JP2014513699A - スピロ−オキシインドールmdm2アンタゴニスト - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2011年5月11日に出願された係属中の米国仮特許出願第61/484,986号に基づく優先権を主張し、その内容は参照によりその全体が組み込まれる。
連邦政府による資金提供を受けた研究開発の記載
本発明は、国立衛生研究所(National Institutes of Health)によって授与された認可番号第CA121279号の下、政府の支援を受けてなされた。政府は、本発明において特定の権利を有する。
R1a、R1b、R1c、およびR1dは、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、カルボキシアミド、およびスルホンアミドからなる群から選択され;
R2は、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され;
R3aは、ハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい(シクロアルキル)アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され;
R3bは、ハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい(シクロアルキル)アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され;または
R3aおよびR3bは、互いに結合して、3−から9−員の置換されていてもよいシクロアルキルまたは3−から9−員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し;
Eは、−OR26aおよび−NR26bR26cからなる群から選択され;
R26aは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、および置換されていてもよいアリールからなる群から選択され;
R26bは、R4であり;
R26cは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アラルキル、−SO2R5b、およびR5からなる群から選択され;または
R26bおよびR26cは、互いに結合して4−から9−員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し;
ここで、R4およびR5は、式IIと関連して後述されるとおりのものであり;
R5bは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロ、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され;
Xは、O、S、およびNR’からなる群から選択され;
Yは、O、S、およびNR”からなる群から選択され;
R’は、水素、置換されていてもよいアルキル、アラルキル、および置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択され;
R”は、水素、置換されていてもよいアルキル、アラルキル、および置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択され;
R1a、R1b、R1c、およびR1dは、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、カルボキシアミド、およびスルホンアミドからなる群から選択され;
R2は、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され;
R3aは、ハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい(シクロアルキル)アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され;
R3bは、ハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい(シクロアルキル)アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され;または
R3aおよびR3bは、互いに結合して3−から9−員の置換されていてもよいシクロアルキルを形成し;
R4は、水素 および置換されていてもよいC1−C6アルキルからなる群から選択され;
R5は、
R6aおよびR6bは、各々互いに独立して、水素および置換されていてもよいC1−C6アルキルからなる群から選択され;
R7は、水素、置換されていてもよいC1−C6アルキル、および置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択され;
R8aおよびR8bは各々独立に水素、置換されていてもよいC1−C6アルキル、および置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択され;または
R8aおよびR8bは、それらが結合している炭素と共に3−から8−員の置換されていてもよいシクロアルキルを形成し;
W1は、−OR9aおよび−NR9bR9cからなる群から選択され;
R9aは水素であり;
R9bは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−SO2R9d、および−CONR9eR9fからなる群から選択され;
R9cは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され;または
R9bおよびR9cは、それらが結合している窒素原子と共に4−から8−員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し;
R9dは、置換されていてもよいアルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択され;
R9eおよびR9fは、各々独立に水素、置換されていてもよいアルキル、および置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択され;または
R9eおよびR9fは、それらが結合している窒素原子と共に4−から8−員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し;
W2は、−OR10および−NR11aR11bからなる群から選択され;
但し、W1が−OR9aであり、かつW2が−OR10である場合、R7、R8aおよびR8bの少なくとも一つは水素以外のものであり;
R10は水素であり;または
R9aおよびR10の一方は水素であり、他方は代謝的に切断可能な基であり;
R11aは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−SO2R11c、および−CONR11dR11eからなる群から選択され;
R11bは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され;または
R11aおよびR11bは、それらが結合している窒素原子と共に4−から8−員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し;
R11cは、置換されていてもよいアルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択され;
R11dおよびR11eは、各々独立に、水素、置換されていてもよいアルキル、および置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択され;または
R11dおよびR11eは、それらが結合している窒素原子と共に4−から8−員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し;
nは、1、2、3、4、または5であり;
R12a、R12b、R12cおよびR12dは各々互いに独立して水素および置換されていてもよいC1−C6アルキルからなる群から選択され;
R13は、水素および置換されていてもよいC1−C6アルキルからなる群から選択され;
R14は、水素、置換されていてもよいC1−C6アルキル、および置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択され;
Zは、−OR15および−NR16aR16bからなる群から選択され;または
ZおよびR14は、互いに結合してカルボニル、すなわちC=O基を形成する。
R16aは、−SO2R16cおよび−CONR16dR16eからなる群から選択され;
R16bは、水素および置換されていてもよいアルキルからなる群から選択され;
R16cは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され;
R16dおよびR16eは、各々独立に、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され;または
R16dおよびR16eは、それらが結合している窒素原子と共に4−から8−員のヘテロシクロを形成し;
oは、1、2、または3であり;
pは、0、1、2、または3であり;
R17a、R17b、R17cおよびR17dは、各々互いに独立して水素および置換されていてもよいC1−C6アルキルからなる群から選択され;
R18は、水素および置換されていてもよいC1−C6アルキルからなる群から選択され;
R19は、水素、置換されていてもよいC1−C6アルキル、および置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択され;
R20は、水素、置換されていてもよいC1−C6アルキル、および置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択され;
R21aおよびR21bは、各々水素であり;または
R21aおよびR21bの一方は水素であり、他方は代謝的に切断可能な基であり; qは、0、1、2、または3であり;
rは、1、2、または3であり;
R22a、R22b、R22c、およびR22dは各々互いに独立して、水素および置換されていてもよいC1−C6アルキルからなる群から選択され;
R23は、水素および置換されていてもよいC1−C6アルキルからなる群から選択され;
R24は、−SO2R24aおよび−CONR24bR24cからなる群から選択され;
R24aは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され;
R24bおよびR24cは、各々独立に、水素、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され;または
R24bおよびR24cは、それらが結合している窒素原子と共に4−から8−員のヘテロシクロを形成し;
sおよびtは、各々独立に1、2、または3であり;
Xは、O、S、およびNR’からなる群から選択され;
Yは、O、S、およびNR”からなる群から選択され;
R’は、水素、置換されていてもよいアルキル、アラルキル、および置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択され;
R”は、水素、置換されていてもよいアルキル、アラルキル、および置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択され;
定義
ここでは「抗癌剤」という用語は、(例えば哺乳動物における、例えばヒトにおける)癌などの過剰増殖性疾患の治療に使用されるあらゆる治療薬(例えば化学療法化合物および/または分子治療化合物)、アンチセンス療法、放射線療法または外科的介入を意味する。
スキーム1
化合物
一実施形態では、式I:
R1a、R1b、R1cおよびR1dは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、カルボキサミドおよびスルホンアミドからなる群より独立して選択され;
R2は、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R3aは、ハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい(シクロアルキル)アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R3bは、ハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい(シクロアルキル)アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;または
R3aとR3bは、共に3〜9員の置換されていてもよいシクロアルキルまたは3〜9員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し;
Eは、−OR26aおよび−NR26bR26cからなる群より選択され;
R26aは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルおよび置換されていてもよいアリールからなる群より選択され;
R26bはR4であり;
R26cは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アラルキル、−SO2R5bおよびR5からなる群より選択され;
ここでR4とR5は、下記式IIで説明の意味を有し;
または、R26bとR26cは、共に4〜9員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し;
R5bは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロ、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
Xは、O、SおよびNR’からなる群より選択され;
Yは、O、SおよびNR”からなる群より選択され;
R’は、水素、置換されていてもよいアルキル、アラルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され;
R”は、水素、置換されていてもよいアルキル、アラルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され;
の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
R1a、R1b、R1cおよびR1dは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、カルボキサミドおよびスルホンアミドからなる群より独立して選択され;
R2は、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R3aは、ハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい(シクロアルキル)アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R3bは、ハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい(シクロアルキル)アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;または
R3aとR3bは、共に3〜9員の置換されていてもよいシクロアルキルまたは3〜9員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し;
Eは、−OR26aおよび−NR26bR26cからなる群より選択され;
R26aは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルおよび置換されていてもよいアリールからなる群より選択され;
R26bは、水素および置換されていてもよいアルキルからなる群より選択され;
R26cは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アラルキルおよび−SO2R5bからなる群より選択され;
またはR26bとR26cは、4〜9員の置換されていてもよいヘテロシクロを共に形成し;
R5bは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロ、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
Xは、O、SおよびNR’からなる群より選択され;
Yは、O、SおよびNR”からなる群より選択され;
R’は、水素、置換されていてもよいアルキル、アラルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され;
R”は、水素、置換されていてもよいアルキル、アラルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され;
の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
R1a、R1b、R1cおよびR1dは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、カルボキサミドおよびスルホンアミドからなる群より独立して選択され;
R2は、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R3aとR3bは、共に3〜9員の置換されていてもよいシクロアルキルまたは3〜9員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し;
Eは、−OR26aおよび−NR26bR26cからなる群より選択され;
R26aは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルおよび置換されていてもよいアリールからなる群より選択され;
R26bは、水素および置換されていてもよいアルキルからなる群より選択され;
R26cは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アラルキルおよび−SO2R5bからなる群より選択され;
ここでR4とR5は、下記式IIで説明の意味を有し;
またはR26bとR26cは、共に4〜9員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し;
R5bは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロ、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
Xは、O、SおよびNR’からなる群より選択され;
Yは、O、SおよびNR”からなる群より選択され;
R’は、水素、置換されていてもよいアルキル、アラルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され;
R”は、水素、置換されていてもよいアルキル、アラルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され;
の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
R1a、R1b、R1cおよびR1dは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、カルボキサミドおよびスルホンアミドからなる群より独立して選択され;
R2は、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R3aは、ハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい(シクロアルキル)アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R3bは、ハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい(シクロアルキル)アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;または
R3aとR3bは、共に3〜9員の置換されていてもよいシクロアルキルを形成し;
R4は、水素および置換されていてもよいアルキルからなる群より選択され;
R5は、
R6aとR6bは、水素および置換されていてもよいC1−C6アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され;
R7は、水素、置換されていてもよいC1−C6アルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され;
R8aとR8bは、水素、置換されていてもよいC1−C6アルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され;または
R8aとR8bは、それらが結合している炭素と共に3〜8員の置換されていてもよいシクロアルキルを形成し;
W1は、−OR9aおよび−NR9bR9cからなる群より選択され;
R9aは水素であり;
R9bは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−SO2R9dおよび−CONR9eR9fからなる群より選択され;
R9cは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;または
R9bとR9cは、それらが結合している窒素原子と共に4〜8員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し;
R9dは、置換されていてもよいアルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され;
R9eとR9fは、水素、置換されていてもよいアルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され;または
R9eとR9fは、それらが結合している窒素原子と共に4〜8員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し;
W2は、−OR10および−NR11aR11bからなる群より選択され;
W1が−OR9aでありW2が−OR10である場合は、R7、R8aおよびR8bの少なくとも1つは水素以外であり;
R10は水素であり;または
R9aとR10のうち一方は水素であり、他方は代謝性切断可能基であり;
R11aは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−SO2R11cおよび−CONR11dR11eからなる群より選択され;
R11bは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;または
R11aとR11bは、それらが結合している窒素原子と共に4〜8員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し;
R11cは、置換されていてもよいアルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され;
R11dとR11eは、水素、置換されていてもよいアルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され;または
R11dとR11eは、それらが結合している窒素原子と共に4〜8員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し;
nは、1、2、3、4または5であり;
R12a、R12b、R12cおよびR12dは、水素および置換されていてもよいC1−C6アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され;
R13は、水素および置換されていてもよいC1−C6アルキルからなる群より選択され;
R14は、水素、置換されていてもよいC1−C6アルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され;
Zは、−OR15および−NR16aR16bからなる群より選択され;または
ZとR14は、共にカルボニルすなわちC=O基を形成する。
R15は、水素および代謝性切断可能基からなる群より選択され;
R16aは、−SO2R16cおよび−CONR16dR16eからなる群より選択され;
R16Bは、水素および置換されていてもよいアルキルからなる群より選択され;
R16cは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R16dとR16eは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群よりそれぞれ独立して選択され;または
R16dとR16eは、それらが結合している窒素原子と共に4〜8員ヘテロシクロを形成し;
oは1、2または3であり;
pは0、1、2または3であり;
R17a、R17b、R17cおよびR17dは、水素および置換されていてもよいC1−C6アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され;
R18は、水素および置換されていてもよいC1−C6アルキルからなる群より選択され;
R19は、水素、置換されていてもよいC1−C6アルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され;
R20は、水素、置換されていてもよいC1−C6アルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され;
R21aとR21bは、それぞれ水素であり;または
R21aとR21bのうち一方は水素であり、他方は代謝性切断可能基であり;
qは0、1、2または3であり;
rは1、2または3であり;
R22a、R22b、R22cおよびR22dは、水素および置換されていてもよいC1−C6アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され;
R23は、水素および置換されていてもよいC1−C6アルキルからなる群より選択され;
R24は、−SO2R24aおよび−CONR24bR24cからなる群より選択され;
R24aは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R24bとR24cは、水素、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群よりそれぞれ独立して選択され;または
R24bとR24cは、それらが結合している窒素原子と共に4〜8員ヘテロシクロを形成し;
sとtは、それぞれ独立して1、2または3である)からなる群より選択され;
Xは、O、SおよびNR’からなる群より選択され;
Yは、O、SおよびNR”からなる群より選択され;
R’は、水素、置換されていてもよいアルキル、アラルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され;
R”は、水素、置換されていてもよいアルキル、アラルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され;
の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
a)R1a、R1b、R1cおよびR1dは、水素、フルオロおよびクロロからなる群より独立して選択され;
b)R1aとR1dは水素であり;R1bは水素およびフルオロからなる群より選択され;およびR1cはフルオロおよびクロロからなる群より選択され;
c)R2は置換されていてもよいフェニルであり;
d)R3aはハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい(シクロアルキル)アルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され;
e)R3bはハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい(シクロアルキル)アルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され;
f)R3aとR3bは共に置換されていてもよい3〜9員のシクロアルキルを形成し;
g)Eは−NR4R5であり、R4は水素であり;
h)XはNHであり;
i)XはOであり;
j)XはSであり;
k)YはOであり;
l)YはSであり;
m)YはNHであり;または
n)XとYはNHである)
のいずれか1つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグ、またはそれらの任意の組み合わせが提供される。
R7は、置換されていてもよいC1−C4アルキルであり;
R9aとR10は、それぞれ水素であり;または
R9aとR10のうち一方は水素であり、他方は代謝性切断可能基であり;
R9bは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−SO2R9dおよび−CONR9eR9fからなる群より選択され;
R9cは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;または
R9bとR9cは、それらが結合している窒素原子と共に4〜8員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し;
R9dは、置換されていてもよいアルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され;
R9eとR9fは、水素、置換されていてもよいアルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され;または
R9eとR9fは、それらが結合している窒素原子と共に4〜8員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し;
R11aは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−SO2R11cおよび−CONR11dR11eからなる群より選択され;
R11bは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;または
R11aとR11bは、それらが結合している窒素原子と共に4〜8員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し;
R11cは、置換されていてもよいアルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され;
R11dとR11eは、水素、置換されていてもよいアルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され;または
R11dとR11eは、それらが結合している窒素原子と共に4〜8員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し;
R14は、水素、C1−C4アルキルまたはC3−C6シクロアルキルからなる群より選択され;
R15は、水素または代謝性切断可能基であり;
R16aは、−SO2R16cおよび−CONR16dR16eからなる群より選択され;
R16bは、水素および置換されていてもよいアルキルからなる群より選択され;
R16cは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R16dとR16eは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群よりそれぞれ独立して選択され;または
R16dとR16eは、それらが結合している窒素原子と共に4〜8員のヘテロシクロを形成し;
R19は、水素、置換されていてもよいC1−C6アルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され;
R20は、水素、置換されていてもよいC1−C6アルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され;
R21aとR21bは、それぞれ水素であり;または
R21aとR21bのうち一方は水素であり、他方は代謝性切断可能基であり;
R24は、−SO2R24aおよび−CONR24bR24cからなる群より選択され;
R24aは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R24bとR24cは、水素、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群よりそれぞれ独立して選択されるか、または
R24bとR24cは、それらが結合している窒素原子と共に4〜8員のヘテロシクロを形成している)からなる群(それらの立体異性体、例えばエナンチオマーも含む)より選択される)のいずれか1つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供され、
別の実施形態では、式I〜XXI(式中、Eは−NR4R5であり、R4は水素であり、R5はR5−5、R5−6、R5−10、R5−11、R5−12、R5−13およびR5−14からなる群より選択される)のいずれか1つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
R7は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群より選択され;
R8aとR8bは、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群よりそれぞれ独立して選択される)からなる群より選択される)のいずれか1つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
R7は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群より選択され;
R8aとR8bは、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群よりそれぞれ独立して選択され;
R9dは、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群より選択され;
R11cは、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群より選択される)からなる群より選択される)のいずれか1つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
R7は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群より選択され;
R8aとR8bは、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群よりそれぞれ独立して選択され;
R9eは、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群より選択され;
R11dは、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群より選択され)からなる群より選択される)のいずれか1つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
R14は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群より選択され;
R19とR20は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群よりそれぞれ独立して選択される)からなる群より選択される)のいずれか1つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
R14は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群より選択され;
R16cは、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群より選択される)からなる群より選択される)のいずれか1つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
R14は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群より選択され;
R16dは、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群より選択される)からなる群より選択される)のいずれか1つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
R14は水素およびC1−C4アルキルからなる群より選択され;
R15は水素または代謝性切断可能基である)からなる群より選択される)のいずれか1つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
R28aとR28bは、水素、置換されていてもよいアルキルおよびアラルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され;
R29aとR29bは、水素および置換されていてもよいアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され;
vは1、2、3または4であり;
R30aとR30bは、水素、置換されていてもよいアルキル、アラルキル、置換されていてもよいアリールおよび一価の薬剤的に許容可能な陽イオンからなる群よりそれぞれ選択され;または
R30aとR30bは共に、二価の薬剤的に許容可能な陽イオンまたは置換されていてもよいアルキレニルを表す)からなる群より選択される。
Eは、NR4R5であり;
R1a、R1b、R1cおよびR1dは、水素、フルオロおよびクロロからなる群よりそれぞれ独立して選択され;
R2は、
R25a、R25b、R25c、R25dおよびR25eは、水素、フルオロおよびクロロからなる群よりそれぞれ独立して選択される)であり;
R3aはC1−C6アルキルであり;
R3bはC1−C4アルキルであり;または
R3aとR3bは、共に置換されていてもよい3〜7員シクロアルキルを形成し;
R4は、水素および置換されていてもよいC1−C4アルキルからなる群より選択され;
R5は、
R14は、水素および置換されていてもよいC1−C4アルキルからなる群より選択される)からなる群より選択され;
Xは、O、SおよびNR’からなる群より選択され;
Yは、O、SおよびNR”からなる群より選択され;
R’は、水素および置換されていてもよいC1−C4アルキルからなる群より選択され;
R”は、水素および置換されていてもよいC1−C4アルキルからなる群より選択される)のいずれか1つを有する化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供され、
ここで化合物は1以上の他の立体異性体を実質的に含まない。
EはNR4R5であり;
R1aは水素であり;
R1b、R1cおよびR1dは、水素、フルオロおよびクロロからなる群よりそれぞれ独立して選択され;
R2は、
R25a、R25b、R25c、R25dおよびR25eは、水素、フルオロおよびクロロからなる群よりそれぞれ独立して選択される)であり;
R3aとR3bは、メチルであり;
またはR3aとR3bは共にシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル環を形成し;
R4は水素であり;
R5は、
XとYはNHである)のいずれか1つを有する化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供され、
ここで化合物は1以上の他の立体異性体を実質的に含まない。
ここで化合物は1以上の他の立体異性体を実質的に含まない。
EはNR4R5であり;
R4は水素であり;
XとYはNHであり;
R3aとR3bはメチルまたはエチルであるか、または
R3aとR3bは共に、それぞれ1以上のC1−C4アルキル基で置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル環を形成し;R5は、
ここで化合物は実質的に純粋な立体異性体である。
R1a、R1b、R1c、R1d、R2、E、XおよびYは上記式Iで説明された意味を有し;
Aは、CR27aR27b、O、S、SO、SO2およびNR28からなる群より選択され;
R27aは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、カルボキサミド、スルホンアミドおよび−CO2R31からなる群より選択され;
R27bは、水素および置換されていてもよいアルキルからなる群より選択され;または
R27aとR27bは共に3〜6員の置換されていてもよいシクロアルキルまたは3〜6員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し;
R28は、水素、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、カルボキサミド、スルホンアミド、アミノ、−CO2R32a、−COR32a、−SO2R32b、−N(R32c)COR32d、−N(R32c)SO2R32eおよび−N(R32c)C=N(R32f)−アミノからなる群より選択され;
R32aは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R32bは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R32cは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R32dは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R32eは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R32fは、水素、−CN、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
Bは−(CR29aR29b)w−であり;
Dは−(CR30aR30b)x−であり;
R29a、R29b、R30aおよびR30bは、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アラルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミドおよびスルホンアミドからなる群よりそれぞれ独立して選択され;
R31は、水素、置換されていてもよいアルキルおよび置換されていてもよいアリールからなる群より選択され;
wは0、1、2、3、4、5、6、7または8であり;
xは0、1、2、3、4、5、6、7または8である
(ただしwとxの和は1、2、3、4、5、6、7または8である))
の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
R1a、R1b、R1cおよびR1dは、水素、フルオロおよびクロロからなる群より独立して選択され;
R2は、置換されていてもよいフェニルであり;
R26cは、置換されていてもよい(C1−C4)アルキル、置換されていてもよい(C4−C8)シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリールおよびアラルキルからなる群より選択される)
のいずれか1つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
a)式VIを有する化合物を溶媒または溶媒混合物中に溶解させ;
b)式VIを有する化合物を式XVIを有する化合物に異性体化させること。
a)式VIを有する化合物を式XVIを有する化合物に異性体化させ;
b)式VIを有する化合物および1以上の他の立体異性体を実質的に含まない式XVIを有する化合物を単離すること。
a)式VIを有する化合物を溶媒または溶媒混合物中に溶解させ;
b)式VIを有する化合物を式XVIを有する化合物に異性体化させ;
c)式VIを有する化合物および1以上の立体異性体を実質的に含まない式XVIを有する化合物を単離すること。
I.式II:
R1a、R1b、R1cおよびR1dは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、カルボキサミドおよびスルホンアミドからなる群より独立して選択され;
R2は、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R3aは、ハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい(シクロアルキル)アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R3aは、ハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい(シクロアルキル)アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;または
R3aとR3bは共に3〜9員の置換されていてもよいシクロアルキルを形成し;
R4は、水素および置換されていてもよいC1−C6アルキルからなる群より選択され;
R5は:
R6aとR6bは、水素および置換されていてもよいC1−C6アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され;
R7は、水素、置換されていてもよいC1−C6アルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され;
R8aとR8bは、水素、置換されていてもよいC1−C6アルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され;または
R8aとR8bは、それらが結合している炭素と共に3〜8員の置換されていてもよいシクロアルキルを形成し;
W1は、−OR9aおよび−NR9bR9cからなる群より選択され;
R9aは水素であり;
R9bは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−SO2R9dおよび−CONR9eR9fからなる群より選択され;
R9cは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;または
R9bとR9cは、それらが結合している窒素原子と共に4〜8員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し;
R9dは、置換されていてもよいアルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され;
R9eとR9fは、水素、置換されていてもよいアルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され;または
R9eとR9fは、それらが結合している窒素原子と共に4〜8員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し;
W2は、−OR10および−NR11aR11bからなる群より選択され;
(ただし、W1が−OR9aでありW2が−OR10である場合、R7、R8aおよびR8bのうち少なくとも1つは水素以外である);
R10は水素であり;または
R9aとR10のうち一方は水素であり、他方は代謝性切断可能基であり;
R11aは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−SO2R11cおよび−CONR11dR11eからなる群より選択され;
R11bは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;または
R11aとR11bは、それらが結合している窒素原子と共に4〜8員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し;
R11cは、置換されていてもよいアルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され;
R11dとR11eは、水素、置換されていてもよいアルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され;または
R11dとR11eは、それらが結合している窒素原子と共に4〜8員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し;
nは1、2、3、4または5であり;
R12a、R12b、R12cおよびR12dは、水素および置換されていてもよいC1−C6アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され;
R13は、水素および置換されていてもよいC1−C6アルキルからなる群より選択され;
R14は、水素、置換されていてもよいC1−C6アルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され;
Zは、−OR15および−NR16aR16bからなる群より選択され;または
ZとR14は共にカルボニルすなわちC=O基を形成する。
R15は、水素および代謝性切断可能基からなる群より選択され;
R16aは、−SO2R16cおよび−CONR16dR16eからなる群より選択され;
R16bは、水素および置換されていてもよいアルキルからなる群より選択され;
R16cは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R16dとR16eは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群よりそれぞれ独立して選択され;または
R16dとR16eは、それらが結合している窒素原子と共に4〜8員のヘテロシクロを形成し;
oは1、2または3であり;
pは0、1、2または3であり;
R17a、R17b、R17cおよびR17dは、水素および置換されていてもよいC1−C6アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され;
R18は、水素および置換されていてもよいC1−C6アルキルからなる群より選択され;
R19は、水素、置換されていてもよいC1−C6アルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され;
R20は、水素、置換されていてもよいC1−C6アルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され;
R21aとR21bはそれぞれ水素であり;または
R21aとR21bのうち一方は水素であり、他方は代謝性切断可能基であり;
qは0、1、2または3であり;
rは1、2または3であり;
R22a、R22b、R22cおよびR22dは、水素および置換されていてもよいC1−C6アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され;
R23は、水素および置換されていてもよいC1−C6アルキルからなる群より選択され;
R24は、−SO2R24aおよび−CONR24bR24cからなる群より選択され;
R24aは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R24bとR24cは、水素、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群よりそれぞれ独立して選択され;または
R24bとR24cは、それらが結合している窒素原子と共に4〜8員のヘテロシクロを形成し;
sとtはそれぞれ独立して1、2または3である)からなる群より選択され;
Xは、O、SおよびNR’からなる群より選択され;
Yは、O、SおよびNR”からなる群より選択され;
R’は、水素、置換されていてもよいアルキル、アラルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され;
R”は、水素、置換されていてもよいアルキル、アラルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され;および
を有する化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグ。
R1a、R1b、R1cおよびR1dは、水素、フルオロおよびクロロからなる群よりそれぞれ独立して選択され;
R2は、置換されていてもよいアリールであり;
R3aは、ハロまたはC1−C10アルキルであり;
R3bは、ハロまたはC1−C10アルキルであり;または
R3aとR3bは、共に3〜9員の置換されていてもよいシクロアルキルを形成し;
R4は、水素であり;
XとYは、NHである)
のいずれか1つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグ。
R1aとR1dはそれぞれ水素であり;
R1bは水素およびフルオロからなる群より選択され;および
R1cはフルオロおよびクロロからなる群より選択される)
の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグ。
のいずれか1つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグ。
R25aは水素およびフルオロからなる群より選択され;
R25bはクロロであり;
R25cは水素およびフルオロからなる群より選択され;
R25dとR25eはそれぞれ水素である)
の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグ。
のいずれか1つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグ。
R14は水素またはC1−C4アルキルであり;
R15は水素である)からなる群より選択される)
の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグ。
のいずれか1つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグ。
R1a、R1b、R1cおよびR1dは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、カルボキサミドおよびスルホンアミドからなる群より独立して選択され;
R2は、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R3aは、ハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい(シクロアルキル)アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R3aは、ハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい(シクロアルキル)アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;または
R3aとR3bは、共に3〜9員の置換されていてもよいシクロアルキルまたは3〜9員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し;
Eは、−OR26aおよび−NR26bR26cからなる群より選択され;
R26aは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルおよび置換されていてもよいアリールからなる群より選択され;
R26bは、水素および置換されていてもよいC1−C6アルキルからなる群より選択され;
R26cは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アラルキルおよび−SO2R5bからなる群より選択され;または
R26bおよびR26cは、4〜9員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し;
Xは、O、SおよびNR’からなる群より選択され;
Yは、O、SおよびNR”からなる群より選択され;
R’は、水素、置換されていてもよいアルキル、アラルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され;
R”は、水素、置換されていてもよいアルキル、アラルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され;および
を有する化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。
Eは、−NR26bR26cであり;
R2は、置換されていてもよいアリールであり;
R3aは、ハロまたはC1−C10アルキルであり;
R3bは、ハロまたはC1−C10アルキルであり;または
R3aおよびR3bは、3〜9員の置換されていてもよいシクロアルキルまたは3〜9員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し;
R26bは水素であり;
XとYはNHである)
のいずれか1つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。
R1aとR1dはそれぞれ水素であり;
R1bは水素およびフルオロからなる群より選択され;
R1cはフルオロおよびクロロからなる群より選択される)
のいずれか1つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。
のいずれか1つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。
の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。
a)特定の実施形態XXXIの化合物を異性体化させ;
b)請求項3の化合物を実質的に含まない、式XVIを有する化合物を単離することを含み、
式中XとYはNHである、方法。
スキーム2
スキーム4
スキーム5
本開示は、癌に罹患している動物を、治療上有効な量の、p53およびp53関連タンパク質(例えば、p63、p73)の機能を増強させる薬剤(例えば、低分子)へ曝露させることにより癌細胞または支持細胞の増殖を阻害することを企図する。本明細書で提供する化合物は、p53またはp53関連タンパク質とMDM2またはMDM2関連タンパク質(例えば、MDMX)との相互作用を阻害する。p53またはp53関連タンパク質とMDM2またはMDM2関連タンパク質との相互作用を阻害することにより、癌細胞または支持細胞の増殖を阻害し、かつ/または、そのような細胞が集団として、癌治療剤または放射線療法の細胞死誘導活性の影響をより受けやすくなる。一つの実施形態では、本明細書で提供する阻害剤は、通常ならばp53の分解を促進するp53−MDM2相互作用を妨げることにより、p53の半減期を延長する。本明細書で提供する化合物は、癌治療剤または放射線療法単独のみで治療した動物での対応する細胞の割合と比べて、より多くの割合の癌細胞または支持細胞がアポトーシスプログラムを実行しやすくさせるために、癌細胞において老化、細胞増殖阻害、アポトーシスおよび/または細胞周期停止を誘導する単剤療法として投与する場合にも、その他の細胞死を誘導または細胞周期を妨害する癌治療剤等の付加的な薬剤または放射線療法と時間的な関係をもって投与する場合にも(併用療法)、多発癌タイプの治療への未対応のニーズを満たす。
表1
化合物例No.3の合成
スキーム7
スキーム8
スキーム9
化合物例No.22の合成
スキーム10
スキーム11
化合物例No.23の合成
スキーム12
化合物例24の合成
スキーム13
以下の化合物は、実施例1〜4に記載された方法を用いて調製した。他に断りがない限り、各化合物例は逆相HPLCにより精製し、TFA塩として単離した。他に断りがない限り、本明細書で報告する1H NMR化学シフトは、全てデルタ(δ)スケールで表す。
蛍光偏光MDM2結合アッセイ
本明細書で開示したMDM2阻害剤の結合親和性を、蛍光偏光ベース(FPベース)の結合アッセイを用い、組換えヒトHisタグ化MDM2タンパク質(残基1〜118)および蛍光タグ化されたp53ベースのペプチドを使用して求めた。
細胞増殖アッセイ
同質遺伝子HCT−116結腸癌細胞株は、Bert Vogelstein教授(Johns Hopkins, Baltimore, MD)から親切に頂いたものであり、これらを10%FBSを含むマッコイの5A培地(McCoy's 5A medium)中に維持した。SJSA−1細胞株はATCC、(Manassas, VA)から入手し、これらを10%FBSを含むRPMI−1640培地中に維持した。
表2
SJSA−異種移植片モデルを用いたin vivo有効性研究
トリプシン(0.05%)−EDTA(0.53mM)(GIBCO(商標), Invitrogen Corp.)を用いてSJSA−1(骨肉腫)腫瘍細胞を採取し、増殖培地を加え、細胞を氷上に置いた。細胞サンプルを1:1でトリパンブルー(GIBCO(商標), Invitrogen Corp.)と混合し、血球計で生存/死細胞の数を測定した。細胞を1×PBS(GIBCO(商標), Invitrogen Corp.)で1回洗浄し、PBSに再懸濁した。マトリゲル注射のために、PBSでの洗浄後、最終マトリゲルタンパク質濃度5mg/mlとなるように細胞を1:1PBSおよびマトリゲル(BD Biosciences, Invitrogen Corp.)の氷冷混合物に再懸濁した。SJSA−1腫瘍を、C.B−17SCIDマウスに0.1ml中5×106細胞でマトリゲルとともに接種した。細胞は27ゲージ針を用いて各マウスの側腹部に皮下注射した。
溶液中での化合物の安定性
化合物例No.3、22、24、および39、およびMI−77301(米国特許出願公開第2011/0112052 A2号参照)の安定性を、1:1MeOH:H2O(図4)および1:1CH3CN:H2O(図5)中で、超高速液体クロマトグラフィーを用いて調べた。どちらの溶媒系においても、化合物例No.3、22、24、および39はMI−77301よりも安定であった。
Claims (46)
- 式I:
R1a、R1b、R1c、およびR1dは、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、カルボキシアミド、およびスルホンアミドからなる群から選択され;
R2は、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され;
R3aは、ハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい(シクロアルキル)アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され;
R3bは、ハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい(シクロアルキル)アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され;または
R3aおよびR3bは、互いに結合して、3−から9−員の置換されていてもよいシクロアルキルまたは3−から9−員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し;
Eは、−OR26aおよび−NR26bR26cからなる群から選択され;
R26aは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、および置換されていてもよいアリールからなる群から選択され;
R26bは、水素および置換されていてもよいC1−C6アルキルからなる群から選択され;
R26cは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アラルキル、およびSO2R5bからなる群から選択され;または
R26bおよびR26cは、互いに結合して4−から9−員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し;
Xは、O、S、およびNR’からなる群から選択され;
Yは、O、S、およびNR”からなる群から選択され;
R’は、水素、置換されていてもよいアルキル、アラルキル、および置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択され; R”は、水素、置換されていてもよいアルキル、アラルキル、および置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択され;
- Eは、−NR26bR26cであり;
R2は、置換されていてもよいアリールであり;
R3aは、ハロまたはC1−C10アルキルであり;
R3bは、ハロまたはC1−C10アルキルであり;または
R3aおよびR3bは、互いに結合して、3−から9−員の置換されていてもよいシクロアルキルまたは3−から9−員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し;
R26bは、水素であり;
XおよびYはNHである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。 - R3aおよびR3bは各々独立にC1−C10アルキルである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
- R3aおよびR3bは、互いに結合して4−から8−員の置換されていてもよいシクロアルキルまたは4−から8−員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
- R3aおよびR3bは、互いに結合して6−員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成する、請求項7に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
- R3aおよびR3bは、互いに結合して置換されていてもよいピペリジンまたはテトラヒドロピランを形成する、請求項8に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
- R3aおよびR3bは、互いに結合して4−から8−員の置換されていてもよいシクロアルキルを形成する、請求項7に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
- R3aおよびR3bは、互いに結合して非置換のシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル環を形成する、請求項10に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
- R1aおよびR1dは、各々水素であり;
R1bは、水素およびフルオロからなる群から選択され;
R1cは、フルオロおよびクロロからなる群から選択される、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。 - R2は置換されていてもよいピリジルである、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
- R26cは、置換されていてもよいアルキルである、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
- 前記置換されていてもよいアルキルが置換されていてもよいシクロアルキルで置換されている、請求項18に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
- 前記置換されていてもよいアルキルが置換されていてもよいヘテロアリールで置換されている、請求項18に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
- R26cはアラルキルである、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
- R26cは置換されていてもよいシクロアルキルである、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
- R26cはヒドロキシシクロアルキルである、請求項22に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
- 前記置換されていてもよいシクロアルキルが、少なくとも一つの−CO2Hで置換されている、請求項22に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
- R26cは置換されていてもよいヘテロシクロである、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
- R26cは置換されていてもよいアリールである、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
- R26cは置換されていてもよいフェニルである、請求項27に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
- 前記置換されていてもよいフェニルが、少なくとも一つの−CO2Hで置換されている、請求項28に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
- R26cは置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
- R26cは置換されていてもよいピリジルである、請求項30に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
- Eは−OR26aである、請求項1に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
- R26aは水素である、請求項34に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
- 請求項1〜33のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩、および薬剤的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 治療上有効な量の請求項1〜33のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩を、過剰増殖性疾患に罹患している患者に投与することを含む患者を治療する方法。
- 前記過剰増殖性疾患は癌である、請求項37に記載の方法。
- 前記癌は、黒色腫、肺癌、肉腫、結腸癌、前立腺癌、絨毛癌、乳癌、網膜芽細胞腫、胃癌、急性骨髄性白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、および白血病からなる群から選択される、請求項38に記載の方法。
- 前記癌は、脂肪肉腫および黒色腫からなる群から選択される、請求項39に記載の方法。
- 請求項1〜33のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩、および前記化合物を過剰増殖性疾患に罹患している患者に投与するための説明書を含むキット。
- 前記過剰増殖性疾患は癌である、請求項41に記載のキット。
- Eは−OR26aである、請求項43に記載の方法。
- Eは−NR26bR26cである、請求項43に記載の方法。
- R3aおよびR3bは、互いに結合して3−から9−員の置換されていてもよいシクロアルキルを形成する、請求項43〜45のいずれか1項に記載の方法。
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Cited By (6)
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JP2017525768A (ja) * | 2014-08-18 | 2017-09-07 | ハドソン・バイオファーマ・インコーポレイテッド | Mdm2阻害薬としてのスピロピロリジン |
JP2019510798A (ja) * | 2016-04-06 | 2019-04-18 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニヴァシティ オブ ミシガン | Mdm2タンパク質分解剤 |
JP2021512141A (ja) * | 2018-01-16 | 2021-05-13 | アダムド ファーマ エス.アー.Adamed Pharma S.A. | Tp53を活性化する治療剤としての1,2,3’,5’−テトラヒドロ−2’h−スピロ[インドール−3,1’−ピロロ[3,4−c]ピロール]−2,3’−ジオン化合物 |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011060049A2 (en) | 2009-11-12 | 2011-05-19 | The Regents Of The University Of Michigan | Spiro-oxindole mdm2 antagonists |
UA109464C2 (uk) | 2010-11-12 | 2015-08-25 | Дзе Ріджентс Оф Дзе Юніверсіті Оф Мічіган | Спірооксіндольні антагоністи mdm2 |
EP2684880B1 (en) * | 2011-03-10 | 2018-02-28 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Dispiropyrrolidine derivative |
CA2835422C (en) | 2011-05-11 | 2016-10-11 | The Regents Of The University Of Michigan | Spiro-oxindole mdm2 antagonists |
TWI586668B (zh) | 2012-09-06 | 2017-06-11 | 第一三共股份有限公司 | 二螺吡咯啶衍生物之結晶 |
CN105555789B (zh) | 2013-09-04 | 2018-08-10 | 第一三共株式会社 | 螺氧基吲哚衍生物的制备方法 |
US10138251B2 (en) * | 2014-04-11 | 2018-11-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Spiro[3H-indole-3,2′-pyrrolidin]-2(1H)-one compounds and derivatives as MDM2-P53 inhibitors |
US9745314B2 (en) * | 2014-04-17 | 2017-08-29 | The Regents Of The University Of Michigan | MDM2 inhibitors and therapeutic methods using the same |
CA2947134A1 (en) * | 2014-06-12 | 2015-12-17 | Adamed Sp. Z O.O. | Compounds comprising 1,1',2,5'-tetrahydrospiro[indole-3,2'-pyrrole]-2,5'-dione system as inhibitors p53-mdm2 protein-protein interaction |
WO2016001376A1 (en) | 2014-07-03 | 2016-01-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New spiro[3h-indole-3,2´-pyrrolidin]-2(1h)-one compounds and derivatives as mdm2-p53 inhibitors |
TWI711452B (zh) | 2015-02-20 | 2020-12-01 | 日商第一三共股份有限公司 | 癌症的倂用治療法 |
TWI750129B (zh) * | 2015-08-03 | 2021-12-21 | 瑞士商諾華公司 | 作為血液學毒性生物標記之gdf-15 |
WO2017060431A1 (en) | 2015-10-09 | 2017-04-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Spiro[3h-indole-3,2´-pyrrolidin]-2(1h)-one compounds and derivatives as mdm2-p53 inhibitors |
EP3440082A1 (en) | 2016-04-06 | 2019-02-13 | The Regents of The University of Michigan | Monofunctional intermediates for ligand-dependent target protein degradation |
JP2019522633A (ja) | 2016-05-20 | 2019-08-15 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | Protac抗体コンジュゲート及び使用方法 |
JP6848047B2 (ja) | 2016-08-08 | 2021-03-24 | フェイ シアオ, | スピロインドロンポリエチレングリコールカーボネート系化合物及びその組成物、調製方法及びその使用 |
WO2018119177A1 (en) | 2016-12-21 | 2018-06-28 | Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Dimers of covalent nfkb inhibitors |
US9822128B1 (en) | 2017-06-01 | 2017-11-21 | King Saud University | Substituted spirooxindoles |
KR101857408B1 (ko) | 2018-02-28 | 2018-05-14 | 경북대학교 산학협력단 | 탈모 예방 또는 치료용 조성물 |
CN108864113B (zh) * | 2018-08-03 | 2021-08-13 | 南方科技大学 | 一种mdm2-hdac双靶点抑制剂、药物组合物及其制备和用途 |
TW202118488A (zh) * | 2019-07-26 | 2021-05-16 | 大陸商蘇州亞盛藥業有限公司 | Mdm2抑制劑的藥物組合物及其在預防和/或治療疾病中的用途 |
KR20220124176A (ko) | 2019-12-06 | 2022-09-13 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 나트륨 채널의 조절제로서의 치환된 테트라하이드로푸란 |
CN113337602A (zh) * | 2020-03-02 | 2021-09-03 | 苏州亚盛药业有限公司 | Mdm2抑制剂的治疗方法和生物标志物 |
TW202200543A (zh) | 2020-03-19 | 2022-01-01 | 美商凱麥拉醫療公司 | Mdm2降解劑及其用途 |
US20240123073A1 (en) | 2020-12-03 | 2024-04-18 | Baylor College Of Medicine | Novel ripk1 kinase targeting protacs and methods of use thereof |
AU2022284886A1 (en) | 2021-06-04 | 2023-11-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamides as modulators of sodium channels |
WO2023056069A1 (en) | 2021-09-30 | 2023-04-06 | Angiex, Inc. | Degrader-antibody conjugates and methods of using same |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008531504A (ja) * | 2005-02-22 | 2008-08-14 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン | Mdm2の小分子阻害剤およびその使用 |
JP2010502620A (ja) * | 2006-08-30 | 2010-01-28 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン | Mdm2の小分子阻害剤およびその使用 |
WO2012121361A1 (ja) * | 2011-03-10 | 2012-09-13 | 第一三共株式会社 | ジスピロピロリジン誘導体 |
Family Cites Families (71)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3219661A (en) | 1962-12-14 | 1965-11-23 | Warner Lambert Pharmaceutical | Spirooxindole and spirodehydroindole alkaloids and process therefor |
GB1056537A (en) | 1963-07-16 | 1967-01-25 | Smith Kline French Lab | Improvements in or relating to crystalline alkaloids of mitragyna citiata and compositions thereof |
US3989816A (en) | 1975-06-19 | 1976-11-02 | Nelson Research & Development Company | Vehicle composition containing 1-substituted azacycloheptan-2-ones |
US4444762A (en) | 1980-04-04 | 1984-04-24 | Nelson Research & Development Company | Vehicle composition containing 1-substituted azacyclopentan-2-ones |
US6605712B1 (en) | 1990-12-20 | 2003-08-12 | Arch Development Corporation | Gene transcription and ionizing radiation: methods and compositions |
RU2084449C1 (ru) | 1994-03-02 | 1997-07-20 | Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ | 1-бензил-2-оксотриптамин гидрохлорид и его производные, обладающие гепатозащитной активностью |
US5773455A (en) | 1996-06-28 | 1998-06-30 | Biomeasure, Incorporated | Inhibitors of prenyl transferases |
US7083983B2 (en) | 1996-07-05 | 2006-08-01 | Cancer Research Campaign Technology Limited | Inhibitors of the interaction between P53 and MDM2 |
EP0989856B1 (de) | 1997-01-20 | 2010-05-12 | IMMODAL PHARMAKA GESELLSCHAFT m.b.H. | Verfahren und stoffe zur freisetzung eines wachstumsfaktors aus endothelzellen, und nach dem verfahren freigesetzter wachstumsfaktor sowie seine verwendung |
WO1999012904A1 (en) | 1997-09-08 | 1999-03-18 | Arqule, Inc. | Spiro[pyrrolidine-2,3'-oxindole] compounds and methods of use |
EP1109020B1 (en) | 1998-08-20 | 2008-12-24 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method for screening candidate compounds for antitumor drug |
US7205404B1 (en) | 1999-03-05 | 2007-04-17 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Phosphorus-containing prodrugs |
US6831155B2 (en) | 1999-12-08 | 2004-12-14 | President And Fellows Of Harvard College | Inhibition of p53 degradation |
CN1182083C (zh) | 2001-10-08 | 2004-12-29 | 廖宜芳 | 一种杀虫灭菌的配位肥及其制造方法 |
DE60227108D1 (de) | 2001-12-18 | 2008-07-24 | Hoffmann La Roche | Cis-imidazoline als mdm2-hemmer |
ES2301717T3 (es) | 2001-12-18 | 2008-07-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Cis-2,4,5-trifenil-imidazolinas y su utilizacion para el tratamiento de tumores. |
JP4023184B2 (ja) | 2002-03-11 | 2007-12-19 | 昭和電工株式会社 | 発光体粒子及びその製造方法並びにその用途 |
AU2003243594A1 (en) | 2002-06-13 | 2003-12-31 | Johns Hopkins University | Novel boronic chalcone derivatives and uses thereof |
US20040171035A1 (en) | 2002-11-08 | 2004-09-02 | Irm Llc | Methods and compositions for modulating P53 transcription factor |
US20050227932A1 (en) | 2002-11-13 | 2005-10-13 | Tianbao Lu | Combinational therapy involving a small molecule inhibitor of the MDM2: p53 interaction |
EP1633749A4 (en) | 2003-02-13 | 2011-03-02 | Us Gov Health & Human Serv | DEAZAFLAVIN COMPOUNDS AND METHODS OF USE |
US6916833B2 (en) | 2003-03-13 | 2005-07-12 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted piperidines |
US7132421B2 (en) | 2003-06-17 | 2006-11-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | CIS-imidazoles |
US7425638B2 (en) | 2003-06-17 | 2008-09-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Cis-imidazolines |
US8173840B2 (en) | 2003-07-29 | 2012-05-08 | Signature R&D Holdings, Llc | Compounds with high therapeutic index |
US7589233B2 (en) | 2003-07-29 | 2009-09-15 | Signature R&D Holdings, Llc | L-Threonine derivatives of high therapeutic index |
KR20060073584A (ko) | 2003-07-29 | 2006-06-28 | 시그너쳐 알 앤드 디 홀딩스, 엘엘씨 | 아미노산 프로드럭 |
US7829742B2 (en) | 2003-12-22 | 2010-11-09 | Johns Hopkins University | Boronic acid aryl analogs |
US8598127B2 (en) | 2004-04-06 | 2013-12-03 | Korea Research Institute Of Bioscience & Biotechnology | Peptides for inhibiting MDM2 function |
TWI350168B (en) | 2004-05-07 | 2011-10-11 | Incyte Corp | Amido compounds and their use as pharmaceuticals |
JP4814228B2 (ja) | 2004-05-18 | 2011-11-16 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 新規cis−イミダゾリン |
GB0419481D0 (en) | 2004-09-02 | 2004-10-06 | Cancer Rec Tech Ltd | Isoindolin-1-one derivatives |
DK1809622T3 (da) | 2004-09-22 | 2010-11-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | Inhibitorer af interaktionen mellem MDM2 og P53 |
NZ561215A (en) | 2005-02-22 | 2010-12-24 | Univ Michigan | Small molecule inhibitors of MDM2 and uses thereof |
ZA200709819B (en) | 2005-05-24 | 2009-09-30 | Serono Lab | Tricyclic spiro derivatives as CRTH2 modulators |
US7576082B2 (en) | 2005-06-24 | 2009-08-18 | Hoffman-La Roche Inc. | Oxindole derivatives |
US7495007B2 (en) | 2006-03-13 | 2009-02-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Spiroindolinone derivatives |
US8232298B2 (en) | 2006-03-22 | 2012-07-31 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Inhibitors of the interaction between MDM2 and P53 |
US8222288B2 (en) * | 2006-08-30 | 2012-07-17 | The Regents Of The University Of Michigan | Small molecule inhibitors of MDM2 and the uses thereof |
US7737174B2 (en) * | 2006-08-30 | 2010-06-15 | The Regents Of The University Of Michigan | Indole inhibitors of MDM2 and the uses thereof |
DE602007006519D1 (de) | 2006-09-21 | 2010-06-24 | Hoffmann La Roche | Oxindolderivate als antikrebsmittel |
US7638548B2 (en) | 2006-11-09 | 2009-12-29 | Hoffmann-La Roche Inc. | Spiroindolinone derivatives |
WO2008072655A1 (ja) | 2006-12-14 | 2008-06-19 | Daiichi Sankyo Company, Limited | イミダゾチアゾール誘導体 |
WO2008106507A2 (en) | 2007-02-27 | 2008-09-04 | University Of South Florida | Mdm2/mdmx inhibitor peptide |
PE20081897A1 (es) | 2007-03-29 | 2009-02-09 | Novartis Ag | 3-imidazolil-indoles para el tratamiento de enfermedades proliferativas |
US7625895B2 (en) | 2007-04-12 | 2009-12-01 | Hoffmann-Le Roche Inc. | Diphenyl-dihydro-imidazopyridinones |
WO2008130614A2 (en) | 2007-04-20 | 2008-10-30 | University Of Pittsburg-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Selective and dual-action p53/mdm2/mdm4 antagonists |
US7553833B2 (en) | 2007-05-17 | 2009-06-30 | Hoffmann-La Roche Inc. | 3,3-spiroindolinone derivatives |
US7834179B2 (en) | 2007-05-23 | 2010-11-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Spiroindolinone derivatives |
ATE547415T1 (de) | 2007-09-21 | 2012-03-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Inhibitoren der wechselwirkung zwischen mdm2 und p53 |
CZ301561B6 (cs) | 2007-12-04 | 2010-04-14 | Výzkumný ústav živocišné výroby, v. v. i. | Prostredek pro prevenci a potlacování kokcidióz |
US8134001B2 (en) | 2007-12-14 | 2012-03-13 | Hoffmann-La Roche Inc. | Spiroindolinone derivatives |
US7776875B2 (en) | 2007-12-19 | 2010-08-17 | Hoffman-La Roche Inc. | Spiroindolinone derivatives |
US7723372B2 (en) | 2008-03-19 | 2010-05-25 | Hoffman-La Roche Inc. | Spiroindolinone derivatives |
JPWO2009151069A1 (ja) | 2008-06-12 | 2011-11-17 | 第一三共株式会社 | 4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン環構造を有するイミダゾチアゾール誘導体 |
GB0811643D0 (en) | 2008-06-25 | 2008-07-30 | Cancer Rec Tech Ltd | New therapeutic agents |
US7928233B2 (en) | 2009-02-10 | 2011-04-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Spiroindolinone pyridine derivatives |
US8076482B2 (en) | 2009-04-23 | 2011-12-13 | Hoffmann-La Roche Inc. | 3,3′-spiroindolinone derivatives |
US9039375B2 (en) * | 2009-09-01 | 2015-05-26 | General Electric Company | Non-axisymmetric airfoil platform shaping |
FR2949789B1 (fr) * | 2009-09-04 | 2011-12-09 | Centre Nat Rech Scient | Identification du tropisme cellulaire de virus |
WO2011060049A2 (en) * | 2009-11-12 | 2011-05-19 | The Regents Of The University Of Michigan | Spiro-oxindole mdm2 antagonists |
US8088815B2 (en) | 2009-12-02 | 2012-01-03 | Hoffman-La Roche Inc. | Spiroindolinone pyrrolidines |
US8288431B2 (en) | 2010-02-17 | 2012-10-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted spiroindolinones |
WO2011106650A2 (en) | 2010-02-27 | 2011-09-01 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Novel p53-mdm2/p53-mdm4 antagonists to treat proliferative disease |
JP2013523820A (ja) | 2010-04-09 | 2013-06-17 | ザ、リージェンツ、オブ、ザ、ユニバーシティ、オブ、ミシガン | 疾患を処置する際に使用するためのmdm2阻害剤のバイオマーカー |
US8217044B2 (en) | 2010-04-28 | 2012-07-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | Spiroindolinone pyrrolidines |
US20120046306A1 (en) | 2010-08-18 | 2012-02-23 | David Joseph Bartkovitz | Substituted Heteroaryl Spiropyrrolidine MDM2 Antagonists |
US20120071499A1 (en) | 2010-09-20 | 2012-03-22 | Xin-Jie Chu | Substituted Spiro[3H-Indole-3,6'(5'H)-[1H]Pyrrolo[1,2c]Imidazole-1',2(1H,2'H)-diones |
UA109464C2 (uk) | 2010-11-12 | 2015-08-25 | Дзе Ріджентс Оф Дзе Юніверсіті Оф Мічіган | Спірооксіндольні антагоністи mdm2 |
ES2823251T3 (es) * | 2011-04-05 | 2021-05-06 | Samsung Electronics Co Ltd | Procedimiento y aparato para controlar el traspaso entre PLMN a célula CSG |
CA2835422C (en) | 2011-05-11 | 2016-10-11 | The Regents Of The University Of Michigan | Spiro-oxindole mdm2 antagonists |
-
2012
- 2012-05-11 CA CA2835422A patent/CA2835422C/en active Active
- 2012-05-11 JP JP2014510503A patent/JP2014513699A/ja active Pending
- 2012-05-11 US US13/469,928 patent/US8629141B2/en active Active
- 2012-05-11 ES ES12782304.5T patent/ES2624808T3/es active Active
- 2012-05-11 CN CN201280033358.3A patent/CN103717605B/zh active Active
- 2012-05-11 WO PCT/US2012/037570 patent/WO2012155066A2/en active Application Filing
- 2012-05-11 MX MX2013013167A patent/MX346375B/es active IP Right Grant
- 2012-05-11 BR BR112013028983A patent/BR112013028983A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2012-05-11 KR KR1020137032975A patent/KR101688268B1/ko not_active Application Discontinuation
- 2012-05-11 SG SG2013083118A patent/SG194873A1/en unknown
- 2012-05-11 EP EP12782304.5A patent/EP2707372B1/en active Active
- 2012-05-11 AU AU2012253339A patent/AU2012253339B2/en active Active
-
2013
- 2013-11-11 IL IL229387A patent/IL229387A/en active IP Right Grant
-
2016
- 2016-01-15 JP JP2016006503A patent/JP6251301B2/ja active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008531504A (ja) * | 2005-02-22 | 2008-08-14 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン | Mdm2の小分子阻害剤およびその使用 |
JP2010502620A (ja) * | 2006-08-30 | 2010-01-28 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン | Mdm2の小分子阻害剤およびその使用 |
WO2012121361A1 (ja) * | 2011-03-10 | 2012-09-13 | 第一三共株式会社 | ジスピロピロリジン誘導体 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
DING, KE ET AL.: "Structure-Based Design of Spiro-oxindoles as Potent, Specific Small-Molecule Inhibitors of the MDM2-", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 49(12), JPN6014052501, 2006, pages 3432 - 3435, ISSN: 0002963133 * |
LIU, JIE ET AL.: "Direct construction of novel exo'-selective spiropyrrolidine bisoxindoles via a three-component 1,3-", TETRAHEDRON LETTERS, vol. 53(18), JPN6014052498, 2012, pages 2336 - 2340, ISSN: 0002963132 * |
Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017525768A (ja) * | 2014-08-18 | 2017-09-07 | ハドソン・バイオファーマ・インコーポレイテッド | Mdm2阻害薬としてのスピロピロリジン |
JP2016099252A (ja) * | 2014-11-21 | 2016-05-30 | 株式会社バイオシンクタンク | 抗腫瘍剤の選択方法およびその抗腫瘍剤が含有するsiRNA |
JP2019510798A (ja) * | 2016-04-06 | 2019-04-18 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニヴァシティ オブ ミシガン | Mdm2タンパク質分解剤 |
JP7037500B2 (ja) | 2016-04-06 | 2022-03-16 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニヴァシティ オブ ミシガン | Mdm2タンパク質分解剤 |
JP2022078201A (ja) * | 2016-04-06 | 2022-05-24 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニヴァシティ オブ ミシガン | Mdm2タンパク質分解剤 |
JP2021512141A (ja) * | 2018-01-16 | 2021-05-13 | アダムド ファーマ エス.アー.Adamed Pharma S.A. | Tp53を活性化する治療剤としての1,2,3’,5’−テトラヒドロ−2’h−スピロ[インドール−3,1’−ピロロ[3,4−c]ピロール]−2,3’−ジオン化合物 |
JP7284190B2 (ja) | 2018-01-16 | 2023-05-30 | アダムド ファーマ エス.アー. | Tp53を活性化する治療剤としての1,2,3’,5’-テトラヒドロ-2’h-スピロ[インドール-3,1’-ピロロ[3,4-c]ピロール]-2,3’-ジオン化合物 |
JP2022504541A (ja) * | 2018-10-08 | 2022-01-13 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティー オブ ミシガン | 低分子mdm2タンパク質デグレーダー |
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