KR101331786B1 - Ｍｄｍ2 및 ｐ53간의 상호작용 저해제 - Google Patents

Ｍｄｍ2 및 ｐ53간의 상호작용 저해제 Download PDF

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Abstract

n, m, p, s, t, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X, Y, Q 및 Z가 정의된 의미를 갖는, 상기 일반식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물뿐만 아니라, 일반식 (I)의 화합물, p53-MDM2 상호작용 저해제로서의 이의 용도를 제공한다:

Description

ＭＤＭ2 및 Ｐ53간의 상호작용 저해제{INHIBITORS OF THE INTERACTION BETWEEN MDM2 AND P53}
본 발명은 MDM2 및 p53간의 상호작용의 저해제로 작용하는 화합물 및 상기 화합물을 함유한 조성물에 관한 것이다. 게다가, 본 발명은 개시된 저해제의 제조 방법, 이들을 포함하는 조성물 및 예를 들면 의약품으로 이들을 사용하는 방법을 제공한다.
p53은 세포 증식 및 세포 성장 정지/아폽토시스간의 균형을 조절하는데 중추적인 역할을 하는 종양 억제 단백질이다. 일반적인 조건하에서, p53의 반감기는 매우 짧고, 따라서 세포중 p53의 레벨은 낮다. 그러나, DNA 손상 또는 세포 스트레스 (예: 종양유전자 활성, 종말체 부식, 저산소증)에 반응하여, p53의 레벨은 증가한다. 이러한 p53 레벨의 증가는 세포를 성장 정지 또는 아폽토시스의 과정으로 유도하는 다수의 유전자의 전사 활성으로 유도한다. 따라서, p53의 중요한 기능은 손상된 세포의 억제되지 않는 증식을 예방하는 것이고, 따라서 암의 발달로부터 유기체를 보호하는 것이다.
MDM2는 p53 기능의 핵심 음조절인자(negative regulator)이다. 이는 p53의 아미노 종단 전사활성 영역에 결합하여 음자동조절 루프(negative autoregulatory loop)를 형성하고, 따라서 MDM2는 전사를 활성화하는 p53의 능력을 저해하며, p53 을 단백질 분해 목적으로 한다. 일반적인 조건하에서, 이 조절 루프는 p53의 낮은 레벨을 유지하는데 책임이 있다. 그러나, 야생형 p53을 가진 종양에서, 활성 p53의 평형 농도는 MDM2 및 p53간의 상호작용을 대항함으로서 증가될 수 있다. 이는 이러한 종양 세포에서의 p53-매개 프로-아폽토틱(pro-apoptotic) 및 항증식 효과의 회복을 야기할 것이다.
MDM2는 세포 원종양유전자이다. MDM2의 과발현은 암의 범위내에서 관찰되었다. MDM2는 유전자 증폭 또는 증가된 전사 또는 번역(translation)에 기인하여 다양한 종양에서 과발현되었다. MDM2 증폭이 종양형성을 촉진함에 의한 메커니즘은 적어도 그의 p53과의 상호작용과 부분적으로 연관되어있다.
MDM2가 과발현한 세포에서 p53의 보호 기능은 차단되고, 따라서 세포는 증가한 p53 레벨에 의한 DNA 손상 또는 세포성 스트레스에 응답할 수 없으며, 세포 성장 정지 및/또는 아폽토시스로 유도한다. 따라서, DNA 손상 및/또는 세포 스트레스 후, MDM2 과발현 세포는 마음대로 계속하여 증식하고, 발암성 표현형을 나타낸다. 이러한 조건하에서 p53 및 MDM2의 상호작용의 방해는 p53을 방출할 것이고, 따라서 성장 정지 및/또는 아폽토시스의 일반적인 신호가 작용하도록 허용된다.
MDM2는 p53의 저해 이외에, 별도의 기능도 가질 수 있다. 예를 들어, pRb-조절 전사 인자 E2F1/DP1과 직접적으로 상호작용한다는 것이 나타내어졌다. 이 상호작용은 MDM2의 p53-독립적(independant) 발암성 작용에 대하여 결정적일 수 있다. E2F1의 영역은 p53의 MDM2-결합 영역과 매우 유사함을 나타낸다. MDM2는 p53 및 E2F1 모두와의 상호작용은 MDM2상의 동일한 결합 부위에 위치하기 때문에, MDM2/p53 길항제는 세포 p53을 활성화시킬 뿐만 아니라, 종양 세포중 흔히 무질서화되는 E2F1 작용을 변화시킬 것으로 예상될 수 있다.
또한, 최근 사용되는 DNA 손상제(화학요법 및 방사선치료법)의 치료유효성은 MDM2에 의한 p53의 음조절(negative regulation)을 통해 제한적일 수 있다. 따라서, p53의 MDM2 피드백 저해가 방해되면, 아폽토시스 및/또는 p53-연관 약물 저항의 역전으로 유도하는 야생형 p53 기능의 회복으로, 기능적 p53 레벨에서의 증가가 이러한 제제의 치료 유효성을 증가시킬 것이다. 생체내 MDM2 저해 및 DNA-손상 치료의 결합은 상승적 항종양 효과를 유도한다는 것이 나타내어졌다(Vousden K.H., Cell, Vol. 103, 691-694, 2000).
게다가, MDM2 및 p53의 상호작용의 방해는 야생형 p53를 가진 종양에서 치료적 간섭에 대한 접근을 제공하고, 심지어, 기능적 p53이 없는 종양세포에서 항-증식 효과를 나타내고, 더욱이 화학요법 및 방사선치료법을 위해 발암성 세포를 민감화할 수 있다.
1999년 5월 18일 공개된 JP 11130750는 다른 것들중 특별히, 5-HT 수용체 길항제로서 치환된 페닐아미노카보닐인돌릴 유도체를 기술한다.
2000년 5월 18일 공개된 EPl129074는, 혈관내피성장 인자 수용체 (VEGFR)의 저해제로서 및 혈관형성 질환의 치료에서 유용한 안트라닐산 아미드를 기술한다.
2002년 3월 21일에 공개된 EP1317443는, 인간 면역결핍 바이러스 및 고양이과 면역결핍 바이러스 치료용 케모카인 수용체 CXCR4 또는 CCR5 조정자로 유용한 트리사이클릭 tert-아민 유도체를 개시한다.
2002년 10월 10일 공개된 EP1379239는, 5-HT6 수용체의 길항제로서 N-(2-아릴에틸)벤질아민을 개시한다. 보다 특히, 6-클로로-N-[[3-(4-피리디닐아미노)페닐]메틸]-lH-인돌-3-에탄아민,
Figure 112007029030207-pct00001
N-[[3-(4-피리디닐아미노)페닐]메틸]-lH-인돌-3-에탄아민, 및
Figure 112007029030207-pct00002
5-메톡시-N-[[3-(4-피리디닐아미노)페닐]메틸]-lH-인돌-3-에탄아민,
Figure 112007029030207-pct00003
을 기술한다.
2000년 3월 23일 공개된 WO00/15357는, MDM2 및 p53간의 상호작용의 저해제로 피페라진-4-페닐 유도체를 제공한다. 2000년 6월 8일 공개된 EPl137418는, p53과의 단백질의 입체형태적 안정성을 복원하기 위한 트리사이클릭 화합물을 제공한다.
2003년 5월 22일 공개된 WO03/041715는, 치환된 1,4-벤조디아제핀 및 MDM2-p53 상호작용의 저해제로서의 그의 용도를 기술한다.
2003년 6월 26일 공개된 WO03/51359는, MDM2 단백질과 p53-유사 펩티드의 상호작용을 저해하고, 항증식작용을 갖는 cis-2,4,5-트리페닐-이미다졸론을 제공한다.
2004년 1월 15일 공개된 WO04/05278는, MDM2에 결합하고, 암 요법에서 쓰일 수 있는 비스아릴설폰아미드 화합물을 개시한다.
MDM2 및 p53사이의 상호작용을 저해하는 효과적이고, 잠재력 있는 작은 분자에 대한 요구가 계속 있어 왔다. 본 발명의 화합물은 구조에서, 그들의 약리 작용 및/또는 약리 효능에서 종래 기술과 다르다.
본 발명은 암 치료를 위한, MDM2 및 p53사이의 상호작용을 저해하는 화합물, 조성물 및 방법을 제공한다. 게다가, 본 발명의 화합물 및 조성물은 화학요법 및 방사선치료법의 유효성을 증강시키는데 유용하다.
일반식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드 형태, 부가염 또는 입체화학적이성질형태:
Figure 112007029030207-pct00004
상기식에서, m은 0, 1, 또는 2이고, m이 0일 때, 직접 결합을 의미하고;
n은 0, 1, 2, 또는 3이고, n은 0일 때, 직접 결합을 의미하며;
p는 0, 또는 1이고, p는 0일 때, 직접 결합을 의미하고;
s는 0, 또는 1이고, s는 0일 때, 직접 결합을 의미하며;
t는 0, 또는 1이고, t는 0일 때, 직접 결합을 의미하고;
X는 C(=O) 또는 CHR8이며;
여기에서, R8은 수소, C1 - 6알킬, C3 - 7사이클로알킬, -C(=O)-NR17R18, 하이드록시카보닐, 아릴C1- 6알킬옥시카보닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴카보닐, 헤테로아릴C1 - 6알킬옥시카보닐, 피페라지닐카보닐, 피롤리디닐, 피페리디닐카보닐, C1 - 6알킬옥시카보닐; 하이드록시, 아미노, 아릴, 및 헤테로아릴에서 선택되는 치환체로 치환된 C1 - 6알킬; 하이드록시, 아미노, 아릴, 및 헤테로아릴에서 선택되는 치환체로 치환된 C3 - 7사이클로알킬; 하이드록시, 하이드록시C1 - 6알킬, 하이드록시C1 - 6알킬옥시C1-6알킬로 치환된 피페라지닐카보닐; 하이드록시C1 - 6알킬로 치환된 피롤리디닐; 또는 하이드록시, C1 - 6알킬, 하이드록시C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시C1 - 6알킬, C1 -6알킬(디하이드록시)C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알킬옥시(하이드록시)C1 - 6알킬에서 선택되는 하나 또는 두개의 치환체로 치환되는 피페리디닐카보닐이고;
R17 및 R18은 각각 독립적으로, 수소, C1 - 6알킬, 디(C1-6알킬)아미노C1 - 6알킬, 아릴C1- 6알킬, C1 - 6알킬옥시C1 - 6알킬, 하이드록시C1 - 6알킬, 하이드록시C1 - 6알킬(C1 - 6알킬) 또는 하이드록시C1 - 6알킬(아릴C1 - 6알킬)에서 선택되며;
Figure 112007029030207-pct00005
는 CR9=C< (점선은 결합이다), -C(=0)-CH<, -C(=0)-N<, -CHR9-CH< 또는 -CHR9-N<이고;
여기에서, 각각의 R9는 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬이며;
R1은 수소, 아릴, 헤테로아릴, C1 - 6알킬옥시카보닐, C1 - 12알킬, 또는, 하이드록시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노, C1 - 6알킬옥시, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 모폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, C1 - 6알킬피페라지닐, 아릴C1 - 6알킬피페라지닐, 헤테로아릴C1 - 6알킬피페라지닐, C3 - 7사이클로알킬피페라지닐 및 C3 - 7사이클로알킬C1- 6알킬피페라지닐에서 독립적으로 선택되는 하나 또는 두개 이상의 치환체로 치환된 C1 - 12알킬이고;
R2는 수소, 할로, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시, 아릴C1 - 6알킬옥시, 헤테로아릴C1 - 6알킬옥시, 페닐티오, 하이드록시C1 - 6알킬카보닐; 아미노, 아릴 및 헤테로아릴에서 선택되는 치환체로 치환되는 C1 - 6알킬; 또는 아미노, 아릴 및 헤테로아릴에서 선택되는 치환체로 치환되는 C3 - 7사이클로알킬이며;
R3은 수소, C1 - 6알킬, 헤테로아릴, C3 - 7사이클로알킬; 하이드록시, 아미노, 아릴 및 헤테로아릴에서 선택되는 치환체로 치환되는 C1 - 6알킬; 또는 하이드록시, 아미노, 아릴 및 헤테로아릴에서 선택되는 치환체로 치환되는 C3 - 7사이클로알킬이고;
R4 및 R5은 각각 독립적으로 수소, 할로, C1 - 6알킬, 폴리할로C1 - 6알킬, 시아노, 시아노C1 - 6알킬, 하이드록시, 아미노 또는 C1 - 6알킬옥시이거나;
R4 및 R5는 함께, 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시에서 선택되는 이가 라디칼을 임의로 형성할 수 있고;
R6은 수소, C1 - 6알킬옥시카보닐 또는 C1 - 6알킬이며;
p가 1일 때, R7은 수소, 아릴C1 - 6알킬, 하이드록시 또는 헤테로아릴C1 - 6알킬이고;
Z는 하기에서 선택되는 라디칼이며;
Figure 112007029030207-pct00006
여기에서, 각각의 R10 또는 R11은 각각 독립적으로, 수소, 할로, 하이드록시, 아미노, C1 - 6알킬, 니트로, 폴리할로C1 - 6알킬, 시아노, 시아노C1 - 6알킬, 테트라졸로C1- 6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C1 - 6알킬, 헤테로아릴C1 - 6알킬, 아릴(하이드록시)C1 - 6알킬, 헤테로아릴(하이드록시)C1- 6알킬, 아릴카보닐, 헤테로아릴카보닐, C1 - 6알킬카보닐, 아릴C1 - 6알킬카보닐, 헤테로아릴C1 - 6알킬카보닐, C1 - 6알킬옥시, C3 - 7사이클로알킬카보닐, C3 - 7사이클로알킬(하이드록시)C1- 6알킬, 아릴C1 - 6알킬옥시C1 - 6알킬, C1-6알킬옥시C1 - 6알킬옥시C1 - 6알킬, C1 - 6알킬카보닐옥시C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시카보닐C1 -6알킬옥시C1- 6알킬, 하이드록시C1 - 6알킬옥시C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시카보닐C2 - 6알케닐C1 - 6알킬옥시C1- 6알킬, C1 - 6알킬옥시카보닐, C1 - 6알킬카보닐옥시, 아미노카보닐, 하이드록시C1-6알킬, 아미노C1 - 6알킬, 하이드록시카보닐, 하이드록시카보닐C1 - 6알킬 및 -(CH2)v-(C(=O)r)-(CHR19)u-NR13R14에서 선택되고;
여기에서,
v는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고, v는 0일 때, 직접 결합을 의미하며;
r은 0, 또는 1이고, r이 0일 때, 직접 결합을 의미하고;
u은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고, u는 0일 때, 직접 결합을 의미하며;
R19는 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
R12는 수소, C1 - 6알킬, C3 - 7사이클로알킬; 하이드록시, 아미노, C1 - 6알킬옥시 및 아릴에서 선택되는 치환체로 치환되는 C1 - 6알킬이거나; 하이드록시, 아미노, 아릴 및 C1 - 6알킬옥시에서 선택되는 치환체로 치환되는 C3 - 7사이클로알킬이고;
R13 및 R14는 각각 독립적으로, 수소, C1 - 12알킬, C1 - 6알킬카보닐, C1 - 6알킬설포닐, 아릴C1 - 6알킬카보닐, C3 - 7사이클로알킬, C3 - 7사이클로알킬카보닐, -(CH2)k-NR15R16; 하이드록시, 하이드록시카보닐, 시아노, C1 - 6알킬옥시카보닐, C1 - 6알킬옥시, 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택되는 치환체로 치환되는 C1 - 12알킬;또는 하이드록시, C1 - 6알킬옥시, 아릴, 아미노, 아릴C1 - 6알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C1 - 6알킬에서 선택된 치환체로 치환되는 C3 - 7사이클로알킬에서 선택되거나;
R13 및 R14는 이들이 부착되는 질소와 함께 임의로 모폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 또는 C1 - 6알킬, 아릴C1 - 6알킬, 아릴C1 - 6알킬옥시카보닐, 헤테로아릴C1- 6알킬, C3 - 7사이클로알킬 및 C3 - 7사이클로알킬C1 - 6알킬에서 선택되는 치환체로 치환되는 피페라지닐을 형성할 수 있고;
여기에서,
k는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고, k는 0일 때, 직접 결합을 의미하며;
R15 및 R16은 각각 독립적으로, 수소, C1 - 6알킬, 아릴C1 - 6알킬옥시카보닐, C3 - 7사이클로알킬; 하이드록시, C1 - 6알킬옥시, 아릴, 및 헤테로아릴에서 선택되는 치환체로 치환되는 C1 - 12알킬; 하이드록시, C1 - 6알킬옥시, 아릴, 아릴C1 - 6알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴C1 - 6알킬에서 선택되는 치환체로 치환되는 C3 - 7사이클로알킬에서 선택되거나; 또는
R15 및 R16은 이들이 부착되는 질소와 함께 임의로 모폴리닐, 피페라지닐 또는 C1-6알킬옥시카보닐로 치환된 피페라지닐을 형성할 수 있고;
아릴은 페닐 또는 나프탈레닐이며;
각각의 페닐 또는 나프탈레닐은 할로, 하이드록시, C1 - 6알킬, 아미노, 폴리할로C1- 6알킬 및 C1 - 6알킬옥시에서 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
각각의 페닐 또는 나프탈레닐은 메틸렌디옥시 및 에틸렌디옥시에서 선택되는 이가 라디칼로 임의로 치환될 수 있으며;
헤테로아릴은 피리디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 벤조푸라닐 또는 테트라하이드로푸라닐이고;
각각의 피리디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 벤조푸라닐, 또는 테트라하이드로푸라닐은 할로, 하이드록시, C1 - 6알킬, 아미노, 폴리할로C1 - 6알킬, 아릴, 아릴C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알킬옥시에서 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며;
각각의 피리디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 벤조푸라닐, 또는 테트라하이드로푸라닐은 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시에서 선택되는 이가 라디칼로 임의로 치환될 수 있고;
단, m은 1이며; R2를 제외한 페닐 환상의 치환체는 메타 위치에 있고;
s는 0이며; t는 0일 때;
Z는 (a-1), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8) 또는 (a-9)에서 선택되는 라디칼이다.
일반식 (I)의 화합물은 또한, 이들의 토우토머 형태로 존재할 수 있다. 이러한 형태는 상기 일반식에서 명확하게 지시되지 않았음에도, 본 발명의 범위에 포함되는 것을 의미한다.
상기 정의에서, 및 이후 사용될 다수의 용어는 아래에 설명되었다. 이들 용어는 때때로 그대로 사용되거나 또는 복합 용어로 사용된다.
상기 정의에서, 및 이후 사용되었듯이, 할로는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 총칭하고; C1 - 6알킬은 1 - 6 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼을 정의하고, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 1-메틸에틸, 2-메틸프로필, 2-메틸-부틸, 2-메틸펜틸 및 등이며; C1 - 6알칸디일은 1 - 6 탄소 원자를 갖는 이가 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 메틸렌, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일 1,4-부탄디일, 1,5-펜탄디일, 1,6-헥산디일 및 그의 분지된 이성질체, 예를 들어, 2-메틸펜탄디일, 3-메틸펜탄디일, 2,2-디메틸부탄디일, 2,3-디메틸부탄디일 및 등을 정의하고; C1 -12 알킬은 C1 - 6알킬 및 7 - 12 탄소원자를 갖는, 그의 더 높은 동종, 예를 들어 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실 및 도데실을 포함하며; 하이드록시C1 - 6알킬은 1 - 6 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼상의 하이드록시 치환체를 정의하고; 트리할로메틸은 세개의 동일하거나 다른 할로 치환체, 예를 들어 트리플루오로메틸을 함유한 메틸을 정의하며; C2 - 6알케닐은 하나의 단일결합을 함유하고, 2 - 6 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 라디칼, 예를 들어 에테닐, 2-프로페닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐, 등을 정의하고; C3 - 7알키닐은 하나의 삼중결합을 가지고, 3 - 6 탄소 원자를 가지는 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-부티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 3-헥시닐, 등을 정의하며; C3 - 7사이클로알킬은 3 - 10 탄소를 갖는 사이클릭 탄화수소기, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 등을 포함한다.
용어 "부가염"은 일반식 (I)의 화합물이 유기 또는 무기 염기, 예를 들어 아민, 알칼리 금속 염기 및 알칼리 토금속 염기, 또는 4차 암모늄 염기, 또는 유기 또는 무기 산, 예를 들어, 미네랄 산, 설폰산, 카복시산 또는 인함유 산과 간히 형성할 수 있는 염을 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염을 의미한다. 상기 언급된 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염은 일반식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는, 치료적으로 활성인 비독성 산 및 비독성 염기 부가염 형태를 포함하는 것으로 의미된다. 염기성 특성을 가진 일반식 (I)의 화합물은 상기 염기 형태를 적절한 산으로 처리함으로서 그들의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염으로 변환할 수 있다. 적절한 산은, 예를 들어, 무기 산 예를 들어 할로겐화수소산, 예를 들어, 염산 또는 브롬화수소산; 황산; 질산; 인산 등; 또는 유기 산 예를 들어, 아세트산, 프로파논산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산 (즉, 부탄이산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄디일탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파몬산 등을 포함한다.
산성 특성을 가진 일반식 (I)의 화합물은 상기 산 형태를 적절한 유기 또는 무기 염기로 처리함으로서 그들의 약제학적으로 허용가능한 염기 부가염으로 변환될 수 있다. 적절한 염기 염 형태는 예를 들어, 암모늄 염, 알칼리 및 알칼리 토금속 염, 예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 염 등, 유기 염기와의 염, 예를 들어, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 염, 및 아미노 산과의 염, 예를 들어, 아르기닌, 리신 등을 구성한다.
용어 산 또는 염기 부가염은 또한, 일반식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 수화물 및 용매 부가 형태를 포함한다. 이러한 형태의 예는, 예를 들어, 수화물, 알콜화합물 등이다.
용어 "금속 착물"은 일반식 (I)의 화합물 및 하나 이상의 유기 또는 무기 금속염 또는 염 사이에 형성된 착물을 의미한다. 상기 유기 또는 무기 염은 주기계의 제1에서 제8 전이 그룹, 예를 들어, 크롬, 망간, 철, 코발트, 니켈, 구리, 아연 등뿐만 아니라, 할로겐화물, 질산염, 황산염, 인산염, 아세테이트산염, 트리플루오로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 프로피오네이트, 타르타레이트, 설포네이트를 포함하고, 예를 들어, 주기계의 제2 주족, 예를 들어 마그네슘 또는 칼슘염, 제3 또는 제4 주족, 예를 들어 알루미늄, 주석, 납의 금속의 메틸설포네이트, 4-메틸페닐설포네이트, 살리실레이트, 벤조에이트 등을 포함한다
상기 사용되었듯이, 용어 "일반식 (I)의 화합물의 입체화학적 이성질형태"는, 결합의 동일한 순서로 결합된 동일한 원자로 구성되었지만, 교환할 수 없는, 다른 3차원 구조를 가진 모든 가능한 화합물을 정의하며, 일반식 (I)의 화합물은 이를 가질 수 있다. 달리 언급되거나, 지시되지 않는 한, 화합물의 화학적 표시는 상기 화합물이 가질 수 있는, 모든 가능한 입체화학적이성질형태의 혼합물을 포함한다. 상기 혼합물은 상기 화합물의 기본적인 분자 구조의 모든 디아스테레오머 및/또는 에난티오머를 포함할 것이다. 순수한 형태 또는 서로 혼합된 형태 모두로 있는 일반식 (I)의 화합물의 모든 입체화학적이성질형태는 본 발명의 범위를 포함하는 것을 의미한다.
일반식 (I)의 화합물의 N-옥사이드 형태는 이들 일반식 (I)의 화합물을 포함하는 것을 의미하고, 여기에서 하나 이상의 질소원자는 소위 N-옥사이드로 산화되며, 특히 하나 이상의 피페리딘, 피페라진 또는 피리다지닐-질소는 N-옥사이드화 된 N-옥사이드이다.
이후 언제 사용되던지, 용어 "일반식 (I)의 화합물"은 또한, N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 및 모든 입체이성질 형태를 포함하는 것을 의미한다.
중요한 화합물의 제1 그룹은 이들 일반식 (I)의 화합물로 구성되고, 여기에서 하나 이상의 하기 제한이 적용된다:
a) X는 C(=O) 또는 CHR8이고;
여기에서, R8은 수소, C1 - 6알킬, C3 - 7사이클로알킬, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노카보닐, 하이드록시카보닐, 아릴C1 - 6알킬옥시카보닐, 헤테로아릴C1- 6알킬옥시카보닐, C1 - 6알킬옥시카보닐; 하이드록시, 아미노, 아릴, 및 헤테로아릴에서 선택되는 치환체로 치환되는 C1 - 6알킬, 또는 하이드록시, 아미노, 아릴 및 헤테로아릴에서 선택되는 치환체로 치환되는 C3 - 7사이클로알킬이고;
b) R1은 수소, 아릴, 헤테로아릴, C1 - 12알킬, 또는 하이드록시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노, C1 - 6알킬옥시, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 모폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, C1 - 6알킬피페라지닐, 아릴C1 - 6알킬피페라지닐, 헤테로아릴C1- 6알킬피페라지닐, C1 - 6사이클로알킬피페라지닐 및 C3 - 7사이클로알킬C1 - 6알킬피페라지닐에서 독립적으로 선택되는 하나 또는 두개의 치환체로 치환된 C1 - 12알킬이며;
c) R3은 수소, C1 - 6알킬, C3 - 7사이클로알킬, 하이드록시, 아미노, 아릴, 및 헤테로아릴에서 선택되는 치환체로 치환되는 C1 - 6알킬, 또는 하이드록시, 아미노, 아릴 및 헤테로아릴에서 선택되는 치환체로 치환되는 C3 - 7사이클로알킬이고;
d) R4 및 R5는 각각 독립적으로, 수소, 할로, C1 - 6알킬, 폴리할로C1 - 6알킬, 하이드록시, 아미노 또는 C1 - 6알킬옥시이며;
e) R4 및 R5는 같이, 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시에서 선택되는 이가 라디칼을 임의로 형성할 수 있고;
f) R6은 수소 또는 C1 - 6알킬이며;
g) p는 1일 때, R7은 수소, 아릴C1 - 6알킬 또는 헤테로아릴C1 - 6알킬이고;
h) Z는 (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5) 및 (a-6)에서 선택되는 라디칼이며;
i) 각각의 R10 또는 R11는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노, C1 - 6알킬, 니트로, 폴리할로C1 - 6알킬, 시아노, 시아노C1 - 6알킬, 테트라졸로C1 - 6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C1 - 6알킬, 헤테로아릴C1 - 6알킬, 아릴(하이드록시)C1- 6알킬, 헤테로아릴(하이드록시)C1- 6알킬, 아릴카보닐, 헤테로아릴카보닐, 아릴C1 - 6알킬카보닐, 헤테로아릴C1- 6알킬카보닐, C1 - 6알킬옥시, C1 - 6알킬옥시C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시카보닐, C1-6알킬카보닐옥시, 아미노카보닐, 하이드록시C1 - 6알킬, 아미노C1 - 6알킬, 하이드록시카보닐, 하이드록시카보닐C1 - 6알킬 및 -(CH2)v-(C(=O)r)-(CH2)u-NR13R14에서 선택되고;
j) R13 및 R14 각각 독립적으로 수소, C1 - 12알킬, C3 - 7사이클로알킬, -(CH2)k-NR15R16; 하이드록시, C1 - 6알킬옥시, 아릴, 및 헤테로아릴에서 선택되는 치환체로 치환된 C1 - 12알킬; 또는 하이드록시, C1 - 6알킬옥시, 아릴, 아릴C1 - 6알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴C1- 6알킬에서 선택되는 치환체로 치환된 C3 - 7사이클로알킬에서 선택되며;
k) R13 및 R14는 이들이 부착되는 질소와 함께, 임의로 모폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 또는 C1 - 6알킬, 아릴C1 - 6알킬, 헤테로아릴C1 - 6알킬, C3 -7사이클로알킬, 및 C3 - 7사이클로알킬C1 - 6알킬에서 선택되는 치환체로 치환되는 피페라지닐을 형성하고;
l) R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C3 - 7사이클로알킬; 하이드록시, C1 - 6알킬옥시, 아릴, 및 헤테로아릴에서 선택되는 치환체로 치환된 C1 - 12알킬; 및 하이드록시, C1 - 6알킬옥시, 아릴, 아릴C1 - 6알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴C1- 6알킬에서 선택되는 치환체로 치환되는 C3 - 7사이클로알킬에서 선택되며;
m) 헤테로아릴은 피리디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 벤조푸라닐, 또는 테트라하이드로푸라닐이고; 각각의 피리디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 벤조푸라닐, 또는 테트라하이드로푸라닐은 할로, 하이드록시, C1 - 6알킬, 아미노, 폴리할로C1 - 6알킬 및 C1 - 6알킬옥시에서 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
n) 각각의 피리디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 벤조푸라닐, 또는 테트라하이드로푸라닐은 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시에서 선택되는 이가 라디칼로 임의로 치환될 수 있으며;
중요한 화합물의 제2 그룹은 이들 일반식 (I)의 화합물로 구성되고, 여기에서 하나 이상의 하기 제한이 적용된다:
a) n은 0, 1 또는 2이고;
b) p는 0이며;
c) R8은 수소, 아미노카보닐, 아릴C1 - 6알킬옥시카보닐 또는 하이드록시로 치환된 C1 - 6알킬이고;
d)
Figure 112007029030207-pct00007
는 -CR9=C< 또는 -CHR9-CH<이며;
e) R1는 수소, C1 - 12알킬, 또는 헤테로아릴로 치환된 C1 - 12알킬이고;
f) R2는 수소, 할로, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시, 아릴C1 - 6알킬옥시 또는 페닐티오이며;
g) R3은 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
h) R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로 또는 C1 - 6알킬옥시이며;
i) Z는 (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) 또는 (a-6)에서 선택되는 라디칼이고;
j) 각각의 R10 또는 R11은 수소, 하이드록시, 아미노, C1 - 6알킬, 니트로, 폴리할로C1- 6알킬, 시아노, 아릴, 아릴C1 - 6알킬, 아릴(하이드록시)C1- 6알킬, 아릴카보닐, C1 - 6알킬옥시, C1 - 6알킬옥시C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 하이드록시C1- 6알킬, 아미노C1 - 6알킬, 하이드록시카보닐 및 -(CH2)v-(C(=O)r)-(CH2)u-NR13R14에서 독립적으로 선택되고;
k) v는 0, 또는 1이고;
1) r은 o 또는 1이며;
m) u는 0이고;
n) R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, -(CH2)k-NR15R16 및 하이드록시로 치환된 C1 - 12알킬에서 선택되며;
o) R13 및 R14은 이들이 부착되는 질소와 함께 피롤리디닐을 형성할 수 있고;
p) k는 2이며;
q) R15 및 R16은 각각 독립적으로 C1 - 6알킬이고;
r) 아릴은 페닐 또는 할로로 치환된 페닐이며;
s) 헤테로아릴은 피리디닐 또는 인돌릴이다.
중요한 화합물의 제3 그룹은 이들 일반식 (I)의 화합물로 구성되고, 여기에서 하나 이상의 하기 제한이 적용된다:
a) m은 0 또는 2이고;
b) n은 0, 2 또는 3이며;
c) p는 1이고;
d) s는 1이며;
e) t는 1이고;
f) X는 C(=O)이며;
g)
Figure 112007029030207-pct00008
는 -C(=O)-CH<, -C(=O)-N<, -CHR9-CH<, 또는 -CHR9-N<이고;
h) R1은 아릴, 헤테로아릴, C1 - 6알킬옥시카보닐, C1 - 12알킬, 또는 하이드록시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노, C1 - 6알킬옥시, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 모폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, C1 - 6알킬피페라지닐, 아릴C1 - 6알킬피페라지닐, 헤테로아릴C1 - 6알킬피페라지닐, C3 - 7사이클로알킬피페라지닐 및 C3 - 7사이클로알킬C1- 6알킬피페라지닐에서 독립적으로 선택되는 하나 또는 두개의 치환체로 치환되는 C1 - 12알킬이며;
i) R2는 할로, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시, 아릴C1 - 6알킬옥시, 헤테로아릴C1 - 6알킬옥시, 페닐티오, 하이드록시C1 - 6알킬카보닐; 아미노, 아릴 및 헤테로아릴에서 선택되는 치환체로 치환되는 C1 - 6알킬; 또는 아미노, 아릴 및 헤테로아릴에서 선택되는 치환체로 치환되는 C3 - 7사이클로알킬이고;
j) R3은 C1 - 6알킬, C3 - 7사이클로알킬, 하이드록시, 아미노, 아릴, 및 헤테로아릴에서 선택되는 치환체로 치환되는 C1 - 6알킬; 또는 하이드록시, 아미노, 아릴 및 헤테로아릴에서 선택되는 C3 - 7사이클로알킬이며;
k) R4 및 R5는 각각 독립적으로 C1 - 6알킬, 폴리할로C1 - 6알킬, 시아노, 시아노C1-6알킬, 하이드록시 또는 아미노이고;
1) R4 및 R5는 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시로부터 선택되는 이가 라디칼을 임의로 형성하며;
m) R6은 C1 - 6알킬옥시카보닐 또는 C1 - 6알킬이고;
n) R7은 수소, 아릴C1 - 6알킬, 하이드록시 또는 헤테로아릴C1 - 6알킬이며;
o) Z는 (a-1), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8) 또는 (a-9)로부터 선택되는 라디칼이다.
중요한 화합물의 제4 그룹은 이들 일반식 (I)의 화합물로 구성되고, 여기에서 하나 이상의 하기 제한이 적용된다:
a) R8은 수소, -C(=O)-NR17R18, 아릴C1 - 6알킬옥시카보닐, 하이드록시로 치환된 C1 - 6알킬, 하이드록시로 치환된 피페라지닐카보닐, 하이드록시C1 - 6알킬, 하이드록시C1- 6알킬옥시C1 - 6알킬, 하이드록시C1 - 6알킬로 치환된 피롤리디닐 또는 하이드록시, C1-6알킬, 하이드록시C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시C1 - 6알킬, C1 - 6알킬(디하이드록시)C1- 6알킬 또는 C1 - 6알킬옥시(하이드록시)C1- 6알킬에서 선택되는 하나 또는 두개의 치환체로 치환되는 피페리디닐카보닐이고;
b) R17 및 R18은 각각 독립적으로, 수소, C1 - 6알킬, 디(C1-6알킬)아미노C1 - 6알킬, 아릴C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시C1 - 6알킬 또는 하이드록시C1 - 6알킬에서 선택되며;
c)
Figure 112007029030207-pct00009
은 -CR9=C< (점선은 결합이다), -CHR9-CH< 또는 -CHR9-N<이고;
d) R1은 수소, 헤테로아릴, C1 - 6알킬옥시카보닐, C1 - 12알킬 또는 헤테로아릴로 치환되는 C1 - 12알킬이며;
e) R2는 수소, 할로, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시, 아릴C1 - 6알킬옥시 또는 페닐티오이고;
f) R3은 수소, C1 - 6알킬 또는 헤테로아릴이며;
g) R4 및 R5는 각각 독립적으로, 수소, 할로, C1 - 6알킬, 시아노, 시아노C1 - 6알킬, 하이드록시 또는 C1 - 6알킬옥시이고;
h) p는 1일 때, R7은 아릴C1 - 6알킬 또는 하이드록시이며;
i) Z는 (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-8), (a-9), (a-10) 및 (a-11)에서 선택되는 라디칼이고;
j) 각각의 R10 또는 R11는 각각 독립적으로, 수소, 할로, 하이드록시, 아미노, C1 - 6알킬, 니트로, 폴리할로C1 - 6알킬, 시아노, 시아노C1 - 6알킬, 테트라졸로C1 -6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 6알킬, 아릴(하이드록시)C1- 6알킬, 아릴카보닐, C1-6알킬카보닐, C3 - 7사이클로알킬카보닐, C3 - 7사이클로알킬(하이드록시)C1- 6알킬, 아릴C1- 6알킬옥시C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시C1 - 6알킬옥시C1 - 6알킬, C1 - 6알킬카보닐옥시C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시카보닐C1 - 6알킬옥시C1 - 6알킬, 하이드록시C1 - 6알킬옥시C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시카보닐C2- 6알케닐, C1 - 6알킬옥시C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 하이드록시C1- 6알킬, 아미노C1 - 6알킬, 하이드록시카보닐, 하이드록시카보닐C1 - 6알킬 및 -(CH2)v-(C(=O)r)-(CHR19)u-NR13R14에서 선택되며;
k) v는 0 또는 1이고;
1) u는 0 또는 1이며;
m) R12는 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
n) R13 및 R14는 각각 독립적으로, 수소, C1 - 12알킬, C1 - 6알킬카보닐, C1 - 6알킬설포닐, 아릴C1 - 6알킬카보닐, C3 - 7사이클로알킬카보닐, -(CH2)k-NR15R16; 하이드록시, 하이드록시카보닐, 시아노, C1 - 6알킬옥시카보닐 또는 아릴에서 선택되는 치환체로 치환되는 C1 -12에서 선택되며;
o) R13 및 R14는 이들이 부착되는 질소와 함께, 모폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 또는 C1 - 6알킬 또는 아릴C1 - 6알킬옥시카보닐에서 선택되는 치환체로 치환되는 피페라지닐을 임의로 형성할 수 있고;
p) k는 2이며;
q) R15 및 R16은 각각 독립적으로, 수소, C1 - 6알킬 또는 아릴C1 - 6알킬옥시카보닐에서 선택되고;
r) R15 및 R16는 이들이 부착되는 질소와 함께, 모폴리닐, 피페라지닐 또는 C1 -6알킬옥시카보닐로 치환된 피페라지닐을 임의로 형성할 수 있으며;
s) 아릴은 페닐 또는 할로로 치환된 페닐이고;
t) 헤테로아릴은 피리디닐, 인돌릴, 옥사디아졸릴 또는 테트라졸릴이며;
u) 각각의 피리디닐, 인돌릴, 옥사디아졸릴 또는 테트라졸릴은 C1 - 6알킬, 아릴 또는 아릴C1 - 6알킬에서 선택되는 하나의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
중요한 화합물의 제5 그룹은 이들 일반식 (I)의 화합물로 구성되고, 여기에서 하나 이상의 하기 제한이 적용된다:
a) m은 0이고;
b) n은 1이며;
c) p는 0이고;
d) s는 0이며;
e) t는 0이고;
f) X는 CHR8이며;
g) R8는 수소이고;
h)
Figure 112007029030207-pct00010
는 -CR9=C<이며;
i) 각각의 R9는 수소이고;
j) R1은 수소이며;
k) R2은 수소 또는 C1 - 6알킬옥시이고;
1) R3은 수소이며;
m) R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알킬옥시이고;
n) R6는 수소이며;
o) Z는 (a-1), (a-2), (a-3) 또는 (a-4)에서 선택되는 라디칼이고;
p) R10 또는 R11은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시 또는 하이드록시C1 - 6알킬에서 선택된다.
바람직한 화합물 그룹은 이들 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 임의의 서브 그룹으로 구성된다:
여기에서,
R8은 수소, -C(=O)-NR17R18, 아릴C1 - 6알킬옥시카보닐, 하이드록시로 치환된 C1 -6알킬, 하이드록시로 치환된 피페라지닐카보닐, 하이드록시C1 - 6알킬, 하이드록시C1 - 6알킬옥시C1- 6알킬, 하이드록시C1 - 6알킬로 치환된 피롤리디닐 또는 하이드록시, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬, 하이드록시C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시C1 - 6알킬, C1 - 6알킬(디하이드록시)C1- 6알킬 또는 C1 - 6알킬옥시(하이드록시)C1- 6알킬에서 선택되는 하나 또는 두개의 치환체로 치환되는 피페리디닐카보닐이고;
R17 및 R18은 각각 독립적으로, 수소, C1 - 6알킬, 디(C1-6알킬)아미노C1 - 6알킬, 아릴C1- 6알킬, C1 - 6알킬옥시C1 - 6알킬 또는 하이드록시C1 - 6알킬로부터 선택되며;
Figure 112007029030207-pct00011
는 -CR9=C< (점선은 결합이다), -CHR9-CH< 또는 -CHR9-N<이고;
R1은 수소, 헤테로아릴, C1 - 6알킬옥시카보닐, C1 - 12알킬 또는 헤테로아릴로 치환된 C1 - 12알킬이며;
R2는 수소, 할로, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시, 아릴C1 - 6알킬옥시 또는 페닐티오이고;
R3은 수소, C1 - 6알킬 또는 헤테로아릴이며;
R4 및 R5는 각각 독립적으로, 수소, 할로, C1 - 6알킬, 시아노, 시아노C1 - 6알킬, 하이드록시 또는 C1 - 6알킬옥시이며;
p는 1일 때, R7은 아릴C1 - 6알킬 또는 하이드록시이고;
Z는 (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-8), (a-9), (a-10) 및 (a-11)에서 선택된 라디칼이며;
각각의 R10 또는 R11은 각각 독립적으로, 수소, 할로, 하이드록시, 아미노, C1-6알킬, 니트로, 폴리할로C1 - 6알킬, 시아노, 시아노C1 - 6알킬, 테트라졸로C1 - 6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1 - 6알킬, 아릴(하이드록시)C1- 6알킬, 아릴카보닐, C1 - 6알킬카보닐, C3 - 7사이클로알킬카보닐, C3 - 7사이클로알킬(하이드록시)C1- 6알킬, 아릴C1 -6알킬옥시C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시C1 - 6알킬옥시C1 - 6알킬, C1 - 6알킬카보닐옥시C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시카보닐C1- 6알킬옥시C1 - 6알킬, 하이드록시C1 - 6알킬옥시C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시카보닐C2- 6알케닐, C1 - 6알킬옥시C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 하이드록시C1- 6알킬, 아미노C1 - 6알킬, 하이드록시카보닐, 하이드록시카보닐C1 - 6알킬 및 -(CH2)v-(C(=O)r)-(CHR19)u-NRl3R14에서 선택되고;
v는 0 또는 1이며;
u는 0 또는 1이고;
R12는 수소 또는 C1 - 6알킬이며;
R13 및 R14는 각각 독립적으로, 수소, C1 - 12알킬, C1 - 6알킬카보닐, C1 - 6알킬설포닐, 아릴C1 - 6알킬카보닐, C3 - 7사이클로알킬카보닐, -(CH2)k-NR15R16; 하이드록시, 하이드록시카보닐, 시아노, C1 - 6알킬옥시카보닐 또는 아릴에서 선택되는 치환체로 치환되는 C1 - 12알킬에서 선택되고;
R13 및 R14는 이들이 부착되는 질소와 함께, 모폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는, C1 - 6알킬 또는 아릴C1 - 6알킬옥시카보닐에서 선택된 치환체로 치환되는 피페라지닐을 임의로 형성할 수 있으며;
k는 2이고;
R15 및 R16는 각각 독립적으로, 수소, C1 - 6알킬 또는 아릴C1 - 6알킬옥시카보닐에서 선택되며;
k는 2이고;
R15 및 R16는 각각 독립적으로, 수소, C1-6알킬 또는 아릴C1-6알킬옥시카보닐에서 선택되며;
R15 및 R16은 이들이 부착되는 질소와 함께, 모폴리닐 또는 피페라지닐, 또는 C1-6알킬옥시카보닐로 치환된 피페라지닐을 임의로 형성할 수 있고;
아릴은 페닐 또는 할로로 치환된 페닐이며;
헤테로아릴은 피리디닐, 인돌릴, 옥사디아졸릴 또는 테트라졸릴이고;
각각의 피리디닐, 인돌릴, 옥사디아졸릴 또는 테트라졸릴은 C1 - 6알킬, 아릴 또는 아릴C1 - 6알킬에서 선택된 치환체와 임의로 치환될 수 있다.
보다 바람직한 화합물의 그룹은 이들 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 임의의 서브 그룹으로 구성된다:
여기에서,
m은 0이고;
n은 1이며;
p는 0이고;
s는 0이며;
t는 0이고;
X는 CHR8이며;
R8은 수소이고;
Figure 112007029030207-pct00012
는 -CR9=C<이며;
각각의 R9는 수소이고;
R1은 수소이며;
R2는 수소 또는 C1 - 6알킬옥시이고;
R2는 수소 또는 C1 - 6알킬옥시이며;
R3은 수소이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로, 수소, C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알킬옥시이며;
R6은 수소이고;
Z는 (a-1), (a-2), (a-3) 또는 (a-4)에서 선택된 라디칼이며;
R10 또는 R11은 각각 독립적으로, 수소, 하이드록시 또는 하이드록시C1 - 6알킬에서 선택된다.
가장 바람직한 화합물은 화합물 1번, 화합물 21번, 화합물 4번, 화합물 5번, 화합물 36번, 화합물 69번, 화합물 110번, 화합물 111번, 화합물 112번, 화합물 229번 및 화합물 37번이다.
Figure 112007029030207-pct00013
Figure 112007029030207-pct00014
일반식 (I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 N-옥사이드 및 그의 입체화학적 이성질형태는 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 시작 물질 및 중간체 일부는 알려진 화합물이고, 상업적으로 입수가능하거나, 또는 해당분야에 일반적으로 알려진 통상적인 반응 과정에 따라 제조될 수 있을 것이다.
다수의 이러한 제조법은 이후 더욱 상세히 기술될 것이다. 최종 일반식 (I)의 화합물을 수득하기 위한 다른 방법은 실시예중 기술되었다.
일반식 (I)의 화합물은 일반식 (II)의 중간체와 일반식 (III)의 중간체를 반응시켜 제조할 수 있고, 여기에서 W는 적절한 이탈기 예를 들어, 할로, 예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 또는 설포닐옥시 라디칼 예를 들어 메틸설포닐옥시, 4-메틸페닐설포닐옥시 등이다. 반응은 반응-비활성 용매 예를 들어, 알콜, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 2-메톡시-에탄올, 프로판올, 부탄올 등; 에테르, 예를 들어 4,4-디옥산, l,l'-옥시비스프로판 등; 케톤, 예를 들어, 4-메틸-2-펜타논; 또는 N,N-디메틸포름아미드, 니트로벤젠, 아세토니트릴, 아세트산 등에서 수행될 수 있다. 알칼리 또는 알칼리 토금속 카보네이트 또는 수소 카보네이트, 예를 들어 트리에틸아민 또는 탄산나트륨과 같은 적절한 염기의 첨가는, 반응 과정에서 유리되는 산을 획득(pick up)하도록 사용될 수 있다. 소량의 적절한 금속 아이오다이드, 예를 들어, 소듐 또는 포타슘 아이오다이드는 반응 촉진을 위해 첨가될 수 있다. 교반은 반응 속도를 증가시킬 것이다. 반응은 실온에서 반응 혼합물의 환류 온도 사이 범위의 온도에서 편리하게 수행될 수 있고, 필요하다면, 반응은 증가된 압력에서 수행될 것이다.
Figure 112007029030207-pct00015
본원에서 일반식 (I-a)의 화합물로 나타낸, X가 CH2인 일반식 (I)의 화합물은, 일반식 (I-b)의 화합물을 적절한 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란중 리튬 알루미늄 하이드라이드와 반응시킴으로서, 본원에서 일반식 (I-b)의 화합물로 나타낸 X가 (C=O)인 일반식 (I)의 화합물을 변환시켜 제조할 수 있다.
Figure 112007029030207-pct00016
일반식 (I-a)의 화합물은 또한, 일반식 (IV)의 적절한 카복스알데히드와 일반식 (V)의 중간체를 적절한 시약, 예를 들어 소듐 보로하이드라이드, 예를 들어 소듐 테트라하이드로보레이트 또는 중합체 지지(supported) 시아노트리하이드로보레이트의 존재하에서, 적절한 용매, 예를 들어 알콜 예를 들어, 메탄올중에서 반응시켜 제조될 수 있다.
Figure 112007029030207-pct00017
같은 방법으로 본원에서 일반식 (I-c)의 화합물로 나타낸, t가 1인 일반식 (I)의 화합물은 일반식 (II)의 중간체를 일반식 (VI)의 적절한 카복스알데히드와 반응시켜 제조될 수 있다.
Figure 112007029030207-pct00018
본원에서 일반식 (I-d)의 화합물로 나타낸, s는 1인 일반식 (I)의 화합물은 일반식 (VII)의 중간체를 적절한 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란중 리튬 알루미늄 하이드라이드와 반응시켜 제조될 수 있다.
Figure 112007029030207-pct00019
일반식 (I)의 화합물 및 일반식 (III)의 중간체는 또한, 해당분야에 알려진 반응 또는 작용기 변환을 통해 서로 변환될 수 있다. 다수의 이러한 변환은 상기 이미 기술되었다. 다른 예는 카복실 에스테르를 상응하는 카복실산 또는 알콜로의 가수분해; 아미드를 상응하는 카복실산 또는 아민으로의 가수분해; 니트릴의 상응하는 아미드로의 가수분해이고; 이미다졸 또는 페닐상의 아미노기는 해당 분야에 공지된 디아조화 반응 및 연이은 디아조기의 수소에 의한 치환에 의해 수소로 대체될 수 있으며; 알콜은 에스테르 및 에테르로 변환될 수 있고; 일차 아민은 이차 또는 삼차 아민으로 변환될 수 있으며; 이중결합은 상응하는 단일 결합으로 수소화될 수 있고; 페닐기상의 아이오도 라디칼은 적절한 팔라듐 촉매의 존재하에서 일산화탄소 삽입으로 에스테르기로 변환될 수 있다.
본원에서 일반식 (II-a)의 중간체로 나타낸, X는 CH2이고, m은 0이며, s는 0이고, R3은 수소인 일반식 (II)의 중간체는 금속 촉매, 예를 들어 레이니(Raney) 니켈 및 적절한 환원제, 예를 들어 수소의 존재하에서 적절한 용매, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올중 일반식 (VIII)의 중간체로 시작하는 니트로의 아민 환원반응으로 제조될 수 있다.
Figure 112007029030207-pct00020
본원에서 일반식 (II-b)의 중간체로 나타낸, X는 C(=O), s는 0 및 R은 수소인 일반식 (II)의 중간체는, 적절한 시약, 예를 들어 N'-(에틸카본이미도일)-N,N-디메틸-1,3-프로판디아민, 모노하이드로클로라이드 (EDC) 및 1-하이드록시-lH-벤조트리아졸 (HOBT)의 존재하에서 일반식 (IX)의 중간체를 일반식 (X)의 중간체와 반응시켜 제조될 수 있다. 반응은 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재하에서, 적절한 용매, 예를 들어, 디클로로메탄 및 테트라하이드로푸란의 혼합물중 수행될 수 있다.
Figure 112007029030207-pct00021
일반식 (IV)의 중간체는 일반식 (XI)의 중간체를 적절한 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란중 리튬 알루미늄 하이드라이드와 반응시켜 제조될 수 있다.
Figure 112007029030207-pct00022
일반식 (VII)의 중간체는 일반식 (XII)의 중간체를, 2-클로로-l-메틸피리디튬 아이오다이드 및 트리에틸아민의 존재하에서, 적절한 용매, 예를 들어 아세토니트릴중에서 일반식 (XIII)의 중간체와 반응시켜 제조될 수 있다.
Figure 112007029030207-pct00023
일반식 (VIII)의 중간체는 일반식 (XIV)의 중간체를, A가 적절한 이탈기, 예를 들어 할로, 예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 또는 C1 - 6알킬옥시, 예를 들어 메틸옥시인 일반식 (XV)의 중간체와 디이소프로필에틸 아민중에서 반응시켜 제조될 수 있다.
Figure 112007029030207-pct00024
일반식 (XII)의 중간체는 일반식 (XVI)의 중간체를 수산화나트륨 및 물의 존재하에서, 적절한 용매, 예를 들어 에탄올중 변환시켜 제조될 수 있다.
Figure 112007029030207-pct00025
일반식 (XVI)의 중간체는 A는 상기 정의된 바와 같은 일반식 (XVIII)의 중간체를 일반식 (XIV)의 중간체와 적절한 용매, 예를 들어 디이소프로필에틸 아민중 반응시켜 제조될 수 있다.
Figure 112007029030207-pct00026
Figure 112007029030207-pct00027
일반식 (I)의 화합물 및 일부 중간체는, 그들의 구조중 적어도 하나의 입체 중심을 가질 수 있다. 이러한 입체 중심은 R 또는 S 입체형상으로 존재할 수 있다.
상술된 방법에서 제조된 일반식 (I)의 화합물은 일반적으로, 하기의 해당분야의 분해 방법으로 서로 분리될 수 있는, 에난티오머의 라세미 혼합물이다. 일반식 (I)의 라세미 화합물은 적절한 키랄산과의 반응으로 상응하는 디아스테레오머 염 형태로 변환될 수 있다. 상기 디아스테레오머 염 형태는 그 후, 예를 들어, 선택적 또는 분별결정에 의해 분리되며, 에난티오머는 알칼리에 의해 유리된다. 일반식 (I)의 화합물의 에난티오머 형태를 분리하는 택일적인 방법은 키랄 정지상을 사용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수 입체화학적이성질형태는 적절한 시작 물질의 상응하는 순수 입체화학적이성질형태로부터 유발될 수 있으나, 단, 반응은 입체특이적으로 발생한다. 바람직하게, 특정 입체이성질체를 원한다면, 상기 화합물은 제조의 입체특이적 방법에 의해 합성된다. 이들 방법은 에난티오머적으로 순수한 시작 물질을 유리하게 사용할 것이다.
일반식 (I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산부가염 및 입체이성질형태는 그들이 p53 및 MDM2간의 상호작용을 저해한다는 점에서 귀중한 약리 특성을 갖는다.
용어 "MDM2"는 본원에서 mdm2 유전자의 발현 결과로 수득되는 단백질을 의미한다. 이 용어의 의미내에서, MDM2는 mdm2, 그의 변종, 그의 택일적인 절편 단백질, 및 그의 인산화 단백질에 의해 코딩되는 모든 단백질을 포함한다. 부가적으로, 본원에서 사용되었듯이 용어 "MDM2"는 MDM2 유사체, 예를 들어, 또한 MDM4로도 알려진 MDMX, 및 MDM2 동종 및 다른 동물의 유사체, 예를 들어, 인간 동종 HDM2 또는 인간 유사체 HDMX를 포함한다.
"상호작용 저해" 또는 "상호작용의 저해"는 본원에서 하나 이상의 분자, 펩티드, 단백질, 효소 또는 수용체의 직접적, 간접적인 연합을 예방하거나 또는 감소시키는 것; 또는 하나 이상의 분자, 펩티드, 단백질, 효소, 또는 수용체의 일반적인 작용을 예방하거나 또는 감소시키는 것을 의미하는 것으로 사용되었다.
용어 "p53과 MDM2 상호작용의 저해" 또는 "p53-MDM2 저해제"는 본원중, C.1에서 기술된 분석중 p53의 발현을 증가시키는 약제를 기술하도록 사용되었다. 이러한 증가는 하나 이상의 하기 작용 메커니즘에 의해 발생하지만, 제한하는 것은 아니다:
- p53 및 MDM2간의 상호작용의 저해,
- MDM2 또는 p53 단백질과의 직접,
- 상류 또는 하류표적과의 상호작용, 예를 들어 유비퀴틴화 또는 SUMO 변형중 포함된 키나아제, 또는 효소 작용,
- MDM2 및 p53의 다른 세포 부분으로의 격리 또는 운반,
- MDM2과 연합하는 단백질의 조절, 예를 들어 (제한없이), p73, E2F-1, Rb, p21wafl 또는 cipl,
- MDM2 발현 및/또는 MDM2 작용과의 하방제어 또는 방해, 예를 들어 (제한없이), 그의 세포 국소화에 영향을 미침, 번역후 변형, 핵수출 또는 유비퀴틴 리가제 작용,
- p53 단백질의 직접 또는 간접 안정화, 예를 들면, 이를 그의 기능적 구조 형태내에 보유하거나, 또는 미스폴딩(misfolding)을 예방함으로 인함,
- p53 발현 또는 p53의 과 구성원(family members), 예를 들어 p63 및 p73의 발현 증강,
- 예를 들면 (제한없이), 그의 전사 작용의 증강에 의한, p53 작용의 증가, 및/또는
- 유전자 발현 및 p53-신호전달경로의 단백질의 증가, 예를 들어 (제한없이) p21wafl, cipl, MIC-1 (GDF-15), PIG-3 및 ATF-3.
따라서 본 발명은 일반식 (I)의 화합물을 의약품으로서의 용도로 개시한다.
더욱이, 본 발명은 또한 p53-MDM2 상호작용을 통해 매개되는 질환의 치료용 액제의 제조용 화합물의 용도에 관한 것이며, 여기에서, 상기 화합물은 일반식 (I)의 화합물이다.
용어 "처리(treating)" 또는 "치료(treatment)"는 본원에서 사용되었듯이, 질환 및/또는 동물의 이상(condition), 특히 인간의 임의의 치료를 포함하며, (i) 질환 및/또는 이상에 걸리기 쉬우나, 걸렸다고 진단되지 않은 대상에게서 발생하는 질환 및/또는 이상의 예방, (ii) 질환 및/또는 이상의 저해, 즉, 그의 발달의 정지시킴, (in) 질환 및/또는 이상의 경감, 즉, 질환 및/또는 상태의 복귀를 유도를 포함한다.
용어 "p53-MDM2 상호작용을 통해 매개되는 질환"은 아폽토시스, 세포사를 유발하거나, 또는 세포주기를 조절하는 MDM2 단백질 및 p53 또는 다른 세포 단백질간의 상호작용의 저해를 야기하거나, 이로부터 유발되는, 임의의 원하지 않거나 해로운 상태를 의미한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 유효량을 치료를 요하는 대상, 예를 들어 포유류(보다 특히, 인간)에게 투여함으로서 p53-MDM2 상호작용을 통해 매개되는 질환의 치료용 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 세포가 기능적 p53이 결핍되었어도, 종양 세포중 항증식 효과를 가질 수 있다. 보다 특히, 야생형 p53을 가진 종양 및/또는 MDM2를 과발현하는 종양에서 항증식 효과를 가질 수 있다.
그러므로, 본 발명은 또한 이러한 치료를 요하는 대상, 예를 들어 포유류 (및 보다 특히, 인간)에게 본 발명의 화합물의 유효량을 투여함으로서 종양 증식을 저해하는 방법을 제공한다.
저해되는 종양의 예는, 제한없이, 폐암 (예: 샘암종 및 비소세포폐암 포함), 췌장암 (예: 췌장암종 예를 들어, 예를 들어 외분비췌장암종), 결장암 (예: 결장직장암종, 예를 들어, 결장 샘암종 및 결장 샘종), 식도암, 구강편평 암종, 설 암종, 위 암종, 비강인두암, 림프구 직계성의 조혈종양 (예: 급성림프구성백혈병, B-세포 림프종, Burkitt's 림프종), 골수성 백혈병 (예를 들어, 급성골수성백혈병 (AML)), 갑상선소포암, 골수형성이상증후군 (MDS), 중간엽원 종양 (예: 섬유육종 및 횡문근육종), 악성흑색종, 기형암종, 신경모세포종, 뇌종양, 신경아교종, 피부의 양성종양 (예: 각질가시세포종), 유방 암종 (예: 진행성 유방암), 신장 암종, 난소 암종, 자궁경부 암종, 자궁내막 암종, 방광 암종, 진행성 질환을 포함하는 전립샘 암, 고환 암, 뼈욱종, 두경부 암 및 표피 암종이다.
본 발명의 화합물은 또한 염증 상태의 치료 및 예방에도 사용될 수 있다.
그러므로, 본 발명은 또한 이러한 치료를 필요로하는 대상, 예를 들어 포유류(및 보다 특히, 인간)에게 본 발명의 화합물의 유효량을 투여함으로서 염증 상태의 치료 및 예방 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 또한 자가면역 질환 및 이상의 치료에 사용될 수 있다. 용어 "자가면역 질환"은 동물의 면역 시스템이 자기항원에 불리하게 반응하는 임의의 질환을 의미한다. 용어 "자기항원"은 동물의 신체에서 일반적으로 발견되는 임의의 항원을 의미한다. 대표적인 자가면역 질환은 제한없이, 하시모토 갑상선염, 그레이브스 질병, 다발경화증, 악성 빈혈, 에디슨병, 인슐린의존당뇨병, 류마티스관절염, 전신홍반루프스 (SLE 또는 루프스), 피부근육염, 크론병, 베게너육아종증, 항사구체기저막 질환, 항인지질증후군, 25 포진피부염, 알레르기성 뇌척수염, 사구체신염, 막사구체신염, 굿파스쳐증후군, 람버트-이튼, 근무력증후군, 중증근육무력증, 수포성 유천포창, 폴리엔도크리노파티스, 라이터병, 및 근육강직증후군을 포함한다.
그러므로, 본 발명은 또한, 자가면역질환 및 이상의 치료 및 입체형태적으로 불안정하거나, 미스폴딩된 단백질과 연관된 질환의 치료 방법을, 이러한 치료를 필요로 하는 대상, 예를 들어 포유류 (및 보다 특히, 인간)에게 본 발명의 화합물의 유효량을 투여하여 제공한다.
본 발명의 화합물은 또한, 입체형태적으로 불안정하거나, 미스폴딩된 단백질과 연관된 질환의 치료에 유용할 수 있다.
입체형태적으로 불안정하거나, 미스폴딩된 단백질과 연관된 질환의 예는 제한없이, 낭성섬유증 (CFTR), 마르판증후군 (피브릴린), 근위축성 측삭경화증(수퍼옥사이드 디스뮤타제), 괴혈병 (콜라겐), 단풍시럽뇨 질환 (알파-케토산 데하이드로게나제 착물), 불완전골형성증 (타이펠 프로콜라겐 프로-알파, typel procollagen pro-alpha), 크루이츠펠트 야콥병 (프리온), 알츠하이머 질환 (베타-아밀로이드), 가족성 아밀로이드시스 (리소자임), 백내장 (결정), 가족성 고콜레스테롤혈증 (LDL 수용체), αI - 항트립신결핍, 타이-삭스 질환 (베타-헥소사미니다제), 색소성 망막염 (로돕신), 및 레프리코니즘 (인슐린 수용체)을 포함한다.
그러므로, 본 발명은 또한, 입체형태적으로 불안정하거나, 미스폴딩된 단백질과 연관된 질환의 치료 방법을, 이러한 치료를 필요로 하는 대상, 예를 들어 포유류 (및 보다 특히, 인간)에게 본 발명의 화합물의 유효량을 투여하여 제공한다.
이들의 유용한 약리 특성의 관점에서, 대상 화합물은 투여 목적에 대하여, 다양한 약제학적 형태로 제제화될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 활성 성분으로, 염기 또는 산 부가염 형태의 특정 화합물의 유효량을 투여용으로 원하는 제제 형태에 따른 다양한 형태를 취할 수 있는 담체인, 약제학적으로 허용가능한 담체와 혼합한다. 이들 약제학적 조성물은 바람직하게는, 경구, 직장, 경피, 또는 비경구적 주입에 의한 투여용으로 적합하고, 바람직한 단일 제형 형태이다. 예를 들어, 경구 제형으로 조성물을 제조할 때, 임의의 보통의 약제학적 매체, 예를 들어, 물, 글리콜, 오일, 알콜 등이고, 경구 액체 제제의 경우, 예를 들어 현탁액, 시럽, 엘릭시르 및 용액이거나; 고체 담체는 예를 들어 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 분해제 등이고, 분말의 경우, 환제, 캡슐 및 정제가 사용될 수 있다.
투여의 용이성 때문에, 정제 및 캡슐은 가장 유리한 경구 투여량단위형태를 나타내고, 이 경우, 고체 약제학적 담체가 두드러지게 사용된다. 비경구적 조성물용으로, 담체는 다른 성분을 포함할 수 있지만, 예를 들면 용해성을 제공하기 위해, 보통 적어도 많은 부분으로 살균수를 포함한다. 주사액은, 예를 들어, 식염수, 글루코스 용액 또는 식염수 및 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는 담체로 제조될 수 있다. 주사 현탁액 또한 제조될 수 있고, 이 경우 적절한 액체 담체, 현탁화제 등이 사용될 수 있다. 경피 투여에 적합한 조성물에서, 담체는 피부에 상당한 해로운 효과를 유발하지 않는 첨가제인, 임의의 특성의 적절한 첨가제와 적은 비율로 임의로 결합시킨 침투증진제 및/또는 적절한 습윤제를 임의로 포함한다. 상기 첨가제는 피부에 대한 투여를 용이하게 할 수 있고/있거나 원하는 조성물을 제조하는데 도움이 될 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방법, 예를 들어, 경피 패치, 스팟-온, 연고로 투여될 수 있다. 특히, 상기 언급된 약제학적 조성물을 투여 및 투여량의 균일화에 용이한 투여량단위형태로 제제화하는 것이 유리하다. 본 명세서 및 청구항에서 사용되었듯이, 투여량단위형태는 단일 투여로 적합한 물리적으로 분리된 단위체를 의미하고, 필요한 약제학적 담체와 연합하여 원하는 치료 효과를 생성할 수 있도록 계산된, 각 단위체는 미리 결정된 활성성분의 양을 함유한다. 이러한 투여량단위형태는 정제 (분할 또는 코팅 정제 포함), 캡슐, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼(wafer), 주사액 또는 현탁액, 차숫가락, 큰숫가락 등이며, 이들 각각을 복합한 것이 있다.
본 발명의 화합물은 MDM2 및 p53간의 상호작용을 저해하거나, 또는 아폽토시스, 세포사를 유발하거나 또는 세포주기를 조절하는 다른 세포 단백질을 저해하기에 충분한 양으로 투여된다.
MDM2의 발암가능성은 p53을 억제하는 그의 능력에 의해서뿐만 아니라, 종양 억제 단백질, 예를 들어 망막모세포종 단백질 pRb 및 가까이 연관된 E2F1 전사 인자를 조절하는 그의 능력에 의해 결정된다.
그러므로, 본 발명의 화합물은 MDM2 및 E2F 전사 인자간의 상호작용을 조정하기에 충분한 양으로 투여된다.
해당분야의 숙련자는 이후 제시되는 시험결과로부터 유효량을 쉽게 결정할 수 있다. 일반적으로, 치료적 유효량은 0.005 mg/kg - 100 mg/kg 체중인 것으로 생각되며, 특히, 0.005 mg/kg - 10 mg/kg 체중이다. 요구되는 복용량을, 일일간 적절한 간격을 두고 1, 2, 3, 4회, 또는 그 이상의 서브-복용량으로 투여하는 것이 적절할 수 있다. 상기 서브-복용량은 단위 제형, 예를 들어 0.5 - 500 mg을 함유하는 단위 제형으로 제조될 수 있고, 특히, 단위 제형당 활성성분 10 mg - 500 mg이다.
본 발명의 다른 일면으로, p53-MDM2 저해제와 다른 항암제의 배합물이 관찰되었고, 특히, 의약품으로서의 용도, 보다 구체적으로는 암 또는 연관된 질환의 치료에서의 용도이다.
상기 이상의 치료에 대하여, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 의약품과, 보다 특히, 다른 항암제와 함께 배합물로 유리하게 사용될 수 있다.
항암제의 예:
- 백금 배위 화합물, 예를 들어 시스플라틴, 카보플라틴 또는 옥살리플라틴;
- 탁산 화합물, 예를 들어 파클리탁셀 또는 도세탁셀;
- 토포아이소머라제 I 저해제, 예를 들어 캄프토테신 화합물, 예를 들어 이리노테칸 또는 토포테칸;
- 토포아이소머라제 II 저해제, 예를 들어 항종양 포도필로톡신 유도체, 예를 들어 에토포시드 또는 테니포시드;
- 항종양 빈카 알칼로이드, 예를 들어 빈블라스틴, 빈크리스틴 또는 비노렐빈;
- 항종양 뉴클레오티드 유도체, 예를 들어 5-플루오로우라실, 젬시타빈 또는 카페시타빈;
- 알킬화제, 예를 들어 질소 머스타드 또는 니트로소유레아, 예를 들어 사이클로포스파미드, 클로람부실, 카무스틴 또는 로무스틴;
- 항종양 안트라사이클린, 유도체 예를 들어 다우노루비신, 독소루비신, 아이다루비신 또는 미톡산트론;
- HER2 항체, 예를 들어 트라스투주맙;
- 에스트로겐 수용체 길항제, 또는 선택적 에스트로겐 수용체 조정자, 예를 들어 타목시펜, 토레미펜, 드롤록시펜, 파슬로덱스 또는 랄록시펜;
- 아로마타제 저해제, 예를 들어 엑세메스탄, 아나스트로졸, 레트라졸 및 보로졸;
- 분화유도제, 예를 들어 레티노이드, 비타민 D 및 레티노산 대사 차단제 (RAMBA), 예를 들어 아큐탄;
- DNA 메틸 트랜스퍼라제 저해제, 예를 들어 아자시티딘;
- 키나아제 저해제, 예를 들어 플라보페리돌, 이마티니브 메실레이트 또는 게피티니브;
- 파네실트랜스퍼라제 저해제;
- HDAC 저해제;
- 유비퀴틴-프로테아솜 경로의 다른 저해제, 예를 들어 벨케이드; 또는
- 욘델리스.
용어 "백금 배위 화합물"은 본원에서 이온의 형태로, 백금을 제공하는 임의의 종양 세포 성장 저해 백금 배위 화합물을 나타낸다.
용어 "탁산 화합물"은 탁산 환 시스템을 가진 화합물 종류를 나타내고, 주목(Taxus) 나무의 특정 종으로부터의 추출물과 연관 또는 유래된다.
용어 "토프아이소머라제(topisomerase) 저해제" 진핵 세포에서 DNA 위상을 변경할 수 있는 효소를 나타내는데 사용된다. 이들은 중요한 세포 기능 및 세포 증식에 중요하다. 진핵세포에는, 토포아이소머라제가 두 종류 있고, 타입 I 및 타입 II이다. 토포아이소머라제 I은 대략 100,000 분자량의 단지(monomelic) 효소이다. DNA에 결합하고, 일시적인 단쇄 절단을 도입하는 효소는, 이중나선을 풀고 (또는 이것이 풀리도록 하고), 그 후, DNA 나선으로부터 분리되기 전에 절단을 재봉합한다. 토프아이소머라제 II는 DNA 나선 절단 유도 또는 자유 라디칼 형성을 포함하는 유사한 작용 매커니즘을 갖는다.
용어 "캄프토테신 화합물"은 차이니즈 트리 캄프토테신 아쿠미나타(Chinese tree Camptothecin acuminata) 및 인디안 트리 노타포디테스 포에티다(Indian tree Nothapodytes foetida)로부터 유래된 수-불용성 알칼로이드인 모(parent) 캄프토테신 화합물과 연관되거나, 또는 그로부터 유래한 화합물을 나타내도록 사용되었다.
용어 "포도필로톡신 화합물"은 맨드레이크 식물로부터 추출되는 모 포도필로톡신과 연관되거나 또는 이로부터 유래된 화합물을 나타내도록 사용되었다.
용어 "항종양 빈카 알칼로이드"는 빙카 식물 (일일초)의 추출물과 연관되거나 또는 그로부터 유래된 화합물을 나타내도록 사용되었다.
용어 "알킬화제"는 생리적 상태하에서, 알킬 그룹이 생물학적으로 중요한 고분자, 예를 들어 DNA에 기여할 수 있는 능력을 가진, 공통적인 특징을 가진 다양한 화학적 그룹을 포함한다. 가장 중요한 제제는 예를 들어, 질소 머스타드, 및 니트로소유레아를 가진, 활성 알킬화 부분은 착물 분해 반응 후, 생체내에서 발생되고, 이중 일부는 효소적이다. 알킬화제의 가장 중요한 약리 작용은 세포증식, 특히 DNA 합성 및 세포 분열과 관련한 기초 메커니즘을 방해하는 것이다. DNA 기능 및 급속히 증식하는 조직의 집적을 방해하는 알킬화제의 능력은 이들의 치료적 적용에 대하여서 및, 이들의 독성 특성에 대한 많은 부분의 기초를 제공한다.
용어 "항종양 안트라사이클린 유도체"는 진균 스트렙 페우티쿠스 바 카에시우스(Strep. peuticus var. caesius) 및 그들의 유도체로부터 수득된 항생제를 포함하고, 글리코사이드 연결로 결합된 흔하지 않은 당, 다우노스아민을 가진 테트라사이클린환 구조를 갖는 것이 특징이다.
1차 유방 암종에서, 인간 표피 성장 인자 수용체 2 단백질 (HER 2)의 증폭은 특정 환자에 대하여 좋지 않은 임상적인 예후와 연관되어 있음을 나타내었다. 트라스투주맙은 고도로 정제된 재조합 DNA-유래 인간화 단일 클론의 IgGl 카파 항체이고, 이는 HER2 수용체의 세포외 영역에 특성적으로 높은 친화도로 결합한다.
많은 유방 암은 에스트로겐 수용체를 가지며, 이들 종양의 성장은 에스트로겐에 의해 자극될 수 있다. 용어 "에스트로겐 수용체 길항제" 및 "선택적 에스트로겐 수용체 조정자"는 에스트라디올의 에스트로겐 수용체(ER)에 대한 결합의 경쟁적 저해제를 나타내는 것으로 사용된다. 선택적 에스트로겐 수용체 조정자는, ER에 결합할 때, 수용체의 3차원 형태의 변화를 유도하고, DNA상의 에스트로겐응답배열 (ERE)에 대한 이의 결합을 조정한다.
폐경기 여성에서, 회전하는 에스트로겐의 주원은 말초 조직에서 아로마타제 효소에 의한, 부신 및 난소 안드로겐 (안드로스테네디온 및 테스토스테론)의 에스트로겐 (에스트론 및 에스트라디올)으로의 변환으로부터이다. 아로마타제 저해 또는 불활성에 의한 에스트로겐 고갈은 호르몬성 유방암을 가진 일부 폐경기 환자용 선택적 치료에 효과적이다.
용어 "항에스트로겐제"는 본원에서, 에스트로겐 수용체 길항제 및 선택적 에스트로겐 수용체 조정자뿐만 아니라, 상기 논의되었듯이, 아로마타제 저해제도 포함한다.
용어 "분화유도제"는 다양한 방법으로, 세포 증식을 저해하고, 분화를 유도할 수 있는 화합물을 포함한다. 비타민 D 및 레티노이드는 다양한 일반 및 악성 세포 유형의 성장 및 분화를 조절하는데서 주요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 레티노산 대사 차단제 (RAMBA's)는 사이토크롬 P450-매개 레티노산의 이화를 저해함으로서 내인성 레티노산의 레벨을 증가시킨다.
DNA 메틸화 변화는 인간 신생물중 가장 흔한 비정상성이다. 선택된 유전자의 촉진제내에서의 고메틸화는 보통 포함된 유전자의불활성과 연관되었다. 용어 "DNA 메틸 트랜스퍼라제 저해제"는 DNA 메틸 트랜스퍼라제의 약리 저해 및 종양 억제제 유전자 발현의 재활성을 통해 작용하는 화합물을 나타내도록 사용되었다.
용어 "키나아제 저해제"는 세포주기의 진행 및 세포예정사 (아폽토시스)에서 포함된 키나아제의 잠재적 저해제를 포함한다.
용어 "파네실트랜스퍼라제 저해제"는 라스(Ras) 및 기타 세포내 단백질의 파네실화를 예방하기 위해 설계된 화합물을 나타내도록 사용되었다. 이들은 악성 세포 증식 및 생존에 영향을 주는 것으로 보여진다.
용어 "히스톤 데아세틸라제 저해제" 또는 "히스톤 데아세틸라제의 저해제"는 히스톤 데아세틸라제와 상호작용할 수 있고, 그의 작용, 특히 그의 효소적 작용을 저해할 수 있는, 화합물을 식별하기 위해 사용되었다. 히스톤 데아세틸라제 효소적 작용의 저해는 히스톤으로부터 아세틸기를 제거하는 히스톤 데아세틸라제의 능력을 감소시키는 것을 의미한다.
용어 "유비퀴틴-프로테아솜 경로의 다른 저해제"는 프로테아솜중 세포주기 조절인자 단백질을 포함하는, 세포 단백질의 목적화된 파괴를 저해하는 화합물을 식별하기 위해 사용되었다.
상기 언급되었듯이, 본 발명의 화합물은 또한 화학요법 및 방사선치료법을 위해 종양 세포를 민감화하는 치료적 적용을 가진다.
그러므로 본 발명의 화합물은 "방사성민감제" 및/또는 "화학민감제"로 사용될 수 있거나, 또는 다른 "방사성민감제" 및/또는 "화학민감제"와 배합물로 사용될 수 있다.
용어 "방사성민감제"는 본원에서 사용되었듯이, 분자, 바람직하게는 저분자량 분자로 정의되고, 동물에게 치료적 유효량으로 투여되어 이온화 방사선에 대한 세포의 민감성을 증가시키고, 및/ 또는 이온화 방사선으로 치료할 수 있는 질환의 치료를 촉진한다.
용어 "화학민감제"는 본원에서 사용되었듯이, 분자, 바람직하게, 저분자량 분자로 정의되고, 동물에게 치료적 유효량으로 투여되어, 화학요법에 대한 세포의 민감성을 증가시키고, 및/또는 화학치료로 치료될 수 있는 질환의 치료를 촉진한다.
방사선민감제의 작용 모드에 대한 몇가지 매커니즘은 하기 사항을 포함하며 문헌에서 제시되었다:
저산소세포 방사성민감제 (예: 2-니트로이미다졸 화합물, 및 벤조트리아진 다이옥사이드 화합물)는 저산소증하에서, 산소를 모방하거나, 또는 택일적으로 생체환원물질처럼 행동하고; 비-저산소세포 방사성민감제(예: 할로겐화된 피리미딘)는 DNA 염기의 유사체일 수 있고, 바람직하게는 암 세포의 DNA로 포함되고, 그에 따라 방사선-유발 DNA 분자의 절단을 촉진하고, 및/또는 일반 DNA 수리 메커니즘을 예방하며; 작용의 다양한 다른 잠재력있는 메커니즘은 질환의 치료에서, 방사성민감제용으로 가정될 수 있다.
많은 암 치료 절차는 최근, 방사성민감제를 엑스레이의 방사선과 결합하여 사용한다. 방사성민감제 활성화 엑스레이의 예는 제한 없이, 하기를 포함한다: 메트로니다졸, 미소니다졸, 데스메틸미소니다졸, 피모니다졸, 에타니다졸, 니모라졸, 미토마이신 C, RSU 1069, SR 4233, EO9, RB 6145, 니코틴아미드, 5-브로모데옥시유리딘 (BUdR), 5-아이오도데옥시유리딘 (IUdR), 브로모데옥시시티딘, 플루오로데옥시유리딘 (FudR), 하이드록시유레아, 시스플라틴, 및 치료적으로 유효한 유사체 및 동일한 것의 유도체. 암의 광역학 요법 (PDT)은 민감제의 방사선 활성제로 가시광선을 사용한다. 광역학 방사성민감제의 예는 제한없이, 하기를 포함한다: 헤마토포피린 유도체, 포토프린, 벤조포피린 유도체, 주석 에티오포피린, 페오보비드-a, 박테리오클로로필-a, 나프탈로시아닌, 프탈로시아닌, 아연 프탈로시아닌, 및 치료적으로 유효한 유사체 및 동일한 것의 유도체.
방사성민감제는 하나 이상의 다른 화합물의 치료적 유효량과 결합하여 투여될 수 있고, 제한없이 하기를 포함한다: 표적 세포로 방사성민감제의 포함을 촉진하는 화합물; 영양소, 및/또는 산소의 표적 세포로의 치료적 유량을 조절하는 화합물; 부가적인 방사선과 함께, 또는 없이, 종양에 작용하는 화학치료제; 또는 암 또는 다른 질환을 치료하기 위한 치료적으로 유효한 화합물.
화학민감제는 하나 이상의 다른 화합물의 치료적 유효량과 결합하여 투여될 수 있고, 제한 없이 하기를 포함한다: 표적세포로 화학민감제의 포함을 촉진하는 화합물; 영양소, 및/또는 산소의 표적 세포로의 치료적 유량을 조절하는 화합물; 암 또는 다른 질환을 치료하기 위해, 종양 또는 다른 치료적으로 유효한 화합물에 작용하는 화학치료제.
이들의 유용한 약리 특성의 관점하에서, 본 발명에 따른 배합물의 성분, 즉, 다른 약제, 및 p53-MDM 저해제는 투여 목적으로, 다양한 약제학적 형태로 제제화될 수 있다. 성분은 개별적인 약제학적 조성물에서, 또는 두 성분을 모두 포함하는 단일 약제학 조성물에서, 따로 제제화될 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 약제학적 담체와 함께 다른 약제 및 p53-MDM 저해제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 종양 세포의 증식을 저해하기 위한 약제학적 조성물의 제조중, 본 발명에 따른 배합물의 사용에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 암으로 고통받는 환자의 치료에서, 동시, 분리 또는 연속적 사용을 위한 결합된 제제로서, 본 발명에 따른 제 1 활성성분 p53-MDM2 저해제 및 제2 활성 성분 항암제를 함유하는 제품에 관한 것이다.
다른 약제 및 p53-MDM2 저해제는 동시적으로 투여될 수 있거나(예: 개별 또는 단일 조성물), 또는 어느 순서로든 연속적으로 투여될 수 있다. 후자의 경우, 두 화합물은 유리하거나 또는 상승 효과가 달성되는 것을 확신하기에 충분한 양 및 방법으로, 한 주기내에서 투여될 수 있다. 투여의 바람직한 방법 및 순서 및 배합물의 각 성분에 대한 각각의 투여량 및 요법은 투여될 특별한 다른 약제 및 p53-MDM2 저해제, 이들의 투여 경로, 치료될 특정한 종양 및 치료될 특정한 대상에 의존한다. 투여의 최적 방법 및 순서 및 투여량과 요법은 해당분야의 숙련자에 의해, 통상적인 방법의 사용 및, 본원에서 제시된 정보의 관점에서 즉각 결정될 수 있다. 백금 배위 화합물은 체표면적 제곱 미터당 1 - 500 mg의 투여량으로(mg/m2) 유리하게 투여될 수 있고, 예를 들면, 50 - 400 mg/m2이며, 특히 치료 과정당 시스플라틴 투여량은 약 75 mg/m2, 카보플라틴은 약 300mg/m2이다.
탁산 화합물은 체표면적 제곱 미터당 50 - 400 mg의 투여량으로(mg/m2) 유리하게 투여될 수 있고, 예를 들면, 75 - 250 mg/m2이며, 특히 치료 과정당 파클리탁셀 투여량은 약 175 -250 mg/m2, 도세탁셀은 약 75 - 150mg/m2이다.
캄프토테신 화합물은 체표면적 제곱 미터당 0.1 - 400 mg의 투여량으로(mg/m2) 유리하게 투여될 수 있고, 예를 들면, 1 - 300 mg/m2이며, 특히 치료 과정당 이리노테칸 투여량은 약 100 - 350 mg/m2, 토포테칸은 약 1 - 2mg/m2이다.
항종양 포도필로톡신 유도체는 체표면적 제곱 미터당 30 - 300 mg의 투여량으로(mg/m2) 유리하게 투여될 수 있고, 예를 들면, 50 - 250 mg/m2이며, 특히 치료 과정당 에토포시드 투여량은 약 35 - 100 mg/m2, 테니포시드는 약 50 - 250mg/m2이다.
항종양 빈카 알칼로이드는 체표면적 제곱 미터당 2 - 30 mg의 투여량으로(mg/m2) 유리하게 투여될 수 있고, 특히 치료 과정당 빈블라스틴 투여량은 약 3 - 12 mg/m2, 빈크리스틴 투여량은 약 1 - 2 mg/m2이며, 비노렐빈 투여량은 약 10 - 30mg/m2이다.
항종양 뉴클레오티드 유도체는 체표면적 제곱 미터당 200 - 2500 mg의 투여량으로(mg/m2) 유리하게 투여될 수 있고, 예를 들어 700 - 1500 mg/m2이고, 특히 치료 과정당 5-FU 투여량은 약 200 - 500 mg/m2, 젬시타빈 투여량은 약 800 - 1200 mg/m2이며, 카페시타빈은 약 1000 - 2500mg/m2이다.
알킬화제, 예를 들어 질소 머스타드 또는 니트로소유레아는 체표면적 제곱 미터당 100 - 500 mg의 투여량으로(mg/m2) 유리하게 투여될 수 있고, 예를 들어, 120 - 200 mg/m2이며, 특히 치료 과정당 사이클로포스파미 투여량은 약 100 - 500 mg/m2, 클로람부실 투여량은 약 0.1 -0.2 mg/m2이며, 카무스틴 투여량은 약 150 - 200mg/m2이고, 로무스틴 투여량은 약 100 - 150 mg/m2이다.
항종양 안트라사이클린 유도체는 체표면적 제곱 미터당 10 - 75 mg의 투여량으로(mg/m2) 유리하게 투여될 수 있고, 예를 들어, 15 - 60 mg/m2이며, 특히 치료 과정당 독소루비신 투여량은 약 40 - 75 mg/m2, 다우노루비신 투여량은 약 25 -45 mg/m2이며, 아이다루비신 투여량은 약 10 - 15mg/m2이다.
트라스투주맙은 체표면적 제곱 미터당 1 - 5 mg의 투여량으로(mg/m2) 유리하게 투여될 수 있고, 특히 치료 과정당 약 2 - 4 mg/m2이다.
항에스트로겐제는 일일 투여량 약 1 - 100 mg으로 특정 제제 및 처리될 상태에 따라 유리하게 투여된다. 타목시펜은 투여량 5 - 50 mg으로 유리하게 경구적으로 투여되며, 바람직하게, 하루에 두번 10 - 20 mg이고, 치료 효과를 달성하고 유지하기에 충분한 시간 동안 요법을 계속한다. 토레미펜은 하루 1회 약 60 mg의 투여량을 경구적으로 유리하게 투여하고, 치료 효과를 달성하고 유지하기에 충분한 시간 동안 요법을 계속한다. 아나스트로졸은 하루 1회 약 1 mg의 투여량으로 경구적으로 유리하게 투여한다. 드롤록시펜은 하루 1회 약 20 - 100 mg의 투여량으로 경구적으로 유리하게 투여한다. 랄록시펜은 하루 1회 약 60 mg의 투여량으로 경구적으로 유리하게 투여한다. 엑세메스탄은 하루 1회 약 25 mg의 투여량으로 경구적으로 유리하게 투여한다.
이들 투여량은 예를 들어 치료 과정당 1회, 2회 또는 그 이상 투여될 수 있고, 이는 예를 들어 매 7, 14, 21 또는 28일 반복될 수 있다.
일반식 (I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산부가염 및 입체이성질형태는 표지된 화합물 및/또는 p53 및/또는 MDM2 및 또는 다른 분자, 펩티드, 단백질, 효소 또는 수용체 사이의 착물 형성을 검출 또는 측정하는 것을 포함하는, 생물학적 샘플에서의 p53-MDM2 상호작용을 검출 또는 확인하도록 사용될 수 있다는 점에서 중요한 진단 특성을 갖는다. .
검출 또는 확인 방법은 예를 들어, 방사성동위원소, 효소, 형광 물질, 발광 물질, 등으로 표지되는 화합물을 사용할 수 있다. 방사성동위원소의 예는 125I, 131I, 3H 및 14C을 포함한다.
효소는 보통, 차례로 검출가능한 반응을 촉진하는 적절한 기질의 컨쥬게이션에 의해 검출할 수 있도록 만들어진다. 이의 예는, 예를 들어 베타갈락토시다제, 베타글루코시다제, 알칼리성 포스포타제, 퍼옥시다제 및 말레이트 데하이드로게나제, 바람직하게, 호스래디시(horseradish) 퍼옥시다제를 포함한다. 발광 물질은 예를 들어, 루미놀, 루미놀 유도체, 루시페린, 아에쿠오린 및 루시퍼라제를 포함한다. 생물학적 샘플은 체조직 또는 체액으로 정의될 수 있다. 체액의 예는 뇌척수액, 혈액, 혈장, 혈청, 소변, 가래, 타액 등이다.
하기 실시예는 본 발명을 예시한다.
실험부
이후, "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드로 정의되고, "DCM"는 디클로로메탄으로 정의되며, "DIPE"는 디이소프로필 에테르로 정의되고, "EtOAc"는 에틸 아세테이트로 정의되며, "EtOH"는 에탄올로 정의되고, "EDC"는 N'-(에틸카본이미도일)-N,N-디메틸-l,3-프로판디아민, 모노하이드로클로라이드, "MeOH"는 메탄올로 정의되며, "THF"는 테트라하이드로푸란, "HOBT"는 1- 하이드록시벤조트리아졸로 정의된다.
A. 중간체 화합물의 제조
실시예 Al
a) 중간체 1의 제조
Figure 112007029030207-pct00028
l-플루오로-4-니트로-벤젠 (0.0142 mol), lH-인돌-3-에탄아민 (0.0129 mol) 및 N-에틸-N-(l-메틸에틸)-2-프로판아민 (0.032 mol)의 혼합물을 210℃에서 18 시간 동안 교반하고, 그 후, 실온으로 하고, 따라냈다. 잔기를 아세토니트릴/물에서 녹였다. 침전물을 여과하고, 디에틸에테르로 세척하고 건조시켜, 중간체 1을 2.3g (64%) 수득하였다.
b) 중간체 2의 제조
Figure 112007029030207-pct00029
EtOH 중 (50ml) 중간체 1 (0.0078 mol) 및 레이니 니켈 (2.2g)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안, 3bar의 압력하에서 수소화하고, 그 후, 셀라이트상에서 여과하였다. 셀라이트를 DCM/MeOH로 세척하고, 여과물을 증발시켰다. 잔기를 DCM에서 녹여, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켜, 중간체 2를 1.88g (95%) 수득하였다.
실시예 A2
a) 중간체 3의 제조
Figure 112007029030207-pct00030
2-에톡시-l-메톡시-4-니트로-벤젠 (0.009 mol), lH-인돌-3-에탄아민 (0.009 mol) 및 N-에틸-N-(l-메틸에틸)-2-프로판아민 (0.0228 mol)의 혼합물을 210℃에서 24 시간 동안 교반한 후, 실온으로 하고, DCM/MeOH에서 녹여 건조시켰다. 잔기를 DCM (소량)에서 녹여 컬럼 크로마토그래피로 실리카겔상에서 정제하였다 (35-70μm) (용리액: 사이클로헥산/DCM 30/70). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 중간체 3을 0.6g (20%) 수득하였다.
b) 중간체 4의 제조
Figure 112007029030207-pct00031
MeOH중 (100ml) 중간체 3 (0.002 mol) 및 H2/레이니 니켈 (0.6g)의 혼합물을 실온에서 1시간 30분동안 3bar의 압력하에서 수소화한 후, 셀라이트상에서 여과하였다. 셀라이트를 DCM/MeOH로 세척하고, 여과물을 증발시켰다. 잔기를 DCM/MeOH (소량)에서 녹여, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켜. 0.45g (83%)의 중간체 4를 수득하였다.
실시예 A3
a) 중간체 5의 제조
Figure 112007029030207-pct00032
크실렌중 (60ml) N-3-피리디닐-아세트아미드 (0.038 mol), l-플루오로-4-니트로-벤젠 (0.05 mol), 염화구리(I) (0.0038 mol) 및 탄산칼륨 (0.076 mol)의 혼합물을 교반하고, 18 시간 동안 환류시켜, 그 후 실온으로 하였다. 물을 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트상에서 여과하고, 셀라이트를 DCM으로 세척하였다. 여과물을 증발시켰다. 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (35-70μm) (용리액: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0.1). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 중간 체 5를 6.4g (65%) 수득하였다.
b) 중간체 6의 제조
Figure 112007029030207-pct00033
수산화나트륨 (농축) (10ml)을 EtOH 중 (80ml) 중간체 5 (0.025 mol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 2 시간 동안 환류시켜, 그 후, 실온으로 하였다. 물을 첨가하였다. 혼합물을 15분간 교반한 후, 여과하였다. 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(70-200μm) (용리액: DCM/MeOH 100/0 - 95/5). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 중간체 6을 1.5g (28%) 수득하였다.
c) 중간체 7의 제조
Figure 112007029030207-pct00034
MeOH (30ml) 및 THF (10ml)중 중간체 6 (0.007 mol) 및 레이니 니켈 (1.5g)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 3bar의 압력하에서 수소화한 후, 셀라이트상에서 여과하였다. 셀라이트를 DCM/MeOH로 세척하고, 여과물을 증발시켰다. 잔기를 DCM중에서 녹였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켜, 중간체 7을 1.2g (92%) 수득하였다.
실시예 A4
중합체 8의 제조
Figure 112007029030207-pct00035
lH-인돌-3-프로판산 (0.0264 mol), 그 후, 1-하이드록시벤조트리아졸 (0.0344 mol), 그 후, N-(에틸카본이미도일)-N,N-디메틸-l,3-프로판디아민, 모노하이드로클로라이드 (=EDCI) (0.0344 mol)를 N2 흐름하에서, THF (200ml) 및 DCM (200ml)중 1,4-벤젠디아민 (0.137 mol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 물에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (20-45μm) (용리액: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0.5). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 중간체 8을 1.75g (24%) 수득하였다.
실시예 A5
a) 중간체 9의 제조
Figure 112007029030207-pct00036
l-플루오로-4-니트로-벤젠 (0.0025 mol), l-메틸-lH-인돌-3-에탄아민 (0.0023 mol) 및 N-에틸-N-(l-메틸에틸)-2-프로판아민 (0.0057 mol)의 혼합물을 200℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 실온으로 하였다. 물 및 DCM을 첨가하였다. 유 기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔기 (0.8g)를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (35-70μm) (용리액: DCM 100). 순수 분획을 수집하고, 용매를 건조시켰다. 잔기 (0.45g)를 DIPE에 녹였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜, 중간체 9를 0.33g (66%) 수득하였다.
b) 중간체 10의 제조
Figure 112007029030207-pct00037
MeOH (20ml)중 중간체 9(0.0011 mol) 및 레이니 니켈 (0.4g) 의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 3bar의 압력하에서 수소화한 후, 셀라이트상에서 여과하였다. 셀라이트를 DCM/MeOH로 세척하고, 여과물을 증발시켰다. 잔기를 DCM중에서 녹여 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켜, 중간체 10을 O.3O5g (97%) 수득하였다.
실시예 A6
a) 중간체 11의 제조
Figure 112007029030207-pct00038
4-플루오로-벤조니트릴 (0.071 mol), lH-인돌-3-에탄아민 (0.071 mol) 및 N-에틸-N-(l-메틸에틸)-2-프로판아민 (0.1775 mol)의 혼합물을 210℃에서 16 시간 동 안 교반한 후, 실온으로 하고 DCM/MeOH 중 녹였다. 유기층을 HCl 3N으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔기를 디에틸에테르/아세토니트릴중 녹였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜, 녹는점 144℃인 중간체 11을 8.07g (43%) 수득하였다.
b) 중간체 12의 제조
Figure 112007029030207-pct00039
EtOH (50ml) 및 물 (50ml)중 중간체 11 (0.0115 mol) 및 수산화나트륨 (0.17 mol)의 혼합물을 교반하고, 18 시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 하였다. 용매를 증발시켰다. 잔기를 수산화나트륨 3N에서 녹였다. 수층을 DCM으로 세척하고, pH5가 얻어질 때까지 산성화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜, 녹는점 225℃인 중간체 12를 1.06g (35%) 수득하였다.
c) 중간체 13의 제조
Figure 112007029030207-pct00040
아세토니트릴 (100ml)중 중간체 12 (0.0037 mol), 4-피리딘 아민 (0.0037 mol), 2-클로로-l-메틸-피리디늄, 아이오다이드 (0.0113 mol) 및 트리에틸아민 (0.015 mol)의 혼합물을 교반하고, 90분간 환류시킨 후, 실온으로 하였다. 용매 를 증발시키고, 잔기를 DCM/MeOH중에서 녹였다. 유기층을 탄산칼륨 10%으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 건조할 때까지 증발시켰다. 잔기를 실리카겔상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 여과시켰다 (35-70μm) (용리액: DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0.1). 두 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, Fl 0.06g 및 F2 0.08g를 수득하였다. Fl을 디에틸에테르/아세토니트릴로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜, 중간체 13의 제1 뱃치 0.032g (2.4%)을 수득하였다. F2 및 모층을 결합시켜, 디에틸에테르/아세토니트릴로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜, 녹는점 200℃인 중간체 13의 제2 뱃치 0.105g (10%)을 수득하였다.
실시예 A7
중간체 14의 제조
Figure 112007029030207-pct00041
방법 6 (실시예 A13 참조)과 같은 유사한 방법을 따라, l-(4-클로로-2-피리디닐)-에타논 (227 mg, 0.0015 mol)으로 시작하고, 트리에틸아민 (0.22 ml)을 첨가하였다. 워크업(workup) 후, 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (40-63 μm) (용리액: EtOAc). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 중간체 14를 256 mg (52%)의 옅은 노란색 오일로 수득하였다.
실시예 A8
중간체 15의 제조
Figure 112007029030207-pct00042
방법 4 (참조 실시예 A22/22)와 같은 유사한 방법을 따라, 벤질 1-피페라진카복실레이트 (1.3 ml, 0.0069 mol) 및 4-클로로-2-피리딘메탄올 (500 mg, 0.0034 mol)로 시작하였다. 워크업(workup) 후, 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (40-63 μm) (용리액: DCM/MeOH 95/5). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 중간체 15를 840 mg (70%)의 오렌지색 오일로 수득하였다.
실시예 A9
중간체 16의 제조
Figure 112007029030207-pct00043
방법 4 (참조 실시예 A22/22)과 같은 유사한 방법을 따라, 4-아미노-부탄-1-올 (310 mg, 0.0021 mol) 및 4-클로로-2-피리딘메탄올 (300 mg, 0.0021 mol)로 시작하였다. 워크업(workup) 후, 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (40-63 μm) (용리액: DCM/MeOH 85/15). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 중간체 16을 55 mg (17%)의 노란색 오일로 수득하였다.
실시예 AlO
중간체 17의 제조
Figure 112007029030207-pct00044
방법 5(참조 실시예 A22/34)와 같은 유사한 방법을 따라, 4-(2-아미노-에틸)-피페라진-l-카복실산 tert-부틸 에스테르 (579 mg, 0.0025 mol) 및 4-클로로-2-피리딘카복스알데히드 (325 mg, 0.0023 mol)로부터 시작하였다. 워크업(workup) 후, 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (40-63 μm) (용리액 DCM/MeOH 90/10). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 중간체 17을 425 mg (53%)의 노란색 오일로 수득하였다.
실시예 All
중간체 18의 제조
Figure 112007029030207-pct00045
방법 5(참조 실시예 A22/34)와 같은 유사한 방법을 따라, 3-아미노-프로피온산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(351 mg, 0.0025 mol) 및 4-클로로-2-피리딘카복스알데히드 (325 mg, 0.0023 mol)으로부터 시작하고, 트리에틸아민 (0 35 ml, 0.0025 mol)을 첨가하였다. 워크업(workup) 후, 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (40-63 μm) (용리액: DCM/MeOH 95/5). 순수 분획을 수집 하고, 용매를 증발시켜, 중간체 18을 160 mg (30%)의 노란색 오일로 수득하였다.
실시예 A12
중간체 19의 제조
Figure 112007029030207-pct00046
방법 3(참조 실시예 A22/20)과 같은 유사한 방법을 따라, 브로모-아세트산 메틸 에스테르 (0.26 ml, 0.0021 mol) 및 4-클로로-2-피리딘메탄올 (300 mg, 0.0021 mol)로부터 시작하였다. 워크업(workup) 후, 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (40-63 μm) (용리액: AcOEt/사이클로헥산 60/40). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 중간체 19를 170 mg (38%)의 노란색 오일로 수득하였다.
실시예 A13
중간체 20의 제조
Figure 112007029030207-pct00047
방법 6
4-아미노-l-부탄올 (0.13 ml, 0.0014 mol)을 실온에서 MeOH (4 ml)중 l-(4-클로로-2-피리디닐)-에타논 (200 mg, 0.0013 mol), para-톨루엔 설폰산 (123 mg, 0.00065 mol), 및 3Å 분자체의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 실온에 서 교반하고, O℃로 냉각시키고, 소듐 보로하이드라이드 (98 mg, 0.0026 mol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 분자체를 여과하고, 혼합물을 물에 붓고, 용매를 증발시켰다. 수층을 탄산수소나트륨의 포화용액으로 염기성화하고, DCM으로 3회 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (40-63 μm) (용리액: DCM/MeOH 95/5). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 중간체 20을 269 mg (91%)의 노란색 오일로 수득하였다.
실시예 A14
중간체 21의 제조
Figure 112007029030207-pct00048
DCM (1 ml)중 α-(페닐메틸)-lH-인돌-3-아세트산 (94 mg, 0.00035 mol) 및 1,1 카보닐디이미다졸 (59 mg, 0.00036 mol, 조금씩 첨가)의 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 아르곤하에서 교반하였다. N,0-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(36 mg, 0.00037 mol)를 첨가하고, 혼합물을 3시간 더 실온에서 교반하고, 0℃로 냉각시킨 후, 물에 부었다. pH를 수산화나트륨 4N 용액으로 10으로 조정하고, 수층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염산 3N 용액으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그 래피로 정제하였다 (40-63 μm) (용리액: EtOAc/사이클로헥산 50/50). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 중간체 21을 52 mg (47%)의 수득하였다.
실시예 A15
a) 중간체 22의 제조
Figure 112007029030207-pct00049
DCM (130 ml)중 중간체 1 (3.0 g, 0.011 mol)의 용액에, 4-디메틸아미노피리딘 (261 mg, 0.0021 mol) 및 디-tert-부틸디카보네이트 (14.0 g, 0.064 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응을 물의 첨가로 퀀칭하고, DCM으로 두번 추출하였다. 유기층을 소듐 비카보네이트의 포화 용액 및 염수로 연속적으로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (40-63 μm) (용리액: EtOAc/사이클로헥산 10/90 - 20/80). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 중간체 22를 4.65 g (90%)의 노란색 고체로 수득하였다.
b) 중간체 23의 제조
Figure 112007029030207-pct00050
레이니 니켈 (3 g)을 에탄올 (15 ml) 및 THF (15 ml) 중 중간체 22 (4.7 g, 0.0097 mol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 1 기압하에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 완료하기 위해, 레이니 니켈 (1 g)을 첨가하고, 혼합물을 수소 1 기압하에서 4시간 더 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (40-63 μm) (용리액: EtOAc/사이클로헥산 10/90 - 20/80). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 중간체 23을 4.0 g (92%)의 노란 폼(foam) 형태로 수득하였다.
실시예 Al6
a) 중간체 24의 제조
Figure 112007029030207-pct00051
브롬 (0.0104 mol), 그 후 물 (3 ml)중 아질산나트륨 (0.0362 mol) 용액을 -1O℃에서, 수성 브롬화수소 (48%) (5ml)중 6,7-디하이드로-5H-l-피리딘-4-아민 (0.0112 mol)의 혼합물에 적가하여 첨가하였다. 혼합물을 20℃로 되돌렸다. 얼음을 첨가하였다. 혼합물을 진한 수산화나트륨으로 염기성화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켜, 중간체 24를 2g (90%) 수득하였다.
b) 중간체 25의 제조
Figure 112007029030207-pct00052
메타-클로로퍼벤조산 (0.012 mol)을 DCM (15ml)중 중간체 24 (0.01 mol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 수산화나트륨 3N 및 물을 첨가하였다. 혼합물을 DCM으로 3회 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켜, 중간체 25를 1.85g (86%) 수득하였다.
c) 중간체 26의 제조
Figure 112007029030207-pct00053
무수 아세트산 (18ml)중 중간체 25 (0.0086 mol)의 혼합물을 100℃에서 30분간 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 증발시켰다. 잔기를 NaHCO3 및 EtOAc중에서 녹여, 셀라이트상에서 여과하였다. 셀라이트를 EtOAc로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켜, 중간체 26을 1.63g (73%) 수득하였다.
d) 중간체 27의 제조
Figure 112007029030207-pct00054
MeOH (10ml) 및 수산화나트륨 3N (80ml)중 중간체 26 (0.0074 mol)의 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후, 8O℃에서 10분 동안 교반하고, 그 후 실온으로 되돌렸다. MeOH를 증발시켰다. 혼합물을 DCM으로 2회 추출한 후, 포화 NaCl로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켜, 중간체 27을 1.02g (64%) 수득하였다.
실시예 A17
a) 중간체 28의 제조
Figure 112007029030207-pct00055
브롬 (1.3ml), 그 후 물 (4ml)중 아질산나트륨 (3.3g)의 용액을 -1O℃에서 수성 브롬화수소 (48%) (6.7ml)중 5,6,7,8-테트라하이드로-4-퀴놀린아민 (0.0135 mol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 2O℃로 되도록하고, 얼음에 붓고, 진한 수산화나트륨으로 염기성화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켜, 중간체 28을 2.2g (77%) 수득하였다.
b) 중간체 29의 제조
Figure 112007029030207-pct00056
메타-클로로퍼벤조산 (0.0125 mol)을 DCM (20ml)중 중간체 28 (0.0104 mol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 수산화나트륨 3N 및 얼음을 첨가하였다. 혼합물을 DCM으로 두번 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켜, 중간체 29를 3g (100%) 수득하였다.
c) 중간체 30의 제조
Figure 112007029030207-pct00057
무수 아세트산 (22ml)중 중간체 29 (0.0086 mol)의 혼합물을 100℃에서 30분간 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 증발시켰다. 잔기를 포화 NaHCO3 및 EtOAc에서 녹여 혼합물을 30분간 교반하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켜, 중간체 30을 3.4g (100%) 수득하였다.
d) 중간체 31의 제조
Figure 112007029030207-pct00058
MeOH (18ml) 및 수산화나트륨 3N (150ml)중 중간체 30 (0.0104 mol)의 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후, 80℃에서 10분 동안 교반하였다. MeOH를 증발시켰다. 혼합물을 DCM으로 두번 추출하였다. 유기층을 포화 NaCl로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켜 중간체 31을 1.84g (77%) 수득하였다.
실시예 Al8
a) 중간체 32의 제조
Figure 112007029030207-pct00059
2-에톡시-4-니트로아니솔 (0.0107 mol), 6-메톡시트립타민 (0.0107 mol) 및 디아이소프로필에틸아민 (0.0268 mol)의 혼합물을 210℃에서 5 시간 동안 교반한 후, 얼음에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (15-40μm) (용리액 DCM 100%). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 중간체 32를 0.85g (22%)의 수득하였다.
b) 중간체 33의 제조
Figure 112007029030207-pct00060
MeOH (42ml) 및 THF (42ml)중 중간체 32 (0.0023 mol) 및 레이니 니켈 (0.85g)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 3bar의 압력하에서 수소화한 후, 셀라이 트상에서 여과하였다. 여과물을 증발시켜, 중간체 33을 0.74g (95%) 수득하였다.
실시예 A19
a) 중간체 34의 제조
Figure 112007029030207-pct00061
옥살릴 클로라이드 (0.012 mol)를 0℃에서 디에틸에테르 (21ml)중 5-시아노인돌 (0.007 mol)용액에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 5 시간 동안 교반한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과하고, 디에틸에테르로 세척하고 건조시켜, 중간체 34를 1.454g (73%) 수득하였다.
b) 중간체 35의 제조
Figure 112007029030207-pct00062
DCM (12ml)중 중간체 34 (0.0027 mol)의 용액을 5℃에서 DCM (4ml)중 N-피리딘-4-일-벤젠-l,4-디아민 (0.022 mol) 및 N,N-디아이소프로필에틸아민 (0.0034 mol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 교반하고, 주말동안 환류시킨 후 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 잔기를 iPrOH로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜, 0.756g의 조산물을 수득하였다. 이 분획을 크로마실상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (5μm) (용리액: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0.3 - 87/13/1.3). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (15-40μm) (용리액: DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0.1 - 87/13/0.1). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 녹는점 > 264℃인 중간체 35를 0.098g (20%) 수득하였다.
실시예 A20
a) 중간체 36의 제조
Figure 112007029030207-pct00063
lH-벤즈이미다졸-1-에탄아민 (0.011 mol), l-플루오로-4-니트로벤젠 (0.011 mol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.034 mol)의 혼합물을 210℃에서 30분간 교반하였다. 디아이소프로필에틸아민을 증발시켰다. 침전물을 DCM/MeOH중 용해시켰다. 유기층을 탄산칼륨 10%으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔기 (3.2g)를 컬럼 크로마토그래피 실리카겔상에서 정제하였다(15-40μm) (용리액; DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0.5). 순수 분획을 수집하고, 용매를 건조시켰다. 잔기 (2.1g, 77%)를 아세토니트릴로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜, 녹는점 144℃인 중간체 36을 1.3g (47%) 수득하였다.
b) 중간체 37의 제조
Figure 112007029030207-pct00064
MeOH (20ml)중 중간체 36 (0.006 mol) 및 레이니 니켈 (2g)의 혼합물을 실온에서 3bar의 압력하에서 수소화한 후, 셀라이트상에서 여과하였다. 셀라이트를 DCM/MeOH로 세척하였다. 여과물을 증발시켜, 중간체 37을 1.7g (100%) 수득하였다.
실시예 A21
a) 중간체 38의 제조
Figure 112007029030207-pct00065
DL-트립토판, 메틸 에스테르 (0.0078 mol), l-플루오로-4-니트로벤젠 (0.0078 mol) 및 디아이소프로필에틸아민 (0.0353 mol)의 혼합물을 210℃에서 4 시간 동안 교반하고, 그 후 DCM/MeOH중 녹였다. HCl 3N을 첨가하고, 혼합물을 15분간 교반하였다. 유기층을 포화 NaHCO3으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (35-70μm) (용리액: DCM 100% 그 후 DCM/MeOH 99/1). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 중간체 38을 0.75g (28%) 수득하였다.
b) 중간체 39의 제조
Figure 112007029030207-pct00066
MeOH (100ml)중 중간체 38 (0.0022 mol) 및 레이니 니켈 (0.75g)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 3bar의 압력하에서 수소화한 후, 셀라이트상에서 여과하였다. 여과물을 증발시켜, 중간체 39를 0.65g (96%) 수득하였다.
c) 중간체 40의 제조
Figure 112007029030207-pct00067
아세트산 (450ml)중 중간체 39 (0.139 mol) 및 4-브로모피리딘 하이드로클로라이드(0.139 mol)의 혼합물을 120℃에서 3 시간 동안 교반하고, 얼음에 붓고, 진한 수산화나트륨으로 염기성화하고, DCM/MeOH (소량)으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔기 (62.7g)를 크로마실상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (20-45μm) (용리액: DCM/MeOH/NH4OH 93/7/0.5). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 중간체 40을 22g (41%) 수득하였다.
d) 중간체 41의 제조
Figure 112007029030207-pct00068
리튬 하이드록시드, 모노하이드레이트 (0.112 mol)를 N2 흐름하에서, 0℃에서 MeOH (86ml) 및 물 (34.4ml)중 중간체 40 (0.056 mol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 건조할 때까지 증발시켜, 중간체 41을 22g (정량적 수율) 수득하였다.
실시예 A22
1) 중간체 42의 제조
Figure 112007029030207-pct00069
헥산 (3.4 ml, 0.0081 mol)중 부틸 리튬 2.5N 용액을 THF (6 ml)중 디이소프로필아민 (0.85 ml, 0.0088 mol) 용액에 -78℃ 아르곤하에서 첨가하였다. 혼합물을 30분간 -78℃에서 교반하였다. 4-클로로-3-메틸피리딘 하이드로클로라이드(630 mg, 0.0038 mol)를 조금씩 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 디에틸 카보네이트 (1.0 ml, 0.0096 mol)를 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 1시간 더 교반한 후, 실온으로 가온하고, 2.5 시간 동안 교반시켰다. 물을 천천히 첨가하여 반응을 퀀칭하고, EtOAc로 두번 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (40-63 μm) (용리액: EtOAc/MeOH 100/0 그 후, 90/10). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 중간체 42를 74 mg (9%) 수득하였다.
2) 중간체 43의 제조
Figure 112007029030207-pct00070
트리에틸 포스포노아세테이트 (0.075 ml, 0.00038 mol)를 THF (5 ml)중 소듐 하이드라이드 (10.6 mg, 0.00044 mol)의 혼합물에 아르곤하의 실온에서, 적가하였 다. 혼합물을 실온에서 20분간 교반한 후, THF (3 ml)중 4-클로로-3-피리딘카복스알데히드 (50 mg, 0.00035 mol) 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 물에 붓고, EtOAc로 두번 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켜, 중간체 43을 77 mg (88%) 수득하였다.
3) 중간체 44의 제조
Figure 112007029030207-pct00071
헥산 (0.80 ml, 0.0020 mol)중 부틸 리튬 2.5N 용액을 THF (2 ml)중 디이소프로필아민 (0.28 ml, 0.0020 mol) 용액에 -78℃ 아르곤하에서 첨가하였다. 혼합물을 10 분간 -78℃에서 교반한 후, THF (1 ml)중 4- 클로로피리딘 (219 mg, 0.0019 mol) 용액을 적가하였다. 혼합물을 1.25 시간 -78℃에서 교반한 후, 프로피온알데히드 (0.14 ml, 0.0019 mol)를 적가하였다. 혼합물을 30 분간 -78℃에서 교반하고, 최종적으로 4 시간 동안 실온에서 교반하고, 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (40-63 μm) (용리액: EtOAc/사이클로헥산 90/10). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 중간체 44를 147 mg (44%) 수득하였다.
4) 중간체 45의 제조
Figure 112007029030207-pct00072
방법 2
디에틸에테르 (1.1 ml, 0.0032 mol)중 3M 에틸 마그네슘 브로마이드 용액을 THF (4 ml)중 4-클로로-2-피리딘카복실산, 메틸 에스테르 용액 (200 mg, 0.0012 mol)에 -30℃ 아르곤하에서 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 2시간 30분간 가열하고, 0℃로 냉각시키고, 물로 퀀칭하였다. 수득한 혼합물을 탄산수소나트륨의 포화용액으로 알칼리성으로 만들고, EtOAc로 두번 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켜 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (40-63 μm) (용리액: EtOAc/사이클로헥산 10/90). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 중간체 45를 54 mg (23%)의 갈색 오일로 수득하였다.
5) 중간체 46의 제조
Figure 112007029030207-pct00073
메탄 설포닐 클로라이드 (98 μl, 0.0013 mol)를 DCM (4 ml)중 4-클로로-2-피리딘메탄 아민 (150 mg, 0.0011 mol) 및 트리에틸아민 (177 μl, 0.0013 mol)의 용액에 O℃ 아르곤하에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다 . 반응을 소듐 비카보네이트 포화 용액으로 퀀칭하고, DCM으로 두번 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (40-63 μm) (용리액: EtOAc). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 82 mg (35%)의 중간체 46을 오렌지색 오일로 수득하였다.
6) 중간체 47의 제조
Figure 112007029030207-pct00074
방법 7
사이클로프로판카보닐 클로라이드 (115 μl, 0.0013 mol)를 DCM (4 ml)중 4-클로로-2-피리딘메탄아민 (150 mg, 0.0011 mol) 및 트리에틸아민 (177 μl, 0.0013 mol) 용액에 0℃에서 아르곤하에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 15분간 교반하였다. 반응을 소듐 비카보네이트의 포화용액으로 퀀칭하고, DCM으로 두번 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (40-63 μm) (용리액: EtOAc). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 중간체 47을 85 mg (38%)의 백색 고체로 수득하였다.
7) 중간체 48의 제조
Figure 112007029030207-pct00075
방법 7(참조 실시예 A22/6)과 같은 유사한 방법을 따라, 4-클로로-2-피리딘메탄아민 (150 mg, 0.0011 mol) 및 하이드로신나모일 클로라이드 (187 μl, 0.0013 mol)로 시작하였다. 워크업(workup) 후, 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (40-63 μm) (용리액 EtOAc). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 중간체 48을 191 mg (66%)의 노란색 고체로 수득하였다.
8) 중간체 49의 제조
Figure 112007029030207-pct00076
방법 7(참조 실시예 A22/6)과 같은 유사한 방법을 따라, 4-클로로-2-피리딘메탄아민 (200 mg, 0.0014 mol) 및 프로피오닐 클로라이드 (146 μl, 0.0017 mol)로부터 시작하였다. 워크업(workup) 후, 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (40-63 μm) (용리액 EtOAc). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 중간체 49를 126 mg (45%)의 무색 오일로 수득하였다.
9) 중간체 50의 제조
Figure 112007029030207-pct00077
방법 7(참조 실시예 A22/6)과 같은 유사한 방법을 따라, 4-클로로-2-피리딘메탄아민 (150 mg, 0.0011 mol) 및 페닐아세틸 클로라이드 (168 μl, 0.0013 mol)으로부터 시작하였다. 워크업(workup) 후, 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (40-63 μm) (용리액: EtOAc). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시키고, 중간체 50을 124 mg(45%)의 백색 고체로 수득하였다.
10) 중간체 51 및 52의 제조
Figure 112007029030207-pct00078
방법 1
THF (4 ml)중 4-클로로-2-피리딘카복스알데히드 (377 mg, 0.0027 mol)의 용액에, 0℃에서 아르곤하에서 톨루엔/THF (75/25)중 1.4M 사이클로프로필마그네슘 브로마이드 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 O℃에서 1시간 동안 교반하고, 드라이아이스 배스를 제거하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물을 첨가하여 퀀칭하고, EtOAc로 두번 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔기를 실리카겔상에서 컬 럼 크로마토그래피로 정제하였다 (40-63 μm) (용리액: 사이클로헥산/EtOAc 80/20). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 중간체 51을 193 mg (39%), 및 중간체 52를 29mg 수득하였다.
11) 중간체 53의 제조
Figure 112007029030207-pct00079
방법 1(참조 실시예 A22/10)과 같은 유사한 방법을 따라, 4-클로로-2-피리딘카복스알데히드 (300 mg, 0.0021 mol) 및 THF (2.12 ml, 0.0042 mol)중 2.OM 이소프로필마그네슘 클로라이드 용액에서 시작하였다. 워크업(workup) 후, 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (40-63 μm) (용리액 사이클로헥산/EtOAc 80/20). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 중간체 53을 165 mg (42%)의 갈색 오일로 수득하였다.
12) 중간체 54의 제조
Figure 112007029030207-pct00080
방법 6(참조 실시예 A13)과 같은 유사한 방법을 따라, l-(4-클로로-2-피리디닐)-에타논 (298 mg, 0.0019 mol)로부터 시작하였다. 워크업(workup) 후, 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (40-63 μm) (용리액 사이클로헥산/EtOAc 90/10). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 중간체 54를 293 mg (62%)의 노란색 오일로 수득하였다.
13) 중간체 55의 제조
Figure 112007029030207-pct00081
방법 6(참조 실시예 A13)과 같은 유사한 방법을 따라, l-(4-클로로-2-피리디닐)-에타논 (100 mg, 0.00064 mol)로부터 시작하였다. 워크업(workup) 후, 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (40-63 μm) (용리액: DCM/MeOH 85/15). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 중간체 55를 50 mg (45%)의 노란색 오일로 수득하였다.
14) 중간체 56의 제조
Figure 112007029030207-pct00082
방법 6(참조 실시예 A13)과 같은 유사한 방법을 따라, l-(4-클로로-2-피리디닐)-에타논 (100 mg, 0.00064 mol)으로부터 시작하였다. 워크업(workup) 후, 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (40-63 μm) (용리액: DCM/MeOH 90/10). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 중간체 56을 30 mg (25%)의 노란색 오일로 수득하였다.
15) 중간체 57의 제조
Figure 112007029030207-pct00083
방법 6(참조 실시예 A13)과 같은 유사한 방법을 따라, l-(4-클로로-2-피리디닐)-에타논 (157 mg, 0.0010 mol)으로부터 시작하였다. 워크업(workup) 후, 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (40-63 μm) (용리액: DCM/MeOH 95/5). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 중간체 57을 134 mg (49%)의 노란색 오일로 수득하였다.
16) 중간체 58의 제조
Figure 112007029030207-pct00084
방법 6(참조 실시예 A13)과 같은 유사한 방법을 따라, l-(4-클로로-2-피리디닐)-에타논 (200 mg, 0.0013 mol)으로부터 시작하였다. 워크업(workup) 후, 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (40-63 μm) (용리액: DCM/MeOH 95/5). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 중간체 58을 281 mg (66%)의 노란색 오일로 수득하였다.
17) 중간체 59의 제조
Figure 112007029030207-pct00085
방법 6(참조 실시예 A13)과 같은 유사한 방법을 따라, 트리에틸아민 (0.2 ml)의 첨가와 함께 l-(4-클로로-2-피리디닐)-에타논 (200 mg, 0.0013 mol)으로부터 시작하였다. 워크업(workup) 후, 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (40-63 μm) (용리액: EtOAc). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 중간체 59를 80 mg (25%)의 노란색 오일로 수득하였다.
l8 ) 중간체 60의 제조
Figure 112007029030207-pct00086
방법 6(참조 실시예 A13)과 같은 유사한 방법을 따라, l-(4-클로로-2-피리디닐)-에타논 (200 mg, 0.0013 mol)으로부터 시작하였다. 워크업(workup) 후, 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (40-63 μm) (용리액: DCM/MeOH 95/5). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 중간체 60을 176 mg (68%)의 옅은 노란색 오일로 수득하였다.
19) 중간체 61의 제조
Figure 112007029030207-pct00087
방법 6(참조 실시예 A13)과 같은 유사한 방법을 따라, l-(4-클로로-2-피리디닐)-에타논 (200 mg, 0.0013 mol)로부터 시작하였다. 워크업(workup) 후, 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (40-63 μm) (용리액: EtOAc). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 중간체 51을 274 mg (77%)의 노란색 오일로 수득하였다.
20) 중간체 62의 제조
Figure 112007029030207-pct00088
방법 3
THF (3 ml)중 4-클로로-α-메틸-2-피리딘메탄올 (200 mg, 0.0013 mol)용액을 THF (1 ml)중 소듐 하이드라이드 (광물유중 60중량%) (56 mg, 0.0014 mol)의 혼합물에 0℃ 아르곤하에서 적가하였다. 혼합물을 70℃까지 가열하고, 3시간 동안 교반한 후, O℃로 냉각시키고, 요오드에탄 (0.102 ml, 0.0013 mol)을 적가하였다. 혼합물을 70℃까지 2 시간 동안 가열하고, 0℃로 냉각시키고, 얼음물에 부었고, DCM으로 두번 추출하고, EtOAc로 한번 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (40-63 μm) (용리액: 사이클로헥산/ EtOAc 90/10). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 중간체 62를 106 mg (45%)의 갈색 오일로 수득하였다.
2l) 중간체 63의 제조
Figure 112007029030207-pct00089
방법 3(참조 실시예 A22/20)과 같은 유사한 방법을 따라, 4-클로로-α-메틸-2-피리딘메탄올 (200 mg, 0.0013 mol)으로부터 시작하였다. 워크업(workup) 후, 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (40-63 μm) (용리액: 사이클로헥산/EtOAc 90/10). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 중간체 63을 85 mg (39%)의 옅은 노란색 오일로 수득하였다.
22) 중간체 64의 제조
Figure 112007029030207-pct00090
방법 4
4-클로로-2-피리딘메탄올 (400 mg, 0.0028 mol)을 클로로포름 (24 ml)중 용해시켰다. 티오닐 클로라이드 (0.40 ml, 0.0056 mol) 및 DMF (2 방울)을 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 8O℃에서 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔기를 MeOH (18 ml)에 다시 넣고, 에탄올아민 (1.38 ml, 0.014 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 80℃에서 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔기를 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 탄산수소나트륨의 포화용액으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그 래피로 정제하였다 (40-63μm) (용리액: DCM/MeOH 85/15). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 중간체 64를 310 mg (60%)의 오렌지색 오일로 수득하였다.
23) 중간체 65의 제조
Figure 112007029030207-pct00091
방법 4(참조 실시예 A22/22)와 같은 유사한 방법을 따라, 2-모폴린-4-일-에틸아민 (0.45 ml, 0.0034 mol) 및 4-클로로-2-피리딘메탄올 (200 mg, 0.0014mol)로부터 시작하였다. 워크업(workup) 후, 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (40-63 μm) (용리액: DCM/MeOH 95/5). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 39 mg (23%)의 중간체 65를 노란색 오일로 수득하였다.
24) 중간체 66의 제조
Figure 112007029030207-pct00092
방법 4(참조 실시예 A22/22)와 같은 유사한 방법을 따라, EtOH (10 ml)중 33% 메틸 아민 용액 및 4-클로로-2-피리딘메탄올 (300 mg, 0.0021 mol)으로부터 시작하였다. 워크업(workup) 후, 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (40-63 μm) (용리액: DCM/MeOH/NH4OH 85/15/1). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 130 mg (40%)의 중간체 66을 오렌지색 오일로 수득하였다.
25) 중간체 67의 제조
Figure 112007029030207-pct00093
방법 4(참조 실시예 A22/22)와 같은 유사한 방법을 따라, THF (3.5 ml, 0.0069 mol)중 2.0M 에틸 아민 용액 및 4-클로로-2-피리딘메탄올 (200 mg, 0.0014 mol)로부터 시작하였다. 워크업(workup) 후, 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (40-63 μm) (용리액: DCM/MeOH 85/15). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 중간체 67을 45 mg (19%)의 오렌지색 오일로 수득하였다.
26) 중간체 68의 제조
Figure 112007029030207-pct00094
방법 4(참조 실시예 A22/22)와 같은 유사한 방법을 따라, 3-아미노-프로피온산 에틸 에스테르 (2.45 g, 0.020 mol) 및 4-클로로-2-피리딘메탄올 (600 mg, 0.0042 mol)로부터 시작하였다. 워크업(workup) 후, 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (40-63 μm) (용리액: DCM/MeOH 85/15). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 중간체 68을 730 mg (71%)의 오렌지색 액체로 수득하였다.
27) 중간체 69의 제조
Figure 112007029030207-pct00095
중간체 68 (350 mg, 0.0015 mol)을 MeOH (5 ml)중 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 소듐 보로하이드라이드 (300 mg, 0.0078 mol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 8O℃에서 9 시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 퀀칭하고, 용매를 증발시켰다. 잔기를 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 탄산수소나트륨의 포화용액으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여 용매를 증발시켰다. 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (40-63μm) (용리액: DCM/MeOH 85/15). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 중간체 69를 70 mg (23%)의 무색 오일로 수득하였다.
28) 중간체 70의 제조
Figure 112007029030207-pct00096
방법 4(참조 실시예 A22/22)와 같은 유사한 방법을 따라, 아미노-아세토니트릴 (1.2 g, 0.013 mol) 및 4-클로로-2-피리딘메탄올 (500 mg, 0.0034 mol)으로부터 시작하였다. 워크업(workup) 후, 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (40-63 μm) (용리액: DCM/MeOH 95/5). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 중간체 70을 160 mg (25%)의 오렌지색 액체로 수득하였다.
29) 중간체 71의 제조
Figure 112007029030207-pct00097
방법 4(참조 실시예 A22/22)와 같은 유사한 방법을 따라, N-메틸피페라진 (1.16 ml, 0.010 mol) 및 4-클로로-2-피리딘메탄올 (300 mg, 0.0021 mol)으로부터 시작하였다. 워크업(workup) 후, 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (40-63 μm) (용리액: DCM/MeOH 95/5). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 중간체 71을 325 mg (69%)의 노란색 오일로 수득하였다.
30) 중간체 72의 제조
Figure 112007029030207-pct00098
방법 4(참조 실시예 A22/22)와 같은 유사한 방법을 따라, 디에틸아민 (1.45 ml, 0.014 mol) 및 4-클로로-2-피리딘메탄올 (300 mg, 0.0021 mol)으로부터 시작하였다. 워크업(workup) 후, 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (40-63 μm) (용리액: DCM/MeOH 95/5). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 중간체 72를 300 mg (43%)의 노란색 액체로 수득하였다.
31) 중간체 73의 제조
Figure 112007029030207-pct00099
방법 4(참조 실시예 A22/22)와 같은 유사한 방법을 따라, 3-아미노프로피오 니트릴 (1.02 ml, 0.014 mol) 및 4-클로로-2-피리딘메탄올 (500 mg, 0.0034 mol)으로부터 시작하였다. 워크업(workup) 후, 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (40-63 μm) (용리액: DCM/MeOH 95/5). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 중간체 73을 180 mg (27%)의 노란색 오일로 수득하였다.
32) 중간체 74의 제조
Figure 112007029030207-pct00100
방법 4(참조 실시예 A22/22)와 같은 유사한 방법을 따라, 펜에틸아민 (0.52 ml, 0.0042 mol) 및 4-클로로-2-피리딘메탄올 (300 mg, 0.0021 mol)으로부터 시작하였다. 워크업(workup) 후, 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (40-63 μm) (용리액: EtOAc). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 중간체 74를 110 mg (22%)의 무색 오일로 수득하였다.
33) 중간체 75의 제조
Figure 112007029030207-pct00101
방법 4(참조 실시예 A22/22)와 같은 유사한 방법을 따라, 3- 페닐-프로필아민 (470 mg, 0.0035 mol) 및 4-클로로-2-피리딘메탄올 (300 mg, 0.0021 mol)로부터 시작하였다. 워크업(workup) 후, 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (40-63 μm) (용리액: DCM/MeOH 85/15). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 중간체 75를 90 mg (17%)의 오렌지색 오일로 수득하였다.
34) 중간체 76의 제조
Figure 112007029030207-pct00102
방법 5
4-클로로-2-피리딘카복스알데히드 (200 mg, 0.0014 mol), N-(3-아미노프로필)모폴린 (224 mg, 0.0015 mol), para-톨루엔 설폰산 (134 mg, 0.00070 mol) 및 3Å 분자체의 혼합물을 실온의 아르곤하에서 7 시간 동안 교반하였다. 분자체를 여과하고, 반응 혼합물을 O℃로 냉각시키고, 소듐 보로하이드라이드 (107 mg, 0.0028 mol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하고, 물에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 수소 카보네이트의 포화용액으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (40-63 μm) (용리액: DCM/MeOH/NH3 85/15/3). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 중간체 76을 230 mg (60%)의 노란색 오일로 수득하였다.
35) 중간체 77의 제조
Figure 112007029030207-pct00103
방법 4(참조 실시예 A22/22)와 같은 유사한 방법을 따라, 벤질아민 (0.46 ml, 0.0042 mol) 및 4-클로로-2-피리딘메탄올 (300 mg, 0.0021 mol)로부터 시작하였다. 워크업(workup) 후, 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (40-63 μm) (용리액: EtOAc/사이클로헥산 50/50). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 중간체 77을 240 mg (50%)의 무색 오일로 수득하였다.
36) 중간체 78의 제조
Figure 112007029030207-pct00104
방법 3(참조 실시예 A22/20)과 같은 유사한 방법을 따라, 브로모에틸 메틸 에테르 (0.13 ml, 0.0014 mol) 및 4-클로로-2-피리딘메탄올 (200 mg, 0.0014 mol)로부터 시작하였다. 워크업(workup) 후, 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (40-63 μm) (용리액: AcOEt/사이클로헥센 30/70). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 중간체 78을 67 mg (24%)의 노란색 오일로 수득하였다.
37) 중간체 79의 제조
Figure 112007029030207-pct00105
방법 4(참조 실시예 A22/22)와 같은 유사한 방법을 따라, 4-페닐-부틸아민 (0.55 ml, 0.0035 mol) 및 4-클로로-2-피리딘메탄올 (250 mg, 0.0017 mol)으로부터 시작하였다. 워크업(workup) 후, 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정 제하였다 (40-63 μm) (용리액: DCM/MeOH 95/5). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 중간체 79를 260 mg (55%)의 노란색 오일로 수득하였다.
38) 중간체 80의 제조
Figure 112007029030207-pct00106
방법 3(참조 실시예 A22/20과 같은 유사한 방법을 따라, (3-브로모-프로필)-벤젠 (0.27 ml, 0.0018 mol) 및 4-클로로-2-피리딘메탄올 (200 mg, 0.0014 mol)로부터 시작하였다. 워크업(workup) 후, 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (40-63 μm) (용리액: AcOEt/사이클로헥산 10/90). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 중간체 80을 57 mg (16%)의 무색 오일로 수득하였다.
39) 중간체 81의 제조
Figure 112007029030207-pct00107
방법 3(cA22/20)과 같은 유사한 방법을 따라, l-브로모-2-에톡시-에탄 (589 mg, 0.0052 mol) 및 4-클로로-2-피리딘메탄올 (500 mg, 0.0034 mol)로부터 시작하였다. 워크업(workup) 후, 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (40-63 μm) (용리액: EtOAc/사이클로헥산 10/90). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 중간체 81을 270 mg (36%)의 무색 오일로 수득하였다.
40) 중간체 82의 제조
Figure 112007029030207-pct00108
방법 1(참조 실시예 A22/10)과 같은 유사한 방법을 따라, 4-클로로-2-피리딘카복스알데히드 (500 mg, 0.0035 mol)로부터 시작하였다. 워크업(workup) 후, 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (40-63 μm) (용리액: EtOAc/사이클로헥산 50/50). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 중간체 82를 136 mg (22%)의 노란색 오일로 수득하였다.
실시예 A23
a) 중간체 83의 제조
37% 염산 용액 (14.3 ml)을 아세트산 (210 ml)중 2-에톡시-4-니트로-벤젠아민 (10.5 g, 0.0577 mol)용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 그 후, 물 (15 ml)중 아질산나트륨 (4.4 g, 0.0635 mol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 O℃에서 30분간 교반하였다. 물 (70 ml)중 포타슘 아이오다이드 (19.2 g, 0.1157 mol) 및 요오드 (7.3 g, 0.0288 mol)의 냉각 용액을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 30분간 0℃에서 교반하고, 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 수득한 침전물을 여과하고, 물로 세척한 후, DCM에 용해시켰다. 유기 용액을 탄산수소나트륨의 포화용액으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켜 중간체 83을 13.7 g (81%)의 노란색 고체로 수득하였다.
b) 중간체 84의 제조
Figure 112007029030207-pct00109
THF (95 ml)중 중간체 83 (700 mg, 0.0024 mol), 6-메톡시트립타민 (505 mg, 0.0026 mol), 디클로로[l,l'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로로메탄 부가물 (78 mg, 0.00011 mol), 1,1'비스(디페닐포스피노)페로센 (177 mg, 0.00032 mol) 및 소듐 tert-부톡시드 (255 mg, 0.0026 mol)의 혼합물을 100℃에서 3 시간 동안 가열하고, 120℃에서 1.5시간 가열하였다. 셀라이트 패드를 통해 여과한 후, 용매를 증발시키고, 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (40-63 μm) (용리액: DCM). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 중간체 84를 464 mg (55%)의 노란색 고체로 수득하였다.
c) 중간체 85의 제조
Figure 112007029030207-pct00110
에탄올 (85 ml) 및 THF (68 ml)중 중간체 84 (참조 실시예 A23/b) (773 mg, 0.0022 mol) 및 레이니 니켈 (물중 50% 슬러리)의 혼합물을 실온의 수소 압력 1 기압하에서 24 시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통한 여과후, 용매를 증발시켜, 중간체 85를 697 mg (98%)의 보라색 폼(foam)으로 수득하였다.
실시예 A24
중간체 86 및 87의 제조
Figure 112007029030207-pct00111
3,4,5-트리클로로-피리다진 (200 mg, 0.0011 mol), 중간체 2 (참조 실시예 Al/b) (273 mg, 0.0011 mol) 및 디이소프로필아민 (0.38 ml, 0.0011 mol)의 혼합물을 2-프로판올 (4.0 ml)중 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조혼합물을 EtOAc에 다시 넣었다. 유기층을 소듐 비카보네이트의 포화용액으로, 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (40-63 μm) (용리액: EtOAc/사이클로헥산 50/50). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 179 mg (41%)의 중간체 86 및 중간체 87을 두 피리다진 화합물의 1/1 혼합물로 수득하였다.
실시예 A25
a) 중간체 88의 제조
Figure 112007029030207-pct00112
MeOH (300 ml)중 4-옥시라닐-l-(페닐메틸)-피페리딘 (0.069 mol) 및 NaOCH3 (0.069 mol)의 혼합물을 교반하고, 6 시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔기를 물에서 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고, 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: DCM/MeOH 98/2, 90/10, 85/15). 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 5.0 g (29 %)의 중간체 88을 수득하였다.
b) 중간체 89의 제조
Figure 112007029030207-pct00113
MeOH (100 ml)중 중간체 88 (참조 실시예 A25/a) (0.02 mol)을 Pd/C 10% (1 g)을 촉매로 하여 수소화하였다. H2 (1 equiv.) 취득 후, 촉매를 여과하고, 여과물을 증발시켜, 중간체 89를 3.18 g (100 %) 수득하였다.
실시예 A26
a) 중간체 90의 제조
Figure 112007029030207-pct00114
방법 5(참조 실시예 A22/34)와 같은 유사한 방법을 따라, 트리에틸아민 (0.29 ml, 0.0021 mol)을 첨가와 함께, 벤질 N-(2-아미노에틸)카바메이트 하이드로클로라이드(475 ml, 0.0020 mol) 및 4-클로로-2-피리딘카복스알데히드 (265 mg, 0.0019 mol)로 시작하였다. 워크업(workup) 후, 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (40-63 μm) (용리액: DCM/MeOH 95/5). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 중간체 90을 150 mg (25%)의 무색 오일로 수득하였다.
B. 최종 화합물의 제조
실시예 B1
화합물 1의 제조
Figure 112007029030207-pct00115
2-프로판올 (5ml)중 4-클로로-퀴놀린 (0.0009 mol) 및 중간체 2 (0.001 mol)의 혼합물을 교반시키고, 6 시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 하고. 용매를 증발시켰다. 잔기를 탄산칼륨 10%으로 염기성화하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔기 (0.38g)를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (lOμm) (용리액: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0.5). 순수 분획을 수집하고, 용매를 건조시켰다. 2-프로판올 및 HC1/2-프로판올을 첨가하였다. 혼합물을 30분간 교반한 후, 실온으로 하였다. 침전물을 여과하고, 디에틸에테르로 건조시켜 녹는점 170℃인 화합물 1을 0.09g (23%) 수득하였다.
실시예 B2
화합물 2의 제조
Figure 112007029030207-pct00116
아세트산 (13ml)중 4-브로모-피리딘, 하이드로클로라이드(0.0044 mol) 및 중간체 4 (0.0044 mol)의 혼합물을 110℃에서 45분간 교반한 후, 실온으로 냉각시켜, 얼음물에 붓고, 탄산칼륨으로 염기성화하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔기 (1.4g)를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (15-40μm) (용리액: DCM/MeOH/NH4OH 93/7/0.5). 순수 분획을 수집하고, 용매를 건조시켰다. 잔기 (0.38g)를 2-프로판올/디에틸에테르중 용해시키고, 염산 염으로 변환시켰다. 침전물을 여과하고, 건조시켜, 녹는점 15O℃인 화합물 2를 0.385g (20%)수득하였다.
실시예 B3
화합물 3의 제조
Figure 112007029030207-pct00117
4-클로로-2(lH)-퀴놀리논 (0.0011 mol) 및 중간체 2 (0.0016 mol)의 혼합물을 13O℃에서 5 시간 동안 교반한 후, 16O℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 하였다. 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (35-70μm) (용리액: DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0.1). 순수 분획을 수집하고, 용매를 건조시켰다. 잔기 (0.12g)를 아세토니트릴중 녹였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜, 녹는점 238℃인 화합물 3을 0.045g (10%) 수득하였다.
실시예 B4
화합물 4의 제조
Figure 112007029030207-pct00118
아세트산 (2ml)중 4-클로로-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘 (0.0006 mol) 및 중간체 2 (0.0006 mol)의 혼합물을 100℃에서 30분간 교반하고, 실온으로 하였다. 물 및 그 후 수산화나트륨 (3N)을 첨가하고, 수득한 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 수득한 잔기를 (0.233g) 실리카겔상에서 컬럼크로마토그래피로 정제하였다 (lOμm) (DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0.3). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 화합물 4를 0.025g (11%) 수득하였다.
실시예 B5
화합물 5의 제조
Figure 112007029030207-pct00119
DMF (3ml)중 4-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린 (0.0009 mol) 및 중간체 2 (0.0009 mol)의 혼합물을 100℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 실온으로 하였다. 혼합물을 얼음물 및 수산화나트륨 (3N)에 붓고, 그 후, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 수득한 잔기를 (0.49g) 실리카겔상에서 컬럼크로마토그래피로 정제하였다 (5μm) (DCM/MeOH/NH4OH 99/1/0.05 - 80/20/0.5). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 화합물 5를 0.054g (16%)의 수득하였다.
실시예 B6
화합물 6의 제조
Figure 112007029030207-pct00120
리튬 알루미늄 하이드라이드 (0.0032 mol)를 0℃에서 N2 흐름하에서 THF (5ml)중 N-메톡시-N-메틸-lH-인돌-3-아세트아미드 (0.0032 mol)의 혼합물에 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 포타슘 하이드로겐 설페이트 (5%)를 첨가하고, 혼합물을 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 이 혼합물은 즉각 사용하여야 한다. MeOH (5ml)중 중간체 7(0.0016 mol), 중합체 지지대 (앰버라이트(Amberlite) IRA-300 BH3CN 형태- 용량 BH3CN-= 2.5/4.5 mmol/g 수지)상의 시아노보로하이드라이드 (0.0022 mol) 및 아세트산 (몇 방울)을 수득한 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 12 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (15-40μm) (용리액: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0.3). 순수 분획을 수집하고, 용매를 건조시켰다. 잔기 (0.14g)를 HCl/2-프로판올에 녹였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜, 녹는점 16O℃인 화합물 6을 0.125g (29%) 수득하였다.
실시예 B7
화합물 7의 제조
Figure 112007029030207-pct00121
MeOH (20ml)중 N-4-피리디닐-1,4-벤젠디아민 (0.0016 mol) 및 6-메톡시-1H-인돌-3-카복스알데히드 (0.0016 mol)의 혼합물을 교반하고, 밤새 환류시켰다.소듐 테트라하이드로보레이트 (0.0016 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 얼음에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔기를 크로마실상에서 컬럼 크로마토그래피로 두번 정제하였다 (lOμm) (용리액: DCM/MeOH/NH4OH 92/8/0.5 그 후, 톨루엔/2-프로판올/NH4OH 85/15/1). 순수 분획을 수집하고, 용매를 건조시켰다. 잔기를 아세토니트릴로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜, 녹는점 145℃인 화합물 7을 0.131 g (23%) 수득하였다.
실시예 B8
화합물 8의 제조
Figure 112007029030207-pct00122
아세트산 (7ml)중 4-브로모-피리딘, 하이드로클로라이드(0.0069 mol) 및 중간체 8 (0.008 mol)의 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 탄산칼륨으로 염기성화하고, DCM/MeOH (95/5)로 두번 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔기를 실리카겔상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (35-70μm) (용리액: DCM/MeOH/NH4OH 92/8/0.5). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 녹는점 208℃인 화합물 8을 1.6g (65%) 수득하였다.
실시예 B9
화합물 9의 제조
Figure 112007029030207-pct00123
4-피리딘카복스알데히드 (0.0005 mol), 그 후 중합체 지지대 (앰버라이트(Amberlite) IRA-300 BH3CN 형태- 용량 BH3CN-= 2.5/4.5 mmol/g 수지)상의 시아노보로하이드라이드(0.0004 mol), 그 후 아세트산 (3 방울)을 MeOH (10ml)중 중간체 2 (0.0004 mol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, MeOH로 세척하고, 여과물을 증발시켰다. 목적 화합물 9 및 상응하는 비환원 중간체 이민의 혼합물인 잔기(0.17g)를 MeOH (20ml)중 용해시켰다. 소듐 테트라하이드로보레이트 (0.02g)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 30분간 교반하고, 물을 첨가하였다. MeOH를 부분적으로 증발시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔기 (0.05g)를 실리카겔상에서 컬럼크로마토그래피로 정제하였다 (10μm) (용리액: DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0.4). 순수 분획을 수집하고, 용매를 건조시켰다. 잔기 (0.034g)를 2-프로파논중 용해시키고, 에탄이산(ethanedioic acid) 염으로 변환시켰다. 침전물을 여과하고, 건조시켜, 녹는점 132℃인 화합물 9를 0.036g (16%) 수득하였다.
실시예 BlO
화합물 10의 제조
Figure 112007029030207-pct00124
아세트산 (2ml)중 4-브로모-피리딘, 하이드로클로라이드(0.001 mol) 및 중간체 10 (0.0005 mol)의 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 하였다. 얼음, 그 후 수산화나트륨 3N을 첨가하였다. 혼합물을 DCM으로 두번 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (lOμm) (용리액: DCM/MeOH/NH4OH 96/4/0.5). 순수 분획을 수집하고, 용매를 건조시켰다. 잔기 (0.064g, 29%)를 2-프로판올/디에틸에테르중 용해시키고, 염산 염으로 변환시켰다. 침전물을 여과하고, 건조시켜, 녹는점 > 250℃인 화합물 10을 0.082 g (29%) 수득하였다.
실시예 B11
화합물 11의 제조
Figure 112007029030207-pct00125
리튬 알루미늄 하이드라이드 (0.0145 mol)을 THF (100ml)중 중간체 13 (0.0036 mol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 3 시간 동안 환류시킨 후 실온으로 하였다. EtOAc를 첨가하고, 최소한의 물을 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트상에서 여과하였다. 셀라이트를 EtOAc로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔기 (1.1g)를 실리카겔상에서 컬럼크로마토그래피로 정제하였다 (15-40μm) (용리액: DCM/MeOH/NH4OH 93/7/0.5). 순수 분획을 수집하고, 용매를 건조시켰다. 잔기 (0.25g)를 아세토니트릴/디에틸에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜, 녹는점 122℃인 화합물 11을 0.11g (12%) 수득하였다.
실시예 B12
화합물 86의 제조
Figure 112007029030207-pct00126
4-클로로-2-피리딘카보니트릴 (154 mg, 0.0011 mol), 중간체 2 ((280 mg, 0.0011 mol) 및 2-프로판올 (0.19 ml, 0.0011 mol)중 5N 하이드로클로라이드용액의 DMF (2 ml)중 혼합물을 아르곤하 100℃에서 24 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 물에 부었다. 수득한 혼합물을 포화 소듐 비카보네이트 용액으로 알칼리성으로 만들고, EtOAc로 두번 추출하였다. 유기층을 소듐 비카보네이트의 포화 용 액 및 염수로 연속적으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (40-63 μm) (용리액: EtOAc/사이클로헥산 50/50). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 화합물 86을 130 mg (33%)의 베이지색 폼(foam)으로 수득하였다..
실시예 B13
화합물 87의 제조
Figure 112007029030207-pct00127
물 (1 ml) 및 2-프로판올 (0.25 ml)중 화합물 86 (110 mg, 0.00031 mol), 소듐 아자이드 (22 mg, 0.00034 mol) 및 아연 브로마이드 (70 mg, 0.00031 mol)의 혼합물을 105℃에서 22 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 수산화나트륨 (3 ml) 0.25N 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, MeOH, THF 및 1-부탄올로 세척하였다. 유기층을 증발시키고, 수득한 고체를 MeOH로 세척하고, 건조시켜, 녹는점 210℃인 화합물 87을 베이지색 고체로 26 mg (21%) 수득하였다.
실시예 B14
화합물 88의 제조
Figure 112007029030207-pct00128
화합물 86 (방법 B12)과 같은 유사한 방법을 따라, 중간체 14 (254 mg, 0.00076 mol) 및 중간체 2 (191 mg, 0.00076 mol)로부터 시작하였다. 워크업(workup) 후, 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (40-63 μm) (용리액: DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0.2). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 화합물 88을 139 mg (30%)의 회색 폼(foam)으로 수득하였다.
실시예 B15
화합물 89의 제조
Figure 112007029030207-pct00129
MeOH (1 ml) 및 EtOH (4 ml)중 화합물 88 (112 mg, 0.00020 mol) 및 탄소상 팔라듐(palladium on carbon) (10% wt) (43 mg, 0.000040 mol)의 혼합물을 실온에서 수소 1 기압하에서 26 시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통한 여과후, 용매를 증발시키고, 잔기를 SCX 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 화합물 89를 27 mg (33%)의 회색 폼(foam)으로 수득하였다.
실시예 B16
화합물 90의 제조
Figure 112007029030207-pct00130
화합물 86 (방법 B12)과 같은 유사한 방법을 따라, 중간체 15 (850 mg, 0.0024 mol) 및 중간체 2 (561 mg, 0.0022 mol)로부터 시작하고, 혼합물을 바이오테이지 개시제 마이크로파 장치(Biotage Initiator microwave apparatus)중 120℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 워크업(workup) 후, 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (40-63 μm) (용리액: DCM/MeOH 95/5). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 화합물 90을 680 mg (56%)의 갈색 폼으로 수득하였다.
실시예 B17
화합물 91의 제조
Figure 112007029030207-pct00131
화합물 90 (200 mg, 0.00036 mol)을 EtOH (10 ml) 및 MeOH (10 ml)중 용해시켰다. 탄소상 팔라듐 (10% wt) (100 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온의 수소하에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트상에서 여과하고, MeOH로 세척하였다. 용매를 증발시켜, 화합물 91을 140 mg (92%)의 녹색 오일로 수득하였다.
실시예 B18
화합물 92의 제조
Figure 112007029030207-pct00132
화합물 86과 같은 유사한 방법을 따라, 중간체 90 (150 mg, 0.00047 mol) 및 중간체 2 (107 mg, 0.00042 mol)로부터 시작하여, 혼합물을 120℃에서 80분간 바이오테이지 개시제 마이크로파 장치에서 가열하였다. 워크업(workup) 후, 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (40-63 μm) (용리액: DCM/MeOH 95/5). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 중간체 90을 30 mg (14%)의 녹색 오일로 수득하였다.
실시예 B19
화합물 93의 제조
Figure 112007029030207-pct00133
EtOH (1 ml) 및 MeOH (1 ml)중 화합물 92 (23 mg, 0.000043 mol)를 용해시켰다. 탄소상 팔라듐 (10% wt) (10 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온의 수소하에서 20 시간 동안 교반하였다. 혼합물 셀라이트상에서 여과하고, MeOH로 세척하고, 용매를 증발시켰다. 잔기를 SCX 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물 93을 18 mg (100%)의 녹색 오일로 수득하였다.
실시예 B20
화합물 94의 제조
Figure 112007029030207-pct00134
화합물 86과 같은 유사한 방법을 따라, 중간체 17 (200 mg, 0.00056 mol) 및 중간체 2 (142 mg, 0.00056 mol)로부터 시작하여, 혼합물을 12O℃에서 50분 동안 바이오테이지 개시제 마이크로파 장치에서 가열하였다. 워크업(workup) 후, 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (40-63 μm) (용리액: DCM/MeOH/NH4OH 85/15/1). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 화합물 94를 35 mg (11%)의 적색 오일로 수득하였다.
실시예 B21
화합물 95의 제조
Figure 112007029030207-pct00135
화합물 94 (50 mg, 0.000088 mol)를 MeOH (3 ml)중 용해시켰다. 2-프로판올 (5 ml)중 5N 하이드로클로라이드용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔기를 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 소듐 수소카보네이트 포화 용액으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켜, 화합물 95를 15 mg (36%)의 노란색 오일로 수득하였다.
실시예 B22
화합물 96의 제조
Figure 112007029030207-pct00136
화합물 86과 같은 유사한 방법을 따라, 중간체 18 (160 mg, 0.00070 mol) 및 중간체 2 (160 mg, 0.00064 mol)로부터 시작하여, 혼합물을 12O℃에서 1시간 동안 바이오테이지 개시제 마이크로파 장치에서 가열하였다. 워크업(workup) 후, 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (40-63 μm) (용리액. DCM/MeOH/NH4OH 85/15/1) 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 화합물 96을 100 mg (35%)의 녹색 오일로 수득하였다.
실시예 B23
화합물 97의 제조
Figure 112007029030207-pct00137
화합물 96 (50 mg, 0.00011 mol)을 THF (3 ml)중 용해시켰다. 리튬 하이드록시드 (33 mg, 0.00079 mol) 및 물 (1 방울)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하고, 잔기를 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 4N 수산화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 3N 하이드로클로라이드용액으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔기를 SCX 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물 97을 20 mg (41%)의 녹색 오일로 수득하였다.
실시예 B24
화합물 98의 제조
Figure 112007029030207-pct00138
화합물 86과 같은 유사한 방법을 따라, 중간체 19 (170 mg, 0.00079 mol) 및 중간체 2 (180 mg, 0.00071 mol)로부터 시작하여, 혼합물 12O℃에서 80분간 바이오테이지 개시제 마이크로파 장치에서 가열하였다. 워크업(workup) 후, 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (40-63 μm) (용리액: DCM/MeOH 85/15). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 화합물 98을 224 mg (73%)의 갈색 오일로 수득하였다.
실시예 B25
화합물 99의 제조
Figure 112007029030207-pct00139
화합물 98 (100 mg, 0.00023 mol)을 MeOH (5 ml)중 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 소듐 보로하이드라이드 (27 mg, 0.00069 mol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 8O℃에서 4 시간 동안 교반하고, 반응을 물로 퀀칭하고, 용매를 증발시켰다. 잔기를 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 소듐 수소카보네이트의 포화용액 으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여 용매를 증발시켰다. 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (40-63μm) (용리액: DCM/MeOH 85/15). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 화합물 99를 40 mg (43%)의 무색 오일로 수득하였다.
실시예 B26
화합물 100의 제조
Figure 112007029030207-pct00140
중간체 20 (107 mg, 0.00047 mol), 중간체 2 (118 mg, 0.00047 mol) 및 2-프로판올 (0.12 ml, 0.00072 mol)중 5N 하이드로클로라이드용액의 1-메틸-2-피롤리디논 (2.3 ml)중의 혼합물을 아르곤하에서 120℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켜 물에 부었다. 수득한 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 염기성화하고, EtOAc으로 3회 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여 용매를 증발시켰다. 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (40-63μm) (용리액: DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0.5). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 화합물 100을 61 mg (26%)의 베이지색 폼(foam)으로 수득하였다.
실시예 B27
화합물 101의 제조
Figure 112007029030207-pct00141
리튬 알루미늄 하이드라이드 (6.5 mg, 0.00017 mol)를 THF (1 ml)중 중간체 21 (53 mg, 0.00017 mol)의 혼합물에 O℃ 아르곤하에서 첨가하였다. 혼합물을 1시간 0℃에서 교반하고, 포타슘 하이드로겐 설페이트 5% 용액으로 퀀칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔기를 MeOH (1 ml)중 용해화하고 MeOH (0.5 ml)중 N-4-피리디닐-l,4-벤젠디아민 (32 mg, 0.00017 mol), 소듐 시아노보로하이드라이드 (16 mg, 0.0025 mol), 및 아세트산 (1 방울)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 20 시간 동안 실온에서 교반하고, 물에 붓고, EtOAc로 두번 추출하였다. 유기층을 분리하고, 탄산수소나트륨의 포화용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여 용매를 증발시켰다. 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (40-63 μm) (용리액: EtOAc/MeOH/NH4OH 90/10/0.3). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 화합물 101을 25 mg (34%)의 베이지색 폼(foam)으로 수득하였다..
실시예 B28
화합물 102의 제조
Figure 112007029030207-pct00142
톨루엔 (7.5 ml)중 중간체 23 (500 mg, 0.0011 mol), 2-클로로-4-브로모피리딘 (213 mg, 0.0011 mol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (83 mg, 0.00014 mol), 소듐 tert-부톡시드 (264 mg, 0.0028 mol)의 혼합물을 아르곤하에서 15분간 기체를 제거시켰다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)-클로로포름 부가물 (46 mg, 0.000044 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 90초간 바이오테이지 개시제 마이크로파 장치에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물에 붓고, EtOAc로 두번 추출하였다. 유기층을 물로 두번, 염수로 한번 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (40-63 μm) (용리액: EtOAc/사이클로헥산 30/70). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 화합물 102를 254 mg (41%)의 베이지색 폼(foam)으로 수득하였다.
실시예 B29
화합물 103의 제조
Figure 112007029030207-pct00143
화합물 102 (70 mg, 0.00012 mol)를 2-프로판올 (1.5 ml)중 5N 하이드로클로라이드용액에 용해시켰다. 물 (2 방울)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응을 퀀칭하고, 포화 소듐 비카보네이트 용액으로 염기성화하고, EtOAc으로 3회 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (40-63 μm) (용리액: EtOAc/사이클로헥산 50/50). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 화합물 103을 33 mg (76%)의 백색 폼으로 수득하였다.
실시예 B30
화합물 104의 제조
Figure 112007029030207-pct00144
아세트산 (2 ml)중 4-클로로-α-메틸-2-피리딘메탄올 (170 mg, 0.0011 mol) 및 중간체 2 (271 mg, 0.0011 mol)의 혼합물을 120℃ 아르곤하에서 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켜 물에 부었다. 수득한 혼합물을 4N 수산화나트륨 용액 으로 염기성화하고, EtOAc로 두번 추출하였다. 유기층을 소듐 비카보네이트의 포화 용액 및 염수로 연속적으로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (40- 63μm) (용리액: EtOAc/MeOH 80/20). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 화합물 104를 190 mg (47%)의 베이지색 폼(foam)으로 수득하였다.
실시예 B31
화합물 105의 제조
Figure 112007029030207-pct00145
클로로포름 (4 ml)중 화합물 104 (106 mg, 0.00029 mol) 및 활성화 망간 옥사이드 (148 mg, 0.0017 mol)의 화합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 셀라이트 패드를 통해 여과한 후, 용매를 증발시키고, 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (40-63 μm) (용리액: EtOAc). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 화합물 105를 4 mg (3%)의 오렌지색 고체로 수득하였다.
실시예 B32
화합물 106의 제조
Figure 112007029030207-pct00146
아세트아미드 옥심 (11 mg, 0.00016 mol)을 실온의 아르곤하에서 THF (0.6 ml)중 활성 4Å 분자체 및 소듐 하이드라이드 (3.72 mg, 0.00016 mol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 1.5시간 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. THF (0.6 ml)중 화합물 200 (50 mg, 0.00013 mol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 7O℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 퀀칭하고, EtOAc로 두번 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (40-63 μm) (용리액: EtOAc/사이클로헥산 70/30). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 화합물 106을 16 mg (30%)의 노란색 오일로 수득하였다.
실시예 B33
화합물 107의 제조
Figure 112007029030207-pct00147
화합물 106과 같은 유사한 방법을 따라, 벤즈아미드옥심 (38 mg, 0.00028 mol) 및 화합물 200 (90 mg, 0.00023 mol)로부터 시작하였다. 워크업(workup) 후, 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (40-63 μm) (용리액: DCM/EtOAc 90/10). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 녹는점 170℃-174℃인 화합물 107을 13 mg (12%)의 노란색 고체로 수득하였다.
실시예 B34
화합물 108의 제조
Figure 112007029030207-pct00148
화합물 106과 같은 유사한 방법을 따라, N'-하이드록시-2- 페닐에탄이미드아미드 (42 mg, 0.00028 mol) 및 화합물 200 (90 mg, 0.00023 mol)으로부터 시작하였 다. 워크업(workup) 후, 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (40-63 μm) (용리액: EtOAc/사이클로헥산 50/50). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 녹는점 159℃-161℃인 화합물 108을 50 mg (45%)의 노란색 고체로 수득하였다.
실시예 B35
화합물 109의 제조
Figure 112007029030207-pct00149
화합물 86과 같은 유사한 방법을 따라, 4-클로로-2,6-피리딘디카복실산, 디메틸 에스테르 (228 mg, 0.00099 mol) 및 중간체 2 (250 mg, 0.00099 mol)로부터 시작하여, 혼합물을 12O℃에서 2 시간 동안 바이오테이지 개시제 마이크로파 장치에서 가열하였다. 워크업(workup) 후, 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (40-63 μm) (용리액: 아세톤/사이클로헥산 30/70 - 60/40). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 화합물 109를 30 mg (7%)의 노란색 폼(foam) 형태로 수득하였다.
실시예 B36
화합물 110의 제조
Figure 112007029030207-pct00150
아세트산 (35ml)중 중간체 27 (0.0016 mol) 및 중간체 2 (0.0018 mol)의 혼합물을 120℃ CEM 디스커버 마이크로파 오븐(CEM Discover microwave oven) (P = 300W)에서 5분간 교반한 후, 실온으로 되돌렸다. 얼음 및 수산화나트륨을 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트상에서 여과하였다. 셀라이트를 DCM/MeOH(95/5)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔기 (1g)를 크로마실상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (15-40μm) (용리액: DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0.5). 순수 분획을 수집하고, 용매를 건조시켰다. 잔기 (0.3g)를 CH3CN/MeOH로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜, 녹는점 136℃인 화합물 110을 0.182g (29%) 수득하였다.
실시예 B37
화합물 111의 제조
Figure 112007029030207-pct00151
아세트산 (3.5ml)중 중간체 31 (0.0016 mol) 및 중간체 2 (0.0018 mol)의 혼합물을 CEM 디스커버 마이크로파 오븐 (P = 300W)중 120℃에서 5분간, 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 얼음 및 진한 NaOH를 첨가하였다. 혼합물을 DCM으로 두번 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔기 (0.9g)를 크로마실상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (lOμm) (용리액: DCM/MeOH/NH4OH 93/7/0.5). 순수 분획을 수집하고, 용매를 건조시켰다. 잔기 (0.2g)를 CH3CN/MeOH/아세톤으로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜, 녹는점 104℃인 화합물 111을 0.137g (21 %) 수득하였다.
실시예 B38
화합물 112의 제조
Figure 112007029030207-pct00152
아세트산 (2.7ml)중 중간체 33 (0.0025 mol) 및 중간체 27 (0.0025 mol)의 혼합물을 CEM 디스커버 마이크로파 오븐 (P = 300W)중 118℃에서 10분 동안 교반한 후, 실온으로 하였다. 물 및 3N 수산화나트륨을 첨가하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔기 (1.42g)를 실리카겔상에서 컬럼크로마토그래피로 정제하였다 (lOμm) (용리 액: DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0.5). 순수 분획을 수집하고, 용매를 건조시켰다. 잔기 (0.56g)를 2-프로파논/CH3CN중 녹였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜, 녹는점 194℃인 화합물 112를 0.506g (35%) 수득하였다. .
실시예 B39
화합물 113의 제조
Figure 112007029030207-pct00153
리튬 보로하이드라이드 (0.0026 mol), 그 후 MeOH (1mI)을 0℃에서 THF (15ml)중 중간체 35(0.0002 mol)의 용액에 N2 흐름하에서 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 4 시간 동안 교반하고, 리튬 보로하이드라이드 (15eq)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 리튬 보로하이드라이드 (10eq)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 30분 동안 교반하였다. 리튬 보로하이드라이드 (15eq)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 물에 부었다. MeOH 및 THF를 증발시키고, DCM을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 제1 뱃치의 조산물을 0.01g 수득하였다. 여과물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 제2 뱃치의 조산물을 0.035g 수득하였다. 두 분획 모두를 크로마실상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (5μm) (용리 액: DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0.5 - 85/15/1.5). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 녹는점 154℃인 화합물 113을 0.056g (28%) 수득하였다.
실시예 B41
화합물 36의 제조
Figure 112007029030207-pct00154
아세트산 (13ml)중 4-브로모-피리딘, 하이드로클로라이드(0.034 mol) 및 중간체 2 (0.0374 mol)의 혼합물을 11O℃에서 40분간 교반한 후, 실온으로 냉각시켜, 얼음 물에 붓고, 탄산칼륨으로 염기성화하였다. DCM을 첨가하였다. 혼합물을 30분간 교반한 후, 셀라이트상에서 여과하였다. 여과물을 따라내었다. 셀라이트를 DCM/MeOH (95/5)중 녹였다. 혼합물을 30분간 교반한 후, 여과하였다. 두 여과물을 결합하고, 건조시키고 (MgSO4),여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔기 (16.8g)를 실리카겔상에서 컬럼크로마토그래피로 정제하였다 (20-45μm) (용리액: DCM/MeOH/NH4OH 92/8/0.5). 순수 분획을 수집하고, 용매를 건조시켰다. 잔기 (4.2g)를 2-프로파논중 녹였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜, 녹는점 236℃인 화합물 36을 3.6g (32%) 수득하였다.
실시예 B42
화합물 115의 제조
Figure 112007029030207-pct00155
N-(2-하이드록시에틸)피페라진 (0.0019 mol), EDC (0.0019 mol), HOBT (0.0019 mol) 및 트리에틸아민 (0.0019 mol)을 DCM/DMF 75/25 (20ml)중 중간체 41 (0.0013 mol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 탄산칼륨 10%를 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔기 (0.32g)를 크로마실상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (lOμm) (용리액: DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 0.027g (4%)의 화합물 115를 수득하였다.
실시예 B43
화합물 116의 제조
Figure 112007029030207-pct00156
l-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]피페라진 (0.0019 mol), EDCI (0.0019 mol), HOBT (0.0019 mol), 및 트리에틸아민 (0.0019 mol)을 DCM/DMF 75/25 (20ml)중 중간 체 41(0.0013 mol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 탄산칼륨 10%를 첨가하였다. 혼합물 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔기 (0.38g)를 크로마실상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (lOμm) (용리액: DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 화합물 116을 0.108g (16%) 수득하였다.
실시예 B44
화합물 117의 제조
Figure 112007029030207-pct00157
아세트산 (5ml)중 중간체 2 (0.002 mol) 및 4-클로로-lH-피롤로[2,3-d]피리미딘 (0.002 mol)의 혼합물을 CEM 디스커버 마이크로파 오븐중 140℃에서 15분간 교반하였다. 아세트산을 증발시키고, 조산물을 DCM중 용해시켰다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔기 (1g)을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그래피로 정제하였다 (15-40μm) (용리액: DCM/MeOH/NH4OH 93/7/0.5). 순수 분획을 수집하고, 용매를 건조시켰다. 잔기 (0.27 g)를 아세토니트릴로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜, 녹는점 211℃인 화합물 117을 0.233g (31%) 수득하였다.
실시예 B45
화합물 118의 제조
Figure 112007029030207-pct00158
5-아미노-l-펜탄올 (0.0019 mol), EDC (0.0019 mol), HOBT (0.0019 mol), 및 트리에틸아민 (0.0019 mol)을 DCM/DMF 75/25 (10ml)중 중간체 41 (0.0013 mol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 탄산칼륨 10%를 첨가하였다. 혼합물 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔기 (0.38g)를 크로마실상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (lOμm) (용리액: DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1 - 80/20/2). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 화합물 118을 0.128g 수득하였다.
실시예 B46
화합물 119의 제조
Figure 112007029030207-pct00159
중간체 86 및 87 (179 mg, 0.00045 mol)의 혼합물 및 EtOH 중 탄소상 10% 팔라듐 (20 mg)을 실온의 1 기압보다 낮은 수소하에서 16 시간 동안 교반하였다. 셀 라이트 패드를 통한 여과 후, 용매를 증발시켰다. 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (40-63 μm) (용리액: DCM/MeOH 9/1). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 70 mg (47%)의 화합물 119를 노란 폼(foam) 형태로 수득하였다.
실시예 B47
화합물 l20 의 제조
Figure 112007029030207-pct00160
MeOH 중, 중간체 2 (0.050mg, 0.000199 mol), 4-퀴놀린카복스알데히드 (31mg, 0.000199 mol)의 혼합물을 교반하고, 밤새 환류시킨 후 실온으로 냉각시켰다. 소듐 보로하이드라이드를 조금씩 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물로 가수분해하여, DCM으로 추출하고, MgSO4상에서 건조하여 농축시켰다. 잔기를 크로마실상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (lOμm) (용리액: DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1 - 80/20/2). 순수 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 화합물 120을 0.045g (45%) 수득하였다.
실시예 B48
화합물 121의 제조
Figure 112007029030207-pct00161
MeOH (20ml)중 3-피리딘카복스알데히드 (0.0028 mol) 및 중간체 2 (0.0028 mol)의 혼합물을 교반하고, 밤새 환류시킨 후, 실온으로 하였다. 소듐 테트라하이드로보레이트 (0.0028 mol)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 얼음 및 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔기를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (15-40μm) (용리액: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0.2). 순수 분획을 수집하고, 용매를 건조시켰다. 잔기 (0.4g)를 HCl/이소프로판올/디에틸에테르중 녹이고, 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 얼음 및 물을 첨가하였다. 혼합물을 수산화나트륨 3N으로 염기성화하고, 혼합물 DCM으로 추출하였다. 잔기 (0.3g)를 실리카겔상에서 컬럼크로마토그래피로 정제하였다 (15-40μm) (용리액: 톨루엔/이소프로판올/NH4OH 90/10/0.5). 순수 분획을 수집하고, 용매를 건조시켰다. 잔기 (0.24g)를 이소프로판올/HCl/이소프로판올/디에틸에테르중 녹였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜, 녹는점 130℃인, 염산 염으로 분리되는 화합물 121을 0.23g (20%) 수득하였다.
표 F-1은 상기 실시예의 하나에 따라 제조한 화합물을 나열한다. 하기 축약 이 표중 사용되었다: .C2HF3O2는 트리플루오로아세테이트 염을, int.는 중간체를, comp.는 화합물을, .HCl은 염산 염을, mp.는 녹는점을, ms.는 질량 스펙트럼을 나타낸다.
표 F-1
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Figure 112007029030207-pct00221
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C. 약리적 실시예:
U87MG 세포는 야생형 p53을 가진 인간 아교모세포종 세포이다. 이 세포주에서 MDM2는 p53 발현을 엄격하게 조절한다.
p53 효소면역측정법으로, 화합물이 U87MG 세포중 p53을 보존하는 능력을 측정하였다. p53 측정은 두개의 다클론성 항체를 사용하는 "샌드위치" 효소 면역측정이다. p53 단백질에 특이적인 다클론성 항체를 플라스틱 웰(plastic well)의 표면에 고정시켰다. 측정할 샘플중 존재하는 임의의 p53은 포획(capture) 항체에 결합할 것이다. 비오티닐화 검출기 다클론성 항체는 또한 p53 단백질을 인지하며, 포획 항체에 의해 보유된 임의의 p53에 결합할 것이다. 차례로, 검출기 항체는 호스래디시 퍼옥시다제-결합(conjugated) 스트렙트아비딘에 의해 결합되었다. 호스래디시 퍼옥시다제는 발색 기질 o-페닐렌 디아민의 변환을 촉진하고, 이의 강도는 플레이트(plate)에 결합하는 p53 단백질의 양에 비례한다. 착색된 반응 생성물을 분광광도계를 사용하여 정량화하였다. 정제한 재조합 HIS 표식 p53 단백질의 알려진 농도를 사용한 표준 곡선의 작성으로 정량을 달성할 수 있다(참조 실시예 C.l.).
세포 독성 또는 생존용 비색 측정을 사용하여 U87MG 종양 세포에 대하여 일반식 (I)의 화합물의 세포 작용을 결정하였다(참조 실시예 C.2).
C.l. p53 ELISA
U87MG 세포 (ATCC)를 10% 소태아혈청(FCS), 2 mM L-글루타민, 1 mM 소듐 피루베이트, 1.5 g/1 소듐 비카보네이트 및 겐타마이신을 보충한 덜벡코스 최소기본배지 (Dulbecco's minimal essential medium (DMEM))중 37℃의 습한 배양기에서 5% CO2와 함께 배양하였다. U87MG 세포를 96 웰 플레이트중 웰당 30.000 세포로 파종하고, 24 시간 동안 배양하여, 습한 배양기에서 16 시간 동안 37℃에서 화합물로 처 리하였다. 배양(incubation) 후, 세포를 인산염-완충 염수로, 웰당 30 μl로 한번 세척하고, 저염 RIPA 완충제(20 mM 트리스, pH 7.0, 0.5 mM EDTA, 1% 노니뎃(Nonidet) P40, 0.5 % DOC, 0.05% SDS, 1 mM PMSF, 1 μg/ml 아프로티닌 및 0.5 μ/ml 류펩틴)를 첨가하였다. 플레이트를 얼음상에 30분간 두어 용해를 완료하였다. 하기 기술한 샌드위치 ELISA를 사용하여, p53 단백질을 용해질에서 검출하였다.
고결합성 폴리스티렌 EIA/RIA 96 웰 플레이트 (Costar 9018)를 코팅 완충제 (0.1 M NaHCO3 pH 8.2)중 2 μg/ml의 농도에서 포획 항체 pAbl22 (Roche 1413147)로, 웰당 50 μl로 코팅하였다. 항체가 부착하도록 밤새 4℃에서 두었다. 배양 시간인 2시간 동안 실온에서, 코팅된 플레이트를 인산염-완충 염수 (PBS)/0.05% Tween 20으로 한번 세척하고, 300 μl의 저지(blocking) 완충제 (PBS, 1% 소혈청알부민 (BSA))을 첨가하였다. 저지 완충제중, 정제한 재조합 HIS 표지 p53 단백질을 3-200 ng/ml 범위로 희석하였고, 표준으로 사용하였다.
플레이트를 PBS/0.05% Tween 20로 두번 세척하고, 80 μl/웰에서 저지 완충제 또는 표준물을 첨가하였다. 표준물에 용해 완충제 20 μl를 첨가하였다. 샘플을 20 μl 용해질/웰에서, 다른 웰에 첨가하였다. 4℃에서 밤새 배양 후, 플레이트를 PBS/0.05% Tween 20으로 두번 세척하였다. 100 μl 제2 다클론성 항체 p53(FL-393) (Tebubio, sc-6243)의 일부를 저지 완충제중 1 μg/ml의 농도에서, 각 웰에 첨가하고, 2 시간 동안 실온에서 접착하도록 두었다. 플레이트를 PBS/0.05% Tween 20으로 세번 세척하였다.
PBS/ 1%BSA중 0.04 μg/ml에서 검출 항체 항-래빗 HRP (sc-2004, Tebubio)을 첨가하고, 1시간 동안 실온에서 배양하였다. 플레이트를 PBS/0.05% Tween 20으로 세번 세척하고, 기질 완충제 100 μl를 첨가하였다(25 ml OPD 완충제(35 mM 시트르산, 132 mM NaHPO4, pH5.6)에 시그마사의 o-페닐렌 디아민 (OPD) 10 mg 1정 및, 3% H2O2 125 μl를 첨가하여, 사용직전에 기질 완충제를 제조함). 5 - 10분 후, 웰당 50 μl 정지 완충제(1 M H2SO4)를 첨가하여, 색 반응을 중단시켰다. 바이오라드 마이크로 플레이트 리더(Biorad micro plate reader)를 사용하여 450/655 nm의 이중 파장에서의 흡광도를 측정하고, 결과를 그 후 분석하였다.
각 실험에 대하여, 대조군(약물 비함유) 및 블랭크(blank) 배양(세포 또는 약물 비함유)을 병행하여 수행하였다. 모든 대조군 및 샘플 수치에서 공수치를 차감시켰다. 각 샘플에 대하여, p53의 수치(흡광도 단위)를 대조군중 존재하는 p53용 수치의 비율로 표시하였다. 130 %보다 높은 유지율은 유의한 것으로 정의한다. 본원에서 시험 화합물의 효과를 대조군중 존재하는 p53용 수치의 적어도 130%를 나타내느 최소 복용량으로 표시하였다(LAD)(표 F-2 참조)
C.2. 증식 측정
시험한 모든 화합물을 DMSO중 용해시키고, 추가로 배양 배지중 희석하였다. 최종 DMSO 농도는 세포 증식 측정중 0.1% (v/v)를 결코 넘지 않는다. 대조군은 화합물 없이, U87MG 세포 및 DMSO를 함유하고, 블랭크는 DMSO는 함유하지만 세포는 함유하지 않았다.
U87MG 세포를 96-웰 세포 배양 플레이트에 3000 세포/웰/100 μl에서 파종하였다. 24 시간 후, 배지를 교체하고, 화합물 및/또는 용매를 최종 부피 200 μl로 첨가하였다.
배양 4일 후, 배지를 200 μl 신선한 배지로 교체하고, MTT-기초 측정으로 세포성장을 평가하였다. 따라서, MTT 용액 25 μl(Serva사, 인산염-완충 염수중 0.5 % MTT 리서치 등급)를 각 웰에 첨가하고, 세포를 추가로 2시간 동안 37℃에서 배양하였다. 배지를 그 후, 조심스럽게 공기를 공급하고, 0.1 M 글리신 25 μl 및 DMSO 100 μl를 각 웰에 첨가하여 블루 MTT-포마잔(blue MTT-formazan) 생성물을 용해시켰다. 바이오라드 마이크로 플레이트 리더에 의해 540 nm에서 흡광도를 읽기 전, 추가 10분간 플레이트를 마이크로 플레이트 진탕기에서 진탕시켰다.
실험중, 각 실험 조건에 대한 결과는 3개의 반복 웰의 평균이다. 초기 스크리닝 목적으로, 화합물을 단일 고정 농도 10-5 M에서 시험하였다. 활성 화합물을 위해, 완전한 농도-응답 곡선을 확립하도록 실험을 반복하였다. 각 실험을 위해, 대조군 (약물 비함유) 및 블랭크 배양 (세포 또는 약물 비함유)을 병행하여 수행하였다. 모든 대조군 및 샘플 수치로부터 블랭크 수치를 차감하였다. 각 샘플을 위해, 세포 성장에 대한 평균 수치(흡광도 단위)를 대조군의 세포성장에 대한 평균 수치의 비율로 표시하였다. 필요하다면, IC50-수치 (세포 성장을 대조군의 50%로 감소시키기 위해 필요한 약물의 농도)를 등급화된 데이터를 위해, 프로빗 분석을 사용하 여 계산하였다(Finney, D. J., Probit Analyses, 2nd Ed Chapter 10, Graded Responses, Cambridge University Press, Cambridge 1962). 본원에서는 시험 화합물을 are expressed as pIC50으로 나타내었다 (IC50-수치의 음의 로그 수치) (참조 표 F-2).
표 F-2: 표 F-2는 실시예 C.1 및 C.2에 따라 시험한 화합물의 결과를 열거하였다.
Figure 112007029030207-pct00223
Figure 112007029030207-pct00224
Figure 112007029030207-pct00225
Figure 112007029030207-pct00226
Figure 112007029030207-pct00227
Figure 112007029030207-pct00228
Figure 112007029030207-pct00229
Figure 112007029030207-pct00230
Figure 112007029030207-pct00231
Figure 112007029030207-pct00232
Figure 112007029030207-pct00233
Figure 112007029030207-pct00234
Figure 112007029030207-pct00235
Figure 112007029030207-pct00236
Figure 112007029030207-pct00237
D. 조성물 실시예: 필름-코팅 정제
정제 코어( core )의 제조
일반식 (I)의 화합물 100 g, 락토스 570 g 및 전분 200 g의 혼합물을 잘 혼합하고, 그 후 약 200 ml의 물중 소듐 도데실 설페이트 5 g 및 폴리비닐-피롤리돈 10 g으로 습하게 하였다. 습윤 분말 혼합물을 체로 거르고, 건조시키고, 다시 체로 걸렀다. 그 후, 그것에 미세결정 셀룰로오스 100 g 및 수소화한 야채유 15 g을 첨가하였다. 전체를 잘 혼합하고, 정제로 압축하여, 각각은 일반식 (I)의 화합물 10 mg을 포함하는 10.000 정제를 제공하였다.
코팅
변형된 에탄올 75 ml중 메틸 셀룰로오스 10 g의 용액에 디클로로메탄 150 ml중 에틸 셀룰로오스 5g의 용액을 첨가하였다. 그 후, 디클로로메탄 75 ml 및 1,2,3-프로판트리올 2.5 ml을 첨가하고, 폴리에틸렌 글리콜 10 g을 용융시켜 디클로로메탄 75 ml에 용해시켰다. 후자의 용액을 전자에 첨가한 후, 거기에 마그네슘 옥타데카노에이트 2.5 g, 폴리비닐-피롤리돈 5 g 및 진한 유색 현탁액 30 ml를 첨가하고, 전체를 균일하게 하였다. 정제 코어를 코팅 장치에서, 이렇게 수득한 혼합물로 코팅하였다.

Claims (14)

  1. 일반식 (I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 부가염, 또는 입체화학적 이성질체 형태:
    Figure 112012076017503-pct00238
    상기 식에서,
    m은 0, 1, 또는 2이고, m이 0일 때, 직접 결합을 의미하고;
    n은 0, 1, 2, 또는 3이고, n이 0일 때, 직접 결합을 의미하며;
    p는 0, 또는 1이고, p가 0일 때, 직접 결합을 의미하고;
    s는 0, 또는 1이고, s가 0일 때, 직접 결합을 의미하며;
    t는 0, 또는 1이고, t가 0일 때, 직접 결합을 의미하고;
    X는 C(=O) 또는 CHR8이며;
    여기에서, R8은 수소, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, -C(=O)-NR17R18, 하이드록시카보닐, 아릴C1-6알킬옥시카보닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴카보닐, 헤테로아릴C1-6알킬옥시카보닐, 피페라지닐카보닐, 피롤리디닐, 피페리디닐카보닐, C1-6알킬옥시카보닐; 하이드록시, 아미노, 아릴, 및 헤테로아릴에서 선택되는 치환체로 치환된 C1-6알킬; 하이드록시, 아미노, 아릴, 및 헤테로아릴에서 선택되는 치환체로 치환된 C3-7사이클로알킬; 하이드록시, 하이드록시C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬옥시C1-6알킬로 치환된 피페라지닐카보닐; 하이드록시C1-6알킬로 치환된 피롤리디닐; 또는 하이드록시, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알킬(디하이드록시)C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시(하이드록시)C1-6알킬에서 선택되는 하나 또는 두개의 치환체로 치환되는 피페리디닐카보닐이고;
    R17 및 R18은 각각 독립적으로, 수소, C1-6알킬, 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 아릴C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬(C1-6알킬) 또는 하이드록시C1-6알킬(아릴C1-6알킬)에서 선택되며;
    Figure 112012076017503-pct00239
    는 CR9=C< (이때 상기 점선은 결합이다) 또는 -CHR9-CH<이고;
    여기에서, 각각의 R9는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이며;
    R1은 수소, 피리디닐, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬, 또는 인돌릴로 치환된 C1-6알킬이고;
    R2는 수소, 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아릴C1-6알킬옥시 또는 페닐티오이며;
    R3은 수소, C1-6알킬 또는 피리디닐이고;
    R4 및 R5은 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬, 시아노, 시아노C1-6알킬, 하이드록시, 아미노 또는 C1-6알킬옥시이거나;
    R4 및 R5는 함께, 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시에서 선택되는 이가 라디칼을 임의로 형성할 수 있고;
    R6은 수소, C1-6알킬옥시카보닐 또는 C1-6알킬이며;
    p가 1일 때, R7은 수소, 아릴C1-6알킬, 하이드록시 또는 헤테로아릴C1-6알킬이고;
    Z는 하기에서 선택되는 라디칼이며;
    Figure 112012076017503-pct00240
    상기 식에서,
    각각의 R10 또는 R11은 각각 독립적으로, 수소, 할로, 하이드록시, 아미노, C1-6알킬, 니트로, 폴리할로C1-6알킬, 시아노, 시아노C1-6알킬, 테트라졸로C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C1-6알킬, 아릴(하이드록시)C1-6알킬, 헤테로아릴(하이드록시)C1-6알킬, 아릴카보닐, 헤테로아릴카보닐, C1-6알킬카보닐, 아릴C1-6알킬카보닐, 헤테로아릴C1-6알킬카보닐, C1-6알킬옥시, C3-7사이클로알킬카보닐, C3-7사이클로알킬(하이드록시)C1-6알킬, 아릴C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알킬카보닐옥시C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐C1-6알킬옥시C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐C2-6알케닐C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬카보닐옥시, 아미노카보닐, 하이드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, 하이드록시카보닐, 하이드록시카보닐C1-6알킬 및 -(CH2)v-(C(=O)r)-(CHR19)u-NR13R14에서 선택되고;
    여기에서,
    v는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고, v가 0일 때, 직접 결합을 의미하며;
    r은 0, 또는 1이고, r이 0일 때, 직접 결합을 의미하고;
    u은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고, u가 0일 때, 직접 결합을 의미하며;
    R19는 수소 또는 C1-6알킬이고;
    R12는 수소, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬; 하이드록시, 아미노, C1-6알킬옥시 및 아릴에서 선택되는 치환체로 치환되는 C1-6알킬이거나; 하이드록시, 아미노, 아릴 및 C1-6알킬옥시에서 선택되는 치환체로 치환되는 C3-7사이클로알킬이고;
    R13 및 R14는 각각 독립적으로, 수소, C1-12알킬, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬설포닐, 아릴C1-6알킬카보닐, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬카보닐, -(CH2)k-NR15R16; 하이드록시, 하이드록시카보닐, 시아노, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬옥시, 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택되는 치환체로 치환되는 C1-12알킬; 또는 하이드록시, C1-6알킬옥시, 아릴, 아미노, 아릴C1-6알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C1-6알킬에서 선택된 치환체로 치환되는 C3-7사이클로알킬에서 선택되거나;
    R13 및 R14는 이들이 부착되는 질소와 함께 임의로 모폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 또는 C1-6알킬, 아릴C1-6알킬, 아릴C1-6알킬옥시카보닐, 헤테로아릴C1-6알킬, C3-7사이클로알킬 및 C3-7사이클로알킬C1-6알킬에서 선택되는 치환체로 치환되는 피페라지닐을 형성할 수 있고;
    여기에서,
    k는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고, k가 0일 때, 직접 결합을 의미하며;
    R15 및 R16은 각각 독립적으로, 수소, C1-6알킬, 아릴C1-6알킬옥시카보닐, C3-7사이클로알킬; 하이드록시, C1-6알킬옥시, 아릴, 및 헤테로아릴에서 선택되는 치환체로 치환되는 C1-12알킬; 하이드록시, C1-6알킬옥시, 아릴, 아릴C1-6알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴C1-6알킬에서 선택되는 치환체로 치환되는 C3-7사이클로알킬에서 선택되거나; 또는
    R15 및 R16은 이들이 부착되는 질소와 함께 임의로 모폴리닐, 피페라지닐 또는 C1-6알킬옥시카보닐로 치환된 피페라지닐을 형성할 수 있고;
    아릴은 페닐 또는 나프탈레닐이며;
    각각의 페닐 또는 나프탈레닐은 할로, 하이드록시, C1-6알킬, 아미노, 폴리할로C1-6알킬 및 C1-6알킬옥시에서 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
    각각의 페닐 또는 나프탈레닐은 메틸렌디옥시 및 에틸렌디옥시에서 선택되는 이가 라디칼로 임의로 치환될 수 있으며;
    헤테로아릴은 피리디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 벤조푸라닐 또는 테트라하이드로푸라닐이고;
    각각의 피리디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 벤조푸라닐, 또는 테트라하이드로푸라닐은 할로, 하이드록시, C1-6알킬, 아미노, 폴리할로C1-6알킬, 아릴, 아릴C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시에서 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며;
    각각의 피리디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 벤조푸라닐, 또는 테트라하이드로푸라닐은 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시에서 선택되는 이가 라디칼로 임의로 치환될 수 있고;
    단, m이 1이고; R2를 제외한 페닐 환상의 치환체가 메타 위치에 있고; s가 0이며; t가 0일 때; Z는 (a-1), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8) 또는 (a-9)에서 선택되는 라디칼이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R8은 수소, -C(=O)-NR17R18, 아릴C1-6알킬옥시카보닐, 하이드록시로 치환된 C1-6알킬, 하이드록시로 치환된 피페라지닐카보닐, 하이드록시C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬옥시C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬로 치환된 피롤리디닐 또는, 하이드록시, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알킬(디하이드록시)C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시(하이드록시)C1-6알킬에서 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 치환되는 피페리디닐카보닐이고;
    R17 및 R18은 각각 독립적으로, 수소, C1-6알킬, 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 아릴C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬 또는 하이드록시C1-6알킬로부터 선택되며;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로, 수소, 할로, C1-6알킬, 시아노, 시아노C1-6알킬, 하이드록시 또는 C1-6알킬옥시이고;
    p가 1일 때, R7은 아릴C1-6알킬 또는 하이드록시이며;
    Z는 (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-8), (a-9), (a-10) 및 (a-11)로부터 선택되는 라디칼이고;
    각 R10 또는 R11은 각각 독립적으로, 수소, 할로, 하이드록시, 아미노, C1-6알킬, 니트로, 폴리할로C1-6알킬, 시아노, 시아노C1-6알킬, 테트라졸로C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-6알킬, 아릴(하이드록시)C1-6알킬, 아릴카보닐, C1-6알킬카보닐, C3-7사이클로알킬카보닐, C3-7사이클로알킬(하이드록시)C1-6알킬, 아릴C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알킬카보닐옥시C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐C1-6알킬옥시C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐C2-6알케닐, C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 하이드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, 하이드록시카보닐, 하이드록시카보닐C1-6알킬 및 -(CH2)v-(C(=O)r)-(CHR19)u-NR13R14이며;
    v는 0 또는 1이고;
    u은 0 또는 1이며;
    R12는 수소 또는 C1-6알킬이고;
    R13 및 R14는 각각 독립적으로, 수소, C1-12알킬, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬설포닐, 아릴C1-6알킬카보닐, C3-7사이클로알킬카보닐, -(CH2)k-NR15R16; 하이드록시, 하이드록시카보닐, 시아노, C1-6알킬옥시카보닐 또는 아릴로부터 선택되는 C1-12알킬로부터 선택되며;
    R13 및 R14는 이들이 부착되는 질소와 함께, 모폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐; 또는 C1-6알킬 또는 아릴C1-6알킬옥시카보닐로부터 선택되는 치환체로 치환된 피페라지닐을 임의로 형성할 수 있고;
    k는 2이며;
    R15 및 R16은 각각 독립적으로, 수소, C1-6알킬 또는 아릴C1-6알킬옥시카보닐로부터 선택되고;
    R15 및 R16은 이들이 부착되는 질소와 함께, 모폴리닐 또는 피페라지닐, 또는 C1-6알킬옥시카보닐로 치환된 피페라지닐을 임의로 형성할 수 있으며;
    아릴은 페닐 또는 할로로 치환된 페닐이고;
    헤테로아릴은 피리디닐, 인돌릴, 옥사디아졸릴 또는 테트라졸릴이며;
    각각의 피리디닐, 인돌릴, 옥사디아졸릴 또는 테트라졸릴은 C1-6알킬, 아릴 또는 아릴C1-6알킬로부터 선택되는 하나의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    m은 0이고;
    n은 1이며;
    p는 0이고;
    s는 0이며;
    t는 0이고;
    X는 CHR8이며;
    R8은 수소이고;
    Figure 112012076017503-pct00242
    은 -CR9=C<이며;
    각각의 R9는 수소이고;
    R1은 수소이며;
    R2는 수소 또는 C1-6알킬옥시이고;
    R3은 수소이고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로, 수소, C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시이며;
    R6은 수소이고;
    Z는 (a- 1), (a-2), (a-3) 또는 (a-4)로부터 선택되는 라디칼이며;
    R10 또는 R11은 각각 독립적으로, 수소, 하이드록시 또는 하이드록시C1-6알킬로부터 선택되는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 화합물 1번, 화합물 21번, 화합물 4번, 화합물 5번, 화합물 36번, 화합물 69번, 화합물 110번, 화합물 111번, 화합물 112번, 화합물 229번 및 화합물 37번인 화합물:
    Figure 112012076017503-pct00243
    Figure 112012076017503-pct00244
    Figure 112012076017503-pct00245
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 화합물.
  6. 약제학적으로 허용가능한 담체 및 활성 성분으로서 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물의 치료적 유효량을 포함하는, 암의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
  7. 약제학적으로 허용가능한 담체 및 제6항의 활성 성분을 혼합하여, 제6항의 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, 암의 치료 또는 예방용 약제.
  9. 항암제 및 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 암의 치료 또는 예방용 배합물.
  10. 일반식 (II)의 중간체를, W가 이탈기인 일반식 (III)의 중간체와 반응시키는 것을 특징으로 하는 제1항의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112012076017503-pct00252
    .
  11. 용매 중, 리튬 알루미늄 하이드라이드의 존재하에서, 일반식 (I-b)의 화합물로 나타낸, X가 C(=O)인 일반식 (I)의 화합물을, 일반식 (I-a)의 화합물로 나타낸, X가 CH2인 일반식 (I)의 화합물로 변환시키는 것을 특징으로 하는 제1항의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112012076017503-pct00253
    .
  12. 용매 중, 시약의 존재하에서, 일반식 (IV)의 카복스알데히드를 일반식 (V)의 중간체와 반응시키는 것을 특징으로 하는 제1항의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112012076017503-pct00254
    .
  13. 일반식 (II)의 중간체를 일반식 (VI)의 카복스알데히드와 반응시켜, 일반식 (I-c)의 화합물로 나타낸, t가 1인 일반식 (I)의 화합물을 형성하는 것을 특징으로 하는 제1항의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112012076017503-pct00255
    .
  14. 일반식 (VII)의 중간체를 용매 중 리튬 알루미늄 하이드라이드와 반응시켜, 일반식 (I-d)의 화합물로 나타낸, s가 1인 일반식 (I)의 화합물을 형성하는 것을 특징으로 하는 제1항의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112012076017503-pct00250
    .
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Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2007014114A (es) 2005-05-10 2008-03-14 Intermune Inc Derivados de piridona para modular el sistema de proteina cinasa activada por estres.
EP2354140A1 (en) * 2005-05-20 2011-08-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase
EP2001868B1 (en) 2006-03-22 2013-07-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of the interaction between mdm2 and p53
CA2644649C (en) * 2006-03-22 2014-06-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Cyclic-alkylaminederivatives as inhibitors of the interaction between mdm2 and p53
WO2007120729A2 (en) 2006-04-12 2007-10-25 Merck & Co., Inc. Pyridyl amide t-type calcium channel antagonists
US8138205B2 (en) 2006-07-07 2012-03-20 Kalypsys, Inc. Heteroarylalkoxy-substituted quinolone inhibitors of PDE4
US20090291950A1 (en) 2006-07-07 2009-11-26 Kalypsys, Inc. Bicyclic heteroaryl inhibitors of pde4
US7622495B2 (en) 2006-10-03 2009-11-24 Neurim Pharmaceuticals (1991) Ltd. Substituted aryl-indole compounds and their kynurenine/kynuramine-like metabolites as therapeutic agents
WO2008121442A2 (en) * 2007-02-09 2008-10-09 The Uab Research Foundation Pa28-gamma regulation in cells
US20100129933A1 (en) * 2007-04-26 2010-05-27 Forschungszentrum Karlsruhe Gmbh Method for detecting the binding between mdm2 and the proteasome
TW200922557A (en) 2007-08-06 2009-06-01 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted phenylenediamines as inhibitors of the interaction between MDM2 and p53
WO2009037343A1 (en) 2007-09-21 2009-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitors of the interaction between mdm2 and p53
JO2704B1 (en) * 2007-09-21 2013-03-03 جانسين فارماسوتيكا ان في Interference inhibition factors between MD2 and B53
AU2008317353B2 (en) * 2007-10-24 2014-08-07 Merck Sharp & Dohme Llc Heterocycle phenyl amide T-type calcium channel antagonists
WO2009073713A1 (en) * 2007-12-05 2009-06-11 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Oximyl macrocyclic derivatives
US8193346B2 (en) * 2007-12-06 2012-06-05 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Process for making macrocyclic oximyl hepatitis C protease inhibitors
CA3034994A1 (en) 2008-06-03 2009-12-10 Intermune, Inc. Substituted aryl-2 pyridone compounds and use thereof for treating inflammatory and fibrotic disorders
AR075235A1 (es) 2009-02-04 2011-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de indol como agentes anticancer.
WO2010107485A1 (en) * 2009-03-17 2010-09-23 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York E3 ligase inhibitors
EP2311823A1 (en) 2009-10-15 2011-04-20 AC Immune S.A. 2,6-Diaminopyridine compounds for treating diseases associated with amyloid proteins or for treating ocular diseases
CA2780547C (en) 2009-11-12 2015-02-03 The Regents Of The University Of Michigan Spiro-oxindole mdm2 antagonists
WO2011082273A2 (en) 2009-12-30 2011-07-07 Arqule, Inc. Substituted pyrrolo-aminopyrimidine compounds
AU2011273485A1 (en) * 2010-07-02 2013-01-10 Syngenta Participations Ag Novel microbiocidal dioxime ether derivatives
FR2967072B1 (fr) 2010-11-05 2013-03-29 Univ Dundee Procede pour ameliorer la production de virus et semences vaccinales influenza
EA201390682A1 (ru) 2010-11-12 2014-01-30 Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Мичиган Спирооксиндольные антагонисты mdm2
JP2014513699A (ja) 2011-05-11 2014-06-05 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン スピロ−オキシインドールｍｄｍ２アンタゴニスト
UY34591A (es) * 2012-01-26 2013-09-02 Novartis Ag Compuestos de imidazopirrolidinona
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
RU2509808C1 (ru) * 2012-10-30 2014-03-20 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук (ИХБФМ СО РАН) СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ КЛЕТОК НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКИХ К ДЕЙСТВИЮ ПРЕПАРАТОВ, РЕАКТИВИРУЮЩИХ БЕЛОК р53
KR20140059002A (ko) * 2012-11-07 2014-05-15 한국과학기술원 다제내성 종양 치료를 위한 항암제 및 치료방법
AR094116A1 (es) 2012-12-20 2015-07-08 Merck Sharp & Dohme Imidazopiridinas sustituidas como inhibidores de hdm2
RS59007B1 (sr) 2014-02-03 2019-08-30 Vitae Pharmaceuticals Llc Dihidropirolopiridinski inhibitori ror-gama
CN106459042B (zh) 2014-04-02 2019-06-28 英特穆恩公司 抗纤维化吡啶酮类
AU2015333610B2 (en) 2014-10-14 2019-11-07 Vitae Pharmaceuticals, Llc Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
US9663515B2 (en) 2014-11-05 2017-05-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
US9845308B2 (en) 2014-11-05 2017-12-19 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Isoindoline inhibitors of ROR-gamma
TW201702218A (zh) 2014-12-12 2017-01-16 美國杰克森實驗室 關於治療癌症、自體免疫疾病及神經退化性疾病之組合物及方法
ES2968789T3 (es) 2015-02-20 2024-05-14 Daiichi Sankyo Co Ltd Procedimiento combinado para el tratamiento del cáncer
KR102585412B1 (ko) * 2015-05-11 2023-10-05 바스프 에스이 4-아미노-피리다진의 제조 방법
BR122019027518B8 (pt) * 2015-05-11 2021-04-13 Basf Se processos para a preparação de um composto, composto de amina de dicloropiridazina e mistura do composto de amina de dicloropiridazina
WO2017024018A1 (en) 2015-08-05 2017-02-09 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Modulators of ror-gamma
MX2018001073A (es) 2015-08-06 2018-06-12 Chimerix Inc Nucleosidos de pirrolopirimidina y analogos de los mismos utiles como agentes antivirales.
EP3377482B1 (en) 2015-11-20 2021-05-12 Vitae Pharmaceuticals, LLC Modulators of ror-gamma
US9630968B1 (en) 2015-12-23 2017-04-25 Arqule, Inc. Tetrahydropyranyl amino-pyrrolopyrimidinone and methods of use thereof
TWI757266B (zh) 2016-01-29 2022-03-11 美商維它藥物有限責任公司 ＲＯＲ－γ調節劑
US10759808B2 (en) 2016-04-06 2020-09-01 The Regents Of The University Of Michigan Monofunctional intermediates for ligand-dependent target protein degradation
CN109415336B (zh) 2016-04-06 2023-08-29 密执安大学评议会 Mdm2蛋白质降解剂
PL3458101T3 (pl) 2016-05-20 2021-05-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Koniugaty PROTAC-przeciwciało i sposoby ich stosowania
US9481674B1 (en) 2016-06-10 2016-11-01 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
CA3034010A1 (en) 2016-08-24 2018-03-01 Arqule, Inc. Amino-pyrrolopyrimidinone compounds and methods of use thereof
WO2019018975A1 (en) 2017-07-24 2019-01-31 Vitae Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF ROR GAMMA
JP2020528904A (ja) 2017-07-24 2020-10-01 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，エルエルシー ＲＯＲγの阻害剤
EP3684771A1 (en) 2017-09-21 2020-07-29 Chimerix, Inc. MORPHIC FORMS OF 4-AMINO-7-(3,4-DIHYDROXY-5-(HYDROXYMETHYL)TETRAHYDROFURAN-2-YL)-2-METHYL-7H-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE-5-CARBOXAMIDE AND USES THEREOF
CN108409839B (zh) * 2018-02-13 2020-08-11 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 一种MDM2与p53相互作用的多肽抑制剂及其应用
CA3091792A1 (en) 2018-02-20 2019-08-29 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods of use for trisubstituted benzotriazole derivatives
KR20220137085A (ko) 2020-02-04 2022-10-11 마인드셋 파마 인크. Cns 장애의 치료를 위한 세로토닌성 사이키델릭 작용제로서의 3-피롤리딘-인돌 유도체
TR202002325A2 (tr) * 2020-02-17 2021-08-23 Bahcesehir Ueniversitesi Yeni̇ mouse double minute 2 (mdm2) i̇nhi̇bi̇törü olarak kullanmak i̇çi̇n drg-mdm2-4
CN113293046B (zh) * 2021-05-26 2021-11-30 安徽博洋润滑科技有限公司 一种低发尘润滑脂及其制备方法
WO2023056069A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Angiex, Inc. Degrader-antibody conjugates and methods of using same

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001042224A1 (en) * 1999-12-09 2001-06-14 Mitsubishi Pharma Corporation Carboxyamido derivatives
KR20010108393A (ko) * 1999-03-24 2001-12-07 추후제출 케모킨 수용체 결합 헤테로사이클릭 화합물

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9201755D0 (en) 1992-01-28 1992-03-11 British Bio Technology Compounds
AUPO863197A0 (en) 1997-08-18 1997-09-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel derivatives
US6861448B2 (en) * 1998-01-14 2005-03-01 Virtual Drug Development, Inc. NAD synthetase inhibitors and uses thereof
US6309492B1 (en) 1998-09-16 2001-10-30 Marc A. Seidner Polymer fill coating for laminate or composite wood products and method of making same
UA71587C2 (uk) * 1998-11-10 2004-12-15 Шерінг Акцієнгезелльшафт Аміди антранілової кислоти та їхнє застосування як лікарських засобів
GB9824579D0 (en) * 1998-11-10 1999-01-06 Novartis Ag Organic compounds
BR0113931A (pt) 2000-09-15 2004-01-13 Anormed Inc Compostos heterocìclicos ligantes receptores de quimiocinas
ES2566056T3 (es) * 2001-03-29 2016-04-08 Eli Lilly And Company N-(2-ariletil)bencilaminas como antagonistas del receptor 5-HT6
WO2003040402A2 (en) * 2001-11-09 2003-05-15 The Regents Of The University Of California Alpha-helix mimicry by a class of organic molecules
WO2003041715A1 (en) 2001-11-13 2003-05-22 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1,4-benzodiazepines and uses thereof for the treatment of cancer
DE60225719T2 (de) 2001-12-18 2009-04-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Cis-2,4,5- triphenyl-imidazoline und ihre verwendung bei der behandlung von tumoren
GB0215650D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Cyclacel Ltd Bisarylsufonamide compounds
GB0428187D0 (en) 2004-12-23 2005-01-26 Univ Liverpool Cancer treatment
US7947694B2 (en) * 2005-01-14 2011-05-24 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted pyrazolo[3,4-D]pyrimidines as cell cycle kinase inhibitors
KR20080109068A (ko) 2006-04-05 2008-12-16 노파르티스 아게 암을 치료하기 위한 ｂｃｒ-ａｂｌ/ｃ-ｋｉｔ/ｐｄｇｆ-ｒ ｔｋ 억제제를 포함하는 조합물

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20010108393A (ko) * 1999-03-24 2001-12-07 추후제출 케모킨 수용체 결합 헤테로사이클릭 화합물
WO2001042224A1 (en) * 1999-12-09 2001-06-14 Mitsubishi Pharma Corporation Carboxyamido derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
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