KR101513326B1

KR101513326B1 - 혈관 신생 저해 물질과 항종양성 백금 착물의 병용

Info

Publication number: KR101513326B1
Application number: KR1020107011023A
Authority: KR
Inventors: 유지 야마모토
Original assignee: 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤
Priority date: 2007-11-09
Filing date: 2008-11-07
Publication date: 2015-04-17
Also published as: KR20100090690A; IL205512A0; EP2218712A4; WO2009060945A1; CN101848895A; JPWO2009060945A1; IL205512A; CN101848895B; CA2704000A1; EP2218712A1; US20100239688A1; US8952035B2; JP5638244B2; EP2218712B1; AU2008325608A1; CA2704000C; AU2008325608B2

Abstract

본 발명의 과제는 우수한 항종양 효과를 나타내는 의약 조성물 및 암의 치료 방법을 알아내는 것에 있다. 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 및 그 유사 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물은 항종양성 백금 착물과 병용함으로써 우수한 항종양 효과를 나타낼 수 있다.

Description

혈관 신생 저해 물질과 항종양성 백금 착물의 병용{COMBINATION OF ANTI-ANGIOGENIC SUBSTANCE AND ANTI-TUMOR PLATINUM COMPLEX}

본 발명은 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물 (이하, 「본 발명의 화합물」이라고 하는 경우가 있다) 과 항종양성 백금 착물을 조합하여 이루어지는 의약 조성물 및 키트, 그리고 당해 의약 조성물을 환자에게 유효량 투여하는 것을 특징으로 하는 암의 치료 방법, 상기 의약 조성물의 제조를 위한 본 발명 화합물의 사용 및 상기 의약 조성물을 위한 본 발명의 화합물 등에 관한 것이다.

암의 화학 요법제로서 종래 사용되고 있는 물질에는, 알킬화제인 사이클로포스파미드, 대사 길항제인 메토트렉세이트, 플루오로우라실, 항생 물질인 아드리아마이신, 마이토마이신, 블레오마이신, 식물 유래의 파클리탁셀, 빈크리스틴, 에토포사이드, 금속 착물인 플라티나 제제 등이 있지만, 모두 그 항종양 효과는 충분하다고는 할 수 없어, 새로운 항종양제의 개발이 절실히 요망되고 있었다.

항종양성 백금 착물을 유효 성분으로서 함유하는 제제는 플라티나 제제 (백금 제제) 로서 알려져 있다. 그러한 항종양성 백금 착물로는, 예를 들어 시스플라틴, 카르보플라틴, 네다플라틴, 제니플라틴, 엔로플라틴, 로바플라틴, 오르마플라틴, 로보플라틴, 세브리플라틴, 옥살리플라틴, 미보플라틴 또는 스피로플라틴 등이 있다. 이와 같은 플라티나 제제는 고환 종양, 방광암, 신우·뇨관 종양, 전립선암, 난소암, 두경부암, 비소세포폐암, 식도암, 자궁경부암, 신경아세포종, 위암, 골육종, 소세포폐암, 악성 림프종 및 간세포암 등의 적응으로 승인 또는 개발되어 있다. 또, 파클리탁셀과의 병용에 의한 비소세포폐암, 및 겜시타빈과의 병용에 의한 비소세포폐암 등, 항종양성 백금 착물을 함유하는 플라티나 제제와 여러 가지 약제의 조합에 의한 여러 가지 암에 대한 병용 요법이 승인 또는 개발되어 있다.

또, Abratt 등의 시험에서는, 비노렐빈과 카르보플라틴의 병용에 의한 생존 기간 중앙값이 8.6 개월인 반면, 비노렐빈과 겜시타빈의 병용에 의한 생존 기간 중앙값이 11.5 개월이라는 결과가 얻어졌다. 이 결과는, 플라티나 제제를 포함하지 않는 병용 요법이 플라티나 제제를 포함하는 병용 요법보다 우수한 것을 나타낸다. 즉, 플라티나 제제가 항종양 효과를 갖는 것이어도, 그 효과를 높이기 위해 단순히 다른 약제와 병용하면 된다는 것이 아니라, 어느 약제와 병용하면 항종양 효과가 높아지는지는 자명한 것이 아님을 나타낸다 (비특허문헌 1∼9).

또, VEGF 리셉터 키나아제 저해 물질로서, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드가 알려져 있다 (특허문헌 1∼2).

그러나, 이들 물질을 조합하여 이루어지는 의약 조성물이 어떠한 항종양 효과를 나타내는지에 대해서는 보고되어 있지 않다.

국제공개 제2002/32872호 팜플렛 국제공개 제2005/063713호 팜플렛

Paclitaxel + carboplatin : Paclitaxel plus carboplatin in advanced non-small-cell lung cancer : a phase Ⅱ trial (J. Clin Oncol., 14(7), 2054-2060, 1996) Paclitaxel + cisplatin : Phase Ⅲ comparative study of high-dose cisplatin versus a combination of paclitaxel and cisplatin in patients with advanced non-small-cell lung cancer. (J. Clin Oncol., 18(19), 3390-3399, 2000) Vinorelbine + cisplatin : Randomized trial comparing cisplatin with cisplatin plus vinorelbine in the treatment of advanced non-small-cell lung cancer : a Southwest Oncology Group study. (J. Clin Oncol., 16(7), 2459-65, 1998) Gemcitaibine + cisplatin : Phase Ⅲ trial of gemcitabine plus cisplatin versus cisplatin alone in patients with locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer. (J. Clin Oncol., 18(1), 122-130, 2000) Gemcitabine + carboplatin : Phase Ⅱ study of gemcitabine and carboplatin in patients with advanced non-small-cell lung cancer. (Cancer Chemother Pharmacol., 60 (4), 601-607, 2007) CPT-11 (Irinotecan) + cisplatin : A phase Ⅱ study of irinotecan plus cisplatin for patients with advanced stage ⅢB or Ⅳ NSCLC previously treated with nonplatinum-based chemotherapy. (Cancer, 107(4), 799-805, 2006) J. Clin Oncol. 24(3) : 419-430, 2006 Other : Randomized phase Ⅲ study of cisplatin plus irinotecan versus carboplatin plus paclitaxel, cisplatin plus gemcitabine, and cisplatin plus vinorelbine for advanced non-small-cell lung cancer : Four-Arm Cooperative Study in Japan. (Ann Oncol., 18(2), 317-323, 2006) Lung Cancer 2005, Vol.49, No 2, pp.233-240

본 발명은 이와 같은 상황을 감안하여 이루어진 것으로, 그 해결하고자 하는 과제는 우수한 항종양 효과를 나타내는 의약 조성물 및 키트, 그리고 암의 치료 방법을 알아내는 것에 있다.

본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해, 예의 검토를 거듭한 결과, 혈관 신생 저해 물질, 예를 들어 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드는 항종양성 백금 착물과 병용함으로써, 우수한 항종양 효과를 나타내는 것을 알아냈다.

즉 본 발명은 이하에 관한 것이다.

(1) 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물과, 항종양성 백금 착물을 조합하여 이루어지는 의약 조성물.

(2) (a) 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물과, 항종양성 백금 착물을 병용하는 것을 기재한 포장 용기, 취급 설명서 및 첨부 문서로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 개와,

(b) 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 함유하는 의약 조성물

을 함유하는 키트.

(3) 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 함유하여 이루어지는 제제와, 항종양성 백금 착물을 함유하여 이루어지는 제제를 세트로 한 것을 특징으로 하는 키트.

(4) 항종양성 백금 착물과 동시 또는 별개로 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 함유하는 의약 조성물.

(5) 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물과, 항종양성 백금 착물을 환자에게 동시 또는 별개로 유효량 투여하는 것을 특징으로 하는 암의 치료 방법.

(6) 항종양성 백금 착물과 조합하여 이루어지는 의약 조성물의 제조를 위한 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물의 사용.

(7) 항종양성 백금 착물과 조합하여 이루어지는 의약 조성물을 위한 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.

상기 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물은 이하와 같다.

[화학식 1]

[식 (Ⅰ) 중, R¹ 은 식 -V¹-V²-V³ (식 중, V¹은 치환기를 갖고 있어도 되는 C_1-6 알킬렌기를 의미한다 ; V²는 단결합 또는 산소 원자, 황 원자, 카르보닐기, 술피닐기, 술포닐기, 식 -CONR⁶- 로 나타내는 기, 식 -SO₂NR⁶- 로 나타내는 기, 식 -NR⁶SO₂- 로 나타내는 기, 식 -NR⁶CO- 로 나타내는 기 혹은 식 -NR⁶- 로 나타내는 기를 의미한다 (식 중, R⁶은 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_1-6알킬기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 C_3-8 시클로알킬기를 의미한다) ; V³은 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_1-6알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-6 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-6 알키닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_3-8 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_6-10 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 5∼10 원자 헤테로아릴기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 3∼10 원자 비방향족 헤테로 고리형기를 의미한다) 로 나타내는 기를 의미한다 ;

R² 는 시아노기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_1-6알콕시기, 카르복실기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-7 알콕시카르보닐기 또는 식 -CONV^a11V^a12(식 중, V^a11은 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_1-6알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-6 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-6 알키닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_3-8 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_6-10 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 5∼10 원자 헤테로아릴기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 3∼10 원자 비방향족 헤테로 고리형기를 의미한다 ; V^a12는 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_1-6알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-6 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-6 알키닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_3-8 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_6-10 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 5∼10 원자 헤테로아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 3∼10 원자 비방향족 헤테로 고리형기, 수산기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_1-6알콕시기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 C_3-8 시클로알콕시기를 의미한다) 로 나타내는 기를 의미한다 ;

Y¹ 은 식

[화학식 2]

(식 중, R⁷ 및 R⁸ 은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_1-6알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_3-8 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_1-6알콕시기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_1-6알킬티오기, 포르밀기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-7 아실기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-7 알콕시카르보닐기 또는 식 -CONV^d1V^d2 (식 중, V^d1 및 V^d2는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 C_1-6알킬기를 의미한다) 로 나타내는 기를 의미한다 ;

W¹ 및 W² 는 각각 독립적으로 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소 원자 또는 질소 원자를 의미한다) 로 나타내는 기를 의미한다 ;

R³ 및 R⁴ 는 각각 독립적으로 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_1-6알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-6 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-6 알키닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_3-8 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-7 아실기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-7 알콕시카르보닐기를 의미한다 ;

R⁵ 는 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_1-6알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-6 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-6 알키닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_3-8 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_6-10 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 5∼10 원자 헤테로아릴기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 3∼10 원자 비방향족 헤테로 고리형기를 의미한다] 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 들 수 있다.

상기 항종양성 백금 착물은 예를 들어 시스플라틴, 카르보플라틴, 네다플라틴, 제니플라틴, 엔로플라틴, 로바플라틴, 오르마플라틴, 로보플라틴, 세브리플라틴, 옥살리플라틴, 미보플라틴 또는 스피로플라틴이다.

또, 본 발명은 바람직하게는 이하에 관한 것이다.

(8) 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물과, 시스플라틴 또는 카르보플라틴을 조합하여 이루어지는 의약 조성물.

(9) (a) 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물과, 시스플라틴 또는 카르보플라틴을 병용하는 것을 기재한 포장 용기, 취급 설명서 및 첨부 문서로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 개와,

(b) 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 함유하는 의약 조성물

을 함유하는 키트.

(10) 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 함유하여 이루어지는 제제와, 시스플라틴 또는 카르보플라틴을 함유하여 이루어지는 제제를 세트로 한 것을 특징으로 하는 키트.

(11) 시스플라틴 또는 카르보플라틴과 동시 또는 별개로 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 함유하는 의약 조성물.

(12) 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물과, 시스플라틴 또는 카르보플라틴을 환자에게 동시 또는 별개로 유효량 투여하는 것을 특징으로 하는 암의 치료 방법.

(13) 시스플라틴 또는 카르보플라틴과 조합하여 이루어지는 의약 조성물의 제조를 위한 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물의 사용.

(14) 시스플라틴 또는 카르보플라틴과 조합하여 이루어지는 의약 조성물을 위한 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.

본 발명에 의해, 우수한 항종양 효과를 나타내는 의약 조성물 및 키트가 제공된다. 구체적으로는, 본 발명에 의해, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물과, 항종양성 백금 착물을 조합하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물 및 키트가 제공되고, 본 발명의 의약 조성물 및 키트는 암의 치료에 사용할 수 있게 되었다.

도 1 은 비소세포폐암 세포주 (A549) 피하 이식 모델 (in vivo) 에 있어서의 E7080 과 시스플라틴의 병용 효과를 나타낸다. 도 1 에 있어서, E7080 은 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드를 나타낸다.
도 2 는 비소세포폐암 세포주 (A549) 피하 이식 모델 (in vivo) 에 있어서의 E7080 과 시스플라틴의 병용 효과를 나타낸다. 도 2 에 있어서, E7080 은 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드를 나타낸다.
도 3 은 비소세포폐암 세포주 (A549) 피하 이식 모델 (in vivo) 에 있어서의 E7080 과 시스플라틴의 병용 효과를 나타낸다. 도 3 에 있어서, E7080 은 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드를 나타낸다.
도 4 는 비소세포폐암 세포주 (A549) 피하 이식 모델 (in vivo) 에 있어서의 E7080 과 카르보플라틴의 병용 효과를 나타낸다. 도 4 에 있어서, E7080 은 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드를 나타낸다.
도 5 는 비소세포폐암 세포주 (A549) 피하 이식 모델 (in vivo) 에 있어서의 E7080 과 카르보플라틴의 병용 효과를 나타낸다. 도 5 에 있어서, E7080 은 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드를 나타낸다.

이하에 본 발명의 실시형태에 대해 설명한다. 이하의 실시형태는 본 발명을 설명하기 위한 예시이며, 본 발명을 이 실시형태에만 한정시키는 취지는 아니다. 본 발명은 그 요지를 일탈하지 않는 한, 다양한 형태로 실시할 수 있다.

또한, 본 명세서에 있어서 인용된 문헌, 및 공개 공보, 특허 공보 그 밖의 특허문헌은 참조로서 본 명세서에 포함되는 것으로 한다. 본 명세서는 본원 우선권 주장의 기초가 되는 미국 가출원 60/986,641호 명세서 (2007 년 11 월 9 일 출원) 의 내용을 포함한다.

1. 화합물

본 명세서에 있어서, 「할로겐 원자」란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 의미한다.

「할로겐 원자」의 바람직한 예로는, 불소 원자, 염소 원자를 들 수 있다.

본 명세서에 있어서, 「C_1-6알킬기」란, 탄소수가 1∼6 개인 직사슬형 또는 분지사슬형 알킬기를 의미하고, 구체예로는, 메틸기, 에틸기, 1-프로필기(n-프로필기), 2-프로필기(i-프로필기), 2-메틸-1-프로필기(i-부틸기), 2-메틸-2-프로필기(t-부틸기), 1-부틸기(n-부틸기), 2-부틸기(s-부틸기), 1-펜틸기, 2-펜틸기, 3-펜틸기, 2-메틸-1-부틸기, 3-메틸-1-부틸기, 2-메틸-2-부틸기, 3-메틸-2-부틸기, 2,2-디메틸-1-프로필기, 1-헥실기, 2-헥실기, 3-헥실기, 2-메틸-1-펜틸기, 3-메틸-1-펜틸기, 4-메틸-1-펜틸기, 2-메틸-2-펜틸기, 3-메틸-2-펜틸기, 4-메틸-2-펜틸기, 2-메틸-3-펜틸기, 3-메틸-3-펜틸기, 2,3-디메틸-1-부틸기, 3,3-디메틸-1-부틸기, 2,2-디메틸-1-부틸기, 2-에틸-1-부틸기, 3,3-디메틸-2-부틸기, 2,3-디메틸-2-부틸기 등을 들 수 있다.

「C_1-6알킬기」의 바람직한 예로는, 메틸기, 에틸기, 1-프로필기, 2-프로필기, 2-메틸-1-프로필기, 2-메틸-2-프로필기, 1-부틸기, 2-부틸기를 들 수 있다.

본 명세서에 있어서, 「C_1-6 알킬렌기」란, 상기 정의한 「C_1-6알킬기」로부터 추가로 임의의 수소 원자를 1 개 제거하고 유도되는 2 가의 기를 의미하고, 구체예로는, 메틸렌기, 1,2-에틸렌기, 1,1-에틸렌기, 1,3-프로필렌기, 테트라메틸렌기, 펜타메틸렌기, 헥사메틸렌기 등을 들 수 있다.

본 명세서에 있어서, 「C_2-6 알케닐기」란, 이중 결합을 1 개 갖는, 탄소수가 2∼6 개인 직사슬형 또는 분지사슬형 알케닐기를 의미하고, 구체예로는, 에테닐기(비닐기), 1-프로페닐기, 2-프로페닐기(알릴기), 1-부테닐기, 2-부테닐기, 3-부테닐기, 펜테닐기, 헥세닐기 등을 들 수 있다.

본 명세서에 있어서, 「C_2-6 알키닐기」란, 삼중 결합을 1 개 갖는, 탄소수가 2∼6 개인 직사슬형 또는 분지사슬형 알키닐기를 의미하고, 구체예로는, 에티닐기, 1-프로피닐기, 2-프로피닐기, 1-부티닐기, 2-부티닐기, 3-부티닐기, 펜티닐기, 헥시닐기 등을 들 수 있다.

본 명세서에 있어서, 「C_3-8 시클로알킬기」란, 탄소수가 3∼8 개인 단고리 또는 2 고리의 포화 지방족 탄화수소기를 의미하고, 구체예로는, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기, 비시클로[2.1.0]펜틸기, 비시클로[3.1.0]헥실기, 비시클로[2.1.1]헥실기, 비시클로[4.1.0]헵틸기, 비시클로[2.2.1]헵틸기(노르보르닐기), 비시클로[3.3.0]옥틸기, 비시클로[3.2.1]옥틸기, 비시클로[2.2.2]옥틸기 등을 들 수 있다.

「C_3-8 시클로알킬기」의 바람직한 예로는, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기를 들 수 있다.

본 명세서에 있어서, 「C_6-10 아릴기」란, 탄소수가 6∼10 개인 방향족성 탄화수소 고리형기를 의미하고, 구체예로는, 페닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기, 인데닐기, 아줄레닐기 등을 들 수 있다.

「C_6-10 아릴기」의 바람직한 예로는, 페닐기를 들 수 있다.

본 명세서에 있어서, 「헤테로 원자」란, 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 의미한다.

본 명세서에 있어서, 「5∼10 원자 헤테로아릴기」란, 고리를 구성하는 원자의 수가 5∼10 개이고, 고리를 구성하는 원자 중에 1∼5 개의 헤테로 원자를 함유하는 방향족성 고리형기를 의미하고, 구체예로는, 푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 티아졸릴기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 이소티아졸릴기, 푸라자닐기, 티아디아졸릴기, 옥사디아졸릴기, 피리딜기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 트리아지닐기, 푸리닐기, 프테리디닐기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 나프틸리디닐기, 퀴녹살리닐기, 신놀리닐기, 퀴나졸리닐기, 프탈라지닐기, 이미다조피리딜기, 이미다조티아졸릴기, 이미다조옥사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 벤즈이미다졸릴기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 인다졸릴기, 피롤로피리딜기, 티에노피리딜기, 푸로피리딜기, 벤조티아디아졸릴기, 벤조옥사디아졸릴기, 피리도피리미디닐기, 벤조푸릴기, 벤조티에닐기, 티에노푸릴기 등을 들 수 있다.

「5∼10 원자 헤테로아릴기」의 바람직한 예로는, 푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 티아졸릴기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 이소티아졸릴기, 피리딜기, 피리미디닐기를 들 수 있다.

본 명세서에 있어서, 「3∼10 원자 비방향족 헤테로 고리형기」란,

(a) 고리를 구성하는 원자의 수가 3∼10 개이고,

(b) 고리를 구성하는 원자 중에 1∼2 개의 헤테로 원자를 함유하고,

(c) 고리 중에 이중 결합을 1∼2 개 포함하고 있어도 되고,

(d) 고리 중에 카르보닐기, 술피닐기 또는 술포닐기를 1∼3 개 포함하고 있어도 되고,

(e) 단고리형 또는 2 고리형인 비방향족성 고리형기를 의미하고, 고리를 구성하는 원자 중에 질소 원자를 함유하는 경우, 질소 원자로부터 결합수 (結合手) 가 나와 있어도 된다.

구체예로는, 아지리디닐기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 아제파닐기, 아조카닐기, 피페라지닐기, 디아제파닐기, 디아조카닐기, 디아자비시클로[2.2.1]헵틸기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 1,1-디옥소티오모르폴리닐기, 옥실라닐기, 옥세타닐기, 테트라하이드로푸릴기, 디옥솔라닐기, 테트라하이드로피라닐기, 디옥사닐기, 테트라하이드로티에닐기, 테트라하이드로티오피라닐기, 옥사졸리디닐기, 티아졸리디닐기 등을 들 수 있다.

「3∼10 원자 비방향족 헤테로 고리형기」의 바람직한 예로는, 아지리디닐기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 아제파닐기, 피페라지닐기, 디아제파닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 1,1-디옥소티오모르폴리닐기, 테트라하이드로푸릴기, 테트라하이드로피라닐기를 들 수 있다.

본 명세서에 있어서, 「C_1-6알콕시기」란, 상기 정의한 「C_1-6알킬기」의 말단에 산소 원자가 결합한 기인 것을 의미하고, 구체예로는, 메톡시기, 에톡시기, 1-프로폭시기(n-프로폭시기), 2-프로폭시기(i-프로폭시기), 2-메틸-1-프로폭시기(i-부톡시기), 2-메틸-2-프로폭시기(t-부톡시기), 1-부톡시기(n-부톡시기), 2-부톡시기(s-부톡시기), 1-펜틸옥시기, 2-펜틸옥시기, 3-펜틸옥시기, 2-메틸-1-부톡시기, 3-메틸-1-부톡시기, 2-메틸-2-부톡시기, 3-메틸-2-부톡시기, 2,2-디메틸-1-프로폭시기, 1-헥실옥시기, 2-헥실옥시기, 3-헥실옥시기, 2-메틸-1-펜틸옥시기, 3-메틸-1-펜틸옥시기, 4-메틸-1-펜틸옥시기, 2-메틸-2-펜틸옥시기, 3-메틸-2-펜틸옥시기, 4-메틸-2-펜틸옥시기, 2-메틸-3-펜틸옥시기, 3-메틸-3-펜틸옥시기, 2,3-디메틸-1-부톡시기, 3,3-디메틸-1-부톡시기, 2,2-디메틸-1-부톡시기, 2-에틸-1-부톡시기, 3,3-디메틸-2-부톡시기, 2,3-디메틸-2-부톡시기 등을 들 수 있다.

「C_1-6알콕시기」의 바람직한 예로는, 메톡시기, 에톡시기, 1-프로폭시기, 2-프로폭시기, 2-메틸-1-프로폭시기, 2-메틸-2-프로폭시기, 1-부톡시기, 2-부톡시기를 들 수 있다.

본 명세서에 있어서, 「C_1-6알킬티오기」란, 상기 정의한 「C_1-6알킬기」의 말단에 황 원자가 결합한 기인 것을 의미하고, 구체예로는, 메틸티오기, 에틸티오기, 1-프로필티오기(n-프로필티오기), 2-프로필티오기(i-프로필티오기), 2-메틸-1-프로필티오기(i-부틸티오기), 2-메틸-2-프로필티오기(t-부틸티오기), 1-부틸티오기(n-부틸티오기), 2-부틸티오기(s-부틸티오기), 1-펜틸티오기, 2-펜틸티오기, 3-펜틸티오기, 2-메틸-1-부틸티오기, 3-메틸-1-부틸티오기, 2-메틸-2-부틸티오기, 3-메틸-2-부틸티오기, 2,2-디메틸-1-프로필티오기, 1-헥실티오기, 2-헥실티오기, 3-헥실티오기, 2-메틸-1-펜틸티오기, 3-메틸-1-펜틸티오기, 4-메틸-1-펜틸티오기, 2-메틸-2-펜틸티오기, 3-메틸-2-펜틸티오기, 4-메틸-2-펜틸티오기, 2-메틸-3-펜틸티오기, 3-메틸-3-펜틸티오기, 2,3-디메틸-1-부틸티오기, 3,3-디메틸-1-부틸티오기, 2,2-디메틸-1-부틸티오기, 2-에틸-1-부틸티오기, 3,3-디메틸-2-부틸티오기, 2,3-디메틸-2-부틸티오기 등을 들 수 있다.

「C_1-6알킬티오기」의 바람직한 예로는, 메틸티오기, 에틸티오기, 1-프로필티오기(n-프로필티오기), 2-프로필티오기(i-프로필티오기), 2-메틸-1-프로필티오기(i-부틸티오기), 2-메틸-2-프로필티오기(t-부틸티오기), 1-부틸티오기(n-부틸티오기), 2-부틸티오기(s-부틸티오기) 를 들 수 있다.

본 명세서에 있어서, 「C_3-8 시클로알콕시기」란, 상기 정의한 「C_3-8 시클로알킬기」의 말단에 산소 원자가 결합한 기인 것을 의미하고, 구체예로는, 시클로프로폭시기, 시클로부톡시기, 시클로펜틸옥시기, 시클로헥실옥시기, 시클로헵틸옥시기, 시클로옥틸옥시기, 비시클로[2.1.0]펜틸옥시기, 비시클로[3.1.0]헥실옥시기, 비시클로[2.1.1]헥실옥시기, 비시클로[4.1.0]헵틸옥시기, 비시클로[2.2.1]헵틸옥시기(노르보르닐옥시기), 비시클로[3.3.0]옥틸옥시기, 비시클로[3.2.1]옥틸옥시기, 비시클로[2.2.2]옥틸옥시기 등을 들 수 있다.

「C_3-8 시클로알콕시기」의 바람직한 예로는, 시클로프로폭시기, 시클로부톡시기, 시클로펜틸옥시기를 들 수 있다.

본 명세서에 있어서, 「모노-C_1-6알킬아미노기」란, 아미노기 중의 1 개의 수소 원자를, 상기 정의한 「C_1-6알킬기」로 치환한 기를 의미하고, 구체예로는, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 1-프로필아미노기(n-프로필아미노기), 2-프로필아미노기(i-프로필아미노기), 2-메틸-1-프로필아미노기(i-부틸아미노기), 2-메틸-2-프로필아미노기(t-부틸아미노기), 1-부틸아미노기(n-부틸아미노기), 2-부틸아미노기(s-부틸아미노기), 1-펜틸아미노기, 2-펜틸아미노기, 3-펜틸아미노기, 2-메틸-1-부틸아미노기, 3-메틸-1-부틸아미노기, 2-메틸-2-부틸아미노기, 3-메틸-2-부틸아미노기, 2,2-디메틸-1-프로필아미노기, 1-헥실아미노기, 2-헥실아미노기, 3-헥실아미노기, 2-메틸-1-펜틸아미노기, 3-메틸-1-펜틸아미노기, 4-메틸-1-펜틸아미노기, 2-메틸-2-펜틸아미노기, 3-메틸-2-펜틸아미노기, 4-메틸-2-펜틸아미노기, 2-메틸-3-펜틸아미노기, 3-메틸-3-펜틸아미노기, 2,3-디메틸-1-부틸아미노기, 3,3-디메틸-1-부틸아미노기, 2,2-디메틸-1-부틸아미노기, 2-에틸-1-부틸아미노기, 3,3-디메틸-2-부틸아미노기, 2,3-디메틸-2-부틸아미노기 등을 들 수 있다.

본 명세서에 있어서, 「디-C_1-6알킬아미노기」란, 아미노기 중의 2 개의 수소 원자를, 각각 동일한 또는 상이한, 상기 정의한 「C_1-6알킬기」로 치환한 기를 의미하고, 구체예로는, N,N-디메틸아미노기, N,N-디에틸아미노기, N,N-디-n-프로필아미노기, N,N-디-i-프로필아미노기, N,N-디-n-부틸아미노기, N,N-디-i-부틸아미노기, N,N-디-s-부틸아미노기, N,N-디-t-부틸아미노기, N-에틸-N-메틸아미노기, N-n-프로필-N-메틸아미노기, N-i-프로필-N-메틸아미노기, N-n-부틸-N-메틸아미노기, N-i-부틸-N-메틸아미노기, N-s-부틸-N-메틸아미노기, N-t-부틸-N-메틸아미노기 등을 들 수 있다.

본 명세서에 있어서, 「C_2-7 아실기」란, 상기 정의한 「C_1-6알킬기」가 결합된 카르보닐기인 것을 의미하고, 구체예로는, 예를 들어 아세틸기, 프로피오닐기, 이소프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 발레릴기, 이소발레릴기, 피발로일기 등을 들 수 있다.

본 명세서에 있어서, 「C_2-7 알콕시카르보닐기」란, 상기 정의한 「C_1-6알콕시기」가 결합된 카르보닐기인 것을 의미하고, 구체예로는, 예를 들어 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 1-프로필옥시카르보닐기, 2-프로필옥시카르보닐기, 2-메틸-2-프로폭시기, 2-메틸-2-프로폭시카르보닐기 등을 들 수 있다.

본 명세서에 있어서, 「치환기를 갖고 있어도 된다」란, 「치환 가능한 부위에, 임의로 조합하여 1 또는 복수 개의 치환기를 가져도 되는」것을 의미하고, 치환기의 구체예로는, 예를 들어 할로겐 원자, 수산기, 티올기, 니트로기, 시아노기, 포르밀기, 카르복실기, 아미노기, 실릴기, 메탄술포닐기, C_1-6알킬기, C_2-6 알케닐기, C_2-6 알키닐기, C_3-8 시클로알킬기, C_6-10 아릴기, 5∼10 원자 헤테로아릴기, 3∼10 원자 비방향족 헤테로 고리형기, C_1-6알콕시기, C_1-6알킬티오기, C_3-8 시클로알콕시기, 모노-C_1-6알킬아미노기, 디-C_1-6알킬아미노기, C_2-7 아실기 또는 C_2-7 알콕시카르보닐기 등을 들 수 있다. 단, C_1-6알킬기, C_2-6 알케닐기, C_2-6 알키닐기, C_3-8 시클로알킬기, C_6-10 아릴기, 5∼10 원자 헤테로아릴기, 3∼10 원자 비방향족 헤테로 고리형기, C_1-6알콕시기, C_1-6알킬티오기, C_3-8 시클로알콕시기, 모노-C_1-6알킬아미노기, 디-C_1-6알킬아미노기, C_2-7 아실기 및 C_2-7 알콕시카르보닐기는 각각 독립적으로 하기 치환기군으로 이루어지는 군에서 선택되는 1∼3 개의 기를 갖고 있어도 된다.

＜치환기군＞

할로겐 원자, 수산기, 티올기, 니트로기, 시아노기, C_1-6알킬기, C_3-8 시클로알킬기, C_2-6 알케닐기, C_2-6 알키닐기, C_6-10 아릴기, 5∼10 원자 헤테로아릴기, 3∼10 원자 비방향족 헤테로 고리형기, C_1-6알콕시기 및 C_1-6알킬티오기.

(A) 본 발명의 화합물

본 발명에 있어서, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물은 이하와 같다.

[화학식 3]

(ⅰ) R¹

R¹ 은 식 -V¹-V²-V³(식 중, V¹은 치환기를 갖고 있어도 되는 C_1-6 알킬렌기를 의미한다 ; V²는 단결합 또는 산소 원자, 황 원자, 카르보닐기, 술피닐기, 술포닐기, 식 -CONR⁶- 로 나타내는 기, 식 -SO₂NR⁶- 로 나타내는 기, 식 -NR⁶SO₂- 로 나타내는 기, 식 -NR⁶CO- 로 나타내는 기 혹은 식 -NR⁶- 로 나타내는 기를 의미한다 (식 중, R⁶은 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_1-6알킬기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 C_3-8 시클로알킬기를 의미한다) ; V³은 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_1-6알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-6 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-6 알키닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_3-8 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_6-10 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 5∼10 원자 헤테로아릴기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 3∼10 원자 비방향족 헤테로 고리형기를 의미한다) 로 나타내는 기를 의미한다.

R¹의 바람직한 예로는, C_1-6알킬기를 들 수 있다. 단, 이 경우, R¹ 은 C_1-6알킬기를 갖고 있어도 되는 3∼10 원자 비방향족 헤테로 고리형기, 수산기, C_1-6알콕시기, 아미노기, 모노-C_1-6알킬아미노기 및 디-C_1-6알킬아미노기에서 선택되는 치환기를 갖고 있어도 된다.

R¹의 보다 바람직한 예로는, 메틸기 또는 식

[화학식 4]

(식 중, R^a3 은 메틸기를 의미한다 ; R^a1 은 수소 원자 또는 수산기를 의미한다 ; R^a2 는 메톡시기, 에톡시기, 1-피롤리디닐기, 1-피페리디닐기, 4-모르폴리닐기, 디메틸아미노기 또는 디에틸아미노기를 의미한다) 중 어느 것으로 나타내는 기를 들 수 있다.

R¹의 더욱 바람직한 예로는, 메틸기 또는 2-메톡시에틸기를 들 수 있다.

(ⅱ) R²

R² 는 시아노기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_1-6알콕시기, 카르복실기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-7 알콕시카르보닐기 또는 식 -CONV^a11V^a12(식 중, V^a11은 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_1-6알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-6 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-6 알키닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_3-8 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_6-10 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 5∼10 원자 헤테로아릴기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 3∼10 원자 비방향족 헤테로 고리형기를 의미한다 ; V^a12는 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_1-6알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-6 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-6 알키닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_3-8 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_6-10 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 5∼10 원자 헤테로아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 3∼10 원자 비방향족 헤테로 고리형기, 수산기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_1-6알콕시기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 C_3-8 시클로알콕시기를 의미한다) 로 나타내는 기를 의미한다.

R²의 바람직한 예로는, 시아노기 또는 식 -CONV^a11V^a12(식 중, V^a11 및 V^a12는 상기 정의와 동일한 의미이다) 로 나타내는 기를 들 수 있다.

R²의 보다 바람직한 예로는, 시아노기 또는 식 -CONHV^a16 (식 중, V^a16 은 수소 원자, C_1-6알킬기, C_3-8 시클로알킬기, C_1-6알콕시기 또는 C_3-8 시클로알콕시기를 의미한다. 단, V^a16 은 할로겐 원자, 시아노기, 수산기 및 C_1-6알콕시기에서 선택되는 치환기를 갖고 있어도 된다) 로 나타내는 기를 들 수 있다.

R²의 더욱 바람직한 예로는, 식 -CONHV^a17 (식 중, V^a17 은 수소 원자, C_1-6알킬기 또는 C_1-6알콕시기를 의미한다) 로 나타내는 기를 들 수 있다.

R²의 가장 바람직한 예로는, 식 -CONHV^a18 (식 중, V^a18 은 수소 원자, 메틸기 또는 메톡시기를 의미한다) 로 나타내는 기를 들 수 있다.

(ⅲ) Y¹

Y¹ 은 식

[화학식 5]

(식 중, R⁷ 및 R⁸ 은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_1-6알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_3-8 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_1-6알콕시기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_1-6알킬티오기, 포르밀기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-7 아실기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-7 알콕시카르보닐기 또는 식 -CONV^d1V^d2(식 중, V^d1 및 V^d2는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 C_1-6알킬기를 의미한다) 로 나타내는 기를 의미한다 ;

W¹ 및 W² 는 각각 독립적으로 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소 원자 또는 질소 원자를 의미한다) 로 나타내는 기를 의미한다.

Y¹의 바람직한 예로는, 식

[화학식 6]

(식 중, R⁷¹은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 의미한다) 로 나타내는 기를 들 수 있다.

(ⅳ) R³ 및 R⁴

R³ 및 R⁴ 는 각각 독립적으로 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_1-6알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-6 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-6 알키닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_3-8 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-7 아실기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-7 알콕시카르보닐기를 의미한다.

R³ 및 R⁴의 바람직한 예로는, 수소 원자를 들 수 있다.

(ⅴ) R⁵

R⁵ 는 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_1-6알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-6 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_2-6 알키닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_3-8 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C_6-10 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 5∼10 원자 헤테로아릴기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 3∼10 원자 비방향족 헤테로 고리형기를 의미한다.

R⁵의 바람직한 예로는, 수소 원자, C_1-6알킬기, C_3-8 시클로알킬기 또는 C_6-10 아릴기 (단, R⁵ 는 할로겐 원자 및 메탄술포닐기에서 선택되는 치환기를 갖고 있어도 된다) 를 들 수 있다.

R⁵의 보다 바람직한 예로는, 메틸기, 에틸기 또는 시클로프로필기를 들 수 있다.

또, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 바람직한 예로는,

N-(4-(6-시아노-7-(2-메톡시에톡시)-4-퀴놀릴)옥시-2-플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)우레아,

N-(2-클로로-4-((6-시아노-7-((1-메틸-4-피페리딜)메톡시)-4-퀴놀릴)옥시)페닐)-N'-시클로프로필우레아,

N-(4-((6-시아노-7-(((2R)-3-(디에틸아미노)-2-하이드록시프로필)옥시)-4-퀴놀릴)옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)우레아,

N-(4-((6-시아노-7-(((2R)-2-하이드록시-3-(1-피롤리디노)프로필)옥시)-4-퀴놀릴)옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)우레아,

4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,

4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-(2-메톡시에톡시)-6-퀴놀린카르복사미드,

N6-시클로프로필-4-(3-클로로-4-(((시클로프로필아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,

N6-(2-메톡시에틸)-4-(3-클로로-4-(((시클로프로필아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,

N6-(2-플루오로에틸)-4-(3-클로로-4-(((시클로프로필아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,

N6-메톡시-4-(3-클로로-4-(((시클로프로필아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,

N6-메틸-4-(3-클로로-4-(((시클로프로필아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,

N6-에틸-4-(3-클로로-4-(((시클로프로필아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,

4-(3-플루오로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-(2-메톡시에톡시)-6-퀴놀린카르복사미드,

4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-(2-하이드록시에톡시)-6-퀴놀린카르복사미드,

4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-((2S)-2,3-디하이드록시프로필)옥시-6-퀴놀린카르복사미드,

4-(3-클로로-4-(메틸아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,

4-(3-클로로-4-(에틸아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,

N6-메톡시-4-(3-클로로-4-(((에틸아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,

4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-(2-에톡시에톡시)-6-퀴놀린카르복사미드,

4-(4-((시클로프로필아미노)카르보닐)아미노페녹시)-7-(2-메톡시에톡시)-6-퀴놀린카르복사미드,

N-(2-플루오로-4-((6-카르바모일-7-메톡시-4-퀴놀릴)옥시)페닐)-N'-시클로프로필우레아,

N6-(2-하이드록시에틸)-4-(3-클로로-4-(((시클로프로필아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,

4-(3-클로로-4-(1-프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,

4-(3-클로로-4-(cis-2-플루오로-시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,

N6-메틸-4-(3-클로로-4-(((시클로프로필아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-(2-메톡시에톡시)-6-퀴놀린카르복사미드,

N6-메틸-4-(3-클로로-4-(((에틸아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,

4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-(2-(4-모르폴리노)에톡시)-6-퀴놀린카르복사미드,

4-(3-클로로-4-(2-플루오로에틸아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,

N6-((2R)테트라하이드로-2-푸라닐메틸)-4-(3-클로로-4-(((메틸아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,

4-(3-플루오로-4-(에틸아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,

4-(3-클로로-4-(((시클로프로필아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-((2R)-2-하이드록시-3-(1-피롤리디노)프로폭시)-6-퀴놀린카르복사미드,

N6-메틸-4-(3-클로로-4-(((메틸아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-((2R)-3-디에틸아미노-2-하이드록시프로폭시)-6-퀴놀린카르복사미드,

N6-메틸-4-(3-클로로-4-(((에틸아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-((2R)-3-디에틸아미노-2-하이드록시프로폭시)-6-퀴놀린카르복사미드,

N6-메틸-4-(3-클로로-4-(((메틸아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-((2R)-2-하이드록시-3-(1-피롤리디노)프로폭시)-6-퀴놀린카르복사미드,

N6-메틸-4-(3-클로로-4-(((에틸아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-((2R)-2-하이드록시-3-(1-피롤리디노)프로폭시)-6-퀴놀린카르복사미드,

N6-메틸-4-(3-클로로-4-(((메틸아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-((1-메틸-4-피페리딜)메톡시)-6-퀴놀린카르복사미드,

N6-메틸-4-(3-클로로-4-(((에틸아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-((1-메틸-4-피페리딜)메톡시)-6-퀴놀린카르복사미드,

N-(4-(6-시아노-7-(2-메톡시에톡시)-4-퀴놀릴)옥시-2-플루오로페닐)-N'-시클로프로필우레아,

N-(4-(6-시아노-7-(3-(4-모르폴리노)프로폭시)-4-퀴놀릴)옥시페닐)-N'-(3-(메틸술포닐)페닐)우레아,

4-(4-((시클로프로필아미노)카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,

4-(3-플루오로-4-((2-플루오로에틸아미노)카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,

N6-(2-에톡시에틸)-4-(3-클로로-4-(((메틸아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,

4-(4-(3-에틸우레이도)-3-플루오로-페녹시)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복실릭애시드(2-시아노에틸)아미드 및

N-(4-(6-(2-시아노에틸)카르바모일-7-메톡시-4-퀴놀릴)옥시-2-플루오로페닐)-N'-시클로프로필우레아를 들 수 있다.

또한, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 보다 바람직한 예로는,

4-(3-클로로-4-(메틸아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 및

N6-메톡시-4-(3-클로로-4-(((에틸아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드를 들 수 있다.

또, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 더욱 바람직한 예로는, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 (식 (Ⅱ) 참조) 를 들 수 있다.

[화학식 7]

일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물의 가장 바람직한 예로는, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 메탄술폰산염을 들 수 있다.

일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물은 공지된 방법으로 제조할 수 있고, 예를 들어 국제공개 제02/32872호 팜플렛 (WO02/32872) 및, 국제공개 제2005/063713호 팜플렛 (WO2005/063713) 에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.

(B) 항종양성 백금 착물

본 발명에 있어서, 항종양성 백금 착물 (항종양 작용을 갖는 백금 착물) 은, 예를 들어 시스플라틴, 카르보플라틴, 네다플라틴, 제니플라틴, 엔로플라틴, 로바플라틴, 오르마플라틴, 로보플라틴, 세브리플라틴, 옥살리플라틴, 미보플라틴 또는 스피로플라틴이고, 바람직하게는 시스플라틴 또는 카르보플라틴이다. 특히 바람직하게는 카르보플라틴이다.

이들 항종양성 백금 착물은 공지된 방법으로 제조할 수 있다.

또, 이들 항종양성 백금 착물은 시판품을 구입함으로써 입수할 수도 있다. 예를 들어, 시스플라틴은 닛폰 화약 주식회사로부터 Randa (등록 상표), 화이자 주식회사로부터 Platosin (등록 상표), 머크 주식회사로부터 Cisplamerck (등록 상표) 및 브리스톨·마이어즈 주식회사로부터 Briplatin (등록 상표) 으로서 시판되고 있다. 카르보플라틴은 브리스톨·마이어즈 주식회사로부터 Paraplatin (등록 상표) 및 머크 주식회사로부터 Carbomerck (등록 상표) 로서 시판되고 있다. 네다플라틴은 시오노기 제약 주식회사로부터 Aqupla (등록 상표) 로서 시판되고 있다. 옥살리플라틴은 야쿠르트 본사로부터 Elplat (등록 상표) 또는 Eloxatin (등록 상표) 으로서 시판되고 있다. 미보플라틴은 츄가이 제약으로부터 미보플라틴염산염 또는 Lobaplatin (등록 상표) 으로서 시판되고 있다.

본 발명에 있어서, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 및/또는 항종양성 백금 착물은 산 또는 염기와 약리학적으로 허용되는 염을 형성하는 경우도 있다. 본 발명의 화합물은 이들 약리학적으로 허용되는 염도 포함한다. 산과의 염으로는, 예를 들어 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염 및 포름산, 아세트산, 락트산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 시트르산, 타르타르산, 스테아르산, 벤조산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산 등의 유기산염 등을 들 수 있다. 또, 염기와의 염으로는, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 아르기닌, 리신 등의 유기 염기염, 암모늄염 등을 들 수 있다.

또, 본 발명에 있어서, 본 발명의 화합물은 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 용매화물 및 광학 이성체가 존재하는 경우, 및/또는 항종양성 백금 착물의 용매화물 및 광학 이성체가 존재하는 경우에는, 그들 용매화물 및 광학 이성체가 포함된다. 용매화물은 예를 들어 수화물, 비수화물 등을 들 수 있고, 바람직하게는 수화물을 들 수 있다. 용매는 예를 들어 물, 알코올 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, n-프로판올), 디메틸포름아미드 등을 들 수 있다.

또한, 본 발명에 있어서, 본 발명의 화합물, 및/또는 항종양성 백금 착물은 결정이어도 무결정이어도 되고, 또 결정 다형이 존재하는 경우에는, 그들 중 어느 결정형의 단일물이어도 혼합물이어도 된다.

또, 본 발명에 있어서, 본 발명의 화합물 및/또는 항종양성 백금 착물은 생체 내에서 산화, 환원, 가수분해 등의 대사를 받아 본 발명의 화합물 및/또는 항종양성 백금 착물을 생성하는 화합물도 포함한다.

2. 의약 조성물, 키트, 암의 치료 방법

본 발명은 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물 (본 발명의 화합물) 과, 항종양성 백금 착물을 조합하는 점에 특징을 갖는 의약 조성물, 키트, 암의 치료 방법 등에 관한 것이다.

본 발명에 있어서, 「조합」이란, 화합물을 병용하여 사용하기 위한 조합을 의미하고, 별개의 물질을 투여시에 병용하는 형태, 및 혼합물 (배합제) 로서의 형태의 양방을 포함한다. 본 발명에 있어서, 「병용」이란, 본 발명의 화합물과 항종양성 백금 착물의 투여 시기가 완전 동일한 것만을 의미하는 것은 아니다. 1 개의 투여 스케줄 중에 본 발명의 화합물과, 항종양성 백금 착물을 투여하는 양태가 포함되어 있는 한, 이들을 동시에 또는 별개로 투여하는 형태는 「병용」을 의미한다. 별개로 투여하는 경우, 본 발명의 화합물을 먼저 투여한 후에 항종양성 백금 착물을 투여해도 된다. 또, 항종양성 백금 착물을 먼저 투여한 후에 본 발명의 화합물을 투여해도 된다.

본 발명의 의약 조성물 및/또는 키트는 암 치료용 의약 조성물 및/또는 키트로서 유용하다.

본 발명의 의약 조성물 및/또는 키트는 암 치료제로서 사용할 수 있다.

본 발명에 있어서, 암 치료제란, 항종양제, 암 예후 개선제, 암 재발 예방제, 암 전이 억제제 등을 포함하는 것을 말한다. 특히 항종양제로서 사용하는 것이 바람직하다.

암 치료 효과는 렌트겐 사진, CT 등의 소견이나 생검의 병리 조직 진단에 의해, 혹은 종양 마커의 값에 의해 확인할 수 있다.

본 발명의 의약 조성물 및/또는 키트는 포유 동물 (예, 인간, 래트, 토끼, 양, 돼지, 소, 고양이, 개, 원숭이 등) 에 대해 투여할 수 있다.

암 치료제의 대상이 되는 암 종류는 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 뇌종양 (하수체 선종, 신경교종을 포함한다), 두경부암, 경부암 (頸部癌), 악암 (顎癌), 상악암, 악하선암, 구강암 (설암, 구강저암, 잇몸암, 볼점막암, 경구개암을 포함한다), 침샘암, 설하선암, 이하선암, 비강암, 부(副)비강암 (상악동암, 전두동암, 사골동암, 접형골동암을 포함한다), 후두암 (성문상암, 성문암, 성문하암을 포함한다), 식도암, 폐암 (기관지원성암, 비소세포폐암 (폐선암, 편평상피암, 대세포폐암을 포함한다), 소세포폐암 (연맥 세포형 (림프구양형(樣型)), 중간 세포형을 포함한다), 혼재 소세포·대세포 폐암을 포함한다), 유방암, 췌장암 (췌관암을 포함한다), 위암 (스키르스 위암, 미분화 위암을 포함한다), 담도암 (담관암, 담낭암을 포함한다), 소장 또는 십이지장의 암, 대장암 (결장암, 직장암, 맹장암, S 상 결장암, 상행 결장암, 횡행 결장암, 하행 결장암을 포함한다), 방광암, 신장암 (신세포암을 포함한다), 간암 (간세포암, 간내 담관암을 포함한다), 전립선암, 자궁암 (자궁경부암, 자궁체암을 포함한다), 난소암, 갑상선암, 인두암 (상인두암, 중인두암, 하인두암을 포함한다), 육종 (예를 들어, 골육종, 연골육종, 카포지육종, 근육종, 혈관육종, 선유육종 등), 악성 림프종 (호지킨형 림프종, 비호지킨형 림프종을 포함한다), 백혈병 (예를 들어, 만성 골수성 백혈병 (CML), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL) 및 급성 림프성 백혈병 (ALL), 림프종, 다발성 골수종 (MM), 골수 이형성 증후군 등을 포함한다), 피부암 (기저 세포암, 유극 세포암, 악성 흑색종, 균상식육증, 세자리(sezary) 증후군, 일광 각화증, 보엔 (bowen)병, 파제트병을 포함한다) 및 멜라노마 등을 들 수 있다.

본 발명의 의약 조성물 및/또는 키트를 사용하는 경우에는, 경구 혹은 비경구적으로 투여할 수 있다. 본 발명의 의약 조성물 및/또는 키트를 사용하는 경우, 본 발명의 화합물의 투여량은 증상의 정도, 환자의 연령, 성별, 체중, 감수성차, 투여 방법, 투여 시기, 투여 간격, 의약 제제의 성질, 조제 및 종류, 유효 성분의 종류 등에 따라 상이하고, 특별히 한정되지 않지만, 통상 성인 (체중 60 ㎏) 1 일당 0.1∼1000 ㎎, 바람직하게는 0.5∼100 ㎎, 더욱 바람직하게는 1∼30 ㎎ 이고, 이것을 통상 1 일 1∼3 회로 나누어 투여할 수 있다.

항종양성 백금 착물은 이미 알려진 임상 실천에 따라 투여할 수 있다. 투여량 및 투여 계획은 특정한 질병 증상 및 환자의 전체 증상에 따라 변경할 수 있다. 연령, 증상 또는 부작용의 발현에 따라 적절히 감량할 수도 있다. 본 발명의 의약 조성물 및/또는 키트를 사용하는 경우, 항종양성 백금 착물은 특별히 한정되지 않지만, 통상 성인 1 일당 10∼2000 ㎎/㎡, 바람직하게는 50∼1000 ㎎/㎡, 더욱 바람직하게는 100∼500 ㎎/㎡ 이고, 이것을 통상 1 일 1∼3 회로 나누어 투여할 수 있다. 환자가 과도한 독성을 경험한 경우에는, 투여량의 감소가 필요하게 된다. 투여량 및 투여 계획은 본 발명의 병용 요법에 추가하여, 1 또는 그 이상의 추가 화학 요법제가 사용되는 경우에 변경해도 된다. 투여 계획은 특정한 환자를 치료하고 있는 의사에 의해 결정할 수 있다.

사용하는 본 발명의 화합물의 양은 특별히 한정되지 않고, 항종양성 백금 착물과의 개개의 조합에 따라 상이한데, 예를 들어 항종양성 백금 착물의 약 0.0001∼10000 배 (중량비) 이다. 더욱 바람직하게는 약 0.001∼1000 배 (중량비) 이다.

보다 구체적으로는, 본 발명의 화합물과 시스플라틴을 조합하는 경우, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 본 발명의 화합물의 투여량을 성인 (체중 60 ㎏) 1 일당 0.1∼1000 ㎎, 바람직하게는 0.5∼100 ㎎, 더욱 바람직하게는 1∼30 ㎎ 으로 하고, 시스플라틴의 투여량을 성인 (체중 60 ㎏) 1 일당 10∼2000 ㎎/㎡, 바람직하게는 50∼1000 ㎎/㎡, 더욱 바람직하게는 100∼500 ㎎/㎡ 로 하고, 또한 본 발명의 화합물의 투여량을 시스플라틴의 약 0.0001∼10000 배 (중량비), 바람직하게는 약 0.001∼1000 배 (중량비) 가 되도록 한다.

또, 본 발명의 화합물과 카르보플라틴을 조합하는 경우, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 본 발명의 화합물의 투여량을 성인 (체중 60 ㎏) 1 일당, 0.1∼1000 ㎎, 바람직하게는 0.5∼100 ㎎, 더욱 바람직하게는 1∼30 ㎎ 으로 하고, 카르보플라틴의 투여량을 성인 (체중 60 ㎏) 1 일당 10∼2000 ㎎/㎡, 바람직하게는 50∼1000 ㎎/㎡, 더욱 바람직하게는 100∼500 ㎎/㎡ 로 하고, 또한 본 발명의 화합물의 투여량을 카르보플라틴의 약 0.0001∼10000 배 (중량비), 바람직하게는 약 0.001∼1000 배 (중량비) 가 되도록 한다.

본 발명의 의약 조성물은 경구용 고형 제제, 주사제 등으로 할 수 있다.

또, 본 발명의 키트에 포함되는 본 발명의 화합물 및 항종양성 백금 착물은 각각 경구용 고형 제제, 주사제 등의 제제로 할 수 있다.

본 발명의 키트에 포함되는 제제는 본 발명의 화합물 및/또는 항종양성 백금 착물을 포함하는 한, 그 제형은 특별히 한정되지 않는다.

경구용 고형 제제를 조제하는 경우에는, 주약 (主藥) 에 부형제, 추가로 필요에 따라 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미교취제 등을 첨가한 후, 통상적인 방법에 의해 정제, 피복 정제, 과립제, 세립제, 산제, 캡슐제 등으로 할 수 있다.

부형제로는, 예를 들어 유당, 콘스타치, 백당, 포도당, 소르비트, 결정 셀룰로오스, 이산화규소 등이, 결합제로는, 예를 들어 폴리비닐알코올, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 아라비아 고무, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 등이, 활택제로는, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 탤크, 실리카 등이, 착색제로는 의약품에 첨가하는 것이 허가된 것이, 교미교취제로는, 코코아 가루, 박하뇌, 방향산, 박하유, 용뇌, 계핏가루 등이 사용된다. 이들 정제, 과립제에는 당의, 젤라틴의(衣), 그 밖에 필요에 따라 적당히 코팅하는 것은 물론 상관없다.

주사제를 조제하는 경우에는, 필요에 따라 주약에 pH 조정제, 완충제, 현탁화제, 용해 보조제, 안정화제, 등장화제, 보존제 등을 첨가하고, 통상적인 방법에 의해 정맥, 피하, 근육내 주사제로 할 수 있다. 그 때 필요에 따라, 통상적인 방법에 의해 동결 건조물로 할 수도 있다.

현탁화제로는, 예를 들어 메틸셀룰로오스, 폴리소르베이트 80, 하이드록시에틸셀룰로오스, 아라비아 고무, 트라가칸트 분말, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노라우레이트 등을 들 수 있다.

용해 보조제로는, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리소르베이트 80, 니코틴산아미드, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노라우레이트, 마크로골, 피마자유 지방산 에틸에스테르 등을 들 수 있다.

또 안정화제로는, 예를 들어 아황산나트륨, 메타아황산나트륨 등을, 보존제로는, 예를 들어 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산에틸, 소르브산, 페놀, 크레졸, 클로로크레졸 등을 들 수 있다.

본 발명의 키트에 있어서, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 함유하여 이루어지는 제제와, 항종양성 백금 착물을 함유하여 이루어지는 제제는 혼합되어 있어도 되고, 혹은 별개로 수납되어 일체로 포장되어 있어도 된다. 또, 상기 제제의 투여 순서는 특별히 한정되는 것은 아니고, 동시에 투여되어도 되고, 어느 일방을 먼저, 타방을 나중에 별개로 투여할 수 있다.

본 발명의 의약 조성물 및/또는 키트는 상기 본 발명의 화합물 및 항종양성 백금 착물 외에, 포장 용기, 취급 설명서, 첨부 문서 등을 포함하고 있어도 된다. 포장 용기, 취급 설명서, 첨부 문서 등에는, 물질을 병용하여 사용하기 위한 조합을 기재할 수 있고, 또, 별개의 물질을 투여시에 병용하는 형태 또는 혼합물로서의 형태에 대해, 용법, 용량 등을 기재할 수 있다. 용법, 용량은 상기를 참조하여 기재할 수 있다.

또, 본 발명의 키트는 (a) 본 발명의 화합물과 항종양성 백금 착물을 병용하여 사용하는 것을 기재한 포장 용기, 취급 설명서 및 첨부 문서로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 개와, (b) 본 발명의 화합물을 포함하는 의약 조성물을 함유하는 양태이어도 된다. 당해 키트는 암 치료용 키트로서 유용하다. 본 발명의 화합물을 함유하는 의약 조성물은 암 치료용 의약 조성물로서 유용하다. 포장 용기, 취급 설명서, 첨부 문서 등에는, 화합물을 병용하여 사용하는 것을 기재할 수 있고, 또, 별개의 물질을 투여시에 병용하는 형태 또는 혼합물로서의 형태에 대해, 용법, 용량 등을 기재할 수 있다. 용법, 용량은 상기를 참조하여 기재할 수 있다.

또한, 본 발명에는, 항종양성 백금 착물과 조합하여 이루어지는 의약 조성물의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 사용도 포함된다. 본 발명의 사용에 있어서, 상기 의약 조성물은 암 치료용 의약 조성물로서 유용하다.

또, 본 발명에는, 항종양성 백금 착물과 조합하여 이루어지는 의약 조성물을 위한 본 발명의 화합물도 포함된다. 상기 의약 조성물은 암 치료용 의약 조성물로서 유용하다. 또, 본 발명에는, 항종양성 백금 착물과 조합하여 이루어지는, 암의 예방 또는 치료를 위한 본 발명의 화합물도 포함된다. 본 발명의 화합물 및 항종양성 백금 착물의 투여 경로 및 투여 방법은 특별히 한정되지 않지만, 상기 본 발명의 의약 조성물 및/또는 키트의 기재를 참조할 수 있다.

또, 본 발명은 본 발명의 화합물과 항종양성 백금 착물을 동시 또는 별개로 환자에게 유효량 투여하는 암의 예방 또는 치료 방법도 포함하는 것이다. 본 발명의 암의 예방 또는 치료 방법에 있어서, 본 발명의 화합물 및 항종양성 백금 착물의 투여 경로 및 투여 방법은 특별히 한정되지 않지만, 상기 본 발명의 의약 조성물 및/또는 키트의 기재를 참조할 수 있다.

또한, 본 발명은 항종양성 백금 착물과 동시 또는 별개로 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는 본 발명의 화합물을 함유하는 의약 조성물도 포함하는 것이다. 본 발명의 의약 조성물에 있어서, 본 발명의 화합물 및 항종양성 백금 착물의 투여 경로 및 투여 방법은 특별히 한정되지 않지만, 상기 본 발명의 의약 조성물 및/또는 키트의 기재를 참조할 수 있다.

실시예

이하에, 구체적인 예를 들어 본 발명을 나타내는데, 본 발명은 이것에 한정되는 것은 아니다.

[실시예 1] 비소세포폐암 세포주 (A549) 피하 이식 모델 (in vivo) 에 있어서의 E7080 과 시스플라틴의 병용

인간 비소세포폐암 세포주 A549 (다이닛폰 스미토모 제약 회사에서 구입) 를 37 ℃ 하, 5 % 탄산 가스 인큐베이터 내에서 RPMI1640 (10 % FBS 함유) 에서 약 80 % 컨플루언트해질 때까지 배양하고, 트립신-EDTA 에 의해 세포를 회수하였다. 인산 완충액으로 1 × 10⁸ cells/㎖ 현탁액을 조제하고, 또한 마트리겔 매트릭스 (벡톤·디킨슨에서 구입) 를 추가하여 5 × 10⁷ cells/㎖ 현탁액을 조제하고, 얻어진 세포 현탁액을 0.2 ㎖ 씩 누드 마우스체측 피하에 이식하였다. 이식 11 일째부터, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 (이하, 「E7080」이라고도 한다) 를 3, 10 또는 30 ㎎/㎏ 의 용량으로, 1 일 1 회, 4 주간 경구 투여하고, 시스플라틴을 10 ㎎/㎏ 의 용량으로, 1 일째에 1 회 꼬리 정맥 투여하였다. 종양 장경·단경을 디지매틱 캘리퍼 (Mitsutoyo) 로 측정하고, 이하의 식으로 종양 체적, 비(比)종양 체적을 산출하였다.

종양 체적 TV (Tumor Volume) = 종양 장경 (㎜) × 종양 단경²(㎟)/2

비종양 체적 RTV (Relative Tumor Volume) = 측정일의 종양 체적/투여 개시일의 종양 체적

병용군에 있어서, two-way ANOVA 해석에 의해 통계적으로 유의 (p ＜ 0.05) 한 상호 작용이 확인된 경우, 상승 효과가 있는 것으로 판정되었다. 또, 상승 효과까지 확인되지 않아도, E7080 과 시스플라틴을 각각 단독으로 투여했을 때와 비교하여 높은 항종양 효과가 확인된 경우, 상가 (相加) 효과가 있는 것으로 판정되었다.

그 결과, E7080 은 시스플라틴과 병용함으로써, 상가 효과 또는 상승 효과가 확인되었고, E7080 또는 시스플라틴 단독의 효과에 비해 우수한 항종양 효과를 나타냈다 (표 1, 2, 3 및 도 1, 2, 3).

표 1, 2, 3 은 A549 피하 이식 모델에 있어서의, E7080 의 단독 투여, 시스플라틴의 단독 투여, 및 E7080 과 시스플라틴의 병용 투여의 항종양 효과를 나타낸다. 투여 개시일을 day1 로 하였다.

이상의 결과로부터, E7080 과 시스플라틴을 조합함으로써, 우수한 항종양 활성을 나타내는 의약 조성물 및 키트가 제공되어, 암의 치료에 사용할 수 있게 되었다.

[실시예 2] 비소세포폐암 세포주 (A549) 피하 이식 모델 (in vivo) 에 있어서의 E7080 과 카르보플라틴의 병용

인간 비소세포폐암 세포주 A549 (다이닛폰 스미토모 제약 회사에서 구입) 를 37 ℃ 하, 5 % 탄산 가스 인큐베이터 내에서 RPMI1640 (10 % FBS 함유) 에서 약 80 % 컨플루언트해질 때까지 배양하고, 트립신-EDTA 에 의해 세포를 회수하였다. 인산 완충액으로 1 × 10⁸ cells/㎖ 현탁액을 조제하고, 또한 마트리겔 매트릭스 (벡톤·디킨슨에서 구입) 를 추가하여 5 × 10⁷ cells/㎖ 현탁액을 조제하고, 얻어진 세포 현탁액을 0.2 ㎖ 씩 누드 마우스체측 피하에 이식하였다. 이식 11 일째부터, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 (E7080) 를 3 또는 10 ㎎/㎏ 의 용량으로, 1 일 1 회, 4 주간 경구 투여하고, 카르보플라틴을 100 ㎎/㎏ 의 용량으로, 1 일째에 1 회 꼬리 정맥 투여하였다. 종양 장경·단경을 디지매틱 캘리퍼 (Mitsutoyo) 로 측정하고, 이하의 식으로 종양 체적, 비종양 체적을 산출하였다.

종양 체적 TV = 종양 장경 (㎜) × 종양 단경²(㎟)/2

비종양 체적 RTV = 측정일의 종양 체적/투여 개시일의 종양 체적

병용군에 있어서, two-way ANOVA 해석에 의해 통계적으로 유의 (p ＜ 0.05) 한 상호 작용이 확인된 경우, 상승 효과가 있는 것으로 판정되었다. 또, 상승 효과까지 확인되지 않아도, E7080 과 카르보플라틴을 각각 단독으로 투여했을 때와 비교하여 높은 항종양 효과가 확인된 경우, 상가 효과가 있는 것으로 판정되었다.

그 결과, E7080 은 카르보플라틴과 병용함으로써, 상가 효과 또는 상승 효과가 확인되었고, E7080 또는 시스플라틴 단독의 효과에 비해, 우수한 항종양 효과를 나타냈다 (표 4, 5 및 도 4, 5).

표 4, 5 는 A549 피하 이식 모델에 있어서의, E7080 의 단독 투여, 카르보플라틴의 단독 투여, 및 E7080 과 카르보플라틴의 병용 투여의 항종양 효과를 나타낸다. 투여 개시일을 day1 로 하였다.

이상의 결과로부터, E7080 과 카르보플라틴을 조합함으로써, 우수한 항종양 활성을 나타내는 의약 조성물 및 키트가 제공되어, 암의 치료에 사용할 수 있게 되었다.

[참고예]

일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 하나인 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 제제의 제조법을 이하에 참고예로서 기재한다.

(의약 조성물의 제조)

(1) 1 ㎎ 정(錠)

4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드메탄술폰산염의 결정 (C) (이하, 「결정 (C)」라고 하는 경우가 있다. 또한, 결정 (C) 는 WO2005/063713 의 실시예 7 에 기재된 방법에 따라 제조한 것이다) 24 g 과 무수 경질 규산 (겔화 방지제, 상품명 AEROSIL (등록 상표) 200, 닛폰 아에로질 주식회사) 192 g 을 20 ℓ 수퍼 믹서로 혼합 후, 추가로 D-만니톨 (부형제, 토와 화성 공업 주식회사) 1236 g, 결정 셀룰로오스 (부형제, 상품명 아비셀 PH101, 아사히 화성 공업 주식회사) 720 g, 하이드록시프로필셀룰로오스 (결합제, 상품명 HPC-L, 닛폰 소다 주식회사) 72 g 을 첨가하여 혼합하였다. 그 후, 무수 에탄올을 적당량 첨가하여 결정 (C) 를 함유하는 조립물 (造粒物) 을 얻었다. 이 조립물을 선반식 건조기 (60 ℃) 로 건조 후, 파워 밀을 이용하여 정립 (整粒) 하고, 과립을 얻었다. 이 과립과 함께, 크로스카르멜로오스나트륨 (붕괴제, 상품명 Ac-Di-Sol, FMC International Inc.) 120 g, 푸마르산스테아릴나트륨 (활택제, JRS Pharma LP) 36 g 을 20 ℓ 텀블러 믹서에 넣어 혼합 후, 타정기로 제정 (製錠) 하여, 1 정당 총 질량 100 ㎎ 의 정제를 얻었다. 또한 정제 코팅기로, 코팅액으로서 10 % 오파드라이 옐로우 (OPADRY 03F42069 YELLOW, 닛폰 칼라콘 주식회사) 수용액을 사용하여 정제에 코팅하여, 1 정당 총 질량 105 ㎎ 의 코팅정을 얻었다.

(2) 10 ㎎ 정

결정 (C) 60 g 과 무수 경질 규산 (겔화 방지제, 상품명 AEROSIL (등록 상표) 200, 닛폰 아에로질 주식회사) 192 g 을 20 ℓ 수퍼 믹서로 혼합 후, 추가로 D-만니톨 (부형제, 토와 화성 공업 주식회사) 1200 g, 결정 셀룰로오스 (부형제, 상품명 아비셀 PH101, 아사히 화성 공업 주식회사) 720 g, 하이드록시프로필셀룰로오스 (결합제, 상품명 HPC-L, 닛폰 소다 주식회사) 72 g 을 첨가하여 혼합하였다. 그 후, 무수 에탄올을 적당량 첨가하여 결정 (C) 를 함유하는 조립물을 얻었다. 이 조립물을 선반식 건조기 (60 ℃) 로 건조 후, 파워 밀을 이용하여 정립하고, 과립을 얻었다. 이 과립과 함께, 크로스카르멜로오스나트륨 (붕괴제, 상품명 Ac-Di-Sol, FMC International Inc.) 120 g, 푸마르산스테아릴나트륨 (활택제, JRS Pharma LP) 36 g 을 20 ℓ 텀블러 믹서에 넣고 혼합한 후, 타정기로 제정하여, 1 정당 총 질량 400 ㎎ 의 정제를 얻었다. 또한 정제 코팅기로, 코팅액으로서 10 % 오파드라이 옐로우 (OPADRY 03F42069 YELLOW, 닛폰 칼라콘 주식회사) 수용액을 사용하여 정제에 코팅하여, 1 정당 총 질량 411 ㎎ 의 코팅정을 얻었다.

(3) 100 ㎎ 정

결정 (C) 31.4 g 과 무수 경질 규산 (겔화 방지제, 상품명 AEROSIL (등록 상표) 200, 닛폰 아에로질 주식회사) 4 g 을 1 ℓ 수퍼 믹서로 혼합 후, 추가로 무수 인산수소칼슘 (부형제, 쿄와 화학 공업 주식회사) 40.1 g, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스 (결합제, 상품명 L-HPC (LH-21), 신에츠 화학 공업 주식회사) 10 g, 하이드록시프로필셀룰로오스 (결합제, 상품명 HPC-L, 닛폰 소다 주식회사) 3 g 을 첨가하여 혼합하였다. 그 후, 무수 에탄올을 적당량 첨가하여 결정 (C) 를 함유하는 조립물을 얻었다. 이 조립물을 선반식 건조기 (60 ℃) 로 건조 후, 파워 밀을 이용하여 정립하고, 과립을 얻었다. 이 과립과 함께, 크로스카르멜로오스나트륨 (붕괴제, 상품명 Ac-Di-Sol, FMC International Inc.) 10 g, 푸마르산스테아릴나트륨 (활택제, JRS Pharma LP) 1.5 g 을 혼합 후, 타정기로 제정하여, 1 정당 총 질량 400 ㎎ 의 정제를 얻었다.

산업상 이용가능성

본 발명에 의해, 우수한 항종양 효과를 나타내는 의약 조성물 및 키트가 제공된다. 구체적으로는, 본 발명에 의해, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물과, 항종양성 백금 착물을 조합하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물 및/또는 키트가 제공되어, 암의 치료에 사용할 수 있게 되었다.

Claims

하기 (ⅰ) 및 (ⅱ) 의 조합을 포함하는 폐암 치료용 의약 조성물:
(ⅰ) 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물; 및
(ⅱ) 시스플라틴 또는 카르보플라틴.
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하기 (Ⅰ) 및 (Ⅱ) 의 세트를 포함하는 것을 특징으로 하는 폐암 치료용 키트:
(Ⅰ) 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 함유하는 제제; 및
(Ⅱ) 시스플라틴 또는 카르보플라틴을 함유하는 제제.
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시스플라틴 또는 카르보플라틴과 동시 또는 별개로 환자에게 투여되는,
4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 포함하는 폐암 치료용 의약 조성물.
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