DE69531558T2 - Heterocyclische kondensierte pyrimidin-derivate - Google Patents

Heterocyclische kondensierte pyrimidin-derivate Download PDF

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft heterocyclische ringkondensierte Pyrimidinderivate und Methoden zur Verwendung derselben zur Behandlung von hyperproliferativen Krankheiten, wie Krebs und Akne bei Säugetieren.
  • Bei vielen der derzeitigen Behandlungsprotokolle für Krebs werden Verbindungen verwendet, die die DNA-Synthese hemmen. Solche Verbindungen sind für Zellen allgemein toxisch, aber ihre toxische Wirkung auf schnell sich teilende Tumorzellen kann hilfreich sein. Alternative Ansätze für Antikrebsmittel, die durch andere Mechanismen, als die Hemmung der DNA-Synthese wirken, wurden untersucht, um die Selektivität der Wirkung gegen Krebszellen zu verbessern.
  • Es ist bekannt, dass eine Zelle durch Transformation eines Teils ihrer DNA in ein Onkogen (d. h. ein Gen, das bei Aktivierung zur Bildung von malignen Tumorzellen führt) krebsartig werden kann. Viele Onkogene codieren Proteine, die anomale oder aberrierende Tyrosinkinasen sind, die eine Zelltransformation verursachen können. Alternativ kann die Überexpression einer normalen protoonkogenen Tyrosinkinase auch bei proliferativen Störungen entstehen, die manchmal zu einem malignen Phänotyp führen.
  • Rezeptortyrosinkinasen sind große Enzyme, die die Zellmembran durchspannen und eine extrazelluläre Bindungsdomäne für Wachstumsfaktoren, wie epidermalen Wachstumsfaktor, eine Transmembrandomäne und einen intrazellulären Anteil besitzen, der als Kinase dient, um spezifische Tyrosinreste in Proteinen zu phosphorylieren und somit die Zellproliferation zu beeinflussen. Es ist bekannt, dass solche Kinasen häufig anomal exprimiert werden bei üblichen menschlichen Krebsarten, wie Brustkrebs, gastrointestinalen Krebsarten, wie Darm-, Rektal- oder Magenkrebs, Leukämie und Eierstock-, Bronchien- oder Pankreaskrebs. Es wurde auch gezeigt, dass der Rezeptor für den epidermalen Wachstumsfaktor (EGFR), der Tyrosinkinaseaktivität besitzt, bei vielen menschlichen Krebsarten, wie Hirn-, Lungen-, Stachelzell-, Blasen-, Magen-, Brust-, Kopf- und Hals-, Oesophagus-, gynäkologischen und Schilddrüsentumoren mutiert und/oder überexprimiert ist.
  • Es wurde somit erkannt, dass Inhibitoren von Rezeptortyrosinkinasen nützlich sind als selektive Inhibitoren des Wachstums von Säugetierkrebszellen. Z. B. schwächt Erbstatin, ein Tyrosinkinaseinhibitor, selektiv das Wachstum eines transplantierten Humammammakarzinoms in athymen Mäusen, die epidermale Wachstumsfaktorrezeptortyrosinkinase (EGFR) exprimieren, ist aber ohne Wirkung auf das Wachstum anderer Karzinome, die den EGF-Rezeptor nicht exprimieren.
  • Die Internationale Patentschrift WO 95/01355 beschreibt bestimmte 9-Deazahypoxanthine als Purinnucleotidphosphorylase-(PNP)-Inliibitoren.
  • EP 0 260 491 beschreibt bestimmte 9-Deazaguane, die eine Aktivität als PNP-Inhibitoren haben können.
  • EP 0 089 055 offenbart bestimmte 7-Deazapurinderivate und Methoden zu ihrer Herstellung.
  • FP 0 075 881 offenbart auch bestimmte 7-Deazapurinderivate.
  • EP 0 160 910 offenbart weitere 7-Deazapurinderivate und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
  • WO 94/13676 offenbart bestimmte Pyrrolopyridine als CRF-Antagonisten.
  • Es wurde auch gezeigt, dass verschiedene andere Verbindingen, wie Styrolderivate, Tyrosinkinasehenunende Eigenschaften haben. Kürzlich wurde in drei Europäischen Patentveröffentlichungen, nämlich FP 0 556 226 A1, EP 0 602 851 A1 und EP 0 520 722 A1 , offenbart, dass bestimmte heteroarylfusionierte Pyrimi dinderivate Antikrebseigenschaften besitzen, die durch ihre Tyrosinkinase-hemmenden Eigenschaften entstehen. Auch die PCT-Veröffentlichung WO 92/20642 offenbart Bis-mono- und bicyclische Aryl- und Heteroarylverbindungen als Tyrosinkinaseinhibitoren.
  • Die Europäische Patentveröffentlichung EP 0 496 617 A1 offenbart bestimmte Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine und Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine, die Adenosinkinase-hemmende Eigenschaften besitzen.
  • Die Europäische Patentveröffentlichung EP 0 475 413 A2 offenbart bestimmte carbocyclische Nucleosidanaloga als nützliche immunsupprimierende Mittel.
  • Die Europäische Patentschrift EP 0 414 386 A1 offenbart bestimmte Pyrido[2,3-d]pyrimidine als Fungizide, Insektizide und Mitizide. Die Synthese und antiallergische Aktivität von 9-Aryl-8-azaadeninderivaten wird in I1 Farmaco-Ed. Sc., Bd. 35, fasc. 4, S. 308-323 (1980) beschrieben.
  • Die gleichzeitig schwebenden US-Patentanmeldungen (US Serial Nr. 08/200 359 (WO 95/23141), und 08/413 300 (WO 96130347) und die PCT-Anmeldung mit der internen Bezeichnung PC 8836A (WO 96/30347), die der Anmelderin dieser Anmeldung übertragen wurde, beschreiben gegebenenfalls substituierte Indolyl- bzw. Phenylaminochinazoline, die nützlich sind zur Behandlung von hyperproliferativen Krankheiten, an denen Rezeptortyrosinkinasen beteiligt sind. Außerdem offenbart U. S.-Patent Nr. 4 012 513 bestimmte 1-(heterocyclische)-Indol-3-ylessigsäurederivate, die entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Aktivität besitzen.
  • Obwohl die oben beschriebenen Antikrebsverbindungen einen wesentlichen Beitrag zum Stand der Technik liefern, gibt es auf diesem Gebiet eine kontinuierliche Suche nach verbesserten Antikrebspharmazeutika.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Erfindung ist auf Verbindungen der Formel
    Figure 00020001
    und Stereoisomere und pharmazeutisch annehmbare Salze davon gerichtet, worin
    Y in der Richtung, die durch den Pfeil in Formel I gezeigt wird, ausgewählt ist aus CR3=CR3-NA4- und -NR4-CR3=CR3-;
    Z NR1R2 ist, worin R1 H ist und R2 Phenyl substituiert mit (R5)m oder Q ist, oder R1R2N eine Gruppe der Formel
    Figure 00030001
    ist, worin die gepunktete Linie eine fakultative Doppelbindung bedeutet;
    jeder Rest R3 an ein Kohlenstoffatom in Y gebunden ist und unabhängig ausgewählt ist aus
    • a. Wasserstoff, Trifluormethyl, Halogen, Nitro, Hydroxy, Amino, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkanoyloxy, (C1-C4)-Alkanoylamino, Carboxy, Phenoxy, Benzoyloxy, Carbamoyl, Mono-N- oder Di-N,N-di-(C1-C4)-alkylcarbamoyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)-alkylamino, Mono-Noder Di-N,N-(hydroxy(C2-C4)-alkyl)amino, Mono-N- oder Di-N,N-((C1-C4)-alkoxy-(C2-C4)-alkyl)amino oder solchen Gruppen, die an (C1-C4)-Alkyl substituiert sind bzw. (C1-C4)-Alkyl, das mit diesen Gruppen substituiert ist;
    • b. Hydroxy-(C2-C4)-alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-Alkyl, Hydroxy-(C2-C4)-alkylthio-(C1-C4), (C1-C4)-Alkoxy-(C2-C4)-alkylthio-(C1-C4)-alkyl, Hydroxyamino, Benzoylamino, Mono-Noder Di-N,N-(C1-C4)-alkylcarbamoylmethylamino, Carbamoylmethylamino, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino, (C1-C4)-Alkanoylamino, Carboxymethylamino, (C1-C4)-Alkoxycarbonylmethylamino, (C1-C4)-Alkoxyamino, (C2-C4)-Alkanoyloxyamino, (C1-C4)-Alkylsulfonylamino, Ureido, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkylcarbonylamino, (C1-C4)-Alkylsulfinyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C2-C4)-alkylthio, Mono-, Di- oder Trifluormethyloxy, (C1-C4)-Alkylendioxy, Guanidino, Aminocarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)-alkylaminocarbonyl, Carboxymethoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonylmethoxy, Carbamoylmethoxy, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)-alkylcarbamoylmethoxy, Mono-N- oder Di-N,N-(hydroxy-(C2-C4)-alkyl)carboxamido, Mono-N- oder Di-N,N-((C1-C4)-alkoxy-(C2-C4)-alkyl)carboxamido oder Bis-((C1-C4)-alkansulfonyl)amido oder
    • c. (C2-C4)-Alkoxy, (C2-C4)-Alkylthio, (C2-C4)-Alkanoyloxy, (C2-C4)-Alkylamino, (C1-C4)-Alkyl-(C1-C4)alkylendioxy, (C2-C4)-Alkanoylamino, (C2-C4)-Alkenyl oder (C2-C4)-Alkinyl, jeder dieser Gruppen substituiert mit Amino, Halogen, Hydroxy, (C2-C4)-Alkanoyloxy, (C1-C4)-Alkoxy, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)alkylamino, Mono-N- oder Di-N,N-(hydroxy)-(C2-C4)-alkyl)amino, Mono-N- oder Di-N,N-((C1-C4)-alkoxy-(C2-C4)-alkoxy-(C1-C4)-alkyl)amino, (C1-C4)-Alkanoylamino, Carboxy-(C1-C4)-alkylthio-(C4)-alkoxy, Carboxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)-alkylcarbamoyl, Carboxamido, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)-alkylcarboxamido oder Mono-N- oder Di-N,N-(hydroxy-(C1-C4)-alkyl)carboxamido und wobei jeder Phenylanteil in einem Substituenten R3 gegebenenfalls mit Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkyl, Amino, Mono-N-Alkylamino oder N,N-Dialkylamino mono- oder disubstituiert sein kann; R4 an das N-Atom von Y gebunden ist und ausgewählt ist aus Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkanoyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Allyl oder einer (C1-C4)-Alkyl-, (C2-C4)-Alkanoyl- oder (C2-C4)-Alkoxycarbonyl-, (C2-C4)-Alkylsulfonylgruppe, jeder dieser Gruppen substituiert mit Amino, Halogen, Hydroxy, (C2-C4)-Alkanoyloxy, (C1-C4)-Alkoxy, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)-alkylamino, Mono-N- oder Di-N,N-(hydroxy-(C2-C4)-alkylamino, Mono-N- oder Di-N,N-((C1-C4)-alkoxy-(C2-C4)alkyl)amino, (C1-C4)-Alkanoylamino, Carboxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Mono-N- oder Di-N,N(C1-C4)-alkylcarbamoyl, Carboxamido, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)-alkylcarboxamido oder Mono-N- oder Di-N,N-(hydroxy-(C2-C4)-Alkyl)carboxamido; jeder Rest R5 unabhängig ausgewählt ist aus Mono-, Di- oder Trifluormethyl, Halogen, Nitro, Hydroxy, Amino, Azido, Isothiocyano, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C1-C4)-Alkylendioxy, Cyano, Trifluormethylcarbonylamino, (C1-C4)-Alkanoylamino, (C1-C4)-Alkanoyl, N-Mono- oder N,N-Di-(C1-C4)-alkylamino, (C1-C4)-Alkylsulfonylamino, Trifluormethylsulfonylamino, (C1-C4)-Alkylthio, (C1-C4)-Alkylsulfinyl oder (C1-C4)-Alkylsulfonyl und der (C1-C4)-Alkylendioxyrest an beiden Enden an benachbarte Kohlenstoffatome an der Benzoleinheit gebunden ist; jeder Rest R6 unabhängig ausgewählt ist aus Hydroxy, Amino, N-Mono- oder N,N-Di-(C1-C4)-alkylamino, Sulfo oder (C1-C4)-Alkoxy (mit dem Vorbehalt, dass diese Gruppen nicht an ein Ringkohlenstoffatom gebunden sind, das direkt dem Ring-N- benachbart ist) oder R6 bei jedem Vorkommen unabhängig Carboxy, Hydroxy-(C1-C4)alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, Amino-(C1-C4)-alkyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)-alkylamino-(C1-C4)alkyl, Morpholino-(C1-C4)-alkyl, 4-(C1-C4)-Alkylpiperazin-1-yl-(C1-C4)-alkyl, Carboxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Sulfo-(C1-C4)-alkyl, Pyridyl-(C1-C4)-alkyl oder (C1-C4)-Alkyl ist; m eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist; n 0, 1 oder 2 ist; p 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist; Q ein 9- oder 10-gliedriger bicyclischer heteroarylcyclischer Anteil ist oder ein hydriertes Derivat davon, der/das ein oder zwei Stickstoffheteroatome enthält und gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, oder Q ein 9- oder 10-gliedriger bicyclischer Arylanteil ist oder ein hydriertes Derivat davon, wobei der heterocyclische oder Arylanteil oder die hydrierten Derivate davon gegebenenfalls ein oder zwei Substituenten tragen können ausgewählt aus Halogeno, Hydroxy, Oxo, Amino, Nitro, Carbamoyl, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylamino, Di-[(C1-C4)-alkyl]amino, (C2-C4)-Alkanoylanno und (C2-C4)-Alkinyl, mit dem Vorbehalt, dass dann, wenn Y in der Richtung, die durch den Pfeil in Formel I gezeigt ist, -NR4-CR3=CR3- ist, R3 = CH3 ist und R4 = H ist, dass dann R5 nicht 4-CH3, 3,5-(CH3)2, 2,6-(CH3)2, 2-C2H5, 4-C2H5, 4-n-C4H9, 2-Cl, 4-Cl, 3,4-Cl2, 2-F oder 3-CF3 ist.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft eine Verbindung wie oben beschrieben, worin jeder Rest R3 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Hydroxy-(C2-C4)-alkoxy, Amino-(C2-C4)alkyl, Amino-(C2-C4)-alkoxy, (C1-C4)-Alkoxy-(C2-C4)-alkoxy, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl-(C1-C4)-alkylendioxy, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl-(C1-C4)-alkylendioxy, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)-alkylamino-(C2-C4)-alkoxy, 3-oder 4-(C1-C4)-Alkoxy-(2-hydroxy)-(C3-C4)-alkoxy, Carboxy-(C1-C4)-alkoxy, Morpholino-(C2-C4)-alkoxy, Imidazol-l-yl-(C2-C4)-alkoxy, 4-(C1-C4)-Alkylpiperazin-l-yl-(C2-C4)-alkoxy, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkanoyloxy, Nitro, Hydroxylamino, Amino, Phenyl, Pyridyl, Pyrrolo, Imidazolo, Thiazolo, Benzimidazolo, Pyridonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)-alkylamino, (C1-C4)-Alkanoylamino, Hydroxy-(C2-C4)-alkylamino, (C1-C4)-Alkoxy-(C2-C4)-alkylamino, (C1-C4)-Alkylsulfonamido, Morpholino, (C1-C4)-Alkylpiperazin-1-yl, Bis-(C1-C4)-alkansulfon amido, Di-N,N-(C1-C4)-alkylamino-(C2-C4)-alkylamino, (C1-C4)-Alkylamino-(C2-C4)-alkylamino, Piperidin-l-yl, Imidazol-l-yl, Pyrrolidin-1-yl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkylcarbonylamino, Carboxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl-(C1-C4)-alkoxy, Amido, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)-alkylaminocarbonyl, Mono-Noder Di-N,N-(hydroxy-(C2-C4)-alkyl)aminocarbonyl, (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, Mono-N- oder Di-N,N-((C1-C4)-alkoxy-(C1-C4)-alkyl)amino-(C1-C4)-alkyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)-alkylamino-(C1-C4)alkyl, (C1-C4)-Alkanoylamino-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C2-C4)-alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkylthio, (C1-C4)-Alkoxy-(C2-C4)-alkylthio oder Hydroxy-(C2-C4)-alkylthio und R4 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Benzyl, Phenyl, (C2-C4)-Alkyl, Hydroxy-(C2-C4)-alkyl oder Hydroxy-(C2-C4)-alkyl, Amino-(C2-C6)-alkyl, (C2-C4)-Alkoxycarbonyl, jeder dieser Gruppen substituiert mit Amino, Halogen, Hydroxy, (C2-C4)-Alkanoyloxy, (C1-C4)-Alkoxy, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)-Alkylamino, Mono-N- oder Di-N,N-(hydroxy-(C2-C4)-alkyl)amino, Mono-N- oder Di-N,N-((C1-C4)-alkoxy-(C2-C4)-alkyl)amino, Sulfonylaryl-(C1-C4)-alkylamin, (C1-C4)-Alkanoylamino, Imidazol-l-yl, Piperidino, Morpholino, Piperazin-l-yl, 4-(C1-C4)-Alkylpiperazin-l-yl, Pyridyl, Pyrrolo, Imidazolo, Thiazolo, Pyridonyl, Carboxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)-Alkylcarbamoyl, Carboxamido, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)-alkylcarboxamido oder Mono-N- oder Di-N,N(hydroxy-(C2-C4)-alkyl)carboxamido.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft eine Verbindung, wie oben beschrieben, worin Y in der durch den Pfeil gezeigten Richtung in Formel I -CR3=CR3-NR4- ist und R4 Wasserstoff ist.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung liefert eine Verbindung, wie oben beschrieben, worin R1R2N
    Figure 00050001
    ist, und R5, R6, m und n wie oben definiert sind.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine Verbindung, wie oben beschrieben, bereitgestellt, worin jeder Rest R5 unabhängig ausgewählt ist aus 4-Hydroxy, 4-Amino, 5-Fluor, 5-Hydroxy, 5-Amino, 6-Halogen, 6-Methyl, 6-Ethenyl, 6-Ethinyl, 6-Nitro und 7-Methyl und jeder Rest R6 unabhängig ausgewählt ist aus Hydroxy, Amino, N-Mono- oder N,N-Di-(C1-C4)-alkylamino, Sulfo oder (C1-C4)-Alkoxy (mit dem Vorbehalt, dass solche Gruppen nicht an ein Ringatom gebunden sind, das direkt dem Ring-N- benachbart ist) oder R6 bei jedem Vorkommen unabhängig Carboxy, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-Alkyl, Amino-(C1-C4)-alkyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)-alkylamino-(C1-C4)-alkyl, Morpholino-(C1-C4)-alkyl, 4-(C1-C4)-Alkylpiperazin-1-yl-(C1-C4)-alkyl, Carboxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Sulfo-(C1-C4)-alkyl, Pyridyl-(C1-C4)-alkyl und (C1-C4)-Alkyl ist.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung liefert eine Verbindung, wie oben beschrieben, worin R1 H ist und R2 (R5)m substituiertes Phenyl ist, worin R5 und m wie oben definiert sind.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung liefert eine Verbindung, wie oben beschrieben, worin jeder Rest R5 unabhängig ausgewählt ist aus 4-Fluor-3-chlor, 3-Trifluormethyl, 4-F1uor-3-trifluormethyl, 3-Nitro-4-chlor, 3-Nitro-4-fluor, 4-Fluor-3-brom, 3-Iod-5-amino, 3-Methyl-4-fluor, 4-Amino, 3-Fluor, 3-Hydroxy, 3-Amino, 3-Halogen, 3-Methyl, 3-Ethenyl, 3-Ethinyl, 3-Nitro und 4-Methyl.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine Verbindung bereitgestellt, wie oben beschrieben, worin R1 H ist und R2 Q ist.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung liefert eine Verbindung, wie oben beschrieben, worin Q ausgewählt ist aus Pyrrolo, 1,2,3,5-Tetrahydropyrrolo[2,3-f]indol, 4-, 5-, 6-Indolyl, 1H-Benzimidazol-4-yl, 1H-Benzimidazol-5-yl, 1H-Indazol-4-yl, 1H-Indazol-5-yl, 1H-Indazol-6-yl, 1H-Indazol-7-yl, 1H-Benzotriazol-4-yl, 1 H-Benzotriazol-5-yl, 1H-Benzotriazol-6-yl, 5- oder 6-Benzoxazolyl, 5- oder 6-Benzothiazolyl, Benzo[c][2,1,3]thiadiazol-4-yl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Isochinolyl, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 5-, 6-, 7-oder 8-Chinazolinyl oder 2-, 5- oder 6-Chinoxalinyl, die gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen können ausgewählt aus Fluor, Brom, Chlor, Methyl, Ethyl, Ethenyl, Ethinyl und Methoxy.
  • Noch ein weiterer Aspekt der Erfindung liefert eine Verbindung, wie oben beschrieben, worin Q ausgewählt ist aus Pyrrolo, 5-Indolyl, 1H-Indazol-5-yl, 1H-Benzotriazol-5-yl, 6-Benzothiazolyl, Benzo[c][2,1,3]thiadiazol-4-yl, 5-Chinolyl, 6-Chinolyl, 8-Chinolyl, 5-Isochinolyl oder 5-Chinoxalinyl, die gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen können ausgewählt aus Fluor, Brom, Chlor, Methyl, Ethyl, Ethenyl, Ethinyl und Methoxy.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I werden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
    (3-Ethinylphenyl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)aminhydrochlorid;
    (3-Chlorphenyl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)aminhydrochlorid;
    (4-(6-Chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinhydrochlorid;
    (7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-m-tolylaminhydrochlorid;
    (1N-Indol-5-yl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-aminhydrochlorid;
    (6-Methylindolin-l-yl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin;
    (Benzo[b]thien-5-yl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin;
    (6-Chlor-5-fluorindolin-l-yl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin;
    (1H-Indazol-5-yl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin;
    1-(4-m-Tolylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)ethanonhydrochlorid;
    (5-Iod-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-m-tolylamin;
    (7-Benzolsulfonyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-(3-ethinylphenyl)amin;
    4-(6-Chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-6-ol;
    (3-Ethinylphenyl)-[7-(2-morpholin-4-ylethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amin;
    (3-Ethinylphenyl)-[7-(2-methoxyethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amin;
    (3-Ethinylphenyl)-{7-[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}amin;
    (7-Allylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-(3-ethinylphenyl)aminhydrochlorid;
    (3-Ethinylphenyl)-(7-methylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)aminhydrochlorid;
    (5-Brom-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-(3-ethinylphenyl)amin;
    (3-Ethinylphenyl)-(5-iod-7N-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin;
    4-(3-Ethinylphenylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäure;
    (3-Ethinylphenyl)-(5-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)aminhydrochlorid;
    N-(5-Iod-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-N-m-tolylacetamid;
    4-(3-Ethinylphenylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäure-methylester-hydrochlorid;
    (3-Ethinylphenyl)-(5-cyano-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin;
    (3-Ethinylphenyl)-(5-methylsulfanyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin.
  • Am meisten bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, wie oben beschrieben, ausgewählt aus
    (3-Ethinylphenyl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin;
    (3-Chlorphenyl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin;
    (3-Ethinylphenyl)-(5-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin;
    4-(3-Ethinylphenylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäuremethylester;
    4-(3-Ethinylphenylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-carbonitril;
    (3-Ethinylphenyl)-(5-methylsulfanyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin;
    (1H-Indol-5-yl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
    (5-Brom-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-(3-ethinylphenyl)amin.
  • Die Erfindung liefert auch die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von hyperproliferativen Leiden. Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung ist das hyperproliferative Leiden Krebs.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist das Leiden Hirn-, Lungen-, Stachelzell-, Blasen-, Magen-, Pankreas-, Leber-, Nieren-, Kolorektal-, Brust-, Kopf-, Hals-, Oesophagus-, gynäkologischer oder Schilddrüsenkrebs.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist das hyperproliferative Leiden nicht krebsartig.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist das nicht krebsartige hyperproliferative Leiden Psoriasis oder benigne Prostatahyperplasie.
  • Die Erfindung liefert weiterhin eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von hyperproliferativen Leiden bzw. Störungen bei einem Säugetier, die eine ein hyperproliferatives Leiden behandelnde Menge einer Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  • In der vorliegenden Anmeldung sind bestimmte Ausdrücke wie folgt definiert:
  • Unter Halogen wird Chlor, Brom, Iod oder Fluor verstanden.
  • Unter Alkyl wird ein geradkettiger, oder, wenn C3 oder länger, ein cyclischer oder, wenn C2 oder länger, ein verzweigter gesättigter Kohlenwasserstoff verstanden.
  • Der Ausdruck "reaktionsinertes Lösungsmittel", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf ein Lösungsmittel, das keine Wechselwirkung mit den Ausgangsmaterialien, Reagenzien, Zwischenprodukten oder Produkten in solcher Weise eingeht, die die Ausbeute des gewünschten Produktes negativ beeinflussen.
  • Andere Merkmale und Vorteile ergeben sich aus der Beschreibung und den Ansprüchen, die die Erfindung beschreiben.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon können mit jedem Verfahren, das zur Herstellung von chemisch verwandten Verbindungen anwendbar ist, hergestellt werden. Schema
    Figure 00080001
  • Wie in dem Schema gezeigt, können Verbindungen der Formel I allgemein hergestellt werden aus den 4-Chlor- oder Hydroxyderivaten des in geeigneter Weise substituierten heteroarylfusionierten bzw. heteroarylkondensierten Pyrimidins 1 unter Verwendung eines in geeigneter Weise substituierten Amins ZH 2.
  • Typischerweise wird das in geeigneter Weise substituierte 4-Halogen-heterarylkondensierte Pyrimidin 1 (oder ein heteroarylkondensiertes Pyrimidin, das eine geeignete verdrängbare Abgangsgruppe in Position 4 trägt, wie Aryloxy, Alkylsulfinyloxy, wie Trifluormethansulfonyloxy, Arylsulfinyloxy, Siloxy, Cyano, Pyrazolo, Triazolo oder Tetrazolo), bevorzugt ein Halogenheteroaryl, wie 4-Chlorheteroarylderivat, mit dem geeigneten Amin 2 in einem Lösungsmittel, wie einem (C1-C6)-Alkohol, Dimethylformairüd (DMF), N-Methylpyrrolidin-2-on, Chloroform, Acetonitril, Tetrahydrofuran (THF), Dimethylsulfoxid (DMSO), 1-4-Dioxan, Pyridin oder anderen aprotischen Lösungsmitteln umgesetzt. Die Kombination kann in Gegenwart einer Base bewirkt werden, bevorzugt eines Alkali- oder Erdalkalicarbonats oder -hydroxids oder einer tertiären Aminbase, wie Pyridin, 2,6-Lutidin, Collidin, N-Methylmorpholin, Triethylamin, Diethylisopropylamin, 4-Dimethylaminopyridin oder N,N-Dime thylanilin. Diese Basen werden im Folgenden als "geeignete Basen" bezeichnet. Die Mischung wird auf einer Temperatur von Umgebungs- bis Rückflusstemperatur, bevorzugt etwa 35°C bis Rückflusstemperatur gehalten, bis im Wesentlichen kein zurückbleibendes 4-Halogen-heteroarylkondensiertes Pyrimidin mehr nachgewiesen werden kann, typischerweise etwa 2 bis etwa 72 Stunden. Die Reaktion wird bevorzugt unter Inertatmosphäre, wie trockenem Stickstoffgas durchgeführt.
  • Allgemein werden die Reaktanten in stöchiometrischer Menge vereinigt, wenn eine geeignete Aminbase verwendet wird, obwohl für die Verbindungen, wo ein Salz (typischerweise das HCl-Salz) des Amins verwendet wird, es bevorzugt ist, einen Überschuss an Amin 2 zu verwenden, im Allgemeinen ein Extraäquivalent des Amins 2. Alternativ kann, wenn keine Aminbase verwendet wird, ein Überschuss des Aminreaktanten verwendet werden).
  • Für solche Verbindungen, bei denen ein sterisch gehindertes Amin (wie 2-Alkylindolin) oder sehr reaktives 4-Halogen-heteroarylkondensiertes Pyrimidin verwendet wird, ist es bevorzugt, t-Butylalkohol oder ein polares aprotisches Lösungsmitel, wie Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidin-2-on als Lösungsmittel zu verwenden.
  • Andere Verbindungen der Formel I können mit den folgenden geeigneten Reaktionen anschließend an die obige Kupplung hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel I, worin R3 oder R5 eine primäre Amino- oder Hydroxyaminogruppe ist, können hergestellt werden durch Reduktion von Verbindungen der Formel I, worin R3 oder R5 eine Nitrogruppe ist.
  • Die Reduktion kann geeigneterweise mit irgendeinem der vielen für solche Transformationen bekannten Verfahren durchgeführt werden. Die Reduktion kann z. B. durchgeführt werden durch Hydrierung einer Lösung der Nitroverbindung in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Metallkatalysators, wie Palladium oder Platin. Ein weiteres geeignetes Reduktionsmittel ist z. B. aktiviertes Metall, wie aktiviertes Eisen (hergestellt, indem Eisenpulver mit einer verdünnten Lösung einer Säure, wie Salzsäure, gewaschen wird). So kann z. B. die Reduktion durchgeführt werden, indem die Mischung der Nitroverbindung und des aktivierten Metalls in einem Lösungsmittel, wie einer Mischung aus Wasser und einem Alkohol, z. B. Methanol oder Ethanol, auf eine Temperatur im Bereich z. B. von 50 bis 150°C, geeigneterweise auf 70°C oder nahe dieser Temperatur erhitzt wird.
  • Für die Herstellung solcher Verbindungen der Formel I, worin R5 oder R6 einen primären oder sekundären Aminoanteil aufweist (außer der Aminogruppe, die dazu vorgesehen ist, mit dem Chinazolin zu reagieren), wird dieses freie Amin bevorzugt vor der oben beschriebenen Reaktion geschützt und anschließend an die oben beschriebene Reaktion mit 4-Halogenchinazolin die Schutzgruppe abgespalten.
  • Für eine Beschreibung von Schutzgruppen und deren Verwendung siehe T. W. Greene und P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2. Ausgabe, John Wiley & Sons, New York, 1991.
  • Stickstoffschutzgruppen sind im Stand der Technik wohl bekannt und schließen (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Benzyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Trityl, Vinyloxycarbonyl, O-Nitrophenylsulfonyl, Diphenylphosphinyl, p-Toluolsulfonyl und Benzyl ein. Die Addition der Stickstoffschutzgruppe kann durchgeführt werden in einem chlorierten Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Methylenchlorid oder 1,2-Dichlorethan, oder einem etherischen Lösungsmittel, wie Glyme, Diglyme oder THF, in Gegenwart oder Abwe senheit einer tertiären Aminbase, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin oder Pyridin, bevorzugt Triethylamin, bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 50°C, bevorzugt etwa Umgebungstemperatur. Alternativ werden die Schutzgruppen geeigneterweise unter Verwendung von Schotten-Baumann-Bedingungen gebunden.
  • Nach der oben beschriebenen Aminkupplungsreaktion kann die Schutzgruppe entfernt werden mit an sich dem Fachmann bekannten Methoden zur Abspaltung von Schutzgruppen, wie Trifluoressigsäure in Methylenchlorid für die mit tert.-Butoxycarbonyl geschützten Produkte.
  • Verbindungen der Formel I, worin R3 Hydroxy ist, können bevorzugt hergestellt werden durch Spaltung einer Verbindung der Formel I, worin R3 (C1-C4)-Alkoxy ist.
  • Die Spaltungsreaktion kann geeigneterweise durchgeführt werden mit einem von vielen für eine solche Transformation bekannten Verfahren. Die Behandlung des heteroarylkondensierten Pyrimidinderivats der Formel I mit geschmolzenem Pyridinhydrochlorid (20 bis 30 äq) bei 150 bis 175°C kann für die O-Dealkylierungen angewendet werden. Alternativ kann die Reaktion z. B. durch Behandlung des heteroarylkondensierten Pyrimidinderivats mit einem Alkali-(C1-C4)-alkylsulfid, wie Natriumethanthiolat oder z. B. durch Behandlung mir einem Alkalidiarylphosphid, wie Lithiumdiphenylphosphid, durchgeführt werden. Alternativ kann die Spaltungsreaktion geeigneterweise z. B. durch Behandlung des heteroarylkondensierten Pyrimidinderivats mit einem Bor- oder Aluminiumtrihalogenid, wie Bortribromid, durchgeführt werden. Solche Reaktionen werden bevorzugt in Gegenwart eines reaktionsinerten Lösungsmittels und bei einer geeigneten Temperatur durchgeführt.
  • Für die Herstellung solcher Verbindungen der Formel I, worin R3 eine (C1-C4)-Alkylsulfinyl- oder (C1-C4)-Alkylsulfonylgruppe ist, ist die Oxidation einer Verbindung der Formel I, worin R3 eine (C1-C4)-Alkylthiogruppe ist, bevorzugt.
  • Ein geeignetes Oxidationsmittel ist Z. B. ein Mittel, das im Stand der Technik zur Oxidation von Thio zu Sulfinyl und/oder Sulfonyl bekannt ist, Z. B. Wasserstoffperoxid, eine Persäure (wie 3-Chlorperoxybenzoesäure oder Peroxyessigsäure), ein Alkaliperoxysulfat (wie Kaliumperoxymonosulfat), Chromtrioxid oder gasförmiger Sauerstoff in Gegenwart von Platin. Die Oxidation wird im Allgemeinen unter so milden Bedingungen wie möglich und mit der erforderlichen stöchiometrischen Menge des Oxidationsmittels durchgeführt, um das Risiko einer Überoxidation und Schädigung anderer funktioneller Gruppen zu vermindern. Im Allgemeinen wird die Reaktion in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Aceton, Tetrahydrofuran oder tert.-Butylmethylether und bei einer Temperatur Z. B. von –25 bis 50°C, geeigneterweise bei oder nahe Umgebungstemperatur, d. h. im Bereich von 15 bis 35°C, durchgeführt. Wenn eine Verbindung, die eine Sulfinylgruppe trägt, erforderlich ist, kann auch ein milderes Oxidationsmittel verwendet werden, Z. B. Natrium- oder Kaliummetaperiodat, geeigneterweise in einem polaren Lösungsmittel, wie Essigsäure oder Ethanol. Es wird davon ausgegangen, dass dann, wenn eine Verbindung der Formel I, die eine (C1-C4)-Alkylsulfonylgruppe enthält, erforderlich ist, diese durch Oxidation der entsprechenden (C1-C4)-Alkylsulfinylverbindung ebenso wie der entsprechenden (C1-C4)-Alkylthioverbindung erhalten werden kann.
  • Für die Herstellung solcher Verbindungen der Formel I, worin R3 (C2-C4)-Alkanoylamino oder substituiertes (C2-C4)-Alkanoylamino, Ureido, 3-Phenylureido, Benzamido oder Sulfonamido ist, ist die Acylierung oder Sulfonylierung einer Verbindung der Formel I, worin R3 Amino ist, geeignet.
  • Ein geeignetes Acylierungsmittel ist Z. B. jedes Mittel, das im Stand der Technik zur Acylierung von Amino oder Acylamino bekannt ist, Z. B. ein Acylhalogenid (Z. B. ein (C1-C4)-Alkanoylchlorid oder -bromid oder ein Benzoylchlorid oder -bromid), ein Alkansäureanhydrid oder gemischtes Anhydrid (Z. B. (C2-C4)-Alkansäureanhydrid, wie Essigsäureanhydrid oder das gemischte Anhydrid, das durch Reaktion einer Alkansäure mit einem (C1-C4)-Alkoxycarbonylhalogenid, Z. B. (C1-C4)-Alkoxycarbonylchlorid, in Gegenwart einer geeigneten Base gebildet wird). Für die Herstellung solcher Verbindungen der Formel I, worin R1 Ureido oder 3-Phenylureido ist, ist ein geeignetes Acylierungsmittel Z. B. ein Cyanat, Z. B. ein Alkalicyanat, wie Natriumcyanat oder Z. B. ein Isocyanat, wie Phenylisocyanat. N-Sulfonylierungen können mit geeigneten Sulfonylhalogeniden oder Sulfonylanhydriden in Gegenwart einer tertiären Aminbase durchgeführt werden. Im Allgemeinen wird die Acylierung oder Sulfonylierung in einem reaktionsinerten Lösungsmittel und bei einer Temperatur im Bereich Z. B. von –30 bis 120°C, geeigneterweise bei oder nahe Umgebungstemperatur durchgeführt.
  • Für die Herstellung solcher Verbindungen der Formel I, worin R3 (C1-C4)-Alkoxy oder substitutiertes (C1-C4)-Alkoxy ist oder R1 (C1-C4)-Alkylamino oder substituiertes Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)-alkylamino ist, ist die Alkylierung einer Verbindung der Formel I, worin R1 je nachdem Hydroxy oder Amino ist, in Gegenwart einer geeigneten Base, bevorzugt.
  • Ein geeignetes Alkylierungsmittel ist Z. B. jedes Mittel, das im Stand der Technik für die Alkylierung von Hydroxy zu Alkoxy oder substituiertem Alkoxy oder für die Alkylierung von Amino zu Alkylamino oder substituiertem Alkylamino bekannt ist, Z. B. ein Alkyl- oder substituiertes Alkylhalogenid, Z. B. ein (C1-C4)-Alkylchlorid, -bromid oder -iodid oder ein substituiertes (C1-C4)-Alkylchlorid, -bromid oder -iodid in Gegenwart einer geeigneten Base in einem reaktionsinerten Lösungsmittel und bei einer Temperatur Z. B. im Bereich von 10 bis 140°C, geeigneterweise bei oder nahe Umgebungstemperatur.
  • Für die Herstellung solcher Verbindungen der Formel I, worin R3 ein Amino-, Oxy- oder Cyanosubstituierter (C1-C4)-Alkylsubstituent ist, ist die Reaktion einer Verbindung der Formel I, worin R3 ein (C1-C4)-Alkylsubstituent ist, der eine verdrängbare Gruppe trägt, mit einem geeigneten Amin, Alkohol oder Cyanid, bevorzugt in Gegenwart einer geeigneten Base, geeignet.
  • Die Reaktion wird bevorzugt in einem reaktionsinerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel und bei einer Temperatur Z. B. im Bereich von 10 bis 100°C, geeigneterweise bei oder nahe Umgebungstemperatur durchgeführt.
  • Für die Herstellung solcher Verbindungen der Formel I, worin A3, R5 oder R6 ein Carboxysubstituent oder ein Substituent ist, der eine Carboxygruppe aufweist, ist die Hydrolyse einer Verbindung der Formel I, worin R3, R5, R6 ein (C1-C4)-Alkoxycarbonylsubstituent oder ein Substituent mit einer (C1-C4)-Alkoxycarbonylgruppe ist, wünschenswert.
  • Die Hydrolyse kann geeigneterweise Z. B. unter basischen Bedingungen durchgeführt werden, Z. B. als Al-kalihydroxid-vermittelte Hydrolyse, wie in den beigefügten Beispielen erläutert.
  • Für die Herstellung solcher Verbindungen der Formel I, worin R3 Amino, (C1-C4)-Alkylamino, Di-[(C1-C4)-alkyl]amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidino, Morpholino, Piperazin-l-yl, 4-(C1-C4)-Alkylpiperazin-l-yl oder (C1-C4)-Alkylthio ist, ist die Reaktion einer Verbindung der Formel I, worin R3 eine verdrängbare Gruppe ist, mit einem geeigneten Amin oder Thiol, geeigneterweise in Gegenwart einer geeigneten Base, bevorzugt.
  • Die Reaktion wird bevorzugt in einem reaktionsinerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel und bei einer Temperatur Z. B. im Bereich von 10 bis 180°C, geeigneterweise im Bereich von 100 bis 150°C durchgeführt.
  • Für die Herstellung solcher Verbindungen der Formel I, worin R3 2-Oxopyrrolidin-l-yl oder 2-Oxopiperidin-l-yl ist, ist die Cyclisierung einer Verbindung der Formel I, worin R3 eine Halogen-(C2-C4)alkanoylaminogruppe ist, in Gegenwart einer geeigneten Base, geeignet.
  • Die Reaktion wird bevorzugt in einem reaktionsinerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel und bei einer Temperatur Z. B. im Bereich von 10 bis 100°C, geeigneterweise bei oder nahe Umgebungstemperatur, durchgeführt.
  • Für die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R3 Carbamoyl, substituiertes Carbamoyl, Alkanoyloxy oder substituiertes Alkanoyloxy ist, ist die Carbamoylierung oder Acylierung einer Verbindung der Formel I, worin R3 Hydroxy ist, geeignet.
  • Ein geeignetes Acylierungsmittel ist Z. B. jedes im Stand der Technik zur Acylierung von Hydroxyarylanteilen zu Alkanoyloxyaryl bekannte Mittel. Z. B. können (C2-C4)-Alkanoylhalogenide, (C2-C4)-Alkanoylanhydride oder gemischte Anhydride und geeignete substituierte Derivate davon angewendet werden, typischerweise in Gegenwart einer geeigneten Base. Alternativ können (C2-C4)-Alkansäuren oder in geeigneter Weise substituierte Derivate davon mit einer Verbindung der Formel I, worin R3 Hydroxy ist, mit Hilfe eines Kondensationsmittels, wie Carbodiimid, gekuppelt werden. Für die Herstellung solcher Verbindungen der Formel I, worin R3 Carbamoyl oder substituiertes Carbamoyl ist, sind geeignete Carbamoylierungsmittel Z. B. ein Cyanat oder ein Alkyl- oder Arylisocyanat, typischerweise in Gegenwart einer geeigneten Base. Alternativ kann ein geeignetes Zwischenprodukt, wie Chlorformiat oder Imidazolylcarbonylderivat eines heteroarylkondensierten Pyrimidins der Formel I, worin R3 Hydroxy ist, erzeugt werden, Z. B. durch Behandlung des Derivats mit Phosgen (oder einem Phosgenäquivalent) oder Carbonyldiimidazol. Das entstehende Zwischenprodukt kann dann mit einem geeigneten Amin oder substituierten Amin umgesetzt werden, um die gewünschten Carbamoylderivate zu erzeugen.
  • Für die Herstellung von heteroarylkondensierten Pyrimidinderivaten der Formel I, worin R3 Aminocarbonyl oder ein substituiertes Aminocarbonyl ist, ist die Aminolyse eines geeigneten Zwischenprodukts, das aus einem heteroarylkondensierten Pyrimidin der Formel I abgeleitet ist, worin R3 Carboxy ist, bevorzugt.
  • Die Aktivierung und Kupplung einer Verbindung der Formel I, worin R3 Carboxy ist, kann mit einer Vielzahl von Methoden, die dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt sind, durchgeführt werden. Geeignete Methoden schließen die Aktivierung der Carboxylgruppe als Säurehalogenid, Azid, symmetrisches oder gemischtes Anhydrid oder aktiver Ester mit geeigneter Reaktivität zur Kupplung mit dem gewünschten Amin ein. Beispiele für solche Arten von Zwischenprodukten und deren Herstellung und Verwendung in Kupplungen mit Aminen finden sich zahlreich in der Literatur; Z. B. M. Bodansky und A. Bodansky, "The Practice of Peptide Synthesis", Springer-Verlag, New York, 1984.
  • Die entstehenden Verbindungen der Formel I können nach Wunsch mit Standardmethoden, wie Lösungsmittelentfernung und Umkristallisation oder Chromatographie isoliert und gereinigt werden.
  • Gegebenenfalls substituierte Indole und Indoline, die zur Durchführung der Erfindung nützlich sind, und Methoden zu ihrer Herstellung werden in der gleichzeitig schwebenden US-Patentanmeldung Serial Nr. 08/200 359 beschrieben, die hier durch Bezugnahme miteingeschlossen wird. Weiterhin wird zusätzlich zu den hier beschriebenen Methoden die Herstellung verschiedender Indoline, Indole, Oxindole und Isathine, die als Zwischenprodukte nützlich sind, weiter in "Heterocyclic Compounds with Indole and Carbazole Systems", W. C. Sumpter und F. M. Miller in Band 8 der "The Chemistry of Heterocyclic Compounds" Reihe, Interscience Publishers Inc., N. Y., 1954 und den darin enthaltenen Referenzen beschrieben.
  • Substituierte Aniline, die zur Durchführung der Erfindung nützlich sind, und Methoden zu ihrer Herstellung werden in der gleichzeitig schwebenden US-Patentanmeldung 08/413 300 (WO 96/30347) und der PCT-Anmeldung Nr. PCT/IB95/00436 (WO 96/30347), die hier durch Bezugnahme miteingeschlossen wird, beschrieben.
  • Verbindungen der Formel ZH, worin ZH QNH2 ist, die geeignet sind zur Durchführung der Erfindung, und Methoden zu ihrer Herstellung werden in der Europäischen Patentanmeldung EP 0 496 617 Al , die hier durch Bezugnahme miteingeschlossen wird, beschrieben.
  • Bestimmte Verbindungen der Formel I können in solvatisierter ebenso wie in unsolvatisierter Form vorliegen, Z. B. in hydratisierter Form. Es versteht sich, dass die Erfindung all diese solvatisierten ebenso wie unsolvatisierten Formen einschließt, die eine Aktivität gegen hyperproliferative Krankheiten besitzen.
  • Ein geeignetes pharmazeutisch annehmbares Salz eines heteroarylkondensierten Pyrimidinderivats der Erfindung ist Z. B. ein Säureadditionssalz eines heteroarylkondensierten Pyrimidinderivats der Erfindung, das ausreichend basisch ist, Z. B. ein Säureadditionssalz Z. B. mit einer anorganischen oder organischen Säure, Z. B. Salzsäure, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Methansulfon-, Benzolsulfon-, Trifluoressig-, Citronen-, Milchoder Maleinsäure. Zusätzlich ist ein geeignetes pharmazeutisch annehmbares Baseadditionssalz eines heteroarylkondensierten Pyrimidinderivats der Erfindung, das ausreichend sauer ist, ein Alkalisalz, Z. B. ein Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalz; ein Erdalkalisalz, Z. B. ein Calcium- oder Magnesiumsalz; ein Ammoniumsalz oder ein Salz mit einer organischen Base, die ein physiologisch annehmbares Kation liefert, Z. B. ein Salz mit Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Piperidin, Morpholin oder Tris-(2-hydroxyethyl)amin. Alle diese Salze liegen im Schutzbereich der Erfindung und können mit üblichen Methoden hergestellt werden. Z. B. können sie einfach hergestellt werden, indem die sauren und basischen Einheiten, gewöhnlich in einem stöchiometrischen Verhältnis, je nach Bedarf, entweder in einem wässrigen, nicht wässrigen oder teilweise wässrigen Medium, in Kontakt gebracht werden. Die Salze werden je nachdem entweder durch Filtration, durch Ausfällen mit einem Nichtlösungsmittel, bevorzugt einem etherischen oder Kohlenwasserstofflösungsmittel, und anschließende Filtration, durch Verdampfen des Lösungsmittels, oder im Fall von wässrigen Lösungen, durch Lyophilisierung gewonnen.
  • Einige der Verbindungen der Formel I haben asymmetrische Kohlenstoffatome. Solche diastereoisomeren Mischungen können in ihre einzelnen Diastereomere auf Basis ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede mit an sich bekannten Methoden aufgetrennt werden, Z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation. Enantiomere können getrennt werden, indem die enantiomere Mischung in eine diastereomere Mischung umgewandelt wird durch Reaktion mit einer geeigneten optisch aktiven Verbindung (Z. B. Alkohol), die Diastereomeren getrennt werden und (Z. B. durch Hydrolysieren) die einzelnen Diastereomeren in die entsprechend reinen Enantiomere umgewandelt werden. All diese Isomeren, einschließlich der Diastereomeren und Enantiomeren werden als Teil der Erfindung angesehen.
  • Die Verbindungen der Erfindung sind potente Inhibitoren der erbB-Familie onkogener und protoonkogener Proteintyrosinkinasen, wie epidermaler Wachstumsfaktonezeptor (EGFR), erbB2, HER3 oder HER4 und daher alle an die therapeutische Verwendung als antiproliferative Mittel (Z. B. Antikrebs) bei Säugetieren, insbesondere Menschen, angepasst. Insbesondere sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung therapeutische oder prophylaktische Mittel zur Behandlung einer Vielzahl von menschlichen Tumoren (Niere-, Leber-, Blase-, Brust-, Magen-, Eierstock-, Kolorektal-, Prostata-, Pankreas-, Lunge-, Vulva-, Schilddrüse-, Leberkarzinoms, Sarkoma, Glioblastoma, verschiedene Kopf- und Halstumoren) und andere hyperplastische Bedingungen, wie benigne Hyperplasie der Haut (Z. B. Psoriasis) oder Prostata (Z. B. BPH). Es wird außerdem erwartet, dass ein heteroarylkondensiertes Pyrimidin der vorliegenden Erfindung Aktivität gegenüber einem Bereich von Leukämien und bösartigen Erkrankungen des Lymphsystems bzw. lymphatischen Malignitäten besitzen kann.
  • Es kann auch erwartet werden, dass die Verbindungen der Formel I geeignet sind zur Behandlung zusätzlicher Leiden, an denen eine anomale Expression, Ligand/Rezeptor-Interaktionen, Aktivierung oder Signalbildungsereignisse, die mit verschiedenen Proteintyrosinkinasen verbunden sind (Z. B. IGF-Rezeptoren), deren Aktivität durch Mittel der Formel I gehemmt wird, beteiligt sind.
  • Solche Störungen oder Leiden können solche neuronaler, glialer, astrocytaler, hypothalamischer und anderer glandulärer Art, von Macrophagen, Epithel, Stroms und blastocoelischer Art einschließen, an denen eine anomale Funktion, Expression, Aktivierung oder Signalisierung der Tyrosinkinasen beteiligt sein kann. Außerdem können Verbindungen der Formel I therapeutischen Nutzen bei entzündlichen, angiogenen und immunologischen Störungen haben, an denen sowohl identifizierte als auch bis jetzt nicht identifizierte Tyrosinkinasen beteiligt sind, die durch Verbindungen der Formel I gehemmt werden.
  • Die in-vitro-Aktivität dieser Verbindungen bei der Hemmung der Rezeptortyrosinkinase (und damit der nachfolgenden proliferativen Antwort, Z. B. Krebs) kann mit dem unten im Detail angegebenen Verfahren bestimmt werden. Die Aktivität von Verbindungen der Formel I in vitro kann bestimmt werden durch den Anteil an Hemmung der Phosphorylierung eines exogenen Substrats (Z. B. Lys3-Gastrin oder polyGluTyr (4 : 1) als statistischem Copolymer (I. Posner et Al., 7. Biol. Chem. 267 (29), 20638-47 (1992)) auf Tyrosin durch die epidermale Wachstumsfaktorrezeptorkinase mit einer Testverbindung im Vergleich zu einer Kontrolle. Mit Affinität gereinigter, löslicher menschlicher EGF-Rezeptor (96 ng) wird mir dem Verfahren von G. N. Gill, W. Weber, Methods in Enzymology, 146, 82-88 (1987) aus A431-Zellen (American Type Culture Collection, Rockville, MD) erhalten und in einem Mikrozentrifugenröhrchen mit EGF (2 μg/ml) in Phosphorylierungspuffer + Vanadat (PBV: 50 mM HEPES, pH 7,4; 125 mM NaCl; 24 mM MgCl2; 100 μM Natriumorthovanadat) in einem Gesamtvolumen von 10 μl 20 bis 30 Minuten lang bei Raumtemperatur vorinkubiert. Die Testverbindung, gelöst in Dimethylsulfoxid (DMSO) wird in PBV verdünnt und 10 μl werden mit EGF-Rezeptor/EGF-Mischung vermischt und bei 30°C 10 bis 30 Minuten lang inkubiert. Die Phosphorylierungsreaktion wird gestartet durch Zugabe von 20 μl 32P-ATP/Substratmischung (120 μM Lys3-Gastrin (Sequenz in Einzelbuchstabencode für Aminosäuren, KKKGPWLEEEEEAYGWLDF), 50 mM Hepes pH 7,4, 40 μM ATP, 2 μCi γ-[33P]-ATP) zu der EGFr/EGF-Mischung und es wird 20 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Die Reaktion wird gestoppt durch Zugabe von 10 μl Stopplösung (0,5 M EDTA, pH 8; 2 mM ATP) und 6 μl 2 n HCl. Die Röhrchen werden mit 14.000 U/min bei 4°C 10 Minuten lang zentrifugiert. 35 μl Überstand aus jedem Röhrchen werden auf einen 2,5-cm-Kreis aus Whatman-P8l-Papier pipettiert, viermal mit 5% Essigsäure, 1 l pro Waschen, gewaschen und dann an der Luft getrocknet. Dies führt zur Bindung von Substrat am Papier unter Verlust von freiem ATP beim Waschen. Das eingebaute [33P] wird gemessen mit Flüssigszintillationszählung. Der Einbau in Abwesenheit von Substrat (Z. B. Lys3-Gastrip) wird von allen Werten als Hintergrund abgezogen und der Prozentanteil der Hemmung wird berechnet bezogen auf Kontrol1en ohne vorhandene Testverbindung.
  • Solche Assays, die mit einem Bereich an Dosen der Testverbindungen durchgeführt werden, lassen die Bestimmung eines angenäherten IC50-Werts für die in-vitro-Hemmung der EGFR-Kinaseaktivität zu. Obwohl die hemmenden Eigenschaften der Verbindungen der Formel I mit Strukturveränderungen wie erwartet variieren, liegt die Aktivität, die diese Mittel zeigen, die auf die oben beschriebene Weise bestimmt wird, im Allgemeinen im Bereich von IC50 = 0,0001 bis 30 μM.
  • Die Aktivität von Verbindungen der Formel I in vivo kann bestimmt werden durch die Menge an Hemmung des Tumorwachstums durch eine Testverbindung bezogen auf eine Kontrolle. Die Tumorwachstum hemmenden Wirkungen verschiedener Verbindungen werden gemessen nach den Methoden von T. H. Corbett et Al., "Tumor Induction Relationships in Development of Transplantable Cancers of the Colon in Mice for Chemotherapy Assays, with a Note on Carcinogen Structure", Cancer Res., 35, 2434-2439 (1975) und T. H. Corbett et Al., "A Mouse Colon-tumor Model for Experimental Therapy", Cancer Chemother. Rep. (Teil 2)", 5, 169-186 (1975) mit leichten Modifikationen. Tumoren werden in der rechten Flanke durch s. c.-Injektion von 1 × 105 gezüchteten Tumorzellen in der log-Phase (menschliche MDA-MB-468-Brust- oder menschliche HN5-Kopf- und Halskarzinomazellen) suspendiert in 0,10 ml RPMI 1640 induziert. Nachdem ausreichende Zeit vergangen ist, damit die Tumoren tastbar werden (2 bis 3 mm im Durchmesser) werden die Testtiere (athyme Mäuse) mit Verbindung (formuliert durch Auflösung in DMSO typischerweise in einer Konzentration von 50 bis 100 mg/ml und anschließende Verdünnung 1 : 9 in 0,1% Pluronic® P105 in 0,9% Kochsalzlösung) auf intraperitonealem (ip) oder oralem (po) Verabreichungsweg zweimal täglich (d. h. alle 12 Stunden) an 5 bis 20 aufeinander folgenden Tagen behandelt. Um eine Antitumorwirkung zu bestimmen, wird der Tumor in mm mit einer Vernier-Lehre gemessen über zwei Durchmesser und die Tumorgröße (mg) wird berechnet unter Verwendung der Formel: Tumorgewicht = (Länge × [Breite]½, gemäß den Methoden von R. I. Geran et Al., "Protocols for Screening Chemical Agents and Natural Products Against Animal Tumors and Other Biological Systems", 3. Ausgabe, Cancer Chemother. Die Ergebnisse sind ausgedrückt als Prozent Hemmung gemäß der Formel: Hemmung (%) = (TuWKontrolle – TuW Test)/TuWKontrolle × 100%. Die Flankenstelle der Tumorimplantation liefert reproduzierbare Dosis/Wirkungsraten für eine Vielzahl chemotherapeutischer Mittel und die Methode der Messung (Tumordurchmesser) ist eine zuverlässige Methode, um Tumorwachstumsraten zu bestimmen.
  • Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann mit jeder Methode erfolgen, die die Abgabe der Verbindungen an der Wirkungsstelle ermöglicht (Z. B. Krebszellen). Diese Methoden schließen den oralen Weg, intraduodenale Wege, parenterale Injektion (einschließlich intravenös, subcutan, intramuskulär, intravaskulär oder Infusion), topische Verabreichung etc. ein.
  • Die Menge an verabreichtem heteroarylkondensierten Pyrimidinderivat ist natürlich abhängig von dem zu behandelnden Patienten, von der Schwere des Zustands, der Art und Weise der Verabreichung und der Einschätzung des verschreibenden Arztes. Eine wirksame Dosis liegt jedoch im Bereich von ungefähr 0,1 bis 100 mg/kg, bevorzugt 1 bis 35 mg/kg in einer einzelnen Dosis oder verteilten Dosen. Für einen durchschnittlichen erwachsenen Menschen mit 70 kg würde dies 0,05 bis 7 g/Tag, bevorzugt 0,2 bis 2,5 g/Tag ergeben.
  • Die Zusammensetzung kann Z. B. in einer Form sein, die für die orale Verabreichung geeignet ist, Z. B. als Tablette, Kapsel, Pille, Pulver, Depotformulierung, Lösung, Suspension, für die parenterale Injektion als sterile Lösung, Suspension oder Emulsion, für die topische Verabreichung als Salbe oder Creine oder für die rektale Verabreichung als Zäpfchen. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann in Einheitsdosierungsformen vorliegen, die für eine einzelne Verabreichung von präzisen Dosierungen geeignet ist. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten einen üblichen pharmazeutischen Träger oder Hilfsstoff und eine erfindungsgemäße Verbindung als aktiven Inhaltsstoff. Zusätzlich können sie weitere medizinische oder pharmazeutische Mittel, Träger, Adjuvantien etc. enthalten.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können 0,1 bis 95% der Verbindung, bevorzugt 1 bis 70% enthalten. In jedem Fall enthält die Zusammensetzung oder Formulierung, die verabreicht werden soll, eine Menge einer Verbindung gemäß der Erfindung in einer Menge, die wirksam ist, um die Symptome des zu behandelnden Patienten, d. h. proliferative Krankheiten, im Verlauf der Behandlung zu lindern oder zu mindern.
  • Beispielhafte parenterale Verabreichungsformen schließen Lösungen oder Suspensionen einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I in steriler wässriger Lösung, z. B. wässrigem Propylenglycol ein, Dextroselösungen können angewendet werden. Solche Dosierungsformen können, falls erwünscht, in geeigneter Weise gepuffert werden.
  • Geeignete pharmazeutische Träger schließen inerte Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, Wasser und verschiedene organische Lösungsmittel ein. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können, falls erwünscht, zusätzliche Inhaltsstoffe enthalten, wie Aromastoffe, Bindemittel, Hilfsstoffe und dgl. So können für die orale Verabreichung Tabletten, die verschiedene Hilfsstoffe enthalten, wie Citronensäure, zusammen mit verschiedenen Sprengmitteln, wie Stärke, Alginsäure und bestimmten zusammengesetzten Silicaten und mit Bindemitteln, wie Saccharose, Gelatine und Gummi arabicum, angewendet werden. Zusätzlich werden häufig Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talk für Tablettierzwecke verwendet. Feste, Zusammensetzungen ähnlicher Art können auch für hart- und weichgefüllte Gelatinekapseln angewendet werden. Bevorzugte Materialien schließen daher Lactose oder Milchzucker und Polyethylenglycole mit hohem Molekulargewicht ein. Wenn die wässrigen Suspensionen oder Elixiere für die orale Verabreichung erwünscht sind, kann der wesentliche aktive Inhaltsstoff darin mit verschiedenen Süßstoffen oder Aromastoffen, Färbemitteln oder Farbstoffen und, falls erwünscht, Emulsionsmitteln und Suspensionsmitteln zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglycol, Glycerin oder Kombinationen davon vereinigt werden.
  • Methoden zur Herstellung verschiedener pharrazeutischer Zusammensetzungen mit einer bestimmten Menge von aktivem Inhaltsstoff sind bekannt oder ergeben sich für den Fachmann auf diesem Gebiet. Siehe z. B. Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15. Ausgabe (1975).
  • Die oben beschriebene Antikrebsbehandlung kann als einzige Therapie angewendet werden oder kann zusätzlich zu dem heteroarylkondensierten Pyrimidinderivat der Erfindung eine oder mehrere andere Antitumorsub stanzen beinhalten. Solche gleichzeitige Behandlung kann erreicht werden mit Hilfe einer gleichzeitigen, aufeinander folgenden, cyclischen oder getrennten Dosierung der einzelnen Komponenten der Behandlung.
  • Es versteht sich, dass die Erfindung nicht auf die einzelnen gezeigten und hier beschriebenen Ausführungsformen beschränkt ist, sondern dass verschiedene Veränderungen und Modifikationen gemacht werden können, ohne vom Geist und Schutzbereich des neuen Konzepts, wie in den folgenden Ansprüchen definiert, abzuweichen.
  • Beispiel 1
  • (3-Ethinylphenyl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)aminhydrochlorid
  • Zu 4-Chlor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (10,0 g, 0,065 mol) in trockenem Pyridin (90 ml) wurde m-Aminophenylacetylen (9,2 g, 0,078 mol) zugegeben und die Mischung 2 Tage lang in einem Ölbad mit 85°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur gekühlt und im Vakuum eingeengt. Der entstehende Rückstand wurde mit Flash-Chromatographie auf Silicagel (375 g, 40 μm Sieb) unter Verwendung von 5% Methanol/CH-2Cl2 gereinigt, was die Titelverbindung als rosa-orangen Feststoff lieferte (1,9 g, 12%).
    HRMS: Berechnet 235,0984, gefunden 235,1000;
    Analyse RP18-HPLC RT: 3,48 min.
  • Die obige Verbindung wurde in einer minimalen Menge Methanol gelöst und eine Lösung von HCl in Ethylether (HCl in 2 ml Ethylether geblasen) wurde tropfenweise zugegeben, bis die Mischung trüb blieb. Das ausgefällte HCl-Salz wurde im Vakuum getrocknet, einmal mit Ethylether gewaschen und im Vakuum, bis die Masse konstant blieb, getrocknet. Schmelzpunkt 196-198°C.
  • Beispiel 2
  • (3-Chlorphenyl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
  • Mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung hergestellt aus 4-Chlor-7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin und 3-Chloranilin (3,4%).
    LC-MS: 245 (MH+);
    Analyse RP18-HPLC RT: 3,74 min;
    HCl-Salz Schmelzpunkt: 227-228°C.
  • Beispiel 3
  • 4-(6-Chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinhydrochlorid
  • Mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung hergestellt aus 4-Chlor-7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin und 6-Chlor-2,3-dihydroindol-l-yl (4,3%).
    HRMS: Berechnet 271,0750, gefunden 271,0729;
    Analyse RP18-HPLC RT: 4,88 min;
    HCl-Salz Schmelzpunkt: 266°C (Zersetzung).
  • Beispiel 4
  • (7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)(-m-tolyl-)aminhydrochlorid
  • Mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung hergestellt aus 4-Chlor-7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin und m-Toluidin (34%).
    HRMS: Berechnet 225,1140, gefunden 225,1131;
    Analyse RP18-HPLC RT: 3,45 min;
    HCl-Salz Schmelzpunkt: 219°C.
  • Beispiel 5
  • (1H-Indol-5-yl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)aminhydrochlorid
  • Mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung hergestellt aus 4-Chlor-7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin und 5-Aminoindol (7%).
    HRMS: Berechnet 250,1093, gefunden 250,1081;
    Analyse RP18-HPLC RT: 2,58 min;
    HCl-Salz Schmelzpunkt: 218-221°C.
  • Beispiel 6
  • Phenyl-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen analog war, wurde dieses Produkt hergestellt in 16% Ausbeute aus 4-Ch1or-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (1,0 äq) und Anilin (5,0 äq) in Pyridin.
    Schmelzpunkt: 234-236°C;
    GC-MS: 211 (MH+);
    Analyse RP 18-HPLC RT: 3,11 min.
  • Die Verbindungen der Beispiele 7 bis 10 wurden mit der Methode von Anspruch 6 aus den geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt.
  • Figure 00190001
  • Beispiel 11
  • 1-(4-[m-Tolylaminol-1-(pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)ethanonhydrochlorid
  • Zu (3-Methylphenyl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin (Beispiel 4) (0,168 g, 0,75 mmol), gelöst in heißem Acetonitril (7 ml) wurde Natriumhydrid (36 mg, 0,90 mmol, 60% Dispersion in Mineralöl) zugegeben. Nach 0,75 Stunden langem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde Acetylchlorid (0,11 ml, 1,5 mmol) zugegeben und das Rühren 48 Stunden lang fortgesetzt. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt, in heißem Ethylacetat verrieben und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, was einen orangen festen Rückstand ergab. Der Feststoff wurde in CH2Cl2 verrieben und filtriert, was die Titelverbindung als hellgelben Feststoff lieferte (0,11 g, 55%).
    LC-MS: 267 (MH+);
    Analyse RP18-HPLC RT: 3,53 min.
  • Beispiel 12
  • (5-Iod-7H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-yl)-(m-tolyl)amin
  • Zu 1-(4-Tolylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)ethanon (113 mg, 0,42 mmol) in trockenem Methanol (4 ml) und CH2Cl2 (1 ml) wurde Na2CO3 (45 mg, 0,42 mmol) zugegeben. Nachdem 0,75 Stunden lang bei Unigebungstemperatur gerührt worden war, wurde N-Iodsuccinimid (190 mg, 0,85 mmol) zugegeben und das Rühren 48 Stunden lang fortgesetzt. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt und zwischen CH2Cl2 und H2O aufgetrennt. Die organische Phase wurde zweimal mit H2O gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der entstehende Rückstand wurde mit Flash-Chromatographie auf Silicagel (7 g, 40 μm Sieb) gereinigt unter Verwendung von 2% Methanol/CH2Cl2, was die Titelverbindung in Form olivfarbener Nadeln lieferte (6 mg, 4%).
    LC-MS: 351 (MH+);
    Analyse RP 18-HPLC RT: min.
  • Beispiel 13
  • (7-Benzolsulfonyl-7H-pyrrolo[2 3-d]pyrimidin-4-yl)-(3-ethinylphenyl)amin
  • Zu 4-Ch1or-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (1,0 g, 0,0065 mol) in trockenem THF (10 ml) wurde unter Stickstoff bei –78°C tropfenweise über eine Spritze 15 Minuten lang n-Butyllithium (2,5 M in Hexan; 2,88 ml, 0,0072 mol) zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und die Lösung 1 Stunde lang gerührt. Das entstehende pyrroloanionsalz fiel aus als sehr feiner weißer Feststoff in einer trüben farblosen Lösung. Nachdem die Suspension wieder auf –78°C gekühlt worden war, wurde Benzolsulfonylchlorid (1,26 g, 0,0072 mol) pur über eine Spritze zugegeben. Die entstehende gelbe Reaktionsmischung wurde langsam auf Raumtemperatur über Nacht erwärmen gelassen. Die grauweiße Suspension wurde in 2% wässriges Natriumbicarbonat (50 ml) gegossen und zweimal mit Diethylether (20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und getrocknet (Kaliumcarbonat) und eingedampft, was ein hellbernsteinfarbiges Öl ergab, das aus Ether kristallisierte, das Produkt wurde durch Filtration gesammelt, was 1,4 g (74%) eines weißen Feststoffs ergab.
    LC-MS: 294 (MH+);
    Analyse RP 18-HPLC RT: 4,40 min.
  • Die obige Verbindung wurde in Methanol und m-Aminophenylacetylen (0,159 g, 0,0013 mol) gelöst und die Reaktionsmischung 2 Tage lang in einem Ölbad mit 85°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur gekühlt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben, was das Titelprodukt als weißen Feststoff erzeugte (0,234 g, 92%).
    LC-MS: 375 (MH+);
    RP18-HPLC RT: 3,48 min.
  • Beispiel 14
  • 4-(6-Chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-6-ol
  • Zu einer Lösung von 4-(6-Chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)-5-amino-6-methylacetylpyrimidin (541 mg, 1,55 mmol) in 40 ml Ethanol wurden 25 mol% 10% Palladium auf Kohlenstoff (125 mg) und 0,11 mg 1 n HCl (1,55 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang mit 50 psi (3,4 × 105 Pa) hydriert. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert und im Vakuum eingeengt. Der braune Rückstand wurde in Methanol aufgeschlämmt und das weiße feste Titelprodukt wurde abfiltriert (279 mg, 63%).
    LC-MS: 287 (M+);
    RP18-HPLC RT: 5,61 min;
    Schmelzpunkt: 250°C (Zersetzung).
  • Beispiel 15
  • (3-Ethinyphenyl)-[7-(2-morpholin-4-ylethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amin
  • Zu einer Lösung von 184 mg (1,4 mmol) 4-(2-Hydroxyethyl)morpholin in 10 ml Toluol wurden 276 mg (2,0 mmol) wasserfreies Kaliumcarbonat und dann 32 mg (1,3 mmol) 97% Natriumhydrid zugegeben. Nach 30 Minuren wurden 343 mg (1,0 mmol) sulfonyliertes 4-Ch1or-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin zugegeben und die Reaktionsmischung 2 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt und die wässrige Phase mit zwei zusätzlichen Anteilen Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert unter Verwendung von 10% Methano/ Methylenchlorid, was ein bernsteinfarbiges Öl ergab (140 mg, 55%). LC-MS: 267 (M+).
  • Das obige Produkt wurde in Methanol und m-Aminophenylacetylen (0,123 g, 0,001 mol) gelöst und die Reaktionsmischung in einem abgeschlossenen Röhrchen in einem Ölbad mir 120°C 12 Stunden lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur gekühlt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben, was die Titelverbindung als weißen Feststoff erzeugte (0,135 g, 74%).
    LC-MS: 348 (MH+);
    RP18-HPLC RT: 3,33 min.
  • Beispiel 16
  • (3-Ethinylphenyl)-[7-(2-methoxyethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amin
  • Unter Verwendung eines Verfahrens analog dem in Beispiel 14 beschriebenen, wurde dieses Produkt hergestellt in 81% Ausbeute aus 4-Chlor-7-(2-methoxyethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (1,0 äq) und m-Aminophenylacetylen (1,2 äq) in Methanol.
    Schmelzpunkt: 240-241°C;
    LC-MS: 292 (MH+);
    RP18-HPLC RT: 4,16 min.
  • Beispiel 17
  • (3-Ethinylphenyl)-{7-T2-(2-methoxyethoxyethyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}amin
  • Unter Verwendung eines Verfahrens analog dem in Beispiel 14 beschriebenen, wurde dieses Produkt in einer Ausbeute von 81% hergestellt aus 4-Chlor-7-[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (1,0 äq) und m-Aminophenylacetylen (1,2 äq) in Methanol.
    Schmelzpunkt: 240-241°C;
    LC-MS: 336 (M+);
    RP18-HPLC RT: 4,29 min.
  • Beispiel 18
  • (7-Allylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-(3-ethinylphenyl)aminhydrochlorid
  • Zu 4-Ch1or-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (1,3 g, 8,5 mmol) in trockenem THF (30 ml) wurde Natriumhydrid (1,0 g, 0,25 mmol, 60% Dispersion in Mineralöl) zugegeben. Nach einstündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde Allyliodid (0,93 ml, 10 mmol) zugegeben und das Rühren 48 Stunden lang fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt, in heißem Ethylacetat verrieben und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, was einen orangen festen Rückstand ergab. Der Feststoff wurde in Methylenchlorid verrieben und filtriert, was 4-Chlor-7-allylpyrrolopyrimidin als hellgelbes Pulver lieferte (0,58 g, 36%).
    TS-MS: 194 (MH+);
    Analyse RP18-HPLC RT: min.
  • Zu 4-Chlor-7-allylpyrrolopyrimidin (0,5 g, 2,6 mmol) in trockenem Methanol (5 ml) wurde m-Aminophenylacetylen (0,36 g, 3,1 mmol) zugegeben. Die Suspension wurde in einem abgeschlossenen Druckröhrchen 20 Stunden lang auf 125°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur gekühlt und im Vakuum eingeengt. Das entstehende Öl wurde mit Flash-Chromatographie auf Silicagel gereinigt (50 g, 40 mm Sieb) unter Verwendung von 3% Methanol/Methylenchlorid, was das Titelprodukt als gelbes Pulver lieferte (0,29 g, 41%).
    TS-MS: 275 (MH+);
    Analyse RP18-HPLC RT: min.
  • Beispiel 19
  • (3-Ethinylphenyl)-(7-methylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)aminhydrochlorid
  • Mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung hergestellt aus 4-Chlor-7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin und Methyliodid und m-Aminophenylacetylen (75%).
    TS-MS: 249 (MH+);
    Analyse RP18-HPLC RT: min.
  • Beispiel 20
  • (5-Brom-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-(3-ethinylphenyl)amin
  • Zu 4-Ch1or-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (0,21 g, 1,4 mmol) in trockenem Methylenchlorid (10 ml) wurde N-Bromsuccinimid (0,26 g, 1,5 mmol) bei Umgebungstemperatur zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden lang gerührt und der entstehende Feststoff mit Methylenchloridwaschlösungen filtriert und im Vakuum getrocknet, was 5-Brom-4-chlor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin als lohfarbenes Pulver (0,28 g, 88%) lieferte.
    GC-MS: 233 (MH+);
    RT: 4,42 min.
  • Zu 5-Brom-4-chlor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (0,13 g, 0,57 mmol) in trockenem Methanol (2 ml) wurde m-Aminophenylacetylen (0,08 g, 0,68 mmol) zugegeben. Die Suspension wurde in einem abgeschlossenen Druckröhrchen 18 Stunden lang auf 125°C erhitzt. Die Reaktionsnschung wurde auf Umgebungstemperatur gekühlt und im Vakuum eingeengt. Das entstehende Öl wurde mit Flash-Chromatographie auf Silicagel gereinigt (10 g, 40 mm Sieb) unter Verwendung von 3% Methanol/Methylenchlorid, was die Titelverbindung als gelbes Pulver lieferte (71 mg, 39%).
    TS-MS: 314 (MH+);
    Analyse RP 18-HPLC RT: min.
  • Beispiel 21
  • (3-Ethinxphenyl)-(5-iod-7H-pyrrolo(2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
  • Zu (3-Methylphenyl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin (17 mg, 0,076 mmol) in trockenem Methylenchlorid (1 ml) wurde N-Iodsuccinimid (19 mg, 0,083 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit einer Methylenchloridwaschlösung filtriert und im Vakuum getrocknet, was die Titelverbindung als grau-lohfarbenes Pulver lieferte (12 mg, 46%).
    TS-MS: 351 (MH+);
    Analyse RP18-HPLC RT: min.
  • Beispiel 22
  • 4-(3-Ethinylphenylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäure
  • Zu 5-Brom-4-chlor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (0,87 g, 3,7 mmol) in trockenem THF (29 ml), das in einem Trockeneisbad gekühlt wurde, wurde tropfenweise n-Butyllithium (3,4 ml, 8,4 mmol, 2,5 M in Hexan) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang gerührt und dann durch Durchblasen von CO2 abge schreckt. Zu der entstehenden olivfarbenen Suspension wurde Wasser (1 ml) zugegeben und 5 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt, mir Ethylacetat verrieben und im Vakuum getrocknet, was 4-Ch1or-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäure als avocadofarbiges Pulver lieferte (0,80 g, 74%).
    TS-MS: 198 (MH+);
    Analyse RP18-HPLC RT: min.
  • Zu 4-Ch1or-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäure (0,38 g, 1,9 mmol) in trockenem Methanol (4 ml) wurde m-Aminophenylacetylen (0,47 g, 4,0 mmol) zugegeben. Die Suspension wurde in einem verschlossenen Druckröhrchen 18 Stunden lang auf 125°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur gekühlt, mit Methylenchloridwaschlösungen filtriert und im Vakuum getrocknet, was die Titelverbindung als lohfarbenes Pulver (0,30 g, 54%) lieferte.
    TS-MS: 278 (MH+);
    Analyse RP18-HPLC RT: min.
  • Beispiel 23
  • (3-Ethinyphenyl]-(5-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)aminhydrochlorid
  • Zu 5-Brom-4-chlor-7H-pyrrolopyrimidin (0,28 g, 1,2 mmol) in trockenem THF (9 ml), gekühlt in einem Trockeneis-Acetonbad, wurde tropfenweise n-Butyllithium (1,1 ml, 2,7 mmol, 2,5 M in Hexan) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang gerührt, dann Methyliodid (0,12 ml, 1,9 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt und Wasser (1 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt und mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, was 4-Chlor-5-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (0,17 g, 85%) lieferte.
    GC-MS: 167 (M+);
    RT: 3,15 min.
  • Zu 4-Chlor-5-methyl-7H-pyrrolopyrimidin (0,17 g, 1,0 mmol) in trockenem Methanol (3 ml) wurde m-Aminophenylacetylen (0,14 g, 1,2 mmol) zugegeben. Die Suspension wurde in einem abgeschlossenen Druckröhrchen 18 Stunden lang auf 125°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur gekühlt und im Vakuum eingeengt. Der entstehende Rückstand wurde mir Flash-Chromatographie auf Silicagel (15 g, 40 mm Sieb) gereinigt unter Verwendung von 5% Methanol/Methylenchlorid, was die Titelverbindung als gelben Feststoff (0,11 g, 43%) lieferte.
    TS-MS: 249 (MH+);
    Analyse RP18-HPLC RT: min.
  • Beispiel 24
  • N-(5-Iod-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-N-m-tolylacetamid
  • Zu (3-Methylphenyl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin (0,75 g, 3,4 mmol), gelöst in heißem Acetonitril (30 ml), wurde Natriumhydrid (0,16 g, 4,0 mmol, 60% Dispersion in Mineralöl) zugegeben. Nach 0,75- ständigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde Acetylchlorid (0,48 ml, 6,7 mmol) zugegeben und das Rühren 48 Stunden lang fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt, in heißem Ethylacetat verrieben und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, was einen orangen festen Rückstand ergab. Der Feststoff wurde mit Flash-Chromatographie auf Silicagel (13 g, 40 mm Sieb) gereinigt unter Verwendung von 1 : 3 Ethylacetat/Hexan, was 1-(4-m-Tolylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)ethanon als gelben Feststoff (0,21 g) lieferte.
    TS-MS: 309 (MH+);
    Analyse RP18-HPLC RT: min.
  • Zu 1-(4-m-Tolylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)ethanon (0,21 g, 0,79 mmol) in trockenem Methylenchlorid (5 ml) und trockenem Methanol (2 ml) wurde Natriumcarbonat (0,17 g, 1,6 mmol) zugegeben. Nach 0,75-ständigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde N-Iodsuccinimid (0,35 g, 1,6 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Umgebungstemperatur 48 Stunden lang gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid und Wasser verdünnt. Die Wasserphase wurde einmal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde ziveimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der entstehende Rückstand wurde mit Flash-Chromatographie auf Silicagel (11 g, 40 mm Sieb) gereinigt unter Verwendung von 2% Methanol/Methylenchlorid, was die Titelverbindung als gelben Feststoff (30 mg) lieferte.
    TS-MS: 393 (MH+);
    Analyse RP18-HPLC RT: min.
  • Beispiel 25
  • 4-(3-Ethinylphenylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäuremethylesterhydrochlorid
  • Zu 4-(3-Ethinylphenylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäure (0,108 g, 0,39 mmol) in trockenem Methylenchlorid (2 ml) wurde eine Lösung von Oxalylchlorid (0,17 ml, 1,9 mmol) in trockenem Methylenchlorid (4 ml) und anschließend ein Tropfen trockenes DMF zugegeben. Die Suspension wurde 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt, dann im Vakuum eingeengt. Zu dem entstehenden Feststoff wurde trockenes Aceton (2 ml) und trockenes Metlanol (1 ml) zugegeben. Die Lösung wurde 15 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat und Wasser verdünnt und der Feststoff filtriert und im Vakuum getrocknet, was die Titelverbindung als lohfarbenes Pulver lieferte (40 mg, 35%).
    TS-MS: 293 (MH+);
    Analyse RP18-HPLC RT: min.
  • Beispiel 26
  • (3-Ethinylphenylamino)-(7H-pyrrol-[2,3-d]pyrimidin-5-ylcarbonitril
  • Zu 5-Brom-4-chlor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (0,31 g, 1,3 mmol) in trockenem THF (4 ml), gekühlt in einem Trockeneis-Acetonbad, wurde tropfenweise n-Butyllithium (1,3 ml, 3,3 mmol, 2,5 M in Hexan) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang gerührt, dann p-Toluolsulfonylcyanid (0,44 g, 2,4 mmol) sus pendiert in trockenem THF (7 ml) zugegeben. Die Lösung wurde 18 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit wässrigem Ammoniumchlorid verdünnt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase mit Wasser und wässrigem NaCl gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der entstehende Rückstand wurde mit Flash-Chromatographie auf Silicagel (15 g, 40 mm Sieb) gereinigt unter Verwendung von 3% Methanol/Methylenchlorid, was 4-Chlor-5-cyano-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin als gelben Feststoff (52 mg) lieferte.
  • Zu 4-Ch1or-5-cyano-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (52 mg, 0,29 mmol) in trockenem Methanol (3 ml) wurde m-Aminophenylacetylen (41 mg, 0,35 mmol) zugegeben. Die Suspension wurde in einem abgeschlossenen Druckröhrchen 18 Stunden lang auf 125°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur gekühlt, mir einer geringen Menge Methanol filtriert und im Vakuum getrocknet, was die Titelverbindung als weißen Feststoff (27 mg, 36%) lieferte.
    TS-MS: 260 (MH+);
    Analyse RP18-HPLC RT: 3,70 min.
  • Beispiel 27
  • (3-Ethinylphenyl-(5-methylsulfanyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin
  • Zu 5-Brom-4-chlor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (0,18 g, 0,77 mmol) in trockenem THF (2 ml), gekühlt in einem Trockeneis-Acetonbad, wurde tropfenweise n-Butyllithium (0,77 ml, 1,9 mmol, 2,5 M in Hexan) zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt und dann Dimethyldisulfid (0,077 ml, 0,77 mmol) suspendiert in trockenem THF (1 ml) zugegeben. Die Lösung wurde 2,5 Stunden lang bei –78°C gerührt und dann mit wässrigem NH4Cl verdünnt. Die Phasen wurden getrennt und das Wasser zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurde über Na2SO4, getrocknet und im Vakuum eingeengt, was 4-Chlor-5-methylsulfanyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin als orangen Feststoff (150 mg) lieferte.
  • Zu 4-Chlor-5-methylsulfanyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (150 mg, 0,75 mmol) in trockenem Methanol (2 ml) wurde m-Aminophenylacetylen (110 mg, 0,90 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde in einem abgeschlossenen Druckröhrchen 5,5 Stunden lang auf 125°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur gekühlt, mit einer geringen Menge Methanol filtriert und im Vakuum getrocknet, was die Titelverbindung als lohfarbenes Pulver lieferte (57 mg, 27%).
    TS-MS: 281 (MH+);
    Analyse RP18-HPLC RT: 4,74 min.

Claims (15)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00270001
    und Stereoisomere und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, worin Y in der Richtung, die in Formel I mit dem Pfeil gezeigt ist, ausgewählt ist aus CR3=CR3-NR4- und -NR4-CR3=CR3-; Z NR1R2 ist, worin R1 H ist und R2 mit (R5)m substituiertes Phenyl oder Q ist oder R1R2N eine Gruppe der Formel
    Figure 00270002
    ist, worin die gepunktete Linie eine fakultative Doppelbindung bedeutet; jeder Rest R3 an ein Kohlenstoffatom von Y gebunden ist und unabhängig ausgewählt ist aus a. Wasserstoff, Trifluormethyl, Halogen, Nitro, Hydroxy, Amino, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkanoyloxy, (C1-C4)-Alkanoylamino, Carboxy, Phenoxy, Benzoyloxy, Carbamoyl, Mono-N- oder Di-N,N-di-(C1-C4)-alkylcarbamoyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)-alkylamino, Mono-N- oder Di-N,N-(hydroxy(C2-C4)-alkyl)amino, Mono-N- oder Di-N,N-((C1-C4)alkoxy-(C2-C4)-alkyl)amino oder solchen Gruppen, die an (C1-C4)-Alkyl substituiert sind; b. Hydroxy-(C2-C4)-alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkoxy-(C1-C4)-alkyl, Hydroxy-(C2-C4)-alkylthio-(C1-C4), (C1-C4)-Alkoxy-(C2-C4)-alkylthio-(C1-C4)-alkyl, Hydroxyamino, Benzoylamino, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)-alkylcarbamoylmethylamino, Carbamoylmethylamino, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino, (C1-C4)-Alkanoylamino, Carboxymethylamino, (C1-C4)-Alkoxycarbonylmethylamino, (C1-C4)-Alkoxyamino, (C2-C4)-Alkanoyloxyamino, (C1-C4)-Alkylsulfonylamino, Ureido, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkylcarbonylamino, (C1-C4)-Alkylsulfinyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C2-C4)-alkylthio, Mono-, Di- oder Trifluormethyloxy, (C1-C4)-Alkylendioxy, Guanidino, Aminocarbonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)-alkylaminocarbonyl, Carboxymethoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl methoxy, Carbamoylmetlioxy, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)-alkylcarbamoylmethoxy, Mono-N- oder Di-N,N-(hydroxy-(C2-C4)-alkyl)carboxamido, Mono-N- oder Di-N,N-((C1-C4)-alkoxy-(C2-C4)-alkyl)carboxamido oder Bis-((C1-C4)-alkansulfonyl)amido oder c. (C2-C4)-Alkoxy, (C2-C4)-Alkylthio, (C2-C4)-Alkanoyloxy, (C2-C4)-Alkylamino, (C1-C4)-Alkyl-(C1-C4)-alkylendioxy, (C2-C4)-Alkanoylamino, (C2-C4)-Alkenyl oder (C2-C4)-Alkinyl, jeder dieser Gruppen substituiert mir Amino, Halogen, Hydroxy, (C2-C4)-Alkanoyloxy, (C1-C4)-Alkoxy, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)-alkylamino, Mono-N- oder Di-N,N-(hydroxy)-(C2-C4)-alkyl)amino, Mono-N- oder Di-N,N-((C1-C4)-alkoxy-(C2-C4)-alkoxy-(C2-C4)-alkyl)amino, (C1-C4)-Alkanoylamino, Carboxy-(C1-C4)-alkylthio-(C4)-alkoxy, Carboxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)-alkylcarbamoyl, Carboxamido, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)-alkylcarboxamido oder Mono-N- oder Di-N,N-(hydroxy-(C2-C4)-alkyl)carboxamido und wobei jeder Phenylanteil in einem Substituenten R3 gegebenenfalls mit Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkyl, Amino, Mono-N-Alkylamino oder N,N-Dialkylamino mono- oder disubstituiert sein kann; R4 an das N-Atom von Y gebunden ist und ausgewählt ist aus Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkanoyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Allyl oder einer (C2-C4)-Alkyl-, (C2-C4)-Alkanoyl- oder (C2-C4)-Alkoxycarbonyl-, (C2-C4)-Alkylsulfonylgruppe, jeder dieser Gruppen substituiert mit Amino, Halogen, Hydroxy, (C2-C4)-Alkanoyloxy, (C1-C4)-Alkoxy, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)-alkylamino, Mono-N- oder Di-N,N-(hydroxy-(C2-C4)-alkylamino, Mono-N- oder Di-N,N-((C1-C4)-alkoxy-(C2-C4)-alkyl)amino, (C1-C4)-Alkanoylamino, Carboxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)-alkylcarbamoyl, Carboxamido, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)-alkylcarboxamido oder Mono-N- oder Di-N,N-(hydroxy-(C2-C4)-alkyl)carboxamido; jeder Rest R5 unabhängig ausgewählt ist aus Mono-, Di- oder Trifluormethyl, Halogen, Nitro, Hydroxy, Amino, Azido, Isothiocyano, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C1-C4)-Alkylendioxy, Cyano, Trifluormethylcarbonylamino, (C1-C4)-Alkanoylamino, (C1-C4)-Alkanoyl, N-Mono- oder N,N-Di-(C1-C4)-alkylamino, (C1-C4)-Alkylsulfonylamino, Trifluormethylsulfonylamino, (C1-C4)-Alkylthio, (C1-C4)-Alkylsulfinyl oder (C1-C4)-Alkylsulfonyl und der (C1-C4)-Alkylendioxyrest an beiden Enden an benachbarte Kohlenstoffatome an der Benzoleinheit gebunden ist; jeder Rest R6 unabhängig ausgewählt ist aus Hydroxy, Amino, N-Mono- oder N,N-Di-(C1-C4)-alkylamino, Sulfo oder (C1-C4)-Alkoxy (mit dem Vorbehalt, dass diese Gruppen nicht an ein Ringkohlenstoffatom gebunden sind, das direkt dem Ring-N- benachbart ist) oder R6 bei jedem Vorkommen unabhängig Carboxy, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, Amino-(C1-C4)-alkyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)-alkylamino-(C1-C4)-alkyl, Morpholino-(C1-C4)-alkyl, 4-(C1-C4)-Alkylpiperazin-1-yl-(C1-C4)-alkyl, Carboxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Sulfo-(C1-C4)-alkyl, Pyridyl-(C1-C4)-alkyl oder (C1-C4)-Alkyl ist; m eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist; n 0, 1 oder 2 ist; p 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist; Q ein 9- oder 10-gliedriger bicyclischer heteroarylcyclischer Anteil ist oder ein hydriertes Derivat davon, der/das ein oder zwei Stickstoffheteroatome enthält und gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, oder Q ein 9- oder 10-gliedriger bicyclischer Arylanteil ist oder ein hydriertes Derivat davon, wobei der heterocyclische oder Arylanteil oder die hydrierten Derivate davon gegebenenfalls ein oder zwei Substituenten tragen können ausgewählt aus Halogeno, Hydroxy, Oxo, Amino, Nitro, Carbamoyl, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylamino, Di-[(C1-C4)-alkyl]amino, (C2-C4)-Alkanoylamino und (C2-C4)-Alkinyl, mit dem Vorbehalt, dass dann, wenn Y in der Richtung, die durch den Pfeil in Formel I gezeigt ist, -NR4-CR3=CR3- ist, R3 = CH3 ist und R4 = H ist, dass dann R5 nicht 4-CH3, 3,5-(CH3)2, 2,6-(CH3)2, 2-C2H5, 4-C4H9, 4-n-C4H9, 2-Cl, 4-Cl, 3,4-Cl2, 2-F oder 3-CF3 ist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin jeder Rest R3 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Hydroxy-(C2-C4)-alkoxy, Amino-(C2-C4)-alkyl, Amino-(C2-C4)-alkoxy, (C,-C,)-Alkoxy-(C2-C4)-alkoxy, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl-(C1-C4)-alkylendioxy, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl(C1-C4)-alkylendioxy, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)-alkylamino-(C2-C4)-alkoxy, 3- oder 4-(C,-C,)-Alkoxy-(2-hydroxy)-(C3-C4)-alkoxy, Carboxy-(C1-C4)-alkoxy, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkanoyloxy, Nitro, Hydroxylamino, Amino, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)-alkylamino, (C1-C4)-Alkanoylamino, Hydroxy-(C2-C4)-alkylamino, (C1-C4)-Alkoxy-(C2-C4)-alkylamino, (C1-C4)-Alkylsulfonamido, Bis-(C1-C4)-alkansulfonamido, Di-N,N-(C1-C4)-alkylamino-(C2-C4)-alkylamino, (C1-C4)-Alkylamino-(C2-C4)alkylamino, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkylcarbonylamino, Carboxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl-(C1-C4)-alkoxy, Amido, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)-alkylaminocarbonyl, Mono-Noder Di-N,N-(hydroxy-(C2-C4)-alkyl)aminocarbonyl, (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, Mono-Noder Di-N,N-((C1-C4)-alkoxy-(C1-C4)-alkyl)amino-(C1-C4)-alkyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)-alkylamino-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkanoylamino-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C2-C4)-alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkylthio, (C1-C4)-Alkoxy-(C2-C4)-alkylthio oder Hydroxy-(C2-C4)-alkylthio und R4 ausgewählt ist aus Wasserstoff, (C2-C4)-Alkyl, Hydroxy-(C2-C4)-alkyl oder Hydroxy-(C2-C4)-alkyl, Amino-(C2-C6)-alkyl, (C2-C4)-Alkoxycarbonyl, wobei jede dieser Gruppen substituiert ist mit Amino, Halogen, Hydroxy, (C2-C4)-Alkanoyloxy, (C1-C4)-Alkoxy, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)-alkylamino, Mono-N- oder Di-N,N-(hydroxy-(C2-C4)-alkyl)amino, Mono-N- oder Di-N,N-((C1-C4)-alkoxy-(C2-C4)alkyl)amino, Sulfonylaryl-(C1-C4)-alkylamin, (C1-C4)-Alkanoylamino, Carboxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)-Alkylcarbamoyl, Carboxamido, Mono-Noder Di-N,N-(C1-C4)-alkylcarboxamido oder Mono-N- oder Di-N,N-(hydroxy-(C2-C4)-alkyl)carboxamido.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei Y in der in der Formel I durch den Pfeil gezeigten Richtung -CR3=CR3-NR4- ist und R4 Wasserstoff ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1R2N
    Figure 00300001
    ist und R5, R6, m und n wie oben definiert sind.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, wobei jeder Rest R5 unabhängig ausgewählt ist aus 4-Hydroxy, 4-Amino, 5-Fluor, 5-Hydroxy, 5-Amino, 6-Halogen, 6-Methyl, 6-Ethenyl. 6-Ethinyl, 6-Nitro und 7-Methyl und jeder Rest R6 unabhängig ausgewählt ist aus Hydroxy, Amino, N-Mono- oder N,N-Di-(C1-C4)-alkylamino, Sulfo oder (C1-C4)-Alkoxy (mit dem Vorbehalt, dass solche Gruppen nicht an ein Ringatom gebunden sind, das direkt dem Ring N- benachbart ist) oder R6 bei jedem Vorkommen unabhängig Carboxy, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, Amino-(C1-C4)-alkyl, Mono-N- oder Di-N,N(C1-C4)-alkylamino-(C1-C4)-alkyl, Morpholino-(C1-C4)-alkyl, Carboxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Sulfo-(C1-C4)-alkyl und (C1-C4)-Alkyl ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 H ist und R2(R5)m; substituiertes Phenyl ist, worin R5 und m wie oben definiert sind.
  7. Verbindung nach Anspruch 6, worin jeder Rest R5 unabhängig ausgewählt ist aus 4-Fluor-3-chlor, 3-Trifluormethyl, 4-Fluor-3-trifluormethyl, 3-Nitro-4-chlor, 3-Nitro-4-fluor, 4-Fluor-3-brom, 3-Iod-5-amino, 3-Methyl-4-fluor, 4-Amino, 3-Fluor, 3-Hydroxy, 3-Amino, 3-Halogen, 3-Methyl, 3-Ethenyl, 3-Ethinyl, 3-Nitro und 4-Methyl.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 H ist und R2 Q ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 8, worin Q ausgewählt ist aus Pyrrolo-1,2,3,5-tetrahydropyrrolo[2,3-f]indol, 4,5,6-Indolyl, 1H-Benzimidazol-4-yl, 1H-Benzimidazol-5-yl, 1 H-Indazol-4-yl, 1 H-Indazol-5-yl, 1H-Indazol-6-yl, 1H-Indazol-7-yl, 1H-Benzotriazol-4-yl, 1H-Benzotriazol-5-yl, 1H-Benzotriazol-6-yl, 5-oder 6-Benzoxazolyl, 5- oder 6-Benzothiazolyl, Benzo[c][2,1,3]thiadiazol-4-yl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Isochinolyl, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl oder 2-, 5- oder 6-Chinoxalinyl, die gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen können ausgewählt aus Fluor, Brom, Chlor, Methyl, Ethyl, Ethinyl und Methoxy.
  10. Verbindung nach Anspruch 9, worin Q ausgewählt ist aus Pyrrolo-5-Indolyl, 1H-Indazol-5-yl, 1H-Benzotriazol-5-yl, 6-Benzothiazolyl, Benzo[c][2,1,3]thiadiazol-4-yl, 5-Chinolyl, 6-Chinolyl, 8-Chinolyl, 5-Isochinolyl oder 5-Chinoxalinyl, die gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen können ausgewählt aus Fluor, Brom, Chlor, Methyl, Ethyl, Ethinyl und Methoxy.
  11. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (3-Ethinylphenyl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)aminhydrochlorid; (3-Chlorphenyl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)aminhydrochlorid; (4-(6-Chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinhydrochlorid; (7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-m-tolylaminhydrochlorid; (1H-Indol-5-yl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-aminhydrochlorid; (6-Methylindolin-l-yl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin; (Benzo[b]thien-5-yl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin; (6-Chlor-5-fluorindolin-l-yl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin; (1 H-Indazol-5-yl)-(7H-pyrrolo(2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin; 1-(4-m-Tolylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)ethanonhydrochlorid; (5-Iod-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-m-tolylamin; 4-(6-Chlor-2,3-dihydroindol-l-yl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-6-ol; (3-Ethinylphenyl)-[7-(2-methoxyethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amin; (3-Ethinylphenyl)-{7-[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}amin; (7-Allylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-(3-ethinylphenyl)aminhydrochlorid; (3-Ethinylphenyl)-(7-methylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)aminhydrochlorid; (5-Brom-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-(3-ethinylphenyl)amin; (3-Ethinylphenyl)-(5-iod-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin; 4-(3-Ethinylphenylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäure; (3-Ethinylphenyl)-(5-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amihydrochlorid; N-(5-Iod-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-N-m-tolylacetamid; 4-(3-Ethinylphenylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäure-methylester-hydrochlorid; (3-Ethinylphenyl)-(5-methylsulfanyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin und (3-Ethinylphenylamino)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)carbonitril.
  12. Verbindung nach Anspruch 4, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (3-Ethinylphenyl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin; (3-Chlorphenyl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin; (3-Ethinylphenyl)-(5-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin; 4-(3-Ethinylphenylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäuremethylester; 4-(3-Ethinylphenylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-carbonitril; (3-Ethinylphenyl)-(5-methylsulfanyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amin; (1H-Indol-5-yl)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin; (5-Brom-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-(3-ethinylphenyl)amin und (3-Ethinylphenylamino)-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-ylcarbonitril.
  13. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung eines hyperproliferativen Leidens bei einem Säugetier, die eine das hyperproliferative Leiden behandelnde Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  14. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Verwendung als Arzneimittel.
  15. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines hyperproliferativen Leidens.
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