JP2014513699A

JP2014513699A - スピロ−オキシインドールｍｄｍ２アンタゴニスト

Info

Publication number: JP2014513699A
Application number: JP2014510503A
Authority: JP
Inventors: ワン，シャオメン; スン，ウェイ; アグイラー，アンジェロ; ガルシア−エチェヴェリーア，カルロス
Original assignee: Sanofi SA
Current assignee: Sanofi SA
Priority date: 2011-05-11
Filing date: 2012-05-11
Publication date: 2014-06-05
Also published as: WO2012155066A3; MX346375B; KR20140079341A; EP2707372A2; JP2016106111A; IL229387A0; AU2012253339A1; WO2012155066A2; ES2624808T3; CA2835422A1; JP6251301B2; MX2013013167A; CA2835422C; NZ617580A; US8629141B2; SG194873A1; CN103717605A; CN103717605B; AU2012253339B2; BR112013028983A2

Abstract

本発明は、医薬品化学分野における化合物、組成物、および方法を提供する。本発明で提供する化合物および組成物は、ｐ５３とＭＤＭ２との相互作用のアンタゴニストとして作用するスピロ−オキシインドール、ならびに癌およびその他の疾病の治療法としてのその使用に関する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１１年５月１１日に出願された係属中の米国仮特許出願第６１／４８４,９８６号に基づく優先権を主張し、その内容は参照によりその全体が組み込まれる。
連邦政府による資金提供を受けた研究開発の記載
本発明は、国立衛生研究所(National Institutes of Health)によって授与された認可番号第ＣＡ１２１２７９号の下、政府の支援を受けてなされた。政府は、本発明において特定の権利を有する。

侵襲性癌細胞表現型は、細胞内シグナル伝達経路の調節解除につながる様々な遺伝的およびエピジェネティックな改変の結果である（Ponder, Nature 411: 336 (2001)）。癌細胞は典型的にはアポトーシスプログラムを実行できず、正常なアポトーシス機構の欠損により適切なアポトーシスが行われないことが癌の特徴であると考えられている(Lowe et al., Carcinogenesis 21:485 (2000)）。正常なアポトーシス機構の欠損により癌細胞がアポトーシスプログラムを実行できないことは、化学療法、放射線照射、または免疫療法により誘導されるアポトーシスへの耐性の増加としばしば関連している。アポトーシス欠損による現在の治療プロトコールへの、異なる起源のヒトの癌の原発性または後天的耐性は、現在の癌治療における主要な問題である（Lowe et al., Carcinogenesis 21:485 (2000); Nicholson, Nature 407:810 (2000)）。したがって、新しい分子標的−特異的抗癌治療を作成・開発し、癌患者の生存および生活の質を向上させようとする現在そして未来の取り組みには、アポトーシス耐性の癌細胞を特異的に標的とする戦略が含まれていなければならない。

ｐ５３腫瘍抑制因子は、細胞周期の進行、老化、およびアポトーシスの調整において中心的な役割を担っている（Vogelstein et al., Nature 408:307 (2000); Goberdhan, Cancer Cell 7:505 (2005)）。ＭＤＭ２およびｐ５３は、自己調節フィードバックループの一部である（Wu et al., Genes Dev. 7:1126 (1993)）。ＭＤＭ２はｐ５３により転写活性化され、ＭＤＭ２は次に、ｐ５３活性を少なくとも三つの機構により阻害する（Wu et al., Genes Dev. 7: 1126 (1993)。一つには、ＭＤＭ２タンパク質がｐ５３トランス活性化ドメインに直接結同することにより、ｐ５３を介するトランス活性化を阻害する。二つ目に、ＭＤＭ２タンパク質は核外移行シグナル配列を含んでおり、ｐ５３に結合してｐ５３の核外移行を誘導し、ｐ５３が標的ＤＮＡに結合するのを防ぐ。三つ目に、ＭＤＭ２タンパク質はＥ３ユビキチンリガーゼであり、ｐ５３に結合することにより、ｐ５３の分解を促進することができる。

これまでに、ＭＤＭ２の高親和性ペプチド系阻害剤の作成には成功しているが（Garcia-Echeverria et al., Med. Chem. 43:3205 (2000)）、細胞透過性およびin vivoでの生物学的利用能に乏しかったため、これらの阻害剤は治療用分子としては好適ではなかった。医薬品産業による集中的な取り組みにも関わらず、ハイスループットスクリーニング戦略による有効な非ペプチド低分子阻害剤同定の成功例は極めて限られている。したがって、非ペプチド性で医薬品様のｐ５３−ＭＤＭ２相互作用の低分子阻害剤へのニーズがある。ｐ５３とＭＤＭ２の相互作用の構造基盤は、Ｘ線結晶解析により確立されている（Kussie et al., Science 274:948 (1996)）。ｐ５３−ＭＤＭ２相互作用のスピロ−オキシインドール系アンタゴニストについては、米国特許第７,７５９,３８３Ｂ２号および第７，７３７，１７４Ｂ２号、米国特許出願公開第２０１１／０１１２０５２Ａ２号、および米国出願番号第１３／２９４,３１５号に記載されている。

米国特許第７,７５９,３８３Ｂ２号米国特許第７，７３７，１７４Ｂ２号米国特許出願公開第２０１１／０１１２０５２Ａ２号米国出願番号第１３／２９４,３１５号

Nature 411:336(2001) Lowe et al., Carcinogenesis 21:485 (2000) Nicholson, Nature 407:810 (2000) Vogelstein et al., Nature 408:307 (2000) Goberdhan, Cancer cell 7:505 (2005) Wu et al., Genes Dev. 7:1126 (1993) Garcia-Echeverria et al., Med. Chem. 43:3205 (2000) Kussie et al., Science 274:948 (1996)

一つの態様では、本開示は式Ｉ：

を有するスピロ−オキシインドールを提供し、式中：
Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄは、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、カルボキシアミド、およびスルホンアミドからなる群から選択され；
Ｒ^２は、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ^３ａは、ハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい（シクロアルキル）アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ^３ｂは、ハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい（シクロアルキル）アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；または
Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは、互いに結合して、３−から９−員の置換されていてもよいシクロアルキルまたは３−から９−員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し；
Ｅは、−ＯＲ^２６ａおよび−ＮＲ^２６ｂＲ^２６ｃからなる群から選択され；
Ｒ^２６ａは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、および置換されていてもよいアリールからなる群から選択され；
Ｒ^２６ｂは、Ｒ^４であり；
Ｒ^２６ｃは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アラルキル、−ＳＯ_２Ｒ^５ｂ、およびＲ^５からなる群から選択され；または
Ｒ^２６ｂおよびＲ^２６ｃは、互いに結合して４−から９−員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し；
ここで、Ｒ^４およびＲ^５は、式ＩＩと関連して後述されるとおりのものであり；
Ｒ^５ｂは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロ、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ’からなる群から選択され；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ”からなる群から選択され；
Ｒ’は、水素、置換されていてもよいアルキル、アラルキル、および置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ”は、水素、置換されていてもよいアルキル、アラルキル、および置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択され；

は、単結合または二重結合を表す、スピロ−オキシインドール、またはその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラックを提供する。

別の態様では、本開示は、式ＩＩ：

を有するスピロ−オキシインドールを提供し、式中：
Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄは、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、カルボキシアミド、およびスルホンアミドからなる群から選択され；
Ｒ^２は、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ^３ａは、ハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい（シクロアルキル）アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ^３ｂは、ハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい（シクロアルキル）アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；または
Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは、互いに結合して３−から９−員の置換されていてもよいシクロアルキルを形成し；
Ｒ^４は、水素および置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^５は、

からなる群から選択され、式中：
Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂは、各々互いに独立して、水素および置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^７は、水素、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル、および置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ^８ａおよびＲ^８ｂは各々独立に水素、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル、および置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択され；または
Ｒ^８ａおよびＲ^８ｂは、それらが結合している炭素と共に３−から８−員の置換されていてもよいシクロアルキルを形成し；
Ｗ^１は、−ＯＲ^９ａおよび−ＮＲ^９ｂＲ^９ｃからなる群から選択され；
Ｒ^９ａは水素であり；
Ｒ^９ｂは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−ＳＯ_２Ｒ^９ｄ、および−ＣＯＮＲ^９ｅＲ^９ｆからなる群から選択され；
Ｒ^９ｃは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；または
Ｒ^９ｂおよびＲ^９ｃは、それらが結合している窒素原子と共に４−から８−員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し；
Ｒ^９ｄは、置換されていてもよいアルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ^９ｅおよびＲ^９ｆは、各々独立に水素、置換されていてもよいアルキル、および置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択され；または
Ｒ^９ｅおよびＲ^９ｆは、それらが結合している窒素原子と共に４−から８−員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し；
Ｗ^２は、−ＯＲ^１０および−ＮＲ^１１ａＲ^１１ｂからなる群から選択され；
但し、Ｗ^１が−ＯＲ^９ａであり、かつＷ^２が−ＯＲ^１０である場合、Ｒ^７、Ｒ^８ａおよびＲ^８ｂの少なくとも一つは水素以外のものであり；
Ｒ^１０は水素であり；または
Ｒ^９ａおよびＲ^１０の一方は水素であり、他方は代謝的に切断可能な基であり；
Ｒ^１１ａは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−ＳＯ_２Ｒ^１１ｃ、および−ＣＯＮＲ^１１ｄＲ^１１ｅからなる群から選択され；
Ｒ^１１ｂは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；または
Ｒ^１１ａおよびＲ^１１ｂは、それらが結合している窒素原子と共に４−から８−員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し；
Ｒ^１１ｃは、置換されていてもよいアルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ^１１ｄおよびＲ^１１ｅは、各々独立に、水素、置換されていてもよいアルキル、および置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択され；または
Ｒ^１１ｄおよびＲ^１１ｅは、それらが結合している窒素原子と共に４−から８−員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し；
ｎは、１、２、３、４、または５であり；
Ｒ^１２ａ、Ｒ^１２ｂ、Ｒ^１２ｃおよびＲ^１２ｄは各々互いに独立して水素および置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^１３は、水素および置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^１４は、水素、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル、および置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｚは、−ＯＲ^１５および−ＮＲ^１６ａＲ^１６ｂからなる群から選択され；または
ＺおよびＲ^１４は、互いに結合してカルボニル、すなわちＣ＝Ｏ基を形成する。

Ｒ^１５は、水素および代謝的に切断可能な基からなる群から選択され；
Ｒ^１６ａは、−ＳＯ_２Ｒ^１６ｃおよび−ＣＯＮＲ^１６ｄＲ^１６ｅからなる群から選択され；
Ｒ^１６ｂは、水素および置換されていてもよいアルキルからなる群から選択され；
Ｒ^１６ｃは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ^１６ｄおよびＲ^１６ｅは、各々独立に、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；または
Ｒ^１６ｄおよびＲ^１６ｅは、それらが結合している窒素原子と共に４−から８−員のヘテロシクロを形成し；
ｏは、１、２、または３であり；
ｐは、０、１、２、または３であり；
Ｒ^１７ａ、Ｒ^１７ｂ、Ｒ^１７ｃおよびＲ^１７ｄは、各々互いに独立して水素および置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^１８は、水素および置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^１９は、水素、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル、および置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ^２０は、水素、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル、および置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ^２１ａおよびＲ^２１ｂは、各々水素であり；または
Ｒ^２１ａおよびＲ^２１ｂの一方は水素であり、他方は代謝的に切断可能な基であり；ｑは、０、１、２、または３であり；
ｒは、１、２、または３であり；
Ｒ^２２ａ、Ｒ^２２ｂ、Ｒ^２２ｃ、およびＲ^２２ｄは各々互いに独立して、水素および置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^２３は、水素および置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^２４は、−ＳＯ_２Ｒ^２４ａおよび−ＣＯＮＲ^２４ｂＲ^２４ｃからなる群から選択され；
Ｒ^２４ａは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ^２４ｂおよびＲ^２４ｃは、各々独立に、水素、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；または
Ｒ^２４ｂおよびＲ^２４ｃは、それらが結合している窒素原子と共に４−から８−員のヘテロシクロを形成し；
ｓおよびｔは、各々独立に１、２、または３であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ’からなる群から選択され；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ”からなる群から選択され；
Ｒ’は、水素、置換されていてもよいアルキル、アラルキル、および置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ”は、水素、置換されていてもよいアルキル、アラルキル、および置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択され；

別の態様では、本開示は、ｐ５３またはｐ５３関連タンパク質とＭＤＭ２またはＭＤＭ２関連タンパク質との相互作用を阻害する、式Ｉを有する化合物を提供する。

別の態様では、本開示は、細胞を式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラックに接触させることを含む、機能的ｐ５３またはｐ５３関連タンパク質を含む細胞において、老化、細胞周期停止および／またはアポトーシスを誘導する方法を提供する。

別の態様では、本開示は、式Ｉの化合物、またはその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラックを患者に投与することを含む、患者の過剰増殖性疾患、例えば、癌、例えば、副腎皮質癌、進行癌、肛門癌、再生不良性貧血、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨転移、成人の脳／ＣＮＳ腫瘍、小児の脳／ＣＮＳ腫瘍、乳癌、男性の乳癌、小児癌、原発不明癌、キャッスルマン病、子宮頸癌、結腸／直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング腫瘍、眼癌、胆嚢癌、消化管カルチノイド、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、妊娠性絨毛疾患、ホジキン病、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭および下咽頭癌、白血病−成人の急性リンパ性（ＡＬＬ）、白血病−急性骨髄性（ＡＭＬ）、白血病−慢性リンパ性（ＣＬＬ）、白血病−慢性骨髄性（ＣＭＬ）、白血病−慢性骨髄単球性（ＣＭＭＬ）、小児の白血病、肝臓癌、肺癌−非小細胞肺癌、肺癌−小細胞肺癌、肺カルチノイド腫瘍、皮膚のリンパ腫、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、鼻腔および副鼻腔癌、上咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、小児の非ホジキンリンパ腫、口腔および口腔咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、陰茎癌、下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫−成人軟部組織癌、皮膚癌−基底および扁平上皮細胞、皮膚癌−黒色腫、小腸癌、胃癌、精巣癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、またはウィルムス腫瘍を治療、寛解、予防する方法を提供する。

別の態様では、本開示は、一つ以上の付加的な治療剤、例えば、一つ以上の付加的な抗癌剤と併用して、式Ｉの化合物、またはその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラックを患者に投与することを含む、患者の過剰増殖性疾患、例えば、癌を治療、寛解、予防する方法を提供する。

別の態様では、本開示は、患者の過剰増殖性疾患、例えば、癌を治療、寛解、予防するための、式Ｉの化合物、またはその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラックを含む医薬組成物を提供する。

別の態様では、本開示は、患者の過剰増殖性疾患、例えば、癌を治療、寛解、予防するための、式Ｉの化合物、またはその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラックを含むキットを提供する。

ＷＳＴ分析を用いて調べた、ＳＪＳＡ−１細胞株におけるＭＤＭ２阻害剤の細胞増殖阻害を示す線グラフである。ＳＪＳＡ−１細胞を各化合物で４日間処理した。ＷＳＴ分析を用いて調べた、ＲＳ４；１１白血病細胞株におけるＭＤＭ２阻害剤の細胞増殖阻害を示す線グラフである。ＲＳ４；１１細胞を各化合物で４日間処理した。ＳＪＳＡ−１異種移植片腫瘍モデルにおける化合物例Ｎｏ．２２および２４の抗腫瘍活性を示す線グラフである。ＳＪＳＡ−１腫瘍を持つマウス（１腫瘍／マウス）を、２週間毎日、経口チューブによる栄養補給により１日４回１００ｍｇ／ｋｇの化合物例Ｎｏ．２２および２４で処理した。１：１メタノール／水溶液中におけるＭＤＭ２阻害剤の安定性を示す線グラフである。Ｙ軸はＵＰＬＣにより測定した化合物の量（パーセンテージ）を表す。Ｘ軸は、サンプルをメタノール／水溶液中に置いた日数を表す。１：１アセトニトリル／水溶液中におけるＭＤＭ２阻害剤の安定性を示す線グラフである。Ｙ軸はＵＰＬＣにより測定した安定異性体の量（パーセンテージ）を表す。Ｘ軸は、サンプルをアセトニトリル／水溶液中に置いた日数を表す。１０％ＴＦＡを加えた１：１メタノール／水溶液中における化合物例Ｎｏ．１０および１１の安定性を示す線グラフである。Ｙ軸はＵＰＬＣにより測定した化合物の量（パーセンテージ）を表す。Ｘ軸は、サンプルを溶液中に置いた時間数を表す。

本明細書では式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩを有する化合物が提供される。これらの化合物はｐ５３またはｐ５３関連タンパク質とＭＤＭ２またはＭＤＭ２関連タンパク質の相互作用を阻害する。ＭＤＭ２またはＭＤＭ２関連タンパク質がｐ５３またはｐ５３関連タンパク質に及ぼす負の効果を抑制することで、これらの化合物は細胞をアポトーシスおよび／または細胞周期停止の誘導剤に対して感作させる。一実施形態では、式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩを有する化合物はアポトーシスおよび／または細胞周期停止を誘導する。したがって、本明細書ではまた、細胞をアポトーシスおよび／または細胞周期停止の誘導剤に対し感作させる方法と、細胞におけるアポトーシスおよび／または細胞周期停止を誘導する方法が提供される。一実施形態では、方法は、細胞を式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩを有する１以上の化合物のみと、または例えばアポトーシス誘導剤または細胞周期攪乱剤などの他の追加薬剤（単数または複数）との併用剤と接触させることを含む。

本明細書ではまた、患者における疾患を治療、改善または予防する方法であって、該患者に式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩを有する１以上の化合物のみか、または追加薬剤（単数または複数）、例えばアポトーシス誘導剤との併用剤を投与することを含む方法が提供される。このような疾患は、アポトーシスの調節不全により特徴づけられるものおよび機能ｐ５３またはｐ５３関連タンパク質を発現する細胞の増殖により特徴づけられるものを含む。別の実施形態では、動物において正常な（例えば非過剰増殖性）細胞を化学療法剤および治療の毒性副作用から防御する方法が提供される。この方法は、該動物に式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩを有する１以上の化合物を投与することを含む。

本明細書ではまた、癌などの過剰増殖性疾患を治療する薬物の製造に使用される式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩのいずれか１つを有する化合物が提供される。

本明細書ではまた、癌などの過剰増殖性疾患の治療に使用される式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩのいずれか１つを有する化合物または式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩのいずれか１つを有する化合物を含む医薬組成物が提供される。
定義
ここでは「抗癌剤」という用語は、（例えば哺乳動物における、例えばヒトにおける）癌などの過剰増殖性疾患の治療に使用されるあらゆる治療薬（例えば化学療法化合物および／または分子治療化合物）、アンチセンス療法、放射線療法または外科的介入を意味する。

ここでは「プロドラッグ」という用語は親「薬物」分子の薬理学的に不活性な誘導体を意味し、プロドラッグを放出する、すなわち活性薬剤へと変換（例えば酵素的、生理学的、機構的、電磁的に）するには標的の生理学的系内での生体内変換（例えば自動的または酵素的）を必要とする。プロドラッグは安定性、水溶性、毒性、特異性の欠如または限定的な生物学的利用能に関連する問題を克服するように設計される。例示的なプロドラッグは、活性な薬物分子自体および化学的マスキング基（例えば薬物の活性を可逆的に抑制する基）を含む。いくつかのプロドラッグは、代謝条件下で切断可能な基を有する化合物の変種または誘導体である。プロドラッグは、A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991の特に第５章"Design and Applications of Prodrugs"；Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985；Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K. B. Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998；Methods in Enzymology, K. Widderら (eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985の特にpp. 309-396；Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Ed., M. Wolff (ed.), John Wiley & Sons, 1995の特にVol. 1およびpp. 172-178およびpp. 949-982；Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella (eds.), Am. Chem. Soc., 1975；およびBioreversible Carriers in Drug Design, E. B. Roche (ed.), Elsevier, 1987などに記載される当技術分野では既知の方法を用いて親化合物から容易に調製され得る。

例示的なプロドラッグは、生理学的条件下での加溶媒分解または酵素分解または他の生化学的変換（例えばリン酸化、水素化、脱水素化、糖鎖付加）を受けるときインビボまたはインビトロで薬理学的に活性化する。プロドラッグは哺乳動物における水溶性、組織適合性または徐放の利点をしばしば提供する。（例えばBundgard, Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam (1985)；およびSilverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, pp. 352-401, Academic Press, San Diego, CA (1992)を参照。）一般的なプロドラッグとしては、親酸を適切なアルコール（例えば低級アルカノール）と反応させて調製したエステルまたは親アルコールを適切なカルボン酸（例えばアミノ酸）と反応させて調製したエステルなどの酸誘導体、親酸化合物をアミンと反応させて調製したアミド、反応によりアシル化塩基誘導体を生成する塩基性基（例えば低級アルキルアミド）、またはリン含有誘導体、例えば環状リン酸エステル、ホスホン酸エステルおよびホスホルアミデートエステルを含むリン酸エステル、ホスホン酸エステルおよびホスホルアミデートエステルが挙げられる；例えば米国特許公開第２００７／０２４９５６４Ａ１を参照されたい。

ここでは「代謝性切断可能基」という用語は、代謝プロセスにより親分子から切断され水素で置換され得る基を意味する。代謝性切断可能基を含む特定の化合物は、プロドラッグであり得る、すなわち、薬理学的に不活性である。代謝性切断可能基を含む他のある化合物は、ｐ５３とＭＤＭ２の相互作用のアンタゴニストであり得る。かかる場合、このような化合物は親分子より活性が高い、低いまたは同等であり得る。代謝性切断可能基の例としては、スキーム１で説明するようにアミノ酸由来のもの（例えば米国特許公開第２００６／０２４１０１７Ａ１；米国特許公開第２００６／０２８７２４４Ａ１；および国際公開第２００５／０４６５７５Ａ２参照）またはリン含有化合物（米国特許公開第２００７／０２４９５６４Ａ１参照）が挙げられる。
スキーム１

ここでは「薬剤的に許容可能な塩」という用語は、標的動物（例えば哺乳動物）において生理学的に忍容される、本明細書で提供される化合物のあらゆる塩（例えば酸または塩基との反応により得られる）を意味する。本明細書で提供される化合物の塩は、無機または有機酸および塩基由来であり得る。酸の例としては、限定ではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸などが挙げられる。シュウ酸などのそれ自体においては薬理学的に許容されない他の酸は、本明細書で提供される化合物およびその薬剤的に許容可能な酸付加塩を得るのに中間体として有用な塩の調製に使用され得る。

塩基の例としては、限定ではなく、アルカリ金属（例えばナトリウム）水酸化物、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム）水酸化物、アンモニアおよび式ＮＷ_４ ^＋の化合物（式中ＷはＣ_１−４アルキルである）などが挙げられる。

塩の例としては、限定ではなく、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラ銀酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコン酸塩、硫酸ドデシル塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、フルコヘプタノエート（flucoheptanoate）、グリセロリン酸塩、ヘミスルフェート、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルモエート（palmoate）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレート、ウンデカ酸塩などが挙げられる。他の塩の例としては、Ｎａ^＋、ＮＨ_４ ^＋およびＮＷ_４ ^＋（式中ＷはＣ_１−４アルキル基である）などの適切な陽イオンと調合される本明細書で提供される化合物の陰イオンが挙げられる。治療用途としては、本明細書で提供される化合物の塩は薬剤的に許容可能であると企図される。しかし、薬剤的に許容不能な酸および塩基の塩も、例えば薬剤的に許容可能な化合物の調製または精製において使用可能な場合があり得る。

ここでは「溶媒化合物」という用語は、本明細書で提供される化合物と、有機または無機に関わらず１以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合はしばしば水素結合を含む。特定の例では、溶媒化合物は、例えば１以上の溶媒和分子が結晶質個体の結晶格子中に組み込まれている場合、単離可能である。「溶媒化合物」は、溶液相と単離可能な溶媒化合物の両方を包含する。例示的な溶媒化合物には水和物、エタノール付加物およびメタノール付加物が含まれる。

ここでは「一価の薬剤的に許容可能な陽イオン」という用語は、限定ではなく例えばＮａ^＋およびＫ^＋などのアルカリ金属イオン、並びに限定ではなく例えばＮＨ_４ ^＋、ＮＨＭｅ_３ ^＋、ＮＨ_２Ｍｅ_２ ^＋、ＮＨＭｅ_３ ^＋およびＮＭｅ_４ ^＋などのアンモニウムイオンおよび置換アンモニウムイオンなどの有機陽イオンを意味する。

ここでは「二価の薬剤的に許容可能な陽イオン」という用語は、限定ではなく例えばＣａ^２＋およびＭｇ^２＋などのアルカリ土類金属陽イオンを意味する。

一価および二価の薬剤的に許容可能な陽イオンの例は、例えばBergeら. J. Pharm. Sci., 66:1-19 (1997)に記載されている。

ここでは「治療的有効量」という用語は、疾患の１以上の症状の寛解または疾患進行の予防または疾患退縮をもたらすのに十分な治療薬（本明細書で提供される化合物および組成物を含む）の量を意味する。例えば、癌治療に関し、一実施形態では、治療的有効量は腫瘍増殖率を低下させる、腫瘍塊を縮小させる、転移数を減少させる、腫瘍進行時間を増加させる、腫瘍細胞アポトーシスを増加させる、生存時間を少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも１００％増加させる、治療薬の量を意味し得る。

ここでは「感作する」および「感作」という用語は、第１の治療薬（例えば本明細書で提供される化合物）の投与を通じて、動物または動物内細胞を第２の治療薬の生物学的効果（例えば細胞機能の一態様、例えば限定ではなく細胞分割、細胞成長、増殖、侵入、血管新生、壊死またはアポトーシスの促進または遅滞）に対しより感受性を強くする、またはより応答性を高くすることを意味する。第１の薬剤が標的細胞に及ぼす感作効果は、第１の薬剤の投与を伴うおよび伴わない第２の薬剤の投与後に観察される意図する生物学的効果（例えば細胞機能の一態様、例えば限定ではなく細胞分割、細胞成長、増殖、侵入、血管新生、壊死またはアポトーシスの促進または遅滞）の差として測定され得る。感作細胞の応答は、第１の薬剤の非存在下の応答よりも少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１５０％、少なくとも約２００％、少なくとも約２５０％、少なくとも３００％、少なくとも約３５０％、少なくとも約４００％、少なくとも約４５０％または少なくとも約５００％増加し得る。

ここでは「アポトーシスの調節不全」という用語は、細胞がアポトーシスにより細胞死する能力（例えば素因）のなんらかの異常を意味する。アポトーシスの調節不全は、様々な条件に関連または誘導されるが、その非限定的な例としては、自己免疫疾患（例えば全身性エリテマトーデス、リューマチ性関節炎、移植片対宿主病、重症筋無力症またはシェーグレン症候群）、慢性炎症症状（例えば乾癬、喘息またはクローン病）、過剰増殖性異常（例えば腫瘍、Ｂ細胞リンパ腫またはＴ細胞リンパ腫）、ウイルス感染症（例えばヘルペス、パピローマまたはＨＩＶ）、その他変形性関節症およびアテローム性動脈硬化症などの症状が挙げられる。調節不全がウイルス感染に誘導されるかまたは関連する場合、該ウイルス感染は調節不全が生じたときまたは観察されたとき、検出されるかもしれないし検出されないかもしれない注意されたい。すなわち、ウイルス誘導調節不全は、ウイルス感染症状が消えた後でさえ生じ得る。

ここでは「機能ｐ５３」という用語は正常、高または低レベルで発現した野生型ｐ５３、および野生型ｐ５３の活性の少なくとも約５％、例えば少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％またはそれより多くの野生型の活性を保持しているｐ５３の突然変異体または対立遺伝子変異体を意味する。

ここでは「ｐ５３関連タンパク質」という用語は、ｐ５３と少なくとも２５％の配列相同性を有し、腫瘍抑制活性を有し、およびＭＤＭ２またはＭＤＭ２関連タンパク質との相互作用により阻害されるタンパク質を意味する。ｐ５３関連タンパク質の例としては、限定ではなく、ｐ６３およびｐ７３が含まれる。

ここでは「ＭＤＭ２関連タンパク質」という用語は、ＭＤＭ２と少なくとも２５％の配列相同性を有し、ｐ５３またはｐ５３関連タンパク質と相互作用し阻害するタンパク質を意味する。ＭＤＭ２関連タンパク質の例としては、限定ではなく、ＭＤＭＸが含まれる。

ここでは「老化」という用語は、この現象により非癌性二倍体細胞が分裂する能力を失い、テロメアの機能不全または短縮により一部特徴づけられる現象を意味する。

ここでは「過剰増殖性疾患」という用語は、動物における増殖細胞の局在化集団が、通常の正常な増殖抑制により律されていない、何らかの症状を意味する。過剰増殖性疾患の例としては、腫瘍、新生物、リンパ腫、白血病などが挙げられる。新生物は、浸潤または転移しなければ良性、これらのいずれかが生じれば悪性と言われる。「転移性」細胞とは、細胞が近隣の身体構造に侵入し得ることを意味する。過形成は、構造や機能を大きく変更することなく組織や器官において細胞数が増加することを含む細胞増殖の一形態である。異形成は、制御された細胞増殖の一形態であり、１種類の完全に分化した細胞が別の種類の分化した細胞と入れ替わる。

活性化リンパ系細胞の病的増殖は、しばしば自己免疫疾患または慢性炎症症状をもたらす。ここでは、「自己免疫疾患」という用語は、生物がそれ自体の分子、細胞または組織を認識する抗体または免疫細胞を産生する何らかの症状を意味する。自己免疫疾患の非限定的な例としては、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、ベルジェ病またはＩｇＡ腎障害、セリアック病、慢性疲労症候群、クローン病、皮膚節炎、線維筋痛症、移植片対宿主病、グレーブス病、橋本甲状腺炎、突発性血小板減少性紫斑病、扁平苔癬、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、リウマチ熱、リウマチ性関節炎、強皮症、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、白斑症などが挙げられる。

ここでは「新生物疾患」という用語は、良性（非癌性）または悪性（癌性）のいずれかである何らかの異常な細胞増殖を意味する。

ここでは「正常細胞」という用語は、異常増殖または分割をしていない細胞を意味する。正常細胞は非癌性であり、いかなる過剰増殖性疾患または障害の一部でもない。

ここでは「抗悪性腫瘍剤」という用語は、標的（例えば悪性）新生物の増殖、成長または拡散を遅らせる何らかの化合物を意味する。

ここでは「予防する」、「予防すること」および「予防」という用語は、動物における病的細胞（例えば過剰増殖性または腫瘍性細胞）の発生の低下を意味する。予防は、完全なもの、例えば対象における病的細胞の一切の不存在であり得る。また、予防は、対象における病的細胞の発生が、本明細書で提供される１以上の化合物による治療をしなかった場合に生じるであろうよりも少なくなるような、部分的でもあり得る。

ここでは「アポトーシス調節剤」という用語は、アポトーシスの調節（例えば阻害、低減、増大、促進）に関与する薬剤を意味する。アポトーシス調節剤の例には、限定ではなくＦａｓ／ＣＤ９５、ＴＲＡＭＰ、ＴＮＦＲＩ、ＤＲ１、ＤＲ２、ＤＲ３、ＤＲ４、ＤＲ５、ＤＲ６、ＦＡＤＤおよびＲＩＰなどのデスドメインを含むタンパク質が包含される。アポトーシス調節剤の他の例としては、限定ではなく、ＴＮＦα、Ｆａｓリガンド、Ｆａｓ／ＣＤ９５に対する抗体および他のＴＮＦファミリー受容体、ＴＲＡＩＬ（Ａｐｏ２リガンドまたはＡＰｏ２Ｌ／ＴＲＡＩＬとしても知られる）、ＴＲＡＩＬ−Ｒ１またはＴＲＡＩＬ−Ｒ２に対する抗体、Ｂｃｌ−２、ｐ５３、ＢＡＸ、ＢＡＤ、Ａｋｔ、ＣＡＤ、ＰＩ３キナーゼ、ＰＰ１およびカスパーゼタンパク質が挙げられる。調節剤は、ＴＮＦファミリー受容体およびＴＮＦファミリーリガンドのアゴニストおよびアンタゴニストを広範に含む。アポトーシス調節剤は、可溶性または膜結合性であり得る（例えばリガンドまたは受容体）。アポトーシス調節剤には、ＴＮＦまたはＴＮＦ関連リガンド、特にＴＲＡＭＰリガンド、Ｆａｓ／ＣＤ９５リガンド、ＴＮＦＲ−１リガンドまたはＴＲＡＩＬなどのアポトーシス誘導剤が含まれる。

「薬剤的に許容可能な担体」または「薬剤的に許容可能なベヒクル」という用語は、標準的な薬剤的担体、溶媒、界面活性剤またはベヒクルをのいずれかを包含する。適切な薬剤的に許容可能なベヒクルには水性ベヒクルおよび非水性ベヒクルが含まれる。標準的薬剤的担体とその製剤が、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 19th ed. 1995に記載されている。

ここでは「パルス投与」、「パルス用量投与」または「パルス投薬」という用語は、式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩを有する化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグの患者への間欠的（すなわち断続的）投与を意味する。本開示において有用なパルス用量投与法は、治療的有効量の式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩを有する化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグをそれを必要とする患者に提供する任意の断続的投与法を包含する。パルス投薬法は、連続投与法において使用されるであろう量と同量、それより低量または高量の式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩを有する化合物を使用し得る。式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩを有する化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグのパルス用量投与の利点には、限定ではなく、安全性改善、毒性低下、暴露増大、有効性増大および患者の服薬順守の増加が含まれる。これらの利点は、式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩを有する化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが単剤として、または１種類以上の追加の抗癌剤との併用で投与されたとき、実現し得る。患者に式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩを有する化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグを投与する予定の日に、投与は、単回、または分割用量、例えば１日１回、１日２回、１日３回、１日４回またはそれ以上で行ってよい。一実施形態では、式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩを有する化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグは、投与予定日に１回（ＱＤ）または２回（ＢＩＤ）投与される。

ここでは「アルキル」という用語はそれ自体または別の基の一部で、１〜１８個の炭素または指定の炭素数を有する（例えばＣ_１−Ｃ_１８は１〜１８個の炭素を意味する）直鎖状または分岐状の脂肪族飽和炭化水素を意味する。一実施形態では、アルキルはＣ_１−Ｃ_１０アルキルである。別の実施形態では、アルキルはＣ_１−Ｃ_６アルキルである。別の実施形態では、アルキルはＣ_１−Ｃ_４アルキルである。別の実施形態では、アルキルはＣ_１−Ｃ_３アルキルである。別の実施形態では、アルキルはＣ_２−Ｃ_１０アルキルである。別の実施形態では、アルキルはＣ_３−Ｃ_１０アルキルである。別の実施形態では、アルキルはＣ_３−Ｃ_６アルキルである。例示的アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、ｎ−オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシルなどを包含する。

ここでは「置換されていてもよいアルキル」という用語はそれ自体または別の基の一部で、上記定義されたアルキルが、非置換であるか、またはヒドロキシ（すなわち−ＯＨ）、ニトロ（すなわち−ＮＯ_２）、シアノ（すなわち−ＣＮ）、アミノ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、−ＣＯ_２Ｒ^ｃ、−ＣＯＲ^ｃ、−ＳＯ_２Ｒ^ｄ、−Ｎ（Ｒ^ｅ）ＣＯＲ^ｆ、−Ｎ（Ｒ^ｅ）ＳＯ_２Ｒ^ｇまたは−Ｎ（Ｒ^ｅ）Ｃ＝Ｎ（Ｒ^ｈ）−アミノ（式中、Ｒ^ｃは水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり；Ｒ^ｄは置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり；Ｒ^ｅは水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり；Ｒ^ｆは水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり；Ｒ^ｇは置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり；およびＲ^ｈは水素、−ＣＮ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである）から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていることを意味する。一実施形態では、置換されていてもよいアルキルは、２個の置換基で置換されている。別の実施形態では、置換されていてもよいアルキルは、１個の置換基で置換されている。別の実施形態では、置換基は、ヒドロキシル（すなわちヒドロキシアルキル、例えばモノヒドロキシアルキルまたはジヒドロキシアルキル）、置換されていてもよいシクロアルキル（すなわち（シクロアルキル）アルキル）、置換されていてもよいヘテロシクロ（すなわち（ヘテロシクロ）アルキル）、−ＣＯ_２Ｈまたはアミノ（すなわちアミノアルキル）から選択される。例示的な置換されていてもよいアルキル基は、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_３）、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＮ、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、−ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＯ_２Ｈ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルなどを包含する。

ここでは「アルキレニル」という用語はそれ自体または別の基の一部で、１、２、３、４またはそれより多くの連結されたメチレン基を含む二価のアルキル基を意味する。例示的アルキレニル基は−（ＣＨ_２）−、−（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_３−、−（ＣＨ_２）_４−などを包含する。

ここでは「置換されていてもよいアルキレニル」という用語はそれ自体または別の基の一部で、上記定義されたアルキレニルが非置換であるか、または置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていることを意味する。一実施形態では、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルはメチルである。一実施形態では、置換されていてもよいアリールは１または２個のハロ基で置換されていてもよいフェニルである。例示的な置換されていてもよいアルキレニル基は、−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ（Ｐｈ）ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）−などを包含する。

ここでは「ハロアルキル」という用語はそれ自体または別の基の一部で、１〜６個のハロ置換基を有する、上記定義されたアルキルを意味する。一実施形態では、ハロアルキルは１、２または３個のハロ置換基を有する。例示的ハロアルキル基はトリフルオロメチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆなどを包含する。

ここでは「モノヒドロキシアルキル」という用語はそれ自体または別の基の一部で、ヒドロキシ置換基を１個だけ有する、上記定義されたアルキルを意味する。例示的ヒドロキシアルキル基は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルなどを包含する。

ここでは「ジヒドロキシアルキル」という用語はそれ自体または別の基の一部で、ヒドロキシ置換基を２個だけ有する、上記定義されたアルキルを意味する。例示的ジヒドロキシアルキル基は、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＣＨ_３（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＨ、−ＣＨ_２（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＣＨ_３（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＨなどとそれらの立体異性体を包含する。

ここでは「ヒドロキシシクロアルキル」という用語はそれ自体または別の基の一部で、少なくとも１個、例えば１個または２個のヒドロキシ置換基を有する、以下に定義される置換されていてもよいシクロアルキルを意味する。例示的ヒドロキシシクロアルキル基は、

などとそれらの立体異性体を包含する。

ここでは「置換されていてもよい（シクロアルキル）アルキル」という用語はそれ自体または別の基の一部で、置換されていてもよいシクロアルキル（以下に定義）置換基を有する、上記定義された置換されていてもよいアルキルを意味する。例示的な置換されていてもよいシクロアルキル（アルキル）基は、

などとそれらの立体異性体を包含する。

ここでは「（ヘテロシクロ）アルキル」という用語はそれ自体または別の基の一部で、置換されていてもよいヘテロシクロ（以下に定義）置換基を有する、上記定義されたアルキルを意味する。

ここでは「アラルキル」という用語はそれ自体または別の基の一部で、１、２または３個の置換されていてもよいアリール置換基を有する、上記定義された置換されていてもよいアルキルを意味する。一実施形態では、アラルキルは２個の置換されていてもよいアリール置換基を有する。別の実施形態では、アラルキルは、１個の置換されていてもよいアリール置換基を有する。別の実施形態では、アラルキルはアリール（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）である。別の実施形態では、アリール（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）は２個の置換されていてもよいアリール置換基を有する。別の実施形態では、アリール（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）は１個の置換されていてもよいアリール置換基を有する。例示的アラルキル基は、例えば、ベンジル、フェニルエチル、（４−フルオロフェニル）エチル、フェニルプロピル、ジフェニルメチル（すなわちＰｈ_２ＣＨ−）、ジフェニルエチル（Ｐｈ_２ＣＨＣＨ_２−）などを包含する。

ここでは「シクロアルキル」という用語はそれ自体または別の基の一部で、飽和および部分的飽和（二重結合を１つまたは２つ含む）の、炭素数が指定されているかまたは３〜１２個の炭素原子を有する１〜３個の環を含む環状炭化水素基（すなわちＣ_３−Ｃ_１２シクロアルキル）を意味する。一実施形態では、シクロアルキルは１個の環を有する。別の実施形態では、シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルである。例示的シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボニル、デカリン、アダマンチルなどを包含する。

ここでは「置換されていてもよいシクロアルキル」という用語はそれ自体または別の基の一部で、上記定義されたシクロアルキルが非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アラルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、−ＣＯ_２Ｒ^ｃ、−ＣＯＲ^ｃ、−ＳＯ_２Ｒ^ｄ、−Ｎ（Ｒ^ｅ）ＣＯＲ^ｆ、−Ｎ（Ｒ^ｅ）ＳＯ_２Ｒ^ｇまたは−Ｎ（Ｒ^ｅ）Ｃ＝Ｎ（Ｒ^ｈ）−アミノ（式中、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｆ、Ｒ^ｇおよびＲ^ｈは、置換されていてもよいアルキルに関して上記定義されたとおりである）から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていることを意味する。「置換されていてもよいシクロアルキル」という用語はまた、上記定義されたシクロアルキルが、置換されていてもよいアリールに融合され得ることも意味する。一実施形態では、置換されていてもよいシクロアルキルは、２個の置換基で置換されている。別の実施形態では、置換されていてもよいシクロアルキルは、１個の置換基で置換されている。別の実施形態では、置換基は、ヒドロキシ（すなわちヒドロキシシクロアルキル、例えばモノヒドロキシシクロアルキルまたはジヒドロキシシクロアルキル）または−ＣＯ_２Ｈから選択される。例示的な置換されていてもよいシクロアルキル基は、

などを包含する。

ここでは「アルケニル」という用語はそれ自体または別の基の一部で、１、２または３つの炭素−炭素二重結合を含む上記定義されたアルキル基を意味する。一実施形態では、アルケニルは１つの炭素−炭素二重結合を有する。例示的アルケニル基は、−ＣＨ＝ＣＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_３などを包含する。

ここでは「置換されていてもよいアルケニル」という用語はそれ自体または別の基の一部で、上記定義されたアルケニルが非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミドまたはスルホンアミドから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていることを意味する。例示的な置換されていてもよいアルケニル基は、−ＣＨ＝ＣＨＰｈ、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＰｈなどを包含する。

ここでは「シクロアルケニル」という用語はそれ自体または別の基の一部で、１、２または３個の炭素−炭素二重結合を含む、上記定義されたシクロアルキル基を意味する。一実施形態では、シクロアルケニルは、１個の炭素−炭素二重結合を有する。例示的シクロアルケニル基は、シクロペンテン、シクロヘキセンなどを包含する。

ここでは「置換されていてもよいシクロアルケニル」という用語はそれ自体または別の基の一部で、上記定義されたシクロアルケニルが非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミドまたはスルホンアミドから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていることを意味する。

ここでは「アルキニル」という用語はそれ自体または別の基の一部で、１〜３つの炭素−炭素三重結合を含む、上記定義されたアルキル基を意味する。一実施形態では、アルキニルは１つの炭素−炭素三重結合を有する。例示的アルキニル基は、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨおよび−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_３を包む。

ここでは「置換されていてもよいアルキニル」という用語はそれ自体または別の基の一部で、上記定義されたアルキニルが非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミドまたはスルホンアミドから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていることを意味する。例示的な置換されていてもよいアルケニル基は−Ｃ≡ＣＰｈ、−ＣＨ_２Ｃ≡ＣＰｈなどを包む。

ここでは「アリール」という用語はそれ自体または別の基の一部で、フェニル（Ｐｈと短縮）、１−ナフチルおよび２−ナフチルなどの６〜１４個の炭素原子を有する単環および二環の芳香環系を意味する。

ここでは「置換されていてもよいアリール」という用語はそれ自体または別の基の一部で、上記定義されたアリールが非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、−ＣＯＮＨＳＯ_２Ｍｅ、−ＣＯ_２Ｒ^ｃ、−ＣＯＲ^ｃ、−ＳＯ_２Ｒ^ｄ、−Ｎ（Ｒ^ｅ）ＣＯＲ^ｆ、−Ｎ（Ｒ^ｅ）ＳＯ_２Ｒ^ｇまたは−Ｎ（Ｒ^ｅ）Ｃ＝Ｎ（Ｒ^ｈ）−アミノ（式中、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｆ、Ｒ^ｇおよびＲ^ｈは、置換されていてもよいアルキルに関して上記定義されたとおりである）から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていることを意味する。一実施形態では、置換されていてもよいアリールは置換されていてもよいフェニルである。一実施形態では、置換されていてもよいフェニルは４個の置換基を有する。別の実施形態では、置換されていてもよいフェニルは３個の置換基を有する。別の実施形態では、置換されていてもよいフェニルは２個の置換基を有する。別の実施形態では、置換されていてもよいフェニルは１個の置換基を有する。例示的な置換されたアリール基は、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２，６−ジ−フルオロフェニル、２，６−ジ−クロロフェニル、２−メチル、３−メトキシフェニル、２−エチル、３−メトキシフェニル、３，４−ジ−メトキシフェニル、３，５−ジ−フルオロフェニル、３，５−ジ−メチルフェニルおよび３，５−ジメトキシ、４−メチルフェニル、２−フルオロ−３−クロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−ＣＯ_２Ｈ−フェニルなどを包含する。置換されていてもよいアリールという用語は、融合された置換されていてもよいシクロアルキル、および融合された置換されていてもよいヘテロ環を有する基を包含することを意図する。例として、

などが含まれる。

ここでは「ヘテロアリール」という用語はそれ自体または別の基の一部で、５〜１４個の環分子（すなわち５〜１４員ヘテロアリール）および酸素、窒素および硫黄からなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ分子を有する単環および二環の芳香環系を意味する。一実施形態では、ヘテロアリールは３個のヘテロ原子を有する。一実施形態では、ヘテロアリールは２個のヘテロ原子を有する。一実施形態では、ヘテロアリールは１個のヘテロ原子を有する。一実施形態では、ヘテロアリールは５員ヘテロアリールである。別の実施形態では、ヘテロアリールは６員ヘテロアリールである。別の実施形態では、ヘテロアリールは１または２個の窒素原子を有する６員ヘテロアリールである。例示的なヘテロアリール基は、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、４−ベンズイミダゾリル、５−ベンズイミダゾリル、２−ベンズチアゾリル、４−ベンズチアゾリル、５−ベンズチアゾリル、５−インドリル、３−インダゾリル、４−インダゾリル、５−インダゾリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、２−キノリル３−キノリル、６−キノリルなどを包含する。ヘテロアリールという用語は可能なＮ−オキシド類を包含することを意図する。例示的なＮ−オキシド類にはピリジルＮ−オキシドなどが含まれる。

ここでは「置換されていてもよいヘテロアリール」という用語はそれ自体または別の基の一部で、上記定義されたヘテロアリールが非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、−ＣＯ_２Ｒ^ｃ、−ＣＯＲ^ｃ、−ＳＯ_２Ｒ^ｄ、−Ｎ（Ｒ^ｅ）ＣＯＲ^ｆ、−Ｎ（Ｒ^ｅ）ＳＯ_２Ｒ^ｇまたは−Ｎ（Ｒ^ｅ）Ｃ＝Ｎ（Ｒ^ｈ）−アミノ（式中、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｆ、Ｒ^ｇおよびＲ^ｈは、置換されていてもよいアルキルに関して上記定義されたとおりである）から独立して選択された１〜４個の置換基で、典型的には１個または２個の置換基で置換されていることを意味する。一実施形態では、置換されていてもよいヘテロアリールは１個の置換基を有する。別の実施形態では、置換基は置換されていてもよいアリール、アラルキルまたは置換されていてもよいアルキルである。別の実施形態では、置換基は置換されていてもよいフェニルである。どの利用可能な炭素または窒素原子も置換されうる。置換されていてもよいヘテロアリール基は、

などを含む。

ここでは「ヘテロシクロ」という用語はそれ自体または別の基の一部で、３〜１４の環員（すなわち３員〜１４員ヘテロシクロ）と少なくとも１個の酸素、スルホキシドおよびスルホンを含む硫黄および／または窒素原子を有する１〜３個の環を含む、飽和のおよび部分的不飽和（１つまたは２つの二重結合を含む）の環状基を意味する。一実施形態では、ヘテロシクロ基は１個の環と１個または２個の酸素および／または窒素原子を含む５員または６員の環状基から選択される。一実施形態では、ヘテロシクロ基は１個の環と１個のスルホキシドおよびスルホンを含む硫黄原子を含む６員環状基である。ヘテロシクロは所望により炭素又は窒素原子により分子の残りの部分に連結され得る。例示的なヘテロシクロ基は、

などを含む。

ここでは「置換されていてもよいヘテロシクロ」という用語はそれ自体または別の基の一部で、上記定義されたヘテロシクロが非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、−ＣＯ_２Ｒ^ｃ、−ＣＯＲ^ｃ、−ＳＯ_２Ｒ^ｄ、−Ｎ（Ｒ^ｅ）ＣＯＲ^ｆ、−Ｎ（Ｒ^ｅ）ＳＯ_２Ｒ^ｇまたは−Ｎ（Ｒ^ｅ）Ｃ＝Ｎ（Ｒ^ｈ）−アミノ（式中、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｆ、Ｒ^ｇおよびＲ^ｈは、置換されていてもよいアルキルに関して上記定義されたとおりである）から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていることを意味する。置換はどの利用可能な炭素または窒素原子にも生じ得る。例示的な置換されたヘテロシクロ基は、

などを含む。置換されていてもよいヘテロシクロは、アリール基と融合して上述されたような置換されていてもよいアリールを提供し得る。

ここでは「アルコキシ」という用語はそれ自体または別の基の一部で、末端の酸素原子に結合したハロアルキル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニルまたは置換されていてもよいアルキニルを意味する。例示的なアルコキシ基は、メトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、−ＯＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣ（ＣＨ_３）_２ＣＯ_２Ｈなどを包含する。

ここでは「アリールオキシ」という用語はそれ自体または別の基の一部で、末端の酸素原子に結合した置換されていてもよいアリールを意味する。例示的なアリールオキシ基はフェノキシなどを含む。

ここでは「アラルキルオキシ」という用語はそれ自体または別の基の一部で、末端の酸素原子に結合したアラルキルを意味する。例示的なアラルキルオキシ基はベンジルオキシなどを含む。

ここでは「アルキルチオ」という用語はそれ自体または別の基の一部で、末端の硫黄原子に結合したハロアルキル、アラルキル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニルまたは置換されていてもよいアルキニルを意味する。例示的なアルキル基は−ＳＣＨ_３などを含む。

ここでは「ハロ」または「ハロゲン」という用語はそれ自体または別の基の一部で、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。一実施形態では、ハロはフルオロまたはクロロである。

ここでは「アミノ」という用語はそれ自体または別の基の一部で、式−ＮＲ^ａＲ^ｂ（式中Ｒ^ａとＲ^ｂは独立して水素、ハロアルキル、アラルキル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロ、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり；またはＲ^ａとＲ^ｂはそれらが結合している窒素原子と共に４〜７員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成する）のラジカルを意味する。例示的なアミノ基は、−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ_２Ｐｈなどを含む。

ここでは「カルボキサミド」という用語はそれ自体または別の基の一部で、式−ＣＯ−アミノのラジカルを意味する。例示的なカルボキサミド基は、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ_３、−ＣＯＮ（Ｈ）Ｐｈ、−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｐｈ、−ＣＯＮ（ＣＨ_３）_２、ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨＰｈ_２などを含む。

ここでは「スルホンアミド」という用語はそれ自体または別の基の一部で、式−ＳＯ_２−アミノのラジカルを意味する。例示的なスルホンアミド基は、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｈ）ＣＨ_３、−ＳＯ_２Ｎ（Ｈ）Ｐｈなどを含む。

ここでは「約」という用語は、記載された数字±１０％を含む。したがって、「約１０」とは９から１１を意味する。

特定の本開示の化合物は、光学異性体および配座異性体（またはコンフォーマー）を含む立体異性体として、すなわち原子の空間的配置が異なるだけの異性体として存在してもよい。本開示は、純粋な個別の立体異性体調製物および各々の濃縮調製物の両方としての、およびこのような立体異性体のラセミ混合物並びに当業者には周知の方法により分離され得る個々のジアステレオマーおよびエナンチオマーの両方の、全ての立体異性体を包含する。

ここでは「実質的に含まない（substantially free of）」という用語は、当業者が日常的に使用する従来の分析法を用いて決定した場合に、その化合物が他の立体異性体、例えばジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーを約２５％未満しか含まないことを意味する。一実施形態では、他の立体異性体の量は、約２４％未満、約２３％未満、約２２％未満、約２１％未満、約２０％未満、約１９％未満、約１８％未満、約１７％未満、約１６％未満、約１５％未満、約１４％未満、約１３％未満、約１２％未満、約１１％未満、約１０％未満、約９％未満、約８％未満、約７％未満、約６％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満または約０．５％未満である。

約９５％以上の、例えば約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上または約９９％以上の所望の立体異性体を含む立体異性体的に濃縮された化合物は、ここでは「実質的に純粋な立体異性体」と呼ばれる。

約９９％以上の所望の立体異性体を含む立体異性体的に濃縮された化合物は、ここでは「純粋な」立体異性体と呼ばれる。どの立体異性体的に濃縮された化合物の純度も、例えば順相ＨＰＬＣ、逆相ＨＰＬＣ、キラルＨＰＬＣおよび^１Ｈおよび^１３ＣＮＭＲなどの従来の分析法を用いて決定され得る。
化合物
一実施形態では、式Ｉ：

（式中、
Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、カルボキサミドおよびスルホンアミドからなる群より独立して選択され；
Ｒ^２は、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ^３ａは、ハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい（シクロアルキル）アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ^３ｂは、ハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい（シクロアルキル）アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；または
Ｒ^３ａとＲ^３ｂは、共に３〜９員の置換されていてもよいシクロアルキルまたは３〜９員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し；
Ｅは、−ＯＲ^２６ａおよび−ＮＲ^２６ｂＲ^２６ｃからなる群より選択され；
Ｒ^２６ａは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルおよび置換されていてもよいアリールからなる群より選択され；
Ｒ^２６ｂはＲ^４であり；
Ｒ^２６ｃは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アラルキル、−ＳＯ_２Ｒ^５ｂおよびＲ^５からなる群より選択され；
ここでＲ^４とＲ^５は、下記式ＩＩで説明の意味を有し；
または、Ｒ^２６ｂとＲ^２６ｃは、共に４〜９員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し；
Ｒ^５ｂは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロ、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｘは、Ｏ、ＳおよびＮＲ’からなる群より選択され；
Ｙは、Ｏ、ＳおよびＮＲ”からなる群より選択され；
Ｒ’は、水素、置換されていてもよいアルキル、アラルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ”は、水素、置換されていてもよいアルキル、アラルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され；

は一重または二重結合を表す）
の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

別の実施形態では、式Ｉ（式中、
Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、カルボキサミドおよびスルホンアミドからなる群より独立して選択され；
Ｒ^２は、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ^３ａは、ハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい（シクロアルキル）アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ^３ｂは、ハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい（シクロアルキル）アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；または
Ｒ^３ａとＲ^３ｂは、共に３〜９員の置換されていてもよいシクロアルキルまたは３〜９員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し；
Ｅは、−ＯＲ^２６ａおよび−ＮＲ^２６ｂＲ^２６ｃからなる群より選択され；
Ｒ^２６ａは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルおよび置換されていてもよいアリールからなる群より選択され；
Ｒ^２６ｂは、水素および置換されていてもよいアルキルからなる群より選択され；
Ｒ^２６ｃは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アラルキルおよび−ＳＯ_２Ｒ^５ｂからなる群より選択され；
またはＲ^２６ｂとＲ^２６ｃは、４〜９員の置換されていてもよいヘテロシクロを共に形成し；
Ｒ^５ｂは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロ、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｘは、Ｏ、ＳおよびＮＲ’からなる群より選択され；
Ｙは、Ｏ、ＳおよびＮＲ”からなる群より選択され；
Ｒ’は、水素、置換されていてもよいアルキル、アラルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ”は、水素、置換されていてもよいアルキル、アラルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され；

別の実施形態では、式Ｉ（式中、
Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、カルボキサミドおよびスルホンアミドからなる群より独立して選択され；
Ｒ^２は、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ^３ａとＲ^３ｂは、共に３〜９員の置換されていてもよいシクロアルキルまたは３〜９員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し；
Ｅは、−ＯＲ^２６ａおよび−ＮＲ^２６ｂＲ^２６ｃからなる群より選択され；
Ｒ^２６ａは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルおよび置換されていてもよいアリールからなる群より選択され；
Ｒ^２６ｂは、水素および置換されていてもよいアルキルからなる群より選択され；
Ｒ^２６ｃは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アラルキルおよび−ＳＯ_２Ｒ^５ｂからなる群より選択され；
ここでＲ^４とＲ^５は、下記式ＩＩで説明の意味を有し；
またはＲ^２６ｂとＲ^２６ｃは、共に４〜９員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し；
Ｒ^５ｂは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロ、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｘは、Ｏ、ＳおよびＮＲ’からなる群より選択され；
Ｙは、Ｏ、ＳおよびＮＲ”からなる群より選択され；
Ｒ’は、水素、置換されていてもよいアルキル、アラルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ”は、水素、置換されていてもよいアルキル、アラルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され；

別の実施形態では、式ＩＩ：

（式中、
Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、カルボキサミドおよびスルホンアミドからなる群より独立して選択され；
Ｒ^２は、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ^３ａは、ハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい（シクロアルキル）アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ^３ｂは、ハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい（シクロアルキル）アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；または
Ｒ^３ａとＲ^３ｂは、共に３〜９員の置換されていてもよいシクロアルキルを形成し；
Ｒ^４は、水素および置換されていてもよいアルキルからなる群より選択され；
Ｒ^５は、

（式中、
Ｒ^６ａとＲ^６ｂは、水素および置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
Ｒ^７は、水素、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ^８ａとＲ^８ｂは、水素、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；または
Ｒ^８ａとＲ^８ｂは、それらが結合している炭素と共に３〜８員の置換されていてもよいシクロアルキルを形成し；
Ｗ^１は、−ＯＲ^９ａおよび−ＮＲ^９ｂＲ^９ｃからなる群より選択され；
Ｒ^９ａは水素であり；
Ｒ^９ｂは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−ＳＯ_２Ｒ^９ｄおよび−ＣＯＮＲ^９ｅＲ^９ｆからなる群より選択され；
Ｒ^９ｃは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；または
Ｒ^９ｂとＲ^９ｃは、それらが結合している窒素原子と共に４〜８員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し；
Ｒ^９ｄは、置換されていてもよいアルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ^９ｅとＲ^９ｆは、水素、置換されていてもよいアルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；または
Ｒ^９ｅとＲ^９ｆは、それらが結合している窒素原子と共に４〜８員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し；
Ｗ^２は、−ＯＲ^１０および−ＮＲ^１１ａＲ^１１ｂからなる群より選択され；
Ｗ^１が−ＯＲ^９ａでありＷ^２が−ＯＲ^１０である場合は、Ｒ^７、Ｒ^８ａおよびＲ^８ｂの少なくとも１つは水素以外であり；
Ｒ^１０は水素であり；または
Ｒ^９ａとＲ^１０のうち一方は水素であり、他方は代謝性切断可能基であり；
Ｒ^１１ａは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−ＳＯ_２Ｒ^１１ｃおよび−ＣＯＮＲ^１１ｄＲ^１１ｅからなる群より選択され；
Ｒ^１１ｂは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；または
Ｒ^１１ａとＲ^１１ｂは、それらが結合している窒素原子と共に４〜８員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し；
Ｒ^１１ｃは、置換されていてもよいアルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ^１１ｄとＲ^１１ｅは、水素、置換されていてもよいアルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；または
Ｒ^１１ｄとＲ^１１ｅは、それらが結合している窒素原子と共に４〜８員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し；
ｎは、１、２、３、４または５であり；
Ｒ^１２ａ、Ｒ^１２ｂ、Ｒ^１２ｃおよびＲ^１２ｄは、水素および置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
Ｒ^１３は、水素および置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^１４は、水素、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｚは、−ＯＲ^１５および−ＮＲ^１６ａＲ^１６ｂからなる群より選択され；または
ＺとＲ^１４は、共にカルボニルすなわちＣ＝Ｏ基を形成する。
Ｒ^１５は、水素および代謝性切断可能基からなる群より選択され；
Ｒ^１６ａは、−ＳＯ_２Ｒ^１６ｃおよび−ＣＯＮＲ^１６ｄＲ^１６ｅからなる群より選択され；
Ｒ^１６Ｂは、水素および置換されていてもよいアルキルからなる群より選択され；
Ｒ^１６ｃは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ^１６ｄとＲ^１６ｅは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群よりそれぞれ独立して選択され；または
Ｒ^１６ｄとＲ^１６ｅは、それらが結合している窒素原子と共に４〜８員ヘテロシクロを形成し；
ｏは１、２または３であり；
ｐは０、１、２または３であり；
Ｒ^１７ａ、Ｒ^１７ｂ、Ｒ^１７ｃおよびＲ^１７ｄは、水素および置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
Ｒ^１８は、水素および置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^１９は、水素、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ^２０は、水素、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ^２１ａとＲ^２１ｂは、それぞれ水素であり；または
Ｒ^２１ａとＲ^２１ｂのうち一方は水素であり、他方は代謝性切断可能基であり；
ｑは０、１、２または３であり；
ｒは１、２または３であり；
Ｒ^２２ａ、Ｒ^２２ｂ、Ｒ^２２ｃおよびＲ^２２ｄは、水素および置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
Ｒ^２３は、水素および置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^２４は、−ＳＯ_２Ｒ^２４ａおよび−ＣＯＮＲ^２４ｂＲ^２４ｃからなる群より選択され；
Ｒ^２４ａは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ^２４ｂとＲ^２４ｃは、水素、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群よりそれぞれ独立して選択され；または
Ｒ^２４ｂとＲ^２４ｃは、それらが結合している窒素原子と共に４〜８員ヘテロシクロを形成し；
ｓとｔは、それぞれ独立して１、２または３である）からなる群より選択され；
Ｘは、Ｏ、ＳおよびＮＲ’からなる群より選択され；
Ｙは、Ｏ、ＳおよびＮＲ”からなる群より選択され；
Ｒ’は、水素、置換されていてもよいアルキル、アラルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ”は、水素、置換されていてもよいアルキル、アラルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され；

別の実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物は、立体異性体の混合物、例えばジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーの混合物、例えばラセミ混合物として提供される。別の実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物は、単一の立体異性体として提供される。

別の実施形態では、式ＩＩＩ：

（式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^１ｄ、Ｒ^２、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｅ、ＸおよびＹは、上記式Ｉで説明の意味を有する）の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

別の実施形態では、式ＩＩＩ（ＥはＮＲ^４Ｒ^５であり、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^１ｄ、Ｒ^２、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^４、Ｒ^５、ＸおよびＹは、上記式ＩＩで説明の意味を有する）の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

別の実施形態では、式ＩＶ：

（式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^１ｄ、Ｒ^２、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｅ、ＸおよびＹは、上記式Ｉで説明の意味を有する）の化合物、またはその互変異性体、またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

別の実施形態では、式ＩＶ（式中、Ｅは、−ＮＲ^４Ｒ^５であり、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^１ｄ、Ｒ^２、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^４、Ｒ^５、ＸおよびＹは、上記式ＩＩで説明の意味を有する）の化合物、またはその互変異性体、またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

別の実施形態では、式Ｖ：

（すなわち、式ＩのＲ^３ａとＲ^３ｂが共に３〜９員の置換されていてもよいシクロアルキルを形成し、式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^１ｄ、Ｒ^２、Ｅ、ＸおよびＹは上記式Ｉで説明の意味を有し、ｕは０、１、２、３、４、５または６であり、ｖは０、１、２、３または４であり、各Ｒは独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アラルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミドまたはスルホンアミドである）の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

別の実施形態では、式Ｖ（式中、ＥはＮＲ^４Ｒ^５であり、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^１ｄ、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、ＸおよびＹは上記式ＩＩで説明の意味を有し、ｕは０、１、２、３、４、５または６であり、ｖは０、１、２、３または４であり、各Ｒは独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アラルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミドまたはスルホンアミドである）の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

別の実施形態では、式Ｖ（式中、ｕは１、２、３、４、５または６であり、各Ｒは独立して（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、ｖは０、１または２である）の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

別の実施形態では、式Ｖの化合物が提供され、式中ｖは０であり、ｕは０、１、２、３、４、５または６であり、すなわち式ＩのＲ^３ａとＲ^３ｂが共に３〜９員の非置換シクロアルキルを形成する。

別の実施形態では、式Ｖの化合物が提供され、式中ｖは０であり、ｕは２、３または４であり、すなわち式ＩのＲ^３ａとＲ^３ｂが共に５、６または７員の非置換シクロアルキルを形成する。

別の実施形態では、式ＶＩ〜ＸＸＩ：

（式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^１ｄ、Ｒ^２、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｅ、ＸおよびＹは上記式Ｉで説明の意味を有する）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

別の実施形態では、式ＶＩ〜ＸＸＩ（式中、ＥはＮＲ^４Ｒ^５であり、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^１ｄ、Ｒ^２、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^４、Ｒ^５、ＸおよびＹは上記式ＩＩで説明の意味を有する）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

別の実施形態では、１以上の他の立体異性体を実質的に含まない、式ＶＩ〜ＸＸＩのいずれか１つの化合物が提供される。別の実施形態では、式ＶＩ〜ＸＸＩのいずれか１つの化合物は実質的に純粋な立体異性体である。別の実施形態では、式ＶＩ〜ＸＸＩのいずれか１つの化合物は純粋な立体異性体である。

別の実施形態では、式Ｉ−ＸＸＩ（式中、
ａ）Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄは、水素、フルオロおよびクロロからなる群より独立して選択され；
ｂ）Ｒ^１ａとＲ^１ｄは水素であり；Ｒ^１ｂは水素およびフルオロからなる群より選択され；およびＲ^１ｃはフルオロおよびクロロからなる群より選択され；
ｃ）Ｒ^２は置換されていてもよいフェニルであり；
ｄ）Ｒ^３ａはハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい（シクロアルキル）アルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され；
ｅ）Ｒ^３ｂはハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい（シクロアルキル）アルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され；
ｆ）Ｒ^３ａとＲ^３ｂは共に置換されていてもよい３〜９員のシクロアルキルを形成し；
ｇ）Ｅは−ＮＲ^４Ｒ^５であり、Ｒ^４は水素であり；
ｈ）ＸはＮＨであり；
ｉ）ＸはＯであり；
ｊ）ＸはＳであり；
ｋ）ＹはＯであり；
ｌ）ＹはＳであり；
ｍ）ＹはＮＨであり；または
ｎ）ＸとＹはＮＨである）
のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグ、またはそれらの任意の組み合わせが提供される。

別の実施形態では、式Ｉ〜ＸＸＩ（式中、Ｅは−ＮＲ^４Ｒ^５であり、Ｒ^５はＲ５−１であり；Ｒ^６ａとＲ^６ｂは水素であり；Ｒ^７はＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；Ｒ^８ａとＲ^８ｂは水素であり；Ｗは−ＯＲ^１０、Ｒ^９とＲ^１０は水素であり；ｎは２である）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

別の実施形態では、式Ｉ〜ＸＸＩ（式中、Ｅは−ＮＲ^４Ｒ^５であり；Ｒ^５はＲ５−１であり；Ｒ^６ａとＲ^６ｂは水素であり；Ｒ^７はＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；Ｒ^８ａとＲ^８ｂは水素であり；Ｗは−ＮＲ^１１ａＲ^１１ｂであり、Ｒ^９は水素であり；ｎは２である）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

別の実施形態では、式Ｉ〜ＸＸＩ（式中、Ｅは−ＮＲ^４Ｒ^５であり；Ｒ^５はＲ５−１であり；Ｒ^６ａとＲ^６ｂは水素であり；Ｒ^７はＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；Ｒ^８ａとＲ^８ｂは水素であり；Ｗは−ＯＲ^１０であり、Ｒ^９とＲ^１０のうち一方は水素であり、他方は代謝性切断可能基であり；ｎは２である）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

別の実施形態では、式Ｉ〜ＸＸＩ（式中、Ｅは−ＮＲ^４Ｒ^５であり；Ｒ^５はＲ５−２であり；Ｒ^１２ａ、Ｒ^１２ｂ、Ｒ^１２ｃおよびＲ^１２ｄはそれぞれ水素であり；Ｒ^１３は水素であり；Ｚは−ＯＲ^１５でありＲ^１５は水素であり；ｏは１または２であり；ｐは１または２である）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

別の実施形態では、式Ｉ〜ＸＸＩ（式中、Ｅは−ＮＲ^４Ｒ^５であり；Ｒ^５はＲ５−２であり；Ｒ^１２ａ、Ｒ^１２ｂ、Ｒ^１２ｃとＲ^１２ｄはそれぞれ水素であり；Ｒ^１３は水素であり；Ｚは−ＮＲ^１６ａＲ^１６ｂであり；ｏは１または２であり；ｐは１または２である）のいずれか１つまたはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

別の実施形態では、式Ｉ〜ＸＸＩ（式中、Ｅは−ＮＲ^４Ｒ^５であり；Ｒ^５はＲ５−２であり；Ｒ^１２ａ、Ｒ^１２ｂ、Ｒ^１２ｃおよびＲ^１２ｄはそれぞれ水素であり；Ｒ^１３は水素であり；Ｚは−ＯＲ^１５であり、Ｒ^１５は代謝性切断可能基であり；ｏは１または２であり；ｐは１または２である）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

別の実施形態では、式Ｉ〜ＸＸＩ（式中、Ｅは−ＮＲ^４Ｒ^５であり；Ｒ^５はＲ５−３であり；Ｒ^１７ａ、Ｒ^１７ｂ、Ｒ^１７ｃおよびＲ^１７ｄはそれぞれ水素であり；Ｒ^１８、Ｒ^１９とＲ^２０は水素であり；Ｒ^２１ａとＲ^２１ｂは水素であり；ｑとｒは１である）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

別の実施形態では、式Ｉ〜ＸＸＩ（式中、Ｅは−ＮＲ^４Ｒ^５であり；Ｒ^５はＲ５−３であり；Ｒ^１７ａ、Ｒ^１７ｂ、Ｒ^１７ｃとＲ^１７ｄはそれぞれ水素であり；Ｒ^１８、Ｒ^１９とＲ^２０は水素であり；Ｒ^２１ａとＲ^２１ｂのうち一方は水素であり、他方は代謝性切断可能基であり；ｑとｒは１である）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

別の実施形態では、式Ｉ〜ＸＸＩ（式中、Ｒ^２は式Ｒ２−１：

を有する置換されていてもよいアリールであり、Ｒ^２５ａ、Ｒ^２５ｂ、Ｒ^２５ｃ、Ｒ^２５ｄおよびＲ^２５ｅは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アルコキシ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群よりそれぞれ独立して選択される。一実施形態では、Ｒ^２５ａは水素およびフルオロからなる群より選択され；Ｒ^２５ｂはクロロであり；Ｒ^２５ｃは水素およびフルオロからなる群より選択され；Ｒ^２５ｄとＲ^２５ｅは水素である）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

別の実施形態では、式Ｉ〜ＸＸＩ（式中、Ｒ^２は置換されていてもよいピリジルである）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

別の実施形態では、式Ｉ〜ＸＸＩ（式中、Ｅは−ＮＲ^４Ｒ^５であり、Ｒ^４は水素であり、Ｒ^５は、

（式中、
Ｒ^７は、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^９ａとＲ^１０は、それぞれ水素であり；または
Ｒ^９ａとＲ^１０のうち一方は水素であり、他方は代謝性切断可能基であり；
Ｒ^９ｂは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−ＳＯ_２Ｒ^９ｄおよび−ＣＯＮＲ^９ｅＲ^９ｆからなる群より選択され；
Ｒ^９ｃは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；または
Ｒ^９ｂとＲ^９ｃは、それらが結合している窒素原子と共に４〜８員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し；
Ｒ^９ｄは、置換されていてもよいアルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ^９ｅとＲ^９ｆは、水素、置換されていてもよいアルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；または
Ｒ^９ｅとＲ^９ｆは、それらが結合している窒素原子と共に４〜８員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し；
Ｒ^１１ａは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−ＳＯ_２Ｒ^１１ｃおよび−ＣＯＮＲ^１１ｄＲ^１１ｅからなる群より選択され；
Ｒ^１１ｂは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；または
Ｒ^１１ａとＲ^１１ｂは、それらが結合している窒素原子と共に４〜８員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し；
Ｒ^１１ｃは、置換されていてもよいアルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ^１１ｄとＲ^１１ｅは、水素、置換されていてもよいアルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；または
Ｒ^１１ｄとＲ^１１ｅは、それらが結合している窒素原子と共に４〜８員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し；
Ｒ^１４は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ^１５は、水素または代謝性切断可能基であり；
Ｒ^１６ａは、−ＳＯ_２Ｒ^１６ｃおよび−ＣＯＮＲ^１６ｄＲ^１６ｅからなる群より選択され；
Ｒ１６^ｂは、水素および置換されていてもよいアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１６^ｃは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ^１６ｄとＲ^１６ｅは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群よりそれぞれ独立して選択され；または
Ｒ^１６ｄとＲ^１６ｅは、それらが結合している窒素原子と共に４〜８員のヘテロシクロを形成し；
Ｒ^１９は、水素、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ^２０は、水素、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ^２１ａとＲ^２１ｂは、それぞれ水素であり；または
Ｒ^２１ａとＲ^２１ｂのうち一方は水素であり、他方は代謝性切断可能基であり；
Ｒ^２４は、−ＳＯ_２Ｒ^２４ａおよび−ＣＯＮＲ^２４ｂＲ^２４ｃからなる群より選択され；
Ｒ^２４ａは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ^２４ｂとＲ^２４ｃは、水素、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群よりそれぞれ独立して選択されるか、または
Ｒ^２４ｂとＲ^２４ｃは、それらが結合している窒素原子と共に４〜８員のヘテロシクロを形成している）からなる群（それらの立体異性体、例えばエナンチオマーも含む）より選択される）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供され、
別の実施形態では、式Ｉ〜ＸＸＩ（式中、Ｅは−ＮＲ^４Ｒ^５であり、Ｒ^４は水素であり、Ｒ^５はＲ５−５、Ｒ５−６、Ｒ５−１０、Ｒ５−１１、Ｒ５−１２、Ｒ５−１３およびＲ５−１４からなる群より選択される）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

別の実施形態では、式Ｉ〜ＸＸＩ（式中、Ｅは−ＮＲ^４Ｒ^５であり、Ｒ^４は水素であり、Ｒ^５はＲ５−１０およびＲ５−１２からなる群より選択され、Ｒ^１４は水素またはメチルであり、Ｒ^１５は水素である）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

（式中、
Ｒ^７は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群より選択され；
Ｒ^８ａとＲ^８ｂは、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群よりそれぞれ独立して選択される）からなる群より選択される）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

（式中、
Ｒ^７は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群より選択され；
Ｒ^８ａとＲ^８ｂは、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
Ｒ^９ｄは、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群より選択され；
Ｒ^１１ｃは、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群より選択される）からなる群より選択される）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

（式中、
Ｒ^７は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群より選択され；
Ｒ^８ａとＲ^８ｂは、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
Ｒ^９ｅは、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群より選択され；
Ｒ^１１ｄは、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群より選択され）からなる群より選択される）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

（式中、
Ｒ^１４は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群より選択され；
Ｒ^１９とＲ^２０は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群よりそれぞれ独立して選択される）からなる群より選択される）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

（式中、
Ｒ^１４は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群より選択され；
Ｒ^１６ｃは、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群より選択される）からなる群より選択される）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

（式中、
Ｒ^１４は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群より選択され；
Ｒ^１６ｄは、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群より選択される）からなる群より選択される）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

からなる群より選択される）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

（式中、
Ｒ^１４は水素およびＣ_１−Ｃ_４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^１５は水素または代謝性切断可能基である）からなる群より選択される）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

一実施形態では、Ｒ^１５における代謝性切断可能基は、

（式中、
Ｒ^２８ａとＲ^２８ｂは、水素、置換されていてもよいアルキルおよびアラルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
Ｒ^２９ａとＲ^２９ｂは、水素および置換されていてもよいアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
ｖは１、２、３または４であり；
Ｒ^３０ａとＲ^３０ｂは、水素、置換されていてもよいアルキル、アラルキル、置換されていてもよいアリールおよび一価の薬剤的に許容可能な陽イオンからなる群よりそれぞれ選択され；または
Ｒ^３０ａとＲ^３０ｂは共に、二価の薬剤的に許容可能な陽イオンまたは置換されていてもよいアルキレニルを表す）からなる群より選択される。

別の実施形態では、Ｒ^１５における代謝性切断可能基は、天然または非天然のアミノ酸残基である。別の実施形態では、Ｒ^１５における代謝性切断可能基は、グリシン、イソロイシン、アラニン、ロイシン、アスパラギン、リジン、アスパラギン酸、メチオニン、システィン、フェニルアラニン、グルタミン酸、スレオニン、グルタミン、トリプトファン、バリン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニンおよびヒスチジン残基である。

別の実施形態では、式Ｉ〜ＸＸＩ（式中、ＸはＮＨであり、ＹはＮＨである）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

別の実施形態では、式Ｉ〜ＸＸＩ（式中、ＸはＯであり、ＹはＮＨである）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

別の実施形態では、式Ｉ〜ＸＸＩ（式中、ＸはＳであり、ＹはＮＨである）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

別の実施形態では、式Ｉ〜ＩＶまたはＶＩ〜ＸＸＩ（式中、Ｒ^３ａとＲ^３ｂは同一であるか、または異なるＣ_１−Ｃ_１０アルキルである）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

別の実施形態では、式Ｉ〜ＩＶまたはＶＩ〜ＸＸＩ（式中、Ｒ^３ａとＲ^３ｂは同一であるか、または異なるＣ_２−Ｃ_１０アルキルである）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

別の実施形態では、式Ｉ〜ＩＶまたはＶＩ〜ＸＸＩ（式中、Ｒ^３ａとＲ^３ｂは同一であるか、または異なるＣ_１−Ｃ_６アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルである）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

別の実施形態では、式Ｉ〜ＩＶまたはＶＩ〜ＸＸＩ（式中、Ｒ^３ａとＲ^３ｂは同一であるか、または異なるＣ_２−Ｃ_６アルキルである）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

別の実施形態では、式Ｉ〜ＩＶまたはＶＩ〜ＸＸＩ（式中、Ｒ^３ａとＲ^３ｂは同一であるか、または異なるＣ_１−Ｃ_４アルキルである）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

別の実施形態では、式Ｉ〜ＩＶおよびＶＩ〜ＸＸＩ（式中、Ｒ^３ａとＲ^３ｂは同一であるか、または異なるＣ_２−Ｃ_４アルキルである）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

別の実施形態では、式Ｉ〜ＩＶまたはＶＩ〜ＸＸＩ（式中、Ｒ^３ａとＲ^３ｂは同一であるか、または異なるＣ_１−Ｃ_３アルキルである）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

別の実施形態では、式Ｉ〜ＩＶまたはＶＩ〜ＸＸＩ（式中、Ｒ^３ａとＲ^３ｂは同一であるか、または異なるハロである）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

別の実施形態では、式Ｉ〜ＩＶまたはＶＩ〜ＸＸＩ（式中、Ｒ^３ａとＲ^３ｂは同一であるか、または異なり、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびネオペンチルからなる群より選択される）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

別の実施形態では、式Ｉ〜ＩＶまたはＶＩ〜ＸＸＩ（式中、Ｒ^３ａとＲ^３ｂは同一であるか、または異なり、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびネオペンチルからなる群より選択される）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

別の実施形態では、式Ｉ〜ＩＶまたはＶＩ〜ＸＸＩ（式中、Ｒ^３ａとＲ^３ｂはフルオロである）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

別の実施形態では、式Ｉ〜ＩＶまたはＶＩ〜ＸＸＩ（式中、Ｒ^３ａとＲ^３ｂは同一であり、例えばＲ^３ａはメチルでありＲ^３ｂはメチルであり、Ｒ^３ａはエチルでありＲ^３ｂはエチルであり、Ｒ^３ａはプロピルでありＲ^３ｂはプロピルである、など）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。Ｒ^３ａとＲ^３ｂが同一ならば、Ｒ^３ａとＲ^３ｂが結合している炭素原子は不斉中心ではない。このような条件下、式ＶＩとＸ；式ＶＩＩとＸＩＩＩ；式ＶＩＩＩとＩＸ；式ＸＩとＸＩＩ；式ＸＩＶとＸＶＩ；式ＸＶとＸＸＩ；式ＸＶＩＩとＸＸ；式ＸＶＩＩＩとＸＩＸは等価の異性体を表す。

別の実施形態では、式Ｉ〜ＩＶまたはＶＩ〜ＸＸＩ（式中、Ｒ^３ａとＲ^３ｂは異なり、例えばＲ^３ａはメチルでありＲ^３ｂはエチルであり、Ｒ^３ａはメチルでありＲ^３ｂはネオペンチルであり、Ｒ^３ａはエチルでありＲ^３ｂはプロピルである、など）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

別の実施形態では、式Ｉ〜ＩＶまたはＶＩ〜ＸＸＩ（式中、Ｒ^３ａとＲ^３ｂは共に、置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル環を形成する）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。一実施形態では、随意の置換基は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである。別の実施形態では、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル環は置換されていない。

別の実施形態では、式Ｉ〜ＸＸＩ（式中、Ｒ^１ａとＲ^１ｄは水素であり、Ｒ^１ｂとＲ^１ｃは、水素、クロロおよびフルオロからなる群よりそれぞれ独立して選択され、Ｒ^２はＲ２−１（ここでＲ^２５ａ、Ｒ^２５ｂ、Ｒ^２５ｃ、Ｒ^２５ｄおよびＲ^２５ｅは水素、クロロおよびフルオロからなる群よりそれぞれ独立して選択される）である）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

別の実施形態では、式ＶＩ〜ＸＸＩ（式中、
Ｅは、ＮＲ^４Ｒ^５であり；
Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄは、水素、フルオロおよびクロロからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
Ｒ^２は、

（式中、
Ｒ^２５ａ、Ｒ^２５ｂ、Ｒ^２５ｃ、Ｒ^２５ｄおよびＲ^２５ｅは、水素、フルオロおよびクロロからなる群よりそれぞれ独立して選択される）であり；
Ｒ^３ａはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^３ｂはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；または
Ｒ^３ａとＲ^３ｂは、共に置換されていてもよい３〜７員シクロアルキルを形成し；
Ｒ^４は、水素および置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^５は、

（式中、
Ｒ^１４は、水素および置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキルからなる群より選択される）からなる群より選択され；
Ｘは、Ｏ、ＳおよびＮＲ’からなる群より選択され；
Ｙは、Ｏ、ＳおよびＮＲ”からなる群より選択され；
Ｒ’は、水素および置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ”は、水素および置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４アルキルからなる群より選択される）のいずれか１つを有する化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供され、
ここで化合物は１以上の他の立体異性体を実質的に含まない。

別の実施形態では、式ＶＩ〜ＸＸＩ（式中、
ＥはＮＲ^４Ｒ^５であり；
Ｒ^１ａは水素であり；
Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄは、水素、フルオロおよびクロロからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
Ｒ^２は、

（式中、
Ｒ^２５ａ、Ｒ^２５ｂ、Ｒ^２５ｃ、Ｒ^２５ｄおよびＲ^２５ｅは、水素、フルオロおよびクロロからなる群よりそれぞれ独立して選択される）であり；
Ｒ^３ａとＲ^３ｂは、メチルであり；
またはＲ^３ａとＲ^３ｂは共にシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル環を形成し；
Ｒ^４は水素であり；
Ｒ^５は、

からなる群より選択され；
ＸとＹはＮＨである）のいずれか１つを有する化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供され、
ここで化合物は１以上の他の立体異性体を実質的に含まない。

別の実施形態では、式ＶＩ〜ＸＸＩ（式中、ＥはＮＲ^４Ｒ^５であり、Ｒ^４は水素であり、Ｒ^５は、

からなる群より選択される）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供され、
ここで化合物は１以上の他の立体異性体を実質的に含まない。

別の実施形態では、式ＶＩを有する化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供され、ここで化合物は実質的に純粋な立体異性体である。

別の実施形態では、式ＸＶＩＩＩを有する化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供され、ここで化合物は実質的に純粋な立体異性体である。

別の実施形態では、式ＸＶＩを有する化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供され、ここで化合物は実質的に純粋な立体異性体である。

別の実施形態では、式ＸＶＩ（式中、
ＥはＮＲ^４Ｒ^５であり；
Ｒ^４は水素であり；
ＸとＹはＮＨであり；
Ｒ^３ａとＲ^３ｂはメチルまたはエチルであるか、または
Ｒ^３ａとＲ^３ｂは共に、それぞれ１以上のＣ_１−Ｃ_４アルキル基で置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル環を形成し；Ｒ^５は、

からなる群より選択される）を有する化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供され、
ここで化合物は実質的に純粋な立体異性体である。

別の実施形態では、式ＶＩ〜ＸＸＩ（式中、Ｅは−ＯＲ^２６ａであり、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^１ｄ、Ｒ^２、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^２６ａ、ＸおよびＹは上記式Ｉで説明された意味を有する）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。別の実施形態では、Ｒ^２６ａは水素である。

別の実施形態では、式ＶＩ〜ＸＸＩ（式中、Ｅは−ＯＲ^２６ａであり；Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^１ｄ、Ｒ^２、Ｒ^２６ａ、ＸおよびＹは上記式Ｉで説明された意味を有し；Ｒ^３ａとＲ^３ｂは共に４〜７員の置換されていてもよいシクロアルキルまたは４〜７員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成する）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。別の実施形態では、Ｒ^２６ａは水素である。別の実施形態では、Ｒ^３ａとＲ^３ｂは共にシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルまたは置換されていてもよいピペリジニル基を形成する。

別の実施形態では、式ＶＩ〜ＸＸＩ（式中、Ｅは−ＮＲ^２６ｂＲ^２６ｃであり；Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^１ｄ、Ｒ^２、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^２６ｂ、Ｒ^２６ｃ、ＸおよびＹは上記式Ｉで説明された意味を有する）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

別の実施形態では、式ＶＩ〜ＸＸＩ（式中、Ｅは−ＮＲ^２６ｂＲ^２６ｃであり；Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^１ｄ、Ｒ^２、Ｒ^２６ｂ、Ｒ^２６ｃ、ＸおよびＹは上記式Ｉで説明された意味を有し；Ｒ^３ａとＲ^３ｂは共に４〜７員の置換されていてもよいシクロアルキルまたは４〜７員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成する）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

別の実施形態では、式ＶＩ〜ＸＸＩ（式中、Ｅは−ＮＲ^２６ｂＲ^２６ｃであり；Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^１ｄ、Ｒ^２、Ｒ^２６ｂ、Ｒ^２６ｃ、ＸおよびＹは上記式Ｉで説明された意味を有し；Ｒ^３ａとＲ^３ｂは共に４〜７員の置換されていてもよいシクロアルキルを形成する）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

別の実施形態では、式ＶＩ〜ＸＸＩ（式中、Ｅは−ＮＲ^２６ｂＲ^２６ｃであり、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^１ｄ、Ｒ^２、Ｒ^２６ｂ、Ｒ^２６ｃ、ＸおよびＹは上記式Ｉで説明された意味を有し、Ｒ^３ａとＲ^３ｂは共にシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを形成する）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

別の実施形態では、式ＶＩ〜ＸＸＩ（式中、Ｅは−ＮＲ^２６ｂＲ^２６ｃであり、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^１ｄ、Ｒ^２、Ｒ^２６ｂ、Ｒ^２６ｃ、ＸおよびＹは上記式Ｉで説明された意味を有し、Ｒ^３ａとＲ^３ｂは共に４〜７員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成する）のいずれか１つの化合物または薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

別の実施形態では、式ＶＩ〜ＸＸＩ（式中、Ｅは−ＮＲ^２６ｂＲ^２６ｃであり、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^１ｄ、Ｒ^２、Ｒ^２６ｂ、Ｒ^２６ｃ、ＸおよびＹは上記式Ｉで説明された意味を有し、Ｒ^３ａとＲ^３ｂは共にテトラヒドロピラニルまたは置換されていてもよいピペリジニルを形成する）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

別の実施形態では、式ＶＩ〜ＸＸＩ（式中、Ｅは−ＮＲ^２６ｂＲ^２６ｃであり、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^１ｄ、Ｒ^２、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、ＸおよびＹは上記式Ｉで説明された意味を有し、Ｒ^２６ｂは水素であり、Ｒ^２６ｃは置換されていてもよいシクロアルキルである）のいずれか１つの化合物が提供される。別の実施形態では、Ｒ^２６ｃはヒドロキシシクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ^２６ｃは−ＣＯ_２Ｈで置換されたシクロアルキルである。

別の実施形態では、式ＶＩ〜ＸＸＩ（式中、Ｅは−ＮＲ^２６ｂＲ^２６ｃであり、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^１ｄ、Ｒ^２、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、ＸおよびＹは上記式Ｉで説明された意味を有し、Ｒ^２６ｂは水素であり、Ｒ^２６ｃは置換されていてもよいアリールである）のいずれか１つの化合物が提供される。別の実施形態では、Ｒ^２６ｃは−ＣＯ_２Ｈで置換されたフェニルである。

別の実施形態では、式ＸＸＩＩ：

（式中、
Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^１ｄ、Ｒ^２、Ｅ、ＸおよびＹは上記式Ｉで説明された意味を有し；
Ａは、ＣＲ^２７ａＲ^２７ｂ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２およびＮＲ^２８からなる群より選択され；
Ｒ^２７ａは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、カルボキサミド、スルホンアミドおよび−ＣＯ_２Ｒ^３１からなる群より選択され；
Ｒ^２７ｂは、水素および置換されていてもよいアルキルからなる群より選択され；または
Ｒ^２７ａとＲ^２７ｂは共に３〜６員の置換されていてもよいシクロアルキルまたは３〜６員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し；
Ｒ^２８は、水素、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、カルボキサミド、スルホンアミド、アミノ、−ＣＯ_２Ｒ^３２ａ、−ＣＯＲ^３２ａ、−ＳＯ_２Ｒ^３２ｂ、−Ｎ（Ｒ^３２ｃ）ＣＯＲ^３２ｄ、−Ｎ（Ｒ^３２ｃ）ＳＯ_２Ｒ^３２ｅおよび−Ｎ（Ｒ^３２ｃ）Ｃ＝Ｎ（Ｒ^３２ｆ）−アミノからなる群より選択され；
Ｒ^３２ａは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ^３２ｂは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ^３２ｃは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ^３２ｄは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ^３２ｅは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ^３２ｆは、水素、−ＣＮ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｂは−（ＣＲ^２９ａＲ^２９ｂ）_ｗ−であり；
Ｄは−（ＣＲ^３０ａＲ^３０ｂ）_ｘ−であり；
Ｒ^２９ａ、Ｒ^２９ｂ、Ｒ^３０ａおよびＲ^３０ｂは、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アラルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミドおよびスルホンアミドからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
Ｒ^３１は、水素、置換されていてもよいアルキルおよび置換されていてもよいアリールからなる群より選択され；
ｗは０、１、２、３、４、５、６、７または８であり；
ｘは０、１、２、３、４、５、６、７または８である
（ただしｗとｘの和は１、２、３、４、５、６、７または８である））
の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

別の実施形態では、単一の立体異性体としての式ＸＸＩＩの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

別の実施形態では、式ＸＸＩＩ（式中、ｗは１、２または３であり、ｘは１、２または３であり、Ｒ^２９ａ、Ｒ^２９ｂ、Ｒ^３０ａおよびＲ^３０ｂはそれぞれ独立して水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである）の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

別の実施形態では、式ＸＸＩＩ（式中、ｗは１、２または３であり、ｘは１、２または３であり、Ｒ^２９ａ、Ｒ^２９ｂ、Ｒ^３０ａおよびＲ^３０ｂはそれぞれ独立して水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、ＡはＣＲ^２７ａＲ^２７ｂである）の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

別の実施形態では、式ＸＸＩＩ（式中、ｗは１、２または３であり、ｘは１、２または３であり、Ｒ^２９ａ、Ｒ^２９ｂ、Ｒ^３０ａおよびＲ^３０ｂはそれぞれ独立して水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、ＡはＣＲ^２７ａＲ^２７ｂであり、Ｒ^２７ａとＲ^２７ｂは水素およびアルキルからなる群より独立して選択される）の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

別の実施形態では、式ＸＸＩＩ（式中、ｗは１、２または３であり、ｘは１、２または３であり、Ｒ^２９ａ、Ｒ^２９ｂ、Ｒ^３０ａおよびＲ^３０ｂはそれぞれ独立して水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、ＡはＣＲ^２７ａＲ^２７ｂであり、Ｒ^２７ａとＲ^２７ｂは水素である）の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

別の実施形態では、式ＸＸＩＩ（式中、ｗは１、２または３であり、ｘは１、２または３であり、Ｒ^２９ａ、Ｒ^２９ｂ、Ｒ^３０ａおよびＲ^３０ｂはそれぞれ独立して水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、ＡはＯである）の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

別の実施形態では、式ＸＸＩＩ（式中、ｗは１、２または３であり、ｘは１、２または３であり、Ｒ^２９ａ、Ｒ^２９ｂ、Ｒ^３０ａおよびＲ^３０ｂはそれぞれ独立して水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、ＡはＳＯ_２である）の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

別の実施形態では、式ＸＸＩＩ（式中、ｗは１、２または３であり、ｘは１、２または３であり、Ｒ^２９ａ、Ｒ^２９ｂ、Ｒ^３０ａおよびＲ^３０ｂはそれぞれ独立して水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、ＡはＮＲ^２８である）の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

別の実施形態では、式ＸＸＩＩ（式中、ｗは１、２または３であり、ｘは１、２または３であり、Ｒ^２９ａ、Ｒ^２９ｂ、Ｒ^３０ａおよびＲ^３０ｂは水素であり、ＡはＮＲ^２８である）の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

別の実施形態では、式ＸＸＩＩ（式中、ｗは１、２または３であり、ｘは１、２または３であり、Ｒ^２９ａ、Ｒ^２９ｂ、Ｒ^３０ａおよびＲ^３０ｂは水素であり、ＡはＮＲ^２８であり、Ｒ^２８は水素、置換されていてもよいアルキル、カルボキサミド、スルホンアミド、アミノ、−ＣＯ_２Ｒ^３２ａ、−ＣＯＲ^３２ａ、−ＳＯ_２Ｒ^３２ｂ、−Ｎ（Ｒ^３２ｃ）ＣＯＲ^３２ｄ、−Ｎ（Ｒ^３２ｃ）ＳＯ_２Ｒ^３２ｅおよび−Ｎ（Ｒ^３２ｃ）Ｃ＝Ｎ（Ｒ^３２ｆ）−アミノからなる群より選択される）の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

別の実施形態では、式ＸＸＩＩ（式中、ｗとｘは１であり、Ｒ^２９ａ、Ｒ^２９ｂ、Ｒ^３０ａおよびＲ^３０ｂはそれぞれ水素であり、ＡはＮＲ^２８であり、Ｒ^２８は水素、置換されていてもよいアルキル、カルボキサミド、スルホンアミド、−ＣＯ_２Ｒ^３２ａ、−ＣＯＲ^３２ａ、−ＳＯ_２Ｒ^３２ｂ、−Ｎ（Ｒ^３２ｃ）ＣＯＲ^３２ｄ、−Ｎ（Ｒ^３２ｃ）ＳＯ_２Ｒ^３２ｅおよび−Ｎ（Ｒ^３２ｃ）Ｃ＝Ｎ（Ｒ^３２ｆ）−アミノからなる群より選択される）の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

別の実施形態では、式ＸＸＩＩ（式中、ｗとｘは２であり、Ｒ^２９ａ、Ｒ^２９ｂ、Ｒ^３０ａおよびＲ^３０ｂはそれぞれ水素であり、ＡはＮＲ^２８であり、Ｒ^２８は水素、置換されていてもよいアルキル、カルボキサミド、スルホンアミド、−ＣＯ_２Ｒ^３２ａ、−ＣＯＲ^３２ａ、−ＳＯ_２Ｒ^３２ｂ、−Ｎ（Ｒ^３２ｃ）ＣＯＲ^３２ｄ、−Ｎ（Ｒ^３２ｃ）ＳＯ_２Ｒ^３２ｅおよび−Ｎ（Ｒ^３２ｃ）Ｃ＝Ｎ（Ｒ^３２ｆ）−アミノからなる群より選択される）の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

別の実施形態では、式ＸＸＩＩ（式中、ｗとｘは３であり、Ｒ^２９ａ、Ｒ^２９ｂ、Ｒ^３０ａおよびＲ^３０ｂはそれぞれ水素であり、ＡはＮＲ^２８であり、Ｒ^２８は水素、置換されていてもよいアルキル、カルボキサミド、スルホンアミド、−ＣＯ_２Ｒ^３２ａ、−ＣＯＲ^３２ａ、−ＳＯ_２Ｒ^３２ｂ、−Ｎ（Ｒ^３２ｃ）ＣＯＲ^３２ｄ、−Ｎ（Ｒ^３２ｃ）ＳＯ_２Ｒ^３２ｅおよび−Ｎ（Ｒ^３２ｃ）Ｃ＝Ｎ（Ｒ^３２ｆ）−アミノからなる群より選択される）の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

別の実施形態では、式ＸＸＩＩ（式中、Ｅは−ＯＲ^２６ａである）の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

別の実施形態では、式ＸＸＩＩ（式中、Ｅは−ＮＲ^２６ｂＲ^２６ｃである）の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

別の実施形態では、式ＸＸＩＩＩ：

（式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^１ｄ、Ｒ^２、Ｅ、ＸおよびＹは上記式Ｉで説明された意味を有し、Ａは上記式ＸＸＩＩで説明された意味を有し、ｚは０、１または２である）の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

別の実施形態では、式ＸＸＩＶ：

（式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^１ｄ、Ｒ^２、Ｅ、ＸおよびＹは上記式Ｉで説明された意味を有し、Ａは上記式ＸＸＩＩで説明された意味を有し、ｚは上記式ＸＸＩＩＩで説明された意味を有する）の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

別の実施形態では、式ＸＸＶ：

別の実施形態では、式ＸＸＩＩＩ〜ＸＸＶ（式中、Ｅは−ＯＲ^２６ａであり、Ｒ^２６ａは水素である）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

別の実施形態では、式ＸＸＩＩＩ〜ＸＸＶ（式中、Ｅは−ＮＲ^２６ｂＲ^２６ｃであり、Ｒ^２６ｂは水素であり、Ｒ^２６ｃは置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールおよびアラルキルからなる群より選択される）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。別の実施形態では、Ｒ^２６ｃは、ヒドロキシアルキル例えばモノヒドロキシアルキルまたはジヒドロキシアルキルである。別の実施形態では、Ｒ^２６ｃは、置換されていてもよい（シクロアルキル）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ^２６ｃは（ヘテロシクロ）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ^２６ｃは置換されていてもよいシクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ^２６ｃは置換されていてもよいフェニルである。

別の実施形態では、式ＸＸＩＩＩ〜ＸＸＶ（式中、ＡはＣＲ^２７ａＲ^２７ｂ、ＯまたはＮＲ^２８である）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

別の実施形態では、式ＸＸＩＩＩ〜ＸＸＶ（式中、ＡはＣＨＲ^２７ａである）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

別の実施形態では、式ＸＸＩＩＩ〜ＸＸＶ（式中、ＡはＣＨＲ^２７ａであり、Ｒ^２７ａは水素、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、非置換ヘテロアリール、カルボキサミド、スルホンアミドおよび−ＣＯ_２Ｈからなる群より選択される）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

別の実施形態では、式ＸＸＩＩＩ〜ＸＸＶ（式中、ＡはＣＨ_２またはＮＲ^２８である）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

別の実施形態では、式ＸＸＩＩＩ〜ＸＸＶ（式中、ＡはＣＨ_２である）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

別の実施形態では、式ＸＸＩＩＩ〜ＸＸＶ（式中、ＡはＮＲ^２８である）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

別の実施形態では、式ＸＸＩＩＩ〜ＸＸＶ（式中、ＡはＣＨ_２であり、ｚは１である）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

別の実施形態では、式ＸＸＩＩＩ〜ＸＸＶ（式中、ＡはＣＨ_２であり、ｚは１であり、Ｅは−ＮＲ^２６ｂＲ^２６ｃであり、Ｒ^２６ｂは水素であり、Ｒ^２６ｃは置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールおよびアラルキルからなる群より選択される）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。別の実施形態では、Ｒ^２６ｃは置換されていてもよいシクロアルキル、例えばヒドロキシシクロアルキル、またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグである。別の実施形態では、Ｒ^２６ｃは置換されていてもよいアリール、またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグである。別の実施形態では、Ｒ^２６ｃは置換されていてもよいヘテロアリール、またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグである。

別の実施形態では、式ＸＸＶＩ：

（式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^１ｄ、Ｒ^２およびＲ^２６ｃは、上記式Ｉで説明された意味を有する）の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

別の実施形態では、式ＸＸＶＩＩ：

別の実施形態では、式ＸＸＶＩＩＩ：

別の実施形態では、式ＸＸＶＩ〜ＸＸＶＩＩＩ（式中、
Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄは、水素、フルオロおよびクロロからなる群より独立して選択され；
Ｒ^２は、置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ^２６ｃは、置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ_４−Ｃ_８）シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリールおよびアラルキルからなる群より選択される）
のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

別の実施形態では、式ＩまたはＩＩＩ〜ＸＸＶＩＩＩ（式中、Ｒ^２６ｃは置換されていてもよいアルキルである）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。別の実施形態では、Ｒ^２６ｃはヒドロキシアルキルである。別の実施形態では、Ｒ^２６ｃ−はジヒドロキシアルキルである。別の実施形態では、Ｒ^２６ｃは（ヘテロシクロ）アルキルである。

別の実施形態では、式ＩまたはＩＩＩ〜ＸＸＶＩＩＩ（式中、Ｒ^２６ｃは置換されていてもよいシクロアルキルである）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。別の実施形態では、Ｒ^２６ｃはヒドロキシシクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ^２６は−ＣＯ_２Ｈで置換されたシクロアルキルである。

別の実施形態では、式ＩまたはＩＩＩ〜ＸＸＶＩＩＩ（式中、Ｒ^２６ｃは：

別の実施形態では、式ＩまたはＩＩＩ〜ＸＸＶＩＩＩ（式中、Ｒ^２６ｃは置換されていてもよいアリールである）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。別の実施形態では、Ｒ^２６ｃは置換されていてもよいフェニルである。別の実施形態では、Ｒ^２６ｃは以下の１個または２個の基で置換されたフェニルである：ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、−ＣＯＮＨＳＯ_２Ｍｅ、−ＣＯ_２Ｒ^ｃ、−ＣＯＲ^ｃ、−ＳＯ_２Ｒ^ｄ、−Ｎ（Ｒ^ｅ）ＣＯＲ^ｆ、−Ｎ（Ｒ^ｅ）ＳＯ_２Ｒ^ｇまたは−Ｎ（Ｒ^ｅ）Ｃ＝Ｎ（Ｒ^ｈ）−アミノ（ここでＲ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｆ、Ｒ^ｇおよびＲ^ｈは、置換されていてもよいアルキルに関して上記定義されたとおりである）。別の実施形態では、Ｒ^２６ｃは以下の１個または２個の基で置換されたフェニルである：ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、−ＣＯ_２Ｒ^ｃまたは−ＳＯ_２Ｒ^ｄ（ここでＲ^ｃとＲ^ｄは、置換されていてもよいアルキルに関して上記定義されたとおりである）。別の実施形態では、Ｒ^２６ｃは−ＣＯ_２Ｈで置換されたフェニルである。

別の実施形態では、式ＩまたはＩＩＩ〜ＸＸＶＩＩＩ（式中、Ｒ^２６ｃは置換されていてもよいヘテロアリールである）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。別の実施形態では、置換されていてもよいヘテロアリールは、置換されていてもよいフリル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリルまたはインドリルである。別の実施形態では、Ｒ^２６ｃは、以下の１個または２個の基で置換されたヘテロアリールである：ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、−ＣＯＮＨＳＯ_２Ｍｅ、−ＣＯ_２Ｒ^ｃ、−ＣＯＲ^ｃ、−ＳＯ_２Ｒ^ｄ、−Ｎ（Ｒ^ｅ）ＣＯＲ^ｆ、−Ｎ（Ｒ^ｅ）ＳＯ_２Ｒ^ｇまたは−Ｎ（Ｒ^ｅ）Ｃ＝Ｎ（Ｒ^ｈ）−アミノ（ここで、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｆ、Ｒ^ｇおよびＲ^ｈは、置換されていてもよいアルキルに関して上記定義されたとおりである）。別の実施形態では、Ｒ^２６ｃは、以下の１個または２個の基で置換されたヘテロアリールである：ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、−ＣＯ_２Ｒ^ｃまたは−ＳＯ_２Ｒ^ｄ（ここでＲ^ｃとＲ^ｄは、置換されていてもよいアルキルに関して上記定義されたとおりである）。別の実施形態では、Ｒ^２６ｃは、−ＣＯ_２Ｈで置換されたヘテロアリールである。

別の実施形態では、式ＩまたはＩＩＩ〜ＸＸＶＩＩＩ（式中、Ｒ^２６ｃはアラルキルである）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

からなる群より選択される）のいずれか１つの化合物が提供される。

別の実施形態では、１以上の他の立体異性体を実質的に含まない、式ＸＸＶＩＩまたはＸＸＶＩＩＩの化合物が提供される。別の実施形態では式ＸＸＶＩＩまたはＸＸＶＩＩＩのいずれか１つの化合物は、実質的に純粋な立体異性体である。別の実施形態では、式ＸＸＶＩＩまたはＸＸＶＩＩＩのいずれか１つの化合物は純粋な立体異性体である。

別の実施形態では、構造式：

を有する式Ｉの化合物またはその立体異性体、またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

別の実施形態では、構造式：

を有する式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。

別の実施形態では、構造式：

別の実施形態では、構造式：

別の実施形態では、構造式：

別の実施形態では、本開示は、式ＸＶＩ：

（式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^１ｄ、Ｒ^２、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＥは、上記式Ｉで説明された意味を有し、ＸとＹはＮＨである）を有する化合物を調製する方法を提供する。別の実施形態では、Ｅは−ＯＲ^２６ａである。別の実施形態では、Ｅは−ＮＲ^２６ｂＲ^２６ｃである。別の実施形態では、Ｒ^２６ｂは水素であり、Ｒ^２６ｃは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される。別の実施形態では、Ｒ^３ａとＲ^３ｂは共に非置換の４〜８員シクロアルキルを形成する。

別の実施形態では、式ＸＶＩを有する化合物を調製する方法は、式ＶＩ：

を有する化合物を式ＸＶＩを有する化合物に異性体化させることを含む。

別の実施形態では、式ＸＶＩを有する化合物を調製する方法は、式ＶＩを有する化合物を溶媒または溶媒混合物中に溶解させることを含む。

別の実施形態では、式ＸＶＩを有する化合物を調製する方法は、以下を含む：
ａ）式ＶＩを有する化合物を溶媒または溶媒混合物中に溶解させ；
ｂ）式ＶＩを有する化合物を式ＸＶＩを有する化合物に異性体化させること。

別の実施形態では、式ＸＶＩを有する化合物を調製する方法は、以下を含む：
ａ）式ＶＩを有する化合物を式ＸＶＩを有する化合物に異性体化させ；
ｂ）式ＶＩを有する化合物および１以上の他の立体異性体を実質的に含まない式ＸＶＩを有する化合物を単離すること。

別の実施形態では、式ＸＶＩを有する化合物を調製する方法は、以下を含む：
ａ）式ＶＩを有する化合物を溶媒または溶媒混合物中に溶解させ；
ｂ）式ＶＩを有する化合物を式ＸＶＩを有する化合物に異性体化させ；
ｃ）式ＶＩを有する化合物および１以上の立体異性体を実質的に含まない式ＸＶＩを有する化合物を単離すること。

別の実施形態では、溶媒は、アセトニトリル、メタノール、酢酸エチルおよび水、またはそれらの混合物からなる群より選択される。

別の実施形態では、異性体化は、ｐＨ７未満で、例えばｐＨ約６、約５、約４、約３、約２または約１で実施される。一実施形態では、異性体化はｐＨ約７で実施される。一実施形態では、異性体化はｐＨ７より大きいｐＨで、例えばｐＨ約８、約９、約１０、約１１、約１２または約１３で実施される。

別の実施形態では、異性体化は酸、例えばトリフルオロ酢酸または酢酸の存在下で実施される。

一実施形態では、異性体化は塩基、例えばＮａＨＣＯ_３の存在下で実施される。

別の実施形態では、異性体化は約２０℃〜約１００℃の温度、例えば温度約２０℃〜約７０℃、例えば温度約４５℃〜約６５℃で実施される。一実施形態では、異性体化はおよそ室温、例えば約２０℃で実施される。一実施形態では、異性体化は室温を上回る、例えば約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、約８０℃、約８５℃、約９０℃、約９５℃または約１００℃で実施される。

別の実施形態では、異性体化は、約０．５時間から約２週間の間の期間、例えば約１時間、約３時間、約６時間、約１２時間、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日または約１週間で実施される。異性化が生じるのに必要な期間は、式ＶＩの化学構造、溶媒（単数または複数）、温度および／またはｐＨを含む様々な要因により得る。

特定の態様では、本開示は以下の特定の実施形態を提供する：
Ｉ．式ＩＩ：

（式中、
Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、カルボキサミドおよびスルホンアミドからなる群より独立して選択され；
Ｒ^２は、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ^３ａは、ハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい（シクロアルキル）アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ^３ａは、ハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい（シクロアルキル）アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；または
Ｒ^３ａとＲ^３ｂは共に３〜９員の置換されていてもよいシクロアルキルを形成し；
Ｒ^４は、水素および置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^５は：

（式中、
Ｒ^６ａとＲ^６ｂは、水素および置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
Ｒ^７は、水素、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ^８ａとＲ^８ｂは、水素、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；または
Ｒ^８ａとＲ^８ｂは、それらが結合している炭素と共に３〜８員の置換されていてもよいシクロアルキルを形成し；
Ｗ^１は、−ＯＲ^９ａおよび−ＮＲ^９ｂＲ^９ｃからなる群より選択され；
Ｒ^９ａは水素であり；
Ｒ^９ｂは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−ＳＯ_２Ｒ^９ｄおよび−ＣＯＮＲ^９ｅＲ^９ｆからなる群より選択され；
Ｒ^９ｃは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；または
Ｒ^９ｂとＲ^９ｃは、それらが結合している窒素原子と共に４〜８員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し；
Ｒ^９ｄは、置換されていてもよいアルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ^９ｅとＲ^９ｆは、水素、置換されていてもよいアルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；または
Ｒ^９ｅとＲ^９ｆは、それらが結合している窒素原子と共に４〜８員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し；
Ｗ^２は、−ＯＲ^１０および−ＮＲ^１１ａＲ^１１ｂからなる群より選択され；
（ただし、Ｗ^１が−ＯＲ^９ａでありＷ^２が−ＯＲ^１０である場合、Ｒ^７、Ｒ^８ａおよびＲ^８ｂのうち少なくとも１つは水素以外である）；
Ｒ^１０は水素であり；または
Ｒ^９ａとＲ^１０のうち一方は水素であり、他方は代謝性切断可能基であり；
Ｒ^１１ａは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−ＳＯ_２Ｒ^１１ｃおよび−ＣＯＮＲ^１１ｄＲ^１１ｅからなる群より選択され；
Ｒ^１１ｂは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；または
Ｒ^１１ａとＲ^１１ｂは、それらが結合している窒素原子と共に４〜８員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し；
Ｒ^１１ｃは、置換されていてもよいアルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ^１１ｄとＲ^１１ｅは、水素、置換されていてもよいアルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；または
Ｒ^１１ｄとＲ^１１ｅは、それらが結合している窒素原子と共に４〜８員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し；
ｎは１、２、３、４または５であり；
Ｒ^１２ａ、Ｒ^１２ｂ、Ｒ^１２ｃおよびＲ^１２ｄは、水素および置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
Ｒ^１３は、水素および置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^１４は、水素、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｚは、−ＯＲ^１５および−ＮＲ^１６ａＲ^１６ｂからなる群より選択され；または
ＺとＲ^１４は共にカルボニルすなわちＣ＝Ｏ基を形成する。
Ｒ^１５は、水素および代謝性切断可能基からなる群より選択され；
Ｒ^１６ａは、−ＳＯ_２Ｒ^１６ｃおよび−ＣＯＮＲ^１６ｄＲ^１６ｅからなる群より選択され；
Ｒ^１６ｂは、水素および置換されていてもよいアルキルからなる群より選択され；
Ｒ^１６ｃは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ^１６ｄとＲ^１６ｅは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群よりそれぞれ独立して選択され；または
Ｒ^１６ｄとＲ^１６ｅは、それらが結合している窒素原子と共に４〜８員のヘテロシクロを形成し；
ｏは１、２または３であり；
ｐは０、１、２または３であり；
Ｒ^１７ａ、Ｒ^１７ｂ、Ｒ^１７ｃおよびＲ^１７ｄは、水素および置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
Ｒ^１８は、水素および置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^１９は、水素、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ^２０は、水素、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ^２１ａとＲ^２１ｂはそれぞれ水素であり；または
Ｒ^２１ａとＲ^２１ｂのうち一方は水素であり、他方は代謝性切断可能基であり；
ｑは０、１、２または３であり；
ｒは１、２または３であり；
Ｒ^２２ａ、Ｒ^２２ｂ、Ｒ^２２ｃおよびＲ^２２ｄは、水素および置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
Ｒ^２３は、水素および置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^２４は、−ＳＯ_２Ｒ^２４ａおよび−ＣＯＮＲ^２４ｂＲ^２４ｃからなる群より選択され；
Ｒ^２４ａは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ^２４ｂとＲ^２４ｃは、水素、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群よりそれぞれ独立して選択され；または
Ｒ^２４ｂとＲ^２４ｃは、それらが結合している窒素原子と共に４〜８員のヘテロシクロを形成し；
ｓとｔはそれぞれ独立して１、２または３である）からなる群より選択され；
Ｘは、Ｏ、ＳおよびＮＲ’からなる群より選択され；
Ｙは、Ｏ、ＳおよびＮＲ”からなる群より選択され；
Ｒ’は、水素、置換されていてもよいアルキル、アラルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ”は、水素、置換されていてもよいアルキル、アラルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され；および

は一重または二重結合を表す）
を有する化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグ。

ＩＩ．式：

を有する特定の実施形態Ｉの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグ。

ＩＩＩ．式：

を有する特定の実施形態ＩＩの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグ。

ＩＶ．特定の実施形態Ｉ〜ＩＩＩ（式中、
Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄは、水素、フルオロおよびクロロからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
Ｒ^２は、置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ^３ａは、ハロまたはＣ_１−Ｃ_１０アルキルであり；
Ｒ^３ｂは、ハロまたはＣ_１−Ｃ_１０アルキルであり；または
Ｒ^３ａとＲ^３ｂは、共に３〜９員の置換されていてもよいシクロアルキルを形成し；
Ｒ^４は、水素であり；
ＸとＹは、ＮＨである）
のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグ。

Ｖ．特定の実施形態ＩＶ（式中、
Ｒ^１ａとＲ^１ｄはそれぞれ水素であり；
Ｒ^１ｂは水素およびフルオロからなる群より選択され；および
Ｒ^１ｃはフルオロおよびクロロからなる群より選択される）
の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグ。

ＶＩ．特定の実施形態Ｉ〜Ｖ（式中、Ｒ^２は、式Ｒ２−１：

（式中、Ｒ^２５ａ、Ｒ^２５ｂ、Ｒ^２５ｃ、Ｒ^２５ｄおよびＲ^２５ｅは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アルコキシ、アルキルまたはハロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択される）を有する置換されていてもよいアリールである）
のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグ。

ＶＩＩ．特定の実施形態ＶＩ（式中、
Ｒ^２５ａは水素およびフルオロからなる群より選択され；
Ｒ^２５ｂはクロロであり；
Ｒ^２５ｃは水素およびフルオロからなる群より選択され；
Ｒ^２５ｄとＲ^２５ｅはそれぞれ水素である）
の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグ。

ＶＩＩＩ．特定の実施形態Ｉ〜ＶＩＩ（式中、Ｒ^５は：

からなる群より選択される）
のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグ。

ＩＸ．特定の実施形態ＶＩＩＩ（式中、Ｒ^５は：

（式中、
Ｒ^１４は水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^１５は水素である）からなる群より選択される）
の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグ。

Ｘ．特定の実施形態Ｉ〜ＩＸ（式中、Ｒ^３ａとＲ^３ｂはそれぞれ独立してＣ_１−Ｃ_６アルキルである）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグ。

ＸＩ．特定の実施形態Ｉ〜ＩＸ（式中、Ｒ^３ａとＲ^３ｂは共に置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル環を形成する）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグ。

ＸＩＩ．特定の実施形態Ｉ〜ＸＩ（式中、Ｒ^５は：

ＸＩＩＩ．

からなる群より選択される化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグ。

ＸＩＶ．特定の実施形態Ｉ〜ＶＩＩＩのいずれか１つの化合物を含む医薬組成物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグおよび薬剤的に許容可能な担体。

ＸＶ．患者に特定の実施形態Ｉ〜ＶＩＩＩのいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグを治療的有効量で投与することを含む、患者を治療する方法であって、該患者は過剰増殖性疾患を有する。

ＸＶＩ．特定の実施形態ＸＩＶの医薬組成物を治療有効量で患者に投与することを含む、患者を治療する方法であって、該患者は過剰増殖性疾患を有する。

ＸＶＩＩ．過剰増殖性疾患は癌である、特定の実施形態ＸＶまたはＸＶＩの方法。

ＸＶＩＩＩ．過剰増殖性疾患の細胞は機能ｐ５３を発現する、特定の実施形態ＸＶまたはＸＶＩの方法。

ＸＩＸ．患者に１以上の抗癌剤を投与することをさらに含む、特定の実施形態ＸＶＩＩの方法。

ＸＸ．抗癌剤は化学療法薬である、特定の実施形態ＸＩＸの方法。

ＸＸＩ．抗癌剤は放射線療法である、特定の実施形態ＸＩＸの方法。

ＸＸＩＩ．患者を治療する方法であって、患者は過剰増殖性疾患を有し、抗癌剤で治療されており、該方法は該患者に特定の実施形態Ｉ−ＸＩＩＩのいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグを投与することを含む。

ＸＸＩＩＩ．患者は粘膜炎、口内炎、口内乾燥、脱毛症および胃腸障害からなる群より選択される抗癌剤治療の副作用を経験している、特定の実施形態ＸＸＩＩの方法。

ＸＸＩＶ．過剰増殖性疾患の細胞は機能ｐ５３を発現する、特定の実施形態ＸＸＩＩの方法。

ＸＸＶ．特定の実施形態Ｉ〜ＸＩＩＩのいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグ、および該化合物を過剰増殖性疾患を有する患者に投与する指示書を含むキット。

ＸＸＶＩ．過剰増殖性疾患は癌である、特定の実施形態ＸＸＶのキット。

ＸＸＶＩＩ．１以上の抗癌剤をさらに含む、特定の実施形態ＸＸＶＩのキット。

ＸＸＶＩＩＩ．指示書は化合物を１以上の抗癌剤と共に併用することを指示する、特定の実施形態ＸＸＶＩＩのキット。

ＸＸＩＸ．式Ｉ：

（式中、
Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、カルボキサミドおよびスルホンアミドからなる群より独立して選択され；
Ｒ^２は、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ^３ａは、ハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい（シクロアルキル）アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ^３ａは、ハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい（シクロアルキル）アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；または
Ｒ^３ａとＲ^３ｂは、共に３〜９員の置換されていてもよいシクロアルキルまたは３〜９員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し；
Ｅは、−ＯＲ^２６ａおよび−ＮＲ^２６ｂＲ^２６ｃからなる群より選択され；
Ｒ^２６ａは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルおよび置換されていてもよいアリールからなる群より選択され；
Ｒ^２６ｂは、水素および置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^２６ｃは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アラルキルおよび−ＳＯ_２Ｒ^５ｂからなる群より選択され；または
Ｒ^２６ｂおよびＲ^２６ｃは、４〜９員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し；
Ｘは、Ｏ、ＳおよびＮＲ’からなる群より選択され；
Ｙは、Ｏ、ＳおよびＮＲ”からなる群より選択され；
Ｒ’は、水素、置換されていてもよいアルキル、アラルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ”は、水素、置換されていてもよいアルキル、アラルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され；および

は一重または二重結合を表す）
を有する化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。

ＸＸＸ．式ＩＩＩ：

を有する特定の実施形態ＸＸＩＸの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。

ＸＸＸＩ．式ＶＩ：

を有する特定の実施形態ＸＸＸの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。

ＸＸＸＩＩ．式ＸＶＩ：

ＸＸＸＩＩＩ．特定の実施形態ＸＸＩＸ〜ＸＸＸＩＩ（式中、
Ｅは、−ＮＲ^２６ｂＲ^２６ｃであり；
Ｒ^２は、置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ^３ａは、ハロまたはＣ_１−Ｃ_１０アルキルであり；
Ｒ^３ｂは、ハロまたはＣ_１−Ｃ_１０アルキルであり；または
Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは、３〜９員の置換されていてもよいシクロアルキルまたは３〜９員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し；
Ｒ^２６ｂは水素であり；
ＸとＹはＮＨである）
のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。

ＸＸＸＩＶ．特定の実施形態ＸＸＩＸ〜ＸＸＸＩＩＩ（式中、Ｒ^３ａとＲ^３ｂはそれぞれ独立してＣ_１−Ｃ_１０アルキルである）のいずれか１つの化合物。

ＸＸＸＶ．特定の実施形態ＸＸＩＸ〜ＸＸＸＩＩＩ（式中、Ｒ^３ａとＲ^３ｂは共に４〜８員の置換されていてもよいシクロアルキルまたは４〜８員の置換されていてもよいヘテロシクロである）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。

ＸＸＸＶＩ．特定の実施形態ＸＸＸＶ（式中、Ｒ^３ａとＲ^３ｂは共に６員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成する）の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。

ＸＸＸＶＩＩ．特定の実施形態ＸＸＸＶＩ（式中、Ｒ^３ａとＲ^３ｂは共に置換されていてもよいピペリジンまたはテトラヒドロフランを形成する）の化合物。

ＸＸＸＶＩＩＩ．特定の実施形態ＸＸＸＶ（式中、Ｒ^３ａとＲ^３ｂは共に４〜８員の置換されていてもよいシクロアルキルを形成する）の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。

ＸＸＸＩＸ．特定の実施形態ＸＸＸＶＩＩＩ（式中、Ｒ^３ａとＲ^３ｂは共に非置換のシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル環を形成する）の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。

ＸＬ．特定の実施形態ＸＸＩＸ〜ＸＸＸＩＸ（式中、
Ｒ^１ａとＲ^１ｄはそれぞれ水素であり；
Ｒ^１ｂは水素およびフルオロからなる群より選択され；
Ｒ^１ｃはフルオロおよびクロロからなる群より選択される）
のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。

ＸＬＩ．特定の実施形態ＸＸＩＸ〜ＸＬ（式中、Ｒ^２は、式Ｒ２−１：

（式中、Ｒ^２５ａ、Ｒ^２５ｂ、Ｒ^２５ｃ、Ｒ^２５ｄおよびＲ^２５ｅは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アルコキシ、アルキルまたはハロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択される）を有する置換されていてもよいアリールである）
のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。

ＸＬＩＩ．特定の実施形態ＸＸＩＸ〜ＸＬ（式中、Ｒ^２は置換されていてもよいピリジルである）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。

ＸＬＩＩＩ．式ＸＸＶＩ：

ＸＬＩＶ．式ＸＸＶＩＩ：

を有する特定の実施形態ＸＬＩＩＩの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。

ＸＬＶ．式ＸＸＶＩＩＩ：

ＸＬＶＩ．特定の実施形態ＸＸＩＸ〜ＸＬＶ（式中、Ｒ^２６ｃは置換されていてもよいアルキルである）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。

ＸＬＶＩＩ．特定の実施形態ＸＬＶＩ（式中、置換されていてもよいアルキルは、置換されていてもよいシクロアルキルで置換されている）の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。

ＸＬＶＩＩＩ．特定の実施形態ＸＬＶＩ（式中、置換されていてもよいアルキルは、置換されていてもよいヘテロアリールで置換されている）の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。

ＸＬＩＸ．請求項ＸＸＩＸ〜ＸＬＶ（式中、Ｒ^２６ｃはアラルキルである）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。

Ｌ．特定の実施形態ＸＸＩＸ〜ＸＬＶ（式中、Ｒ^２６ｃは置換されていてもよいシクロアルキルである）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。

ＬＩ．特定の実施形態Ｌ（式中、Ｒ^２６ｃはヒドロキシシクロアルキルである）の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。

ＬＩＩ．特定の実施形態Ｌ（式中、置換されていてもよいシクロアルキルは、少なくとも１個の−ＣＯ_２Ｈで置換されている）の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。

ＬＩＩＩ．特定の実施形態Ｌ（式中、Ｒ^２６ｃは：

からなる群より選択される）
の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。

ＬＩＶ．特定の実施形態ＸＸＩＸ〜ＸＬＶ（式中、Ｒ^２６ｃは置換されていてもよいヘテロシクロである）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。

ＬＶ．特定の実施形態ＸＸＩＸ〜ＸＬＶ（式中、Ｒ^２６ｃは置換されていてもよいアリールである）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。

ＬＶＩ．特定の実施形態ＬＶ（式中、Ｒ^２６ｃは置換されていてもよいフェニルである）の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。

ＬＶＩＩ．特定の実施形態ＬＶＩ（式中、置換されていてもよいフェニルは少なくとも１個の−ＣＯ_２Ｈで置換されている）の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。

ＬＶＩＩＩ．特定の実施形態ＸＸＩＸ〜ＸＬＶ（式中、Ｒ^２６ｃは置換されていてもよいヘテロアリールである）の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。

ＬＩＸ．特定の実施形態ＬＶＩＩＩ（式中、Ｒ^２６ｃは置換されていてもよいピリジルである）の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。

ＬＸ．

からなる群より選択される化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。

ＬＸＩ．

ＬＸＩＩ．特定の実施形態ＸＸＩＸ（式中、Ｅは−ＯＲ^２６ａである）化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。

ＬＸＩＩＩ．特定の実施形態ＬＸＩＩ（式中、Ｒ^２６ａは水素である）化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。

ＬＸＩＶ．特定の実施形態ＸＸＩＸ〜ＬＸＩのいずれか１つの化合物を含む医薬組成物またはその薬剤的に許容可能な塩、および薬剤的に許容可能な担体。

ＬＸＶ．特定の実施形態ＸＸＩＸ〜ＬＸＩのいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩を治療的有効量で患者に投与することを含む、患者を治療する方法であって、該患者は過剰増殖性疾患を有する。

ＬＸＶＩ．過剰増殖性疾患は癌である、特定の実施形態ＬＸＶの方法。

ＬＸＶＩＩ．癌が黒色腫、肺癌、肉腫、大腸癌、前立腺癌、絨毛癌、乳癌、網膜芽細胞腫、胃癌、急性骨髄性白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫および白血病からなる群より選択される、特定の実施形態ＬＸＶＩの方法。

ＬＸＶＩＩＩ．癌が脂肪肉腫および黒色腫からなる群より選択される、特定の実施形態ＬＸＶＩＩの方法。

ＬＸＩＸ．特定の実施形態ＸＸＩＸ〜ＬＸＩのいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、および過剰増殖性疾患を有する患者に該化合物を投与する指示書を含むキット。

ＬＸＸ．過剰増殖性疾患は癌である、特定の実施形態ＬＸＩＸのキット。

ＬＸＸＩ．式ＸＶＩ：

を有する化合物を調製する方法であって、
ａ）特定の実施形態ＸＸＸＩの化合物を異性体化させ；
ｂ）請求項３の化合物を実質的に含まない、式ＸＶＩを有する化合物を単離することを含み、
式中ＸとＹはＮＨである、方法。

ＬＸＸＩＩ．特定の実施形態ＬＸＸＩ（式中、Ｅは−ＯＲ^２６ａである）の方法。

ＬＸＸＩＩＩ．特定の実施形態ＬＸＸＩ（式中、Ｅは−ＮＲ^２６ｂＲ^２６ｃである）の方法。

ＬＸＸＩＶ．特定の実施形態ＬＸＸＩ〜ＬＸＸＩＩＩ（Ｒ^３ａとＲ^３ｂは共に３〜９員の置換されていてもよいシクロアルキルを形成する）のいずれか１つの方法。

本明細書で提供される化合物は、本明細書で提供される化合物が調製され得る方法を説明する以下の合成スキームとの関連でよりよく理解されよう。出発物質は市販品から得てもよいし、当業者には既知の、確立された文献の方法により調製してもよい。当業者であれば、上記定義の化合物が、代替の適切な試薬または以下に示す合成における試薬により合成され得ることが容易に理解できよう。

式ＩＩＩ（式中、ＹはＮＨであり、Ｅは−ＮＲ^２６ｃＲ^２６ｃである）の化合物がスキーム２および３に記載のとおり合成され得る。
スキーム２

スキーム３

式ＩＩＩの化合物を、当技術分野では周知のキラル分離法、例えばキラルカラムクロマトグラフィーにより分離して、式ＶＩ〜ＸＸＩの化合物を得ることができる。キラル分離で使用される適切なキラルカラムとして、例えばDaicel CHIRALCEL（登録商標）OD-H、Daicel CHIRAKPAK（登録商標）AD-HおよびRegis Technologies ULMOのキラルカラムが挙げられる。他のキラル分離法も可能である。式ＶＩ〜ＸＸＩの化合物はまた、不斉合成法により調製され得る。例えば、式ＶＩの化合物（式中、ＹはＮＨであり、ＥはＮＲ^２６ｂＲ^２６ｃである）は、前述のキーステップとして不斉１、３−双極性環状付加を用いて合成してよい（例えば米国特許番号第７，７５９，３８３Ｂ２および７，７３７，１７４Ｂ２並びにDingら, J. Am. Chem. Soc. 127:10130-10131 (2005)を参照）。式ＶＩの化合物は溶液中で異性体化し、式ＸＶＩの化合物が得られる。
スキーム４

理論に制約されることは意図しないが、式ＶＩから式ＸＶＩの異性体化は、スキーム５に示すイミン中間体の形成を含み得る。式ＸＶＩの化合物は異性体化しにくいかもしれない、すなわち式ＶＩの化合物よりも科学的に安定であり得る。加えて、式ＸＶＩの化合物の単離と精製は、Ｒ^３ａとＲ^３ａが同じである場合、例えばＲ^３ａとＲ^３ｂがメチルであり、Ｒ^３ａとＲ^３ｂが共にシクロヘキシル環を形成する場合に向上し得るが、これはピロリジン環の２’位が不斉中心ではなく、式ＶＩの可能な異性体生成物の数が減少するからである。本開示において調製される化合物の一般的な調製法をスキーム４〜８に示す。
スキーム５

スキーム６

スキーム７

スキーム８

方法
本開示は、癌に罹患している動物を、治療上有効な量の、ｐ５３およびｐ５３関連タンパク質（例えば、p６３、p７３）の機能を増強させる薬剤（例えば、低分子）へ曝露させることにより癌細胞または支持細胞の増殖を阻害することを企図する。本明細書で提供する化合物は、ｐ５３またはｐ５３関連タンパク質とＭＤＭ２またはＭＤＭ２関連タンパク質（例えば、ＭＤＭＸ）との相互作用を阻害する。ｐ５３またはｐ５３関連タンパク質とＭＤＭ２またはＭＤＭ２関連タンパク質との相互作用を阻害することにより、癌細胞または支持細胞の増殖を阻害し、かつ／または、そのような細胞が集団として、癌治療剤または放射線療法の細胞死誘導活性の影響をより受けやすくなる。一つの実施形態では、本明細書で提供する阻害剤は、通常ならばｐ５３の分解を促進するｐ５３−ＭＤＭ２相互作用を妨げることにより、ｐ５３の半減期を延長する。本明細書で提供する化合物は、癌治療剤または放射線療法単独のみで治療した動物での対応する細胞の割合と比べて、より多くの割合の癌細胞または支持細胞がアポトーシスプログラムを実行しやすくさせるために、癌細胞において老化、細胞増殖阻害、アポトーシスおよび／または細胞周期停止を誘導する単剤療法として投与する場合にも、その他の細胞死を誘導または細胞周期を妨害する癌治療剤等の付加的な薬剤または放射線療法と時間的な関係をもって投与する場合にも（併用療法）、多発癌タイプの治療への未対応のニーズを満たす。

一つの実施形態では、治療上有効な量の式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩを有する一つ以上の化合物および一つ以上の抗癌剤で患者を治療することにより、化合物または抗癌剤／放射線照射単独で治療した患者と比べて、そのような患者においてより高い抗腫瘍活性および臨床効果が得られる。言い換えれば、本明細書で提供する化合物は、ｐ５３またはｐ５３関連タンパク質を発現する細胞がアポトーシスプログラムを実行する閾値を下げることができるために、本明細書で提供する一つ以上の化合物と併用した場合、抗癌剤／放射線照射のアポトーシス誘導活性に応じてアポトーシスプログラムを実行することに成功する細胞の割合が増加することになる。あるいは、式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩを有する化合物を使用することで、抗癌剤および／または放射線照射のより低用量の、したがってより毒性が低く、より忍容性に優れた用量の投与により、抗癌剤／放射線照射を単独で従来の用量で使用した場合と同等の腫瘍反応／臨床効果を得ることが可能になる。認可された抗癌剤および放射線療法の用量は公知のため、本明細書で提供する化合物、組成物、および方法は、一つ以上の認可された抗癌剤および／または放射線療法と共に用いることができる。また、式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩを有する化合物は、少なくとも部分的には、ｐ５３およびｐ５３関連タンパク質のアポトーシス促進および／または細胞周期阻害活性を活性化することにより機能している可能性があるため、癌細胞および支持細胞の治療上有効な量のこれらの化合物への暴露を時間的に調整して、抗癌剤または放射線療法に応じて細胞がアポトーシスプログラムを実行するのと同時にすることができる。このように、一つの実施形態では、本明細書で提供する化合物または医薬組成物をその他の公知の抗癌剤と併用して投与することで、特に有効な治療行為を提供する。

一つの実施形態では、式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩを有する、ｐ５３またはｐ５３関連タンパク質とＭＤＭ２およびＭＤＭ２関連タンパク質との相互作用の阻害剤は、おそらくは正常な細胞の細胞周期停止を誘導する阻害剤の能力を通じて、特定の化学療法剤および放射線照射の有毒な効果から正常な（例えば、非過剰増殖の）細胞を保護し得る。例えば、本明細書で提供する阻害剤は、野生型または機能的ｐ５３（および／または野生型または機能的ｐ５３関連タンパク質）を含む細胞において細胞周期停止を引き起こし得る一方で、変異、欠損、そうでなければ非機能的または低機能のｐ５３（および／または変異、欠損、そうでなければ非機能的または低機能のｐ５３関連タンパク質）を含む癌細胞には効果がないか、あるいは効果が低い。本明細書で提供する阻害剤と併用して投与した場合、化学療法剤のより高い用量での使用あるいはより長期の治療、またはそのような治療の有毒な副作用を増加させない治療が可能となることにより、この特異な保護効果が癌のより効果的な治療を可能とし得る。

また本明細書で提供するのは、細胞を、老化、アポトーシスおよび／または細胞周期停止誘導剤等の付加的な薬剤に感作させるために式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩを有する化合物を用いる方法である。式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩを有する化合物を用いることにより、化学療法剤での処理の前に細胞周期停止を誘導することで、正常な細胞を化学防護することができる。一つの実施形態では、細胞を、式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩを有する一つ以上の化合物に接触させることを含む、正常な細胞を化学療法剤または化学療法に耐性にする方法を提供する。別の実施形態では、式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩを有する化合物を動物に投与することを含む、過剰増殖性疾患に罹患した動物の正常な細胞を化学療法剤または化学療法の有毒な副作用から保護する方法を提供する。また本明細書で提供するのは、式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩを有する化合物を、化学療法を受けている動物に投与することを含む、化学療法剤の正常な細胞への投与により引き起こされる障害、副作用、または容体を治療、寛解、または予防する方法である。化学療法により引き起こされるそのような障害および容体の例としては、限定されるものではないが、粘膜炎、口内炎、口内乾燥症、胃腸障害、および脱毛症が挙げられる。

式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩを有する化合物は、アポトーシス細胞死の誘導に応答したもの等の障害、例えば、癌等の過剰増殖性疾患を含むアポトーシスの異常調節が特徴の障害の治療、寛解、または予防に有用である。一つの実施形態では、これらの化合物を用いて、癌療法への耐性（例えば、化学療法耐性、放射線照射耐性、ホルモン耐性等の癌細胞）が特徴の癌の治療、寛解、または予防をすることができる。別の実施形態では、これらの化合物を用いて、機能的ｐ５３またはｐ５３関連タンパク質の発現が特徴の過剰増殖性疾患の治療をすることができる。別の実施形態では、これらの化合物を用いて、細胞内で細胞周期停止を誘導することにより、正常な（例えば、非過剰増殖性）細胞を化学療法剤および化学療法の有毒な副作用から保護することができる。

一つの実施形態では、式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩを有する化合物は、単独で、または付加的なアポトーシス誘導シグナルに応じて、細胞周期停止および／またはアポトーシスを誘導し、かつ細胞周期停止および／またはアポトーシスの誘導の促進もする。したがって、これらの化合物は、そのような誘導刺激に耐性の細胞も含め、細胞周期停止および／またはアポトーシスの誘導に対して細胞を感作させると考えられる。ｐ５３またはｐ５３関連タンパク質とＭＤＭ２またはＭＤＭ２関連タンパク質との相互作用を阻害することにより、これらの化合物を用いることで、アポトーシスの誘導で治療、寛解、または予防できるいかなる障害においても、アポトーシスを誘導することができる。一つの実施形態では、式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩを有する化合物を用いて、機能的ｐ５３またはｐ５３関連タンパク質を含む細胞においてアポトーシスを誘導することができる。

別の実施形態では、本開示は、式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩを有する化合物を一つ以上の付加的なアポトーシス調製剤、例えば、抗癌剤と併用してアポトーシスを調製することに関する。アポトーシス調製剤の例としては、これらに限定されるものではないが、Ｆａｓ／ＣＤ９５、ＴＲＡＭＰ、ＴＮＦＲＩ、ＤＲ１、ＤＲ２、ＤＲ３、ＤＲ４、ＤＲ５、ＤＲ６、ＦＡＤＤ、ＲＩＰ、ＴＮＦα、Ｆａｓリガンド、ＴＲＡＩＬ、ＴＲＡＩＬ−Ｒ１またはＴＲＡＩＬ−Ｒ２の抗体、Ｂｃｌ−２、ｐ５３、ＢＡＸ、ＢＡＤ、Ａｋｔ、ＣＡＤ、ＰＩ３キナーゼ、ＰＰ１、およびカスパーゼタンパク質が挙げられる。アポトーシスの開始、決定および分解期に関わるその他の薬剤も挙げられる。アポトーシス調製剤の例としては、その活性、存在、または濃度の変化により、対象においてアポトーシスを調製することができる薬剤が挙げられる。アポトーシス調製剤としては、ＴＮＦまたはＴＮＦ関連リガンド、特にＴＲＡＭＰリガンド、Ｆａｓ／ＣＤ９５リガンド、ＴＮＦＲ−１リガンド、またはＴＲＡＩＬ等のアポトーシスの誘導剤であるものが挙げられる。

一つの実施形態では、本明細書で提供する化合物、組成物、および方法を用いて動物（例えば、これらに限定されるものではないが、ヒトおよび獣医学的動物を含む哺乳動物患者）の罹患細胞、組織、器官、または病的容体および／または病態を治療する。これに関しては、様々な疾病および病態が本方法および組成物を用いた治療または予防法を受けやすい。これらの疾病および容体の限定されない例としては、これらに限定するものではないが、乳癌、前立腺癌、リンパ腫、皮膚癌、膵臓癌、結腸癌、黒色腫、悪性黒色腫、卵巣癌、脳癌、原発性脳腫瘍、頭頸部癌、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、肝臓癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、頭部または頸部腫瘍、乳腫瘍、卵巣腫瘍、肺腫瘍、小細胞肺腫瘍、ウィルムス腫瘍、子宮頸部腫瘍、睾丸腫瘍、膀胱腫瘍、膵臓腫瘍、胃腫瘍、結腸腫瘍、前立腺腫瘍、尿生殖器腫瘍、甲状腺腫瘍、食道腫瘍、骨髄腫、多発性骨髄腫、副腎腫瘍、腎細胞腫瘍、子宮内膜腫瘍、副腎皮質腫瘍、悪性膵臓インスリノーマ、悪性カルチノイド腫瘍、絨毛癌、菌状息肉腫、悪性高カルシウム血症、頸部過形成、白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ−ＣＬＬを含む慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性顆粒球性白血病、有毛細胞性白血病、神経芽細胞腫、脂肪肉腫等の肉腫、悪性線維性組織球腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫、および横紋筋肉腫、カポシ肉腫、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、脂肪腫等の軟部組織肉腫、および悪性神経鞘腫、骨原性肉腫、原発性マクログロブリン血症、および網膜芽細胞腫等、ＴおよびＢ細胞を介した自己免疫疾患；炎症性疾患；感染症；過剰増殖性疾患；ＡＩＤＳ；変性症状、血管性疾患等が挙げられる。一つの実施形態では、治療する癌細胞は転移性である。別の実施形態では、治療する癌細胞は、他の抗癌剤に耐性である。

一つの実施形態では、本明細書で提供する化合物、組成物、および方法を用いて、機能的または野生型ｐ５３またはｐ５３関連タンパク質を発現する癌を治療する。一つの実施形態では、本明細書で提供する化合物、組成物、および方法を用いて、ＭＤＭ２またはＭＤＭ２関連タンパク質を高レベルで発現する癌を治療する。

一つの実施形態では、本明細書で提供する化合物、組成物、および方法を用いて、例えば、脂肪肉腫、悪性線維性組織球腫、骨肉腫、および横紋筋肉腫を含む肉腫に罹患している患者を治療することができる。別の実施形態では、本明細書で提供する化合物、組成物、および方法を用いて、例えば、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫、脂肪腫、および悪性神経鞘腫を含む軟部組織腫瘍に罹患している患者を治療することができる。別の実施形態では、本明細書で提供する化合物、組成物、および方法を用いて、肺、乳、肝臓、または結腸癌に罹患している患者を治療することができる。別の実施形態では、本明細書で提供する化合物、組成物、および方法を用いてＢ細胞慢性リンパ性白血病および急性骨髄性白血病に罹患している患者を治療することができる。

一つの実施形態では、本明細書で提供する化合物、組成物、および方法を用いて、黒色腫、肺癌、肉腫、結腸癌、前立腺癌、絨毛癌、乳癌、網膜芽細胞腫、胃腫瘍、急性骨髄性白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、または白血病に罹患している患者を治療することができる。

一つの実施形態では、本明細書で提供する化合物、組成物、および方法を用いて、脂肪肉腫または黒色腫に罹患している患者を治療することができる。

一つの実施形態では、本明細書で提供する化合物、組成物、および方法での治療に好適な感染症としては、これらに限定されるものではないが、ウイルス、細菌、真菌類、マイコプラズマ、プリオン等により引き起こされる感染症が挙げられる。

本開示のさらなる態様は、癌等の過剰増殖性疾患の治療用の薬剤を製造するために、式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩのいずれか一つを有する化合物の使用を提供することである。一つの実施形態では、本薬剤は一つ以上の付加的な薬剤と共に投与する。

本開示のさらなる態様は、癌等の過剰増殖性疾患の治療に使用するための、式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩのいずれか一つを有する化合物、または式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩのいずれか一つを有する化合物を含む医薬組成物を提供することである。

一つの実施形態では、少なくとも一つの付加的な治療剤（これらに限定されるものではないが、化学療法抗腫瘍薬、アポトーシス調製剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、および抗炎症剤を含む）および／または治療技術（例えば、外科的処置、および／または放射線療法）と併用して、有効量の式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩを有する化合物を投与するための方法を提供する。一つの実施形態では、付加的な治療剤は抗癌剤である。

本明細書で提供する方法で使用するための、多くの好適な治療剤または抗癌剤が考えられる。実際、本明細書で提供する方法には、これらに限定されるものではないが、アポトーシスを誘導する薬剤；ポリヌクレオチド（例えば、アンチセンス、リボザイム、ｓｉＲＮＡ）；ポリペプチド（例えば、酵素および抗体）；バイオミメティクス（例えば、ゴシポールまたはＢＨ３模倣体）；Ｂａｘ等のＢｃｌ−２ファミリータンパク質と結合（例えば、多量体化または複合体）する薬剤；アルカロイド；アルキル化剤；抗腫瘍抗生物質；代謝拮抗剤；ホルモン；白金化合物；モノクローナルまたはポリクローナル抗体（例えば、抗癌剤、毒素、デフェンシンに結合した抗体）、毒素；放射性核種；生体応答修飾物質（例えば、インターフェロン（例えば、ＩＦＮ−α）およびインターロイキン（例えば、ＩＬ−２））；養子免疫療法剤；造血成長因子；腫瘍細胞分化を誘導する薬剤（例えば、全トランス型レチノイン酸）；遺伝子治療試薬（例えば、アンチセンス療法試薬およびヌクレオチド）；腫瘍ワクチン；血管新生阻害剤；プロテオソーム阻害剤：ＮＦ−κＢ修飾因子；抗ＣＤＫ化合物；ＨＤＡＣ阻害剤；等の多数の治療剤の投与が含まれうる。開示した化合物との同時投与に好適な化学療法化合物等の治療剤および抗癌療法のその他の多数の例が当業者に公知である。

一つの実施形態では、抗癌剤にはアポトーシスを誘導または促進する薬剤が含まれる。アポトーシスを誘導または促進する薬剤としては、例えば、ＤＮＡへの挿入、架橋、アルキル化、あるいは損傷または化学修飾等によりＤＮＡと相互作用またはＤＮＡを修飾する薬剤が挙げられる。アポトーシスを誘導する薬剤としては、これらに限定されるものではないが、放射線照射（例えば、Ｘ線、ガンマ線、ＵＶ）；腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）関連因子（例えば、ＴＮＦファミリー受容体タンパク質、ＴＮＦファミリーリガンド、ＴＲＡＩＬ、ＴＲＡＩＬ−Ｒ１またはＴＲＡＩＬ−Ｒ２の抗体）；キナーゼ阻害剤（例えば、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）キナーゼ阻害剤が挙げられる。付加的な抗癌剤としては、血管内皮成長因子受容体（ＶＧＦＲ）キナーゼ阻害剤、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）キナーゼ阻害剤、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）キナーゼ阻害剤、およびＢｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤（ＧＬＥＥＶＥＣ等））；アンチセンス分子；抗体（例えば、ハーセプチン、リツキサン、ゼバリン、およびアバスチン）；抗エストロゲン物質（例えば、ラロキシフェンおよびタモキシフェン）；抗アンドロゲン物質（例えば、フルタミド、ビカルタミド、フィナステリド、アミノグルテチミド、ケトコナゾール、およびコルチコステロイド）；シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）阻害剤（例えば、セレコキシブ、メロキシカム、ＮＳ−３９８、および非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ））；抗炎症剤（例えば、ブタゾリジン、デカドロン、デルタゾン、デキサメタゾン、デキサメタゾンインテンソール、デキソン、ヘキサドロール、ヒドロキシクロロキン、メチコルテン、オラデキソン、オラソン、オキシフェンブタゾン、ペディアプレド、フェニルブタゾン、プラキニル、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレロン、およびタンデリル）；および癌化学療法剤（例えば、イリノテカン（カンプトサール）、ＣＰＴ−１１、フルダラビン（フルダラ）、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、デキサメタゾン、ミトキサントロン、マイロターグ、ＶＰ−１６、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、５−ＦＵ、ドキソルビシン、ゲムシタビン、ボルテゾミブ、ゲフィチニブ、ベバシズマブ、タキソテールまたはタキソール）；細胞シグナル分子；セラミドおよびサイトカイン；スタウロスポリン等が挙げられる。

一つの実施形態では、本明細書で提供する組成物および方法には、一つ以上の本明細書で提供する化合物および少なくとも一つの抗過剰増殖剤または抗癌剤、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、および天然産物（例えば、ハーブおよびその他の植物および／または動物由来化合物）が含まれる。

本組成物および方法での使用に好適なアルキル化剤としては、これらに限定されるものではないが、１）ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン（Ｌ−サルコリシン）；およびクロラムブシル）；２）エチレンイミン類およびメチルメラミン類（例えば、ヘキサメチルメラミンおよびチオテパ）；３）アルキルスルホネート類（例えば、ブスルファン）；４）ニトロソウレア類（例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）；ロムスチン（ＣＣＮＵ）；セムスチン（メチル−ＣＣＮＵ）；およびストレプトゾシン（ストレプトゾトシン））；ならびに５）トリアゼン類（例えば、ダカルバジン（ＤＴＩＣ；ジメチルトリアゼノイミダゾールカルボキサミド）が挙げられる。

一つの実施形態では、本組成物および方法での使用に好適な代謝拮抗剤としては、これらに限定されるものではないが、１）葉酸類似体（例えば、メトトレキサート（アメトプテリン））；２）ピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル（５−フルオロウラシル；５−ＦＵ）、フロクスウリジン（フルオロデオキシウリジン；ＦｕｄＲ）、およびシタラビン（シトシンアラビノシド））；ならびに３）プリン類似体（例えば、メルカプトプリン（６−メルカプトプリン；６−ＭＰ）、チオグアニン（６−チオグアニン；ＴＧ）、およびペントスタチン（２’−デオキシコホルマイシン））が挙げられる。

一つの実施形態では、本組成物および方法での使用に好適な化学療法剤としては、これらに限定されるものではないが、１）ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン（ＶＬＢ）、ビンクリスチン）；２）エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシドおよびテニポシド）；３）抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン（ダウノマイシン；ルビドマイシン）、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）、およびマイトマイシン（マイトマイシンＣ））；４）酵素（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ）；５）生体応答修飾物質（例えば、インターフェロン−アルファ）；６）プラチナ配位複合体（例えば、シスプラチン（ｃｉｓ−ＤＤＰ）およびカルボプラチン）；７）アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）；８）置換尿素類（例えば、ヒドロキシウレア）；９）メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン（Ｎ−メチルヒドラジン；ＭＩＨ））；１０）副腎皮質抑制剤（例えば、ミトタン（ｏ，ｐ’−ＤＤＤ）およびアミノグルテチミド）；１１）アドレノコルチコステロイド（例えば、プレドニゾン）；１２）プロゲスチン（例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、および酢酸メゲストロール）；１３）エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベステロールおよびエチニルエストラジオール）；１４）抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン）；１５）アンドロゲン（例えば、プロピオン酸テストステロンおよびフルオキシメステロン）；１６）抗アンドロゲン剤（例えば、フルタミド）：ならびに１７）ゴナドトロピン放出ホルモン類似体（例えば、ロイプロリド）が挙げられる。

癌治療の中で日常的に用いられる抗癌剤であれば、どれでも本開示の組成物および方法で使われる。例えば、米国食品医薬品局（U.S. Food and Drug Administration）は、アメリカでの使用が承認された腫瘍退縮性薬剤の処方集を維持している。Ｕ．Ｓ．Ｆ．Ｄ．Ａ．に相当する国際機関は、同様の処方集を維持している。表１にアメリカでの使用が承認された代表的な抗腫瘍剤のリストを提供する。アメリカで承認された全ての化学療法剤に必要な「製品ラベル」には、その代表的な薬剤に関する承認された適応症、服用情報、毒性データ等が記載されていることを当業者は理解するだろう。
表１

抗癌剤にはさらに、抗癌活性を有することが確認された化合物が含まれる。例としては、これらに限定されるものではないが、３−ＡＰ、１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテート、１７ＡＡＧ、８５２Ａ、ＡＢＩ−００７、ＡＢＲ−２１７６２０、ＡＢＴ−７５１、ＡＤＩ−ＰＥＧ２０、ＡＥ−９４１、ＡＧ−０１３７３６、ＡＧＲＯ１００、アラノシン、ＡＭＧ７０６、抗体Ｇ２５０、アンチネオプラストン、ＡＰ２３５７３、アパジコン、ＡＰＣ８０１５、アチプリモド、ＡＴＮ−１６１、アトラセンタアン、アザシチジン、ＢＢ−１０９０１、ＢＣＸ−１７７７、ベバシズマブ、ＢＧ００００１、ビカルタミド、ＢＭＳ２４７５５０、ボルテゾミブ、ブリオスタチン−１、ブセレリン、カルチトリオール、ＣＣＩ−７７９、ＣＤＢ−２９１４、セフィキシム、セツキシマブ、ＣＧ００７０、シレンジタイド、クロファラビン、コンブレタスタチンＡ４ホスフェート、ＣＰ−６７５，２０６、ＣＰ−７２４，７１４、ＣｐＧ７９０９、クルクミン、デシタビン、ＤＥＮＳＰＭ、ドキセルカルシフェロール、Ｅ７０７０、Ｅ７３８９、エクテイナシジン７４３、エファプロキシラール、エフロニチン、ＥＫＢ−５６９、エンザスタウリン、エーロチニブ、エキシスリンド、フェンレチニド、フラボピリドール、フルダラビン、フルタミド、フォテムスチン、ＦＲ９０１２２８、Ｇ１７ＤＴ、ガリキシマブ、ゲフィチニブ、ゲニステイン、グルフォスファミド、ＧＴＩ−２０４０、ヒストレリン、ＨＫＩ−２７２、ホモハリングトニン、ＨＳＰＰＣ−９６、ｈｕ１４．１８−インターロイキン−２融合タンパク質、ＨｕＭａｘ−ＣＤ４、イロプロスト、イミキモド、インフリキシマブ、インターロイキン−１２、ＩＰＩ−５０４、イロフルベン、イキサベピロン、ラパチニブ、レナリドミド、レスタウルチニブ、ロイプロリド、ＬＭＢ−９イムノトキシン、ロナファルニブ、ルニリキシマブ、マフォスファミド、ＭＢ０７１３３、ＭＤＸ−０１０、ＭＬＮ２７０４、モノクローナル抗体３Ｆ８、モノクローナル抗体Ｊ５９１、モテキサフィン、ＭＳ−２７５、ＭＶＡ−ＭＵＣｌ−ＩＬ２、ニルタミド、ニトロカンプトテシン、ノラトレキセド二塩酸塩、ノルバデックス、ＮＳ−９、Ｏ６−ベンジルグアニン、オブリメルセンナトリウム、ＯＮＹＸ−０１５、オレゴボマブ、ＯＳＩ−７７４、パニツムマブ、パラプラチン、ＰＤ−０３２５９０１、ペメトレキセド、ＰＨＹ９０６、ピオグリタゾン、ピルフェニドン、ピキサントロン、ＰＳ−３４１、ＰＳＣ８３３、ＰＸＤ１０１、ピラゾロアクリジン、Ｒ１１５７７７、ＲＡＤ００１、ランピルナーゼ、レベッカマイシン類似体、ｒｈｕアンジオスタチンタンパク質、ｒｈｕＭａｂ２Ｃ４、ロシグリタゾン、ルビテカン、Ｓ−１、Ｓ−８１８４、サトラプラチン、ＳＢ−，１５９９２、ＳＧＮ−００１０、ＳＧＮ−４０、ソラフェニブ、ＳＲ３１７４７Ａ、ＳＴ１５７１、ＳＵ０１１２４８、スベロイルアニリドヒデロキサム酸、スラミン、タラボスタット、タラムパネル、タリクイダール、テムシロリムス、ＴＧＦａ−ＰＥ３８イムノトキシン、サリドマイド、タイマルファシン、チピファニブ、チラパザミン、ＴＬＫ２８６、トラベクテジン、グルクロン酸トリメトレキサート、ＴｒｏＶａｘ、ＵＣＮ−１、バルプロ酸、ビンフルニン、ＶＮＰ４０１０１Ｍ、ボロシキシマブ、ボリノスタット、ＶＸ−６８０、ＺＤ１８３９、ＺＤ６４７４、ジレウトン、およびゾスクイダール三塩酸塩が挙げられる。

抗癌剤および他の治療剤のより詳細な説明については、当業者は、これらに限定されるものではないが、Physician’s Desk Reference、ならびに、GoodmanおよびGilmanによる”Pharmaceutical Basis of Therapeutics” tenth edition, Eds. Hardman et al., 2002を含む指示マニュアルをいくらでも参照できる。

一つの実施形態では、本明細書で提供する方法は、放射線療法と併用して式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩを有する一つ以上の化合物投与することを含む。本明細書で提供する方法は、治療線量の放射線を動物に送達するために用いる型、量、または送達および投与システムにより限定されない。例えば、動物は光子照射療法、粒子線放射療法、その他の型の放射線療法、およびそれらの組み合わせを受けてもよい。一つの実施形態では、放射線は、線形加速器を用いて動物に送達させる。別の実施形態では、放射線はガンマナイフを用いて送達される。

放射線源は、動物の外部または内部に存在させてもよい。外部放射線療法が最も一般的であり、高エネルギー放射線ビームを、例えば線形加速器を用い皮膚を介して腫瘍部位に誘導することが行われる。放射線ビームは腫瘍部位に局在化させるが、正常で健康な組織の曝露を避けることはほとんど不可能である。しかしながら、外部放射線は、通常動物によく許容される。内部放射線療法では、癌細胞を特異的に標的とする送達システムの使用(例えば、癌細胞結合リガンドに結合させた粒子の使用)を含み、ビーズ、ワイヤ、ペレット、カプセル、粒子等の放射線放出源を、体内の腫瘍部位に、又は腫瘍部位の近傍に移植する。そのようなインプラントは治療後除去することができ、または体内に不活性なまま残すことができる。内部放射線療法の型としては、これらに限定されるものではないが、近接照射療法、組織内照射、腔内照射、放射免疫療法等が挙げられる。

動物に、放射線増感剤（例えば、メトロニダゾール、ミソニダゾール、動脈内Ｂｕｄｒ、静脈内インドデオキシウリジン（ＩｕｄＲ）、ニトロイミダゾール、５−置換−４−ニトロイミダゾール、２Ｈ−イソインドールジオン、［［（２−ブロモエチル）−アミノ］メチル］−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−エタノール、ニトロアニリン誘導体、ＤＮＡ−親和性低酸素選択的細胞毒、ハロゲン化ＤＮＡリガンド、１，２，４ベンゾトリアジンオキシド、２−ニトロイミダゾール誘導体、フッ素含有ニトロアゾール誘導体、ベンズアミド、ニコチンアミド、アクリジン−インターカレーター、５−チオトレトラゾール誘導体、３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール、４，５−ジニトロイミダゾール誘導体、ヒドロキシル化テキサフリン、シスプラチン、マイトマイシン、チリパザミン、ニトロソウレア、メルカプトプリン、メトトレキサート、フルオロウラシル、ブレオマイシン、ビンクリスチン、カルボプラチン、エピルビシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンデシン、エトポシド、パクリタキセル、熱（温熱療法）等）、放射線防護剤（例えば、システアミン、アミノアルキル二水素ホスホロチオエート、アミホスチン（ＷＲ２７２１）、ＩＬ−１、ＩＬ−６等）を与えてもよい。放射線増感剤は、腫瘍細胞の死滅を増強する。放射線防護剤は、健全な組織を放射線の有害な影響から保護する。

許容できない負の副作用がなく、放射線量が動物により許容される限り、どのような型の放射線でも動物に照射することができる。放射線療法の好適な型としては、例えば、イオン化(電磁)放射線療法(例えば、Ｘ線またはガンマ線)または粒子線放射線療法(例えば、高線形エネルギー放射線)が挙げられる。イオン化放射線は、イオン化、すなわち電子の獲得または損失を引き起こすのに十分なエネルギーを有する粒子または光子を含む放射線として規定される(例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれるU.S. 5,770,581に記載されているように）。放射線の効果は、臨床医により少なくとも部分的に制御することができる。一つの実施形態では、放射線量は、標的細胞曝露を最大とし、毒性を減少させるために、分割される。

一つの実施形態では、動物に照射する放射線の総線量は約.０１グレイ（Ｇｙ）〜約１００Ｇｙである。別の実施形態では、約１０Ｇｙ〜約６５Ｇｙ（例えば、約１５Ｇｙ、２０Ｇｙ、２５Ｇｙ、３０Ｇｙ、３５Ｇｙ、４０Ｇｙ、４５Ｇｙ、５０Ｇｙ、５５Ｇｙ、または６０Ｇｙ）が治療過程にわたって照射される。いくつかの態様で、１日で全放射線量を照射してもよいが、総線量を分割し、数日にわたって照射することが理想的である。望ましくは、放射線療法は、少なくとも約３日、例えば、少なくとも５、７、１０、１４、１７、２１、２５、２８、３２、３５、３８、４２、４６、５２、または５６日（約１〜８週間）にわたって実施される。したがって、放射線の１日量は約１〜５Ｇｙ（例えば、約１Ｇｙ、１.５Ｇｙ、１.８Ｇｙ、２Ｇｙ、２.５Ｇｙ、２.８Ｇｙ、３Ｇｙ、３.２Ｇｙ、３.５Ｇｙ、３.８Ｇｙ、４Ｇｙ、４.２Ｇｙ、または４.５Ｇｙ）、または１〜２Ｇｙ（例えば、１.５〜２Ｇｙ）となる。この１日の放射線量は標的細胞の破壊を誘導するのに十分であるべきである。一定期間に及ぶ場合、一つの実施形態では、放射線は毎日は照射されず、これにより動物は休息することができ、治療の効果が実現される。例えば、放射線は、治療の各１週間の間に、５日間連続して照射され、２日間照射されないのが望ましく、これにより、１週間につき２日間の休息が得られる。しかしながら、動物の反応性および任意の起こりうる副作用によっては、放射線を１日／週、２日／週、３日／週、４日／週、５日／週、６日／週、または全７日／週照射してもよい。放射線療法は治療期間中のいずれの時点に開始してもよい。一つの実施形態では、放射線は、１週目または２週目に開始し、治療期間の残りの期間中照射する。例えば、固形腫瘍を治療するために、例えば、６週間の治療期間の１〜６週目または２〜６週目に放射線を照射する。あるいは、放射線は５週間の治療期間の１〜５週目または２〜５週目に照射する。しかしながら、これらの例示的な放射線療法実施スケジュールは本明細書で提供する方法を限定するものではない。

抗菌治療剤もまた、式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩを有する化合物と併用して治療剤として用いてもよい。細菌を死滅させ、その機能を阻害し、そうでなければ弱毒化することができる任意の薬剤、ならびにそのような活性を有するように企図された任意の薬剤を使用してもよい。抗菌剤としては、これらに限定されるものではないが、単独または組み合わせて使用される、天然および合成抗生物質、抗体、阻害タンパク質（例えば、デフェンシン）、アンチセンス核酸、膜破壊剤等が挙げられる。実際、任意の型の抗生物質を用いてもよく、これらに限定されるものではないが、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤等が挙げられる。

本明細書で提供する方法の一つの実施形態では、式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩを有する一つ以上の化合物を、それを必要とする動物に投与する。本明細書で提供する方法の別の実施形態では、式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩを有する一つ以上の化合物および一つ以上の付加的な治療剤または抗癌剤を、一つ以上の以下の条件下でそれを必要とする動物に投与する：条件とは、異なる周期性、異なる期間、異なる濃度、異なる投与経路等である。一つの実施形態では、式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩを有する化合物を治療剤または抗癌剤の前に、例えば、治療剤または抗癌剤の投与の０.５、１、２、３、４、５、１０、１２、または１８時間、１、２、３、４、５、または６日、または１、２、３、または４週間前に投与する。別の実施形態では、式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩを有する化合物を、治療剤または抗癌剤の後に、例えば、抗癌剤の投与の０.５、１、２、３、４、５、１０、１２、または１８時間、１、２、３、４、５、または６日、または１、２、３、または４週間後に投与する。別の実施形態では、式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩを有する化合物および治療剤または抗癌剤を同時に、しかし異なるスケジュールで投与する。例えば、化合物は毎日投与する一方で、治療剤または抗癌剤は１週間に１度、２週間に１度、３週間に１度、または４週間に１度投与する。別の実施形態では、化合物は１週間に１度投与する一方、治療剤または抗癌剤は毎日、１週間に１度、２週間に１度、３週間に１度、または４週間に１度投与する。

一つの実施形態では、患者の癌を治療、予防、または寛解する方法を提供し、この方法は治療上有効な量の式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩを有する化合物、またはその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラックを患者にパルス投与することを含む。

一つの実施形態では、本明細書で提供する医薬組成物は、その企図される目的を達成するのに有効な量の、式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩを有する一つ以上の化合物を含む。個人のニーズは様々であるが、各成分の有効量の最適範囲を決定することは当業者の技術範囲内である。典型的には、化合物を哺乳類、例えばヒトに、アポトーシスの誘導に応答する障害を治療する哺乳類の体重１ｋｇ当り、一日当り０.００２５〜５０ｍｇの用量で、または等量のその薬学的に許容される塩を経口投与してもよい。一つの実施形態では、約０.０１〜約２５ｍｇ／ｋｇを経口投与して、そのような障害を治療、寛解、または予防する。筋内注射では、用量は一般に経口用量の約２分の1である。例えば、好適な筋内用量は、約０.００２５〜約２５ｍｇ／ｋｇ、または約０.０１〜約５ｍｇ／ｋｇとなるだろう。

単位経口用量は、約０.０１〜約１０００ｍｇ、例えば、約０.１〜約１００ｍｇの化合物を含んでもよい。単位用量は、一日に一回以上、各々が約０.１〜約１０ｍｇ、便宜的には約０.２５〜５０ｍｇの化合物またはその溶媒和物を含む一つ以上の錠剤またはカプセルとして投与してもよい。

局所用製剤中には、化合物は担体１グラム当たり約０.０１〜１００ｍｇの濃度で存在してもよい。一つの実施形態では、化合物は約０.０７〜１.０ｍｇ／ｍｌ、例えば、約０．１〜０．５ｍｇ／ｍｌ、および一つの実施形態では、約０．４ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。

そのままの化学物質として化合物を投与する以外に、式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩを有する化合物を医薬製剤または医薬組成物の一部として投与してもよい。一つの実施形態では、医薬組成物は一つ以上の薬剤的に許容される担体、賦形剤、および／または補助剤を含む。別の実施形態では、一つ以上の担体、賦形剤、および補助剤は、式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩを有する化合物を薬剤的に用いることができる製剤に加工するのを容易にする。組成物、特に経口または局所投与することができ、錠剤、糖衣錠、徐放性ロゼンジおよびカプセル、口内洗浄剤およびうがい薬、ゲル、液状懸濁剤、ヘアリンス、ヘアジェル、シャンプー等の一つの投与の型に用いることができる組成物、ならびに坐薬等の直腸投与可能な製剤、さらに静脈内注入、注射、局所または経口投与に好適な液剤は、約０.０１〜９９パーセント、一つの実施形態では約０.２５〜７５パーセントの活性化合物を、一つ以上の担体、賦形剤、および／または補助剤と共に含む。

本明細書で提供する医薬組成物は、式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩを有する化合物の有用な効果を受ける可能性がある任意の患者に投与してもよい。そのような患者で真っ先に挙げられるのは哺乳類、例えば、ヒトであるが、本明細書で提供する方法および組成物はそのように限定されるものではない。他の患者としては獣医学的動物が挙げられる(ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、イヌ、ネコ等）。

式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩを有する化合物およびその医薬組成物は、それらの企図される目的を達成する任意の手段により投与してもよい。例えば、投与は非経口、皮下、静脈内、筋内、腹腔内、経皮、口腔内、くも膜下、頭蓋内、鼻内、または局所経路により実施してもよい。その代わりに、または並行して、投与は経口経路により実施してもよい。投与用量はレシピエントの年齢、健康状態、および体重、もしあれば並行する治療の種類、治療頻度、および所望の効果の性質に依存する。

本明細書で提供する医薬組成物および製剤は、従来の混合、顆粒化、糖衣錠製造、溶解、または凍結乾燥法により製造される。このように、経口用の医薬組成物は、活性化合物を固体賦形剤と混合し、場合により得られた混合物を顆粒化し、所望または必要であれば、好適な補助剤を加えた後、錠剤または糖衣錠コアとすることにより得ることができる。

特に、好適な賦形剤は、単糖類などの充填剤、例えば乳糖またはスクロース、マンニトールまたはソルビトール、セルロース製剤および/またはリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム、ならびに、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプンを用いるデンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および/またはポリビニルピロリドン等の結合剤である。所望であれば、上記デンプンおよびカルボキシメチル−デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウム等のその塩等の崩壊剤を加えてもよい。補助剤は、好適な流量調整剤および潤滑剤であってよい。好適な補助剤としては、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸もしくはステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム等のその塩、および/またはポリエチレングリコールが挙げられる。糖衣錠コアは、所望であれば、胃液に耐性のある好適なコーティングを備える。この目的のために、濃縮糖液を使用してもよく、これはアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび/または二酸化チタン、ラッカー溶液および好適な有機溶媒または溶媒混合物を含んでもよい。胃液に対し耐性のあるコーティングを製造するために、アセチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレート等の好適なセルロース製剤の溶液を用いる。例えば、識別のために、または活性化合物用量の組み合わせを特徴づけるために、染料または顔料を錠剤または糖衣錠コーティングに加えてもよい。

経口で使用することができるその他の医薬製剤としては、ゼラチン製の押し込み型カプセル、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトール等の可塑剤で製造された密封された軟カプセルが挙げられる。押し込み型カプセルは、乳糖などの充填材、デンプンなどの結合剤、および/またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤、および場合により安定化剤と混合してもよい顆粒形態の活性化合物を含むことができる。軟カプセル中では、一つの実施形態では、活性化合物を脂肪油または流動パラフィン等の好適な液体中に溶解または懸濁させている。さらに、安定化剤を加えてもよい。

経直腸的に用いられうる医薬製剤としては、例えば、一つ以上の活性化合物と坐薬基剤の組み合わせからなる坐薬が挙げられる。好適な坐薬基剤は、例えば、天然または合成トリグリセリド、またはパラフィン炭化水素である。また、活性化合物と基剤の組み合わせからなるゼラチン直腸カプセルを用いることもできる。可能な基剤材料としては、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール、またはパラフィン炭化水素が挙げられる。

非経口投与に好適な製剤としては、水溶性形態の活性化合物、例えば水溶性塩の水溶液およびアルカリ溶液が挙げられる。また、適切な油性注射懸濁液として、活性化合物の懸濁剤を投与してもよい。適切な親油性溶媒またはベヒクルとしては、脂肪油、例えば、ゴマ油、または合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチルまたはトリグリセリドまたはポリエチレングリコール−４００が挙げられる。水溶性注射懸濁剤は、懸濁液の粘度を増加させる物質を含んでもよく、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、および/またはデキストランが挙げられる。懸濁剤は、安定化剤も含んでもよい。

本明細書で提供する局所用組成物は、一つの実施形態では、適切な担体を選択することにより、オイル、クリーム、ローション、軟膏等として製剤化される。好適な担体としては、植物油または鉱物油、白色ワセリン(白色軟パラフィン)、分枝鎖脂肪または油、獣脂および高分子量アルコール（Ｃ_１２を超える)が挙げられる。担体は、活性成分が溶解可能なものであってよい。乳化剤、安定化剤、湿潤剤および抗酸化剤、ならびに色または香味を付与する薬剤もまた、所望であれば含有させてもよい。さらに、経皮透過増強剤をこれらの局所用製剤において用いることができる。そのような増強剤の例は、米国特許第３，９８９，８１６号および第４，４４４，７６２号に見いだすことができる。

軟膏は、アーモンド油等の植物油中の活性成分の溶液を温かい軟パラフィンと混合し、その混合物を冷却することにより製剤化してもよい。そのような軟膏の典型的な例は、約３０重量％のアーモンド油および約７０重量％の白色軟パラフィンを含むものである。ローションは、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール等の好適な高分子量アルコールに活性成分を溶解することにより便宜的に調製してもよい。

以下の実施例は、本明細書で提供する化合物、組成物、および方法の例示であり、それらを限定するものではない。臨床治療で通常見られ、当業者に明らかな様々な条件およびパラメーターの、他の好適な変更および適用は、本明細書で提供する方法、化合物、および組成物の精神および範囲内である。

〔実施例１〕
化合物例Ｎｏ．３の合成
スキーム７

３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（６.２４ｇ、３９.４ｍｍｏｌ）を、ピペリジン（３.８８ｍＬ、３９.４ｍｍｏｌ）および６−クロロオキシインドール（６.０ｇ、３５.８ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解した溶液に加えた。一晩撹拌した後、得られた固体をろ過し、メタノールとヘキサンで洗浄して、１０．６ｇの（Ｅ）−６−クロロ−３−（３−クロロ−２−フルオロベンジリデン）インドリン−２−オン（３）を緑色の固体として得た。
スキーム８

化合物３（１９．５ｍｍｏｌ）、（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ジフェニルモルホリン−２−オン（４）（２３．４ｍｍｏｌ）とケトン５（３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７．５ｍＬ）とトルエン（７５ｍＬ）に溶解し、３時間還流させた。常温に冷却した後、反応物をろ過した。溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、生成物（収率３０〜５０％）を固体として得た。
スキーム９

トランス−４−アミノシクロヘキサノール（１．８ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を中間生成物６ａ（１．０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、一晩還流した。溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、０．５６８ｇの中間生成物７をオフホワイトの固体として得た。中間生成物７（０．５６８ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解した。ＣＡＮ（８２３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）および水（５ｍＬ）を加えた。１５分後、飽和炭酸水素ナトリウムで反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、セライトでろ過した。溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、３４０ｍｇの生成物８を固体として得た。この固体を、１０％ＴＦＡを含む１：１メタノール／水に溶解し、この溶液中で１〜２日（異性化のため）熟成させた。溶媒を除去した。得られた油を３：１メタノール／水に再び溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、化合物例Ｎｏ．３（ＴＦＡ塩として）を白色の粉末として得た。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.19 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 2.1, 8.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 1.9, 8.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.70-3.55 (m, 1H), 3.48-3.35 (m, 1H), 2.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.19 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.05-1.82 (m, 5H), 1.82-1.65 (m, 3H), 1.64-1.41 (m, 2H), 1.40-1.08 (m, 5H), 1.01-0.83 (m, 1H); ESI-MS m/z 560.9 (M+H)⁺。

〔実施例２〕
化合物例Ｎｏ．２２の合成
スキーム１０

濃硫酸（２ｍＬ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解した中間生成物６ａ（３．６５ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた溶液を５０℃に５時間加熱した。メタノールを留去し、得られた濃縮物を０℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムの溶液でゆっくりと中和した。水溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、２．２０ｇ（収率５７％）の中間生成物１１を得た。

中間生成物１１（２．２０ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ（５ｍＬ）、ＣＡＮ（３．５６ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）と水（２５ｍＬ）を加えた。１５分後、飽和炭酸水素ナトリウムで反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、セライトでろ過した。溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、１．４３ｇ（収率９２％）のメチルエステル中間生成物１２を固体として得た。

メチルエステル中間生成物１２（１．４３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（３７７ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）を加えた後、水（２０ｍＬ）を加えた。２時間後、水と飽和塩化アンモニウムで反応を停止させ、水層を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、カルボン酸中間生成物１３をオフホワイトの固体として得た。この酸はさらに精製することなく用いた。ESI-MS m/z 463.17 (M+H)⁺。
スキーム１１

ＣＤＩ（５２５ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．９４１ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（触媒）を、１，２−ジクロロエタンに溶解したカルボン酸中間生成物１３（５００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた溶液を５０℃に加熱した。３０分後、４−アミノ安息香酸メチル１４（８１６ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を反応物に加え、反応物を加熱還流した。一晩加熱した後、溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、２６５ｍｇ（収率４１％）の中間生成物１５を白色の固体として得た。

得られたメチルエステル中間生成物１５（２６５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した後、ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（５６ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（５３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、およびＨ_２Ｏを加えた。２時間後、３ｍＬのＴＦＡを加え、少し撹拌し、溶媒を留去した。得られた油をメタノールと水に再溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥し、２３５ｍｇの化合物例Ｎｏ．２２（ＴＦＡ塩として）を白色の固体として得た。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.98 ( d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.72 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.32 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.19 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.08-1.85 (m, 3H), 1.78 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.54 (q, J = 14.2 Hz, 1H), 1.32-1.10 (m, 2H); ESI-MS m/z 582.17 (M+H)⁺。

〔実施例３〕
化合物例Ｎｏ．２３の合成
スキーム１２

ＥＤＣＩ（１９ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．０３４ｍＬ、０．１９５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭに溶解したカルボン酸中間生成物１３（３０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。１０分後、４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−１，１−ジオキシド塩酸塩（２４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と触媒量のＤＭＡＰを加えた。一晩撹拌した後、溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、１５ｍｇの化合物例Ｎｏ．２３を白色の固体として得た。固体をさらに分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥し、１０ｍｇの化合物例Ｎｏ．２３（ＴＦＡ塩として）を白色の粉末として得た。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.64 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 2.1, 8.1 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 1.6, 8.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.10-3.94 (m, 1H), 3.27-2.91 (m, 3H), 2.88-2.74 (m, 2H), 2.35-1.64 (m, 10H), 1.52 (q, J = 13.9 Hz, 1H), 1.31-1.11 (m, 2H); ESI-MS m/z 594.50 (M+H)⁺。

〔実施例４〕
化合物例２４の合成
スキーム１３

ＥＤＣＩ（１９ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．０３４ｍＬ、０．１９５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭに溶解したカルボン酸中間生成物１３（３０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。１０分後、トランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル塩酸塩（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と触媒量のＤＭＡＰを加えた。一晩撹拌した後、溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、３０ｍｇの中間生成物１８を白色の固体として得た。

メチルエステル中間生成物１８（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解した後、ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（６．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＨ_２Ｏを加えた。２時間後、０．５ｍＬのＴＦＡを加え、溶媒を留去した。油を、１０％ＴＦＡを含む３：１メタノール／水に再溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥し、２０ｍｇの化合物例Ｎｏ．２４（ＴＦＡ塩として）を白色の粉末として得た。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.64 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.08 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.72-3.54 (m, 1H), 2.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.25-2.07 (m, 2H), 2.04-1.84 (m, 6H), 1.77 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.63 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.56-1.34 (m, 3H), 1.32-1.11 (m, 3H), 0.99-0.82 (m, 1H) ESI-MS m/z 588.33 (M+H)⁺。

〔実施例５〕
以下の化合物は、実施例１〜４に記載された方法を用いて調製した。他に断りがない限り、各化合物例は逆相ＨＰＬＣにより精製し、ＴＦＡ塩として単離した。他に断りがない限り、本明細書で報告する^１ＨＮＭＲ化学シフトは、全てデルタ（δ）スケールで表す。

化合物例Ｎｏ．１：

¹H NMR (300 MHz, MeOH-d₄): 8.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 1.9, 8.1 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 1.9, 8.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.70-4.90 (m, 1H), 3.51-3.72 (M, 1H), 3.35-3.48 (m, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.85-1.95 (m, 1H), 1.85-1.95 (m, 1H), 1.78 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.59 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.10-1.35 (m, 4H), 0.85-1.05 (m, 1H); ESI-MS m/z 520.3 (M+H)⁺, 542.1 (M+Na)⁺。

化合物例Ｎｏ．２：

¹H NMR (300 MHz, MeOH-d₄): 8.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45-7.62 (m, 2H), 7.39 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 1.9, 8.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.51-3.70 (m, 1H), 3.35-3.48 (m, 1H), 2.65-2.82 (m, 1H), 2.38-2.54 (m, 1H), 2.11-2.24 (m, 1H), 1.95-2.11 (m, 1H), 1.84-1.95 (m, 2H), 1.78-1.74 (m, 2H), 1.43-1.78 (m, 4H), 1.10-1.40 (m, 3H), 0.83-1.05 (m, 1H); ESI-MS m/z 546.7 (M+H)⁺。

化合物例Ｎｏ．４：

¹H NMR (300 MHz, MeOH-d₄): 8.25 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50-7.66 (m, 2H), 7.38 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.10 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.80-4.88 (m, 1H), 3.53-3.67 (m, 1H), 3.35-3.47 (m, 1H), 3.05 (dd, J = 8.3, 15.3 Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 8.8, 14.4 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 1.65-1.84 (m, 4H), 1.40-1.65 (m, 5H), 1.14-1.38 (m, 4H), 1.00-1.12 (m, 1H), 0.82-1.00 (m, 1H); ESI-MS m/z 574.6 (M+H)⁺, 596.1 (M+Na)⁺。

化合物例Ｎｏ．５：

¹H NMR (300 MHz, MeOH-d₄): 8.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.28-7.42 (m, 2H), 6.91-7.12 (m, 2H), 6.77 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.80-4.97 (m, 1H), 4.40 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.51-3.68 (m, 1H), 3.36-3.51 (m, 1H), 1.91 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.14-1.36 (m, 3H), 0.86-1.05 (m, 1H); ESI-MS m/z 492.60 (M+H)⁺。

化合物例Ｎｏ．６：

ESI-MS m/z 563.67 (M+H)⁺。

化合物例Ｎｏ．７：

表題化合物は、中間生成物６ｂおよび２−モルホリノエタンアミン（２等量）を用いて、常温で、実施例１に記載されたのと同様に調製した。 ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.64 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 2.2, 8.2 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16-7.07 (m, 2H), 6.77 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.12-3.38 (m, 11H), 2.75-1.73 (m, 7H), 1.50-1.31 (m, 1H); ESI-MS m/z 611.25 (M+H)⁺。

化合物例Ｎｏ．８：

表題化合物は、中間生成物６ｂおよび２−モルホリノエタンアミン（２等量）を用いて、常温で、実施例１に記載されたのと同様に調製した。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.33 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05-6.84 (m, 3H), 6.82 (s, 1H), 4.68 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.16-3.01 (m, 11H), 2.48-1.63 (m, 7H), 1.31 (dt, J = 3.8, 14.0 Hz, 1H); ESI-MS m/z 611.25 (M+H)⁺。

化合物例Ｎｏ．９：

表題化合物は、中間生成物６ｂを用いて、実施例１に記載されたのと同様に調製した。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 7.33 (t, J =8.3 Hz, 1H), 7.16-7.05 (m, 2H), 6.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.70-3.41 (m, 2H), 2.74-1.64 (m, 11H), 1.48-1.21 (m, 4H), 1.18-1.02 (m, 1H); ESI-MS m/z 596.75 (M+H)⁺。

化合物例Ｎｏ．１０：

表題化合物は、中間生成物６ｃを用いて、実施例１に記載されたのと同様に調製した。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31-7.15 (m, 3H), 7.01-6.91 (m, 2H), 6.82 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.12-3.80 (m, 3H), 3.76-3.48 (m, 3H), 2.25-0.94 (m, 12H); ESI-MS m/z 562.92 (M+H)⁺。

化合物例Ｎｏ．１１：

表題化合物は、中間生成物６ｃを用いて、実施例１に記載されたのと同様に調製した。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (ddd, J = 1.5, 6.5, 7.9 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19-7.07 (m, 2H), 6.80 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.11-3.93 (m, 2H), 3.87 (dd, J = 3.9, 12.4 Hz, 1H), 3.69-3.55 (m, 2H), 3.50-3.38 (m, 1H), 2.62 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.26-2.12 (m, 1H), 2.04-1.73 (m, 4H), 1.70-1.17 (m, 5H), 1.08 (ddd, J = 3.5, 12.7, 24.0 Hz, 1H); ESI-MS m/z 562.67 (M+H)⁺。

化合物例Ｎｏ．１２：

表題化合物は、中間生成物６ｃおよび２−モルホリノエタンアミン（２等量）を用いて、常温で、実施例１に記載されたのと同様に調製した。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 2.6, 8.2 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.15-7.07 (m, 2H), 6.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.12-3.57 (m, 14H), 3.36-3.19 (m, 2H), 2.37 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.17-2.04 (m, 1H), 1.96-1.80 (m, 1H), 1.50-1.34 (m, 1H); ESI-MS m/z 577.75 (M+H)⁺。

化合物例Ｎｏ．１３：

表題化合物は、中間生成物６ｄおよびメチルアミン（２等量）を用いて、常温で、実施例１に記載されたのと同様に調製した。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.10 (s, 1H), 7.27-7.15 (m, 3H), 7.00-6.89 (m, 2H), 6.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.60 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.39-3.15 (m, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.33-2.02 (m, 2H), 1.71 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 1.53-1.33 (m, 1H); ESI-MS m/z 477.17 (M+H)⁺。

化合物例Ｎｏ．１４：

表題化合物は、中間生成物６ｄおよびメチルアミン（２等量）を用いて、常温で、実施例１に記載されたのと同様に調製した。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.24 (s, 1H), 7.64 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 2.2, 8.1 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.13-7.03 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 4.79 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 3.44-3.18 (m, 3H), 2.77 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 2.39 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 2.10-1.88 (m, 2H), 1.50-1.26 (m, 1H); ESI-MS m/z 477.17 (M+H)⁺。

化合物例Ｎｏ．１５：

表題化合物は、中間生成物６ａおよび２−モルホリノエタンアミン（２等量）を用いて、常温で、実施例１に記載されたのと同様に調製した。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.65 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 2.3, 8.1 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17-7.05 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 5.02 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.94-3.80 (m, 4H), 3.61 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.29-3.17 (m, 5H), 2.56 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.11-1.48 (m, 7H), 1.29-1.02 (m, 2H); ESI-MS m/z 575.25 (M+H)⁺。

化合物例Ｎｏ．１６：

表題化合物は、中間生成物６ｅおよびメチルアミン（２等量）を用いて、常温で、実施例１に記載されたのと同様に調製した。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.12 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26-7.13 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 1.9, 8.1 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.67 (dt, J = 3.8, 13.0 Hz, 1H), 3.56-3.41 (m, 2H), 3.26-3.13 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.77 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 2.36-2.10 (m, 2H), 1.77-1.63 (m, 1H), 1.54-1.38 (m, 1H); ESI-MS m/z 491.42 (M+H)⁺。

化合物例Ｎｏ．１７：

表題化合物は、中間生成物６ｅおよびメチルアミン（２等量）を用いて、常温で、実施例１に記載されたのと同様に調製した。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.25 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.62 ( t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 2.1, 8.2 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12-7.01 (m, 2H), 6.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 3.52-3.40 (m, 2H), 3.24-3.12 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.76 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.40 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.12-1.86 (m, 2H), 1.54-1.34 (m, 1H); ESI-MS m/z 491.08 (M+H)⁺。

化合物例Ｎｏ．１８：

表題化合物は、中間生成物６ｆおよびメチルアミン（２等量）を用いて、常温で、実施例１に記載されたのと同様に調製した。ESI-MS m/z 519.17 (M+H)⁺。

化合物例Ｎｏ．１９：

化合物例Ｎｏ．２０：

表題化合物は、中間生成物６ａおよび２−（メチルスルホニル）エタンアミン（２等量）を用いて、常温で、実施例１に記載されたのと同様に調製した。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.63 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 2.7, 8.2 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19-7.07 (m, 2H), 6.77 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.84-3.51 (m, 2H), 3.25 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.75 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.13 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 2.01-1.67 (m, 5H), 1.64-1.42 (m, 1H), 1.31-1.10 (m, 2H); ESI-MS m/z 568.25 (M+H)⁺。

化合物例Ｎｏ．２１：

表題化合物は、中間生成物６ａおよびメチルアミン（２等量）を用いて、常温で、実施例１に記載されたのと同様に調製した。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.29 (s, 1H), 7.63 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 2.4, 8.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21-7.07 (m, 2H), 6.77 (d, J =1.5 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.17 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 2.04-1.68 (m, 5H), 1.52 (q, J = 14.6 Hz, 1H), 1.31-1.09 (m, 2H); ESI-MS m/z 476.25 (M+H)⁺。

化合物例Ｎｏ．２５：

表題化合物は、１−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピペリジン−４−アミン塩酸塩を用いて調製した。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.64 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (t, 8.1 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 1.5, 8.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.05-3.86 (m, 1H), 3.73-3.41 (m, 6H), 3.25-3.10 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.79-2.64 (m, 1H), 2.15 (t, J = 15.6 Hz, 2H), 2.01-1.44 (m, 9H), 1.32-1.08 (m, 2H); ESI-MS m/z 651.83 (M+H)⁺。

化合物例Ｎｏ．２６：

中間生成物１３（実施例３参照）を、３：１メタノール／水に溶解し、１０％ＴＦＡで処理し、分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物をＴＦＡ塩として得た。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.64 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 2.1, 8.3 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.18-7.08 (m, 2H), 6.77 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.64-2.49 (m, 1H), 2.14 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.02-1.84 (m, 3H), 1.84-1.48 (m, 3H), 1.32-1.10 (m, 2H); ESI-MS m/z 463.17 (M+H)⁺。

化合物例Ｎｏ．２７：

表題化合物は、４−アミノブタン酸メチル塩酸塩を用いて調製した。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.64 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 1.6, 8.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.21-3.04 (m, 1H), 2.81 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.17 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.06 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.01-1.84 (m, 3H), 1.84-1.40 (m, 5H), 1.32-1.12 (m, 2H); ESI-MS m/z 548.42 (M+H)⁺。

化合物例Ｎｏ．２８：

表題化合物は、トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸メチル塩酸塩を用いて調製した。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.36-8.26 (m, 1H), 7.67 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (t, d = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 1.4, 8.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.48-3.34 (m, 1H), 2.90-2.64 (m, 2H), 2.19 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.09-1.70 (m, 8H), 1.61-1.11 (m, 8H), 0.79-0.59 (m, 2H); ESI-MS m/z 602.58 (M+H)⁺。

化合物例Ｎｏ．２９：

表題化合物は、４−（アミノメチル）安息香酸メチル塩酸塩を用いて調製した。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.66 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 2.3, 8.3 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22-7.08 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.20 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 2.04-1.85 (m, 3H), 1.77 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.52 (q, J = 13.7 Hz, 1H), 1.33-1.10 (m, 2H); ESI-MS m/z 596.33 (M+H)⁺。

化合物例Ｎｏ．３０：

表題化合物は、メタンスルホンアミドを用いて調製した。 ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.61 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 2.1, 8.2 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17-7.06 (m, 2H), 6.76 (d, J =1.7 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.60 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.09 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.01-1.43 (m, 6H), 1.34-1.06 (m, 2H); ESI-MS m/z 540.08 (M+H)⁺。

化合物例Ｎｏ．３１：

表題化合物は、４−アミノ−３−メトキシ安息香酸メチルを用いて調製した。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.26 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 1.4, 8.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.49-5.23 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.68-2.47 (m, 1H), 2.21-1.52 (m, 7H), 1.35-1.07 (m, 2H); ESI-MS m/z 612.17 (M+H)⁺。

化合物例Ｎｏ．３２：

表題化合物は、（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩を用いて調製した。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.63 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 2.3, 8.1 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19-7.06 (m, 2H), 6.77 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.67 (q, J = 16.1 Hz, 2H), 2.77 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.15 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.03-1.81 (m, 3H), 1.76 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.67-1.09 (m, 3H); ESI-MS m/z 544.25 (M+H)⁺。

化合物例Ｎｏ．３３：

表題化合物は、（１ｓ，３ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチルシクロブタンアミンを用いて調製した。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.62 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 2.4, 8.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.98-3.76 (m, 1H), 2.84 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.45-2.23 (m, 2H), 2.17 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.05-1.82 (m, 4H), 1.82-1.61 (m, 3H), 1.61-1.34 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.27-1.07 (m, 2H); ESI-MS m/z 546.67 (M+H)⁺。

化合物例Ｎｏ．３４

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.15 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 2.4, 8.9 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 1.6, 8.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.19 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.03-1.83 (m, 3H), 1.77 (d, J = 15.3 Hz, 2H), 1.62-1.40 (m, 7H), 1.40-1.08 (m, 2H); ESI-MS m/z 560.58 (M+H)⁺。

化合物例Ｎｏ．３５

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.93 (dd, J = 2.2, 18.7 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 2.79-2.62 (m, 4H), 2.13 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.01-1.83 (m, 3H), 1.83-1.68 (m, 2H), 1.66-1.40 (m, 7H), 1.32-1.08 (m, 2H); ESI-MS m/z 561.33 (M+H)⁺。

化合物例Ｎｏ．３６

表題化合物は、５−アミノピコリン酸メチルを用いて調製した。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.80 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.30 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.90-2.75 (m, 1H), 2.16 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 2.06-1.84 (m, 3H), 1.78 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.66-1.42 (m, 1H), 1.32-1.11 (m, 2H); ESI-MS m/z 583.96 (M+H)⁺。

化合物例Ｎｏ．３７

表題化合物は、２−（４−アミノピペリジン−１−イル）酢酸メチル塩酸塩を用いて調製した。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.66 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 2.1, 8.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 1.6, 8.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.05-3.89 (m, 3H), 3.79-3.39 (m, 2H), 3.29-3.04 (m, 2H), 2.79 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.17 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 2.03-1.42 (m, 8H), 1.42-1.33 (m, 2H), 1.31-1.10 (m, 2H); ESI-MS m/z 603.67 (M+H)⁺。

化合物例Ｎｏ．３８

表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノアゼチジン−１−カルボン酸を用いて調製した。化合物をＤＣＭ中ＴＦＡで処理することによりＢｏｃ保護基を除去した。次に遊離アミンをＤＣＭ中ＡｃＯＨ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＩＥＡ、およびＤＭＡＰ（触媒）で処理した。一晩撹拌した後、溶媒を除去し、生成物をカラムクロマトグラフィー、次いで分取ＨＰＬＣで精製し、化合物例Ｎｏ．３８（ＴＦＡ塩として）を白色の粉末として得た。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.64 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 1.7, 8.2 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.10 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.64-4.36 (m, 2H), 4.29-4.11 (m, 1H), 4.09-3.56 (m, 2H), 2.79 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.16 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 2.01-1.68 (m, 8H), 1.64-1.37 (m, 1H), 1.34-1.11 (m, 2H); ESI-MS m/z 560.08 (M+H)⁺。

化合物例Ｎｏ．３９

表題化合物は、トランス−３−アミノシクロブタンカルボン酸メチル塩酸塩を用いて調製した。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.65 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 1.7, 8.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.06 (d, J = 10.8, 1H), 4.79 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.47 (p, J = 8.1 Hz, 1H), 2.96-2.71 (m, 2H), 2.63-2.38 (m, 2H), 2.29-2.08 (m, 2H), 2.05-1.83 (m, 4H), 1.76 (d, J = 16.2 Hz, 2H), 1.62-1.39 (m, 1H), 1.33-1.11 (m, 2H); ESI-MS m/z 560.50 (M+H)⁺。

化合物例Ｎｏ．４０

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.67 (t, J = 6.61 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 2.0, 8.1 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 1.7, 8.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.89-3.75 (m, 1H), 2.84 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.41-2.29 (m, 1H), 2.20 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 2.03-1.12 (m, 16H); ESI-MS m/z 588.50 (M+H)⁺。

化合物例Ｎｏ．４１

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.83-3.65 (m, 2H), 2.83 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.18 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.03-1.10 (m, 17H); ESI-MS m/z 560.83 (M+H)⁺。

化合物例Ｎｏ．４２

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.73-3.57 (m, 1H), 3.50-3.36 (m, 1H), 2.83 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.17 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.03-1.70 (m, 8H), 1.70-1.13 (m, 7H), 1.08-0.88 (m, 1H); ESI-MS m/z 543.75 (M+H)⁺。

化合物例Ｎｏ．４３

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.14 (s, 1H), 7.84-7.67 (m, 3H), 7.55 (dd, J = 1.9, 8.2 Hz, 1H), 7.48-7.34 (m, 2H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 1.6, 8.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.96-2.84 (m, 1H), 2.18 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.08-1.85 (m, 3H), 1.78 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.63-1.42 (m, 1H), 1.35-1.13 (m, 3H); ESI-MS m/z 582.58 (M+H)⁺。

化合物例４４

ESI-MS m/z 596.42 (M+H)⁺。

化合物例Ｎｏ．４５

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.72 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.54 (dd, J = 2.4, 8.1 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 1.6, 8.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 2.20 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.06-1.86 (m, 3H), 1.78 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.64-1.42 (m, 1H), 1.34-1.14 (m, 2H); ESI-MS m/z 582.50 (M+H)⁺。

化合物例Ｎｏ．４６

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.90 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74-7.61 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 2.5, 8.2 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 1.7, 8.6 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.94-2.84 (m, 1H), 2.20 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.06-1.85 (m, 3H), 1.79 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.65-1.43 (m, 1H), 1.34-1.11 (m, 2H); ESI-MS m/z 600.42 (M+H)⁺。

化合物例Ｎｏ．４７

¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ ppm 8.42-8.31 (m, 1H), 8.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91-7.79 (m, 1H), 7.79-7.67 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 2.4, 8.2 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.25-7.06 (m, 2H), 6.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.81-2.67 (m, 1H), 2.14 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 2.00-1.84 (m, 3H), 1.84-1.70 (m, 2H), 1.68-1.47 (m, 1H), 1.41-1.09 (m, 2H); ESI-MS m/z 600.83 (M+H)⁺。

〔実施例６〕
蛍光偏光ＭＤＭ２結合アッセイ
本明細書で開示したＭＤＭ２阻害剤の結合親和性を、蛍光偏光ベース（ＦＰベース）の結合アッセイを用い、組換えヒトＨｉｓタグ化ＭＤＭ２タンパク質（残基１〜１１８）および蛍光タグ化されたｐ５３ベースのペプチドを使用して求めた。

蛍光プローブの設計は、ＰＭＤＭ６−Ｆと呼ばれる、既に報告された高親和性ｐ５３ベースのペプチド模倣化合物（Garcia−Echeverria et al., J. Med. Chem. 43: 3205−3208 (2000))に基づいたものであった。ＰＭＤＭ６−Ｆの組換えＭＤＭ２タンパク質とのＫｄ値を飽和曲線から求めた。ＭＤＭ２タンパク質をＤｙｎｅｘ９６ウェル黒色丸底プレートにおいて段階的に二重希釈し、ＰＭＤＭ６−Ｆペプチドを１ｎＭの濃度で加えた。緩衝液：１００ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ７．５；１００μｇ／ｍＬウシガンマグロブリン；０．０２％アジ化ナトリウム、０．０１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００）中でアッセイを行い、偏光値をインキュベーションの３時間後にウルトラリーダー(ULTRA READER) （Tecan U.S. Inc.,Research Triangle Park、NC）を用いて測定した。ＩＣ_５０値を、ｍＰ値をＳ字形用量応答曲線（可変勾配）で非線形回帰を用いてフィッティングすることにより得て、１．４０ｎＭ±０．２５であると決定した。Ｋ_ｄ値を式：Ｋ_ｄ値＝ＩＣ_５０−Ｌ０／２を用いて計算した。Ｌ０／２は遊離リガンド（ＰＭＤＭ６−Ｆ）の濃度である。ＰＭＤＭ６−Ｆを終濃度１ｎＭで使用したので、Ｌ０／２は０．５ｎＭであった。

用量依存性競合結合実験を、被検化合物のＤＭＳＯ中段階希釈を用いて行った。５μＬの被検化合物のサンプルおよびアッセイ緩衝液（１００ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ７．５；１００μｇ／ｍＬウシガンマグロブリン；０．０２％アジ化ナトリウム、０．０１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００）中でプレインキュベートしたＭＤＭ２タンパク質（１０ｎＭ）ならびにＰＭＤＭ６−Ｆペプチド（１ｎＭ）をＤｙｎｅｘ９６ウェル黒色丸底プレートに加えて、最終体積１２５μＬとした。各アッセイにおいて、コントロールはＭＤＭ２タンパク質およびＰＭＤＭ６−Ｆ（０％阻害に相当）、ＰＭＤＭ６−Ｆペプチドのみ（１００％阻害に相当）を含んでいた。偏光値をインキュベーションの３時間後に測定した。ＩＣ_５０値、すなわち結合したペプチドの５０％が置き換わる阻害剤の濃度を、非線形最小二乗法を用いたプロットから求めた。カーブフィッティング（Curve fitting）を、グラフパッドプリズムソフトフェア（GraphPad Software, Inc., San Diego, CA）を用いて行った。このアッセイの結果を表２に示す。

〔実施例７〕
細胞増殖アッセイ
同質遺伝子ＨＣＴ−１１６結腸癌細胞株は、Bert Vogelstein教授（Johns Hopkins, Baltimore, MD）から親切に頂いたものであり、これらを１０％ＦＢＳを含むマッコイの５Ａ培地(McCoy's ５A medium)中に維持した。ＳＪＳＡ−１細胞株はＡＴＣＣ、(Manassas, VA)から入手し、これらを１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ−１６４０培地中に維持した。

細胞を９６ウェル平底細胞培養プレートに２〜３×１０^３細胞／ウェルの密度で化合物とともに播種し、４日間インキュベートした。増加させた濃度の被検化合物で処理した後、細胞増殖阻害の比率をＷＳＴ−８（２−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）−５−（２，４−ジスルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム一ナトリウム塩(Dojindo Molecular Technologies Inc., Gaithersburg, Maryland)により求めた。ＷＳＴ−８を終濃度１０％で各ウェルに加え、次いでプレートを３７℃で２〜３時間インキュベートした。サンプルの吸光度を４５０ｎｍでＴＥＣＡＮウルトラリーダー(TECAN ULTRA Reader)を用いて測定した。細胞増殖を５０％阻害した化合物の濃度（ＩＣ_５０）を、未処理の細胞における吸光度と化合物で処理した細胞における吸光度とを比較して、グラフパッドプリズムソフトウェア(GraphPad Software, La Jolla, CA 92037, USA)を使用することにより計算した。このアッセイの結果を表２、図１および図２に示す。
表２

〔実施例８〕
ＳＪＳＡ−異種移植片モデルを用いたin vivo有効性研究
トリプシン（０．０５％）−ＥＤＴＡ（０．５３ｍＭ）(GIBCO（商標）, Invitrogen Corp.)を用いてＳＪＳＡ−１（骨肉腫）腫瘍細胞を採取し、増殖培地を加え、細胞を氷上に置いた。細胞サンプルを１：１でトリパンブルー(GIBCO（商標）, Invitrogen Corp.)と混合し、血球計で生存／死細胞の数を測定した。細胞を１×ＰＢＳ(GIBCO（商標）, Invitrogen Corp.)で１回洗浄し、ＰＢＳに再懸濁した。マトリゲル注射のために、ＰＢＳでの洗浄後、最終マトリゲルタンパク質濃度５ｍｇ／ｍｌとなるように細胞を１：１ＰＢＳおよびマトリゲル(BD Biosciences, Invitrogen Corp.)の氷冷混合物に再懸濁した。ＳＪＳＡ−１腫瘍を、Ｃ．Ｂ−１７ＳＣＩＤマウスに０．１ｍｌ中５×１０^６細胞でマトリゲルとともに接種した。細胞は２７ゲージ針を用いて各マウスの側腹部に皮下注射した。

マウスにおいて成長する腫瘍のサイズを、キャリパーを用いて２次元で測定した。腫瘍体積（ｍｍ^３）＝（Ａ×Ｂ^２）／２であり、ここでＡおよびＢはそれぞれ腫瘍の長さおよび幅（ｍｍ）である。処理の間、腫瘍体積および体重を週に３回測定した。処理を停止した後、腫瘍体積および体重を週に少なくとも１回測定した。マウスをさらに６０日間、腫瘍成長および毒性の観察のために飼育した。化合物例Ｎｏ．２２および２４の抗腫瘍活性を図３に示す。

本明細書で提供する化合物のin vivo投与に好適なベヒクルとしては、限定されるものではないが、１０％ＰＥＧ４００：３％クレモフォール：８７％ＰＢＳ；９８％ＰＥＧ２００：２％ポリソルベート８０；９８％ＰＥＧ２００：２％ＴＰＧＳ；および０．５％ポリソルベート８０：０．６％メチルセルロース：９８．９％水が挙げられる。

〔実施例９〕
溶液中での化合物の安定性
化合物例Ｎｏ．３、２２、２４、および３９、およびＭＩ−７７３０１（米国特許出願公開第２０１１／０１１２０５２Ａ２号参照）の安定性を、１：１ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ（図４）および１：１ＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ（図５）中で、超高速液体クロマトグラフィーを用いて調べた。どちらの溶媒系においても、化合物例Ｎｏ．３、２２、２４、および３９はＭＩ−７７３０１よりも安定であった。

化合物例Ｎｏ．１０および１１の安定性を、１０％ＴＦＡを加えた１：１ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ中で、超高速液体クロマトグラフィーを用いて調べた（図６）。化合物例Ｎｏ．１０は、これらの条件下で化合物例Ｎｏ．１１に変換した。

本明細書で提供する化合物、組成物、および方法を十分に記載してきたが、本明細書で提供する化合物、方法、および組成物またはそのいずれの実施形態の範囲に影響することなく、条件、処方および他のパラメーターの広くかつ同等の範囲内で同じことが行われ得るということは当業者に理解されるだろう。本明細書において引用する全ての特許、特許出願および刊行物は、それらの全体が本明細書に参照により完全に組み込まれる。

Claims

式Ｉ：

を有する化合物であって、式中：
Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、およびＲ^１ｄは、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、カルボキシアミド、およびスルホンアミドからなる群から選択され；
Ｒ^２は、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ^３ａは、ハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい（シクロアルキル）アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ^３bは、ハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい（シクロアルキル）アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；または
Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは、互いに結合して、３−から９−員の置換されていてもよいシクロアルキルまたは３−から９−員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し；
Ｅは、−ＯＲ^２６ａおよび−ＮＲ^２６ｂＲ^２６ｃからなる群から選択され；
Ｒ^２６ａは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、および置換されていてもよいアリールからなる群から選択され；
Ｒ^２６ｂは、水素および置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^２６ｃは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アラルキル、およびＳＯ_２Ｒ^５ｂからなる群から選択され；または
Ｒ^２６ｂおよびＲ^２６ｃは、互いに結合して４−から９−員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ’からなる群から選択され；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ”からなる群から選択され；
Ｒ’は、水素、置換されていてもよいアルキル、アラルキル、および置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択され；Ｒ”は、水素、置換されていてもよいアルキル、アラルキル、および置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択され；

は、単結合または二重結合を表す化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
式ＩＩＩ：

を有する請求項１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
式ＶＩ：

を有する請求項２に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
式ＸＶＩ：

を有する請求項２に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
Ｅは、−ＮＲ^２６ｂＲ^２６ｃであり；
Ｒ^２は、置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ^３ａは、ハロまたはＣ_１−Ｃ_１０アルキルであり；
Ｒ^３ｂは、ハロまたはＣ_１−Ｃ_１０アルキルであり；または
Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは、互いに結合して、３−から９−員の置換されていてもよいシクロアルキルまたは３−から９−員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し；
Ｒ^２６ｂは、水素であり；
ＸおよびＹはＮＨである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは各々独立にＣ_１−Ｃ_１０アルキルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは、互いに結合して４−から８−員の置換されていてもよいシクロアルキルまたは４−から８−員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは、互いに結合して６−員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成する、請求項７に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは、互いに結合して置換されていてもよいピペリジンまたはテトラヒドロピランを形成する、請求項８に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは、互いに結合して４−から８−員の置換されていてもよいシクロアルキルを形成する、請求項７に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは、互いに結合して非置換のシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル環を形成する、請求項１０に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
Ｒ^１ａおよびＲ^１ｄは、各々水素であり；
Ｒ^１ｂは、水素およびフルオロからなる群から選択され；
Ｒ^１ｃは、フルオロおよびクロロからなる群から選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
Ｒ^２は、式Ｒ２−１：

を有する置換されていてもよいアリールであり、
式中、Ｒ^２５a、Ｒ^２５b、Ｒ^２５c、Ｒ^２５d、およびＲ^２５eは、各々独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アルコキシ、アルキル、またはハロアルキルからなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
Ｒ^２は置換されていてもよいピリジルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
式ＸＸＶＩ

を有する請求項１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
式ＸＸＶＩＩ：

を有する請求項１５に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
式ＸＸＶＩＩＩ：

を有する請求項１５に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
Ｒ^２６ｃは、置換されていてもよいアルキルである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
前記置換されていてもよいアルキルが置換されていてもよいシクロアルキルで置換されている、請求項１８に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
前記置換されていてもよいアルキルが置換されていてもよいヘテロアリールで置換されている、請求項１８に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
Ｒ^２６ｃはアラルキルである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
Ｒ^２６ｃは置換されていてもよいシクロアルキルである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
Ｒ^２６ｃはヒドロキシシクロアルキルである、請求項２２に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
前記置換されていてもよいシクロアルキルが、少なくとも一つの−ＣＯ_２Ｈで置換されている、請求項２２に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
Ｒ^２６ｃは：

からなる群から選択される、請求項２２に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
Ｒ^２６ｃは置換されていてもよいヘテロシクロである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
Ｒ^２６ｃは置換されていてもよいアリールである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
Ｒ^２６ｃは置換されていてもよいフェニルである、請求項２７に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
前記置換されていてもよいフェニルが、少なくとも一つの−ＣＯ_２Ｈで置換されている、請求項２８に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
Ｒ^２６ｃは置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
Ｒ^２６ｃは置換されていてもよいピリジルである、請求項３０に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
からなる群から選択される化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
からなる群から選択される化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
Ｅは−ＯＲ^２６ａである、請求項１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
Ｒ^２６ａは水素である、請求項３４に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩、および薬剤的に許容される担体を含む医薬組成物。
治療上有効な量の請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩を、過剰増殖性疾患に罹患している患者に投与することを含む患者を治療する方法。
前記過剰増殖性疾患は癌である、請求項３７に記載の方法。
前記癌は、黒色腫、肺癌、肉腫、結腸癌、前立腺癌、絨毛癌、乳癌、網膜芽細胞腫、胃癌、急性骨髄性白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、および白血病からなる群から選択される、請求項３８に記載の方法。
前記癌は、脂肪肉腫および黒色腫からなる群から選択される、請求項３９に記載の方法。
請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩、および前記化合物を過剰増殖性疾患に罹患している患者に投与するための説明書を含むキット。
前記過剰増殖性疾患は癌である、請求項４１に記載のキット。
式ＸＶＩ：

を有する化合物を調製する方法であって：
ａ）請求項３に記載の化合物を異性化させること；および
ｂ）式ＸＶＩを有する前記化合物を、請求項３に記載の化合物から実質的に単離することを含み、
式中、ＸおよびＹはＮＨである、前記方法。
Ｅは−ＯＲ^２６ａである、請求項４３に記載の方法。
Ｅは−ＮＲ^２６ｂＲ^２６ｃである、請求項４３に記載の方法。
Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは、互いに結合して３−から９−員の置換されていてもよいシクロアルキルを形成する、請求項４３〜４５のいずれか１項に記載の方法。