ES2297864T3

ES2297864T3 - Pirrolopirimidinas sustituidas y procesos para su preparacion.

Info

Publication number: ES2297864T3
Application number: ES97940108T
Authority: ES
Inventors: Peter Traxler; Guido Bold; Marc Lang; Jorg Frei
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1996-08-23
Filing date: 1997-08-21
Publication date: 2008-05-01
Anticipated expiration: 2017-08-21
Also published as: JP4242928B2; DE69738468D1; WO1998007726A1; AU720429B2; CA2262421C; ATE384062T1; DE69738468T2; DK0938486T3; US6180636B1; JP2000516626A; PT938486E; AU4206497A; CA2262421A1; EP0938486B1; EP0938486A1

Abstract

Un derivado de 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina de fórmula I (Ver fórmula) En el cual N es 0 o 1, Q es 0 o 1 R es cloro R1 es hidrógeno R2 es a) un radical de fórmula II (Ver fórmula) En el cual u es 1 y R4 es N 3 -alquilureido inferior, N 3 -fenilureido, N 3 -alquiltioureido, alquilcarbonilamino inferior, benziloxicarbonilamino, morfolina-4-carbonilo, piperazina-1-carbonilo, 4alquilpiperazina inferior-1-carbonilo, alquilsulfonilamino inferior, benzenosulfonilamino, toluenosulfonilamino, furan-2-carbonilamino, tiofeno-2- carbonilamino, benzilamino, hidroximetil o un radical de fórmula -N=C(R5)-R6 es el cual R5 es hidrógeno o alquilo inferior y R6 es di-alquilamino inferior, piperidino, 4-alquilpiperazino o morfolino inferior, o es b) un radical de fórmula III (Ver fórmula) en el cual R7 es alcoxi inferior y R8 es hidroxilo o benziloxi, o es c) piperazino-1-carbonilo, 4-alquilpiperazino inferior-1-carbonilo, morfolino-4-carbonilo, tiocarbamoilo, tiazol- 2-il, 4-(4-metoxifenil)tiazol-2-il, 4-etiltiazol-2-il, 4,5-dimetiltiazol-2-il, tetrazol-5-il, 2metiltetrazol-5-il o 1-metiltetrazol-5-il, o es d) un radical de fórmula -CH=H-OR9 en el cual R9 es hidrógeno o alquilo inferior, y R3 es hidrógeno o alquilo inferior, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, En donde el sufijo ¿inferior¿ denota un radical que tiene hasta y que incluye un máximo de 7 átomos de carbono.

Description

Pirrolopirimidinas sustituidas y procesos para su preparación.

La invención se relaciona con derivados de 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina y con procesos e intermedios novedosos para su preparación, con formulaciones farmacéuticas que comprenden tales derivados y con el uso de tales derivados como medicamentos.

La invención se relaciona con derivados de 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina de la fórmula I

1

en el cual

n es 0 o 1,

q es 0 o 1,

R es cloro,

R_{1} es hidrógeno,

R_{2} es

a): un radical de fórmula II

2

: en el cual u es 1 y

: R_{4} es N^{3}-alquilureido inferior, N^{3}-fenilureido, N^{3}-alquiltioureido inferior, alcoxicarbonilamino inferior, benziloxicarbonilamino, morfolino-4-carbonilo, piperazino-1-carbonilo, 4-alquilpiperazina inferior-1-carbonilo, alquilsulfonilamino inferior, bencenosulfonilamino, toluenosulfonilamino, furan-2-carbonilamino, tiofeno-2-carbonilamino, bencilamino, hidroximetilo o un radical de fórmula -N=C(R_{5})-R_{6} en el cual R_{5} es hidrógeno o alquilo inferior y R_{6} es dialquilamino inferior, piperidino, 4-alquilpiperazino inferior o morfolino, o es

b): un radical de la fórmula III

3

: en el cual R_{7} es alcoxi inferior y R_{8} es hidroxilo o benciloxi, o es

c): piperazina-1-carbonilo, 4-alquilpiperazina inferior-1-carbonilo, morfolino-4-carbonilo, tiocarbamoilo, tiazol-2-ilo, 4-(4-metoxifenil)tiazol-2-ilo, 4-etiltiazol-2-ilo, 4,5-dimetiltiazol-2-ilo, tetrazol-5-ilo, 2-metiltetrazol-5-ilo o 1-metiltetrazol-5-ilo, o es

d): un radical de fórmula -CH=N-OR_{9}, en el cual R_{9} es hidrógeno o alquilo inferior, y

R_{3} es hidrógeno o alquilo inferior,

o una sal farmacéuticamente aceptable de éste

en donde el prefijo "inferior" denota un radical que tiene hasta e incluye un máximo de 7 átomos de carbono.

El prefijo "inferior" utilizado anteriormente y posteriormente denota un radical que tiene hasta y que incluye un máximo de 7, especialmente hasta que incluye un máximo de 4, y en particular que tiene 1 o 2, átomos de carbono.

Preferiblemente, n es 0 o especialmente 1. Cunado existe solamente un sustituyente R, este sustituyente está preferiblemente en la posición 3 del anillo de fenilo. Cuando dos sustituyentes R están presentes, estos sustituyentes están preferiblemente en las posiciones 3 y 4.

El halógeno R es bromo, yodo o preferiblemente fluor o cloro. Cuando n es 1, R es preferiblemente cloro.

Alquilo inferior es, por ejemplo, metilo.

Alcanoiloxi inferior es, por ejemplo, acetoxi.

Alcoxi inferior es, por ejemplo, metoxi.

Alcanoilo inferior es, por ejemplo, acetilo.

Alcoxicarbonilo inferior es, por ejemplo, metoxicarbonilo.

Alquilcarbamoilo N-inferior es, por ejemplo, N-metilcarbamoilo, N-(n-butil)carbamoilo o N-(3-metilbut-1-il)carbamoilo.

N,N-Di-alquilcarbamoilo inferior es, por ejemplo, N,N-di-metilcarbamoilo.

Alcanoilamino inferior es, por ejemplo, acetilamino.

Alquilamino inferior es, por ejemplo, metilamino.

N,N-Di-alquilamino inferior es, por ejemplo, dimetilamino.

Alcoxicarbonilmetoxi inferior es, por ejemplo, metoxicarbonilmetoxi.

El radical R_{1} es preferiblemente hidrógeno.

El símbolo u es preferiblemente 1. En este caso, el radical R_{4} está preferiblemente en la posición 3 o 4 del anillo de fenilo.

Amidino es un radical de la fórmula -C(=NH)-NH_{2}.

Guanidino es un radical de la fórmula -NH-C(=NH)-NH_{2}.

Ureido es un radical de la fórmula -NH-C(=O)-NH_{2}.

N^{3}-Alquilo inferior ureido es un radical de la fórmula -NH-C(=O)-NH-alquilo inferior, preferiblemente N^{3}-etilureido.

N^{3},N^{3}-Di-alquilureido inferior es un radical de la fórmula -NH-C(=O)-N(alquilo inferior)_{2}.

N^{3}-Fenilureido es un radical de la fórmula -NH-C(=O)-NH-fenilo.

N^{3},N^{3}-Difenilureido es un radical de la fórmula -NH-C(=O)-N(fenilo)_{2}.

Tioureido es un radical de la fórmula -NH-C(=S)-NH_{2}.

N^{3}-Alquiltioureido inferior es un radical de la fórmula -NH-C(=S)-NH-alquilo inferior, preferiblemente N^{3}-metiltioureido.

N^{3},N^{3}-Di-alquiltioureido inferior es un radical de la fórmula -NH-C(=S)-N(alquilo inferior)_{2}.

Alcoxicarbonilamino inferior es, por ejemplo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, isopropiloxicarbonilamino o 2-metilpropiloxicarbonilamino.

Morfolino-4-carbonilo también se denomina morfolinocarbonilo.

4-alquilpiperazina inferior-1-carbonilo es preferiblemente 4-metilpiperazina-1-carbonilo. Alquilsuflonilamino inferior es preferiblemente metilsulfonilamino, etilsulfonilamino o isopropilsulfonilamino.

El radical de la fórmula -N=C(R_{5})-R_{6}, en el cual R_{5} es hidrógeno y R_{6} es di-alquilamino inferior, se denomina di-alquilaminometilenamino inferior. Los radicales correspondientes en los cuales R_{6} es piperidino, 4-alquilpiperazino inferior o morfolino se denominan los radicales R_{6}-metilenamino, en el cual R_{6} se define como anteriormente, por ejemplo, como piperidinometilamino.

R_{5} es preferiblemente hidrógeno.

Di-alquilamino inferior R_{6} es preferiblemente dimetilamino o dietilamino.

4-alquilpiperazino inferior es 4-alquilpiperazino inferior-1-ilo, preferiblemente 4-metilpiperazin-1-ilo. Morfolino es 4-morfolinilo.

Alcoxi inferior R_{7} es preferiblemente metoxi.

Amino-alquilo inferior R_{1} o R_{2} cuyo grupo amino se sustituye por uno o dos hidroxi-alquilo inferior, amino-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, alcoxicarbonilo inferior-alquilo inferior, benziloxicarbonilo-alquilo inferior o los radicales bencilo que en la porción fenilo son no sustituidos o sustituidos por halógeno, alquilo inferior, hidroximetilo, aminometilo, hidroxilo, alcanoiloxi inferior, alcoxi inferior, carboxilo, alcanoilo inferior, benzoilo, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo inferior, N,N-di-alquilcarbamoilo inferior, ciano, amino, alcanoilamino inferior, alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior o trifluorometilo, es preferiblemente apropiadamente aminometilo sustituido.

Amino-alquilo inferior R_{1} o R_{2} cuyo grupo amino es sustituido por uno o dos radicales hidroxi-alquilo inferior es preferiblemente, por ejemplo, un radical de fórmula -CH_{2}-NH(CH_{2}-CH_{2})_{2}.

Amino-alquilo inferior R_{1} o R_{2} cuyo grupo amino es sustituido por uno o dos radicales bencilo el cual en la porción fenilo son no sustituidos o sustituidos por halógeno, alquilo inferior, hidroximetilo, aminometilo, hidroxilo, alcanoiloxi inferior, alcoxi inferior, carboxilo, alcanoilo inferior, benzoilo, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo inferior, N,N-di-alquilcarbamoilo inferior, ciano, amino, alcanoilamino inferior, alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior o trifluorometilo, es preferiblemente, por ejemplo, un radical de fórmula -CH_{2}-NH-CH_{2}-C_{6}H_{4}-OCH_{3},

Tal como, en particular, 4-metoxifenilmetilaminometilo, o 4-hidroxifenilmetilaminometilo.

Tiocarbamoilo es el radical de fórmula -C(=S)-NH_{2} y también se denomina aminotiocarbonilo.

Un radical heterocíclico R_{1} o R_{2} unido por vía de un átomo de anillo de carbono y que tiene cinco miembros de anillo y 1-4 heteroátomos por anillo, seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre, es no sustituido o sustituido, por ejemplo, pirrolilo, tienilo, furilo o preferiblemente tetrazol-5-ilo que es no sustituido o sustituido por alquilo inferior, o tiazol-2-ilo que es no sustituido o sustituido por alcoxifenilo inferior, por ejemplo, tiazol-2-ilo, 4-(4-metoxifenil)tiazol-2-ilo, 4-etiltiazol-2-ilo o 4,5-dimetiltiazol-2-ilo.

Tetrazol-5-ilo es 1 H-tetrazol-5-ilo o 2H-tetrazol-5-ilo tautomérico o una mezcla de estas dos formas tautoméricas. El tetrazol-5-ilo sustituido por alquilo inferior es N^{1}-alquiltetrazol inferior o N^{2}-alquiltetrazol inferior-5-ilo, en particular 1-metiiltetrazol-5-ilo o 2-metiltetrazol-5-ilo.

Un radical heterocíclico diferente de piperazinilo y que tiene cinco o seis miembros pr anillo y 1-4 heteroátomos por anillo, seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, es tal radical no sustituido o sustituido, por ejemplo, pirrolilo, tienilo, furilo, tetrazol-5-ilo el cual es no sustituido o sustituido por alquilo inferior; tiazol-2-ilo el cual es no sustituido o sustituido por alcoxifenilo inferior, o morfolino o 4-alquilpiperazin inferior-1-ilo.

Alquilo inferior R_{1} o R_{2} que es sustituido por tal radical heterocíclico es preferiblemente apropiadamente metilo sustituido, preferiblemente 4-metilpiperazin-1-ilmetilo o morfolinometilo.

El radical -CH=N-OR_{9} R_{1} o R_{2} se pueden presentar en la configuración trans o cis.

Fenilo R_{1} o R_{2} que es sustituido por halógeno, alquilo inferior, trifluorometilo o alcoxi inferior es, por ejemplo, 4-metoxifenilo. R_{1} o R_{2} puede ser solamente fenilo que es sustituido de esta manera si en la fórmula I el símbolo q es 1.

R_{3} es preferiblemente metilo.

Las sales de los compuestos de fórmula I son sales de adición especialmente ácida con ácidos orgánicos o inorgánicos, especialmente las sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables. Los ácidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo, ácido carbónico (preferiblemente en la forma de carbonatos o hidrogencarbonatos); ácidos hidrohálicos, tales como ácido clorhídrico; ácido sulfúrico; o ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos carboxílico, fosfónico, sulfónico o sulfámico, por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido octanóico, ácido decanóico, ácido dodecanóico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido 2-hidroxibutítico, ácido glucónico, ácido glucosomonocarboxílico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azeláico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido glucárico, ácido galactárico, amino ácidos, tales como ácido glutámico, ácido aspártico, N-metilglicina, ácido acetilaminoacético, N-acetilasparagina o N-acetilcistina, ácido pirúvico, ácido acetoacético, fosfoserina, ácido 2- o 3- glicerofosfórico, ácido glucoso-6-fosfórico, ácido glucoso-1-fosfórico, fructosa- ácido 1,6-bisfosfórico, ácido maléico, ácido hidroximaléico, ácido metilmaléico, ácido ciclohexanocarboxílico, ácido adamantanocarboxílico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido 1- o 3-hidroxinafil-2-carboxílico, ácido 3,4,5-trimetoxibenzoico, ácido 2-fenoxibenzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido 4-aminosalicílico, ácido ftálico, ácido fenilacético, ácido mandélico, ácido cinámico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido glucurónico, ácido galacturónico, ácido metano- o etano-sulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 1,5-naftalenodisulfónico, ácido 2-, 3- o 4-metilbencenosulfónico, ácido metilsulfúrico, ácido etilsulfúrico, ácido dodecilsulfúrico, ácido N-ciclohexilsulfámico, ácido N-metil-, N-etil-, o N-propil-sulfámico, u otros ácidos protónicos orgánicos, tal como ácido ascórbico.

Los compuestos de fórmula I que tienen por lo menos un grupo ácido, por ejemplo como un grupo carboxilo libre son capaces de formar sales internas o sales de metal o amonio, tales como sales de metal alcalino o de metal alcalino terreo, por ejemplo, sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, o sales de amonio con amonio o aminas orgánicas adecuadas, tales como monoaminas terciarias, por ejemplo trietilamina o tri(2-hidroxietil)amina, o bases heterocíclicas, por ejemplo N-etilpiperidina o N,N'-dimetilpiperazina.

Para propósitos de aislamiento o purificación también es posible utilizar sales farmacéuticamente indadecuadas, por ejemplo picratos o percloratos. Solamente las sales que son farmacéuticamente aceptables y no tóxicas (en las dosis apropiadas) se utilizan terapéuticamente y por lo tanto se prefieren estas sales.

En vista de la relación cercana entre los compuestos novedosos en la forma libre y en la forma de sus sales, que incluyen aquellas sales que se pueden utilizar como intermedios, por ejemplo en la purificación o identificación de los compuestos novedosos, anteriormente y posteriormente los compuestos libres se deben entender como significando también las sales correspondientes, según sean apropiadas y convenientes.

Los compuestos de la fórmula I tienen propiedades valiosas farmacológicamente útiles. En particular ellas despliegan actividades inhibitorias específicas que son de interés farmacológico. Ellas son efectivas principalmente como inhibidores de la tirosina quinasa de proteína y/o (además) como inhibidores de proteína serina/treonina quinasas; ellas exhiben, por ejemplo, potente inhibición de la actividad de tirosina quinasa del receptor para el factor de crecimiento epidérmico (EGF) y de la c-erbB2 quinasa. Estas actividades de enzima específicas de receptor juegan un papel clave en la transmisión de señal en un gran número de células de mamíferos, incluyendo las células humanas, especialmente las células epiteliales, las células del sistema inmune y las células del sistema nervioso central y periférico. Por ejemplo, en varios tipos de célula, la activación inducida por EGF de la proteína tirosina quinasa asociada al receptor (EGF-R-PTK) es un prerrequisito de la división celular y así para la proliferación de la población de células. Un incremento en el número de los inhibidores de tirosina quinasa específicos del receptor EGF inhibe así la proliferación de las células. La misma aplica análogamente a otra proteína quinasa mencionada anteriormente y posteriormente.

Además o en lugar de inhibir la proteína tirosina quinasa del receptor EGF, los compuestos de fórmula I también inhiben en varias proporciones otra proteínas tirosina quinasas que están involucradas en la transmisión de señal mediada por factores tróficos, por ejemplo la quinasa abl, especialmente la quinasa v-abl, las quinasas provenientes de la familia de las quinasas src, especialmente la quinasa c-src, lck, fyn; otras quinasas de la familia EGF, por ejemplo la quinasa c-erbB2 (HER-2), quinasa c-erbB3, quinasa c-erbB4; los miembros de la familia de la proteína tirosina quinasa del receptor PDGF, por ejemplo la quinasa receptora PDGF, la quinasa receptora CSF-1, el kit de la quinasa receptora, la quinasa receptora VEGF y la quinasa receptora FGF; la quinasa receptora del factor de crecimiento similar a insulina (quinasa IGF-1), y las serina/treonina quinasas, por ejemplo la proteína quinasa C o las quinasas cdc, todas las cuales juegan una parte en la regulación del crecimiento y la transformación de las células de mamífero, incluyendo las células humanas.

La inhibición de la proteína tirosina quinasa específica del receptor EGF (EGF-R-PTK) se puede demostrar utilizando métodos conocidos, por ejemplo utilizando un dominio intracelular recombinante del receptor EGF (EGF-R ICD; ver, por ejemplo, E. McGlynn et al., Europ. J. Biochem. 207, 265-275 (1992)). Comparado con el control sin inhibidor, los compuestos de fórmula I inhiben la actividad de la enzima en un 50% (IC_{50}), por ejemplo en una concentración de desde 0.0005 a 1 \muM, especialmente de 0.001 a 0.1 \muM.

La acción de los compuestos de fórmula I sobre la fosforilación de la tirosina celular estimulada por EGF en el receptor EGF se puede determinar en la línea celular del carcinoma epitelial A431 humano por medio de un ELISA que se describe en U. Trinks et al., J. Med. Chem. 37:7, 1015-1027 (1994). En esta prueba (EGFR-ELISA) los compuestos de fórmula I exhiben un IC_{50} de aproximadamente 0.001 a 1 \muM.

La estimulación de las células BALB/c3T3 quiescentes con EGF inducen rápidamente la expresión de c-fos mARN. El pretratamiento de las células con un compuesto de fórmula I antes de la estimulación con EGF inhibe la expresión del c-fos a un IC_{50} de aproximadamente desde 0.001 a 0.1 \muM. Este procedimiento de prueba es de manera similar descrito en U. Trinks et al., J. Med. Chem. 37:7, 1015-1027 (1994).

En el rango micromolar también, los compuestos de fórmula I también exhiben, por ejemplo, la inhibición del crecimiento celular de las líneas celulares dependientes de EGF, por ejemplo la línea celular de queratinocito de ratón BALB/c epidermoide (ver Weissmann, B.A. y Aaronson, S.A., Cell 32, 599 (1983)) o la línea celular A431, que son reconocidas como fuentes estándar útiles de las células epiteliales dependientes de EGF (ver Carpenter, G. y Zendegni, J. Anal. Biochem. 153, 279-282 (1985)). En un método de prueba conocido (ver Meyer et al., Int J. Cáncer 43, 851 (1989)), la actividad inhibitoria de los compuestos de fórmula I se determina, brevemente, como sigue: las células BALB/MK (10 000/pozo de placa microtítulo) se transfieren a placas de microtítulo de 96 pozos. Los compuestos de prueba (disueltos en DMSO) se agregaron en una serie de concentraciones (series de dilución) de tal manera que la concentración final del DMSO no es mayor del 1% (v/v). Después de la adición, las placas se incubaron durante tres días durante el cual los cultivos de control sin el compuesto de prueba son capaces de sufrir por lo menos tres ciclos de división celular. El crecimiento de las células MK se mide por medio de un teñido de Metileno Blue: después de la incubación las células se fijan con glutaraldehído, se lavan con agua y se tiñen con 0.05% de Metileno Blue. Después de la etapa de lavado la mancha se eluye con 3% de HCl y la densidad óptica por pozo de la placa de microtítulo se mide utilizando un Titertek Multiscan a 665 nm. Los valores IC_{50} se determinan por medio de un sistema con ayuda de computadora utilizando la fórmula:

IC_{50} = [(OD_{prueba} - OD_{mancha})/(OD_{control} - OD_{mancha})] x 100

El valor IC_{50} en estos experimentos se da como aquella concentración del compuesto de prueba en cuestión que da como resultado en un conteo de célula que es 50% inferior que aquel obtenido utilizando el control sin inhibidor. Los compuestos de fórmula I despliegan actividad inhibitoria en el rango micromolar, por ejemplo un IC_{50} de aproximadamente desde 0.1 a 1 \muM.

Los compuestos de fórmula I despliegan inhibición del crecimiento de las células tumorales también in vivo como se muestra, por ejemplo, por la prueba descrita adelante: la prueba está basada en la inhibición del crecimiento del carcinoma epidermoide humano A431 (ATCC No CRL 1555; American Type Culture Collection, Rockville Maryland, USA; ver Santon, J.B. et al., Cancer Research 46, 4701-4705 (1986) y Ozawa, S., et al., Int. J. Cancer 40, 706-710 (1987)), que es trasplantado en ratones desnudos BALB/c hembras (Bomholtgard, Dinamarca). Este carcinoma exhibe un crecimiento que se correlaciona con la extensión de la expresión del receptor EGF. En el experimento, los tumores que tienen un volumen de aproximadamente 1 cm^{3} cultivados in vivo son quirúrgicamente removidos de animales experimentales bajo condicione estériles. Estos tumores son desmenuzados y suspendidos en 10 volúmenes (p/v) de solución salina amortiguada de fosfato. La suspensión se inyecta s.c. (0.2 ml/ratón en solución salina amortiguada de fosfato) en el flanco izquierdo de los animales. Alternativamente, 1 x 10^{6} células provenientes de un cultivo in vitro en 0.2 ml de solución salina amortiguada de fosfato se puede inyectar. El tratamiento con los compuestos de prueba de la fórmula I se inicia a los 5 o 7 días después del trasplante, cuando los tumores han alcanzado un diámetro de 4-5 mm. El compuesto activo en cuestión se administra (en diferentes dosis para diferentes grupos de animales) una vez al día durante 15 días sucesivos. El crecimiento tumoral se determina al medir el diámetro de los tumores a lo largo de los tres ejes que están perpendiculares uno al otro. Los volúmenes del tumor se calculan utilizando la fórmula conocida p x L x D^{2}/g (ver Evans B.D., et al., Brit. J. Cancer 45, 466-8 (1982)). Los resultados se dan en porcentajes de tratamiento/control (T/C x 100 = T/C %). A una dosis de 3 a 50 mg/kg del ingrediente activo, diferente inhibición del crecimiento tumoral se encuentra, por ejemplo los valores T/C % de menos de 10, que indican fuerte inhibición del crecimiento tumoral.

También o en lugar de inhibir la proteína de tirosina quinasa del receptor EGF, los compuestos de fórmula I también inhiben otras proteínas de tirosina quinasa que están involucradas en la transmisión de señal mediada por factores tróficos, por ejemplo quinasa abl, tal como especialmente quinasa v-abl (IC_{50} por ejemplo de 0.01 a 5 \muM), las quinasas provenientes de la familia de las quinasas src, tales como especialmente la quinasa c-src (IC_{50} por ejemplo de 0.1 a 10 \muM), y quinasa c-erbB2 (HER-2), y la serina/treonina quinasa, por ejemplo la proteína quinasa C, todas las cuales están involucradas en la regulación y la transformación del crecimiento en las células de mamíferos, incluyendo las células humanas.

La inhibición anteriormente mencionada de la tirosina quinasa v-abl se determinó mediante los métodos de N. Lydon et al., Oncogene Research 5, 161-173 (1990) y J.F. Geissler et al., Cancer Research 52, 4492-4498 (1992). En estos métodos la [Val^{5}]-angiotensina II y la [\gamma^{-32}P]-ATP se utilizan como sustratos.

La inhibición de la tirosina quinasa c-erbB2 (HER-2) se puede determinar, por ejemplo, análogamente al método utilizado por EGF-R-TPK (ver C. House et al., Europ. J. Biochem. 140, 363-367 (1984)). La quinasa c-erbB2 se puede aislar, y su actividad determinar, por medio de protocolos conocidos per se, por ejemplo de acuerdo con T. Akiyama et al., Science 232, 1644 (1986).

Los compuestos de la fórmula I que inhiben la actividad de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF) o adicionalmente de otras proteínas tirosina quinasas mencionadas son por lo tanto útiles, por ejemplo, en el tratamiento de tumores benignos o malignos. Ellos son capaces de efectuar regresión tumoral y de evitar la formación de metástasis de tumor y de crecimiento de metástasis. Ellos se pueden utilizar especialmente en el caso de hiperproliferación epidérmica (soriasis), en el tratamiento de neoplasias de carácter epitelial, por ejemplo, carcinomas mamarios, y en leucemias. Además, los compuestos de la fórmula I (especialmente los compuestos novedosos) se pueden utilizar en el tratamiento de aquellos padecimientos del sistema inmune en el cual varios o, especialmente, las proteínas tirosina quinasas individuales y/o (adicionalmente más) la proteína serina/treonina quinasas está involucrada; estos compuestos de la fórmula I también se puede utilizar en el tratamiento de aquellos padecimientos del sistema nervioso central o periférico en el cual la transmisión de señal por varias o, especialmente, una proteína tirosina quinasa simple y/o (adicionalmente) la proteína serina/treonina quinasas está involucrada.

En general, la presente invención se relaciona también con el uso de compuestos de la fórmula I para la inhibición de la proteína quinasas mencionadas.

Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden utilizar tanto solos como en combinación con otros compuestos farmacológicamente activos, por ejemplo junto con inhibidores de las enzimas de síntesis de poliamina, inhibidores de la proteína quinasa C, inhibidores de otras tirosina quinasas, citoquinas, reguladores del crecimiento negativo, por ejemplo, TGF-\beta o IFN-\beta, inhibidores de aromatasa, agentes antiestrógenos y/o citoestáticos.

En los objetos preferidos de la invención mencionados posteriormente, las definiciones generales se pueden reemplazar por las definiciones más específicas dadas al inicio, donde es apropiado y conveniente.

Los compuestos más preferidos de la fórmula I son aquellos descritos en los Ejemplos y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Los compuestos de fórmula I y sus sales se preparan mediante procesos conocidos per se. El proceso de acuerdo con la invención comprende

a): hacer reaccionar un derivado de pirrolo[2,3-d]pirimidina de la fórmula IV

4

: en la cual X es un grupo saliente adecuado, Z es hidrógeno o 1-aril-alquilo inferior y los otros sustituyentes son como se definió anteriormente para los compuestos de fórmula I, los grupos funcionales libres presentes en los radicales R_{1} y R_{2} si es necesario están protegidos por grupos protectores, con un derivado de anilina de la fórmula V

5

: en la cual R, R_{3} n y q son como se definió anteriormente para los compuestos de fórmula I, los grupos funcionales libres presentes en el radical R si es necesario están protegidos por grupos protectores fácilmente removibles, y grupos protectores que se remueven y, si está presente, el radical 1-aril-alquilo inferior Z, o

b): hacer reaccionar un derivado de pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona de la fórmula VI

6

: en la cual Z' es 1-aril-alquilo inferior y R_{1} y R_{2} son como se definió anteriormente para los compuestos de fórmula I, los grupos funcionales libres presentes en los radicales R_{1} y R_{2} si es necesario están protegidos por grupos protectores fácilmente removibles, en la presencia de un agente deshidratante y una amina terciaria, con una fenilamina de la fórmula V anterior y remover los grupos protectores presentes, o

e): para la preparación de un compuesto de fórmula I en el cual uno de los radicales R_{1} y R_{2} es un radical de la fórmula -CH=N-OR_{9} en el cual R_{9} es hidrógeno o alquilo inferior, y los otros sustituyentes son como se definió anteriormente para los compuestos de fórmula I, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I, en el cual uno de los radicales R_{1} y R_{2} es formilo y los otros sustituyentes son como se definió anteriormente para los compuestos de fórmula I, los grupos funcionales libres presentes en el radical R si es necesario están protegidos por grupos protectores, con un derivado de hidroxilamina de la fórmula VIII

(VIII)H_{2}N-O-R_{12}

: en la cual R_{12} es hidrógeno o alquilo inferior, y grupos protectores removibles presentes, o

f): para la preparación de un compuesto de la fórmula I en el cual uno de los radicales R_{1} y R_{2} es piperidina-1-carbonilo, piperazina-1-carbonilo, 4-alquilpiperazina inferior-1-carbonilo o moforlino-4-carbonilo, y los otros sustituyentes son como se definió anteriormente para los compuestos de fórmula I, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I, en el cual uno de los radicales R_{1} y R_{2} es carboxilo y los otros sustituyentes son como se definió anteriormente para los compuestos de fórmula I, los grupos funcionales libres presentes en el radical R si es necesario están protegidos por grupos protectores, o un derivado de ácido carboxílico reactivo de tal compuesto, con una amina de la fórmula VII

(VII)HN(R_{10})R_{11}

: en la cual los radicales R_{10} y R_{11} juntos son pentano-1,5-diilo, 3-azapentano-1,3-diilo, 3-N-alquilo inferior-3-azapentano-1,3-diilo o 3-oxapentano-1,3-diilo, y luego remover los grupos protectores presentes, o

g): para la preparación de un compuesto de la fórmula I en el cual uno de los radicales R_{1} y R_{2} es tiocarbamoilo y los otros sustituyentes son como se definió anteriormente para los compuestos de fórmula I, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I, en el cual uno de los radicales R_{1} y R_{2} es aminocarbonilo y los otros sustituyentes son como se definió anteriormente para los compuestos de fórmula I, los grupos funcionales libres presentes en el radical R si es necesario están protegidos mediante grupos protectores, con el reactivo de Lawesson, y luego remover los grupos protectores presentes, o

h): para la preparación de un compuesto de la fórmula I en el cual uno de los radicales R_{1} y R_{2} es R_{13}-tiazol-2-ilo en el cual R_{13} en cada caso es alquilo o fenilo inferior no sustituido o sustituido y los otros sustituyentes son como se definió anteriormente para los compuestos de fórmula I, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I, en el cual uno de los radicales R_{1} y R_{2} es tiocarbamoilo y los otros sustituyentes son como se definió anteriormente para los compuestos de fórmula I, los grupos funcionales libres presentes en el radical R si es necesario están protegidos mediante grupos protectores, con un compuesto de la fórmula IX

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9

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: en la cual X es un grupo saliente y R_{13} en cada caso es alquilo o fenilo inferior no sustituido o sustituido, grupos funcionales libres presentes en el radical R_{13} si es necesario están protegidos por grupos protectores, y luego grupos protectores que se remueven presentes, o

i): para la preparación de un compuesto de la fórmula I en el cual uno de los radicales R_{1} y R_{2} es tetrazol-5-ilo y los otros sustituyentes son como se definió anteriormente para los compuestos de fórmula I, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I, en el cual uno de los radicales R_{1} y R_{2} es ciano y los otros sustituyentes son como se definió anteriormente para los compuestos de la fórmula I, los grupos funcionales libres presentes en el radical R si es necesario están protegidos por grupos protectores, con una acida de metal alcalino adecuada, y luego remover los grupos protectores presentes, o

j): para la preparación de un compuesto de la fórmula I en el cual uno de los radicales R_{1} y R_{2} es 2-alquiltetrazol inferior-5-ilo y los otros sustituyentes son como se definió anteriormente para los compuestos de fórmula I, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I, en el cual uno de los radicales R_{1} y R_{2} es tretrazol-5-ilo y los otros sustituyentes son como se definió anteriormente para los compuestos de la fórmula I, los grupos funcionales libres presentes en el radical R si es necesario están protegidos por grupos protectores, con el yoduro de alquilo inferior apropiado, y luego remover los grupos protectores presentes, o

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k): para la preparación de un compuesto de la fórmula I en el cual uno de los radicales R_{1} y R_{2} es un radical de la fórmula II

10

: en el cual por lo menos un radical R_{4} es alquilsulfonilamino inferior, bencenosulfonilamino o toluenosulfonilamino y los otros sustituyentes y símbolos son como se definió anteriormente para los compuestos de fórmula I, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula I, en el cual uno de los radicales R_{1} y R_{2} es un radical de fórmula II en el cual por lo menos un radical R_{4} es amino y los otros sustituyentes y símbolos son como se definió anteriormente para los compuestos de la fórmula I, los grupos funcionales libres presentes en el radical R y, si están presentes, los otros radicales R_{4} si es necesario están protegidos por grupos protectores, con un compuesto de fórmula X

(X)R_{14}-SO_{2}-X

: en el cual X es cloro o bromo y R_{14} es alquilo inferior, fenilo o 4-metilfenilo, y luego remover los grupos protectores presentes, o

l): para la preparación de un compuesto de la fórmula I en el cual uno de los radicales R_{1} y R_{2} es un radical de la fórmula II

12

: en el cual por lo menos un radical R_{4} es un radical de la fórmula -N=C(R_{5})-R_{6} en el cual R_{5} es hidrógeno y R_{6} es como se definió anteriormente para los compuestos de la fórmula I y los otros sustituyentes y símbolos son como se definió anteriormente para los compuestos de fórmula I, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula I, en el cual uno de los radicales R_{1} y R_{2} es un radical de fórmula II en el cual por lo menos un radical R_{4} es amino y los otros sustituyentes y símbolos son como se definió anteriormente para los compuestos de la fórmula I, los grupos funcionales libres presentes en el radical R y, si están presentes, los otros radicales R_{4} si es necesario están protegidos por grupos protectores, con un acetal de la fórmula XI

13

: en la cual R_{15} y R_{16} son cada uno individualmente alquilo inferior o juntos pentano-1,5-diilo, 3-N-alquilo inferior-3-azapentano-1,5-diilo o 3-oxapentano-1,5-diilo, y R_{17} es alquilo inferior, y luego remover los grupos protectores presentes, o

m): para la preparación de un compuesto de la fórmula I en el cual uno de los radicales R_{1} y R_{2} es un radical de la fórmula II

14

: en el cual por lo menos un radical R_{4} es N^{3}-alquilureido inferior o N^{3}-fenilureido y los otros sustituyentes y símbolos son como se definió anteriormente para los compuestos de fórmula I, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula I, en el cual uno de los radicales R_{1} y R_{2} es un radical de fórmula II en el cual por lo menos un radical R_{4} es amino y los otros sustituyentes y símbolos son como se definió anteriormente para los compuestos de la fórmula I, los grupos funcionales libres presentes en el radical R y, si están presentes, los otros radicales R_{4} si es necesario están protegidos por grupos protectores, con un isocianato de la fórmula XII

(XII)R_{18}-N=C=O

: en el cual R_{18} es alquilo o fenilo inferior, y luego remover los grupos protectores presentes, o

n): para la preparación de un compuesto de la fórmula I en el cual uno de los radicales R_{1} y R_{2} es un radical de la fórmula II

16

: en el cual por lo menos un radical R_{4} es N^{3}-alquiltioureido inferior o N^{3}-feniltioureido y los otros sustituyentes y símbolos son como se definió anteriormente para los compuestos de fórmula I, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula I, en el cual uno de los radicales R_{1} y R_{2} es un radical de fórmula II en el cual por lo menos un radical R_{4} es amino y los otros sustituyentes y símbolos son como se definió anteriormente para los compuestos de la fórmula I, los grupos funcionales libres presentes en el radical R y, si están presentes, los otros radicales R_{4} si es necesario están protegidos por grupos protectores, con un isotiocianato de la fórmula XIII

(XIII)R_{18}-N=C=S

: en la cual R_{18} es alquilo o fenilo inferior, y luego remover los grupos protectores presentes, o

o): para la preparación de un compuesto de la fórmula I en el cual uno de los radicales R_{1} y R_{2} es un radical de la fórmula II

18

: en la cual por lo menos un radical R_{4} es alcoxicarbonilamino inferior o benziloxicarbonilamino y los otros sustituyentes y símbolos son como se definió anteriormente para los compuestos de fórmula I, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula I, en el cual uno de los radicales R_{1} y R_{2} es un radical de fórmula II en el cual por lo menos un radical R_{4} es amino y los otros sustituyentes y símbolos son como se definió anteriormente para los compuestos de la fórmula I, los grupos funcionales libres presentes en el radical R y, si están presentes, los otros radicales R_{4} si es necesario están protegidos por grupos protectores, con un éster de ácido clorofórmico de la fórmula XIV

(XIV)Cl-C(=O)- OR_{18}

: en el cual R_{18} es alquilo o bencilo inferior, y luego remover los grupos protectores presentes, o

y después llevar a cabo una de las variantes del proceso a) a o), si es necesario para la preparación de una sal, convirtiendo un compuesto libre de la fórmula I obtenido en una sal o, si es necesario para la preparación de un compuesto libre, convirtiendo una sal de un compuesto de la fórmula I obtenido en el compuesto libre,

en donde el prefijo "inferior" denota un radical que tiene hasta y que incluye un máximo de 7 átomos de carbono.

Descripción detallada de las etapas del proceso

Los procesos anteriores se describen en detalle adelante (ver también German Offenlegungsschrift No. 30 36 390, publicado en mayo 13 1982, y A. Jorgensen et al., J. Heterocycl. Chem. 22, 859 [1985]). En la descripción más precisa que sigue, a menos que se indique otra cosa, los radicales R, R_{1} y R_{2} y n son como se definieron para los compuestos de la fórmula I.

Puntos generales

Los productos finales de la fórmula I pueden contener sustituyentes que también se pueden utilizar como grupos protectores en los materiales de partida para la preparación de otros productos finales de la fórmula I. A menos que el contexto indique otra cosa, el término "grupo protector" se utiliza en el texto para denotar solamente un grupo fácilmente removible que no es constituyente del producto final deseado particular de la fórmula I.

Proceso a)

En el compuesto de la fórmula IV un grupo saliente adecuado X es preferiblemente halógeno, tal como bromo, yodo o especialmente cloro. 1-Aril-alquilo inferior Z es preferiblemente 1-fenil-alquilo inferior, tal como especialmente 1-feniletilo o, en particular, bencilo.

Los grupos funcionales libres presentes en los radicales R_{1} y R_{2}, que si es necesario están protegidos por grupos protectores fácilmente removibles, son especialmente amino o alquilamino inferior.

Los grupos protectores y su introducción y remoción se describen, por ejemplo, en "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres, New York 1973, y en "Methoden der organischen Chemile", Houben-Weyl, 4ta Edición, Vol. 15/1, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 1974 y en Theodora W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York 1981. Esta es una característica de los grupos protectores que se pueden remover fácilmente, es decir, sin que tengan lugar reacciones secundarias no deseadas, por ejemplo por solvólisis, reducción, fotólisis o alternativamente bajo condiciones fisiológicas.

Un grupo amino protegido puede estar presente, por ejemplo, en forma de un acilamino fácilmente dividible, arilmetilamino, mercaptoamino eterificado o un grupo 2-acil-alqu inferior-1-enilamino.

En un grupo acilamino correspondiente, acilo es, por ejemplo, el radical acilo de un ácido carboxílico orgánico que tiene, por ejemplo, hasta 18 átomos de carbono, especialmente uno no sustituido o sustituid, por ejemplo halo o arilo sustituido, ácido alcanocarboxílico o uno no sustituido o sustituido, por ejemplo, sustituido por halo-, alcoxi inferior- o nitro-, ácido benzoico, o de un hemiéster de ácido carbónico. Tales grupos acilo son, por ejemplo, alcanoilo inferior, tal como formilo, acetilo o propionilo, halo-alcanoilo inferior, tal como 2-haloacetilo, especialmente 2-cloro, 2-bromo, 2-yodo, 2,2,2-trifluoro, o 2,2,2-tricloroacetilo, no sustituido o sustituido, por ejemplo, sustituido por halo, alcoxi inferior, o nitro, benzoilo, por ejemplo benzoilo, 4-clorobenzoilo, 4-metoxibenzoilo o 4-nitrobenzoilo, o alcoxicarbonilo inferior que es ramificado en la posición 1 del radical alquilo inferior o sustituido adecuadamente en la posición 1 o 2, especialmente terc-alcoxicarbonilo inferior, por ejemplo terc-butoxicarbonilo, arilmetoxicarbonilo que tiene uno o dos radicales arilo que son preferiblemente fenilo que es no sustituido o mono o poli sustituido, por ejemplo, por alquilo inferior, especialmente terc-alquilo inferior, tal como terc-butilo, alcoxi inferior, tal como mertoxi, hidroxilo, halógeno, por ejemplo cloro, y/o por nitro, tal como benziloxicarbonilo no sustituido o sustituido, por ejemplo 4-nitrobenziloxicarbonilo, o difenilmetoxicarbonilo sustituido, por ejemplo benzhidriloxicarbonilo o di(4-metoxifenil)metoxicarbonilo, aroilmetoxicarbonilo en el cual el grupo aroilo es preferiblemente benzoilo que es no sustituido o sustituido, por ejemplo, por halógeno, tal como bromo, por ejemplo fenaciloxicarbonilo, 2-halo-alcoxicarbonilo inferior, por ejemplo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2-bromoetoxicarbonilo o 2-yodoetoxicarbonilo, o 2-(tri-sililo sustituido)etoxicarbonilo en el cual los sustituyentes son cada uno independientemente de los otros uno no sustituido o sustituido, por ejemplo un radical hidrocarburo alifático, aralifático, cicloalifático o aromático sustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, arilo, halo, o nitro, que tiene hasta 15 átomos de carbono, tal como el correspondiente alquilo inferior no sustituido o sustituido, fenilo-alquilo inferior, cicloalquilo o fenilo, por ejemplo 2-tri-alquilsililetoxicarbonilo inferior, tal como 2-trimetilsililetoxicarbonilo o 2-(di-n-butilmetilsilil)etoxicarbonilo, 2-triarilsililetoxicarbonilo, tal como 2-trifenilsililetoxicarbonilo.

En un grupo arilmetilamino, que es un grupo mono, di, o especialmente tri-arilmetilamino, los radicales arilo son especialmente radicales fenilo no sustituidos o sustituidos. Tales grupos son, por ejemplo, benzil-, difenilmetil- y especialmente tritil-amin.

Un grupo mercapto eterificado en un grupo amino protegido por tal radical es especialmente ariltio o aril-alquiltio inferior, en el cual el arilo es, especialmente, fenilo que es no sustituido o sustituido, por ejemplo, por alquilo inferior, tal como metilo o terc-butilo, alcoxi inferior, tal como metoxi, halógeno, tal como cloro, y/o por nitro. Un grupo protector amino correspondiente es, por ejemplo, 4-nitrofeniltio.

En un radical 2-acil-alqu inferior-1-en-1-ilo que se puede utilizar como un grupo protector amino, el acilo es, por ejemplo, el radical correspondiente de un ácido alcanocarboxílico inferior, de un ácido benzoico que es no sustituido o sustituido, por ejemplo, por alquilo inferior, tal como metilo o ter-butilo, alcoxi inferior, tal como metoxi, halógeno, tal como cloro, y/o por nitro, o especialmente de un hemiéster de ácido carbónico, tal como hemiéster de alquilo inferior de ácido carbónico. Los correspondientes grupos protectores son especialmente 1-alcanoilprop inferior-1-en-2-ilo, tal como 1-acetilprop-1-en-2-ilo, o 1-alcoxicarbonilprop inferior-1-en-2-ilo, por ejemplo 1-etoxicarbonilprop-1-en-2-ilo.

Los grupos protectores amino preferidos son radicales acilo de hemiésteres de ácido carbónico, especialmente terc-butiloxicarbonilo, benziloxicarbonilo, que es no sustituido o sustituido, por ejemplo como se indicó, por ejemplo 4-nitrobenziloxicarbonilo, o difenilmetoxicarbonilo, o 2-halo-alcoxicarbonilo inferior, tal como 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, también tritilo o formilo.

La reacción entre el derivado de fórmula IV y el derivado de anilina de la fórmula V tiene lugar en disolventes polares inertes adecuados, especialmente alcoholes, por ejemplo alcanoles inferiores, tal como metanol, propanol, isopropanol o especialmente etanol o n-butanol. En algunos casos la adición de un solubilizador, tal como 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro 2(1H)-pirimidinona (DMPU), es ventajoso. La reacción tiene lugar a temperaturas elevadas, por ejemplo en un rango de temperatura de 70 a 150ºC, preferiblemente bajo condiciones de reflujo.

Si Z en el compuesto de la fórmula IV es 1-aril-alquilo inferior, este radical es removido del precursor resultante del compuesto de la fórmula I (con Z en lugar del átomo de hidrógeno sobre el nitrógeno). Esto se efectúa, por ejemplo, mediante el tratamiento con ácido protónicos, tales como ácido clorhídrico, ácido fosfórico o ácido polifosfórico, a temperaturas preferidas de 20ºC a 150ºC y donde sea apropiado en la presencia de agua (este es especialmente el método preferido para Z = 1-feniletilo); o preferiblemente por tratamiento con ácido Lewis, especialmente AlCl_{3}, en disolventes aromáticos, especialmente en benceno y/o tolueno, a temperatura elevada, especialmente bajo reflujo [esta es especialmente la variante preferida para Z = bencilo; ver también el proceso análogo en Chem. Pharm. Bull. 39(5), 1152 (1991)].

La remoción de los grupos protectores que no son constituyentes del producto final deseado de la fórmula I se efectúa de manera conocida per se, por ejemplo por medio de solvólisis, especialmente hidrólisis, alcohólisis o acidólisis, o por medio de reducción, especialmente hidrogenólisis o reducción química, donde es apropiado paso a paso o simultáneamente.

Un grupo amino protegido se libera de manera conocida per se y, de acuerdo con la naturaleza de los grupos protegidos, de varias maneras, preferiblemente por solvólisis o reducción. 2-Halo-alcoxicarbonilamino inferior (donde es apropiado después de la conversión de un grupo 2-bromo-alcoxicarbonilamino inferior en un grupo 2-yodo-alcoxicarbonilamino inferior), aroilmetoxicarbonilamino o 4-nitrobenziloxicarbonilamino se pueden dividir, por ejemplo, mediante tratamiento con un agente reductor químico adecuado, tal como zinc en la presencia de un ácido carboxílico adecuado, tal como ácido acético acuoso. El aroilmetoxicarbonilamino se puede dividir también mediante el tratamiento con un reactivo nucleofílico, preferiblemente formador de sal, tal como tiofenolato de sodio, y 4-nitrobenziloxicarbonilamino también mediante tratamiento con un ditionito de metal alcalino, por ejemplo, ditionito de sodio. El difenilmetoxicarbonilamino no sustituido o sustituido, terc-alcoxicarbonilamino inferior o 2-sililetoxicrbonilamino trisustituido se puede dividir mediante el tratamiento con un ácido adecuado, por ejemplo, ácido fórmico o ácido trifluoroacético; el benziloxicarbonilamino no sustituido o sustituido se puede dividir, por ejemplo, por medio de una hidrogenólisis, es decir, mediante el tratamiento con hidrógeno en la presencia de un catalizador de hidrogenación adecuado, tal como un catalizador de paladio; triarilmetilamino o formilamino no sustituido o sustituido se pueden dividir, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido, tal como un ácido mineral, por ejemplo ácido clorhídrico, o con un ácido orgánico, por ejemplo ácido fórmico, acético o trifluoroacético, donde sea apropiado en la presencia de agua; y un grupo amino protegido por un grupo sililo orgánico se puede liberar, por ejemplo, por medio de hidrólisis o alcohólisis. Un grupo amino protegido por 2-haloacetilo, por ejemplo 2-cloroacetilo, se pueden liberar mediante tratamiento con tiourea en la presencia de una base, o con una sal de tiolato, tal como un tiolato de metal alcalino, de tiourea, y la solvólisis posterior, tal como alcohólisis o hidrólisis, del producto de condensación resultante. Un grupo amino protegido por sililetoxicarbonilo 2-sustituido se puede convertir en el grupo amino libre también por tratamiento con una sal de ácido fluorhídrico que produce aniones fluoruro.

Proceso b)

1-Aril-alquilo inferior Z' en un compuesto de la fórmula VI es especialmente 1-feniletilo y también bencilo.

El compuesto de la fórmula VI está en equilibrio tautomérico (forma lactama/lactim), la forma lactama (fórmula VI) presumiblemente de manera predominante. La fórmula VI se utiliza para representar las dos posibles formas de equilibrio.

La forma lactim tiene la fórmula VIa

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en la cual los radicales son como se definieron para los compuestos de fórmula VI.

La presente invención también se relaciona con los compuestos novedosos de la fórmula VI y VIa.

El agente deshidratante emplea especialmente un agente deshidratante químico fuerte, en particular pentóxido de fósforo (P_{4}O_{10}).

Una amina terciaria adecuada es principalmente amonio sustituido por tres radicales libres seleccionados independientemente uno del otro de alquilo, especialmente alquilo inferior, tal como metilo o etilo, y cicloalquilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono, especialmente ciclohexilo, por ejemplo N,N-dimetil-N-ciclohexilamina, N-etil-N,N-diisopropilamina o trietilamina, o, adicionalmente, también piridina, N-metilmorfolino o 4-dimetilaminopiridina.

La reacción entre la pirroloprimidinona de la fórmula VI y el derivado de anilina de la fórmula V tienen lugar a temperatura elevada, por ejemplo, a 200 a 250ºC.

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Proceso e)

La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente inerte adecuado, por ejemplo un alcohol adecuado, tal como especialmente metanol, a temperaturas desde aproximadamente +10ºC a +100ºC, preferiblemente a temperaturas de ebullición de la mezcla de reacción. En este caso el derivado de hidroxilamina de la fórmula VIII se emplea preferiblemente como una sal y se convergerte en la base libre mediante la adición de una solución acuosa de acetato de sodio a la mezcla de reacción.

Proceso f)

Un derivado de ácido carboxílico reactivo de un compuesto de la fórmula I en la cual uno de los radicales R_{1} y R_{2} es carboxilo y los otros sustituyentes son como se definió anteriormente para los compuestos de fórmula I es, por ejemplo, un éster adecuado, tal como especialmente un etil éster.

Donde es posible, por ejemplo si el morfolino es la amina de la fórmula VII, la amina de la fórmula VII se puede utilizar en si misma como un disolvente. En otros casos un disolvente inerte adecuado, por ejemplo, dimetilformamida, junto con TPTU (O-(1,2-dihidro-2-oxo-1-piridil)-N,N,N',N'-tetrametiluronio terafluoroborato se utiliza. La reacción se lleva a cabo preferiblemente a temperaturas desde aproximadamente +10ºC a +150ºC, preferiblemente desde temperatura ambiente a 100ºC.

Proceso g)

El reactivo de Lawsson es 2,4-di[4-metoxifenil]-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro y está comercialmente disponible, entre otros de SIGMA, FLUKA etc.. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente inerte adecuado, por ejemplo, un éter adecuado, tal como especialmente éter cíclico, por ejemplo, tetrahidrofurano, a temperaturas desde aproximadamente 50ºC a 150ºC, preferiblemente a temperatura de ebullición de la mezcla de reacción.

Proceso h)

R_{13} es preferiblemente alquilo inferior, tal como especialmente etilo, o fenilo sustituido por halo, alquilo inferior, hidroximetilo, aminometilo, hidroxilo, alcanoiloxi inferior, alcoxi inferior, carboxilo, alcanoilo inferior, benzoilo, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo inferior, N,N-di-alquilcarbamoilo inferior, ciano, amino, alcanoilamino inferior, alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior o trifluorometilo o no sustituido, en particular 4-metoxifenilo.

La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente inerte adecuado, por ejemplo, un alcohol adecuado, tal como especialmente metanol, o un éter adecuado, por ejemplo dioxano, a temperaturas desde aproximadamente +20ºC a +180ºC, preferiblemente a la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción.

Proceso i)

La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente inerte adecuado, por ejemplo, un alcohol adecuado, tal como especialmente 1-metoxietanol, en la presencia de cloruro de litio, por ejemplo una y media veces la cantidad molar de cloruro de litio, a temperaturas desde aproximadamente +20ºC a +180ºC, preferiblemente a la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción.

Proceso j)

La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente inerte adecuado, por ejemplo, dimetilformamida, en la presencia de carbonato de hidrógeno de sodio, a temperaturas desde aproximadamente 0ºC a +180ºC, preferiblemente a la temperatura ambiente. En este caso el yoduro de alquilo inferior, tal como especialmente yoduro de metilo, se agrega preferiblemente como una solución, por ejemplo, solución 1 M, en un éter adecuado, tal como dioxano.

Proceso k)

X es preferiblemente cloro.

La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente inerte y anhidro adecuado, por ejemplo, dimetilacetamida, a temperaturas desde aproximadamente -30ºC a +70ºC, preferiblemente a 0ºC.

Proceso l)

R_{17} es preferiblemente metilo.

La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente inerte y anhidro adecuado, por ejemplo, un éter, tal como tetrahidrofurano, en la presencia de trietilamina a temperaturas desde aproximadamente -10ºC a +70ºC, preferiblemente a temperatura ambiente.

Proceso m)

La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente inerte y anhidro adecuado, por ejemplo, un éter, tal como tetrahidrofurano, ventajosamente en la presencia de dimetilacetamida a temperaturas desde aproximadamente 0ºC a +150ºC, preferiblemente a la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción.

Proceso n)

Proceso o)

La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente inerte y anhidro adecuado, por ejemplo, un éter, tal como dioxano, ventajosamente en la presencia de 2,6-lutidina, a temperaturas desde aproximadamente -30ºC a +150ºC, preferiblemente a temperatura ambiente.

Materiales de partida

Los materiales de partida de la fórmula IV son novedosos y la presente invención también se relaciona con éstos. Ellos se pueden preparar mediante procesos análogos a aquellos descritos en German Offenlegungsschrift No. 28 18 676 (publicado el 8 de noviembre de 1979) y German Offenlegungsschrift No. 30 36 390, (publicado el 13 de mayo de 1982).

El material de partida de la fórmula IV en el cual X es cloro se obtiene, por ejemplo, de una compuesto análogo a la fórmula IV en el cual X es hidroxilo (ver los compuestos de fórmula VIa) mediante la reacción con oxicloruro de fósforo (cloruro de fosforilo, P(=O)Cl_{3}) con la exclusión de humedad a temperatura de reflujo. Si se desea, la reacción adicional del material de partida de la fórmula IV así obtenida en la cual X es cloro se puede llevar acabo con un derivado de anilina de la fórmula V en el mismo recipiente, es decir, como una reacción "one-pot". Para este propósito, después de que la reacción con oxicloruro de fósforo se completa, la mezcla de reacción se evapora hasta sequedad, suspendida utilizando un disolvente adecuado, tal como n-butanol, y reaccionando ademas con el derivado de anilina de la fórmula V.

Un compuesto análogo de fórmula IV en el cual X es hidroxilo se obtiene, por ejemplo, de un compuesto de fórmula XV.

21

En la cual los símbolos son como se definió anteriormente, mediante la reacción con ácido fórmico, que es preferiblemente empleado en exceso con relación al compuesto de fórmula XV, por ejemplo, con un exceso de 10 a 30 molar donde es apropiado en la presencia de disolventes inertes tal como dimetil formamida, a temperatura elevada, por ejemplo a temperaturas de 80ºC hasta temperatura de ebullición.

Alternativamente, un compuesto análogo a la fórmula IV en la cual X es hidroxilo y los otros símbolos son como se definió anteriormente se obtiene, por ejemplo, de un compuesto de fórmula XVI.

22

En la cual R_{19} es alquilo inferior, tal como especialmente etilo, y los otros símbolos son como se definió anteriormente, mediante la reacción con grandes excesos de formamida en una mezcla de dimetilformamida anhidra y ácido fórmico. La reacción se lleva a cabo a temperatura elevada, por ejemplo desde 100ºC a 150ºC, y preferiblemente bajo gas protector.

La presente invención también se relaciona con materiales de partida novedosos de las fórmulas XV y XVI.

El 1-(Z')-2-amino-3-cianopirroles de la fórmula XV utilizados como intermedios se pueden preparar con buenos rendimientos mediante métodos que son conocidos per se y han sido publicados [ver, por ejemplo, Roth, H.J., y Eger, K., Arch. Pharmaz. 308, 179 (1975)]. Para este propósito, por ejemplo, un compuesto de la fórmula XVII.

23

Reacciona primero con una amina de la fórmula Z'-NH_{2} para dar una compuesto de fórmula XVIII.

24

Que es luego convertido a malononitrilo de fórmula CH_{2}(CN)_{2} en el intermedio deseado de la fórmula XV. En detalle, la reacción con la amina Z'-NH_{2} se lleva a cabo bajo condiciones de condensación habituales, por ejemplo en la presencia de cantidades catalíticas de un ácido fuerte, por ejemplo ácido clorhídrico o ácido p-toluenosulfonico, a temperatura elevada (preferiblemente a calor de ebullición) en un disolvente adecuado, por ejemplo, benzeno o tolueno, con la separación de agua, para dar la respectiva \alpha-amino cetona de la fórmula XVIII. La última no se aísla pero es inmediatamente condensada con malononitrilo con calentamiento y con separación adicional de agua si es necesario con la adición de la pequeña cantidad de base, tal como piperidina, o un compuesto de fórmula
XV.

Los compuesto de fórmula XVI utilizados como intermedios se obtiene, por ejemplo, al hacer reaccionar un éster de alquilo inferior de ácido 2-amidinoacetico de fórmula XIX

25

En donde R_{19} es como se definió anteriormente con un derivado de 2-X-1-R_{2}-etan-1-una de la fórmula XX.

26

En la cual los símbolos son como se definió anteriormente. El grupo saliente X es preferiblemente bromo. El éster de alquilo inferior de ácido 2-aminoacetico de fórmula XIX se libera de sustancia adición de ácido, tal como especialmente su clorhidrato, antes de iniciar la reacción con la ayuda de cantidades equinormales de una base, tal como especialmente etoxido de sodio, con enfriamiento de hielo. La reacción se lleva acabo en un disolvente adecuado, tal como especialmente un alcanol inferior, tal como preferiblemente etanol, a temperaturas preferidas de desde 0ºC a 50ºC especialmente a temperatura ambiente.

Un compuesto de partida de la fórmula I en la cual uno de los radicales R_{1} y R_{2} es formilo, carboxilo, alcoxi carbonilo inferior, ciano, carbamoilo, tiocarbamoilo, aminofenilo o tetrazol-5-ilo y los otros sustituyentes son como se definió anteriormente para los compuestos de fórmula I, los grupos funcionales libres presentes en el radical R si es necesario son protegidos por grupos protectores fácilmente removibles, son obtenidos como se explico a manera de ejemplo en la sección de ejemplos. Una persona experta en la técnica puede transferir las reacciones ejemplificadas especificas sin mayor esfuerzo a los compuestos que tienen otros radicales R y R_{1} o R_{2} que aquellos que son específicamente ejemplificados, siempre y cuando los grupos funcionales libres presentes en el radical R estén protegidos por grupos protectores fácilmente removibles, si es necesario, si estos interfieren con la reacción deseada. En muchos casos, especialmente si, por ejemplo, R es halógeno, no es necesaria protección.

Condiciones de proceso generales

Los compuestos libres de fórmula I que tienen propiedades formadoras de sal que son obtenibles de acuerdo con el proceso se puede convertir en sus sales de manera conocida per se, por ejemplo al tratar con ácidos o derivados adecuados de estos, por ejemplo mediante la adición del ácido apropiado del compuesto en la fórmula I disuelto en un disolvente adecuado, por ejemplo un éter, tal como un éter cíclico, especialmente dioxano o en tetrahidrofurano particular.

Las mezclas de los isómeros obtenibles de acuerdo con la invención se pueden separar en isómeros individuales de manera conocido per se; los racematos se pueden separar, por ejemplo, al formar sales con reactivos formadores de sales óptimamente puros y separar la mezcla de diastereomeros así obtenibles, por ejemplo por medio de cristalización fraccional.

Las reacciones descritas anteriormente se pueden llevar a cabo bajo condiciones de reacción conocidas per se en la ausencia o, de costumbre, la presencia de disolventes o diluyentes, preferiblemente aquellos que son inertes hacia los reactivos utilizados y son disolventes para estos, en la ausencia o presencia de catalizadores, agentes de condensación (por ejemplo pentóxido de fósforo) o agentes neutralizantes, por ejemplo bases, especialmente bases de nitrógeno, tal como hiclorhidrato de trietilamina, dependiendo de la naturaleza de la reacción y/o los reactivos a temperatura reducida, normal o elevada, por ejemplo en un rango de temperatura de aproximadamente -80ºC a aproximadamente 200ºC, preferiblemente desde aproximadamente -250ºC a aproximadamente 150ºC, por ejemplo en el punto de ebullición del disolvente utilizado, bajo presión atmosférica o en un recipiente cerrado, cuando sea apropiado bajo presión y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo bajo atmósfera de nitrógeno.

Las condiciones de reacción específicas dadas en cada caso se prefieren.

Los disolventes o diluyentes son, por ejemplo, agua, alcoholes, por ejemplo, hidróxidos de alquilo inferior, tales como metanol, etanol, propanol o especialmente butanol, dioles, tales como etilen glicol, trioles, tales como glicerol, o aril alcoholes tales como fenol, amidas ácidas, por ejemplos amidas de ácido carboxílico, tales como dimetil formamida, dimetilacetamida o 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU) ácidos carboxílicos, especialmente ácido fórmico o ácido acético amidas de ácidos orgánicos, tales como triamida de ácido hexametilfosforico, éteres, por ejemplo, éteres cíclicos, tales como tetrahidrofurano o dioxano o éteres acíclicos, tales como dietiléter o etilen glicol dimetil éter, hidrocarburos halogenados, tales como halo-alcanos inferiores, por ejemplo cloruro de metileno o cloroformo, cetonas, tales como acetonas, nitrilo, tales como acetonitrilo, anhídridos ácidos, tales como anhídrido acético, ésteres, tales como acetato de etilo, bis-alcanosulfinas, tales como dimetilsulfoxido, compuestos heterocíclicos que contiene nitrógeno, tales como piridina, hidrocarburos, por ejemplo alcanos inferiores, tales como heptano, o compuestos aromáticos, tales como benzeno, tolueno o xileno(s) o mezclas de estos disolventes es posible seleccionar los disolventes adecuados en cada caso para las reacciones anteriormente mencionadas.

Los procesos de costumbres son utilizados para trabajar los compuestos obtenibles de la fórmula I o sus sales, por ejemplo solvolisis o reactivos en exceso; recristalización; cromatografía, por ejemplo partición, cromatografía de ión o gel; partición entre las fases de los disolventes inorgánicos y orgánicos; extracción simple o múltiple, especialmente después de acidificar o incrementar la basicidad del contenido de sal, secar sobre sales giroscópica; digerir; filtrar; lavar; disolver; evaporar (si es necesario in vacuo o bajo alto vacío); destilación; cristalización, por ejemplo de los compuestos obtenidos en forma de aceite o del licor madre, sembrado con un cristal del producto final también es posible; o una combinación de dos o mas de las etapas de trabajo mencionadas, que también se pueden emplear repetidamente, etc.

Los materiales de partida y los intermedios se pueden utilizar en forma pura, por ejemplo después de trabajar, justo como se menciono, en forma parcialmente purificada o alternativamente, por ejemplo, directamente como un producto crudo.

Los compuestos que incluyen sus sales, también se pueden obtener en la forma de hidratos, o sus cristales pueden incluir por ejemplo, el disolvente utilizado para cristalización. La presente invención también relaciona a estos hidratos o solvatos de los compuestos de fórmula I y los materiales de partida descritos que pertenecen a la materia objeto de la invención.

En vista de la cercana relación entre los compuestos de fórmula I en forma libre y en la forma de sus sales, anteriormente y ha continuación los compuestos libres y sus sales va hacer entendidos como significando también las sales correspondientes y los compuestos libres, respectivamente, según se ha apropiado y conveniente, siempre y cuando los compuestos contengan grupos formadores de sal. Lo mismo aplica a los hidratos y ha los solvatos.

En el proceso de la presente invención, los materiales de partida empleados son preferiblemente aquellos que conducen a los compuestos novedosos de la fórmula I descrita al inicio y que es especialmente valiosa.

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La invención también se relaciona con aquellas formas del proceso en la cual un compuesto obtenible como un intermedio en una tapa del proceso se utiliza como un material de partida y las etapas restantes del proceso son llevadas a cabo o en las cuales se forma un material de partida bajo las condiciones de reacción o se utiliza en la forma de un derivado por ejemplo una sal de este.

Composiciones farmacéuticas, su preparación y el uso de acuerdo con la invención de los compuestos de fórmula I y de las composiciones que comprenden estos compuestos como ingrediente activo.

La presente invención también se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprende uno de los compuestos de la fórmula I como ingrediente activo que se puede utilizar especialmente para el tratamiento de las enfermedades mencionadas al inicio. Las composiciones para administración enteral, tales como nasal, bucal, rectal, o, especialmente, administración oral, y para administración parenteral, tal como administración intravenosa, intramuscular o subcutánea animales de sangre caliente, especialmente humanos, se prefiere especialmente. Las composiciones que comprenden el ingrediente activo por si mismo o, preferiblemente, junto con un portador farmacéuticamente aceptable. La dosis del ingrediente activo dependen de la enfermedad hacer tratada y de las especies, su edad, el peso y la condición individual, los datos farmacocinéticas individuales, la enfermedad hacer tratada y también luego del modo de administración.

La invención también se relaciona con composiciones farmacéuticas para uso en un método para el tratamiento terapéutico del cuerpo humano o animal, con un proceso para la preparación de este (especialmente como composiciones para el tratamiento de tumores) y con un método para tratar enfermedades neoplásticas, especialmente aquellos mencionados anteriormente.

Se prefiere una composición farmacéutica que es adecuada para la administración animales de sangre caliente, especialmente un humano, que sufre de una enfermedad que responde a la inhibición de una proteína quinasa, por ejemplo soriasis o un tumor que comprende un compuesto de fórmula I o una sal de éste si los grupos formadores de sal están presentes, en una cantidad efectiva para la inhibición de la proteína quinasa, junto con por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable.

Las composiciones farmacéuticas comprende desde aproximadamente 1% a aproximadamente 95% del ingrediente activo, las formas de administración en forma de dosis única preferiblemente comprende desde aproximadamente 20% a aproximadamente 90% del ingrediente activo y las formas de administración que no son en forma de dosis única preferiblemente comprenden desde aproximadamente 5% a aproximadamente 20% del ingrediente activo. Las formas de dosis unitaria son, por ejemplo, tabletas recubiertas con azúcar, tabletas, ampollas, frascos, supositorios o cápsulas. Otras formas de administración son, por ejemplo, ungüentos, cremas, pastas, espumas, tinturas, labiales, gotas, pulverizados, dispersiones, etc. Ejemplos son cápsulas, que comprende desde aproximadamente 0.5 g a aproximadamente 1.0 g del ingrediente activo.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se preparan de manera conocida per se, por ejemplo por medio de mezcla convencional, granulación, recubrimiento con azúcar, procesos de disolución o liofilización.

Las soluciones del ingrediente activo son utilizadas preferiblemente, y también las suspensiones o dispersiones para hacer soluciones acuosas especialmente isotónicas precisas las cuales, por ejemplo, en el caso de las composiciones liofilizadas que comprende el ingrediente activo por si mismas o junto con un portador, por ejemplo manitol se pueden preparar antes de uso. Las composiciones farmacéuticas se pueden esterilizar y/o pueden comprender excipientes, por ejemplo preservantes, estabilizadores, agentes humectantes y/o emulsificadores, solubilizantes, sales para regular la presión asmótica y/o amortiguadores, y se preparan de manera conocida per se, por ejemplo por medio de procesos de disolución y liofilización convencionales. Las soluciones o suspensiones mencionadas pueden comprende sustancias que incrementan la viscosidad, tales como carboximetil celulosa de sodio, carboximetil celulosa, dextrano, polivinilpirrolidona o gelatina.

La suspensiones en aceite comprenden como el componente en aceite los aceites vegetales, sintéticos o semi-sintéticos de costumbre para propósitos de inyección. Se puede mencionar como tales ésteres de ácido graso especialmente líquidos que contiene como el componente ácido un ácido graso de cadena larga que tiene 8-22, especialmente 12-22, átomos de carbono, por ejemplo ácido laurico, ácido tridecilico, ácido mirístico, ácido pentadecilico, ácido palmítico, ácido margárico, ácido esteárico, ácido araquidico, ácido behenico, o los correspondientes ácidos insaturados, por ejemplo ácido oleico, ácido elaidico, ácido erucico, ácido brasidico o ácido linoleico, si se desea con la adición de antioxidantes, por ejemplo, vitamina E, \beta-caroteno, o 3,5-di-terc-butil-4-hidroxitolueno. El componente de alcohol de esos ésteres de ácido graso tiene un máximo de 6 átomos de carbono y es mono o polihidrico, por ejemplo un alcohol mono, di, o trihidrico, por ejemplo, metanol, etanol, propanol, butanol, o pentanol o sus isómeros, pero especialmente glicol y glicerol. Los siguientes ejemplos de ésteres de ácido graso son por lo tanto para ser mencionados: etil oleato, isopropil miristato, isopropil palmitato, "Labrafil M 2375" (polioxietileno glicerol trioleato, Gattefossé, Paris), "Labrafil M 1944 CS" (glicéridos poliglicolizados insaturados preparados mediante alcoholisis de aceite kernel de albaricoque y que consiste de glicéridos y éster de polietilenglicol, Gattefossé, Francia), "Labrasol" (glicéridos poliglicolizados saturados preparados por alcoholisis de TCM y que consisten de glicéridos de éster de polietilen glicol, Gattefossé, Francia) y/o "Migliol 812" (triglicérido de ácidos grasos saturados con una cadena larga de C_{8} a C_{12}, Hüls AG, Alemania), pero especialmente aceites vegetales, tales como aceite de semilla de algodón, aceite de almendra, aceite de olivas, aceite de ricino, aceite de sésamo, aceite de fríjol de soya y particularmente aceite de cacahuete.

Las composiciones de inyección se preparan como de costumbre bajo condiciones estériles; lo mismo aplica también a suministrar las composiciones en ampollas o frascos, por ejemplo, y sellando los recipientes.

Las composiciones farmacéuticas para administración oral se pueden obtener por ejemplo, al combinar el ingrediente activo con uno o más portadores sólidos, donde granular una mezcla obtenida apropiada, y, si se desea, procesar la mezcla o gránulos, donde se ha apropiado mediante la adición de excipientes adicionales, para dar tabletas o núcleos de tableta recubiertos con azúcar.

Los portadores adecuados son especialmente llenadores tales como azucares, por ejemplo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio por ejemplo fosfato de tricalcio o hidrogenfosfato de calcio, y también ligadores, tales como almidones, por ejemplo, maíz, trigo, arroz o almidón de papa, metilcelulosa, hidroxipropilmetil celulosa, carboximetil celulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona y/o, si se desea, desintegradores, tales como los almidones anteriormente mencionados, también carboximetil almidón, pilivinilpirrolidona reticulada, ácido arginico o sales de éstos, tales como alginato de sodio. Los adjuntos adicionales son principalmente acondicionadores de flujo y lubricantes, por ejemplo ácido salicílico, talco, ácido esteárico o sales de éstos, tales como estearato de magnesio o calcio, y/o polietilen glicol, o derivados de éstos.

Los núcleos de tableta recubiertos con azúcar se puede suministrar con recubrimientos adecuados opcionalmente entéricos, que utilizan entre otros, soluciones de azúcar concentrada que pueden comprender, goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, polietilen glicol y/o dióxido de titanio, o soluciones de recubrimiento en disolventes orgánicos adecuados o mezclas disolventes, o, para la preparación de recubrimientos entéricos, soluciones de preparaciones de celulosa adecuadas, tales como eftalato de acetil celulosa o eftalato de hidroxipropilmetil celulosa. Los tintes o pigmentos se pueden agregar a las tabletas o a los recubrimientos de tableta recubiertos con azúcar, por ejemplo para propósitos de identificación o para indicar las dosis diferentes del ingrediente activo.

Las composiciones farmacéuticas oralmente administrables también incluyen cápsulas rellenas en seco que consisten de gelatina, y también cápsulas selladas suaves que consisten de gelatina y un plastificador, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas rellenas en seco pueden contener el ingrediente activo en la forma de gránulos, por ejemplo como una mezcla de rellenos, tales como almidón de maíz, ligadores y/o deslizantes, tales como talco o estearato de magnesio y, donde sea apropiado estabilizadores. En las cápsulas suaves, el ingrediente activo se disuelve o se suspende preferiblemente en excipientes líquidos adecuados, tales como aceites grasos, aceite de parafina o polietilenglicoles líquidos o ésteres de ácido graso o etileno o propilenglicol, a los cuales se puede agregar estabilizadores y detergentes, por ejemplo del tipo de éster de ácido graso de polioxietileno sorbitan.

Otras formas de administración oral son, por ejemplo, jarabes preparados como de costumbre que comprenden el ingrediente activo, por ejemplo en forma suspendida y en una concentración de aproximadamente 5% a 20%, preferiblemente aproximadamente 10%, o en una concentración similar que suministra una dosis única adecuada, por ejemplo, cuando se administra en mediciones de 5 o 10 ml. También son adecuadas, por ejemplo, concentrados de polvo o líquido para la preparación de agitados, por ejemplo en leche. Tales concentrados también se empacan en cantidades de dosis únicas.

Las composiciones farmacéuticas rectalmente administrables adecuadas son, por ejemplo, supositorios que consisten de una combinación del ingrediente activo y una base de supositorio. Las bases de supositorio adecuadas son, por ejemplo, triglicéridos naturales o sintéticos, hidrocarburos parafínicos polietilenglicoles o alcanoles supe-
riores.

Para la administración parenteral existen soluciones acuosas principalmente adecuadas del ingrediente activo en forma soluble en agua, por ejemplo en la forma de sal soluble en agua o suspensiones de inyección acuosa que contiene sustancias que incrementan la viscosidad, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol y/o dextrano y, si se desea, estabilizadores. El ingrediente activo, donde se ha apropiada junto con los adjuntos, también se puede estar en la forma de un liofilizado y puede ser hecho en una solución antes de la administración parenteral mediante la adición de disolventes adecuados.

Las soluciones tal como se utilizan, por ejemplo, para la administración parenteral se pueden emplear como soluciones de infusión.

Los preservativos preferidos son, por ejemplo, antioxidantes, tales como ácido ascórbico, o microbicidas, tales como ácido sórbico o ácido benzoico.

Los ungüentos son emulsiones de aceite en agua que contienen hasta el 70%, pero preferiblemente 20%-50% de la fase de agua o acuosa. Adecuadas como fase grasosas son principalmente los hidrocarburos, por ejemplo gelatina de petróleo, aceite de parafina y parafinas duras, las cuales, con el fin de mejorar la capacidad de unión al agua, contiene preferiblemente compuestos hidroxi adecuados, tales como alcoholes grasos o ésteres de estos, por ejemplo cetil alcohol o alcoholes de cera de lana, tales como cera de lana. Los emulsificadores son sustancias lipófilas adecuadas, tales como ésteres de ácido graso de sorbitan (Spans) por ejemplo oleato de sorbitan y/o isostearato de sorbitan. Los aditivos a la fase acuosa son, por ejemplo, humectantes, tales como polialcoholes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol y/o polietilen glicol y son preservativos y perfumes.

Los ungüentos grasos son anhidros y contiene como base especialmente hidrocarburos, por ejemplo parafina, gelatina de petróleo o parafina o aceite de parafina, también grasas naturales o parcialmente sintéticas, por ejemplo triglicérido de ácido graso de coco, o preferiblemente aceites endurecidos, por ejemplo aceite de cacahuate hidrogenado o aceite de ricino, también ésteres parciales de ácido graso de glicerol, por ejemplo mono y/o distearato de glicerol y también, por ejemplo, los alcoholes grasos que incrementan la absorción de agua, emulsificadores y/o aditivos mencionados en relación con los ungüentos.

Las cremas son emulsiones de aceite en agua que contiene mas del 50% de agua. Como base aceitosa se utilizan principalmente alcoholes grasos, por ejemplo, lauril, cetil o estearil alcohol, ácidos grasos, por ejemplo ácido palmítico o esteárico, ceras liquidas a sólidas, por ejemplo isopropil miristato, cera de lana o cera de abejas y/o hidrocarburos, por ejemplo gelatina de petróleo (petrolato) o aceite de parafina. Los emulsificadores adecuados son sustancias de superficie activa que tienen predominantemente propiedades hidrófilas, tales como emulsificadores no iónicos apropiados, por ejemplo ésteres de ácido grasos de polialcoholes o aductos de óxido de etileno de estos, tales como ésteres de ácido graso de poliglicerol o ésteres de ácido graso de polioxietileno sorbitan (Tweens), y también ésteres de alcohol graso de polioxietileno o ésteres de ácido graso, o emulsificadores iónicos apropiados, tales como sales de metal alcalino o sulfatos de alcohol graso por ejemplo lauril sulfato de sodio, cetil sulfato de sodio o estearil sulfato de sodio, que son utilizados de costumbre en la presencia de alcoholes grasos, por ejemplo cetil alcohol o estearil alcohol. Los aditivos a la fase acuosa son, entre otros, agentes que reducen el secado de las cremas, por ejemplo polialcoholes tales como glicerol, sorbitol, propilenglicol y/o polietilenglicoles y también preservativos y perfumes.

Las pastas son cremas de ungüentos que tiene constituyentes en polvo que absorben la secreción, tales como óxidos de metal, por ejemplo óxido de titanio u óxido de zinc, también talco y/o silicato de aluminio, cuyo objeto es unir la humedad o las secreciones presentes.

Las espumas se administran desde recipientes presurizados y son emulsiones líquidas de aceite en agua en forma de aerosol; hidrocarburos halogenados, tales como clorofluoro-alcanos inferiores, por ejemplo diclorodifluorometano y diclorotetrafluorometano o preferiblemente hidrocarburos gaseosos no halógenos, aire, N_{2}O o dióxido de carbono son utilizados como gases propulsores. Como fase aceitosa se utilizan, entre otros, aquellas utilizadas en el caso de ungüentos y cremas, y también los aditivos mencionados en relación con esto.

Las tinturas y soluciones usualmente tiene una base etanólica acuosa a la cual se agregan, entre otros, polialcoholes, por ejemplo glicerol, glicoles y/o polietilenglicol, como humectantes para reducir la evaporación, y sustancias que reducen la grasa, tales como ésteres de ácido graso con polietilenglicoles de bajo peso molecular, es decir, sustancias lipófilas que son solubles en la mezcla acuosa, como un reemplazo para la sustancias grasas extraídas de la piel mediante etanol, y si es necesario, otros adjuntos y aditivos.

La invención también se relaciona con un proceso o con un método para tratar las condiciones patológicas anteriormente mencionadas, especialmente aquellas condiciones que responden a la inhibición de las proteínas quinasas. Los compuestos de fórmula I se pueden administrar como tal o en la forma de composiciones farmacéuticas, profiláctica o terapéuticamente, preferiblemente en una cantidad efectiva contra la enfermedad mencionada, un animal de sangre caliente, por ejemplo un humano, que requiera tal tratamiento, los compuestos especialmente que son utilizados en la forma de composiciones farmacéuticas. En el caso de un peso de cuerpo de aproximadamente 70 kg una dosis diaria de aproximadamente 0.1 g a aproximadamente 5 g, preferiblemente desde aproximadamente 0.5 g a aproximadamente 2 g de un compuesto de la presente invención se administra.

Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención.

Si no se menciona de otra manera, la proporción de los disolventes uno al otro es dada en partas en volumen (v/v).

Las formas cortas y abreviaturas utilizadas tiene las siguientes definiciones:

Eluyentes (gradientes):

Gradientes HPLC:

Grad_{20} 20% \rightarrow 100% a) en b) durante 20 min.

eluyente a): acetonitrilo + 0.05% TFA; eluyente b): agua + 0.05% TFA. Columna (250 x 4.6 mm) empacada con material de fase inversa C_{18} -Nucleosil® (tamaño de partícula promedio 5 \mum, gel de sílice covalentemente derivada con octadecilsilanos, Macherey & Nagel, Düren, Alemania).

Detección mediante absorción UV a 254 nm, los tiempos de retención (t_{Ret}) son dados en minutos.

Tasa de flujo: 1 ml/min.

Abreviaturas

abs.: absoluto (anhidro)

TLC-R_{f}: R_{f} de acuerdo con cromatografía de capa delgada

DEPC: dietil pirocarbonato

DIPE: diisopropil éter

DMA: dimetilacetamida

DMF: dimetilformamida

DMPU: 1,3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona

DMSO: dimetil sulfóxido

EI-MS: espectroscopia de masa por ionización de impacto de electrón

FAB-MS: espectroscopia de masa por bombardeo de átomo rápido

Said: saturado

H: hora(s)

HPLC: cromatografía liquida de alta presión

HV: vacío alto

Min: minuto(s)

MS: espectroscopia de masa

RT: temperatura ambiente

RE: evaporador rotatorio

m.p.: punto de fusión

brine: solución del cloruro de sodio saturado

TFA: ácido trifluoro acético

THF: tetrahidrofurano

TPTU: O-(1,2-dihidro-2-oxo-1-piridil)-N,N,N',N'-tetrametiluronio tetrafluoroborato

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Abreviaturas utilizadas en los datos de espectro NMR

b: amplio

d: doblete

j: constante de acoplamiento

m: multiplote

q: cuarteto

s: singlete

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Ejemplo 1

136.4 mg (0.50 mmol) de 4-(3-cloroanilino)-6-formil-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidina y 67 \mul de N-metilpiperazina en 5 ml de metanol, 15 ml de DMPU y 63 \mul de ácido acético son hidrogenados a 50ºC en la presencia de 30 mg de níquel Raney. El catalizador se filtra, el filtrado se evapora y el residuo se disuelve en acetato de etilo y solución de NaHCO_{3} saturada. La fase acuosa separada se extrae dos veces con acetato de etilo; las fases orgánicas se lavan con solución de NaHCO_{3} saturada, 4 veces con agua y solución salina, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora. La cromatografía de columna (SiO_{2}, CH_{2}Cl/metanol = 7:2) y se agita en dietil éter produciendo 4-(34-cloroanilino)-6[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; HPLC:t_{Ret}(Grad_{20}) = 7.4; TLC-R _{f}= 0.16 (CH_{2}Cl/metanol = 7:3); FAB-MS: [M+H]^{+} = 357.

El material de partida se obtiene como sigue:

Etapa 1.1: A 0-5ºC, 56.0 g (0.43 mol) de etil 2-amidoacetato [para la preparación ver: Liebigs Ann. Chem., 1561 (1981)] son introducidos inicialmente en 172 ml de 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona. 56.0 ml (0.45 mol) de etil bromopiruvato se agregan gota a gota en el curso de 30 min y la mezcla se calienta entonces a 60ºC durante 3 h. La solución con reacción café oscura se vierte en 1 litro de agua de hielo y se extrae con 1 litro de acetato de etilo y dos veces con 0.5 litros de acetato de etilo cada vez. Las fases orgánicas se lavan 3 veces con 0.5 litros de agua y 0.5 litros de solución salina, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se evaporan. La cromatografía de columna (SiO_{2}, hexano/etil acetato [1:1]) y la cristalización de dietil éter hexano produce 2-amino-3,5-bis(etoxicarbonil)-1H-pirrol; p.f. 147-149ºC; MS (M)^{+} = 226.

Estado 1.2: Con la exclusión del aire, 51.5 g (227 mmol) de 2-amino-3,5-bis(etoxicarbonil)-1H-pirrol, 455 mmol de formamida, 227 ml de DMF y 113 ml de ácido fórmico se agitan a 140ºC durante 27 h. La suspensión amarilla resultante se enfría a 0-5ºC. El filtrado y lavado con isopropanol y hexano conduce a 6-etoxicarbonil-4-hidroxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina: ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): 13-12 (2 HX), 7.99 y 7.11 (2s, 2H), 4.31 (q, J=7, 2H), 1.32 (t, J=7,3H).

Etapa 1.3: Bajo una atmósfera de N_{2}, 32.0 g (154 mmol) de 6-etoxicarbonil-4-hidroxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina se suspenden en 308 ml (338 mmol) de POCl_{3} a TA y se calientan a 120ºC con agitación; el sólido se disuelve en el curso de esto. Después de agitar a 120ºC durante 3 h, el exceso de POCl_{3} se destila (65ºC de temperatura externa; 15 mbar). La suspensión del residuo en 50 ml de hielo-tolueno frío, filtración y lavado con tolueno produce 4-cloro-6-etoxicarbonil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; p.f. 219-221ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): 8.77 y 7.24 (2s, 2H), 4.39 (q, J=7, 2H), 1.36 (t, J=7,3H). El producto adicional se puede obtener del filtrado evaporado al agitar en acetato de etilo/agua.

Etapa 1.4: Bajo una atmósfera de argón, 29.0 g (128 mmol) de 4-cloro-6-etoxicarbonil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina y 18.0 ml (171 mmol) de 3-cloroanilina en 430 ml de n-butanol se agitan a 100ºC durante 3 h (casi disuelto después de 1 h, luego se forma una suspensión espesa). 400 ml de isopropanol/hexano (1:1) se agregan entonces a la mezcla de reacción enfriada a = 50ºC, y el producto se filtra y se lava con isopropanol y hexano. La agitación en dietil éter produce 4-(3-cloroanilino)-6-etoxicarbonil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): 13.0 y 10.53 (2 sb, 2HN), 8.48 (s, 1H), 8.13 (m, 1 H), 7.78 (dm, J=8, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.45 (t, J=8, 1 H), 7.21 (dm, J=8), 1H), 4.37 (q, J=7, 2H), 1.37 (t, J=7,3H).

Estado 1.5: Bajo una atmósfera de N_{2}, 1.4 g (37 mmol) de hidruro de litio aluminio se agregan en porciones a 5.70 g (18 mmol) de 4-(3-cloroanilino)-6-etoxicarbonil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina. Después de agitar a 50ºC durante 2 h, se agregan 100 ml de agua gota a gota a la mezcla de reacción y se filtran a través de Celita. Se agrega agua al filtrado y la mezcla se extrae 3 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan 3 veces con agua y solución salina, se secan (MgSO_{4}) y se evaporan. La recristalización proveniente de isopropanol produce 4-(3-cloroanilino)-6-hidroximetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; HPLC:t_{Ret}(Grad_{20}) = 8.2; TLC-R_{f} = 0.11 (CH_{2}Cl/metanol [10:1]); MS:
(M)^{+} = 274.

Etapa 1.6: Con enfriamiento con hielo, 1.9 g de dióxido de manganeso (85%) se agrega a una suspensión de 715 mg (2.6 mmol) de 4-(3-cloroanilino)-6-hidroximetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina en 170 ml de cloruro de metileno y la mezcla se agita a TA durante 20 h. 20 ml de 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU) se agregan entonces a la mezcla de reacción, y ésta se agita durante 1 h y luego se filtran a través de Hyflo. El residuo de filtración se agita de nuevo (1 h) en 50 ml de cloruro de metileno/DMPU (1:1) y de nuevo se filtra. Los dos filtrados se combinan, se evaporan y se toman en acetato de etilo/THF y agua. Las fases acuosas se extraen dos veces con acetato de etilo; las fases orgánicas se lavan 4 veces con agua y solución salina, se secan (MgSO_{4}) y se evaporan hasta un volumen residual de 20 ml. La adición de dietil éter y la filtración producen 4-(3-cloroanilino)-6-formil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; HPLC: t_{Ret}(Grad_{20}) = 10.1; TLC-R_{f} = 0.24 (CH_{2}Cl_{2}/metanol [10:1]).

Ejemplo 2

109 mg (0.40 mmol) de 4-(3-cloroanilino)-6-formil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (etapa 1.6) y 70 \mul (0.8 mmol) de morfolino en 6 ml de metanol, 2 ml de DMPU y 50 \mul de ácido acético y se calientan a 50ºC durante 2 h. 30 mg de níquel Raney se agregan entonces a la mezcla y se hidrogenan a 50ºC. El catalizador se filtra, el filtrado se evapora y el residuo se disuelve en acetato de etilo y solución de Na_{2}CO_{3} saturada. La fase acuosa se separa y se extrae dos veces con acetato de etilo; las fases orgánicas se lavan con solución de NaHCO_{3} saturado, dos veces con agua y solución salina, se secan (MgSO_{4}) y se evaporan. El residuo se toma en metanol, y la solución se trata con gel de sílice y se secan. El polvo se agrega a la columna de gel de sílice y se eluye con CH_{2}Cl_{2}/metanol = 10:1. La cristalización de acetato de etilo/dietil éter/hexano produce 4-(3-cloroanilino)-6-[)morfolin-4-il)-metil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; p.f: 244-246ºC; HPLC t_{Ret}(Grad_{20}) = 7.4; TLC-R_{f} = 0.20 (CH_{2}Cl_{2}/metanol 10:1) FAB-MS:
(M+H)^{+} = 344.

Ejemplo 6

115 mg (1.66 mmol de cloruro de hidroxilamonio y 139 mg (1.69 mmol) de acetato de sodio en 2 ml de agua se agregan a 273 mg (1.00 mmol) de 4-(3-cloranilino)-6-formil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (etapa 1.6) en 3 ml de metanol. La suspensión se calienta hasta ebullir durante 3 h, se enfría y se filtra, y los residuos se lava con agua/isopro-
panol = 1:1. El producto crudo se disuelve en aproximadamente 80 ml de THF caliente y se clarifica con carbón activo. 10 ml de isopropanol se agregan al filtrado y éste se evapora parcialmente. Los cristales formados en éste proceso se filtran y se lavan con DIPE y hexano, por medio del cual se obtiene (E)-4-(3-cloroanilino)-7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidina-6-carbaldehido oxima: ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): 12.16 y 11.35 (2s, 2HN), 9.60 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.19 (sb, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.79 (db, J =8, 1H), 7.35 (t, J=8, 1H), 7.05 (db, J= 8, 1H), 7.03 (s, 1H); HPLC: t_{Ret}(Grad_{20}) = 9.5; FAB-MS: (M+H)^{+} = 288.

Después de la adición de dietiléter y permitiendo que permanezcan a -20ºC, (Z)-4-(3-cloroanilino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidino-6-carbaldehido oxima cristaliza el licor madre evaporado como una mezcla con = 10% de el (E) isómero: ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): 12.00 (s, 2HN), 9.71 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.24 (sb, 1H), 7.84 (db, J=8, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.35 (t, J=8, 1H), 7.05 (db, J=8, 1H); HPLC: t_{Ret}(Grad_{20}) = 9.1; FAB-MS: (M + H)^{+} = 288.

Ejemplo 7

69.3 mg (0.83 mmol) de clorhidrato de O-metilhidroxilamina y 69.3 mg (0.845 mmol) de acetato de sodio en 1 ml de agua se agregan a 163.3 mg (0.5 mmol) de 4-(3-cloroanilino)-6-formil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (etapa 1.6) en 1 ml de metanol. La suspensión se calienta hasta ebullición durante 4h, se enfría y se filtra y el residuo se lava con agua/isopropanol y finalmente dietiléter. 4-(3-Cloroanilino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carbaldehido O-metil oxima se obtiene; HPLC: t_{Ret}(Grad_{20}) = 11.3; TLC-R_{1} = 0.31 (CH_{2}Cl_{2}/metanol 10:1) FAB-MS: (M + H)^{+} = 302.

Ejemplo 8

168.5 mg (0.53 mmol) de 4-(3-cloroanilino)-6-etoxicarbonil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidina (etapa 1.4) en 3 ml de morfolino se agitan a 50ºC durante 5 días y 100ºC durante un día. La gel de sílice se agrega a la mezcla de reacción, ésta se evapora y el polvo resultante se aplica a la columna de gel de sílice y se eluye con etanol/cloruro de metileno 1:15. Habitando el producto de reacción en isopropanol se conduce a 4-(3-clroroanilino)-6-(morfolin-4-il-carbonil)-7H-pirrolo [2,3 d]pirimidina; HPLC: t_{Ret}(Grad_{20}) = 9.2; TLC R_{f} = 0.56 (CH_{2}Cl_{2}/metanol = 10:1); MS (M)^{+} = 357.

Ejemplo 9

98 mg (0.3 mmol) de TPTU, seguido por 133 \mul (1.2 mmol) de N-metilpiperazina en 1 ml de DMF (\rightarrow solución) se agregan a una suspensión de 97.6 mg (0.30 mmol) de 6-carboxi-4-(3-cloroanilino)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina en 7 ml de DMF. Después de 1 h, 30 mg adicionales de TPTU se agregan y la mezcla se agita durante toda la noche a TA. La mezcla de reacción se evapora en un HV y el residuo se trata con etanol/cloruro de metileno (1:2) y finalmente con aproximadamente 4 ml de etanol/agua (3:1). 4-(3-cloroanilino)-6-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]-7H-pirrolo[2,3-dpirimidina cristaliza en éste proceso y se filtra y se lava con etanol/agua (1:1) e isopropanol/hexano (1:1); p.f. 276-278ºC; HPLC: t_{Ret}(Grad_{20}) = 7.3; TLC-R_{f} = 0.21 (CH_{2}Cl_{2}/etanol = 2:1); MS: (M)^{+} = 370.

El material de partida se obtiene como sigue;

Etapa 9.1: Una solución de 25 mg (0.6 mmol) de LiOH. H_{2}O en 0.4 ml de H_{2}O se agrega gota a gota a una suspensión de 95 mg (0.30 mmol) de 4-(3-cloroanilino)-6-etoxicarbonil-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina (ver etapa 1.4) en 0.7 ml de metanol y la mezcla se calienta hasta ebullición durante 4.5 h. Esta se enfría en una baño de hielo y se acidifica con 0.6 ml de solución HCl 1 normal. El filtrado y lavado con agua producen 6-carboxi-4-(3-cloroanilino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; HPLC: t_{Ret}(Grad_{20}) = 8.7; FAB-MS: (M + H)^{+} = 289.

Ejemplo 10

144 mg (0.50 mmol) de 6-aminocarbonil-4-(3-cloroanilino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina y 202 mg (0.5 mmol) de reactivo de Lawesson's en 5 ml de THF se calientan hasta ebullición durante 17 h y la mezcla entonces se evapora. Cromatografía de columna (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/etanol = 15:1) del residuo y agitada en dietiléter produce 4-(3-cloroanilino)-6-(tiocarbamoil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; HPLC: t_{Ret}(Grad_{20}) = 9.8; TLC-R_{f} = 0.44 (CH_{2}Cl_{2}/metanol = 10:1); FAB-MS: (M+H)^{+} = 304; IR: (KBr) inter alia 1614s, 1566s, 1506m, 1474s, 1380m, 1354m, 1294m, 1134m.

El material de partida se obtiene como sigue:

Etapa 10.1: 90 mg (0.285 mmol) de 4-(3-cloroanilino)-6-etoxicarbonil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (etapa 1.4) en 30 ml de metanol y = 5 mg de amonio se calientan a 120ºC durante 48 h en un autoclave. La mezcla de reacción se trata con gel de sílice, se evapora, se aplica a la columna de gel de sílice como un polvo y finalmente se eluye con cloruro de metileno/metanol/THF (210:35: 10). La filtración con metanol a través de una columna de alúmina (básica) y agitando en acetato de etilo produce 6-aminocarbonil-4-(3-cloroanilino)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina; HPLC: t_{ Ret}(Grad_{20}) = 8.1; TLC-R_{f} = 0.18 (CH_{2}Cl_{2}/metanol = [10:1]); alta resolución MS: (M+H)^{+} = 288.0669 (calc. 288.0652).

El material de partida se obtiene alternativamente y ventajosamente como sigue:

Etapa alternativa 10.1: Una mezcla de 2.165 g (7.5 mmol) de 6-carboxi-4-(3-cloro-anilino)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina en 60 ml de THF y 10 ml de DMPU se calientan bajo reflujo durante 30 min y luego se enfrían a 0ºC, luego de lo cual se obtiene una suspensión fina. 824 \mul (7.5 mmol) de N-metilmorfolino seguido por 981 \mul (7.5 mmol) de isobutil cloroformato en 10 ml de THF y después 1 h a 0ºC, 824 \mul (7.5 mmol) de N-metilmorfolino seguido por 981 \mul (7.5 mmol) de isobutil cloroformato se agregan de nuevo gota a gota. La mezcla se agita durante 1 h y luego se agrega gota a gota a 70 ml de una solución saturada de amonio en dioxano. Después de 3 h, la mezcla se concentró in vacuo. El residuo se vertió en agua, y el precipitado se filtró y se lavó con agua e isopropanol hirviente, luego de lo cual se obtuvo 6- aminocarbonil-4-(3-cloroanilino)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina. Se obtuvo un producto adicional del filtrado de isopropanol.

Ejemplo 11

57.5 mg (0.19 mmol) de 4-(3-cloroanilino)-6-(tiocarbamoil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (ver ejemplo 10) en 3 ml de metanol y 57.3 mg (0.25 mmol) de 4-metoxifenacil bromuro se calientan hasta ebullición durante 17 h. Enfriando la suspensión amarilla pálida, filtrando y lavando con isopropanol/dietiléter se produce 4-(3-cloroanilino)-6-[4-(4-metoxifenil)tiazol-2-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; HPLC: t_{Ret}(Grad_{20}) = 15.4; TLC-R_{f} = 0.33 (CH_{2}Cl_{2}/metanol = 10:1); FAB-MS: (M+H)^{+} = 434.

Ejemplo 12

57.5 mg (0.19 mmol) de 4-(3-cloroanilino)-6-(tiocarbamoil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (ver ejemplo 10) y 34 ml de 1-bromo-2-butanona (Aldrich; Milwaukee/USA) en 3 ml de dioxano se calientan hasta ebullición durante 2 h. Enfriando, filtrando la suspensión y lavando con isopropanol/dietiléter se produce 4-(3-cloroanilino)-6-(4-etiltiazol-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina HPLC: t_{Ret}(Grad_{20}) = 13.6; FAB-MS: (M+H)^{+} = 356.

Ejemplo 13

4-(3-cloroanilino)-6-(4.5-dimetiltiazol-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina se obtiene mediante el proceso descrito en éste texto.

Ejemplo 14

19 mg (0.45 mmol) de cloro de litio y 19.5 mg (0.30 mmol) de ácida de sodio se agregan a una solución de de 80.9 mg (0.30 mmol) de 4-(3-cloroanilino)-6-ciano-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina en 1 ml de metoxietanol y la mezcla se calienta hasta ebullición durante 6.5 h. La mezcla de reacción se vierte en agua/HCL (conc) 10:1, la mezcla se agita durante 30 min y los sólidos se filtran y se lavan con agua. Disolviendo los cristales en THF/isopropanol, evaporación parcial hasta cristalización, filtrado y lavado con dietiléter logra 4-(3-cloroanilino)-6-(tetrazol-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; HPLC: t_{Ret}(Grad_{20}) = 9.5; TLC-R_{f} = 0.45 (CH_{2}Cl_{2}/metanol = 7:1); FAB-MS: (M+H)^{+} = 313.

El material de partida se obtuvo como sigue:

Etapa 14.1: 13 ml de cloruro de fósforo se agregaron a 1.048 g (3.6 mmol) de 6-aminocarbonil-4-(3-cloroanilino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (ver etapa 10.1) y 0.7 ml de N,N-dimetilacetamida. Después de agitar a TA durante 1 h y a 100ºC durante 4h, la mezcla de reacción se vertió en una solución saturada enfriada con hielo de NaHCO_{3}. La extracción con acetato de etilo (3 veces) lavado con capas organizas con una solución de NaHCO_{3}. Agua y solución de cloruro de sodio saturado, secado (Na_{2}SO_{4}) y concentración conduce a un sólido. La cromatografía de columna (SiO_{2}: acetato de etilo), y agitando el producto crudo en dietiléter y hexano se produce 4-(3-cloroanilino)-6-ciano-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; p.f. 284-287ºC; TLC-R_{f} =0.71 (CH_{2}Cl_{2}/metanol [10:1]); HPLC: t_{Ret}(Grad_{20}) = 11.8.

Ejemplo 15

50.4 mg (0.60 mmol) de NaHCO_{3} y, a 0-5ºC, 600 \mul (0.60 mmol) de yoduro de metilo (1 M en dioxano) se agregan a 187.6 mg (0.60 mmol) de 4-(3-cloro-anilino)-6-(tetrazol-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (ver ejemplo 14) en 12 ml de DMF. Después de agitar a TA durante 18 h, la mezcla se diluyó con acetato de etilo, un poco de THF y agua y la fase acuosa se separó y se extrajo de nuevo con acetato de etilo y un poco de THF. Las fases orgánicas se lavaron 2 veces con agua y solución salina, se secaron con MgSO_{4} y se evaporaron. Agitando el residuo en THF/etanol se logro una mezcla 2:1 de 4-(3-cloroanilino)-6-(2-metiltetrazol-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina y 4-(3-cloroanilino)-6-(1-metiltetrazol-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; HPLC: t_{Ret}(Grad_{20}) = 10.5 (1 part) y 10.7 (2 parts), ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) inter alias 4.45 (s, 2-H_{3}C-tetrazol), 4.32 (s, 1-H_{3}C-tetrazol); FAB-MS: (M+H)^{+} = 327.

Ejemplo 16

0.1 g (0.304 mmol) de (R)-6-(4-aminofenil)-4-[(1-feniletil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina y 0.026 ml (0.33 mmol) de metanosulfocloruro en 1 ml de abs. dimetilacetamida se agitan a 0ºC durante 4 h hasta que ya no está presente el material de partida en el TLC. La mezcla de reacción se vierte en 10 ml de agua de hielo. Esta se extrae con acetato de etilo y 20 ml de solución acuosa de NaHCO_{3}. La fase orgánica se lava con agua, se seca y se concentra, (R)-6-(4-sulfonilaminofenil)-4-[(1-feniletil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina cristaliza. El producto se lava con hexano; p.f. 253-256ºC; FAB-MS: (M + H)^{+} = 408.

El material de partida se obtiene como sigue:

Etapa 16.1: análogamente en la etapa 19.4, se hierve 6.0 g (220 mmol) de 4-cloro-6-(4-nitrofenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (ver etapa 19.3) con 6.04 g de (R)-(+)-1-feniletilamina el 120 ml de n-butanol dando (R)-6-(4-nitrofenil-4-[(1-fenilmetil)-amino]- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina como cristales café óxido de p.f. >250ºC.

Etapa 16.2: análogamente a la etapa 19.5, a la reducción de (R)-6-(4-nitrofenil-4-[(1-feniletil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina con níquel Raney en THF/metanol da (R)-6-(4-aminofenil-4-[(1-feniletil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; p.f. 234-235ºC; MS: M^{+} = 329.

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Ejemplo 17

Análogamente al ejemplo 16, lo siguiente se prepara de (R)-6-(4-aminofenil)-4-[(1-feniletil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (ver etapa 16.2) y el alquil sulfocloruro apropiado:

a): (R)-6-(4-etilsulfonilaminofenil)-4-[(1-feniletil)amino]-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina; p.f. 260-261ºC: FAB MS: (M+H)^{+} = 422, y

b): (R)-6-(4-isopropilsulfonilaminofenil)-4-[(1-feniletil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; p.f. 262-263ºC FAB-MS: (M+H)^{+} = 436.

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Ejemplo 18

Análogamente al ejemplo 16, los siguiente se prepara de (R)-6-(3-aminofenil)-4-[(1-feniletil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina y el alquil sulfocloruro apropiado:

a): (R)-6-(3-metilsulfonilaminofenil)-4-[(1-feniletil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; p.f. 139-148ºC (amorfo); MS: (M^{+}) = 407,

b): (R)-6-(3-etilsulfonilaminofenil)-4-[(1-feniletil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina; p.f. 235-236ºC;

c): (R)-6-(3-isopropilsulfonilaminofenil)-4-[(1-feniletil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina; p.f. 257-258ºC; FAB-MS: (M+H)^{+} = 436.

El material de partida se obtuvo como sigue:

Etapa 18.1: Análogamente al método descrito en la etapa 19.4, se hierve 20. 0 g (700 mmol) de 4-cloro-6-(3-nitrofenil)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina (preparados análogamente a las etapas 19.1 a 19.3 ) con 23.1 ml (168 mmol) de (R)-feniletilamina en 23.1 ml de n-butanol que da (R)-6-(3-nitrofenil)-4-[(1-feniletil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina como cristales café óxido de p. f. >250ºC; MS: M^{+} = 359.

Etapa 18.2: Análogamente a la etapa 19.5, la reducción de (R)-6-(3-nitrofenil)-4-[(1-feniletil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina con níquel Raney en THF/metanol da (R)-6-(3-aminofenil)-4-[(1-feniletil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina; p.f. 129-190ºC (amorfo); MS: M^{+} = 329.

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Ejemplo 19

Análogamente al Ejemplo 16, lo siguiente se preparó de 6-(4-aminofenil)-4-(3-cloroanilino)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina y el correspondiente alquil sulfocloruro:

a): 6-(4-metilsulfonilaminofenil)-4-(3-cloroanilino)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina; p.f. >300ºC; FAB-MS: (M+H)^{+} = 414.

b): 4-(3-cloroanilino)-6-(4-etilsulfonilaminofenil)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina; p.f. >300ºC; FAB-MS: (M+H)^{+} = 428.

c): 4-(3-cloroanilino)-6-(4-isopropilsulfonilaminofenil)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina; p.f. >300ºC; FAB-MS: (M+H)^{+} = 442 y

d): 4-(3-cloroanilino)-6-(4-fenilsulfonilaminofenil)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina; p.f. >300ºC; FAB-MS: (M+H)^{+} = 475.

El material de partida se obtuvo como sigue:

Etapa 19.1: En un recipiente de tres cuellos seco, 75 ml de abs. etanol y 6.5 g (390 mmol) de clorhidrato de etil-2-amidinoacetato [para la preparación ver: Liebigs Ann. Chem., 1895 (1977)] se introducen inicialmente bajo argón, y la mezcla se enfría a 0-5ºC y se trata con 2.65 g (390 mmol) de etóxido de sodio. 5 g (195 mmol) de 2-promo-1-(4-nitrofenil)etan-1-ona se agregan entonces, y la mezcla se le permite llegar a TA y se agita adicionalmente durante 48 h. La mezcla de reacción es luego particionada entre agua y acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lava tres veces con agua y una vez con solución de NaCl, se seca y se filtra, y el filtrado se evapora. El residuo rojo-café se suspende en hexano, 2-amino-3-etoxicarbonil-5-(4-nitrofenil)pirrol precipitando como un producto crudo (pureza 93%) que se utiliza para la siguiente etapa sin purificación adicional. MS: (M)^{+} = 275.

Etapa 19.2: 2.5 g (97 mmol) de 2-amino-3-etoxicarbonil-5-(4-nitrofenil)pirrol, 19.4 ml de formamida, 9.7 ml de DMF y 3.1 ml de ácido fórmico se agitan a 150ºC juntos durnate 22 h. 1 ml de isopropanol se agrega a la mezcla de reacción caliente. Después de enfriar la mezcla de reacción, el producto precipitado se filtra, éste se lava sucesivamente tres veces con 10 ml de etanol cada vez, dos veces con 10 ml de isopropanol cada vez y dos veces con 10 ml de hexano cada vez. Se obtiene 4-hidroxi-6-(4-nitrofenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina como cristales café óxido que se emplean para la siguiente etapa; MS: (M)^{+} = 256.

Etapa 19.3: Al calentar 4-hidroxi-6-(4-nitrofenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina con POCl_{3}, se preparó 4-cloro-6-(4-nitrofenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (pureza 93%); p.f. >280ºC; FAB-MS: (M+H)^{+} = 275.

Etapa 19.4: Al ebuyir 0.25 g (0.91 mmol) de 4-cloro-6-(4-nitrofenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina con 0.19 ml de 3-cloroanilina en 5 ml de n-butanol, se obtiene 4-(3-cloroanilino)-6-4-nitrofenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina como cristales café óxido; p.f. >250ºC; ^{1}H-NMR (360 Mhz, DMSO-d_{6}): 12.95 (s, pirrol-NH), 10.3 (s, anilina-NH), 8.45 (s, pirimidina-H), 8.24 (s, aromático H), 7.18-8.4 (7 aromático H + pirrol-5H); MS: (M)^{+} = 365.

Etapa 19.5: 150 mg (0.41 mmol) de 4-(3-cloroanilina)-6-(4-nitrofenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina son hidrogenados con 50 mg de níquel Raney en 20 ml de THF/metanol a TA y presión normal durante 5 h, el producto deseado precipita en el curso de esto. El catalizador se filtra y el residuo de filtro se lava con THF caliente. El filtrado se evapora hasta sequedad. El producto crudo se purifica al digerir varias veces en metanol y precipitar de THF/hexano, luego de lo cual se obtiene 6-(4-aminofenil)-4-(3-cloroanilina)7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina como cristales beige pálido; p.f. >290ºC; ^{1}H-NMR (360 Mhz, DMSO-d_{6}): 12.05 (s, pirrol-NH), 9.38 (s, anilina-NH), 8.31 (s, pirimidina-H), 8.24 (s, aromático H), 7.80 (d, aromático H), 7.53 (d, 2 aromático H), 7.35 (t, aromático H), 7.05 (d, aromático H), 6.90 (s, pirrol-5H), 6.64 (d, 2 aromárico H), 5.35 (s, NH_{2}); MS: (M)^{+} = 335.

Ejemplo 20

Análogamente al Ejemplo 16, lo siguiente se preparó de 6-(3-aminofenil)-4-(3-cloroanilino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina y el correspondiente alquil sulfocloruro:

a): 4-(3-cloroanilino)-6-(3-metilsulfonilaminofenil)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina; p.f. >300ºC; FAB-MS: (M+H)^{+} = 414.

b): 4-(3-cloroanilino)-6-(3-etilsulfonilaminofenil)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina; p.f. >228-230ºC; FAB-MS: (M+H)^{+} = 428 y

c): 4-(3-cloroanilino)-6-(3-isopropilsulfonilaminofenil)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina; p.f. >233ºC; FAB-MS: (M+H)^{+} = 442.

El material de partida se obtuvo como sigue:

Etapa 20.1: Análogamente a la etapa 19.4 se hierve 2.0 g (7.28 mmol) de 4-cloro-6-(3-nitrofenil)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina con 4.2 ml (40 mmol) de 3-cloroanilina en 150 ml de n-butanol dando 6-(3-nitrofenil-4-(3-cloroanilino)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina como cristales amarillos de p.f. >250ºC; MS: M^{+} = 365.

Etapa 20.2: Análogamente a la etapa 19.5, la reducción de 6-(3-nitrofenil)-4-(3-cloroanilino)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina con níquel Raney en THF/metanol da 6-(3-aminofenil)-4-(3-cloroanilino)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina; p.f. 293-295ºC; MS: M^{+} - 336.

Ejemplo 21

0.2 g (0.56 mmol) de 6-(4-aminofenil)-4-(3-cloroanilino)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina (ver etapa 19.5), 0.097 ml (0.67 mmol) de N,N-dimetilformamida dimetil acetal y 0.112 ml (0.73 mmol)de trietilamina se agitan a TA durante 24 h en 10 ml de THF hasta que todo el material de partida ha desaparecido en el TLC. La solución de reacción se concentra hasta sequedad in vacuo y el residuo se cromatografía sobre una columna de gel de sílice. La cristalización del THF/hexano o etil acetato/hexano da 4-(3-cloroanilino)-6-(4-[dimetilaminometilenamino]fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina; p.f. >300ºC; MS: (M)^{+} = 390.

Ejemplo 22

Análogamente al Ejemplo 21, los siguientes compuestos se preparan de 6-(4-aminofenil)-4-(3-cloroanilino)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina (ver etapa 19.5) y la correspondiente N,N-dialquilformamida dimetil acetal o heterociclil aldehído dimetil acetal:

a): 4-(3-cloroanilino)-6-(4-[dietilaminometilenamino]fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina; p.f. > 310ºC; FAB-MS: (M+H)^{+} = 419,

b): 4-(3-cloroanilino)-6-(4[piperidinometilenamino]fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina; p.f. > 300ºC; MS: (M)^{+} = 430,

c): 4-(3-cloroanilino)-6-(4-[morfolinometilenamino]fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina; p.f. > 310ºC; MS: (M)^{+} = 432, y

d): 4-(3-cloroanilino)-6-(4-[(4-metilpiperazino)metilenamino]fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina; p.f. > 310ºC; FAB-MS: (M+H)^{+} = 446.

Ejemplo 23

Análogamente al Ejemplo 21, los siguientes compuestos se prepararon de 6-(3-aminofenil)-4-(3-cloroanilino)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina (ver etapa 20.2) y la correspondiente N,N-dialquilformamida dimetil acetal o morfolinoaldehído dimetil acetal:

a): 4-(3-cloroanilino)-6-(3-[dietilaminometilenamino]fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina; p.f. > 266-268ºC; MS: (M)^{+} = 390,

b): 4-(3-cloroanilino)-6-(3-[dietilaminometilenamino]-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina; p.f. > 171-172ºC; FAB-MS: (M+H)^{+} = 419, y

c): 4-(3-cloroanilino)-6-(3-[morfolinometilenamino]fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina; p.f. > 284-286ºC; FAB-MS: (M+H)^{+} = 433.

Ejemplo 24

Análogamente al Ejemplo 21, el siguiente compuesto se prepara de (R)-6-(4-aminofenil)-4-[(1-feniletil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina (ver etapa 16.2) y N,N-dimetilformamida dimetil acetal: (R)-6-(4-[dimetilaminome-
tilenamino]fenil)-4-[(1-feniletil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina; p.f. > 300ºC; MS: (M+H)^{+} = 385.

Ejemplo 25

Análogamente al Ejemplo 21, el siguiente compuesto se prepara de (R)-6-(3-aminofenil)-4-[(1-feniletil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina (ver etapa 18.2) y N,N-dimetilformamida dimetil acetal: (R)-6-(3-[dimetilamino-
metilenamino]fenil)-4-[(1-feniletil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina; p.f. > 267-269ºC; FAB-MS: (M+H)^{+} = 385.

Ejemplo 26

738 mg (2.02 mmol) de 6-(4-carbonilfenil)-4-(3-cloroanilino)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina se agitan a temperatura ambiente durante 3 h con 3 equivalentes de morfolino y 3.5 equivalentes de DEPC (Aldrich) en DMF. La solución de reacción se vierte sobre agua y el sólido se filtra y se lava con agua y metanol. El producto obtenido se cromatografía sobre gel de sílice y se eluye con cloroformo/metanol/ácido acético/agua (850:130:15:5; v/v). El producto obtenido se digiere en dietil éter, se filtra y se seca. Se obtiene 4-(3-cloroanilino-6-(4-[morfolin-4-il-carbonil]fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina en cristales beige; p.f. > 250ºC; FAB-MS: (M+H)^{+} = 434.

Ejemplo 27

Análogamente al Ejemplo 26, partiendo de (3-cloroanilino)-6-(4-carbonilfenil)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina y N-metilpiperazina 4-(3-cloroanilino)6-(4-[4-metilpiperazin-1-il]-carbonilfenil)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina se obtiene; p.f. 250ºC; FAB-MS: (M+H)^{+} = 447.

Ejemplo 28

300 mg (0.89 mmol) de 6-(4-aminofenil)-4-(3-cloroanilino)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina (ver Etapa 19.5), disuelta en 20 ml de abs. THF y 2 ml (3.56 mmol) de DMA se tratan con 0.29 ml de etil isocianato (FLUKA) con exclusión de humedad y calentado bajo reflujo hasta que el material de partida ya no está presente en el TLC (24 h). La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad in vacuo y el producto crudo se cromatografía sobre gel de sílice, etil acetato/metanol siendo utilizado como eluyente. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinan y se evaporan hasta sequedad. El residuo se disolvió en un poco de THF. El compuesto objetivo se precipitó/cristalizó mediante adición de n-hexano. Se obtuvieron cristales incoloros de 4-(3-cloroanilino)-6-(4-[N^{3}-etilureido]fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina; p.f. > 290ºC; FAB-MS: (M+H)^{+} = 407.

Ejemplo 29

Análogamente al Ejemplo 28, los siguientes compuestos se preparan de 6-(3-aminofenil)-4-(3-cloroanilino)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina (ver Etapa 20.2) y el alquil isocianato correspondiente o fenil isocianato:

a): 4-(3-cloroanilino)-6-(3-[N^{3}-etilureido]fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina; p.f. > 300ºC; FAB-MS: (M+H)^{+} = 407, y

b): 4-(3-cloroanilino)-6-(3-[N^{3}-fenilureido]fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina; p.f. > 300ºC; FAB-MS: (M+H)^{+} = 455.

Ejemplo 30

Análogamente al Ejemplo 28, se prepara (R)-6-(4-[N^{3}-etilureido]fenil)-4-[(1-feniletil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina de (R)-6-(4-aminofenil)-4-[(1-feniletil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina (ver Etapa 16...) y etil isocianato; p.f. > 238-240ºC; FAB-MS: (M+H)^{+} = 401.

Ejemplo 31

Análogamente al Ejemplo 28, (R)-6-(3-[N^{3}-etilureido]-fenil)-4-[(1-feniletil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina se prepara de (R)-6-(3-aminofenil)-4-[(1-feniletil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina (ver Etapa 18.2) y etil isocianato; p.f. > 177-178ºC; FAB-MS: (M+H)^{+} = 401.

Ejemplo 32

Análogamente al método descrito en el Ejemplo 28, 300 mg (0.89 mmol) de 6-(4-aminofenil)-4-(3-cloroanilino)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina (ver Etapa 19.5) disuelta en 20 ml de abs. THF y 2 ml de DMA, y 0.27 ml (3.56 mmol) de metil isotiocianato (EGA) dan, después de re-cristalización de THF-n-hexano, 4-(3-cloroanilino)-6-(4-[N^{3}-metiltioureido]fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina en la forma de cristales incoloros; p.f. > 275-276ºC; FAB-MS:
(M+H)^{+} = 409.

Ejemplo 33

Análogamente al Ejemplo 32, 6-(3-aminofenil)-4-(3-cloroanilino)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina y metil isotiocianato dan 4-(3-cloroanilino)- 6-(3-[N^{3}-metiltioureido]fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina; p.f. > 198-200ºC; FAB-MS: (M+H)^{+} = 409.

Ejemplo 34

Análogamente al Ejemplo 32, (R)-6-(4-aminofenil)-4-[(1-feniletil)-amino]-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina (ver Etapa 16.2) y metil isotiocianato dan (R)-6-(3-[N^{3}-metiltioureido]fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina; p.f. > 225-228ºC; FAB-MS: (M+H)^{+} = 403.

Ejemplo 35

Análogamente al Ejemplo 32, (R)-6-(3-aminofenil)-4-[(1-feniletil)-amino]-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina (ver Etapa 18.2) y metil isotiocianato dan (R)-6-(3-[N^{3}-metiltioureido]fenil)-4-[(1-feniletil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina; p.f. > 188-190ºC; FAB-MS: (M+H)^{+} = 403.

Ejemplo 36

300 mg (0.89 mmol) de 6-(4-aminofenil-4-(3-cloroanilino)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina (ver Etapa 19.5), disuelta en 2.7 ml de abs. dioxano y 0.13 ml de 2,6-lutidina, se tratan con una solución de 0.10 ml (0.98 mmol) de metil cloroformato en 1.8 ml de abs. dioxano con la exclusión de humedad y agitada a TA hasta que el material de partida ya no está presente en el TLC. La mezcla de reacción se agregó a 50 ml de agua. Ésta se extrajo entonces con 200 ml de etil acetato y 10 ml de 5% de solución de hidrogen carbonato de sodio acuoso. Las fases de acetato de etilo combinadas se lavaron 3 veces con agua, se secaron y se evaporaron in vacuo. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno e incrementando las cantidades de metanol. El compuesto objetivo, 4-(3-cloroanilino)-6-(4-metoxicarbonilaminofenil)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina, se cristalizó de metanol o acetona en la forma de cristales coloreados ligeramente de amarillo; p.f. > 300ºC; FAB-MS: (M+H)^{+} = 394.

Ejemplo 37

Análogamente al Ejemplo 36, los siguientes compuestos se prepararon de 6-(4-aminofenil)-4-(3-cloroanilino)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina (ver Etapa 19.5) y el correspondiente a alquil cloroformato:

a): 4-(3-cloroanilino)-6-(4-etoxicarbonilaminofenil)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina; p.f. > 300ºC; FAB-MS: (M+H)^{+} = 408,

b): 4-(3-cloroanilino)-6-(4-isopropiloxicarbonilaminofenil)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina; p.f. > 300ºC; FAB-MS: (M+H)^{+} = 422, y

c): 4-(3-cloroanilino)-6-{4-[(2-metilpropiloxi)carbonilamino]fenil}-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina; p.f. > 282-284ºC; FAB-MS: (M+H)^{+} = 436.

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Ejemplo 38

3.53 g (9.0 mmol) de 4-(3-cloroanilino)-6-(4-etoxicarbonilfenil)-7H-pirrollo[2,3-d]pirimidina se suspenden en 150 ml de THF. A 54ºC, un total de 0.845 g (21.6 mmol) de hidruro de litio aluminio se introducen en el curso de 5 h. Para trabajar 1 ml de agua, 2 ml de solución de hidróxido de sodio 1 N y 1 ml de agua, seguido por 10 g de sulfato de sodio se agregan sucesivamente. El sólido se filtra y el filtrado se concentra. El residuo obtenido se lava con metanol y dietiléter y luego se seca. 4-(3-cloroanilino)-6-(4-hidroximetilfenil)-7H-pirrollo[2,3-d]pirimidina se obtiene en cristales incoloros; p.f. >250ºC; FAB-MS (M+H)^{+} = 351.

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Ejemplo 39

Los siguientes compuestos se obtiene análogamente al proceso descrito en este texto:

a): (R)-6-(3-benzilaminofenil)-4-[(1-feniletil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; p.f. 253-255ºC.

b): 6-(4-benziloxi-3-metoxifenil)-4-(3-cloroanilino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; p.f. 237-238ºC.

c): 6-(4-benziloxi-3-metoxifenil)-4-(3-metilanilino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; p.f. 231-234ºC.

d): 6-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-4-(3-metilanilino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; p.f. 234-236ºC.

e): clorhidrato de 4-anilino-6-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; p.f. 242-246ºC.

f): clorhidrato de 4-(3-cloroanilino)-6-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; p.f. >250ºC.

g): 4-(3-cloroanilino)-6-(4-(fur-2-il-carbonilamino]fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; p.f. >300ºC.

h): 4-(3-cloroanilino)-6-(4-(tien-2-il-carbonilamino]fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; p.f. >300ºC.

i): 6-(4-benzilaminofenil)-4-(3-cloroanilino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; p.f. > 300ºC.

k): 4-(3-cloroanilino)-6-{4-[(1-dinetilamino-1-isopropilmetileno)amino}fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; p.f. 255-257ºC, y

l): 4-(3-cloroanilino)-6-(tiazol-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina.

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Ejemplo 40 Cápsulas rellenas secas

5000 cápsulas que comprende cada una como ingrediente activo 0.25 g de uno de los compuestos de fórmula I mencionado en los agentes precedentes, se preparan como siguen:

Composición

ingrediente activo	1250 g
talco	180 g
almidón de trigo	120 g
estearato de magnesio	80 g
lactosa	20 g

Proceso de preparación: Las sustancias mencionadas son pulverizadas y forzadas a través de un tamiz con un tamaño de malla 0.6 mm. Porciones de 0.33 g de la mezcla se dispersan en cápsulas de gelatina utilizando una maquina de relleno de cápsula.

Ejemplo 41 Cápsulas suaves

5000 cápsulas de gelatina suave, que comprende cada una como ingrediente activo 0.05 g de uno de los compuestos de fórmula I mencionados en los ejemplos precedentes, se preparan como sigue:

Composición

ingrediente activo	250 g
lauroglicol	2 litros.

Proceso de preparación: el ingrediente activo pulverizado se suspende en Lauroglicol®(propilen glicol laurato, Gattefossé S.A., Saint Priest, Francia) y se muele en un pulverizador húmedo hasta un tamaño de partícula de aproximadamente 1 a 3 \mum. porciones de 0.419 g de la mezcla se dispensa entonces en cápsulas de gelatina suave utilizando una maquina de relleno de cápsula.

Ejemplo 42 Cápsulas suaves

5000 cápsulas de gelatina suave que comprende cada una como ingrediente activo 0.05 g de uno de los compuestos de fórmula I mencionado en los ejemplos precedentes, se preparan como sigue:

Composición

ingrediente activo	250 g
PEG 400	1 litro
Tween 80	1 litro

Proceso de reparación: el ingrediente activo pulverizado se suspende en PEG 400 (polietilenglicol que tiene un M_{r} de aproximadamente 380 a aproximadamente 420, Fluka, Suiza) y Tween®80 (polioxietileno sorbitan monolaurato, Atlas Chem. Ind. Inc., USA, suministrada por Fluka, Suiza) y se muele en un pulverizador húmedo a un tamaño de partícula de aproximadamente 1 a 3 \mum. porciones de 0.43 g de la mezcla son entonces dispensadas a cápsulas de gelatina suave utilizando una maquina de relleno de cápsula.

Claims

1. Un derivado de 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina de fórmula I

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27

\vskip1.000000\baselineskip

En el cual

N es 0 o 1,

Q es 0 o 1

R es cloro

R_{1} es hidrógeno

R_{2} es

a): un radical de fórmula II

28

: En el cual u es 1 y

: R_{4} es N^{3}-alquilureido inferior, N^{3}-fenilureido, N^{3}-alquiltioureido, alquilcarbonilamino inferior, benziloxicarbonilamino, morfolina-4-carbonilo, piperazina-1-carbonilo, 4alquilpiperazina inferior-1-carbonilo, alquilsulfonilamino inferior, benzenosulfonilamino, toluenosulfonilamino, furan-2-carbonilamino, tiofeno-2- carbonilamino, benzilamino, hidroximetil o un radical de fórmula -N=C(R_{5})-R_{6} es el cual R_{5} es hidrógeno o alquilo inferior y R_{6} es di-alquilamino inferior, piperidino, 4-alquilpiperazino o morfolino inferior, o es

b): un radical de fórmula III

29

: en el cual R_{7} es alcoxi inferior y R_{8} es hidroxilo o benziloxi, o es

c): piperazino-1-carbonilo, 4-alquilpiperazino inferior-1-carbonilo, morfolino-4-carbonilo, tiocarbamoilo, tiazol-2-il, 4-(4-metoxifenil)tiazol-2-il, 4-etiltiazol-2-il, 4,5-dimetiltiazol-2-il, tetrazol-5-il, 2metiltetrazol-5-il o 1-metiltetrazol-5-il, o es

d): un radical de fórmula -CH=H-OR_{9} en el cual R_{9} es hidrógeno o alquilo inferior, y

R_{3} es hidrógeno o alquilo inferior,

o una sal farmacéuticamente aceptable de este,

En donde el sufijo "inferior" denota un radical que tiene hasta y que incluye un máximo de 7 átomos de carbono.

2. Un compuesto de fórmula 1 de acuerdo a la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de este, seleccionado de

(E)-4-(3-cloroanilino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carbaldehido oxima,

(Z)-4-(3-cloroanilino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carbaldehido oxima,

4-(3-cloroanilino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carbaldehido O-metioxima,

4-(3-cloroanilino)-6-(morfolin-4-il-carbonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-(3-cloroanilino)-6-[(4-metilpiperazina-1-il)carbonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-(3-cloroanilino)-6-(tiocarbamoil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-(3-cloroanilino)-6-[4-(4-metoxifenil)tiazol-2-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-(3-cloroanilino)-6-(4-etiltiazol-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-(3-cloroanilino)-6-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-(3-cloroanilino)-6-(tetrazol-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-(3-cloroanilino)-6-(2-metiltetrazol-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-(3-cloroanilino)-6-(1-metiltetrazol-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,

(R)-6-(4-metilsulfonilaminofenil)-4-[(1-feniletil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,

(R)-6-(4-etilsulfonilaminofenil)-4-[(1-feniletil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,

(R)-6-(4-isopropilsulfonilaminofenil)-4-[(1-feniletil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,

(R)-6-(3-metilsulfonilaminofenil)-4-[(1-feniletil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,

(R)-6-(3-etilsulfonilaminofenil)-4-[(1-feniletil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,

(R)-6-(3-isopropilsulfonilaminofenil)-4-[(1-feniletil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,

6-(4-metilsulfonilaminofenil)-4-(3-cloroanilino)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-(3-cloroanilino)-6-(4-etil(sulfonilaminofenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-(3-cloroanilino)-6-(4-isopropilsulfonilaminofenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-(3-cloroanilino)-6-(4-fenilsulfonilaminofenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-(3-cloroanilino)-6-(3-metilsulfonilaminofenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-(3-cloroanilino)-6-(3-etilsulfonilaminofenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-(3-cloroanilino)-6-(3-isopropilsulfonilaminofenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-(3-cloroanilino)-6-(4-[dimetilaminometilenamino]fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-(3-cloroanilino)-6-(4-[dietilaminometilenamino]fenil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-(3-cloroanilino)-6-(4-[piperidinometilenaminofenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-(3-cloroanilino)-6-(4-[morfolinometilenamino]fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-(3-cloroanilino)-6-{4-[(4-metilpiperazino)metilenamino]fenil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-(3-cloroanilino)-6-(3-[dimetilaminometilenamino]fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-(3-cloroanilino)-6-(3-[dietilaminometilenamino]fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-(3-cloroanilino)-6-(3-[morfolinometilenamino]fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,

(R)-6-(4-[dimetilaminometilenamino]fenil)-4-[(1-feniletil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,

(R)-6-(3-[dimetilaminometilenamino]fenil)-4-[(1-feniletil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-(3-cloroanilino)-6-(4-[morfolin-4-ilcarbonil]fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-(3-cloroanilino)-6-(4-[4-metilpiperazina-1-ilcarbonil]fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-(3-cloroanilino)-6-(4-[N^{3}-etilureido]fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-(3-cloroanilino)-6-(3-[N^{3}-etilureido]fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-(3-cloroanilino)-6-(3-[N^{3}-fenilureidofenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,

(R)-6-(4-[N^{3}-etilureido]fenil)-4-[(1-feniletil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,

(R)-6-(3-[N^{3}-etilureido]fenil)-4-[(1-feniletil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-(3-cloroanilino)-6-(4-[N^{3}-metiltioureido]fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-(3-cloroanilino)-6-(3-[N3-metiltioureido]fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,

(R)-6-(4-[N^{3}-metiltioureido]fenil)-4-[(1-feniletil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,

(R)-6-(3-[N^{3}-metiltioureido]fenil)-4-[(1-feniletil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-(3-cloroanilino)-6-(4-metoxicarbonilaminofenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-(3-cloroanilino)-6-(4-etoxicarbonilaminofenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-(3-cloroanilino)-6-(4-isopropiloxicarbonilaminofenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-(3-cloroanilino)-6-{4-[(2-metilpropiloxi)carbonilamino]fenil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,

(R)-6-(3-benzilaminofenil)-4-[(1-feniletil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,

6-(4-benziloxi-3-meihoxifenil)-4-(3-cloroanilino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,

6-(4-benziloxi-3-metoxifenil)-4-(3-metilanilino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,

6-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-4-(3-metilanilino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,

Clorhidrato de 4-anilino-6-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,

Clorhidrato de 4-(3-cloroanilino)-6-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-(3-cloroanilino)-6-(4-[fur-2-ilcarbonilamino]fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-(3-cloroanilino)-6-(4-[tien-2-ilcarbonilamino]fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,

6-(4-benzilaminofenil)-4-(3-cloroanilino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-(3-cloroanilino)-6-{4-[(1-dimetilamino-1-isopropilmetileno)amino}fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina y

4-(3-cloroanilino)-6-(tiazol-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina.

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3. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto para uso en un método para el tratamiento terapéutico del cuerpo humano animal.

4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 o a una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto junto con un portador farmacéutico.

5. Una composición farmacéutica para el tratamiento de tumores en animales de sangre caliente que incluye humano que comprende, en una dosis efectiva contra tumores un compuesto de fórmula I de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto, junto con un portador farmacéutico.

\newpage

6. El uso de un compuesto de fórmula I de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 o de una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto en la preparación de composiciones farmacéuticas para uso en quimioterapia de tumores.

7. Un proceso para la preparación de un derivado de 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina de fórmula I.

30

De acuerdo a la reivindicación 1,

O una sal de este,

Que comprende

31

32

: en la cual R, R_{3} n y q son como se definió anteriormente para los compuestos de fórmula I, los grupos funcionales libres presentes en el radical R si es necesario están protegidos por grupos protectores fácilmente removibles, y remover los grupos protectores presentes y, si están presente, el radical 1-aril-alquilo inferior Z, o

33

: en la cual Z' es 1-aril-alquilo inferior y R_{1} y R_{2} son como se definió anteriormente para los compuestos de fórmula I, los grupos funcionales libres presentes en los radicales R_{1} y R_{2} si es necesario están protegidos por grupos protectores, en la presencia de un agente deshidratante y una amina terciaria, con una fenilamina de la fórmula V anterior y removiendo los grupos protectores presentes, o

(VIII)H_{2}N-O-R_{12}

: en la cual R_{12} es hidrógeno o alquilo inferior, y remover los grupos protectores presentes, o

(VII)HN(R_{10})R_{11}

g): para la preparación de un compuesto de la fórmula I en el cual uno de los radicales R_{1} y R_{2} es tiocarbamoilo y los otros sustituyentes son como se definió anteriormente para los compuestos de fórmula I, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula I, en el cual uno de los radicales R_{1} y R_{2} es aminocarbonilo y los otros sustituyentes son como se definió anteriormente para los compuestos de fórmula I, los grupos funcionales libres presentes en el radical R si es necesario están protegidos mediante grupos protectores, con el reactivo de Lawesson, y luego remover los grupos protectores presentes, o

h): para la preparación de un compuesto de la fórmula I en el cual uno de los radicales R_{1} y R_{2} es R_{13}-tiazol-2-ilo en el cual R_{13} en cada caso es etilo o alcoxifenilo inferior y los otros sustituyentes son como se definió anteriormente para los compuestos de fórmula I, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I, en el cual uno de los radicales R_{1} y R_{2} es tiocarbamoilo y los otros sustituyentes son como se definió anteriormente para los compuestos de fórmula I, los grupos funcionales libres presentes en el radical R si es necesario están protegidos por grupos protectores, con un compuesto de la fórmula IX

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36

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: en el cual X es un grupo saliente y R_{13} en cada caso es etilo o alquilfenilo inferior, los grupos funcionales libres presentes en el radical R_{13} si es necesario están protegidos por grupos protectores, y luego remover los grupos protectores presentes, o

\newpage

37

: en el cual por lo menos un radical R_{4} es alquilsulfonilamino inferior, bencenosulfonilamino o toluenosulfonilamino y los otros sustituyentes y símbolos son como se definió anteriormente para los compuestos de fórmula I, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula I, en el cual uno de los radicales R_{1} y R_{2} es un radical de fórmula II en el cual por lo menos un radical R_{4} es amino y los otros sustituyentes y símbolos son como se definió anteriormente para los compuestos de la fórmula I, los grupos funcionales libres presentes en el radical R y, si están presentes, los otros radicales R_{4} si es necesario son protegidos al remover fácilmente los grupos protectores, con un compuesto de fórmula X

(X)R_{14}-SO_{2}-X

39

: en la cual por lo menos un radical R_{4} es un radical de la fórmula -N=C(R_{5})-R_{6} en el cual R_{5} es hidrógeno y R_{6} es como se definió anteriormente para los compuestos de la fórmula I y los otros sustituyentes y símbolos son como se definió anteriormente para los compuestos de fórmula I, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula I, en el cual uno de los radicales R_{1} y R_{2} es un radical de la fórmula II en el cual por lo menos un radical R_{4} es amino y los otros sustituyentes y símbolos son como se definió anteriormente para los compuestos de la fórmula I, los grupos funcionales libres presentes en el radical R y, si están presentes, los otros radicales R_{4} si es necesario son protegidos al remover fácilmente los grupos protectores, con un acetal de la fórmula XI

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40

: en la cual R_{15} y R_{16} son cada uno individualmente alquilo inferior o juntos son pentano-1,5-diilo, 3-N-alquilo inferior-3-azapentano-1,5-diilo o 3-oxapentano-1,5-diilo, y R_{17} es alquilo inferior, y luego remover los grupos protectores presentes, o

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41

: en la cual por lo menos un radical R_{4} es N^{3}-alquilureido inferior o N^{3}-fenilureido y los otros sustituyentes y símbolos son como se definió anteriormente para los compuestos de fórmula I, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula I, en el cual uno de los radicales R_{1} y R_{2} es un radical de fórmula II en el cual por lo menos un radical R_{4} es amino y los otros sustituyentes y símbolos son como se definió anteriormente para los compuestos de la fórmula I, los grupos funcionales libres presentes en el radical R y, si están presentes, los otros radicales R_{4} si es necesario son protegidos mediante grupos protectores fácilmente removibles, con un isocianato de la fórmula XII

(XII)R_{18}-N=C=O

\newpage

43

: en el cual por lo menos un radical R_{4} es N^{3}-alquiltioureido inferior o N^{3}-feniltioureido y los otros sustituyentes y símbolos son como se definió anteriormente para los compuestos de fórmula I, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula I, en el cual uno de los radicales R_{1} y R_{2} es un radical de fórmula II en el cual por lo menos un radical R_{4} es amino y los otros sustituyentes y símbolos son como se definió anteriormente para los compuestos de la fórmula I, los grupos funcionales libres presentes en el radical R y, si están presentes, los otros radicales R_{4} si es necesario son protegidos mediante grupos protectores fácilmente removibles, con un isotiocianato de la fórmula XIII

(XIII)R_{18}-N=C=S

45

: en la cual por lo menos un radical R_{4} es alcoxicarbonilamino inferior o benziloxicarbonilamino y los otros sustituyentes y símbolos son como se definió anteriormente para los compuestos de fórmula I, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula I, en el cual uno de los radicales R_{1} y R_{2} es un radical de fórmula II en el cual por lo menos un radical R_{4} es amino y los otros sustituyentes y símbolos son como se definió anteriormente para los compuestos de la fórmula I, los grupos funcionales libres presentes en el radical R y, si están presentes, los otros radicales R_{4} si es necesario son protegidos mediante grupos protectores fácilmente removibles, con un éster de ácido clorofórmico de la fórmula XIV

(XIV)Cl-C(=O)- OR_{18}

: en el cual R_{18} es alquilo o bencilo inferior, y luego remover los grupos protectores presentes,