 6,69-6,85 (3 H, m),
7,22 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,57-7,62 (3 H, m), 7,99
(1 H, d, J= 8,0 Hz), 8,34 (1 H, ancho), 8,71 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
8,76 (1 H, s), 9,62 (1 H, s ancho).
Ejemplo
17
Después de disolver
2-aminoimidazol (132 mg, 1,0 mmol) en un disolvente
mezcla de dimetilformamida (2 ml) y agua (1 ml), se añadieron
trietilamina (0,42 ml, 3,0 mmol) y cloroformiato de fenilo (0,14 ml,
1,1 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 10
minutos. Después de añadir
4-(4-aminofenoxi)-7-(2-metoxietoxi)-6-cianoquinolina
(168 mg, 0,5 mmol), la mezcla se agitó durante la noche. La
solución de reacción se diluyó con acetato de etilo (30 ml) y luego
se lavó con agua (10 ml x 2) y salmuera saturada (10 ml) y la fase
orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. Se separó el agente
de secado por filtración, el filtrado se concentró a presión
reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice (eluyente - acetato de etilo:etanol = 95:5)
obteniendo el compuesto del epígrafe (20 mg, 0,045 mmol, 8,98%) como
cristales blancos.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,36 (3 H, s),
3,76-3,79 (2 H, m), 4,40-4,43 (2 H,
m), 6,53 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,70 (1 H, s), 7,24 (2 H, d, J= 8,8
Hz), 7,57-7,67 (3 H, m), 8,72 (1 H, d, J= 5,6 Hz),
8,76 (1 H, s).
Ejemplo
18
El compuesto del epígrafe (136 mg, 0,277 mmol,
87,7%) se obtuvo como cristales blancos a partir de
4-(4-aminofenoxi)-7-(2-metoxietoxi)-6-cianoquinolina
(106 mg, 0,316 mmol) por el mismo procedimiento que en el Ejemplo
10.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,36 (3 H, s),
3,76-3,79 (2 H, m), 4,40-4,43 (2 H,
m), 6,52 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,04 (1 H, m),
7,23-7,34 (3 H, m), 7,57-7,62 (3 H,
m), 8,06 (1 H, m), 8,52 (1 H, s), 8,71 (1 H, d, J= 5,6 Hz), 8,76 (1
H, s), 9,16 (1 H, s).
Ejemplo
19
El compuesto del epígrafe (38 mg, 0,079 mmol,
33,1%) se obtuvo como cristales amarillo claro a partir de
N-(4-(6-ciano-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil)oxifenil)carbamato
de fenilo (109 mg, 0,239 mmol) por el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 11.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,36 (3 H, s),
3,76-3,79 (2 H, m), 4,40-4,43 (2 H,
m), 6,52 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,26 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,41 (1 H,
d, J= 6,4 Hz), 7,49 (1 H, t, J= 8,0 Hz), 7,55-7,62
(3 H, m), 7,68 (1 H, dd, J= 1,2, 8,8 Hz), 7,97 (1 H, s), 8,71 (1 H,
d, J= 6,4 Hz), 8,76 (1 H, s), 9,00 (1 H, s), 9,05 (1 H, s).
\newpage
Ejemplo
20
El compuesto del epígrafe (75 mg, 0,159 mmol,
48,8%) se obtuvo como cristales blancos a partir de
4-(4-aminofenoxi)-7-(2-metoxietoxi)-6-cianoquinolina
(109 mg, 0,325 mmol) por el mismo procedimiento que en el Ejemplo
10.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,36 (3 H, s),
3,76-3,79 (2 H, m), 4,40-4,43 (2 H,
m), 6,52 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,01 (1 H, m), 7,13 (1 H, t, J= 8,0
Hz), 7,20-7,27 (3 H, m), 7,55-7,63
(3 H, m), 8,14 (1 H, t, J= 8,0 Hz), 8,56 (1 H, s ancho), 8,72 (1 H,
d, J= 6,4 Hz), 8,76 (1 H, s), 9,22 (1 H, s).
Ejemplo
21
Se hicieron reaccionar diisopropiletilamina
(0,057 ml, 0,328 mmol) y
N-[3-(metilsulfonil)fenil]carbamato de fenilo (96 mg,
0,328 mmol) con
4-(4-aminofenoxi)-7-(2-metoxietoxi)-6-cianoquinolina
(100 mg, 0,298 mmol) y el compuesto del epígrafe (120 mg, 0,225
mmol, 75,6%) se obtuvo como cristales blancos por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 34.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,19 (3 H, s), 3,36
(3 H, s), 3,76-3,79 (2 H, m),
4,40-4,43 (2 H, m), 6,53 (1 H, d, J= 5,6 Hz), 7,26
(2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,50-7,69 (6 H, m), 8,16 (1 H,
s ancho), 8,72 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,76 (1 H, s), 8,95 (1 H, s),
9,15 (1 H, s).
Ejemplo
22
El compuesto del epígrafe (210 mg, 0,420 mmol,
98,9%) se obtuvo como cristales blancos a partir de
N-(4-(6-ciano-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil)oxifenil)carbamato
de fenilo (193 mg, 0,424 mmol) por el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 11.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,43 (3 H, s), 3,36
(3 H, s), 3,76-3,79 (2 H, m),
4,40-4,43 (2 H, m), 6,52 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,83
(1 H, d, J= 7,2 Hz), 7,14-7,24 (4 H, m), 7,48 (1 H,
s), 7,58-7,61 (3 H, m), 8,71 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
8,75 (1 H, s), 9,62 (1 H, s), 9,76 (1 H, s).
Ejemplo
23
El compuesto del epígrafe (145 mg, 0,347 mmol,
80,9%) se obtuvo como cristales blancos a partir de
N-(4-(6-ciano-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil)oxifenil)carbamato
de fenilo (195 mg, 0,428 mmol) por el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 11.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,4 (2 H, s ancho),
0,63 (2 H, d, J= 6,8 Hz), 2,53 (1 H, m), 3,36 (3 H, s),
3,76-3,79 (2 H, m), 4,40-4,43 (2 H,
m), 6,42 (1 H, s), 6,48 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,97 (2 H, d, J= 9,2
Hz), 7,53 (2 H, d, J= 9,2 Hz), 7,60 (1 H, s), 8,44 (1 H, s), 8,70 (1
H, d, J= 4,8 Hz), 8,74 (1 H, s).
Ejemplo
24
El compuesto del epígrafe (132 mg, 0,270 mmol,
78,9%) se obtuvo como cristales amarillo claro a partir de
N-(4-(6-ciano-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil)oxifenil)carbamato
de fenilo (156 mg, 0,343 mmol) por el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 11.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,36 (3 H, s),
3,76-3,79 (2 H, m), 4,40-4,43 (2 H,
m), 6,52 (1 H, d, J= 5,6 Hz), 6,57 (1 H, m), 6,62 (1 H, m), 7,23 (2
H, d, J= 8,8 Hz), 7,57 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,62 (1 H, s), 7,98 (1
H, m), 8,12 (1 H, s), 8,71 (1 H, d, J= 5,6 Hz), 9,40 (1 H, s), 10,47
(1 H, s).
Ejemplo
25
Se disolvieron
N-(4-(6-ciano-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil)oxi-2-fluorofenil)carbamato
de fenilo (200 mg) y 2-aminotiazol (85 mg) en 1 ml
de dimetilformamida y luego se añadieron 0,12 ml de trietilamina al
mismo y la mezcla se calentó y agitó a 90ºC durante 2 horas.
Después de enfriar, se añadió agua y el sólido precipitado se
separó por filtración y se lavó con acetato de etilo obteniendo 110
mg del compuesto del epígrafe como cristales marrón claro (57% de
rendimiento).
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,37 (3 H, s),
3,75-3,80 (2 H, m), 4,40-4,45 (2 H,
m), 6,63 (1 H, d, J= 5,6 Hz), 7,14 (1 H, d, J= 3,2 Hz),
7,16-7,20 (1 H, m), 7,39 (1 H, d, J= 3,2 Hz),
7,42-7,47 (1 H, m), 7,64 (1 H, s),
8,21-8,27 (1 H, m), 8,74-8,76 (2 H,
m)
Ejemplo
26
El compuesto del epígrafe (83 mg, 0,190 mmol,
61,3%) se obtuvo como cristales blancos a partir de
N-(4-(6-ciano-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil)oxi-2-fluorofenil)carbamato
de fenilo (147 mg, 0,310 mmol) por el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 25.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,40 (2 H, ancho),
0,61-0,66 (2 H, m), 2,53 (1 H, m), 3,36 (3 H, s),
3,76-3,79 (2 H, m), 4,40-4,43 (2 H,
m), 6,58 (1 H, d, J= 5,6 Hz), 6,79 (1 H, d, J= 2,0 Hz), 7,08 (1 H,
dd, J= 2,0, 10,4 Hz), 7,32 (1 H, dd, J= 2,4, 11,6 Hz), 7,62 (1 H,
s), 8,18-8,22 (2 H, m), 8,71-8,74 (2
H, m).
Ejemplo
27
El compuesto del epígrafe (144 mg, 0,333 mmol,
96,6%) se obtuvo como cristales blancos a partir de
N-(4-(6-ciano-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil)oxifenil)carbamato
de fenilo (157 mg, 0,345 mmol) por el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 11.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
0,16-0,18 (2 H, m), 0,39-0,43 (2 H,
m), 0,94 (1 H, m), 2,97 (2 H, t, J= 6,4 Hz), 3,36 (3 H, s),
3,76-3,79 (2 H, m), 4,40-4,43 (2 H,
m), 6,22 (1 H, m), 6,49 (1 H, d, J= 5,6 Hz), 7,17 (2 H, d, J= 8,8
Hz), 7,52 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,61 (1 H, s), 8,60 (1 H, s), 8,70 (1
H, d, J= 5,2 Hz), 8,75 (1 H, s).
Ejemplo
28
El compuesto del epígrafe (83 mg, 0,190 mmol,
61,3%) se obtuvo como cristales blancos a partir de
N-(4-(6-ciano-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil)oxi-2-fluorofenil)carbamato
de fenilo (147 mg, 0,310 mmol) por el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 25.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
0,16-0,18 (2 H, m), 0,41-0,46 (2 H,
m), 0,94 (1 H, m), 2,99 (2 H, t, J= 6,0 Hz), 3,36 (3 H, s),
3,76-3,79 (2 H, m), 4,40-4,43 (2 H,
m), 6,58 (1 H, d, J= 5,6 Hz), 6,71 (1 H, t, J= 5,6 Hz), 7,08 (1 H,
d, J= 9,2 Hz), 7,33 (1 H, dd, J= 2,8, 11,6 Hz), 7,63 (1 H, s), 8,24
(1 H, t, J= 9,2 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,55-8,59 (2 H,
m).
Ejemplo
29
Se usó
N-(4-(6-ciano-7-hidroxiquinolin-4-iloxi)-2-fluorofenil)-N-(2,4-difluorofenil)urea
(100 mg, 0,2220 mmol) para la reacción del mismo modo que en el
Ejemplo 7 obteniendo el compuesto del epígrafe (35 mg, 0,0606 mmol,
27,30%) como cristales amarillo claro.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,99 (2 H, m), 2,38
(4 H, s ancho), 2,50 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 3,57 (4 H, t, J = 4,6
Hz), 4,33 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 6,62 (1 H, d, J = 5,4 Hz), 7,06 (1
H, m), 7,15 (1 H, m), 7,32 (1 H, ddd, J = 2,8 Hz, 8,8 Hz, 11,6 Hz),
7,41 (1 H, dd, J = 2,8 Hz, 11,6 Hz), 7,61 (1 H, s), 8,12 (1 H, m),
8,27 (1 H, dt, J = 2,0 Hz, 9,2 Hz), 8,74 (1 H, s), 8,74 (1 H, d, J =
5,4 Hz), 8,99 (1 H, m), 9,07 (1 H, m).
Ejemplo
30
El compuesto del epígrafe (69 mg, 0,131 mmol,
51,9%) se obtuvo como cristales marrón claro a partir de
6-ciano-4-(4-((4-fluoroanilino)carbonil)aminofenoxi)-7-quinolinolato
sódico (110 mg, 0,252 mmol) por el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 7.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,95 (6 H, t, J= 7,2
Hz), 1,89-1,95 (2 H, m), 2,44-2,49
(4 H, m), 2,58-2,62 (2 H, m), 4,31 (2 H, t, J= 6,0
Hz), 6,51 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,11 (2 H, t, J= 8,4 Hz), 7,23 (2
H, d, J= 8,8 Hz), 7,44-7,48 (2 H, m),
7,56-7,57 (2 H, m), 7,60 (1 H, s), 8,71 (1 H, d, J=
5,2 Hz), 8,74-8,76 (2 H, m), 8,85 (1 H, s).
Ejemplo
31
El compuesto del epígrafe (73 mg, 0,135 mmol,
53,5%) se obtuvo como cristales marrón claro a partir de
6-ciano-4-(4-((4-fluoroanilino)carbonil)aminofenoxi)-7-quinolinolato
sódico (110 mg, 0,252 mmol) por el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 7.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,99 (2 H, t, J= 6,4
Hz), 2,30-2,60 (6 H, m), 3,55-3,58
(4 H, m), 4,31-4,34 (2 H, m), 6,51 (1 H, d, J= 5,2
Hz), 7,11 (2 H, t, J= 8,8 Hz), 7,23 (2 H, d, J= 9,2 Hz),
7,44-7,48 (2 H, m), 7,57-7,60 (3 H,
m), 8,70-8,75 (3 H, m), 8,82 (1 H, s).
Ejemplo
32
El compuesto del epígrafe (210 mg, 84% de
rendimiento) se obtuvo como cristales marrón claro a partir de
N-(4-(6-ciano-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil)oxi-2-fluorofenil)carbamato
de fenilo (250 mg) y 2-aminopiridina (100 mg), del
mismo modo que en el Ejemplo 25.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,36 (3 H, s),
3,75-3,80 (2 H, m), 4,39-4,45 (2 H,
m), 6,64 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,00-7,05 (1 H, m),
7,15-7,19 (1 H, m), 7,37-7,47 (2 H,
m), 7,64 (1 H, s), 7,50-7,80 (1 H, m),
8,25-8,30 (1 H, m), 8,31-8,37 (1 H,
m), 8,74 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,76 (1 H, s), 9,87 (1 H, s)
Ejemplo
33
El compuesto del epígrafe (100 mg, 61% de
rendimiento) se obtuvo como cristales marrón claro a partir de
N-(4-(6-ciano-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil)oxi-2-fluorofenil)carbamato
de fenilo (160 mg) y 3-(metiltio)anilina (88 mg), del mismo
modo que en el Ejemplo 25.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,43 (3 H, s), 3,36
(3 H, s), 3,75-3,80 (2 H, m),
4,40-4,45 (2 H, m), 6,62 (1 H, d, J= 5,6 Hz),
6,86-6,89 (1 H, m), 7,11-7,17 (2 H,
m), 7,20-7,25 (1 H, m), 7,37-7,43 (1
H, m), 7,47 (1 H, s), 7,63 (1 H, s), 8,21-8,28 (1
H, m), 8,66 (1 H, s ancho), 8,73-8,76 (2 H, m),
9,11-9,13 (1 H, m)
Ejemplo
34
Se añadieron
4-(4-amino-3-fluorofenoxi)-6-ciano-7-(2-metoxietoxi)quinolina
(106 mg) y N-(3-(metilsulfonil)fenil)carbamato de
fenilo (96 mg) a 5 ml de tolueno y luego se añadieron 0,06 ml de
diisopropiletilamina y la mezcla se calentó a reflujo durante 3
horas. Después de enfriar, se añadió acetato de etilo y la porción
insoluble precipitada se separó por filtración. El filtrado se
concentró, el residuo resultante se disolvió en tetrahidrofurano,
se añadió tolueno y el sólido precipitado se separó por filtración
obteniendo 13 mg del compuesto del epígrafe como cristales marrón
claro (8% de rendimiento).
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,20 (3 H, s), 3,35
(3 H, s), 3,75-3,80 (2 H, m),
4,38-4,43 (2 H, m), 6,63 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
7,14-7,17 (1 H, m), 7,39-7,45 (1 H,
m), 7,51-7,61 (2 H, m) 7,62-7,70 (2
H, m), 8,16-8,27 (2 H, m),
8,73-8,76 (3 H, m), 9,47-9,49 (1 H,
m)
Ejemplo
35
Se añadió
4-(4-amino-3-fluorofenoxi)-6-ciano-7-(2-metoxietoxi)quinolina
(100 mg) a 4,5 ml de tolueno y la mezcla se calentó hasta reflujo.
Después de añadir isocianato de 2-fluorofenilo (0,05
ml), la mezcla se calentó seguidamente a reflujo durante 1 hora.
Después de enfriar, el sólido precipitado se separó por filtración
y se lavó con acetato de etilo/tolueno = 1/1 obteniendo 100 mg del
compuesto del epígrafe como cristales marrón claro (72% de
rendimiento).
rendimiento).
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,37 (3 H, s),
3,75-3,80 (2 H, m), 4,40-4,45 (2 H,
m), 6,62 (1 H, d, 5,6 Hz), 6,97-7,05 (1 H, m),
7,11-7,18 (1 H, m), 7,21-7,28 (1 H,
m), 7,38-7,45 (1 H, m), 7,64 (1 H, s),
8,14-8,20 (1 H, m), 8,26-8,33 (1 H,
m), 8,73-8,76 (2 H, m), 9,06 (1 H, s ancho), 9,14 (1
H, s ancho)
\newpage
Ejemplo
36
Se añadió
4-(4-aminofenoxi)-6-ciano-7-metoxiquinolina
(180 mg) a 5,5 ml de tolueno y la mezcla se calentó hasta reflujo.
Después de añadir isocianato de 2,4-difluorofenilo
(0,12 ml), la mezcla se calentó seguidamente a reflujo durante 1
hora. Después de enfriar, el sólido precipitado se separó por
filtración y se lavó con acetato de etilo/tolueno = 1/1 obteniendo
195 mg del compuesto del epígrafe como cristales marrón claro (70%
de rendimiento).
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 4,05 (3 H, s), 6,52
(1 H, d, J = 5,2 Hz), 7,01-7,08 (1 H, m),
7,21-7,34 (3 H, m), 7,56-7,62 (3 H,
m), 8,02-8,10 (1 H, m), 8,52 (1 H, s), 8,72 (1 H, d,
J= 5,2 Hz), 8,76 (1 H, s), 9,18 (1 H, s).
Ejemplo
37
Se añadió
4-(4-aminofenoxi)-6-ciano-7-metoxiquinolina
(148 mg) a 5,5 ml de tolueno y la mezcla se calentó hasta reflujo.
Después de añadir isocianato de fenilo (0,08 ml), la mezcla se
calentó seguidamente a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar,
el sólido precipitado se separó por filtración y se lavó con acetato
de etilo/tolueno = 1/1 obteniendo 150 mg del compuesto del epígrafe
como cristales marrón claro.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 4,05 (3 H, s),
6,50-6,54 (1 H, m), 6,96 (t, 1 H, 7,2 Hz), 7,23 (2
H, d, J= 9,2 Hz), 7,27 (2 H, d, J= 7,2 Hz), 7,44 (2 H, d, J= 7,2
Hz), 7,56-7,62 (3 H, m), 8,68-8,77
(3 H, m), 8,83 (1 H, s ancho).
Ejemplo
38
Se añadió
4-(4-aminofenoxi)-6-ciano-7-metoxiquinolina
(150 mg) a 2,5 ml de tolueno y 2,5 ml de acetonitrilo y la mezcla
se calentó hasta reflujo. Después de añadir isocianato de
n-butilo (0,12 ml), la mezcla se calentó
seguidamente a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar, el sólido
precipitado se separó por filtración y se lavó con acetato de
etilo/tolueno = 1/1 obteniendo 110 mg del compuesto del epígrafe
como cristales marrón claro (55% de
rendimiento).
rendimiento).
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,88 (3 H, t, J= 7,6
Hz), 1,25-1,45 (4 H, m), 3,04-3,11
(2 H, m), 4,05 (3 H, s), 6,13 (1 H, t, J= 5,6 Hz), 6,49 (1 H, d, J=
5,6 Hz), 7,16 (2 H, d, J= 9,2 Hz), 7,52 (2 H, d, J= 9,2 Hz), 7,58
(1 H, s), 8,55 (1 H, s), 8,71 (1 H, d, J= 5,6 Hz), 8,75 (1 H, s)
Ejemplo
39
Se añadió
4-(4-aminofenoxi)-6-ciano-7-metoxietoxiquinolina
(150 mg) a 5,0 ml de tolueno y 2,5 ml de acetonitrilo y la mezcla
se calentó hasta reflujo. Después de añadir isocianato de
4-fluorofenilo (0,12 ml), la mezcla se calentó
seguidamente a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar, el sólido
precipitado se separó por filtración y se lavó con acetato de
etilo/tolueno = 1/1 obteniendo 150 mg del compuesto del epígrafe
como cristales marrón claro (68% de rendimiento).
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 4,05 (3 H, s), 6,52
(1 H, d, J= 5,6 Hz), 7,08-7,14 (2 H, m), 7,23 (2 H,
d, J= 8,8 Hz), 7,43-7,49 (2 H, m),
7,56-7,61 (3 H, m), 8,71-8,76 (3 H,
m), 8,85 (1 H, s)
Ejemplo
40
Se disolvieron
N-(4-(6-ciano-7-metoxi-4-quinolil)oxifenil)carbamato
de fenilo (150 mg) y 2-aminopiridina (69 mg) en 1
ml de dimetilsulfóxido y la solución se calentó y se agitó a 80ºC
durante 1,5 horas. Después de enfriar, se añadió agua y el sólido
precipitado se separó por filtración y se lavó con acetato de etilo
obteniendo 82 mg del compuesto del epígrafe como cristales marrón
claro (54% de rendimiento).
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 4,05 (3 H, s), 6,54
(1 H, d, J= 5,6 Hz), 6,98-7,03 (1 H, m),
7,26-7,30 (2 H, m), 7,45-7,52 (1 H,
m), 7,60 (1 H, s), 7,63-7,78 (3 H, m),
8,25-8,30 (1 H, m), 8,73 (1 H, d, J= 5,6 Hz), 8,78
(1 H, s), 9,59 (1 H, s), 10,67 (1 H, s)
\newpage
Ejemplo
41
El compuesto del epígrafe (32 mg, 32% de
rendimiento) se obtuvo como cristales marrón claro a partir de
N-(4-(6-ciano-7-metoxi-4-quinolil)oxifenil)carbamato
de fenilo (100 mg) y 3-aminopiridina (46 mg), del
mismo modo que en el Ejemplo 40.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 4,05 (3 H, s), 6,53
(1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,22-7,34 (3 H, m),
7,57-7,63 (3 H, m), 7,91-7,96 (1 H,
m), 8,17-8,20 (1 H, m), 8,59-8,63 (1
H, m), 8,73 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,76 (1 H, s), 8,91 (1 H, s
ancho), 9,00 (1 H, s ancho).
Ejemplo
42
El compuesto del epígrafe (45 mg, 30% de
rendimiento) se obtuvo como cristales marrón claro a partir de
N-(4-(6-ciano-7-metoxi-4-quinolil)oxifenil)carbamato
de fenilo (150 mg) y 4-aminopiridina (69 mg), del
mismo modo que en el Ejemplo 40.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 4,05 (3 H, s), 6,54
(1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,26 (2 H, d, J= 9,0 Hz), 7,43 (2 H, d, J= 7,0
Hz), 7,57-7,64 (3 H, m), 8,35 (2 H, d, J= 7,0 Hz),
8,71-8,77 (2 H, m), 9,05 (1 H, s ancho), 9,16 (1 H,
s ancho).
Ejemplo
43
El compuesto del epígrafe (10 mg) se obtuvo a
partir de
6-ciano-4-(4-((4-metoxianilino)carbonil)aminofenoxi)-7-quinolinolato
sódico (131 mg) por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 7.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm):
2,02-2,15 (2 H, m), 2,27 (6 H, s), 2,54 (2 H, t, J=
7,4 Hz), 3,80 (3 H, s), 4,28 (2 H, t, J= 7,4 Hz), 6,42 (1 H, d, J=
5,3 Hz), 6,80 (1 H, s ancho), 6,90 (2 H, d, J= 9,3 Hz), 7,03 (1 H, s
ancho), 7,08 (2 H, d, J= 9,3 Hz), 7,28 (2 H, d, J= 9,3 Hz), 7,46 (1
H, s), 7,48 (2 H, d, J= 9,3 HZ), 8,62 (1 H, d, J= 5,3 Hz), 8,66 (1
H, s)
Ejemplo
44
El compuesto del epígrafe (110 mg) se obtuvo a
partir de
6-ciano-4-(4-((4-metoxianilino)carbonil)aminofenoxi)-7-quinolinolato
sódico (145 mg), por el mismo procedimiento que en el Ejemplo
7.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 2,28 (6 H, s), 2,76 (2 H, t, J= 5,3 Hz), 3,70 (3 H,
s), 4,37 (2 H, t, J= 5,3 Hz), 6,51 (1 H, d, J= 5,4 Hz), 6,86 (2 H,
d, J= 8,7 Hz), 7,21 (2 H, d, J= 8,7 Hz), 7,35 (2 H, d, J= 8,7 Hz),
7,58 (2 H, d, J= 8,7 Hz), 7,62 (1 H, s), 8,50 (1 H, s), 8,72 (1 H,
d, J= 5,4 Hz), 8,75 (2 H, s)
Ejemplo
45
Se disolvió
N-(4-(6-ciano-7-(3-cloropropoxi)-4-quinolil)oxifenil)-N'-(4-metoxifenil)urea
(140 mg) en dimetilformamida, se añadió pirrolidina (163 \mul) y
la mezcla se calentó y agitó a 80ºC durante 6 horas. La solución de
reacción se vertió en salmuera saturada y se extrajo con acetato de
etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se
concentró. El residuo se hizo pasar a través de gel de sílice NH
(Fuji Silysia Chemical) y se eluyó con un disolvente (acetato de
etilo) y luego se eluyó posteriormente con otro disolvente (acetato
de etilo:metanol = 10:1) y se concentró obteniendo 31 mg del
compuesto del epígrafe.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 1,67-1,73 (4 H, m),
1,96-2,04 (2 H, m), 2,44-2,49 (4 H,
m), 2,61 (2 H, t, J= 6,8 Hz), 3,72 (3 H, s), 4,34 (2 H, t, J= 6,4
Hz), 6,53 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,88 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,23 (2 H,
d, J= 9,2 Hz), 7,37 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,60 (1 H, s), 7,61 (2 H,
d, J= 9,2 Hz), 8,63 (1 H, s ancho), 8,73 (1 H, d, J= 5,2 HZ), 8,76
(1 H, s), 8,88 (1 H, s ancho).
Ejemplo
46
El compuesto del epígrafe (67 mg) se obtuvo a
partir de
6-ciano-4-(4-((4-metoxianilino)carbonil)aminofenoxi)-7-quinolinolato
sódico (156 mg), por el mismo procedimiento que en el Ejemplo
7.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 1,30-1,57 (6 H, m),
1,93-2,03 (2 H, m), 2,31-2,53 (6 H,
m), 3,72 (3 H, s), 4,33 (2 H, t, J= 6,5 Hz), 6,52 (1 H, d, J= 4,9
Hz), 6,87 (2 H, d, J= 8,9 Hz), 7,23 (2 H, d, J= 8,9 Hz), 7,38 (2 H,
d, J= 8,9 Hz), 7,57-7,63 (3 H, m), 8,53 (1 H, s
ancho), 8,72 (1 H, d, J= 4,9 Hz), 8,76 (1 H, s), 8,79 (1 H, s
ancho)
Ejemplo
47
El compuesto del epígrafe (54 mg) se obtuvo a
partir de
6-ciano-4-(4-((4-metoxianilino)carbonil)aminofenoxi)-7-quinolinolato
sódico (188 mg), por el mismo procedimiento que en el Ejemplo
7.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 1,68-1,74 (4 H, m),
2,58-2,65 (4 H, m), 2,93 (2 H, t, J= 6,4 Hz), 3,72
(3 H, s), 4,40 (2 H, t, J= 6,4 Hz), 6,53 (1 H, d, J= 5,7 Hz), 6,88
(2 H, d, J= 9,1 Hz), 7,24 (2 H, d, J= 9,1 Hz), 7,37 (2 H, d, J= 9,1
Hz), 7,60 (2 H, d, J= 9,1 Hz), 7,62 (1 H, s), 8,52 (1 H, s), 8,73 (1
H, d, J= 5,7 Hz), 8,77 (2 H, s)
Ejemplo
48
El compuesto del epígrafe (45 mg) se obtuvo a
partir de
6-ciano-4-(4-((4-metoxianilino)carbonil)aminofenoxi)-7-quinolinolato
sódico (134 mg), por el mismo procedimiento que en el Ejemplo
7.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 0,97 (6 H, t, J= 7,8 Hz), 1,88-1,96
(2 H, m), 2,43-2,53 (4 H, m), 2,61 (2 H, t, J= 7,8
Hz), 3,72 (3 H, s), 4,33 (2 H, t, J= 7,8 Hz), 6,53 (1 H, d, J= 5,2
Hz), 6,88 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,24 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,38 (2 H,
d, J= 8,8 Hz), 7,53-7,63 (3 H, m), 8,55 (1 H, s),
8,73 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,76 (1 H, s), 8,80 (1 H, s)
Ejemplo
49
El compuesto del epígrafe (35 mg) se obtuvo a
partir de
6-ciano-4-(4-((2,4-difluoroanilino)carbonil)amino-3-fluorofenoxi)-7-quinolinolato
sódico (100 mg), por el mismo procedimiento que en el Ejemplo
7.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 1,94-2,01 (2 H, m), 2,43 (2 H, t, J=
7,2 Hz), 2,50 (6 H, s), 4,33 (2 H, t, J= 7,2 Hz), 6,64 (1 H, d, J=
5,2 Hz), 7,04-7,46 (4 H, m), 7,61 (1 H, s),
8,09-8,34 (2 H, m), 8,74-8,78 (2 H,
m), 9,06 (1 H, s ancho), 9,14 (1 H, s ancho).
Ejemplo
50
El compuesto del epígrafe (43 mg) se obtuvo a
partir de
6-ciano-4-(4-((2,4-difluoroanilino)carbonil)amino-3-fluorofenoxi)-7-quinolinolato
sódico (95 mg), por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 7.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 0,97 (6 H, t, J= 7,8 Hz), 1,88-1,98
(2 H, m), 2,45-2,52 (4 H, m), 2,61 (2 H, t, J= 7,8
Hz), 4,33 (2 H, t, J= 7,8 Hz), 6,63 (1 H, d, J= 5,9 Hz),
7,03-7,45 (4 H, m), 7,60 (1 H, s),
8,09-8,17 (1 H m), 8,28 (1 H, t, J= 11,5 Hz),
8,74-8,78 (2 H, m), 9,03 (1 H, s ancho), 9,11 (1 H,
s ancho).
Ejemplo
51
Se disolvió
N-(4-(6-ciano-7-(4-clorobutoxi)-4-quinolil)oxifenil)-N'-(4-metoxifenil)urea
(120 mg) en dimetilformamida (3 ml) y luego se añadió una solución
al 50% de dimetilamina (93 \mul) y la mezcla se calentó y agitó a
70ºC durante 5 horas. La solución de reacción se vertió en salmuera
saturada y se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se
secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se hizo
pasar a través de gel de sílice NH (Fuji Silysia Chemical) y se
eluyó con un disolvente (acetato de etilo) y luego se eluyó
posteriormente con otro disolvente (acetato de etilo:metanol = 10:1)
y se concentró. El sólido obtenido se hizo pasar a través de gel de
sílice Merck usando tetrahidrofurano y después de eluir la porción
insoluble con tetrahidrofurano y acetato de etilo, se eluyó
adicionalmente con disolventes (tetrahidrofurano:metanol:
trietilamina = 10:1:1, acetato de etilo:metanol:trietilamina =
10:1:1) y se concentró obteniendo 10 mg del compuesto del epígrafe
como un sólido.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 1,71-1,78 (2 H, m),
1,82-1,91 (2 H, m), 2,42 (6 H, s),
2,64-2,72 (2 H, m), 3,72 (3 H, s), 4,33 (2 H, t, J=
6,0 Hz), 6,54 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,88 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,23 (2
H, d, J= 8,8 Hz), 7,37 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,60 (2 H, d, J= 8,8
Hz), 7,61 (1 H, s), 8,64 (1 H, s ancho), 8,73 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
8,78 (1 H, s), 8,91 (1 H, s ancho).
\newpage
Ejemplo
52
El compuesto del epígrafe (11 mg) se obtuvo a
partir de
N-(4-(6-ciano-7-(4-clorobutoxi)-4-quinolil)oxifenil)-N'-(4-metoxifenil)urea
(110 mg), del mismo modo que en el Ejemplo 51.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 1,65-1,77 (2 H, m),
1,84-1,93 (2 H, m), 2,32-2,48 (6 H,
m), 3,51-3,66 (4 H, m), 3,72 (3 H, s), 4,33 (2 H,
t, J= 6,0 Hz), 6,53 (1 H, d, J= 4,8 Hz), 6,88 (2 H, d, J= 8,4 Hz),
7,24 (2 H, d, J= 8,4 Hz), 7,37 (2 H, d, J= 8,4 Hz), 7,60 (2 H, d,
J= 8,4 Hz), 7,61 (1 H, s), 8,57 (1 H, s ancho), 8,73 (1 H, d, J=
4,8 Hz), 8,78 (1 H, s), 8,82 (1 H, s ancho).
Ejemplo
53
El compuesto del epígrafe (16 mg) se obtuvo a
partir de
N-(4-(6-ciano-7-(3-cloropropoxi)-4-quinolil)oxifenil)-N'-(4-metoxifenil)urea
(150 mg), del mismo modo que en el Ejemplo 51.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 0,98 (3 H, t, J= 7,2 Hz), 1,91-2,06
(2 H, m), 2,26-2,48 (12 H, m), 3,72 (3 H, s), 4,33
(2 H, t, J= 6,0 Hz), 6,53 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,88 (2 H, d, J= 8,8
Hz), 7,23 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,37 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,59 (1 H,
s), 7,60 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 8,58 (1 H, s ancho), 8,73 (1 H, d, J=
5,2 HZ), 8,76 (1 H, s), 8,83 (1 H, s ancho).
Ejemplo
54
El compuesto del epígrafe (10 mg) se obtuvo a
partir de
6-ciano-4-(4-((2,4-difluoroanilino)carbonil)amino-3-fluorofenoxi)-7-quinolinolato
sódico (200 mg), por el mismo procedimiento que en el Ejemplo
7.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 2,56 (4 H, t, J= 4,4 Hz), 2,83 (2 H, t, J= 5,6 Hz),
3,59 (4 H, t, J= 4,4 Hz), 4,43 (2 H, t, J= 5,6 Hz), 6,64 (1 H, d,
J= 5,2 Hz), 7,04-7,10 (1 H, m),
7,14-7,19 (1 H, m), 7,30-7,36 (1 H,
m), 7,42 (1 H, dd, J= 2,8 Hz, J= 12 Hz), 7,66 (1 H, s),
8,10-8,16 (1 H, m), 8,28 (1 H, t, J= 9,2 HZ), 8,75
(1 H, s), 8,76 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 9,02-9,05 (1 H,
m), 9,09-9,13 (1 H, m).
Ejemplo
55
El compuesto del epígrafe (15 mg) se obtuvo a
partir de
6-ciano-4-(4-((2,4-difluoroanilino)carbonil)amino-3-fluorofenoxi)-7-quinolinolato
sódico (300 mg), del mismo modo que en el Ejemplo 7.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 2,14-2,21 (2 H, m), 2,73 (2 H, t, J=
7,2 Hz), 4,38 (2 H, t, J= 6,4 Hz), 6,65 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
7,04-7,11 (1 H, m), 7,15-7,19 (1 H,
m), 7,31-7,37 (1 H, m), 7,43 (1 H, dd, J= 2,8 Hz,
J= 11,6 Hz), 7,67 (1 H, s), 8,10-8,16 (1 H, m), 8,29
(1 H, t, J= 9,2 HZ), 8,77 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,79 (1 H, s),
9,03-9,06 (1 H, m), 9,11-9,14 (1 H,
m).
Ejemplo
56
El compuesto del epígrafe (95 mg) se obtuvo a
partir de
6-ciano-4-(4-((2,4-difluoroanilino)carbonil)amino-3-fluorofenoxi)-7-quinolinolato
sódico (130 mg), del mismo modo que en el Ejemplo 7.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 2,25 (3 H, s), 2,99 (2 H, t, J= 6,0 Hz), 4,49 (2 H,
t, J= 6,0 Hz), 6,64 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,04-7,11
(1 H, m), 7,15-7,19 (1 H, m),
7,30-7,37 (1 H, m), 7,43 (1 H, dd, J= 2,4 Hz, J=
11,6 Hz), 7,66 (1 H, s), 8,09-8,17 (1 H, m), 8,29 (1
H, t, J= 9,2 Hz), 8,76 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,77 (1 H, s),
9,01-9,05 (1 H, m), 9,09-9,13 (1 H,
m).
Ejemplo
57
Se disolvió
N-(4-6-ciano-7-(2-(metiltio)etoxi-4-quinolil)oxi-2-fluorofenil)-N'-(2,4-difluorofenil)urea
(84 mg) en un disolvente mezcla de metanol (1 ml) y cloruro de
metileno (5 ml), se añadieron 2 equivalentes de ácido
meta-perbenzoico mientras se agitaba a 0ºC y la
mezcla se agitó durante 30 minutos. La solución de reacción se
vertió en una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se
extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se secó sobre
sulfato de magnesio y luego se concentró. El residuo se hizo pasar a
través de gel de sílice NH (Fuji Silysia Chemical) se eluyó con un
disolvente (acetato de etilo:hexano = 10:1) y se concentró
obteniendo 21 mg del compuesto del epígrafe.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 3,02 (3 H, s), 3,79 (2 H, t, J= 4,8 Hz), 4,67 (2 H,
t, J= 4,8 Hz), 6,67 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,04-7,10
(1 H, m), 7,15-7,19 (1 H, m),
7,31-7,34 (1 H, m), 7,43 (1 H, dd, J= 2,8 Hz, J= 12
Hz), 7,73 (1 H, s), 8,10-8,16 (1 H, m), 8,28 (1 H,
t, J= 9,2 HZ), 8,79 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,81 (1 H, s),
9,02-9,05 (1 H, m), 9,11-9,14 (1 H,
m).
Ejemplo
58
El compuesto del epígrafe (112 mg) se obtuvo a
partir de
6-ciano-4-(4-((2,4-difluoroanilino)carbonil)amino-3-fluorofenoxi)-7-quinolinolato
sódico (300 mg), del mismo modo que en el Ejemplo 7.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 2,25 (3 H, s), 2,99 (2 H, t, J= 6,0 Hz), 4,49 (2 H,
t, J= 6,0 Hz), 6,54 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,13 (2 H, t, J= 8,8 Hz),
7,25 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,46-7,51 (2 H, m), 7,61
(2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,65 (1 H, s), 8,74 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,78
(1 H, s), 8,82 (1 H, s ancho), 8,91 (1 H, s ancho).
Ejemplo
59
El compuesto del epígrafe (11 mg) se obtuvo a
partir de
N-(4-(6-ciano-7-(2-(metiltio)etoxi)-4-quinolil)oxifenil)-N'-(4-fluorofenil)urea
(100 mg), del mismo modo que en el Ejemplo 56.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 3,20 (3 H, s), 3,79 (2 H, t, J= 5,6 Hz), 4,69 (2 H,
t, J= 5,6 Hz), 6,57 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,13 (2 H, t, J= 8,8 Hz),
7,25 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,46-7,52 (2 H, m), 7,62
(2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,72 (1 H, s), 8,76 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,82
(1 H, s), 8,90 (1 H, s ancho), 8,99 (1 H, s ancho).
Ejemplo
61
El compuesto del epígrafe (130 mg) se obtuvo a
partir de
4-(4-amino-3-fluorofenoxi)-6-ciano-7-metoxiquinolina
(238 mg) e isocianato de 2,4-difluorofenilo, del
mismo modo que en el Ejemplo 10.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 4,08 (3 H, s), 6,64 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
7,04-7,10 (1 H, m), 7,15-7,19 (1 H,
m), 7,31-7,37 (1 H, m), 7,43 (1 H, dd, J= 2,8 Hz, J=
12 Hz), 7,63 (1 H, s), 8,13 (1 H, dt, J= 6,4 Hz, J= 9,2 Hz), 8,29
(1 H, t, J= 9,2 Hz), 8,77 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,78 (1 H, s), 9,05
(1 H, s ancho), 9,13 (1 H, s ancho).
Ejemplo
62
El compuesto del epígrafe (55 mg) se obtuvo a
partir de
4-amino(4-aminofenoxi)-6-ciano-7-metoxiquinolina
(170 mg) e isocianato de 4-metoxifenilo, del mismo
modo que en el Ejemplo 10.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 3,72 (3 H, s), 4,07 (3 H, s), 6,54 (1 H, d, J= 5,2
Hz), 6,88 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,24 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,37 (2 H,
d, J= 8,8 Hz), 7,60 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,61 (1 H, s), 8,62 (1 H,
s ancho), 8,74 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,78 (1 H, s), 8,87 (1 H, s
ancho).
Ejemplo
63
El compuesto del epígrafe se obtuvo a partir de
6-ciano-4-(4-((4-metoxianilino)carbonil)aminofenoxi)-7-quinolinolato
sódico, del mismo modo que en el Ejemplo 7.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 2,50-2,55 (4 H, m), 2,87 (2 H, t, J=
5,6 Hz), 3,57 (4 H, t, J= 4,4 Hz), 3,60 (3 H, s), 4,38 (2 H, t, J=
5,6 Hz), 6,85 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,02 (1 H, s), 7,06 (1 H, d, J=
5,2 Hz), 7,21 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,36 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,58
(2 H, d, J= 8,8 Hz), 8,65 (1 H, s), 8,68 (1 H, s ancho), 8,73 (1 H,
d, J= 5,2 Hz), 8,92 (1 H, s ancho).
\newpage
Ejemplo
64
El compuesto del epígrafe (25 mg) se obtuvo a
partir de
4-(4-aminofenoxi)-6-ciano-7-(2-metoxietoxi)quinolina
(60 mg) e isocianato de ciclohexilo, del mismo modo que en el
Ejemplo 10.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 1,12-1,24 (3 H, m),
1,26-1,38 (2 H, m), 1,51-1,59 (1 H,
m), 1,63-1,72 (2 H, m), 1,78-1,86
(2 H, m), 3,38 (3 H, s), 3,42-3,52 (1 H, m),
3,78-3,80 (2 H, m), 4,42-4,44 (2 H,
m), 6,18 (1 H, d ancho, J= 8,0 Hz), 6,50 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,18
(2 H, d, J= 9,2 Hz), 7,53 (2 H, d, J= 9,2 Hz), 7,63 (1 H, s), 8,55
(1 H, s ancho), 8,72 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,77 (1 H, s).
Ejemplo
65
Se suspendió
4-(4-aminofenoxi)-6-ciano-7-(2-metoxietoxi)quinolina
(600 mg) en tolueno (15 ml) y la suspensión se calentó hasta
reflujo durante la disolución, después de lo cual se añadió gota a
gota isocianato de fenilo (292 \mul) y la mezcla se calentó a
reflujo durante 30 minutos. Después de enfriar, el sólido
precipitado se separó por filtración, se lavó con éter y acetato de
etilo y se secó obteniendo 760 mg del compuesto del epígrafe.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 3,38 (3 H, s), 3,78-3,81 (2 H, m),
4,42-4,45 (2 H, m), 6,54 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,98
(1 H, t, J= 7,2 Hz), 7,24-7,31 (4 H, m), 7,47 (2 H,
d, J= 7,2 Hz), 7,62 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,64 (1 H, s), 8,74 (1 H,
d, J= 5,2 Hz), 8,79 (1 H, s), 8,85 (1 H, s ancho), 8,99 (1 H, s
ancho).
Ejemplo
66
Se suspendió
4-(4-amino-3-fluorofenoxi)-6-ciano-7-(2-metoxietoxi)quinolina
(352 mg) en tolueno (20 ml) y la suspensión se calentó hasta
reflujo durante la disolución, después de lo cual se añadió gota a
gota isocianato de 2,4-difluorofenilo (236 \mul)
y la mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. Después de
enfriar, el sólido precipitado se separó por filtración, se lavó
con éter y acetato de etilo y se secó obteniendo 380 mg del
compuesto del epígrafe.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 3,38 (3 H, s), 3,78-3,81 (2 H, m),
4,42-4,46 (2 H, m), 6,64 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
7,04-7,11 (1 H, m), 7,15-7,19 (1 H,
m), 7,31-7,37 (1 H, m), 7,43 (1 H, dd, J= 2,8 Hz, J=
8,0 Hz), 7,66 (1 H, s), 8,13 (1 H, dt, J= 6 Hz, J= 9,2 Hz), 8,28 (1
H, t, J= 9,2 Hz), 8,76 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,77 (1 H, s), 9,05 (1
H, s ancho), 9,13 (1 H, s ancho).
Ejemplo
67
El compuesto del epígrafe (570 mg) se obtuvo a
partir de
4-(4-amino-3-fluorofenoxi)-6-ciano-7-(2-metoxietoxi)quinolina
(620 mg) e isocianato de 4-metoxifenilo, del mismo
modo que en el Ejemplo 10.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 3,38 (3 H, s), 3,73 (3 H, s),
3,78-3,81 (2 H, m), 4,43-4,45 (2 H,
m), 6,63 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,89 (2 H, d, J= 8,8 Hz),
7,13-7,17 (1 H, m), 7,37 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,41
(1 H, dd, J= 2,8 Hz, J= 11,6 Hz), 7,65 (1 H, s), 8,28 (1 H, t, J=
8,8 Hz), 8,60 (1 H, s ancho), 8,76 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,77 (1 H,
s), 8,94 (1 H, s ancho).
Ejemplo
68
El compuesto del epígrafe (450 mg) se obtuvo a
partir de
4-(4-aminofenoxi)-6-ciano-7-(2-metoxietoxi)quinolina
(890 mg) e isocianato de 4-metoxifenilo, del mismo
modo que en el Ejemplo 10.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 3,36 (3 H, s), 3,70 (3 H, s),
3,76-3,79 (2 H, m), 4,40-4,42 (2 H,
m), 6,51 (1 H, d, J= 5,6 Hz), 6,86 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,22 (2 H,
d, J= 8,8 Hz), 7,35 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,58 (2 H, d, J= 8,8 Hz),
7,62 (1 H, s), 8,53 (1 H, s ancho), 8,71 (1 H, d, J= 5,6 Hz), 8,76
(1 H, s), 8,80 (1 H, s ancho).
Ejemplo
70
El compuesto del epígrafe se obtuvo a partir de
6-ciano-4-(4-((4-metoxianilino)carbonil)aminofenoxi)-7-quinolinolato
sódico, del mismo modo que en el Ejemplo 7.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 2,09 (2 H, tt, J= 6,4 Hz, J= 6,4 Hz), 2,56 (2 H, t,
J= 6,4 Hz), 3,62 (3 H, s), 3,71 (3 H, s), 4,31 (2 H, t, J= 6,4 Hz),
6,52 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,86 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,22 (2 H, d,
J= 8,8 Hz), 7,35 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,57 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,59
(1 H, s), 8,50 (1 H, s), 8,72 (1 H, d, J= 5,2 Hz) 8,74 (1 H, s),
8,75
(1 H, s).
(1 H, s).
Ejemplo
71
Se añadió
N-(4-(6-ciano-7-(3-metoxicarbonilpropoxi)-4-quinolil)oxifenil)-N'-(4-metoxifenil)urea
(100 mg) a un disolvente mezcla de metanol (16 ml) y hidróxido
sódico acuoso 2 N (3 ml) y la mezcla se calentó y agitó a 80ºC
durante 35 minutos. La solución de reacción se filtró y luego se
añadieron 1,2 ml de ácido clorhídrico acuoso 5 N. El sólido
precipitado se separó por filtración y se lavó con metanol y luego
con éter obteniendo 50 mg de la sustancia deseada como un sólido
amarillo claro.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 2,05 (2 H, tt, J= 6,4 Hz, J= 6,4 Hz), 2,47 (2 H, t,
J= 6,4 Hz), 3,70 (3 H, s), 4,31 (2 H, t, J= 6,4 Hz), 6,52 (1 H, d,
J= 5,2 Hz), 6,86 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,22 (2 H, d, J= 8,8 Hz),
7,35 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,57 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,59 (1 H, s),
8,50 (1 H, s), 8,71 (1 H, d, J= 5,2 Hz) 8,75 (1 H, s), 8,76 (1 H,
s).
Ejemplo
72
El compuesto del epígrafe se obtuvo a partir de
6-ciano-4-(4-((4-metoxianilino)carbonil)aminofenoxi)-7-quinolinolato
sódico, del mismo modo que en el Ejemplo 7.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 3,54-3,57 (4 H, m), 3,72 (3 H, s),
3,87-3,90 (2 H, m), 4,41-4,45 (2 H,
m), 4,62-4,65 (1 H, m), 6,54 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
6,87 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,24 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,38 (2 H, d,
J= 8,8 Hz), 7,60 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,64 (1 H, s), 8,62 (1 H, s
ancho), 8,74 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,78 (1 H, s), 8,87 (1 H,
s
ancho).
ancho).
Ejemplo
73
El compuesto del epígrafe (8,8 mg, 0,015 mmol,
6,0%) se obtuvo como cristales marrón claro a partir de
N-4-((6-ciano-7-hidroxi-4-quinolil)oxi)fenil-N'-(3-(metilsulfonil)fenil)urea
(119 mg, 0,25 mmol), por el mismo procedimiento que en el Ejemplo
7.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,95 (6 H, t, J= 7,2
Hz), 1,87-1,95 (2 H, m), 2,40-2,70
(6 H, m), 3,18 (3 H, s), 4,29-4,33 (2 H, m), 6,51
(1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,25 (2 H, d, J= 8,8 Hz),
7,49-7,68 (6 H, m), 8,16 (1 H, s ancho), 8,71 (1 H,
d, J= 5,2 Hz), 8,75 (1 H, s), 9,02 (1 H, s ancho), 9,21 (1 H, s
ancho).
Ejemplo
74
El compuesto del epígrafe (81 mg, 0,135 mmol,
53,7%) se obtuvo como cristales amarillo claro a partir de
N-4-((6-ciano-7-hidroxi-4-quinolil)oxi)fenil-N'-(3-(metilsulfonil)fenil)urea
(119 mg, 0,25 mmol), por el mismo procedimiento que en el Ejemplo
7.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
1,95-2,04 (2 H, m), 2,34-2,60 (6 H,
m), 3,18 (3 H, s), 3,54-3,60 (4 H, m),
4,30-4,36 (2 H, m), 6,52 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,25
(2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,50-7,68 (6 H, m), 8,16 (1 H,
s), 8,72 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,75 (1 H, s), 8,95 (1 H, s), 9,15 (1
H, s).
Ejemplo
75
El compuesto del epígrafe (70 mg, 0,137 mmol,
27,5%) se obtuvo como cristales marrón claro a partir de
4-(4-((anilinocarbonil)
amino)fenoxi)-6-ciano-7-quinolinolato
sódico (210 mg, 0,50 mmol), por el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 7.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,95 (6 H, t, J= 7,2
Hz), 1,85-1,95 (2 H, m), 2,40-2,55
(4 H, m), 2,60 (2 H, t, J= 6,8 Hz), 4,31 (2 H, t, J= 6,0 Hz), 6,51
(1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,96 (1 H, m), 7,22-7,30 (4 H,
m), 7,45 (2 H, d, J= 8,0 Hz), 7,56-7,61 (3 H, m),
8,70-8,72 (2 H, m), 8,75 (1 H, s), 8,84 (1 H,
s).
\newpage
Ejemplo
76
El compuesto del epígrafe (67 mg, 0,128 mmol,
51,0%) se obtuvo como cristales amarillo claro a partir de
4-(4-((anilinocarbonil)amino)fenoxi)-6-ciano-7-quinolinolato
sódico (105 mg, 0,25 mmol), por el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 7.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
1,92-2,02 (2 H, m), 2,35-2,57 (6 H,
m), 3,55-3,57 (4 H, m), 4,30-4,34
(2 H, m), 6,51 (1 H, d, J= 5,6 Hz), 6,96 (1 H, t, J= 7,2 Hz),
7,22-7,30 (4 H, m), 7,45 (2 H, d, J= 7,6 Hz),
7,58-7,61 (3 H, m), 8,69-8,72 (2 H,
m), 8,75 (1 H, s), 8,83 (1 H, s).
Ejemplo
77
El compuesto del epígrafe (71 mg, 0,14 mmol,
64,7%) se obtuvo como cristales blancos a partir de
N-(4-(6-ciano-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil)oxifenil)carbamato
de fenilo (101 mg, 0,222 mmol), por el mismo procedimiento que en
el Ejemplo 11.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,36 (3 H, s),
3,75-3,79 (2 H, m), 4,40-4,43 (2 H,
m), 6,54 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,04-7,07 (2 H, m),
7,26 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,34-7,37 (2 H, m), 7,62
(1 H, s), 7,73 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 8,72 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,77
(1 H, s).
Ejemplo
78
El compuesto del epígrafe (70 mg, 0,134 mmol,
60,9%) se obtuvo como cristales blancos a partir de
N-(4-(6-ciano-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil)oxifenil)carbamato
de fenilo (100 mg, 0,220 mmol), por el mismo procedimiento que en
el Ejemplo 11.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
2,38-2,43 (2 H, m), 2,81-2,85 (2 H,
m), 3,36 (3 H, s), 3,75-3,79 (2 H, m),
4,40-4,43 (2 H, m), 6,51 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,76
(1 H, d, J= 8,4 Hz), 7,16 (1 H, dd, J= 2,0, 8,4 Hz), 7,22 (2 H, dd,
J= 8,8 Hz), 7,30 (1 H, s), 7,58 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,62 (1 H, s),
8,52 (1 H, s), 8,71 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,75 (2 H, s), 9,95 (1 H,
s).
Ejemplo
79
El compuesto del epígrafe (100 mg, 0,197 mmol,
89,6%) se obtuvo como cristales blancos a partir de
N-(4-(6-ciano-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil)oxifenil)carbamato
de fenilo (100 mg, 0,220 mmol), por el mismo procedimiento que en
el Ejemplo 11.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,00 (3 H, s), 3,36
(3 H, s), 3,76-3,79 (2 H, m),
4,40-4,43 (2 H, m), 6,52 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,23
(2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,35 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,46 (2 H, d, J= 8,8
Hz), 7,58 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,62 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 8,72
(1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,76 (1 H, s), 8,77 (1 H, s), 9,80 (1 H,
s).
Ejemplo
80
El compuesto del epígrafe (95 mg, 0,186 mmol,
84,9%) se obtuvo como cristales blancos a partir de
N-(4-(6-ciano-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil)oxifenil)carbamato
de fenilo (100 mg, 0,220 mmol), por el mismo procedimiento que en
el Ejemplo 11.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,02 (3 H, s), 3,36
(3 H, s), 3,76-3,79 (2 H, m),
4,40-4,43 (2 H, m), 6,52 (1 H, d, J= 5,6 Hz),
7,15-7,20 (3 H, m), 7,23 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,59
(2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,62 (1 H, s), 7,76 (1 H, s),
8,71-8,76 (4 H, m), 9,90 (1 H, s).
Ejemplo
81
Se usaron
N-(2,4-difluorofenil)-N'-(2-fluoro-4-hidroxifenil)urea
(227 mg, 0,8058 mmol) y
4-cloro-6-ciano-7-benciloxiquinolina
(250 mmol, 0,8482 mmol) para la reacción del mismo modo que el
segundo procedimiento en el Ejemplo 86, y después de enfriar,
extraer y lavar con agua, el disolvente se eliminó por destilación a
presión reducida y los cristales obtenidos se suspendieron en éter
dietílico, se lavaron y filtraron. Se disolvieron seguidamente en
tetrahidrofurano y se filtraron con gel de sílice y el disolvente
se eliminó por destilación a presión reducida. Estos cristales se
suspendieron entonces en éter dietílico, se lavaron con agua y se
filtraron y luego se lavaron con éter dietílico y se secaron por
succión obteniendo el compuesto del epígrafe (70 mg,
\hbox{0,1295 mmol, 16,07%) como cristales marrón
claro.}
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 5,45 (2 H, s), 6,63
(1 H, d, J = 5,4 Hz), 7,05 (1 H, m), 7,15 (1 H, m),
7,29-7,46 (5 H, m), 7,54 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 7,71
(1 H, s), 8,11 (1 H, dt, J = 6,0 Hz, 9,2 Hz), 8,27 (1 H, d, J = 9,2
Hz), 8,74 (1 H, d, J = 5,4 Hz), 8,77 (1 H, s), 8,99 (1 H, s), 9,07
(1 H, s).
Ejemplo
82
El compuesto del epígrafe (3,19 g, 6,46 mmol,
91%) se obtuvo como cristales marrón claro a partir de
4-(4-aminofenoxi)-7-(benciloxi)-6-cianoquinolina
(2,61 g, 7,10 mmol) y
N-(2-tiazolil)carbamato de fenilo (1,88 g,
8,54 mmol), por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 34.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 5,47 (2 H, s), 6,55
(1 H, d, J = 5,3 Hz), 7,12 (1 H, d, J = 3,5 Hz), 7,29 (2 H, d, J =
8,7 Hz), 7,36-7,58 (6 H, m), 7,65 (2 H, d, J = 8,7
Hz), 7,72 (1 H, s), 8,74 (1 H, d, J = 5,3 Hz), 8,80 (1 H, s), 9,18
(1 H, s).
Ejemplo
83
Se disolvió la
N-(4-(7-(benciloxi)-6-ciano-4-quinolil)oxifenil-N'-(2-tiazol)urea
(3,09 g, 7,66 mmol) obtenida en el Ejemplo 82 en ácido
trifluoracético (25 ml) y tioanisol (4,50 ml, 38,3 mmol) y la mezcla
se agitó a 65ºC durante 15 horas. La solución de reacción se
concentró a presión reducida y luego se añadieron una solución
acuosa al 5% de bicarbonato sódico y éter dietílico al residuo
resultante, la mezcla se agitó y los cristales se separaron por
filtración y se lavaron con agua y éter dietílico y luego se secaron
a presión reducida. El producto bruto se suspendió en un disolvente
mezcla de hexano-acetato de etilo y se sometió a
ultrasonidos, después de lo cual los cristales se filtraron, se
lavaron con éter dietílico y se secaron por soplado a temperatura
ambiente obteniendo el compuesto del epígrafe (1,94 g, 4,80 mmol,
63%) como cristales amarillos.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 6,44 (1 H, d, J = 5,2
Hz), 7,12 (1 H, d, J = 3,7 Hz), 7,28 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 7,39 (1
H, d, J = 3,7 Hz), 7,42 (1 H, s), 7,64 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 8,65 (1
H, d, J = 5,2 Hz), 8,68 (1 H, s), 9,14 (1 H, s).
Ejemplo
84
El compuesto del epígrafe (26 mg, 0,0503 mmol,
20%) se obtuvo como cristales incoloros a partir de la
N-(4-(6-ciano-7-hidroxi-4-quinolil)oxifenil)-N'-(2-tiazolil)urea
(101 mg, 0,250 mmol) obtenida en el Ejemplo 83, por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 7.
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 1,05 (6 H, t, J = 7,2 Hz), 2,03-2,12 (2 H,
m), 2,58 (4 H, c, J = 7,2 Hz), 2,71 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 4,28 (2
H, t, J = 6,2 Hz), 6,47 (1 H, d, J = 5,3 Hz), 6,92 (1 H, d, J = 3,7
Hz), 7,17 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,43 (1 H, d, J = 3,7 Hz), 7,47 (1
H, s), 7,67 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 8,65 (1 H, d, J = 5,3 Hz), 8,67
(1 H, s).
Ejemplo
85
El compuesto del epígrafe (19 mg, 0,0358 mmol,
14%) se obtuvo como cristales incoloros a partir de la
N-(4-(6-ciano-7-hidroxi-4-quinolil)oxifenil)-N'-(2-tiazolil)urea
(101 mg, 0,250 mmol) obtenida en el Ejemplo 83, por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 7.
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 2,08-2,16 (2 H, m), 2,46-2,52
(4 H, m), 2,62 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 3,70-3,76 (4
H, m), 4,30 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 6,47 (1 H, d, J = 5,3 Hz), 6,92 (1
H, d, J = 3,7 Hz), 7,17 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,42 (1 H, d, J = 3,7
Hz), 7,48 (1 H, s), 7,67 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 8,66 (1 H, d, J = 5,3
Hz), 8,69 (1 H, s).
Ejemplo
86
Después de añadir tolueno (60 ml) y acetonitrilo
(30 ml) a
4-amino(4-aminofenoxi)-7-(benciloxi)-6-cianoquinolina
(1,0 g) y llevar la mezcla a reflujo hasta disolución se añadió
isocianato de 4-metoxifenilo (0,53 ml) mientras se
continuaba el reflujo. Después de agitar durante 1 hora con reflujo,
se añadió más isocianato de 4-metoxifenilo (0,30
ml). Este se agitó seguidamente durante 40 minutos con reflujo y se
retornó hasta temperatura ambiente. Se separaron por filtración los
cristales precipitados y se lavaron con un disolvente mezcla de
tolueno:acetonitrilo = 1:1 obteniendo el compuesto del epígrafe
(0,60 g) como cristales marrón claro. Los cristales que precipitaron
en la solución de lavado se filtraron obteniendo más compuesto del
epígrafe (0,20 g) como cristales marrón claro.
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 3,73 (3 H, s), 5,98 (2 H, s), 6,56 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,89
(2 H, d, J= 9,3 Hz), 7,24 (2 H, d, J= 9,3 Hz),
7,33-7,65 (9 H, m), 7,72 (1 H, s), 8,74 (1 H, d, J=
5,2 Hz), 8,82 (1 H, s), 8,89 (1 H, s ancho), 9,19 (1 H, s
ancho).
Ejemplo
86-2
Después de añadir
1-metilpirrolidona (3,4 ml) y diisopropiletilamina
(3,6 ml, 20,78 mmol) a
N-(4-hidroxifenil)-N'-(4-metoxifenil)urea
(4,25 g, 16,46 mmol), la mezcla se calentó y agitó a 130ºC para
completar la disolución y luego se añadió
4-cloro-6-ciano-7-benciloxiquinolina
(5,10 g, 17,32 mmol) y la mezcla se agitó a 130ºC durante 1,5 horas
y a 150ºC durante 1 hora. Tras la adición de diisopropiletilamina
(1,2 ml, 6,93 mmol), la mezcla se agitó adicionalmente durante 1
hora. Después de enfriar y añadir tetrahidrofurano y acetato de
etilo, la mezcla se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado y
salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio y el
disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. Los
cristales obtenidos se lavaron con éter dietílico/hexano,
acetonitrilo/éter dietílico/hexano, metanol y
dimetilsulfóxido/agua, en este orden. Los cristales reunidos se
disolvieron en tetrahidrofurano, se filtraron con gel de sílice
(200 cc de gel de sílice) y se aclararon con 3000 ml de
tetrahidrofurano y el disolvente se eliminó por destilación a
presión reducida. Los cristales se lavaron entonces con éter
dietílico, acetonitrilo y éter dietílico:etanol = 5:1 y se secaron
por succión obteniendo el compuesto del epígrafe (3,70 g, 7,1627
mmol, 43,52%) como cristales marrones.
Ejemplo
87
Se añadieron ácido trifluoracético (122 ml) y
tioanisol (11,7 ml) a
N-(4-(6-ciano-7-benciloxi-4-quinolil)oxifenil)-N'-(4-metoxifenil)urea
(12,2 g) y la mezcla se agitó a 50ºC durante toda la noche y a 40ºC
durante 24 horas. Tras confirmar la desaparición de los materiales
de partida, el sistema de reacción se concentró a presión reducida,
se añadieron tetrahidrofurano y bicarbonato sódico acuoso saturado
y los cristales amarillos precipitados se filtraron y se secaron a
presión reducida obteniendo el compuesto del epígrafe (6,8 g). Se
añadió después éter al filtrado y los cristales amarillos
precipitados se separaron por filtración y se secaron a presión
reducida obteniendo más compuesto del epígrafe (2,0 g).
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 3,72 (3 H, s), 6,56 (1 H, d, J= 6,1 Hz), 6,88 (2 H, d, J= 8,7
Hz), 7,23 (2 H, d, J= 8,7 Hz), 7,37 (2 H, d, J= 8,7 Hz), 7,44 (1 H,
s), 7,60 (2 H, d, J= 8,7 Hz), 8,57 (1 H, s), 8,67 (1 H, d, J= 6,1
Hz), 8,70 (1 H, s), 8,82 (1 H, s).
Ejemplo
88
Se disolvió
4-(4-aminofenoxi)-7-(benciloxi)-6-cianoquinolina
(7,776 g, 21,2 mmol) en un disolvente mezcla de tolueno (400 ml) y
acetonitrilo (200 ml) y luego se añadió isocianato de
4-fluorofenilo (3,68 ml, 31,7 mmol) y la mezcla se
calentó hasta reflujo a 120ºC durante 1 hora. La solución de
reacción se concentró a presión reducida, el residuo se suspendió
en tetrahidrofurano (150 ml) y luego se añadió hexano (150 ml), se
llevó a cabo ultrasonidos y se separaron por filtración los
cristales precipitados y se secaron a presión reducida obteniendo
N-(4-(7-(benciloxi)-6-ciano-4-quinolil)oxifenil)-N'-(4-fluorofenil)urea
(9,81 g, 19,4 mmol, 91,9%) como cristales marrón claro. Estos se
disolvieron en ácido trifluoracético (100 ml) y tioanisol (9,13 ml,
77,7 mmol) en una atmósfera de nitrógeno y la solución se agitó a
60ºC durante 12 horas. La solución de reacción se concentró a
presión reducida y después de añadir tetrahidrofurano (50 ml) y
luego hidróxido sódico acuoso 1 N (150 ml) y agua (150 ml) al
residuo, la mezcla se agitó y se separaron por filtración los
cristales precipitados y se lavaron con agua, éter dietílico y
acetato de etilo y se secaron a 70ºC obteniendo el compuesto del
epígrafe (3,646 g, 8,36 mmol, 43,0%) como cristales amarillos.
ESI-MS negativo 413
(M-Na)^{-}
Ejemplo
89
Se calentó una mezcla del compuesto
7-benciloxi (1,1 g) obtenido en el Ejemplo 81, ácido
trifluoracético (10 ml) y tioanisol (1 ml) y se agitó en un baño de
aceite a 63-67ºC durante 16 horas. Después de
completarse la reacción, se concentró la solución de reacción, se
añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y el
sólido precipitado se separó por filtración. El sólido obtenido se
lavó con agua, éter y acetato de etilo y se secó obteniendo el
compuesto del epígrafe en una cantidad cuantitativa.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 6,54 (1 H, d, J= 5,6 Hz), 7,04-7,10
(1 H, m), 7,14-7,17 (1 H, m),
7,31-7,36 (1 H, m), 7,40 (1 H, dd, J= 2,8 Hz, J= 12
Hz), 7,44 (1 H, s), 8,10-8,16 (1 H, m), 8,27 (1 H,
t, J= 8,8 HZ), 8,67 (1 H, s), 8,68 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
8,99-9,03 (1 H, m), 9,07-9,11 (1 H,
m).
Ejemplo
90
Se disolvió
N-(4-(6-ciano-7-hidroxi-4-quinolil)oxifenil)-N'-(4-fluorofenil)urea
(400 mg, 0,9166 mmol) en dimetilformamida (5,0 ml) y luego se
añadieron
1-bromo-2-cloroetano
(0,12 ml, 1,4479 mmol) y carbonato potásico (200 mg, 1,4479 mmol) y
la mezcla se calentó y agitó a 55ºC durante 4 horas. Después de
enfriar, se añadieron tetrahidrofurano y acetato de etilo, la
mezcla se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, el disolvente se eliminó por destilación a
presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía en columna
sobre gel de sílice NH (sistema acetato de
etilo-metanol). Los cristales obtenidos se
suspendieron en éter dietílico, la suspensión se diluyó con hexano
y los cristales se separaron por filtración, se lavaron con hexano
y se secaron por succión obteniendo el compuesto del epígrafe (331
mg, 0,6941 mmol, 75,72%) como cristales amarillo
claro.
claro.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 4,07 (2 H, t, J = 5,2
Hz), 4,59 (2 H, t, J = 5,2 Hz), 6,54 (1 H, d, J = 5,6 Hz), 7,12 (2
H, t, J = 9,0 Hz), 7,24 (2 H, d, J = 9,0 Hz),
7,44-7,48 (2 H, m), 7,59 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 7,65
(1 H, s), 8,72 (1 H, s), 8,73 (1 H, d, J = 5,6 Hz), 8,78 (1 H, s),
8,82 (1 H, s).
Ejemplo
91
El compuesto del epígrafe (501 mg, 1,0247 mmol,
87,39%) se obtuvo como cristales amarillos a partir de
N-(4-(6-ciano-7-hidroxi-4-quinolil)oxifenil)-N'-(4-metoxifenil)urea
(500 mg, 1,1725 mmol), del mismo modo que en el Ejemplo 90.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,70 (3 H, s), 4,06
(2 H, t, J = 5,0 Hz), 4,59 (2 H, t, J = 5,0 Hz), 6,53 (1 H, d, J =
5,6 Hz), 6,86 (2 H, d, J = 9,2 Hz), 7,22 (2 H, d, J = 9,2 Hz), 7,35
(2 H, d, J = 9,2 Hz), 7,58 (2 H, d, J = 9,2 Hz), 7,65 (1 H, s),
8,55 (1 H, m), 8,73 (1 H, d, J = 5,6 Hz), 8,78 (1 H, m), 8,88 (1 H,
s).
Ejemplo
92
El compuesto del epígrafe (227 mg, 0,4426 mmol,
66,45%) se obtuvo como cristales amarillo claro a partir de
N-(4-(6-ciano-7-hidroxi-4-quinolil)oxifenil)-N'-(2,4-difluorofenil)urea
(300 mg, 0,6661 mmol), del mismo modo que en el Ejemplo 90.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 4,07 (2 H, t, J = 5,0
Hz), 4,59 (2 H, t, J = 5,0 Hz), 6,64 (1 H, d, J = 5,4 Hz), 7,06 (1
H, m), 7,16 (1 H, m), 7,32 (1 H, ddd, J = 2,8 Hz, 8,8 Hz, 11,6 Hz),
7,41 (1 H, dd, J = 2,8 Hz, 11,6 Hz), 7,67 (1 H, s), 7,93 (1 H, s),
8,12 (1 H, m), 8,27 (1 H, dt, J = 4,0 Hz, 9,2 Hz), 8,76 (1 H, d, J
= 5,4 Hz), 8,77 (1 H, s), 8,97-9,09 (1 H, m).
Ejemplo
93
Se suspendieron
N-(4-(6-ciano-7-hidroxi-4-quinolil)oxifenil)-N'-(4-metoxifenil)urea
(200 mg), carbonato potásico (65 mg) y
1-bromo-4-clorobutano
(81 \mul) en dimetilformamida (3 ml) y la suspensión se calentó y
agitó durante 1 hora y 50 minutos. La solución de reacción se
vertió en salmuera saturada y se extrajo con acetato de etilo.
Después de secar la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, ésta se
hizo pasar a través de sílice NH (Fuji Silysia Chemical) y se lavó
en acetato de etilo y el filtrado se concentró. El sólido obtenido
se lavó con éter y se secó obteniendo 110 mg del compuesto del
epígrafe.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 1,96-2,00 (4 H, m), 3,72 (3 H, s),
3,77-3,80 (2 H, m), 4,33-4,37 (2 H,
m), 6,53 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,88 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,23 (2 H,
d, J= 8,8 Hz), 7,38 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,60 (2 H, d, J= 8,8 Hz),
7,62 (1 H, s), 8,65 (1 H, s ancho), 8,73 (1 H, d, J= 5,2 HZ), 8,77
(1 H, s), 8,90 (1 H, s ancho).
\newpage
Ejemplo
94
El compuesto del epígrafe (310 mg) se obtuvo a
partir de
N-(4-(6-ciano-7-hidroxi-4-quinolil)oxifenil)-N'-(4-metoxifenil)urea
(500 mg) y
1-cloro-3-yodopropano
(188 \mul), por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 93.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 2,28-2,35 (2 H, m), 3,72 (3 H, s),
3,86-3,90 (2 H, m), 4,41-4,45 (2 H,
m), 6,54 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,88 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,24 (2 H,
d, J= 8,8 Hz), 7,38 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,61 (2 H, d, J= 8,8 Hz),
7,65 (1 H, s), 8,66 (1 H, s ancho), 8,74 (1 H, d, J= 5,2 HZ), 8,79
(1 H, s), 8,91 (1 H, s ancho).
Ejemplo
95
Después de disolver
4-(4-aminofenoxi)-7-(benciloxi)-6-cianoquinolina
(919 mg, 2,5 mmol) en dimetilsulfóxido (10 ml), se añadió
N-(3-(metilsulfonil)fenil)carbamato de fenilo (801 mg,
2,75 mmol) y la mezcla se calentó a 85ºC durante 2 horas. La
solución de reacción se diluyó con acetato de etilo y luego se lavó
con hidróxido sódico acuoso 1 N (10 ml), agua (20 ml x 2) y
salmuera saturada (10 ml) y se secó sobre sulfato sódico anhidro.
Después de filtrar el agente de secado, el filtrado se concentró a
presión reducida y el residuo se suspendió en acetato de etilo (30
ml), después de lo cual se añadió hexano (30 ml), se llevó a cabo la
sonicación y se separaron por filtración los cristales precipitados
y se secaron a presión reducida obteniendo el compuesto del
epígrafe (1,43 g, 2,5 mmol, cuantitativo) como cristales marrón
claro.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,18 (3 H, s), 5,44
(2 H, s), 6,53 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,24 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,37
(1 H, d, J= 8,0 Hz), 7,44 (2 H, t, J= 7,2 Hz),
7,45-7,69 (8 H, m), 8,16 (1 H, s), 8,71 (1 H, d, J=
5,2 Hz), 8,78 (1 H, s), 9,12 (1 H, s), 9,31 (1 H, s).
Ejemplo
96
El compuesto del epígrafe (1,126 g, 2,3 mmol,
92,5%) se obtuvo como cristales marrón claro a partir de
4-(4-aminofenoxi)-7-(benciloxi)-6-cianoquinolina
(919 mg, 2,5 mmol) e isocianato de fenilo (0,298 ml, 2,75 mmol),
por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 10.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 5,45 (2 H, s), 6,53
(1 H, dd, J= 1,6, 5,2 Hz), 6,96 (1 H, dd, J= 6,0, 7,2 Hz), 7,23 (2
H, d, J= 7,6 Hz), 7,27 (2 H, dd, J= 7,2, 7,6 Hz), 7,37 (1 H, d, J=
7,2 Hz), 7,42-7,47 (4 H, m), 7,54 (2 H, d, J= 8,0
Hz), 7,60 (2 H, dd, J= 1,2, 8,8 Hz), 7,70 (1 H, s), 8,71 (1 H, dd,
J= 1,6, 5,2 Hz), 8,78 (1 H, d, J= 1,2 Hz), 8,88 (1 H, s ancho),
9,02 (1 H, s ancho).
Ejemplo
97
Después de disolver
N-(4-(7-(benciloxi)-6-ciano-4-quinolil)oxifenil)-N'-(3-(metilsulfonil)fenil)urea
(1,43 g, 2,5 mmol) en ácido trifluoracético (10 ml) y tioanisol
(1,17 ml, 10 mmol) en una atmósfera de nitrógeno, se agitó la
solución a 65ºC durante 19 horas. La solución de reacción se
concentró a presión reducida y después de añadir bicarbonato sódico
acuoso al 5% (30 ml) y acetato de etilo (50 ml) al residuo obtenido
y agitar, se separaron por filtración los cristales precipitados,
se lavaron con agua y acetato de etilo y se secaron a presión
reducida. Se separó la fase orgánica del filtrado, se lavó con
salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro y luego se
concentró a presión reducida obteniendo un residuo amarillo
cristalino. Este se combinó con los cristales previos, se suspendió
en acetato de etilo (40 ml) y se sometió a sonicación y luego los
cristales se separaron por filtración, se lavaron con éter dietílico
y se secaron a 60ºC obteniendo el compuesto del epígrafe (862 mg,
1,8 mmol, 72,7%) como cristales
amarillos.
amarillos.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,18 (3 H, s), 6,43
(1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,22-7,25 (3 H, m), 7,43 (1 H,
s), 7,48-7,68 (5 H, m), 8,16 (1 H, s), 8,63 (1 H, d,
J= 5,2 Hz), 8,67 (1 H, s), 9,36 (1 H, s), 9,55 (1 H, s).
Ejemplo
98
El compuesto del epígrafe (811 mg, 1,94 mmol,
83,8%) se obtuvo como cristales amarillos a partir de
N-(4-(7-(benciloxi)-6-ciano-4-quinolil)oxifenil-N'-fenilurea
(1,126 g, 2,31 mmol), por el mismo procedimiento que en el Ejemplo
87.
\newpage
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 6,26 (1 H, d, J= 5,2
Hz), 6,96 (1 H, m), 7,18-7,29 (5 H, m), 7,45 (2 H,
d, J= 8,4 Hz), 7,57 (2 H, d, J= 8,0 Hz), 8,50-8,51
(2 H, m), 8,74 (1 H, s), 8,86 (1 H, s).
Ejemplo
99
El compuesto del epígrafe se obtuvo a partir de
4-(4-amino-3-fluorofenoxi)-6-ciano-7-(2-metoxietoxi)quinolina
e isocianato de fenilo, del mismo modo que en el Ejemplo 10.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 3,38 (3 H, s), 3,78-3,81 (2 H, m),
4,42-4,45 (2 H, m), 6,64 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,00
(1 H, t, J= 7,2 Hz), 7,15-7,19 (1 H, m), 7,31 (2 H,
t, J= 7,2 Hz), 7,42 (1 H, dd, J= 2,8 Hz, J= 12 Hz), 7,48 (2 H, d,
J= 7,2 Hz), 7,66 (1 H, s), 8,28 (1 H, t, J= 8,8 HZ), 8,72 (1 H, s
ancho), 8,76 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,78 (1 H, s), 9,15 (1 H, s
ancho).
Ejemplo
100
El compuesto del epígrafe se obtuvo a partir de
4-(4-amino-3-fluorofenoxi)-6-ciano-7-(2-metoxietoxi)quinolina
e isocianato de 4-fluorofenilo, del mismo modo que
en el Ejemplo 10.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 3,38 (3 H, s), 3,78-3,81 (2 H, m),
4,42-4,45 (2 H, m), 6,64 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
7,12-7,18 (3 H, m), 7,42 (1 H, dd, J= 2,8 Hz, J= 12
Hz), 7,46-7,51 (2 H, m), 7,65 (1 H, s), 8,25 (1 H,
t, J= 9,2 Hz), 8,71 (1 H, s ancho), 8,76 (1 H, d, J= 5,2 HZ), 8,77
(1 H, s), 9,18 (1 H, s ancho).
Ejemplo
101
Se obtuvo una mezcla del compuesto del epígrafes
(Ejemplo 101-A) y (Ejemplo 101-B)
(77,5 mg, 0,157 mmol, 71,4%) como cristales blancos a partir de
N-(4-(6-ciano-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil)oxifenil)carbamato
de fenilo (100 mg, 0,220 mmol), por el mismo procedimiento que en
el Ejemplo 11. La mezcla de (Ejemplo 101-A) y
(Ejemplo101-B)
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,36 (3 H, s),
3,76-3,79 (2 H, m), 4,40-4,43 (2 H,
m), 6,53 (1 H, d, J= 5,6 Hz), 6,99-7,62 (6 H, m),
7,82 (2/5 H, s), 7,91 (3/5 H, s), 8,08 (3/5 H, s), 8,13 (2/5 H, s),
8,59-8,79 (5 H, m), 12,26 (3/5 H, s), 12,29 (2/5 H,
s).
Ejemplo
102
El compuesto del epígrafe (104,2 mg, 0,204 mmol,
93,0%) se obtuvo como cristales blancos a partir de
N-(4-(6-ciano-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil)oxifenil)carbamato
de fenilo (100 mg, 0,220 mmol), por el mismo procedimiento que en
el Ejemplo 11.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,36 (3 H, s),
3,76-3,79 (2 H, m), 4,40-4,43 (2 H,
m), 6,52 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,81 (2 H, s), 7,22 (2 H, d, J= 8,0
Hz), 7,31 (1 H, s), 7,58 (2 H, d, J= 8,0 Hz), 7,62 (1 H, s), 8,53
(1 H, s), 8,71-8,76 (3 H, m), 10,41 (1 H, s), 10,50
(1 H, s).
Ejemplo
103
El compuesto del epígrafe (101 mg, 0,197 mmol,
89,9%) se obtuvo como cristales grises a partir de
N-(4-(6-ciano-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil)oxifenil)carbamato
de fenilo (100 mg, 0,220 mmol), por el mismo procedimiento que en
el Ejemplo 11.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,37 (3 H, s),
3,76-3,39 (2 H, m), 4,40-4,43 (2 H,
m), 6,52 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,91 (1 H, dd, J= 2,0, 8,8 Hz), 7,17
(1 H, d, J= 8,4 Hz), 7,24 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,48 (1 H, s), 7,59
(2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,62 (1 H, s), 8,71-8,77 (3 H,
m), 8,81 (1 H, s), 11,53 (1 H, s).
\newpage
Ejemplo
104
El compuesto del epígrafe (111 mg, 0,217 mmol,
98,8%) se obtuvo como cristales grises a partir de
N-(4-(6-ciano-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil)oxifenil)carbamato
de fenilo (100 mg, 0,220 mmol), por el mismo procedimiento que en
el Ejemplo 11.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,37 (3 H, s),
3,76-3,79 (2 H, m), 4,40-4,43 (2 H,
m), 6,52 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,99 (1 H, d, J= 8,4 Hz), 7,07 (1 H,
dd, J= 2,0, 8,4 Hz), 7,24 (2 H, d, J= 8,8 Hz),
7,56-7,63 (4 H, m), 8,72 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,74
(1 H, s), 8,76 (1 H, s), 8,82 (1 H, s), 11,46 (1 H, s).
Ejemplo
105
El compuesto del epígrafe (69 mg, 0,135 mmol,
61,7%) se obtuvo como cristales grises a partir de
N-(4-(6-ciano-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil)oxifenil)carbamato
de fenilo (100 mg, 0,220 mmol), por el mismo procedimiento que en
el Ejemplo 11.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,36 (3 H, s), 3,45
(2 H, s), 3,76-3,79 (2 H, s),
4,40-4,43 (2 H, m), 6,51 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,72
(1 H, d, J= 8,4 Hz), 7,17 (1 H, dd, J= 2,0, 8,4 Hz), 7,22 (2 H, d,
J= 8,8 Hz), 7,37 (1 H, s), 7,58 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,62 (1 H, s),
8,49 (1 H, s), 8,71 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,74 (1 H, s), 8,75 (1 H,
s), 10,23 (1 H, s).
Ejemplo
106
El compuesto del epígrafe (64 mg, 0,135 mmol,
54,2%) se obtuvo como cristales amarillo claro a partir de
6-ciano-4-(4-((4-fluoroanilino)carbonil)aminofenoxi)-7-quinolinolato
sódico (109 mg, 0,250 mmol), por el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 7.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,97 (2 H, t, J= 6,0
Hz), 3,63 (2 H, m), 4,34 (2 H, t, J= 6,0 Hz), 4,63 (1 H, t, J= 5,2
Hz), 6,51 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,11 (2 H, t, J= 8,8 Hz), 7,23 (2 H,
d, J= 8,8 Hz), 7,44-7,47 (2 H, m),
7,57-7,60 (3 H, m), 8,70-8,75 (3 H,
m), 8,82 (1 H, s).
Ejemplo
107
El compuesto del epígrafe (37 mg, 0,074 mmol,
29,5%) se obtuvo como cristales marrón claro a partir de
6-ciano-4-(4-((4-fluoroanilino)carbonil)aminofenoxi)-7-quinolinolato
sódico (109 mg, 0,250 mmol), por el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 7.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
2,08-2,12 (5 H, m), 2,69 (2 H, t, J= 7,2 Hz), 4,36
(2 H, t, J= 6,0 Hz), 6,52 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,11 (2 H, t, J= 8,8
Hz), 7,23 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,44-7,48 (2 H, m),
7,57-7,60 (3 H, m), 8,71-8,76 (3 H,
m), 8,82 (1 H, s).
Ejemplo
108
El compuesto del epígrafe (70 mg, 0,131 mmol,
52,4%) se obtuvo como cristales marrón claro a partir de
6-ciano-4-(4-((4-fluoroanilino)carbonil)aminofenoxi)-7-quinolinolato
sódico (109 mg, 0,250 mmol), por el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 7.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,27 (2 H, m), 3,04
(3 H, s), 3,21-3,37 (2 H, m), 4,41 (2 H, t, J= 6,4
Hz), 6,53 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,11 (2 H, t, J= 8,8 Hz), 7,23 (2 H,
d, J= 8,8 Hz), 7,44-7,48 (2 H, m),
7,57-7,61 (3 H, m), 8,71-8,73 (2 H,
m), 8,77 (1 H, s), 8,82 (1 H, s).
Ejemplo
109
El compuesto del epígrafe (11,2 mg, 0,021 mmol,
8,3%) se obtuvo como cristales amarillo claro a partir de
6-ciano-4-(4-((4-fluoroanilino)carbonil)aminofenoxi)-7-quinolinolato
sódico (109 mg, 0,250 mmol), por el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 7.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,93 (2 H, m), 2,03
(2 H, t, J= 6,0 Hz), 2,19 (2 H, t, J= 8,0 Hz),
3,37-3,42 (4 H, m), 4,27 (2 H, t, J= 6,0 Hz), 6,51
(1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,11 (2 H, t, J= 8,8 Hz), 7,23 (2 H, d, J= 8,8
Hz), 7,44-7,48 (2 H, m), 7,55 (1 H, s), 7,58 (2 H,
d, J= 8,8 Hz), 8,70-8,73 (2 H, m), 8,75 (1 H, s),
8,82 (1 H, s).
Ejemplo
110
El compuesto del epígrafe (416 mg, 0,692 mmol,
69,2%) se obtuvo como cristales amarillo claro a partir de
6-ciano-4-(4-((4-fluoroanilino)carbonil)aminofenoxi)-7-quinolinolato
sódico (436 mg, 1,00 mmol), por el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 7.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,17 (2 H, t, J= 5,6
Hz), 3,84 (2 H, t, J= 6,4 Hz), 4,32 (2 H, t, J= 6,0 Hz), 6,51 (1 H,
d, J= 5,2 Hz), 7,11 (2 H, t, J= 8,8 Hz), 7,23 (2 H, d, J= 9,2 Hz),
7,44-7,48 (2 H, m), 7,52 (1 H, s), 7,58 (2 H, d, J=
8,8 Hz), 7,78-7,84 (4 H, m),
8,69-8,73 (3 H, m), 8,82 (1 H, s).
Ejemplo
111
El compuesto del epígrafe (73 mg, 0,129 mmol,
51,3%) se obtuvo como cristales marrón claro a partir de
6-ciano-4-(3-fluoro-4-((4-fluoroanilino)carbonil)aminofenoxi)-7-quinolinolato
sódico (114 mg, 0,25 mmol), por el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 7.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,02 (2 H, t, J= 6,4
Hz), 2,91 (3 H, s), 3,20 (2 H, c, J= 6,4 Hz), 4,34 (2 H, t, J= 6,4
Hz), 6,62 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,12-7,38 (4 H, m),
7,40 (1 H, dd, J= 2,8, 11,6 Hz), 7,44-7,48 (2 H,
m), 7,61 (1 H, s), 8,24 (1 H, t, J= 9,2 Hz), 8,62 (1 H, d, J= 2,0
Hz), 8,74 (1 H, s), 8,75 (1 H, s), 9,09 (1 H, s).
Ejemplo
112
Se disolvió la
N-(4-(6-ciano-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil)oxifenil)-N'-(4-fluorofenil)urea
(360 mg, 0,762 mmol) obtenida en el Ejemplo 10 en dimetilsulfóxido
(4,5 ml) y luego se añadió hidróxido sódico acuoso 5 N (1,5 ml) y
la mezcla se calentó a 80ºC mientras se agitaba durante 60 minutos.
La solución de reacción se enfrió en un baño de
hielo-agua, se añadió ácido clorhídrico 2 N (3,75
ml) para la neutralización y luego se diluyó la mezcla con agua (21
ml) y los cristales brutos precipitados se separaron por filtración.
Estos se suspendieron en etanol (20 ml) y se sometieron a
sonicación y, tras filtrar los cristales se secaron a presión
reducida obteniendo el compuesto del epígrafe (214 mg, 0,436 mmol,
57,3%) como cristales grises.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,34 (3 H, s),
3,78-3,81 (2 H, m), 4,38-4,41 (2 H,
m), 6,46 (1 H, d, J= 5,6 Hz), 7,11 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,23 (2 H,
d, J= 8,4 Hz), 7,46 (2 H, m), 7,54 (1 H, s), 7,58 (2 H, d, J= 8,8
Hz), 7,80 (1 H, s), 7,82 (1 H, s), 8,64 (1 H, d, J= 5,6 Hz), 8,75 (1
H, s), 8,78 (1 H, s), 8,83 (1 H, s).
Ejemplo
113
El compuesto del epígrafe (181 mg, 0,377 mmol,
42,6%) se obtuvo como cristales grises a partir de la
N-(4-(6-ciano-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil)oxifenil)-N'-(1,3-tiazol-2-il)urea
(409 mg, 0,886 mmol) obtenida en el Ejemplo 12, por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 112.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,35 (3 H, s),
3,78-3,81 (2 H, m), 4,39-4,42 (2 H,
m), 6,47 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,11 (1 H, s ancho), 7,26 (2 H, d, J=
8,8 Hz), 7,37 (1 H, d, J= 3,2 Hz), 7,55 (1 H, s), 7,62 (2 H, d, J=
8,8 Hz), 7,80 (1 H, s), 7,82 (1 H, s), 8,65 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
8,78 (1 H, s), 9,10 (1 H, s).
Ejemplo
114
El compuesto del epígrafe (21 mg, 0,043 mmol,
19,1%) se obtuvo como cristales marrón a partir de la
N-(4-(6-ciano-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil)oxi-2-fluorofenil)-N'-fenilurea
(106 mg, 0,224 mmol) obtenida en el Ejemplo 99, por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 112.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,35 (3 H, s),
3,78-3,81 (2 H, m), 4,39-4,42 (2 H,
m), 6,55 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,98 (1 H, t, J= 7,6 Hz), 7,13 (1 H,
d, J= 8,4 Hz), 7,29 (2 H, t, J= 7,6 Hz), 7,39 (1 H, dd, J= 2,4,
12,0 Hz), 7,45 (2 H, d, J= 8,4 Hz), 7,56 (1 H, s), 7,82 (2 H, s
ancho), 8,25 (1 H, m), 8,63 (1 H, s), 8,67 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
8,76 (1 H, s), 9,06 (1 H, s).
Ejemplo
115
El compuesto del epígrafe (201 mg, 0,450 mmol,
49,2%) se obtuvo como cristales grises a partir de la
N-(4-(6-ciano-7-metoxi-4-quinolil)oxifenil)-N'-(4-fluorofenil)urea
(391 mg, 0,913 mmol) obtenida en el Ejemplo 39, por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 112.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 4,02 (3 H, s), 6,53
(1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,11 (2 H, t, J= 8,8 Hz), 7,24 (2 H, d, J= 8,8
Hz), 7,44-7,48 (2 H, m), 7,51 (1 H, s), 7,59 (2 H,
d, J= 8,8 Hz), 7,75 (1 H, s), 7,87 (1 H, s),
8,68-8,70 (2 H, m), 8,85 (1 H, s), 8,95 (1 H,
s).
Ejemplo
116
El compuesto del epígrafe (71 mg, 0,163 mmol,
45,4%) se obtuvo como cristales marrón claro a partir de la
N-(4-(6-ciano-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil)oxifenil)-N'-ciclopropilurea
(150 mg, 0,358 mmol) obtenida en el Ejemplo 23, por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 112.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
0,40-0,44 (2 H, m), 0,62-0,66 (2 H,
m), 2,43-2,48 (1 H, m), 3,36 (3 H, s),
3,80-3,83 (2 H, m), 4,40-4,43 (2 H,
m), 6,43-6,46 (2 H, m), 7,18 (2 H, d, J= 8,8 Hz),
7,53-7,67 (3 H, m), 7,81 (1 H, s), 7,83 (1 H, s),
8,46 (1 H, s), 8,65 (1 H, d, J= 5,6 Hz), 8,79 (1 H, s).
Ejemplo
117
El compuesto del epígrafe (390 mg, 0,934 mmol,
93,4%) se obtuvo como cristales blancos a partir de
4-(4-aminofenoxi)-6-ciano-7-metoxiquinolina
(291 mg, 1,0 mmol) y
2-fenoxicarbamoilamino-1,3-tiazol
(264 mg, 1,2 mmol), por el mismo procedimiento que en el Ejemplo
36.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 4,05 (3 H, s), 6,52
(1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,11 (1 H, ancho), 7,27 (2 H, d, J= 8,8 Hz),
7,37 (1 H, d, J= 3,2 Hz), 7,59 (1 H, s), 7,62 (2 H, d, J= 8,8 Hz),
8,72 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,77 (1 H, s), 9,12 (1 H, s).
Ejemplo
118
El compuesto del epígrafe (195 mg, 0,448 mmol,
52,8%) se obtuvo como cristales grises a partir de la
N-4-((6-ciano-7-metoxi-4-quinolil)
oxi)fenil-N'-(1,3-tiazol-2-il)urea
(354 mg, 0,848 mmol) obtenida en el Ejemplo 117, por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 112.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 4,02 (3 H, s), 6,47
(1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,10 (1 H, ancho), 7,25 (2 H, d, J= 8,8 Hz),
7,36 (1 H, d, J= 3,6 Hz), 7,50 (1 H, s), 7,62 (2 H, d, J= 8,8 Hz),
7,73 (1 H, s), 7,85 (1 H, s), 8,64 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,67 (1 H,
s), 9,45 (1 H, s).
Ejemplo
119
El compuesto del epígrafe (36 mg, 0,448 mmol,
29,4%) se obtuvo como cristales rosa claro a partir de la
N-(4-(6-ciano-7-metoxi-4-quinolil)oxi-2-fluorofenil)-N'-(2,4-difluorofenil)urea
(118 mg, 0,254 mmol) obtenida en el Ejemplo 61, por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 112.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 4,02 (3 H, s), 6,56
(1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,06 (1 H, m), 7,12 (1 H, m), 7,33 (1 H, m),
7,39 (1 H, dd, J= 2,8, 11,6 Hz), 7,51 (1 H, s), 7,73 (1 H, s), 7,84
(1 H, s), 8,11 (1 H, m), 8,25 (1 H, t, J= 9,2 Hz), 8,65 (1 H, s),
8,66 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,99 (1 H, s), 9,06 (1 H, s).
Ejemplo
120
El compuesto del epígrafe (293 mg, 0,783 mmol,
59,8%) se obtuvo como cristales blancos a partir de
4-(4-aminofenoxi)-6-ciano-7-metoxiquinolina
(381 mg, 1,308 mmol), por el mismo procedimiento que en el Ejemplo
36.
\newpage
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
0,40-0,44 (2 H, m), 0,62-0,67 (2 H,
m), 2,53-2,58 (1 H, m), 4,07 (3 H, m), 6,44 (1 H,
d, J= 2,0 Hz), 6,51 (1 H, d, J= 5,6 Hz), 7,19 (2 H, d, J= 8,8 Hz),
7,56 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,60 (1 H, s), 8,48 (1 H, s), 8,73 (1 H,
d, J= 5,6 Hz), 8,77 (1 H, s).
Ejemplo
121
El compuesto del epígrafe (79 mg, 0,201 mmol,
26,9%) se obtuvo como cristales grises a partir de la
N-4-((6-ciano-7-metoxi-4-quinolil)oxi)fenil-N'-ciclopropilurea
(279 mg, 0,745 mmol) obtenida en el Ejemplo 120, por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 112.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
0,40-0,43 (2 H, m), 0,62-0,64 (2 H,
m), 2,42-2,45 (1 H, m), 4,02 (3 H, s),
6,42-6,44 (2 H, m), 7,16 (2 H, d, J= 8,0 Hz), 7,49
(1 H, s), 7,53 (2 H, d, J= 8,0 Hz), 7,72 (1 H, s), 7,84 (1 H, s),
8,45 (1 H, s), 8,63 (1 H, d, J= 5,6 Hz), 8,67 (1 H, s).
Ejemplo
127
Después de disolver sal sódica de
6-ciano-4-(4-(4-fluoroanilinocarbonil)amino-3-fluorofenoxi)quinolin-7-ol
(222 mg), carbonato potásico (162 mg) y clorhidrato de
3-clorometil-1-metilpiperidina
(86 mg) en dimetilformamida (1,7 ml) y agitar la mezcla durante la
noche a 70-80ºC, se añadió agua y se realizó la
extracción con un disolvente mezcla de tetrahidrofurano y acetato
de etilo antes de concentrar a presión reducida y purificar el
residuo con sílice NH (Fuji Silysia Chemical). El sólido obtenido
se lavó con éter y se secó obteniendo el compuesto del epígrafe (10
mg).
Espectro MS: 544 (M+1)
Espectro de RMN de ^{1}H:
(DMSO-d_{6}) 1,30-2,70 (12 H, m),
4,17 (2 H, d, J= 6,7 Hz), 6,61 (1 H, d, J= 5,0 Hz),
7,06-7,18 (3 H, m), 7,36-7,50 (3 H,
m), 7,60 (1 H, s,), 8,20-8,28 (1 H, m), 8,63 (1 H,
s,), 8,74 (1 H, d, J= 5,0 Hz), 8,75 (1 H, s,), 9,10 (1 H, s,)
Ejemplo
129
(Referencia)
Se agitaron
6-((6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi)-3-piridilamina
(59,5 mg, 200 mmol) e isocianato de fenilo (26,2 mg, 220 mmol) en
N,N-dimetilformamida (1 ml) a temperatura ambiente
durante 18 horas. Después de diluir la solución de reacción con
acetato de etilo, ésta se lavó con agua y salmuera saturada, la fase
orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se separó el
agente de secado por filtración y el filtrado se separó por
destilación a presión reducida. El producto bruto obtenido se
suspendió en acetato de etilo, se diluyó la suspensión con hexano y
los cristales se separaron por filtración y se lavaron con acetato
de etilo y luego se secaron por soplado obteniendo el compuesto del
epígrafe (68 mg, 163 mmol, 82%) como cristales incoloros.
Espectro de RMN de ^{1}H:
(DMSO-d_{6}) 3,90 (3 H, s), 3,95 (3 H, s), 6,55 (1
H, d, J = 5,2 Hz), 6,96-7,02 (1 H, m),
7,26-7,32 (3 H, m), 7,40 (1 H, s), 7,41 (1 H, s),
7,47 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 8,14 (1 H, dd, J = 2,8, 8,8 Hz), 8,35 (1
H, d, J = 2,8 Hz), 8,55 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 8,89 (1 H, s), 8,99 (1
H, s).
Los intermedios se sintetizaron de la siguiente
forma.
Ejemplo de producción
129-1
Se calentaron
6,7-dimetoxi-1,4-dihidro-4-quinolinona
(4,10 g, 20,0 mmol),
2-bromo-5-nitropiridina
(4,46 g, 22,0 mmol) y carbonato potásico (5,53 g, 40,0 mmol) y se
agitaron a 70ºC durante 3 horas en
N,N-dimetilformamida (20 ml). La solución de
reacción se diluyó con acetato de etilo, se separó por filtración la
porción insoluble y después de lavar con agua y salmuera saturada y
secar la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, se separó
el agente de secado por filtración y el filtrado se separó por
destilación a presión reducida. El producto bruto obtenido se
sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
acetato de etilo) y la fracción que contenía la sustancia deseada
se concentró, se suspendió en acetato de etilo y se diluyó con
hexano, después de lo cual los cristales se separaron por
filtración, se lavaron con hexano y luego se secaron por soplado
obteniendo el compuesto del epígrafe (2,23 g, 6,81 mmol, 34%) como
cristales amarillos.
Espectro de RMN de ^{1}H: (CDCl_{3}) 3,95 (3
H, s), 4,06 (3 H, s), 7,07 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 7,16 (1 H, s),
7,26 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,49 (1 H, s), 8,60 (1 H, dd, J = 2,8,
8,8 Hz), 8,74 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 9,08 (1 H, d, J = 2,8 Hz).
Ejemplo de producción
129-2
Se calentaron
6,7-dimetoxi-4-((5-nitro-2-piridil)oxi)quinolina
(654 mg, 2,00 mmol), hierro en polvo (559 mg, 10,0 mmol) y cloruro
amónico (1,07 g, 20,0 mmol) y se agitaron en etanol (20
ml)-agua (5 ml) a 80ºC durante 20 minutos. Después
de completarse la reacción, la mezcla de reacción se filtró con
celite y se lavó en acetato de etilo. Después de lavar la fase
orgánica con agua y salmuera saturada y secar sobre sulfato de
magnesio anhidro, el agente de secado se separó por filtración y el
filtrado se separó por destilación a presión reducida. El producto
bruto obtenido se suspendió en acetato de etilo, se diluyó la
suspensión con y los cristales se separaron por filtración y se
lavaron con acetato de etilo y luego se secaron por soplado
obteniendo el compuesto del epígrafe (380 mg, 1,28 mmol, 64%) como
cristales amarillo claro.
Espectro de RMN de ^{1}H: (CDCl_{3}) 3,73 (2
H, s), 4,02 (3 H, s), 4,04 (3 H, s), 6,61 (1 H, d, J = 5,2 Hz),
6,96 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,18 (1 H, dd, J = 2,8, 8,8 Hz), 7,41 (1
H, s), 7,53 (1 H, s), 7,85 (1 H, d, J = 2,8 Hz), 8,54 (1 H, d, J =
5,2 Hz).
Ejemplo
131
(Referencia)
Se agitaron en dimetilsulfóxido (1 ml) a 85ºC
durante 1 hora la
6-((6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi)-3-piridinamina
(89,1 mg, 300 mmol) obtenida en el Ejemplo 129 y
N-(2-tiazolil)carbamato de fenilo (79,3 mg,
360 mmol). Después de diluir la solución de reacción con acetato de
etilo, ésta se lavó con agua y salmuera saturada, la fase orgánica
se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se separó el agente de
secado por filtración y el filtrado se separó por destilación a
presión reducida. El producto bruto obtenido se suspendió en acetato
de etilo, se diluyó la suspensión con hexano y los cristales se
separaron por filtración y se lavaron con acetato de etilo y luego
se secaron por soplado obteniendo el compuesto del epígrafe (88 mg,
208 mmol, 69%) como cristales incoloros.
Espectro de RMN de ^{1}H:
(DMSO-d_{6}) 3,89 (3 H, s), 3,95 (3 H, s), 6,81 (1
H, d, J = 5,2 Hz), 7,12 (1 H, d, J = 3,6 Hz), 7,31 (1 H, d, J = 8,8
Hz), 7,36-7,40 (2 H, m), 7,42 (1 H, s), 8,18 (1 H,
dd, J = 2,8, 8,8 Hz), 8,37 (1 H, d, J = 2,8 Hz), 8,56 (1 H, d, J =
5,2 Hz), 9,30 (1 H, s).
Ejemplo
132
El compuesto del epígrafe (59 mg, 137 mmol, 78%)
se obtuvo como cristales incoloros a partir de
4-((5-amino-2-piridil)oxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida
(55,0 mg, 177 mmol), por el mismo procedimiento que en el Ejemplo
129.
Espectro de RMN de ^{1}H:
(DMSO-d_{6}) 4,04 (3 H, s), 6,86 (1 H, d, J = 5,2
Hz), 6,96-7,02 (1 H, m), 7,26-7,34
(3 H, m), 7,47 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 7,54 (1 H, s), 7,74 (1 H, s),
7,86 (1 H, s), 8,15 (1 H, dd, J = 2,8, 8,8 Hz), 8,36 (1 H, d, J =
2,8 Hz), 8,55 (1 H, s), 8,75 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 8,90 (1 H, s),
9,01 (1 H, s).
Los intermedios se sintetizaron de la siguiente
forma.
Ejemplo de producción
132-1
El compuesto del epígrafe (93,0 mg, 273 mmol,
5%) se obtuvo como cristales amarillos a partir de
7-metoxi-4-oxo-1,4-hidroxi-6-quinolincarboxamida
(1,09 g, 5,00 mmol) obtenida por hidrólisis de la
7-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-6-quinolincarboxamida
descrita en el documento WO98/13350, por el mismo procedimiento que
en el Ejemplo 129.
Espectro de RMN de ^{1}H: (CDCl_{3}) 4,15 (3
H, s), 5,92 (1 H, s), 7,21 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 7,35 (1 H, d, J =
9,2 Hz), 7,63 (1 H, s), 7,79 (1 H, s), 8,62 (1 H, dd, J = 2,8, 8,8
Hz), 8,94 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 8,96 (1 H, s), 9,02 (1 H, d, J =
5,2 Hz).
Ejemplo de producción
132-2
Se calentaron
7-metoxi-4-((5-nitro-2-piridil)oxi)-6-quinolincarboxamida
(93,0 mg, 273 mmol), polvo de hierro (76,0 mg, 1,36 mmol) y cloruro
amónico (146 mg, 2,73 mmol) y se agitaron en etanol (4
ml)-agua (1 ml) a 80ºC durante 20 minutos. Después
de completarse la reacción, la mezcla de reacción se filtró con
celite y se lavó en un disolvente mezcla de acetato de
etilo-tetrahidrofurano. Después de lavar la fase
orgánica con agua y salmuera saturada y secar sobre sulfato de
magnesio anhidro, el agente de secado se separó por filtración y el
filtrado se separó por destilación a presión reducida. El producto
bruto obtenido se sometió a cromatografía en columna sobre gel de
sílice (eluyente - acetato de etilo:metanol = 20:1) y la fracción
que contenía la sustancia deseada se concentró, se suspendió en
acetato de etilo y se diluyó con hexano, después de lo cual los
cristales se separaron por filtración, se lavaron con hexano y luego
se secaron por soplado obteniendo el compuesto del epígrafe (61,0
mg, 197 mmol, 72%) como cristales amarillos.
Espectro de RMN de ^{1}H:
(DMSO-d_{6}) 4,03 (3 H, s), 6,60 (1 H, d, J = 5,4
Hz), 7,04 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,18 (1 H, dd, J = 2,6, 8,4 Hz),
7,50 (1 H, s), 7,68 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,73 (1 H, s), 7,86 (1 H,
s), 8,61 (1 H, s), 8,67 (1 H, d, J = 5,4 Hz).
Ejemplo
133
El compuesto del epígrafe (67 mg) se obtuvo a
partir de sal sódica de
6-ciano-4-{4-[4-fluoroanilinocarbonil]amino-3-fluorofenoxi}quinolin-7-ol
(100 mg) del mismo modo que en el Ejemplo 7.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 2,24-2,32 (2 H, m), 3,05 (3 H, s),
3,30-3,35 (2 H, m), 4,42 (2 H, t, J= 6 Hz), 6,63 (1
H, d, J= 5,6 Hz), 7,11-7,15 (3 H, m), 7,40 (1 H, dd,
J= 2,8 Hz, J= 8,0 Hz), 7,44-7,48 (2 H, m), 7,63 (1
H, s), 8,21-8,26 (1 H, m), 8,64 (1 H, ancho), 8,75
(1 H, d, J= 5,6 Hz), 8,77 (1 H, s), 9,10 (1 H, ancho).
Ejemplo
134
El compuesto del epígrafe (30 mg) se obtuvo a
partir de sal sódica de
6-ciano-4-{4-[4-fluoroanilinocarbonil]amino-3-fluorofenoxi}quinolin-7-ol
(100 mg), del mismo modo que en el Ejemplo 7.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 2,09 (3 H, s), 2,06-2,14 (2 H, m),
2,67 (2 H, t, J= 7,2 Hz), 4,37 (2 H, t, J= 6 Hz), 6,62 (1 H, d, J=
5,2 Hz), 7,10-7,15 (3 H, m), 7,39 (1 H, dd, J= 2,8
Hz, J= 7,6 Hz), 7,44-7,48 (2 H, m), 7,60 (1 H, s),
8,21-8,26 (1 H, m), 8,65 (1 H, ancho), 8,74 (1 H, d,
J= 5,2 Hz), 8,75 (1 H, s), 9,12 (1 H, d ancho, J= 3,2 Hz).
Ejemplo
135
El compuesto del epígrafe (850 mg) se obtuvo a
partir de sal sódica de
6-ciano-4-{4-[4-fluoroanilinocarbonil]amino-3-fluorofenoxi}quinolin-7-ol
(1,0 g), del mismo modo que en el Ejemplo 7.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 1,17 (3 H, t, J= 7,2 Hz), 2,05-2,13
(2 H, m), 2,53 (2 H, t, J= 7,2 Hz), 4,07 (2 H, c, J= 7,2 Hz), 4,31
(2 H, t, J= 6,4 Hz), 6,61 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
7,10-7,15 (3 H, m), 7,40 (1 H, dd, J= 2,8 Hz, J=
7,6 Hz), 7,44-7,48 (2 H, m), 7,60 (1 H, s),
8,22-8,27 (1H m), 8,64 (1 H, ancho), 8,74 (1 H, d,
J= 5,2 Hz), 8,74 (1 H, s), 9,10 (1 H, ancho).
Ejemplo
136
Se disolvió
N-(4-(6-ciano-7-(3-(etoxicarbonil)propoxi)-4-quinolil)oxi-2-fluorofenil)-N'-(4-fluorofenil)urea
(800 mg) en metanol (45 ml), se añadió NaOH acuoso 2 N (15 ml) y la
mezcla se calentó y agitó durante 40 minutos a 80ºC. Después de
completarse la reacción, la solución de reacción se vertió en agua
helada y se neutralizó con HCl 1 N y el sólido precipitado se
separó por filtración. El sólido obtenido se lavó con agua y se secó
obteniendo 230 mg del compuesto del epígrafe.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 2,01-2,08 (2 H, m), 2,46 (2 H, t, J=
7,6 Hz), 4,30 (2 H, t, J= 6,4 Hz), 6,61 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
7,10-7,15 (3 H, m), 7,39 (1 H, dd, J= 2,8 Hz, J= 8,0
Hz), 7,44-7,48 (2 H, m), 7,59 (1 H, s),
8,21-8,26 (1 H, m), 8,66 (1 H, ancho), 8,73 (1 H, d,
J= 5,2 Hz), 8,74 (1 H, s), 9,13 (1 H, ancho).
Ejemplo
137
Se disolvió
N-(4-(6-ciano-7-(3-carboxipropoxi)-4-quinolil)oxi-2-fluorofenil)-N'-(4-fluorofenil)urea
(100 mg) en dimetilformamida (3 ml) y luego se añadieron
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida
(44 mg) y
1-hidroxi-1H-benzotriazol
(35 mg) con agitación en hielo y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 30 minutos. Se añadió entonces ciclopropilamina
(16 \mul) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18
horas. Después de completarse la reacción, la solución de reacción
se vertió en hidróxido sódico acuoso 1 N y se extrajo con acetato de
etilo y la fase orgánica obtenida se lavó con salmuera saturada y
se secó sobre sulfato de magnesio. La fase orgánica se concentró y
el sólido obtenido se lavó con éter y una pequeña cantidad de
acetato de etilo obteniendo 38 mg del compuesto del epígrafe.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 0,34-0,38 (2 H, m),
0,54-0,59 (2 H, m), 1,99-2,06 (2 H,
m), 2,25 (2 H, t, J= 7,2 Hz), 2,56-2,63 (1 H, m),
4,27 (2 H, t, J= 6,4 Hz), 6,60 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
7,10-7,15 (3 H, m), 7,39 (1 H, dd, J= 2,8 Hz, J=
8,0 Hz), 7,44-7,49 (2 H, m), 7,59 (1 H, s), 7,95 (1
H, d ancho, J= 3,6 Hz), 8,21-8,25 (1 H, m), 8,67 (1
H, ancho), 8,73 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,74 (1 H, s), 9,15 (1 H,
ancho).
Ejemplo
138
El compuesto del epígrafe (33 mg) se obtuvo a
partir de
N-(4-(6-ciano-7-(3-carboxipropoxi)-4-quinolil)oxi-2-fluorofenil)-N'-(4-fluorofenil)urea
(100 mg) por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 137.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 1,38-1,60 (6 H, m),
2,01-2,09 (2 H, m), 2,53 (2 H, t, J= 7,2 Hz),
3,39-3,46 (4 H, m), 4,31 (2 H, t, J= 6,0 Hz), 6,61
(1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,10-7,15 (3 H, m), 7,40 (1 H,
dd, J= 2,4 Hz, J= 8,0 Hz), 7,43-7,49 (2 H, m), 7,61
(1 H, s), 8,20-8,27 (1 H, m), 8,70 (1 H, ancho),
8,73 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,74 (1 H, s), 9,17 (1 H, ancho).
Ejemplo
139
El compuesto del epígrafe (35 mg) se obtuvo a
partir de sal sódica de
6-ciano-4-{4-[4-fluoroanilinocarbonil]amino-3-fluorofenoxi}quinolin-7-ol
(100 mg), del mismo modo que en el Ejemplo 7.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 2,19-2,27 (2 H, m), 2,80 (6 H, s),
3,26-3,31 (2 H, m), 4,41 (2 H, t, J= 6,4 Hz), 6,63
(1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,10-7,16 (3 H, m), 7,40 (1 H,
dd, J= 2,8 Hz, J= 7,6 Hz), 7,44-7,49 (2 H, m),
7,61(1 H, s), 8,21-8,27(1 H, m), 8,68
(1 H, ancho), 8,75 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,77 (1 H, s), 9,15 (1 H,
ancho).
Ejemplo
140
El compuesto del epígrafe (31 mg) se obtuvo a
partir de sal sódica de
6-ciano-4-{4-[4-fluoroanilinocarbonil]amino-3-fluorofenoxi}quinolin-7-ol
(100 mg), del mismo modo que en el Ejemplo 7.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 0,51-0,63 (4 H, m),
2,17-2,25 (2 H, m), 3,15-3,22 (1 H,
m), 3,26-3,33 (2 H, m), 4,42 (2 H, t, J= 6,0 Hz),
6,63 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,10-7,16 (3 H, m), 7,40
(1 H, dd, J= 2,8 Hz, J= 8,0 Hz), 7,44-7,48 (2 H,
m), 7,56 (1 H, d ancho, J= 2,8 Hz), 7,61 (1 H, s),
8,21-8,27 (1 H, m), 8,63-8,66 (1 H,
m), 8,75 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,77 (1 H, s),
9,11-9,13 (1 H, m).
Ejemplo
141
Se disolvieron en dimetilformamida (70 ml)
N-(4-(6-ciano-7-benciloxi-4-quinolil)oxi-2-fluorofenil)carbamato
de fenilo (6,93 g) y 2-aminotiazol (2.75 g) y luego
se añadió diisopropiletilamina (4,8 ml) y la mezcla se calentó y se
agitó a 90ºC durante 2 horas. Después de enfriar se añadió agua y se
filtró el precipitado y se lavó con acetato de etilo obteniendo
5,53 g del compuesto del epígrafe como cristales marrón claro (79%
de rendimiento).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 5,46 (2 H, s), 6,63 (1 H, d, J=5,2Hz),
7,13-7,19 (2 H, m), 7,33-7,48 (5 H,
m), 7,54 (2 H, d, J=6,8Hz), 7,72 (1 H, s), 8,21-8,27
(1 H, m), 8,73-8,78 (2 H, m)
Los intermedios se sintetizaron de la siguiente
forma.
Ejemplo de producción
141-1
Se disolvió en dimetilformamida (70 ml) y
piridina (5,9 ml) la
7-benciloxi-6-ciano-4-(3-fluoro-4-aminofenoxi)quinolina
(9,45 g) sintetizada en el Ejemplo de producción 8), y la mezcla se
enfrió hasta 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Después de añadir
clorocarbonato de fenilo (3,4 ml), la mezcla se agitó durante 2
horas. Se añadió agua a la solución de reacción y los cristales
precipitados se filtraron y se trituraron en tetrahidrofurano y
tolueno, obteniendo 6,93 g del compuesto del epígrafe como
cristales marrón claro (56% de rendimiento).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 5,36
(2 H, s), 6,53 (1 H, d, J=5,3), 6,98-7,05 (2 H, m),
7,17-7,47 (9 H, m), 7,51-7,58 (3 H,
m), 8,67-8,71 (2 H, m)
Ejemplo
142
Se disolvió
N-(4-(6-ciano-7-hidroxiquinolil)oxi-2-fluorofenil)-N'-(2-tiazolil)urea
(150 mg) en dimetilformamida (3 ml) y luego se añadieron carbonato
potásico (150 mg) y
1-cloro-3-(morfolin-4-il)propano
(70 mg) y la mezcla se calentó y se agitó a 60ºC durante 2 horas.
Después de enfriar, se añadió agua, se llevó a cabo la extracción
con acetato de etilo, se lavó la fase orgánica con salmuera saturada
y se secó sobre sulfato sódico anhidro, y se eliminó el disolvente
por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en columna NH (sistema de acetato de
etilo-metanol) obteniendo el compuesto del epígrafe
(20 mg).
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
1,94-2,04 (2 H, m), 2,34-2,52 (6 H,
m), 3,54-3,61 (4 H, m), 4,34 (2 H, t, J=6,2Hz),
6,61 (1 H, d, J=5,6Hz), 7,12-7,20 (2 H, m),
7,37-7,47 (2 H, m), 7,61 (1 H, s),
8,21-8,27 (1 H, m), 8,73-8,76 (2 H,
m)
Los intermedios se sintetizaron del siguiente
modo.
Ejemplo de producción
142-1
Se disolvió la
N-(4-(7-benciloxi-6-cianoquinolil)oxi-2-fluorofenil)-N'-(2-tiazolil)urea
(5,53 g) sintetizada en el Ejemplo 141 en TFA (55 ml) y luego se
añadió tioanisol (5,5 ml) y la mezcla se calentó y agitó a 70ºC
durante 6 horas. Después de enfriar la solución de reacción y
concentrarla a presión reducida, se añadieron bicarbonato sódico
acuoso y metanol y se filtraron los cristales precipitados. Estos se
lavaron con éter dietílico obteniendo 3,63 g del compuesto del
epígrafe (80% de rendimiento).
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 6,50 (1 H, d, J= 5,6
Hz), 7,12-7,19 (2 H, m), 7,35-7,45
(3 H, m), 8,19-8,27 (1 H, m),
8,61-8,66 (2 H, m)
Ejemplo
143
Se disolvió la
N-(4-(6-ciano-7-hidroxi-4-quinolil)oxi-2-fluorofenil)-N'-(2-tiazolil)urea
(150 mg) sintetizada en el Ejemplo 142 en dimetilformamida (2,5 ml)
y luego se añadieron carbonato potásico (150 mg) y
1-cloro-3-(dietilamino)propano
(80 mg) y la mezcla se calentó y agitó a 60ºC durante 2 horas.
Después de enfriar, se añadió agua, se realizó la extracción con
acetato de etilo, se lavó la fase orgánica con salmuera saturada y
se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se eliminó por
destilación a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice NH (sistema acetato de
etilo-metanol) obteniendo el compuesto del
epígrafe
(10 mg).
(10 mg).
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,95 (6 H, t, J= 7,0
Hz), 1,85-1,96 (2 H, m), 2,40-2,65
(6 H, m), 4,32 (2 H, t, J= 6,0 Hz), 6,62 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
7,12-7,20 (2 H, m), 7,36-7,48 (2 H,
m), 7,59 (1 H, s), 8,20-8,24 (1 H, m),
8,73-8,77 (2 H, m).
Ejemplo
144
Se añadieron a tolueno (5 ml) la
4-(4-aminofenoxi)-6-ciano-7-(2-metoxietoxi)quinolina
(100 mg) sintetizada en el Ejemplo de producción 10 y
N-(3-metilisoxazol-5-il)carbamato
de fenilo (81 mg), luego se añadió diisopropiletilamina (0,88 ml) y
la mezcla se calentó y agitó a 100ºC durante 2 horas. Después de
enfriar, los cristales precipitados se separaron por filtración y
se lavaron con un disolvente mezcla de acetato de etilo:tolueno
(1:1) obteniendo el compuesto del epígrafe (102 mg).
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,16 (3 H, s), 3,36
(3 H, s), 3,76-3,79 (2 H, m),
4,40-4,44 (2 H, m), 5,95 (1 H, s), 6,52 (1 H, d, J=
5,2 Hz), 7,26 (2 H, d, J= 9,2 Hz), 7,58-7,64 (3 H,
m), 8,71 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,76 (1 H, s), 9,04 (1 H, s
ancho).
Los intermedios se sintetizaron de la siguiente
forma.
\newpage
Ejemplo de producción
144-1
Se disolvió
5-amino-3-metilisoxazol
(1 g) adquirido de Aldrich Co. en tetrahidrofurano (40 ml) y
piridina (1,5 ml) y después de enfriar hasta 0ºC en una atmósfera
de nitrógeno, se añadió clorocarbonato de fenilo (1,4 ml) y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se añadió
agua, se realizó la extracción dos veces con acetato de etilo y
luego se reunieron las fases orgánicas, se lavaron con agua y
salmuera saturada en este orden, se secaron sobre sulfato sódico
anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo obtenido
se recristalizó en acetato de etilo y n-hexano
obteniendo el compuesto del epígrafe (450 mg, 20% de
rendimiento).
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 2,27 (3 H, s), 6,03 (1 H, s), 7,16-7,30 (3 H,
m), 7,37-7,44 (2 H, m), 7,81 (1 H, s ancho)
Ejemplo
145
Se añadieron a tolueno (5 ml) la
4-(4-aminofenoxi)-6-ciano-7-(2-metoxietoxi)quinolina
(100 mg) sintetizada en el Ejemplo de producción 10 y
N-(5-metilisoxazol-3-il)carbamato
de fenilo (72 mg) y luego se añadió diisopropiletilamina (0,50 ml)
y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de
enfriar, se filtraron los cristales precipitados y se lavaron con
un disolvente mezcla de acetato de etilo/tolueno (1/1) obteniendo el
compuesto del epígrafe (120 mg).
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,36 (3 H,s), 3,37 (3
H, s) 3,75-3,78 (2 H, m), 4,37-4,43
(2 H, m), 6,50-6,54 (2 H, m), 7,26 (2 H, d, J= 8,8
Hz), 7,56-7,63 (3 H, m), 8,72 (1 H, d, J= 5,6 Hz),
8,76 (1 H, s), 8,99 (1 H, s ancho), 9,51 (1 H, s ancho)
Los intermedios se sintetizaron de la siguiente
forma.
Ejemplo de producción
145-1
Se disolvió
3-amino-5-metilisoxazol
(1,00 g) adquirido de Aldrich Co. en tetrahidrofurano (20 ml) y
piridina (1,5 ml) y después de enfriar hasta 0ºC en una atmósfera
de nitrógeno, se añadió clorocarbonato de fenilo (1,4 ml) y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió
agua, se realizó la extracción dos veces con acetato de etilo y
luego se reunieron las fases orgánicas, se lavaron con agua y
salmuera saturada en este orden, se secaron sobre sulfato sódico
anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo obtenido
se trituró con éter dietílico y n-hexano obteniendo
el compuesto del epígrafe (1,54 g) (68% de rendimiento).
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 2,42 (3 H, s), 6,56 (1 H, s), 7,15-7,30 (3 H,
m), 7,36-7,43 (2 H, m), 8,18 (1 H, s ancho)
Ejemplo
146
El compuesto del epígrafe (64 mg) se obtuvo a
partir de
N-(4-(6-ciano-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil)oxi-2-fluorofenil)
carbamato de fenilo (65 mg), del mismo modo que en el Ejemplo
25.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
2,38-2,45 (2 H, m), 2,81-2,90 (2 H,
m), 3,36 (3 H, s), 3,75-3,79 (2 H, m),
4,40-4,43 (2 H, m), 6,61 (1 H, d, J= 5,2), 6,77 (1
H, d, J= 8,4 Hz), 7,10-7,18 (2 H, m), 7,30 (1 H, s
ancho), 7,36-7,42 (1 H, m), 7,63 (1 H, s),
8,23-8,29 (1 H, m), 8,60 (1 H, s ancho),
8,73-8,76 (2 H, m), 8,92-8,94 (1 H,
m), 9,97 (1 H, s ancho)
Ejemplo
147
La
N-(4-(6-ciano-7-metoxi-4-quinolil)oxifenil)-N'-fenilurea
(100 mg) sintetizada en el Ejemplo 37 se disolvió en
dimetilsulfóxido (3 ml) a 80ºC, y luego se añadió hidróxido sódico
acuoso 5 N y la mezcla se calentó y agitó durante 2 horas. La
solución de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico 1 N, y se
separaron por filtración los cristales precipitados y se lavaron
con etanol obteniendo el compuesto del epígrafe (60 mg).
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 4,03 (3 H, s), 6,56
(1 H, d, J= 6,0 Hz), 6,96 (1 H, t, J= 7,6 Hz),
7,22-7,30 (4 H, m), 7,45 (2 H, d, J= 7,6 Hz), 7,52
(1 H, s), 7,59-7,62 (2 H, m), 7,76 (1 H, s ancho),
7,87 (1 H, s ancho), 8,69-8,73 (2 H, m), 8,76 (1 H,
s ancho), 8,90 (1 H, s ancho)
Ejemplo
148
El compuesto del epígrafe (54 mg) se obtuvo a
partir de la
N-(4-(6-ciano-7-(metoxietoxi)-4-quinolil)oxifenil)-N'-fenilurea
(95 mg) sintetizada en el Ejemplo 65, del mismo modo que en el
Ejemplo 147.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,35 (3 H, s),
3,75-3,81 (2 H, m), 4,37-4,41 (2 H,
m), 6,46 (1 H, d, J= 5,2), 6,96 (1 H, t, J= 7,6),
7,21-7,30 (4 H, m), 7,45 (2 H, d, J= 8,4 Hz), 7,55
(1 H, s), 7,59 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,81 (1 H, s ancho), 7,82 (1 H,
s ancho), 8,65 (1 H, d, J= 5,2), 8,77-8,79 (2 H, m),
8,91 (1 H, s ancho)
Ejemplo
149
El compuesto del epígrafe (35 mg) se obtuvo a
partir de la
N-(4-(6-ciano-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil)oxi-2-fluorofenil)-N'-(2,4-difluorofenil)urea
(100 mg) sintetizada en el Ejemplo 66, del mismo modo que en el
Ejemplo 147.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,34 (3 H, s),
3,78-3,81 (2 H, m), 4,39-4,42 (2 H,
m), 6,56 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,03-7,17 (2 H, m),
7,28-7,43 (2 H, m), 7,56 (1 H, s), 7,81 (2 H, s
ancho), 8,08-8,16 (1 H, m),
8,28-8,29 (1 H, m), 8,67 (1 H, d, J= 5,2), 8,76 (1
H, s), 9,00-9,09 (2 H, m)
Ejemplo
150
El compuesto del epígrafe (25 mg) se obtuvo a
partir de la
N-(4-(6-ciano-7-(2-etoxietoxi)-4-quinolil)oxi-2-fluorofenil)-N'-(4-fluorofenil)urea
(58 mg) sintetizada en el Ejemplo 100, del mismo modo que en el
Ejemplo 147.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,34 (3 H,s),
3,78-3,81 (2 H, m), 4,39-4,42 (2 H,
m), 6,56 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,10-7,17 (3 H, m),
7,36-7,50 (3 H, m), 7,56 (1 H, s), 7,82 (2 H, s
ancho), 8,19-8,26 (1 H, m),
8,64-8,69 (2 H, m), 8,76 (1 H, s),
9,13-9,15 (1 H, m)
Ejemplo
151
El compuesto del epígrafe (18 mg) se obtuvo a
partir de la
N-(4-(6-ciano-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil)oxi-2-fluorofenil)-N'-(1,3-tiazol-2-il)urea
(100 mg) sintetizada en el Ejemplo 25, del mismo modo que en el
Ejemplo 147.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,34 (3 H, s),
3,78-3,81 (2 H, m), 4,39-4,42 (2 H,
m), 6,57 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,12-7,19 (2 H, m),
7,39 (1 H, d, J= 3,6 Hz), 7,41-7,46 (1 H, m), 7,57
(1 H, s), 7,82 (1 H, s ancho), 8,21-8,25 (1 H, m),
8,68 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,76 (1 H, s), 9,06 (1 H, s ancho)
Ejemplo
152
El compuesto del epígrafe (25 mg) se obtuvo a
partir de
6-carbamoil-4-(4-amino-3-fluorofenoxi)-7-metoxiquinolina
(50 mg), del mismo modo que en el Ejemplo 10.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 4,02 (3 H, s), 6,55
(1 H, d, J= 5,6 Hz), 7,09-7,18 (3 H, m),
7,35-7,41 (1 H, m), 7,43-7,49 (2 H,
m), 7,51 (1 H, s), 7,74 (1 H, s ancho), 7,85 (1 H, s ancho),
8,18-8,26 (1 H, m), 8,61-8,68 (3 H,
m), 9,09-9,12 (1 H, m)
Los compuestos de partida se sintetizaron de la
siguiente forma.
Ejemplo de producción
152-1
Se añadieron glicerol (20 ml) e hidróxido
potásico (KO H, 3,0 g) al
7-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-6-carbonitrilo
(2 g) del Ejemplo de producción 24 y después de calentar y agitar a
160ºC durante 3 horas, se añadió agua (40 ml) y la mezcla se
calentó a 80ºC durante 30 minutos. Después de enfriar, se añadió
ácido clorhídrico 2 N para acidificar y la porción insoluble
precipitada se separó por filtración, se lavó con agua y luego se
secó a presión reducida obteniendo el compuesto del epígrafe (1,6
g).
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 4,87 (3 H, s), 6,14
(1 H, d, J= 6,0 Hz), 7,04 (1 H, s), 7,98 (1 H, d, J= 6,0), 8,40 (1
H, s)
Ejemplo de producción
152-2
Se añadieron cloruro de tionilo (10 ml) y una
pequeña cantidad de dimetilformamida (DMF) a ácido
7-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-6-carboxílico
(2,0 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Después
de concentrar a presión reducida, se realizó la destilación
azeotrópica dos veces con tolueno obteniendo el compuesto del
epígrafe (2,7 g).
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 4,20 (3 H, s), 7,80-7,90 (1 H, m), 8,41 (1 H,
s), 8,90-9,00 (2 H, m)
Ejemplo de producción
152-3
Se disolvió cloruro de
7-metoxi-4-cloroquinolin-6-carbonilo
(2,7 g) en tetrahidrofurano (150 ml) y la solución se enfrió hasta
0ºC. Después de añadir amoníaco acuoso al 30% (5 ml), la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió agua, se
realizó la extracción tres veces con acetato de etilo y luego se
reunieron las fases orgánicas, se lavaron con agua y salmuera
saturada, se secaron sobre sulfato sódico y se secaron a presión
reducida obteniendo el compuesto del epígrafe (1,35 g).
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 4,03 (3 H, s),
7,56-7,66 (2 H, m), 7,79 (1 H, s ancho), 7,88 (1 H,
s ancho), 8,46-8,49 (1 H, m),
8,78-8,82 (1 H, m)
Ejemplo de producción
152-4
El compuesto del epígrafe (1,1 g) se obtuvo a
partir de
7-metoxi-4-cloroquinolin-6-carboxamida
(1,23 g), del mismo modo que en el Ejemplo 7.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 4,03 (3 H, s), 6,96
(1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,25-7,30 (1 H, m), 7,57 (1 H,
s), 7,61-7,66 (1 H, m), 7,74 (1 H, s ancho), 7,84 (1
H, s ancho), 8,25-8,32 (1 H, m), 8,49 (1 H, s),
8,80 (1 H, d, J= 5,2 Hz)
Ejemplo de producción
152-5
El compuesto del epígrafe (540 mg) se obtuvo a
partir de
6-carbamoil-4-(3-fluoro-4-nitrofenoxi)-7-metoxiquinolina
(1,08 g), del mismo modo que en el Ejemplo de producción 10.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 4,01 (3 H, s),
5,19-5,23 (2 H, m), 6,44 (1 H, d, J= 5,2),
6,83-6,89 (2 H, m), 7,05-7,10 (1 H,
m), 7,47 (1 H, s), 7,71 (1 H, s ancho), 7,83 (1 H, s ancho),
8,60-8,66 (2 H, m)
Ejemplo
217
Después de disolver 480 mg de sal sódica de
6-ciano-4-{4-[4-fluoroanilinocarbonil]amino-3-fluorofenoxi}quino-
lin-7-ol en 5 ml de dimetilformamida se añadieron 350 mg de carbonato potásico y 204 mg de 3-cloropropildietilamina y la mezcla se calentó y agitó a 65ºC durante 7 horas. Después de reposar hasta enfriar, se añadió agua y se realizó la extracción con acetato de etilo y tetrahidrofurano, después de lo cual el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice NH (sistema acetato de etilo-metanol) obteniendo 135 mg del compuesto del epígrafe.
lin-7-ol en 5 ml de dimetilformamida se añadieron 350 mg de carbonato potásico y 204 mg de 3-cloropropildietilamina y la mezcla se calentó y agitó a 65ºC durante 7 horas. Después de reposar hasta enfriar, se añadió agua y se realizó la extracción con acetato de etilo y tetrahidrofurano, después de lo cual el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice NH (sistema acetato de etilo-metanol) obteniendo 135 mg del compuesto del epígrafe.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,96 (6 H, t, J= 7,0
Hz) 1,93 (2 H, quint, J= 7,0 Hz), 2,45-2,53 (4
H,m), 2,61 (2 H, t, J= 7,0 Hz), 4,32 (2 H, t, J= 7,0 Hz), 6,62 (1 H,
d, J= 5,3 Hz), 7,10-7,19 (3 H, m), 7,41 (1 H, dd,
J= 12,3 Hz, J'=2,8 Hz), 7,46-7,52 (2 H, m), 7,60 (1
H, s), 8,25 (1 H, t, J= 9,0 Hz), 8,68 (1 H, d, J= 2,0 Hz),
8,76-8,78 (2 H, m), 9,16 (1 H, s)
Los intermedios se sintetizaron de la siguiente
forma.
\newpage
Ejemplo de producción
217-1
Después de añadir 210 mg de tolueno y 20 ml de
acetonitrilo a 6,95 g de la
7-benciloxi-6-ciano-4-(3-fluoro-4-aminofenoxi)quinolina
obtenida en el Ejemplo de producción 8, la mezcla se calentó hasta
reflujo. Seguidamente, se añadieron 2,67 ml de isocianato de
4-fluorofenilo y la mezcla se calentó seguidamente a
reflujo durante 1 hora. Después de enfriar, el sólido precipitado
se separó por filtración y se secaron a presión reducida obteniendo
7,45 g del compuesto del epígrafe.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 5,49 (2 H, s), 6,61
(1 H, d, J= 5,4 Hz), 7,05-7,57 (11 H, m), 7,54 (1
H, s), 8,24 (1 H, t, 9,5 Hz), 8,63 (1 H, s), 8,72 (1 H, d, J= 5,4
Hz), 8,77 (1 H, s), 9,10 (1 H, s)
Ejemplo de producción
217-2
Se colocó en un baño de aceite una mezcla de 1,7
g de
1-(4-[7-benciloxi-6-cianoquinolin-4-iloxi]-2-fluorofenil)-3-(4-fluorofenil)urea,
17 ml de ácido trifluoracético y 1,7 ml de tioanisol y se calentó y
agitó durante 20 horas a 70ºC. Después de completarse la reacción,
se concentró la solución de reacción, se añadieron una solución
acuosa saturada de bicarbonato sódico y metanol, la mezcla se agitó
durante 30 minutos y el sólido precipitado se separó por
filtración. El sólido obtenido se secó a presión reducida obteniendo
1,15 g del compuesto del epígrafe.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 6,62 (1 H, d, J= 5,3
Hz), 7,18-7,68 (7 H, m), 8,24 (1 H, t, J= 8,5 Hz),
8,70-8,86 (3 H, m), 9,20 (1 H, s)
Ejemplo
218
El compuesto del epígrafe (205 mg) se obtuvo
usando 450 mg de sal sódica de
6-ciano-4-(4-[4-fluoroanilinocarbonil]amino-3-fluorofenoxi)quinolin-7-ol,
5 ml de dimetilformamida, 328 mg de carbonato potásico y 194 mg de
4-(3-cloropropil)morfolina, del mismo modo
que en el Ejemplo 217.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,01 (2 H, quint, J=
6,9 Hz), 2,36-2,44 (4 H,m),
2,48-2,54 (2 H, cubierto por el pico de DMSO), 3,58
(4 H, t, J= 4,0 Hz), 4,35 (2 H, t, J= 6,9 Hz), 6,64 (1 H, d, J= 5,3
Hz), 7,10-7,19 (3 H, m), 7,41 (1 H, dd, J= 2,9, 12,3
Hz), 7,44-7,52 (2 H, m), 7,63 (1 H, s), 8,25 (1 H,
t, J= 8,9 Hz), 8,64 (1 H, d, J= 2,0 Hz), 8,74-8,78
(2 H, m), 9,20 (1 H, s)
Ejemplo
219
Después de disolver 179 mg de sal sódica de
6-ciano-4-(4-[4-anilinocarbonilamino]-3-fenoxi)quinolin-7-ol
en 2 ml de dimetilformamida, se añadieron 135 mg de carbonato
potásico y 79 mg de 3-cloropropildietilamina y la
mezcla se calentó y se agitaron durante la noche a
65-75ºC. Después de dejar reposar hasta enfriar, se
añadió agua, se realizó la extracción con acetato de etilo y
tetrahidrofurano y el extracto se secó sobre sulfato sódico,
después de lo cual el disolvente se eliminó por destilación a
presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en
columna de gel de sílice NH (sistema acetato de
etilo-metanol) obteniendo 60 mg del compuesto del
epígrafe.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,94 (6 H, t, J= 7,2
Hz) 1,92 (2 H, quint, J= 7,2 Hz), 2,43-2,55 (4 H,
cubierto por el pico de DMSO), 2,60 (2 H, t, J= 7,2 Hz), 4,42 (2 H,
t, J= 7,2 Hz), 6,62 (1 H, d, J= 5,0 Hz), 6,98 (1 H, t, J= 7,2 Hz),
7,12-7,18 (1 H, m), 7,29 (2 H, t, J= 7,2 Hz), 7,40
(1 H, dd, J= 11,9 Hz, J'=2,8 Hz), 7,46 (2 H, d, J= 7,2 Hz), 7,59 (1
H, s), 8,26 (1 H, t, J= 9,0 Hz), 8,67 (1 H, s),
8,72-8,78 (2 H, m), 9,16 (1 H, s)
Los intermedios se sintetizaron de la siguiente
forma.
Ejemplo de producción
219-1
Después de añadir 1,90 g de la
7-benciloxi-6-ciano-4-(3-fluoro-4-aminofenoxi)quinolina
obtenida en el Ejemplo de producción 8 a 60 ml de tolueno y 30 ml
de acetonitrilo, la mezcla se calentó hasta reflujo. A continuación,
se añadieron 0,76 ml de isocianato de fenilo y la mezcla se calentó
seguidamente a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar, el
sólido precipitado se separó por filtración y se secó a
\hbox{presión reducida obteniendo 1,65 g del compuesto del
epígrafe.}
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 5,45 (2 H, s), 6,62
(1 H, d, J= 5,4 Hz), 6,95-7,57 (12 H, m), 7,71 (1
H, s), 8,27 (1 H, t, 9,2 Hz), 8,66 (1 H, s), 8,74 (1 H, d, J= 5,4
Hz), 8,78 (1 H, s), 9,09 (1 H, s)
Ejemplo de producción
219-2
Se colocó en un baño de aceite una mezcla de
1,64 g de
1-(4-[7-benciloxi-6-ciano-4-quinoliloxi]-2-fluorofenil)-3-fenilurea,
16 ml de ácido trifluoracético y 1,6 ml de tioanisol y se calentó
hasta reflujo a 65-72ºC durante 14 horas. Después
de completarse la reacción, se concentró la solución de reacción, se
añadieron una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y
metanol, la mezcla se agitó durante 30 minutos y el sólido
precipitado se separó por filtración. El sólido obtenido se secó a
presión reducida obteniendo 1,35 g del compuesto del epígrafe.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 6,41 (1 H, d, J= 5,1
Hz), 6,98 (1 H, t, J= 7,1 Hz), 7,11 (1 H, d, J= 7,1 Hz),
7,20-7,40 (4 H, m), 7,45 (2 H, d, J= 7,1 Hz), 8,24
(1 H, t, J= 8,0 Hz), 8,55 (1 H, s), 8,57 (1 H, d, J= 5,1 Hz), 8,66
(1 H, s), 9,10 (1 H, s).
Ejemplo
220
El compuesto del epígrafe (301 mg) se obtuvo
usando 505 mg de sal sódica de
6-ciano-4-(4-[4-anilinocarbonilamino]-3-fenoxi)-quinolin-7-ol,
5 ml de dimetilformamida, 380 mg de carbonato potásico y 195 mg de
4-(3-cloropropil)morfolina, del mismo modo
que en el Ejemplo 217.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,99 (2 H, quint, J=
6,8 Hz), 2,33-2,52 (4 H,m),
2,48-2,54 (2 H, cubierto por el pico de DMSO), 3,58
(4 H, t, J= 4,2 Hz), 4,32 (2 H, t, J= 6,8 Hz), 6,62 (1 H, d, J= 5,3
Hz), 6,98 (1 H, t, J= 7,2 Hz), 7,12-7,48 (6 H, m),
7,60 (1 H, s), 8,26 (1 H, t, J= 8,5 Hz), 8,64 (1 H, d, J= 1,5 Hz),
8,72-8,78 (2 H, m), 9,06 (1 H, s).
Ejemplo
221
El compuesto del epígrafe (20 mg) se obtuvo a
partir de 100 mg de sal sódica de
6-ciano-4-(4-[(4-fluoroanilino)carbonil]aminofenoxi)quinolin-7-ol,
por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 7.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,97 (2 H, quint, J=
7,1 Hz) 2,18 (6 H, s,), 2,42 (2 H, t, J= 7,1 Hz), 4,32 (2 H, t, J=
7,1 Hz), 6,54 (1 H, d, J= 5,6 Hz), 7,05-7,65 (9 H,
m), 8,63 (1 H, d, J= 5,6 Hz), 8,76 (1 H, s) 8,80 (1 H, s), 8,88 (1
H, s)
Ejemplo
222
(Referencia)
Se agitaron en dimetilformamida (1 ml)
5-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-ilamina
(29,7 mg, 0,100 mmol) e isocianato de fenilo (13,1 mg, 0,110 mmol)
a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución de reacción se
repartió entre acetato de etilo y agua, la fase orgánica se lavó con
agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, se separó el agente de secado por filtración y el filtrado
se separó por destilación a presión reducida. El producto bruto
obtenido se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente - acetato de etilo:metanol = 20:1) y la fracción que
contenía la sustancia deseada se concentró, se suspendió en acetato
de etilo y se diluyó con hexano, después de lo cual los cristales se
separaron por filtración, se lavaron con hexano y luego se secaron
por soplado obteniendo el compuesto del epígrafe (30,4 mg, 0,073
mmol, 73%) como cristales
incoloros.
incoloros.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,95 (3 H, s), 3,96
(3 H, s), 6,53 (1 H, d, J = 5,4 Hz), 7,00-7,06 (1
H, m), 7,28-7,35 (2 H, m), 7,41 (1 H, s),
7,50-7,56 (3 H, m), 7,76-7,82 (2 H,
m), 8,30-8,33 (1 H, m), 8,49 (1 H, d, J = 5,4 Hz),
9,56 (1 H, s), 10,04 (1 H, s).
Los intermedios se sintetizaron de la siguiente
forma.
Ejemplo de producción
222-1
Después de disolver
2-cloro-3-hidroxipiridina
(5,00 g, 38,6 mmol) y yoduro sódico (5,79 g, 38,6 mmol) en
dimetilformamida (70 ml), se añadió Cloramina T (10,9 g, 38,6 mmol)
mientras se enfriaba en hielo y luego la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. Tras añadir ácido clorhídrico
acuoso 2 N (19,3 ml, 38,6 mmol) después de la reacción, la solución
de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua, la fase
orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro, se separó el agente de secado por
filtración y el filtrado se separó por destilación a presión
reducida. El producto bruto obtenido se sometió a cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente - acetato de etilo:hexano =
1:2), y la fracción que contenía la sustancia deseada se concentró
obteniendo el compuesto del epígrafe (9,00 g, 35,2 mmol, 91%) como
cristales incoloros.
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 5,61 (1 H, s ancho), 7,02 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 7,56 (1 H, d,
J = 8,2 Hz).
Ejemplo de producción
222-2
Se calentaron
4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina
(2,23 g, 10,0 mmol),
2-cloro-6-yodopiridin-3-ol
(2,55 g, 22,0 mmol) y diisopropiletilamina (1,29 g, 10,0 mmol) y se
agitaron en dimetilformamida (5 ml) a 130ºC durante 3 horas. La
solución de reacción se repartió entre un disolvente mezcla de
acetato de etilo-tetrahidrofurano y agua, la fase
orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro, se separó el agente de secado por
filtración y el filtrado se separó por destilación a presión
reducida. El producto bruto obtenido se sometió a cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente - acetato de etilo:hexano =
3:1) y la fracción que contenía la sustancia deseada se concentró,
se suspendió en acetato de etilo y se diluyó con hexano, después de
lo cual los cristales se separaron por filtración, se lavaron con
hexano y luego se secaron por soplado obteniendo el compuesto del
epígrafe (2,16 g, 4,88 mmol, 49%) como cristales incoloros.
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 4,05 (3 H, s), 4,06 (3 H, s), 6,39 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 7,20
(1 H, d, J = 8,2 Hz), 7,45 (1 H, s), 7,48 (1 H, s), 7,75 (1 H, d, J
= 8,2 Hz), 8,55 (1 H, d, J = 5,2 Hz).
Ejemplo de producción
222-3
Se calentaron benzofenonimina (1,67 g, 9,21
mmol) y terc-butoxisodio (885 mg, 9,21 mmol) y se
agitaron en tolueno (40 ml) durante 1 hora a 80ºC en una atmósfera
de nitrógeno y luego se añadieron
4-(2-cloro-6-yodopiridin-3-iloxi)-6,7-dimetoxiquinolina
(3,72 g, 8,40 mmol),
tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (86,9 mg,
0,084 mmol) y
rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
(157 mg, 0,252 mmol) y la mezcla se calentó y agitó a 90ºC durante
6 horas. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción
se filtró con celite, el filtrado se sometió a cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente - acetato de etilo:hexano =
3:1), y la fracción que contenía la sustancia deseada se concentró
obteniendo un aceite amarillo (1,98 g). El aceite amarillo (1,98 g)
se disolvió en etanol (20 ml), se añadió ácido clorhídrico acuoso 1
N (5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora.
Después de completarse la reacción, se neutralizó la solución de
reacción con hidróxido sódico acuoso 5 N (1 ml) y se distribuyó
entre acetato de etilo y agua, la fase orgánica se lavó con agua y
salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se
separó el agente de secado por filtración y el filtrado se separó
por destilación a presión reducida. El producto bruto obtenido se
sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente -
acetato de etilo) y la fracción que contenía la sustancia deseada se
concentró obteniendo el compuesto del epígrafe (506 mg, 1,53 mmol,
18%) como cristales incoloros.
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 4,06 (3 H, s), 4,07 (3 H, s), 4,71 (2 H, s), 6,34 (1 H, d, J
= 5,2 Hz), 6,53 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,37 (1 H, d, J = 8,8 Hz),
7,43 (1 H, s), 7,59 (1 H, s), 8,50 (1 H, d, J = 5,2 Hz).
Ejemplo de producción
222-4
Después de suspender
6-cloro-5-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-ilamina
(500 mg, 1,51 mmol) en un disolvente mezcla de metanol (20 ml),
tetrahidrofurano (10 ml) y trietilamina (3 ml), se añadió paladio
sobre carbón (300 mg) y la mezcla se agitó durante 15 horas a
temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno. El catalizador
se separó por filtración en celite, se llevó a cabo un lavado con
etanol y el filtrado se separó por destilación a presión reducida.
El producto bruto obtenido se sometió a cromatografía en columna
sobre gel de sílice (eluyente - acetato de etilo) y la fracción que
contenía la sustancia deseada se concentró, se suspendió en acetato
de etilo y se diluyó con hexano, después de lo cual los cristales se
separaron por filtración, se lavaron con hexano y luego se secaron
por soplado obteniendo el compuesto del epígrafe (138 mg, 0,465
mmol, 31%) como cristales
incoloros.
incoloros.
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 4,05 (3 H, s), 4,07 (3 H, s), 4,52 (2 H, s), 6,42 (1 H, d, J
= 5,2 Hz), 6,61 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,32 (1 H, dd, J = 2,8, 8,8
Hz), 7,42 (1 H, s), 7,57 (1 H, s), 8,04 (1 H, d, J = 2,8 Hz), 8,49
(1 H, d, J = 5,2 Hz).
\newpage
Ejemplo
224
(Referencia)
Se agitaron en dimetilsulfóxido (1 ml) a 85ºC
durante 2 horas la
5-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-ilamina
(44,5 mg, 0,150 mmol) obtenida en el Ejemplo de producción
222-4 y éster fenílico del ácido
tiazol-2-ilcarbámico (39,6 mg,
0,180 mmol). La solución de reacción se repartió entre acetato de
etilo y agua, la fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada
y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se separó el agente de
secado por filtración y el filtrado se separó por destilación a
presión reducida. El producto bruto obtenido se sometió a
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente - acetato de
etilo:metanol = 30:1) y la fracción que contenía la sustancia
deseada se concentró, se suspendió en acetato de etilo y se diluyó
con hexano, después de lo cual los cristales se separaron por
filtración, se lavaron con hexano y luego se secaron por soplado
obteniendo el compuesto del epígrafe (46,7 mg, 0,110 mmol, 74%) como
cristales incoloros.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,95 (3 H, s), 3,96
(3 H, s), 6,53 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 7,20 (1 H, d, J = 3,4 Hz),
7,41 (1 H, s), 7,43 (1 H, d, J = 3,4 Hz), 7,54 (1 H, s),
7,80-7,86 (2 H, m), 8,36-8,39 (1 H,
m), 8,49 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 9,92 (1 H, s ancho), 11,55 (1 H, s
ancho).
Los intermedios se sintetizaron de la siguiente
forma.
Ejemplo de producción
224-1
Después de disolver
2-aminotiazol (5,01 g, 50,0 mmol) y piridina (7,91
g, 100 mmol) en dimetilformamida (50 ml), se añadió cloroformiato
de fenilo (8,22 g, 52,5 mmol) mientras se enfriaba en hielo y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución
de reacción se repartió entre un disolvente mezcla de acetato de
etilo-tetrahidrofurano y agua, la fase orgánica se
lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, se separó el agente de secado por filtración y el
filtrado se separó por destilación a presión reducida. Después de
añadir acetato de etilo y luego hexano al producto bruto obtenido,
se separaron por filtración los cristales precipitados y se secaron
por soplado obteniendo el compuesto del epígrafe (10,6 g, 48,1
mmol, 96%) como cristales incoloros.
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 6,97 (1 H, d, J = 3,4 Hz), 7,24-7,32 (3 H,
m), 7,40-7,46 (2 H, m), 7,52 (1 H, d, J = 3,4 Hz),
13,19 (1 H, s).
Ejemplo
226
(Referencia)
Se agitaron
5-(6,7-dimetoxiquinolin-4-ilsulfanil)tiofen-2-ilamina
(89,0 mg, 0,280 mmol) e isocianato de fenilo (36,6 mg, 0,307 mmol)
en dimetilformamida (1 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. La
solución de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua, la
fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro, se separó el agente de secado por
filtración y el filtrado se separó por destilación a presión
reducida. El producto bruto obtenido se sometió a cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente - acetato de etilo:metanol =
50:1) y la fracción que contenía la sustancia deseada se concentró,
se suspendió en acetato de etilo y se diluyó con hexano, después de
lo cual los cristales se separaron por filtración, se lavaron con
hexano y luego se secaron por soplado obteniendo el compuesto del
epígrafe (60,0 mg, 0,137 mmol, 48%) como cristales
incoloros.
incoloros.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,95 (3 H, s), 3,98
(3 H, s), 6,70 (1 H, d, J = 3,6 Hz), 6,74 (1 H, d, J = 4,8 Hz),
6,98-7,03 (1 H, m), 7,26-7,36 (4 H,
m), 7,40 (1 H, s), 7,43-7,50 (2 H, m), 8,48 (1 H, d,
J = 4,8 Hz), 9,02 (1 H, s ancho), 10,27 (1 H, s ancho).
Los intermedios se sintetizaron de la siguiente
forma.
Ejemplo de producción
226-1
Después de suspender la
6,7-dimetoxi-1H-quinolin-4-ona
(10,3 g, 50,0 mmol) descrita en el documento
WO9717329, pentasulfuro de fósforo (26,7 g, 60,0 mmol) y bicarbonato sódico (26,7 g, 318 mmol) en Diglyme (éter dimetílico de dietilenglicol) (100 ml), la suspensión se calentó y agitó a 80ºC durante 2 horas. La solución de reacción se retornó a temperatura ambiente y se vertió en agua helada (1000 ml) y se separaron por filtración los cristales precipitados, se lavaron con agua y se secaron por soplado obteniendo el compuesto del epígrafe (8,19 g, 37,0 mmol, 74%) como cristales amarillos.
WO9717329, pentasulfuro de fósforo (26,7 g, 60,0 mmol) y bicarbonato sódico (26,7 g, 318 mmol) en Diglyme (éter dimetílico de dietilenglicol) (100 ml), la suspensión se calentó y agitó a 80ºC durante 2 horas. La solución de reacción se retornó a temperatura ambiente y se vertió en agua helada (1000 ml) y se separaron por filtración los cristales precipitados, se lavaron con agua y se secaron por soplado obteniendo el compuesto del epígrafe (8,19 g, 37,0 mmol, 74%) como cristales amarillos.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,87 (3 H, s), 3,91
(3 H, s), 7,07 (1 H, s), 7,19 (1 H, d, J = 6,8 Hz), 7,74 (1 H, d, J
= 6,8 Hz), 8,11 (1 H, s), 12,76 (1 H, s ancho).
Ejemplo de producción
226-2
Se agitaron
6,7-dimetoxi-1H-quinolin-4-tiona
(2,21 g, 10,0 mmol),
2-bromo-5-nitrotiofeno
(2,29 g, 11,0 mmol) y carbonato potásico (2,07 g, 15,0 mmol) en
dimetilformamida (30 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. La
solución de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua, la
fase orgánica se lavó con hidróxido sódico acuoso 1 N, agua y
salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se
separó el agente de secado por filtración y el filtrado se separó
por destilación a presión reducida. El producto bruto obtenido se
sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente -
acetato de etilo:hexano = 3:1) y la fracción que contenía la
sustancia deseada se concentró obteniendo el compuesto del epígrafe
(1,93 g, 5,54 mmol, 55%) como cristales amarillos.
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 4,04 (3 H, s), 4,06 (3 H, s), 7,10 (1 H, d, J = 4,8 Hz), 7,22
(1 H, d, J = 4,4 Hz), 7,37 (1 H, s), 7,46 (1 H, s), 7,89 (1 H, d, J
= 4,4 Hz), 8,60 (1 H, d, J = 4,8 Hz).
Ejemplo de producción
226-3
Después de suspender
6,7-dimetoxi-4-(5-nitrotiofen-2-ilsulfanil)quinolina
(1,39 g, 4,00 mmol), hierro (1,12 g, 20,0 mmol) y cloruro amónico
(2,18 g, 40,0 mmol) en un disolvente mezcla de etanol (32
ml)-agua (8 ml), la suspensión se calentó y agitó a
80ºC durante 5 minutos. Después de completarse la reacción, la
mezcla de reacción se filtró con celite y se lavó en acetato de
etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se separó el agente de
secado por filtración y el filtrado se separó por destilación a
presión reducida. El producto bruto obtenido se sometió a
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente - acetato de
etilo:hexano = 3:1) y la fracción que contenía la sustancia deseada
se concentró obteniendo el compuesto del epígrafe (1,93 g, 5,54
mmol, 55%) como cristales pardo amarillentos.
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 4,04 (3 H, s), 4,06 (3 H, s), 4,15 (2 H, s), 6,21 (1 H, d, J
= 3,8 Hz), 6,87 (1 H, d, J = 5,0 Hz), 7,04 (1 H, d, J = 3,8 Hz),
7,31 (1 H, s), 7,40 (1 H, s), 8,47 (1 H, d, J = 5,0 Hz).
Ejemplo
244
Se agitaron en dimetilformamida (1 ml) a
temperatura ambiente durante 2 horas
4-(5-aminotiofen-2-ilsulfanil)-7-metoxiquinolin-6-carboxamida
(49,0 mg, 0,150 mmol) e isocianato de fenilo (19,6 mg, 0,165 mmol).
La solución de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua,
la fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro, se separó el agente de secado
por filtración y el filtrado se separó por destilación a presión
reducida. El producto bruto obtenido se suspendió en acetato de
etilo y se diluyó con hexano y luego los cristales se separaron por
filtración, se lavaron con hexano y se secaron por soplado
obteniendo el compuesto del epígrafe (25,0 mg, 0,056 mmol, 37%)
como cristales amarillo claro.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 4,02 (3 H, s), 6,72
(1 H, d, J = 3,4 Hz), 6,77 (1 H, d, J = 4,8 Hz),
6,98-7,03 (1 H, m), 7,27-7,34 (2 H,
m), 7,35 (1 H, d, J = 3,4 Hz), 7,43-7,49 (2 H, m),
7,53 (1 H, s), 7,80 (1 H, s ancho), 7,89 (1 H, s ancho), 8,52 (1 H,
s), 8,65 (1 H, d, J = 4,8 Hz), 8,95 (1 H, s ancho), 10,21 (1 H, s
ancho).
Los intermedios se sintetizaron de la siguiente
forma.
Ejemplo de producción
244-1
Se calentaron
4-cloro-7-metoxiquinolin-6-carboxamida
(1,18 g, 5,00 mmol) y sulfuro sódico (1,20 g, 5,50 mmol) y se
agitaron en dimetilformamida (10 ml) a 60ºC durante 3 horas. Después
de enfriar la solución de reacción hasta temperatura ambiente, se
añadió
2-bromo-5-nitrotiofeno
(1,25 g, 6,00 mmol) y la mezcla se calentó de nuevo y se agitó a
60ºC durante 1 hora. La solución de reacción se retornó a
temperatura ambiente y luego se vertió en agua helada (50 ml) y se
separaron por filtración los cristales precipitados, se lavaron con
agua y metanol y luego se secaron por soplado obteniendo el
compuesto del epígrafe (700 mg, 1,94 mmol, 39%) como cristales
pardo amarillentos.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 4,04 (3 H, s), 7,17
(1 H, d, J = 4,6 Hz), 7,59 (1 H, s), 7,66 (1 H, d, J = 4,0 Hz),
7,82 (1 H, s ancho), 7,90 (1 H, s ancho), 8,23 (1 H, d, J = 4,0 Hz),
8,53 (1 H, s), 8,76 (1 H, d, J = 4,6 Hz).
Ejemplo de producción
244-2
Después de suspender
7-metoxi-4-(5-nitrotiofen-2-ilsulfanil)quinolin-6-carboxamida
(320 mg, 0,885 mmol), hierro (247 mg, 4,43 mmol) y cloruro amónico
(481 mg, 8,85 mmol) en un disolvente mezcla de etanol (8
ml)-agua (2 ml)-dimetilformamida (1
ml), la suspensión se calentó y agitó a 80ºC durante 15 minutos.
Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se filtró
con celite y se lavó en un disolvente mezcla de
tetrahidrofurano-metanol. Después de añadir acetato
de etilo a la fase orgánica, ésta se lavó con agua y salmuera
saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se separó el
agente de secado por filtración y el filtrado se separó por
destilación a presión reducida. El producto bruto obtenido se
sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente -
acetato de etilo:metanol = 20:1), y la fracción que contenía la
sustancia deseada se concentró obteniendo el compuesto del epígrafe
(164 mg, 0,495 mmol, 56%) como cristales pardo amarillentos.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 4,02 (3 H, s), 6,00
(1 H, d, J = 4,0 Hz), 6,34 (2 H, s), 6,83 (1 H, d, J = 4,8 Hz),
7,08 (1 H, d, J = 4,0 Hz), 7,51 (1 H, s), 7,77 (1 H, s ancho), 7,86
(1 H, s ancho), 8,47 (1 H, s), 8,66 (1 H, d, J = 4,8 Hz).
Ejemplo
245
El compuesto del epígrafe (50,0 mg, 0,107 mmol,
71%) se obtuvo como cristales incoloros a partir de
4-(5-aminotiofen-2-ilsulfanil)-7-metoxiquinolin-6-carboxamida
(49,0 mg, 0,150 mmol) e isocianato de
4-fluorofenilo (22,6 mg, 0,165 mmol), por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 244.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 4,03 (3 H, s), 6,72
(1 H, d, J = 4,0 Hz), 6,76 (1 H, d, J = 4,8 Hz),
7,10-7,18 (2 H, m), 7,35 (1 H, d, J = 4,0 Hz),
7,45-7,51 (2 H, m), 7,53 (1 H, s), 7,80 (1 H, s
ancho), 7,89 (1 H, s ancho), 8,52 (1 H, s), 8,65 (1 H, d, J = 4,8
Hz), 8,99 (1 H, s ancho), 10,24 (1 H, s ancho).
Ejemplo
246
Se agitaron
4-(5-aminotiofen-2-ilsulfanil)-7-metoxiquinolin-6-carboxamida
(66,0 mg, 0,200 mmol) y éster fenílico del ácido
tiazol-2-ilcarbámico (66,0 mg, 0,300
mmol) en dimetilsulfóxido (1 ml) a 85ºC durante 2 horas. La
solución de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua, la
fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro, se separó el agente de secado por
filtración y el filtrado se separó por destilación a presión
reducida. El producto bruto obtenido se sometió a cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente - acetato de etilo:metanol =
15:1), y la fracción que contenía la sustancia deseada se
concentró, se suspendió en acetato de etilo y se diluyó con hexano,
después de lo cual los cristales se separaron por filtración, se
lavaron con hexano y luego se secaron por soplado obteniendo el
compuesto del epígrafe (35,0 mg, 0,077 mmol, 38%) como cristales
incoloros.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 4,03 (3 H, s), 6,77
(1 H, d, J = 4,8 Hz), 6,77-6,83 (1 H, m),
7,01-7,12 (1 H, m), 7,34-7,39 (2 H,
m), 7,51 (1 H, s), 7,80 (1 H, s ancho), 7,89 (1 H, s ancho), 8,52 (1
H, s), 8,65 (1 H, d, J = 4,8 Hz).
Ejemplo
249
Se agitaron juntos ácido
4-(3-cloro-4-{[(ciclopropilamino)carbonil]amino}fenoxi)-7-(2-metoxietoxi)-6-quinolincarboxílico
(200 mg), 2-metoxietilamina (38 mg),
hexafluorfosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
(reactivo de Bop) (230 mg), trietilamina (0,12 ml) y
dimetilformamida (5 ml) a temperatura ambiente durante 14 horas. Se
añadieron agua y acetato de etilo a la solución de reacción para la
extracción, se añadió gel de sílice tipo NH al extracto, el
disolvente se eliminó por destilación a presión reducida y el
producto de reacción se adsorbió sobre gel de sílice. El gel de
sílice se cargó en una columna seca rellena con gel de sílice tipo
NH y se realizó la purificación en columna (acetato de etilo). El
disolvente se eliminó por destilación a presión reducida obteniendo
120 mg de la sustancia deseada como un sólido.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 0,38-0,45 (2 H, m),
0,62-0,68 (2 H, m), 2,48-2,60 (1 H,
m), 3,30 (3 H, s), 3,37 (3 H, s), 3,45-3,55 (4 H,
m), 3,79 (2 H, t, J= 4,4 Hz), 4,40 (2 H, t, J= 4,4 Hz), 6,52 (1 H,
d, J= 5,2 Hz), 7,18 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,23 (1 H, dd, J= 9,2 Hz,
2,8 Hz), 7,49 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,55 (1 H, s), 7,97 (1 H, s),
8,26 (1 H, d, J= 9,2 Hz), 8,42-8,47 (1 H, m), 8,66
(1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,74 (1 H, s).
Los intermedios se obtuvieron del siguiente
modo.
Ejemplo de producción
249-1
Se agitaron juntos a 80ºC durante 3 horas ácido
7-(2-metoxietoxi)-4-oxo-1,4-dihidro-6-quinolincarboxílico
(7,5 g), cloruro de tionilo (60 ml) y dimetilformamida (1 ml). La
solución de reacción se eliminó por destilación a presión reducida,
se añadió tolueno al residuo y se repitió dos veces la destilación a
presión reducida. Después de añadir metanol al residuo, se
añadieron 10 ml de trietilamina. La solución de reacción se eliminó
por destilación a presión reducida y luego se añadieron agua e
hidróxido sódico acuoso 5 N hasta pH 4 y se realizó la extracción
con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo obtenida se hizo
pasar a través de un filtro de vidrio revestido con gel de sílice
tipo NH, luego se eliminó el disolvente por destilación a presión
reducida. Se añadió éter al residuo y el sólido se separó por
filtración obteniendo 3,6 g de la sustancia deseada como un sólido
marrón claro. El filtrado se purificó por cromatografía en columna
(hexano:acetato de etilo = 3:1) usando Gel de sílice tipo NH
obteniendo 1,3 g de la sustancia deseada como un sólido amarillo
claro.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 3,33 (3 H, s), 3,71-3,75 (2 H, m),
3,86 (3 H, s), 4,32-4,35 (2 H, m), 7,62 (1 H, s),
7,66 (1 H, d, J= 4,8 Hz), 8,42 (1 H, s), 8,83 (1 H, d, J= 4,8
Hz).
Ejemplo de producción
249-2
Se agitaron juntos a 100ºC durante 2 horas
4-cloro-7-(2-metoxietoxi)-6-quinolincarboxilato
de metilo (4,9 g),
4-amino-3-clorofenol
(2,0 g), hidruro sódico (550 mg) y dimetilformamida (20 ml). La
mezcla se retornó hasta temperatura ambiente, se añadió agua y se
realizó la extracción con acetato de etilo. Se añadió gel de sílice
a la solución extraída y el disolvente se eliminó por destilación a
presión reducida. El gel de sílice se cargó en una columna seca
rellena con gel de sílice, y se realizó la purificación por
cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo = 1:1, seguido
por acetato de etilo) obteniendo 3,2 g de la sustancia deseada como
un sólido violeta.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 3,34 (3 H, s), 3,72 (2 H, t, J= 4,4 Hz), 3,83 (3 H,
s), 4,29 (2 H, t, J= 4,4 Hz), 5,44 (2 H, s), 6,44 (1H. d, J= 5,6
Hz), 6,88 (1 H, d, J= 8,8 Hz), 7,00 (1 H, dd, J= 8,8 Hz, 2,4 Hz),
7,23 (1 H, d, J= 2,4 Hz), 7,49 (1 H, s), 8,53 (1 H, s), 8,63 (1 H,
d, J= 5,6 Hz).
Ejemplo de producción
249-3
Se agitaron
4-(4-amino-3-clorofenoxi)-7-(2-metoxietoxi)-6-quinolincarboxilato
de metilo (3,2 g), piridina (0,71 ml) y tetrahidrofurano (50 ml)
mientras se enfriaba en hielo y luego se añadieron gota a gota 1,1
ml de cloroformiato de fenilo. Después de 40 minutos, se añadieron
0,8 ml de piridina y 1,1 ml de cloroformiato de fenilo y la mezcla
se agitó durante otros 10 minutos. Se añadió agua, se realizó la
extracción con acetato de etilo y la solución extraída se hizo
pasar a través de un filtro de vidrio revestido con gel de sílice.
El gel de sílice se lavó con acetato de etilo, el disolvente se
eliminó por destilación a presión reducida, se añadieron hexano y
acetato de etilo al residuo y el sólido se separó por filtración
obteniendo 3,2 g de un sólido rojo apagado.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 3,50
(3 H, s), 3,80 (2 H, t, J= 4,4 Hz), 3,98 (3 H, s), 4,37 (2 H, t, J=
4,4 Hz), 6,49 (1 H, d, J= 5,6 Hz), 7,17-7,30 (6 H,
m), 7,40-7,52 (3 H, m), 8,30-8,37 (1
H, m), 8,66 (1 H, d, J= 5,6 Hz), 8,80 (1 H, s).
Ejemplo de producción
249-4
Se agitaron juntos a 60ºC durante 10 minutos
4-{3-cloro-4-[(fenoxicarbonil)amino]
fenoxi}-7-(2-metoxietoxi)-6-quinolincarboxilato
de metilo (3,2 g), ciclopropilamina (1,3 ml) y dimetilformamida (20
ml). La mezcla se retornó hasta temperatura ambiente, se añadió
agua y se realizó la extracción con acetato de etilo. Se añadió gel
de sílice a la solución extraída y el disolvente se eliminó por
destilación a presión reducida. El gel de sílice se cargó en una
columna seca rellena con gel de sílice, y se realizó la
purificación por cromatografía en columna (acetato de etilo,
seguido por acetato de etilo:metanol = 50:1, 20:1) obteniendo 2,26 g
de la sustancia deseada como un polvo
blanco.
blanco.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 0,38-0,45 (2 H, m),
0,61-0,69 (2 H, m), 2,50-2,58 (1 H,
m), 3,36 (3 H, s), 3,73 (2 H, t, J= 4,4 Hz), 3,84 (3 H, s), 4,31 (2
H, t, J= 4,4 Hz), 6,51 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,18 (1 H, s), 7,24 (1
H, dd, J= 8,8 Hz, 2,4 Hz), 7,49 (1 H, d, J= 2,4 Hz), 7,52 (1 H, s),
7,96 (1 H, s), 8,26 (1 H, d, J= 8,8 Hz), 8,55 (1 H, s), 8,67 (1 H,
d, J= 5,2 Hz).
\newpage
Ejemplo de producción
249-5
Se agitaron juntos a temperatura ambiente
durante 1 hora
4-(3-cloro-4-{[(ciclopropilamino)carbonil]amino}feno-
xi)-7-(2-metoxietoxi)-6-quinolincarboxilato de metilo (2,26 g), hidróxido sódico acuoso 2 N (20 ml), metanol (20 ml) y tetrahidrofurano (20 ml). Después de añadir ácido clorhídrico acuoso 5 N y eliminar por destilación 10 ml del disolvente orgánico, el sólido precipitado se separó por filtración. El sólido se lavó con un disolvente mezcla de metanol y agua obteniendo 2,0 g de la sustancia deseada como un polvo rojo apagado.
xi)-7-(2-metoxietoxi)-6-quinolincarboxilato de metilo (2,26 g), hidróxido sódico acuoso 2 N (20 ml), metanol (20 ml) y tetrahidrofurano (20 ml). Después de añadir ácido clorhídrico acuoso 5 N y eliminar por destilación 10 ml del disolvente orgánico, el sólido precipitado se separó por filtración. El sólido se lavó con un disolvente mezcla de metanol y agua obteniendo 2,0 g de la sustancia deseada como un polvo rojo apagado.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 0,38-0,45 (2 H, m),
0,60-0,68 (2 H, m), 2,50-2,59 (1 H,
m), 3,34 (3 H, s), 3,73 (2 H, t, J= 4,4 Hz), 4,30 (2 H, t, J= 4,4
Hz), 6,51 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,23 (1 H, dd, J= 9,2 Hz, 2,8 Hz),
7,25 (1 H, s), 7,49 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,50 (1 H, s), 8,00 (1 H,
s), 8,25 (1 H, d, J= 9,2 Hz), 8,50 (1 H, s), 8,66 (1 H, d,
J=
5,2 Hz).
5,2 Hz).
Ejemplo
250
La sustancia deseada se obtuvo usando
clorhidrato de 2-fluoroetilamina, del mismo modo que
en el Ejemplo
249.
249.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 0,38-0,45 (2 H, m),
0,60-0,68 (2 H, m), 2,48-2,58 (1 H,
m), 3,35 (3 H, s), 3,61 (1 H, td, J= 4,8 Hz, 4,8 Hz), 3,68 (1 H,
td, J= 4,8 Hz, 4,8 Hz), 3,78 (2 H, t, J= 4,8 Hz), 4,41 (2 H, t, J=
4,8 Hz), 4,50 (1 H, t, J= 4,8 Hz), 4,62 (1 H, t, J= 4,8 Hz), 6,53 (1
H, d, J= 5,2 Hz), 7,20 (1 H, s), 7,24 (1 H, dd, J= 9,2 Hz, 2,4 Hz),
7,49 (1 H, d, J= 2,4 Hz), 7,56 (1 H, s), 7,98 (1 H, s), 8,26 (1 H,
d, J= 9,2 Hz), 8,59 (1 H, t, J= 4,8 Hz), 8,67 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
8,70 (1 H, s).
Ejemplo
251
La sustancia deseada se obtuvo usando
clorhidrato de O-metilhidroxilamina, del mismo modo
que en el Ejemplo 249.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 0,38-0,44 (2 H, m),
0,62-0,98 (2 H, m), 2,50-2,60 (1 H,
m), 3,35 (3 H, s), 3,73 (3 H, s), 3,77 (2 H, t, J= 4,4 Hz), 4,35 (2
H, t, J= 4,4 Hz), 6,52 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,18 (1 H, s), 7,22 (1
H, dd, J= 9,2 Hz, 2,4 Hz), 7,47 (1 H, d, J= 2,4 Hz), 7,52 (1 H, s),
7,96 (1 H, s), 8,26 (1 H, d, J= 9,2 Hz), 8,41 (1 H, s), 8,66 (1 H,
d, J= 5,2 Hz), 11,30 (1 H, s).
Ejemplo
252
El compuesto del epígrafe (45 mg) se obtuvo como
un sólido a partir de
4-(5-aminotiofen-2-ilsulfanil)-7-(2-metoxietoxi)-quinolin-6-carbonitrilo
(118 mg) y éster fenílico del ácido
tiazol-2-ilcarbámico (77 mg), del
mismo modo que en el Ejemplo 246.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,36 (3 H, s),
3,75-3,78 (2 H, m), 4,40-4,42 (2 H,
m), 6,76-6,79 (1 H, m), 6,80 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
7,02-7,08 (1 H, m), 7,32-7,38 (1 H,
m), 7,35 (1 H, d, J= 4,0 Hz), 7,63 (1 H, s), 8,62 (1 H, s), 8,70 (1
H, d, J= 5,2 Hz).
Ejemplo de producción
252-1
El compuesto del epígrafe (9 g) se obtuvo como
un sólido a partir de
6-ciano-7-metoxietoxi-1H-quinolin-4-ona
(10 g), del mismo modo que en el Ejemplo de producción
226-1.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,35 (3 H, s),
3,74-3,77 (2 H, m), 4,31-4,34 (2 H,
m), 7,16-7,19 (2 H, m), 7,82 (1 H, d, J= 6,8 Hz),
8,86 (1 H, s), 12,84 (1 H, s ancho).
\newpage
Ejemplo de producción
252-2
El compuesto del epígrafe (2,2 g) se obtuvo como
un sólido a partir de
7-(2-metoxietoxi)-4-tioxo-1,4-dihidroquinolin-6-carbonitrilo
(7,1 g) y
2-bromo-5-nitrotiofeno
(6,3 g), por el mismo procedimiento que en el Ejemplo de producción
226-2.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,35 (3 H, s),
3,75-3,78 (2 H, m), 4,41-4,44 (2 H,
m), 7,18 (1 H, d, J= 4,4 Hz), 7,68 (1 H, d, J= 4,8 Hz), 7,69 (1 H,
s), 8,23 (1 H, d, J= 4,4 Hz), 8,70 (1 H, s), 8,79 (1 H, d, J= 4,8
Hz).
Ejemplo de producción
252-3
El compuesto del epígrafe (0,93 g) se obtuvo
como un sólido a partir de
7-(2-metoxietoxi)-4-(5-nitrotiofen-2-ilsulfanil)quinolin-6-carbonitrilo
(2,2 g), del mismo modo que en el Ejemplo de producción
226-3.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,35 (3 H, s),
3,74-3,78 (2 H, m), 4,38-4,41 (2 H,
m), 5,98 (1 H, d, J= 3,6 Hz), 6,37 (2 H, t, s ancho), 6,86 (1 H, d,
J= 4,8 Hz), 7,07 (1 H, d, J= 3,6 Hz), 7,61 (1 H, s), 8,54 (1 H, s),
8,71 (1 H, d, J= 4,8 Hz).
Ejemplo
253
El compuesto del epígrafe (24 mg) se obtuvo como
un sólido a partir de
4-(5-amino-tiofen-2-ilsulfanil)-7-(2-metoxietoxi)-quinolin-6-carbonitrilo
(30 mg) e isocianato de 4-fluorofenilo, del mismo
modo que en el Ejemplo 252.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,36 (3 H, s),
3,75-3,78 (2 H, m), 4,39-4,43 (2 H,
m), 6,71 (1 H, d, J= 3,6 Hz), 6,80 (1 H, d, J= 4,8 Hz), 7,12 (2 H,
t, J= 9,2 Hz), 7,34 (1 H, d, J= 4,0 Hz), 7,43-7,47
(2 H, m), 7,63 (1 H, s), 8,62 (1 H, s), 8,70 (1 H, d, J= 4,8 Hz),
8,97 (1 H, s ancho), 10,23 (1 H, s ancho).
Ejemplo
254
El compuesto del epígrafe (20 mg) se obtuvo como
un sólido a partir de
4-(5-amino-tiofen-2-ilsulfanil)-7-(2-metoxietoxi)-quinolin-6-carbonitrilo
(30 mg) e isocianato de 3-fluorofenilo, del mismo
modo que en el Ejemplo 252.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,36 (3 H, s),
3,75-3,78 (2 H, m), 4,39-4,43 (2 H,
m), 6,73 (1 H, d, J= 4,0 Hz), 6,81 (1 H, d, J= 4,8 Hz),
6,78-6,85 (1 H, m), 7,15-7,19 (1 H,
m), 7,27-7,32 (1 H, m), 7,35 (1 H, d, J= 4,0 Hz),
7,40-7,45 (1 H, m), 7,63 (1 H, s), 8,62 (1 H, s),
8,70 (1 H, d, J= 4,8 Hz), 9,18 (1 H, s ancho), 10,30 (1 H, s
ancho).
Ejemplo
255
El compuesto del epígrafe (15 mg) se obtuvo como
un sólido a partir de
4-(5-amino-tiofen-2-ilsulfanil)-7-(2-metoxietoxi)-quinolin-6-carbonitrilo
(35 mg) y ciclopropilamina, por el mismo procedimiento que en el
Ejemplo
252.
252.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
0,41-0,46 (2 H, m), 0,61-0,68 (2 H,
m), 2,48-2,55 (1 H, m), 3,36 (3 H, s),
3,75-3,79 (2 H, m), 4,39-4,43 (2 H,
m), 6,63 (1 H, d, J= 4,0 Hz), 6,77 (1 H, d, J= 4,8 Hz),
6,79-7,84 (1 H, m), 7,28 (1 H, d, J= 4,0 Hz), 7,62
(1 H, s), 8,60 (1 H, s), 8,69 (1 H, d, J= 4,8 Hz), 9,93 (1 H, s
ancho).
Ejemplo
256
El compuesto del epígrafe (15 mg) se obtuvo como
un sólido a partir de
4-(5-aminotiofen-2-ilsulfanil)-7-(2-metoxietoxi)quinolin-6-carbonitrilo
(38 mg) e isocianato de 2-fluorofenilo, del mismo
modo que en el Ejemplo 252.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,36 (3 H, s),
3,75-3,78 (2 H, m), 4,39-4,43 (2 H,
m), 6,72 (1 H, d, J= 4,0 Hz), 6,80 (1 H, d, J= 4,8 Hz),
7,02-7,08 (1 H, m), 7,12-7,16 (1 H,
m), 7,21-7,27 (1 H, m), 7,36 (1 H, d, J= 4,0 Hz),
7,63 (1 H, s), 7,99-8,04 (1 H, m), 8,62 (1 H, s),
8,70 (1 H, d, J= 4,8 Hz), 8,74-8,78 (1 H, m), 10,45
(1 H, s
ancho).
ancho).
Ejemplo
257
El compuesto del epígrafe (12 mg) se obtuvo como
un sólido a partir de
4-(5-aminotiofen-2-ilsulfanil)-7-(2-metoxietoxi)quinolin-6-carbonitrilo
(38 mg) e isocianato de fenilo, del mismo modo que en el Ejemplo
252.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,36 (3 H, s),
3,75-3,78 (2 H, m), 4,39-4,43 (2 H,
m), 6,71 (1 H, d, J= 4,0 Hz), 6,81 (1 H, d, J= 4,8 Hz),
6,97-7,01 (1 H, m), 7,28 (2 H, t, J= 7,6 Hz), 7,34
(1 H, d, J= 4,0 Hz), 7,44 (2 H, d, J= 7,6 Hz), 7,63 (1 H, s), 8,62
(1 H, s), 8,70 (1 H, d, J= 4,8 Hz), 8,94 (1 H, s ancho), 10,21 (1
H, s ancho).
Ejemplo
258
El compuesto del epígrafe (18 mg) se obtuvo como
un sólido a partir de
4-(5-aminotiofen-2-ilsulfanil)-7-(2-metoxietoxi)quinolin-6-carbonitrilo
(30 mg) e isocianato de 2,4-difluorofenilo, por el
mismo procedimiento que en el Ejemplo 252.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,35 (3 H, s),
3,74-3,78 (2 H, m), 4,39-4,43 (2 H,
m), 6,71 (1 H, d, J= 4,0 Hz), 6,80 (1 H, d, J= 4,8 Hz),
7,01-7,08 (1 H, m), 7,29-7,34 (1 H,
m), 7,35 (1 H, d, J= 4,0 Hz), 7,63 (1 H, s),
7,89-7,97 (1 H, m), 8,62 (1 H, s), 8,70 (1 H, d, J=
4,8 Hz), 8,73 (1 H, s ancho), 10,44 (1 H, s ancho).
Ejemplo
259
El compuesto del epígrafe (28 mg) se obtuvo como
un sólido a partir de
4-(5-aminotiofen-2-ilsulfanil)-7-(2-metoxietoxi)quinolin-6-carbonitrilo
(30 mg) e isocianato de para-tolilo, por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 252.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,23 (3 H, s), 3,36
(3 H, s), 3,75-3,78 (2 H, m),
4,39-4,43 (2 H, m), 6,69 (1 H, d, J= 4,0 Hz), 6,80
(1 H, d, J= 4,8 Hz), 7,08 (2 H, d, J= 8,0 Hz), 7,32 (2 H, d, J= 8,0
Hz), 7,33 (1 H, d, J= 4,0 Hz), 7,63 (1 H, s), 8,61 (1 H, s), 8,70
(1 H, d, J= 4,8 Hz), 8,81 (1 H, s ancho), 10,15 (1 H, s ancho).
Ejemplo
260
El compuesto del epígrafe (33 mg) se obtuvo como
un sólido a partir de
4-(5-aminotiofen-2-ilsulfanil)-7-(2-metoxietoxi)quinolin-6-carbonitrilo
(30 mg) e isocianato de 3-cianofenilo, por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 252.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,36 (3 H, s),
3,75-3,78 (2 H, m), 4,39-4,43 (2 H,
m), 6,75 (1 H, d, J= 4,0 Hz), 6,80 (1 H, d, J= 4,8 Hz), 7,36 (1 H,
d, J= 4,0 Hz), 7,43-7,52 (2 H, m), 7,63 (1 H, s),
7,70-7,73 (1 H, m), 7,91-7,94 (1 H,
m), 8,62 (1 H, s), 8,70 (1 H, d, J= 4,8 Hz), 9,30 (1 H, s ancho),
10,44 (1 H, s ancho).
Ejemplo
261
El compuesto del epígrafe (28 mg) se obtuvo como
un sólido a partir de
4-(5-aminotiofen-2-ilsulfanil)-7-(2-metoxietoxi)quinolin-6-carbonitrilo
(30 mg) e isocianato de 4-cianofenilo, por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 252.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,35 (3 H, s),
3,74-3,78 (2 H, m), 4,39-4,43 (2 H,
m), 6,76 (1 H, d, J= 4,0 Hz), 6,80 (1 H, d, J= 4,8 Hz), 7,36 (1 H,
d, J= 4,0 Hz), 7,61-7,66 (3 H, m),
7,71-7,75 (2 H, m), 8,62 (1 H, s), 8,70 (1 H, d, J=
4,8 Hz), 9,48 (1 H, s ancho), 10,44 (1 H, s ancho).
Ejemplo
262
El compuesto del epígrafe (220 mg) se obtuvo
como un sólido a partir de
7-(2-metoxietoxi)-6-ciano-4-(4-amino-3-clorofenoxi)quinolina
(380 mg), por el mismo procedimiento que en el Ejemplo
249-4.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
0,38-0,44 (2 H, m), 0,63-0,69 (2 H,
m), 2,53-2,60 (1 H, m), 3,36 (3 H, s),
3,76-3,79 (2 H, m), 4,40-4,43 (2 H,
m), 6,58 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,19 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,25 (1 H,
dd, J= 2,8, J= 8,8 Hz), 7,50 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,63 (1 H, s),
7,98 (1 H, s), 8,28 (1 H, d, J= 8,8 Hz), 8,73 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
8,74 (1 H, s).
Ejemplo de producción
262-1
El compuesto del epígrafe (380 mg) se obtuvo
como un sólido a partir de
4-cloro-7-metoxietoxi-6-cianoquinolina
(800 mg) obtenido por un procedimiento conocido públicamente, por
el mismo procedimiento que en el Ejemplo de producción
395-1.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,36 (3 H, s),
3,75-3,78 (2 H, m), 4,39-4,41 (2 H,
m), 5,46 (2 H, s ancho), 6,51 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,89 (1 H, d, J=
8,8 Hz), 7,01 (1 H, dd, J= 2,8, 8,8 Hz), 7,24 (1 H, d, J= 2,8 Hz),
7,60 (1 H, s), 8,70 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,71 (1 H, s).
Ejemplo
276
El compuesto del epígrafe (61 mg) se obtuvo como
un sólido a partir de éster fenílico del ácido
[4-(6-carbamoil-7-metoxiquinolin-4-iloxi)-3-metilfenil]carbámico
(100 mg) y ciclopropilamina, del mismo modo que en el
Ejemplo
11.
11.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
0,37-0,41 (2 H, m), 0,59-0,65 (2 H,
m), 2,04 (3 H, s), 2,49-2,55 (1 H, m), 4,01 (3 H,
s), 6,26 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,41-6,47 (1 H, m),
7,05 (1 H, d, J= 8,8 Hz), 7,35 (1 H, dd, J= 2,4 Hz, J= 8,8 Hz),
7,42 (1 H, d, J= 2,4 Hz), 7,48 (1 H, s), 7,71 (1 H, s ancho), 7,84
(1 H, s ancho), 8,27-8,42 (1 H, m), 8,59 (1 H, d,
J= 5,2 Hz), 8,69 (1 H, s).
Los intermedios se sintetizaron de la siguiente
forma.
Ejemplo de producción
276-1
El compuesto del epígrafe (430 mg) se obtuvo
como un sólido a partir de amida del ácido
4-cloro-7-metoxiquinolin-6-carboxílico
(1 g) y
4-amino-2-metilfenol,
del mismo modo que en el Ejemplo de producción
458-1.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,93 (3 H, s), 4,01
(3 H, s), 5,06-5,09 (2 H, m), 6,27 (1 H, d, J= 5,2
Hz), 6,49 (1 H, dd, J= 2,8 Hz, J= 8,4 Hz), 6,54 (1 H, d, J= 2,8 Hz),
6,84 (1 H, d, J= 8,4 Hz), 7,47 (1 H, s), 7,71 (1 H, s ancho), 7,83
(1 H, s ancho), 8,59 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,69 (1 H, s).
Ejemplo de producción
276-2
El compuesto del epígrafe (112 mg) se obtuvo
como un sólido a partir de amida del ácido
4-(4-amino-2-metilfenoxi)-7-metoxiquinolin-6-carboxílico
(330 mg) y clorocarbonato de fenilo, del mismo modo que en el
Ejemplo de producción 17.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,08 (3 H, s), 4,02
(3 H, s), 6,30 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,19-7,55 (9 H,
m), 7,73 (1 H, s ancho), 7,85 (1 H, s ancho), 8,62 (1 H, d, J= 5,2
Hz), 8,71 (1 H, s), 10,33 (1 H, s ancho).
Ejemplo
284
El compuesto del epígrafe (0,56 g) se obtuvo
como un sólido a partir de
4-(1H-indol-5-iloxi)-(2R)-7-oxiranilmetoxiquinolin-6-carbonitrilo
(0,73 g), del mismo modo que en el Ejemplo 454.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
2,61-2,72 (4 H, m), 2,44-2,58 (6 H,
m), 2,68-2,73 (1 H, m), 3,99-4,06
(1 H, m), 4,20 (1 H, dd, J= 6,0 Hz, J= 10,4 Hz), 4,29 (1 H, dd, J=
3,6 Hz, J= 10,4 Hz), 5,02 (1 H, s ancho), 6,42 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
6,44-6,48 (1 H, m), 6,99 (1 H, dd, J= 1,6 Hz, J= 8,4
Hz), 7,43-7,47 (2 H, m), 7,51 (1 H, d, J= 8,4 Hz),
7,59 (1 H, s), 8,65 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,77 (1 H, s).
Los intermedios se sintetizaron de la siguiente
forma.
\newpage
Ejemplo de producción
284-1
El compuesto del epígrafe (0,73 g) se obtuvo
como un sólido a partir de
4-(1H-indol-5-iloxi)-7-hidroxiquinolin-6-carbonitrilo
(1 g) usando
(2R)-oxiran-2-ilmetil-4-metil-1-benceno
sulfonato, por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 7.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,82 (1 H, dd, J= 2,4
Hz, J= 4,8 Hz), 2,91 (1 H, t, J= 4,8 Hz), 3,44-3,49
(1 H, m), 4,17 (1 H, dd, J= 6,4 Hz, J= 11,6 Hz), 4,71 (1 H, dd, J=
2,4 Hz, J= 11,6 Hz), 6,44 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
6,46-6,48 (1 H, m), 6,99 (1 H, dd, J= 2,4 Hz, J= 8,8
Hz), 7,44-7,46 (2 H, m), 7,52 (1 H, d, J= 8,8 Hz),
7,62 (1 H, s), 8,67 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,82 (1 H, s), 11,31 (1 H,
s ancho).
Ejemplo
285
Se silileterificó
7-((2R)-2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-4-(1H-indol-5-iloxi)quinolin-6-carbonitrilo
(0,56 g) usando cloruro de trietilsililo e imidazol obteniendo 0,48
g de la sustancia deseada. Siguiendo el mismo procedimiento que en
el Ejemplo 310, se obtuvo un compuesto amida a partir del compuesto
éter trietilsililo (0,2 g) y este se desprotegió a 50ºC en una
mezcla de ácido acético, tetrahidrofurano y agua obteniendo el
compuesto del epígrafe (35 mg) como un sólido.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
0,58-0,63 (2 H, m), 0,71-0,76 (2 H,
m), 1,84-1,94 (2 H, m), 1,98-2,06
(2 H, m), 2,73-2,79 (1 H, m),
3,07-3,16 (2 H, m), 3,33-3,38 (2 H,
m), 3,57-3,64 (2 H, m), 4,28-4,36 (3
H, m), 6,55 (1 H, d, J= 5,6 Hz), 6,70 (1 H, d, J= 3,6 Hz), 7,19 (1
H, dd, J= 2,4 Hz, J= 8,8 Hz), 7,53 (1 H, d, J= 2,4 Hz), 7,66 (1 H,
s), 7,88 (1 H, d, J= 3,6 Hz), 8,32 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 8,35 (1 H,
d, J= 8,8 Hz), 8,74 (1 H, d, J= 5,6 Hz), 8,87 (1 H, s).
Ejemplo
286
El compuesto del epígrafe (35 mg) se obtuvo como
un sólido a partir de
4-(1H-indol-5-iloxi)-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinolin-6-carbonitrilo
(150 mg), del mismo modo que en el Ejemplo 310.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
0,59-0,64 (2 H, m), 0,71-0,76 (2 H,
m), 1,64-1,72 (4 H, m), 1,95-2,03
(2 H, m), 2,38-2,48 (4 H, m), 2,59 (2 H, d, J= 6,8
Hz), 2,74-2,81 (1 H, m), 4,33 (2 H, d, J= 6,4 Hz),
6,47 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,68 (1 H, d, J= 3,6 Hz), 7,19 (1 H, dd,
J= 2,4 Hz, 8,8 Hz), 7,52 (1 H, d, J= 2,4 Hz), 7,58 (1 H, s), 7,90
(1 H, d, J= 3,6 Hz), 8,23 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 8,35 (1 H, d, J= 8,8
Hz), 8,68 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,79 (1 H, s).
Ejemplo
287
El compuesto del epígrafe (210 mg) se obtuvo
como un sólido a partir de
4-(1H-indol-5-iloxi)-7-(2-metoxietoxiquinolin-6-carbonitrilo
(450 mg), del mismo modo que en el Ejemplo 310.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
0,59-0,65 (2 H, m), 0,71-0,77 (2 H,
m), 2,74-2,82 (1 H, m), 3,76-3,80
(2 H, m), 0,59-0,65 (2 H, m),
4,39-4,43 (2 H, m), 6,47 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,68
(1 H, d, J= 3,6 Hz), 7,19 (1 H, dd, J= 2,4 Hz, J= 8,8 Hz), 7,52 (1
H, d, J= 2,4 Hz), 7,62 (1 H, s), 7,90 (1 H, d, J= 3,6 Hz), 8,30 (1
H, d, J= 2,8 Hz), 8,35 (1 H, d, J= 8,8 Hz), 8,68 (1 H, d, J= 5,2
Hz), 8,79 (1 H, s).
Los intermedios se sintetizaron de la siguiente
forma.
Ejemplo de producción
287-1
El compuesto del epígrafe (0,8 g) se obtuvo como
un sólido a partir de
4-cloro-7-metoxietoxi-6-cianoquinolina
(1,0 g) y 5-hidroxiindol, del mismo modo que en el
Ejemplo 309.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,37 (3 H, s),
3,76-3,79 (2 H, m), 4,39-4,43 (2 H,
m), 6,43 (1 H, d, J= 5,6 Hz), 6,45-6,49 (1 H, m),
6,99 (1 H, dd, J= 2,4 Hz, J= 8,8 Hz), 7,43-7,47 (2
H, m), 7,52 (1 H, d, J= 8,8 Hz), 7,61 (1 H, s), 8,66 (1 H, d, J=
5,6 Hz), 8,79 (1 H, s), 11,31 (1 H, s ancho).
\newpage
Ejemplo
288
El compuesto del epígrafe (1,27 g) se obtuvo
como un sólido a partir de
4-(1H-indol-5-iloxi)-7-hidroxiquinolin-6-carbonitrilo
(1,98 g) y clorhidrato de
1-(3-cloropropil)pirrolidina, del mismo modo
que en el Ejemplo 7.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
1,64-1,72 (4 H, m), 1,95-2,03 (2 H,
m), 2,42-2,48 (4 H, m), 2,59 (2 H, t, J= 7,2 Hz),
4,32 (2 H, t, J= 6,4 Hz), 6,43 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
6,46-6,48 (1 H, m), 6,99 (1 H, dd, J= 2,4 Hz, J=
8,8 Hz), 7,43-7,47 (2 H, m), 7,51 (1 H, d, J= 8,8
Hz), 7,57 (1 H, s), 8,66 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,78 (1 H, s), 11,30
(1 H, s ancho).
Ejemplo
289
El compuesto del epígrafe (155 mg) se obtuvo
como un sólido a partir de
4-(1H-indol-5-iloxi)-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinolin-6-carbonitrilo
(200 mg), del mismo modo que en el Ejemplo 312.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
1,66-1,76 (4 H, m), 1,98-2,07 (2 H,
m), 2,52-2,61 (4 H, m), 2,70 (2 H, t, J= 7,2 Hz),
4,34 (2 H, t, J= 6,4 Hz), 6,51 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,63 (1 H, d, J=
3,6 Hz), 6,95 (1 H, d, J= 4,4 Hz), 7,16 (1 H, dd, J= 2,4 Hz, J= 8,8
Hz), 7,38 (1 H, d, J= 4,4 Hz), 7,50 (1 H, d, J= 2,4 Hz), 7,59 (1 H,
s), 8,09 (1 H, d, J= 3,6 Hz), 8,68 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,72 (1 H,
d, J= 8,8 Hz), 8,81 (1 H, s).
Ejemplo
290
El compuesto del epígrafe (31 mg) se obtuvo como
un sólido a partir de
4-(1H-indol-5-iloxi)-7-(2-metoxietoxi)quinolin-6-carbonitrilo
(100 mg), del mismo modo que en el Ejemplo 312.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,37 (3 H, s),
3,77-3,80 (2 H, m), 4,41 (2 H, m), 6,51 (1 H, d, J=
5,2 Hz), 6,59-6,64 (1 H, m),
6,88-6,95 (1 H, m), 7,12-7,18 (1 H,
m), 7,32-7,39 (1 H, m), 7,48-7,51 (1
H, m), 7,62 (1 H, s), 8,06-8,13 (1 H, m), 8,69 (1
H, d, J= 5,2 Hz), 8,69-8,77 (1 H, m), 8,81 (1 H,
s).
Ejemplo
291
El compuesto del epígrafe (3,6 g) se obtuvo como
un sólido a partir de
5-(7-benciloxi-6-cianoquinolin-4-iloxi)indol
(4,5 g) y éster fenílico del ácido
(2-fluoroetil)carbámico, del mismo modo que
en el Ejemplo 310.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
3,54-3,61 (1 H, m), 3,61-3,66 (1 H,
m), 4,53 (1 H, t, J= 4,8 Hz), 4,65 (1 H, t, J= 4,8 Hz), 5,45 (2 H,
s), 6,48 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,73 (1 H, d, J= 3,6 Hz), 7,20 (1 H,
dd, J= 2,4 Hz, J= 8,8 Hz), 7,34-7,39 (1 H, m),
7,42-7,47 (2 H, m), 7,53-7,57 (3 H,
m), 7,70 (1 H, s), 7,98 (1 H, d, J= 3,6 Hz), 8,36 (1 H, d, J= 8,8
Hz), 8,50 (1 H, t, J= 5,2 Hz), 8,68 (1 H, d. J= 5,2 Hz), 8,82 (1 H,
s).
Ejemplo
292
El compuesto del epígrafe (2,17 g) se obtuvo
como un sólido a partir de
(2-fluoroetil)amida del ácido
5-(7-benciloxi-6-cianoquinolin-4-iloxi]indol-1-carboxílico
(3 g) usando ácido trifluoracético, por el mismo procedimiento que
en el Ejemplo de producción 21.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
3,54-3,59 (1 H, m), 3,61-3,65 (1 H,
m), 4,53 (1 H, t, J= 5,2 Hz), 4,65 (1 H, t, J= 5,2 Hz), 6,39 (1 H,
d, J= 5,2 Hz), 6,73 (1 H, d, J= 3,6 Hz), 7,19 (1 H, dd, J= 2,4 Hz,
J= 8,8 Hz), 7,41 (1 H, s), 7,53 (1 H, d, J= 2,4 Hz), 7,98 (1 H, d,
J= 3,6 Hz), 8,35 (1 H, d, J= 8,8 Hz), 8,50 (1 H, t, J= 5,2 Hz),
8,61 (1 H, d. J= 5,2 Hz), 8,71 (1 H, s).
Ejemplo
293
Del mismo modo que en el Ejemplo 301, se obtuvo
un compuesto terc-butoxicarbonilo (150 mg) a partir
de (2-fluoroetil)amida del ácido
5-(6-ciano-7-hidroxiquinolin-4-iloxi]indol-1-carboxílico
(1 g) y éster terc-butílico del ácido
4-bromoetilpiperidin-1-carboxílico
y luego se desprotegió el grupo
terc-butoxicarbonilo con ácido trifluoracético
obteniendo el compuesto del epígrafe (97 mg) como un sólido.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
1,48-1,61 (2 H, m), 1,95-2,02 (2 H,
m), 2,16-2,26 (1 H, m), 2,92-3,01
(2 H, m), 3,28-3,38 (2 H, m),
3,54-3,59 (1 H, m), 3,61-3,66 (1 H,
m), 4,02-4,07 (1 H, m), 4,22 (2 H, d, J= 6,4 Hz),
4,53 (1 H, t, J= 5,2 Hz), 4,65 (1 H, t, J= 5,2 Hz), 6,49 (1 H, d, J=
5,2 Hz), 6,74 (1 H, d, J= 4,0 Hz), 7,19 (1 H, dd, J= 2,4 Hz, J= 8,8
Hz), 7,54 (1 H, d, J= 2,4 Hz), 7,64 (1 H, s), 7,99 (1 H, d, J= 4,0
Hz), 8,36 (1 H, d, J= 8,8 Hz), 8,51 (1 H, t, J= 5,6 Hz), 8,82 (1 H,
s).
Ejemplo
294
El compuesto del epígrafe (35 mg) se obtuvo como
un sólido a partir de (2-fluoroetil)amida del
ácido
5-[6-ciano-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinoliniloxi]indol-1-carboxílico
(97 mg), del mismo modo que en el Ejemplo 302.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
1,52-1,61 (2 H, m), 1,89-2,07 (5 H,
m), 2,31 (3 H, s), 2,92-2,98 (2 H, m),
3,69-3,74 (1 H, m), 3,76-3,81 (1 H,
m), 4,30 (2 H, d, J= 6,0 Hz), 4,68 (1 H, t, J= 5,2 Hz), 4,80 (1 H,
t, J= 5,2 Hz), 6,63 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,88 (1 H, d, J= 4,0 Hz),
7,35 (1 H, dd, J= 2,4 Hz, J= 8,8 Hz), 7,69 (1 H, d, J= 2,4 Hz),
7,73 (1 H, s), 8,13 (1 H, d, J= 4,0 Hz), 8,51 (1 H, d, J= 8,8 Hz),
8,65 (1 H, t, J= 5,2 Hz), 8,83 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,94 (1 H,
s).
Ejemplo
295
El compuesto del epígrafe (77 mg) se obtuvo como
un sólido a partir de
7-(metoxietoxi)-4-(1H-indol-5-iloxi)quinolin-6-carbonitrilo
(100 mg), del mismo modo que en el Ejemplo 310.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,18 (3 H, t, J= 7,2
Hz), 3,28-3,33 (2 H, m), 3,37 (1 H, s),
3,76-3,80 (2 H, m), 4,40-4,44 (2 H,
m), 6,48 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,71 (1 H, d, J= 3,6 Hz), 7,19 (1 H,
dd, J= 2,4 Hz, J= 8,8 Hz), 7,53 (1 H, d, J= 2,4 Hz), 7,62 (1 H, s),
7,93 (1 H, d, J= 3,6 Hz), 8,24 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,35 (1 H, d,
J= 8,8 Hz), 8,69 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,80 (1 H, s).
Ejemplo
296
El compuesto del epígrafe (0,46 g) se obtuvo
como un sólido a partir de
4-(1H-indol-5-iloxi)-7-hidroxiquinolin-6-carbonitrilo
(0,8 g) y cloruro de 3-dietilaminopropilo, del
mismo modo que en el Ejemplo 7.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,95 (6 H, t, J= 7,2
Hz), 1,88-1,94 (2 H, m), 2,43-2,49
(4 H, m), 2,59 (2 H, t, J= 6,8 Hz), 4,30 (2 H, t, J= 6,0 Hz), 6,42
(1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,45-6,48 (1 H, m), 6,98 (1 H,
dd, J= 2,4 Hz, J= 8,8 Hz), 7,43-7,47 (2 H, m), 7,51
(1 H, d, J= 8,8 Hz), 7,55 (1 H, s), 8,65 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,77
(1 H, s), 11,30 (1 H, s ancho).
Ejemplo
297
El compuesto del epígrafe (35 mg) se obtuvo como
un sólido a partir de
7-(3-dietilaminopropoxi)-4-(1H-indol-5-iloxi)quinolin-6-carbonitrilo
(230 mg), del mismo modo que en el Ejemplo 310.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,95 (6 H, t, J= 7,2
Hz), 1,18 (3 H, t, J= 7,2 Hz), 1,89-1,94 (2 H, m),
2,43-2,49 (4 H, m), 2,59 (2 H, t, J= 7,2 Hz),
3,29-3,37 (2 H, m), 4,31 (2 H, t, J= 6,0 Hz), 6,47
(1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,70 (1 H, d, J= 3,6 Hz), 7,18 (1 H, dd, J=
2,4 Hz, J= 8,8 Hz), 7,52 (1 H, d, J= 2,4 Hz), 7,57 (1 H, s), 7,93
(1 H, d, J= 3,6 Hz), 8,24 (1 H, t, J= 5,2 Hz), 8,35 (1 H, d, J= 8,8
Hz), 8,67 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,78 (1 H, s).
Ejemplo
298
El compuesto del epígrafe (0,21 g) se obtuvo
como un sólido a partir de
7-(3-dietilaminopropoxi)-4-(1H-indol-5-iloxi)quinolin-6-carbonitrilo
(0,5 g), del mismo modo que en el Ejemplo 310.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
0,59-0,64 (2 H, m), 0,71-0,76 (2 H,
m), 0,95 (6 H, t, J= 7,2 Hz), 1,87-1,95 (2 H, m),
2,43-2,49 (4 H, m), 2,59 (2 H, t, J= 6,8 Hz),
2,74-2,81 (1 H, m), 4,31 (2 H, t, J= 6,0 Hz), 6,46
(1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,68 (1 H, d, J= 3,6 Hz), 7,19 (1 H, dd, J= 2,4
Hz, J= 8,8 Hz), 7,52 (1 H, d, J= 2,4 Hz), 7,56 (1 H, s), 7,90 (1 H,
d, J= 3,6 Hz), 8,30 (1 H, d, J= 3,2 Hz), 8,35 (1 H, d, J= 8,8 Hz),
8,67 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,78 (1 H, s).
\newpage
Ejemplo
299
El compuesto del epígrafe (31 mg) se obtuvo como
un sólido a partir de
7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-4-(1H-indol-5-iloxi)quinolin-6-carbonitrilo
(100 mg), del mismo modo que en el Ejemplo 310.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,18 (3 H, t, J= 7,2
Hz), 1,85-1,99 (4 H, m), 2,40-2,49
(2 H, m), 3,01-3,48 (8 H, m), 4,39 (2 H, t, J= 6,0
Hz), 6,50 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,71 (1 H, d, J= 3,6 Hz), 7,18 (1 H,
dd, J= 2,4 Hz, J= 8,8 Hz), 7,53 (1 H, d, J= 2,4 Hz), 7,62 (1 H, s),
7,96 (1 H, d, J= 3,6 Hz), 8,28 (1 H, t, J= 5,2 Hz), 8,36 (1 H, d,
J= 8,8 Hz), 8,70 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,82 (1 H, s).
Ejemplo
300
El compuesto del epígrafe (5 mg) se obtuvo como
un sólido a partir de
7-(3-dietilaminopropoxi)-4-(1H-indol-5-iloxi)quinolin-6-carbonitrilo
(80 mg), del mismo modo que en el Ejemplo 312.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,00 (6 H, t, J= 7,2
Hz), 1,93-2,01 (2 H, m), 2,59 (4 H, c, J= 7,2 Hz),
2,72 (2 H, t, J= 6,8 Hz), 4,33 (2 H, t, J= 6,0 Hz), 6,51 (1 H, d, J=
5,2 Hz), 6,64 (1 H, d, J= 3,6 Hz), 6,98 (1 H, d, J= 4,0 Hz), 7,16
(1 H, dd, J= 2,4 Hz, J= 8,8 Hz), 7,40 (1 H, d, J= 4,0 Hz), 7,50 (1
H, d, J= 2,4 Hz), 7,58 (1 H, s), 8,09 (1 H, d, J= 3,6 Hz), 8,68 (1
H, d, J= 5,2 Hz), 8,70 (1 H, d, J= 8,8 Hz), 8,81 (1 H, s).
Ejemplo
301
Se disolvió
6-ciano-4-(1H-indol-5-iloxi)-7-[(1-(t-butoxicarboniloxi)piperidin-4-il)metiloxi]quinolina
(0,25 g,
0,5015 mmol) en etanol (2 ml) y tetrahidrofurano (2 ml) y luego se añadió ácido clorhídrico concentrado (0,2 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 17 horas. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, se añadió bicarbonato sódico acuoso saturado y luego se realizó la extracción con un disolvente mezcla de tetrahidrofurano y acetato de etilo, se lavó el extracto con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se adsorbió sobre gel de sílice NH y se purificó por cromatografía en columna (sistema acetato de etilo-metanol) con gel de sílice NH y los cristales obtenidos se suspendieron en etanol y se diluyeron con éter dietílico y hexano. Los cristales se separaron por filtración, se lavaron con éter dietílico y se secaron por succión obteniendo el compuesto del epígrafe (15 mg, 0,0376 mmol,
7,51%).
0,5015 mmol) en etanol (2 ml) y tetrahidrofurano (2 ml) y luego se añadió ácido clorhídrico concentrado (0,2 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 17 horas. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, se añadió bicarbonato sódico acuoso saturado y luego se realizó la extracción con un disolvente mezcla de tetrahidrofurano y acetato de etilo, se lavó el extracto con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se adsorbió sobre gel de sílice NH y se purificó por cromatografía en columna (sistema acetato de etilo-metanol) con gel de sílice NH y los cristales obtenidos se suspendieron en etanol y se diluyeron con éter dietílico y hexano. Los cristales se separaron por filtración, se lavaron con éter dietílico y se secaron por succión obteniendo el compuesto del epígrafe (15 mg, 0,0376 mmol,
7,51%).
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
1,23-1,29 (2 H, m), 1,74-1,77 (2 H,
m), 1,95 (1 H, s ancho), 2,48-2,55 (2 H, m),
2,97-3,00 (2 H, m), 4,12 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 6,43
(1 H, d, J = 5,2 Hz), 6,47 (1 H, s), 6,88 (1 H, dd, J = 2,4, 9,2
Hz), 7,45 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,46 (1 H, s), 7,52 (1 H, d, J = 9,2
Hz), 7,57 (1 H, s), 8,66 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 8,79 (1 H, s), 11,31
(1 H, s).
Los materiales de partida se sintetizaron del
siguiente modo.
Ejemplo de producción
301-1
Después de suspender
7-benciloxi-6-ciano-4-cloroquinolina
(23 g, 78,03 mmol) en N-metilpirrolidona (15,8 ml)
se añadieron 5-hidroxiindol (12,5 g, 83,64 mmol) y
diisopropiletilamina (15,8 ml) y la mezcla se calentó y agitó a
150ºC durante 10 horas. Después de dejar que se enfriara hasta
temperatura ambiente, se añadieron agua y tetrahidrofurano y los
cristales se disolvieron concienzudamente. Después de extraer con
tetrahidrofurano, lavar con salmuera saturada, secar sobre sulfato
de magnesio anhidro y eliminar el disolvente por destilación, el
residuo se adsorbió sobre gel de sílice. La purificación se llevó a
cabo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema
hexano/tetrahidrofurano) y luego se añadió ácido clorhídrico
concentrado (0,2 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó
durante 17 horas. El disolvente se eliminó por destilación a presión
reducida, se añadió bicarbonato sódico acuoso saturado y luego se
realizó la extracción con un disolvente mezcla de tetrahidrofurano
y acetato de etilo, se lavó el extracto con salmuera saturada y se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se eliminó
por destilación a presión reducida. Los cristales obtenidos se
suspendieron en acetato de etilo y se diluyeron con éter dietílico y
hexano. Los cristales se separaron por filtración, se lavaron con
éter dietílico/hexano y se secaron por succión obteniendo el
compuesto del epígrafe (12,5 g, 31,93 mmol, 40,92%) como cristales
amarillo claro.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 5,45 (2 H, s), 6,44
(1 H, d, J = 5,2 Hz), 6,47 (1 H, m), 6,99 (1 H, dd, J = 2,4, 8,8
Hz), 7,37 (1 H, t, J = 7,4 Hz), 7,42-7,46 (4 H, m),
7,51-7,56 (3 H, m), 7,69 (1 H, s), 8,66 (1 H, d, J
= 5,2 Hz), 8,82 (1 H, s), 11,29 (1 H, s).
Ejemplo de producción
301-2
Después de disolver
7-benciloxi-6-ciano-4-(1H-indol-5-iloxi)quinolina
(3 g, 76,642 mmol) en tetrahidrofurano (250 ml), se añadió polvo de
paladio al 10% sobre carbón (500 mg, húmedo) y la mezcla se agitó
durante 11 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de
hidrógeno. Después de añadir más polvo de paladio al 10% sobre
carbón (300 mg, húmedo) y agitar la mezcla durante 9 horas a
temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno, se añadió más
polvo de paladio al 10% sobre carbón (200 mg, húmedo) y la mezcla se
agitó durante 5 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de
hidrógeno. El disolvente se eliminó por destilación, se realizó el
lavado con etanol y luego el filtrado se separó por destilación a
presión reducida. Los cristales obtenidos se suspendieron en etanol
y se diluyeron con hexano y los cristales se separaron por
filtración, se lavaron con hexano:etanol = 3:1 y se secaron por
succión obteniendo el compuesto del epígrafe (1,82 g, 6,0402 mmol,
79,12%) como cristales amarillo claro.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 6,34 (1 H, d, J = 5,4
Hz), 6,46 (1 H, m), 6,98 (1 H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz),
7,40-7,46 (3 H, m), 7,51 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,58
(1 H, d, J = 5,4 Hz), 8,70 (1 H, s), 11,29 (1 H, s), 11,58 (1 H,
s).
Ejemplo de producción
301-3
Después de disolver
6-ciano-4-(1H-indol-5-iloxi)-7-hidroxiquinolina
(1,72 g, 5,7084 mmol) en N,N-dimetilformamida (20
ml), se añadieron carbonato potásico (0,87 g, 6,2792 mmol) y
4-bromometilpiperidin-1-carboxilato
de terc-butilo (1,75 g, 6,2792 mmol) y la mezcla se
calentó y agitó a 70ºC durante 7 horas. Después de dejar enfriar
hasta temperatura ambiente, se añadió agua, se realizó la
extracción con acetato de etilo y tetrahidrofurano, el extracto se
lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro y el disolvente se eliminó por destilación a presión
reducida, después de lo cual el residuo se adsorbió sobre gel de
sílice. La purificación se llevó a cabo por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (sistema hexano/acetato de etilo), y
luego se añadió acetato de etilo/etanol/hexano al aceite amarillo
obtenido para precipitar los cristales. Los cristales se separaron
por filtración, se lavaron con hexano:etanol = 10:1 y se secaron por
succión obteniendo el compuesto del epígrafe (1,786 g, 3,3852 mmol,
59,30%) como cristales amarillo claro.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
1,20-1,33 (2 H, m), 1,39 (9 H, s),
1,78-1,82 (2 H, m), 2,06 (1 H, m), 2,78 (2 H, m),
3,98-4,02 (2 H, n), 4,17 (2 H, d, J = 6,4 Hz), 6,43
(1 H, d, J = 5,2 Hz), 6,49 (1 H, s), 6,98 (1 H, dd, J = 2,4 Hz, 8,8
Hz), 7,44-7,46 (2 H, m), 7,51 (1 H, d, J = 8,8 Hz),
7,58 (1 H, s), 8,66 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 8,79 (1 H, s), 11,30 (1
H, s).
Ejemplo
302
Después de disolver
6-ciano-4-(1H-indol-5-iloxi)-7-[(1-metilpiperidin-4-il)metiloxi]quinolina
(30 mg, 0,0753
mmol) en tetrahidrofurano (2,5 ml) y metanol (2,5 ml), se añadieron ácido acético (0,009 ml) y una solución acuosa de formalina (0,047 ml, 0,5648 mmol, 12 N). Se añadió cianoborohidruro sódico (10 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió bicarbonato sódico acuoso saturado, se realizó la extracción con acetato de etilo y tetrahidrofurano, el extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, después de lo cual el residuo se adsorbió sobre gel de sílice NH. La purificación se llevó a cabo entonces por cromatografía en columna de gel de sílice NH (acetato de etilo:metanol = 10:1), y los cristales obtenidos se suspendieron en éter dietílico. Los cristales se separaron por filtración y se secaron por succión obteniendo el compuesto del epígrafe (7 mg, 0,0170 mmol, 22,54%) como cristales incoloros.
mmol) en tetrahidrofurano (2,5 ml) y metanol (2,5 ml), se añadieron ácido acético (0,009 ml) y una solución acuosa de formalina (0,047 ml, 0,5648 mmol, 12 N). Se añadió cianoborohidruro sódico (10 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió bicarbonato sódico acuoso saturado, se realizó la extracción con acetato de etilo y tetrahidrofurano, el extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, después de lo cual el residuo se adsorbió sobre gel de sílice NH. La purificación se llevó a cabo entonces por cromatografía en columna de gel de sílice NH (acetato de etilo:metanol = 10:1), y los cristales obtenidos se suspendieron en éter dietílico. Los cristales se separaron por filtración y se secaron por succión obteniendo el compuesto del epígrafe (7 mg, 0,0170 mmol, 22,54%) como cristales incoloros.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
1,35-1,44 (2 H, m), 1,76-1,91 (5 H,
m), 2,15 (3 H, s), 2,78-2,82 (2 H, m), 4,14 (2 H,
d, J = 6,0 Hz), 6,42 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 6,47 (1 H, s), 6,98 (1 H,
dd, J = 2,4, 8,8 Hz), 7,44-7,46 (2 H, m), 7,51 (1
H, d, J = 8,8 Hz), 7,57 (1 H, s), 8,66 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 8,78 (1
H, s), 11,31 (1 H, s).
Ejemplo
303
Después de disolver
6-ciano-4-(1-etilcarbamoilindol-5-iloxi)-7-[(1-(t-butoxicarboniloxi)piperidin-4-il)metiloxi]
quinolina (180 mg, 0,0753 mmol) en ácido trifluoracético (1 ml), la solución se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 hora. Se añadió bicarbonato sódico acuoso saturado, se realizó la extracción con acetato de etilo y tetrahidrofurano, el extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, después de lo cual se añadió etanol a la sustancia amorfa obtenida para la cristalización. Después de diluir con hexano, los cristales se separaron por filtración, se lavaron con hexano y se secaron por succión obteniendo el compuesto del epígrafe (132 mg, 0,2811 mmol, 88,96%) como cristales incoloros.
quinolina (180 mg, 0,0753 mmol) en ácido trifluoracético (1 ml), la solución se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 hora. Se añadió bicarbonato sódico acuoso saturado, se realizó la extracción con acetato de etilo y tetrahidrofurano, el extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, después de lo cual se añadió etanol a la sustancia amorfa obtenida para la cristalización. Después de diluir con hexano, los cristales se separaron por filtración, se lavaron con hexano y se secaron por succión obteniendo el compuesto del epígrafe (132 mg, 0,2811 mmol, 88,96%) como cristales incoloros.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,18 (3 H, t, J = 7,2
Hz), 1,50-1,59 (2 H, m), 1,96-2,01
(2 H, m), 2,21 (1 H, s ancho), 2,93-2,99 (2 H, m),
3,28-3,37 (4 H, m), 4,22 (2 H, d, J = 6,0 Hz), 6,49
(1 H, d, J = 5,6 Hz), 6,71 (1 H, d, J = 3,6 Hz), 7,17 (1 H, dd, J =
2,4, 8,8 Hz), 7,53 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,64 (1 H, s), 7,95 (1 H,
d, J = 8,8 Hz), 8,26 (1 H, t, J = 5,4 Hz), 8,36 (1 H, d, J = 8,8
Hz), 8,42 (1 H, s ancho), 8,69 (1 H, d, J = 5,6 Hz), 8,81 (1 H,
s).
El material de partida se sintetizó del modo
siguiente.
Ejemplo de producción
303-1
El compuesto del epígrafe (180 mg, 0,3160 mmol,
44,74%) se obtuvo como cristales incoloros por reacción del mismo
modo que en el Ejemplo 310, usando
6-ciano-4-(1H-indol-5-iloxi)-7-[(1-(t-butoxicarboniloxi)piperidin-4-il)metiloxi]quinolina
(350 mg, 0,7062 mmol) y N-etilcarbamato de fenilo
(140 mg).
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,18 (3 H, t, J = 7,0
Hz), 1,18-1,35 (2 H, m), 1,40 (9 H, s),
1,78-1,82 (2 H, m), 2,16 (1 H, m), 2,79 (2 H, m),
3,32 (2 H, c, J = 7,0 Hz), 3,98-4,02 (2 H, m), 4,18
(2 H, d, J = 6,0 Hz), 6,48 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 6,70 (1 H, d, J =
3,8 Hz), 7,18 (1 H, dd, J = 2,4, 9,2 Hz), 7,52 (1 H, d, J = 2,4
Hz), 7,59 (1 H, s), 7,93 (1 H, d, J = 3,8 Hz), 8,22 (1 H, s ancho),
8,35 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 8,68 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 8,79
(1 H, s).
(1 H, s).
Ejemplo
304
Después de reacción del mismo modo que en el
Ejemplo 302 usando
6-ciano-4-(1-etilcarbamoilindol-5-iloxi)-7-[(piperidin-4-il)metiloxi]quinolina
(122 mg, 0,2598 mmol), el producto se purificó por cromatografía en
columna de gel de sílice NH (acetato de
etilo-metanol = 10:1). Los cristales obtenidos se
suspendieron en etanol y se diluyeron con hexano y los cristales se
separaron por filtración y se secaron por succión obteniendo el
compuesto del epígrafe (28 mg, 0,0579 mmol, 22,29%) como cristales
incoloros.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,20 (3 H, t, J = 7,2
Hz), 1,38-1,47 (2 H, m), 1,78-1,93
(5 H, m), 2,18 (3 H, s), 2,80-2,84 (2 H, m),
3,33-3,37 (2 H, m), 4,17 (2 H, d, J = 6,0 Hz), 6,49
(1 H, d, J = 5,2 Hz), 6,72 (1 H, d, J = 3,6 Hz), 7,20 (1 H, dd, J =
2,4, 9,2 Hz), 7,54 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,60 (1 H, s), 7,95 (1 H,
d, J = 3,6 Hz), 8,25 (1 H, m), 8,37 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 8,70 (1 H,
d, J = 5,2 Hz), 8,80 (1 H, s).
Ejemplo
305
El compuesto del epígrafe (962 mg, cuantitativo)
se obtuvo usando
6-ciano-4-(1-ciclopropilcarbamoilindol-5-iloxi)-7-[(1-(t-butoxicarboniloxi)piperidin-4-il)metiloxi]quinolina
(965 mg, 1,6590 mmol), del mismo modo que en el Ejemplo 301.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
0,60-0,64 (2 H, m), 0,71-0,74 (2 H,
m), 1,50-1,60 (2 H, m), 1,96-2,00
(2 H, m), 2,21 (1 H, m), 2,75-2,81 (1 H, m),
2,90-2,98 (2 H, m), 3,28-3,36 (2 H,
m), 4,21 (2 H, d, J = 6,0 Hz), 6,49 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 6,69 (1
H, d, J = 3,8 Hz), 7,19 (1 H, dd, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 7,52 (1 H,
d, J = 2,4 Hz), 7,64 (1 H, s), 7,92 (1 H, d, J = 3,8 Hz), 8,33 (1 H,
m), 8,36 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,51 (1 H, s ancho), 8,69 (1 H, d, J
= 5,2 Hz), 8,81 (1 H, s).
El material de partida se sintetizó del modo
siguiente.
Ejemplo de producción
305-1
El compuesto del epígrafe (965 mg, 1,6590 mmol,
82,72%) se obtuvo como cristales rojo claro por reacción del mismo
modo que en el Ejemplo 310, usando
6-ciano-4-(1H-indol-5-iloxi)-7-[(1-(t-butoxicarboniloxi)piperidin-4-il)metiloxi]quinolina
(1,0 g, 2,0056 mmol) y N-ciclopropilcarbamato de
fenilo (426 mg).
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
0,59-0,64 (2 H, m), 0,71-0,76 (2 H,
m), 1,21-1,33 (2 H, m), 1,40 (9 H, s),
1,78-1,82 (2 H, m), 2,07 (1 H, m),
2,40-2,70 (3 H, m), 3,95-4,15 (2 H,
m), 4,18 (2 H, d, J = 6,0 Hz), 6,48 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 6,80 (1
H, d, J = 3,6 Hz), 7,19 (1 H, dd, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 7,52 (1 H, d,
J = 2,4 Hz), 7,59 (1 H, s), 7,90 (1 H, d, J = 3,6 Hz), 8,29 (1 H, s
ancho), 8,35 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,68 (1 H, d, J = 5,2 Hz),
8,79
(1 H, s).
(1 H, s).
\newpage
Ejemplo
306
El compuesto del epígrafe (335 mg, 0,6760 mmol,
37,76%) se obtuvo como cristales incoloros usando
6-ciano-4-(1-ciclopropilcarbamoilindol-5-iloxi)-7-[(piperidin-4-il)metiloxi]quinolina
(862 mg, 1,7900 mmol), por el mismo procedimiento que en el Ejemplo
320.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
0,59-0,64 (2 H, m), 0,71-0,76 (2 H,
m), 1,35-1,45 (2 H, m), 1,76-1,91
(5 H, m), 2,16 (3 H, s), 2,74-2,82 (3 H, m), 4,15 (2
H, d, J = 6,0 Hz), 6,47 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 6,68 (1 H, d, J = 3,8
Hz), 7,19 (1 H, dd, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 7,52 (1 H, d, J = 2,4 Hz),
7,58 (1 H, s), 7,90 (1 H, d, J = 3,8 Hz), 8,30 (1 H, d, J = 2,4
Hz), 8,35 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,68 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 8,78 (1
H, s).
Ejemplo
307
El compuesto del epígrafe (114 mg, 0,2136 mmol)
se obtuvo como cristales incoloros usando
6-ciano-4-[1-(2-tiazolilcarbamoil)indol-5-iloxi]-7-[(1-(t-butoxicarboniloxi)piperidin-4-il)metiloxi]quinolina
(220 mg, 0,3522 mmol), del mismo modo que en el Ejemplo 301.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
1,50-1,60 (2 H, m), 1,97-2,01 (2 H,
m), 2,22 (1 H, s ancho), 2,93-2,99 (2 H, m),
3,31-3,37 (2 H, m), 4,22 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 6,53
(1 H, d, J = 5,2 Hz), 6,70 (1 H, d, J = 3,0 Hz), 7,09 (1 H, d, J =
4,2 Hz), 7,20 (1 H, dd, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 7,47 (1 H, d, J = 4,2
Hz), 7,53 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,65 (1 H, s), 8,09 (1 H, d, J =
3,0 Hz), 8,10-8,67 (1 H, s ancho), 8,67 (1 H, d, J =
8,8 Hz), 8,70 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 8,83 (1 H, s).
El material de partida se sintetizó del modo
siguiente.
Ejemplo de producción
307-1
El compuesto del epígrafe (220 mg, 0,3522 mmol,
58,53%) se obtuvo como cristales amarillo claro por reacción del
mismo modo que en el Ejemplo 312, usando
6-ciano-4-(1H-indol-5-iloxi)-7-[(1-(t-butoxicarboniloxi)piperidin-4-il)metiloxi]quinolina
(300 mg, 0,6017 mmol), hidruro sódico (51 mg, 1,2636 mmol, 60% en
aceite) y N-(2-tiazolil)carbamato de fenilo
(146 mg, 0,6619 mmol).
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
1,21-1,33 (2 H, m), 1,39 (9 H,s),
1,78-1,82 (2 H, m), 2,06 (1 H, m), 2,78 (2 H, m),
3,98-4,02 (2 H, m), 4,17 (2 H, d, J = 6,4 Hz), 6,51
(1 H, d, J = 5,2 Hz), 6,69 (1 H, d, J = 3,4 Hz), 7,08 (1 H, d, J =
4,6 Hz), 7,20 (1 H, dd, J = 2,4 Hz, 9,2 Hz), 7,47 (1 H, d, J = 4,6
Hz), 7,53 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,59 (1 H, s), 8,08 (1 H, d, J =
3,4 Hz), 8,67 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 8,69 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 8,80
(1 H, s).
Ejemplo
308
Se llevó a cabo la misma reacción que en el
Ejemplo 302 usando
6-ciano-7-[(piperidin-4-il)metiloxi]-4-[1-(2-tiazolilcarbamoil)indol-5-iloxi]quinolina
(104 mg, 0,1982 mmol), el producto se purificó por cromatografía en
columna de gel de sílice NH (acetato de etilo:metanol = 10:1), los
cristales obtenidos se suspendieron en etanol y se diluyeron con
hexano y los cristales se separaron por filtración y se secaron por
succión obteniendo el compuesto del epígrafe (38 mg, 0,0705 mmol,
35,60%) como cristales incoloros.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
1,45-1,48 (2 H, m), 1,83-1,95 (3 H,
m), 2,08-2,15 (2 H, m), 2,29 (3 H, s),
2,93-2,96 (2 H, m), 4,19 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 6,53
(1 H, d, J = 5,2 Hz), 6,67 (1 H, d, J = 3,4 Hz), 7,01 (1 H, d, J =
4,4 Hz), 7,19 (1 H, dd, J = 2,4 Hz, 9,2 Hz), 7,42 (1 H, d, J = 4,4
Hz), 7,53 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,62 (1 H, s), 7,81 (1 H, d, J =
3,4 Hz), 8,71 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 8,73 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 8,83
(1 H, s).
Ejemplo
309
Después de mezclar
6-carbamoil-4-cloro-7-metoxiquinolina
(2,0 g, 8,4509 mmol), 5-hidroxiindol (1,68 g),
diisopropiletilamina (2,2 ml) y N-metilpirrolidona
(2,2 ml), la mezcla se calentó y agitó a 150ºC durante 5 horas.
Después de enfriar, la mezcla de reacción parcialmente solidificada
se disolvió en dimetilsulfóxido y luego se adsorbió sobre gel de
sílice NH y se purificó por cromatografía en columna de gel de
sílice NH (sistema acetato de etilo-metanol). Los
cristales obtenidos se suspendieron en etanol, la suspensión se
diluyó con éter dietílico y hexano y los cristales se separaron por
filtración, se lavaron con éter dietílico:hexano = 1:5 y se secaron
por succión obteniendo el compuesto del epígrafe (1,291 g, 3,8698
mmol, 45,79%) como cristales amarillo claro.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 4,02 (3 H, s), 6,37
(1 H, d, J = 5,2 Hz), 6,46 (1 H, s ancho), 6,98 (1 H, dd, J = 2,4
Hz, 8,4 Hz), 7,43-7,45 (2 H, m), 7,48 (1 H, s), 7,51
(1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,71 (1 H, s ancho), 7,84 (1 H, s ancho),
8,58 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 8,74 (1 H, s), 11,29 (1 H, s).
Ejemplo
310
Después de disolver
6-carbamoil-4-(1H-indol-5-iloxi)-7-metoxiquinolina
(100 mg, 0,3 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,5
ml), se añadió hidruro sódico (12 mg, 0,3 mmol) mientras se enfriaba
en hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15
minutos. Después de añadir
N-(2,4-difluorofenil)carbamato de fenilo (79
mg, 0,3150 mmol), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
2 horas. Se añadió agua a la solución de reacción, se realizó la
extracción con acetato de etilo y tetrahidrofurano, el extracto se
lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro y el filtrado se separó por destilación a presión reducida.
Los cristales obtenidos se suspendieron en etanol y se diluyeron
con hexano y luego los cristales se separaron por filtración, se
lavaron con hexano y se secaron por succión obteniendo el compuesto
del epígrafe (84 mg, 0,1718 mmol, 57,28%) como cristales
incoloros.
incoloros.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 4,03 (3 H, s), 6,45
(1 H, J, J = 5,2 Hz), 6,81 (1 H, d, J = 3,8 Hz),
7,14-7,19 (1 H, m), 7,23 (1 H, dd, J = 2,4 Hz, 8,8
Hz), 7,39-7,49 (1 H, m), 7,51 (1 H, s),
7,50-7,58 (2 H, m), 7,72 (1 H, s ancho), 7,85 (1 H,
s ancho), 8,11 (1 H, d, J = 3,8 Hz), 8,32 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,62
(1 H, d, J = 5,2 Hz), 8,73 (1 H, s), 10,03 (1 H, s).
El material de partida se sintetizó del modo
siguiente.
Ejemplo de producción
310-1
Después de disolver
2,4-difluoroanilina (10 ml, 98,21 mmol) en
tetrahidrofurano (200 ml), se añadió piridina (8,7 ml, 108,33 mmol)
a temperatura ambiente y la mezcla se agitó. Ésta se enfrió entonces
en hielo, se añadió gota a gota durante 15 minutos cloroformiato de
fenilo (13,6 ml, 108,33 mmol) y la mezcla se agitó entonces a
temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió agua a la solución
de reacción, se realizó la extracción con acetato de etilo y
tetrahidrofurano, el extracto se lavó con salmuera saturada y se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el filtrado se separó por
destilación a presión reducida. Los cristales obtenidos se
suspendieron en etanol y se diluyeron con hexano y luego los
cristales se separaron por filtración, se lavaron con hexano y se
secaron por succión obteniendo el compuesto del epígrafe (21,00 g,
84,26 mmol, 85,80%) como cristales de color violeta
claro.
claro.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
7,05-7,12 (1 H, m), 7,19 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 7,24
(1 H, t, J = 7,6 Hz), 7,33 (1 H, m), 7,41 (2 H, t, J = 7,6 Hz),
7,59-7,68 (1 H, m), 9,91 (1 H, s ancho).
Ejemplo
311
El compuesto del epígrafe (60 mg, 0,1275 mmol,
42,51%) se obtuvo como cristales incoloros por reacción del mismo
modo que en el Ejemplo 310, usando
6-carbamoil-4-(1H-indol-5-iloxi)-7-metoxiquinolina
(100 mg, 0,3 mmol) y
N-(4-fluorofenil)carbamato de fenilo (86
mg).
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 4,03 (3 H, s), 6,45
(1 H, d, J = 5,2 Hz), 6,79 (1 H, d, J = 3,6 Hz),
7,21-7,26 (3 H, m), 7,51 (1 H, s), 7,57 (1 H, d, J =
2,0 Hz), 7,67 (2 H, dd, J = 5,2 Hz, 8,8 Hz), 7,73 (1 H, s ancho),
7,85 (1 H, s ancho), 8,13 (1 H, d, J = 3,6 Hz), 8,33 (1 H, d, J =
8,8 Hz), 8,62 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 8,73 (1 H, s), 10,16 (1 H,
s).
El material de partida se sintetizó del modo
siguiente.
Ejemplo de producción
311-1
El compuesto del epígrafe (10,031 g, 43,38 mmol,
82,19%) se obtuvo como cristales de color violeta claro usando
4-fluoroanilina (5 ml, 52,78 mmol), por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo de producción
310-1.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
7,13-7,27 (5 H, m), 7,39-7,44 (2 H,
m), 7,48-7,52 (2 H, m), 10,26 (1 H, s).
Ejemplo
312
Después de suspender hidruro sódico (50 mg,
1,2524 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,5 ml), se
añadieron a temperatura ambiente
N-(2,4-difluorofenil)carbamato de fenilo (79
mg, 0,3150 mmol) y luego
6-carbamoil-4-(1H-indol-5-iloxi)-7-metoxiquinolina
(200 mg, 0,5964 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 10 horas. Se añadieron agua y salmuera saturada a la
solución de reacción, se llevó a cabo la extracción con acetato de
etilo y tetrahidrofurano, el extracto se lavó con salmuera saturada
y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el filtrado se eliminó
por destilación a presión reducida. El residuo se adsorbió sobre
gel de sílice y se hizo pasar a través de una columna de gel de
sílice (sistema hexano-tetrahidrofurano). Los
cristales obtenidos se humectaron con una gota de dimetilsulfóxido
y luego se suspendieron en etanol y se filtraron los cristales, se
lavaron con etanol y se secaron por succión obteniendo el compuesto
del epígrafe (138 mg, 0,3003 mmol, 50,36%) como cristales amarillo
claro.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 4,03 (3 H, s), 6,46
(1 H, d, J = 5,2 Hz), 6,69 (1 H,d, J = 3,6 Hz), 7,09 (1 H, d, J =
4,4 Hz), 7,20 (1 H, dd, J =2,4 Hz, 8,8 Hz), 7,47 (1 H, d, J = 4,4
Hz), 7,51 (1 H, s), 7,52 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,73 (1 H, s ancho),
7,86 (1 H, s ancho), 8,08 (1 H, d, J = 3,6 Hz), 8,62 (1 H, d, J =
5,2 Hz), 8,67 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,74 (1 H, s), 13,16 (1 H,
s).
Ejemplo
313
El compuesto del epígrafe (35 mg, 0,0840 mmol,
28,02%) se obtuvo como cristales incoloros por reacción del mismo
modo que en el Ejemplo 310, usando
6-carbamoil-4-(1H-indol-5-iloxi)-7-metoxiquinolina
(100 g, 0,3 mmol) y
N-(4-fluorofenil)carbamato de fenilo (56
mg).
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,62 (2 H, m), 0,73
(2 H, m), 2,78 (1 H, m), 4,02 (3 H, s), 6,42 (1 H, d, J = 5,2 Hz),
6,68 (1 H, d, J = 3,2 Hz), 7,18 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,50 (2 H, m),
7,73 (1 H, s), 7,85 (1 H, s), 7,89 (1 H, d, J = 3,2 Hz), 8,30 (1 H,
s), 8,34 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 8,61 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 8,72 (1
H, s).
El material de partida se sintetizó del modo
siguiente.
Ejemplo de producción
313-1
Se usó ciclopropilamina (3 ml, 43,29 mmol) para
la reacción del mismo modo que en el Ejemplo de producción
310-1, los cristales obtenidos se suspendieron en
éter dietílico:hexano = 1:2 y los cristales se separaron entonces
por filtración, se lavaron con éter dietílico:hexano = 1:2 y se
secaron por succión obteniendo el compuesto del epígrafe (5,832 g,
32,91 mmol, 76,03%) como cristales amarillo claro.
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
(ppm):0,60-0,65 (2 H, m), 0,76-0,80
(2 H, m), 2,69 (1 H, s ancho), 5,23 (1 H, s ancho), 7,13 (2 H, d, J
= 7,6 Hz), 7,19 (1 H, t, J = 7,6 Hz), 7,35 (2 H, t, J = 7,6 Hz).
Ejemplo
314
Ejemplo
315
Se usaron
6-carbamoil-4-(1H-indol-5-iloxi)-7-metoxiquinolina
(800 mg, 2,3998 mmol), hidruro sódico (104 mg, 2,5918 mmol) y
N-(2-fluoroetil)carbamato de fenilo (483 mg,
2,6398 mmol) para la reacción del mismo modo que en el Ejemplo 310,
se realizó la extracción con acetato de etilo y tetrahidrofurano, el
extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro y el disolvente se eliminó por destilación a
presión reducida. El residuo se adsorbió sobre gel de sílice y se
sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema
acetato de
etilo-tetrahidrofurano-metanol) y
después de eliminar los materiales de partida, se adsorbió el
producto sobre gel de sílice NH y se sometió a cromatografía en
columna sobre gel de sílice NH (sistema acetato de
etilo-tetrahidrofurano-metanol)
obteniendo compuestos de baja polaridad y de alta polaridad como
cristales. Cada uno de estos se suspendió en etanol y se diluyó con
hexano. Los cristales se separaron por filtración, se lavaron con
hexano y se secaron por succión, obteniendo el compuesto de baja
polaridad
4-[1-(2-fluoroetilcarbamoil)-1H-indol-5-iloxi]-6-(2-fluoroetilureidocarbamoil)-7-metoxiquinolina
(49 mg, 0,0958 mmol, 3,99%) como cristales incoloros y el compuesto
de alta polaridad
6-carbamoil-4-[1-(2-fluoroetilcarbamoil)1H-indol-5-iloxi]-7-metoxiquinolina
(632 mg, 1,4961 mmol, 62,34%) como cristales amarillo claro.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,59 (4 H, m), 4,01
(3 H, s), 4,47 (1 H, m), 4,53 (1 H, m), 4,59 (1 H, m), 4,65 (1 H,
m), 6,46 (1 H, d, J =4,4 Hz), 6,73 (1 H, d, J= 2,0 Hz), 7,19 (1 H,
d, J = 8,8 Hz), 7,53 (2 H, s), 7,97 (1 H, d, J= 2,0 Hz), 8,35 (1 H,
d, J = 8,8 Hz), 8,50 (1 H, m), 8,51 (1 H, s), 8,63 (1 H, m), 8,64
(1 H, d, J = 4,4 Hz), 10,62 (1 H, s).
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,56 (1 H, dt, J =
5,0 Hz, 5,0 Hz), 3,63 (1 H, dt, J = 5,0 Hz, 5,0 Hz), 4,02 (3 H, s),
4,53 (1 H, t, J = 5,0 Hz), 4,65 (1 H, t, J = 5,0 Hz), 6,43 (1 H, d,
J = 5,2 Hz), 6,73 (1 H, d, J = 3,8 Hz), 7,19 (1 H, dd, J = 2,4 Hz,
8,8 Hz), 7,50 (1 H, s), 7,52 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,72 (1 H, s
ancho), 7,85 (1 H, s ancho), 7,98 (1 H, d, J = 3,8 Hz), 8,35 (1 H,
d, J = 8,8 Hz), 8,49 (1 H, t, J = 5,0 Hz), 8,61 (1 H, d, J = 5,2
Hz), 8,72 (1 H, s).
El material de partida se sintetizó del modo
siguiente.
Ejemplo de producción
314-1
Después de disolver
2-fluoroetilamina (0,5 g, 5,0321 mmol) en
dimetilformamida (10 ml), se añadió piridina (0,87 ml, 10,5674
mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó. Se enfrió en
hielo, se añadió gota a gota cloroformiato de fenilo (0,67 ml,
5,2837 mmol) y después de la adición gota a gota la mezcla se agitó
a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Se añadió agua a la
solución de reacción, se realizó la extracción con acetato de
etilo, el extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se eliminó por
destilación a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de
etilo = 2:1) obteniendo el compuesto del epígrafe (0,797 g, 4,3509
mmol, 86,46%) como cristales amarillo claro.
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
(ppm):3,55 (1 H, c, J = 4,8 Hz), 3,62 (1 H, c, J = 4,8 Hz), 4,51 (1
H, t, J = 4,8 Hz), 4,62 (1 H, t, J = 4,8 Hz), 5,39 (1 H, s ancho),
7,13 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 7,21 (1 H, t, J = 7,6 Hz), 7,37 (2 H, t,
J = 7,6 Hz).
Ejemplo
316
Ejemplo
317
Se usaron para la reacción
6-carbamoil-4-(1H-indol-5-iloxi)-7-metoxiquinolina
(1,2 g, 3,6141 mmol),
N-4-etilcarbamato de fenilo (822
mg, 4,9761 mmol) e hidruro sódico (195 mg, 4,8799 mmol) del mismo
modo que en el Ejemplo 310 obteniendo el compuesto de baja
polaridad
4-(1-etilcarbamoil-1H-indol-5-iloxi)-6-etilureidocarbamoil-7-metoxiquinolina
(105 mg, 0,2208 mmol, 6,11%) y el compuesto de alta polaridad
6-carbamoil-4-(1-etilcarbamoil-1H-indol-5-iloxi)-7-metoxiquinolina
(506 mg, 1,2511 mmol, 34,62%), ambos como cristales incoloros.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,11 (3 H, t, J = 7,2
Hz), 1,77 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 3,23 (2 H, c, J = 7,2 Hz), 3,29 (2
H, c, J = 7,2 Hz), 4,01 (3 H, s), 6,45 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 6,70 (1
H, d, J = 3,6 Hz), 7,17 (1 H, dd, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 7,51 (1 H,
d, J = 2,4 Hz), 7,52 (1 H, s), 7,93 (1 H, d, J = 3,6 Hz), 8,24 (1
H, t, J = 5,6 Hz), 8,35 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,44 (1 H, m), 8,52 (1
H, s), 8,64 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 10,46 (1 H, s).
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,18 (3 H, t, J = 7,2
Hz), 3,32 (2 H, c, J = 7,2 Hz), 4,02 (3 H, s), 6,42 (1 H, d, J =
5,2 Hz), 6,70 (1 H, d, J = 3,6 Hz), 7,17 (1 H, dd, J = 2,4 Hz, 8,8
Hz), 7,50 (1 H, s), 7,51 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,71 (1 H, s ancho),
7,84 (1 H, s ancho), 7,93 (1 H, d, J = 3,6 Hz), 8,23 (1 H, t, J =
5,6 Hz), 8,34 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,61 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 8,72
(1 H, s).
El material de partida se sintetizó del modo
siguiente.
Ejemplo de producción
316-1
Se usó clorhidrato de etilamina (20,3 g, 0,25
mol) para la reacción del mismo modo que en el Ejemplo de producción
310-1, los cristales obtenidos se suspendieron en
hexano y luego los cristales se separaron por filtración, se
lavaron con hexano y se secaron por succión obteniendo el compuesto
del epígrafe (33,33 g, 0,2018 mol, 80,71%) como cristales
incoloros.
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
(ppm):1,21 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 3,31 (2 H, m), 5,02 (1 H, s ancho),
7,12 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 7,19 (1 H, t, J = 7,6 Hz), 7,35 (2 H, t,
J = 7,6 Hz).
Ejemplo
318
Ejemplo
319
Se usaron
6-carbamoil-4-(1H-indol-5-iloxi)-7-metoxiquinolina
(400 mg, 1,2 mmol),
N-n-propilcarbamato de fenilo (237
mg, 1,3199 mmol) e hidruro sódico (55 mg, 1,3199 mmol) de acuerdo
con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 310 obteniendo el
compuesto de baja polaridad
7-metoxi-4-(1-propilcarbamoil-1H-indol-5-iloxi)-6-propilureidocarbamoilquinolina
(49 mg, 0,0973 mmol, 8,11%) y el compuesto de alta polaridad
6-carbamoil-7-metoxi-4-(1-normalpropilcarbamoil-1H-indol-5-iloxi)quinolina
(218 mg, 0,5210 mmol, 43,41%), ambos como cristales amarillo
claro.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,89 (3 H, t, J = 7,2
Hz), 0,91 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,51 (2 H, c, J = 7,2 Hz), 1,59 (2
H, c, J = 7,2 Hz), 3,18 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 3,25 (2 H, t, J = 7,2
Hz), 4,02 (3 H, s), 6,45 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 6,70 (1 H, d, J =
3,6 Hz), 7,27 (1 H, dd. J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 7,51 (1 H, d, J = 2,4
Hz), 7,52 (1 H, s) 7,95 (1 H, d, J = 3,6 Hz), 8,22 (1 H, m), 8,34 (1
H, d, J = 8,8 Hz), 8,47 (1 H, s ancho), 8,54 (1 H, s), 8,64 (1 H,
d, J = 5,2 Hz), 10,45 (1 H, s).
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,92 (3H. t, J = 7,2
Hz), 1,58 (2 H, c, J = 7,2 Hz), 3,24 (2 H, c, J = 7,2 Hz), 4,02 (3
H, s), 6,42 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 6,70 (1 H, d, J = 3,6 Hz), 7,17 (1
H, dd, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 7,50 (1 H, s), 7,51 (1 H, d, J = 2,4
Hz), 7,72 (1 H, s ancho), 7,49 (1 H, s ancho), 7,95 (1 H, d, J =
3,6 Hz), 8,23 (1 H, t, J = 5,2 Hz), 8,34 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,61
(1 H, d, J = 5,2 Hz), 8,72 (1 H, s).
El material de partida se sintetizó del modo
siguiente.
Ejemplo de producción
318-1
Se usó n-propilamina (4,1 ml, 50
mmol) para la reacción del mismo modo que en el Ejemplo de
producción 310-1 y los cristales obtenidos se
suspendieron en hexano, se separaron por filtración, se lavaron con
hexano y se secaron por succión obteniendo el compuesto del
epígrafe (4,502 g, 25,12 mmol, 50,24%) como cristales incoloros
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm):0,86 (3 H, t, J = 7,4
Hz), 1,41-1,50 (2 H, m), 3,00 (2 H, c, J = 6,8 Hz),
7,06 (2 H, d, J = 8,0 Hz), 7,17 (1 H, t, J = 8,0 Hz), 7,36 (2 H, t,
J = 8,0 Hz), 7,72 (1 H, m).
Ejemplo
320
Ejemplo
321
Se usaron
6-carbamoil-4-(1H-indol-5-iloxi)-7-metoxiquinolina
(400 mg, 1,2 mmol), N-(1-metil)etilcarbamato
de fenilo (237 mg) e hidruro sódico (55 mg, 1,3199 mmol) por el
mismo procedimiento que en el Ejemplo 310 obteniendo el compuesto
de baja polaridad
7-metoxi-4-[1-(1-metil)etilcarbamoil-1H-indol-5-iloxi]-6-(1-metil)etilureidocarbamoilquinolina
(62 mg, 0,1231 mmol, 10,26%) como cristales amarillo claro y el
compuesto de alta polaridad
6-carbamoil-7-metoxi-4-[1-(1-metil)etilcarbamoil-1H-indol-5-iloxi]quinolina
(309 mg, 0,7384 mmol, 43,41%) como cristales incoloros. El
compuesto del epígrafe (60 mg, 0,1275 mmol, 61,54%) se obtuvo como
cristales incolo-
ros.
ros.
\newpage
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,17 (6 H, d, J = 5,8
Hz), 1,22 (6 H, d, J = 5,8 Hz), 3,88 (1 H, m), 4,01 (3 H, s), 4,03
(1 H, m), 6,45 (1 H, d, J = 5,4 Hz), 6,69 (1 H, d, J = 3,4 Hz), 7,16
(1 H, dd, J = 2,4 Hz, 8,6 Hz), 7,50 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,52 (1
H, s), 7,98 (1 H, s), 7,99 (1 H, d, J = 3,4 Hz), 8,33 (2 H, m),
8,52 (1 H, s), 8,64 (1 H, d, J = 5,4 Hz), 10,46 (1 H, s).
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,23 (6 H, d, J = 6,4
Hz), 4,00 (1 H, m), 4,33 (3 H, s), 6,42 (1 H, d, J = 5,4 Hz), 6,69
(1 H, d, J = 3,6 Hz), 7,17 (1 H, dd, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 7,50 (1 H,
s), 7,51 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,72 (1 H, s ancho), 7,85 (1 H, s
ancho), 7,97 (1 H, s), 7,99 (1 H, d, J = 3,5 Hz), 8,33 (1 H, d, J =
8,8 Hz), 8,61 (1 H, d, J = 5,4 Hz), 8,72 (1 H, s).
El material de partida se sintetizó del modo
siguiente.
Ejemplo de producción
320-1
Se usó i-propilamina (4,3 ml, 50
mmol) para la reacción del mismo modo que en el Ejemplo de
producción 310-1 y los cristales obtenidos se
suspendieron en hexano, se separaron por filtración, se lavaron con
hexano y se secaron por succión obteniendo el compuesto del
epígrafe (5,105 g, 28,48 mmol, 56,97%) como cristales incoloros.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm):1,01 (6 H, d, J = 6,4
Hz), 3,58-3,67 (1 H, m), 7,07 (2 H, d, J = 7,6 Hz),
7,17 (1 H, t, J = 7,6 Hz), 7,35 (2 H, t, J = 7,6 Hz), 7,65 (1 H,
m).
Ejemplo
322
El compuesto del epígrafe (203 mg, 0,4694 mmol,
46,94%) se obtuvo como cristales incoloros usando
6-carbamoil-4-(1H-indol-5-iloxi)-7-metoxiquinolina
(335 g, 1,0 mmol),
N-n-butilcarbamato de fenilo (213
mg, 1,1 mmol) e hidruro sódico (44 mg, 1,1 mmol), por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 310.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,92 (3 H, t, J = 7,2
Hz), 1,36 (2 H, m), 1,55 (2 H, m), 3,29 (2 H, m), 4,02 (3 H, s),
6,42 (1 H, d, J = 5,4 Hz), 6,70 (1 H, d, J = 3,6 Hz), 7,17 (1 H, dd,
J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 7,50-7,52 (2 H, m), 7,73 (1 H,
s ancho), 7,85 (1 H, s ancho), 7,94 (1 H, d. J = 3,6 Hz), 8,22 (1 H,
t, J = 5,4 Hz), 8,34 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,61 (1 H, d, J = 5,4
Hz), 8,72 (1 H, s).
El material de partida se sintetizó del modo
siguiente.
Ejemplo de producción
322-1
Se usó n-butilamina (4,9 ml, 50
mmol) para la misma reacción que en el Ejemplo de producción
310-1 y se llevó a cabo la purificación por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de
etilo = 4:1) obteniendo el compuesto del epígrafe (8,11 g, 41,97
mmol, 71,97%) como un aceite incoloro.
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 0,95 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,35-1,45 (2 H,
m), 1,52-1,60 (2 H, m), 3,27 (2 H, c, J = 7,2 Hz),
5,01 (1 H, s ancho), 7,12 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 7,19 (1 H, t, J =
7,2 Hz), 7,35 (2 H, t, J =
7,2 Hz).
7,2 Hz).
Ejemplo
323
El compuesto del epígrafe (225 mg, 0,5203 mmol,
52,03%) se obtuvo como cristales incoloros usando
6-carbamoil-4-(1H-indol-5-iloxi)-7-metoxiquinolina
(335 mg, 1,0 mmol),
N-(1,1-dimetiletil)carbamato de fenilo (213
mg, 1,1 mmol) e hidruro sódico (44 mg, 1,1 mmol), por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 310.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,42 (9 H, s), 4,02
(3 H, s), 6,41 (1 H, d, J = 5,0 Hz), 6,65 (1 H, d, J = 3,8 Hz),
7,15 (1 H, dd, J = 2,4 Hz, 9,2 Hz), 7,50 (2 H, s), 7,63 (1 H, s),
7,72 (1 H, s ancho), 7,85 (1 H, s ancho), 7,95 (1 H, d, J = 3,8
Hz), 8,26 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 8,61 (1 H, d, J = 5,0 Hz), 8,73 (1
H, s).
El material de partida se sintetizó del modo
siguiente.
Ejemplo de producción
323-1
El compuesto del epígrafe (3,910 g, 20,23 mmol,
40,46%) se obtuvo como cristales rosa usando
t-butilamina (5,3 ml, 50 mmol), por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo de producción
310-1.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,26 (9 H, s), 7,05
(2 H, d, J = 8,0 Hz), 7,16 (1 H, t, J = 8,0 Hz), 7,35 (2 H, t, J =
8,0 Hz), 7,53 (1 H, s).
Ejemplo
324
El compuesto del epígrafe (105 mg, 0,2406 mmol,
28,82%) se obtuvo como cristales incoloros usando
6-carbamoil-4-(1H-indol-5-iloxi)-7-metoxiquinolina
(280 mg, 0,8349 mmol),
N-(3-fluoropropil)carbamato de fenilo (181
mg, 0,9184 mmol) e hidruro sódico (37 mg, 0,9184 mmol), por el
mismo procedimiento que en el Ejemplo 310.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
1,89-2,03 (2 H, m), 3,39 (2 H, m), 4,02 (3 H, s),
4,49 (1 H, t, J = 6,0 Hz), 4,61 (1 H, d, J = 6,0 Hz), 6,42 (1 H, d,
J = 5,2 Hz), 6,71 (1 H, d, J = 3,6 Hz), 7,18 (1 H, dd, J = 2,4 Hz,
8,8 Hz), 7,50 (1 H, s), 7,52 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,72 (1 H, s
ancho), 7,85 (1 H, s ancho), 7,94 (1 H, d, J = 3,6 Hz), 8,32 (1 H,
t, J = 5,4 Hz), 8,34 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,61 (1 H, d, J = 5,2
Hz), 8,72 (1 H, s).
El material de partida se sintetizó del modo
siguiente.
Ejemplo de producción
324-1
Se usó clorhidrato de
3-fluoropropilamina (0,92 g (húmedo), 8,10 mmol)
para la reacción del mismo modo que en el Ejemplo de producción
310-1 y la purificación se llevó a cabo por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema
hexano/acetato de etilo) obteniendo el compuesto del epígrafe (0,470
g, 2,3832 mmol, 29,42%) como cristales rosa.
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
(ppm):1,96 (1 H, m), 2,03 (1 H, m), 3,44 (2 H, c, J = 6,4 Hz), 4,54
(1 H, t, J = 5,6 Hz), 4,65 (1 H, t, J = 5,6 Hz), 5,22 (1 H, s
ancho), 7,12 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 7,20 (1 H, t, J = 7,6 Hz), 7,36
(2 H, t, J = 7,6 Hz).
Ejemplo
325
El compuesto del epígrafe (136 mg, 0,3003 mmol,
35,97%) se obtuvo como cristales incoloros usando
6-carbamoil-4-(1H-indol-5-iloxi)-7-metoxiquinolina
(280 mg, 0,8349 mmol),
N-(3-cloropropil)carbamato de fenilo (197 mg,
0,9184 mmol) e hidruro sódico (37 mg, 0,9184 mmol), por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 310.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,03 (2 H, c, J = 6,4
Hz), 3,42 (2 H, c, J = 6,4 Hz), 3,74 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,02 (3
H, s), 6,42 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 6,71 (1 H, d, J = 3,6 Hz), 7,18 (1
H, dd, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 7,50 (1 H, s), 7,52 (1 H, d, J = 2,4
Hz), 7,72 (1 H, s ancho), 7,85 (1 H, s ancho), 7,94 (1 H, d, J =
3,6 Hz), 8,30 (1 H, d, J = 5,4 Hz), 8,34 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,61
(1 H, d, J = 5,2 Hz), 8,72 (1 H, s).
El material de partida se sintetizó del modo
siguiente.
Ejemplo de producción
325-1
Se usó clorhidrato de
3-cloropropilamina (6,5 g, 50 mmol) para la reacción
del mismo modo que en el Ejemplo de producción
310-1, la purificación se llevó a cabo por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema
hexano/acetato de etilo), los cristales obtenidos se suspendieron en
éter dietílico y se diluyeron con hexano y los cristales se
separaron por filtración, se lavaron con hexano y se secaron por
succión obteniendo el compuesto del epígrafe (4,316 g, 20,20 mmol,
40,40%) como cristales incoloros.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,91 (2 H,
quintuplete, J = 6,0 Hz), 3,18 (2 H, c, J = 6,0 Hz), 3,68 (2 H, t,
J = 6,0 Hz), 7,08 (2 H, d, J = 8,0 Hz), 7,18 (1 H, t, J = 8,0 Hz),
7,35 (2 H, t, J = 8,0 Hz), 7,81 (1 H, t, J =
6,0 Hz).
6,0 Hz).
\newpage
Ejemplo
326
El compuesto del epígrafe (103 mg, 0,2227 mmol,
26,67%) se obtuvo como cristales incoloros usando
6-carbamoil-4-(1H-indol-5-iloxi)-7-metoxiquinolina
(280 mg, 0,8349 mmol),
N-(3-etoxipropil)carbamato de fenilo (197 mg,
0,9184 mmol) e hidruro sódico (37 mg, 0,9184 mmol), por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 310.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,01 (3 H, t, J = 6,8
Hz), 1,80 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 3,34 (2 H, c, J = 6,8 Hz),
3,39-3,46 (4 H, m), 4,02 (3 H, s), 6,24 (1 H, d, J =
5,2 Hz), 6,70 (1 H, d, J = 3,6 Hz), 7,18 (1 H, dd, J = 2,4 Hz, 8,8
Hz), 7,50 (1 H, s), 7,51 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,72 (1 H, s ancho),
7,85 (1 H, s ancho), 7,93 (1 H, d, J = 3,6 Hz), 8,22 (1 H, t, J =
5,2 Hz), 8,34 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,61 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 8,72
(1 H, s).
El material de partida se sintetizó del modo
siguiente.
Ejemplo de producción
326-1
Se disolvió 3-etoxipropilamina
(6,0 ml, 50 mmol) en dimetilformamida (100 ml), seguidamente la
reacción se llevó a cabo del mismo modo que en el Ejemplo de
producción 310-1, y la purificación se llevó a cabo
por cromatografía en columna de gel de sílice NH (sistema
hexano/acetato de etilo) obteniendo el compuesto del epígrafe (10,76
g, 48,19 mmol, 96,39%) como un aceite amarillo claro.
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 1,22 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,85 (2 H, quintuplete, J = 6,0
Hz), 3,40 (2 H, c, J = 6,0 Hz), 3,51 (2 H, c, J = 7,0 Hz), 3,56 (2
H, t, J = 6,0 Hz), 5,58 (1 H, s ancho), 7,12 (2 H, d, J = 7,6 Hz),
7,18 (1 H, t, J = 7,6 Hz), 7,35 (2 H, t, J = 7,6 Hz).
Ejemplo
327
El compuesto del epígrafe (65 mg, 0,1328 mmol,
18,55%) se obtuvo como cristales incoloros usando
6-carbamoil-4-(1H-indol-5-iloxi)-7-metoxiquinolina
(240 mg, 0,7157 mmol),
N-(3-dietilaminopropil)carbamato de fenilo
(197 mg, 0,7872 mmol) e hidruro sódico (31 mg, 0,7872 mmol), por el
mismo procedimiento que en el Ejemplo 310.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,94 (6 H, t, J = 7,2
Hz), 1,69 (2 H, m), 2,42-2,48 (6 H, m),
3,27-3,30 (2 H, m), 4,02 (3 H, s), 6,42 (1 H, d, J =
5,4 Hz), 6,70 (1 H, d, J = 3,6 Hz), 7,17 (1 H, dd, J = 2,4 Hz, 8,8
Hz), 7,50 (1 H, s), 7,51 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,72 (1 H, s ancho),
7,84 (1 H, s ancho), 7,91 (1 H, d, J = 3,6 Hz), 8,26 (1 H, t, J =
5,6 Hz), 8,33 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,61 (1 H, d, J = 5,4 Hz), 8,72
(1 H, s).
Ejemplo de producción
327-1
Se disolvió
3-dietilaminopropilamina (7,9 ml, 50 mmol) en
dimetilformamida (100 ml), seguidamente la reacción se llevó a cabo
del mismo modo que en el Ejemplo de producción
310-1, y la purificación se llevó a cabo por
cromatografía en columna de gel de sílice NH (sistema hexano/acetato
de etilo) obteniendo el compuesto del epígrafe (7,21 g,28,80 mmol,
57,60%) como un aceite amarillo claro.
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 1,06 (6 H, t, J = 7,0 Hz), 1,71 (2 H, quintuplete, J = 6,0
Hz), 2,49-2,57 (6 H, m), 3,36 (2 H, c, J = 6. Hz),
6,83 (1 H, s ancho), 7,12 (2 H, t, J = 7,6 Hz), 7,17 (1 H, t, J =
7,6 Hz), 7,34 (2 H, t, J = 7,6 Hz).
Ejemplo
328
El compuesto del epígrafe (177 mg, 0,3810 mmol,
45,64%) se obtuvo como cristales incoloros usando
6-carbamoil-4-(1H-indol-5-iloxi)-7-metoxiquinolina
(280 mg, 0,8349 mmol),
N-(3-metiltiopropil)carbamato de fenilo (207
mg, 0,9184 mmol) e hidruro sódico (37 mg, 0,9184 mmol), por el
mismo procedimiento que en el Ejemplo 310.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,84 (2 H, tt, J =
6,8 Hz, 6,8 Hz), 2,48 (3 H, s), 2,55 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 3,57 (2
H, m), 4,02 (3 H, s), 6,42 (1 H, d, J = 5,0 Hz), 6,70 (1 H, d, J =
3,4 Hz), 7,18 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,50 (1 H, s), 7,51 (1 H, s),
7,72 (1 H, s), 7,85 (1 H, s), 7,94 (1 H, d, J = 3,4 Hz), 8,27 (1 H,
s ancho), 8,34 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,61 (1 H, d, J = 5,0 Hz), 8,72
(1 H, s).
\newpage
Ejemplo de producción
328-1
Se usó 3-metiltiopropilamina
(5,5 ml, 50 mmol) para la reacción del mismo modo que en el Ejemplo
de producción 310-1 y la purificación se llevó a
cabo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema
hexano/acetato de etilo) obteniendo el compuesto del epígrafe
(10,486 g, 46,54 mmol, 93,08%) como un aceite amarillo.
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
(ppm):1,89 (2 H, quintuplete, J = 6,8 Hz), 2,12 (3 H, s), 2,58 (2 H,
t, J = 6,8 Hz), 3,38 (2 H, c, J = 6,8 Hz), 5,21 (1 H, s ancho),
7,12 (2 H, t, J = 7,6 Hz), 7,19 (1 H, t, J = 7,6 Hz), 7,35 (2 H, t,
J = 7,6 Hz).
Ejemplo
329
El compuesto del epígrafe (36 mg, 0,0820 mmol,
9,82%) se obtuvo como cristales amarillo claro usando
6-carbamoil-4-(1H-indol-5-iloxi)-7-metoxiquinolina
(280 mg, 0,8349 mmol),
N-(2-cloroetil)carbamato de fenilo (184 mg,
0,9184 mmol) e hidruro sódico (37 mg, 0,9184 mmol), por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 310.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 4,02 (3 H, s), 4,03
(2 H, t, J = 9,2 Hz), 4,59 (2 H, t, J = 9,2 Hz), 6,44 (1 H, d, J =
5,6 Hz), 6,75 (1 H, d, J =3,6 Hz), 7,24 (1 H, dd, J = 2,4 Hz, 8,8
Hz), 7,51 (1 H, s), 7,57 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,72 (1 H, s ancho),
7,76 (1 H, d, J = 3,6 Hz), 7,85 (1 H, s ancho), 8,38 (1 H, d, J =
8,8 Hz), 8,62 (1 H, d, J = 5,6 Hz), 8,72 (1 H, s).
Ejemplo de producción
329-1
Se usó clorhidrato de
2-cloroetilamina (5,8 g, 50 mmol) para la reacción
del mismo modo que en el Ejemplo de producción
310-1, la purificación se llevó a cabo por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema
hexano/acetato de etilo), los cristales obtenidos se suspendieron en
éter dietílico/hexano y los cristales se separaron por filtración,
se lavaron con hexano y se secaron por succión obteniendo el
compuesto del epígrafe (6,088 g, 30,49 mmol, 60,99%) como cristales
incoloros.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,38 (2 H, c, J = 6,0
Hz), 3,66 (2 H, t, J = 6,0 Hz), 7,09 (2 H, t, J = 7,6 Hz), 7,19 (1
H, t, J = 7,6 Hz), 7,36 (2 H, t, J = 7,6 Hz), 8,01 (1 H, t, J = 6,0
Hz).
Ejemplo
336
El compuesto del epígrafe (35,7 mg, 0,077 mmol,
87,1%) se obtuvo como cristales blancos a partir de
N-(4-(6-ciano-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil)oxifenil)carbamato
de fenilo (40 mg, 0,088 mmol) y 3-(metiltio)propilamina, por
el mismo procedimiento que en el Ejemplo 11.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,68 (2 H, m), 2,04
(3 H, s), 3,16 (2 H, m), 3,18-3,35 (2 H, m), 3,36
(3 H, s), 3,76-3,79 (2 H, m),
4,40-4,42 (2 H, m), 6,23 (1 H, t, J= 5,6 Hz), 6,48
(1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,16 (2 H, d, J= 9,2 Hz), 7,52 (2 H, d, J= 9,2
Hz), 7,61 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 8,70 (1 H, d, J= 4,0 Hz), 8,75
(1 H, s).
Ejemplo
337
El compuesto del epígrafe (32,4 mg, 0,065 mmol,
59,2%) se obtuvo como cristales blancos a partir de
N-(4-(6-ciano-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil)oxifenil)carbamato
de fenilo (50 mg, 0,11 mmol) y
3-(metanosulfonil)propilamina, por el mismo procedimiento que
en el Ejemplo 11.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,85 (2 H, m), 2,97
(3 H, s), 3,11 (2 H, m), 3,21 (2 H, m), 3,36 (3 H, s), 3,77 (2 H,
m), 4,41 (2 H, m), 6,30 (1 H, m), 6,48 (1 H, d, J= 5,6 Hz), 7,16 (2
H, d, J= 8,8 Hz), 7,53 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,61 (1 H, s), 8,67 (1
H, s), 8,70 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,75 (1 H, s).
Ejemplo
338
Después de suspender hidruro sódico (11 mg,
0,275 mmol) en tetrahidrofurano (8 ml) en una atmósfera de
nitrógeno, se añadió metanosulfonilamida (31,4 mg, 0,330 mmol)
mientras se enfriaba en un baño de hielo-agua y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se
añadió
N-(4-(6-ciano-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil)oxifenil)carbamato
de fenilo (50 mg, 0,110 mmol) y la mezcla se agitó a 60ºC durante 1
hora. Se separó por filtración la porción insoluble y, después de
concentrar a presión reducida, se añadió tetrahidrofurano:hexano
(1:2) para la cristalización obteniendo el compuesto del epígrafe
(37,6 mg, 0,082 mmol, 75,0%) como cristales grises.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,75 (3 H, s), 3,36
(3 H, s), 3,77 (2 H, m), 4,41 (2 H, m), 6,47 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
7,05 (1 H, d, J= 8,8 Hz), 7,61 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,64 (1 H, s),
8,44 (1 H, s), 8,69 (2 H, d, J= 5,2 Hz), 8,75 (1 H, s).
Ejemplo
339
El compuesto del epígrafe (600 mg, 1,3 mmol,
86,8%) se obtuvo como cristales marrón claro a partir de
4-(4-aminofenoxi)-7-metoxi-6-metoxicarbonilquinolina
(486 mg, 1,5 mmol) e isocianato de 4-fluorofenilo,
por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 10.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,85 (3 H, s), 3,96
(3 H, s), 6,46 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,12 (2 H, m), 7,23 (2 H, d, J=
8,8 Hz), 7,46 (2 H, m), 7,51 (1 H, s), 7,58 (2 H, d, J= 8,8 Hz),
8,59 (1 H, s), 8,67 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,73 (1 H, s), 8,82 (1 H,
s).
El material de partida se sintetizó del modo
siguiente.
Ejemplo de producción
339-1
El compuesto del epígrafe (1,743 g, 4,91 mmol,
27,2%) se obtuvo como cristales marrón claro a partir del
clorhidrato de
4-cloro-7-metoxi-6-metoxicarbonilquinolina
(5,19 g, 18,0 mmol) descrito en el documento WO0050405, por el
mismo procedimiento que en el Ejemplo de producción 11.
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 3,97 (3 H, s), 4,07 (3 H, s), 6,62 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,32
(2 H, d, J= 9,2 Hz), 7,55 (1 H, s), 8,36 (2 H, d, J= 9,2 Hz), 8,69
(1 H, s), 8,76 (1 H, d, J= 5,2 Hz).
Ejemplo de producción
339-2
El compuesto del epígrafe (1,053 g, 3,25 mmol,
66,5%) se obtuvo como cristales marrón claro a partir de
7-metoxi-6-metoxicarbonil-4-(4-nitrofenoxi)quinolina
(1,73 g, 4,88 mmol), del mismo modo que en el Ejemplo de producción
10.
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 3,97 (3 H, s), 4,04 (3 H, s), 6,42 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,76
(2 H, m), 6,98 (2 H, m), 7,48 (1 H, s), 8,61 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
8,83 (1 H, s).
Ejemplo
340
El compuesto del epígrafe (306 mg, 0,68 mmol,
45,3%) se obtuvo como cristales marrón claro a partir de
4-(4-aminofenoxi)-7-metoxi-6-metoxicarbonilquinolina
(486 mg, 1,5 mmol) y
N-(1,3-tiazol-2-il)carbamato
de fenilo, por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 131.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,85 (3 H, s), 3,97
(3 H, s), 6,47 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,11 (1 H, ancho), 7,27 (2 H,
d, J= 9,2 Hz), 7,37 (1 H, ancho), 7,52 (1 H, s), 7,61 (2 H, d, J=
9,2 Hz), 8,59 (1 H, s), 8,67 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 9,11 (1 H,
ancho), 10,53 (1 H, ancho).
Ejemplo
341
Después de añadir metanol (9 ml) y hidróxido
sódico acuoso 2 N (3 ml) a
4-(4-(((4-fluoroanilino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxilato
de metilo (300 mg, 0,65 mmol), la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas y luego a 60ºC durante 20 minutos. La
solución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se
añadió para neutralización ácido clorhídrico 1 N, después de lo
cual se añadieron metanol (6 ml) y agua (6 ml), la mezcla se agitó
durante la noche y los cristales marrón claro precipitados se
separaron por filtración y se secaron a presión reducida obteniendo
el compuesto del epígrafe (227 mg, 0,51 mmol, 78,0%).
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,97 (3 H, s), 6,49
(1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,11 (2 H, m), 7,23 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,46
(2 H, m), 7,49 (1 H, s), 7,58 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 8,57 (1 H, s),
8,67 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,75 (1 H, s), 8,84 (1 H, s).
Ejemplo
342
El compuesto del epígrafe (243 mg, 0,56 mmol,
95,4%) se obtuvo como cristales marrón claro a partir de
7-metoxi-4-(4-(((1,3-tiazol-2-ilamino)carbonil)amino)fenoxi)-6-quinolincarboxilato
de metilo (263 mg, 0,58 mmol), por el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 341.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 4,00 (3 H, s), 6,63
(1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,10 (1 H, d, J= 3,6 Hz), 7,31 (2 H, d, J= 8,8
Hz), 7,36 (1 H, d, J= 3,6 Hz), 7,57 (1 H, s), 7,65 (2 H, d, J= 8,8
Hz), 8,62 (1 H, s), 8,78 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 9,64 (1 H, s).
Ejemplo
343
Después de disolver ácido
4-(4-(((4-fluoroanilino)carbonil)amino)
fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxílico
(84 mg, 0,19 mmol) en dimetilformamida (1 ml), se añadieron
clorhidrato de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(54 mg, 0,28 mmol),
1-hidroxi-1H-benzotriazol
monohidratado (38 mg, 0,28 mmol), trietilamina (0,079 ml, 0,56
mmol) y 2-propanol (0,15 ml) mientras se agitaba en
hielo y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente.
La solución de reacción se sometió directamente a cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente - acetato de etilo), la
fracción que contenía la sustancia deseada se concentró, se
suspendió en acetato de etilo y se diluyó con hexano, y los
cristales se separaron por filtración y se secaron por soplado
obteniendo el compuesto del epígrafe (15,0 mg, 0,03 mmol, 16%) como
cristales blancos.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,32 (6 H, d, J= 6,4
Hz), 3,95 (3 H, s), 5,15 (1 H, m), 6,45 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,11
(2 H, m), 7,23 (2 H, d, J= 9,2 Hz), 7,46 (2 H, m), 7,50 (1 H, s),
7,58 (2 H, d, J= 9,2 Hz), 8,48 (1 H, s), 8,66 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
8,73 (1 H, s), 8,82 (1 H, s).
Ejemplo
344
Después de disolver ácido
4-(4-(((4-fluoroanilino)carbonil)amino)
fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxílico
(84 mg, 0,19 mmol) en dimetilformamida (1 ml), se añadieron
clorhidrato de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(54 mg, 0,28 mmol),
1-hidroxi-1H-benzotriazol
monohidratado (38 mg, 0,28 mmol), trietilamina (0,079 ml, 0,56
mmol) y 2-metoxietanol (0,15 ml) mientras se agitaba
en hielo, y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura
ambiente. La solución de reacción se sometió directamente a
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente - acetato de
etilo), la fracción que contenía la sustancia deseada se concentró,
se suspendió en acetato de etilo y se diluyó con hexano, y los
cristales se separaron por filtración y se secaron por soplado
obteniendo el compuesto del epígrafe (47,1 mg, 0,093 mmol, 49,6%)
como cristales blancos.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,29 (3 H, s), 3,65
(2 H, m), 3,96 (3 H, s), 4,40 (2 H, m), 6,46 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
7,11 (2 H, m), 7,24 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,46 (2 H, m), 7,51 (1 H,
s), 7,58 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 8,56 (1 H, s), 8,67 (1 H, d, J= 5,2
Hz), 8,73 (1 H, s), 8,81 (1 H, s).
Ejemplo
345
Después de disolver ácido
7-metoxi-4-(4-(((1,3-tiazol-2-ilamino)carbonil)amino)fenoxi)-6-quinolincarboxílico
(87,3 mg, 0,20 mmol) en dimetilformamida (1 ml), se añadieron clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (58 mg, 0,30 mmol), 1-hidroxi-1H-benzotriazol monohidratado (41 mg, 0,30 mmol), trietilamina (0,084 ml, 0,60 mmol) y 2-metoxietilamina (0,052 ml, 0,60 mmol) mientras se agitaba en hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La solución de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua y la fase orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de eliminar el disolvente por destilación, se añadió acetato de etilo y luego hexano para precipitar cristales, que se separaron por filtración y se secaron a presión reducida obteniendo el compuesto del epígrafe (24,4 mg, 0,049 mmol, 24,7%) como cristales blancos.
(87,3 mg, 0,20 mmol) en dimetilformamida (1 ml), se añadieron clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (58 mg, 0,30 mmol), 1-hidroxi-1H-benzotriazol monohidratado (41 mg, 0,30 mmol), trietilamina (0,084 ml, 0,60 mmol) y 2-metoxietilamina (0,052 ml, 0,60 mmol) mientras se agitaba en hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La solución de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua y la fase orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de eliminar el disolvente por destilación, se añadió acetato de etilo y luego hexano para precipitar cristales, que se separaron por filtración y se secaron a presión reducida obteniendo el compuesto del epígrafe (24,4 mg, 0,049 mmol, 24,7%) como cristales blancos.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,29 (3 H, s), 3,48
(4 H, s), 4,02 (3 H, s), 6,47 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,11 (1 H,
ancho), 7,26 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,37 (1 H, ancho), 7,51 (1 H, s),
7,61 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 8,44 (1 H, s), 8,62 (1 H, s), 8,65 (1 H,
d, J= 5,2 Hz), 9,11 (1 H, s), 10,54 (1 H, s).
Ejemplo
346
El compuesto del epígrafe (36,1 mg, 0,078 mmol,
61,5%) se obtuvo como cristales amarillo claro a partir de ácido
7-metoxi-4-(4-(((1,3-tiazol-2-ilamino)carbonil)amino)fenoxi)-6-quinolincarboxílico
(55 mg, 0,13 mmol) y clorhidrato de metoxilamina, por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 345.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,73 (3 H, s), 3,97
(3 H, s), 6,47 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,11 (1 H, ancho), 7,25 (2 H,
d, J= 8,8 Hz), 7,37 (1 H, ancho), 7,48 (1 H, s), 7,62 (2 H, d, J=
8,8 Hz), 8,44 (1 H, s), 8,65 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 9,11 (1 H, s),
11,44 (1 H, s).
Ejemplo
347
El compuesto del epígrafe (59,9 mg, 0,13 mmol,
79,8%) se obtuvo como cristales amarillo claro a partir de
4-(4-aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida
(50 mg, 0,16 mmol) e isocianato de
2,4-difluorofenilo, por el mismo procedimiento que
en el Ejemplo 10.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 4,00 (3 H, s), 6,46
(1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,03 (1 H, m), 7,23 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,33
(1 H, m), 7,50 (1 H, s), 7,58 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,72 (1 H, s),
7,84 (1 H, s), 8,07 (1 H, m), 8,52 (1 H, s), 8,64 (1 H, d, J= 5,2
Hz), 8,67 (1 H, s), 9,16 (1 H, s).
El material de partida se sintetizó del modo
siguiente.
Ejemplo de producción
347-1
El compuesto del epígrafe (1,56 g, 5,0 mmol,
43,4%) se obtuvo como cristales amarillo claro a partir de la
4-(4-aminofenoxi)-6-ciano-7-metoxiquinolina
(4,76 g, 11,6 mmol) descrita en Ejemplo de producción 14, por el
mismo procedimiento que en el Ejemplo 112.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 4,00 (3 H, s), 5,15
(2 H, m), 6,39 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,65 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 6,92
(2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,46 (1 H, s), 7,70 (1 H, s), 7,83 (1 H, s),
8,60 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,66 (1 H, s).
Ejemplo
348
El compuesto del epígrafe (265 mg, 0,58 mmol,
64,6%) se obtuvo como cristales blancos a partir de
7-metoxi-4-(4-metilaminofenoxi)-6-quinolincarboxamida
(288 mg, 0,89 mmol) e isocianato de 4-fluorofenilo,
por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 10.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,29 (3 H, s), 4,00
(3 H, s), 6,65 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,06 (2 H, m), 7,32 (2 H, d, J=
8,8 Hz), 7,41-7,48 (4 H, m), 7,51 (1 H, s), 7,73 (1
H, s), 7,85 (1 H, s), 8,23 (1 H, s), 8,67 (1 H, s), 8,69 (1 H, d,
J= 5,2 Hz).
El material de partida se sintetizó del modo
siguiente.
Ejemplo de producción
348-1
Después de disolver
4-metilaminofenol (1,04 g, 8,45 mmol) en
dimetilsulfóxido (10 ml), se añadió gradualmente hidruro sódico
(290 mg, 8,45 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó
durante 20 minutos. Se añadió la
7-metoxi-4-cloro-6-quinolincarboxamida
(1,00 g, 4,23 mmol) obtenida en el Ejemplo de producción
152-3 y la mezcla se calentó a 100ºC durante 3
horas mientras se agitaba. Tras enfriar hasta temperatura ambiente,
la solución de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua y
la fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y se secó
sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó por
destilación y se sometió a cromatografía en columna sobre gel de
sílice (eluyente - acetato de etilo), la fracción que contenía la
sustancia deseada se concentró, se suspendió en acetato de etilo y
se diluyó con hexano, y los cristales se separaron por filtración y
se secaron por soplado obteniendo el compuesto del epígrafe (815 mg,
2,52 mmol, 59,6%) como cristales blancos.
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 2,88 (3 H, s), 4,09-4,16 (4 H, m), 5,88 (1 H,
ancho), 6,45 (1 H, d, J= 5,6 Hz), 6,68 (2 H, m), 7,01 (2 H, m),
7,51 (1 H, s), 7,80 (1 H, ancho), 8,61 (1 H, d, J= 5,6 Hz), 9,31 (1
H, s).
Ejemplo
349
El compuesto del epígrafe (33,0 mg, 0,073 mmol,
47,5%) se obtuvo como cristales blancos a partir de
6-carbamoil-7-metoxi-4-(4-metilaminofenoxi)quinolina
(50 mg, 0,16 mmol) y
N-(1,3-tiazol-2-il)carbamato
de fenilo, por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 131.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,37 (3 H, s), 4,02
(3 H, s), 6,64 (1 H, ancho), 7,02 (1 H, ancho),
7,30-7,33 (3 H, m), 7,47 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,51
(1 H, s), 7,72 (1 H, s), 7,85 (1 H, s), 8,67 (1 H, s), 8,69 (1 H,
d, J= 5,2 Hz).
Ejemplo
350
El compuesto del epígrafe (30,0 mg, 0,073 mmol,
49,4%) se obtuvo como cristales blancos a partir de
N-(4-(6-carbamoil-7-metoxi-4-quinolil)oxifenil)-N-metilcarbamato
de 4-nitrofenilo (73 mg, 0,15 mmol) y
ciclopropilamina, por el mismo procedimiento que en el Ejemplo
11.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,41 (2 H, m), 0,54
(2 H, m), 2,50 (1 H, m), 3,16 (3 H, s), 4,03 (3 H, s), 6,27 (1 H,
d, J= 2,8 Hz), 6,60 (1 H, d, J= 5,6 Hz), 7,27 (2 H, m), 7,36 (2 H,
m), 7,52 (1 H, s), 7,73 (1 H, s), 7,85 (1 H, s), 8,66 (1 H, s),
8,69 (1 H, d, J= 5,6 Hz).
El material de partida se sintetizó del modo
siguiente.
Ejemplo de producción
350-1
El compuesto del epígrafe (373 mg, 0,076 mmol,
76,4%) se obtuvo como cristales amarillo claro a partir de
6-carbamoil-7-metoxi-4-(4-metilaminofenoxi)quinolina
(323 mg, 1,00 mmol) y 4-nitrocloroformiato de
fenilo, por el mismo procedimiento que en el Ejemplo de producción
17.
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 3,47 (3 H, s), 4,15 (3 H, s), 5,89 (1 H, ancho), 6,56 (1 H,
d, J= 5,6 Hz), 7,23-7,45 (6 H, m), 7,56 (1 H, s),
7,82 (1 H, s), 8,27 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 8,69 (1 H, d, J= 5,6 Hz),
9,29 (1 H, s).
Ejemplo
351
El compuesto del epígrafe (44,8 mg, 0,099 mmol,
65,9%) se obtuvo como cristales blancos a partir de
N-(4-(6-carbamoil-7-metoxi-4-quinolil)oxifenil)-N-metilcarbamato
de 4-nitrofenilo (73 mg, 0,15 mmol) y
3-(metiltio)propilamina, por el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 11.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,64 (2 H, m), 2,01
(3 H, s), 2,42 (2 H, m), 3,09 (2 H, m), 3,16 (3 H, s), 4,01 (3 H,
s), 6,17 (1 H, t, J= 5,6 Hz), 6,59 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,28 (2 H,
d, J= 8,8 Hz), 7,37 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,50 (1 H, s), 7,72 (1 H,
s), 7,84 (1 H, s), 8,65 (1 H, s), 8,67 (1 H, d, J= 5,2 Hz).
Ejemplo
352
El compuesto del epígrafe (42,7 mg, 0,088 mmol,
58,7%) se obtuvo como cristales blancos a partir de
N-(4-(6-carbamoil-7-metoxi-4-quinolil)oxifenil)-N-metilcarbamato
de 4-nitrofenilo (73 mg, 0,15 mmol) y
3-(metilsulfonil)propilamina, por el mismo procedimiento que
en el Ejemplo 11.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,81 (2 H, m), 2,94
(3 H, s), 3,06 (2 H, m), 3,12 (2 H, m), 3,17 (3 H, s), 4,01 (3 H,
s), 6,26 (1 H, t, J= 5,6 Hz), 6,60 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,28 (2 H,
d, J= 8,8 Hz), 7,39 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,51 (1 H, s), 7,72 (1 H,
s), 7,84 (1 H, s), 8,65 (1 H, s), 8,68 (1 H, d, J= 5,2 Hz).
Ejemplo
353
El compuesto del epígrafe (71,1 mg, 0,155 mmol,
77,5%) se obtuvo como cristales marrón claro a partir de
N-(4-(6-carbamoil-7-metoxi-4-quinolil)oxi-2-fluorofenil)carbamato
de 4-fenilo (89,5 mg, 0,20 mmol) y
3-(metiltio)propilamina, por el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 11.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,69 (2 H, m), 2,04
(3 H, s), 2,04-2,05 (2 H, m), 3,17 (2 H, m), 4,01
(3 H, s), 6,51 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,65 (1 H, t, J= 6,0 Hz), 7,05
(1 H, d, J= 9,6 Hz), 7,30 (1 H, dd, J= 2,8, 11,6 Hz), 7,49 (1 H,
s), 7,71 (1 H, s), 7,83 (1 H, s), 8,21 (1 H, m), 8,33 (1 H, s),
8,64-8,65 (2 H, m).
El material de partida se sintetizó del modo
siguiente.
Ejemplo de producción
353-1
El compuesto del epígrafe (391,5 mg, 0,875 mmol,
38,1%) se obtuvo como cristales amarillo claro a partir de
6-carbamoil-7-metoxi-4-(3-fluoro-4-aminofenoxi)quinolina
(752 mg, 2,30 mmol), por el mismo procedimiento que en el Ejemplo
de producción 17.
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 4,14 (3 H, s), 5,92 (1 H, s), 6,52 (1 H, d, J= 5,6 Hz), 7,02
(2 H, m), 7,21-7,31 (4 H, m), 7,43 (2 H, m), 7,55 (1
H, s), 7,81 (1 H, s), 8,23 (1 H, ancho), 8,68 (1 H, d, J= 5,6 Hz),
9,27 (1 H, s).
Ejemplo
354
El compuesto del epígrafe (41,3 mg, 0,084 mmol,
42,1%) se obtuvo como cristales blancos a partir de
N-(4-(6-carbamoil-7-metoxi-4-quinolil)oxi-2-fluorofenil)carbamato
de 4-fenilo (89,5 mg, 0,20 mmol) y
3-(metilsulfonil)propilamina, por el mismo procedimiento que
en el Ejemplo 11.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,85 (2 H, m), 2,97
(3 H, s), 3,12 (2 H, m), 3,21 (2 H, m), 4,01 (3 H, s), 6,51 (1 H,
d, J= 5,2 Hz), 6,73 (1 H, t, J= 5,6 Hz), 7,05 (1 H, d, J= 9,6 Hz),
7,31 (1 H, dd, J= 2,8, 11,6 Hz), 7,50 (1 H, s), 7,72 (1 H, s), 7,83
(1 H, s), 8,20 (1 H, m), 8,40 (1 H, s), 8,64-8,66 (2
H, m).
Ejemplo
355
El compuesto del epígrafe (47,4 mg, 0,105 mmol,
69,9%) se obtuvo como cristales amarillo claro a partir de
N-(4-(6-carbamoil-7-metoxi-4-quinolil)oxi-2-fluorofenil)carbamato
de fenilo (67 mg, 0,15 mmol) y
2,2,2-trifluoroetilamina, por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 11.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,96 (2 H, m), 4,02
(3 H, s), 6,53 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,09 (1 H, d, J= 8,8 Hz), 7,17
(1 H, t, J= 6,4 Hz), 7,35 (1 H, dd, J= 2,8, 11,6 Hz), 7,50 (1 H, s),
7,72 (1 H, s), 7,84 (1 H, s), 8,16 (1 H, m), 8,51 (1 H, s),
8,64-8,67 (2 H, m).
Ejemplo
356
El compuesto del epígrafe (45,2 mg, 0,099 mmol,
66,0%) se obtuvo como cristales marrón claro a partir de
N-(4-(6-carbamoil-7-metoxi-4-quinolil)oxi-2-fluorofenil)carbamato
de fenilo (67 mg, 0,15 mmol) y 3-etoxipropilamina,
por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 11.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,10 (3 H, t, J= 7,2
Hz), 1,65 (2 H, m), 3,14 (2 H, c, J= 7,2 Hz),
3,35-3,44 (4 H, m), 4,01 (3 H, s), 6,52 (1 H, d, J=
5,2 Hz), 6,61 (1 H, m), 7,05 (1 H, d, J= 8,8 Hz), 7,31 (1 H, dd, J=
2,8, 11,6 Hz), 7,50 (1 H, s), 7,72 (1 H, s), 7,84 (1 H, s), 8,22 (1
H, m), 8,35 (1 H, s), 8,64-8,67 (2 H, m).
Ejemplo
357
El compuesto del epígrafe (23,9 mg, 0,057 mmol,
77,8%) se obtuvo como cristales marrón claro a partir de
N-(4-(6-carbamoil-7-metoxi-4-quinolil)oxi-2-fluorofenil)carbamato
de fenilo (33 mg, 0,074 mmol) y clorhidrato de
2-fluoroetilamina, por el mismo procedimiento que en
el Ejemplo 11.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,08 (2 H, m), 4,02
(3 H, s), 4,40 (1 H, t, J= 5,2 Hz), 4,52 (1 H, t, J= 5,2 Hz), 6,55
(1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,88 (1 H, m), 7,08 (1 H, d, J= 9,2 Hz), 7,33
(1 H, dd, J= 2,8, 11,6 Hz), 7,51 (1 H, s), 7,74 (1 H, s), 7,85 (1
H, s), 8,21 (1 H, m), 8,51 (1 H, s), 8,65 (1 H, s), 8,67 (1 H, d,
J= 5,2 Hz).
\newpage
Ejemplo
358
El compuesto del epígrafe (22,0 mg, 0,049 mmol,
66,8%) se obtuvo como cristales amarillo claro a partir de
N-(4-(6-carbamoil-7-metoxi-4-quinolil)oxi-2-fluorofenil)carbamato
de fenilo (33 mg, 0,074 mmol) y 3-cloropropilamina,
por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 11.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,89 (2 H, m), 3,22
(2 H, m), 3,68 (2 H, m), 4,01 (3 H, s), 6,52 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
6,71 (1 H, m), 7,06 (1 H, d, J= 8,8 Hz), 7,31 (1 H, dd, J= 2,8, 11,6
Hz), 7,50 (1 H, s), 7,72 (1 H, s), 7,84 (1 H, s), 8,20 (1 H, m),
8,37 (1 H, s), 8,64-8,66 (2 H, m).
Ejemplo
359
El compuesto del epígrafe (7,9 mg, 0,018 mmol,
12,2%) se obtuvo como cristales amarillo claro a partir de
N-(4-(6-carbamoil-7-metoxi-4-quinolil)oxi-2-fluorofenil)carbamato
de fenilo (67 mg, 0,15 mmol) y clorhidrato de
3-fluoropropilamina, por el mismo procedimiento que
en el Ejemplo 11.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,82 (2 H, m), 3,20
(2 H, m), 4,01 (3 H, s), 4,44 (1 H, t, J= 6,0 Hz), 4,55 (1 H, t, J=
6,0 Hz), 6,52 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,69 (1 H, m), 7,06 (1 H, d, J=
8,8 Hz), 7,31 (1 H, dd, J= 2,8, 11,6 Hz), 7,50 (1 H, s), 7,72 (1 H,
s), 7,84 (1 H, s), 8,21 (1 H, m), 8,38 (1 H, s),
8,64-8,66 (2 H, m).
Ejemplo
360
El compuesto del epígrafe (35,2 mg, 0,075 mmol,
71,1%) se obtuvo como cristales blancos a partir de
N-(4-(6-carbamoil-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil)oxifenil)carbamato
de fenilo (50 mg, 0,106 mmol) y
3-metoxipropilamina, por el mismo procedimiento que
en el Ejemplo 11.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,66 (2 H, m), 3,13
(2 H, m), 3,23 (3 H, s), 3,28-3,34 (2 H, m), 3,36
(3 H, s), 3,79 (2 H, m), 4,40 (2 H, m), 6,16 (1 H, m), 6,43 (1 H, d,
J= 5,6 Hz), 7,15 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,51 (2 H, d, J= 8,8 Hz),
7,54 (1 H, s), 7,79 (1 H, s), 7,81 (1 H, s), 8,60 (1 H, s), 8,63 (1
H, d, J= 5,6 Hz), 8,77
(1 H, s).
(1 H, s).
El material de partida se sintetizó del modo
siguiente.
Ejemplo de producción
360-1
El compuesto del epígrafe (1,303 g) se obtuvo
como cristales marrones a partir de la
4-(4-aminofenoxi)-6-ciano-7-(2-metoxietoxi)quinolina
(3,448 g, 9,67 mmol) descrita en Ejemplo de producción 10, por el
mismo procedimiento que en el Ejemplo 112. Este se usó directamente
para la siguiente reacción.
Ejemplo de producción
360-2
El compuesto del epígrafe (1,462 g, 3,09 mmol,
83,7%) se obtuvo como cristales amarillo claro a partir de
4-(4-aminofenoxi)-7-(2-metoxietoxi)-6-quinolincarboxamida
(1,303 g, 3,69 mmol), por el mismo procedimiento que en el Ejemplo
de producción 17.
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 3,48 (3 H, s), 3,89 (2 H, m), 4,44 (2 H, m), 5,87 (1 H, s),
6,50 (1 H, d, J= 5,6 Hz), 7,16-7,29 (7 H, m), 7,42
(2 H, m), 7,58 (1 H, s), 7,60 (1 H, s), 8,10 (1 H, s), 8,64 (1 H, d,
J= 5,6 Hz), 9,31 (1 H, s).
Ejemplo
361
El compuesto del epígrafe (33,1 mg, 0,075 mmol,
74,8%) se obtuvo como cristales marrón claro a partir de
N-(4-(6-carbamoil-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil)oxifenil)carbamato
de fenilo (47,3 mg, 0,10 mmol) y clorhidrato de
2-fluoroetilamina, por el mismo procedimiento que en
el Ejemplo 11.
\newpage
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
3,26-3,38 (5 H, m), 3,79 (2 H, m),
4,38-4,41 (3 H, m), 4,51 (1 H, t, J= 5,2 Hz), 6,39
(1 H, m), 6,43 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,17 (2 H, d, J= 8,8 Hz),
7,50-7,54 (3 H, m), 7,79 (1 H, s), 7,81 (1 H, s),
8,63 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,71 (1 H, s), 8,77 (1 H, s).
Ejemplo
362
El compuesto del epígrafe (8,0 mg, 0,018 mmol,
17,5%) se obtuvo como cristales amarillo claro a partir de
N-(4-(6-carbamoil-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil)oxifenil)carbamato
de fenilo (47,3 mg, 0,10 mmol) y clorhidrato de
3-fluoropropilamina, por el mismo procedimiento que
en el Ejemplo 11.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
1,76-1,87 (2 H, m), 3,17 (2 H, m), 3,36 (3 H, s),
3,79 (2 H, m), 4,38-4,45 (3 H, m), 4,55 (1 H, m),
6,24 (1 H, m), 6,43 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,16 (2 H, d, J= 8,8 Hz),
7,51 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,53 (1 H, s), 7,79 (1 H, s), 7,81 (1 H,
s), 8,62-8,64 (2 H, m), 8,77 (1 H, s).
Ejemplo
363
El compuesto del epígrafe (37,2 mg, 0,076 mmol,
75,2%) se obtuvo como cristales blancos a partir de
N-(4-(6-carbamoil-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil)oxi-2-fluorofenil)carbamato
de fenilo (50 mg, 0,102 mmol) y
3-metoxipropilamina, por el mismo procedimiento que
en el Ejemplo 11.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,66 (2 H, m), 3,16
(2 H, m), 3,23 (3 H, s), 3,28-3,34 (2 H, m), 3,36
(3 H, s), 3,79 (2 H, m), 4,40 (2 H, m), 6,52 (1 H, d, J= 5,6 Hz),
6,62 (1 H, m), 7,06 (1 H, d, J= 11,2 Hz), 7,31 (1 H, dd, J= 2,8,
11,6 Hz), 7,55 (1 H, s), 7,80 (1 H, s), 7,81 (1 H, s), 8,22 (1 H,
m), 8,36 (1 H, s), 8,65 (1 H, d, J= 5,6 Hz), 8,75 (1 H, s).
El material de partida se sintetizó del modo
siguiente.
Ejemplo de producción
363-1
El compuesto del epígrafe (991 mg) se obtuvo
como cristales amarillo claro a partir de la
4-(4-amino-3-fluorofenoxi)-6-ciano-7-(2-metoxietoxi)quinolina
(6,368 g, 18,0 mmol) descrita en Ejemplo de producción 12, por el
mismo procedimiento que en el Ejemplo 112. Este se usó directamente
para la siguiente reacción.
Ejemplo de producción
363-2
El compuesto del epígrafe (1,074 g, 2,19 mmol,
81,9%) se obtuvo como cristales marrón claro a partir de
4-(4-amino-3-fluorofenoxi)-7-(2-metoxietoxi)-6-quinolincarboxamida
(991 mg, 2,67 mmol), por el mismo procedimiento que en el Ejemplo
de producción 17.
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 3,48 (3 H, s), 3,90 (2 H, m), 4,46 (2 H, m), 5,88 (1 H, s),
6,58 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,02-7,06 (2 H, m),
7,21-7,30 (4 H, m), 7,43 (2 H, m), 7,71 (1 H, s),
8,08 (1 H, s), 8,27 (1 H, ancho), 8,68 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 9,29 (1
H, s).
Ejemplo
364
El compuesto del epígrafe (35,4 mg, 0,077 mmol,
76,9%) se obtuvo como cristales blancos a partir de
N-(4-(6-carbamoil-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil)oxi-2-fluorofenil)carbamato
de fenilo (49,1 mg, 0,10 mmol) y clorhidrato de
2-fluoroetilamina, por el mismo procedimiento que en
el Ejemplo 11.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,36 (3 H, s), 3,45
(2 H, m), 3,79 (2 H, m), 4,38-4,41 (3 H, m), 4,52
(1 H, t, J= 4,8 Hz), 6,52 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,87 (1 H, m), 7,07
(1 H, d, J= 6,8 Hz), 7,33 (1 H, dd, J= 2,8, 11,6 Hz), 7,55 (1 H,
s), 7,79 (1 H, s), 7,81 (1 H, s), 8,20 (1 H, m), 8,49 (1 H, s), 8,65
(1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,75
(1 H, s).
(1 H, s).
\newpage
Ejemplo
365
El compuesto del epígrafe (6,8 mg, 0,014 mmol,
14,3%) se obtuvo como cristales amarillo claro a partir de
N-(4-(6-carbamoil-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil)oxi-2-fluorofenil)carbamato
fenilo (49,1 mg, 0,10 mmol) y clorhidrato de
3-fluoropropilamina, por el mismo procedimiento que
en el Ejemplo 11.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
1,76-1,87 (2 H, m), 3,18 (2 H, m), 3,34 (3 H, s),
3,79 (2 H, m), 4,38-4,45 (3 H, m), 4,55 (1 H, m),
6,52 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,69 (1 H, m), 7,07 (1 H, d, J= 8,8 Hz),
7,32 (1 H, dd, J= 2,8, 11,6 Hz), 7,55 (1 H, s), 7,80 (1 H, s), 7,81
(1 H, s), 8,21 (1 H, m), 8,39 (1 H, s), 8,65 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
8,75 (1 H, s).
Ejemplo
366
El compuesto del epígrafe (53,6 mg, 0,111 mmol,
76,9%) se obtuvo como cristales marrón claro a partir de
4-(4-amino-3-clorofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida
(50 mg, 0,145 mmol) e isocianato de 4-fluorofenilo,
por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 10.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 4,01 (3 H, s), 6,55
(1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,14 (2 H, m), 7,28 (1 H, dd, J= 2,4, 9,2 Hz),
7,47 (2 H, m), 7,51 (1 H, s), 7,55 (1 H, d, J= 2,4 Hz), 7,73 (1 H,
s), 7,85 (1 H, s), 8,25 (1 H, d, J= 9,2 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,65 (1
H, s), 8,67 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 9,43 (1 H, s).
El material de partida se sintetizó del modo
siguiente.
Ejemplo de producción
366-1
Después de disolver
4-amino-3-clorofenol
(1,213 g, 8,45 mmol) en dimetilsulfóxido (10 ml), se añadió
gradualmente hidruro sódico (290 mg, 8,45 mmol) a temperatura
ambiente y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió la
7-metoxi-4-cloro-6-quinolincarboxamida
(1,00 g, 4,23 mmol) obtenida en el Ejemplo de producción
152-3 y la mezcla se calentó a 100ºC durante 2
horas mientras se agitaba. Tras enfriar hasta temperatura ambiente,
la solución de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua y
la fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y se secó
sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó por
destilación y se sometió a cromatografía en columna sobre gel de
sílice (eluyente - acetato de etilo:metanol = 9:1), la fracción que
contenía la sustancia deseada se concentró, se suspendió en
tetrahidrofurano y se diluyó con hexano y los cristales se separaron
por filtración y se secaron por soplado obteniendo el compuesto del
epígrafe (1,216 g, 3,54 mmol, 83,7%) como cristales marrón
claro.
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 4,10 (2 H, s), 4,13 (3 H, s), 5,90 (1 H, ancho), 6,46 (1 H,
d, J= 5,6 Hz), 6,86 (1 H, m), 6,93 (1 H, dd, J= 2,4, 8,4 Hz), 7,13
(1 H, d, J= 2,4 Hz), 7,53 (1 H, s), 7,80 (1 H, ancho), 8,64 (1 H,
d, J= 5,6 Hz), 9,27 (1 H, s).
Ejemplo
367
El compuesto del epígrafe (38,3 mg, 0,082 mmol,
56,2%) se obtuvo como cristales marrón claro a partir de
4-(4-amino-3-clorofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida
(50 mg, 0,145 mmol) y
N-(1,3-tiazol-2-il)carbamato
de fenilo, por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 131.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 4,02 (3 H, s), 6,56
(1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,15 (1 H, s), 7,31 (1 H, d, J= 8,0 Hz), 7,40
(1 H, s), 7,51 (1 H, s), 7,59 (1 H, s), 7,73 (1 H, s), 7,85 (1 H,
s), 8,27 (1 H, d, J= 8,0 Hz), 8,65 (1 H, s), 8,67 (1 H, d, J= 5,2
Hz), 11,19 (1 H, s).
Ejemplo
368
El compuesto del epígrafe (22,4 mg, 0,052 mmol,
34,8%) se obtuvo como cristales blancos a partir de
N-(4-(6-carbamoil-7-metoxi-4-quinolil)oxi-2-clorofenil)carbamato
de fenilo (70 mg, 0,15 mmol) y ciclopropilamina, por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 11.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,41 (2 H, m), 0,66
(2 H, m), 2,56 (1 H, m), 4,01 (3 H, s), 6,51 (1 H, d, J= 5,6 Hz),
7,18 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,23 (1 H, dd, J= 2,8, 8,8 Hz), 7,48 (1 H,
d, J= 2,8 Hz), 7,50 (1 H, s), 7,72 (1 H, s), 7,84 (1 H, s), 7,97 (1
H, s), 8,25 (1 H, d, J= 8,8 Hz), 8,64 (1 H, s), 8,65 (1 H, d, J=
5,6 Hz).
El material de partida se sintetizó del modo
siguiente.
Ejemplo de producción
368-1
El compuesto del epígrafe (708 mg, 1,526 mmol,
87,4%) se obtuvo como cristales marrón claro a partir de
4-(4-amino-3-clorofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida
(600 mg, 1,745 mmol), por el mismo procedimiento que en el Ejemplo
de producción 17.
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 4,14 (3 H, s), 5,89 (1 H, ancho), 6,50 (1 H, d, J= 5,6 Hz),
7,16 (2 H, dd, J= 2,4, 8,8 Hz), 7,22-7,30 (4 H, m),
7,44 (2 H, m), 7,55 (1 H, s), 7,81 (1 H, ancho), 8,31 (1 H, d, J=
8,8 Hz), 8,68 (1 H, d, J= 5,6 Hz), 9,27 (1 H, s).
Ejemplo
369
El compuesto del epígrafe (95,8 mg, 0,221 mmol,
51,3%) se obtuvo como cristales marrón claro a partir de
N-(4-(6-carbamoil-7-metoxi-4-quinolil)oxi-2-clorofenil)carbamato
de fenilo (200 mg, 0,431 mmol) y clorhidrato de
2-fluoroetilamina, por el mismo procedimiento que en
el Ejemplo 11.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,98 (1 H, m), 3,46
(1 H, m), 4,02 (3 H, s), 4,42 (1 H, t, J= 4,8 Hz), 4,53 (1 H, dd,
J= 4,8, 5,6 Hz), 6,52 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,23 (1 H, d, J= 2,4, 8,8
Hz), 7,29 (1 H, m), 7,48 (1 H, d, J= 2,4 Hz), 7,50 (1 H, s), 7,72
(1 H, s), 7,84 (1 H, s), 8,22-8,25 (2 H, m),
8,64-8,66 (2 H, m).
Ejemplo
370
El compuesto del epígrafe (663 mg, 1,363 mmol,
93,9%) se obtuvo como cristales amarillo claro a partir de
N-(4-(7-benciloxi-6-carbamoil-4-quinolil)oxi-2-fluorofenil)carbamato
de fenilo (760 mg, 1,452 mmol) y ciclopropilamina, por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 11.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,41 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 2,56 (1 H, m), 5,44 (2 H, s), 6,54 (1 H, d, J= 5,6 Hz),
6,82 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,08 (1 H, m), 7,33 (1 H, dd, J= 2,8, 12,0
Hz), 7,38 (1 H, d, J= 7,2 Hz), 7,44 (2 H, m), 7,58 (2 H, d, J= 7,2
Hz), 7,61 (1 H, s), 7,75 (1 H, s), 7,84 (1 H, s),
8,20-8,24 (2 H, m), 8,63 (1 H, s), 8,66 (1 H, d, J=
5,6 Hz).
El material de partida se sintetizó del modo
siguiente.
Ejemplo de producción
370-1
El compuesto del epígrafe (752 mg, 1,86 mmol,
31,6%) se obtuvo como cristales marrón claro a partir de la
4-(4-amino-3-fluorofenoxi)-7-benciloxi-6-cianoquinolina
(2,27 g, 5,89 mmol) descrita en Ejemplo de producción 8, por el
mismo procedimiento que en el Ejemplo 112.
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 3,77 (2 H, s), 5,34 (2 H, s), 5,78 (1 H, ancho), 6,47 (1 H,
d, J= 5,2 Hz), 6,79-6,91 (3 H, m),
7,41-7,54 (5 H, m), 7,62 (1 H, s), 7,81 (1 H,
ancho), 8,65 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 9,31
(1 H, s).
(1 H, s).
Ejemplo de producción
370-2
El compuesto del epígrafe (760 mg, 1,452 mmol,
77,9%) se obtuvo como cristales amarillo claro a partir de
4-(4-amino-3-fluorofenoxi)-7-(benciloxi)-6-quinolincarboxamida
(752 mg, 1,864 mmol), por el mismo procedimiento que en el Ejemplo
de producción 17.
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 5,35 (2 H, s), 5,80 (1 H, ancho), 6,52 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
7,03 (2 H, m), 7,22-7,30 (4 H, m),
7,41-7,49 (5 H, m), 7,53 (2 H, d, J= 6,8 Hz), 7,64
(1 H, s), 7,82 (1 H, ancho), 8,24 (1 H, ancho), 8,69 (1 H, d, J=
5,2 Hz), 9,30 (1 H, s).
\newpage
Ejemplo
371
El compuesto del epígrafe (498 mg, 1,256 mmol,
95,5%) se obtuvo como cristales amarillo claro a partir de
7-benciloxi-4-(4-(ciclopropilaminocarbonil)amino-3-fluorofenoxi)-6-quinolincarboxamida
(640 mg, 1,316 mmol), por el mismo procedimiento que en el Ejemplo
83.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,41 (2 H, m), 0,66
(2 H, m), 2,57 (1 H, m), 6,42 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,83 (1 H, s),
7,31 (1 H, d, J= 9,2 Hz), 7,30 (1 H, s), 7,34 (1 H, dd, J= 2,8, 11,6
Hz), 8,08 (1 H, s), 8,21-8,26 (2 H, m), 8,61 (1 H,
d, J= 5,2 Hz), 8,91 (1 H, ancho), 8,96 (1 H, s).
Ejemplo
372
El compuesto del epígrafe (34,2 mg, 0,067 mmol,
53,2%) se obtuvo como cristales amarillo claro a partir de
4-(4-(ciclopropilaminocarbonil)amino-3-fluorofenoxi)-7-hidroxi-6-quinolincarboxamida
(50 mg, 0,126 mmol) y clorhidrato de
N-(3-cloropropil)-N,N-dietilamina,
por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 7.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,41 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 0,95 (6 H, t, J= 7,2 Hz), 1,96 (2 H, m),
2,44-2,49 (4 H, m), 2,57-2,59 (3 H,
m), 4,30 (2 H, m), 6,52 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,70 (1 H, s), 7,09 (1
H, d, J= 10,8 Hz), 7,32 (1 H, m), 7,50 (1 H, s), 7,79 (1 H, s),
7,91 (1 H, s), 8,19-8,22 (2 H, m), 8,66 (1 H, d, J=
5,2 Hz), 8,69 (1 H, s).
Ejemplo
373
El compuesto del epígrafe (20,6 mg, 0,042 mmol,
33,0%) se obtuvo como cristales amarillo claro a partir de
4-(4-(ciclopropilaminocarbonil)amino-3-fluorofenoxi)-7-hidroxi-6-quinolincarboxamida
(50 mg, 0,126 mmol) y bromhidrato de
N-(2-bromoetil)-N,N-dietilamina,
por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 7.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,41 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 0,97 (6 H, t, J= 7,2 Hz), 2,50-2,58 (5 H,
m), 2,85 (2 H, m), 4,36 (2 H, m), 6,52 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,81 (1
H, s), 7,09 (1 H, d, J= 6,8 Hz), 7,34 (1 H, d, J= 11,6 Hz), 7,57 (1
H, s), 7,81 (1 H, s), 8,19-8,22 (2 H, m), 8,31 (1 H,
s), 8,67 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,80 (1 H, s).
Ejemplo
374
El compuesto del epígrafe (35,0 mg, 0,067 mmol,
53,0%) se obtuvo como cristales amarillos a partir de
4-(4-(ciclopropilaminocarbonil)amino-3-fluorofenoxi)-7-hidroxi-6-quinolincarboxamida
(50 mg, 0,126 mmol) y
N-(3-cloropropil)morfolina, por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 7.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,41 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 2,01 (2 H, m), 2,39 (4 H, ancho),
2,46-2,50 (2 H, m), 2,56 (1 H, m), 3,59 (4 H, m),
4,31 (2 H, m), 6,52 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,82 (1 H, s), 7,08 (1 H,
d, J= 8,4 Hz), 7,31 (1 H, m), 7,52 (1 H, s), 7,78 (2 H, s),
8,19-8,24 (2 H, m), 8,65-8,67 (2 H,
m).
Ejemplo
375
El compuesto del epígrafe (35,1 mg, 0,069 mmol,
54,6%) se obtuvo como cristales amarillos a partir de
4-(4-(ciclopropilaminocarbonil)amino-3-fluorofenoxi)-7-hidroxi-6-quinolincarboxamida
(50 mg, 0,126 mmol) y clorhidrato de
N-(2-cloroetil)morfolina, por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 7.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,41 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 2,50-2,56 (5 H, m), 2,79 (2 H, m), 3,60
(4 H, ancho), 4,41 (2 H, m), 6,53 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,81 (1 H,
s), 7,08 (1 H, d, J= 9,6 Hz), 7,33 (1 H, d, J= 12,8 Hz), 7,58 (1 H,
s), 7,87 (1 H, s), 8,19-8,23 (2 H, m), 8,39 (1 H,
s), 8,67 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,82 (1 H, s).
Ejemplo
376
El compuesto del epígrafe (20,2 mg, 0,041 mmol,
32,8%) se obtuvo como cristales marrón claro a partir de
4-(4-(ciclopropilaminocarbonil)amino-3-fluorofenoxi)-7-hidroxi-6-quinolincarboxamida
(50 mg, 0,126 mmol) y clorhidrato de
2-clorometilpiridina, por el mismo procedimiento que
en el Ejemplo 7.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,41 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 2,56 (1 H, m), 5,53 (2 H, s), 6,54 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
6,80 (1 H, s), 7,08 (1 H, d, J= 10,4 Hz), 7,30-7,40
(2 H, m), 7,59 (1 H, s), 7,62 (1 H, d, J= 8,0 Hz), 7,79 (1 H, s),
7,86 (1 H, dd, J= 2,0, 7,6 Hz), 8,19-8,23 (3 H, m),
8,61-8,68 (3 H, m).
Ejemplo
377
El compuesto del epígrafe (20,2 mg, 0,041 mmol,
32,8%) se obtuvo como cristales amarillo claro a partir de
4-(4-(ciclopropilaminocarbonil)amino-3-fluorofenoxi)-7-hidroxi-6-quinolincarboxamida
(50 mg, 0,126 mmol) y clorhidrato de
3-clorometilpiridina, por el mismo procedimiento que
en el Ejemplo 7.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,41 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 2,56 (1 H, m), 5,47 (2 H, s), 6,55 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
6,81 (1 H, s), 7,08 (1 H, d, J= 10,0 Hz), 7,32 (1 H, d, J= 12,4 Hz),
7,45 (1 H, m), 7,64 (1 H, s), 7,73 (1 H, s), 7,83 (1 H, s), 7,98 (1
H, m), 8,23 (2 H, ancho), 8,57 (2 H, ancho), 8,66 (1 H, d, J= 5,2
Hz), 8,80 (1 H, s).
Ejemplo
378
El compuesto del epígrafe (29,8 mg, 0,061 mmol,
48,5%) se obtuvo como cristales amarillo claro a partir de
4-(4-(ciclopropilaminocarbonil)amino-3-fluorofenoxi)-7-hidroxi-6-quinolincarboxamida
(50 mg, 0,126 mmol) y clorhidrato de
4-clorometilpiridina, por el mismo procedimiento que
en el Ejemplo 7.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,41 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 2,56 (1 H, m), 5,50 (2 H, s), 6,54 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
6,80 (1 H, s), 7,07 (1 H, d, J= 8,0 Hz), 7,32 (1 H, d, J= 11,6 Hz),
7,53-7,55 (3 H, m), 7,76 (1 H, s), 7,92 (1 H, s),
8,19-8,22 (2 H, m), 8,55 (1 H, s),
8,60-8,66 (3 H, m).
Ejemplo
379
El compuesto del epígrafe (2,433 g, 4,84 mmol,
87,9%) se obtuvo como cristales amarillo claro a partir de
N-(4-(7-benciloxi-6-carbamoil-4-quinolil)oxi-2-clorofenil)carbamato
de fenilo (2,97 g, 5,50 mmol) y ciclopropilamina, por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 11.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,41 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 2,56 (1 H, m), 5,41 (2 H, s), 6,51 (1 H, d, J= 5,6 Hz),
7,18 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,22 (1 H, m), 7,35 (1 H, d, J= 7,2 Hz),
7,42 (2 H, m), 7,48 (1 H, s), 7,55 (2 H, d, J= 7,2 Hz), 7,59 (1 H,
s), 7,73 (1 H, s), 7,82 (1 H, s), 7,97 (1 H, s), 8,25 (1 H, d, J=
9,2 Hz), 8,60 (1 H, s), 8,64 (1 H, d, J= 5,6 Hz).
El material de partida se sintetizó del modo
siguiente.
Ejemplo de producción
379-1
Después de disolver
4-amino-3-clorofenol
(10,77 g, 75,0 mmol) en dimetilsulfóxido (150 ml), se añadió
gradualmente hidruro sódico (3,00 g, 75,0 mmol) a temperatura
ambiente y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió
7-benciloxi-4-cloro-6-cianoquinolina
(14,737 g, 50,0 mmol) obtenida por un procedimiento conocido
públicamente y la mezcla se calentó a 100ºC durante 2 horas
mientras se agitaba. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la
solución de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua y la
fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre
sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó por destilación y
se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente
- acetato de etilo), la fracción que contenía la sustancia deseada
se concentró, se suspendió en acetato de etilo y se diluyó con
hexano y los cristales se separaron por filtración y se secaron por
soplado obteniendo el compuesto del epígrafe (11,777 g, 29,3 mmol,
58,6%) como cristales marrón claro.
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 4,13 (2 H, s), 5,35 (2 H, s), 6,47 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,85
(1 H, d, J= 8,8 Hz), 6,92 (1 H, dd, J= 2,4, 9,2 Hz), 7,13 (1 H, d,
J= 2,4 Hz), 7,36 (1 H, d, J= 7,6 Hz), 7,42 (2 H, m),
7,51-7,55 (3 H, m), 8,65 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,69
(1 H, s).
Ejemplo de producción
379-2
El compuesto del epígrafe (5,74 g, 13,7 mmol,
37,8%) se obtuvo como cristales marrón claro a partir de
4-(4-amino-3-clorofenoxi)-7-benciloxi-6-cianoquinolina
(14,55 g, 36,2 mmol), por el mismo procedimiento que en el Ejemplo
112.
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 4,10 (2 H, s), 5,34 (2 H, s), 5,78 (1 H, ancho), 6,47 (1 H,
d, J= 5,2 Hz), 6,85 (1 H, d, J= 8,4 Hz), 6,92 (1 H, dd, J= 2,4, 8,4
Hz), 7,13 (1 H, d, J= 2,4 Hz), 7,38-7,53 (4 H, m),
7,62 (1 H, s), 7,82 (1 H, ancho), 8,62 (1 H, s), 8,64 (1 H, d, J=
5,2 Hz), 9,30 (1 H, s).
Ejemplo de producción
379-3
El compuesto del epígrafe (2,97 g, 5,50 mmol,
55,0%) se obtuvo como cristales marrón claro a partir de
4-(4-amino-3-clorofenoxi)-7-(benciloxi)-6-quinolincarboxamida
(4,20 g, 10,0 mmol), por el mismo procedimiento que en el Ejemplo
de producción 17.
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 5,35 (2 H, s), 5,81 (1 H, ancho), 6,51 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
7,16 (1 H, dd, J= 2,8, 8,8 Hz), 7,22-7,30 (4 H, m),
7,41-7,54 (8 H, m), 7,64 (1 H, s), 7,81 (1 H,
ancho), 8,32 (1 H, d, J= 9,2 Hz), 8,69 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 9,30 (1
H, s).
Ejemplo
380
El compuesto del epígrafe (697 mg, 1,69 mmol,
83,6%) se obtuvo como cristales amarillos a partir de
7-benciloxi-4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-6-quinolincarboxamida
(1,016 g, 2,02 mmol) por el mismo procedimiento que en el Ejemplo
83.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,43 (2 H, m), 0,68
(2 H, m), 2,58 (1 H, m), 6,56 (1 H, d, J= 5,6 Hz), 7,23 (1 H, s),
7,30 (1 H, m), 7,36 (1 H, s), 7,55 (1 H, d, J= 2,4 Hz), 8,01 (1 H,
s), 8,19 (1 H, s), 8,33 (1 H, d, J= 9,2 Hz), 8,72 (1 H, d, J= 5,6
Hz), 8,82 (1 H, s), 9,01 (1 H, s).
Ejemplo
381
El compuesto del epígrafe (29,9 mg, 0,063 mmol,
52,4%) se obtuvo como cristales amarillo claro a partir de
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-hidroxi-6-quinolincarboxamida
(50 mg, 0,121 mmol) y bromuro de 2-metoxietilo, por
el mismo procedimiento que en el Ejemplo 7.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,41 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 2,57 (1 H, m), 3,36 (3 H, s), 3,81 (2 H, m), 4,41 (2 H,
m), 6,53 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,20 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,25 (1 H,
dd, J= 2,8, 9,2 Hz), 7,41 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,57 (1 H, s), 7,82
(1 H, s), 7,83 (1 H, s), 7,99 (1 H, s), 8,28 (1 H, d, J= 9,2 Hz),
8,68 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,77 (1 H, s).
Ejemplo
382
El compuesto del epígrafe (30,5 mg, 0,056 mmol,
46,6%) se obtuvo como cristales amarillo claro a partir de
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-hidroxi-6-quinolincarboxamida
(50 mg, 0,121 mmol) y
N-(3-cloropropil)morfolina, por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 7.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,41 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 2,02 (2 H, m), 2,39 (4 H, ancho),
2,46-2,59 (3 H, m), 3,59 (4 H, m), 4,31 (2 H, m),
6,53 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,20 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,25 (1 H, dd,
J= 2,8, 9,2 Hz), 7,49 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,52 (1 H, s), 7,78 (2 H,
s), 7,98 (1 H, s), 8,28 (1 H, d, J= 9,2 Hz), 8,65 (1 H, s), 8,66 (1
H, d, J= 5,2 Hz).
Ejemplo
383
El compuesto del epígrafe (29,8 mg, 0,057 mmol,
46,8%) se obtuvo como cristales amarillo claro a partir de
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-hidroxi-6-quinolincarboxamida
(50 mg, 0,121 mmol) y clorhidrato de
N-(2-cloroetil)morfolina, por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 7.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,41 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 2,50-2,56 (5 H, m), 2,80 (2 H, m), 3,60
(4 H, ancho), 4,41 (2 H, m), 6,53 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,20 (1 H, d,
J= 2,8 Hz), 7,25 (1 H, dd, J= 2,8, 8,8 Hz), 7,50 (1 H, d, J= 2,8
Hz), 7,58 (1 H, s), 7,87 (1 H, s), 7,99 (1 H, s), 8,27 (1 H, d, J=
8,8 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,67 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,82 (1 H,
s).
\newpage
Ejemplo
384
El compuesto del epígrafe (27,3 mg, 0,051 mmol,
41,9%) se obtuvo como cristales amarillo claro a partir de
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-hidroxi-6-quinolincarboxamida
(50 mg, 0,121 mmol) y clorhidrato de
1-(cloropropil)piperidina, por el mismo procedimiento que en
el Ejemplo 7.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,42 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 1,36 (2 H, m), 1,47 (4 H, m), 1,99 (2 H, m), 2,33 (4 H,
ancho), 2,42 (2 H, m), 2,56 (1 H, m), 4,27 (2 H, m), 6,50 (1 H, d,
J= 5,2 Hz), 7,18 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,22 (1 H, dd, J= 2,8, 8,8
Hz), 7,47 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,49 (1 H, s), 7,76 (2 H, ancho),
7,96 (1 H, s), 8,25 (1 H, d, J= 8,8 Hz), 8,64 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
8,65 (1 H, s).
Ejemplo
385
El compuesto del epígrafe (24,6 mg, 0,048 mmol,
39,8%) se obtuvo como cristales amarillo claro a partir de
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-hidroxi-6-quinolincarboxamida
(50 mg, 0,121 mmol) y clorhidrato de
1-(cloroetil)pirrolidina, por el mismo procedimiento que en
el Ejemplo 7.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,41 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 1,67 (4 H, ancho), 2,49-2,58 (5 H, m),
2,89 (2 H, m), 4,38 (2 H, m), 6,51 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,18 (1 H,
d, J= 2,8 Hz), 7,23 (1 H, dd, J= 2,8, 9,2 Hz), 7,48 (1 H, d, J= 2,8
Hz), 7,56 (1 H, s), 7,72 (1 H, s), 7,96 (1 H, s), 8,25 (1 H, d, J=
9,2 Hz), 8,33 (1 H, s), 8,65 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,76 (1 H,
s).
Ejemplo
386
El compuesto del epígrafe (63,7 mg, 0,139 mmol,
27,9%) se obtuvo como cristales amarillo claro a partir de
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-hidroxi-6-quinolincarboxamida
(206 mg, 0,499 mmol) y 2-bromoetanol, por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 7.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,41 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 2,56 (1 H, m), 3,84 (2 H, m), 4,30 (2 H, m), 5,12 (1 H,
t, J= 5,2 Hz), 6,51 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,19 (1 H, d, J= 2,8 Hz),
7,24 (1 H, dd, J= 2,8, 8,8 Hz), 7,49 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,54 (1
H, s), 7,82 (1 H, s), 7,94 (1 H, s), 7,97 (1 H, s), 8,26 (1 H, d,
J= 8,8 Hz), 8,66 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,80 (1 H, s).
Ejemplo
387
El compuesto del epígrafe (67,0 mg, 0,142 mmol,
28,5%) se obtuvo como cristales amarillo claro a partir de
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-hidroxi-6-quinolincarboxamida
(206 mg, 0,499 mmol) y 3-bromopropanol, por el
mismo procedimiento que en el Ejemplo 7.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,41 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 1,98 (2 H, m), 2,56 (1 H, m), 3,62 (2 H, m), 4,32 (2 H,
m), 4,69 (1 H, m), 6,50 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
7,18-7,24 (2 H, m), 7,48-7,50 (2 H,
m), 7,73 (1 H, s), 7,86 (1 H, s), 7,97 (1 H, s), 8,26 (1 H, d, J=
8,4 Hz), 8,64 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,67 (1 H, s).
Ejemplo
388
El compuesto del epígrafe (234,4 mg, 0,445 mmol,
44,5%) se obtuvo como cristales amarillo claro a partir de
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-hidroxi-6-quinolincarboxamida
(413 mg, 1,00 mmol) y 4-toluensulfonato de
((4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo,
por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 7.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,41 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 1,33 (3 H, s), 1,40 (3 H, s), 2,56 (1 H, m), 3,99 (1 H,
m), 4,14 (1 H, m), 4,27 (1 H, m), 4,41 (1 H, m), 4,58 (1 H, m), 6,51
(1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,20 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,25 (1 H, dd, J=
2,8, 8,8 Hz), 7,49 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,57 (1 H, s), 7,84 (2 H,
ancho), 7,99 (1 H, s), 8,28 (1 H, d, J= 8,8 Hz), 8,67 (1 H, d, J=
5,2 Hz), 8,80 (1 H, s).
\newpage
Ejemplo
389
El compuesto del epígrafe (253 mg, 0,480 mmol,
48,0%) se obtuvo como cristales amarillo claro a partir de
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-hidroxi-6-quinolincarboxamida
(413 mg, 1,00 mmol) y 4-toluensulfonato de
((4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo,
por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 7.
Ejemplo
390
Después de disolver
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-((4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)-6-quinolincarboxamida
(219 mg, 0,416 mmol) en ácido trifluoracético (2
ml)-tetrahidrofurano (2 ml)-agua (1
ml) a temperatura ambiente, la solución se agitó durante 1 hora. La
solución de reacción se diluyó con agua (30 ml) y luego se añadió
gradualmente a la misma bicarbonato sódico (3 g) para neutralizar,
después de lo cual se realizó la extracción con acetato de etilo y
la fase orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre
sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a
presión reducida y se suspendió en tetrahidrofurano, y se separaron
por filtración los cristales precipitados, se lavaron con una
pequeña cantidad de acetato de etilo y se secaron por soplado
obteniendo el compuesto del epígrafe (121,4 mg, 0,249 mmol, 60,0%)
como cristales
blancos.
blancos.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,41 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 2,56 (1 H, m), 3,53 (2 H, m), 3,94 (1 H, m), 4,24 (1 H,
m), 4,33 (1 H, m), 4,83 (1 H, t, J= 5,6 Hz), 5,26 (1 H, d, J= 5,6
Hz), 6,53 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,20 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,26 (1 H,
dd, J= 2,8, 9,2 Hz), 7,51 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,54 (1 H, s), 7,84
(1 H, s), 7,99 (2 H, ancho), 8,28 (1 H, d, J= 9,2 Hz), 8,67 (1 H, d,
J= 5,2 Hz), 8,81 (1 H, s).
Ejemplo
391-1
Después de disolver
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-((4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)-6-quinolincarboxamida
(236 mg, 0,448 mmol) en ácido trifluoracético (2
ml)-tetrahidrofurano (2 ml)-agua (1
ml) a temperatura ambiente, la solución se agitó durante 1 hora. Se
diluyó la solución de reacción con agua (30 ml) y luego se añadió
gradualmente a la misma bicarbonato sódico (3 g) para neutralizar,
después de lo cual se realizó la extracción con acetato de etilo y
la fase orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre
sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a
presión reducida y se suspendió en tetrahidrofurano y se separaron
por filtración los cristales precipitados, se lavaron con una
pequeña cantidad de acetato de etilo y se secaron por soplado
obteniendo el compuesto del epígrafe (115,6 mg, 0,237 mmol, 53,0%)
como cristales blancos.
Ejemplo
391-2
El compuesto del epígrafe (71,2 mg, 0,143 mmol,
19,0%) se obtuvo como cristales blancos a partir de
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-hidroxi-6-quinolincarboxamida
(310 mg, 0,75 mmol) y
2-(bromometil)-1,3-dioxolano, por el
mismo procedimiento que en el Ejemplo 7.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,42 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 2,56 (1 H, m), 3,92-4,02 (4 H, m), 4,36
(2 H, m), 5,36 (1 H, m), 6,53 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,20 (1 H, d, J=
2,8 Hz), 7,26 (1 H, dd, J= 2,8, 8,8 Hz), 7,51 (1 H, d, J= 2,8 Hz),
7,58 (1 H, s), 7,81 (1 H, s), 7,83 (1 H, s), 7,99 (1 H, s), 8,28 (1
H, d, J= 8,8 Hz), 8,68 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,75 (1 H, s).
Ejemplo
392
El compuesto del epígrafe (119,6 mg, 0,227 mmol,
37,5%) se obtuvo como cristales amarillo claro a partir de
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-hidroxi-6-quinolincarboxamida
(250 mg, 0,606 mmol) y clorhidrato de
N-(3-cloropropil)-N,N-dietilamina,
por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 7.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,42 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 0,95 (6 H, t, J= 7,2 Hz), 1,96 (2 H, m),
2,45-2,59 (7 H, m), 4,30 (2 H, m), 6,52 (1 H, d, J=
5,2 Hz), 7,20 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,24 (1 H, dd, J= 2,8, 9,2 Hz),
7,49 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,50 (1 H, s), 7,79 (1 H, s), 7,86 (1 H,
s), 7,99 (1 H, s), 8,27 (1 H, d, J= 9,2 Hz), 8,66 (1 H, d, J= 5,2
Hz), 8,69 (1 H, s).
\newpage
Ejemplo
393
El compuesto del epígrafe (460 mg, 0,754 mmol,
44,5%) se obtuvo como cristales blancos a partir de
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-hidroxi-6-quinolincarboxamida
(700 mg, 1,696 mmol) y
4-(bromometil)-1-piperidinacarboxilato
de terc-butilo, por el mismo procedimiento que en
el Ejemplo 7.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,42 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 1,17-1,25 (3 H, m), 1,39 (9 H, s), 1,79
(2 H, m), 2,10 (1 H, m), 2,56 (1 H, m), 2,74 (1 H, m), 4,01 (2 H,
m), 4,12 (2 H, m), 6,51 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,18 (1 H, d, J= 2,8
Hz), 7,22 (1 H, dd, J= 2,8, 9,2 Hz), 7,47 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,50
(1 H, s), 7,70 (1 H, ancho), 7,71 (1 H, ancho), 7,97 (1 H, s), 8,25
(1 H, d, J= 9,2 Hz), 8,55 (1 H, s), 8,64 (1 H, d, J= 5,2 Hz).
Ejemplo
394
Después de disolver
4-(((6-(aminocarbonil)-4-(3-cloro-4-((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-quinolil)
oxi)metil)-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo (460 mg, 0,754 mmol) en ácido trifluoracético (2,3 ml) a temperatura ambiente, se agitó la solución durante 2 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida, se añadió gradualmente bicarbonato sódico acuoso saturado para neutralizar y la mezcla se extrajo con acetato de etilo y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida obteniendo 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-((4-piperidil)metoxi)-6-quinolincarboxamida como un producto bruto. Este se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml)-agua (10 ml) y luego se añadieron una solución acuosa al 37% de formaldehído (1 ml), ácido acético (0,086 ml, 1,51 mmol) y cianoborohidruro sódico (95 mg, 1,51 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 20 minutos. La solución de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua y la fase orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de eliminar el disolvente por destilación, el residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente - acetato de etilo), la fracción que contenía la sustancia deseada se concentró y se suspendió en acetato de etilo y la suspensión se diluyó con hexano y los cristales se separaron por filtración y se secaron por soplado obteniendo el compuesto del epígrafe (226,1 mg, 0,431 mmol, dos etapas, 57,2%) como cristales
blancos.
oxi)metil)-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo (460 mg, 0,754 mmol) en ácido trifluoracético (2,3 ml) a temperatura ambiente, se agitó la solución durante 2 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida, se añadió gradualmente bicarbonato sódico acuoso saturado para neutralizar y la mezcla se extrajo con acetato de etilo y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida obteniendo 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-((4-piperidil)metoxi)-6-quinolincarboxamida como un producto bruto. Este se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml)-agua (10 ml) y luego se añadieron una solución acuosa al 37% de formaldehído (1 ml), ácido acético (0,086 ml, 1,51 mmol) y cianoborohidruro sódico (95 mg, 1,51 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 20 minutos. La solución de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua y la fase orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de eliminar el disolvente por destilación, el residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente - acetato de etilo), la fracción que contenía la sustancia deseada se concentró y se suspendió en acetato de etilo y la suspensión se diluyó con hexano y los cristales se separaron por filtración y se secaron por soplado obteniendo el compuesto del epígrafe (226,1 mg, 0,431 mmol, dos etapas, 57,2%) como cristales
blancos.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,41 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 1,37 (2 H, m), 1,74-1,89 (5 H, m), 2,15
(3 H, s), 2,56 (1 H, m), 2,79 (2 H, m), 4,11 (2 H, m), 6,51 (1 H, d,
J= 5,2 Hz), 7,18 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,22 (1 H, dd, J= 2,8, 9,2
Hz), 7,47 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,49 (1 H, s), 7,70 (1 H, s), 7,74 (1
H, s), 7,96 (1 H, s), 8,25 (1 H, d, J= 9,2 Hz), 8,59 (1 H, s), 8,64
(1 H, d, J= 5,2 Hz).
Ejemplo
395
El compuesto del epígrafe (2,894 g, 6,55 mmol,
98,5%) se obtuvo como cristales marrón claro a partir de
N-(2-cloro-4-(7-metoxi-6-metoxicarbonil-4-quinolil)oxifenil)carbamato
de fenilo (3,184 g, 6,65 mmol) y ciclopropilamina, por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 11.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,41 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 2,56 (1 H, m), 3,85 (3 H, s), 3,96 (3 H, s), 6,52 (1 H,
d, J= 5,2 Hz), 7,19 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,24 (1 H, dd, J= 2,8, 9,2
Hz), 7,50 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,52 (1 H, s), 7,97 (1 H, s), 8,26
(1 H, d, J= 9,2 Hz), 8,56 (1 H, s), 8,68 (1 H, d, J= 5,2 Hz).
El material de partida se sintetizó del modo
siguiente.
Ejemplo de producción
395-1
Después de disolver
4-amino-3-clorofenol
(3,17 g, 22,05 mmol) en dimetilsulfóxido (50 ml), se añadió
gradualmente hidruro sódico (882 mg, 22,05 mmol) a temperatura
ambiente y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió la
4-cloro-7-metoxi-6-metoxicarbonilquinolina
(3,70 g, 14,7 mmol) descrita en el documento WO0050405 y la mezcla
se calentó a 100ºC durante 3 horas. Después de dejar reposar hasta
temperatura ambiente, la solución de reacción se repartió entre
acetato de etilo y agua y la fase orgánica se lavó con agua y
salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El
disolvente se eliminó por destilación, se llevó a cabo una
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente - acetato de
etilo), la fracción que contenía la sustancia deseada se concentró,
se suspendió en acetato de etilo y se diluyó con hexano y los
cristales se separaron por filtración y se secaron por soplado
obteniendo el compuesto del epígrafe (3,092 g, 8,62 mmol, 57,4%)
como cristales marrón
claro.
claro.
\global\parskip0.950000\baselineskip
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 3,98 (3 H, s), 4,06 (3 H, s), 4,12. (2 H, s), 6,44 (1 H, d,
J= 5,2 Hz), 6,86 (1 H, d, J= 8,8 Hz), 6,95 (1 H, dd, J= 2,8, 8,8
Hz), 7,16 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,49 (1 H, s), 8,64 (1 H, d, J= 5,2
Hz), 8,80 (1 H, s).
Ejemplo de producción
395-2
El compuesto del epígrafe (3,184 g, 6,65 mmol,
77,2%) se obtuvo como cristales marrón claro a partir de
4-(4-amino-3-clorofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxilato
de metilo (3,09 g, 8,61 mmol) del mismo modo que en el Ejemplo de
producción 17.
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 3,98 (3 H, s), 4,06 (3 H, s), 6,48 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,17
(1 H, dd, J= 2,8, 9,2 Hz), 7,21-7,31 (4 H, m),
7,41-7,46 (2 H, m), 7,50 (2 H, ancho), 8,32 (1 H, d,
J= 8,8 Hz), 8,67 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,77 (1 H, s).
Ejemplo
396
Después de añadir metanol (48 ml) e hidróxido
sódico acuoso 2 N (16 ml) a
4-(3-cloro-4-(((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxilato
de metilo (2,87 g, 6,50 mmol), la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 1,5 horas y a 60ºC durante 15 minutos. Se dejó
enfriar hasta temperatura ambiente la solución de reacción y,
después de neutralizar mediante adición de de ácido clorhídrico 1
N, se eliminó por destilación el metanol y se separaron por
filtración los cristales marrón claro, se lavaron concienzudamente
con agua y se secaron a 70ºC obteniendo el compuesto del epígrafe
(2,628 g, 6,14 mmol, 94,6%).
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,42 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 2,56 (1 H, m), 3,96 (3 H, s), 6,51 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
7,17-7,26 (2 H, m), 7,49 (2 H, s), 7,96 (1 H, s),
8,26 (1 H, d, J= 9,2 Hz), 8,52 (1 H, s), 8,66 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
13,08 (1 H, ancho).
Ejemplo
397
Después de disolver ácido
4-(3-cloro-4-(((ciclopropilamino)
carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxílico
(86 mg, 0,20 mmol) en dimetilformamida (2 ml), se añadieron
clorhidrato de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(77 mg, 0,40 mmol),
1-hidroxi-1H-benzotriazol
monohidratado (61 mg, 0,40 mmol), trietilamina (0,112 ml, 0,80
mmol) y ciclopropilamina (0,055 ml) mientras se agitaba en hielo y
la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La
solución de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua y la
fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y luego se secó
sobre sulfato sódico anhidro. Después de eliminar el disolvente por
destilación, el residuo se suspendió en acetato de etilo y se diluyó
con hexano y los cristales se separaron por filtración y se secaron
por soplado obteniendo el compuesto del epígrafe (40,0 mg, 0,086
mmol, 42,6%) como cristales blancos.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,41 (2 H, m), 0,57
(2 H, m), 0,65 (2 H, m), 0,69 (2 H, m), 2,57 (1 H, m), 2,86 (1 H,
m), 3,97 (3 H, s), 6,51 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,18 (1 H, d, J= 2,8
Hz), 7,21 (1 H, dd, J= 2,8, 9,2 Hz), 7,46 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,47
(1 H, s), 7,97 (1 H, s), 8,26 (1 H, d, J= 9,2 Hz), 8,33 (1 H, m),
8,40 (1 H, s), 8,64 (1 H, d, J= 5,2 Hz).
Ejemplo
398
El compuesto del epígrafe (17,8 mg, 0,037 mmol,
18,3%) se obtuvo como cristales blancos a partir de ácido
4-(3-cloro-4-(((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxílico
(86 mg, 0,20 mmol) y 2-metoxietilamina, por el
mismo procedimiento que en el Ejemplo 397.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,42 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 2,57 (1 H, m), 3,29 (3 H, s), 3,47 (4 H, s), 4,01 (3 H,
s), 6,51 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,18 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,22 (1 H,
dd, J= 2,8, 9,2 Hz), 7,48 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,51 (1 H, s), 7,97
(1 H, s), 8,26 (1 H, d, J= 9,2 Hz), 8,43 (1 H, s), 8,59 (1 H, s),
8,65 (1 H, d, J= 5,2 Hz).
Ejemplo
399
El compuesto del epígrafe (62,9 mg, 0,116 mmol,
57,9%) se obtuvo como cristales marrón claro a partir de ácido
4-(3-cloro-4-(((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxílico
(86 mg, 0,20 mmol) y
N-(2-aminoetil)morfolina, por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 397.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,42 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 2,43 (4 H, ancho), 2,47-2,51 (2 H, m),
2,56 (1 H, m), 3,43 (2 H, m), 3,60 (4 H, m), 4,04 (3 H, s), 6,51 (1
H, d, J= 5,2 Hz), 7,18 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,22 (1 H, dd, J= 2,8,
9,2 Hz), 7,48 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,52 (1 H, s), 7,97 (1 H, s),
8,26 (1 H, d, J= 9,2 Hz), 8,48 (1 H, m), 8,66 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
8,67 (1 H, s).
Ejemplo
400
El compuesto del epígrafe (84,7 mg, 0,153 mmol,
76,1%) se obtuvo como cristales marrón claro a partir de ácido
4-(3-cloro-4-(((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxílico
(86 mg, 0,20 mmol) y
N-(3-aminopropil)morfolina, por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 397.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,42 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 1,69 (2 H, m), 2,33-2,37 (6 H, m), 2,56
(1 H, m), 3,30-3,37 (2 H, m), 3,56 (4 H, m), 4,02 (3
H, s), 6,51 (1 H, d, J= 5,6 Hz), 7,20 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,23 (1
H, dd, J= 2,8, 9,2 Hz), 7,48 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,52 (1 H, s),
7,98 (1 H, s), 8,27 (1 H, d, J= 9,2 Hz), 8,40 (1 H, m), 8,52 (1 H,
s), 8,66 (1 H, d, J= 5,6 Hz).
Ejemplo
401
El compuesto del epígrafe (67,7 mg, 0,129 mmol,
64,0%) se obtuvo como cristales marrón claro a partir de ácido
4-(3-cloro-4-(((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxílico
(86 mg, 0,20 mmol) y
N-(2-aminoetil)-N,N-dietilamina,
por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 397.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,42 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 0,98 (6 H, t, J= 7,2 Hz), 2,47-2,59 (7 H,
m), 3,37 (2 H, m), 4,03 (3 H, s), 6,51 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,18 (1
H, d, J= 2,8 Hz), 7,22 (1 H, dd, J= 2,8, 8,8 Hz), 7,47 (1 H, d, J=
2,8 Hz), 7,52 (1 H, s), 7,97 (1 H, s), 8,25 (1 H, d, J= 8,8 Hz),
8,48 (1 H, m), 8,65 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,69 (1 H, s).
Ejemplo
402
El compuesto del epígrafe (87,0 mg, 0,162 mmol,
80,4%) se obtuvo como cristales marrón claro a partir de ácido
4-(3-cloro-4-(((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxílico
(86 mg, 0,20 mmol) y
1-(3-aminopropil)pirrolidina, por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 397.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,41 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 1,65-1,72 (6 H, m),
2,41-2,49 (6 H, m), 2,56 (1 H, m),
3,28-3,36 (2 H, m), 4,01 (3 H, s), 6,51 (1 H, d, J=
5,2 Hz), 7,18 (1 H, m), 7,22 (1 H, m), 7,47 (1 H, d, J= 2,8 Hz),
7,50 (1 H, s), 7,96 (1 H, s), 8,25 (1 H, dd, J= 1,2, 9,2 Hz), 8,41
(1 H, m), 8,51 (1 H, s), 8,65 (1 H, d, J= 5,2 Hz).
Ejemplo
403
El compuesto del epígrafe (78,4 mg, 0,147 mmol,
73,7%) se obtuvo como cristales marrón claro a partir de ácido
4-(3-cloro-4-(((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxílico
(86 mg, 0,20 mmol) y
2-(2-aminoetil)piridina, por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 397.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,41 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 2,56 (1 H, m), 3,02 (2 H, m), 3,68 (2 H, m), 3,97 (3 H,
s), 6,51 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,18 (1 H, d, J= 2,8 Hz),
7,21-7,24 (2 H, m), 7,32 (1 H, d, J= 7,6 Hz),
7,47-7,49 (2 H, m), 7,72 (1 H, m), 7,97 (1 H, s),
8,26 (1 H, d, J= 8,8 Hz), 8,53-8,59 (3 H, m), 8,65
(1 H, d, J= 5,2 Hz).
Ejemplo
404
El compuesto del epígrafe (58,8 mg, 0,110 mmol,
55,2%) se obtuvo como cristales marrón claro a partir de ácido
4-(3-cloro-4-(((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxílico
(86 mg, 0,20 mmol) y 2-(metilsulfonil)etilamina, por el
mismo procedimiento que en el Ejemplo 397.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,41 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 2,56 (1 H, m), 3,06 (3 H, s), 3,41 (2 H, m), 3,75 (2 H,
m), 4,01 (3 H, s), 6,51 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,18 (1 H, d, J= 2,8
Hz), 7,22 (1 H, dd, J= 2,8, 9,2 Hz), 7,48 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,52
(1 H, s), 7,97 (1 H, s), 8,26 (1 H, d, J= 9,2 Hz), 8,66 (1 H, d, J=
5,2 Hz), 8,67 (1 H, s), 8,75 (1 H, m).
Ejemplo
405
El compuesto del epígrafe (27,0 mg, 0,055 mmol,
27,3%) se obtuvo como cristales marrón claro a partir de ácido
4-(3-cloro-4-(((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxílico
(86 mg, 0,20 mmol) y 2-aminoimidazol, por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 397.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,41 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 2,56 (1 H, m), 4,03 (3 H, s), 6,55 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
6,72 (1 H, m), 6,85 (1 H, m), 7,18 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,24 (1 H,
dd, J= 2,8, 8,8 Hz), 7,48 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,55 (1 H, s), 7,97
(1 H, s), 8,26 (1 H, d, J= 8,8 Hz), 8,52 (1 H, s), 8,68 (1 H, d, J=
5,2 Hz), 11,21 (1 H, ancho), 11,80 (1 H, m).
Ejemplo
406
El compuesto del epígrafe (83,7 mg, 0,164 mmol,
81,7%) se obtuvo como cristales marrón claro a partir de ácido
4-(3-cloro-4-(((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxílico
(86 mg, 0,20 mmol) y 2-aminotiazol, por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 397.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,41 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 2,56 (1 H, m), 4,03 (3 H, s), 6,56 (1 H, dd, J= 1,6, 5,2
Hz), 7,18 (1 H, s), 7,23 (1 H, m), 7,30 (1 H, s),
7,47-7,57 (3 H, m), 7,97 (1 H, s), 8,26 (1 H, dd,
J= 1,6, 8,8 Hz), 8,53 (1 H, s), 8,69 (1 H, dd, J= 1,6, 5,2 Hz),
12,28 (1 H, s).
Ejemplo
407
El compuesto del epígrafe (17,0 mg, 0,034 mmol,
33,6%) se obtuvo como cristales marrón claro a partir de ácido
4-(3-cloro-4-(((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxílico
(43 mg, 0,10 mmol) y 2-aminopiridina, por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 397.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,41 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 2,56 (1 H, m), 4,09 (3 H, s), 6,55 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
7,15-7,26 (3 H, m), 7,50 (1 H, s), 7,59 (1 H, s),
7,86 (1 H, m), 7,98 (1 H, s), 8,26 (2 H, d, J= 9,2 Hz), 8,36 (1 H,
m), 8,68-8,70 (2 H, m), 10,70 (1 H, s).
Ejemplo
408
El compuesto del epígrafe (46,4 mg, 0,092 mmol,
92,1%) se obtuvo como cristales marrón claro a partir de ácido
4-(3-cloro-4-(((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxílico
(43 mg, 0,10 mmol) y 3-aminopiridina, por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 397.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,41 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 2,56 (1 H, m), 4,09 (3 H, s), 6,56 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
7,23-7,41 (3 H, m), 7,46 (1 H, s), 7,57 (1 H, s),
8,03 (1 H, s), 8,18-8,31 (3 H, m), 8,48 (1 H, s),
8,68 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,80 (1 H, s), 10,58 (1 H, s).
Ejemplo
409
El compuesto del epígrafe (31,1 mg, 0,062 mmol,
61,7%) se obtuvo como cristales marrón claro a partir de ácido
4-(3-cloro-4-(((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxílico
(43 mg, 0,10 mmol) y 4-aminopiridina, por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 397.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,41 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 2,56 (1 H, m), 4,01 (3 H, s), 6,56 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
7,21-7,24 (2 H, m), 7,47 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,57
(1 H, s), 7,71 (2 H, d, J= 5,6 Hz), 7,99 (1 H, s), 8,26 (1 H, d, J=
9,2 Hz), 8,44-8,48 (3 H, m), 8,69 (1 H, d, J= 5,2
Hz), 10,73 (1 H, s).
\newpage
Ejemplo
410
El compuesto del epígrafe (34,4 mg, 0,073 mmol,
36,3) se obtuvo como cristales blancos a partir de ácido
4-(3-cloro-4-(((ciclopropilamino)
carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxílico
(86 mg, 0,20 mmol) y 2-aminoetanol, por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 397.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,41 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 2,56 (1 H, m), 3,40 (2 H, m), 3,55 (2 H, m), 4,03 (3 H,
s), 4,80 (1 H, t, J= 5,6 Hz), 6,56 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,20 (1 H,
d, J= 2,8 Hz), 7,25 (1 H, dd, J= 2,8, 9,2 Hz), 7,50 (1 H, d, J= 2,8
Hz), 7,53 (1 H, s), 7,99 (1 H, s), 8,28 (1 H, d, J= 9,2 Hz), 8,42
(1 H, m), 8,65 (1 H, s), 8,67 (1 H, d, J= 5,2 Hz).
Ejemplo
411
El compuesto del epígrafe (51,2 mg, 0,106 mmol,
52,5%) se obtuvo como cristales blancos a partir de ácido
4-(3-cloro-4-(((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxílico
(86 mg, 0,20 mmol) y 3-aminopropanol, por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 397.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,41 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 1,67 (2 H, m), 2,56 (1 H, m), 3,36 (2 H, m), 3,50 (2 H,
m), 4,02 (3 H, s), 4,56 (1 H, t, J= 5,2 Hz), 6,51 (1 H, d, J= 5,2
Hz), 7,18 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,22 (1 H, dd, J= 2,8, 9,2 Hz), 7,47
(1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,50 (1 H, s), 7,97 (1 H, s), 8,26 (1 H, d, J=
9,2 Hz), 8,48 (1 H, m), 8,57 (1 H, s), 8,65 (1 H, d, J= 5,2 Hz).
Ejemplo
412
Después de disolver ácido
4-(3-cloro-4-(((ciclopropilamino)
carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxílico
(86 mg, 0,20 mmol) en dimetilformamida (4 ml) en una atmósfera de
nitrógeno, se añadieron serinol (37 mg, 0,40 mmol), trietilamina
(0,2 ml) y hexafluorfosfato de
(1H-1,2,3-benzotriazol-1-iloxi)(tri(dimetilamino))
fosfonio (177 mg, 0,40 mmol) en este orden a temperatura ambiente y
la mezcla se agitó durante 8 horas. La solución de reacción se
repartió entre acetato de etilo y agua y la fase orgánica se lavó
con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico
anhidro. El disolvente se eliminó por destilación y la purificación
se llevó a cabo por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente - acetato de etilo:metanol = 9:1). La fracción que
contenía la sustancia deseada se concentró a presión reducida y se
suspendió en acetato de etilo, se diluyó la suspensión con hexano y
los cristales se separaron por filtración y se secaron por soplado
obteniendo el compuesto del epígrafe (75,8 mg, 0,151 mmol, 75,3%)
como cristales blancos.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,42 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 2,56 (1 H, m), 3,50 (2 H, m), 3,56 (2 H, m), 3,96 (1 H,
m), 4,03 (3 H, s), 4,80 (2 H, t, J= 5,2 Hz), 6,51 (1 H, d, J= 5,2
Hz), 7,19 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,23 (1 H, dd, J= 2,8, 9,2 Hz), 7,48
(1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,53 (1 H, s), 7,97 (1 H, s), 8,26 (1 H, d, J=
9,2 Hz), 8,29 (1 H, m), 8,66 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,72 (1 H, s).
Ejemplo
413
El compuesto del epígrafe (190,3 mg, 0,371 mmol,
79,4%) se obtuvo como cristales blancos a partir de ácido
4-(3-cloro-4-(((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxílico
(200 mg, 0,467 mmol) y
2-aminometil-1,3-dioxolano,
por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 412.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,41 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 2,56 (1 H, m), 3,51 (2 H, m), 3,85 (2 H, m), 3,96 (2 H,
m), 4,04 (3 H, s), 5,04 (1 H, m), 6,51 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,20 (1
H, d, J= 2,8 Hz), 7,25 (1 H, dd, J= 2,8, 9,2 Hz), 7,49 (1 H, d, J=
2,8 Hz), 7,54 (1 H, s), 7,99 (1 H, s), 8,27 (1 H, d, J= 9,2 Hz),
8,48 (1 H, m), 8,64 (1 H, s), 8,68 (1 H, d, J= 5,2 Hz).
Ejemplo
414
El compuesto del epígrafe (360 mg, 0,722 mmol,
72,2%) se obtuvo como cristales blancos a partir de ácido
4-(3-cloro-4-(((ciclopropilamino)
carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxílico
(428 mg, 1,00 mmol) y clorhidrato de
terc-butoxilamina, por el mismo procedimiento que
en el Ejemplo 412.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,42 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 1,25 (9 H, s), 2,56 (1 H, m), 3,97 (3 H, s), 6,52 (1 H,
d, J= 5,2 Hz), 7,18 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,22 (1 H, dd, J= 2,8, 9,2
Hz), 7,47 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,49 (1 H, s), 7,97 (1 H, s), 8,24
(1 H, s), 8,26 (1 H, d, J= 9,2 Hz), 8,65 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 10,75
(1 H, s).
Ejemplo
415
El compuesto del epígrafe (130,7 mg, 0,276 mmol,
69,1%) se obtuvo como cristales blancos a partir de ácido
4-(3-cloro-4-(((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxílico
(171 mg, 0,40 mmol) y clorhidrato de
2-fluoroetilamina, por el mismo procedimiento que en
el Ejemplo 412.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,41 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 2,56 (1 H, m), 3,59 (1 H, m), 3,67 (1 H, m), 4,03 (3 H,
s), 4,50 (1 H, m), 4,62 (1 H, m), 6,52 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,19 (1
H, d, J= 2,8 Hz), 7,24 (1 H, dd, J= 2,8, 9,2 Hz), 7,49 (1 H, d, J=
2,8 Hz), 7,53 (1 H, s), 7,99 (1 H, s), 8,28 (1 H, d, J= 9,2 Hz),
8,58-8,62 (2 H, m), 8,67 (1 H, d, J= 5,2 Hz).
Ejemplo
416
El compuesto del epígrafe (146,2 mg, 0,292 mmol,
73,0%) se obtuvo como cristales blancos a partir de ácido
4-(3-cloro-4-(((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxílico
(171 mg, 0,40 mmol) y 2-(metiltio)etilamina, por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 412.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,42 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 2,10 (3 H, s), 2,56 (1 H, m), 2,67 (2 H, m), 3,50 (2 H,
m), 4,02 (3 H, s), 6,51 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,18 (1 H, d, J= 2,8
Hz), 7,22 (1 H, dd, J= 2,8, 9,2 Hz), 7,48 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,51
(1 H, s), 7,97 (1 H, s), 8,26 (1 H, d, J= 9,2 Hz), 8,56 (1 H, m),
8,61 (1 H, s), 8,65 (1 H, d, J= 5,2 Hz).
Ejemplo
417
El compuesto del epígrafe (109,3 mg, 0,239 mmol,
59,9%) se obtuvo como cristales blancos a partir de ácido
4-(3-cloro-4-(((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxílico
(171 mg, 0,40 mmol) y clorhidrato de metoxilamina, por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 412.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,42 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 2,56 (1 H, m), 3,74 (3 H, s), 3,99 (3 H, s), 6,54 (1 H,
d, J= 5,2 Hz), 7,20 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,25 (1 H, dd, J= 2,8, 9,2
Hz), 7,48 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,49 (1 H, s), 7,99 (1 H, s), 8,28
(1 H, d, J= 9,2 Hz), 8,43 (1 H, s), 8,67 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 11,46
(1 H, s).
Ejemplo
418
Después de disolver
4-(4-amino-3-clorofenoxi)-7-benciloxi-6-cianoquinolina
(8,037 g, 20,0 mmol) en dimetilformamida (40 ml) en una atmósfera
de nitrógeno, se añadieron gota a gota piridina (1,94 ml, 24,0 mmol)
y cloroformiato de fenilo (3,01 ml, 24,0 mmol) a temperatura
ambiente y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadió
ciclopropilamina (3,46 ml, 50 mmol) gota a gota y la mezcla se
agitó de nuevo otras 3 horas. Se añadieron agua (400 ml) y éter
dietílico (400 ml) a la solución de reacción y después de agitar
durante la noche, se separaron por filtración los cristales
precipitados, se lavaron con agua y éter dietílico y se secaron a
70ºC obteniendo el compuesto del epígrafe (8,570 g, 17,7 mmol,
88,4%) como cristales marrón claro.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,42 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 2,56 (1 H, m), 5,45 (2 H, s), 6,58 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
7,19 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,25 (1 H, dd, J= 2,8, 9,2 Hz), 7,36 (1 H,
m), 7,44 (2 H, t, J= 7,2 Hz), 7,50 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,54 (2 H,
d, J= 7,2 Hz), 7,71 (1 H, s), 7,98 (1 H, s), 8,27 (1 H, d, J= 9,2
Hz), 8,73 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,77 (1 H, s).
Ejemplo
419
Se obtuvo una
N-(4-(6-ciano-7-hidroxi-4-quinolil)oxi-2-clorofenil)-N'-ciclopropilurea
producto bruta (5,67 g) como cristales marrón claro a partir de
N-(4-((7-(benciloxi)-6-ciano-4-quinolil))oxi-2-clorofenil)-N'-ciclopropilurea
(8,53 g, 17,6 mmol) por el mismo procedimiento que en el Ejemplo
83. El compuesto del epígrafe (200 mg, 0,394 mmol, 24,6%) se obtuvo
como cristales amarillo claro a partir de el producto bruto (500 mg,
1,60 mmol) y clorhidrato de
N-(3-cloropropil)-N,N-dietilamina,
por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 7.
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 0,79 (2 H, m), 0,96 (2 H, m), 1,05 (6 H, t, J= 7,2 Hz), 2,06
(2 H, m), 2,52-2,60 (5 H, m),
2,67-2,73 (3 H, m), 4,29 (2 H, t, J= 6,0 Hz), 5,00
(1 H, s), 6,49 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,12 (1 H, dd, J= 2,8, 8,8 Hz),
7,48 (1 H, s), 7,72 (1 H, s), 8,44 (1 H, d, J= 8,8 Hz), 8,66 (1 H,
s), 8,68 (1 H, d, J= 5,2 Hz).
Ejemplo
420
El compuesto del epígrafe (275,8 mg, 0,466 mmol,
14,6%) se obtuvo como cristales blancos a partir de una
N-(4-(6-ciano-7-hidroxi-4-quinolil)oxi-2-clorofenil)-N'-ciclopropilurea
producto bruto (1,00 g, 3,20 mmol) y 4-(bromome-
til)-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo, por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 7.
til)-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo, por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 7.
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 0,79 (2 H, m), 0,96 (2 H, m), 1,33 (3 H, m), 1,48 (9 H, s),
1,93 (2 H, m), 2,16 (1 H, m), 2,68 (1 H, m), 2,79 (2 H, m), 4,06 (2
H, d, J= 6,8 Hz), 4,20 (2 H, m), 4,99 (1 H, s), 6,50 (1 H, d, J=
5,2 Hz), 7,12 (1 H, dd, J= 2,8, 9,2 Hz), 7,43 (1 H, d, J= 2,8 Hz),
7,72 (1 H, s), 8,44 (1 H, d, J= 9,2 Hz), 8,66 (1 H, s), 8,68 (1 H,
d, J= 5,2 Hz).
Ejemplo
421
Después de añadir ácido trifluoracético (2,5 ml)
a
4-(((4-(3-cloro-4-((ciclopropilamino)carbonil)aminofenoxi)-6-ciano-7-quinolil)oxi)metil)-1-piperidincarboxilato
de terc-butilo (501 mg, 0,846 mmol) a temperatura
ambiente, la mezcla se agitó durante 1 hora. Se diluyó la solución
de reacción con agua (35 ml) mientras se enfriaba en un baño de
hielo-agua y luego se añadió gradualmente
bicarbonato sódico (3,5 g) para neutralizar y se realizó la
extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua
y salmuera saturada y luego se secó sobre sulfato sódico anhidro. El
disolvente se eliminó por destilación, el residuo se suspendió en
acetato de etilo y se diluyó con hexano y se separaron por
filtración los cristales precipitados y se secaron por soplado
obteniendo el compuesto del epígrafe (414,4 mg, 0,842 mmol, 99,6%)
como cristales blancos.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,41 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 1,49 (2 H, m), 1,92-1,97 (3 H, m), 2,48
(1 H, m), 2,56 (1 H, m), 2,86-2,93 (3 H, m), 4,19 (2
H, d, J= 6,0 Hz), 6,58 (1 H, dd, J= 1,2, 5,2 Hz), 7,20 (1 H, s),
7,24 (1 H, d, J= 9,2 Hz), 7,48 (1 H, d, J= 1,2 Hz), 7,63 (1 H, s),
7,99 (1 H, s), 8,27 (1 H, d, J= 9,2 Hz), 8,72-8,75
(2 H, m).
Ejemplo
422
Después de disolver
N-(2-cloro-4-((6-ciano-7-(4-piperidilmetoxi)-4-quinolil)oxi)fenil)-N'-ciclopropilurea
(540
mg, 0,846 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml)-metanol (20 ml), se añadieron formaldehído acuoso al 37% (1 ml), ácido acético (0,10 ml, 1,69 mmol) y cianoborohidruro sódico (106 mg, 1,69 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 1 hora. La solución de reacción se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato sódico acuoso saturado y la fase orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó por destilación, el residuo se suspendió en acetato de etilo y se diluyó con hexano y los cristales se separaron por filtración y se secaron por soplado obteniendo el compuesto del epígrafe (282 mg, 0,557 mmol, 65,9%) como cristales
blancos.
mg, 0,846 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml)-metanol (20 ml), se añadieron formaldehído acuoso al 37% (1 ml), ácido acético (0,10 ml, 1,69 mmol) y cianoborohidruro sódico (106 mg, 1,69 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 1 hora. La solución de reacción se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato sódico acuoso saturado y la fase orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó por destilación, el residuo se suspendió en acetato de etilo y se diluyó con hexano y los cristales se separaron por filtración y se secaron por soplado obteniendo el compuesto del epígrafe (282 mg, 0,557 mmol, 65,9%) como cristales
blancos.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,41 (2 H, m), 0,66
(2 H, m), 1,39 (2 H, m), 1,75-1,90 (5 H, m), 2,15
(3 H, s), 2,56 (1 H, m), 2,79 (2 H, d, J= 7,2 Hz), 4,14 (2 H, d, J=
5,6 Hz), 6,57 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,19 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,24
(1 H, dd, J= 2,8, 9,2 Hz), 7,49 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,58 (1 H, s),
7,93 (1 H, s), 8,27 (1 H, d, J= 9,2 Hz), 8,71-8,75
(2 H, m).
Ejemplo
423
El compuesto del epígrafe (129 mg, 0,250 mmol,
15,6%) se obtuvo como cristales marrón claro a partir de una
N-(4-(6-ciano-7-hidroxi-4-quinolil)oxi-2-clorofenil)-N'-ciclopropilurea
producto bruta (500 mg, 1,60 mmol) y
1,3-dibromopropano, por el mismo procedimiento que
en el Ejemplo 7.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,43 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 2,37 (2 H, m), 2,56 (1 H, m), 3,65 (2 H, m), 4,41 (2 H,
m), 6,60 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,20 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,26 (1 H,
dd, J= 2,8, 8,8 Hz), 7,51 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,65 (1 H, s), 7,99
(1 H, s), 8,28 (1 H, d, J= 8,8 Hz), 8,73-8,78 (2 H,
m).
\newpage
Ejemplo
424
Después de disolver
N-(4-((7-(3-bromopropoxi)-6-ciano-4-quinolil)oxi)-2-clorofenil)-N'-ciclopropilurea
(116 mg, 0,225 mmol) en dimetilformamida (1,2 ml), se añadió
pirrolidina (0,20 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 4 horas. La solución de reacción se repartió entre acetato
de etilo y agua y la fase orgánica se lavó con salmuera saturada y
se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó por
destilación, el residuo se sometió a cromatografía en columna sobre
gel de sílice (eluyente - acetato de etilo), la fracción que
contenía la sustancia deseada se concentró, se suspendió en acetato
de etilo y se diluyó con hexano y los cristales se separaron por
filtración y se secaron por soplado obteniendo el compuesto del
epígrafe (57,3 mg, 0,113 mmol, 50,3%) como cristales blancos.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,42 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 1,68 (4 H, ancho), 1,99 (2 H, m),
2,45-2,61 (7 H, m), 4,33 (2 H, m), 6,56 (1 H, d, J=
5,2 Hz), 7,19 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,24 (1 H, dd, J= 2,8, 9,2 Hz),
7,49 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,59 (1 H, s), 7,98 (1 H, s), 8,27 (1 H,
d, J= 9,2 Hz), 8,72 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,73 (1 H, s).
Ejemplo
425
Después de disolver
4-(4-amino-3-clorofenoxi)-6-ciano-7-((1-metil-3-piperidil)metoxi)quinolina
(246 mg, 0,582 mmol) en dimetilformamida (6 ml) en una atmósfera de
nitrógeno, se añadieron gota a gota piridina (0,19 ml, 2,33 mmol) y
cloroformiato de fenilo (0,15 ml, 1,16 mmol) a temperatura ambiente,
y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadió gota a gota
ciclopropilamina (0,20 ml, 2,91 mmol) y la mezcla se agitó otras 3
horas. La solución de reacción se repartió entre acetato de etilo y
bicarbonato sódico acuoso saturado y la fase orgánica se lavó con
agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El
disolvente se eliminó por destilación, el residuo se suspendió en
metanol y se diluyó con agua y los cristales se separaron por
filtración y se secaron a 70ºC obteniendo el compuesto del epígrafe
(198,7 mg, 0,393 mmol, 67,5%) como cristales amarillo claro.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,41 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 1,18 (1 H, m), 1,54 (1 H, m), 1,68 (1 H, m), 1,79 (1 H,
m), 1,90 (2 H, m), 2,11 (1 H, m), 2,17 (3 H, s), 2,56 (1 H, m), 2,65
(1 H, m), 2,85 (1 H, m), 4,18 (2 H, d, J= 6,4 Hz), 6,59 (1 H, d, J=
5,2 Hz), 7,20 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,26 (1 H, dd, J= 2,8, 9,2 Hz),
7,51 (1 H, s), 7,60 (1 H, s), 8,00 (1 H, s), 8,29 (1 H, d, J= 9,2
Hz), 8,74-8,76 (2 H, m).
El material de partida se sintetizó del modo
siguiente.
Ejemplo de producción
425-1
Se obtuvo como cristales marrón claro una
4-(4-amino-3-clorofenoxi)-6-ciano-7-hidroxiquinolina
producto bruto (3,306 g) a partir de
4-(4-amino-3-clorofenoxi)-7-benciloxi-6-cianoquinolina
(3,728 g, 9,28 mmol), por el mismo procedimiento que en el Ejemplo
83. El compuesto del epígrafe (246 mg, 0,581 mmol, 36,4%) se obtuvo
como cristales marrón claro a partir del producto bruto (500 mg,
1,60 mmol) y clorhidrato de
3-clorometil-1-metilpiperidina,
por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 7.
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 1,25 (1 H, m), 1,62-2,01 (5 H, m), 2,27 (1 H,
m), 2,33 (3 H, s), 2,33 (1 H, m), 2,76 (1 H, m),
4,05-4,15 (4 H, m), 6,46 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,86
(1 H, d, J= 8,8 Hz), 6,93 (1 H, dd, J= 2,8, 8,8 Hz), 7,14 (1 H, d,
J= 2,8 Hz), 7,43 (1 H, s), 8,65-8,67 (2 H, m).
Ejemplo
426
Después de disolver
4-(((4-(4-amino-3-clorofenoxi)-6-ciano-7-quinolil)oxi)etil)-1-piperidincarboxilato
de terc-butilo (486,5 mg, 0,930 mmol) en
dimetilformamida (5 ml) en una atmósfera de nitrógeno, se añadieron
gota a gota piridina (0,170 ml, 2,09 mmol) y cloroformiato de fenilo
(0,175 ml, 1,34 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó
durante 1 hora. Se añadió gota a gota ciclopropilamina (0,322 ml,
4,65 mmol) y la mezcla se agitó de nuevo durante la noche. La
solución de reacción se repartió entre acetato de etilo y
bicarbonato sódico acuoso saturado y la fase orgánica se lavó con
agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El
disolvente se eliminó por destilación, el residuo se sometió a
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente - acetato de
etilo), la fracción que contenía la sustancia deseada se concentró,
se suspendió en acetato de etilo y se diluyó con hexano y los
cristales se separaron por filtración y se secaron por soplado
obteniendo el compuesto del epígrafe (343 mg, 0,566 mmol, 60,8%)
como cristales amarillo claro.
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 0,80 (2 H, m), 0,95 (2 H, m), 1,21-1,28 (3 H,
m), 1,47 (9 H, s), 1,77 (2 H, m), 1,89 (2 H, m), 2,67 (1 H, m),
2,75 (2 H, m), 4,12 (2 H, m), 4,28 (2 H, m), 4,97 (1 H, s), 6,50 (1
H, d, J= 5,2 Hz), 7,12 (1 H, dd, J= 2,8, 8,8 Hz), 7,25 (1 H, d, J=
2,8 Hz), 7,45 (1 H, s), 7,72 (1 H, s), 8,44 (1 H, d, J= 8,8 Hz),
8,66 (1 H, s), 8,68 (1 H, d, J= 5,2 Hz).
El material de partida se sintetizó del modo
siguiente.
Ejemplo de producción
426-1
El compuesto del epígrafe (492,6 mg, 0,942 mmol,
39,6%) se obtuvo como cristales marrón claro a partir de una
4-(4-amino-3-clorofenoxi)-6-ciano-7-hidroxiquinolina
producto bruto (742 mg, 2,38 mmol) y
4-(bromoetil)-1-piperidincarboxilato
de terc-butilo, por el mismo procedimiento que en
el Ejemplo 7.
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 1,11-1,31 (4 H, m), 1,46 (9 H, s), 1,77 (2 H,
m), 1,90 (2 H, m), 2,52-2,56 (3 H, m), 4,11 (2 H,
m), 4,27 (2 H, m), 6,48 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,86 (1 H, d, J= 9,2
Hz), 6,93 (1 H, dd, J= 2,8, 9,2 Hz), 7,14 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,44
(1 H, s), 8,66-8,68 (2 H, m).
Ejemplo
427
Después de añadir ácido trifluoracético (3,0 ml)
a
4-(((4-(3-cloro-4-((ciclopropilamino)carbonil)aminofenoxi)-6-ciano-7-quinolil)oxi)etil)-1-piperidincarboxilato
de terc-butilo (343 mg, 0,566 mmol) a temperatura
ambiente, la mezcla se agitó durante 1 hora. Se diluyó la solución
de reacción con agua (40 ml) mientras se enfriaba en un baño de
hielo-agua y luego se añadió gradualmente
bicarbonato sódico (4,0 g) para neutralizar y se realizó la
extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua
y salmuera saturada y luego se secó sobre sulfato sódico anhidro. El
disolvente se eliminó por destilación, el residuo se suspendió en
acetato de etilo y se diluyó con hexano y se separaron por
filtración los cristales precipitados y se secaron por soplado
obteniendo el compuesto del epígrafe (286 mg, 0,566 mmol,
cuantitativo) como cristales amarillo claro.
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 0,78 (2 H, m), 0,95 (2 H, m), 1,63 (2 H, m),
1,96-2,05 (5 H, m), 2,66 (1 H, m), 2,90 (2 H, m),
3,41 (2 H, m), 4,27-4,30 (3 H, m), 5,10 (1 H, s),
6,50 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,12 (1 H, dd, J= 2,8, 8,8 Hz), 7,27 (1
H, d, J= 2,8 Hz), 7,46 (1 H, s), 7,73 (1 H, s), 8,44 (1 H, d, J= 8,8
Hz), 8,66 (1 H, s), 8,68 (1 H, d, J= 5,2 Hz).
Ejemplo
428
Después de disolver
N-(2-cloro-4-((6-ciano-7-(2-(4-piperidiletoxi))-4-quinolil)oxi)fenil)-N'-ciclopropilurea
(286 mg, 0,566 mmol) en tetrahidrofurano (5
ml)-metanol (5 ml), se añadieron formaldehído acuoso
al 37% (0,5 ml), ácido acético (0,065 ml, 1,13 mmol) y
cianoborohidruro sódico (71 mg, 1,13 mmol) a temperatura ambiente y
la mezcla se agitó durante 1 hora. La solución de reacción se
repartió entre acetato de etilo y bicarbonato sódico acuoso
saturado y la fase orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó
sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó por
destilación, el residuo se suspendió en acetato de etilo y se diluyó
con hexano y los cristales se separaron por filtración y se secaron
por soplado obteniendo el compuesto del epígrafe (218,2 mg, 0,420
mmol, 74,1%) como cristales amarillo claro.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,41 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 1,23 (2 H, m), 1,50 (1 H, m), 1,71-1,88
(6 H, m), 2,15 (3 H, s), 2,56 (1 H, m), 2,75 (2 H, m), 4,33 (2 H, t,
J= 6,4 Hz), 6,58 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,20 (1 H, d, J= 2,8 Hz),
7,26 (1 H, dd, J= 2,8, 9,2 Hz), 7,50 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,62 (1 H,
s), 8,00 (1 H, s), 8,28 (1 H, d, J= 9,2 Hz),
8,73-8,75 (2 H, m).
Ejemplo
429
Después de disolver
(4-(4-amino-3-clorofenoxi)-6-ciano-7-(((2R)-3-(dietilamino)-2-hidroxipropil)oxi)quinolina)
(96,9 mg, 0,22 mmol) en dimetilformamida (1 ml) en una atmósfera de
nitrógeno, se añadieron gota a gota piridina (0,027 ml, 0,33 mmol)
y cloroformiato de fenilo (0,035 ml, 0,28 mmol) a temperatura
ambiente y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadió gota a gota
ciclopropilamina (0,10 ml) y la mezcla se agitó de nuevo durante la
noche. La solución de reacción se repartió entre acetato de etilo y
bicarbonato sódico acuoso saturado y la fase orgánica se lavó con
agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El
disolvente se eliminó por destilación, el residuo se sometió a
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente - acetato de
etilo), la fracción que contenía la sustancia deseada se concentró,
se suspendió en acetato de etilo y se diluyó con hexano y los
cristales se separaron por filtración y se secaron por soplado
obteniendo el compuesto del epígrafe (61,6 mg, 0,118 mmol, 53,5%)
como cristales amarillo claro.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,42 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 0,96 (6 H, t, J= 7,2 Hz), 2,42-2,67 (7 H,
m), 3,95 (1 H, m), 4,21 (1 H, m), 4,30 (1 H, m), 4,91 (1 H, m), 6,57
(1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,19 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,25 (1 H, dd, J=
2,8, 9,2 Hz), 7,50 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,61 (1 H, s), 7,98 (1 H,
s), 8,27 (1 H, d, J= 9,2 Hz), 8,70 (1 H, s), 8,72 (1 H, d, J= 5,2
Hz).
Los materiales de partida se sintetizaron del
siguiente modo.
Ejemplo de producción
429-1
El compuesto del epígrafe (198 mg, 0,538 mmol,
16,8%) se obtuvo como cristales marrón claro a partir de una
4-(4-amino-3-clorofenoxi)-6-ciano-7-hidroxiquinolina
producto bruto (1,00 g, 3,21 mmol) y
4-metil-1-bencenosulfonato
de
(2R)-oxiran-2-ilmetilo,
por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 7.
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 2,93 (1 H, m), 2,98 (1 H, m), 3,50 (1 H, m), 4,12 (2 H, m),
4,24 (1 H, dd, J= 5,2, 11,2 Hz), 4,49 (1 H, dd, J= 2,8, 11,2 Hz),
6,49 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,86 (1 H, d, J= 8,8 Hz), 6,93 (1 H, dd,
J= 2,8, 8,8 Hz), 7,14 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,48 (1 H, s),
8,66-8,68 (2 H, m).
Ejemplo de producción
429-2
Después de disolver
4-(4-amino-3-clorofenoxi)-6-ciano-7-((2R)-oxiran-2-il)metoxiquinolina
(96 mg, 0,261 mmol) en tetrahidrofurano (2,6 ml) en una atmósfera
de nitrógeno, se añadió dietilamina (0,5 ml) y la mezcla se agitó a
50ºC durante 5 días. La solución de reacción se concentró a presión
reducida, el residuo se sometió a cromatografía en columna sobre
gel de sílice (eluyente - acetato de etilo), la fracción que
contenía la sustancia deseada se concentró, se suspendió en acetato
de etilo y se diluyó con hexano y los cristales se separaron por
filtración y se secaron por soplado obteniendo el compuesto del
epígrafe (96,9 mg, 0,220 mmol, 84,2%) como cristales
amarillo
claro.
claro.
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 1,09 (6 H, t, J= 7,2 Hz), 2,57-2,74 (8 H, m),
4,12 (2 H, m), 4,25 (2 H, d, J= 4,8 Hz), 6,48 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
6,85 (1 H, d, J= 8,8 Hz), 6,93 (1 H, dd, J= 2,8, 8,8 Hz), 7,14 (1
H, d, J= 2,8 Hz), 7,49 (1 H, s), 8,66-8,68 (2 H,
m).
Ejemplo
430
Después de disolver
4-(4-amino-3-clorofenoxi)-6-ciano-7-(((2S)-3-(dietilamino)-2-hidroxipropil)oxi)quinolina
(78,6 mg, 0,18 mmol) en dimetilformamida (1 ml) en una atmósfera de nitrógeno, se añadieron gota a gota piridina (0,022 ml, 0,27 mmol) y cloroformiato de fenilo (0,028 ml, 0,22 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadió gota a gota ciclopropilamina (0,10 ml) y la mezcla se agitó de nuevo durante la noche. La solución de reacción se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato sódico acuoso saturado y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó por destilación, el residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente - acetato de etilo), la fracción que contenía la sustancia deseada se concentró, se suspendió en acetato de etilo y se diluyó con hexano y los cristales se separaron por filtración y se secaron por soplado obteniendo el compuesto del epígrafe (37,8 mg, 0,072 mmol, 40,5%) como cristales amarillo claro.
(78,6 mg, 0,18 mmol) en dimetilformamida (1 ml) en una atmósfera de nitrógeno, se añadieron gota a gota piridina (0,022 ml, 0,27 mmol) y cloroformiato de fenilo (0,028 ml, 0,22 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadió gota a gota ciclopropilamina (0,10 ml) y la mezcla se agitó de nuevo durante la noche. La solución de reacción se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato sódico acuoso saturado y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó por destilación, el residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente - acetato de etilo), la fracción que contenía la sustancia deseada se concentró, se suspendió en acetato de etilo y se diluyó con hexano y los cristales se separaron por filtración y se secaron por soplado obteniendo el compuesto del epígrafe (37,8 mg, 0,072 mmol, 40,5%) como cristales amarillo claro.
Los materiales de partida se sintetizaron del
siguiente modo.
Ejemplo de producción
430-1
El compuesto del epígrafe (147 mg, 0,400 mmol,
12,5%) se obtuvo como cristales marrón claro a partir de una
4-(4-amino-3-clorofenoxi)-6-ciano-7-hidroxiquinolina
producto bruto (1,00 g, 3,21 mmol) y
4-metil-1-bencenosulfonato
de
(2S)-oxiran-2-ilmetilo,
por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 7.
Ejemplo de producción
430-2
Después de disolver
4-(4-amino-3-clorofenoxi)-6-ciano-7-((2S)-oxiran-2-il)metoxiquinolina
(72 mg, 0,196 mmol) en tetrahidrofurano (2,0 ml) en una atmósfera
de nitrógeno, se añadió dietilamina (0,4 ml) y la mezcla se agitó a
50ºC durante 5 días. La solución de reacción se concentró a presión
reducida, el residuo se sometió a cromatografía en columna sobre
gel de sílice (eluyente - acetato de etilo), la fracción que
contenía la sustancia deseada se concentró, se suspendió en acetato
de etilo y se diluyó con hexano y los cristales se separaron por
filtración y se secaron por soplado obteniendo el compuesto del
epígrafe (78,6 mg, 0,178 mmol, 91,1%) como cristales amarillo
claro.
Ejemplo
431
Después de disolver
4-(4-amino-3-clorofenoxi)-6-ciano-7-(((2R)-2-hidroxi-3-(1-pirrolidino)propil)oxi)quinolina
(95,1 mg, 0,217 mmol) en dimetilformamida (1 ml) en una atmósfera
de nitrógeno, se añadieron gota a gota piridina (0,026 ml, 0,33
mmol) y cloroformiato de fenilo (0,034 ml, 0,27 mmol) a temperatura
ambiente y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadió gota a gota
ciclopropilamina (0,10 ml) y la mezcla se agitó de nuevo durante la
noche. La solución de reacción se repartió entre acetato de etilo y
bicarbonato sódico acuoso saturado y la fase orgánica se lavó con
agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El
disolvente se eliminó por destilación, el residuo se sometió a
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente - acetato de
etilo), la fracción que contenía la sustancia deseada se concentró,
se suspendió en acetato de etilo y se diluyó con hexano y los
cristales se separaron por filtración y se secaron por soplado
obteniendo el compuesto del epígrafe (40,3 mg, 0,077 mmol, 35,6%)
como cristales amarillo claro.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,44 (2 H, m), 0,68
(2 H, m), 1,69 (4 H, ancho), 2,50-2,75 (7 H, m),
4,02 (1 H, m), 4,22 (1 H, dd, J= 5,6, 10,4 Hz), 4,31 (1 H, dd, J=
3,6, 10,4 Hz), 5,04 (1 H, m), 6,59 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,21 (1 H,
d, J= 2,8 Hz), 7,27 (1 H, dd, J= 2,8, 9,2 Hz), 7,52 (1 H, d, J= 2,8
Hz), 7,63 (1 H, s), 7,99 (1 H, s), 8,29 (1 H, d, J= 9,2 Hz),
8,72-8,74 (2 H, m).
Ejemplo de producción
431-1
Después de disolver
4-(4-amino-3-clorofenoxi)-6-ciano-7-((2R)-oxiran-2-il)metoxiquinolina
(96 mg, 0,261 mmol) en tetrahidrofurano (2,0 ml) en una atmósfera
de nitrógeno, se añadió pirrolidina (0,2 ml) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 5 días. La solución de reacción se
concentró a presión reducida, el residuo se sometió a cromatografía
en columna sobre gel de sílice (eluyente - acetato de etilo), la
fracción que contenía la sustancia deseada se concentró, se
suspendió en acetato de etilo y se diluyó con hexano y los cristales
se separaron por filtración y se secaron por soplado obteniendo el
compuesto del epígrafe (95,5 mg, 0,218 mmol, 83,4%) como cristales
amarillo claro.
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 1,26 (2 H, m), 1,82 (4 H, ancho), 2,58-2,76
(5 H, m), 2,94 (1 H, m), 4,11 (2 H, m), 4,20-4,45
(2 H, m), 6,48 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,85 (1 H, d, J= 8,8 Hz), 6,93
(1 H, dd, J= 2,8, 8,8 Hz), 7,14 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,49 (1 H, s),
8,66-8,68 (2 H, m).
Ejemplo
432
Después de disolver
4-(4-amino-3-clorofenoxi)-6-ciano-7-(((2R)-2-hidroxi-3-(1-pirrolidino)propil)oxi)quinolina
(82,0 mg, 0,187 mmol) en dimetilformamida (1 ml) en una atmósfera
de nitrógeno, se añadieron gota a gota piridina (0,023 ml, 0,28
mmol) y cloroformiato de fenilo (0,029 ml, 0,23 mmol) a temperatura
ambiente y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadió gota a gota
ciclopropilamina (0,10 ml) y la mezcla se agitó de nuevo durante la
noche. La solución de reacción se repartió entre acetato de etilo y
bicarbonato sódico acuoso saturado y la fase orgánica se lavó con
agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El
disolvente se eliminó por destilación, el residuo se sometió a
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente - acetato de
etilo), la fracción que contenía la sustancia deseada se concentró,
se suspendió en acetato de etilo y se diluyó con hexano, y los
cristales se separaron por filtración y se secaron por soplado
obteniendo el compuesto del epígrafe (25,0 mg, 0,048 mmol, 25,6%)
como cristales amarillo claro.
Ejemplo de producción
432-1
Después de disolver
4-(4-amino-3-clorofenoxi)-6-ciano-7-((2S)-oxiran-2-il)metoxiquinolina
(72 mg, 0,196 mmol) en tetrahidrofurano (1,5 ml) en una atmósfera
de nitrógeno, se añadió pirrolidina (0,15 ml) y la mezcla se agitó
a temperatura ambiente durante 5 días. La solución de reacción se
concentró a presión reducida, el residuo se sometió a cromatografía
en columna sobre gel de sílice (eluyente - acetato de etilo), la
fracción que contenía la sustancia deseada se concentró, se
suspendió en acetato de etilo y se diluyó con hexano y los cristales
se separaron por filtración y se secaron por soplado obteniendo el
compuesto del epígrafe (82,0 mg, 0,187 mmol, 95,4%) como cristales
amarillo claro.
\newpage
Ejemplo
433
El compuesto del epígrafe (1,078 g, 2,27 mmol,
92,6%) se obtuvo como cristales blancos a partir de
7-metoxi-4-(4-(metilamino)fenoxi)quinolincarboxilato
de metilo (828 mg, 2,45 mmol) e isocianato de
4-fluorofenilo, por el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 10.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,39 (3 H, s), 3,98
(3 H, s), 4,06 (3 H, s), 6,20 (1 H, s), 6,57 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
6,97 (2 H, m), 7,24-7,34 (4 H, m), 7,46 (2 H, m),
7,52 (1 H, s), 8,71 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,78 (1 H, s).
El material de partida se sintetizó del modo
siguiente.
Ejemplo de producción
433-1
Después de disolver
4-metilaminofenol (1,11 g, 9,00 mmol) en
dimetilsulfóxido (15 ml), se añadió gradualmente hidruro sódico
(360 mg, 9,00 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó
durante 20 minutos. Se añadió
4-cloro-7-metoxi-6-metoxicarbonilquinolina
(1,51 g, 6,00 mmol) obtenido por un procedimiento conocido
públicamente y la mezcla se calentó a 100ºC durante 2 horas
mientras se agitaba. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la
solución de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua y la
fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre
sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó por destilación y
se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente
- acetato de etilo), la fracción que contenía la sustancia deseada
se concentró, se suspendió en acetato de etilo y se diluyó con
hexano y los cristales se separaron por filtración y se secaron por
soplado obteniendo el compuesto del epígrafe (830 mg, 2,45 mmol,
40,9%) como cristales amarillo
claro.
claro.
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 2,88 (3 H, s), 3,83 (1 H, ancho), 3,97 (3 H, s), 4,04 (3 H,
s), 6,42 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,68 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,01 (2 H,
d, J= 8,8 Hz), 7,45 (1 H, s), 8,60 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,84
(1 H, s).
(1 H, s).
Ejemplo
434
Después de añadir metanol (20 ml) e hidróxido
sódico acuoso 2 N (5 ml) a
4-(4-(((4-fluoroanilino)carbonil)(metil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxilato
de metilo (1,042 g, 2,19 mmol), la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 3 horas. Se añadió ácido clorhídrico 2 N a la
solución de reacción para neutralizar y luego se eliminó el metanol
por destilación a presión reducida y los cristales blancos
precipitados se separaron por filtración y se secaron a 70ºC
obteniendo el compuesto del epígrafe (1,01 g, 2,19 mmol,
cuantitativo).
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,29 (3 H, s), 3,96
(3 H, s), 6,64 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,06 (2 H, t, J= 8,8 Hz), 7,33
(2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,42-7,50 (5 H, m), 8,23 (1 H,
s), 8,54 (1 H, s), 8,70 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 13,09 (1 H,
ancho).
Ejemplo
435
Después de disolver ácido
4-(4-(((4-fluoroanilino)carbonil)
(metil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxílico
(115 mg, 0,25 mmol) en dimetilformamida (2 ml) en una atmósfera de
nitrógeno, se añadieron trietilamina (0,2 ml), hexafluorfosfato de
(1H-1,2,3-benzotriazol-1-iloxi)
(tri (dimetilamino))fosfonio (221 mg, 0,50 mmol) y ciclopropilamina
(0,10 ml) en este orden a temperatura ambiente y la mezcla se agitó
durante la noche. La solución de reacción se repartió entre acetato
de etilo y agua y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera
saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se
eliminó por destilación y la purificación se llevó a cabo por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente - acetato de
etilo). La fracción que contenía la sustancia deseada se concentró
a presión reducida y se suspendió en acetato de etilo, la suspensión
se diluyó con hexano y los cristales se separaron por filtración y
se secaron por soplado obteniendo el compuesto del epígrafe (78,7
mg, 0,157 mmol, 63,1%) como cristales blancos.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,57 (2 H, m), 0,70
(2 H, m), 2,86 (1 H, m), 3,29 (3 H, s), 3,98 (3 H, s), 6,64 (1 H, d,
J= 5,2 Hz), 7,06 (2 H, t, J= 8,8 Hz), 7,31 (2 H, d, J= 8,8 Hz),
7,42-7,49 (5 H, m), 8,23 (1 H, s), 8,34 (1 H, d, J=
4,0 Hz), 8,43 (1 H, s), 8,68 (1 H, d, J= 5,2 Hz).
\newpage
Ejemplo
436
El compuesto del epígrafe (97,0 mg, 0,187 mmol,
75,1%) se obtuvo como cristales blancos a partir de ácido
4-(4-(((4-fluoroanilino)carbonil)(metil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxílico
(115 mg, 0,25 mmol) y 2-metoxietilamina, por el
mismo procedimiento que en el Ejemplo 435.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,29 (3 H, s), 3,30
(3 H, s), 3,48 (4 H, ancho), 4,02 (3 H, s), 6,65 (1 H, d, J= 5,2
Hz), 7,06 (2 H, t, J= 8,8 Hz), 7,32 (2 H, d, J= 8,8 Hz),
7,43-7,48 (4 H, m), 7,52 (1 H, s), 8,23 (1 H, s),
8,45 (1 H, ancho), 8,62 (1 H, s), 8,69 (1 H, d, J= 5,2 Hz).
Ejemplo
437
El compuesto del epígrafe (79,2 mg, 0,161 mmol,
64,8%) se obtuvo como cristales blancos a partir de ácido
4-(4-(((4-fluoroanilino) carbonil)
(metil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxílico
(115 mg, 0,25 mmol) y clorhidrato de metoxilamina, por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 435.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,29 (3 H, s), 3,73
(3 H, s), 3,98 (3 H, s), 6,65 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,06 (2 H, t, J=
8,8 Hz), 7,32 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,42-7,50 (5 H,
m), 8,23 (1 H, s), 8,44 (1 H, s), 8,69 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 11,45
(1 H, s).
Ejemplo
438
Después de disolver ácido
4-(3-cloro-4-(((ciclopropilamino)
carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxílico
(86 mg, 0,20 mmol) en dimetilformamida (2 ml) en una atmósfera de
nitrógeno, se añadieron 2-etoxietilamina (0,042 ml,
0,40 mmol), trietilamina (0,2 ml) y hexafluorfosfato de
((1H-1,2,3-benzotriazol-1-iloxi)(tri(dimetilamino))fosfonio)
(133 mg, 0,20 mmol) en este orden a temperatura ambiente y la
mezcla se agitó durante la noche. La solución de reacción se
repartió entre acetato de etilo y agua y la fase orgánica se lavó
con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico
anhidro. El disolvente se eliminó por destilación y se suspendió en
acetato de etilo, se diluyó la suspensión con hexano y los
cristales se separaron por filtración y se secaron por soplado
obteniendo el compuesto del epígrafe (87,7 mg, 0,176 mmol, 87,9%)
como cristales blancos.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,42 (2 H, m), 0,64
(2 H, m), 1,13 (3 H, t, J= 6,8 Hz), 2,56 (1 H, m),
3,44-3,53 (6 H, m), 4,02 (3 H, s), 6,52 (1 H, d, J=
5,2 Hz), 7,18 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,22 (1 H, dd, J= 2,8, 9,2 Hz),
7,48 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,52 (1 H, s), 7,97 (1 H, s), 8,25 (1 H,
s), 8,26 (1 H, dd, J= 2,8, 9,2 Hz), 8,46 (1 H, m), 8,62 (1 H, s),
8,66 (1 H, d, J= 5,2 Hz).
Ejemplo
439
El compuesto del epígrafe (90,0 mg, 0,175 mmol,
87,7%) se obtuvo como cristales blancos a partir de ácido
4-(3-cloro-4-(((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxílico
(86 mg, 0,20 mmol) y 2-(2-propoxi)etilamina,
por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 438.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,42 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 1,11 (6 H, d, J= 6,4 Hz), 2,56 (1 H, m),
3,43-3,53 (4 H, m), 3,60 (1 H, m), 4,02 (3 H, s),
6,52 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,18 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,22 (1 H, dd,
J= 2,8, 8,8 Hz), 7,47 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,52 (1 H, s), 7,97 (1 H,
s), 8,26 (1 H, d, J= 8,8 Hz), 8,43 (1 H, m), 8,46 (1 H, s), 8,66 (1
H, d, J= 5,2 Hz).
Ejemplo
440
El compuesto del epígrafe (73,8 mg, 0,154 mmol,
76,5%) se obtuvo como cristales blancos a partir de ácido
4-(3-cloro-4-(((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxílico
(86 mg, 0,20 mmol) y 3-aminopropionitrilo, por el
mismo procedimiento que en el Ejemplo 438.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,42 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 2,56 (1 H, m), 2,81 (2 H, m), 3,56 (2 H, m), 4,02 (3 H,
s), 6,53 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,20 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,24 (1 H,
dd, J= 2,8, 8,8 Hz), 7,49 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,53 (1 H, s), 7,99
(1 H, s), 8,27 (1 H, d, J= 8,8 Hz), 8,61 (1 H, s), 8,67 (1 H, d, J=
5,2 Hz), 8,74
(1 H, m).
(1 H, m).
Ejemplo
441
El compuesto del epígrafe (82,7 mg, 0,178 mmol,
88,8%) se obtuvo como cristales blancos a partir de ácido
4-(3-cloro-4-(((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxílico
(86 mg, 0,20 mmol) y clorhidrato de
2-aminoacetonitrilo, por el mismo procedimiento que
en el Ejemplo 438.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,42 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 2,56 (1 H, m), 4,05 (3 H, s), 4,35 (2 H, d, J= 5,6 Hz),
6,54 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,20 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,25 (1 H, dd,
J= 2,8, 9,2 Hz), 7,50 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,56 (1 H, s), 7,99 (1
H, s), 8,28 (1 H, d, J= 9,2 Hz), 8,69 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,71 (1
H, s), 9,05
(1 H, m).
(1 H, m).
Ejemplo
442
El compuesto del epígrafe (31,6 mg, 0,072 mmol,
71,7%) se obtuvo como cristales blancos a partir de ácido
4-(3-cloro-4-(((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxílico
(43 mg, 0,10 mmol) y metilamina al 40% (solución en metanol), por
el mismo procedimiento que en el Ejemplo 438.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,42 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 2,56 (1 H, m), 2,82 (3 H, d, J= 4,8 Hz), 4,00 (3 H, s),
6,51 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,18 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,22 (1 H, dd,
J= 2,8, 9,2 Hz), 7,47 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,50 (1 H, s), 7,96 (1
H, s), 8,26 (1 H, d, J= 9,2 Hz), 8,34 (1 H, m), 8,57 (1 H, s), 8,65
(1 H, d, J=
5,2 Hz).
5,2 Hz).
Ejemplo
443
El compuesto del epígrafe (29,6 mg, 0,065 mmol,
65,1%) se obtuvo como cristales blancos a partir de ácido
4-(3-cloro-4-(((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxílico
(43 mg, 0,10 mmol) y etilamina 2,0 M (solución en
tetrahidrofurano), por el mismo procedimiento que en el Ejemplo
438.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,42 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 1,13 (3 H, t, J= 7,2 Hz), 2,56 (1 H, m),
3,25-3,35 (2 H, m), 4,00 (3 H, s), 6,51 (1 H, d, J=
5,2 Hz), 7,18 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,21 (1 H, dd, J= 2,8, 9,2 Hz),
7,46 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,49 (1 H, s), 7,96 (1 H, s), 8,25 (1 H,
d, J= 9,2 Hz), 8,37 (1 H, m), 8,52 (1 H, s), 8,64 (1 H, d, J= 5,2
Hz).
Ejemplo
444
El compuesto del epígrafe (21,6 mg, 0,046 mmol,
46,1%) se obtuvo como cristales blancos a partir de ácido
4-(3-cloro-4-(((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxílico
(43 mg, 0,10 mmol) y propilamina, por el mismo procedimiento que en
el Ejemplo 438.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,42 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 0,90 (3 H, t, J= 7,2 Hz), 1,54 (2 H, m), 2,56 (1 H, m),
3,22-3,28 (2 H, m), 4,00 (3 H, s), 6,51 (1 H, d, J=
5,2 Hz), 7,18 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,21 (1 H, dd, J= 2,8, 9,2 Hz),
7,46 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,49 (1 H, s), 7,97 (1 H, s), 8,27 (1 H,
d, J= 9,2 Hz), 8,35 (1 H, m), 8,49 (1 H, s), 8,64 (1 H, d, J= 5,2
Hz).
Ejemplo
445
El compuesto del epígrafe (25,4 mg, 0,055 mmol,
54,6%) se obtuvo como un polvo blanco a partir de ácido
4-(3-cloro-4-(((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxílico
(43 mg, 0,10 mmol) y propargilamina, por el mismo procedimiento que
en el Ejemplo 438.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,42 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 2,56 (1 H, m), 3,13 (1 H, m), 4,00 (3 H, s), 4,10 (2 H,
m), 6,53 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,19 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,24 (1 H,
dd, J= 2,8, 9,2 Hz), 7,49 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,53 (1 H, s), 7,99
(1 H, s), 8,27 (1 H, d, J= 9,2 Hz), 8,59 (1 H, s), 8,67 (1 H, d, J=
5,2 Hz), 8,79
(1 H, m).
(1 H, m).
\newpage
Ejemplo
446
El compuesto del epígrafe (25,6 mg, 0,053 mmol,
53,2%) se obtuvo como cristales blancos a partir de ácido
4-(3-cloro-4-(((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxílico
(43 mg, 0,10 mmol) y clorhidrato de
(aminometil)ciclopropano, por el mismo procedimiento que en
el Ejemplo 438.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,26 (2 H, m),
0,41-0,47 (4 H, m), 0,65 (2 H, m), 1,06 (1 H, m),
2,56 (1 H, m), 3,22 (2 H, m), 4,03 (3 H, s), 6,53 (1 H, d, J= 5,2
Hz), 7,19 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,24 (1 H, dd, J= 2,8, 9,2 Hz), 7,48
(1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,52 (1 H, s), 7,98 (1 H, s), 8,27 (1 H, d, J=
9,2 Hz), 8,45 (1 H, m), 8,56 (1 H, s), 8,67 (1 H, d, J= 5,2
Hz).
Ejemplo
447
El compuesto del epígrafe (38,4 mg, 0,079 mmol,
79,2%) se obtuvo como cristales blancos a partir de ácido
4-(3-cloro-4-(((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxílico
(43 mg, 0,10 mmol) y tosilato de
cis-2-fluorociclopropilamina, por el
mismo procedimiento que en el Ejemplo 438.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,42 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 1,03-1,17 (2 H, m), 2,56 (1 H, m), 2,91
(1 H, m), 4,00 (3 H, s), 4,79 (1 H, m), 6,51 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
7,20 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,24 (1 H, dd, J= 2,8, 8,8 Hz), 7,47 (1
H, d, J= 2,8 Hz), 7,51 (1 H, s), 7,98 (1 H, s), 8,26 (1 H, d, J= 8,8
Hz), 8,45 (1 H, m), 8,50 (1 H, s), 8,65 (1 H, d, J= 5,2 Hz).
Ejemplo
448
El compuesto del epígrafe (30,3 mg, 0,061 mmol,
60,7%) se obtuvo como cristales blancos a partir de ácido
4-(3-cloro-4-(((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxílico
(43 mg, 0,10 mmol) y 3-metoxipropilamina, por el
mismo procedimiento que en el Ejemplo 438.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,42 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 1,77 (2 H, m), 2,56 (1 H, m), 3,24 (3 H, s),
3,34-3,42 (4 H, m), 4,00 (3 H, s), 6,51 (1 H, d, J=
5,2 Hz), 7,20 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,24 (1 H, dd, J= 2,8, 9,2 Hz),
7,47 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,50 (1 H, s), 7,96 (1 H, s), 8,27 (1 H,
dd, J= 2,8, 9,2 Hz), 8,41 (1 H, m), 8,54 (1 H, s), 8,65 (1 H, d, J=
5,2 Hz).
Ejemplo
449
El compuesto del epígrafe (37,4 mg, 0,077 mmol,
77,3%) se obtuvo como cristales blancos a partir de ácido
4-(3-cloro-4-(((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxílico
(43 mg, 0,10 mmol) y clorhidrato de glicinamida, por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 438.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,42 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 2,56 (1 H, m), 3,94 (2 H, d, J= 5,6 Hz), 4,07 (3 H, s),
6,53 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,14 (1 H, s), 7,20 (1 H, d, J= 2,8 Hz),
7,24 (1 H, dd, J= 2,8, 9,2 Hz), 7,44 (1 H, s), 7,50 (1 H, d, J= 2,8
Hz), 7,56 (1 H, s), 7,99 (1 H, s), 8,27 (1 H, d, J= 9,2 Hz),
8,67-8,71 (2 H, m), 8,77
(1 H, s).
(1 H, s).
Ejemplo
450
El compuesto del epígrafe (31,8 mg, 0,062 mmol,
62,2%) se obtuvo como un polvo blanco a partir de ácido
4-(3-cloro-4-(((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxílico
(43 mg, 0,10 mmol) y R-tetrahidrofurfurilamina, por
el mismo procedimiento que en el Ejemplo 438.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,42 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 1,62 (1 H, m), 1,78-1,93 (3 H, m), 2,57
(1 H, m), 3,38 (2 H, m), 3,64 (1 H, dd, J= 3,6, 14,0 Hz), 3,79 (1 H,
dd, J= 4,0, 14,0 Hz), 3,99 (1 H, m), 4,02 (3 H, s), 6,51 (1 H, d,
J= 5,2 Hz), 7,18 (1 H, s), 7,23 (1 H, dd, J= 2,8, 8,8 Hz), 7,47 (1
H, d, J= 2,8 Hz), 7,52 (1 H, s), 7,97 (1 H, s), 8,26 (1 H, d, J=
8,8 Hz), 8,41 (1 H, m), 8,59 (1 H, s), 8,65 (1 H, d, J= 5,2
Hz).
\newpage
Ejemplo
451
El compuesto del epígrafe (36,4 mg, 0,071 mmol,
71,2%) se obtuvo como un polvo blanco a partir de ácido
4-(3-cloro-4-(((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxílico
(43 mg, 0,10 mmol) y S-tetrahidrofurfurilamina, por
el mismo procedimiento que en el Ejemplo 438.
Ejemplo
452
Después de disolver
N-(4-(7-(benciloxi)-6-ciano-4-quinolil)oxifenil)-N'-(4-fluorofenil)urea
(6,20 g, 12,3 mmol) en ácido trifluoracético (60 ml) y tioanisol
(3,6 ml, 30,7 mmol) en una atmósfera de nitrógeno, la solución se
agitó a 60ºC durante la noche. La solución de reacción se concentró
a presión reducida y después de añadir agua (100 ml) al residuo
obtenido se añadió bicarbonato para neutralizar, se añadió éter
dietílico (200 ml), la mezcla se agitó y se separaron por
filtración los cristales precipitados, se lavaron con agua y éter
dietílico y se secaron a 70ºC obteniendo el compuesto del epígrafe
(4,816 g, 11,6 mmol, 94,8%) como cristales amarillos.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 6,42 (1 H, d, J= 5,2
Hz), 7,11 (2 H, m), 7,22 (2 H, m), 7,41 (1 H, s), 7,46 (2 H, m),
7,58 (2 H, m), 8,64 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,67 (1 H, s), 8,73 (1 H,
s), 8,82 (1 H, s).
Ejemplo
453
El compuesto del epígrafe (713 mg, 1,52 mmol,
50,5%) se obtuvo como cristales amarillo claro a partir de
N-(4-(6-ciano-7-hidroxi-4-quinolil)oxifenil)-N'-(4-fluorofenil)urea
(1,24 g, 3,0 mmol) y
4-metil-1-bencenosulfonato
de
(2R)-oxiran-2-ilmetilo,
por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 7.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,81 (1 H, m), 2,92
(1 H, m), 3,46 (1 H, m), 4,17 (1 H, dd, J= 6,8, 11,6 Hz), 4,71 (1
H, dd, J= 2,4, 11,6 Hz), 6,53 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,12 (2 H, m),
7,24 (2 H, m), 7,46 (2 H, m), 7,58 (2 H, m), 7,63 (1 H, s),
8,71-8,73 (2 H, m), 8,78 (1 H, s), 8,83 (1 H,
s).
Ejemplo
454
Después de disolver
N-(4-(6-ciano-7-((2R)-oxiran-2-il)metoxi-4-quinolil)oxifenil)-N'-(4-fluorofenil)urea
(200 mg, 0,425 mmol) en tetrahidrofurano (5,0 ml) en una atmósfera
de nitrógeno, se añadió pirrolidina (0,5 ml) y la mezcla se agitó
durante la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se
concentró a presión reducida, el residuo se sometió a cromatografía
en columna sobre gel de sílice (eluyente - acetato de etilo:metanol
= 9:1), la fracción que contenía la sustancia deseada se concentró,
se añadió metanol (5 ml) para cristalizar y los cristales se
separaron por filtración y se secaron por soplado obteniendo el
compuesto del epígrafe (157,7 mg, 0,291 mmol, 68,5%) como cristales
amarillo claro.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,67 (4 H, ancho),
2,47-2,52 (5 H, m), 2,69 (1 H, m), 4,01 (1 H, m),
4,20 (1 H, dd, J= 5,6, 10,8 Hz), 4,30 (1 H, dd, J= 3,6, 10,8 Hz),
5,02 (1 H, d, J= 4,4 Hz), 6,51 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,11 (2 H, m),
7,23 (2 H, m), 7,46 (2 H, m), 7,57-7,61 (3 H, m),
8,70-8,75 (3 H, m), 8,83 (1 H, s).
Ejemplo
455
Después de disolver
N-(4-(6-ciano-7-((2R)-oxiran-2-il)metoxi-4-quinolil)oxifenil)-N'-(4-fluorofenil)urea
(200 mg, 0,425 mmol) en tetrahidrofurano (5,0 ml) en una atmósfera
de nitrógeno, se añadió dietilamina (1,0 ml) y la mezcla se agitó
durante la noche a 60ºC. La solución de reacción se concentró a
presión reducida, el residuo se sometió a cromatografía en columna
sobre gel de sílice (eluyente - acetato de etilo:metanol = 9:1), la
fracción que contenía la sustancia deseada se concentró, se añadió
metanol (5 ml) para cristalizar y los cristales se separaron por
filtración y se secaron por soplado obteniendo el compuesto del
epígrafe (126,4 mg, 0,233 mmol, 54,7%) como cristales amarillo
claro.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,96 (6 H, t, J= 7,2
Hz), 2,42-2,57 (5 H, m), 2,64 (1 H, m), 3,95 (1 H,
m), 4,21 (1 H, dd, J= 5,6, 10,4 Hz), 4,30 (1 H, dd, J= 3,6, 10,4
Hz), 4,91 (1 H, d, J= 4,4 Hz), 6,51 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,11 (2 H,
m), 7,23 (2 H, m), 7,46 (2 H, m), 7,56-7,60 (3 H,
m), 8,70-8,75 (3 H, m), 8,82 (1 H, s).
\newpage
Ejemplo
456
Después de disolver
N-(4-(6-ciano-7-((2R)-oxiran-2-il)metoxi-4-quinolil)oxifenil)-N'-(4-fluorofenil)urea
(200 mg, 0,425 mmol) en tetrahidrofurano (5,0 ml) en una atmósfera
de nitrógeno, se añadió piperidina (0,5 ml) y la mezcla se agitó
durante la noche a 60ºC. La solución de reacción se concentró a
presión reducida, el residuo se sometió a cromatografía en columna
sobre gel de sílice (eluyente - acetato de etilo:metanol = 9:1), la
fracción que contenía la sustancia deseada se concentró, se añadió
metanol (5 ml) para cristalizar y los cristales se separaron por
filtración y se secaron por soplado obteniendo el compuesto del
epígrafe (169,8 mg, 0,306 mmol, 71,9%) como cristales amarillo
claro.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,36 (2 H, m), 1,47
(4 H, m), 2,34-2,51 (6 H, m), 4,02 (1 H, m), 4,20
(1 H, dd, J= 5,6, 10,4 Hz), 4,30 (1 H, dd, J= 3,2, 10,4 Hz), 4,93 (1
H, d, J= 4,4 Hz), 6,51 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,11 (2 H, m), 7,23 (2
H, m), 7,46 (2 H, m), 7,57-7,62 (3 H, m),
8,70-8,75 (3 H, m), 8,83 (1 H, s).
Ejemplo
457
Después de disolver
4-(4-amino-3-clorofenoxi)-7-(benciloxi)-6-quinolincarboxilato
de metilo (3,938 g, 9,06 mmol) en dimetilformamida (40 ml) en una
atmósfera de nitrógeno, se añadieron gota a gota piridina (1,10 ml,
13,6 mmol) y cloroformiato de fenilo (1,70 ml, 13,6 mmol) a
temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadió
gota a gota ciclopropilamina (1,88 ml, 27,2 mmol) y la mezcla se
agitó de nuevo durante la noche. La solución de reacción se
repartió entre acetato de etilo (400 ml) y agua (200 ml) y luego la
fase orgánica se lavó con agua y se concentró a presión reducida,
acetato de etilo (40 ml) se añadió y se separaron por filtración
los cristales precipitados y se secaron por soplado obteniendo el
\hbox{compuesto del epígrafe (2,225 g, 4,30 mmol, 47,4%) como
cristales marrón claro.}
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,42 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 2,56 (1 H, m), 3,87 (3 H, s), 5,39 (2 H, s), 6,51 (1 H,
d, J= 5,2 Hz), 7,18 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,24 (1 H, dd, J= 2,8, 9,2
Hz), 7,32 (1 H, m), 7,41 (2 H, m), 7,49 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,54
(2 H, m), 7,61 (1 H, s), 7,97 (1 H, s), 8,26 (1 H, d, J= 9,2 Hz),
8,60 (1 H, s), 8,67 (1 H, d, J= 5,2 Hz).
Los materiales de partida se sintetizaron del
siguiente modo.
Ejemplo de producción
457-1
Después de añadir ácido de Meldrum (7,2 g, 50
mmol), ortoformiato de trietilo (50 ml) y 2-propanol
(50 ml) al compuesto conocido públicamente
4-amino-2-hidroxibenzoato
de metilo (7,59 g, 45,4 mmol), la mezcla se agitó a 100ºC durante 1
hora. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se separaron por
filtración los cristales precipitados, se lavaron con éter
dietílico y se secaron por soplado obteniendo el compuesto del
epígrafe (13,98 g, 43,5 mmol, 95,8%) como cristales blancos.
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 1,76 (6 H, s), 3,97 (3 H, s), 6,75 (1 H, dd, J= 2,4, 8,8 Hz),
6,83 (1 H, d, J= 2,4 Hz), 7,90 (1 H, d, J= 8,8 Hz), 8,65 (1 H, m),
11,0 (1 H, s), 11,20 (1 H, m).
Ejemplo de producción
457-2
Después de suspender
4-(((2,2-dimetil-4,6-dioxo-1,3-dioxan-5-iliden)metil)amino)-2-hidroxibenzoato
de metilo (13,975 g, 43,5 mmol) en dimetilformamida (140 ml) a
temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno, se añadió
gradualmente hidruro sódico (1,87 g, 46,8 mmol). Después de 1,5
horas, se añadió gota a gota bromuro de bencilo (5,7 ml, 47,9 mmol)
y la mezcla se agitó durante 2 días. Se diluyó la solución de
reacción con agua (700 ml) y se agitaron durante la noche y los
cristales precipitados se filtraron, se lavaron con éter dietílico
y se secaron a 70ºC obteniendo el compuesto del epígrafe (15,477 g,
37,6 mmol, 86,5%) como cristales blancos.
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 1,76 (6 H, s), 3,91 (3 H, s), 5,23 (2 H, s), 6,83 (1 H, s),
6,88 (1 H, m), 7,26-7,54 (5 H, m), 7,95 (1 H, m),
8,62 (1 H, m), 11,24 (1 H, m).
Ejemplo de producción
457-3
Después de añadir Dowtherm A (160 ml) a
2-(benciloxi)-4-(((2,2-dimetil-4,6-dioxo-1,3-dioxan-5-iliden)metil)amino)benzoato
de metilo (15,477 g, 37,6 mmol), la mezcla se agitó a 200ºC durante
1 hora. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, los cristales
precipitados se filtraron, se lavaron con éter dietílico y se
secaron por soplado obteniendo el compuesto del epígrafe (7,19 g,
23,2 mmol, 61,8%).
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,81 (3 H, s), 5,26
(2 H, s), 5,97 (1 H, d, J= 7,6 Hz), 7,09 (1 H, s),
7,30-7,53 (5 H, m), 7,84 (1 H, m), 8,46 (1 H, s),
11,69 (1 H, m).
Ejemplo de producción
457-4
Después de añadir cloruro de tionilo (70 ml) y
una cantidad catalítica de dimetilformamida a
7-(benciloxi)-4-oxo-1,4-dihidro-6-quinolincarboxilato
de metilo (7,19 g, 23,2 mmol), la mezcla se calentó a reflujo
durante 3 horas mientras se agitaba. La solución de reacción se
concentró a presión reducida, se añadió una solución de hidróxido
sódico 2 N gradualmente para neutralizar, se realizó la extracción
con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera
saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se
eliminó por destilación, se añadió éter dietílico para cristalizar
y los cristales se separaron por filtración y se secaron por soplado
obteniendo el compuesto del epígrafe (4,067 g, 12,4 mmol) como
cristales marrón claro.
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 4,00 (3 H, s), 5,33 (2 H, s), 7,31-7,58 (7 H,
m), 8,66 (1 H, s), 8,75 (1 H, d, J= 5,2 Hz).
Ejemplo de producción
457-5
Después de disolver
4-amino-3-clorofenol
(2,22 g, 15,45 mmol) en dimetilsulfóxido (40 ml), se añadió hidruro
sódico (618 mg, 15,45 mmol) gradualmente a temperatura ambiente y la
mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió
7-(benciloxi)-4-cloro-6-quinolincarboxilato
de metilo (4,05 g, 12,36 mmol) y la mezcla se calentó a 100ºC
durante 2 horas mientras se agitaba. Tras enfriar hasta temperatura
ambiente, la solución de reacción se repartió entre acetato de
etilo y agua y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada
y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó
por destilación y se sometió a cromatografía en columna sobre gel
de sílice (eluyente - acetato de etilo), la fracción que contenía la
sustancia deseada se concentró, se suspendió en acetato de etilo y
se diluyó con hexano y los cristales se separaron por filtración y
se secaron por soplado obteniendo el compuesto del epígrafe (3,938
g, 9,06 mmol, 73,3%) como cristales marrón claro.
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 3,98 (3 H, s), 4,11 (2 H, m), 5,34 (2 H, s), 6,43 (1 H, d, J=
5,2 Hz), 6,85 (1 H, d, J= 8,8 Hz), 6,93 (1 H, dd, J= 2,8, 8,8 Hz),
7,14 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,30-7,57 (6 H, m), 8,62
(1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,82 (1 H, s).
Ejemplo
458
Después de disolver
4-(4-amino-3-metilfenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxilato
de metilo (30 mg, 0,0736 mmol) en
N,N-dimetilformamida (1,4 ml), se añadieron
trietilamina (0,071 ml) y hexafluorfosfato de
benzotriazol-1-iltris(dimetilamino)fosfonio
(63 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5
horas. Se añadió agua a la solución de reacción, se realizó la
extracción con acetato de etilo/tetrahidrofurano, el extracto se
lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro y el filtrado se separó por destilación a presión reducida.
Los cristales obtenidos se suspendieron en etanol y, después de
diluir la suspensión con éter dietílico, los cristales se separaron
por filtración, se lavaron con éter dietílico y se secaron por
succión obteniendo el compuesto del epígrafe (22 mg, 0,0486 mmol,
66,03%) como cristales amarillo claro.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta
(ppm):0,41-0,45 (2 H, m), 0,63-0,69
(2 H, m), 2,22 (3 H, s), 2,52-2,60 (1 H, m), 3,61
(1 H, c, J = 5,2 Hz), 3,67 (1 H, c, J = 5,2 Hz), 4,03 (3 H, s), 4,52
(1 H, t, J = 5,2 Hz), 4,64 (1 H, t, J = 5,2 Hz), 6,47 (1 H, d, J =
5,0 Hz), 6,78 (1 H, m), 7,05 (1 H, dd, J = 2,8 Hz, 8,8 Hz), 7,11 (1
H, d, J = 2,8 Hz), 7,52 (1 H, s), 7,63 (1 H, s), 7,94 (1 H, d, J =
8,8 Hz), 8,59-8,62 (2 H, m), 8,66 (1 H, d, J = 5,0
Hz).
Los materiales de partida se sintetizaron del
siguiente modo.
Ejemplo de producción
458-1
El compuesto del epígrafe (158 mg, 0,4669 mmol,
7,90%) se obtuvo como cristales marrones por el mismo procedimiento
que en el Ejemplo de producción 395-1 usando el
4-cloro-7-metoxi-6-quinolincarboxilato
de metilo (1,5 g, 5,9127 mmol) descrito en el documento WO/0050405
y 4-amino-3-cresol
(1,46 g, 11,8254 mmol).
\newpage
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,06 (3 H, s), 3,84
(3 H, s), 3,95 (3 H, s), 4,93 (2 H, s), 6,40 (1 H, d, J = 5,0 Hz),
6,69 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,82 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,86 (1 H, s),
7,47 (1 H, s), 8,56 (1 H, s), 8,62 (1 H, d, J = 5,0 Hz).
Ejemplo de producción
458-2
Se usó
4-(4-amino-3-metilfenoxi)-7-metoxi-6-metoxicarbonilquinolina
(158 mg, 0,4669 mmol) para la reacción de carbamatación de fenilo
por el mismo procedimiento que en el Ejemplo de producción 17 y el
producto se usó directamente sin purificación para la reacción con
ciclopropilamina por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 11
obteniendo el compuesto del epígrafe (173 mg, 0,4105 mmol, 87,92%)
como cristales marrón claro.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
0,40-0,43 (2 H, m), 0,61-0,66 (2 H,
m), 2,20 (3 H, s), 2,52-2,57 (1 H, m), 3,85 (3 H,
s), 3,96 (3 H, s), 6,45 (1 H, d, J = 5,4 Hz), 6,75 (1 H, s), 7,04 (1
H, dd, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 7,10 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,51 (1 H,
s), 7,60 (1 H, s), 7,92 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,57 (1 H, s), 8,66 (1
H, d, J = 5,4 Hz).
Ejemplo de producción
458-3
Después de disolver
N-ciclopropil-N'-[2-metil-4-(6-carboxil-7-metoxi-4-quinolil)oxifenil]urea
(173 mg, 0,3972 mmol) en metanol (3 ml), se añadió hidróxido sódico
acuoso 2 N (1 ml) y la mezcla se calentó y agitó a 60ºC durante 45
minutos. El disolvente se eliminó por destilación a presión
reducida, los cristales precipitados se volvieron a disolver en
metanol y luego se añadió ácido clorhídrico 1 N a pH 4 y se añadió
posteriormente salmuera saturada. Después de extraer con acetato de
etilo/tetrahidrofurano, el extracto se lavó con salmuera saturada y
se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se eliminó
por destilación a presión reducida y los cristales obtenidos se
suspendieron en acetona/éter dietílico y luego se separaron por
filtración y se secaron por succión obteniendo el compuesto del
epígrafe (95 mg, 0,2332 mmol, 56,80%) como cristales marrones.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,42 (2 H, m), 0,66
(2 H, m), 2,25 (3 H, s), 2,57 (1 H, m), 3,51 (1 H, s ancho), 4,05
(3 H, s), 6,84 (1 H, d, J = 6,8 Hz), 7,12 (1 H, s ancho), 7,16 (1 H,
dd, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 7,21 (1 H, s ancho), 7,74 (1 H, s), 7,92
(1 H, s), 8,06 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,70 (1 H, s), 8,95 (1 H, d, J
= 6,8 Hz).
Ejemplo
459
Se usaron para la reacción ácido
4-(4-((ciclopropilamino)carbonil)amino-3-metilfenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxílico
(30 mg, 0,0736 mmol) y 2-metoxietilamina (0,0123
ml) del mismo modo que en el Ejemplo 458 y, después de purificar
por cromatografía en columna de gel de sílice NH (acetato de
etilo:metanol = 10:1), los cristales obtenidos se suspendieron en
acetona:éter dietílico = 1:5, se filtraron, se lavaron con éter
dietílico y se secaron por succión obteniendo el compuesto del
epígrafe (17 mg, 0,0366 mmol, 49,73%) como cristales amarillo
claro.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
0,41-0,45 (2 H, m), 0,63-0,69 (2 H,
m), 2,22 (3 H, s), 2,54-2,60 (1 H, s), 3,30 (3 H,
s), 3,50 (4 H, m), 4,04 (3 H, s), 6,47 (1 H, d, J = 5,0 Hz), 6,78 (1
H, m), 7,05 (1 H, dd, J = 2,4 Hz, 8,4 Hz), 7,12 (1 H, d, J = 2,4
Hz), 7,52 (1 H, s), 7,63 (1 H, s), 7,94 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,45
(1 H, s ancho), 8,63 (1 H, s), 8,66 (1 H, d, J = 5,0 Hz).
Ejemplo
460
Se usaron para la reacción ácido
4-(4-((ciclopropilamino)carbonil)amino-3-metilfenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxílico
(30 mg, 0,0736 mmol) y clorhidrato de metoxiamina (0,0123 ml) del
mismo modo que en el Ejemplo 458 y, después de purificar por
cromatografía en columna de gel de sílice NH (acetato de
etilo:metanol = 10:1), los cristales obtenidos se suspendieron en
etanol, se diluyeron con hexano, se filtraron, se lavaron con hexano
y se secaron por succión obteniendo el compuesto del epígrafe (7
mg, 0,0160 mmol, 21,74%) como cristales amarillo
claro.
claro.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
0,40-0,45 (2 H, m), 0,63-0,68 (2 H,
m), 2,21 (3 H, s), 2,51 (3 H, s), 2,53-2,59 (1 H,
m), 3,94 (3 H, s), 6,46 (1 H, d, J = 5,0 Hz), 6,79 (1 H, s), 7,04 (1
H, d, J = 8,4 Hz), 7,09 (1 H, s), 7,43 (1 H, s), 7,63 (1 H, s),
7,92 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,04 (1 H, s), 8,62 (1 H, d, J = 5,0 Hz),
9,86 (1 H, s).
\newpage
Ejemplo
476
El compuesto del epígrafe (85 mg) se obtuvo como
cristales amarillo claro a partir de ácido
4-(4-amino-fenoxi)-7-metoxiquinolin-6-carboxílico
metilamida (65 mg) e isocianato de 4-fluorofenilo
(0,05 ml), por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 10.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm) 2,81-2,84 (3 H, m), 4,00 (3 H, s),
6,46 (1 H, s), 7,07-7,24 (4 H, m),
7,43-7,61 (5 H, m), 8,32-8,38 (1 H,
m), 8,59-8,65 (2 H, m), 8,80 (1 H, s ancho), 8,89 (1
H, s ancho)
Los materiales de partida se sintetizaron por
las tres etapas siguientes.
Ejemplo de producción
476-1
Después de disolver cloruro de
7-metoxi-4-cloro-quinolin-6-carbonilo
sintetizado por el procedimiento del Ejemplo de producción
152-2 a partir de ácido
7-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-6-carboxílico
(947 mg) en tetrahidrofurano (70 ml), la solución se enfrió hasta
0ºC. Se añadió una solución acuosa al 40% de metilamina (0,4 ml) y
la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se
añadió agua, se realizó la extracción 3 veces con acetato de etilo
y se reunieron las fases orgánicas, se lavaron con agua y salmuera
saturada, se secaron sobre sulfato sódico y luego se secaron a
presión reducida obteniendo el compuesto del epígrafe (710 mg).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm) 3,07-3,10 (3 H, m), 4,12 (3 H, s),
7,40-7,43 (1 H, m), 7,56 (1 H, s), 7,83 (1 H, s
ancho), 8,73-8,77 (1 H, m), 9,13 (1 H, s)
Ejemplo de producción
476-2
El compuesto del epígrafe (736 mg) se obtuvo
como cristales amarillo claro a partir de metilamida del ácido
4-cloro-7-metoxiquinolin-6-carboxílico
(492 mg) y 4-nitrofenol (492 mg), por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo de producción 7.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm) 2,76-2,82 (3 H, m), 4,02 (3 H, s),
6,86 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,45-7,51 (2 H, m), 7,56
(1 H, s), 8,32-8,38 (2 H, m), 8,45 (1 H, s),
8,76-8,79 (1 H, m)
Ejemplo de producción
476-3
El compuesto del epígrafe (250 mg) se obtuvo a
partir de metilamida del ácido
7-metoxi-4-(4-nitrofenoxi)-quinolin-6-carboxílico
(736 mg), por el mismo procedimiento que en el Ejemplo de
producción 10.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm) 2,81-2,84 (3 H, m), 3,99 (3 H, s),
5,14-5,19 (2 H, m), 6,39 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,45
(2 H, d, J= 8,4 Hz), 6,92 (2 H, d, J= 8,4 Hz), 7,46 (1 H, s),
8,30-8,38 (1 H, m), 8,57-8,61 (2 H,
m)
Ejemplo
477
El compuesto del epígrafe (32 mg) se obtuvo como
cristales amarillo claro a partir de metilamida del ácido
4-(4-amino-fenoxi)-7-metoxiquinolin-6-carboxílico
(65 mg) y N-(2-tiazolil)carbamato de fenilo
(49 mg), por el procedimiento descrito en el Ejemplo 11.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm) 2,80-2,85 (3 H, m), 4,00 (3 H, s),
6,47 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,05-7,15 (1 H, m), 7,25
(2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,35-7,40 (1 H, m), 7,50 (1 H,
s), 7,62 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 8,58-8,66 (2 H,
m)
Ejemplo
478
El compuesto del epígrafe (60 mg) se obtuvo como
cristales amarillo claro a partir de metilamida del ácido
4-(4-aminofenoxi)-7-metoxiquinolin-6-carboxílico
(100 mg) y N-(2-tiazolil)carbamato de fenilo
(60 mg), por el procedimiento descrito en el Ejemplo 11.
\newpage
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm) 2,78 (3 H, s), 3,00 (3 H, s), 3,97 (3 H, s), 6,47 (1
H, d, J= 5,2 Hz), 7,05-7,15 (1 H, m), 7,24 (2 H, d,
J= 8,8 Hz), 7,35-7,39 (1 H, m), 7,48 (1 H, s), 7,60
(2 H, d, J= 8,8 Hz), 8,04 (1 H, s), 8,62 (1 H, d, J= 5,2 Hz)
Los materiales de partida se sintetizaron por
las tres etapas siguientes.
Ejemplo de producción
478-1
Después de disolver cloruro de
7-metoxi-4-cloro-quinolin-6-carbonilo
sintetizado por el procedimiento del Ejemplo de producción
152-2 a partir de ácido
7-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-6-carboxílico
(1,0 g) en tetrahidrofurano (60 ml), la solución se enfrió hasta
0ºC. Se añadieron diisopropiletilamina (1,6 ml) y una solución en
2,0 M dimetilamina de tetrahidrofurano (3 ml) y la mezcla se agitó
durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió agua, se realizó
la extracción tres veces con acetato de etilo y se reunieron las
fases orgánicas, se lavaron con agua y salmuera saturada, se
secaron sobre sulfato sódico y luego se secaron a presión reducida
obteniendo el compuesto del epígrafe (933 mg).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm) 2,75 (3 H, s), 3,01 (3 H, s), 3,97 (3 H, s), 7,57 (1
H, s), 7,63 (1 H, d, J= 4,8 Hz), 7,93 (1 H, s), 8,78 (1 H, d, J=
4,8 Hz)
Ejemplo de producción
478-2
El compuesto del epígrafe (904 mg) se obtuvo
como cristales amarillo claro a partir de dimetilamida del ácido
4-cloro-7-metoxiquinolin-6-carboxílico
(933 mg) y 4-nitrofenol (737 mg), por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo de producción 10.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm) 2,75 (3 H, s), 2,99 (3 H, s), 3,95 (3 H, s), 6,87 (1
H, d, J= 5,2 Hz), 7,46 (2 H, d, J= 7,2 Hz), 7,55 (1 H, s), 7,94 (1
H, s), 8,33 (2 H, d, J= 7,2 Hz), 8,76 (1 H, d, J= 5,2 Hz)
Ejemplo de producción
478-3
El compuesto del epígrafe (511 mg) se obtuvo a
partir de dimetilamida del ácido
7-metoxi-4-(4-nitrofenoxi)quinolin-6-carboxílico
(904 mg), por el mismo procedimiento que en el Ejemplo de
producción 10.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm) 2,90
(3 H, s), 3,18 (3 H, s), 3,98 (3 H, s), 6,43 (1 H, d, J= 5,6 Hz),
6,75 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 6,95 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,45 (1 H, s),
8,27 (1 H, s), 8,57 (1 H, d, J= 5,6 Hz)
Ejemplo
479
Después de disolver la
N-[4-(6-carboxi-7-metoxi-4-quinolil)oxifenil]-N'-(4-fluorofenil)urea
(60 mg) sintetizado en el Ejemplo 341 en dimetilformamida (1,5 ml),
se añadieron clorhidrato de
1-etil-3-(3-dietilaminopropil)-carbodiimida
(39 mg),
1-hidroxi-1H-benzotriazol
monohidratado (31 mg), trietilamina (30 \mul) y ciclopropilamina
(0,05 ml) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura
ambiente. La solución de reacción se repartió entre acetato de
etilo y agua, y la fase orgánica se lavó con agua y luego se secó
sobre sulfato sódico anhidro. Después de eliminar el disolvente por
destilación, los cristales precipitaron con acetato de etilo, se
filtraron y se secaron a presión reducida obteniendo el compuesto
del epígrafe (29 mg) como cristales blancos.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm)
0,45-0,59 (2 H, m), 0,67-0,73 (2 H,
m), 2,82-2,89 (1 H, m), 3,97 (3 H, s), 6,45 (1 H,
d, J= 5,2 Hz), 7,08-7,23 (4 H, m),
7,43-7,50 (3 H, m), 7,55-7,60 (2 H,
m), 8,32-8,35 (1 H, m), 8,42 (1 H, s), 8,62 (1 H,
d, J= 5,2 Hz), 8,75 (1 H, s ancho), 8,84 (1 H, s ancho)
Ejemplo
482
Se añadió ciclopropilamina (0,10 ml) a
dimetilsulfóxido (0,8 ml) y luego se disolvió éster fenílico del
ácido
[4-(6-carbamoil-7-metoxiquinolin-4-iloxi)-2-fluorofenil]carbámico
(80 mg) en la misma y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se
añadieron agua y acetato de etilo a la solución de reacción y se
separaron por filtración los cristales precipitados obteniendo el
compuesto del epígrafe (33 mg).
\newpage
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm) 0,38-0,41 (2 H, m),
0,62-0,66 (2 H, m), 2,51-2,59 (1 H,
m), 4,01 (3 H, s), 6,52 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
6,78-6,81 (1 H, m), 7,04-7,09 (1 H,
m), 7,28-7,34 (1 H, m), 7,50 (1 H, s), 7,72 (1 H, s
ancho), 7,84 (1 H, s ancho), 8,16-8,23 (2 H, m),
8,63-8,67 (2 H, m)
El material de partida se sintetizó del modo
siguiente.
Ejemplo de producción
482-1
El compuesto del epígrafe se obtuvo a partir de
la
6-carbamoil-4-(4-amino-3-fluorofenoxi)-7-metoxiquinolina
sintetizada en el Ejemplo de producción 152-5, por
el procedimiento descrito en el Ejemplo de producción 17.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm) 4,13
(3 H, s), 5,90 (1 H, s ancho), 6,53 (1 H, d, J= 5,6 Hz),
6,99-7,06 (2 H, m), 7,20-7,30 (4 H,
m), 7,40-7,45 (2 H, m), 7,59 (1 H, s), 7,80 (1 H, s
ancho), 8,24 (1 H, s ancho), 8,68 (1 H, d, J= 5,6 Hz), 9,27 (1 H,
s)
Ejemplo
483
El compuesto del epígrafe (24 mg) se obtuvo como
cristales amarillo claro a partir de la
6-carbamoil-4-(4-amino-3-fluorofenoxi)-7-metoxiquinolina
(60 mg) y N-(2-tiazolil)carbamato de fenilo
(60 mg) sintetizado en el Ejemplo 152-5, por el
procedimiento descrito en el Ejemplo 224.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm) 4,02 (3 H, s), 6,57 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
7,12-7,18 (2 H, m), 7,37-7,45 (2 H,
m), 7,51 (1 H, s), 7,73 (1 H, s ancho), 7,85 (1 H, s ancho),
8,18-8,26 (1 H, m), 8,64-8,69 (2 H,
m)
Ejemplo
484
El compuesto del epígrafe (33 mg) se obtuvo como
cristales amarillo claro a partir de éster fenílico del ácido
N-[4-(7-metoxi-6-metilcarbamoilquinolin-4-iloxi)fenil]carbámico
(80 mg) y ciclopropilamina (20 mg), por el procedimiento descrito
en el Ejemplo 11.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm) 0,39-0,43 (2 H, m),
0,62-0,68 (2 H, m), 2,50-2,58 (1 H,
m), 2,84 (3 H, d, J= 4,8 Hz), 4,02 (3 H, s),
6,43-6,46 (2 H, m), 7,14-7,20 (2 H,
m), 7,50 (1 H, s), 7,53-7,57 (2 H, m),
8,35-8,38 (1 H, m), 8,47 (1 H, s ancho), 8,61 (1 H,
s), 8,64 (1 H, d, J= 5,2 Hz)
El material de partida se sintetizó del modo
siguiente.
Ejemplo de producción
484-1
El compuesto del epígrafe (60 mg) se obtuvo a
partir de metilamida de ácido
4-(4-aminofenoxi)-7-metoxiquinolin-6-carboxílico
(53 mg), por el procedimiento descrito en el Ejemplo de producción
17.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm) 3,08
(3 H, d, J= 4,8 Hz), 4,12 (3 H, s), 6,48 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
7,14-7,29 (6 H, m), 7,37-7,45 (2 H,
m), 7,55-7,63 (3 H, m), 7,89 (1 H, s ancho), 8,63 (1
H, d, J= 5,2 Hz), 9,28 (1 H, s)
Ejemplo
485
El compuesto del epígrafe (28 mg) se obtuvo a
partir de éster fenílico del ácido
[4-(6-carbamoil-7-metoxiquinolin-4-iloxi)-2-fluorofenil]carbámico
(73 mg) y ciclobutilamina (28 mg), por el procedimiento descrito en
el Ejemplo
11.
11.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm) 2,52-2,67 (2 H, m),
2,72-2,87 (2 H, m), 2,14-2,26 (2 H,
m), 4,01 (3 H, s), 4,04-4,18 (1 H, m), 6,51 (1 H,
d, J= 5,2 Hz), 6,88 (1 H, d, J= 8,0 Hz), 7,02-7,08
(1 H, m), 7,27-7,34 (1 H, m), 7,50 (1 H, s), 7,72
(1 H, s ancho), 7,84 (1 H, s ancho), 8,15-8,26 (2 H,
m), 8,63-8,67 (2 H, m)
\newpage
Ejemplo
486
El compuesto del epígrafe (68 mg) se obtuvo a
partir de éster fenílico del ácido
[4-(6-carbamoil-7-metoxiquinolin-4-iloxi)-2-fluorofenil]carbámico
(80 mg) y ciclopentilamina (38 mg), por el procedimiento descrito
en el Ejemplo
11.
11.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm) 1,30-1,40 (2 H, m),
1,49-1,59 (4 H, m), 1,78-1,88 (2 H,
m), 3,88-3,98 (1 H, m), 4,01 (3 H, s), 6,51 (1 H,
d, J= 5,2 Hz), 6,67 (1 H, d, J= 7,2 Hz), 7,02-7,07
(1 H, m), 7,27-7,33 (1 H, m), 7,50 (1 H, s), 7,72
(1 H, s ancho), 7,84 (1 H, s ancho), 8,20-8,28 (2 H,
m), 8,63-8,67 (2 H, m)
Ejemplo
487
El compuesto del epígrafe (39 mg) se obtuvo a
partir de éster fenílico del ácido
[4-(6-carbamoil-7-metoxiquinolin-4-iloxi)-2-fluorofenil]carbámico
(60 mg) e isopropilamina (25 mg), por el procedimiento descrito en
el Ejemplo 11.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm) 1,09 (6 H, d, J= 6,4 Hz), 3,70-3,80
(1 H, m), 4,01 (3 H, s), 6,50-6,55 (2 H, m),
7,03-7,07 (1 H, m), 7,27-7,34 (1 H,
m), 7,50 (1 H, s), 7,72 (1 H, s ancho), 7,84 (1 H, s ancho),
8,20-8,27 (2 H, m), 8,63-8,66 (2 H,
m)
Ejemplo
488
Se añadió ciclopropilamina (0,10 ml) a
dimetilsulfóxido (0,8 ml) y luego se disolvió en la misma éster
fenílico del ácido
[4-(6-carbamoil-7-metoxi-4-quinolil)oxi)-2-metilfenil]carbámico(136
mg) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se añadieron agua y
acetato de etilo a la solución de reacción y se separaron por
filtración los cristales precipitados obteniendo el compuesto del
epígrafe (90 mg).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm) 0,38-0,44 (2 H, m),
0,62-0,69 (2 H, m), 2,22 (3 H, s),
2,53-2,60 (1 H, m), 4,03 (3 H, s), 6,46 (1 H, d, J=
5,2 Hz), 6,75-6,79 (1 H, m),
7,01-7,12 (2 H, m), 7,50 (1 H, s), 7,62 (1 H, s),
7,73 (1 H, s ancho), 7,85 (1 H, s ancho), 7,90-7,96
(1 H, m), 8,62-8,69 (2 H, m)
Los materiales de partida se sintetizaron por
las tres etapas siguientes.
Ejemplo de producción
488-1
El compuesto del epígrafe (1,2 g) se obtuvo a
partir de
7-metoxi-4-cloroquinolin-6-carboxiamida
(1,0 g) y
4-nitro-3-metilfenol
(810 mg), del mismo modo que en el Ejemplo de producción 7.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm) 2,54 (3 H, s), 4,00 (3 H, s), 6,80 (1 H, d, J= 5,2
Hz), 7,28-7,32 (1 H, m), 7,41-7,43
(1 H, m), 7,54 (1 H, s), 7,72 (1 H, s ancho), 7,83 (1 H, s ancho),
8,13-8,16 (1 H, m), 8,55 (1 H, s),
8,72-8,76 (1 H, m)
Ejemplo de producción
488-2
El compuesto del epígrafe (0,22 g) se obtuvo a
partir de
6-carbamoil-4-(3-metil-4-nitrofenoxi)-7-metoxiquinolina
(1,2 g), del mismo modo que en el Ejemplo de producción 8.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm) 2,07 (3 H, s), 4,00 (3 H, s),
4,88-4,94 (2 H, m), 6,39 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
6,70-6,71 (1 H, m), 6,77-6,88 (2 H,
m), 7,46 (1 H, s), 7,70 (1 H, s ancho), 7,83 (1 H, s ancho), 8,59 (1
H, d, J= 5,2 Hz), 8,66 (1 H, s)
Ejemplo de producción
488-3
El compuesto del epígrafe se obtuvo a partir de
4-(6-carbamoil-7-metoxi-4-quinolil)oxi-2-metilfenilamina,
por el procedimiento descrito en el Ejemplo de producción
141-1.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm) 2,38
(3 H, s), 4,12 (3 H, s), 5,88 (1 H, s ancho), 6,49 (1 H, d, J= 5,6
Hz), 6,76 (1 H, s ancho), 7,04-7,09 (2 H, m),
7,20-7,29 (3 H, m), 7,38-7,45 (2 H,
m), 7,54 (1 H, s), 7,80 (1 H, s ancho), 7,94 (1 H, s ancho), 8,64
(1 H, d, J= 5,6 Hz), 9,29 (1 H, s)
Ejemplo
489
Se añadió ciclopropilamina (0,10 ml) a
dimetilsulfóxido (0,8 ml) y luego se disolvió en la misma éster
fenílico del ácido
[4-(6-carbamoil-7-metoxi-4-quinolil)oxi)-2-trifluorometilfenil]carbámico
(140 mg) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se añadieron agua
y acetato de etilo a la solución de reacción y se separaron por
filtración los cristales precipitados obteniendo el compuesto del
epígrafe (103 mg).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm) 0,38-0,44 (2 H, m),
0,62-0,68 (2 H, m), 2,51-2,59 (1 H,
m), 4,02 (3 H, s), 6,52 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
7,18-7,24 (1 H, m), 7,50-7,62 (3 H,
m), 7,70-7,77 (2 H, m), 7,84 (1 H, s ancho),
8,07-8,14 (1 H, m), 8,64-8,69 (2 H,
m)
El material de partida se sintetizó por las tres
etapas siguientes.
Ejemplo de producción
489-1
El compuesto del epígrafe (1,2 g) se obtuvo a
partir de
7-metoxi-4-cloroquinolin-6-carboxiamida
(900 mg) y
4-nitro-3-(trifluorometil)fenol,
del mismo modo que en el Ejemplo de producción 7.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm) 4,03 (3 H, s), 6,91 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,57 (1 H,
s), 7,72-7,87 (3 H, m), 8,01-8,05
(1 H, m), 8,27-8,32 (1 H, m), 8,58 (1 H, s),
8,75-8,79 (1 H, m)
Ejemplo de producción
489-2
Después de disolver
6-carbamoil-4-(3-trifluorometil-4-nitrofenoxi)-7-metoxiquinolina
(0,60 g) en tetrahidrofurano (10 ml) y metanol (10 ml), se sometió
la solución a reacción catalítica con paladio-carbón
(600 mg) durante 10 horas en una atmósfera de hidrógeno obteniendo
el compuesto del epígrafe (0,60 g).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm) 4,00 (3 H, s), 5,71 (2 H, s ancho), 6,42 (1 H, d, J=
5,2 Hz), 6,93-6,98 (1 H, m),
7,23-7,30 (2 H, m), 7,46-7,52 (1 H,
m), 7,71 (1 H, s ancho), 7,83 (1 H, s ancho),
8,60-8,69 (2 H, m)
Ejemplo de producción
489-3
El compuesto del epígrafe se obtuvo a partir de
4-(6-carbamoil-7-metoxi-4-quinolil)oxi-2-trifluorometilfenilamina,
por el procedimiento descrito en el Ejemplo de producción
141-1.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm) 4,12
(3 H, s), 5,90 (1 H, s ancho), 6,48 (1 H, d, J= 5,6 Hz),
7,20-7,30 (4 H, m), 7,38-7,51 (3 H,
m), 7,56 (1 H, s), 7,80 (1 H, s ancho), 8,27-8,31 (1
H, m), 8,70 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 9,26 (1 H, s)
Ejemplo
490
Se añadió ciclopropilamina (0,10 ml) a
dimetilsulfóxido (3,0 ml) y luego se disolvió en la misma éster
fenílico del ácido
[4-(6-carbamoil-7-metoxi-4-quinolil)oxi)-2,3-dimetilfenil]carbámico
(120 mg) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se añadieron agua
y acetato de etilo a la solución de reacción y se separaron por
filtración los cristales precipitados obteniendo el compuesto del
epígrafe (60 mg).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm) 0,37-0,44 (2 H, m),
0,60-0,65 (2 H, m), 2,01 (3 H, s), 2,14 (3 H, s),
4,01 (3 H, s), 6,23 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,64-6,69
(1 H, m), 6,98 (1 H, d, J= 8,8 Hz), 7,50 (1 H, s),
7,60-7,69 (2 H, m), 7,73 (1 H, s ancho), 7,85 (1 H,
s ancho), 8,60 (1 H, d, 5,2 Hz), 8,71 (1 H, s)
El material de partida se sintetizó por las dos
etapas siguientes.
\newpage
Ejemplo de producción
490-1
El compuesto del epígrafe (840 mg) se obtuvo a
partir de
7-metoxi-4-cloroquinolin-6-carboxiamida
(890 mg) y
4-nitro-2,3-dimetilfenol
(940 mg), del mismo modo que en el Ejemplo de producción 7.
Seguidamente, se disolvió
6-carbamoil-4-(2,3-dimetil-4-nitrofenoxi)-7-metoxiquinolina
(840 mg) en tetrahidrofurano (25 ml) y metanol (25 ml) y se sometió
la solución a reducción catalítica con
paladio-carbón (840 mg) durante 10 horas en una
atmósfera de hidrógeno obteniendo el compuesto del epígrafe (639
mg).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm) 1,92 (3 H, s), 2,02 (3 H, s) 4,00 (3 H, s),
4,82-4,88 (2 H, m), 6,22 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,60
(1 H, d, J= 8,4 Hz), 6,75 (1 H, d, J= 8,4 Hz), 7,471 H, s), 7,71 (1
H, s ancho), 7,84 (1 H, s ancho), 8,57 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,70 (1
H, s)
Ejemplo de producción
490-2
El compuesto del epígrafe se obtuvo a partir de
4-(6-carbamoil-7-metoxi-4-quinolil)oxi-2,3-dimetilfenilamina,
por el procedimiento descrito en el Ejemplo de producción
141-1.
RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}-d_{6}) \delta (ppm) 2,13 (3 H, s),
2,33 (3 H, s), 4,13 (3 H, s), 5,88 (1 H, s ancho), 6,29 (1 H, d, J=
5,6 Hz), 6,98-7,01 (1 H, m),
7,20-7,25 (4 H, m), 7,38-7,42 (2 H,
m), 7,54 (1 H, s), 7,70 (1 H, s ancho), 7,80 (1 H, s ancho), 8,60
(1 H, d, J= 5,6 Hz), 9,36 (1 H, s)
Ejemplo
491
Ciclopropilamina (0,06 ml) se añadió a
dimetilsulfóxido (2,0 ml), y luego se disolvió en la misma éster
fenílico del ácido
[4-(6-carbamoil-7-metoxi-4-quinolil)oxi)-2,5-dimetilfenil]carbámico
(100 mg) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se añadieron agua
y acetato de etilo a la solución de reacción y se separaron por
filtración los cristales precipitados obteniendo el compuesto del
epígrafe (60 mg).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm) 0,40-0,44 (2 H, m),
0,63-0,67 (2 H, m), 2,04 (3 H, s), 2,17 (3 H, s),
2,53-2,60 (1 H, m), 4,03 (3 H, s), 6,29 (1 H, d, J=
5,2 Hz), 6,75-6,78 (1 H, m), 7,02 (1 H, s), 7,51 (1
H, s), 7,58 (1 H, s), 7,74 (1 H, s ancho),
7,83-7,88 (2 H, m), 8,62 (1 H, d, 5,2 Hz), 8,72 (1
H, s)
El material de partida se sintetizó por las dos
etapas siguientes.
Ejemplo de producción
491-1
Se disolvió
4-amino-2,5-dimetilfenol
(1,0 g) en dimetilsulfóxido (5 ml) y luego se añadió hidruro sódico
al 60% (1,0 g) y la mezcla se agitó durante un rato. Después de
añadir
7-metoxi-4-cloroquinolin-6-carboxiamida
(900 mg), la mezcla se calentó a 100ºC durante 6 horas. Se añadió
agua a la solución de reacción, se realizó la extracción con
acetato de etilo y luego se lavó la fase orgánica con agua y
salmuera saturada en este orden y se secó sobre sulfato sódico
anhidro y el disolvente se eliminó por destilación a presión
reducida. El producto bruto obtenido se lavó con acetato de etilo
obteniendo el compuesto del epígrafe (135 mg).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm) 1,91 (3 H, s), 2,03 (3 H, s), 4,01 (3 H, s), 6,26 (1
H, d, J= 5,2 Hz), 6,57 (1 H, s), 6,77 (1 H, s), 7,46 (1 H, s), 7,70
(1 H, s ancho), 7,83 (1 H, s ancho), 8,57 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,69
(1 H, s)
Ejemplo de producción
491-2
El compuesto del epígrafe se obtuvo a partir de
4-(6-carbamoil-7-metoxi-4-quinolil)oxi-2,5-dimetilfenilamina,
por el procedimiento descrito en el Ejemplo de producción
141-1.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm) 2,13
(3 H, s), 2,33 (3 H, s), 4,13 (3 H, s), 5,88 (1 H, s ancho), 6,30 (1
H, d, J= 5,6 Hz), 6,75 (1 H, s ancho), 6,94 (1 H, s),
7,18-7,32 (3 H, m), 7,38-7,45 (2 H,
m), 7,54 (1 H, s), 7,82 (2 H, s ancho), 8,62 (1 H, d, J= 5,6 Hz),
9,32 (1 H, s)
\newpage
Ejemplo
492
Después de añadir tetrahidrofurano (1 ml) y
pirrolidina (0,1 ml) a
N-[4-(6-ciano-7-oxiranilmetoxiquinolin-4-iloxi)-2-fluorofenil]-N'-(4-fluorofenil)urea
(100 mg), la mezcla se calentó a 50ºC durante 30 minutos. La
solución de reacción se purificó por cromatografía en columna de
gel de sílice NH (sistema acetato de etilo-metanol)
obteniendo el compuesto del epígrafe (45 mg) como cristales
amarillo claro.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 1,60-1,70 (4 H, m),
2,40-2,75 (6 H, m), 3,95-4,05 (1 H,
m), 4,20 (1 H, dd, J= 10, 6,0 Hz), 4,30 (1 H, dd, J= 10, 4 Hz),
5,02 (1 H, d, J= 4,4 Hz), 6,61 (1 H, d, J= 5,2),
7,10-7,17 (3 H, m), 7,35-7,50 (3 H,
m), 7,62 (1 H, s), 8,21-8,27 (1 H, m),
8,62-8,64 (1 H, m), 8,72-8,75 (2 H,
m), 9,09 (1 H, s ancho)
El material de partida se sintetizó por las dos
etapas siguientes.
Ejemplo de producción
492-1
Después de añadir dimetilformamida (6 ml),
epibromhidrina (1,3 ml) y carbonato potásico (380 mg) a
4-(4-amino-3-fluorofenoxi)-6-ciano-7-hidroxiquinolina
(400 mg), la mezcla se agitó durante la noche a temperatura
ambiente. Se añadió agua a la solución de reacción, se realizó la
extracción con acetato de etilo y luego la fase orgánica se lavó con
agua y salmuera saturada en este orden y se secó sobre sulfato
sódico anhidro y el disolvente se eliminó por destilación a presión
reducida obteniendo el compuesto del epígrafe (400 mg).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 2,79-2,93 (2 H, m),
3,42-3,49 (1 H, m), 4,15 (1 H, dd, J= 12, 7,2 Hz),
4,69 (1 H, dd, J= 12, 2,4 Hz), 5,25 (2 H, s ancho), 6,53 (1 H, d, J=
5,2), 6,83-6,89 (2 H, m), 7,07-7,15
(1 H, m), 7,61 (1 H, s), 8,69-8,74 (2 H, m)
Ejemplo de producción
492-2
Después de añadir dimetilformamida (2 ml) e
isocianato de 4-fluorofenilo (0,15 ml) a
4-(4-amino-3-fluorofenoxi)-7-oxiranilmetoxi-quinolin-6-carbonitrilo
(400 mg), la mezcla se agitó durante la noche a temperatura
ambiente. Se añadió agua a la solución de reacción y se filtraron
los cristales precipitados obteniendo el compuesto del epígrafe (480
mg) como cristales amarillo claro.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 2,79-2,95 (2 H, m),
3,40-3,50 (1 H, m), 4,10-4,20 (1 H,
m), 4,65-4,76 (1 H, m) 6,62 (1 H, d, J= 6,0 Hz),
7,05-7,18 (3 H, m), 7,36-7,50 (3 H,
m), 7,62 (1 H, s), 8,20-8,28 (1 H, m),
8,60-8,68 (1 H, m), 8,73-8,80 (2 H,
m), 9,10 (1 H, s ancho)
Ejemplo
493
Después de añadir tetrahidrofurano (1 ml) y
dietilamina (0,1 ml) a
N-[4-(6-ciano-7-oxiranilmetoxiquinolin-4-iloxi)-2-fluorofenil]-N'-(4-fluorofenil)urea
(100 mg), la mezcla se calentó a 50ºC durante 30 minutos. La
solución de reacción se purificó por cromatografía en columna de
gel de sílice NH (sistema acetato de etilo-metanol)
obteniendo el compuesto del epígrafe (32 mg) como cristales
amarillo claro.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 0,958 (6 H, t, J= 7 Hz), 2,40-2,68
(6 H, m), 3,91-3,99 (1 H, m), 4,20 (1 H, dd, J= 10,
5,2 Hz), 4,31 (1 H, dd, J= 10, 3,6 Hz), 4,91 (1 H, d, J= 4,4 Hz),
6,61 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,10-7,17 (3 H, m),
7,37-7,49 (3 H, m), 7,62 (1 H, s),
8,21-8,27 (1 H, m), 8,63 (1 H, s ancho),
8,72-8,75 (2 H, m), 9,10 (1 H, s ancho)
Ejemplo
494
Después de añadir tetrahidrofurano (1 ml) y
morfolina (0,1 ml) a
N-[4-(6-ciano-7-oxiranilmetoxiquinolin-4-iloxi)-2-fluorofenil]-N'-(4-fluorofenil)urea
(100 mg), la mezcla se calentó a 50ºC durante 30 minutos. La
solución de reacción se purificó por cromatografía en columna de
gel de sílice NH (sistema acetato de etilo-metanol)
obteniendo el compuesto del epígrafe (32 mg) como cristales
amarillo claro.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 2,38-2,58 (6 H, m),
3,53-3,59 (4 H, m), 4,03-4,09 (1 H,
m), 4,22 (1 H, dd, J= 10, 6,0 Hz), 4,31 (1 H, dd, J= 10, 4,0 Hz),
5,03 (1 H, d, J= 4,8), 6,61 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
7,10-7,17 (3 H, m), 7,36-7,49 (3 H,
m), 7,64 (1 H, s), 8,20-8,27 (1 H, m),
8,60-8,64 (1 H, m), 8,73-8,75 (2 H,
m), 9,10 (1 H, s ancho)
Ejemplo
495
Después de añadir tetrahidrofurano (1 ml) y
pirrolidina (0,1 ml) a
N-[4-(6-ciano-7-oxiranilmetoxi-quinolin-4-iloxi)-2-fluorofenil]-N'-(tiazol-2-il)urea
(120 mg), la mezcla se calentó a 50ºC durante 40 minutos. La
solución de reacción se purificó por cromatografía en columna de
gel de sílice NH (sistema acetato de etilo-metanol)
obteniendo el compuesto del epígrafe (70 mg) como cristales
amarillo claro.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 1,60-1,70 (4 H, m),
2,40-2,75 (6 H, m), 3,95-4,05 (1 H,
m), 4,20 (1 H, dd, J= 10, 6,0 Hz), 4,31 (1 H, dd, J= 10, 4 Hz),
5,02 (1 H, s ancho), 6,62 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,85 (1 H, s),
7,10-7,20 (2 H, m), 7,37-7,47 (2 H,
m), 7,62 (1 H, s), 8,20-8,26 (1 H, m),
8,71-8,76 (2 H, m), 9,05 (1 H, s ancho)
El material de partida se sintetizó del modo
siguiente.
Ejemplo de producción
495-1
Después de añadir dimetilsulfóxido (1 ml) y
N-(2-tiazolil)carbamato de fenilo (94 mg) a
4-(4-amino-3-fluorofenoxi)-7-oxiranilmetoxiquinolin-6-carbonitrilo
(100 mg), la mezcla se calentó a 80ºC durante 90 minutos. Se añadió
agua y se separaron por filtración los cristales precipitados
obteniendo el compuesto del epígrafe (16 mg) como cristales amarillo
claro.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 2,78-2,94 (2 H, m),
3,41-3,49 (1 H, m), 4,17 (1 H, dd, J= 12, 6,4 Hz),
4,71 (1 H, dd, J= 12, 2,0), 6,64 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
7,08-7,20 (3 H,m), 7,36-7,48 (2 H,
m), 7,65 (1 H, s), 8,20-8,27 (1 H, m),
8,73-8,79 (2 H, m), 9,07 (1 H, s ancho)
Ejemplo
496
Después de añadir tetrahidrofurano (1,5 ml) y
piperidina (0,08 ml) a
N-[4-(6-ciano-7-oxiranilmetoxiquinolin-4-iloxi)-2-fluorofenil]-N'-(4-fluorofenil)urea
(78 mg), la mezcla se calentó a 50ºC durante 30 minutos. La
solución de reacción se purificó por cromatografía en columna de
gel de sílice NH (sistema acetato de etilo-metanol)
obteniendo el compuesto del epígrafe (32 mg) como cristales
amarillo claro.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 1,30-1,55 (6 H, m),
2,35-2,55 (6 H, m), 4,00-4,08 (1 H,
m), 4,20 (1 H, dd, J= 10, 6,0 Hz), 4,30 (1 H, dd, J= 10, 4,0 Hz),
4,94 (1 H, d, J= 4,8 Hz), 6,61 (1 H, d, J= 5,6 Hz),
7,10-7,17 (3 H, m), 7,36-7,50 (3 H,
m), 7,63 (1 H, m), 8,20-8,23 (1 H, m),
8,62-8,64 (1 H, m), 8,72-8,75 (2 H,
m), 9,10 (1 H, m)
Ejemplo
497
El compuesto del epígrafe (115 mg) se obtuvo
como cristales amarillo claro a partir de
N-(4-{6-ciano-7-[(2R)-oxiran-2-il]metoxiquinolin-4-iloxi}-2-fluorofenil)-N'-(4-fluorofenil)urea
(345 mg), por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 496.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) d
(ppm): 1,30-1,55 (6 H, m), 2,35-2,55
(6 H, m), 4,00-4,08 (1 H, m), 4,20 (1 H, dd, J= 10,
6,0 Hz), 4,30 (1 H, dd, J= 10, 4,0 Hz), 4,94 (1 H, d, J= 4,8 Hz),
6,61 (1 H, d, J= 5,6 Hz), 7,10-7,17 (3 H, m),
7,36-7,50 (3 H, m), 7,63 (1 H, m),
8,20-8,23 (1 H, m), 8,62-8,64 (1 H,
m), 8,72-8,75 (2 H, m), 9,10 (1 H, m)
El material de partida se sintetizó por las dos
etapas siguientes.
Ejemplo de producción
497-1
Después de añadir dimetilformamida (8 ml), éster
(2R)-glicidílico del ácido
p-toluensulfónico (100,0 mg) y carbonato potásico
(940 mg) a
4-(4-amino-3-fluorofenoxi)-6-ciano-7-hidroxiquinolina
(1000 mg), la mezcla se calentó a 50ºC durante 4 horas. Se añadió
agua a la solución de reacción, se realizó la extracción con
acetato de etilo y luego la fase orgánica se lavó con agua y
salmuera saturada en este orden y se secó sobre sulfato sódico
anhidro y el disolvente se eliminó por destilación a presión
reducida. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía
en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo) obteniendo el
compuesto del epígrafe (659 mg) como cristales amarillo
claro.
claro.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 2,79-2,93 (2 H, m),
3,42-3,49 (1 H, m), 4,15 (1 H, dd, J= 12, 7,2 Hz),
4,69 (1 H, dd, J= 12, 2,4 Hz), 5,25 (2 H, s ancho), 6,53 (1 H, d,
J= 5,2 Hz), 6,83-6,89 (2 H, m),
7,07-7,15 (1 H, m), 7,61 (1 H, s),
8,69-8,74 (2 H, m)
Ejemplo de producción
497-2
El compuesto del epígrafe (200 mg) se obtuvo a
partir de
4-(4-amino-3-fluorofenoxi)-7-[(2R)-oxiran-2-il]metoxiquinolin-6-carbonitrilo
(150 mg), por el procedimiento descrito en el Ejemplo de producción
492-1.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 2,79-2,95 (2 H, m),
3,40-3,50 (1 H, m), 4,10-4,20 (1 H,
m), 4,65-4,76 (1 H, m) 6,62 (1 H, d, J= 6,0 Hz),
7,05-7,18 (3 H, m), 7,36-7,50 (3 H,
m), 7,62 (1 H, s), 8,20-8,28 (1 H, m),
8,60-8,68 (1 H, m), 8,73-8,80 (2 H,
m), 9,10 (1 H, s ancho)
Ejemplo
498
El compuesto del epígrafe (120 mg) se obtuvo
como cristales amarillo claro a partir de
N-(4-{6-ciano-7-[(2R)-oxiran-2-il]metoxiquinolin-4-iloxi}-2-fluorofenil)-N'-(4-fluorofenil)urea
(200 mg), por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 493.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 0,96 (6 H, t, J= 7 Hz), 2,40-2,68 (6
H, m), 3,91-3,99 (1 H, m), 4,20 (1 H, dd, J= 10,
5,2 Hz), 4,31 (1 H, dd, J= 10, 3,6 Hz), 4,91 (1 H, d, J= 4,4 Hz),
6,61 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,10-7,17 (3 H, m),
7,37-7,49 (3 H, m), 7,62 (1 H, s),
8,21-8,27 (1 H, m), 8,63 (1 H, s ancho),
8,72-8,75 (2 H, m), 9,10 (1 H, s ancho)
Ejemplo
499
Después de añadir tetrahidrofurano (0,5 ml) y
una solución de dimetilamina-tetrahidrofurano 2 N
(Aldrich, 0,2 ml) a
N-(4-{6-ciano-7-[(2R)-oxiran-2-il]metoxiquinolin-4-iloxi}-2-fluorofenil)-N'-(4-fluorofenil)urea
(40 mg), la mezcla se agitó durante la noche a temperatura
ambiente. La solución de reacción se purificó por cromatografía en
columna de gel de sílice NH (sistema acetato de
etilo-metanol) obteniendo el compuesto del epígrafe
(45 mg) como cristales amarillo claro.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 2,20 (6 H, m), 2,30-2,58 (2 H, m),
3,95-4,95 (1 H, m), 4,19 (1 H, dd, J= 10, 5,6 Hz),
4,29 (1 H, dd, J= 10, 4,0 Hz), 4,99 (1 H, d, J= 4,4 Hz), 6,61 (1 H,
d, J= 5,6 Hz), 7,10-7,17 (3 H, m),
7,37-7,50 (3 H, m), 7,62 (1 H, s),
8,20-8,30 (1 H, m), 8,64 (1 H, s ancho),
8,70-8,76 (2 H, m), 9,11 (1 H, s ancho)
Ejemplo
500
Después de añadir tetrahidrofurano (4 ml) y
dietilamina (0,2 ml) a
N-(4-{6-ciano-7-[(2R)-oxiran-2-il]metoxiquinolin-4-iloxi}-2-fluorofenil)-N'-(tiazol-2-il)urea
(200 mg), la mezcla se agitó a 50ºC durante 2 horas. La solución de
reacción se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
NH (sistema acetato de etilo-metanol) obteniendo el
compuesto del epígrafe (60 mg) como cristales amarillo claro.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 0,96 (6 H, t, J= 7,0 Hz), 2,40-2,70
(6 H, m), 3,90-3,98 (1 H, m), 4,21 (1 H, dd, J= 10,
5,2 Hz), 4,31 (1 H, dd, J= 10, 3,2 Hz), 4,90-4,95 (1
H, m), 6,62 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,11-7,20 (2 H,
m), 7,36-7,47 (2 H, m), 7,62 (1 H, s),
8,20-8,27 (1 H, m), 8,72-8,76 (2 H,
m)
El material de partida se sintetizó del modo
siguiente.
Ejemplo de producción
500-1
El compuesto del epígrafe (370 mg) se obtuvo
como cristales amarillo claro a partir de
4-(4-amino-3-fluorofenoxi)-7-[(2R)-oxiran-2-il]metoxiquinolin-6-carbonitrilo
(300 mg), por el procedimiento descrito en el Ejemplo 495.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 2,78-2,94 (2 H, m),
3,41-3,49 (1 H, s), 4,17 (1 H, dd, J= 12, 6,4 Hz),
4,71 (1 H, dd, J= 12, 2,0 Hz), 6,64 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
7,08-7,20 (2 H, m), 7,36-7,48 (2 H,
m), 7,65 (1 H, s), 8,20-8,27 (1 H, m),
8,73-8,79 (2 H, m), 9,07 (1 H, s ancho)
\newpage
Ejemplo
501
Después de disolver éster
terc-butílico del ácido
4-(6-ciano-4-{3-fluoro-4-[3-(4-fluorofenil)ureido]fenoxi}quinolin-7-iloximetil)piperidina-1-carboxílico
(395 mg) en ácido trifluoracético (2 ml), la solución se agitó
durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se añadió agua (20 ml),
la mezcla se neutralizó con bicarbonato sódico y se separaron por
filtración los cristales precipitados obteniendo el compuesto del
epígrafe (260 mg).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 1,15-1,30 (2 H, m),
1,69-1,76 (2 H, m), 1,85-2,00 (1 H,
m), 2,44-2,70 (2 H, m), 2,90-2,99
(2 H, m), 4,09-4,25 (3 H, m), 6,61 (1 H, d, J= 5,2
Hz), 7,05-7,14 (3 H, m), 7,34-7,40
(1 H, m), 7,48-7,55 (2 H, m), 7,59 (1 H, s),
8,10-8,17 (1 H, m), 8,70-8,76 (2 H,
m)
El material de partida se sintetizó por las tres
etapas siguientes.
Ejemplo de producción
501-1
Después de añadir dimetilformamida (4 ml),
4-(bromometil)-1-piperidincarboxilato
de terc-butilo (708 mg) y carbonato potásico (467
mg) a
4-(4-amino-3-fluorofenoxi)-6-ciano-7-hidroxiquinolina
(500 mg), la mezcla se calentó a 50ºC durante 4 horas. Se añadió
agua a la solución de reacción, se realizó la extracción con acetato
de etilo y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada en
este orden y luego se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el
disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El
producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo)
obteniendo el compuesto del epígrafe (398 mg).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 1,16-1,31 (2 H, m), 1,39 (9 H, s),
1,72-1,82 (2 H, m), 2,00-2,08 (1 H,
m), 2,65-2,83 (2 H, m), 3,93-4,03 (2
H, m), 4,11-4,18 (2 H, m), 5,20-5,26
(2 H, m), 6,50 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,82-6,85 (2 H,
m), 7,02-7,10 (1 H, m), 7,56 (1 H, s),
8,65-8,72 (2 H, m)
Ejemplo de producción
501-2
El compuesto del epígrafe (500 mg) se obtuvo
como cristales amarillo claro a partir de éster
terc-butílico del ácido
4-[4-(4-amino-3-fluorofenoxi)-6-cianoquinolin-7-iloximetil]piperidina-1-carboxílico
(619 mg) e isocianato de 4-fluorofenilo (0,22 ml),
por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 492.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 1,20-1,35 (2 H, m), 1,39 (9 H, s),
1,73-1,85 (2 H, m), 2,00-2,10 (1 H,
m), 2,63-2,86 (2 H, m), 3,92-4,06 (2
H, m), 4,13-4,20 (2 H, m), 6,61 (1 H, d, J= 5,6 Hz),
7,10-7,16 (3 H, m) 7,36-7,50 (3 H,
m), 7,60 (1 H, s), 8,20-8,28 (1 H, m),
8,68-8,76 (2 H, m), 9,27 (1 H, s ancho)
Ejemplo
502
Después de disolver
N-(2-fluoro-4-{[6-ciano-7-(4-piperidinometoxi)-4-quinolil]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)urea
(180 mg) en tetrahidrofurano (10 ml)-metanol (10
ml), se añadieron formaldehído acuoso al 37% (0,5 ml), ácido
acético (0,04 ml) y cianoborohidruro sódico (43 mg) a temperatura
ambiente y la mezcla se agitó durante 1 hora. La solución de
reacción se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato sódico
acuoso saturado y la fase orgánica se lavó con salmuera saturada y
se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó por
destilación, y después de suspender en acetato de etilo y diluir con
hexano, los cristales se separaron por filtración y se secaron por
soplado obteniendo el compuesto del epígrafe (130 mg) como cristales
blancos.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 1,13-1,47 (2 H, m),
1,73-1,92 (5 H, m), 2,15 (3 H, s),
2,77-2,85 (2 H, m), 4,13-4,16 (2 H,
m), 6,61 (1 H, d, J= 5,6 Hz), 7,10-7,16 (3 H, m),
7,36-7,49 (3 H, m), 7,59 (1 H, s),
8,20-8,26 (1 H, m), 8,62-8,68 (1 H,
m), 8,72-8,76 (2 H, m), 9,08-9,15 (1
H, m)
Ejemplo
503
El compuesto del epígrafe (240 mg) se obtuvo a
partir de éster terc-butílico del ácido
4-{6-ciano-4-[3-fluoro-4-(3-(tiazol-2-il)ureido)fenoxi]quinolin-7-iloximetil}piperidin-1-carboxílico
(370 mg), por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 501.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 1,45-1,56 (2 H, m),
1,92-2,00 (2 H, m), 2,13-2,23 (1 H,
m), 2,45-2,50 (2 H, m), 2,85-2,98
(2 H, m), 4,18-4,23 (2 H, m), 6,64 (1 H, d, J= 5,2
Hz), 7,14-7,19 (2 H, m), 7,37-7,47
(2 H, m), 7,65 (1 H, s), 8,21-8,28 (1 H, m),
8,74-8,79 (2 H, m), 9,06 (1 H, s ancho)
El material de partida se sintetizó del modo
siguiente.
Ejemplo de producción
503-1
Este se sintetizó a partir de éster
terc-butílico del ácido
4-[4-(4-amino-3-fluorofenoxi)-6-cianoquinolin-7-iloximetil]piperidina-1-carboxílico
por el procedimiento descrito para la síntesis del intermedio en el
Ejemplo 495.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 1,18-1,32 (2 H, m), 1,39 (9 H, s),
1,73-1,83 (2 H, m), 2,00-2,10 (1 H,
m), 2,63-2,86 (2 H, m), 3,95-4,05 (2
H, m), 4,13-4,20 (2 H, m), 6,62 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
7,10-7,20 (2 H, m), 7,36-7,47 (2 H,
m), 7,61 (1 H, s), 8,20-8,27 (1 H, m),
8,72-8,77 (2 H, m)
Ejemplo
504
El compuesto del epígrafe se obtuvo a partir de
N-{4-[6-ciano-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinolin-4-iloxi]-2-fluoro-
fenil}-N'-(2-tiazolil)urea, por el procedimiento descrito en el Ejemplo 502.
fenil}-N'-(2-tiazolil)urea, por el procedimiento descrito en el Ejemplo 502.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 1,30-1,46 (2 H, m),
1,70-1,93 (5 H, m), 2,15 (3 H, s),
2,77-2,85 (2 H, m), 4,13-4,17 (2 H,
m), 6,62 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,12-7,19 (2 H, m),
7,37-7,47 (2 H, m), 7,60 (1 H, s),
8,20-8,30 (1 H, m), 8,73-8,76 (2 H,
m)
Ejemplo
505
El compuesto del epígrafe se obtuvo a partir de
4-(4-amino-3-fluorofenoxi)-7-(1-metilpiperidin-3-ilmetoxi)quinolin-6-carbonitrilo
por el procedimiento descrito para la síntesis del intermedio en el
Ejemplo 495.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 1,10-1,20 (1 H, m),
1,43-1,96 (5 H, m), 2,05-2,15 (1 H,
m), 2,16 (3 H, s), 2,61-2,67 (1 H, m),
2,80-2,87 (1 H, m), 4,15-4,19 (2 H,
m), 6,62 (1 H, d, J= 5,6 Hz), 7,12-7,20 (2 H, m),
7,37-7,47 (2 H, m), 7,60 (1 H, s),
8,20-8,26 (1 H, m), 8,72-8,77 (2 H,
m)
El material de partida se sintetizó del modo
siguiente.
Ejemplo de producción
505-1
Después de añadir dimetilformamida (4 ml),
clorhidrato de
3-clorometil-1-metilpiperidina
(621 mg) y carbonato potásico (840 mg) a
4-(4-amino-3-fluorofenoxi)-6-ciano-7-hidroxiquinolina
(400 mg), la mezcla se agitó a 20ºC durante 3 horas. Se añadió agua
a la solución de reacción, se realizó la extracción con acetato de
etilo, la fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada en
este orden y se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente
se eliminó por destilación a presión reducida. El producto bruto
obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
NH (acetato de etilo) obteniendo el compuesto del epígrafe (60
mg).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
1,10-1,20 (1 H, m), 1,45-1,95 (5 H,
m), 2,03-2,14 (1 H, m), 2,14 (3 H, s),
2,56-2,68 (1 H, m), 2,78-2,88 (1 H,
m), 4,12-4,18 (2 H, m), 5,23-5,28 (2
H, m), 6,51 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,83-6,89 (2 H,
m), 7,03-7,10 (1 H, m), 7,56 (1 H, s),
8,65-8,72 (2 H, m)
Ejemplo
513
Después de disolver
6-metoxicarbonil-7-metoxi-4-(indol-5-iloxi)quinolina
(400 mg) en tetrahidrofurano (5 ml), se añadió una solución acuosa
1,5 N de hidróxido de litio (2,5 ml) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se
ajustó a pH 4 con ácido clorhídrico acuoso 1 N y se separaron por
filtración los cristales precipitados y se lavaron con acetato de
etilo obteniendo el compuesto del epígrafe (280 mg).
\newpage
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm) 3,94 (3 H, s), 6,37 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
6,43-6,47 (1 H, m), 6,95-7,01 (1 H,
m), 7,40-7,55 (4 H, m), 8,55-8,61 (2
H, m), 11,3 (1 H, s ancho)
El intermedio se sintetizó del siguiente
modo.
Ejemplo de producción
513-1
Después de mezclar
4-cloro-7-metoxiquinolin-6-carboxilato
de metilo (documento WO0050405, Página 34, 8,5 g, 33,77 mmol),
5-hidroxiindol (7 g), diisopropiletilamina (8,9 ml)
y N-metilpirrolidona (8,9 ml), la mezcla se calentó
y agitó a 130ºC durante 5 horas y luego a 150ºC durante 8 horas.
Después de enfriar, la solución se adsorbió sobre gel de sílice y
se purificó con una columna de gel de sílice (sistema
hexano-acetato de etilo). Se añadieron etanol, éter
dietílico y hexano al aceite amarillo obtenido y cristales
precipitaron en reposo. Estos se separaron por filtración, se
lavaron con éter dietílico y hexano y se secaron por succión
obteniendo cristales amarillo claro (3,506 g, 10,06 mmol,
29,80%).
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,86 (3 H,s), 3,97 (3
H,s), 6,38 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,46 (1 H, s), 6,98 (1 H, d, J= 8,8
Hz), 7,44-7,52 (4 H,m), 8,60-8,65 (2
H, m), 11,29 (1 H, s)
Ejemplo
514
Después de disolver
6-carboxi-7-metoxi-4-(indol-5-iloxi)quinolina
(100 mg) en dimetilformamida (4,0 ml), se añadieron metoxietilamina
(0,04 ml), trietilamina (0,08 ml) y hexafluorfosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
(198 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5
horas. Se añadió agua a la solución de reacción, se realizó la
extracción con acetato de etilo y luego la fase orgánica se lavó con
agua y salmuera saturada en este orden y se secó sobre sulfato
sódico anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a presión
reducida. Se usó acetato de etilo para recristalizar obteniendo el
compuesto del epígrafe (86 mg).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm) 3,29 (3 H, s), 3,46-3,49 (4 H, m),
4,02 (3 H, s), 6,37 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,45-6,47
(1 H, m), 6,95-7,00 (1 H, m),
7,41-7,54 (4 H, m), 8,42-8,45 (1 H,
m), 8,59 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,68 (1 H, s), 11,3 (1 H, s
ancho).
Ejemplo
515
Después de añadir hidruro sódico al 60% (10 mg)
a dimetilformamida (1 ml), la mezcla se agitó a temperatura
ambiente, se añadió
6-(2-metoxietilcarbamoil)-7-metoxi-4-(indol-5-iloxi)quinolina
(10 mg) y la mezcla se agitó durante otros 15 minutos. Se añadió
entonces éster fenílico del ácido etil carbámico (43 mg) y la mezcla
se agitó durante 1 hora. Se añadió agua a la solución de reacción,
se realizó la extracción con acetato de etilo, y luego la fase
orgánica se lavó con agua y salmuera saturada en este orden y se
secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se eliminó por
destilación a presión reducida. Se usó acetato de etilo para
recristalizar obteniendo el compuesto del epígrafe (27 mg).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm) 1,18 (3 H, t, J= 7,2 Hz), 3,27-3,29
(5 H, m), 3,47-3,49 (4 H, m), 4,02 (3 H, s), 6,42
(1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,70 (1 H, d, J= 3,6 Hz),
7,15-7,20 (1 H, m), 7,50-7,52 (2 H,
m), 7,93 (1 H, d, J= 3,6 Hz), 8,20-8,50 (3 H, m),
8,61 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,67 (1 H, s)
Ejemplo
516
El compuesto del epígrafe se obtuvo a partir de
6-(2-metoxietilcarbamoil)-7-metoxi-4-(indol-5-iloxi)quinolina
usando éster fenílico del ácido
2-fluoroetilcarbámico, por el mismo procedimiento
que en el Ejemplo 515.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm) 3,24 (3 H, s), 3,45-3,67 (6 H, m),
4,02 (3 H, s), 4,50-4,68 (2 H, m), 6,43 (1 H, d, J=
5,2 Hz), 6,72 (1 H, d, J= 3,6 Hz), 7,16-7,21 (1 H,
m), 7,50-7,54 (2 H, m), 7,98 (1 H, d, J= 3,6 Hz),
8,35 (1 H, d, J= 9,2 Hz), 8,42-8,53 (2 H, m), 8,61
(1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,76 (1 H, s)
Ejemplo
517
El compuesto del epígrafe se obtuvo a partir de
6-carboxi-7-metoxi-4-(indol-5-iloxi)quinolina
usando clorhidrato de 2-fluoroetilamina, por el
mismo procedimiento que en el Ejemplo 514.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm) 3,53-3,71 (2 H, m), 4,02 (3 H, s),
4,48-4,63 (2 H, m), 6,37 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
6,45-6,47 (1 H, m), 6,95-7,00 (1 H,
m), 7,42-7,46 (2 H, m), 7,48-7,53 (2
H, m), 8,57-8,63 (2 H, m), 8,66 (1 H, s), 11,6 (1
H, s ancho)
Ejemplo
518
El compuesto del epígrafe se obtuvo a partir de
6-(2-fluoroetilcarbamoil)-7-metoxi-4-(indol-5-iloxi)quinolina,
por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 515.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm) 1,18 (3 H, t, J= 7,2 Hz), 3,27-3,32
(2 H, m), 3,56-3,68 (2 H, m), 4,02 (3 H, s),
4,47-4,65 (2 H, m), 6,42 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,70
(1 H, d, J= 4,0 Hz), 7,15-7,20 (1 H, m)
7,50-7,52 (2 H, m), 7,93 (1 H, d, J= 4,0 Hz),
8,22-8,27 (1 H, m), 8,34 (1 H, d, J= 8,9 Hz),
8,57-8,66 (3 H, m).
Ejemplo
519
El compuesto del epígrafe se obtuvo a partir de
6-carboxi-7-metoxi-4-(indol-5-iloxi)quinolina
usando clorhidrato de metilhidroxilamina, por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 514.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm) 3,73 (3 H, s), 3,98 (3 H, s), 6,38 (1 H, d, J= 5,2
Hz), 6,44-6,48 (1 H, m), 6,95-7,00
(1 H, m), 7,40-7,54 (4 H, m), 8,49 (1 H, s), 8,59 (1
H, d, J= 5,2 Hz), 11,29 (1 H, s ancho), 11,45 (1 H, s ancho)
Ejemplo
520
El compuesto del epígrafe se obtuvo a partir de
6-metoxicarbamoil-7-metoxi-4-(indol-5-iloxi)quinolina,
por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 515.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm) 1,16 (3 H, t, J= 7,2 Hz), 3,27-3,30
(2 H, m), 3,73 (3 H, s), 3,98 (3 H, s), 6,43 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
6,70 (1 H, d, J= 3,2 Hz), 7,15-7,20 (1 H, m),
7,45-7,53 (2 H, m), 7,93 (1 H, d, J= 3,6 Hz),
8,21-8,26 (1 H, m), 8,35 (1 H, d, J= 8,8 Hz), 8,48
(1 H, s), 8,61 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 11,45 (1 H, s ancho)
Ejemplo
521
El compuesto del epígrafe se obtuvo a partir de
6-metoxicarbamoil-7-metoxi-4-(indol-5-iloxi)quinolina
usando éster fenílico del ácido ciclopropilcarbámico, por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 515.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm) 0,58-0,65 (2 H, m),
0,70-0,77 (2 H, m), 2,73-2,82 (1 H,
m), 3,73 (3 H, s), 3,98 (3 H, s), 6,42 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,68 (1
H, d, J= 3,6 Hz), 7,15-7,20 (1 H, m),
7,47-7,52 (2 H, m), 7,89 (1 H, d, J= 3,6 Hz),
8,28-8,36 (2 H, m), 8,48 (1 H, s), 8,61 (1 H, d, J=
5,2 Hz), 11,44 (1 H, s ancho)
Ejemplo
522
El compuesto del epígrafe se obtuvo a partir de
6-carboxi-7-metoxi-4-(indol-5-iloxi)quinolina
usando 2-aminopiridina, por el mismo procedimiento
que en el Ejemplo 514.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm) 4,08 (3 H, s), 6,39-6,48 (2 H, m),
6,97-7,02 (1 H, m), 7,15-7,20 (1 H,
m), 7,43-7,60 (4 H, m), 7,83-7,89
(1 H, m), 8,25-8,38 (2 H, m),
8,60-8,80 (2 H, m), 10,70 (1 H, s ancho), 11,30 (1
H, s ancho)
Ejemplo
523
El compuesto del epígrafe se obtuvo a partir de
6-(piridin-2-ilcarbamoil)-7-metoxi-4-(indol-5-iloxi)quinolina,
por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 515.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm) 1,18 (3 H, t, J= 7,6 Hz), 3,27-3,30
(2 H, m), 4,10 (3 H, s), 6,46 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,71 (1 H, d, J=
3,6 Hz), 7,15-7,21 (2 H, m), 7,53 (1 H, d, J= 2,8
Hz), 7,60 (1 H, s), 7,83-7,89 (1 H, m), 7,93 (1 H,
d, J= 3,6 Hz), 8,22-8,38 (4 H, m), 8,65 (1 H, d, J=
5,2 Hz), 8,76 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 10,70 (1 H, s ancho)
Ejemplo
524
El compuesto del epígrafe se obtuvo a partir de
6-metoxicarbonil-7-metoxi-4-(indol-5-iloxi)quinolina
usando éster fenílico del ácido
2-fluoroetilcarbámico, del mismo modo que en el
Ejemplo 515.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm) 3,50-3,68 (2 H, m), 3,84 (3 H, s),
3,97 (3 H, s), 4,48-4,70 (2 H, m), 6,42 (1 H, d, J=
5,6 Hz), 6,72 (1 H, d, J= 3,6 Hz), 7,17-7,22 (1 H,
m), 7,45-7,56 (2 H, m), 7,98 (1 H, d, J= 3,6 Hz),
8,35 (1 H, d, J= 9,2 Hz), 8,46-8,53 (1 H, m),
8,58-8,64 (2 H, m)
Ejemplo
525
El compuesto del epígrafe se obtuvo a partir de
6-metoxicarbonil-7-metoxi-4-[1-(2-fluoroetilcarbamoil)indol-5-iloxi]quinolina
usando éster fenílico del ácido 2-fenilcarbámico,
por el mismo procedimiento que en el Ejemplo
513.
513.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm) 3,50-3,70 (2 H, m), 3,94 (3 H, s),
4,48-4,70 (2 H, m), 6,42 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,72
(1 H, d, J= 3,6 Hz), 7,18-7,22 (1 H, m),
7,42-7,55 (2 H, m), 7,98 (1 H, d, J= 3,6 Hz), 8,35
(1 H, d, J= 9,2 Hz), 8,46-8,52 (1 H, m),
8,54-8,64 (2 H, m)
Ejemplo
526
El compuesto del epígrafe se obtuvo a partir de
6-carboxi-7-metoxi-4-[1-(2-fluoroetilcarbamoil)indol-5-iloxi]quinolina
usando clorhidrato de metilhidroxilamina, por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 514.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm) 3,53-3,66 (2 H, m), 3,73 (3 H, s),
3,98 (3 H, s), 4,50-4,68 (2 H, m), 6,43 (1 H, d, J=
5,2 Hz), 6,73 (1 H, d, J= 3,6 Hz), 7,15-7,21 (1 H,
m), 7,47-7,54 (2 H, m), 7,98 (1 H, d, J= 3,6 Hz),
8,35 (1 H, d, J= 8,4 Hz), 8,46-8,53 (2 H, m), 8,61
(1 H, d, J= 5,2 Hz), 11,5 (1 H, s ancho)
Ejemplo
527
El compuesto del epígrafe se obtuvo a partir de
6-carboxi-7-metoxi-4-[1-(2-fluoroetilcarbamoil)indol-5-iloxi]quinolina
usando clorhidrato de o-isobutilhidroxilamina, por
el mismo procedimiento que en el Ejemplo 514.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm) 0,93 (6 H, d), 1,90-2,00 (1 H, m),
3,52-3,67 (2 H, m), 3,70 (2 H, d, J= 6,8 Hz), 3,97
(3 H, s), 4,50-4,69 (2 H, m), 6,43 (1 H, d, J= 5,6
Hz), 6,73 (1 H, d, J= 4,0 Hz), 7,15-7,21 (1 H, m),
7,47-7,54 (2 H, m), 7,98 (1 H, d, J= 4,0 Hz), 8,35
(1 H, d, J= 9,2 Hz), 8,41 (1 H, s), 8,45-8,55 (1 H,
m), 8,61 (1 H, d, J= 5,6 Hz), 11,84 (1 H, s ancho)
Ejemplo
528
El compuesto del epígrafe se obtuvo a partir de
N-(4-{6-ciano-7-[(2R)-oxiran-2-il]metoxiquinolin-4-iloxi}-2-fluorofenil)-N'-(tiazol-2-il)urea,
por el procedimiento descrito en el Ejemplo 495.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm) 1,60-1,70 (4 H, m),
2,40-2,75 (6 H, m), 3,95-4,05 (1 H,
m), 4,20 (1 H, dd, J= 10, 6,0 Hz), 4,31 (1 H, dd, J= 10, 4 Hz),
5,02 (1 H, s ancho), 6,62 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
7,10-7,20 (2 H, m), 7,37-7,47 (2 H,
m), 7,62 (1 H, s), 8,20-8,26 (1 H, m),
8,71-8,76 (2 H, m), 9,05 (1 H, s ancho)
Ejemplo
529
El compuesto del epígrafe se obtuvo a partir de
N-(4-{6-ciano-7-[(2R)-oxiran-2-il]metoxiquinolin-4-iloxi}-2-fluorofenil)-N'-tiazol-2-il-urea,
por el procedimiento descrito en el Ejemplo 496.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm) 1,30-1,55 (6 H, m),
2,32-2,55 (6 H, m), 3,97-4,16 (1 H,
m), 4,20 (1 H, dd, J= 10, 6 Hz), 4,30 (1 H, dd, J= 10, 4,0 Hz),
4,44 (1 H, s ancho), 6,62 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
7,11-7,21 (2 H, m), 7,37-7,47 (2 H,
m), 7,64 (1 H, s), 8,20-8,27 (1 H, m),
8,72-8,76 (2 H, m)
Ejemplo
530
El compuesto del epígrafe se obtuvo a partir de
N-(2-fluoro-4-[(6-ciano-7-[(2R)-(oxiran-2-il)metoxi]-4-quinolil)oxi]fenil)-N'-ciclopropilurea,
por el procedimiento descrito en el Ejemplo 492.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm) 0,37-0,44 (2 H, m),
0,62-0,69 (2 H, m), 1,63-1,75 (4 H,
m), 2,45-2,60 (6 H, m), 2,65-2,77
(1 H, m), 3,98-4,08 (1 H, m), 4,22 (1 H, dd, J= 10,
5,2 Hz), 4,31 (1 H, dd, J= 10, 3,6 Hz), 5,04 (1 H, s ancho), 6,59
(1 H, d, J= 5,6 Hz), 6,82-6,85 (1 H, m),
7,08-7,13 (1 H, m), 7,32-7,38 (1 H,
m), 7,63 (1 H, s), 8,20-8,28 (2 H, m),
8,72-8,76 (2 H, m)
El material de partida se sintetizó por las dos
etapas siguientes.
Ejemplo de producción
530-1
Este se sintetizó a partir de
4-(4-amino-3-fluorofenoxi)-7-[(2R)-oxiran-2-il]metoxiquinolin-6-carbonitrilo,
por el procedimiento descrito en el Ejemplo de producción
141-1.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm)
2,90-3,01 (2 H, m), 3,44-3,55 (1 H,
m), 4,21-4,28 (1 H, m), 4,47-4,54 (1
H, m), 6,53 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,00-7,06 (2 H,
m), 7,19-7,30 (4 H, m), 7,40-7,46 (2
H, m), 7,48-7,53 (1 H, m), 8,27 (1 H, s ancho),
8,65-8,73 (2 H, m)
Ejemplo de producción
530-2
Se añadió ciclopropilamina (0,04 ml) a
dimetilsulfóxido (3 ml) y luego se disolvió en la misma éster
fenílico del ácido
[2-fluoro-4-([6-ciano-7-([(2R)-oxiran-2-il]metoxi)-4-quinolil]oxi)fenil]carbámico
(212 mg) y la solución se agitó durante 10 minutos. Se añadieron
agua y acetato de etilo a la solución de reacción y se separaron
por filtración los cristales precipitados obteniendo el compuesto
del epígrafe (150 mg).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm) 0,37-0,44 (2 H, m),
0,61-0,69 (2 H, m), 2,50-2,60 (1 H,
m), 2,78-2,79 (2 H, m), 3,45-3,50
(1 H, m), 4,20 (1 H, dd, J= 12, 6,0 Hz), 4,73 (1 H, dd, J= 12, 2,4
Hz), 6,59 (1 H, d, J= 5,6 Hz), 6,82-6,85 (1 H, m),
7,08-7,13 (1 H, m), 7,32-7,38 (1 H,
m), 7,63 (1 H, s), 8,20-8,28 (2 H, m),
8,72-8,78 (2 H, m)
Ejemplo
531
El compuesto del epígrafe se obtuvo a partir de
N-(2-fluoro-4-[(6-ciano-7-[(2R)-(oxiran-2-il)metoxi]-4-quinolil)oxi]fenil)-N'-ciclopropilurea,
por el procedimiento descrito en el Ejemplo 496.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm) 0,38-0,44 (2 H, m),
0,62-0,69 (2 H, m), 1,33-1,54 (6 H,
m), 2,30-2,70 (7 H, m), 4,00-4,09
(1 H, m), 4,21 (1 H, dd, J= 10,4, 5,6 Hz), 4,32 (1 H, dd, J= 10,4,
3,2 Hz), 4,95 (1 H, d, J= 4,4 Hz), 6,59 (1 H, d, J= 5,6 Hz),
6,83-6,85 (1 H, m), 7,08-7,13 (1 H,
m), 7,32-7,38 (1 H, m), 7,64 (1 H, s),
8,20-8,28 (2 H, m), 8,72-8,78 (2 H,
m)
Ejemplo
532
El compuesto del epígrafe se obtuvo a partir de
2-fluoro-4-([6-ciano-7-([3-(1-piperidino)propil]oxi)-4-quinolil]oxi)
fenilamina, por el procedimiento descrito en el Ejemplo 495.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm) 1,30-1,53 (6 H, m),
1,92-2,00 (2 H, m), 2,30-2,50 (6 H,
m), 4,28-4,35 (2 H, m), 6,62 (1 H, d, J= 5,6 Hz),
7,12-7,20 (2 H, m), 7,36-7,47 (2 H,
m), 7,60 (1 H, s), 8,20-8,28 (1 H, m),
8,72-8,77
(2 H, m).
(2 H, m).
El material de partida se sintetizó del modo
siguiente.
\newpage
Ejemplo de producción
532-1
Después de añadir dimetilformamida (4 ml),
clorhidrato de 1-(3-cloropropilpiperidina) (268 mg)
y carbonato potásico (374 mg) a
4-(4-amino-3-fluorofenoxi)-6-ciano-7-hidroxiquinolina
(200 mg), la mezcla se calentó a 60ºC durante 8 horas. Se añadió
agua a la solución de reacción, se realizó la extracción con acetato
de etilo y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada en
este orden y luego se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el
disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El
producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice (acetato de etilo) obteniendo el compuesto del
epígrafe (80 mg) como cristales amarillo claro.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm)
1,38-1,64 (6 H, m), 2,07-2,18 (2 H,
m), 2,37-2,48 (6 H, m), 3,79 (2 H, s ancho),
4,24-4,34 (2 H, m), 6,47 (1 H, d, J= 5,6 Hz),
6,77-6,92 (3 H, m), 7,46 (1 H, s),
8,63-8,67 (2 H, m)
Ejemplo
533
El compuesto del epígrafe se obtuvo a partir de
2-fluoro-4-([6-ciano-7-([3-(1-pirrolidino)propil]oxi)-4-quinolil]oxi)
fenilamina, por el procedimiento descrito en el Ejemplo 495.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm) 1,65-1,72 (4 H, m),
1,94-2,02 (2 H, m), 2,40-2,50 (4 H,
m), 2,56-2,62 (2 H, m), 4,30-4,36
(2 H, m), 6,63 (1 H, d, J= 5,6 Hz), 7,13-7,20 (2 H,
m), 7,37-7,47 (2 H, m), 7,60 (1 H, s),
8,20-8,27 (1 H, m), 8,72-8,76 (2 H,
m)
El material de partida se sintetizó del modo
siguiente.
Ejemplo de producción
533-1
Después de añadir dimetilformamida (4 ml),
clorhidrato de 1-(3-cloropropilpirrolidina) (376 mg)
y carbonato potásico (553 mg) a
4-(4-amino-3-fluorofenoxi)-6-ciano-7-hidroxiquinolina
(300 mg), la mezcla se calentó a 60ºC durante 8 horas. Se añadió
agua a la solución de reacción, se realizó la extracción con acetato
de etilo y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada en
este orden y luego se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el
disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El
producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice (acetato de etilo) obteniendo el compuesto del
epígrafe (200 mg) como cristales amarillo
claro.
claro.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm) d (ppm) 1,62-1,72 (4 H, m),
1,93-2,03 (2 H, m), 2,40-2,49 (4 H,
m), 2,55-2,61 (2 H, m), 4,28-4,35
(2 H, m), 5,22-5,25 (2 H, m), 6,51 (1 H, d, J= 4,8
Hz), 6,82-6,90 (2 H, m), 7,06-7,12
(1 H, m) 7,56 (1 H, s), 8,68-8,72 (2 H, m)
Ejemplo
534
El compuesto del epígrafe (19,8 mg, 0,038 mmol,
34,5%) se obtuvo como cristales blancos a partir de
4-(3-amino-4-clorofenoxi)-6-ciano-7-(2-(1-pirrolidino)etoxi)quinolina
(44,5 mg, 0,109 mmol) e isocianato de fenilo, por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 11.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,69 (4 H, m), 2,59
(4 H, m), 2,91 (2 H, t, J= 5,6 Hz), 4,38 (2 H, t, J= 5,6 Hz), 6,66
(1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,97-7,01 (2 H, m),
7,24-7,28 (2 H, m), 7,41 (2 H, d, J= 7,2 Hz),
7,60-7,63 (2 H, m), 8,20 (1 H, m), 8,51 (1 H, s),
8,74-8,76 (2 H, m), 9,53 (1 H, d, J= 4,4 Hz).
Los materiales de partida se sintetizaron del
siguiente modo.
Ejemplo de producción
534-1
El compuesto del epígrafe (4,794 g, 11,10 mmol,
59,9%) se obtuvo como cristales marrón claro a partir de
7-(benciloxi)-4-cloro-6-cianoquinolina
(5,462 g, 18,53 mmol) y
4-cloro-3-nitrofenol,
por el mismo procedimiento que en el Ejemplo de producción 11.
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 5,74 (2 H, s), 6,57 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
7,34-7,55 (6 H, m), 7,58 (1 H, s), 7,70 (1 H, d, J=
8,8 Hz), 7,76 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 8,64 (1 H, s), 8,76 (1 H, d, J=
5,2 Hz).
Ejemplo de producción
534-2
El compuesto del epígrafe (743 mg, 2,17 mmol,
93,9%) se obtuvo como cristales amarillo claro a partir de
7-(benciloxi)-4-(4-cloro-3-nitrofenoxi)-6-cianoquinolina
(1,00 g, 2,32 mmol), por el mismo procedimiento que en el Ejemplo
83.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 6,73 (1 H, d, J= 5,2
Hz), 7,45 (1 H, s), 7,69 (1 H, dd, J= 2,8, 8,8 Hz), 7,91 (1 H, d,
J= 8,8 Hz), 8,14 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 8,67 (1 H, s), 8,71 (1 H, d,
J= 5,2 Hz), 11,71 (1 H,
ancho).
ancho).
Ejemplo de producción
534-3
El compuesto del epígrafe (464 mg, 1,49 mmol,
68,5%) se obtuvo como cristales amarillo claro a partir de
4-(4-cloro-3-nitrofenoxi)-6-ciano-7-hidroxiquinolina
(743 mg, 2,17 mmol), por el mismo procedimiento que en el Ejemplo
de producción 6.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
5,62-5,65 (2 H, m), 6,43 (1 H, dd, J= 2,8, 8,8 Hz),
6,54 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,63 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,30 (1 H, d,
J= 8,8 Hz), 7,41 (1 H, s), 8,62 (1 H, s), 8,65 (1 H, d, J= 5,2
Hz).
Ejemplo de producción
534-4
El compuesto del epígrafe (143 mg, 0,350 mmol,
54,5%) se obtuvo como cristales blancos a partir de
4-(3-amino-4-clorofenoxi)-6-ciano-7-hidroxiquinolina
(200 mg, 0,642 mmol) y clorhidrato de
1-(2-cloroetil)pirrolidina, por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 7.
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 1,84 (4 H, m), 2,74 (4 H, m), 3,08 (2 H, t, J= 5,6 Hz),
4,20-4,24 (2 H, m), 4,37 (2 H, t, J= 5,6 Hz), 6,50
(1 H, dd, J= 2,8, 8,8 Hz), 6,54 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,59 (1 H, d,
J= 2,8 Hz), 7,33 (1 H, d, J= 8,8 Hz), 7,46 (1 H, s), 8,64 (1 H, s),
8,68 (1 H, d, J= 5,2 Hz).
Ejemplo
535
El compuesto del epígrafe (5,7 mg, 0,011 mmol,
9,35%) se obtuvo como cristales blancos a partir de
4-(3-amino-4-clorofenoxi)-6-ciano-7-(2-(1-pirrolidino)etoxi)quinolina
(46,6 mg, 0,114 mmol) y
N-(1,3-tiazol-2-il)carbamato
de fenilo, por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 131.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,69 (4 H, m), 2,61
(4 H, m), 2,93 (2 H, m), 4,39 (2 H, m), 6,65 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
7,06 (1 H, dd, J= 2,8, 8,8 Hz), 7,13-7,14 (2 H, m),
7,38-7,40 (2 H, m), 7,63 (1 H, s), 7,66 (1 H, d, J=
8,8 Hz), 8,19 (1 H, d, J= 3,2 Hz), 8,75 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,77 (1
H, s).
Ejemplo
536
Después de disolver
4-(3-amino-4-clorofenoxi)-6-ciano-7-(2-(1-pirrolidino)
etoxi)quinolina (47,9 mg, 0,117
mmol) en dimetilformamida (1 ml) en una atmósfera de nitrógeno, se añadieron gota a gota a temperatura ambiente piridina (0,019 ml, 0,234 mmol) y cloroformiato de fenilo (0,030 ml, 0,234 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadió gota a gota ciclopropilamina (0,1 ml) y la mezcla se agitó de nuevo durante la noche. La solución de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua, se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de eliminar el disolvente por destilación, los cristales precipitados en acetato de etilo se filtraron y se secaron por soplado obteniendo el compuesto del epígrafe (12,6 mg, 0,026 mmol, 21,9%) como cristales marrón
claro.
mmol) en dimetilformamida (1 ml) en una atmósfera de nitrógeno, se añadieron gota a gota a temperatura ambiente piridina (0,019 ml, 0,234 mmol) y cloroformiato de fenilo (0,030 ml, 0,234 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadió gota a gota ciclopropilamina (0,1 ml) y la mezcla se agitó de nuevo durante la noche. La solución de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua, se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de eliminar el disolvente por destilación, los cristales precipitados en acetato de etilo se filtraron y se secaron por soplado obteniendo el compuesto del epígrafe (12,6 mg, 0,026 mmol, 21,9%) como cristales marrón
claro.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,39 (2 H, m), 0,63
(2 H, m), 1,70 (4 H, m), 2,49-2,53 (1 H, m), 2,60
(4 H, m), 2,91 (2 H, m), 4,40 (2 H, m), 6,64 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
6,93 (1 H, dd, J= 2,8, 8,8 Hz), 7,33 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,57 (1
H, d, J= 8,8 Hz), 7,64 (1 H, s), 8,09 (1 H, s), 8,19 (1 H, d, J= 2,8
Hz), 8,75-8,77 (2 H, m).
\newpage
Ejemplo
537
El compuesto del epígrafe (20,7 mg, 0,040 mmol,
20,7%) se obtuvo como un polvo blanco a partir de
N-(2-cloro-5-((6-ciano-7-((2R)-2-hidroxi-3-(1-pirrolidino)propoxi-4-quinolil)oxi)fenil)carbamato)
de fenilo (107 mg, 0,191 mmol) y ciclopropilamina, por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 11.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,40 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 1,69 (4 H, m), 2,49-2,68 (6 H, m), 2,72
(1 H, m), 4,03 (1 H, m), 4,23 (1 H, dd, J= 5,6, 10,4 Hz), 4,33 (1 H,
dd, J= 4,4, 10,4 Hz), 5,03 (1 H, m), 6,64 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,94
(1 H, dd, J= 2,8, 8,4 Hz), 7,33 (1 H, m), 7,56-7,93
(2 H, m), 8,10 (1 H, s), 8,20 (1 H, d, J= 2,8 Hz),
8,71-8,77 (2 H, m).
Los materiales de partida se sintetizaron del
siguiente modo.
Ejemplo de producción
537-1
El compuesto del epígrafe (201 mg, 0,547 mmol,
64,6%) se obtuvo como cristales amarillo claro a partir de
4-(3-amino-4-clorofenoxi)-6-ciano-7-hidroxiquinolina
(264 mg, 0,847 mmol) y
4-metil-1-bencenosulfonato
de (2R)oxiran-2-ilmetilo,
por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 7.
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 2,93 (1 H, dd, J= 2,4, 4,8 Hz), 2,98 (1 H, dd, J= 4,0, 4,8
Hz), 3,50 (1 H, m), 4,21-4,24 (3 H, m), 4,50 (1 H,
dd, J= 3,2, 11,2 Hz), 6,50 (1 H, dd, J= 2,8, 8,8 Hz), 6,56 (1 H, d,
J= 5,2 Hz), 6,59 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,33 (1 H, d, J= 8,8 Hz), 7,48
(1 H, s), 8,67 (1 H, s), 8,69 (1 H, d, J= 5,2 Hz).
Ejemplo de producción
537-2
Después de disolver
4-(3-amino-4-clorofenoxi)-6-ciano-7-((2R)oxiran-2-il)metoxiquinolina)
(201 mg, 0,547
mmol) en tetrahidrofurano (5,0 ml) en una atmósfera de nitrógeno, se añadió pirrolidina (0,456 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente - acetato de etilo), la fracción que contenía la sustancia deseada se concentró, se suspendió en acetato de etilo y se diluyó con hexano y los cristales se separaron por filtración y se secaron por soplado obteniendo el compuesto del epígrafe (235 mg, 0,535 mmol, 98,0%) como cristales amarillo claro.
mmol) en tetrahidrofurano (5,0 ml) en una atmósfera de nitrógeno, se añadió pirrolidina (0,456 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente - acetato de etilo), la fracción que contenía la sustancia deseada se concentró, se suspendió en acetato de etilo y se diluyó con hexano y los cristales se separaron por filtración y se secaron por soplado obteniendo el compuesto del epígrafe (235 mg, 0,535 mmol, 98,0%) como cristales amarillo claro.
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 1,82 (4 H, m), 2,59 (2 H, m), 2,65 (1 H, dd, J= 4,0, 12,0
Hz), 2,74 (2 H, m), 2,94 (1 H, dd, J= 5,2, 12,0 Hz),
4,19-4,27 (5 H, m), 6,50 (1 H, dd, J= 2,8, 8,8 Hz),
6,55 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,59 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,33 (1 H, d,
J= 8,8 Hz), 7,50 (1 H, s), 8,65 (1 H, s), 8,68 (1 H, d, J= 5,2
Hz).
Ejemplo de producción
537-3
El compuesto del epígrafe (107 mg, 0,191 mmol,
35,7%) se obtuvo como cristales blancos a partir de
4-(3-amino-4-clorofenoxi)-6-ciano-7-(((2R)-2-hidroxi-3-(1-pirrolidino)propil)oxi)quinolina
(235 mg, 0,535 mmol), por el mismo procedimiento que en el Ejemplo
de producción 17.
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 2,20 (4 H, m), 3,39-3,48 (5 H, m), 4,11 (1 H,
m), 4,25 (1 H, m), 4,44 (1 H, dd, J= 4,8, 9,2 Hz), 4,67 (1 H, m),
6,50 (1 H, m), 6,57-6,60 (2 H, m), 6,91 (1 H, m),
7,17-7,49 (6 H, m), 8,17 (1 H, s), 8,66 (1 H, d, J=
5,2 Hz), 8,71 (1 H, d, J= 5,6 Hz).
Ejemplo
538
El compuesto del epígrafe (77,6 mg, 0,157 mmol,
77,9%) se obtuvo como cristales blancos a partir de
N6-metil-4-(3-amino-4-clorofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida
(72 mg, 0,2 mmol) e isocianato de 4-fluorofenilo,
por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 11.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,82 (3 H, d, J= 4,4
Hz), 4,01 (3 H, s), 6,62 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,96 (1 H, dd, J=
2,8, 8,8 Hz), 7,10 (2 H, m), 7,40 (2 H, m), 7,51 (1 H, s), 7,60 (1
H, d, J= 8,8 Hz), 8,15 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 8,35 (1 H, d, J= 4,4
Hz), 8,47 (1 H, s), 8,54 (1 H, s), 8,68 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 9,56
(1 H, s).
Los materiales de partida se sintetizaron del
siguiente modo.
Ejemplo de producción
538-1
El compuesto del epígrafe (2,114 g, 5,44 mmol,
54,4%) se obtuvo como cristales amarillo claro a partir de
4-cloro-7-metoxi-6-quinolincarboxilato
de metilo (2,517 g, 10,0 mmol) y
4-cloro-3-nitrofenol,
por el mismo procedimiento que en el Ejemplo de producción 11.
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 3,97 (3 H, s), 4,06 (3 H, s), 6,54 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,38
(1 H, dd, J= 2,8, 8,8 Hz), 7,53 (1 H, s), 7,66 (1 H, d, J= 8,8 Hz),
7,75 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 8,70 (1 H, s), 8,73 (1 H, d, J= 8,8
Hz).
Ejemplo de producción
538-2
Después de añadir metanol (30 ml) y hidróxido
sódico acuoso 2 N (10 ml) a
4-(4-cloro-3-nitrofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxilato
de metilo (1,00 g, 2,57 mmol), la mezcla se agitó a 60ºC durante 1
hora. La solución de reacción se dejó enfriar hasta temperatura
ambiente, se añadió ácido clorhídrico 2 N para neutralizar, se
eliminó el metanol por destilación y los cristales marrón claro
precipitados se filtraron, se lavaron concienzudamente con agua y se
secaron a 70ºC obteniendo el compuesto del epígrafe (897 mg, 2,39
mmol, 93,1%).
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,97 (3 H, s), 6,76
(1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,53 (1 H, s), 7,70 (1 H, dd, J= 2,8, 8,8 Hz),
7,91 (1 H, d, J= 8,8 Hz), 8,16 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 8,49 (1 H, s),
8,73 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 13,13 (1 H, ancho).
Ejemplo de producción
538-3
Después de disolver ácido
4-(4-cloro-3-nitrofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxílico
(897 mg, 2,39 mmol) en dimetilformamida (10 ml) en una atmósfera de
nitrógeno, se añadieron una solución de metilamina al 40%-metanol
(2,0 ml), trietilamina (1,0 ml) y hexafluorfosfato de
(1H-1,2,3-benzotriazol-1-iloxi)(tri(dimetilamino))
fosfonio (1,27 g, 2,87 mmol) en este orden a temperatura ambiente y
la mezcla se agitó durante 4 horas. La solución de reacción se
repartió entre acetato de etilo y agua, y la fase orgánica se lavó
con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico
anhidro. El disolvente se eliminó por destilación, el residuo se
suspendió en acetato de etilo y se diluyó con hexano, y los
cristales se separaron por filtración y se secaron por soplado
obteniendo el compuesto del epígrafe (928 mg, cuantitativo) como
cristales blancos.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,82 (3 H, d, J= 4,4
Hz), 4,01 (3 H, s), 6,77 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,54 (1 H, s), 7,68
(1 H, dd, J= 2,8, 8,8 Hz), 7,90 (1 H, d, J= 8,8 Hz), 8,13 (1 H, d,
J= 2,8 Hz), 8,35 (1 H, d, J= 4,4 Hz), 8,53 (1 H, s), 8,72 (1 H, d,
J= 5,2 Hz).
Ejemplo de producción
538-4
El compuesto del epígrafe (614 mg, 1,72 mmol,
71,7%). se obtuvo como cristales gris claro a partir de
N6-metil-4-(4-cloro-3-nitrofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida
(928 mg, 2,39 mmol), por el mismo procedimiento que en el Ejemplo
de producción 6.
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 3,08 (3 H, d, J= 5,2 Hz), 4,12 (3 H, s),
4,17-4,21 (2 H, m), 6,49-6,54 (2 H,
m), 6,59 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,30 (1 H, d, J= 8,8 Hz), 7,51 (1 H,
s), 7,86 (1 H, ancho), 8,64 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 9,23 (1 H, s).
Ejemplo
539
El compuesto del epígrafe (170,4 mg, 0,352 mmol,
88,0%) se obtuvo como cristales blancos a partir de
N6-metil-4-(3-amino-4-clorofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida
(143 mg, 0,4 mmol) y
N-(1,3-tiazol-2-il)carbamato
de fenilo, por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 131.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,82 (3 H, d, J= 4,8
Hz), 4,01 (3 H, s), 6,62 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,03 (1 H, dd, J=
2,8, 8,8 Hz), 7,13 (1 H, d, J= 3,6 Hz), 7,39 (1 H, d, J= 3,6 Hz),
7,52 (1 H, s), 7,64 (1 H, d, J= 8,8 Hz), 8,16 (1 H, d, J= 2,8 Hz),
8,35 (1 H, d, J= 4,8 Hz), 8,55 (1 H, s), 8,68 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
11,30 (1 H, ancho).
\newpage
Ejemplo
540
Después de disolver
N6-metil-4-(3-amino-4-clorofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida
(179 mg, 0,50 mmol) en dimetilformamida (2 ml) en una atmósfera de
nitrógeno, se añadieron gota a gota a temperatura ambiente piridina
(0,061 ml, 0,75 mmol) y cloroformiato de fenilo (0,094 ml, 0,75
mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadió gota a gota
ciclopropilamina (0,2 ml) y la mezcla se agitó de nuevo durante la
noche. La solución de reacción se repartió entre acetato de etilo y
agua, se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico
anhidro. Después de eliminar el disolvente por destilación, los
cristales precipitados en acetato de etilo se filtraron y se
secaron por soplado obteniendo el compuesto del epígrafe (163,9 mg,
0,372 mmol, 74,3%) como cristales blancos.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,39 (2 H, m), 0,62
(2 H, m), 2,49-2,53 (1 H, m), 2,83 (3 H, d, J= 4,8
Hz), 4,02 (3 H, s), 6,60 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,90 (1 H, dd, J= 3,2,
8,8 Hz), 7,32 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,52-7,56 (2 H,
m), 8,07 (1 H, s), 8,16 (1 H, d, J= 3,2 Hz), 8,37 (1 H, d, J= 4,8
Hz), 8,54 (1 H, s), 8,67 (1 H, d, J= 5,2 Hz).
Ejemplo
541
El compuesto del epígrafe (71,9 mg, 0,173 mmol,
57,4%) se obtuvo como cristales blancos a partir de
N6-metil-4-(3-amino-4-clorofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida
(108 mg, 0,30 mmol), por el mismo procedimiento que en el Ejemplo
540.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,60 (3 H, d, J= 4,4
Hz), 2,81 (3 H, d, J= 4,8 Hz), 4,00 (3 H, s), 6,59 (1 H, d, J= 5,2
Hz), 6,87 (1 H, dd, J= 2,8, 8,4 Hz), 7,14 (1 H, t, J= 7,6 Hz),
7,50-7,54 (2 H, m), 8,13 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 8,19
(1 H, s), 8,35 (1 H, d, J= 4,4 Hz), 8,53 (1 H, s), 8,67 (1 H, d, J=
5,2 Hz).
Ejemplo
542
El compuesto del epígrafe (90,6 mg, 0,211 mmol,
70,6%) se obtuvo como cristales blancos a partir de
N6-metil-4-(3-amino-4-clorofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida
(107 mg, 0,30 mmol), por el mismo procedimiento que en el Ejemplo
540.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,02 (3 H, t, J= 7,2
Hz), 2,81 (3 H, t, J= 4,4 Hz), 3,06 (2 H, m), 4,00 (3 H, s), 6,58
(1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,87 (1 H, dd, J= 3,2, 8,8 Hz), 7,13 (1 H, m),
7,50-7,54 (2 H, m), 8,14-8,15 (2 H,
m), 8,35 (1 H, d, J= 4,4 Hz), 8,53 (1 H, s), 8,67 (1 H, d, J= 5,2
Hz).
Ejemplo
543
El compuesto del epígrafe (663 mg, 1,47 mmol,
66,5%) se obtuvo como cristales amarillo claro a partir de
N-(4-(6-ciano-7-hidroxi-4-quinolil)oxi-2-clorofenil)-N'-ciclopropilurea
(873 mg, 2,21 mmol) y
4-metil-1-bencenosulfonato
de (2R)oxiran-2-ilmetilo, por
el mismo procedimiento que en el Ejemplo 7.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,42 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 2,56 (1 H, m), 2,83 (1 H, m), 2,93 (1 H, m), 3,48 (1 H,
m), 4,18 (1 H, dd, J= 6,4, 12,0 Hz), 4,72 (1 H, m), 6,61 (1 H, d, J=
5,2 Hz), 7,20 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,27 (1 H, dd, J= 2,4, 9,2 Hz),
7,51 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,65 (1 H, s), 8,00 (1 H, s), 8,29 (1 H,
dd, J= 4,0, 9,2 Hz), 8,75 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,78 (1 H, s).
Ejemplo
544
Después de añadir tetrahidrofurano (2,5 ml) y
piperidina (0,25 ml) a
N-(2-cloro-4-(6-ciano-7-(((2R)oxiran-2-ilmetoxi)-4-quinolil)oxi)fenil)-N'-ciclopropilurea
(113 mg, 0,25 mmol), la mezcla se agitó durante la noche a
temperatura ambiente. La solución de reacción se concentró a
presión reducida, el residuo se sometió a cromatografía en columna
sobre gel de sílice (eluyente - acetato de etilo), la fracción que
contenía la sustancia deseada se concentró, se suspendió en acetato
de etilo y se diluyó con hexano, y los cristales se separaron por
filtración y se secaron por soplado obteniendo el compuesto del
epígrafe (57,7 mg, 0,108 mmol, 43,1%) como cristales blancos.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,42 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 1,35 (2 H, m), 1,48 (4 H, m), 2,34-2,51
(6 H, m), 2,56 (1 H, m), 4,02 (1 H, m), 4,19 (1 H, dd, J= 6,0, 10,4
Hz), 4,29 (1 H, dd, J= 3,6, 10,4 Hz), 4,93 (1 H, d, J= 4,0 Hz),
6,57 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,19 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,25 (1 H, dd,
J= 2,8, 8,8 Hz), 7,50 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,62 (1 H, s), 7,98 (1
H, s), 8,27 (1 H, d, J= 8,8 Hz), 8,71-8,73 (2 H,
m).
Ejemplo
545
El compuesto del epígrafe (89,4 mg, 0,188 mmol,
75,6%) se obtuvo como cristales blancos a partir de ácido
4-(4-(((4-fluoroanilino)
carbonil)(metil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxílico
(115 mg, 0,25 mmol) y una solución de metilamina al 40%-metanol,
por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 435.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,83 (3 H, d, J= 4,8
Hz), 3,28 (3 H, s), 4,01 (3 H, s), 6,65 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,08
(2 H, m), 7,32 (2 H, m), 7,42-7,48 (4 H, m), 7,51 (1
H, s), 8,23 (1 H, s), 8,35 (1 H, d, J= 4,8 Hz), 8,60 (1 H, s), 8,69
(1 H, d, J= 5,2 Hz).
Ejemplo
546
El compuesto del epígrafe (87,0 mg, 0,178 mmol,
71,5%) se obtuvo como cristales blancos a partir de ácido
4-(4-(((4-fluoroanilino)carbonil)(metil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxílico
(115 mg, 0,25 mmol) y una solución de etilamina 2,0 M
-tetrahidrofurano, por el mismo procedimiento que en el Ejemplo
435.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,13 (3 H, t, J= 7,2
Hz), 3,28 (3 H, s), 3,28-3,36 (2 H, m), 4,01 (3 H,
s), 6,64 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,06 (2 H, m), 7,31 (2 H, m),
7,42-7,48 (4 H, m), 7,51 (1 H, s), 8,23 (1 H, s),
8,39 (1 H, t, J= 5,2 Hz), 8,55 (1 H, s), 8,68 (1 H, d, J= 5,2
Hz).
Ejemplo
547
El compuesto del epígrafe (42,9 mg, 0,082 mmol,
81,9%) se obtuvo como cristales blancos a partir de ácido
4-(3-cloro-4-(((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxílico
(43 mg, 0,10 mmol) y
1-(2-aminoetil)pirrolidina, por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 438.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,41 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 1,70 (4 H, m), 2,48-2,61 (7 H, m), 3,43
(2 H, m), 4,01 (3 H, s), 6,52 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,18 (1 H, s),
7,22 (1 H, dd, J= 2,4, 8,8 Hz), 7,47 (1 H, d, J= 2,4 Hz), 7,51 (1
H, s), 7,97 (1 H, s), 8,26 (1 H, d, J= 8,8 Hz), 8,50 (1 H, m), 8,64
(1 H, s), 8,65 (1 H, d, J=
5,2 Hz).
5,2 Hz).
Ejemplo
548
El compuesto del epígrafe (44,6 mg, 0,083 mmol,
82,9%) se obtuvo como cristales blancos a partir de ácido
4-(3-cloro-4-(((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxílico
(43 mg, 0,10 mmol) y
1-(2-aminoetil)piperidina, por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 438.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,41 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 1,39 (2 H, m), 1,51 (4 H, m), 2,39 (4 H, m),
2,43-2,49 (2 H, m), 2,56 (1 H, m), 3,39 (2 H, m),
4,05 (3 H, s), 6,52 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,18 (1 H, s), 7,23 (1 H,
dd, J= 2,8, 8,8 Hz), 7,48 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,53 (1 H, s), 7,96
(1 H, s), 8,26 (1 H, d, J= 8,8 Hz), 8,48 (1 H, m), 8,66 (1 H, d, J=
5,2 Hz), 8,70 (1 H, s).
Ejemplo
549
El compuesto del epígrafe (15,2 mg, 0,032 mmol,
32,4%) se obtuvo como cristales blancos a partir de ácido
4-(3-cloro-4-(((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxílico
(43 mg, 0,10 mmol) y 2-propilamina, por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 438.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,41 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 1,17 (6 H, d, J= 6,8 Hz), 2,56 (1 H, m), 3,99 (3 H, s),
4,08 (1 H, m), 6,51 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,19 (1 H, s), 7,22 (1 H,
dd, J= 2,8, 8,8 Hz), 7,46 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,49 (1 H, s), 7,97
(1 H, s), 8,15 (1 H, d, J= 8,0 Hz), 8,26 (1 H, d, J= 8,8 Hz), 8,43
(1 H, s), 8,64 (1 H, d, J= 5,2 Hz).
\newpage
Ejemplo
550
El compuesto del epígrafe (34,3 mg, 0,069 mmol,
69,3%) se obtuvo como cristales blancos a partir de ácido
4-(3-cloro-4-(((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxílico
(43 mg, 0,10 mmol) y ciclopentilamina, por el mismo procedimiento
que en el Ejemplo 438.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,41 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 1,53 (4 H, m), 1,67 (2 H, m), 1,89 (2 H, m), 2,56 (1 H,
m), 4,00 (3 H, s), 4,23 (1 H, m), 6,51 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,18 (1
H, s), 7,22 (1 H, dd, J= 2,8, 8,8 Hz), 7,46 (1 H, d, J= 2,8 Hz),
7,48 (1 H, s), 7,97 (1 H, s), 8,23-8,27 (2 H, m),
8,41 (1 H, s), 8,64 (1 H, d, J=
5,2 Hz).
5,2 Hz).
Ejemplo
560
El compuesto del epígrafe (22 mg) se obtuvo como
cristales amarillo claro a partir de
N-(4-(6-carbamoil-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil)oxi-2-fluorofenil)carbamato
de fenilo que se obtuvo a partir de
4-(4-amino-3-fluorofenoxi)-7-(2-metoxietoxi)-6-quinolincarboxamida
(100 mg) por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 11, y
ciclopropila-
mina.
mina.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,39 (2 H, m), 0,63
(2 H, m), 2,49 (1 H, m), 3,30 (3 H, s), 3,79 (2 H, m), 4,39 (2 H,
m), 6,51 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,79 (1 H, s), 7,06 (1 H, m), 7,31 (1
H, m), 7,54 (1 H, s), 7,79 (1 H, s), 7,83 (1 H, s),
8,18-8,22 (2 H, m), 8,65 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,74
(1 H, s).
Ejemplo
561
Se obtuvo un carbamato (1,73 g) como un sólido a
partir de amida del ácido
4-(4-amino-2-metilfenoxi)-7-metoxiquinolin-6-carboxílico
(2 g) y clorocarbonato de fenilo, del mismo modo que en el Ejemplo
de producción 17. El carbamato (1,7 g) se trató entonces con
ciclopropilamina en dimetilsulfóxido a temperatura ambiente del
mismo modo que en el Ejemplo 11, obteniendo el compuesto del
epígrafe (1,4 g) como un sólido.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
0,37-0,41 (2 H, m), 0,59-0,64 (2 H,
m), 2,23 (3H. s), 2,50-2,56 (1 H, m), 5,42 (2 H,
s), 6,49 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,73-6,75 (1 H, m),
7,02 (1 H, dd, J= 2,8 Hz, J= 8,8 Hz), 7,08 (1 H, d, J= 2,8 Hz),
7,32-7,53 (5 H, m), 7,60 (1 H, s), 7,66 (1 H, s),
7,89 (1 H, d, J= 8,8 Hz), 8,68 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,73 (1 H,
s).
El intermedio se sintetizó del siguiente
modo.
Ejemplo de producción
561-1
El compuesto del epígrafe (3,6 g) se obtuvo como
un sólido a partir de
7-benciloxi-4-cloroquinolin-6-carbonitrilo
(5 g) y
4-amino-3-metilfenol,
del mismo modo que en el Ejemplo de producción
395-1.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,07 (3 H, s), 4,94
(2 H, s), 5,43 (2 H, s), 6,46 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,69 (1 H, d, J=
8,8 Hz), 6,82 (1 H, dd, J= 2,8 Hz, J= 8,8 Hz), 6,87 (1 H, d, J= 2,8
Hz), 7,36 (1 H, t, J= 7,2 Hz), 7,44 (2 H, t, J= 7,2 Hz), 7,53 (2 H,
d, J= 7,2 Hz), 7,66 (1 H, s), 8,67 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,73 (1 H,
s).
Ejemplo
562
Del mismo modo que en el Ejemplo de producción
301-2, se desbenciló
1-[4-(7-benciloxi-6-ciano-quinolin-4-iloxi)-2-metilfenil]-3-ciclopropil-urea
(0,8 g) en tetrahidrofurano usando paladio-carbón,
obteniendo el compuesto del epígrafe (0,5 g) como un sólido.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
0,36-0,41 (2 H, m), 0,59-0,65 (2 H,
m), 2,17 (3 H, s), 2,49-2,56 (1 H, m), 6,32 (1 H,
d, J= 5,2 Hz), 6,74 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,01 (1 H, dd, J= 2,4 Hz,
J= 8,8 Hz), 7,07 (1 H, d, J= 2,4 Hz), 7,30 (1 H, s), 7,59 (1 H, s),
7,90 (1 H, d, J= 8,8 Hz), 8,56 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,57 (1 H,
s).
\newpage
Ejemplo
563
El compuesto del epígrafe (312 mg) se obtuvo
como un sólido a partir de
1-[4-(6-ciano-7-hidroxiquinolin-4-iloxi)-2-metilfenil]-3-ciclopropilurea
(500 mg), del mismo modo que en el Ejemplo de producción
284-1.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
0,37-0,42 (2 H, m), 0,59-0,65 (2 H,
m), 2,18 (3 H, s), 2,49-2,56 (1 H, m),
2,78-2,81 (1 H, m), 2,89 (1 H, t, J= 4,8 Hz),
3,42-3,47 (1 H, m), 4,14 (1 H, dd, J= 6,4 Hz, J=
11,6 Hz), 4,68 (1 H, dd, J= 2,4 Hz, J= 11,6 Hz), 6,49 (1 H, d, J=
5,2 Hz), 6,74 (1 H, d, J= 2,4 Hz), 7,03 (1 H, dd, J= 2,4 Hz, J= 8,4
Hz), 7,09 (1 H, d, J= 2,4 Hz), 7,59 (1 H, s), 7,61 (1 H, s), 7,92 (1
H, d, J= 8,4 Hz), 8,70 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,74
(1 H, s).
(1 H, s).
Ejemplo
564
El compuesto del epígrafe (11 mg) se obtuvo como
un sólido a partir de
1-[4-(6-ciano-7-(2R)-oxiranilmetoxiquinolin-4-iloxi)-2-metilfenil]-3-ciclopropil-urea
(55 mg) y pirrolidina, del mismo modo que en el Ejemplo 284.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
0,37-0,41 (2 H, m), 0,58-0,65 (2 H,
m), 2,26 (3 H, s), 1,62-1,69 (4 H, m),
2,44-2,56 (6 H, m), 2,68 (1 H, dd, J= 6,4 Hz, J= 12
Hz), 3,96-4,03 (1 H, m), 4,18 (1 H, dd, J= 5,6 Hz,
J= 10,4 Hz), 4,28 (1 H, dd, J= 3,6 Hz, J= 10,4 Hz), 5,00 (1 H, d, J=
5,2 Hz), 6,48 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,75 (1 H, d, J= 2,4 Hz), 7,03
(1 H, dd, J= 2,4 Hz, J= 8,8 Hz), 7,09 (1 H, d, J= 2,4 Hz), 7,58 (1
H, s), 7,60 (1 H, s), 7,91 (1 H, d, J= 8,8 Hz), 8,68 (1 H, d, J=
5,2 Hz), 8,71 (1 H, s).
Ejemplo
565
El compuesto del epígrafe (8 mg) se obtuvo como
un sólido a partir de
[1-[4-(6-ciano-(2R)-7-oxiranilmetoxiquinolin-4-iloxi)-2-metilfenil]-3-ciclopropilurea
(100 mg) y piperidina, del mismo modo que en el Ejemplo 284.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
0,37-0,41 (2 H, m), 0,59-0,66 (2 H,
m), 1,31-1,38 (2 H, m), 1,43-1,53
(4 H, m), 2,20 (3 H, s), 2,33-2,58 (7 H, m),
3,99-4,06 (1 H, m), 4,19 (1 H, dd, J= 5,6 Hz, J=
10,4 Hz), 4,29 (1 H, dd, J= 3,2 Hz, J= 10,4 Hz), 4,94 (1 H, ancho),
6,49 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,75-6,79 (1 H, m),
7,02-7,08 (1 H, m), 7,09-7,13 (1 H,
m), 7,60 (1 H, s), 7,62 (1 H, s), 7,93 (1 H, d, J= 9,2 Hz), 8,70 (1
H, d, J= 5,2 Hz), 8,71 (1 H, s).
Ejemplo
566
El compuesto del epígrafe (21 mg) se obtuvo como
un sólido a partir de
[1-[4-(6-ciano-(2R)-7-oxiranilmetoxiquinolin-4-iloxi)-2-metilfenil]-3-ciclopropilurea
(55 mg) y dietilamina, del mismo modo que en el Ejemplo 284.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
0,37-0,41 (2 H, m), 0,59-0,65 (2 H,
m), 0,91-1,00 (6 H, m), 2,18 (3 H, s),
2,43-2,69 (7 H, m), 3,91-4,00 (1 H,
m), 4,17-4,22 (1 H, m), 4,26-4,31 (1
H, m), 6,48 (1 d, J= 5,2 Hz), 6,76 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,03 (1 H,
dd, J= 2,8 Hz, J= 8,8 Hz), 7,09 (1 H, d, J= 2,4 Hz), 7,58 (1 H, s),
7,60 (1 H, s), 7,91 (1 H, d, J= 8,8 Hz), 8,68 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
8,71 (1 H, s).
Ejemplo
567
El compuesto del epígrafe (23 mg) se obtuvo como
un sólido a partir de
1-[4-(6-ciano-7-hidroxiquinolin-4-iloxi)-2-metilfenil]-3-ciclopropilurea
(60 mg) y 1-(3-cloropropil)pirrolidina, del
mismo modo que en el Ejemplo 7.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
0,37-0,41 (2 H, m), 0,59-0,65 (2 H,
m), 1,62-1,69 (4 H, m), 1,93-2,01
(2 H, m), 2,18 (3 H, s), 2,39-2,45 (4 H, m),
2,49-2,55 (1 H, m), 2,57 (2 H, t, J= 7,2 Hz), 4,30
(2 H, t, J= 6,4 Hz), 6,48 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,75 (1 H, d, J= 2,8
Hz), 7,03 (1 H, dd, J= 2,8 Hz, J= 8,8 Hz), 7,08 (1 H, d, J= 2,8
Hz), 7,55 (1 H, s), 7,60 (1 H, s), 7,91 (1 H, d, J= 8,8 Hz), 8,68 (1
H, d, J= 5,2 Hz), 8,71 (1 H, s).
Ejemplo
580
El compuesto del epígrafe (66,0 mg, 0,128 mmol,
64%) se obtuvo como cristales blancos a partir de
4-(4-amino-3-fluorofenoxi)-6-ciano-7-(2-metoxietoxi)quinolina
(71,0 mg, 0,200 mmol) y
5-cloro-2-tiazolilcarbamato
de fenilo preparado a partir de
2-amino-5-clorotiazol
y cloroformiato de fenilo, por el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 145.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,38 (3 H, s), 3,80
(2 H, m), 4,43 (2 H, m), 6,65 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,20 (1 H, m),
7,44 (1 H, s), 7,47 (1 H, m), 7,66 (1 H, s), 8,20 (1 H, m), 8,76 (1
H, d, J= 5,2 Hz), 8,77 (1 H, s), 9,02 (1 H, s), 11,01 (1 H, s).
Ejemplo
581
El compuesto del epígrafe (88,0 mg, 0,169 mmol,
85%) se obtuvo como cristales blancos a partir de
4-(4-amino-3-fluorofenoxi)-6-ciano-7-(2-metoxietoxi)quinolina
(71,0 mg, 0,200 mmol) y
4-ciclopropil-2-tiazolilcarbamato
de fenilo preparado a partir de
2-amino-4-ciclopropiltiazol
y cloroformiato de fenilo, por el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 145.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,75 (2 H, m), 0,84
(2 H, m), 1,95 (1 H, m), 3,38 (3 H, s), 3,80 (2 H, m), 4,44 (2 H,
m), 6,64 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,72 (1 H, s), 7,19 (1 H, m), 7,46 (1
H, m), 7,66 (1 H, s), 8,25 (1 H, m), 8,76 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,77
(1 H, s), 10,84 (1 H, s ancho).
Ejemplo
582
El compuesto del epígrafe (65,0 mg, 0,162 mmol,
50%) se obtuvo como cristales blancos a partir de
N-(4-(6-carbamoil-7-metoxi-4-quinolil)oxi-2-clorofenil)carbamato
de fenilo (150 mg, 0,324 mmol) y metilamina al 40% (solución en
metanol), por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 11.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,68 (3 H, d, J= 4,4
Hz), 4,03 (3 H, s), 6,53 (1 H, d, J= 5,0 Hz), 6,88 (1 H, c, J= 4,4
Hz), 7,23 (1 H, dd, J= 2,8, 8,2 Hz), 7,48 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,52
(1 H, s), 7,74 (1 H, s), 7,86 (1 H, s), 8,12 (1 H, s), 8,25 (1 H,
d, J= 8,2 Hz), 8,67 (1 H, s), 8,68 (1 H, d, J= 5,0 Hz).
Ejemplo
583
El compuesto del epígrafe (92,0 mg, 0,221 mmol,
68%) se obtuvo como cristales blancos a partir de
N-(4-(6-carbamoil-7-metoxi-4-quinolil)oxi-2-clorofenil)carbamato
de fenilo (150 mg, 0,324 mmol) y etilamina 2M (solución en
tetrahidrofurano), por el mismo procedimiento que en el Ejemplo
11.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,08 (3 H, t, J= 7,2
Hz), 3,14 (2 H, m), 4,03 (3 H, s), 6,53 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,99
(1 H, t, J= 5,6 Hz), 7,23 (1 H, dd, J= 2,8, 8,8 Hz), 7,48 (1 H, d,
J= 2,8 Hz), 7,52 (1 H, s), 7,73 (1 H, s), 7,85 (1 H, s), 8,07 (1 H,
s), 8,27 (1 H, d, J= 8,8 Hz), 8,66 (1 H, s), 8,67 (1 H, d, J= 5,2
Hz).
Ejemplo
584
El compuesto del epígrafe (111 mg, 0,258 mmol,
80%) se obtuvo como cristales blancos a partir de
N-(4-(6-carbamoil-7-metoxi-4-quinolil)oxi-2-clorofenil)carbamato
de fenilo (150 mg, 0,324 mmol) y propilamina, por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 11.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,91 (3 H, t, J= 7,4
Hz), 1,47 (2 H, m), 3,08 (2 H, m), 4,03 (3 H, s), 6,53 (1 H, d, J=
5,2 Hz), 7,03 (1 H, t, J= 5,6 Hz), 7,23 (1 H, dd, J= 2,8, 8,8 Hz),
7,48 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,52 (1 H, s), 7,74 (1 H, s), 7,85 (1 H,
s), 8,09 (1 H, s), 8,28 (1 H, d, J= 8,8 Hz), 8,66 (1 H, s), 8,67 (1
H, d, J= 5,2 Hz).
Ejemplo
585
El compuesto del epígrafe (107 mg, 0,251 mmol,
77%) se obtuvo como cristales blancos a partir de
N-(4-(6-carbamoil-7-metoxi-4-quinolil)oxi-2-clorofenil)carbamato
de fenilo (150 mg, 0,324 mmol) y clorhidrato de
2-aminoacetonitrilo, por el mismo procedimiento que
en el Ejemplo 11.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 4,03 (3 H, s), 4,22
(2 H, t, J= 6,0 Hz), 6,56 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,28 (1 H, dd, J=
2,8, 8,8 Hz), 7,50 (1 H, t, J= 6,0 Hz), 7,53 (1 H, s), 7,54 (1 H, d,
J= 2,8 Hz), 7,74 (1 H, s), 7,86 (1 H, s), 8,17 (1 H, d, J= 8,8 Hz),
8,51 (1 H, s), 8,66 (1 H, s), 8,68 (1 H, d, J= 5,2 Hz).
Ejemplo
586
El compuesto del epígrafe (109 mg, 0,248 mmol,
76%) se obtuvo como cristales blancos a partir de
N-(4-(6-carbamoil-7-metoxi-4-quinolil)oxi-2-clorofenil)carbamato
de fenilo (150 mg, 0,324 mmol) y
3-aminopropionitrilo, por el mismo procedimiento que
en el Ejemplo 11.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,72 (2 H, t, J= 6,4
Hz), 3,41 (2 H, m), 4,03 (3 H, s), 6,54 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,25
(1 H, dd, J= 2,8, 8,8 Hz), 7,37 (1 H, t, J= 6,0 Hz), 7,50 (1 H, d,
J= 2,8 Hz), 7,52 (1 H, s), 7,74 (1 H, s), 7,86 (1 H, s), 8,24 (1 H,
d, J= 8,8 Hz), 8,31 (1 H, s), 8,66 (1 H, s), 8,67 (1 H, d, J= 5,2
Hz).
Ejemplo
589
[1302] El compuesto del epígrafe (39,0 mg, 0,088
mmol, 27%) se obtuvo como cristales blancos a partir de
N-(4-(6-carbamoil-7-metoxi-4-quinolil)oxi-2-clorofenil)carbamato
de fenilo (150 mg, 0,324 mmol) y tosilato de
cis-2-fluorociclopropilamina, por el
mismo procedimiento que en el Ejemplo 11.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,82 (1 H, m), 1,11
(1 H, m), 2,68 (1 H, m), 4,04 (3 H, s), 4,78 (1 H, m), 6,54 (1 H,
d, J= 5,2 Hz), 7,25 (1 H, dd, J= 2,8, 8,8 Hz), 7,32 (1 H, d, J= 3,6
Hz), 7,50 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,52 (1 H, s), 7,74 (1 H, s), 7,86
(1 H, s), 8,25 (1 H, s), 8,29 (1 H, d, J= 8,8 Hz), 8,66 (1 H, s),
8,67 (1 H, d, J= 5,2 Hz).
Ejemplo
590
El compuesto del epígrafe (61,0 mg, 79%) se
obtuvo como cristales rojo claro a partir de
N-(4-(6-carbamoil-7-metoxi-4-quinolil)oxi-2-clorofenil)carbamato
de fenilo (100 mg, 0,22 mmol) y amoníaco acuoso (2 ml), por el
mismo procedimiento que en el Ejemplo 11.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 4,01 (3 H, s), 6,41
(2 H, s), 6,51 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,21 (1 H, d, J= 9,2 Hz), 7,47
(1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,50 (1 H, s), 7,73 (1 H, s), 7,84 (1 H, s),
8,15 (1 H, s), 8,25 (1 H, d, J= 8,8 Hz), 8,65 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
8,66 (1 H, s).
Ejemplo
595
El compuesto del epígrafe (96,0 mg, 0,198 mmol,
39,7%) se obtuvo como cristales amarillo claro a partir de
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-hidroxi-6-quinolincarboxamida
(206 mg, 0,499 mmol) y bromuro de 2-etoxietilo, por
el mismo procedimiento que en el Ejemplo 7.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,42 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 1,16 (3 H, t, J= 7,2 Hz), 2,56 (1 H, m), 3,53 (2 H, c, J=
7,2 Hz), 3,83 (2 H, m), 4,40 (2 H, m), 6,51 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
7,18 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,24 (1 H, dd, J= 2,8, 9,2 Hz), 7,49 (1
H, d, J= 2,8 Hz), 7,56 (1 H, s), 7,85 (1 H, s), 7,87 (1 H, s), 7,97
(1 H, s), 8,26 (1 H, d, J= 9,2 Hz), 8,66 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,78
(1 H, s).
Ejemplo
596
El compuesto del epígrafe (61,4 mg, 0,132 mmol,
26,4%) se obtuvo como cristales amarillo claro a partir de
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-hidroxi-6-quinolincarboxamida
(206 mg, 0,499 mmol) y bromometilciclopropano, por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 7.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
0,41-0,47 (4 H, m), 0,60-0,69 (4 H,
m), 1,39 (1 H, m), 2,56 (1 H, m), 4,14 (2 H, d, J= 6,8 Hz), 6,52 (1
H, d, J= 5,2 Hz), 7,20 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,25 (1 H, dd, J= 2,8,
8,8 Hz), 7,49-7,50 (2 H, m), 7,83 (1 H, s), 7,85 (1
H, s), 7,98 (1 H, s), 8,28 (1
\hbox{H, d, J= 8,8 Hz), 8,66 (1
H, d, J= 5,2 Hz), 8,72 (1 H, s).}
Ejemplo
597
El compuesto del epígrafe (37 mg) se obtuvo como
cristales amarillos a partir de
N-(4-(6-carbamoil-7-metoxi-4-quinolil)oxi-2-fluorofenil)carbamato
de fenilo (73 mg) y metilamina (solución 2 M en tetrahidrofurano),
por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 11.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,65 (3 H, d, J= 4,4
Hz), 4,01 (3 H, s), 6,45-6,46 (1 H, m),
6,51-6,52 (1 H, m), 7,04-7,06 (1 H,
m), 7,28-7,31 (1 H, m), 7,50 (1 H, s), 7,72 (1 H,
s), 7,84 (1 H, s), 8,17-8,22 (1 H, m), 8,40 (1 H,
s), 8,64-8,65 (2 H, m).
Ejemplo
598
El compuesto del epígrafe (38 mg) se obtuvo como
cristales amarillos a partir de
N-(4-(6-carbamoil-7-metoxi-4-quinolil)oxi-2-fluorofenil)carbamato
de fenilo (69 mg) y etilamina (solución 2 M en tetrahidrofurano),
por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 11.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,05 (3 H, t, J= 7
Hz), 3,11 (2 H, c, J= 7 Hz), 4,01 (3 H, s),
6,50-6,52 (1 H, m), 6,57-6,58 (1 H,
m), 7,04-7,06 (1 H, m), 7,28-7,32 (1
H, m), 7,50 (1 H, s), 7,73 (1 H, s), 7,84 (1 H, s),
8,19-8,24 (1 H, m), 8,33 (1 H, s),
8,64-8,65 (2 H, m).
Ejemplo
599
Se disolvió ácido
4-(3-cloro-4-(((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxílico
(171 mg, 0,40 mmol) en dimetilformamida (4 ml) en una atmósfera de
nitrógeno y luego se añadieron
4-aminometil-1-piperidincarboxilato
de terc-butilo (171 mg, 0,80 mmol), trietilamina
(0,2 ml) y hexafluorfosfato de
1H-1,2,3-benzotriazol-1-iloxi)(tri(dimetilamino))
fosfonio (265 mg, 0,60 mmol) en este orden a temperatura ambiente,
y la mezcla se agitó durante la noche. La solución de reacción se
repartió entre acetato de etilo y agua, y la fase orgánica se lavó
con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico
anhidro. El disolvente se eliminó por destilación, el residuo se
suspendió en acetato de etilo y se diluyó con hexano, y los
cristales se separaron por filtración y se secaron por soplado
obteniendo el compuesto del epígrafe (249 mg, cuantitativo) como
cristales blancos.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,41 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 1,05 (2 H, m), 1,22 (1 H, m), 1,37 (9 H, s), 1,66 (2 H,
m), 2,56 (1 H, m), 2,67 (2 H, m), 3,20 (2 H, m), 3,93 (2 H, m), 3,99
(3 H, s), 6,51 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,17-7,24 (2 H,
m), 7,46 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,49 (1 H, s), 7,97 (1 H, s), 8,26 (1
H, dd, J= 2,8, 8,8 Hz), 8,39 (1 H, m), 8,46 (1 H, s), 8,64 (1 H, d,
J= 5,2 Hz).
Ejemplo
600
Después de añadir ácido trifluoracético (1 ml) a
4-((((4-(3-cloro-4-(((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolil)carbonil)amino)metil)-1-piperidincarboxilato
de terc-butilo (249 mg, 0,40 mmol) a temperatura
ambiente, la mezcla se agitó durante 2 horas. La solución de
reacción se vertió en bicarbonato sódico acuoso saturado para
neutralizar y se extrajo 3 veces con acetato de etilo, y la fase
orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de eliminar
el disolvente por destilación, el residuo se disolvió en
tetrahidrofurano (5 ml)-metanol (5 ml) y luego se
añadieron formaldehído acuoso al 37% (0,5 ml), ácido acético (0,05
ml) y cianoborohidruro sódico (50 mg, 0,8 mmol) en este orden a
temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 1 hora. La
solución de reacción se repartió entre acetato de etilo y
bicarbonato sódico acuoso saturado, y la fase orgánica se lavó con
bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera saturada y se secó
sobre sulfato sódico anhidro. Después de eliminar el disolvente por
destilación, se usó acetato de etilo para la cristalización y los
cristales se separaron por filtración y se secaron por soplado
obteniendo el compuesto del epígrafe (125,6 mg, 0,233 mmol, 58,4%)
como cristales blancos.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,42 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 1,18 (2 H, m), 1,49 (1 H, m), 1,64 (2 H, m), 1,78 (2 H,
m), 2,11 (3 H, s), 2,56 (1 H, m), 2,73 (2 H, m), 3,18 (2 H, m), 3,99
(3 H, s), 6,51 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,18 (1 H, d, J= 2,4 Hz), 7,22
(1 H, dd, J= 2,8, 8,8 Hz), 7,46 (1 H, d, J= 2,4 Hz), 7,49 (1 H, s),
7,97 (1 H, s), 8,26 (1 H, dd, J= 2,8, 8,8 Hz), 8,35 (1 H, m), 8,47
(1 H, s), 8,64 (1 H, d, J= 5,2 Hz).
Ejemplo
601
El compuesto del epígrafe (188,4 mg, 0,302 mmol,
57,1%) se obtuvo como cristales blancos a partir de
N6-metil-4-(3-cloro-4-(((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-hidroxi-6-quinolincarboxamida
(225,5 mg, 0,528 mmol) y
4-(bromometil)-1-piperidincarboxilato
de terc-butilo, por el mismo procedimiento que en
el Ejemplo 7.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,41 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 1,13-1,26 (3 H, m), 1,39 (9 H, s), 1,75
(2 H, m), 2,06 (1 H, m), 2,56 (1 H, m), 2,75 (1 H, m), 2,81 (3 H, d,
J= 4,8 Hz), 3,99 (2 H, m), 4,10 (2 H, m), 6,51 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
7,18 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,21 (1 H, dd, J= 2,8, 9,2 Hz), 7,45 (1 H,
d, J= 2,8 Hz), 7,48 (1 H, s), 7,96 (1 H, s), 8,18 (1 H, d, J= 4,8
Hz), 8,25 (1 H, d, J= 9,2 Hz), 8,43 (1 H, s), 8,64 (1 H, d, J= 5,2
Hz).
Ejemplo
602
El compuesto del epígrafe (155,4 mg, 0,244 mmol,
63,0%) se obtuvo como cristales amarillo claro a partir de
N6-etil-4-(3-cloro-4-(((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-hidroxi-6-quinolincarboxamida)
(170,5 mg, 0,387 mmol) y
4-(bromometil)-1-piperidincarboxilato
de terc-butilo, por el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 7.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,41 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 1,10-1,16 (4 H, m), 1,27 (2 H, m), 1,39
(9 H, s), 1,76 (2 H, m), 2,05 (1 H, m), 2,56 (1 H, m), 2,75 (1 H,
m), 3,20-3,40 (2 H, m), 4,01 (2 H, m), 4,11 (2 H,
m), 6,51 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,17-7,23 (2 H, m),
7,45 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,48 (1 H, s), 7,96 (1 H, s),
8,20-8,27 (2 H, m), 8,44 (1 H, s), 8,64 (1 H, d, J=
5,2 Hz).
Ejemplo
603
Después de añadir ácido trifluoracético (1 ml) a
4-(((4-(3-cloro-4-((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenoxi)-6-(metilaminocarbonil)-7-quinolil)oxi)metil)-1-piperidincarboxilato
de terc-butilo (179,0 mg, 0,287 mmol) a temperatura
ambiente, la mezcla se agitó durante 2 horas. La solución de
reacción se vertió en bicarbonato sódico acuoso saturado para
neutralizar y se extrajo 5 veces con acetato de
etilo-tetrahidrofurano (1:1), y la fase orgánica se
secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de eliminar el
disolvente por destilación, el residuo se disolvió en
tetrahidrofurano (5 ml)-metanol (5 ml), y luego se
añadieron formaldehído acuoso al 37% (0,3 ml), ácido acético (0,05
ml) y cianoborohidruro sódico (36 mg, 0,57 mmol) en este orden a
temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 1 hora. La
solución de reacción se repartió entre acetato de etilo y
bicarbonato sódico acuoso saturado, y la fase orgánica se lavó con
bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera saturada y se secó
sobre sulfato sódico anhidro. Después de eliminar el disolvente por
destilación, se usó acetato de etilo para la cristalización y los
cristales se separaron por filtración y se secaron por soplado
obteniendo el compuesto del epígrafe (101,0 mg, 0,188 mmol, 65,4%)
como cristales blancos.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,41 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 1,34 (2 H, m), 1,72-1,89 (5 H, m), 2,14
(3 H, s), 2,56 (1 H, m), 2,78 (2 H, m), 2,82 (3 H, d, J= 4,4 Hz),
4,08 (2 H, d, J= 6,4 Hz), 6,51 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
7,19-7,23 (2 H, m), 7,45 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,48
(1 H, s), 7,97 (1 H, s), 8,20 (1 H, d, J= 4,4 Hz), 8,25 (1 H, d, J=
9,2 Hz), 8,45 (1 H, s), 8,63 (1 H, d, J= 5,2 Hz).
Ejemplo
604
El compuesto del epígrafe (82,6 mg, 0,150 mmol,
64,8%) se obtuvo como cristales amarillo claro a partir de
4-(((4-(3-cloro-4-((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenoxi)-6-(etilaminocarbonil)-7-quinolil)oxi)metil)-1-piperidincarboxilato
de terc-butilo (147,2 mg, 0,231 mmol), por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 603.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,42 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 1,14 (3 H, t, J= 7,2 Hz), 1,36 (2 H, m),
1,75-1,89 (5 H, m), 2,15 (3 H, s), 2,56 (1 H, m),
2,79 (2 H, m), 3,20-3,40 (2 H, m), 4,08 (2 H, d, J=
6,4 Hz), 6,51 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,20-7,23 (2 H,
m), 7,46 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,48 (1 H, s), 7,98 (1 H, s),
8,22-8,27 (2 H, m), 8,47 (1 H, s), 8,64 (1 H, d, J=
5,2 Hz).
Ejemplo
605
Se obtuvo un carbamato (1,51 g) como un sólido a
partir de
4-(4-amino-3-clorofenoxi)-7-benciloxi-quinolin-6-carbonitrilo
(1,78 g) y clorocarbonato de fenilo, por el mismo procedimiento que
en el Ejemplo de producción 17. El carbamato (1,5 g) se trató
entonces con etilamina en dimetilsulfóxido a temperatura ambiente
del mismo modo que en el Ejemplo 11, obteniendo el compuesto del
epígrafe (1,4 g) como un sólido.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,06 (3 H, t, J= 7,6
Hz), 3,08-3,16 (2 H, m), 5,45 (2 H, s), 6,58 (1 H,
d, J= 5,2 Hz), 6,99 (1 H, t, J= 5,2 Hz), 7,23 (1 H, dd, J= 2,8 Hz,
J= 9,2 Hz), 7,36 (1 H, t, J= 7,2 Hz), 7,44 (2 H, t, J= 7,2 Hz),
7,48 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,54 (2 H, d, J= 7,2 Hz), 7,70 (1 H, s),
8,06 (1 H, s), 8,26 (1 H, d, J= 8,8 Hz), 8,72 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
8,76 (1 H, s).
Ejemplo
606
Se trató
1-(4-(7-benciloxi-6-cianoquinolin-4-iloxi)-2-cloro-fenil)-3-etilurea
(1 g) con ácido trifluoracético y tioanisol para desprotección del
mismo modo que en el Ejemplo de producción 21, y el compuesto
hidroxilado obtenido (0,48 g) se trató del mismo modo que en el
Ejemplo 543 obteniendo el compuesto del epígrafe (0,31 g) como un
sólido.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,06 (3 H, t, J= 7,2
Hz), 2,81 (1 H, dd, J= 2,8 Hz, J= 5,2 Hz), 2,91 (1 H, t, J= 4,8
Hz), 3,80-3,16 (2 H, m), 3,44-3,48
(1 H, m), 4,17 (1 H, dd, J= 6,4 Hz, J= 11,6 Hz), 4,71 (1 H, dd, J=
2 Hz, J= 11,6 Hz), 6,59 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,99 (1 H, t, J= 5,2
Hz), 7,24 (1 H, dd, J= 2,8 Hz, J= 9,2 Hz), 7,49 (1 H, d, J= 2,8
Hz), 7,64 (1 H, s), 8,07 (1 H, s), 8,27 (1 H, d, J= 9,2 Hz), 8,73 (1
H, d, J= 5,2 Hz), 8,76 (1 H, s).
Ejemplo
607
El compuesto del epígrafe (38 mg) se obtuvo como
un sólido a partir de
1-(2-cloro-4-(6-ciano-(2R)-7-oxiranilmetoxiquinolin-4-iloxi)-fenil)-3-etilurea
(110 mg) y pirrolidina, del mismo modo que en el Ejemplo 544.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,07 (3 H, t, J= 7,2
Hz), 1,62-1,72 (4 H, m), 2,44-2,56
(5 H, m), 2,67-2,73 (1 H, m),
3,08-3,16 (2 H, m), 3,97-4,04 (1 H,
m), 4,17-4,23 (1 H, m), 4,25-4,32 (1
H, m), 5,02 (1 H, d, J= 4,4 Hz), 6,57 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
6,97-7,03 (1 H, m), 7,23 (1 H, dd, J= 2,4 Hz, J= 9,2
Hz), 7,49 (1 H, d, J= 2,4 Hz), 7,61 (1 H, s), 8,07 (1 H, s), 8,27
(1 H, d, J= 9,2 Hz), 8,72 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,73 (1 H, s).
Ejemplo
608
El compuesto del epígrafe (12 mg) se obtuvo como
un sólido a partir de
1-(2-cloro-4-(6-ciano-(2R)-7-oxiranilmetoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-3-etilurea
(100 mg) y dietilamina, del mismo modo que en el Ejemplo 544.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,96 (6 H, t, J= 7,2
Hz), 1,06 (3 H, t, J= 7,2 Hz), 2,42-2,57 (5 H, m),
2,64 (1 H, dd, J= 7,6 Hz, J= 13,2 Hz), 3,08-3,16 (2
H, m), 3,91-4,00 (1 H, m), 4,21 (1 H, dd, J= 5,2
Hz, J= 10 Hz), 4,30 (1 H, dd, J= 3,6 Hz, J= 10 Hz),
4,88-4,93 (1 H, m), 6,57 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,99
(1 H, t, J= 4,8 Hz), 7,23 (1 H, dd, J= 2,8 Hz, J= 9,2 Hz), 7,49 (1
H, d, J= 2,8 Hz), 7,61 (1 H, s), 8,06 (1 H, s), 8,26 (1 H, d, J=
9,2 Hz), 8,72 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,73 (1 H, s).
Ejemplo
609
El compuesto del epígrafe (46 mg) se obtuvo como
un sólido a partir de
1-(2-cloro-4-(6-ciano-(2R)-7-oxiranilmetoxiquinolin-4-iloxi)fenil)-3-etilurea
(100 mg) y piperidina, del mismo modo que en el Ejemplo 544.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,06 (3 H, t, J= 7,2
Hz), 1,32-1,39 (2 H, m), 1,44-1,53
(4 H, m), 2,34-2,51 (6 H, m),
3,08-3,16 (2 H, m), 3,99-4,07 (1 H,
m), 4,19 (1 H, dd, J= 5,6 Hz, J= 10,4 Hz), 4,30 (1 H, dd, J= 3,2
Hz, J= 10,4 Hz), 4,93 (1 H, d, J= 4,4 Hz), 6,57 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
6,99 (1 H, t, J= 5,2 Hz), 7,23 (1 H, dd, J= 2,8 Hz, J= 9,2 Hz),
7,48 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,62 (1 H, s), 8,06 (1 H, s), 8,27 (1 H,
d, J= 9,2 Hz), 8,72 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,72 (1 H, s).
Ejemplo
613
El compuesto del epígrafe (30 mg) se obtuvo como
cristales incoloros a partir de
N-(4-(6-carbamoil-7-metoxi-4-quinolil)oxi-2,3-dimetilfenil)carbamato)
de fenilo (56 mg) y metilamina (solución 2 M en tetrahidrofurano),
por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 11.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,01 (3 H,s), 2,14 (3
H, s), 2,64 (3 H, d, J= 3,2 Hz), 4,01 (3 H, s), 6,24 (1 H, d, J=
5,2 Hz), 6,28 (1 H, d, J= 4,4 Hz), 6,97 (1 H, d, J= 8,8 Hz), 7,49 (1
H, s), 7,60 (1 H, d, J= 8,4 Hz), 7,73-7,85 (3 H,
m), 8,59 (1 H, d, J= 4,8 Hz), 8,71 (1 H, s).
\newpage
Ejemplo
614
El compuesto del epígrafe (33 mg) se obtuvo como
cristales incoloros a partir de
N-(4-(6-carbamoil-7-metoxi-4-quinolil)oxi-2,3-dimetilfenil)carbamato
de fenilo (55 mg) y etilamina (solución 2 M en tetrahidrofurano),
por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 11.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,54 (3 H, t, J= 7
Hz), 2,01 (3 H, s), 2,14 (3 H, s), 3,07-3,12 (2 H,
m), 4,01 (3 H, s), 6,24 (1 H, d, J= 4,8 Hz), 6,41 (1 H, m), 6,97 (1
H, d, J= 8,4 Hz), 7,49 (1 H, s), 7,64 (1 H, d, J= 8,8 Hz), 7,73 (2
H, s ancho), 7,85 (1 H, s), 8,59 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,71 (1 H,
s).
Ejemplo
615
Después de añadir
4-metil-1-bencenosulfonato
de (2R)oxiran-2-ilmetilo (308
mg, 1,35 mmol), carbonato potásico (149 mg, 1,08 mmol) y
dimetilformamida (9 ml) a
4-(3-cloro-4-(((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-hidroxi-6-quinolincarboxamida
(372,0 mg, 0,90 mmol), la mezcla se agitó a 60ºC durante 7 horas.
La solución de reacción se dejó reposar hasta volver a temperatura
ambiente y luego se añadió pirrolidina (1 ml) y la mezcla se agitó
durante la noche. La solución de reacción se repartió entre acetato
de etilo y agua y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera
saturada y luego se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente
se eliminó por destilación, el residuo se sometió a cromatografía
en columna sobre gel de sílice (eluyente - acetato de etilo:metanol
= 95:5), la fracción que contenía la sustancia deseada se concentró
y los cristales precipitaron en acetato de etilo, se filtraron y se
secaron por soplado obteniendo el compuesto del epígrafe (133,3 mg,
0,247 mmol, 27,4%) como cristales
blancos.
blancos.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,42 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 1,67 (4 H, m), 2,45-2,59 (6 H, m), 2,69
(1 H, m), 4,05 (1 H, m), 4,19 (1 H, dd, J= 6,0, 10,0 Hz), 4,32 (1 H,
dd, J= 3,6, 10,0 Hz), 5,19 (1 H, d, J= 4,8 Hz), 6,51 (1 H, d, J=
5,2 Hz), 7,18 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,24 (1 H, dd, J= 2,8, 8,8 Hz),
7,49 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,53 (1 H, s), 7,82 (1 H, s), 7,97 (1 H,
s), 7,99 (1 H, s), 8,26 (1 H, d, J= 8,8 Hz), 8,66 (1 H, d, J= 5,2
Hz), 8,80 (1 H, s).
Ejemplo
616
Después de disolver
6-carbamoil-4-cloro-7-metoxiquinolina
(100 mg, 0,2982 mmol),
N-(4-fluorofenil)-N'-(4-hidroxi-2-metilfenil)-N'-metilurea
(100 mg, 0,2917 mmol) y diisopropiletilamina (0,1 ml, 0,4375 mmol)
en N-metilpirrolidona (0,1 ml), la mezcla se
calentó y agitó a 150ºC durante 3 horas. Después de enfriar hasta
temperatura ambiente, se añadió agua a la solución de reacción, la
mezcla se extrajo con acetato de etilo, el extracto se lavó con
salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el
disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El
residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(hexano-acetato de etilo-etanol) y
luego por cromatografía en columna de gel de sílice NH
(hexano-acetato de etilo-etanol),
después de lo cual se añadió éter dietílico a la sustancia amorfa
obtenida para preparar una suspensión, se diluyó la suspensión con
hexano y el precipitado se separó por filtración, se lavó con éter
dietílico:hexano = 1:1 y se secó por succión obteniendo el
compuesto del epígrafe (11 mg, 0,023 mmol, 7,95%) como cristales
amarillo claro.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,21 (3 H, s), 3,16
(3 H, s), 4,02 (3 H, s), 6,71 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 7,05 (2 H, t, J
= 8,8 Hz), 7,18 (1 H, dd, J = 2,8 Hz, 8,4 Hz), 7,28 (1 H, d, J = 2,8
Hz), 7,39-7,44 (3 H, m), 7,51 (1 H, s), 7,72 (1 H,
s ancho), 7,84 (1 H, s ancho), 7,89 (1 H, s ancho), 8,66 (1 H, s),
8,70 (1 H, d, J = 5,2 Hz).
Los materiales de partida se sintetizaron del
siguiente modo.
Ejemplo de producción
616-1
Después de disolver
4-amino-3-cresol (10
g, 81,20 mmol) en dimetilsulfóxido (80 ml), se añadió hidruro sódico
(3,25 g, 81,20 mmol, 60% en aceite) y la mezcla se agitó durante 15
minutos a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Se
añadió bromuro de bencilo (4,83 ml, 40,60 mmol) y la mezcla se agitó
durante la noche a temperatura ambiente en una atmósfera de
nitrógeno. Se añadió agua a la solución de reacción, se realizó la
extracción con éter dietílico/tetrahidrofurano, el extracto se lavó
con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro,
y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El
residuo se adsorbió sobre gel de sílice, se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice
(hexano-acetato de etilo-etanol) y
luego por cromatografía en columna de gel de sílice NH
(hexano-acetato de etilo) obteniendo el compuesto
del epígrafe (6,55 g, 30,72 mmol, 75,64%) como un aceite
violeta.
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
(ppm):2,16 (3 H, s), 3,36 (2 H, s ancho), 4,99 (2 H, s), 6,61 (1 H,
d, J = 8,4 Hz), 6,69 (1 H, dd, J = 2,8 Hz, 8,4 Hz), 6,75 (1 H, d, J
= 2,8 Hz), 7,30 (1 H, t, J = 6,8 Hz), 7,37 (2 H, t, J = 6,8 Hz),
7,42 (2 H, d, J = 6,8 Hz).
Ejemplo de producción
616-2
Después de disolver
4-benciloxi-2-metilanilina
(6,55 g, 30,72 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml)
y metanol (60 ml), se añadió
1H-benzotriazol-1-metanol
(4,58 g, 30,72 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a
temperatura ambiente. Se añadió N,N-dimetilformamida
(20 ml) para disolver totalmente los cristales precipitados, se
añadió borohidruro sódico (2,32 g, 61,44 mmol) en pequeñas porciones
a la vez a temperatura ambiente (aumento de la temperatura interna)
y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió agua a la
solución de reacción, se realizó la extracción con acetato de
etilo, el extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó por
destilación a presión reducida. El residuo se adsorbió sobre gel de
sílice y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice (hexano-acetato de etilo) obteniendo el
compuesto del epígrafe (4,364 g, 19,20 mmol, 62,49%) como un aceite
marrón.
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 2,13 (3 H, s), 2,86 (3 H, s), 4,99 (2 H, s), 6,24 (1 H, d, J
= 9,6 Hz), 6,79-6,81 (2 H, m), 7,30 (1 H, t, J = 6,8
Hz), 7,37 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 7,43 (2 H, d, J = 6,8 Hz).
Ejemplo de producción
616-3
Después de disolver
N-metil-4-benciloxi-2-metilanilina
(2,64 g, 11,61 mmol) en N,N-dimetilformamida (20
ml), se añadió hidruro sódico (1,16 g, 29,00 mmol, 60% en aceite) y
la mezcla se agitó a 85ºC durante 45 minutos en una atmósfera de
nitrógeno. Se añadió
N-(4-fluorofenil)carbamato de fenilo (3,50 g,
12,76 mmol) y la mezcla se agitó de nuevo a 85ºC durante 1 hora en
una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar hasta temperatura
ambiente, se añadió agua a la solución de reacción, se realizó la
extracción con acetato de etilo, el extracto se lavó con salmuera
saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente
se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se
adsorbió sobre gel de sílice NH y se sometió a purificación en bruto
por cromatografía en columna de gel de sílice NH
(hexano-acetato de etilo-etanol)
obteniendo
N'-(4-benciloxi-2-metilfenil)-N-(4-fluorofenil)-N'-metilurea
(2,66 g) como un aceite amarillo. Esta se disolvió en metanol (50
ml), y luego se añadió paladio al 10% sobre carbón (0,2 g) y la
mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente en una
atmósfera de hidrógeno. El catalizador se separó por filtración y
luego se lavó el filtrado con etanol, y el disolvente se eliminó
por destilación a presión reducida. Los cristales precipitados se
suspendieron en etanol, la suspensión se diluyó con éter dietílico
y hexano, y los cristales se separaron por filtración, se lavaron
con hexano y se secaron por succión obteniendo el compuesto del
epígrafe (0,83 g, 3,0258 mmol, 41,86%) como cristales marrones.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,07 (3 H, s), 3,04
(3 H, s), 6,63 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 6,67 (1 H, s),
6,97-7,03 (3 H, m), 7,34-7,39 (2 H,
m), 7,54 (1 H, s ancho), 9,46 (1 H, s).
Ejemplo
617
Se disolvieron
6-ciano-4-cloro-7-metoxiquinolina
(90 mg, 0,3038 mmol) y
N-(4-fluorofenil)-N'-(4-hidroxi-2-metilfenil)-N'-metilurea
(100 mg, 0,3646 mmol) en dimetilsulfóxido (3 ml) y se añadió luego
hidruro sódico (15 mg, 0,3646 mmol) y la mezcla se calentó y agitó
a 85ºC durante 1 hora. Después de enfriar hasta temperatura
ambiente, se añadió agua a la solución de reacción, se realizó la
extracción con acetato de etilo, el extracto se lavó con salmuera
saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el
disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El
residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice NH
(acetato de etilo), y los cristales obtenidos se suspendieron en
éter dietílico y se filtraron, se lavaron con éter dietílico y se
secaron por succión obteniendo el compuesto del epígrafe (80 mg,
0,1502 mmol, 49,44%) como cristales rosa.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,21 (3 H, s), 3,16
(3 H, s), 5,46 (2 H, s), 6,76 (1 H, d, J = 5,4 Hz), 7,05 (2 H, t, J
= 8,8 Hz), 7,20 (1 H, dd, J = 2,4 Hz, 8,4 Hz), 7,29 (1 H, d, J = 2,4
Hz), 7,34-7,46 (6 H, m), 7,54 (2 H, d, J = 6,8 Hz),
7,72 (1 H, s), 7,91 (1 H, s ancho), 8,75 (1 H, s), 8,77 (1 H, d, J =
5,4 Hz).
Ejemplo
618
Se disolvieron en dimetilsulfóxido (1,0 ml)
6-carbamoil-4-cloro-7-metoxiquinolina
(41 mg, 0,1744 mmol) y
N-(2-fluoro-4-hidroxifenil)-N'-(4-fluorofenil)-N-metilurea
(57 mg, 0,2048 mmol) y luego se añadió hidruro sódico (8,4 mg,
0,2093 mmol) y la mezcla se calentó y agitó a 85ºC durante 30
minutos. Después de enfriar la solución de reacción hasta
temperatura ambiente, se añadió agua y se separaron por filtración
los cristales precipitados. Los cristales se suspendieron entonces
en acetona:éter dietílico = 1:2 y se volvieron a filtrar, se
lavaron con éter dietílico y se secaron por succión obteniendo el
compuesto del epígrafe (46 mg, 0,0961 mmol, 55,13%) como cristales
amarillos.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,44 (3 H, s), 4,01
(3 H, s), 6,44 (1 H, d, J = 5,4 Hz), 6,99 (1 H, s ancho), 7,10 (1
H, dd, J = 2,4 Hz, 8,4 Hz), 7,34 (2 H, t, J = 8,8 Hz), 7,38 (1 H, d,
J = 8,4 Hz), 7,47 (1 H, s), 7,59 (2 H, dd, J = 5,0 Hz, 8,8 Hz),
7,69 (1 H, s ancho), 7,81 (1 H, s ancho), 8,59 (1 H, d, J = 5,4 Hz),
8,69 (1 H, s).
Los materiales de partida se sintetizaron del
siguiente modo.
Ejemplo de producción
618-1
Se disolvió
3-fluoro-4-nitrofenol
(10 g, 63,65 mmol) en N,N-dimetilformamida (120 ml)
y luego se añadió hidruro sódico (2,68 g, 67,00 mmol, 60% en
aceite) y la mezcla se agitó durante 15 minutos a temperatura
ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Después de añadir bromuro
de bencilo (7,6 ml, 63,65 mmol), la mezcla se agitó durante la
noche a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Se
añadió agua a la solución de reacción, y se separaron por
filtración los cristales precipitados, se lavaron con agua y se
secaron por succión obteniendo el compuesto del epígrafe (16,06 g,
cuantitativo) como cristales amarillo claro brutos. Estos se usaron
sin purificación posterior para la siguiente reacción.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 5,25 (2 H, s), 7,04
(1 H, dd, J = 1,6 Hz, 9,2 Hz), 7,27 (1 H, dd, J = 2,8 Hz, 14,0 Hz),
7,32-7,42 (3 H, m), 7,46 (2 H, d, J = 6,8 Hz), 8,15
(1 H, t, J = 9,2 Hz).
Ejemplo de producción
618-2
Después de disolver los cristales brutos de
4-benciloxi-2-fluoronitrobenceno
(16,06 g, 63,65 mmol) en etanol (1000 ml) y agua (200 ml), se
añadieron polvo de hierro electrolítico (14,0 g, 254,60 mmol) y
cloruro amónico (27,2 g, 509,20 mmol) y la mezcla se calentó a
reflujo durante 4,5 horas. La solución de reacción se enfrió hasta
casi la temperatura ambiente, se separó por filtración la porción
insoluble, se lavó con etanol y el disolvente de filtrado se separó
por destilación a presión reducida. El residuo se disolvió en
acetato de etilo, se lavó con salmuera saturada y se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó por
destilación a presión reducida. El residuo se adsorbió sobre gel de
sílice y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice (sistema hexano-acetato de etilo) obteniendo
el compuesto del epígrafe (11,25 g, 51,78 mmol, 81,35%) como un
aceite marrón.
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 3,44 (2 H, s ancho), 4,98 (2 H, s), 6,10 (1 H, dd, J = 2,8
Hz, 8,8 Hz), 6,68-6,74 (2 H, m),
7,30-7,43 (5 H, m).
Ejemplo de producción
618-3
Después de disolver
4-benciloxi-2-fluoroanilina
(11,25 g, 51,78 mmol) en metanol (300 ml), se añadió
1H-benzotriazol-1-metanol
(8,11 g, 54,37 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 horas a
temperatura ambiente. Se separaron por filtración los cristales
precipitados, se lavaron con etanol y se secaron por succión
obteniendo el compuesto del epígrafe (12,01 g, 34,47 mmol, 66,57%)
como cristales incoloros.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm):4,92 (2 H, s), 6,07 (2
H, d, J = 6,8 Hz), 6,64 (1 H, dd, J = 2,8 Hz, 9,2 Hz), 6,78 (1 H,
dd, J = 2,8 Hz, 9,2 Hz), 6,82 (1 H, m), 6,99 (1 H, t, J = 9,2 Hz),
7,24-7,38 (6 H, m), 7,53 (1 H, t, J = 8,4 Hz), 7,99
(1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,10 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
Ejemplo de producción
618-4
Después de disolver
N-{1-(1H-benzotriazolil)metil}-4-benciloxi-2-fluoroanilina
(14,13 g, 40,56 mmol) en N,N-dimetilformamida (200
ml), metanol (150 ml) y etanol (50 ml), se añadió borohidruro sódico
(3,06 g, 81,12 mmol) y la mezcla se agitó durante 2,5 horas a
temperatura ambiente. Se añadió más borohidruro sódico (0,78 g,
20,28 mmol), y la mezcla se agitó durante 13,5 horas a temperatura
ambiente. Se añadió agua a la solución de reacción, se realizó la
extracción con acetato de etilo-tetrahidrofurano, el
extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a
presión reducida. El residuo se adsorbió sobre gel de sílice y se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema
hexano-acetato de etilo) obteniendo el compuesto del
epígrafe (5,98 g, 26,31 mmol, 64,87%) como cristales amarillo
claro.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,64 (3 H, d, J = 4,8
Hz), 4,97 (2 H, s), 5,02 (1 H, d, J = 4,8 Hz), 6,55 (1 H, t, J =
9,2 Hz), 6,68 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 6,79 (1 H, J = 13,2 Hz),
7,25-7,50 (5 H, m).
Ejemplo de producción
618-5
Se disolvió
N-metil-4-benciloxi-2-fluoroanilina
(250 mg, 1,0805 mmol) en N,N-dimetilformamida (5,0
ml) y luego se añadió hidruro sódico (65 mg, 1,6207 mmol, 60% en
aceite) y la mezcla se agitó a 95ºC durante 45 minutos en una
atmósfera de nitrógeno. Después de añadir isocianato de
4-fluorofenilo (0,14 ml, 1,1836 mmol), la mezcla se
agitó a 85ºC durante 45 minutos en una atmósfera de nitrógeno. Se
añadió más isocianato de 4-fluorofenilo (0,14 ml,
0,5094 mmol) y la mezcla se agitó a 85ºC durante 30 minutos en una
atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar hasta temperatura
ambiente, se añadió agua a la solución de reacción, se realizó la
extracción con acetato de etilo, el extracto se lavó con salmuera
saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el
disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo
se adsorbió sobre gel de sílice NH y se purificó por cromatografía
en columna de gel de sílice NH (sistema
hexano-acetato de etilo) obteniendo el compuesto
del epígrafe (0,105 g, 0,2881 mmol, 21,67%) como un aceite amarillo
claro.
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 2,16 (3 H, s), 3,44 (3 H, s), 5,01 (2 H, s), 6,90 (1 H, d, J
= 2,0 Hz), 6,78 (1 H, dd, J = 2,0 Hz, 8,4 Hz), 6,91 (1 H, d, J = 8,4
Hz), 7,19 (2 H, t, J = 8,4 Hz), 7,30-7,46 (5 H,
m).
Ejemplo de producción
618-6
Después de disolver
N-(4-benciloxi-2-fluorofenil)-N'-(4-fluorofenil)-N-metilurea
(105 mg, 0,2881 mmol) en metanol (10 ml), se añadió paladio al 10%
carbón (20 mg) y la mezcla se agitó durante 45 minutos a temperatura
ambiente en una atmósfera de hidrógeno. El catalizador se separó
por filtración y luego se lavó con etanol, y el disolvente del
filtrado se separó por destilación a presión reducida. Los cristales
precipitados se suspendieron en éter dietílico, y luego se
filtraron, se lavaron con éter dietílico y se secaron por succión
obteniendo el compuesto del epígrafe (57 mg, 0,2048 mmol, 71,10%)
como cristales incoloros.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,07 (3 H, s), 6,41
(1 H, d, J = 1,6 Hz), 6,54 (1 H, dd, J = 1,6 Hz, 8,4 Hz), 7,00 (1
H, d, J = 8,4 Hz), 7,38 (2 H, t, J = 8,8 Hz), 7,53 (2 H, dd, J = 4,8
Hz, 8,8 Hz).
Ejemplo
619
Se usaron para la reacción
N-{[4-(6-carboxil-7-metoxi-4-quinolil)oxi]-2-fluorofenil}}-N'-ciclopropilurea
(40 mg, 0,0972 mmol) y clorhidrato de
O-metilhidroxilamina (16 mg, 0,1945 mmol) del mismo
modo que en el Ejemplo 412. Después de completarse la reacción, se
añadió agua a la solución de reacción, se realizó la extracción con
acetato de etilo, el extracto se lavó con salmuera saturada y se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó
por destilación a presión reducida. Los cristales obtenidos se
suspendieron en acetona y se diluyeron con éter dietílico y los
cristales se separaron por filtración, se lavaron con éter
dietílico y se secaron por succión obteniendo el compuesto del
epígrafe (20 mg, 0,0454 mmol, 46,71%) como cristales amarillo
claro.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,41 (2 H, m), 0,66
(2 H, m), 2,56 (1 H, m), 3,75 (3 H, s), 3,99 (3 H, s), 6,54 (1 H,
d, J = 5,0 Hz), 6,82 (1 H, s), 7,08 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,32 (1
H, d, J = 8,4 Hz), 7,50 (1 H, s), 8,19-8,24 (2 H,
m), 8,43 (1 H, s), 8,67 (1 H, d, J = 5,0 Hz), 11,46 (1 H, s).
Ejemplo
620
Se usaron
N-{[4-(6-carboxil-7-metoxi-4-quinolil)oxi]-2-fluorofenil]}-N'-ciclopropilurea
(40 mg, 0,0972 mmol) y 2-etoxietilamina (17 mg,
0,1945 mmol) para la reacción del mismo modo que en el Ejemplo 412.
Después de completarse la reacción, se añadió agua a la solución de
reacción, y se separaron por filtración los cristales precipitados.
Estos se suspendieron en acetona y se diluyeron con éter dietílico,
y luego los cristales se separaron por filtración, se lavaron con
éter dietílico y se secaron por succión obteniendo el compuesto del
epígrafe (33 mg, 0,0684 mmol, 70,93%) como cristales amarillo
claro.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
0,39-0,44 (2 H, m), 0,63-0,68 (2 H,
m), 1,14 (3 H, t, J = 6,6 Hz), 2,57 (1 H, m),
3,46-3,55 (6 H, m), 4,04 (3 H, s), 6,54 (1 H, d, J =
5,2 Hz), 6,81 (1 H, m), 7,08 (1 H, m), 7,33 (1 H, dd, J = 2,4 Hz,
11,6 Hz), 7,53 (1 H, s), 8,19-8,24 (2 H, m), 8,46 (1
H, t, J = 5,2 Hz), 8,63 (1 H, s), 8,68 (1 H, d, J = 5,2 Hz).
\newpage
Ejemplo
621
Se usaron
N-{[4-(6-carboxil-7-metoxi-4-quinolil)oxi]-2-fluorofenil]}-N'-ciclopropilurea
(40 mg, 0,0972 mmol) y tosilato de
2-fluorociclopropilamina (39 mg, 0,1945 mmol) para
la reacción del mismo modo que en el Ejemplo 412. Después de
completarse la reacción, se añadió agua a la solución de reacción,
se realizó la extracción con acetato de etilo, el extracto se lavó
con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro,
y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El
residuo se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (sistema acetato de
etilo-etanol) y los cristales obtenidos se
suspendieron en acetona:éter dietílico = 1:3 y se filtraron, se
lavaron con éter dietílico y se secaron por succión obteniendo el
compuesto del epígrafe (12 mg, 0,0256 mmol, 26,35%) como cristales
incoloros.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,42 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 1,05-1,18 (2 H, m), 2,56 (1 H, m), 2,93
(1 H, m), 4,01 (3 H, m), 4,54-4,93 (1 H, m), 6,54 (1
H, d, J = 5,2 Hz), 6,80 (1 H, m), 7,08 (1 H, m), 7,32 (1 H, dd, J =
2,0 Hz, 11,6 Hz), 7,53 (1 H, s), 8,22 (2 H, m), 8,45 (1 H, m), 8,52
(1 H, s), 8,67 (1 H, d, J = 5,2 Hz).
Ejemplo
622
Se usaron
N-{[4-(6-carboxil-7-metoxi-4-quinolil)oxi]-2-fluorofenil]}-N'-ciclopropilurea
(40 mg, 0,0972 mmol) y 2-cianoetilamina (14 mg,
0,1945 mmol) para la reacción del mismo modo que en el Ejemplo 412.
Después de completarse la reacción, se añadió agua a la solución de
reacción, se realizó la extracción con acetato de etilo, el
extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a
presión reducida. Los cristales obtenidos se suspendieron en acetona
y se diluyeron con éter dietílico, y luego los cristales se
separaron por filtración, se lavaron con éter dietílico y se
secaron por succión obteniendo el compuesto del epígrafe (18 mg,
0,0684 mmol, 39,96%) como cristales amarillo claro.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,41 (2 H, m),
0,63-0,66 (2 H, m), 2,56 (1 H, m), 2,82 (2 H, t, J
= 6,4 Hz), 3,57 (2 H, c, J = 6,4 Hz), 4,03 (3 H, s), 6,54 (1 H, d, J
= 5,2 Hz), 6,81 (1 H, m), 7,08 (1 H, m), 7,32 (1 H, dd, J = 2,4 Hz,
11,6 Hz), 7,54 (1 H, s), 8,18-8,26 (2 H, m), 8,61 (1
H, s), 8,68 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 8,73 (1 H, m).
Ejemplo
623
Se añadió éster fenílico del ácido
[4-(6-carbamoil-7-metoxi-4-quinolil)oxi-2-metilfenil]carbámico
(70 mg) a dimetilsulfóxido (0,8 ml) y luego se añadió una solución
de metilamina que contenía tetrahidrofurano 2 N (0,4 ml) se añadió
y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Se añadieron agua y acetato
de etilo a la solución de reacción, y se separaron por filtración
los cristales precipitados obteniendo el compuesto del epígrafe (48
mg).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm) 2,20 (3 H, s), 2,65 (3 H, d, J= 4,8 Hz), 4,01 (3 H,
s), 6,38-6,47 (2 H, m), 7,00-7,05
(1 H, m), 7,09 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,49 (1 H, s), 7,71 (1 H, s
ancho), 7,74 (1 H, s), 7,84 (1 H, s ancho),
7,86-7,92 (1 H, m), 8,63 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,66
(1 H, s)
Ejemplo
624
Se añadió éster fenílico del ácido
[4-(6-carbamoil-7-metoxi-4-quinolil)oxi-2-metilfenil]-carbámico
(65 mg) a dimetilsulfóxido (1,0 ml), y luego se añadió una solución
de etilamina que contenía tetrahidrofurano 2 N (0,37 ml) y la
mezcla se agitó durante 5 minutos. Se añadieron agua y acetato de
etilo a la solución de reacción, y se separaron por filtración los
cristales precipitados obteniendo el compuesto del epígrafe (38
mg).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm) 1,06 (3 H, t, J= 7,2 Hz), 2,20 (3 H, s),
3,06-3,16 (2 H, m), 4,01 (3 H, s), 6,44 (1 H, d, J=
5,6 Hz), 6,49-6,45 (1 H, m),
7,00-7,04 (1 H, m), 7,09 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,49
(1 H, s), 7,68 (1 H, s), 7,71 (1 H, s ancho), 7,84 (1 H, s ancho),
7,88-7,95 (1 H, m), 8,63 (1 H, d, J= 5,6 Hz), 8,66
(1 H, s)
Ejemplo
625
Se añadió ciclopropilamina (0,05 ml) a
dimetilsulfóxido (0,5 ml), y luego se disolvió en la misma éster
fenílico del ácido
[2-fluoro-4-([6-ciano-7-([3-(1-piperidino)propil)oxi)-4-quinolil]oxi)fenil]carbámico
(66 mg) y la solución se agitó durante 10 minutos. Se añadieron
agua y acetato de etilo a la solución de reacción, y se separaron
por filtración los cristales precipitados obteniendo el compuesto
del epígrafe (33 mg).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm) 0,38-0,45 (2 H, m),
0,61-0,69 (2 H, m), 1,30-1,55 (6 H,
m), 1,92-2,02 (2 H, m), 2,30-2,50
(6 H, m), 2,53-2,59 (1 H, m), 4,33 (2 H, t, J= 6,0
Hz), 6,59 (1 H, d, J= 5,6 Hz), 6,82-6,86 (1 H, m),
7,07-7,13 (1 H, m), 7,31-7,37 (1 H,
m), 7,61 (1 H, s), 8,20-8,29 (2 H, m),
8,72-8,77 (2 H, m)
El material de partida se sintetizó del modo
siguiente.
Ejemplo de producción
625-1
El compuesto del epígrafe (33 mg) se obtuvo a
partir de
2-fluoro-4-([6-ciano-7-([3-(1-piperidino)propil]oxi)-4-quinolil]oxi)fenilamina
(66 mg), por el procedimiento descrito en el Ejemplo de producción
141-1.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm) 1,40-1,75 (6 H, m),
1,90-2,15 (4 H, m), 2,50-2,67 (2 H,
m), 3,13-3,27 (2 H, m), 4,30-4,38
(2 H, m), 6,54 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,97-7,06 (2 H,
m), 7,20-7,30 (6 H, m), 8,01 (1 H, s), 8,27 (1 H, s
ancho), 8,66 (1 H, s), 8,72 (1 H, d, J= 5,2 Hz)
Ejemplo
626
Se añadió éster fenílico del ácido
[4-(7-benciloxi-6-cianoquinolin-4-iloxi)-2-clorofenil]carbámico
(1,17 g) a dimetilformamida (6 ml), y luego se añadió una solución
de metilamina que contenía tetrahidrofurano 2 N (0,4 ml) y la
mezcla se agitó durante 10 minutos. Se añadió agua (15 ml) y se
separaron por filtración los cristales precipitados y se lavaron
con éter dietílico obteniendo el compuesto del epígrafe (968
mg).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm) 2,66 (3 H, d, J= 4,0 Hz), 5,45 (2 H, s), 6,59 (1 H,
d, J= 5,2 Hz), 6,86-6,92 (1 H, m), 7,24 (1 H, dd,
J= 8,8, 4,8 Hz), 7,32-7,57 (6 H, m), 7,71 (1 H, s),
8,12 (1 H, s), 8,21-8,28 (1 H, m), 8,73 (1 H, d, J=
5,2 Hz), 8,76 (1 H, s)
El material de partida se sintetizó del modo
siguiente.
Ejemplo de producción
626-1
El compuesto del epígrafe (1,69 mg) se obtuvo a
partir de
4-(4-amino-3-clorofenil)-7-benciloxi-6-cianoquinolina
(1,68 g), por el procedimiento descrito en el Ejemplo de producción
141-1.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm) 5,28 (2 H, s), 6,44 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,09 (1 H,
dd, J= 2,8, 9,2 Hz), 7,13-7,50 (13 H, m),
8,24-8,30 (1 H, m), 8,60-8,65 (2 H,
m)
Ejemplo
627
Después de añadir
N-[4-(7-benciloxi-6-cianoquinolin-4-iloxi)-2-clorofenil]-N'-metilurea
(968 mg) y tioanisol (3,7 ml) a ácido trifluoracético (10 ml), la
mezcla se agitó durante la noche a 50ºC. Esta se concentró
seguidamente a presión reducida, se añadieron acetato de etilo y
bicarbonato sódico acuoso y se separaron por filtración los
cristales precipitados y se lavaron con acetato de etilo obteniendo
el compuesto del epígrafe (849 mg).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm) 2,66 (3 H, d, J= 4,0 Hz), 5,30 (1 H, d, d=5,2 Hz),
6,37 (1 H, s), 6,83-6,90 (1 H, m),
7,12-7,16 (1 H, m), 7,33-7,35 (1 H,
m), 8,00 (1 H, s), 8,08 (1 H, s ancho), 8,14-8,19 (2
H, m)
Ejemplo
628
Se añadió
N-[2-cloro-4-(6-ciano-7-hidroxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-metilurea
(600 mg) a dimetilformamida (4 ml) y luego se añadieron a la misma
éster (2R)-glicidílico del ácido
p-toluensulfónico (484 mg) y carbonato potásico
(450 mg) y la mezcla se calentó a 50ºC durante 4 horas. Se añadió
agua a la solución de reacción, se realizó la extracción con
acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con agua y salmuera
saturada en este orden y se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el
disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El
producto bruto obtenido se recristalizó con acetato de etilo
obteniendo el compuesto del epígrafe (650 mg) como cristales
amarillo claro.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm) 2,68 (3 H, d, J= 4,8 Hz), 2,80-2,96
(2 H, m), 3,45-3,51 (1 H, m), 4,18 (1 H, dd, J=
11,6, 6,4 Hz), 4,73 (1 H, dd, J= 11,6, 2,0 Hz), 6,61 (1 H, d, J= 5,2
Hz), 6,86-6,93 (1 H, m), 7,26 (1 H, dd, J= 9,2, 2,8
Hz), 7,51 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,66 (1 H, s), 8,14 (1 H, s), 8,27 (1
H, d, J= 9,2 Hz), 8,75 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,78 (1H, s)
Ejemplo
629
Después de añadir tetrahidrofurano (1,0 ml) y
pirrolidina (0,10 ml) a
N-(4-{6-ciano-7-[(2R)-oxiran-2-il]metoxiquinolin-4-iloxi}-2-clorofenil)-N'-metilurea
(110 mg), la mezcla se calentó a 60ºC durante 2 horas. La solución
de reacción se purificó por cromatografía en columna de gel de
sílice NH (sistema acetato de etilo-metanol)
obteniendo el compuesto del epígrafe (65 mg) como cristales
amarillo claro.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm) 1,55-1,73 (4 H, m),
2,45-2,58 (5 H, m), 2,68-2,77 (4 H,
m), 4,00-4,06 (1 H, m), 4,22 (1 H, dd, J= 10,4, 5,6
Hz), 4,32 (1 H, dd, J= 10,4, 3,2 Hz), 5,00-5,05 (1
H, m), 6,59 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,86-6,93 (1 H,
m), 7,26 (1 H, dd, J= 9,2, 2,8 Hz), 7,51 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,63
(1 H, s), 8,14 (1 H, s ancho), 8,27 (1 H, dd, J= 9,2, 2,8 Hz),
8,72-8,76 (2 H, m).
Ejemplo
630
Después de añadir tetrahidrofurano (2,0 ml) y
piperidina (0,20 ml) a
N-(4-{6-ciano-7-[(2R)-oxiran-2-il]metoxiquinolin-4-iloxi}-2-clorofenil)-N'-metilurea
(110 mg), la mezcla se calentó a 60ºC durante 3 horas. La solución
de reacción se purificó por cromatografía en columna de gel de
sílice NH (sistema acetato de etilo-metanol)
obteniendo el compuesto del epígrafe (80 mg) como cristales
amarillo claro.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm) 1,30-1,42 (2 H, m),
1,45-1,57 (4 H, m), 2,35-2,50 (6 H,
m), 2,68 (3 H, d, J= 4,4 Hz), 4,00-4,08 (1 H, m),
4,22 (1 H, dd, J= 10,4, 6,0 Hz), 4,32 (1 H, dd, J= 10,4, 3,2 Hz),
4,93-4,97 (1 H, m), 6,59 (1 H, d, J= 5,6 Hz),
6,86-6,93 (1 H, m), 7,26 (1 H, dd, J= 9,2, 2,8 Hz),
7,51 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,64 (1 H, s), 8,14 (1 H, s ancho), 8,27
(1 H, dd, J= 9,2, 2,8 Hz), 8,72-8,76 (2 H, m).
Ejemplo
631
Después de añadir tetrahidrofurano (3,0 ml) y
dietilamina (1,50 ml) a
N-(4-{6-ciano-7-[(2R)-oxiran-2-il]metoxiquinolin-4-iloxi}-2-clorofenil)-N'-metilurea
(100 mg), la mezcla se calentó a 60ºC durante 5 horas. La solución
de reacción se purificó por cromatografía en columna de gel de
sílice NH (acetato de etilo-metanol) obteniendo el
compuesto del epígrafe (75 mg) como cristales amarillo claro.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm) 0,98 (6 H, t, J= 7,2 Hz), 2,40-2,70
(9 H, m), 3,93-4,00 (1 H, m), 4,23 (1 H, dd, J=
10,4, 5,6 Hz), 4,32 (1 H, dd, J= 10,4, 3,6 Hz), 4,93 (1 H, s ancho),
6,59 (1 H, d, J= 5,6 Hz), 6,86-6,93 (1 H, m), 7,26
(1 H, dd, J= 9,2, 2,8 Hz), 7,51 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,63 (1 H, s),
8,14 (1 H, s ancho), 8,27 (1 H, dd, J= 9,2, 2,8 Hz),
8,72-8,76 (2 H, m).
Ejemplo
632
Se agitaron
N-(2-cloro-4-(7-metoxi-6-metoxicarbonil-4-quinolil)oxifenil)carbamato
de fenilo (1,92 g, 4,00 mmol) y metilamina al 40% (solución en
metanol) (2 ml) en dimetilformamida (8 ml) a temperatura ambiente
durante 30 minutos. La solución de reacción se repartió entre
acetato de etilo y agua, la fase orgánica se lavó con agua y
salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el
agente de secado se separó por filtración y se eliminó el filtrado
por destilación a presión reducida. El producto bruto obtenido se
suspendió en acetato de etilo, se diluyó la suspensión con hexano, y
los cristales se separaron por filtración, se lavaron con hexano y
se secaron por soplado obteniendo el compuesto del epígrafe (1,41 g,
3,39 mmol, 85%) como cristales blancos.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,68 (3 H, d, J = 4,4
Hz), 3,87 (3 H, s), 3,99 (3 H, s), 6,54 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,89
(1 H, c, J = 4,4 Hz), 7,25 (1 H, dd, J = 2,8, 9,0 Hz), 7,50 (1 H, d,
J = 2,8 Hz), 7,54 (1 H, s), 8,13 (1 H, s), 8,26 (1 H, d, J = 9,0
Hz), 8,58 (1 H, s), 8,69 (1 H, d, J = 5,2 Hz).
Ejemplo
633
Después de añadir metanol (14 ml) y una solución
acuosa 2 N de hidróxido sódico (7 ml) a
4-(3-cloro-4-(((metila-
mino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxilato de metilo (1,31 g, 3,15 mmol), la mezcla se agitó a 60ºC durante 30 minutos. La solución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadió ácido clorhídrico 2 N para la neutralización, se destiló el metanol y los cristales blandos precipitados se filtraron, se lavaron concienzudamente con agua y se secaron a 60ºC obteniendo el compuesto del epígrafe (1,26 g, 3,15 mmol, 100%).
mino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxilato de metilo (1,31 g, 3,15 mmol), la mezcla se agitó a 60ºC durante 30 minutos. La solución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadió ácido clorhídrico 2 N para la neutralización, se destiló el metanol y los cristales blandos precipitados se filtraron, se lavaron concienzudamente con agua y se secaron a 60ºC obteniendo el compuesto del epígrafe (1,26 g, 3,15 mmol, 100%).
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,68 (3 H, d, J = 4,4
Hz), 3,98 (3 H, s), 6,54 (1 H, d, J = 5,0 Hz), 6,89 (1 H, c, J =
4,4 Hz), 7,25 (1 H, dd, J = 2,8, 9,0 Hz), 7,48-7,53
(2 H, m), 8,13 (1 H, s), 8,25 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 8,54 (1 H, s),
8,69 (1 H, d, J = 5,0 Hz), 13,12 (1 H, s ancho).
Ejemplo
634
Después de disolver ácido
4-(3-cloro-4-(((metilamino)
carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxílico
(100 mg, 0,250 mmol) en dimetilformamida (3 ml), se añadieron una solución de metilamina al 40%-metanol (0,100 ml), trietilamina (0,250 ml) y hexafluorfosfato de 1H-1,2,3-benzotriazol-1-iloxi) (tri(dimetilamino))fosfonio (221 mg, 0,500 mmol) en este orden a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 15 horas. La solución de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua, y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación, el residuo se suspendió en acetato de etilo y se diluyó con hexano, y los cristales se separaron por filtración y se secaron por soplado obteniendo el compuesto del epígrafe (85,0 mg, 0,204 mmol, 82%) como cristales blancos.
(100 mg, 0,250 mmol) en dimetilformamida (3 ml), se añadieron una solución de metilamina al 40%-metanol (0,100 ml), trietilamina (0,250 ml) y hexafluorfosfato de 1H-1,2,3-benzotriazol-1-iloxi) (tri(dimetilamino))fosfonio (221 mg, 0,500 mmol) en este orden a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 15 horas. La solución de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua, y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación, el residuo se suspendió en acetato de etilo y se diluyó con hexano, y los cristales se separaron por filtración y se secaron por soplado obteniendo el compuesto del epígrafe (85,0 mg, 0,204 mmol, 82%) como cristales blancos.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,68 (3 H, d, J = 4,2
Hz), 2,84 (3 H, d, J = 4,2 Hz), 4,02 (3 H, s), 6,53 (1 H, d, J =
5,2 Hz), 6,88 (1 H, c, J = 4,2 Hz), 7,22 (1 H, dd, J = 2,8, 9,2 Hz),
7,45 (1 H, d, J = 2,8 Hz), 7,52 (1 H, s), 8,12 (1 H, s), 8,24 (1 H,
d, J = 9,2 Hz), 8,36 (1 H, c, J = 4,2 Hz), 8,59 (1 H, s), 8,67 (1
H, d, J = 5,2 Hz).
Ejemplo
635
El compuesto del epígrafe (93,0 mg, 0,217 mmol,
87%) se obtuvo como cristales blancos a partir de ácido
4-(3-cloro-4-(((metilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxílico
(100 mg, 0,250 mmol) y etilamina 2,0 M (solución en
tetrahidrofurano), por el mismo procedimiento que en el Ejemplo
634.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,15 (3 H, t, J = 7,2
Hz), 2,68 (3 H, d, J = 4,4 Hz), 3,28-3,38 (2 H, m),
4,02 (3 H, s), 6,53 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 6,87 (1 H, c, J = 4,4 Hz),
7,21 (1 H, dd, J = 2,8, 9,2 Hz), 7,47 (1 H, d, J = 2,8 Hz), 7,51 (1
H, s), 8,11 (1 H, s), 8,25 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 8,38 (1 H, m), 8,54
(1 H, s), 8,66 (1 H, d, J = 5,2 Hz).
Ejemplo
636
El compuesto del epígrafe (66,0 mg, 0,150 mmol,
60%) se obtuvo como cristales blancos a partir de ácido
4-(3-cloro-4-(((metilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxílico
(100 mg, 0,250 mmol) y ciclopropilamina, por el mismo procedimiento
que en el Ejemplo 634.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,59 (2 H, m), 0,69
(2 H, m), 2,68 (3 H, d, J = 4,8 Hz), 2,87 (1 H, m), 3,99 (3 H, s),
6,53 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 6,88 (1 H, c, J = 4,8 Hz), 7,22 (1 H, dd,
J = 2,8, 9,2 Hz), 7,47 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,49 (1 H, s), 8,12 (1
H, s), 8,25 (1 H, d, J = 9,2
\hbox{Hz), 8,34 (1 H, d, J = 4,0
Hz), 8,41 (1 H, s), 8,66 (1 H, d, J = 5,2 Hz).}
Ejemplo
637
El compuesto del epígrafe (51,0 mg, 0,118 mmol,
47%) se obtuvo como cristales blancos a partir de ácido
4-(3-cloro-4-(((metilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxílico
(100 mg, 0,250 mmol) y clorhidrato de metoxilamina, por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 634.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,56 (3 H, d, J = 4,4
Hz), 3,74 (3 H, s), 3,99 (3 H, s), 6,54 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 6,88
(1 H, c, J = 4,4 Hz), 7,24 (1 H, dd, J = 2,8, 9,2 Hz), 7,48 (1 H, d,
J = 2,8 Hz), 7,50 (1 H, s), 8,12 (1 H, s), 8,25 (1 H, d, J = 9,2
Hz), 8,43 (1 H, s), 8,67 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 11,46 (1 H, s).
Ejemplo
638
El compuesto del epígrafe (71,0 mg, 0,154 mmol,
62%) se obtuvo como cristales blancos a partir de ácido
4-(3-cloro-4-(((metilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxílico
(100 mg, 0,250 mmol) y 2-metoxietilamina, por el
mismo procedimiento que en el Ejemplo 634.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,68 (3 H, d, J = 4,4
Hz), 3,30 (3 H, s), 3,46-3,52 (4 H, m), 4,03 (3 H,
s), 6,54 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 6,88 (1 H, c, J = 4,4 Hz), 7,23 (1 H,
dd, J = 2,8, 9,2 Hz), 7,48 (1 H, d, J = 2,8 Hz), 7,53 (1 H, s),
8,12 (1 H, s), 8,25 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 8,46 (1 H, m), 8,61 (1 H,
s), 8,67 (1 H, d, J = 5,2 Hz).
Ejemplo
639
El compuesto del epígrafe (86,0 mg, 0,192 mmol,
77%) se obtuvo como cristales blancos a partir de ácido
4-(3-cloro-4-(((metilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxílico
(100 mg, 0,250 mmol) y clorhidrato de
2-fluoroetilamina, por el mismo procedimiento que en
el Ejemplo 634.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,68 (3 H, d, J = 4,4
Hz), 3,59 (1 H, m), 3,67 (1 H, m), 4,03 (3 H, s), 4,50 (1 H, m),
4,62 (1 H, m), 6,54 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 6,88 (1 H, c, J = 4,4 Hz),
7,24 (1 H, dd, J = 2,8, 9,2 Hz), 7,48 (1 H, d, J = 2,8 Hz), 7,53 (1
H, s), 8,12 (1 H, s), 8,24 (1 H, d, J = 9,2 Hz),
8,58-8,62 (2 H, m), 8,67 (1 H, d, J =
5,2 Hz).
5,2 Hz).
Ejemplo
640
El compuesto del epígrafe (81,0 mg, 0,167 mmol,
67%) se obtuvo como un polvo blanco a partir de ácido
4-(3-cloro-4-(((metilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxílico
(100 mg, 0,250 mmol) y R-tetrahidrofurfurilamina,
por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 634.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,62 (1 H, m),
1,80-2,00 (3 H, m), 2,68 (3 H, d, J = 4,4 Hz), 3,40
(2 H, m), 3,66 (1 H, dd, J = 3,6, 14,0 Hz), 3,81 (1 H, dd, J = 4,0,
14,0 Hz), 3,99 (1 H, m), 4,02 (3 H, s), 6,54 (1 H, d, J = 5,2 Hz),
6,88 (1 H, c, J = 4,4 Hz), 7,23 (1 H, dd, J = 2,8, 8,8 Hz), 7,48 (1
H, d, J = 2,8 Hz), 7,54 (1 H, s), 8,12 (1 H, s), 8,24 (1 H, d, J =
8,8 Hz), 8,43 (1 H, m), 8,61 (1 H, s), 8,67 (1 H, d, J = 5,2
Hz).
Ejemplo
641
El compuesto del epígrafe (85,0 mg, 0,175 mmol,
70%) se obtuvo como un polvo blanco a partir de ácido
4-(3-cloro-4-(((metilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxílico
(100 mg, 0,250 mmol) y S-tetrahidrofurfurilamina,
por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 634.
Ejemplo
642
El compuesto del epígrafe (94,0 mg, 0,199 mmol,
80%) se obtuvo como un polvo blanco a partir de ácido
4-(3-cloro-4-(((metilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxílico
(100 mg, 0,250 mmol) y 2-etoxietilamina, por el
mismo procedimiento que en el Ejemplo 634.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,15 (3 H, t, J = 6,8
Hz), 2,68 (3 H, d, J = 4,4 Hz), 3,45-3,56 (6 H, m),
4,04 (3 H, s), 6,54 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 6,89 (1 H, c, J = 4,4 Hz),
7,23 (1 H, dd, J = 2,8, 9,2 Hz), 7,48 (1 H, d, J = 2,8 Hz), 7,54 (1
H, s), 8,13 (1 H, s), 8,25 (1 H, dd, J = 2,8, 9,2 Hz), 8,46 (1 H,
m), 8,64 (1 H, s), 8,67 (1 H, d, J = 5,2 Hz).
Ejemplo
643
El compuesto del epígrafe (72,0 mg, 0,152 mmol,
61%) se obtuvo como un polvo blanco a partir de ácido
4-(3-cloro-4-(((metilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxílico
(100 mg, 0,250 mmol) y clorhidrato de isobutoxilamina, por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 634.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,95 (6 H, d, J = 6,8
Hz), 1,97 (1 H, m), 2,68 (3 H, d, J = 4,4 Hz), 3,71 (2 H, d, J =
6,8 Hz), 3,99 (3 H, s), 6,54 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 6,89 (1 H, c, J =
4,4 Hz), 7,23 (1 H, dd, J = 2,8, 9,2 Hz), 7,48 (1 H, d, J = 2,8
Hz), 7,50 (1 H, s), 8,13 (1 H, s), 8,25 (1 H, dd, J = 2,8, 9,2 Hz),
8,36 (1 H, s), 8,67 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 11,35 (1 H, s ancho).
\newpage
Ejemplo
644
Después de añadir
4-metil-1-bencenosulfonato
de (2R)oxiran-2-ilmetilo
(308 mg, 1,35 mmol), carbonato potásico (149 mg, 1,08 mmol) y
dimetilformamida (9 ml) a
4-(3-cloro-4-(((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-hidroxi-6-quinolincarboxamida
(372,0 mg, 0,90 mmol), la mezcla se agitó a 60ºC durante 6 horas.
Seguidamente se añadió dietilamina (2 ml) y la mezcla se agitó de
nuevo durante la noche a 50ºC. La solución de reacción se repartió
entre acetato de etilo y agua, y la fase orgánica se lavó con agua
y salmuera saturada y luego se secó sobre sulfato sódico anhidro.
El disolvente se eliminó por destilación, el residuo se sometió a
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente - acetato de
etilo:metanol = 95:5), la fracción que contenía la sustancia deseada
se concentró y los cristales precipitaron en éter dietílico, se
filtraron y se secaron por soplado obteniendo el compuesto del
epígrafe (177,5 mg, 0,327 mmol, 36,3%) como cristales blancos.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,42 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 0,94 (6 H, t, J= 7,2 Hz), 2,44-2,60 (7 H,
m), 3,98 (1 H, m), 4,21 (1 H, dd, J= 5,6, 10,0 Hz), 4,31 (1 H, dd,
J= 3,2, 10,0 Hz), 5,09 (1 H, d, J= 4,4 Hz), 6,51 (1 H, d, J= 5,2
Hz), 7,18 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,24 (1 H, dd, J= 2,8, 8,8 Hz), 7,49
(1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,52 (1 H, s), 7,84 (1 H, s), 7,97 (1 H, s),
8,00 (1 H, s), 8,26 (1 H, d, J= 8,8 Hz), 8,65 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
8,81 (1 H, s).
Ejemplo
645
El compuesto del epígrafe (466 mg, 0,950 mmol,
81,6%) se obtuvo como cristales marrón claro a partir de
N-(4-(7-(benciloxi)-6-(metilamino)carbonil-4-quinolil)oxi-2-clorofenil)
carbamato de fenilo (645 mg, 1,16 mmol) y solución de metilamina
2M-tetrahidrofurano, por el mismo procedimiento que
en el Ejemplo 11.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,66 (3 H, d, J= 4,4
Hz), 2,81 (3 H, d, J= 4,4 Hz), 5,42 (2 H, s), 6,51 (1 H, d, J= 5,2
Hz), 6,86 (1 H, c, J= 4,4 Hz), 7,21 (1 H, dd, J= 2,8, 9,2 Hz),
7,30-7,45 (4 H, m), 7,52-7,55 (3 H,
m), 8,10 (1 H, s), 8,22 (1 H, d, J= 9,2 Hz), 8,38 (1 H, c, J= 4,4
Hz), 8,49 (1 H, s), 8,62 (1 H, d, J= 5,2 Hz).
Los materiales de partida se sintetizaron del
siguiente modo.
Ejemplo de producción
645-1
Después de añadir ácido de Meldrum (29,2 g, 202
mmol), ortoformiato de trietilo (200 ml) e isopropanol (200 ml) a
4-aminosalicilato de fenilo (42,2 g, 184 mmol), la
mezcla se calentó y agitó a 100ºC durante 1 hora. Después de dejar
que la reacción se enfriara hasta temperatura ambiente, ésta se
agitó durante la noche. Se separaron por filtración los cristales
precipitados, se lavaron con isopropanol y éter dietílico y se
secaron por soplado obteniendo el compuesto del epígrafe (69,5 g,
181 mmol, 99%) como cristales blancos.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,69 (6 H, s),
7,21-7,28 (2 H, m), 7,29-7,36 (3 H,
m), 7,44-7,52 (2 H, m), 8,04 (1 H, d, J = 8,4 Hz),
8,64 (1 H, s), 10,52 (1 H, s ancho), 11,24 (1 H, s ancho).
Ejemplo de producción
645-2
Se agitaron
4-(((2,2-dimetil-4,6-dioxo-1,3-dioxan-5-iliden)metil)amino)-2-hidroxibenzoato
de fenilo (11,5 g, 0,030 mmol), bromuro de bencilo (5,64 g, 0,033
mmol) y carbonato potásico (4,56 g, 0,033 mmol) en dimetilformamida
(45 ml) a 80ºC durante 3 horas. La solución de reacción se repartió
entre un disolvente mezcla de éter
dietílico-tetrahidrofurano y agua, la fase orgánica
se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, y el agente de secado se separó por filtración y
el filtrado se destiló a presión reducida. El producto bruto
obtenido se suspendió en etanol, se diluyó la suspensión con y los
cristales se separaron por filtración, se lavaron con hexano y se
secaron por soplado obteniendo cristales blancos. Los cristales se
calentaron entonces y se agitaron durante 1 hora en Dowtherm A (50
ml) a 200ºC. Después de dejar que la solución de reacción se
enfriara hasta temperatura ambiente, se añadió éter dietílico (25
ml) y la mezcla se agitó de nuevo durante la noche. Se separaron
por filtración los cristales precipitados, se lavaron con éter
dietílico y se secaron por soplado obteniendo el compuesto del
epígrafe (1,20 g, 3,23 mmol, 11%) como cristales blancos.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 5,33 (2 H, s), 6,03
(1 H, d, J = 7,4 Hz), 7,19 (1 H, s), 7,21-7,27 (2
H, m), 7,28-7,36 (2 H, m), 7,36-7,43
(2 H, m), 7,43-7,50 (2 H, m),
7,52-7,58 (2 H, m), 7,90 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 8,71
(1 H, s), 11,79 (1 H, s ancho).
\newpage
Ejemplo de producción
645-3
Después de añadir cloruro de tionilo (12 ml) y
una cantidad catalítica de dimetilformamida a
7-(benciloxi)-4-oxo-1,4-dihidro-6-quinolincarboxilato
de fenilo (1,20 g, 3,23 mmol), la mezcla se calentó a reflujo
durante 2 horas mientras se agitaba. La solución de reacción se
concentró a presión reducida y se destiló azeotrópicamente dos veces
con tolueno, el residuo se suspendió en dimetilformamida (20 ml),
se añadió una solución de metilamina al 40% -metanol (5 ml)
gradualmente mientras se enfriaba en un baño de
hielo-agua, y la mezcla se agitó durante 1 hora. La
solución de reacción se repartió entre acetato de
etilo-tetrahidrofurano (1:1) y agua, y la fase
orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro amónico,
agua y salmuera saturada y luego se secó sobre sulfato sódico
anhidro. El disolvente se eliminó por destilación, y luego se
añadieron éter dietílico y hexano para la cristalización, y los
cristales se separaron por filtración y se secaron por soplado
obteniendo el compuesto del epígrafe (947 mg, 2,90 mmol, 89,7%)
como cristales amarillo claro.
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 2,97 (3 H, d, J= 4,8 Hz), 5,35 (2 H, s),
7,40-7,52 (6 H, m), 7,64 (1 H, s), 7,91 (1 H, m),
8,75 (1 H, c, J= 4,8 Hz), 9,16 (1 H, s).
Ejemplo de producción
645-4
Después de disolver
4-amino-3-clorofenol
(624 mg, 4,35 mmol) en dimetilsulfóxido (15 ml), se añadió hidruro
sódico (174 mg, 4,35 mmol) gradualmente a temperatura ambiente y la
mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió
N6-Metil-7-(benciloxi)-4-cloro-6-quinolincarboxamida
(947 mg, 2,90 mmol), y la mezcla se calentó a 100ºC mientras se
agitaba durante 2 horas. Después de enfriar hasta temperatura
ambiente, la solución de reacción se repartió entre acetato de
etilo y agua y la fase orgánica se lavó con hidróxido sódico acuoso
1 N, agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico
anhidro. El disolvente se eliminó por destilación, el residuo se
suspendió en acetato de etilo, se diluyó la suspensión con hexano y
los cristales se separaron por filtración y se secaron por soplado
obteniendo el compuesto del epígrafe (1,098 g, 2,53 mmol, 87,3%)
como cristales marrón claro.
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 2,96 (3 H, d, J= 4,8 Hz), 4,10 (2 H, m), 5,35 (2 H, s), 6,46
(1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,84 (1 H, d, J= 8,8 Hz), 6,93 (1 H, dd, J=
2,8, 8,8 Hz), 7,14 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,39-7,54
(5 H, m), 7,58 (1 H, s), 7,95 (1 H, ancho), 8,62 (1 H, d, J= 5,2
Hz), 9,28 (1 H, s).
Ejemplo de producción
645-5
El compuesto del epígrafe (1,291 g, 2,33 mmol,
92,1%) se obtuvo como cristales marrón claro a partir de
N6-metil-4-(4-amino-3-clorofenoxi)-7-(benciloxi)-6-quinolincarboxamida
(1,098 g, 2,53 mmol), del mismo modo que en el Ejemplo de
producción 17.
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 2,96 (3 H, d, J= 4,8 Hz), 5,35 (2 H, s), 6,50 (1 H, d, J= 5,2
Hz), 7,15 (1 H, dd, J= 2,8, 8',8 Hz), 7,19-7,30 (6
H, m), 7,40-7,52 (6 H, m), 7,61 (1 H, s), 7,95 (1 H,
m), 8,30 (1 H, c, J= 4,8 Hz), 8,67 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 9,27 (1 H,
s).
Ejemplo
646
El compuesto del epígrafe (579 mg, 1,15 mmol,
98,4%) se obtuvo como cristales marrón claro a partir de
N-(4-(7-(benciloxi)-6-(metilamino)carbonil-4-quinolil)oxi-2-clorofenil)carbamato
de fenilo (645 mg, 1,16 mmol) y una solución de etilamina
2M-tetrahidrofurano, por el mismo procedimiento que
en el Ejemplo 11.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,06 (3 H, t, J= 7,2
Hz), 2,81 (3 H, d, J= 4,8 Hz), 3,11 (2 H, m), 5,42 (2 H, s), 6,51
(1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,99 (1 H, m), 7,19 (1 H, dd, J= 2,8, 9,2 Hz),
7,30-7,45 (4 H, m), 7,52-7,55 (3 H,
m), 8,06 (1 H, s), 8,24 (1 H, d, J= 9,2 Hz), 8,38 (1 H, c, J= 4,8
Hz), 8,49 (1 H, s), 8,62 (1 H, d, J= 5,2 Hz).
Ejemplo
647
El compuesto del epígrafe (365,7 mg, 0,91 mmol,
96,1%) se obtuvo como cristales amarillos a partir de
N6-metil-7-(benciloxi)-4-(3-cloro-4-(((metilamino)carbonil)amino)fenoxi)-6-quinolincarboxamida
(466,3 mg, 0,95 mmol), por el mismo procedimiento que en el Ejemplo
83.
\newpage
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,66 (3 H, s ancho),
2,85 (3 H, s ancho), 6,37 (1 H, m), 6,86 (1 H, m),
7,10-7,30 (2 H, m), 7,45 (1 H, m), 8,09 (1 H, s
ancho), 8,22 (1 H, m), 8,56 (1 H, m), 8,84 (1 H, s ancho).
Ejemplo
648
El compuesto del epígrafe (431,4 mg, 1,04 mmol,
90,8%) se obtuvo como cristales amarillo claro a partir de
N6-metil-7-(benciloxi)-4-(3-cloro-4-(((etilamino)carbonil)amino)fenoxi)-6-quinolincarboxamida
(578,5 mg, 1,15 mmol), por el mismo procedimiento que en el Ejemplo
83.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,06 (3 H, t, J= 7,2
Hz), 2,85 (3 H, s ancho), 3,12 (2 H, m), 6,36 (1 H, m), 6,98 (1 H,
m), 7,20-7,24 (2 H, m), 7,45 (1 H, d, J= 2,8 Hz),
8,05 (1 H, s), 8,25 (1 H, d, J= 9,2 Hz), 8,55 (1 H, m), 8,84 (1 H,
s).
Ejemplo
649
El compuesto del epígrafe (98,4 mg, 0,165 mmol,
55,0%) se obtuvo como cristales marrón claro a partir de
N6-metil-4-(3-cloro-4-(((metilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-hidroxi-6-quinolincarboxamida
(120 mg, 0,299 mmol) y
4-(bromometil)-1-piperidincarboxilato
de terc-butilo, por el mismo procedimiento que en
el Ejemplo 7.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
1,17-1,33 (3 H, m), 1,39 (9 H, s), 1,75 (2 H, m),
2,06 (1 H, m), 2,66 (3 H, d, J= 4,4 Hz), 2,77 (1 H, m), 2,81 (3 H,
d, J= 4,8 Hz), 3,97 (2 H, m), 4,10 (2 H, d, J= 6,0 Hz), 6,51 (1 H,
d, J= 5,2 Hz), 6,85 (1 H, c, J= 4,4 Hz), 7,20 (1 H, dd, J= 2,8, 8,8
Hz), 7,44 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,48 (1 H, s), 8,10 (1 H, s), 8,18
(1 H, c, J= 4,8 Hz), 8,22 (1 H, d, J= 8,8 Hz), 8,43 (1 H, s), 8,63
(1 H, d, J= 5,2 Hz).
Ejemplo
650
El compuesto del epígrafe (119,5 mg, 0,195 mmol,
56,6%) se obtuvo como cristales marrón claro a partir de
N6-metil-4-(3-cloro-4-(((etilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-hidroxi-6-quinolincarboxamida
(143 mg, 0,345 mmol) y
4-(bromometil)-1-piperidincarboxilato
de terc-butilo, por el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 7.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,06 (3 H, t, J= 7,2
Hz), 1,18-1,26 (3 H, m), 1,39 (9 H, s), 1,76 (2 H,
m), 2,06 (1 H, m), 2,77 (1 H, m), 2,81 (3 H, d, J= 4,8 Hz), 3,12 (2
H, m), 3,98 (2 H, m), 4,10 (2 H, d, J= 6,0 Hz), 6,51 (1 H, d, J=
5,2 Hz), 6,97 (1 H, m), 7,19 (1 H, dd, J= 2,8, 8,8 Hz), 7,44 (1 H,
d, J= 2,8 Hz), 7,48 (1 H, s), 8,04 (1 H, s), 8,18 (1 H, c, J= 4,8
Hz), 8,24 (1 H, d, J= 8,8 Hz), 8,43 (1 H, s), 8,63 (1 H, d, J= 5,2
Hz).
Ejemplo
651
Después de añadir ácido trifluoracético (1 ml) a
4-(((4-(3-cloro-4-((metilamino)carbonil)amino)fenoxi)-6-(metila-
minocarbonil)-7-quinolil)oxi)metil)-1-piperidincarboxilato de terc-butilo (98,4 mg, 0,165 mmol) a temperatura ambiente, la mezcla se agitó durante 2 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida, y luego el residuo se disolvió en metanol, y se añadió gota a gota trietilamina para la neutralización. Después de eliminar el disolvente por destilación, el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (2 ml)-metanol (2 ml), y luego se añadieron formaldehído acuoso al 37% (0,3 ml), ácido acético (0,05 ml) y cianoborohidruro sódico (21 mg, 0,33 mmol) en este orden a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La solución de reacción se repartió entre acetato de etilo-tetrahidrofurano (1:1) y bicarbonato sódico acuoso saturado, y la fase orgánica se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de eliminar el disolvente por destilación, el residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice, y la fracción deseada se concentró a presión reducida y cristalizó con acetato de etilo-hexano (1:5), después de lo cual los cristales se separaron por filtración y se secaron por soplado obteniendo el compuesto del epígrafe (64,2 mg, 0,125 mmol, 76,2%) como cristales
blancos.
minocarbonil)-7-quinolil)oxi)metil)-1-piperidincarboxilato de terc-butilo (98,4 mg, 0,165 mmol) a temperatura ambiente, la mezcla se agitó durante 2 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida, y luego el residuo se disolvió en metanol, y se añadió gota a gota trietilamina para la neutralización. Después de eliminar el disolvente por destilación, el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (2 ml)-metanol (2 ml), y luego se añadieron formaldehído acuoso al 37% (0,3 ml), ácido acético (0,05 ml) y cianoborohidruro sódico (21 mg, 0,33 mmol) en este orden a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La solución de reacción se repartió entre acetato de etilo-tetrahidrofurano (1:1) y bicarbonato sódico acuoso saturado, y la fase orgánica se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de eliminar el disolvente por destilación, el residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice, y la fracción deseada se concentró a presión reducida y cristalizó con acetato de etilo-hexano (1:5), después de lo cual los cristales se separaron por filtración y se secaron por soplado obteniendo el compuesto del epígrafe (64,2 mg, 0,125 mmol, 76,2%) como cristales
blancos.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,34 (2 H, m),
1,72-1,89 (5 H, m), 2,15 (3 H, s), 2,66 (3 H, d, J=
4,4 Hz), 2,77-2,83 (5 H, m), 4,08 (2 H, d, J= 6,4
Hz), 6,51 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,85 (1 H, c, J= 4,8 Hz), 7,20 (1 H,
dd, J= 2,8, 8,8 Hz), 7,44 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,48 (1 H, s), 8,10
(1 H, s), 8,20 (1 H, c, J= 4,4 Hz), 8,22 (1 H, d, J= 8,8 Hz), 8,45
(1 H, s), 8,63 (1 H, d, J= 5,2 Hz).
\newpage
Ejemplo
652
Después de añadir ácido trifluoracético (1 ml) a
4-(((4-(3-cloro-4-((etilamino)carbonil)amino)fenoxi)-6-(metila-
minocarbonil)-7-quinolil)oxi)metil)-1-piperidincarboxilato de terc-butilo (119,5 mg, 0,195 mmol) a temperatura ambiente, la mezcla se agitó durante 2 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida, y luego el residuo se disolvió en metanol y se añadió gota a gota trietilamina para la neutralización. Después de eliminar el disolvente por destilación, el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (2 ml)-metanol (2 ml), y luego se añadieron formaldehído acuoso al 37% (0,3 ml), ácido acético (0,05 ml) y cianoborohidruro sódico (25 mg, 0,39 mmol) en este orden a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La solución de reacción se repartió entre acetato de etilo-tetrahidrofurano (1:1) y bicarbonato sódico acuoso saturado y la fase orgánica se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de eliminar el disolvente por destilación, el residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice, y la fracción deseada se concentró a presión reducida y cristalizó con acetato de etilo-hexano (1:5), después de lo cual los cristales se separaron por filtración y se secaron por soplado obteniendo el compuesto del epígrafe (78,3 mg, 0,149 mmol, 76,2%) como cristales blancos.
minocarbonil)-7-quinolil)oxi)metil)-1-piperidincarboxilato de terc-butilo (119,5 mg, 0,195 mmol) a temperatura ambiente, la mezcla se agitó durante 2 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida, y luego el residuo se disolvió en metanol y se añadió gota a gota trietilamina para la neutralización. Después de eliminar el disolvente por destilación, el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (2 ml)-metanol (2 ml), y luego se añadieron formaldehído acuoso al 37% (0,3 ml), ácido acético (0,05 ml) y cianoborohidruro sódico (25 mg, 0,39 mmol) en este orden a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La solución de reacción se repartió entre acetato de etilo-tetrahidrofurano (1:1) y bicarbonato sódico acuoso saturado y la fase orgánica se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de eliminar el disolvente por destilación, el residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice, y la fracción deseada se concentró a presión reducida y cristalizó con acetato de etilo-hexano (1:5), después de lo cual los cristales se separaron por filtración y se secaron por soplado obteniendo el compuesto del epígrafe (78,3 mg, 0,149 mmol, 76,2%) como cristales blancos.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,06 (3 H, t, J= 7,2
Hz), 1,34 (2 H, m), 1,72-1,89 (5 H, m), 2,15 (3 H,
s), 2,76-2,82 (5 H, m), 3,12 (2 H, m), 4,08 (2 H, d,
J= 6,4 Hz), 6,51 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,97 (1 H, m), 7,19 (1 H, dd,
J= 2,8, 8,8 Hz), 7,44 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,48 (1 H, s), 8,04 (1 H,
s), 8,19 (1 H, c, J= 4,4 Hz), 8,24 (1 H, d, J= 8,8 Hz), 8,45 (1 H,
s), 8,63 (1 H, d, J= 5,2 Hz).
Ejemplo
653
Después de añadir
4-metil-1-bencenosulfonato
de (2R)oxiran-2-ilmetilo (103
mg, 0,499 mmol), carbonato potásico (50 mg, 0,359 mmol) y
dimetilformamida (3 ml) a
N6-metil-4-(3-cloro-4-(((metilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-hidroxi-6-quinolincarboxamida
(120 mg, 0,299 mmol), la mezcla se agitó a 60ºC durante 7 horas.
Seguidamente, se añadió dietilamina (1,5 ml) y la mezcla se agitó
de nuevo durante la noche a 60ºC. La solución de reacción se
repartió entre acetato de etilo-tetrahidrofurano
(1:1) y agua, y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera
saturada y luego se secó sobre sulfato sódico anhidro. El
disolvente se eliminó por destilación, el residuo se sometió a
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente - acetato de
etilo:metanol = 95:5), la fracción que contenía la sustancia
deseada se concentró y los cristales precipitaron en acetato de
etilo-hexano (1:1), se filtraron y se secaron por
soplado obteniendo el compuesto del epígrafe (71,8 mg, 0,135 mmol,
45,2%) como cristales blancos.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,95 (6 H, t, J= 7,2
Hz), 2,40-2,60 (6 H, m), 2,66 (3 H, d, J= 4,8 Hz),
2,85 (3 H, d, J= 4,8 Hz), 4,00 (1 H, m), 4,18 (1 H, dd, J= 6,0, 10,0
Hz), 4,32 (1 H, dd, J= 3,2, 10,0 Hz), 5,12 (1 H, d, J= 4,0 Hz),
6,52 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,86 (1 H, c, J= 4,8 Hz), 7,22 (1 H, dd,
J= 2,8, 9,2 Hz), 7,47 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,53 (1 H, s), 8,10 (1
H, s), 8,23 (1 H, d, J= 9,2 Hz), 8,50 (1 H, c, J= 4,8 Hz), 8,65 (1
H, d, J= 5,2 Hz), 8,71 (1 H, s).
Ejemplo
654
El compuesto del epígrafe (92,4 mg, 0,170 mmol,
49,3%) se obtuvo como cristales blancos a partir de
N6-metil-4-(3-cloro-4-(((etilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-hidroxi-6-quinolincarboxamida
(143 mg, 0,345 mmol), por el mismo procedimiento que en el Ejemplo
653.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,95 (6 H, t, J= 7,2
Hz), 1,06 (3 H, t, J= 7,2 Hz), 2,40-2,60 (6 H, m),
2,85 (3 H, d, J= 4,8 Hz), 3,12 (2 H, m), 4,00 (1 H, m), 4,18 (1 H,
dd, J= 6,0, 9,6 Hz), 4,32 (1 H, dd, J= 3,2, 9,6 Hz), 5,12 (1 H, d,
J= 4,4 Hz), 6,51 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,98 (1 H, m), 7,22 (1 H, dd,
J= 2,8, 9,2 Hz), 7,47 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,53 (1 H, s), 8,05 (1
H, s), 8,25 (1 H, d, J= 9,2
\hbox{Hz), 8,50 (1 H, c, J= 4,8
Hz), 8,65 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,72 (1 H, s).}
Ejemplo
655
Después de añadir
4-metil-1-bencenosulfonato
de (2R)oxiran-2-ilmetilo (103
mg, 0,499 mmol), carbonato potásico (50 mg, 0,359 mmol) y
dimetilformamida (3 ml) a
N6-metil-4-(3-cloro-4-(((metilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-hidroxi-6-quinolincarboxamida
(120 mg, 0,299 mmol), la mezcla se agitó a 60ºC durante 7 horas.
Después de dejar que la reacción se enfriara hasta temperatura
ambiente, se añadió pirrolidina (0,5 ml) y la mezcla se agitó de
nuevo durante la noche. La solución de reacción se repartió entre
acetato de etilo-tetrahidrofurano (1:1) y agua, y la
fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y luego se secó
sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó por
destilación, el residuo se sometió a cromatografía en columna sobre
gel de sílice (eluyente - acetato de etilo:metanol = 95:5), la
fracción que contenía la sustancia deseada se concentró y los
cristales precipitaron en acetato de etilo-hexano
(1:1), se filtraron y se secaron por soplado obteniendo el compuesto
del epígrafe (79,3 mg, 0,150 mmol, 50,2%) como cristales
blancos.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,67 (4 H, m),
2,40-2,60 (5 H, m), 2,64-2,69 (4 H,
m), 2,85 (3 H, d, J= 4,8 Hz), 4,06 (1 H, m), 4,17 (1 H, m), 4,33 (1
H, dd, J= 3,6, 10,4 Hz), 5,23 (1 H, d, J= 4,8 Hz), 6,52 (1 H, d, J=
5,2 Hz), 6,86 (1 H, c, J= 4,8 Hz), 7,22 (1 H, dd, J= 2,8, 9,2 Hz),
7,47 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,54 (1 H, s), 8,10 (1 H, s), 3,23 (1 H,
d, J= 9,2 Hz), 8,50 (1 H, c, J= 4,8 Hz), 8,65 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
8,71 (1 H, s).
Ejemplo
656
El compuesto del epígrafe (94,8 mg, 0,175 mmol,
50,7%) se obtuvo como cristales blancos a partir de
N6-metil-4-(3-cloro-4-(((etilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-hidroxi-6-quinolincarboxamida
(143 mg, 0,345 mmol), por el mismo procedimiento que en el Ejemplo
655.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,06 (3 H, t, J= 7,2
Hz), 1,67 (4 H, m), 2,40-2,60 (5 H, m), 2,66 (1 H,
dd, J= 6,4, 12,4 Hz), 2,85 (3 H, d, J= 4,8 Hz), 3,12 (2 H, m), 4,06
(1 H, m), 4,16 (1 H, dd, J= 6,0, 10,0 Hz), 4,33 (1 H, dd, J= 3,2,
10,0 Hz), 5,23 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,51 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,98
(1 H, m), 7,21 (1 H, dd, J= 2,8, 8,8 Hz), 7,47 (1 H, d, J= 2,8 Hz),
7,53 (1 H, s), 8,05 (1 H, s), 8,25 (1 H, d, J= 8,8 Hz), 8,50 (1 H,
c, J= 4,8 Hz), 8,65 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,71 (1 H, s).
Ejemplo
660
Después de añadir metanol (30 ml) y una solución
acuosa 2 N de hidróxido sódico (10 ml) a
7-(benciloxi)-4-(3-cloro-(4-((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenoxi)-6-quinolincarboxilato
de metilo (2,218 g, 4,28 mmol), la mezcla se agitó a 60ºC durante 1
hora. La solución de reacción se dejó enfriar hasta temperatura
ambiente y después de neutralizar mediante adición de ácido
clorhídrico 1 N, se destiló el metanol y se filtraron los cristales
marrón claro precipitados, se lavaron concienzudamente con agua y
se secaron a 70ºC obteniendo el compuesto del epígrafe (2,121 g,
4,21 mmol, 98,3%).
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,43 (2 H, m), 0,67
(2 H, m), 2,57 (1 H, m), 5,40 (2 H, s), 6,56 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
7,21 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,26 (1 H, dd, J= 2,8, 8,8 Hz),
7,32-7,44 (3 H, m), 7,51 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,56
(2 H, d, J= 6,8 Hz), 7,60 (1 H, s), 8,00 (1 H, s), 8,28 (1 H, dd, J=
2,8, 8,8 Hz), 8,57 (1 H, s), 8,69 (1 H, d, J= 5,2 Hz).
Ejemplo
661
Después de disolver ácido
7-(benciloxi)-4-(3-cloro-(4-((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenoxi)-6-quinolincarboxílico
(1,056 g, 2,10 mmol) en dimetilformamida (10 ml) en una atmósfera
de nitrógeno, se añadieron una solución de metilamina al
40%-metanol (2 ml), trietilamina (1 ml) y hexafluorfosfato de
(1H-1,2,3-benzotriazol-1-iloxi)(tri(dimetilamino))fosfonio
(1,11 g, 2,52 mmol) en este orden a temperatura ambiente, y la
mezcla se agitó durante 6 horas. Se añadió agua a la solución de
reacción para precipitar los cristales, y estos se filtraron, se
lavaron concienzudamente con agua y se secaron a 70ºC obteniendo el
compuesto del epígrafe (988 mg, 1,91 mmol, 91,2%) como cristales
blancos.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,42 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 2,56 (1 H, m), 2,82 (3 H, d, J= 4,4 Hz), 5,42 (2 H, s),
6,51 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,18 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,21 (1 H, dd,
J= 2,8, 8,8 Hz), 7,30-7,55 (7 H, m), 7,96 (1 H, s),
8,25 (1 H, d, J= 8,8 Hz), 8,38 (1 H, c, J= 4,4 Hz), 8,49 (1 H, s),
8,62 (1 H, d, J= 5,2 Hz).
Ejemplo
662
El compuesto del epígrafe (1,022 g, 1,92 mmol,
91,8%) se obtuvo como cristales blancos a partir de ácido
7-(benciloxi)-4-(3-cloro-(4-((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenoxi)-6-quinolincarboxílico
(1,056 g, 2,10 mmol) y solución de etilamina
2M-tetrahidrofurano, por el mismo procedimiento que
en el Ejemplo 661.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,42 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 1,04 (3 H, t, J= 7,2 Hz), 2,56 (1 H, m),
3,25-3,31 (2 H, m), 5,39 (2 H, s), 6,52 (1 H, d, J=
5,2 Hz), 7,18 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,22 (1 H, dd, J= 2,8, 8,8 Hz),
7,32-7,44 (3 H, m), 7,47 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,56
(2 H, d, J= 7,2 Hz), 7,59 (1 H, s), 7,97 (1 H, s), 8,26 (1 H, d, J=
8,8 Hz), 8,34 (1 H, t, J= 7,2 Hz), 8,49 (1 H, s), 8,64 (1 H, d, J=
5,2 Hz).
Ejemplo
663
El compuesto del epígrafe (811 mg, 1,90 mmol,
cuantitativo) se obtuvo como cristales amarillo claro a partir de
N6-metil-7-(benciloxi)-4-(3-cloro-4-(((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenoxi)-6-quinolincarboxamida)
(983 mg, 1,90 mmol), por el mismo procedimiento que en el Ejemplo
83.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,42 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 2,56 (1 H, m), 2,85 (3 H, s), 6,32 (1 H, ancho),
7,18-7,24 (4 H, m), 7,45 (1 H, s), 7,96 (1 H, s),
8,25 (1 H, d, J= 9,2 Hz), 8,51 (1 H, m), 8,81 (1 H, s).
Ejemplo
664
El compuesto del epígrafe (845 mg, 1,91 mmol,
cuantitativo) se obtuvo como cristales amarillo claro a partir de
N6-etil-7-(benciloxi)-4-(3-cloro-4-(((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenoxi)-6-quinolincarboxamida)
(1,016 g, 1,91 mmol), por el mismo procedimiento que en el Ejemplo
83.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,42 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 1,16 (3 H, t, J= 7,2 Hz), 2,56 (1 H, m), 3,36 (2 H, m),
6,41 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,15-7,35 (4 H, m), 7,49
(1 H, d, J= 2,4 Hz), 7,97 (1 H, s), 8,27 (1 H, dd, J= 4,0, 9,2 Hz),
8,60 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,88 (1 H, s), 12,68 (1 H, ancho).
Ejemplo
665
El compuesto del epígrafe (78,4 mg, 0,146 mmol,
29,1%) se obtuvo como cristales amarillo claro a partir de
N6-metil-4-(3-cloro-4-(((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-hidroxi-6-quinolincarboxamida
(213,4 mg, 0,50 mmol) y clorhidrato de
1-(3-cloropropil)pirrolidina, por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 7.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,42 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 1,68 (4 H, m), 1,99 (2 H, m), 2,44 (4 H, m),
2,54-2,59 (3 H, m), 2,83 (3 H, d, J= 4,8 Hz), 4,28
(2 H, m), 6,51 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,18 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,22
(1 H, dd, J= 2,8, 8,8 Hz), 7,47 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,49 (1 H, s),
7,96 (1 H, s), 8,24-8,27 (2 H, m), 8,53 (1 H, s),
8,64 (1 H, d, J= 5,2 Hz).
Ejemplo
666
El compuesto del epígrafe (85,0 mg, 0,154 mmol,
30,8%) se obtuvo como cristales amarillo claro a partir de
N6-etil-4-(3-cloro-4-(((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-hidroxi-6-quinolincarboxamida
(213,4 mg, 0,50 mmol) y clorhidrato de
1-(3-cloropropil)pirrolidina, por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 7.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,42 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 1,16 (3 H, t, J= 7,2 Hz), 1,68 (4 H, m), 2,00 (2 H, m),
2,44 (4 H, m), 2,53-2,60 (3 H, m),
3,32-3,36 (2 H, m), 4,27 (2 H, m), 6,51 (1 H, d, J=
5,2 Hz), 7,18 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,22 (1 H, dd, J= 2,8, 9,2 Hz),
7,47 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,48 (1 H, s), 7,96 (1 H, s),
8,24-8,27 (2 H, m), 8,51 (1 H, s), 8,64 (1 H, d, J=
5,2 Hz).
Ejemplo
667
El compuesto del epígrafe (230,0 mg, 0,476 mmol,
47,6%) se obtuvo como cristales amarillo claro a partir de
N6-metil-4-(3-cloro-4-(((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-hidroxi-6-quinolincarboxamida
(426,9 mg, 1,00 mmol) y
4-metil-1-bencenosulfonato
de (2R)oxiran-2-ilmetilo, por
el mismo procedimiento que en el Ejemplo 7.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,42 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 2,56 (1 H, m), 2,79-2,90 (2 H, m), 2,84
(3 H, d, J= 4,4 Hz), 3,47 (1 H, m), 4,16 (1 H, dd, J= 6,0, 11,6 Hz),
4,63 (1 H, dd, J= 2,4, 11,6 Hz), 6,52 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,18 (1
H, d, J= 2,8 Hz), 7,22 (1 H, dd, J= 2,8, 8,8 Hz), 7,47 (1 H, d, J=
2,8 Hz), 7,54 (1 H, s), 7,97 (1 H, s), 8,24-8,28 (2
H, m), 8,53 (1 H, s), 8,65 (1 H, d, J= 5,2 Hz).
\newpage
Ejemplo
668
El compuesto del epígrafe (235,4 mg, 0,474 mmol,
47,4%) se obtuvo como cristales amarillo claro a partir de
N6-etil-4-(3-cloro-4-(((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-hidroxi-6-quinolincarboxamida)
(440,9 mg, 1,00 mmol) y
4-metil-1-bencenosulfonato
de (2R)oxiran-2-ilmetilo, por
el mismo procedimiento que en el Ejemplo
7.
7.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,42 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 1,15 (3 H, t, J= 7,2 Hz), 2,56 (1 H, m), 2,82 (1 H, m),
2,89 (1 H, m), 3,28-3,36 (2 H, m), 3,48 (1 H, m),
4,17 (1 H, dd, J= 2,0, 11,2 Hz), 4,62 (1 H, dd, J= 2,4, 11,2 Hz),
6,52 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,18 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,22 (1 H, dd,
J= 2,8, 9,2 Hz), 7,47 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,53 (1 H, s), 7,97 (1
H, s), 8,24-8,30 (2 H, m), 8,52 (1 H, s), 8,65 (1 H,
d, J= 5,2 Hz).
Ejemplo
669
Después de disolver
N6-metil-4-(3-cloro-4-(((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-((2R)oxiran-2-il)metoxi-6-quinolincarboxamida
(225 mg, 0,466 mmol) en tetrahidrofurano (5,0 ml) en una atmósfera
de nitrógeno, se añadió pirrolidina (1,0 ml) y la mezcla se agitó
durante la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se
concentró a presión reducida, el residuo se sometió a cromatografía
en columna sobre gel de sílice (eluyente - acetato de etilo:metanol
= 95:5), la fracción que contenía la sustancia deseada se concentró,
y los cristales precipitados en acetato de etilo se filtraron y se
secaron por soplado obteniendo el compuesto del epígrafe (164,5 mg,
0,297 mmol, 63,7%) como cristales amarillo claro.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,42 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 1,67 (4 H, m), 2,48-2,59 (6 H, m), 2,66
(1 H, dd, J= 6,4, 12,0 Hz), 2,85 (3 H, d, J= 4,8 Hz), 4,05 (1 H, m),
4,16 (1 H, dd, J= 6,0, 10,0 Hz), 4,34 (1 H, dd, J= 3,2, 10,0 Hz),
5,24 (1 H, d, J= 4,8 Hz), 6,51 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
7,18-7,25 (2 H, m), 7,48 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,54
(1 H, s), 7,97 (1 H, s), 8,26 (1 H, d, J= 9,2 Hz), 8,50 (1 H, c, J=
4,8 Hz), 8,65 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,71 (1 H, s).
Ejemplo
670
El compuesto del epígrafe (146,0 mg, 0,257 mmol,
55,5%) se obtuvo como cristales amarillo claro a partir de
N6-etil-4-(3-cloro-4-(((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-((2R)oxiran-2-il)metoxi-6-quinolincarboxamida)
(230 mg, 0,463 mmol), por el mismo procedimiento que en el Ejemplo
669.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,42 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 1,16 (3 H, t, J= 7,2 Hz), 1,67 (4 H, m),
2,47-2,58 (6 H, m), 2,68 (1 H, dd, J= 6,8, 12,0 Hz),
3,30-3,40 (2 H, m), 4,04 (1 H, m), 4,19 (1 H, dd,
J= 5,6, 9,6 Hz), 4,33 (1 H, dd, J= 3,2, 9,6 Hz), 5,18 (1 H, d, J=
4,8 Hz), 6,51 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,18-7,25 (2 H,
m), 7,48 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,52 (1 H, s), 7,97 (1 H, s), 8,26 (1
H, d, J= 9,2 Hz), 8,53 (1 H, m), 8,65 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,71 (1
H, s).
Ejemplo
670-1
Después de suspender 320 mg de
N-(4-((6-ciano-7-(4-piperidilmetoxi)-4-quinolil)oxi)-2-fluorofenil)-N'-ciclopropilurea
en 20 ml de tetrahidrofurano, se añadieron 1 ml de formaldehído
(solución acuosa al 37%), 80 mg de ácido acético y 280 mg de
triacetoxiborohidruro sódico mientras es agitaba a temperatura
ambiente. Después de agitar durante 20 minutos, se añadieron para
la extracción una solución acuosa 2 N de hidróxido sódico y acetato
de etilo. Se hizo pasar el extracto a través de un filtro de vidrio
revestido con gel de sílice tipo NH, y se lavó concienzudamente el
gel de sílice con un disolvente mezcla de acetato de etilo:metanol =
20:1. Los disolventes orgánicos se reunieron y destilaron a presión
reducida. Se añadió acetato de etilo al residuo y la mezcla se
filtró obteniendo 130 mg de un sólido amarillo claro.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 0,35-0,45 (2 H, m),
0,59-0,69 (2 H, m), 1,32-1,46 (2 H,
m), 1,71-1,89 (5 H, m), 2,14 (3 H, s),
2,49-2,59 (1 H, m), 2,74-2,84 (2 H,
m), 4,12 (2 H, d, J= 5,2 Hz), 6,56 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,80 (1 H,
s), 7,07 (1 H, d, J= 9,2 Hz), 7,31 (1 H, d, J= 11,2 Hz), 7,55 (1 H,
s), 8,16-8,27 (2 H, m), 8,69 (1 H, s), 8,70 (1 H,
d, J= 5,2 Hz).
Los intermedios se obtuvieron del siguiente
modo.
\newpage
Ejemplo de producción
670-1-1
Se agitaron juntos a 60ºC durante 2 horas
4-(4-Amino-3-fluorofenoxi)-7-hidroxi-6-quinolincarbonitrilo
(500 mg),
4-(bromometil)-1-piperidincarboxilato
de terc-butilo (550 mg), carbonato potásico (700 mg)
y dimetilformamida (5 ml) Se añadieron para la extracción agua y
acetato de etilo y el extracto se secó sobre sulfato de magnesio.
El agente de secado se separó por filtración, y se añadió gel de
sílice al filtrado que se destiló seguidamente a presión reducida
para la adsorción. El gel de sílice adsorbido sobre la solución de
reacción se sometió a cromatografía en columna (hexano:acetato de
etilo = 1:1, seguido por 1:2, 1:3, acetato de etilo) en una columna
seca rellena con gel de sílice, obteniendo 423 mg de un aceite
marrón.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 1,20-1,32 (2 H, m), 1,39 (9 H, s),
1,75-1,83 (2 H, m), 1,98-2,10 (1 H,
m), 2,67-2,88 (2 H, m), 3,94-4,05 (2
H, m), 4,15 (2 H, d, J= 6,4 Hz), 5,25 (2 H, s ancho), 6,51 (1 H, d,
J= 5,2 Hz), 6,83-6,88 (2 H, m),
7,06-7,7,11 (1 H, m), 7,55 (1 H, s), 8,69 (1 H, s),
8,70 (1 H, d, J= 5,2 Hz).
Ejemplo de producción
670-1-2
Se agitaron
4-(((4-(4-amino-3-fluorofenoxi)-6-ciano-7-quinolil)oxi)metil)-1-piperidincarboxilato
de terc-butilo
(523 mg), piridina (0,17 ml) y tetrahidrofurano (10 ml) mientras se enfriaba en hielo, y luego se añadió cloroformiato de fenilo gota a gota. Inmediatamente después de completarse la adición gota a gota, se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla se retornó hasta temperatura ambiente. Después de 15 minutos de agitación, se añadieron agua y acetato de etilo para la extracción. Se añadió gel de sílice al extracto y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida para la adsorción. El gel de sílice adsorbido sobre la solución de reacción se purificó por cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo = 1:1, seguido por 1:2, acetato de etilo) en una columna seca rellena con gel de sílice, obteniendo 490 mg de un polvo amarillo.
(523 mg), piridina (0,17 ml) y tetrahidrofurano (10 ml) mientras se enfriaba en hielo, y luego se añadió cloroformiato de fenilo gota a gota. Inmediatamente después de completarse la adición gota a gota, se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla se retornó hasta temperatura ambiente. Después de 15 minutos de agitación, se añadieron agua y acetato de etilo para la extracción. Se añadió gel de sílice al extracto y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida para la adsorción. El gel de sílice adsorbido sobre la solución de reacción se purificó por cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo = 1:1, seguido por 1:2, acetato de etilo) en una columna seca rellena con gel de sílice, obteniendo 490 mg de un polvo amarillo.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 1,20-1,32 (2 H, m), 1,39 (9 H, s),
1,75-1,83 (2 H, m), 1,98-2,10 (1 H,
m), 2,70-2,85 (2 H, m), 3,95-4,04 (2
H, m), 4,16 (2 H, d, J= 6,0 Hz), 6,64 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
7,16-7,28 (4 H, m), 7,38-7,46 (3 H,
m), 7,59 (1 H, s), 7,80 (1 H, dd, J= 8,8 Hz, 8,8 Hz), 8,72 (1 H, s),
8,75 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 10,02 (1 H, s ancho).
Ejemplo de producción
670-1-3
Se agitaron juntos
4-(((6-ciano-4-(3-fluoro-4-((fenoxicarbonil)amino)fenoxi)-7-quinolil)oxi)metil)-1-piperidincarboxilato
de terc-butilo (490 mg), ciclopropilamina (0,72 ml)
y tetrahidrofurano (5 ml) a 60ºC durante 35 minutos. Se añadió gel
de sílice a la solución de reacción y el disolvente se eliminó por
destilación a presión reducida para la adsorción. El gel de sílice
adsorbido sobre la solución de reacción se purificó por
cromatografía en columna (acetato de etilo, seguido por acetato de
etilo:metanol = 20:1) en una columna seca rellena con gel de
sílice, obteniendo 340 mg de un sólido amarillo claro.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 0,37-0,44 (2 H, m),
0,59-0,69 (2 H, m), 1,29-1,32 (2 H,
m), 1,39 (9 H, s), 1,77-1,84 (2 H, m),
1,99-2,11 (1 H, m), 2,39-2,59 (1 H,
m), 2,59-2,87 (2 H, m), 3,96-4,04 (2
H, m), 4,16 (2 H, d, J= 6,4 Hz), 6,57 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,80 (1
H, d, J= 2,8 Hz), 7,05-7,11 (1 H, m), 7,31 (1 H, dd,
J= 12,0 Hz, 2,8 Hz), 7,58 (1 H, s), 8,19-8,27 (2 H,
m), 8,71 (1 H, s), 8,73 (1 H, d, J= 5,2 Hz)
Ejemplo de producción
670-1-4
Después de añadir 5 ml de ácido trifluoracético
a 340 mg de
4-(((6-ciano-4-(4-(((ciclopropilamino)carbonil)
amino)-3-fluorofenoxi)-7-quinolil)oxi)metil)-1-piperidinacarboxilato
de terc-butilo, la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 7 minutos. Se añadieron bicarbonato sódico acuoso
saturado y acetato de etilo a la solución de reacción para la
extracción. Se lavó la fase de acetato de etilo con salmuera y se
secó sobre sulfato sódico. Se separó el agente de secado por
filtración y el disolvente se eliminó por destilación a presión
reducida obteniendo 320 mg de un sólido amarillo claro.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 0,37-0,44 (2 H, m),
0,59-0,69 (2 H, m), 1,47-1,59 (2 H,
m), 1,92-2,02 (2 H, m), 2,14-2,25
(1 H, m), 2,47-2,57 (3 H, m),
2,87-2,98 (2 H, m), 4,19 (2 H, d, J= 6,4 Hz), 6,59
(1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,88 (1 H, d, J= 2,8 Hz),
7,05-7,10 (1 H, m), 7,31 (1 H, dd, J= 12,0 Hz, 2,8
Hz), 7,63 (1 H, s), 8,11 (1 H, dd, J= 9,2 Hz, 9,2 Hz), 8,28 (1 H,
s), 8,73 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,74 (1 H, s).
\newpage
Ejemplo
671
Se trató
N-(2-fluoro-4-(7-metoxi-6-metoxicarbonil-4-quinolil)oxifenil)carbamato
de fenilo (0,9 g) con etilamina en dimetilsulfóxido a temperatura
ambiente del mismo modo que en el Ejemplo 11, obteniendo el
compuesto del epígrafe (0,6 g) como un sólido.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,05 (3 H, t, J= 7,2
Hz), 3,07-3,15 (2 H, m), 3,85 (3 H, s), 3,96 (3 H,
s), 6,52 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,58 (1 H, t, J= 5,2 Hz),
7,04-7,08 (1 H, m), 7,31 (1 H, dd, J= 2,8 Hz, J= 12
Hz), 7,51 (1 H, s), 8,21 (1 H, t, J= 9,2 Hz), 8,33 (1 H, s ancho),
8,55 (1 H, s), 8,67 (1 H, d, J= 5,2 Hz).
Los intermedios se sintetizaron de la siguiente
forma.
Ejemplo de producción
671-1
Se obtuvo
4-(4-nitro-3-fluorofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxilato
de metilo (2,44 g) a partir de
4-cloro-7-metoxi-6-metoxicarbonilquinolina
(2,51 g), por el mismo procedimiento que en el Ejemplo de
producción 7.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,83 (3 H, s), 3,99
(3 H, s), 6,93 (1 H, d, J= 5,1 Hz), 7,30-7,33 (1 H,
m), 7,58 (1 H, m), 7,65-7,69 (1 H, m),
8,27-831 (1 H, m), 8,44 (1 H, s), 8,81 (1 H, d, J=
5,1 Hz).
Ejemplo de producción
671-2
Se obtuvo
4-(4-amino-3-fluorofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxilato
de metilo (1,54 g) a partir de
4-(4-nitro-3-fluorofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxilato
de metilo (2,40 g), por el mismo procedimiento que en el Ejemplo de
producción 8.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,84 (3 H, s), 3,95
(3 H, s), 5,21 (2 H, d ancho), 6,46 (1 H, d, J= 5,1 Hz),
6,85-6,86 (2 H, m), 7,09 (1 H, d, J= 11,9 Hz), 7,49
(1 H, s), 8,55 (1 H, s), 8,65 (1 H, d, J= 5,1 Hz).
Ejemplo de producción
671-3
Se obtuvo
N-(2-fluoro-4-(7-metoxi-6-metoxicarbonil-4-quinolil)oxifenil)carbamato
(1,87 g) a partir de
4-(4-amino-3-fluorofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxilato
de metilo (1,50 g), por el mismo procedimiento que en el Ejemplo de
producción 17.
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 3,98 (3 H, s), 4,05 (3 H, s), 6,49 (1 H, d, J= 5,3 Hz),
7,03-7,05 (2 H, m), 7,22-7,28 (4 H,
m), 7,50 (1 H, s), 8,25 (1 H, s ancho), 8,67 (1 H, d, J= 5,1 Hz),
8,77 (1 H, s).
Ejemplo
672
Se trató
N-(2-fluoro-4-(7-metoxi-6-metoxicarbonil-4-quinolil)oxifenil)carbamato
(0,9 g) con ciclopropilamina en dimetilsulfóxido a temperatura
ambiente del mismo modo que en el Ejemplo 11, obteniendo el
compuesto del epígrafe (0,5 g) como un sólido.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
0,37-0,41 (2 H, m), 0,60-0,66 (2 H,
m), 2,51-2,57 (1 H, m), 3,47 (3 H, s), 3,59 (3 H,
s), 6,52 (1 H, d, J= 5,6 Hz), 6,79-6,82 (1 H, m),
7,05-7,10 (1 H, m), 7,32 (1 H, dd, J= 2,8 Hz, J=
11,6 Hz), 7,51 (1 H, s), 8,17-8,24 (2 H, m), 8,55 (1
H, s), 8,30 (1 H, d, J= 5,6 Hz).
Ejemplo
673
Se hidrolizó éster metílico del ácido
4-(4-(3-etilureido)-3-fluorofenoxi)-7-metoxiquinolin-6-carboxílico
(600 mg) del mismo modo que en el Ejemplo 633, obteniendo el
compuesto del epígrafe (210 mg) como un sólido.
\newpage
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,05 (3 H, t, J= 7,2
Hz), 3,07-3,15 (2 H, m), 3,96 (3 H, s), 6,54 (1 H,
d, J= 5,2 Hz), 6,77 (1 H, t, J= 5,6 Hz), 7,03-7,09
(1 H, m), 7,31 (1 H, dd, J= 2,4 Hz, J= 11,6 Hz), 7,50 (1 H, s),
8,21 (1 H, t, J= 9,2 Hz), 8,45 (1 H, s ancho), 8,56 (1 H, s), 8,67
(1 H, d, J= 5,2 Hz).
Ejemplo
674
Se hidrolizó éster metílico del ácido
4-(4-(3-ciclopropilureido)-3-fluorofenoxi)-7-metoxi-quinolin-6-carboxílico
(500 mg) del mismo modo que en el Ejemplo 633, obteniendo el
compuesto del epígrafe (220 mg) como un sólido.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
0,38-0,43 (2 H, m), 0,61-0,67 (2 H,
m), 2,51-2,58 (1 H, m), 3,95 (3 H, s), 6,52 (1 H,
d, J= 5,2 Hz), 6,83 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,05-7,09
(1 H, m), 7,31 (1 H, dd, J= 2,4 Hz, J= 11,6 Hz), 7,47 (1 H, s),
8,20 (1 H, t, J= 9,2 Hz), 8,22-8,26 (1 H, m), 8,46
(1 H, s), 8,65 (1 H, d, J= 5,2 Hz).
Ejemplo
675
Se trató ácido
4-(4-(3-etilureido)-3-fluorofenoxi)-7-metoxiquinolin-6-carboxílico
(65 mg) con metoxilamina, trietilamina y hexafluorfosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)
fosfonio del mismo modo que en el Ejemplo 634, obteniendo el
compuesto del epígrafe (21 mg) como un sólido.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,05 (3 H, t, J= 7,2
Hz), 3,08-3,15 (2 H, m), 3,73 (3 H, s), 3,97 (3 H,
s), 6,52 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,56-6,61 (1 H, m),
7,02-7,07 (1 H, m), 7,30 (1 H, dd, J= 2,4 Hz, J=
11,6 Hz), 7,48 (1 H, s), 8,22 (1 H, t, J= 9,2 Hz), 8,33 (1 H, s
ancho), 8,41 (1 H, s), 8,65 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 11,44 (1 H, s
ancho).
Ejemplo
676
Se trató ácido
4-(4-(3-etilureido)-3-fluorofenoxi)-7-metoxiquinolin-6-carboxílico
ácido (20 mg) con
cis-2-fluorociclopropilamina,
trietilamina y hexafluorfosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
del mismo modo que en el Ejemplo 634, obteniendo el compuesto del
epígrafe (9 mg) como un sólido.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,05 (3 H, t, J= 7,2
Hz), 1,04-1,18 (2 H, m), 2,87-2,95
(1 H, m), 3,08-3,15 (2 H, m), 3,99 (3 H, s),
4,69-4,74 (0,5 H, m), 4,86-4,90 (0,5
H, m), 6,52 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,58 (1 H, t, J= 5,2 Hz),
7,02-7,07 (1 H, m), 7,30 (1 H, dd, J= 2,4 Hz, J=
11,6 Hz), 7,51 (1 H, s), 8,21 (1 H, t, J= 9,2 Hz),
8,31-8,35 (1 H, m), 8,45 (1 H, d, J= 4 Hz), 8,50 (1
H, s), 8,65 (1 H, d, J= 5,2 Hz).
Ejemplo
677
Se trató ácido
4-(4-(3-etilureido)-3-fluorofenoxi)-7-metoxiquinolin-6-carboxílico
ácido (50 mg) con etoxietilamina, trietilamina y hexafluorfosfato
de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)
fosfonio del mismo modo que en el Ejemplo 634, obteniendo el
compuesto del epígrafe (18 mg) como un sólido.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,05 (3 H, t, J= 7,2
Hz), 1,13 (3 H, t, J= 7,2 Hz), 3,07-3,15 (2 H, m),
3,46-3,57 (6 H, m), 4,02 (3 H, s), 6,52 (1 H, d, J=
5,2 Hz), 6,58 (1 H, t, J= 5,2 Hz), 7,02-7,07 (1 H,
m), 7,30 (1 H, dd, J= 2,4 Hz, J= 11,6 Hz), 7,51 (1 H, s), 8,21 (1 H,
t, J= 9,2 Hz), 8,31-8,35 (1 H, m), 8,44 (1 H, t, J=
5,2 Hz), 8,61 (1 H, s), 8,65 (1 H, d, J= 5,2 Hz).
Ejemplo
678
Se trató ácido
4-(4-(3-etilureido)-3-fluoro-fenoxi)-7-metoxiquinolin-6-carboxílico
ácido (40 mg) con cianoetilamina, trietilamina y hexafluorfosfato
de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
del mismo modo que en el Ejemplo 634, obteniendo el compuesto del
epígrafe (29 mg) como un sólido.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,05 (3 H, t, J= 7,2
Hz), 2,78 (2 H, t, J= 6,4 Hz), 3,07-3,15 (2 H, m),
3,52-3,58 (2 H, m), 4,01 (3 H, s), 6,52 (1 H, d, J=
5,2 Hz), 6,56-6,61 (1 H, m),
7,02-7,07 (1 H, m), 7,30 (1 H, dd, J= 2,4 Hz, J=
11,6 Hz), 7,52 (1 H, s), 8,21 (1 H, t, J= 9,2 Hz), 8,33 (1 H, s
ancho), 8,59 (1 H, s), 8,65 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,72 (1 H, t, J= 6
Hz).
\newpage
Ejemplo
679
Se obtuvo un carbamato (2,1 g) como un sólido a
partir de
4-(4-amino-3-metilfenoxi)-7-benciloxiquinolin-6-carbonitrilo
(2 g) y clorocarbonato de fenilo, del mismo modo que en el Ejemplo
de producción 17. El carbamato (1 g) se trató seguidamente con
etilamina en dimetilsulfóxido a temperatura ambiente del mismo modo
que en el Ejemplo 11, obteniendo el compuesto del epígrafe (0,87 g)
como un sólido.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,57 (3 H, t, J= 7,2
Hz), 2,20 (3 H, s), 3,07-3,15 (2 H, m), 5,43 (2 H,
s), 6,48-6,55 (2 H, m), 7,02 (1 H, dd, J= 2,8 Hz, J=
8,8 Hz), 7,08 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,34-7,55 (5 H,
m), 7,68 (2 H, s), 7,92 (1 H, d, J= 8,8 Hz), 8,70 (1 H, d, J= 5,6
Hz), 8,74 (1 H, s).
Ejemplo
680
Del mismo modo que en el Ejemplo de producción
301-2, se desbenciló
N-(4-(7-benciloxi-6-cianoquinolin-4-iloxi)-2-metilfenil)-N'-etilurea
(0,8 g) en tetrahidrofurano usando paladio-carbón,
obteniendo el compuesto del epígrafe (0,42 g) como un sólido.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,06 (3 H, t, J= 7,2
Hz), 2,20 (3 H, s), 3,07-3,15 (2 H, m), 6,37 (1 H,
d, J= 5,2 Hz), 6,52 (1 H, t, J= 5,6 Hz), 7,01 (1 H, dd, J= 2,8 Hz,
J= 8,8 Hz), 7,08 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,35 (1 H, s), 7,68 (1 H, s),
7,93 (1 H, d, J= 8,8 Hz), 8,59 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,61 (1 H,
s).
Ejemplo
681
La sustancia deseada se obtuvo a partir de
N-(4-(6-ciano-7-hidroxiquinolin-4-iloxi)-2-metilfenil)-N'-ciclopropilurea
(410 mg) y éster terc-butílico del ácido
4-bromoetil-piperidina-1-carboxílico,
del mismo modo que en el Ejemplo 7, y se desprotegió obteniendo el
compuesto del epígrafe (15 mg) como un sólido.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
0,37-0,43 (2 H, m), 0,63-0,66 (2 H,
m), 1,44-1,56 (2 H, m), 1,92-1,98
(2 H, m), 2,11-2,20 (1 H, m), 2,20 (3 H, s),
2,51-2,58 (1 H, m), 2,85-2,94 (2 H,
m), 3,15-3,45 (2 H, m), 4,19 (2 H, d, J= 6,4 Hz),
6,51 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,79 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,04 (1 H, dd,
J= 2,8 Hz, J= 8,8 Hz), 7,10 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,62 (1 H, s),
7,64 (1 H, s), 7,93 (1 H, d, J= 8,8 Hz), 8,71 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
8,75 (1 H, s).
Ejemplo
682
El compuesto del epígrafe (3 mg) se obtuvo como
un sólido a partir de
N-(4-(6-ciano-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinolin-4-iloxi)-2-metilfenil)-N'-ciclopropilurea
(10 mg), del mismo modo que en el Ejemplo 670.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
0,38-0,44 (2 H, m), 0,61-0,67 (2 H,
m), 1,38-1,50 (2 H, m), 1,78-1,85
(2 H, m), 2,04-2,13 (1 H, m), 2,20 (3 H, s), 2,26 (3
H, s ancho), 2,48-2,58 (1 H, m),
2,84-2,99 (2 H, m), 3,04-3,54 (2 H,
m), 4,15 (2 H, d, J= 6 Hz), 6,50 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,82 (1 H, d,
J= 2,8 Hz), 7,04 (1 H, dd, J= 2,4 Hz, J= 8,8 Hz), 7,10 (1 H, d, J=
2,4 Hz), 7,58 (1 H, s), 7,66 (1 H, s), 7,93 (1 H, d, J= 8,8 Hz),
8,71 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,73 (1 H, s).
Ejemplo
683
La sustancia deseada se obtuvo a partir de
N-(4-(6-ciano-7-hidroxiquinolin-4-iloxi)-2-metilfenil)-N'-etilurea
(410 mg) y éster terc-butílico del ácido
4-bromoetil-piperidina-1-carboxílico,
del mismo modo que en el Ejemplo 7, y se desprotegió obteniendo el
compuesto del epígrafe (15 mg) como un sólido.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,06 (3 H, t, J= 7,2
Hz), 1,44-1,57 (2 H, m), 1,93-1,99
(2 H, m), 2,11-2,20 (1 H, m), 2,20 (3 H, s),
2,88-2,98 (2 H, m), 3,07-3,14 (2 H,
m), 3,15-3,45 (2 H, m), 4,19 (2 H, d, J= 6 Hz),
6,51 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,57 (1 H, t, J= 5,6 Hz), 7,02 (1 H, dd,
J= 2,4 Hz, J= 8,8 Hz), 7,09 (1 H, d, J= 2,4 Hz), 7,62 (1 H, s),
7,73 (1 H, s), 7,94 (1 H, d, J= 8,8 Hz), 8,71 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
8,74 (1 H, s).
\newpage
Ejemplo
684
El compuesto del epígrafe (5 mg) se obtuvo como
un sólido a partir de
N-(4-(6-ciano-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinolin-4-iloxi)-2-metilfenil)-N'-etilurea
(15 mg), del mismo modo que en el Ejemplo 670.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,06 (3 H, t, J= 7,2
Hz), 1,38-1,51 (2 H, m), 1,78-1,86
(2 H, m), 2,07-2,18 (1 H, m), 2,20 (3 H, s), 2,28
(3 H, s ancho), 2,89-2,97 (2 H, m),
3,07-3,15 (2 H, m), 3,15-3,41 (2 H,
m), 4,15 (2 H, d, J= 6 Hz), 6,50 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,58 (1 H, t,
J= 5,6 Hz), 7,03 (1 H, dd, J= 2,8 Hz, J= 8,8 Hz), 7,09 (1 H, d, J=
2,4 Hz), 7,58 (1 H, s), 7,73 (1 H, s), 7,94 (1 H, d, J= 8,8 Hz),
8,79 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,73 (1 H, s).
Ejemplo
697
Se agitaron
N-(2-cloro-4-(7-metoxi-6-metoxicarbonil-4-quinolil)oxifenil)carbamato
de fenilo (1,92 g, 4,00 mmol) y etilamina 2 M (solución en
tetrahidrofurano) (4 ml) en dimetilformamida (8 ml) a temperatura
ambiente durante 30 minutos. La solución de reacción se repartió
entre acetato de etilo y agua, la fase orgánica se lavó con agua y
salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el
agente de secado se separó por filtración y el filtrado se destiló
a presión reducida. El producto bruto obtenido se suspendió en
acetato de etilo, se diluyó la suspensión con hexano, y los
cristales se separaron por filtración, se lavaron con hexano y se
secaron por soplado obteniendo el compuesto del epígrafe (1,60 g,
3,72 mmol, 93%) como cristales blancos.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,09 (3 H, t, J = 7,4
Hz), 3,15 (2 H, m), 3,87 (3 H, s), 3,99 (3 H, s), 6,54 (1 H, d, J=
5,2 Hz), 7,01 (1 H, t, J = 5,4 Hz), 7,25 (1 H, dd, J = 2,8, 9,0 Hz),
7,50 (1 H, d, J = 2,8 Hz), 7,54 (1 H, s), 8,08 (1 H, s), 8,28 (1 H,
d, J = 9,0 Hz), 8,58 (1 H, s), 8,69 (1 H, d, J = 5,2 Hz).
Ejemplo
698
Después de añadir metanol (14 ml) y solución
acuosa 2 N de hidróxido sódico (7 ml) a
4-(3-cloro-4-(((etilamino)carbonil)amino)
fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxilato
de metilo (1,50 g, 3,49 mmol), la mezcla se agitó a 60ºC durante 90
minutos. La solución de reacción se dejó enfriar hasta temperatura
ambiente y, después de neutralizar mediante adición de ácido
clorhídrico 2 N, se destiló el metanol y los cristales blancos
precipitados se filtraron, se lavaron concienzudamente con agua y
se secaron a 60ºC obteniendo el compuesto del epígrafe (1,36 g, 3,27
mmol, 94%).
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,09 (3 H, t, J = 7,4
Hz), 3,15 (2 H, m), 3,98 (3 H, s), 6,53 (1 H, d, J = 5,0 Hz), 7,00
(1 H, t, J = 5,4 Hz), 7,25 (1 H, dd, J = 2,8, 9,0 Hz),
7,48-7,53 (2 H, m), 8,08 (1 H, s), 8,27 (1 H, d, J
= 9,0 Hz), 8,54 (1 H, s), 8,68 (1 H, d, J = 5,0 Hz), 13,12 (1 H, s
ancho).
Ejemplo
699
Después de disolver ácido
4-(3-cloro-4-(((etilamino)carbonil)
amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxílico
(104 mg, 0,250 mmol) en dimetilformamida (3 ml), se añadieron una
solución de metilamina al 40%-metanol (0,100 ml), trietilamina
(0,250 ml) y hexafluorfosfato de
1H-1,2,3-benzotriazol-1-iloxi)(tri(dimetilamino))
fosfonio (221 mg, 0,500 mmol) en este orden a temperatura ambiente,
y la mezcla se agitó durante 15 horas. La solución de reacción se
repartió entre acetato de etilo y agua, y la fase orgánica se lavó
con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro. Después de eliminar el disolvente por destilación, el
residuo se suspendió en acetato de etilo, se diluyó la suspensión
con hexano y los cristales se separaron por filtración y se secaron
por soplado obteniendo el compuesto del epígrafe (79,0 mg, 0,184
mmol, 74%) como cristales blancos.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,08 (3 H, t, J = 7,4
Hz), 2,85 (3 H, d, J = 4,2 Hz), 3,15 (2 H, m), 4,02 (3 H, s), 6,53
(1 H, d, J = 5,2 Hz), 7,00 (1 H, t, J = 5,2 Hz), 7,22 (1 H, dd, J =
2,8, 9,2 Hz), 7,47 (1 H, d, J = 2,8 Hz), 7,52 (1 H, s), 8,07 (1 H,
s), 8,26 (1 H, d, J = 9,2
\hbox{Hz), 8,36 (1 H, c, J = 4,2 Hz),
8,59 (1 H, s), 8,67 (1 H, d, J = 5,2 Hz).}
Ejemplo
700
El compuesto del epígrafe (90,0 mg, 0,203 mmol,
81%) se obtuvo como cristales blancos a partir de ácido
4-(3-cloro-4-(((etilamino)carbonil)
amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxílico
(104 mg, 0,250 mmol) y etilamina 2,0 M (solución en
tetrahidrofurano), por el mismo procedimiento que en el Ejemplo
699.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,09 (3 H, t, J = 7,4
Hz), 1,15 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 3,15 (2 H, m),
3,28-3,38 (2 H, m), 4,02 (3 H, s), 6,53 (1 H, d, J =
5,2 Hz), 7,00 (1 H, t, J = 5,4 Hz), 7,22 (1 H, dd, J = 2,8, 9,2
Hz), 7,47 (1 H, d, J = 2,8 Hz), 7,51 (1 H, s), 8,07 (1 H, s), 8,27
(1 H, d, J = 9,2 Hz), 8,40 (1 H, t, J = 5,4 Hz), 8,54 (1 H, s),
8,66 (1 H, d, J = 5,2 Hz).
Ejemplo
701
El compuesto del epígrafe (83,0 mg, 0,182 mmol,
73%) se obtuvo como cristales blancos a partir de ácido
4-(3-cloro-4-(((etilamino)carbonil)
amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxílico
(104 mg, 0,250 mmol) y ciclopropilamina, por el mismo procedimiento
que en el Ejemplo 699.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,58 (2 H, m), 0,71
(2 H, m), 1,08 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 2,87 (1 H, m), 3,14 (2 H, m),
3,99 (3 H, s), 6,53 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 7,00 (1 H, t, J = 4,8 Hz),
7,21 (1 H, dd, J = 2,8, 9,2 Hz), 7,47 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,49 (1
H, s), 8,07 (1 H, s), 8,27 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 8,34 (1 H, d, J =
4,0 Hz), 8,42 (1 H, s), 8,66 (1 H, d, J = 5,2 Hz).
Ejemplo
702
El compuesto del epígrafe (52,0 mg, 0,117 mmol,
47%) se obtuvo como cristales blancos a partir de ácido
4-(3-cloro-4-(((etilamino)carbonil)
amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxílico
(104 mg, 0,250 mmol) y clorhidrato de metoxilamina, por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 699.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,09 (3 H, t, J = 7,4
Hz), 3,15 (2 H, m), 3,75 (3 H, s), 4,00 (3 H, s), 6,54 (1 H, d, J =
5,2 Hz), 7,00 (1 H, t, J = 5,4 Hz), 7,23 (1 H, dd, J = 2,8, 9,2 Hz),
7,48 (1 H, d, J = 2,8 Hz), 7,50 (1 H, s), 8,07 (1 H, s), 8,27 (1 H,
d, J = 9,2 Hz), 8,43 (1 H, s), 8,67 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 11,45 (1
H, s).
Ejemplo
703
El compuesto del epígrafe (71,0 mg, 0,150 mmol,
60%) se obtuvo como cristales blancos a partir de ácido
4-(3-cloro-4-(((etilamino)carbonil)
amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxílico
(104 mg, 0,250 mmol) y 2-metoxietilamina, por el
mismo procedimiento que en el Ejemplo 699.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,08 (3 H, t, J = 7,4
Hz), 3,15 (2 H, m), 3,30 (3 H, s), 3,47-3,52 (4 H,
m), 4,03 (3 H, s), 6,54 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 7,00 (1 H, t, J = 5,4
Hz), 7,23 (1 H, dd, J = 2,8, 9,2 Hz), 7,48 (1 H, d, J = 2,8 Hz),
7,53 (1 H, s), 8,07 (1 H, s), 8,27 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 8,44 (1 H,
m), 8,62 (1 H, s), 8,67 (1 H, d, J = 5,2 Hz).
Ejemplo
704
El compuesto del epígrafe (80,0 mg, 0,174 mmol,
69%) se obtuvo como cristales blancos a partir de ácido
4-(3-cloro-4-(((etilamino)carbonil)
amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxílico
(104 mg, 0,250 mmol) y clorhidrato de
2-fluoroetilamina, por el mismo procedimiento que
en el Ejemplo 699.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,08 (3 H, t, J = 7,4
Hz), 3,15 (2 H, m), 3,59 (1 H, m), 3,67 (1 H, m), 4,03 (3 H, s),
4,51 (1 H, m), 4,63 (1 H, m), 6,54 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 7,00 (1 H,
t, J = 5,4 Hz), 7,23 (1 H, dd, J = 2,8, 9,2 Hz), 7,48 (1 H, d, J =
2,8 Hz), 7,53 (1 H, s), 8,07 (1 H, s), 8,27 (1 H, d, J = 9,2 Hz),
8,58-8,62 (2 H, m), 8,67 (1 H, d, J = 5,2 Hz).
Ejemplo
705
El compuesto del epígrafe (99,0 mg, 0,198 mmol,
79%) se obtuvo como un polvo blanco a partir de ácido
4-(3-cloro-4-(((etilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxílico
(104 mg, 0,250 mmol) y R-tetrahidrofurfurilamina,
por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 699.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,08 (3 H, t, J = 7,4
Hz), 1,62 (1 H, m), 1,80-2,00 (3 H, m), 3,15 (2 H,
m), 3,40 (2 H, m), 3,66 (1 H, dd, J = 3,6, 14,0 Hz), 3,81 (1 H, dd,
J = 4,0, 14,0 Hz), 3,99 (1 H, m), 4,04 (3 H, s), 6,54 (1 H, d, J =
5,2 Hz), 7,00 (1 H, t, J = 5,4 Hz), 7,23 (1 H, dd, J = 2,8, 8,8 Hz),
7,48 (1 H, d, J = 2,8 Hz), 7,54 (1 H, s), 8,07 (1 H, s), 8,26 (1 H,
d, J = 8,8 Hz), 8,43 (1 H, t, J = 5,6 Hz), 8,61 (1 H, s), 8,67 (1
H, d, J = 5,2 Hz).
Ejemplo
706
El compuesto del epígrafe (87,0 mg, 0,174 mmol,
70%) se obtuvo como un polvo blanco a partir de ácido
4-(3-cloro-4-(((etilamino)carbonil)
amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxílico
(104 mg, 0,250 mmol) y S-tetrahidrofurfurilamina,
por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 699.
Ejemplo
707
El compuesto del epígrafe (112 mg, 0,239 mmol,
95%) se obtuvo como un polvo blanco a partir de ácido
4-(3-cloro-4-(((etilamino)carbonil)
amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxílico
(104 mg, 0,250 mmol) y 2-etoxietilamina, por el
mismo procedimiento que en el Ejemplo 699.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,08 (3 H, t, J = 7,4
Hz), 1,16 (3 H, t, J = 6,8 Hz), 3,15 (2 H, m),
3,45-3,56 (6 H, m), 4,03 (3 H, s), 6,54 (1 H, d, J =
5,2 Hz), 7,01 (1 H, m), 7,23 (1 H, dd, J = 2,8, 9,2 Hz), 7,48 (1 H,
d, J = 2,8 Hz), 7,54 (1 H, s), 8,08 (1 H, s), 8,27 (1 H, dd, J =
2,8, 9,2 Hz), 8,46 (1 H, m), 8,64 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,68 (1 H,
d, J = 5,2 Hz).
Ejemplo
708
El compuesto del epígrafe (64,0 mg, 0,131 mmol,
53%) se obtuvo como un polvo blanco a partir de ácido
4-(3-cloro-4-(((etilamino)carbonil)
amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxílico
(104 mg, 0,250 mmol) y clorhidrato de isobutoxilamina, por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 699.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,95 (6 H, d, J = 6,8
Hz), 1,08 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,97 (1 H, m), 3,15 (2 H, m), 3,71
(2 H, d, J = 6,8 Hz), 3,99 (3 H, s), 6,54 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 7,00
(1 H, m), 7,23 (1 H, dd, J = 2,8, 9,2 Hz), 7,47 (1 H, d, J = 2,8
Hz), 7,50 (1 H, s), 8,08 (1 H, s), 8,27 (1 H, dd, J = 2,8, 9,2 Hz),
8,36 (1 H, s), 8,67 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 11,36 (1 H, s ancho).
Ejemplo
709
Después de añadir
4-metil-1-bencenosulfonato
de (2R)oxiran-2-ilmetilo (66
mg, 0,290 mmol), carbonato potásico (32 mg, 0,231 mmol) y
dimetilformamida (2 ml) a
N6-etil-4-(3-cloro-4-(((metilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-hidroxi-6-quinolincarboxamida
(80,0 mg, 0,193 mmol), la mezcla se agitó a 60ºC durante 7 horas.
Se añadió entonces dietilamina (1 ml), y la mezcla se agitó a 60ºC
durante la noche. La solución de reacción se repartió entre acetato
de etilo-tetrahidrofurano (1:1) y agua, y la fase
orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y luego se secó sobre
sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó por destilación,
el residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de
sílice (eluyente - acetato de etilo:metanol = 95:5), la fracción que
contenía la sustancia deseada se concentró, y precipitaron
cristales en acetato de etilo-hexano (1:1), se
filtraron y se secaron por soplado obteniendo el compuesto del
epígrafe (51,7 mg, 0,095 mmol, 49,3%) como cristales blancos.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,94 (6 H, t, J= 7,2
Hz), 1,16 (3 H, t, J= 7,2 Hz), 2,40-2,60 (6 H, m),
2,66 (3 H, d, J= 4,8 Hz), 3,20-3,40 (2 H, m), 3,98
(1 H, m), 4,19 (1 H, dd, J= 5,2, 10,0 Hz), 4,31 (1 H, dd, J= 3,2,
10,0 Hz), 5,09 (1 H, d, J= 4,8 Hz), 6,51 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,86
(1 H, c, J= 4,8 Hz), 7,22 (1 H, dd, J= 2,8, 9,2 Hz), 7,47 (1 H, d,
J= 2,8 Hz), 7,52 (1 H, s), 8,10 (1 H, s), 8,23 (1 H, d, J= 9,2 Hz),
8,54 (1 H, m), 8,65 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,73 (1 H, s).
Ejemplo
710
El compuesto del epígrafe (44,5 mg, 0,080 mmol,
43,8%) se obtuvo como cristales blancos a partir de
N6-etil-4-(3-cloro-4-(((etilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-hidroxi-6-quinolincarboxamida
(78,0 mg, 0,182 mmol), por el mismo procedimiento que en el Ejemplo
709.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,94 (6 H, t, J= 7,2
Hz), 1,06 (3 H, t, J= 7,2 Hz), 1,16 (3 H, t, J= 7,2 Hz),
2,40-2,60 (6 H, m), 3,12 (2 H, m),
3,20-3,40 (2 H, m), 3,98 (1 H, m), 4,22 (1 H, dd, J=
5,6, 9,6 Hz), 4,31 (1 H, dd, J= 3,2, 9,6 Hz), 5,08 (1 H, d, J= 4,4
Hz), 6,51 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,98 (1 H, m), 7,22 (1 H, dd, J=
2,8, 9,2 Hz), 7,47 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,52 (1 H, s), 8,05 (1 H,
s), 8,25 (1 H, d, J= 9,2 Hz), 8,54 (1 H, m), 8,65 (1 H, d, J= 5,2
Hz), 8,73 (1 H, s).
Ejemplo
711
Después de añadir
4-metil-1-bencenosulfonato
de (2R)oxiran-2-ilmetilo (66
mg, 0,290 mmol), carbonato potásico (32 mg, 0,231 mmol) y
dimetilformamida (2 ml) a
N6-etil-4-(3-cloro-4-(((metilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-hidroxi-6-quinolincarboxamida
(80,0 mg, 0,193 mmol), la mezcla se agitó a 60ºC durante 7 horas.
Después de dejar que la solución de reacción se enfriara hasta
temperatura ambiente, se añadió pirrolidina (0,5 ml) y la mezcla se
agitó de nuevo durante la noche. La solución de reacción se
repartió entre acetato de etilo-tetrahidrofurano
(1:1) y agua, y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera
saturada y luego se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente
se eliminó por destilación, el residuo se sometió a cromatografía
en columna sobre gel de sílice (eluyente - acetato de etilo:metanol
= 95:5), la fracción que contenía la sustancia deseada se concentró,
y precipitaron cristales en acetato de etilo-hexano
(1:1), se filtraron y se secaron por soplado obteniendo el compuesto
del epígrafe (54,8 mg, 0,101 mmol, 52,4%) como cristales
blancos.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,16 (3 H, t, J= 7,2
Hz), 1,67 (4 H, m), 2,40-2,60 (5 H, m),
2,65-2,71 (4 H, m), 3,20-3,40 (2 H,
m), 4,05 (1 H, m), 4,19 (1 H, dd, J= 6,0, 10,0 Hz), 4,32 (1 H, dd,
J= 3,6, 10,0 Hz), 5,18 (1 H, d, J= 4,4 Hz), 6,52 (1 H, d, J= 4,0
Hz), 6,86 (1 H, c, J= 4,8 Hz), 7,22 (1 H, d, J= 9,2 Hz), 7,47 (1 H,
s), 7,52 (1 H, s), 8,10 (1 H, s), 8,23 (1 H, d, J= 9,2 Hz), 8,53 (1
H, m), 8,65 (1 H, d, J= 4,0 Hz), 8,71 (1 H, s).
Ejemplo
712
El compuesto del epígrafe (47,3 mg, 0,085 mmol,
46,8%) se obtuvo como cristales blancos a partir de
N6-etil-4-(3-cloro-4-
(((etilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-hidroxi-6-quinolincarboxamida
(78,0 mg, 0,182 mmol), por el mismo procedimiento que en el Ejemplo
711.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,06 (3 H, t, J= 7,2
Hz), 1,16 (3 H, t, J= 7,2 Hz), 1,67 (4 H, m),
2,40-2,60 (5 H, m), 2,68 (1 H, dd, J= 6,4, 12,0 Hz),
3,12 (2 H, m), 3,35 (2 H, m), 4,05 (1 H, m), 4,19 (1 H, dd, J= 6,4,
10,0 Hz), 4,32 (1 H, dd, J= 3,6, 10,0 Hz), 5,18 (1 H, d, J= 4,8 Hz),
6,51 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,98 (1 H, m), 7,21 (1 H, dd, J= 2,8, 9,2
Hz), 7,47 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,52 (1 H, s), 8,05 (1 H, s), 8,25 (1
H, d, J= 9,2 Hz), 8,53 (1 H, m), 8,65 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,71 (1
H, s).
Ejemplo
713
Después de disolver
4-(4-aminofenoxi)-6-ciano-7-(((2R)-3-(dietilamino)-2-hidroxipropil)oxi)quinolina
(105 mg, 0,2583 mmol) en dimetilsulfóxido (1 ml), se añadió
(tiazol-2-il)carbamato de
fenilo (60 mg, 0,2712 mmol), y la mezcla se calentó y agitó a 85ºC
durante 40 minutos. Después de enfriar hasta temperatura ambiente,
se añadió agua a la solución de reacción, se realizó la extracción
con acetato de etilo-tetrahidrofurano, y el
extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato
sódico anhidro. Tras eliminar el disolvente por destilación, el
residuo se disolvió en acetona y se diluyó con éter dietílico, y el
precipitado se lavó con éter dietílico y se secó por soplado
obteniendo el compuesto del epígrafe (75 mg, 0,1408 mmol, 54,51%)
como un polvo amarillo claro.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,96 (6 H, t, J= 7,0
Hz), 2,41-2,68 (6 H, m), 3,96 (1 H, m), 4,21 (1 H,
dd, J= 5,2, 10,0 Hz), 4,31 (1 H, dd, J= 3,2, 10,0 Hz), 4,92 (1 H, s
ancho), 6,52 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,10 (1 H, d, J= 3,6 Hz), 7,27 (2
H, d, J= 9,0 Hz), 7,37 (1 H, d, J= 3,6 Hz), 7,61 (1 H, s), 7,63 (2
H, d, J= 9,0 Hz), 8,72 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,76 (1 H, s), 9,15 (1
H, s ancho).
Los materiales de partida se sintetizaron del
siguiente modo.
Ejemplo de producción
713-1
Se usó en una reacción para reducir el grupo
nitro del mismo modo que en el Ejemplo de producción 21
6-ciano-7-hidroxi-4-(4-nitrofenoxi)quinolina
(1,23 g, 4,00 mmol), obtenido por desprotección del grupo bencilo
de la
7-benciloxi-6-ciano-4-(4-nitrofenoxi)quinolina
obtenida en el Ejemplo de producción 5 de acuerdo con el
procedimiento del Ejemplo de producción 21, obteniendo el compuesto
del epígrafe (0,864 g, 3,1160 mmol, 77,90%) como cristales pardo
amarillentos.
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 5,18 (2 H, s ancho), 6,36 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,65 (2 H, d,
J= 8,4 Hz), 6,92 (2 H, d, J= 8,4 Hz), 7,38 (1 H, s), 8,60 (1 H, d,
J= 5,2 Hz), 8,62 (1 H, s).
Ejemplo de producción
713-2
Después de disolver
4-(4-aminofenoxi)-6-ciano-7-hidroxiquinolina
(277 mg, 1,00 mmol) en dimetilformamida (3,0 ml), hidruro sódico
(40 mg, 1,00 mmol, 60% en aceite) se añadió a temperatura ambiente y
la mezcla se agitó. Se añadieron
4-metil-1-bencenosulfonato
de
(2R)-oxiran-2-ilmetilo
(228 mg, 1,00 mmol), y la mezcla se calentó y agitó a 60ºC durante
5 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la solución
de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase
orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato
sódico anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación
obteniendo el compuesto del epígrafe (322 mg, 0,97 mmol, 97%) como
un sólido amarillo.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,82 (1 H, dd, J=
2,8, 4,8 Hz), 2,93 (1 H, dd, J= 4,8, 4,8 Hz), 3,48 (1 H, m), 4,17
(1 H, dd, J= 6,6, 12,0 Hz), 4,71 (1 H, dd, J= 2,0, 12,0 Hz), 5,20 (2
H, m), 6,49 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,68 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 6,96 (2
H, d, J= 8,8 Hz), 7,62 (1 H, s), 8,71 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,76 (1
H, s).
Ejemplo de producción
713-3
El compuesto del epígrafe (105 mg, 0,2583 mmol,
29,02%) se obtuvo como un aceite amarillo claro usando
4-(4-aminofenoxi)-6-ciano-7-((2R)-oxiran-2-il)metoxiquinolina
(297 mg, 0,8900 mmol), por el mismo procedimiento que en el Ejemplo
de producción 429-2.
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 1,08 (6 H, t, J= 7,0 Hz), 1,50-2,50 (1 H, s
ancho), 2,55-2,76 (6 H, m), 3,79 (2 H, s ancho),
4,15 (1 H, m), 4,24 (2 H, d, J= 4,8 Hz), 6,46 (1 H, d, J= 5,4 Hz),
6,77 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 6,96 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,48 (1 H, s),
8,64 (1 H, d, J= 5,4 Hz), 8,69 (1 H, s).
Ejemplo
714
Se calentaron
4-(4-aminofenoxi)-6-ciano-7-((2R)-oxiran-2-il)metoxiquinolina
(322 mg, 0,966 mmol) y éster fenílico del ácido
tiazol-2-ilcarbámico (255 mg, 1,26
mmol) y se agitaron en dimetilsulfóxido (2 ml) a 85ºC durante 4
horas. La solución de reacción se repartió entre un disolvente
mezcla de acetato de etilo-tetrahidrofurano y agua,
la fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y luego se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se separó el agente de
secado por filtración y se eliminó el filtrado por destilación a
presión reducida. El producto obtenido y pirrolidina (343 mg, 4,83
mmol) se agitaron en dimetilformamida (3 ml) a temperatura ambiente
durante 15 horas. La solución de reacción se repartió entre acetato
de etilo y agua, la fase orgánica se lavó con agua y salmuera
saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se separó el
agente de secado por filtración, y el filtrado se separó por
destilación a presión reducida. El producto bruto obtenido se
sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente -
acetato de etilo:metanol = 15:1), la fracción que contenía la
sustancia deseada se concentró y se suspendió en acetato de etilo,
la suspensión se diluyó con hexano y los cristales se separaron por
filtración, se lavaron con hexano y se secaron por soplado
obteniendo el compuesto del epígrafe (45 mg, 0,085 mmol, 9%) como
cristales amarillo claro.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,67 (4 H, m),
2,40-2,60 (5 H, m), 2,73 (1 H, dd, J = 6,4, 12,4
Hz), 4,03 (1 H, m), 4,22 (1 H, dd, J = 6,0, 10,0 Hz), 4,33 (1 H, dd,
J = 3,2, 10,0 Hz), 5,04 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 6,54 (1 H, d, J = 5,2
Hz), 7,12 (1 H, d, J = 3,6 Hz), 7,27-7,32 (2 H, m),
7,38 (1 H, d, J = 3,6 Hz), 7,62-7,69 (3 H, m), 8,74
(1 H, d, J = 5,2 Hz), 8,77 (1 H, s), 9,25 (1 H, s ancho), 10,73 (1
H, s ancho).
Ejemplo
715
Se calentó éster terc-butílico
del ácido
4-(4-(4-Aminofenoxi)-6-cianoquinolin-7-iloximetil)-piperidina-1-carboxílico
(225 mg) en dimetilsulfóxido junto con éster fenílico del ácido
tiazol-2-il-carbámico
a 80ºC del mismo modo que en el Ejemplo 713 obteniendo el compuesto
del epígrafe (240 mg) como un sólido.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
1,19-1,32 (2 H, m), 1,39 (9 H, s),
1,75-1,84 (2 H, m), 2,01-2,11 (1 H,
m), 2,66-2,87 (2 H, m), 3,94-4,04 (2
H, m), 4,17 (2 H, d, J= 5,6 Hz), 6,52 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,11 (1
H, d, J= 3,2 Hz), 7,27 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,37 (1 H, d, J= 3,2
Hz), 7,58 (1 H, s), 7,62 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 8,71 (1 H, d, J= 5,2
Hz), 8,75 (1 H, s), 9,14 (1 H, s ancho).
El intermedio se sintetizó del siguiente
modo.
Ejemplo de producción
715-1
Después de tratar
4-(4-aminofenoxi)-7-hidroxiquinolin-6-carbonitrilo
(0,32 g) con hidruro sódico en dimetilformamida del mismo modo que
en el Ejemplo de producción 713-2, se hizo
reaccionar con éster terc-butílico del ácido
4-bromoetilpiperidin-1-carboxílico
obteniendo el compuesto del epígrafe (225 mg) como un sólido.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
1,18-1,32 (2 H, m), 1,39 (9 H, s),
1,75-1,82 (2 H, m), 1,98-2,10 (1 H,
m), 2,62-2,92 (2 H, m), 3,94-4,03 (2
H, m), 4,15 (2 H, d, J= 6 Hz), 5,16-5,21 (2 H, m),
6,45 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,65 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 6,93 (2 H, d,
J= 8,8 Hz), 7,55 (1 H, s), 8,68 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,70 (1 H,
s).
Ejemplo
716
Se desprotegió éster
terc-butílico del ácido
4-(6-ciano-4-(4-(3-tiazol-2-il-ureido)-fenoxi)-quinolin-7-iloximetil)-piperidina-1-carboxílico
(240 mg) con ácido trifluoracético del mismo modo que en el Ejemplo
de producción 670-4 obteniendo el compuesto del
epígrafe (220 mg) como un sólido.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
1,46-1,59 (2 H, m), 1,87-1,96 (2 H,
m), 2,06-2,18 (1 H, m), 2,78-2,89
(2 H, m), 3,08-3,38 (2 H, m), 4,13 (2 H, d, J= 6
Hz), 6,43 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,07 (1 H, d, J= 3,2 Hz), 7,20 (2 H,
d, J= 9,2 Hz), 7,36 (1 H, d, J= 3,2 Hz), 7,57 (1 H, s), 7,68 (2 H,
d, J= 9,2 Hz), 8,63 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,71 (1 H, s), 9,82 (1 H,
ancho).
Ejemplo
717
El compuesto del epígrafe (51 mg) se obtuvo como
un sólido a partir de
1-(4-(6-ciano-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinolin-4-iloxi)fenil)-3-(tiazol-2-il)urea
(220 mg), del mismo modo que en el Ejemplo 670.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
1,35-1,48 (2 H, m), 1,75-1,85 (2 H,
m), 1,89-1,96 (1 H, m), 2,18 (3 H, s ancho),
2,79-2,86 (2 H, m), 3,18-3,38 (2 H,
m), 4,15 (2 H, d, J= 5,6 Hz), 6,52 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,10 (1 H,
d, J= 3,2 Hz), 7,27 (2 H, d, J= 9,2 Hz), 7,37 (1 H, d, J= 3,2 Hz),
7,58 (1 H, s), 7,63 (2 H, d, J= 9,2 Hz), 8,72 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
8,76 (1 H, s), 9,20 (1 H, ancho).
Ejemplo
718
Se añadió solución de etilamina 2 N en
tetrahidrofurano (0,10 ml) a dimetilsulfóxido (0,5 ml) y luego se
disolvieron en la misma éster fenílico del ácido
(4-(6-carbamoil-7-metoxi-4-quinolil)oxi-2-trifluorometilfenil)
carbámico (25 mg) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se
añadieron agua y acetato de etilo a la solución de reacción y se
separaron por filtración los cristales precipitados obteniendo el
compuesto del epígrafe (5,0 mg).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm) 1,08 (3 H, t, J= 7,2 Hz), 3,10-3,18
(2 H, m), 4,04 (3 H, s), 6,54 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
7,00-7,07 (1 H, m), 7,51-7,63 (3 H,
m), 7,74 (1 H, s ancho), 7,82-7,88 (2 H, m),
8,06-8,13 (1 H, m), 8,66-8,70 (2 H,
m)
Ejemplo
719
Después de añadir éster fenílico del ácido
[4-(6-carbamoil-7-metoxi-4-quinolil)oxi-2-trifluorometilfenil]carbámico
(25 mg) a solución de metilamina 2 N en tetrahidrofurano (1,00 ml),
la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se separaron por filtración
los cristales precipitados y se lavaron con tetrahidrofurano
obteniendo el compuesto del epígrafe (10 mg).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm) 2,68 (3 H, d, J= 4,0 Hz), 4,04 (3 H, s), 6,54 (1 H,
d, J= 5,6 Hz), 6,87-6,94 (1 H, m),
7,51-7,63 (3 H, m), 7,75 (1 H, s ancho), 7,86 (1 H,
s ancho), 7,90 (1 H, s ancho), 8,03-8,09 (1 H, m),
8,66-8,70 (2 H, m)
\newpage
Ejemplo
720
Se añadió ciclopropilamina (1 ml) a
dimetilformamida (10 ml) y luego se añadió a la misma éster fenílico
del ácido
(4-(7-benciloxi-6-ciano-quinolin-4-iloxi)-2,3-dimetilfenil)carbámico
(1,99 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10
minutos. Se añadieron agua (30 ml) y acetato de etilo (30 ml) y se
separaron por filtración los cristales precipitados y se lavaron
con acetato de etilo obteniendo el compuesto del epígrafe (1660
mg).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm) 0,40-0,45 (2 H, m),
0,62-0,67 (2 H, m), 2,03 (3 H, s), 2,16 (3 H, s),
2,52-2,59 (1 H, m), 5,47 (2 H, s), 6,33 (1 H, d, J=
5,2 Hz), 6,68-6,74 (1 H, m), 7,00 (1 H, d, J= 8,8
Hz), 7,35-7,49 (3 H, m), 7,52-7,73
(5 H, m), 8,69 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,76 (1 H, s)
El material de partida se sintetizó por las dos
etapas siguientes.
Ejemplo de producción
720-1
Se disolvió
4-amino-2,3-xilenol
(2,80 g) adquirido de Tokyo Chemical Industries en dimetilsulfóxido
(15 ml) y, después de añadir gradualmente hidruro sódico (816 mg) a
temperatura ambiente, la mezcla se agitó durante 20 minutos. Se
añadió
7-benciloxi-4-cloro-6-cianoquinolina
(3,0 g) y la mezcla se calentó a 100ºC durante 4 horas mientras se
agitaba. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la solución
de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua, y la fase
orgánica se lavó con agua, hidróxido sódico acuoso 1 N y salmuera
saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se
eliminó por destilación, y el producto bruto obtenido se lavó con
acetato de etilo obteniendo el compuesto del epígrafe (1,72 g) como
cristales marrón claro.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm) 1,91 (3 H, s), 2,01 (3 H, s),
4,83-4,90 (2 H, m), 5,44 (2 H, s), 6,30 (1 H, d, J=
5,2 Hz), 6,60 (1 H, d, J= 8,4 Hz), 6,73-6,79 (1 H,
m), 7,33-7,47 (3 H, m), 7,51-7,58 (2
H, m), 7,67 (1 H, s), 8,65 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,80 (1 H, s)
Ejemplo de producción
720-2
El compuesto del epígrafe (1,99 g) se obtuvo
como cristales marrón claro a partir de
4-(4-amino-2,3-dimetilfenoxi)-7-benciloxi-6-cianoquinolina
(1,72 g), por el procedimiento descrito en el Ejemplo de producción
141-1.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm) 2,02
(3 H, s), 2,13 (3 H, s), 5,36 (2 H, s), 6,32 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
6,78 (1 H, s ancho), 7,00 (1 H, d, J= 8,8 Hz),
7,20-7,80 (12 H, m), 8,62 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,78
(1 H, s)
Ejemplo
721
Después de añadir
N-[4-(7-benciloxi-6-cianoquinolin-4-iloxi)-2,3-dimetilfenil]-N'-ciclopropilurea
(1600 mg) a tetrahidrofurano (400 ml), se añadió seguidamente
paladio-carbón (2000 mg) y la mezcla se agitó
durante la noche a temperatura ambiente en una atmósfera de
hidrógeno. Se separó por filtración el
paladio-carbón, se realizó un lavado con
dimetilformamida, y el filtrado se concentró a presión reducida
obteniendo el compuesto del epígrafe
(827 mg).
(827 mg).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm) 0,40-0,46 (2 H, m),
0,62-0,67 (2 H, m), 2,03 (3 H, s), 2,16 (3 H, s),
2,54-2,60 (1 H, m), 6,20 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,68
(1 H, d, J= 3,2 Hz), 7,00 (1 H, d, J= 8,8 Hz), 7,39 (1 H, s ancho),
7,65 (1 H, d, J= 8,8 Hz) 7,69 (1 H, s), 8,59 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
8,71 (1 H, s)
Ejemplo
722
Después de añadir la
N-[2,3-dimetil-4-(6-ciano-7-hidroxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-ciclopropilurea
(100 mg) sintetizada en el Ejemplo 721, clorhidrato de
1-(3-cloropropil)pirrolidina (95 mg) y
carbonato potásico (150 mg) a dimetilformamida (2 ml), se calentó
la mezcla a 60ºC durante 7 horas. Se añadió agua a la solución de
reacción, se realizó la extracción con acetato de etilo, y luego la
fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada en este orden y
se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se eliminó por
destilación a presión reducida. El producto bruto obtenido se lavó
con acetato de etilo obteniendo el compuesto del epígrafe (49 mg)
como cristales amarillo
claro.
claro.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm)
0,38-0,44 (2 H, m), 0,59-0,66 (2 H,
m), 1,64-1,71 (4 H, m), 1,94-2,00 (2
H, m), 2,01 (3 H, s), 2,14 (3 H, s), 2,40-2,60 (7
H, m), 4,33 (2 H, t, J= 6,4 Hz), 6,30 (1 H, d, J= 5,6 Hz), 6,82 (1
H, s ancho), 6,99 (1 H, d, J= 8,8 Hz), 7,58 (1 H, s), 7,64 (1 H, d,
J= 8,8 Hz) 7,69 (1 H, s ancho), 8,67 (1 H, d, J= 5,6 Hz),
8,80
(1 H, s).
(1 H, s).
Ejemplo
723
Después de añadir tetrahidrofurano (2,0 ml) y
pirrolidina (0,20 ml) a
N-(4-(6-ciano-7-((2R)-oxiran-2-il)metoxi-quinolin-4-iloxi)-2,3-dimetilfenil)-N'-ciclopropilurea
(110 mg), la mezcla se calentó a 60ºC durante 2 horas. Después de
dejar que la solución de reacción se enfriara, se separaron por
filtración los cristales precipitados obteniendo el compuesto del
epígrafe (18 mg) como cristales marrón claro.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm) 0,40-0,46 (2 H, m),
0,62-0,68 (2 H, m), 1,65-1,73 (4 H,
m), 2,03 (3 H, s), 2,16 (3 H, s), 2,45-2,70 (7 H,
m), 4,00-4,08 (1 H, m), 4,22 (1 H, dd, J= 10,4, 5,6
Hz), 4,32 (1 H, dd, J= 10,4, 3,6 Hz), 5,04 (1 H, d, J= 4,4 Hz),
6,32 (1 H, d, J= 5,6 Hz), 6,67-6,72 (1 H, m), 7,02
(1 H, d, J= 8,8 Hz), 7,61-7,72 (3 H, m), 8,69 (1 H,
d, J= 5,6 Hz), 8,82 (1 H, s).
El material de partida se sintetizó del modo
siguiente.
Ejemplo de producción
723-1
Se añadió dimetilformamida (4 ml) a
N-(2,3-dimetil-4-(6-ciano-7-hidroxi-quinolin-4-iloxi)-fenil)-N'-ciclopropilurea
(476 mg), y luego se añadieron seguidamente éster
(2R)-glicidílico del ácido
p-toluenosulfónico (365 mg) y carbonato potásico
(340 mg) y la mezcla se calentó a 50ºC durante 4 horas. Se añadió
agua a la solución de reacción, se realizó la extracción con
acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con agua y salmuera
saturada en este orden y se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el
disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El
producto bruto obtenido se lavó con acetato de etilo obteniendo el
compuesto del epígrafe (270 mg) como cristales amarillo
claro.
claro.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm) 0,40-0,46 (2 H, m),
0,62-0,68 (2 H, m), 2,03 (3 H, s), 2,16 (3 H, s),
2,52-2,60 (1 H, m), 2,80-2,96 (2 H,
m), 3,45-3,52 (1 H, m), 4,18 (1 H, dd, J= 11,6, 6,4
Hz), 4,73 (1 H, dd, J= 11,6, 2,0 Hz), 6,34 (1 H, d, J= 5,6 Hz),
6,69-6,74 (1 H, m), 7,01 (1 H, d, J= 8,8 Hz),
7,61-7,75 (2 H, m), 7,95 (1 H, s ancho), 8,70 (1 H,
d, J= 5,6 Hz), 8,85 (1 H, s).
Ejemplo
724
Después de añadir tetrahidrofurano (2,0 ml) y
piperidina (0,20 ml) a
N-(4-(6-ciano-7-((2R)-oxiran-2-il)metoxi-quinolin-4-iloxi)-2,3-dimetilfenil)-N'-ciclopropilurea
(80 mg), la mezcla se calentó a 60ºC durante 4 horas. Después de
dejar que la solución de reacción se enfriara, se separaron por
filtración los cristales precipitados obteniendo el compuesto del
epígrafe (50 mg) como cristales marrón claro.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm) 0,40-0,46 (2 H, m),
0,62-0,68 (2 H, m), 1,30-1,55 (6 H,
m), 2,03 (3 H, s), 2,16 (3 H, s), 2,30-2,70 (7 H,
m), 4,00-4,09 (1 H, m), 4,22 (1 H, dd, J= 10,4, 5,6
Hz), 4,32 (1 H, dd, J= 10,4, 3,6 Hz), 4,95 (1 H, d, J= 4,0 Hz),
6,32 (1 H, d, J= 5,6 Hz), 6,71-6,74 (1 H, m), 7,02
(1 H, d, J= 8,8 Hz), 7,62-7,70 (2 H, m), 7,73 (1 H,
s ancho), 8,69 (1 H, d, J= 5,6 Hz), 8,82 (1 H, s).
Ejemplo
725
Después de añadir tetrahidrofurano (2,0 ml) y
dietilamina (0,50 ml) a
N-(4-(6-ciano-7-((2R)-oxiran-2-il)metoxiquinolin-4-iloxi)-2,3-dimetilfenil)-N'-ciclopropilurea
(80 mg), la mezcla se calentó a 60ºC durante 6 horas. La solución
de reacción se dejó enfriar y se separaron por filtración los
cristales precipitados obteniendo el compuesto del epígrafe (32 mg)
como cristales marrón claro.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm) 0,40-0,46 (2 H, m),
0,62-0,69 (2 H, m), 0,98 (6 H, t, J= 7,2 Hz), 2,03
(3 H, s), 2,16 (3 H, s), 2,40-2,70 (7 H, m),
3,90-4,02 (1 H, m), 4,22 (1 H, dd, J= 10,4, 5,6 Hz),
4,32 (1 H, dd, J= 10,4, 3,6 Hz), 4,93 (1 H, d, J= 4,0 Hz), 6,32 (1
H, d, J= 5,6 Hz), 6,71-6,74 (1 H, m), 7,02 (1 H, d,
J= 8,8 Hz), 7,61-7,70 (2 H, m), 7,72 (1 H, s
ancho), 8,69 (1 H, d, J= 5,6 Hz), 8,82 (1 H, s).
\newpage
Ejemplo
726
Se disolvieron en dimetilformamida (10 ml)
N6-Etil-4-(4-amino-3-clorofenoxi)-7-benciloxi-6-quinolincarboxamida)
(870 mg, 1,94 mmol) y piridina (460 mg, 5,82 mmol) y después de
añadir cloroformiato de fenilo (456 mg, 2,91 mmol) mientras se
enfriaba en hielo, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
18 horas. La solución de reacción se repartió entre acetato de
etilo y agua, la fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada
y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se separó el agente de
secado por filtración, y el filtrado se separó por destilación a
presión reducida. Se agitaron juntos una porción del producto
obtenido (460 mg, 0,810 mmol) y una solución de metilamina al
40%-metanol (0,810 ml) en dimetilformamida (5 ml) a temperatura
ambiente durante 30 minutos. La solución de reacción se repartió
entre acetato de etilo y agua, la fase orgánica se lavó con agua y
salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se
separó el agente de secado por filtración, y el filtrado se separó
por destilación a presión reducida. El producto bruto obtenido se
suspendió en acetato de etilo y se diluyó con hexano, y luego los
cristales se separaron por filtración, se lavaron con hexano y se
secaron por soplado obteniendo el compuesto del epígrafe (359 mg,
0,711 mmol, 74%) como cristales
blancos.
blancos.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,07 (3 H, t, J = 7,4
Hz), 2,68 (3 H, d, J = 4,0 Hz), 3,30 (2 H, m), 5,41 (2 H, s), 6,54
(1 H, d, J = 5,2 Hz), 6,89 (1 H, m), 7,23 (1 H, dd, J = 2,8, 9,2
Hz), 7,34-7,40 (1 H, m), 7,40-7,49
(3 H, m), 7,55-7,60 (2 H, m), 7,61 (1 H, s), 8,13 (1
H, s), 8,25 (1 H, dd, J = 3,2, 9,2 Hz), 8,36 (1 H, t, J = 5,2 Hz),
8,51 (1 H, s), 8,66 (1 H, d, J = 5,2 Hz).
Los materiales de partida se sintetizaron del
siguiente modo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción
726-1
Después de añadir cloruro de tionilo (10 ml) y
una cantidad catalítica de dimetilformamida a
7-benciloxi-4-oxo-1,4-dihidro-6-quinolincarboxilato
de fenilo (2,32 g, 6,25 mmol), la mezcla se calentó a reflujo
durante 2 horas mientras se agitaba. La solución de reacción se
concentró a presión reducida y se destiló azeotrópicamente con
tolueno dos veces, el residuo se disolvió en un disolvente mezcla
de dimetilformamida (10 ml) y trietilamina (5 ml), se añadió
gradualmente a la misma etilamina 2 M (solución en
tetrahidrofurano) (6,25 ml, 12,5 mmol) mientras se enfriaba en un
baño de hielo-agua, y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se
repartió entre acetato de etilo y agua, y luego la fase orgánica se
lavó con amoníaco agua, agua y salmuera saturada y se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó por
destilación, después de lo cual se añadieron acetato de etilo y
luego éter dietílico para la cristalización y los cristales se
separaron por filtración y se secaron por soplado obteniendo el
compuesto del epígrafe (723 mg, 2,12 mmol, 34%) como
cristales
amarillos.
amarillos.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,08 (3 H, t, J = 7,2
Hz), 3,30 (2 H, m), 5,41 (2 H, s), 7,34-7,39 (1 H,
m), 7,40-7,46 (2 H, m), 7,54-7,59 (2
H, m), 7,66 (1 H, d, J = 4,8 Hz), 7,70 (1 H, s), 8,36 (1 H, s), 8,42
(1 H, m), 8,81 (1 H, d, J = 4,8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción
726-2
Después de disolver
4-amino-3-clorofenol
(379 mg, 2,64 mmol) en dimetilsulfóxido (10 ml), hidruro sódico (106
mg, 2,64 mmol) se añadió gradualmente a temperatura ambiente y la
mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió
N6-etil-7-benciloxi-4-cloro-6-quinolincarboxamida
(720 mg, 2,11 mmol), y la mezcla se calentó a 100ºC durante 2 horas
mientras se agitaba. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la
solución de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua, y
la fase orgánica se lavó con amoníaco acuoso, agua y salmuera
saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se
eliminó por destilación, se suspendió en acetato de etilo y se
diluyó con hexano, y los cristales se separaron por filtración y se
secaron por soplado obteniendo el compuesto del epígrafe (870 mg,
1,94 mmol, 92%) como cristales marrones.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,07 (3 H, t, J = 7,2
Hz), 3,30 (2 H, m), 5,40 (2 H, s), 5,43-5,49 (2 H,
m), 6,47 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 6,91 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,01 (1 H,
dd, J = 2,8, 8,8 Hz), 7,24 (1 H, d, J = 2,8 Hz),
7,34-7,39 (1 H, m), 7,41-7,46 (2 H,
m), 7,55-7,60 (3 H, m), 8,36 (1 H, t, J = 5,2 Hz),
8,52 (1 H, s), 8,62 (1 H, d, J = 5,2 Hz).
\newpage
Ejemplo
727
Después de disolver
N6-etil-4-(4-amino-3-clorofenoxi)-7-benciloxi-6-quinolincarboxamida
(870 mg, 1,94 mmol) y piridina (460 mg, 5,82 mmol) en
dimetilformamida (10 ml), se añadió cloroformiato de fenilo (456 mg,
2,91 mmol) mientras se enfriaba en hielo y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 18 horas. La solución de reacción se
repartió entre acetato de etilo y agua, la fase orgánica se lavó con
agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, se separó el agente de secado por filtración y el filtrado
se separó por destilación a presión reducida. Se agitaron juntos
una porción del producto obtenido (460 mg, 0,810 mmol) y una
solución de etilamina 2 M -tetrahidrofurano (4,05 ml) en
dimetilformamida (5 ml) a temperatura ambiente durante 30 minutos.
La solución de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua,
la fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro, se separó el agente de secado
por filtración y el filtrado se separó por destilación a presión
reducida. El producto bruto obtenido se suspendió en acetato de
etilo y se diluyó con hexano, y luego los cristales se separaron por
filtración, se lavaron con hexano y se secaron por soplado
obteniendo el compuesto del epígrafe (347 mg, 0,669 mmol, 83%) como
cristales blancos.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
1,03-1,11 (6 H, m), 3,14 (2 H, m), 3,30 (2 H, m),
5,41 (2 H, s), 6,54 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 7,01 (1 H, m), 7,23 (1 H,
dd, J = 2,8, 9,2 Hz), 7,34-7,40 (1 H, m),
7,41-7,49 (3 H, m), 7,55-7,60 (2 H,
m), 7,61 (1 H, s), 8,07 (1 H, s), 8,27 (1 H, dd, J = 3,2, 9,2 Hz),
8,36 (1 H, t, J = 5,2 Hz), 8,51 (1 H, s), 8,66 (1 H, d, J = 5,2
Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
728
El compuesto del epígrafe (253 mg, 0,609 mmol,
90%) se obtuvo como cristales amarillos a partir de
N6-etil-7-benciloxi-4-(3-cloro-(4-((metilamino)carbonil)amino)fenoxi)-6-quinolincarboxamida
(344 mg, 0,681 mmol), por el mismo procedimiento que en el Ejemplo
83.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,18 (3 H, t, J = 7,2
Hz), 2,68 (3 H, d, J = 4,4 Hz), 3,38 (2 H, m), 6,42 (1 H, d, J =
5,2 Hz), 6,88 (1 H, c, J = 4,4 Hz), 7,25 (1 H, dd, J = 2,8, 9,2 Hz),
7,31 (1 H, s), 7,49 (1 H, d, J = 2,8 Hz), 8,13 (1 H, s), 8,27 (1 H,
d, J = 9,2 Hz), 8,61 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 8,89 (1 H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
729
El compuesto del epígrafe (247 mg, 0,576 mmol,
90%) se obtuvo como cristales amarillos a partir de
N6-etil-7-benciloxi-4-(3-cloro-(4-((etilamino)carbonil)amino)fenoxi)-6-quinolincarboxamida
(332 mg, 0,640 mmol), por el mismo procedimiento que en el Ejemplo
83.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,08 (3 H, t, J = 7,2
Hz), 1,18 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 3,14 (2 H, m), 3,39 (2 H, m), 6,42
(1 H, d, J = 5,2 Hz), 7,00 (1 H, t, J = 5,2 Hz), 7,25 (1 H, dd, J =
2,8, 9,2 Hz), 7,30 (1 H, s), 7,49 (1 H, d, J = 2,8 Hz), 8,08 (1 H,
s), 8,29 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 8,61 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 8,90 (1
H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
730
Se calentaron
N6-etil-4-(3-cloro-4-(((metilamino)carbonil)amino)
fenoxi)-7-hidroxi-6-quinolincarboxamida)
(80,0 mg, 0,193 mmol),
4-(bromometil)-1-piperidincarboxilato
de terc-butilo (80,5 mg, 0,289 mmol) y carbonato
potásico (33,3 mg, 0,241 mmol) y se agitaron en dimetilformamida (1
ml) a 60ºC durante 15 horas. La solución de reacción se repartió
entre acetato de etilo y agua, la fase orgánica se lavó con agua y
salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se
separó el agente de secado por filtración y el filtrado se separó
por destilación a presión reducida. El producto obtenido se filtró
en ácido trifluoracético (1 ml) a temperatura ambiente durante 1
hora, y luego la solución de reacción se concentró a presión
reducida, el residuo se disolvió en metanol y trietilamina se
añadió gota a gota para la neutralización. Después de eliminar el
disolvente por destilación, el residuo se disolvió en un disolvente
mezcla de tetrahidrofurano (2 ml)-metanol (2 ml), y
luego se añadieron una solución acuosa al 37% de formaldehído (0,360
ml), ácido acético (0,070 ml) y cianoborohidruro sódico (36,3 mg,
0,579 mmol) en este orden a temperatura ambiente y la mezcla se
agitó durante 15 minutos. Después de añadir gel de sílice básico a
la solución de reacción y concentrarla, ésta se sometió a
cromatografía en columna sobre gel de sílice, la fracción deseada se
concentró a presión reducida, el producto bruto obtenido se
suspendió en acetato de etilo, se diluyó la suspensión con hexano, y
los cristales se separaron por filtración, se lavaron con hexano y
se secaron por soplado obteniendo el compuesto del epígrafe (57,5
mg, 0,109 mmol, 57%) como cristales blancos.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,16 (3 H, t, J = 7,2
Hz), 1,38 (2 H, m), 1,72-1,92 (5 H, m), 2,17 (3 H,
s), 2,68 (3 H, d, J = 4,4 Hz), 2,81 (2 H, m), 3,36 (2 H, m), 4,11 (2
H, d, J = 6,0 Hz), 6,53 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 6,87 (1 H, m), 7,22
(1 H, dd, J = 2,8, 8,8 Hz), 7,46 (1 H, d, J = 2,8 Hz), 7,49 (1 H,
s), 8,12 (1 H, s), 8,20-8,28 (2 H, m), 8,50 (1 H,
s), 8,65 (1 H, d, J = 5,2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
731
Se calentaron y agitaron en dimetilformamida (1
ml) a 60ºC durante 15 horas
N6-etil-4-(3-cloro-4-(((etilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-hidroxi-6-quinolincarboxamida
(78,0 mg, 0,182 mmol),
4-(bromometil)-1-piperidincarboxilato
de terc-butilo (75,9 mg, 0,273 mmol) y carbonato
potásico (31,4 mg, 0,228 mmol). La solución de reacción se repartió
entre acetato de etilo y agua, la fase orgánica se lavó con agua y
salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se
separó el agente de secado por filtración y el filtrado se separó
por destilación a presión reducida. El producto obtenido se agitó
en ácido trifluoracético (1 ml) a temperatura ambiente durante 1
hora, y luego la solución de reacción se concentró a presión
reducida, el residuo se disolvió en metanol y se añadió trietilamina
gota a gota para la neutralización. Después de eliminar el
disolvente por destilación, el residuo se disolvió en un disolvente
mezcla de tetrahidrofurano (2 ml)-metanol (2 ml) y
luego se añadieron una solución acuosa al 37% de formaldehído
(0,340 ml), ácido acético (0,070 ml) y cianoborohidruro sódico (34,3
mg, 0,546 mmol) en este orden a temperatura ambiente y la mezcla se
agitó durante 15 minutos. Después de añadir gel de sílice básico a
la solución de reacción y concentrarla, ésta se sometió a
cromatografía en columna sobre gel de sílice, la fracción deseada
se concentró a presión reducida, el producto bruto obtenido se
suspendió en acetato de etilo, se diluyó la suspensión con hexano,
y los cristales se separaron por filtración, se lavaron con hexano y
se secaron por soplado obteniendo el compuesto del epígrafe (58,1
mg, 0,108 mmol, 59%) como cristales blancos.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,08 (3 H, t, J = 7,2
Hz), 1,16 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,38 (2 H, m),
1,72-1,92 (5 H, m), 2,17 (3 H, s), 2,81 (2 H, m),
3,14 (2 H, m), 3,35 (2 H, m), 4,10 (2 H, d, J = 6,0 Hz), 6,53 (1 H,
d, J = 5,2 Hz), 7,00 (1 H, m), 7,22 (1 H, dd, J = 2,8, 8,8 Hz), 7,47
(1 H, d, J = 2,8 Hz), 7,49 (1 H, s), 8,07 (1 H, s),
8,22-8,29 (2 H, m), 8,50 (1 H, s), 8,66 (1 H, d, J =
5,2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
732
Se disolvieron en dimetilformamida (2 ml)
N6-metoxi-4-(4-amino-3-clorofenoxi)-7-benciloxi-6-quinolincarboxamida
(81,0 mg, 0,180 mmol) y piridina (32,0 mg, 0,404 mmol) y después de
añadir cloroformiato de fenilo (42,3 mg, 0,270 mmol) mientras se
enfriaba en hielo, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
30 minutos. Se añadió a la solución de reacción una solución de
etilamina 2 M -tetrahidrofurano (0,270 ml) y la mezcla se agitó
seguidamente a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución
de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua, la fase
orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro, se separó el agente de secado por
filtración y el filtrado se separó por destilación a presión
reducida. El producto bruto obtenido se suspendió en éter dietílico
y se diluyó con hexano y luego los cristales se separaron por
filtración, se lavaron con hexano y se secaron por soplado
obteniendo el compuesto del epígrafe (68,5 mg, 0,131 mmol, 73%)
como cristales
blancos.
blancos.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,08 (3 H, t, J = 7,2
Hz), 3,15 (2 H, m), 3,72 (3 H, s), 5,40 (2 H, s), 6,54 (1 H, d, J =
5,2 Hz), 7,01 (1 H, m), 7,22 (1 H, dd, J = 2,8, 9,2 Hz),
7,32-7,37 (1 H, m), 7,40-7,46 (2 H,
m), 7,47 (1 H, d, J = 2,8 Hz), 7,53-7,60 (3 H, m),
8,07 (1 H, s), 8,27 (1 H, dd, J = 3,2, 9,2 Hz), 8,34 (1 H, s), 8,65
(1 H, d, J = 5,2 Hz), 11,53 (1 H, s ancho).
Los materiales de partida se sintetizaron del
siguiente modo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción
732-1
Después de añadir cloruro de tionilo (10 ml) y
una cantidad catalítica de dimetilformamida a
7-benciloxi-4-oxo-1,4-dihidro-6-quinolincarboxilato
de fenilo (2,32 g, 6,25 mmol), la mezcla se calentó a reflujo
durante 2 horas mientras se agitaba. La solución de reacción se
concentró a presión reducida y se destiló azeotrópicamente dos veces
con tolueno, el residuo se disolvió en un disolvente mezcla de
dimetilformamida (20 ml) y trietilamina (20 ml), se añadió
clorhidrato de metoxilamina (10,4 g, 125 mmol) mientras se enfriaba
en un baño de hielo-agua y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 18 horas. La solución de reacción se
repartió entre acetato de etilo y agua, y luego la fase orgánica se
lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro. Después de eliminar el disolvente por
destilación, se sometió a cromatografía en columna sobre gel de
sílice, la fracción deseada se concentró a presión reducida, el
producto bruto obtenido se suspendió en acetato de etilo, se diluyó
la suspensión con hexano y los cristales se separaron por
filtración, se lavaron con hexano y se secaron por soplado
obteniendo el compuesto del epígrafe (392 mg, 1,14 mmol, 18%) como
cristales blancos.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 3,72 (3 H, s), 5,41
(2 H, s), 7,32-7,38 (1 H, m),
7,40-7,46 (2 H, m), 7,52-7,56 (2 H,
m), 7,64-7,70 (2 H, m), 8,22 (1 H, s), 8,82 (1 H, d,
J = 4,8 Hz), 11,60 (1 H, s ancho).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción
732-2
Después de disolver
4-amino-3-clorofenol
(408 mg, 2,84 mmol) en dimetilsulfóxido (10 ml), se añadió hidruro
sódico (114 mg, 2,84 mmol) gradualmente a temperatura ambiente y la
mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió
N6-metoxi-7-benciloxi-4-cloro-6-quinolincarboxamida
(388 mg, 1,14 mmol) y la mezcla se calentó a 100ºC durante 18 horas
mientras se agitaba. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la
solución de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua y la
fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro. Después de eliminar el disolvente por
destilación, se sometió a cromatografía en columna sobre gel de
sílice, la fracción deseada se concentró a presión reducida, el
producto bruto obtenido se suspendió en acetato de etilo, se diluyó
la suspensión con hexano, y los cristales se separaron por
filtración, se lavaron con hexano y se secaron por soplado
obteniendo el compuesto del epígrafe (81,0 mg, 0,180 mmol, 16%)
como cristales rojo
claro.
claro.
Espectro de RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 3,81 (3 H, s), 4,22 (2 H, s ancho), 5,43 (2 H, s), 6,68 (1 H,
d, J = 6,2 Hz), 6,88 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 6,94 (1 H, dd, J = 2,8,
8,8 Hz), 7,16 (1 H, d, J = 2,8 Hz), 7,41-7,58 (5 H,
m), 8,14 (1 H, s), 8,66 (1 H, d, J = 6,2 Hz), 9,35 (1 H, s), 10,19
(1 H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
733
El compuesto del epígrafe (43,3 mg, 0,101 mmol,
77%) se obtuvo como cristales amarillos a partir de
N6-metoxi-7-benciloxi-4-(3-cloro-(4-((etilamino)carbonil)amino)fenoxi)-6-quinolincarboxamida)
(68,3 mg, 0,131 mmol), por el mismo procedimiento que en el Ejemplo
83.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,08 (3 H, t, J = 7,2
Hz), 3,14 (2 H, m), 3,76 (3 H, s), 6,43 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 7,00
(1 H, t, J = 5,2 Hz), 7,25 (1 H, dd, J = 2,8, 9,2 Hz), 7,34 (1 H, s
ancho), 7,48 (1 H, d, J = 2,8 Hz), 8,07 (1 H, s), 8,27 (1 H, d, J =
9,2 Hz), 8,60 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 8,64 (1 H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
734
La sustancia deseada se obtuvo usando a solución
en metanol que contenía metilamina, del mismo modo que en el
Ejemplo 249.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 0,38-0,44 (2 H, m),
2,62-2,68 (2 H, m), 2,50-2,60 (1 H,
m), 2,85 (3 H, d, J= 4,8 Hz), 3,37 (3 H, s), 3,79 (2 H, t, J= 4,4
Hz), 4,39 (2 H, t, J= 4,4 Hz), 6,52 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,18 (1 H,
d, J= 2,4 Hz), 7,23 (1 H, dd, J= 8,8 Hz, 2,4 Hz), 7,48 (1 H, d, J=
2,4 Hz), 7,55 (1 H, s), 7,96 (1 H, s), 8,26 (1 H, d, J= 8,8 Hz),
8,35 (1 H, c, J= 4,8 Hz), 8,65 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 8,66 (1 H,
s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
735
La sustancia deseada se obtuvo usando una
solución en tetrahidrofurano que contenía etilamina, del mismo modo
que en el Ejemplo 249.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 0,38-0,44 (2 H, m),
2,62-2,68 (2 H, m), 1,15 (3 H, t, J= 7,2 Hz),
2,50-2,60 (1 H, m), 3,27-3,40 (2 H,
m), 3,36 (3 H, s), 3,79 (2 H, t, J= 4,4 Hz), 4,39 (2 H, t, J= 4,4
Hz), 6,51 (1 H, d, J= 5,6 Hz), 7,18 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,23 (1 H,
dd, J= 8,8 Hz, 2,8 Hz), 7,48 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,54 (1 H, s),
7,96 (1 H, s), 8,26 (1 H, d, J= 8,8 Hz), 8,34 (1 H, t, J= 4,8 Hz),
8,65 (1 H, d, J= 5,6 Hz), 8,68 (1 H, s).
\newpage
Ejemplo
736
El compuesto del epígrafe (102,2 mg, 0,197 mmol,
12,3%) se obtuvo como cristales amarillo claro a partir de
N-(4-(6-ciano-7-hidroxi-4-quinolil)oxi-2-clorofenil)-N'-ciclopropilurea
(500 mg, 1,60 mmol) y clorhidrato de
1-(3-cloropropil)piperidina, por el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 7.
Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 0,42 (2 H, m), 0,65
(2 H, m), 1,37 (2 H, m), 1,48 (2 H, m), 1,96 (2 H, m), 2,34 (4 H,
m), 2,43-2,49 (4 H, m), 2,56 (1 H, m), 4,31 (2 H,
m), 6,57 (1 H, d, J= 5,2 Hz), 7,19 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,25 (1 H,
dd, J= 2,8, 8,8 Hz), 7,49 (1 H, d, J= 2,8 Hz), 7,59 (1 H, s), 7,98
(1 H, s), 8,27 (1 H, d, J= 8,8 Hz), 8,71-8,74 (2 H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
742
Se añadió
N-(2-cloro-4-(6-ciano-7-hidroxiquinolin-4-iloxi)fenil)-N'-metilurea
(125 mg) a dimetilformamida (1,5 ml) y luego se añadieron a la
misma
4-(bromometil)-1-piperidincarboxilato
de terc-butilo (141 mg) y carbonato potásico (93
mg) y la mezcla se calentó a 60ºC durante 3 horas. Se añadió agua a
la solución de reacción, se realizó la extracción con acetato de
etilo, la fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada en este
orden y se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se
eliminó por destilación a presión reducida. El producto bruto
obtenido se recristalizó con acetato de etilo obteniendo
4-(((4-(3-cloro-4-((metilamino)carbonil)aminofenoxi)-6-ciano-7-quinolil)oxi)metil)-1-piperidincarboxilato
de terc-butilo (21 mg) como cristales amarillo
claro. Estos se disolvieron en ácido trifluoracético (1,0 ml) y la
solución se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se
añadió agua (2 ml), la mezcla se neutralizó con bicarbonato sódico
y se separaron por filtración los cristales precipitados obteniendo
el compuesto del epígrafe (16 mg).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 1,20-1,35 (4 H, m),
1,70-1,80 (2 H, m), 1,90-2,01 (1 H,
m), 2,66 (3 H, d, J= 4,4 Hz), 2,95-3,05 (2 H, m),
4,12 (2 H, d, J= 6,0 Hz), 6,58 (1 H, d, J= 5,2 Hz),
6,84-6,92 (1 H, m), 7,21-7,26 (1 H,
m), 7,48 (1 H, d, J= 2,4 Hz), 7,59 (1 H, s), 8,12 (1 H, s),
8,22-8,28 (1 H, m), 8,71-8,78 (2 H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
743
Después de disolver
N-(2-cloro-4-((6-ciano-7-(4-piperidilmetoxi)-4-quinolil)oxi)fenil)-N'-metilurea
(15 mg) en tetrahidrofurano (0,5 ml) y metanol (0,5 ml), se
añadieron formaldehído acuoso al 37% (0,03 ml), ácido acético (0,06
ml) y cianoborohidruro sódico (5,0 mg) a temperatura ambiente, y la
mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadió agua a la solución de
reacción, se añadió bicarbonato sódico acuoso saturado para
neutralizar y se realizó la extracción con acetato de etilo. La
fase orgánica se lavó con agua y el disolvente se eliminó por
destilación obteniendo un producto bruto. Este se recristalizó con
acetato de etilo obteniendo el compuesto del epígrafe (10 mg) como
cristales
blancos.
blancos.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta (ppm): 1,13-1,47 (2 H, m),
1,75-1,95 (5 H, m), 2,17 (3 H, s), 2,68 (3 H, s),
2,78-2,87 (2 H, m), 4,17 (2 H, d, J= 6,0 Hz), 6,59
(1 H, d, J= 5,2 Hz), 6,95 (1 H, s ancho), 7,22-7,28
(1 H, m), 7,48 (1 H, d, J= 2,4 Hz), 7,61 (1 H, s), 8,18 (1 H, s
ancho), 8,22-8,29 (1 H, m),
8,72-8,77 (2 H, m).
Las fórmulas estructurales para los compuestos
obtenidos en los Ejemplos de producción y Ejemplos anteriores se
muestran en las Tablas 4 a 51.
Claims (33)
1. Un compuesto representado por la
siguiente fórmula general:
[en la que A es un grupo
representado por la
fórmula:
[en la que W es un átomo de
carbono; R^{a13} es un átomo de hidrógeno; R^{a12} es un grupo
ciano o un grupo representado por la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(en la que V^{a12} y V^{a13}
son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo C_{1-6} que puede tener uno o más
sustituyentes seleccionados entre el [grupo A], un grupo alquenilo
C_{2-6} que puede tener uno o más sustituyentes
seleccionados entre el [grupo A], un grupo alquinilo
C_{2-6} que puede tener uno o más sustituyentes
seleccionados entre el [grupo A], un grupo hidrocarburo alicíclico
C_{3-8} que puede tener uno o más sustituyentes
seleccionados entre el [grupo A], un grupo arilo
C_{6-14} que puede tener uno o más sustituyentes
seleccionados entre el [grupo A], un grupo heterocíclico de 5 a 14
miembros que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados
entre el [grupo A] o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14
miembros que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre
el [grupo A]); y R^{a11} es un grupo representado por la fórmula
-V^{a21} -V^{a22} -V^{a23} (en la que V^{a21} es un grupo
alquileno C_{1-6} que puede tener uno o más
sustituyentes seleccionados entre el [grupo A], un enlace sencillo
o un grupo representado por la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
V^{a22} es un enlace sencillo, un
átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -CO-, -SO-, -SO_{2}-,
-COKTR^{a14}-, -SO_{2}NR^{a14}-, -NR^{a14}SO_{2}-,
-NR^{a14}CO- o -NR^{a14}- (donde R^{a14} es un átomo de
hidrógeno, un grupo alquiloC_{1-6} que puede tener
uno o más sustituyentes seleccionados entre el [grupo A] o un grupo
hidrocarburo alicíclico C_{3-8} que puede tener
uno o más sustituyentes seleccionados entre el [grupo A]); y
V^{a23} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1-6} que puede tener uno o más sustituyentes
seleccionados entre el [grupo A], un grupo alquenilo
C_{2}-_{6} que puede tener uno o más
sustituyentes seleccionados entre el [grupo A], un grupo alquinilo
C_{2-6} que puede tener uno o más sustituyentes
seleccionados entre el [grupo A], un grupo hidrocarburo alicíclico
C_{3-8} que puede tener uno o más sustituyentes
seleccionados entre el [grupo A], un grupo arilo
C_{6-14} que puede tener uno o más sustituyentes
seleccionados entre el [grupo A], un grupo heterocíclico de 5 a 14
miembros que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados
entre el [grupo A] o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14
miembros que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados
entre el [grupo
A])j;
X es un átomo de oxígeno o un átomo de
azufre;
E e Y representan lo siguiente:
(1) E es un grupo representado por la fórmula
-NR^{2}-, e Y es un grupo fenilo que puede tener uno o más
sustituyentes seleccionados entre el [grupo A], un grupo piridilo
que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el
[grupo A] o un grupo representado por la fórmula:
(en la que W^{11} y W^{13} son
cada uno independientemente un átomo de carbono que puede tener uno
o más sustituyentes seleccionados entre el [grupo A] o un átomo de
nitrógeno);
(2) E es un enlace sencillo, e Y es un grupo
representado por la fórmula:
(en la que W^{13} es un átomo de
carbono que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre
el [grupo A]. o un átomo de nitrógeno), que puede tener uno o más
sustituyentes seleccionados entre el [grupo
A];
R^{1} y R^{2} son cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1-6} que puede tener uno o más sustituyentes
seleccionados entre el [grupo A], un grupo alquenilo
C_{2}-_{6} que puede tener uno o más
sustituyentes seleccionados entre el [grupo A], un grupo alquinilo
C_{2-6} que puede tener uno o más sustituyentes
seleccionados entre el [grupo A], un grupo hidrocarburo alicíclico
C_{3-6} que puede tener uno o más sustituyentes
seleccionados entre el [grupo A], un grupo acilo
C_{2-7} que puede tener uno o más sustituyentes
seleccionados entre el [grupo A] o un grupo alcoxicarbonilo
C_{2-7} que puede tener uno o más sustituyentes
seleccionados entre el [grupo A]; y Z es un grupo representado por
la fórmula -Z^{11} -Z^{12} (en la que Z^{11} es un enlace
sencillo, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -CO-, -SO_{2}-
o un grupo alquileno C_{1-6} que puede tener uno o
más sustituyentes seleccionados entre el [grupo A] y Z^{12} es un
átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} que
puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el [grupo
A], un grupo alquenilo C_{2-6} que puede tener uno
o más sustituyentes seleccionados entre el [grupo A], un grupo
alquinilo C_{2-6} que puede tener uno o más
sustituyentes seleccionados entre el [grupo A], un grupo
hidrocarburo alicíclico C_{3-8} que puede tener
uno o más sustituyentes seleccionados entre el [grupo A], un grupo
arilo C_{6-14} que puede tener uno o más
sustituyentes seleccionados entre el [grupo A], un grupo
heterocíclico de 5 a 14 miembros que puede tener uno o más
sustituyentes seleccionados entre el [grupo A], un grupo
heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede tener uno o más
sustituyentes seleccionados entre el [grupo A] o un grupo
representado por la fórmula:
(en la que Z^{31}, Z^{33} y
Z^{34} son cada uno independientemente un grupo metileno, -CO-,
-NH- u -O-, y Z^{32} es un enlace sencillo, un grupo metileno,
-CO-, -NH- u
-O-))],
una sal o hidrato del mismo farmacéuticamente
aceptable, en la que [grupo A] tiene los siguientes miembros: (1)
halógenos, (2)hidroxilo, (3) tiol, (4)nitro, (5)
nitrilo, (6) oxo, (7) azido, (8) guanidino, (9) hidrazino, (10)
isociano, (11) cianato, (12) isocianato, (13) tiocianato, (14)
isotiocianato, (15) nitroso, (16) carbamido (ureido), (17) formilo,
(18) imidoilo C_{1-6}, (19) grupos alquilo
C_{1-6}, grupos alquenilo
C_{2-6}, grupos alquinilo
C_{2-6}, grupos cicloalquilo
C_{3-6}, grupos cicloalquenilo
C_{3-6}, grupos cicloalquinilo
C_{3-6}, grupos alcoxi C_{1-6},
grupos alqueniloxi C_{2-6}, grupos alquiniloxi
C_{2-6}, grupos cicloalquiloxi
C_{3-6}, grupos alquiltio
C_{1-6}, grupos alqueniltio
C_{2-6}, grupos alquiniltio
C_{2-6}, grupos cicloalquiltio
C_{3-6} o grupos alquilenodioxi
C_{1-6}, opcionalmente halogenados o hidroxilados
(20) grupos arilo C_{6-14}, (21) grupos
heterocíclicos de 5 a 14 miembros, (22) carboxilo, (23)
trifluorometilo, (24) grupos aril
C_{6-14}-alquilo
C_{1-6}, (25) grupos alquilo
C_{1-6} heterocíclicos de 5 a 14 miembros o (26)
el grupo representado por la fórmula -V^{XX1} -V^{XX2}
-V^{XX3} -V^{XX4} (en la que V^{XX1}, V^{XX2} y V^{XX3}
son cada uno independientemente 1) un enlace sencillo, 2) oxígeno,
3) azufre, 4) -CO-, 5) -SO-, 6) -SO_{2}-, 7) -NR^{XX1}-, 8)
-CONR^{XX1}-, 9) -NR^{XX1}CO-, 10) -SO_{2}NR^{XX1}-, 11)
-NRSO_{2}-, 12) -O-CO-, 13) -C(O)O-,
14) -NR^{XX1}C(O)O-_{;} 15)
-NR^{XX1}C(O)NR^{XX2}-, 16)
-O-C(O)NR^{XX1}-, 17)
-O-C(O)O-, 18) un grupo alquileno
C_{1-6}, 19) un grupo alquenilo
C_{2-6}, 20) un grupo alquinilo
C_{1-6}, 21) un grupo hidrocarburo alicíclico
C_{3-8}, 22) un grupo arilo
C_{6-14}, 23) un grupo heterocíclico de 5 a 14
miembros o 24) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros;
y V^{XX4}, R^{XX1} y R^{XX2} son cada uno independientemente
1) hidrógeno, 2) un alquilo grupo C_{1-6}, 3) un
grupo alquenilo C_{2-6}, 4) un grupo alquinilo
C_{1-6}, 5) un c_{3}-_{e}
grupo hidrocarburo alicíclico C_{3-8}, 6) un grupo
arilo C_{6-14}, 7) un grupo heterocíclico de 5 a
14 miembros, 8) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros
o 9) un grupo alcoxi
C_{1-6}.
C_{1-6}.
2. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, una sal del compuesto o un hidrato del mismo
farmacéuticamente aceptable, en el que Z es un grupo ciclopropilo
que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el
[grupo A] en la reivindicación 1, un grupo
2-tiazolilo que puede tener uno o más sustituyentes
seleccionados entre el [grupo A] en la reivindicación 1 o un grupo
representado por la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(en la que Z^{13} es un grupo
nitrilo, un grupo metilsulfonilo o un grupo
-NHCOCH_{3}).
3. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 que está representado por la siguiente fórmula
general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
[en la que R^{1}, R^{2} y
Z^{12} tienen las mismas definiciones que R^{1}, R^{2} y
Z^{12} en la reivindicación 1, pero Z^{12} no es un grupo
pirazolilo; Y^{a1} es un grupo representado por la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(en la que W^{31} y W^{32} son
cada uno independientemente un átomo de carbono que puede tener uno
o más sustituyentes seleccionados entre el [grupo A] que puede
tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el [grupo A] en
la reivindicación 1 o un átomo de nitrógeno; R^{300} y R^{301}
son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo
alquilo C_{1-6} que puede tener uno o más
sustituyentes seleccionados entre el [grupo A] en la reivindicación
1, un grupo hidrocarburo alicíclico C_{3-8} que
puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el [grupo
A] en la reivindicación 1, un grupo alcoxi C_{1-6}
que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el
[grupo A] en la reivindicación 1, un grupo alcoxicarbonilo
C_{2-7} que puede tener uno o más sustituyentes
seleccionados entre el [grupo A] en la reivindicación 1, un grupo
formilo, un grupo representado por la
fórmula
(en la que V^{300} y V^{301}
son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo C_{1-6} que puede tener uno o más
sustituyentes seleccionados entre el [grupo A] en la reivindicación
1), o un grupo acilo C_{2-7} que puede tener uno o
más sustituyentes seleccionados entre el [grupo A] en la
reivindicación 1); y R^{a11} y R^{a12} tienen las mismas
definiciones que R^{a11} y R^{a12} en la reivindicación 1, con
la excepción de los siguientes compuestos (1) y (2): (1) un
compuesto en el que R^{a12} es un grupo representado por la
fórmula:
(en la que V^{a12} y V^{a13}
tienen las mismas definiciones que V*^{a12} y V^{a13} en la
reivindicación 1), R^{1} y R^{2} son átomos de hidrógeno y
Z^{12} es un grupo arilo C_{6-14}, un grupo
heterocíclico de 6 a 14 miembros o un grupo heterocíclico aromático
de 6 a 14 miembros; (2) un compuesto en el que R^{a12} es un
grupo seleccionado entre el grupo constituido por las
fórmulas:
(en las que V^{a12} y V^{a13}
tienen las mismas definiciones que V^{a12} y V^{a13} en la
reivindicación 1), R^{2} es un átomo de hidrógeno y Z^{12} es
(a) un grupo arilo C_{6-14}, (b) un grupo
heterocíclico de 5 a 14 miembros, (c) un grupo heterocíclico
aromático de 5 a 14 miembros, (d) un grupo alquilo
C_{1-6} sustituido con un grupo heterocíclico de
5 a 10 miembros o un grupo hidrocarburo alicíclico
C_{5-10}, (e) un C_{2}-_{6}
grupo alquenilo sustituido con un grupo heterocíclico de 5 a 10
miembros o un grupo hidrocarburo alicíclico
C_{5-10}, (f) un grupo alquinilo
C_{2-6} sustituido con un grupo heterocíclico de 5
a 10 miembros o un grupo hidrocarburo alicíclico
C_{5-10}, o (g) un grupo hidrocarburo alicíclico
C_{3}-8 sustituido con un grupo heterocíclico de
5 a 10 miembros o un grupo hidrocarburo alicíclico
C_{5-10}], una sal o hidrato del mismo
farmacéuticamente
aceptable.
4. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 3, una sal del compuesto o un hidrato del mismo
farmacéuticamente aceptable, en el que R^{a11} es un grupo
metilo, un grupo 2-metoxietilo o un grupo
representado por la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(en la que R^{a53} es un grupo
metilo, un grupo ciclopropilmetilo o un grupo cianometilo; R^{a51}
es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un grupo hidroxilo; y
R^{a52} es un grupo 1-pirrolidinilo, un grupo
1-piperidinilo, un grupo
4-morfolinilo, un grupo dimetilamino o un grupo
dietilamino).
5. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 3 ó 4, una sal del compuesto o un hidrato del mismo
farmacéuticamente aceptable, en el que Z^{12} es un grupo metilo,
un grupo etilo, un grupo ciclopropilo, un grupo
2-tiazolilo o un grupo
4-fluorofenilo.
6. Un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, una sal del compuesto o
un hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que Y^{a1}
es un grupo representado por la fórmula:
(en la que R^{a61} es un átomo de
hidrógeno, un grupo metilo, un grupo trifuorometilo, un átomo de
cloro o un átomo de
flúor).
7. Un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, una sal del compuesto o
un hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que
R^{a12} es un grupo ciano o un grupo representado por la fórmula
-CONHR^{a62} (en la que R^{a62} es un átomo de hidrógeno, un
grupo alquiloC_{1-6} que puede tener uno o más
sustituyentes seleccionados entre el [grupo A] en la reivindicación
1, un grupo hidrocarburo alicíclico C_{3-8} que
puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el [grupo A]
en la reivindicación 1, un grupo alcoxi C_{1-6}
que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el
[grupo A] en la reivindicación 1 o un grupo cicloalcoxi
C_{3-8} que puede tener uno o más sustituyentes
seleccionados entre el [grupo A] en la reivindicación 1).
8. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 que está representado por la siguiente fórmula
general:
[en la que Z^{21} es un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} que puede
tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el [grupo A] en
la reivindicación 1, un grupo alquenilo C_{2-6}
que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el
[grupo A] en la reivindicación 1, un grupo alquinilo
C_{2-6} que puede tener uno o más sustituyentes
seleccionados entre el [grupo A] en la reivindicación 1 o un grupo
hidrocarburo alicíclico C_{3-8} que puede tener
uno o más sustituyentes seleccionados entre el [grupo A] en la
reivindicación 1; R^{a120} es un grupo ciano o un grupo
representado por la
fórmula:
(en la que V^{a12} y V^{a13}
tienen las mismas definiciones que V^{a12} y V^{a13} en la
reivindicación 1)_{;} R^{300} y R^{301} tienen las
mismas definiciones que R^{300} y R^{301} en la reivindicación
3; y R^{a11} tiene la misma definición que R^{a11} en la
reivindicación 1, con la excepción de un compuesto en el que
R^{a120} es un grupo seleccionado entre el grupo constituido por
las
fórmulas:
(en las que V^{a12} y V^{a13}
tienen las mismas definiciones que V^{a12} y V^{a13} en la
reivindicación 1), y Z^{21} es (a) un grupo hidrocarburo
alicíclico C_{3-8}, (b) un grupo alquilo
C_{1-6} sustituido con un grupo heterocíclico de
5 a 10 miembros o un grupo hidrocarburo alicíclico
C_{5-10}, (c) un grupo alquenilo
C_{2-6} sustituido con un grupo heterocíclico de 5
a 10 miembros o a grupo hidrocarburo alicíclico
C_{5-10}, o (d) un grupo alquinilo
C_{2-6} sustituido con un grupo heterocíclico de 5
a 10 miembros o un grupo hidrocarburo alicíclico
C_{5-10}], una sal o hidrato del mismo
farmacéuticamente
aceptable.
9. Un compuesto representado por la
siguiente fórmula general:
[en la que Z^{22} es un grupo
arilo C_{6-14} que puede tener uno o más
sustituyentes seleccionados entre el [grupo A] en la reivindicación
1, un grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros que puede tener uno o
más sustituyentes seleccionados entre el [grupo A] en la
reivindicación 1 o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14
miembros que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados
entre el [grupo A] en la reivindicación 1; R^{300} y R^{301}
tienen las mismas definiciones que R^{300} y R^{301} en la
reivindicación 3; V^{d13} es un grupo seleccionado entre el grupo
constituido por las
fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(en las que V^{a12} y V^{a13}
tienen las mismas definiciones que V^{a12} y V^{a13} en la
reivindicación 1); V^{d11} es un grupo alquileno
C_{1-6} que puede tener uno o más sustituyentes
seleccionados entre el [grupo A] en la reivindicación 1 o un grupo
representado por la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y V^{d12} es (1) un grupo
representado por la fórmula -NR^{d11}R^{d12} (en la que
R^{d11} y R^{d12} son cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo C_{1-6} que puede tener uno o más
sustituyentes seleccionados entre el [grupo A] en la reivindicación
1, un grupo hidrocarburo alicíclico C_{3-8} que
puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el [grupo
A] en la reivindicación 1, un grupo arilo C_{6-14}
que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el
[-grupo A], en la reivindicación 1, un grupo heterocíclico de 5 a
14 miembros que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados
entre el [grupo A] en la reivindicación 1 o un grupo heterocíclico
aromático de 5 a 14 miembros que puede tener uno o más sustituyentes
seleccionados entre el [grupo A] en la reivindicación 1), o (2) un
grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros que puede tener uno o más
sustituyentes seleccionados entre el [grupo A] en la reivindicación
1),
una sal o un hidrato del mismo farmacéuticamente
aceptable.
10. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 que está representado por la siguiente fórmula
general:
[en la que R^{1}, R^{2} y
Z^{12} tienen las mismas definiciones que R^{1}, R^{2} y^{}
Z^{12} en la reivindicación 1; W^{11} es un átomo de carbono
que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el
[grupo A] en la reivindicación 1 o un átomo de nitrógeno; R^{300}
tiene la misma definición que R^{300} en la reivindicación 3;
R^{a11} tiene la misma definición que R^{a11} en la
reivindicación 1; y R^{a120} tiene la misma definición que
R^{a120} en la reivindicación 8, con la excepción de los
siguientes compuestos (1) y (2): (1) un compuesto en el que
R^{a120} es un grupo representado por la
fórmula:
(en la que V^{a12} y V^{a13}
tienen las mismas definiciones que V^{a12} y V^{a13} en la
reivindicación 1), R^{1} y R^{2} son átomos de hidrógeno y
Z^{12} es un grupo arilo C_{6-14}, un grupo
heterocíclico de 6 a 14 miembros o un grupo heterocíclico aromático
de 6 a 14 miembros; (2) un compuesto en el que r^{a120} es un
grupo seleccionado entre el grupo constituido por las
fórmulas:
(en las que V^{a12} y V^{a13}
tienen las mismas definiciones que V^{a12} y V^{a13} en la
reivindicación 1), R^{2} es un átomo de hidrógeno y Z^{12} es
(a) un grupo arilo C_{6-14}, (b) un grupo
heterocíclico de 5 a 14 miembros, (c) un grupo heterocíclico
aromático de 5 a 14 miembros, (d) un grupo alquilo
C_{1-6} sustituido con un grupo heterocíclico de
5 a 10 miembros o un grupo hidrocarburo alicíclico
C_{5-10}, (e) un grupo alquenilo
C_{2-6} sustituido con un grupo heterocíclico de 5
a 10 miembros o un grupo hidrocarburo alicíclico
C_{5-10}, (f) un C_{2}-s grupo
alquinilo C_{2-6} sustituido con un grupo
heterocíclico de 5 a 10 miembros o un grupo hidrocarburo alicíclico
C_{5-10}, o (g) un grupo hidrocarburo alicíclico
C_{3-8} sustituido con un grupo heterocíclico de
5 a 10 miembros o un grupo hidrocarburo alicíclico
C_{5-10}], una sal o un hidrato del mismo
farmacéuticamente
aceptable.
11. Un compuesto representado por la siguiente
fórmula general:
[en la que X tiene la misma
definición que X en la reivindicación 1; R^{300} y R^{301}
tienen las mismas definiciones que R^{300} y R^{301} en la
reivindicación 3; y W, R^{a11} y R^{a13} tienen las mismas
definiciones que W, R^{a11} y R^{a13} en la reivindicación
1)],
una sal o hidrato del mismo farmacéuticamente
aceptable.
12. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 que está representado por la siguiente fórmula
general:
[en la que Z^{12}, R^{1} y
R^{2} tienen las mismas definiciones que Z^{12}, R^{1 y}
R^{2} en la reivindicación 1; R^{300} y R^{301} tienen las
mismas definiciones que R^{300} y R^{301} en la reivindicación
3; y W, R^{a11}, R^{a12} y R^{a13} tienen las mismas
definiciones que W, R^{a11}, R^{a12} y R^{a13} en la
reivindicación 1)], una sal del mismo o un hidrato del mismo
farmacéuticamente
aceptable.
aceptable.
13. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, una sal del compuesto o un hidrato del mismo
farmacológicamente aceptable, en el que dicho compuesto es un
compuesto seleccionado entre
N-(4-(6-ciano-7-(3-(4-piridil)propoxi)-4-quinolil)oxifenil)-N'-(4-metoxifenil)urea,
N-(4-(6-ciano-7-(2-(1,2,3-triazol-2-il)etoxi)-4-quinolil)oxifenil)-N'-(4-fluorofenil)urea,
N-(4-(6-ciano-7-(2-(1,2,3-triazol-1-il)etoxi)-4-quinolil)oxifenil)-N'-(4-fluorofenil)urea,
N-(4-(6-ciano-7-(2-(1,2,3-triazol-2-il)etoxi)-4-quinolil)oxifenil)-N'-(2,4-difluorofenil)urea,
N-(4-(6-ciano-7-(2-(1,2,3-triazol-1-il)etoxi)-4-quinolil)oxifenil)-N'-(2,4-difluorofenil)urea,
N-(4-(6-ciano-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil)oxifenil)-N'-(4-fluorofenil)urea,
N-(4-(6-ciano-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil)oxifenil)-N'-(1,3-tiazol-2-il)urea,
N-(4-(6-ciano-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil)oxifenil)-N'-(3-cianofenil)urea,
N-(4-(6-ciano-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil)oxifenil)-N'-(3-(metilsulfonil)fenil)urea,
N-(4-(6-ciano-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil)oxifenil)-N'-ciclopropilurea,
N-(4-(6-ciano-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil)oxi-2-fIuorofenil)-N'-(1,3-tiazol-2-il)urea,
N-(4-(6-ciano-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil)oxi-2-fluorofenil)-N'-ciclopropilurea,
N-(4-(6-ciano-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil)oxifenil)-N'-ciclopropilmetilurea,
N-(4-(6-ciano-7-(3-(morfolin-4-il)propoxi)quinolin-4-iloxi)-2-fluorofenil)-N'-(2,4-difluorofenil)urea,
N-(4-(6-ciano-7-(3-(dietilamino)propoxi)-4-quinoliloxi)fenil)-N'-(4-fluorofenil)urea,
N-(4-(6-ciano-7-(3-(4-morfolin)propoxi)-4-quinolil)oxifenil)-N'-(4-fluorofenil)urea,
N-(4-(6-ciano-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil)oxi-2-fluorofenil)-N'-(3-(metilsulfonil)fenil)urea,
N-(4-(6-ciano-7-(3-(dietilamino)propoxi)-4-quinolil)oxi-2-fluorofenil)-N'-(2,4-difluorofenil)urea,
N-(4-(6-ciano-7-(3-(1-(4-etilpiperazin))propoxi)-4-quinolil)oxifenil)-N'-(4-metoxifenil)urea,
N-(4-(6-ciano-7-(3-cianopropoxi)-4-quinolil)oxi-2-fluorofenil)-N'-(2,4-difluorofenil)urea,
N-(4-(6-ciano-7-(2-(metilsulfonil)etoxi)-4-quinolil)oxi-2-fluorofenil)-N'-(2,4-difluorofenil)urea,
N-(4-(6-ciano-7-(2-(metilsulfonil)etoxi)-4-quinolil)oxifenil)-N'-(4-fluorofenil)urea,
N-(4-(6-ciano-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil)oxifenil)-N'-fenilurea,
N-(4-(6-ciano-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil)oxi-2-fluorofenil)-N'-(2,4-difluorofenil)-urea,
N-(4-(6-ciano-7-(3-metoxicarbonilpropoxi)-4-quinolil)oxifenil)-N'-(4-metoxifenil)urea,
N-(4-(6-ciano-7-(3-carboxipropoxi)-4-quinolil)
oxifenil)-N'-(4-metoxifenil)urea,
N-(4-(6-ciano-7-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)-4-quinolil)oxifenil)-N'-(4-metoxifenil)urea,
N-(4-(6-ciano-7-(3-(dietilamin)propoxi)-4-quinoliloxi)fenil)-N'-(3-(metilsulfonil)fenil)urea,
N-(4-(6-ciano-7-(3-(4-morfolin)propoxi)-4-quinolil)oxifenil)-N'-(3-(metilsulfonil)fenil)urea,
N-{4-(6-ciano-7-(3-(dietilamino)propoxi)-4-quinoliloxi)fenil)-N'-fenilurea,
N-(4-(6-ciano-7-(3-(4-morfolin)propoxi)-4-quinolil)oxifenil)-N'-fenilurea,
N-(4-(6-ciano-7-(3-(4-morfolin)propoxi)-4-guinolil)oxifenil)-N'-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolil)urea,
N-(4-(6-ciano-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil)oxifenil)-N'-(3-acetamidofenil)urea,
N-(4-(6-ciano-7-benciloxi-4-quinolil)oxi-2-fluorofenil)-N'-(2,4-difluorofenil)urea,
N-(4-(6-ciano-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil)oxi-2-fluorofenil)-N'-(4-fluorofenil)urea,
N-(4-(6-ciano-7-(2-metoxietoxi)-
4-quinoli)oxi-2-fluorofenil)-N'-fenilurea,
4-(4-((4-fluoroanilin)carbonil)aminofenoxi)-7-(2-metoxietoxi)-6-quinolincarboxamida,
7-(2-metoxietoxi)-4-(4-((1,3-tiazol-2-ilamino)carbonil)aminofenoxi)-6-quinolincarboxamida,
4-(4-((anilinocarbonil)amin)-3-fluorofenoxi)-7-(2-metoxietoxi)-6-quinolincarboxamida,
4-(4-((4-fluoroanilin)carbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida,
4-(4-((ciclopropilamino)carbonil)aminofenoxi)-7-(2-metoxietoxi)-6-quinolincarboxamida,
7-metoxi-4-(4-((1,3-tiazol-2-ilamino)carbonil)aminofenoxi)-6-quinolincarboxamida,
4-(4-((2,4-difluoroanilin)carbonil)amino-3-fluorofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida,
4-(4-((ciclopropilamino)carbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida,
4-(5-
((anilinocarbonil)amino)-2-piridiloxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida,
4-(4-(anilinocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6
quinolincarboxamida,
4-(4-(anilinocarbonil)aminofenoxi)-7-(2-metoxietoxi)-6-quinolincarboxamida,
4-(4-((2,4-difluoroanilin)carbonil)amino-3-fluorofenoxi)-7-(2-metoxietoxi)-6-quinolincarboxamida,
4-(4-((4-fluoroanilin)carbonil)amino-3-fluorofenoxi)-7-(2-metoxietoxi)-6-quinolincarboxamida,
7-(2-metoxietoxi)-4-(4-((1,3-tiazol-2-ilamino)carbonil)amino-3-fluorofenoxi)-6-quinolincarboxamida
y
4-(4-((4-fluoroanilin)carbonil)amino-3-fluorofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida.
14. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, una sal del compuesto o un hidrato del mismo
farmacológicamente aceptable, en el que dicho compuesto es un
compuesto seleccionado entre
N-(4-(6-ciano-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil)oxi-2-fluorofenil)-N'-(4-fluorofenil)urea,
N-(2-cloro-4-((6-ciano-7-((1-metil-4-piperidil)metoxi)-4-quinolil)oxi)fenil)-N'-ciclopropilurea,
N-(4-((6-ciano-7-(((2R)-3-(dietilamino)-2-hidroxipropil)oxi)-4-quinolil)oxi)fenil)-N'-(4-fluorofenil)urea,
N-(4-((6-ciano-7-(((2R)-2-hidroxi-3-(1-pirrolidin)propil)oxi)-4-quinolil)oxi)fenil)-N'-(4-fluorofenil)urea,
N-(4-((6-ciano-7-(2-hidroxi-3-pirrolidin-^{1}-il-propoxi)-quinolin-4-iloxi]-2-metilfenil}-N'-ciclopropil-urea,
4-(4-(4-fluoroanilin)carbonil)-4-metilaminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida,
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida,
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-(2-metoxietoxi)-6-quinolincarboxamida,
N6-ciclopropil-4-(3-cloro-4-(((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida,
N6-(2-metoxietil)-4-(3-cloro-4-(((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida,
N6-(2-piridil)-4-(3-cloro-4-(((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida,
N6-(2-fluoroetil)-4-(3-cloro-4-(((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida,
N6-metoxi-4-(3-cloro-4-(((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida,
N6-metil-4-(3-cloro-4-(((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida,
N6-etil-4-(3-cloro-4-(((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida,
6-carbamoil-4-(1-etilcarbamoil-1H-indol-5-iloxi)-7-metoxiquinolina,
6-carbamoil-7-metoxi-4-(1-propilcarbamoil-1H-indol-5-iloxi)quinolina
y
6-carbamoil-7-metoxi-4-[1-(1-metil)etilcarbamoil-1H-indol-5-iloxi]quinolina.
15. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, una sal del compuesto o un hidrato del mismo
farmacológicamente aceptable, en el que dicho compuesto es un
compuesto seleccionado entre
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida,
4-(3-cloro-4-(etilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida,
N6-metoxi-4-(3-cloro-4-(((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida,
4-(3-cloro-4-(metilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida
y
N6-metoxi-4-(3-cloro-4-(((etilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida.
16. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, una sal del compuesto o un hidrato del mismo
farmacológicamente aceptable, en el que dicho compuesto es
4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida.
17. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, una sal del compuesto o un hidrato del mismo
farmacológicamente aceptable, en el que dicho compuesto es
4-(3-cloro-4-(etilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida.
18. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, una sal del compuesto o un hidrato del mismo
farmacológicamente aceptable, en el que dicho compuesto es
N6-metoxi-4-(3-cloro-4-(((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida.
19. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, una sal del compuesto o un hidrato del mismo
farmacológicamente aceptable, en el que dicho compuesto es
4-(3-cloro-4-(metilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida.
20. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, una sal del compuesto o un hidrato del mismo
farmacológicamente aceptable, en el que dicho compuesto es
N6-metoxi-4-(3-cloro-4-(((etilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida.
21. Un medicamento que comprende como un
ingrediente activo, un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 20, una sal del mismo o un hidrato del
anterior farmacológicamente aceptable.
22. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 20, una sal del mismo o un hidrato del anterior
farmacológicamente aceptable, junto con un vehículo
farmacológicamente aceptable.
23. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, una sal del mismo o un
hidrato del anterior farmacológicamente aceptable para la
fabricación de un agente profiláctico o terapéutico para una
enfermedad para la que la inhibición de la angiogénesis es
eficaz.
24. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, una sal del mismo o un
hidrato del anterior farmacológicamente aceptable para la
fabricación de un inhibidor de angiogénesis.
25. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, una sal del mismo o un
hidrato del anterior farmacológicamente aceptable para la
fabricación de un agente antitumoral.
26. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, una sal del mismo o un
hidrato del anterior farmacológicamente aceptable para la
fabricación de un agente terapéutico de angioma.
27. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, una sal del mismo o un
hidrato del anterior farmacológicamente aceptable para la
fabricación de un inhibidor de la metástasis del cáncer.
28. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, una sal del mismo o un
hidrato del anterior farmacológicamente aceptable para la
fabricación de un agente terapéutico para neovascularización
retiniana.
29. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, una sal del mismo o un
hidrato del anterior farmacológicamente aceptable para la
fabricación de un agente terapéutico para una enfermedad
inflamatoria.
30. El uso de acuerdo con la reivindicación
29, en el que la enfermedad inflamatoria se selecciona entre
artritis deformante, artritis reumatoide, psoriasis y reacción de
hipersensibilidad retardada.
31. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, una sal del mismo o un
hidrato del anterior farmacológicamente aceptable para la
fabricación de un agente terapéutico para aterosclerosis.
32. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, una sal del mismo o un
hidrato del anterior farmacológicamente aceptable para la
fabricación de un agente terapéutico para un cáncer pancreático, un
cáncer gástrico, un cáncer de colon, un cáncer de mama, un cáncer de
próstata, un cáncer de pulmón, un cáncer renal, un tumor cerebral,
un cáncer sanguíneo o un cáncer de ovarios.
33. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, una sal del mismo o un
hidrato del anterior farmacológicamente aceptable para la
fabricación de un agente antitumoral basado en la inhibición de la
angiogénesis.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000-320420 | 2000-10-20 | ||
| JP2000320420 | 2000-10-20 | ||
| JP2000-386195 | 2000-12-20 | ||
| JP2000386195 | 2000-12-20 | ||
| JP2001-46685 | 2001-02-22 | ||
| JP2001046685 | 2001-02-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2282299T3 true ES2282299T3 (es) | 2007-10-16 |
Family
ID=27344984
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES06023078T Expired - Lifetime ES2318649T3 (es) | 2000-10-20 | 2001-10-19 | Procedimiento de preparacion de derivados de 4-fenoxi quinolinas. |
| ES01976786T Expired - Lifetime ES2282299T3 (es) | 2000-10-20 | 2001-10-19 | Compuestos aromaticos con anillos de nitrogeno como agentes anticancerigenos. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES06023078T Expired - Lifetime ES2318649T3 (es) | 2000-10-20 | 2001-10-19 | Procedimiento de preparacion de derivados de 4-fenoxi quinolinas. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US7253286B2 (es) |
| EP (3) | EP1415987B1 (es) |
| JP (3) | JP3712393B2 (es) |
| KR (2) | KR100600550B1 (es) |
| CN (3) | CN101029022B (es) |
| AT (3) | ATE419239T1 (es) |
| AU (4) | AU2001295986B2 (es) |
| BE (1) | BE2015C055I2 (es) |
| CA (1) | CA2426461C (es) |
| CY (2) | CY1107491T1 (es) |
| DE (3) | DE60134679D1 (es) |
| DK (1) | DK1415987T3 (es) |
| ES (2) | ES2318649T3 (es) |
| FR (1) | FR15C0070I2 (es) |
| HU (2) | HU230302B1 (es) |
| IL (3) | IL155447A0 (es) |
| LU (1) | LU92858I2 (es) |
| MX (1) | MX242553B (es) |
| NL (1) | NL300764I1 (es) |
| NO (4) | NO326781B1 (es) |
| NZ (1) | NZ525324A (es) |
| PT (1) | PT1415987E (es) |
| RU (1) | RU2264389C3 (es) |
| TW (1) | TWI304061B (es) |
| WO (1) | WO2002032872A1 (es) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US12303505B2 (en) | 2017-02-08 | 2025-05-20 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Tumor-treating pharmaceutical composition |
| US12508313B2 (en) | 2009-08-19 | 2025-12-30 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Quinoline derivative-containing pharmaceutical composition |
Families Citing this family (294)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7517880B2 (en) * | 1997-12-22 | 2009-04-14 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas |
| RU2319693C9 (ru) | 1999-01-13 | 2008-08-20 | Байер Копэрейшн | Производные мочевины (варианты), фармацевтическая композиция (варианты) и способ лечения заболевания, связанного с ростом раковых клеток (варианты) |
| US8124630B2 (en) | 1999-01-13 | 2012-02-28 | Bayer Healthcare Llc | ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
| ATE538794T1 (de) | 1999-01-13 | 2012-01-15 | Bayer Healthcare Llc | Gamma carboxyarylsubstituierte diphenylharnstoffverbindungen als p38 kinasehemmer |
| ATE419239T1 (de) | 2000-10-20 | 2009-01-15 | Eisai R&D Man Co Ltd | Verfahren zur herstellung von 4-phenoxy chinolin derivaten |
| AU2002255284B2 (en) * | 2001-04-27 | 2007-10-04 | Kyowa Kirin Co., Ltd. | Quinoline derivative having azolyl group and quinazoline derivative |
| PT1390371E (pt) * | 2001-05-14 | 2006-07-31 | Novartis Ag | Oxazolo- e furopirimidinas e sua utilizacao em medicamentos contra tumores |
| EP2088141A3 (en) * | 2001-06-22 | 2009-11-18 | Kirin Pharma Kabushiki Kaisha | Quinoline derivatives and quinazoline derivatives capable of inhibiting autophosphorylation of hepatocyte growth factor receptors, and pharmaceutical composition comprising the same |
| US7323469B2 (en) | 2001-08-07 | 2008-01-29 | Novartis Ag | 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives |
| GB0119249D0 (en) | 2001-08-07 | 2001-10-03 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2003033472A1 (en) * | 2001-10-17 | 2003-04-24 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Quinoline or quinazoline derivatives inhibiting auto- phosphorylation of fibroblast growth factor receptors |
| US7838541B2 (en) | 2002-02-11 | 2010-11-23 | Bayer Healthcare, Llc | Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity |
| US20030216396A1 (en) | 2002-02-11 | 2003-11-20 | Bayer Corporation | Pyridine, quinoline, and isoquinoline N-oxides as kinase inhibitors |
| JP4542783B2 (ja) * | 2002-03-05 | 2010-09-15 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | スルホンアミド含有複素環化合物及び血管新生抑制剤とを組み合わせてなる抗腫瘍剤 |
| WO2003093238A1 (en) * | 2002-05-01 | 2003-11-13 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Quinoline derivatives and quinazoline derivatives inhibiting autophosphorylation of macrophage colony stimulating factor receptor |
| AR037647A1 (es) * | 2002-05-29 | 2004-12-01 | Novartis Ag | Derivados de diarilurea utiles para el tratamiento de enfermedades dependientes de la cinasa de proteina |
| AR041191A1 (es) | 2002-08-08 | 2005-05-04 | Amgen Inc | Ligandos del receptor vanilloide y su uso en tratamientos |
| WO2004020434A1 (ja) | 2002-08-30 | 2004-03-11 | Eisai Co., Ltd. | 含窒素芳香環誘導体 |
| WO2004035572A1 (ja) * | 2002-10-21 | 2004-04-29 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアの塩の結晶形 |
| US20080207617A1 (en) * | 2002-10-29 | 2008-08-28 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Quinoline Derivatives and Quinazoline Derivatives Inhibiting Autophosphrylation of Flt3 and Medicinal Compositions Containing the Same |
| AR041992A1 (es) * | 2002-11-06 | 2005-06-08 | Smithkline Beecham Corp | Compuesto de piridinil benzoheterociclico, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para prepararla |
| UY28213A1 (es) | 2003-02-28 | 2004-09-30 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Nuevos derivados de cianopiridina útiles en el tratamiento de cáncer y otros trastornos. |
| JPWO2004080462A1 (ja) * | 2003-03-10 | 2006-06-08 | エーザイ株式会社 | ｃ−Ｋｉｔキナーゼ阻害剤 |
| HRP20090487T1 (hr) * | 2003-04-07 | 2009-12-31 | Pharmacyclics | Hidroksamati kao terapeutski agensi |
| ATE332292T1 (de) * | 2003-04-16 | 2006-07-15 | Huntsman Adv Mat Switzerland | 1-imidazolylmethyl-substituirte-2-naphtol unh ihre verwendung als niedertemperatur- härtungsbeschleuniger |
| WO2004093812A2 (en) * | 2003-04-22 | 2004-11-04 | Irm Llc | Compounds that induce neuronal differentiation in embryonic stem cells |
| US20070117842A1 (en) * | 2003-04-22 | 2007-05-24 | Itaru Arimoto | Polymorph of 4-[3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy]-7-methoxy-6- quinolinecarboxamide and a process for the preparation of the same |
| TW200519106A (en) | 2003-05-02 | 2005-06-16 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2004113274A2 (en) | 2003-05-20 | 2004-12-29 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Diaryl ureas with kinase inhibiting activity |
| US8309562B2 (en) | 2003-07-03 | 2012-11-13 | Myrexis, Inc. | Compounds and therapeutical use thereof |
| CN1984660B (zh) | 2003-07-03 | 2010-12-15 | 美瑞德生物工程公司 | 作为天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶活化剂和细胞程序死亡诱导剂的4-芳基氨基-喹唑啉 |
| RS52625B (sr) | 2003-07-23 | 2013-06-28 | Bayer Healthcare Llc | Fluoro supstituisana omega-karboksiaril difenil urea za lečenje i prevenciju bolesti i stanja bolesti |
| CA2535350A1 (en) * | 2003-08-20 | 2005-03-03 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Acetylene derivatives as inhibitors of histone deacetylase |
| EP2392565B1 (en) * | 2003-09-26 | 2014-03-19 | Exelixis, Inc. | c-Met modulators and methods of use |
| AU2004278382B2 (en) * | 2003-09-30 | 2008-09-18 | Amgen Inc. | Vanilloid receptor ligands and their use in treatments |
| CN101337930B (zh) * | 2003-11-11 | 2010-09-08 | 卫材R&D管理有限公司 | 脲衍生物的制备方法 |
| CA2545711A1 (en) * | 2003-11-13 | 2005-06-02 | Ambit Biosciences Corporation | Urea derivatives as kinase modulators |
| WO2005051366A2 (en) * | 2003-11-28 | 2005-06-09 | Novartis Ag | Diaryl urea derivatives in the treatment of protein kinase dependent diseases |
| DE10357510A1 (de) * | 2003-12-09 | 2005-07-07 | Bayer Healthcare Ag | Heteroarylsubstituierte Benzole |
| KR100807920B1 (ko) * | 2003-12-23 | 2008-02-27 | 화이자 인코포레이티드 | 신규한 퀴놀린 유도체 |
| CN100569753C (zh) * | 2003-12-25 | 2009-12-16 | 卫材R&D管理有限公司 | 4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺的甲磺酸盐的结晶（c）及其制备方法 |
| WO2005070891A2 (en) * | 2004-01-23 | 2005-08-04 | Amgen Inc | Compounds and methods of use |
| WO2005073224A2 (en) | 2004-01-23 | 2005-08-11 | Amgen Inc | Quinoline quinazoline pyridine and pyrimidine counds and their use in the treatment of inflammation angiogenesis and cancer |
| WO2005077938A1 (en) | 2004-02-11 | 2005-08-25 | Amgen Inc. | Vanilloid receptor ligands and their use in treatments |
| MY139645A (en) | 2004-02-11 | 2009-10-30 | Amgen Inc | Vanilloid receptor ligands and their use in treatments |
| TW200530236A (en) | 2004-02-23 | 2005-09-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Heteroaryl phenylurea |
| AU2005217325B2 (en) * | 2004-02-27 | 2007-11-29 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Novel pyridine derivative and pyrimidine derivative (1) |
| DE102004017438A1 (de) * | 2004-04-08 | 2005-11-03 | Bayer Healthcare Ag | Hetaryloxy-substituierte Phenylaminopyrimidine |
| US7459562B2 (en) | 2004-04-23 | 2008-12-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors |
| TW200538453A (en) | 2004-04-26 | 2005-12-01 | Bristol Myers Squibb Co | Bicyclic heterocycles as kinase inhibitors |
| ATE517885T1 (de) | 2004-04-30 | 2011-08-15 | Bayer Healthcare Llc | Substituierte pyrazolyl-harnstoff-derivate zur behandlung von krebs |
| NZ550796A (en) * | 2004-05-06 | 2010-07-30 | Warner Lambert Co | 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides |
| MXPA06012613A (es) | 2004-05-07 | 2007-01-31 | Amgen Inc | Derivados heterociclicos nitrogenados como moduladores de proteina cinasa y uso para el tratamiento de angiogenesis y cancer. |
| WO2005121125A1 (en) * | 2004-06-09 | 2005-12-22 | Pfizer Inc. | Ether-linked heteroaryl compounds |
| US7439246B2 (en) | 2004-06-28 | 2008-10-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterocyclic kinase inhibitors |
| US7432373B2 (en) | 2004-06-28 | 2008-10-07 | Bristol-Meyers Squibb Company | Processes and intermediates useful for preparing fused heterocyclic kinase inhibitors |
| CN101005843A (zh) * | 2004-06-28 | 2007-07-25 | 布里斯托尔-迈尔斯·斯奎布公司 | 吡咯并三嗪激酶抑制剂 |
| US7173031B2 (en) * | 2004-06-28 | 2007-02-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine kinase inhibitors |
| JP5368701B2 (ja) * | 2004-07-02 | 2013-12-18 | エクセリクシス、インコーポレイテッド | ｃ−Ｍｅｔモジュレーター及び使用方法 |
| US7507748B2 (en) * | 2004-07-22 | 2009-03-24 | Amgen Inc. | Substituted aryl-amine derivatives and methods of use |
| ES2438017T3 (es) * | 2004-07-30 | 2014-01-15 | Methylgene Inc. | Inhibidores de la señalización del receptor del VEGF y del receptor del HGF |
| US8772269B2 (en) | 2004-09-13 | 2014-07-08 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors |
| WO2006030947A1 (ja) * | 2004-09-13 | 2006-03-23 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | スルホンアミド含有化合物の血管新生阻害物質との併用 |
| PE20060664A1 (es) | 2004-09-15 | 2006-08-04 | Novartis Ag | Amidas biciclicas como inhibidores de cinasa |
| JP4834553B2 (ja) * | 2004-09-17 | 2011-12-14 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 医薬組成物 |
| GB0421525D0 (en) * | 2004-09-28 | 2004-10-27 | Novartis Ag | Inhibitors of protein kineses |
| US20070054916A1 (en) * | 2004-10-01 | 2007-03-08 | Amgen Inc. | Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use |
| BRPI0517232A (pt) | 2004-11-02 | 2008-10-07 | Banyu Pharma Co Ltd | composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, ativador da glicocinase, e, agentes terapêuticos e/ou profiláticos para diabetes e para obesidade |
| JP2008521900A (ja) | 2004-11-30 | 2008-06-26 | アムジエン・インコーポレーテツド | キノリン及びキナゾリン類似体並びにがん治療のための医薬としてのその使用 |
| US8258145B2 (en) | 2005-01-03 | 2012-09-04 | Myrexis, Inc. | Method of treating brain cancer |
| EP1833482A4 (en) | 2005-01-03 | 2011-02-16 | Myriad Genetics Inc | COMPOUNDS AND ITS THERAPEUTIC USE |
| RU2434871C2 (ru) * | 2005-02-03 | 2011-11-27 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Пирролопиримидины, применимые в качестве ингибиторов протеинкиназы |
| US7301022B2 (en) | 2005-02-15 | 2007-11-27 | Amgen Inc. | Vanilloid receptor ligands and their use in treatments |
| JO2787B1 (en) | 2005-04-27 | 2014-03-15 | امجين إنك, | Alternative amide derivatives and methods of use |
| NZ564283A (en) * | 2005-05-20 | 2011-07-29 | Methylgene Inc | Inhibitors of VEGF receptor and HGF receptor signaling |
| NZ564065A (en) | 2005-05-20 | 2011-03-31 | Vertex Pharma | Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase |
| US7550483B2 (en) | 2005-06-23 | 2009-06-23 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Amorphous salt of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-quinolinecarboxamide and process for preparing the same |
| AU2006260148B9 (en) * | 2005-06-23 | 2009-09-17 | Eisai R&D Managment Co., Ltd. | Amorphous salt of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)- 7-methoxy-6-quinolinecarboxamide and process for producing the same |
| AU2006265835B2 (en) | 2005-06-30 | 2012-05-03 | Amgen Inc. | Bis-aryl kinase inhibitors and their use in the treatment of inflammation, angiogenesis and cancer |
| TW200740820A (en) * | 2005-07-05 | 2007-11-01 | Takeda Pharmaceuticals Co | Fused heterocyclic derivatives and use thereof |
| US7994331B2 (en) | 2005-07-13 | 2011-08-09 | Msd K.K. | Heterocycle-substituted benzimidazole derivative |
| WO2007015569A1 (ja) | 2005-08-01 | 2007-02-08 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 血管新生阻害物質の効果を予測する方法 |
| EP1925676A4 (en) | 2005-08-02 | 2010-11-10 | Eisai R&D Man Co Ltd | TEST METHOD FOR THE EFFECT OF A VASCULARIZATION INHIBITOR |
| JP5072595B2 (ja) * | 2005-08-05 | 2012-11-14 | 中外製薬株式会社 | マルチキナーゼ阻害剤 |
| EP1912639A4 (en) * | 2005-08-08 | 2011-10-12 | Janssen Pharmaceutica Nv | Thiazolopyrimidine KINASE INHIBITORS |
| TWI377198B (en) | 2005-08-24 | 2012-11-21 | Eisai R&D Man Co Ltd | Novel pyridine derivatives and pyrimidine derivatives (3) |
| EP1938842A4 (en) * | 2005-09-01 | 2013-01-09 | Eisai R&D Man Co Ltd | METHOD FOR PRODUCING A PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING IMPROVED CRASHING CHARACTERISTICS |
| GT200600411A (es) * | 2005-09-13 | 2007-05-21 | Novartis Ag | Combinaciones que comprenden un inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular |
| AU2006295645B2 (en) | 2005-09-30 | 2011-09-29 | Msd K.K. | 2-heteroaryl-substituted indole derivative |
| PL1940844T3 (pl) * | 2005-10-28 | 2010-03-31 | Irm Llc | Związki i kompozycje jako inhibitory kinazy białkowej |
| JPWO2007052849A1 (ja) * | 2005-11-07 | 2009-04-30 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 血管新生阻害物質とｃ−ｋｉｔキナーゼ阻害物質との併用 |
| WO2007061127A1 (ja) * | 2005-11-22 | 2007-05-31 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 多発性骨髄腫に対する抗腫瘍剤 |
| TW200804288A (en) * | 2005-12-12 | 2008-01-16 | Astrazeneca Ab | Alkylsulphonamide quinolines |
| ES2480440T3 (es) * | 2005-12-21 | 2014-07-28 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Derivados sustituidos de pirimidina útiles en el tratamiento del cáncer y de otros trastornos |
| MEP3808A (xx) * | 2005-12-21 | 2010-02-10 | Novartis Ag | Derivati pirimidinil aril uree kao fgf inhibitori |
| TW200804349A (en) * | 2005-12-23 | 2008-01-16 | Kalypsys Inc | Novel substituted pyrimidinyloxy ureas as inhibitors of protein kinases |
| US7868177B2 (en) | 2006-02-24 | 2011-01-11 | Amgen Inc. | Multi-cyclic compounds and method of use |
| US20070287707A1 (en) * | 2006-02-28 | 2007-12-13 | Arrington Mark P | Phosphodiesterase 10 inhibitors |
| UY30183A1 (es) * | 2006-03-02 | 2007-10-31 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinolina |
| GB0604937D0 (en) * | 2006-03-10 | 2006-04-19 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0605120D0 (en) | 2006-03-14 | 2006-04-26 | Novartis Ag | Organic Compounds |
| PE20080145A1 (es) | 2006-03-21 | 2008-02-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Tetrahidro-pirimidoazepinas como moduladores de trpv1 |
| US7692024B2 (en) * | 2006-05-05 | 2010-04-06 | Tk Holdings, Inc. | Gas generant compositions |
| JP2009536146A (ja) * | 2006-05-05 | 2009-10-08 | ティー ケー ホールディングス インク | ガス生成組成物 |
| RU2448708C3 (ru) * | 2006-05-18 | 2017-09-28 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Противоопухолевое средство против рака щитовидной железы |
| WO2008035209A2 (en) * | 2006-05-30 | 2008-03-27 | Methylgene Inc. | Inhibitors of protein tyrosine kinase activity |
| EP2044939A1 (en) * | 2006-06-29 | 2009-04-08 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Therapeutic agent for liver fibrosis |
| US20080004253A1 (en) * | 2006-06-30 | 2008-01-03 | Bryan James Branstetter | Thiazolopyrimidine modulators of TRPV1 |
| JP5238697B2 (ja) | 2006-08-04 | 2013-07-17 | 武田薬品工業株式会社 | 縮合複素環誘導体およびその用途 |
| CN101454311B (zh) | 2006-08-23 | 2013-03-27 | 卫材R&D管理有限公司 | 苯氧基吡啶衍生物的盐和其结晶及其制备方法 |
| US8865737B2 (en) | 2006-08-28 | 2014-10-21 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Antitumor agent for undifferentiated gastric cancer |
| KR101432318B1 (ko) | 2006-08-31 | 2014-08-20 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 페녹시피리딘 유도체의 제조 방법 |
| US7790885B2 (en) * | 2006-08-31 | 2010-09-07 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Process for preparing phenoxypyridine derivatives |
| DE112007002257T5 (de) * | 2006-09-30 | 2009-07-30 | TK Holdings, Inc., Armada | Gaserzeugungsmittelzusammensetzungen |
| US8470859B2 (en) | 2006-10-23 | 2013-06-25 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Iminopyridine derivative and use thereof |
| US8563573B2 (en) | 2007-11-02 | 2013-10-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Azaindole derivatives as CFTR modulators |
| US8338455B2 (en) | 2006-12-20 | 2012-12-25 | Amgen Inc. | Compounds and methods of use |
| CN101541766B (zh) * | 2006-12-22 | 2011-07-27 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 作为蛋白激酶抑制剂的嘧啶基衍生物 |
| CA2674084C (en) * | 2006-12-26 | 2013-05-14 | Pharmacyclics, Inc. | Method of using histone deacetylase inhibitors and monitoring biomarkers in combination therapy |
| CN101616671A (zh) * | 2007-01-19 | 2009-12-30 | 卫材R&D管理有限公司 | 胰腺癌治疗用组合物 |
| WO2008093855A1 (ja) | 2007-01-29 | 2008-08-07 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 未分化型胃癌治療用組成物 |
| AU2008210421B2 (en) * | 2007-01-30 | 2014-03-13 | Pharmacyclics Llc | Methods for determining cancer resistance to histone deacetylase inhibitors |
| CA2677736A1 (en) * | 2007-02-09 | 2008-08-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Fused ring compounds as partial agonists of ppar-gamma |
| US8148532B2 (en) | 2007-03-14 | 2012-04-03 | Guoqing Paul Chen | Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors |
| US20110189167A1 (en) * | 2007-04-20 | 2011-08-04 | Flynn Daniel L | Methods and Compositions for the Treatment of Myeloproliferative Diseases and other Proliferative Diseases |
| AU2008242720A1 (en) * | 2007-04-20 | 2008-10-30 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases |
| US20110160305A1 (en) * | 2007-05-01 | 2011-06-30 | Marty Jones | Oral Delivery of Therapeutic Doses of Glutathione |
| CA2689514C (en) | 2007-06-05 | 2015-09-29 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterobicyclic compounds as kinase inhibitors |
| JP5270553B2 (ja) * | 2007-08-23 | 2013-08-21 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物およびその用途 |
| ES2635131T3 (es) | 2007-08-29 | 2017-10-02 | Methylgene Inc. | Inhibidores de la actividad de la proteína tirosina cinasa |
| WO2009035949A2 (en) * | 2007-09-13 | 2009-03-19 | Arete Therapeutics, Inc. | Soluble epoxide hydrolase inhibitors |
| PT2214487E (pt) | 2007-10-11 | 2014-02-20 | Glaxosmithkline Llc | Novos inibidores de seh e sua utilização |
| MX2010004620A (es) * | 2007-10-29 | 2010-07-28 | Amgen Inc | Derivados de benzomorfolina y metodos de uso. |
| TWI440638B (zh) * | 2007-10-30 | 2014-06-11 | Otsuka Pharma Co Ltd | 雜環化合物及其藥學組成物 |
| KR101513326B1 (ko) * | 2007-11-09 | 2015-04-17 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 혈관 신생 저해 물질과 항종양성 백금 착물의 병용 |
| NZ601350A (en) * | 2007-11-16 | 2013-08-30 | Abbvie Inc | Method of treating arthritis |
| JP5544296B2 (ja) | 2007-11-16 | 2014-07-09 | ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 代謝障害のためのカルボキサミド、スルホンアミド、およびアミン化合物 |
| JP2009132660A (ja) | 2007-11-30 | 2009-06-18 | Eisai R & D Management Co Ltd | 食道癌治療用組成物 |
| ES2553340T3 (es) * | 2007-12-12 | 2015-12-07 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compuestos de carboxamida, sulfonamida y amina para trastornos metabólicos |
| JP5562865B2 (ja) | 2007-12-17 | 2014-07-30 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | Ｔｒｐｖ１のイミダゾロ−、オキサゾロ−、及びチアゾロピリミジン・モジュレーター |
| BRPI0820722A2 (pt) | 2007-12-20 | 2015-06-16 | Novartis Ag | Derivados de tiazol usados como inibidores de pi 3 cinases |
| WO2009094427A1 (en) | 2008-01-23 | 2009-07-30 | Bristol-Myers Squibb Company | 4-pyridinone compounds and their use for cancer |
| MX2010008187A (es) * | 2008-01-29 | 2010-08-10 | Eisai R&D Man Co Ltd | Uso combinado de inhibidor de angiogenesis y taxano. |
| JP2009203226A (ja) * | 2008-01-31 | 2009-09-10 | Eisai R & D Management Co Ltd | ピリジン誘導体およびピリミジン誘導体を含有するレセプターチロシンキナーゼ阻害剤 |
| US20100311972A1 (en) * | 2008-02-18 | 2010-12-09 | Mitsuo Nagai | Method for producing phenoxypyridine derivative |
| NZ588355A (en) * | 2008-03-05 | 2012-03-30 | Methylgene Inc | Inhibitors of protein tyrosine kinase activity |
| HUE025197T2 (en) * | 2008-03-17 | 2016-02-29 | Ambit Biosciences Corp | Quinazoline derivatives as RAF kinase modulators and methods for their use |
| ES2423851T3 (es) * | 2008-04-10 | 2013-09-24 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Compuesto de aciltiourea o sal del mismo y uso del mismo |
| US8193202B2 (en) * | 2008-04-21 | 2012-06-05 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | LIMK2 inhibitors, compositions comprising them, and methods of their use |
| MX2010011288A (es) * | 2008-04-23 | 2010-11-09 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Compuestos de carboxamida para el tratamiento de trastornos metabolicos. |
| PE20091784A1 (es) * | 2008-04-23 | 2009-12-05 | Takeda Pharmaceutical | Derivados de iminopiridina con actividad sobre el receptor adrenergico alfa 1d |
| US20110039892A1 (en) * | 2008-04-23 | 2011-02-17 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Iminopyridine derivative and use thereof |
| US8481569B2 (en) | 2008-04-23 | 2013-07-09 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Iminopyridine derivatives and use thereof |
| CA2722220C (en) * | 2008-04-30 | 2016-06-07 | National Health Research Institutes | Fused bicyclic pyrimidine compounds as aurora kinase inhibitors |
| SG192543A1 (en) | 2008-05-05 | 2013-08-30 | Merck Canada Inc | 3, 4 - substituted piperidine derivatives as renin inhibitors |
| WO2009151910A2 (en) * | 2008-05-25 | 2009-12-17 | Wyeth | Combination product of receptor tyrosine kinase inhibitor and fatty acid synthase inhibitor for treating cancer |
| KR20110025856A (ko) * | 2008-07-03 | 2011-03-11 | 메르크 파텐트 게엠베하 | 오로라 키나아제 억제제로서 나프티리디니논 |
| US8211911B2 (en) | 2008-08-19 | 2012-07-03 | Guoqing Paul Chen | Compounds as kinase inhibitors |
| EP2384326B1 (en) | 2008-08-20 | 2014-04-23 | Zoetis LLC | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds |
| UA104147C2 (uk) | 2008-09-10 | 2014-01-10 | Новартис Аг | Похідна піролідиндикарбонової кислоти та її застосування у лікуванні проліферативних захворювань |
| ES2435918T3 (es) | 2008-09-26 | 2013-12-26 | National Health Research Institutes | Compuestos multicíclicos condensados como inhibidores de las proteína-cinasas |
| AU2009303602B2 (en) | 2008-10-14 | 2012-06-14 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Compounds and methods of use |
| EP2399921B1 (en) | 2008-12-01 | 2015-08-12 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compound and use thereof |
| JO3101B1 (ar) | 2008-12-02 | 2017-09-20 | Takeda Pharmaceuticals Co | مشتقات بنزوثيازول كعوامل مضادة للسرطان |
| JO3265B1 (ar) * | 2008-12-09 | 2018-09-16 | Novartis Ag | مثبطات بيريديلوكسى اندولات vegf-r2 واستخدامها لعلاج المرض |
| RS52754B2 (sr) | 2009-01-16 | 2022-08-31 | Exelixis Inc | Malat so n-(4- {[6,7-bis(metiloksi)hinolin-4-il]oksi}fenil-n'- (4-fluorofenil) ciklopropan-1,1-dikarboksamid-a, i njeni kristalni oblici za lečenje karcinoma |
| KR20110133048A (ko) * | 2009-03-21 | 2011-12-09 | 닝 시 | 아미노 에스테르 유도체, 그의 염 및 이용 방법 |
| WO2010108503A1 (en) | 2009-03-24 | 2010-09-30 | Life & Brain Gmbh | Promotion of neuronal integration in neural stem cell grafts |
| US8603521B2 (en) | 2009-04-17 | 2013-12-10 | Pharmacyclics, Inc. | Formulations of histone deacetylase inhibitor and uses thereof |
| CN101671301B (zh) * | 2009-05-05 | 2014-02-26 | 江苏省药物研究所有限公司 | 杂环取代的二苯脲类衍生物及其用途 |
| US8293753B2 (en) | 2009-07-02 | 2012-10-23 | Novartis Ag | Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas |
| US20110112121A1 (en) * | 2009-07-06 | 2011-05-12 | Joerg Berghausen | Pharmaceutical Compositions and Solid Forms |
| UA108618C2 (uk) | 2009-08-07 | 2015-05-25 | Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку | |
| MX2012002591A (es) * | 2009-09-03 | 2012-04-02 | Allergan Inc | Compuestos como moduladores de tirosina cinasas. |
| US8802868B2 (en) | 2010-03-25 | 2014-08-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide |
| RU2745977C2 (ru) | 2010-04-22 | 2021-04-05 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Способ получения циклоалкилкарбоксамидо-индольных соединений |
| AU2011270165B2 (en) | 2010-06-25 | 2015-12-24 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination |
| US20130225581A1 (en) | 2010-07-16 | 2013-08-29 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd | Nitrogen-containing aromatic heterocyclic derivative |
| KR101032732B1 (ko) * | 2010-07-29 | 2011-05-06 | 김선자 | 방범 창호프레임 |
| EP2423208A1 (en) | 2010-08-28 | 2012-02-29 | Lead Discovery Center GmbH | Pharmaceutically active compounds as Axl inhibitors |
| CA2826773C (en) * | 2011-02-24 | 2019-07-16 | Emory University | Jab1 blocking compositions for ossification and methods related thereto |
| WO2012144463A1 (ja) * | 2011-04-18 | 2012-10-26 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 腫瘍治療剤 |
| EP3444363B1 (en) | 2011-06-03 | 2020-11-25 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarkers for prediciting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds |
| LT2718270T (lt) * | 2011-06-10 | 2022-08-10 | Merck Patent Gmbh | Pirimidino ir piridino junginių, turinčių btk inhibitorinį aktyvumą, kompozicijos ir gamybos būdai |
| RU2609833C2 (ru) | 2011-09-13 | 2017-02-06 | Фармасайкликс Элэлси | Лекарственные формы ингибитора гистондиацетилазы в комбинации с бендамутином и их применение |
| US8841301B2 (en) | 2011-09-26 | 2014-09-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Selective NR2B antagonists |
| TWI594986B (zh) * | 2011-12-28 | 2017-08-11 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Antineoplastic agent effect enhancer |
| CN103508961B (zh) | 2012-06-26 | 2015-07-22 | 中美冠科生物技术（太仓）有限公司 | 抗肿瘤药物 |
| WO2014032755A2 (en) * | 2012-08-29 | 2014-03-06 | Merck Patent Gmbh | Ddr2 inhibitors for the treatment of osteoarthritis |
| RU2015115397A (ru) * | 2012-12-21 | 2017-01-25 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Аморфная форма производного хинолина и способ его получения |
| AR094812A1 (es) | 2013-02-20 | 2015-08-26 | Eisai R&D Man Co Ltd | Derivado de piridina monocíclico como inhibidor del fgfr |
| CA2909752A1 (en) | 2013-04-19 | 2014-10-23 | Astrazeneca Ab | A nk3 receptor antagonist compound (nk3ra) for use in a method for the treatment of polycystic ovary syndrome (pcos) |
| ES2687968T3 (es) * | 2013-05-14 | 2018-10-30 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarcadores para pronosticar y evaluar la reactividad de sujetos con cáncer de endometrio a compuestos con lenvatinib |
| ES2705698T3 (es) | 2013-06-26 | 2019-03-26 | Eisai R&D Man Co Ltd | Terapia de combinación para el tratamiento del cáncer que comprende eribulina y lenvatinib |
| TWI649081B (zh) | 2013-08-02 | 2019-02-01 | 製藥公司 | 治療固態腫瘤之方法 |
| CN103509005B (zh) * | 2013-09-26 | 2015-04-08 | 苏州海特比奥生物技术有限公司 | 喹唑啉类化合物及其制备方法与应用 |
| DK3126330T3 (en) * | 2014-04-04 | 2019-04-23 | Pfizer | BICYCLE-FUSED HETEROARYL OR ARYL COMPOUNDS AND USE THEREOF AS IRAC4 INHIBITORS |
| SG10201913575VA (en) | 2014-04-15 | 2020-02-27 | Vertex Pharma | Pharmaceutical compositions for the treatment of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mediated diseases |
| BR112017002268B1 (pt) * | 2014-08-18 | 2022-11-08 | Eisai R&D Management Co., Ltd | Sal de derivado de piridina monocíclica e cristal do mesmo |
| KR20230043234A (ko) | 2014-08-28 | 2023-03-30 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 고순도의 퀴놀린 유도체 및 이를 제조하는 방법 |
| MA40774A (fr) * | 2014-10-01 | 2017-08-08 | Respivert Ltd | Dérivés de diaryle-urée en tant qu'inhibiteurs de kinase p38 |
| CN105985289B (zh) * | 2015-02-15 | 2018-12-21 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种乐伐替尼的制备方法 |
| LT3263106T (lt) | 2015-02-25 | 2024-01-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Chinolino darinių kartumo sumažinimo būdas |
| KR102662228B1 (ko) | 2015-03-04 | 2024-05-02 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합 |
| RU2712222C2 (ru) | 2015-03-25 | 2020-01-27 | Нэшнл Кэнсер Сентер | Терапевтическое средство против рака желчных протоков |
| CN112028825B (zh) * | 2015-04-07 | 2025-03-14 | 广东众生睿创生物科技有限公司 | 酪氨酸激酶抑制剂及包含该酪氨酸激酶抑制剂的药物组合物 |
| MX373231B (es) | 2015-06-16 | 2020-05-08 | Eisai R&D Man Co Ltd | Agente anticancerigeno. |
| CA2994925C (en) | 2015-08-20 | 2023-08-29 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Tumor therapeutic agent |
| EP3858825A1 (en) * | 2015-08-27 | 2021-08-04 | Pfizer Inc. | Bicyclic-fused heteroaryl compounds as irak4 modulators |
| WO2017104739A1 (ja) | 2015-12-17 | 2017-06-22 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 乳がん治療剤 |
| CN107266363A (zh) * | 2016-04-06 | 2017-10-20 | 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 | 甲磺酸乐伐替尼药物杂质的制备方法 |
| CZ2016240A3 (cs) | 2016-04-27 | 2017-11-08 | Zentiva, K.S. | Soli lenvatinibu |
| EA202092442A3 (ru) | 2016-06-07 | 2021-08-31 | Джакобио Фармасьютикалс Ко., Лтд. | Новые гетероциклические производные, применимые в качестве ингибиторов shp2 |
| CN106243124B (zh) * | 2016-07-29 | 2018-03-09 | 湖北民族学院 | 一种噻吩并嘧啶脲类化合物及其制备方法和应用 |
| WO2018026877A1 (en) | 2016-08-05 | 2018-02-08 | Calitor Sciences, Llc | Process for preparing substituted quinolin-4-ol compounds |
| CN107698562A (zh) * | 2016-08-09 | 2018-02-16 | 殷建明 | 一种喹啉衍生物及其用途 |
| TWI603962B (zh) | 2016-09-10 | 2017-11-01 | 國立清華大學 | 含硫噁嗪化合物及其合成方法 |
| JP6917448B2 (ja) * | 2016-09-30 | 2021-08-11 | 広東衆生睿創生物科技有限公司Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ Ｒａｙｎｏｖｅｎｔ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． | チロシンキナーゼ阻害剤の結晶形、塩形態及び製造方法 |
| JP7105774B2 (ja) | 2016-12-01 | 2022-07-25 | イグナイタ インコーポレイテッド | がん治療のための方法 |
| CN110248660A (zh) * | 2016-12-29 | 2019-09-17 | 雷迪博士实验室有限公司 | 甲磺酸乐伐替尼的固态形式 |
| CN108299294A (zh) * | 2017-01-11 | 2018-07-20 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种乐伐替尼杂质的制备方法 |
| CN106810512B (zh) * | 2017-01-18 | 2019-09-10 | 江苏省中医药研究院 | Idh2突变体抑制剂及其用途 |
| CN110049969A (zh) * | 2017-02-07 | 2019-07-23 | 恩瑞生物医药科技（上海）有限公司 | 喹啉类化合物、其制备方法及其医药用途 |
| KR102323255B1 (ko) | 2017-02-15 | 2021-11-08 | 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 | 의약 조성물 |
| WO2018157411A1 (zh) * | 2017-02-28 | 2018-09-07 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 取代的含氮芳环化合物及其应用 |
| CN107115344B (zh) * | 2017-03-23 | 2019-06-14 | 广东众生睿创生物科技有限公司 | 酪氨酸激酶抑制剂在制备用于预防和/或治疗纤维化疾病的药物中的用途 |
| AU2018239542C1 (en) | 2017-03-23 | 2021-02-11 | Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. | Novel heterocyclic derivatives useful as SHP2 inhibitors |
| HUE069392T2 (hu) | 2017-04-04 | 2025-03-28 | Synthon Bv | Lenvatinib-mezilátot tartalmazó gyógyszerkészítmény |
| BR112019023064A2 (pt) | 2017-05-16 | 2020-06-09 | Eisai R&D Man Co Ltd | tratamento de carcinoma hepatocelular |
| AU2018272986A1 (en) * | 2017-05-26 | 2019-12-12 | Ichnos Sciences SA | Novel inhibitors of MAP4K1 |
| CN107513057A (zh) * | 2017-09-06 | 2017-12-26 | 南京医科大学 | 一类乐伐替尼的乏氧活化前药及其应用 |
| US12280045B2 (en) | 2017-09-08 | 2025-04-22 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Antitumor agent and antitumor effect potentiator |
| JP7177829B2 (ja) * | 2017-09-28 | 2022-11-24 | チョンチン ファーマシューティカル インダストリアル リサーチ インスティテュート カンパニー リミティド | キノリン誘導体およびチロシンキナーゼ阻害剤としてのそれらの応用 |
| CN107739335A (zh) * | 2017-12-01 | 2018-02-27 | 南京奇可药业有限公司 | 一种乐伐替尼的合成方法 |
| MA51285A (fr) * | 2017-12-18 | 2021-04-28 | Chiesi Farm Spa | Dérivés d'azaindole comme inhibiteurs de rho-kinase |
| AU2017444054B2 (en) * | 2017-12-21 | 2021-10-07 | Hefei Institutes Of Physical Science, Chinese Academy Of Sciences | Class of pyrimidine derivative kinase inhibitors |
| SG11202006617RA (en) | 2018-01-10 | 2020-08-28 | Eisai R&D Man Co Ltd | Combination therapies for the treatment of hepatocellular carcinoma |
| MY210421A (en) * | 2018-01-26 | 2025-09-22 | Exelixis Inc | Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders |
| MA51679A (fr) | 2018-01-26 | 2020-12-02 | Exelixis Inc | Composés destinés au traitement de troubles dépendant de la kinase |
| US10583133B2 (en) | 2018-03-12 | 2020-03-10 | Shilpa Medicare Limited | Pharmaceutical compositions of lenvatinib |
| CN108623521B (zh) * | 2018-03-22 | 2020-09-04 | 盐城师范学院 | 一种乐伐替尼的制备方法 |
| BR112020017922A2 (pt) | 2018-03-28 | 2020-12-22 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Agente terapêutico para carcinoma hepatocelular |
| EP3793557A1 (en) | 2018-05-14 | 2021-03-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Biomarkers for a combination therapy comprising lenvatinib and a pd-1 antagonist |
| CN110483482A (zh) * | 2018-05-15 | 2019-11-22 | 北京诺诚健华医药科技有限公司 | 吲哚啉-1-甲酰胺类化合物、其制备方法及其在医药学上的应用 |
| CN110590839B (zh) * | 2018-06-13 | 2022-04-05 | 四川海思科制药有限公司 | 一种乐伐替尼衍生物及制备方法和用途 |
| CN108570044A (zh) * | 2018-07-02 | 2018-09-25 | 秦继伟 | 一种酰胺类化合物及其合成方法和治疗癌症的用途 |
| CN108690013A (zh) * | 2018-07-02 | 2018-10-23 | 秦继伟 | 苯并[d]噻唑衍生物及其作为EGFR抑制剂在癌症治疗中的应用 |
| CN110845408A (zh) * | 2018-08-20 | 2020-02-28 | 润佳（苏州）医药科技有限公司 | 同位素富集的乐伐替尼 |
| EP3620452B1 (en) | 2018-09-07 | 2021-05-19 | Indena S.p.A. | Process for the preparation of lenvatinib |
| WO2020068867A1 (en) | 2018-09-25 | 2020-04-02 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitor, compositions, methods of making them and their use |
| US20210393623A1 (en) | 2018-09-26 | 2021-12-23 | Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. | Novel Heterocyclic Derivatives Useful as SHP2 Inhibitors |
| ES2922903T3 (es) | 2018-10-04 | 2022-09-21 | Synthon Bv | Composición farmacéutica que comprende sales de lenvatinib |
| CN113226316A (zh) | 2018-10-04 | 2021-08-06 | 斯索恩有限公司 | 苯磺酸乐伐替尼的晶形和方法 |
| CN113167798A (zh) | 2018-10-05 | 2021-07-23 | 卫材R&D管理有限公司 | 用于包含乐伐替尼和依维莫司的组合疗法的生物标志物 |
| JP7564097B2 (ja) | 2018-10-05 | 2024-10-08 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | ソラフェニブ化合物を含む療法のためのバイオマーカー |
| CN111116468A (zh) * | 2018-10-31 | 2020-05-08 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 用于治疗胰腺癌的喹啉类化合物或其药学上可接受的盐 |
| US20220040324A1 (en) | 2018-12-21 | 2022-02-10 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor |
| JP2020100598A (ja) | 2018-12-25 | 2020-07-02 | 公益財団法人応用生化学研究所 | レンバチニブ誘導体、並びにそれを用いた医薬研究用組成物及び腫瘍治療剤 |
| NL2022471B1 (en) | 2019-01-29 | 2020-08-18 | Vationpharma B V | Solid state forms of oclacitinib |
| EP3943491B1 (en) | 2019-03-19 | 2025-06-18 | Voronoi Inc. | Heteroaryl derivative, method for producing same, and pharmaceutical composition comprising same as effective component |
| CN109776432B (zh) * | 2019-03-21 | 2020-07-24 | 广州六顺生物科技股份有限公司 | 一种多靶点激酶抑制剂、药物组合物及多靶点激酶抑制剂的制备方法和应用 |
| AU2020255907A1 (en) | 2019-04-01 | 2021-10-28 | Chiome Bioscience Inc. | Medicament for treating cancer |
| KR102690225B1 (ko) * | 2019-04-03 | 2024-07-30 | 프라임진(베이징) 코., 엘티디. | 퀴놀린 함유 화합물, 의약 조성물 및 그의 용도 |
| CN114025755B (zh) * | 2019-04-12 | 2024-11-29 | 台湾卫生研究院 | 以杂环化合物作为激酶抑制剂的治疗用途 |
| WO2021013712A1 (en) | 2019-07-19 | 2021-01-28 | Anagenesis Biotechnologies S.A.S. | Polyaromatic urea derivatives and their use in the treatment of muscle diseases |
| EP4008351A4 (en) | 2019-08-02 | 2023-08-09 | CTTQ-Akeso (ShangHai) Biomed. Tech. Co., Ltd. | Anti-pd-1 antibody and medical use thereof |
| US20220275089A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-09-01 | Akeso Pharmaceuticals, Inc. | Anti-ctla4-anti-pd-1 bispecific antibody and uses thereof |
| CN110437223B (zh) * | 2019-08-06 | 2022-11-25 | 江苏千之康生物医药科技有限公司 | 乐伐替尼酸的噻唑酮衍生物及其应用 |
| WO2021030711A1 (en) | 2019-08-15 | 2021-02-18 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Alkynyl quinazoline compounds |
| AU2021257874A1 (en) | 2020-04-15 | 2022-11-17 | Mural Oncology, Inc. | Immunostimulatory agents in combination with angiogenesis inhibitors |
| WO2021217537A1 (zh) * | 2020-04-30 | 2021-11-04 | 天津睿创康泰生物技术有限公司 | 一种乐伐替尼游离碱晶型及其制备方法 |
| US20230210853A1 (en) * | 2020-05-08 | 2023-07-06 | Halia Therapeutics, Inc. | Targeted nek7 inhibition for modulation of the nlrp3 inflammasome |
| DK4146348T3 (da) | 2020-05-08 | 2024-09-30 | Halia Therapeutics Inc | Inhibitorer af nek7-kinase |
| CN112194623A (zh) * | 2020-10-16 | 2021-01-08 | 四川伊诺达博医药科技有限公司 | 一种乐伐替尼衍生物关键中间体的合成方法 |
| CN116669726A (zh) * | 2020-12-29 | 2023-08-29 | 谛希诺生物科技有限公司 | 对外核苷酸焦磷酸酶-磷酸二酯酶具有抑制活性的新颖的萘啶酮衍生物及其用途 |
| WO2022146022A1 (ko) * | 2020-12-29 | 2022-07-07 | 주식회사 티씨노바이오사이언스 | 엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제-포스포디에스터라아제의 저해 활성을 갖는 신규한 나프티리딘온 유도체 및 이들의 용도 |
| EP4029501A1 (en) | 2021-01-19 | 2022-07-20 | Anagenesis Biotechnologies | Combination of polyaromatic urea derivatives and glucocorticoid or hdac inhibitor for the treatment of diseases or conditions associated with muscle cells and/or satellite cells |
| US20250177382A1 (en) * | 2021-04-22 | 2025-06-05 | Halia Therapeutics, Inc. | Nek7 inhibitors |
| CN113372270A (zh) * | 2021-06-24 | 2021-09-10 | 江西国药有限责任公司 | 一种仑伐替尼及其制备方法 |
| CN113582924A (zh) * | 2021-09-09 | 2021-11-02 | 四川国康药业有限公司 | 一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法和用途 |
| EP4147689A1 (en) | 2021-09-13 | 2023-03-15 | Lotus Pharmaceutical Co., Ltd. | Lenvatinib formulation |
| WO2023081923A1 (en) | 2021-11-08 | 2023-05-11 | Frequency Therapeutics, Inc. | Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof |
| CN115124534B (zh) * | 2021-11-23 | 2023-09-15 | 中山大学 | 非核苷酸类prmt5小分子抑制剂、制备方法及用途 |
| CN116120284A (zh) * | 2022-01-29 | 2023-05-16 | 武汉众诚康健生物医药科技有限公司 | 一种吲哚衍生物及其应用 |
| TW202345828A (zh) | 2022-03-31 | 2023-12-01 | 日商衛材R&D企管股份有限公司 | 脂質體組合物及包含脂質體之醫藥組合物 |
| US20250361243A1 (en) * | 2022-05-20 | 2025-11-27 | Emory University | Compounds and Pharmaceutical Compositions Useful for Managing Sickle Cell Disease and Conditions Related Thereto |
| AU2023274540A1 (en) | 2022-05-24 | 2024-12-12 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Dosage regimen of an anti-cdh6 antibody-drug conjugate |
| EP4289427A1 (en) * | 2022-06-10 | 2023-12-13 | Anagenesis Biotechnologies | Dihydro[1,8]naphthyridin-7-one and pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-one for use in treating cancer, and metastases in particular. |
| CN116375789B (zh) * | 2023-02-09 | 2025-03-21 | 北京大学第一医院 | 一种抗肿瘤化合物、其制备方法、药物组合物及应用 |
| CN117342985B (zh) * | 2023-06-02 | 2025-06-20 | 山东新时代药业有限公司 | 一种仑伐替尼中间体的制备方法 |
| CN116751161A (zh) * | 2023-06-28 | 2023-09-15 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 喹啉类化合物及其制备方法、药物组合物及医药用途 |
| WO2025253311A1 (en) | 2024-06-04 | 2025-12-11 | Hetero Labs Limited | 1,2-dicarboxamide compounds as kinase inhibitors |
| CN120289432B (zh) * | 2025-06-12 | 2025-09-05 | 上海健康医学院 | 一种具有极光激酶b和表皮生长因子受体双重抑制作用的喹啉类化合物及用途 |
| WO2026027799A2 (en) | 2025-08-18 | 2026-02-05 | Synthon B.V. | Amorphous solid form and pharmaceutical compositions of lenvatinib besylate |
Family Cites Families (193)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US189629A (en) * | 1877-04-17 | Improvement in adjustable elastic buckets for chain-pumps | ||
| CU22545A1 (es) * | 1994-11-18 | 1999-03-31 | Centro Inmunologia Molecular | Obtención de un anticuerpo quimérico y humanizado contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico para uso diagnóstico y terapéutico |
| US4526988A (en) * | 1983-03-10 | 1985-07-02 | Eli Lilly And Company | Difluoro antivirals and intermediate therefor |
| DE3587022T2 (de) | 1984-02-17 | 1993-06-17 | Genentech Inc | Menschlicher transformationswachstumsfaktor und vorlaeufer oder fragment hiervon, zellen, dna, vektoren und verfahren zu ihrer herstellung, zusammensetzungen und produkte, die diese enthalten, sowie davon abgeleitete antikoerper und diagnostizierverfahren. |
| US4716102A (en) * | 1984-08-15 | 1987-12-29 | Regents Of The University Of California | Purified AIDS-associated virus ARV-2 |
| CA1264738A (en) * | 1984-12-04 | 1990-01-23 | Eli Lilly And Company | Treatment of tumors in mammals |
| JPS62168137A (ja) * | 1985-12-20 | 1987-07-24 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀カラ−写真感光材料およびその処理方法 |
| CA1339136C (en) | 1987-07-01 | 1997-07-29 | Sailesh Amilal Varia | Amorphous form of aztreonam |
| AU4128089A (en) | 1988-09-15 | 1990-03-22 | Rorer International (Overseas) Inc. | Monoclonal antibodies specific to human epidermal growth factor receptor and therapeutic methods employing same |
| US4983615A (en) | 1989-06-28 | 1991-01-08 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Heteroarylamino- and heteroaryloxypyridinamine compounds which are useful in treating skin disorders |
| JPH0340486A (ja) | 1989-07-07 | 1991-02-21 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 印刷配線基板 |
| JP2980326B2 (ja) | 1989-08-31 | 1999-11-22 | 株式会社東芝 | ディスク制御装置 |
| US5180818A (en) * | 1990-03-21 | 1993-01-19 | The University Of Colorado Foundation, Inc. | Site specific cleavage of single-stranded dna |
| GB9105677D0 (en) | 1991-03-19 | 1991-05-01 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| US5367057A (en) * | 1991-04-02 | 1994-11-22 | The Trustees Of Princeton University | Tyrosine kinase receptor flk-2 and fragments thereof |
| US5710158A (en) | 1991-05-10 | 1998-01-20 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
| US5721237A (en) | 1991-05-10 | 1998-02-24 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties |
| AU658646B2 (en) | 1991-05-10 | 1995-04-27 | Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. | Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
| JPH04341454A (ja) | 1991-05-16 | 1992-11-27 | Canon Inc | シート収納装置 |
| US5750376A (en) | 1991-07-08 | 1998-05-12 | Neurospheres Holdings Ltd. | In vitro growth and proliferation of genetically modified multipotent neural stem cells and their progeny |
| AU678764B2 (en) | 1992-06-03 | 1997-06-12 | Case Western Reserve University | Bandage for continuous application of biologicals |
| GB9221220D0 (en) | 1992-10-09 | 1992-11-25 | Sandoz Ag | Organic componds |
| GB9323290D0 (en) | 1992-12-10 | 1994-01-05 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| JPH07176103A (ja) | 1993-12-20 | 1995-07-14 | Canon Inc | 光磁気記録再生システムならびにこれに用いる磁気ヘッド及び光磁気記録媒体 |
| GB9326136D0 (en) * | 1993-12-22 | 1994-02-23 | Erba Carlo Spa | Biologically active 3-substituted oxindole derivatives useful as anti-angiogenic agents |
| IL112249A (en) | 1994-01-25 | 2001-11-25 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds |
| US6811779B2 (en) * | 1994-02-10 | 2004-11-02 | Imclone Systems Incorporated | Methods for reducing tumor growth with VEGF receptor antibody combined with radiation and chemotherapy |
| JP3660391B2 (ja) | 1994-05-27 | 2005-06-15 | 株式会社東芝 | 半導体装置の製造方法 |
| JPH0848078A (ja) | 1994-08-05 | 1996-02-20 | Nippon Paper Ind Co Ltd | 感熱記録体 |
| GB9510757D0 (en) | 1994-09-19 | 1995-07-19 | Wellcome Found | Therapeuticaly active compounds |
| US5656454A (en) | 1994-10-04 | 1997-08-12 | President And Fellows Of Harvard College | Endothelial cell-specific enhancer |
| IL115256A0 (en) * | 1994-11-14 | 1995-12-31 | Warner Lambert Co | 6-Aryl pyrido (2,3-d) pyrimidines and naphthyridines and their use |
| GB9424249D0 (en) | 1994-12-01 | 1995-01-18 | T & N Technology Ltd | Brake pads |
| JPH08176138A (ja) | 1994-12-19 | 1996-07-09 | Mercian Corp | イソクマリン誘導体 |
| US5658374A (en) | 1995-02-28 | 1997-08-19 | Buckman Laboratories International, Inc. | Aqueous lecithin-based release aids and methods of using the same |
| US5624937A (en) * | 1995-03-02 | 1997-04-29 | Eli Lilly And Company | Chemical compounds as inhibitors of amyloid beta protein production |
| US6579314B1 (en) | 1995-03-10 | 2003-06-17 | C.R. Bard, Inc. | Covered stent with encapsulated ends |
| DE69522717T2 (de) | 1995-03-30 | 2002-02-14 | Pfizer Inc., New York | Chinazolinderivate |
| GB9508538D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| US5880141A (en) * | 1995-06-07 | 1999-03-09 | Sugen, Inc. | Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease |
| CA2223081C (en) | 1995-06-07 | 2001-03-06 | Pfizer Inc. | Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives |
| GB9514265D0 (en) | 1995-07-13 | 1995-09-13 | Wellcome Found | Hetrocyclic compounds |
| JP3493903B2 (ja) * | 1995-09-29 | 2004-02-03 | 株式会社デンソー | 半導体装置 |
| GB9520822D0 (en) | 1995-10-11 | 1995-12-13 | Wellcome Found | Therapeutically active compounds |
| AR004010A1 (es) | 1995-10-11 | 1998-09-30 | Glaxo Group Ltd | Compuestos heterociclicos |
| US6346398B1 (en) * | 1995-10-26 | 2002-02-12 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | Method and reagent for the treatment of diseases or conditions related to levels of vascular endothelial growth factor receptor |
| WO1997017329A1 (en) * | 1995-11-07 | 1997-05-15 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Quinoline derivatives and quinazoline derivatives inhibiting autophosphorylation of growth factor receptor originating in platelet and pharmaceutical compositions containing the same |
| US5849759A (en) | 1995-12-08 | 1998-12-15 | Berlex Laboratories, Inc. | Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants |
| JPH09176103A (ja) | 1995-12-28 | 1997-07-08 | Nitto Chem Ind Co Ltd | ハロメチルビフェニル誘導体の製造方法 |
| GB9604361D0 (en) | 1996-02-29 | 1996-05-01 | Pharmacia Spa | 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors |
| ATE269312T1 (de) | 1996-04-17 | 2004-07-15 | Bristol Myers Squibb Pharma Co | N-(amidinophenyl)-n'-(subst.)-3h-2,4- benzodiazepin-3-on derivative als faktor xa inhibitoren |
| JP2000514061A (ja) | 1996-06-28 | 2000-10-24 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | フィブリノーゲン受容体拮抗物質 |
| JP4386967B2 (ja) | 1996-07-13 | 2009-12-16 | グラクソ、グループ、リミテッド | プロテインチロシンキナーゼ阻害剤としての縮合複素環式化合物 |
| HRP970371A2 (en) | 1996-07-13 | 1998-08-31 | Kathryn Jane Smith | Heterocyclic compounds |
| ES2191187T3 (es) | 1996-07-13 | 2003-09-01 | Glaxo Group Ltd | Compuestos heteroaromaticos biciclicos como inhibidores de la proteina tirosin-quinasa. |
| RU2196137C2 (ru) * | 1996-08-08 | 2003-01-10 | Зенека Лимитед | Производные хиназолина и их применение в качестве ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов |
| WO1998013350A1 (en) | 1996-09-25 | 1998-04-02 | Zeneca Limited | Qinoline derivatives inhibiting the effect of growth factors such as vegf |
| DE69722019T2 (de) | 1996-09-30 | 2003-11-27 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | 1,2,3-thiadiazol-derivate und ihre salze, mittel zur kontrolle von krankheiten in landwirtschaft und gartenbau und eine methode zu ihrer anwendung |
| EP0837063A1 (en) | 1996-10-17 | 1998-04-22 | Pfizer Inc. | 4-Aminoquinazoline derivatives |
| CN1237177A (zh) | 1996-11-27 | 1999-12-01 | 辉瑞大药厂 | 稠合的二环嘧啶衍生物 |
| JP2001511131A (ja) | 1997-01-29 | 2001-08-07 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 月経前不快障害の処置 |
| CO4950519A1 (es) | 1997-02-13 | 2000-09-01 | Novartis Ag | Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion |
| PT968206E (pt) * | 1997-02-19 | 2007-02-28 | Pharmacopeia Inc | Derivados n-heterocíclicos como inibidores de nos |
| US6090556A (en) | 1997-04-07 | 2000-07-18 | Japan Science & Technology Corporation | Method for quantitatively determining the expression of a gene |
| AU7526798A (en) | 1997-04-18 | 1998-11-27 | Smithkline Beecham Plc | Acetamide and urea derivatives, process for their preparation and their use in the treatment of cns disorders |
| DE69826695T2 (de) | 1997-05-23 | 2006-02-02 | Bayer Pharmaceuticals Corp., West Haven | Arylharnstoffderivate zur behandlung von inflammatorischen oder immunomodulatorischen erkrankungen |
| US6093742A (en) | 1997-06-27 | 2000-07-25 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of p38 |
| WO1999001738A2 (en) | 1997-06-30 | 1999-01-14 | University Of Maryland, Baltimore | Heparin binding-epidermal growth factor in the diagnosis of interstitial cystitis |
| JP3765918B2 (ja) | 1997-11-10 | 2006-04-12 | パイオニア株式会社 | 発光ディスプレイ及びその駆動方法 |
| JP4194678B2 (ja) * | 1997-11-28 | 2008-12-10 | キリンファーマ株式会社 | キノリン誘導体およびそれを含む医薬組成物 |
| DE69836563T2 (de) | 1997-12-22 | 2007-05-16 | Bayer Pharmaceuticals Corp., West Haven | INHIBIERUNG DER p38 KINASE-AKTIVITÄT DURCH DIE VERWENDUNG VON ARYL- UND HETEROARYL-SUBSTITUIERTEN HARNSTOFFEN |
| EP1449834A3 (en) | 1997-12-22 | 2004-12-22 | Bayer Corporation | Inhibition of raf kinase using symmetrical and unsymmetrical substituted diphenyl ureas |
| ES2154253T3 (es) | 1997-12-22 | 2012-01-27 | Bayer Healthcare Llc | Inhibición de la actividad de p38 cinasa usando ureas heterocíclicas sustituidas. |
| EP1047418B1 (en) | 1997-12-22 | 2005-07-27 | Bayer Pharmaceuticals Corp. | Inhibition of raf kinase using substituted heterocyclic ureas |
| GB9800569D0 (en) | 1998-01-12 | 1998-03-11 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| GB9800575D0 (en) | 1998-01-12 | 1998-03-11 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| AU765427B2 (en) | 1998-02-25 | 2003-09-18 | Genetics Institute, Llc | Inhibitors of phospholipase enzymes |
| UA60365C2 (uk) | 1998-06-04 | 2003-10-15 | Пфайзер Продактс Інк. | Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця |
| EP1131304B1 (en) | 1998-11-19 | 2002-12-04 | Warner-Lambert Company | N- 4-(3-chloro-4-fluoro-phenylamino)-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-quinazolin-6-yl]-acrylamide, an irreversible inhibitor of tyrosine kinases |
| EP1140840B1 (en) | 1999-01-13 | 2006-03-22 | Bayer Pharmaceuticals Corp. | -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
| UA73492C2 (en) | 1999-01-19 | 2005-08-15 | Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents | |
| JP3519368B2 (ja) * | 1999-01-22 | 2004-04-12 | 麒麟麦酒株式会社 | キノリン誘導体およびキナゾリン誘導体 |
| UA71945C2 (en) | 1999-01-27 | 2005-01-17 | Pfizer Prod Inc | Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents |
| JP3270834B2 (ja) | 1999-01-27 | 2002-04-02 | ファイザー・プロダクツ・インク | 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体 |
| DK1553097T3 (da) | 1999-02-10 | 2010-12-13 | Astrazeneca Ab | Quinazolinderivat som angiogeneseinhibitor og mellemprodukter dertil |
| GB9904103D0 (en) | 1999-02-24 | 1999-04-14 | Zeneca Ltd | Quinoline derivatives |
| JP2000328080A (ja) | 1999-03-12 | 2000-11-28 | Shin Etsu Chem Co Ltd | シートベルト用低摩擦化処理剤 |
| RS49836B (sr) | 1999-03-31 | 2008-08-07 | Pfizer Products Inc., | Postupci i intermedijeri za dobijanje anti-kancernih jedinjenja |
| ES2223705T3 (es) * | 1999-04-28 | 2005-03-01 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Composiciones y metodos para el tratamiento de cancer mediante inhibi cion selectiva del vegf. |
| AU4778500A (en) | 1999-05-20 | 2000-12-12 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Composition containing ascorbic acid salt |
| JP4304357B2 (ja) | 1999-05-24 | 2009-07-29 | 独立行政法人理化学研究所 | 完全長ｃＤＮＡライブラリーの作成法 |
| PE20010306A1 (es) | 1999-07-02 | 2001-03-29 | Agouron Pharma | Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa |
| AU6762400A (en) * | 1999-08-12 | 2001-03-13 | Cor Therapeutics, Inc. | Inhibitors of factor xa |
| DOP2000000070A (es) | 1999-09-28 | 2002-02-28 | Bayer Healthcare Llc | Piridinas y piridacinas sustituidas con actividad de inhibición de angiogénesis |
| UA75054C2 (uk) | 1999-10-13 | 2006-03-15 | Бьорінгер Інгельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг | Заміщені в положенні 6 індолінони, їх одержання та їх застосування як лікарського засобу |
| JP2001131071A (ja) | 1999-10-29 | 2001-05-15 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 非晶質および非晶質を含有する医薬組成物 |
| US20080241835A1 (en) * | 1999-11-01 | 2008-10-02 | Genentech, Inc. | Differentially expressed genes involved in angiogenesis, the polypeptides encoded thereby, and methods of using the same |
| CA2389751A1 (en) | 1999-11-01 | 2001-05-10 | Curagen Corporation | Differentially expressed genes involved in angiogenesis, the polypeptides encoded thereby, and methods of using the same |
| JP4955171B2 (ja) * | 1999-11-16 | 2012-06-20 | ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 抗炎症剤としての尿素誘導体 |
| UA75055C2 (uk) | 1999-11-30 | 2006-03-15 | Пфайзер Продактс Інк. | Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі |
| PT1255536E (pt) * | 1999-12-22 | 2006-09-29 | Sugen Inc | Derivados de indolinona para a modulacao da tirosina proteina cinase de tipo c-kit |
| WO2001047931A1 (en) * | 1999-12-24 | 2001-07-05 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Fused purine derivatives |
| TWI281915B (en) * | 1999-12-24 | 2007-06-01 | Kirin Brewery | Quinoline and quinazoline derivatives and drugs containing the same |
| DE122008000002I1 (de) | 2000-02-15 | 2008-04-17 | Sugen Inc | Pyrrol substituierte indolin-2-on protein kinase inhibitoren |
| WO2001096390A2 (en) | 2000-06-09 | 2001-12-20 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of colon cancer |
| AU2001277621A1 (en) | 2000-08-09 | 2002-03-04 | Astrazeneca Ab | Antiangiogenic bicyclic derivatives |
| ATE419239T1 (de) | 2000-10-20 | 2009-01-15 | Eisai R&D Man Co Ltd | Verfahren zur herstellung von 4-phenoxy chinolin derivaten |
| TWI283575B (en) | 2000-10-31 | 2007-07-11 | Eisai Co Ltd | Medicinal compositions for concomitant use as anticancer agent |
| TW558430B (en) * | 2000-11-01 | 2003-10-21 | Kao Corp | Cleaning device |
| EP1339458B1 (en) | 2000-11-22 | 2007-08-15 | Novartis AG | Combination comprising an agent decreasing vegf activity and an agent decreasing egf activity |
| EP1341771A2 (en) | 2000-11-29 | 2003-09-10 | Glaxo Group Limited | Benzimidazole derivatives useful as tie-2 and/or vegfr-2 inhibitors |
| AU2002254152A1 (en) | 2001-03-08 | 2002-09-24 | Millennium Pharmaceuticals | (homo) piperazine substituted quinolines for inhibiting the phosphorylation of kinases |
| PL363991A1 (en) | 2001-04-06 | 2004-11-29 | Wyeth | Antineoplastic combinations such as rapamycin together with gemcitabine or fluorouracil |
| AU2002255284B2 (en) * | 2001-04-27 | 2007-10-04 | Kyowa Kirin Co., Ltd. | Quinoline derivative having azolyl group and quinazoline derivative |
| KR20080091866A (ko) | 2001-05-16 | 2008-10-14 | 노파르티스 아게 | Ν-｛5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐｝-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 및 화학치료제를 포함하는 배합물 |
| EP2088141A3 (en) | 2001-06-22 | 2009-11-18 | Kirin Pharma Kabushiki Kaisha | Quinoline derivatives and quinazoline derivatives capable of inhibiting autophosphorylation of hepatocyte growth factor receptors, and pharmaceutical composition comprising the same |
| GB0117144D0 (en) | 2001-07-13 | 2001-09-05 | Glaxo Group Ltd | Process |
| GB0119467D0 (en) * | 2001-08-09 | 2001-10-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel compound |
| AU2002333526B2 (en) | 2001-09-10 | 2008-01-17 | Meso Scale Technologies, Llc. | Methods and apparatus for conducting multiple measurements on a sample |
| US20040242601A1 (en) | 2001-09-20 | 2004-12-02 | Alain Moussy | Use of potent, selective and non toxic c-kit inhibitors for treating interstitial cystitis |
| AU2002341881B2 (en) | 2001-09-27 | 2008-05-08 | Allergan, Inc. | 3-(arylamino)methylene-1, 3-dihydro-2h-indol-2-ones as kinase inhibitors |
| US20040266779A1 (en) | 2001-09-27 | 2004-12-30 | Anderson Kenneth C. | Use of c-kit inhibitors for the treatment of myeloma |
| AU2002340139A1 (en) * | 2001-10-09 | 2003-04-22 | The University Of Cincinnati | Inhibitors of the egf receptor for the treatment of thyroid cancer |
| WO2003033472A1 (en) | 2001-10-17 | 2003-04-24 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Quinoline or quinazoline derivatives inhibiting auto- phosphorylation of fibroblast growth factor receptors |
| PL370137A1 (en) | 2001-11-27 | 2005-05-16 | Wyeth Holdings Corporation | 3-cyanoquinolines as inhibitors of egf-r and her2 kinases |
| GB0201508D0 (en) * | 2002-01-23 | 2002-03-13 | Novartis Ag | Organic compounds |
| JP4542783B2 (ja) * | 2002-03-05 | 2010-09-15 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | スルホンアミド含有複素環化合物及び血管新生抑制剤とを組み合わせてなる抗腫瘍剤 |
| WO2003079020A2 (en) | 2002-03-20 | 2003-09-25 | Dana-Farber Cancer Institute Inc. | Methods and compositions for the identification, assessment, and therapy of small cell lung cancer |
| WO2003093238A1 (en) | 2002-05-01 | 2003-11-13 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Quinoline derivatives and quinazoline derivatives inhibiting autophosphorylation of macrophage colony stimulating factor receptor |
| UA77303C2 (en) * | 2002-06-14 | 2006-11-15 | Pfizer | Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use |
| AU2003251968A1 (en) | 2002-07-16 | 2004-02-02 | Children's Medical Center Corporation | A method for the modulation of angiogenesis |
| US7169936B2 (en) * | 2002-07-23 | 2007-01-30 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Indolinone derivatives substituted in the 6-position, their preparation and their use as medicaments |
| WO2004020434A1 (ja) | 2002-08-30 | 2004-03-11 | Eisai Co., Ltd. | 含窒素芳香環誘導体 |
| MXPA05003706A (es) | 2002-10-09 | 2005-07-01 | Kosan Biosciences Inc | Epo d+5-fu/gemcitabina. |
| GB0223380D0 (en) | 2002-10-09 | 2002-11-13 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
| JP4749660B2 (ja) | 2002-10-16 | 2011-08-17 | 武田薬品工業株式会社 | 安定な固形製剤 |
| CA2771725C (en) | 2002-10-16 | 2015-08-18 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Solid preparation comprising a non-toxic base and a proton pump inhibitor |
| US20080207617A1 (en) * | 2002-10-29 | 2008-08-28 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Quinoline Derivatives and Quinazoline Derivatives Inhibiting Autophosphrylation of Flt3 and Medicinal Compositions Containing the Same |
| MXPA05004919A (es) | 2002-11-06 | 2005-08-18 | Cyclacel Ltd | Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor cdk y gemcitabina. |
| GB0226434D0 (en) | 2002-11-13 | 2002-12-18 | Astrazeneca Ab | Combination product |
| ITSV20020056A1 (it) * | 2002-11-14 | 2004-05-15 | Alstom Transp Spa | Dispositivo e metodo di verifica di motori software logici di comando di impianti ferroviari, in particolare di impianti di stazione |
| AR042042A1 (es) | 2002-11-15 | 2005-06-08 | Sugen Inc | Administracion combinada de una indolinona con un agente quimioterapeutico para trastornos de proliferacion celular |
| US7399866B2 (en) | 2003-01-14 | 2008-07-15 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions, and methods |
| NL1022425C2 (nl) | 2003-01-17 | 2004-08-03 | Trespa Int Bv | Fenolhars, toepassing van een dergelijk fenolhars alsmede een daarmee vervaardigd vormdeel. |
| JP3581361B1 (ja) | 2003-02-17 | 2004-10-27 | 株式会社脳機能研究所 | 脳活動測定装置 |
| ZA200507321B (en) * | 2003-03-05 | 2007-03-28 | Celgene Corp | Diphenylethylene compounds and uses thereof |
| JPWO2004080462A1 (ja) | 2003-03-10 | 2006-06-08 | エーザイ株式会社 | ｃ−Ｋｉｔキナーゼ阻害剤 |
| JP4736043B2 (ja) * | 2003-03-14 | 2011-07-27 | 小野薬品工業株式会社 | 含窒素複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤 |
| AU2004220156B2 (en) | 2003-03-14 | 2007-04-19 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Monoclonal antibody and hybridoma producing the same |
| DE10317649A1 (de) | 2003-04-17 | 2004-11-04 | Robert Bosch Gmbh | Verfahren und Vorrichtung zum Betreiben eines Verbrennungsmotors im Schiebebetrieb |
| US20070117842A1 (en) * | 2003-04-22 | 2007-05-24 | Itaru Arimoto | Polymorph of 4-[3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy]-7-methoxy-6- quinolinecarboxamide and a process for the preparation of the same |
| JP2005008534A (ja) * | 2003-06-17 | 2005-01-13 | Soc De Conseils De Recherches & D'applications Scientifiques (Scras) | 抗癌剤及び癌の治療方法 |
| EP1648465B1 (en) | 2003-07-10 | 2010-08-25 | AstraZeneca AB | Use of the quinazoline derivative zd6474 combined with platinum compounds and optionally ionising radiation in the treatment of diseases associated with angiogenesis and/or increased vascular permeability |
| DE602004013792D1 (de) * | 2003-08-15 | 2008-06-26 | Ab Science | Verwendung von c-kit-inhibitoren für die behandlung von typ-2-diabetes |
| MXPA06002018A (es) | 2003-08-21 | 2006-05-31 | Osi Pharm Inc | Bencimidazolilo n-sustituidos inhibidores de c-kit. |
| EP1682181A2 (en) | 2003-09-23 | 2006-07-26 | Novartis AG | Combination of a vegf receptor inhibitor with a chemotherapeutic agent |
| EP2392565B1 (en) | 2003-09-26 | 2014-03-19 | Exelixis, Inc. | c-Met modulators and methods of use |
| JP2005124034A (ja) | 2003-10-20 | 2005-05-12 | Nippon Telegr & Teleph Corp <Ntt> | 発信者の特定及び発信者への呼び返しを可能とする回線設定方法 |
| CN101337930B (zh) | 2003-11-11 | 2010-09-08 | 卫材R&D管理有限公司 | 脲衍生物的制备方法 |
| WO2005051366A2 (en) | 2003-11-28 | 2005-06-09 | Novartis Ag | Diaryl urea derivatives in the treatment of protein kinase dependent diseases |
| JP5006651B2 (ja) | 2003-12-05 | 2012-08-22 | ブリストル−マイヤーズ スクウィブ カンパニー | ２型血管内皮増殖因子受容体の阻害剤 |
| CN100569753C (zh) | 2003-12-25 | 2009-12-16 | 卫材R&D管理有限公司 | 4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺的甲磺酸盐的结晶（c）及其制备方法 |
| AU2005217325B2 (en) * | 2004-02-27 | 2007-11-29 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Novel pyridine derivative and pyrimidine derivative (1) |
| KR20050091462A (ko) | 2004-03-12 | 2005-09-15 | 한국과학기술연구원 | 푸로피리미딘 화합물 및 이를 포함하는 ｄｄｒ2 티로신키나아제 활성 저해제 |
| CN1960732A (zh) * | 2004-06-03 | 2007-05-09 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 用吉西他滨和egfr－抑制剂治疗 |
| WO2006030947A1 (ja) | 2004-09-13 | 2006-03-23 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | スルホンアミド含有化合物の血管新生阻害物質との併用 |
| US8772269B2 (en) * | 2004-09-13 | 2014-07-08 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors |
| JP4834553B2 (ja) | 2004-09-17 | 2011-12-14 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 医薬組成物 |
| US20060079494A1 (en) * | 2004-09-27 | 2006-04-13 | Santi Daniel V | Specific kinase inhibitors |
| WO2007040565A2 (en) | 2004-11-22 | 2007-04-12 | King Pharmaceuticals Research & Development, Inc. | Enhancing treatment of cancer and hif-1 mediated disoders with adenosine a3 receptor antagonists |
| EP1824843A2 (en) | 2004-12-07 | 2007-08-29 | Locus Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of protein kinases |
| US20090047278A1 (en) | 2005-02-28 | 2009-02-19 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Novel Combinational Use of Sulfonamide Compound |
| US20090047365A1 (en) * | 2005-02-28 | 2009-02-19 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Novel Concomitant Use of Sulfonamide Compound with Anti-Cancer Agent |
| DE102005017446B4 (de) * | 2005-04-15 | 2008-06-05 | Südzucker AG Mannheim/Ochsenfurt | Temperaturführung bei der alkalischen Extraktion |
| AU2006260148B9 (en) | 2005-06-23 | 2009-09-17 | Eisai R&D Managment Co., Ltd. | Amorphous salt of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)- 7-methoxy-6-quinolinecarboxamide and process for producing the same |
| US7550483B2 (en) * | 2005-06-23 | 2009-06-23 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Amorphous salt of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-quinolinecarboxamide and process for preparing the same |
| WO2007014335A2 (en) | 2005-07-27 | 2007-02-01 | The University Of Texas System | Combinations comprising gemcitabine and tyrosine kinase inhibitors for the treatment of pancreatic cancer |
| WO2007015569A1 (ja) | 2005-08-01 | 2007-02-08 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 血管新生阻害物質の効果を予測する方法 |
| EP1925676A4 (en) | 2005-08-02 | 2010-11-10 | Eisai R&D Man Co Ltd | TEST METHOD FOR THE EFFECT OF A VASCULARIZATION INHIBITOR |
| JPWO2007052849A1 (ja) * | 2005-11-07 | 2009-04-30 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 血管新生阻害物質とｃ−ｋｉｔキナーゼ阻害物質との併用 |
| WO2007061127A1 (ja) | 2005-11-22 | 2007-05-31 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 多発性骨髄腫に対する抗腫瘍剤 |
| AR059066A1 (es) * | 2006-01-27 | 2008-03-12 | Amgen Inc | Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf) |
| RU2448708C3 (ru) * | 2006-05-18 | 2017-09-28 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Противоопухолевое средство против рака щитовидной железы |
| US8238322B2 (en) * | 2006-06-30 | 2012-08-07 | Nokia Corporation | Optimizing of channel allocation in a wireless communications system |
| US8865737B2 (en) * | 2006-08-28 | 2014-10-21 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Antitumor agent for undifferentiated gastric cancer |
| US20080057195A1 (en) * | 2006-08-31 | 2008-03-06 | United Technologies Corporation | Non-line of sight coating technique |
| CN101616671A (zh) | 2007-01-19 | 2009-12-30 | 卫材R&D管理有限公司 | 胰腺癌治疗用组合物 |
| WO2008093855A1 (ja) * | 2007-01-29 | 2008-08-07 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 未分化型胃癌治療用組成物 |
| US20100104567A1 (en) | 2007-03-05 | 2010-04-29 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Pharmaceutical composition |
| TW200901960A (en) | 2007-03-05 | 2009-01-16 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Pharmaceutical composition |
| KR101513326B1 (ko) | 2007-11-09 | 2015-04-17 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 혈관 신생 저해 물질과 항종양성 백금 착물의 병용 |
| EP2259844A4 (en) * | 2008-03-05 | 2012-02-01 | Vicus Therapeutics Llc | COMPOSITIONS AND METHODS FOR MUCOSITIS AND ONCOLOGICAL THERAPIES |
| MX2010012290A (es) | 2008-05-14 | 2011-02-21 | Amgen Inc | Combinaciones de inhibidores del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular e inhibidores del factor de crecimiento de hepatocito para el tratamiento de cancer. |
-
2001
- 2001-10-19 AT AT06023078T patent/ATE419239T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-10-19 NZ NZ525324A patent/NZ525324A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-10-19 DE DE60134679T patent/DE60134679D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-19 TW TW090125928A patent/TWI304061B/zh active
- 2001-10-19 EP EP01976786A patent/EP1415987B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-19 JP JP2002536056A patent/JP3712393B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-19 CA CA2426461A patent/CA2426461C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-19 DE DE60137273T patent/DE60137273D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-19 WO PCT/JP2001/009221 patent/WO2002032872A1/ja not_active Ceased
- 2001-10-19 KR KR1020037005506A patent/KR100600550B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-19 CN CN2007100070979A patent/CN101029022B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-19 HU HU0302603A patent/HU230302B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 2001-10-19 MX MXPA03003362 patent/MX242553B/es active IP Right Grant
- 2001-10-19 AU AU2001295986A patent/AU2001295986B2/en active Active
- 2001-10-19 EP EP04025700A patent/EP1506962B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-19 PT PT01976786T patent/PT1415987E/pt unknown
- 2001-10-19 AT AT04025700T patent/ATE399766T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-10-19 AU AU9598601A patent/AU9598601A/xx active Pending
- 2001-10-19 ES ES06023078T patent/ES2318649T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-19 CN CNB018197108A patent/CN1308310C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-19 DE DE60126997T patent/DE60126997T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-19 KR KR1020057020292A patent/KR100589032B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-19 ES ES01976786T patent/ES2282299T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-19 RU RU2003114740A patent/RU2264389C3/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2001-10-19 EP EP06023078A patent/EP1777218B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-19 IL IL15544701A patent/IL155447A0/xx active IP Right Grant
- 2001-10-19 DK DK01976786T patent/DK1415987T3/da active
- 2001-10-19 CN CNA2007100070964A patent/CN101024627A/zh active Pending
- 2001-10-19 AT AT01976786T patent/ATE355275T1/de active
-
2003
- 2003-04-14 NO NO20031731A patent/NO326781B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-04-15 IL IL155447A patent/IL155447A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 2003-04-18 US US10/420,466 patent/US7253286B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-04-21 JP JP2005124034A patent/JP4354929B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2005-12-02 US US11/293,785 patent/US7612092B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-02-03 US US11/347,749 patent/US20060160832A1/en not_active Abandoned
- 2006-07-19 AU AU2006203099A patent/AU2006203099A1/en not_active Abandoned
- 2006-11-16 AU AU2006236039A patent/AU2006236039B2/en not_active Expired
-
2007
- 2007-05-18 CY CY20071100675T patent/CY1107491T1/el unknown
- 2007-09-12 NO NO20074657A patent/NO20074657L/no not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-02-21 IL IL189677A patent/IL189677A0/en unknown
- 2008-10-02 US US12/244,227 patent/US7973160B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-05-21 JP JP2009123432A patent/JP5086304B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2011
- 2011-01-07 US US12/986,638 patent/US8372981B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-10-08 NO NO2015021C patent/NO2015021I1/no not_active IP Right Cessation
- 2015-10-16 CY CY2015037C patent/CY2015037I2/el unknown
- 2015-10-16 NL NL300764C patent/NL300764I1/nl unknown
- 2015-10-19 FR FR15C0070C patent/FR15C0070I2/fr active Active
- 2015-10-22 BE BE2015C055C patent/BE2015C055I2/fr unknown
- 2015-10-23 LU LU92858C patent/LU92858I2/xx unknown
-
2016
- 2016-02-10 HU HUS1600009C patent/HUS1600009I1/hu unknown
-
2024
- 2024-04-29 NO NO2024019C patent/NO2024019I1/no unknown
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US12508313B2 (en) | 2009-08-19 | 2025-12-30 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Quinoline derivative-containing pharmaceutical composition |
| US12303505B2 (en) | 2017-02-08 | 2025-05-20 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Tumor-treating pharmaceutical composition |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2282299T3 (es) | Compuestos aromaticos con anillos de nitrogeno como agentes anticancerigenos. | |
| ES2423851T3 (es) | Compuesto de aciltiourea o sal del mismo y uso del mismo | |
| JP2014510696A (ja) | Ｋｃｎｑ２／３調節因子としての置換６−アミノ−ニコチンアミド | |
| KR20190003941A (ko) | 불소로 치환된 시클로프로필아민계 화합물 및 이의 제조 방법, 약물 조성물 및 용도 | |
| JP2012520246A (ja) | Ｋｃｎｑ２／３モジュレータとしての置換された３−アミノイソオキサゾロピリジン | |
| JP2003012653A (ja) | キナゾリン誘導体 | |
| US20240262825A1 (en) | Pain treating compounds and uses thereof | |
| US20210230165A1 (en) | Modulators of ion channel receptors and uses thereof |