CN1141298A - 杂环稠合嘧啶衍生物 - Google Patents

杂环稠合嘧啶衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1141298A
CN1141298A CN96108101A CN96108101A CN1141298A CN 1141298 A CN1141298 A CN 1141298A CN 96108101 A CN96108101 A CN 96108101A CN 96108101 A CN96108101 A CN 96108101A CN 1141298 A CN1141298 A CN 1141298A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pyrimidine
alkyl
amine
phenyl
pyrido
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN96108101A
Other languages
English (en)
Inventor
李·D·阿诺德
迈克尔·P·莫耶
苏珊·B·索博洛夫-杰恩斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc filed Critical Pfizer Inc
Publication of CN1141298A publication Critical patent/CN1141298A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

式I化合物及其立体异构体、药物上可接受的盐和前药，其中Z和Y如说明书中定义。式I化合物用于治疗哺乳动物的增生过多疾病如癌症和其它疾病。

Description

杂环稠合嘧啶衍生物
本发明涉及杂环稠合嘧啶衍生物和用它治疗增生过多性疾病如癌症和牛皮癣、再狭窄性疾病、肾病和胰腺炎的方法，以及防止双星形细胞(biastocyle)植入哺乳动物，例如避孕。
目前许多治疗癌症的措施是使用抑制DNA合成的化合物。这些化合物一般对细胞有毒性，但它们的毒性效果对迅速分解癌细胞是有利的。再者，为了提高对癌细胞的选择性，已经开发了通过机械作用达到抗癌效果而非抑制DNA合成的方法。
众所周知，一个细胞由于其DNA的一部分转化成致癌基因(即该基因的活动导致恶性肿瘤细胞的形成)而成为癌细胞。许多致癌基因编码成蛋白质，这些蛋白质是能引起细胞转化的异常酪氨酸激酶。或者，正常原致癌基因酪氨酸激酶的过分表达也可以引起增生疾病，有时则造成恶性表现型。
受体酪氨酸激酶是大酶，它跨越细胞膜并具有对生长因子如传播性生长因子的细胞外约束区域、转移膜(transmembrane)区域和细胞内部分，该部分的作用是作为激酶来磷酸化残余在蛋白质中的具体酪氨酸，因此影响细胞增生。人们知道，这种激酶经常异常地表达在一般人体癌变如乳腺癌；胃肠癌如结肠癌、直肠癌和胃癌；白血病和卵巢癌；支气管(bronchial)癌或胰腺癌。具有酪氨酸激酶活性的传播性生长因子受体(EGFR)还表现出它在许多人体癌变如脑、肺、鳞状细胞、膀胱、胃、乳腺、头部和颈部、食管、妇科和甲状腺癌中是变异的和/或过分表达的。
因此，人们已经认识到受体酪氨酸激酶的抑制剂可用作哺乳动物癌细胞生长的选择性抑制剂。例如，erbstatin，一种酪氨酸激酶抑制剂，选择性地减弱移植到无胸腺裸鼠的人体乳房癌的生长，该乳房癌表示异常生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR)，但对不表示EGF受体的其它癌的生长没有影响。
其它各种化合物如苯乙烯衍生物也表现出具有酪氨酸激酶抑制性质。最近三篇欧洲专利公开，即EP 0 566 226 A1，EP 0 602851 A1和EP 0 520 722 A1，已经公开某些杂环稠合嘧啶衍生物具有抗癌性能，即由于它们具有酪氨酸激酶抑制性质。PCT公开WO92/20642也公开了双-单和双环芳基和杂芳基化合物作为酪氨酸激酶抑制剂。
欧洲专利公开EP 0 496 617 A1公开了某些吡唑并[3，4-d]嘧啶和吡咯并[2，3-d]具有酪氨酸激酶抑制性质。
欧洲专利公开EP0 475 413 A2公开了某些碳环核苷类似物作为有用的免疫抑制剂。
欧洲专利公开EP0 414 386 A1公开了某些吡啶并[2，3-d]嘧啶作为杀真菌剂，杀虫剂和杀螨剂。9-芳基-8-氮杂腺嘌呤衍生物的合成和抗变应性活性在II Farmco-Ed.Sc.，Vol.35，fasc.4,p.308-323(1980)中有所描述。
未决的美国专利申请(美国申请号08/200,359和08/413,300)和PCT申请(待审的)号PC8836A(转让给该申请的受让人)，分别描述了任意取代的吲哚基-和苯基氨基喹唑啉可用于治疗包含酪氨酸激酶受体的增生过多疾病。另外，美国专利4,012,513还公开了某些1-(杂环)-吲哚-3-基-乙酸衍生物具有消炎、止痛和退热功效。
虽然上述抗癌化合物对现有技术有很大贡献，但本领域的研究工作仍在继续，以改进抗癌药物。
本发明涉及式I化合物及其立体异构体、药物上可接受的盐和前药。其中Y和与其相连的碳原子一起形成5或6元芳香环，该环被(R3)p和/或R4基团任意取代并含有1-3个氮原子和任意含有一个选自S和O的杂原子；
Z是NR1R2，其中R1是H，R2是被(R5)m或Q取代的苯基，或者R1R2N是下式基团：
Figure A9610810100202
其中虚线表示可以是双键；每个R3与Y中的一个碳原子相连，而且分别选自下列基团：a.苯基、三氟甲基、卤、硝基、羟基、氨基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C4)烷酰氧基、(C1-C4)烷酰氨基、羧基、苯氧基、苯甲酸基、氨基甲酰基、单-N-或二-N-N-二-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、单-N-或二-N-N-(C1-C4)烷基氨基、单-N-或二-N-N-(羟基(C2-C4)烷基)氨基、单-N-或二-N-N-((C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基)氨基、苯胺基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉代、哌嗪-1-基、4-(C1-C4)烷基哌嗪-1-基，吡啶基、吡咯并、咪唑并、噻唑并、苯并咪唑并、吡啶酮基、(C1-C4)烷硫基、苯硫基或被这些基团取代的(C1-C4)烷基；b.羟基(C2-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、羟基(C2-C4)烷硫基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷硫基(C1-C4)烷基、羟基氨基、苯甲酰氨基、单-N-或二-N-N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基甲氨基、氨基甲酰基甲氨基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基、(C1-C4)烷酰氨基、羧甲基氨基、(C1-C4)烷氧基羰甲基氨基、(C1-C4)烷氧基氨基、(C2-C4)烷酰氧基氨基、苯基(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、苯磺酰胺基、3-苯脲基、2-氧吡咯烷-1-基、2，5-二氧吡咯烷-1-基、脲基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基羰基氨基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C2-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷硫基、一-、二-或三氟甲氧基、(C1-C4)亚烷基二氧基、苄氧基、胍基、氨基羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基羰基、苯基(C1-C4)烷氧基、羧基甲氧基、(C1-C4)烷氧基羰基甲氧基、氨基甲酰基甲氧基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基甲氧基、单-N-或二-N，N-(羟基(C2-C4)烷基)甲酰胺基、单-N-或二-N，N-((C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基)甲酰胺基或二((C1-C4)烷磺酰基)酰胺基；或c.(C2-C4)烷氧基、(C2-C4)烷硫基、(C2-C4)烷酰氧基、(C2-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基(C1-C4)亚烷基二氧基、(C2-C4)烷酰氨基、(C2-C4)链烯基或(C2-C4)炔基；上述每个基团被下列基团取代：氨基、卤、羟基、(C2-C4)烷酰氧基、(C1-C4)烷氧基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、单-N-或二-N，N-(羟基(C2-C4)烷基)氨基、单-N-或二-N，N-((C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基)氨基、(C-C4)烷酰氨基、苯氧基、苯胺基、咪唑-1-基、苯硫基、哌啶子基、吡啶基、羧基(C1-C4)烷硫基(C2-C4)烷氧基、吗啉代、哌嗪-1-基、4-(C1-C4)烷基哌嗪-1-基、羧基、(C1-C4烷氧基羰基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、甲酰胺基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基甲酰氨基或单-N-或二-N，N-(羟基(C2-C4)烷基)甲酰氨基；和在R3取代基中的任一苯基可以被下列基团单-或二-取代：卤、硝基、三氟甲基、羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、氨基、单-N-烷基氨基或N，N-二烷基氨基；
R4与Y中的一个N原子相连，并且分别选自下列基团：氢、(C1-4)烷基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C4)烷酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、芳基磺酰基、烯丙基；或(C2-C4)烷基、(C2-C4)烷酰基、(C2-C4)烷氧羰基、(C2-C4)烷基磺酰基，每个基团被下列基团取代：氨基、卤、羟基、(C2-C4)烷酰氧基、(C1-C4)烷氧基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、单-N-或二-N，N-(羟基(C2-C4)烷基)氨基、单-N-或二-N，N-((C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基)氨基、(C1-C4)烷酰基氨基、苯氧基、苯胺基、咪唑-1-基、苯硫基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基、4-(C1-C4)烷基哌嗪-1-基、苯基、吡啶基、吡咯并、咪唑并、噻唑并、苯并咪唑并、吡啶酮基、羧基、(C1-C4)烷氧基羰基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、甲酰胺基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基甲酰胺基或单-N-或二-N，N-(羟基(C2-C4)烷基)甲酰胺基；在R4取代基中的任一苯基被下列基团可以单-或二-取代：卤、硝基、三氟甲基、羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、氨基、单-N-烷基氨基或N，N-二烷基氨基；但须特别指出，R4不是呋喃糖基，吡喃糖基或环戊基；
每个R5分别选自一-，二-或三氟甲基、卤、硝基、羟基、氨基、叠氮基、异硫氰基、(C1-C4)烷基、苯基、噻吩基、(C1-C4)烷氧基、苄氧基、苯氧基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C4)亚烷基二氧基、氰基、苯甲酰基氨基、三氟甲基羰基氨基、(C1-C4)烷酰基氨基、(C1-C4)烷酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基、三氟甲基磺酰基氨基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基或(C1-C4)烷基磺酰基、吡咯-1-基、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基；所说苯基、苄氧基、苯氧基和苯甲酰基氨基可任意被下列基团单-取代：卤、硝基、三氟甲基、羟基或(C1-C4)烷基取代，而所说(C1-C4)亚烷基二氧基是连在苯环部分上相邻碳原子的两端，或两个R5它们相连的碳原子组成选自咪唑基、吡咯并各吡唑中的一个基团；
每个R6分别选自羟基、氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C4)烷基氨基、磺基、或(C1-C4)烷氧基(条件是这些基团不是连在与环N-直接相邻的环碳原子上)，或对于每种出现的情况R6分别代表羧基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4烷基、氨基(C1-C4)烷基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、吗啉代(C1-C4)烷基、4-(C1-C4)烷基-哌嗪-1-基(C1-C4)烷基、羧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、磺基(C1-C4)烷基、吡啶基(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基；
m是整数1-3；
n是0，1或2；
p是0或整数1-3；
但有条件：当Y(式I中箭头表示的方向)是-CR3N-CR3＝CR3-，p＝0，m＝1且Z是取代的苯基时，R5不是4-乙氧基、4-甲氧基、4-三氟甲氧基、4-叔丁基或4-异丙基；
Q是9-或10-元双环杂芳基的环部分，或其氢化衍生物，该部分含有一或两个氮杂原子，并进一步可任意含有选自氮、氧和硫的杂原子，并且可任意带有一或两个选自下列基团的取代基：卤、羟基、氧代、氨基、硝基、氨基甲酰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基氨基、二-[(C1-C4烷基]氨基、(C2-C4)烷酰基氨基、(C2-C4)链烯基和(C2-C4)链炔基，条件是：当Y(式I中箭头表示的方向)是-NR4-CR3＝CR3、R3＝CH3和R4＝H时，R5不是4-CH3、3，5-(CH3)2、2，6-(CH3)2、2-C2H5、4-C2H5、4-正-C4H9、2-Cl、4-Cl、3，4-Cl2、2-F或3-CF3。
根据本发明另一方面，它还提供了其中Y(式I中箭头表示的方向)选自下列基团的上述化合物：-N＝CR3-NR4、-CR3＝CR3-NR4-、-NR4-CR3＝CR3-、-N＝N-NR4-、-NR4-N＝N-、-CR3＝N-NR4-、NR4-N＝CR3、＝CR3-NR4-CR3＝、-N＝CR3-CR3＝CR3-、-CR3＝N-CR3＝CR3-、-CR3＝CR3-N＝CR3-、-CR3＝CR3＝CR3＝N-。
本发明另一方面提供了其中每个R3分别选自下列基团的上述化合物：羟基、(C1-C4)烷氧基、羟基(C2-C4)烷氧基、氨基(C2-C4)烷基、氨基(C2-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷氧基、羟基(C1-C4)烷基(C1-C4)亚烷基二氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基(C1-C4)亚烷基二氧基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基(C2-C4)烷氧基、3-或4-(C1-C4)烷氧基-(2-羟基)-(C3-C4)烷氧基、羧基(C1-C4)烷氧基、吗啉代(C2-C4)烷氧基、咪唑-1-基(C2-C4)烷氧基、4-(C1-C4)烷基哌嗪-1-基(C2-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷酰氧基、硝基、羟基氨基、氨基、苯基、吡啶基、吡咯并、咪唑并、噻唑并、苯并咪唑并、吡啶酮基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷酰氨基、羟基(C2-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基亚磺酰胺基、吗啉代、(C1-C4)烷基-哌嗪-1-基、二(C1-C4)烷基亚磺酰胺基、二-N，N-(C1-C4)烷基氨基(C2-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基氨基(C2-C4)烷基氨基、哌啶-1-基、咪唑-1-基、吡咯烷-1-基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基羰基氨基、羧基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基羰基(C1-C4)烷氧基、酰胺基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基羰基、单-N-或二-N，N-(羟基(C2-C4)烷基)氨基羰基、(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、单-N-或二-N，N-((C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基)氨基(C1-C4)烷基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷酰氨基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷硫基或羟基(C2-C4)烷硫基；R4选自氢、苄基、苯基、(C2-C4)烷基，羟基(C2-C4)烷基、或羟基(C2-C4)烷基、氨基((C2-C6)烷基、(C2-C4)烷氧基羰基；上述每个基团被下列基团取代：氨基、卤、羟基、(C2-C4)烷酰氧基、(C1-C4)烷氧基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、单-N-或二-N，N-(羟基(C2-C4)烷基)氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基)氨基、磺酰基芳基(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷酰氨基、咪唑-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基-、4-(C1-C4)烷基哌嗪-1-基-、吡啶基、吡咯并、咪唑并、噻唑并、吡啶酮基、羧基、(C1-C4)烷氧基羰基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、甲酰胺基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基甲酰胺基或单-N-或二-N，N-(羟基(C2-C4)烷基)甲酰胺基。
本发明另一方面还提供了其中Y(式I中箭头表示的方向)选自下列基团的上述化合物：-CR3＝CR3-NR4、-NR4-CR3＝CR3-和-CH＝CR3-N＝CH-。
根据本发明另一方面，它提供了其中Y(式I中箭头表示的方向)选自下列基团的上述化合物：-NR4-CR3＝CR3、或-CH＝CR3-N＝CH-和-CR3＝CR3-NR4-。
本发明另一方面还提供了其中Y(式I中箭头表示的方向)是以下列基团的上述化合物：-CR3＝CR3-NR4-，R4是氢。
本发明另一方面还提供了其中R1R2N是下式化合物的上述化合物，
Figure A9610810100271
其中R5，R6，m和n定义如上。
根据本发明另一方面，它还提供了其中每个R5分别选自下列基团的上述化合物：4-羟基、4-氨基、5-氟、5-羟基、5-氨基、6-卤、6-甲基、6-乙烯基、6-乙炔基、6-硝基和7-甲基、且每个R6分别选自羟基、氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C4)烷基氨基、磺基、或(C1-C4)烷氧基(条件是这些基团不是连在与环N-直接相邻的环碳原子上)，或对于每种存在的情况R6分别为羧基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、吗啉代(C1-C4)烷基、4-(C1-C4)烷基-哌嗪-1-基(C1-C4)烷基、羧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、磺基(C1-C4)烷基、吡啶基(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷基。
本发明还提供了其中R1是H和R2是(R5m取代的苯基的上述化合物，其中R5和m定义如上。
本发明另一方面还提供了其中每个R5分别选自下列基团的上述化合物：4-氟-3-氯、3-三氟甲基、4-氟-3-三氟甲基、3-硝基-4-氯、3-硝基-4-氟、4-氟-3-溴、3-碘-5-氨基、3-甲基-4-氟、4-氨基、3-氟、3-羟基、3-氨基、3-卤代、3-甲基、3-乙烯基、3-乙炔基、3-硝基和4-甲基。
根据本发明另一方面，它提供了其中R1是H和R2是Q的上述化合物。
本发明另一方面提供了其中Q是下列基团的上述化合物：吡咯并、4-、5-、6-吲哚基、1H-苯并咪唑-4-基、1H-苯并咪唑-5-基、1H-吲唑-4-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、1H-吲唑-7-基、1H-苯并三唑-4-基、1H-苯并三唑-5-基、1H-苯并三唑-6-基、5-或6-苯并噁唑基、5-或6-苯并噻唑基、苯并[c][2，1，3]噻二唑-4-基、2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基、1-，3-，4-，5-，6-，7-或8-异喹啉基、4-，5-，6-，7-或8-噌啉基、5-，6-，7-或8-喹唑啉基或2-，5-或6-喹喔啉基，它们可任意带有一或两个选自下列基团的取代基：氟、溴、氯、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基和甲氧基。
本发明另一方面提供了其中Q是下列基团的上述化合物：吡咯并5-吲哚基、1H-吲唑-5-基、1H-苯并三唑-5-基、6-苯并噻唑基、苯并[c][2，1，3]噻二唑-4-基、5-喹啉基、6-喹啉基、8-喹啉基、5-异喹啉基、或5-喹喔啉基，它们可任意带有一或两个选自下团的取代基：氟、溴、氯、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基和甲氧基。
优选的式I化合物选自下列化合物：(3-乙炔基-苯基)-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺盐酸盐；(3-氯-苯基)-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺盐酸盐；4-(6-氯-2，3-二氢-吲哚-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶盐酸盐；(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-间甲苯基-胺盐酸盐；(1H-吲哚-5-基)-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺盐酸盐；(6-甲基二氢吲哚-1-基)-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；(苯并[b]噻吩-5-基)-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；(6-氯-5-氟二氢吲哚-1-基)-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；(1H-吲唑-5-基)-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；1-(4-间甲苯氨基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-乙酮盐酸盐；(5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-间甲苯基-胺；(3-氯-苯基)-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)-胺盐酸盐；(3-氯-苯基)-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基-胺盐酸盐；(1H-吲哚-5-基)-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基-胺盐酸盐；(3-乙炔基-苯基)-(7-甲基-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-胺盐酸盐；(3-氯-苯基)-(7-甲基-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-胺盐酸盐；(3-乙炔基-苯基)-(吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-胺盐酸盐；(6-溴-5-氟二氢吲哚-1-基)-(吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-胺；(6-氯-5-氟二氢吲哚-1-基)-(吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-胺；(1H-吲唑-5-基)-(吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-胺；(3-甲基-4-羟基苯基)(6-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-胺；(6-碘二氢吲哚-1-基)-(吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-胺；(苯并[b]噻吩-5-基)-(吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-胺；(3-乙炔基-苯基)-(9H-嘌呤-6-基)-胺；(1H-吲哚-5-基)-(9H-嘌呤-6-基)-胺盐酸盐；(3-氯-苯基)-(9H-嘌呤-6-基)-胺盐酸盐；4-(6-氯-2，3-二氢-吲哚-1-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶；(吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-(间甲苯基)-胺；(1H-吲唑-5-基)-(吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺；(1H-吲哚-5-基)-(吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺；(苯基)-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；(3-氯-苯基)-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；(3-氯-苯基)-(吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺；(3-溴-苯基)-(吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺；(苯基)-(吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺；4-(6-氯-2，3-二氢-吲哚-1-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶；(吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-(间甲苯基)-胺；(1H-吲唑-5-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基-胺；(1H-吲哚-5-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基-胺；苯基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基-胺；(3-氯-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基-胺；(3-氯-苯基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基-胺；(3-溴-苯基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基-胺；苯基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基-胺；(7-苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-(3-乙炔基-苯基)-胺；4-(6-氯-2，3-二氢-吲哚-1-基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-酚；(3-乙炔基-苯基)-[7-(2-吗啉-4-基-乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；(3-乙炔基-苯基)-[7-(2-甲氧基-乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；(3-乙炔基-苯基)-{7-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺；(7-烯丙基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-(3-乙炔基-苯基)-胺盐酸盐；(3-乙炔基-苯基)-(7-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺盐酸盐；(5-溴-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-(3-乙炔基-苯基)-胺；(3-乙炔基-苯基)-(5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；4-(3-乙炔基-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸；(3-乙炔基-苯基)-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺盐酸盐；N-(5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-间甲苯基-乙酰胺；4-(3-乙炔基-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯盐酸盐；(3-乙炔基-苯基)-(5-氰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；(1H-吲唑-5-基)-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺盐酸盐；苯并[b]噻吩-5-基-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺盐酸盐；(3-乙炔基-4-氟-苯基)-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺；2-甲基-4-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)-苯酚二盐酸盐；4-(4-溴-7-甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶盐酸盐；4-(6-溴-7-甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶盐酸盐；4-(6-溴-5-氟-2，3-二氢-吲哚-1-基)-6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶盐酸盐；(3-氯-4-氟-苯基)-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)胺盐酸盐；(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-(3-三氟甲基-苯基)-胺盐酸盐；(4-氟-3-甲基-苯基)-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺盐酸盐；2-碘-4-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)-苯酚盐酸盐；(4-溴-3-氟-苯基)-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)胺盐酸盐；4-(6，7-二甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶盐酸盐；(3-乙炔基-苯基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基-胺盐酸盐；苯并[b]噻吩-5-基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基-胺盐酸盐；(3-乙炔基-苯基)-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺盐酸盐；4-(6-氯-2，3-二氢-吲哚-1-基)-6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶；(3-乙炔基-苯基)-(5-甲磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；和(1H-吲哚-5-基)-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺甲磺酸酯；
上述化合物中最优选的的是：(1H-吲哚-5-基)-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺；(3-乙炔基-苯基)-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺；(3-乙炔基-苯基)-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；(3-氯-苯基)-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；(3-乙炔基-苯基)-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；4-(3-乙炔基-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯；4-(3-乙炔基-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-腈；(1H-吲哚-5-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基-胺；(3-氯-4-氟-苯基)-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺；苯并[b]噻吩-5-基-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺；(3-乙炔基-苯基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基-胺；(4-氟-3-甲基-苯基)-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺；4-(6-氯-2，3-二氢-吲哚-1-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶；吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基-间甲苯基-胺；(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-(3-三氟甲基-苯基)-胺；(1H-吲唑-5-基)-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺；(3-乙炔基-苯基)-(5-甲磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；(1H-吲哚-5-基)-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；(5-溴-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-(3-乙炔基-苯基)-胺。
本发明还提供了式II化合物，
Figure A9610810100351
其中W(以箭头指示的方向)选自：＝CHC(CH3)-NCH＝、-CH＝N-C(CH3)＝CH-和＝C(CH3)-NH-CH＝；虚线环表示该环为芳香环。
根据本发明另一方面，它还提供了其中W是-CH＝C(CH3)N＝CH-的上述化合物。
本发明另一方面提供了其中W是-CH2＝N-C(CH3)＝CH-的上述化合物。
本发明还一个方面提供了其中W是＝C(CH3)-NH-CH＝的上述化合物。
本发明还提供了治疗增生过多疾病的方法，该方法包括给患有增生过多疾病并需要治疗的哺乳动物使用治疗量的式I化合物。
根据本发明另一方面，它提供了治疗上述增生过多疾病为癌症的方法。
本发明还有一个方面是提供了治疗所说疾病是下述癌症的方法：脑、肺、鳞状细胞、膀胱、胃、胰腺，肝，肾，结肠直肠，乳腺、头部和颈部、食管、妇科或甲状腺癌。
本发明另一方面是提供了治疗所说增生过多疾病不是癌症的方法。
本发明另一方面是提供了上述化合物，其中非癌症增生过多疾病是牛皮癣或良性前列腺增生。
本发明进一步提供了用于治疗哺乳动物增生过多疾病的药物组合物，它包含对增生过多疾病有疗效量的式I化合物和药物上可接受的载体。
本申请中所用术语定义如下：
卤指氯，溴，碘或氟。
烷基指直链或，如果是C3或更大，指环或支链的可以是不饱和的烃。
这里所用的“惰性反应溶剂”表示该溶剂不与起始原料、试剂、中间体或产物以任何对所需产物的产率有相反影响的方式发生反应。
本发明的其它特点和优点从描述本发明的说明书和权利要求书获悉。
式I化合物或其药物上可接受的盐和前体药物的制备可以通过任何用于制备化学上相关的化合物的已知方法制备。
流程图流程
流程图所示的式I化合物一般可以从适当取代的杂芳基稠合嘧啶1的4-氯或羟基衍生物，用适当的取代胺ZH 2制备。
典型地，适当取代的4-卤代杂芳基稠合嘧啶1(或在4-位带有适当可置换的离去基团如芳氧基、烷基亚磺酰氧基如三氟甲磺酰氧基、芳基亚磺酰氧基、甲硅烷氧基、氰基、吡唑基、三唑基或四唑基的杂芳基稠合嘧啶)，优选卤代杂芳基如4-氯杂芳基衍生物，与适当的胺2在下列溶剂中反应：(C1-C6)醇、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷-2-酮、氯仿、乙腈、四氢呋喃(THF)、二甲亚砜(DMSO)、1-4二噁烷、吡啶或其它质子惰性溶剂。该结合反应在碱存在下可有效地进行，优选的碱为碱或碱土碱金属碳酸盐或氢氧化物或叔胺碱，如吡啶，2，6-卢剔啶，可力丁，N-甲基-吗啉，三乙胺，二乙基异丙胺，4-二甲氨基-吡啶或N，N-二甲基苯胺。这些碱在此后称为“适当碱”。混合物保持在室温到回流温度，优选从35℃到回流温度。反应一般进行到基本上测不到有残余4-卤代杂芳基稠合嘧啶存在为止，典型的反应时间约为2-72小时。该反应优选在惰性气体如干燥氮气环境下进行。对于吡咯嘧啶情况，反应优选在CH3OH中，约90-140℃温度下和密封管中，在无附加碱存在的情况下进行。
总之，当使用适当胺碱时反应物按化学计量结合。虽然如此，但对那些使用了胺盐(典型的是盐酸盐)的化合物，优选使用过量胺2，通常超过当量的胺2。或者，如果不用胺碱，可以使用过量的胺反应物。
对于使用了位阻胺(如2-烷基-二氢吲哚)或非常活化的4-卤代杂芳基稠合嘧啶的那些化合物，优选使用叔丁醇或极性质子惰性溶剂如二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷-2-酮作溶剂。
其它式I化合物可以在上述偶合反应之后接着进行下列反应来制备。
其中R3或R5是伯氨基或羟氨基的式I化合物可以通过其中R3或R5是硝基的式I化合物还原来制备。
该还原反应可以方便地用许多这类已知的转化方法中的任何一种方法来实现。比如，该还原反应可以在适当金属催化剂如钯或铂存在下，在反应惰性溶剂中，通过硝基化合物溶液的氢化来实现。更适宜的还原剂有，例如，活化金属如活化铁(通过用稀酸液如稀盐酸冲洗铁粉产生)。因此，例如，还原反应可以通过将硝基化合物和活化金属在溶剂，例如水和醇如甲醇或乙醇中的混合物，加热到某一温度范围如50-150℃，一般在或接近70℃来实现。
对于其中R5或R6结合为伯氨基或仲氨基部分的式I化合物的制备(而非该氨基要与喹唑啉反应)，这些游离胺优选在上述反应之前进行保护，接着在上述反应之后用4-卤代喹唑啉脱保护。
对保护基的描述和它们的用途，详见T.W.Greene and P.G.M.Wuts，＂Protective Groups in Organic Synthesis＂，Second Ed.，John Wiley & Sons，New York，1991。
氮保护基是现有技术中已知的，包括(C1-C6)烷氧基羰基、任意取代的苄氧基羰基、芳氧基羰基、三苯甲基、乙烯氧基羰基、邻硝基苯磺酰基、二苯基氧膦基、对甲苯磺酰基和苄基。加氮保护基的反应可以在氯烃溶剂如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷，或醚溶剂如甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚或THF中，在有或没有叔胺碱如三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶，优选三乙胺存在下，在约0-约50℃，优选室温下进行。或者，该保护基可以用Schotten-Baumann条件方便地接上。
接着上述胺偶合反应之后，可以用本领域普通技术人员已知的方法除去保护基，例如，对叔丁氧羰基保护的产物可用三氟乙酸的二氯甲烷溶液脱保护。
其中R3是羟基的式I化合物可以优选通过其中R3是(C1-C4)烷氧基的式I化合物的裂解来制备。
裂解反应一般可以通过许多用于这类转化的已知方法中的任何一种方法进行。用熔化的吡啶盐酸盐(20-30eq.)在150-175℃对式I杂芳基稠合嘧啶衍生物的处理可用于O-脱烷基化反应。或者，例如，通过用碱金属(C1-C4)烷基硫化物如乙硫醇钠，或用碱金属二芳基磷化物如二苯基磷化锂处理杂芳基稠合嘧啶衍生物实现该反应。或者，该裂解反应可以通过下列反应方便地进行，例如，用三卤化硼或三卤化铝如三溴化硼处理杂芳基稠合嘧啶衍生物。这类反应优选在反应惰性溶剂存在下和在适当温度下进行。
对于其中R3是(C1-C4)烷基亚磺酰基或(C1-C4)烷基磺酰基的式I化合物的制备，优选采用对其中R3是(C1-C4)烷硫基的式I化合物的氧化反应。
适宜的氧化剂例如是将硫氧化成亚磺酰基和/或磺酰基的任何本领域已知的试剂，如过氧化氢、过酸(如3-氯过氧苯甲酸或过氧乙酸)、碱金属过氧硫酸盐(如过氧硫酸钾)、三氧化铬或在铂存在下的气体氧。氧化反应一般在尽可能温和的条件下进行，使用需要的化学计量的氧化剂以减小过氧化或对其它官能团损坏的危险。该反应一般在适当溶剂如二氯甲烷、氯仿、丙酮、四氢呋喃或叔丁基甲基醚中和适当温度下如-25-50℃，一般在或接近室温(15-35℃)条件下进行。如果需要带有亚磺酰基的化合物，也可以使用更温和的氧化剂如偏高碘酸钠或偏高碘酸钾，反应一般在极性溶剂如乙酸或乙醇中进行。如果需要含有(C1-C4)烷基磺酰基的式I化合物，可以通过相应的(C1-C4)烷基亚磺酰基化合物以及相应的(C1-C4)烷硫基化合物氧化得到，而且这样做更恰当。
对于其中R3是(C2-C4)烷酰氨基或取代的(C2-C4)烷酰基氨基、脲基、3-苯基脲基、苯甲酰胺基或亚磺酰胺基的式I化合物的制备，采用其中R3是氨基的式I化合物的酰化或磺酰化反应是适当的。
适宜的酰化剂例如是将氨基酰化成酰氨基的任何本领域已知的试剂，例如，酰卤(例如，(C2-C4)烷酰氯或溴，或苯甲酰氯或溴)、链烷酸酐或混合酐(例如，(C2-C4)烷酰酐如乙酸酐或通过链烷酸和(C1-C4)烷氧基羰基卤化物如(C1-C4)烷氧基羰基氯，在适当碱存在下的反应形成的混合酐)。对于其中R1是脲基或3-苯基脲基的式I化合物，适当的酰化剂例如是氰酸盐，例如碱金属氰酸盐如氰酸钠，又例如异氰酸酯如异氰酸苯酯。N-磺酰化反应可以用适当磺酰卤或磺酰酸酐，在叔胺碱存在下进行。通常，酰化或磺酰化反应是在反应惰性溶剂中，在一定的温度范围内，如-30-120℃，一般在或接近室温条件下进行。
对于其中R3是(C1-C4)烷氧基或取代的(C1-C4)烷氧基，或R1是(C1-C4)烷基氨基或取代的单-N-或二-N，N-(C2-C4)烷基氨基的式I化合物的制备，该烷基化反应优选在适当碱存在下进行，而且如果需要，对其中R1是羟基或氨基的式I化合物的烷基化反应是优选的。
适宜的烷基化剂例如是将羟基烷基化成烷氧基或取代的烷氧基，或将氨基烷基化成烷氨基或取代的烷氨基的任何本领域已知的试剂，例如，烷基或取代的烷基卤如(C1-C4)烷基氯、溴或碘，或取代的(C1-C4)烷基氯、溴或碘。该烷基化反应在适当碱存在下，在反应惰性溶剂中和一定温度范围内，如10-140℃，一般在或接近室温下进行。
对于其中R3是氨基-，氧基-或氰基取代的(C1-C4)烷基取代基的式I化合物的制备，应将其中R3是带有可置换基团的(C1-C4)烷基取代基的式I化合物与适当胺、醇或氰化物反应，且反应优选在适当碱存在下进行。
该反应优选在反应惰性溶剂或稀释剂中，在一定温度范围内，如10-100℃，一般在或接近室温下进行。
对于其中R3，R5或R6是羧基取代基或含有羧基的取代基的式I化合物的制备，需要采用其中R3，R5或R6是(C1-C4)烷氧基羰基取代基或含有(C1-C4)烷氧基羰基的取代基的式I化合物水解反应来实现。
该水解反应通常，例如，在碱性条件下，如在相应的实施例中说明的在碱金属氢氧化物介质的水解条件下进行。
对于其中R3是氨基、(C1-C4)烷基氨基、二-[(C1-C4)烷基]氨基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基、4-(C1-C4)烷基哌嗪-1-基或(C1-C4)烷硫基的式I化合物的制备，优选其中R3是可置换基团的式I化合物与适当胺或硫醇的反应，该反应通常在适当碱存在下进行。
该反应优选在反应惰性溶剂或稀释剂中，在一定温度范围内，如10-180℃，一般在100-150℃进行。
对于其中R3是2-氧吡咯烷-1-基或2-氧哌啶-1-基的式I化合物的制备，一般是在适当碱存在下将其中R3是卤代-(C2-C4)烷酰氨基的式I化合物环化。
该反应优选在反应惰性溶剂或稀释剂中，在一定温度范围内，如10-180℃，一般在或接近室温进行。
对于其中R3是氨基甲酰基、取代的氨基甲酰基、烷酰氧基或取代的烷酰氧基的式I化合物的制备，采用其中R3是羟基的式I化合物的氨基甲酰基化或酰化反应是方便的。
适宜的酰化剂例如是将羟基芳基部分酰化成烷酰氧基芳基的任何本领域已知的试剂，例如，(C2-C4)烷酰卤，(C2-C4)烷酰酐或混合酐，而且，典型地在适当碱存在下，其适当的取代衍生物也可以作为酰化剂。或者，(C2-C4)链烷酸或其适当的取代衍生物可以与其中R3是羟基的式I化合物，在缩合剂如碳化二亚胺帮助下进行偶合。对于其中R3是氨基甲酰基或取代的氨基甲酰基的式I化合物的制备，可以使用适当的氨基甲酰化剂如氰酸盐或烷基或芳基异氰酸酯，典型地是在适当碱存在下进行。或者，例如通过用碳酰氯(或碳酰氯的等价物)或羰基二咪唑处理所述衍生物产生适当中间体如氯甲酸盐或其中R3是羟基的式I杂芳基稠合嘧啶咪唑基羰基衍生物。然后，所得中间体可以同适当胺或取代的胺反应得到所需的氨基甲酰基衍生物。
对于其中R3是氨基羰基或取代的氨基羰基的式I杂芳基稠合嘧啶衍生物的制备，优选的是将从其中R3是羧基的式I杂芳基稠合嘧啶衍生的适当中间体进行氨基化。
其中R3是羧基的式I化合物的活化和偶合可用现有技术中普通技术人员已知的各种方法实现。适宜的方法包括羧基如酰卤、叠氮化物、对称或混合酐的活化，或用适当反应性活化酯与所需的胺偶合。这类中间体及其产物以及它们在与胺偶合反应中的用途的实例在众多文献中都可以查到，如在M.Bodansky and A.Bodansky，“The Practice of Peptide Synthesis”，Springer，-Verlag，New York，1984中。
如果需要，将所得式I化合物用标准方法如除去溶剂和重结晶或色谱法分离和纯化。
任意取代的吲哚和二氢吲哚(实际应用于本发明)及其制备方法在未决的美国专利申请08/200,359中有所描述，这里一并引作参考。另外，这里所述的作为中间体的各种二氢吲哚，吲哚，羟吲哚和靛红在文献“Heterocyclic Compounds with Indole and CarbazoleSystems＂，W.C.Sumpter and F.M.Miller，Vol.8 of＂The Ch-emistry of Heterocyclic Compounds＂Series，IntersciencePublishers Inc.，N.Y.，1954中有进一步的描述，上述文献在此引作参考。
用于实施本发明的取代的苯胺及其制备方法在未决的美国专利申请08/413,300和PCT申请PCT/IB95/00436中有所描述，这里一并引作参考。
用于实施本发明的其中ZH是QNH2的式ZH化合物及其制备方法在欧洲专利申请EP0 496 617 A1中有所描述，这里一并引作参考。
某些式I化合物可以溶剂化物或非溶剂化物的形式如水合物形式存在。应该理解，本发明包括所有具有抗增生过多疾病活性的溶剂化物及非溶剂化物形式的化合物。
本发明杂芳基稠合嘧啶衍生物的适当药物上可接受的盐例如是足够碱性的本发明杂芳基稠合嘧啶衍生物的酸加成盐，例如与无机酸或有机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯甲磺酸、三氟乙酸、柠檬酸、乳酸或马来酸形成的酸加成盐。另外，足够酸性的本发明杂芳基稠合嘧啶衍生物的适当的药物上可接受的碱加成盐是碱金属盐如锂、钠或钾盐；碱土金属盐如钙或镁盐；铵盐；或与可提供生理上可接受的阳离子的有机碱形成的盐，例如，与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟乙基)胺形成的盐。所有这些盐都在本发明范围之内，而且它们可以用常规方法制备。例如，它们可以简单地通过酸性和碱性本体的接触来制备，通常以化学计量比例，以水、无水或部分水介质(根据需要)的形式。这些盐可用过滤，或用非溶剂(优选醚或烃溶剂)沉淀接着进行过滤并蒸发掉溶剂的办法获得，或在水溶液情况时，根据需要，采用冻干方法获得。
一些式I化合物具有非对称碳原子。这些非对映体混合物可以通过本身已知的方法，例如通过色谱法和/或部分结晶法，根据它们物理化学方面的区别分离成它们各自的非对映体。对映体可以通过将该对映体混合物转化成非对映体混合物来分离，该转化过程是通过与适当光学活性化合物(如乙醇)反应分离非对映体以及将各非对映体转化成(如水解)相应的纯对映体。所有这些异构体，包括非对映体和对映体都属于本发明的一部分。
本发明化合物是致癌基因和原始致癌基因蛋白酪氨酸激酶的erbB家族如表皮生长因子受体(EGFR)，erbB2，HER3或HER4的有效抑制剂，因此，它们适于在哺乳动物特别是人的治疗中用作抗增生剂(例如，抗癌药物)。具体说，本发明化合物是治疗各种人体肿瘤(肾的、肝脏、肾脏、膀胱、乳腺、胃、卵巢、结肠直肠、前列腺、胰腺、肺、外阴、甲状腺、肝癌、肉瘤、成胶质细胞瘤、各种头和颈部肿瘤)，以及其它增生状况如皮肤良性增生(如牛皮癣)或前列腺肿大(如BPH)的治疗和预防药物。另外还预计本发明杂芳基稠合嘧啶具有抗白血病和淋巴系统恶性肿瘤类疾病的活性。
式I化合物还被期望可用于其它失调的治疗，其中包括失常表达配体/受体相互作用，与各种蛋白酪氨酸激酶有关的活化或信号发生(例如，IGF-受体)，其活性受到式I制剂的抑制。
这些失调可以包括神经元、神经胶质、星形细胞、下丘脑以及其它腺、巨噬细胞、上皮、基质和囊胚腔本质等失调，其中可以包含酪氨酸激酶功能、表达、活性或信号失常。另外，式I化合物可以用于炎症、血管原和免疫失调的治疗，包括被式I化合物抑制的识别和还未识别的酪氨酸激酶。
这些化合物对受体酪氨酸激酶(以及因此产生增生效果，例如癌症)体外活性的抑制可用下面详述方法测定。式I化合物的体外活性可用外源底物(例如，Lys3-Gastrin或ployGluTyr(4∶1)无规共聚合物(I.Posner et al.，J.Biol.Chem.，267(29)，20638-47，(1992))在酪氨酸上通过表皮生长因子受体激酶磷酸化，由试验化合物相对于对照组来测定其对该磷酸化的抑制量。亲和力纯化的、可溶的人体EGF受体(96ng)是根据G.N.Gill，W.Weber，Me-thods in Enzymology，146，82-88，(1987)中的方法从A431细胞(American Type Culture Collection，Rockville，MD)得到的，并且在微量(microfuge)管中用EGF(2μg/ml)的磷酸化缓冲液+钒酸盐(PBV：50mM HEPES，pH7.4；125mM NaCl；24mM MgCl2；100μM正交钒酸钠)，总体积为10μl，在室温下预培养30分钟。将溶解于二甲亚砜(DMSO)的试验化合物在PBV*中稀释，并将其中10μl与EGF受体/EGF混合物混合，然后在30℃培养10-30分钟。磷酸化反应从添加20μl 33P-ATP/底物混合物(120μM Lys3-Gastrin(用单个字母串表示氨基酸序列，KKKGPWLEEEEEAYGWLDF)，50mMHepes pH7.4，40μM ATP，2μCiγ-[33P]-ATP)到EGFr/EGF混合物中开始，然后在室温培养20分钟。添加10μl终止溶液(0.5MEDTA，pH8；2mM ATP)和6μl 2N HCl使反应停止。将这些微量管在4℃以14,000 RPM离心10分钟。将从每个管中提取的35μl上清液吸移到2.5cm圆的Whatman P81纸上。在5％乙酸中分批洗涤4次，每次1升乙酸，然后空气干燥。结果，洗涤时流失的游离ATP将底物粘结到上述纸上。用液闪计数器测量[33P]的掺入量。没有底物(如Lys3)-Gastrin)的掺入量作为本底从整个值中减去，并计算相对于对照组(没有试验化合物存在)的抑制百分比。
用一定剂量范围的试验化合物进行这类鉴定，测定EGFR激酶活性体外抑制IC50的近似值。虽然式I化合物抑制特性随期望的结构变化而改变，但总的来说，由上述方式确定的制剂所表现的活性是在IC50＝0.0001-30μM范围。
式I化合物在体内的活性可以用试验化合物相对于对照组对肿瘤生长的抑制量来确定。各种化合物对肿瘤生长的抑制效果是根据Corbett T.H.等人在“Tumor Induction Relationships in Deve-lopment of Tansplantable Cancers of the Colon in Mice forChemotherapy Assays，with a Note on Carcinogen Structure”，Cancer Res.，35，2434-2439，(1975)和Corbett T.H.等人在“AMouse Colon-tumor Model for Experimental Therapy”，Canc-er Chemother.Rep.(part 2)”，5，169-186(1975)中所述方法稍加改动便可测定。通过1×106对数相培养的肿瘤细胞(人体MDA-MB-468乳腺或人体HN5头颈癌细胞，悬浮在0.10ml RPMI 1640中)的皮下注射将肿瘤引入左胁腹。经过足够长时间使该肿瘤变成可触知的后(直径2-3mm)，将试验动物(痴呆的鼠)用化合物(溶解于DMSO的具体浓度为50-100mg/ml，接着以1∶9稀释到0.1％ Plur-onic*P105的0.9％盐水)以腹膜内(ip)或口服(po)形式每日给药两次(即每12小时一次)，持续5-20天。为了确定抗癌效果，肿瘤的直径(mm)用Vernier测径器交叉测量直径两次，肿瘤大小(mg)用下面公式计算而得：
  肿瘤重量＝(长度×[宽度]2)/2根据是Geran R.I.等人在“Protocols for Screening ChemicalAgents and Natural Products Against Animal Tumors and Oth-er Biological Systems”，Third Edition，Cancer Chemother上所述方法。测定结果根据下列公式用抑制百分比表示：
抑制性(％)＝(TuW对照-TuW试验/TuW对照×100％肿瘤植入的胁腹部位对各种化疗试剂提出了可重复的剂量/反应效果，而且，该测量方法(测量肿瘤直径)是评价肿瘤生长率的可靠方法。
本发明化合物的给药可以通过能将化合物传送到所要作用的位置(如癌细胞处)的任一方法。这些方法包括通过口服，通过十二指肠内，肠胃外注射(包括静脉，皮下，肌肉内，血管内或输液)或表面给药等等。
杂芳基稠合嘧啶衍生物的给药量当然取决于所要治疗的疾病，症状的严重程度，给药方式和处方医生的判断。然而，有效剂量范围约为0.1-100mg/kg，优选1-35mg/kg，一次或分多次使用。对平均体重为70kg的成人，上述剂量约为0.05-7g/天，优选0.2-2.5g/天。
例如，组合物可以是适于口服给药的形式，如片剂、胶囊、丸粒、粉剂、缓释制剂、溶液、悬浮剂；适于肠胃外注射的形式，如灭菌溶液、悬浮液或乳液；适于表面给药的形式，如软膏或乳膏；或适于直肠给药的形式，如栓剂。
该药物组合物可以是以单位剂量形式适于一次给精确剂量。该药物组合物包括常用的药物载体或赋形剂以及作为活性组分的本发明化合物。此外，它还可以包括其它医疗试剂或药剂、载体、辅剂等等。
本发明的药物组合物可以含有0.1-95％本发明化合物，优选1-70％。在任何情况下，给药的组合物或制剂应含有有效量的本发明化合物以缓和或减轻在整个治疗过程中所要治疗的疾病如增生性疾病的症状。
典型的肠胃外给药的药剂形式包括溶液或悬浮液，即本发明式I化合物处于灭菌水溶液中，例如用丙二醇水溶液或葡萄糖溶液。如果需要，这些剂量形式可以适当加以缓冲。
适当的药物载体包括惰性稀释剂或填充剂、水和各种有机溶剂。如果需要，这些药物组合物可以含有其它组分，如调味剂，粘结剂，赋形剂等等。对于用于口服的片剂，可以含有各种赋形剂如柠檬酸，并与各种崩解剂如淀粉、藻酸和某些复合硅酸盐混合，以及其它粘结剂如蔗糖，明胶和阿拉伯胶。另外，润滑剂如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石也经常用于制作片剂。类似形式的固体组合物也可以用填充的软或硬明胶胶囊。因此，优选材料包括乳糖(lactose或milk sugar)和高分子量聚乙二醇。如果口服给药需要水悬浮剂或酏剂，则可将基本活性成分与各种甜味剂或调味剂、着色剂或染色剂混合，而且如果需要，可加入乳化剂或悬浮剂，再与稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油或它们的混合物一起混合制备。
用一定量的活性成分制备各种药物组合物的方法对于本领域普通技术人员来说是已知的或是明显的。例如，参见Remington′sPharmaceutical Sciences.，Mack Publishing Company，Easter，Pa.，15th Edition(1975)。
上述抗癌治疗可以作为单一的治疗，或除了本发明的杂芳基稠合嘧啶衍生物之外还可以包含一种或多种其它抗肿瘤物质。这种结合疗法可以通过同时、接续、循环或分开使用各个组分的方法实现。
应该理解，本发明并不受这里所列举的具体实施方案的限制，是可以作出各种变化和修改而并不脱离下面权利要求书中所定义的新概念的精神和范围。实施例1 (3-乙炔基-苯基)-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺盐酸 盐
向4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(10.0g，0.065mol)的无水吡啶(90ml)中加入间-氨基苯乙炔(9.2g，0.078mol)，并将混合物在85℃油浴中加热2天。将反应混合物冷至室温并真空浓缩。所得剩余物在硅胶(375g，40μm目)上用快速色谱法纯化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物为粉橙色固体(1.9g，12％)。HRMS：计算值235.0984，实测值235.1000；分析RP18-HPLC RT：3.48分钟。
将上面所得化合物溶解于少量甲醇，并滴加HCl的乙醚(将HCl通入2ml乙醚)直到该混合物保持混浊。真空干燥沉淀的HCl盐，用乙醚洗涤一次并真空干燥至恒量。MP：196-198℃。实施例2 (3-氯-苯基)-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺
按照实施例1所述方法，从4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶和3-氯苯胺制备标题化合物(3.4％)。LC-MS：245(MH+)；分析RP18-HPLC RT：3.74分钟；HCl盐MP：227-228℃。实施例3 4-(6-氯-2，3-二氢-吲哚-1-基)7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶盐 酸盐
按照实施例1所述方法，从4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶和6-氯-2，3-二氢吲哚-1-基制备标题化合物(4.3％)。HRMS：计算值271.0750，实测值271.0729；分析RP18-HPLC RT：4.88分钟；HCl盐MP：266℃(dec)。实施例4 (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(-间甲苯基-)胺盐酸盐
按照实施例1所述方法，从4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶和间甲苯胺制备标题化合物(34％)。HRMS：计算值225.1140，实测值225.1131；分析RP18-HPLC RT：3.45分钟；HCl盐MP：219℃。实施例5 (1H-吲哚-5-基)-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺盐酸 盐
按照实施例1所述方法，从4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶和5-氨基吲哚制备标题化合物(7％)。HRMS：计算值250.1093，实测值250.1081；分析RP18-HPLC RT：2.58分钟；HCl盐MP：218-221℃。实施例6 (苯基)-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺
采用类似实施例1所述方法，从4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1.0当量)和苯胺(5.0当量)在吡啶中制备标题化合物(产率为16％)。MP：234-236℃；GC-MS：211(MH+)；分析RP18-HPLC RT：3.11分钟。
实施例7-10的化合物是根据实施例1所述方法从适当的起始原料制备的。 实施例11 1-(4-[间甲苯氨基]-1-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-乙酮盐 酸盐
向溶解于热乙腈(7ml)的(3-甲基-苯基)-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺(实施例4)(0.168g，0.75mmol)中加入氢化钠(36mg，0.90mmol，60％分散于矿物油中)。室温下搅拌0.75小时后加入乙酰氯(1.1ml，1.5mmol)，再继续搅拌48小时。将混合物真空浓缩，在热乙酸乙酯中研制之后过滤。将滤液真空浓缩，得到橙色固体剩余物。将所得固体在二氯甲烷中研制，得到标题化合物为浅黄色固体(1.1g，55％)。LC-MS：267(MH+)；分析RP18-HPLC RT：3.53分钟。实施例12 (5-吲哚-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-(间甲苯基)-胺
向1-(4-甲苯基氨基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-乙酮(113mg，0.42mmol)的无水甲醇(4ml)和二氯甲烷(1ml)中加入碳酸钠(45mg，0.42mmol)。室温下搅拌0.75小时后加入N-碘琥珀酰亚胺(190mg，0.85mmol)，再继续搅拌48小时。将混合物真空浓缩，并在二氯甲烷和水之间分配。有机相用水洗涤两次，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将所得剩余物在硅胶(7g，40μm目)上用快速色谱法纯化，用2％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物为橄榄色针状体(6mg，4％)。LC-MS：351(MH+)；分析RP18-HPLC RT：分钟。实施例13 (3-氯-苯基)-(7H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)-胺盐 酸盐
向3-氯苯胺(0.39ml，3.6mmol)的无水二甲基环己胺(0.55ml，3.6mmol)中加入五氧化二磷(0.52g，3.6mmol)。在170℃的油浴中加热0.5小时后加入8-氮杂次黄嘌呤(0.50g，3.6mmol)，并在170℃继续搅拌23小时。将混合物冷至室温，并加入2M NaOH直至混合物呈碱性。滤出固体并依次用水，二氯甲烷和甲醇洗涤。将所得固体真空干燥，得到标题化合物为褐色粉末(0.26g，29％)。LC-MS：247(MH+})；分析RP18-HPLC RT：3.76分钟。实施例14 (3-氯-苯基)-(吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-胺盐酸盐
向4-羟基-吡啶并[4，3-d]嘧啶(0.13g，0.90mmol)的磷酰氯(2ml)中加入无水吡啶(0.15ml，1.8mmol)。装配一个冷凝器和氯化钙干燥管，并将上述悬浮液回流3小时。最后，真空(氯化钙干燥管)浓缩清澈的溶液，接着用甲苯冲洗(chase)。将所得4-氯-吡啶并[4，3-d]嘧啶溶解于无水吡啶(1.5)。加入3-氯苯胺(0.096ml，0.90mmol)，并将该混合物在85℃的油浴中加热23小时。将反应冷至室温并真空浓缩。将油状剩余物在二氯甲烷和水之间分配，过滤，水相用二氯甲烷萃取。合并的有机相用硫酸纳干燥并真空浓缩。将所得剩余物在硅胶(5g，40μm目)上用快速色谱法纯化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物为米色固体(3mg，1.3％)。LC-MS：257(MH+)；分析RP18-HPLC RT：3.85分钟。实施例15 (1H-吲哚-5-基)-(吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-胺盐酸盐
向冷却在冰水浴中的4-羟基-吡啶并[4，3-d]嘧啶(0.103g，0.70mmol)的无水吡啶(2ml)悬浮液滴加三氟乙酸酐(0.20ml，1.4mmol)。搅拌0.5小时后滴加5-氨基吲哚(0.04g，1.5mmol)的无水二甲基甲酰胺(DMF)(1.5ml)溶液。将冷却浴升至室温并继续搅拌24小时。将混合物真空浓缩并在二氯甲烷和水之间分配。水相用二氯甲烷萃取，合并的有机相用水萃取，硫酸钠干燥并真空浓缩。将所得剩余物在硅胶(11g，40μm目)上用快速色谱法纯化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物为橙色固体(37mg，20％)。LC-MS：262(MH+)；分析RP18-HPLC RT：2.02分钟。实施例16 (3-乙炔基-苯基)-(7-甲基-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-胺 盐酸盐
采用类似实施例15所述方法，从4-羟基-7-甲基-吡啶并[4，3-d]嘧啶(1.0当量)和间-氨基苯基乙炔(40.0当量)的吡啶  来制备该产物(产率为28％)。其盐酸盐则根据实施例1所述方法从纯的游离碱制备。MP：240-241℃；GC-MS：261要(MH+)；分析RP18-HPLC RT：3.73分钟。实施例17 (3-氯-苯基)-(7-甲基-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-胺盐酸 盐
采用类似实施例16所述方法，从4-羟基-7-甲基-吡啶并[4，3-d]嘧啶(1.0当量)和间-氯苯胺(40.0当量)的吡啶来制备该产物(产率为34％)。其盐酸盐则根据实施例1所述方法从纯的游离碱制备。MP：255-256℃；GC-MS：270(MH+)；分析RP18-HPLC RT：4.05分钟。实施例18 (3-乙炔基-苯基)-(吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-胺盐酸盐
按照实施例16所述方法，从4-羟基-吡啶并[4，3-d]嘧啶和间s-氨基苯基乙炔制备标题化合物(5％)。LC-MS：247(MH+)；分析RP18-HPLC RT：3.41分钟。
实施例19-24的化合物是根据实施例15所述方法从适当的起始原料制备的。
Figure A9610810100581
Figure A9610810100582
实施例25 (3-乙炔基-苯基)-(9H-嘌呤-6-基)-胺
向6-氯嘌呤(1.0g，6.5mmol)的无水吡啶(10ml)加入间氨基苯乙炔(0.91g，7.8mmol)。将混合物在85℃油浴中加热23小时，然后冷却至室温并真空浓缩。油状剩余物在二氯甲烷和水之间分配，然后过滤，得到标题化合物为浅橙色固体(50mg，3.3％)。LC-MS：236(MH+)；分析RP18-HPLC RT：3.25分钟。实施例26 (1H-吲哚-5-基)-(9H-嘌呤-6-基)-胺盐酸盐
按照实施例9所述方法，从6-氯嘌呤和5-氨基吲哚制备标题化合物(70％)。TS-MS：251(MH+)；分析RP18-HPLC RT：2.44分钟。实施例27 (3-氯-苯基)-(9H-嘌呤-6-基)-胺盐酸盐
按照实施例1所述方法，从4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶和3-氯苯胺制备标题化合物(3.4％)。LC-MS：245(MH+)；分析RP18-HPLC RT：3.74分钟；盐酸盐MP：227-228℃。实施例28 4-(6-氯-2，3-二氢-吲哚-1-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶
将4-氯吡啶并[3，4-d]嘧啶(0.10g，0.60mmol)，6-氯二氢吲哚(0.10g，0.66mmol)和吡啶(0.14g，1.81mol)在DMF(1ml)中合并，并在70℃加热3小时。将反应物冷却至室温，然后加到二氯甲烷(150ml)中。有机相用饱和碳酸钠和水洗涤，然后用硫酸钠干燥。旋转蒸发以除去溶剂，剩余物用柱色谱纯化(硅胶，二氯甲烷/己烷/甲醇9/2/1)，得到淡黄色产物(0.048g，28％)。MP194-196℃；LC-MS：283(MH+)。
实施例29-31的产物是根据实施例1的方法从4-氯吡啶并[3，4-d]嘧啶(1当量)和指定的胺制备的。实施例29 (吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-(间甲苯基)-胺
该产物是从间茴香胺(1.1当量)制备的(44％)。MP 172℃；LC-MS：237(MH+)。实施例30 (1H-吲唑-5-基)-(吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺
该产物是从5-氨基吲唑(1.1当量)制备的(96％)。MP 258℃；LC-MS：263(MH+)。实施例31 (1H-吲哚-5-基)-(吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺
该产物是从5-氨基吲哚(1.1当量)和4-氯吡啶并[3，4-d]嘧啶(1当量)制备的(15％)。MP 265℃；LC-MS：262(MH+)。实施例32 (苯基)-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺
将4-氯吡啶并[2，3-d]嘧啶(0.15g，0.91mmol)小心地加到苯胺(0.15g，1.61mmol)的水(1.5ml)溶液中。将该溶液在蒸汽浴中加热0.5小时，然后冷却并用浓氢氧化铵碱化。过滤收集粗沉淀并从95％乙醇中重结晶，得到标题产物为黄色晶体(0.054g，27％)。MP 258℃；LC-MS：223(MH+)。
实施例33-36的产物是根据实施例5的方法从4-氯吡啶并[2，3-d]嘧啶(1当量)和适当的胺制备的。实施例33 (3-氯-苯基)-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺
该产物是从间氯苯胺(1.8当量)制备的(61％)。MP 228℃；LC-MS：257(MH+)。实施例34 (3-氯-苯基)-(吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺
该产物是从间氯苯胺(1.8当量)制备的(37％)。MP 228℃；LC-MS：257(MH+)。实施例35 (3-溴-苯基)-(吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺
该产物是从间氯苯胺(1.8当量)制备的(26％)。MP 206℃；LC-MS：301(MH+)。实施例36 (苯基)-(吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺
该产物是从苯胺(1.8当量)制备的(22％)。MP 161℃；LC-MS：223(MH+)。实施例37 4-(6-氯-2，3-二氢-吲哚-1-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶
将4-氯吡啶并[3，4-d]嘧啶(0.10g，0.60mmol)，6-氯二氢吲哚(0.10g，0.66mmol)和吡啶(0.14g，1.81mmol)在DMF(1ml)中合并，并在70℃加热3小时。将反应物冷却至室温，然后加到二氯甲烷(150ml)中。有机相用饱和碳酸钠和水洗涤，然后用硫酸钠干燥。旋转蒸发以除去溶剂，剩余物用柱色谱纯化(硅胶，二氯甲烷/己烷/甲醇9/2/1)，得到淡黄色产物(0.048g，28％)。MP 194-196℃；LC-MS：283(MH+)。实施例38 (吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-(间甲苯基)-胺
该产物是从间茴香胺(1.1当量)制备的(44％)。MP 172℃；LC-MS：237(MH+)。
实施例39-40的产物是根据实施例1的方法从4-氯吡啶并[3，4-d]嘧啶(1当量)和适当的胺制备的。实施例39 (1H-吲唑-5-基)-(吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺
该产物是从5-氨基吲唑(1.1当量)和4-氯吡啶并[3，4-d]嘧啶(1当量)制备的(96％)。MP 258℃；LC-MS：263(MH+)。实施例40 (1H-吲哚-5-基)-(吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺
该产物是从5-氨基吲哚(1.1当量)和4-氯吡啶并[3，4-d]嘧啶(1当量)制备的(15％)。MP 265℃；LC-MS：262(MH+)。实施例41 (苯基)-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺
将4-氯吡啶并[2，3-d]嘧啶(0.15g，0.91mmol)小心地加到苯胺(0.15g，1.61mmol)的水(1.5ml)溶液中。将该溶液在蒸汽浴中加热0.5小时，然后冷却并用浓氢氧化铵碱化。过滤收集粗沉淀并从95％乙醇中重结晶，得到标题产物为黄色晶体(0.054g，27％)。MP 258℃；LC-MS：223(MH+)。实施例42 (3-氯-苯基)-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺
用类似于实施例5所述方法从间氯苯胺(1.8当量)和4-氯吡啶并[2，3-d]嘧啶(1当量)制备该产物(61％)。MP 228℃；LC-MS：257(MH+)。实施例43 (3-氯-苯基)-(吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺
用类似于实施例5所述方法从间氯苯胺(1.8当量)和4-氯吡啶并[3，4-d]嘧啶(1当量)制备该产物(37％)。MP 228℃；LC-MS：257(MH+)。实施例44 (3-溴-苯基)-(吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺
用类似于实施例5所述方法从间溴苯胺(1.8当量)和4-氯吡啶并[3，4-d]嘧啶(1当量)制备该产物(26％)。MP 206℃；LC-MS：301(MH+)。实施例45 (苯基)-(吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺
用类似于实施例5所述方法从苯胺(1.8当量)和4-氯吡啶并[3，4-d]嘧啶(1当量)制备该产物(22％)。MP 161℃；LC-MS：223(MH+)。实施例46 (7-苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-(3-乙炔基- 苯基)-胺
在-78℃氮气下向4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1.0g，0.0065mol)的无水THF(10ml)中通过注射器用15分钟滴加正丁基锂(2.5M于己烷；2.88ml，0.0072mol)。除去冷却浴并将该溶液搅拌1小时。所要的吡咯并阴离子盐在混浊的无色溶液中为非常细的白色固体沉淀。将该悬浮液重新冷却至-78℃，并通过注射器加净苯磺酰氯(1.26g，0.0072mol)。使所得黄色反应混合物缓慢升温至室温过夜。将灰白色悬浮液倒入2％碳酸氢钠水溶液(50ml)中并用乙醚(20ml)萃取两次。合并的萃取液用水洗涤并干燥(碳酸钾)和蒸发，得到浅琥珀色油，从乙醚中结晶并过滤收集产物为白色固体(1.4g，74％)。LC-MS：294(MH+)，RP18-HPLC RT：4.40分钟。
将上述化合物溶解于甲醇和间氨基苯乙炔(0.159g，0.0013mol)，然后将反应混合物在85℃的油浴中加热2天。反应混合物冷却至室温后真空浓缩。剩余物用乙醚研制，得到标题化合物为白色固体(0.234g，92％)。LC-MS：375(MH+)，RP18-HPLC RT：3.48分钟。实施例47 4-(6-氯-2，3-二氢-吲哚-1-基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶 -6-酚向4-(6-氯-2，3-二氢-吲哚-1-基)-5-氨基-6-甲基乙酰基-嘧啶(541mg，1.55mmol)的40ml乙醇中加入25mol％的10％钯-炭(125mg)和0.11ml的1N HCl(1.55mmol)。将反应混合物在50psi压力下氢化3小时。通过硅藻土过滤反应混合物，然后真空浓缩。棕色剩余物在甲醇中搅拌，过滤得到白色固体状标题产物(279mg，63％)。LC-MS：287(MH+)，RP18-HPLC RT：5.61分钟；MP：250℃(dec)。实施例48 (3-乙炔基-苯基)-[7-(2-吗啉-4-基-乙基)-7H-吡咯并[2， 3-d]嘧啶-4-基]-胺
向184mg(1.4mmol)4-(2-羟乙基)吗啉的10ml甲苯溶液中依次加入276mg(2.0mmol)无水碳酸钾和32mg(1.3mmol)97％氢化钠。30分钟后加入343mg(1.0mmol)磺酰化4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，并将反应混合物在100℃加热2小时。然后将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，水相用额外的两份乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水洗涤，硫酸镁干燥并真空浓缩。剩余物在硅胶上进行色谱分离，用10％甲醇/二氯甲烷作洗脱剂，得到一种琥珀色油(140mg，55％)。LC-MS：267(MH+)。
将上述产物溶解于甲醇和间氨基苯乙炔(0.123g，0.001mol)，然后将反应混合物在120℃油浴内的密封管中加热12小时。反应混合物冷却至室温后真空浓缩。剩余物用乙醚研制，得到标题化合物为白色固体(0.135g，74％)。LC-MS：348(MH+)，RP18-HPLC RT：3.33分钟。实施例49 (3-乙炔基-苯基)-[7-(2-甲氧基-乙基)-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-4-基]-胺
用类似于实施例47所述方法，从4-氯-7-(2-甲氧基-乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1.0当量)和间氨基苯乙炔(1.2当量)的甲醇中以产率81％制备标题产物。MP：240-241℃；LC-MS：292(MH+)；RP18-HPLC RT：4.16分钟。实施例50 (3-乙炔基-苯基)-{7-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-7H- 吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺
用类似于实施例47所述方法，从4-氯-7-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1.0当量)和间氨基苯乙炔(1.2当量)的甲醇以产率81％制备标题产物。MP：240-241℃；LC-MS：336(MH+)；RP18-HPLC RT：4.29分钟。实施例51 (7-烯丙基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-(3-乙炔基-苯基)- 胺盐酸盐
向4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1.3g，8.5mmol)的无水THF(30ml)中加入氢化钠(1.0g，0.25mmol，60％分散于矿物油中)。室温下搅拌1小时后加入烯丙基碘(0.93ml，10mmol)，并继续搅拌48小时。反应混合物被真空浓缩，并在热乙酸乙酯中研制后过滤。真空浓缩滤液，得到橙色固体残余物。将该固体在二氯甲烷中研制，过滤后得到4-氯-7H-烯丙基-吡咯并嘧啶为浅黄色粉末(0.58g，36％)。TS-MS：194(MH+)。
向4-氯-7H-烯丙基-吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.5g，2.6mmol)的无水甲醇(5ml)中加入间氨基苯乙炔(0.36g，3.1mmol)。将该悬浮液在125℃的密封压力管中加热20小时，然后将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。在硅胶上(50g，40mm目)用快速色谱法纯化所得的油，用3％甲醇/二氯甲烷作洗脱剂，得到标题产物为黄色粉末(0.29g，41％)。MP：150-150℃；TS-MS：275(MH+)。实施例52 (3-乙炔基-苯基)-(7-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺 盐酸盐
按照实施例51所述方法，从4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶和甲基碘及间氨基苯乙炔制备标题化合物(75％)。MP：204-205℃；TS-MS：249(MH+)。实施例53 (5-溴-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-(3-乙炔基-苯基) -胺
室温下向4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.21g，1.4mmol)的无水THF(10ml)中加入N-溴琥珀酰亚胺(0.26g，1.5mmol)。将反应混合物搅拌18小时，过滤得到固体。用二氯甲烷洗涤并真空干燥，得到5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶为褐色粉末(0.28g，88％)。GC-MS：233(MH+)，RT：4.42分钟。
向5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.13g，0.57mmol)的无水甲醇(2ml)中加入间氨基苯乙炔(0.08g，0.68mmol)。将该悬浮液在125℃的密封压力管中加热18小时，然后将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。在硅胶上(10g，40mm目)用快速色谱法纯化所得的油，用3％甲醇/二氯甲烷作洗脱剂，得到标题产物为黄色粉末(71mg，39％)。TS-MS：314(MH+)；MP：208℃(dec)。实施例54 (3-乙炔基-苯基)-(5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基) -胺
向(3-乙炔基-苯基)-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺(17mg，0.076mmol)的无水二氯甲烷(1ml)中加入N-碘琥珀酰亚胺(19mg，0.083mmol)。反应混合物在室温搅拌2小时后用二氯甲烷洗涤滤液，真空干燥得到标题化合物为灰褐色粉末(12mg，46％)。TS-MS：351(MH+)。实施例55 4-(3-乙炔基-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸
向冷却在干冰-丙酮浴中的5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.87g，3.7mmol)的无水THF(29ml)中滴加正丁基锂(3.4ml，8.4mmol，2.5M于己烷)。将反应混合物搅拌1小时，然后通入CO2淬灭。在所得的橄榄色悬浮液中加水(1ml)并在室温搅拌5分钟。真空浓缩反应混合物，用乙酸乙酯研制并真空干燥，得到4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸为鳄梨(油)粉末(0.80g，74％)。TS-MS：198(MH+)。
向4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸(0.38g，1.9mmol)的无水甲醇(4ml)中加入间氨基苯乙炔(0.47g，4.0mmol)。将该悬浮液在125℃的密封压力管中加热18小时，然后将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷洗涤滤液并真空干燥，得到标题化合物为褐色粉末(0.30g，54％)。TS-MS：278(MH+)：190℃(dec)。实施例56 (3-乙炔基-苯基)-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基) -胺盐酸盐
向冷却在于冰-丙酮浴中的5-溴-4-氯-7H-吡咯并嘧啶(0.28g，1.2mmol)的无水THF(9ml)中滴加正丁基锂(1.1ml，2.7mmol，2.5M于己烷)。将反应混合物搅拌1小时，然后加入甲基碘(0.12ml，1.9mmol)。将该溶液室温搅拌1小时并加水(1ml)。真空浓缩反应混合物，用乙酸乙酯和水稀释。有机相用水洗涤两次并用硫酸钠干燥，真空浓缩后得到4-氯-5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.17g，85％)。GC-MS：167(MH+)；RT：3.15分钟。
向4-氯-5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.17g，1.0mmol)的无水甲醇(3ml)中加入间氨基苯乙炔(0.14g，1.2mmol)。将该悬浮液在125℃的密封压力管中加热18小时，然后将反应混合物冷却至室温，并真空干燥。所得剩余物在硅胶上(15g，40mm目)进行快速色谱纯化，用5％甲醇/二氯甲烷作洗脱剂，得到标题化合物为黄色固体(0.11g，43％)。TS-MS：249(MH+)。实施例57 N-(5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-间甲苯基-乙 酰胺
向溶解于热乙腈(30ml)的(3-乙炔基-苯基)-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺(0.75g，3.4mmol)中加入氢化钠(0.16g，4.0mmol，60％分散于矿物油中)。室温搅拌0.75小时后加入乙酰氯(0.48ml，6.7mmol)，再搅拌48小时。将该反应混合物真空浓缩，并在热乙酸乙酯中研制，过滤。真空浓缩滤液，得到橙色固体剩余物。在硅胶上(13g，40mm目)用快速色谱纯化该固体，用1∶3的乙酸乙酯/己烷作洗脱剂，得到1-(4-间甲苯氨基-吡咯并[2，3-d]嘧啶7-基)-乙酮为黄色固体(0.21g)。TS-MS：309(MH+)。
向1-(4-间甲苯氨基-吡咯并[2，3-d]嘧啶7-基)-乙酮(0.21g，0.79mmol)的无水二氯甲烷(5ml)和无水甲醇(2ml)中加入碳酸钠(0.17g，1.6mmol)。室温下搅拌0.75小时后加入N-碘琥珀酰亚胺(0.35g，，1.6mmol)。室温下再将反应混合物搅拌48小时，然后真空浓缩。剩余物用二氯甲烷和水稀释，水相用二氯甲烷萃取一次。有机相用水洗涤两次，用硫酸钠干燥并真空浓缩。所得剩余物在硅胶上(11g，40mm目)进行快速色谱纯化，用2％甲醇/二氯甲烷作洗脱剂，得到标题化合物为黄色固体(30mg)。TS-MS：393(MH+)；MP：178-179℃。实施例58 4-(3-乙炔基-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸 甲酯盐酸盐
向4-(3-乙炔基-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸(0.108g，1.9mmol)的无水二氯甲烷(2ml)中加入草酰氯(0.17ml，1.9mmol)的无水二氯甲烷(4ml)溶液，随后加一滴无水DMF。将该悬浮液在室温搅拌1小时，然后真空浓缩。向所得固体加无水丙酮(2ml)和无水甲醇(1ml)，得到的溶液在室温下搅拌15小时，然后真空浓缩。剩余物用乙酸乙酯和水稀释，滤出固体并真空干燥，得到标题化合物为褐色粉末(40mg，35％)。TS-MS：293(MH+)；MP：256℃(dec)。实施例59 (3-乙炔基-苯基氨基)-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-腈
向冷却在干冰-丙酮浴中的5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.31g，1.3mmol)的无水THF(4ml)中滴加正丁基锂(1.3ml，3.3mmol，2.5M于己烷)。将反应混合物搅拌1小时，然后加入悬浮于无水THF(7ml)的对甲苯磺酰氰(0.44g，2.4mmol)。将该溶液室温搅拌18小时并加入氯化铵水溶液稀释。分离各相，有机相用水和氯化钠水溶液洗涤。有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。所得剩余物在硅胶上(15g，40mm目)进行快速色谱纯化，用3％甲醇/二氯甲烷作洗脱剂，得到4-氯-5-氰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶为黄色固体(52mg)。
向4-氯-5-氰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(52mg，0.29mmol)的无水甲醇(3ml)中加入间氨基苯乙炔(41mg，0.35mmol)。将该悬浮液在125℃的密封压力管中加热18小时，然后将反应混合物冷却至室温。滤液中加入少量甲醇，并真空干燥，得到标题化合物为白色固体(27mg，36％)。TS-MS：260(MH+)；分析RP18-HPLC RT：3.70分钟。实施例60 (1H-吲唑-5-基)-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)- 胺盐酸盐
将6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮(200mg，1.24mmol)，聚合物载着的三苯膦(2.06g约3.0mmol P/g树脂，6.20mmol)和无水四氯化碳(1.2ml，12.40mmol)合并于1，2-二氯乙烷(6ml)。将反应混合物在干燥氮气和60℃下加热18小时。加入5-氨基吲唑(221mg，1.66mmol)，并在60℃继续加热18小时。滤出载着三苯膦的聚合物，然后用氯仿洗涤几次。真空浓缩滤液和洗涤液，在硅胶上进行快速色谱分离，用10％甲醇/0.1％三乙胺/89.9％二氯甲烷作洗脱剂，得到207mg标题产物为游离碱(LC-MS：277+)。将该物质溶解于最小体积的氯仿，搅拌的同时滴加1摩尔当量于乙醚中的HCl。反应混合物用乙醚(4体积)稀释，滤出沉淀为标题产物的HCl盐，将其真空干燥(188mg；MP：208℃；LC-MS：277(MH+)；分析RP-HPLC：2.71分钟)。实施例61 (苯并[b]噻吩-5-基-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基) -胺盐酸盐
该物质从实施例60所述的6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮(1.0当量)和5-氨基-苯并[b]噻吩(1.5当量)开始制备。滤出聚合物并用30％甲醇/70％氯仿洗涤多次。滤液中加入三乙胺(3.0当量)，并于真空浓缩前洗涤。剩余物在硅胶上用快速色谱法分离，用10％甲醇/二氯甲烷作洗脱剂，得到135mg产物的游离碱(LC-MS：293(MH+)。将该物质溶解于最小体积的氯仿，搅拌的同时滴加1摩尔当量于乙醚中的HCl。反应混合物用乙醚(4体积)稀释，滤出沉淀为标题产物的HCl盐，将其真空干燥(152mg；MP：273-276℃；LC-MS：293(MH+)；分析RP-HPLC：4.10分钟)。实施例62 (3-乙炔基-4-氟-苯基)-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4 -基)-胺
将6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮(44mg，0.27mmol)，聚合物载着的三苯膦(0.452g约3.0mmol P/g树脂，1.55mmol)和无水四氯化碳(0.261ml，2.71mmol)合并于1，2-二氯乙烷(1.25ml)。将反应混合物在干燥氮气和60℃下加热2小时。加入3-乙炔基-4-氟-苯胺(55mg，0.407mmol)，并在60℃继续加热6小时。滤出聚合物并用50％甲醇/氯仿洗涤几次。真空浓缩滤液和洗涤液，在硅胶上进行快速色谱分离，用梯度从0到10％的甲醇/二氨甲烷洗脱，得到标题产物(10mg；MP：225℃；LC-MS：279 MH+；分析RP-HPLC：3.94分钟)。实施例63 2-甲基-4-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)-苯酚 二盐酸盐
该物质从实施例61所述的6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮(1.0当量)和4-氨基-邻甲苯酚(1.5当量)开始制备。滤出载有三苯膦的聚合物并用50％甲醇/氯仿洗涤多次。真空浓缩前在滤液中加入三乙胺(3.0当量)。剩余物在硅胶上用快速色谱法分离，用梯度从0至15％的甲醇/二氯甲烷洗脱，得到314mg产物为游离碱(LC-MS：267(MH+))。通过将该产物溶解于CHCl3和用2当量1M HCl的乙醚研制使其转化成二盐酸盐。滤出沉淀为标题产物，将其真空干燥(MP：298-305℃；LC-MS：267(MH+)；分析RP-HPLC：2.88分钟)。实施例64 4-(4-溴-7-甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-6-甲基-吡啶 并[3，4-d]嘧啶盐酸盐
该产物可根据实施例61所述方法从6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮(1.0当量)和4-溴-7-甲基-二氢吲哚(1.5当量)制备。将滤液中得到的粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷/甲醇(9∶2∶1)洗脱，得到标题产物的游离碱，然后用实施例60所述方法将其转化成标题化合物(33％；MP：232-244℃；LC-MS：355，357(MH+)；分析RP-HPLC：5.20分钟)。实施例65 4-(6-溴-7-甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-6-甲基-吡啶 并[3，4-d]嘧啶盐酸盐
该产物可根据实施例61所述方法从6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮(1.0当量)和6-溴-7-甲基-二氢吲哚(1.5当量)制备。将滤液中得到的粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷/甲醇(9∶2∶1)洗脱，得到标题产物的游离碱，然后用实施例60所述方法将其转化成标题化合物(34％；MP：212-229℃；LC-MS：355，357(MH+)；分析RP-HPLC：4.90分钟)。实施例66 4-(6-溴-5-氟-2，3-二氢-吲哚-1-基)-6-甲基-吡啶并 [3，4-d]嘧啶盐酸盐
该产物可根据实施例61所述方法从6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮(1.0当量)和6-溴-5-氟-二氢吲哚(1.5当量)制备。将滤液中得到的粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，用2％甲醇/98％二氯甲烷洗脱，得到标题产物的游离碱，然后用实施例60所述方法将其转化成标题化合物(36％；MP：262-264℃；LC-MS：359，361(MH+)；分析RP-HPLC：4.83分钟)。实施例67 (3-氯-4-氟-苯基)-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基) 胺盐酸盐
该产物可根据实施例61所述方法从6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮(1.0当量)和3-氯-4-氟-苯胺(1.5当量)制备。将滤液中得到的粗产物在硅胶上进行色谱分离，用梯度从0至10％的甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题产物的游离碱，然后用实施例60所述方法将其转化成标题化合物(47％；MP：251-258℃；LC-MS：289，291(MH+)；分析RP-HPLC：4.18分钟)。实施例68 (6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-(3-三氟甲基-苯基) -胺盐酸盐
该产物可根据实施例61所述方法从6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮(1.0当量)和3-三氟甲基-苯胺(1.5当量)制备。将滤液中得到的粗产物在硅胶上进行色谱分离，用梯度从0至5％的甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题产物的游离碱，然后用实施例60所述方法将其转化成标题化合物(33％；MP：269-270℃；LC-MS：305(MH+)；分析RP-HPLC：4.30分钟)。实施例69 (4-氟-3-甲基-苯基)-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4- 基)-胺盐酸盐
该产物可根据实施例61所述方法从6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮(1.0当量)和4-氟-3-甲基-苯胺(1.5当量)制备。将滤液中得到的粗产物在硅胶上进行色谱分离，用4％甲醇/96％二氯甲烷洗脱，得到标题产物的游离碱，然后用实施例60所述方法将其转化成标题化合物(41％；MP：246-250℃；LC-MS：269(MH+)；分析RP-HPLC：3.79分钟)。实施例70 2-碘-4-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)-苯酚盐 酸盐
将6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮(161mg，1.00mmol)加到聚合物载着的三苯膦(1.66g约3.0mmol P/g聚合物，5.0mmol)及四氯化碳(1.54g，10.0mmol)的1，2-二氯乙烷(6ml)中。将反应混合物在60℃加热2小时，然后过滤树脂并用1，2-二氯乙烷洗涤。将滤液收集到一个盛有4-羟基-3-碘-苯胺(0.235g，1.00mmol)的烧瓶中，并蒸发浓缩至5ml。氮气下回流12小时后冷却至20℃，过滤收集标题产物(347mg；83％；MP：261-265℃；LC-MS：379(MH+)；分析RP-HPLC：3.20分钟)。实施例71 (4-溴-3-氟-苯基)-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基) 胺盐酸盐
从6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮(1.0当量)和3-溴-4-氟-苯胺(1.0当量)并根据实施例70所用方法分离来制备标题产物(53％；MP：251-254℃；LC-MS：333，335(MH+)；分析RP-HPLC：4.07分钟)。实施例72 4-(6，7-甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶 盐酸盐
向4-氯-吡啶并[3，4-d]嘧啶(200mg，1.21mmol)的异丙醇(3ml)中加入6，7-二甲基二氢吲哚(211mg，1.44mmol)和吡啶(190mg，2.41mmol)，将反应混合物在干燥氮气中加热回流6小时。真空除去溶剂，剩余物溶解于CHCl3后用饱和碳酸钠水溶液洗涤。有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩，接着在硅胶上进行快速色谱分离，用45％丙酮/己烷洗脱，得到60mg标题产物的游离碱(LC-MS：278(MH+)。将该产物溶解于最小体积的10％于二氯甲烷中的甲醇，并用注射器滴加1摩尔当量于乙醚的HCl。用4倍体积乙醚稀释该反应混合物，滤出沉淀并真空干燥，得到标题产物(58mg；MP：248℃；GC-MS：277(MH+)；分析RP-HPLC：4.06分钟)。实施例73 (3-乙炔基-苯基)-(吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺盐酸盐
向4-氯-吡啶并[3，4-d]嘧啶(250mg，1.50mmol)的N-甲基吡咯烷-2-酮(0.5ml)中加入3-乙炔基苯胺(212mg，1.81mmol)和吡啶(237mg，3.0mmol)，将反应混合物在干燥氮气和80℃下加热3小时。将反应混合物溶解于CHCl3并用饱和碳酸钠水溶液和盐水洗涤。有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩，接着在硅胶上进行快速色谱分离，用梯度从40％到70％丙酮/己烷洗脱，得到120mg产物。将该产物溶解于最小量的CHCl3，用1当量于乙醚的HCl滴定。用乙醚稀释，滤出产生的沉淀并真空干燥，得到黄色标题产物(133mg；MP：233-235℃；LC-MS：247(MH+)；分析RP-HPLC：3.45分钟)。实施例74 (苯并[b]噻吩-5-基)-(吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺盐酸 盐
向4-氯-吡啶并[3，4-d]嘧啶(250mg，1.50mmol)的N-甲基吡咯烷-2-酮(0.5ml)中加入苯并[b]噻吩-5-基-胺(270mg，1.81mmol)和吡啶(237mg，3.0mmol)，将反应混合物在干燥氮气和80℃下加热3小时。将反应混合物溶解于CHCl3并用饱和碳酸钠水溶液和盐水洗涤。有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩，接着在硅胶上进行快速色谱分离，用40％丙酮/己烷洗脱，得到180mg产物。将该产物溶解于最小量的CHCl3，用1当量于乙醚中的HCl滴定。用乙醚稀释，滤出产生的沉淀并真空干燥，得到黄色标题产物(188mg；MP：280-282℃；LC-MS：279(MH+)；分析RP-HPLC：3.63分钟)。实施例75 (3-乙炔基-苯基)-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)- 胺盐酸盐
该产物可根据实施例74所述方法从4-氯-6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶(1.0当量)和3-乙炔基苯胺(1.1当量)制备。剩余物在硅胶上用色谱法萃取后(20％-80％丙酮/己烷洗脱)，得到166mg标题产物为游离碱，然后将其转化成标题化合物(MP：250-252℃；LC-MS：261(MH+)；分析RP-HPLC：3.69分钟)。实施例76 4-(6-氯-2，3-二氢-吲哚-1-基)-6-甲基-吡啶并[3，4-d] 嘧啶
该产物可根据实施例74所述方法从4-氯-6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶(1.0当量)和6-氯二氢吲哚(1.1当量)制备。用制备性反相(C18)色谱法纯化，用梯度从15％至70％乙腈/pH 4.5 50mM乙酸铵洗脱，接着将适当的馏分冻干，得到标题产物(30％；MP：232-234℃；LC-MS：297(MH+)；分析RP-HPLC：4.33分钟)。实施例77 (1H-吲哚-5-基)-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)- 胺甲磺酸酯
该产物可根据实施例74所述方法从4-氯-6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶(1.0当量)和5-氨基吲哚(1.1当量)制备。用制备反相(C18)色谱法纯化，用梯度从15％至70％乙腈/pH 4.5 50mM乙酸铵洗脱，接着将适当的馏分冻干，得到标题产物的游离碱(30％；MP：262-263℃；LC-MS：276(MH+)；分析RP-HPLC：2.98分钟)。将产物该产物溶解于最小量的CHCl3，接着加入1当量甲磺酸。用乙醚稀释，过滤沉淀并真空干燥，得到标题产物(MP：317-318℃)。实施例78 (3-乙炔基-苯基)-(5-甲磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4 -基)-胺
向冷却在干冰-丙酮浴中的5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.18g，0.77mmol)的无水THF(2ml)中滴加正丁基锂(0.77ml，1.9mmol，2.5M于己烷)。将反应混合物搅拌1小时，然后加入悬浮于无水THF(1ml)的二甲基二硫化物(0.077ml，0.77mmol)。将该溶液在-78℃搅拌2.5小时，然后用氯化铵水溶液稀释。分离各相，水相用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到4-氯-5-甲磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶为橙色固体(150mg)。
向4-氯-5-甲磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(150mg，0.75mmol)的无水甲醇(2ml)中加入间氨基苯乙炔(110mg，0.90mmol)。将该溶液在125℃的密封压力管中加热5.5小时，然后将反应混合物冷却至室温。滤液中加入少量甲醇，并真空干燥，得到标题化合物为褐色粉末(57mg，27％)。TS-MS：281(MH+)；分析RP18-HPLC RT：4.74分钟。制备例1 从4-氨基烟酸制备吡啶并[4，3-d]嘧啶酮
在氮气中将6-甲基-4-氨基烟酸(420mg，2.74mmol)和无水甲酰胺在165℃加热6小时。将反应混合物冷却至室温，真空除去甲酰胺。留下的剩余物用反相HPLC(线性梯度5-100％ pH 4.5的乙腈，50mM乙酸铵以流量23.0ml/min.处理1小时)纯化，得到标题产物(50％；GCMS RT＝1.48分钟；M+＝195)。制备例2 6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮
5-氨基-2-甲基-4-吡啶羧酸是根据Palt，K.；Celadnik，M.；Dvorackova，D.；Kubala，E.，Cesk.Farm.，32(8)，275-278(1983)制备的。根据Robins，R.； Hitchings，G.；J.Am.Chem.Soc.77，2256(1955)所述方法，将上述羧酸在165℃和甲酰胺中加热使之转化为标题产物。

Claims (25)

1、式I化合物及其立体异构体、药物上可接受的盐和前药，其中Y和与其相连的碳原子一起形成5或6元芳香环，该环被(R3)p和/或R4基团任意取代并含有1-3个氮原子和任意含有一个选自S和O的杂原子；
Z是NR1R2，其中R1是H，R2是被(R5)m或Q取代的苯基，或者R1R2N是下式基团：
Figure A9610810100022
其中虚线表示可以是双键；每个R3与Y中的一个碳原子相连，而且分别选自下列基团：a.苯基、三氟甲基、卤、硝基、羟基、氨基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C4)烷酰氧基、(C1-C4)烷酰氨基、羧基、苯氧基、苯甲酸基、氨基甲酰基、单-N-或二-N-N-二-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、单-N-或二-N-N-(C1-C4)烷基氨基、单-N-或二-N-N-(羟基(C2-C4)烷基)氨基、单-N-或二-N-N-((C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基)氨基、苯胺基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉代、哌嗪-1-基、4-(C1-C4)烷基哌嗪-1-基，吡啶基、吡咯并、咪唑并、噻唑并、苯并咪唑并、吡啶酮基、(C1-C4)烷硫基、苯硫基或被这些基团取代的(C1-C4)烷基；b.羟基(C2-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、羟基(C2-C4)烷硫基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷硫基(C1-C4)烷基、羟基氨基、苯甲酰氨基、单-N-或二-N-N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基甲氨基、氨基甲酰基甲氨基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基、(C1-C4)烷酰氨基、羧甲基氨基、(C1-C4)烷氧基羰甲基氨基、(C1-C4)烷氧基氨基、(C2-C4)烷酰氧基氨基、苯基(C1-C4)烷基氨基，(C1-C4)烷基磺酰氨基、苯磺酰胺基、3-苯脲基、2-氧吡咯烷-1-基、2，5-二氧吡咯烷-1-基、脲基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基羰基氨基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C2-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷硫基、一-、二-或三氟甲氧基、(C1-C4)亚烷基二氧基、苄氧基、胍基、氨基羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基羰基、苯基(C1-C4)烷氧基、羧基甲氧基、(C1-C4)烷氧基羰基甲氧基、氨基甲酰基甲氧基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基甲氧基、单-N-或二-N，N-(羟基(C2-C4)烷基)甲酰胺基、单-N-或二-N，N-((C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基)甲酰胺基或二((C1-C4)烷磺酰基)酰胺基；或c.(C2-C4)烷氧基、(C2-C4)烷硫基、(C2-C4)烷酰氧基、(C2-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基(C1-C4)亚烷基二氧基、(C2-C4)烷酰氨基、(C2-C4)链烯基或(C2-C4)炔基；上述每个基团被下列基团取代：氨基、卤、羟基、(C2-C4)烷酰氧基、(C1-C4)烷氧基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、单-N-或二-N，N-(羟基(C2-C4)烷基)氨基、单-N-或二-N，N-((C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基)氨基、(C1-C4)烷酰氨基、苯氧基、苯胺基、咪唑-1-基、苯硫基、哌啶子基、吡啶基、羧基(C1-C4)烷硫基(C2-C4)烷氧基、吗啉代、哌嗪-1-基、4-(C1-C4)烷基哌嗪-1-基、羧基、(C1-C4烷氧基羰基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、甲酰胺基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基甲酰氨基或单-N-或二-N，N-(羟基(C2-C4)烷基)甲酰氨基；和在R3取代基中的任一苯基可以被下列基团单-或二-取代：卤、硝基、三氟甲基、羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、氨基、单-N-烷基氨基或N，N-二烷基氨基；
R4与Y中的一个N原子相连，并且分别选自下列基团：氢、(C1-4)烷基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C4)烷酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、芳基磺酰基、烯丙基；或(C2-C4)烷基、(C2-C4)烷酰基、(C2-C4)烷氧羰基、(C2-C4)烷基磺酰基，每个基团被下列基团取代：氨基、卤、羟基、(C2-C4)烷酰氧基、(C1-C4)烷氧基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、单-N-或二-N，N-(羟基(C2-C4)烷基)氨基、单-N-或二-N，N-((C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基)氨基、(C1-C4)烷酰基氨基、苯氧基、苯胺基、咪唑-1-基、苯硫基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基、4-(C1-C4)烷基哌嗪-1-基、苯基、吡啶基、吡咯并、咪唑并、噻唑并、苯并咪唑并、吡啶酮基、羧基、(C1-C4)烷氧基羰基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、甲酰胺基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基甲酰胺基或单-N-或二-N，N-(羟基(C2-C4)烷基)甲酰胺基；及在R4取代基中的任一苯基被下列基团可以单-或二-取代：卤、硝基、三氟甲基、羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、氨基、单-N-烷基氨基或N，N-二烷基氨基；但须特别指出，R4不是呋喃糖基，吡喃糖基或环戊基；
每个R5分别选自一-，二-或三氟甲基、卤、硝基、羟基、氨基、叠氮基、异硫氰基、(C1-C4)烷基、苯基、噻吩基、(C1-C4)烷氧基、苄氧基、苯氧基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C4)亚烷基二氧基、氰基、苯甲酰基氨基、三氟甲基羰基氨基、(C1-C4)烷酰基氨基、(C1-C4)烷酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基、三氟甲基磺酰基氨基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基或(C1-C4)烷基磺酰基、吡咯-1-基、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基；所说苯基、苄氧基、苯氧基和苯甲酰基氨基可任意被下列基团单-取代：卤、硝基、三氟甲基、羟基或(C1-C4)烷基取代，而所说(C1-C4)亚烷基二氧基是连在苯环部分上相邻碳原子的两端，或两个R5它们相连的碳原子组成选自咪唑基、吡咯并各吡唑中的一个基团；
每个R6分别选自羟基、氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C4)烷基氨基、磺基、或(C1-C4)烷氧基，条件是这些基团不是连在与环N-直接相邻的环碳原子上，或对于每种出现的情况R6分别代表羧基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4烷基、氨基(C1-C4)烷基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、吗啉代(C1-C4)烷基、4-(C1-C4)烷基-哌嗪-1-基(C1-C4)烷基、羧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、磺基(C1-C4)烷基、吡啶基(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基；
m是整数1-3；
n是0，1或2；
p是0或整数1-3；
条件是：当Y式I中箭头表示的方向是-CR3N-CR3＝CR3-，p＝0，m＝1且Z是取代的苯基时，R5不是4-乙氧基、4-甲氧基、4-三氟甲氧基、4-叔丁基或4-异丙基；
Q是9-或10-元双环杂芳基的环部分，或其氢化衍生物，该部分含有一或两个氮杂原子，并进一步可任意含有选自氮、氧和硫的杂原子，并且可任意带有一或两个选自下列基团的取代基：卤、羟基、氧代、氨基、硝基、氨基甲酰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基氨基、二-[(C1-C4烷基]氨基、(C2-C4)烷酰基氨基、(C2-C4)链烯基和(C2-C4)炔基，条件是：当Y在式I中箭头表示的方向是-NR4-CR3＝CR3、R3＝CH3和R4＝H时，R5不是4-CH3、3，5-(CH3)2、2，6-(CH3)2、2-C2H5、4-C2H5、4-正-C4H9、2-Cl、4-Cl、3，4-Cl2、2-F或3-CF3。
2、权利要求1的化合物，其中Y在式I中箭头表示的方向选自下列基团：-N＝CR3-NR4-、-CR3＝CR3-NR4-、-NR4-CR3＝CR3-、-N＝N-NR4-、-NR4-N＝N-、-CR3＝N-NR4-、NR4-N＝CR3、-CR3＝N-CR3＝CR3-和-CR3＝CR3-N＝CR3-。
3、权利要求2的化合物，其中Y在式I中箭头表示的方向选自下列基团：-CR3＝CR3-NR4-、-NR4-CR3＝CR3-和-CH＝CR3-N＝CH-。
4、权利要求3的化合物，其中每个R3分别选自下列基团：羟基、(C1-C4)烷氧基、羟基(C2-C4)烷氧基、氨基(C2-C4)烷基、氨基(C2-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷氧基、羟基(C1-C4)烷基(C1-C4)亚烷基二氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基(C1-C4)亚烷基二氧基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基(C2-C4)烷氧基、3-或4-(C1-C4)烷氧基-(2-羟基)-(C3-C4)烷氧基、羧基(C1-C4)烷氧基、吗啉代(C2-C4)烷氧基、咪唑-1-基(C2-C4)烷氧基、4-(C1-C4)烷基哌嗪-1-基(C2-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷酰氧基、硝基、羟基氨基、氨基、苯基、吡啶基、吡咯并、咪唑并、噻唑并、苯并咪唑并、吡啶酮基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷酰氨基、羟基(C2-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基亚磺酰胺基、吗啉代、(C1-C4)烷基-哌嗪-1-基、二(C1-C4)烷基亚磺酰胺基、二-N，N-(C1-C4)烷基氨基(C2-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基氨基(C2-C4)烷基氨基、哌啶-1-基、咪唑-1-基、吡咯烷-1-基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基羰基氨基、羧基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基羰基(C1-C4)烷氧基、酰胺基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基羰基、单-N-或二-N，N-(羟基(C2-C4)烷基)氨基羰基、(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、单-N-或二-N，N-((C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基)氨基(C1-C4)烷基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷酰氨基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷硫基或羟基(C2-C4)烷硫基；R4选自氢、苄基、苯基、(C2-C4)烷基，羟基(C2-C4)烷基、或羟基(C2-C4)烷基、氨基((C2-C6)烷基、(C2-C4)烷氧基羰基；上述每个基团被下列基团取代：氨基、卤、羟基、(C2-C4)烷酰氧基、(C1-C4)烷氧基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、单-N-或二-N，N-(羟基(C2-C4)烷基)氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基)氨基、磺酰基芳基(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷酰氨基、咪唑-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基-、4-(C1-C4)烷基哌嗪-1-基-、吡啶基、吡咯并、咪唑并、噻唑并、吡啶酮基、羧基、(C1-C4)烷氧基羰基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、甲酰胺基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基甲酰胺基或单-N-或二-N，N-(羟基(C2-C4)烷基)甲酰氨基。
5、权利要求4的化合物，其中Y在式I中箭头表示的方向选自下列基团：-NR4-CR3＝CR3-，-CH＝CR3-N＝CH-和-CR3＝CR3-NR4。
6、权利要求5的化合物，其中Y在式I中箭头表示的方向选自下列基团：-CR3＝CR3-NR4-及R4是氢。
7、权利要求2的化合物，其中R1R2N是
Figure A9610810100081
其中R5，R6，m和n定义如上。
8、权利要求7的化合物，其中每个R5分别选自下列基团：4-羟基、4-氨基、5-氟、5-羟基、5-氨基、6-卤、6-甲基、6-乙烯基、6-乙炔基、6-硝基和7-甲基、每个R6分别选自羟基、氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C4)烷基氨基、磺基、或(C1-C4)烷氧基，条件是这些基团不是连在与环N-直接相邻的环碳原子上，或对于每种存在的情况R6分别为羧基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、吗啉代(C1-C4)烷基、4-(C1-C4)烷基-哌嗪-1-基(C1-C4)烷基、羧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、磺基(C1-C4)烷基、吡啶基(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷基。
9、权利要求2的化合物，其中R1是H和R2是(R5 m取代的苯基，其中R5和m定义如上。
10、权利要求9的化合物，其中每个R5分别选自下列基团：4-氟-3-氯、3-三氟甲基、4-氟-3-三氟甲基、3-硝基-4-氯、3-硝基-4-氟、4-氟-3-溴、3-碘-5-氨基、3-甲基-4-氟、4-氨基、3-氟、3-羟基、3-氨基、3-卤代、3-甲基、3-乙烯基、3-乙炔基、3-硝基和4-甲基。
11、权利要求2的化合物，其中R1是H和R2是Q。
12、权利要求11的化合物，其中Q选自吡咯并、4-、5-、6-吲哚基、1H-苯并咪唑-4-基、1H-苯并咪唑-5-基、1H-吲唑-4-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、1H-吲唑-7-基、1H-苯并三唑-4-基、1H-苯并三唑-5-基、1H-苯并三唑-6-基、5-或6-苯并噁唑基、5-或6-苯并噻唑基、苯并[c][2，1，3]噻二唑-4-基、2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基、1-，3-，4-，5-，6-，7-或8-异喹啉基、 4-，5-，6-，7-或8-噌啉基、5-，6-，7-或8-喹唑啉基或2-，5-或6-喹喔啉基、它们可任意带有一或两个选自下列基团的取代基：氟、溴、氯、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基和甲氧基。
13、权利要求12的化合物，其中Q选自吡咯并5-吲哚基、1H-吲唑-5-基、1H-苯并三唑-5-基、6-苯并噻唑基、苯并[c][2，1，3]噻二唑-4-基、5-喹啉基、6-喹啉基、8-喹啉基、5-异喹啉基、或5-喹喔啉基，它们可任意带有一或两个选自下列基团的取代基：氟、溴、氯、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基和甲氧基。
14、权利要求1的化合物，选自以下这组化合物：(3-乙炔基-苯基)-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺盐酸盐；(3-氯-苯基)-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺盐酸盐；4-(6-氯-2，3-二氢-吲哚-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶盐酸盐；(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-间甲苯基-胺盐酸盐；(1H-吲哚-5-基)-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺盐酸盐；(6-甲基二氢吲哚-1-基)-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；(苯并[b]噻吩-5-基)-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；(6-氯-5-氟二氢吲哚-1-基)-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；(1H-吲唑-5-基)-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；1-(4-间甲苯氨基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-乙酮盐酸盐；(5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-间甲苯基-胺；(3-氯-苯基)-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)-胺盐酸盐；(3-氯-苯基)-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基-胺盐酸盐；(1H-吲哚-5-基)-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基-胺盐酸盐；(3-乙炔基-苯基)-(7-甲基-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-胺盐酸盐；(3-氯-苯基)-(7-甲基-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-胺盐酸盐；(3-乙炔基-苯基)-(吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-胺盐酸盐；(6-溴-5-氟二氢吲哚-1-基)-(吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-胺；(6-氯-5-氟二氢吲哚-1-基)-(吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-胺；(1H-吲唑-5-基)-(吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-胺；(3-甲基-4-羟基苯基)(6-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-胺；(6-碘二氢吲哚-1-基)-(吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-胺；(苯并[b]噻吩-5-基)-(吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-胺；(3-乙炔基-苯基)-(9H-嘌呤-6-基)-胺；(1H-吲哚-5-基)-(9H-嘌呤-6-基)-胺盐酸盐；(3-氯-苯基)-(9H-嘌呤-6-基)-胺盐酸盐；4-(6-氯-2，3-二氢-吲哚-1-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶；(吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-(间甲苯基)-胺；(1H-吲唑-5-基)-(吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺；(1H-吲哚-5-基)-(吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺；(苯基)-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；(3-氯-苯基)-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；(3-氯-苯基)-(吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺；(3-溴-苯基)-(吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺；(苯基)-(吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺；4-(6-氯-2，3-二氢-吲哚-1-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶；(吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-(间甲苯基)-胺；(1H-吲唑-5-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基-胺；(1H-吲哚-5-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基-胺；苯基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基-胺；(3-氯-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基-胺；(3-氯-苯基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基-胺；(3-溴-苯基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基-胺；苯基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基-胺；(7-苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-(3-乙炔基-苯基)-胺；4-(6-氯-2，3-二氢-吲哚-1-基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-酚；(3-乙炔基-苯基)-[7-(2-吗啉-4-基-乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；(3-乙炔基-苯基)-[7-(2-甲氧基-乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；(3-乙炔基-苯基)-[7-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；(7-烯丙基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-(3-乙炔基-苯基)-胺盐酸盐；(3-乙炔基-苯基)-(7-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺盐酸盐；(5-溴-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-(3-乙炔基-苯基)-胺；(3-乙炔基-苯基)-(5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；4-(3-乙炔基-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸；(3-乙炔基-苯基)-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺盐酸盐；N-(5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-间甲苯基-乙酰胺；4-(3-乙炔基-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯盐酸盐；(1H-吲唑-5-基)-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺盐酸盐；苯并[b]噻吩-5-基-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺盐酸盐；(3-乙炔基-4-氟-苯基)-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺；2-甲基-4-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)-苯酚二盐酸盐；4-(4-溴-7-甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶盐酸盐；4-(6-溴-7-甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶盐酸盐；4-(6-溴-5-氟-2，3-二氢-吲哚-1-基)-6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶盐酸盐；(3-氯-4-氟-苯基)-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)胺盐酸盐；(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-(3-三氟甲基-苯基)-胺盐酸盐；(4-氟-3-甲基-苯基)-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺盐酸盐；2-碘-4-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)-苯酚盐酸盐；(4-溴-3-氟-苯基)-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)胺盐酸盐；4-(6，7-二甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶盐酸盐；(3-乙炔基-苯基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基-胺盐酸盐；苯并[b]噻吩-5-基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基-胺盐酸盐；(3-乙炔基-苯基)-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺盐酸盐；4-(6-氯-2，3-二氢-吲哚-1-基)-6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶；(3-乙炔基-苯基)-(5-甲磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；(3-乙炔基-苯基氨基)-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-腈；和(1H-吲哚-5-基)-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺甲磺酸酯。
15、根据权利要求14的化合物，选自以下这组化合物：(1H-吲哚-5-基)-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺；(3-乙炔基-苯基)-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺；(3-乙炔基-苯基)-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；(3-氯-苯基)-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；(3-乙炔基-苯基)-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；4-(3-乙炔基-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯；4-(3-乙炔基-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-腈；(1H-吲哚-5-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基-胺；(3-氯-4-氟-苯基)-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺；苯并[b]噻吩-5-基-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺；(3-乙炔基-苯基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基-胺；(4-氟-3-甲基-苯基)-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺盐酸盐；4-(6-氯-2，3-二氢-吲哚-1-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶；吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基-间甲苯基-胺；(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-(3-三氟甲基-苯基)-胺盐酸盐；(1H-吲唑-5-基)-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺；(3-乙炔基-苯基)-(5-甲磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；(1H-吲哚-5-基)-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；(5-溴-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-(3-乙炔基-苯基)-胺；(3-乙炔基-苯基氨基)-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-腈。
16、式II化合物，
Figure A9610810100161
其中虚线环表示该环为芳香环，W以箭头指示的方向选自：-CH＝C(CH3)-N＝CH-，-CH＝N-C(CH3)＝CH-和＝C(CH3)-NH-CH＝。
17、权利要求16的化合物，其中W是-CH＝C(CH3-N＝CH-。
18、权利要求16的化合物，其中W是-CH＝N-C(CH3)＝CH-。
19、权利要求16的化合物，其中W是＝C(CH3)-NH-CH＝。
20、一种治疗增生过多疾病的方法，该方法包括给需要治疗该增生过多疾病的哺乳动物使用治疗量的权利要求1化合物。
21、权利要求20所述方法，其中所说增生过多疾病是癌症。
22、权利要求21所述方法，其中所说疾病是：脑、肺、鳞状细胞、膀胱、胃、胰腺，肝，肾，结肠直肠，乳腺、头部，前列腺，颈部、食管、妇科或甲状腺的癌症。
23、权利要求20所述方法，其中所说增生过多疾病是非癌症。
24、权利要求23所述方法，其中非癌症增生过多疾病是牛皮癣或良性前列腺增生。
25、一种用于治疗哺乳动物增生过多疾病的药物组合物，它含有对增生过多疾病治疗效量的权利要求1化合物和药物上可接受的载体。
CN96108101A 1995-06-07 1996-06-05 杂环稠合嘧啶衍生物 Pending CN1141298A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US007881 1995-06-07
PCT/US1995/007881 WO1996040142A1 (en) 1995-06-07 1995-06-07 Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
HU9601559A HUP9601559A3 (en) 1995-06-07 1996-06-06 Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and intermediates

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1141298A true CN1141298A (zh) 1997-01-29

Family

ID=89994036

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN96108101A Pending CN1141298A (zh) 1995-06-07 1996-06-05 杂环稠合嘧啶衍生物

Country Status (32)

Country Link
EP (1) EP0831829B1 (zh)
JP (1) JP3290666B2 (zh)
CN (1) CN1141298A (zh)
AP (1) AP637A (zh)
AR (1) AR002746A1 (zh)
AT (1) ATE247469T1 (zh)
AU (1) AU5479196A (zh)
BR (1) BR9602695A (zh)
CA (1) CA2223081C (zh)
CO (1) CO4440628A1 (zh)
CZ (1) CZ164196A3 (zh)
DE (1) DE69531558T2 (zh)
DK (1) DK0831829T3 (zh)
ES (1) ES2203642T3 (zh)
FI (1) FI974443A (zh)
HR (1) HRP960269A2 (zh)
HU (1) HUP9601559A3 (zh)
IL (1) IL118487A0 (zh)
MA (1) MA26409A1 (zh)
MX (1) MX9709867A (zh)
NO (1) NO962386L (zh)
NZ (1) NZ286755A (zh)
OA (1) OA10460A (zh)
PL (1) PL314641A1 (zh)
PT (1) PT831829E (zh)
RU (1) RU2136683C1 (zh)
SG (1) SG45483A1 (zh)
SI (1) SI9600184A (zh)
SK (1) SK72996A3 (zh)
TR (1) TR199600474A2 (zh)
WO (1) WO1996040142A1 (zh)
ZA (1) ZA964725B (zh)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1993362B (zh) * 2004-06-02 2010-12-15 武田药品工业株式会社 稠合的杂环化合物
CN102171194A (zh) * 2008-07-31 2011-08-31 健泰科生物技术公司 嘧啶化合物、组合物和使用方法
CN102822177A (zh) * 2010-02-05 2012-12-12 美国辉瑞有限公司 吡咯并[2,3-d]嘧啶脲化合物
CN103052640A (zh) * 2010-08-27 2013-04-17 默克专利股份公司 呋喃并吡啶衍生物
CN104114558A (zh) * 2012-02-21 2014-10-22 默克专利股份公司 呋喃并吡啶衍生物
CN105377845A (zh) * 2013-02-01 2016-03-02 拜耳制药股份公司 取代的吡唑并嘧啶基氨基-吲唑类
CN106831779A (zh) * 2015-11-28 2017-06-13 南昌弘益药业有限公司 一类jak激酶抑制剂的新化合物

Families Citing this family (120)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE59500788D1 (de) * 1994-05-03 1997-11-20 Ciba Geigy Ag Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer Wirkung
TW321649B (zh) * 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9424233D0 (en) * 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
WO1996031510A1 (en) * 1995-04-03 1996-10-10 Novartis Ag Pyrazole derivatives and processes for the preparation thereof
GB9508565D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
GB9508537D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DE69613367T2 (de) * 1995-04-27 2002-04-18 Astrazeneca Ab, Soedertaelje Chinazolin derivate
GB9508535D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivative
GB9508538D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DK0836605T3 (da) * 1995-07-06 2002-05-13 Novartis Ag Pyrrolopyrimidiner og fremgangsmåder til deres fremstilling
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
DE69712745T2 (de) * 1996-01-23 2002-10-31 Novartis Ag, Basel Pyrrolopyrimidinen und verfahren zu deren herstellung
EP0880508B1 (en) 1996-02-13 2003-04-16 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9603097D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline compounds
IL125954A (en) 1996-03-05 2003-06-24 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and use thereof in the manufacture of medicaments having an antiangiogenic and/or vascular permeability reducing effect
NZ332119A (en) 1996-04-12 2001-08-31 Warner Lambert Co Quinazoline compounds which are irreversible inhibitors of tyrosine kinases
GB9607729D0 (en) * 1996-04-13 1996-06-19 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
AU3176297A (en) * 1996-06-25 1998-01-14 Novartis Ag Substituted 7-amino-pyrrolo{3,2-d}pyrimidines and the use thereof
ES2297864T3 (es) 1996-08-23 2008-05-01 Novartis Ag Pirrolopirimidinas sustituidas y procesos para su preparacion.
CA2266519C (en) 1996-10-02 2007-01-23 Novartis Ag Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
US6225318B1 (en) 1996-10-17 2001-05-01 Pfizer Inc 4-aminoquinazolone derivatives
WO1998023613A1 (en) 1996-11-27 1998-06-04 Pfizer Inc. Fused bicyclic pyrimidine derivatives
EP1012151B1 (en) * 1997-09-02 2002-08-07 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Heterocyclyl-substituted ring-fused pyridines and pyrimidines as corticotropin releasing hormone (crh) antagonists, useful for treating cns and stress-related disorders
PL340589A1 (en) * 1997-11-11 2001-02-12 Pfizer Prod Inc Derivatives of thienepyrimidine and thienepyridine useful as anticarcinogenic agents
JPH11236333A (ja) * 1997-12-30 1999-08-31 Pfizer Prod Inc 抗ガン剤として有用なイミダゾリン−４−オン誘導体
RS49779B (sr) 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
US6187777B1 (en) 1998-02-06 2001-02-13 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases
AU3053999A (en) 1998-03-31 1999-10-25 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Nitrogenous heterocyclic compounds
RS50087B (sr) 1998-06-19 2009-01-22 Pfizer Products Inc., Pirolo (2,3-d) pirimidin jedinjenja
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
WO2000023444A1 (en) * 1998-10-21 2000-04-27 Abbott Laboratories 5,7-disubstituted-4-aminopyrido[2,3-d]pyrimidine compounds
US6174903B1 (en) 1998-12-28 2001-01-16 Pfizer Inc. Imidazolidin-4-one derivatives useful as anticancer agents
UA71945C2 (en) 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
JP3270834B2 (ja) 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
US6933299B1 (en) 1999-07-09 2005-08-23 Smithkline Beecham Corporation Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors
EP1192151B1 (en) 1999-07-09 2007-11-07 Glaxo Group Limited Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors
US6432979B1 (en) 1999-08-12 2002-08-13 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps and colorectal cancer
BR0013952A (pt) * 1999-09-15 2002-05-14 Warner Lambert Co Pteridinonas como inibidores de cinase
GB9925958D0 (en) * 1999-11-02 1999-12-29 Bundred Nigel J Therapeutic use
PT1244647E (pt) 1999-11-05 2006-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como inibidores de vegf
JP2001142235A (ja) 1999-11-17 2001-05-25 Fuji Denki Gazo Device Kk 電子写真用感光体
EA006227B1 (ru) 1999-12-10 2005-10-27 Пфайзер Продактс Инк. СОЕДИНЕНИЯ ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНА
CA2411084A1 (en) 2000-06-06 2001-12-13 Pfizer Products Inc. Thiophene derivatives useful as anticancer agents
CA2412560C (en) 2000-06-26 2008-12-30 Pfizer Products Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as immunosuppressive agents
JP2004509876A (ja) 2000-09-20 2004-04-02 メルク　パテント　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフトング ４−アミノ−キナゾリン
KR100600550B1 (ko) 2000-10-20 2006-07-13 에자이 가부시키가이샤 질소 함유 방향환 유도체
ATE330956T1 (de) * 2001-04-13 2006-07-15 Pfizer Prod Inc Bizyklisch substituierte 4- aminopyridopyrimidinderivate
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
AU2002345792A1 (en) 2001-06-21 2003-01-08 Pfizer Inc. Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents
CZ294535B6 (cs) * 2001-08-02 2005-01-12 Ústav Experimentální Botaniky Avčr Heterocyklické sloučeniny na bázi N6-substituovaného adeninu, způsoby jejich přípravy, jejich použití pro přípravu léčiv, kosmetických přípravků a růstových regulátorů, farmaceutické přípravky, kosmetické přípravky a růstové regulátory tyto sloučeniny obsahující
US7829566B2 (en) 2001-09-17 2010-11-09 Werner Mederski 4-amino-quinazolines
CA2472619A1 (en) 2002-01-10 2003-07-24 Bayer Corporation Fused pyrimidine derivates as rho-kinase inhibitors
RS63204A (en) 2002-01-17 2006-10-27 Neurogen Corporation Substituted quinazolin-4-ylamine analogues as modulators of capsaicin
EP1470121B1 (en) 2002-01-23 2012-07-11 Bayer HealthCare LLC Pyrimidine derivatives as rho-kinase inhibitors
DE60318177T2 (de) 2002-01-23 2008-10-09 Bayer Pharmaceuticals Corp., West Haven Rho-kinase inhibitoren
JP2003238561A (ja) 2002-02-13 2003-08-27 Fuji Denki Gazo Device Kk キノメタン化合物
BR0308162A (pt) 2002-03-01 2004-12-07 Pfizer Derivados de indolil-uréia de tienopiridinas úteis como agentes antiangiogênicos e métodos para o seu uso
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
PL378246A1 (pl) 2002-11-26 2006-03-20 Pfizer Products Inc. Sposób leczenia odrzucania przeszczepu
CA2513575A1 (en) 2003-01-17 2004-08-05 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Treatment of benign prostatic hyperplasia using energolytic agents
FR2851248B1 (fr) * 2003-02-18 2005-04-08 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives de la purine, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation
GEP20094664B (en) 2003-05-22 2009-04-10 Nerviano Medical Sciences Srl Pyrazolo-quinazoline derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
JP2007502776A (ja) * 2003-08-15 2007-02-15 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｒｔｋ阻害剤としての６−置換アニリノプリン類
US7338957B2 (en) * 2003-08-28 2008-03-04 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
ATE412655T1 (de) 2003-08-29 2008-11-15 Pfizer Als neue antiangiogene mittel geeignete thienopyridinphenylacetamide und derivate davon
US7419978B2 (en) 2003-10-22 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl-aniline substituted bicyclic compounds useful as kinase inhibitors
CN101337930B (zh) 2003-11-11 2010-09-08 卫材R&D管理有限公司 脲衍生物的制备方法
UA82577C2 (en) 2003-12-23 2008-04-25 Пфайзер Инк. Quinoline derivatives
EP1731523A4 (en) * 2004-04-01 2009-08-12 Takeda Pharmaceutical THIAZOLOPYRIMIDINE DERIVATIVE
EP1773836B1 (en) 2004-05-27 2012-09-05 Pfizer Products Inc. Pyrrolopyrimidine derivatives useful in cancer treatment
CA2569016C (en) * 2004-06-02 2012-11-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
ATE428421T1 (de) 2004-09-17 2009-05-15 Eisai R&D Man Co Ltd Medizinische zusammensetzung mit verbesserter stabilität und reduzierten gelierungseigenschaften
ATE501148T1 (de) * 2004-12-14 2011-03-15 Astrazeneca Ab Pyrazolopyrimidinverbindungen als antitumormittel
US7423043B2 (en) 2005-02-18 2008-09-09 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. 4-Piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
US20090111805A1 (en) * 2005-02-24 2009-04-30 Pfizer Inc. Bicyclic heteroaromatic derivatives useful as anticancer agents
ES2314933T3 (es) * 2005-06-17 2009-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos de naftiridina.
WO2007015578A1 (ja) 2005-08-02 2007-02-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質の効果を検定する方法
DE602006015861D1 (de) 2005-12-21 2010-09-09 Abbott Lab Antivirale verbindungen
ES2395386T3 (es) 2005-12-21 2013-02-12 Abbott Laboratories Compuestos antivirales
AU2006330924B2 (en) 2005-12-21 2012-03-15 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
EP2001480A4 (en) * 2006-03-31 2011-06-15 Abbott Lab Indazole CONNECTIONS
GB2453058A (en) * 2006-04-04 2009-03-25 Univ California Kinase antagonists
CN101443009A (zh) 2006-05-18 2009-05-27 卫材R&D管理有限公司 针对甲状腺癌的抗肿瘤剂
EP1889847A1 (en) * 2006-07-10 2008-02-20 DeveloGen Aktiengesellschaft Pyrrolopyrimidines for pharmaceutical compositions
KR101472600B1 (ko) 2006-08-28 2014-12-15 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 미분화형 위암에 대한 항종양제
EP2103620A1 (en) 2006-12-12 2009-09-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
TWI399380B (zh) 2006-12-20 2013-06-21 Abbott Lab 抗病毒化合物
WO2008093855A1 (ja) 2007-01-29 2008-08-07 Eisai R & D Management Co., Ltd. 未分化型胃癌治療用組成物
CA2704000C (en) 2007-11-09 2016-12-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex
US20090233937A1 (en) 2008-03-12 2009-09-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
ES2467109T3 (es) 2008-08-20 2014-06-11 Zoetis Llc Compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina
AR073501A1 (es) * 2008-09-08 2010-11-10 Boehringer Ingelheim Int Derivados de pirimido[5,4-d]pirimidina inhibidores de la tirosinoquinasa
KR101126736B1 (ko) * 2008-11-27 2012-04-12 주식회사 레고켐 바이오사이언스 티로신 키나아제 저해 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 포함하는 약학적 조성물
KR102187034B1 (ko) 2009-01-16 2020-12-04 엑셀리시스, 인코포레이티드 암 치료용 ｎ-（４-｛〔６，７-비스（메틸옥시）퀴놀린-4-일〕옥시｝페닐）-ｎ＇-（４-플루오로페닐）사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 말산염 및 그 결정형
DE102009005193A1 (de) * 2009-01-20 2010-07-22 Merck Patent Gmbh Neue heterocyclische Verbindungen als MetAP-2 Inhibitoren
CA2752265A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimido [5,4-d] pyrimidine derivatives for the inhibition of tyrosine kinases
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
JP5572715B2 (ja) 2009-11-12 2014-08-13 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｎ−７置換プリン及びピラゾロピリミジン化合物、組成物及び使用方法
CN102711766B (zh) 2009-11-12 2014-06-04 霍夫曼-拉罗奇有限公司 N-9-取代的嘌呤化合物、组合物和使用方法
KR101677790B1 (ko) 2010-06-25 2016-11-18 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 키나제 저해 작용을 갖는 화합물의 병용에 의한 항종양제
EP2614065B1 (en) 2010-12-17 2017-04-19 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Substituted pyrazolo-quinazoline derivatives as kinase inhibitors
RU2013144571A (ru) 2011-03-04 2015-04-10 Ньюджен Терапьютикс, Инк. Алинзамещенные хиназолины и способы их применения
RU2580609C2 (ru) 2011-04-18 2016-04-10 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Противоопухолевое терапевтическое средство
EP3444363B1 (en) 2011-06-03 2020-11-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for prediciting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
JP2015531361A (ja) 2012-09-26 2015-11-02 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト 過剰増殖性疾患の治療に有用な置換インダゾール−ピロロピリミジン
JP2015535833A (ja) 2012-09-26 2015-12-17 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト 過剰増殖疾患の治療において有用な置換インダゾール−ピロロピリミジン
KR20150098605A (ko) 2012-12-21 2015-08-28 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 퀴놀린 유도체의 비정질 형태 및 그의 제조방법
WO2014145576A2 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Northwestern University Substituted pyrrolo(2,3-d)pyrimidines for the treatment of cancer
SG11201509278XA (en) 2013-05-14 2015-12-30 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
PL3177612T3 (pl) 2014-08-04 2022-08-08 Nuevolution A/S Opcjonalnie skondensowane pochodne pirymidyny podstawione heterocyklilem, użyteczne w leczeniu chorób zapalnych, metabolicznych, onkologicznych i autoimmunologicznych
SI3524595T1 (sl) 2014-08-28 2022-10-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Derivat kinolina visoke čistosti in postopek njegove proizvodnje
WO2016136745A1 (ja) 2015-02-25 2016-09-01 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 キノリン誘導体の苦味抑制方法
KR102662228B1 (ko) 2015-03-04 2024-05-02 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
CA2988707C (en) 2015-06-16 2023-10-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of cbp/catenin inhibitor and immune checkpoint inhibitor for treating cancer
GB201520499D0 (en) * 2015-11-20 2016-01-06 Medical Res Council Technology Compounds
MX2022007265A (es) 2019-12-20 2022-09-09 Nuevolution As Compuestos activos frente a receptores nucleares.
WO2021198956A1 (en) 2020-03-31 2021-10-07 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
WO2021198955A1 (en) 2020-03-31 2021-10-07 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
PE20240327A1 (es) 2021-04-13 2024-02-22 Nuvalent Inc Heterociclos con sustitucion amino para tratar canceres con mutaciones de egfr

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4012513A (en) * 1971-11-03 1977-03-15 Imperial Chemical Industries Limited Indole derivatives for providing analgesic and anti-inflammatory effects
JPS58126887A (ja) * 1981-09-26 1983-07-28 Takeda Chem Ind Ltd 新規７−デアザプリン誘導体
JPS58157790A (ja) * 1982-03-16 1983-09-19 Takeda Chem Ind Ltd ７−デアザプリン誘導体およびその製造法
JPS60233080A (ja) * 1984-05-02 1985-11-19 Takeda Chem Ind Ltd ７−デアザプリン誘導体
CA1293727C (en) * 1986-08-26 1991-12-31 Catherine Rose Kostlan 9-deazaguanines
NO169490C (no) * 1988-03-24 1992-07-01 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolopyrimidinderivater
CA2067221C (en) * 1989-10-11 1997-04-15 Yasuji Sakuma Fused pyrimidine derivative, process for preparation of same and pharmaceutical preparation comprising same as active ingredient
US5320663A (en) * 1992-07-02 1994-06-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Method of obtaining lead and organolead from contaminated media using metal accumulating plants
WO1994013676A1 (en) * 1992-12-17 1994-06-23 Pfizer Inc. Pyrrolopyrimidines as crf antagonists
WO1995001355A1 (en) * 1993-06-30 1995-01-12 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. 9-deazahypoxanthines as pnp inhibitors

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1993362B (zh) * 2004-06-02 2010-12-15 武田药品工业株式会社 稠合的杂环化合物
CN102171194A (zh) * 2008-07-31 2011-08-31 健泰科生物技术公司 嘧啶化合物、组合物和使用方法
CN102822177A (zh) * 2010-02-05 2012-12-12 美国辉瑞有限公司 吡咯并[2,3-d]嘧啶脲化合物
CN103052640A (zh) * 2010-08-27 2013-04-17 默克专利股份公司 呋喃并吡啶衍生物
CN103052640B (zh) * 2010-08-27 2017-06-30 默克专利股份公司 呋喃并吡啶衍生物
CN104114558A (zh) * 2012-02-21 2014-10-22 默克专利股份公司 呋喃并吡啶衍生物
CN104114558B (zh) * 2012-02-21 2016-10-26 默克专利股份公司 呋喃并吡啶衍生物
CN105377845A (zh) * 2013-02-01 2016-03-02 拜耳制药股份公司 取代的吡唑并嘧啶基氨基-吲唑类
CN105377845B (zh) * 2013-02-01 2017-11-24 拜耳制药股份公司 取代的吡唑并嘧啶基氨基‑吲唑类
CN106831779A (zh) * 2015-11-28 2017-06-13 南昌弘益药业有限公司 一类jak激酶抑制剂的新化合物
CN106831779B (zh) * 2015-11-28 2019-07-19 南昌弘益药业有限公司 一类jak激酶抑制剂的新化合物

Also Published As

Publication number Publication date
FI974443A0 (fi) 1997-12-05
TR199600474A2 (tr) 1996-12-21
AR002746A1 (es) 1998-04-29
DE69531558T2 (de) 2004-03-18
SG45483A1 (en) 1998-01-16
RU2136683C1 (ru) 1999-09-10
AP637A (en) 1998-04-08
JP3290666B2 (ja) 2002-06-10
DK0831829T3 (da) 2003-12-15
NZ286755A (en) 1998-03-25
CZ164196A3 (en) 1996-12-11
EP0831829B1 (en) 2003-08-20
FI974443A (fi) 1997-12-05
AU5479196A (en) 1996-12-19
OA10460A (en) 2002-03-28
SK72996A3 (en) 1997-04-09
NO962386D0 (no) 1996-06-06
EP0831829A4 (en) 1998-11-25
CA2223081C (en) 2001-03-06
HUP9601559A3 (en) 1997-07-28
ATE247469T1 (de) 2003-09-15
PT831829E (pt) 2003-12-31
ZA964725B (en) 1997-12-08
JPH10508875A (ja) 1998-09-02
AP9600805A0 (en) 1996-07-31
PL314641A1 (en) 1996-12-09
CA2223081A1 (en) 1996-12-19
SI9600184A (en) 1997-04-30
MX9709867A (es) 1998-03-31
NO962386L (no) 1996-12-09
HRP960269A2 (en) 1997-08-31
CO4440628A1 (es) 1997-05-07
WO1996040142A1 (en) 1996-12-19
ES2203642T3 (es) 2004-04-16
DE69531558D1 (de) 2003-09-25
MA26409A1 (fr) 2004-12-20
BR9602695A (pt) 1998-10-06
HUP9601559A2 (en) 1997-02-28
EP0831829A1 (en) 1998-04-01
HU9601559D0 (en) 1996-08-28
IL118487A0 (en) 1996-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1141298A (zh) 杂环稠合嘧啶衍生物
WO2021169990A1 (zh) 用于癌症治疗的kras抑制剂
US6395733B1 (en) Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
CN101880283B (zh) 激酶抑制剂
CN1237177A (zh) 稠合的二环嘧啶衍生物
KR20170098865A (ko) Egfr 조정제로서의 치환된 2-아닐리노피리미딘 유도체
US20100069395A1 (en) Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylic acid compounds as protein kinase inhibitors
CN102695710A (zh) 三环吡唑胺衍生物
TW200904819A (en) Substituted imidazo-and triazolopyrimidines
CN101356172A (zh) 激酶抑制剂
CN101213179A (zh) 用作Aurora抑制剂的2,4-二氨基-嘧啶类化合物
PT2350081E (pt) Imidazopiridazinocarbonitrilos úteis como inibidores de quinases
JPWO2005095419A1 (ja) チアゾロピリミジン誘導体
CN105832740A (zh) 芳胺基嘌呤衍生物及其制备方法和在医药上的用途
CN112654349A (zh) PIKfyve抑制剂
TW200925160A (en) Fused heterocyclic compound
US10975082B2 (en) Inhibitor of FLT3 kinase and use thereof
JP2020023441A (ja) Ｅｇｆｒ阻害及び腫瘍治療に有用な新規化合物
KR101937529B1 (ko) 신규한 피리미딘-2,4-디아민 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US10266535B2 (en) Inhibitor of FLT3 kinase and use thereof
CN101522636A (zh) 用作蛋白激酶抑制剂的3-氨基-吡唑-4-酰胺衍生物
JP7216105B2 (ja) Ｅｒｋキナーゼ阻害活性を有する化合物及びその使用

Legal Events

Date Code Title Description
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C06 Publication
PB01 Publication
C01 Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1029346

Country of ref document: HK