KR101688268B1 - 스피로-옥신돌 mdm2 길항물질 - Google Patents

Abstract

의료 화학 분야의 화합물, 조성물 및 방법이 본 명세서에 제공된다. 본 명세서에 제공된 화합물 및 조성물은 p53과 MDM2 사이의 상호작용의 길항물질로서 작용하는 스피로 옥신돌 및 암 및 다른 질병의 치료를 위한 치료제로서 이들의 사용에 관한 것이다.

Description

스피로-옥신돌 MDM2 길항물질{SPIRO-OXINDOLE MDM2 ANTAGONISTS}

관련출원과의 상호참조

본 출원은 2011년 5월 11일 출원된 계류중인 미국 가특허출원 제61/484,986호의 우선권을 주장하며, 이 출원은 본 명세서에 전문이 참조로서 포함된다.

연방정부 지원된 연구 또는 개발에 관한 언급

본 발명은 미국국립보건원에 의해 부여된 CA121279 하의 정부 지원으로 만들어졌다. 　정부는 본 발명에 특정 권리를 가진다.

공격적 암 세포 표현형은 세포내 신호처리 경로의 탈조절(deregulation)을 야기하는 다양한 유전적 및 후성적 변성(alteration)의 결과이다(Ponder, Nature 411:336 (2001)). 암 세포는 전형적으로는 아포토시스 프로그램을 실행하지 못하지만, 정상 아포토시스 기작의 결함에 기인하는 적절한 아포토시스의 결여는 암의 특징으로 고려된다(Lowe et al ., Carcinogenesis 21:485 (2000)). 정상 아포토시스 기작의 결함에 기인하여 아포토시스 프로그램을 실행하는 암 세포의 불능은 종종 화학치료, 방사선 또는 면역치료-유발 아포토시스에 대한 저항의 증가와 관련된다. 아포토시스 결함에 기인하는 현존하는 치료 프로토콜에 대해 상이한 유래의 인간 암의 1차적 또는 후천적 저항은 현존하는 암 치료에서 주된 문제가 된다(Lowe et al ., Carcinogenesis 21:485 (2000); Nicholson, Nature 407:810 (2000)). 따라서, 암 환자의 생존 및 수명의 질을 개선시키기 위한 신규한 분자 표적-특이적 항암 치료제를 설계하고, 개발하는 것에 대한 현재 및 미래의 노력은 아포토시스에 대해 암 세포 저항을 특이적으로 표적화하는 전략을 포함하여야 한다.

p53 종양 억제자는 세포 주기 진행, 노화 및 아포토시스를 제어하는데 중요한 역할을 한다(Vogelstein et al., Nature 408:307 (2000); Goberdhan, Cancer Cell 7:505 (2005)). MDM2 및 p53은 자동 조절 피드백 루프(auto-regulatory feed-back loop)의 부분이다(Wu et al., Genes Dev. 7:1126 (1993)). MDM2는 p53 및 MDM2에 의해 차례로 전사적으로 활성화되며, 적어도 3개의 메커니즘에 의해 p53 활성을 저해한다(Wu et al., Genes Dev. 7:1126 (1993). 첫 번째로, MDM2 단백질은 p53 전이활성 도메인에 직접 결합되고, 이에 의해 p53-매개 전이활성을 저해한다. 둘째로, MDM2 단백질은 핵 배출 신호 서열을 함유하며, p53에 결합시 p53의 핵 배출을 유발하고, p53이 표적화된 DNA에 결합되는 것을 방지한다. 셋째로, MDM2 단백질은 E3 유비퀴틴 리가제이며, p53에 결합시 p53 분해를 촉진할 수 있다.

MDM2의 고친화도 펩타이드계 저해제가 과거에 성공적으로 설계되었지만(Garcia-Echeverria et al., Med. Chem. 43:3205 (2000)), 이들 저해제는 그것의 불량한 세포 침투능력 및 생체내 이용가능성 때문에 적합한 치료적 분자가 아니다. 약제학적 산업에 의한 강력한 노력에도 불구하고, 고속대량 스크리닝(high throughput screening) 전략은 강력한 비펩타이드 소분자 저해제를 확인하는데 매우 제한적인 성공을 가졌다. 따라서, p53-MDM2 상호작용의 비펩타이드, 약물유사, 소분자 저해제의 필요가 있다. 상호작용 p53과 MDM2의 구조적 기반은 x-레이 결정학에 의해 확립되었다(Kussie et al., Science 274:948 (1996)). p53-MDM2 상호작용의 스피로-옥신돌계 길항물질은 미국 특허 제7,759,383 B2호 및 제7,737,174 B2호, 미국 특허 공개 제2011/0112052 A2호, 및 미국출원 제13/294,315호에 기재되어 있다.

일 양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 I을 갖는 스피로-옥신돌 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그를 제공한다:

[화학식 I]

상기 식 중,

R^1a, R^1b, R^1c, 및 R^1d는 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 나이트로, 사이아노, 알콕시, 아릴옥시, 선택적으로 치환된 알킬, 할로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 카복사미도 및 설폰아미도로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R²는 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R^3a는 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 (사이클로알킬)알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^3b는 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 (사이클로알킬)알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는

R^3a 및 R^3b는 함께 3- 내지 9-원(membered)의 선택적으로 치환된 사이클로알킬 또는 3- 내지 9-원의 선택적으로 치환된 헤테로사이클로를 형성하고;

E는 -OR^26a 및 -NR^26bR^26c로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R^26a는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^26b는 R⁴이며;

R^26c는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 아랄킬, -SO₂R^5b 및 R⁵로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는

R^26b 및 R^26c는 함께 4- 내지 9-원의 선택적으로 치환된 헤테로사이클로를 형성하고;

R⁴ 및 R⁵는 화학식 II와 관련하여 이하에 기재되는 것과 같은 의미를 가지며;

R^5b는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

X는 O, S 및 NR'로 이루어진 군으로부터 선택되며;

Y는 O, S 및 NR"로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R'은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 아랄킬 및 선택적으로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R"은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 아랄킬 및 선택적으로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

는 단일 또는 이중 결합을 나타낸다.

다른 양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 II를 갖는 스피로-옥신돌 또는 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그를 제공한다:

[화학식 II]

R^1a, R^1b, R^1c, 및 R^1d는 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 나이트로, 사이아노, 알콕시, 아릴옥시, 선택적으로 치환된 알킬, 할로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 카복사미도 및 설폰아미도로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R²는 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R^3a는 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 (사이클로알킬)알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^3b는 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 (사이클로알킬)알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는

R^3a 및 R^3b는 함께 3- 내지 9-원의 선택적으로 치환된 사이클로알킬을 형성하고;

R⁴는 수소 및 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R⁵는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되되:

상기 식 중,

각각의 R^6a 및 R^6b는 수소 및 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;

R⁷은 수소, 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬 및 선택적으로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^8a 및 R^8b는 수소, 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬 및 선택적으로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나; 또는

R^8a 및 R^8b는 그것들이 부착된 탄소와 함께 3- 내지 8-원의 선택적으로 치환된 사이클로알킬을 형성하고;

W¹은 -OR^9a 및 -NR^9bR^9c로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R^9a는 수소이고;

R^9b는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -SO₂R^9d 및 -CONR^9eR^9f로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R^9c는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는

R^9b 및 R^9c는 그것들이 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 8-원의 선택적으로 치환된 헤테로사이클로를 형성하고;

R^9d는 선택적으로 치환된 알킬 및 선택적으로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R^9e 및 R^9f는 수소, 선택적으로 치환된 알킬 및 선택적으로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나; 또는

R^9e 및 R^9f는 그것들이 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 8-원의 선택적으로 치환된 헤테로사이클로를 형성하고;

W²는 -OR¹⁰ 및 -NR^11aR^11b로 이루어진 군으로부터 선택되며;

단, W¹이 -OR^9a이고 W²가 -OR¹⁰이면, R⁷, R^8a 및 R^8b 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고;

R¹⁰은 수소이거나; 또는

R^9a 및 R¹⁰ 중 하나는 수소이고, 나머지는 대사 작용으로 절단가능한 기이며;

R^11a는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -SO₂R^11c 및 -CONR^11dR^11e로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^11b는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는

R^11a 및 R^11b는 그것들이 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 8-원의 선택적으로 치환된 헤테로사이클로를 형성하고;

R^11c는 선택적으로 치환된 알킬 및 선택적으로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R^11d 및 R^11e는 수소, 선택적으로 치환된 알킬 및 선택적으로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나; 또는

R^11d 및 R^11e는 그것들이 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 8-원의 선택적으로 치환된 헤테로사이클로를 형성하고;

n은 1, 2, 3, 4 또는 5이며;

각각의 R^12a, R^12b, R^12c 및 R^12d는 수소 및 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R¹³은 수소 및 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R¹⁴는 수소, 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬 및 선택적으로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

Z는 -OR¹⁵ 및 -NR^16aR^16b로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는

Z 및 R¹⁴는 함께 카보닐, 즉, C=O 기를 형성한다.

R¹⁵는 수소 및 대사 작용으로 절단가능한 기로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R^16a는 -SO₂R^16c 및 -CONR^16dR^16e로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^16b는 수소 및 선택적으로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R^16c는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^16d 및 R^16e는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는

R^16d 및 R^16e는 그것들이 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 8-원 헤테로사이클로를 형성하고;

o는 1, 2 또는 3이며;

p는 0, 1, 2 또는 3이고;

각각의 R^17a, R^17b, R^17c 및 R^17d는 수소 및 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;

R¹⁸은 수소 및 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R¹⁹는 수소, 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬 및 선택적으로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R²⁰은 수소, 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬 및 선택적으로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^21a 및 R^21b는 각각 수소이거나; 또는

R^21a 및 R^21b 중 하나는 수소이고, 나머지는 대사 작용으로 절단가능한 기이고;

q는 0, 1, 2 또는 3이며;

r은 1, 2 또는 3이고;

각각의 R^22a, R^22b, R^22c, 및 R^22d는 수소 및 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;

R²³은 수소 및 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R²⁴는 -SO₂R^24a 및 -CONR^24bR^24c로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R^24a는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^24b 및 R^24c는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는

R^24b 및 R^24c는 그것들이 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 8-원 헤테로사이클로를 형성하고;

s 및 t는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이며;

X는 O, S 및 NR'로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Y는 O, S 및 NR"로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R'는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 아랄킬 및 선택적으로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R"는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 아랄킬 및 선택적으로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

는 단일 또는 이중 결합을 나타낸다.

다른 양태에서, 본 개시내용은 p53 또는 p53-관련 단백질과 MDM2 또는 MDM2-관련 단백질 사이의 상호작용을 저해하는 화학식 I을 갖는 화합물을 제공한다.

다른 양태에서, 본 개시내용은 세포를 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그와 접촉시키는 단계를 포함하는 기능성 p53 또는 p53-관련 단백질을 함유하는 세포에서 노화, 세포주기 억제 및/또는 아포토시스를 유발하는 방법을 제공한다.

다른 양태에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 과증식성 질병, 예를 들어, 암, 예를 들어, 부신피질 암, 진행암, 항문암, 재생불량성 빈혈, 담관암, 방광암, 뼈암, 골전이, 성인의 뇌/CNS 종양, 소아의 뇌/CNS 종양, 유방암, 남성 유방암, 소아암, 원발불명암, 캐슬맨 질병, 자궁경부암, 결장/직장암, 자궁내막암, 식도암, 종양의 유잉 패밀리, 눈 암, 쓸개암, 위장관유암종, 위장관 간질종양(gastrointestinal stromal tumor: GIST), 임신성 융모성 질환, 호지킨병, 카포씨 육종, 신장암, 후두암 및 하인두암, 백혈병-성인의 급성 림프성(leukemia-acute lymphocytic: ALL), 백혈병-급성 골수성(leukemia-acute myeloid: AML), 백혈병-만성 림프성(leukemia-chronic lymphocytic: CLL), 백혈병-만성 골수성(leukemia-chronic myeloid: CML), 백혈병-만성 골수단구성(leukemia-chronic myelomonocytic: CMML), 소아 백혈병, 간암, 폐암-비소세포, 폐암-소세포, 폐 유암종양, 피부 림프종, 악성중피종, 다발성 골수종, 골수이형성증후군, 비강 및 부비강 암, 비인두 암, 신경모세포종, 비호지킨 림프종, 소아의 비호지킨 림프종, 구강 및 구강인두 암, 골육종, 난소암, 췌장암, 음경암, 뇌하수체 종양, 전립선암, 망막아세포종, 횡문근육종, 침샘암, 육종-성인 연조직암, 피부암-기저세포 및 편평세포, 피부암-흑색종, 소장암, 위암, 고환암, 흉선암, 갑상선암, 자궁육종, 질암, 외음부암, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 또는 윌름 종양을 치료하거나, 개선시키거나 또는 예방하는 방법을 제공한다.

다른 양태에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그를 하나 이상의 추가적인 치료제, 예를 들어 하나 이상의 추가적인 항암제와 조합하여 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 과증식성 질병, 예를 들어, 암을 치료하거나, 개선시키거나 또는 예방하는 방법을 제공한다.

다른 양태에서, 본 개시내용은 환자에서 과증식성 질병, 예를 들어, 암을 치료하거나, 개선시키거나 또는 예방하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

다른 양태에서, 본 개시내용은 환자에서 과증식성 질병, 예를 들어, 암을 치료하거나, 개선시키거나 또는 예방하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그를 포함하는 키트를 제공한다.

도 1은 WST-기반 분석을 사용하여 결정하는 바와 같이 SJSA-1 세포주에서 MDM2 저해제의 세포성장 저해를 나타내는 선형 그래프를 도시한 도면이다. SJSA-1 세포를 4일 동안 각 화합물로 처리하였다.
도 2는 WST-기반 분석을 사용하여 결정하는 바와 같이 RS4;11 백혈병 세포주에서 MDM2 저해제의 세포 성장 저해를 나타내는 선형 그래프를 도시한 도면이다. RS4;11 세포를 4일 동안 각각의 화합물로 처리하였다.
도 3은 SJSA-1 이종이식 종양 모델에서 화합물 실시예 22 및 24의 항종양 활성을 나타내는 선형 그래프를 도시한 도면이다. 마우스 함유 SJSA-1 종양(마우스 당 하나의 종양)을 100㎎/㎏ qD에서 위관 영양법을 통해 2주 동안 매일 화합물 실시예 22 및 24로 처리하였다.
도 4는 1:1 메탄올/물 용액 중의 MDM2 저해제의 안정성을 나타내는 선형 그래프를 도시한 도면이다. Y-축은 UPLC에 의해 측정된 화합물의 양%를 나타낸다. X-축은 샘플이 메탄올/물 용액 중에 있었던 일 수를 나타낸다.
도 5는 1:1 아세토나이트릴/물 용액 중의 MDM2 저해제의 안정성을 나타내는 선형 그래프를 도시한 도면이다. Y-축은 UPLC에 의해 측정된 안정한 이성질체의 양%를 나타낸다. X-축은 샘플이 아세토나이트릴/물 용액 중에 있었던 일 수를 나타낸다.
도 6은 10% TFA가 첨가된 1:1 메탄올/물 용액 중에서 화합물 실시예 10 및 11의 안정성을 나타내는 선형 그래프를 도시한 도면이다. Y-축은 UPLC에 의해 측정된 화합물의 양%을 나타낸다. X-축은 샘플이 용액 중에 있었던 시간의 수를 나타낸다.

화학식 I 내지 XXVIII을 갖는 화합물이 본 명세서에 제공된다. 이들 화합물은 p53 또는 p53-관련 단백질과 MDM2 또는 MDM2-관련 단백질 사이의 상호작용을 저해한다. p53 또는 p53-관련 단백질에 대한 MDM2 또는 MDM2-관련 단백질의 부정적 효과를 저해함으로써, 이들 화합물은 아포토시스 및/또는 세포주기 억제의 유발자에 대해 세포를 민감화시킨다. 일 실시형태에서, 화학식 I 내지 XXVIII을 갖는 화합물은 아포토시스 및/또는 세포주기 억제를 유발한다. 따라서, 아포토시스 및/또는 세포주기 억제의 유발자에 대해 세포를 민감화시키는 방법 및 세포에서 아포토시스 및/또는 세포주기 억제를 유발하는 방법이 본 명세서에서 제공된다. 일 실시형태에서, 해당 방법은 화학식 I 내지 XXVIII을 갖는 하나 이상의 화합물을 단독으로 또는 추가적인 작용제(들), 예를 들어 아포토시스 또는 세포 주기 교란물질(disrupter)과 함께 세포에 접촉시키는 단계를 포함한다.

또한 화학식 I 내지 XXVIII을 갖는 하나 이상의 화합물을 단독으로 또는 추가적인 작용제(들), 예를 들어 아포토시스의 유발자와 함께 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 장애를 치료하거나, 개선시키거나 또는 예방하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 이러한 장애는 아포토시스의 조절장애를 특징으로 하는 것 및 기능적 p53 또는 p53-관련 단백질을 발현시키는 세포의 증식을 특징으로 하는 것을 포함한다. 다른 실시형태에서, 화학치료제 및 치료의 독성 부작용으로부터 동물에서 정상(예를 들어, 비과증식성) 세포를 보호하는 방법이 제공된다. 이 방법은 화학식 I 내지 XXVIII을 갖는 하나 이상의 화합물을 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.

또한 암과 같은 과증식성 질병을 치료하기 위한 의약의 제조에서 사용하기 위한 화학식 I 내지 XXVIII 중 어느 하나를 갖는 화합물이 본 명세서에 제공된다.

또한 암과 같은 과증식성 질병을 치료하기 위한 의약의 제조에서 사용하기 위한 화학식 I 내지 XXVIII 중 어느 하나를 갖는 화합물 또는 화학식 I 내지 XXVIII 중 어느 하나를 갖는 화합물을 포함하는 의약 조성품이 본 명세서에 제공된다.

정의

본 명세서에서 사용되는 용어 "항암제"는 (예를 들어, 포유류에서, 예를 들어 인간에서) 암과 같은 과증식성 질병의 치료에서 사용되는 치료제(예를 들어, 화학치료 화합물 및/또는 분자 치료 화합물), 안티센스 치료, 방사선 치료 또는 수술적 개입을 지칭한다.

본 명세서에 사용되는 용어 "프로드러그"는 프로드러그를 활성 약물로 (예를 들어, 효소적으로, 생리적으로, 기계적으로, 전자기적으로) 방출하거나 또는 전환하기 위한 표적 생리학적 시스템 내에서 생체전환(예를 들어, 자발적 또는 효소적)을 필요로 하는 모 "약물" 분자의 약리학적으로 불활성인 유도체를 지칭한다. 프로드러그는 안정성, 물 용해도, 독성, 특이성의 결여 또는 제한된 생체이용가능성과 관련된 문제를 극복하도록 설계된다. 예시적인 프로드러그는 활성 약물 분자 그 자체 및 화학적 마스킹 기(예를 들어, 약물의 활성을 가역적으로 억제하는 기)를 포함한다. 일부 프로드러그는 대사적 조건 하에서 절단가능한 기를 갖는 화합물의 변형 또는 유도체이다. 프로드러그는 문헌[A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991, particularly Chapter 5: "Design and Applications of Prodrugs"; Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985; Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K. B. Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzymology, K. Widder et al. (eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985, particularly pp. 309-396; Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Ed., M. Wolff (ed.), John Wiley & Sons, 1995, particularly Vol. 1 and pp. 172-178 and pp. 949-982; Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella (eds.), Am. Chem. Soc., 1975; 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, E. B. Roche (ed.), Elsevier, 1987]에 기재된 것과 같은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 모 화합물로부터 용이하게 제조될 수 있다.

예시적인 프로드러그는 그것이 생리적인 조건 하에 가용매분해되거나 또는 효소적 분해 또는 다른 생화학적 형질변환(예를 들어, 인산화, 수소첨가, 탈수소반응, 글라이코실화)될 때 생체내 또는 시험관내에서 약제학적으로 활성이 된다. 프로드러그는 종종 물 용해도, 조직 양립가능성 또는 포유류 유기체에서 지연된 방출의 이점을 제공한다. (예를 들어, 문헌[Bundgard, Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam (1985); 및 Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, pp. 352-401, Academic Press, San Diego, CA (1992)] 참조). 보통의 프로드러그는 산 유도체, 예컨대 모 산과 적합한 알코올(예를 들어, 저급 알칸올)의 반응에 의해 제조되는 에스터 또는 모 알코올과 적합한 카복실산(예를 들어, 아미노산)의 반응에 의해 제조되는 에스터, 모 산 화합물과 아민의 반응에 의해 제조되는 아마이드, 아실화된 염기 유도체(예를 들어, 저급 알킬아마이드)를 형성하기 위해 반응된 염기성 기, 또는 인 함유 유도체, 예를 들어 포스페이트, 포스포네이트 및 사이클릭 포스페이트, 포스포네이트 및 포스포르아미데이트를 포함하는 포스포르아미데이트 에스터를 포함하며. 예를 들어 미국 특허 제2007/0249564 A1호를 참조한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "대사 작용으로 절단가능한 기"는 대사적 과정에 의해 모 분자로부터 절단될 수 있고, 수소로 치환될 수 있는 기를 지칭한다. 대사 작용으로 절단가능한 기를 함유하는 특정 화합물은 프로드러그일 수 있으며, 즉, 그것들은 약리학적으로 불활성이다. 대사 작용으로 절단가능한 기를 함유하는 특정 다른 화합물은 p53과 MDM2 사이의 상호작용의 길항물질일 수 있다. 이러한 경우에, 이들 화합물은 모 분자의 활성보다 크거나, 적거나 또는 동등한 활성을 가질 수 있다. 대사 작용으로 절단가능한 기의 예는 반응식 1에 도시하는 바와 같이 아미노산으로부터 유래된 것(예를 들어, 미국 특허 제2006/0241017 A1호; 미국 특허 제2006/0287244 A1호; 및 WO　2005/046575 A2호 참조) 또는 인 함유 화합물(예를 들어, 미국 특허 제2007/0249564 A1호 참조)을 포함한다.

반응식 1

본 명세서에 사용되는 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 표적 동물(예를 들어, 포유류)에서 생리적으로 용인된 본 명세서에 제공된 화합물의 어떤 염(예를 들어, 산 또는 염기와 반응에 의해 얻어짐)을 지칭한다. 본 명세서에 제공된 화합물의 염은 무기산 또는 유기산 및 염기로부터 유래될 수 있다. 산의 예는, 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글라이콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 벤젠설폰산 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 옥살산과 같은 다른 산은 그 자체는 약제학적으로 허용가능하지 않지만, 본 명세서에 제공되는 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염을 얻는데 중간체로서 유용한 염의 제조에 사용될 수 있다.

염기의 예는, 알칼리 금속(예를 들어, 나트륨) 수산화물, 알칼리토금속(예를 들어, 망간) 수산화물, 암모니아 및 화학식 NW₄ ⁺의 화합물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않으며, W는 C_{1 -4} 알킬 등이다.

염의 예는, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스팔테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 다이글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 플루코헵타노에이트, 글라이세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말리에이트, 메실레이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 운데카노에이트 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 염의 다른 예는 Na⁺, NH₄ ⁺ 및 NW₄ ⁺(W는 C_1-4 알킬 기임) 등와 같은 적합한 양이온과 함께 조제된 본 명세서에 제공된 화합물의 음이온을 포함한다. 치료적 사용을 위해, 본 명세서에 제공된 화합물은 약제학적으로 허용가능한 것으로 고려된다. 그러나, 비약제학적으로 허용가능한 산 및 염기의 염은 또한, 예를 들어 약제학적으로 허용가능한 화합물의 제조 또는 정제에서 사용을 발견할 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "용매화물"은 본 명세서에 제공된 화합물의 유기물이든 또는 무기물이든 하나 이상의 용매 분자와 물리적 결합을 지칭한다. 이 물리적 결합은 종종 수소 결합을 포함한다. 특정 예에서, 용매화물은, 예를 들어 하나 이상의 용매화물 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 포함될 때, 분리될 수 있다. "용매화물"은 용매상과 단리가능한 용매화물 둘 다를 포함한다. 예시적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트 및 메탄올레이트를 포함한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "1가의 약제학적으로 허용가능한 양이온"은, 이하에 제한되는 것은 아니지만, 알칼리 금속 이온, 예를 들어 Na⁺ 및 K⁺와 같은 무기 양이온뿐만 아니라, 이하에 제한되는 것은 아니지만, 암모늄 및 치환된 암모늄 이온, 예를 들어 NH₄ ⁺, NHMe₃ ⁺, NH₂Me₂ ⁺, NHMe₃ ⁺ 및 NMe₄ ⁺와 같은 유기 양이온을 지칭한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "2가의 약제학적으로 허용가능한 양이온"은, 이하에 제한되는 것은 아니지만, 예를 들어, Ca^{2 +} 및 Mg^{2 +}와 같은 무기 양이온을 지칭한다.

1가의 및 2가의 약제학적으로 허용가능한 양이온의 예는, 예를 들어 문헌[Berge et al . J. Pharm . Sci ., 66:1-19 (1997)]에 논의되어 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어"치료적 유효량"은 장애의 하나 이상의 증상의 개선을 야기하거나 또는 장애의 진행을 예방하거나 또는 장애의 퇴보를 야기하기에 충분한 치료제(본 명세서에 제공된 물질의 화합물 및 조성물을 포함)의 양을 지칭한다. 예를 들어, 암의 치료에 대해, 일 실시형태에서, 치료적 유효량은 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 100%만큼 종양 성장 속도를 감소시키거나, 종양 덩어리를 감소시키거나, 전이의 수를 감소시키거나, 종양 진행에 대한 시간을 증가시키거나, 종양 세포 아포토시스를 증가시키거나 또는 생존 시간을 증가시키는 치료제의 양을 지칭할 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "민감화하다" 및 "민감화하는"은 제1 치료제(예를 들어, 본 명세서에 제공된 화합물)의 투여를 통해 동물 또는 동물 내의 세포가 제2 치료제의 생물학적 효과(예를 들어, 이에 제한되지 않지만 세포 분할, 세포 성장, 증식, 침범, 혈관형성, 괴사 또는 아포토시스를 포함하는 세포 기능의 양태 기능 면의 촉진 또는 지연)에 더 민감하거나 더 반응성이 되게 하는 것을 지칭한다. 표적 세포에 대한 제1 작용제의 민감화 효과는 제1 작용제의 투여와 함께 및 투여 없이 제2 작용제의 투여시 관찰된 의도된 생물학적 효과(예를 들어, 이에 제한되지 않지만, 세포 성장, 증식, 침범, 혈관형성 또는 아포토시스를 포함하는 세포 기능의 양태의 촉진 또는 지연)의 차이로서 측정될 수 있다. 민감화된 세포의 반응은 제1 작용제가 없을 때 반응에 걸쳐 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 100%, 적어도 약 150%, 적어도 약 200%, 적어도 약 250%, 적어도 300%, 적어도 약 350%, 적어도 약 400%, 적어도 약 450% 또는 적어도 약 500% 만큼 증가될 수 있다.

본 명세서에 사용되는 용어 "아포토시스의 조절장애"는 아포토시스를 통해 세포사를 겪는 세포의 능력(예를 들어, 소인)의 어떤 일탈을 지칭한다. 아포토시스의 조절장애는 다양한 조건과 관련되거나 또는 다양한 조건에 의해 유발되며, 이들의 비제한적 예는 자가면역 장애(예를 들어, 전신 홍반성 낭창, 류마티스 관절염, 이식편대숙주병, 중증 근무력증 또는 쇼그렌 증후군), 만성 염증성 증상(예를 들어, 건선, 천식 또는 크론병), 과증식성 장애(예를 들어, 종양, B 세포 림프종 또는 T 세포 림프종), 바이러스 감염(예를 들어, 헤르페스, 파필로마 또는 HIV), 및 다른 질환, 예컨대 골관절염 및 죽상동맥경화증을 포함한다. 조절장애가 바이러스 감염에 의해 유발되거나 또는 바이러스 감염과 관련될 때, 바이러스 감염은 조절장애가 일어나거나 또는 관찰될 때 검출될 수도 있거나 또는 검출되지 않을 수도 있다는 것을 주목하여야 한다. 즉, 바이러스 유발 조절장애는 바이러스 감염의 증상이 사라진 후에도 생길 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "기능성 p53"은 정상, 높은 또는 낮은 수준 및 적어도 약 5%의 야생형 p53의 활성, 예를 들어, 적어도 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50% 이상의 야생형 활성을 보유하는 p53의 돌연변이체 또는 대립유전자 변이체에서 발현되는 야생형 p53을 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "p53-관련 단백질"은 p53과 적어도 25% 서열 상동성을 가지며, 종양 억제자 활성을 가지고, MDM2 또는 MDM2-관련 단백질과 상호작용에 의해 저해되는 단백질을 지칭한다. p53-관련 단백질의 예는 p63 및 p73을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "MDM2-관련 단백질"은 MDM2와 적어도 25% 서열 상동성을 가지며, p53 또는 p53-관련 단백질과 상호작용하고 저해하는 단백질을 지칭한다. MDM2-관련 단백질의 예는, MDMX를 포함하지만, 이것으로 제한되지 않는다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "노화"는 비암성 이배체 세포가 분할되는 능력의 상실함으로써, 부분적으로 텔로미어 기능장애 또는 단축을 특징으로 하는 현상을 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "과증식성 질병"은 동물에서 증식성 세포의 국소화된 집단이 정상 성장의 보통의 제한에 의해 지배되지 않는 임의의 질환을 지칭한다. 과증식성 장애의 예는 종양, 신생물, 림프종, 백혈병 등을 포함한다. 신생물은 침범 또는 전이를 겪지 않는다면 양성이며, 이들 중 하나라면 악성인 것으로 언급된다. "전이성" 세포는 세포가 이웃하는 신체 구조를 침범할 수 있는 것을 의미한다. 과형성은 구조 또는 기능에서 상당한 변성이 없이 조직 또는 기관에서 세포수의 증가를 수반하는 세포 증식의 형태이다. 변질은 완전히 분화된 세포의 한 유형이 다른 유형의 분화된 세포로 치환되는 제어된 세포 성장 형태이다.

활성화된 림프종 세포의 병적 성장은 종종 자가면역 장애 또는 만성 염증 질환을 야기한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 용어 "자가면역 장애"는 유기체가 유기체 자체의 분자, 세포 또는 조직을 인식하는 항체 또는 면역 세포를 생성하는 임의의 질환을 지칭한다. 자가면역 장애의 비제한적 예는 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역성 간염, 버거스씨병 또는 IgA 신장병, 셀리악 스프루, 만성 피로 증후군, 크론병, 피부근염, 섬유근육통, 이식편대숙주병, 그레이브스병, 하시모토 갑상선염, 특발성 혈소판 감소성 자반증, 편평태선, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 건선, 류머티즘열, 류머티스성 관절염, 강피증, 쇼그렌 증후군, 전신 홍반성 낭창, 1형 당뇨병, 궤양성 대장염, 백반증 등을 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "신생물 질환"은 양성(비암성) 또는 악성(암성) 중 하나인 세포의 어떤 비정상 성장을 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "정상 세포"는 비정상 성장 또는 분할을 겪지 않는 세포를 지칭한다. 정상 세포는 비암성이며, 임의의 과증식성 질병 또는 장애의 부분이 아니다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "항신생물 작용제"는 증식, 성장 또는 표적화된(예를 들어, 악성) 신생물의 보급을 지연시키는 임의의 화합물을 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 동물에서 병리학적 세포(예를 들어, 과증식성 또는 신생물 세포)의 발생의 감소를 지칭한다. 예방은 완전할 수 있으며, 예를 들어 피험체 내 병적 세포의 전체 부재일 수 있다. 예방은 또한 부분적일 수 있으므로, 피험체 내 병적 세포의 발생은 본 명세서에 제공된 하나 이상의 화합물에 의한 처리 없이 발생된 것 미만이다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "아포토시스-조절 작용제"는 아포토시스를 조절하는데(예를 들어, 저해하고, 감소시키며, 증가시키고, 촉진하는데) 수반된 작용제를 지칭한다. 아포토시스-조절 작용제의 예는 Fas/CD95, TRAMP, TNF RI, DR1, DR2, DR3, DR4, DR5, DR6, FADD 및 RIP와 같은 사멸 도메인을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 단백질을 포함한다. 아포토시스-조절 작용제의 다른 예는, TNFα, Fas 리간드, Fas/CD95에 대한 항체 및 다른 TNF 패밀리 수용체, TRAIL(또한 Apo2 리간드 또는 Apo2L/TRAIL로서 알려짐), TRAIL-R1 또는 TRAIL-R2에 대한 항체, Bcl-2, p53, BAX, BAD, Akt, CAD, PI3 키나제, PP1 및 카파제 단백질을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 조절 작용제는 TNF 패밀리 수용체 및 TNF 패밀리 리간드의 작용물질(agonist) 및 길항물질(antagonist)을 광범위하게 포함한다. 아포토시스-조절 작용제는 가용성 또는 막 결합(예를 들어, 리간드 또는 수용체)일 수 있다. 아포토시스-조절 작용제는 아포토시스의 유발자, 예컨대 TNF 또는 TNF-관련 리간드, 특히 TRAMP 리간드, Fas/CD95 리간드, TNFR-1 리간드 또는 TRAIL인 것을 포함한다.

용어 "약제학적으로 허용가능한 담체" 또는 "약제학적으로 허용가능한 비히클"은 표준 약제학적 담체, 용매, 계면활성제 또는 비히클 중 어떤 것을 포함한다. 적합한 약제학적으로 허용가능한 비히클은 수성 비히클 및 비수성 비히클을 포함한다. 표준 약제학적 담체 및 그것의 제형은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 19th ed. 1995]에 기재되어 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "박동성 투여," "박동성 용량 투여" 또는 "박동성 투약"은 화학식 I 내지 XXVIII을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그의 환자에게 간헐적(즉, 연속적이지 않음) 투여를 지칭한다. 본 개시내용에 유용한 박동성 용량 투여 요법은 화학식 I 내지 XXVIII을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그의 치료적 유효량을 이것이 필요한 환자에게 제공하는 임의의 불연속적 투여 요법을 포함한다. 박동성 투약 요법은 연속적 투약 요법에서 사용된 것보다 화학식 I 내지 XXVIII을 갖는 화합물의 동등한, 더 낮은 또는 더 높은 용량을 사용할 수 있다. 화학식 I 내지 XXVIII을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그의 박동성 용량 투여의 이점은, 이하에 제한되는 것은 아니지만, 개선된 안전성, 감소된 독성, 증가된 노출, 증가된 효능 및 증가된 환자 순응도를 포함한다. 이들 이점은 화학식 I 내지 XXVIII을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 단일 작용제로서 투여되거나 또는 하나 이상의 추가적인 항암제와 조합되어 투여될 때, 실현될 수 있다. 화학식 I 내지 XXVIII을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 환자에게 투여되도록 계획되는 날에, 투여는 1회로 또는 분할된 용량, 예를 들어 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 1일 4회이상으로 일어날 수 있다. 일 실시형태에서, 화학식 I 내지 XXVIII을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그는 투여되는 것으로 계획된 해당 일에 1회(QD) 또는 2회(BID)로 투여된다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "알킬"은 단독으로 또는 다른 기의 부분으로 1 내지 18개의 탄소 또는 지정된 탄소의 수(예를 들어, C₁-C₁₈은 1 내지 18개의 탄소를 의미함)를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화된 지방족 탄화수소를 지칭한다. 일 실시형태에서, 알킬은 C₁-C₁₀ 알킬이다. 다른 실시형태에서, 알킬은 C₁-C₆ 알킬이다. 다른 실시형태에서, 알킬은 C₁-C₄ 알킬이다. 다른 실시형태에서, 알킬은 C₁-C₃ 알킬이다. 다른 실시형태에서, 알킬은 C₂-C₁₀ 알킬이다. 다른 실시형태에서, 알킬은 C₃-C₁₀ 알킬이다. 다른 실시형태에서, 알킬은 C₃-C₆ 알킬이다. 예시적인 알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 아이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 아이소헥실, n-헵틸, 4,4-다이메틸펜틸, n-옥틸, 2,2,4-트라이메틸펜틸, 노닐, 데실 등을 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "선택적으로 치환된 알킬"은 단독으로 또는 다른 기의 부분으로 상기 정의한 바와 같은 알킬이 하이드록시(즉, -OH), 나이트로(즉, -NO₂), 사이아노(즉, -CN), 아미노, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로, 알콕시, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 알킬티오, 카복사미도, 설폰아미도, -CO₂R^c, -COR^c, -SO₂R^d, -N(R^e)COR^f, -N(R^e)SO₂R^g 또는 -N(R^e)C=N(R^h)-아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되거나 또는 미치환된 것을 의미하며, 여기서 R^c는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고; R^d는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며; R^e는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고; R^f는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며; R^g는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고; R^h는 수소, -CN, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 일 실시형태에서, 선택적으로 치환된 알킬은 2개의 치환체로 치환된다. 다른 실시형태에서, 선택적으로 치환된 알킬은 1개의 치환체로 치환된다. 다른 실시형태에서, 치환체는 하이드록실(즉, 하이드록시알킬, 예를 들어, 모노하이드록시알킬 또는 다이하이드록시알킬), 선택적으로 치환된 사이클로알킬(즉, (사이클로알킬)알킬), 선택적으로 치환된 헤테로사이클로(즉, (헤테로사이클로)알킬), -CO₂H, 또는 아미노(즉, 아미노알킬)로부터 선택된다. 예시적인 선택적으로 치환된 알킬기는 -CH₂OCH₃, -CH₂CH₂NH₂, -CH₂CH₂NH(CH₃), -CH=₂CH₂CN, -CH₂CO₂H, -CH₂CONH₂, -CH₂SO₂CH₃, -CH₂CH₂SO₂CH₃, -C(CH₃)₂CO₂H, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필 등을 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "알킬레닐"은 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 1, 2, 3, 4 이상의 결합된 메틸렌 기를 함유하는 2가의 알킬 라디칼을 지칭한다. 예시적인 알킬레닐 기는 -(CH₂)-, -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄- 등을 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "선택적으로 치환된 알킬레닐"은 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 상기 정의한 바와 같은 알킬레닐이 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환되거나 또는 미치환된 것을 의미한다. 일 실시형태에서, 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬은 메틸이다. 일 실시형태에서, 선택적으로 치환된 아릴은 1 또는 2개의 할로 기로 선택적으로 치환된 페닐이다. 예시적인 선택적으로 치환된 알킬레닐 기는 -CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂-, -CH₂CH(CH₃)-, -CH₂CH(CH₃)CH₂-, -CH₂CH(Ph)CH₂-, -CH(CH₃)CH(CH₃)- 등을 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "할로알킬"은 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 1 내지 6개의 할로 치환체를 갖는 상기 정의한 바와 같은 알킬을 지칭한다. 일 실시형태에서, 할로알킬은 1, 2 또는 3개의 할로 치환체를 가진다. 예시적인 할로알킬 기는 트라이플루오로메틸, -CH₂CH₂F 등을 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "모노하이드록시알킬"은 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 정확하게 하나의 하이드록시 치환체를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 예시적인 하이드록시알킬기는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필 등을 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "다이하이드록시알킬"은 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 정확하게 2개의 하이드록시 치환체를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 예시적인 다이하이드록시알킬기는 -CH₂CH₂CCH₃(OH)CH₂OH, -CH₂CH₂CH(OH)CH(CH₃)OH, -CH₂(OH)CH₂OH, -CH₂CH(CH₂OH)₂, -CH₂CH₂CH(OH)C(CH₃)₂OH, -CH₂CH₂CCH₃(OH)CH(CH₃)OH 등을 포함하며, 이들의 입체이성질체를 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "하이드록시사이클로알킬"은 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 적어도 하나의, 예를 들어 1 또는 2개의 하이드록시 치환체를 갖는 이하에 정의되는 바와 같은 선택적으로 치환된 사이클로알킬을 지칭한다. 예시적인 하이드록시사이클로알킬기는 하기

등을 포함하며, 이들의 입체이성질체를 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "선택적으로 치환된 (사이클로알킬)알킬"은 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 선택적으로 치환된 사이클로알킬(이하에 정의된 바와 같음) 치환체를 갖는 상기 정의된 바와 같은 선택적으로 치환된 알킬을 지칭한다. 예시적인 선택적으로 치환된 (사이클로알킬)알킬기는 하기

등을 포함하며, 이들의 입체이성질체를 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "(헤테로사이클로)알킬"은 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 선택적으로 치환된 헤테로사이클로 (이하에 정의된 바와 같음) 치환체를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "아랄킬"은 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 1, 2 또는 3개의 선택적으로 치환된 아릴 치환체를 갖는 상기 정의된 바와 같은 선택적으로 치환된 알킬을 지칭한다. 일 실시형태에서, 아랄킬은 2개의 선택적으로 치환된 아릴 치환체를 가진다. 다른 실시형태에서, 아랄킬은 1개의 선택적으로 치환된 아릴 치환체를 가진다. 다른 실시형태에서, 아랄킬은 아릴(C₁-C₄ 알킬)이다. 다른 실시형태에서, 아릴(C₁-C₄ 알킬)은 2개의 선택적으로 치환된 아릴 치환체를 가진다. 다른 실시형태에서, 아릴(C₁-C₄ 알킬)은 1개의 선택적으로 치환된 아릴 치환체를 가진다. 예시적인 아랄킬 기는, 예를 들어, 벤질, 페닐에틸, (4-플루오로페닐)에틸, 페닐프로필, 다이페닐메틸(즉, Ph₂CH-), 다이페닐에틸(Ph₂CHCH₂-) 등을 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 3 내지 12개의 탄소 원자(즉, C₃-C₁₂ 사이클로알킬) 또는 지정된 탄소의 수를 갖는 1 내지 3개의 고리를 함유하는 포화되고, 부분적으로 불포화된(1 또는 2개의 이중결합을 함유) 사이클릭 탄화수소기를 지칭한다. 일 실시형태에서, 사이클로알킬은 1개의 고리를 가진다. 다른 실시형태에서, 사이클로알킬은 C₃-C₆ 사이클로알킬이다. 예시적인 사이클로알킬기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 노보닐, 데칼린, 아다만틸 등을 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "선택적으로 치환된 사이클로알킬"은 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬이 할로, 나이트로, 사이아노, 하이드록시, 아미노, 선택적으로 치환된 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 아랄킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로, 알콕시, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 알킬티오, 카복사미도, 설폰아미도, -CO₂R^c, -COR^c, -SO₂R^d, -N(R^e)COR^f, -N(R^e)SO₂R^g 또는 -N(R^e)C=N(R^h)-아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되거나 또는 미치환되는 것을 의미하되, R^c, R^d, R^e, R^f, R^g, 및 R^h는 선택적으로 치환된 알킬과 관련하여 상기 정의된 바와 같다. 용어 "선택적으로 치환된 사이클로알킬"은 또한 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬이 선택적으로 치환된 아릴에 융합될 수 있다는 것을 의미한다. 일 실시형태에서, 선택적으로 치환된 사이클로알킬은 2개의 치환체로 치환된다. 다른 실시형태에서, 선택적으로 치환된 사이클로알킬은 하나의 치환체로 치환된다. 다른 실시형태에서, 치환체는 하이드록시 (즉, 하이드록시사이클로알킬, 예를 들어, 모노하이드록시사이클로알킬 또는 다이하이드록시사이클로알킬) 또는 -CO₂H로부터 선택된다. 예시적인 선택적으로 치환된 사이클로알킬기는,

등을 포함한다.

본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "알케닐"은 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 1, 2 또는 3개의 탄소 대 탄소 이중 결합을 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 일 실시형태에서, 알케닐은 탄소 대 탄소 이중 결합을 가진다. 예시적인 알케닐기는 -CH=CH₂, -CH₂CH=CH₂, -CH₂CH₂CH=CH₂, -CH₂CH₂CH=CHCH₃ 등을 포함한다.

본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "선택적으로 치환된 알케닐"은 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 상기 정의된 바와 같은 알케닐이 할로, 나이트로, 사이아노, 하이드록시, 아미노, 선택적으로 치환된 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아랄킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로, 알콕시, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 알킬티오, 카복사미도 또는 설폰아미도로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되거나 또는 미치환된다는 것을 의미한다. 예시적인 선택적으로 치환된 알케닐기는 -CH-=CHPh, -CH₂CH=CHPh 등을 포함한다.

본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "사이클로알케닐"은 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 1, 2 또는 3개의 탄소 대 탄소 이중 결합을 함유하는 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬 기를 지칭한다. 일 실시형태에서, 사이클로알케닐은 탄소 대 탄소 이중 결합을 가진다. 예시적인 사이클로알케닐기는 사이클로펜텐, 사이클로헥센 등을 포함한다.

본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "선택적으로 치환된 사이클로알케닐"은 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 상기 정의된 바와 같은 사이클로알케닐이 할로, 나이트로, 사이아노, 하이드록시, 아미노, 선택적으로 치환된 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아랄킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로, 알콕시, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 알킬티오, 카복사미도 또는 설폰아미도로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되거나 또는 미치환된 것을 의미한다.

본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "알키닐"은 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 1 내지 3개의 탄소 대 탄소 삼중 결합을 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 일 실시형태에서, 알키닐은 하나의 탄소 대 탄소 삼중 결합을 가진다. 예시적인 알키닐기는 -C≡CH, -C≡CCH₃, -CH₂C≡CH, -CH₂CH₂C≡CH 및 -CH₂CH₂C≡CCH₃을 포함한다.

본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "선택적으로 치환된 알키닐"은 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 할로, 나이트로, 사이아노, 하이드록시, 아미노, 선택적으로 치환된 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아랄킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로, 알콕시, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 알킬티오, 카복사미도 또는 설폰아미도로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되거나 또는 미치환된 상기 정의된 바와 같은 알키닐을 의미한다. 예시적인 선택적으로 치환된 알케닐기는 -C≡CPh, -CH₂C≡CPh 등을 포함한다.

본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "아릴"은 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 6 내지 14개의 탄소 원자(즉, C₆-C₁₄-아릴), 예컨대 페닐(Ph로서 약칭됨), 1-나프틸 및 2-나프틸 등을 갖는 모노사이클릭 및 바이사이클릭 방향족 고리 시스템을 지칭한다.

본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "선택적으로 치환된 아릴"은 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 상기 정의한 바와 같은 아릴이 할로, 나이트로, 사이아노, 하이드록시, 아미노, 선택적으로 치환된 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아랄킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로, 알콕시, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 알킬티오, 카복사미도, 설폰아미도, -CONHSO₂Me, -CO₂R^c, -COR^c, -SO₂R^d, -N(R^e)COR^f, -N(R^e)SO₂R^g 또는 -N(R^e)C=N(R^h)-아미노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환되거나 또는 미치환된다는 것을 의미하되, R^c, R^d, R^e, R^f, R^g 및 R^h는 선택적으로 치환된 알킬과 관련하여 상기 정의된 바와 같다. 일 실시형태에서, 선택적으로 치환된 아릴은 선택적으로 치환된 페닐이다. 일 실시형태에서, 선택적으로 치환된 페닐은 4개의 치환체를 가진다. 다른 실시형태에서, 선택적으로 치환된 페닐은 3개의 치환체를 가진다. 다른 실시형태에서, 선택적으로 치환된 페닐은 2개의 치환체를 가진다. 다른 실시형태에서, 선택적으로 치환된 페닐은 1개의 치환체를 가진다. 예시적인 치환된 아릴기는 2-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 4-메틸페닐, 4-에틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 2,6-다이-플루오로페닐, 2,6-다이-클로로페닐, 2-메틸, 3-메톡시페닐, 2-에틸, 3-메톡시페닐, 3,4-다이-메톡시페닐, 3,5-다이-플루오로페닐 3,5-다이-메틸페닐 및 3,5-다이메톡시, 4-메틸페닐, 2-플루오로-3-클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 4-CO₂H-페닐 등을 포함한다. 용어 선택적으로 치환된 아릴은 융합된 선택적으로 치환된 사이클로알킬 및 융합된 선택적으로 치환된 헤테로사이클로 고리를 갖는 기를 포함하는 것을 의미한다. 예는

등을 포함한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로아릴"은 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 5 내지 14개의 고리 원자(즉, 5- 내지 14-원 헤테로아릴) 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 모노사이클릭 및 바이사이클릭 방향족 고리 시스템을 지칭한다. 일 실시형태에서, 헤테로아릴은 3개의 헤테로원자를 가진다. 일 실시형태에서, 헤테로아릴은 2개의 헤테로원자를 가진다. 일 실시형태에서, 헤테로아릴은 1개의 헤테로원자를 가진다. 일 실시형태에서, 헤테로아릴은 5-원 헤테로아릴이다. 다른 실시형태에서, 헤테로아릴은 6-원 헤테로아릴이다. 다른 실시형태에서, 헤테로아릴은 1 또는 2개의 질소 원자를 갖는 6-원 헤테로아릴이다. 예시적인 헤테로아릴 기는 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 퓨리닐, 2-벤즈이미다졸릴, 4-벤즈이미다졸릴, 5-벤즈이미다졸릴, 2-벤즈티아졸릴, 4-벤즈티아졸릴, 5-벤즈티아졸릴, 5-인돌릴, 3-인다졸릴, 4-인다졸릴, 5-인다졸릴, 1-아이소퀴놀릴, 5-아이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 2-퀴놀릴 3-퀴놀릴, 6-퀴놀릴 등을 포함한다. 용어 헤테로아릴은 가능한 N-옥사이드를 포함하는 것을 의미한다. 예시적인 N-옥사이드는 피리딜 N-옥사이드 등을 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "선택적으로 치환된 헤테로아릴"은 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴이 할로, 나이트로, 사이아노, 하이드록시, 아미노, 선택적으로 치환된 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아랄킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로, 알콕시, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 알킬티오, 카복사미도, 설폰아미도, -CO₂R^c, -COR^c, -SO₂R^d, -N(R^e)COR^f, -N(R^e)SO₂R^g 또는 -N(R^e)C=N(R^h)-아미노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체, 전형적으로는 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 또는 미치환된다는 것을 의미하되, R^c, R^d, R^e, R^f, R^g 및 R^h는 선택적으로 치환된 알킬과 관련하여 상기 정의된 바와 같다. 일 실시형태에서, 선택적으로 치환된 헤테로아릴은 하나의 치환체를 가진다. 다른 실시형태에서, 치환체는 선택적으로 치환된 아릴, 아랄킬 또는 선택적으로 치환된 알킬이다. 다른 실시형태에서, 치환체는 선택적으로 치환된 페닐이다. 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자는 치환될 수 있다. 예시적인 선택적으로 치환된 헤테로아릴기는

등을 포함한다.

본 명세서에 사용되는 용어 "헤테로사이클로"은 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서, 3 내지 14개의 고리 구성원(즉, 3- 내지 14-원 헤테로사이클로) 및 설폭사이드 및 설폰을 포함하는 적어도 하나의 산소, 황, 및/또는 질소 원자를 갖는 1 내지 3개의 고리를 함유하는 포화된 및 부분적으로 불포화된(1 또는 2개의 이중 결합을 함유) 사이클릭 기를 지칭한다. 일 실시형태에서, 헤테로사이클로 기는 1개의 고리 및 1 또는 2개의 산소 및/또는 질소 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 사이클릭기로부터 선택된다. 일 실시형태에서, 헤테로사이클로 기는 1개의 고리 및 설폭사이드 및 설폰을 포함하는 1개의 황 원자를 함유하는 6-원 사이클릭 기이다. 헤테로사이클로는 탄소 또는 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 선택적으로 연결될 수 있다. 예시적인 헤테로사이클로 기는,

등을 포함한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "선택적으로 치환된 헤테로사이클로"는 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서, 상기 정의한 바와 같은 헤테로사이클로가 할로, 나이트로, 사이아노, 하이드록시, 아미노, 선택적으로 치환된 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아랄킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로, 알콕시, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 알킬티오, 카복사미도, 설폰아미도, -CO₂R^c, -COR^c, -SO₂R^d, -N(R^e)COR^f, -N(R^e)SO₂R^g 또는 -N(R^e)C=N(R^h)-아미노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 치환되거나 또는 미치환된 것을 의미하되, R^c, R^d, R^e, R^f, R^g 및 R^h는 선택적으로 치환된 알킬과 관련하여 상기 정의된 바와 같다. 치환은 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에서 일어날 수 있다. 예시적인 치환된 헤테로사이클로 기는,

등을 포함한다. 선택적으로 치환된 헤테로사이클로는 상기 기재된 바와 같은 선택적으로 치환된 아릴을 제공하기 위해 아릴 기에 융합될 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "알콕시"는 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 말단의 산소 원자에 부착된 할로알킬, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 알케닐 또는 선택적으로 치환된 알키닐을 지칭한다. 예시적인 알콕시 기는 메톡시, tert-부톡시, -OCH₂CH=CH₂, -OCH₂CH₂OH, -OC(CH₃)₂CO₂H 등을 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "아릴옥시"는 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서, 말단 산소 원자에 부착된 선택적으로 치환된 아릴을 지칭한다. 예시적인 아릴옥시기는 페녹시 등을 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "아랄킬옥시"는 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서, 말단 산소 원자에 부착된 아랄킬을 지칭한다. 예시적인 아랄킬옥시 기는 벤질옥시 등을 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "알킬티오"는 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서, 말단의 황 원자에 부착된 할로알킬, 아랄킬, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 알케닐 또는 선택적으로 치환된 알키닐을 지칭한다. 예시적인 알킬기는 -SCH₃ 등을 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 지칭한다. 일 실시형태에서, 할로는 플루오로 또는 클로로이다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "아미노"는 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서, 화학식 -NR^aR^b의 라디칼을 지칭하되, R^a 및 R^b는 독립적으로 수소, 할로알킬, 아랄킬, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R^a 및 R^b는 그것들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 7원의 선택적으로 치환된 헤테로사이클로를 형성한다. 예시적인 아미노기는 -NH₂, -N(H)CH₃, -N(CH₃)₂, -N(H)CH₂CH₃, -N(CH₂CH₃), -N(H)CH₂Ph 등을 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "카복사미도"는 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서, 화학식 -CO-아미노의 라디칼을 지칭한다. 예시적인 카복사미도 기는 -CONH₂, -CON(H)CH₃, -CON(H)Ph, -CON(H)CH₂CH₂Ph, -CON(CH₃)₂, CON(H)CHPh₂ 등을 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "설폰아미도"는 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서, 화학식 -SO₂-아미노의 라디칼을 지칭한다. 예시적인 설폰아미도 기는 -SO₂NH₂, -SO₂N(H)CH₃, -SO₂N(H)Ph 등을 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "약"은 열거된 수±10%를 포함한다. 따라서, "약 10"은 9 내지 11을 의미한다.

본 개시내용의 특정 화합물은 입체이성질체, 즉, 광학 이성질체 및 입체구조적 이성질체(또는 형태이성질체)를 포함하는, 원자의 공간적 배열만이 다른 이성질체로서 존재할 수 있다. 본 개시내용은 모든 입체이성질체, 순수한 개개의 입체이성질체 제조물과 각각의 풍부한 제조물로서 및 이러한 입체이성질체의 라세미 혼합물뿐만 아니라 당업자에게 잘 공지된 방법에 따라 분리될 수 있는 개개의 부분입체이성질체 및 거울상체를 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "실질적으로 없는"은 당업자에 의해 일상적으로 사용되는 통상적인 분석 방법을 사용하여 확립되는 바와 같이 화합물이 약 25% 미만의 다른 입체이성질체, 예를 들어 부분입체이성질체 및/또는 거울상체를 포함한다는 것을 의미한다. 일 실시형태에서, 다른 입체이성질체의 양은 약 24% 미만, 약 23% 미만, 약 22% 미만, 약 21% 미만, 약 20% 미만, 약 19% 미만, 약 18% 미만, 약 17% 미만, 약 16% 미만, 약 15% 미만, 약 14% 미만, 약 13% 미만, 약 12% 미만, 약 11% 미만, 약 10% 미만, 약 9% 미만, 약 8% 미만, 약 7% 미만, 약 6% 미만, 약 5% 미만, 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만, 약 1% 미만, 또는 약 0.5% 미만이다.

약 95% 이상의 원하는 입체이성질체, 예를 들어 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상 또는 약 99% 이상을 함유하는 입체이성질체적으로 풍부한 화합물은 "실질적으로 순수한 입체이성질체"로서 본 명세서에서 지칭된다.

원하는 입체이성질체의 약 99% 이상을 함유하는 입체이성질체적으로 풍부한 화합물은 "순수한" 입체이성질체로서 본 명세서에서 지칭된다. 임의의 입체이성질체적으로 풍부한 화합물의 순도는, 예를 들어 정상 상 HPLC, 역상 HPLC, 카이랄 HPLC 및 ¹H 및 ¹³C NMR와 같은 통상적인 분석학적 방법을 사용하여 결정할 수 있다.

화합물

일 실시형태에서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공된다:

[화학식 I]

상기 식 중,

R^1a, R^1b, R^1c 및 R^1d는 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 나이트로, 사이아노, 알콕시, 아릴옥시, 선택적으로 치환된 알킬, 할로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 카복사미도 및 설폰아미도로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R²는 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R^3a는 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 (사이클로알킬)알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^3b는 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 (사이클로알킬)알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는

R^3a 및 R^3b는 함께 3- 내지 9-원의 선택적으로 치환된 사이클로알킬 또는 3- 내지 9-원의 선택적으로 치환된 헤테로사이클로를 형성하고;

E는 -OR^26a 및 -NR^26bR^26c로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R^26a는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^26b는 R⁴이며;

R^26c는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 아랄킬, -SO₂R^5b 및 R⁵로 이루어진 군으로부터 선택되고;

상기 식에서 R⁴ 및 R⁵는 화학식 II에 대해 이하에 기재된 바와 같은 의미를 가지며;

또는 R^26b 및 R^26c는 함께 4- 내지 9-원의 선택적으로 치환된 헤테로사이클로를 형성하고;

R^5b는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;

X는 O, S 및 NR'로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Y는 O, S 및 NR"로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R'는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 아랄킬 및 선택적으로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R"는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 아랄킬 및 선택적으로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

는 단일 또는 이중 결합을 나타낸다.

다른 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공된다:

R^1a, R^1b, R^1c 및 R^1d는 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 나이트로, 사이아노, 알콕시, 아릴옥시, 선택적으로 치환된 알킬, 할로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 카복사미도 및 설폰아미도로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R²는 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R^3a는 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 (사이클로알킬)알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^3b는 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 (사이클로알킬)알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는

R^3a 및 R^3b는 함께 3- 내지 9-원의 선택적으로 치환된 사이클로알킬 또는 3- 내지 9-원의 선택적으로 치환된 헤테로사이클로를 형성하고;

E는 -OR^26a 및 -NR^26bR^26c로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R^26a는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^26b는 수소 및 선택적으로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R^26c는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 아랄킬 및 SO₂R^5b로 이루어진 군으로부터 선택되고;

또는 R^26b 및 R^26c는 함께 4- 내지 9-원의 선택적으로 치환된 헤테로사이클로를 형성하며;

R^5b는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

X는 O, S 및 NR'로 이루어진 군으로부터 선택되며;

Y는 O, S 및 NR"로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R'는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 아랄킬 및 선택적으로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R"는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 아랄킬 및 선택적으로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

는 단일 또는 이중 결합을 나타낸다.

다른 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되되, 여기서,

R^1a, R^1b, R^1c 및 R^1d는 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 나이트로, 사이아노, 알콕시, 아릴옥시, 선택적으로 치환된 알킬, 할로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 카복사미도 및 설폰아미도로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R²는 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R^3a 및 R^3b는 함께 3- 내지 9-원의 선택적으로 치환된 사이클로알킬 또는 3- 내지 9-원의 선택적으로 치환된 헤테로사이클로를 형성하고;

E는 -OR^26a 및 -NR^26bR^26c로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R^26a는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^26b는 수소 및 선택적으로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R^26c는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 아랄킬 및 SO₂R^5b로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁴ 및 R⁵는 화학식 II에 대해 이하에 기재되는 것과 같은 의미를 가지며;

또는 R^26b 및 R^26c는 함께 4- 내지 9-원의 선택적으로 치환된 헤테로사이클로를 형성하고;

R^5b는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;

X는 O, S 및 NR'로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Y는 O, S 및 NR"로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R'는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 아랄킬 및 선택적으로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R"는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 아랄킬 및 선택적으로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

는 단일 또는 이중 결합을 나타낸다.

다른 실시형태에서, 화학식 II의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공된다:

[화학식 II]

상기 식 중,

R^1a, R^1b, R^1c 및 R^1d는 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 나이트로, 사이아노, 알콕시, 아릴옥시, 선택적으로 치환된 알킬, 할로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 카복사미도 및 설폰아미도로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R²는 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R^3a는 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 (사이클로알킬)알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^3b는 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 (사이클로알킬)알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는

R^3a 및 R^3b는 함께 3- 내지 9-원의 선택적으로 치환된 사이클로알킬을 형성하고;

R⁴는 수소 및 선택적으로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R⁵는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되되:

상기 식 중,

각각의 R^6a 및 R^6b는 수소 및 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;

R⁷은 수소, 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬 및 선택적으로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^8a 및 R^8b는 수소, 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬 및 선택적으로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나; 또는

R^8a 및 R^8b는 그것들이 부착된 탄소와 함께 3- 내지 8-원의 선택적으로 치환된 사이클로알킬을 형성하고;

W¹은 -OR^9a 및 -NR^9bR^9c로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R^9a는 수소이고;

R^9b는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -SO₂R^9d, 및 -CONR^9eR^9f로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R^9c는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는

R^9b 및 R^9c는 그것들이 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 8-원의 선택적으로 치환된 헤테로사이클로를 형성하고;

R^9d는 선택적으로 치환된 알킬 및 선택적으로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R^9e 및 R^9f는 수소, 선택적으로 치환된 알킬 및 선택적으로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나; 또는

R^9e 및 R^9f는 그것들이 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 8-원의 선택적으로 치환된 헤테로사이클로를 형성하고;

W²는 -OR¹⁰ 및 -NR^11aR^11b로 이루어진 군으로부터 선택되며;

단, W¹이 -OR^9a이고 W²가 -OR¹⁰이면, R⁷, R^8a 및 R^8b 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고;

R¹⁰은 수소이거나; 또는

R^9a 및 R¹⁰ 중 하나는 수소이고, 다른 것은 대사 작용으로 절단가능한 기이며;

R^11a는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -SO₂R^11c 및 -CONR^11dR^11e로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^11b는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는

R^11a 및 R^11b는 그것들이 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 8-원의 선택적으로 치환된 헤테로사이클로를 형성하고;

R^11c는 선택적으로 치환된 알킬 및 선택적으로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R^11d 및 R^11e는 수소, 선택적으로 치환된 알킬 및 선택적으로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나; 또는

R^11d 및 R^11e는 그것들이 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 8-원의 선택적으로 치환된 헤테로사이클로를 형성하고;

n은 1, 2, 3, 4 또는 5이며;

각각의 R^12a, R^12b, R^12c 및 R^12d는 수소 및 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;

R¹³은 수소 및 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R¹⁴는 수소, 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬 및 선택적으로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

Z는 -OR¹⁵ 및 -NR^16aR^16b로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는

Z 및 R¹⁴는 함께 카보닐, 즉, C=O 기를 형성한다.

R¹⁵는 수소 및 대사 작용으로 절단가능한 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^16a는 -SO₂R^16c 및 -CONR^16dR^16e로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R^16b는 수소 및 선택적으로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^16c는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R^16d 및 R^16e는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나; 또는

R^16d 및 R^16e는 그것들이 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 8-원 헤테로사이클로를 형성하고;

o는 1, 2 또는 3이며;

p는 0, 1, 2 또는 3이고;

각각의 R^17a, R^17b, R^17c 및 R^17d는 수소 및 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;

R¹⁸은 수소 및 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R¹⁹는 수소, 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬 및 선택적으로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R²⁰은 수소, 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬 및 선택적으로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^21a 및 R^21b는 각각 수소이거나; 또는

R^21a 및 R^21b 중 하나는 수소이고, 다른 것은 대사 작용으로 절단가능한 기이며;

q는 0, 1, 2 또는 3이고;

r은 1, 2 또는 3이며;

각각의 R^22a, R^22b, R^22c 및 R^22d는 수소 및 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;

R²³은 수소 및 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R²⁴는 -SO₂R^24a 및 -CONR^24bR^24c로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R^24a는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^24b 및 R^24c는 수소, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나; 또는

R^24b 및 R^24c는 그것들이 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 8-원 헤테로사이클로를 형성하고;

s 및 t는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이며;

X는 O, S 및 NR'로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Y는 O, S 및 NR"로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R'은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 아랄킬 및 선택적으로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R"는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 아랄킬 및 선택적으로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

는 단일 또는 이중 결합을 나타낸다.

다른 실시형태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물는 입체이성질체의 혼합물, 예를 들어 부분입체이성질체 및/또는 거울상체의 혼합물, 예를 들어 라세미 혼합물로서 제공된다. 다른 실시형태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 단일 입체이성질체로서 제공된다.

다른 실시형태에서, 화학식 III의 화합물이 제공된다:

[화학식 III]

상기 식에서 R^1a, R^1b, R^1c, R^1d, R², R^3a, R^3b, E, X 및 Y는 화학식 I, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그에 대해 기재된 것과 같은 의미를 가진다.

다른 실시형태에서, 화학식 III의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, E는 NR⁴R⁵이고, R^1a, R^1b, R^1c, R^1d, R², R^3a, R^3b, R⁴, R⁵, X 및 Y는 화학식 II에 대해 상기 기재한 것과 동일한 의미를 가진다.

다른 실시형태에서, 화학식 IV의 화합물 또는 이의 호변체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공된다:

[화학식 IV]

상기 식에서 R^1a, R¹b, R^1c, R^1d, R², R^3a, R^3b, E, X 및 Y는 화학식 I에 대해 상기 기재된 것과 동일한 의미를 가진다.

다른 실시형태에서, 화학식 IV의 화합물 또는 이의 호변체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, E는 -NR⁴R⁵, 및 R^1a, R^1b, R^1c, R^1d, R², R^3a, R^3b, R⁴, R⁵, X 및 Y는 화학식 II에 대해 상기 기재된 것과 같은 의미를 가진다.

다른 실시형태에서, 화학식 V의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공된다:

[화학식 V]

즉, 화학식 I의 R^3a 및 R^3b는 함께 3- 내지 9-원의 선택적으로 치환된 사이클로알킬을 형성하며, R^1a, R^1b, R^1c, R^1d, R², E, X 및 Y는 화학식 I에 대해 상기 기재한 것과 같은 의미를 가지고, u는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며, v는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 각각의 R은 독립적으로 할로, 나이트로, 사이아노, 하이드록시, 아미노, 선택적으로 치환된 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 아랄킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로, 알콕시, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 알킬티오, 카복사미도 또는 설폰아미도이다.

다른 실시형태에서, 화학식 V의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, E는 NR⁴R⁵, 및 R^1a, R^1b, R^1c, R^1d, R², R⁴, R⁵, X 및 Y는 화학식 II에 대해 상기 기재된 것과 같은 의미를 가지고, u는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며, v는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 각각의 R은 독립적으로 할로, 나이트로, 사이아노, 하이드록시, 아미노, 선택적으로 치환된 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 아랄킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로, 알콕시, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 알킬티오, 카복사미도 또는 설폰아미도이다.

다른 실시형태에서, 화학식 V의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, u는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고, 각각의 R은 독립적으로 (C₁-C₄)알킬이고, v는 0, 1 또는 2이다.

다른 실시형태에서 화학식 V의 화합물이 제공되며, v는 0이고 u는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며, 즉, 화학식 I의 R^3a 및 R^3b는 함께 3- 내지 9-원 미치환 사이클로알킬을 형성한다.

다른 실시형태에서 화학식 V의 화합물이 제공되며, v는 0이고, u는 2, 3 또는 4이며, 즉, 화학식 I의 R^3a 및 R^3b는 함께 5-, 6- 또는 7-원 미치환 사이클로알킬을 형성한다.

다른 실시형태에서, 화학식 VI 내지 XXI 중 어느 하나의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공된다:

상기 식에서 R^1a, R^1b, R^1c, R^1d, R², R^3a, R^3b, E, X 및 Y는 화학식 I에 대해 상기 기재된 것과 같은 의미를 가진다.

다른 실시형태에서, 화학식 VI 내지 XXI 중 어느 하나의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, E는 NR⁴R⁵이고, R^1a, R^1b, R^1c, R^1d, R², R^3a, R^3b, R⁴, R⁵, X 및 Y는 화학식 II에 대해 상기 기재된 것과 같은 의미를 가진다.

다른 실시형태에서, 화학식 VI 내지 XXI 중 어느 하나의 화합물은 하나 이상의 다른 입체이성질체가 실질적으로 없이 제공된다. 다른 실시형태에서, 화학식 VI 내지 XXI 중 어느 하나의 화합물은 실질적으로 순수한 입체이성질체이다. 다른 실시형태에서, 화학식 VI 내지 XXI 중 어느 하나의 화합물은 순수한 입체이성질체이다.

다른 실시형태에서, 화학식 I 내지 XXI 중 어느 하나의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그 또는 이들의 임의의 조합물이 제공된다:

a) R^1a, R^1b, R^1c, 및 R^1d는 수소, 플루오로, 및 클로로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

b) R^1a 및 R^1d는 수소이며; R^1b는 수소 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및 R^1c는 플루오로 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되며;

c) R²는 선택적으로 치환된 페닐이고;

d) R^3a는 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 (사이클로알킬)알킬 및 선택적으로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

e) R^3b는 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 (사이클로알킬)알킬 및 선택적으로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

f) R^3a 및 R^3b는 함께 선택적으로 치환된 3- 내지 9 원 사이클로알킬을 형성하며;

g) E는 -NR⁴R⁵이며, R⁴는 수소이고;

h) X는 NH이며;

i) X는 O이고;

j) X는 S이며;

k) Y는 O이고;

l) Y는 S이며;

m) Y는 NH이거나; 또는

n) X 및 Y는 NH이다.

다른 실시형태에서, 화학식 I 내지 XXI 중 어느 하나의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, E는 -NR⁴R⁵이고, R⁵는 R5-1이며; R^6a 및 R^6b는 수소이고; R⁷은 C₁-C₄ 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; R^8a 및 R^8b는 수소이고; W는 -OR¹⁰이며, R⁹ 및 R¹⁰은 수소이고; n은 2이다.

다른 실시형태에서, 화학식 I 내지 XXI 중 어느 하나의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, E는 -NR⁴R⁵이고; R⁵는 R5-1이며; R^6a 및 R^6b는 수소이고; R⁷은 C₁-C₄ 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; R^8a 및 R^8b는 수소이고; W는 NR^11aR^11b이며, R⁹는 수소이고; n은 2이다.

다른 실시형태에서, 화학식 I 내지 XXI 중 어느 하나의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, E는 -NR⁴R⁵이고; R⁵는 R5-1이며; R^6a 및 R^6b는 수소이고; R⁷은 C₁-C₄ 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; R^8a 및 R^8b는 수소이고; W는 -OR¹⁰이며, R⁹ 및 R¹⁰ 중 하나는 수소이고, 다른 것은 대사 작용으로 절단가능한 기이며; n은 2이다.

다른 실시형태에서, 화학식 I 내지 XXI 중 어느 하나의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, E는 -NR⁴R⁵이고; R⁵는 R5-2이며; R^12a, R^12b, R^12c 및 R^12d는 각각 수소이거나; R¹³은 수소이고; Z는 -OR¹⁵이며, R¹⁵는 수소이고; o는 1 또는 2이며; p는 1 또는 2이다.

다른 실시형태에서, 화학식 I 내지 XXI 중 어느 하나의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, E는 -NR⁴R⁵이고; R⁵는 R5-2이며; R^12a, R^12b, R^12c 및 R^12d는 각각 수소이거나; R¹³은 수소이고; Z는 -NR^16aR^16b이며; o는 1 또는 2이며; p는 1 또는 2이다.

다른 실시형태에서, 화학식 I 내지 XXI 중 어느 하나의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, E는 -NR⁴R⁵이고; R⁵는 R5-2이며; R^12a, R^12b, R^12c 및 R^12d는 각각 수소이거나; R¹³은 수소이고; Z는 -OR¹⁵이며, R¹⁵는 대사 작용으로 절단가능한 기이며; o는 1 또는 2이며; p는 1 또는 2이다.

다른 실시형태에서, 화학식 I 내지 XXI 중 어느 하나의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, E는 -NR⁴R⁵이고; R⁵는 R5-3이며; R^17a, R^17b, R^17c 및 R^17d는 각각 수소이거나; R¹⁸, R¹⁹ 및 R²⁰은 수소이고; R^21a 및 R^21b는 수소이며; q 및 r은 1이다.

다른 실시형태에서, 화학식 I 내지 XXI 중 어느 하나의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, E는 -NR⁴R⁵이고; R⁵는 R5-3이며; R^17a, R^17b, R^17c 및 R^17d는 각각 수소이거나; R¹⁸, R¹⁹ 및 R²⁰은 수소이고; R^21a 및 R^21b는 수소이며, 다른 것은 대사 작용으로 절단가능한 기이고; q 및 r은 1이다.

다른 실시형태에서, 화학식 I 내지 XXI 중 어느 하나의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되되, 여기서, R²는 화학식 R2-1:

[화학식 R2 -1]

를 갖는 선택적으로 치환된 아릴이고,

및 R^25a, R^25b, R^25c, R^25d 및 R^25e는 수소, 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 아미노, 사이아노, 알콕시, 선택적으로 치환된 알킬, 할로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 일 실시형태에서, R^25a는 수소 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되며; R^25b는 클로로이고; R^25c는 수소 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되며; 및 R^25d 및 R^25e는 수소이다.

다른 실시형태에서, 화학식 I 내지 XXI 중 어느 하나의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, R²는 선택적으로 치환된 피리딜이다.

다른 실시형태에서, 화학식 I 내지 XXI 중 어느 하나의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, E는 -NR⁴R⁵이고, R⁴는 수소이며, R⁵는 하기로 이루어진 군(이들의 입체이성질체, 예를 들어, 거울상체를 포함함)으로부터 선택된다:

상기 식 중,

R⁷은 선택적으로 치환된 C₁-C₄ 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R^9a 및 ^R10은 각각 수소이거나; 또는

R^9a 및 R¹⁰ 중 하나는 수소이고, 다른 것은 대사 작용으로 절단가능한 기이며;

R^9b는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -SO₂R^9d, 및 -CONR^9eR^9f로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^9c는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는

R^9b 및 R^9c는 그것들이 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 8-원의 선택적으로 치환된 헤테로사이클로를 형성하고;

R^9d는 선택적으로 치환된 알킬 및 선택적으로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R^9e 및 R^9f는 수소, 선택적으로 치환된 알킬 및 선택적으로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나; 또는

R^9e 및 R^9f는 그것들이 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 8-원의 선택적으로 치환된 헤테로사이클로를 형성하고;

R^11a는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -SO₂R^11c 및 -CONR^11dR^11e로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R^11b는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는

R^11a 및 R^11b는 그것들이 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 8-원의 선택적으로 치환된 헤테로사이클로를 형성하고;

R^11c는 선택적으로 치환된 알킬 및 선택적으로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R^11d 및 R^11e는 수소, 선택적으로 치환된 알킬 및 선택적으로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나; 또는

R^11d 및 R^11e는 그것들이 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 8-원의 선택적으로 치환된 헤테로사이클로를 형성하고;

R¹⁴는 수소, C₁-C₄ 알킬 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R¹⁵는 수소 또는 대사 작용으로 절단가능한 기이고;

R^16a는 -SO₂R^16c 및 -CONR^16dR^16e로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R^16b는 수소 및 선택적으로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R^16c는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^16d 및 R^16e는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나; 또는

R^16d 및 R^16e는 그것들이 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 8-원 헤테로사이클로를 형성하고;

R¹⁹는 수소, 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬 및 선택적으로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R²⁰은 수소, 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬 및 선택적으로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R^21a 및 R^21b는 각각 수소이거나; 또는

R^21a 및 R^21b 중 하나는 수소이고, 다른 것은 대사 작용으로 절단가능한 기이며;

R²⁴는 -SO₂R^24a 및 -CONR^24bR^24c로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^24a는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^24b 및 R^24c는 수소, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는

R^24b 및 R^24c는 그것들이 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 8-원 헤테로사이클로를 형성한다.

다른 실시형태에서, 화학식 I 내지 XXI 중 어느 하나의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, E는 -NR⁴R⁵이고, R⁴는 수소이며, R⁵는 R5-5, R5-6, R5-10, R5-11, R5-12, R5-13 및 R5-14로 이루어진 군으로부터 선택된다.

다른 실시형태에서, 화학식 I 내지 XXI 중 어느 하나의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, E는 -NR⁴R⁵이고, R⁴는 수소이며, R⁵는 R5-10 및 R5-12로 이루어진 군으로부터 선택되고, R¹⁴는 수소 또는 메틸이며, R¹⁵는 수소이다.

다른 실시형태에서, 화학식 I 내지 XXI 중 어느 하나의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, E는 -NR⁴R⁵이고, R⁴는 수소이며, R⁵는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

상기 식 중,

R⁷은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R^8a 및 R^8b는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.

다른 실시형태에서, 화학식 I 내지 XXI 중 어느 하나의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, E는 -NR⁴R⁵이고, R⁴는 수소이며, R⁵는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

상기 식 중,

R⁷은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R^8a 및 R^8b는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;

R^9d는 메틸, 트라이플루오로메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;

R^11c는 메틸, 트라이플루오로메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.

다른 실시형태에서, 화학식 I 내지 XXI 중 어느 하나의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, E는 -NR⁴R⁵이고, R⁴는 수소이며, R⁵는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

상기 식 중,

R⁷은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R^8a 및 R^8b는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;

R^9e는 메틸, 트라이플루오로메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R^11d는 메틸, 트라이플루오로메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.

다른 실시형태에서, 화학식 I 내지 XXI 중 어느 하나의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, E는 -NR⁴R⁵이고, R⁴는 수소이며, R⁵는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

상기 식 중,

R¹⁴는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R¹⁹ 및 R²⁰은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.

다른 실시형태에서, 화학식 I 내지 XXI 중 어느 하나의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, E는 -NR⁴R⁵이고, R⁴는 수소이며, R⁵는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

상기 식 중,

R¹⁴는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R^16c는 메틸, 트라이플루오로메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.

다른 실시형태에서, 화학식 I 내지 XXI 중 어느 하나의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, E는 -NR⁴R⁵이고, R⁴는 수소이며, R⁵는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

상기 식 중,

R¹⁴는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R^16d는 메틸, 트라이플루오로메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.

다른 실시형태에서, 화학식 I 내지 XXI 중 어느 하나의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, E는 -NR⁴R⁵이고, R⁴는 수소이며, R⁵는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다.

다른 실시형태에서, 화학식 I 내지 XXI 중 어느 하나의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, E는 -NR⁴R⁵이고, R⁴는 수소이며, R⁵는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

상기 식 중,

R¹⁴는 수소 및 C₁-C₄ 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R¹⁵는 수소 또는 대사 작용으로 절단가능한 기이다.

일 실시형태에서, R¹⁵에서 대사 작용으로 절단가능한 기는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

상기 식 중,

각각의 R^28a 및 R^28b는 수소, 선택적으로 치환된 알킬 및 아랄킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;

R^29a 및 R^29b는 수소 및 선택적으로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 선택되며;

v는 1, 2, 3 또는 4이고;

R^30a 및 R^30b는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 아랄킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 1가의 약제학적으로 허용가능한 양이온으로 이루어진 군으로부터 각각 선택되거나; 또는

R^30a 및 R^30b와 함께 2가의 약제학적으로 허용가능한 양이온 또는 선택적으로 치환된 알킬레닐을 나타낸다.

다른 실시형태에서, R¹⁵에서 대사 작용으로 절단가능한 기는 천연 또는 비천연 아미노산의 잔기이다. 다른 실시형태에서, R¹⁵에서 대사 작용으로 절단가능한 기는 글라이신, 아이소류신 알라닌, 류신, 아스파라긴, 리신, 아스팔트산, 메티오닌, 시스테인, 페닐알라닌, 글루탐산, 트레오닌, 글루타민, 트립토판, 발린, 프롤린, 세린, 티로신, 알기닌 및 히스티딘의 잔기이다.

다른 실시형태에서, 화학식 I 내지 XXI 중 어느 하나의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, X는 NH이고 Y는 NH이다.

다른 실시형태에서, 화학식 I 내지 XXI 중 어느 하나의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되고, X는 O이며 Y는 NH이다.

다른 실시형태에서, 화학식 I 내지 XXI 중 어느 하나의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, X는 S이고, Y는 NH이다.

다른 실시형태에서, 화학식 I 내지 IV 또는 VI 내지 XXI 중 어느 하나의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, R^3a 및 R^3b는 동일 또는 상이한 C₁-C₁₀ 알킬이다.

다른 실시형태에서, 화학식 I 내지 IV 또는 VI 내지 XXI 중 어느 하나의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, R^3a 및 R^3b는 동일 또는 상이한 C₂-C₁₀ 알킬이다.

다른 실시형태에서, 화학식 I 내지 IV 또는 VI 내지 XXI 중 어느 하나의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, R^3a 및 R^3b는 동일 또는 상이한 C₁-C₆ 알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 아이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 아이소헥실이다.

다른 실시형태에서, 화학식 I 내지 IV 또는 VI 내지 XXI 중 어느 하나의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, R^3a 및 R^3b는 동일 또는 상이한 C₂-C₆ 알킬이다.

다른 실시형태에서, 화학식 I 내지 IV 또는 VI 내지 XXI 중 어느 하나의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, R^3a 및 R^3b는 동일 또는 상이한 C₁-C₄ 알킬이다.

다른 실시형태에서, 화학식 I 내지 IV 또는 VI 내지 XXI 중 어느 하나의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, R^3a 및 R^3b는 동일 또는 상이한 C₂-C₄ 알킬이다.

다른 실시형태에서, 화학식 I 내지 IV 또는 VI 내지 XXI 중 어느 하나의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, R^3a 및 R^3b는 동일 또는 상이한 C₁-C₃ 알킬이다.

다른 실시형태에서, 화학식 I 내지 IV 또는 VI 내지 XXI 중 어느 하나의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, R^3a 및 R^3b는 동일 또는 상이한 할로이다.

다른 실시형태에서, 화학식 I 내지 IV 또는 VI 내지 XXI 중 어느 하나의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, R^3a 및 R^3b는 동일 또는 상이하고, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸 및 네오펜틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.

다른 실시형태에서, 화학식 I 내지 IV 또는 VI 내지 XXI 중 어느 하나의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, R^3a 및 R^3b는 동일 또는 상이하고, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸 및 네오펜틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.

다른 실시형태에서, 화학식 I 내지 IV 또는 VI 내지 XXI 중 어느 하나의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, R^3a 및 R^3b는 플루오로이다.

다른 실시형태에서, 화학식 I 내지 IV 또는 VI 내지 XXI 중 어느 하나의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, R^3a 및 R^3b는 동일하고, 예를 들어, R^3a는 메틸이며, R^3b는 메틸이고, R^3a는 에틸이며, R^3b는 에틸이고, R^3a는 프로필이며, R^3b는 프로필 등이다. R^3a 및 R^3b가 동일하다면, R^3a 및 R^3b가 부착된 탄소 원자는 비대칭 중심이 아니다. 이들 상황하에서, 화학식 VI 및 X; 화학식 VII 및 XIII; 화학식 VIII 및 IX; 화학식 XI 및 XII; 화학식 XIV 및 XVI; 화학식 XV 및 XXI; 화학식 XVII 및 XX; 및 화학식 XVIII 및 XIX는 동일한 이성질체를 나타낸다.

다른 실시형태에서, 화학식 I 내지 IV 또는 VI 내지 XXI 중 어느 하나의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, R^3a 및 R^3b는 상이하고, 예를 들어, R^3a는 메틸이며, R^3b는 에틸이고, R^3a는 메틸이며 R^3b는 네오펜틸이고, R^3a는 에틸이며 R^3b는 프로필 등이다.

다른 실시형태에서, 화학식 I 내지 IV 또는 VI 내지 XXI 중 어느 하나의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, R^3a 및 R^3b는 함께 선택적으로 치환된 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸 고리를 형성한다. 일 실시형태에서, 선택적 치환체는 (C₁-C₄)알킬이다. 다른 실시형태에서, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸 고리는 미치환된다.

다른 실시형태에서, 화학식 I 내지 XXI 중 어느 하나의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, R^1a 및 R^1d는 수소이고, R^1b 및 R^1c는 수소, 클로로 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, R²는 R2-1이며 R^25a, R^25b, R^25c, R^25d 및 R^25e는 수소, 클로로 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.

다른 실시형태에서, 화학식 VI 내지 XXI 중 어느 하나의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공된다:

E는 NR⁴R⁵이고;

R^1a, R^1b, R^1c 및 R^1d는 수소, 플루오로 및 클로로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;

R²는

이고

상기 식 중,

R^25a, R^25b, R^25c, R^25d 및 R^25e는 수소, 플루오로 및 클로로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;

R^3a는 C₁-C₆ 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R^3b는 C₁-C₄ 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는

R^3a 및 R^3b는 함께 선택적으로 치환된 3- 내지 7-원 사이클로알킬을 형성하고;

R⁴는 수소 및 선택적으로 치환된 C₁-C₄ 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R⁵는 하기로 이루어지 군으로부터 선택되고:

상기 식 중,

R¹⁴는 수소 및 선택적으로 치환된 C₁-C₄ 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

X는 O, S 및 NR'로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Y는 O, S 및 NR"로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R'는 수소 및 선택적으로 치환된 C₁-C₄ 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R"는 수소 및 선택적으로 치환된 C₁-C₄ 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,

여기서 상기 화합물은 하나 이상의 다른 입체이성질체가 실질적으로 없다.

다른 실시형태에서, 화학식 VI 내지 XXI 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공된다:

E는 NR⁴R⁵이고;

R^1a는 수소이며;

R^1b, R^1c 및 R^1d는 수소, 플루오로, 및 클로로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;

R²는,

이며

상기 식 중,

R^25a, R^25b, R^25c, R^25d 및 R^25e는 수소, 플루오로, 및 클로로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;

R^3a 및 R^3b는 메틸이거나;

또는 R^3a 및 R^3b는 함께 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸 고리를 형성하고;

R⁴는 수소이고;

R⁵는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:

X 및 Y는 NH이고,

여기서 상기 화합물은 하나 이상의 다른 입체이성질체가 실질적으로 없다.

다른 실시형태에서, 화학식 VI 내지 XXI 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, E는 NR⁴R⁵이고, R⁴는 수소이며, R⁵는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

상기 식에서, 화합물은 하나 이상의 다른 입체이성질체가 실질적으로 없다.

다른 실시형태에서, 화학식 VI을 갖는 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, 여기서 상기 화합물은 실질적으로 순수한 입체이성질체이다.

다른 실시형태에서, 화학식 XVIII을 갖는 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, 여기서 상기 화합물은 실질적으로 순수한 입체이성질체이다.

다른 실시형태에서, 화학식 XVI을 갖는 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, 여기 상기 화합물은 실질적으로 순수한 입체이성질체이다.

다른 실시형태에서, 화학식 XVI을 갖는 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공된다:

E는 NR⁴R⁵이고;

R⁴은 수소이며;

X 및 Y는 NH이고;

R^3a 및 R^3b는 메틸 또는 에틸이거나, 또는

R^3a 및 R^3b는 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸 고리를 형성하며, 각각은 하나 이상의 C₁-C₄ 알킬기에 의해 선택적으로 치환되고; R⁵는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

상기 식에서 화합물은 실질적으로 순수한 입체이성질체이다.

다른 실시형태에서, 화학식 VI 내지 XXI 중 어느 하나의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, E는 -OR^26a 및 R^1a, R^1b, R^1c, R^1d, R², R^3a, R^3b, R^26a, X 및 Y는 화학식 I에 대해 상기 기재한 것과 같은 의미를 가진다. 다른 실시형태에서, R^26a는 수소이다.

다른 실시형태에서, 화학식 VI 내지 XXI 중 어느 하나의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, E는 -OR^26a이며; R^1a, R^1b, R^1c, R^1d, R², R^26a, X 및 Y는 화학식 I에 대해 상기 기재된 것과 같은 의미를 가지고; 및 R^3a 및 R^3b는 함께 4- 내지 7-원의 선택적으로 치환된 사이클로알킬 또는 4- 내지 7-원의 선택적으로 치환된 헤테로사이클로를 형성한다. 다른 실시형태에서, R^26a는 수소이다. 다른 실시형태에서, R^3a 및 R^3b는 함께 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 선택적으로 치환된 피페리디닐 기를 형성한다.

다른 실시형태에서, 화학식 VI 내지 XXI 중 어느 하나의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, E는 -NR^26bR^26c이고; R^1a, R^1b, R^1c, R^1d, R², R^3a, R^3b, R^26b, R^26c, X 및 Y는 화학식 I에 대해 상기 기재한 것과 같은 의미를 가진다.

다른 실시형태에서, 화학식 VI 내지 XXI 중 어느 하나의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, E는 -NR^26bR^26c이고; R^1a, R^1b, R^1c, R^1d, R², R^26b, R^26c, X 및 Y는 화학식 I에 대해 상기 기재한 것과 같은 의미를 가지며; R^3a 및 R^3b는 함께 4- 내지 7-원의 선택적으로 치환된 사이클로알킬 또는 4- 내지 7-원의 선택적으로 치환된 헤테로사이클로를 형성한다.

다른 실시형태에서, 화학식 VI 내지 XXI 중 어느 하나의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, E는 -NR^26bR^26c이고; R^1a, R^1b, R^1c, R^1d, R², R^26b, R^26c, X 및 Y는 화학식 I에 대해 상기 기재한 것과 같은 의미를 가지며; R^3a 및 R^3b는 함께 4- 내지 7-원의 선택적으로 치환된 사이클로알킬을 형성한다.

다른 실시형태에서, 화학식 VI 내지 XXI 중 어느 하나의 화합물 또는 사이클로헵틸, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, E는 -NR^26bR^26c이고, 및 R^1a, R^1b, R^1c, R^1d, R², R^26b, R^26c, X 및 Y는 화학식 I에 대해 상기 기재한 것과 같은 의미를 가지며, R^3a 및 R^3b는 함께 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸을 형성한다.

다른 실시형태에서, 화학식 VI 내지 XXI 중 어느 하나의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, E는 -NR^26bR^26c이고, R^1a, R^1b, R^1c, R^1d, R², R^26b, R^26c, X 및 Y는 화학식 I에 대해 상기 기재한 것과 같은 의미를 가지며, R^3a 및 R^3b는 함께 4- 내지 7-원의 선택적으로 치환된 헤테로사이클로를 형성한다.

다른 실시형태에서, 화학식 VI 내지 XXI 중 어느 하나의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, E는 -NR^26bR^26c이고, R^1a, R^1b, R^1c, R^1d, R², R^26b, R^26c, X 및 Y는 화학식 I에 대해 상기 기재한 것과 같은 의미를 가지며, 및 R^3a 및 R^3b는 함께 테트라하이드로피라닐 또는 선택적으로 치환된 피페리디닐을 형성한다.

다른 실시형태에서, 화학식 VI 내지 XXI 중 어느 하나의 화합물이 제공되며, E는 -NR^26bR^26c이고, R^1a, R^1b, R^1c, R^1d, R², R^3a, R^3b, X 및 Y는 화학식 I에 대해 상기 기재한 것과 같은 의미를 가지며, R^26b는 수소이고, R^26c는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이다. 다른 실시형태에서, R^26c는 하이드록시사이클로알킬이다. 다른 실시형태에서, R^26c는 CO₂H로 치환된 사이클로알킬이다.

다른 실시형태에서, 화학식 VI 내지 XXI 중 어느 하나의 화합물이 제공되며, E는 -NR^26bR^26c이고, R^1a, R^1b, R^1c, R^1d, R², R^3a, R^3b, X 및 Y는 화학식 I에 대해 상기 기재한 것과 같은 의미를 가지며, R^26b는 수소이고, R^26c는 선택적으로 치환된 아릴이다. 다른 실시형태에서 R^26c는 -CO₂H로 치환된 페닐이다.

다른 실시형태에서, 화학식 XXII의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공된다:

[화학식 XXII]

상기 식 중,

R^1a, R^1b, R^1c, R^1d, R², E, X 및 Y는 화학식 I에 대해 상기 기재한 것과 같은 의미를 가지며;

A는 CR^27aR^27b, O, S, SO, SO₂ 및 NR²⁸로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^27a는 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 나이트로, 사이아노, 알콕시, 아릴옥시, 선택적으로 치환된 알킬, 할로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 카복사미도, 설폰아미도, 및 -CO₂R³¹로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R^27b는 수소 및 선택적으로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는

R^27a 및 R^27b는 함께 3- 내지 6-원의 선택적으로 치환된 사이클로알킬 또는 3- 내지 6-원의 선택적으로 치환된 헤테로사이클로를 형성하고;

R²⁸은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아랄킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로, 카복사미도, 설폰아미도, 아미노, -CO₂R^32a, -COR^32a, -SO₂R^32b, -N(R^32c)COR^32d, -N(R^32c)SO₂R^32e 및 -N(R^32c)C=N(R^32f)-아미노로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R^32a는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^32b는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R^32c는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^32d는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R^32e는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^32f는 수소, -CN, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

B는 -(CR^29aR^29b)_w-이며;

D는 -(CR^30aR^30b)_x-이고;

각각의 R^29a, R^29b, R^30a, 및 R^30b는 수소, 할로, 나이트로, 사이아노, 하이드록시, 아미노, 선택적으로 치환된 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 아랄킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로, 알콕시, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 알킬티오, 카복사미도 및 설폰아미도로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;

R³¹은 수소, 선택적으로 치환된 알킬 및 선택적으로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

w는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이며;

x는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고;

단, w와 x의 합은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다.

다른 실시형태에서, 화학식 XXII의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그는 단일 입체이성질체로서 제공된다.

다른 실시형태에서, 화학식 XXII의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, w는 1, 2 또는 3이고, x는 1, 2 또는 3이며, 각각의 R^29a, R^29b, R^30a 및 R^30b는 독립적으로 수소 또는 (C₁-C₄)알킬이다.

다른 실시형태에서, 화학식 XXII의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, w는 1, 2 또는 3이고, x는 1, 2 또는 3이며, 각각의 R^29a, R^29b, R^30a 및 R^30b는 독립적으로 수소 또는 (C₁-C₄)알킬이고, A는 CR^27aR^27b이다.

다른 실시형태에서, 화학식 XXII의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, w는 1, 2 또는 3이고, x는 1, 2 또는 3이며, 각각의 R^29a, R^29b, R^30a 및 R^30b는 독립적으로 수소 또는 (C₁-C₄)알킬이고, A는 CR^27aR^27b이며, R^27a 및 R^27b는 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.

다른 실시형태에서, 화학식 XXII의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, w는 1, 2 또는 3이고, x는 1, 2 또는 3이며, 각각의 R^29a, R^29b, R^30a 및 R^30b는 독립적으로 수소 또는 (C₁-C₄)알킬이고, A는 CR^27aR^27b이며, 및 R^27a 및 R^27b는 수소이다.

다른 실시형태에서, 화학식 XXII의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, w는 1, 2 또는 3이고, x는 1, 2 또는 3이며, 각각의 R^29a, R^29b, R^30a, 및 R^30b는 독립적으로 수소 또는 (C₁-C₄)알킬이고, A는 O이다.

다른 실시형태에서, 화학식 XXII의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, w는 1, 2 또는 3이고, x는 1, 2 또는 3이며, 각각의 R^29a, R^29b, R^30a, 및 R^30b는 독립적으로 수소 또는 (C₁-C₄)알킬이고, A는 SO₂이다.

다른 실시형태에서, 화학식 XXII의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, w는 1, 2 또는 3이고, x는 1, 2 또는 3이며, 각각의 R^29a, R^29b, R^30a, 및 R^30b는 독립적으로 수소 또는 (C₁-C₄)알킬이고, A는 NR²⁸이다.

다른 실시형태에서, 화학식 XXII의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, w는 1, 2 또는 3이고, x는 1, 2 또는 3이며, R^29a, R^29b, R^30a, 및 R^30b는 수소이고, A는 NR²⁸이다.

다른 실시형태에서, 화학식 XXII의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, w는 1, 2 또는 3이고,x는 1, 2 또는 3이며, R^29a, R^29b, R^30a, 및 R^30b는 수소이고, A는 NR²⁸이며, 및 R²⁸은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 카복사미도, 설폰아미도, 아미노, -CO₂R^32a, -COR^32a, -SO₂R^32b, -N(R^32c)COR^32d, -N(R^32c)SO₂R^32e 및 -N(R^32c)C=N(R^32f)-아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다.

다른 실시형태에서, 화학식 XXII의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, w 및 x은 1이고, 각각의 R^29a, R^29b, R^30a, 및 R^30b는 수소이며, A는 NR²⁸이고, R²⁸은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 카복사미도, 설폰아미도, -CO₂R^32a, -COR^32a, -SO₂R^32b, -N(R^32c)COR^32d, -N(R^32c)SO₂R^32e 및 -N(R^32c)C=N(R^32f)-아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다.

다른 실시형태에서, 화학식 XXII의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, w 및 x는 2이고, 각각의 R^29a, R^29b, R^30a, 및 R^30b는 수소이며, A는 NR²⁸이고, R²⁸은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 카복사미도, 설폰아미도, -CO₂R^32a, -COR^32a, -SO₂R^32b, -N(R^32c)COR^32d, -N(R^32c)SO₂R^32e 및 -N(R^32c)C=N(R^32f)-아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다.

다른 실시형태에서, 화학식 XXII의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, w 및 x는 3이고, 각각의 R^29a, R^29b, R^30a, 및 R^30b는 수소이며, A는 NR²⁸이고, R²⁸은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 카복사미도, 설폰아미도, -CO₂R^32a, -COR^32a, -SO₂R^32b, -N(R^32c)COR^32d, -N(R^32c)SO₂R^32e 및 -N(R^32c)C=N(R^32f)-아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다.

다른 실시형태에서, 화학식 XXII의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, E는 -OR^26a이다.

다른 실시형태에서, 화학식 XXII의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, E는 -NR^26bR^26c이다.

다른 실시형태에서, 화학식 XXIII의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공된다

[화학식 XXIII]

상기 식에서 R^1a, R^1b, R^1c, R^1d, R², E, X 및 Y는 화학식 I에 대해 상기 기재한 것과 같은 의미를 가지며, A는 화학식 XXII에 대해 상기 기재된 것과 같은 의미를 가지고, z는 0, 1 또는 2이다.

다른 실시형태에서, 화학식 XXIV의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공된다:

[화학식 XXIV]

상기 식에서 R^1a, R^1b, R^1c, R^1d, R², E, X 및 Y는 화학식 I에 대해 상기 기재한 것과 같은 의미를 가지며, A는 화학식 XXII에 대해 상기 기재된 것과 같은 의미를 가지고, z는 화학식 XXIII에 대해 상기 기재한 것과 같은 의미를 가진다.

다른 실시형태에서, 화학식 XXV의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공된다:

[화학식 XXV]

상기 식에서 R^1a, R^1b, R^1c, R^1d, R², E, X 및 Y는 화학식 I에 대해 상기 기재한 것과 같은 의미를 가지며, A는 화학식 XXII에 대해 상기 기재된 것과 같은 의미를 가지고, z는 화학식 XXIII에 대해 상기 기재한 것과 같은 의미를 가진다.

다른 실시형태에서, 화학식 XXIII 내지 XXV의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, E는 -OR^26a 및 R^26a는 수소이다.

다른 실시형태에서, 화학식 XXIII 내지 XXV의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, E는 -NR^26bR^26c이고, R^26b는 수소이며, R^26c는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 아랄킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, R^26c는 하이드록시알킬, 예를 들어 모노하이드록시알킬 또는 다이하이드록시알킬이다. 다른 실시형태에서, R^26c는 선택적으로 치환된 (사이클로알킬)알킬이다. 다른 실시형태에서, R^26c는 (헤테로사이클로)알킬이다. 다른 실시형태에서, R^26c는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이다. 다른 실시형태에서, R^26c는 선택적으로 치환된 페닐이다.

다른 실시형태에서, 화학식 XXIII 내지 XXV 중 어느 하나의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, A는 CR^27aR^27b, O 또는 NR²⁸이다.

다른 실시형태에서, 화학식 XXIII 내지 XXV 중 어느 하나의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, A는 CHR^27a이다.

다른 실시형태에서, 화학식 XXIII 내지 XXV 중 어느 하나의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, A는 CHR^27a이고 R^27a는 수소, 하이드록시, 아미노, 알콕시, 선택적으로 치환된 알킬, 할로알킬, 치환된 헤테로아릴, 카복사미도, 설폰아미도, 및 -CO₂H로 이루어진 군으로부터 선택된다.

다른 실시형태에서, 화학식 XXIII 내지 XXV 중 어느 하나의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, A는 CH₂ 또는 NR²⁸이다.

다른 실시형태에서, 화학식 XXIII 내지 XXV 중 어느 하나의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, A는 CH₂이다.

다른 실시형태에서, 화학식 XXIII 내지 XXV 중 어느 하나의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, A는 NR²⁸이다.

다른 실시형태에서, 화학식 XXIII 내지 XXV 중 어느 하나의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, A는 CH₂이고 z는 1이다.

다른 실시형태에서, 화학식 XXIII 내지 XXV 중 어느 하나의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, A는 CH₂이고, z는 1이며, E는 -NR^26bR^26c이고, R^26b는 수소이며, R^26c는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 아랄킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, R^26c는 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 예를 들어 하이드록시사이클로알킬, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그이다. 다른 실시형태에서, R^26c는 선택적으로 치환된 아릴, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그이다. 다른 실시형태에서, R^26c는 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그이다.

다른 실시형태에서, 화학식 XXVI의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공된다:

[화학식 XXVI]

상기 식에서 R^1a, R^1b, R^1c, R^1d, R² 및 R^26c는 화학식 I에 대해 상기 기재한 것과 같은 의미를 가진다.

다른 실시형태에서, 화학식 XXVII의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공된다:

[화학식 XXVII]

상기 식에서 R^1a, R^1b, R^1c, R^1d, R² 및 R^26c는 화학식 I에 대해 상기 기재한 것과 같은 의미를 가진다.

다른 실시형태에서, 화학식 XXVIII의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공된다:

[화학식 XXVIII]

상기 식에서 R^1a, R^1b, R^1c, R^1d, R² 및 R^26c는 화학식 I에 대해 상기 기재한 것과 같은 의미를 가진다.

다른 실시형태에서, 화학식 XXVI 내지 XXVIII 중 어느 하나의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되되, 여기서,

R^1a, R^1b, R^1c 및 R^1d는 수소, 플루오로, 및 클로로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R²는 선택적으로 치환된 페닐이며;

R^26c는 선택적으로 치환된 (C₁-C₄) 알킬, 선택적으로 치환된 (C₄-C₈) 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 아랄킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그이다.

다른 실시형태에서, 화학식 I 또는 III 내지 XXVIII 중 어느 하나의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되되, 여기서, R^26c는 선택적으로 치환된 알킬이다. 다른 실시형태에서, R^26c는 하이드록시알킬이다. 다른 실시형태에서, R^26c는 다이하이드록시알킬이다. 다른 실시형태에서, R^26c는 (헤테로사이클로)알킬이다.

다른 실시형태에서, 화학식 I 또는 III 내지 XXVIII 중 어느 하나의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되되, 여기서, R^26c는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이다. 다른 실시형태에서, R^26c는 하이드록시사이클로알킬이다. 다른 실시형태에서, R^26c는 -CO₂H로 치환된 사이클로알킬이다.

다른 실시형태에서, 화학식 I 또는 III 내지 XXVIII 중 어느 하나의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되되,여기서, R^26c는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

다른 실시형태에서, 화학식 I 또는 III 내지 XXVIII 중 어느 하나의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되되, 여기서, R^26c는 선택적으로 치환된 아릴이다. 다른 실시형태에서, R^26c는 선택적으로 치환된 페닐이다. 다른 실시형태에서, R^26c는 다음의 기: 할로, 사이아노, 하이드록시, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 카복사미도, 설폰아미도, -CONHSO₂Me, -CO₂R^c, -COR^c, -SO₂R^d, -N(R^e)COR^f, -N(R^e)SO₂R^g 또는 -N(R^e)C=N(R^h)-아미노 중 1 또는 2개로 치환된 페닐이며, R^c, R^d, R^e, R^f, R^g 및 R^h는 선택적으로 치환된 알킬과 관련하여 상기 정의된 바와 같다. 다른 실시형태에서, R^26c는 다음의 기: 할로, 사이아노, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 카복사미도, 설폰아미도, -CO₂R^c 또는 -SO₂R^d 중 1 또는 2개로 치환된 페닐이며, R^c 및 R^d는 선택적으로 치환된 알킬과 관련하여 상기 정의된 바와 같다. 다른 실시형태에서, R^26c는 -CO₂H로 치환된 페닐이다.

다른 실시형태에서, 화학식 I 또는 III 내지 XXVIII 중 어느 하나의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, R^26c는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

다른 실시형태에서, 화학식 I 또는 III 내지 XXVIII 중 어느 하나의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, R^26c는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 다른 실시형태에서, 선택적으로 치환된 헤테로아릴은 선택적으로 치환된 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피리미딜, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴 또는 인돌릴이다. 다른 실시형태에서, R^26c는 다음의 기: 할로, 사이아노, 하이드록시, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 카복사미도, 설폰아미도, -CONHSO₂Me, -CO₂R^c, -COR^c, -SO₂R^d, -N(R^e)COR^f, -N(R^e)SO₂R^g 또는 -N(R^e)C=N(R^h)-아미노 중 1 또는 2개로 치환된 헤테로아릴이며, R^c, R^d, R^e, R^f, R^g 및 R^h는 선택적으로 치환된 알킬과 관련하여 상기 정의된 바와 같다. 다른 실시형태에서, R^26c는 다음의 기: 할로, 사이아노, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 카복사미도, 설폰아미도, CO₂R^c 또는 -SO₂R^d 중 1 또는 2개로 치환된 헤테로아릴이고, R^c 및 R^d는 선택적으로 치환된 알킬과 관련하여 상기 정의된 바와 같다. 다른 실시형태에서, R^26c는 -CO₂H로 치환된 헤테로아릴이다.

다른 실시형태에서, 화학식 I 또는 III 내지 XXVIII 중 어느 하나의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, R^26c는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

.

다른 실시형태에서, 화학식 I 또는 III 내지 XXVIII 중 어느 하나의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, R^26c는 아랄킬이다.

다른 실시형태에서, 화학식 I 또는 III 내지 XXVIII 중 어느 하나의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공되며, R^26c는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

.

다른 실시형태에서, 화학식 I 또는 III 내지 XXVIII 중 어느 하나의 화합물이 제공되며, R^26c는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

다른 실시형태에서, 하나 이상의 다른 입체이성질체가 실질적으로 없는 화학식 XXVII 또는 XXVIII의 화합물이 제공된다. 다른 실시형태에서, 화학식 XXVII 또는 XXVIII의 화합물은 실질적으로 순수한 입체이성질체이다. 다른 실시형태에서, 화학식 XXVII 또는 XXVIII 중 어느 하나의 화합물은 순수한 입체이성질체이다.

다른 실시형태에서, 하기 구조를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공된다:

.

다른 실시형태에서, 하기 구조를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공된다:

.

다른 실시형태에서, 하기 구조를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공된다:

.

다른 실시형태에서, 하기 구조를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공된다

.

다른 실시형태에서, 하기 구조를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공된다:

.

다른 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 XVI을 갖는 화합물의 제조방법을 제공한다:

[화학식 XVI]

상기 식에서 R^1a, R^1b, R^1c, R^1d, R², R^3a, R^3b 및 E는 화학식 I에 대해 상기 기재한 것과 같은 의미를 가지며, X 및 Y는 NH이다. 다른 실시형태에서, E는 -OR^26a이다. 다른 실시형태에서, E는 -NR^26bR^26c이다. 다른 실시형태에서, R^26b는 수소이고, R^26c는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, R^3a 및 R^3b는 함께 미치환 4- 내지 8-원 사이클로알킬을 형성한다.

다른 실시형태에서, 화학식 XVI을 갖는 화합물의 제조방법은 하기 화학식 VI을 갖는 화합물을 화학식 XVI를 갖는 화합물로 이성질체화시키는 단계를 포함한다:

[화학식 VI]

.

다른 실시형태에서, 화학식 XVI을 갖는 화합물의 제조방법은 용매 또는 용매의 혼합물 중에서 하기 화학식 VI을 갖는 화합물을 용해시키는 단계를 포함한다.

다른 실시형태에서, 화학식 XVI을 갖는 화합물의 제조방법은,

a) 용매 또는 용매의 혼합물 중에서 화학식 VI을 갖는 화합물을 용해시키는 단계; 및

b) 화학식 VI을 갖는 화합물을 화학식 XVI를 갖는 화합물로 이성질체화시키는 단계를 포함한다.

다른 실시형태에서, 화학식 XVI을 갖는 화합물의 제조방법은,

a) 화학식 VI을 갖는 화합물을 화학식 XVI을 갖는 화합물로 이성질체화시키는 단계; 및

b) 화학식 VI을 갖는 화합물이 실질적으로 없는 화학식 XVI을 갖는 화합물 및 하나 이상의 다른 입체이성질체를 분리시키는 단계를 포함한다.

다른 실시형태에서, 화학식 XVI을 갖는 화합물의 제조방법은,

a) 용매 또는 용매의 혼합물 중에서 화학식 VI을 갖는 화합물을 용해시키는 단계; 및

b) 화학식 VI을 갖는 화합물을 화학식 XVI를 갖는 화합물로 이성질체화시키는 단계; 및

c) 화학식 VI을 갖는 화합물이 실질적으로 없는 화학식 XVI을 갖는 화합물 및 하나 이상의 다른 입체이성질체를 분리시키는 단계를 포함한다.

다른 실시형태에서, 용매는 아세토나이트릴, 메탄올, 에틸 아세테이트 및 물, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.

다른 실시형태에서, 이성질체화는 7 미만의 pH, 예를 들어, 약 6, 약 5, 약 4, 약 3, 약 2 또는 약 1의 pH에서 수행된다. 일 실시형태에서, 이성질체화는 약 7의 pH에서 수행된다. 일 실시형태에서, 이성질체화는 7초과의 pH에서, 예를 들어 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12 또는 약 13의 pH에서 수행된다.

다른 실시형태에서, 이성질체화는 산, 예를 들어 트라이플루오로아세트산 또는 아세트산의 존재 하에 수행된다.

일 실시형태에서, 이성질체화는 염기, NaHCO₃의 존재 하에 수행된다.

다른 실시형태에서, 이성질체화는 약 20℃ 내지 약 100℃의 온도, 예를 들어, 약 20℃ 내지 약 70℃의 온도, 예를 들어, 45℃ 내지 약 65℃의 온도에 수행된다. 일 실시형태에서, 이성질체화는 약 실온, 예를 들어 약 20℃에서 수행된다. 일 실시형태에서, 이성질화는 실온 초과에서, 예를 들어, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃, 약 70℃, 약 75℃, 약 80℃, 약 85℃, 약 90℃, 약 95℃ 또는 약 100℃에서 수행된다.

다른 실시형태에서, 이성질체화는 약 0.5 시간 내지 약 2주, 예를 들어, 약 1시간, 약 3시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일 또는 약 1주의 시간 기간 동안 수행된다. 이성질체화가 일어나는데 필요한 시간 기간은 화학식 VI의 화학적 구조, 용매(들), 온도 및/또는 pH를 포함하는 다양한 인자에 의존할 수 있다.

특정 양태에서, 본 개시내용은 특정 실시형태를 제공한다:

I. 하기 화학식 II를 갖는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그:

[화학식 II]

상기 식 중,

R^1a, R^1b, R^1c, 및 R^1d는 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 나이트로, 사이아노, 알콕시, 아릴옥시, 선택적으로 치환된 알킬, 할로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 카복사미도 및 설폰아미도로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R²는 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R^3a는 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 (사이클로알킬)알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^3a는 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 (사이클로알킬)알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는

R^3a 및 R^3b는 함께 3- 내지 9-원의 선택적으로 치환된 사이클로알킬을 형성하고;

R⁴는 수소 및 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R⁵는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:

상기 식 중,

각각의 R^6a 및 R^6b는 수소 및 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;

R⁷은 수소, 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬 및 선택적으로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^8a 및 R^8b는 수소, 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬 및 선택적으로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나; 또는

R^8a 및 R^8b는 그것들이 부착된 탄소와 함께 3- 내지 8-원의 선택적으로 치환된 사이클로알킬을 형성하고;

W¹은 -OR^9a 및 -NR^9bR^9c로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R^9a는 수소이고;

R^9b는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -SO₂R^9d, 및 -CONR^9eR^9f로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R^9c는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는

R^9b 및 R^9c는 그것들이 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 8-원의 선택적으로 치환된 헤테로사이클로를 형성하고;

R^9d는 선택적으로 치환된 알킬 및 선택적으로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R^9e 및 R^9f는 수소, 선택적으로 치환된 알킬 및 선택적으로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나; 또는

R^9e 및 R^9f는 그것들이 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 8-원의 선택적으로 치환된 헤테로사이클로를 형성하고;

W²는 -OR¹⁰ 및 -NR^11aR^11b로 이루어진 군으로부터 선택되며;

단, W¹이 -OR^9a이고 W²가 -OR¹⁰이면, R7, R^8a 및 R^8b 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고;

R¹⁰은 수소이거나; 또는

R^9a 및 R¹⁰ 중 하나는 수소이고, 다른 것은 대사 작용으로 절단가능한 기이며;

R^11a는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -SO₂R^11c, 및 -CONR^11dR^11e로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^11b는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는

R^11a 및 R^11b는 그것들이 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 8-원의 선택적으로 치환된 헤테로사이클로를 형성하고;

R^11c는 선택적으로 치환된 알킬 및 선택적으로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R^11d 및 R^11e는 수소, 선택적으로 치환된 알킬 및 선택적으로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나; 또는

R^11d 및 R^11e는 그것들이 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 8-원의 선택적으로 치환된 헤테로사이클로를 형성하고;

n은 1, 2, 3, 4 또는 5이며;

각각의 R^12a, R^12b, R^12c 및 R^12d는 수소 및 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R¹³은 수소 및 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R¹⁴는 수소, 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬 및 선택적으로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

Z는 -OR¹⁵ 및 -NR^16aR^16b로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는

Z 및 R¹⁴는 함께 카보닐, 즉, C=O 기를 형성한다.

R¹⁵는 수소 및 대사 작용으로 절단가능한 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^16a는 -SO₂R^16c 및 -CONR^16dR^16e로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R^16b는 수소 및 선택적으로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^16c는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R^16d 및 R^16e는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나; 또는

R^16d 및 R^16e는 그것들이 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 8-원 헤테로사이클로를 형성하고;

o는 1, 2 또는 3이며;

p는 0, 1, 2 또는 3이고;

각각의 R^17a, R^17b, R^17c 및 R^17d는 수소 및 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;

R¹⁸은 수소 및 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R¹⁹는 수소, 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬 및 선택적으로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R²⁰은 수소, 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬 및 선택적으로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R^21a 및 R^21b는 각각 수소이거나; 또는

R^21a 및 R^21b 중 하나는 수소이고, 다른 것은 대사 작용으로 절단가능한 기이고;

q는 0, 1, 2 또는 3이며;

r은 1, 2 또는 3이고;

각각의 R^22a, R^22b, R^22c, 및 R^22d는 수소 및 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;

R²³은 수소 및 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R²⁴는 -SO₂R^24a 및 -CONR^24bR^24c로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R^24a는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^24b 및 R^24c는 수소, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나; 또는

R^24b 및 R^24c는 그것들이 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 8-원 헤테로사이클로를 형성하고;

s 및 t는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이며;

X는 O, S 및 NR'로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Y는 O, S 및 NR"로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R'은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 아랄킬 및 선택적으로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R"는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 아랄킬 및 선택적으로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

는 단일 또는 이중 결합을 나타낸다.

II. 하기 화학식을 갖는 특정 실시형태 I의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그:

.

III. 하기 화학식을 갖는 특정 실시형태 II의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그:

IV. 실시형태 I 내지 III 중 어느 하나의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그로서, 여기서, R^1a, R^1b, R^1c 및 R^1d는 수소, 플루오로, 및 클로로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;

R²는 선택적으로 치환된 아릴이고;

R^3a는 할로 또는 C₁-C₁₀ 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R^3b는 할로 또는 C₁-C₁₀ 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는

R^3a 및 R^3b는 함께 3- 내지 9-원의 선택적으로 치환된 사이클로알킬을 형성하고;

R⁴는 수소이며;

X 및 Y는 NH이다.

V. 특정 실시형태 IV의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그로서, 여기서,

R^1a 및 R^1d는 각각 수소이거나;

R^1b는 수소 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^1c는 플루오로 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택된다.

VI. 특정 실시형태 I 내지 V 중 어느 하나의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그로서, 여기서, R²는 화학식 R2-1을 갖는 선택적으로 치환된 아릴이며:

[화학식 R2 -1]

상기 식에서 R^25a, R^25b, R^25c, R^25d, 및 R^25e는 수소, 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 아미노, 사이아노, 알콕시, 알킬 또는 할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.

VII. 특정 실시형태 IV의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그:

R^25a는 수소 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R^25b는 클로로이고;

R^25c는 수소 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R^25d 및 R^25e는 각각 수소이다.

VIII. 특정 실시형태 I 내지 VII 중 어느 하나의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그로서, 여기서, R⁵는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

.

IX. 특정 실시형태 VIII의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그로서, 여기서, R⁵는

상기 식에서,

R¹⁴는 수소 또는 C₁-C₄ 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R¹⁵는 수소이다.

X. 특정 실시형태 I 내지 IX 중 어느 하나의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그로서, 여기서, R^3a 및 R^3b는 각각 독립적으로 C₁ 내지 C₆ 알킬이다.

XI. 특정 실시형태 I 내지 IX 중 어느 하나의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그로서, 여기서, R^3a 및 R^3b는 함께 선택적으로 치환된 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸 고리를 형성한다.

XII. 특정 실시형태 I 내지 IX 중 어느 하나의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그로서, 여기서, R⁵는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

.

XIII. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그:

.

XIV. 특정 실시형태 I 내지 VIII 중 어느 하나의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.

XV. 특정 실시형태 I 내지 VIII 중 어느 하나의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 치료 방법으로서, 상기 환자는 과증식성 질병을 갖는 치료방법.

XVI. 특정 실시형태 XIV의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 환자의 치료 방법으로서, 상기 환자는 과증식성 질병을 갖는 치료방법.

XVII. 특정 실시형태 XV 또는 XVI의 방법에 있어서, 과증식성 질병은 암인 방법.

XVIII.특정 실시형태 XV 또는 XVI의 방법에 있어서, 과증식성 질병의 세포는 기능성 p53을 발현시키는 방법.

XIX. 특정 실시형태 XVII에 있어서, 하나 이상의 항암제를 환자에게 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.

XX. 특정 실시형태 XIX에 있어서, 항암제는 화학치료제인 방법.

XXI. 특정 실시형태 XIX에 있어서, 항암제는 방사선 치료인 방법.

XXII. 환자의 치료 방법으로서, 환자는 과증식성 장애이고, 특정 실시형태 I 내지 XIII 중 어느 하나의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 항암제로 처리되는 것인 치료방법.

XXIII. 특정 실시형태 XXII에 있어서, 환자는 점막염, 구내염, 구강건조증, 탈모 및 위장 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 항암제 치료의 부작용을 경험한 방법.

XXIV. 특정 실시형태 XXII에 있어서, 과증식성 장애의 세포는 기능성 p53을 발현시키는 방법.

XXV. 특정 실시형태 I 내지 XIII 중 어느 하나의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그 및 과증식성 질병을 갖는 환자에게 투여를 위한 설명서를 포함하는 키트.

XXVI. 특정 실시형태 XXV에 있어서, 과증식성 질병은 암인 키트

XXVII. 특정 실시형태 XXV에 있어서, 하나 이상의 항암제를 더 포함하는 키트.

XXVIII. 특정 실시형태 XXVII에 있어서, 설명서는 하나 이상의 항암제와 함께 화합물의 공동투여를 지시하는 키트.

XXIX. 화학식 I을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:

[화학식 I]

상기 식 중,

R^1a, R^1b, R^1c 및 R^1d는 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 나이트로, 사이아노, 알콕시, 아릴옥시, 선택적으로 치환된 알킬, 할로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 카복사미도 및 설폰아미도로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R²는 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R^3a는 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 (사이클로알킬)알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^3a는 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 (사이클로알킬)알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는

R^3a 및 R^3b는 함께 3- 내지 9-원의 선택적으로 치환된 사이클로알킬 또는 3- 내지 9-원의 선택적으로 치환된 헤테로사이클로를 형성하고;

E는 -OR^26a 및 -NR^26bR^26c로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R^26a는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^26b는 수소 및 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R^26c는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 아랄킬 및 SO₂R^5b로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는

R^26b 및 R^26c는 함께 4- 내지 9-원의 선택적으로 치환된 헤테로사이클로를 형성하며;

X는 O, S 및 NR'로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Y는 O, S 및 NR"로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R'는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 아랄킬 및 선택적으로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R"는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 아랄킬 및 선택적으로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

는 단일 또는 이중 결합을 나타낸다.

XXX. 화학식 III을 갖는 특정 실시형태 XXIX의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:

[화학식 III]

.

XXXI. 화학식 VI의 특정 실시형태 XXX의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:

[화학식 VI]

XXXII. 화학식 XVI을 갖는 특정 실시형태 XXX의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:

[화학식 XVI]

.

XXXIII. 특정 실시형태 XXIX 내지 XXXII 중 어느 하나의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염,

E는 -NR^26bR^26c이고;

R²는 선택적으로 치환된 아릴이며;

R^3a는 할로 또는 C₁-C₁₀ 알킬이며;

R^3b는 할로 또는 C₁-C₁₀ 알킬이며; 또는

R^3a 및 R^3b는 함께 3- 내지 9-원의 선택적으로 치환된 사이클로알킬 또는 3- 내지 9-원의 선택적으로 치환된 헤테로사이클로를 형성하며;

R^26b는 수소이고;

X 및 Y는 NH이다.

XXXIV. 특정 실시형태 XXIX 내지 XXXIII 중 어느 하나의 화합물, R^3a 및 R^3b는 각각 독립적으로 C₁-C₁₀ 알킬이다.

XXXV. 특정 실시형태 XXIX 내지 XXXIII 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, R^3a 및 R^3b는 함께 4- 내지 8-원의 선택적으로 치환된 사이클로알킬 또는 4- 내지 8-원의 선택적으로 치환된 헤테로사이클로를 형성한다.

XXXVI. 특정 실시형태 XXXV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, R^3a 및 R^3b는 함께 6-원의 선택적으로 치환된 헤테로사이클로를 형성한다.

XXXVII. 특정 실시형태 XXXVI의 화합물, R^3a 및 R^3b는 함께 선택적으로 치환된 피페리딘 또는 테트라하이드로피란을 형성한다.

XXXVIII. 특정 실시형태 XXXV의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염, R^3a 및 R^3b는 4- 내지 8-원의 선택적으로 치환된 사이클로알킬을 형성한다.

XXXIX. 특정 실시형태 XXXVIII의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염, R^3a 및 R^3b는 함께 미치환 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸 고리를 형성한다.

XL. 특정 실시형태 XXIX 내지 XXXIX 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:

R^1a 및 R^1d는 각각 수소이거나;

R^1b는 수소 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^1c는 플루오로 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택된다.

XLI. 특정 실시형태 XXIX 내지 XL 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염,

R²는 화학식 R2-1을 갖는 선택적으로 치환된 아릴이며:

[화학식 R2-1]

상기 식에서 R^25a, R^25b, R^25c, R^25d 및 R^25e는 수소, 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 아미노, 사이아노, 알콕시, 알킬 또는 할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.

XLII. 특정 실시형태 XXIX 내지 XL 중 어느 하나의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 여기서 R²는 선택적으로 치환된 피리딜이다.

XLIII. 화학식 XXVI를 갖는 특정 실시형태의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염

[화학식 XXVI]

.

XLIV. 화학식 XXVII을 갖는 특정 실시형태 XLIII의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염:

[화학식 XXVII]

XLV. 화학식 XXVIII을 갖는 특정 실시형태 XLIII의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염:

[화학식 XXVIII]

.

XLVI. 특정 실시형태 XXIX 내지 XLV 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 여기서 R^26c는 선택적으로 치환된 알킬이다.

XLVII. 특정 실시형태 XLVI의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 여기서 선택적으로 치환된 알킬은 선택적으로 치환된 사이클로알킬로 치환된다.

XLVIII. 특정 실시형태 XLVI의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 여기서 선택적으로 치환된 알킬은 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 치환된다.

XLIX. 특허청구범위 XXIX 내지 XLV 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 여기서 R^26c는 아랄킬이다.

L. 특정 실시형태 XXIX 내지 XLV 중 어느 하나의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 여기서 R^26c는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이다.

LI. 특정 실시형태 L의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 여기서 R^26c는 하이드록시사이클로알킬이다.

LII. 특정 실시형태 L의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 여기서 선택적으로 치환된 사이클로알킬은 적어도 하나의 -CO₂H로 치환된다.

LIII. 특정 실시형태 L의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 여기서 R^26c는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

.

LIV. 특정 실시형태 XXIX 내지 XLV 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 여기서 R^26c는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로이다.

LV. 특정 실시형태 XXIX 내지 XLV 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 여기서 R^26c는 선택적으로 치환된 아릴이다.

LVI. 특정 실시형태 LV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 여기서 R^26c는 선택적으로 치환된 페닐이다.

LVII. 특정 실시형태 LVI의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 여기서 선택적으로 치환된 페닐은 적어도 하나의 -CO₂H로 치환된다.

LVIII. 특정 실시형태 XXIX 내지 XLV 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 여기서 R^26c는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.

LIX. 특정 실시형태 LVIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 여기서 R^26c는 선택적으로 치환된 피리딜이다.

LX. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:

.

LXI. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:

LXII. 특정 실시형태 XXIX의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 여기서 E는 OR^26a이다.

LXIII. 특정 실시형태 LXII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 여기서 R^26a는 수소이다.

LXIV. 특정 실시형태 XXIX 내지 LXI 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.

LXV. 특정 실시형태 XXIX 내지 LXI 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 환자의 치료방법으로서, 상기 환자는 과증식성 질병을 갖는 방법.

LXVI. 특정 실시형태 LXV에 있어서, 과증식성 질병은 암인 방법.

LXVII. 특정 실시형태 LXVI에 있어서, 암은 흑색종, 폐암, 육종, 결장암, 전립선암, 융모암, 유방암, 망막아세포종, 위 암종, 급성 골수성 백혈병, 림프종, 다발성 골수종 및 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된 방법.

LXVIII. 특정 실시형태 LXVII에 있어서, 암은 지방육종 및 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.

LXIX. 특정 실시형태 XXIX 내지 LXI 중 어느 하나의 화합물 및 과증식성 질병을 갖는 환자에게 화합물을 투여하기 위한 설명서를 포함하는 키트.

LXX. 특정 실시형태 LXIX에 있어서, 과증식성 질병은 암인 키트.

LXXI. 화학식 XVI을 갖는 화합물의 제조방법으로서:

[화학식 XVI]

a) 특정 실시형태 XXXI의 화합물을 이성질체화시키는 단계; 및

b) 제3항의 화합물이 실질적으로 없는 화학식 XVI을 갖는 화합물을 분리시키는 단계를 포함하되,

X 및 Y는 NH인 방법.

LXXII. 특정 실시형태 LXXI에 있어서, E는 -OR^26a인 방법.

LXXIII. 특정 실시형태 LXXI에 있어서, E는 -NR^26bR^26c인 방법.

LXXIV. 특정 실시형태 LXXI 내지 LXXIII 중 어느 하나에 있어서, R^3a 및 R^3b는 함께 3- 내지 9-원의 선택적으로 치환된 사이클로알킬을 형성하는 방법.

본 명세서에 제공된 화합물은 본 명세서에 제공된 화합물이 제조될 수 있는 방법을 도시하는 다음의 합성 반응식과 함께 더 양호하게 이해될 것이다. 출발 물질은 상업적 공급원으로부터 얻을 수 있거나 또는 당업자에게 공지된 잘 확립된 문헌 방법에 의해 제조될 수 있다. 상기 정의한 화합물은 이하에 나타내는 합성에서 적절한 시약 및 작용제의 치환에 의해 합성될 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다.

화학식 III의 화합물은 반응식 2 및 3에 기재되는 바와 같이 합성될 수 있으며, Y는 NH이고, E는 -NR^26cR^26c이다.

반응식 2

반응식 3

화학식 III의 화합물은 당업계에 잘 공지된 카이럴 분할 방법, 예를 들어 카이럴 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리되어 화학식 VI 내지 XXI의 화합물을 제공할 수 있다. 카이럴 분해에서 사용을 위한 적합한 카이럴 컬럼은, 예를 들어 다이셀 카이럴셀(Daicel CHIRALCEL®) OD-H, 다이셀 카이럴팩(Daicel CHIRAKPAK®) AD-H 및 레지스 테크놀로지스(Regis Technologies) ULMO 카이럴 컬럼을 포함한다. 다른 카이럴 분해 방법이 또한 가능하다. 화학식 VI 내지 XXI의 화합물은 또한 비대칭 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 VI의 화합물(Y는 NH이고, E는 NR^26bR^26c임)은 앞서 기재한 바와 같은 중요한 단계로서 비대칭 1,3-쌍극자 사이클로 첨가를 사용함으로써 합성될 수 있다(미국 특허 제7,759,383 B2호 및 제7,737,174 B2호, 및 문헌[Ding et al., J. Am. Chem. Soc. 127:10130-10131 (2005)] 참조). 화학식 VI의 화합물은 용액 중에서 이성질체화되어 화학식 XVI의 화합물을 제공할 수 있다.

반응식 4

이론에 의해 구속되지 않고, 화학식 VI 내지 화학식 XVI의 이성질체화는 반응식 5에 나타낸 이민 중간체의 형성을 수반할 수 있다. 화학식 XVI의 화합물은 이성질체화될 가능성이 더 적을 수 있으며, 즉, 그것들은 화학식 VI의 화합물보다 화학적으로 더 안정할 수 있다. 추가로, 화학식 XVI의 화합물의 분리 및 정제는 R^3a 및 R^3a가 동일할 때, 예를 들어, R^3a 및 R^3b는 메틸이고, R^3a 및 R^3b가 함께 사이클로헥실 고리를 형성할 때 개선될 수 있는데, 피롤리딘 고리의 2' 위치는 비대칭 중심이 아니며, 화학식 VI의 가능한 이성질체화 생성물의 수는 감소되기 때문이다. 본 개시내용에 제공된 화합물을 제조하기 위한 일반적 방법은 반응식 4 내지 8에 나타낸다.

반응식 5

반응식 6

반응식 7

반응식 8

방법

본 개시내용은 p53 및 p53-관련 단백질(예를 들어, p63, p73)의 기능(들)을 증가시키는 약물(들)(예를 들어, 소분자)의 치료적 유효량을 암에 걸린 동물에 노출시키면 암 세포 또는 지지세포의 성장을 저해한다는 것을 고려한다. 본 명세서에 제공된 화합물은 p53 또는 p53-관련 단백질과 MDM2 또는 MDM2-관련 단백질 사이의 상호작용(예를 들어, MDMX)을 저해한다. p53 또는 p53-관련 단백질과 MDM2 또는 MDM2-관련 단백질 사이의 상호작용을 저해하는 것은 암 세포 또는 지지세포의 성장을 저해하고/하거나 암 치료 약물 또는 방사선 치료의 세포사-유발 활성에 대해 더 민감한 집단으로서 이러한 세포를 제공한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 저해제는 보통 p53의 분해를 촉진하는 p53-MDM2 상호작용을 방해함으로써 p53의 반감기를 연장시킨다. 본 명세서에 제공된 화합물은 암 세포에서 노화, 세포 생성 저해, 아포토시스 및/또는 세포주기 억제를 유발하기 위해 단일치료로서 투여될 때 또는 추가 작용제(들)와 일시적 관계, 예컨대 암 치료 약물 또는 방사선 치료(조합 치료)를 유발하는 다른 세포사 또는 이들을 방해하는 세포주기로 투여될 때, 다양한 암 유형의 치료에 대해 충족되지 않는 필요를 만족시켜서, 암 치료 약물 또는 방사선 치료 단독에 의해서만 치료된 동물에서 세포의 대응되는 비율과 비교하여, 아포토시스 프로그램을 실행할 여지가 있는 암 세포 또는 지원적 세포의 더 큰 비율을 제공한다.

일 실시형태에서, 화학식 I 내지 XXVIII을 갖는 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 항암제의 치료적 유효량에 의한 환자의 치료는 화합물 또는 항암 약물/방사선 단독에 의해 치료된 것과 비교하여 이러한 환자에서 더 큰 항종양 활성 및 임상적 이점을 생성한다. 바꿔 말하면, 본 명세서에 제공된 화합물은 p53 또는 p53-관련 단백질을 발현시키는 세포의 아포토시스 역치를 낮출 수 있기 때문에, 항암 약물/방사선의 활성을 유발하는 아포토시스에 대한 반응에서 아포토시스 프로그램을 성공적으로 실행하는 세포의 비율은, 본 명세서에 제공된 화합물 중 하나 이상과의 조합에서 사용될 때 증가될 것이다. 대안적으로, 화학식 I 내지 XXVIII을 갖는 화합물은 투여를 더 낮추기 위해 사용될 수 있고, 따라서 항암 약물/방사선 단독의 통상적인 용량으로서 동일 종양 반응/임상적 이점을 생성하는데 항암 약물의 용량 및/또는 방사선의 독성은 더 적고, 더 참을 수 있게 될 수 있다. 승인된 항암 약물 및 방사선 치료에 대한 용량은 공지되어 있기 때문에, 본 명세서에 제공된 화합물, 조성물 및 방법은 하나 이상의 승인된 항암 약물 및/또는 방사선 치료와 함께 사용될 수 있다. 또한 화학식 I 내지 XXVIII 을 갖는 화합물은 p53 및 p53-관련 단백질의 아포토시스유발 및/또는 세포주기-저해 활성을 자극함으로써 적어도 부분적으로 작동될 수 있기 때문에, 이들 화합물의 치료적 유효량에 암 세포 및 지지세포의 노출은 일시적으로 연결되어 항암 약물 또는 방사선 치료에 반응하는 아포토시스 프로그램을 실행하는 세포의 시도와 함께 동시에 일어날 수 있다. 따라서, 일 실시형태에서, 다른 공지된 항암 약물과 조합되어 본 명세서에 제공된 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 단계는 특히 효능있는 치료적 실행을 제공한다.

일 실시형태에서, p53 또는 p53-관련 단백질과 화학식 I 내지 XXVIII을 갖는 MDM2 및 MDM2-관련 단백질 사이의 상호작용의 저해제는 가능하게는 저해제의 능력을 통해 특정 화학치료제 및/ 방사선의 독성 효과로부터 정상(예를 들어, 비과증식성) 세포를 보호하여 정상세포의 세포주기 억제를 유발할 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 제공되는 저해제는 야생형 또는 기능적 p53(및/또는 야생형 또는 기능적 p53-관련 단백질)을 포함하는 세포에서 세포주기 억제를 야기할 수 있는 한편, 돌연변이되거나, 결실되거나 또 다르게는 전혀 없거나 또는 적은 기능적 p53(및/또는 돌연변이되거나, 결실되거나 또 다르게는 전혀 없거나 또는 적은 기능적 p53-관련 단백질)을 포함하는 암 세포 상의 효과가 전혀 없거나 또는 적을 수 있다. 이 차별적인 보호 효과는, 본 명세서에 제공된 저해제와 조합되어 투여될 때 이러한 치료의 독성 효과를 증가시키지 않고 화학치료제 또는 치료의 더 고용량 또는 더 긴 치료의 사용을 허용함으로써 더 효과적인 치료를 허용할 수 있다.

또한 추가적인 작용제(들), 예컨대 노화, 아포토시스 및/또는 세포주기 억제의 유발제에 대해 세포를 민감화시키기 위한 화학식 I 내지 XXVIII을 갖는 화합물을 사용하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 화학식 I 내지 XXVIII을 갖는 화합물은 또한 화학치료제로 처리 전 세포주기 억제의 유발을 통해 정상 세포의 화학보호를 제공하기 위해 사용될 수 있다. 일 실시형태에서, 화학치료제 또는 치료에 대해 저항성인 정상 세포를 제공하는 방법은 세포를 화학식 I 내지 XXVIII을 갖는 하나 이상의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 다른 실시형태에서, 화학치료제 또는 치료의 독성 부작용으로부터 과증식성 질병을 갖는 동물에서 정상 세포를 보호하는 방법은 화학식 I 내지 XXVIII을 갖는 화합물을 동물에게 투여하는 단계를 포함한다. 또한 화학식 I 내지 XXVIII을 화합물을 화학치료를 받은 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 정상 세포에 대한 화학치료제의 투여에 의해 야기되는 장애, 부작용 또는 질환의 치료, 개선 또는 예방을 위한 방법이 본 명세서에 제공된다. 화학치료제에 의해 야기되는 이러한 장애 및 질환의 예는, 점막염, 구내염, 구강건조증, 위장 장애 및 탈모를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

화학식 I 내지 XXVIII을 갖는 화합물은, 아포토시스 세포사의 유발에 대해 반응성인 것과 같은 장애, 예를 들어 암과 같은 과증식성 질병을 포함하는 아포토시스의 유발에 반응성인 것의 치료, 개선 또는 예방을 위해 유용하다. 일 실시형태에서, 이들 화합물은 암 치료에 대한 저항을 특징으로 하는 암(예를 들어, 화학저항성, 방사선 저항성, 호르몬 저항성 등인 해당 암세포)을 치료하거나, 개선시키거나 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다. 다른 실시형태에서, 이들 화합물은 기능적 p53 또는 p53-관련 단백질의 발현을 특징으로 하는 과증식성 질병을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 다른 실시형태에서, 이들 화합물은 해당 세포에서 세포주기 억제의 유발에 의한 치료 및 화학치료제의 독성 부작용으로부터 정상(예를 들어, 비 과증식성) 세포를 보호하기 위해 사용될 수 있다.

일 실시형태에서, 화학식 I 내지 XXVIII을 갖는 화합물은 세포주기 억제 및/또는 아포토시스를 유발하며, 단독으로 또는 추가적인 아포토시스 유발 신호에 대해 반응하여 세포주기 억제 및/또는 아포토시스의 유발을 가능하게 한다. 따라서, 이들 화합물은 이러한 유도 자극에 대해 저항성인 세포를 포함하는 세포주기 억제 및/또는 아포토시스의 유발에 대해 세포를 민감하게 하는 것으로 생각된다. p53 또는 p53-관련 단백질과 MDM2 또는 MDM2-관련 단백질 사이의 상호작용을 저해함으로써, 이들 화합물은 아포토시스의 유발에 의해 치료되거나, 개선되거나 또는 예방될 수 있는 임의의 장애에서 아포토시스를 유발하기 위해 사용될 수 있다. 일 실시형태에서, 화학식 I 내지 XXVIII을 갖는 화합물은 기능적 p53 또는 p53-관련 단백질을 포함하는 세포에서 아포토시스를 유발하기 위해 사용될 수 있다.

다른 실시형태에서, 본 개시내용은 하나 이상의 추가적인 아포토시스-조절 작용제, 예를 들어, 항암제와 조합으로 화학식 I 내지 XXVIII을 갖는 화합물에 의해 아포토시스를 조절하는 것에 관한 것이다. 아포토시스 조절 작용제의 예는, Fas/CD95, TRAMP, TNF RI, DR1, DR2, DR3, DR4, DR5, DR6, FADD, RIP, TNFα, Fas 리간드, TRAIL, TRAIL-R1 또는 TRAIL-R2에 대한 항체, Bcl-2, p53, BAX, BAD, Akt, CAD, PI3 키나제, PP1, 및 카파제 단백질를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 아포토시스의 개시, 결정 및 분해 단계에 연루된 다른 작용제가 또한 포함된다. 아포토시스-조절 작용제의 예는, 작용제, 활성, 존재 또는 이들의 농도 변화를 포함하며, 이는 피험체에서 아포토시스를 조절할 수 있다. 아포토시스-조절 작용제는 아포토시스의 유발자인 것, 예컨대 TNF 또는 TNF-관련 리간드, 특히 TRAMP 리간드, Fas/CD95 리간드, TNFR-1 리간드 또는 TRAIL을 포함한다.

일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물, 조성물 및 방법은 동물(예를 들어, 인간 및 수의학적 동물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 포유류 환자)에서 병에 걸린 세포, 조직, 기관 또는 병적 상태 및/또는 질병 상태를 치료하기 위해 사용된다. 이에 대해서, 다양한 질병 및 병리는 본 발명의 방법 및 조성물을 사용하여 치료 또는 예방될 수 있다. 이들 질병 및 증상의 비제한적 예시적 열거는, 유방암, 전립선암, 림프종, 피부암, 췌장암, 결장암, 흑색종, 악성 흑색종, 난소암, 뇌 암, 원발성 뇌 암종, 두경부암, 신경교종, 교모세포종, 간암, 방광암, 비소세포폐암, 두경부암종, 유방암종, 난소 암종, 폐암종, 소세포 폐암종, 윌름 종양, 자궁경부 암종, 고환 암종, 방광암종, 췌장암종, 위 암종, 결장암종, 전립선 암종, 비뇨 생식기 암종, 갑상선 암종, 식도 암종, 골수종, 다발성 골수종, 부신 암종, 신세포 암종, 자궁내막 암종, 부신 피질 암종, 악성 췌장 인슐린종, 악성 유암종 암종, 융모암, 균상식육종, 악성 고칼슘종, 자궁경부 과다형성, 백혈병, 금성 림프성 백혈병, B-CLL을 포함하는 만성 림프성 백혈병(CLL), 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 과립구 백혈병, 급성 과립구 백혈병, 모발세포 백혈병, 신경모세포종, 육종, 예컨대 지방육종 악성 섬유성 조직구종, 골육종, 유잉 육종, 평황근육종, 및 횡문근육종, 카포씨 육종, 적혈구증가증, 본태성 혈소판 증가증, 호지킨병, 비호지킨 림프종, 연조직 육종, 예컨대 지방종, 및 악성 슈반종, 골원성 육종, 원발성 고분자글로뷸린혈증, 및 망막아세포종, 등, T 및 B 세포 매개 자가면역 질병; 염증성 질병; 감염; 과증식성 질병; AIDS; 퇴행성 질환, 혈관 질병 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일 실시형태에서, 치료되는 암 세포는 전이성이다. 다른 실시형태에서, 치료되는 암 세포는 다른 항암제에 대해 저항성이 있다.

일 실시형태에서, 본 명세서에 제공되는 화합물, 조성물 및 방법은 기능성 또는 야생형 p53 또는 p53 관련 단백질을 발현시키는 암을 치료하기 위해 사용된다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물, 조성물 및 방법은 MDM2 또는 MDM2-관련 단백질의 상승된 수준을 발현시키는 암을 치료하기 위해 사용된다.

일 실시형태에서, 본 명세서에 제공되는 화합물, 조성물 및 방법은, 예를 들어, 지방육종, 악성 섬유성 조직구종, 골육종, 및 횡문근육종을 포함하는 육종을 갖는 환자를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 다른 실시형태에서, 본 명세서에 제공되는 화합물, 조성물 및 방법은, 예를 들어, 유잉 육종, 평황근육종, 지방종 및 악성 슈반종을 포함하는 연 종양 조직을 갖는 환자를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 다른 실시형태에서, 본 명세서에 제공되는 화합물, 조성물 및 방법은 폐, 유방, 간 또는 결장암을 갖는 환자를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 다른 실시형태에서, 본 명세서에 제공되는 화합물, 조성물 및 방법은 B-세포 만성 림프성 백혈병 및 급성 골수성 백혈병을 갖는 환자를 치료하기 위해 사용될 수 있다.

일 실시형태에서, 본 명세서에 제공되는 화합물, 조성물 및 방법은 흑색종, 폐암, 육종, 결장암, 전립선암, 융모암, 유방암, 망막아세포종, 위 암종, 급성 골수성 백혈병, 림프종, 다발성 골수종 또는 백혈병을 갖는 환자를 치료하기 위해 사용될 수 있다.

일 실시형태에서, 본 명세서에 제공되는 화합물, 조성물 및 방법은 지방육종 또는 흑색종을 갖는 환자를 치료하기 위해 사용될 수 있다.

일 실시형태에서, 본 명세서에 제공되는 화합물, 조성물 및 방법에 의한 치료에 적합한 감염은 바이러스, 박테리아, 진균, 마이코플라스마, 프리온 등에 의해 야기되는 감염을 포함하지만, 이것으로 제한되지 않는다.

본 개시내용의 추가 양태는 암과 같은 과증식성 질병을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 화학식 I 내지 XXVIII 중 어느 하나를 갖는 화합물의 사용을 제공하는 것이다. 일 실시형태에서, 의약은 하나 이상의 추가적인 작용제와 함께 투여되는 것이다.

본 개시내용의 추가 양태는 암과 같은 과증식성 질병을 치료하는데 사용을 위해 화학식 I 내지 XXVIII 중 어느 하나를 갖는 화합물 또는 화학식 I 내지 XXVIII 중 어느 하나를 갖는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.

일 실시형태에서, 적어도 하나의 추가적인 치료제(화학치료적 항종양약, 아포토시스-조절 작용제, 항균제, 항바이러스제, 항진균제 및 항염증제) 및/또는 치료적 기술(예를 들어, 수술적 개입 및/또는 방사선 치료)와 조합으로 화학식 I 내지 XXVIII을 갖는 화합물의 유효량을 투여하기 위한 방법이 제공된다. 일 실시형태에서, 추가적인 작용제(들)는 항암제이다.

다수의 적합한 치료적 또는 항암제는 본 명세서에 제공된 방법에서 사용을 위해 고려된다. 사실, 본 명세서에 제공된 방법은, 수많은 치료적 작용제, 예컨대 아포토시스를 유발하는 작용제; 폴리뉴클레오타이드(예를 들어, 안티센스, 리보자임, siRNA); 폴리펩타이드(예를 들어, 효소 및 항체); 생물학적 모방체(예를 들어, 고시폴 또는 BH3 모방체); Bcl-2 패밀리 단백질, 예컨대 Bax에 결합되는(예를 들어, 올리고머화 또는 복합체화) 작용제; 알칼로이드; 알킬화제; 항종양 항생제; 항대사성물질; 호르몬; 백금 화합물; 단클론성 또는 다클론성 항체(예를 들어 항암 약물, 독소, 디펜신과 컨쥬게이트된 항체), 독소; 방사성핵종; 생물학적 반응 변형제(예를 들어, 인터페론(예를 들어, IFN-α) 및 인터류킨(예를 들어, IL-2)); 입양 면역치료제(adoptive immunotherapy agent); 조혈성장인자; 종양 세포 분화를 유발하는 작용제(예를 들어, 모두 트랜스인 레티노산); 유전자치료 시약(예를 들어, 안티센스 치료 시약 및 뉴클레오타이드); 종양 백신; 혈관형성 저해제; 프로테오좀 저해제: NF-КB 조절제; 항-CDK 화합물; HDAC 저해제 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않을 수 있다. 개시된 화합물과 공동투여에 적합한 화학치료적 화합물 및 항암 치료제와 같은 치료제의 수많은 다른 예는 당업자에게 공지되어 있다.

일 실시형태에서, 항암제는 아포토시스를 유발하거나 또는 자극하는 작용제를 포함한다. 아포토시스를 유발하거나 또는 자극하는 작용제는, 예컨대 DNA를 끼어들게 하거나, 가교하거나, 알킬화하거나 또는 달리 손상시키거나 또는 화학적으로 변형시키는 것에 의한 예를 들어 DNA와 상호작용하거나 또는 DNA를 변형시키는 작용제를 포함한다. 아포토시스를 유발하는 작용제는, 방사선(예를 들어, X-레이, 감마레이, UV); 종양 괴사 인자(tumor necrosis factor: TNF)-관련 인자(예를 들어, TNF 패밀리 수용체 단백질, TNF 패밀리 리간드, TRAIL, TRAIL-R1 또는 TRAIL-R2에 대한 항체); 키나제 저해제(예를 들어, 표피성장인자 수용체(epidermal growth factor receptor: EGFR) 키나제 저해제를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 추가적인 항암제는 혈관 성장 인자 수용체(vascular growth factor receptor: VGFR) 키나제 저해제, 섬유아세포 성장인자 수용체(fibroblast growth factor receptor: FGFR) 키나제 저해제, 혈소판 유래 성장인자 수용체(platelet-derived growth factor receptor: PDGFR) 키나제 저해제 및 Bcr-Abl 키나제 저해제(예컨대 GLEEVEC)); 안티센스 분자; 항체(예를 들어, HERCEPTIN, RITUXAN, ZEVALIN 및 AVASTIN); 항에스트로겐(예를 들어, 랄록시펜 및 타목시펜); 항안드로겐(예를 들어, 플루타마이드, 바이칼루타마이드, 피나스테라이드, 아미노글루테타마이드, 케토코나졸 및 콜티코스테로이드); 사이클로옥시게나제 2(COX-2) 저해제(예를 들어, 셀렉콕힙, 멜록시캄, NS-398 및 비스테로이드성 항 염증 약물(non-steroidal anti-inflammatory drug: NSAID)); 항 염증 약물(예를 들어, 부타졸리딘, 데카드론(DECADRON), 델타손(DELTASONE), 덱사메타손, 덱사메타손 인텐솔, 덱손(DEXONE), 헥사드롤(헥사DROL), 하이드록시클로로퀴논, 메티콜텐(METICORTEN), 오라덱손(ORADEXON), 오라손(ORASONE), 옥시펜부타존, 페디아프레드(PEDIAPRED), 페닐부타존, 플라쿠에닐(PLAQUENIL), 프레드니솔론, 프레드니손, 프렐론(PRELONE), 및 탄데아릴(TANDEARIL)); 및 암 화학치료 약물(예를 들어, 이리노테칸(캄프토사르(CAMPTOSAR)), CPT-11, 플루다라빈(플루다라(FLUDARA)), 다카르바진(DTIC), 덱사메타손, 미톡산트론, MYLOTARG, VP-16, 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 5-FU, 독소루비신, 겜시타빈, 보르테조밉, 게피티님, 베바시주맙, 탁소테르(TAXOTERE) 또는 탁솔(TAXOL)); 세포 신호처리 분자; 세라마이드 및 사이토카인; 스타우로스포린 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 조성물 및 방법은 명세서에 제공된 하나 이상의 화합물 및 적어도 하나의 과증식방지제 또는 항암제, 예를 들어 알킬화제, 항대사성 물질 및 천연 산물(예를 들어, 허브 및 다른 식물 및/또는 동물 유래의 화합물)을 포함한다.

본 조성물 및 방법에서 사용에 적합한 알킬화제는, 1) 질소 머스터드(예를 들어, 메클레타민, 사이클로포스파마이드, 이포스파마이드, 멜팔란(L-사콜리신); 및 클로람부실); 2) 에틸렌이민 및 메틸멜라민(예를 들어, 헥사메틸멜라민 및 티오테파); 3) 알킬 설포네이트(예를 들어, 부설판); 4) 나이트로소유레아(예를 들어, 카무스틴(BCNU); 로무스틴(CCNU); 세무스틴(메틸-CCNU); 및 스트렙토조신(스트렙토조토신)); 및 5) 트라이아젠(예를 들어, 다카바진(DTIC; 다이메틸트라이아제노이미드-아졸카복사마이드)를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

일 실시형태에서, 본 조성물 및 방법에서 사용에 적합한 항대사성 물질은: 1) 폴산 유사체(예를 들어, 메토트렉세이트(아메토프테린)); 2) 피리미딘 유사체(예를 들어, 플루오로유라실(5-플루오로유라실; 5-FU), 플록수리딘(플루오로데-옥시유리딘; FudR), 및 시트라빈(사이토신 아라비노사이드)); 및 3) 퓨린 유사체(예를 들어, 머캅토퓨린(6-머캅토퓨린; 6-MP), 티오구아닌(6-티오구아닌; TG), 및 펜토스타틴(2’-데옥시코포르마이신))을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

일 실시형태에서, 본 조성물 및 방법에서 사용에 적합한 화학치료제는: 1) 빈카 알칼로이드(예를 들어, 빈블라스틴(VLB), 빈크리스틴); 2) 에피포도필로톡신(예를 들어, 에토포사이드 및 테니포사이드); 3) 항생제(예를 들어, 닥티노마이신(악티노마이신 D), 다오노루비신(다우노마이신; 루비도마이신), 독소루비신, 블레오마이신, 플리카마이신(미트라마이신), 및 미토마이신(미토마이신 C)); 4) 효소(예를 들어, L-아스파라기나제); 5) 생물학적 반응 변형제(예를 들어, 인터페론-알파); 6) 백금 배위 복합체(예를 들어, 시스플라틴(시스-DDP) 및 카보플라틴); 7) 안트라센다이온(예를 들어, 미톡산트론); 8) 치환된 유레아(예를 들어, 하이드록시유레아); 9) 메틸하이드라진 유도체(예를 들어, 프로카바진(N-메틸하이드라진; MIH)); 10) 아드레노코티칼 억제제(예를 들어, 미토탄((o,p’-DDD) 및 아미노글루테티미드); 11) 아드레노코티코스테로이드(예를 들어, 프레드니손); 12) 프로게스틴(예를 들어, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트 및 메게스트롤 아세테이트); 13) 에스트로겐(예를 들어, 다이에틸스틸베스트롤 및 에티닐 에스트라다이올); 14) 항에스트로겐(예를 들어, 타목시펜); 15) 안드로겐(예를 들어, 테스토스테론 프로피오네이트 및 플루옥시메스테론); 16) 항안드로겐(예를 들어, 플루타마이드): 및 17) 고나도트로핀-방출 호르몬 유사체(예를 들어, 류플롤라이드)를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.

암 치료 내용에서 일상적으로 사용되는 어떤 항암제는 본 개시내용의 조성물 및 방법에서 사용을 발견한다. 예를 들어, 미국 식약청은 미국에서 사용을 위해 승인된 암파괴제의 규정을 유지한다. U.S.F.D.A.에 대한 국제 대응 단체는 유사한 규정을 유지한다. 표 1은 미국에서 사용을 위해 승인된 예시적인 항신생물제의 목록을 제공한다. 당업자는 모든 미국 승인 화학치료제에서 필요한 "제품 라벨"이 예시적인 작용제에 대해 승인된 표시, 용량 정보, 독성 데이터 등을 기재한다는 것을 인식할 것이다.

알데스류킨 (데스-알라닐-1, 세린-125 인간 인터류킨-2)	프로류킨(Proleukin )
알렘투주맙 (IgG1κ 항 CD52 항체)	캄패스(Campath)
알리트레티노인 (9-시스-레티노산)	판레틴(Panretin)
알로퓨리놀 (1,5-다이하이드로-4 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 모노나트륨 염)	자일로프림(Zyloprim)
알트레타민 (N,N,N',N',N",N",-헥사메틸-1,3,5-트라이아진-2, 4, 6-트라이아민)	헥살렌(Hexalen)
아미포스틴 (에탄티올, 2-[(3-아미노프로필)아미노]-, 다이하이드로전 포스페이트(에스터))	에티올(Ethyol)
아나스트로졸 (1,3-벤젠다이아세토나이트릴, a, a, a', a'-테트라메틸-5-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일메틸))	아리미덱스(Arimidex)
삼산화비소	트리세녹스(Trisenox)
아스파라기나제 (L-아스파라긴 아미도하이드롤라제, EC-2형)	엘스파르(Elspar)
BCG 라이드 (마이코박테리움 소(Mycobacterium bovis)바실러스 칼미트-구킨[Bacillus Calmette-Gukin: BCG], 서스트레인 몬트리얼(Montreal)의 약독된 균주의 동결건조 제제	TICE BCG
벡사로텐 캡슐 (4-[1-(5,6,7,8-테트라하이드로-3,5,5,8,8-펜타메틸-2-나프탈레닐) 에테닐] 벤조산)	타르그레틴(Targretin)
벡사로텐 겔	타르그레틴
블레오마이신 (스트렙토마이세스 베티실러스(Streptomyces verticillus); 블레오마이신 A2 및 블레오마이신 B2에 의해 생성된 세포독성 글라이코펩)타이드 항생제	블레녹산(Blenoxane)
카펙시타빈 (5'-데옥시-5-플루오로-N-[(펜틸옥시)카보닐]-사이티딘)	젤로다(Xeloda)
카보플라틴(Carboplatin) (백금, 다이아민[1,1-사이클로부탄다이카복실라토(2-)-0, 0']-,(SP-4-2))	파라플라틴(Paraplatin)
카르무스틴 (1,3-비스(2-클로로에틸)-1-나이트로소유레아)	BCNU, BiCNU
폴리페프로산(Polifeprosan) 20 이식물과 함께 카무스틴	글리아델 웨이퍼(Gliadel Wafer)
셀레콕십 (4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아마이드로서)	셀레브렉스(Celebrex)
클로람부실 (4-[비스(2클로르에틸)아미노]벤젠부타논산)	류케란(Leukeran)
시스플라틴 (PtCl2H6N2)	플라티놀(Platinol)
클라드리빈 (2-클로로-2'-데옥시-b-D-아데노신)	류스타틴(Leustatin), 2-CdA
사이클로포스파마이드 (2-[비스(2-클로로에틸)아미노] 테트라하이드로-2H-13,2-옥사자포스포린 2-옥사이드 모노하이드레이트)	사이톡산(Cytoxan), 네오사르(Neosar)
사이타라빈 (1-b-D-아라비노푸라노실사이토신, C9H13N3O5)	사이토사르-U
사이타라빈 리포좀	데포Cyt(DepoCyt)
다카르바진 (5-(3,3-다이메틸-l-트라이아제노)-이미다졸-4-카복사마이드 (DTIC))	DTIC-돔(Dome)
닥티노마이신, 악티노마이신 D (스트렙토마이세스 파르불루스(Streptomyces parvullus)에 의해 생성된 악티노마이신, C62H86N12O16)	코스메겐(Cosmegen)
다르베포에틴 알파 (재조합 펩타이드)	아라네스프(Aranesp)
다오노루비신 리포좀 ((8S-시스)-8-아세틸-10-[(3-아미노-2,3,6-트라이데옥시-a-L-릭소-헥소피라노실)옥시]-7,8,9,10-테트라하이드로-6,8,11-트라이하이드록시-1-메톡시-5,12-나프타센다이온 하이드로클로라이드)	다우녹솜(DanuoXome)
다우노루비신 HCl, 다우노마이신 ((1S,3S)-3-아세틸-1,2,3,4,6,11-헥사하이드로-3,5,12-트라이하이드록시-10-메톡시-6,11-다이옥소-1-나프타세닐 3-아미노-2,3,6-트라이데옥시-(알파)-L-릭소-헥소피라노사이드 하이드로클로라이드)	세루비딘(Cerubidine)
데니류킨 다이프티톡스 (재조합 펩타이드)	온타크(Ontak)
덱스라족산 ((S)-4,4'-(1-메틸-1,2-에탄다이일)비스-2,6-피페라진다이온)	지네카드(Zinecard)
도세탁셀 ((2R,3S)-N-카복시-3-페닐아이소세린, N-tert-부틸 에스터, 5b-20-에폭시-12a,4,7b,10b,13a-헥사하이드록시탁스-11-엔-9-온 4-아세테이트 2-벤조에이트, 트라이하이드레이트를 지니는 13-에스터)	탁소테르(Taxotere)
독소루비신 HCl (8S,10S)-10-[(3-아미노-2,3,6-트라이데옥시-a-L-릭소-헥소피라노실)옥시] -8-글라이콜릴-7,8,9,10-테트라하이드로-6,8,11-트라이하이드록시-1-메톡시-5,12-나프타센다이온 하이드로클로라이드)	아드리아마이신(Adriamycin), 루벡스(Rubex)
독소루비신	아드리아마이신 PFS 정맥주사
독소루비신 리포좀	독실(Doxil)
드로모스타놀론 프로피오네이트 (17b-하이드록시-2a-메틸-5a-안드로스탄-3-온 프로피오네이트)	드로모스타놀론(Dromostanolone)
드로모스타놀론 프로피오네이트	마스테론 주사
엘리오트 B 용액	엘리오트 B 용액
에피루비신 ((8S-시스)-10-[(3-아미노-2,3,6-트라이데옥시-a-L-아라비노-헥소피라노실)옥시]-7,8,9,10-테트라하이드로-6,8,11-트라이하이드록시-8-(하이드록시아세틸)-1-메톡시-5,12-나프타센다이온 하이드로클로라이드)	엘렌스(Ellence)
에포에틴 알파 (재조합 펩타이드)	에포겐(Epogen)
에스트라무스틴 (에스트라-1,3,5(10)-트라이엔-3,17-다이올(17(베타))-, 3-[비스(2-클로로에틸)카바메이트] 17-(다이하이드로전 포스페이트), 이나트륨염, 일수화물, 또는 에스트라다이올 3-[비스(2-클로로에틸)카바메이트] 17-(다이하이드로전 포스페이트), 이나트륨염, 일수화물)	Emcyt
에토포사이드 포스페이트 (4'-데메틸에피포도필로톡신 9-[4,6-O-(R)-에틸리덴-(베타)-D-글루코피라노사이드], 4'-(다이하이드로전 포스페이트))	에토포포스(Etopophos)
에토포사이드, VP-16 (4'-데메틸에피포도필로톡신 9-[4,6-0-(R)-에틸리덴-(베타)-D-글루코피라노사이드])	베페시드(Vepesid)
엑세메스탄 (6-메틸렌안드로스타-1,4-다이엔-3, 17-다이온	아로마신(Aromasin)
필그라스팀 (r-metHuG-CSF)	뉴포겐(Neupogen)
플록수리딘(동맥내) (2'-데옥시-5-플루오로유리딘)	FUDR
플루다라빈 (항바이러스제 비다라빈의 플루오르화된 뉴클레오타이드 유사체, 9-b-D-아라비노푸라노실아데닌(ara-A))	플루다라(Fludara)
플루오로유라실, 5-FU (5-플루오로-2,4(1H,3H)-피리미딘다이온)	아드루실(Adrucil)
풀베스트란트(Fulvestrant) (7-알파-[9-(4,4,5,5,5-펜타 플루오로펜틸설피닐) 노닐]에스트라-1,3,5-(10)-트라이엔-3,17-베타-다이올)	파슬로덱스(Faslodex)
겜시타빈 (2'-데옥시-2', 2'-다이플루오로사이티딘 모노하이드로클로라이드(b-아이소머))	겜자르(Gemzar)
겜투주맙 오조가미신 (항-CD33 hP67.6)	마일로타르그(Mylotarg)
고세렐린 아세테이트	졸라덱스 임플란트(Zoladex Implant)
하이드록시유레아	하이드레아(Hydrea)
이브리투모맙 티육세탄 (단클론성 항체 이브리투모맙과 링커-킬레이트 티욱세탄 [N-[2-비스(카복시메틸)아미노]-3-(p-아이소티오사이아네이토페닐)-프로필]-[N-[2-비스(카복시메틸)아미노]-2-(메틸) -에틸]글라이신 사이의 티오유레아 공유결합으로부터 초래된 면역컨쥬게이트)	제발린(Zevalin)
이다루비신 (5, 12-나프타센다이온, 9-아세틸-7-[(3-아미노-2,3,6-트라이데옥시-(알파)-L-릭소-헥소피라노실)옥시]-7,8,9,10-테트라하이드로-6,9,11-트라이하이드록시하이드로클로라이드, (7S-시스))	이다마이신(Idamycin)
이포스파마이드 (3-(2-클로로에틸)-2-[(2-클로로에틸)아미노]테트라하이드로-2H-1,3,2-옥사자포스포린 2-옥사이드)	IFEX
이마티닙 메실레이트 (4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-N-[4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미딘yl]아미노]-페닐]벤즈아마이드 메탄설포네이트)	글리벡(Gleevec)
인터페론 알파-2a (재조합 펩타이드)	로페론(Roferon)-A
인터페론 알파-2b (재조합 펩타이드)	인트론(Intron) A (동결건조된 베타세론)
이리노테칸 HCl ((4S)-4,11-다이에틸-4-하이드록시-9-[(4-피페리-다이노피페리디노)카보닐옥시]-1H-피라노[3', 4': 6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H, 12H) 다이온 하이드로클로라이드 트라이하이드레이트)	캄포사르(Camptosar)
레트로졸 (4,4'-(1H-1,2,4 -트라이아졸-1-일메틸렌) 다이벤조나이트릴)	페마라(Femara)
류코보린 (L--글루탐산, N-[4-[[(2-아미노-5-포밀-1,4,5,6,7,8 -헥사하이드로-4-옥소-6-프테리디닐)메틸]아미노]벤조일]-, 칼슘염 (1:1))	웰코보린(Wellcovorin), 류코보린(Leucovorin)
레바미솔 HCl ((-)-(S)-2,3,5, 6-테트라하이드로-6-페닐이미다조 [2,1-b] 티아졸 모노하이드로클로라이드 C11H12N2S·HCl)	에르가미솔(Ergamisol)
로무스틴 (1-(2-클로로-에틸)-3-사이클로헥실-1-나이트로소유레아)	CeeNU
메클레타민, 질소 머스터드 (2-클로로-N-(2-클로로에틸)-N-메틸에타민 하이드로클로라이드)	머스타겐(Mustargen)
메게스트롤 아세테이트 17α(아세틸옥시)-6-메틸프레그나-4,6-다이엔-3,20-다이온	메가스(Megace)
멜팔란, L-PAM (4-[비스(2-클로로에틸) 아미노]-L-페닐알라닌)	알케란
머캅토퓨린, 6-MP (1,7-다이하이드로-6 H -퓨린-6-티온 일수화물)	퓨린톨
메스나 (소듐 2-머캅토에탄 설포네이트)	메스넥스(Mesnex)
메토트렉세이트 (N-[4-[[(2,4-다이아미노-6-프테리디닐)메틸]메틸아미노]벤조일]-L-글루탐산)	메토트렉세이트(Methotrexate)
메톡살렌 (9-메톡시-7H-푸로[3,2-g][1]-벤조피란-7-온)	우바덱스(Uvadex)
미토마이신 C	뮤타마이신(Mutamycin)
미토마이신 C	미토자이트렉스(Mitozytrex)
미토탄(Mitotane) (1,1-다이클로로-2-(o-클로로페닐)-2-(p-클로로페닐) 에탄)	라이소드렌(Lysodren)
미톡산트론 (1,4-다이하이드록시-5,8-비스[[2-[(2-하이드록시에틸)아미노]에틸]아미노]-9,10-안트라센다이온 다이하이드로클로라이드)	노반트론(Novantrone)
난드롤론 펜프로피오네이트	듀라볼린(Durabolin)-50
노페투모맙	베를루마(Verluma)
오프렐베킨 (IL-11)	뉴메가(Neumega)
옥살리플라틴 (시스-[(1R,2R)-1,2-사이클로헥산다이아민-N,N'][옥살라토(2-)-O,O'] 플라티늄)	엘록사틴(Eloxatin)
파클리탁셀 ((2R, 3 S)-N-벤조일-3-페닐아이소세린을 지니는 5ß, 20-에폭시-1,2a, 4,7ß, 10ß, 13a-헥사하이드록시탁스-11-엔-9-온 4,10-다이아세테이트 2-벤조에이트 13-에스터)	탁솔(TAXOL)
파미드로네이트 (포스폰산(3-아미노-1-하이드록시프로필리덴) 비스-, 이나트륨염, 펜타하이드레이트, (APD))	아레디아(Aredia)
페가데마제 ((모노메톡시폴리에틸렌 글라이콜 숙신이미딜) 11-17 -아데노신 데아미나제)	아다겐(페가데마제 소(Pegademase Bovine))
페가스파가제 (모노메톡시폴리에틸렌 글라이콜 숙신이미딜 L-아스파라기나제)	온카스파(Oncaspar)
페그필그라스팀 (재조합 메티오닐 인간 G-CSF(필글라스팀) 및 모노메톡시폴리에틸렌 글라이콜의 공유 컨쥬게이트)	뉴라스타(Neulasta)
펜토스타틴	니펜트(Nipent)
피포브로만	베르사이트(Vercyte)
플라카마이신(Plicamycin), 미트라마이신(Mithramycin) (스트렙토마이세스 플리카투스(Streptomyces plicatus)에 의해 생성된 항생제)	미트라신(Mithracin)
포르피머 나트륨	포토프린(Photofrin)
프로카바진 (N-아이소프로필-μ-(2-메틸하이드라지노)-p-톨류아마이드 모노하이드로클로라이드)	마툴란(Matulane)
퀴나크린 (6-클로로-9-(1-메틸-4-다이에틸-아민) 부틸아미노-2-메톡시아크리딘)	아타브린(Atabrine)
라스뷰리카제 (재조합 펩타이드)	엘리테크(Elitek)
리툭시맙 (재조합 항-CD20 항체)	리툭산(Rituxan)
사르그라모스팀 (재조합 펩타이드)	프로카인(Prokine)
스트렙토조신 (스트렙토조신 2 -데옥시-2 -[[(메틸나이트로소아미노)카보닐]아미노]-a(및 b )-D-글루코피라노스 및 220㎎ 시트르산 무수물)	자노사르(Zanosar)
탤크 (Mg3Si4O10(OH)2)	스컬로졸(Sclerosol)
타목시펜 ((Z)2-[4-(1,2-다이페닐-1-부테닐) 페녹시]-N, N-다이메틸에타민 2-하이드록시-1,2,3-프로판트라이카복실레이트(1:1))	놀바덱스(Nolvadex)
테모졸로마이드 (3,4-다이하이드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-아스-테트라진-8-카복사마이드)	테모다르(Temodar)
테니티포사이드, VM-26 (4'-데메틸에피포도필로톡신 9-[4,6-0-(R)-2-테닐리덴-(베타)-D-글루코피라노사이드])	뷰몬(Vumon)
테스톨락톤 (13-하이드록시-3-옥소-13,17-세코안드로스타-1,4-다이엔-17-온산[dgr]-락톤)	테슬락(Teslac)
티오구아닌, 6-TG (2-아미노-1,7-다이하이드로-6 H -퓨린-6-티온)	티오구아닌(Thioguanine)
티오테파 (아지리딘, 1,1',1"-포스피노티오일다인트리스-, 또는 트리스(1-아지리디닐)포스핀 설파이드)	티오플렉스(Thioplex)
토포테칸 HCl ((S)-10-[(다이메틸아미노) 메틸]-4-에틸-4,9-다이하이드록시-1H-피라노[3', 4': 6,7] 인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14-(4H,12H)-다이온 모노하이드로클로라이드)	하이캄틴(Hycamtin)
토레미펜 (2-(p-[(Z)-4-클로로-1,2-다이페닐-1-부테닐]-페녹시)-N,N-다이메틸에틸아민 시트레이트(1:1))	파레스톤(Fareston)
토시투모맙, I 131 토시투모맙 (재조합 뮤린 면역치료적 단클론성 IgG2a 람다 항-CD20 항체(I 131은 방사선면역치료적 항체임))	벡사르(Bexxar)
트라스투주맙 (재조합 단클론성 IgG1 카파 항-HER2 항체)	헤르셉틴(Herceptin )
트레티노인, ATRA (모두-트랜스 레티노산)	베사노이드(Vesanoid)
유라실 머스터드	유라실 머스터드 캡슐
발루비신(Valrubicin), N-트라이플루오로아세틸아드리아마이신-14-발레레이트 ((2S-시스)-2-[1,2,3,4,6,11-헥사하이드로-2,5,12-트라이하이드록시-7 메톡시-6,11-다이옥소-[[4 2,3,6-트라이데옥시-3-[(트라이플루오로아세틸)-아미노-α-L-릭소-헥소피라노실]옥실]-2-나프타세닐]-2-옥소에틸 펜타노에이트)	발스타르(Valstar)
빈블라스틴, 류코크리스틴 (C46H56N4O1 H2SO4)	벨반(Velban)
빈크리스틴 (C46H56N4O10 H2SO4)	온코빈(Oncovin)
비노렐빈 (3',4'-다이데하이드로-4'-데옥시-C'-노르빈카류코블라스틴[R-(R*,R*)-2,3-다이하이드록시부탄다이오에이트 (1:2)(염)])	나벨빈(Navelbine)
볼레드로네이트, 졸레드론산 ((1-하이드록시-2-이미다졸-1-일-포스포노에틸)포스폰산 일수화물)	조메타(Zometa)

항암제는 항암 활성을 갖는 것으로 확인된 화합물을 추가로 포함한다. 예는 3-AP, 12-O-테트라데카노일포르볼-13-아세테이트, 17AAG, 852A, ABI-007, ABR-217620, ABT-751, ADI-PEG 20, AE-941, AG-013736, AGRO100, 알라노신, AMG 706, 항체 G250, 항신생물제, AP23573, 아파지쿠온, APC8015, 아티프리모드, ATN-161, 아트라센텐, 아자시티딘, BB-10901, BCX-1777, 베바시주맙, BG00001, 바이칼류타마이드, BMS 247550, 보르테조밉, 브리오스타틴-1, 부세렐린, 칼시트라이올, CCI-779, CDB-2914, 세픽심, 세툭시맙, CG0070, 실렌기타이드, 클로파라빈, 콤브레타스타틴 A4 포스페이트, CP-675,206, CP-724,714, CpG 7909, 쿠르쿠민, 데시타빈, DENSPM, 독세르칼시페롤, E7070, E7389, 엑테이나스시딘 743, 에파프록시랄, 에플롤니틴, EKB-569, 엔자스타우린, 에를로티닙, 엑시술린드, 펜레티나이드, 플라보피리돌, 플루다라빈, 플루타마이드, 포테무스틴, FR901228, G17DT, 갈릭시맙, 게피티닙, 게니스테인, 글루포스타마이드, GTI-2040, 히스트렐린, HKI-272, 호모하린토인, HSPPC-96, hu14.18-인터류킨-2 융합 단백질, HuMax-CD4, 일로프로스트, 이미퀴모드, 인플릭시맙, 인터류킨-12, IPI-504, 이로풀벤, 익사베필론, 라파티닙, 레날리도마이드, 레스타우르티닙, 류플로라이드, LMB-9 이뮤노톡신, 로나파르닙, 루닐릭시맙, 마포스파마이드, MB07133, MDX-010, MLN2704, 단클론성 항체 3F8, 단클론성 항체 J591, 모텍사핀, MS-275, MVA-MUC1-IL2, 닐루타마이드, 나이트로캄토테신, 놀라트렉시드 다이하이드로클로라이드, 놀바덱스, NS-9, O6-벤질구아닌, 오블리머센 나트륨, ONYX-015, 에고보맙, OSI-774, 파니투무맙, 파라플라틴, PD-0325901, 페메트렉시드, PHY906, 피오글리타존, 피르페니돈, 픽산트론, PS-341, PSC 833, PXD101, 피라졸로아크리딘, R115777, RAD001, 란피르나제, 레벡카마이신 유사체, 루안지오스타틴 단백질, rhuMab 2C4, 로지글리타존, 루비테칸, S-1, S-8184, 사트라플라틴, SB-, 15992, SGN-0010, SGN-40, 소라페닙, SR31747A, ST1571, SU011248, 수베로일아닐라이드 하이드록삼산, 수라민, 탈라보스타트, 탈람패널, 타리퀴다르, 템시롤리무스, TGFa-PE38 이뮤노톡신, 탈리도마이드, 티말파신, 티피파닙, 티라파자민, TLK286, 트라벡테딘, 트라이메트렉세이트 글루쿠로네이트, 트로박스(TroVax), UCN-1, 발프론산, 빈플루닌, VNP40101M, 볼로식시맙, 보리노스타트, VX-680, ZD1839, ZD6474, 질류톤 및 조수퀴다르 트라이하이드로클로라이드를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

항암제 및 다른 치료제의 더 상세한 설명을 위해, 당업자는 문헌[Physician's Desk Reference and to Goodman and Gilman's "Pharmaceutical Basis of Therapeutics" tenth edition, Eds. Hardman et al ., 2002]을 포함하지만, 이것으로 제한되지 않는 임의의 수의 지시 메뉴얼을 언급한다.

일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 방사선 치료제와 조합으로 화학식 I 내지 XXVIII을 갖는 하나 이상의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에 제공된 방법은 동물에게 방사선의 치료적 용량을 전달하기 위해 사용된 유형, 양 또는 전달 및 투여 시스템에 의해 제한되지 않는다. 예를 들어, 동물은 광 방사선치료, 입자빔 방사선 치료, 다른 유형의 방사선치료 및 이들의 조합을 수용할 수 있다. 일 실시형태에서, 방사선은 선형 가속화제를 사용하여 동물에제 전달된다. 다른 실시형태에서, 방사선은 감마 나이프를 사용하여 전달된다.

방사선의 공급원은 동물에 대해 외부 또는 내부일 수 있다. 외부 방사선 치료가 가장 흔하며, 예를 들어 선형 가속화제를 사용하여 피부를 통해 종양 부위에 고에너지 방사선의 빔을 보내는 단계를 수반한다. 방사선의 빔이 종양 부위에 국소화되지만, 정상의 건강한 조직에 대한 노출을 피하는 것은 거의 불가능하다. 그러나, 외부 방사선은 보통 동물에 의해 보통 잘 용인된다. 내부 방사선 치료는 암 세포를 특이적으로 표적화하는 전달 시스템의 사용(예를 들어, 암 세포 결합 리간드에 부착되는 입자를 사용)을 포함하는 종양 부위에서 또는 종양 부위 근처에서 신체 내부에 방사선-방출 공급원, 예컨대 비드, 와이어, 펠렛, 캡슐, 입자 등을 이식하는 단계를 수반한다. 이러한 이식물은 치료 후 제거될 수 있거나, 또는 신체 내에서 불활성으로 남아있다. 내부 방사선 치료의 유형은 근접 방사선 치료, 조직내조사, 강내조사, 방사선면역치료 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

동물은 방사선민감화제(예를 들어, 멘트로니다졸, 미소니다졸, 동맥내 Budr, 정맥내 요오도데옥시유리딘(intravenous iododeoxyuridine: IudR), 나이트로이미다졸, 5-치환된-4-나이트로이미다졸, 2H-아이소인돌레디온, [[(2-브로모에틸)-아미노]메틸]-나이트로-1H-이미다졸-1-에탄올, 나이트로아닐린 유도체, DNA-친화성 저산소증 선택적 사이토톡신, 할로겐화된 DNA 리간드, 1,2,4 벤조트라이아진 옥사이드, 2-나이트로이미다졸 유도체, 플루오르-함유 나이트라졸 유도체, 벤즈아마이드, 니코틴아마이드, 아크리딘-삽입제, 5-티오트레트라졸 유도체, 3-나이트로-1,2,4-트라이아졸, 4,5-다이나이트로이미다졸 유도체, 하이드록실화된 텍사프린, 시스플라틴, 미토마이신, 티리파자민, 나이트로소유레아, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 플루오로유라실, 블레오마이신, 빈크리스틴, 카보플라틴, 에피루비신, 독소루비신, 사이클로포스파마이드, 빈데신, 에토포사이드, 파클리탁셀, 열(고체온증), 등), 방사선 보호제(예를 들어, 시스테아민, 아미노알킬 다이하이드로겐 포스포로티오에이트, 아미포스틴(WR 2721), IL-1, IL-6, 등)을 선택적으로 수용할 수 있다. 방사선민감화제는 종양 세포의 사멸을 향상시킨다. 방사선보호제는 방사선의 해로운 효과로부터 건강한 조직을 보호한다.

방사선의 용량이 허용가능하지 않은 부작용이 없이 동물에 의해 용인된다면, 방사선의 임의의 유형이 동물에게 투여될 수 있다. 적합한 유형의 방사선치료는, 예를 들어 이온화(전자기적) 방사선치료(예를 들어, X-레이 또는 감마레이) 또는 입자 빔 방사선 치료(예를 들어, 고선형 에너지 방사선)을 포함한다. 이온화 방사선은 이온화를 생성하기 위해, 즉 전자를 얻거나 또는 상실하기에 충분한 에너지를 갖는 입자 또는 광자를 포함하는 방사선으로서 정의된다(예를 들어 본 명세서에 전문이 참조로서 포함된 미국 특허 제5,770,581호에 기재됨). 방사선의 효과는 임상의에 의해 적어도 부분적으로 제어될 수 있다. 일 실시형태에서, 방사선의 용량은 최대 표적 세포 노출 및 감소된 독성에 대해 분별된다.

일 실시형태에서, 동물에 투여되는 방사선의 총 용량은 약 .01 그레이(Gray: Gy) 내지 약 100 Gy이다. 다른 실시형태에서, 약 10 Gy 내지 약 65 Gy(예를 들어, 약 15Gy, 20Gy, 25Gy, 30Gy, 35Gy, 40Gy, 45Gy, 50Gy, 55Gy 또는 60 Gy)는 치료 과정에 걸쳐 투여된다. 일부 실시형태에서 완전한 방사선 용량은 1일 과정에 걸쳐 투여되지만, 전체 용량은 이상적으로 분별화되고, 며칠에 걸쳐 투여된다. 바람직하게는, 방사선치료는 적어도 약 3일, 예를 들어, 적어도 5, 7, 10, 14, 17, 21, 25, 28, 32, 35, 38, 42, 46, 52 또는 56일(약 1 내지 8주)의 과정에 걸쳐 투여된다. 따라서, 방사선의 매일의 용량은 대략 1-5 Gy(예를 들어, 약 1Gy, 1.5Gy, 1.8Gy, 2Gy, 2.5Gy, 2.8Gy, 3Gy, 3.2Gy, 3.5Gy, 3.8Gy, 4Gy, 4.2Gy 또는 4.5 Gy), 또는 1-2 Gy (예를 들어, 1.5-2 Gy)을 포함할 것이다. 방사선의 매일의 용량은 표적화된 세포의 파괴를 유발하기에 충분하여야 한다. 기간에 걸쳐 늘어난다면, 일 실시형태에서, 방사선은 매일 투여되지 않으며, 이에 의해 동물을 쉬게하며, 치료효과가 실현되게 한다. 예를 들어, 방사선은 치료의 각 주에 대해 바람직하게는 5연속일로 투여되며, 2일은 투여되지 않고, 이에 의해 주 당 2일을 쉰다. 그러나, 방사선은 동물의 반응 및 임의의 잠재적인 부작용에 따라서 1일/주, 2일/주, 3일/주, 4일/주, 5일/주, 6일/주, 또는 모두 7일/주로 투여될 수 있다. 방사선 치료는 치료 기간에 임의의 시간에 시작될 수 있다. 일 실시형태에서, 방사선은 1주 또는 2주에 시작되고, 치료 기간의 남아있는 지속기간 동안 투여된다. 예를 들어, 방사선은, 예를 들어 고체 종양의 치료를 위해 1 내지 6주에 또는 2 내지 6주의 치료기간에 투여되며, 6주를 포함한다. 대안적으로, 방사선은 1 내지 5주 또는 2 내지 5주의 치료기간에 투여되며, 5주를 포함한다. 그러나 이들 예시적인 방사선치료 투여 계획은 본 발명에 제공된 방법을 제한하는 것으로 의도되지 않는다.

항균 치료제가 또한 화학식 I 내지 XXVIII을 갖는 화합물과 조합되어 치료제로서 사용될 수 있다. 미생물 유기체의 기능을 사멸시키거나, 저해하거나 또는 달리 약화시킬 수 있는 임의의 작용제뿐만 아니라 이러한 활성을 갖는 것으로 생각되는 임의의 작용제가 사용될 수 있다. 항균제는, 천연 및 합성 항생제, 항체, 저해적 단백질(예를 들어, 디펜신), 안티센스 핵산, 막 파괴제 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않으며, 단독으로 또는 조합물로 사용된다. 사실, 항박테리아제 항바이러스제, 항진균제 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 임의의 유형의 항생제가 사용될 수 있다.

본 명세서에 제공되는 방법의 일 실시형태에서, 화학식 I 내지 XXVIII을 갖는 하나 이상의 화합물이 치료가 필요한 동물에게 투여된다. 본 명세서에 제공된 방법의 다른 실시형태에서, 화학식 I 내지 XXVIII을 갖는 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 추가적인 치료제 또는 항암제가 하나 이상의 다음 조건 하에서: 상이한 주기에서, 상이한 지속기간에, 상이한 농도에서, 상이한 투여 경로에 의해 등에서 치료가 필요한 동물에게 투여된다. 일 실시형태에서, 화학식 I 내지 XXVIII을 갖는 화합물은 치료제 또는 항암제 전에, 예를 들어 치료제 또는 항암제의 투여 전 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 12 또는 18시간, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6일 또는 1, 2, 3 또는 4주에 투여된다. 다른 실시형태에서, 화학식 I 내지 XXVIII을 갖는 화합물은 치료제 또는 항암제 후, 예를 들어 항암제의 투여 후 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 12, 또는 18시간, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6일, 또는 1, 2, 3 또는 4주에 투여된다. 다른 실시형태에서, 화학식 I 내지 XXVIII을 갖는 화합물 및 치료제 또는 항암제는 동시에 그러나 상이한 스케줄로 투여되며, 예를 들어 화합물은 매일 투여되지만, 치료제 또는 항암제는 1주 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회 또는 4주마다 1회로 투여된다. 다른 실시형태에서, 화합물은 1주 1회로 투여되지만, 치료제 또는 항암제는 매일, 1주 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회 또는 4주마다 1회로 투여된다.

일 실시형태에서, 환자에서 암을 치료하거나, 예방하거나 또는 개선시키는 방법이 제공되되, 해당 방법은 화학식 I 내지 XXVIII을 갖는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그의 치료적 유효량을 환자에게 박동성으로 투여하는 단계를 포함한다.

일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 그것의 의도된 목적을 달성하는데 유효한 양으로 화학식 I 내지 XXVIII을 갖는 하나 이상의 화합물을 포함한다. 개체의 필요는 다르지만, 각 성분의 유효량의 최적의 범위 결정은 당업계의 기술 내에 있다. 전형적으로, 화합물은 아포토시스의 유발에 대해 반응성인 장애에 대해 치료되는 포유류의 체중의 1일마다, 포유류, 예를 들어 인간에게 0.0025 내지 50 ㎎/㎏의 용량으로 경구로, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 동등량으로 투여될 수 있다. 일 실시형태에서, 약 0.01 내지 약 25 ㎎/㎏은 이러한 장애를 치료하거나 또는 개선시키거나 또는 예방하기 위해 경구로 투여된다. 근육내 주사에 대해, 용량은 일반적으로 경구 용량의 약 절반이다. 예를 들어, 적합한 근육내 용량은 약 0.0025 내지 약 25 ㎎/㎏, 또는 약 0.01 내지 약 5 ㎎/㎏이다.

단위 경구 용량은 약 0.01 내지 약 1000㎎, 예를 들어, 약 0.1 내지 약 100㎎의 화합물을 포함할 수 있다. 단위 용량은 약 0.1 내지 약 10㎎, 편리하게는 약 0.25 내지 50㎎의 화합물 또는 그것의 용매화물을 각각 함유하는 하나 이상의 정제 또는 캡슐로서 매일 1회 이상 투여될 수 있다.

국소 제형에서, 화합물은 담체의 그램 당 약 0.01 내지 100㎎의 농도로 존재할 수 있다. 일 실시형태에서, 화합물은 약 0.07-1.0㎎/㎖, 예를 들어, 약 0.1-0.5㎎/㎖, 및 일 실시형태에서, 약 0.4㎎/㎖의 농도로 존재한다.

미가공 화학물질로서 화합물을 투여하는 것에 추가로, 화학식 I 내지 XXVIII을 갖는 화합물은 약제학적 제제 또는 조성물의 부분으로서 투여될 수 있다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 및/또는 보조제를 포함한다. 다른 실시형태에서, 하나 이상의 담체, 부형제 및 보조제는 화학식 I 내지 XXVIII을 갖는 화합물이 약제학적으로 사용될 수 있는 제제로 처리되는 것을 촉진한다. 경구로 또는 국소로 투여될 수 있고, 정제, 드라제, 서방출 로젠지 및 캡슐, 마우스 세정 및 마우스 워시, 겔, 액체 현탁액, 헤어린스, 헤어젤, 샴푸 및 또한 직장으로 투여될 수 있는 제제, 예컨대 좌약뿐만 아니라 정맥내 주입, 주사에 의한 투여를 위해 적합한 용액과 같은 투여의 한 유형에 사용될 수 있는 조성물은 국소로 또는 경구로 약 0.01 내지 99%, 일 실시형태에서 약 0.25 내지 75%의 활성 화합물(들)을 하나 이상의 담체, 부형제 및/또는 보조제와 함께 함유한다.

본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 화학식 I 내지 XXVIII을 갖는 화합물의 유리한 효과를 경험할 수 있는 임의의 환자에게 투여될 수 있다. 이러한 환자 중에서 가장 중요한 것은 포유류, 예를 들어 인간이지만, 본 명세서에 제공된 방법 및 조성물은 그렇게 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 다른 환자는 수의학적 동물(소, 양, 돼지, 말, 개, 고양이 등)을 포함한다.

화학식 I 내지 XXVIII을 갖는 화합물 및 이의 약제학적 조성물은 그것의 의도된 목적을 달성하는 임의의 수단에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 투여는 비경구, 피하, 정맥매, 근육내, 복강내, 경피, 구강, 척추강내, 두개내, 비강내 또는 국소 경로에 의할 수 있다. 대안적으로 또는 동시에, 투여는 경구 경로에 의할 수 있다. 투여된 투약량은 수용인의 연령, 건강상태 및 체중, 동시 치료의 종류, 존재한다면 치료 빈도 및 원하는 효과의 특성에 의존할 것이다.

본 명세서에 제공된 약제학적 조성물 및 제제는 통상적인 혼합, 과립화, 드라제-제조, 용해 또는 동결건조 과정에 의해 제조된다. 따라서, 경구 사용을 위한 약제학적 조성물은 정제 또는 드라제 코어를 얻기 위해 원하거나 또는 필요하다면 적합한 보조제의 첨가 후 활성 화합물과 고체 부형제의 혼합단계, 선택적으로 얻어진 혼합물의 분쇄단계 및 과림 혼합물의 가공 단계에 의해 얻어질 수 있다.

적합한 부형제는, 특히 충전제, 예컨대 다당류, 예를 들어 락토스 또는 수크로스, 만니톨 또는 솔비톨, 셀룰로스 제제 및/또는 칼슘 포스페이트, 예를 들어 트라이칼슘 포스페이트 또는 칼슘 하이드로겐 포스페이트뿐만 아니라 결합제, 예컨대 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 카복시메틸셀루로스나트륨 및/또는 폴리비닐 피롤리돈을 사용하는 전분 페이스트이다. 원한다면, 붕해제는, 예컨대 상기 언급된 전분 및 또한 카복시메틸-전분, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 한천 또는 알긴산 또는 이들의 염, 예컨대 알긴산나트륨에 첨가될 수 있다. 보조제는 적합한 유동조절제 및 윤활제일 수 있다. 적합한 보조제는, 예를 들어 실리카, 탈크, 스테아르산 또는 이들의 염, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트 및/또는 폴리에틸렌 글라이콜을 포함한다. 드라제 코어는, 원한다면 위액에 저항성인 적합한 코팅을 구비한다. 이 목적을 위해, 진한 당류 용액이 사용될 수 있는데, 이는 선택적으로 아라비아고무, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글라이콜 및/또는 이산화티타늄, 락커 용액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 위액에 저항성인 코팅을 생성하기 위해, 아세틸셀룰로스 프탈레이트 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트와 같은 적합한 셀룰로스 제제의 용액이 사용된다. 염료 물질 또는 안료는 정제 또는 드라제 코팅에, 예를 들어 식별을 위해 또는 활성 화합물 용량의 조합을 특성규명하기 위해 첨가될 수 있다.

경구로 사용될 수 있는 다른 약제학적 제제는 젤라틴뿐만 아니라 젤라틴으로 만들어진 연질, 밀봉된 캡슐 및 가소제, 예컨대 글라이세롤 또는 솔비톨을 포함한다. 푸쉬-핏(push-fit) 캡슐은 락토스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제 및/또는 탈크 또는 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제 및 선택적으로 안정제와 혼합될 수 있는 과립 형태의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 일 실시형태에서 적합한 액체, 예컨대 지방 오일 또는 액체 파라핀 중에 용해되거나 또는 현탁화된다. 추가로, 안정제가 첨가될 수 있다.

직장에 사용될 수 있는 가능한 약제학적 제제는, 예를 들어 좌약 베이스와 함께 하나 이상의 활성 화합물의 조합물로 이루어진 좌약을 포함한다. 적합한 좌약 베이스는, 예를 들어 천연 또는 합성 트라이글라이세라이드 또는 파라핀 탄화수소이다. 추가로, 또한 활성 화합물과 베이스의 조합물로 이루어진 젤라틴 직장 캡슐을 사용할 수 있다. 가능한 베이스 재료는, 예를 들어 액체 트라이글라이세라이드, 폴리에틸렌 글라이콜 또는 파라핀 탄화수소를 포함한다.

비경구 투여를 위한 적합한 제형은 수용성 형태, 예를 들어 수용성 염 및 알칼린 용액 중에서 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 추가로, 적절한 유성의 주사 현탁액으로서 활성 화합물의 현탁액이 투여될 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 지방 오일, 예를 들어 참깨 오일 또는 합성 지방산 에스터, 예를 들어 에틸 올레이트 또는 트라이글라이세라이드 또는 폴리에틸레 글라이콜-400을 포함한다. 수성 주사 현탁액은, 예를 들어 카복시메틸 셀룰로스 나트륨, 솔비톨 및/또는 덱스트란을 포함하는 현탁액의 점성도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있다. 선택적으로, 현탁액은 또한 안정제를 함유할 수 있다.

본 명세서에 제공되는 국소 조성물은 일부 실시형태에서, 적절한 담체의 선택에 의해 오일, 크림, 로션, 연고 등으로서 조제된다. 적합한 담체는 식물성 또는 무기염 오일, 백색 페트롤레이텀(백색 연질 파라핀), 분지쇄 지방 또는 오일, 동물 지방 및 고분자량 알코올(C₁₂ 초과)을 포함한다. 담체는 활성 성분이 가용성인 것일 수 있다. 에멀전화제, 안정제, 습윤제 및 항산화제뿐만 아니라 원한다면 색 또는 향기를 부여하는 작용제가 또한 포함될 수 있다. 추가적으로, 경피 침투 향상제는 이들 국소 제형에 사용될 수 있다. 이러한 향상제의 예는 미국 특허 제3,989,816호 및 제4,444,762호에서 찾을 수 있다.

연고는 아몬드 오일과 같은 식물성 오일 중에서 활성 성분의 용액을 따뜻한 연질 파라핀과 혼합하고, 혼합물을 냉각시킴으로써 조제될 수 있다. 이러한 연고의 전형적인 예는 약 30중량% 아몬드 오일 및 약 70중량% 백색 연질 파라핀을 포함하는 것이다. 로션은 프로필렌 글라이콜 또는 폴리에틸렌 글라이콜과 같은 적합한 고분자량 알코올 중에서 활성 성분을 용해시킴으로써 편리하게 제조될 수 있다.

다음의 실시예는, 예시적이지만 본 명세서에 제공되는 화합물, 조성물 및 방법을 제한하지 않는다. 임상적 치료에서 보통 접하며, 당업자에게 명백한 다양한 상태 및 변수의 다른 적합한 변형 및 적용은 본 명세서에 제공된 방법, 화합물 및 조성물의 정신과 범주 내이다.

실시예 1

화합물 실시예 3의 합성

반응식 7

3-클로로-2-플루오로벤즈알데하이드(6.24g, 39.4m㏖)를 메탄올 (100㎖) 중에 용해시킨 피페리딘(3.88㎖, 39.4m㏖) 및 6-클로로옥신돌(6.0g, 35.8m㏖)의 용액에 첨가하였다. 밤새 교반시킨 후, 얻어진 고체를 여과시켰고, 메탄올 및 헥산으로 세척하여 10.6g의 (E)-6-클로로-3-(3-클로로-2-플루오로벤질리덴)인돌린-2-온(3)을 녹색 고체로서 제공하였다.

반응식 8

화합물 3(19.5m㏖), (5R,6S)-5,6-다이페닐모폴린-2-온(4)(23.4m㏖), 및 케톤 5(39m㏖)을 THF(7.5㎖) 및 톨루엔(75㎖) 중에 용해시켰고, 3시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 여과시켰다. 용액을 농축시켰고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체로서 생성물을 제공하였다(30 내지 50% 수율).

반응식 9

트랜스-4-아미노사이클로헥산올(1.8g, 15.6m㏖)을 중간체 6a(1.0g, 1.56m㏖) 중의 용액에 첨가하였고, THF(30㎖) 중에서 용해시켰으며, 밤새 환류시켰다. 용매를 제거하였고, 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황백색 고체로서 중간체 7의 0.568g을 제공하였다. 중간체 7(0.568g, 0.75m㏖)을 아세토나이트릴(5㎖) 중에 용해시켰다. CAN(823㎎, 1.50m㏖) 및 물(5㎖)을 첨가하였다. 15분 후, 반응물을 포화 중탄산나트륨으로 퀀칭시켰고, 에틸 아세테이트로 추출하였으며, 황산나트륨으로 건조시켰고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 용매를 제거하였고, 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체로서 생성물 8의 340㎎을 제공하였다. 고체를 10% TFA와 함께 1:1 메탄올/물 중에 용해시켰고, 이 용액 중에서 1 내지 2일 동안 숙성시켰다(이성질체화를 위해). 용매를 제거하였다. 얻어진 오일을 3:1 메탄올/물로 재용해시켰고, 분취 HPLC에 의해 정제하였으며, 동결건조시켜, 백색 분말로서 화합물 실시예 3(TFA 염으로서)을 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.19 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 2.1, 8.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 1.9, 8.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.70-3.55 (m, 1H), 3.48-3.35 (m, 1H), 2.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.19 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.05-1.82 (m, 5H), 1.82-1.65 (m, 3H), 1.64-1.41 (m, 2H), 1.40-1.08 (m, 5H), 1.01-0.83 (m, 1H); ESI-MS m/z 560.9 (M+H)⁺.

실시예 2

화합물 실시예 22의 합성

반응식 10

진한 황산(2㎖)을 메탄올(50㎖) 중에 용해시킨 중간체 6a(3.65g, 5.69m㏖)의 용액에 첨가하였고, 얻어진 용액을 50℃로 5시간 동안 가열하였다. 메탄올을 증발에 의해 제거하였고, 얻어진 농축물을 0℃로 냉각시켰으며, 포화 중탄산나트륨의 용액으로 서서히 중화시켰다. 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰으며, 여과시켰고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2.20 g(57% 수율)의 중간체 11을 제공하였다.

중간체 11(2.20g, 3.25m㏖)를 아세토나이트릴(25㎖) 및 THF(5㎖) 중에 용해시켰고, CAN(3.56g, 6.50m㏖) 및 물 (25㎖)을 첨가하였다. 15분 후, 반응물을 포화 중탄산나트륨으로 퀀칭시켰고, 에틸 아세테이트로 추출하였으며, 황산나트륨으로 건조시키고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 용매를 제거하였고, 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체로서 메틸 에스터 중간체 12의 1.43g(92% 수율)을 제공하였다.

메틸 에스터 중간체 12(1.43g, 3.0m㏖)를 THF(20㎖) 중에 용해시켰고, LiOH.H₂O(377㎎, 9.0m㏖)를 첨가한 다음 물(20㎖)을 첨가하였다. 2시간 후, 반응물을 물 및 포화 염화암모늄으로 퀀칭시켰고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 용액을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시켰으며, 농축시켜 황백색 고체로서 카복실산 중간체 13을 생성하였다. 추가 정제 없이 산을 사용하였다. ESI-MS m/z 463.17 (M+H)⁺.

반응식 11

CDI(525㎎, 3.24m㏖), DIEA (0.941㎖, 5.4m㏖) 및 DMAP(촉매)를 1,2-다이클로로에탄 중에 용해시킨 카복실산 중간체 13(500㎎, 1.08m㏖)의 용액에 첨가하였고, 얻어진 용액을 50℃로 가열하였다. 30분 후, 메틸 4-아미노벤조에이트 14(816㎎, 5.4m㏖)를 반응물에 첨가하였고, 반응물을 환류로 가열하였다. 밤새 가열한 후, 용매를 제거하였고, 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 중간체 15의 265㎎(41% 수율)을 제공하였다.

얻어진 메틸 에스터 중간체 15(265㎎, 0.44m㏖)를 THF(10㎖) 중에서 용해시킨 다음, LiOH.H₂O(56㎎, 1.33m㏖), NaOH(53㎎, 1.33m㏖), 및 H₂O를 첨가하였다. 2시간 후, 3㎖의 TFA를 첨가하였고, 간단하게 교반시켰으며, 용매를 증발시켰다. 얻어진 오일을 메탄올 및 수중에서 재용해시켰고, 분취 HPLC에 의해 정제하였으며, 동결건조시켜, 백색고체로서 235㎎의 화합물 실시예 22(TFA 염으로서)를 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.72 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.32 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.19 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.08-1.85 (m, 3H), 1.78 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.54 (q, J = 14.2 Hz, 1H), 1.32-1.10 (m, 2H); ESI-MS m/z 582.17 (M+H)⁺.

실시예 3

화합물 실시예 23의 합성

반응식 12

EDCI(19㎎, 0.097m㏖), HOBt(13㎎, 0.097m㏖) 및 DIEA(0.034㎖, 0.195m㏖)를 DCM 중에 용해시킨 카복실산 중간체 13(30㎎, 0.065m㏖)의 용액에 첨가하였다. 10분 후, 4-아미노테트라하이드로-2H-티오피란-1,1-다이옥사이드 하이드로클로라이드(24㎎, 0.13m㏖) 및 촉매적 양의 DMAP를 첨가하였다. 밤새 교반시킨 후, 용매를 제거하였고, 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체로서 15㎎의 화합물 실시예 23을 제공하였다. 고체를 분취 HPLC에 의해 정제하였으며, 동결건조시켜, 백색 분말로서 10㎎의 화합물 실시예 23(TFA 염으로서)을 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.64 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 2.1, 8.1 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 1.6, 8.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.10-3.94 (m, 1H), 3.27-2.91 (m, 3H), 2.88-2.74 (m, 2H), 2.35-1.64 (m, 10H), 1.52 (q, J = 13.9 Hz, 1H), 1.31-1.11 (m, 2H); ESI-MS m/z 594.50 (M+H)⁺.

실시예 4

화합물 실시예 24의 합성

반응식 13

EDCI(19㎎, 0.097m㏖), HOBt(13㎎, 0.097m㏖) 및 DIEA(0.034㎖, 0.195m㏖)를 DCM 중에 용해시킨 카복실산 중간체 13(30㎎, 0.065m㏖)의 용액에 첨가하였다. 10분 후, 메틸 트랜스-4-아미노사이클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드(25㎎, 0.13m㏖) 및 촉매적 양의 DMAP를 첨가하였다. 밤새 교반시킨 후, 용매를 제거하였고, 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체로서 30㎎의 중간체 18을 제공하였다.

메틸 에스터 중간체 18(30㎎, 0.05m㏖)를 THF(1㎖) 중에 용해시킨 다음, LiOH.H₂O(6.2㎎, 0.15m㏖) 및 H₂O를 첨가하였다. 2시간 후, 0.5㎖의 TFA를 첨가하였고, 용매를 증발시켰다. 오일을 10% TFA과 함께 3:1 메탄올/물 중에 용해시키고, 분취 HPLC에 의해 정제하였으며, 동결건조시켜, 백색 분말로서 20㎎의 화합물 실시예 24(TFA 염으로서)을 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.64 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.08 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.72-3.54 (m, 1H), 2.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.25-2.07 (m, 2H), 2.04-1.84 (m, 6H), 1.77 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.63 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.56-1.34 (m, 3H), 1.32-1.11 (m, 3H), 0.99-0.82 (m, 1H) ESI-MS m/z 588.33 (M+H)⁺.

실시예 5

다음의 화합물을 실시예 1 내지 4에 기재된 방법을 사용하여 제조하였다. 달리 지시되지 않는다면, 각각의 화합물 실시예를 역상 HPLC에 의해 정제하였고, TFA 염으로서 분리하였다. 달리 지시되지 않는다면, 본 명세서에 보고된 모든 ¹H NMR 화학적 이동을 델타(d) 스케일에 의해 정한다.

화합물 실시예 1:

¹H NMR (300 MHz, MeOH-d₄): 8.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 1.9, 8.1 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 1.9, 8.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.70-4.90 (m, 1H), 3.51-3.72 (M, 1H), 3.35-3.48 (m, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.85-1.95 (m, 1H), 1.85-1.95 (m, 1H), 1.78 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.59 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.10-1.35 (m, 4H), 0.85-1.05 (m, 1H); ESI-MS m/z 520.3 (M+H)⁺, 542.1 (M+Na)⁺.

화합물 실시예 2:

¹H NMR (300 MHz, MeOH-d₄): 8.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45-7.62 (m, 2H), 7.39 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 1.9, 8.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.51-3.70 (m, 1H), 3.35-3.48 (m, 1H), 2.65-2.82 (m, 1H), 2.38-2.54 (m, 1H), 2.11-2.24 (m, 1H), 1.95-2.11 (m, 1H), 1.84-1.95 (m, 2H), 1.78-1.74 (m, 2H), 1.43-1.78 (m, 4H), 1.10-1.40 (m, 3H), 0.83-1.05 (m, 1H); ESI-MS m/z 546.7 (M+H)⁺.

화합물 실시예 4:

¹H NMR (300 MHz, MeOH-d₄): 8.25 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50-7.66 (m, 2H), 7.38 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.10 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.80-4.88 (m, 1H), 3.53-3.67 (m, 1H), 3.35-3.47 (m, 1H), 3.05 (dd, J = 8.3, 15.3 Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 8.8, 14.4 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 1.65-1.84 (m, 4H), 1.40-1.65 (m, 5H), 1.14-1.38 (m, 4H), 1.00-1.12 (m, 1H), 0.82-1.00 (m, 1H); ESI-MS m/z 574.6 (M+H)⁺, 596.1 (M+Na)⁺.

화합물 실시예 5:

¹H NMR (300 MHz, MeOH-d₄): 8.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.28-7.42 (m, 2H), 6.91-7.12 (m, 2H), 6.77 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.80-4.97 (m, 1H), 4.40 (d, J　=　12.0 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.51-3.68 (m, 1H), 3.36-3.51 (m, 1H), 1.91 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.14-1.36 (m, 3H), 0.86-1.05 (m, 1H); ESI-MS m/z 492.60 (M+H)⁺.

화합물 실시예 6:

ESI-MS m/z 563.67 (M+H)⁺.

화합물 실시예 7:

실온에서 중간체 6b 및 2-모폴리노에탄아민(2 당량)을 사용하여 실시예 1에 기재한 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.64 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 2.2, 8.2 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16-7.07 (m, 2H), 6.77 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.12-3.38 (m, 11H), 2.75-1.73 (m, 7H), 1.50-1.31 (m, 1H); ESI-MS m/z 611.25 (M+H)⁺.

화합물 실시예 8:

실온에서 중간체 6b 및 2-모폴리노에탄아민(2 당량)을 사용하여 실시예 1에 기재한 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.33 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05-6.84 (m, 3H), 6.82 (s, 1H), 4.68 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.16-3.01 (m, 11H), 2.48-1.63 (m, 7H), 1.31 (dt, J = 3.8, 14.0 Hz, 1H); ESI-MS m/z 611.25 (M+H)⁺.

화합물 실시예 9:

중간체 6b를 사용하여 실시예 1에 기재한 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 7.33 (t, J =8.3 Hz, 1H), 7.16-7.05 (m, 2H), 6.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.70-3.41 (m, 2H), 2.74-1.64 (m, 11H), 1.48-1.21 (m, 4H), 1.18-1.02 (m, 1H); ESI-MS m/z 596.75 (M+H)⁺.

화합물 실시예 10:

중간체 6c를 사용하여 실시예 1에 기재한 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31-7.15 (m, 3H), 7.01-6.91 (m, 2H), 6.82 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.12-3.80 (m, 3H), 3.76-3.48 (m, 3H), 2.25-0.94 (m, 12H); ESI-MS m/z 562.92 (M+H)⁺.

화합물 실시예 11:

중간체 6c를 사용하여 실시예 1에 기재한 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (ddd, J = 1.5, 6.5, 7.9 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19-7.07 (m, 2H), 6.80 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.11-3.93 (m, 2H), 3.87 (dd, J = 3.9, 12.4 Hz, 1H), 3.69-3.55 (m, 2H), 3.50-3.38 (m, 1H), 2.62 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.26-2.12 (m, 1H), 2.04-1.73 (m, 4H), 1.70-1.17 (m, 5H), 1.08 (ddd, J = 3.5, 12.7, 24.0 Hz, 1H); ESI-MS m/z 562.67 (M+H)⁺.

화합물 실시예 12:

실온에서 중간체 6c 및 2-모폴리노에탄아민(2 당량)을 사용하여 실시예 1에 기재한 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 2.6, 8.2 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.15-7.07 (m, 2H), 6.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.12-3.57 (m, 14H), 3.36-3.19 (m, 2H), 2.37 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.17-2.04 (m, 1H), 1.96-1.80 (m, 1H), 1.50-1.34 (m, 1H); ESI-MS m/z 577.75 (M+H)⁺.

화합물 실시예 13:

실온에서 중간체 6d 및 메틸 아민(2 당량)을 사용하여 실시예 1에 기재한 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.10 (s, 1H), 7.27-7.15 (m, 3H), 7.00-6.89 (m, 2H), 6.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.60 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.39-3.15 (m, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.33-2.02 (m, 2H), 1.71 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 1.53-1.33 (m, 1H); ESI-MS m/z 477.17 (M+H)⁺.

화합물 실시예 14:

실온에서 중간체 6d 및 메틸 아민(2 당량)을 사용하여 실시예 1에 기재한 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.24 (s, 1H), 7.64 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 2.2, 8.1 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.13-7.03 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 4.79 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 3.44-3.18 (m, 3H), 2.77 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 2.39 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 2.10-1.88 (m, 2H), 1.50-1.26 (m, 1H); ESI-MS m/z 477.17 (M+H)⁺.

화합물 실시예 15:

실온에서 중간체 6a 및 2-모폴리노에탄아민(2 당량)을 사용하여 실시예 1에 기재한 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.65 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 2.3, 8.1 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17-7.05 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 5.02 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.94-3.80 (m, 4H), 3.61 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.29-3.17 (m, 5H), 2.56 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.11-1.48 (m, 7H), 1.29-1.02 (m, 2H); ESI-MS m/z 575.25 (M+H)⁺.

화합물 실시예 16:

실온에서 중간체 6e 및 메틸아민(2 당량)을 사용하여 실시예 1에 기재한 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.12 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26-7.13 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 1.9, 8.1 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.67 (dt, J　= 3.8, 13.0 Hz, 1H), 3.56-3.41 (m, 2H), 3.26-3.13 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.77 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 2.36-2.10 (m, 2H), 1.77-1.63 (m, 1H), 1.54-1.38 (m, 1H); ESI-MS m/z 491.42 (M+H)⁺.

화합물 실시예 17:

실온에서 중간체 6e 및 메틸아민(2 당량)을 사용하여 실시예 1에 기재한 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.25 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 2.1, 8.2 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12-7.01 (m, 2H), 6.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.75 (t, J　=　12.5 Hz, 1H), 3.52-3.40 (m, 2H), 3.24-3.12 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.76 (d, J　=　4.0 Hz, 3H), 2.40 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.12-1.86 (m, 2H), 1.54-1.34 (m, 1H); ESI-MS m/z 491.08 (M+H)⁺.

화합물 실시예 18:

실온에서 중간체 6f 및 메틸아민(2 당량)을 사용하여 실시예 1에 기재한 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. ESI-MS m/z 519.17 (M+H)⁺.

화합물 실시예 19:

실온에서 중간체 6f 및 메틸아민(2 당량)을 사용하여 실시예 1에 기재한 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. ESI-MS m/z 519.17 (M+H)⁺.

화합물 실시예 20:

실온에서 중간체 6a 및 2-(메틸설포닐)에탄아민(2 당량)을 사용하여 실시예 1에 기재한 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.63 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 2.7, 8.2 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19-7.07 (m, 2H), 6.77 (d, J　=　1.9 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.84-3.51 (m, 2H), 3.25 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.75 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.13 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 2.01-1.67 (m, 5H), 1.64-1.42 (m, 1H), 1.31-1.10 (m, 2H); ESI-MS m/z 568.25 (M+H)⁺

화합물 실시예 21:

실온에서 중간체 6a 및 메틸 아민(2 당량)을 사용하여 실시예 1에 기재한 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.29 (s, 1H), 7.63 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J　=　2.4, 8.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21-7.07 (m, 2H), 6.77 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.17 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 2.04-1.68 (m, 5H), 1.52 (q, J = 14.6 Hz, 1H), 1.31-1.09 (m, 2H); ESI-MS m/z 476.25 (M+H)⁺.

화합물 실시예 25:

1-(2-(메틸설포닐)에틸)피페리딘-4-아민 하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.64 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 7.37 (t, J　= 7.8 Hz, 1H), 7.15 (t, 8.1 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 1.5, 8.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.05-3.86 (m, 1H), 3.73-3.41 (m, 6H), 3.25-3.10 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.79-2.64 (m, 1H), 2.15 (t, J　= 15.6 Hz, 2H), 2.01-1.44 (m, 9H), 1.32-1.08 (m, 2H); ESI-MS m/z 651.83 (M+H)⁺.

화합물 실시예 26:

중간체 13(실시예 3 참조)을 3:1 메탄올/물 중에 용해시켰고, 10% TFA로 처리하였으며, 분취 HPLC에 의해 정제하여 TFA 염으로서 표제 화합물을 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.64 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 2.1, 8.3 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.18-7.08 (m, 2H), 6.77 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.64-2.49 (m, 1H), 2.14 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.02-1.84 (m, 3H), 1.84-1.48 (m, 3H), 1.32-1.10 (m, 2H); ESI-MS m/z 463.17 (M+H)⁺.

화합물 실시예 27:

메틸 4-아미노부타노에이트 하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.64 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 1.6, 8.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.21-3.04 (m, 1H), 2.81 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.17 (d, J　=　12.0 Hz, 1H), 2.06 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.01-1.84 (m, 3H), 1.84-1.40 (m, 5H), 1.32-1.12 (m, 2H); ESI-MS m/z 548.42 (M+H)⁺.

화합물 실시예 28:

메틸 트랜스-4-(아미노메틸)사이클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.36-8.26 (m, 1H), 7.67 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (t, d = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 1.4, 8.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.48-3.34 (m, 1H), 2.90-2.64 (m, 2H), 2.19 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.09-1.70 (m, 8H), 1.61-1.11 (m, 8H), 0.79-0.59 (m, 2H); ESI-MS m/z 602.58 (M+H)⁺.

화합물 실시예 29:

메틸 4-(아미노메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.66 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 2.3, 8.3 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22-7.08 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.20 (d, J　=　11.2 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.20 (d, J　=　15.3 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.20 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 2.04-1.85 (m, 3H), 1.77 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.52 (q, J = 13.7 Hz, 1H), 1.33-1.10 (m, 2H); ESI-MS m/z 596.33 (M+H)⁺.

화합물 실시예 30:

메탄설폰아마이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.61 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 2.1, 8.2 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17-7.06 (m, 2H), 6.76 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.60 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.09 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.01-1.43 (m, 6H), 1.34-1.06 (m, 2H); ESI-MS m/z 540.08 (M+H)⁺.

화합물 실시예 31:

메틸 4-아미노-3-메톡시벤조에이트를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.26 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 1.4, 8.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.51 (dd, J　=　2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J　= 1.8, 8.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.49-5.23 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.68-2.47 (m, 1H), 2.21-1.52 (m, 7H), 1.35-1.07 (m, 2H); ESI-MS m/z 612.17 (M+H)⁺.

화합물 실시예 32:

(1H-테트라졸-5-일)메탄아민 하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.63 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 2.3, 8.1 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19-7.06 (m, 2H), 6.77 (d, J　=　1.4 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.67 (q, J = 16.1 Hz, 2H), 2.77 (d, J　=　11.4 Hz, 1H), 2.15 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.03-1.81 (m, 3H), 1.76 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.67-1.09 (m, 3H); ESI-MS m/z 544.25 (M+H)⁺.

화합물 실시예 33:

(1s,3s)-3-(tert-부틸다이메틸실릴옥시)-3-메틸사이클로부타민을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.62 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 2.4, 8.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.98-3.76 (m, 1H), 2.84 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.45-2.23 (m, 2H), 2.17 (d, J =　13.5 Hz, 1H), 2.05-1.82 (m, 4H), 1.82-1.61 (m, 3H), 1.61-1.34 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.27-1.07 (m, 2H); ESI-MS m/z 546.67 (M+H)⁺.

화합물 실시예 34

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.15 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J　=　2.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 2.4, 8.9 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 1.6, 8.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.19 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.03-1.83 (m, 3H), 1.77 (d, J = 15.3 Hz, 2H), 1.62-1.40 (m, 7H), 1.40-1.08 (m, 2H); ESI-MS m/z 560.58 (M+H)⁺.

화합물 실시예 35

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.93 (dd, J = 2.2, 18.7 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 2.79-2.62 (m, 4H), 2.13 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.01-1.83 (m, 3H), 1.83-1.68 (m, 2H), 1.66-1.40 (m, 7H), 1.32-1.08 (m, 2H); ESI-MS m/z 561.33 (M+H)⁺.

화합물 실시예 36

메틸 5-아미노피콜리네이트를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. ¹H　NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.80 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.37 (t, J　=　7.1 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.30 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.90-2.75 (m, 1H), 2.16 (d, J　= 16.9 Hz, 1H), 2.06-1.84 (m, 3H), 1.78 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.66-1.42 (m, 1H), 1.32-1.11 (m, 2H); ESI-MS m/z 583.96 (M+H)⁺.

화합물 실시예 37

메틸 2-(4-아미노피페리딘-1-일)아세테이트 하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.66 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 2.1, 8.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 1.6, 8.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.05-3.89 (m, 3H), 3.79-3.39 (m, 2H), 3.29-3.04 (m, 2H), 2.79 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.17 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 2.03-1.42 (m, 8H), 1.42-1.33 (m, 2H), 1.31-1.10 (m, 2H); ESI-MS m/z 603.67 (M+H)⁺.

화합물 실시예 38

tert-부틸 3-아미노아제티딘-1-카복실레이트를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. DCM 중에서 TFA로 화합물을 처리함으로써 Boc 보호기를 제거하였다. 그 다음에 유리 아민을 DCM 중에서 AcOH, EDCI, HOBt, DIEA 및 DMAP(촉매)로 처리하였다. 밤새 교반시킨 후, 용매를 제거하였고, 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 다음 분취 HPLC하여 백색 분말로서 화합물 실시예 38(TFA 염으로서)을 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.64 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 1.7, 8.2 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.10 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.64-4.36 (m, 2H), 4.29-4.11 (m, 1H), 4.09-3.56 (m, 2H), 2.79 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.16 (d, J =　14.9 Hz, 1H), 2.01-1.68 (m, 8H), 1.64-1.37 (m, 1H), 1.34-1.11 (m, 2H); ESI-MS m/z 560.08 (M+H)⁺.

화합물 실시예 39

메틸 트랜스-3-아미노사이클로부탄카복실레이트 하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.65 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 1.7, 8.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.06 (d, J　=　10.8, 1H), 4.79 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.47 (p, J = 8.1 Hz, 1H), 2.96-2.71 (m, 2H), 2.63-2.38 (m, 2H), 2.29-2.08 (m, 2H), 2.05-1.83 (m, 4H), 1.76 (d, J = 16.2 Hz, 2H), 1.62-1.39 (m, 1H), 1.33-1.11 (m, 2H); ESI-MS m/z 560.50 (M+H)⁺.

화합물 실시예 40

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.67 (t, J = 6.61 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 2.0, 8.1 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 1.7, 8.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.89-3.75 (m, 1H), 2.84 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.41-2.29 (m, 1H), 2.20 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 2.03-1.12 (m, 16H); ESI-MS m/z 588.50 (M+H)⁺.

화화물 실시예 41

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.66 (t, J　=　6.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 (t, J　= 8.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.14 (d, J　= 10.9 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.83-3.65 (m, 2H), 2.83 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.18 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.03-1.10 (m, 17H); ESI-MS m/z 560.83 (M+H)⁺.

화합물 실시예 42

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.24 (d, J　=　1.7 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.73-3.57 (m, 1H), 3.50-3.36 (m, 1H), 2.83 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.17 (d, J　=　14.3 Hz, 1H), 2.03-1.70 (m, 8H), 1.70-1.13 (m, 7H), 1.08-0.88 (m, 1H); ESI-MS m/z 543.75 (M+H)⁺.

화합물 실시예 43

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.14 (s, 1H), 7.84-7.67 (m, 3H), 7.55 (dd, J = 1.9, 8.2 Hz, 1H), 7.48-7.34 (m, 2H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J　= 1.6, 8.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.97 (d, J　= 10.7 Hz, 1H), 2.96-2.84 (m, 1H), 2.18 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.08-1.85 (m, 3H), 1.78 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.63-1.42 (m, 1H), 1.35-1.13 (m, 3H); ESI-MS m/z 582.58 (M+H)⁺.

화합물 실시예 44

ESI-MS m/z 596.42 (M+H)⁺.

화합물 실시예 45

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.72 (t, J　=　7.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.54 (dd, J = 2.4, 8.1 Hz, 1H), 7.38 (t, J　=　7.6 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 1.6, 8.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J　= 1.7 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.91 (d, J　=　7.1 Hz, 1H), 2.20 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.06-1.86 (m, 3H), 1.78 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.64-1.42 (m, 1H), 1.34-1.14 (m, 2H); ESI-MS m/z 582.50 (M+H)⁺.

화합물 실시예 46

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.90 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74-7.61 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 2.5, 8.2 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 1.7, 8.6 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J　=　1.7 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.94-2.84 (m, 1H), 2.20 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.06-1.85 (m, 3H), 1.79 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.65-1.43 (m, 1H), 1.34-1.11 (m, 2H); ESI-MS m/z 600.42 (M+H)⁺.

화합물 실시예 47

¹H NMR (300MHz, CD₃OD) δ ppm 8.42-8.31 (m, 1H), 8.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91-7.79 (m, 1H), 7.79-7.67 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 2.4, 8.2 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.25-7.06 (m, 2H), 6.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.41 (d, J　=　9.4 Hz, 1H), 2.81-2.67 (m, 1H), 2.14 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 2.00-1.84 (m, 3H), 1.84-1.70 (m, 2H), 1.68-1.47 (m, 1H), 1.41-1.09 (m, 2H); ESI-MS m/z 600.83 (M+H)⁺.

실시예 6

형광-편광 MDM2 결합 분석

본 명세서에 개시된 MDM2 저해제의 결합 친화도를 재조합 인간 His-태그된 MDM2 단백질(잔기 1 내지 118) 및 형광적으로 태그된 p53-기반 펩타이드를 사용하여 형광 편광-기반(fluorescence polarization: FP-기반) 결합 분석을 사용하여 결정하였다

형광 프로브의 설계는 PMDM6-F로 불리는 이미 보고된 고친화도 p53-기반 펩티도미메틱(peptidomimetic) 화합물을 기반으로 하였다(Garcia-Echeverria et al., J. Med. Chem. 43: 3205-3208 (2000)). 재조합 MDM2 단백질에 의한 PMDM6-F의 K_d 값을 포화 곡선으로부터 결정하였다. MDM2 단백질을 다이넥스(Dynex) 96-웰, 검정색 둥근 바닥 플라스크 내에서 연속해서 2회 희석시켰고, PMDM6-F 펩타이드를 1nM 농도에 첨가하였다. 완충제: 100mM 인산 칼륨, pH 7.5; 100 ㎍/㎖ 소 감마 글로불린; 0.02% 아자이드 나트륨, 0.01% 트리톤(Triton) X-100) 중에서 분석을 수행하였고, 울트라 리더(ULTRA READER)(노스캐롤라이나주 리서치 트라이앵글 파크에 소재한 테칸(Tecan) U.S. Inc.)를 사용하여 편광 값을 3시간의 인큐베이션 후 측정하였다. 비선형 회귀로 S자형 용량 반응 곡선(가변형 기울기)에 mP 값을 적합화함으로써 IC₅₀ 값을 얻었고, 1.40nM ± 0.25이 되는 것을 결정하였다. 다음의 식을 사용하여 K_d 값을 계산하였다: Kd 값 = IC₅₀ = L0/2. L0/2는 자유 리간드의 농도이다(PMDM6-F). PMDM6-F가 1nM의 최종 농도에서 사용되기 때문에, L0/2는 0.5nM이었다.

용량 의존적 경쟁적 결합 실험을 DMSO 중의 시험 화합물의 연속희석으로 수행하였다. 분석 완충제(100 mM 인산 칼륨, pH 7.5; 100 ㎍/㎖ 소 감마 글로불린; 0.02% 아자이드 나트륨, 0.01% 트리톤(Triton) X-100) 중의 5㎕ 샘플의 시험 화합물 및 사전 인큐베이션한 MDM2 단백질(10nM) 및 PMDM6-F 펩타이드(1 nM)를 다이넥스(Dynex) 96-웰 검정색 둥근 바닥 플라스크에 첨가하여 125㎕의 최종 부피를 만들었다. 각 분석을 위해, 대조군은 MDM2 단백질 및 PMDM6-F(0% 저해와 동일), PMDM6-F 단독(100% 저해와 동일)을 포함하였다. 3시간의 인큐베이션 후 편광값을 측정하였다. IC₅₀ 값, 즉, 50%의 결합 펩타이드가 대체되는 저해제 농도를 비선형 최소제곱 분석을 사용하여 플롯으로부터 결정하였다. 그래프패드 프리즘(GRAPHPAD PRISM) 소프트웨어(캘리포니아주 샌디에고에 소재한 그래프패드 소프트웨어 인코포레이티드(GraphPad Software, Inc.)) 곡선 적합화를 수행하였다. 이 분석 결과를 표 2에 제시한다.

실시예 7

세포 성장 분석

동질유전자 HCT-116 결장암세포주는 Prof. 버트 보겔스타인(Bert Vogelstein)(메릴랜드주 발티모어에 소재한 존스 홉킨스(Johns Hopkins))으로부터 제공받았고, 10% FBS를 함유하는 맥코이(McCoy) 5A 배지에서 유지하였다. SJSA-1 세포주를 ATCC(버지니아주 매너서스에 소재)로부터 얻었고, 10% FBS를 함유하는 RPMI-1640 배지에서 유지하였다.

세포를 2 내지 3×10³ 세포/웰의 밀도로 96-웰 편평한 바닥의 배양 플레이트에 시딩하였고, 4일 동안 인큐베이션시켰다. 증가된 농도의 시험 화합물로 처리 후 세포 성장 저해 속도를 WST-8(2-(2-메톡시-4-나이트로페닐)-3-(4-나이트로페닐)-5-(2,4-다이설포페닐)-2H-테트라졸리움 모노나트륨 염(메릴랜드주 게이더스버그에 소재한 도진도 몰레큘러 테크놀로지 인코포레이티드(Dojindo Molecular Technologies Inc.))에 의해 결정하였다. WST-8을 10%의 최종 농도로 각 웰에 첨가한 다음, 플레이트를 37℃에서 2 내지 3시간 동안 인큐베이션시켰다. 샘플의 흡광도를 테칸 울트라 리더(TECAN ULTRA Reader)를 사용하여 450㎚에서 측정하였다. 50%만큼 세포 성장을 저해하는 화합물의 농도(IC₅₀)를 미처리 세포의 흡광도와 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 소프트웨어(미국 캘리포니아주 92037 라욜라에 소재한 그래프패드 소프트웨어(GraphPad Software))를 사용하여 화합물로 처리한 세포를 비교함으로써 계산하였다. 이 분석 결과를 표 2 및 도 1 및 도 2에 제시한다.

화합물 번호	MDM2 에 대한 결합 친화도(1-118)
	IC 50 ( nM )	Ki( nM )	HCT116 p53 WT	HCT116 p53 KO	SJSA -1
1	201	26.4	1.8	> 30	2.3
2	41.8	4.6	0.4	> 30	0.5
3	19.3±5.2	1.5±0.7	0.12	24	0.33
4	15.6±2.2	1.0±0.3	7.3	48	1.9
5	>10,000
6	<1,000
7	<1,000				<5
8	<5,000				<5
9	<100				<1
10	<5,000				<5
11	<5,000				<5
12	<5,000				<10
13	>10,000				>10
14	>10,000				>10
15	<100				<3
16	>5,000
17	>5,000
18	>5,000
19	>1,000
20	<100
21	<100				<5
22	<100				<1
23	<100				<3
24	<100				<1
25	<100				<1
26	<500				<30
27	<100				<5
28	<100				<5
29	<100
30	<500				<10
31	<100				<1
32	<100
33	<100				<1
34	>10,000
35	>10,000
36	<100				<1
37	<100
38	<100				<1
39	<100				<1
40	<100
41	<100
42	<1,000
43	<100

실시예 8

SJSA -이종이식 모델을 사용하는 생체내 효능 연구

SJSA-1(골육종) 종양 세포를 트립신(0.05%)-EDTA(0.53mM)(글리코(GIBCO)(상표명), 인비트로젠 코포레이션(Invitrogen Corp.))로 채취하였고, 성장 배지를 첨가하였으며, 세포를 얼음 위에 두었다. 세포 샘플을 트립판 블루(Trypan Blue)(글리코(GIBCO)(상표명), 인비트로젠 코포레이션(Invitrogen Corp.))와 1:1로 혼합하였고, 혈구계(hemocytometer) 상에서 계측하여 살아있는/죽은 세포의 수를 결정하였다. 세포를 1X PBS(글리코(GIBCO)(상표명), 인비트로젠 코포레이션(Invitrogen Corp.))로 1회 세척하였고, PBS 중에서 재현탁시켰다. 매트리겔(Matrigel) 주사를 위해, PBS 중에서 세척 후, 세포를 최종 5㎎/㎖의 매트리겔 단백질 농도를 위해 1:1 PBS 및 매트리겔(BD 바이오사이언스(BD Biosciences), 인비트로젠 코포레이션(Invitrogen Corp.)) 농도의 빙냉 혼합물 중에서 재현탁시킨다. SJSA-1 종양을 매트리겔에 의해 0.1㎖ 중에서 5×10⁶개 세포에서 C.B-17 SCID 마우스 내로 접종시켰다. 세포를 s.c.로 27 게이지 바늘을 사용하여 각 마우스의 옆구리 부분에 주사하였다.

마우스에서 자라는 종양의 크리를 캘리퍼스를 사용하여 2차원으로 측정하였다. 종양 용적(㎣) = (AxB²)/2(여기서, A 및 B는 각각 종양 길이 및 폭이다(㎜)). 처리 동안, 종양 용적 및 체중을 1주일에 3회 측정하였다. 처리를 중단시킨 후, 종양 용적 및 체중을 1주일에 적어도 1회 측정하였다. 마우스를 종양 성장 및 독성의 추가 관찰을 위해 추가적인 60일 동안 유지하였다. 화합물 실시예 22 및 24의 항종양 활성을 도 3에서 나타낸다.

본 명세서에 제공된 화합물의 생체내 투여를 위해 적합한 비히클은, 10% PEG 400:3% 크레모포:87% PBS; 98% PEG 200:2% 폴리솔베이트 80; 98% PEG 200:2% TPGS; 및 0.5% 폴리솔베이트 80:0.6% 메틸 셀룰로스:98.9% 물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

실시예 9

용액 중의 화합물의 안정성

화합물 실시예 3, 22, 24 및 39, 및 MI 77301(미국 특허 공개 제2011/0112052 A2호)의 안정성을 초성능 액체 크로마토그래피를 사용하여 1:1 MeOH:H₂O(도 4) 및 1:1 CH₃CN:H₂O(도 5) 중에서 결정하였다. 용매 시스템 둘 다에서, 화합물 실시예 3, 22, 24 및 39는 MI 77301보다 더 안정적이었다.

화합물 실시예 10 및 11의 안정성을 초성능 액체 크로마토그래피를 사용하여 첨가된 10% TFA에 의해 1:1 MeOH:H₂O 중에서 결정하였다(도 6). 화합물 실시예 10을 이들 조건 하에서 화합물 실시예 11로 전환한다.

이제 본 명세서에 제공되는 화합물, 조성물 및 방법을 기재하면, 동일물을 본 명세서에 제공된 화합물, 방법 및 조성물 또는 이들의 임의의 실시형태의 범주에 영향을 미치는 일 없이 조건, 제형 및 다른 변수의 다양하고 동일한 범위 내에서 수행될 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다. 본 명세서에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 간행물은 본 명세서에서 전문이 참조로서 완전히 포함된다.

Claims (46)

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32. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

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36. 제32항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 흑색종, 폐암, 육종, 결장암, 전립선암, 융모암, 유방암, 망막아세포종, 위 암종, 급성 골수성 백혈병, 림프종, 다발성 골수종, 또는 백혈병 치료용 약제학적 조성물.
37. 흑색종, 폐암, 육종, 결장암, 전립선암, 융모암, 유방암, 망막아세포종, 위 암종, 급성 골수성 백혈병, 림프종, 다발성 골수종, 또는 백혈병 치료용 제32항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
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41. 제32항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 암이 있는 환자에게 상기 화합물을 투여하기 위한 설명서를 포함하는, 암 치료용 키트.
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