KR20120124428A

KR20120124428A - 치환된 피롤로-아미노피리미딘 화합물

Info

Publication number: KR20120124428A
Application number: KR1020127020030A
Authority: KR
Inventors: 양빙 류; 니베디타 남데브; 로시오 팔마; 매니쉬 탠돈; 지앙치앙 왕; 휘 우
Original assignee: 아르퀼 인코포레이티드
Priority date: 2009-12-30
Filing date: 2010-12-29
Publication date: 2012-11-13
Also published as: TW201138779A; US20110160203A1; EP2519525A2; US8580803B2; JP2013516420A; WO2011082273A2; CA2785716A1; WO2011082273A3; CN102892768A; AU2010339444A1; BR112012016376A2; EP2519525A4

Abstract

본 발명은 치환된 피롤로-아미노피리미딘 화합물과, 이 화합물을 합성하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 치환된 피롤로-아미노피리미딘 화합물을 함유하는 약학 조성물과, 본 발명의 화합물 및 약학 조성물을, 세포 증식성 질환의 치료가 필요한 피험체에 투여함으로써 세포 증식성 질환, 예를 들어 암을 치료하는 방법에 관한 것이기도 하다.

Description

치환된 피롤로-아미노피리미딘 화합물{SUBSTITUTED PYRROLO-AMINOPYRIMIDINE COMPOUNDS}

관련 출원에 대한 상호 참조 문헌

본 출원은, 내용이 그 자체로서 본원에 참고용으로 인용되어 있는 미국 가 명세서 특허 출원 제61/290,936호(2009년 12월 30일 출원)의 이익과 이 출원에 대한 우선권을 주장한다.

본 발명의 배경

암은 미국 내 두 번째 주된 사망 원인으로서, 심장병을 앞선다[Cancer Facts and Figures 2004, American Cancer Society, Inc.]. 최근, 암 진단과 치료에 발전이 있었던 관계로, 암이 조기에 발견되면 수술과 방사선 요법이 치료에 도움이 될 수는 있지만, 현재 실시되고 있는 전이성 질병에 대한 약물 요법은 거의 일시적인 것일 뿐 장기 치료 수단을 제공하지는 못한다. 시판되기 시작된 신규 화학 요법 제제가 있긴 하지만, 저항성 종양(resistant tumor) 치료에 있어 단독 요법으로서 사용되거나, 또는 1차 요법으로서, 그리고 2차 및 3차 요법으로서, 기존 치료제와 함께 사용될 때 효과적일 신규 약물에 대한 요망은 계속되고 있다.

암 세포는 정의에 따라서 여러 가지 유형으로 분류된다. 예를 들어 단일 조직 또는 세포류에 있어서 다수의 돌연 변이 "기작"은 암의 발생을 유도할 수 있다. 그러므로, 동일한 조직을 가지는 동일한 종류의 종양으로서 상이한 개체로부터 기원하는 종양에서 유래하는 암 세포들 사이에는 종종 이질성(heterogeneity)이 존재한다. 종종 관찰되는 것으로서 일부 암과 연관된 돌연 변이 "기작"은, 한 가지 유형의 조직과 다른 유형의 조직 간에 상이할 수 있다[예를 들어 대장암을 유발하는 것으로서 종종 관찰되는 돌연 변이 "기작"은, 백혈병을 유발하는 것으로서 종종 관찰되는 돌연 변이 "기작"과 상이할 수 있음]. 그러므로, 특정 암이 특정 화학 요법 제제에 반응할지 여부를 예측하는 것은 종종 어려울 것이다[Cancer Medicine, 5th edition, Bast et al., B. C. Decker Inc., Hamilton, Ontario].

정상 세포의 생장과 분화를 조절하는 세포 내 신호 전달 경로에 관여하는 성분들의 조절이 해제될 때, 이 성분들은 세포 증식성 질환 및 암의 발생을 유발할 수 있다. 세포 내 신호 전달 단백질에 돌연 변이가 일어나면, 이와 같은 단백질들은 세포 주기가 진행되는 동안 부적절한 시기에 부적절한 수준으로 발현 또는 활성화되어, 세포가 무제한으로 생장하거나 세포-세포 부착 특성에 변화가 일어날 수 있게 된다. 예를 들어 돌연 변이, 유전자 재배열, 유전자 증폭, 그리고 수용체와 리간드 둘 다의 과발현에 의해서 수용체 티로신 키나제가 조절되지 않을 경우, 사람에 있어서 암이 발생 및 진행될 것으로 생각된다.

자체의 구성원이 단백질 키나제 B(PKB)라고도 불리는 AKT 단백질 군은 포유동물의 세포 내 신호 전달에 중요한 역할을 한다. 사람의 경우, AKT 군에는 다음과 같이 3개의 유전자가 존재한다: Akt1, Akt2 및 Akt3. 이와 같은 유전자는 세린/트레오닌-특이 단백질 키나제 군의 일원인 효소를 암호화한다. Akt1은 세포 고사 과정을 억제함으로써 세포의 생존 경로에 관여한다. Akt1은 또한 단백질 합성 경로를 유도할 수 있는 것으로서, 골격근 비대 및 일반적인 조직 생장을 유도하는 세포 내 경로에 있어서 중요한 신호 전달 단백질이다. Akt2는 인슐린 신호 전달 경로에 있어서 중요한 신호 전달 분자로서, 글루코스 운반을 유도하는데 필요하다. Akt3의 기능은 아직 덜 알려져 있지만, 이는 주로 뇌에서 우세하게 발현되는 것으로 보인다.

AKT 군은 다수의 하류 효과기, 예를 들어 핵 인자-κB, Bcl-2 군 단백질 및 쥣과 동물 이중 미니트 2(murine double minute 2; MDM2)와 결합하여 이것들을 조절함으로써 세포의 생존과 대사를 조절한다. Akt1은 세포 주기에서 기능을 하는 것으로 알려져 있다. 뿐만 아니라, 활성화된 Akt1은 잠재적으로 돌연 변이 유발 영향력을 보유하여 왔던 세포의 증식과 생존을 가능하게 할 수 있으므로, 다른 유전자가 돌연 변이를 일으킬 수 있도록 만들 수 있다. Akt1은 또한 혈관 신생과 종양의 발생에 관여한다. 연구 결과, Akt1이 결여되면 피부 및 혈관의 기질 이상과 연관된 종양 생장 및 병인론적 혈관 신생이 증강되는 것으로 파악되었다. Akt1은 세포 고사를 차단하여 세포 생존을 촉진할 수 있으므로, 이 Akt1은 다수의 유형의 암에 있어서 주요 인자가 된다.

그러므로, AKT 유전자를 조정하고 증식성 질환, 예를 들어 암을 치료하는 신규의 화합물과 방법이 필요하다. 본 발명은 이와 같은 요망을 충족시켜 준다.

발명의 개요

본 발명은 부분적으로, 화학식 I, II, III 또는 IV의 치환 피롤로-아미노피리미딘 화합물 및 이것들의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물, 대사 물질, 유사체 및 유도체와, 상기 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 및 이것들의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물, 대사 물질, 유사체 및 유도체를 제조하는 방법을 제공한다.

[화학식 I]

[화학식 II]

[화학식 III]

또는

[화학식 IV]

상기 식 중,

X는 CH 또는 N이고;

R₁은 H, 또는 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬이며;

R_a1 및 R_a2는 각각 독립적으로 H, -NHR₂, -(CH₂)_mYR₂, -C(0)YR₂, -NHC(0)R₂, 할로겐, -NHC(0)NHR₂, 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬, 비치환되거나 또는 치환된 C₆?C₁₀아릴, 비치환되거나 또는 치환된 C₃?C₁₀ 탄소환, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 고리와, N, O 및 S로부터 선택되는 이종 원자 1?4개를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 헤테로아릴, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 고리와, N, O 및 S로부터 선택되는 이종 원자 1?4개를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 복소환이거나, 또는

상기 R_a1 및 R_a2가 인접하여 존재할 때, 이 R_a1 및 R_a2는 이것들과 결합하고 있는 탄소 원자와 함께, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 고리를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 아릴, 비치환되거나 또는 치환된 C₃?C₈ 탄소환, N, O 및 S로부터 선택되는 이종 원자 1?4개를 포함하는, 1개 또는 2개의 5원?6원 고리를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 헤테로아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 이종 원자 1?4개를 포함하는, 1개 또는 2개의 5원?6원 고리를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 복소환을 형성하고;

R₂는 H, 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬, 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알콕시, 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알콕시카보닐, 비치환되거나 또는 치환된 아미노카보닐, 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬카보닐아미노, 비치환되거나 또는 치환된 디-C₁?C₆알킬아미노, 비치환되거나 또는 치환된 C₆?C₁₀아릴, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 고리와, N, O 및 S로부터 선택되는 이종 원자 1?4개를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환되거나 또는 치환된 C₃?C₁₀ 탄소환, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 고리와, N, O 및 S로부터 선택되는 이종 원자 1?4개를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 복소환이거나, 또는 R₂ 및 Z는 이것들과 결합하고 있는 질소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 추가 이종 원자 1?3개를 임의로 포함하고 임의로 치환되는 5원 또는 6원 고리를 형성하며;

Y는 NH, NZ 또는 O이되, 다만, Y가 NZ이면 Z 및 R₂는 이것들과 결합하고 있는 질소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 추가 이종 원자 1?3개를 임의로 포함하고 임의로 치환되는 5원 또는 6원 고리를 형성하고;

m은 0, 1, 2 또는 3이며;

T는 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬 링커 또는 결합이고;

Q는 H, 할로겐, 시아노, 니트로, 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬, 할로겐 치환된 C₁?C₆알킬, 비치환되거나 또는 치환된 C₆?C₁₀아릴, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 고리와, N, O 및 S로부터 선택되는 이종 원자 1?4개를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환되거나 또는 치환된 C₃?C₁₀ 탄소환, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 고리와, N, O 및 S로부터 선택되는 이종 원자 1?4개를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 복소환, OR₅, NR₅R₆, NR₆C(O)R₅, NR₆C(O)OR₅, NHC(O)NR₅R₆, C(O)R₅, C(O)OR₅, C(O)NR₅R₆ 또는 NHS(O)₂R₅이며;

R_b1, R_b2, R_b3, R_b4 및 R_b5는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, 니트로, 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬, 비치환되거나 또는 치환된 C₆?C₁₀아릴, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 고리와, N, O 및 S로부터 선택되는 이종 원자 1?4개를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환되거나 또는 치환된 C₃?C₁₀ 탄소환, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 고리와, N, O 및 S로부터 선택되는 이종 원자 1?4개를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 복소환, -(CH₂)_pOR₃이거나, 또는

R_b1, R_b2, R_b3, R_b4 및 R_b5 중 인접한 임의의 2개는 이것들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 고리를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 아릴, 비치환되거나 또는 치환된 C₃?C₈ 탄소환, N, O 및 S로부터 선택되는 이종 원자 1?4개를 포함하는, 1개 또는 2개의 5원?6원 고리를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 헤테로아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 이종 원자 1?4개를 포함하는, 1개 또는 2개의 5원?6원 고리를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 복소환을 형성하고;

R₃, R₅ 및 R₆은 각각 독립적으로 H, 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬, 비치환되거나 또는 치환된 C₆?C₁₀아릴, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 고리와, N, O 및 S로부터 선택되는 이종 원자 1?4개를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환되거나 또는 치환된 C₃?C₁₀ 탄소환, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 고리와, N, O 및 S로부터 선택되는 이종 원자 1?4개를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 복소환이거나, 또는 R₅ 및 R₆은 이것들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 추가 이종 원자 1?3개를 임의로 포함하고, 임의로 치환되는 5원 또는 6원 고리를 형성하며;

p는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.

본 발명은 또한, 본원에 기술된 각각의 화학식을 가지는 화합물 하나 이상과, 약학적으로 허용 가능한 담체 하나 이상을 포함하는 약학 조성물도 제공한다.

본 발명은 또한, 세포 증식성 질환이 치료되는, 본원에 기술된 각각의 화학식을 가지는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물, 대사 물질, 유사체 또는 유도체의 치료 유효량을, 약학적으로 허용 가능한 담체와 세포 증식성 질환의 치료가 필요한 피험체에 투여함으로써, 세포 증식성 질환을 치료하는 방법도 제공한다.

본 발명은 또한, 암이 치료되는, 본원에 기술된 각각의 화학식을 가지는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물, 대사 물질, 유사체 또는 유도의 치료 유효량을, 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께, 암의 치료가 필요한 피험체에 투여함으로써, 암을 치료하는 방법도 제공한다.

본 발명은 또한, 본원에 기술된 각각의 화학식을 가지는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물, 대사 물질, 유사체 또는 유도체 유효량만큼을, 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 세포와 접촉시켜, 이와 같이 접촉된 세포가 전암성 세포 또는 암 세포에 있어서 세포 사멸을 선택적으로 유도하게 만듦으로써, 전암성 세포 또는 암 세포에 있어서 세포 사멸을 선택적으로 유도하는 방법도 제공한다.

달리 정의하지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 용어와 과학 용어는 본 발명이 속한 기술 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 의미와 동일한 의미를 가진다. 본 발명의 명세서에서, 단수 형태의 용어는 또한 내용 중에 명확히 규정하지 않는 한 복수 형태의 용어도 포함한다. 본원에 기술된 방법 및 재료와 유사하거나 균등한 방법 및 재료는 본 발명을 수행 또는 테스트하는데 사용될 수 있지만, 적당한 방법과 재료에 대해서는 이하에 기술하였다. 본원에 언급된 모든 공보, 특허 출원, 특허 및 기타 참고 문헌들은 참고용으로 인용되었다. 본원에 인용된 참고 문헌들은 본 발명에 대한 선행 기술로서 인정되는 것은 아니다. 분쟁이 일어날 경우, 정의를 포함하는 본 발명의 상세한 설명이 해결할 것이다. 또한, 재료, 방법 및 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것이지 본 발명을 한정하고자 하는 것은 아니다.

본 발명의 기타 특징과 이점은 이하 상세한 설명과 특허청구범위로부터 명백해질 것이다.

본 발명의 상세한 설명

1. 치환 피롤로 - 아미노피리미딘 화합물

본 발명은 신규의 치환 피롤로-아미노피리미딘 화합물, 이 화합물을 제조하는 합성 방법, 이 화합물을 함유하는 약학 조성물, 그리고 이와 같이 개시된 화합물의 다양한 용도를 제공한다.

본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물, 대사 물질, 유사체 또는 유도체를 제공한다:

[화학식 I]

상기 식 중,

X는 CH 또는 N이고;

R₁은 H, 또는 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬이며;

R_a1 및 R_a2는 각각 독립적으로 H, -NHR₂, -(CH₂)_mYR₂, -C(O)YR₂, -NHC(O)R₂, 할로겐, -NHC(O)NHR₂, 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬, 비치환되거나 또는 치환된 C₆?C₁₀아릴, 비치환되거나 또는 치환된 C₃?C₁₀ 탄소환, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 고리와, N, O 및 S로부터 선택되는 이종 원자 1?4개를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 헤테로아릴, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 고리와, N, O 및 S로부터 선택되는 이종 원자 1?4개를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 복소환이거나, 또는

m은 0, 1, 2 또는 3이며;

R_b1, R_b2, R_b3, R_b4 및 R_b5 중 인접한 임의의 2개는 이것들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 고리를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 아릴, 비치환되거나 또는 치환된 C₃?C₈ 탄소환, N, O 및 S로부터 선택되는 이종 원자 1?4개를 포함하는, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 고리를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 헤테로아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 이종 원자 1?4개를 포함하는, 1개 또는 2개의 5원?6원 고리를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 복소환을 형성하고;

R₃은 H, 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬, 비치환되거나 또는 치환된 C₆?C₁₀아릴, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 고리와, N, O 및 S로부터 선택되는 이종 원자 1?4개를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환되거나 또는 치환된 C₃?C₁₀ 탄소환, 또는 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 고리와, N, O 및 S로부터 선택되는 이종 원자 1?4개를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 복소환이며;

p는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.

예를 들어 X는 N이다.

예를 들어 X는 CH이다.

예를 들어 R₁은 H이다.

예를 들어 R₁은 비치환되거나 또는 치환된 메틸, 에틸이거나, 직쇄형 또는 분지형 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실이다.

예를 들어 R_a1 및 R_a2 중 어느 하나는 고리와 결합하고 있는 질소 원자에 대해서 이 고리의 메타 위치에 있으며, 다른 하나는 고리와 결합하고 있는 질소 원자에 대해서 이 고리의 오르토 위치에 있다.

예를 들어 R_a1 및 R_a2 중 어느 하나는 고리와 결합하고 있는 질소 원자에 대해서 이 고리의 메타 위치에 있으며, 다른 하나는 고리와 결합하고 있는 질소 원자에 대해서 이 고리의 메타 위치에 있다.

예를 들어 R_a1 및 R_a2 중 어느 하나는 고리와 결합하고 있는 질소 원자에 대해서 이 고리의 메타 위치에 있으며, 다른 하나는 고리와 결합하고 있는 질소 원자에 대해서 이 고리의 파라 위치에 있다.

예를 들어 R_a1 및 R_a2 중 어느 하나는 고리와 결합하고 있는 질소 원자에 대해서 이 고리의 파라 위치에 있으며, 다른 하나는 고리와 결합하고 있는 질소 원자에 대해서 이 고리의 오르토 위치에 있다.

예를 들어 R_a1 및 R_a2 중 어느 하나는 고리와 결합하고 있는 질소 원자에 대해서 이 고리의 오르토 위치에 있으며, 다른 하나는 고리와 결합하고 있는 질소 원자에 대해서 이 고리의 오르토 위치에 있다.

예를 들어 R_a1 및 R_a2 중 어느 하나는 H이다.

예를 들어 R_a2는 H이다.

예를 들어 R_a1은 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬이고, R_a2는 H이다.

예를 들어 R_a1은 비치환되거나 또는 치환된 메틸, 에틸이거나, 직쇄형 또는 분지형 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실로서, 이것들은 각각 임의로 치환된다.

예를 들어 R_a1은 할로겐(예를 들어 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드) 또는 아릴(예를 들어 페닐)로 치환되는 직쇄형 또는 분지형 알킬이다.

예를 들어 R_a1은 비치환되거나 또는 치환된 페닐로 치환되는 C₁?C₆알킬이며, R_a2는 H이다.

예를 들어 R_a1은 C₁?C₆할로알킬이고, R_a2는 H이다.

예를 들어 R_a1은 CF₃이고, R_a2는 H이다.

예를 들어 R_a1은 C₁?C₆할로알킬이고, R_a2는 -(CH₂)_mYR₂[식 중, m은 0이고, Y는 O이며, R₂는 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬임]이다.

예를 들어 R_a1은 C₁?C₆할로알킬이며, R_a2는 -(CH₂)_mYR₂[식 중, m은 0이고, Y는 O이며, R₂는 CF₃임]이다.

예를 들어 R_a1은 H이고, R_a2는 -(CH₂)_mYR₂[식 중, m은 0이고, Y는 O이며, R₂는 CF₃임]이다.

예를 들어 R_a1은 할로겐(예를 들어 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드)이고, R_a2는 H이다.

예를 들어 R_a1은 비치환되거나 또는 치환된 페닐이고, R_a2는 H이다.

예를 들어 R_a1은 비치환되거나 또는 치환된 C₃?C₁₀ 탄소환이고, R_a2는 H이다.

예를 들어 R_a1은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸로부터 선택되는 탄소환으로서, 임의로 치환되며, R_a2는 H이다.

예를 들어 R_a1은 -NHR₂이다.

예를 들어 R_a1은 -NHR₂[식 중, R₂는 H임]이고, R_a2는 H이다.

예를 들어 R_a1은 -NHR₂[식 중, R₂는 H임]이고, R_a2는 할로겐이다.

예를 들어 R_a2는 할로겐이다.

예를 들어 R_a2는 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드이다.

예를 들어 R_a1은 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알콕시카보닐아미노이고, R_a2는 H이다.

예를 들어 R_a1은 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알콕시카보닐아미노로 치환되는 C₁?C₆알킬이며, R_a2는 H이다.

예를 들어 R_a1은 -C(O)YR₂이다.

예를 들어 R_a1은 -C(O)YR₂[식 중, Y는 NZ이고, Z 및 R₂는, 이것들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 추가 이종 원자 1?3개를 임의로 포함하며, 임의로 치환되는 5원 또는 6원 고리를 형성함]이다.

예를 들어 R_a1은 -C(O)YR₂[식 중, Y는 NZ이고, Z 및 R₂는, 이것들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 피페리디닐 고리를 형성함]이고, R_a2는 H이다.

예를 들어 R_a1은 -C(O)YR₂[식 중, Y는 O이고, R₂는 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬임]이고, R_a2는 H이다.

예를 들어 R_a1은 -C(O)YR₂[식 중, Y는 O이고, R₂는 H임]이고, R_a2는 H이다.

예를 들어 R_a1 및 R_a2 중 어느 하나는 -C(O)NHR₂이다.

예를 들어 R_a1 및 R_a2 중 어느 하나는 -C(O)NHR₂[식 중, R₂는 비치환되거나 또는 치환된 페닐임]이다.

예를 들어 R_a1 및 R_a2 중 어느 하나는 -C(O)NHR₂[식 중, R₂는 비치환되거나 또는 치환된 페닐로 치환되는 C₁?C₆알킬임]이다.

예를 들어 R_a1 및 R_a2 중 어느 하나는 -C(O)NHR₂[식 중, R₂는 Z와 결합하여 피페리디닐 고리를 형성함]이다.

예를 들어 R_a1 및 R_a2 중 어느 하나는 -C(O)NHR₂[식 중, R₂는 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 고리와, N, O 및 S로부터 선택되는 이종 원자 1?4개를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 복소환임]이다.

예를 들어 R_a1 및 R_a2 중 어느 하나는 -C(O)NHR₂[식 중, R₂는 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 고리와, N, O 및 S로부터 선택되는 이종 원자 1?4개를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 복소환으로 치환되는 C₁?C₆알킬임]이다.

예를 들어 R_a1 및 R_a2 중 어느 하나는 -C(O)NHR₂[식 중, R₂는 비치환되거나 또는 치환된 피페리디닐임]이다.

예를 들어 R_a1 및 R_a2 중 어느 하나는 -C(O)NHR₂[식 중, R₂는 비치환되거나 또는 치환된 피페리디닐로 치환되는 C₁?C₆알킬임]이다.

예를 들어 R_a1 및 R_a2 중 어느 하나는 -C(O)NHR₂[식 중, R₂는 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 고리와, N, O 및 S로부터 선택되는 이종 원자 1?4개를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 헤테로아릴임]이다.

예를 들어 R_a1 및 R_a2 중 어느 하나는 -C(O)NHR₂[식 중, R₂는 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 고리와, N, O 및 S로부터 선택되는 이종 원자 1?4개를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 헤테로아릴로 치환되는 C₁?C₆알킬임]이다.

예를 들어 R_a1 및 R_a2 중 어느 하나는 -C(O)NHR₂[식 중, R₂는 비치환되거나 또는 치환된 피리디닐임]이다.

예를 들어 R_a1 및 R_a2 중 어느 하나는 -C(O)NHR₂[식 중, R₂는 비치환되거나 또는 치환된 피리디닐로 치환되는 C₁?C₆알킬임]이다.

예를 들어 R_a1 및 R_a2 중 어느 하나는 -C(O)NHR₂[식 중, R₂는 비치환되거나 또는 치환된 이미다졸릴임]이다.

예를 들어 R_a1 및 R_a2 중 어느 하나는 -C(O)NHR₂[식 중, R₂는 비치환되거나 또는 치환된 이미다졸릴로 치환되는 C₁?C₆알킬임]이다.

예를 들어 R_a1 및 R_a2 중 어느 하나는 -C(O)NHR₂[식 중, R₂는 비치환되거나 또는 치환된 인돌릴임]이다.

예를 들어 R_a1 및 R_a2 중 어느 하나는 -C(O)NHR₂[식 중, R₂는 비치환되거나 또는 치환된 인돌릴로 치환되는 C₁?C₆알킬임]이다.

예를 들어 R_a1 및 R_a2 중 어느 하나는 -C(O)NHR₂[식 중, R₂는 비치환되거나 또는 치환된 디-C₁?C₆알킬아미노임]이다.

예를 들어 R_a1 및 R_a2 중 어느 하나는 -C(O)NHR₂[식 중, R₂는 비치환되거나 또는 치환된 디-C₁?C₆알킬아미노로 치환되는 C₁?C₆알킬임]이다.

예를 들어 R_a1 및 R_a2 중 어느 하나는 -C(O)NHR₂[식 중, R₂는 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬임]이다.

예를 들어 R_a1 및 R_a2 중 어느 하나는 -C(O)NHR₂[식 중, R₂는 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알콕시임]이다.

예를 들어 R_a1 및 R_a2 중 어느 하나는 -C(O)NHR₂[식 중, R₂는 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알콕시로 치환되는 C₁?C₆알킬임]이다.

예를 들어 R_a1은 -(CH₂)_mYR₂이다.

예를 들어 R_a1은 -(CH₂)_mYR₂[식 중, m은 0임]이다.

예를 들어 R_a1은 -(CH₂)_mYR₂[식 중, m은 1임]이다.

예를 들어 R_a1은 -(CH₂)_mYR₂[식 중, m은 2임]이다.

예를 들어 R_a1은 -(CH₂)_mYR₂[식 중, m은 3임]이다.

예를 들어 R_a1은 -(CH₂)_mYR₂[식 중, Y는 NH임]이다.

예를 들어 R_a1은 -(CH₂)_mYR₂[식 중, Y는 O임]이다.

예를 들어 R_a1은 -(CH₂)_mYR₂[식 중, m은 1 또는 2이고, Y는 O이며, R₂는 H임]이고, R_a2는 H이다.

예를 들어 R_a1은 -(CH₂)_mYR₂[식 중, m은 1이고, Y는 NH이며, R₂는 H임]이고, R_a2는 H이다.

예를 들어 R_a1은 -(CH₂)_mYR₂[식 중, m은 2이고, Y는 NZ이며, Z 및 R₂는, 이것들이 결합하는 질소 원자와 함께, 치환 피페라지닐 고리를 형성함]이고, R_a2는 H이다.

예를 들어 R_a1은 -(CH₂)_mYR₂[식 중, m은 1이고, Y는 NH이며, R₂는 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알콕시카보닐임]이고, R_a2는 H이다.

예를 들어 R_a1은 -(CH₂)_mYR₂[식 중, m은 0이고, Y는 O이며, R₂는 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬임]이고, R_a2는 H이다.

예를 들어 R_a1은 -(CH₂)_mYR₂[식 중, m은 0이고, Y는 O이며, R₂는 C₁?C₆할로알킬임]이고, R_a2는 H이다.

예를 들어 R_a1은 -(CH₂)_mYR₂[식 중, m은 0이고, Y는 O이며, R₂는 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬임]이고, R_a2는 -(CH₂)_mYR₂[식 중, m은 0이고, Y는 O이며, R₂는 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬임]이다.

예를 들어 R_a1은 -(CH₂)_mYR₂[식 중, m은 0이고, Y는 O이며, R₂는 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬임]이고, R_a2는 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬이다.

예를 들어 R_a1은 -(CH₂)_mYR₂[식 중, m은 0이고, Y는 O이며, R₂는 비치환되거나 또는 치환된 페닐임]이고, R_a2는 H이다.

예를 들어 R_a1은 -(CH₂)_mYR₂[식 중, m은 0이고, Y는 O이며, R₂는 페닐로 치환되는 치환되거나 또는 비치환된C₁?C₆알킬임]이고, R_a2는 H이다.

예를 들어 R_a1 및 R_a2 중 어느 하나는 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 고리와, N, O 및 S로부터 선택되는 이종 원자 1?4개를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 복소환이다.

예를 들어 R_a1 및 R_a2 중 어느 하나는 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 고리와, N, O 및 S로부터 선택되는 이종 원자 1?4개를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 복소환으로 치환되는 C₁?C₆알킬이다.

예를 들어 R_a1 및 R_a2 중 어느 하나는 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬로 치환되는 복소환이다.

예를 들어 R_a1 및 R_a2 중 어느 하나는 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬로 치환되는 복소환으로 치환되는 C₁?C₆알킬이다.

예를 들어 R_a1 및 R_a2 중 어느 하나는 피페라지닐이다.

예를 들어 R_a1 및 R_a2 중 어느 하나는 피페라지닐로 치환되는 C₁?C₆알킬이다.

예를 들어 R_a1 및 R_a2 중 어느 하나는 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬로 치환되는 피페라지닐이다.

예를 들어 R_a1 및 R_a2 중 어느 하나는 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬로 치환되는 피페라지닐로 치환되는 C₁?C₆알킬이다.

예를 들어 R_a1 및 R_a2는 이것들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께, 하나 이상의 질소 원자를 포함하는 5원 고리를 형성한다.

예를 들어 R_a1 및 R_a2는 이것들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께, 하나 이상의 질소 원자를 포함하는 것으로서 C₁?C₆알킬카보닐로 치환되는, 5원 고리를 형성한다.

예를 들어 R_a1 및 R_a2는 이것들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께, 피라졸릴 고리를 형성한다.

예를 들어 R_a1 및 R_a2는 이것들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께, 피롤릴 고리를 형성한다.

예를 들어 R_a1 및 R_a2는 이것들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께, 피롤리디닐 고리를 형성한다.

예를 들어 R_a1 및 R_a2는 이것들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께, 5원 고리를 형성한다.

예를 들어 R_a1 및 R_a2는 이것들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께, 비치환된 5원 탄소환을 형성한다.

예를 들어 R_a1 및 R_a2는 이것들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께, 치환 5원 탄소환을 형성한다.

예를 들어 R_a1 및 R_a2는 이것들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께, 치환 5원 탄소환을 형성하는데, 여기서, 치환기들은 그것들이 결합하고 있는 원자와 함께 페닐 고리를 형성한다.

예를 들어 R_a1 및 R_a2는 이것들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 고리를 포함하는 아릴을 형성한다.

예를 들어 R_a1 및 R_a2는 이것들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께, 하나의 5원 고리와 하나의 6원 고리를 포함하는 아릴을 형성한다.

예를 들어 R_a1 및 R_a2 중 어느 하나는 -NHC(O)R₂이다.

예를 들어 R_a1 및 R_a2 중 어느 하나는 -NHC(O)R₂[식 중, R₂는 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 고리와, N, O 및 S로부터 선택되는 이종 원자 1?4개를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 헤테로아릴임]이다.

예를 들어 R_a1 및 R_a2 중 어느 하나는 -NHC(O)R₂[식 중, R₂는 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 고리와, N, O 및 S로부터 선택되는 이종 원자 1?4개를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 헤테로아릴로 치환되는 C₁?C₆알킬임]이다.

예를 들어 R_a1 및 R_a2 중 어느 하나는 -NHC(O)R₂[식 중, R₂는 비치환되거나 또는 치환된 피리디닐임]이다.

예를 들어 R_a1 및 R_a2 중 어느 하나는 -NHC(O)R₂[식 중, R₂는 비치환되거나 또는 치환된 피리디닐로 치환되는 C₁?C₆알킬임]이다.

예를 들어 R_a1 및 R_a2 중 어느 하나는 -NHC(O)R₂[식 중, R₂는 비치환되거나 또는 치환된 이미다졸릴임]이다.

예를 들어 R_a1 및 R_a2 중 어느 하나는 -NHC(O)R₂[식 중, R₂는 비치환되거나 또는 치환된 이미다졸릴로 치환되는 C₁?C₆알킬임]이다.

예를 들어 R_a1 및 R_a2 중 어느 하나는 -NHC(O)R₂[식 중, R₂는 비치환되거나 또는 치환된 인돌릴임]이다.

예를 들어 R_a1 및 R_a2 중 어느 하나는 -NHC(O)R₂[식 중, R₂는 비치환되거나 또는 치환된 인돌릴로 치환되는 C₁?C₆알킬임]이다.

예를 들어 R_a1 및 R_a2 중 어느 하나는 -NHC(O)R₂[식 중, R₂는 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬카보닐아미노임]이다.

예를 들어 R_a1 및 R_a2 중 어느 하나는 -NHC(O)R₂[식 중, R₂는 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬카보닐아미노로 치환되는 C₁?C₆알킬임]이다.

예를 들어 R_a1 및 R_a2 중 어느 하나는 -NHC(O)R₂[식 중, R₂는 비치환되거나 또는 치환된 디-C₁?C₆알킬아미노임]이다.

예를 들어 R_a1 및 R_a2 중 어느 하나는 -NHC(O)R₂[식 중, R₂는 비치환되거나 또는 치환된 디-C₁?C₆알킬아미노로 치환되는 C₁?C₆알킬임]이다.

예를 들어 R_a1 및 R_a2 중 어느 하나는 -NHC(O)R₂[식 중, R₂는 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬임]이다.

예를 들어 R_a1 및 R_a2 중 어느 하나는 -NHC(O)R₂[식 중, R₂는 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 고리와, N, O 및 S로부터 선택되는 이종 원자 1?4개를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 복소환임]이다.

예를 들어 R_a1 및 R_a2 중 어느 하나는 -NHC(O)R₂[식 중, R₂는 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 고리와, N, O 및 S로부터 선택되는 이종 원자 1?4개를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 복소환으로 치환되는 C₁?C₆알킬임]이다.

예를 들어 R_a1 및 R_a2 중 어느 하나는 -NHC(O)R₂[식 중, R₂는 비치환되거나 또는 치환된 피롤리디닐임]이다.

예를 들어 R_a1 및 R_a2 중 어느 하나는 -NHC(O)R₂[식 중, R₂는 비치환되거나 또는 치환된 피롤리디닐로 치환되는 C₁?C₆알킬임]이다.

예를 들어 R_a1 및 R_a2 중 어느 하나는 -NHC(O)R₂[식 중, R₂는 비치환되거나 또는 치환된 피페리디닐임]이다.

예를 들어 R_a1 및 R_a2 중 어느 하나는 -NHC(O)R₂[식 중, R₂는 비치환되거나 또는 치환된 피페리디닐로 치환되는 C₁?C₆알킬임]이다.

예를 들어 R_a1 및 R_a2 중 어느 하나는 -NHC(O)R₂[식 중, R₂는 비치환되거나 또는 치환된 아미노카보닐임]이다.

예를 들어 R_a1 및 R_a2 중 어느 하나는 -NHC(O)R₂[식 중, R₂는 비치환되거나 또는 치환된 아미노카보닐로 치환되는 C₁?C₆알킬임]이다.

예를 들어 R_a1 및 R_a2 중 어느 하나는 -NHC(O)R₂[식 중, R₂는 비치환되거나 또는 치환된 C₃?C₁₀ 탄소환임]이다.

예를 들어 R_a1 및 R_a2 중 어느 하나는 -NHC(O)R₂[식 중, R₂는 비치환되거나 또는 치환된 C₃?C₁₀ 탄소환으로 치환되는 C₁?C₆알킬임]이다.

예를 들어 R_a1 및 R_a2 중 어느 하나는 -NHC(O)R₂[식 중, R₂는 비치환되거나 또는 치환된 시클로펜틸임]이다.

예를 들어 R_a1 및 R_a2 중 어느 하나는 -NHC(O)R₂[식 중, R₂는 비치환되거나 또는 치환된 시클로펜틸로 치환되는 C₁?C₆알킬임]이다.

예를 들어 R_a1 및 R_a2 중 어느 하나는 -NHC(O)R₂[식 중, R₂는 비치환되거나 또는 치환된 페닐임]이다.

예를 들어 R_a1 및 R_a2 중 어느 하나는 -NHC(O)R₂[식 중, R₂는 비치환되거나 또는 치환된 페닐로 치환되는 C₁?C₆알킬임]이다.

예를 들어 R_a1 및 R_a2 중 어느 하나는 -NHC(O)R₂[식 중, R₂는 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알콕시임]이다.

예를 들어 R_a1 및 R_a2 중 어느 하나는 -NHC(O)R₂[식 중, R₂는 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알콕시로 치환되는 C₁?C₆알킬임]이다.

예를 들어 R_a1은 -NHC(O)R₂[식 중, R₂는 C₁?C₆알킬카보닐아미노로 치환되는 C₁?C₆알킬임]이고, R_a2는 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알콕시카보닐이다.

예를 들어 R_a1은 -NHC(O)R₂[식 중, R₂는 C₁?C₆알킬카보닐아미노로 치환되는 C₁?C₆알킬임]이고, R_a2는 할로겐이다.

예를 들어 R_a1은 -NHC(O)NHR₂이고, R_a2는 H이다.

예를 들어 R_a1은 -NHC(O)NHR₂[식 중, R₂는 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬임]이고, R_a2는 H이다.

예를 들어 R_a1은 -NHC(O)NHR₂[식 중, R₂는 비치환되거나 또는 치환된 C₆?C₁₀아릴임]이고, R_a2는 H이다.

예를 들어 R_b1, R_b2, R_b3, R_b4 및 R_b5는 각각 H이다.

예를 들어 R_b1, R_b2, R_b3, R_b4 및 R_b5 중 4개는 H이다.

예를 들어 R_b1, R_b2, R_b3, R_b4 및 R_b5 중 3개는 H이다.

예를 들어 R_b1, R_b2, R_b3, R_b4 및 R_b5 중 2개는 H이다.

예를 들어 R_b1, R_b2, R_b3, R_b4 및 R_b5 중 1개는 H이다.

예를 들어 R_b1, R_b2, R_b3, R_b4 및 R_b5 중 하나 이상은 비치환되거나 또는 치환된 직쇄형 C₁?C₆알킬이거나 분지형 C3?C6알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, n-펜틸, i-펜틸, n-헥실 및 i-헥실(이에 한정되는 것은 아님)이다.

예를 들어 R_b1, R_b2, R_b3, R_b4 및 R_b5 중 하나 이상은 비치환되거나 또는 치환된 메틸이다.

예를 들어 R_b1, R_b2, R_b3, R_b4 및 R_b5 중 하나 이상은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드이다.

예를 들어 R_b1, R_b2, R_b3, R_b4 및 R_b5 중 하나 이상은 비치환되거나 또는 치환된 페닐 또는 나프틸이다.

예를 들어 R_b1, R_b2, R_b3, R_b4 및 R_b5 중 하나 이상은 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티오페닐, 메틸렌디옥시페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프트리디닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 퓨리닐, 디아자퓨리닐 및 인돌리지닐 등으로부터 선택되는 것으로서, 임의로 치환되는 헤테로아릴이다.

예를 들어 R_b1, R_b2, R_b3, R_b4 및 R_b5 중 하나 이상은 비치환되거나 또는 치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이다.

예를 들어 R_b1, R_b2, R_b3, R_b4 및 R_b5 중 하나 이상은 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모폴리닐 등으로부터 선택되는 것으로서, 임의로 치환되는 복소환이다.

예를 들어 R_b1, R_b2, R_b3, R_b4 및 R_b5 중 인접한 임의의 2개는 이것들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께, 비치환되거나 또는 치환된 페닐을 형성한다.

예를 들어 R_b1, R_b2, R_b3, R_b4 및 R_b5 중 인접한 임의의 2개는 이것들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티오페닐, 메틸렌디옥시페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프트리디닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 퓨리닐, 디아자퓨리닐 및 인돌리지닐 등으로부터 선택되는 것으로서, 임의로 치환되는 헤테로아릴을 형성한다.

예를 들어 R_b1, R_b2, R_b3, R_b4 및 R_b5 중 인접한 임의의 2개는 이것들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께, 비치환되거나 또는 치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 형성한다.

예를 들어 R_b1, R_b2, R_b3, R_b4 및 R_b5 중 인접한 임의의 2개는 이것들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모폴리닐 등으로부터 선택되는 것으로서, 임의로 치환되는 복소환을 형성한다.

본 발명은 또한, 화학식 II의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물, 대사 물질, 유사체 또는 유도체를 제공한다:

[화학식 II]

상기 식 중,

R₁은 H, 또는 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬이며;

Q는 H, 할로겐, 시아노, 니트로, 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬, 할로겐 치환된 C1?C6알킬, 비치환되거나 또는 치환된 C₆?C₁₀아릴, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 고리와, N, O 및 S로부터 선택되는 이종 원자 1?4개를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환되거나 또는 치환된 C₃?C₁₀ 탄소환, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 고리와, N, O 및 S로부터 선택되는 이종 원자 1?4개를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 복소환, OR₅, NR₅R₆, NR₆C(O)R₅, NR₆C(O)OR₅, NHC(O)NR₅R₆, C(O)R₅, C(O)OR₅, C(O)NR₅R₆ 또는 NHS(O)₂R₅이며;

p는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.

예를 들어 R₁은 H이다.

예를 들어 T는 결합이다.

예를 들어 T는 -CH₂-이다.

예를 들어 T는 -CH₂CH₂-이다.

예를 들어 T는 -CH₂CH₂CH₂-이다.

예를 들어 T는 -CH₂CH₂CH₂CH₂-이다.

예를 들어 Q는 피롤릴, 푸라닐, 티오펜, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤조푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티오펜, 메틸렌디옥시페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프트리디닐, 인돌릴 및 퓨리닐 등으로부터 선택되는 비치환되거나 또는 치환된 헤테로아릴이다.

예를 들어 Q는 비치환되거나 또는 치환된 피리디닐이다.

예를 들어 Q는 할로겐(예를 들어 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드)으로 치환되는 피리디닐이다.

예를 들어 Q는 비치환되거나 또는 치환된 이미다졸릴이다.

예를 들어 Q는 비치환되거나 또는 치환된 인돌릴이다.

예를 들어 Q는 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬(예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실)로 치환되는 인돌릴이다.

예를 들어 Q는 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬(예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸, n-헥실 및 4-메틸펜틸)이다.

예를 들어 Q는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 피페리디논, 피페라지닐 및 모폴리닐 등으로부터 선택되는 비치환되거나 또는 치환된 복소환이다.

예를 들어 Q는 비치환되거나 또는 치환된 피롤리디닐이다.

예를 들어 Q는 비치환되거나 또는 치환된 피페리디닐이다.

예를 들어 Q는 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬(예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실)로 치환되는 피페리디닐이다.

예를 들어 Q는 비치환되거나 또는 치환된 C₆?C₁₀아릴(예를 들어 페닐)로 치환되는 피페리디닐이다.

예를 들어 Q는 피롤릴, 푸라닐, 티오펜, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 피리미디닐 등으로부터 선택되는 헤테로아릴로 치환되는 피페리디닐이다.

예를 들어 Q는 피리디닐로 치환되는 피페리디닐이다.

예를 들어 Q는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸로부터 선택되는 비치환되거나 또는 치환된 C₃?C₁₀ 탄소환이다.

예를 들어 Q는 비치환되거나 또는 치환된 시클로펜틸이다.

예를 들어 Q는 비치환되거나 또는 치환된 페닐이다.

예를 들어 Q는 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬(예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실)로 치환되는 페닐이다.

예를 들어 Q는 하이드록실, 니트로 및 시아노로부터 선택되는 기로 치환되는 페닐이다.

예를 들어 Q는 1개 또는 2개 이상의 할로겐(예를 들어 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드)으로 치환되는 페닐이다.

예를 들어 Q는 C₃?C₁₀ 탄소환(예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸)으로 치환되는 페닐이다.

예를 들어 Q는 피롤릴, 푸라닐, 티오펜, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤조푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티오펜, 메틸렌디옥시페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프트리디닐, 인돌릴 및 퓨리닐 등으로부터 선택되는 비치환되거나 또는 치환된 헤테로아릴로 치환되는 페닐이다.

예를 들어 Q는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 피페리디논, 피페라지닐 및 모폴리닐 등으로부터 선택되는 비치환되거나 또는 치환된 복소환으로 치환되는 페닐이다.

예를 들어 Q는 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬아미노(예를 들어 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노 및 부틸아미노)로 치환되는 페닐이다.

예를 들어 Q는 비치환되거나 또는 치환된 디-C₁?C₆알킬아미노(예를 들어 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노 및 디부틸아미노)로 치환되는 페닐이다.

예를 들어 Q는 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알콕시(예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 부톡시, t-부톡시 및 페닐메톡시)로 치환되는 페닐이다.

예를 들어 Q는 NR₅R₆이다.

예를 들어 Q는 NR₅R₆[식 중, R₅는 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬(예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실로서, 이것들 각각은 하이드록실, 할로겐(예를 들어 플루오르(예를 들어 치환되는 알킬은 -CF₃ 또는 -CHF2임), 염소, 브롬 및 요오드), C₃?C₁₀ 탄소환(예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸)으로 임의로 치환됨)이고, R₆은 H임]이다.

예를 들어 Q는 NR₅R₆[식 중, R₅는 비치환되거나 또는 치환된 C₆?C₁₀아릴이며, R₆은 H임]이다.

예를 들어 Q는 NR₅R₆[식 중, R₅는 비치환되거나 또는 치환된 페닐이며, R₆은 H임]이다.

예를 들어 Q는 NR₅R₆[식 중, R₅는 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬(예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실로서, 이것들 각각은 하이드록실, 할로겐(예를 들어 플루오르(예를 들어 치환되는 알킬은 -CF₃ 또는 -CHF₂임), 염소, 브롬 및 요오드), C₃?C₁₀ 탄소환(예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸)으로 임의로 치환됨)이고, R₆은 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬(예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실로서, 이것들 각각은 하이드록실, 할로겐(예를 들어 플루오르(예를 들어 치환되는 알킬은 -CF₃ 또는 -CHF₂임), 염소, 브롬 및 요오드), C₃?C₁₀ 탄소환(예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸)으로 임의로 치환됨)임]이다.

예를 들어 Q는 OR₅[식 중, R₅는 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬(예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실)임]이다.

예를 들어 Q는 OR₅[식 중, R₅는 비치환되거나 또는 치환된 C₆?C₁₀아릴임]이다.

예를 들어 Q는 OR₅[식 중, R₅는 비치환되거나 또는 치환된 페닐임]이다.

예를 들어 Q는 NR₆C(O)R₅[식 중, R₆은 H이고, R₅는 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬(예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실)임]이다.

예를 들어 Q는 C(O)NR₅R₆[식 중, R₅는 H이고, R₆은 H임]이다.

예를 들어 Q는 C(O)NR₅R₆[식 중, R₅는 H이고, R₆은 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬(예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실)임]이다.

예를 들어 Q는 NR₅R₆, NHC(O)R₆, NHC(O)NR₅R₆, C(O)R₅, C(O)OR₅, C(O)NR₅R₆ 또는 NHS(O)₂R₅이다.

예를 들어 R₅는 비치환되거나 또는 치환된 직쇄형 C₁?C₆알킬 또는 분지형 C3?C6알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, n-펜틸, i-펜틸, n-헥실 및 i-헥실(이에 한정되는 것은 아님)이다.

예를 들어 R₅는 할로겐, 하이드록실, 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알콕시, 비치환되거나 또는 치환된 C₆?C₁₀아릴옥실, 아미노, 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬아미노, 비치환되거나 또는 치환된 디-C₁?C₆알킬아미노, 비치환되거나 또는 치환된 C₆?C₁₀아릴, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 고리와, N, O 및 S로부터 선택되는 이종 원자 1?4개를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환되거나 또는 치환된 C₃?C₁₀ 탄소환, 그리고 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 고리와, N, O 및 S로부터 선택되는 이종 원자 1?4개를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 복소환으로 치환되는, 치환되거나 또는 비치환된직쇄형 C₁?C₆알킬 또는 분지형 C₃?C₆알킬이다.

예를 들어 R₅는 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드로 치환되는, 치환되거나 또는 비치환된직쇄형 C₁?C₆알킬 또는 분지형 C₃?C₆알킬이다.

예를 들어 R₅는 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알콕실, 예를 들어 메톡실, 에톡실, 프로필옥실 및 i-프로필옥실(이에 한정되는 것은 아님)로 치환되는, 치환되거나 또는 비치환된직쇄형 C₁?C₆알킬 또는 분지형 C₃?C₆알킬이다.

예를 들어 R₅는 비치환되거나 또는 치환된 페녹실로 치환되는, 치환되거나 또는 비치환된직쇄형 C₁?C₆알킬 또는 분지형 C₃?C₆알킬이다.

예를 들어 R₅는 비치환되거나 또는 치환된 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 부틸아미노, 펜틸아미노, 헥실아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디부틸아미노, 디펜틸아미노 또는 디헥실아미노로 치환되는, 치환되거나 또는 비치환된직쇄형 C₁?C₆알킬 또는 분지형 C₃?C₆알킬이다.

예를 들어 R₅는 비치환되거나 또는 치환된 페닐로 치환되는, 치환되거나 또는 비치환된직쇄형 C₁?C₆알킬 또는 분지형 C₃?C₆알킬이다.

예를 들어 R₅는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티오페닐, 메틸렌디옥시페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프트리디닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 퓨리닐, 디아자퓨리닐 및 인돌리지닐 등으로부터 선택되는 것으로서 임의로 치환되는 헤테로아릴로 치환되는, 치환되거나 또는 비치환된직쇄형 C₁?C₆알킬 또는 분지형 C₃?C₆알킬이다.

예를 들어 R₅는 임의로 치환되는 이미다졸릴 또는 피롤릴로 치환되는, 치환되거나 또는 비치환된직쇄형 C₁?C₆알킬 또는 분지형 C₃?C₆알킬이다.

예를 들어 R₅는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모폴리닐 등으로부터 선택되는 것으로서 임의로 치환되는 복소환으로 치환되는, 치환되거나 또는 비치환된직쇄형 C₁?C₆알킬 또는 분지형 C₃?C₆알킬이다.

예를 들어 R₅는 임의로 치환된 피롤리디닐로 치환되는, 치환되거나 또는 비치환된직쇄형 C₁?C₆알킬 또는 분지형 C₃?C₆알킬이다.

예를 들어 R₅는 비치환되거나 또는 치환된 페닐 또는 나프틸이다.

예를 들어 R₅는 하나 이상의 기로 치환되는 페닐로서, 여기서, 이들 기는 각각 하이드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬, 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알콕실, 비치환되거나 또는 치환된 C₆?C₁₀아릴옥실, 아미노, 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬아미노, 및 비치환되거나 또는 치환된 디-C₁?C₆알킬아미노로부터 선택되는 상이한 기들과 동일한 것일 수 있다.

예를 들어 R₅는 하나 이상의 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드로 치환되는 페닐이다.

예를 들어 R₅는 하나 이상의 비치환되거나 또는 치환된 직쇄형 C₁?C₆알킬 또는 분지형 C₃?C₆알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, n-펜틸, i-펜틸, n-헥실 및 i-헥실(이에 한정되는 것은 아님)로 치환되는 페닐이다.

예를 들어 R₅는 하나 이상의 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알콕실, 예를 들어 메톡실, 에톡실, 프로필옥실 또는 i-프로필옥실(이에 한정되는 것은 아님)로 치환되는 페닐이다.

예를 들어 R₅는 비치환되거나 또는 치환된 페닐로 치환되는 하나 이상의 C₁?C₆알콕실로 치환되는 페닐이다.

예를 들어 R₅는 페닐메톡실로 치환되는 페닐이다.

예를 들어 R₅는 하나 이상의 비치환되거나 또는 치환된 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 부틸아미노, 펜틸아미노, 헥실아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디부틸아미노, 디펜틸아미노 또는 디헥실아미노로 치환되는 페닐이다.

예를 들어 R₅는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티오페닐, 메틸렌디옥시페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프트리디닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 퓨리닐, 디아자퓨리닐 및 인돌리지닐 등으로부터 선택되는 것으로서 임의로 치환되는 헤테로아릴 하나 이상으로 치환되는 페닐이다.

예를 들어 R₅는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모폴리닐 등으로부터 선택되는 것으로서 임의로 치환되는 복소환 하나 이상으로 치환되는 페닐이다.

예를 들어 R₅는 모폴리닐 또는 피페리디닐로 치환되는 페닐이다.

예를 들어 R₅ 및 R₆은 이것들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 추가 이종 원자를 1?3개 임의로 포함하고, 임의로 치환되는 5원 또는 6원 고리를 형성한다.

예를 들어 R₅ 및 R₆은 이것들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께, 임의로 치환되는 헤테로아릴을 형성한다.

예를 들어 R₅ 및 R₆은 이것들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께, 임의로 치환되는 복소환을 형성한다.

예를 들어 R₅ 및 R₆은 이것들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께, 임의로 치환되는 피페리디닐을 형성한다.

예를 들어 T가 -CH₂CH₂-일 때, Q는 비치환되거나 또는 치환된 아미노, 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬아미노, 비치환되거나 또는 치환된 디-C₁?C₆알킬아미노, 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬카보닐아미노, 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알콕시카보닐아미노, -NR₅R₆, -NR₆C(O)R₅, -NHC(O)NR₅R₆ 또는 -NHS(O)₂R₅가 아니다.

예를 들어 Q가 비치환되거나 또는 치환된 아미노, 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬아미노, 비치환되거나 또는 치환된 디-C₁?C₆알킬아미노, 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬카보닐아미노, 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알콕시카보닐아미노, -NR₅R₆, -NR₆C(O)R₅, -NHC(O)NR₅R₆ 또는 -NHS(O)₂R₅일 때, T는 -CH₂CH₂-가 아니다.

예를 들어 R_b1, R_b2, R_b3, R_b4 및 R_b5는 각각 H이다.

예를 들어 R_b1, R_b2, R_b3, R_b4 및 R_b5 중 4개는 H이다.

예를 들어 R_b1, R_b2, R_b3, R_b4 및 R_b5 중 3개는 H이다.

예를 들어 R_b1, R_b2, R_b3, R_b4 및 R_b5 중 2개는 H이다.

예를 들어 R_b1, R_b2, R_b3, R_b4 및 R_b5 중 1개는 H이다.

예를 들어 R_b1, R_b2, R_b3, R_b4 및 R_b5 중 하나 이상은 비치환되거나 또는 치환된 직쇄형 C₁?C₆알킬 또는 분지형 C₃?C₆알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, n-펜틸, i-펜틸, n-헥실 및 i-헥실(이에 한정되는 것은 아님)이다.

본 발명은 또한 화학식 III의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물, 대사 물질, 유사체 또는 유도체를 제공한다:

[화학식 III]

상기 식 중,

R₁은 H, 또는 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬이며;

p는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.

예를 들어 R₁은 H이다.

예를 들어 T는 결합이다.

예를 들어 T는 -CH₂-이다.

예를 들어 T는 -CH₂CH₂-이다.

예를 들어 T는 -CH₂CH₂CH₂-이다.

예를 들어 T는 -CH₂CH₂CH₂CH₂-이다.

예를 들어 Q는 비치환되거나 또는 치환된 페닐이다.

예를 들어 Q는 모폴리닐로 치환되는 페닐이다.

예를 들어 Q는 피페리디닐로 치환되는 페닐이다.

예를 들어 Q는 이미다졸릴이다.

예를 들어 Q는 비치환되거나 또는 치환된 피페리디닐이다.

예를 들어 Q는 비치환되거나 또는 치환된 피롤리디닐이다.

예를 들어 R_b1, R_b2, R_b3, R_b4 및 R_b5는 각각 H이다.

예를 들어 R_b1, R_b2, R_b3, R_b4 및 R_b5 중 4개는 H이다.

예를 들어 R_b1, R_b2, R_b3, R_b4 및 R_b5 중 3개는 H이다.

예를 들어 R_b1, R_b2, R_b3, R_b4 및 R_b5 중 2개는 H이다.

예를 들어 R_b1, R_b2, R_b3, R_b4 및 R_b5 중 1개는 H이다.

예를 들어 Q는 OR₅, NR₅R₆, NHC(O)R₅, NHC(O)NR₅R₆, C(O)R₅, C(O)OR₅, C(O)NR₅R₆ 또는 NHS(O)₂R₅이다.

예를 들어 R₅는 비치환되거나 또는 치환된 직쇄형 C₁?C₆알킬 또는 분지형 C₃?C₆알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, n-펜틸, i-펜틸, n-헥실 및 i-헥실(이에 한정되는 것은 아님)이다.

예를 들어 R₅는 할로겐, 하이드록실, 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알콕시, 비치환되거나 또는 치환된 C₆?C₁₀아릴옥시, 아미노, 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬아미노, 비치환되거나 또는 치환된 디-C₁?C₆알킬아미노, 비치환되거나 또는 치환된 C₆?C₁₀아릴, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 고리와, N, O 및 S로부터 선택되는 이종 원자 1?4개를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환되거나 또는 치환된 C₃?C₁₀ 탄소환, 그리고 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 고리와, N, O 및 S로부터 선택되는 이종 원자 1?4개를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 복소환으로 치환되는, 치환되거나 또는 비치환된직쇄형 C₁?C₆알킬 또는 분지형 C₃?C₆알킬이다.

예를 들어 R₅는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티오페닐, 메틸렌디옥시페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프트리디닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 퓨리닐, 디아자퓨리닐 및 인돌리지닐 등으로부터 선택되는 것으로서, 임의로 치환되는 헤테로아릴로 치환되는, 치환되거나 또는 비치환된직쇄형 C₁?C₆알킬 또는 분지형 C₃?C₆알킬이다.

예를 들어 R₅는 임의로 치환되는 피롤리디닐로 치환되는, 치환되거나 또는 비치환된직쇄형 C₁?C₆알킬 또는 분지형 C₃?C₆알킬이다.

예를 들어 R₅는 하나 이상의 기로 치환되는 페닐로서, 이 기들은 각각 하이드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬, 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알콕시, 비치환되거나 또는 치환된 C₆?C₁₀아릴옥실, 아미노, 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬 아미노, 그리고 비치환되거나 또는 치환된 디-C₁?C₆알킬아미노로부터 선택되는 상이한 기들과 동일한 것일 수 있다.

예를 들어 R₅는 페닐메톡실로 치환되는 페닐이다.

예를 들어 R₅ 및 R₆은, 이것들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 추가 이종 원자 1?3개를 임의로 포함하며 임의로 치환되는 5원 또는 6원 고리를 형성한다.

예를 들어 R₅ 및 R₆은, 이것들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께, 비치환되거나 또는 치환된 C₆?C₁₀아릴을 형성한다.

예를 들어 R₅ 및 R₆은, 이것들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께, 임의로 치환되는 헤테로아릴을 형성한다.

예를 들어 R₅ 및 R₆은, 이것들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께, 임의로 치환되는 복소환을 형성한다.

예를 들어 R₅ 및 R₆은, 이것들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께, 임의로 치환되는 피페리디닐을 형성한다.

본 발명은 또한, 화학식 IV의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물, 대사 물질, 유사체 또는 유도체를 제공한다:

[화학식 IV]

상기 식 중,

R₁은 H, 또는 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬이며;

p는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.

예를 들어 R₁은 H이다.

예를 들어 T는 결합이다.

예를 들어 T는 -CH₂-이다.

예를 들어 T는 -CH₂CH₂-이다.

예를 들어 T는 -CH₂CH₂CH₂-이다.

예를 들어 T는 -CH₂CH₂CH₂CH₂-이다.

예를 들어 Q는 비치환되거나 또는 치환된 피리디닐이다.

예를 들어 Q는 할로겐(예를 들어 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드)로 치환되는 피리디닐이다.

예를 들어 Q는 비치환되거나 또는 치환된 이미다졸릴이다.

예를 들어 Q는 비치환되거나 또는 치환된 인돌릴이다.

예를 들어 Q는 비치환되거나 또는 치환된 피롤리디닐이다.

예를 들어 Q는 비치환되거나 또는 치환된 피페리디닐이다.

예를 들어 Q는 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬(예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸, n-헥실)로 치환되는 피페리디닐이다.

예를 들어 Q는 피리디닐로 치환되는 피페리디닐이다.

예를 들어 Q는 비치환되거나 또는 치환된 시클로펜틸이다.

예를 들어 Q는 비치환되거나 또는 치환된 페닐이다.

예를 들어 Q는 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬[예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실로서, 이것들 각각은 하이드록실, 할로겐(예를 들어 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드), C₁?C₆알콕시(예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 부톡시, t-부톡시) 및 복소환(피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 피페리디논, 피페라지닐 및 모폴리닐)으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환됨]로 치환되는 페닐이다.

예를 들어 Q는 모폴리닐로 치환되는 C₁?C₆알킬로 치환되는 페닐이다.

예를 들어 Q는 NR₅R₆이다.

예를 들어 Q는 NR₅R₆[식 중, R₅는 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬(예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실로서, 이것들 각각은 하이드록실, 할로겐(예를 들어 플루오르(예를 들어 치환되는 알킬은 -CF₃ 또는 -CHF₂임), 염소, 브롬 및 요오드), C₃?C₁₀ 탄소환(예를 들어 시클로펜틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸)으로 임의로 치환됨)이고, R₆은 H임]이다.

예를 들어 Q는 NR₅R₆[식 중, R₅는 비치환되거나 또는 치환된 C₆?C₁₀아릴이고, R₆은 H임]이다.

예를 들어 Q는 NR₅R₆[식 중, R₅는 비치환되거나 또는 치환된 페닐이고, R₆은 H임]이다.

예를 들어 Q는 NR₅R₆[식 중, R₅는 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬(예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실로서, 이것들 각각은 하이드록실, 할로겐(예를 들어 플루오르(예를 들어 치환되는 알킬은 -CF₃ 또는 -CHF₂임), 염소, 브롬 및 요오드), C₃?C₁₀ 탄소환(예를 들어 시클로펜틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸)으로 임의로 치환됨)이고, R₆은 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬(예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실로서, 이것들 각각은 하이드록실, 할로겐(예를 들어 플루오르(예를 들어 치환되는 알킬은 -CF₃ 또는 -CHF₂임), 염소, 브롬 및 요오드), C₃?C₁₀ 탄소환(예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸)으로 임의로 치환됨)임]이다.

예를 들어 Q는 C(O)NR₅R₆[식 중, R₅는 H이고, R₆은 H임]이다.

예를 들어 R_b1, R_b2, R_b3, R_b4 및 R_b5는 각각 H이다.

예를 들어 R_b1, R_b2, R_b3, R_b4 및 R_b5 중 4개는 H이다.

예를 들어 R_b1, R_b2, R_b3, R_b4 및 R_b5 중 3개는 H이다.

예를 들어 R_b1, R_b2, R_b3, R_b4 및 R_b5 중 2개는 H이다.

예를 들어 R_b1, R_b2, R_b3, R_b4 및 R_b5 중 1개는 H이다.

예를 들어 R_b1, R_b2, R_b3, R_b4 및 R_b5 중 인접한 임의의 2개는, 이것들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께, 비치환되거나 또는 치환된 페닐을 형성한다.

예를 들어 R_b1, R_b2, R_b3, R_b4 및 R_b5 중 인접한 임의의 2개는, 이것들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티오페닐, 메틸렌디옥시페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프트리디닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 퓨리닐, 디아자퓨리닐 및 인돌리지닐 등으로부터 선택되는 것으로서, 임의로 치환되는 헤테로아릴을 형성한다.

예를 들어 R_b1, R_b2, R_b3, R_b4 및 R_b5 중 인접한 임의의 2개는, 이것들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께, 비치환되거나 또는 치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 형성한다.

예를 들어 R_b1, R_b2, R_b3, R_b4 및 R_b5 중 인접한 임의의 2개는, 이것들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모폴리닐 등으로부터 선택되는 것으로서 임의로 치환되는 복소환을 형성한다.

예를 들어 Q는 OR₅, NR₅R₆, NHC(O)R₆, NHC(O)NR₅R₆, C(O)R₅, C(O)OR₅, C(O)NR₅R₆ 또는 NHS(O)₂R₅이다.

예를 들어 R₅는 할로겐, 하이드록실, 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알콕실, 비치환되거나 또는 치환된 C₆?C₁₀아릴옥시, 아미노, 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬아미노, 비치환되거나 또는 치환된 디-C₁?C₆알킬아미노, 비치환되거나 또는 치환된 C₆?C₁₀아릴, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 고리와, N, O 및 S로부터 선택되는 이종 원자 1?4개를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환되거나 또는 치환된 C₃?C₁₀ 탄소환, 그리고 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 고리와, N, O 및 S로부터 선택되는 이종 원자 1?4개를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 복소환으로 치환되는, 치환되거나 또는 비치환된직쇄형 C₁?C₆알킬 또는 분지형 C₃?C₆알킬이다.

예를 들어 R₅는 임의로 치환되는, 이미다졸릴 또는 피롤릴로 치환되는, 치환되거나 또는 비치환된직쇄형 C₁?C₆알킬 또는 분지형 C₃?C₆알킬이다.

예를 들어 R₅는 하나 이상의 기로 치환되는 페닐로서, 이 기들은 각각 하이드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬, 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알콕실, 비치환되거나 또는 치환된 C₆?C₁₀아릴옥실, 아미노, 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬 아미노, 그리고 비치환되거나 또는 치환된 디-C₁?C₆알킬아미노로부터 선택되는 상이한 기들과 동일한 것일 수 있다.

예를 들어 R₅는 페닐메톡실로 치환되는 페닐이다.

예를 들어 R₅ 및 R₆은 이것들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 추가 이종 원자 1?3개를 임의로 포함하고, 임의로 치환되는 5원 또는 6원 고리를 형성한다.

예를 들어 R₅ 및 R₆은 이것들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께, 비치환되거나 또는 치환된 C₆?C₁₀아릴을 형성한다.

본 발명의 각각의 화합물은 이하 표 1에 나열된 화합물들을 포함한다.

본원에 사용된 "알킬", "C₁, C₂, C₃, C₄, C₅ 또는 C₆알킬" 또는 "C₁?C₆알킬"은, C₁, C₂, C₃, C₄, C₅ 또는 C₆ 직쇄형(선형) 포화 지방족 탄화수소 기와 C₃, C₄, C₅ 또는 C₆ 분지형 포화 지방족 탄화수소 기를 포함한다. 예를 들어 C₁?C₆알킬은, C₁, C₂, C₃, C₄, C₅ 또는 C₆알킬기를 포함한다. 알킬의 예로서는, 1?6개의 탄소 원자를 가지는 부, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 또는 n-헥실(이에 한정되는 것은 아님)을 포함한다.

임의의 구체예에서, 직쇄형 또는 분지형 알킬은 6개 이하의 탄소 원자를 가지며(예를 들어 직쇄의 경우 C₁?C₆, 분지쇄의 경우 C₃?C₆), 다른 구체예에서, 직쇄형 또는 분지형 알킬은 4개 이하의 탄소 원자를 가진다.

"헤테로알킬"기는, 상기 정의한 바와 같이, 하나 이상의 탄화수소 주쇄 탄소 원자 대신에, 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 가지는 알킬기이다.

본원에 사용된 "시클로알킬", "C₃, C₄, C₅, C₆, C₇ 또는 C₈ 시클로알킬" 또는 "C₃?C₈ 시클로알킬"이란 용어는, 자체의 고리 구조 내에 3?8개의 탄소 원자를 가지는 탄화수소 고리를 포함하는 의미이다. 하나의 구체예에서, 시클로알킬기는 고리 구조 내에 5개 또는 6개의 탄소를 가진다.

"치환된 알킬"이란 용어는, 탄화수소 주쇄를 이루는 하나 이상의 탄소 상에 하나 이상의 수소 원자 대신에 치환기를 가지는 알킬부를 의미한다. 이와 같은 치환기로서는, 예를 들어 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐(즉 할로알킬), 하이드록실, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 알콕시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 카복실레이트, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 알킬티오카보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노(예를 들어 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노), 아실아미노(예를 들어 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 카바모일 및 우레이도), 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴이나, 방향족 또는 이종 방향족 부를 포함할 수 있다. 시클로알킬은, 예를 들어 전술한 치환기들로 추가로 치환될 수 있다. "알킬아릴" 또는 "아랄킬" 부는, 아릴로 치환된 알킬(예를 들어 페닐메틸(벤질))이다.

탄소의 수에 대해서 달리 특정하지 않는 한, "저급 알킬"은, 전술한 바와 같이, 자체의 주쇄 구조 내에 1?6개의 탄소 원자를 가지는 알킬기를 포함하거나, 또는 다른 구체예에서는 자체의 주쇄 구조 내에 1?4개의 탄소 원자를 가지는 알킬기를 포함한다. "저급 알케닐" 및 "저급 알키닐"의 사슬 길이는, 예를 들어 2?6개 또는 2?4개의 탄소 원자이다.

본원에 사용된 "알킬 링커"는, C₁, C₂, C₃, C₄, C₅ 또는 C₆ 직쇄형(선형) 포화 지방족 탄화수소기와, C₃, C₄, C₅ 또는 C₆ 분지형 포화 지방족 탄화수소기를 포함한다. 예를 들어 C₁?C₆알킬 링커는 C₁, C₂, C₃, C₄, C₅ 또는 C₆ 알킬 링커기를 포함한다. 알킬 링커의 예로서는, 1?6개의 탄소 원자를 가지는 부, 예를 들어 메틸(-CH₂-), 에틸(-CH₂CH₂-), n-프로필(-CH₂CH₂CH₂-), i-프로필(-CHCH₃CH₂-), n-부틸(-CH₂CH₂CH₂CH₂-), s-부틸(-CHCH₃CH₂CH₂-), i-부틸(-C(CH₃)₂CH₂-), n-펜틸(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-), s-펜틸(-CHCH₃CH₂CH₂CH₂-) 또는 n-헥실(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-)(이에 한정되는 것은 아님)을 포함한다.

"알케닐"은, 전술한 알킬에 대하여 일어날 수 있는 치환을 포함하고 길이가 유사하되, 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 불포화 지방족 기를 포함한다. 예를 들어 "알케닐"이란 용어는, 직쇄형 알케닐기(예를 들어 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐), 분지형 알케닐기, 시클로알케닐(예를 들어 지환족)기(예를 들어 시클로프로페닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐), 알킬 또는 알케닐 치환 시클로알케닐기, 그리고 시클로알킬 또는 시클로알케닐 치환 알케닐기를 포함한다. 임의의 구체예에서, 직쇄형 또는 분지형 알케닐기는 자체의 주쇄 내에 6개 이하의 탄소 원자를 가진다[예를 들어 직쇄의 경우에는 C₂?C₆, 분지쇄의 경우에는 C₃?C₆]. 이와 유사하게, 시클로알케닐기는 자체의 고리 구조 내에 5?8개의 탄소 원자를 가질 수 있으며, 하나의 구체예에서, 시클로알케닐기는 고리 구조 내에 5개 또는 6개의 탄소를 가진다. "C₂?C₆"이란 용어는, 2?6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐기를 포함한다. "C₃?C₆"이란 용어는, 3?6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐기를 포함한다.

"헤테로알케닐"은, 본원에 정의한 바와 같이, 하나 이상의 탄화수소 주쇄 탄소 대신, 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 가지는 알케닐기를 포함한다.

"치환된 알케닐"이란 용어는, 하나 이상의 탄화수소 주쇄 탄소 원자 상에 하나 이상의 수소 원자 대신, 치환기를 가지는 알케닐 부를 의미한다. 이와 같은 치환기로서는, 예를 들어 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 하이드록실, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 알콕시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 카복실레이트, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 알킬티오카보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노(예를 들어 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노), 아실아미노(예를 들어 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 카바모일 및 우레이도), 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 헤테로시클릴, 알킬아릴이나, 방향족 또는 이종 방향족 부를 포함할 수 있다.

"알키닐"은, 전술한 알킬에 대하여 일어날 수 있는 치환을 포함하고 길이가 유사하되, 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 불포화 지방족 기를 포함한다. 예를 들어 "알키닐"은, 직쇄형 알키닐 기(예를 들어 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐), 분지형 알키닐 기와, 시클로알킬 또는 시클로알케닐 치환 알키닐 기를 포함한다. 임의의 구체예에서, 직쇄형 또는 분지형 알키닐 기는 자체의 주쇄 내에 6개 이하의 탄소 원자를 가진다[직쇄의 경우에는 C₂?C₆, 분지쇄의 경우에는 C₃?C₆]. "C₂?C₆"이라는 용어는, 2?6개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐 기를 포함한다. "C₃?C₆"이라는 용어는, 3?6개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐 기를 포함한다.

"헤테로알키닐"은, 본원에 정의된 바와 같이 하나 이상의 탄화수소 주쇄 탄소 대신에, 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 가지는 알키닐 기를 포함한다.

"치환된 알키닐"이란 용어는, 하나 이상의 탄화수소 주쇄 탄소 원자 상에, 하나 이상의 수소 원자 대신에 치환기를 가지는 알키닐 부를 의미한다. 이와 같은 치환기로서는, 예를 들어 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 하이드록실, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 알콕시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 카복실레이트, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 알킬티오카보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노(예를 들어 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노), 아실아미노(예를 들어 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 카바모일 및 우레이도), 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴이나, 방향족 또는 이종 방향족 부를 포함할 수 있다.

"아릴"은 방향족성을 가지는 기, 예를 들어 하나 이상의 방향족 고리를 가지는 "접합된" 시스템 또는 다환 시스템을 포함한다. 그 예로서는 페닐, 벤질 등을 포함한다.

"헤테로아릴"기란, 상기 정의한 바와 같이, 고리 구조 내에 1?4개의 이종 원자를 가지는 아릴기로서, "아릴 복소환" 또는 "이종 방향족"기라고 부를 수도 있다. 본원에 사용된 "헤테로아릴"이란 용어는, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 이종 원자 하나 이상, 예를 들어 1개, 1?2개, 1?3개, 1?4개, 1?5개 또는 1?6개와, 탄소 원자로 이루어진, 안정한 5원, 6원 또는 7원 단환, 또는 7원, 8원, 9원, 10원, 11원 또는 12원 이환 방향족 복소환 고리를 포함한다. 질소 원자는 치환 또는 비치환될 수 있다[즉 N 또는 NR(식 중, R은 상기 정의한 바와 같이 H 또는 기타 치환기임)일 수 있음]. 질소 및 황 이종 원자는 임의로 산화될 수 있다[즉 N → O 및 S(O)_p(식 중, p는 1 또는 2)]. 방향족 복소환 내 S 및 O 원자의 총 수는 1 이하임에 주목해야 할 것이다.

헤테로아릴 기의 예로서는, 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘 등을 포함한다.

뿐만 아니라, "아릴" 및 "헤테로아릴"이란 용어는, 다환 아릴 및 헤테로아릴 기, 예를 들어 삼환기, 이환기, 예를 들어 나프탈렌, 벤족사졸, 벤조디옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 벤조티오펜, 메틸렌디옥시페닐, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 나프트리딘, 인돌, 벤조푸란, 퓨린, 벤조푸란, 디아자퓨린, 인돌리진을 포함한다.

다환 방향족 고리의 경우, 고리 전부가 방향족일 수도 있지만(예를 들어 퀴놀린), 고리들 중 하나만큼은 방향족(예를 들어 2,3-디하이드로인돌)일 필요가 있다. 두 번째 고리는 융합되거나 가교될 수도 있다.

아릴 또는 헤테로아릴 방향족 고리는 하나 이상의 고리 위치에서 전술한 바와 같은 치환기들, 예를 들어 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 알콕시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 카복실레이트, 알킬카보닐, 알킬아미노카보닐, 아랄킬아미노카보닐, 알케닐아미노카보닐, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 아랄킬카보닐, 알케닐카보닐, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬티오카보닐, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노(예를 들어 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노), 아실아미노(예를 들어 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 카바모일 및 우레이도), 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴이나, 방향족 또는 이종 방향족 부로 치환될 수 있다. 아릴기는 또한 지환족 또는 복소환 고리와 융합되거나 가교될 수도 있는데, 이 경우, 상기 아릴기는 방향족이 아니므로, 다환 시스템(예를 들어 테트랄린, 메틸렌디옥시페닐)을 형성한다.

본원에 사용된 "탄소환" 또는 "탄소환 고리"는, 특정한 수의 탄소를 가지는 임의의 안정한 단일환, 이환 또는 삼환 고리(이것들 중 임의의 것은 포화, 불포화될 수 있거나 방향족일 수 있음)를 포함한다. 예를 들어 C₃?C₁₄ 탄소환은, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 탄소 원자를 가지는 단일환, 이환 또는 삼환 고리를 포함한다. 탄소환의 예로서는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로부테닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헵테닐, 시클로헵틸, 시클로헵테닐, 아다만틸, 시클로옥틸, 시클로옥테닐, 시클로옥타디에닐, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 아다만틸 및 테트라하이드로나프틸을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 가교된 고리들, 예를 들어 [3.3.0]비시클로옥탄, [4.3.0]비시클로노난, [4.4.0]비시클로데칸 및 [2.2.2]비시클로옥탄도 또한, 탄소환의 정의에 포함된다. 하나 이상의 탄소 원자가 2개의 인접하지 않은 탄소 원자들과 결합할 때 가교된 고리들이 생성된다. 하나의 구체예에서, 가교 고리는 1개 또는 2개의 탄소 원자이다. 가교는 항상 단일환 고리를 삼환 고리로 전환함에 주의해야 할 것이다. 고리가 가교될 때, 고리에 대해서 언급된 치환기들은 또한 가교 상에 존재할 수도 있다. 융합된 고리(예를 들어 나프틸, 테트라하이드로나프틸) 및 스피로 고리도 포함된다.

본원에 사용된 "복소환"은, 하나 이상의 고리 이종 원자(예를 들어 N, O 또는 S)를 함유하는 임의의 (포화 또는 부분 불포화) 고리 구조를 포함한다. 복소환의 예로서는 모폴린, 피롤리딘, 테트라하이드로티오펜, 피페리딘, 피페라진 및 테트라하이드로푸란을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

복소환 기의 예로서는 아크리디닐, 아조시닐, 벤지미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤족사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤지속사졸릴, 벤지소티아졸릴, 벤지미다졸리닐, 카바졸릴, 4aH-카바졸릴, 카볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디하이드로푸로[2,3-b]테트라하이드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이사티노일, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 메틸렌디옥시페닐, 모폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸5(4H)-온, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥신돌릴, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴뉴클리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라졸릴, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 잔테닐을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본원에 사용된 "치환된"이란 용어는, 지정된 원자 상에 존재하는 하나 이상의 임의의 수소 원자가 특정 기들로부터 선택된 것들로 치환되되, 다만, 지정된 원자의 보통 원자가(normal valency)가 초과되지 않으며, 치환을 통해 안정한 화합물이 생성되는 경우를 의미한다. 치환기가 캐토(즉 =O)일 때, 원자 상에 존재하는 2개의 수소 원자들이 치환된다. 케토 치환기는 방향족 부 상에 존재하지 않는다. 본원에 사용된 고리 이중 결합이란, 2개의 인접한 고리 원자들 사이에 형성된 이중 결합(예를 들어 C=C, C=N 또는 N=N)이다. "안정한 화합물" 및 "안정한 구조"란, 유용한 정도의 순도로 반응 혼합물로부터 분리되어 유효한 치료제로 제제화될 때에도 보존될 수 있을 정도로 충분히 강건한 화합물을 일컫는 의미이다.

치환기에 대한 결합이 고리 내 2개의 원자들을 연결하는 결합을 가교할 것으로 보이면, 이러한 치환기는 고리 내 임의의 원자에 결합할 수 있다. 치환기가, 소정의 화학식을 가지는 화합물의 나머지 부분과 이 치환기가 결합하는데 관여하는 원자를 표시하지 않은채 나열될 때, 이러한 치환기는 이와 같은 화학식 중 임의의 원자를 통해 결합할 수 있다. 만일 치환기 및/또는 변수의 조합이 안정한 화합물을 형성하기만 한다면, 이러한 조합은 허용 가능하다.

임의의 변수(예를 들어 R₅)가 화합물의 화학식 또는 임의의 구성 요소 중에 1회 이상 출현시, 출현할 때마다 이 변수의 정의는 한 회 걸러 출현할 때의 변수의 정의와는 독립적이다. 그러므로, 예를 들어 만일 기가 0?2개의 R₅ 부로 치환될 것으로 보이면, 상기 기는 2개 이하의 R₅ 부로 임의로 치환될 수 있으며, 출현할 때마다 R₅는, 이 R₅의 정의와는 독립적으로 선택된다. 또한, 만일 치환기 및/또는 변수의 조합이 안정한 화합물을 형성하기만 한다면, 이러한 조합은 허용 가능하다.

"하이드록시" 또는 "하이드록실"이라는 용어는 -OH 또는 -O^-를 가지는 기들을 포함한다.

본원에 사용된 "할로" 또는 "할로겐"이라는 용어는, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다. "과할로겐화된"이라는 용어는, 일반적으로 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 치환된 부를 의미한다.

"카보닐" 또는 "카복시"란 용어는, 이중 결합에 의해 산소 원자와 결합된 탄소를 함유하는 화합물 및 부를 포함한다. 카보닐을 함유하는 부의 예로서는 알데히드, 케톤, 카복실산, 아미드, 에스테르 및 무수물 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

"아실"은 아실 라디칼(-C(O)-) 또는 카보닐기를 함유하는 부를 포함한다. "치환된 아실"은 수소 원자들 중 하나 이상이, 예를 들어 알킬기, 알키닐기, 할로겐, 하이드록실, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 알콕시카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 카복실레이트, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 알킬티오카보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노(예를 들어 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노), 아실아미노(예를 들어 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 카바모일 및 우레이도), 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴이나, 방향족 또는 이종 방향족 부로 치환되는 아실기를 포함한다.

"아로일"은 아릴 또는 이종 방향족 부가 카보닐기와 결합하고 있는 부를 포함한다. 아로일기의 예로서는 페닐카복시, 나프틸 카복시 등을 포함한다.

"알콕시알킬", "알킬아미노알킬" 및 "티오알콕시알킬"은 전술한 바와 같은 알킬기를 포함하는데, 여기서, 산소, 질소 또는 황 원자는 하나 이상의 탄화수소 주쇄 탄소 원자를 치환한다.

"알콕시" 또는 "알콕실"이란 용어는, 산소 원자에 공유 결합되어 있는, 치환 및 비치환 알킬, 알케닐 및 알키닐 기를 포함한다. 알콕시기 또는 알콕실 라디칼의 예로서는 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 프로폭시, 부톡시 및 펜톡시 기를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 치환되는 알콕시기의 예로서는 할로겐화된 알콕시기를 포함한다. 알콕시기는 기, 예를 들어 알케닐, 알키닐, 할로겐, 하이드록실, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 알콕시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 카복실레이트, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 알킬티오카보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노(예를 들어 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노), 아실아미노(예를 들어 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 카바모일 및 우레이도), 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴이나, 방향족 또는 이종 방향족 부로 치환될 수 있다. 할로겐 치환된 알콕시기의 예로서는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로메톡시, 디클로로메톡시 및 트리클로로메톡시를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

"에테르" 또는 "알콕시"란 용어는 2개의 탄소 원자 또는 이종 원자와 결합하고 있는 산소 원자를 함유하는 화합물 또는 부를 포함한다. 예를 들어 상기 용어는 "알콕시알킬"을 포함하는데, 이는 알킬기와 공유 결합하고 있는 산소 원자와 공유 결합하고 있는 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기를 의미한다.

"에스테르"라는 용어는, 카보닐기의 탄소와 결합하고 있는 산소 원자와 결합하고 있는 탄소 또는 이종 원자를 함유하는 화합물 또는 부를 포함한다. "에스테르"라는 용어는, 알콕시카복시기, 예를 들어 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 부톡시카보닐, 펜톡시카보닐 등을 포함한다.

"티오알킬"이라는 용어는, 황 원자와 결합하고 있는 알킬기를 함유하는 화합물 또는 부를 포함한다. 상기 티오알킬기는 기, 예를 들어 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 하이드록실, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 알콕시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 카복실레이트, 카복시산, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 알킬티오카보닐, 알콕실, 아미노(예를 들어 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노), 아실아미노(예를 들어 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 카바모일 및 우레이도), 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴이나, 방향족 또는 이종 방향족 부로 치환될 수 있다.

"티오카보닐" 또는 "티오카복시"란 용어는, 이중 결합에 의해 황 원자와 결합하고 있는 탄소를 함유하는 화합물 및 부를 포함한다.

"티오에테르"란 용어는, 2개의 탄소 원자 또는 이종 원자와 결합하고 있는 황 원자를 함유하는 부를 포함한다. 티오에테르의 예로서는 알크티오알킬, 알크티오알케닐 및 알크티오알키닐을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. "알크티오알킬"이란 용어는, 알킬기와 결합하고 있는 황 원자에 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기가 결합하고 있는 부를 포함한다. 이와 유사하게, "알크티오알케닐"이란 용어는, 알케닐기와 공유 결합하고 있는 황 원자에 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기가 결합하고 있는 부를 의미하며; "알크티오알키닐"이란, 알키닐기와 공유 결합하고 있는 황 원자에 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기가 결합하고 있는 부를 의미한다.

본원에 사용된 "아민" 또는 "아미노"는, 하나 이상의 탄소 또는 이종 원자에 질소 원자가 공유 결합하고 있는 부를 포함한다. "알킬아미노"는, 하나 이상의 알킬기에 질소 원자가 결합하고 있는 화합물의 기를 포함한다. 알킬아미노기의 예로서는 벤질아미노, 메틸아미노, 에틸아미노 및 페네틸아미노 등을 포함한다. "디알킬아미노"는, 질소 원자가 2개 이상의 부가 알킬기와 결합하고 있는 기를 포함한다. 디알킬아미노기의 예로서는 디메틸아미노 및 디에틸아미노를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. "아릴아미노" 및 "디아릴아미노"는 각각, 질소가 1개 이상 또는 2개의 아릴기들과 결합하고 있는 기를 포함한다. "알킬아릴아미노", "알킬아미노아릴" 또는 "아릴아미노알킬"이란, 하나 이상의 알킬기와 하나 이상의 아릴기와 결합하고 있는 아미노기를 의미한다. "알카미노알킬"이란, 알킬기와도 결합하고 있는 질소 원자와 결합하고 있는 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기를 의미한다. "아실아미노"는, 질소 원자가 아실기와 결합하고 있는 기를 포함한다. 아실아미노의 예로서는 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 카바모일 및 우레이도 기를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

"아미드" 또는 "아미노카복시"란 용어는, 카보닐 또는 티오카보닐 기의 탄소와 결합하고 있는 질소 원자를 함유하는 화합물 또는 부를 포함한다. 상기 용어는, 카보닐 또는 티오카보닐 기의 탄소와 결합하고 있는 아미노기와 결합하고 있는 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기를 포함하는 "알카미노카복시"기를 포함한다. 상기 용어는 또한, 카보닐 또는 티오카보닐 기의 탄소와 결합하고 있는 아미노기와 결합하고 있는 아릴 또는 헤테로아릴 부를 포함하는 "아릴아미노카복시"기를 포함한다. "알킬아미노카복시", "알케닐아미노카복시", "알키닐아미노카복시" 및 "아릴아미노카복시"라는 용어는, 알킬, 알케닐, 알키닐 및 아릴 부 각각이, 질소 원자, 즉 추후 카보닐기의 탄소에 결합할 질소 원자와 결합하고 있는 부를 포함한다. 아미드는 치환기, 예를 들어 직쇄형 알킬, 분지형 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 복소환으로 치환될 수 있다. 아미드기 상에 존재하는 치환기들은 추가로 치환될 수 있다.

본 발명의 화합물로서 질소를 함유하는 화합물은 산화제(예를 들어 3-클로로페록시벤조산(m-CPBA) 및/또는 수소 과산화물)로 처리함으로써 N-산화물로 전환되어, 본 발명의 기타 화합물들을 생성할 수 있다. 그러므로, 본원에 보인 화합물과 이의 N-산화물 유도체(N→O 또는 N⁺-O^-로 표시할 수 있음) 둘 다를 포함하도록 원자가와 구조가 허용될 때, 본원에 보이고 청구한 모든 질소 함유 화합물이 고려된다. 뿐만 아니라, 다른 경우에 있어서, 본 발명의 화합물 내에 존재하는 질소는 N-하이드록시 또는 N-알콕시 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어 N-하이드록시 화합물은 산화제, 예를 들어 m-CPBA에 의해 모 아민을 산화함으로써 제조될 수 있다. 본원에 보인 화합물과 이의 N-하이드록시(즉 N-OH) 및 N-알콕시(즉 N-OR(식 중, R은 치환되거나 또는 비치환된C₁?C₆알킬, C₁?C₆알케닐, C₁?C₆알키닐, 3?14원 탄소환 또는 3?14원 복소환임)) 유도체 둘 다를 포함하도록 원자가와 구조가 허용될 때, 본원에 보이고 청구한 모든 질소 함유 화합물도 고려된다.

본 발명의 명세서 중, 화합물의 구조식은 몇몇 경우에 있어서 편의를 위해 임의의 이성체를 나타내되, 본 발명은 모든 이성체, 예를 들어 기하학적 이성체, 비대칭 탄소를 바탕으로 하는 광학 이성체, 입체 이성체 및 호변 이성체 등을 포함한다. 뿐만 아니라, 결정의 다형성은 화학식에 의해 표시되는 화합물에 존재할 수 있다. 임의의 결정형, 결정형의 혼합물, 또는 이의 무수물이나 수화물은 본 발명의 범위 내에 포함된다는 사실에 주목해야 할 것이다. 뿐만 아니라, 본 발명의 화합물을 생체 내 분해할 때 생성되는 소위 대사 물질도 본 발명의 범위 내에 포함된다.

"이성질 현상"이란, 화합물이, 분자식은 동일하되 자체의 원자의 결합 순서 또는 자체의 원자의 공간 배열에 차이가 있는 경우를 의미한다. 자체의 원자의 공간 배열에 차이가 있는 이성체를 "입체 이성체"라고 칭한다. 상호 간 거울 이미지가 아닌 입체 이성체를 "부분 입체 이성체"라고 칭하고, 상호 간 비대칭 거울 이미지인 입체 이성체를 "거울상 이성체"라고 칭하며, 때때로 이를 광학 이성체라고도 칭한다. 키랄성이 반대인 개별 거울상 이성체 형태의 것을 동량 함유하는 혼합물을 "라세미 혼합물"이라 칭한다.

4개의 상이한 치환기와 결합하고 있는 탄소 원자를 "키랄 중심"이라고 칭한다.

"키랄 이성체"란, 하나 이상의 키랄 중심을 가지는 화합물을 의미한다. 키랄 중심이 하나 이상인 화합물은, 개별 부분 입체 이성체 또는 부분 입체 이성체의 혼합물("부분 입체 이성체 혼합물"이라 칭함) 중 어느 하나로서 존재할 수 있다. 하나의 키랄 중심이 존재할 때, 입체 이성체는 이 키랄 중심의 절대 배열(R 또는 S)로써 특징지워질 수 있다. 절대 배열이란, 키랄 중심에 부착된 치환기들의 공간상 배열을 의미한다. 고려 대상인 키랄 중심에 부착된 치환기들은 칸, 인골드 및 프리로그의 순서 결정 법칙(Sequence Rule of Cahn, Ingold and Prelog)(Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116)에 따라서 순위가 매겨진다.

"기하학적 이성체"란, 자체의 존재가 이중 결합들 주변에서 일어나는 방해된 회전에 기인하는 부분 입체 이성체를 의미한다. 이것들의 배열의 명칭은, 칸-인골드-프리로그 규칙에 따라서 분자 내 이중 결합의 동일면 또는 반대면 상에 존재하는 기들을 표시하는, 접두어 시스 및 트랜스, 또는 Z 및 E에 의해서 달리 불리운다.

뿐만 아니라, 본 발명에 논의된 구조식과 기타 화합물은 이것들의 아트로픽 이성체(atropic isomer) 전부를 포함한다. "아트로픽 이성체"는 입체 이성체의 한 형태로서, 2개의 이성체를 구성하는 원자들이 공간상 상이하게 배열된 이성체를 의미한다. 아트로픽 이성체의 존재는, 대형 기들이 중심 결합 주위를 회전하는 것을 방해함으로써 유발되는 제한된 회전에 기인한다. 이와 같은 아트로픽 이성체는 통상적으로 혼합물로서 존재하지만, 최근 크로마토그래피 기술의 발전으로 인하여, 특정 경우에 있어서 2개의 아트로픽 이성체의 혼합물을 분리할 수 있게 되었다.

"호변 이성체"는 평형 상태로 존재하는 2개 이상의 구조적 이성체들 중 하나로서, 하나의 이성체 형으로부터 또 다른 이성체 형으로 용이하게 전환된다. 이와 같은 전환의 결과로 인하여, 인접한 접합 이중 결합의 스위칭(switching)을 동반하는 수소 원자의 정형적 이동이 이루어진다. 호변 이성체는 용액의 형태를 가지는 호변 이성체 세트의 혼합물로서 존재한다. 고체 형태일 경우에는 일반적으로 하나의 호변 이성체가 더욱 많이 존재한다. 호변 이성체화가 일어날 수 있는 용액 중에서, 호변 이성체는 화학적 평형에 도달하게 될 것이다. 호변 이성체의 정확한 비율은 몇 가지 요소들, 예를 들어 온도, 용매 및 pH에 따라서 달라진다. 호변 이성체화에 의해 상호 전환 가능한 호변 이성체의 개념을 호변 이성질 현상이라 칭한다.

일어날 수 있는 호변 이성질 현상의 다양한 유형들 중 일반적으로 두 가지가 관찰된다. 케토-에놀 호변 이성질 현상에 있어서, 전자와 수소 원자의 전환이 동시에 일어난다. 고리-사슬 호변 이성질 현상은, 글루코스에서 일어나는 바와 같이, 동일한 분자 내 하이드록시기(-OH)들 중 하나와 반응하여 이 하이드록시기를 환형(고리형)으로 만드는, 당 사슬 분자 내 알데히드기(-CHO)에 의해 일어난다.

일반적인 호변 이성체 쌍으로서는 다음과 같은 것들이 있다: 케톤-에놀, 아미드-니트릴, 락탐-락팀, 아미드-이미드 산의, 복소환 고리(예를 들어 핵 염기, 예를 들어 구아닌, 티민 및 시토신 내), 아민-에나민 및 에나민-에나민 내 호변 이성질 현상.

본 발명의 화합물들은 상이한 호변 이성체로서 도시될 수 있음을 이해해야 할 것이다. 화합물이 호변 이성체 형태를 가질 때, 모든 호변 이성체 형태들은 본 발명의 범위 내에 포함되며, 화합물의 명명은 임의의 호변 이성체 형태를 배제하지 않는다는 것도 이해해야 할 것이다.

"결정 다형체", "다형체" 또는 "결정형"이라는 용어는, 상이한 결정 팩킹 배열로 결정화될 수 있으며, 모두가 동일한 원소 조성을 가지는 화합물(또는 이의 염이나 용매화물)의 결정 구조를 의미한다. 상이한 결정형은 일반적으로 X-선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 용융점, 조밀도, 경도, 결정의 형태, 광학적 특성 및 전기적 특성, 안정성, 그리고 용해성이 상이하다. 재결정화 용매, 결정화 속도, 저장 온도 및 기타 요인들이 하나의 결정형을, 더욱 많이 존재하는 것으로 만들 수 있다. 본 발명의 화합물의 결정 다형체는 상이한 조건 하에서의 결정화에 의해 제조될 수 있다.

부가적으로, 본 발명의 화합물, 예를 들어 본 발명의 화합물의 염은 수화된 형태 또는 수화되지 않은(무수) 형태나, 기타 용매 분자와의 용매화물로서 존재할 수 있다. 수화물의 비 제한적인 예로서는 일수화물과 이수화물 등을 포함한다. 용매화물의 비 제한적인 예로서는 에탄올 용매화물과 아세톤 용매화물 등을 포함한다.

"용매화물"이란, 화학 양론적 양 또는 비 화학 양론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 몇몇 화합물은, 일정 몰 비만큼의 용매 분자들을 결정질 고체 상태에 가두어, 용매화물을 생성하는 경향이 있다. 만일 상기 용매가 물이면, 생성된 용매화물은 수화물이고; 만일 용매가 알코올이면, 생성된 용매화물은 알코올레이트이다. 수화물은 물 분자 하나 이상과 임의의 물질 분자 하나를 혼합함으로써 생성되는데, 이때, 물은 자체의 분자 상태를 H₂O로서 유지한다.

본원에 사용된 "유사체"란 용어는, (특정 작용기가 존재할 때 상이한 원소의 원자에 의한 하나의 원자의 치환, 또는 다른 작용기에 의한 하나의 작용기의 치환의 경우와 같이) 구조상 상호 유사하되, 조성에 있어서는 약간 차이가 나는 화학적 화합물을 의미한다. 그러므로, 유사체는 기능 및 모양이 유사하거나 거의 동일하되, 대상 화합물의 구조 또는 기원은 그렇지 않은 화합물이다.

본원에 정의된 "유도체"란 용어는, 중심 구조가 공통되고, 본원에 개시된 다양한 기들로 치환되는 화합물을 의미한다. 예를 들어 화학식 I에 의해 표시되는 화합물은 모두 피롤로-아미노피리미딘 유도체로서, 공통 중심으로서는 화학식 I을 가진다.

"생물학적 동족체"(bioisostere)란 용어는, 원자 또는 원자들의 기가, 광범위하게 유사한 다른 원자 또는 다른 원자들의 기로 교환됨에 따라서 생성되는 화합물을 의미한다. 생물학적 동족체 치환의 목적은, 모 화합물과 유사한 생물학적 특성을 갖는 신규의 화합물을 생성하는 것이다. 생물학적 동족체 치환은 물리 화학적 원리 또는 위상을 바탕으로 진행될 수 있다. 카복실산 생물학적 동족체의 예로서는 아실 설폰이미드, 테트라졸, 설포네이트 및 포스포네이트를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 예를 들어 문헌[Patani and LaVoie, Chem. Rev. 96, 3147-3176, 1996]을 참조하시오.

본 발명은 본 발명의 화합물에 존재하는 원자들의 모든 동소체를 포함한다. 동소체는, 원자 수가 동일하되 질량수는 상이한 원자들을 포함한다. 비 제한적이고 일반적인 예를 들었을 때, 수소의 동소체는 삼중 수소 및 중수소를 포함하고, 탄소의 동소체는 C-13 및 C-14를 포함한다.

2. 치환된 피롤로 - 아미노피리미딘 화합물의 합성

본 발명은 본원에 개시된 각각의 화학식을 가지는 화합물을 합성하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한, 실시예에 보인 이하 반응식에 따라서 본 발명에 개시된 다양한 화합물을 합성하는 상세한 방법을 제공하기도 한다.

본 발명의 명세서 전반에 걸쳐서, 조성물이 특정 성분을 가지거나, 포함하거나(including) 또는 포함한다고(comprising) 기술되어 있는 경우, 본 발명의 조성물은 또한, 본질적으로 언급된 성분들로 이루어진 것, 또는 이 성분들로 이루어진 것으로서 간주한다. 이와 유사하게, 방법 또는 프로세스가 특정한 단계들로 이루어지거나, 이러한 단계들을 포함하거나(including) 또는 포함하는(comprising) 경우, 그 프로세스는 또한, 본질적으로 언급된 단계들로 이루어진 것, 또는 이 단계들로 이루어진 것으로서 간주한다. 또한, 단계들의 순서 또는 임의의 작업을 수행하는 순서는, 본 발명을 계속 수행할 수 있는 한 의미가 없음을 이해해야 할 것이다. 뿐만 아니라, 2개 이상의 단계들 또는 작업들은 동시에 진행될 수도 있다.

본 발명의 합성 프로세스는 다양한 작용기들을 관용할 수 있으므로, 치환된 다양한 출발 물질들이 사용될 수 있다. 임의의 경우, 본 발명의 화합물이 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구 약물로 추가로 전환되기를 원할 수 있지만, 본 절차들은 일반적으로 전체 프로세스의 마지막 또는 거의 마지막에 원하던 최종 화합물을 제공한다.

본 발명의 화합물은 시판중인 출발 물질, 문헌에 알려진 화합물, 또는 용이하게 제조할 수 있는 중간 물질들을 사용하여 다양한 방법으로 제조될 수 있거나, 당 업자에게 알려져 있거나, 본원에 교시된 바를 참고로 하였을 때, 당 업자에게 명백할, 표준적인 합성 방법과 공정을 사용하여 제조될 수 있다. 유기 분자 제조 및 작용기 변형 및 조작을 위한 표준적인 합성 방법 및 공정은, 관련된 과학 문헌 또는 당 분야의 표준적인 교본으로부터 알아낼 수 있다. 하나 또는 여러 개의 출처에 제한되지는 않지만, 고전적인 문헌, 예를 들어 본원에 참고용으로 인용되어 있는 문헌[Smith, M. B., March, J., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition, John Wiley & Sons: New York, 2001 ; and Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999]은 유용한 것으로서, 당 업자에게 공지된 유기 합성에 관한 참고 교본으로서 각광받고 있는 것이다. 이하 합성 방법에 관한 설명은, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 공정을 예시하기 위하여 제공된 것이지 본 발명을 한정하고자 제공된 것은 아니다.

본 발명의 화합물은, 편리하게 당 업자에게 공지된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 본원에 개시된 각각의 화학식을 가지는 화합물은 시판중인 출발 물질 또는 문헌에 공개된 공정들을 활용하여 제조될 수 있는 출발 물질을 사용함으로써, 다음과 같은 공정에 따라서 제조될 수 있다. 이와 같은 공정들은 본 발명의 대표적인 화합물들의 제조를 보여주는 것이다.

일반 공정 A

하나의 일반 공정을 이하에 기술하였다.

단계 1: 니트로벤젠 중 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 용액에, 삼염화 알루미늄(3.0 당량)과 산 염화물(1.2 당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 4시간 동안 70℃에서 가열하였다. 온도를 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하여 이 혼합물을 급랭시켰다. 생성물을 아세트산에틸로 추출하고 나서, 황산 나트륨으로 건조하여 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제한 결과, 화학식 2의 분자가 생성되었다.

단계 2: N,N-디메틸포름아미드 중 화학식 2의 분자, 아릴 아민 및 디이소프로필 에틸아민(2 당량) 용액을 5시간 동안 120℃에서 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시킨 다음, 디클로로메탄을 상기 혼합물에 첨가하고, 생성물을 침전시켜 여과에 의해 수집하였다.

일반 공정 B

또 다른 일반 공정을 이하에 기술하였다.

단계 1: THF-물-메탄올 혼합 용매(3:1:1) 중 벤조산 에틸 3-(5-벤조일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노), 수산화 리튬(1.1 당량) 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 용매를 제거하였다. 추가의 정제 과정을 수행할 필요 없이, 리튬 염을 사용하였다.

단계 2: N,N-디메틸포르메이트 중 벤조산 3-(5-벤조일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노) 리튬 염, 아민, HBTU(1.5 당량) 및 트리에틸아민(2 당량) 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하였다.

일반 공정 C

또 다른 일반 공정을 이하에 기술하였다.

단계 1: 디옥산 중 BOC 보호된 아닐린 용액에 디옥산 중 4.0M HCl을 첨가하고 나서, 이 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 용매를 제거하였다. 추가의 정제 과정을 수행할 필요 없이, HCl 염을 사용하였다.

단계 2: N,N-디메틸포름아미드 중 HCl 염, 산(1.2 당량), HBTU(1.5 당량) 및 트리에틸아민(2 당량) 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하였다.

일반 공정 D

또 다른 일반 공정을 이하에 기술하였다.

단계 1: 5-브로모-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 합성

DCM(250㎖) 중 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(5.91g, 38mmol) 현탁액에 NBS(7.93g, 44mmol)를 첨가하였다. 이 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물(200㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 대상으로 5분 동안 초음파 처리하였다. 고체를 여과에 의해 수집한 후 물로 세정하고, MeOH 100㎖로 취하였다. 이 현탁액을 대상으로 3분 동안 초음파 처리하였다. 여과에 의해 원하는 생성물인 고체를 수집하였다(6.47g, 72%). LCMS[M+I]:232.

단계 2: (4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)(페닐)메타논의 합성

-78℃ 및 질소 대기 하에, THF(60㎖) 중 5-브로모-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(1.47g, 6.38mmol) 용액에 n-BuLi(헥산 중 2.5M, 5.74㎖, 14.38mmol)를 적가하였다. 첨가를 마친 후, 이 혼합물을 -78℃에서 40분 더 교반하였다. PhCOCl(0.88㎖)을 첨가하고 나서, 반응물을 1시간 더 교반하였다. 물(1㎖)을 첨가하여 반응물을 급랭시켰다. 이후, 반응 혼합물을 물(100㎖)에 부었다. 추출을 위하여 EtOAc(200㎖)를 첨가하였다. 유기층이 분리되었는데, 이를 건조(Na₂SO₄), 여과 및 농축한 결과 잔류물이 생성되었다. 잔류물을 소량의 DCM과 소량의 MeOH 중에 용해하였다. 이를 실리카 겔 컬럼에 로딩하였다. 용리액으로서 1/1 DCM/EtOAc를 사용하여 정제를 수행하였다. (4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)(페닐)메타논이 백색 고체로서 생성되었다(0.49g, 29%). ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) 8.74 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.56 (m, 2H). LCMS [M+l]: 258.

일반 공정 E

또 다른 일반 공정을 이하에 기술하였다.

고 처리량 합성: DMSO(1.0㎖) 중 (4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)(페닐)메타논(0.06mmol) 용액에 아닐린(1.25 당량) 1.0㎖ 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.032㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 온도를 실온으로 냉각시킨 후, 0.6M NaOH 용액 0.1㎖를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 40℃에서 가열하였다. 진공 하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 DMSO 1.0㎖ 중에 용해하였다. 최종 생성물을, 질량 기준 분획화(mass triggered fraction)를 이용하는 예비 LC/UV/MS 시스템상 역상 크로마토그래피로 정제하였다. HPLC 컬럼[마셀(Maccel) 120-10-C18 SH 10㎛ 20 mmID×50mm]으로부터 화합물을 용리하였는데(88㎖/분), 이 경우 개질제로서 0.1% TFA를 사용하여 아세토니트릴/물 구배를 걸어주었다.

3. 치료 방법

본 발명은 세포 증식성 질환의 치료를 필요로 하는 피험체에 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물, 대사 물질, 다형체 또는 용매화물을 치료학적 유효량으로 투여함으로써, 상기 치료를 필요로 하는 피험체에서 이와 같은 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 세포 증식성 질환은 암 또는 전암성 병태일 수 있다. 본 발명은 또한, 세포 증식성 질환의 치료에 유용한 약물을 제조함에 있어서 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물, 대사 물질, 다형체 또는 용매화물의 용도를 추가로 제공한다.

본 발명은 또한, 세포 증식성 질환으로부터 보호를 필요로 하는 피험체에 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물, 대사 물질, 다형체 또는 용매화물을 치료학적 유효량으로 투여함으로써, 상기 보호를 필요로 하는 피험체를 이와 같은 질환으로부터 보호하는 방법을 제공한다. 세포 증식성 질환은 암 또는 전암성 병태일 수 있다. 본 발명은 또한, 세포 증식성 질환의 예방에 유용한 약물을 제조함에 있어서 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물, 대사 물질, 다형체 또는 용매화물의 용도를 제공한다.

본원에 사용된 "보호/치료를 필요로 하는 피험체"(a subject in need thereof)란, 세포 증식성 질환을 앓고 있는 피험체, 또는 대부분의 군집에 비하여 세포 증식성 질환이 발병할 위험도가 증가한 피험체이다. 보호/치료를 필요로 하는 피험체에서는 전암성 병태가 발병할 수 있다. 바람직하게, 보호/치료를 필요로 하는 피험체는 암이 발병한 피험체이다. "피험체"는 포유동물을 포함한다. 포유동물은, 예를 들어 임의의 포유동물, 예를 들어 사람, 영장류, 조류, 마우스, 래트, 가금류, 개, 고양이, 소, 말, 염소, 낙타, 양 또는 돼지일 수 있다. 바람직하게, 포유동물은 사람이다.

본원에 사용된 "세포 증식성 질환"이란 용어는, 세포의 비 조절 또는 이상 생장, 또는 이것들 둘 다가, 원치 않는 병태 또는 질병(암일 수 있거나 아닐 수 있는 병태 또는 질병)으로 진행될 수 있는 병태를 의미한다. 본 발명의 예시적인 세포 증식성 질환은, 세포 분열의 조절이 해제된 다양한 병태를 포함한다. 예시적인 세포 증식성 질환으로서는 신생 물질, 양성 종양, 악성 종양, 전암성 병태, 동소 종양(in situ tumor), 캡슐화된 종양(encapsulated tumor), 전이성 종양, 액상 종양, 고체 종양, 면역학적 종양, 혈액학적 종양, 암, 암종, 백혈병, 림프종, 육종 및 급속 분열 세포(rapidly dividing cell)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본원에 사용된 "급속 분열 세포" 란 용어는, 동일한 조직에 존재하는 이웃 세포들 또는 병치 세포들 사이에서 관찰되거나 예상되는 속도보다 빠르거나 이 속도를 초과하는 속도로 분열하는 임의의 세포로서 정의된다. 세포 증식성 질환은 전암 또는 전암성 병태를 포함한다. 세포 증식성 질환은 암을 포함한다. 바람직하게, 본원에 제공된 방법은 암의 증상을 치료 또는 완화하는데 사용된다. "암"이라는 용어는 고체 종양과 혈액학적 종양 및/또는 악성 종양을 포함한다. "전암 세포" 또는 "전암성 세포"는 전암 또는 전암성 병태인 세포 증식성 질환을 나타내는 세포이다. "암 세포" 또는 "암성 세포"는 암인 세포 증식성 질환을 나타내는 세포이다. 반복 수행 가능한 임의의 측정 방법을 이용하여 암 세포 또는 전암 세포를 확인할 수 있다. 암 세포 또는 전암 세포는 조직 샘플(예를 들어 생검 샘플)을 해부학적으로 유형 분류(typing)하거나 등급을 매김(grading)으로써 확인될 수 있다. 암 세포 또는 전암성 세포는 적당한 분자 마커를 사용함으로써 확인될 수 있다.

예시적인 비 암성 병태 또는 질환으로서는 류머티즘성 관절염; 염증; 자가 면역성 질병; 림프 증식성 병태; 말단 비대증; 류머티즘성 척수염; 골 관절염; 통풍, 기타 관절염성 병태; 패혈증; 패혈성 쇼크; 내독소 쇼크; 그람-음성 패혈증; 독소 쇼크 증후군; 천식; 성인 호흡 곤란 증후군; 만성 폐색성 폐병; 만성 폐렴; 염증성 장질환; 크론병; 건선; 습진; 궤양성 대장염; 췌장 섬유증; 간 섬유증; 급성 및 만성 신장병; 과민성 대장 증후군; 발열(pyresis); 혈관 재협착; 대뇌 말라리아; 뇌졸중 및 허혈성 손상; 신경성 외상; 알츠하이머병; 헌팅톤병; 파킨슨병; 급성 및 만성 통증; 알레르기성 비염; 알레르기성 결막염; 만성 심부전; 급성 관상 동맥 증후군; 악액질; 말라리아; 한센병; 레슈마니아증; 라임병; 라이터 증후군; 급성 건막염; 근변성, 활액낭염; 건염; 힘줄 윤활막염; 추간판 탈출, 파열 또는 탈수 증후군 (herniated, ruptured and prolapsed invertebrate disk syndrome); 골화석증; 혈전증; 혈관 재협착; 규폐증; 폐 연화증; 골 흡수병, 예를 들어 골다공증; 이식편-대-숙주 반응; 다발성 경화증; 루프스; 섬유 근육통; AIDS 및 기타 바이러스 질환, 예를 들어 헤르페스 조스터(Herpes Zoster), 헤르페스 심플렉스(Herpes Simplex) I 또는 II, 인플루엔자 바이러스 및 거대 세포 바이러스 질환; 및 진성 당뇨병을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

예시적인 암으로서는 부신피질 암, AIDS-관련 암, AIDS-관련 림프종, 항문 암, 항문 직장 암, 항문관 암, 맹장암, 소아성 소뇌 성상 세포종(childhood cerebellar astrocytoma), 소아성 소뇌 성상 세포종, 기저 세포 암종, 피부암(비 흑색종), 담관암, 간외 담관암, 간내 담관암, 방광암, 요로 방광암, 골 및 관절 암, 골육종 및 악성 섬유성 조직구종, 뇌암, 뇌종양, 뇌간 교세포종, 소뇌 성상 세포종, 소뇌 성상 세포종/악성 뇌교종, 상의세포종, 수모세포종, 천막상부 원시성 신경 외배엽 종양, 시각 경로 및 시상 하부 신경 교종, 유방암, 기관선종/카르시노이드, 유암종, 위장관 암, 신경계 암, 신경계 림프종, 중추 신경계 암, 중추 신경계 림프종, 자궁 경부암, 소아암, 만성 림프 세포성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수 증식성 질환, 결장암, 결장직장암, 피부 T-세포 림프종, 림프양 신생 물질, 균상식육종, 세지아리 증후군(Seziary Syndrome), 자궁 내막암, 식도암, 두개외 생식 세포종, 성선외 생식 세포종, 간외 담관암, 안암, 안내 흑색종, 망막 아세포종, 담낭암, 위(위장) 암, 위장관 유암종, 위장관 기질 종양(GIST), 생식 세포종, 난소 생식 세포종, 임신성 융모성 종양 신경교종, 두부 및 경부 암, 간 세포(간) 암, 호지킨 림프종, 하인두 암, 안내 흑색종, 안 암, 선 세포 종양(내분비 췌장), 카포시 육종, 신장암, 신 암, 신장암, 후두암, 급성 림프 아구성 백혈병, 급성 골수양 백혈병, 만성 림프 세포성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 모양 세포성 백혈병, 입술 및 구강 암, 간암, 폐암, 비 소 세포성 폐암, 소 세포성 폐암, AIDS-관련 림프종, 비 호지킨 림프종, 1차 중추 신경계 림프종, 발덴슈트람 고분자 글로불린 혈증, 수모세포종, 흑색종, 안내(안) 흑색종, 머켈 세포 암종, 악성 중피종, 중피종, 전이성 편평 경부 암, 구강암, 설암, 다발성 내분비 종양 형성 증후군, 균상식육종, 골수 이형성 증후군, 골수 이형성증/골수 증식성 질병, 만성 골수성 백혈병, 급성 골수양 백혈병, 다발성 골수종, 만성 골수 증식성 질환, 비인두 암, 신경모세포종, 구강암(oral cancer), 구강암(oral cavity cancer), 구인두암, 난소암, 난소 상피 암, 저 악성도 난소 종양(ovarian low malignant potential tumor), 췌장암, 섬 세포 췌장암, 비강 및 부비동 암, 부갑상샘 암, 음경암, 인두암, 크롬 친화성 세포종, 송과체 아세포종 및 천막상부 원시성 신경 외배엽 종양, 뇌하수체 종양, 형질 세포 종양/다발성 골수종, 흉막 폐 아세포종, 전립선암, 직장암, 신우 뇨관 암, 이행 세포 암, 망막아종, 횡문근 육종, 침샘 암, 육종 종양의 유잉군(ewing family of sarcoma tumors), 카포시 육종, 연조직 육종, 자궁암, 자궁 육종, 피부암(비 흑색종), 피부암(흑색종), 머켈 세포 피부 암종, 소장암, 연 조직 육종, 편평 세포 암종, 위(위장)암, 천막상부 원시성 신경 외배엽 종양, 고환 암, 식도암, 흉선종, 흉선종 및 흉선 암종, 갑상선암, 신우 뇨관 및 기타 비뇨 기관의 이행 세포 암, 임신성 융모 상피성 종양, 요도 암, 자궁 내막암, 자궁 육종, 자궁체 암, 질암, 외음부 암 및 빌름 종양을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

"혈액계의 세포 증식성 질환"은 혈액계를 이루는 세포들이 관련된 세포 증식성 질환이다. 혈액계의 세포 증식성 질환으로서는 림프종, 백혈병, 골수양 신생 물질, 비만 세포 신생 물질, 골수 이형성증, 양성 모노클로날 감마병증, 림프종양 육아종증, 림프종양 구진증, 진성 다혈구증, 만성 골수 세포성 백혈병, 특발성 골수양 화생 및 특발성 혈소판 증가증을 포함할 수 있다. 혈액계의 세포 증식성 질환은 혈액계를 구성하는 세포의 과형성증, 이형성증 및 화생을 포함할 수 있다. 바람직하게, 본 발명의 조성물은 본 발명의 혈액암 또는 본 발명의 혈액 세포 증식성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암을 치료하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 혈액암으로서는 다발성 골수종, 림프종(예를 들어 호지킨 림프종, 비 호지킨 림프종, 소아 림프종, 그리고 림프 세포 및 피부 기원 림프종), 백혈병(예를 들어 소아 백혈병, 모양 세포성 백혈병, 급성 림프 세포성 백혈병, 급성 골수 세포성 백혈병, 만성 림프 세포성 백혈병, 만성 골수 세포성 백혈병, 만성 골수성 백혈병 및 비만 세포 백혈병), 골수양 신생 물질 및 비만 세포 신생 물질을 포함할 수 있다.

"폐의 세포 증식성 질환"은 폐 세포가 관련된 세포 증식성 질환이다. 폐의 세포 증식성 질환은 폐 세포에 발병한 모든 형태의 세포 증식성 질환을 포함할 수 있다. 폐의 세포 증식성 질환으로서는, 폐암, 폐의 전암 또는 전암성 병태, 폐의 양성 생장 또는 병변, 그리고 폐의 악성 생장 또는 병변, 그리고 폐를 제외한 체내 조직 및 기관에서 발생하는 전이성 병변을 포함할 수 있다. 바람직하게, 본 발명의 조성물은 폐암이나 폐의 세포 증식성 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 폐암은 폐에 발병하는 모든 형태의 암을 포함할 수 있다. 폐암은 악성 폐 신생 물질, 동소 암종, 정형 유암종 및 비정형 유암종을 포함할 수 있다. 폐암은 소 세포 폐암("SCLC"), 비 소 세포 폐암("NSCLC"), 편평 세포 암종, 선암종, 소 세포 암종, 대 세포 암종, 선 편평 세포 암종 및 중피종을 포함할 수 있다. 폐암은 "반흔 암종(scar carcinoma)", 세 기관지 암종, 거대 세포 암종, 방추형 세포 암종 및 대 세포 신경 내분비 암종을 포함할 수 있다. 폐암은 조직학적 이질성 및 초미세 구조학적 이질성을 가지는 폐 신생 물질을 포함할 수 있다(예를 들어 혼합 세포류).

폐의 세포 증식성 질환으로서는, 폐 세포에 발병한 모든 형태의 세포 증식성 질환을 포함할 수 있다. 폐의 세포 증식성 질환으로서는, 폐암, 폐의 전암성 병태를 포함할 수 있다. 폐의 세포 증식성 질환으로서는, 폐의 과형성증, 화생 및 이형성증을 포함할 수 있다. 폐의 세포 증식성 질환으로서는, 석면-유발 과형성증, 편평 상피 화생 및 양성 반응성 중피 화생을 포함할 수 있다. 폐의 세포 증식성 질환으로서는, 원주 상피의 중층 편평 상피로의 교체 및 점막 이형성증을 포함할 수 있다. 유해한 환경 제제, 예를 들어 담배 연기 및 석면을 흡입하여 노출된 개체에서 폐의 세포 증식성 질환이 발생할 위험도는 증가할 수 있다. 개체가 폐의 세포 증식성 질환이 발생할 소인을 가질 수 있도록 만들 수 있는, 이행 전 폐병(prior lung disease)으로서는, 만성 간질성 폐병, 괴사성 폐병, 강피증, 류머티즘성 질병, 유육종증, 간질성 폐렴, 결핵, 재발성 폐렴(repeated pneumonias), 특발성 폐 섬유화증, 육아종, 석면 침착증, 섬유화 폐포염 및 호지킨병을 포함할 수 있다.

"결장의 세포 증식성 질환"은 결장의 세포가 관련된 세포 증식성 질환이다. 바람직하게, 결장의 세포 증식성 질환은 결장암이다. 바람직하게, 본 발명의 조성물은 결장암 또는 결장의 세포 증식성 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 결장암은 결장에 발병하는 모든 형태의 암을 포함할 수 있다. 결장암은 산발성 및 유전성 결장암을 포함할 수 있다. 결장암으로서는, 악성 결장 신생 물질, 동소 암종, 정형 유암종 및 비정형 유암종을 포함할 수 있다. 결장암은 선암종, 편평 세포 암종 및 선 편평 세포 암종을 포함할 수 있다. 결장암은 유전성 비 용종성 결장직장암, 가계성 선종성 용종증, 가드너 증후군, 포이츠-제거스 증후군(Peutz-Jeghers syndrome), 터콧 증후군(Turcot's syndrome) 및 소아성 대장 용종증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 유전성 증후군과 연관될 수 있다. 결장암은 유전성 비 용종성 결장직장암, 가계성 선종성 용종증, 가드너 증후군, 포이츠-제거스 증후군, 터콧 증후군 및 소아성 대장 용종증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 유전성 증후군에 의해 유발될 수 있다.

결장의 세포 증식성 질환은 결장 세포에 발병한 모든 형태의 세포 증식성 질환을 포함할 수 있다. 결장의 세포 증식성 질환으로서는, 결장암, 결장의 전암성 병태, 결장의 선종성 용종 및 결장의 속발성 병변을 포함할 수 있다. 결장의 세포 증식성 질환으로서는 선종을 포함할 수 있다. 결장의 세포 증식성 질환은 결장의 과형성, 화생 및 이형성을 특징으로 할 수 있다. 개체가 결장의 세포 증식성 질환이 발생할 소인을 가질 수 있도록 만들 수 있는 이행 전 결장 질환으로서는, 이행 전 결장암을 포함할 수 있다. 개체가 결장의 세포 증식성 질환이 발생할 소인을 가질 수 있도록 만들 수 있는 현행 질환(current disease)으로서는, 크론병과 궤양성 결장염을 포함할 수 있다. 결장의 세포 증식성 질환은, p53, ras, FAP 및 DCC로 이루어진 군으로부터 선택되는 유전자에 일어난 돌연 변이와 연관될 수 있다. 개체는, p53, ras, FAP 및 DCC으로 이루어진 군으로부터 선택되는 유전자에 돌연 변이가 일어 남으로 인해서, 결장의 세포 증식성 질환이 발병할 위험도가 증가할 수 있다.

"췌장의 세포 증식성 질환"은 췌장 세포가 관련된 세포 증식성 질환이다. 췌장의 세포 증식성 질환은 췌장 세포에 발병하는 모든 형태의 세포 증식성 질환을 포함할 수 있다. 췌장의 세포 증식성 질환으로서는 췌장암, 췌장의 전암 또는 전암성 병태, 췌장의 과형성증, 췌장의 이형성증, 췌장의 양성 생장 또는 병변, 췌장의 악성 생장 또는 병변, 췌장을 제외한, 체내 기관과 조직의 전이성 병변을 포함할 수 있다. 췌장암은 췌장에 발생하는 모든 형태의 암을 포함한다. 췌장암으로서는, 췌관 선암종, 편평 세포 암종, 다형성 거대 세포 암종, 점액성 선암종, 파골 세포 유사 거대 세포 암종, 점액성 낭종암, 세엽 세포 암종, 미분류 대세포 암종(unclassified large cell carcinoma), 소 세포 암종, 췌모세포종, 유두상 신생 물질, 점액성 낭선종, 유두상 낭성 신생 물질 및 장액성 낭포를 포함할 수 있다. 췌장암은 또한 조직학적 이질성 및 초미세 구조학적 이질성을 가지는 췌장 신생 물질을 포함할 수 있다(예를 들어 혼합 세포류).

"전립선의 세포 증식성 질환"은 전립선의 세포가 관여하는 세포 증식성 질환이다. 전립선의 세포 증식성 질환은 전립선 세포에 발병하는 모든 형태의 세포 증식성 질환을 포함할 수 있다. 전립선의 세포 증식성 질환으로서는, 전립선 암, 전립선의 전암 또는 전암성 병태, 전립선의 양성 생장 또는 병변 및 전립선의 악성 생장 또는 병변, 그리고 전립선을 제외한, 체 내 기관 및 조직의 전이성 병변을 포함할 수 있다. 전립선의 세포 증식성 질환으로서는, 전립선의 과형성증, 화생 및 이형성증을 포함할 수 있다.

"피부의 세포 증식성 질환"은 피부의 세포가 관여하는 세포 증식성 질환이다. 피부의 세포 증식성 질환은 피부 세포에 발병하는 모든 형태의 세포 증식성 질환을 포함할 수 있다. 피부의 세포 증식성 질환으로서는, 피부의 전암 또는 전암성 병태, 피부의 양성 생장 또는 병변, 흑색종, 악성 흑색종 및 기타 피부의 악성 생장 또는 병변, 그리고 피부를 제외한, 체 내 기관 및 조직의 전이성 병변을 포함할 수 있다. 피부의 세포 증식성 질환으로서는, 피부의 과형성증, 화생 및 이형성증을 포함할 수 있다.

"난소의 세포 증식성 질환"은 난소의 세포가 관여하는 세포 증식성 질환이다. 난소의 세포 증식성 질환은 난소 세포에 발병하는 모든 형태의 세포 증식성 질환을 포함할 수 있다. 난소의 세포 증식성 질환으로서는, 난소의 전암 또는 전암성 병태, 난소의 양성 생장 또는 병변, 난소암, 난소의 악성 생장 또는 병변, 그리고 난소를 제외한, 체 내 기관 및 조직의 전이성 병변을 포함할 수 있다. 난소의 세포 증식성 질환으로서는, 난소의 과형성증, 화생 및 이형성증을 포함할 수 있다.

"유방의 세포 증식성 질환"은 유방의 세포가 관여하는 세포 증식성 질환이다. 유방의 세포 증식성 질환은 유방 세포에 발병하는 모든 형태의 세포 증식성 질환을 포함할 수 있다. 유방의 세포 증식성 질환으로서는, 유방암, 유방의 전암 또는 전암성 병태, 유방의 양성 생장 또는 병변, 유방의 악성 생장 또는 병변, 그리고 유방을 제외한, 체 내 기관 및 조직의 전이성 병변을 포함할 수 있다. 유방의 세포 증식성 질환으로서는, 유방의 과형성증, 화생 및 이형성증을 포함할 수 있다.

유방의 세포 증식성 질환은 유방의 전암성 병태일 수 있다. 본 발명의 조성물은 유방의 전암성 병태를 치료하는데 사용될 수 있다. 유방의 전암성 병태로서는, 유방의 비정형 과형성증, 유관 상피 내 암종(DCIS), 유관 내 암종, 상피내 소엽성 암종(LCIS), 소엽성 종양 형성, 및 유방의 0 단계 또는 0 등급 생장 또는 병변(예를 들어 유방암 0 단계 또는 0 등급, 또는 상피 내 암종)을 포함할 수 있다. 유방의 전암성 병태는 미국 암 연합 위원회(American Joint Committee on Cancer; AJCC)에 의해 수용된 TNM 분류 체계에 따라서 단계별로 나눌 수 있는데, 여기서, 원발성 종양(T)은 T0 또는 Tis 단계로 분류되며; 소속 림프절(N)은 N0 단계로 분류되고; 원격 전이(M)는 M0 단계로 분류된다.

유방의 세포 증식성 질환은 유방암일 수 있다. 바람직하게, 본 발명의 조성물은 유방암을 치료하는데 사용될 수 있다. 유방암은 유방에 발생하는 모든 형태의 암을 포함한다. 유방암은 원발성 상피 유방암을 포함할 수 있다. 유방암은, 유방이 기타 종양들, 예를 들어 림프종, 육종 또는 흑색종과 관련된 암을 포함할 수 있다. 유방암은 유방의 암종, 유방의 유관 암종, 유방의 소엽 암종, 유방의 미분화 암종, 유방의 엽상 낭성 육종, 유방의 혈관 육종 및 유방의 원발성 림프종을 포함할 수 있다. 유방암은 I, II, IIIA, IIIB, IIIC 및 IV기 유방암을 포함할 수 있다. 유방의 유관 암종으로서는, 코메도(comedo), 점액(콜로이드), 수질, 림프구가 침투한 수질, 유두 모양, 경성 및 관상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조직학적 형태를 가지는 유방의 유관 암종, 염증성 유방암, 침윤성 관내 상피암 성분 우성 암종 및 침윤성 암종을 포함할 수 있다. 유방의 소염 암종으로서는, 침윤성 상피암 성분 우성 소엽 암종, 침윤성 소엽 암종 및 침투성 소엽 암종을 포함할 수 있다. 유방암으로서는 파젯병, 관내 암종 동반 파젯병과, 침윤성 유관 암종 동반 파젯병을 포함할 수 있다. 유방암은 조직학적 이질성 및 초미세 구조학적 이질성을 가지는 유방 신생 물질을 포함할 수 있다(예를 들어 혼합 세포류).

바람직하게, 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물, 대사 물질, 다형체 또는 용매화물은 유방암 치료에 사용될 수 있다. 치료될 유방암은 가계성 유방암을 포함할 수 있다. 치료될 유방암은 산발성 유방암을 포함할 수 있다. 치료될 유방암은 남성 피험체에서 발생할 수 있다. 치료될 유방암은 여성 피험체에서 발생할 수 있다. 치료될 유방암은 폐경 전 여성 피험체 또는 폐경 후 여성 피험체에서 발생할 수 있다. 치료될 유방암은 30세 이상의 피험체 또는 30세 미만의 피험체에서 발생할 수 있다. 치료될 유방암은 50세 이상의 피험체 또는 50세 미만의 피험체에서 발생할 수 있다. 치료될 유방암은 70세 이상의 피험체 또는 70세 미만의 피험체에서 발생할 수 있다.

치료될 유방암은 BRCA1, BRCA2 또는 p53에 발생한 가계성 또는 자발성 돌연 변이를 동정하도록 유형 분류될 수 있다. 치료될 유방암은, HER2/neu 유전자가 증폭된 것, HER2/neu가 과발현된 것, 또는 HER2/neu 발현 수준이 낮거나, 중간 정도이거나 높은 것으로서 유형 분류될 수 있다. 치료될 유방암은 에스트로겐 수용체(ER), 프로게스테론 수용체(PR), 사람 상피 생장 인자 수용체-2, Ki-67, CA15-3, CA27-29 및 c-Met로 이루어진 군으로부터 선택되는 마커에 대해서 유형 분류될 수 있다. 치료될 유방암은 ER-비 공지(ER-unknown)인 것, ER-풍부(ER-rich)인 것 또는 ER-결핍(ER-poor)인 것으로서 유형 분류될 수 있다. 치료될 유방암은 ER-음성인 것 또는 ER-양성인 것으로서 유형 분류될 수 있다. 유방암의 ER-유형 분류는 반복 수행 가능한 임의의 방법에 의해 수행될 수 있다. 유방암의 ER-유형 분류는 문헌[Onkologie 27: 175-179 (2004)]에 제시된 바에 따라서 수행될 수 있다. 치료될 유방암은 PR-비 공지(PR-unknown)인 것, PR-풍부(PR-rich)인 것 또는 PR-결핍(PR-poor)인 것으로서 유형 분류될 수 있다. 치료될 유방암은 PR-음성인 것 또는 PR-양성인 것으로서 유형 분류될 수 있다. 치료될 유방암은 수용체 양성인 것 또는 수용체 음성인 것으로서 유형 분류될 수 있다. 치료될 유방암은 CA 15-3 또는 CA 27-29, 아니면 이것들 둘 다의 혈중 수준 증가와 연관된 것으로서 유형 분류될 수 있다.

치료될 유방암은 유방의 국소 종양을 포함할 수 있다. 치료될 유방암은 음성 감시 림프절(SLN) 생검과 연관된 유방 종양을 포함할 수 있다. 치료될 유방암은 양성 감시 림프절(SLN) 생검과 연관된 유방 종양을 포함할 수 있다. 치료될 유방암은 1개 이상의 양성 보조 림프절과 연관된 유방 종양을 포함할 수 있는데, 여기서, 상기 보조 림프절은 임의의 적용 가능한 방법에 의해 단계 분류된다. 치료될 유방암은 림프절 음성(예를 들어 소절 음성) 또는 림프절 양성(예를 들어 소절 양성)인 것으로 유형 분류되는 유방 종양을 포함할 수 있다. 치료될 유방암은 체 내 다른 부위로 전이된 유방 종양을 포함할 수 있다. 치료될 유방암은 뼈, 폐, 간 또는 뇌로 이루어진 군으로부터 선택되는 부위로 전이된 것으로 분류될 수 있다. 치료될 유방암은 전이성, 국소, 소속, 국소-소속, 국소 진행성, 원발성, 다심성, 양측성, 동측성, 대측성, 신규 진단, 재발성 및 수술 불가능으로 이루어진 군으로부터 선택되는 특징에 따라서 분류될 수 있다.

본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물, 대사 물질, 다형체 또는 용매화물은 대부분의 군집에 비하여 유방암이 발생할 위험도가 증가한 피험체 내에서 유방의 세포 증식성 질환을 치료 또는 예방하거나, 유방암을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 대부분의 군집에 비하여 유방암이 발생할 위험도가 증가한 피험체는 유방암 가족력이 있거나 개인 병력이 있는 여성 피험체이다. 대부분의 군집에 비하여 유방암이 발생할 위험도가 증가한 피험체는 BRCA1 또는 BRCA2, 또는 이것들 둘 다에 생식계 또는 자발적 돌연 변이가 일어난 여성 피험체이다. 대부분의 군집에 비하여 유방암이 발생할 위험도가 증가한 피험체는 BRCA1 또는 BRCA2, 또는 이것들 둘 다에 생식계 또는 자발적 돌연 변이가 일어났으며, 유방암 가족력이 있는 여성 피험체이다. 대부분의 군집에 비하여 유방암이 발생할 위험도가 증가한 피험체는 30세 이상, 40세 이상, 50세 이상, 60세 이상, 70세 이상, 80세 이상 또는 90세 이상의 여성이다. 대부분의 군집에 비하여 유방암이 발생할 위험도가 증가한 피험체는 유방의 비정형 과형성증, 유관 상피 내 암종(DCIS), 유관 내 암종, 상피내 소엽성 암종(LCIS)이 발병하였고, 소엽성 종양이 형성되었으며, 유방의 0 단계 또는 0 등급 생장 또는 병변(예를 들어 0 단계 또는 0 등급 유방암, 또는 상피 내 암종)이 있는 피험체이다.

치료될 유방암은 스카프-블룸-리차드슨 체계(Scarff-Bloom-Richardson system)에 따라서 조직학적으로 등급이 매겨질 수 있는데, 이 경우, 유방암에는 유사 분열 계수 스코어 1, 2 또는 3; 핵 다형성 스코어 1, 2 또는 3; 소관 형성 스코어 1, 2 또는 3; 그리고 총 스카프-블룸-리차드슨 스코어 3?9가 매겨진다. 치료될 유방암은, 1 등급, 1-2 등급, 2 등급, 2-3 등급 또는 3 등급으로 이루어진 군으로부터 선택되는 유방암 치료에 관한 국제 합의 패널(International Consensus Panel on the Treatment of Brease Cancer)에 따라서 종양 등급이 매겨진다.

치료될 암은 미국 암 연합 위원회(AJCC) TNM 분류 체계에 따라서 단계별로 나눌 수 있는데, 여기서, 종양(T)은 TX, T1, T1mic, T1a, T1b, T1c, T2, T3, T4, T4a, T4b, T4c 또는 T4d 단계로 분류되고; 여기서, 소속 림프절(N)은 NX, N0, N1, N2, N2a, N2b, N3, N3a, N3b 또는 N3c 단계로 분류되며; 여기서, 원발성 전이(M)는 MX, M0 또는 M1 단계로 분류될 수 있다. 치료될 암은 미국 암 연합 위원회(AJCC) 분류법에 따라서 단계별로 분류될 수 있는데, 즉 I 단계, IIA 단계, IIB 단계, IIIA 단계, IIIB 단계, IIIC 단계 또는 IV 단계로 분류될 수 있다. 치료될 암은 AJCC 분류에 따라서 GX 등급(예를 들어 등급을 평가할 수 없음), 1등급, 2등급, 3등급 또는 4등급으로 분류될 수 있다. 치료될 암은 AJCC 병리학적 분류(pN)에 따라서 pNX, pN0, PN0(I-), PN0(I+), PN0(mol-), PN0(mol+), PN1, PN1(mi), PN1a, PN1b, PN1c, pN2, pN2a, pN2b, pN3, pN3a, pN3b 또는 pN3c 단계로 분류될 수 있다.

치료될 암은 지름 약 2 센티미터 이하인 것으로 측정된 종양을 포함할 수 있다. 치료될 암은 지름 약 2?약 5 센티미터로 측정된 종양을 포함할 수 있다. 치료될 암은 지름 약 3 센티미터 이상인 것으로 측정된 종양을 포함할 수 있다. 치료될 암은 지름 약 5 센티미터 이상인 것으로 측정된 종양을 포함할 수 있다. 치료될 암은 현미경적 모양에 따라서 잘 분화된(well differentiated) 암, 중간 정도로 분화된(moderately differentiated) 암, 잘 분화되지 않은(poorly differentiated) 암 또는 미분화된(undifferentiated) 암으로 분류될 수 있다. 치료될 암은 유사 분열 계수(예를 들어 세포 분열 횟수) 또는 핵 다형성(예를 들어 세포 변화)과 관련하여 현미경적 모양에 따라서 분류될 수 있다. 치료될 암은 현미경적 모양에 따라서 괴사 부위(예를 들어 세포가 사멸 또는 변성된 부위)와 연관된 것으로 분류될 수 있다. 치료될 암은 비정상 핵형을 가지는 것, 염색체 수가 비정상적인 것 또는 모양이 비정상적인 염색체 하나 이상을 가지는 것으로 분류될 수 있다. 치료될 암은 이수체, 3배체 또는 4배체를 가지는 것, 또는 변형 배수성인 것으로 분류될 수 있다. 치료될 암은 염색체 전좌, 전체 염색체 또는 염색체 일정 구역의 결실 또는 중복, 염색체 일부의 중복 또는 증폭이 일어난 것으로서 분류될 수 있다.

치료될 암은 DNA 세포 분석, 유 세포 분석 또는 이미지 세포 분석에 의해 평가될 수 있다. 치료될 암은 세포 분열의 합성 단계(예를 들어 세포 분열의 S기)에 있는 세포를 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90% 가지는 것으로서 유형 분류될 수 있다. 치료될 암은 저 S기 분획 또는 고 S기 분획을 가지는 것으로 유형 분류될 수 있다.

본원에 사용된 "정상 세포"는 "세포 증식성 질환" 세포의 일원으로서 분류될 수 없는 세포이다. 정상 세포에서는 원치 않는 병태 또는 질병으로의 진행을 유도할 수 있는, 비 조절 또는 비정상 생장, 또는 이것 둘 다가 일어나지 않는다. 바람직하게, 정상 세포는 정상적으로 기능을 하는 세포 주기 검사점 제어 기작(cell cycle checkpoint control mechanism)을 가진다.

본원에 사용된 "세포와 접촉"이란 어구는, 본 발명의 화합물 또는 기타 조성물이, 세포와 직접 접촉하는 상태 또는 세포 내에서 원하는 생물학적 효과를 유도하기 충분할 만큼 가까이 존재하는 상태를 의미한다.

본원에 사용된 "후보 화합물"이란, 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물, 대사 물질, 다형체 또는 용매화물이, 연구자 또는 임상학자에 의해 요망되는, 원하는 생물학적 반응 또는 의학적 반응을 세포, 조직, 시스템, 동물 또는 사람의 체 내에서 유도할 수 있는지 여부를 알아내기 위하여, 하나 이상의 시험관 내 또는 생체 내 생물학적 검정법으로 테스트되거나 테스트될, 상기 화합물을 의미한다. 후보 화합물은 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물, 대사 물질, 다형체 또는 용매화물이다. 생물학적 반응 또는 의학적 반응은 암의 치료일 수 있다. 생물학적 반응 또는 의학적 반응은 세포 증식성 질환의 치료 또는 예방일 수 있다. 시험관 내 또는 생체 내 생물학적 검정법은 효소 활성 검정법, 전기 영동 이동상 변화 검정법, 리포터 유전자 검정법, 시험관 내 세포 자생력 검정법 및 본원에 기술된 검정법들을 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본원에 사용된 "단독 요법"이란, 화합물의 투여를 필요로 하는 피험체에 하나의 활성 화합물 또는 하나의 치료 화합물을 투여하는 것을 의미한다. 바람직하게, 단독 요법은 치료학적 유효량의 활성 화합물을 투여하는 것을 포함할 것이다. 예를 들어 암 단독 요법은, 암 치료를 필요로 하는 피험체를 대상으로, 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물, 대사 물질, 유사체 또는 유도체 중 하나를 사용한다. 단독 요법은 병용 요법과는 대조적인 것으로서, 여기서 다수의 활성 화합물들의 혼합물은 치료학적 유효량만큼 존재하는 혼합물의 각 성분과 함께 투여된다. 하나의 양태에서, 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물, 대사 물질, 다형체 또는 용매화물을 사용하는 단독 요법은, 원하는 생물학적 효과를 유도하는 병용 요법보다 훨씬 효과적이다.

본원에 사용된 "치료" 또는 "치료하다"란 용어는, 질병, 병태 또는 질환을 공략할 목적으로 환자를 관리 및 보살펴주는 것을 의미하며, 이는 질병, 병태 또는 질환의 증상 또는 합병증을 완화하거나, 질병, 병태 또는 질환을 완치하기 위해서, 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물, 대사 물질, 다형체 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물, 대사 물질, 다형체 또는 용매화물은 또한, 질병, 병태 또는 질환을 예방하는데에도 사용될 수 있다. 본원에 사용된 "예방" 또는 "예방하다"란 용어는, 질병, 병태 또는 질환의 증상 또는 합병증의 발생을 감소시키거나 막는 것을 의미한다.

본원에 사용된 "완화하다"란 용어는, 질환의 징후 또는 증상의 중증도를 감소시키는 과정을 의미한다. 중요한 점은, 징후 또는 증상은 완치되는 것이 아니라 완화될 수 있다는 점이다. 바람직한 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물을 투여하면, 징후 또는 증상이 완치되지만, 완치할 필요는 없다. 유효 투여량은 징후 또는 증상의 중증도를 감소시킬 것으로 기대된다. 예를 들어 만일 이 다수의 부위들 중 하나 이상의 부위에서 암의 중증도가 감소한다면, 다수의 부위에서 발병할 수 있는 암과 같은 질환의 징후 또는 증상은 완화되었다고 볼 수 있다.

본원에 사용된 "중증도"란 용어는, 암이 전암 상태 또는 양성 상태로부터 악성 상태로 변형될 잠재성을 나타내는 의미이다. 대안적으로 또는 부가적으로, 중증도는, 예를 들어 TNM 체계(국제 암 연합(UICC) 및 미국 암 연합 위원회(AJCC)에 의해 수용) 또는 기타 당 업계에 알려진 방법에 따라서 분류된 암의 단계를 나타내는 의미이다. 암의 단계는, 여러 가지 인자들, 예를 들어 원발성 종양의 발생 위치, 종양 크기, 종양 수, 그리고 림프절 관여 여부(암이 림프절에 퍼졌는지 여부)를 바탕으로 하여 분류된, 암의 중증도 및 심각한 정도를 의미한다. 대안적으로 또는 부가적으로, 중증도는 당 업계에 알려진 방법에 따라서 분류되는 종양의 등급을 나타내는 의미이다[국립 암 연구소, www.cancer.gov 참조]. 종양 등급은 현미경 하에서 세포들이 얼마나 비정상적으로 보이는지와, 종양이 얼마나 급속하게 생장하여 퍼지는지에 따라서 암 세포를 분류하는데 사용되는 체계이다. 종양의 등급을 결정할 때 다수의 인자들, 예를 들어 세포의 구조와 생장 패턴이 고려된다. 종양 등급을 결정하는데 사용되는 특정 인자는 암의 각 유형에 따라서 달라진다. 중증도는 또한, 특정 조직의 종양 세포가 이와 동일한 조직의 정상 세포와 얼마나 많이 닮았는가를 의미하는 조직학적 등급(분화라고도 칭함)을 나타내기도 한다[국립 암 연구소, www.cancer.gov 참조]. 뿐만 아니라, 중증도는 종양 세포 내 핵의 크기와 형태, 그리고 분열하는 종양 세포의 백분율을 의미하는 핵 등급을 나타내기도 한다[국립 암 연구소, www.cancer.gov 참조].

본 발명의 다른 양태에서, 중증도는, 종양이, 생장 인자를 분비하고, 세포 외 기질을 분해하며, 혈관을 형성하고, 병치 조직과의 부착성을 상실하거나 전이되는 정도를 기술한다. 뿐만 아니라, 중증도는 원발성 종양이 전이된 부위의 수를 기술한다. 마지막으로, 중증도는 여러 가지 유형으로 다수의 부위에 발생하는 종양을 치료함에 있어서의 어려움을 포함한다. 예를 들어 수술 불가능 종양, 즉 다수의 체내 시스템에 더욱 쉽게 도달할 수 있는 암(혈액학적 종양 및 면역학적 종양)과, 전통적인 치료법에 가장 큰 내성을 가지는 암을 가장 심각한 암으로 간주한다. 이러한 상황에서, 피험체의 기대 수명을 연장하고/연장하거나 통증을 줄이고, 암세포 비율을 감소시키거나, 세포를 하나의 시스템으로 제한하며, 암 단계/종양 등급/조직학적 등급/핵 등급을 개선하는 것은, 암의 징후 또는 증상을 완화하는 것으로 간주한다.

본원에 사용된 "증상"이라는 용어는, 몸에서 일어나는 옳지 않은 무엇, 즉 질병, 병, 상해의 표징인 것으로 정의된다. 증상은, 그 증상을 경험하는 개체에 의해서 느껴지거나 자각되지만, 타인에 의해서는 용이하게 자각될 수 없다. 여기서, 타인은 건강 관리 전문가가 아닌 사람으로서 정의한다.

본원에 사용된 "징후"란 용어는, 몸에서 일어나는 옳지 않은 무엇인 표징인 것으로 정의된다. 하지만, 징후는 의사, 간호사 또는 기타 건강 관리 전문가에 의해 지각될 수 있는 것으로서 정의된다.

암은 거의 모든 임의의 징후 또는 증상을 일으킬 수 있는 질병 군이다. 징후 및 증상은, 암이 발병한 부위, 암의 크기와, 암 발병 부위 주변 기관 또는 구조에 얼마나 많은 영향을 미치는지에 따라서 달라질 것이다. 만일 암이 퍼진다면(전이되면), 증상은 몸의 상이한 부분에서 나타날 수 있다.

암이 생장함에 따라서, 암은 인접한 기관, 혈관 및 신경을 밀어내기 시작한다. 이때의 압력은 암의 징후 및 증상들 중 몇 가지를 일으킨다. 만일 암이 중요한 부위, 예를 들어 뇌의 임의의 부분에 발병하면, 아무리 작은 종양이더라도 초기 증상을 나타낼 수 있다.

그러나 암은, 암이 꽤 크게 생장할 때까지 어떠한 증상도 나타내지 않는 곳에서 발병한다. 예를 들어 췌장암은 보통, 몸의 외부에서 느껴지기 충분할 만큼 크게 생장하지 않는다. 몇몇 췌장암은, 췌장암이 인접한 신경 주위에서 생장하기 시작할 때(이로써 허리 통증이 유발됨)까지 증상을 일으키지 않는다. 다른 췌장암은 담관 주위에서 생장하는데, 이로써 담즙의 흐름이 차단되어 피부가 노랗게 변하게 된다(이 현상을 황달이라고 함). 췌장암이 이와 같은 징후 또는 증상을 일으킬 때까지, 췌장암은 일반적으로 더욱 진행된 단계에 이른다.

암은 증상들, 예를 들어 발열, 피로감 또는 체중 감소를 일으킬 수도 있다. 이는 암 세포가 몸의 에너지 공급량을 다량 소모하거나 몸의 대사를 바꾸는 물질을 방출하기 때문일 수 있다. 또는, 암은 면역계가 이와 같은 증상들을 나타내는 방식으로 반응하도록 만들 수 있다.

때때로, 암 세포는, 일반적으로 암에 기인하는 것으로 생각되지 않는 증상을 일으키는 물질을 혈류에 방출한다. 예를 들어 췌장에서 발병하는 몇몇 암은, 다리의 정맥 내에 혈전이 생성되도록 만드는 물질을 방출할 수 있다. 몇몇 폐암은, 혈중 칼슘 수준에 영향을 미쳐, 신경 및 근육에까지 영향을 미치고, 그 결과 쇠약감과 현기증을 유발하는 호르몬 유사 물질을 생산한다.

암은, 암세포의 다양한 아형들이 존재할 때 나타나는 일반적인 징후나 증상 몇 가지를 나타낸다. 대부분의 암 환자들은 암의 특정 시기에 도달하면 체중이 감소할 것이다. 설명할 수 없는(의도하지 않은) 10 파운드 이상의 체중 감소는 암, 특히 췌장암, 위암, 식도암 또는 폐암의 첫 번째 징후일 수 있다.

발열은 암에 있어서 매우 흔한 증상이지만, 종종 암이 진행되었을 때에도 나타난다. 거의 모든 암 환자들은, 임의의 시기, 특히 암이나 암 치료가 면역계에 영향을 미쳐 몸이 감염에 견디기 어렵게 되었을 때 발열 증상을 겪을 것이다. 이보다는 흔치 않은 증상이지만, 암, 예를 들어 백혈병 또는 림프종의 초기 징후로서 발열 증상을 겪을 수 있다.

피로감은 암이 진행됨에 따라서 겪게 되는 중요한 증상일 수 있다. 이 피로감은 암, 예를 들어 백혈병이 발병하였거나, 암(예를 들어 일부 결장암 또는 위암)으로 인하여 출혈이 계속되면 초기에도 나타날 수 있다.

통증은 골 암이나 고환 암과 같은 일부 암에서 살펴볼 수 있는 초기 증상일 수 있다. 하지만, 가장 흔히 겪는 통증은 질병이 진행되었을 때 나타나는 증상이다.

피부 암(다음 섹션 참조)과 아울러, 일부 내부 장기 암은 관찰 가능한 피부 징후를 일으킬 수 있다. 이와 같은 변화로서는 더욱 어두워 보이는 피부(과 색소 침착), 노랗게 보이는 피부(황달) 또는 붉게 보이는 피부(홍반); 가려움증; 또는 과다한 발모를 포함한다.

대안적으로 또는 부가적으로, 암의 아형은 특이 징후 또는 증상을 나타낸다. 배변 습관 또는 방광 기능에 있어서의 변화는 암을 암시하는 것일 수 있다. 장기 변비, 설사 또는 대변 크기의 변화는 결장암의 징후일 수 있다. 배뇨시 통증, 혈뇨 또는 방광 기능의 변화(예를 들어 배뇨 횟수의 증가 또는 감소)는 방광암 또는 전립선암과 관련될 수 있다.

피부 상태 변화 또는 새로운 피부 상태에 나타나는 모양 변화는 암을 암시하는 것일 수 있다. 피부암은 출혈을 일으킬 수 있을 뿐만 아니라, 치유되지 않는 종기와 유사할 수 있다. 특히 흡연하거나, 담배(씹는 담배)를 씹거나 알코올을 자주 마시는 환자에 있어서 장기 지속성 구강 내 종기는 구강 암일 수 있다. 음경 또는 질에 발생하는 종기는 감염 또는 초기 암의 징후일 수 있다.

일반적이지 않은 출혈 또는 분비물 분비는 암을 암시하는 것일 수 있다. 일반적이지 않은 출혈은 초기 또는 진행된 암에서 발생할 수 있다. 가래(객담)에 혈액이 섞여 나오는 것은 폐암의 징후일 수 있다. 혈변(또는 어두운 색 또는 검은 색을 띠는 대변)은 결장암 또는 직장암의 징후일 수 있다. 자궁 경부 또는 자궁 내막(자궁의 내막)에 발생하는 암은 질 출혈을 일으킬 수 있다. 자궁 내 출혈은 방광암 또는 신장암의 징후일 수 있다. 유두에서 분비되는, 혈액이 섞인 분비물은 유방암의 징후일 수 있다.

유방 또는 몸의 기타 부분의 비후(thickening) 또는 멍울(lump)은 암 발병을 암시하는 것일 수 있다. 다수의 암은 대부분 유방, 고환, 림프절(선) 및 몸의 연 조직을 이루는 피부를 통해 느껴질 수 있다. 멍울 또는 비후는 암의 초기 또는 말기 징후일 수 있다. 임의의 멍울 또는 비후는, 특히 새로이 형성되거나 그 크기가 커지면 암을 암시하는 것일 수 있다.

섭식 또는 연하에 어려움을 겪으면 암을 암시하는 것일 수 있다. 이와 같은 증상들은 일반적으로 다른 원인에 기인하기도 하지만, 섭식 또는 연하에 문제가 있다는 것은 식도암, 위암 또는 인두(인후)암의 징후일 수 있다.

사마귀나 점에 최근 들어 변화가 생기면, 그것은 암을 암시하는 것일 수 있다. 색, 크기 또는 형태에 변화가 있거나, 뚜렷하던 경계선이 없어진 임의의 사마귀, 점 또는 주근깨는 암 발생 가능성을 암시한다. 예를 들어 피부 병변은 흑색종일 수 있다.

지속성 기침 또는 애성은 암을 암시하는 것일 수 있다. 낫지 않는 기침은 폐암의 징후일 수 있다. 애성은 후두(후두) 또는 갑상샘 암의 징후일 수 있다.

상기 나열한 징후 및 증상들이 암 발병시, 보다 일반적으로 관찰되는 것들이긴 하지만, 덜 일반적이며 본원에 언급되지 않은 다수의 징후 및 증상들도 있다. 그러나, 당 업계에 널리 알려진 암의 모든 징후와 증상은 본 발명에 의해 고려되며 본 발명에 포함된다.

암 치료는 종양 크기를 감소시킬 수 있다. 종양 크기 감소를 "종양 퇴행"이라고도 칭할 수 있다. 바람직하게, 치료 후 종양의 크기는, 치료 전 종양의 크기에 비하여, 5% 이상 감소하고; 더욱 바람직하게 종양의 크기는 10% 이상 감소하며; 더욱 바람직하게는 20% 이상 감소하고; 더욱 바람직하게는 30% 이상 감소하며; 더욱 바람직하게는 40% 이상 감소하고; 더더욱 바람직하게는 50% 이상 감소하며; 그리고 가장 바람직하게는 75% 이상 감소한다. 종양의 크기는 반복 수행 가능한 임의의 측정 방법에 의해 측정될 수 있다. 종양의 크기는 종양의 지름으로서 측정될 수 있다.

암 치료는 종양 부피를 감소시킬 수 있다. 바람직하게, 치료 후 종양 부피는, 치료 전 종양 부피에 비하여, 5% 이상 감소하고; 더욱 바람직하게 종양 부피는 10% 이상 감소하며; 더욱 바람직하게는 20% 이상 감소하고; 더욱 바람직하게는 30% 이상 감소하며; 더욱 바람직하게는 40% 이상 감소하고; 더더욱 바람직하게는 50% 이상 감소하며; 그리고 가장 바람직하게는 75% 이상 감소한다. 종양 부피는 반복 수행 가능한 임의의 측정 방법에 의해 측정될 수 있다.

암 치료는 종양 수를 감소시킨다. 바람직하게, 치료 후 종양 수는, 치료 전 종양 수에 비하여, 5% 이상 감소하고; 더욱 바람직하게 종양 수는 10% 이상 감소하며; 더욱 바람직하게는 20% 이상 감소하고; 더욱 바람직하게는 30% 이상 감소하며; 더욱 바람직하게는 40% 이상 감소하고; 더더욱 바람직하게는 50% 이상 감소하며; 그리고 가장 바람직하게는 75% 이상 감소한다. 종양의 수는 반복 수행 가능한 임의의 측정 방법에 의해 측정될 수 있다. 종양의 수는 나안으로 확인할 수 있는 종양의 수를 세거나, 상기 종양을 특정 배율로 관찰함으로써 측정될 수 있다. 바람직하게, 특정 배율은 2배, 3배, 4배, 5배, 10배 또는 50배이다.

암 치료는 원발성 종양 위치로부터 멀리 떨어져 존재하는 기타 조직 또는 기관에 생성된 전이성 병변의 수를 감소시킬 수 있다. 바람직하게, 치료 후 전이성 병변의 수는, 치료 전 전이성 병변의 수에 비하여, 5% 이상 감소하고; 더욱 바람직하게 전이성 병변의 수는 10% 이상 감소하며; 더욱 바람직하게는 20% 이상 감소하고; 더욱 바람직하게는 30% 이상 감소하며; 더욱 바람직하게는 40% 이상 감소하고; 더더욱 바람직하게는 50% 이상 감소하며; 그리고 가장 바람직하게는 75% 이상 감소한다. 전이성 병변의 수는 반복 수행 가능한 임의의 측정 방법에 의해 측정될 수 있다. 전이성 병변의 수는 나안으로 확인할 수 있는 전이성 병변의 수를 세거나, 특정 배율로 상기 병변을 관찰함으로써 측정될 수 있다. 바람직하게, 특정 배율은 2배, 3배, 4배, 5배, 10배 또는 50배이다.

암 치료는 담체만을 투여받은 군집의 평균 생존 시간에 비하여, 치료받은 피험체 군집의 평균 생존 시간을 증가시킬 수 있다. 바람직하게, 평균 생존 시간은 30일 이상 증가하고; 더욱 바람직하게는 60일 이상; 더욱 바람직하게는 90일 이상; 그리고 가장 바람직하게는 120일 이상 증가한다. 군집의 평균 생존 시간의 증가는 반복 수행 가능한 임의의 방법에 의해 측정될 수 있다. 군집의 평균 생존 시간의 증가는, 예를 들어 활성 화합물을 사용하는 치료가 개시된 후의 군집의 평균 생존기간을 산정함으로써 확인될 수 있다. 군집의 평균 생존 시간의 증가는 또한, 예를 들어 활성 화합물을 사용하는 1차 치료기를 마친 후 군집의 평균 생존기간을 산정함으로써 확인될 수 있다.

암 치료는 비 치료 피험체 군집의 평균 생존 시간에 비하여, 치료받은 피험체 군집의 평균 생존 시간을 증가시킬 수 있다. 바람직하게, 평균 생존 시간은 30일 이상 증가하고; 더욱 바람직하게는 60일 이상; 더욱 바람직하게는 90일 이상; 그리고 가장 바람직하게는 120일 이상 증가한다. 군집의 평균 생존 시간의 증가는 반복 수행 가능한 임의의 방법에 의해 측정될 수 있다. 군집의 평균 생존 시간의 증가는, 예를 들어 활성 화합물을 사용하는 치료가 개시된 후의 군집의 평균 생존기간을 산정함으로써 확인될 수 있다. 군집의 평균 생존 시간의 증가는 또한, 예를 들어 활성 화합물을 사용하는 1차 치료기를 마친 후 군집의 평균 생존기간을 산정함으로써 확인될 수 있다.

암 치료는 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물, 대사 물질, 유사체 또는 유도체가 아닌 약물을 사용하는 단독 요법이 수행된 군집의 평균 생존 시간에 비하여, 치료받은 피험체 군집의 평균 생존 시간을 증가시킬 수 있다. 바람직하게, 평균 생존 시간은 30일 이상 증가하고; 더욱 바람직하게는 60일 이상; 더욱 바람직하게는 90일 이상; 그리고 가장 바람직하게는 120일 이상 증가한다. 군집의 평균 생존 시간의 증가는 반복 수행 가능한 임의의 방법에 의해 측정될 수 있다. 군집의 평균 생존 시간의 증가는, 예를 들어 활성 화합물을 사용하는 치료가 개시된 후의 군집의 평균 생존기간을 산정함으로써 확인될 수 있다. 군집의 평균 생존 시간의 증가는 또한, 예를 들어 활성 화합물을 사용하는 1차 치료기를 마친 후 군집의 평균 생존기간을 산정함으로써 확인될 수 있다.

암 치료는 담체만을 투여받은 군집의 사망률에 비하여, 치료받은 피험체 군집의 사망률을 감소시킬 수 있다. 암 치료는 비 치료 군집의 사망률에 비하여, 치료받은 피험체 군집의 사망률을 감소시킬 수 있다. 암 치료는 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물, 대사 물질, 유사체 또는 유도체가 아닌 약물을 사용하는 단독 요법이 수행된 군집의 사망률에 비하여, 치료받은 개체 군집의 사망률이 감소할 수 있다. 바람직하게, 사망률은 2% 이상; 더욱 바람직하게는 5% 이상; 더욱 바람직하게는 10% 이상; 그리고 가장 바람직하게는 25% 이상 감소한다. 치료받은 피험체 군집의 사망률의 감소는 반복 수행 가능한 임의의 방법에 의해서 확인될 수 있다. 군집의 사망률의 감소는, 예를 들어 활성 화합물을 사용하는 치료를 개시한 후 군집의 단위 시간당 질병 관련 평균 사망자 수를 산정함으로써 확인될 수 있다. 군집의 사망률의 감소는 또한, 예를 들어 활성 화합물을 사용하는 치료의 제1 치료기를 마친 후 군집의 단위 시간당 질병 관련 평균 사망자 수를 산정함으로써 확인될 수 있다.

암 치료는 종양 생장률을 감소시킬 수 있다. 바람직하게, 치료 후 종양 생장률은, 치료 전 종양 생장률에 비하여, 5% 이상 감소하고; 더욱 바람직하게, 종양 생장률은 10% 이상 감소하며; 더욱 바람직하게는 20% 이상 감소하고; 더욱 바람직하게는 30% 이상 감소하며; 더욱 바람직하게는 40% 이상 감소하고; 더욱 바람직하게는 50% 이상 감소하며; 더더욱 바람직하게는 50% 이상 감소하고; 그리고 가장 바람직하게는 75% 이상 감소한다. 종양의 생장률은 반복 수행 가능한 임의의 측정 방법에 의하여 측정될 수 있다. 종양의 생장률은 단위 시간당 종양 지름의 변화에 의해서 측정될 수 있다.

암 치료는 종양의 재생장(tumor regrowth)을 감소시킬 수 있다. 바람직하게, 치료 후 종양의 재생장은 5% 미만이고; 더욱 바람직하게, 치료 후 종양의 재생장은 10% 미만이며; 더욱 바람직하게는, 20% 미만; 더욱 바람직하게는 30% 미만; 더욱 바람직하게는 40% 미만; 더욱 바람직하게는 50% 미만; 더더욱 바람직하게는 50% 미만; 그리고 가장 바람직하게는 75% 미만이다. 종양의 재생장은 반복 수행 가능한 임의의 측정 방법에 의해서 측정될 수 있다. 종양의 재생장은 이전의 치료로 인해 종양이 수축된 후 종양 지름의 증가 여부를 측정함으로써 확인된다. 종양 재생장의 감소는, 치료를 중지한 후 종양이 재발하지 않음으로 판단된다.

세포 증식성 질환의 치료 또는 예방은 세포 증식률을 감소시킬 수 있다. 바람직하게, 치료 후 세포 증식률은 5% 이상; 더욱 바람직하게는 10% 이상; 더욱 바람직하게는 20% 이상; 더욱 바람직하게는 30% 이상; 더욱 바람직하게는 40% 이상; 더욱 바람직하게는 50% 이상; 더더욱 바람직하게는 50% 이상; 그리고 가장 바람직하게는 75% 이상 감소한다. 세포 증식률은 반복 수행 가능한 임의의 측정 방법에 의해서 측정될 수 있다. 세포 증식률은, 예를 들어 단위 시간당 조직 샘플 중 분열중인 세포의 수를 측정함으로써 측정된다.

세포 증식성 질환의 치료 또는 예방은 증식중인 세포의 비율을 감소시킬 수 있다. 바람직하게, 치료 후 증식중인 세포의 비율은 5% 이상; 더욱 바람직하게는 10% 이상; 더욱 바람직하게는 20% 이상; 더욱 바람직하게는 30% 이상; 더욱 바람직하게는 40% 이상; 더욱 바람직하게는 50% 이상; 더더욱 바람직하게는 50% 이상; 그리고 가장 바람직하게는 75% 이상 감소한다. 증식중인 세포의 비율은 반복 수행 가능한 임의의 측정 방법에 의해 측정될 수 있다. 바람직하게, 증식중인 세포의 비율은, 예를 들어 조직 샘플 중 분열중이 아닌 세포의 수에 대한 분열중인 세포의 수를 정량함으로써 측정된다. 증식중인 세포의 비율은 유사 분열 지수와 동일할 수 있다.

세포 증식성 질환의 치료 또는 예방은 세포 증식 구역 또는 대역의 크기를 감소시킬 수 있다. 바람직하게, 치료 후 세포 증식 구역 또는 대역의 크기는, 치료 전 세포 증식 구역 또는 대역의 크기에 비하여, 5% 이상 감소하고; 더욱 바람직하게는 10% 이상 감소하며; 더욱 바람직하게는 20% 이상 감소하고; 더욱 바람직하게는 30% 이상 감소하며; 더욱 바람직하게는 40% 이상 감소하고; 더욱 바람직하게는 50% 이상 감소하며; 더더욱 바람직하게는 50% 이상 감소하고; 그리고 가장 바람직하게는 75% 이상 감소한다. 세포 증식 구역 또는 대역의 크기는 반복 수행 가능한 임의의 측정 방법에 의해 측정될 수 있다. 세포 증식 구역 또는 대역의 크기는 세포 증식 구역 또는 대역의 지름 또는 폭으로서 측정될 수 있다.

세포 증식성 질환의 치료 또는 예방은 비정상적인 모양 또는 형태를 가지는 세포의 수 또는 비율을 감소시킬 수 있다. 바람직하게, 치료 후 비정상적인 형태를 가지는 세포의 수는, 치료 전 비정상적인 형태를 가지는 세포의 수에 비하여 5% 이상 감소하고; 더욱 바람직하게는 10% 이상 감소하며; 더욱 바람직하게는 20% 이상 감소하고; 더욱 바람직하게는 30% 이상 감소하며; 더욱 바람직하게는 40% 이상 감소하고; 더욱 바람직하게는 50% 이상 감소하며; 더더욱 바람직하게는 50% 이상 감소하고; 그리고 가장 바람직하게는 75% 이상 감소한다. 비정상적인 세포의 형태는 반복 수행 가능한 임의의 측정 방법에 의해 확인될 수 있다. 비정상적인 세포의 형태는, 예를 들어 반전 조직 배양 현미경(inverted tissue culture microscope)을 사용하는 현미경 관찰법에 의해 확인될 수 있다. 비정상적인 세포의 형태는 핵의 다형성의 한 형태를 취할 수 있다.

본원에 사용된 "선택적으로"란 용어는, 하나의 군집에서의 발생 빈도가 다른 군집에서의 발생 빈도보다 높은 경향이 있는 것을 의미한다. 비교 대상인 군집은 세포 군집일 수 있다. 바람직하게, 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물, 대사 물질, 다형체 또는 용매화물은 정상 세포가 아닌, 암 세포나 전암성 세포에 대해서 선택적으로 작용한다. 바람직하게, 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물, 대사 물질, 다형체 또는 용매화물은 하나의 분자 표적(예를 들어 표적 키나제)을 선택적으로 조정하도록 작용을 하지만, 다른 분자 표적(예를 들어 비 표적 티나제)은 거의 조정하지 않는다. 본 발명은 또한, 효소, 예를 들어 키나제의 활성을 선택적으로 억제하는 방법을 제공한다. 바람직하게 어떤 현상이 군집 B에서보다 군집 A에서 2배 이상 더 빈번히 발생하면, 이 현상은 군집 B에서보다 군집 A에서 선택적으로 발생하는 것이다. 어떤 현상이 군집 A에서 5배 이상 더 빈번히 발생하면, 이 현상은 선택적으로 발생하는 것이다. 어떤 현상이 군집 B에서보다 군집 A에서 10배 이상 더 빈번히 발생하면, 이 현상은 선택적으로 발생하는 것이고; 어떤 현상이 군집 B에서보다 군집 A에서, 더욱 바람직하게는 50배 이상; 더더욱 바람직하게는 100배 이상; 그리고 가장 바람직하게는 1000배 이상 더 빈번히 발생하면, 이 현상은 선택적으로 발생하는 것이다. 예를 들어 세포 사멸이 정상 세포보다 암 세포 내에서 2배 이상 빈번히 발생하면, 이 세포 사멸은 암 세포에서 선택적으로 발생하는 것이라고 할 수 있을 것이다.

본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물, 대사 물질, 다형체 또는 용매화물은 분자 표적(예를 들어 표적 키나제)의 활성을 조정할 수 있다. 조정이란, 분자 표적의 활성을 자극 또는 억제하는 것을 말한다. 바람직하게, 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물, 대사 물질, 다형체 또는 용매화물은, 만일 그것이 분자 표적의 활성을, 동일한 조건이되 상기 본 발명의 화합물이 존재하지 않는 조건 하의 분자 표적의 활성보다 2배 이상 자극 또는 억제하면, 분자 표적의 활성을 조정하는 것이다. 더욱 바람직하게, 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물, 대사 물질, 다형체 또는 용매화물은, 만일 그것이 분자 표적의 활성을, 동일한 조건이되 상기 본 발명의 화합물이 존재하지 않는 조건 하의 분자 표적의 활성보다 5배 이상, 10배 이상, 20배 이상, 50배 이상 또는 100배 이상 자극 또는 억제하면, 분자 표적의 활성을 조정하는 것이다. 분자 표적의 활성은 반복 수행 가능한 임의의 수단에 의해 측정될 수 있다. 분자 표적의 활성은 시험관 내 또는 생체 내 측정될 수 있다. 예를 들어 분자 표적의 활성은 시험관 내 효소 활성 검정법 또는 DNA 결합 검정법에 의해 시험관 내에서 측정될 수 있거나, 아니면 분자 표적의 활성은 리포터 유전자의 발현을 검정함으로써 생체 내에서 측정될 수 있다.

본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물, 대사 물질, 다형체 또는 용매화물은, 만일 이 화합물이 첨가되었을 때 분자 표적의 활성이, 동일한 조건이되 단지 상기 본 발명의 화합물이 존재하지 않는 조건 하의 분자 표적의 활성보다 10% 이상 자극되거나 억제되지 않으면, 분자 표적의 활성을 거의 조정하지 않는 것이다.

본원에 사용된 "이소자임 선택성"이라는 용어는, 효소의 제2 아형(isofom)보다 효소의 제1 아형을 선호적으로 억제 또는 자극하는 것[예를 들어 키나제 이소자임 베타보다 키나제 이소자임 알파를 선호적으로 억제 또는 자극하는 것]을 의미한다. 바람직하게, 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물, 대사 물질, 다형체 또는 용매화물이 생물학적 효능을 나타내는데 필요한 투여량은, 최소한 4배, 바람직하게는 10배, 더욱 바람직하게는 50배 차이가 난다고 한다. 바람직하게, 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물, 대사 물질, 다형체 또는 용매화물의 상기와 같은 차이는 억제 범위에 걸쳐서 나타나며, 이러한 차이는 관심 있는 분자 표적에 대한 IC₅₀, 즉 50% 억제 농도에서 구현된다.

본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물, 대사 물질, 다형체 또는 용매화물을, 키나제 활성의 조정이 필요한 세포 또는 피험체에 투여하면, 관심 있는 키나제 활성을 조정(즉 자극 또는 억제)할 수 있다.

본 발명은, 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물, 대사 물질, 다형체 또는 용매화물의 생물학적 활성을 평가하는 방법을 제공한다. 하나의 방법에서, 효소 활성에 바탕을 둔 검정법이 활용될 수 있다. 하나의 특정 효소 활성 검정법에서, 효소 활성은 키나제로부터 유래한다. 본원에 사용된 "키나제"란, ATP로부터 단백질 및 펩티드 내 Ser/Thr 또는 Tyr의 측쇄상 하이드록실기로의 γ-포스페이트의 이동을 촉매하고, 다수의 중요 세포 기능들(아마도 가장 중요한 세포 기능들), 즉 신호 전달, 분화 및 증식의 제어와 밀접한 관련이 있는 효소의 거대 군을 의미한다. 사람의 체 내에는 약 2,000개의 뚜렷이 다른 단백질 키나제들이 있을 것으로 추정되는데, 이 단백질 키나제들은 각각 특정 단백질/펩티드 기질을 인산화하되, 이 키나제들은 전부 고도로 보존된 포켓 내 동일한 제2 기질 ATP와 결합한다. 공지의 발암 유전자 생성물 중 약 50%는 단백질 티로신 키나제(PTK)로서, 이것의 키나제 활성은 세포 변형을 유도하는 것으로 보인다. 바람직하게, 검정되는 키타제는 티로신 키나제이다.

본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물, 대사 물질, 다형체 또는 용매화물에 의해 유발되는 효소 활성의 변화는 본원에 개시된 검정법으로 측정될 수 있다. 효소 활성 변화는, 임의의 기질이 인산화되는 정도가 변하는 것을 특징으로 할 수 있다. 본원에 사용된 "인산화"란, 기질, 예를 들어 단백질 및 유기 분자에 인산염 기를 부가하는 것을 의미하는 것으로서; 이 과정은 단백질의 생물학적 활성을 조절함에 있어 중요한 역할을 한다. 바람직하게 검정 및 측정되는 인산화는 인산염 기를 티로신 잔기에 부가하는 것을 포함한다. 기질은 펩티드 또는 단백질일 수 있다.

일부 검정법에 있어서, 면역학적 시약, 예를 들어 항체 및 항원이 사용된다. 형광은 일부 검정법에 있어서 효소 활성을 측정하는데 활용될 수 있다. 본원에 사용된 "형광"이란, 어떤 분자가, 큰 에너지를 가지는 입사 광자를 흡수하고 나서 이 분자가 광자를 방출하는 과정을 의미한다. 본원에 개시된 화합물의 생물학적 활성을 평가하는 구체적인 방법은 이하 실시예에 기술되어 있다.

본원에 사용된 c-Met의 활성이란, c-Met에 의해 수행되는 임의의 생물학적 기능 또는 활성을 의미한다. 예를 들어 c-Met의 기능으로서는 하류 표적 단백질의 인산화를 포함한다. c-Met의 다른 기능으로서는 자기 인산화, 어댑터 단백질, 예를 들어 Gab-1, Grb-2, Shc, SHP2 및 c-Cb1과의 결합, 그리고 신호 전달 인자, 예를 들어 Ras, Src, PI3K, PLC-γ, STATs, ERK1 및 2, 그리고 FAK의 활성화를 포함한다.

본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물, 대사 물질, 다형체 또는 용매화물을 이의 투여를 필요로 하는 세포 또는 피험체에 투여하면, 세포내 표적(예를 들어 기질)의 활성이 조정(즉 자극 또는 억제)된다. 몇몇 세포 내 표적은, 예를 들어 어댑터 단백질 예를 들어, Gab-1, Grb-2, Shc, SHP2 및 c-Cb1과, 신호 전달 인자, 예를 들어 Ras, Src, PI3K, PLC-γ, STATs, ERK1 및 2, 그리고 FAK(이에 한정되는 것은 아님)는 본 발명의 화합물로 조정될 수 있다.

활성화란, 물질(예를 들어 단백질 또는 핵산)의 조성물을, 원하는 생물학적 기능을 수행하는데 적당한 상태로 만드는 것을 의미한다. 활성화될 수 있는 물질의 조성물은 또한 활성화되지 않은 상태로 존재한다. 물질의 활성화된 조성물은 억제 생물 기능 또는 자극 생물 기능, 또는 이들 둘 다를 가질 수 있다.

상승이란, 물질(예를 들어 단백질 또는 핵산)의 조성물의 원하는 생물학적 활성이 증가하는 것을 의미한다. 상승은 물질의 조성물의 농도가 증가함으로써 일어날 수 있다.

본원에 사용된 "세포 주기 검사점" 경로란, 세포 주기 검사점을 조정하는데 관여하는 생화학적 경로를 의미한다. 세포 주기 검사점 경로는, 세포 주기 검사점을 포함하는 하나 이상의 기능에 대해서, 자극 효과 또는 억제 효과, 아니면 이들 둘 다를 나타낼 수 있다. 세포 주기 검사점 경로는 물질, 바람직하게는 단백질의 조성물 2개 이상으로 이루어져 있는데, 이들 2개의 조성물은 세포 주기 검사점의 조정에 기여한다. 세포 주기 검사점 경로는 세포 주기 검사점 경로를 구성하는 하나 이상의 구성원의 활성화를 통해서 활성화될 수 있다. 바람직하게, 세포 주기 검사점 경로는 생화학적 신호 전달 경로이다.

본원에 사용된 "세포 주기 검사점 조절 인자"란, 최소한 부분적으로 세포 주기 검사점을 조정하는 기능을 할 수 있는 물질의 조성물을 의미한다. 세포 주기 검사점 조절 인자는, 세포 주기 검사점을 포함하는 하나 이상의 기능에 대해서, 자극 효과 또는 억제 효과, 아니면 이들 둘 다를 나타낼 수 있다. 세포 주기 검사점 조절 인자는 단백질일 수 있거나 단백질이 아닐 수 있다.

암 또는 세포 증식성 질환의 치료는 세포 사멸을 유도할 수 있으며, 바람직하게 세포 사멸은 군집 내 세포 수를 10% 이상 감소시킨다. 더욱 바람직하게, 세포 사멸이란 군집 내 세포 수의 20% 이상의 감소; 더욱 바람직하게는 30% 이상의 감소; 더욱 바람직하게는 40% 이상의 감소; 더욱 바람직하게는 50% 이상의 감소; 그리고 가장 바람직하게는 75% 이상의 감소를 의미한다. 군집 내 세포 수는 반복 수행 가능한 임의의 방법에 의해 측정될 수 있다. 군집 내 세포의 수는 형광 활성화 세포 분류법(FACS), 면역 형광 현미경 및 광학 현미경에 의해 측정될 수 있다. 세포 사멸 측정 방법은 문헌[Li et al., Proc Natl Acad Sci USA. 100(5): 2674-8, 2003]에 보인 바와 같다. 하나의 양태에서, 세포 사멸은 세포 고사에 의해 일어난다.

바람직하게, 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물, 대사 물질, 다형체 또는 용매화물의 유효량은, 정상 세포에 대해서는 거의 세포 독성을 나타내지 않는 양이다. 화합물의 치료학적 유효량은, 만일 이 화합물을 치료학적 유효량만큼 투여하였을 때 정상 세포들 중 10% 이상에서 세포 사멸을 유도하지 않는다면, 정상 세포에 대해서 거의 세포 독성을 나타내지 않는다고 할 수 있다. 화합물의 치료학적 유효량은, 만일 이 화합물을 치료학적 유효량만큼 투여하였을 때 정상 세포들 중 10% 이상에서 세포 사멸을 유도하지 않는다면, 정상 세포의 자생력에 거의 영향을 주지 않는다고 할 수 있다. 하나의 양태에서, 세포 사멸은 세포 고사에 의해 일어난다.

세포를 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물, 대사 물질, 다형체 또는 용매화물과 접촉시키면, 암 세포에서 세포 사멸을 선택적으로 유도하거나 활성화할 수 있다. 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물, 대사 물질, 다형체 또는 용매화물을, 암 세포 내 세포 사멸을 유도하거나 활성화할 필요가 있는 피험체에 투여하면, 암 세포 내 세포 사멸을 선택적으로 유도하거나 활성화할 수 있다. 세포를 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물, 대사 물질, 다형체 또는 용매화물과 접촉시키면, 세포 증식성 질환이 발생한 하나 이상의 세포 내에서 세포 사멸을 선택적으로 유도할 수 있다. 바람직하게 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물, 대사 물질, 다형체 또는 용매화물을, 세포 사멸을 선택적으로 유도할 필요가 있는 피험체에 투여하면, 세포 증식성 질환이 발생한 하나 이상의 세포 내에서 세포 사멸을 선택적으로 유도한다.

본 발명은, 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물, 대사 물질, 다형체 또는 용매화물을, 암을 예방하거나 치료할 필요가 있는 피험체에 투여함으로써 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로서, 여기서, 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물, 대사 물질, 다형체 또는 용매화물을 투여하면, 다음과 같은 효능들 중 하나 이상의 효능을 얻게 된다: 세포 주기 중 G1기 및/또는 S기에 세포를 정체시킴, 정상 세포 내에서는 거의 세포 사멸을 일으키지 않고 암 세포 내에서 세포 사멸을 일으킴으로써 세포 독성 발현, 동물 내 치료 지수가 2 이상인 항종양 활성의 발현, 그리고 세포 주기 검사점의 활성화. 본원에 사용된 "치료 지수"란, 최대 내약 용량(maximum tolerated dose)을 유효 용량(efficacious dose)으로 나눈 수치이다.

당 업자는 본원에 논의된 공지의 기술 또는 이와 동등한 기술을 상세히 설명함에 있어서 일반적인 참고용 교본을 언급할 수 있다. 이와 같은 교본의 예로서는 문헌[Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc. (2005); Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual (3rd edition), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York (2000); Coligan et al., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, N.Y.; Enna et al., Current Protocols in Pharmacology, John Wiley & Sons, N.Y.; Fingl et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics (1975), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition (1990)]을 포함한다. 이와 같은 교본들은 물론, 본 발명의 양태를 이루거나 이용함에 있어서도 인용될 수 있다.

본원에 사용된 "병용 요법(combination therapy)" 또는 "병행 요법(co-therapy)"이란, 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물, 대사 물질, 다형체 또는 용매화물과, 최소한 제2 제제의 공동 작용으로 인해 유리한 효과를 제공하도록 계획된 구체적인 치료 방식의 일환으로서, 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물, 대사 물질, 다형체 또는 용매화물과, 제2 제제를 투여하는 것을 포함한다. 병용 요법의 유리한 효과로서는 치료제를 병용함으로 인한 약물 동력학적 또는 약력학적 공동 효과를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 통상적으로 이와 같은 치료제들을 함께 투여하는 것은, 한정된 시기(선택된 병용 제제에 따라서 일반적으로 수분, 수시간, 수일 또는 수주)에 걸쳐서 수행된다. "병용 요법"은 부수적으로 그리고 임의로 본 발명의 혼합물을 만들어 사용하는 별도의 단독 치료 요법들의 일환으로서 이와 같은 치료제들 중 2개 이상을 투여하는 것을 포함하도록 의도될 수 있지만, 일반적으로 그러하지는 않다.

"병용 요법"은 이와 같은 치료제들을 연속적 방식으로 투여하는 것을 포함하도록 의도되는데, 여기서, 각각의 치료제는 상이한 시기에 투여되며, 이와 같은 치료제들 또는 이 치료제들 중 2개 이상은 실질적으로 동시 투여 방식으로 투여된다. 실질적으로 동시 투여는, 예를 들어 각각의 치료제를 일정 비율로 포함하는 단일 캡슐을 피험체에 투여하거나, 각각의 치료제를 포함하는 단일 캡슐을 복수 회 투여함으로써 이루어질 수 있다. 각각의 치료제의 연속 투여 또는 실질적 동시 투여는, 임의의 적당한 경로, 예를 들어 경구 경로, 정맥 내 경로, 근육 내 경로, 그리고 점막 조직을 통한 직접 흡수(이에 한정되는 것은 아님)에 의해 수행될 수 있다. 치료제는 동일한 경로 또는 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어 선택된 혼합물을 이루는 제1 치료제는 정맥 내 주사에 의해 투여될 수 있는 반면에, 이 혼합물을 이루는 또 다른 치료제는 경구 투여될 수 있다. 대안적으로, 예를 들어 모든 치료제들은 경구 투여될 수 있거나, 아니면 모든 치료제들은 정맥 내 주사에 의해 투여될 수 있다. 치료제가 투여되는 순서는 극단적으로 제한되지 않는다.

"병용 요법"은 또한, 전술한 치료제들을 기타 생물학적으로 활성인 성분들과 함께 투여하고 비 약물 요법(예를 들어 수술 또는 방사선 치료)을 수행하는 것을 포함한다. 병용 요법이 비 약물 치료법을 추가로 포함하면, 이 비 약물 치료법은, 상기 치료제들을 투여하는 것과 비 약물 치료법을 함께 수행하였을 때 일어나는 공동 작용으로 유리한 효과가 얻어지는 한, 임의의 적당한 시기에 수행될 수 있다. 예를 들어 적당한 경우에 있어서, 상기 유리한 효과는, 비 약물 치료법이 치료제 투여시 일시적으로(아마도 수일 또는 심지어 수주) 생략될 때에도 여전히 얻어진다.

본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물, 대사 물질, 유사체 또는 유도체는 제2 화학 요법 제제와 함께 투여될 수 있다. 상기 제2 화학 요법 제제(항 신생 물질 제제 또는 항 증식 제제라고도 칭함)는 알킬화제; 항생제; 항 대사 물질; 해독제; 인터페론; 폴리클로날 항체 또는 모노클로날 항체; EGFR 억제제; HER2 억제제; 히스톤 탈아세틸화 효소 억제제; 호르몬; 유사 분열 억제제; MTOR 억제제; 다중 키나제 억제제; 세린/트레오닌 키나제 억제제; 티로신 키나제 억제제; VEGF/VEGFR 억제제; 탁산 또는 탁산 유도체, 방향화 효소 억제제, 안트라사이클린, 미세소관 표적화 약물, 토포이소머라제 독 약물, 분자 표적 또는 효소의 억제제(예를 들어 키나제 억제제), 시티딘 유사체 약물 또는 임의의 화학 요법 제제, 항 신생 물질 제제 또는 항 증식성 제제(www.cancer.org/docroot/cdg/cdg_0.asp에 나열됨)일 수 있다.

예시적인 알킬화제로서는 시클로포스파미드(시톡산(Cytoxan); 네오살(Neosar)); 클로람부실(루케란(Leukeran)); 멜파란(알케란(Alkeran)); 카머스틴(BiCNU); 부설판(부설펙스(Busulfex)); 로머스틴(CeeNU); 다카바진(DTIC-Dome); 옥살리플라틴(엘록사틴(Eloxatin)); 카머스틴(글리아델(Gliadel)); 이포스파미드(Ifex); 메클로레타민(머스타겐(Mustargen)); 부설판(미레란(Myleran)); 카보플라틴(파라플라틴(Paraplatin)); 시스플라틴(CDDP; 플라티놀(Platinol)); 테모졸로미드(테모달(Temodar)); 티오테파(티오플렉스(Thioplex)); 벤다머스틴(트레안다(Treanda)); 또는 스트렙토조신(자노살(Zanosar))을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

예시적인 항생제로서는 독소루비신(아드리아마이신(Adriamycin)); 독소루비신 리포소말(독실(Doxil)); 미토잔트론(노반트론(Novantrone)); 블레오마이신(블레녹산(Blenoxane)); 도노루비신(세루비딘(Cerubidine)); 도노루비신 리포소말(도노좀(DaunoXome)); 닥티노마이신(코스메겐(Cosmegen)); 에피루비신(엘렌스(Ellence)); 이다루비신(이다마이신(Idamycin)); 플리카마이신(미트라신(Mithracin)); 미토마이신(뮤타마이신(Mutamycin)); 펜토스타틴(니펜트(Nipent)); 또는 발루비신(발스타(Valstar))를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

예시적인 항 대사 물질로서는 플루오로우라실(아드루실(Adrucil)); 카페시타빈(젤로다(Xeloda)); 하이드록시우레아(하이드레아(Hydrea)); 머캡토퓨린(퓨린톨(Purinethol)); 페메트렉시드(알림타(Alimta)); 플루다라빈(플루다라(Fludara)); 넬라라빈(아라논(Arranon)); 클라드리빈(클라드리빈 노바플러스(Cladribine Novaplus)); 클로파라빈(클로랄(Clolar)); 시타라빈(시토살(Cytosar)-U); 데시타빈(다코겐(Dacogen)); 시타라빈 리포소말(데포시트(DepoCyt)); 하이드록시우레아(드록시아(Droxia)); 프랄라트렉세이트(폴로틴(Folotyn)); 플록수리딘(FUDR); 겜시타빈(겜자(Gemzar)); 클라드리빈(루스타틴(Leustatin)); 플루다라빈(오폴타(Oforta)); 메토트렉세이트(MTX; 류마트렉스(Rheumatrex)); 메토트렉세이트(트렉살(Trexall)); 티오구아닌(타블로이드(Tabloid)); TS-1 또는 시타라빈(타라빈(Tarabine) PFS)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

예시적인 해독제로서는 아미포스틴(에티올(Ethyol)) 또는 메스나(메스넥스(Mesnex))를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

예시적인 인터페론으로서는 인터페론 알파-2b(인트론(Intron) A) 또는 인터페론 알파-2a(로페론(Roferon)-A)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

예시적인 폴리클로날 항체 또는 모노클로날 항체로서는 트라스투주맵(허셉틴(Herceptin)); 오파투무맵(알제라(Arzerra)); 베바시주맵(아바스틴(Avastin)); 리툭시맵(리툭산(Rituxan)); 세툭시맵(어비툭스(Erbitux)); 파니투무맵(벡티빅스(Vectibix)); 토시투모맵/요오드¹³¹ 토시투모맵(벡사(Bexxar)); 알렘투주맵(캠파스(Campath)); 이브리투모맵(제발린(Zevalin); In-111; Y-90 제발린); 겜투주맵(마일로타그(Mylotarg)); 에쿨리주맵(솔리리스(Soliris)) 오르데노수맵을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

예시적인 EGFR 억제제로서는 게피티닙(이레사(Iressa)); 라파티닙(타이커브(Tykerb)); 세툭시맵(어비툭스(Erbitux)); 얼로티닙(탈세바(Tarceva)); 파니투무맵(벡티빅스(Vectibix)); PKI-166; 카너티닙(CI-1033); 마투주맵(Emd7200) 또는 EKB-569를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

예시적인 HER2 억제제로서는 트라스투주맵(허셉틴); 라파티닙(타이커브) 또는 AC-480을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

히스톤 탈아세틸화 효소 억제제로서는 보리노스타트(졸린자(Zolinza))를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

예시적인 호르몬으로서는 타목시펜(솔타목스(Soltamox); 놀바덱스(Nolvadex)); 랄록시펜(에비스타(Evista)); 메게스트롤(메게이스(Megace)); 루프롤리드(루프론(Lupron); 루프론 데포(Lupron Depot); 엘리가드(Eligard); 비아두어(Viadur)) ; 풀베스트란트(파슬로덱스(Faslodex)); 레트로졸(페마라(Femara)); 트립토렐린(트렐스타(Trelstar) LA; 트렐스타 데포); 엑세메스탄(아로마신(Aromasin)); 고세렐린(졸라덱스(Zoladex)); 비칼루타미드(카소덱스(Casodex)); 아나스트로졸(아리미덱스(Arimidex)); 플루옥시메스테론(안드록시(Androxy); 할로테스틴(Halotestin)); 메드록시프로게스테론(프로베라(Provera); 데포-프로베라(Depo-Provera)); 에스트라머스틴(엠시트); 플루타미드(율렉신(Eulexin)); 토레미펜(파레스톤(Fareston)); 데가렐릭스(피르마곤(Firmagon)); 닐루타미드(닐란드론(Nilandron)); 아바렐릭스(플레낙시스(Plenaxis)); 또는 테스토락톤(테슬락(Teslac))을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

예시적인 유사 분열 억제제로서는 파클리탁셀(탁솔(Taxol); 온졸(Onxol); 아브락산(Abraxane)); 도세탁셀(탁소텔(Taxotere)); 빈크리스틴(온코빈(Oncovin); 빈카살(Vincasar) PFS); 빈블라스틴(벨반(Velban)); 에토포시드(토포살(Toposar); 에토포포스(Etopophos); 베피시드(VePesid)); 테니포시드(부몬(Vumon)); 익사베필론(익셈프라(Ixempra)); 노코다졸; 에포틸론; 비노렐빈(나벨빈(Navelbine)); 캠프토테신(CPT); 이리노테칸(캠프토살(Camptosar)); 토포테칸(하이캠틴(Hycamtin)); 암사크린 또는 라멜라린 D(LAM-D)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

예시적인 MTOR 억제제로서는 에버롤리무스(아피니톨(Afinitor)) 또는 템시롤리무스(토리셀(Torisel)); 라파문, 리다포롤리무스; 또는 AP23573을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

예시적인 다중 키나제 억제제로서는 소라페닙(넥사발(Nexavar)); 써니티닙(수텐트(Sutent)); BIBW 2992; E7080; Zd6474; PKC-412; 모테사닙; 또는 AP24534를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

예시적인 세린/트레오닌 키나제 억제제로서는 루복시스타우린; 에릴/이수딜 하이드로클로라이드; 플라보피리돌; 셀리시클립(CYC202; 로스코비트린(Roscovitrine)); SNS-032(BMS-387032); Pkc412; 브리오스타틴; KAI-9803; SF1126; VX-680; Azd1152; Arry-142886(AZD-6244); SCIO-469; GW681323; CC-401; CEP-1347 또는 PD 332991을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

예시적인 티로신 키나제 억제제로서는 얼로티닙(탈세바(Tarceva)); 게피티닙(이레사); 이마티닙(글리벡(Gleevec)); 소라페닙(넥사발); 써니티닙(수텐트); 트라스투주맵(허셉틴); 베바시주맵(아바스틴); 리툭시맵(리툭산); 라파티닙(타이커브); 세툭시맵(어비툭스); 파니투무맵(벡티빅스); 에버롤리무스(아피니톨); 알렘투주맵(캠파스); 겜투주맵(마일로타그); 템시롤리무스(토리셀(Torisel)); 파조파닙(보트리엔트(Votrient)); 다사티닙(스프리셀(Sprycel)); 닐로티닙(타시그나(Tasigna)); 바탈라닙(Ptk787; ZK222584); CEP-701; SU5614; MLN518; XL999; VX-322; Azd0530; BMS-354825; SKI-606 CP-690; AG-490; WHI-P154; WHI-P131; AC-220; 또는 AMG888를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

예시적인 VEGF/VEGFR 억제제로서는 베바시주맵(아바스틴); 소라페닙(넥사발); 써니티닙(수텐트); 라니비주맵; 페가프타닙; 또는 반데티닙을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

예시적인 미세소관 표적화 약물로서는 파클리탁셀, 도세탁셀, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 노코다졸, 에포틸론 및 나벨빈을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

예시적인 토포이소머라제 독 약물로서는 테니포시드, 에토포시드, 아드리아마이신, 캠프토테신, 도노루비신, 닥티노마이신, 미토잔트론, 암사크린, 에피루비신 및 이다루비신을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

예시적인 탁산 또는 탁산 유도체로서는 파클리탁셀 및 도세탁솔을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

예시적인 일반 화학 요법, 항 신생 물질 및 항 증식 제제로서는 알트레타민(헥살렌(Hexalen)); 이소트레티노인(아큐탄(Accutane), 암네스팀(Amnesteem); 클라라비스(Claravis); 소트렛(Sotret)); 트레티노인(베사노이드(Vesanoid)); 아자시티딘(비다자(Vidaza)); 볼테조밉(벨케이드(Velcade)); 아스파라기나제(엘스파(Elspar)); 레바미솔(얼가미솔(Ergamisol)); 미토탄(라이소드렌(Lysodren)); 프로카바진(마툴란(Matulane)); 페가스팔가제(온카스파(Oncaspar)); 데니루킨 디프티톡스(온탁(Ontak)); 포르피머(포토프린(Photofrin)); 알데스루킨(프로루킨(Proleukin)); 레날리도미드(레블리미드(Revlimid)); 벡사로텐(탈그레틴(Targretin)); 탈리도미드(탈로미드(Thalomid)); 템시롤리머스(토리셀(Torisel)); 삼산화비소(트리세녹스(Trisenox)); 버테폴핀(비수다인(Visudyne)); 미모신(루세놀(Leucenol)); (1M 테가퍼 - 0.4M 5-클로로-2,4-디하이드록시피리미딘 - 1M 포타슘 옥소네이트) 또는 로바스타틴을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

다른 양태에서, 제2 화학 요법 제제는 시토킨, 예를 들어 G-CSF(과립구 콜로니 자극 인자)일 수 있다. 다른 양태에서, 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물, 대사 물질, 유사체 또는 유도체는 방사선 요법을 수행함과 아울러 투여될 수 있다. 방사선 요법은 또한, 다중 제제 요법의 일환으로서 본 발명의 화합물과 본원에 개시된 다른 화학 요법 제제를 투여함과 아울러, 수행될 수 있다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물, 대사 물질, 유사체 또는 유도체는 표준적인 화학 요법 혼합물, 예를 들어 CMF(시클로포스파미드, 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실), CAF(시클로포스파미드, 아드리아마이신 및 5-플루오로우라실), AC(아드리아마이신 및 시클로포스파미드), FEC(5-플루오로우라실, 에피루비신 및 시클로포스파미드), ACT 또는 ATC(아드리아마이신, 시클로포스파미드 및 파클리탁셀), 리툭시맵, 젤로다(카페시타빈), 시스플라틴(CDDP), 카보플라틴, TS-1(테가퍼, 기메스타트 및 오타스타트 포타슘(몰 비 = 1:0.4:1), 캠프토테신-11(CPT-11, 이리노테칸 또는 캠프토살™) 또는 CMFP(시클로포스파미드, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실 및 프레드니손)(이에 한정되는 것은 아님)와 함께 투여될 수 있다.

바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물, 대사 물질, 다형체 또는 용매화물은 효소, 예를 들어 수용체 키나제 또는 비 수용체 키나제의 억제제와 함께 투여될 수 있다. 본 발명의 수용체 및 비 수용체 키나제로서는, 예를 들어 티로신 키나제 또는 세린/트레오닌 키나제가 있다. 본 발명의 키나제 억제제로서는 소분자, 다중 핵산, 폴리펩티드 또는 항체가 있다.

예시적인 키나제 억제제로서는 베바시주맵(VEGF를 표적화함), BIBW 2992 (EGFR 및 Erb2를 표적화함), 세툭시맵/얼비툭스(Erb1을 표적화함), 이마티닙/글리벡(Bcr-Abl을 표적화함), 트라스투주맵(Erb2를 표적화함), 게피티닙/이레사(EGFR을 표적화함), 라니비주맵(VEGF를 표적화함), 페가프타닙(VEGF를 표적화함), 얼로티닙/탈세바(Erb1을 표적화함), 닐로티닙(Bcr-Abl을 표적화함), 라파티닙(Erb1 및 Erb2/Her2를 표적화함), GW-572016/라파티닙 디토실레이트(HER2/Erb2를 표적화함), 파니투무맵/벡티빅스(EGFR을 표적화함), 반데티닙(RET/VEGFR을 표적화함), E7080(다중 표적, 예를 들어 RET 및 VEGFR를 표적화함), 허셉틴(HER2/Erb2를 표적화함), PKI-166(EGFR을 표적화함), 카너티닙/CI-1033(EGFR을 표적화함), 써니티닙/SU-11464/수텐트(EGFR 및 FLT3를 표적화함), 마투주맵/Emd7200(EGFR을 표적화함), EKB-569(EGFR을 표적화함), Zd6474(EGFR 및 VEGFR을 표적화함), PKC-412(VEGR 및 FLT3를 표적화함), 바탈라닙/Ptk787/ZK222584(VEGR을 표적화함), CEP-701(FLT3를 표적화함), SU5614(FLT3를 표적화함), MLN518(FLT3를 표적화함), XL999(FLT3를 표적화함), VX-322(FLT3를 표적화함), Azd0530(SRC를 표적화함), BMS-354825(SRC를 표적화함), SKI-606(SRC를 표적화함), CP-690(JAK를 표적화함), AG-490(JAK를 표적화함), WHI-P154(JAK를 표적화함), WHI-P131(JAK를 표적화함), 소라페닙/넥사발(RAF 키나제, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-β, KIT, FLT-3 및 RET를 표적화함), 다사티닙/스프라이셀(BCR/ABL 및 Src), AC-220(Flt3를 표적화함), AC-480(모든 HER 단백질, "panHER"을 표적화함), 모테사닙 디포스페이트(VEGF 1-3, PDGFR 및 c-kit를 표적화함), 데노수맵(RANKL을 표적화하고, SRC를 억제함), AMG888(HER3를 표적화함) 및 AP24534(다중 표적, 예를 들어 Flt3를 표적화함)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

예시적인 세린/트레오닌 키나제 억제제로서는 라파문(mTOR/FRAP1을 표적화함), 데포롤리무스(Deforolimus)(mTOR을 표적화함), 서티칸(Certican)/에버롤리무스(mTOR/FRAP1을 표적화함), AP23573(mTOR/FRAP1을 표적화함), 에릴(Eril)/파수딜(Fasudil) 하이드로클로라이드(RHO를 표적화함), 플라보피리돌(CDK를 표적화함), 셀리시클립/CYC202/로스코비트린(Roscovitrine)(CDK를 표적화함), SNS-032/BMS-387032(CDK를 표적화함), 루복시스타우린(PKC를 표적화함), Pkc412(PKC를 표적화함), 브리오스타틴(PKC를 표적화함), KAI-9803(PKC를 표적화함), SF1126(PI3K를 표적화함), VX-680(오로라 키나제(Aurora kinase)를 표적화함), Azd1152(오로라 키나제를 표적화함), Arry-142886/AZD-6244(MAP/MEK를 표적화함), SCIO-469(MAP/MEK를 표적화함), GW681323(MAP/MEK를 표적화함), CC-401(JNK를 표적화함), CEP-1347(JNK를 표적화함) 및 PD 332991(CDK를 표적화함)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

4. 약학 조성물

본 발명은 또한 본원에 개시된 각각의 화학식을 가지는 화합물과 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공하기도 한다.

"약학 조성물"은 피험체에 투여하기 적당한 형태를 가지는, 본 발명의 화합물을 함유하는 제제이다. 하나의 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 벌크형 또는 단위 투여형이다. 단위 투여형으로서는 다양한 형태의 것들 중 임의의 형태의 것, 예를 들어 캡슐, IV백, 정제, 에어로졸 흡입기 상 단일 펌프 또는 바이알이 있다. 조성물의 단위 투여형 중 활성 성분(예를 들어 본원에 개시된 화합물, 이의 염, 수화물, 용매화물 또는 이성체의 제제)의 양은 유효량으로서, 관련된 특정 치료 방법에 따라서 달라진다. 당 업자는, 때때로 환자의 연령과 상태에 따라서 투여량에 통상의 변형을 가할 필요가 있음을 이해할 것이다. 투여량은 또한 투여 경로에 따라서도 달라질 것이다. 다양한 경로, 예를 들어 경구, 폐, 직장, 비 경구, 경피, 피하, 정맥 내, 근육 내, 복강 내, 흡입, 협측, 설하, 흉막 내, 초 내 및 비강 내 경로 등이 고려된다. 본 발명의 화합물의 국소 투여용 또는 경피 투여용 투여형으로서는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 하나의 구체예에서, 활성 화합물은 멸균 조건 하에서 약학적으로 허용 가능한 담체와, 임의의 필요 보존제, 완충제 또는 추진제와 혼합된다.

본원에 사용된 "약학적으로 허용 가능한"이란 어구는, 상기 화합물, 물질, 조성물, 담체 및/또는 투여형이, 합리적인 의학적 판단 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 기타 문제 또는 합병증을 일으키지 않고 사람 및 동물의 조직과 접촉하는데 적당하며, 이익/위험도 간 비율이 상응하는 경우를 의미한다.

"약학적으로 허용 가능한 부형제"란, 일반적으로 안전하고, 무독성이며, 생물학적이지도 않고 그렇다고 원하던 것도 아닌, 약학 조성물을 제조하는데 유용한 부형제를 의미하는 것으로서, 수의학적 용도와 사람을 대상으로 하는 제약학적 용도로서 사용하기 적당한 부형제를 포함한다. 본 발명의 명세서와 특허청구범위 내에 사용된 "약학적으로 허용 가능한 부형제"로서는, 이와 같은 부형제 하나와 하나 이상 둘 다를 포함한다.

본 발명의 약학 조성물은 자체의 의도된 투여 경로와 양립 가능하도록 제제화된다. 투여 경로에 관한 예로서는 비 경구 투여 경로, 예를 들어 정맥 내, 피 내, 피하, 경구(예를 들어 흡입), 경피(국소) 및 경 점막 투여 경로를 포함한다. 비 경구, 피 내 또는 피하 투여에 사용되는 용액 또는 현탁액은 다음과 같은 성분들을 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예를 들어 주사용 물, 염수 용액, 불휘발성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매; 항생제, 예를 들어 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예를 들어 아스코르브산 또는 아황산 수소 나트륨; 킬레이트화제, 예를 들어 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충제, 예를 들어 아세트산염, 시트르산염 또는 인산염과, 긴장성 조정 제제, 예를 들어 염화나트륨 또는 덱스트로스. pH는, 산이나 염기, 예를 들어 염산 또는 수산화나트륨으로 조정될 수 있다. 비 경구 투여용 제제는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 앰플, 1회용 시린지 또는 복수 투여용 바이알 내에 담길 수 있다.

본 발명의 화합물 또는 약학 조성물은 현재 화학 요법 치료에 사용되는 방법으로서 널리 알려진 다수의 방법으로 피험체에 투여될 수 있다. 예를 들어 암 치료용인 본 발명의 화합물은 종양에 직접 주사될 수 있거나, 혈류 또는 체강 내에 주사될 수 있거나, 경구 섭취될 수 있거나, 아니면 패치가 부착된 피부를 통해 적용될 수 있다. 선택된 투여량은, 효과적인 치료법을 이루기에 충분하되 허용 불가능한 부작용을 일으킬 정도로 많지는 않아야 할 것이다. 질병 병태(예를 들어 암 및 전암 등)의 상태와 환자의 건강 상태는 치료중, 그리고 치료 후 합리적인 시기 동안 철저히 모니터하는 것이 바람직할 것이다.

본원에 사용된 "치료(학적) 유효량"(therapeutically effective amount, )이란 용어는, 확인된 질병이나 병태를 치료, 완화 또는 예방하거나, 확인 가능한 치료 효과 또는 억제 효과를 나타내는 약학 제제의 양을 의미한다. 효과는 당 업계에 공지된 임의의 검정 방법에 의해 확인될 수 있다. 피험체에 대한 정확한 유효량은, 피험체의 체중, 크기 및 건강; 병태의 성질과 심각한 정도; 그리고 투여하기 위해 선택된 치료제 또는 이러한 치료제들의 혼합물에 따라서 달라질 것이다. 소정의 상황에 대한 치료학적 유효량은 임상의의 기술과 판단에 따른 통상의 실험을 통하여 결정될 수 있다. 바람직한 양태에서, 치료될 질병 또는 병태는 암이다. 다른 양태에서, 치료될 질병 또는 병태는 세포 증식성 질환이다.

임의의 화합물에 있어서, 치료학적 유효량은, 처음에 예를 들어 신생 세포를 대상으로 하는 세포 배양 검정법, 또는 동물 모델, 일반적으로 래트, 마우스, 토끼, 개 또는 돼지의 체내에서 산정될 수 있다. 동물 모델은 또한 적당한 농도 범위와 투여 경로를 결정하는데 사용될 수도 있다. 이후, 이와 같은 정보는 사람에 있어서 유용한 투여량과 투여 경로를 결정하는데 사용될 수 있다. 치료학적/예방학적 효능 및 독성 예를 들어 ED₅₀(군집의 50%에서 치료학적으로 유효한 투여량) 및 LD₅₀(군집의 50%에 치명적인 투여량)은, 세포 배양시 또는 실험용 동물 내에서 행하여지는 표준적인 약학적 공정에 의해 측정될 수 있다. 독성 효과와 치료 효과 간 투여량 비율을 치료 지수라고 하며, 이는 비율, 즉 LD₅₀/ED₅₀로서 표시할 수 있다. 치료 지수가 큰 약학 조성물이 바람직하다. 투여량은 사용된 투여형, 환자의 감수성 및 투여 경로에 따라서 특정 범위 내에서 다양할 수 있다.

투여량과 투여 방법은 본 발명의 활성 제제(들)를 충분한 수준으로 제공하거나 원하는 효과를 유지하도록 조정된다. 고려될 수 있는 인자들로서는, 질병 상태의 중증도, 피험체의 전체적인 건강 상태, 피험체의 연령, 체중 및 성별, 식습관, 투여 시간과 투여 횟수, 약물의 혼합물(들), 반응 감수성과, 치료에 대한 내성/반응성을 포함한다. 장기 작용 약학 조성물은, 특정 제제의 반감기와 소멸률에 따라서, 3?4일에 한 번씩, 매주 한 번씩, 또는 2주에 한 번씩 투여될 수 있다.

본 발명의 활성 화합물을 함유하는 약학 조성물은 일반적으로 공지되어 있는 방법, 예를 들어 통상의 혼합 방법, 용해 방법, 과립화 방법, 당의정 제조 방법, 제분 방법, 유화 방법, 캡슐화 방법, 포집 방법 또는 동결 건조 방법에 의해서 제조될 수 있다. 활성 화합물을 약학적으로 사용될 수 있는 제제로 가공하는 것을 촉진하는 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물은, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체를 사용하는 통상의 방법에서 제제화될 수 있다. 물론, 적당한 제제는 선택된 투여 경로에 따라서 다르다.

주사용으로 사용하기 적당한 약학 조성물은, (수용성인 경우) 멸균 수용액 또는 분산액, 그리고 멸균 주사 용액 또는 분산액의 즉석 제조에 사용되는 멸균 분말을 포함한다. 정맥 내 투여에 사용되는 적당한 담체로서는 생리학적 염수, 정균수, 크레모포(Cremophor) EL™(뉴저지주 파시파니 소재, BASF) 또는 인산염 완충 염수(PBS)를 포함한다. 모든 경우에 있어서, 본 발명의 조성물은 멸균성이어야 하며, 주사능(syringeability)이 우수한 정도로 유동성이어야 한다. 본 발명의 조성물은 제조 및 보관 조건 하에서 안정해야 하며, 미생물, 예를 들어 박테리아 및 진균의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 담체는, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등)과 이것들의 적당한 혼합물을 함유하는 분산 매질 또는 용매일 수 있다. 적당한 유동성은, 예를 들어 코팅, 예를 들어 레시틴을 사용하고, 분산액일 경우에는 입도를 필요한 수준으로 유지시키며, 계면활성제를 사용함으로써 유지될 수 있다. 다양한 항박테리아 제제 및 항진균 제제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산 및 티메로살 등에 의해 미생물의 작용을 막을 수 있다. 다수의 경우에 있어서, 조성물 중에는 등장제, 예를 들어 당, 폴리알코올, 예를 들어 만니톨, 솔비톨 또는 염화나트륨이 포함되는 것이 바람직할 것이다. 주사용 조성물의 흡수는, 흡수를 지연하는 제제, 예를 들어 모노스테아르산 알루미늄 및 젤라틴을 조성물에 포함시켰을 때 연장될 수 있다.

멸균 주사 용액은, 필요에 따라서 필요량만큼의 활성 화합물을 상기 나열한 하나의 성분 또는 성분 혼합물과 함께 적당한 용매에 혼합시킨 후, 여과 멸균하여 제조될 수 있다. 일반적으로, 기본 분산 매질과 상기 나열한 기타 필요 성분들을 함유하는 분산액은 멸균 비이클 중에 활성 화합물을 혼합하여 제조된다. 멸균 주사 용액 제조용 멸균 분말의 경우, 미리 멸균 여과한 용액으로 만들어지는 활성 성분 분말과 임의의 원하는 부가 성분들을 생산하는 제조 방법으로서는 진공 건조법 및 동결 건조법이 있다.

경구 투여용 조성물은 일반적으로 비활성 희석제 또는 약학적으로 허용 가능한 식용 담체를 포함한다. 상기 경구 투여용 조성물은 젤라틴 캡슐 내에 담길 수 있거나 정제로 압착될 수 있다. 경구 투여용 치료제를 투여하기 위해서, 활성 화합물은 부형제와 함께 혼합될 수 있으며, 정제, 트로키 또는 캡슐의 형태로 사용될 수 있다. 경구 투여용 조성물은 또한 구강 세척용으로 사용될 유동성 담체를 사용하여 제조될 수도 있으며, 이 경우, 상기 유동성 담체 중에 포함된 화합물은 경구 적용 및 가글된 후 뱉어내거나 삼킨다. 약학적으로 혼화 가능한 결합제 및/또는 애쥬반트 물질은 본 발명의 조성물의 일부로서 포함될 수 있다. 정제, 알약, 캡슐 및 트로키 등은 다음과 같은 성분들 중 임의의 것, 또는 유사한 특성이 있는 화합물 중 임의의 것을 함유할 수 있다: 결합제, 예를 들어 미세 결정질 셀룰로스, 검 트래거칸트 또는 젤라틴; 부형제, 예를 들어 전분 또는 락토스, 붕해제, 예를 들어 알긴산, 프리모겔(Primogel) 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예를 들어 스테아르산 마그네슘 또는 스테로테스(Sterotes); 활강제, 예를 들어 콜로이드성 이산화실리콘; 감미제, 예를 들어 수크로스 또는 사카린; 또는 풍미제, 예를 들어 페퍼민트, 살리실산 메틸 또는 오렌지향.

흡입에 의한 투여에 있어서, 본 발명의 화합물은 적당한 추진제, 예를 들어 기체, 예를 들어 이산화탄소를 함유하는 가압 용기 또는 분배기, 또는 분무기로부터 발사되는 에어로졸 스프레이의 형태로 전달된다.

전신 투여는 또한, 경점막 수단 또는 경피 수단에 의해 이루어질 수도 있다. 경점막 투여 또는 경피 투여에 있어서, 침투할 장벽에 적당한 침투제가 본 발명의 제제에 사용된다. 이와 같은 침투제는 일반적으로 당 업계에 공지되어 있으며, 그 예로서는 세제, 담즙염 및 후시딘산 유도체(경점막 투여용)를 포함한다. 경점막 투여는 비강 스프레이 또는 좌제를 사용함으로써 이루어질 수 있다. 경피 투여에 있어서, 활성 화합물은 당 업계에 일반적으로 알려진 연고, 살브, 겔 또는 크림으로 제형된다.

본 발명의 활성 화합물은, 이 화합물이 체내에서 급속하게 소멸되는 것을 막아줄, 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께, 예를 들어 서방형 제형, 예를 들어 임플란트 및 미세 캡슐화 전달 시스템으로서 제조될 수 있다. 생체 분해성 및 생체 혼화성 중합체, 예를 들어 아세트산 에틸렌 비닐, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 이와 같은 제형을 제조하는 방법은 당 업자들에게 명백할 것이다. 재료는 또한 알자 코포레이션(Alza Corporation) 및 노바 파마슈티컬스 인코포레이션(Nova Pharmaceuticals, Inc.)으로부터 구입할 수 있다. 리포좀 현탁액(바이러스 항원에 대한 모노클로날 항체와, 감염된 세포에 표적화된 리포좀 포함)도 또한 약학적으로 허용 가능한 담체로서 사용될 수 있다. 이와 같은 현탁액은 당 업자에게 공지된 방법, 예를 들어 미국 특허 제4,522,811호에 기술된 방법에 따라서 제조될 수 있다.

투여의 용이함과 투여량의 균일함을 위해서는 경구 또는 비 경구 투여용 조성물을 단위 투여형의 형태로 제형하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용된 단위 투여형은, 치료될 피험체에 대한 단일 투여형으로서 맞춤 제조된, 물리적으로 분리되는 단위를 의미하는 것으로서; 이 단위 투여형은, 각각 원하는 치료 효과를 나타내도록 계산된 소정량의 활성 화합물과 필요한 약학 담체를 함유한다. 본 발명의 단위 투여형에 대한 설명은, 본 발명의 활성 화합물의 독특한 특징들과, 얻어질 특정 치료 효과에 의해 기술되며, 이러한 본 발명의 활성 화합물의 독특한 특징들과, 얻어질 특정 치료 효과에 직접적으로 의존한다.

치료학적 용도에 있어서, 본 발명에 따라서 사용되는 약학 조성물의 투여량은, 선택된 투여량에 영향을 미치는 기타 인자들 중에서, 투여될 제제, 수용 환자의 연령, 체중 및 임상 상태, 그리고 치료를 수행하는 임상의 또는 실무자의 경험과 판단에 따라서 달라진다. 일반적으로, 투여량은 종양의 생장을 늦추고, 바람직하게는 퇴행시킬 뿐만 아니라, 바람직하게는 암을 완전히 퇴행시키는데 충분하여야 한다. 투여량 범위는 하루에 약 0.01?약 5000㎎/㎏의 범위일 수 있다. 바람직한 양태에서, 투여량은 하루에 약 1?약 1000㎎/㎏의 범위일 수 있다. 하나의 양태에서, 투여량은 하루에 약 0.1㎎?약 50g; 하루에 약 0.1㎎?약 25g; 하루에 약 0.1㎎?약 10g; 하루에 약 0.1㎎?약 3g; 또는 하루에 약 0.1㎎?약 1g의 범위일 것이며, 투여 방식은 단일 투여, 분할 투여 또는 연속 투여일 수 있다[이 경우, 투여량은 환자의 체중(㎏), 체 표면적(㎡) 및 연령(세)에 맞추어질 수 있음]. 약학 제제의 유효량은, 임상의 또는 기타 자격이 검증된 관찰자에 의해 판단되는, 객관적으로 확인 가능한 개선점을 제공하는 양이다. 예를 들어 환자에 있어서 종양의 퇴행은 종양의 지름을 참고로 하여 확인될 수 있다. 종양의 지름이 감소하였음은 곧, 종양이 퇴행하였음을 암시하는 것이다. 퇴행은 또한 치료가 중지된 후 종양이 재발하지 않는 것으로 확인된다. 본원에 사용된 "투여량 유효 방식(dosage effective manner)"이란 용어는, 피험체 또는 세포 내에서 원하는 생물학적 효과를 나타내는 활성 화합물의 양을 의미한다.

본 발명의 약학 조성물은 투여 지시와 함께, 용기, 팩 또는 분배기에 포함될 수 있다.

본 발명의 화합물은 추가로 염을 생성할 수 있다. 이러한 형태들 전부는 또한, 본 발명의 특허 청구 범위 내에서 고려된다.

본원에 사용된 "약학적으로 허용 가능한 염"이란, 본 발명의 화합물의 유도체를 의미하는 것으로서, 여기서, 모 화합물은 이것의 산이나 염기 염을 생성함으로써 변형된다. 약학적으로 허용 가능한 염의 예로서는 염기성 잔류물, 예를 들어 아민의 무기산 염 또는 유기산 염, 산성 잔류물, 예를 들어 카복실산의 알칼리 염 또는 유기 염 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 약학적으로 허용 가능한 염으로서는, 예를 들어 무독성 무기산 또는 유기산으로부터 생성된 모 화합물의 4차 암모늄염 또는 통상의 무독성 염을 포함한다. 예를 들어 이와 같은 통상의 무독성 염으로서는, 2-아세톡시벤조산, 2-하이드록시에탄설폰산, 아세트산, 아스코르브산, 벤젠 설폰산, 벤조산, 중탄산, 탄산, 시트르산, 에데트산, 에탄 디설폰산, 1,2-에탄 설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 글리콜리알사닐산, 헥실레소르신산, 히드라밤산, 브롬화수소산, 염화수소산, 요오드화수소산, 하이드록시말레산, 하이드록시나프톤산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 라우릴 설폰산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄 설폰산, 납실산, 질산, 옥살산, 파모인산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 폴리갈락투론산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 수바세틴산, 숙신산, 설파민산, 설파닐산, 황산, 탄닌산, 타르타르산, 톨루엔 설폰산, 그리고 일반적으로 존재하는 아민산, 예를 들어 글리신, 알라닌, 페닐알라닌 및 아르기닌 등으로부터 선택되는 무기산 및 유기산으로부터 유래하는 염을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

약학적으로 허용 가능한 염의 또 다른 예로서는 헥산산, 시클로펜탄 프로피온산, 피루브산, 말론산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포설폰산, 4-메틸비시클로-[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산 및 뮤콘산 등의 염을 포함한다. 본 발명은 또한, 모 화합물 내에 존재하는 산성 양자가, 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리토 이온, 또는 알루미늄 이온에 의해 치환되거나; 또는 유기 염기, 예를 들어 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 배위 결합할 때 형성되는 염도 포함한다.

약학적으로 허용 가능한 염에 관한 모든 참고 문헌들은, 본원에 정의된 동일한 염의 용매 부가형(용매화물) 또는 결정형(다형체)을 포함한다는 것을 이해해야 할 것이다.

본 발명의 화합물은 또한 에스테르, 예를 들어 약학적으로 허용 가능한 에스테르로서 제조될 수도 있다. 예를 들어 화합물 내 카복실산 작용기는 자체의 상응하는 에스테르, 예를 들어 메틸, 에틸 또는 기타 에스테르로 전환될 수 있다. 뿐만 아니라, 화합물 내 알코올기는 자체의 상응하는 에스테르, 예를 들어 아세트산염, 프로피온산염 또는 기타 에스테르로 전환될 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 전구 약물, 예를 들어 약학적으로 허용 가능한 전구 약물로서 제조될 수도 있다. "전구-약물" 및 "전구 약물"이란 용어는 본원에서 호환되어 사용되는 것으로서, 생체 내에서 활성 모 약물을 방출하는 임의의 화합물을 일컫는다. 전구 약물은 제약의 원하는 성질 다수(예를 들어 용해도, 생체 내 이용 가능성 및 제조 특성 등)를 증강하는 것으로 알려져 있으므로, 본 발명의 화합물은 전구 약물의 형태로서 전달될 수 있다. 그러므로, 본 발명은 본 출원에 청구된 화합물의 전구 약물, 이의 전달 방법 및 이를 함유하는 조성물을 포함하는 것이다. "전구 약물"은, 이 전구 약물이 피험체에 투여될 때 생체 내에서 본 발명의 활성 모 약물을 방출하는, 임의의 공유 결합 담체를 포함한다. 본 발명에 사용된 모 화합물에 대한 전구 약물은, 통상의 조작을 통하거나 생체 내에서, 화합물에 존재하는 작용기의 변형 부를 절단하는 방식으로 이 작용기들을 변형하여 제조된다. 전구 약물은 본 발명의 화합물을 포함하는데, 여기서, 하이드록시, 아미노, 설프히드릴, 카복시 또는 카보닐 기는, 생체 내 절단되어 각각 유리 하이드록실, 유리 아미노, 유리 설프히드릴, 유리 카복시 또는 유리 카보닐 기를 형성할 수 있는 임의의 기와 결합한다.

전구 약물의 예로서는, 본 발명의 화합물 내에 존재하는, 하이드록시 작용기의 에스테르(예를 들어 아세테이트, 디알킬아미노아세트산염, 포름산염, 인산염, 황산염 및 벤조산염 유도체) 및 카바메이트(예를 들어 N,N-디메틸아미노카보닐), 카복실 작용기의 에스테르(예를 들어 에틸 에스테르, 모폴리노에탄올 에스테르), 아미노 작용기의 N-아실 유도체(예를 들어 N-아세틸), N-만니히 염기, 시프 염기 및 에나미논, 케톤과 알데히드 작용기의 옥심, 아세탈, 케탈 및 에놀 에스테르 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 문헌[Bundegaard, H., Design of Prodrugs, p1-92, Elesevier, New York-Oxford(1985)]을 참조하시오.

본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구 약물은 경구, 비강, 경피, 폐, 흡입, 협측, 설하, 복강 내, 피하, 근육 내, 정맥 내, 직장, 흉막내, 초 내 및 비 경구 투여된다. 하나의 구체예에서, 본 발명의 화합물은 경구 투여된다. 당업자는 임의의 투여 경로의 이점을 인식할 것이다.

본 발명의 화합물을 투여하는 방법은, 다양한 인자들, 예를 들어 환자의 유형, 종류, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료될 병태의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 그리고 사용된 특정 화합물 또는 이의 염에 따라서 선택된다. 통상의 숙련된 전문의 또는 수의사는 상기 병태의 진행을 예방, 역행 또는 지연시키는데 필요한, 약물의 유효량을 용이하게 결정하여 처방할 수 있다.

본 발명에 개시된 화합물의 제제 및 투여 기술은 문헌[Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995)]에서 살펴볼 수 있다. 하나의 구체예에서, 본원에 개시된 화합물과 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 약학 제제에 사용된다. 약학적으로 허용 가능한 것으로서 적당한 담체는 비활성 고체 충전제 또는 희석제 및 멸균 수용액 또는 유기 용액을 포함한다. 본 발명의 화합물은 원하는 투여량이 본원에 기술된 범위 내에 포함되도록 만들기 충분한 양만큼 약학 조성물 중에 포함될 것이다.

본원에 사용된 모든 백분율과 비율은, 달리 언급하지 않는 한, 중량을 기준으로 한 것이다. 본 발명의 다른 특징 및 이점은 이하 각각의 실시예들을 통하여 명백해진다. 이하 제공된 실시예들은 본 발명을 실시함에 있어서 유용한, 상이한 성분들과 방법을 예시한 것이다. 실시예는 본 발명을 제한하지 않는다. 본원에 개시된 사항을 바탕으로 하였을 때, 당 업자는 본 발명을 수행하는데 유용한 기타 성분들과 방법을 동정 및 사용할 수 있다.

5. 실시예

실시예 1: (4-클로로-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)(페닐)메타논의 합성

실온에서 테트라하이드로푸란(5㎖) 중 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)(페닐)메타논(257㎎, 1.0mmol) 용액에 수소화나트륨(36㎎, 1.5mmol)을 첨가하였다. 5분 경과 후, 시린지로 요오드화메틸(0.06㎖, 1.5mmol)을 첨가하였다. 4시간 경과 후, 반응 혼합물을 물(50㎖)에 부은 후, 아세트산 에틸로 추출한 다음(3×25㎖), 염수로 세정하여 농축한 결과, 황색 고체인 (4-클로로-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)(페닐)메타논(350㎎)이 생성되었다. LCMS[M+H] : 272.

실시예 2: (4-((3-아미노페닐)아미노)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)(페닐)메타논의 합성

1,3-디아미노벤젠 및 (4-클로로-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)(페닐)메타논을 사용하여, 일반 공정 A의 단계 2에 따라서 (4-((3-아미노페닐)아미노)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)(페닐)메타논을 합성하였다. 백색 고체가 생성되었다. M.p: 170-173℃; 400 MHz ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 8.53 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.86 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H); LCMS[M+H] : 344; 산정치 C20H17N50 1.6 트리플루오로아세트산 0.1 디에틸 에테르: C 53.16, H 3.70, N 13.13; 실측치 C 50.79, H 3.73, N 12.93.

실시예 3: N-(3-((5-벤조일-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세타미드의 합성

일반 공정 A의 단계 2에 따라서 N-(3-((5-벤조일-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세타미드 메타논을 합성하였다. 백색 고체가 생성되었다. M.p: 140-142℃ ; 400 MHz ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 11.38 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.86 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 7.74-7.71 (m, 2H), 7.67 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.29 (t, J= 8.2 Hz, 1H), 3.81(s, 3H) 2.05 (s, 3H); LCMS[M+H]: 386.

실시예 4: (4-((3-아미노-5-클로로페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)(페닐)메타논의 합성

일반 공정 A에 따라서 (4-((3-아미노-5-클로로페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)(페닐)메타논을 합성하였다. 백색 고체가 생성되었다. M.p: >300℃; 400 MHz ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 12.99 (brs, 1H), 11.27 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.84 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.57 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.50 (brs, 2H); LCMS[M+H]: 364; 산정치 C₁₉H₁₄ClN₅0 0.3 물 0.1 디메틸아세타미드: C 61.66, H 4.13, N 18.90; 실측치 C 61.03, H 3.80, N 18.88.

실시예 5: N-(4-(5-벤조일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)페닐)아세타미드의 합성

일반 공정 A에 따라서 N-(4-(5-벤조일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)페닐)아세타미드를 합성하였다. 황색 고체가 생성되었다. M.p. = 263-264℃; ¹H NMR 400 MHz (DMSO-d₆) δ 11.22 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.42-8.41 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.85-7.79 (m, 4H), 7.68-7.66 (m, 2H), 7.60-7.75 (m, 4H), 2.04 (s, 3H); LCMS [M+H] = 372.

실시예 6: tert-부틸-4-(5-벤조일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)페닐카바메이트의 합성

일반 공정 A에 따라서 tert-부틸-4-(5-벤조일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)페닐카바메이트를 합성하였다. 황색 고체가 생성되었다. M.p. = 274-280℃; ¹H NMR 400 MHz (DMSO-d₆) δ 11.13 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.37-8.36 (m, 1H), 7.87-7.86 (m, 1H), 7.82-7.80 (m, 2H), 7.74-7.72 (m, 2H), 7.69-7.72 (m, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.44-7.42 (m, 2H), 1.45 (s, 9H); LCMS [M+H] = 430.

실시예 7: 3-((5-(3-플루오로벤조일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-메틸벤자미드의 합성

일반 공정 A에 따라서 3-((5-(3-플루오로벤조일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-메틸벤자미드를 합성하였다. 회백색의 고체가 생성되었다. M.p. > 300℃; ¹H NMR 400 MHz (DMSO-d₆) δ 11.28 (s, 1H), 8.46-8.44 (m, 2H), 8.20-8.14 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.68-7.59 (m, 3H), 7.52-7.42 (m, 3H), 2.77 (d, 3H); LCMS [M+H] = 390.

실시예 8: (4-(6-아미노피리딘-2-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)(페닐)메타논의 합성

일반 공정 A에 따라서 (4-(6-아미노피리딘-2-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)(페닐)메타논을 합성하였다. 황갈색 고체가 생성되었다. M.p. > 300℃; ¹H NMR 400 MHz (DMSO-d₆) δ 11.18 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.85-7.83 (m, 3H), 7.69-7.66 (m, 1H), 7.60-7.56 (m, 2H), 7.40 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 6.14 (d. J= 8.0 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H); LCMS [M+H ] = 331.

실시예 9: 3-(5-벤조일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(3-(피페리딘-1-일)프로필)벤자미드의 합성

일반 공정 B에 따라서 3-(5-벤조일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(3-(피페리딘-1-일)프로필)벤자미드를 합성하였다. 황색 고체가 생성되었다. M.p. > 300℃; ¹H NMR 400 MHz (DMSO-d₆) δ 13.05 (s, 1H), 11.44 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.67 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.24-8.24 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.87-7.85 (m, 2H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.54-7.48 (m, 2H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.38-3.34 (m, 2H), 3.22-3.16 (m, 2H), 3.02-2.98 (m, 2H), 2.10-1.99 (m, 2H), 1.97-1.84 (m, 6H); LCMS [M+H] = 483.

실시예 10: 벤조산 에틸 3-((5-벤조일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)의 합성

DMF(10㎖) 중 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)(페닐)메타논(1.6g, 6.23mmol) 용액에 에틸 3-아미노벤조에이트(2.06g, 12.46mmol) 및 DIPEA(3.26㎖, 18.69mmol)를 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 100℃에서 가열하였다. 이 혼합물에 EtOAc(150㎖) 및 H₂O(30㎖)를 첨가하였다. 침전물을 수집하고 나서 H₂O로 세정하였다. 유기층이 분리되었는데, 이를 염수(30㎖)로 세정하고 Na₂SO₄로 건조한 다음, 농축하여 건조하였다. 미정제물을 건조 팩킹 플래쉬 컬럼[DCM/EtOAc(3:1) 용리]으로 정제한 결과, 연황색 고체(1.5g, 63%)가 생성되었다. M.p. = 256-258℃; 400 MHz ¹HNMR (DMSO-d₆) δ 13.04 (s, 1H), 11.52 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.47 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.25-8.22 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.87 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.69-7.52 (m, 5H), 4.35 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.35 (t, J= 7.6 Hz, 3H); LCMS[M+H] = 387.

실시예 11: 3-((5-벤조일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노-N-페닐벤자미드의 합성

DMF(1㎖) 중 3-((5-벤조일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)벤조산(25㎎, 0.07mmol) 용액에 DIPEA(18㎕, 0.105mmol), HBTU(32㎎, 0.084mmol) 및 아닐린(7.6㎕, 0.084mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 미정제물을 역상 예비 HPLC로 정제하였다. M.p. > 300℃; 400 MHz ¹HNMR (DMSO-d₆) δ 13.04 (s, 1H), 11.50 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.33 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 8.26-8.23 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.79 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.69-7.53 (m, 5H), 7.37 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.11 (t, J= 6.8 Hz, 1H); LCMS[M+H] 434.

실시예 12: tert-부틸(3-((5-벤조일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세타미드의 합성

DMF(10㎖) 중 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)(페닐)메타논(1.6g, 6.23mmol)에 3-boc-아미노아닐린(1.3g, 6.23mmol) 및 DIPEA(3.3㎖, 18.69mmol)을 첨가하였다. 반응물을 48시간 동안 120℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 이 혼합물에 DCM 40㎖를 첨가하였다. 침전물을 수집한 다음 DCM으로 세정하고 고 진공 하에서 건조한 결과, 황색 고체(2.0g, 76%)가 생성되었다. M.p. = 288-290℃; 400 MHz ¹HNMR (DMSO-d₆) δ 12.93 (s, 1H), 11.21 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.90-7.87 (m, 2H), 7.84-7.81 (m, 2H), 7.75-7.72 (dd, J= 7.6 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.57 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.22 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H); LCMS[M+H] 430.

실시예 13: 3-((5-(4-클로로벤조일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노-N-메틸벤자미드의 합성

DMF(6㎖) 중 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)(4-클로로페닐)메타논(500㎎, 1.72mmol) 용액에 3-아미노-N-메틸벤자미드(516㎎, 3.44mmol) 및 DIPEA(899㎕, 5.16mmol)를 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 120℃에서 가열하였다. 이 반응물의 온도를 실온으로 냉각한 다음, 이 혼합물에 DCM 20㎖를 첨가하였다. 침전물을 수집하고 나서 DCM으로 세정하여, 고 진공 하에서 건조시킨 결과, 황색 고체(320㎎, 46%)가 생성되었다. M.p. > 300℃; 400 MHz ¹HNMR (DMSO-d₆) δ 13.06 (s, 1H), 11.33 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.21 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.89 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.52-7.46 (m, 2H), 2.80 (d, J= 4.0 Hz, 3H); LCMS[M+H] 406.

실시예 14: (4-(3-아미노페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)(페닐)메타논의 합성

DCM(50㎖) 중 tert-부틸(3-((5-벤조일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)카바메이트(5.8g, 13.5mmol) 혼합물에 TFA 25㎖를 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 50℃에서 가열하였다. 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 DCM으로 세정하고 나서 고 진공 하에 건조한 결과, 회백색 고체가 생성되었다. M.p. = 280-282℃; 400 MHz ¹HNMR (DMSO-d₆) δ 13.11 (s, 1 H , 11.56 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.86 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.70 (t, J= 10 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.46 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 7.2 Hz, 1H); LCMS[M+H] 330.

실시예 15: N-3-((5-벤조일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)벤자미드의 합성

DMF(1㎖) 중 4-((3-아미노페닐)아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)아미노)(페닐)메타논(33㎎, 0.01mmol) 용액에 DIPEA(87㎕, 0.5mmol), HBTU(45㎎, 0.12mmol) 및 벤조산(13㎎, 0.11mmol)을 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 미정제물을 역상 예비 HPLC로 정제하였다. M.p. > 300℃; 400 MHz ¹HNMR (DMSO-d₆) δ 12.97 (s, 1H), 11.36 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.99 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.90 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.69 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.62-7.52 (m, 6H), 7.36 (t, J= 8.0 Hz, 1H); LCMS[M+H] 434.

실시예 16: N-3-((5-벤조일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)-2-(5-브로모피리딘-3-일)아세타미드의 합성

DMF(1㎖) 중 4-((3-아미노페닐)아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)아미노)(페닐)메타논(33㎎, 0.01mmol) 용액에 DIPEA(87㎕, 0.5mmol), HBTU(45㎎, 0.12mmol) 및 벤조산(13㎎, 0.11mmol)을 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 미정제물을 역상 예비 HPLC로 정제하였다. M.p. > 300℃; 400 MHz ¹HNMR (DMSO-d₆) δ 12.97 (s, 1H), 11.32 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.61 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J= 2 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.76 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.68 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.58 (t, J= 8.0 Hz, 3H), 7.37 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.31 (t, J= 8.4 Hz, 1H); LCMS[M+H] 527.

실시예 17: tert-부틸 4-((5-벤조일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)벤질카바메이트의 합성

DMF(10㎖) 중 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)(페닐)메타논(0.30g, 1.17mmol) 용액에 4-(N-Boc-아미노메틸)아닐린(0.31g, 1.40mmol) 및 DIPEA(0.61㎖, 3.51mmol)를 첨가하였다. 반응물을 48시간 동안 120℃에서 가열하였다. 온도를 실온으로 냉각한 다음, 감압 하에서 용매의 절반을 따라 내었다. 잔류물에 DCM 20㎖를 첨가하였다. 침전물을 수집하고 나서 DCM으로 세정한 다음 고 진공 하에서 건조한 결과, 황색 고체(0.26g, 50%)가 생성되었다. M.p. = 256-258℃; 400 MHz ¹HNMR (DMSO-d₆) δ 12.95 (s, 1H), 11.29 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.86-7.82 (m, 4H), 7.70-7.66 (m, 1H), 7.58 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.11 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H); LCMS[M+H] 444.

실시예 18: (4-(4-(아미노메틸)페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)(페닐)메타논의 합성

DCM(1.5㎖) 중 tert-부틸(4-((5-벤조일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)벤질)카바메이트(0.18g, 0.41mmol) 혼합물에 TFA 0.5㎖를 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 50℃에서 가열하였다. 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 DCM으로 세정하고 나서 고 진공 하에 건조한 결과, 황색 고체가 생성되었다. M.p. = 255-257℃; 400 MHz ¹HNMR (DMSO-d₆) δ 13.05 (s, 1H), 11.43 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.98-7.96 (m, 3H), 7.85 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.70 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.60 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.48 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.03 (q, J= 5.2 Hz, 2H); LCMS[M+H] 344.

실시예 19: 1-(3-((5-벤조일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)-3-페닐우레아의 합성

DMF(2㎖) 중 4-((3-아미노페닐)아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)아미노)(페닐)메타논(150㎎, 0.203mmol) 용액에 DIPEA(141㎕, 0.812mmol)와 페닐 이소시아네이트(24㎕, 0.203mmol)를 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 미정제물을 역상 예비 HPLC로 정제하였다. M.p. > 300℃; 400 MHz ¹HNMR (DMSO-d₆) δ 12.99 (s, 1H), 11.34 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.01 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.86 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.69 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.60 (q, J= 8.8 Hz, 3H), 7.46 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.31-7.22 (m, 4H), 6.98 (t, J= 7.2 Hz, 1H); LCMS[M+H] 449.

실시예 20: 1-3((5-벤조일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)-3-(시클로헥실메틸)우레아의 합성

DMF(2㎖) 중 4-((3-아미노페닐)아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)아미노)(페닐)메타논(150㎎, 0.203mmol) 용액에 DIPEA(141㎕, 0.812mmol)와 시클로헥사메틸 이소시아네이트(29㎕, 0.203mmol)를 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 미정제물을 역상 예비 HPLC로 정제하였다. M.p. = 180-182℃; 400 MHz ¹HNMR (DMSO-d₆) δ 11.18 (s, 1H), 9.54 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.89 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 7.75 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.64 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.45 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.30 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 1.78-1.69 (m, 4H), 1.65-1.56 (m, 2H), 1.24-1.12 (m, 3H), 1.05-0.96 (m, 2H); LCMS[M+H] 469.

실시예 21: 1-3-((5-벤조일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)-3-(tert-부틸)우레아의 합성

DMF(2㎖) 중 4-((3-아미노페닐)아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)아미노)(페닐)메타논(150㎎, 0.203mmol) 용액에 DIPEA(141㎕, 0.812mmol) 및 tert-부틸 이소시아네이트(26㎕, 0.203mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 미정제물을 역상 예비 HPLC로 정제하였다. M.p. = 185-187℃; 400 MHz ¹HNMR (DMSC-d₆) δ 11.21 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.89 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.75 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.64 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.45 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.28 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H); LCMS[M+H] 429.

실시예 22: 1-3-((5-벤조일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)-3-에틸우레아의 합성

DMF(2㎖) 중 4-((3-아미노페닐)아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)아미노)(페닐)메타논(150㎎, 0.203mmol) 용액에 DIPEA(141㎕, 0.812mmol) 및 페닐 이소시아네이트(16㎕, 0.203mmol)를 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 미정제물을 역상 예비 HPLC로 정제하였다. M.p. = 183-185℃; 400 MHz ¹HNMR (DMSO-d₆) δ 11.18 (s, 1H), 9.47 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.89 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.75 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.64 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.45 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.28 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.49-3.42 (m, 2H), 1.23 (t, J= 7.6 Hz, 3H); LCMS[M+H] 401.

실시예 23: N-4-((5-벤조일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)벤자미드의 합성

DMF(1㎖) 중 4-((4-아미노페닐)아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)아미노)(페닐)메타논(33㎎, 0.01mmol) 용액에 DIPEA(87㎕, 0.5mmol), HBTU(49㎎, 0.13mmol) 및 벤조산(16㎎, 0.13mmol)을 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 미정제물을 역상 예비 HPLC로 정제하였다. M.p. > 300℃; 400 MHz ¹HNMR (DMSO-d₆) δ 12.98 (s, 1H), 11.32 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.99-7.94 (m, 3H), 7.87 (t, J= 9.2 Hz, 3H), 7.81 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.68 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.61-7.52 (m, 5H); LCMS[M+H] 434.

실시예 24: (4-(3-(하이드록시메틸)페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)(페닐)메타논의 합성

DMF(10㎖) 중 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)(페닐)메타논(0.50g, 1.95mmol) 용액에 3-아미노벤질 알코올(0.36g, 2.92mmol) 및 DIPEA(0.68㎖, 3.89mmol)를 첨가하였다. 반응물을 48시간 동안 120℃에서 가열하였다. 온도를 실온으로 냉각한 다음, 이 혼합물에 DCM 20㎖를 첨가하였다. 침전물을 수집하고 DCM으로 세정한 다음 고 진공 하에서 건조한 결과, 연회색 고체(0.32g, 76%)가 생성되었다. M.p. = 273-275℃; 400 MHz ¹HNMR (DMSO-d₆) δ 12.94 (s, 1H), 11.32 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.91-7.89 (m, 2H), 7.82 (d, J= 76.8 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.66 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.56 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.31 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.30 (s, 1H); LCMS[M+H] 345.

실시예 25: tert-부틸 3-((5-벤조일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)벤질카바메이트의 합성

DMF(5㎖) 중 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)(페닐)메타논(0.20g, 0.78mmol) 용액에 tert-부틸 3-아미노벤질카바메이트(0.26g, 1.17mmol) 및 DIPEA(0.27㎖, 1.56mmol)를 첨가하였다. 반응물을 48시간 동안 120℃에서 가열하였다. 온도를 실온으로 냉각한 다음, 이 혼합물에 DCM 20㎖를 첨가하였다. 침전물을 수집하고 나서 DCM으로 세정한 다음 고 진공 하에서 건조한 결과, 황색 고체(0.20g, 59%)가 생성되었다. M.p. = 210-212℃; 400 MHz ¹HNMR (DMSO-d₆) δ 12.97 (s, 1H), 11.34 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.97-7.94 (m, 2H), 7.85 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.70 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 7.63-7.56 (m, 3H), 7.45 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.16 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 1.41 (s, 9.H); LCMS[M+H] 444.

실시예 26: (4-((3-(아미노메틸)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)(페닐)메타논의 합성

디옥산(0.5㎖) 중 tert-부틸(3-((5-벤조일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)벤질)카바메이트(30㎎, 0.068mmol) 혼합물에 디옥산 중 4M HCl 0.5㎖를 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 50℃에서 가열하였다. 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 DCM으로 세정하고 나서 고 진공 하에 건조한 결과, 회백색 고체가 생성되었다. M.p. = 210-212℃; 400 MHz ¹HNMR (DMSO-d₆) δ 13.19 (s, 1H), 11.44 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.87-7.84 (m, 3H), 7.69 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 7.56 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.46 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.06 (d, J= 6.4 Hz, 2H); LCMS[M+H] 344.

실시예 27: 벤조산 메틸 3-(2-아세타미도아세타미도)-5-((5-벤조일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)의 합성

N-3-((5-벤조일-7H-피롤로[2,3-d]피리딘-4-일)아미노)페닐)벤자미드의 합성에 관한 공정에 따라서, 2-아세타미도아세트산 및 벤조산 메틸 3-아미노-5-((5-벤조일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)를 사용하여, 벤조산 메틸 3-(2-아세타미도아세타미도)-5-((5-벤조일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)를 합성하였다. 백색 고체가 생성되었다. M.p. > 300℃; 400 MHz ¹HNMR (DMSO-d₆)δ11.53 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.42-8.41 (m, 1H), 8.31-8.30 (m, 1H), 8.23 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 8.03-8.02 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.86 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.61-7.51 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (d, 2H), 1.90 (s, 3H); LCMS[M+H] 487.

실시예 28: 2-아세타미도-N-(3-((5-벤조일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-클로로페닐)아세타미드의 합성

N-3-((5-벤조일-7H-피롤로[2,3-d]피리딘-4-일)아미노)페닐)벤자미드의 합성에 관한 공정에 따라서, 2-아세타미도아세트산 및 (4-((3-아미노-5-클로로페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)(페닐)메타논을 사용하여, 2-아세타미도-N-(3-((5-벤조일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-5-클로로페닐)아세타미드를 합성하였다. 백색 고체가 생성되었다. M.p. > 300℃; 400 MHz ¹HNMR (DMSO-d₆) δ 11.53 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.25-8.22 (m, 1H), 8.11-8.10 (m, 1H), 8.00 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.86-7.85 (m, 1H), 7.81-7.81 (m, 1H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.61-7.57 (m, 2H), 7.51-7.50 (m, 1H), 3.87 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.90 (s, 3H); LCMS[M+H] 463.

실시예 29: (4-((2-(2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)에틸)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)(페닐)메타논의 합성

일반 공정 A에 따라서 2-(2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)에틸)아닐린 및 (4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)(페닐)메타논을 사용하여, (4-((2-(2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)에틸)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)(페닐)메타논을 합성하였다. 백색 고체가 생성되었다. M.p. = 192-193℃; 400 MHz ¹HNMR (DMSO-d₆) δ 10.66 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.98-7.94 (m, 2H), 7.84-7.82 (m, 2H), 7.70-7.66(m, 1H), 7.60-7.57 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.13-7.09 (m, 1H), 3.33 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 3.32 (s, 3H), 2.90 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 2.51-2.46 (m, 4H), 2.36-2.33 (m, 4H), 2.24 (bs, 2H); LCMS[M+H] 463.

실시예 30: (4-((3-(2-하이드록시에틸)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)(페닐)메타논의 합성

일반 공정 A에 따라서 2-(3-아미노페닐)에탄올 및 (4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)(페닐)메타논을 사용하여, (4-((3-(2-하이드록시에틸)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)(페닐)메타논을 합성하였다. 백색 고체가 생성되었다. M.p. >300℃; 400 MHz ¹HNMR (DMSO-d₆) δ 11.25 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.90-7.81 (m, 4H), 7.65-7.55 (m, 4H), 7.26 (m, 1H), 6.90 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.61-3.60 (m, 2H), 2.74-2.70 (m, 2H); LCMS[M+H] 359.

실시예 31: N-(3-((5-(3-플루오로벤조일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세타미드의 합성

일반 공정 A에 따라서 N-(3-아미노페닐)아세타미드 및 (4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)(페닐)메타논을 사용하여, N-(3-((5-(3-플루오로벤조일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세타미드를 합성하였다. 회백색 고체가 생성되었다. M.p. >300℃; 400 MHz ¹HNMR (DMSO-d₆) δ 11.17 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.00-7.99 (m, 2H), 7.71-7.57 (m, 4H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.35 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 2.02 (s, 3H); LCMS[M+H] 390.

실시예 32: N-(3-((5-(2-메틸벤조일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세타미드의 합성

일반 공정 A에 따라서 N-(3-아미노페닐)아세타미드 및 ((4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)(o-톨릴)메타논을 사용하여, N-(3-((5-(2-메틸벤조일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세타미드를 합성하였다. 회백색 고체가 생성되었다. M.p. >300℃; 400 MHz ¹HNMR (DMSO-d₆) δ 11.36 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.73 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.39-7.28 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.02 (s, 3H); LCMS[M+H] 386.

실시예 33: N-메틸-3-((5-(2-메틸벤조일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)벤자미드의 합성

일반 공정 A에 따라서 3-아미노-N-메틸벤자미드 및 ((4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)(o-톨릴)메타논을 사용하여, N-메틸-3-((5-(2-메틸벤조일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)벤자미드를 합성하였다. 회백색 고체가 생성되었다. M.p. >300℃; 400 MHz ¹HNMR (DMSO-d₆) δ11.47 (s, 1H), 8.48-8.47 (m, 2H), 8.24-8.20 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.52-7.45 (m, 4H), 7.40-7.32 (m, 2H), 2.86 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 2.34 (s, 3H); LCMS[M+H] 386.

실시예 34: 3-((5-(1-나프토일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-메틸벤자미드의 합성

일반 공정 A에 따라서 3-아미노-N-메틸벤자미드 및 (4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)(나프탈렌-1-일)메타논을 사용하여, 3-((5-(1-나프토일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-N-메틸벤자미드를 합성하였다. 황색 고체가 생성되었다. M.p. >300℃; 400 MHz ¹HNMR (DMSO-d₆) δ 11.53 (s, 1H), 8.48-8.44 (m, 2H), 8.24-8.20 (m, 2H), 8.14 (d, J= 8.0Hz, 1H), 8.06-8.03 (m, 2H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.70 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.64-7.53 (m, 3H), 7.50-7.44 (m, 2H), 2.77 (d, J= 4.4 Hz, 3H); LCMS[M+H] 422.

실시예 35: N-(3-((5-(1-나프토일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세타미드의 합성

일반 공정 A에 따라서 N-(3-아미노페닐)아세타미드 및 (4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)(나프탈렌-1-일)메타논을 사용하여, N-(3-((5-(1-나프토일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세타미드를 합성하였다. 황색 고체가 생성되었다. M.p. >300℃; 400 MHz ¹HNMR (DMSO-d₆) δ 11.42 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.13 (d, J= 8.4Hz, 1H), 8.05-8.02 (m, 3H), 7.79-7.73 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.63-7.53 (m, 4H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 2.02 (s, 3H); LCMS[M+H] 422.

일반 공정 B에 기술된 공정에 따라서 벤조산 에틸 3-((5-벤조일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노) 및 상이한 아민들을 사용하여, 이하 화합물들(표 2)을 합성하였다.

일반 공정 C에 기술된 공정에 따라서 tert-부틸 (4-((5-벤조일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)카바메이트 또는 tert-부틸 (3-((5-벤조일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)카바메이트, 그리고 상이한 산들을 사용하여, 이하 화합물들(표 3)을 합성하였다.

일반 공정 E에 기술된 방법에 따라서 (4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)(페닐)메타논 및 상이한 아민들을 사용하여, 이하 화합물(표 4)을 합성하였다.

실시예 36: ACK1 활성 검정법

PYK2-유래 바이오틴화 펩티드 기질 (바이오틴-AGAGSIESDIYAEIPDETC-NH₂) 및 알파스크린(AlphaScreen)™(증폭 발광 근접 균질 검정법(Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay) 기술을 이용하여 ACK1 활성을 검정하였다. 인산화된 펩티드를 인식하는 포스포티로신 항체에 접합된 수용체 비드와, 펩티드상 바이오틴과 결합하는 스트렙타비딘에 접합된 공여체 비드를 사용하여, 펩티드가 인산화된 정도를 측정하였다. 공여체 비드가 여기되면 주변 산소는 여기된 일중항산소로 전환되었는데, 이 경우, 상기 여기된 일중항산소는 수용체 비드에 매우 근접할 때 이 수용체 비드와 반응하며, 이때, 신호가 증폭된다.

테스트 억제제와 대조군 (N-(2,6-디메틸페닐)-4-(2-에톡시페녹시)-2-[(4-피페라진-1-일페닐)아미노]피리미딘-5-카복사미드)를 원하는 최종 농도의 10×에 해당하는 농도로 10% DMSO 중에 제조하였다. 테스트 화합물(2.5㎕)과 ACK1 110-489(12.5㎕)를 반응 평판[코닝 96-웰 절반 면적 백색 고체 비 결합 표면 평판(Corning 96-well half-area solid white nonbinding surface plate)]의 각 웰에 가하였다. ACK1을 검정 완충액(50mM Tris, 0.02㎎/㎖ BSA, 10mM MgCl₂, 1mM EGTA, 10% 글리세롤, 0.1mM Na₃VO₄ 및 1mM DTT) 중에 희석하여, 반응물 25㎕ 중에서의 최종 농도를 33nM이 되도록 하였다. 실온에서 20분 동안 항온 처리한 다음, PYK2/ATP 혼합물 10㎕를 첨가하여 키나제 반응을 개시하였다. PYK2 및 ATP를 검정 완충액 중에 희석하여 반응물 25㎕ 중 최종 농도를 각각 35nM 및 50nM이 되도록 하였다. 평판을 실온에서 60분 동안 항온 처리하였다. 여기에 중지/검출 혼합물 10㎕를 첨가하여 반응을 중지시켰는데, 여기서, 상기 혼합물은 EDTA(최종 농도 = 10mM), 알파스크린™ 스트렙타비딘 공여 비드(최종 농도 = 500ng/웰) 및 알파스크린™ 포스포-티로신(P-Tyr-100)를 함유하였다. 수용체 비드(최종 농도 = 500ng/웰)를 검정 완충액 중에 희석하였다. 이와 같은 시약 첨가 단계는 암실에서 수행하였는데, 그 이유는, 알파스크린™ 비드가 감광성이기 때문이었다. 상기 평판을 실온의 암실에서 60분 동안 항온 처리하고, 이 평판을 퍼킨 엘머 인비젼 멀티라터랄 평판 판독기(Perkin Elmer Envision Multilateral plate reader)(여기 파장 = 640㎚, 방출 파장 = 570㎚)로 판독하였다. 본 발명의 각 화합물의 생물학적 활성을 이하 표 5에 보였다.

실시예 37: AKT 키나제 활성 검정법

GSK3-유래 바이오틴화 펩티드 기질, 크로스타이드(crosstide)(바이오틴-GRPRTSSFAEG) 및 알파스크린™(증폭 발광 근접 균질 검정법) 기술을 사용하여 AKT1 활성을 검정하였다. 활성화 카니제 PDK1과 MAPKAPK2, 지질 소포 및 ATP를 첨가하여 AKT1을 활성화하였다. 펩티드 상 바이오틴과 결합하는 스트렙타비딘에 접합된 공여체 비드, 단백질 A에 접합된 수용체 비드, 그리고 포스포-AKT 기질 항체를 사용하여, 펩티드의 인산화 정도를 측정하였다. 공여체 비드가 여기되면 주변 산소는 여기된 일중항산소로 전환되었는데, 이 경우, 상기 여기된 일중항산소는 수용체 비드에 매우 근접할 때 이 수용체 비드와 반응하며, 이때, 신호가 증폭된다.

테스트 억제제와 대조군[아봇(Abott) 억제제, 머크 전임상 억제제 및 머크 임상 억제제]를 원하는 최종 농도의 10×에 해당하는 농도로 10% DMSO 중에 제조하고 나서, 이를 반응 평판(코닝 96-웰 절반 면적 백색 고체 비 결합 표면 평판)의 각 웰에 첨가하였다(부피 = 2.5㎕). 전장 비활성 AKT1을 검정 완충액(50mM Tris, pH8.0, 0.02㎎/㎖ BSA, 10mM MgCl₂, 1mM EGTA, 10% 글리세롤, 0.2mM Na₃VO₄, 1mM DTT, 0.1mM β-글리세로포스페이트 및 0.2mM NaF) 중에 희석한 후, 이를 각 웰에 가하였다[최종 부피 = 17.5㎕, 최종 농도 = 25㎕ 반응물 중 8nM(Akt1)]. 실온에서 20분 동안 예비 항온 처리한 후, 검정 완충액 중에 희석한 활성화 혼합물[바이오틴화 크로스타이드, PDK1, MAPKAPK2, DOPS/DOPC, PstIns(3,4,5)P3 및 ATP를 포함하며, 각 성분의 최종 농도는 다음과 같았음: 바이오틴화 크로스타이드 = 60nM, PDK1 = 0.1nM, MK2 = 0.7nM, DOPS = 5.5μM, PtdIns(3,4,5)P3 = 0.5μM, 및 ATP = 50μM] 5㎕를 첨가하여 키나제 반응을 개시하였다. 이 평판을 실온에서 30분 동안 항온 처리한 다음, 여기에 검정 완충액 중에 제조된 10㎕ 중지/검출 혼합물[EDTA, 알파스크린™ 스트렙타비딘 공여체 및 단백질 A 수용체 비드, 그리고 포스포-AKT 기질 항체를 함유하며, 각 성분의 최종 농도는 다음과 같았음: EDTA = 10mM, 알파스크린™ 스트렙타비딘 공여체 비드 및 단백질 A 수용체 비드 둘 다 = 500ng/웰, 그리고 포스포-AKT 기질 항체(최종 희석률 = 1:350)]을 첨가하여 암실에서 반응을 중지시켰다. 검정 평판을 실온의 암실에서 90분 동안 항온 처리하고 나서, 이 평판을 퍼킨 엘머 인비젼 멀티라터랄 평판 판독기(여기 파장 = 640㎚, 방출 파장 = 570㎚)로 판독하였다. 본 발명의 각 화합물의 생물학적 활성을 이하 표 5에 보였다.

1: Akt1 생화학적 검정 결과, IC₅₀, 알파스크린(크로스타이드)의 평균.

2: ACK1(110-489), IC₅₀, 알파스크린(Pyk2)의 평균.

Claims

화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물, 대사 물질, 유사체 또는 유도체:
[화학식 I]

상기 식 중,
X는 CH 또는 N이고;
R₁은 H, 또는 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬이며;
R_a1 및 R_a2는 각각 독립적으로 H, -NHR₂, -(CH₂)_mYR₂, -C(O)YR₂, -NHC(O)R₂, 할로겐, -NHC(O)NHR₂, 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬, 비치환되거나 또는 치환된 C₆?C₁₀아릴, 비치환되거나 또는 치환된 C₃?C₁₀ 탄소환, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 고리와, N, O 및 S로부터 선택되는 이종 원자 1?4개를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 헤테로아릴, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 고리와, N, O 및 S로부터 선택되는 이종 원자 1?4개를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 복소환이거나, 또는
상기 R_a1 및 R_a2가 인접하여 존재할 때, 이 R_a1 및 R_a2는 이것들과 결합하고 있는 탄소 원자와 함께, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 고리를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 아릴, 비치환되거나 또는 치환된 C₃?C₈ 탄소환, N, O 및 S로부터 선택되는 이종 원자 1?4개를 포함하는, 1개 또는 2개의 5원?6원 고리를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 헤테로아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 이종 원자 1?4개를 포함하는, 1개 또는 2개의 5원?6원 고리를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 복소환을 형성하고;
R₂는 H, 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬, 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알콕시, 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알콕시카보닐, 비치환되거나 또는 치환된 아미노카보닐, 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬카보닐아미노, 비치환되거나 또는 치환된 디-C₁?C₆알킬아미노, 비치환되거나 또는 치환된 C₆?C₁₀아릴, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 고리와, N, O 및 S로부터 선택되는 이종 원자 1?4개를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환되거나 또는 치환된 C₃?C₁₀ 탄소환, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 고리와, N, O 및 S로부터 선택되는 이종 원자 1?4개를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 복소환이거나, 또는 R₂ 및 Z는 이것들과 결합하고 있는 질소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 추가 이종 원자 1?3개를 임의로 포함하고 임의로 치환되는 5원 또는 6원 고리를 형성하며;
Y는 NH, NZ 또는 O이되, 다만, Y가 NZ이면 Z 및 R₂는 이것들과 결합하고 있는 질소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 추가 이종 원자 1?3개를 임의로 포함하고 임의로 치환되는 5원 또는 6원 고리를 형성하고;
m은 0, 1, 2 또는 3이며;
R_b1, R_b2, R_b3, R_b4 및 R_b5는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, 니트로, 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬, 비치환되거나 또는 치환된 C₆?C₁₀아릴, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 고리와, N, O 및 S로부터 선택되는 이종 원자 1?4개를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환되거나 또는 치환된 C₃?C₁₀ 탄소환, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 고리와, N, O 및 S로부터 선택되는 이종 원자 1?4개를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 복소환, -(CH₂)_pOR₃이거나, 또는
R_b1, R_b2, R_b3, R_b4 및 R_b5 중 인접한 임의의 2개는 이것들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 고리를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 아릴, 비치환되거나 또는 치환된 C₃?C₈ 탄소환, N, O 및 S로부터 선택되는 이종 원자 1?4개를 포함하는, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 고리를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 헤테로아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 이종 원자 1?4개를 포함하는, 1개 또는 2개의 5원?6원 고리를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 복소환을 형성하고;
R₃은 H, 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬, 비치환되거나 또는 치환된 C₆?C₁₀아릴, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 고리와, N, O 및 S로부터 선택되는 이종 원자 1?4개를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환되거나 또는 치환된 C₃?C₁₀ 탄소환, 또는 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 고리와, N, O 및 S로부터 선택되는 이종 원자 1?4개를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 복소환이며;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
제1항에 있어서, 상기 X는 CH이고, 상기 R₁은 H인 것인 화합물.
제2항에 있어서, 상기 R_a1은 -NHC(O)R₂인 것인 화합물.
제2항에 있어서, 상기 R_a1은 -C(O)YR₂인 것인 화합물.
제1항에 있어서, 하기 화학식 II를 가지는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물, 대사 물질, 유사체 또는 유도체:
[화학식 II]

상기 식 중,
R₁은 H, 또는 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬이며;
T는 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬 링커 또는 결합이고;
Q는 H, 할로겐, 시아노, 니트로, 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬, 할로겐 치환된 C1?C6알킬, 비치환되거나 또는 치환된 C₆?C₁₀아릴, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 고리와, N, O 및 S로부터 선택되는 이종 원자 1?4개를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환되거나 또는 치환된 C₃?C₁₀ 탄소환, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 고리와, N, O 및 S로부터 선택되는 이종 원자 1?4개를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 복소환, OR₅, NR₅R₆, NR₆C(O)R₅, NR₆C(O)OR₅, NHC(O)NR₅R₆, C(O)R₅, C(O)OR₅, C(O)NR₅R₆ 또는 NHS(O)₂R₅이며;
R_b1, R_b2, R_b3, R_b4 및 R_b5는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, 니트로, 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬, 비치환되거나 또는 치환된 C₆?C₁₀아릴, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 고리와, N, O 및 S로부터 선택되는 이종 원자 1?4개를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환되거나 또는 치환된 C₃?C₁₀ 탄소환, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 고리와, N, O 및 S로부터 선택되는 이종 원자 1?4개를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 복소환, -(CH₂)_pOR₃이거나, 또는
R_b1, R_b2, R_b3, R_b4 및 R_b5 중 인접한 임의의 2개는 이것들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 고리를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 아릴, 비치환되거나 또는 치환된 C₃?C₈ 탄소환, N, O 및 S로부터 선택되는 이종 원자 1?4개를 포함하는, 1개 또는 2개의 5원?6원 고리를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 헤테로아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 이종 원자 1?4개를 포함하는, 1개 또는 2개의 5원?6원 고리를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 복소환을 형성하고;
R₃, R₅ 및 R₆은 각각 독립적으로 H, 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬, 비치환되거나 또는 치환된 C₆?C₁₀아릴, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 고리와, N, O 및 S로부터 선택되는 이종 원자 1?4개를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환되거나 또는 치환된 C₃?C₁₀ 탄소환, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 고리와, N, O 및 S로부터 선택되는 이종 원자 1?4개를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 복소환이거나, 또는 R₅ 및 R₆은 이것들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 추가 이종 원자 1?3개를 임의로 포함하고, 임의로 치환되는 5원 또는 6원 고리를 형성하며;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
제5항에 있어서, 상기 R₁은 H인 것인 화합물.
제6항에 있어서, 상기 Q는 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 고리와, N, O 및 S로부터 선택되는 이종 원자 1?4개를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 헤테로아릴인 것인 화합물.
제6항에 있어서, 상기 Q는 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬인 것인 화합물.
제1항에 있어서, 하기 화학식 III을 가지는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물, 대사 물질, 유사체 또는 유도체:
[화학식 III]

상기 식 중,
R₁은 H, 또는 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬이며;
T는 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬 링커 또는 결합이고;
Q는 H, 할로겐, 시아노, 니트로, 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬, 할로겐 치환된 C1?C6알킬, 비치환되거나 또는 치환된 C₆?C₁₀아릴, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 고리와, N, O 및 S로부터 선택되는 이종 원자 1?4개를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환되거나 또는 치환된 C₃?C₁₀ 탄소환, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 고리와, N, O 및 S로부터 선택되는 이종 원자 1?4개를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 복소환, OR₅, NR₅R₆, NR₆C(O)R₅, NR₆C(O)OR₅, NHC(O)NR₅R₆, C(O)R₅, C(O)OR₅, C(O)NR₅R₆ 또는 NHS(O)₂R₅이며;
R_b1, R_b2, R_b3, R_b4 및 R_b5는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, 니트로, 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬, 비치환되거나 또는 치환된 C₆?C₁₀아릴, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 고리와, N, O 및 S로부터 선택되는 이종 원자 1?4개를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환되거나 또는 치환된 C₃?C₁₀ 탄소환, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 고리와, N, O 및 S로부터 선택되는 이종 원자 1?4개를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 복소환, -(CH₂)_pOR₃이거나, 또는
R_b1, R_b2, R_b3, R_b4 및 R_b5 중 인접한 임의의 2개는 이것들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 고리를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 아릴, 비치환되거나 또는 치환된 C₃?C₈ 탄소환, N, O 및 S로부터 선택되는 이종 원자 1?4개를 포함하는, 1개 또는 2개의 5원?6원 고리를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 헤테로아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 이종 원자 1?4개를 포함하는, 1개 또는 2개의 5원?6원 고리를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 복소환을 형성하고;
R₃, R₅ 및 R₆은 각각 독립적으로 H, 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬, 비치환되거나 또는 치환된 C₆?C₁₀아릴, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 고리와, N, O 및 S로부터 선택되는 이종 원자 1?4개를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환되거나 또는 치환된 C₃?C₁₀ 탄소환, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 고리와, N, O 및 S로부터 선택되는 이종 원자 1?4개를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 복소환이거나, 또는 R₅ 및 R₆은 이것들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 추가 이종 원자 1?3개를 임의로 포함하고, 임의로 치환되는 5원 또는 6원 고리를 형성하며;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
제9항에 있어서, 상기 R₁은 H인 것인 화합물.
제10항에 있어서, 상기 Q는 비치환되거나 또는 치환된 페닐인 것인 화합물.
제10항에 있어서, 상기 Q는 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 고리와, N, O 및 S로부터 선택되는 이종 원자 1?4개를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 복소환인 것인 화합물.
제1항에 있어서, 하기 화학식 IV를 가지는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물, 대사 물질, 유사체 또는 유도체:
[화학식 IV]

상기 식 중,
R₁은 H, 또는 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬이며;
T는 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬 링커 또는 결합이고;
Q는 H, 할로겐, 시아노, 니트로, 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬, 할로겐 치환된 C₁?C₆알킬, 비치환되거나 또는 치환된 C₆?C₁₀아릴, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 고리와, N, O 및 S로부터 선택되는 이종 원자 1?4개를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환되거나 또는 치환된 C₃?C₁₀ 탄소환, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 고리와, N, O 및 S로부터 선택되는 이종 원자 1?4개를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 복소환, OR₅, NR₅R₆, NR₆C(O)R₅, NR₆C(O)OR₅, NHC(O)NR₅R₆, C(O)R₅, C(O)OR₅, C(O)NR₅R₆ 또는 NHS(O)₂R₅이며;
R_b1, R_b2, R_b3, R_b4 및 R_b5는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, 니트로, 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬, 비치환되거나 또는 치환된 C₆?C₁₀아릴, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 고리와, N, O 및 S로부터 선택되는 이종 원자 1?4개를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환되거나 또는 치환된 C₃?C₁₀ 탄소환, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 고리와, N, O 및 S로부터 선택되는 이종 원자 1?4개를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 복소환, -(CH₂)_pOR₃이거나, 또는
R_b1, R_b2, R_b3, R_b4 및 R_b5 중 인접한 임의의 2개는 이것들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 고리를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 아릴, 비치환되거나 또는 치환된 C₃?C₈ 탄소환, N, O 및 S로부터 선택되는 이종 원자 1?4개를 포함하는, 1개 또는 2개의 5원?6원 고리를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 헤테로아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 이종 원자 1?4개를 포함하는, 1개 또는 2개의 5원?6원 고리를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 복소환을 형성하고;
R₃, R₅ 및 R₆은 각각 독립적으로 H, 비치환되거나 또는 치환된 C₁?C₆알킬, 비치환되거나 또는 치환된 C₆?C₁₀아릴, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 고리와, N, O 및 S로부터 선택되는 이종 원자 1?4개를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환되거나 또는 치환된 C₃?C₁₀ 탄소환, 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 고리와, N, O 및 S로부터 선택되는 이종 원자 1?4개를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 복소환이거나, 또는 R₅ 및 R₆은 이것들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 추가 이종 원자 1?3개를 임의로 포함하고, 임의로 치환되는 5원 또는 6원 고리를 형성하며;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
제13항에 있어서, 상기 R₁은 H인 것인 화합물.
제14항에 있어서, 상기 Q는 1개 또는 2개의 5원 또는 6원 고리와, N, O 및 S로부터 선택되는 이종 원자 1?4개를 포함하는 비치환되거나 또는 치환된 헤테로아릴인 것인 화합물.
제14항에 있어서, 상기 Q는 비치환되거나 또는 치환된 디-C₁?C₆알킬아미노인 것인 화합물.
제1항의 화합물과 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
세포 증식성 질환이 치료되는 제1항의 화합물의 치료 유효량을, 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께, 세포 증식성 질환의 치료가 필요한 피험체에 투여함으로써, 세포 증식성 질환을 치료하는 방법.
제18항에 있어서, 제2 항 증식 제제를, 세포 증식성 질환의 치료가 필요한 피험체에 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.